KR20050010507A - 신규 치환 인돌 - Google Patents

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KR20050010507A
KR20050010507A KR10-2004-7019452A KR20047019452A KR20050010507A KR 20050010507 A KR20050010507 A KR 20050010507A KR 20047019452 A KR20047019452 A KR 20047019452A KR 20050010507 A KR20050010507 A KR 20050010507A
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스티븐 브로우
토니 쿡
마크 디킨슨
루크사나 라술
히테시 산가니
사이먼 티그
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 호흡 장애 치료용 제약 화합물로 유용한 화학식 I의 치환 인돌에 관한 것이다.

Description

신규 치환 인돌 {Novel Substituted Indoles}
EPA 1 170 594호는 고아 수용체(orphan receptor) CRTh2의 리간드인 프로스타글란딘 D2에 의해 매개되는 질환 상태의 치료에 유용한 화합물의 확인 방법을 개시하고 있다. GB 1356834호는 항염 활성, 진통 활성 및 해열 활성을 갖는 것으로 알려진 일련의 화합물들을 개시하고 있다. 놀랍게도 특정 인돌 아세트산이 CRTh2 수용체에서 활성이며, 그 결과 천식 및 COPD를 비롯한 다양한 호흡 질환 치료에 유용할 것으로 예상된다는 것을 본 발명에 와서야 알게 되었다.
본 발명은 호흡 장애 치료용 제약 화합물로 유용한 치환 인돌, 이를 함유하는 제약 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
따라서, 첫번째 측면에서 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 용매화물을 제공한다.
상기 식 중,
R1은 수소, 할로겐, CN, 니트로, SO2R4, OH, OR4, S(O)xR4, SO2NR5R6, CONR5R6, NR5R6, (염소 또는 불소로 임의 치환되는)아릴, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 또는 C1-6알킬이며, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 및 C1-6알킬기는 할로겐, OR8, NR5R6및 S(O)xR7(여기서, x는 0, 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되고;
R2는 수소, 할로겐, CN, S02R4, CONR5R6, CH20H, CH20R4또는 C1-7알킬이며, C1-7알킬기는 할로겐원자, OR8, NR5R6및 S(O)xR7(여기서, x는 0, 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되고;
R3은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 각각은 수소, 할로겐, CN, 니트로, OH, S02R4, OR4, SR4, SOR4, SO2NR5R6, CONR5R6, NR5R6, NHCOR4, NHS02R4, NHCO2R4, NR7SO2R4, NR7CO2R4, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되고, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 및 C1-6알킬기는 할로겐원자, OR8, NR5R6및 S(O)xR7(여기서, x는 0, 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되고;
R4는 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-6알킬을 나타내고, 이들 모두는 할로겐원자, 아릴, 헤테로아릴, OR10, OH, NR11R12, S(0)xR13(여기서, x는 0, 1 또는 2임), CONR14R15, NR14COR15, SO2NR14R15, NR14SO2R15, CN, 니트로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있고;
R5및 R6은 독립적으로 수소원자, C1-6알킬기, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나 (C1-6알킬기, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐원자, 아릴, OR8, NR14R15, CONR14R15, NR14COR15, SO2NR14R15, NR14SO2R15, CN, 니트로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있음), R5와 R6은 이들이 부착된 질소원자와 함께 O, S(O)x(여기서 x는 0, 1 또는 2임), NR16으로부터 선택된 1개 이상의 원자를 임의로 함유하는 3원 내지 8원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 이들 자체는 C1-3알킬로 임의 치환되고;
R7및 R13은 독립적으로 C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고, 이들 모두는 할로겐원자로 임의 치환될 수 있고;
R8은 수소원자, C(O)R9, (할로겐원자 또는 아릴로 임의 치환되는)C1-C6알킬, (할로겐으로 임의 치환되는) 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고;
R9, R10, R11, R12, R14및 R15는 각각 독립적으로 수소원자, C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기 (이들 모두는 할로겐원자로 임의 치환될 수 있음)를 나타내고;
R16은 수소, C1-4알킬, -COC1-C4알킬, COYC1-C4알킬 (여기서, Y는 O 또는 NR7임)이고,
단, R1이 수소이고, R2가 메틸일 때, R3은 2-니트로페닐이 아니다.
본 발명의 문맥에서, 달리 언급하지 않는 한, 치환기에서의 알킬 또는 알케닐기 또는 알킬 또는 알케닐 잔기는 선형, 분지형 또는 고리형일 수 있다.
아릴은 페닐 또는 나프틸이다.
헤테로아릴은 5원 내지 7원 방향족 고리로 정의되거나 각각이 N, S 및 O로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 6,6- 또는 6,5-융합된 비시클릭 고리일 수 있다. 예로는 피리딘, 피리미딘, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 이미다졸, 푸란, 이속사졸, 피롤, 이소티아졸, 아줄렌, 나프틸, 인덴, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 인돌리진, 벤조[b]푸란, 벤조[b]티오펜, 1H-인다졸, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸,1,2-벤즈이소티아졸, 벤즈옥사졸, 푸린, 4H-퀴놀리진, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 1,8-나프티리딘, 프테리딘, 퀴놀론이 포함된다.
R5및 R6에 대해 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 고리는 포화 헤테로사이클을 의미하며, 예로는 모르폴린, 티오모르폴린, 아제티딘, 이미다졸리딘, 피롤리딘, 피페리딘 및 피페라진이 포함된다.
용어 알킬은 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 알킬기를 포함한다.
R1은 수소, 할로겐, 니트로, NR4R5, 니트릴, S02R4, SO2NR5R6, OMe, 아릴, CO2R8또는 C1-6알킬이 바람직하고, 이들은 할로겐원자, OR8, NR8R9, S(O)xR7(여기서 x는 0, 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 1개 이상의 R1치환기가 존재할 수 있고, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. R1은 아릴, 수소, 메틸, 클로로, 플루오로, 니트릴, 니트로, 브로모, 요오도, S02Me, S02Et, NR4R5, SO2N-알킬2, (불소원자로 임의 치환되는)알킬이 더욱 바람직하다. R1은 수소, 메틸, 페닐, 클로로, 플루오로, 요오도, 니트릴, S02Me, CF3, 니트릴이 가장 바람직하다.
R1기(들)은 인돌 고리상의 임의의 적합한 위치에 존재할 수 있고, R1기(들)은 4 및(또는) 5-위치가 바람직하다. 수소가 아닌 치환기 R1은 1 또는 2개가 바람직하다.
R2는 C1-6알킬이 바람직하고, 메틸이 더욱 바람직하다.
R3은 페닐 또는 헤테로아릴이 적합하다. 적합한 헤테로아릴기는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 6,6- 또는 6,5-융합된 비시클릭 방향족 고리계, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 포함한다.
적합한 헤테로아릴기의 예에는 피리딘, 피리미딘, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 이미다졸, 푸란, 이속사졸, 피롤, 이소티아졸, 아줄렌, 나프틸, 인덴, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 인돌리진, 벤조[b]푸란, 벤조[b]티오펜, 1H-인다졸, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 벤즈옥사졸, 푸린, 4H-퀴놀리진, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 1,8-나프티리딘, 프테리딘, 인돌, 1,2-벤즈이소티아졸 및 퀴놀론이 포함된다.
R3은 퀴놀릴, 페닐 또는 티아졸이 바람직하며, 각각은 상기 정의한 바와 같이 치환될 수 있다. R3이 페닐 또는 퀴놀릴인 것이 더욱 바람직하며, 각각은 상기 정의한 바와 같이 치환될 수 있다.
R3기는 할로겐, 메톡시, 알킬, CF3, SO2알킬, 아릴 또는 시아노로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다. R3상의 치환기가 불소, 염소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, S02Me, 트리플루오로메틸 또는 아릴인 것이 더욱 바람직하다. 바람직하게는, 치환기는 R3기의 임의의 적합한 위치에 존재할 수 있다. R3이 페닐인 경우 치환기가 4-위치에 존재하는 것이 가장 바람직하다.
R3이 헤테로사이클인 경우, 헤테로원자(들)은 고리에서 임의의 위치에 존재할 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은
3-[(4-클로로페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(2-클로로-4-플루오로페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(3-클로로-4-플루오로페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(2-메톡시페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(3-플루오로페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(4-에틸페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(2-클로로페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(2,5-디클로로페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(4-플루오로페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(4-클로로-2-메틸페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(4-클로로페닐)티오]-4-시아노-2,5 디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
5-클로로-3-[(4-클로로페닐)티오]-6-시아노-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(4-클로로페닐)티오]-4-(에틸술포닐)-7-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(4-클로로페닐)티오]-4-[(디에틸아미노)술포닐]-7-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
4-클로로-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
5-클로로-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
6-클로로-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
7-클로로-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-5-(메틸술포닐)-1H-인돌-1-아세트산;
2-메틸-3-[(4-메틸페닐)티오]-6-(메틸술포닐)-1H-인돌-1-아세트산;
4-브로모-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(4-클로로페닐)티오]-4-[4-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-1-피페라지닐]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌-1-아세트산;
5-브로모-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-5-페닐-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(4-클로로페닐)티오]-5-시아노-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(4-시아노페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(3-메톡시페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(4-메톡시페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(3-에틸페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
2,5-디메틸-3-[(2-메틸페닐)티오]-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(3-클로로페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(2-플루오로페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(2,6-디클로로페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-(1H-이미다졸-2-일티오)-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
2,5-디메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)-1H-인돌-1-아세트산;
2,5-디메틸-3-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]-1H-인돌-1-아세트산;
2,5-디메틸-3-[(4-메틸-2-옥사졸릴)티오]-1H-인돌-1-아세트산;
2,5-디메틸-3-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]-1H-인돌-1-아세트산;
2,5-디메틸-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-1H-인돌-1-아세트산;
2,5-디메틸-3-(8-퀴놀리닐티오)-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(4-클로로페닐)티오]-5-플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(4-시아노페닐)티오]-5-플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(2-클로로페닐)티오]-5-플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
5-플루오로-3-[(2-메톡시페닐)티오]-2,4-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
5-플루오로-3-[(2-에틸페닐)티오]-2,4-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
5-플루오로-2,4-디메틸-3-[[2-(1-메틸에틸)페닐]티오]-1H-인돌-1-아세트산;
5-플루오로-2,4-디메틸-3-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-1H-인돌-1-아세트산;
2,5-디메틸-4-(메틸술포닐)-3-[(4-페닐-2-티아졸릴)티오]-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(3-클로로페닐)티오]-2,5-디메틸-4-(메틸술포닐)-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(2-클로로페닐)티오]-2,5-디메틸-4-(메틸술포닐)-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(4-클로로페닐)티오]-5-(메톡시카르보닐)-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
5-카르복시-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-4-니트로-1H-인돌-1-아세트산;
4-아미노-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(4-클로로페닐)티오]-4-(에틸아미노)-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(4-클로로페닐)티오]-4-요오도-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-4-페닐-1H-인돌-1-아세트산; 또는 제약상 허용되는 이들의 염을 포함한다.
