ES2202647T3 - Derivados de la piridina-2-il-metilamina, su procedimiento de preparacion y su utilizacion como medicamentos. - Google Patents
Derivados de la piridina-2-il-metilamina, su procedimiento de preparacion y su utilizacion como medicamentos.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A NUEVOS DERIVADOS DE LA PIRIDIN- 2 - IL - METILAMINA DE FORMULA (I) EN LA QUE: U REPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO O UN RADICAL METILO; V REPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO O UN ATOMO DE CLORO O UN RADICAL METILO; W REPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO O UN ATOMO DE FLUOR O UN RADICAL METILO; X REPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO O UN ATOMO DE FLUOR Y REPRESENTA UN ATOMO DE CLORO O UN RADICAL METILO; Z REPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO O UN ATOMO DE FLUOR O UN ATOMO DE CLORO O UN RADICAL METILO; A REPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO O UN ATOMO DE FLUOR O UN ATOMO DE CLORO; UN RADICAL ALQUILO EN C 1 - C 5 ; UN RADICAL FLUOROALQUILO; UN RADICAL CICLOPROPILO; UN GRUPO HETEROCICLICO AROMATICO CON 5 ESLABONES; UN GRUPO ALCOXI O ALQUITIO; UN GRUPO AMINO; UN GRUPO AMINO CICLICO; UN GRUPO ALCOXICARBONILO. ESTOS COMPUESTOS SON UTILES COMO MEDICAMENTOS PARTICULARMENTE COMO ANTIDEPRESIVOS O ANALGESICOS.
Description
Derivados de la
piridina-2-il-metilamina,
su procedimiento de preparación y su utilización como
medicamentos.
La serotonina
(5-hidroxitriptamina, 5-HT) es un
neurotransmisor y un neuromodulador del sistema nervioso central
que ejerce sus funciones fisiológicas múltiples a través de la
interacción con unos receptores 5-HT específicos.
Dichos receptores 5-HT se han agrupado en varias
clases principales. De entre dichas clases principales, la clase
\hbox{5-HT _{1} } comprendeunos
receptores caracterizados por una afinidad elevada para la
serotonina. La clase 5-HT_{1} se divide ella
misma subclases de receptores cuyas características farmacológicas
y las distribuciones regionales en el sistema nervioso central son
diferentes.
Unos estudios clínicos de compuestos que
presentan una actividad agonista para el sub-tipo
5-HT_{1A} han demostrado que los agonistas
5-HT_{1A} han sido eficaces en el tratamiento de
la ansiedad (J. Clin. Psychiatry 1987,48 (12 suppl.),
\hbox{3-6}; Int. Clin. Psychopharmacol.
1993, 8, 173-6), de la depresión (J. Clin.
Psychopharmacol. 1990, 10 (3 Suppl.),
\hbox{67-76}; J. Clin. Psychiatry 1991,
52, 217-20), de los trastornos obsesivos compulsivos
(Am. J. Psychiatry 1991, 148, 127-9), de las crisis
de pánico (J. Clin. Psychopharmacol, 1993, 13,
145-9), de los trastornos del sueño
(Psychopharmacol. 1995, 117, 186-92) y del abuso del
alcohol (J. Clin. Psychopharmacol. 1989, 9,
379-80).
Los estudios en los animales han demostrado que
los agonistas 5-HT_{1A} presentan unas
propiedades analgésicas (Eur. J. Pharmacol. 1996, 295,
181-8), antiagresivas (Neurosci. Biobehav. Rev.
1994, 18, 325-38) y antieméticas (Pharmacol.
Biochem. Behav., 1989, 33, 627-31; Pharmacol.
Biochem. Behav. 1995, 52, 571-5). Los compuestos que
presentan una actividad agonista 5-HT_{1A} han
sido igualmente descritos por poder ser útiles en el tratamiento de
los trastornos del comportamiento sexual (Behavioural. Pharmacol.
1995, 6, 276-82), para la regularización de la toma
alimenticia (Int. Clin. Psychopharmacol. 1994, 9,
7-17) y para la regulación de la secreción gástrica
(J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995, 272, 832-7). Se
reconoce la acción anti-hipertensiva de los
agonistes 5-HT_{1A} vía un mecanismo central,
(Trends Pharm. Sci. 1990, 11, 95-6; Fundam. Clin.
Pharmacol. 1993, 7, 499-511) además, los agonistes
\hbox{5-HT _{1A} } han demostrado unas
propiedades neuroprotectoras en los modelos de la isquemia local y
global en los roedores (Brain Research 1993, 630,
10-20, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1995, 329,
347-59).
Unos estudios in vitro tienden asimismo a
implicar a los receptores 5-HT_{1A} en la
estimulación de la proliferación de los linfocitos (INPHARMA®, 26
Aug. 1995, 10, LifeSciences, 57, 2197-203).
Teniendo en cuenta el potencial terapéutico
importante de los compuestos dotados de una actividad agonista para
los receptores del sub-tipo
5-HT_{1A}, el descubrimiento de estructuras
nuevas que presentan unas propiedades agonistas
5-HT_{1A} es fuertemente deseada. El solicitante
ha descubierto que diversos compuestos derivados de la
piridin-2-il-metilamina
presentan una actividad agonista con respecto al receptor central
5-HT_{1A}.
La presente invención se refiere por lo tanto a
unos nuevos compuestos que responden a la fórmula general (I)
en la
que:
- u
- representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo con la reserva de que cuando u es un radical metilo entonces v y w representan un átomo de hidrógeno;
- v
- representa un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro o un radical metilo con la reserva de que cuando v represente un átomo de cloro o un radical metilo entonces u y w representan un átomo de hidrógeno;
- w
- representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o un radical metilo con la reserva de que cuando w represente un átomo de flúor o un radical metilo entonces u y v representan un átomo de hidrógeno;
- x
- representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
- y
- representa un átomo de cloro o un radical metilo;
- z
- representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o un átomo de cloro o un radical metilo;
- A
- representa:
- -
- un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o un átomo de cloro;
- -
- un radical alquilo en C_{1}-C_{5}, es decir un residuo de hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal o ramificada, conteniendo de 1 a 5 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, isopropilo, 1-metil-etilo, 1-metil-propilo, 1-metil-butilo, 2-metil-propilo, 2-metil-butil o 3-metil-butilo, 1 etil-propilo, 2 etil-propilo;
- -
- un radical fluoroalquilo tal como monofluorometilo (-CH_{2}F) o difluorometilo (-CHF_{2}) o trifluorometilo (-CF_{3}) o 1-fluoro-1-etilo (-CHFCH_{3}) o 1,1-difluro-1-etilo (-CF_{2}CH_{3});
- -
- un radical ciclopropilo o ciclobutilo o ciclopentilo;
- -
- un grupo hetero-cíclico aromático de 5 eslabones, seleccionado de entre:
furan-2-il, (O.
CH: CH. CH: C-) o
furan-3-il, (CH:
CH. O. CH: C-) o
1H-pirrol-2-il,
(NH. CH: CH. CH: C-) o
1H-pirrol-3-il,
(CH: CH. NH. CH: C-) o
1-metil-pirrol-2-il,
(N(CH_{3}). CH: CH. CH: C-) o
1-metil-pirrol-3-il,
(CH: CH. N(CH_{3}). CH: C-) o
tiofen-2-il, (S.
CH: CH. CH: C-) o
tiofen-3-il, (CH:
CH. S. CH: C-) o
pirazol-1-il, (N:
CH. CH: CH. N-) o
1H-pirazol-3-il,
(CH: CH. NH. N: C-) o
1H-pirazol-4-il,
(CH: N. NH. CH: C-) o
1-metil-pirazol-3-il,
(CH: CH. N (CH_{3}). N: C-) o
imidazol-1-il
(CH: N. CH: CH. N-) o
1H-imidazol-2-il,
(NH. CH: CH. N: C-) o
1H-imidazol-4-il,
(N: CH. NH. CH: C-) o
oxazol-2-il, (O.
CH: CH. N: C-) o
oxazol-4-il, (N:
CH. O. CH: C-) o
oxazol-5-il, (O.
CH: N. CH: C-) o
isoxazol-5-il (O.
N: CH. CH: C-) o
isoxazol-4-il,
(CH: N. O. CH: C-) o
isoxazol-3-il,
(CH: CH. O. N: C-) o
tiazol-2-il, (S.
CH: CH. N: C-) o
tiazol-4-il, (N:
CH. S. CH: C-) o
tiazol-5-il, (S.
CH: N. CH: C-) o
isotiazol-5-il,
(S. N: CH. CH: C-) o
isotiazol-4-il,
(CH: N. S. CH: C-) o
isotiazol-3-il,
(CH: CH. S. N: C-) o
[1,2,4]triazol-1-il,
(CH: N. CH: N. N-) o
1H-[1,2,4]triazol-3-il,
(N: CH. NH. N: C-) o
[1,2,4]oxadiazol-3-il,
(N: CH. O. N: C-) o
[1,2,4]oxadiazol-5-il,
(O. N: CH. N: C-) o
5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il,
(N: C(CH_{3}). O. N: C-) o
1H-tetrazol-5-il,
(NH. N: N. N: C-) o
- -
- un grupo alcoxi (R_{1}O-) o alquiltio (R_{1}S-) en el que el radical R_{1} representa:
- \bullet
- un radical alquilo en C_{1}-C_{5} tal como se ha definido anteriormente,
- \bullet
- un radical monofluorometil o trifluorometil,
- \bullet
- un radical ciclopropil o ciclobutilo o ciclopentil;
- -
- un grupo amino de tipo II
- en la que R_{2} y R_{1}, idénticos o diferentes representan el hidrógeno o un radical alquilo en C_{1}-C_{5} tal como se ha definido anteriormente o un radical ciclopropil o ciclobutil o un radical trifluorometil;
- -
- un grupo amino cíclico saturado del tipo III
- en la que n puede tomar los valores enteros 1 ó 2
- -
- un grupo alcoxicarbonil preferentemente un grupo metoxicarbonil (CH_{3}OCO-) o un grupo etoxicarbonil (CH_{3} CH_{2}OCO-);
así como las sales de adición de los compuestos
de la fórmula general (I) con unos ácidos minerales o ácidos
orgánicos farmacéuticamente
aceptables.
Todos los compuestos de la presente invención se
han comparado con la Buspirona,
4-butil-4-metil-1-[4-(4-pirimid-2-il-piperazin-1-il)-butil]-piperidina-2,6-diona,
único agonista de los receptores HT_{1A} disponible actualmente
en el mercado y con la
8-OH-DPAT,7-dipropilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-ol
que es el agonista 5-HT_{1A} estándar.
Como la Buspirona y la
8-OH-DPAT, los compuestos de la
invención presentan una gran afinidad por los receptores
5-HT_{1A}. Sin embargo, los compuestos de la
invención muestran, en general, una selectividad in vitro
superior a la de la Buspirona y a la de
8-OH-DPAT con respecto a los
receptores dopaminergicas del sub-tipo D_{2}. La
selectividad 5-HT_{1A} frente a D_{2} se define
en la presente memoria como la relación de las constantes de
afinidad (Ki) D_{2}/(Ki) 5-HT_{1A}. Los
compuestos de la invención podrían por lo tanto presentar menos
efectos secundarios indeseables que la Buspirona y la
8-OH-DPAT, en particular los
trastornos neurológicos y/o endocrinos ocasionados por la ocupación
de los receptores de sub-tipo D_{2} (CNS Drugs
1996, 5 (suppl. 1) 21-35).
La actividad agonista 5-HT_{1A}
de varios compuestos de la invención se ha podido poner en
evidencia después de la administración oral en la rata. La actividad
agonista 5-HT_{1A} de los compuestos en cuestión
in vivo es, por lo tanto, en general superior a la de la
Buspirona y a la de la 8-OH-DPAT. La
actividad central de los compuestos de la invención y de los
estándar en la rata se ha evaluado por su capacidad para provocar la
retracción del labio inferior del animal, un marcador sensible y
específico de una actividad agonista
5-HT_{1A}central (Pharmacol. Biochem. Behav. 1989,
33,
\hbox{821-27).}
Diversos compuestos de la invención presentan por
lo tanto una fuerte afinidad por los receptores
5-HT_{1A} in vitro y muestran una actividad
agonista al nivel de dichos receptores in vivo. Por
consiguiente, los compuestos de la invención se consideran útiles
para ser utilizados en el tratamiento de múltiples patologías que
implican disfunciones serotoninergicas tales como la ansiedad, la
depresión, los trastornos obsesivos compulsivos, las crisis de
pánico, la agresividad, el abuso del alcohol, los trastornos
sexuales, los trastornos del sueño, la percepción del dolor, los
vómitos, la regulación de la secreción gástrica, la regulación de
la toma alimenticia, las enfermedades inmunitarias, los trastornos
vasculares y cerebro-vasculares tales como la
hipertensión arterial o la migraña.
La invención se refiere asimismo a las sales de
adición y eventualmente a los hidratos de sales de adición de los
compuestos de la fórmula general (I) con los ácidos minerales o los
ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables.
La invención tiene también como objeto las
composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo por
lo menos uno de los derivados de la fórmula general (I) o una de
sus sales o hidratos de sus dales en combinación con uno o varios
excipientes, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables. A
título de ejemplo se pueden citar los complejos de inclusión, en
particular los complejos de inclusión formados por los compuestos
de la invención con las \beta-ciclodextrinas.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención pueden ser unas composiciones administrables por vía
oral, nasal, sublingual, rectal o paraental. Generalmente resulta
ventajoso formular tales composiciones farmacéuticas en forma de
dosis unitarias. Cada dosis comprende por lo tanto una cantidad
predeterminada del principio activo, asociado a un vehículo,
excipientes y/o adyuvantes adecuados, calculada para obtener un
efecto terapéutico determinado. A título de ejemplo de forma de
dosis unitaria administrable por vía oral se pueden citar los
comprimidos, las cápsulas, los granulados, los polvos y las
soluciones o suspensiones orales.
Las formulaciones adecuadas para la forma de
administración seleccionada son conocidas y descritas, por ejemplo
en el Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19ª edición,
1995, Mack publishing Company y, por lo tanto pueden ser preparadas
fácilmente por la persona experta en la técnica.
Es conocido que la posología varía de un
individuo a otro, según la naturaleza y la intensidad de la
afección, la vía de administración seleccionada, el peso, la edad y
el sexo del paciente, en consecuencia las dosis eficaces deberán
determinarse en función de dichos parámetros por el especialista en
la materia. A título indicativo, las dosis eficaces se podrán
escalonar entre 0,001 mg/Kg y 100 mg/Kg/día.
Los compuestos de la fórmula general (I) pueden
existir bajo varias formas tautómeras. De dichas formas tautómeras
aunque no están explícitamente indicadas en la presente memoria
para simplificar la representación gráfica de los esquemas, sin
embargo están incluídas en los campos de aplicación de la
invención.
La invención comprende por último un
procedimiento de preparación de los derivados de la
piridin-2-il-metilamina
de la fórmula general (I).
El procedimiento químico utilizado para la
preparación de los compuestos de la fórmula general (I) depende en
particular de la naturaleza de los sustituyentes A y x.
Los compuestos de la fórmula (Ia) en los que:
- -
- X es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
- -
- A, u, v, w, y y z tienen la misma significación que la descrita anteriormente;
se pueden obtener por uno de los dos
procedimientos (a) o (b) descritos en el esquema
A.
Según el procedimiento (a), el compuesto de
fórmula (Ia) se prepara a través de una reacción clásica de
aminación reductora entre el aldehído de la fórmula (IV) y la amina
primaria de la fórmula (V). La expresión "una reacción clásica de
aminación reductora" significa que el aldehído (IV) y la amina
(V) se hacen reaccionar en el solvente adecuado y que la mezcla de
los reactivos (IV) y (V) se somete a continuación al agente
reductor según un método bien conocido por la persona experta en la
técnica. El agente reductor citado puede ser un hidruro de boro
simple o un complejo tal como por ejemplo el borohidruro de sodio,
el borohidruro de potasio, el cianoborohidruro de sodio o el
triacetoxiborohidruro de sodio.
Según el procedimiento (b), la condensación entre
el derivado azido de la fórmula (VI) y el aldehído de la fórmula
(IV) en presencia de trifenilfosfino o de
tri-n-butilfosfino en el metanol
conduce a la imina intermediaria de fórmula (VII). La imina de la
fórmula (VII) no se aísla pura pero se reduce in situ en la
amina de la fórmula (Ia) por medio de un hidruro de boro simple o
un complejo tal como por ejemplo el borohidruro de sodio o el
borohidruro de potasio. El término "in situ" significa
que la imina de fórmula (VII) no sufre ningún proceso de
purificación pero que la mezcla de reactivos (IV), (VI) y
(Ph)_{3}P, o (nBu)_{3}P en el solvente adecuado,
se utiliza directamente en la etapa de reducción.
Los compuestos de la fórmula (Ib), casos
particulares de los compuestos de la fórmula (Ia) en los que:
- -
- x es un átomo de hidrógeno,
- -
- A, u, v, w, y y z son tal como se han definido anteriormente
se pueden preparar según el método descrito en el
esquema
B.
La condensación entre la
piperidin-4-il-metilamina,
disponible comercialmente, y el aldehído de la fórmula (IV) en un
solvente tal como el benceno, el tolueno, el ciclohexano o el
diclorometano a temperatura ambiente o a reflujo del solvente con la
eliminación del agua formada con la ayuda de un agente secante o
por arrastre azeotrópico conduce a la imina de la fórmula (VIII).
La imina de la fórmula (VIII), no aislada pura, se acila a
continuación por medio del cloruro de ácido adecuado, disponible
comercialmente o preparado según un método clásico a partir del
ácido carboxílico correspondiente para propocionar la imina acilada
de la fórmula (IX). La reacción de acilación en cuestión se efectúa
en presencia de una base, generalmente una amina terciaria, para
atrapar el ácido clorhídrico liberado en el transcurso de la
reacción. La imina acilada de la fórmula (IX), no aislada pura, se
convierte a continuación en la amina de la fórmula (Ib) por
reducción:
- -
- o bien en un solvente prótico o una mezcla de solvente en la que por lo menos uno de los componentes es un solvente prótico por medio de borohidrure de sodio, de borohidruro de potasio o de cianoborohidruro de sodio;
- -
- o bien en un solvente aprótico mediante triacetoxiborohidruro de sodio.
