EA031589B1 - Трициклические азотсодержащие соединения для лечения инфекции, вызываемой neisseria gonorrhoeae - Google Patents

Трициклические азотсодержащие соединения для лечения инфекции, вызываемой neisseria gonorrhoeae Download PDF

Info

Publication number
EA031589B1
EA031589B1 EA201790442A EA201790442A EA031589B1 EA 031589 B1 EA031589 B1 EA 031589B1 EA 201790442 A EA201790442 A EA 201790442A EA 201790442 A EA201790442 A EA 201790442A EA 031589 B1 EA031589 B1 EA 031589B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dihydro
methyl
amino
piperidinyl
dione
Prior art date
Application number
EA201790442A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201790442A1 (ru
Inventor
Кэтрин Луиза Уиддоусон
Original Assignee
Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед filed Critical Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед
Publication of EA201790442A1 publication Critical patent/EA201790442A1/ru
Publication of EA031589B1 publication Critical patent/EA031589B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способам лечения инфекции, вызываемой Neisseria gonorrhoeae, которые включают введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, новых трициклических азотсодержащих соединений и соответствующих фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе.

Description

Изобретение относится к способам лечения инфекции, вызываемой Neisseria gonorrhoeae, которые включают введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, новых трициклических азотсодержащих соединений и соответствующих фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе.
031589 Bl
Положение о финансируемом из федерального бюджета исследовании
Изобретение было создано при поддержке Правительства США под руководством помощника министра по вопросам готовности и реагирования Министерства здравоохранения и социальных служб США, полномочного органа координации биомедицинских исследований и разработки (BARDA), в канцелярии помощника министра по вопросам готовности и реагирования Министерства здравоохранения и социальных служб США, соглашение №: HHSO100201300011C. Правительство имеет определенные права на настоящее изобретение.
Область изобретения
Изобретение относится к способам лечения инфекции, вызываемой Neisseria gonorrhoeae (гонококк Нейссера), которые включают введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, новых трициклических азотсодержащих соединений и соответствующих фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе.
Уровень техники
Гонорея является второй наиболее распространенной бактериальной инфекцией, передаваемой половым путем, и остается важной клинической проблемой и проблемой общественного здравоохранения во всем мире. Гонококковые инфекции после передачи половым путем и перинатальной передачи являются основным источником заболеваемости во всем мире [Barry, 2009]. Инфекции могут включать цервицит, проктит, уретрит, воспалительные заболевания органов таза, эпидидимит, орхит, простатит, конъюнктивит, фарингит и другие диссеминированные гонококковые заболевания.
Neisseria gonorrhoeae, также известный как гонококки (множественное число), GC (аббревиатура) или гонококк (в единственном числе), является одним из видов грамотрицательных диплококковых бактерий, имеющих форму кофейных зерен, ответственных за передаваемую половым путем инфекцию гонорею. [1]
Осложнения включают бесплодие, внематочную беременность, хронические боли в тазовой области, неблагоприятные исходы беременности, а также усиление передачи и повышенную восприимчивость к вирусу иммунодефицита человека [Workowski, 2008; Barry, 2009].
Инфекции, обусловленные Chlamydia trachomatis и Neisseria gonorrhoeae, могут вызывать цервицит, уретрит, проктит и воспалительные заболевания тазовых органов (PID), и их осложнения могут существенно нарушить репродуктивную функцию женщины. Эти инфекции являются основной предупреждаемой отвратимой причиной преднамеренного бесплодия и внематочной беременности, и может повлиять на исходы беременности, включая низкую массу тела при рождении, недоношенность, гибель плода и внутриутробную инфекцию. Хламидийные и гонококковые инфекции также могут способствовать передачи и усилению восприимчивости к ВИЧ-инфекции. Kimberly Workowski. 2013 American College of Physicians, Annals of Internal Medicine, In the Clinic.
В течение многих лет для лечения гонореи применяли различные противомикробные средства; тем не менее, варианты способов эффективного лечения гонореи быстро сокращались вследствие появления и всемирного распространения устойчивости ко многим противомикробным препаратам, ранее применяемым или рассматриеваемым в качестве препаратов первой линии, таким как пенициллины, цефалоспорины узкого спектра действия, тетрациклины, макролиды и фторхинолоны [Workowski, 2008; Barry, 2009].
Существующей в настоящее время схемой лечения неосложненной гонореи, рекомендованной Центром по контролю и профилактике заболеваний США (CDC), является комбинированная терапия с однократной внутримышечной дозой цефтриаксона и либо однократной дозой азитромицина, либо 7-дневный курс доксициклина [CDC, 2012]. Хотя рекомендации CDC могут помочь сдержать появление цефалоспорин-резистентной гонореи, они не в состоянии устранить возникновение этого заболевания.
Таким образом, CDC призвал ученых и частных разработчиков лекарственных препаратов уделять первостепенное внимание к получению и исследованию новых эффективных методов лечения гонореи с использованием антибиотиков [CDC, 2013].
В WO02/08224, WO02/50061, WO02/56882, WO02/96907,
WO2004002992, WO2004002490, WO2004058144, WO2004087145, WO2006012396, WO2006017468,
WO2006081178, WO2006081182,
WO2003064431,
WO2002050036,
WO2006017326,
WO2006081289,
WO2003087098,
WO2004014361,
WO2006002047,
WO2006020561,
WO01/25227,
WO2003010138,
WO2004041210,
WO2006014580,
WO2006081179,
WO02/40474,
WO2004089947,
WO2003064421,
WO2004096982,
WO2006010040,
WO2006081264,
WO02/07572, WO2004024712, WO2004024713, WO2004035569, WO2004087647,
WO2005016916, WO2005097781, WO2006010831, WO2006021448, WO2006032466, WO2006038172,
WO2006046552, WO06099884, WO06126171, WO06137485, WO06105289, WO06125974, WO06134378, WO07016610, WO07081597, WO07071936, WO07115947, WO07118130, WO07122258, WO08006648, WO08003690 и WO08009700 описаны производные хинолина, нафтиридина, морфолина, циклогексана, пиперидина и пиперазина, обладающие антибактериальной активностью. В WO2004104000 описаны трициклические конденсированные циклические соединения, способные избирательно воздействовать на каннабиноидные рецепторы. В WO2003048081, WO2003048158 и US2003232804 описаны глицинамиды в качестве ингибиторов фактора Ха.
- 1 031589
Сущность изобретения
В целом настоящее изобретение относится к способам лечения инфекции, вызываемой Neisseria gonorrhoeae, которые включают введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, новых трициклических азотсодержащих соединений и соответствующих фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе.
Подробное описание изобретения
Соединения
В целом настоящее изобретение относится к способам лечения инфекции, вызываемой Neisseria gonorrhoeae, которые включают введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, новых трициклических азотсодержащих соединений и соответствующих фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе.
В частности, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и/или N-оксиду ,А—NR2—UR5
в которой Z1 и Z2 независимо выбраны из СН и N;
R1a и R1b независимо выбраны из водорода; галогена; циано; (С1-6)алкила; (С1-6)алкилтио; трифторметила; трифторметокси; карбокси; гидрокси, необязательно замещенного (С1-6)алкилом или (С1-6)ал-
группы, необязательно N-замещеной одним или двумя (С1-6)алкильными, формильными, (С1-6)алкилкарбонильными или (С1-6)алкилсульфонильными группами; и аминокарбонила, где аминогруппа необязательно замещена (С1-4)алкилом;
в том случае, если R1a и R1b представляют собой Н, тогда Z2 или Z1 представляют собой N, соответственно;
R2 представляет собой водород или (С1-4)алкил или вместе с R6 образует Y, как определено ниже; А представляет собой группу (i):
(ia) (ib) или в которой R3 имеет значения, определенные для R1a и R1b, или представляет собой оксо, и n равно 1 или 2; или А представляет собой группу (ii)
собой связь между W3 и N.
X представляет собой О, CR4R8 или NR6;
один R4 имеет значения, определенные для R1a и R1b, a остальные и R8 представляют собой водород, или один R4 и R8 вместе представляют собой оксо, а остальные представляют собой водород; R6 представляет собой водород или (С1-6)алкил; или вместе с R2 образует Y;
R7 представляет собой водород; галоген; гидрокси необязательно замещенный (C1-6) алкилом; или (С1-6)алкил;
Y представляет собой CR4R8CH2; CH2CR4R8; (C=O); CR4R8; CR4R8(C=O); или (C=O)CR4R8;
или когда X представляет собой CR4R8, R8 и R7 вместе представляют собой связь;
U выбран из СО и СН2, и
R5 представляет собой необязательно замещенную бициклическую карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему (В):
(В) содержащую до четырех гетероатомов в каждом кольце, в которой по меньшей мере одно из колец (а) и (b) является ароматическим;
X1 представляет собой С или N, когда является частью ароматического кольца, или CR14, когда является частью неароматического кольца;
- 2 031589
X2 представляет собой N, NR13, О, S(O)x, CO или CR14, когда является частью ароматического или неароматического кольца, или может дополнительно представлять собой CR14R15, когда является частью неароматического кольца;
X3 и X5 представляют собой независимо N или С;
Y1 представляет собой линкерную группу из 0-4 атомов, каждый атом которой независимо выбран из N, NR13, О, S(O)x, CO и CR14, когда является частью ароматического или неароматического кольца, или может дополнительно представлять собой CR14R15, когда является частью неароматического кольца;
Y2 представляет собой линкерную группу из 2-6 атомов, где каждый атом Y2 независимо выбран из N, NR13, О, S(O)x, CO, CR14, когда является частью ароматического или неароматического кольца, или может представлять собой дополнительно CR14R15, когда является частью неароматического кольца;
каждый из R14 и R15 независимо выбран из Н; (СДалкилтио; галогена; карбоксиЩ^Далкила; (C1-4) алкила; (^Далкоксикарбонила; (СДалкилкарбонила; (СДалкокси ^Далкила; гидрокси; гидрокси (иДалкила; (иДалкокси; нитро; циано; карбокси; амино или аминокарбонила необязательно моно- или дизамещенных (иДалкилом; или
R14 и R15 могут вместе представлять оксо;
каждый R13 независимо представляет собой Н; трифторметил; (С1-4)алкил, необязательно замещенный гидрокси, ^Далкокси, ^Далкилтио, галогеном или трифторметилом; (^^алкенил; (иДалкоксикарбонил; (иДалкилкарбонил; (СДалкилсульфонил;
аминокарбонил, где аминогруппа необязательно моно- или ди- замещена ^Далкилом; и каждый X независимо равен 0, 1 или 2.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль и/или N-оксид, и фармацевтически приемлемый носитель.
В одном из аспектов один из Z1 и Z2 представляет собой СН или N, а другой представляет собой СН.
В конкретных аспектах:
(i) Z1 и Z2 представляют собой оба СН;
(ii) Z1 представляет собой N, и Z2 представляет собой СН; (iii) Z1 представляет собой СН, и Z2 представляет собой N.
В конкретном аспекте R1a и R1b представляют собой независимо водород, ^Далкокси, (C1-4) алкилтио, (С1-4)алкил, циано, карбокси, гидроксиметил или галоген; более конкретно водород, метокси, метил, циано или галоген.
В конкретных вариантах осуществления R1a и R1b представляют собой водород.
В конкретном аспекте R2 представляет собой водород.
Конкретные примеры R3 включают водород; необязательно замещенный гидрокси; необязательно замещенный амино; галоген; ^Далкил; Егидрокси-^Далкил; необязательно замещенный аминокарбонил. Более конкретными группами R3 являются водород; CONH2; 1-гидроксиалкил, например, СН2ОН; необязательно замещенный гидрокси, например, метокси; необязательно замещенный амино; и галоген, в частности фтор. Наиболее конкретно R3 представляет собой водород, гидрокси или фтор.
В конкретном аспекте, когда А представляет собой (ia), n равно 1. В другом аспекте R3 находится в положении 3 или 4-м положении. В более конкретном аспекте А представляет собой (ia), n равно 1, и R3 находится в положении 3, и более конкретно в цис-положении относительно группы NR2. В конкретных вариантах осуществления, А представляет собой группу (Ia), в которой n равно 1, и R3 представляет собой водород или гидрокси. Более конкретно, если А представляет собой 3-гидроксипиперидин-4-ил, конфигурация представляет собой конфигурацию (3R, 4S) или (3S, 4R). Альтернативно и более конкретно, если А представляет собой пиперидин-4-ил, конфигурация представляет собой конфигурацию (3R, 4S).
В альтернативном более конкретном аспекте, когда А представляет собой (ia), n равно 1, R3 находится в положении 4 и обозначает метил.
В конкретном аспекте, когда А представляет собой (ii), X представляет собой CR4R8, и R8 представляет собой Н, и R4 представляет собой Н или ОН и, более конкретно, ОН находится в транс-положении по отношению к R7. В дополнительном аспекте W1 представляет собой связь. В другом аспекте R7 представляет собой Н. В дополнительном аспекте W1 представляет собой связь, каждый из W2 и W3 представляет собой СН2, и R7 представляет собой Н. Где А представляет собой 4-гидроксипирролидин-3-илметил, в конкретном аспекте конфигурация представляет собой конфигурацию (3S, 4S). Если А представляет собой пирролидин-3-илметил, в конкретном аспекте конфигурация является конфигурацией 3S.
В конкретном аспекте, когда А представляет собой (ii), X представляет собой О, R7 представляет собой Н, и W1, W2 и W3 представляют собой, каждый, СН2.
В некоторых вариантах осуществления U представляет собой СН2.
В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой ароматическое гетероциклическое кольцо (В), имеющее 8-11 кольцевых атомов, включая 2-4 гетероатома, из которых по меньшей мере один представляет собой N или NR13, в котором в конкретных вариантах осуществления Y2 содержит 2-3
- 3 031589 гетероатома, один из которых представляет собой S, и 1-2 представляют собой N, причем один N связан с X3.
В альтернативных вариантах осуществления гетероциклическое кольцо (В) имеет кольцо (а) ароматическое, выбранное из необязательно замещенного бензо, пиридо, пиридазино и пиримидино, и кольцо (b) неароматическое, и Y2 имеет 3-5 атомов, более конкретно 4 атома, включая по меньшей мере один гетероатом, где О, S, СН2 или NR13 связан с X5, причем R13 является отличным от водорода и либо NHCO связан через N с X3, либо О, S, СН2 или NH связаны с X3. В конкретном аспекте кольцо (а) содержит ароматический азот, более конкретно, кольцо (а) представляет собой пиридин или пиразин. Примеры колец (В) включают, необязательно, замещенные:
(а) и (b) являются ароматическими:
1Н-пирроло[2,3-Ь]-пиридин-2-ил, 1Н-пирроло[3,2-Ь]-пиридин-2-ил, 3Н-имидазо[4,5-Ь]-пирид-2-ил, 3Н-хиназолин-4-он-2-ил, бензимидазол-2-ил, бензо[1,2,3]-тиадиазол-5-ил, бензо[1,2,5]оксадиазол-5-ил, бензофур-2-ил, бензотиазол-2-ил, бензо[Цтиофен-2-ил, бензоксазол-2-ил, хромен-4-он-3-ил, имидазо[1,2а]пиридин-2-ил, имидазо-[1,2-а]пиримидин-2-ил, индол-2-ил, индол-6-ил, изохинолин-3-ил, [1,8]нафтиридин-3-ил, оксазоло^^-Ц-пиридин^-ил, хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хиноксалин-2-ил, нафталин-2-ил, 1,3-диоксоизоиндол-2-ил, 1Н-бензотриазол-5-ил, 1Н-индол-5-ил, 3H-бензооксазол-2-он-6-ил, 3H-бензооксазол-2-тион-6-ил, 3H-бензотиазол-2-он-5-ил, 3H-хиназолин-4-он-6-ил, пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он-3-ил (4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-ил), бензо[1,2,3]тиадиазол-6-ил, бензо[1,2,5]тиадиазол-5-ил, бензо[1,4]оксазин-2-он-3-ил, бензотиазол-5-ил, бензотиазол-6-ил, циннолин-3-ил, имидазо [1,2-Цпиридазин-2-ил, пиразоло [1,5-а]пиразин-2-ил, пиразоло [1,5-а] пиридин-2-ил, пиразоло [1,5-а] пиримидин-6-ил, пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-3-ил, пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он-2-ил (4-оксо-4Н-пиридо [1,2-а]пиримидин-2-ил), хиназолин-2-ил, хиноксалин-6-ил, тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он-7-ил, тиазоло [5,4-Ь]пиридин-2-ил, тиено[3,2-b]пиридин-6-ил, тиазоло[5,4-b]пиридин-6-ил, тиазоло^^-Цпиридин^ил, [1,2,3]тиадиазоло[5,4-b]пиридин-6-ил, 2Н-изохинолин-1-он-3-ил (1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-3ил), [1,2,3]тиадиазоло[5,4-b]пиридин-6-ил.
о обозначает точку присоединения (а) является неароматическим:
^)-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил, ^)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил, 3-^^)-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]тиазин-3-ил, 3-^)-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил, 3-^)-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксан-2-ил, 3-замещенный-3H-хиназолин-4-он-2-ил,
- 4 031589
О обозначает точку присоединения.
(b) является неароматическим:
1,1,3-триоксо-1,2,3,4-тетрагидро-16-бензо[1,4]тиазин-6-ил, бензо[1,3]диоксол-5-ил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил, 3-замещенный-3Н-бензооксазол-2-он-6-ил, 3-замещенный-3Н-бензооксазол-2тион-6-ил, 3-замещенный-3Н-бензотиазол-2-он-6-ил, 4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он-6-ил (3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил), 4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он-6-ил (3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-
6- ил), 4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он-7-ил, 4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-бензо[Ь][1,4]тиазепин-7-ил, 5-оксо-2,3- дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-ил, 1Н-пиридо[2,3-Ь][1,4]тиазин-2-он-7-ил (2-оксо-2,3-дигидро1Н-пиридо[2,3-Ь]тиазин-7-ил), 2,3-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь][1,4]тиазин-7-ил, 2-оксо-2,3-дигидро-1Нпиридо[3,4-Ь]тиазин-7-ил, 2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ъ]пиридин-6-ил, 2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3с]пиридин-7-ил, 2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ъ]пиридин-7-ил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-6-ил, 3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-6-ил, 3,4-дигидро-2Н-пиридо [3,2-b] [ 1,4]тиазин-6-ил, 3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо [3,2-b][1,4]тиазин-6-ил, 3,4-дигидро1Н-хинолин-2-он-7-ил, 3,4-дигидро-1Н-хиноксалин-2-он-7-ил, 6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-он-2-ил, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил (1,2,3,4-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-7-ил), 2оксо-3,4-дигидро-1Н-[1,8]нафтиридин-6-ил, 6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пиридазино[3,4-Ь][1,4]тиазин-3-ил (6оксо-6,7-дигидро-5Н-8-тиа-1,2,5-триазин-нафталин-3-ил), 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазин-7-ил, 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь][1,4]оксазин-7-ил, 6,7-дигидро-[1,4] диоксино[2,3-б]пиримидин-2-ил, [1,3]оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-ил, 3,4-дигидро-2Н-пирано[2,3-с]пиридин-6-ил, 2,3-дигидро [1.4] оксатиино[2,3-с]пиридин-7-ил, 6,7-дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридазин-3-ил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-3-ил, 6,7-дигидро-5Н-циклопента[с]пиридин-3-ил, 1,3-дигидрофуро[3,4-с]пиридин-6-ил, 3,4дигидро-2Н-[1,4]оксатиепино[2,3-с]пиридин-8-ил, [1,3]оксатиоло[4,5-с]пиридин-6-ил, 6,7-дигидро[1,4] оксатиино[2,3-с]пиридазин-3-ил, 6,7-дигидро-5Н-пирано[2,3-с]пиридазин-3-ил, 5,6-дигидрофуро[2,3-с] пиридазин-3-ил, 2,3-дигидрофуро[2,3-с]пиридин-5-ил, 2-замещенный 1Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]оксазин7(6Н)-он, 2-замещенный 5,6-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-7(1Н)-он, 7-замещенный 2Н-хромен-2-он,
7- замещенный 2Н-пирано[2,3-Ь]пиридин-2-он, 2-замещенный 6,7-дигидро-5Н-пирано[2,3-б]пиримидин,
8- замещенный 2Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-2-он, 2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил, 1Н-пиримидо[5,4-Ь] [1.4] тиазин-7(6Н)-он-2-ил, 3,4-дигидро-2Н-хромен-7-ил, 2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил, 3,4-дигидро-2Нхромен-6-ил, 3,4-дигидро-2Н-пиридо [3,2-b][ 1,4] оксазин-6-ил, 3,4-дигидро-2Н-пиридо [3,2-b][ 1,4]тиазин-
6-ил, 6,7-дигидро-5H-тиено[3,2-b]пиран-2-ил, 2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-7-ил.
- 5 031589 где R представляет собой необязательный заместитель; обозначает точку присоединения.
В некоторых вариантах осуществления R13 обозначает Н, если находится в кольце (а), или, кроме того, (С1.4)алкил, такой как метил или изопропил, когда находится в кольце (b). Более конкретно, в коль13 13 3 13 5 це (b) R обозначает Н, когда NR связан с X , и (С1-4)алкил, когда NR связан с X .
В других вариантах осуществления R14 и R15 независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси, (С1-4)алкила, (С1-4)алкокси, нитро и циано.
Более конкретно, R15 обозначает водород. Более конкретно, каждый R14 выбран из водорода, хлора, фтора, гидрокси, метила, метокси, нитро и циано. Еще более конкретно, R14 выбран из водорода, фтора или нитро. Наиболее предпочтительно R14 и R15, каждый, обозначают Н.
Конкретные группы R5 включают:
[1,2,3]тиадиазоло[5,4 —b]пиридин-6-ил
1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил
2.3- дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-6-ил
2.3- дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-7-ил
2.3- дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил
2.3- дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-ил
2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь][1,4]оксазин-7-ил
2- оксо-2,3-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь][1,4]тиазин-7-ил
3.4- дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил
3- метил-2-оксо-2,3-дигидро-бензооксазол-6-ил
З-оксо-З,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил
З-оксо-З,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-6-ил
3- оксо-З,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-6-ил (4Н— бензо[1,4]тиазин-3-он-6-ил)
4- оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-2-ил
6- нитро-бензо[1,3]диоксол-5-ил
7- фтор-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил
8- гидрокси-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-З-ил
8-гидроксихинолин-2-ил бензо[1,2,3]тиадиазол-5-ил бензо[1,2,5]тиадиазол-5-ил бензотиазол-5-ил
- 6 031589 тиазоло-[5,4 —b]пиридин-6-ил
З-оксо-З,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил
7-хлор-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]тиазин-6-ил
7-хлор-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-6-ил
7-фтор-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]тиазин-6-ил
2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]тиазин-7-ил [1.3] оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-ил
3,4-дигидро-2Н-пирано[2,3-с]пиридин-6-ил
5- карбонитро-2,З-дигидро-1,4-бензодиоксин-7-ил
2.3- дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-ил
6.7- дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридазин-3-ил
5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-З-ил
6.7- дигидро-5Н-циклопента[с]пиридин-3-ил
1.3- дигидрофуро[3,4-с]пиридин-6-ил
6- фтор-2,З-дигидро-1,4-бензодиоксин-7-ил
3.4- дигидро-2Н- [1,4]оксатиепино[2,3-с]пиридин-8-ил, [1.3] оксатиоло[4,5-с]пиридин-6-ил
2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил
6.7- дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридазин-3-ил
6.7- дигидро-5Н-пирано[2,3-с]пиридазин-3-ил
5,6-дигидрофуро[2,3-с]пиридазин-3-ил
2-замещенный
1Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]оксазин-7(6Н)-он
2-замещенный
4-хлор-1Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]оксазин-7(6Н)-он
2-замещенный
5,6-дигидропиридо[2,З-d]пиримидин-7(1Н)-он
2-замещенный
4-хлор-5,6-дигидропиридо[2,З-d]пиримидин2-замещенный
4-метил-5,6-дигидропиридо[2,З-d]пиримидин2-замещенный
4-метилокси-5,6-дигидропиридо[2,З-d]пиримидин7-замещенный
2Н-хромен-2-он
7-замещенный
2Н-пирано[2,3-Ь]пиридин-2-он
4-хлор-6,7-дигидро-5Н-пирано[2,З-d]пиримидин-2-ил
8-замещенный 2Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-2-он
6,7-дигидро-5Н-пирано[2,З-d]пиримидин-2-ил)
5-хлор-1-бензотиофен-2-ил
- 7 031589
6-хлор-1-бензотиофен-2-ил
1-бензотиофен-5-ил
1-метил-1Н-1,2,3-бензотриазол-6-ил имидазо[2,1-Ь][1,3]тиазол-6-ил
4-метил-З,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил 1-метил-1Н-индол-2-ил
1Н-пиримидо[5,4-Ъ] [1,4]тиазин-7 (6Н) -он-2-ил [1,2,5]тиадиазоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил
4- фтор-1Н-бензимидазол-2-ил
3,4-дигидро-2Н-хромен-7-ил
2.3- дигидро-1-бензофуран-6-ил
3.4- дигидро-2Н-хромен-6-ил
6- хлор-2,З-дигидро-1,4-бензодиоксин-7-ил
7- хлор-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-6-ил
7- хлор-З,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь] [1,4]тиазин-6-ил
3.4- дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь] [1,4]тиазин-6-ил
5- фтор-2,З-дигидро-1,4-бензодиоксин- 7-ил
5-фтор-2,З-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил
8- фтор-2Н-1,4-бензоксазин-З(4Н) -он-6-ил
8-фтор-З,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил
7,8-дифтор-З,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил
6,7-дигидро-5Н-тиено[3,2-Ь]пиран-2-ил
5-метил-2,З-дигидро-1,4-бензодиоксин-7-ил
4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-7-ил
3.4- дигидро-2Н-1,4-бензотиазин-6-ил
2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-7-ил
7-фтор-З,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил
- 8 031589
обозначает точку присоединения в частности
З-оксо-З,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-б-ил
З-оксо-З,4-дигидро-2Я-пиридо[3,2-Ь] [1,4]тиазин-б-ил
2.3- дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил [1,3]оксатиоло[5,4-с]пиридин-б-ил б-фтор-2,З-дигидро-1,4-бензодиоксин-7-ил
2.3- дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-ил
3.4- дигидро-2Н-пирано[2,3-с]пиридин-б-ил
5-фтор-2,З-дигидро-1,4-бензодиоксин-7-ил
5-карбонитро-2,З-дигидро-1,4-бензодиоксин-7-ил
2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-ил
обозначает точку присоединения
- 9 031589
Определения
В объеме настоящего изобретения, термин алкил включает группы, имеющие прямые и разветвленные цепи, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и гексил. Термин алкенил должен интерпретироваться соответственно.
Галоген включает фтор, хлор, бром и йод.
Галогеналкил включает 1-3 атома галогена.
Соединения в объеме настоящего изобретения содержат гетероциклильную группу и могут встречаться в двух или более таутомерных формах в зависимости от природы гетероциклильной группы; все такие таутомерные формы включены в объем настоящего изобретения.
Некоторые из соединений по изобретению могут быть кристаллизованы или перекристаллизованы из растворителей, таких как водные и органические растворители. В таких случаях могут образовываться сольваты. Настоящее изобретение включает стехиометрические сольваты, включая гидраты, а также соединения, содержащие переменные количества воды, которые могут быть получены способами, такими как лиофилизация.
Кроме того, следует понимать, что такие фразы, как соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, охватывают соединение формулы (I), N-оксид формулы (I), фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I), сольват формулы (I) или любое их фармацевтически приемлемое сочетание. Таким образом, посредством неограничивающего примера, используемого в настоящем документе в иллюстративной цели, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль может включать фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I), которая, кроме того, присутствует в форме сольвата.
Так как соединения формулы (I) предназначены для использования в фармацевтических композициях, легко понять, что в конкретных вариантах осуществления их используют, по существу, в чистой форме, например, с чистотой по меньшей мере 60%, более предпочтительно с чистотой по меньшей мере 75% и в частности по меньшей мере 85%, особенно с чистотой по меньшей мере 98% (мас.%). Неочищенные препараты соединений могут использоваться для получения более чистых форм, используемых в фармацевтических композициях; эти менее чистые препараты соединений должны содержать по меньшей мере 1%, более предпочтительно по меньшей мере 5% и более конкретно от 10% соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и/или N-оксида.
Конкретные соединения согласно изобретению включают указанные в примерах и их фармацевтически приемлемые N-оксиды, соли и сольваты.
Фармацевтически приемлемые соли вышеуказанных соединений формулы (I) включают соли присоединения с кислотой или соли четвертичного аммониевого основания, например их соли с неорганическими кислотами, например, хлористо-водородной, бромисто-водородной, серной, азотной или фосфорной кислотами, или с органическими кислотами, например уксусной, фумаровой, янтарной, малеиновой, лимонной, бензойной, п-толуолсульфоновой, метансульфоновой, нафталинсульфоновой или винной кислотой. Соединения формулы (I) могут также быть получены в форме N-оксида. Изобретение включает все такие производные.
Некоторые из соединений формулы (I) могут существовать в форме оптических изомеров, например, диастереоизомеров и смесей изомеров во всех отношениях, например рацемических смесей. Изобретение включает все такие формы, в частности чистые изомерные формы. Например, изобретение включает энантиомеры и диастереоизомеры по месту присоединения NR2 и R3. Различные изомерные формы могут быть разделены обычными способами или любой данный изомер может быть получен обычными способами синтеза или посредством стереоспецифического или асимметрического синтеза. Некоторые соединения формулы (I) могут также существовать в полиморфных формах, и изобретение включает такие полиморфные формы.
Способы получения, используемые в настоящем изобретении
Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли получают с использованием обычных методов органического синтеза.
Подходящие способы синтеза представлены ниже на следующих общих реакционных схемах. Специалисту будет понятно, что если заместитель, описанный в настоящем документе, не совместим со способами синтеза, описанными в настоящем документе, заместитель может быть защищен подходящей защитной группой, стабильной в реакционных условиях. Защитная группа может быть удалена в необходимый или подходящий момент в последовательности взаимодействий с получением желаемого промежуточного или целевого соединения.
Подходящие защитные группы, а также способы защиты и снятия защиты различных заместителей с использованием таких подходящих защитных групп хорошо известны специалистам в данной области техники; примеры которых можно найти в публикации Т. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999). В некоторых случаях заместитель может быть специально выбран таким образом, чтобы он взаимодействовал в реакционных условиях, используемых в способах по настоящему изобретению. В таких случаях реакционные условия обеспечивают превращение выбранного заместителя в другой заместитель, который либо используется в качестве промежуточ
- 10 031589 ного соединения, либо является желаемым заместителем в целевом соединении.
В дополнительном аспекте изобретение относится к способу получения соединений формулы (I), где Z2 обозначает азот, и их фармацевтически приемлемых солей и/или N-оксидов, включающему взаимодействие соединения формулы (IIA)
(НА) в которой L является удаляемой группой или -A(Q!) (Q2), где Q1 и Q2, оба, присоединены к одному и тому же атому углерода на A, Q1 обозначает Н, Q2 обозначает N(R20)R2' или Q1 и Q2 вместе образуют этилендиокси или оксо, R20 обозначает UR5 или группу, способную превращаться в нее, и R2' представляет собой R2 или группу, способную превращаться в нее, A, R1b, R2, U и R5 имеют значения, определенные в формуле (I), в реакцию с (i) этилбромацетатом с последующей циклизацией и окислением или с (ii) этилоксоацетатом с последующей циклизацией, получая соединение формулы (IIIA):
и после этого в случае необходимости или по мере необходимости превращение L в -A-NR2-UR5, взаимное превращение любых переменных групп и/или образование фармацевтически приемлемой соли и/или N-оксида.
Вариантом реакции (i) является селективное алкилирование этилбромацетатом в основных условиях (таких как карбонат калия) (см. Yoshizawa, H. et al., Heterocycles (2004), 63(8), 1757-1763 в качестве примера этой селективности в алкилировании 2,3-диаминопиридинов), термическая циклизация в условиях сильного основания (таких как трет-бутоксид калия) и затем окисление диоксидом марганца в обычных условиях (см., например, Smith, М.В.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, WileyInterscience, 2001).
Вариант реакции (ii) может быть осуществлен в толуоле и циклизация может быть осуществлена в условиях сильного основания (такого как трет-бутоксид калия).
L может быть гидроксильной группой, которая может быть окислена до альдегида обычными средствами, такими как 1,1,1-трис-(ацетилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3-(1Н)-он, для восстановительного алкилирования с HA-N(R20)R2 в обычных условиях (см., например, Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, 2001).
Альтернативно, L может быть бромом, который может алкилироваться с HA-N(R20)R2 в обычных условиях.
Если Q1 и Q2 вместе образуют этилендиокси, кеталь может быть превращен в кетон (Q1 и Q2 вместе образуют оксо) путем обычного кислотного гидролиза, например, с водным раствором HCl или трифторуксусной кислотой и превращения в NR2UR5 обычным восстановительным алкилированием с амином NHR2R20 (см., например, Nudelman, A., et al., Tetrahedron, 60 (2004), 1731-1748) и последующим превращением в нужный замещенный амин или непосредственно с NHR2UR5, таким как триацетоксиборгидрид натрия в смеси дихлорметан/метанол.
Предпочтительно один из R20 и R2' обозначает N-защитную группу, такую как трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил или 9-флуоренилметилоксикарбонил. Она может быть удалена несколькими способами, известными специалисту в данной области техники (например, см. Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999), например обычным кислотным гидролизом, например, с трифторуксусной или соляной кислотой. Изобретение также относится к соединениям формулы (IIIA), в которой L обозначает -A-N(R20)R2' и R20 обозначает водород.
Свободный амин формулы (IIIA), в котором R20 обозначает водород, может быть превращен в NR2UR5 обычными способами, такими как образование амида с производным ацила R5COW, для соединений, где U представляет собой, или, если U представляет собой СН2, алкилированием с алкилгалогенидом R5CH2-галогенид в присутствии основания, ацилированием/восстановлением с производным ацила R5COW или восстановительным алкилированием с альдегидом R5CHO в обычных условиях (например, см. Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience 2001). Подходящие реагенты, содержащие необходимые группы R5, представляют собой известные соединения или могут быть получены аналогично известным соединениям, см., например, WO02/08224, WO02/50061, WO02/56882, WO02/96907, WO2003087098, WO2003010138, WO2003064421, WO2003064431, WO2004002992, WO2004002490, WO2004014361, WO2004041210,WO2004096982, WO2002050036, WO2004058144, WO2004087145, WO06002047, WO06014580, WO06010040, WO06017326, WO06012396, WO06017468, WO06020561, WO2004/035569, WO2004/089947, WO2003082835, WO06002047, WO06014580,
- 11 031589
WO06017468,
WO06081289,
WO07118130,
WO06020561, WO06132739, WO06134378,
WO06081178, WO06081182, WO07016610,
WO07122258, WO08006648, WO08003690,
WO06010040, WO06017326, WO06012396,
WO06137485, WO06081179, WO06081264, WO07081597, WO07071936, WO07115947,
WO08009700, WO2007067511 и ЕР0559285.
Если R5 содержит группу NH, она может быть защищена подходящей защитной группой N-группы, такой как трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил или 9-флуоренилметилоксикарбонил, в процессе сочетания R5-производного со свободным амином формулы (IIB). Защитная группа может быть удалена обычными способами, такими как обработка трифторуксусной кислотой.
В дополнительном аспекте изобретение относится к способу получения соединений формулы (I), где Z1 представляет собой азот, и их фармацевтически приемлемых солей и/или N-оксидов, включающему введение соединения формулы (IIB):
котором L является удаляемой группой или -A(Q!) (Q2), где Q1 и Q2 присоединены к одному и тому же атому углерода на Ά, Q1 обозначает Н, Q2 обозначает N(R20)R2' или Q1 и Q2 вместе образуют этилендиокси или оксо, R20 обозначает UR5 или группу, способную превращаться в нее, и R2' представляет собой R2 или группу, способную превращаться в нее, A, R1a, R2, U и R5 имеют значения, определенные в формуле (I), в реакцию с (i) этилбромацетатом с последующей циклизацией и окислением или с (ii) этилоксоацетатом с последующей циклизацией, получая соединение формулы (IIIB)
L
и после этого в случае необходимости или по мере необходимости превращение L в -A-NR2 -UR5, взаим- ное превращение любых переменных групп и/или образование фармацевтически приемлемой соли и/или N-оксида.
Реакцию и последующие превращения осуществляют, как в случае получения соединений формулы (IIIA).
Изобретение также относится к соединениям формулы (IIIB), в которой L обозначает -A-N(R20)R2' и R20 обозначает водород.
Соединения формулы (IIB) (L=-A(Q1) (Q2)) могут быть получены в соответствии со схемой 1.
Хлорпиридин (2) может быть введен в реакцию с аллиламином с получением (3), который может быть затем циклизован с бромобразующим пиридоном (4) после гидролитической обработки (см. Schmid, S. et al., Synthesis, 2005 (18), 3107). Смещение с H-A(Q!XQ2) дает (5), и гидрирование (5) с использованием Pd/C может дать амин (6).
Соединения формулы (IIIA) могут быть получены в соответствии со схемой 2 с использованием соединений формулы (IVA):
- 12 031589
Исходное вещество может быть получено взаимодействием соединения (3) из схемы 1 метоксидом натрия и затем восстановлением хлоридом олова (II) или дитионита натрия. Циклизация (IVA) с пропиолатными сложными эфирами дает (19) (схема 2) (см. Kalyanam, N. et al., Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (1992), 31B(7), 415-420). Стандартная защита с получением (20) и затем циклизацией с бромом (см. Schmid, S. et al., Synthesis, 2005 (18), 3107) может затем приводить к получению аналога бромметила (21), который может быть подвергнут реакции удаления защитной группы с TFA с получением (22) и окислен пероксидом водорода или диоксидом марганца (II) с получением (23) (см. Sakata, G., Heterocycles (1985), 23(1), 143-51).
Схема 2
Соединения формулы (I), в которой Z1 и Z2, оба, обозначают СН, могут быть получены в соответствии со схемой 3.
Схема 3
о
(7) W
L представляет собой -A(Q^ (Q2) (a) н-бутиллитий, дибромэтан;
(b) трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), ^^дициклогексилметиламин, бис-(три-трет-бутилфосфин)палладий (0), бутилакрилат;
(c) водород, палладий/уголь, с последующей обработкой кислотой (HCl);
(d) см. текст;
(e) амин H-A(Q!) (Q2), нагревание;
(f) ангидрид метансульфоновой кислоты, триэтиламин, затем KI;
(g) 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон;
(h) i) ДМФ, нагревание, ii) метансульфонилхлорид, триэтиламин, iii) амин H-A(Q^ (Q2), нагревание.
Металлирование (1) (коммерчески доступного) с н-бутиллитием с последующим бромированием дибромэтаном дает производное бромпиридина (2) (см. Zhichkin, P. et al., Synlett (2006), (3), 379-382 в качестве примера этого типа химии металлирования). Реакция Heck (2) с использованием катализатора на основе палладия (см. Sydorenko, N., et al., Organic & Biomolecular Chemistry (2005), 3(11), 2140-2144 в качестве примера этого типа катализа в реакции Heck) дает акрилат (3). Гидрирование двойной связи (3) с последующей обработкой кислотой для удаления пивалатного остатка и эффекта лактамизации приводит к бициклическому лактаму (4). Превращение в эпоксид (5) может быть осуществлено множеством
- 13 031589 способов - реакция с эпихлоргидрином в основных условиях дает рацемический эпоксид. Реакция с (коммерчески доступным) R- или S-глицидилнозилатом ((2R)- или (28)-2-оксиранилметил-3нитробензолсульфонатом) или (2R)- или ДО)-2-оксиранилметил-4-метилбензолсульфонатом с основанием, например гидридом натрия или трет-бутоксидом калия, дает соответствующие хиральные эпоксиды. Альтернативно, аллилирование аллилбромидом в основных условиях дает соответствующий N-аллил, который может быть эпоксидирован в стандартных ахиральных или хиральных условиях, дает соответствующие ахиральные или хиральные эпоксиды. Эпоксид(ы) (5) может быть раскрыт с амином H-A(Q^ (Q2), таким как 1,1-диметилэтил-4-пиперидинилкарбамат, путем нагревания в ДМФ с получением (6), который может быть затем циклизован ангидридом метансульфоновой кислоты с получением (7). Альтернативно, эпоксид (5) может быть раскрыт и циклизован непосредственно нагреванием, с получением (7) (L=OH). Окисление до (8) может быть осуществлено путем окисления с 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4бензохиноном (DDQ). Последующее превращение в соединения формулы (I) может быть выполнено, как в целом описано здесь. В частности, превращение L в А^1) (Q2) может быть осуществлено на (7) или (8). Как вариант схемы 3 эпоксид (5) может быть получен из (2) введением сначала подходящей группыпредшественника эпоксидной группы (-СН2-СНОН-СН2ОН, защищенной как циклический эфир) с последующим осуществлением стадий (b) и (с).
Изобретение также относится к соединениям формулы (8) из схемы 3, в которой L обозначает -AN(R )R и R обозначает водород.
Соединения формулы (I), в которой Z2 обозначает N, могут альтернативно быть получены в соответствии со схемой 4.
Схема 4
(2) (3)
(а) 2-амино-1,3-пропандиол; (b) диметоксипропан, п-толуолсульфоновая кислота; (с) водород, палладий/уголь; (d) этилбромацетат, карбонат калия; (е) гидрид натрия; (f) бензил хлорформиат; (g) водный раствор кислоты; (h) ангидрид метансульфоновой кислоты; (i) водород, палладий/уголь; (j) MnO2.
Реакция нитропиридина (1) с 2-амино-1,3-пропандиолом дает диол (2), который защищен как ацеталь (3). Восстановление нитрогруппы дает амин (4), который алкилируют, получая сложный эфир (5). Циклизация может быть осуществлена с использованием гидрида натрия с получением (6). Его защищают карбоксибензильной (CBz) группой (7), затем расщепляют, получая диол (8). Циклизация с ангидридом метансульфоновой кислоты дает мезилат (9), затем гидрогенолиз группы CBz (10) и последующее окисление диоксидом марганца (II) дают мезилат ключевого промежуточного диона (11). Порядок ста
- 14 031589 дий может быть изменен таким образом, чтобы пройти через стадию (7а). Мезилат (11) может быть превращен в соединение формулы (I), как в целом описано здесь.
Хиральные соединения формулы (I), в которой Z2 обозначает N, могут альтернативно быть получены в соответствии со схемой 4а.
Схема 4а
Вп=бензил (a) EtOH, нагревание с обратным холодильником; (b) TBS-Cl; (с) цинк, уксусная кислота; (d) этилбромацетат, карбонат калия; (е) NaH; (f) водород, палладий/уголь; (g) MnO2; (h) ангидрид метансульфоновой кислоты (i) TFA, (j) ангидрид метансульфоновой кислоты.
Реакция нитропиридина (1) с хиральным амином (2) дает промежуточное соединение (3). Защита (3) трет-бутилдиметилсилилхлоридом дает (4). Восстановление нитрогруппы дает амин (5), который алкилируют, получая сложный эфир (6). Циклизация (6) может быть осуществлена с использованием гидрида натрия, и затем обработка водородом с использованием катализатора на основе палладия на угле дает промежуточное соединение (7). Окисление диоксидом марганца (II) и обработка ангидридом метансульфоновой кислоты дают (8). Это промежуточное соединение может быть подвергнуто реакции удаления защитной группы с использованием TFA с получением (9) и введено в реакцию с ангидридом метансульфоновой кислоты с получением (10). Затем полученный мезилат (10) может быть превращен в соединение формулы (I), как в целом описано здесь.
Соединения формулы (I), в которой Z1 обозначает N, могут альтернативно быть получены в соответствии со схемой 5.
Схема 5
(11) (12)
- 15 031589
L представляет собой -A(Q1) (Q2).
(a) NH3/MeOH; (b) водород, палладий/уголь; (с)) этилбромацетат, карбонат калия; (d) трет-бутоксид калия; (е) CBzCl; (f) NaH; ^)-глицидил нозилат; (g) ДМФ, нагревание; (h) метансульфонилхлорид (i) амин H-A(Q1) (Q2), нагревание; (j) водород, палладий/уголь, затем MnO2.
Реакция нитропиридина (1) с аммиаком дает нитропиридин (2), который восстанавливают до бисанилина (3). Алкилирование этилбромацетатом с последующей циклизацией с использованием третбутоксида калия дает (5). Его защищают карбоксибензильной группой, получая (6), который затем может быть введен в реакцию с (коммерчески доступным) S-глицидилнозилатом (^)-2-оксиранилметил-3нитробензолсульфонатом), получая (7).
Циклизация в условиях нагревания дает (8). Мезилирование, смещение подходящим амином, гидрогенолиз группы CBz (10) и последующее окисление диоксидом марганца (II) дает (13). Альтернативно, гидрогенолиз группы CBz (10) и последующее окисление диоксидом марганца (II) с последующим мезилированием и смещение подходящим амином также дает (13). Он может быть превращен в соединение формулы (I), как в целом описано здесь.
Соединения формулы (I), в которой Z1 и Z2, оба, обозначают N, могут быть получены в соответствии со схемой 6.
Схема 6
(3) (а) хлорацетилхлорид (b) аммиак (с) Вос-глицин (d) HCl. Соединение (1) (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2005), 15(24), 5446-5449) превращают в (2) ацилированием с использованием хлорацетилхлорида с последующей обработкой аммиаком, получая (4). Альтернативно, (1) может быть превращен в (3) путем сочетания с Вос-глицином с последующим удалением защитной группы с использованием кислоты с получением (4). Соединение (4) может затем быть превращено в соединение формулы (I) по аналогии с превращением соединения (5) из схемы 5.
Взаимные превращения R1a, R1b, R2, А и R5 осуществляют обычными способами. В соединениях, которые необязательно содержат защищенную гидроксильную группу, подходящие обычные защитные группы для гидроксигруппы, которые могут быть удалены без разрыва остатка молекулы, включают ацил и алкилсилил; N-защитные группы удаляют обычными способами.
Взаимное превращение групп R1a и R1b может быть выполнено обычными способами на соединениях формулы (I). Например, R1a и R1b, представляющие собой метокси, могут быть превращены в R1a и R1b, представляющие собой гидрокси, обработкой литием и дифенилфосфином (общий способ, описанный Ireland et al., J. Amer. Chem. Soc, 1973, 7829) или HBr. Алкилирование гидроксильной группы подходящим алкильным производным, несущим удаляемую группу, такую как галогенид, дает алкокси, замещенный R1a и R1b. R1a или R1b, представляющий собой галоген, такой как бром, может быть превращен в циано обработкой цианидом меди (I) в ^^диметилформамиде. R1a или R1b, представляющий собой карбокси, может быть получен обычным гидролизом R1a или R1b, представляющего собой циано, и карбокси может быть превращен в гидроксиметил обычным восстановлением.
Соединения формулы HA-N(R20)R2' являются известными соединениями или могут быть получены аналогично известным соединениям, см., например, WO2004/035569, WO2004/089947, WO02/08224, WO02/50061, WO02/56882, WO02/96907, WO2003087098, WO2003010138, WO2003064421,
WO2003064431, WO2004002992, WO2004002490, WO2004014361, WO2004041210,WO2004096982, WO2002050036, WO2004058144, WO2004087145, WO2003082835, WO2002026723, WO06002047 и WO06014580, WO06134378, WO06137485, WO07016610, WO07081597, WO07071936, WO07115947, WO07118130, WO07122258, WO08006648, WO08003690 и WO08009700.
Дополнительные детали получения соединений формулы (I) могут быть найдены в примерах.
Фармацевтические композиции и препараты
Антибактериальные соединения согласно изобретению могут быть объединены в лекарственной композиции для введения любым удобным способом для использования у человека или в ветеринарии, по аналогии с другими антибактериальными/противотуберкулезными соединениями.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть объединены в лекарственной композиции для введения любым способом и включают композиции в форме, адаптированной для перорального, местного или парентерального использования и могут использоваться для лечения бактериальной инфекции, включая туберкулез, у млекопитающих, включая человека.
- 16 031589
Композиции могут быть в форме таблеток, капсул, порошков, гранул, таблеток для рассасывания, суппозиториев, кремов или жидких препаратов, таких как пероральные или парентеральные стерильные растворы или суспензии.
Композиции для местного применения согласно настоящему изобретению могут быть представлены в виде, например, мазей, кремов или лосьонов, глазных мазей и глазных или ушных каплей, пропитанных повязок и аэрозолей, и могут содержать подходящие обычные добавки, такие как консерванты, растворители для облегчения проникновения лекарственного средства и смягчающие вещества в мазях и кремах.
Композиции могут также содержать обычные совместимые носители, такие как основы крема или мази и этанол или олеиловый спирт для лосьонов. Такие носители могут присутствовать в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 98% композиции. Чаще они составляют до приблизительно 80% композиции.
Таблетки и капсулы для перорального введения могут быть в стандартной лекарственной форме и могут содержать обычные вспомогательные вещества, такие как связующие, например, сироп, гуммиарабик, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например лактозу, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; лубриканты для таблетирования, например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль или диоксид кремния; дезинтеграторы, например, картофельный крахмал; или приемлемые смачивающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия. Таблетки могут быть покрыты согласно способам, известным в обычной фармацевтической практике. Пероральные жидкие препараты могут быть в форме, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров или могут быть представлены как сухой продукт для восстановления с водой или другим подходящим носителем перед использованием. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, например сорбит, метилцеллюлозу, сироп глюкозы, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксилметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия или гидрированные пищевые жиры, эмульгаторы, например лецитин, сорбитан моноолеат или гуммиарабик; неводные носители (которые могут включать пищевые масла), например миндальное масло, масляные сложные эфиры, такие как глицерин, пропиленгликоль или этанол; консерванты, например метил- или пропил-пгидроксибензоат, или сорбиновую кислоту и, если желательно, обычные ароматизаторы или красители.
Суппозитории могут содержать обычные основы суппозитория, например масло какао или другой глицерид.
Для парентерального введения жидкие стандартные лекарственные формы получают, используя соединение и стерильный носитель, предпочтительно воду. Соединение, в зависимости от используемых носителя и концентрации, может быть либо суспендировано, либо растворено в носителе. При получении растворов соединение может быть растворено в воде для инъекции и стерилизовано фильтрацией с последующим заполнением в подходящий пузырек или ампулу и герметическим закрытием.
Предпочтительно в носителе могут быть растворены средства, такие как местный анестетик, консервант и буферизующие агенты. Для усиления стабильности композиция может замораживаться после заполнения в сосуд, и вода может удаляться в вакууме. Затем сухой лиофилизированный порошок герметизируют в сосуде, и может быть использован дополнительный сосуд с водой для инъекции для восстановления жидкости перед применением. Парентеральные суспензии получают в основном тем же самым образом, за исключением того, что соединение суспендируют в носителе вместо растворения, и стерилизация не может осуществляться фильтрацией. Соединение может стерилизоваться действием этиленоксида перед суспендированием в стерильном носителе. Для облегчения однородного распределения соединения, в композицию предпочтительно включают поверхностно-активное вещество или смачивающее вещество.
Кроме того, количество соединения или композиции по настоящему изобретению будет изменяться в зависимости от пациента и способа введения и может быть любым эффективным количеством.
Схема лечения для введения соединений и/или композиций по настоящему изобретению, также может быть легко определена рядовым специалистом в данной области техники. Количество вводимого соединения и/или композиции по настоящему изобретению может изменяться в широком диапазоне, чтобы обеспечить в однократной дозе эффективное количество, исходя из массы тела пациента, в день, для достижения желаемого эффекта.
Композиции могут содержать от 0,1% по массе, предпочтительно 10-60% по массе активного вещества в зависимости от способа введения. Если композиции включают разовые дозы, каждая доза предпочтительно содержит 50-1000 мг активного ингредиента.
Доза при использовании для лечения взрослого человека предпочтительно составляет от 100 до 3000 мг в сутки, например 1500 мг в сутки в зависимости от способа и частоты введения. Такая дозировка соответствует от приблизительно 1,5 до приблизительно 50 мг/кг в сутки. Предпочтительно доза составляет от 5 до 30 мг/кг в сутки.
В частности, композиция по настоящему изобретению представлена в виде единичной дозы и принимается предпочтительно от 1 до 5 раз в день, наиболее предпочтительно один раз в день, для достижения желаемого эффекта.
- 17 031589
Обычные способы введения могут быть пригодны для использования в настоящем изобретении.
В зависимости от осуществляемой терапии, соединения и/или композиции по настоящему изобретению могут быть введены перорально, внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно, внутримышечно или местно. Предпочтительно, композиция адаптирована для перорального введения.
Соединения и/или композиции, полученные в соответствии с настоящим изобретением, могут быть использованы для лечения теплокровных животных, таких как млекопитающие, в том числе человека.
Соединение формулы (I) может быть единственным терапевтическим средством в композициях по изобретению или в сочетании с другими антибактериальными средствами, включая противотуберкулезные соединения. Если другое антибактериальное средство представляет собой β-лактам, тогда может быть также использован ингибитор β-лактамазы.
Соединения формулы (I) могут использоваться в лечении бактериальных инфекций, вызванных разнообразными организмами, включая как грамотрицательные, так и грамположительные организмы, таких как инфекции верхних и/или нижних дыхательных путей, кожи и инфекции мягких тканей и/или инфекции мочевых путей. Соединения формулы (I) могут также использоваться в лечении туберкулеза, вызванного Mycobacterium tuberculosis. Некоторые соединения формулы (I) могут быть активными в отношении более одного организма. Это может быть определено способами, описанными в настоящем документе.
Способы лечения