화학식 I의 특정 화합물은 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 기하 및 광학 이성질체, 및 라세미체를 비롯한 이들의 혼합물을 모두 포함하는 것으로 이해될 것이다. 호변이성질체 및 이들의 혼합물 또한 본 발명의 한 측면을 형성한다.
상기 화학식 I의 화합물은 제약상 허용되는 그의 염 또는 용매화물, 바람직하게는 염기성 부가염, 예컨대 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬, 마그네슘, 아연, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에탄올아민, 에틸디아민, 메글루민, 트로메타민 또는 프로카인, 또는 산부가염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트로 전환될 수 있다. 바람직한 염에는 나트륨 및 암모늄 염이 포함된다.
상기 화학식 I의 화합물은 제약상 허용되는 그의 염 또는 용매화물로 전환될 수 있다. 바람직한 염에는 나트륨 염이 포함된다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 A의 화합물과 염기 존재하에서 반응시킨 후에, 임의로,
ㆍ 임의의 보호기를 제거하는 단계,
ㆍ 에스테르기 R17을 상응하는 산으로 가수분해하는 단계,
ㆍ 제약상 허용되는 염을 형성하는 단계
를 임의의 순서로 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
L-CH2CO2R17
상기 식 중,
R1, R2및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같거나 이들의 보호된 유도체이고, R17은 에스테르 형성기이고, L은 이탈기이다.
상기 반응은 수소화나트륨 등과 같은 염기를 사용하여 THF와 같은 적합한 용매 중에서 수행시킬 수 있다. 적합한 R17기는 C1-6알킬기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 tert-부틸을 포함한다. 적합한 L은 이탈기, 예컨대 할로, 특히 브로모이다. 바람직하게는, 화학식 A의 화합물은 에틸, 메틸 또는 tert-부틸 브로모아세테이트이다.
에스테르기 R17의 가수분해는 통상의 절차를 이용하여, 예를 들어 수성 수산화나트륨 또는 트리플루오로아세트산과 함께 교반시킴으로써 수행시킬 수 있다.
특정 관능기는 표준 보호기를 사용한 보호가 필요할 수 있다는 것을 알 것이다. 관능기의 보호 및 탈보호는, 예를 들어, 문헌 ['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), 및 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)]에 기재되어 있다.
화학식 II의 화합물은 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
상기식에서, R1, R2및 R3은 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
바람직하게는, 상기 반응은 가열하에 아세트산 중에서 수행시킨다.
또는, 화학식 II의 화합물은 화학식 V의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서, R1, R2및 R3은 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
바람직하게는, 상기 반응은 술포닐 클로라이드 또는 tert-부틸 하이포클로라이트와 같은 염소화제를 사용하여 디클로로메탄 또는 THF와 같은 적합한 용매 중에서 수행시킨다.1
화학식 III, IV 및 V의 화합물은 시판되고 있거나, 또는 당해 분야에 익히 공지된 표준 화학법을 이용하여 제조할 수 있다.
또는, 화학식 I의 화합물은 화학식 VI의 화합물로부터 제조할 수 있다. 상기 반응은 DMF와 같은 적합한 유기 용매 중에서 요오드와 같은 할로겐화제의 존재하에 화학식 B의 화합물을 사용하여 수행시킨다.
상기식에서, R1, R2, R3및 R17은 화학식 I 및 A 또는 그의 유도체에서 정의한 바와 같다. 화학식 I의 화합물은 상기 개략된 바와 같은 표준 조건을 이용하는 가수분해에 의해 수득한다.
화학식 VI의 화합물은 상기 개략된 바와 같은 화학식 A의 화합물과의 반응에 의해 화학식 VII의 화합물로부터 제조할 수 있다.
특정 화학식 VII의 화합물은 시판되고 있거나, 또는 화학식 B의 화합물과의 반응에 의해 화학식 VIII의 화합물로부터 제조할 수 있다. 상기 반응은 트리플루오로아세트산 중의 티올, 바람직하게는 티오살리실산의 존재하에 수행시킨다.
화학식 VIII의 화합물은 화학식 II의 화합물의 제조에 대해 상기한 바와 같이, 화학식 V의 화합물과 화학식 IX의 화합물과의 반응에 의해 제조할 수 있으며, 여기서, R1, R2및 R3은 화학식 II의 화합물 또는 그의 보호된 유도체에서 정의한 바와 같다. R18은 C1-C6알킬 (예컨대, 메틸)이거나, 또는 R3에 대한 것과 동일하다.
또는, 화학식 VII의 화합물은 화학식 B와의 화합물과의 반응에 의해 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 상기 반응은 DMF와 같은 적합한 유기 용매 중에서 요오드의 존재하에 수행시킨다. 때때로, 상기 반응은 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 수행시키고, 교반 기간 후에 반응 혼합물을 화학식 A의 화합물로 처리하고, 후속적으로 가수분해시킨다. 별법으로, 화학식 VIII의 중간체를 단리하고, 이어서 화학식 A의 화합물과 반응시키고, 후속적으로 가수분해시킬 수 있다.
또는, 화학식 I의 화합물은 화학식 XI의 화합물과의 반응에 의해 화학식 X의화합물로부터 제조할 수 있다.
상기식에서, R1, R2, R3, R5, 및 R6은 화학식 I에서 정의한 바와 같고, R17은 화학식 A 또는 그의 보호된 유도체에서 정의한 바와 같다. Y는 할로겐, 바람직하게는 브롬 또는 요오드이다. 바람직하게는, 상기 반응은 팔라듐 촉매작용을 이용하는 부흐발트 (Buchwald) 반응 조건을 사용하여 수행시킨다. 보다 바람직하게는, 사용된 촉매는 리간드로서 BINAP를 함유하는 Pd2(dba)3이다. 상기 반응은 110 ℃에서 나트륨 tert-부톡시드와 같은 염기의 존재하에 톨루엔 중에서 수행시킨다. 에스테르기 R17은 후속적으로 상기 개략된 바와 같이 가수분해시킨다.
또는, 화학식 I의 화합물은 화학식 XII의 화합물과의 반응에 의해 화학식 X의 화합물로부터 제조할 수 있다.
상기식에서, R1, R2, R3, R5, 및 R6은 화학식 I에서 정의한 바와 같고, R17은화학식 A 또는 그의 보호된 유도체에서 정의한 바와 같다. Y는 할로겐, 바람직하게는 브롬 또는 요오드이다. 바람직하게는, 상기 반응은 팔라듐 촉매작용을 이용하는 스즈키 (Suzuki) 커플링 반응 조건을 사용하여 수행시키고, 사용된 촉매는 Pd(PPh3)4이다. 상기 반응은 환류하 탄산수소나트륨과 같은 염기의 존재하에 에탄올 및 톨루엔 중에서 수행시킨다. 에스테르기 R17은 후속적으로 상기 개략된 바와 같이 가수분해시킨다.
화학식 X의 화합물은 상기 개략된 바와 같이 화학식 A의 화합물과의 반응에 의해 화학식 II의 화합물로부터 제조한다.
화학식 XI 및 XII의 화합물은 시판되고 있거나, 또는 당해 분야에 익히 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
특정 화학식 II, VI, VIII 및 X의 화합물은 신규한 것으로 간주되고, 본 발명의 추가의 측면을 형성한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 아부류인 하기 화학식 IA의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염을 제공한다:
상기식에서,
R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, CN, 아미노, 니트로, C1-6알킬, C1-6알콕시, SO2C1-6알킬 또는 CONR4R5(여기서, R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임)이고; R3은 페닐 또는 헤테로아릴이고, 이들 기 각각은 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, SO2C1-6알킬, CN, 아미노 및 CONR4R5(여기서, R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
추가의 측면에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
화학식 I의 화합물은 의약, 특히 CRTh2 수용체 활성의 조절자로서의 활성을 가지며, PGD2및 그의 대사물의 과도하거나 비조절된 생산에 의해 악화되거나 유발되는 인간 및 인간이 아닌 동물에게서의 상태/질환의 (치유적 또는 예방적) 치료에서 사용할 수 있다. 이러한 상태/질환의 예는 다음을 포함한다:
(1)(기도)천식 (예컨대 기관지 천식, 알러지성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식 및 분진 천식, 특히 만성 또는 난치성 천식 (예를 들어 후기 천식 및 기도 과반응))을 비롯한 폐쇄성 기도 질환; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD; Chronic Obstructive Pulmonary Disease) (예컨대 비가역적 COPD); 기관지염 (호산구성 기관지염 등); 급성 비염, 알러지성 비염, 위축성 비염 또는 만성 비염 (예컨대 건락성 비염, 비후성 비염, 화농성 비염, 건조성 비염), 약물성 비염, 막성 비염 (크루프성 비염, 섬유소성 비염 및 가막성 비염 등), 선병성 비염, 다년성 알러지성 비염, 계절성 비염 (신경성 비염 (고초열) 및 혈관운동성 비염 등); 비측 폴립증; 유육종증; 농부 폐 및 관련 질환; 폐 섬유증; 특발 간질성 폐렴; 낭포성 섬유증; 진해 활성; 염증과 관련이 있거나 의원성 유도된 만성 기침의 치료;
(2)(뼈 및 관절)류마티스 관절염, 감염성 관절염, 자가면역 관절염, 혈청음성 관절염을 비롯한 관절염, 척추관절증 (예컨대 강직성 척추염, 건선성 관절염 및 라이터병), 베체트병, 쇼그렌 증후군 및 전신성 경화증;
(3)(피부 및 눈)건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 기타 습진성 피부염, 지루성 피부염, 편평 태선, 천포창, 수포성 천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 홍반, 피부 호산구증가증, 만성 피부 궤양, 포도막염, 원형 탈모증성 궤양 및 춘계 결막염;
(4)(위장관)복강 질환, 직장염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병, 궤양성 대장염, 과민성 장 질환; 창자와 무관한 영향을 갖는 식품-관련 알러지 (예컨대 편두통, 비염 및 습진);
(5)(중추 및 말초 신경계)신경퇴행성 질환 및 치매 장애 (예컨대 알쯔하이머병, 근위축성 측삭 경화증 및 기타 운동성 뉴런 질환, 크로이츠펠트-야콥병 및 기타 프리온 질환, HIV 뇌병증 (AIDS 치매 복합증), 헌팅톤병, 전두측두엽성 치매, 루이 소체 치매 및 혈관성 치매), 다발성 신경병증 (예컨대 길랑-바레 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증, 다초점성 운동 신경병증), 신경총병증, CNS 탈수초화 (예컨대 다발성 경화증, 급성 산재성/출혈성 뇌척수염, 및 아급성 경화성전뇌염), 근신경계 장애 (예컨대 근무력증 및 람버트-이튼 증후군), 척추 장애 (예컨대 열대 경련성 마비 및 근강직 증후군), 부신생물 증후군 (예컨대 소뇌 퇴행 및 뇌척수염), CNS 외상, 편두통 및 뇌졸중.