La secuencia de reacción tal como se ha descrito
en el esquema B se puede llevar a cabo, si se desea, según una
técnica "one-pot". El término
"one-pot" significa que las etapas sucesivas
se realizan en un recipiente único sin otra manipulación que la
adición secuencial de los reactivos, el cambio de solvente o la
adición de un co-solvente.
Los compuestos de la fórmula (Ic), casos
particulares de los compuestos de la fórmula (Ia) en los que:
- -
- u y v representan un átomo de hidrógeno,
- -
- w es un átomo de hidrógeno o un radical metilo,
- -
- x es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor,
- -
- y y z tienen la misma significación que la descrita anteriormente,
- -
- A se selecciona de entre:
- \bullet
- un radical pirrol-1-il, pirazol-1-il, imidazol-1-il o [1,2,4] triazol-1-il,
- \bullet
- un grupo amino del tipo (II) o un grupo amino cíclico del tipo (III),
se pueden preparar según el procedimiento
resumido en el esquema
C.
Los compuestos de la fórmula (Ic) se pueden
obtener directamente a partir de los compuestos de fórmula (Ia) en
los que el grupo A es un átomo de flúor o un átomo de cloro
mediante la reacción con un reactivo adecuado del tipo (HA) o
(Na^{+}A^{-}). Dicho procedimiento, cuando se puede aplicar,
presenta la ventaja de evitar una etapa de protección y una etapa
de desprotección en el momento de la preparación del aldehído de la
fórmula (IV). El reactivo simbolizado por (HA) representa una amina
primaria o secundaria, disponible comercialmente, tal como la
metilamina, la etilamina, la n-propilamina, la
isopropilamina, la isobutilamina, la dimetilamina, la
N-etilmetilamina, la
N-metilpropilamina, la dietilamina, la
ciclobutilamina, la ciclopropilamina, la acetidina o la pirrolidina.
La reacción entre el compuesto de fórmula (Ia: A=F o CI) y el
reactivo (HA) que propociona el compuesto de la fórmula (Ic) en la
que A es un grupo amino del tipo (II) o un grupo amino cíclico del
tipo (III) general se consigue en presencia de un exceso de reactivo
(HA) a una temperatura comprendida entre 25ºC y 150ºC.
El reactivo ionizado (Na^{+}A^{-}) simboliza
la sal de sodio del reactivo (HA) obtenida después de la
abstracción de un protón mediante una base fuerte tal como por
ejemplo el hidruro de sodio. Los reactivos utilizados ventajosamente
en forma ionizada (Na^{+}A^{-}) para la sustitución del átomo
de flúor o de cloro presente en el compuesto (Ia: A=F o CI) son las
sales de sodium del pirrol, del pirazol, del imidazol o del [1,2,4]
triazol. La reacción entre los compuestos de fórmula (Ia: A=F o CI)
y el reactivo (Na^{+}A^{-}) que conduce al compuesto de la
fórmula (Ic) en la que A es un radical
pirrol-1-il,
pirazol-1-il,
imidazol-1-il,
[1,2,4]triazol-1-il
generalmente se realiza a una temperatura comprendida entre 25ºC y
100ºC en un solvente aprótico polar.
Los compuestos de la fórmula (Ia), (Ib) y (Ic)
que constituyen el conjunto de los compuestos de fórmula (I) se
purifican siguiendo uno o varios métodos seleccionados de entre la
cristalización, las técnicas de cromatografía en fase líquida, la
extracción, la filtración. Pueden ser seguidamente, si se desea:
- \bullet
- salificados mediante un ácido farmaceúticamente aceptable;
- \bullet
- incorporados en la formación de un complejo de inclusión.
La preparación de las aminas primarias de la
fórmula (V) así como los derivados del tipo azido de las fórmulas
(VI) está detallada en el esquema D.
El epóxido de fórmula (XI) se obtiene a partir de
la piperidona acilada de fórmula (X) según un método análogo al
método descrito por Popp (J. Heterocyclic Chem. 1978, 15,
675-76).
El epóxido de la fórmula (XI) tratado con un
exceso de fluoruro de hidrógeno-piridina conduce
regioselectivamente a la fluorhidrina de la fórmula (XII) (Synthesis
1994, 225-38). La función alcohol primario de la
fluorhidrina de la fórmula (XII) se activa a continuación en forma
de un éster de ácido sulfónico para proporcionar el compuesto de la
fórmula (XIII) en la que "LG" simboliza un grupo
metano-4-fenilsulfoniloxi,
metilsulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi.
Según la vía (c), la reacción del derivado de la
fórmula (XIII) con ftalamida potásica proporciona el compuesto de
la fórmula (XIV) que, por tratamiento con un exceso de hidrato de
hidracina, de etilendiamina o de etanolamina conduce a la amina
primaria de la fórmula (V).
Según la vía (d), la reacción del derivado de la
fórmula (XIII) con azida alcalina tal como por ejemplo azida de
sodio o de litio conduce al compuesto de la fórmula (VI), que puede
a su vez:
- -
- o bien formar parte de una condesación del tipo Staudinger-aza-Wittig tal como se ha descrito anteriormente, esquema A procedimiento (b):
- -
- o bien se convierte en la amina primaria de la fórmula (V) por reducción de la función azida a través de una sal metálica tal como por ejemplo del cloruro de estaño, en un solvente prótico o una mezcla de solventes próticos, vía (e).
El procedimiento de preparación de los aldehídos
de la fórmula (IV) depende de la naturaleza del grupo A y de la
naturaleza de los sustituyentes u, v y w.
El aldehído de la fórmula (IVa) en la que:
- -
- los sustituyentes u, v y w representan un átomo de hidrógeno,
- -
- el grupo A es un átomo de flúor,
se puede obtener mediante el procedimiento
descrito en el esquema
E.
El aldehído de la fórmula (IVa) se prepara
mediante una rotura oxidante de la enamina de la fórmula (XV) por
medio de periodato de sodio según un protocolo experimental análogo
al descrito por Coe (Tetrahedron Lett., 1994, 35,
219-22). La enamina de la fórmula (XV), en general
no aislada puro, puede ella misma prepararse a partir de la
2-fluoro-6-metil-piridina,
disponible comercialmente, según un método análogo al descrito por
Bredereck (Chem. Ber. 1968, 101, 4048-56).
El método de preparación del aldehido de la
fórmula (IVb) en el que:
- -
- los sustituyentes u, v y w representan un átomo de hidrógeno,
- -
- el grupo A es un átomo de cloro,
se ha descrito en Chem. Pharm. Bull. 1990, 38,
2446-58.
- Los aldehídos de la fórmula (IVc) en los que:
- \bullet
- los sustituyentes u, v y w representan un átomo de hidrógeno;
- \bullet
- el grupo A representa:
- -
- un grupo alcoxi (R_{1} O-) o un grupo alquiltio (R_{1}S-) en el que R_{1} es tal como se ha definido anteriormente,
- -
- un grupo amino de tipo (II) (R_{2}R_{3} N-) en el que R_{2} y R_{3}; idénticos o diferentes son tal como se ha definido anteriormente;
- -
- un grupo amino cíclico de tipo (III), preferentemente un radical acetidin-1-ilo;
se pueden preparar según el procedimiento
descrito en el esquema
F.
La función aldehído del compuesto de la fórmula
(IVa) se protege primero en forma de un grupo [1,3]
dioxolan-2-ilo en unas condiciones
operativas similares a las utilizadas para la formación del 2-[1,3]
dioxolano-2-il-piridina
a partir de piridina-2-carbaldehído
(J. Heterocyclic Chem. 1987,24,623-28). La
sustitución del átomo de flúor presente en el compuesto de la
fórmula (XVI) por medio de un reactivo adecuado (HA) o
(Na^{+}A^{-}) permite introducir a continuación el grupo A
deseado. El reactivo simbolizado por (HA) representa una amina
primaria o secundaria del tipo mono o
di(C_{1}-C_{5} alquil)amina o una
amina cíclica tales como la acetidina o la pirrolidina. La reacción
entre el acetal de la fórmula (XVI) y el reactivo (HA) que conduce
al compuesto de la fórmula (XVII) en la que A es un grupo amino del
tipo mono o di(C_{1}-C_{5}
alquil)amina o un radical
acetidin-1-ilo o un radical
pirrolidin-1-ilo se consigue en
presencia de un exceso de reactivo (HA) a una temperatura de 100ºC
en un solvente polar.
El reactivo ionizado (Na^{+}A^{-}) simboliza
un alcoholato o un tiolato de sodio obtenido por desprotonación del
alcohol o del tiol correspondiente mediante una base fuerte. La
reacción entre el acetal de la fórmula (XVII) y el reactivo
(Na^{+}A^{-}) que conduce al compuesto de la fórmula (XVII) en
la que A representa un grupo de tipo
(C_{1}-C_{5}) alcoxi o un
(C_{1}-C_{5})alquiltio se lleva a cabo a
una temperatura comprendida entre 25ºC y 100ºC en un solvente
polar. La función aldehído presenta en el compuesto de la fórmula
(IVc) se regenera a continuación por hidrólisis ácida de la función
acetal del compuesto de la fórmula (XVII) por medio de una solución
acuosa de ácido fórmico a una temperatura comprendida entre 20ºC y
60ºC.
Los aldehídos de la fórmula (IVd) en los que:
- -
- los sustituyentes u, v y w representan un átomo de hidrógeno,
- -
- el grupo A es o bien radical furan-2-ilo o bien un radical furan-3-ilo,
se pueden obtener según el procedimiento descrito
en el esquema
G.
El documento JP 05255251 describe la preparación
del
6-metil-piridin-2-ilo
éster del ácido trifluorometanosulfónico de la fórmula (XXIV) a
partir de la
6-metil-piridin-2-ilamina.
En la presente solicitud, el compuesto (XXIV) se ha obtenido
mediante la reacción de un derivado adecuado del ácido
trifluorometano sulfónico con el
6-metil-piridin-2-ol,
disponible comercialmente.
El derivado de la fórmula (XXIV) se puede acoplar
a continuación con los organozincs derivados del
2-litiofurano o del 3-litiofurano,
en presencia de un catalizador de paladio adecuado, para
proporcionar respectivamente la
2-furan-2-il-6-metil-piridina
o la
2-furan-3-il-6-metil-piridina
de la fórmula (XXV). El 2-litiofurano y el
3-litiofurano se han obtenido según los métodos
descritos en el J. Heterocyclic. Chem. 1975, 195-96.
El intermedio N-óxido de la fórmula (XXVI) se ha preparado a
continuación por el tratamiento del compuesto de la fórmula (XXV)
mediante un peróxido orgánico tal como por ejemplo el ácido
3-cloroperoxibenzoico en un solvente halogenado tal
como por ejemplo el diclorometano o el cloroformo.
La reacción entre el derivado N-óxido de la
fórmula (XXVI) y el anhídrido trifluoroacético, según el método
descrito por Matsumoto (Heterocycles, 1986, 24,
2169-72), conduce como intermedio al
6-furan-2-il-piridin-2-ilmetilo
éster del ácido trifluoro acético o al
6-furan-3-il-piridin-2-ilmetilo
éster del ácido trifluoro acético que no se aísla puro pero se
saponifica in situ utilizando una solución acuosa de una base
inorgánica para proporcionar el compuesto de la fórmula
(XXVII).
El solvente de la reacción del protocolo
experimental original de Matsumoto
(N,N-dimetilformamida) se puede sustituir
ventajosamente por un solvente etéreo anhídro tal como por ejemplo
el 1,4-dioxano o el tetrahidrofurano. La oxidación
del alcohol de la fórmula (XXVII) en el aldehído de la fórmula (IVd)
se puede llevar a cabo utilizando el dióxido de manganeso o de un
derivado activo del dimetilsulfóxido tal como por ejemplo
dimetilsulfóxido activo por el complejo trióxido de
sulfuro-piridina o por el cloruro de oxalilo, según
unas técnicas bien conocidas por la persona experta en la
técnica.
El derivado de la fórmula (IVd) en el que el
grupo A es o bien un radical
furan-2-ilo o bien un radical
furan-3-ilo se puede obtener
asimismo según el procedimiento químico utilizado para la
preparación de los aldehídos de la fórmula (IVe) en los que:
- -
- los sustituyentes u y v representan un átomo de hidrógeno o un radical metilo, el sustituyente w es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o un radical metilo sin que por ello esté presente más de un radical metilo simultáneamente en las posiciones 3,4 y 5 del ciclo piridínico y que cuando w sea un átomo de flúor entonces u y v son unos átomos de hidrógeno,
- -
- el grupo A se selecciona de entre un radical furan-2-ilo o furan-3-ilo o tiofen-2-ilo o pirrol-2-ilo o 1-metil-pirrol-2-ilo.
El procedimiento utilizado para la preparación de
los aldehídos de la fórmula (IVe) se resume en el esquema H.
El conjunto de los alcoholes primarios de la
fórmula (LVII), compuesto de partida utilizados en el procedimiento
resumido en el esquema H son unos compuestos conocidos o preparados
según unos métodos clásicos:
- -
- el (6-cloro-piridin-2-il)-metanol (LVIIa) es un compuesto cuyo método de preparación está descrito en la literatura química (Tetrahedron 1982, 38, 3277-80);
- -
- el (5-metil-6-cloro-piridin-2-il)-metanol (LVIIb) se obtiene por la reducción del etil éster del ácido 5-metil-6-cloro-piridina 2-carboxílico mediante borohidruro de sodio en etanol, preparado por sí mismo según el método descrito por Hoornaert (Tetrahedron 1996, 52, 2591-2602);
- -
- el (3-metil-6-cloro-piridin-2-il)-metanol (LVIIc) se obtiene por la reducción del 3-metil-6-cloro-piridina2-carbaldehído mediante borohidruro de sodio en metanol, preparado por sí mismo mediante la metilación del 6-cloro-piridina-2-carbaldehído (IVb) según el método descrito por Comins (J. Org. Chem. 1990, 55, 69-73);
- -
- el (4-metil-6-bromo-piridin-2-il)-metanol (LVIId) se obtiene a partir del 2-bromo-4,6-dimetil-piridina mediante el método de Matsumoto modificado. La preparación del 2-bromo-4,6-dimetil-piridina se lleva a cabo a partir de la 2-amino-4,6-dimetil-piridina comercial según un procedimiento análogo al descrito por Adams (J. Amer. Chem. Soc. 1954,76,3168-71).
La función alcohol primario del compuesto de la
fórmula (LVII) se protege primero, por ejemplo, en forma de un
grupo trimetilsilanil-etoximetilo, abreviado SEM,
según un protocolo experimental bien conocido por la persona
experta en la técnica. Cuando el sustituyente en posición 6 es un
átomo de bromo, el compuesto de la fórmula (XXVIIIb) se puede
introducir directamente en la etapa siguiente. Cuando el
sustituyente en posición 6 es un átomo de cloro, el compuesto de la
fórmula (XXVIIIa) se puede convertir previamente en el intermedio
(XXXI) antes de introducirlo en la etapa siguiente. El compuesto de
la fórmula (XXX) intermedio en la preparación del triftalato de la
fórmula (XXXI) se obtiene aplicando un método análogo al descrito
por Sieburth (J. Amer. Chem. Soc. 1991, 113,
8163-64).
El acoplamiento de los derivados de la fórmula
(XXXI) o (XXVIIIb) con los ésteres o los ácidos borónicos o los
estananos derivados de los heterocíclicos aromáticos deseados,
simbolizados por (AM), en presencia de un catalizador al paladio
adecuado según los métodos clásicos de Suzuki o de Stille, conduce
al compuesto de la fórmula (XXXII).
En los casos en los que los ácidos borónico o los
estáñanos de los heterociclos aromáticos deseados (AM) no están
disponibles comercialmente, se han preparado por transmetilación de
los heterociclos litiados correspondientes, obtenidos dichos
compuestos siguiendo unos protocolos experimentales bien conocidos
por la persona experta en la técnica. La rotura del grupo
trimetilsilanil-etoximetil por medio de fluoruro de
tetrabutilamonio según el método descrito en Tetrahedron Lett.
1988,29,5417-18 conduce al alcohol primario de la
fórmula (XXXIII) que se oxida en el aldehído de la fórmula (IVe) en
unas condiciones experimentales idénticas a las descritas
anteriormente para la oxidación de (XXVII) en el aldehido
(IVd).
Los aldehídos de la fórmula (IVf), (IVg) y (IVh)
descritos a continuación, derivan todos ellos de un precursor común
el 2-[1,3]
dioxolan-2-il-piridina-2-carbonitrilo
de la fórmula (XXXVI) cuyo método de preparación se resume en el
esquema I.
\newpage
El intermedio N-óxido de la fórmula (XXXV),
obtenido por la oxidación del derivado de la fórmula (XXXIV) por
medio de un peróxido orgánico, tratado en unas condiciones análogas
a las descritas por Fife (J. Org. Chem. 1983,48,
1375-77), proporciona el compuesto de la fórmula
(XXXVI).
Los aldehídos de las fórmulas (IVf) en las
que:
- -
- los sustituyentes u, v y w representan un átomo de hidrógeno;
- -
- el grupo A representa un radical 1H-imidazol-2-ilo o tiazol-2-ilo u oxazol-2-ilo;
se preparan según el procedimiento resumido en el
esquema J, vía
f.
Esquema J, vía
f
El derivado de la fórmula (XXXVII) se obtiene por
la adición de metanol sobre el compuesto de la fórmula
\hbox{(XXXVI).} La condensación de un derivado
bifuncional tal como la etilendiamina, el
2-aminoetanotiol o el 2-aminoetanol
o de sus clorohidratos sobre el derivado de la fórmula (XXXVII)
conduce a los compuestos de la fórmula (XXXVIII) en la que Q
representa o bien un grupo NH o bien un átomo de azufre o bien un
átomo de oxígeno.