Изобретение относится к способам лечения инфекции, вызываемой Neisseria gonorrhoeae, которые включают введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, новых трициклических азотсодержащих соединений и соответствующих фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения инфекции, вызываемой Neisseria gonorrhoeae, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I):
где Z1 и Z2 независимо выбраны из СН и N;
R1a и R1b независимо выбраны из водорода; галогена; циано; (C1-6^kkt; ^^алкилтио; трифторметил; трифторметокси;
карбокси; гидрокси необязательно замещенного ^^алкилом или ^^алкокси-замещенным (C1-6) алкилом; ^^алкоксизамещенный ^^алкила; гидрокси ^^алкила; амино группы, необязательно Nзамещеной одним или двумя (^^алкильными, формильными, (Cl-6)алкилкарбонильными или (C ]-6)алкилсульфонильными группами; и аминокарбонил где аминогруппа необязательно замещена (^^алкил;
в том случае, если R1a и R1b представляют собой Н, тогда Z2 или Z1 представляют собой N, соответ ственно;
R2 представляет собой водород, или ^^алкил, или вместе с R6 образует Y, как определено ниже; А представляет собой группу (i):
R3
R3 rV <ia> или в которой R3 имеет значения, определенные для R1a и R1b, или представляет собой оксо, и n равно 1 или 2; или
А представляет собой группу (ii)
123 4823 481
W , W и W представляют собой CR R или W и W представляют собой CR R , и W представляет собой связь между W3 и N.
X представляет собой О, CR4R8 или NR6;
один R4 имеет значения, определенные для R1a и R1b, и остальные и R8 представляют собой водород или один R4 и R8 вместе представляют собой оксо, а остальные представляют собой водород;
R6 представляет собой водород или (^^алкил; или вместе с R2 образует Y;
R7 представляет собой водород; галоген; гидрокси необязательно замещенный (^^алкил; или (^^алкил;
- 18 031589
Y представляет собой CR4R8CH2; CH2CR4R8; (C=O); CR4R8; CR4R8(C=O); или (C=O)CR4R8; или когда X представляет собой CR4R8, R8 и R7 вместе представляют собой связь;
U выбран из СО и СН2 и
R5 представляет собой необязательно замещенную бициклическую карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему (В):
содержащую до четырех гетероатомов в каждом кольце, в котором, по меньшей мере, одно из колец (а) и (b) является ароматическим;
X1 представляет собой С или N когда является частью ароматического кольца, или CR14, когда является частью неароматического кольца;
X2 представляет собой N, NR13, О, S(O)x, CO или CR14, когда является частью ароматического или неароматического кольца или может представлять собой дополнительно CR14R15, когда является частью неароматического кольца;
X3 и X5 представляют собой независимо N или С;
Y1 представляет собой линкерную группу из 0-4 атомов, каждый атом которой независимо выбран из N, NR13, О, S(O)x, CO и CR14, когда является частью ароматического или неароматического кольца, или может представлять собой дополнительно CR14R15, когда является частью неароматического кольца;
Y2 представляет собой линкерную группу из 2-6 атомов, при этом каждый атом Y2 независимо выбран из N, NR13, О, S(O)x, CO, CR14, когда является частью ароматического или неароматического кольца, или может представлять собой дополнительно CR14R15, когда является частью неароматического кольца;
каждый из R14 и R15 независимо выбран из Н; ^^алкилтио; галогена; карбокси(^-4)алкила; (C1-4) алкила; (C1-4)алкоксикарбонила; (C1-4)алкилкарбонила; ^^алкокси ^1-4)алкила; гидрокси; гидрокси ^1-4)алкила; ^^алкокси; нитро; циано; карбокси; амино или аминокарбонила необязательно моно или дизамещенных (C1-4)алкилом; или
R14 и R15 могут вместе представлять оксо;
каждый R13 независимо представляет собой Н; трифторметил; (С1-4)алкил, необязательно замещенный гидрокси, (^^алкокси, ^^алкилтио, галоген или трифторметил; (С2-4)алкенил; (^^алкоксикарбонил; ^1-4)алкилкарбонил; ^^алкилсульфонил;
аминокарбонил, где аминогруппа необязательно моно или дизамещена ^1-4)алкил; и каждый X независимо равен 0, 1 или 2; или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу, где в соединении формулы I:
(i) каждый из Z1 и Z2 представляет собой СН;
(ii) Z1 представляет собой N, и Z2 представляет собой СН; или (iii) Z1 представляет собой СН, и Z2 представляет собой N.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу, где R1a представляет собой водород, и R1b представляет собой водород, как определено для соединения формулы I.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу, где в соединении формулы I:
А представляет собой (ia), n равно 1, и R3 представляет собой Н или гидрокси в положении 3;
А представляет собой (ii), X представляет собой CR4R8 и R8 представляет собой Н, и R4 представляет собой Н или ОН; или
А представляет собой (ii), X представляет собой О, R7 представляет собой Н, и W1, W2 и W3 представляют собой каждый СН2.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу, где А представляют собой пиперидин-4-ил или пирролидин-4-илметил, как определено для соединения формулы I.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу, где U представляет собой СН2, как определено для соединения формулы I.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу, где в соединении формулы I.
R5 представляет собой ароматическое гетероциклическое кольцо (В), имеющее 8-11 кольцевых атомов, включая 2-4 гетероатома, из которых по меньшей мере один представляет собой N или NR13, в котором Y2 содержит 2-3 гетероатома, один из которых представляет собой S, и 1-2 представляют собой N, причем один N связан с X3, или гетероциклическое кольцо (В) имеет кольцо (а) ароматическое, выбранное необязательно из замещенного бензо, пиридо, пиридазино и пиримидино, и кольцо (b) неароматическое, и Y2 имеет 3-5 атомов, включая по меньшей мере один гетероатом, где О, S, СН2 или NR13 связан с X5, причем R13 является отличным от водорода и либо NHCO связан через N с X3, либо О, S, СН2 или NH связаны с X3.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу, где в соединении формулы I
R5 выбран из
- 19 031589
З-оксо-З,4-дигидро-2Н-пиридо[ 3,2 — b ][1,4]оксазин-6-ила;
З-оксо-З,4-дигидро-2Я-пиридо[3,2-Ь][1,4]тиазин-6-ила;
2.3- дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ила;
[1,3]оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-ила;
6-фтор-2,З-дигидро-1,4-бензодиоксин-7-ила;
2.3- дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-ила;
3.4- дигидро-2Я-пирано[2,3-с]пиридин-6-ила;
5-фтор-2,З-дигидро-1,4-бензодиоксин-7-ила;
5-карбонитро-2,З-дигидро-1,4-бензодиоксин-7-ила; или
2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-ила.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу, где в соединении формулы I А выбран из
1_ ( {4 - [ (2,З-Дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-ЗЯ,8Я-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-диона;
1_({4-[([1,3]Оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино] -1пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3 —ij]-1, 8нафтиридин-4,9-диона;
1_ ( {4 - [ (2,З-Дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4Н,9Нимидазо[1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-4,9-диона;
1- ( {4 - [ (2,З-Дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4Н,9Нимидазо[1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-4,9-диона;
(1R)-1-({4-[([1,3]Оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4Я,9 Я- имидазо[1,2,3 — Ду]—1,8 — нафтиридин-4,9-диона;
(1R)-1-({4-[(2,З-Дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4Я,9Яимидазо[1,2,3 — ij]—1,8-нафтиридин-4,9-диона;
(1R)-1-({4 —[ (5,6,7, 8-Тетрагидро-З-изохинолинилметил)амино]1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4Я,9Я-имидазо[1,2,3-ij]-1, 8нафтиридин-4,9-диона;
(1R)-1-({4-[(6,7-Дигидро-5Я-циклопента[с]пиридин-3илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4Я, 9Яимидазо[1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-4,9-диона;
(1Я)-1-({4-[(1,З-Дигидрофуро[3,4-с]пиридин-6илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4Я,9Яимидазо[1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-4,9-дион;
(1Я)-1-({4-[(3,4-Дигидро-2Я-пирано[2,3-с]пиридин-6илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4Я,9Яимидазо[1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-4,9-диона;
7-[({1-[(4,9-диоксо-1,2-дигидро-4Я, 9Я-имидазо[1,2,З-ij]1, 8-нафтиридин-1-ил)метил]-4-пиперидинил}амино)метил]-2,3дигидро-1,4-бензодиоксин-5-карбонитрила;
1- [ (4-{ [ (З-оксо-З,4-дигидро-2Я-1,4-бензотиазин-6ил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Я,9Яимидазо[1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-4,9-диона;
(1R)-1-({4-[([1,3]Оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-ЗН, 8Н-2а, 5, 8атриазааценафтилен-3,8-диона;
(1Я)-1-({4-[(2,З-Дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-ЗН,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-диона;
- 20 031589 (1Н) -1-({4-[(2,3-Дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-ЗН,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-диона;
(2R)- 2-({4-[([1,3]Оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино] 1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-ЗН, 8Н-2а, 5, 8атриазааценафтилен-3,8-диона;
(2S) -2-({4-[([1,3]Оксатиоло[5, 4-с]пиридин-6-илметил)амино] 1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-ЗН, 8Н-2а, 5,8атриазааценафтилен-3,8-диона;
—({4 —[ ( [1,3]Оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-ЗН,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен3,8-диона;
(2Н)-2-({4 —[ (2,3-Дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-ЗН, 8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-диона;
- ( {4 - [ (2,3-Дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-ЗН,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-диона;
(2S)-2-({4-[(2,3-Дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-ЗН,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-диона;
- ( {4 - [ (2,3-Дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-ЗН,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-диона;
(1Н)-1-({4 —[ (2,3-Дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7илметил)амино]-4-метил-1-пиперидинил]метил)-1,2-дигидро-4Н,9Нимидазо[1,2,3-Ϊj]-1,8-нафтиридин-4,9-диона;
(1R)-1-({4-Метил-4-[([1,3]оксатиоло[5,4-с]пиридин-6илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4Н,9Нимидазо[1,2,3-Ϊj]-1,8-нафтиридин-4,9-диона;
(2Н)-2-({4 —[ (2,1,З-Бензотиадиазол-5-илметил)амино]-1пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-ЗН,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен3,8-диона;
(2Н) -2- [ (4 —{ [ (7-Фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6ил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-ЗН,8Н-2а, 5,8атриазааценафтилен-3,8-диона;
- 21 031589 (2Д) -2 - ( { 4 - [ (3,4 -Дигидро-2H- [1,4] оксатиепино [2,3-с] пиридин·
8-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-ЗН,8Н-2а,5,8а· триазааценафтилен-3,8-диона;
(2Д)-2-({4 —[ ([1,3]Оксатиоло[4,5-с]пиридин-6-илметил)амино] 1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-ЗН,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-диона;
(2 И)-2-[ (4 —{ [ (З-оксо-З,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2 —
Ь] [1,4]тиазин-6-ил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2дигидро-ЗН, 8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона;
(1Д)-1-({4—[ (2,З-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)амино] 1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ij]-1,8нафтиридин-4,9-диона;
(1Д)-1-[(4—{[(8-Фтор-2,З-дигидро-1,4-бензодиоксин-6ил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Нимидазо[1,2,3-1j]-1,8-нафтиридин-4,9-диона;
(1Д)-1-[(4—{[(7-Хлор-З-оксо-З,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2Ь] [1,4]оксазин-6-ил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2дигидро-4Н, 9Н-имидазо[1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-4,9-диона;
(1Д)-1-[(4—{[(4-Хлор-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пиримидо[5,4Ь] [1,4]оксазин-2-ил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2дигидро-4Н, 9Н-имидазо[1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-4,9-диона;
(1R)-1-[ (4 —{ [ (7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пиримидо[5,4 —
Ь] [1,4]тиазин-2-ил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2дигидро-4Н, 9Н-имидазо[1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-4,9-диона;
(1Д) -1-({4-[(1,2,3-Бензотиадиазол-5-илметил)амино]-1пиперидинил]метил)-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ij]-1,8нафтиридин-4,9-диона;
(1Д)-1-({4—[(2,3-Дигидро-1-бензофуран-5-илметил)амино]-1пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4Н,ЭН- имидазо[1,2,3-ij]~1,8нафтиридин-4,9-диона;
(1Д) -1-({4-[(3,4-Дигидро-2Н-пирано[2,3-с]пиридин-6илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-ЗН,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-диона;
(1Д) —1-({4-[(2,З-Дигидрофуро[2,3-с]пиридин-5илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-ЗН,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-диона;
- 22 031589 (2R)-2-({4 —[ (3,4-Дигидро-2Н-пирано[2,3-с]пиридин-6илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-ЗН,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-диона;
(2Н)-2-({4 —[ (2,З-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)амино] 1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-ЗН,8Н-2а, 5, 8атриазааценафтилен-3,8-диона;
(2R) -2- [ (4 —{ [ (8-Фтор-2,З-дигидро-1,4-бензодиоксин-6ил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-ЗН,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-диона;
7-{ [ (1—{ [ (2Н) - 3,8-диоксо-1,2-дигидро-ЗН,8Н-2а, 5, 8атриазааценафтилен-2-ил]метил}-4-пиперидинил)амино]метил}-2,3дигидро-1,4-бензодиоксин-5-карбонитрила;
(2Н)-2-({4-[(2,З-Дигидрофуро[2,3-с]пиридин-5илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-ЗН,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-диона;
(1Н)-1-({4-[(2,З-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)амино] 1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-ЗН, 8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-диона;
(1Н)-1-({4-[([1,2,5]Тиадиазоло[3,4-Ь]пиридин-6илметил)амино]-1-пиперидинил[метил)-1,2-дигидро-4Н,9Нимидазо[1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-4,9-диона;
(1R)-1-[ (4 —{ [ (4-Фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)метил]амино}-1пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ij]-1,8нафтиридин-4,9-диона;
(1R)-1-[((2S) -2- {[([1,3]Оксатиоло[5,4-с]пиридин-6илметил)амино]метил}-4-морфолинил)метил]-1,2-дигидро-4Н, 9Нимидазо[1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-4,9-диона;
(1Н)-1-{[(2S)-2-({[(7-Хлор-З-оксо-З,4-дигидро-2Нпиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-6-ил)метил]амино[метил)-4морфолинил]метил[-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ij]-1,8нафтиридин-4,9-диона;
(2Н)-2-({4-[([1,2,5]Тиадиазоло[3,4-Ь]пиридин-6илметил)амино]-1-пиперидинил[метил)-1,2-дигидро-ЗН,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-диона;
- 23 031589 (1Я)-1-({4-[(3,4-Дигидро-2Я-хромен-7-илметил)амино]-1пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4Я,9Я-имидазо[1,2,3-lj]-1,8нафтиридин-4,9-дион;
(1Я)-1-({4-[(2,3-Дигидро-1-бензофуран-6-илметил)амино]-1пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4Я,9Я-имидазо[1,2,3-1J]-1,8нафтиридин-4,9-диона;
(1R)-1-({4-[(3,4-Дигидро-2Я-хромен-6-илметил)амино]-1пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4Я,9 Я- имидазо[1,2,3-1j]-1,8нафтиридин-4,9-диона;
(2Я)-2-[(4 —{ [(5-Фтор-2,З-дигидро-1,4-бензодиоксин-6ил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-ЗЯ, 8Я-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-диона;
(1Я)-1-{[(2S)-2-({[(7-фтор-2,З-дигидро-1,4-бензодиоксин-6ил)метил]амино}метил)-4-морфолинил]метил}-1,2-дигидро-4Я, 9Яимидазо[1,2,3-1 j]-1,8-нафтиридин-4,9-диона;
(1 Я) -1 - [ ( ( 3S) -3 - { [ ( [1,3] Оксатиоло [ 5, 4-с] пиридин-6илметил)амино]метил}-1-пирролидинил)метил]-1,2-дигидро-4Я, 9Яимидазо[1,2,3-1 j]-1,8-нафтиридин-4,9-диона;
7-{ [ (1-{ [ (1Я)-3,8-диоксо-1,2-дигидро-ЗЯ, 8Я-2а, 5, 8атриаз ааценафтилен-1-ил]метил}-4-пиперидинил)амино]метил}-2,3дигидро-1,4-бензодиоксин-5-карбонитрила;
(1Я)-1-[(4 —{ [(7-Фтор-2,З-дигидро-1,4-бензодиоксин-6ил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-ЗЯ,8Я-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-диона;
(1Я)-1-[ (4 —{ [ (8-Фтор-2,З-дигидро-1,4-бензодиоксин-6ил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-ЗЯ, 8Я-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-диона;
(1Я)-1-[(4 —{ [(2-оксо-2Н-хромен-7-ил)метил]амино} -1пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3—iJ]-1,8нафтиридин-4,9-диона;
(1Я)-1-[(4-{[(2-оксо-2Н-хромен-7-ил)метил]амино} -1пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3—iJ]-1,8нафтиридин-4,9-диона;
(1Я)-1-[(4 —{ [(2-оксо-2Н-хромен-7-ил)метил]амино} -1пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ij]-1,8нафтиридин-4,9-диона;
(1Я)—1-({4-[(3,4-дигидро-2Я-пиридо[3,2-Я][1,4]тиазин-6илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4Я,9Яимидазо[1,2,3-lj]-1,8-нафтиридин-4,9-диона; или 1—[(4—{[(3—оксо—
3,4-дигидро-2Я-1,4-бензотиазин-6-ил)метил]амино}-1- пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Я,9Я-имидазо[1,2,3-ij]-1,8нафтиридин-4,9-диона;
или свободного основания соединения, представленного в таблице;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения инфекции, вызываемой Neisseria gonorrhoeae, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, которая содержит эффективное количество соединения формулы (I)
где заместители A, R1a, R1b, R2, R5, Z1 и Z2 являются такими, как определено в пункте 1; и фармацевтически приемлемый(ые) наполнитель(и).
- 24 031589
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения инфекции, вызываемой Neisseria gonorrhoeae, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения:
Формула (IIIA)
Формула (IIIB) или
Формула (8)
1Ь (8)
О1 2Н О1 в которой L представляет собой -A-N(R )R , и R представляет собой водород, R представляет собой R2 или группу, способную превращаться в нее, и Ά, R2, R1a и R1b являются такими, как определено в п.1.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения инфекции, вызываемой Neisseria gonorrhoeae, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтиче-
л» 20 2 в которой L представляет собой -A-N(R )R , и R представляет собой водород, R ' представляет собой R2 или группу, способную превращаться в нее, и Ά, R2, R1a и R1b являются такими, как определено в пункте 1; и фармацевтически приемлемое(ые) вспомогательное(ые) вещество(а).
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения инфекции, вызываемой Neis- 25 031589 seria gonorrhoeae, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения, как показано ниже:
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения инфекции, вызываемой Neisseria gonorrhoeae, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения, как показано ниже:
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения инфекции, вызываемой Neisseria gonorrhoeae, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтиче-
или его фармацевтически приемлемую соль; и фармацевтически приемлемое(ые) вспомогательное(ые) вещество(а).
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения инфекции, вызываемой Neisseria gonorrhoeae, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения (2R)-2-({4-[(3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-c]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-3H, 8H-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона:
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения инфекции, вызываемой Neisseria gonorrhoeae, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения (2R)-2-({4-[(3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-c]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-3H, 8H-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона:
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения инфекции, вызываемой Neisseria gonorrhoeae, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, которая содержит:
соединение (2R)-2-({4-[(3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил} метил)-1,2-дигидро-3H,8H-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион:
или его фармацевтически приемлемую соль; и
- 26 031589 фармацевтически приемлемое(ые) вспомогательное(ые) вещество(а).
Примеры по настоящему изобретению, приведенные ниже, являются иллюстративными и не предназначены для ограничения, каким-либо образом, объема настоящего изобретения.
Примеры
Следующие примеры иллюстрируют изобретение. Эти примеры предназначены не для ограничения объема настоящего изобретения, но обеспечивают рекомендации квалифицированному специалисту для получения и использования соединений, композиций и способов по настоящему изобретению. В то время как описаны конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, специалисту в данной области будет понятно, что возможны различные изменения и модификации могут быть осуществлены без отступления от сущности и объема настоящего изобретения.
Следующие примеры иллюстрируют получение некоторых соединений формулы (I) и активность некоторых соединений формулы (I) в отношении различных бактериальных организмов, включая Neisseria gonorrhoeae.
Примеры и экспериментальные примеры
Общие аббревиатуры в примерах:
MS - масс-спектр;
ES - масс-спектроскопия с электрораспылением;
ЖХМС/ЖХ-МС - тандемная масс-спектрометрия в сочетании с жидкостной хроматографией;
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;
rt - комнатная температура;
Rf - коэффициент удерживания.
Некоторые реагенты также приведены в виде аббревиатуры. TFA относится к трифторуксусной кислоте, ТГФ относится к тетрагидрофурану, Pd/C относится к катализатору на основе палладия на угле, DCM относится к дихлорметану, МеОН относится к метанолу, ДМФ относится к диметилформамиду, EtOAc относится к этилацетату, DDQ относится к 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинону, NaBH(OAc)3 относится к триацетоксиборгидриду натрия, Pd2(dba)3 относится к трис-(дибензилиденацетон)дипалладию(0).
Спектры протонного ядерного магнитного резонанса (Н ЯМР) регистрировали при 400 или 250 МГц, химические сдвиги представлены в долях на миллион (м.д.) от внутреннего тетраметилсиланового стандарта (TMS). Аббревиатуры для данных ЯМР являются следующими: с=синглет, д=дублет, т=триплет, кв=квартет, м=мультиплет, дд=дублет дублетов, дт=дублет триплетов, тд=триплет дублетов, каж.=кажущийся, ушир=уширенный. J указывает константу сочетания ЯМР, измеренную в герцах. CDCl3 обозначает дейтериохлороформ, CD3OD обозначает тетрадейтериометанол. Масс-спектры получали, используя методы ионизации с электрораспылением (ES). Все температуры приведены в градусах Цельсия.
МР-карбонат относится к макропористому триэтиламмонийметилполистиролкарбонату (Argonaut Technologies). Amberlyst® A21 представляет собой слабоосновную макропористую смолу с функциональной алкиламиногруппой, зарегистрированный товарный знак изготовителя Rohm & Haas Co. AD mix альфа получали, смешивая осмиат калия (K2OsO4-2H2O) (0,52 г), (3a, 9R,3'а,4'b,9'R)-9,9'-[1,4-фталазиндиил-бис-(окси)]-бис-[6'-(метилокси)-10,11-дигидроцинхонан] [(DHQ)2PHAL] (5,52 г), затем добавляя феррицианид калия [K3Fe(CN)6] (700 г) и порошок карбоната калия (294 г). Эту смесь перемешивают в мешалке в течение 30 мин. Это обеспечивает приблизительно 1 кг AD mix альфа, который является коммерчески доступным от Aldrich. См. K. Barry Sharpless et al., J. Org. Chem., 1992, 57 (10), 2771. AD mix бета представляет собой соответствующую смесь, полученную с (9S,9'S)-9,9'-[1,4-фталазиндиил-бис(окси)]-бис-[6'-(метилокси)-10,11-дигидроцинхонан] [(DHQD)2PHAL]. Если указан AD mix альфа/бета, он представляет собой смесь 1:1 альфа и бета.
Celite® представляет собой добавку для фильтрования, состоящую из кислоты-промытого диатомита и является товарным знаком изготовителя Manville Corp., Denver, Colorado.
Картридж SCX представляет собой ионообменную колонку, содержащую сильную катионообменную смолу (бензолсульфоновая кислота), поставляемую фирмой Varian, США.
Chiralpak IA и Chiralpak AS-H представляют собой колонки для хиральной ВЭЖХ на полисахаридной основе (Chiral Technologies Inc.). Колонка Chiralpak AS-H включает амилоза-трис-[^)-альфаметилбензилкарбамат], нанесенную на 5 мкм силикагеля. Колонка Chiralpak IA включает силикагель для препаративной колонки (размер частиц 5 мкм, 21 мм внутреннего диаметра х 250 мм длины), иммобилизированный амилоза-трис-(3,5-диметилфенилкарбаматом).
Колонки Chiralpak AD и AD-H включают силикагель для препаративных колонок (размер частиц 5 мкм AD-H и размер частиц 10 мкм AD, 21 мм внутреннего диаметра х 250 мм длины; размер частиц 20 мкм AD, 101 мм внутреннего диаметра х 250 мм длины), покрытый амилоза-трис-(3,5-диметилфенилкарбаматом) (Chiral Technologies USA). Измеренные времена удерживания зависят от точных условий хроматографических процедур. Если они указаны ниже в примерах, они указывают порядок элюирования. Колонка Kromasil 5 micron C-18 (21х250 мм) включает октадецилсилан, химически связанный с пористым силикагелем с размером пор 5 мкм.
- 27 031589
Как будет понятно квалифицированному химику, указание на получения, осуществляемые аналогично, или общим способом, другим получениям, может охватывать изменения обычных параметров, таких как время, температура, условия обработки, незначительные изменения количеств реагента и т.д.
Взаимодействия, включающие гидриды металлов, включая гидрид лития, алюмогидрид лития, гидрид диизобутилалюминия, гидрид натрия, боргидрид натрия и триацетоксиборгидрид натрия, осуществляют в атмосфере аргона или другого инертного газа.
Пример 1. 1-({4-[(2,3-Дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона дигидрохлорид
(a) 6-Хлор-3-нитро-№2-пропен-1-ил-2-пиридинамин Его получали модификацией способа Schmid, S., et al., Synthesis (2005), (18), 3107-3118. Раствор 2,6-дихлор-3-нитропиридина (8,0 г, 41,45 ммоль) в безводном дихлорметане (180 мл) охлаждали до -15°С в атмосфере аргона. Добавляли триэтиламин (6,0 мл, 43 ммоль) и затем небольшими порциями в течение 3 ч добавляли аллиламин (3,23 мл, 43 ммоль), поддерживая температуру -15°С. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, в процессе чего ее нагревали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь промывали 0,2 М водным раствором лимонной кислоты (100 мл), насыщенным водным раствором (100 мл) NaHCO3, пропускали через гидрофобную фритту и упаривали до желтого масла, которое очищали хроматографией на силикагеле с элюированием с использованием от 0 до 50% этилацетата в гексане, получая твердое вещество желтого цвета (7,49 г, 85%). C8H8ClN3O2 требует 213, MS (ES+) m/z 214, 216 (МН+).
(b) 3-(Бромметил)-8-нитро-2,3 -дигидроимидазо [1,2-а]пиридин-5(1 Н)-он.
Его получали модификацией способа Schmid, S., et al., Synthesis (2005), (18), 3107-3118. Раствор 6хлор-3-нитро-№-2-пропен-1-ил-2-пиридинамина (20 г, 93,6 ммоль) в хлорбензоле (500 мл) обрабатывали раствором, содержащим бром (4,75 мл, 92,7 ммоль) в хлорбензоле (100 мл), по каплям в течение 4,5 ч, поддерживая Т<26°С при охлаждении, если требуется. Густую суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч и разбавляли гексаном (200 мл) и затем реакционную смесь выливали в гексан (1000 мл). Через 15 мин осадок оранжевого цвета собирали фильтрацией и промывали гексаном (250 мл), получая 26,6 г твердого вещества оранжевого цвета (3-(бромметил)-5-хлор-8-нитро-2,3дигидроимидазо[1,2-а]пиридин- 1-ий бромид). Это промежуточное соединение, в течение 45 мин, добавляли к быстро перемешиваемой смеси насыщенного водного раствора (1000 мл) NaHCO3 и этилацетата (500 мл). Ярко-красную смесь перемешивали в течение 1 ч, разбавляли этилацетатом (200 мл) и слои разделяли. Водный слой промывали этилацетатом (200 мл) и органические экстракты объединяли, высушивали (безводный сульфат натрия), фильтровали и упаривали, получая продукт в форме твердого вещества коричневого цвета (18,3 г, содержит 40% 6-бром-3-(бромметил)-8-нитро-2,3-дигидроимидазо[1,2а]пиридин-5(1Н)-она). C8H8BrN3O3 требует 273, MS (ES+) m/z 274, 276 (МН+).
(c) 1,1 - Диметилэтил {1 - [(8-нитро-5-оксо-1,2,3,5 -тетрагидроимидазо [1,2-а]пиридин-3-ил)метил]-4пиперидинил } карбамат.
Суспензию смеси 3:2 3-(бромметил)-8-нитро-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиридин-5(1Н)-она и 6бром-3-(бромметил)-8-нитро-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиридин-5(1Н)-она (18,2 г) обрабатывали 1,1диметилэтил-4-пиперидинилкарбаматом (26,6 г, 132,8 ммоль) в ацетонитриле (900 мл), затем пиридином (10,7 мл, 132 ммоль). Смесь нагревали при 60°С в атмосфере аргона в течение 17 ч и затем нагревали при 70°С в течение 2 ч, охлаждали и упаривали до приблизительно половины объема. Густой желтый осадок удаляли фильтрацией и тщательно промывали диэтиловым эфиром. Фильтрат упаривали досуха, и остаток распределяли между хлороформом (500 мл) и водой (200 мл). Нерастворенное вещество удаляли фильтрацией и промывали хлороформом (100 мл). Слои в фильтрате разделяли, и водный слой промывали хлороформом (200 мл). Объединенные органические экстракты пропускали через гидрофобную фритту и упаривали до темно-желтой смолы, которую подвергали хроматографированию, элюируя с использованием 0-100% этилацетата в гексане, затем 0-30% метанола в этилацетате, с получением твердого вещества желтого цвета (10,98 г). C18H27N5O5 требует 393, MS (ES+) m/z 394 (МН+).
(d) 1,1 - Диметилэтил {1 -[(3,8-диоксо-1,2,5а,8b-тетрагидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-1 -ил) метил]-4-пиперидинил}карбонат.
Суспензию 1,1-диметилэтил {1-[(8-нитро-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил]-4-пиперидинил}карбамата (2,0 г, 5,08 ммоль) и безводного карбоната калия (700 мг, 5,06 ммоль) в абсолютном спирте (150 мл) гидрировали при атмосферном давлении в присутствии 10% Pd на угле (1 г)
- 28 031589 в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через Keiselguhr, промывали этанолом (100 мл) и темнофиолетовую смесь немедленно вводили в реакцию, обрабатывая безводным карбонатом калия (1,4 г, 10 ммоль) и этилбромацетатом (550 мкл, 4,95 ммоль), перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 ч и затем нагревали при 60°С в течение 30 мин. Через 45 мин добавляли дополнительное количество 0,25 мл этилбромацетата и нагревали при 60°С в течение 1,5 ч. Добавляли 0,25 мл этилбромацетата и реакционную смесь снова нагревали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через Keiselguhr и упаривали досуха. Смесь подвергали азеотропной отгонке с хлороформом и затем хроматографировали, элюируя с использованием 0-100% этилацетата в гексане и затем 0-20% метанола в этилацетате. Дополнительное элюирование с использованием 0-50% метанола в этилацетате давало темную смолу (37 мг, 1,6%). C20H27N5O2 требует 401, MS (ES+) m/z 402 (МН+).
(e) 1-[(4-Амино-1-пиперидинил)метил]-1,2,5а,8b-тетрагидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8дион.
Раствор 1,1 -диметилэтил {1-[(3,8-диоксо-1,2,5а,8b-тетрагидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-1ил)метил]-4-пиперидинил}карбамата (37 мг, 0,092 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл) обрабатывали TFA (1 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, упаривали досуха, смешивали с безводным дихлорметаном и упаривали до темной смолы. Эту смолу растворяли в смеси 1:1 дихлорметан: метанол (10 мл) и обрабатывали МР-карбонатной смолой (600 мг) и перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтровали, смолу промывали смесью 1:1 дихлорметан:метанол (30 мл) и фильтрат упаривали досуха. Очистка на колонке 5 г SCX, элюируя градиентом от метанола до 2н. метанольного аммиака, давала продукт в виде смолы. Дополнительное упаривание из простого диэтилового эфира давало продукт в форме твердого вещества коричневого цвета (22,8 мг, 82%). C15H19N5O2 требует 301, MS (ES+) m/z 302 (МН+).
(f) Указанное в заголовке соединение.
Раствор 1-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2,5а,8b-тетрагидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен3,8-диона (22,8 мг, 0,0757 ммоль) в безводном дихлорметане (3 мл) и безводном метаноле (0,6 мл) обрабатывали 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-карбальдегидом (12,5 мг, 0,076 ммоль) (для синтеза см. WO 2004058144, пример 2 (с) или WO 03/087098 пример 19 (d)), перемешивали в атмосфере аргона в течение 15 мин и затем обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (48 мг, 0,226 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 17 ч. Потом реакционную смесь обрабатывали дополнительной порцией 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-c]пиридин-7-карбальдегида (2 мг) и триацетоксиборгидрида натрия (10 мг), смесь перемешивали в течение 4 часов, обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (1 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Слои разделяли и водный слой промывали смесью 9:1 дихлорметан: метанол (2x10 мл). Объединенные органические экстракты пропускали через гидрофобную фритту и упаривали до смолы коричневого цвета, которую подвергали хроматографированию, элюируя градиентом 0-30% метанола в дихлорметане, с получением свободного основания целевого соединения в форме желтой смолы (20,6 мг, 60%).
C23H26N6O4 требует 450, MS (ES+) m/z 451 (МН+). 1H ЯМР (250 МГц) 5(CDCb) 1,38-1,54 (2Н, м), 1,83-1,93 (2Н, м), 2,19-2,36 (2Н, м), 2,54-2,73 (3H, м), 2,93-2,98 (1Н, м), 3,09-3,15 (1Н, м), 3,85 (2Н, с), 4,26-4,61 (6Н, м), 4,96-5,05 (1Н, м), 6,33 (1Н, д), 6,82 (1Н, с), 7,76 (1Н, д), 7,87 (1Н, с) и 8,10 (1Н, с).
Свободное основание указанного в заголовке соединения растворяли в безводном дихлорметане (2 мл) и безводном метаноле (0,5 мл) и обрабатывали 1М HCl в диэтиловом эфире (0,5 мл). Добавляли диэтиловый эфир (5 мл) и суспензию охлаждали. После центрифугирования растворитель удаляли, и твердое вещество сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (23,5мг).
C23H26N6O4 требует 450, MS (ES+) m/z 451 (МН+).
Пример 2. 1-({4-[([1,3]Оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]- 1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ц]-1,8-нафтиридин-4,9-дион гидрохлорид
(a) ^(6-Хлор-2-пиридинил)-2,2-диметилпропанамид Раствор 6-хлор-2-пиридинамина (13,776 г, 107 ммоль) в толуоле (100 мл) и триэтиламина (16,28 мл, 118 ммоль) при 50°С в атмосфере аргона обрабатывали 2,2-диметилпропаноилхлоридом (13,81 мл, 112 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч и затем при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Потом добавляли 2М HCl (200 мл) и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3x500 мл). Органические экстракты высушивали (MgSO4), фильтровали и упаривали с получением продукта в виде твердого вещества коричневого цвета (21,005 г, 92%). MS (ES+) m/z 213/215 (МН+).
(b) №(3-Бром-6-хлор-2-пиридинил)-2,2-диметилпропанамид Раствор №(6-хлор-2-пиридинил)-2,2диметилпропанамида (4,83 г, 22,7 ммоль) в ТГФ (40 мл) при -78°С в атмосфере аргона обрабатывали нбутиллитием (20 мл, 2,5М в гексане, 50 ммоль) в течение 10 мин и затем оставляли нагреваться до 0°С,
- 29 031589 перемешивали при 0°С в течение 3 ч и затем повторно охлаждали до -78°С. Далее реакционную смесь обрабатывали по каплям дибромэтаном (2,057 мл, 23,9 ммоль) и реакционной смеси давали возможность нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Затем реакционную смесь обрабатывали водой (5 мл), перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин, обрабатывали дополнительным количеством воды (500 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x500 мл). Органические экстракты высушивали (MgSO4), фильтровали, упаривали и остаток хроматографировали (0-25% этилацетат:гексан) с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (3,489 г, 53%). MS (ES+) m/z 291/293/295 (МН+).
(c) №(3-Бром-6-хлор-2-пиридинил)-2,2-диметил-Н-2-пропен-1-илпропанамид.
Раствор №(3-бром-6-хлор-2-пиридинил)-2,2-диметилпропанамида (2,305 г, 7,907 ммоль) в ДМФ (40 мл) при 0°С в атмосфере аргона обрабатывали гидридом натрия (0,696 г, 17,395 ммоль) и затем оставляли нагреться до температуры окружающей среды в течение 0,25 ч, перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,25 ч и затем обрабатывали аллилиодидом (1,61 мл, 17,395 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Затем реакционную смесь обрабатывали водой (10 мл), концентрировали до приблизительно 5 мл, обрабатывали большим количеством воды (200 мл) и экстрагировали DCM (3x200 мл). Органические экстракты высушивали (MgSO4), фильтровали, упаривали и остаток хроматографировали (0-20% этилацетат: гексан) с получением продукта в виде масла желтого цвета, которое затвердевало с получением твердого вещества кремового цвета (5,324 г, 67%). MS (ES+) m/z 331/333/335 (МН+).
(d) N-[3 -Бром-6-(метилокси)-2-пиридинил] -2,2-диметил-И-2-пропен-1 -илпропанамид.
Раствор №(3-бром-6-хлор-2-пиридинил)-2,2-диметил-Ы-2-пропен-1-илпропанамида (12,388 г, 37,370 ммоль) в метаноле (100 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона обрабатывали раствором метоксида натрия (25% мас./об. в метаноле, 17,76 г, 82,212 ммоль) и затем нагревали с обратным холодильником в течение 42 ч. Затем реакционную смесь охлаждали, обрабатывали водой (500 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x200 мл). Органические экстракты высушивали (MgSO4) и упаривали с получением продукта (10,918 г, 89%). MS (ES+) m/z 327/329 (МН+).
(e) №[3-Бром-6-(метилокси)-2-пиридинил]-И-(2,3-дигидроксипропил)-2,2-диметилпропанамид.
Раствор №[3-бром-6-(метилокси)-2-пиридинил]-2,2-диметил-Ы-2-пропен-1-илпропанамида (1,246 г, 3,81 ммоль) в трет-бутаноле (40 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона обрабатывали водой (40 мл) и затем AD-mix а (2,86 г) и AD-mix β (2,86 г) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Затем реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором сульфита натрия (40 мл), перемешивали в течение 10 мин, экстрагировали смесью 20% метанол/DCM (3x100 мл). Органические экстракты высушивали (MgSO4) и упаривали с получением сырого продукта (1,728 г, 126%), содержащего остаточный трет-бутанол. MS (ES+) m/z 361/363 (МН+).
(f) №[3-Бром-6-(метилокси)-2-пиридинил]-2,2-диметил-Н-[(2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил)метил]пропанамид.
Раствор №[3-бром-6-(метилокси)-2-пиридинил]-Н-(2,3-дигидроксипропил)-2,2-диметилпропанамида (7,628 г, 21,130 ммоль) в DCM (100 мл) и пиридине (3,407 мл, 42,26 ммоль) при -78°С в атмосфере аргона обрабатывали раствором трифосгена (6,27 г, 21,130 ммоль) в DCM (20 мл) в течение 5 мин и затем реакционной смеси давали возможность нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Затем реакционную смесь тщательно обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (200 мл), экстрагировали DCM (3x200 мл). Органические экстракты высушивали (MgSO4), упаривали и хроматографировали (0-50% этилацетат:гексан) с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (5,722 г, 70%).
MS (ES+) m/z 387/389 (МН+).
(g) Бутил (2E)-3-[2-{(2,2-диметилпропаноил)[(2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил)метил]амино }-6-(метилокси)-3-пиридинил]-2-пропеноат.
Смесь N-[3 -бром-6-(метилокси)-2-пиридинил]-2,2-диметил-Ы-[(2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил)метил] пропанамида (5,722 г, 14,722 ммоль), Pd(PtBu3)2 (151 мг, 0,296 ммоль), Pd2(dba)3 (135 мг, 0,149 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) обрабатывали N.N'-дициклогексилметиламином (3,48 мл, 16,265 ммоль) и нбутилакрилатом (2,54 мл, 17,743 ммоль) и потом смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали, обрабатывали водой (200 мл), экстрагировали DCM (3x200 мл). Органические экстракты высушивали (MgSO4), упаривали и хроматографировали (0-50% этилацетат: гексан) с получением продукта в виде масла желтого цвета (6,156 г, 96%). MS (ES+) m/z 435 (МН+).
(h) Бутил 3-[2-{(2,2-диметилпропаноил)[(2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил)метил]амино }-6-(метилокси)-3пиридинил] пропаноат.
Раствор бутил (2Е)-3-[2-{(2,2-диметилпропаноил)[(2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил)метил]амино}-6-(метилокси)-3-пиридинил]-2-пропеноата (6,156 г, 14,184 ммоль) в этаноле (200 мл) обрабатывали палладием на угле (10% паста, 1,23 г) и потом смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере водорода при давлении 1 атм в течение 18 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через тонкий слой целита, элюируя дополнительным количеством этанола (200 мл). Затем органический фильтрат
- 30 031589 упаривали с получением продукта в виде масла желтого цвета (6,065 г, 98%). MS (ES+) m/z 437 (МН+).
(i) 1-(2,3-Дигидроксипропил)-7-(метилокси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он.
Раствор бутил 3-[2-{(2,2-диметилпропаноил)[(2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил)метил]амино }-6-(метилокси)-3-пиридинил]пропаноата (6,065 г, 13,911 ммоль) в метаноле (100 мл) обрабатывали концентрированным водным раствором HCl (12 М, 50 мл) и затем нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь потом концентрировали до приблизительно 50 мл, нейтрализовали карбонатом калия и экстрагировали смесью 20% метанол/DCM (3x100 мл). Органические экстракты высушивали (MgSO4) и упаривали с получением сырого продукта в виде масла желтого цвета (2,325 г, 66%). MS (ES+) m/z 279 (МН+).
(j) 7-(Метилокси)-1-(2-оксиранилметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он.
Раствор 1-(2,3-дигидроксипропил)-7-(метилокси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (2,325 г, 9,226 ммоль) в DCM (40 мл) и триэтиламине (1,915 мл, 13,839 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона обрабатывали метансульфонилхлоридом (0,714 мл, 9,226 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч. Потом реакционную смесь обрабатывали водой (100 мл), экстрагировали DCM (3x100 мл). Органические экстракты высушивали (MgSO4) и упаривали. Остаток затем растворяли в метаноле (50 мл) и обрабатывали карбонатом калия (6,366 г, 46,130 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. Реакционную смесь потом обрабатывали водой (100 мл), экстрагировали DCM (3x200 мл). Органические экстракты высушивали (MgSO4), упаривали и хроматографировали (0-100% этилацетат:гексан) с получением продукта в виде масла желтого цвета (428 мг, 20%). MS (ES+) m/z 235 (МН+).
(k) 1,1 - Диметилэтил (1 -{2-гидрокси-3-[7-(метилокси)-2-оксо-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-ил] пропил}-4-пиперидинил)карбамат.
Раствор 7-(метилокси)-1-(2-оксиранилметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (428 мг, 1,829 ммоль) и 1,1-диметилэтил 4-пиперидинилкарбамата (366 мг, 1,829 ммоль) в ДМФ (2мл) в атмосфере аргона нагревали при 120°С в течение 1 ч. Затем смесь упаривали и хроматографировали (0-10% метанол/ DCM) с получением продукта в виде масла желтого цвета (301 мг, 38%). MS (ES+) m/z 435 (МН+).
(l) 1,1-Диметилэтил {1-[(4,9-диоксо-1,2,8,9-тетрагидро-4Н,7Н-имидазо[1,2,3-1 )|-1.8-нафтиридин-2ил)метил]-4-пиперидинил}карбамат.
Раствор 1,1-диметилэтил (1-{2-гидрокси-3-[7-(метилокси)-2-оксо-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1(2Н)-ил]пропил}-4-пиперидинил)карбамата (301 мг, 0,694 ммоль) в хлороформе (10 мл) и триэтиламине (0,24 мл, 1,735 ммоль) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона обрабатывали ангидридом метансульфоновой кислоты (242 мг, 1,388 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем реакционную смесь упаривали и растворяли в ацетонитриле (10 мл), обрабатывали иодидом натрия (520 мг, 3,47 ммоль) и нагревали при 80°С в течение 0,25 ч. Далее смесь охлаждали, упаривали, потом обрабатывали водой (200 мл), экстрагировали смесью 20% метанол/DCM (3x200 мл). Органические экстракты высушивали (MgSO4), упаривали и хроматографировали (0-10% метанол/DCM) с получением продукта в виде масла оранжевого цвета (194 мг, 70%). MS (ES+) m/z 403 (МН+).
(m) 1,1-Диметилэтил {1-[(4,9-диоксо-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-1-ил) метил]-4-пиперидинил}карбамат.
Раствор 1,1-диметилэтил {1-[(4,9-диоксо-1,2,8,9-тетрагидро-4Н,7Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-1-ил)метил]-4-пиперидинил}карбамата (194 мг, 0,0,483 ммоль) (301 мг, 0,694 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) обрабатывали DDQ (164 мг, 0,724 ммоль) и перемешивали при 60°С в течение 24 часов. Добавляли дополнительное количество DDQ (164 мг, 0,724 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 2 часов. Затем реакционную смесь обрабатывали 5%-ным водным раствором карбоната калия (100 мл), экстрагировали смесью 20% метанол/DCM (3x200 мл). Органические экстракты высушивали (MgSO4) и упаривали с получением продукта в виде масла оранжевого цвета (159 мг, 82%). MS (ES+) m/z 401 (МН+).
(n) 1-[(4-Амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9диона дигидрохлорид.
Раствор 1,1-диметилэтил {1-[(4,9-диоксо-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-1ил)метил]-4-пиперидинил}карбамата (159 мг, 0,398 ммоль) в хлороформе (2 мл) и метаноле (2 мл) в атмосфере аргона при температуре окружающей среды обрабатывали 4М HCl в 1,4-диоксане (2 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Затем реакционную смесь высушивали и упаривали с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (138 мг, 93%). MS (ES+) m/z 301 (МН+).
(o) Указанное в заголовке соединение.
Смесь 1-[(4-амино-1-пиперидинил)метил] - 1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-ij]- 1,8-нафтиридин-4,9дион дигидрохлорида (49 мг, 0,131 ммоль) в DCM (2 мл) и метаноле (0,1 мл) в атмосфере аргона при температуре окружающей среды обрабатывали триэтиламином (58 мкл, 0,419 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,25 ч, после чего добавляли [1,3]оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-карбальдегид (в отношении синтеза см. WO2004058144, пример 61) (22 мг, 0,131 ммоль). Затем смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, после чего добавляли
- 31 031589
NaBH(OAc)3 (56 мг, 0,262 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение еще 0,5 ч, затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20 мл). Смесь экстрагировали смесью 20% метанол/DCM (3x100 мл). Органические экстракты высушивали (MgSO4), упаривали и хроматографировали (0-20% метанол/DCM) с получением продукта в виде прозрачного масла (28 мг, 47%).
MS (ES+) m/z 452 (МН+). 5H (CDCh, 400 МГц) 1,38-1,48 (2Н, м), 1,78-1,95 (2Н, м), 2,15-2,37 (2Н, м) 2,45-2,60 (1Н, м), 2,61-2,72 (2Н, м), 2,92-3,02 (1Н, м), 3,05-3,12 (1Н, м), 3,83 (2Н, с), 4,32-4,42 (1Н, м), 4,52-4,61 (1Н, м), 4,96-5,05 (1Н, м), 5,74 (2Н, с), 6,22-6,32 (2Н, м), 7,20 (1Н, с), 7,45-7,52 (2Н, м), 7,99 (1Н, с).
Свободное основание указанного в заголовке соединения в метаноле и хлороформе превращали в гидрохлорид, добавляя эквивалент 4М гидрохлорида в 1,4-диоксане с последующим упариванием досуха.
Пример 3. 1-({4-[(2,3-Дигидро[1,4]диоксино[2,3-c]пиридин-7-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-4,9-дион гидрохлорид
Способ А. Смесь 1-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4H,9H-имидазо[1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорида (36 мг, 0,0965 ммоль) (в отношении получения см. пример 2 (n) в DCM (2 мл) и метаноле (0,1 мл) в атмосфере аргона при температуре окружающей среды обрабатывали триэтиламином (43 мкл, 0,309 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,25 ч, после чего добавляли 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-карбоксальдегид (в отношении синтеза см. WO2004058144 пример 2(с) или WO03/087098, пример 19(d))) (16 мг, 0,0965 ммоль). Затем смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, после чего добавляли NaBH(OAc)3 (41 мг, 0,193 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение еще 0,5 ч, потом добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20 мл). Смесь экстрагировали смесью 20% метанол/DCM (3x100 мл). Органические экстракты высушивали (MgSO4), упаривали и хроматографировали (0-20% метанол/DCM) с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла (24 мг, 55%).
MS (ES+) m/z 450 (МН+). 5H (CDCl3, 400 МГц) 1,30-1,50 (2Н, м), 1,80-1,92 (2Н, м), 2,19-2,35 (2Н, м) 2,49-2,72 (3H, м), 2,92-3,02 (1Н, м), 3,07-3,13 (1Н, м), 3,81 (2Н, с), 4,22-4,51 (5Н, м) 4,52-4,60 (1Н, м), 4,965,04 (1Н, м), 6,22-6,32 (2Н, м), 6,81 (1Н, с), 7,45-7,53 (2Н, м), 8,04 (1Н, с).
Свободное основание указанного в заголовке соединения в метаноле и хлороформе превращали в гидрохлорид, добавляя эквивалент 4 М гидрохлорида в 1,4-диоксане, с последующим упариванием досуха.
Способ В.
(a) 2-Бром-3-[(фенилметил)окси]пропионовая кислота.
Рацемический О-(фенилметил)серин (5 г, 25,6 ммоль) и бромид калия (10,7 г, 89,6 ммоль) растворяли в охлажденной льдом H2SO4 (2,5н.) и обрабатывали раствором нитрита натрия (2,65 г) в воде (30 мл) в течение 50 мин (поддерживая температуру реакции <4°С). Затем реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 45 мин и потом при температуре окружающей среды в течение 1 ч, экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, высушивали (MgSO4), фильтровали и упаривали с получением продукта в виде масла желтого цвета (6 г, 90%). MS (ES+) m/z 259/261 (МН+).
(b) Метил 2-бром-3-[(фенилметил)окси]пропаноат.
Раствор 2-бром-3-[(фенилметил)окси]пропионовой кислоты (6 г, 23,2 ммоль) в метаноле (40 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона обрабатывали тионилхлоридом (1,7 мл, 2 3,2 ммоль) и затем реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и потом упаривали с получением продукта в виде масла желтого цвета (6,3 г, 99%). MS (ES+) m/z 273/275 (МН+).
(c) Метил 2- [4-((2,3 -дигидро [1,4] диоксино [2,3 -^пиридин-7-илметил) {[(1,1-диметилэтил)окси] карбонил} амино)-1-пиперидинил]-3-[(фенилметил)окси]пропаноат.
Смесь 1,1-диметилэтил (2,3-дигидро [1,4] диоксино [2,3-с]пиридин-7-илметил)4-пиперидинилкарбамата (1,087 г, 3,11 ммоль) (в отношении синтеза см. WO2004/058144, пример 99(h)), метил 2-бром-3[(фенилметил)окси]пропаноата (1,0 г, 3,66 ммоль) и карбоната калия (0,860 г, 6,22 ммоль) в ДМФ (50 мл) нагревали до 80°С и перемешивали в атмосфере аргона в течение 2,5 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении, и остаток обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагировали DCM (5x100 мл) высушивали MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт подвергали хроматографированию, элюируя 0-100% EtOAc/40-60 петролейный эфир. Соответствующие фракции объединяли и упаривали при пониженном давлении. Затем остаток растворяли в DCM (50 мл) и промывали водой (20 мл). Органический слой отделяли, сушили
- 32 031589
MgSO4 и упаривали при пониженном давлении с получением продукта (618 мг, 35% выход). MS (ES+) m/z 542 (МН+).
(d) 1,1 - Диметилэтил (2,3-дигидро [1,4] диоксино [2,3-с]пиридин-7-илметил)[1-(2-гидрокси-1-{ [(фенилметил)окси]метил}этил)-4-пиперидинил]карбамат.
К раствору метил 2-[4-((2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-илметил){[(1,1-диметилэтил) окси]карбонил}амино)-1-пиперидинил]-3-[(фенилметил)окси]пропаноата (618 мг, 1,141 ммоль) в сухом ТГФ (8 мл) при -78°С в атмосфере Ar добавляли по каплям LiAlH4 (1,312 мл, 1,312 ммоль). Реакционной смеси давали возможность нагреваться до —10°С в течение 2 ч. Затем смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, после чего добавляли воду (0,1 мл), затем гидроксид натрия (0,18 мл, 0,360 ммоль) и потом воду (0,2 мл). Затем смесь перемешивали в течение еще 2 ч при температуре окружающей среды. Полученную смесь фильтровали и промывали ТГФ (100 мл). Объединенный фильтрат и смывы упаривали при пониженном давлении с получением продукта (0,519 г, 89% выход). MS (ES+) m/z 514 (МН+).
(e) 1,1 - Диметилэтил [ 1 -(2-хлор-1-{[(фенилметил)окси]метил}этил)-4-пиперидинил] (2,3-дигидро [1,4] диоксино [2,3 -c] пиридин-7-илметил)карбамат.
Раствор 1,1 -диметилэтил (2,3-дигидро [1,4] диоксино [2,3-с]пиридин-7-илметил)[ 1-(2-гидрокси-1{[(фенилметил)окси]метил}этил)-4-пиперидинил]карбамата (150 мг, 0,292 ммоль) и триэтиламина (0,049 мл, 0,350 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°С обрабатывали метансульфонилхлоридом (0,025 мл, 0,321 ммоль). Раствору давали возможность нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Добавляли дополнительно 0,2 экв. триэтиламина и 0,4 экв. метансульфонилхлорида и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли DCM (20 мл) и обрабатывали водой (2 мл). Водный слой экстрагировали вновь DCM (50 мл). Органические слои объединяли и высушивали MgSO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении до сырого продукта (101 мг, 65%), который использовали без дополнительной очистки. MS (ES+) m/z 532/534 (МН+).
(f) 1,1-Диметилэтил (2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-илметил)[1-(2-[7-(метилокси)-2оксо-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2H)-ил]-1-{[(фенилметил)окси]метил}этил)-4-пиперидинил]карбамат.
Способ 1. Раствор 1,1-диметилэтил [1-(2-хлор-1-{[(фенилметил)окси]метил}этил)-4-пиперидинил] (2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-c]пиридин-7-илметил)карбамата (101 мг, 0,190 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли по каплям к раствору натриевой соли 7-(метилокси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (33,8 мг, 0,190 ммоль) в ДМФ (10 мл) (полученной добавлением гидрида натрия (9,11 мг, 0,228 ммоль) к 7(метилокси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-ону (33,8 мг, 0,190 ммоль) (в отношении получения см. пример 5(е)) в ДМФ (10 мл)). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи в атмосфере Ar. Реакционную смесь затем нагревали до 60°С и перемешивали при этой температуре в атмосфере Ar в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли дополнительный экв. гидрида натрия (9,11 мг, 0,228 ммоль) при перемешивании в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 72 ч.
Способ 2. Раствор 1,1-диметилэтил [1-(2-хлор-1-{[(фенилметил)окси]метил}этил)-4-пиперидинил^Д-дигидро^ЩдиоксиноРД-^пиридинЯ-илметилХарбамата (343 мг, 0,645 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли по каплям к раствору натриевой соли 7-(метилокси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (138 мг, 0,774 ммоль) (полученной добавлением гидрида натрия (60%, 38,7 мг, 0,967 ммоль) к 7(метилокси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-ону (138 мг, 0,774 ммоль) (в отношении получения см. пример 5(е)) в ДМФ (10 мл)). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи в атмосфере аргона. Реакционные смеси, описанные в способе 1 и способе 2, объединяли и ДМФ удаляли при пониженном давлении. Остаток обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и водой (20 мл) и экстрагировали DCM (3x100 мл). Объединенные органические слои сушили (MgSO4), фильтровали и удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт подвергали хроматографированию, элюируя 0-100% EtOAc/гексан. Соответствующие фракции объединяли, получая две партии продукта (загрузка 1: 167 мг, 38% и (загрузка 2: более низкая чистота, 78 мг, 18%). MS (ES+) m/z 674 (МН+).
(g) 1,1 -Диметилэтил (2,3 -дигидро [1,4]диоксино [2,3-с]пиридин-7-илметил)[ 1-(2-гидрокси-1-{ [7 - (метилокси)-2-оксо-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-ил]метил}этил)-4-пиперидинил]карбамат.