(6)(기타 조직 및 전신 질환)아테롬성 동맥경화증, 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS), 홍반성 낭창; 전신성 홍반성 낭창; 하시모토 갑상선염, 제I형 당뇨병증, 신증후군, 호산구증가증성 근막염, 과 IgE 증후군, 나종형 나병, 특발성 혈소판감소성 자반증; 수술후 유착, 패혈증 및 심장, 뇌, 사지 말단에서의 허혈/재관류 손상, 간염 (알콜성 간염, 지방성 간염 및 만성 바이러스성 간염), 사구체신염, 신기능장애, 만성 신부전증 및 다른 기관 질환.
(7)(동종이식 거부반응)예를 들어, 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부, 각막의 이식 후 급성 및 만성 거부반응; 및 만성 이식편 대 숙주 질환;
(8) PGD2또는 그의 대사물의 상승된 수준과 관련된 질환.
이와 같이, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물을 케모카인 수용체가 CRTh2 수용체 아족에 속하는 질환을 치료하는 데 사용한다.
본 발명의 화합물로 치료할 수 있는 특정 상태는 천식, 비염 및 PGD2또는 그의 대사물의 수준이 상승되는 기타 질환이다. 본 발명의 화합물을 천식 치료에 사용하는 것이 바람직하다.
추가의 측면에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 천식 및 비염 치료에 사용되는 약물 (예컨대 흡입 및 경구 스테로이드, 흡입 β2-수용체 작용제 및 경구 류코트리엔 수용체 길항제)과 배합하여 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
또 다른 추가의 측면에서, 본 발명은 CRTh2 수용체 활성의 조절이 유익한 인간 질환 또는 상태 치료용 의약의 제조에서의 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 명세서의 문맥에서, "치료"란 용어에는 달리 특정한 지시가 없는 한 "예방"의 의미도 포함된다. "치유적" 및 "치료상"이란 용어도 이에 따라 해석되어야 한다.
본 발명은 또한 추가로 치료 유효량의 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 프로스타노이드가 그의 수용체 (특히 CRTh2 수용체)에 결합하는 PGD2또는 그의 대사물에 의해 매개되는 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물,또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 염증성 질환, 특히 건선을 앓고 있거나, 또는 앓을 위험이 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 상기 질환의 치료 방법을 제공한다.
상기한 치료 용도의 경우에, 투여 용량은 물론 사용되는 화합물, 투여 방식, 목적하는 치료 및 조치되는 장애에 따라 변화할 것이다.
화학식 I의 화합물, 그의 전구약물 및 제약상 허용되는 염 및 용매화물은 그 자체로 사용할 수 있지만, 일반적으로 화학식 I의 화합물/염/용매화물 (활성 성분)을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물 형태로 투여될 것이다. 투여 방식에 따라, 제약 조성물은 활성 성분을 바람직하게는 0.05 내지 99 %w (중량%), 더 바람직하게는 0.05 내지 80 %w, 더욱 바람직하게는 0.10 내지 70 %w, 및 보다 더욱 바람직하게는 0.10 내지 50 %w 포함할 것이며, 모든 중량부는 전체 조성물을 기준으로 한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
상기 제약 조성물은 액제, 현탁제, 헵타플루오로알칸 에어로졸 및 건조 분말 제제의 형태로 국소적으로 (예컨대, 폐 및(또는) 기도 또는 피부에); 전신적으로, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 시럽제, 산제 또는 과립제의 형태로 경구 투여에 의해, 또는 액제 또는 현탁제의 형태로 비경구 투여에 의해, 또는 피하 투여에 의해, 또는 좌제 형태로 직장 투여에 의해, 또는 경피적으로 투여할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 경구적으로 투여한다.
본 발명은 또한 본 명세서의 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 용매화물을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
이제 본 발명은 하기의 비제한적 실시예에 의해 예시될 것이며, 달리 명시되어 있지 않다면
(i) 실시예 및 방법란에서의 표제 및 부제 화합물은 어드밴스드 케미컬 디벨럽먼트 인크사 (Advanced Chemical Development Inc, 캐나다 소재)의 ACD labs/네임 프로그램 (버전 6.0)을 사용하여 명명하였고,
(ii) 달리 명시되어 있지 않다면, 역상 정제 HPLC는 시메트리 (Symmetry), 노바팩 (NovaPak) 또는 엑스-테라 (Ex-Terra) 역상 실리카 칼럼을 사용하여 실시하였고,
(iii) 플래시 칼럼 크로마토그래피는 정상 실리카 크로마토그래피를 의미하고,
(iv) 용매는 MgSO4또는 Na2SO4로 건조시켰고,
(v) 증발은 진공 하 회전식 증발에 의해 실시하고, 후처리 공정은 건조제 등의 잔류 고형물을 여과에 의해 제거한 후에 실시하였고,
(vi) 달리 명시되어 있지 않다면, 작업은 상온, 즉 18 내지 25 ℃의 범위에서 아르곤 또는 질소 등의 불활성 기체 분위기 하에 실시하였고,
(vii) 수득량은 예시를 위해서만 제시되며 반드시 획득 가능한 최대치인 것은 아니고,
(viii) 화학식 I의 최종 생성물의 구조를 핵 (일반적으로는 양성자) 자기 공명 (NMR) 및 질량 스펙트럼 기술로 확인하였고 (양성자 자기 공명의 화학적 이동 수치는 델타 스케일로 측정하였고, 피크 다중도는 s, 단일피크; d, 2중피크; t, 3중피크; m, 다중피크; br, 넓음; q, 4중피크; quin, 5중피크로 표현하였음),
(ix) 중간체는 일반적으로 완전히 특성 분석하지는 않았으며, 순도는 박층 크로마토그래피 (TLC), 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 질량 분광측정법 (MS), 적외선 (IR) 또는 NMR 분석에 의해 측정하였고,
(x) 질량 스펙트럼 (MS)이 주어진다면, 일반적으로 어미 질량을 나타내는 이온만을 기록하였으며,11H NMR 데이터는 특징적인 주요 양성자에 대한 델타 수치의 형태로 내부 표준 물질인 테트라메틸실란 (TMS)에 대해 백만분의 1 (ppm)로 제시하고,
(xi) 하기 약어들이 사용되었다.
EtOAc 에틸아세테이트
DMF N,N-디메틸 포름아미드
NMP N-메틸피롤리딘
THF 테트라히드로푸란
RT 실온
TFA 트리플루오로아세트산
실시예 1
3-[(4-클로로페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산
i) 3-[(4-클로로페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산, 에틸 에스테르
무수 N,N-디메틸포름아미드 (15 ml) 중의 3-[(4-클로로페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌 (300 mg)의 교반 용액을 수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액 42 mg)으로 처리하였다. 10 분 후, 반응물을 에틸 브로모아세테이트 (116 ㎕)로 처리하고 24 시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 증류수 (200 ml)에 붓고 디에틸 에테르 (3×100 ml)로 추출하였다. 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 증발시키고, 이소-헥산 중의 10% 에틸 아세테이트로 용리시키는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 부제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (수득량 130 mg).
ii) 3-[(4-클로로페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산
에탄올 (5 ml) 중의 단계 (i)의 화합물 (120 mg)의 용액을 물 (5 ml) 및 2.5 N 수산화나트륨 용액 (1 ml)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 1 시간 동안 70 ℃에서 교반하고, 에탄올을 진공 하에 제거하였다. 수성 잔류물을 2 N 염산으로 산성화시키고, 침전물을 여과 제거하고 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (수득량 102 mg).
실시예 2 내지 10은 화학식 I의 화합물의 실시예들이며 하기의 일반적인 방법에 의해 제조되었다.
디클로로메탄 (15 ml) 중의 적절한 아릴 티올 (1 g)의 용액에 트리에틸아민 (1 몰당량)을 첨가한 후 1-클로로아세톤 (1 몰당량)을 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 세척 및 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 생성물에 1-(4-메틸페닐)히드라진 히드로클로라이드 (1 몰당량) 및 아세트산 (15 ml)을 첨가하였다. 반응물을 5 시간 동안 70 ℃에서 가열하였다. 용매를 증발시키고 역상 HPLC (구배 용리액계 (25% MeCN/NH3(aq)(0.1%) 내지 95% MeCN//NH3(aq)(0.1%))를 사용함)로 정제하여 하기 표 1의 중간체 화합물들을 수득하였다.
중간생성물 화합물명 MS: ES(-ve)(M-H)
(i) 3-[(2-클로로-4-플루오로페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌 304
(ii) 3-[(3-클로로-4-플루오로페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌 304
(iii) 3-[(2-메톡시페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌 282
(iv) 3-[(3-플루오로페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌 270
(v) 3-[(4-에틸페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌 280
(vi) 3-[(2-클로로페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌 286
(vii) 3-[(2,5-디클로로페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌 320
(viii) 3-[(4-플루오로페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌 270
(ix) 3-[(4-클로로-2-메틸페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌 300
이후, 이 중간체 화합물들을 실시예 1과 유사한 방식으로 N-알킬화 및 에스테르 가수분해하였다. 이로써 표 2의 실시예 2 내지 10을 수득하였다.