La reacción de condensación en cuestión se lleva
a cabo por el calentamiento del compuesto de la fórmula
\hbox{(XXXVII)} y del reactivo bifuncional deseado en
ausencia del solvente o a reflujo de un solvente alcohólico. La
oxidación de los derivados de fórmula la (XXXVIII) por medio de
dióxido de manganeso, de peróxido de níquel o de permanganato de
bario conduce a los compuestos de la fórmula (XXXIX). La reacción
de oxidación en cuestión se lleva a cabo, en general, a reflujo de
un solvente apolar inerte, eliminando eventualmente el agua formada
a lo largo de la reacción por una de las técnicas clásicas bien
conocidas por la persona experta en la técnica. La hidrólisis ácida
del acetal de la fórmula (XXXIX) en unas condiciones análogas a las
utilizadas para la hidrólisis del acetal de la fórmula (XVII)
conduce al aldehido (IVf).
Los aldehídos de la fórmula (IVg) en los que:
- -
- los sustituyentes u, v y w representan un átomo de hidrógeno;
- -
- el grupo A representa un radical oxadiazol-3-ilo o metil-5-oxadiazol-3-ilo;
se obtienen según el procedimiento resumido en el
esquema J, vía
g.
Esquema J, vía
g
La adición del clorhidrato de la hidroxilamina
sobre el compuesto de la fórmula (XXXVI) proporciona el compuesto
de la fórmula (XXXX). La condensación de un derivado adecuado del
ácido acético tal como el cloruro de acetilo, sobre el intermedio
de la fórmula (XXXX) conduce al derivado de la fórmula (XXXXI) en
la que R_{4} es un radical metilo.
De una forma análoga la condensación de un
derivado adecuado del ácido fórmico tal como un ortoformato de
alquilo, sobre el compuesto de la fórmula (XXXX) conduce al
derivado de la fórmula (XXXXI) en la que R_{4} es un átomo de
hidrógeno. El aldehído de la fórmula (IVg) se obtiene a continuación
por hidrólisis de la función
[1,3]dioxolan-2-ilo del
compuesto de la fórmula (XXXXI) en unas condiciones similares a las
utilizadas para la hidrólisis del acetal (XVII) en el aldehído
(IVc).
Los aldehídos de la fórmula (IVh) en los que:
- -
- el sustituyente u es un átomo de hidrógeno o un radical metilo;
- -
- los sustituyentes v y w representan un átomo de hidrógeno;
- -
- el grupo A representa un radical 1H-pirazol-3-ilo o 1-metil-1-pirazol-3-ilo
se pueden obtener según el procedimiento descrito
en el esquema J, vía
h.
Esquema J, vía
h
La adición del bromuro o del cloruro de
metilmagnesio sobre el compuesto de la fórmula (XXXVI) proporciona
el derivado de la fórmula (XXXXII). El compuesto de la fórmula
(XXXXIII) se prepara a continuación por condensación del
dimetilacetal de la N,N-dimetilformamida o de un
reactivo equivalente tal como por ejemplo el
tert-butoxi-bis(dimetilamino)metano
o el tris(dimetilamino)metano sobre la cetona de la
fórmula (XXXXII). La reacción de condensación en cuestión se lleva
a cabo en un solvente anhidra tal como por ejemplo el
tetrahidrofurano o la N,N-dimetillformamida. La
reacción del hidrato de hidracina con el intermedio de la fórmula
(XXXXIII) según unos métodos bien conocidos por la persona experta
en la técnica, conduce a continuación al compuesto de la fórmula
(XXXXIV).
Según la vía (i), la hidrólisis ácida del acetal
de la fórmula (XXXXIV) en unas condiciones similares a las
utilizadas anteriormente conduce al aldehído de la fórmula
(IVh-1).
Según la vía (j), el compuesto de la fórmula
(XXXXIV) se metila primero regioselectivamente utilizando yoduro de
metilo en un medio básico y después se hidroliza la función acetal
en el aldehído (IVh-2) en unas condiciones similares
a las utilizadas para la hidrólisis del acetal de la fórmula (XVII)
en el aldehído (IVc).
El aldehído de la fórmula (IVi) en el que:
- -
- los sustituyentes u, v y w representan un átomo de hidrógeno;
- -
- el grupo A representa un radical isopropilo;
está descrito en el documento WO 93/21158 en el
que se ha preparado para la metilacoón del
6-etil-piridina-2-carbaldehído.
En la presente aplicación, el aldehído de la fórmula (IVi) se
obtiene ventajosamente según el procedimiento resumido en el
esquema
K.
El derivado insaturado de la fórmula (XXXXV) se
puede preparar mediante una reacción de Wittig clásica entre la
1-(6-[1,3]
dioxolan-2-il-piridina-2-il)-etanona
de la fórmula (XXXXII) y el anión derivado del bromuro de
(metil)trifenilfosfonio, obtenido dicho producto a través del
tratamiento del bromuro de (metil) trifenilfosfonio con
tertiobutilato potásico. La reducción del doble enlace de la
2-[1,3]
dioxolan-2-il-6-isopropenil-piridina
de la fórmula (XXXXV) bajo una débil presión de hidrógeno en
presencia de un catalizador adecuado tal como por ejemplo paladio
sobre carbón, conduce a la 2-[1,3]
dioxolan-2-il-6-isopropil-piridina
de la fórmula (XXXXVI). La hidrólisis del acetal de la fórmula
(XXXXVI) en unas condiciones análogas a las condiciones utilizadas
anteriormente para la hidrólisis del acetal de la fórmula (XVII) en
el aldehído (IVc) proporciona el aldehído (IVi).
Los aldehídos de la fórmula (IVj) en los que:
- -
- los sustituyentes u, v y w representan un átomo de hidrógeno;
- -
- el grupo A representa un grupo 1-fluoro-1-etilo;
se puede preparar según el procedimiento descrito
en el esquema
L.
La reducción de la función cetona del compuesto
de la fórmula (XXXXII), llevado a cabo utilizando borohidruro
sódico en el metanol a temperatura ambiente, conduce al alcohol
secundario de la fórmula (XXXXVII). El acetal fluorado de la
fórmula (XXXXVIII) se prepara a continuación mediante un
tratamiento del alcohol de la fórmula (XXXXVII) con trifluorosulfuro
de dietilamina, abreviada DAST, según un método clásico conocido
por la persona experta en la técnica. El aldehído (IVj) se obtiene
mediante la hidrólisis ácida de la función acetal del compuesto de
la fórmula (XXXXVIII) en unas condiciones idénticas a las descritas
anteriormente para la hidrólisis del acetal (XVII) en el aldehído
(IVc).
El aldehído de la fórmula (IVk) en el que:
- -
- los sustituyentes u, v y w representan un átomo de hidrógeno;
- -
- el grupo A representa un radical oxazol-5-ilo;
se puede preparar según el método descrito en el
esquema
M.
El método de preparación del
6-[1,3]-dioxolan-2-il-piridina-2-carbaldehído
de la fórmula (XXXXIX) se describe en la literatura química
(Monatsh. Chem. 1993, 124, 881-91). La condensación
del tosilmetilisocianato, abreviado TOSMIC, sobre el derivado de la
fórmula (XXXXIX), según un protocolo experimental análogo al
descrito en Tetrahedron Lett.,1972,2369-72, conduce
al acetal de la fórmula (L). El aldehído (IVk) se obtiene a
continuación por hidrólisis de la función acetal del compuesto de
la fórmula (L) en unas condiciones operativas similares a las
descritas anteriormente para la hidrólisis del acetal (XVII) en el
aldehído (IVc).
\newpage
El aldehído de la fórmula (IVl) en el que:
- -
- los sustituyentes u, v y w representan un átomo de hidrógeno;
- -
- el grupo A representa un radical ciclopropilo;
se puede preparar según el procedimiento descrito
en el esquema
N.
El intermedio de la fórmula (LI) se obtiene
mediante una reacción de Wittig entre el aldehído de la fórmula
(XXXXIX) y el bromuro de (metil)trifenilfosfonio en
presencia de una base tal como por ejemplo carbonato potásico. El
derivado ciclopropánico de la fórmula (LII) se prepara a
continuación mediante la adición del anión derivado del yoduro de
trimetilsulfonio sobre la 2-[1,3]
dioxolan-2-il-6-etenil-piridina)
(LI) según un método análogo al método descrito en J. Org. Chem.
1973,38,3942-44. La desprotonación del yoduro de
trimetilsulfonio se lleva a cabo utilizando
n-butillitio en el tetrahidrofurano. El aldehído de
la fórmula (IVI) se obtiene a continuación a partir del derivado de
la fórmula (LII) en unas condiciones operativas análogas a las
condiciones utilizadas anteriormente para la hidrólisis del acetal
de la fórmula (XVII) en el aldehído (IVc).
Los aldehídos de la fórmula (IVm) en los que:
- -
- los sustituyentes u, v y w representan un átomo de hidrógeno;
- -
- el grupo A representa o bien un grupo monofluorometilo o bien un grupo difluorometilo;
se obtienen según el procedimiento descrito en el
esquema
O.
Según la vía (k), el (6-[1,3]
dioxolan-2-il-piridina-2-il)-metanol
(LIII), precursor del aldehído de la fórmula (XXXXIX), tratado con
trifluorosulfuro de dietilamina (DAST) en un solvente halogenado
proporciona el acetal fluorado de la fórmula (LIV). El derivado de
la fórmula (LIV) se convierte a continuación en el aldehído de la
fórmula (IVm-1) en unas condiciones similares a las
utilizadas anteriormente para la hidrólisis del acetal (XVII) en el
aldehído (IVc).
Según la vía (l), el aldehído de la fórmula
(XXXXIX) tratado con trifluorosulfuro de dietilamina (DAST) conduce
al acetal difluorado de la fórmula (LV). El acetal difluorado de la
fórmula (LV) se convierte a continuación en el aldehído de la
fórmula (IVm-2) en unas condiciones experimentales
análogas a las descritas anteriormente, (vía k).
El aldehído de la fórmula (IVo) en el que:
- -
- los sustituyentes u, v y w representan un átomo de hidrógeno;
- -
- el grupo A representa un grupo metoxicarbonilo;
se obtiene según el método descrito en el esquema
P.
El metil éster del ácido
6-hidroximetil-piridina-2-carboxílico
de la fórmula (LVI) se prepara a partir del metil éster del ácido
piridina-2,6-carboxílico según el
protocolo descrito en Z. Naturforsh. 1994, 49b,
1127-36. La oxidación del alcohol de la fórmula
(LVI) en unas condiciones experimentales similares a las descritas
para la oxidación del alcohol de la fórmula (XXVII) en el aldehído
(IVd), conduce a continuación al aldehído de la fórmula (IVo).
Los métodos de preparación del aldehído de la
fórmula (IVp) en el que;
- -
- los sustituyentes A, u y w representan un átomo de hidrógeno,
- -
- el grupo v es un átomo de cloro,
y el aldehído (IVr) en el
que:
- -
- los sustituyentes A, v y w representan un átomo de hidrógeno,
- -
- el grupo u es un radical metilo,
se describen en Arch. Pharm. (Weinheim Ger. )
1977,310,128-36.
El aldehído de la fórmula (IVq) en el que:
- - los sustituyentes A, u y v representan un átomo de hidrógeno,
- - el grupo w representa un átomo de flúor,
es un compuesto conocido cuya preparación se
describe en Tetrahedron
1983,39,2009-21.
Los aldehídos de la fórmula (IVs) en los que:
- -
- los sustituyentes u, v y w representan un átomo de hidrógeno o un radical metilo, sin embargo, sin que más de un radical metilo esté presente simultáneamente en las posiciones 3,4 y 5 del anillo piridínico,
- -
- el grupo A es un grupo amino de tipo (II) (R_{2} R_{3} N-) en el que R_{2} y R_{3} son tal como se han definido anteriormente o un grupo amino cíclico de tipo (III),
se preparan mediante unos procedimientos
descritos en el esquema
Q.
Los alcoholes primarios de la fórmula (LVII)
cuyos métodos de preparación se presentan en la parte descriptiva
del esquema H se hacen reaccionar con una amina primaria o
secundaria del tipo mono o di (C_{1}-C_{5}
alquil)amina, preferentemente la metilamina o la
dimetilamina, o una amina cíclica de tipo (III), preferentemente la
acetidina, para proporcionar el compuesto de la fórmula (LVIII).
Dicha reacción se completa generalmente a una temperatura
comprendida entre 70ºC y 120ºC en un solvente polar. La oxidación de
la función alcohol primario del compuesto de la fórmula (LIX) en el
aldehído de la fórmula (IVs) se lleva a cabo a continuación a
través de dióxido de manganeso activado en reflujo de un solvente
halogenado tal como por ejemplo el cloroformo.
Los compuestos de la fórmula (IVa), (IVb), (IVc),
(IVd), (IVe), (IVf), (IVg), (IVh), (IVi), (IVj), (IVk), (IVl),
(IVm), (IVn), (IVo), (IVp), (IVq), (IVr), y (IVs) constituyen el
conjunto de los compuestos de la fórmula (IV).
Esquema
A
Esquema
B
Esquema
C
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Esquema
D
Esquema
E
\newpage
Esquema
F
(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
G
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Esquema
H
Esquema
I
\newpage
Esquema
J
\newpage
Esquema
K
Esquema
L
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Esquema
M
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Esquema
N
\newpage
Esquema
O
\newpage
Esquema
P
Esquema
Q
\newpage
Los ejemplos siguientes ilustran la invención
pero no la limitan de ninguna manera.
- En los ejemplos siguientes:
- (i)
- el avance de las reacciones se sigue por cromatografía de capa fina (CCF) y por consiguiente los tiempos de reacción se mencionan únicamente a título indicativo.
- (ii)
- unas formas cristalinas diferentes pueden proporcionar unos puntos de fusión diferentes, los puntos de fusión presentados en la presente solicitud son los de los productos preparados según el método descrito y no se han corregido.
- (iii)
- la estructura de los productos obtenidos según la invención se confirma mediante los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN), infrarroja (IR) y el análisis centesimal, la pureza de los productos finales se verifica mediante CCF.
- (iv)
- los espectros RMN se graban en el solvente indicado. Los desplazamientos químicos (\delta) se expresan en partes por millón (ppm) en relación con tetrametilsilano. La multiplicidad se las señales se indica mediante: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuadruplete; m, multiplete; l, ancho.
- (v)
- los diferentes símbolos de las unidades presentan los significados habituales: mg (miligramos); g (gramo); Kg (kilogramo); ml (mililitro); ºC (grado Celsius); mmol (milimol); nmol (nanomol); cm (centímetro); \mum (micrometro).
- Las abreviaciones presentan los significados siguientes: F (punto de fusión); Eb (punto de ebullición).
- (vi)
- por "temperatura ambiente" se entiende una temperatura comprendida entre 20ºC y 25ºC.
- En la presente memoria las presiones se presentan en milibares.
Se mezclan 30 g de
2-fluoro-6-metil-piridina
(270 mmoles) y 70 g de
tert-butoxi-bis (dimetilamino)
metano (405 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se calienta la
mezcla a una temperatura de 140ºC durante 24 horas. Se diluye la
mezcla en 50 ml de tetrahidrofurano y se añade la solución obtenida
gota a gota en una solución acuosa de 115 g de peryodato sódico (538
mmoles). Se agita una noche a temperatura ambiente, se elimina el
precipitado formado por filtración y después se evapora el
tetrahidrofurano. Se extrae el residuo con diclorometano, se seca
la fase orgánica sobre sulfato magnésico, se filtra y después se
evapora el solvente al vacío. El producto del título se aísla por
destilación en un horno de bolas, Eb _{77}:
70-80ºC. Se recuperan 34 g de un aceite de color
amarillo conteniendo aproximadamente 20% de N,
N-dimetilformamida.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,16 (dd, 1H);
7,82 (dd, 1H); 7,96 (m, 1H); 9,90 (s, 1H).
IR (película) \upsilon: 1713 cm^{-1}
(C=O).
Etapa
1
Se mezclan 0,60 g de 2-[1,3]
dioxolan-2-il-6-fluoro-piridina
(3,55 mmoles) y 2,50 ml de dimetilamina al 33% en etanol (17,7
mmoles) y posteriormente se lleva la temperatura a 100ºC durante 12
horas. Después de la evaporación al vacío, se recupera el residuo
en cloroformo, se lava con agua, se seca sobre sulfato magnésico,
se filtra y después se evapora el cloroformo vacío. Se obtiene el
producto del título en forma de un aceite de color amarillo que se
utiliza en la etapa siguiente sin ninguna purificación
adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,07 (s, 6H);
4,10 (m, 4H); 5,72 (s, 1H); 6,46 (d, 1H); 6,73 (d, 1H); 7,45 (dd,
1H).
Etapa
2
Se mezclan 0,60 g de (6-[1,3]
dioxolan-2-il-piridin-2-il)
dimetilamina (3,09 mmoles) en 10 ml de una solución acuosa de ácido
fórmico al 80% y posteriormente se lleva la solución a una
temperatura de 60ºC durante 20 horas. Se eliminan los solventes por
arrastre azeotrópico con tolueno, se recupera el residuo en agua,
se enfría la mezcla a una temperatura de 0ºC y posteriormente se
basifica el medio mediante la adición de carbonato potásico. Se
extrae con acetato de etilo, se lava la fase orgánica con agua y
después con una solución acuosa saturada en cloruro sódico, se seca
sobre sulfato magnésico, se filtra y se evapora el solvente al
vacío. Se obtiene el producto del título en forma de un aceite de
color amarillo (0,43 g) que se utiliza en la etapa siguiente sin
ninguna purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,12 (s, 6H);
6,68 (d, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,55 (dt, 1H); 9,87 (s, 1H).
IR (película) \upsilon: 1697cm^{-1}
(C=O).