Раствор 1,1-диметилэтил (2,3-дигидро [1,4] диоксино [2,3-с]пиридин-7-илметил)[1-(2-[7-(метилокси)2-оксо-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2H)-ил]-1-{[(фенилметил)окси]метил}этил)-4-пиперидинил]карбамата (167 мг, 0,248 ммоль) в этаноле (20 мл) гидрировали при давлении 1 атм водорода в течение приблизительно 9 дней. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этанолом. Объединенный фильтрат и смывы упаривали при пониженном давлении с получением продукта (162 мг, 91%). MS (ES+) m/z 584 (МН+).
(h) 1,1-Диметилэтил (2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-илметил){1-[(4,9-диоксо-1,2,8,9тетрагидро-4H,7H-имидазо |1.2.3-(||-1.8-нафтиридин-1 -ил)метил]-4-пиперидинил}карбамат.
Раствор 1,1-диметилэтил (2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-илметил)[1-(2-гидрокси-1-{ [7(метилокси)-2-оксо-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-ил]метил}этил)-4-пиперидинил] карбамата (162 мг, 0,278 ммоль) в DCM (10 мл) в атмосфере аргона охлаждали до 0°С и обрабатывали триэтиламином
- 33 031589 (0,046 мл, 0,333 ммоль) и метансульфонилхлоридом (0,026 мл, 0,333 ммоль). Реакционной смеси давали возможность нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Добавляли дополнительно 1,2 экв. триэтиламина (0,046 мл, 0,333 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,026 мл, 0,333 ммоль) и раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляли дополнительно 1,2 экв. триэтиламина (0,046 мл, 0,333 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,026 мл, 0,333 ммоль) и раствор нагревали до 50°С в течение 6 часов. Раствор охлаждали до температуры окружающей среды, добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (10 мл) и водный слой экстрагировали 20% MeOH/DCM (3x100 мл). Органические фазы объединяли, сушили MgSO4, фильтровали и концентрировали. Затем сырой продукт подвергали хроматографии, элюируя 0-15% MeOH/DCM. Соответствующие фракции объединяли и упаривали при пониженном давлении с получением продукта (80 мг, 48%). MS (ES+) m/z 552 (МН+).
(i) 1,1 - Диметилэтил (2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-илметил){1-[(4,9-диоксо-1,2- дигидро-4H,9H-имидазо[1,2,3-i Д-1,8-нафтиридин-1-ил)метил]-4-пиперидинил} карбамат.
Раствор 1,1-диметилэтил (2,3-дигидро [1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-илметил){1-[(4,9-диоксо-
1,2,8,9-тетрагидро-4Н,7Н-имидазо[1,2,3-ц]-1,8-нафтиридин-1-ил)метил]-4-пиперидинил}карбамата (80 мг, 0,145 ммоль) и DDQ (49,4 мг, 0,218 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Добавляли дополнительно 0,5 экв. DDQ (17 мг) и раствор перемешивали в течение еще 2 ч. Смесь оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды и обрабатывали насыщенным NaHCO3 (10 мл). Водный слой экстрагировали 20% MeOH/DCM (3x100 мл). Органические слои объединяли, сушили MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта (64 мг, 83%). MS (ES+) m/z 550 (МН+).
(j) Указанное в заголовке соединение.
Раствор 1,1-диметилэтил (2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-илметил){1-[(4,9-диоксо-1,2дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ц]-1,8-нафтиридин-1-ил)метил]-4-пиперидинил}карбамата (64 мг, 0,116 ммоль) в DCM (2 мл) и HCl в 1,4-диоксане (0,291 мл, 1,164 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт сырой продукт добавляли в ионообменную колонку и элюировали МеОН (20 мл) и затем 2М NH3 в МеОН (15 мл) с получением свободного основания указанного в заголовке соединения (34 мг, 65%). 1H ЯМР и ЖХМС идентичны продукту примера 3A. Свободное основание указанного в заголовке продукта затем превращали в соль HCl путем растворения в DCM (2 мл) и обработки 1 экв. 1 М HCl в простом эфире. Растворители удаляли при пониженном давлении с получением указанной в заголовке гидрохлоридной со ли.
Пример 4. 1-({4-[(2,3- Дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]-1 -пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ц]-1,8-нафтиридин-4,9-дион гидрохлорид 1
Смесь 1-[(4-амино-1 -пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4H,9H-имидазо[1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-4,9дион дигидрохлорида (51 мг, 0,136 ммоль) (в отношении получения см. пример 2 (n)) в DCM (2 мл) и метаноле (0,1 мл) в атмосфере аргона при температуре окружающей среды обрабатывали триэтиламином (60 мкл, 0,438 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,25 часа, после чего добавляли 7-бром-3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-карбоксальдегид (в отношении синтеза, см. WO 2002056882, пример 33 (е)) (37 мг, 0,136 ммоль). Затем смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, после чего добавляли NaBH(OAc)3 (86 мг, 0,408 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение еще 0,5 ч, после чего добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20 мл). Смесь экстрагировали смесью 20% метанол/DCM (3x100 мл). Органические экстракты высушивали (MgSO4), упаривали и хроматографировали (0-20% метанол/DCM) с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла (36 мг, 48%).
MS (ES+) m/z 558 (МН+). 5H (CDCl3, 400 МГц) 1,32-1,51 (2Н, м), 1,81-2,00 (2Н, м), 2,20-2,41 (2Н, м) 2,50-2,75 (3H, м), 2,93-3,03 (1Н, м), 3,04-3,15 (1Н, м), 3,46 (2Н, с), 3,98 (2Н, с), 4,32-4,41 (1Н, м) 4,52-4,61 (1Н, м), 4,98-5,04 (1Н, м), 6,22-6,32 (2Н, м), 7,48-7,51 (2Н, м), 7,75 (1Н, с).
Свободное основание в метаноле и хлороформе превращали в указанный в заголовке гидрохлорид, добавляя эквивалент 4 М гидрохлорида в 1,4-диоксане с последующим упариванием досуха.
Пример 5А. (1R)-1 -({4-[([ 1,3]Оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-
1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ц]-1,8-нафтиридин-4,9-дион гидрохлорид
V / N \\ 2—0
- 34 031589 (a) 2,2-Диметил-Ы-[6-(метилокси)-2-пиридинил]пропанамид.
Суспензию триметилацетамида (18,08 г, 178,744 ммоль), CS2CO3 (68,823 г, 211,242 ммоль), Pd2(dba)3 (1,488 г, 1,625 ммоль) и Xantphos (4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен)(1,880 г, 3,249 ммоль) в сухом дегазированном 1,4-диоксане (800 мл) в атмосфере аргона обрабатывали ультразвуком в течение 0,25 ч и затем обрабатывали 2-хлор-6-(метилокси)пиридином (19,32 мл, 162,494 ммоль). Затем смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов. Смесь упаривали, обрабатывали водой (1л) и экстрагировали 3х DCM (1 л и затем 2x500 мл). Органические экстракты высушивали (MgSO4), упаривали и хроматографировали (50-100% DCM/40-60 петролейный эфир, затем 0-5% метанол/DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (25,191 г, 121,111 ммоль, 75%). Неочищенные фракции повторно хроматографировали (элюируя способом, описанным выше) с получением дополнительного количества продукта (4,990 г, 23,990 ммоль, 15%). Суммарный выход 90%. MS (ES+) m/z 209 (МН+, 100%).
(b) №[3-Бром-6-(метилокси)-2-пиридинил]-2,2-диметилпропанамид.
Раствор 2,2-диметил-Ы-[6-(метилокси)-2-пиридинил]пропанамида (55,011 г, 264,467 ммоль) в ТГФ (450 мл) в трехгорлой 1 л-ой колбе с внутренним термометром в атмосфере аргона охлаждали до -78°С и обрабатывали н-бутиллитием (232 мл, 581,847 ммоль) в течение 15 мин и затем оставляли нагреваться до 0°С и перемешивали при 0°С в течение 7 часов. Потом смесь повторно охлаждали до -78°С и обрабатывали 1,2-дибромэтаном (27,3 мл, 317 ммоль) в течение 10 мин и затем раствору давали возможность нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, в процессе чего образовавшееся твердое вещество снова растворялось. На этой стадии образовывался газ, поэтому на одно из горл колбы помещали газовый барбулятор. Затем в течение 10 мин аккуратно добавляли воду (100 мл). Потом добавляли дополнительное количество воды и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3x500 мл). Затем объединенные органические растворители сушили (MgSO4), фильтровали, упаривали с получением сырого продукта. Затем его растворяли в теплом этилацетате (100 мл) и оставляли в морозилке в течение ночи. Полученное твердое вещество, которое кристаллизовалось, отфильтровывали, промывали охлажденным льдом простым диэтиловым эфиром (20 мл) и высушивали в вакууме, получая продукт в форме твердого вещества белого цвета (45,660 г, 159,011 ммоль, 60%-ный выход). Фильтрат упаривали, и остаток подвергали хроматографированию (0-25% этилацетат/40-60 петролейный эфир), получая рекуперированное исходное вещество (7,264 г, 34,9 ммоль) и продукт в виде твердого вещества белого цвета (8,038 г, 27,992 ммоль, 10% выход). Продукты перекристаллизации и хроматографии на силикагеле были идентичны, что определили методом ЯМР и ЖХ-МС, и поэтому их объединяли. MS (ES+) m/z 287/289 (МН+, 100%).
(c) Бутил (2Е)-3-[2-[(2,2-диметилпропаноил)амино]-6-(метилокси)-3 -пиридинил]-2-пропеноат.
Смесь №[3-бром-6-(метилокси)-2-пиридинил]-2,2-диметилпропанамида (78,783 г, 274 ммоль), бис(три-трет-бутилфосфин)палладия (0) (1 г, 1,957 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (0,892 г, 0,974 ммоль) в сухом дегазированном 1,4-диоксане (600 мл) обрабатывали н-бутилакрилатом (47,1 мл, 329 ммоль) и дициклогексилметиламином (64,5 мл, 302 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч и затем при 120°С в течение 3 ч. Потом реакционную смесь упаривали, добавляли воду (1000 мл) и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3x500 мл). Затем объединенные органические растворители сушили (MgSO4), фильтровали, упаривали с получением сырого продукта. Далее его растворяли в DCM (300 мл) и хроматографировали (10-30% этилацетат:40-60 петролейный эфир) и затем высушивали в вакуумес получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (87,412 г, 95%). MS (ES+) m/z 335 (МН+, 100%).
(d) Бутил 3-[2-[(2,2-диметилпропаноил)амино]-6-(метилокси)-3-пиридинил]пропаноат.
Раствор бутил (2Е)-3-[2-[(2,2-диметилпропаноил)амино]-6-(метилокси)-3-пиридинил]-2-пропеноата (43,706 г, 131 ммоль) в этаноле (450 мл) в атмосфере аргона при температуре окружающей среды обрабатывали палладием на угле (5,0 г, 4 7,0 ммоль) и далее перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере водорода при давлении 1 атм в течение 90 часов. Затем реакционную смесь фильтровали через тонкий слой кизельгура, смывая продукт дополнительным количеством этанола (200 мл). Затем растворитель упаривали с получением продукта в виде масла желтого цвета (43,549, 99%). MS (ES+) m/z 337 (МН+, 100%).
(e) 7-(Метилокси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(Ш)-он.
Смесь бутил 3-[2-[(2,2-диметилпропаноил)амино]-6-(метилокси)-3-пиридинил]пропаноата (86,01 г, 256 ммоль) в соляной кислоте (500 мл, 3000 ммоль) (6М воный расвтор), нагревали при 80°С в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали, обрабатывали водой (500 мл), помещали в 5-литровую коническую колбу и тщательно нейтрализовывали твердым карбонатом калия (требуется около 250 г) (наблюдали активное вскипание). Потом смесь экстрагировали смесью 20% MeOH/DCM (3x500 мл). Затем объединенные органические растворители сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали с получением сырого продукта в виде твердого вещества желтого цвета (35,84 г, 79%). MS (ES+) m/z 179 (МН+, 100%).
(f) 7-(Метилокси)-1-[(2R)-2-оксиранилметил]-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1H)-он.
Раствор 7-(метилокси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (4,974 г, 27,9 ммоль) в ДМФ (100 мл)
- 35 031589 при 0°С в атмосфере аргона обрабатывали гидридом натрия (60%, 1,340 г, 33,5 ммоль) и оставляли перемешиваться при 0°С в течение 20 мин. Затем реакционную смесь обрабатывали (2Б)-2-оксиранилметил 3-нитробензолсульфонатом (7,60 г, 29,3 ммоль), перемешивали при 0°С и потом оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Потом добавляли воду (5 мл). Реакционную смесь упаривали, затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната (500 мл) и смесь экстрагировали DCM (3x500 мл). Далее объединенные органические растворители сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали с получением сырого продукта. MS (ES+) m/z 235 (МН+, 100%).
(g) (1S)-1-(Гидроксиметил)-1,2,5,6-тетрагидро-4H,9H-имидазо[1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-4,9-дион.
Раствор 7-(метилокси)-1-[(2R)-2-оксиранилметил]-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (1,167 г, 4,98 ммоль) в ДМФ (20 мл) в атмосфере аргона нагревали до 120°С в течение 6 ч. Затем реакционную смесь упаривали и хроматографировали (0-20% метанол/DCM) с получением продукта в виде твердого вещества оранжевого цвета (339 мг, 31%). MS (ES+) m/z 221(МН+, 100%). Альтернативно реакционная смесь может быть нагрета в микроволновом реакторе при 160°С в течение 40 мин.
(h) 1,1-Диметилэтил (1-{[(2R)-4,9-диоксо-1,2,8,9-тетрагидро-4H,7H-имидазо[1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-2-ил]метил}-4-пиперидинил)карбамат.
Раствор (Ш)-1-(гидроксиметил)-1,2,5,6-тетрагидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9диона (1,909 г, 8,67 ммоль) в DCM (100 мл) при 0°С в атмосфере аргона обрабатывали триэтиламином (1,450 мл, 10,40 ммоль), затем метансульфонилхлоридом (0,743 мл, 9,54 ммоль) и потом оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь затем обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната (100 мл) и смесь экстрагировали DCM (2x100 мл). Затем объединенные органические растворители сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали с получением сырого промежуточного соединения [(2S)-4,9-диоксо-
1.2.8.9- тетрагидро-4H,7H-имидазо[1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-2-ил]метил метансульфоната. Это соединение растворяли в сухом ацетонитриле (100 мл) и затем обрабатывали пиридином (1,402 мл, 17,34 ммоль) и 1,1-диметилэтил 4-пиперидинилкарбаматом (3,47 г, 17,34 ммоль) и нагревали при 70°С в течение 20 ч. Через 20 ч добавляли дополнительное количество 1,1-диметилэтил 4-пиперидинилкарбамата (3,47 г, 17,34 ммоль) и пиридина (1,402 мл, 17,34 ммоль) и температуру повышали для нагревания с обратным холодильником (нагревающий блок 95°С) и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение еще 4 ч. Затем реакционную смесь упаривали, потом добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (200 мл) и смесь экстрагировали DCM (3x200 мл). Потом объединенные органические растворители сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали с получением сырого продукта в виде твердого вещества коричневого цвета. MS (ES+) m/z 403(МН+, 100%).
(i) 1,1-Диметилэтил (1-{[(1R)-4,9-диоксо-1,2-дигидро-4H,9H-имидазо[1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-1ил]метил}-4-пиперидинил)карбамат.
Раствор 1,1-диметилэтил (1-{[(2R)-4,9-диоксо-1,2,8,9-тетрагидро-4Н,7Н-имидазо[1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-2-ил]метил}-4-пиперидинил)карбамата (5,710 г, 14,19 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) при температуре окружающей среды обрабатывали DDQ (4,83 г, 21,28 ммоль) и потом нагревали при 120°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором K2CO3 (5%, 1000 мл) и экстрагировали DCM (3x500 мл). Потом объединенные органические растворители сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали с получением сырого продукта в виде твердого вещества коричневого цвета. Реакцию повторяли, используя дополнительную порцию карбамата (2,889 г, 7,18 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) с DDQ (2,444 г, 10,77 ммоль). Реакцию осуществляли и обработку проводили способом, описанным выше, и объединенные остатки хроматографировали (0-100% этилацетат:40-60 петролейный эфир, затем 0-20% метанол: этилацетат) с получением продукта в виде твердого вещества коричневого цвета (1,532 г). MS (ES+) m/z 401(МН+, 100%).
(j) (1R)-1-[(4-Амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4H,9H-имидазо[1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-
4.9- дион дигидрохлорид.
Раствор 1,1-диметилэтил (1-{[(Ш)-4,9-диоксо-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-ij]- 1,8-нафтиридин1-ил]метил}-4-пиперидинил)карбамата (1,532 г, 3,83 ммоль) в хлороформе (20 мл) в атмосфере аргона при температуре окружающей среды обрабатывали 4М HCl в 1,4-диоксане (10 мл, 40,0 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,25 ч. Потом добавляли метанол (20 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 0,25 ч. Затем реакционную смесь упаривали и растирали с простым диэтиловым эфиром (20 мл). Затем твердое вещество высушивали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества коричневого цвета (1,443 г, 101%). MS (ES+) m/z 301 (МН+, 100%).
1-[(4-Амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4H,9H-имидазо[1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорид, полученный этим общим способом (пример 5(a)-(j)), анализировали посредством хиральной ВЭЖХ (Chiralpak AS-H (5 микрон) и было обнаружено, что он является единственным энантиомером, предположительно R.
- 36 031589 (k) Указанное в заголовке соединение.
Суспензию (1R)-1 -[(4-амино-1 -пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8 нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорида (неочищенный продукт) (575 мг, 1,540 ммоль) в хлороформе (20 мл) и метаноле (1 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона обрабатывали триэтиламином (0,644 мл, 4,62 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,25 ч. Затем раствор обрабатывали [1,3]оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-карбальдегидом (в отношении синтеза см. WO2004058144 пример 61) (258 мг, 1,540 ммоль) и перемешивали в течение еще 0,5 ч. Затем раствор обрабатывали NaBH(OAc)3 (979 мг, 4,62 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Затем реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (100 мл) и экстрагировали смесью 20% метанол/DCM (3x200 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (MgSO4), фильтровали, упаривали и хроматографировали (0-20% метанол/DCM) с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (574 мг, 1,273 ммоль, 83%). 5Н (CDCl3, 250 МГц) 1,25-1,45 (2Н, м), 1,75-1,95 (2Н, м), 2,20-2,45 (2Н, м), 2,45-2,55 (1Н, м), 2,60-2,75 (2Н, м), 2,90-3,00 (1Н, м), 3,05-3,15 (1Н, дд), 3,85 (2Н, с), 4,30-4,40 (1Н, м),
Свободное основание в DCM/MeOH 2:1 (15 мл) обрабатывали 1М HCl в диэтиловом эфире и затем упаривали с получением указанной в заголовке моногидрохлоридной соли.
Пример 5В. (^)-1-({4-[([1,3]Оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-
1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион бензоат.
(^)-1-({4-[([1,3]Оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион растворяли в метаноле и обрабатывали бензойной кислотой (1 эквивалент). Концентрация, обработка простым диэтиловым эфиром и упаривание растворителей при пониженном давлении давали продукт в виде бензоатной соли.
Пример 5С. (^)-1-({4-[([1,3]Оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-
1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион дитрифторацетат.
(^)-1-({4-[([1,3]Оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид в элюенте [10% MeCN в воде (содержание TFA 0,1%)] наносили на колонку для препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. Содержащие продукт фракции объединяли, концентрировали и концентрат лиофилизировали. Продукт выделяли в виде липкой белой пены после высушивания (в течение выходных) над Р2О5.
Пример 6А. (^)-1-({4-[(2,3-Дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион гидрохлорид
о.
Суспензию (^)-1-[(4-амино-1 -пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н- имидазо [1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорида (511 мг, 1,369 ммоль) (в отношении получения см. пример 5(j)) в хлороформе (20 мл) и метаноле (1 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона обрабатывали триэтиламином (0,572 мл, 4,11 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,25 ч. Затем раствор обрабатывали 2,3-дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-карбальдегидом (в отношении синтеза см. WO2004058144, пример 60) (248 мг, 1,369 ммоль) и перемешивали в течение еще 0,5 ч. Потом раствор обрабатывали NaBH(OAc)3 (870 мг, 4,11 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Затем реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (100 мл) и экстрагировали смесью 20% метанол/DCM (3x200 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (MgSO4), фильтровали, упаривали и хроматографировали (0-20% метанол/DCM) с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (499 мг, 78%).
MS (ES+) m/z 466 (МН+). 5Н (CDCl3, 250 МГц) 1,21-1,48 (2Н, м), 1,72-1,92 (2Н, м), 2,12-2,39 (2Н, м) 2,41-2,78 (3Н, м), 2,89-3,22 (4Н, м), 3,78 (2Н, с), 4,28-4,48 (3Н, м) 4,50-4,61 (1Н, м), 4,96-5,04 (1Н, м), 6,196,32 (2Н, м), 7,01 (1Н, с), 7,42-7,53 (2Н, м), 8,00 (1Н, с).
Свободное основание в DCM/MeOH 2:1 (15мл) обрабатывали 1 экв. 1М HCl в диэтиловом эфире и затем упаривали с получением указанной в заголовке моногидрохлоридной соли.
Пример 6В. (^)-1-({4-[(2,3-Дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион гидрохлорид.
(^)-1-({4-[(2,3-Дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-
1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион растворяли в метаноле и обрабатывали бензойной кислотой (1 эквивалент). Упаривание растворителей при пониженном давлении давало продукт в виде бензоатной соли.
Пример 6С. (^)-1-({4-[(2,3-Дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]-1-пипериди
- 37 031589 нил}метил)-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ц]-1,8-нафтиридин-4,9-дион дитрифторацетат. (1R)-1-({4-[([1,3]Оксатиоло[5,4-c]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро3И,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид наносили на колонку для препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой в смеси 10% MeCN в воде, содержащей 0,1% TFA. Содержащие продукт фракции объединяли, концентрировали и концентрат лиофилизировали. Продукт (соль бис-TFA) выделяли в виде твердого вещества белого цвета после высушивания над P2O5.
Пример 7. (^)-1-({4-[(5,6,7,8-Тетрагидро-3-изохинолинилметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-
1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ц]-1,8-нафтиридин-4,9-дион гидрохлорид
(a) Этил 5,6,7,8-тетрагидро-3-изохинолинкарбоксилат.
Раствор 1,7-октадиина (4,00 мл, 30,1 ммоль) и этилцианоформиата (2,95 мл, 30,1 ммоль) в сухом дегазированном 1,4-диоксане (500 мл) в атмосфере аргона при температуре окружающей среды обрабатывали циклопентадиенил-кобальтф-дикарбонилом (0,814 г, 4,52 ммоль) и затем нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем реакционную смесь упаривали, обрабатывали толуолом (100 мл), повторно упаривали, растворяли в DCM (100 мл), фильтровали через тонкий слой кизельгура, элюируя DCM, органические экстракты упаривали, хроматографировали (0-100% DCM:40-60 петролейный эфир, затем 0-10% метанол/DCM) с получением продукта в виде неочищенноно масла коричневого цвета (1,27 г, 21%). MS (ES+) m/z 206 (МН+).
(b) 5,6,7,8-Тетрагидро-3-изохинолинилметанол.
Раствор этил 5,6,7,8-тетрагидро-3-изохинолинкарбоксилата (1,27 г, 6,19 ммоль) в ТГФ (50 мл) при 78° С в атмосфере аргона обрабатывали LiAlH4 (1М раствор в ТГФ, 6,19 мл, 6,19 ммоль) и давали возможность нагреваться до температуры окружающей среды. Через 10 мин при температуре окружающей среды последовательно добавляли воду (1 мл), 2М водный раствор NaOH (1 мл) и воду (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Затем смесь фильтровали через тонкий слой кизельгура, элюируя ТГФ (50 мл), потом органические экстракты упаривали, хроматографировали (0-20% метанол/DCM) с получением продукта в виде оранжевого масла (0,572 г, 57%). MS (ES+) m/z 164 (МН+).
(c) 5,6,7,8-Тетрагидро-3-изохинолинкарбальдегид.
Раствор 5,6,7,8-тетрагидро-3-изохинолинилметанола (572 мг, 3,50 ммоль) в (DCM) (10 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона обрабатывали диоксидом марганца (3,047 г, 35,0 ммоль) и затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Потом реакционную смесь фильтровали через тонкий слой кизельгура, элюируя DCM (50 мл), органические экстракты упаривали с получением сырого продукта в виде масла коричневого цвета (435 мг, 77%). MS (ES+) m/z 162 (МН+).
(d) Указанное в заголовке соединение.
Суспензию (1R)-1 -[(4-амино-1 -пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ц]-1,8-нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорида (87 мг, 0,233 ммоль) (в отношении получения см. пример 5(j)) в хлороформе (5 мл) и метаноле (0,2 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона обрабатывали триэтиламином (97 мкл, 0,699 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,25 ч. Затем раствор обрабатывали 5,6,7,8-тетрагидро-3-изохинолинкарбальдегидом (37,6 мг, 0,233 ммоль) и перемешивали в течение еще 0,5 ч. Потом раствор обрабатывали NaBH(OAc)3 (148 мг, 0,699 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 часа. Затем реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (100 мл) и экстрагировали смесью 20% метанол/DCM (3x200 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (MgSO4), фильтровали, упаривали и хроматографировали (0-20% метанол/DCM) с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (66 мг, 64%).
MS (ES+) m/z 446 (МН+). δΙ I (CDCls, 250 МГц) 1,22-1,51 (2Н, м), 1,71-1,99 (7Н, м), 2,15-2,38 (2Н, м) 2,45-2,82 (4Н, м), 2,61-3,22 (4Н, м), 3,85 (2Н, с), 4,29-4,42 (1Н, м) 4,50-4,61 (1Н, м), 4,96-5,04 (1Н, м), 6,186,32 (2Н, м), 7,00 (1Н, с), 7,47-7,59 (2Н, м), 8,21 (1Н, с).
Свободное основание в DCM/MeOH 2:1 (15 мл) обрабатывали 1 экв. 1М HCl в диэтиловом эфире и затем упаривали с получением указанной в заголовке моногидрохлоридной соли.
Пример 8. (^)-1-({4-[(6,7-Дигидро-5Н-циклопента[с]пиридин-3-илметил)амино]-1-пиперидинил} метил)-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ц]-1,8-нафтиридин-4,9-дион гидрохлорид
- 38 031589 (a) Этил 6,7-дигидро-5H-циклопента[с]пиридин-3-карбоксилат Раствор 1,6-гептадиина (1,242 мл, 10,85 ммоль) и этилцианоформиата (1,063 мл, 10,85 ммоль) в сухом дегазированном 1,4-диоксане (100 мл) в атмосфере аргона при температуре окружающей среды обрабатывали циклопентадиенилкобальтф-дикарбонилом (0,293 г, 1,628 ммоль) и затем нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем реакционную смесь упаривали, обрабатывали толуолом (100 мл), повторно упаривали, растворяли в DCM (100 мл), фильтровали через тонкий слой кизельгура, элюируя DCM, органические экстракты упаривали, хроматографировали (0-100% DCM:40-60 петролейный эфир, затем 0-10% метанол/DCM) с получением продукта в виде неочищенноно масла коричневого цвета (427 мг, 21%). MS (ES+) m/z 192 (МН+).
(b) 6,7-Дигидро-5H-циклопента[с]пиридин-3-илметанол Раствор этил 6,7-дигидро-5Н-циклопента [с]пиридин-3-карбоксилата (427 мг, 2,233 ммоль) в (ТГФ) (20 мл) при -78°С в атмосфере аргона обрабатывали LiAlH4 (1М в ТГФ) (2,233 мл, 2,233 ммоль) и давали возможность нагреваться до температуры окружающей среды. Через 10 мин при температуре окружающей среды последовательно добавляли воду (1 мл), 2М водный раствор NaOH (1 мл) и воду (1 мл), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Потом смесь фильтровали через тонкий слой кизельгура, элюируя ТГФ (50 мл), затем органические экстракты упаривали, хроматографировали (0-20% метанол/DCM), с получением продукта в форме оранжевого масла (189 мг, 57%). MS (ES+) m/z 150 (МН+).
(c) 6,7-Дигидро-5H-циклопента[с]пиридин-3-карбальдегид.
Раствор 6,7-дигидро-5Н-циклопента [с]пиридин-3-илметанола (189 мг, 1,267 ммоль) в DCM (10 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона обрабатывали диоксидом марганца (1,101 г, 12,67 ммоль) и затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, фильтровали через тонкий слой кизельгура, элюируя DCM (40 мл), органические экстракты упаривали с получением сырого продукта в виде масла коричневого цвета (110 мг, 59%). MS (ES+) m/z 148 (МН+).
(d) Указанное в заголовке соединение.
Суспензию (^)-1-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ц]-1,8-нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорида (82 мг, 0,220 ммоль) (в отношении получения см. пример 5(j)) в хлороформе (5 мл) и метаноле (0,2 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона обрабатывали триэтиламином (92 мкл, 0,659 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,25 часа. Затем раствор обрабатывали 6,7-дигидро-5Н-циклопента[с]пиридин-3-карбальдегидом (32,3 мг, 0,220 ммоль) и перемешивали в течение еще 0,5 ч. Потом раствор обрабатывали NaBH(OAc)3 (140 мг, 0,659 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Затем реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (100 мл) и экстрагировали смесью 20% метанол/DCM (3x200 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (MgSO4), фильтровали, упаривали и хроматографировали (0-20% метанол/DCM) с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (39 мг, 41%).
MS (ES+) m/z 432 (МН+). 0H (CDCl3, 250 МГц) 1,32-1,59 (2Н, м), 1,82-2,40 (6Н, м) 2,51-2,72 (3H, м), 2,82-3,18 (6Н, м), 3,95 (2Н, с), 4,31-4,42 (1Н, м), 4,50-4,61 (1Н, м), 4,92-5,08 (1Н, м), 6,19-6,32 (2Н, м), 7,23 (1Н, с), 7,42-7,53 (2Н, м), 8,38 (1Н, с).
Свободное основание в DCM/MeOH 2:1 (15 мл) обрабатывали 1 экв. 1 М HCl в диэтиловом эфире и затем упаривали с получением указанной в заголовке моногидрохлоридной соли.
Пример 9. (1R)-1 -({4-[(1,3-Дигидрофуро[3,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-
1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ц]-1,8-нафтиридин-4,9-дион гидрохлорид
(a) Этил 1,3-дигидрофуро[3,4-с]пиридин-6-карбоксилат Раствор ди-2-пропин-1-илового эфира (5,01 г, 53,2 ммоль) и этилцианоформиата (5,21 мл, 53,2 ммоль) в сухом дегазированном 1,4-диоксане (500 мл) в атмосфере аргона при температуре окружающей среды обрабатывали циклопентадиенил-кобальтД)дикарбонилом (1,437 г, 7,98 ммоль) и затем нагревали с обратным холодильником (температура термостата 120°С) в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривали, обрабатывали толуолом (100 мл), повторно упаривали, растворяли в DCM (100 мл), фильтровали через тонкий слой кизельгура, элюируя DCM, органические экстракты упаривали, хроматографировали (0-100% DCM:40-60 петролейный эфир, затем 010% метанол/DCM) с получением продукта в виде неочищенного твердого вещества коричневого цвета (0,871 г) и неочищенного продукта в виде масла черного цвета (2,684 г), который повторно хроматографировали (0-10-10% метанол/DCM,) с получением дополнительного количества материала в виде твердого вещества коричневого цвета (1,261 г). Общим полученным продуктом был (2,132 г, 21%). MS (ES+) m/z 194 (МН+).
(b) 1,3-Дигидрофуро [3,4-с]пиридин-6-илметанол.
Раствор этил 1,3-дигидрофуро[3,4-с]пиридин-6-карбоксилата (0,871 г, 4,51 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -78°С в атмосфере аргона обрабатывали LiAlH4 (1М в ТГФ) (4,51 мл, 4,51 ммоль) и давали возмож
- 39 031589 ность нагреваться до температуры окружающей среды. Через 10 мин при температуре окружающей среды, последовательно добавляли воду (1 мл), 2М водный раствор NaOH (1мл) и воду (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Затем смесь фильтровали через тонкий слой кизельгура, элюируя ТГФ (50 мл), потом органические экстракты упаривали, хроматографировали (0-20% метанол/DCM) с получением продукта в виде масла оранжевого цвета (66мг, 10%). MS (ES+) m/z 152 (МН+).
(c) 1,3-Дигидрофуро[3,4-с]пиридин-6-карбальдегид.
Раствор 1,3-дигидрофуро[3,4-с]пиридин-6-илметанола (66 мг, 0,437 ммоль) в DCM (5 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона обрабатывали диоксидом марганца (380 мг, 4,37 ммоль) и затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, фильтровали через тонкий слой кизельгура, элюируя DCM (40 мл) и метанолом (10 мл), органические экстракты упаривали с получением сырого продукта в виде масла коричневого цвета (65 мг, 100%). MS (ES+) m/z 150 (МН+).
(d) Указанное в заголовке соединение.
Суспензию (1R)-1 -[(4-амино-1 -пиперидинил)метил]- 1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ц]-1,8-нафтиридин-4,9-диона (121 мг, 0,324 ммоль) (в отношении получения см. пример 5(j)) в хлороформе (5 мл) и метаноле (0,2 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона обрабатывали триэтиламином (0,136 мл, 0,972 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,25 ч. Затем раствор обрабатывали 1,3-дигидрофуро[3,4-с]пиридин-6-карбальдегидом (48,3 мг, 0,324 ммоль) и перемешивали в течение еще 0,5 ч. Потом раствор обрабатывали NaBH(OAc)3 (206 мг, 0,972 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Затем реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (100 мл) и экстрагировали смесью 20% метанол/DCM (3х200 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (MgSO4), фильтровали, упаривали и хроматографировали (0-20% метанол/DCM) с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (37 мг, 26%).
MS (ES+) m/z 434 (МН+). 0H (CDCl3, 250 МГц) 1,21-1,52 (2Н, м), 1,78-2,00 (2Н, м), 2,15-2,40 (2Н, м) 2,49-3,15 (5Н, м), 3,95 (2Н, с), 4,31-4,48 (1Н, м) 4,50-4,62 (1Н, м), 4,92-5,19 (5Н, м), 6,19-6,32 (2Н, м), 7,27 (1Н, с), 7,41-7,54 (2Н, м), 8,45 (1Н, с).
Свободное основание в DCM/MeOH 2:1 (15 мл) обрабатывали 1 экв. 1 М HCl в диэтиловом эфире и затем упаривали с получением указанной в заголовке моносоли.
Пример 10. (^)-1-({4-[(3,4-Дигидро-2Н-пирано[2,3-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил} метил)- 1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ц]-1,8-нафтиридин-4,9-диона гидрохлорид
Суспензию (1R)-1 -[(4-амино-1 -пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ц]-1,8-нафтиридин-4,9-диона (в отношении получения см. пример 5(j)) (51 мг, 0,14 ммоль) в смеси хлороформ:метанол (9:1, 3 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона обрабатывали триэтиламином (0,06 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин. Затем раствор обрабатывали 1,3-дигидрофуро[3,4-с]пиридин-6-карбальдегидом (в отношении синтеза см. WO2004058144, пример 126(е)) (21 мг, 0,133 ммоль) и перемешивали в течение еще 2 ч. Потом раствор обрабатывали NaBH(OAc)3 (87 мг) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Затем реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали смесью 20% метанол/DCM (3х50 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (MgSO4), фильтровали, упаривали и хроматографировали (0-20% метанол/DCM) с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (20 мг, 32%).
MS (ES+) m/z 448 (МН+). 8H (CDCl3, 400 МГц) 1,15-1,49 (2Н, м), 1,61-1,95 (2Н, м), 1,99-2,09 (2Н, м) 2,20-2,38 (1Н, м), 2,45-2,85 (6Н, м), 2,92-3,02(1Н, м), 3,05-3,15 (1Н, м), 3,78 (2Н, с), 4,20 (2Н, т), 4,30-4,42 (1Н, м), 4,52-4,61 (1Н, м), 4,95-5,05 (1Н, м), 6,23-6,32 (2Н, м), 7,00 (1Н, с), 7,47-7,50 (2Н, м), 8,07 (1Н, с).
Свободное основание в DCM обрабатывали 1 экв. 1 М HCl в диэтиловом эфире и затем упаривали с получением указанной в заголовке моногидрохлоридной соли.
Пример 11. 7-[({1-[(4,9-Диоксо-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ц]-1,8-нафтиридин-1-ил)метил]-4пиперидинил}амино)метил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-карбонитрил гидрохлорид (2:1 смесь R:S)
(а) 1,1 - Диметилэтил (1 - {(2R)-2-гидрокси-3-[7-(метилокси)-2-оксо-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1(2H)-uh] пропил }-4-пиперидинил)карбамат.
- 40 031589
Смесь 7-(метилокси)-1-[(2S)-2-оксиранилметил]-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1H)-она ((полученный в соответствии с общим способом примера 5(f), но с использованием (2R)-2-оксиранилметил 3нитробензолсульфоната) (3,1 г, 13,3 ммоль) и 1,1-диметилэтил 4-пиперидинилкарбамата (2,7 г, 13,3 ммоль) в ДМФ (3 мл) нагревали при 110°С в течение 1 ч. Потом ДМФ упаривали. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя градиент 0-10% метанол/дихлорметан, с получением желаемого соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета, предположительно энантиомер R (3,9 г; 89%; 90%-ная чистота). MS (ES+) m/z 435 (МН+).
(b) 1,1-Диметилэтил {1-[(4,9-диоксо-1,2,8,9-тетрагидро-4H,7H-имидазо[1,2,3-гj]-1,8-нафтиридин-2ил)метил]-4-пиперидинил}карбамат (2:1 смесь R:S).
Раствор 1,1-диметилэтил (1-{(2R)-2-гидрокси-3-[7-(метилокси)-2-оксо-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1(2H)-ил]пропил}-4-пиперидинил)карбамата (3,9 г, 8,97 ммоль) в хлороформе (150 мл) и триэтиламине (3,1 мл) в атмосфере аргона обрабатывали ангидридом метансульфоновой кислоты (3,1 г, 17,94 ммоль) при температуре окружающей среды и затем нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Растворители упаривали, и остаток растворяли в ацетонитриле (150 мл) и обрабатывали иодидом натрия (6,7 г, 44,85 ммоль) и нагревали при 80°С. Через 45 мин ацетонитрил упаривали и остаток распределяли между водой (250 мл) и 20% метанол/дихлорметан (250 мл); слои разделяли и водный слой экстрагировали смесью 20% метанол/дихлорметан (4x250 мл). Объединенные органические экстракты высушивали на сульфате магния, фильтровали и упаривали. Сырое вещество очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент 0-10% метанол/дихлорметан, с получением желаемого соединения в виде пены яркооранжевого цвета (1,83 г; 57%, с остатками триэтиламина). Водный слой упаривали и затем обрабатывали хлороформом; твердое вещество отфильтровывали и хлороформ упаривали с получением 2,77 г твердого вещества желтого цвета. Твердое вещество растворяли в метаноле и помещали на картридж SCX, предварительно увлаженный метанолом. Картридж промывали метанолом (50 мл) и затем 2М аммиака в метаноле (50 мл). 2М аммиак в метаноле упаривали с получением чистого продукта в виде твердого вещества белого цвета (220 мг), предположительно 2:1 смесь R:S). MS (ES+) m/z 403 (МН+).
(c) 1,1-Диметилэтил {1-[(4,9-диоксо-1,2-дигидро-4H,9H-имидазо[1,2,3-гj]-1,8-нафтиридин-1-ил) метил]-4-пиперидинил}карбамат (2:1 смесь R:S).
Смесь 1,1-диметилэтил {1-[(4,9-диоксо-1,2,8,9-тетрагидро-4H,7H-имидазо[1,2,3-гj]-1,8-нафтиридин2-ил)метил]-4-пиперидинил}карбамата (2:1 смесь R:S) (1,83 г, 4,55 ммоль) и DDQ (1,6 г, 6,83 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) перемешивали при 60°С в атмосфере аргона в течение ночи. Добавляли дополнительное количество DDQ (1,6 г, 6,83 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение еще 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, обрабатывали 5% водным раствором карбоната калия (600 мл) и экстрагировали смесью 20% метанол/дихлорметан (3x500 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением сырого продукта в виде масла коричневого цвета. ЖХМС показала, что все еще оставалось ~8% исходного вещества, поэтому масло объединяли с дополнительным количеством исходного материала (220 мг), рекуперированного из водного раствора на предыдущей стадии, и растворяли в 1,4-диоксане (100 мл), обрабатывали 1 экв. DDQ и нагревали при 60°С в течение 1 ч. ЖХМС показала, что реакция не была завершена, поэтому добавляли 0,5 г DDQ и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 0,5 ч. Исследование показало завершение реакции, поэтому реакционную смесь обрабатывали 5%-ным водным раствором карбоната калия (500 мл) и экстрагировали смесью 20% метанол/дихлорметан (2x500 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали, получая продукт в виде пены светло-коричневого цвета (1 г, 50%). MS (ES+) m/z 401 (МН+).
(d) 1 -[(4-Амино-1 -пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4H,9H-имидазо [1,2,3-ij]- 1,8-нафтиридин-4,9дион (2:1 смесь R:S).
1,1-Диметилэтил {1-[(4,9-диоксо-1,2-дигидро-4H,9H-имидазо[1,2,3-i j]-1,8-нафтиридин-1-ил)метил]4-пиперидинил}карбамат (2:1 смесь R:S) (1 г, 2,5 ммоль) растворяли в хлороформе (10 мл) и обрабатывали 4М HCl в растворе (10 мл) в 1,4-диоксане при температуре окружающей среды. Твердое вещество осаждалось, поэтому для его растворения добавляли некоторое количество метанола. Через 1 ч ЖХМС показало завершение реакции, поэтому добавляли дополнительное количество метанола для расстворения всех твердых веществ, после чего добавляли толуол (~50 мл). Все растворители упаривали при пониженном давлении с получением твердого вещества желтого цвета. Твердое вещество растворяли в 100 мл метанола и перемешивали со смолой Amberlyst A21 в течение 1 ч. Затем смолу отфильтровывали, и метанол удаляли, получая 0,7 г коричневой смолы. Смолу растворяли в метаноле и загружали на картридж SCX, который был предварительно увлажнен метанолом. Картридж промывали метанолом и затем 2М аммиака в метаноле. 2М аммиак в метаноле упаривали, получая продукт в виде смолы светлокоричневого цвета (0,6 г, 80%). MS (ES+) m/z 301 (МН+).
Продукт, полученный этим общим способом, анализировали посредством хиральной ВЭЖХ (Chiralpak AS-H (5 мкм) с 90:10:0,1 ацетонитрил:метанол:изопропиламин в качестве подвижной фазы.). Соотношение изомеров (предположительно R:S) составляло приблизительно 2:1.
(e) Указанное в заголовке соединение.
- 41 031589
1- [(4-Амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4H,9H-имидазо [1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-4,9-дион (2:1 смесь R:S) (60 мг, 0,2 ммоль) и 7-формил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-карбонитрил (в отношении синтеза см. WO06014580, пример получения 13 или WO2007122258, пример 31(d)) (37,8 мг, 0,2 ммоль) растворяли в смеси дихлорметан/метанол (2/0,1 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Затем смсь обрабатывали NaBH(OAc)3 (85 мг, 0,4 ммоль) и оставляли перемешиваться в течение 1 часа. Потом добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (15 мл) и водную фазу экстрагировали 20% метанол/дихлорметан (3x35 мл). Объединенные органические экстракты высушивали на сульфате магния, фильтровали и упаривали. Сырое вещество очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент 0-20% метанол/дихлорметан с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде смолы светло-желтого цвета (26 мг, 27%).
δΙΙ CDCl3, (250 МГц) 1,15-1,45 (м, 2Н), 1,53 (ушир с, 1Н), 1,70-1,90 (м, 2Н), 2,15-2,35 (м, 1Н), 2,352,55 (м, 1Н), 2,55-2,75 (м, 2Н), 2,85-3,00 (м, 2Н), 3,00-3,15 (м, 1Н), 3,68 (с, 2Н), 4,25-4,45 (м, 5Н), 4,50-4,65 (м, 1Н), 4,90-5,10 (м, 1Н), 6,20-6,35 (м, 2Н), 7,00-7,10 (м, 2Н), 7,40-7,55 (м, 2Н). MS (ES+) m/z 474 (МН+).
Указанное в заголовке соединение получали путем растворения свободного основания в DCM и обработки его 1 экв. 1 М HCl в диэтиловом эфире. Затем его упаривали досуха и сушили в вакуумэксикаторе в присутствии Р2О5.
Пример 12. 1-[(4-{[(3-Оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензотиазин-6-ил)метил]амино}-1-пиперидинил) метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ц]-1,8-нафтиридин-4,9-дион гидрохлорид (2:1 смесь R:S)
1- [(4-Амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4H,9H-имидазо [1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-4,9-дион (2:1 смесь R:S, в отношении получения см. пример 11 (d)) (60 мг, 0,2 ммоль) и 3-оксо-3,4-дигидро-2H1,4-бензотиазин-6-карбальдегид (в отношении синтеза см. WO2002056882, пример 6(с) (38,6 мг, 0,2 ммоль) растворяли в смеси дихлорметан/метанол (2/0,1 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Затем смесь обрабатывали NaBH(OAc)3 (85 мг, 0,4 ммоль) и оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Потом добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (20 мл) и водную фазу экстрагировали 20% метанол/дихлорметан (3x35 мл). Объединенные органические экстракты высушивали на сульфате магния, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя градиент 0-20% метанол/дихлорметан, с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (37 мг, 39%).
δΙΙ CDCl3, (250 МГц) 1,20-1,45 (м, 2Н), 1,70-2,15 (м, 4Н), 2,15-2,40 (м, 2Н), 2,40-2,75 (м, 3H), 2,95 (д, 1Н), 3,05-3,15 (м, 1Н), 3,40 (с, 2Н), 3,76 (с, 2Н), 4,30-4,45(м, 1Н), 4,50-4,65 (м, 1Н), 4,90-5,10 (м, 1Н), 6,206,35 (м, 2Н), 6,85-7,00 (м, 2Н), 7,25 (д, 1Н), 7,40-7,60 (м, 2Н), 8,53 (ушир с, 1Н). MS (ES+) m/z 478 (МН4).
Указанное в заголовке соединение получали путем растворения свободного основания в DCM/MeOH и обработки его 1 экв. 1 М HCl в диэтиловом эфире. Затем его упаривали досуха и сушили в вакуум-эксикаторе в присутствии Р2О5 в течение 4 дней.
Пример 13 А. (1R)-1 -({4-[([ 1,3] Оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил } метил)-
1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8 - дион гидрохлорид
(a) 6-(Метилокси)-3-нитро-2-пиридинамин.
Раствор/суспензию 2-хлор-6-(метилокси)-3-нитропиридина (65,7 г, 348 ммоль) в 2 М аммиака в метаноле (500 мл, 1000 ммоль) и водного раствора аммиака (500 мл, 348 ммоль) перемешивали при 65°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, и твердое вещество отфильтровывали и промывали водой (2x100 мл). Твердое вещество высушивали в вакуумном сушильном шкафу при 40°С в течение ночи с получением продукта в виде твердого вещества ярко-желтого цвета (52,14 г, 84% чистота по ЯМР, 74%). MS (ES+) m/z 170 (МН+).
(b) 6-(Метилокси)-2,3-пиридиндиамин.
6-(Метилокси)-3-нитро-2-пиридинамин (26 г, 129 ммоль) суспендировали в этаноле (500 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона и затем обрабатывали палладием на угле (15 г, 14,10 ммоль) (10% паста). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при давлении 1 атм в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через пад из целита, и этот слой промывали этанолом (500 мл). Этанол упаривали с получением продукта в виде масла сиреневого цвета (20,68 г, с незначительными примесями). MS (ES+) m/z 140 (МН+).
- 42 031589 (c) Этил №[2-амино-6-(метилокси)-3-пиридинил]глицинат.
6-(Метилокси)-2,3-пиридиндиамин (21,7 г, приблизительно 87%-ная чистота, 136 ммоль) растворяли в ацетонитриле (500 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона и затем обрабатывали карбонатом калия (24,38 г, 176 ммоль) и этилбромацетатом (18,13 мл, 163 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем ацетонитрил удаляли в вакууме. Реакцию повторяли, используя дополнительное количество 6-(метилокси)-2,3-пиридиндиамина (20,68 г, 87% чистота, 129 ммоль) в ацетонитриле (500 мл), карбонат калия (23,23 г) и этилбромацетат (17,27 г), и реакционную смесь снова перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи и потом ацетонитрил удаляли в вакууме. Остатки распределяли между водой (1л) и этилацетатом (1л) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали еще раз этилацетатом (1л) и объединенные органические экстракты высушивали над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением масла сиреневого цвета (64 г). Масло обрабатывали DCM (300 мл) и нерастворимые примеси отфильтровывали. Раствор DCM загружали на 800 г колонку с силикагелем и элюировали 0-2% MeOH/DCM, получая 40,6 г желаемого продукта в виде твердого вещества коричневого цвета (ЖХМС и ЯМР соответствовали 75% желаемого продукта с 15% циклизованного продукта 6-(метилокси)-1,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-3(2Н)-она и 6,4 г циклизованного продукта 6-(метилокси)-1,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-3(2Н)-она в виде твердого вещества фиолетового цвета. MS (ES+) m/z 226 (МН+).
(d) 6-(Метилокси)-1,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-3(2Н)-он.
Этил №[2-амино-6-(метилокси)-3-пиридинил]глицинат (40,6 г, 135 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (ТГФ) (1 л) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона и обрабатывали третбутоксидом калия (15,17 г, 135 ммоль). Через 2 ч при температуре окружающей среды добавляли насыщенный NH4Cl (500 мл) и ТГФ упаривали. Добавляли воду (500 мл), затем 20% MeOH/DCM (1 л); нерастворимое вещество отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 40°С в течение ночи с получением желаемого продукта в виде твердого вещества желтого цвета (15,3 г) : ЖХМС и ЯМР соответствовали продукту (9% окисленного вещества по данным ЯМР).
Эти две фазы переносили на делительную воронку и разделяли. Водный слой экстрагировали еще дважды с использованием 20% MeOH/DCM (2x500 мл) и объединенные органические экстракты высушивали над MgSO4, фильтровали и упаривали, получая твердое вещество коричневого цвета, которое промывали дополнительным количеством простого диэтилового эфира, получая дополнительное количество желаемого продукта в форме твердого вещества светло-зеленого цвета (7,7 г): ЖХМС и ЯМР соответствовали продукту (20% окисленного материала по данным ЯМР). MS (ES+) m/z 180 (МН+).
Альтернативная процедура.
Этил №[2-Амино-6-(метилокси)-3-пиридинил]глицинат (16,2 г, 72 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (500 мл) и охлаждали до 0°С (охлаждение в ванне со льдом) в атмосфере аргона. Затем раствор обрабатывали трет-бутоксидом калия (1MB ТГФ, 80 мл, 80 ммоль). Через 1,5 ч реакционную смесь обрабатывали уксусной кислотой (80 ммоль) и упаривали с получением твердого вещества темного цвета. Это твердое вещество растирали с водой (200 мл), фильтровали и высушивали в вакууме (~13 г, колич.), после чего оно может использоваться без дальнейшей очистки.
(e) Фенилметил 6-(метилокси)-3-оксо-3,4-дигидропиридо [2,3-Ь] пиразин-1(2Н)-карбоксилат.
К 6-(метилокси)-1,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-3(2Н)-ону (6,35 г, 35,4 ммоль) в этилацетате (600 мл)/бикарбонате натрия (насыщ. раствор) (200 мл) при энергичном перемешивании добавляли при температуре окружающей среды бензилхлорформиат (5,31 мл, 37,2 ммоль). Через 45 мин реакция завершалась. Слои разделяли, и органический слой высушивали на сульфате магния, фильтровали и упаривали, получая желаемый продукт в форме твердого вещества грязно-белого цвета (11 г, 99%). MS (ES+) m/z 314 (МН+).
(f) Фенилметил 6-(метилокси)-4-[(2R)-2-оксиранилметил]-3 -оксо-3,4-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин1(2Н)-карбоксилат.
Фенилметил 6-(метилокси)-3-оксо-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-1(2Н)-карбоксилат (11 г, 35,1 ммоль) растворяли в ДМФ (300 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона с получением раствора желтого цвета. Затем раствор охлаждали на бане со льдом и обрабатывали гидридом натрия (1,685 г, 42,1 ммоль). Раствору давали возможность нагреваться до температуры окружающей среды. Через 20 минут добавляли (2S)-2-оксиранилметил 3-нитробензолсульфонат (9,56 г, 36,9 ммоль). Через 1 ч исходное вещество полностью израсходовалось и соответственно реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (350 мл) и водный слой экстрагировали DCM (3x400 мл). Объединенные органические слои сушили на сульфате магния, фильтровали и упаривали с получением масла светло-коричневого цвета (16,93 г). Продукт использовали в качестве сырого вещества на следующей стадии. MS (ES+) m/z 370 (МН+).
(g) Фенилметил (Ш)-1-(гидроксиметил)-3,8-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-5-карбоксилат.
Фенилметил 6-(метилокси)-4-[(2R)-2-оксиранилметил]-3-оксо-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин1(2Н)-карбоксилат (сырой продукт, 15,93 г, предположительно 32,8 ммоль) растворяли в ДМФ (250 мл)
- 43 031589 при температуре окружающей среды и нагревали при 130°С в течение 2 ночей и при 120°С в течение одной ночи. Реакция завершалась, и соответственно ДМФ упаривали, и остаток обрабатывали смесью вода/насыщенный солевой раствор (350/50 мл) и DCM (500 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали еще раз DCM (500 мл). Объединенные органические экстракты высушивали на сульфате магния, фильтровали и упаривали с получением коричневого масла, которое сушили в высоком вакууме в течение выходных. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя градиент 0-10% метанол/дихлорметан, используя градиент 0-10% метанол/дихлорметан с получением желаемого продукта в виде пены золотистого цвета (3,6 г, 30,9%). MS (ES+) m/z 356 (МН+).
(h) (1S)-1-(Гидроксиметил)-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион.
Фенилметил (1S)- 1-(гидроксиметил)-3,8-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-5-карбоксилат (1,6 г, 4,50 ммоль) растворяли в этаноле (100 мл) при температуре окружающей среды и затем обрабатывали палладием на угле (10% паста) (1 г, 0,940 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере водорода при давлении 1 атм в течение 3 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через пад из целита и примеси промывали дополнительным количеством этанола. Потом продукт элюировали ДМФ (400 мл) и ДМФ упаривали с получением твердого вещества коричневого цвета (780 мг). Затем твердое вещество суспендировали в 30% MeOH/DCM (150 мл) и перемешивали с диоксидом марганца (1,174 г, 13,51 ммоль) при температуре окружающей среды в течение 5 ч и затем фильтровали через слой из целита, который промывали 20% метанол/дихлорметан (100 мл). Растворители упаривали с получением желаемого соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (750 мг, 76%). MS (ES+) m/z 220 (МН+).
(i) [(1S)-3,8-Диоксо-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-1-ил]метил метансульфонат.
(1S)-1-(Гидроксиметил)-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион (750 мг, 3,42 ммоль) суспендировали в сухом DCM (100 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона и затем обрабатывали триэтиламином (0,572 мл, 4,11 ммоль). Далее смесь охлаждали на бане со льдом. Потом добавляли метансульфонилхлорид (0,293 мл, 3,76 ммоль) и реакционной смеси давали нагреваться до температуры окружающей среды. Через 50 минут исходного вещества не оставалось, и соответственно смесь промывали насыщенным NaHCO3 (100 мл). Водный слой экстрагировали смесью 20% MeOH/DCM (2x100 мл); объединенные органические экстракты высушивали на сульфате магния, фильтровали и упаривали с получением продукта в виде пены коричневого цвета (1,05 г, 90% чистота по ЖХМС). MS (ES+) m/z 297,9 (МН+).
(j) 1,1-Диметилэтил (1-{[(1R)-3,8-диоксо-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-1-ил] метил}-4-пиперидинил)карбамат.
Раствор [(1S)-3,8-диоксо-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-1-ил]метил метансульфоната (1,05 г, 3,53 ммоль) в сухом ацетонитриле (50 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона обрабатывали пиридином (0,343 мл, 4,24 ммоль), затем 1,1-диметилэтил 4-пиперидинилкарбаматом (0,884 г, 4,24 ммоль). Смесь нагревали при 70°С в течение 1,5 ч и затем при 90°С в течение 3 ч. ЖХМС показала ~25% продукта. Добавляли 0,5 экв. пиридина и 0,5 экв. 1,1-диметилэтил 4пиперидинилкарбамата и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение ночи и затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 дней. Реакция завершалась. Растворитель упаривали, и остаток распределяли между насыщ. NaHCO3 и 20% метанол/дихлорметан (100 мл/100 мл). Слои разделяли, и водный слой вновь экстрагировали смесью 20% метанол/дихлорметан (2x100 мл). Объединенные органические экстракты высушивали на сульфате магния, фильтровали и упаривали с получением 1,7 г сырого продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент 0-5% метанол/дихлорметан, с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (0,57 г, 40,2%). MS (ES+) m/z 402 (МН+).
(k) (1R)-1-[(4-Амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8дион дигидрохлорид.
Раствор 1,1-диметилэтил (1 -{[(1R)-3,8-диоксо-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-1 -ил] метил}-4-пиперидинил)карбамата (0,57 г, 1,420 ммоль) в хлороформе (7 мл) при температуре окружающей среды обрабатывали 4М HCl в 1,4-диоксане (7 мл). Твердое вещество осаждалось, и смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 0,5 ч для растворения большей части твердого вещества добавляли некоторое количество метанола, затем толуол и все растворители удаляли с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (0,53 г, 100%). MS (ES+) m/z 302 (МН+).
(l) Указанное в заголовке соединение.