실시예 화합물명 MS: ES(-ve)(M-H)
2 3-[(2-클로로-4-플루오로페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산 362
3 3-[(3-클로로-4-플루오로페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산 362
4 3-[(2-메톡시페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산 340
5 3-[(3-플루오로페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산 328
6 3-[(4-에틸페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산 338
7 3-[(2-클로로페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산 344
8 3-[(2,5-디클로로페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산 378
9 3-[(4-플루오로페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산 328
10 3-[(4-클로로-2-메틸페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산 358
실시예 11
3-[(4-클로로페닐)티오]-4-시아노-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산
i) 3-[(4-클로로페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-4-카르보니트릴
-78 ℃에서 교반된 무수 디클로로메탄 (150 ml) 중의 1-[(4-클로로페닐)티오]-아세톤 (6.14 g)의 용액을 술푸릴 클로라이드 (2.25 ml)로 처리하였다. 30 분 후, 무수 디클로로메탄 (80 ml) 중의 N,N,N',N'-테트라메틸-1,8-나프탈렌디아민 (6.01 g) 및 5-아미노-2-클로로-벤조니트릴 (3.89 g)로 제조된 용액을 30 분 넘게 적가하였다. 혼합물을 2 시간 더 교반한 후, 트리에틸아민 (4.26 ml)을 첨가하고, 반응물을 실온이 되도록 하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (200 ml)으로 희석시키고 물, 1 N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조 (MgSO4) 및 진공 하에증발시키고, 이소-헥산 및 에틸 아세테이트 (1:1)로 용리시키는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 부제 화합물 (1 g)을 수득하였다.
위치이성질체인 5-클로로-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴 (600 mg)을 또한 수득하였다.
ii) 3-[(4-클로로페닐)티오]-4-시아노-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산, 메틸 에스테르
무수 테트라히드로푸란 (15 ml) 중의 수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액 96.1 mg)의 교반 용액에 무수 테트라히드로푸란 (5 ml) 중의 3-[(4-클로로페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-4-카르보니트릴 (400 mg)을 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 메틸 브로모아세테이트 (177 ㎕)로 처리하고 4 시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 물 및 염수로 세척 및 건조시키고 (MgSO4) 진공 하에 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 이소-헥산 혼합물 (1:1)로 용리시키는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 부제 화합물을 황색 고체 (360 mg)로서 수득하였다.
iii) 3-[(4-클로로페닐)티오]-4-시아노-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산
단계 ii)의 생성물 0.1 g을 THF (5 ml) 및 NaOH (200 ㎕, 1.25 M 용액)에 용해시켰다. 3 시간 후, NaOH (200 ㎕, 1.25 M 용액)를 더 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 용액을 묽은 HCl로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하여 표제 화합물을 백색 고체 (86 mg)로서 수득하였다.
실시예 12
5-클로로-3-[(4-클로로페닐)티오]-6-시아노-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
i) 5-클로로-3-[(4-클로로페닐)티오]-6-시아노-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산,메틸 에스테르
실시예 11의 단계 ii)의 방법에 의해 실시예 11의 단계 i)의 생성물을 사용하여 부제 화합물을 제조하였다.
ii) 5-클로로-3-[(4-클로로페닐)티오]-6-시아노-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
실시예 11의 단계 iii)의 방법에 의해 단계 i)의 생성물을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 13
3-[(4-클로로페닐)티오]-4-(에틸술포닐)-7-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
i) 3-[(4-클로로페닐)티오]-4-(에틸술포닐)-7-메톡시-2-메틸-1H-인돌
실시예 11의 단계 i)의 방법에 의해 3-아미노-4-메톡시페닐에틸 술폰으로부터 부제 화합물을 제조하였다.
ii) 3-[(4-클로로페닐)티오]-4-(에틸술포닐)-7-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산, 메틸 에스테르
실시예 11의 단계 ii)의 방법에 의해 단계 i)의 생성물로부터 부제 화합물을 제조하였다.
iii) 3-[(4-클로로페닐)티오]-4-(에틸술포닐)-7-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
실시예 11의 단계 iii)의 방법에 의해 단계 ii)의 생성물로부터 부제 화합물을 제조하였다.
실시예 14
3-[(4-클로로페닐)티오]-4-[(디에틸아미노)술포닐]-7-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
i) 3-[(4-클로로페닐)티오]-N,N-디에틸-7-메톡시-2-메틸-1H-인돌-4-술폰아미드
실시예 11의 단계 i)의 방법에 의해 3-아미노-N,N-디에틸-4-메톡시-벤젠술폰아미드로부터 부제 화합물을 제조하였다.
ii) 3-[(4-클로로페닐)티오]-4-[(디에틸아미노)술포닐]-7-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산, 메틸 에스테르
실시예 11의 단계 ii)의 방법에 의해 단계 i)의 생성물로부터 부제 화합물을 제조하고, 이를 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
iii) 3-[(4-클로로페닐)티오]-4-[(디에틸아미노)술포닐]-7-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
실시예 11의 단계 iii)의 방법에 의해 단계 ii)의 생성물로부터 부제 화합물을 제조하였다.
실시예 15
4-클로로-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
i) 4-클로로-3-[4(-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌
아세트산 (30 ml) 중의 (3-클로로페닐)-히드라진 히드로클로라이드 (2 g)의현탁액에 1-[(4-클로로페닐)티오]-아세톤 (2.24 g), 아세토니트릴 (20 ml) 및 물 (10 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 EtOAc에 현탁시키고 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척및 건조시키고 (MgSO4) 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산 (20 ml)에 용해시키고 밤새 80 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, NaOH를 사용하여 염기화시키고 유기물을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc를 염수로 세척 및 건조시키고 (MgSO4) 진공 하에 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산을 용리액으로 함)로 정제하여 부제 화합물 (0.816 g)을 수득하였다.
ii) 4-클로로-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산, 메틸 에스테르
THF (5 ml) 중의 단계 (i)의 생성물 (0.2 g)의 용액에 THF (0.65 ml) 중의 1.0 M 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30 분간 교반한 후 메틸 브로모아세테이트 (62 ㎕)를 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. THF 중의 1.0 M 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 0.3 ml, 및 메틸 브로모아세테이트 30 ㎕를 혼합물에 더 첨가하고 3 시간 더 교반하였다. 이후, 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (14% EtOAc/헥산을 용리액으로 사용함)로 정제하여 부제 화합물 (0.21 g)을 수득하였다.
iii) 4-클로로-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
THF (5 ml) 중의 단계 (ii)의 생성물 (0.11 g)의 용액에 1.25 M NaOH(aq) 용액 (0.25 ml)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 물에 용해/현탁시켰다. pH를 묽은 HCl(aq)을 사용하여 2로 조정하고, 유기물을 EtOAc로 추출하고 염수로 세척 및 MgSO4상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 NH2흡착제를 사용하는 고체상 추출에 의해 정제하고 아세토니트릴, 이어서 10% 트리플루오로아세트산/아세토니트릴로 용리시켜 표제 화합물 (0.06 g)을 수득하였다.
실시예 16
5-클로로-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
i) 5-클로로-3-[4(-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌
실시예 15의 단계 (i)의 방법에 의해 (4-클로로페닐)-히드라진 히드로클로라이드를 사용하여 부제 화합물을 제조하였다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산을 용리액으로 함)를 사용하여 정제하였다.
ii) 5-클로로-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산, 메틸 에스테르
실시예 15의 단계 (ii)의 방법에 의해 단계 (i)의 생성물을 사용하여 부제 화합물을 제조하였다.
iii) 5-클로로-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
THF (5 ml) 중의 단계 (ii)의 생성물 (0.11 g)의 용액에 1.25 M NaOH(aq) 용액 (0.25 ml)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 물에 용해/현탁시켰다. pH를 묽은 HCl(aq)을 사용하여 2로 조정하고, 침전된 고체를 여과하여 단리하고 40 ℃에서 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 17
6-클로로-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
i) 6-클로로-3-[4(-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌
부제 화합물을 실시예 15의 단계 (i)의 방법에 의해 제조하였다.
ii) 6-클로로-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산, 메틸 에스테르
실시예 15의 단계 (ii)의 방법에 의해 단계 (i)의 생성물을 사용하여 부제 화합물을 제조하였다.
iii) 6-클로로-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
실시예 16의 단계 (iii)의 방법에 의해 단계 (ii)의 생성물을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 18
7-클로로-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
i) 7-클로로-3-[4(-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌
부제 화합물을 (2-클로로페닐)-히드라진 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 15의 단계 (i)의 방법으로 제조하였다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 14% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하였다.
ii) 7-클로로-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산, 메틸 에스테르
부제 화합물을 단계 (i)의 생성물을 사용하여 실시예 15의 단계 (ii)의 방법으로 제조하였다.
iii) 7-클로로-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
표제 화합물을 단계 (ii)의 생성물을 사용하여 실시예 16의 단계 (iii)의 방법으로 제조하였다.
실시예 19
3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-5-(메틸술포닐)-1H-인돌-1-아세트산
i) 3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-5-(메틸술포닐)-1H-인돌
부제 화합물을 4-메틸술포닐-아닐린 히드로클로라이드로부터 실시예 11의 단계 i)의 방법으로 제조하였다.
ii) 3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-5-(메틸술포닐)-1H-인돌-1-아세트산, 메틸 에스테르
부제 화합물을 단계 i)의 생성물로부터 실시예 11의 단계 ii)의 방법으로 제조하였다.
iii) 3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-5-(메틸술포닐)-1H-인돌-1-아세트산
단계 ii)의 생성물 (190 mg)을 메탄올 (10 ml), LiOH (18.9 mg) 및 물 (2 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 물에 용해하고, HCl로 산성화하여 표제 화합물 44 mg을 백색 고체로서 얻었다.
M.pt. 185-187 ℃
실시예 20
2,5-디메틸-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-1H-인돌-1-아세트산
i) 3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-4-(메틸술포닐)-1H-인돌 및 3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-6-(메틸술포닐)-1H-인돌
부제 화합물을 3-(메틸술포닐)아닐린 히드로클로라이드로부터 실시예 19의 단계 i)의 방법으로 제조하여 3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-6-(메틸술포닐)-1H-인돌과 3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-4-(메틸술포닐)-1H-인돌의 혼합물을 얻었다. 이들을 용리액으로서 50% EtOAc/헥산을 사용하여 플래시 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 표제 화합물을 얻었다:
또한 3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-6-(메틸술포닐)-1H-인돌을 단리하였다. 상기 이성질체를 실시예 2의 단계 i에서 사용하였다.
ii) 2,5-디메틸-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-1H-인돌-1-아세트산
THF (5 ml)에 용해된 실시예 21의 단계 i의 생성물 (0.28 g)에 NaH (63 mg, 오일 중의 60% 분산액)를 첨가하고, 반응물을 10 분 동안 교반하였다. 에틸 브로모아세테이트 (0.13 ml)를 첨가하고, 반응물을 3 시간 동안 교반하였다. EtOH (2 ml) 및 NaOH (2 ml, 10% 수용액)를 첨가하고, 반응물을 30 분 동안 교반하였다. EtOH를 증발시킨 후, HCl (1M)을 첨가하여 백색 침전물을 얻었다. 이를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하여 표제 생성물을 고체로서 얻었다 (0.351 g).