Etapa
1
En una solución de 4,36 ml de furano (60 mmoles)
y 40 ml de tetrahidrofurano enfriado a una temperatura de 0ºC, se
añaden gota a gota 40 ml de una solución de
n-butillitio 1,6 M en el hexano. Se agita la
solución durante 3 horas a una temperatura de 0ºC y posteriormente
se enfría a -40ºC antes de añadir 120 ml de una solución de
dicloruro de zinc 0,5 M en el tetrahidrofurano. Se agita durante 2
horas a temperatura ambiente y después se añade la mezcla de la
reacción sobre una solución de 9,17 g de
6-metil-piridin-2-il
éster del ácido trifluorometanosulfónico (40 mmoles) en 20 ml de
tetrahidrofurano conteniendo 2,30 g de tetrakis (trifenilfosfino)
paladio (2 mmoles). La mezcla de la reacción se mantiene 2 horas a
reflujo bajo nitrógeno y después se enfría y se extrae con HCl 1N.
La fase acuosa ácida se neutraliza mediante NaOH 10N y después se
extrae mediante acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua,
se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se evapora el
solvente. El producto esperado se aisla mediante la rectificación
bajo presión reducida.
Eb
_{5,6,10}^{-2}=100-105ºC.
Se recuperan 5,20 g de un aceite incoloro.
Rendimiento: 81,5%
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,56 (s, 3H);
6,48 (dd, 1H); 6,99 (m, 2H); 7,50 (m, 3H).
Etapa
2
En una solución de 2,20 g de
2-furan-2-il-6-metil-piridina
(13,8 mmoles) en 50 ml de cloroformo enfriado a 0ºC, se añaden 4,90
g de ácido metacloroperbenzoico por fracción. Se agita durante 12
horas a temperatura ambiente y después se elimina el precipitado
por filtración y se lava el filtrado con una solución acuosa de
bicarbonato sódico al 5%. Después del secado sobre sulfato
magnésico, la filtración y la evaporación el producto del título se
aísla por cromatografía sobre una columna de sílice (eluyente:
cloroformo/metanol; 99: 1). Se recuperan 1,25 g de un polvo de color
blanco.
Rendimiento: 52%
F: 79ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,58 (s, 3H);
6,60 (q, 1H); 7,18 (m, 2H); 7,58 (d, 1H); 7,85 (dd, 1H); 8,03 (d,
1H).
Etapa
3
Se disuelven 2,75 g de
2-furan-2-il-6-metil-piridina
1-óxido (15,7 mmoles) en 27 ml de tetrahidrofurano. En una solución
enfriada a una temperatura de 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno,
se añaden 6,65 ml de anhídrido trifluoroacético (47,1 mmoles). Se
agita durante 12 horas a temperatura ambiente y después se añaden
25 ml de una solución acuosa de sosa 4N. El tetrahidrofurano se
evapora, se recupera el residuo mediante una solución acuosa
saturada en cloruro sódico y después se extrae al cloroformo. La
fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico, se filtra, se
concentra al vacío. El producto del título se aísla por
cromatografía sobre columna de sílice (eluyente: cloroformo/acetato
de etilo; 90: 10). Se recuperan 2,03 g de un aceite de color
amarillo.
\newpage
Rendimiento: 73,8%
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,99 (sl, 1H
(intercambiable)); 4,74 (s, 2H); 6,53 (q, 1H); 7,09 (m, 2H); 7,57
(m, 2H); 7,71 (t, 1H).
Etapa
4
En una solución de 2 g de
(6-furan-2-il-piridin-2-il)
metanol (11,4 mmoles) y 50 ml de cloroformo, se añaden 8 g de
dióxido de manganeso. La mezcla de la reacción se lleva a reflujo
durante 1 hora 30 minutos con la eliminación en continuo del agua
formada. El sólido en suspensión se elimina por filtración sobre
celite y después se evapora el solvente. El producto del título se
aísla por cromatografía sobre columna de sílice (eluyente:
cloroformo). Se recuperan 1,45 g de un sólido de color amarillo.
Rendimiento: 73,4%
F: 46-48ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 6,55 (q, 1H);
7,16 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,82 (m, 3H); 10,07 (s, 1H).
IR (KBr) \upsilon: 1717 cm^{-1} (C=O).
Procediendo como en el Ejemplo 3 pero
sustituyendo en la etapa 1 el 2-litiofurano por
3-litiofurano obtenido por intercambio
halogeno/metal a partir del 3-bromofurano, se
prepara el compuesto del título.
F: 59-61ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 6,94 (q, 1H);
7,54 (t, 1H); 7,68 (dd, 1H); 7,83 (m, 2H); 8,12 (s, 1H), 10,05 (s,
1H).
IR (KBr) \upsilon: 1713 cm^{-1} (C=O).
Etapa
1
En una solución conteniendo 2,50 g de
(6-cloro-piridin-2-il)-metanol
(17,4 mmoles),3,30 ml de diisopropiletilamina (19,1 mmoles) y 20 ml
de diclorometano enfriado a una temperatura de 0ºC mantenida bajo
una atmósfera de nitrógeno, se añaden gota a gota 3,20 ml de
clorometil-2-(trimetilsilil) etil éter (18,2
mmoles). Se agita durante 3 horas a una temperatura ambiente y
después se evapora el diclorometano, se recupera el residuo en
agua, se extrae con éter dietílico, la fase orgánica se lava con
agua y después se seca sobre sulfato sódico. Después de la
filtración y evaporación del solvente, el producto del título se
aísla por cromatografía sobre columna de sílice (eluyente:
diclorometano). Se recuperan 3,65 g de un aceite incoloro.
Rendimiento: 76,6%
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0 (s, 9H);
0,95 (t, 2H); 3,68 (t, 2H); 4,67 (s, 2H); 4,80 (s, 2H); 7,24 (d,
1H); 7,35 (d, 1H); 7,64 (t, 1H).
Etapa
2
En una suspensión de 0,91 g de hidruro sódico
(22,6 mmoles) en 20 ml de N,N-dimetilformamida
enfriada a una temperatura de 0ºC y mantenido bajo una atmósfera de
nitrógeno, se añaden gota a gota 2,10 ml de alcohol bencílico (19,9
mmoles) diluidos en 3 ml de N,N-dimetilformamida. Se
agita durante 1 hora 30 minutos a una temperatura de 0ºC y después
se añaden gota a gota 3,65 g de
2-cloro-6-(2-trimetilsilanil-etoximetoximetil)-piridina
(13,3 mmoles) en 3 ml de N,N-dimetilformamida. Se
lleva la reacción a una temperatura de 40ºC durante 12 horas, la
mezcla de la reacción se vierte sobre agua helada, se extrae con el
éter dietílico y después las fases orgánicas combinadas se lavan con
agua, se secan sobre sulfato magnésico. Después de la filtración y
la evaporación del solvente el producto del título se aísla por
cromatografía sobre columna de sílice (eluyente:
diclorometano/hexano,60: 40). Se recuperan 3 g de un aceite
incoloro.
Rendimiento: 65,3%
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0 (s, 9H);
0,94 (t, 2H); 3,67 (t, 2H); 4,61 (s, 2H); 4,80 (s, 2H); 5,35 (s,
2H); 6,66 (d, 1H); 6,97 (d, 1H); 7,34 (m, 3H); 7,42 (m, 2H); 7,54
(t, 1H).
Etapa
3
En una solución de 7 g de
2-benciloxi-6-(2-trimetilsilanil-etoximetoximetil)-piridina
en 75 ml de etanol saturado en hidrógeno, se añaden 7 g de Nickel
Raney. Se agita la suspensión vigorosamente bajo una débil presión
de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora 30 minutos. Se
elimina el sólido en suspensión mediante filtración sobre celite y
después se evapora el etanol. El producto del título se aísla por
cromatografía sobre columna de sílice (eluyente:
diclorometano/metanol; 98: 2). Se recuperan 4 g de un aceite
incoloro.
Rendimiento: 76,8%
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0 (s, 9H);
0,93 (t, 2H); 3,61 (t, 2H); 4,50 (s, 1H); 4,75 (s, 2H); 6,21 (d,
1H); 6,47 (d, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,41 (d, 1H); 12,28 (s, 1H
(intercambiable)).
Etapa
4
En una solución de 3,80 g de
6-(2-trimetilsilanil-etoximetoximetil)-piridin-2-ol
(14,8 mmoles) y 35 ml de piridina conteniendo 0,10 g de
4-N,N-dimetilaminopiridina mantenida
a una temperatura de 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno, se añaden
gota a gota 2,63 ml de anhídrido trifluorometanosulfónico (14,9
mmoles). Se agita la solución durante 2 horas a una temperatura de
0ºC y después se vierte la mezcla en agua helada y se extrae en
éter dietílico. La fase orgánica se lava con una solución acuosa de
hidrogenosulfato potásico y después agua, se seca sobre sulfato
magnésico, se filtra y se evapora. El producto del título se aísla
por cromatografía sobre columna de sílice (eluyente:
diclorometano). Se recuperan 4,30 g de un aceite incoloro.
Rendimiento: 75%
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0 (s, 9H);
0,93 (t, 2H); 3,66 (t, 2H); 4,68 (s, 2H); 4,80 (s, 2H); 7,05 (d,
1H); 7,52 (d, 1H); 7,87 (t, 1H).
Etapa
5
La preparación del ácido
1-tert-butoxicarbonilpirrol-2-il
borónic se lleva a cabo mediante le procedimiento descrito en
Synthesis,1991, 613-15.
En una solución de 4 g de
6-(2-trimetilsilanil-etoximetoximetil)-piridin-2-il
éster del ácido trifluorometanosulfónico (10,3 mmoles) y 40 ml de
benceno desgasificado por inyección de nitrógeno, se añaden 9,68 g
de carbonato de talio (20,6 mmoles),1 g de tetrakis
(trifenilfosfino) paladio (0,86 mmoles) y 2,45 g de ácido
1-tert-butoxicarbonilpirrol-2-il
borónico (11,6 mmoles). Se agita durante 23 horas bajo una
atmósfera de argón. Las partículas insolubles se eliminan por
filtración sobre celite y después la solución concentrada al vacío.
El producto del título se aísla por cromatografía sobre columna de
sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo; 99: 1). Se
recuperan 3,90 g de un aceite de color amarillo.
Rendimiento: 93,6%
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0 (s, 9H);
0,94 (t, 2H); 1,32 (s, 9H); 3,67 (t, 2H); 4,73 (s, 2H); 4,82 (s,
2H); 6,21 (t, 1H); 6,37 (m, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,32 (m, 1H); 7,34
(d, 1H); 7,68 (t, 1H).
Etapa
6
En una solución de 3 ml de fluoruro de
tetrabutilamonio 1,1 M en el tetrahidrofurano,45 ml de
tetrahidrofurano y 5 ml de hexametilfoforamida, conteniendo 10 g de
tamiz molecular (4 angstroem), se añaden 3 g de
tert-butil éster del ácido
2-[6-(2-trimetilsilanil-etoximetoximetil)-piridina-2-il]
pirrol-1-carboxílico (7,41 mmoles).
Se agita a una temperatura de 45ºC durante 8 horas. Después de la
filtración de las partículas insolubles sobre celite el
tertahidrofurano se evapora. El producto del título se purifica por
cromatografía sobre columna de sílice (eluyente:
diclorometano/acetato de etilo; 99: 1). Se recuperan 0,50 g de un
sólido de color blanco.
Rendimiento: 38,7%
F: 73-75ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,61 (sl, 1H);
4,74 (s, 2H); 6,30 (dd, 1H); 6,73 (m, 1H); 6,92 (m, 1H); 6,98 (d,
1H); 7,45 (d, 1H); 7,62 (t, 1H); 9,56 (sl, 1H).
Etapa
7
En una solución de 0,30 g de
[6-(1H-pirrol-2-il)-piridin-2-il]-metanol
(1,72 mmoles) en 6 ml de diclorometano, se añaden 0,75 g de dióxido
de manganeso (8,61 mmoles). Se agita vigorosamente la suspensión
durante 3 horas a temperatura ambiente y después se eliminan las
partículas insolubles por filtración sobre celite. Después de la
evaporación del diclorometano, se purifica el residuo por
cromatografía sobre columna de sílice (eluyente: diclorometano). Se
recuperan 0,20 g de un polvo de color blanco.
Rendimiento: 69%
F: 112-113ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 6,31 (dd, 1H);
6,77 (m, 1H); 6,95 (m, 1H); 7,63-7,81 (m, 3H); 9,67
(sl, 1H); 10,03 (s, 1H).
IR (KBr) \upsilon: 1701 cm^{-1} (C=O).
Procediendo como en el ejemplo 5 pero
sustituyendo en la etapa 5 el ácido
tert-butoxicarbonilpirrol-2-il
borónico por el ácido tiofen-2-il
borónico disponible comercialmente, se obtiene el compuesto del
título en forma de un sólido de color amarillo.
F: 48-50ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,15 (d, 1H);
7,46 (dd, 1H); 7,69 (dd, 1H); 7,78-7,88 (m, 3H);
10,16 (s, 1H).
IR (KBr) \upsilon: 1714 cm^{-1} (C=O).
Etapa
1
Se disuelven 3,34 g de 2-[2,3]
dioxolan-2-il-piridina
1-óxido (19,98 mmoles) en 40 ml de diclorometano y después se
añaden sucesivamente 2,93 ml de cianotrimetilsilano (21,97 mmoles)
y 2,53 ml de cloruro de dietilcarbamoílo (19,96 mmoles). Se agita
la solución durante 240 horas a temperatura ambiente bajo una
atmósfera de nitrógeno. Se vierte lentamente la mezcla de la
reacción en una solución acuosa helada de carbonato potásico al
10%, se extrae el cloroformo y después se lava la fase orgánica con
una solución acuosa de carbonato potásico al 10%. Se seca sobre el
sulfato magnésico, se filtra y se evapora el cloroformo al vacío.
El compuesto del título se aísla por cromatografía sobre una
columna de sílice (eluyente: cloroformo). Se recuperan 2,75 g de un
sólido de color blanco.
Rendimiento: 78,1%
F: 64ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 4,14 (m, 4H);
5,86 (s, 1H); 7,71 (dd, 1H); 7,78 (dd, 1H); 7,91 (t, 1H).
\newpage
Etapa
2
En una solución de 2 g de 2-[1,3]
dioxolan-2-il-piridina-2-carbonitrilo
(11,35 mmoles) en 10 ml de metanol se añaden 0,20 g de metilato
sódico (3,7 mmoles). La mezcla de la reacción se agita durante 24
horas bajo una atmósfera de nitrógeno líquido. Se evapora el
metanol y después se recupera el residuo en una solución acuosa
saturada en cloruro sódico y se extrae con el acetato de etilo. La
fase orgánica se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se evapora
el solvente. Se obtienen 2,30 g de un sólido de color blanco que se
utiliza directamente en la etapa siguiente sin ninguna purificación
adicional.
Etapa
3
Se mezclan 1 g de metil éster del ácido 6-[1,3]
dioxolan-2-il-piridina-2-carboximídico
(4,80 mmoles) y 0,47 g de 2-aminoetanotiol (2,16
mmoles). Se lleva la mezcla a una temperatura de 130ºC durante 1
hora 30 minutos. La mezcla de la reacción se recupera en cloroformo,
se lava con agua y posteriormente se seca sobre sulfato magnésico.
Después de la filtración y de la evaporación del solvente, el
producto del título se aísla por cromatografía sobre columna de
sílice (eluyente: cloroformo/metanol; 98: 2). Se recuperan 1,10 g
de sólido.
Rendimiento: 97%
F: 50-52ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,36 (t, 2H);
4,15 (m, 4H); 4,55 (t, 2H); 5,91 (s, 1H); 7,60 (dd, 1H); 7,81 (t,
1H); 8,03 (dd, 1H).
Etapa
4
En una solución de 1,33 g de
2-(4,5-dihidro-tiazol-2-il)-6-[1,3]
dioxolan-2-il-piridina
(5,62 mmoles) en 50 ml de benceno mantenida en reflujo con la
eliminación en continuo del agua formada, se añaden 10 g de hidrato
de peróxido de níquel por fracción de 1 g durante 20 horas. Las
partículas insolubles se eliminan por filtración sobre celite y
después se evapora el solvente. El producto del título se aísla por
cromatografía sobre columna de sílice (eluyente: cloroformo/acetato
de etilo; 85: 15). Se recuperan 0,42 g de un sólido de color
blanco.
Rendimiento: 31,5%
F: 71ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 4,16 (m, 4H);
5,91 (s, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,54 (dd, 1H); 7,81 (d, 1H); 7,89 (t,
1H); 8,17 (dd, 1H).
Etapa
5
Una solución de 0,93 g de
2-tiazol-2-il-6-[1,3]
dioxolan-2-il-piridina
(3,97 mmoles) en 8 ml de ácido fórmico y 2 ml de agua se calienta a
una temperatura de 60ºC durante 1 hora y 30 minutos. Los solventes
se eliminan por arrastre azeotrópico con tolueno. Se recupera el
residuo en agua helada, se neutraliza con una solución acuosa de
sosa 4N y después se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica
se lava con una solución saturada de cloruro sódico y después se
seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se evapora el solvente.
El producto del título se cristaliza con la adición de éter
isopropílico. Se recuperan 0,59 g de un sólido de color blanco.
Rendimiento: 78%
F: 91ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,48 (d, 1H);
7,96 (m, 3H); 8,38 (m, 1H); 10,09 (s, 1H).
IR (KBr) \upsilon: 1705 cm^{-1} (C=O).
Procediendo como en el ejemplo 7 pero
sustituyendo en la etapa 3 el 2-aminoetanotiol por
la etilendiamina y en la etapa 4 el hidrato de peróxido de níquel
por permanganato de bario, se obtiene el compuesto del título en
forma de un sólido de color amarillo.
F: 148ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 4,77 (s, 1H
(intercambiable)); 7,22 (d, 2H); 7,89 (m, 2H); 8,35 (d, 1H); 10,03
(s, 1H).
IR (KBr) \upsilon: 1704 cm^{-1} (C=O).