Суспензию (1R)-1 -[(4-амино-1 -пиперидинил)метил] - 1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-
3,8-дион дигидрохлорида (165 мг, 0,441 ммоль) в хлороформе (10 мл) и метаноле (0,4 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона обрабатывали триэтиламином (0,184 мл, 1,323 ммоль) и перемешивали в течение 0,25 ч (суспензия превращалась в раствор). Потом добавляли [1,3]оксатиоло[5,4-с] пиридин-6-карбальдегид (в отношении синтеза см. WO2004058144, пример 61) (73,7 мг, 0,441 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (280 мг, 1,323 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температу
- 44 031589 ре окружающей среды. Через 1,5 ч ЖХМС показала, что в смеси все еще оставалось некоторое количество имина, и поэтому добавляли 1 экв. триацетоксиборгидрида натрия. Через 1 ч добавляли насыщ. NaHCO3 (50 мл), затем 20% метанол/дихлорметан (80 мл), и водный слой экстрагировали и потом отделяли от органического слоя. Водный слой вновь экстрагировали дважды 20% метанол/дихлорметан (2x80 мл). Объединенные органические экстракты высушивали на сульфате магния, фильтровали и упаривали с получением 215 мг сырого продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент 0-20% метанол/дихлорметан, с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (185 мг, 93%).
6Н CDCl3, (250 МГц) 1,20-1,45 (м, 2Н), 1,75-2,75 (м, 8Н), 2,94 (д, 1Н), 3,00-3,15 (м, 1Н), 3,81 (с, 2Н), 4,30-4,45 (м, 1Н), 4,50-4,65 (м, 1Н), 4,90-5,10 (м, 1Н), 5, 74 (с, 2Н), 6,34 (д, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,77 (д, 1н), 7,87 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н). MS (ES+) m/z 453 (МН+).
Указанное в заголовке соединение получали путем растворения свободного основания в смеси метанол/дихлорметан и обработки его 1 экв. 1М HCl в диэтиловом эфире. Затем его упаривали досуха и сушили в вакуум-эксикаторе в присутствии Р2О5.
Пример 13В. (^)-1-({4-[([1,3]Оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-
1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион бензоат.
(^)-1-({4-[([1,3]Оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид (45 мг, 0,092 ммоль) очищали, используя колонку AD-H с CH3CN:СН3ОН: 1% изопропиламина. Основной пик собирали и растворитель удаляли. Бензоат получали путем растворения соединения в МеОН и добавления одного эквивалента бензойной кислоты. Раствор перемешивали в течение 1 ч, растворитель удаляли с получением продукта.
Пример 13С. (1 R)-1-({4-[([1,3]Оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-
1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион фумарат.
(^)-1-({4-[([1,3]Оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид (49 мг, 0,100 ммоль) растворяли в МеОН 10 мл и помещали на картридж SCX 2 г (предварительно увлажненный метанолом). Сырой продукт адсорбировали на картридж, и затем картридж промывали метанолом (15 мл). Продукт элюировали, используя 2М NH3 в метаноле (15 мл); фракцию, содержащую продукт, упаривали, получая продукт, представляющий собой свободный амин (41,5 мг, 92%-ное восстановление). ЖХМС и ЯМР соответствовали продукту. Свободный амин растворяли в небольшом количестве смеси DCM/MeOH, обрабатывали 1 экв. фумаровой кислоты (10,6 мг) и перемешивали в течение 10 мин. Растворители удаляли, и твердое вещество высушивали в эксикаторе (P2O5) в течение ночи с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (51 мг, ЖХМС и ЯМР соответствовали продукту).
Пример 14. (1R)-1-({4-[(2,3- Дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]- 1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид
Суспензию (1R)-1-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-
3,8-дион дигидрохлорида (160 мг, 0,428 ммоль) (в отношении получения см. пример 13(k) или 15(d)) в хлороформе (10 мл) и метаноле (0,400 мл) в атмосфере аргона при температуре окружающей среды обрабатывали триэтиламином (0,179 мл, 1,283 ммоль) и перемешивали в течение 0,25 ч при температуре окружающей среды (смесь перешла в форму раствора). Потом добавляли 2,3-дигидро [1,4] оксатиино [2,3с]пиридин-7-карбальдегид (в отношении синтеза см. WO2004058144, пример 60) (77 мг, 0,428 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (272 мг, 1,283 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 1,5 ч ЖХМС показала, что все еще остается некоторое количество имина, поэтому добавляли 1 эквивалент триацетоксиборгидрида натрия. Через 1 ч добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (50 мл), затем 20% метанол/дихлорметан (80 мл) и водную фазу экстрагировали, и потом отделяли от органического слоя. Водный слой вновь экстрагировали дважды 20% метанол/ дихлорметан (2x80 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 215 мг сырого продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент 0-20% метанол/дихлорметан, с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде пены желтого цвета (179 мг, 90%).
δΙΙ CDCl3, (250 МГц) 1,20-1,50 (м, 2Н), 1,85 (т, 2Н), 1,95-2,40 (м, 3H), 2,45-2,75 (м, 3H), 2,94 (д, 1Н), 3,05-3,20 (м, 3H), 3,69 (с, 2Н), 4,30-4,50 (м, 3H), 4,50-4,65 (м, 1Н), 4,90-5,10 (м, 1Н), 6,33, (д, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н). MS (ES+) m/z 467 (МН+).
Указанное в заголовке соединение получали путем растворения свободного основания в DCM/MeOH и обработки его 1 экв. 1 М HCl в диэтиловом эфире. Затем его упаривали досуха и сушили в вакуум-эксикаторе в присутствии Р2О5.
- 45 031589
Пример 15. (^)-1-({4-[(2,3-Дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион дигидрохлорид (a) Фенилметил (1S)-1-{ [(метилсульфонил)окси]метил}-3,8-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н,8Н-
2а,5,8а-триазааценафтилен-5-карбоксилат.
Фенилметил (^)-1-(гидроксиметил)-3,8-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-5-карбоксилат (242 мг, 0,681 ммоль) (в отношении получения см. пример 13(g)) растворяли в DCM (10 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона и затем обрабатывали триэтиламином (0,114 мл, 0,817 ммоль). Далее смесь охлаждали на бане со льдом. Потом добавляли метансульфонилхлорид (0,058 мл, 0,749 ммоль) и реакционной смеси давали нагреваться до температуры окружающей среды. Через 1 ч смесь промывали насыщ. NaHCO3 (10 мл). Водный слой экстрагировали DCM (2x50 мл) и объединенные органические экстракты сушили на MgSO4, фильтровали и упаривали с получением продукта в виде пены желтого цвета (232 мг, 95% чистота по ЖХМС, 74,7%). MS (ES+) m/z 434 (МН+).
(b) Фенилметил (1R)-1 -{[4-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)-1 -пиперидинил]метил }-3,8диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н,8Н-2а,5,8 а-триазааценафтилен-5-карбоксилат.
Фенилметил (^)-1-{[(метилсульфонил)окси]метил}-3,8-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-5-карбоксилат (232 мг, 0,508 ммоль) растворяли в сухом ацетонитриле (10 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона и обрабатывали пиридином (0,049 мл, 0,610 ммоль). Потом добавляли 1,1-диметилэтил 4-пиперидинилкарбамат (127 мг, 0,610 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение ночи. Затем к реакционной смеси добавляли 0,049 мл пиридина и 127 мг
1,1-диметилэтил 4-пиперидинилкарбамата и температуру повышали до 80°С в течение 8 ч и далее реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель упаривали, и остаток распределяли между насыщ. NaHCO3 и DCM (50/50 мл). Слои разделяли, и водный слой вновь экстрагировали DCM (2x50 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (MgSO4), фильтровали и упаривали с получением 280 мг сырого продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент 0-5% метанол/дихлорметан, с получением продукта в виде смолы желтого цвета (130 мг, 47,6%). MS (ES+) m/z 538 (МН+).
(c) 1,1-Диметилэтил (1-{[(1R)-3,8-диоксо-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-1-ил] метил}-4-пиперидинил)карбамат.
Фенилметил (1R)-1 - {[4-({ [(1,1 -диметилэтил)окси]карбонил } амино)-1 -пиперидинил]метил }-3,8диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-5-карбоксилат (130 мг, 0,242 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл) при температуре окружающей среды и затем обрабатывали палладием на угле (10% паста) (100 мг, 0,094 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере водорода при давлении 1 атм в течение 3 ч. Затем реакционную смесь фильтроваличерез пад из целита и промывали дополнительным количеством этанола (50 мл). Этанол упаривали с получением смолы желтого цвета (79 мг), которую растворяли в DCM (~10 мл) и перемешивали с диоксидом марганца (63,1 мг, 0,725 ммоль) при температуре окружающей среды в течение ночи. Потом добавляли еще 1,5 эквивалента диоксида марганца (32 мг) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. ЖХМС показала присутствие исходного вещества, поэтому добавляли 2 эквивалента диоксида марганца. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, затем фильтровали через пад из целита. Пад из целита промывали DCM, и растворители упаривали с получением продукта в виде твердого вещества коричневого цвета (76 мг, 78%). MS (ES+) m/z 402 (МН+).
(d) (1R)-1-[(4-Амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8дион дигидрохлорид.
Раствор 1,1-диметилэтил (1-{[(1R)-3,8-диоксо-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-1ил]метил}-4-пиперидинил)карбамата (76 мг, 0,189 ммоль) в хлороформе (2 мл) при температуре окружающей среды обрабатывали 4М HCl в 1,4-диоксане (2 мл). Твердое вещество осаждалось, и смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 0,5 ч реакция завершалась, поэтому добавляли некоторое количество метанола для растворения большей части твердого вещества, затем добавляли толуол и все растворители удаляли с получением продукта в виде твердого вещества темно-желтого цвета (70,9 мг, 99%). MS (ES+) m/z 302 (МН+).
(e) Указанное в заголовке соединение.
Суспензию (1R)-1-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-
3,8-дион дигидрохлорида (70 мг, 0,187 ммоль) в хлороформе (5 мл) и метаноле (0,2 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона обрабатывали триэтиламином (0,078 мл, 0,561 ммоль) и перемешивали в течение 0,25 ч. Смесь перешла в форму раствора; потом добавляли 2,3-дигидро[1,4]диоксино РД-^пиридин^-карбальдегид (в отношении синтеза см. WO2004058144, пример 2(с) или WO03/087098,
- 46 031589 пример 19(d))) (30,9 мг, 0,187 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (119 мг, 0,561 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 1,5 ч добавляли еще 1 экв. триацетоксиборгидрида натрия. Через 1 ч добавляли насыщ. NaHCO3 (50 мл), затем 20% MeOH/DCM (50 мл) и водный слой экстрагировали и далее отделяли от органического слоя. Водный слой вновь экстрагировали дважды 20% MeOH/DCM (2x50 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 90 мг сырого продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент 0-20% метанол/дихлорметан, с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде смолы светло-желтого цвета (60 мг, 71%).
5H CDCl3, (250 МГц) 1,25-1,50 (м, 2Н), 1,86 (т, 2Н), 2,10-2,75 (м, 6Н), 2,93 (д, 1Н), 3,00-3,15(м, 1Н), 3,79 (с, 2Н), 4,20-4,45 (м, 5Н), 4,50-4,65 (м, 1Н), 4,90-5,10 (м, 1Н), 6,33 (д, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н). MS (ES+) m/z 451 (МН+).
Указанное в заголовке соединение получали путем растворения свободного основания в DCM/MeOH и обработкой 2 эквивалентами 1М HCl в диэтиловом эфире. Затем его упаривали досуха и сушили в вакуум-эксикаторе в присутствии P2O5.
Пример 16А. (2R)-2-({4-[([1,3]Оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-
1,2-дигидро-3H, 8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид.
s (a) 2-{[6-(Метилокси)-3-нитро-2-пиридинил]амино}-1,3-пропандиол.
6-Метокси-2-хлор-3-нитропиридин (36,94 г, 195,9 ммоль) и 2-аминопропан-1,3-диол (35,65 г, 391,3 ммоль, 2 экв.) перемешивали в этаноле (500 мл) при нагревании с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 3 ч. Смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и оставляли в течение ночи. Растворитель частично удаляли при пониженном давлении (до приблизительно 150 мл) и полученную взвесь ярко-желтого цвета выливали в воу со льдом (1,5 л) при энергичном перемешивании. Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем фильтровали с аспирацией при охлаждении. Твердое вещество промывали ледяной водой (200 мл) и высушивали на воздухе, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества ярко-желтого цвета (45,03 г, 94%). ЖХМС показала желаемый продукт (93%) плюс 7% исходного вещества. Продукт использовали без дополнительной очистки. MS (ES+) m/z 244 (МН+) (b) №(2,2-Диметил-1,3-диоксан-5-ил)-6-(метилокси)-3-нитро-2-пиридинамин.
2-{[6-(Метилокси)-3-нитро-2-пиридинил] амино }-1,3-пропандиол (53,93 г, 228,7 ммоль) перемешивали в 2,2-диметоксипропане (900 мл) в атмосфере аргона и добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (1,00 г). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Ее разбавляли дихлорметаном (1 л) и полученный раствор обрабатывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл) и твердым гидрокарбонатом натрия (20 г) при энергичном перемешивании (вскипание). Смесь энергично перемешивали в течение 20 мин, затем оставшуюся воду абсорбировали добавлением безводного сульфата натрия. Смесь фильтровали аспирацией, и твердые частицы промывали DCM (500 мл). Объединенный фильтрат плюс смывы упаривали при пониженном давлении, получая твердое вещество желтого цвета, которое перемешивали с петролейным эфиром (40-60°) в течение выходных. Твердое вещество выделяли фильтрацией с аспирацией, промывали петролейным эфиром (4060°) и высушивали на воздухе, получая целевое соединение в форме твердого вещества ярко-желтого цвета 57,83 г, 92%). MS (ES+) m/z 284 (МН+).
(c) N2-(2,2-Диметил-1,3-диоксан-5-ил)-6-(метилокси)-2,3-пиридиндиамин.
№(2,2-Диметил-1,3-диоксан-5-ил)-6-(метилокси)-3-нитро-2-пиридинамин (35,00 г, 123,6 ммоль) разделяли на 2 аликвоты, каждую из которых суспендировали в 1,4-диоксане (500 мл) и гидрировали на 10% Pd на угле (паста, 1:1 мас./мас. с водой, 4,00 г) под давлением 1 атм водорода, при температуре окружающей среды в течение ночи. Смеси фильтровали с аспирацией через целит, используя защитную атмосферу аргона и стараясь минимизировать контакт продукта с воздухом. Раствор упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде масла насыщеннофиолетового цвета. Его использовали немедленно на следующей стадии. MS (ES+) m/z 254 (МН+).
(d) Этил №[2-[(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)амино]-6-(метилокси)-3-пиридинил]глицинат.
Сырой ^-(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)-6-(метилокси)-2,3-пиридиндиамин, полученный в примере 16А(с) (предположительно 123,6 ммоль), растворяли в безводном ДМФ (500 мл) в атмосфере аргона и добавляли безводный карбонат калия (37,56 г, 2,2 экв.), затем этилбромацетат (12,31 мл, 0,9 экв.). Смесь
- 47 031589 перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученную красновато-коричневую взвесь распределяли между DCM (1,2 л) и водой (300 мл). Органическую фазу отделяли и промывали водой (300 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением темно-красного масла, которое суспендировали в минимальном количестве DCM и очищали хроматографией на колонках с силикагелем (элюируя 5-60% этилацетата в петролейном эфире (40-60°)). Соответствующие фракции объединяли и упаривали при пониженном давлении указанного в заголовке соединения в виде масла темно-оранжевого цвета (35,42 г, 84%). MS (ES+) m/z 340 (МН+).
(e) 4-(2,2-Диметил-1,3-диоксан-5-ил)-6-(метилокси)-1,4-дигидропиридо[2,3-b]пиразин-3(2H)-он.
Этил №[2-[(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)амино]-6-(метилокси)-3-пиридинил]глицинат (35,42 г, 104,4 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (500 мл) и раствор добавляли по каплям в течение 2 ч к охлажденной (0°С) суспензии гидрида натрия (4,173 г 60% масс/масс дисперсия в масле, 1,00 экв.) в сухом ТГФ (500 мл) в атмосфере аргона. В процессе добавления цвет суспензии изменялся с оранжевого на зеленый. Смесь перемешивали при 0°С в течение еще 15 мин, затем ей давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Смесь охлаждали до 0°С и осторожно добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (15 мл) с энергичным перемешиванием (наблюдали вскипание). После прекращения вскипания, смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 4 ч, затем разбавляли этилацетатом (500 мл) и фильтровали с аспирацией. Твердые частицы промывали этилацетатом (300 мл) и объединенный фильтрат плюс смывы упаривали при пониженном давлении, получая твердое вещество темно-коричневого цвета. Это вещество перемешивали с петролейным эфиром (40-60°) (500 мл) плюс этилацетат (20 мл) в течение 2 ч и фильтровали с аспирацией, получая твердое вещество более светло-коричневого цвета, которое промывали петролейным эфиром (40-60°) (100 мл) и подвергали воздушной сушке с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества желто-коричневого цвета (25,37 г, 82,8%). MS (ES+) m/z 316 (MNa+).
(f) 4-(2,2-Диметил-1,3-диоксан-5-ил)-6-(метилокси)пиридо[2,3-b]пиразин-3(4H)-он.
4-(2,2-Диметил-1,3-диоксан-5-ил)-6-(метилокси)-1,4-дигидропиридо[2,3-b]пиразин-3(2H)-он (25,37 г) и активированный диоксид марганца (120 г, ~15 экв.) перемешивали в DCM (500 мл) при температуре окружающей среды в течение 2 ч, затем в течение ночи. Смесь фильтровали аспирацией, и твердые вещества промывали DCM (2x100 мл). Объединенный фильтрат плюс смывы упаривали при пониженном давлении с получением пены коричневого цвета; ее очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя 0%-100% этилацетата в петролейном эфире (40-60°)). Соответствующие фракции объединяли и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло коричневого цвета (17,40 г, 69%). MS (ES+) m/z 314 (MNa+).
(g) 4-[2-Г идрокси-1 -(гидроксиметил)этил]-6-(метилокси)пиридо [2,3 -b] пиразин-3(4И)-он.
4-(2,2-Диметил-1,3-диоксан-5-ил)-6-(метилокси)пиридо[2,3-b]пиразин-3(4Н)-он (17,40 г, 59,7 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (ТГФ) (220 мл) с получением раствора темно-желтого цвета. Добавляли 1М водный раствор HCl (200 мл) (в растворе появились переходные синие и зеленые цвета) и светло-желтый раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Смесь концентрировали до приблизительно 300 мл на роторном испарителе, используя холодную водяную баню (некоторое количество твердого вещества осаждалось в процессе этой процедуры), затем энергично перемешивали, добавляя частями твердый бикарбонат натрия (предостережение: вскипание) до достижения значения рН смеси приблизительно 8. Полученное твердое вещество желтого цвета собирали фильтрацией с аспирацией, промывали водой (2x20 мл) и высушивали на воздухе, получая целевое соединение в форме аморфного твердого вещества желтого цвета (13,805 г, 91%) MS (ES+) m/z 252 (МН+).
(h) (3,8-диоксо-1,2,5а,8b-тетрагидро-3H,8H-2а,5,8а-триазааценафтилен-2-ил)метил метансульфонат.
В круглодонную 1 л-овую колбу помещали 4-[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-6-(метилокси) пиридо[2,3-b]пиразин-3(4Н)-он (11,330 г, 45,1 ммоль). Добавляли безводный хлороформ (280 мл), затем триэтиламин (31,4 мл, 225 ммоль) и ангидрид метансульфоновой кислоты (31,4 г, 180 ммоль), получая раствор темно-желто-коричневого цвета. В процессе добавления ангидрида метансульфоновой кислоты наблюдался экзотермический эффект, который был достаточен для кипения растворителя. Смесь энергично перемешивали при нагревании с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 4,5 ч. Смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, разбавляли DCM до приблизительно 600 мл и промывали водой (200 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали DCM (2x200 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая сырой мезилат в виде масла темнокоричневого цвета. Его оставляли в течение ночи при 40-60° петролейного эфира (200 мл) плюс DCM (50 мл). Полученное тердое вещество выделяли фильтрацией с аспирацией, промывали 4:1 петролейный эфир:DCM (2x50 мл) и подвергали воздушной сушке с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества коричневого цвета (6,950 г, 52%). MS (ES+) m/z 332 (MNa+), 298 (МН+).
- 48 031589 (i) 1,1-Диметилэтил {1-[(3,8-диоксо-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-2-ил)метил]-4пиперидинил}карбамат.
Сырой (3,8-диоксо-1,2,5а,8Ь-тетрагидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-2-ил)метил метансульфонат (6,950 г, 23,38 ммоль) растворяли в сухом ацетонитриле (200 мл) и смесь обрабатывали пиридином (7,55 мл, 94,0 ммоль), затем 1,1-диметилэтил 4-пиперидинилкарбаматом (10,30 г, 51,4 ммоль). Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 3 ч, потом при 50°С в течение выходных дней. Затем смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч, потом летучие компоненты удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между DCM (600 мл) и водой (100 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали DCM (2x200 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2x100 мл) сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением твердого вещества темно-коричневого цвета; его суспендировали в минимальном количестве 5% МеОН в DCM и хроматографировали на силикагеле, элюируя 0-10% МеОН в DCM. Соответствующие фракции объединяли и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества светлокоричневого цвета (5,444 г, 56,8%). MS (ES+) m/z 424 (MNa+), 402 (МН+).
(j) 2-[(4-Амино-1 -пиперидинил)метил] - 1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион (рацемический синтез и синтез энантиомеров 1 и 2).
Способ А (Рацемический синтез).
1,1-Диметилэтил{1-[(3,8-диоксо-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-2-ил)метил]-4пиперидинил} карбамат (1,630 г, 4,06 ммоль) суспендировали в DCM (30 мл) и добавляли 4М HCl в 1,4диоксане (15 мл) с получением ярко-желтой суспензии (и выделение газа). Ярко-желтую смесь оставляли отстаиваться при температуре окружающей среды в течение 1 ч. ЖХМС не показала сохранения исходного вещества. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток высушивали при пониженном давлении в течение ночи с получением дигидрохлорида указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества желто-коричневого цвета (1,760 г) (> теоретического выхода для дигидрохлорида вследствие присутствия остаточного растворителя).
Часть сырого дигидрохлорида (0,513 г) растворяли в метаноле (4 мл) и воде (1 мл) и переносили на колонку SCX (10 г) (предварительно кондиционированную 2 объемами колонки метанола). Затем колонку элюировали, под силой тяжести, используя (i) метанол (2x50 мл), (ii) 0,5M аммиака в метаноле (фракции 3x50 мл). Соответствующие фракции объединяли и упаривали при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества желто-коричневого цвета (410 мг), которое содержало метанолнерастворимое вещество, которое не обнаруживалось ЖХМС (возможно хлорид аммония).
Продукт встряхивали с метанолом (30 мл) и суспензию фильтровали. Твердое вещество промывали метанолом (20 мл) и объединенный фильтрат и смывы упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (360 мг, 87%). MS (ES+) m/z 302 (МН+).
Способ В.
1,1-Диметилэтил{1-[(3,8-диоксо-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-2-ил)метил]-4пиперидинил} карбамат (9,735 г, 24,25 ммоль) суспендировали в DCM (90 мл) и добавляли 4М HCl в 1,4диоксане (45 мл) с получением ярко-желтой суспензии (и выделением газа). Ярко-желтую смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении, с получением сырого дигидрохлорида в виде аморфного твердого вещества ярко-желтого цвета (10,420 г), содержащего остаточный растворитель.
Рацемический дигидрохлорид (10,4 г) разделяли на два энантиомера препаративной хиральной ВЭЖХ, используя препаративную колонку Chiralpak AD (20 мкм) со смесью 50:50:0,1 ацетонитрил:метанол:изопропиламин в качестве подвижной фазы в трех загрузках. Значение альфа составляло 3,1, и полное разделение пиков наблюдали для всех 3 загрузок. Не было никакой перекрывающейся фракции и оба энантиомера (в виде свободных оснований) выделяли с энантиомерным избытком >99,8 каждый.
(2R)-2-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион (первый элюируемый компонент): (3,30 г, твердое вещество светло-бежевого цвета, хиральная ВЭЖХ: 100% энантиомерный избыток).
MS (ES+) m/z 302 (МН+). Вращение плоскости поляризации: альфа D=-120° (C=l,00, метанол, 21,8°С).
(2S)-2-[(4-амино-1 -пиперидинил)метил] - 1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион (второй элюируемый компонент): (3,30 г, твердое вещество светло-бежевого цвета, хиральная ВЭЖХ: 99,8% энантиомерный избыток).
MS (ES+) m/z 302 (МН+). Вращение плоскости поляризации: альфа D=+122° (C=l,00, метанол, 21,8°С).
(k) Указанное в заголовке соединение.
(2R)-2-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион
- 49 031589 (100 мг, 0,332 ммоль) перемешивали с [1,3]оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-карбальдегидом (в отношении синтеза см. WO2004058144, пример 61) (45 мг, 0,811 экв.) в смеси хлороформ: метанол (9:1, об./об., 5 мл) при температуре окружающей среды в течение 2 ч; затем смесь обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (211 мг, 3,0 экв.) при энергичном перемешивании при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (1 мл). Добавляли DCM (10 мл) и энергичное перемешивание продолжали в течение 10 мин, с последующим разделением фаз (гидрофобная фритта). Органическую фазу упаривали при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя 0-12% (2М NH3 в МеОН) в DCM). Соответствующие фракции объединяли и упаривали при пониженном давлении, и высушивали на вакуумной линии в течение выходных дней с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде пены светло-желтого цвета (70 мг, 44,3%).
MS (ES+) m/z 453 (МН+). 1H ЯМР (CDCl3) 8,00 (1Н, с); 7,82 (1Н, с); 7,77 (1Н, д, J=9,7 Гц); 7,18 (1Н, с); 6,39 (1Н, д, J=9,7 Гц); 5,73 (2Н, с); 5,03 (1Н, м); 4,55 (1Н, дд, J=12,5 Гц, 4,6 Гц); 4,38 (1Н, дд, J=12,5 Гц, 9,2 Гц); 3,80 (2Н, с); 3,13 (1Н, дд, J=12,9 Гц, 3,5 Гц); 2,93 (1Н, м); 2,70 (1Н, дд, J=12,9 Гц, 9,0Гц); 2,67 (1H, м); 2,50 (1Н, м); 2,33 (1Н, дт, J=11,4 Гц, 2,6 Гц); 2,25 (1Н, дт, J=11,4 Гц, 2,6 Гц); 1,85 (3H, м); 1,36 (2Н, м).
Обработка вышеуказанного свободного основания (70 мг) в DCM (1 мл) 1 экв. 1 М HCl в простом диэтиловом эфире давала, после удаления растворителей при пониженном давлении, указанное в заголовке соединение в виде аморфного твердого вещества светло-коричневого цвета (75 мг).
MS (ES+) m/z 453 (MH+).
Пример 17А. (2S)-2-({4-[([1,3]Оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-
1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид
(2S)-2-[(4-Амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион (в отношении получения см. пример 16A(j) (100 мг, 0,332 ммоль) перемешивали с [1,3]оксатиоло[5,4-с] пиридин-6-карбальдегидом (в отношении синтеза см. WO2004058144, пример 61) (45 мг, 0,811 экв.) в смеси хлороформ:метанол (9:1, об./об., 5 мл) при температуре окружающей среды в течение 2 ч; затем смесь обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (211 мг, 3,0 экв.) при энергичном перемешивании при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (1 мл). Добавляли DCM (10 мл) и энергичное перемешивание продолжали в течение 10 мин, с последующим разделением фаз (гидрофобная фритта). Органическую фазу упаривали при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2М NH3 в МеОН) в DCM. Соответствующие фракции объединяли и упаривали при пониженном давлении, и высушивали на вакуумной линии в течение выходных дней с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде пены светло-желтого цвета (91 мг, 61%). MS (ES+) m/z 453 (МН+).
XH ЯМР (CDCl3) (идентичный таковому для (2R) энантиомера, пример 16А) 8,00 (1Н, с); 7,82 (1Н, с); 7,77 (1Н, д, J=9,7 Гц); 7,18 (1Н, с); 6,39 (1Н, д, J=9,7 Гц); 5,73 (2Н, с); 5,03 (1Н, м); 4,55 (1Н, дд, J=12,5 Гц, 4,6 Гц); 4,38 (1Н, дд, J=12,5 Гц, 9,2 Гц); 3,80 (2Н, с); 3,13 (1Н, дд, J=12,9 Гц, 3,5 Гц); 2,93 (1Н, м); 2,70 (1Н, дд, J=12,9 Гц, 9, 0Гц); 2,67 (1Н, м); 2,50 (1Н, м); 2,33 (1Н, дт, J=11,4 Гц, 2,6 Гц); 2,25 (1Н, дт, J=11,4 Гц, 2,6 Гц); 1,85 (3H, м); 1,36 (2Н, м).
Обработка указанного свободного основания в DCM (1 мл) 1 экв. 1 М HCl в простом диэтиловом эфире давала, после удаления растворителей при пониженном давлении, целевое соединение в форме аморфного твердого вещества желтого цвета (95 мг).
MS (ES+) m/z 453 (МН+).
Пример 18. 2-({4-[([1,3]Оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид
Рацемический 2-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен- 50 031589
3,8-дион (в отношении получения см. пример 16A(j)) (400 мг, 1,327 ммоль) перемешивали с [1,3]оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-карбальдегидом (в отношении синтеза см. WO2004058144, пример 61) (200 мг, 0,9 экв.) в смеси хлороформ :метанол (9:1, об./об., 15 мл) при температуре окружающей среды в течение 30 мин; затем смесь обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (844 мг, 3,0 экв.) с энергичным перемешиванием при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (5 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин. Органическую фазу отделяли, сушили над безводным Na2SO4 и упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя 0-12% (2М аммиака в метаноле) в DCM, соответствующие фракции объединяли и упаривали при пониженном давлении с получением свободного основания (рацемического) указанного в заголовке соединения в виде пены светло-желтого цвета (290 мг, 46,8%). MS (ES+) m/z 453 (МН+).
1H ЯМР (CDCl3) (идентичный таковому для гомохиральных образцов (пример 16А и 17А) за исключением положения NH) 8,00 (1Н, с); 7,82 (1Н, с); 7,77 (1Н, д, J=9,7 Гц); 7,18 (1Н, с); 6,39 (1Н, д, J=9,7 Гц); 5,73 (2Н, с); 5,03 (1Н, м); 4,55 (1Н, дд, J=12,5 Гц, 4,6 Гц); 4,38 (1Н, дд, J=12,5 Гц, 9,2 Гц); 3,80 (2Н, с); 3,13 (1Н, дд, J=12,9 Гц, 3,5 Гц); 2,93 (1Н, м); 2,70 (1Н, дд, J=12,9 Гц, 9,0Гц); 2,67 (1Н, м); 2,50 (1Н, м); 2,33 (1Н, дт, J=11,4 Гц, 2,6 Гц); 2,25 (1Н, дт, J=11,4 Гц, 2,6 Гц); 1,85 (2Н, м); (NH под пиком HOD при 1,70); 1,36 (2Н, м).
Свободное основание (290 мг) растворяли в DCM (5 мл) и обрабатывали одним эквивалентом 1М HCl в диэтиловом эфире. Упаривание растворителей при пониженном давлении давало указанное в заголовке соединение в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета (281мг). MS (ES+) m/z 453 (МН+)
Пример 16В. (2R)-2-({4- [([1,3]Оксатиоло [5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил }метил)-
1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион бензоат и пример 17В. (2 S)-2-( { 4- [([ 1,3 ]Оксатиоло [5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил} метил)-
1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион бензоат.
Рацемический 2-( { 4- [([ 1,3 ]оксатиоло [5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]- 1-пиперидинил } метил)-1,2дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид, 200 мг, разделяли на два энантиомера посредством препаративной хиральной ВЭЖХ (с использованием препаративной колонки Chiralpak IA, (5 мкм) 21x250 мм) с 1:1 ацетонитрила (содержащего 0,1% изопропиламина) и ацетонитрила (содержащего 0,1% TFA) в качестве подвижной фазы.
(2R)-2-( {4-[([1,3] Оксатиоло [5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил } метил)-1,2-дигидро3H,8H-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион (первый элюируемый компонент): (81 мг).
Вращение плоскости поляризации: J альфа [D при 23,9°С=-85,58° (С=798 в МеОН).
MS (ES+) m/z 302 (МН+).
Свободное основание растворяли в метаноле и обрабатывали бензойной кислотой (1 эквивалент). Упаривание растворителей при пониженном давлении давало продукт (пример 16В) в виде бензоата. (2S)-2-({4-[([1,3]Оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-3H,8Н2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион (второй элюируемый компонент): (76 мг).
Вращение плоскости поляризации: J альфа [D при 23,9°С=+84,9° (С=798 в МеОН). MS (ES+) m/z 302 (МН+).
Свободное основание растворяли в метаноле и обрабатывали бензойной кислотой (1 эквивалент). Упаривание растворителей при пониженном давлении давало продукт (пример 17В) в виде бензоата.
Пример 19 А. (2R)-2-( {4- [(2,3 - Дигидро [1,4]оксатиино [2,3 -с]пиридин-7-илметил)амино]- 1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид
(2R)-2-[(4-Амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион (в отношении получения см. пример 16A(j)) (60 0 мг, 1,991 ммоль), 2,3-дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-карбальдегид (в отношении синтеза см. WO2004058144, пример 60) (325 мг, 0,900 экв.) и 20 мкл уксусной кислоты перемешивали в смеси хлороформ:метанол (9:1, об./об., 30 мл) при температуре окружающей среды в течение 2 ч; затем смесь обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (1,2 66 г, 3,0 экв.) при энергичном перемешивании при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (6 мл). Добавляли DCM (60 мл) и энергичное перемешивание продолжали в течение 10 мин, с последующим разделением фаз (гидрофобная фритта). Органическую фазу упаривали при пониженном давлении, и сырой продукт очищали
- 51 031589 с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя 0-12% (2М NH3 в МеОН) в DCM).
Соответствующие фракции объединяли, и упаривали при пониженном давлении и сушили в вакууме в течение ночи с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета (658мг).
MS (ES+) m/z 467 (МН+). 1H ЯМР (CDCL 400 МГц) 1,25-1,40 (2Н, м), 1,80-1,90 (2Н, м), 2,20-2,30 (1Н, м), 2,30-2,40 (1Н, м), 2,45-2,55 (1Н, м), 2,65-2,75 (2Н, м), 2,90-2,95 (1Н, м), 3,10-3,20 (3H, м), 3,75 (2Н, с), 4,35-4,45 (3H, м), 4,50-4,60 (1Н, дд), 5,00-5,10 (1Н, м), 6,40 (1Н, д), 7,00 (1Н, с), 7,75 (1Н, д), 7,85 (1Н, с), 8,05 (1Н, с).
Свободное основание (650 мг, 1,393 ммоль) суспендировали в сухом DCM (10 мл) и добавляли 1М раствор гидрохлорида в диэтиловом эфире (1393 мкл, 1,000 экв.). Систему оставляли герметизированной и встряхивали в течение 1 мин, затем растворители удаляли при пониженном давлении и остаток сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества желтого цвета (682 мг).
Пример 20. 2-({4-[(2,3-Дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]-1-пиперидинил} метил)- 1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид.
Пример 19В. (2R)-2-({4-[(2,3-Дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион трифторацетат.
Пример 21. (2S)-2-({4-[(2,3- Дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]- 1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион
Рацемический 2-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-
3,8-дион (в отношении получения см. пример 16A(j)) (360 мг, 1,195 ммоль) перемешивали с 2,3дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-карбальдегидом (в отношении синтеза см. WO2004058144, Пример 60) (195 мг, 0,9 экв.) в смеси хлороформ:метанол (9:1, об./об., 15 мл) при температуре окружающей среды в течение 30 мин; затем смесь обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (760 мг, 3,0 экв.) с энергичным перемешиванием при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (5 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин. Органическую фазу отделяли, сушили над безводным Na2SO4 и упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя 0-12% (2М аммиака в метаноле) в DCM, соответствующие фракции объединяли и упаривали при пониженном давлении с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде пены светло-желтого цвета (235 мг, 42%). ЯМР и ЖХ-МС, идентичные продукту примера 19А.
Свободное основание (225 мг) растворяли в DCM (5 мл) и обрабатывали одним эквивалентом 1М HCl в диэтиловом эфире. Упаривание растворителей при пониженном давлении давало указанное в заголовке соединение (пример 20) в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета (224 мг). MS (ES+) m/z 467 (МН+).
Указанный в заголовке рацемический гидрохлорид (пример 20), 80 мг, разделяли на два энантиомера посредством препаративной хиральной ВЭЖХ ((используя препаративную колонку Chiralpak IA (5 мкм) 21x250 мм) со смесью 2:2:1 метанол: ацетонитрил :трет-бутанол (содержащий 0,1% изопропиламин) в качестве подвижной фазы.
(2R)-2-( {4-[(2,3 - Дигидро [1,4] оксатиино [2,3-с] пиридин-7-илметил)амино]- 1-пиперидинил } метил)-
1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион (первый элюируемый компонент): (31 мг) MS (ES+) m/z 467 (МН+).
2R вещество имело чистоту 98,7%; дальнейшую очистку осуществляли методом ВЭЖХ с обратной фазой на колонке Kromasil С-18 5 мкм (21x250 мм) с элюированием смесью 9:1 воды (+0,1% TFA) и ацетонитрила (+0,1%TFA) (3 прогона) с получением дитрифторацетата (пример 19В).
^)-2-({4-[(2,3-Дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-
1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион (второй элюируемый компонент): (32 мг) (пример 21). Стереохимию этого соединения определяли методом рентгеноструктурного анализа малых молекул. MS (ES+) m/z 467 (МН+).
Пример 22. 2-({4-[(2,3-Дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]-1-пиперидинил} метил)-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид
- 52 031589
Рацемический 2-[(4-амино-1 -пиперидинил)метил]- 1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-
3,8-дион (в отношении получения см. пример 16A(j)) (50 мг, 0,166 ммоль) перемешивали в смеси 9:1 об./об. хлороформ :метанол (2 мл) с 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-карбальдегидом (в отношении синтеза см.
WO2004058144, пример 2(с) или WO03/087098, пример 19(d)) (28 мг, 1,0 эквивалент) при температуре окружающей среды в течение 30 минут, затем смесь обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (105 мг, 3,0 эквивалента) при энергичном перемешивании. Через еще 25 мин перемешивания, реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (2 мл), разбавляли дихлорметаном и энергично перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 мин. Органическую фазу отделяли (гидрофобная фритта) и упаривали при пониженном давлении с получением смолы оранжевого цвета; ее очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя 012% (2М NH3 в МеОН) в DCM). Соответствующие фракции объединяли и упаривали при пониженном давлении с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества кремового цвета (30 мг, 40%).
MS (ES+) m/z 451 (МН+). 1H ЯМР (CD3OD) δ 7,98 (1Н, с); 7,88 (1Н, д, J=9,7 Гц); 7,77 (1Н, с); 6,94 (1Н, с); 6,37 (1Н, д, J=9,7 Гц); 5,12 (1Н, м); 4,43 (2Н, м); 4,35 (2Н, м); 4,29 (2Н, м); 3,73 (2Н, с); 3,07 (1Н, м); 3,03 (1Н, м); 2,83 (1Н, дд, J=13,2 Гц, 8,3 Гц); 2,70 (1Н, м); 2,44 (1Н, м); 2,26 (1Н, дт, J=11,6 Гц, 2,4 Гц); 2,18 (1Н, дт, J=11,6 Гц, 2,4 Гц); 1,85 (2Н, м); 1,33 (2Н, м).
Свободное основание растворяли в DCM (1 мл) и обрабатывали раствором 1 М гидрохлорида в простом диэтиловом эфире (67 мкл, 1,0 эквивалент); сосуд герметизировали и оставляли при температуре окружающей среды в течение 5 мин, затем растворители удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (20 мг; часть продукта терялась вследствие разбрызгивания при упаривании растворителей). MS (ES+) m/z 451 (МН+).
Пример 23. (1R) -1 - ({ 4- [(2,3 - Дигидро [1,4] оксатиино [2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]-4-метил-1 пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ц]-1,8-нафтиридин-4,9-дион гидрохлорид
(a) 1,1 -Диметилэтил 4-метил-4-({[(фенилметил)окси]карбонил } амино)- 1-пиперидинкарбоксилат.
Раствор 1- {[(1,1 -диметилэтил)окси]карбонил }-4-метил-4-пиперидинкарбоновой кислоты (12,092 г, 49,7 ммоль) в толуоле (300 мл) обрабатывали триэтиламином (13,85 мл, 99 ммоль) и затем дифенилфосфорилазидом (21,42 мл, 99 ммоль), нагревали до 90°С в течение 2 ч (наблюдалось образование пузырьков), после чего обрабатывали бензиловым спиртом (10,34 мл, 99 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали при 90°С в течение еще 18 часов, потом охлаждали, обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (500 мл), органические экстракты разделяли и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (200 мл), объединенные органические экстракты высушивали (MgSO4), фильтровали, упаривали, хроматографировали на колонке (0-50% этилацетат:40-60 петролейный эфир, Rf=0,4 в 4:1 этилацетат :40-60 петролейный эфир) с получением продукта в виде прозрачного масла (15,473 г, 89%).
(b) Фенилметил (4-метил-4-пиперидинил)карбамат.
Раствор 1,1 -диметилэтил 4-метил-4-({ [(фенилметил)окси]карбонил} амино)-1 -пиперидинкарбоксилата (15,473 г, 44,4 ммоль) в DCM (50 мл) в атмосфере аргона при температуре окружающей среды обрабатывали трифторуксусной кислотой (50 мл, 649 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Затем реакционную смесь упаривали, растворяли в воде (200 мл), промывали диэтиловым эфиром (3x200 мл). Далее водную фазу подщелачивали твердым карбонатом калия, экстрагировали смесью 20% метанол/DCM (3x200 мл), потом эти органические экстракты высушивали (MgSO4), фильтровали и упаривали с получением продукта в виде масла желтого цвета (6,327 г, 57%). MS (ES+) m/z 249 (МН+).
(c) Фенилметил (1-{[(2R)-4,9-диоксо-1,2,8,9-тетрагидро-4H,7H-имидазо[1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-2ил]метил}-4-метил-4-пиперидинил)карбамат.
Раствор (1S)-1 -(гидроксиметил)- 1,2,5,6-тетрагидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-4,9диона (в отношении получения см. пример 5А^)) (1,494 г, 6,78 ммоль) в DCM (50 мл) при 0°С в атмосфере аргона обрабатывали триэтиламином (1,7 мл, 12,20 ммоль) и затем метансульфонилхлоридом
- 53 031589 (0,800 мл, 10,27 ммоль) и затем давали возможность нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Потом реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната (200 мл) и смесь экстрагировали DCM (3x200 мл). Затем объединенные органические растворители сушили (MgSO4), фильтровали, упаривали с получением сырого мезилата (2,082 г, 6,987 ммоль, выход сырого продукта 103%). Мезилат растворяли в сухом ацетонитриле (30 мл) и затем обрабатывали пиридином (1,0 97 мл, 13,57 ммоль) и раствором фенилметил (4-метил-4-пиперидинил)карбамата (3,164 г, 12,74 ммоль) в сухом ацетонитриле (20 мл) и нагревали с обратным холодильником (термостат 95°С) в течение 6 часов. Потом реакционную смесь упаривали, обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (200 мл) и смесь экстрагировали DCM (3x200 мл). Затем объединенные органические растворители сушили (MgSO4), фильтровали, упаривали с получением сырого продукта в виде твердого вещества оранжевого цвета, которое затем подвергали хроматографии (0-10% метанол/DCM, Rf=0,5 в 10% метанол/DCM) с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (1,848 г, 61%). MS (ES+) m/z 451 (МН+).
(d) (Ш)-1-[(4-Амино-4-метил-1-пиперидинил)метил]-1,2,5,6-тетрагидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-
1,8-нафтиридин-4,9-дион.
Раствор фенилметил (1-{[(2R)-4,9-диоксо-1,2,8,9-тетрагидро-4Н,7Н-имидазо[1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-2-ил]метил}-4-метил-4-пиперидинил)карбамата (1,848 г, 4,10 ммоль) в этаноле при температуре окружающей среды в атмосфере аргона обрабатывали палладием на угле (10% паста) (0,462 г, 4,34 ммоль) (20% мас./мас.) и перемешивали в атмосфере водорода при давлении 1 атм в течение 2 ч, реакционную смесь фильтровали через тонкий слой кизельгура, элюируя этанолом (100 мл). Фильтрат обрабатывали палладием на угле (10% паста) (0,462 г, 4,34 ммоль) и перемешивали в атмосфере водорода при давлении 1 атм в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через тонкий слой кизельгура элюируя этанолом (500 мл) и фильтрат затем упаривали с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (1,294 г, 100%). MS (ES+) m/z 317 (МН+).
(e) (1R)-1 -[(4-Изоцианато-4-метил-1 -пиперидинил)метил]- 1,2,5,6-тетрагидро-4H,9H-имидазо [1,2,3у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион.
Раствор (1R)-1 -[(4-амино-4-метил-1 -пиперидинил)метил]-1,2,5,6-тетрагидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3у]-1,8-нафтиридин-4,9-диона (1,294 г, 4,09 ммоль) в DCM (30 мл) в атмосфере аргона при температуре окружающей среды обрабатывали триэтиламином (0,684 мл, 4,91 ммоль), затем ди-трет-бутил дикарбонатом (1,045 мл, 4,50 ммоль) и, наконец, 4-диметиламинопиридином (0,050 г, 0,409 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывали водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и экстрагировали DCM (3x 200 мл). Объединенные органические фракции сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали с получением сырого продукта в виде твердого вещества желтого цвета, который затем подвергали хроматографии (0-10% метанол/DCM, Rf=0,5 в 10% метанол/DCM) с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (561 мг, 40%). MS (ES+) m/z 343 (МН+).
(f) (Ш)-1-[(4-Амино-4-метил-1-пиперидинил)метил]-1,2,5,6-тетрагидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8нафтиридин-4,9-дион.
Раствор (1R)-1 -[(4-изоцианато-4-метил-1 -пиперидинил)метил] - 1,2,5,6-тетрагидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-диона (561 мг, 1,638 ммоль) в ТГФ (10 мл) и воде (10,00 мл) при температуре окружающей среды обрабатывали гидроксидом натрия (5 мл, 10,00 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Затем реакционную смесь обрабатывали концентрированной HCl (5 мл, 12М) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч, потом упаривали. Полученное твердое вещество обрабатывали метанолом (20 мл) и затем растворитель декантировали от твердого вещества и упаривали с получением продукта в виде неочищенного твердого вещества зеленого цвета (687 мг, 108%). MS (ES+) m/z 317 (МН+).
(g) N-(1-{[(2R)-4,9-диоксо-1,2,8,9-тетрагидро-4H,7H-имидазо[1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-2-ил]метил}4-метил-4-пиперидинил)-2,2,2-трифторацетамид.
Раствор (1R)-1 -[(4-амино-4-метил-1 -пиперидинил)метил]-1,2,5,6-тетрагидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3у]-1,8-нафтиридин-4,9-диона (687 мг, 1,765 ммоль) в DCM (20 мл) и триэтиламине (1,476 мл, 10,59 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона обрабатывали трифторуксусным ангидридом (0,299 мл, 2,118 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным бикарбонатом натрия (50 мл) и экстрагировали DCM (3x100 мл). Затем объединенные органические растворители сушили (MgSO4), фильтровали, упаривали с получением сырого продукта в виде твердого вещества оранжевого цвета, которое затем подвергали хроматографии (0-10% метанол/DCM, Rf=0,4 в 10% метанол/DCM) с получением продукта в виде неочищенного твердого вещества желтого цвета (375 мг, 52%). MS (ES+) m/z 413 (МН+).
(h) N-(1-{[(1R)-4,9-Диоксо-1,2-дигидро-4H,9H-имидазо[1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-1-ил]метил}-4-метил-4-пиперидинил)-2,2,2-трифторацетамид.
Раствор N-(1-{[(2R)-4,9-диоксо-1,2,8,9-тетрагидро-4Н,7Н-имидазо[1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-2-ил] метил}-4-метил-4-пиперидинил)-2,2,2-трифторацетамида (375 мг, 0,909 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл)
- 54 031589 при температуре окружающей среды обрабатывали DDQ (248 мг, 1,091 ммоль) и затем нагревали при 80°С в течение 1 ч. Потом реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором K2CO3 (5%, 100 мл), затем DCM (100 мл) и смесь фильтровали через кизельгур. Органическую фракцию отделяли, и водный слой экстрагировали DCM (2x100 мл). Потом объединенные органические растворители сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали с получением сырого продукта в виде масла желтого цвета. Хроматография на силикагеле (010% метанол :DCM, Rf=0,4 в 10% MeOH/DCM) давала продукт в виде прозрачного масла (171 мг, 46%). MS (ES+) m/z 411 (МН+).
(i) (1R)-1 - [(4-Амино-4-метил-1 -пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4H,9H-имидазо[1,2,3-ij]-1,8нафтиридин-4,9-дион.
№(1-{[(^)-4,9-диоксо-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-1 -ил] метил }-4-метил4-пиперидинил)-2,2,2-трифторацетамид (171 мг, 0,417 ммоль) обрабатывали 7% раствором карбоната калия (450 мг в смеси 2 мл вода/5 мл метанол) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и затем при 70°С в течение 18 ч, потом упаривали и растворяли в 5% MeOH/DCM (100 мл), фильтровали и очищали SCX (5 г, элюируя МеОН и затем 0,5М NH3/MeOH и затем 2М NH3/MeOH). Потом фракции, содержащие продукт, упаривали с получением продукта в виде твердого вещества розового цвета (60 мг, 46%). MS (ES+) m/z 315 (MH+).
(j) Указанное в заголовке соединение.
Суспензию (1R)-1 -[(4-амино-4-метил-1 -пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4H,9H-имидазо[1,2,3-ij]-
1,8-нафтиридин-4,9-диона (34 мг, 0,108 ммоль) в хлороформе (2 мл) и метаноле (0,1 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона обрабатывали 2,3-дигидро[1,4]оксатиино[2,3-c]пиридин-7карбальдегидом (19,60 мг, 0,108 ммоль) (в отношении синтеза см. WO2004058144, пример 60) и перемешивали в течение 2 ч. Затем раствор обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (68,8 мг, 0,324 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Потом реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали смесью 20% метанол/DCM (3x100 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (MgSO4), фильтровали, упаривали и хроматографировали (0-20% метанол/DCM, Rf=0,4 в 15% метанол/DCM) с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (32 мг, 0,067 ммоль, 62%).
MS (ES+) m/z 517 (МН+). dH (CDCb, 250 МГц) 1,14 (3H, с), 1,42-1,70 (4Н, м), 2,30-2,45 (1Н, м), 2,502,82 (4Н, м), 3,05-3,22 (3H, м), 3,68 (2Н, с), 4,28-4,48 (3H, м) 4,51-4,63 (1Н, м), 4,96-5,11 (1Н, м), 6,20-6,35 (2Н, м), 7,04 (1Н, с), 7,46-7,51 (2Н, м), 8,00 (1Н, с).
Свободное основание в смеси DCM/MeOH 2:1 (10 мл) обрабатывали 1М HCl в диэтиловом эфире и затем упаривали с получением указанной в заголовке моногидрохлоридной соли в виде твердого вещества белого цвета (34 мг).
Пример 24. (1R)-1 -({4-Метил-4-[([1,3]оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]- 1-пиперидинил} метил)-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ц]-1,8-нафтиридин-4,9-дион гидрохлорид
Суспензию (1R)-1 -[(4-амино-4-метил-1 -пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4H,9H-имидазо[1,2,3-ij]-
1,8-нафтиридин-4,9-диона (26 мг, 0,083 ммоль) (в отношении получения см. пример 23(i)) в хлороформе (2 мл) и метаноле (0,1 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона обрабатывали [1,3]оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-карбальдегидом (13,83 мг, 0,083 ммоль) (в отношении синтеза см. WO2004058144, пример 61) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Затем раствор обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (52,6 мг, 0,248 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Потом реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали смесью 20% метанол/DCM (3x50 мл). Объединенные органические фракции сушили (MgSO4), фильтровали, упаривали и хроматографировали (0-20% метанол/DCM, Rf=0,3 в 15% метанол/DCM) с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (29 мг, 75%,).
MS (ES+) m/z 466 (МН+). dH (CDCb, 250 МГц) 1,14 (3H, с), 1,40-1,71 (4Н, м), 2,30-2,46 (1Н, м), 2,512,82 (4Н, м), 3,08-3,22 (1Н, м), 3,73 (2Н, с), 4,28-4,42 (1Н, м) 4,51-4,65 (1Н, м), 4,92-5,09 (1Н, м), 5,72 (2Н, с), 6,20-6,34 (2Н, м), 7,25 (1Н, с), 7,50-7,51 (2Н, м), 7, 98 (1Н, с).
Свободное основание в смеси DCM/MeOH 2:1 (5 мл) обрабатывали 1М HCl в диэтиловом эфире и затем упаривали с получением указанной в заголовке моногидрохлоридной соли.
Пример 25. (2R)-2-({4-[(2,1,3-Бензотиадиазол-5-илметил)амино]-1 -пиперидинил}метил)- 1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид
- 55 031589
(2R)-2-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион (50 мг, 0,166 ммоль) (в отношении получения см. пример 16(j)) и 2,1,3-бензотиадиазол-5-карбальдегид (25 мг, 0,918 экв.) перемешивали в смеси 9:1 об./об. хлороформ:метанол (1 мл) в течение 2,5 ч. Потом добавляли одну порцию триацетоксиборгидрида натрия (105 мг, 3,000 экв.) и смесь энергично перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Затем добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (0,5 мл), потом дихлорметан (10 мл) и смесь энергично перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин, и фазы разделяли (гидрофобная фритта). Органическую фазу упаривали при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя 0-12% (2М NH3 в МеОН) в DCM). Соответствующие фракции объединяли и упаривали при пониженном давлении с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (41 мг).
MS (ES+) m/z 450 (МН+). 1H ЯМР (CDCh) : δ 7,95 (1Н, д, J=9, 0 Гц); 7,90 (1Н, с); 7,83 (1Н, с); 7,77 (1Н, д, J=9,7 Гц); 7,61 (1Н, дд, J=9,2 Гц, 1,8 Гц); 6,39 (1Н, д, J=9,7 Гц); 5,03 (1Н, м); 4,56 (1Н, дд, J=12,5 Гц, 4,6 Гц); 4,39 (1Н, дд, J=12,5 Гц, 9,2 Гц); 3,98 (2Н, с); 3,14 (1Н, дд, J=13,2 Гц, 3,5 Гц); 2,94 (1Н, ушир м); 2,69 (2Н, м); 2,56 (1Н, м); 2,34 (1Н, дт, J=11,4 Гц, 2,6 Гц); 2,25 (1Н, дт, J=11,4 Гц, 2,6 Гц); 1,89 (2Н, м); (NH под пиком HOD при 1,48); 1,37 (2Н, м).
Свободное основание (35 мг, 0,078 ммоль) растворяли в DCM (1 мл) и добавляли гидрохлорид (1,0 М) в диэтиловом эфире (78 мкл, 1,0 экв.). Систему герметизировали и встряхивали при температуре окружающей среды в течение 1 минуты, затем растворители удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (38 мг). MS (ES+) m/z 450 (МН+).
Пример 26. (2R)-2-[(4-{[(7-Фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)метил] амино }-1-пиперидинил) метил]-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид
(2R)-2-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион (50 мг, 0,166 ммоль) (в отношении получения см. пример 16 (j)) и 7-фтор-2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6карбоксальдегид (28 мг, 0,926 экв.) (в отношении синтеза см. WO2002056882, пример 23 (а)) перемешивали в смеси 9:1 об./об. хлороформ:метанол (1 мл) в течение 2,5 ч. Потом добавляли одну порцию триацетоксиборгидрида натрия (105 мг, 3,000 экв.) и смесь энергично перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Затем добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (0,5 мл), потом дихлорметан (10 мл) и смесь энергично перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин и фазы разделяли (гидрофобная фритта). Органическую фазу упаривали при пониженном давлении и сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя 0-12% (2М NH3 в МеОН) в DCM. Соответствующие фракции объединяли и упаривали при пониженном давлении с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (48 мг).
MS (ES+) m/z 468 (МН+). 1H ЯМР (CDCh) : δ 7,82 (1Н, с); 7,76 (1Н, д, J=9,7 Гц); 6,79 (1Н, д, J=7,2 Гц); 6,57 (1Н, д, J=10,5 Гц); 6,38 (1Н, д, J=9,7 Гц); 5,03 (1Н, м); 4,54 (1Н, дд, J=12,5 Гц, 4,4 Гц); 4,38 (1Н, дд, J=12,5 Гц, 9,4 Гц); 4,23 (4Н, м); 3,71 (2Н, с); 3,12 (1Н, дд, J=12,9 Гц, 3,3 Гц); 2,92 (1Н, м); 2,68 (2Н, м); 2,68 (2Н, м); 2,47 (1Н, м); 2,33 (1Н, дт, J=11,4 Гц, 2,6 Гц); 2,24 (1Н, дт, J=11,4 Гц, 2,6 Гц); 1,83 (2Н, м); (NH под пиком HOD при 1,50); 1,33 (2Н, м).
Свободное основание (48 мг, 0,103 ммоль) растворяли в DCM (1 мл) и добавляли гидрохлорид (1,0 М) в диэтиловом эфире (103 мкл, 1,0 экв.). Систему герметизировалии встряхивали при температуре окружающей среды в течение 1 минуты, затем растворители удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (55 мг). MS (ES+) m/z 468 (МН+).
- 56 031589
Пример 27. (2R)-2-( {4-[(3,4-Ди1 'идро-211-[1,4]оксатиепино[2,3-c]пиридин-8-илметил)амино]- 1-пиперидинил } метил) -1,2-дЕгидро-Э! 8Н-2а,5,8 а-триазааценафтилен-3,8 - дион гидрохлорид