실시예 21
2-메틸-3-[(4-메틸페닐)티오]-6-(메틸술포닐)-1H-인돌-1-아세트산
i) 2-메틸-3-[(4-메틸페닐)티오]-6-(메틸술포닐)-1H-인돌-1-아세트산, 에틸 에스테르
건조 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액 45 mg)의 교반 용액에 3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-6-(메틸술포닐)-1H-인돌 (160 mg) (실시예 20의 단계 i의 생성물)을 첨가하였다. 30 분 후, 반응물을 에틸 브로모아세테이트 (78 ㎕)로 처리하고, 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응물을 에탄올로 켄칭하고, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해, 물로 세척, 건조 (MgSO4) 및 진공에서 증발시키고, 잔류물을 30% 에틸 아세테이트와 이소-헥산 혼합물로 용리하면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 부제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (180 mg).
ii) 2-메틸-3-[(4-메틸페닐)티오]-6-(메틸술포닐)-1H-인돌-1-아세트산
단계 ii)의 생성물 (180 mg)을 에탄올 (5 ml)에 용해하고, NaOH (10% 용액 1 ml)를 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 물에 용해하였다. 용액을 HCl (1M) 수용액으로 산성화하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 진공에서 증발시켰다. 이 생성물을 NH2레진 (0.5 g)을 사용하여 정제하고, MeCN에 로딩하고, 5% 아세트산/MeCN으로 제거하여 생성물 30 mg을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 22
4-브로모-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
i) 4-브로모-3-[4(-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌
부제 화합물을 (3-브로모페닐)-히드라진 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 15의 단계 (i)의 방법으로 제조하였다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액으로서 10% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하였다.
ii) 4-브로모-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
부제 화합물을 단계 (i)의 생성물 및 t-부틸브로모아세테이트를 사용하여 실시예 11의 단계 (ii)의 방법으로 제조하였다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액으로서 10% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하였다.
iii) 4-브로모-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
디클로로메탄 (2 ml) 중의 단계 (ii)의 생성물 (0.09 g) 용액에 트리플루오로아세트산 (0.1 ml)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과로 단리하고, 핵산으로 세척하고, 진공하 40 ℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물 (0.025 g)을 얻었다.
실시예 23
3-[(4-클로로페닐)티오]-4-[4-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-1-피페라지닐]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
건조 플라스크에 실시예 22의 단계 (ii)의 생성물 (1 g), N-tert-부톡시카르보닐피페라진 (0.48 g), Pd2(dba)3(3 mg), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 비납 (Binap) (10 mg) 및 톨루엔 (5 ml)을 충전하였다. 반응물을 110 ℃로 1 시간 동안 가열하고, 이어서 냉각하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (25% EtOAc/헥산 이어서 50% EtOAc/헥산/1% 아세트산 용리액)를 사용하여 정제하였다. 역상 정제용 HPLC (MeCN/NH3(수용액) 용리액)로 더 정제하여 표제 화합물 (0.021 g)을 얻었다.
실시예 24
3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌-1-아세트산
i) 3-[(4-클로로페닐)티오]-4-[4-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-1-피페라지닐]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
부제 화합물을 실시예 23의 방법으로 제조하였다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (25% EtOAc/헥산 용리액)로 정제하였다
ii) 3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌-1-아세트산
디클로로메탄 (5 ml) 중의 단계 (i)의 생성물 (0.34 g) 용액에 디옥산 (1.3 ml) 중의 4M HCl을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과로 단리하고, 디클로로메탄 (20 ml)에 현탁하고, 트리플루오로아세트산 (6 ml)을 첨가하고, 반응물을 18 시간 더 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 에테르로 처리하여 고체를 얻었다. 이 고체를 진공하 40 ℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물 (0.2 g)을 얻었다.
실시예 25
5-브로모-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
i) 5-브로모-3-[4(-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌
부제 화합물을 (4-브로모페닐)-히드라진 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 15의 단계 (i)의 방법으로 제조하였다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (10% EtOAc/헥산 용리액).
ii) 5-브로모-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
부제 화합물을 단계 (i)의 생성물 및 t-부틸브로모아세테이트를 사용하여 실시예 11의 단계 (ii)의 방법으로 제조하였다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액으로서 10% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하였다.
증발 후 잔류물에 에탄올을 첨가하고, 이어서 크로마토그래피를 하여 부생성물5-브로모-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산, 에틸 에스테르를 얻었다.
iii) 5-브로모-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산, 나트륨염
에탄올 (10 ml) 중의 단계 (ii)의 부생성물 (0.2 g) 용액에 NaOH 1M 수용액 (0.5 ml)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 비등수로부터 재결정하였다. 고체를 여과로 단리하고, 진공하 40 ℃에서 건조하여 표제 화합물 (0.13 g)을 얻었다.
실시예 26
3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-5-페닐-1H-인돌-1-아세트산
i) 3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-5-페닐-1H-인돌-1-아세트산, 에틸 에스테르
에탄올 (0.8 ml) 및 톨루엔 (3 ml) 중의 실시예 25의 단계 (ii)의 생성물 (0.5 g) 용액에 물 (1.4 ml) 중의 2M 탄산나트륨 용액, 페닐보론산 (0.131 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.2 g)을 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 환류 가열하고, 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 이 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (0.4 g)을 얻었다. 이를 더이상 특성화하지 않고 단계 (ii)에서 사용하였다.
ii) 3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-5-페닐-1H-인돌-1-아세트산
표제 화합물을 실시예 26의 단계 (iii)의 방법으로 제조하였다. 역상 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 27
3-[(4-클로로페닐)티오]-5-시아노-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
i) 3-[4-클로로페닐)티오]-5-시아노-2-메틸-1H-인돌
-70 ℃로 냉각된 디클로로메탄 (150 ml) 중 4-아미노벤조니트릴 (5 g)의 교반 용액에 t-부틸 히포클로라이드 (4.6 g)를 5 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 10 분 동안 교반한 후, 1-[(4-클로로페닐)티오]-2-프로파논 (8.49 g)을 디클로로메탄 (20 ml) 중의 용액으로서 첨가하였다. 1 시간 후, 트리에틸아민 (5.9 ml)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, HCl (수용액), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 갈색 고체를 수득하였다. 메탄올로부터 재결정으로 정제하여 부제 화합물 (7.5 g)을 얻었다.
ii) 3-[(4-클로로페닐)티오]-5-시아노-2-메틸-1H-인돌-아세트산, 에틸 에스테르
부제 화합물을 단계 (i)의 생성물을 사용하여 실시예 11의 단계 (ii)의 방법으로 제조하였다. 더이상 특성화하지 않고 단계 (iii)에서 사용하였다.
iii) 3-[(4-클로로페닐)티오]-5-시아노-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
표제 화합물을 단계 (ii)의 생성물을 사용하여 실시예 16 단계 (iii)의 방법으로 제조하였다.
실시예 28
3-[(4-시아노페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-일-아세트산, 암모늄염
i) (2,5-디메틸-1H-인돌-1-일)아세트산
60% 수소화나트륨/오일 (0.64 g)을 DMF (15 ml) 중의 2,5-디메틸-1H-인돌 (2.0 g) 용액에 첨가하였다. 15 분 후, 에틸 브로모아세테이트 (2.7 ml)를 빠르게첨가하고, 반응물을 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1% 아세트산 수용액 (100 ml)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 추출하고, 물 (2 x 50 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하였다. 추출물을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 증발시켜 갈색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 EtOH (20 ml)에 용해하고, 수산화나트륨 수용액 (1M, 10 ml)을 첨가하였다. 1 시간 후, 염산 수용액 (1M, 약 10 ml)으로 용액의 pH를 6으로 조정하고, 이어서 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 1-10% 메탄올 농도구배)로 정제하였다. 부제 화합물을 적갈색 고체로서 얻었다 (1.3 g).
ii) {3-[(4-시아노페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-일}아세트산 암모늄염
DMF (5 ml) 중의 4-시아노벤젠티올 (0.27 g) 및 실시예 28의 단계 i)의 생성물 (0.2 g) 용액에 요오드 (0.51 g)를 첨가하였다. 1 시간 후, 용액을 역상 HPLC로 정제하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 오일 잔류물을 에테르로 처리하여 고체를 얻었다. 여과 제거하고, 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.25 g).
실시예 29
3-[(3-메톡시페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산
DMF (5 ml) 중의 3-메톡시벤젠티올 (0.25 g) 및 실시예 28의 단계 i)의 생성물 (0.2 g) 용액에 요오드 (0.51 g)를 첨가하였다. 1 시간 후, 용액을 역상 HPLC로 정제하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 오일 잔류물을 에테르로 처리하여 고체를 얻었다. 여과 제거하고, 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.22 g).
실시예 30
3-[(4-메톡시페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산, 암모늄염
DMF (5 ml) 중의 4-메톡시벤젠티올 (0.25 g) 및 실시예 28의 단계 i)의 생성물 (0.2 g) 용액에 요오드 (0.51 g)를 첨가하였다. 1 시간 후, 용액을 역상 HPLC로 정제하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 오일 잔류물을 에테르로 처리하여 고체를 얻었다. 여과 제거하고, 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.27 g).
실시예 31
3-[(3-에틸페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산 암모늄염
DMF (5 ml) 중의 2-에틸벤젠티올 (0.32 g) 및 실시예 28의 단계 i)의 생성물 (0.2 g) 용액에 요오드 (0.44 g)를 첨가하였다. 1 시간 후, 용액을 역상 HPLC로정제하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 오일 잔류물을 에테르로 처리하여 고체를 얻었다. 여과 제거하고, 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.18 g).
실시예 32
2,5-디메틸-3-[(2-메틸페닐)티오]-1H-인돌-1-아세트산
DMF (5 ml) 중의 2-메틸벤젠티올 (0.16 g) 및 실시예 28의 단계 i)의 생성물 (0.2 g) 용액에 요오드 (0.29 g)를 첨가하였다. 1 시간 후, 용액을 역상 HPLC로 정제하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 오일 잔류물을 에테르로 처리하여 고체를 얻었다. 여과 제거하고, 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.16 g).
실시예 33
3-[(3-클로로페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산, 나트륨염
EtOH (5 ml) 중의 3-클로로벤젠티올 (0.175 g) 및 실시예 28의 단계 i)의 생성물 (0.2 g) 용액에 요오드 (0.29 g)를 첨가하였다. 1 시간 후, 용액을 역상 HPLC로 정제하였다. 용매를 진공에서 증발시켜 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 이어서 오일을 메탄올 (10 ml)에 용해하고, 수산화나트륨 (1M, 0.52 ml)으로처리하고, 진공에서 증발시켜 나트륨염을 백색 고체로서 수득하였다 (0.19 g).