Etapa
1
Se mezclan 0,88 g de 2-[1,3]
dioxolan-2-il-piridina
2-carbonitrilo (4,99 mmoles); 1,74 g de clorhidrato
de hidroxilamina (25 mmoles) y 3,45 g de carbonato potásico (25
mmoles) en 15 ml de etanol y después se lleva la mezcla de la
reacción a reflujo durante 4 horas. Después de la evaporación del
etanol, el producto del título se critaliza a través de la adición
de agua sobre el residuo. Se recuperan 0,80 g de un polvo
incoloro.
Rendimiento: 76,6%
F: 148ºC
^{1}H RMN (DMSOd6) \delta: 4,06 (m, 4H); 5,77
(s, 1H); 5,82 (s, 2H (intercambiables); 7,52 (m, 1H); 7,85 (m, 2H);
9,98 (s, 1H (intercambiable)).
Etapa
2
Se disuelven 0,30 g de 6-[1,3]
dioxolan-2-il-N-hidróxido-piridina-2-carboxamidina
(1,43 mmoles) en 0,60 ml de piridina y después se añaden 0,15 ml de
cloruro de acetilo (2,11 mmoles). La mezcla de la reacción se lleva
a reflujo del solvente durante 2 horas 15 minutos. Se vierte la
mezcla de la reacción en una solución acuosa helada de sulfato
ácido de potasio y después se extrae con acetato de etilo. Se lava
la fase orgánica con una solución acuosa saturada en cloruro
sódico, se seca sobre el sulfato magnésico, se filtra y se evapora
el acetato de etilo. El producto del título se aísla por
cromatografía sobre una columna de sílice (eluyente:
cloroformo/acetato de etilo; 80: 20).
Se recuperan 0,15 g de un polvo de color
blanco.
Rendimiento: 45%
F: 90-91ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,67 (s, 3H);
4,13 (m, 4H); 5,95 (s, 1H); 7,68 (dd, 1H); 7,87 (t, 1H); 8,07 (t,
1H).
Etapa
3
La hidrólisis ácida de 0,74 g de 6-[1,3]
dioxolan-2-il-N-hidróxido-piridina-2-carboxamidina
(3,17 mmoles) se lleva a cabo según un protocolo análogo al
utilizado en la etapa 5 del ejemplo 7.
Se obtienen 0,42 g del compuesto del título en
forma de un polvo de color blanco.
Rendimiento: 70%
F: 123ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,74 (s, 3H);
8,04 (t, 1H); 8,10 (dd, 1H); 8,34 (dd, 1H); 10,23 (s, 1H).
IR (KBr) \upsilon: 1703 cm^{-1} (C=O).
Etapa
1
Se disuelven 0,88 g de 2-[1,3]
dioxolan-2-il-piridina
2-carbonitrilo (4,99 mmoles) en 10 ml de
tetrahidrofurano. En la solución enfriada a una temperatura de
-10ºC, se añaden gota a gota 3,50 ml de una solución de bromuro de
metilmagnesio 3M en el éter dietílico. Se agita la mezcla de la
reacción durante 3 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera
de nitrógeno líquido. Se vierte la mezcla en una solución acuosa
saturada en cloruro amónico, se extrae el acetato de etilo, se lava
la fase orgánica con una solución acuosa saturada en cloruro
amónico y después se seca sobre el sulfato magnésico, se filtra y
se concentra al vacío. El producto del título se aísla por
cromatografía sobre una columna de sílice (eluyente:cloroformo). Se
recuperan 0,80 g de un aceite de color amarillo.
Rendimiento: 83%
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,72 (s, 3H);
4,15 (m, 4H); 5,89 (s, 1H); 7,70 (dd, 1H); 7,86 (t, 1H); 8,01 (dd,
1H).
IR (película) \upsilon: 1700 cm^{-1}
(C=O).
Etapa
2
Se mezclan 0,80 g de 1-(6-[1,3]
dioxolan-2-il-piridina
2-il) etanona (4,14 mmoles) y 1 ml de
N,N-dimetilformamida dimetilacetal (7,53 mmoles). Se
lleva la mezcla a reflujo durante 12 horas y se evapora el exceso
de N,N-dimetilformamida dimetilacetal al vacío. Se
obtiene el producto del título en forma de un aceite de color
naranja que se utiliza directamente en la etapa siguiente sin
ninguna purificación adicional.
Etapa
3
El producto bruto obtenido en la etapa 2 se
recupera en 5 ml de etanol y después se añaden 0,80 ml de hidrato
de hidracina (25,68 mmoles). Se lleva la solución a reflujo durante
5 minutos. El etanol se evapora, se recupera el residuo en agua y
se extrae con cloroformo. La fase orgánica se lava con agua, se
seca sobre sulfato magnésico, se filtra, se evapora. El producto del
título se aísla por cromatografía sobre columna de sílice
(eluyente: cloroformo/metanol; 98: 2). Se obtienen 0,65 g de una
goma de color amarillo pálido.
Rendimiento para la etapa 2 y la etapa 3
combinadas: 72,3%
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 4,15 (m, 4H);
5,90 (s, 1H); 6,80 (d, 1H); 7,48 (dd, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,76 (m,
2H); 11,23 (sl, 1H).
Etapa
4
La desprotección de la función acetal del 2-[1,3]
dioxolan-2-il-6-(1H-pirazol-3-il)-piridina
se lleva a cabo sobre 0,65 g de producto (2,99 mmoles) según un
protocolo análogo al que se ha utilizado en la etapa 5 del ejemplo
7. El compuesto del título se aísla por cromatografía sobre columna
de sílice (eluyente: cloroformo/metanol; 98: 2). Se obtienen 0,31 g
de una espuma de color blanco.
Rendimiento: 59,9%
^{1}H RMN (DMSOd6) \delta: 6,91 (d, 1H); 7,80
(m, 2H); 8,03 (t, 1H); 8,20 (d, 1H); 9,99 (s, 1H); 13,17 (sl, 1H
(intercambiable)).
IR (película) \upsilon: 1710 cm^{-1}
(C=O).
Etapa
1
En una suspensión de 0,48 g de hidruro sódico (20
mmoles) en 4 ml de N, N-dimetilformamida, se añaden
gota a gota 2,50 g de 2-[1,3]
dioxolan-2-il-6-(1H-pirazol-3-il)-piridina
(11,5 mmoles) disuelto en 4 ml de
N,N-dimetilformamida. Se agita la mezcla de la
reacción durante 1 hora bajo una atmósfera de nitrógeno líquido y
después se añaden gota a gota en la mezcla de la reacción 0,93 ml
de yoduro de metilo (15 mmoles) diluido en 1 ml de N,
N-dimetilformamida. Se agita la solución durante 12
horas a temperatura ambiente y después se vierte la mezcla en agua
helada y se extrae el acetato de etilo. La fase orgánica se lava
con una solución acuosa saturada en cloruro sódico, se seca sobre
sulfato magnésico, se filtra, se concentra la vacío. El producto del
título se aísla por cromatografía sobre columna de sílice
(eluyente: cloroformo/metanol; 99: 1). Se obtienen 0,83 g de un
sólido de color blanco.
Rendimiento: 31%
F: 88ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,99 (s, 3H);
4,11 (m, 4H); 5,90 (s, 1H); 6,91 (d, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,42 (dd,
1H); 7,72 (t, 1H); 7,90 (dd, 1H).
Etapa
2
La desprotección de 0,77 g de 2-[1,3]
dioxolan-2-il-6-(1-metil-pirazol-3-il)-piridina
(3,31 mmoles) según un protocolo análogo al descrito en la etapa 5
del ejemplo 7, proporciona 0,48 g del producto del título (2,51
mmoles) después de la purificación por cromatografía sobre una
columna de sílice (eluyente: acetato de etilo).
Rendimiento: 75,8%
F: 98-100ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,98 (s, 3H);
6,93 (d, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,84 (m, 2H); 8,09 (dd, 1H); 10,12 (s,
1H).
IR (KBr) \upsilon: 1710 cm^{-1} (C=O).
Etapa
1
En una suspensión de 5,25 g de bromuro de (metil)
trifenilfosfonio (14,7 mmoles) en 30 ml de tetrahidrofurano
mantenida bajo una atmósfera de nitrógeno líquido, se añaden por
fracciones 1,62 g de tertiobutilato potásico (14,4 mmoles). Se
agita la mezcla durante 45 minutos y posteriormente se añaden gota a
gota una solución de 0,95 g de
1-(6-[1,3]-dioxolan-2-il-piridina-2
il) etanona (4,92 mmoles) en 5 ml de tetrahidrofurano. Se agita la
mezcla durante 12 horas a temperatura ambiente y posteriormente se
vierte en una solución acuosa saturada en cloruro amónico. Se
extrae con acetato de etilo, se lava la fase orgánica con una
solución acuosa saturada en cloruro sódico, se seca sobre sulfato
magnésico, se filtra, se concentra al vacío. El residuo se recupera
en el éter dietílico y se elimina el precipitado formado por
filtración. Después de la evaporación del solvente, el producto del
título se aísla por cromatografía sobre columna de sílice
(eluyente: hexano/acetato de etilo; 85:15). Se obtienen 0,67 g de
un aceite de color amarillo pálido.
Rendimiento: 71,6%
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,22 (s, 3H);
4,16 (m, 4H); 5,31 (m, 1H); 5,87 (s, 1H); 5,91 (m, 1H); 7,44 (m,
2H); 7,70 (t, 1H).
\newpage
Etapa
2
Una suspensión de 0,60 g de
2-[1,3]-dioxolan-2-il-6-isopropenil-piridina
(3,15 mmoles) y 0,10 g de paladio sobre carbón al 10% en 7 ml de
metanol se agita vigorosamente bajo presión débil de hidrógeno
durante 4 horas a temperatura ambiente. Se elimina el sólido por
filtración sobre celite y posteriormente se evapora el metanol. El
producto del título se aísla por cromatografía sobre columna de
sílice (eluyente: cloroformo/acetato de etilo; 97:3). Se obtienen
0,40 g de un aceite de color amarillo pálido.
Rendimiento: 66%
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,30 (d, 6H);
3,07 (m, 1H); 4,13 (m, 4H); 5,83 (s, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,36 (d,
1H); 7,66 (t, 1H).
Etapa
3
La desprotección de 0,36 g de
2-[1,3]-dioxolan-2-il-6-isopropil-piridina
(1,87 mmoles) según un protocolo similar al que se ha utilizado en
la etapa 5 del ejemplo 7 proporciona 0,31 g de producto del título
(1,81 mmoles) después de la purificación por cromatografía sobre
una columna de sílice (eluyente: cloroformo)
Rendimiento: 96,8%
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,34 (d, 6H);
3,10 (m, 1H); 7,37 (m, 1H); 7,73 (d, 2H); 10,03 (s, 1H).
IR (película) \upsilon: 1712 cm^{-1}
(C=O).
Etapa
1
Se mezclan 1 g de
6-[1,3]-dioxolan-2-il-piridina-2-carbaldehído
(5,58 mmoles), 1,10 g de tosilmetilisocianato (5,63 mmoles) y de
0,80 g de carbonato potásico (5,79 mmoles) en 15 ml de metanol. La
suspensión se lleva a reflujo durante 2 horas. Se evapora el
metanol, se recupera el residuo con una solución acuosa saturada en
cloruro sódico y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica
se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y posteriormente se
concentra al vacío. El producto del título se aísla por
cromatografía sobre columna de sílice (eluyente: hexano/acetato de
etilo; 50:50). Se obtienen 1,14 g de un aceite de color
amarillo.
Rendimiento: 93,6%
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 4,13 (m, 4H);
5,86 (s, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,77 (m, 2H); 7,95 (s,
1H).
Etapa
2
La desprotección de 0,95 g de
2-[1,3]-dioxolan-2-il-6-oxazol-5-il-piridina
(4,35 mmoles) según un protocolo análogo al que se ha utilizado en
la etapa 5 del ejemplo 7 proporciona 0,32 g de producto del título
después de la purificación por cromatografía sobre una columna de
sílice (eluyente: cloroformo/acetato de etilo; 80: 20)
Rendimiento: 42,3%
F: 151ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
7,81-8,01 (m, 5H); 10,08 (s, 1 H).
IR (KBr) \upsilon: 1703 cm^{-1} (C=O).
Etapa
1
Una mezcla de 3,10 g de
6-[1,3]-dioxolan-2-il-piridina-2-carbaldehído
(17,3 mmoles), 9,26 g de bromuro de (metil) trifenilfosfonio (25,9
mmoles) y de 4,80 g de carbonato potásico (34,8 mmoles) en 60 ml de
1,4-dioxano, se mantiene a reflujo durante 5 horas.
Se elimina el sólido por filtración y posteriormente se evapora el
solvente. El residuo se recupera con acetato de etilo, se lava la
solución con agua y posteriormente con una solución acuosa saturada
en cloruro sódico, se seca sobre sulfato magnésico y se filtra.
Después de la evaporación del solvente, se aísla el compuesto del
título por cromatografía sobre columna de sílice (eluyente:
hexano/acetato de etilo; 80:20). Se obtienen 1,63 g de un aceite de
color amarillo.
Rendimiento: 53,2%
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 5,47 (dd, 1H);
5,83 (s, 1H); 6,18 (dd, 1H); 6,83 (dd, 1H); 7,36 (m, 2H); 7,67 (t,
1H).
Etapa
2
En una suspensión de 2,71 g de yoduro de
trimetilsulfonio (13,3 mmoles) en 25 ml de tetrahidrofurano
enfriado a una temperatura de -15ºC, se añaden gota a gota 5,60 ml
de una solución de n-butillitio 1,6 M en el hexano.
Se agita la solución a una temperatura de-15ºC
durante 20 minutos bajo nitrógeno líquido, posteriormente se añaden
gota a gota una solución de 1,57 g de
2-[1,3]-dioxolan-2-il-6-vinil-piridina
(8,90 mmoles) en 5 ml de tetrahidrofurano. Después de 1 hora de
agitación a una temperatura de -15ºC, se agita la suspensión durante
3 horas a temperatura ambiente. Se evapora el tetrahidrofurano, se
recupera el residuo en agua y se extrae con acetato de etilo. Se
lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada en cloruro
sódico, se seca con sulfato magnésico, se filtra, se concentra al
vacío. El producto del título se aísla por cromatografía sobre
columna de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo; 50:50). Se
obtienen 1,24 g de un aceite de incoloro.
Rendimiento: 73%
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,98 (m, 4H);
2,06 (m, 1H); 4,09 (m, 4H); 5,76 (s, 1H); 7,03 (dd, 1H); 7,25 (dd,
1H); 7,55 (t, 1H).
Etapa
3
La desprotección de 1,14 g de
2-ciclopropil-6-[1,3]-dioxolan-2-il-piridina
(5,96 mmoles) según un protocolo similar al que se ha utilizado en
al etapa 5 del ejemplo 7, proporciona 0,75 g del producto del
título después de la purificación por cromatografía sobre una
columna de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo; 90: 10)
Rendimiento: 85%
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,09 (m, 4H);
2,10 (m, 1H); 7,33 (m, 1H); 7,68 (m, 2H); 9,96 (s, 1H).
IR (película) \upsilon: 1713 cm^{-1}
(C=O).
Etapa
1
En una solución de 0,90 g
1-(6-[1,3]-dioxolan-2-il-piridin-2-il)-etanona
(4,66 mmoles) en 15 ml de metanol, se añaden por fracciones, 0,50 g
de borohidruro de potasio (9,27 mmoles). Se agita durante 12 horas
a temperatura ambiente y posteriormente se evapora el metanol y se
recupera el residuo en cloroformo. La fase orgánica se lava con
agua y posteriormente se seca sobre sulfato sódico, se filtra, se
concentra la vacío. Se obtienen 0,70 g de un aceite de color
amarillo pálido, que se utiliza en la etapa siguiente sin ninguna
purificación adicional.
\newpage
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,47 (d, 3H);
1,84 (s, 1H (intercambiable)); 4,11 (m, 4H); 4,88 (m, 1H); 5,82 (s,
1H); 7,25 (d, 1H); 7,41 (d, 1H); 7,75 (t, 1H).
Etapa
2
En una solución de 0,60 g
1-(6-[1,3]-dioxolan-2-il-piridin-2-il)-etanol
(3,07 mmoles) en 25 ml de diclorormetano enfriado a una temperatura
de -78ºC y mantenido bajo una atmósfera de nitrógeno, se añaden
0,81 ml de trifluorosulfuro de dietilamina (6,14 mmoles). Se agita
durante 30 minutos a una temperatura de -78ºC y posteriormente 2
horas a temperatura ambiente. Se vierte lentamente la mezcla en una
solución acuosa de bicarbonato sódico al 10%. La fase orgánica se
seca sobre sulfato magnésico, se filtra, se evapora el solvente. El
producto del título se aísla por cromatografía sobre columna de
sílice (eluyente: cloroformo). Se obtienen 0,42 g de un aceite de
color amarillo.
Rendimiento para las 2 etapas combinadas:
53,4%
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,69 (dd, 3H);
4,11 (m, 4H); 5,77 (dq, 1H); 5,83 (s, 1H); 7,48 (d, 2H); 7,79 (t,
1H).
Etapa
3
La desprotección de 0,40 g de
2-[1,3]-dioxolan-2-il-6-(1-fluoro-etil)-piridina
(2 mmoles) según un protocolo análogo al que se ha utilizado en la
etapa 5 del ejemplo 7, proporciona 0,32 g del producto del título
en forma de un aceite de color amarillo utilizado en la etapa
siguiente sin ninguna purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,72 (dd, 3H);
5,75 (dq, 1H); 7,70 (dd, 1H); 7,90 (m, 2H); 10,03 (s, 1H).
IR (película) \upsilon: 1715 cm^{-1}
(C=O).
Procediendo como en el ejemplo 15 pero
sustituyendo el
1-(6-[1,3]-dioxolan-2-il-piridin-2-il)-etanol
por el 1-(6-[1,3]
dioxolan-2-il-piridin-2-il)-metanol
en la etapa 2, se obtiene el compuesto del título en forma de un
sólido de color amarillo.
F: 60ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 5,55 (d, 2H,
J=47 Hz); 7,68 (dd, 1H); 7,90 (m, 2H); 15,35 (s, 1H).
IR (KBr) \upsilon: 1721 cm^{-1} (C=O).
Etapa
1
En una solución de 2,40 g
6-[1,3]dioxolan-2-il-piridina-2-carbaldehído
(13,4 mmoles) en 20 ml de cloroformo, se añaden gota a gota 2,21 ml
de trifluorosulfuro de dietilamina. Se agita a temperatura ambiente
bajo nitrógeno durante 12 horas y posteriormente se vierte la
mezcla en una solución helada de bicarbonato sódico al 20%. La fase
orgánica se seca sobre sulfato magnésico, se filtra, se concentra
al vacío. El producto del título se aísla por cromatografía sobre
columna de sílice (eluyente: cloroformo). Se obtienen 1,60 g de un
aceite de color amarillo.
Rendimiento: 59,3%
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 4,11 (m, 4H);
5,85 (s, 1H); 6,65 (t, 1H); 7,63 (m, 2H); 7,88 (t, 1H).
\newpage
Etapa
2
La desprotección de 0,85 g de
2-[1,3]-dioxolan-2-il-6-(1,1-difluoro-metil)
piridina (4,20 mmoles) según un protocolo similar al que se ha
utilizado en la etapa 5 del ejemplo 7, proporciona 0,70 g del
producto en forma de un aceite de color amarillo, utilizado en la
etapa siguiente sin ninguna purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 6,69 (t, 1H);
7,85 (m, 1H); 8,03 (m, 2H); 10,05 (s, 1H).
IR (película) \upsilon: 1721 cm^{-1}
(C=O).
Una solución de 3 g de metil éster del ácido
6-hidroximetil-piridina-2-carboxílico
(16,5 mmoles) en 70 ml de 1,2-dicloroetano
conteniendo 15 g de dióxido magnésico (165 mmoles) se caliente a
reflujo durante 4 horas con la eliminación en continuo del agua
formada. El sólido se elimina por filtración sobre celite y
posteriormente se evapora el diclorometano. El producto del título
se aísla por cromatografía sobre columna de sílice (eluyente:
diclorometano/acetato de etilo; 70: 30). Se recuperan 2,33 g de un
aceite de color amarillo.
Rendimiento: 79%
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,36 (t, 3H);
4,41 (m, 2H); 8,13 (dd, 1H); 8,24 (t, 1H); 8,32 (dd, 1H); 10,02 (s,
1H).
IR (película) \upsilon: 1700 cm^{-1}
(C=O).
Ejemplo
18a
Etapa
1
En una solución de 1,20 g de etil éster del ácido
6-cloro-5-metil-piridina-2-carboxílico
(6,00 mmoles) y 10 ml de etanol mantenido a temperatura ambiente,
se añaden por fracciones 0,40 g de borohidruro sódico (10,5
mmoles). Se agita durante 4 horas yposteriormente se vierte la
mezcla en una solución acuosa de cloruro sódico y se extrae con
acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico, se
filtra, se concentra al vacío. El producto del título se aísla por
cromatografía sobre columna de sílice (eluyente: cloroformo). Se
recuperan 0,69 g de un aceite incoloro.
Rendimiento: 73%
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,37 (s, 3H);
4,70 (s, 2H); 2,94 (s, ancho); 7,17 (d, 1H); 7,55 (d, 1H).
Etapa
2
0,96 g de
(6-cloro-5-metil-piridina-2-il)-metanol
(6,09 mmoles) y 7 ml de metilamina al 33% en etanol se calientan a
una temperatura de 120ºC con una bomba durante 96 horas. Se añaden
2 ml de metilamina al 33% en etanol cada 24 horas. La mezcla de la
reacción se concentra al vacío y el compuesto del título se aísla
por cromatografía sobre columna de sílice (eluyente:
ciclohexano/acetato de etilo; 40: 60).
Se obtienen 0,34 g de un sólido de color
blanco.
Rendimiento: 37%
F: 87ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,06 (s, 3H);
3,05 (d, 3H); 4,13 (s, 1H); 4,24 (s, 1H); 4,59 (d, 2H); 6,39 (d,
1H); 7,18 (d, 1H).
\newpage
Etapa
3
Una suspensión 0,33 g de
(5-metil-6-metilamino-piridina-2-il)-metanol(2,17
mmoles), 1,6 g de dióxido de manganeso (18,4 mmoles) en 12 ml de
cloroformo se calienta a reflujo durante 1 hora. Las partículas
insolubles se eliminan por filtración sobre celite y posteriormente
se evapora el solvente al vacío. El producto del título se aísla
por cromatografía sobre columna de sílice (eluyente: cloroformo).
Se recuperan 0,25 g de un sólido de color amarillo.
Rendimiento: 77%
F: 79ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,15 (s, 3H);
3,12 (d, 3H); 4,36 (s, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 9,93 (s,
1H).
Ejemplo
18b
Procediendo como en el ejemplo 18a pero
sustituyendo en la etapa 2 la metilamina al 33% en etanol por la
dimetilamina al 33% en etanol, se prepara el compuesto del título
obtenido en forma de un aceite de color amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,37 (s, 3H);
2,93 (s, 6H); 7,45 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 9,93 (s, 1H).
Ejemplo
18c
En una solución de 0,53 ml de
N,N,N'-trimetilmetilendiamina (4,24 mmoles) y 10 ml
de tetrahidrofurano enfriado a una temperatura de -60ºC, se añaden
2,65 ml de una solución de n-butillitio 1,6 M en el
hexano. Se agita la solución durante 15 minutos a una temperatura
de -40º C y posteriormente se enfría a una temperatura de -70ºC y
se añaden gota a gota una solución de 0,50 g de
6-cloro-piridina-2-carbaldehído
(3,53 mmoles) y 4 ml de tetrahidrofurano. La solución de color
naranja se agita durante 30 minutos a una temperatura de -70ºC y
posteriormente se introducen 1,28 ml de tetrametiletilendiamina
(8,48 mmoles) y después de 10 minutos 5,30 ml de una solución de
n-butillitio 1,6 M en el hexano. La solución de
color marrón se agita durante 2 horas a una temperatura de -78ºC y
después se añaden 1,50 ml de yoduro de metilo (25 mmoles). Después
de una hora de agitación a -78ºC y después de 10 minutos a una
temperatura de 20ºC se vierte la mezcla de la reacción en una
solución acuosa saturada en cloruro sódico y se extrae con acetato
de etilo. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada
en cloruro sódico, se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se
evapora el solvente. Se recuperan 0,23 g del producto del título
después de la purificación por cromatografía sobre columna de sílice
(eluyente: hexano/acetato de etilo; 95:5).
Rendimiento: 41,9%
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,64 (s, 1H);
7,42 (d, 1H); 7,61 (d, 1H); 10,09 (s, 1H).
IR (película) \upsilon: 1710 cm^{-1}
(C=O).
Etapa
1
Se disuelven 11,9 g de
(1-oxa-6-aza-spiro
[2,5]
oct-6-il)-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-metanona
(44,12 mmoles) en 20 ml de diclorometano. En una solución enfriada
a 0ºC y mantenida bajo nitrógeno, se añaden 13 ml del complejo
HF-pirirdina (441 mmoles). Se agita la solución
durante 12 horas a temperatura ambiente y después se vierte la
mezcla en agua helada. El medio se basifica mediante la adición de
carbonato potásico y después se extrae con cloroformo. La fase
orgánica se lava con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N,
se seca sobre sulfato magnésico, se filtra, y se concentra al
vacío. El producto del título se purifica por recristalización en
una mezcla de etanol/ acetato de etilo. Se obtienen 6,40 g de un
polvo cristalino blanco.
Rendimiento: 50%
F: 188-90ºC
Análisis C_{13}H_{14}ClF_{2}NO_{2}:
| Calc. %: | C 53,90 | H 4,87 | Cl 12,24 | N 4,83 |
| Tr.: | 54,08 | 4,86 | 12,28 | 4,70 |
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
1,35-2,15 (m, 4H); 1,63 (s, 1H (intercambiable));
2,95-3,50 (m, 3H); 3,64 (d, 2H);
4,29-4,70 (m, 1H); 7,12-7,32 (m,
2H); 7,47 (dd, 1H).
IR (KBr) \upsilon: 1612 cm^{-1} (C=O); 3328
cm^{-1} (O-H).
Etapa
2
En una solución de 6,70 g de
(4-fluoro-4-hidroximetil-piperidin-1-il)-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-metanona
(23,12 mmoles) en 40 ml de piridina enfriada a 0ºC y mantenida bajo
una atmósfera de nitrógeno, se añaden lentamente 4,87 g de cloruro
de aratoluensulfonilo (25,5 mmoles). Se agita durante 12 horas a
temperatura ambiente y después se vierte la mezcla en agua helada,
se extrae con cloroformo y después se lava la fase orgánica con una
solución acuosa de ácido clorhídrico 1N. La fase orgánica se seca
sobre sulfato magnésico, se filtra y después se concentra al vacío.
El producto del título se purifica por recristalización en una
mezcla de diclorometano/éter diisopropílico. Se obtienen 7,73 g de
un polvo cristalino blanco.
Rendimiento: 76%
F: 92ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
1,35-1,95 (m, 4H); 2,43 (s, 3H);
2,95-3,90 (m, 2H); 3,60 (dd, 1H); 3,97 (d, 2H);
4,25-4,70 (m, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,25 (m, 2H); 7,34
(d, 1H); 7,44 (dd, 1H); 7,76 (d, 2H).
Etapa
3
Una mezcla de 5,42 g de
1-(3-cloro-4-fluoro-benzoil)-4-fluoro-piperidin-4-il-metil
éster del ácido toluen-4-sulfónico
(12,2 mmoles) y de 2,96 g de ftalamida potásica (16 mmoles) en 70
ml de N,N-dimetilformamida se caliente a una
temperatura de 150ºC durante 5 horas. La mezcla se vierte en agua
helada y posteriormente se extrae con cloroformo. Después de la
evaporación de los solventes al vacío, el producto del título se
aísla por cromatografía sobre columna de sílice (eluyente:
cloroformo/acetato de etilo; 90: 10). Se obtienen 4,02 g de un polvo
cristalino blanco.
Rendimiento: 79%
F: 133-34ºC
Análisis
C_{21}H_{17}F_{2}ClN_{2}O_{3};
| Calc. %: | C 60,22 | H 4,09 | Cl 8,46 | N 6,69 |
| Tr.: | 60,12 | 3,97 | 8,51 | 6,71 |
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,90 (m, 4H);
3,25 (m, 2H); 3,65 (m, 1H); 3,90 (d, 2H); 4,55 (m, 1H); 7,12 (t,
1H); 7,27 (m, 1H); 7,48 (dd, 1H); 7,75 (m, 2H); 7,88 (m, 2H).
IR (KBr) \upsilon: 1716 y 1776 cm^{-1}
(C=O).
Etapa
4
Se mezclan 0,10 g de
2-[1-(3-cloro-4-fluoro-benzoil)-4-fluoro-piperidin-4-il-metil]-isoindole-1,3-diona
(0,238 mmoles) y 0,50 ml de etanolamina (8,28 mmoles) y después se
lleva la solución a una temperatura de 55ºC bajo una atmósfera de
nitrógeno durante 2 horas. La mezcla se vierte en agua helada y
posteriormente se extrae con cloroformo. La fase orgánica se lava
con una solución acuosa saturada en cloruro sódico, se seca sobre
sulfato magnésico, se filtra y se evapora el solvente. Se obtienen
0,06 g de un producto del título en forma de un aceite incoloro,
que se utiliza en la etapa siguiente sin ninguna purificación
adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
1,21-1,75 (m, 4H de los que 2H son
intercambiables); 1,90 (m, 2H); 2,79 (d, 2H); 3,22 (m, 2H); 3,62
(m, 1H); 4,49 (m, 1H); 7,14 (t, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,44 (dd,
1H).
Procediendo como en el ejemplo 19 pero
sustituyendo en la etapa 1 la
(1-oxa-6-aza-spiro
[2,5]
oct-6-il)-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-metanona
por la
(1-oxa-6-aza-spiro
[2,5]
oct-6-il)-(3,4-dicloro-fenil)-metanona,
en la etapa 2 la
(4-fluoro-4-hidroximetil-piperidin-1-il)-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-metanona
por la
(4-fluoro-4-hidroximetil-piperidin-1-il)-(3,4-dicloro-fenil)-metanona,
en la etapa 3 el
1-(3-cloro-4-fluoro-benzoil)-4-fluoro-piperidin-4-il-metil
éster del ácido toluen-4-sulfónico
por el
1-(3,4-dicloro-benzoil)-4-fluoro-piperidin-4-il-metil
éster del ácido toluen-4-sulfónico
y en la etapa 4 la
2-[1-(3-cloro-4-fluoro-benzoil)-4-fluoro-piperidin-4-ilmetil]-isoindole-1,
3-diona por la
2-[1-(3,4-dicloro-benzoil)-4-fluoro-piperidin-4-il-metil]-isoindole-1,3-diona,
se obtiene el compuesto del título en forma de un aceite de color
amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
1,24-1,80 (m, 4H de los que 2H son
intercambiables); 1,94 (m, 2H); 2,82 (d, 2H); 3,28 (m, 2H); 3,59 (m,
1H); 4,52 (m, 1H); 7,26 (m, 1H); 7,48 (m, 2H).
Ejemplo
20a
Procediendo como en el ejemplo 19 pero utilizando
como producto de partida la
(1-oxa-6-aza-spiro
[2,5]
oct-6-il)-(3-cloro-4-metil-fenil)-metanona,
se obtiene el compuesto del título en forma de un aceite de color
amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,23 (m, 2H);
1,59 (m, 2H); 1,95 (m, 2H); 2,40 (s, 2H); 2,87 (d, 2H); 3,14 (m,
1H); 3,37 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 4,56 (m, 1H); 7,21 (dd, 1H); 7,27
(d, 1H); 7,39 (d, 1H).
Se mezclan 0,70 g de
1-(3-cloro-4-fluoro-benzoil)-4-fluoro-piperidin-4-ilmetil
éster del ácido toluen-4-sulfónico
(1,57 mmoles); 0,308 g de ázida de sodio (4,70 mmoles) y 0,20 g de
ázida de tetrabutilamonio (0,70 mmoles) en 3,50 ml de
dimetilsulfóxido. Se lleva la mezcla a una temperatura de 110ºC bajo
una atmósfera de nitrógeno durante 20 horas. Se vierte la mezcla de
la reacción en agua helada y se extrae con acetato de etilo. La
fase orgánica se lava con agua y después con una solución acuosa
saturada en cloruro sódico, se seca sobre sulfato magnésico, se
filtra y se concentra al vacío. El producto del título se aísla por
cromatografía sobre columna de sílice (eluyente: hexano/acetato de
etilo; 70:30). Se obtienen 0,313 g de un aceite de color
amarillo.
Rendimiento: 63%
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,63 (m, 2H);
1,98 (m, 2H); 3,25 (m, 2H); 3,36 (d, 2H); 3,66 (m, 1H); 4,54 (m,
1H); 7,14-7,50 (m, 3H).
IR (película) \upsilon: 1635 cm^{-1} (C=O);
2102 cm^{-1} (N_{3}).
De forma análoga al ejemplo 21 pero partiendo del
1-(3,4-dicloro-benzoil)-4-fluoro-piperidin-4-ilmetil
éster del ácido toluen-4-sulfónico
en lugar de
1-(3-cloro-4-fluoro-benzoil)-4-fluoro-piperidin-4-il-metil
éster del ácido toluen-4-sulfónico,
se obtiene el producto del título en forma de un aceite de color
amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,55 (m, 2H);
1,96 (m, 2H); 3,20 (m, 2H); 3,33 (d, 2H); 3,60 (m, 1H); 4,54 (m,
1H); 7,20 (dd, 1H); 7,47 (m, 2H).
IR (película) \upsilon: 1638 cm^{-1} (C=O);
2102 cm^{-1} (N_{3}).
Se mezclan 0,29 g de
6-fluoro-piperidin-2-carbaldehído
(2,31 mmoles) y 0,264 g de
piperidin-4-ilmetilamina (2,31
mmoles) en 20 ml de benceno. Se lleva la solución a reflujo en una
atmósfera de nitrógeno durante 2 horas con la eliminación en
continuo del agua formada. Se evapora el solvente y después se
recupera el residuo en 2 ml de tetrahidrofurano. La solución
obtenida se enfría a una temperatura de 0ºC, se añaden
sucesivamente 0,50 ml de trietilamina (3,50 mmoles) y después gota
a gota 0,469 g de cloruro de 3,4-diclorobenzoilo
(2,24 mmoles) diluido en 1 ml de tetrahidrofurano. Se agita durante
2 horas a temperatura ambiente. Se añaden 10 ml de metanol y
posteriormente en fracciones, 0,25 g de borohidruro de potasio
(4,62 mmoles). Después de 4 horas a temperatura ambiente, se
evaporan los solventes, se recupera el residuo en agua y se extrae
con cloroformo. La fase orgánica se lava con agua y se seca sobre
sulfato magnésico, se filtra y se concentra al vacío. El producto
del título se aísla por cromatografía sobre columna de sílice
(eluyente: cloroformo/metanol; 95:5). Se obtienen 0,40 g de un
sólido de color amarillo.
Rendimiento: 40%
F: 78ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,18 (m, 2H);
1,77 (m, 3H); 1,99 (s, 1H (intercambiable)); 2,52 (d, 2H); 2,86 (m,
2H); 3,66 (m, 1H); 3,82 (s, 2H); 4,67 (m, 1H); 6,78 (dd, 1H); 7,22
(m, 2H); 7,46 (m, 2H); 7,72 (q, 1H).
En una solución de 0,70 g de
(3,4-dicloro-fenil)-(4-{[(6-fluoro-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidina-1-il)-metanona
(1,77 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano se añaden 0,121 g de
azetidina (3,15 mmoles). Se lleva la solución a una temperatura de
100ºC durante 32 horas. Se evapora el solvente al vacío y después se
recupera el residuo en agua, y se extrae con cloroformo. La fase
orgánica se lava con agua y después con una solución saturada en
cloruro sódico, se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se
concentra al vacío. El producto del título se aísla por
cromatografía sobre columna de sílice (eluyente:
cloroformo/metanol; 90:10). Se obtienen 0,401 g de un aceite de
color amarillo.
Rendimiento: 52,3%
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,22 (m, 2H);
1,78 (m, 3H); 2,13 (s, 1H (intercambiable)); 2,34 (m, 2H); 2,51 (d,
2H); 2,75 (m, 1H); 3,01 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 3,69 (s, 2H); 3,97
(t, 4H); 4,61 (m, 1H); 6,10 (d, 1H); 6,48 (d, 1H); 7,18 (dd, 1H);
7,34 (dd, 1H); 7,42 (m, 2H).
Se disuelven 0,34 g del producto del título
(0,784 mmoles) en 1 ml de etanol y después se añaden 0,067 g de
ácido oxálico (0,745 mmoles). Después de la disolución, se
precipita la sal por adición de acetato de etilo, se filtra, se
lava en acetato de etilo y después se seca al vacío a una
temperatura de 50ºC. Se obtienen 0,290 g del oxalato del compuesto
del título en forma de un polvo cristalino de color blanco.
F: 220-21ºC
Análisis
C_{24}H_{28}Cl_{2}N_{4}O_{5};
| Calc. %: | C 55,07 | H 5,39 | Cl 13,55 N | 10,70 |
| Tr.: | 54,87 | 5,41 | 13,29 | 10,63 |
^{1}H RMN (DMSOd6) \delta: 1,19 (m, 2H); 1,80
(m, 2H); 2,00 (m, 1H); 3,35 (m, 2H); 2,75 (m, 1H); 2,88 (d, 2H);
3,04 (m, 1H); 3,49 (m, 1H); 3,95 (t, 4H); 4,09 (s, 2H); 4,39 (m,
1H); 6,31 (d, 1H); 6,68 (d, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,53 (t, 1H); 7,65
(d, 1H); 7,70 (d, 1H).
IR (KBr) \upsilon: 1632 y 1710 cm^{-1}
(C=O).
Se mezclan 0,687 g de
(4-aminometil-4-fluoro-piperidin-1-il)-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-metanona
(2,38 mmoles) y 0,371 g de
6-furan-2-il-piridina-2-carbaldehído
(2,38 mmoles) en 25 ml de tolueno. Se calienta la solución a
reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas eliminando
en continuo el agua formada. Se evapora el tolueno, se recupera el
residuo en 25 ml de metanol y después se añaden por fracciones,
0,257 g de borohidruro potásico (4,51 mmoles). Se agita la mezcla
de la reacción durante 5 horas a temperatura ambiente y después se
evapora el metanol. Se recupera el residuo en cloroformo, la fase
orgánica se lava con agua y después con una solución acuosa
saturada en cloruro sódico, se seca sobre sulfato magnésico, se
filtra y se concentra al vacío. El producto del título se aísla por
cromatografía sobre columna de sílice (eluyente: cloroformo/metanol;
98: 2). Se obtienen 0,65 g de un aceite de color amarillo.
Rendimiento: 61,2%
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
1,40-2,20 (m, 5H de los que 1H intercambiable);
2,81 (d, 2H); 3,28 (m, 2H); 3,57 (m, 1H); 3,94 (s, 2H); 4,48 (m,
1H); 6,51 (q, 1H); 7,02 (d, 1H); 7,19 (m, 4H); 7,55 (m, 3H).
Se disuelven 0,620 g del producto del título
(1,39 mmoles) en 20 ml de etanol y después se añaden 0,160 g de
ácido fumárico (1,38 mmoles). Se concentra la solución, se
precipita la sal por adición de acetato de etilo, se filtra, se
lava con acetato de etilo y después se seca al vacío a una
temperatura de 50ºC. Se obtienen 0,520 g del fumarato del compuesto
del título en forma de un polvo cristalino de color blanco.
F: 158ºC
Análisis
C_{27}H_{26}ClF_{2}N_{3}O_{6};
| Calc. %: | C 57,71 | H 4,66 | Cl 6,31 | N 7,48 |
| Tr.: | 57,96 | 4,70 | 6,31 | 7,45 |
^{1}H RMN (DMSOd6) \delta: 1,72 (m, 1H); 1,85
(m, 3H); 2,81 (d, 2H); 2,95-3,55 (m, 3H); 3,91 (s,
2H); 4,25 (m, 1H); 6,60 (s, 2H); 6,64 (q, 1H); 7,09 (d, 1H); 7,34
(d, 1H); 7,47 (m, 2H); 7,62 (m, 2H); 7,82 (t, 2H).
IR (KBr) \upsilon: 1621 y 1701 cm^{-1}
(C=O).
Procediendo como en el ejemplo 25 pero
sustituyendo el
6-furan-2-il-piridina-2-carbaldehído
por
6-dimetilamino-piridina-2-carbaldehído,
se obtiene el compuesto del título en forma de un aceite de color
amarillo después de la purificación sobre columna de sílice
(eluyente: cloroformo/metanol; 97: 3).
Rendimiento: 69,5%
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,57 (m, 1H);
1,73 (m, 1H); 2,00 (m, 2H); 2,15 (s, 1H intercambiable); 2,75 (d,
2H); 3,04 (s, 6H); 3,25 (m, 2H); 3,55 (m, 1H); 3,72 (s, 2H); 4,62
(m, 1H); 6,34 (d, 1H); 6,43 (d, 1H); 7,14 (t, 1H); 7,27 (m, 1H);
7,35 (dd, 1H); 7,46 (dd, 1H).
Se disuelven 0,650 g del producto del título
(1,53 mmoles) en 20 ml de etanol y después se añaden 0,170 g de
ácido fumárico (1,46 mmoles). Se concentra la solución, se
precipita la sal por adición de acetato de etilo, se filtra, se
lava con acetato de etilo y después se seca al vacío a una
temperatura de 50ºC. Se obtienen 0,560 g del fumarato del compuesto
del título en forma de un polvo cristalino de color blanco.
F: 159ºC
Análisis
C_{25}H_{29}ClF_{2}N_{4}O_{5};
| Calc. %: | C 55,71 | H 5,42 | Cl 6,58 | N 10,40 |
| Tr.: | 55,87 | 5,39 | 6,52 | 10,38 |
^{1}H RMN (DMSOd6) \delta: 1,65 (m, 1H); 1,85
(m, 3H); 2,82 (d, 2H); 3,00 (s, 6H); 3,10-3,60 (m,
3H); 3,75 (s, 2H); 4,25 (m, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,59 (d, 1H); 6,60
(s, 2H); 7,46 (m, 3H); 7,68 (dd, 1H).
IR (KBr) \upsilon: 1637,1686 y 1700 cm^{-1}
(C=O).
Procediendo como en el ejemplo 25 pero
sustituyendo el
6-furan-2-il-piridina-2-carbaldehído
por
6-dimetilamino-piridina-2-carbaldehído
y la
(4-aminometil-4-fluoro-piperidin-1-il)-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-metanona
por la
(4-aminometil-4-fluoro-piperidin-1-il)-(3,4-dicloro-fenil)-metanona,
se obtiene el compuesto del título en forma de un aceite de color
amarillo después de la purificación sobre columna de sílice
(eluyente: acetato de etilo).
Rendimiento: 57,8%
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
1,40-1,85 (m, 2H); 2,02 (s, 1H (intercambiable));
2,04 (m, 2H); 2,76 (d, 2H); 3,05 (s, 6H); 3,10-3,65
(m, 3H); 3,73 (s, 2H); 4,48 (m, 1H); 6,35 (d, 1H); 6,44 (d, 1H);
7,20 (dd, 1H); 7,36 (dd, 1H); 7,47 (m, 2H).
\newpage
Se disuelven 0,450 g del producto del título
(1,02 mmoles) en 10 ml de etanol y después se añaden 0,115 g de
ácido fumárico (0,99 mmoles). Se concentra la solución, la
cristalización se inicia con la adición de acetato de etilo. Se
filtra el precipitado, se lava en acetato de etilo y después se seca
al vacío a una temperatura de 50ºC. Se obtienen 0,470 g del
fumarato del compuesto del título en forma de un polvo cristalino
de color blanco.
F: 174ºC
Análisis C_{25}H_{29}C_{12}
FN_{4}O_{5};
| Calc. %: | C 54,06 | H 5,26 | Cl 12,77 | N 10,09 |
| Tr.: | 53,82 | 5,34 | 12,61 | 9,83 |
^{1}H RMN (DMSOd6) \delta: 1,71 (m, 1H); 1,83
(m, 1H); 2,79 (d, 2H); 2,99 (s, 6H); 3,05-3,50 (m,
3H); 3,72 (s, 2H); 4,23 (m, 1H); 6,48 (d, 1H); 6,56 (d, 1H); 6,58
(s, 2H); 7,37 (dd, 1H); 7,44 (dd, 1H); 7,69 (m, 2H).
IR (KBr) \upsilon: 1636 y 1702 cm^{-1}
(C=O).
Procediendo como en el ejemplo 25 pero
sustituyendo el
6-furan-2-il-piridina-2-carbaldehído
por el
5-metil-6-metilamino-piridina-2-carbaldehído,
se obtiene el compuesto del título en forma de un aceite de color
amarillo después de la purificación sobre columna de sílice
(eluyente: diclorometano/metanol; 95: 5).
Rendimiento: 55,6%
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,60 (m, 2H);
1,98 (m, 6H); 2,72 (d, 2H); 2,95 (s, 3H); 3,11 (m, 1H); 3,32 (m,
1H); 3,51 (m, 1H); 3,68 (s, 2H); 4,08 (s, 1H); 4,44 (m, 1H); 6,38
(d, 1H); 7,10 (m, 2H); 7,21 (m, 1H); 7,42 (dd, 1H).
La salificación del producto del título con el
ácido fumárico en etanol proporciona 0,345 g de fumarato del
compuesto del título en forma de un polvo cristalino de color
blanco.
F: 163-64ºC
Análisis
C_{25}H_{29}ClF_{2}N_{4}O_{5};
| Calc. %: | C 55,71 | H 5,42 | Cl 6,58 | N 10,39 |
| Tr.: | 55,64 | 5,42 | 6,46 | 10,36 |
^{1}H RMN (DMSOd6) \delta: 1,72 (m, 2H); 1,78
(m, 3H); 2,00 (s, 3H); 2,80 (d, 2H); 2,83 (s, 3H); 3,06 (m, 1H);
3,25 (m, 1H); 3,51 (m, 1H); 3,69 (s, 2H); 4,26 (m, 1H); 5,91 (d,
1H); 6,44 (d, 1H); 6,59 (s, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,46 (m, 2H); 7,65
(dd, 1H).
IR (KBr) \upsilon: 1638 y 1690 cm^{-1}
(C=O).
Procediendo como en el ejemplo 25 pero
sustituyendo el
furan-2-il-piridina-2-carbaldehído
por el
5-metil-6-dimetilamino-piridina-2-carbaldehído
y el solvente de la reacción (tolueno) por benceno, se aísla el
compuesto del título por cromatografía sobre columna de sílice
(eluyente: acetato de etilo/metanol; 98: 2).
Rendimiento: 66,7%
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,68 (m, 2H);
2,04 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 2,80 (d, 2H); 2,85 (s, 6H); 3,17 (m,
1H); 3,39 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 3,79 (s, 2H); 4,52 (m, 1H); 6,69
(d, 1H); 7,17 (t, 1H); 7,28 (m, 2H); 7,48 (d, 1H).
La salificación del producto del título con el
ácido oxálico en etanol proporciona 0,46 g de oxalato del compuesto
del título en forma de un polvo cristalino de color blanco.
F: 205ºC
Análisis C_{24}
H_{29}ClF_{2}N_{4}O_{5};
| Calc. %: | C 54,70 | H 5,55 | Cl 6,73 | N 10,63 |
| Tr.: | 54,62 | 5,55 | 6,76 | 10,48 |
^{1}H RMN (DMSOd6) \delta: 1,75 (dt, 1H);
1,85 (m, 2H); 1,98 (m, 1H); 2,24 (s, 3H); 2,82 (s, 6H); 3,07 (m,
1H); 3,18 (d, 2H); 3,26 (m, 1H); 3,44 (m, 1H); 4,08 (s, 2H); 4,30
(m, 1H); 6,89 (d, 1H); 7,45 (m, 3H); 7,67 (dd, 1H).
IR (KBr) \upsilon: 1636 y 1704 cm^{-1}.
Los compuestos de la fórmula general (I),
obtenidos a partir de los intermediarios o de intermedios análogos
a los de los ejemplos 1 a 22, según los procedimientos similares a
los de los ejemplos 23 a 29 y presentando los sustituyentes
deseados se recogen en la tabla 1 siguiente.
Derivados de la fórmula (I):
\newpage
La afinidad in vitro de los compuestos de
la invención por los receptores 5-HT_{1A} se
determinó a través de la medición del desplazamiento de la
(^{3}H) 8-OH-DPAT (TRK 850;
160-240 Ci/mmol).
El estudio de la unión al receptor
5-HT_{1A} se llevó a cabo tal como se ha descrito
por Sleight y Peroutka (Naunyn-Schmiedeberg's Arch.
Pharmaco. 1991, 343, 106-16). Para dichos
experimentos, se utilizaron unos cortex cerebrales de ratas.
Después de la descongelación del cerebro en un tampón
Tris-HCl 50 mmoles, pH=7,40 a 25ºC, se extrae el
córtex cerebral y se homogeneiza en 20 volúmenes de tampón
mantenido a 4ºC. El homogeneizado se centrifuga a 39000 g durante 10
minutos, el pellet de la centrifugación se resuspende en el mismo
volumen de tampón y se centrifuga de nuevo. Después de una nueva
resuspensión en las mismas condiciones, se incuba el homogeneizado
durante 10 minutos a 37ºC y posteriormente se centrifuga de nuevo,
El pellet final se resuspende en un tampón de reacción frío
Tris-HCl 50 mmoles, pH=7,40 a 25ºC conteniendo 10
mmoles de pargilina, 4 mmoles de CaCl_{2} y 0,10% de ácido
ascórbico. La concentración final de tejido en el medio de
incubación es de 10 mg/tubo.
Los tubos de reacción conteniendo 0,10 ml de
(^{3}H) 8-OH-DPAT (0,20 mmoles al
final), 0,10 ml de producto a ensayar 6-7
concentraciones y 0,80 ml de tejido. La unión no específica se
define utilizando 10 mmoles de 5-HT. Los tubos de
reacción se incuban a una temperatura de 23ºC durante 30 minutos y
después su contenido se filtra rápidamente al vacío sobre unos
filtros Whatman GF/B, los tubos se enjuagan con 2 veces 5 ml de
tampón Tris-HCl 50 mmoles, pH=7,40 a 25ºC. La
radioactividad recogida sobre el filtro se analiza por centelleo
líquido añadiendo 4 ml de líquido de centelleo (Emulsifier Safe,
Packard). Todos los experimentos se realizaron por triplicado.
La afinidad in vitro de los compuestos de
la invención por los receptores dopaminérgicos D_{2} se
determinó a través de la medición del desplazamiento de la
(^{3}H) YM-09151-2
(NET-1004; 70-87 Ci/mmol).
El estudio de la unión al receptor D_{2} se
llevó a cabo tal como se ha descrito por Niznik
(Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. Methods,
1985,329,333-38). Para dichos experimentos, se
utiliza cuerpo estrido de rata. Después de la descongelación del
cerebro en un tampón Tris-HCl 50 mmoles, pH=7,40 a
25ºC, se extrae el cuerpo estriado y se homogeneiza en 40 volúmenes
de tampón mantenido a 4ºC. El homogeneizado se centrifuga a 20000 g
durante 10 minutos, el pellet de la centrifugación se resuspende en
el mismo volumen de tampón y se centrifuga de nuevo. El pellet
final se resuspende en un tampón de reacción frío
Tris-HCl 50 mmoles, pH=7,40 a 25ºC conteniendo 120
mmoles de NaCl, y 5 mmoles de KCl. La concentración final de tejido
en el medio de incubación es de 2 mg/tubo. Los tubos de reacción
conteniendo 0,20 ml de [^{3}H]
YM-09151-2 (0,05 mmoles al final),
0,20 ml de producto a ensayar 6-7 concentraciones y
1,60 ml de tejido. La unión no específica se define utilizando 1
mmol de (+)- Butaclamol. Los tubos de reacción se incuban a una
temperatura de 23ºC durante 60 minutos y después su contenido se
filtra rápidamente al vacío sobre unos filtros Whatman GF/B, los
tubos se enjuagan 2 veces con 5 ml de tampón
Tris-HCl 50 mmoles, pH=7,40 a 25ºC. La
radioactividad recogida sobre el filtro se analiza por centelleo
líquido añadiendo 4 ml de líquido de centelleo (Emulsifier Safe,
Packard). Todos los experimentos se realizaron por triplicado.
Las constantes de inhibición (Ki) de los
productos de la invención se estiman a partir de las
experimentaciones del desplazamiento utilizando el programa de
regresión no-lineal RADLIG versión 4 de EBDA
(Equilibrium Binding Data Analysis) (Biosoft, Cambridge, UK, Mc
Pherson, 1985). Las constantes de disociación de los igandos
radioactivos utilizados en los cálculos son de 0,31 mmoles para
(^{3}H) 8-OH-DPAT y de 0,36 mmoles
para (^{3}H) YM-09151-2. Los
valores de pKi (-logKi) se presentan en forma de media \pm SEM de
por lo menos 3 experimentos. La tabla 2 proporciona, a título de
ejemplo, las pKi (D_{2}) así como la selectividad
5-HT_{1A}/D_{2} para diversos compuestos de la
invención, en relación con la Buspirona y con la
8-OH-DPAT seleccionadas como
prodcuctos de referencia.
| LLR p. o | ||||
| Compuesto nº | pKi | pKi | Selectividad | (60 minutos) |
| 5-HT_{1A} | D_{2} | 5-HT_{1A}/D_{2} | ED_{50} mg/Kg | |
| I-55 | 10,12 | 5,89 | 16982 | 0,08 |
| I-13 | 9,92 | 6,56 | 2291 | 0,31 |
| I-56 | 9,86 | 5,99 | 7414 | 0,08 |
| I-58 | 9,73 | 6,63 | 1259 | 0,31 |
| I-59 | 9,69 | 5,99 | 5011 | 0,31 |
| I-11 | 9,67 | 6,40 | 1862 | 0,31 |
| I-14 | 9,61 | 6,48 | 1349 | 0,31 |
| I-32 | 9,55 | 5,65 | 7942 | 0,31 |
| I-61 | 9,50 | 6,22 | 1906 | 0,08 |
| I-62 | 9,34 | 5,12 | 16594 | 0,31 |
| I-65 | 9,24 | < 5 | > 10000 | 0,31 |
| 8-OH-DPAT | 8,85 | 6,26 | 389 | 5 |
| Buspirona | 7,65 | 7,49 | 1,5 | 20 |
Los compuestos de la fórmula general (I) son por
lo tanto unos ligandos muy potentes de los receptores
5-HT_{1A} y se muestran muy selectivos frente a
los receptores D_{2}.
Se utilizan unas ratas macho Sprague Dawley (ICO:
OFAD [IOPS], Iffa Credo, Francia) que pesan 160-180
g a su llegada y 180-200 g al inicio de los ensayos.
Los animales se mantienen en cuarentena de 4 a 8 días con libre
acceso a la comida estandarizada de laboratorio antes de su
utilización en los experimentos. Los animales se alojan
individualmente en unas jaulas de plástico sobre soporte, (28 cm x
21 cm x 18 cm) con un suelo enrejado (RC Iffa Credo),24 horas antes
de los ensayos. Gracias a un distribuidor automático, el agua
filtrada a 0,22 \mum, está disponible a voluntad. La zona de
cuarentena y el laboratorio de experimentación están climatizados
(temperatura: 22+-1ºC; grado higrométrico: 55+-5%) e iluminados de
las 7 horas a las 19 horas. Todas las ratas se tratan siguiendo
siguiendo la ética de los animales de laboratorio (Guide for the
Care and Use of Laboratory Animals, U. S. Department of
Agriculture. Public Health Service. National Institutes of Health
publication nº 85-23, Revised 1985), y el protocolo
(nº 15) se lleva a cabo de acuerdo con las recomendaciones del
comité de ética local de los animales de investigación.
Los métodos utilizados son esencialmente
idénticos a los descritos anteriormente (Drug. Dev. Res. 1992, 26,
21-48; Eur. J. Pharmacol. 1995, 281,
219-28).
Se observa el comportamiento de los animales
durante un período de 10 minutos cada uno, centrado a t 60 minutos,
después de la administración por vía oral. Se observan cuatro
animales individualmente durante el periodo de 10 minutos (de t55 a
t65); las 4 ratas se observan siguiendo un turno, cada 15 segundos,
duración de la observación 10 segundos por cada animal. Durante cada
uno de dichos períodos de observación, se anota la presencia (1) o
la ausencia (0) de la retracción del labio inferior (LLR) del
animal. Se considera que hay retracción del labio inferior si el
animal presenta unos signos ininterrupidos durante por lo menos 3
segundos. Dicho ciclo se repite 10 veces durante un periodo de 10
minutos, de este modo, la frecuencia de un comportamiento puede
variar de 0 a 10 para cada periodo de observación. Cada día, dos
animales de cada grupo reciben la misma dosis del mismo
producto.
Los productos se disuelven en agua destilada o se
presentan en suspensión en una solución acuosa de Tween 80 (2
gotas/10 ml de agua destilada). Los productos se administran en un
volumen de 10 ml/kg y las dosis se expresan en peso de base. El
orden de administración de los productos y de las dosis se ha
randomizado.
La tabla 2 presenta, a título de ejemplo, las
dosis activas de (ED_{50}) para determinados derivados de la
invención en relación con la Buspirona y con la
8-OH-DPAT.
Los resultados de los ensayos muestran por lo
tanto que determinados compuestos de la fórmula general (I)
presentan una actividad agonista a nivel de los receptores
5-HT_{1A}, después de la administración oral en la
rata, muy superior a la de los productos de referencia.
Claims (17)
1. Derivados de la
piridin-2-il-metilamina
de la fórmula (I):
en la
que:
- u
- representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo con la reserva de que cuando u es un radical metilo entonces v y w representan un átomo de hidrógeno;
- v
- representa un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro o un radical metilo con la reserva de que cuando v represente un átomo de cloro o un radical metilo entonces u y w representan un átomo de hidrógeno;
- w
- representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o un radical metilo con la reserva de que cuando w represente un átomo de flúor o un radical metilo entonces u y v representan un átomo de hidrógeno;
- x
- representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
- y
- representa un átomo de cloro o un radical metilo;
- z
- representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o un átomo de cloro o un radical metilo;
- A
- representa:
- -
- un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o un átomo de cloro;
- -
- un radical alquilo en C_{1}-C_{5}, es decir un residuo de hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal o ramificada, conteniendo de 1 a 5 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, isopropilo, 1-metil-etilo,1-metil-propilo,1-metil-butilo,2-metil-propilo,2 metil-butil o 3-metil-butilo,1 etil-propilo, 2 etil-propilo;
- -
- un radical fluoroalquilo tal como monofluorometilo (-CH_{2}F) o difluorometilo (-CHF_{2}) o trifluorometilo (-CF_{3}) o 1-fluoro-1-etilo (CHFCH_{3}) o 1,1-difluro-1-etilo (-CF_{2}CH_{3});
- -
- un radical ciclopropilo o ciclobutilo o ciclopentilo;
- -
- un grupo hetero-cíclico aromático de 5 eslabones, seleccionado de entre:
furan-2-il, (O.
CH: CH. CH: C-) o
furan-3-il, (CH:
CH. O. CH: C-) o
1H-pirrol-2-il,
(NH. CH: CH. CH: C-) o
1H-pirrol-3-il,
(CH: CH. NH. CH: C-) o
1-metil-pirrol-2-il,
(N(CH_{3}). CH: CH. CH: C-) o
1-metil-pirrol-3-il,
(CH: CH. N(CH_{3}). CH: C-) o
tiofen-2-il, (S.
CH: CH. CH: C-) o
tiofen-3-il, (CH:
CH. S. CH: C-) o
pirazol-1-il, (N:
CH. CH: CH. N-) o
1H-pirazol-3-il,
(CH: CH. NH. N: C-) o
1H-pirazol-4-il,
(CH: N. NH. CH: C-) o
1-metil-pirazol-3-il,
(CH: CH. N (CH_{3}). N: C-) o
imidazol-1-il
(CH: N. CH: CH. N-) o
1H-imidazol-2-il,
(NH. CH: CH. N: C-) o
1H-imidazol-4-il,
(N: CH. NH. CH: C-) o
oxazol-2-il, (O.
CH: CH. N: C-) o
oxazol-4-il, (N:
CH. O. CH: C-) o
oxazol-5-il, (O.
CH: N. CH: C-) o
isoxazol-5-il (O.
N: CH. CH: C-) o
isoxazol-4-il,
(CH: N. O. CH: C-) o
isoxazol-3-il,
(CH: CH. O. N: C-) o
tiazol-2-il, (S.
CH: CH. N: C-) o
tiazol-4-il, (N:
CH. S. CH: C-) o
tiazol-5-il, (S.
CH: N. CH: C-) o
isotiazol-5-il,
(S. N: CH. CH: C-) o
isotiazol-4-il,
(CH: N. S. CH: C-) o
isotiazol-3-il,
(CH: CH. S. N: C-) o
[1,2,4]triazol-1-il,
(CH: N. CH: N. N-) o
1H-[1,2,4]triazol-3-il,
(N: CH. NH. N: C-) o
[1,2,4]oxadiazol-3-il,
(N: CH. O. N: C-) o
[1,2,4]oxadiazol-5-il,
(O. N: CH. N: C-) o
5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il,
(N: C(CH_{3}). O. N: C-) o
1H-tetrazol-5-il,
(NH. N: N. N: C-) o
- -
- un grupo alcoxi (R_{1}O-) o alquiltio (R_{1}S-) en el que el radical R_{1} representa:
- \bullet
- un radical alquilo en C_{1}-C_{5} tal como se ha definido anteriormente,
- \bullet
- un radical monofluorometil o trifluorometil,
- \bullet
- un radical ciclopropil o ciclobutilo o ciclopentil;
- -
- un grupo amino de tipo II
en la que R_{2} y R_{3}, idénticos o
diferentes representan el hidrógeno o un radical alquilo en
C_{1}-C_{5} tal como se ha definido
anteriormente o un radical ciclopropil o ciclobutil o un radical
trifluorometil;
- -
- un grupo amino cíclico saturado del tipo III
en la que n puede tomar los valores enteros 1 ó
2
- -
- un grupo alcoxicarbonil preferentemente un grupo metoxicarbonil (CH_{3}OCO-) o un grupo etoxicarbonil (CH_{3} CH_{2}OCO-);
así como las sales de adición de los compuestos
de la fórmula general (I) con unos ácidos minerales o ácidos
orgánicos farmacéuticamente
aceptables.
2. Compuestos de la fórmula general (I), según
la reivindicación 1, caracterizados porque se seleccionan de
entre:
(3,4-dicloro-fenil)-(4-{[(6-pirazol-1-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-(4-{[(6-pirazol-1-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(4-cloro-3-metil-fenil)-(4-{[6-pirazol-1-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3-cloro-fenil)-(4-{[(6-pirazol-1-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(4-{[(6-pirazol-1-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-m-tolil-metanona
(3,4-dicloro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(6-pirazol-1-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-dicloro-fenil)-(4-{[(6-imidazol-1-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-dicloro-fenil)-(4-{[(6-[1,2,4]
triazol-1-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-dicloro-fenil)-(4-{[(6-pirrol-1-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-dicloro-fenil)-(4-{[(6-metilamino-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-dicloro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(6-metilamino-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-dicloro-fenil)-(4-{[(6-dimetilamino-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-(4-{[(6-dimetilamino-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-4-fluoro-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-dicloro-fenil)-(4-{[(6-dimetilamino-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-4-fluoro-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-dicloro-fenil)-[4-({[6-(etil-metil-amino)-piridin-2-ilmetil]-amino}-metil)-4-fluoro-piperidin-1-il]-metanona
(3,4-dicloro-fenil)-[4-({[6-(metil-propil-amino)-piridin-2-ilmetil]-amino}-metil)-piperidin-1-il]-metanona
(4-{[(6-acetidin-1-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-(3,4-dicloro-fenil)-metanona
(4-{[(6-acetidin-1-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-4-fluoro-piperidin-1-il)-(3,4-dicloro-fenil)-metanona
(4-{[(6-pirrolidin-1-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-(3,4-dicloro-fenil)-metanona
(4-{[(6-cloro-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-(3,4-dicloro-fenil)-metanona
(3,4-dicloro-fenil)-[4-({[6-(1H-pirazol-3-il-)-piridin-2-ilmetil]-amino}-metil)-piperidin-1-il]-metanona
(3,4-dicloro-fenil)-[4-fluoro-4-({[6-(1H-pirazol-3-il-)-piridin-2-ilmetil]-amino}-metil)-piperidin-1-il]-metanona
(3,4-dicloro-fenil)-[4-fluoro-4-({[6-(1-metil-pirazol-3-il)-piridin-2-ilmetil]-amino}-metil)-piperidin-1-il]-metanona
(3,4-dicloro-fenil)-[4-({[6-(1H-imidazol-2-il-)-piridin-2-ilmetil]-amino}-metil)-piperidin-1-il]-metanona
(3,4-dicloro-fenil)-(4-{[(6-tiazol-2-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-dicloro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(6-tiazol-2-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-dicloro-fenil)-[4-({[6-(1H-pirrol-2-il)-piridin-2-ilmetil]-amino}-metil)-piperidin-1-il]-metanona
(3,4-dicloro-fenil)-(4-{[(6-tiofen-2-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-dicloro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(6-tiofen-2-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-dicloro-fenil)-(4-{[(6-furan-2-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-dicloro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(6-furan-2-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(6-furan-2-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-dicloro-fenil)-(4-{[(6-oxazol-5-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-dicloro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(6-oxazol-5-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-dicloro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(6-furan-3-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-dicloro-fenil)-[4-({[6-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piridin-2-ilmetil]-amino}-metil)-piperidin-1-il]-metanona
(3,4-dicloro-fenil)-(4-{[(6-metil-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-dicloro-fenil)-(4-{[(6-isopropil-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-dicloro-fenil)-(4-{[(6-ciclopropil-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-4-fluoro-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-dicloro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(6-fluorometil-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-dicloro-fenil)-(4-{[(6-difluorometil-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-dicloro-fenil)-(4-{[(6-difluorometil-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-4-fluoro-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-dicloro-fenil)-[4-fluoro-4-({[6-(1-fluoro-etil)-piridin-2-ilmetil]-amino}-metil)-piperidin-1-il]-metanona
metil éster del ácido
6-({[1-(3,4-dicloro-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-amino}-metil)-piridina-2-carboxílico
etil éster del ácido
6-({[1-(3,4-dicloro-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-amino}-metil)-piridina-2-carboxílico
(3,4-dicloro-fenil)-(4-{[(6-metoxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-dicloro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(6-metoxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-dicloro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(6-isopropiloxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(4-{[(6-ciclopentiloxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-(3,4-dicloro-fenil)-metanona
(3,4-dicloro-fenil)-(4-{[(6-metilsulfanil-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-dicloro-fenil)-(4-{[(6-fluoro-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-dicloro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(6-fluoro-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-dicloro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(3-fluoro-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(4-{[(4-cloro-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-(3,4-dicloro-fenil)-metanona
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(5-metil-6-furan-2-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3-cloro-fenil)-[4-fluoro-4-({[5-metil-6-(1H-pirazol-3-il)-2-il-piridin-2-ilmetil]-amino}-metil)-piperidin-1-il]-metanona
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(5-metil-6-metilamino-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(4-{[(6-acetidin-1-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-4-fluoro-piperidin-1-il)-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-metanona
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(6-oxazol-5-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(6-etilamino-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(6-metilamino-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(6-dimetilamino-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(5-metil-6-dimetilamino-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-
metanona
metanona
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-[4-fluoro-4-({[6-(1H-pirazol-3-il)-piridin-2-ilmetil]-amino}-metil)-piperidin-1-il]-meta-
nona
nona
(3,4-dicloro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(3-metil-6-dimetilamino-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(6-pirazol-1-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-dicloro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(5-metil-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(5-metil-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(6-dietilamino-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(5-metil-6-cloro-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(4-metil-6-dimetilamino-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-
metanona
metanona
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(5-metil-6-pirazol-1-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3-cloro-fenil)(4-fluoro-4-{[(6-dimetilamino-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
3. Procedimiento de preparación de los
compuestos de la fórmula general (Ia) según las reivindicaciones 1
y 2, caracterizado porque se hace reaccionar un aldehído de
la fórmula general (IV) con una amina de la fórmula general (V) en
un medio reductor:
(Esquema pasa a página
siguiente)
en la que: A, u, v, w, x, y y z se definen como
anteriormente.
4. Procedimiento de preparación de los
compuestos de la fórmula general (Ia) según las reivindicaciones 1
y 2, caracterizado porque se hace reaccionar un aldehído de
la fórmula general (IV) con un derivado de tipo azido de la fórmula
general (VI) en presencia de una aril o alquilfosfina en un medio
reductor:
en la que: A, u, v, w, x, y y z se definen como
anteriormente.
5. Procedimiento de preparación del compuesto
(Ib), caso particular de los compuestos de la fórmula (Ia) en la
que x es un átomo de hidrógeno, según las reivindicaciones 1 y 2,
caracterizado porque se hace reaccionar un aldehído de la
fórmula general (IV) sucesivamente con la
piperidin-4-il-metilamina,
un cloruro de ácido y posteriormente un agente reductor según una
técnica "one-pot":
en la que: A, u, v, w, x, y y z se definen como
anteriormente.
6. Procedimiento de preparación del compuesto
(Ic), caso particular de los compuestos de la fórmula (Ia), según
las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque se hace
reaccionar un reactivo del tipo (HA) o (A^{-}Na^{+}) sobre un
compuesto de la fórmula (Ia: A=F o Cl):
en la
que:
- u, v, w, x, y y z son tal como se ha definido
anteriormente,
- A se selecciona de entre un grupo amino de tipo
II o un grupo amino cíclico saturado de tipo III o un radical
pirrol-1-il,
pirazol-1-il,
imidazol-1-il o [1,2,4]
triazol-1-il.
7. Intermedios de síntesis de la fórmula (V)
utilizados para la preparación de los compuestos de la fórmula
general (I):
en la que y y z son tal como se han definido en
la reivindicación
1.
8. Intermedios de síntesis de la fórmula (VI)
utilizados para la preparación de los compuestos de la fórmula
general (I):
en la que y y z son tal como se han definido en
la reivindicación
1.
9. Derivados según la reivindicación 1 ó 2, a
título de medicamento.
10. Medicamento según la reivindicación 9, para
el tratamiento de la depresión.
11. Medicamento según la reivindicación 9, para
el tratamiento de la ansiedad.
12. Medicamento según la reivindicación 9, para
el tratamiento de los trastornos obsesivos compulsivos.
13. Medicamento según la reivindicación 9, para
el tratamiento de las crisis de pánico.
14. Medicamento según la reivindicación 9, para
el tratamiento de la percepción del dolor.
15. Medicamento según la reivindicación 9, para
el tratamiento de la agresividad, del abuso del alcohol, de los
trastornos del sueño.
16. Medicamento según la reivindicación 9, para
el tratamiento de los trastornos vasculares en particular los
desórdenes cerebrovasculares, de la migraña y del vómito.
17. Composición farmacéutica,
caracterizada porque contiene a título de principio activo
por lo menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1
y 2, o una de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente
aceptable, en combinación con uno o varios excipientes o vehículos
farmaceúticamente aceptables.
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| CA2272460A1 (fr) | 1998-05-28 |
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