HN \ (2R)-2-[(4-Амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион
^пиридин-8-карбальдегид (29 мг, 0,895 экв.) (может быть получен посредством синтеза, аналогичного синтезу 2,3-дигидро[1,4]оксатиино[2,3-c]пиридин-7-карбальдегида (WO2004058144, пример 60), но с заменой дибромэтана на дибромпропан) перемешивали в смеси 9:1 об./об. хлороформ: метанол (1 мл) в течение 2,5 ч. Потом добавляли одну порцию триацетоксиборгидрида натрия (105 мг, 3,000 экв.) и смесь энергично перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Затем добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (0,5 мл), потом дихлорметан (10 мл) и смесь энергично перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин и фазы разделяли (гидрофобная фритта). Органическую фазу упаривали при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя 0-12% (2М NH3 в МеОН) в DCM). Соответствующие фракции объединяли и упаривали при пониженном давлении с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета (65 мг).
MS (ES+) m/z 481 (МН+). Ή ЯМР (CDCl3) : δ 8,12 (1Н, с); 7,82 (1Н, с); 7,76 (1Н, д, J=9,7 Гц); 7,17 (1Н, с); 6,38 (1Н, д, J=9,7 Гц); 5,03 (1Н, м); 4,55 (1Н, дд, J=12,5 Гц, 4,5 Гц); 4,37 (3H, м); 3,79 (2Н, с); 3,13 (3H, м); 2,94 (1Н, м); 2,69 (2Н, м); 2,52 (1Н, м); 2,30 (4Н, м); 1,86 (3H, м); 1,37 (2Н, м).
Свободное основание (60мг, 0,125 ммоль) суспендировали в сухом DCM (1 мл) и добавляли 1М раствор гидрохлорида в диэтиловом эфире (125 мкл, 1,000 экв.). Систему оставляли герметизированной и встряхивали в течение 1 мин, затем растворители удаляли при пониженном давлении и остаток сушили на вакуумной линии с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества желтого цвета (64 мг). MS (ES+) m/z 481 (МН+).
Пример 28. (2R)-2-({4-[([1,3]Оксатиоло[4,5-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид (а) [1,3]Оксатиоло[4,5-с]пиридин-6-карбальдегид.
Указанное в заголовке соединение получали: (i) обработкой [5-({[4-(метилокси)фенил]метил}окси)4-оксо-1,4-дигидро-2-пиридинил] метил ацетата (в отношении синтеза см. WO2004058144, пример 60(с)) трифенилфосфином, диизопропилагодикарбоксилатом и бензиловый спирт с получением {5-({[4-(метилокси)фенил]метил}окси)-4-[(фенилметил)окси]-2-пиридинил}метилацетата; (ii) обработкой {5-({[4-(метилокси)фенил]метил}окси)-4-[(фенилметил)окси]-2-пиридинил}метилацетата трифторуксусной кислотой и триэтилсиланом с получением {5-гидрокси-4-[(фенилметил)окси]-2-пиридинил} метилацетат трифторацетата; (iii) обработкой {5-гидрокси-4-[(фенилметил)окси]-2-пиридинил}метилацетата трифторацетата 1,1,1-трифтор-№-фенил-№-[(трифторметил)сульфонил]метансульфонамидом и триэтиламином с получением (4-[(фенилметил)окси]-5-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-2-пиридинил)метил ацетата; (iv) обработкой (4-[(фенилметил)окси]-5-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-2-пиридинил)метилацетата (R)(+)-2,2 бис(дифенилфосфино)-1,1-бинафтилом, ацетатом палладия и 2-метил-2-пропантиолатом натрия с получением {5-[(1,1 - диметилэтил)тио]-4- [(фенилметил)окси]-2-пиридинил } метилацетата; (v) обработкой {5-[(1,1-диметилэтил)тио]-4-[(фенилметил)окси]-2-пиридинил}метилацетата палладием на угле в атмосфере водорода при давлении 1 атм с получением {5-[(1,1-диметилэтил)тио]-4-оксо-1,4-дигидро-2пиридинил}метилацетата; (vi) обработкой {5-[(1,1-диметилэтил)тио]-4-оксо-1,4-дигидро-2пиридинил}метилацетата концентрированной соляной кислотой с получением 2-(гидроксиметил)-5меркапто-4(1Н)-пиридинона; (vii) обработкой 2-(гидроксиметил)-5-меркапто-4(1Н)-пиридинона карбонатом калия и дибромметаном с получением [1,3]оксатиоло[4,5-с]пиридин-6-илметанола, и (viii) обработкой [1,3]оксатиоло[4,5-с]пиридин-6-илметанола диоксидом марганца с получением указанного в заголовке соединения.
- 57 031589 (b) Указанное в заголовке соединение.
(2R)-2-[(4-Амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион (50 мг, 0,166 ммоль) (в отношении получения см. пример 16 (j)) и [1,3]оксатиоло[4,5-с]пиридин-6карбальдегид (25 мг, 0,901 экв.) перемешивали в смеси 9:1 об./об. хлороформ :метанол (1 мл) в течение 2,5 ч. Потом добавляли одну порцию триацетоксиборгидрида натрия (105 мг, 3,000 экв.) и смесь энергично перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Затем добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (0,5 мл), потом дихлорметан (10 мл) и смесь энергично перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин, и фазы разделяли (гидрофобная фритта). Органическую фазу упаривали при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя 0-12% (2М NH3 в МеОН) в DCM). Соответствующие фракции объединяли и упаривали при пониженном давлении с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета (48 мг).
1H ЯМР (CDCl3) δ 8,22 (1Н, с); 7,82 (1Н, с); 7,76 (1Н, д, J=9,7 Гц); 6,80 (1Н, с); 6,38 (1Н, д, J=9,7 Гц); 5,77 (2Н, с); 5,03 (1Н, м); 4,55 (1Н, дд, J=12,5 Гц, 4,6 Гц); 4,38 (1Н, дд, J=12,5 Гц, 9,4 Гц); 3,81 (2Н, с); 3,13 (1Н, дд, J=13,0 Гц, 3,5 Гц); 2,93 (1Н, м); 2,68 (2Н, м); 2,49 (1Н, м); 2,33 (1Н, дт, J=11,4 Гц, 2,6 Гц); 2,24 (1Н, дт, J=11,4 Гц, 2,6 Гц); 1,84 (3H, м); (NH под пиком HOD при 1,66); 1,34 (2Н, м). MS (ES+) m/z 453 (МН+).
Свободное основание указанного в заголовке соединения (48 мг, 0,106 ммоль) суспендировали в сухом DCM (1 мл) и добавляли 1М раствор гидрохлорида в диэтиловом эфире (106 мкл, 1,000 экв. ). Систему оставляли герметизированной и встряхивали в течение 1 мин, затем растворители удаляли при пониженном давлении и остаток сушили на вакуумной линии с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества желтого цвета (48 мг). MS (ES+) m/z 453 (МН+).
Пример 29. (2R)-2- [(4- {[(3 -Оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо [3,2-b][ 1,4]тиазин-6-ил)метил] амино }-1пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид
(2R)-2-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион (50 мг, 0,166 ммоль) (в отношении получения см. пример 16(j)) и 3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b] [1,4]тиазин-6-карбоксальдегид (29мг, 0,90 экв.) (в отношении синтеза см. WO2003087098, пример 301(d)) перемешивали в смеси 9:1 хлороформ :метанол (1 мл) при температуре окружающей среды в течение 3 ч, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (105 мг, 3,00 экв.). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение еще 30 мин, затем добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (0,5 мл) и органическую фазу разбавляли DCM (10 мл). Смесь энергично перемешивали в течение 10 мин, потом органическую фазу отделяли (гидрофобная фритта) и упаривали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в DCM (приблизительно 3 мл)+1 капля МеОН и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя 0-12% (2М NH3 в МеОН) в DCM). Соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества желтого цвета.
1H ЯМР (CDCl3) δ 8,58 (1Н, ушир с); 7,83 (1Н, с); 7,77 (1Н, д, J=9,7 Гц); 7,57 (1Н, д, J=7,8 Гц); 6,97 (1Н, д, J=7,8 Гц); 6,38 (1Н, д, J=9,7 Гц); 5,04 (1Н, м); 4,55 (1Н, дд, J=12,5 Гц, 4,5 Гц); 4,38 (1Н, дд, J=12,5 Гц, 9,3 Гц); 3,82 (2Н, с); 3,47 (2Н, с): 3,14 (1Н, дд, J=13,0 Гц, 3,5 Гц); 2,94 (1Н, м); 2,69 (2Н, м); 2,51 (1Н, м); 2,33 (1Н, дт, J=11,4 Гц, 2,4 Гц); 2,25 (1Н, дт, J=11,4 Гц, 2,4 Гц); (NH под пиком HOD при 2,06); 1,85 (2Н, м); 1,37 (2Н, м). MS (ES+) m/z 480 (МН+).
Свободное основание указанного в заголовке соединения (43 мг, 0,090 ммоль) растворяли в DCM (2 мл) и добавляли 1 М раствор гидрохлорида в диэтиловом эфире. Систему оставляли герметизированной и встряхивали в течение 1 минуты, затем растворители удаляли при пониженном давлении и остаток сушили на вакуумной линии с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества желтого цвета (38 мг). MS (ES+) m/z 480 (МН+).
Растворители удаляли, и твердое вещество высушивали в эксикаторе (Р2О5) в течение ночи с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (51 мг, ЖХМС и ЯМР соответствовали продукту).
Пример 30. (1R)-1-({4-[(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)амино]- 1-пиперидинил}метил)1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ц]-1,8-нафтиридин-4,9-дион гидрохлорид
- 58 031589
Суспензию (1R)-1 -[(4-амино-1 -пиперидинил)метил]-1.2-дигидро-4Н.9Н-имидазо[1.2.3-ij]-1,8нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорида (в отношении получения см. пример 5A(j)) (60 мг, 0,161 ммоль) в хлороформе (2 мл) и метаноле (0,100 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона обрабатывали триэтиламином (0,067 мл, 0,482 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 ч. Затем раствор обрабатывали 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбальдегидом (коммерчески доступный) (23,75 мг, 0,145 ммоль) и перемешивали в течение еще 30 мин. Потом раствор обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (102 мг, 0,482 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, и через 30 мин ЖХ-МС показала присутствие некоторого количества исходного вещества, добавляли дополнительное количество триацетоксиборгидрида натрия (19 мг), реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем ее обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали смесью 20% метанол/DCM (3x25 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (MgSO4), фильтровали, упаривали и хроматографировали (0-20% метанол/DCM) с получением указанного в заголовке соединения as свободное основание (48 мг, 67%) в виде смолы желтого цвета.
*H ЯМР 8H CDCl3, (250 МГц) 1,28-1,51 (м, 2Н), 1,75-1,99 (м, 2Н), 2,13-2,38 (м, 2Н), 2,41-2,80 (м, 3H), 2,90-3,15 (м, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 4,22 (с, 4Н), 4,31-4,42(м, 1Н), 4,51-4,62 (м, 1Н), 4,90-5,08 (м, 1Н), 6,206,32 (м, 2Н), 6,81 (м, 2Н), 6,84 (м, 1Н), 7,42-7,53 (м, 2Н). MS (ES+) m/z 449 (МН+).
Свободное основание указанного в заголовке соединения растворяли в небольшом количестве DCM, обрабатывали одним эквивалентом 1М HCl в диэтиловом эфире и затем упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде соли моно-HCl (44 мг, 53%). ЖХМС соответствовала продукту.
Пример 31. (Ш)-1-[(4-{[(8-Фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)метил]амино}-1-пиперидинил) метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ц]-1,8-нафтиридин-4,9-дион гидрохлорид
Суспензию (1R)-1-({4-[(1,2,3-бензотиадиазол-5-илметил)амино]-1 -пиперидинил} метил)- 1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ц]-1,8-нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорида (в отношении получения см. пример 5A(j)) (50 мг, 0,134 ммоль) в хлороформе (2 мл) и метаноле (0,100 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона обрабатывали триэтиламином (0,056 мл, 0,402 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. Затем раствор обрабатывали 8-фтор-2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-6-карбальдегидом (в отношении синтеза см. WO2007122258, пример 8(Ь)) (21,96 мг, 0,121 ммоль) и перемешивали в течение еще 30 мин. Раствор обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (85 мг, 0,402 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, и через 30 мин ЖХМС показала, что по-прежнему присутствует исходное вещество и имин продукта. Поэтому добавляли дополнительное количество триацетоксиборгидрида натрия (40 мг), реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 мин. По истечении этого времени ЖХМС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь затем обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали смесью 20% метанол/DCM (3x25 мл). Объединенные органические фракции сушили (MgSO4), фильтровали, упаривали и хроматографировали (0-20% метанол/DCM) с получением свободного основания указанного в заголовке соединения (6 мг, 9,6%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета и некоторое количество сырого продукта (15 мг, 24%) в виде неочищенного твердого вещества светложелтого цвета, которое очищали, используя колонку SCX, получая дополнительное количество указанного в заголовке соединения в виде свободного основания.
'H ЯМР δΙΙ CDCl3, (250 МГц) 1,15-1,50 (м, 2Н), 1,70-2,10 (м, 2Н), 2,15-2,39 (м, 2Н), 2,41-2,58 (м, 1Н), 2,60-2,74 (2Н, м), 2,85-3,11 (м, 1Н), 3,11-3,15 (м, 1Н), 3,69 (с, 2Н), 4,22-4,45(м, 5Н), 4,50-4,62 (м, 1Н), 4,90-5,09 (м, 1Н), 6,20-6,35 (м, 2Н), 6,60-6,72 (м, 2Н), 7,41-7,52 (м, 2Н). MS (ES+) m/z 467 (МН+).
Свободное основание указанного в заголовке соединения затем обрабатывали 1 экв. 1 М HCl в простом диэтиловом эфире с получением указанного в заголовке соединения в виде моногидрохлорида (16,7 мг, 27,5%). ЖХМС соответствовал продукту.
Пример 32. (1R)-1 - [(4- {[(7-Хлор-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо [3,2-Ь] [ 1,4] оксазин-6-ил)метил] амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ц]-1,8-нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорид
- 59 031589
В 10 мл-овую круглодонную колбу (^)-1-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Нимидазо[1,2,3-ц]-1,8-нафтиридин-4,9-дион (в отношении получения см. пример 5A(j) (80 мг, 0,266 ммоль), 7-хлор-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь] [1,4]оксазин-6-карбальдегид (в отношении синтеза см.
WO2003064421, пример 15(с)) (62,3 мг, 0,293 ммоль) и бикарбонат натрия (100 мг, 1,190 ммоль) в DCM (4 мл) и метаноле (1 мл) объединяли с получением раствора коричневого цвета. Добавляли сульфат натрия (200 мг, 1,408 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение ночи. Через 15 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (113 мг, 0,533 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 25°С в атмосфере азота в течение 4 ч. Реакционную смесь адсорбировали на силикагеле и очищали с использованием 0-10% MeOH/DCM (1% NH4OH). ЖХМС и 1H ЯМР продукта соответствовали указанному в заголовке соединению в виде свободного ос нования.
1H ЯМР 5H D-4 МеОН, (400 МГц) 1,24-1,45 (м, 2Н), 1,79-1,96 (м, 2Н), 2,22-2,31 (м, 2Н), 2,46-2,53 (м, 1Н), 2,59-2,68 (м, 1Н), 2,87-3,09 (м, 4н), 3,89 (с, 2Н), 4,42-4,51 (м, 2Н), 4,69 (с, 2Н), 5,07-5,15(м, 1Н), 6,266,35 (м, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 7,75-7,81 (м, 2Н), MS (ES+) m/z 497/499 (МН+).
Свободное основание указанного в заголовке соединения суспендировали в 10% MeOH/DCM и обрабатывали 1н HCl с образованием указанного в заголовке соединения в виде соли ди-HCl (55 мг, 36,2%)
Пример 33. (1R)-1-[(4-{[(4-Хлор-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]оксазин-2-ил)метил] амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ц]- 1,8-нафтиридин-4,9-дион
В 10 мл-овой круглодонной колбе объединяли (^)-1-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ц]-1,8-нафтиридин-4,9-дион (в отношении получения см. пример 5А (j)) (60 мг, 0,178 ммоль), 4-хлор-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]оксазин-2-карбальдегид (в отношении синтеза см. WO2008009700, пример 124 (g)) (38 мг, 0,178 ммоль) и бикарбонат натрия (150 мг, 1,78 ммоль) в DCM (5 мл) и метаноле (1 мл) с получением раствора коричневого цвета. Добавляли сульфат натрия (200 мг, 1,408 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение ночи. Через 15 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (113 мг, 0,533 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 25°С в атмосфере азота в течение 4 ч. Реакционную смесь адсорбировали на силикагеле и очищали с использованием 0-20% MeOH/DCM (1% NH4OH) с получением указанного в заголовке соединения (4 мг твердого вещества оранжевого цвета, 4,51%).
1H ЯМР 0H CDCl3, (250 МГц) 1,28-1,51 (м, 2Н), 1,75-1,99 (м, 2Н), 2,13-2,38 (м, 2Н), 2,41-2,80 (м,
3H), 2,90-3,15 (м, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 4,31-4,42 (м, 1Н), 4,51-4,62 (м, 1Н), 4,8 (с, 2Н), 4,90-5,08 (м, 1Н), 6,256,32 (м, 2Н), 7,51-7,53 (м, 2Н), MS (ES+) m/z 498/500 (МН+).
Пример 34. (1R)-1-[(4-{[(7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пиримидо[5,4-b][1,4]тиазин-2-ил)метил]амино}-1пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ц]-1,8-нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорид
(a) Этил [(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинил)тио]ацетат.
Раствор 5-бром-2,4(1Н,3H)-пиримидиндиона (15 г, 79 ммоль) и этилмеркаптоацетата (8,58 мл, 79 ммоль) в ДМФ (200 мл) обрабатывали гидросульфатом тетрабутиламмония (6,67 г, 19,64 ммоль) и карбонатом калия (23,88 г, 173 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Раствор фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета, которое пенится при пониженном давлении. MS (ES+) m/z 231,1 (МН+).
(b) Этил [(2,4-дихлор-5-пиримидинил)тио]ацетат.
Суспензию этил [(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинил)тио]ацетата (сырое вещество) (18,19 г, 79 ммоль) в хлорангидриде фосфорной кислоты (100 мл, 1073 ммоль) обрабатывали диметиланилином (2,500 мл, 19,72 ммоль), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Раствору давали охладиться до температуры окружающей среды и медленно выливали на лед, чтобы погасить избыток хлорангидрида фосфорной кислоты. После гашения, водный слой экстрагировали CH2Cl2 (3х). Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество подвергали хроматографировании, используя градиент 0-50% EtOAc/гексан. Продукт выделяли в виде масла темно-желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) м.д. 1,22 (т, J=7,07 Гц, 3H) 3,71 (с, 2Н) 4,15 (д, J=7,33 Гц, 1Н) 8,53 (с, 1Н) (c) Этил [(4-амино-2-хлор-5-пиримидинил)тио]ацетат.
- 60 031589
Раствор этил [(2,4-дихлор-5-пиримидинил)тио] ацетата (2,0 г, 7,49 ммоль) в ДМФ (75 мл) обрабатывали аммиаком в изопропаноле (7,49 мл, 14,97 ммоль) в герметизированной пробирке. Пробирку закрывали и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. После завершения процесса, раствор концентрировали при пониженном давлении и прокачивали для удаления любого остаточного ДМФ. Сырое вещество подвергали хроматографировании, используя градиент 0-10% ацетон/хлороформ. Продукт содержал небольшое количество циклизованного вещества (которое является продуктом следующей стадии). Продукт выделяли в виде твердого вещества светло-желтого цвета. MS (ES+) m/z 248,0 (МН+).
(d) 2-Хлор-1 Н-пиримидо [5,4-b][1,4]тиазин-7(6Н)-он.
Суспензию этил [(4-амино-2-хлор-5-пиримидинил)тио]ацетата (0,786 г, 3,17 ммоль) в этаноле (50 мл) нагревали до 70°С. Добавляли карбонат цезия (1,034 г, 3,17 ммоль) и раствор нагревали в течение еще 5 мин. Твердое вещество белого цвета осаждалось из раствора практически немедленно. Раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде и значение рН доводили до 5 с помощью 1н. HCl. Водный слой экстрагировали CH2Cl2 (2x). Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали, и концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества светло-желтого цвета. MS (ES+) m/z 202,0 (МН+).
(e) 2-Этенил-1 Н-пиримидо [5,4-b][1,4]тиазин-7(6Н)-он.
2-Хлор-1Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]тиазин-7(6Н)-он (0,639 г, 3,17 ммоль) обрабатывали трибутилвинилоловом (1,388 мл, 4,76 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием (0) (0,293 г, 0,254 ммоль) в 1,4диоксане (4 мл) и толуоле (4 мл) в сосуде для микроволновой печи. Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 20 мин. Раствор разбавляли EtOAc и промывали насыщенным раствором NaHCO3. Водный слой экстрагировали EtOAc (2x). Органический раствор объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество подвергали хроматографировании, используя градиент 0-60% CH2Cl2/(CH2Cl2/MeOH/NH4OH) (90:10:1). Продукт выделяли в виде смеси желаемого продукта и трифенилфосфина. Чистое вещество получали, растирая и промывая простым диэтиловым эфиром. Продукт выделяли в виде твердого вещества оранжевого цвета. MS (ES+) m/z 194,0 (МН+).
(f) 7-Оксо-6,7-дигидро-1Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]тиазин-2-карбальдегид.
Раствор 2-этенил-1Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]тиазин-7(6Н)-она (0,262 г, 1,356 ммоль) в смеси метанол/DCM охлаждали до -78°С и обрабатывали озоном, пока раствор не становился синим. Раствор перемешивали при -78°С в течение дополнительных 5 мин. Добавляли диметилсульфид (5,0 мл, 67,6 ммоль) и раствору давали возможность нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Раствор концентрировали на силикагеле, и сырое вещество подвергали хроматографировании, используя градиент 0-100% CH2Cl2/(CH2Cl2/MeOH/NH4OH) (90:10:1). Продукт выделяли в виде твердого вещества светло-желтого цвета. MS (ES+) m/z 195,9 (МН+).
(g) Указанное в заголовке соединение.
Суспензию (1Я)-1-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ц]-1,8-нафтиридин-4,9-диона (в отношении получения см. пример 5A(j)) (0,060 г, 0,179 ммоль) in 1:1 CH2Cl2/Ме0Н (10 мл) обрабатывали 7-оксо-6, 7-дигидро-1Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]тиазин-2-карбальдегидом (0,035 г, 0,179 ммоль) и бикарбонатом натрия (0,151 г, 1,793 ммоль). Добавляли избыточное количество Na2SO4 и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,114 г, 0,538 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Раствор концентрировали на силикагеле, и сырое вещество подвергали хроматографировании, используя градиент 0-100% CH2Cl2/(CH2Cl2/MeOH/NH4OH) (90:10:1). Свободное основание указанного в заголовке соединения выделяли в виде твердого вещества желтого цвета (0,027 г).
MS (ES+) m/z 480,1 (МН+). !Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) м.д. 1,62 (д, J=2,53 Гц, 1Н) 1,61 (ушир. с, 1Н) 1,90-2,09 (м, 3 Н) 2,20-2,42 (м, 2Н) 2,59-2,78 (м, 2Н) 3,14 (дд, J=12,88, 3,03 Гц, 2Н) 3,53 (с, 2Н) 4,054,14 (м, 2Н) 4,41 (дд, J=12,38, 9,35 Гц, 1Н) 4,57 (дд, J=12,63, 4,04 Гц, 1Н) 5,04 (дд, J=7,96, 4,42 Гц, 1Н) 5,32 (с, 1Н) 6,28 (дд, J=16,29, 9,22 Гц, 2Н) 7,49 (д, J=3,28 Гц, 1Н) 7,50-7,57 (м, 1Н).
Указанную в заголовке соль ди-HCl получали путем растворения свободного основания в CH2Cl2 и добавления 0,113 мл 1н HCl/простой эфир.
Пример 35. (1 R)-1 -({4- [(1,2,3-Бензотиадиазол-5-илметил)амино]-1 -пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ц]-1,8-нафтиридин-4,9-дион гидрохлорид
- 61 031589
Суспензию (1R)-1 -({4- [(1,2,3 -бензотиадиазол-5-илметил)амино]-1 -пиперидинил} метил)- 1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ц]-1,8-нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорида (в отношении получения см. пример 5A(j)) (60 мг, 0,161 ммоль) в хлороформе (2 мл) и метаноле (0,100 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота обрабатывали триэтиламином (0,067 мл, 0,482 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 ч. Затем раствор обрабатывали 1,2,3-бензотиадиазол-5карбальдегидом (в отношении синтеза см. WO0208224, пример 20(а)) (23,75 мг, 0,145 ммоль) и перемешивали в течение еще 30 мин. Потом раствор обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (102 мг, 0,482 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 45 мин, и через 45 мин ЖХ-МС показала завершение реакции. Затем его обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали смесью 20% метанол/DCM (3x25 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (MgSO4), фильтровали, упаривали и хроматографировали (0-5% метанол/DCM 5% метанол/DCM) с получением свободного основания указанного в заголовке соединения (26 мг, 36%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
1H ЯМР 511 CDCl3, (400 МГц) 1,30-1,49 (м, 2Н), 1,80-1,98 (м, 2Н), 2,21-2,39 (м, 2Н), 2,51-2,61 (м, 1Н), 2,61-2,75 (м, 2Н), 2,90-3,02 (м, 1Н), 3,05-3,19 (м, 1Н), 4,04 (с, 2Н), 4,31-4,42(м, 1Н), 4,51-4,61 (м, 1Н), 4,92-5,05 (м, 1Н), 6,20-6,31 (м, 2Н), 7,45-7,53 (2Н, м), 7,71 (д, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 8,56 (с, 1Н). MS (ES+) m/z 449 (МН+).
Свободное основание указанного в заголовке соединения растворяли в небольшом количестве DCM, обрабатывали одним эквивалентом 1М HCl в диэтиловом эфире и затем упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде соли моно-HCl (16,2 мг, 20,8%). ЖХМС соответствовала про дукту.
Пример 36. (1R)-1 -({4-[(2,3-Дигидро-1 -бензофуран-5-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион гидрохлорид
Суспензию (1R)-1 -({4- [(1,2,3 -бензотиадиазол-5-илметил)амино]-1 -пиперидинил} метил)- 1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорида (в отношении получения см. пример 5 А (j)) (60 мг, 0,161 ммоль) в хлороформе (2 мл) и метаноле (0,100 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота обрабатывали триэтиламином (0,067 мл, 0,482 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. Затем раствор обрабатывали 2,3-дигидро-1-бензофуран5-карбальдегидом (коммерчески доступный) (0,020 мл, 0,161 ммоль) и перемешивали в течение еще 30 мин. Потом раствор обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (102 мг, 0,482 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 45 мин. Затем его обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали смесью 20% метанол/DCM (3x25 мл). Объединенные органические фракции сушили (NaSO4), фильтровали, упаривали и хроматографировали (5-25% метанол/DCM) с получением свободного основания указанного в заголовке соединения (24 мг, 34,5%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР 5H CDCla, (400 МГц) 1,22-1,49 (м, 2Н), 1,79-2,10 (м, 2Н), 2,21-2,40 (м, 2Н), 2,45-2,58 (м, 1Н), 2,61-2,72 (м, 2Н), 2,90-3,01 (м, 1Н), 3,05-3,15 (м, 1Н), 3,21 (т, 2Н), 3,72 (с, 2Н), 4,32-4,42(м, 1Н), 4,514,62 (м, 3H), 4,95-5,05 (м, 1Н), 6,22-6,33 (м, 2Н), 6,72(д, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7, 45-7, 52 (2Н, м),
MS (ES+) m/z 433 (МН+).
Свободное основание указанного в заголовке соединения растворяли в небольшом количестве DCM, обрабатывали одним эквивалентом 1М HCl в диэтиловом эфире и затем упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде соли моно-HCl (22,7 мг, 28,6%). ЖХМС соответствовала про дукту.
Пример 37. (1R)-1 -({4- [(3,4-Дигидро-2Н-пирано[2,3-с]пиридин-6-илметил)амино]- 1-пиперидинил} метил)-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид
Суспензию (1 R)-1 -[(4-амино-1 -пиперидинил)метил]- 1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-
3,8-дион дигидрохлорида (в отношении получения см. пример 13(k) или 15(d)) (50 мг, 0,100 ммоль) в хлороформе (4 мл) и метаноле (0,200 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота обрабатывали триэтиламином (0,042 мл, 0,301 ммоль) и перемешивали в течение 0,25 ч (суспензия превраща
- 62 031589 лась в раствор). Затем добавляли 3,4-дигидро-2Н-пирано[2,3-с]пиридин-6-карбальдегид (в отношении синтеза см. WO2004058144, пример 126(e)) (16,35 мг, 0,100 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Потом добавляли триацетоксиборгидрид натрия (67,1 мг, 0,301 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 3 ч все еще оставалось некоторое количество исходного вещества, поэтому добавляли 30 мг триацетоксиборгидрида натрия. Через 1 ч добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (25 мл), потом смесь 20% метанол/DCM (25 мл) и водный слой экстрагировали и затем отделяли от органического слоя. Водный слой вновь дважды экстрагировали 20% метанол/DCM (2x25 мл). Объединенные органические слои сушили сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением 60 мг сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-20% MeOH/DCM) с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (39 мг, 87%).
1Н ЯМР δΗ CDCl3, (400 МГц) 1,25-1,45 (м, 2Н), 1,78-2,08 (м, 4Н), 2,22-2,38 (м, 2Н), 2,45-2,60 (м, 1Н), 2,62 (д, 1Н), 2,67-2,80 (м, 3Н), 2,93 (д, 1Н), 3,05-3,14 (м, 1Н), 3,78 (с, 2Н), 4,15-4,25 (м, 2Н), 4,30-4,45 (м, 1Н), 4,50-4,60 (м, 1Н), 4,95-5,05 (м, 1Н), 6,33 (д, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 7,75(с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н). MS (ES+) m/z 449 (МН+).
Свободное основание указанного в заголовке соединения растворяли в небольшом количестве смеси метанол/DCM и обрабатывали 1 экв. 1М хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире. Растворители удаляли и твердое вещество сушили в эксикаторе (в присутствии Р2О5) в течение выходных дней с получением указанного в заголовке соединения в виде соли моно-HCl в виде твердого вещества желтого цвета (40,6 мг, 79%). ЖХМС соответствовала продукту.
Пример 38. (^)-1-({4-[(2,3-Дигидрофуро[2,3-с]пиридин-5-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-
1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид
Суспензию (1 R)-1 -[(4-амино-1 -пиперидинил)метил]- 1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-
3,8-дион дигидрохлорида (в отношении получения см. пример 13(k) или 15(d)) (50 мг, 0,100 ммоль) в хлороформе (20 мл) и метаноле (0,800 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота обрабатывали триэтиламином (0,042 мл, 0,301 ммоль) и перемешивали в течение 0,25 ч (суспензия превращалась в раствор). Потом добавляли 2,3-дигидрофуро[2,3-с]пиридин-5-карбальдегид (в отношении синтеза см. WO2007122258, пример 43 (f) (14,94 мг, 0,100 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (67,1 мг, 0,301 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 3 ч все еще оставалось некоторое количество исходного вещества, поэтому добавляли 30 мг триацетоксиборгидрида натрия. Через 1 ч добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (25 мл), затем 20% метанол/DCM (25 мл) и водный слой экстрагировали и потом отделяли от органического слоя. Водный слой вновь экстрагировали дважды 20% метанол/DCM (2x25 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением 50 мг сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-20% метанол/DCM) с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (31 мг, 71,2%).
1H ЯМР δH CDCls, (250 МГц) 1,25-1,43 (м, 2Н), 1,81-2,00 (м, 2Н), 2,22-2,35(м, 2Н), 2,49-2,54 (м, 1Н), 2,66 (д, 1Н), 2,71-2,74 (м, 1Н), 2,92 (д, 1Н), 3,07-3,12 (м, 1Н), 3,19-3,24 (м, 2Н), 3,82 (с, 2Н), 4,37-4,42 (м, 1Н), 4,56-4,62 (м, 3H), 4,96-5,06 (м, 1Н), 6,33 (д, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 8, 06 (с, 1Н). MS (ES+) m/z 435 (МН+).
Свободное основание указанного в заголовке соединения растворяли в небольшом количестве смеси метанол/DCM и обрабатывали 1 экв. 1М соляной кислоты в диэтиловом эфире. Растворители удаляли, и твердое вещество сушили в эксикаторе (в присутствии Р2О5) в течение выходных дней с получением указанного в заголовке соединения в виде соли моно-HCl в виде твердого вещества оранжевого цвета (33,5 мг, 67,4%). ЖХМС соответствовала продукту.
Пример 39. (2R)-2-({4-[(3,4-Дигидро-2Н-пирано[2,3-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}
- 63 031589
Суспензию (2Я)-2-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3И,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-
3,8-диона (в отношении получения см. пример 16A(j)) (60 мг, 0,199 ммоль) и 3,4-дигидро-2Н-пирано[2,3^пиридин-6-карбальдегида (в отношении синтеза см. WO2004058144, пример 126 (е)) (29,2 мг, 0,179 ммоль) в хлороформе (2 мл) и метаноле (0,061 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота обрабатывали триацетоксиборгидрид натрия (127 мг, 0,597 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Затем реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали смесью 20% метанол/DCM (3x20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (MgSO4), фильтровали, упаривали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-20% MeOH/DCM) с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-коричневого цвета.
Ή ЯМР δΙΙ CDCl3, (400 МГц) 1,28-1,40 (м, 2Н), 1,78-1,86 (м, 2Н), 1,96-2,01 (м, 2Н), 2,14-2,34 (м,
2Н), 2,45-2,52 (м, 1Н), 2,62-2,74 (м, 4Н), 2,91 (м, 1Н), 3,07-3,11 (м, 1Н), 3,74 (с, 2Н), 4,16-4,18 (м, 2Н),
4,32-4,37 (м, 1Н), 4,48-4,52 (м, 1Н), 4,97-5,03 (м, 1Н), 6,34 (д, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), MS (ES+) m/z 449 (МН+).
Свободное основание указанного в заголовке соединения в небольшом количестве DCM обрабатывали 1 экв. 1М HCl в диэтиловом эфире (0,17 мл), упаривали и сушили в эксикаторе в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения в виде соли моно-HCl (57,3 мг, 56,4% выход). ЖХМС соответствовала продукту.
Пример 40. (2Я)-2-({4-[(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-
1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8 - дион гидрохлорид
Суспензию (2R)-2-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-
3,8-диона (в отношении получения см. пример 16A(j)) (60 мг, 0,199 ммоль) и 2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-6-карбальдегида (коммерчески доступный) (29,4 мг, 0,179 ммоль) в хлороформе (2 мл) и метаноле (0,100 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (127 мг, 0,597 ммоль) и перемешивали в течение 90 мин и через 90 мин ЖХ-МС показала завершение реакции. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали смесью 20% метанол/DCM (3x25 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (MgSO4), фильтровали, упаривали и хроматографировали (0-20% метанол/DCM) с получением свободного основания указанного в заголовке соединения (46,8 мг, 58,4%) в виде смолы желтого цвета.
1H ЯМР 0H CDCl3, (400 МГц) 1,20-1,41 (м, 2Н), 1, 73-1, 91 (м, 2Н), 2,09-2,38 (м, 2Н), 2,42-2,55 (м, 1Н), 2,61-2,72 (м, 2Н), 2,85-2,95 (м, 1Н), 3,05-3,15 (м, 1Н), 3,68 (с, 2Н), 4,32 (м, 4Н). 4,32-4,42 (м, 1Н), 4,49-4,59 (м, 1Н), 4,95-5,06 (м, 1Н), 6,39 (д, 1Н), 6,71-6,85 (м, 3H), 7,75 (д, 1Н), 7,81 s, 1H). MS (ES+) m/z 450 (МН+).
Свободное основание указанного в заголовке соединения растворяли в небольшом количестве DCM, обрабатывали одним эквивалентом 1М HCl в диэтиловом эфире и затем упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде соли моно-HCl (43,8 мг, 53,4%). ЖХМС соответствовала продукту.
Пример 41. (2Я)-2-[(4-{[(8-Фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)метил]амино}-1-пиперидинил) метил]-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид
Суспензию (2R)-2-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-
3,8-диона (в отношении получения см. пример 16A(j)) (58,5 мг, 0,194 ммоль) и 8-фтор-2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-6-карбальдегида (в отношении синтеза см. WO2007122258, пример 8(b)) (31,8 мг, 0,175 ммоль) в хлороформе (2 мл) и метаноле (0,100 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота перемешивали в течение 0,5 ч. Затем ее обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (123 мг, 0,582 ммоль) и перемешивали в течение 90 мин. Потом ее обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали смесью 20% метанол/DCM (3x25 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (NaSO4), фильтровали, упаривали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-20% метанол/DCM) с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде смолы желтого цвета (44,9 мг, 49,5%).
1H ЯМР δΙΙ CDCl3, (400 МГц) 1,24-1,55 (м, 2Н), 1,78-1,85 (м, 2Н), 2,21-2,36 (м, 2Н), 2,44-2,51 (м, 1Н), 2,64-2,73 (м, 2Н), 2,92 (д, 1Н), 3,10-3,14 (м, 1Н), 3,65 (с, 2Н), 4,26-4,30 (м, 4Н), 4,35-4,40 (м, 1Н), 4,52
- 64 031589
4,56 (м, 1Н), 4,99-5,05 (м, 1Н), 6,38 (д, 1Н), 6,62-6,67 (м, 2Н), 7,76 (д, 1Н), 7,81 (с, 1Н), MS (ES+) m/z 468 (МН+).
Свободное основание указанного в заголовке соединения растворяли в небольшом количестве DCM, обрабатывали одним эквивалентом 1М HCl в диэтиловом эфире и затем упаривали и сушили в эксикаторе в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения в виде соли моно-HCl (30,1 мг, 29,2%). ЖХМС соответствовала продукту.
Пример 42. 7- {[(1 -{[(2R)-3,8-Диоксо-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-2-ил]метил }-4пиперидинил)амино]метил}-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-карбонитрил гидрохлорид
N
Суспензию (2R)-2-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-
3,8-диона (в отношении получения см. пример 16A(j)) (60 мг, 0,199 ммоль) и 7-формил-2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-5-карбонитрила (в отношении синтеза см. WO06014580, пример получение 13 или WO2007122258, пример 31 (d)) (37,7 мг, 0,199 ммоль) в хлороформе (2 мл) и метаноле (0,100 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (127 мг, 0,597 ммоль) и перемешивали в течение 90 мин. Затем ее обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали смесью 20% метанол/DCM (3 x25мл). Объединенные органические экстракты высушивали (NaSO4), фильтровали, упаривали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-20% метанол/DCM) с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде смолы желтого цвета (40 мг, 42,3%).
1H ЯМР 0H CDCl3, (400 МГц) 1,24-156 (м, 2Н), 1,79-1,86 (м, 2Н), 2,21-2,36 (м, 2Н), 2,43-2,50 (м, 1Н), 2,65-2,72 (м, 2Н), 2,93 (д, 1Н), 3,12-3,16 (м, 1Н), 3,68 (с, 2Н), 4,29-4,41 (м, 5Н), 4,53-4,57 (м, 1Н), 5,00-5,06 (м, 1Н), 6,39 (д, 1Н), 7,06-7,09 (м, 2Н), 7,77 (д, 1Н), 7,83 (с, 1Н), MS (ES+) m/z 475 (МН+).
Свободное основание указанного в заголовке соединения растворяли в небольшом количестве DCM, обрабатывали одним эквивалентом 1 М HCl в диэтиловом эфире, упаривали и сушили в эксикаторе в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения в виде соли моно-HCl (45 мг, 42%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. ЖХМС соответствовала продукту.
Пример 43. (2R)-2-({4-[(2,3-Дигидрофуро[2,3-c]пиридин-5-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-
1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид
Суспензию (2R)-2-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-
3,8-диона (в отношении получения см. пример 16A(j)) (70 мг, 0,232 ммоль) и 2,3-дигидрофуро[2,3^пиридин-5-карбальдегида (в отношении синтеза см. WO2007122258, пример 43 (f) (34,6 мг, 0,232 ммоль) в хлороформе (5 мл) и метаноле (0,250 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота перемешивали в течение 0,5 ч (суспензия превращалась в раствор). Потом добавляли триацетоксиборгидрид натрия (155 мг, 0,697 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 3 ч исходного вещества не оставалось, поэтому добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (25 мл), затем смесь 20% метанол/DCM (25 мл) и водный слой экстрагировали и потом отделяли от органического слоя. Водный слой вновь экстрагировали дважды 20% метанол/DCM (2x25 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением 90 мг сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-20% MeOH/DCM) с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета (77 мг, 76%).
1H ЯМР δΙΙ CDCl3, (400 МГц) 1,28-1,48 (м, 2Н), 1,81-1,89 (м, 2Н), 2,21-2,36 (м, 2Н), 2,43-2,55 (м, 1Н), 2,64-2,72 (м, 2Н), 2,93 (д, 1Н), 3,10-3,14 (м, 1Н), 3,19-3,23 (м, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 4,34-4,40 (м, 1Н), 4,524,61 (м, 3H), 4,95-5,08 (м, 1Н), 6,37 (д, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н). MS (ES+) m/z 435 (МН+).
Свободное основание указанного в заголовке соединения растворяли в небольшом количестве смеси метанол/DCM и обрабатывали 1 экв. 1М соляной кислоты в диэтиловом эфире. Растворители удаляли, и твердое вещество сушили в эксикаторе (в присутствии Р2О5) в течение выходных дней с получением указанного в заголовке соединения - соли моно-HCl в виде твердого вещества кремового цвета (78,9 мг, 68,5%). ЖХМС соответствовала продукту.
Пример 44. (1R)-1 -({4-[(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-
1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид
- 65 031589
Суспензию (1R) -1 -[(4-амино-1 -пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион дигидрохлорида (в отношении получения см. пример 13(k) или 15(d)) (50 мг, 0,100 ммоль) в хлороформе (4 мл) и метаноле (0,200 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота обрабатывали триэтиламином (0,042 мл, 0,301 ммоль) и перемешивали в течение 0,25 ч (суспензия превращалась в раствор). Потом добавляли 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбальдегид (коммерчески доступный) (16,45 мг, 0,100 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Потом добавляли триацетоксиборгидрид натрия (67,1 мг, 0,301 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 3 ч добавляли дополнительно 40 мг триацетоксиборгидрида натрия. Через 1 час добавляли еще 30 мг триацетоксиборгидрида натрия. Через 1 ч добавляли насыщенный NaHCO3 (25 мл), затем 20% MeOH/DCM (25 мл) и водный слой отделяли от органического слоя. Водный слой вновь экстрагировали дважды 20% MeOH/DCM (2x25 мл). Объединенные органические экстракты высушивали NaSO4, фильтровали и упаривали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (0-20% MeOH/DCM) с получением 27 мг свободного основания указанного в заголовке соединения (суммарный выход 59,9%).
1H ЯМР 8H CDCl3, (400 МГц) 1,21-1,42 (м, 2Н), 1,70-1,92 (м, 2Н), 2,21-2,36 (м, 2Н), 2,41-2,55 (м, 1Н), 2,58-2,78 (м, 2Н), 2,88-2,98 (м, 1Н), 3,05-3,14 (м, 1Н), 3,68 (с, 2Н), 4,25(с, 4Н), 4,43-4,52 (м, 1Н), 4,514,62 (м, 1Н), 4,98-5,06 (м, 1Н), 6,34 (д, 1Н), 6,75-6,84 (м, 3H), 7,76 (д, 1Н), 7,87 (с, 1Н). MS (ES+) m/z 450 (МН+).
Свободное основание указанного в заголовке соединения растворяли в небольшом количестве смеси MeOH/DCM и обрабатывали 1 экв. 1 М раствора HCl в Et2O.
Растворители удаляли, и твердое вещество высушивали в эксикаторе (P2O5) в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения в виде соли моно-HCl (26 мг, 0,051 ммоль, 50,7% выход) в виде твердого вещества желтого цвета.
Пример 45. (^)-1-({4-[([1,2,5]Тиадиазоло[3,4-Ь]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-4,9-дион гидрохлорид ύ
у
XCr°
К (1R)- 1-[(4-амино-1 -пиперидинил} метил)- 1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ц]-1,8-нафтиридин-
4,9-дион дигидрохлориду (в отношении получения см. пример 5A(j) (60 мг, 0,161 ммоль) добавляли хло(3 мл), метанол (0,3 мл) и триэтиламин (0,0 67 мл, 0,4 82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 30 мин, затем добавляли [1,2,5]тиадиазоло[3,4-Ь]пиридин-6карбальдегид (в отношении получения см. пример 49(b)) (25,2 мг, 0,153 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 2 ч, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (102 мг, 0,482 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 16 часов. Добавляли дополнительное количество триацетоксиборгидрида натрия (102 мг, 0,482 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли еще триацетоксиборгидрид натрия (102 мг, 0,482 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между насыщенным. NaHCO3 и 20% МеОН в DCM. Далее водный слой экстрагировали 20% МеОН в DCM и объединенные органические экстракты пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали с получением твердого вещества красновато-коричневого цвета (~65 мг). Его очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-20% МеОН в DCM с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде смолы светло-коричневого цвета (18 мг).
1H ЯМР 0H CD3OD 400 МГц 1,30 (м, 1Н), 1,42 (м, 1Н), 1,88 (ушир. д, 1Н), 1,98 (ушир. д, 1Н), 2,28 (q, 2Н), 2,63 (м, 2Н), 2,89 (дд, 1Н), 3,01 (дд, 1Н), 3,06 (ушир. д, 1Н), 4,08 (с, 2Н), 4,45 (м, 2Н), 5,10 (м, 1Н), 6,28 (дд, 2Н), 7,76 (д, 2Н), 8,41 (ушир. д, 1Н), 9,08 (ушир. д, 1Н). MS (ES+) m/z 450 (МН+).
Свободное основание указанного в заголовке соединения растворяли в смеси 2:1 DCM:MeOH (1 мл) и добавляли HCl (1М в диэтиловом эфире) (0,040 мл, 0,04 ммоль). Растворитель выпаривали с получением твердого вещества светло-коричневого цвета (22 мг, 28%).
Пример 46. (1R)-1 - [(4- {[(4-Фтор-1 Н-бензимидазол-2-ил)метил]амино }-1-пиперидинил)метил]-1,2дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорид
- 66 031589
В 10 мл-овую круглодонную колбу добавляли (^)-1-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион (в отношении получения см. пример 5А (j)) (80 мг, 0,238 ммоль), 4-фтор-1Н-бензимидазол-2-карбальдегид (в отношении синтеза см. WO2003087098, при-
ционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Через 15 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (101 мг, 0,475 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в атмосфере азота в течение 4 часов. Реакционную смесь адсорбировали на силикагеле и очищали с использованием 0-10% MeOH/DCM (1% NH4OH) с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. ЖХМС и ХН ЯМР соответствовали желаемому продукту.
ХН ЯМР 5Н D-4 МеОН, (400 МГц) 1,35-1,55 (м, 2Н), 1,90-1,96 (м, 2Н), 2,30-2,41 (м, 2Н), 2,71-2,81 (м,
2Н), 2,91-2,99 (m, 1Н), 3,05-3,15 (м, 2Н), 4,20 (с, 2Н), 4,41-4,50 (м, 2Н), 4,69 (с, 2Н), 5,10-5,20 (м, 1Н), 6,25-6,36 (м, 2Н), 6,91-7,05 (м, 1Н), 7,16-7,25 (м, 1Н), 7,31-7,39 (м, 1Н), 7,75-7,81 (м, 2Н), MS (ES+) m/z 449 (МН+).
Свободное основание указанного в заголовке соединения суспендировали в смеси 10% MeOH/DCM и обрабатывали 1н HCl с образованием указанного в заголовке соединения в виде соли ди-HCl (17 мг, 0,033 ммоль, 13,73% выход).
Пример 47. (^)-1-[(ДО)-2-{[([1,3]Оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]метил}-4-морфолинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорид (а) 1,1 -Диметилэтил [((2S)-4-{[(2R)-4,9-диоксо-1,2,8,9-тетрагидро-4Н,7Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-2-ил]метил}-2-морфолинил)метил]карбамат.
В 100 мл-овую круглодонную колбу загружали (^)-1-(гидроксиметил)-1,2,5,6-тетрагидро-4Н,9Нимидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион (в отношении получения см. пример 5А (g)) (450 мг, 2,043 ммоль) и триэтиламин (0,342 мл, 2,452 ммоль) в DCM (20 мл) при 0°С с получением раствора оранжевого цвета. Добавляли метансульфонилхлорид (0,174 мл, 2,24 8 ммоль) и реакционной смеси давали возможность нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. ЖХМС показала образование метансульфоната. Реакционную смесь разбавляли DCM (100 мл) и промывали 2x25 мл насыщенного водного раствора NaHCO3. Органическую фазу отделяли и сушили над Na2SO4. Раствор концентрировали в вакууме, и суспензировали в ацетонитриле (20,00 мл). Добавляли пиридин (0,500 мл), затем 1,1-диметилэтил [(2R)-2-морфолинилметил]карбамат (в отношении синтеза см. WO2008009700, пример 89 (е)) (884 мг, 4,09 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 75°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч, при этом ЖХМС показала завершение реакции. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали в вакууме. Реакционную смесь разбавляли DCM (100 мл) и промывали 25 мл насыщенного водного раствора NaHCO3. Органическую фазу отделяли и сушили над Na2SO4. Полученный остаток очищали на силикагеле 0-10% MeOH/DCM и выделяли указанное в заголовке соединение (805 мг, 1,539 ммоль, 75% выход) в виде масла красного цвета. MS (ES+) m/z 419 (МН+).
(b) 1,1 -Диметилэтил [((2S)-4- {[ (1 Е)-4,9-диоксо-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-1-ил]метил }-2-морфолинил)метил]карбамат.
В 50 мл-овую круглодонную колбу добавляли 1,1-диметилэтил [((2S)-4-{[(2R)-4,9-диоксо-1,2,8,9тетрагидро-4Н,7Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-2-ил]метил}-2-морфолинил)метил]карбамат (805 мг, 1,924 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота с получением раствора оранжевого цвета. Добавляли DDQ (655 мг, 2,89 ммоль) и реакционная смесь приобретала темный оттенок. Реакционную смесь нагревали до 90°С на масляной бане и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, добавляли 200 мл 5% водного раствора K2CO3 и реакционную смесь экстрагировали DCM (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl; органический слой отделяли и сушили над Na2SO4, и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт загружали в колонку с силикагелем и элюировали 0-20% MeOH/CHCl3 с получением указанного в заголовке соединения (830 мг, 1,794 ммоль, 93% выход) в виде масла красного цвета. MS (ES+) m/z 417 (МН+).
(c) (1R)-1 - {[ДО)-2-(Аминометил)-4-морфолинил]метил}-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8нафтиридин-4,9-дион(НО).
- 67 031589
В 50 мл-овую круглодонную колбу добавляли 1,1-диметилэтил [((2S)-4-{[(1R)-4,9-диоксо-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-1 -ил]метил }-2-морфолинил)метил]карбамат (830 мг, 1,993 ммоль) в DCM (10 мл) с получением раствора коричневого цвета. Добавляли 4н. HCl в диоксане (2,491 мл, 9,96 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 30 мин раствор становился мутным, поэтому добавляли 2 мл метанола и реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде соли HCl (520 мг, 1,474 ммоль, 74,0% выход) в виде твердого вещества коричневого цвета который использовали без дополнительной очистки.
(d) Указанное в заголовке соединение. В 10 мл-овую круглодонную колбу добавляли (1R)-1-{[(2S)2-(аминометил)-4-морфолинил]метил}-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион (HCl) (85 мг, 0,241 ммоль), [1,3]оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-карбальдегид (40,3 мг, 0,241 ммоль) (в отношении синтеза см. WO2004058144, пример 61) и NaHCO3 (60,7 мг, 0,723 ммоль) в DCM (4 мл) и метаноле (1 мл) с получением суспензии желтого цвета. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (102 мг, 0,482 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов, затем фильтровали через целит и фильтр промывали 10% MeOH/DCM. Хроматография на силикагеле с элюированием 0-10% MeOH/CHCl3 (1% NH4OH) давала свободное основание указанного в заголовке соединения, в котором ЖХМС, 1H ЯМР соответствовали продукту.
1H ЯМР 5Н D-4 МеОН, (400 МГц) 2,02-2,13 (м, 1Н), 2,34-2,49 (м, 2Н), 2,60-2,78 (м, 2Н), 2,85-3,08 (м, 2Н), 3,40-3,68 (м, 2Н), 3,72-3,89 (м, 1Н), 4,40-4,51 (м, 2Н), 4,89 (с, 2Н), 5,10-5,20 (м, 1Н), 5,80-5,89 (м, 2Н), 6,23-6,38 (м, 2Н), 7,72-7,82 (м, 2Н), 7,90-7,96 (м, 2Н), MS (ES+) m/z 468 (МН+).
Свободное основание указанного в заголовке соединения суспендировали в 10% MeOH/DCM и обрабатывали 500 мкл 1н. HCl в простом эфире. Раствор концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ди-HCl (49 мг, 0,091 ммоль, 37,6% выход) в виде твердого вещества желто-коричневого цвета.
Пример 48. (1R)-1-{[(2S)-2-({[(7-Хлор-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил) метил]амино}метил)-4-морфолинил]метил}-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорид
В 10 мл-овую круглодонную колбу добавляли (1R)-1-{[(2S)-2-(аминометил)-4-морфолинил]метил}-
1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ц]-1,8-нафтиридин-4,9-дион (HCl) (в отношении получения см. пример 47(с)) (85 мг, 0,241 ммоль), 7-хлор-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-карбальдегид (51,0 мг, 0,241 ммоль) (в отношении синтеза см. WO2003064421, пример 15(с)) и NaHCO3 (60,7 мг, 0,723 ммоль) в DCM (4 мл) и метаноле (1 мл) с получением суспензии желтого цвета. Добавляли Na2SO4 (171 мг, 1,205 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение ночи и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (102 мг, 0,482 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, фильтровали через целит и пад промывали 10% MeOH/DCM. Хроматография на силикагеле с элюированием 0-10% MeOH/CHCl3 (1% NH4OH) давала свободное основание указанного в заголовке соединения, при этом ЖХМС, 1H ЯМР соответствовали желаемому продукту.
1H ЯМР 5H D-4 МеОН, (400 МГц) 2,05-2,13 (м, 1Н), 2,32-2,49 (м, 2Н), 2,59-2,80 (м, 2Н), 2,88-3,07 (м, 3H), 3,42 (с, 2Н), 3,40-3,49 (м, 1Н), 3,58-3,67 (м, 1Н), 3,72-3,96 (м, 3H), 4,42-4,51 (м, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 5,105,18 (м, 1Н), 6,22-6,35 (м, 2Н), 7,39 (с, 1Н) 7,72-7,80 (м, 2Н). MS (ES+) m/z 513/515 (МН+).
Свободное основание указанного в заголовке соединения суспендировали в 10% MeOH/DCM и обрабатывали 500 мкл 1н. HCl в простом эфире. Раствор концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения - соли ди-HCl (61 мг, 0,104 ммоль, 43,2% выход) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Пример 49. (2R)-2-({4-[([1,2,5]Тиадиазоло [3,4-b]пиридин-6-илметил)амино]-1 -пиперидинил} метил)-1,2-дигидро-3 H, 8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион
- 68 031589 (a) 6- [(Е)-2-Фенилэтенил] [ 1,2,5]тиадиазоло [3 ,4-Ь]пиридин.
К 6-бром[1,2,5]тиадиазоло[3,4-b]пиридину (в отношении получения см. Indian Journal of Chemistry, Section В: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (1979), 17B(1), 13-16) (1,9 г, 8,79 ммоль), [(E)2-фенилэтенил]бороновой кислоте (1,561 г, 10,55 ммоль) и тетракистрифенилфосфин палладию (0) (0,508 г, 0,440 ммоль) добавляли 1,4-диоксан (38 мл) и затем карбонат калия (1,276 г, 9,23 ммоль) в воде (19 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Охлажденную реакционную смесь распределяли между хлороформом и водой. Фазы разделяли с использованием гидрофобной фритты и органические экстракты когцентрировали с получением черного твердого вещества/смолы (~2,4 г). Это сырое вещество очищали хроматографией на силикагеле с элюированием с использованием 20-50% EtOAc в циклогексане с получением продукта в виде твердого вещества желтого/коричневого цвета (0,88 г).
'H ЯМР 8Н d6-ДМСО 400 МГц 7,36 (т, 1Н), 7,45 (т, 2Н), 7,55 (д, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,78 (д, 1Н), 8,3 (с, 1Н), 9,51 (с, 1Н) MS (ES+) m/z 240 (МН+).
(b) [1,2,5]Тиадиазоло[3,4-b]пиридин-6-карбальдегид.
К 6-[(Е)-2-фенилэтенил][1,2,5]тиадиазоло[3,4-b]пиридину (0,88 г, 3,68 ммоль) добавляли ацетон (30 мл), \-метил-\юрфолин-\-оксид, 50 масс% в воде (1,525 мл, 7,35 ммоль) и затем тетраоксид осмия в воде (0,225 мл, 0,037 ммоль). Потом реакционную смесь перемешивали в течение 20 часов. К раствору светло-коричневого цвета добавляли периодат натрия (3,15 г, 14,71 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 45 мин. Растворитель частично удаляли на роторном испарителе и остаток распределяли между хлороформом и водой. Далее водный слой экстрагировали хлороформом, и объединенные органические экстракты пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали, получая твердое вещество коричневого/черного цвета (0,6 г). Часть этого вещества (0,575 г) очищали хроматографией на силикагеле с элюированием 20% EtOAc в циклогексане, получая твердое вещество светло-желтого цвета (160 мг).
'H ЯМР δΙΙ d6-ДМСО 400 МГц 9,18 (с, 1Н), 9,49 (с, 1Н), 10,30 (с, 1Н) (c) Указанное в заголовке соединение.
К (2R)-2-[(4-аминоциклогексил)метил]-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион дигидрохлориду (в отношении получения см. пример 16A(j)) (100 мг, 0,333 ммоль) добавляли хлороформ (3 мл), метанол (0,300 мл) и триэтиламин (0,139 мл, 0,999 ммоль). Смесь перемешивали в течение 20 мин, затем добавляли [1,2,5]тиадиазоло[3,4-b]пиридин-6-карбальдегид (52,2 мг, 0,316 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, потом добавляли триацетоксиборгидрид натрия (212 мг, 0,999 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество триацетоксиборгидрида натрия (212 мг, 0,999 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между насыщенным NaHCO3 и 20% МеОН в хлороформе. Далее водный слой экстрагировали 20% МеОН в хлороформе, и объединенные органические экстракты пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали. Это сырое вещество (~110 мг) очищали хроматографией, элюируя 0-20% МеОН в DCM, с получением продукта (46 мг, 27%). Этот продукт высушивали замораживанием из 1,4-диоксана с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светлокоричневого цвета (45 мг, 25%)).
'H ЯМР δΙ I CDCl3 400 МГц 1,38 (м, 2Н), 1,91 (т, 2Н), 2,25 (дт, 1Н), 2,35 (дт, 1Н), 2,58 (м, 1Н), 2,71 (м, 2Н), 2,96 (ушир. д, 1Н), 3,16 (дд, 1Н), 4,06 (с, 2Н), 4,40 (дд, 1Н), 4,56 (дд, 1Н), 5,04 (м, 1Н), 6,40 (д, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н). MS (ES+) m/z 451 (МН+).
Пример 50. (1R)-1 -({4-[(3,4-Дигидро-2Н-хромен-7-илметил)амино]- 1-пиперидинил}метил)- 1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ц]-1,8-нафтиридин-4,9-дион гидрохлорид