실시예 34
3-[(2-플루오로페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산, 나트륨염
요오드 (0.51 g)를 DMF (5 ml) 중 2-플루오로벤젠티올 (0.26 g) 및 실시예 28의 단계 i)로부터의 생성물 (0.2 g)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 용액을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 용매를 진공에서 증발시켜 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 그 후, 오일을 MeOH (10 ml)에 용해시키고, 수성 수산화나트륨 (1 M, 0.52 ml)으로 처리하고, 진공에서 증발시켜 나트륨염을 백색 고체 (0.08 g)로서 수득하였다.
실시예 35
3-[(2,6-디클로로페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산
요오드 (0.51 g)를 DMF (5 ml) 중 2,6-디클로로벤젠티올 (0.36 g) 및 실시예 28의 단계 i)로부터의 생성물 (0.2 g)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 용액을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 오일상 잔류물을 에테르로 처리하여 고체를 수득하였다. 여과하고, 건조하여 표제 화합물을 백색 고체(0.22 g)로서 수득하였다.
실시예 36
3-(1H-이미다졸-2-일티오)-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산, 암모늄염
요오드 (0.51 g)를 DMF (5 ml) 중 1H-이미다졸-2-티올 (0.20 g) 및 실시예 28의 단계 i)로부터의 생성물 (0.2 g)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 용액을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 오일상 잔류물을 에테르로 처리하여 고체를 수득하였다. 여과하고, 건조하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.23 g)로서 수득하였다.
실시예 37
2,5-디메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)-1H-인돌-1-아세트산
요오드 (0.51 g)를 DMF (5 ml) 중 1H-1,2,4-트리아졸-3-티올 (0.20 g) 및 실시예 28의 단계 i)로부터의 생성물 (0.2 g)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 용액을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 오일상 잔류물을 에테르로 처리하여 고체를 수득하였다. 여과하고, 건조하여 표제 화합물을 백색고체 (0.24 g)로서 수득하였다.
실시예 38
2,5-디메틸-3-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]-1H-인돌-1-아세트산
요오드 (0.51 g)를 DMF (5 ml) 중 4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올 (0.20 g) 및 실시예 28의 단계 i)로부터의 생성물 (0.2 g)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 용액을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 오일상 잔류물을 에테르로 처리하여 고체를 수득하였다. 여과하고, 건조하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.21 g)로서 수득하였다.
실시예 39
2,5-디메틸-3-[(4-메틸-2-옥사졸릴)티오]-1H-인돌-1-아세트산
요오드 (0.51 g)를 DMF (5 ml) 중 4-메틸-2-옥사졸티올 (0.23 g) 및 실시예 28의 단계 i)로부터의 생성물 (0.2 g)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 용액을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 오일상 잔류물을 에테르로 처리하여 고체를 수득하였다. 여과하고, 건조하여 표제 화합물을 백색 고체(0.23 g)로서 수득하였다.
실시예 40
2,5-디메틸-3-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]-1H-인돌-1-아세트산
요오드 (0.51 g)를 DMF (5 ml) 중 1-메틸-1H-이미다졸-2-티올 (0.23 g) 및 실시예 28의 단계 i)로부터의 생성물 (0.2 g)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 용액을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 오일상 잔류물을 에테르로 처리하여 고체를 수득하였다. 여과하고, 건조하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.21 g)로서 수득하였다.
실시예 41
2,5-디메틸-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-1H-인돌-1-아세트산, 암모늄염
i) 4-(메틸술포닐)-벤젠티올
1-플루오로-4-(메틸술포닐)-벤젠 (1.74 g) 및 나트륨 히드로술파이드 히드레이트 (0.67 g)를 DMF (lO ml)에 용해시키고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고, 2 M 염산 (20 ml)으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 ml)로 추출하였다. 그 후, 합한 추출물을 물 (2 x 25 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하였다. 유기 용액을 건조하고 (MgS04), 여과하고, 진공에서 증발시켜 부제 화합물을 백색 고체 (1.8 g)로서 수득하였다.
ii) 2,5-디메틸-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-1H-인돌-1-아세트산, 암모늄염
요오드 (0.51 g)를 DMF (5 ml) 중 실시예 41의 단계 i)로부터의 생성물 (0.565 g) 및 실시예 28의 단계 i)로부터의 생성물 (0.2 g)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 용액을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 오일상 잔류물을 에테르로 처리하여 고체를 수득하고, 이를 여과하고, 건조하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.25 g)로서 수득하였다.
실시예 42
2,5-디메틸-3-(8-퀴놀리닐티오)-1H-인돌-1-아세트산, 헤미-암모늄염
요오드 (0.25 g)를 DMF (5 ml) 중 8-퀴놀린티올 (0.16 g) 및 실시예 28의 단계 i)로부터의 생성물 (0.1 g)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 용액을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 오일상 잔류물을 에테르로 처리하여 고체를 수득하고, 이를 여과하고, 건조하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.08 g)로서 수득하였다.
실시예 43
3-[(4-클로로페닐)티오]-5-플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-아세트산
i) 7-클로로-5-플루오로-2,4-디메틸-3-메틸티오-1H-인돌
염화메틸렌 (100 ml) 중 2-클로로-4-플루오로-5-메틸아닐린 (1.65 g)의 질소 하 교반 용액을 -65℃에서 염화메틸렌 (5 ml) 중 t-부틸 하이포클로라이트 (1.13 g)의 용액으로 처리하고, -65℃에서 10분 동안 교반하고, -65℃에서 염화메틸렌 (5 ml) 중 메틸티오아세톤 (1.080 g)의 용액으로 처리하고, -65℃에서 1시간 동안 교반하고, -65℃에서 트리에틸아민 (1.05 g)으로 처리하고, 주위 온도에 도달하게 하였다. 용액을 세척하고, 건조하고 (MgS04), 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 이소헥산 중 25％ 아세톤을 이용한 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.7 g)을 수득하였다.
ii) 7-클로로-5-플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌
트리플루오로아세트산 (50 ml) 중 단계 i)로부터의 생성물 (1.13 g) 및 티오살리실산 (1.43g)의 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액으로, 그 후 물로 세척하고, 건조하고 (MgS04), 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 이소헥산 중 10％ 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.82 g)을수득하였다.
iii) 5-플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌
에탄올 (50 ml) 중 탄소상 10％ 팔라듐 (200 mg)의 교반된 현탁액을 물 (2 ml) 중 포름산암모늄 (2.3 g)의 용액으로 처리하고, 1분 동안 교반하고, 에탄올 (10 ml) 중 단계 ii)로부터의 생성물 (721 mg)의 용액으로 처리하고, 2일 동안 교반하고, 탄소상 10％ 팔라듐 (500 mg)으로 더 처리하고, 40℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 고체를 에탄올로 세척하고, 합한 여액을 증발시켰다. 잔류물을 에테르에 용해시키고, 세척하고, 건조하고 (MgS04), 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
iv) 메틸 [5-플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-일]아세테이트
아세톤 (100 ml) 중 단계 iii)으로부터의 생성물 (2 g) 및 탄산세슘 (4.8 g)의 교반된 현탁액을 메틸 브로모아세테이트 (4.22 g)로 처리하고, 환류 하에서 밤새 가열하고, 탄산세슘 (2.4 g) 및 메틸 브로모아세테이트 (1.3 ml)로 더 처리하고, 2시간 동안 환류 하에서 가열하고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염수 (3 x)로 세척하고, 건조하고 (MgS04), 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 이소헥산 중 20％ 아세톤을 이용한 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (2.57 g)로서 수득하였다.
v) [5-플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-일]아세트산
THF (50 ml) 중 단계 iv)로부터의 생성물 (2.51 g)의 교반된 용액을 물 (10 ml) 중 수산화리튬 (894 mg)의 용액으로 처리하고, 밤새 교반하고, 농축하여 대부분의 THF를 제거하였다. 잔류물을 1 N 염산으로 산성화시키고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 세척하고 건조한 (MgS04) 추출물을 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 (2.33 g)로서 수득하였다.
vi) 3-[(4-클로로페닐)티오]-5-플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-아세트산
DMF (2 ml) 중 단계 v)로부터의 생성물 (221 mg) 및 요오드 (508 mg)의 교반된 용액을 4-클로로티오페놀 (288 mg)의 용액으로 처리하고, 밤새 교반하였다. 용액을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (50 mg)을 수득하였다.
실시예 44
3-[(4-시아노페닐)티오]-5-플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-아세트산
실시예 49)의 단계 vi)의 방법에 의해, 표제 화합물을 실시예 49의 단계 v)의 생성물 (221 mg), 요오드 (508 mg) 및 4-티오벤조니트릴 (270 mg)로부터 제조하였다.
실시예 45
3-[(2-클로로페닐)티오]-5-플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-아세트산
실시예 49)의 단계 vi)의 방법에 의해, 표제 화합물을 실시예 49의 단계 v)의 생성물 (221 mg), 요오드 (508 mg) 및 2-클로로티오페놀 (289 mg)로부터 제조하였다.
실시예 46
5-플루오로-3-[(2-메톡시페닐)티오]-2,4-디메틸-1H-인돌-1-아세트산
실시예 49)의 단계 vi)의 방법에 의해, 표제 화합물을 실시예 49의 단계 v)의 생성물 (221 mg), 요오드 (508 mg) 및 2-메톡시티오페놀 (280 mg)로부터 제조하였다.
실시예 47
5-플루오로-3-[(2-에틸페닐)티오]-2,4-디메틸-1H-인돌-1-아세트산
실시예 49)의 단계 vi)의 방법에 의해, 표제 화합물을 실시예 49의 단계 v)의 생성물 (221 mg), 요오드 (508 mg) 및 2-에틸티오페놀 (276 mg)로부터 제조하였다.
실시예 48
5-플루오로-2,4-디메틸-3-[[2-(1-메틸에틸)페닐]티오]-1H-인돌-1-아세트산
실시예 49)의 단계 vi)의 방법에 의해, 표제 화합물을 실시예 49의 단계 v)의 생성물 (221 mg), 요오드 (508 mg) 및 2-이소프로필티오페놀 (304 mg)로부터 제조하였다.
실시예 49
5-플루오로-2,4-디메틸-3-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-1H-인돌-1-아세트산
실시예 49)의 단계 vi)의 방법에 의해, 표제 화합물을 실시예 49의 단계 v)의 생성물 (221 mg), 요오드 (508 mg) 및 2-트리플루오로메틸티오페놀 (356 mg)로부터 제조하였다.