Раствор (1R)-1 -[(4-амино-1 -пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорида (в отношении получения см. пример 5A(j)) (188 мг, 0,503 ммоль) и триэтиламина (0,175 мл, 1,256 ммоль) в хлороформе (4,5 мл) и метаноле (0,5 мл) при температуре окружающей среды перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин, затем по каплям добавляли 3,4-дигидро-2Н-хромен-7-карбальдегид (в отношении синтеза см. WO2007067511, пример 19 (хроман-7карбальдегид)) (68 мг, 0,419 ммоль) в хлороформе (2 мл) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, потом добавляли одну порцию триацетоксиборгидрида натрия (444 мг, 2,096 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. ЖХМС показала смесь продукта, содержащую некоторое количество остаточного альдегида. Добавляли дополнительное количество триацетоксиборгидрида натрия (267 мг, 1,258 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 ч. Реакционную смесь гасили NaHCO3 (водный раствор) (20 мл) и экстрагировали 20% MeOH/DCM (3x30 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали, упаривали и
- 69 031589 хроматографировали (0-50% MeOH/DCM) с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла светло-желтого цвета (49 мг, 0,11 ммоль, 26%).
1H ЯМР 6H CDCl3, (400 МГц) 1,28-1,42 (м, 2Н), 1,78-1,87 (м, 2Н), 1,97-2,01 (м, 2Н), 2,17-2,31 (м, 2Н), 2,47-2,55 (м, 1Н), 2,62-2,68 (м, 2Н), 2,74-2,77 (м, 2Н), 2,95 (д, 1Н), 3,07 (дд, 1Н) 3,71 (м, 2Н), 4,17 (т, 2Н), 4,35 (дд, 1Н), 4,56 (дд, 1Н), 4,96-5,02 (м, 1Н), 6,23-6,31 (м, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 6,77 (дд, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 7,47-7,50 (м, 2Н). MS (ES+) m/z 447 (МН').
Свободное основание указанного в заголовке соединения в 2 мл DCM обрабатывали 1 экв. 1М HCl в диэтиловом эфире и затем упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде соли моно-HCl в виде порошка светло-оранжевого цвета (51 мг, 25%). ЖХМС соответствовала продукту.
Пример 51. (1R)-1 -({4-[(2,3-Дигидро-1 -бензофуран-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ц]-1,8-нафтиридин-4,9-дион гидрохлорид
(a) 2,3-Дигидро-1 -бензофуран-6-карбальдегид.
К раствору 6-бром-2,3-дигидро-1-бензофурана (190 мг, 0,955 ммоль) в ТГФ (4 мл) при -78°С добавляли H-BuLi (1,313 мл, 2,100 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин, затем добавляли по каплям раствор ДМФ (1,109 мл, 1,6М в гексане, 14,32 ммоль) в ТГФ (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин, потом нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. ЖХМС показала отсутствие исходного вещества. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение еще 2,5 ч. Реакционную смесь осторожно выливали в 2 М HCl (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над MgSO4, фильтровали, упаривали и хроматографировали (элюировали 0-100% ЕЮАс/гексан). Соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением продукта в виде прозрачного бесцветного масла (44 мг, 0,297 ммоль, 31%).
1H ЯМР бН CDCl3, (400 МГц) 3,28 (т, 2Н), 4,64 (т, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 7,33-7,39 (м, 2Н), 9,91 (с, 1Н).
(b) Указанное в заголовке соединение.
Раствор (1R)-1 -[(4-амино-1 -пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ij]- 1,8-нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорида (в отношении получения см. пример 5A(j)) (133 мг, 0,356 ммоль) и триэтиламина (0,124 мл, 0,891 ммоль) в хлороформе (4,5 мл) и метаноле (0,5 мл) при температуре окружающей среды перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин, затем по каплям добавляли
2,3-дигидро-1-бензофуран-6-карбальдегид (44 мг, 0,297 ммоль) в хлороформе (2 мл) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь гасили NaHCO3 (водный раствор) (20 мл), экстрагировали 20% MeOH/DCM (3x30 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали, упаривали и хроматографировали (0-50% MeOH/DCM). Соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла светло-желтого цвета (18 мг, 0,04 ммоль, 26%).
1H ЯМР бН CDCl3, (400 МГц) 1,40-1,53 (м, 2Н), 1,85-1,92 (м, 2Н), 2,16-2,30 (м, 2Н), 2,54-2,68 (м, 3H), 2,98 (д, 1Н), 3,08 (дд, 1Н), 3,16 (т, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 4,33-4,38 (м, 1Н), 4,52-4,57 (м, 3H), 4,96-5,02 (м, 1Н), 6,24 (д, 1Н), 6,29 (д, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,84 (0,1Н), 7,13 (д, 1Н), 7,47-7,50 (м, 2Н). MS (ES+) m/z 433 (МН+).
Свободное основание указанного в заголовке соединения в 2 мл DCM обрабатывали по каплям 1 М HCl в диэтиловом эфире (0,04 мл, 0,04 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения - соли моно-HCl в виде порошка оранжевого цвета (20 мг, 14%).
Пример 52. (^)-1-({4-[(3,4-Дигидро-2Н-хромен-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ц]-1,8-нафтиридин-4,9-дион гидрохлорид
Раствор (1R)-1 -[(4-амино-1 -пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ij] - 1,8-нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорида (в отношении получения см. пример 5A(j)) (12 мг, 0,032 ммоль) и триэтиламина (0,139 мл, 0,999 ммоль) в DCM (4,5 мл) и метаноле (0,5 мл) при температуре окружающей среды перемешивали в течение 5 мин. Добавляли 3,4-дигидро-2Н-хромен-6-карбальдегид (коммерчески доступный) (45 мг, 0,277 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение ночи в течение 18 ч. ЖХМС показала присутствие альдегида и отсутствие амина. Добавляли дополнительное количество (1 R)-1 -[(4-амино-1 -пиперидинил)метил] - 1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-4,9-диона (120 мг, 0,321 ммоль) и дополнительное количество триэтиламина (0,138 мл, 0,999 ммоль) и полученную
- 70 031589 смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество триацетоксиборгидрида натрия (294 мг, 1,387 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 60 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM (10 мл) и раствором бикарбоната натрия (10 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин и экстрагировали смесью метанол:DCM (20%, 3x150 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (MgSO4), фильтровали, упаривали и хроматографировали (050% метанол:DCM). Отходы колонки концентрировали, получая коричневое масло, которое повторно хроматографировали (0-50% метанол:DCM). Соответствующие фракции объединяли с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (27 мг, 0,06 ммоль, 22%).
1H ЯМР δH CDCl3, (400 МГц) 1,76-1,86 (м, 2Н), 1,91-1,97 (м, 2Н), 2,04-2,06 (мм, 2Н), 2,15 (т, 1Н), 2,24 (т, 1Н), 2,62 (дд, 1Н), 2,75-2,81 (м, 4Н), 3,06-3,14 (м, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 4,12 (т, 2Н), 4,40 (дд, 1Н), 4,51 (дд, 1Н), 4,96-5,02 (м, 1Н), 6,22-6,29 (м, 2Н), 6,77 (д, 1Н), 7,25-7,27 (м, 2Н), 7,47-7,50 (м, 2Н). MS (ES+) m/z 447 (МН+).
Свободное основание указанного в заголовке соединения в хлороформе (5 мл) и метаноле (3 мл) обрабатывали по каплям соляной кислотой в простом эфире (1М, 0,06мл, 0,06 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения - соли моно-HCl в виде твердого вещества белого цвета (6 мг, 4%).
Пример 53. (2R)-2-[(4-{[(5 -Фтор-2,3 - дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)метил] амино }-1-пиперидинил) метил]-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид
F
(a) 5-Фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин.
Раствор 3-фтор-1,2-бензолдиола (5,278 г, 41,2 ммоль) в ДМФ (50 мл) обрабатывали карбонатом калия (17,08 г, 124 ммоль) и 1,2-дибромэтаном (3,91 мл, 45,3 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 72 ч. Реакционную смесь обрабатывали водой (200 мл) и экстрагировали 3x200 мл (EtOAc). Объединенные органические экстракты промывали водой (200 мл), насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили (MgSO4), упаривали и хроматографировали (0-20% EtOAcциклогексан) с получением продукта в виде прозрачного масла. (2,437 г, 38%). 1H ЯМР δΐ I CDCl3, (400 МГц) 4,22-4,39 (м, 4Н), 6,60-6,82 (м, 3H).
(b) 6-Бром-5-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин.
Раствор 5-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксина (0,335 г, 2,173 ммоль) в метаноле (10 мл) обрабатывали бромом при 0°С (0,134 мл, 2,61 ммоль) и давали возможность нагреваться до температуры окружающей среды в течение 10 мин и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Затем реакционную смесь насыщенным водным раствором метабисульфата натрия (100 мл), экстрагировали 3x100 мл (DCM), Объединенные органические экстракты сушили (MgSO4), фильтровали, упаривали, хроматографировали (0-50% EtOAC: циклогексан) с получением продукта в виде прозрачного масла, которое затвердевало в морозильнике с получением твердого вещества белого цвета (351 мг, 59%). 1H ЯМР δΙΙ CDCl3, (400 МГц) 4,20-4,39 (м, 4Н), 6,52-6,65 (м, 1Н), 6, 91-7, 05 (м, 1Н).
(c) 5-Фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбальдегид Раствор 6-бром-5-фтор-2,3-дигидро-1,4бензодиоксина (146 мг, 0,627 ммоль) в ТГФ(5 мл) при -78°С обрабатывали H-BuLi (0,551 мл, 1,378 ммоль) в атмосфере азота и перемешивали при -78°С в течение 15 мин перед обработкой раствором ДМФ (0,243 мл, 3,13 ммоль) в ТГФ (2,00 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при 78°С и затем реакционной смеси давали возможность нагреваться до температуры окружающей среды в течение 10 мин и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 часа. Реакционную смесь обрабатывали 2М HCl (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Органические экстракты упаривали, сушили (MgSO4), фильтровали, упаривали, хроматографировали (0-100% EtOAC: циклогексан) с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (25 мг, 22%). MS (ES+) m/z 183 (МН+).
(d) Указанное в заголовке соединение.
Суспензию (2R)-2-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-
3,8-дион дигидрохлорида (в отношении получения см. пример 16A(j), амин превращали в дигидрохлорид после очистки хиральной ВЭЖХ) (51,3 мг, 0,137 ммоль) в хлороформе (5 мл) и метаноле (0,1 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона обрабатывали триэтиламином (0,057 мл, 0,411 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,25 ч. Затем раствор обрабатывали 5-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбальдегидом (24,95 мг, 0,137 ммоль) и перемешивали в течение еще 0,5 ч. Потом раствор обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (174 мг, 0,822 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, добавляли дополнительное количество триацетоксиборгидрида натрия (174 мг, 0,137 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 ч, затем реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл) и экстраги
- 71 031589 ровали смесью 20% метанол/DCM (3x20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (MgSO4) и хроматографировали (0-20% метанол :DCM) с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (29 мг, 0,062 ммоль, 45%).
1H ЯМР 5H CDCI3, (400 МГц) 1,20-1,46 (м, 2Н), 1,73-1,95 (м, 2Н), 2,15-2,39 (м, 2Н), 2,41-2,55 (м, 1Н), 2,61-2,75 (м, 2Н), 2,88-3,00 (м, 1Н), 3,10-3,20 (м, 1Н), 3,78 (с, 2Н), 4,22-4,42 (м, 5Н). 4,51-4,60 (м, 1Н), 4,95-5,09 (м, 1Н), 6,38 (д, 1Н), 6,62 (м, 1Н), 6,71-6,80 (м, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,81 (с, 1Н). MS (ES+) m/z 468 (МН+).
Свободное основание указанного в заголовке соединения (29 мг) в DCM/MeOH 2:1 (5 мл) обрабатывали 1М HCl в диэтиловом эфире 62 мкл) и затем упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде соли моно-HCl (31 мг, 0,062 ммоль) в виде твердого вещества желтого цвета.
Пример 54. (Ш)-1-{[^)-2-({[(7-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)метил]амино}метил)-4морфолинил]метил}-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорид .0.
В 10 мл-овую круглодонную колбу добавляли (Ш)-1-{[ДО)-2-(аминометил)-4-морфолинил]метил}1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-4,9-дион(HCl) (85 мг, 0,241 ммоль) (в отношении получения см. пример 47(с)), 7-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбальдегид (48,3 мг, 0,265 ммоль) (в отношении синтеза см. WO2002056882, пример 23(а)) и NaHCO3 (60,7 мг, 0,723 ммоль) в DCM
1,205 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение ночи, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (102 мг, 0,482 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, после чего ЖХМС показала полное завершение реакции. Реакционную смесь разбавляли 10% МеОН в DCM (20 мл), фильтровали, адсорбировали на силикагеле и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% MeOH/CHCl3 (1% NH4OH) с получением свободного основания указанного в заголовке соединения, при этом ЖХМС, 1H ЯМР соответствовали желаемому продукту.
Ή ЯМР 5H D-4 МеОН, (400 МГц) 2,03-2,10 (м, 1Н), 2,33-2,49 (м, 2Н), 2,51-2,68 (м, 2Н), 2,83-2,95 (м, 2Н), 2,99-3,07 (м, 1Н), 3,39 (с, 2Н), 3,41-3,50 (м, 1Н), 3,55-3,63 (м, 1Н), 3,68-3,80 (м, 3H), 4,42-4,51 (м, 2Н),
Свободное основание указанного в заголовке соединения разбавляли в 5% MeOH/CHCl3 и обрабатывали 1н. HCl в простом эфире 100 мкл и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения - соли ди-HCl (55 мг, 0,099 ммоль, выход 41,1%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Пример 55. (Ш)-1-[(^)-3-{[([1,3]Оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]метил}-1-пирролидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорид
(a) 1,1 -Диметилэтил ^)-3-{[(трифторацетил)амино] метил }-1-пирролидинкарбоксилат.
В 100 мл-овую круглодонную колбу добавляли 1,1-диметилэтил (3S)-3-(аминометил)-1пирролидинкарбоксилат (коммерчески доступный) (750 мг, 3,74 ммоль) в (DCM) (20 мл) с получением бесцветного раствора. Добавляли триэтиламин (1,044 мл, 7,49 ммоль) и реакционную смесь охлаждали до 0°С. Добавляли трифторуксусный ангидрид (0,635 мл, 4,49 ммоль) и реакционной смеси давали нагреваться до температуры окружающей среды при перемешивании в течение 14 ч. Раствор разбавляли 100 мл DCM и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным водным раствором NaCl. Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле с получением продукта (0,990 г, 3,34 ммоль, 89% выход) в виде масла светло-желтого цвета. MS (ES+) m/z 297 (МН+).
(b) 2,2,2-Трифтор-N-[(3R)-3-пирролидинилметил]ацетамид гидрохлорид.
В 100 мл-овую круглодонную колбу добавляли 1,1-диметилэтил ^)-3-{[(трифторацетил)амино] метил}-1-пирролидинкарбоксилат (830 мг, 2,80 ммоль) в DCM (25 мл) при 25°С с получением бесцветного раствора. Добавляли 4н. HCl (3,50 мл, 14,01 ммоль) в диоксане и реакционную смесь оставляли пере
- 72 031589 мешиваться в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением желаемого соединения в виде бесцветного масла, которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. Выделяли 2,2,2-трифтор-N-[(3R)-3-пирролидинилметил]ацетамид (550 мг, 2,364 ммоль, выход 84%). MS (ES+) m/z 197 (МН+).
(c) N-[((3S)-1-{[(2R)-4,9-Диоксо-1,2,8,9-тетрагидро-4Н,7Н-имидазо[1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-2-ил] метил}-3-пирролидинил)метил]-2,2,2-трифторацетамид.
В 100 мл-овую круглодонную колбу добавляли (Ш)-1-(гидроксиметил)-1,2,5,6-тетрагидро-4Н,9Нимидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион HCl (в отношении получения см. пример 47 (с)) (350 мг, 1,589 ммоль), триэтиламин (0,266 мл, 1,907 ммоль) в DCM (20 мл) при 0°С с получением раствора оранжевого цвета. Добавляли метансульфонилхлорид (0,135 мл, 1,748 ммоль) и реакционной смеси давали возможность нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. ЖХМС показала образование метансульфоната. Реакционную смесь разбавляли DCM (100 мл) и промывали 2x25 мл насыщенного водного раствора NaHCO3. Органическую фазу отделяли и сушили над Na2SO4. Раствор концентрировали в вакууме, разбавляли ацетонитрилом (20,00 мл) и добавляли пиридин (0,500 мл). Добавляли 2,2,2-трифтор-N-[(3R)-3-пирролидинилметил]ацетамид (550 мг, 2,364 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 25 ч. ЖХМС показала полное завершение реакции. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали в вакууме. Реакционную смесь разбавляли DCM (100 мл) и промывали 25 мл насыщенного раствора NaHCO3. Органическую фазу отделяли и сушили над Na2SO4. Сырой продукт очищали на силикагеле, элюируя 0-15% MeOH/DCM, с получением продукта (240 мг, 0,602 ммоль, 37,9% выход) в виде масла светло-желтого цвета. MS (ES+) m/z 399 (МН+).
(d) N-[((3S)-1-{[(1R)-4,9-диоксо-1,2-дигидро-4Н,9H-имидазо[1,2,3-гj]-1,8-нафтиридин-1-ил]метил}3-пирролидинил)метил]-2,2,2-трифторацетамид.
В 25 мл-овую круглодонную колбу добавляли N-[((3S)-1-{[(2R)-4,9-диоксо-1,2,8,9-тетрагидро4Н,7Н-имидазо [1,2,3-ij]- 1,8-нафтиридин-2-ил]метил}-3-пирролидинил)метил]-2,2,2-трифторацетамид (240 мг, 0,602 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота с получением раствора оранжевого цвета. Добавляли DDQ (205 мг, 0,904 ммоль) и реакционная смесь приобретала темный оттенок. Реакционную смесь нагревали до 80°С на масляной бане и перемешивали в течение 10 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды. Добавляли 5% водный раствор K2CO3 (20 мл) и реакционную смесь экстрагировали DCM (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl и органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт добавляли в колонку с силикагелем и элюировали 0-20% МеОН/CHCl· с получением продукта (85 мг, 0,214 ммоль, 35,6% выход) в виде твердого вещества оранжевого цвета. MS (ES+) m/z 397 (МН+).
(e) (Ш)-1-{[^)-3-(Аминометил)-1-пирролидинил]метил}-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8нафтиридин-4,9-дион.
В 25 мл-овую круглодонную колбу добавляли №[(^)-1-{[(Ш)-4,9-диоксо-1,2-дигидро-4Н,9Нимидазо [1,2,3-ij] - 1,8-нафтиридин-1 -ил]метил}-3-пирролидинил)метил] -2,2,2-трифторацетамид (85 мг, 0,214 ммоль) в метаноле (9 мл) и воде (1,00 мл) с получением раствора желтого цвета. Добавляли карбонат калия (59,3 мг, 0,429 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. ЖХМС показала полное завершение реакции. Реакционную смесь разбавляли 20% MeOH/DCM (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением продукта (60 мг, 0,200 ммоль, 93% выход) в виде твердого вещества оранжевого цвета. MS (ES+) m/z 301 (МН+).
(f) Указанное в заголовке соединение.
В 10 мл-овую круглодонную колбу добавляли (1R)-1-{[(3S)-3-(аминометил)-1-пирролидинил] метил}-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион (60 мг, 0,200 ммоль), [1,3]оксатиоло [5,4-с]пиридин-6-карбальдегид (33,4 мг, 0,200 ммоль) (в отношении синтеза см. WO2004058144, пример 61) и сульфат натрия (250 мг, 1,760 ммоль) в DCM(4 мл) и метаноле (1,00 мл) с получением суспензии оранжевого цвета. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере азота. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (85 мг, 0,400 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли 10% MeOH/DCM (20 мл), фильтровали, адсорбировали на силикагеле и затем очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 0-10% MeOH/DCM (1% NH4OH) с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета. ЖХМС/ЯМР соответствовали желаемому продукту.
'И ЯМР δH D-4 МеОН, (400 МГц) 1,34-1,43 (м, 1Н), 1,85-1,96 (м, 1Н), 2,15-2,30 (м, 2Н), 2,38-2,51 (м, 3H), 2,68-2,75 (м, 1Н), 2,04-3,17 (м, 2Н), 3,41-3,50 (м, 1Н), 3,69 (с, 2Н), 4,42-4,51 (м, 2Н), 5,08-5,18 (м, 1Н), 5,83 (с, 2Н), 6,26-6,32 (м, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 7,73-7,78 (м, 2Н), 7,94 (с, 1Н). MS (ES+) m/z 452 (МН+).
Свободное основание указанного в заголовке соединения разбавляли 10% МеОН/CHCl·,. добавляли 100 мкл 1н HCl в простом эфире и смесь концентрировли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения - дигидрохлорида (47 мг, 0,090 ммоль, 44,9% выход) в виде твердого вещества желтокоричневого цвета.
- 73 031589
Пример 56. 7-{[(1-{[(1R)-3,8-диоксо-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-1-ил]метил}-4пиперидинил)амино]метил}-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-карбонитрил гидрохлорид
Суспензию (1R)-1 -[(4-амино-1 -пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-
3,8-дион дигидрохлорида (в отношении получения см. пример 13(k) или 15(d)) (50 мг, 0,100 ммоль) в хлороформе (4 мл) и метаноле (0,121 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота обрабатывали триэтиламином (0,587 мл, 4,21 ммоль) и перемешивали в течение 15 мин (суспензия превращалась в раствор). Потом добавляли 7-Формил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-карбонитрил (в отношении синтеза см. WO06014580 получение 13 или WO2007122258, пример 31(d)) ((18,95 мг, 0,100 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Потом добавляли триацетоксиборгидрид натрия (63,7 мг, 0,301 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Через 1 ч ЖХ-МС показала некоторое количество иминового промежуточного соединения, поэтому добавляли дополнительное количество триацетоксиборгидрида натрия (63,7 мг, 0,301 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. ЖХМС показывала, что все еще присутствует иминовое промежуточное соединение. Добавляли дополнительное количество триацетоксиборгидрида натрия (63,7 мг, 0,301 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиватьсяв течение ночи (16 ч). По истечении этого времени ЖХМС показала отсутствие исходного вещества. Добавляли насыщенный NaHCO3 (10 мл), затем 20% MeOH/DCM (20 мл) и водную фазу экстрагировали и потом отделяли от органического слоя. Водную фазу экстрагировали вновь 20% MeOH/DCM (2x20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (NaSO4), фильтровали и упаривали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (0-20% MeOH/DCM) с получением свободного основания указанного в заголовке соединения (33 мг, 69,4%).
1H ЯМР dH CDCl3, (400 МГц) 1,15-1,41 (м, 2Н), 1,72-1,91 (м, 2Н), 2,19-2,39 (м, 2Н), 2,40-2,52 (м, 1Н), 2,53-2,78 (м, 2Н), 2,89-2,98 (м, 1Н), 3,02-3,14 (м, 1Н), 3,68 (с, 2Н), 4,22-4,49 (м, 5Н), 4,51-4,62 (м, 1Н), 4,98-5,08 (м, 1Н), 6,32 (д, 1Н), 7,06 (м, 2Н), 7,78 (д, 1Н), 7,88 (с, 1Н). MS (ES+) m/z 475 (МН+).
Свободное основание указанного в заголовке соединения растворяли в небольшом количестве DCM и обрабатывали 1 экв. 1М HCl в диэтиловом эфире. Это давало указанное в заголовке соединение в виде соли моно-HCl (33 мг, 65%).
Пример 57. (1 R)-1 -[(4-{[(7-Фтор-2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)метил]амино }-1-пиперидинил) метил]-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид
Суспензию (1R)-1 -[(4-амино-1 -пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-
3,8-дион дигидрохлорида (в отношении получения см. пример 13(k)) или 15(d) (50 мг, 0,100 ммоль) в хлороформе (3 мл) и метаноле (0,150 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота обрабатывали триэтиламином (0,042 мл, 0,301 ммоль) и перемешивали в течение 0,25 ч (суспензия превращалась в раствор). Потом добавляли 7-Фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбальдегид (в отношении синтеза см. WO2002056882, пример 23(а)) (18,25 мг, 0,100 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 часа. Потом добавляли триацетоксиборгидрид натрия (67,1 мг, 0,301 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 1 ч добавляли дополнительное количество триацетоксиборгидрида натрия (67,1 мг, 0,301 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Потом добавляли дополнительное количество триацетоксиборгидрида натрия (67,1 мг, 0,301 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 1 ч не оставалось исходного вещества. Добавляли насыщенный NaHCO3 (30 мл), затем 20% MeOH/DCM (30 мл) и водную фазу экстрагировали и потом отделяли от органического слоя. Водную фазу экстрагировали вновь дважды 20% MeOH/DCM (2x30 мл). Объединенные органические экстракты высушивали NaSO4, фильтровали и упаривали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (0-20% MeOH/DCM) с получением 35 мг свободного основания указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (74,7%).
- 74 031589 '11 ЯМР δH CDCl3, (400 МГц) 1,21-1,41 (м, 2Н), 1,76-1,92 (м, 2Н), 2,10-2,39 (м, 2Н), 2,41-2,52 (м, 1Н), 2,61-2,79 (м, 2Н), 2,86-2,98 (м, 1Н), 3,05-3,14 (м, 1Н), 3,72 (с, 2Н), 4,18-4,29 (м, 4Н), 4,38-4,43 (м, 1Н), 4,51-4,62 (м, 1Н), 4,94-5,05 (м, 1Н), 6,33 (д, 1Н), 6,58 (д, 1Н), 6,80 (1Н, д), 7,77 (д, 1Н), 7, 86 (с, 1Н). MS (ES+) m/z 468 (МН+).
Свободное основание указанного в заголовке соединения растворяли в небольшом количестве смеси DCM/MeOH и обрабатывали 1 экв. 1М раствор HCl в Et2O. Растворители удаляли, и твердое вещество высушивали в эксикаторе (P2O5) с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли в виде твердого вещества темно-желтого цвета (36 мг).
Пример 58. (^)-1-[(4-{[(8-Фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)метил]амино}-1-пиперидинил) метил]-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид
Суспензию (1 R)-1 -[(4-амино-1 -пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-
3,8-дион дигидрохлорида (в отношении получения см. пример 13(k) или 15(d)) (50 мг, 0,100 ммоль) в хлороформе (25 мл) и метаноле (1,250 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота обрабатывали триэтиламином (0,042 мл, 0,301 ммоль) и перемешивали в течение 0,25 ч (суспензия превращалась в раствор). Затем добавляли 8-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбальдегид (в отношении синтеза см. WO2007122258, пример 8(b)) (19,62 мг, 0,100 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (67,1 мг, 0,301 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 1 ч все еще оставалось исходное вещество, поэтому добавляли триацетоксиборгидрид натрия (67,1 мг, 0,301 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Все еще оставалось исходное вещество, поэтому добавляли триацетоксиборгидрид натрия (67,1 мг, 0,301 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Добавляли насыщенный NaHCO3 (30 мл), затем 20% MeOH/DCM (30 мл) и водную фазу экстрагировали и затем отделяли от органического слоя. Водную фазу экстрагировали вновь дважды 20%MeOH/DCM (2x30 мл). Объединенные органические экстракты высушивали NaSO4, фильтровали и упаривали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (0-20% MeOH/DCM) с получением 26 мг свободного основания указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета.
1H ЯМР δН CDCls, (400 МГц) 1,20-1,41 (м, 2Н), 1,72-1,89 (м, 2Н), 2,09-2,35 (м, 2Н), 2,42-2,52 (м, 1Н), 2,55-2,78 (м, 2Н), 2,85-2,99 (м, 1Н), 3,08-3,15 (м, 1Н), 3,63 (с, 2Н), 4,22-4,48 (м, 5Н), 4,51-4,63 (м, 1Н), 4,95-5,06 (м, 1Н), 6,32 (д, 1Н), 6,61-6,72 (м, 2Н), 7,75 (д, 1Н), 7,89 (с, 1Н). MS (ES+) m/z 468 (МН+).
Свободное основание указанного в заголовке соединения растворяли в небольшом количестве смеси DCM/MeOH и обрабатывали 1 экв. 1 М раствора HCl в Et2O. Растворители удаляли, и твердое вещество высушивали в эксикаторе (Р2О5) в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли в виде твердого вещества желтого цвета (26,6 мг, соответствовали продукту).
Пример 59. (^)-1-[(4-{[(2-Оксо-2Н-хромен-7-ил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ц]-1,8-нафтиридин-4,9-дион
В 10 мл-овую круглодонную колбу добавляли (^)-1-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ц]-1,8-нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорид (в отношении получения см. пример 5A(j)) (80 мг, 0,266 ммоль), 2-оксо-2Н-хромен-7-карбальдегид (в отношении синтеза см. WO2008009700, пример 224) (46,4 мг, 0,266 ммоль) и NaHCO3 (100 мг, 1,190 ммоль) в дихлорметане (DCM) (4 мл) и метаноле (1 мл) с получением раствора коричневого цвета. Добавляли сульфат натрия (200 мг, 1,408 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение ночи. Через 15 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (113 мг, 0,533 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 25°С в атмосфере азота в течение 4 ч. Реакционную смесь адсорбировали на силикагеле и очищали с использованием 0-10% MeOH/DCM (1% NH4OH) с получением указанного в заголовке соединения в виде свободного основания (30 мг, 0,064 ммоль, 24,07% выход) в виде твердого вещества желто-коричневого цвета. ЖХМС и 1H ЯМР соответствовали желаемому продукту.
1H ЯМР δH D-4 МеОН, (400 МГц) 1,20-1,39 (м, 2Н), 1,72-1,89 (м, 2Н), 1,90-2,09 (м, 1Н), 2,13-2,31 (м, 2Н), 2,39-2,50 (м, 1Н), 2,56-2,70 (м, 2Н), 2,90-3,10 (м, 2Н), 3,83 (с, 2Н), 4,32-4,58 (м, 2Н), 4,98-5,18 (м, 1Н), 6,20-6,39 (м, 3H), 7,19-7,28 (м, 2Н), 7,39-7,51 (м, 3H), 7,62-7,71 (м, 1Н). MS (ES+) m/z 459 (МН+).
- 75 031589
Пример 60. (1R)-1-[(4- {[(2-оксо-2Н-хромен-7-ил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ц]-1,8-нафтиридин-4,9-дион
В 10 мл-овую круглодонную колбу добавляли (^)-1-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ц]-1,8-нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорид (в отношении получения см. пример 5A(j)) (45 мг, 0,134 ммоль), 7-хлор-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-6-карбальдегид (полученный (1) восстановлением 7-хлор-3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b] [1,4]оксазин-6-карбальдегида (в отношении синтеза см. WO2003064421, пример 15(с)) с использованием LiAlH4 с получением (7-хлор3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)метанола и затем (2) оксилением с использованием MnO2) (29,2 мг, 0,147 ммоль) и NaHCO3 (100 мг, 1,190 ммоль) в дихлорметане (DCM) (4 мл) и метаноле (1 мл) с получением суспензии коричневого цвета. Добавляли сульфат натрия (200 мг, 1,408 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Через 15 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (56,6 мг, 0,267 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в атмосфере азота в течение 4 ч. Реакционную смесь адсорбировали на силикагеле и очищали с использованием 0-10% MeOH/DCM (1% NH4OH) с получением указанного в заголовке соединения в виде свободного основания (9,4 мг, 0,019 ммоль, 14,57% выход).
1H ЯМР 0H D-4 МеОН, (400 МГц) 1,49-1,70 (м, 2Н), 2,00-2,17 (м, 2Н), 2,28-2,49 (м, 2Н), 2,72-2,81 (м, 1Н), 2,89-2,94 (м, 1Н), 3,05-3,20 (м, 3H), 3,38 (с, 2Н), 3,50-3,58 (м, 1Н), 4,18 (с, 2Н) 4,20-4,24 (м, 2Н), 4,434,50 (м, 2Н), 5,08-5,18 (м, 1Н), 6,28-6,35 (м, 2Н), 7,06 (с, 1Н), 7,78-7,83 (м, 2Н). MS (ES+) m/z 483/485 (МН+).
Пример 61. (1R)-1 -[(4- {[(2-оксо-2Н-хромен-7-ил)метил] амино }-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ц]-1,8-нафтиридин-4,9-дион
В 10 мл-овую круглодонную колбу добавляли (^)-1-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ц]-1,8-нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорид (в отношении получения см. пример 5A(j)) (75 мг, 0,223 ммоль), 7-хлор-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-карбальдегид (полученный (1) восстановлением 7-хлор-3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-карбальдегида (в отношении синтеза см. WO2003087098, пример 306(е)) с использованием LiAlH4 с получением (7-хлор-3,4дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)метанола и затем (2) окислением с использованием MnO2)) (47,8 мг, 0,223 ммоль), и NaHCO3 (100 мг, 1,190 ммоль) в DCM (4 мл) и метаноле (1 мл) с получением суспензии коричневого цвета. Добавляли сульфат натрия (200 мг, 1,408 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение ночи. Через 15 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (94 мг, 0,445 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 25°С в атмосфере азота в течение 4 ч.
Реакционную смесь адсорбировали на силикагеле и очищали с использованием 0-10% MeOH/DCM (1% NH4OH) с получением указанного в заголовке соединения в виде свободного основания (45 мг, 0,090 ммоль, 40,5% выход). ЖХМС и 1H ЯМР соответствовали желаемому продукту.
1H ЯМР δΐ I D-4 МеОН, (400 МГц) 1,20-1,45 (м, 2Н), 1,65-1,92 (м, 2Н), 2,19-2,39 (м, 2Н), 2,42-2,71 (м, 2Н), 2,82-3,10 (м, 5Н), 3,65-3,80 (м, 4Н), 4,40-4,50 (м, 2Н), 5,05-5,20 (м, 1Н), 6,25-6,35 (м, 2Н), 7,22 (с, 1Н), 7,72-7,83 (м, 2Н). MS (ES+) m/z 483/485 (МН+).
Пример 62. (1R)-1-({4-[(3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ц]-1,8-нафтиридин-4,9-дион
Суспензию (^)-1-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ц]-1,8нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорида (в отношении получения см. пример 5A(j)) (0,075 г, 0,201 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и метаноле (1 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона обрабатывали 3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-карбальдегидом (полученный (1) восстановлением 3оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо [3,2-b][1,4]тиазин-6-карбоксальдегида (в отношении синтеза см. WO2003087098, пример 301(d)) с использованием LiAlH4 с получением 3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2b][1,4]тиазин-6-илметанола и затем (2) окислением с использованием MnO2)) (0,036 г, 0,201 ммоль), би
- 76 031589 карбонатом натрия (0,150 г, 1,786 ммоль) и сульфатом натрия (0,300 г, 2,112 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов. Затем раствор обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (0,128 г, 0,603 ммоль) и перемешивали в течение выходных в течение 65 ч. Раствор упаривали, обрабатывали СН3ОН, адсорбировали на силикагель и хроматографировали на силикагеле (0-15% СН3ОН в DCM (с 1% NH4OH)) с получением указанного в заголовке соединения - свободного основания (59 мг, 63%) в виде твердого вещества бежевого цвета.
1H ЯМР ДМСО-Э6, (400 МГц) 1,02-1,27 (м, 2Н), 1,61-1,78 (м, 2Н), 1,81-1,96 (с, 1Н), 2,01-2,19 (м, 2Н), 2,28-2,38 (м, 1Н), 2,67-2,79 (м, 1Н), 2,82-2,98 (м, 4Н), 3,50 (с, 2Н), 3,55-3,61(м, 2Н), 4,21-4,34 (м, 2Н), 4,91-4,99 (м, 1Н), 6,10-6,19 (м, 2Н), 6,48-6,52 (д, 1Н), 6,69-6,75 (с, 1Н), 7,12-7,19 (д, 1Н), 7,71-7,82 (д, 2Н). MS (ES+) m/z 465 (МН+).
Пример 63. 1-[(4-{[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензотиазин-6-ил)метил]амино}-1-пиперидинил) метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ц]-1,8-нафтиридин-4,9-дион гидрохлорид (2:1 смесь R:S)
Указанное в заголовке соединение получали из 1-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро4H,9H-имидазо[1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-4,9-диона (2:1 смесь R:S, в отношении получения см. пример 11(d)) и 2,3-дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-карбальдегида (в отношении синтеза см. WO 2004058144, пример 60) в соответствии с общим способом примера в соответствии с общим способом примера 12. 1H ЯМР, ЖХ-МС и образование моногидрохлорида, как в примере 6А.
Пример 64. 1-({4-[([1,3]оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-ц]-1,8-нафтиридин-4,9-дион (2:1 смесь S:R)
Указанное в заголовке соединение получали из 1-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро4H,9H-имидазо[1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-4,9-диона (2:1 смесь S:R, полученного аналогично примеру 11(a-d)) с использованием 7-(метилокси)-1-[(2R)-2-оксиранилметил]-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1H)она (в отношении синтеза см. пример 5(f)) и 2,3-дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-карбальдегида (в отношении синтеза см. WO2004058144, пример 60) в соответствии с общим способом примера 12. 1H ЯМР, ЖХ-МС и образование моногидрохлорида, как в примере 6А.
Таблица 1. Соединения получены с использованием указанных исходных веществ в соответствии со способом примера 5 (k)
Пример № Форма соли Структура Исходные вещества (в отношении получения см. ссылочные примеры)
65 ди-HCl MS (ES+) т/ z 432 (МН+) I— (17?) -1- [ (4-Амино-1пиперидинил)метил]-1,2дигидро-4Я, 9Я- имидазо[1,2,3-ij]-1,8нафтиридин-4, 9-дион дигидрохлорид (пример 5А ( j) ) 1Н-имидазо[4,5 — Ь]пиридин-2-карбальдегид (доступный для приобретения)
66 Свободное основание MS (ES+) т/ z 431 (МН+) ХСг (17?) -1- [ (4-Амино-1пиперидинил)метил]-1,2дигидро-4Я, 9Я- имидазо[1,2,3-1 j]-1,8нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорид (пример 5А ( j) )
- 77 031589
ΙΗ-пирроло[2,3- b]пиридин-2-карбальдегид (доступный для приобретения)
67 ди-HCl MS (ES+) m/ z 480 (MH+) XXT ' (1Я)-1-[(4-Амино-1пиперидинил)метил]-1,2дигидро-4Я, 9Яимидазо[l,2,3-ij]-l,8нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорид (пример 5А(j)) 8-Фтор-З-оксо-З,4дигидро-2Я-1,4бензоксазин-6карбальдегид (в отношении синтеза см. WO2006014580 пример получения 15)
68 ди-HCl MS (ES+) m/ z 466 (MH+) H rK~O~«^0~} (1Я)-1-[(4-Амино-1пиперидинил)метил]-1,2дигидро-4Я, 9Яимидазо[l,2,3-ij]-l,8нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорид (пример 5А(j)) 8-фтор-З,4-дигидро-2Н1,4-бензоксазин-6карбальдегид Полученный (1) восстановлением 8-фтор- З-оксо-З,4-дигидро-2Н- 1.4- бензоксазин-6карбальдегида (в отношении синтеза см. WO2006014580 пример получения 15) с использованием LiAlH4 с получением (8-фтор- 3.4- дигидро-2Н-1,4бензоксазин-6- ил)метанола и затем (2) окислением с
- 78 031589
использованием МпО2) )
69 Свободное основание MS (ES+) т/ z 484 (МН+) ХХГ (1Я)-1-[(4-Амино-1пиперидинил)метил]-1,2дигидро-4Я, 9Яимидазо[l,2,3-ij]-l,8нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорид (пример 5А(j)) 7.8- Дифтор-3,4-дигидро2Я-1,4-бензоксазин-6карбальдегид Полученный (1) восстановлением метил 7.8- дифтор-З-оксо-З,4- дигидро-2Я-1,4бензоксазин-6карбоксилата с использованием LiAlH4 с получением (7,8-дифтор- 3,4-дигидро-2Я-1,4бензоксазин-6- ил)метанола и затем (2) окислением с использованием МпО2) )
70 Свободное основание MS (ES+) т/ z 513/515(МН + ) /—\ '—/~н с/ OCT (1Я)-1-[(4-Амино-1пиперидинил)метил]-1,2дигидро-4Я, 9Яимидазо[l,2,3-ij]-l,8нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорид (пример 5А(j)) 7-Хлор-З-оксо-З,4дигидро-2Н-пиридо[3,2— b] [ 1,4]тиазин-6карбальдегид (в отношении синтеза см. W003087098, пример 306(e))
71 Моно-HCl MS (ES+) т/ z 453 (МН+) ^Ой'-'ОЭ О-* им (1Я)-1-[(4-Амино-1пиперидинил)метил]-1,2дигидро-4Я, 9Я- имидазо[l,2,3-ij]-l,8-
- 79 031589
нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорид (пример 5А(j)) 6,7-Дигидро-5Ятиено[3,2-Ь]пиран-2карбальдегид (в отношении синтеза см. WO2007122258, пример 88(с))
72 Моно-HCl MS (ES+) m/ z 454 (MH+) w (2Я)-2-[(4-Амино-1пиперидинил)метил]-1,2дигидро-ЗН,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8дион (пример 16A(j), способ В) 6,7-Дигидро-5Я- тиено[3,2-Ь]пиран-2карбальдегид (в отношении синтеза см. WO2007122258, пример 88(с))
73 Моно-HCl MS (ES+) m/ z 454 (MH+) 'ζ— w (1R)-1-[(4-Амино-1пиперидинил)метил]-1,2дигидро-ЗН,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8дион дигидрохлорид (пример 13А(к) или 15(d)) 6,7-Дигидро-5Я- тиено[3,2-Ь]пиран-2карбальдегид (в отношении синтеза см. WO2007122258, пример 88(с))
74 Ди-HCl MS (ES+) m/ z 448 (MH+) <WN>^0 Η LA) Όυ ° (1Я)-1-[(4-Амино-1пиперидинил)метил]-1,2дигидро-4Я, 9Я- имидазо[l,2,3-ij]-l,8нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорид (доступный для
- 80 031589
приобретения)
75 Ди-HCl MS (ES+) m/ z 492 (MH+) w w (1J?) — 1 — [ ( 4-амино-1пиперидинил)метил]-1,2дигидро-4Я, 9Яимидазо[l,2,3-ij]-l,8нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорид (пример 5А(j)) 4-Оксо-2,3,4,5тетрагидро-1,5бензотиазепин-7карбальдегид (в отношении синтеза см. WO2004058144, пример 128(е)
76 Ди-HCl MS (ES+) m/ z 463 (MH+) /—( к / H Ш (1Я)-1-[(4-Амино-1пиперидинил)метил]-1,2дигидро-4Я, 9Яимидазо[l,2,3-ij]-l,8нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорид (пример 5А(j)) 8-Метил-2,З-дигидро-1,4бензодиоксин-6карбальдегид (полученный из 8-бром2,З-дигидро-1,4бензодиоксин-6- карбальдегида (в отношении синтеза см. WO2007122258, пример 31(c)) путем катализируемой палладием реакции Стилле с использованием тетраметилолова)
77 Свободное основание MS (ES+) m/ z 464 (MH+) Ou (1Я)-1-[(4-амино-1пиперидинил)метил]-1,2дигидро-4Я, 9Я- имидазо[l,2,3-ij]-l,8нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорид
- 81 031589
(пример 5А( j ) ) 3,4-Дигидро-2Я-1,4бензотиазин-6карбальдегид (в отношении синтеза см. WO2003087098, пример 214)
78 Ди-НС1 MS (ES+) т/ z 478 (МН+) Н та (1R)-1-[(4-Амино-1пиперидинил)метил]-1,2дигидро-4Я, 9 Я— имидазо[1,2,3-1 j]-1,8нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорид (пример 5А(j)) 2,3,4,5-Тетрагидро-1,5бензотиазепин-7- карбальдегид (полученный из метил 4-оксо-2,3,4,5тетрагидро-1,5бензотиазепин-7карбоксилата (в отношении синтеза см. W02007016610, пример получения 18(с)) обработкой комплексом боран-ТГФ с получением метил 2,3,4,5- тетрагидро-1,5бензотиазепин-7карбоксилата, затем обработкой полученного соединения LiAlH4 с получением 2,3,4,5- тетрагидро-1,5бензотиазепин-7илметанола и окончательной обработкой МпО2
79 Ди-HCl MS (ES+) m/z 466 (МН+) та f (1Д)-1-[(4-Амино-1пиперидинил)метил]-1,2дигидро-4Я, 9Я- имидазо[l,2,3-ij]-l,8-
нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорид (пример 5А(j))
7-Фтор-З,4-дигидро-2Я1,4-бензоксазин-6карбальдегид (полученный из 7-фтор-З-оксо-3,4дигидро-2Н-1,4бензоксазин-6карбонитрил (в отношении синтеза см.
W02002056882, пример
8(Ь)) обработкой гидридом диизобутилалюминия)
- 82 031589
Пример получения А. 6,7-Дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридазин-3-карбальдегид.
(a) 3,4,6-Трихлорпиридазин.
Его получали небольшим изменением способа, описанного Kasnar et al., Nucleosides & Nucleotides (1994), 13(1-3), 459-79. Гидразинсульфат (51 г) суспендировали в воде (250 мл), нагревали с обратным холодильником и добавляли по каплям ангидрид броммалеиновой кислоты (90,38 г). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов, затем охлаждали до температуры окружающей среды. Реакцию повторяли с 29 г гидразинсульфата, 53 г ангидрида броммалеиновой кислоты и 130 мл воды. Осадок собирали фильтрацией, промывали водой и ацетоном и высушивали в виде объединенной загрузки в вакууме, получая 4-бром-1,2-дигидро-3,6-пиридазиндион в форме твердого вещества белого цвета (113 г).
Это твердое вещество в двух загрузках обрабатывали оксихлоридом фосфора (2x200 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 3,5 часов. Смесь охлаждали, упаривали и азеотропно отгоняли с толуолом. Остаток распределяли между дихлорметаном и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и еще два раза экстрагировали DCM. Органические экстракты высушивали и упаривали. Этот остаток повторно растворяли в дихлорметане и хроматографировали на силикагеле (300 г) (DCM в качестве элюента), получая твердое вещество белого цвета (101,5 г, 87%).
(Анализ ЖХ/МС показала приблизительно 20-30% примесей, изомеров бром-дихлорпиридазина).
MS (+ve ион электрораспыление) m/z 184/185/186 (МН+), трихлорпиридазин. MS (+ve ион электрораспыление) m/z 228/229/231 (МН+), бром-дихлорпиридазин.
(b) 2-[(3,6-Дихлор-4-пиридазинил)окси]этанол.
Раствор этиленгликоля (55 мл) в тетрагидрофуране (200 мл) обрабатывали приблизительно при 0°С (охлаждающаяся ванна со льдом) гидридом натрия (60%-ная дисперсия в масле, 5,9 г) в течение 40 мин. После завершения добавления добавляли частями 3,4,6-трихлорпиридазин (27 г), содержащий изомеры бром-дихлорпиридазина в качестве примесей, и промывали сухим ТГФ (50 мл), смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь концентрировали (до 1/3 объема), затем разбавляли водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали хлороформом (5x) и этилацетатом (3x). Объединенные органические экстракты промывали водой, высушивали над сульфатом натрия и упаривали и твердые частицы отфильтровывали и промывали CHCl·, (3x) и высушивали в вакуумном сушильном шкафу в течение ночи при 40°С, получая твердое вещество белого цвета (25,5 г, 83%), содержащее некоторое количество бромзамещенного производного (10-15%).
MS (+ve ион электрораспыление) m/z 209/211 (МН+).
MS (+ve ион электрораспыление) m/z 255/7 (МН+), бромзамещенное производное.
(c) 3 -Хлор-6,7-дигидро [1,4] диоксино [2,3-c] пиридазин.
Раствор 2-[(3,6-дихлор-4-пиридазинил)окси]этанола, содержащий некоторое количество бромзамещенного производного (15,46 г; 0,0703 моль) в сухом 1,4-диоксане (1,2 л) обрабатывали гидридом лития (2,3 г; 0,28 моль), добавляемым частями и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч в атмосфере аргона, затем нагревали при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь гасили влажным 1,4-диоксаном, затем охлаждали смесью воды со льдом. Раствор упаривали до половины объема, доводили до значения рН 8 с помощью 5 М соляной кислоты и упаривали досуха. Добавляли воду и остаток экстрагировали 5x хлороформом, высушивали (сульфат натрия) и упаривали, получая твердое вещество белого цвета (12,4 г, приблизительно 77%) (содержащее приблизительно 15% бромзамещенного соединения).
MS (+ve ион электрораспыление) m/z 17 3/5 (Cl МН+); 217/9 (Br МН+).
(d) 3-Этенил-6,7-дигидро [1,4] диоксино |2,3-c| пиридазин.
Раствор 3-хлор-6,7-дигидро[1,4]диоксино[2,3-c]пиридазина (13,6 г, 0,079 моль), содержащий приблизительно 15% бромзамещенного соединения, в диметоксиэтане (400 мл) дегазировали в атмосфере аргона в течение 10 мин, затем добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (2 г), карбонат калия (10,33 г), комплекс 2,4,6-тривинилциклотрибороксана и пиридина (11,32 г) и воду (55 мл). Смесь нагревали при 95°С в течение 48 ч и охлаждали и упаривали досуха. Смесь обрабатывали водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали (5x) DCM. Экстракты сушили (сульфат натрия), упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (500 г), элюируя 0-100% этилацетат-гексан, с получением продукта (6,43 г, 50%) [также некоторое количество неочищенных фракций (1,8 г)]. MS (+ve ион электрораспыление) m/z 165 (МН+).
(e) Указанное в заголовке соединение.
Раствор 3-этенил-6,7-дигидро[1,4]диоксино[2,3-c]пиридазина (11,58 г) в смеси 1,4-диоксан/вода (600 мл/180 мл), охлажденный на льду, обрабатывали водным раствором тетроксида осмия (4% вес./об., 25 мл) и периодатом натрия (43 г). Этой смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и через 7 ч при перемешивании смеси упаривали досуха и азеотропно обрабатывали 1,4-диоксаном. Добавляли силикагель, 1,4-диоксан и хлороформ и смесь упаривали досуха в течение ночи, затем добавляли на колонку с силикагелем (400 г) и хроматографировали, элюируя хлороформом, затем 0-100% этилацетата в гексане, получая твердое вещество белого цвета (7,55 г, 64%).
MS (+ve ион электрораспыление) m/z 167 (МН+).
- 83 031589
Биологическая активность
Исследование противомикробной активности
Полноклеточную противомикробную активность определяли микроразбавлением бульона, используя процедуру, рекомендованную Институтом клинических и лабораторных стандартов (CLSI), Документ М7-А7, Способы проведения тестов на способность к разбавлению в отношении бактерий, которые растут аэробно. Соединения проверяли в последовательных двукратных разведениях в диапазоне от 0,016 до 16 мкг/мл.
Минимальную ингибирующую концентрацию (MIC) определяли как самую низкую концентрацию соединения, которая ингибирует видимый рост. Зеркальныое считывающее устройство использовали для помощи в определении результата MIC.
Соединения оценивали против грамположительных организмов, выбранных из Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium.
Кроме того, соединения оценивали против грамотрицательных организмов, выбранных из Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae и Stenotrophomonas maltophilia.
Каждый из перечисленных примеров, идентифицированных в настоящем изобретении, кроме примеров 71-73 и 76-79, проверяли в виде по меньшей мере одной приведенной в качестве примера соли или в виде свободного основания. Если не указано иное, примеры исследования имели MIC<2 мкг/мл против штамма по меньшей мере одного из указанных выше организмов, за исключением примера 9, который имел MIC<4 мкг/мл против штамма, по меньшей мере, одного из указанных выше организмов. По меньшей мере для одного штамма каждого указанного выше организма по меньшей мере один пример имел MIC<2 мкг/мл.
Исследование ингибирования Mycobacterium tuberculosis штамма ₽37Rv
Измерение минимальной ингибирующей концентрации (MIC) для каждого исследуемого соединения осуществляли в 96-луночных плоскодонных планшетах для микротитрования из полистирола. Осуществляли 10 двукратных разведений лекарственного средства в беспримесном диметилсульфоксиде, начиная с 400 мкМ. Пять мкл этих растворов лекарственного средства добавляли к 95 мкл среды Middlebrook 7H9. (линии А-Н, ряды 1-10 на планшете). Изониазид использовали в качестве положительного контроля, получали 8 двукратных разведений изониазида, начиная с 160 мкг/мл-1, и 5 мкл этой кривой контроля добавляли к 95 мкл Middlebrook 7H9 (Difco Catalogue Ref. 271310) + среда ADC (Becton Dickinson Catalogue Ref. 211887). (ряд 11, линии А-Н). Пять мкл беспримесного ДМСО добавляли к ряду 12 (рост и чистый контроль).
Инокулум стандартизировали до приблизительно 1x107 КОЕ/мл и разбавляли 1 в 100 в среде Middlebrook 7H9+ADC и 0,025% Tween 80 (Sigma P4780) с получением конечного инокулума штамма H37Rv (АТСС25618). 100 мкл этого инокулума добавляли во все планшеты, кроме лунок G-12 и Н-12 (чистый контроль). Все планшеты помещали в герметизированную коробку для предотвращения высыхания периферических лунок и инкубировали при 37°С без встряхивания в течение 6 дней. Получали раствор диазорезорцина путем растворения одной таблетки диазорезорцина (таблетки тиазорезорцина для тестирования молока; Ref 330884Y VWR International Ltd) в 30 мл стерильного PBS (фосфатный буферный солевой раствор). В каждую лунку добавляли 25 мкл этого раствора. Измеряли флуоресценцию (Spectramax M5 Molecular Devices, возбуждение 530 нм, эмиссия 590 нм) через 48 ч, чтобы определить значение MIC.
Примеры 1-4, 5А, 6А, 7-9, 12, 13А, 14, 15, 16А, 17А, 19А, 20, 23-32, 34, 37-44, 46-50, 53-57, 59 и 63 исследовали в анализе ингибирования Mycobacterium tuberculosis штамма H37Rv. Примеры 2, 4, 5А, 6А, 7, 8, 12, 13А, 14, 16А, 19А, 20, 23-26, 28-32, 34, 37, 39, 40, 42, 44, 46, 49, 50, 56, 59 и 63 показали значение MIC ниже 2,0 мкг/мл. Примеры 4, 5А, 7, 8, 12, 13А, 14, 16А, 19А, 25, 26, 30-32, 37, 40, 49, 50, и 56 показали значение MIC 1,0 мкг/мл или ниже.
Исследование in vitro
Для оценки активности in vitro соединений по настоящему изобретению проводили исследования.
В частности, пример 39 по настоящему изобретению (то есть, идентифицированный как (2R)-2-({4[(3,4-дигидро-2H-пирано [2,3-с]пиридин-6-илметил)амино]- 1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-3H,8H2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид) исследовали в отношении 30 штаммов Neisseria gonorrhoeae, собранных в период с 2003 по 2007 год.
Цефтриаксон и ципрофлоксацин были включены в качестве компараторов. Минимальные ингибирующие концентрации (MIC) для примера 39 и компараторы определяли методом разведений в агаре в соответствии с методологией и принципами, утвержденными Институтом клинических и лабораторных стандартов (CLSI) (то есть, см. Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI). Утвержденный стандарт М07-А9. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically. Ninth Edition. Wayne, PA, 2012).
MIC90 (MIC, которая ингибирует 90% исследуемых изолятов) для примеров 39 (2R)-2-({4-[(3,4дигидро-2H-пирано[2,3-c]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-3H,8H-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорида составляла 0,5 мкг/мл в отношении 30 изолятов N. gonorrhoeae.
- 84 031589
Указанное значение MIC90 было, по меньшей мере, в 16 раз выше, чем у цефтриаксона (<0,03 мкг/мл) и по меньшей мере в 8 раз ниже, чем у ципрофлоксацина (>2 мкг/мл). Наиболее вероятное значение примера 39 (2R)-2-({4-[(3,4-дигидро-2H-пирано [2,3-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил} метил)-1,2-дигидро-3H,8H-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорида оставалось неизменным в отношении исследуемого 9 ципрофлоксацин-резистентного N.gonorrhoeae.
Во втором исследовании анализировали пример 39 (2R)-2-({4-[(3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-c]пиридин-6-илметил)амино]-1 -пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-3H,8H-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид методом разведений в агаре (в соответствии с CLSI) в отношении 145 изолятов N. gonorrhoeae, большинство из которых были собраны в 2013 году. Значение MIC90 для примера 39 (2R)-2-({4[(3,4-дигидро-2H-пирано [2,3-c]пиридин-6-илметил)амино]- 1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-3H,8H2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорида в отношении всех исследуемых изолятов составляла 0,5 мкг/мл. В отношении подгруппы из 37 ципрофлоксацин-невосприимчивых изолятов, значение MIC90 для примера 39 (2R)-2-({4-[(3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-c]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил} метил)-1,2-дигидро-3H,8H-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорида составляло 1 мкг/мл.
Эти исследования демонстрируют in vitro активность примера 39 (2R)-2-({4-[(3,4-дигидро-2Hпирано [2,3-с]пиридин-6-илметил)амино]- 1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-3H,8H-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорида в отношении N. gonorrhoeae, включая штаммы, резистентные к ципрофлоксацину.
Данные исследований in vivo
Мышиную модель вагинальной колонизации N. gonorrhoeae осуществляли для оценки эффективности соединений по настоящему изобретению. Были проведены два независимых исследования в одной и той же лаборатории.
В частности, соединение примера 39 (то есть, (2R)-2-({4-[(3,4-Дигидро-2H-пирано[2,3-c]пиридин-6илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-3H,8H-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид) исследовали на указанной модели после введения однократной пероральной дозы или суммы двух пероральных доз в один и тот же день. У самок мышей инициировали колонизацию с использованием эстрадиола; для контролирования комменсалов вводили триметоприм сульфат и стрептомицин. В день 0 мышам интравагинально инокулировали N. gonorrhoeae MS11 (пример 39 -MIC 1 мкг/мл). Успешную колонизацию подтверждали по культуре вагинального мазка в день 1 и 2. Однократные пероральные дозы 100 мг/кг и 200 мг/кг или сумма двух пероральных доз по 100 мг/кг каждая соединения примера 39 вводили в день 2. Вагинальные мазки, для количественной оценки культуры, ежедневно собирали в течение 10 дней (8 дней после обработки).
В одном исследовании, образцы крови окончательно отбирали у отдельной группы мышей через 1, 2, 6 и 12 ч после введения соединения примера 39 (n=3 на момент времени и дозу) для обеспечения оценки параметров РК.
Соединение примера 39, при однократной вводимой пероральной дозе, составляющей 100 или 200 мг/кг, или двух дозах по 100 мг/кг в один и тот же день, элиминировало колонизацию N. gonorrhoeae MS11 у 70-80%, 90-100% и 100% мышей, соответственно, при этом, к концу исследования, 0-10% мышей, получавших физиологический раствор, демонстрировали бактериальный клиренс. Значения fAUC0-24 для этих доз оценивали как 8, 22 и 16 мкгхч/мл, соответственно.
В первом исследовании одна мышь в каждой из групп, дозировочных соединением примера 39, демонстрировала начальный клиренс N. gonorrhoeae в течение нескольких идущих подряд дней, а затем, к концу исследования, возобновление роста у большого числа организмов. Хотя это возобновление роста не наблюдали в дополнительном исследовании, колонии N. gonorrhoeae MS 11, отобранные у GSK2140944-обработанных мышей, оценивали и не показали каких-либо изменений восприимчивости к GSK2140944 по сравнению с чистыми культурами организма.
Следует понимать, что изобретение не ограничивается проиллюстрированными выше вариантами осуществления и сохраняет право на проиллюстрированные варианты осуществления и все модификации, включенные в объем нижеследующей формулы изобретения.
Различные ссылки на журналы, патенты и другие публикации, которые, приведенные в настоящем документе, включают существующий уровень техники и включены в настоящий документ в качестве ссылки, как если бы они были приведены полностью.

Claims (7)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1,2-дигидро -4H,9H-имидазо [1,2,3-ij]-1,8 -нафтиридин-4,9 -диона или 1-[(4-{[(3-оксо-3,4-дигидро-2H-1,4-бензотиазин-6-ил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2дигидро -4H,9H-имидазо [1,2,3-ij]-1,8 -нафтиридин-4,9 -диона;
или свободного основания соединения, представленного в таблице;
или его фармацевтически приемлемой соли.
1,2-дигидро -4H, 9H-имидазо [1,2,3-ij]-1,8 -нафтиридин-4,9-диона; 7-{[(1-{[(1R)-3,8-диоксо-1,2-дигидро-3H,8H-2а,5,8а-триазааценафтилен-1-ил]метил}-4-пиперидинил)амино]метил}-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-карбонитрила;
(Ш)-1-[(4-{[(7-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2дигидро-3H,8H-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона;
(Ш)-1-[(4-{[(8-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2дигидро-3H,8H-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона;
(Ш)-1-[(4-{[(2-оксо-2Н-хромен-7-ил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Нимидазо [1,2,3-ij]-1,8 -нафтиридин-4,9 -диона;
(Ш)-1-[(4-{[(2-оксо-2Н-хромен-7-ил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Нимидазо [1,2,3-ij]-1,8 -нафтиридин-4,9 -диона;
(Ш)-1-[(4-{[(2-оксо-2Н-хромен-7-ил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Нимидазо [1,2,3-ij]-1,8 -нафтиридин-4,9 -диона;
(1R)-1-({4-[(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-
1,2-дигидро -4H, 9H-имидазо [1,2,3-ij]-1,8 -нафтиридин-4,9-диона; (1R)-1-{[(2S)-2-({[(7-хлор-3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)метил]амино}метил)-4-морфолинил]метил}-1,2-дигидро-4H,9H-имидазо[1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-4,9-диона;
(2R)-2-({4-[([1,2,5]тиадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-3H,8H-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона;
(1R)-1-({4-[(3,4-дигидро-2H-хромен-7-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4H,9Hимидазо[1,2,3-у]- 1,8-нафтиридин-4,9-диона;
(Ш)-1-({4-[(2,3-дигидро-1 -бензофуран-6-илметил)амино]- 1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро4H.9H-имидазо |1.2.3-ij|- 1,8-нафтиридин-4,9-диона; (1R)-1-({4-[(3,4-дигидро-2H-хромен-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4H,9Hимидазо [1,2,3-ij]-1,8 -нафтиридин-4,9 -диона;
(2R)-2-[(4-{[(5-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2дигидро-3H,8H-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона;
(Ш)-1-{[^)-2-({[(7-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)метил]амино}метил)-4-морфолинил] метил}-1,2-дигидро-4H,9H-имидазо[1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-4,9-диона;
(1R)-1-[((3S)-3-{[([1,3]оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]метил}-1-пирролидинил)метил]-
1.2- дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона;
1.2- дигидро-3H,8H-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона;
1.2- дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона;
(1R)-1-({4-[(2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-c]пиридин-7-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона;
(2R)-2-({4-[([1,3]оксатиоло[5,4-c]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро3H,8H-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона;
(2S)-2-({4-[([1,3]оксатиоло[5,4-c]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро3H,8H-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона;
1- [(4-{[(3-оксо-3,4-дигидро-2H-1,4-бензотиазин-6-ил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2дигидро-4H,9H-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-диона;
(Ш)-1-({4-[([1,3]оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона;
(1R)-1-({4-[(2,3-дигидро[1,4]оксатиино[2,3-c]пиридин-7-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-
1.2- дигидро -4H,9H-имидазо [1,2,3-ij]-1,8 -нафтиридин-4,9-диона;
(Ш)-1-({4-[(5,6,7,8-тетрагидро-3 -изохинолинилметил)амино]- 1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро4H,9H-имидазо [1,2,3-ij]- 1,8-нафтиридин-4,9-диона;
(1R)-1-({4-[(6,7-дигидро-5H-циклопента[с]пиридин-3-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2дигидро-4H,9H-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-диона;
(Ш)-1-({4-[(1,3-дигидрофуро [3,4-c]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро4H,9H-имидазо[1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-4,9-диона;
(1R)-1-({4-[(3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-c]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2дигидро -4H,9H-имидазо [1,2,3-ij]-1,8 -нафтиридин-4,9 -диона;
7-[({1-[(4,9-диоксо-1,2-дигидро-4H,9H-имидазо[1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-1-ил)метил]-4-пиперидинил}амино)метил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-карбонитрила;
1-({4-[(2,3-дигидро [1,4] диоксино [2,3-c]пиридин-7-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2дигидро-4Н,9Н-имидазо[1.2.3-ц|-1.8-нафтиридин-4.9-диона;
(1R)-1-({4-[([1,3]оксатиоло[5,4-c]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро4H,9H-имидазо[1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-4,9-диона;
(1R)-1-({4-[(2,3-дигидро[1,4]оксатиино[2,3-c]пиридин-7-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-
1-({4-[(2,3-дигидро [1,4] диоксино [2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2
- 85 031589 дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-диона;
1-({4-[([1,3]оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4Н,9Нимидазо [1,2,3-ij]-1,8 -нафтиридин-4,9 -диона;
1 -({4-[(2,3-дигидро [1,4] диоксино |2,3-c| пиридин-7-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2дигидро-3H,8H-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона;
1. Способ лечения инфекции, вызываемой Neisseria gonorrhoeae, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, соединения, выбранного из следующих:
2. Способ лечения инфекции, вызываемой Neisseria gonorrhoeae, включающий введение субъекту,
- 87 031589 нуждающемуся в таком лечении, соединения, как показано ниже:
или его фармацевтически приемлемой соли.
2-({4-[(2,3-дигидро [1,4] диоксино [2,3-c]пиридин-7-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2дигидро-3H,8H-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона;
(1R)-1-({4-[(2,3-дигидро[1,4]оксатиино[2,3-c]пиридин-7-илметил)амино]-4-метил-1-пиперидинил} метил)-1,2-дигидро-4H,9H-имидазо[1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-4,9-диона;
(1R)-1-({4-метил-4-[([1,3]оксатиоло[5,4-c]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2дигидро-4H,9H-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-диона;
(2R)-2-({4-[(2,1,3-бензотиадиазол-5-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-3H,8H2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона;
(2R)-2-[(4-{ [(7-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)метил]амино }-1-пиперидинил)метил] -1,2дигидро-3H,8H-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона;
(2R)-2-({4-[(3,4-дигидро-2H-[1,4]оксатиепино[2,3-c]пиридин-8-илметил)амино]-1-пиперидинил} метил)-1,2-дигидро-3H,8H-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона;
(2R)-2-({4-[([1,3]оксатиоло[4,5-c]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро3H,8H-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона;
(2R)-2-[(4-{ [(3 -оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо [3,2-Ь][1,4]тиазин-6-ил)метил]амино }-1-пиперидинил) метил]-1,2-дигидро-3H,8H-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона;
(Ш)-1-({4-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро4H,9H-имидазо[1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-4,9-диона;
(Ш)-1-[(4-{[(8-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2дигидро-4H,9H-имидазо[1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-4,9-диона;
(1R)-1-[(4-{[(7-хлор-3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)метил]амино}-1пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4H,9H-имидазо[1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-4,9-диона;
(Ш)-1-[(4-{[(4-хлор-7-оксо-6,7-дигидро-Ш-пиримидо[5,4-Ь][1,4]оксазин-2-ил)метил]амино}-1пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4H,9H-имидазо[1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-4,9-диона;
(Ш)-1-[(4-{[(7-оксо-6,7-дигидро-Ш-пиримидо[5,4-Ь][1,4]тиазин-2-ил)метил]амино}-1-пипери
- 86 031589 динил)метил]-1,2-дигидро-4H,9H-имидазо [1,2,3-ij]- 1,8-нафтиридин-4,9-диона; (1R)-1-({4-[(1,2,3-бензотиадиазол-5-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4H,9Hимидазо[1,2,3-у]- 1,8-нафтиридин-4,9-диона;
(Ш)-1-({4-[(2,3-дигидро-1 -бензофуран-5-илметил)амино]- 1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро4H,9H-имидазо [1,2,3-ij] - 1,8-нафтиридин-4,9-диона;
(1R)-1-({4-[(3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-c]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2дигидро-3H,8H-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона;
(1И)-1-({4-[(2,3-дигидрофуро[2,3-с]пиридин-5-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро3H,8H-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона;
(2R)-2-({4-[(3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-c]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2дигидро-3H,8H-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона;
(2R)-2-({4-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро3H,8H-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона;
(2R)-2-[(4-{ [(8-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)метил]амино }-1-пиперидинил)метил] -1,2дигидро-3H,8H-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона;
7-{[(1-{[(2R)-3,8-диоксо-1,2-дигидро-3H,8H-2а,5,8а-триазааценафтилен-2-ил]метил}-4-пиперидинил)амино]метил}-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-карбонитрила;
(2R)-2-({4-[(2,3-дигидрофуро[2,3-c]пиридин-5-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро3H,8H-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона;
(Ш)-1-({4-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро3H,8H-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона;
(ГИ)-1-({4-[([1,2,5]тиадиазоло[3,4-Ь]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2дигидро -4H,9H-имидазо [1,2,3-ij]-1,8 -нафтиридин-4,9 -диона;
(Ш)-1-[(4-{[(4-фтор-Ш-бензимидазол-2-ил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро4H,9H-имидазо[1,2,3-ij]-1,8-нафтиридин-4,9-диона;
(Ш)-1-[((^)-2-{[([1,3]оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]метил}-4-морфолинил)метил]-
2-({4-[(2,3-дигидро[1,4]оксатиино[2,3-c]пиридин-7-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2дигидро-3H,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона;
(2S)-2-({4-[(2,3-дигидро[1,4]оксатиино[2,3-c]пиридин-7-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-
2- ({4-[([1,3]оксатиоло[5,4-c]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-3H,8Н2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона;
(2R)-2-({4-[(2,3-дигидро[1,4]оксатиино[2,3-c]пиридин-7-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-
3. Способ лечения инфекции, вызываемой Neisseria gonorrhoeae, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, соединения, как показано ниже:
4. Способ лечения инфекции, вызываемой Neisseria gonorrhoeae, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, которая содержит соединение или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое(ые) вспомогательное(ые) вещество(а).
5. Способ лечения инфекции, вызываемой Neisseria gonorrhoeae, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, соединения (2R)-2-({4-[(3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-с]пиридин-6илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-3H,8H-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона или его фармацевтически приемлемой соли.
6. Способ лечения инфекции, вызываемой Neisseria gonorrhoeae, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, соединения (2R)-2-({4-[(3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-с]пиридин-6илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-3H,8H-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона
7. Способ лечения инфекции, вызываемой Neisseria gonorrhoeae, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, которая содержит соединение (2R)-2({4-[(3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро3H,8H-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое(ые) вспомогательное(ые) вещество(а).
EA201790442A 2014-08-22 2015-08-20 Трициклические азотсодержащие соединения для лечения инфекции, вызываемой neisseria gonorrhoeae EA031589B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462040488P 2014-08-22 2014-08-22
PCT/IB2015/056325 WO2016027249A1 (en) 2014-08-22 2015-08-20 Tricyclic nitrogen containing compounds for treating neisseria gonorrhoea infection