실시예 50
2,5-디메틸-4-(메틸술포닐)-3-[(4-페닐-2-티아졸릴)티오]-1H-인돌-1-아세트산
i) 2,5-디메틸-4-(메틸술포닐-3-(메틸티오)-1H-인돌
4-메틸-3-(메틸술포닐)-벤젠아민을 이용하여 표제 화합물을 실시예 43의 단계 i)의 방법에 의해 제조하였다.
b) 2,5-디메틸-4-(메틸술포닐)-1H-인돌
트리플루오로아세트산 (20 ml) 중 단계 a)로부터의 생성물 (1.00 g) 및 티오살리실산 (1.15 g)의 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액으로, 그 후 물로 세척하고, 건조하고 (MgS04), 증발시켜 표제 화합물 (0.47 g)을 수득하였다.
c) 2,5-디메틸-4-(메틸술포닐)-3-[(4-페닐-2-티아졸릴)티오]-1H-인돌-1-아세트산
DMF (2 ml) 중 단계 b)로부터의 생성물 (200 mg) 및 요오드 (210 mg)의 교반된 용액을 2-티아졸티올, 4-페닐 (300 mg)로 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 용액을 60％ 수소화나트륨 (4.0 몰 당량)으로 처리하고, 밤새 교반하였다. 메틸 브로모아세테이트 (0.30 g)를 첨가하고, 30분 동안 교반한 후, 물 (2 ml), 테트라히드로푸란 (2 ml) 및 수산화리튬 (0.20 g)을 첨가하였다. 30분 동안 더 교반한 후, 반응 혼합물을 산성화시키고 (2 M HCl, 5 ml), 에틸 아세테이트 (3 x 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 염수 (3 x 10 ml)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (172 mg)을 수득하였다.
실시예 51
3-[(3-클로로페닐)티오]-2,5-디메틸-4-(메틸술포닐)-1H-인돌-1-아세트산
단계 ii)의 생성물 (200 mg) 및 3-클로로벤젠티올 (0.3 g)을 이용하여 표제 화합물을 실시예 50의 단계 iii)의 방법에 의해 제조하였다. 화합물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (40 mg)을 수득하였다.
실시예 52
3-[(2-클로로페닐)티오]-2,5-디메틸-4-(메틸술포닐)-1H-인돌-1-아세트산
단계 ii)로부터의 생성물 (200 mg) 및 2-클로로벤젠티올 (0.3 g)을 사용하여, 실시예 57의 단계 iii)에 기재된 방법에 의해 표제 화합물 (55 mg)을 제조하였다.
실시예 53
3-[(4-클로로페닐)티오]-5-(메톡시카르보닐)-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
(i) 3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-5-카르복실산
에탄올 (20 ml) 중 실시예 27의 단계 (i)로부터의 생성물 (2 g)의 용액에 12.5 M 수산화나트륨 용액 (5 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 4일 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 물에 붓고, 진한 HCl (수용액)을 사용하여 pH를 2로 조정하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 단리한 후, 비등 메탄올로부터 재결정화하여 부제 화합물 (2 g)을 수득하였다.
(ii) 3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-5-카르복실산, 메틸 에스테르
메탄올 (50 ml) 중 단계 (i)로부터의 생성물 (1 g)의 용액/현탁액에 트리메틸실릴클로라이드 (12.6 ml)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을진공 농축시켜 부제 화합물을 정량 수율로 수득하였다.
(iii) 3-[(4-클로로페닐)티오]-5-(메톡시카르보닐)-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
단계 (ii)로부터의 생성물 및 t-부틸브로모아세테이트를 사용하여, 실시예 11의 단계 (ii)에 기재된 방법에 의해 부제 화합물을 제조하였다. 이 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 14％ EtOAc/헥산)를 이용하여 정제하였다.
(iv) 3-[(4-클로로페닐)티오]-5-(메톡시카르보닐)-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
단계 (iii)으로부터의 생성물을 사용하여, 실시예 22의 단계 (iii)에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 54
5-카르복시-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
(i) 5-카르복시-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
1 M 수산화나트륨 (수용액) (3 ml) 중 실시예 53으로부터의 생성물 (0.5 g)의 현탁액을, 마이크로파를 이용하여 밀봉 튜브에서 100℃로 10분 동안 가열하였다. 이 혼합물을 물에 붓고, 2 M HCl (수용액)을 사용하여 pH를 2로 조정하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 단리하고, 50℃에서 밤새 진공 건조하여 표제 화합물 (0.1 g)을 수득하였다.
실시예 55
3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-4-니트로-1H-인돌-1-아세트산
i) 3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-4-니트로-1H-인돌
-78℃로 냉각된 THF (700 ml) 중 3-니트로아닐린 (8 g)의 교반된 용액에 t-부틸 히포클로라이트 (6.3 g)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 이 반응물을 20분에 걸쳐 -65℃로 가온한 후, 1-[(4-클로로페닐)티오]-2-프로파논 (11.6 g)을 테트라히드로푸란 (20 ml) 중의 용액 상태로 첨가하였다. 2시간 후, 트리에틸아민 (8.1 ml)을 첨가하고, 반응물이 실온으로 가온되도록 하였다. 2M HCl (수용액)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 슬러리화하고, 침전된 고체를 여과에 의해 단리하여 부제 화합물 (5.8 g)을 수득하였다.
ii) 3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-4-니트로-1H-인돌-아세트산, 에틸 에스테르
THF (100 ml) 중 수소화나트륨 (광유 중의 60％ 분산액)(0.85 g)의 교반된 용액에, 단계 (i)로부터의 생성물 (5.6 g)을 THF (50 ml) 중의 용액 상태로 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 에틸 브로모아세테이트 (2.3 ml)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 2시간 후, 반응물을 진공 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 물과 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)하고, 진공 농축시켰다. 비등 에탄올로부터의 재결정화에 의해 부제 화합물 (5 g)을 수득하였다.
iii) 3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-4-니트로-1H-인돌-아세트산
THF (5 ml) 중 단계 (ii)로부터의 생성물 (0.1 g)의 용액에 1 M NaOH 용액 (수용액)(0.25 ml)을 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 잔류물을 물에 용해/현탁하였다. 묽은 HCl (수용액)을 사용하여 pH를 2로 조정하고, 침전된 고체를 여과에 의해 단리하고, 진공하의 50℃에서 건조하여 표제 화합물 (0.07 g)을 수득하였다.
실시예 56
4-아미노-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
i) 4-아미노-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산, 에틸 에스테르
에탄올 (170 ml) 중 실시예 55의 단계 (ii)로부터의 생성물 (2.25 g)의 현탁액을, 5％ Pt/C (0.5 g)의 존재하에 H2의 압력 2 bar하에서 교반하였다. 밤새 교반한 후, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 14％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 부제 화합물 (1.4 g)을 수득하였다.
또한, 3-[(4-클로로페닐)티오]-4-(에틸아미노)-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산, 에틸 에스테르도 반응으로부터의 부산물로서 단리하였다 (0.33 g).
ii) 4-아미노-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
실시예 1의 단계 (iii)에 기재된 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다 (0.03 g).
실시예 57
3-[(4-클로로페닐)티오]-4-(에틸아미노)-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
실시예 2의 단계 (i)로부터의 부산물을 사용하여, 실시예 55의 단계 (ii)에 기재된 방법을 이용하여 상기 화합물을 제조하였다. 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다.
실시예 58
3-[(4-클로로페닐)티오]-4-요오도-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
(i) 3-[(4-클로로페닐)티오]-4-요오도-2-메틸-1H-인돌
3-요오도아닐린을 사용하여, 실시예 27의 단계 (i)에 기재된 방법에 의해 부제 화합물을 제조하였다. 이 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 14％ EtOAc/헥산)를 이용하여 정제하였다.
(ii) 3-[(4-클로로페닐)티오]-4-요오도-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
단계 (i)로부터의 생성물을 사용하여, 실시예 11의 단계 (ii) 및 단계 (iii)에 기재된 방법에 의해 부제 화합물을 제조하였다.
실시예 59
3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-4-페닐-1H-인돌-1-아세트산
i) 3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-4-페닐-1H-인돌-1-아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
에탄올 (0.8 ml) 및 톨루엔 (3 ml) 중 실시예 22의 단계 (ii)로부터의 생성물 (0.5 g)의 용액에 2 M 탄산나트륨 수용액 (1.4 ml), 페닐보론산 (0.131 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.2 g)을 첨가하였다. 이 반응물을 2시간 동안 가열 환류시키고, 냉각시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부제 화합물 (0.4 g)을 수득하였다. 이를 추가로 특성화하지 않고 단계 (ii)에 사용하였다.
ii) 3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-4-페닐-1H-인돌-1-아세트산
디클로로메탄 (10 ml) 중 단계 (i)로부터의 생성물 (0.4 g)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 ml)을 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 진공 농축시키고, 잔류물을 물에 용해/현탁하였다. 2 M HCl (수용액)을 사용하여 pH를 2로 조정하고, 침전된 고체를 여과에 의해 단리하였다. 이를 정제용 역상 HPLC (용리액: MeCN/NH3(수용액))로 정제하여 고체를 수득하였다. 이 고체를 물에 현탁하고, 2 M HCl (수용액)을 사용하여 pH를 2로 조정하고, 고체를 여과에 의해 단리하고, 헥산 중에서 연화처리하고, 진공하의 40℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물 (0.15 g)을 수득하였다.
약리 데이타
리간드 결합 분석
비(比)활성이 100-210 Ci/mmol인 [3H]PGD2를 퍼킨 엘머 라이프 사이언시즈사 (Perkin Elmer Life Sciences)로부터 구입하였다. 다른 모든 화학물질은 분석 등급이었다.
rhCRTh2/Gα16을 발현하는 HEK 세포를, 10％ 소 태아 혈청 (하이클론사 (HyClone)), 1 mg/ml 제네티신, 2 mM L-글루타민 및 1％ 불필수 아미노산을 함유하는 DMEM에서 일상적인 절차로 유지하였다. 막 제조를 위해, 2층 조직 배양기 (피셔사 (Fisher), 카탈로그 번호: TKT-170-070E)에서 형질감염된 점착성 HEK 세포를 전면 증식시켰다. 배양 기간 중 마지막 18시간 동안, 500 mM 나트륨 부티레이트를 첨가하여 최대 수준의 수용체 발현을 유도하였다. 점착성 세포를 인산염 완충 염수 (PBS, 세포 배양기 1개 당 50 ml)로 1회 세척하고, 세포 배양기 1개 당 50 ml의 빙냉 막 균질화 완충액 [20 mM HEPES (pH 7.4), 0.1 mM 디티오트레이톨, 1 mM EDTA, 0.1 mM 페닐 메틸 술포닐 플루오라이드 및 1OO ㎍/ml 바시트라신 (bacitracin)]을 첨가하여 세포를 떼어냈다. 4℃에서 220xg로 10분 동안 원심분리하여 세포를 펠렛이 되게 하고, 원래 부피의 절반에 해당하는 양의 신선한 막 균질화 완충액에 재현탁하고, 튜브를 항상 얼음에 유지하면서 폴리트론 (Polytron) 균질화기를 20초씩 2회 작동시켜 세포를 파쇄하였다. 4℃에서 220xg로 10분 동안 원심분리하여 파쇄되지 않은 세포를 제거하고, 4℃에서 90000xg로 30분 동안 원심분리하여 막 분획을 펠렛이 되게 하였다. 사용된 세포 배양기 1개 당 막 균질화 완충액 4 ml에 최종 펠렛을 재현탁하고, 단백질 함량을 측정하였다. 막은 적당히 분취하여 -80℃에 보관하였다.
모든 분석은 코닝사 (Corning)의 투명 바닥 백색 96-웰 NBS 플레이트 (피셔사)에서 수행하였다. 분석하기 전에, CRTh2를 함유하는 HEK 세포막을 SPA PVT WGA 비드 (아머샴사 (Amersham))에 코팅하였다. 코팅을 위해, 비드 1 mg에 대해 막 단백질의 농도가 통상 25 ㎍이 되도록 막을 비드와 함께 인큐베이션하되, 이 과정은 4℃에서 밤새 일정하게 교반하면서 수행하였다 (최적 코팅 농도는 각각의 막 배치 (batch)에 대해 결정하였다). 비드를 원심분리 (4℃에서 800xg로 7분 동안)에 의해 펠렛이 되게 하고, 분석 완충액 (5 mM 염화마그네슘을 함유하는 50 mM HEPES, pH 7.4)으로 1회 세척하고, 마지막으로 비드 농도가 10 mg/ml이 되도록 분석 완충액에 재현탁하였다.
각각의 분석물은 분석 완충액 중의 6.25 nM [3H]PGD220 ㎕, 분석 완충액 중의 막 포화된 SPA 비드 20 ㎕, 및 화합물 용액 또는 13,14-디히드로-15-케토 프로스타글란딘 D2(DK-PGD2, 비-특이적 결합 측정용, 케이맨 케미칼사 (Cayman chemical company)) 10 ㎕를 함유하였다. 화합물 및 DK-PGD2를 DMSO에 용해하고, 동일한 용매 중에서 원하는 최종 농도의 100배로 희석하였다. 분석 완충액을 첨가하여 DMSO의 최종 농도를 10％가 되게 하고 (이 시점에서 화합물은 원하는 최종 농도의 10배임), 이 용액을 분석용 플레이트에 첨가하였다. 분석용 플레이트를 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하고, 왈락 마이크로베타 (Wallac Microbeta) 액체 섬광 계수기에서 계수하였다 (웰 1개 당 1분).
화학식 (I)의 화합물의 IC50값은 10 μM 미만이었다.
구체적으로, 실시예 23 화합물의 pIC50은 6.05였고, 실시예 50 화합물의 pIC50은 7.2였으며, 실시예 29 화합물의 pIC50은 8.35였다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    R1은 수소, 할로겐, CN, 니트로, SO2R4, OH, OR4, S(O)xR4, SO2NR5R6, CONR5R6, NR5R6, (염소 또는 불소로 임의 치환되는)아릴, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 또는 C1-6알킬이며, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 및 C1-6알킬기는 할로겐, OR8, NR5R6및 S(O)xR7(여기서, x는 0, 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    R2는 수소, 할로겐, CN, S02R4, CONR5R6, CH20H, CH20R4또는 C1-7알킬이며, C1-7알킬기는 할로겐원자, OR8, NR5R6및 S(O)xR7(여기서, x는 0, 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    R3은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 각각은 수소, 할로겐, CN, 니트로, OH, S02R4, OR4, SR4, SOR4, SO2NR5R6, CONR5R6, NR5R6, NHCOR4, NHS02R4, NHCO2R4, NR7SO2R4, NR7CO2R4, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되고, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 및 C1-6알킬기는 할로겐원자, OR8, NR5R6및 S(O)xR7(여기서, x는 0, 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    R4는 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-6알킬을 나타내고, 이들 모두는 할로겐원자, 아릴, 헤테로아릴, OR10, OH, NR11R12, S(0)xR13(여기서, x는 0, 1 또는 2임), CONR14R15, NR14COR15, SO2NR14R15, NR14SO2R15, CN, 니트로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있고;
    R5및 R6은 독립적으로 수소원자, C1-6알킬기, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나 (C1-6알킬기, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐원자, 아릴, OR8, NR14R15, CONR14R15, NR14COR15, SO2NR14R15, NR14SO2R15, CN, 니트로로부터 독립적으로 선택된 1개이상의 치환기로 임의 치환될 수 있음), R5와 R6은 이들이 부착된 질소원자와 함께 O, S(O)x(여기서 x는 0, 1 또는 2임), NR16으로부터 선택된 1개 이상의 원자를 임의로 함유하는 3원 내지 8원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 이들 자체는 C1-3알킬로 임의 치환되고;
    R7및 R13은 독립적으로 C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고, 이들 모두는 할로겐원자로 임의 치환될 수 있고;
    R8은 수소원자, C(O)R9, (할로겐원자 또는 아릴로 임의 치환되는)C1-C6알킬, (할로겐으로 임의 치환되는) 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고;
    R9, R10, R11, R12, R14및 R15는 각각 독립적으로 수소원자, C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기 (이들 모두는 할로겐원자로 임의 치환될 수 있음)를 나타내고;
    R16은 수소, C1-4알킬, -COC1-C4알킬, COYC1-C4알킬 (여기서, Y는 O 또는 NR7임)이고,
    단, R1이 수소이고, R2가 메틸일 때, R3은 2-니트로페닐이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 아릴, 수소, 메틸, 클로로, 플루오로, 니트릴, 니트로, 브로모, 요오도, S02Me, S02Et, NR4R5, S02N-알킬2인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 C1-6알킬인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R3이 1개 이상의 불소, 염소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, SO2Me, 트리플루오로메틸 또는 아릴기로 치환된 퀴놀릴, 페닐, 티아졸인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    3-[(4-클로로페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    3-[(2-클로로-4-플루오로페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    3-[(3-클로로-4-플루오로페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    3-[(2-메톡시페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    3-[(3-플루오로페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    3-[(4-에틸페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    3-[(2-클로로페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    3-[(2,5-디클로로페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    3-[(4-플루오로페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    3-[(4-클로로-2-메틸페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    3-[(4-클로로페닐)티오]-4-시아노-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    5-클로로-3-[(4-클로로페닐)티오]-6-시아노-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    3-[(4-클로로페닐)티오]-4-(에틸술포닐)-7-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    3-[(4-클로로페닐)티오]-4-[(디에틸아미노)술포닐]-7-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    4-클로로-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    5-클로로-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    6-클로로-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    7-클로로-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-5-(메틸술포닐)-1H-인돌-1-아세트산;
    2-메틸-3-[(4-메틸페닐)티오]-6-(메틸술포닐)-1H-인돌-1-아세트산;
    4-브로모-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    3-[(4-클로로페닐)티오]-4-[4-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-1-피페라지닐]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌-1-아세트산;
    5-브로모-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-5-페닐-1H-인돌-1-아세트산;
    3-[(4-클로로페닐)티오]-5-시아노-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    3-[(4-시아노페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    3-[(3-메톡시페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    3-[(4-메톡시페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    3-[(3-에틸페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    2,5-디메틸-3-[(2-메틸페닐)티오]-1H-인돌-1-아세트산;
    3-[(3-클로로페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    3-[(2-플루오로페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    3-[(2,6-디클로로페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    3-(1H-이미다졸-2-일티오)-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    2,5-디메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)-1H-인돌-1-아세트산;
    2,5-디메틸-3-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]-1H-인돌-1-아세트산;
    2,5-디메틸-3-[(4-메틸-2-옥사졸릴)티오]-1H-인돌-1-아세트산;
    2,5-디메틸-3-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]-1H-인돌-1-아세트산;
    2,5-디메틸-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]티오]-1H-인돌-1-아세트산;
    2,5-디메틸-3-(8-퀴놀리닐티오)-1H-인돌-1-아세트산;
    3-[(4-클로로페닐)티오]-5-플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    3-[(4-시아노페닐)티오]-5-플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    3-[(2-클로로페닐)티오]-5-플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    5-플루오로-3-[(2-메톡시페닐)티오]-2,4-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    5-플루오로-3-[(2-에틸페닐)티오]-2,4-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    5-플루오로-2,4-디메틸-3-[[2-(1-메틸에틸)페닐]티오]-1H-인돌-1-아세트산;
    5-플루오로-2,4-디메틸-3-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-1H-인돌-1-아세트산;
    2,5-디메틸-4-(메틸술포닐)-3-[(4-페닐-2-티아졸릴)티오]-1H-인돌-1-아세트산;
    3-[(3-클로로페닐)티오]-2,5-디메틸-4-(메틸술포닐)-1H-인돌-1-아세트산;
    3-[(2-클로로페닐)티오]-2,5-디메틸-4-(메틸술포닐)-1H-인돌-1-아세트산;
    3-[(4-클로로페닐)티오]-5-(메톡시카르보닐)-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    5-카르복시-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-4-니트로-1H-인돌-1-아세트산;
    4-아미노-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    3-[(4-클로로페닐)티오]-4-(에틸아미노)-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    3-[(4-클로로페닐)티오]-4-요오도-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
    3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-4-페닐-1H-인돌-1-아세트산으로부터 선택된 화합물; 또는 제약상 허용되는 그의 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 제약상허용되는 그의 염을 치료 유효량으로 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 프로스타글란딘 D2에 의해 매개되는 질환의 치료 방법.
  8. 제7항에 있어서, 질환이 천식 또는 비염인 방법.
  9. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 A의 화합물과 염기 존재하에서 반응시킨 후에, 임의로
    ㆍ 임의의 보호기를 제거하는 단계,
    ㆍ 에스테르기 R17을 상응하는 산으로 가수분해하는 단계,
    ㆍ 제약상 허용되는 염을 형성하는 단계
    를 임의의 순서로 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    <화학식 A>
    L-CH2CO2R17
    상기 식 중,
    R1, R2및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같거나 이들의 보호된 유도체이고,R17은 에스테르 형성기이고, L은 이탈기이다.
  10. 제9항에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물.
  11. 프로스타글란딘 D2에 의해 매개되는 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
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