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201790442A1 EA201790442A1 (ru) 2017-08-31
EA031589B1 true EA031589B1 (ru) 2019-01-31

Family

ID=54072911

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790442A EA031589B1 (ru) 2014-08-22 2015-08-20 Трициклические азотсодержащие соединения для лечения инфекции, вызываемой neisseria gonorrhoeae

Country Status (22)

Country Link
US (2) US10702521B2 (ru)
EP (2) EP3182973B1 (ru)
JP (2) JP6546654B2 (ru)
KR (1) KR20170043603A (ru)
CN (2) CN106659717B (ru)
AR (1) AR101674A1 (ru)
AU (1) AU2015304847B2 (ru)
BR (1) BR112017003705B1 (ru)
CA (1) CA2958800C (ru)
CL (1) CL2017000391A1 (ru)
CO (1) CO2017001658A2 (ru)
CR (1) CR20170069A (ru)
DO (1) DOP2017000049A (ru)
EA (1) EA031589B1 (ru)
ES (1) ES2759303T3 (ru)
IL (1) IL250251A0 (ru)
MX (1) MX2017002321A (ru)
PE (1) PE20170501A1 (ru)
PH (1) PH12017500315A1 (ru)
SG (1) SG11201700566SA (ru)
TW (1) TW201618779A (ru)
WO (1) WO2016027249A1 (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112018075297A2 (pt) * 2016-06-08 2019-03-19 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A composto, composição farmacêutica, e, método para tratar uma infecção bacteriana
KR20190092539A (ko) 2016-12-16 2019-08-07 바스프 에스이 살충 화합물
BR112021018815A2 (pt) * 2019-04-03 2022-03-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Gepotidacina para uso no tratamento de infecções bacterianas do trato urinário
MX2022006700A (es) 2019-12-02 2022-09-02 Storm Therapeutics Ltd Compuestos poliheterociclicos como inhibidores de mettl3.
BR112022018315A2 (pt) 2020-04-02 2022-10-25 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Regime para tratar a infecção por neisseria gonorrhoeae com gepotidacina
WO2021219671A1 (en) * 2020-04-28 2021-11-04 Noorik Biopharmaceuticals Ag Treatment of pulmonary complications of coronavirus infections
US20230167113A1 (en) * 2020-04-29 2023-06-01 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Crystalline forms of gepotidacin
WO2022167515A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Oral solid dose formulations
EP4316463A1 (en) 2022-08-02 2024-02-07 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Novel formulation
WO2024068524A1 (en) 2022-09-26 2024-04-04 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Gepotidacin for use in the treatment of bacterial prostatitis

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008128942A1 (en) * 2007-04-20 2008-10-30 Glaxo Group Limited Tricyclic nitrogen containing compounds as antibacterial agents
WO2009141398A1 (en) * 2008-05-23 2009-11-26 Glaxo Group Limited Tricyclic nitrogen containing compounds and their use as antibacterials
WO2010043714A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Glaxo Group Limited Tricyclic nitrogen compounds used as antibacterials

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA931343B (en) 1992-03-06 1993-09-24 Akzo Nv 1,4-dioxino(2,3-b)pyridine derivatives.
EP0624376B1 (en) * 1993-05-13 2000-03-15 American Cyanamid Company Preparation and uses of LOS-depleted outer membrane proteins of gram-negative cocci
GB0207450D0 (en) 2002-03-28 2002-05-08 Glaxo Group Ltd Novel compounds
FR2798656B1 (fr) 1999-09-17 2004-12-17 Aventis Pharma Sa Derives de la quinolyl propyl piperidine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
PL364808A1 (en) 2000-07-21 2004-12-13 Ljudmila Petrovna Maljuk Plate for a stand-up meal
WO2002008224A1 (en) 2000-07-26 2002-01-31 Smithkline Beecham P.L.C. Aminopiperidine quinolines and their azaisosteric analogues with antibacterial activity
BR0114321A (pt) 2000-09-29 2003-07-01 Glaxo Group Ltd Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, método de tratamento ou profilaxia de doenças inflamatórias, e, processo para preparar um composto
FR2816618B1 (fr) 2000-11-15 2002-12-27 Aventis Pharma Sa Derives heterocyclylalcoyl piperidine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
GB0031088D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Smithkline Beecham Plc Medicaments
EP1345903A1 (en) 2000-12-21 2003-09-24 Ciba SC Holding AG Crystalline forms of cerivastatin sodium
GB0101577D0 (en) 2001-01-22 2001-03-07 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0112836D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0112834D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0118238D0 (en) 2001-07-26 2001-09-19 Smithkline Beecham Plc Medicaments
AU2002350217A1 (en) 2001-12-04 2003-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
US7312212B2 (en) 2002-01-29 2007-12-25 Glaxo Group Limited Aminopiperidine derivatives
WO2003064431A2 (en) 2002-01-29 2003-08-07 Glaxo Group Limited Aminopiperidine compounds, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
TW200409637A (en) 2002-06-26 2004-06-16 Glaxo Group Ltd Compounds
AR040335A1 (es) 2002-06-26 2005-03-30 Glaxo Group Ltd Compuesto de ciclohexano o ciclohexeno, uso del mismo para preparar un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende, procedimiento y compuestos intermediarios de utilidad para preparar dicho compuesto
GB0217294D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicaments
FR2844268B1 (fr) 2002-09-11 2004-10-22 Aventis Pharma Sa Derives de la quinolyl propyl piperidine, leurs procedes et intermediaires de preparation et les compositions qui les contiennent
FR2844270B1 (fr) 2002-09-11 2006-05-19 Aventis Pharma Sa Derives de la quinolyl propyl piperidine, leur procede et intermediaires de preparation et les compositions qui les contiennent
EP1551829B1 (de) 2002-10-10 2010-04-07 Morphochem Aktiengesellschaft Für Kombinatorische Chemie Neue verbindungen mit antibakterieller aktivität
DE60334016D1 (de) 2002-11-05 2010-10-14 Glaxo Group Ltd Antibakterielle mittel
US7232832B2 (en) 2002-11-05 2007-06-19 Smithkline Beecham Corporation Antibacterial agents
TW200427688A (en) 2002-12-18 2004-12-16 Glaxo Group Ltd Antibacterial agents
TW200507841A (en) 2003-03-27 2005-03-01 Glaxo Group Ltd Antibacterial agents
FR2852954B1 (fr) 2003-03-28 2006-07-14 Aventis Pharma Sa Derives de quinoleines-4-substituees, leurs procede et intermediaires de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE10316081A1 (de) 2003-04-08 2004-10-21 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Verbindungen mit antibakterieller Aktivität
WO2004104000A1 (ja) 2003-05-23 2004-12-02 Japan Tobacco Inc. トリサイクリック縮合環化合物およびその医薬用途
FR2858619B1 (fr) 2003-08-08 2006-12-22 Aventis Pharma Sa Derives de quinoleines-4-substituees, leurs procede et intermediaires de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2867472B1 (fr) 2004-03-12 2008-07-18 Aventis Pharma Sa Derives de quinoleines-4-substituees, leurs procede et intermediaires de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7691850B2 (en) 2004-06-15 2010-04-06 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
FR2872164B1 (fr) 2004-06-29 2006-11-17 Aventis Pharma Sa Derives de quinoleines-4-substituees, leur procede et intermediaires de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2006014580A1 (en) 2004-07-08 2006-02-09 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
EP1773847A2 (en) 2004-07-09 2007-04-18 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
JP2008506695A (ja) 2004-07-13 2008-03-06 グラクソ　グループ　リミテッド 抗細菌剤
JP2008507543A (ja) 2004-07-22 2008-03-13 グラクソ　グループ　リミテッド 抗細菌剤
DE602005024151D1 (de) 2004-08-02 2010-11-25 Glaxo Group Ltd Antibakterielle mittel
EP1784410A4 (en) 2004-08-09 2009-07-15 Glaxo Group Ltd ANTIBACTERIAL AGENTS
DE102004041163A1 (de) 2004-08-25 2006-03-02 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Verbindungen mit antibakterieller Aktivität
CA2580621A1 (en) 2004-09-24 2006-03-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd New bicyclic antibiotics
CA2581057A1 (en) 2004-10-05 2006-04-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd New piperidine antibiotics
WO2006046552A1 (ja) 2004-10-27 2006-05-04 Toyama Chemical Co., Ltd. 新規な含窒素複素環化合物およびその塩
JP2008528588A (ja) 2005-01-25 2008-07-31 グラクソ グループ リミテッド 抗菌剤
WO2006081264A1 (en) 2005-01-25 2006-08-03 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
US7648980B2 (en) 2005-01-25 2010-01-19 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
WO2006081179A1 (en) 2005-01-25 2006-08-03 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
WO2006081289A2 (en) 2005-01-25 2006-08-03 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
WO2006099884A1 (en) 2005-03-24 2006-09-28 Actelion Percurex Ag Beta-aminoalcohol antibiotics
JP5023054B2 (ja) 2005-03-31 2012-09-12 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗バクテリア剤としての二環式ピラゾール化合物
TW200716132A (en) 2005-05-03 2007-05-01 Smithkline Beecham Corp Novel chemical compounds
CA2608072A1 (en) 2005-05-24 2006-11-30 Astrazeneca Ab Aminopiperidine quinolines and their azaisosteric analogues with antibacterial activity
US7981886B2 (en) 2005-05-25 2011-07-19 Actelion Pharmaceutical Ltd. Antibiotics derivatives
MY150958A (en) 2005-06-16 2014-03-31 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
US8329694B2 (en) 2005-06-24 2012-12-11 Toyama Chemical Co., Ltd. Quinoxalinones as antibacterial composition
WO2007016610A2 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
US20080280892A1 (en) 2005-10-21 2008-11-13 Nathalie Cailleau Compounds
AU2006322067A1 (en) 2005-12-06 2007-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Morpholine carboxamide prokineticin receptor antagonists
US20070185153A1 (en) 2005-12-22 2007-08-09 Nathalie Cailleau Compounds
WO2007118130A2 (en) 2006-04-06 2007-10-18 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
DE602007009205D1 (de) 2006-04-06 2010-10-28 Glaxo Group Ltd Pyrrolochinoxalinonderivate als antibakterielle mittel
GB0608263D0 (en) 2006-04-26 2006-06-07 Glaxo Group Ltd Compounds
US20100256124A1 (en) 2006-06-09 2010-10-07 David Thomas Davies Substituted 1-Methyl-1H-Quinolin-2-Ones And 1-Methyl-1H-1,5-Naphthyridin-2-Ones As Antibacterials
GB0613208D0 (en) 2006-07-03 2006-08-09 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1992628A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Glaxo Group Limited Derivatives and analogs of N-ethylquinolones and N-ethylazaquinolones

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008128942A1 (en) * 2007-04-20 2008-10-30 Glaxo Group Limited Tricyclic nitrogen containing compounds as antibacterial agents
WO2009141398A1 (en) * 2008-05-23 2009-11-26 Glaxo Group Limited Tricyclic nitrogen containing compounds and their use as antibacterials
WO2010043714A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Glaxo Group Limited Tricyclic nitrogen compounds used as antibacterials

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"A Dose-Ranging Study Evaluating the Efficacy, Safety, and Tolerability of GSK2140944 in the Treatment of Uncomplicated Urogenital Gonorrhea Caused by Neisseria Gonorrhoeae", ClinicalTrials NCT02294682, 18 November 2014 (2014-11-18), pages 1-5, XP002748885, Retrieved from the Internet: URL:https://clinicaltrials.gov/archive/NCT 02294682/2014_11_18 [retrieved on 2015-10-27]abstract *
J. E. ROSS, SCANGARELLA-OMAN N. E., FLAMM R. K., JONES R. N.: "Determination of Disk Diffusion and MIC Quality Control Guidelines for GSK2140944, a Novel Bacterial Type II Topoisomerase Inhibitor Antimicrobial Agent", JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, AMERICAN SOCIETY FOR MICROBIOLOGY, US, vol. 52, no. 7, 1 July 2014 (2014-07-01), US, pages 2629 - 2632, XP055223778, ISSN: 0095-1137, DOI: 10.1128/JCM.00656-14 *

Also Published As

Publication number Publication date
TW201618779A (zh) 2016-06-01
AU2015304847A1 (en) 2017-02-23
BR112017003705B1 (pt) 2022-07-12
JP2017524029A (ja) 2017-08-24
EP3182973B1 (en) 2019-09-18
CL2017000391A1 (es) 2017-08-18
AR101674A1 (es) 2017-01-04
US10702521B2 (en) 2020-07-07
EP3639824A1 (en) 2020-04-22
US11229646B2 (en) 2022-01-25
CN106659717B (zh) 2019-09-06
CA2958800C (en) 2020-10-27
WO2016027249A1 (en) 2016-02-25
EA201790442A1 (ru) 2017-08-31
PH12017500315A1 (en) 2017-07-10
CR20170069A (es) 2017-04-28
CA2958800A1 (en) 2016-02-25
US20200330462A1 (en) 2020-10-22
ES2759303T3 (es) 2020-05-08
US20170304301A1 (en) 2017-10-26
AU2015304847B2 (en) 2018-10-25
DOP2017000049A (es) 2017-03-15
PE20170501A1 (es) 2017-04-27
CO2017001658A2 (es) 2017-07-19
MX2017002321A (es) 2017-08-02
CN106659717A (zh) 2017-05-10
JP6546654B2 (ja) 2019-07-17
BR112017003705A2 (pt) 2017-12-05
SG11201700566SA (en) 2017-03-30
JP2019189629A (ja) 2019-10-31
KR20170043603A (ko) 2017-04-21
CN110403939A (zh) 2019-11-05
EP3182973A1 (en) 2017-06-28
IL250251A0 (en) 2017-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5389013B2 (ja) 抗菌剤としての三環式含窒素化合物
US11229646B2 (en) Method for treating gonorrhea with (2R)-2-({4-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-C]pyridin-6-ylmethyl)amino]-1-piperidinyl}methyl)-1,2-dihydro-3H,8H-2A,5,8A-triazaacenaphthylene-3,8-dione
JP2010521518A (ja) 化合物
US20100184751A1 (en) Heterocyclic compounds for the treatment of tuberculosis
US20110009394A1 (en) Tricyclic nitrogen compounds and their use as antibacterial agents
US20110275661A1 (en) Tricyclic nitrogen compounds used as antibacterials
ES2351377T3 (es) Compuestos tricíclicos que contienen nitrógeno como agentes antibacterianos.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU