KR20030078958A - Ｈｉｖ 인테그라제 저해 활성을 갖는 질소 함유의헤테로아릴 화합물 - Google Patents

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시오노기세이야쿠가부시키가이샤
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Abstract

하기 화학식 I :
[화학식 I]
[식 중, Z4, Z5및 Z9는 각기 독립적으로 탄소 또는 질소를 나타내고; Y 는 히드록시, 메르캅토 또는 아미노이며; RA는 하기 화학식의 기 :
[화학식 II]
(식 중, C 고리는 질소 함유의 헤테로아릴임)
등을 나타냄]
의 화합물은 인테그라제 저해 활성을 가짐이 밝혀졌다.

Description

ＨＩＶ 인테그라제 저해 활성을 갖는 질소 함유의 헤테로아릴 화합물{NITROGEN-CONTAINING HETEROARYL COMPOUNDS HAVING HIV INTEGRASE INHIBITORY ACTIVITY}
바이러스들 중, 일종의 레트로바이러스인 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 는 후천적 면역결핍 증후군 (AIDS) 을 유발하는 것으로 알려져 있다. AIDS 치료제는 주로 역전사효소 저해제 (예컨대, AZT, 3TC) 및 프로테아제 저해제 (예컨대, 인디나비르(Indinavir)) 의 군에서 선택되나, 신장병 및 내성 바이러스 출현과 같은 부작용이 동반되는 것으로 입증되어 있다. 따라서, 다른 작용 메카니즘을 갖는 항-HIV제의 개발이 요망되어 왔다.
한편, 조합 치료법은, [Balzarini, J. 등의 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93, p13152-13157] 에 의한 내성 변이체의 빈번한 출현으로 인해 AIDS 치료에 효율적임이 보고되어 있다. 역전사효소 저해제 및 프로테아제 저해제는 항-HIV제로서 임상적으로 사용되나, 동일한 작용 메카니즘을 갖는 제제는 종종 교차-내성 또는 단지 하나의 부가적 활성을 나타낸다. 그러므로, 다른 작용 메카니즘을 갖는 항-HIV제가 요망된다.
일부 인테그라제 저해제, 예를 들어 WO 99/50245, W0 99/62520, W0 99/62897, WO 99/62513, W0 00/39086 및 WO O1/00578 에 기재된 1,3-디옥소 부텐산 군 또는 1,3-프로판디온 군이 보고되었다.
부가적으로, 벤즈이미다졸 유도체, 항혈소판제가 [Chem. Pharm. Bull. 42(3) 560-569 (1994)] 에 기재되어 있다. 그것은 본 발명의 화합물의 구조와 유사한 구조를 가진다.
WO98/45269 및 [J. Med. Chem. 2000, 43, 1533-1540] 는 HIV 인테그라제에 대한 저해 활성을 갖는 하기 화합물을 기재하고 있다.
(식 중, RB'는 히드록시 또는 알콕시이고, Z2'는 알킬렌 또는 알케닐렌이며, R1'은 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이다).
또한, US 3113135 에서, 5-벤질-7-아세틸-8-히드록시퀴놀린 및 5-페닐-7-아세틸-8-히드록시퀴놀린이 기재되어 있다.
이러한 상황 하에, 신규 인테그라제 저해제의 개발이 요망되었다.
본 발명은 항바이러스 활성을 갖는 신규 화합물, 구체적으로 HIV 인테그라제에 대한 저해 활성을 갖는 질소 함유의 헤테로아릴 화합물, 및 그것을 함유하는 약학 조성물, 특히 항-HIV제에 관한 것이다.
본 발명자들은 예의 연구하여, 신규 질소 함유의 헤테로아릴 화합물, 즉 하기 화학식 I 의 화합물 (이하, "본 발명의 화합물" 이라 칭함), 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 인테그라제에 대한 저해 활성을 가짐을 밝혀 내었다 :
[식 중,
은 축합된 질소 함유의 헤테로사이클이고 (A 고리는 질소 함유의 헤테로사이클이고; B 고리는 탄소 고리 또는 헤테로사이클이며; Z4, Z5및 Z9는 각기 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자임);
Y 는 히드록시, 메르캅토 또는 아미노이고;
RA는 하기 화학식의 기 :
(식 중, C 고리는 질소 함유의 헤테로아릴임)
또는 하기 화학식의 기 :
(식 중, X 는 산소 원자, 황 원자 또는 NH 이고; RB는 수소, 또는 치환기 군 A 로부터 선택된 기임) 이고;
A 고리, B 고리 및 RA중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1및 Z3는 각기 독립적으로 결합기, 임의 치환된 알킬렌 또는 임의 치환된 알케닐렌이고; Z2는 결합기, 임의 치환된 알킬렌, 임의 치환된 알케닐렌, -CH(OH)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR2-, -NR2SO2-, -O-, -NR2-, -NR2CO-, -CONR2-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)- 또는 -CO- 이고; R2는 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이며; R1은 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐 또는 임의 치환된 헤테로사이클임) 의 기로 치환되며; 또한
A 고리, B 고리 또는 RA는 상기 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1, Z2, Z3및 R1는 상기와 같은 의미임) 으로 표시되는 기가 치환된 위치를 제외한 임의의 위치에서 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 6 개의 기(들)로 임의 치환되고, 각 파선은 결합기의 존재 또는 부재를 나타내며, 예외적으로 각 이웃하는 파선은 동시에 결합기의 존재를 나타내며,
단, 하기 화학식 :
(식 중, RB'는 히드록시 또는 알콕시이고, Z2'는 알킬렌 또는 알케닐렌이며, R1'은 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴임) 의 화합물, 5-벤질-7-아세틸-8-히드록시퀴놀린 및 5-페닐-7-아세틸-8-히드록시퀴놀린은 제외된다].
더욱이, 본 발명자들은 본 발명의 화합물 및 그것을 함유하는 약학 조성물이 항바이러스제, 항레트로바이러스제, 항-HIV제, 항-HTLV-1 (인간 T 세포 백혈병 바이러스 형 1) 제, 항-FIV (고양이 면역결핍 바이러스) 제 또는 항-SIV (원숭이 면역결핍 바이러스) 제, 특히 항-HIV제, 인테그라제 저해제로서 유용하다는 것을 발견하였고, 이에 본 발명을 달성하였다.
본 발명은 본 발명의 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 그것을 활성 성분으로 함유하는 약학 조성물, 항바이러스제, 항-HIV제, 인테그라제 저해제, 및 항-HIV제의 혼합물을 제공한다. 이들은 특히 항-HIV제로서뿐만 아니라, AIDS, AIDS 관련 임상적 증후군, 예를 들어 AIDS 관련합병증 (ARC), 전신성임파절종창(PGL : Persistent generalized lymphadenopathy), 카포시 육종(Kaposi sarcoma), 주폐포자충성 폐렴(pneumocystis carini pneumonia), 급작성 혈소판 감소성 자반병(sudden thrombocy topenic purpura), AIDS 관련 신경학적 증상, 예를 들어 AIDS 치매 합병증, AIDS-연합 뇌증(AIDS-associated encephalopathy), 다발성 경화증(multiple sclerosis) 또는 국소 경직성 마비(tropical spastic paraparesis), 및 무증후성 환자의 항HIV 항체 포지티브 및 HIV 포지티브 증후군을 포함하는 질병들의 항 AIDS 제로서 유용하다.
본 발명은 다음과 같다 :
(1) 하기 화학식 I 의 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 :
[화학식 I]
[식 중,
은 축합된 질소 함유의 헤테로사이클이고 (A 고리는 질소 함유의 헤테로사이클이고; B 고리는 탄소 고리 또는 헤테로사이클이며; Z4, Z5및 Z9는 각기 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자임);
Y 는 히드록시, 메르캅토 또는 아미노이고;
RA는 하기 화학식의 기 :
(식 중, C 고리는 질소 함유의 헤테로아릴임)
또는 하기 화학식의 기 :
(식 중, X 는 산소 원자, 황 원자 또는 NH 이고; RB는 수소, 또는 치환기 군 A 로부터 선택된 기임) 이고;
A 고리, B 고리 및 RA중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1및 Z2는 각기 독립적으로 결합기, 임의 치환된 알킬렌 또는 임의 치환된 알케닐렌이고; Z2는 결합기, 임의 치환된 알킬렌 또는 임의 치환된 알케닐렌, -CH(OH)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR2-, -NR2SO2-, -O-, -NR2-, -NR2CO-, -CONR2-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)- 또는 -CO- 이고; R2는 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이며; R1은 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐 또는 임의 치환된 헤테로사이클임) 의 기로 치환되며; 또한
A 고리, B 고리 또는 RA는 상기 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1, Z2, Z3및 R1는 상기와 같은 의미임) 으로 표시되는 기가 치환된 위치를 제외한 임의의 위치에서 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 6 개의 기(들)로 임의 치환되고, 각 파선은 결합기의 존재 또는 부재를 나타내며, 예외적으로 각 이웃하는 파선은 동시에 결합기의 존재를 나타내며,
단, 하기 화학식 :
(식 중, RB'는 히드록시 또는 알콕시이고, Z2'는 알킬렌 또는 알케닐렌이며, R1'은 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴임) 의 화합물, 5-벤질-7-아세틸-8-히드록시퀴놀린 및 5-페닐-7-아세틸-8-히드록시퀴놀린은 제외되고;
치환기 군 A 는 할로겐, 알콕시카르보닐, 카르복시, 임의 치환된 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 니트로, 히드록시, 임의 치환된 알케닐, 알키닐, 알킬술포닐, 임의 치환된 아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 옥소, 티옥소, 알킬렌디옥시, 알킬렌, 알케닐렌, 니트로소, 아지드, 아미디노, 구아니디노, 시아노, 이소시아노, 메르캅토, 임의 치환된 카르바모일, 술파모일, 술포아미노, 포르밀, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 히드라지노, 모르폴리노, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로사이클, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 헤테로아르알킬, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시, 임의 치환된 아릴티오, 임의 치환된 헤테로아릴티오, 임의 치환된 아르알킬옥시, 임의 치환된 헤테로아르알킬옥시, 임의 치환된 아르알킬티오, 임의 치환된 헤테로아르알킬티오, 임의 치환된 아릴옥시알킬, 임의 치환된 헤테로아릴옥시알킬, 임의 치환된 아릴티오알킬, 임의 치환된 헤테로아릴티오알킬, 임의 치환된 아릴술포닐, 임의 치환된 헤테로아릴술포닐, 임의 치환된 아르알킬술포닐 및 임의 치환된 헤테로아르알킬술포닐임].
(2) 상기 (1) 에 있어서, A 고리 상의 Z9에 이웃하는 질소 원자가 이중 결합으로 하나의 이웃 원자에 결합하고, 단일 결합으로 또다른 한 이웃 원자에 결합하는 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
(3) 상기 (1) 에 있어서,
(식 중, A 고리, B 고리, Z4, Z5및 Z9는 상기 (1) 에서와 동일한 의미를 가짐)
이 축합된 질소 함유의 헤테로사이클인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
(4) 상기 (1) 에 있어서 (식 중, A 고리, B 고리 또는 RA중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1, Z2, Z3및 R1는 상기 (1) 에서와 같은 의미임) 의 기로 치환되고, 다른 부분은 치환기 군 A 로부터 선택되는 기로 임의 치환됨), 하기 화학식 I :
[화학식 I]
(식 중, Z4, Z5, Z9, Y 및 RA는 상기 (1) 에서와 같은 의미임)
의 A 고리가 하기 화학식 :
이고, B 고리가 하기 화학식 :
(식 중, Y 및 RA는 상기 (1) 에서와 같은 의미임)
이거나, 또는 A 고리가 하기 화학식 :
이고, B 고리가 하기 화학식 :
(식 중, Y 및 RA는 상기 (1) 에서와 같은 의미임)
이거나, 또는 또는 A 고리가 하기 화학식 :
이고, B 고리가 하기 화학식 :
(식 중, Y 및 RA는 상기 (1) 에서와 같은 의미임)
인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
(5) 상기 (4) 에 있어서 (식 중, A 고리, B 고리 또는 RA중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1, Z2, Z3및 R1는 상기 (1) 에서와 같은 의미임) 의 기로 치환되고, 다른 부분은 치환기 군 A 로부터 선택되는 기로 임의 치환됨), 하기 화학식 I :
[화학식 I]
(식 중, Z4, Z5, Z9, Y 및 RA는 상기 (1) 에서와 같은 의미임)
이 하기 화학식 :
(식 중, Y 및 RA는 상기 (1) 에서와 같은 의미이고, Z7은 산소 원자, 황 원자, -CH=CH- 또는 NH 임)
인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
(6) 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 있어서, 치환기 군 A 로부터 선택된 기가 할로겐, 알콕시카르보닐, 카르복시, 임의 치환된 알킬, 알콕시, 알콕시알킬,니트로, 히드록시, 임의 치환된 알케닐, 알키닐, 알킬술포닐, 임의 치환된 아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 옥소, 알킬렌디옥시, 알킬렌, 알케닐렌, 아지드, 시아노, 메르캅토, 임의 치환된 카르바모일, 술파모일, 술포아미노, 포르밀, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로사이클, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 헤테로아르알킬, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시, 임의 치환된 아릴티오, 임의 치환된 헤테로아릴티오, 임의 치환된 아르알킬옥시, 임의 치환된 헤테로아르알킬옥시, 임의 치환된 아르알킬티오, 임의 치환된 헤테로아르알킬티오, 임의 치환된 아릴옥시알킬, 임의 치환된 헤테로아릴옥시알킬, 임의 치환된 아릴티오알킬, 임의 치환된 헤테로아릴티오알킬, 임의 치환된 아릴술포닐, 임의 치환된 헤테로아릴술포닐, 임의 치환된 아르알킬술포닐 또는 임의 치환된 헤테로아르알킬술포닐인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
(7) 상기 (6) 에 있어서, 치환기 군 A 로부터 선택된 기가 할로겐, 임의 치환된 알킬, 알콕시, 히드록시, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 아미노, 시아노, 임의 치환된 카르바모일, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로사이클, 임의 치환된 아르알킬 또는 임의 치환된 아릴옥시알킬인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
(8) 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 있어서, 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1- 이 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1은 결합기 또는 알킬렌이고; Z3은 결합기이며; Z2는 임의 치환된 알킬렌, 알케닐렌, -S- 또는 -O- 이고; R1은 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 또는 임의 치환된 시클로알킬임) 인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
(9) 상기 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 있어서, RA가 하기 화학식 :
(식 중, C 고리는 상기 (1) 에서와 같은 의미임)
인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
(10) 상기 (9) 에 있어서, C 고리 상의 결합 위치에 있는 원자에 이웃하는 한 원자가 이중 결합으로 이웃 원자에 결합하고, 단일 결합으로 또다른 한 이웃 원자에 결합한 질소 원자인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
(11) 상기 (10) 에 있어서, C 고리 상의 결합 위치에 있는 원자에 이웃하는 한 원자가 이중 결합으로 이웃 원자에 결합하고, 단일 결합으로 또다른 한 이웃 원자에 결합한 질소 원자이고, 결합 위치에 있는 원자에 이웃하는 또다른 한 원자가 헤테로원자인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
(12) 상기 (9) 에 있어서 (식 중, A 고리, B 고리 및 C 고리 중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1, Z2, Z3및 R1는 상기 (1) 에서와 같은 의미임) 의 기로 치환되고, 다른 부분은 치환기 군 A 로부터 선택되는 기로 임의 치환됨), 하기 화학식 :
(식 중, C 고리는 상기 (1) 에서와 같은 의미임)
이 하기 화학식 :
인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
(13) 상기 (9) 내지 (12) 중 어느 하나에 있어서, C 고리가 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1, Z2, Z3및 R1는 상기 (1) 에서와 같은 의미임) 의 기로 치환된 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
(14) 상기 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 있어서 (식 중, A 고리, B 고리 및RB중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1, Z2, Z3및 R1는 상기 (1) 에서와 같은 의미임) 의 기로 치환되고, 다른 부분은 치환기 군 A 로부터 선택되는 기로 임의 치환됨), RA가 하기 화학식 :
(식 중, X 및 RB는 상기 (1) 에서와 같은 의미임)
인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
(15) 상기 (14) 에 있어서 (식 중, A 고리, B 고리 또는 RB중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1, Z2, Z3및 R1는 상기 (1) 에서와 같은 의미임) 의 기로 치환되고, 다른 부분은 치환기 군 A 로부터 선택되는 기로 임의 치환됨), X 가 산소 원자이고, RB가 히드록시, 알콕시, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 헤테로아릴 또는 임의 치환된 아릴인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
(16) 상기 (14) 또는 (15) 에 있어서, RB가 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1, Z2, Z3및 R1는 상기 (1) 에서와 같은 의미임) 의 기로 치환된 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
(17) 상기 (1) 내지 (16) 중 어느 하나에 있어서, A 고리 또는 B 고리가 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1, Z2, Z3및 R1는 상기 (1) 에서와 같은 의미임) 의 기로 치환된 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
(18) 상기 (1) 에 있어서, 하기 화학식 :
(식 중, RB는 수소, 또는 치환기 군 A 로부터 선택되는 기이고, Z6은 =C(-R5)- 또는 =N-이며, R3내지 R6중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1, Z2, Z3및 R1는 상기 (1) 에서와 같은 의미임) 이며, 다른 것들은 수소, 또는 치환기 군 A 로부터 선택되는 기인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
(19) 상기 (18) 에 있어서, RB가 히드록시, 알콕시, 임의 치환된 아미노, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 아릴이고, Z6은 =C(-R5)- 이며, R3내지 R6중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1및 Z3은 결합기이고, Z2는 결합기, 알킬렌 또는 알케닐렌이며, R1은 임의 치환된 아릴 (치환기는 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알킬 및/또는 아지드임) 임) 이며, 다른 것들은 할로겐으로 임의 치환된 아르알킬,수소, 할로겐 또는 알킬인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
(20) 상기 (1) 에 있어서, 하기 화학식 :
(식 중, RB는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로사이클이고, Z6은 =C(-R5)- 또는 =N-이며, R3내지 R10중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1, Z2, Z3및 R1는 상기 (1) 에서와 같은 의미임) 이며, 다른 것들은 수소, 또는 치환기 군 A 로부터 선택되는 기인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
(21) 상기 (20) 에 있어서, RB가 헤테로아릴이고, Z6이 =C(-R5)- 이며, R3내지 R10중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1- (식 중, Z1및 Z3은 결합기이고, Z2는 알킬렌이며, R1은 임의 치환된 아릴 (치환기는 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알킬 및/또는 아지드임) 임) 이며, 다른 것들은 수소, 알킬 또는 할로겐인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
(22) 상기 (1) 에 있어서, 하기 화학식 :
(식 중, C 고리는 질소 함유의 헤테로아릴이고, Y 는 히드록시 또는 메르캅토이며, Z6은 =C(-R5)- 또는 =N-이며, Z7은 -N(-R3)-, -S- 또는 -O- 이며, R3내지 R6및 R11내지 R13중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1, Z2, Z3및 R1는 상기 (1) 에서와 같은 의미임) 임) 이며, 다른 것들은 수소, 또는 치환기 군 A 로부터 선택되는 기인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
(23) 상기 (22) 에 있어서, C 고리가 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 티아졸-2-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 이미다졸-2-일 또는 피리미딘-2-일이며, Z6은 =C(-R5)- 또는 =N- 이고, Z7은 -N(-R3)-, -S- 또는 -O- 이고, R3내지 R6및 R11내지 R13중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1- (식 중, Z1은 결합기 또는 알킬렌이고, Z2는 결합기, 아릴로 임의 치환된 알킬렌, 알케닐렌, -O- 또는 -NH- 이고, Z3은 결합기이고, R1은 임의 치환된 아릴 (치환기는 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알킬 및/또는 아지드임), 임의 치환된 헤테로아릴 (치환기는알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알킬 및/또는 아지드임) 또는 임의 치환된 시클로알킬 (치환기는 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알킬 및/또는 아지드임)) 이고, 다른 것들은 수소, 할로겐, 임의 치환된 알킬 (치환기는 할로겐, 알콕시카르보닐, 카르복시, 알콕시, 히드록시, 임의 치환된 카르바모일 (치환기는 알킬임), 알케닐옥시 및/또는 프탈이미드임), 할로겐으로 임의 치환된 아르알킬, 할로겐으로 임의 치환된 아릴, 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 아실로 임의 치환된 아미노 또는 알킬티오인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
(24) 상기 (1) 에 있어서, 하기 화학식 :
(식 중, RB는 수소, 또는 치환기 군 A 로부터 선택된 기이고, Z10은 -C(-R16)= 또는 -N= 이며, R14내지 R18중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1, Z2, Z3및 R1는 상기 (1) 에서와 같은 의미임) 임) 이며, 다른 것들은 수소, 또는 치환기 군 A 로부터 선택되는 기인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
(25) 상기 (24) 에 있어서, R15가 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1, Z2, Z3및R1는 상기 (1) 에서와 같은 의미임) 인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
(26) 상기 (24) 에 있어서, R14가 수소, 알킬, 알케닐, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 임의 치환된 아미노인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
(27) 상기 (24) 에 있어서, RB가 히드록시, 알콕시, 임의 치환된 아미노, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이고, R14내지 R18중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1- (식 중, Z1및 Z3은 결합기이고, Z2는 알킬렌이며, R1은 임의 치환된 아릴 (치환기는 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알킬 및/또는 아지드임) 임) 이며, 다른 것들은 수소, 할로겐, 임의 치환된 알킬 (치환기는 알콕시카르보닐 및/또는 카르복시임), 임의 치환된 알케닐 (치환기는 알콕시카르보닐 및/또는 카르복시임), 아릴, 할로겐으로 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 카르바모일, 시아노 또는 포르밀인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
(28) 상기 (24) 에 있어서, RB가 히드록시, 알콕시, 임의 치환된 알킬 (치환기는 알콕시 및/또는 임의 치환된 아미노임), 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 임의 치환된 아미노 (치환기는 알킬 및/또는 알콕시임) 이고, R14는 수소, 알킬, 알케닐, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 임의 치환된 아미노이며, R15및 R16중 하나는 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1- (식 중, Z1및 Z3은 결합기이고, Z2는 알킬렌이며, R1은 임의 치환된 아릴 (치환기는 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알킬 및/또는 아지드임) 임) 이고, 다른 것들은 수소, 알킬 또는 할로겐이며, R17은 수소, 할로겐, 임의 치환된 알킬 (치환기는 알콕시카르보닐, 카르복시, 알콕시, 임의 치환된 아미노 및/또는 임의 치환된 카르바모일 (치환기는 알킬 및/또는 알케닐렌임) 임), 임의 치환된 알케닐 (치환기는 알콕시카르보닐, 카르복시 및/또는 임의 치환된 카르바모일임), 임의 치환된 카르바모일 (치환기는 알킬, 알킬렌, 알콕시알킬, 아르알킬, 아릴 및/또는 헤테로아릴임), 알콕시카르보닐, 카르복시, 알콕시, 임의 치환된 술파모일, 임의 치환된 아미노, 시아노 또는 포르밀이며, R18은 수소, 알킬 또는 할로겐인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
(29) 상기 (24) 에 있어서, RB가 히드록시, 알콕시, 임의 치환된 알킬 (치환기는 알콕시 및/또는 임의 치환된 아미노임), 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 임의 치환된 아미노 (치환기는 알킬 및/또는 알콕시임) 이고, R14는 수소, 알킬, 알케닐, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 임의 치환된 아미노이며, R15는 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1- (식 중, Z1및 Z3은 결합기이고, Z2는 알킬렌이며, R1은 임의 치환된 아릴 (치환기는 알킬, 할로겐, 알콕시,할로알킬 및/또는 아지드임) 임) 이고, R16, R17및 R18은 각기 수소, 할로겐, 임의 치환된 알킬 (치환기는 알콕시카르보닐, 카르복시, 알콕시, 임의 치환된 아미노 및/또는 임의 치환된 카르바모일 (치환기는 알킬 또는 알케닐렌임) 임), 임의 치환된 알케닐 (치환기는 알콕시카르보닐, 카르복시 및/또는 임의 치환된 카르바모일임), 임의 치환된 카르바모일 (치환기는 알킬, 알킬렌, 알콕시알킬, 아르알킬, 아릴 및/또는 헤테로아릴임), 알콕시카르보닐, 카르복시, 알콕시, 임의 치환된 술파모일, 임의 치환된 아미노, 시아노 또는 포르밀인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
(30) 상기 (24) 에 있어서, RB가 히드록시 또는 알콕시이고, R14는 수소, 알킬, 알케닐 또는 할로겐이며, R15및 R16중 하나는 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1- (식 중, Z1및 Z3은 결합기이고, Z2는 알킬렌이며, R1은 임의 치환된 아릴 (치환기는 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알킬 및/또는 아지드임) 임) 이고, 다른 것들은 수소, 알킬 또는 할로겐이며, R17은 수소, 할로겐, 임의 치환된 알킬 (치환기는 알콕시카르보닐, 카르복시 및/또는 임의 치환된 카르바모일임), 임의 치환된 알케닐 (치환기는 알콕시카르보닐, 카르복시 및/또는 임의 치환된 카르바모일임), 임의 치환된 카르바모일, 시아노 또는 포르밀이며, R18은 수소, 알킬 또는 할로겐인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
(31) 상기 (24) 에 있어서, R17이 임의 치환된 카르바모일인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
(32) 상기 (1) 에 있어서, 하기 화학식 :
(식 중, RB는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로사이클이며, Z10은 =C(-R16)- 또는 -N= 이며, R19는 -O-, -C(-R17)=C(-R18)- 또는 -CH(-R17)-CH(-R18)- 이며, R7내지 R10및 R14내지 R18중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1, Z2, Z3및 R1는 상기 (1) 에서와 같은 의미임) 임) 이며, 다른 것들은 수소, 또는 치환기 군 A 로부터 선택되는 기인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
(33) 상기 (32) 에 있어서, RB가 헤테로아릴이고, R7내지 R10및 R14내지 R18중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1- (식 중, Z1및 Z3은 결합기이고, Z2는 알킬렌 또는 -S- 이며, R1은 임의 치환된 아릴 (치환기는 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알킬 및/또는 아지드임) 임) 이며, 다른 것들은 수소, 할로겐 또는 알킬인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
(34) 상기 (1) 에 있어서, 하기 화학식 :
(식 중, C 고리는 질소 함유의 헤테로아릴이고, Z10은 -C(-R16)= 또는 =N- 이며, R11내지 R18중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1, Z2, Z3및 R1는 상기 (1) 에서와 같은 의미이고, 다른 것들은 수소, 또는 치환기 군 A 에서 선택되는 기임) 인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
(35) 상기 (34) 에 있어서, C 고리가 피리미딘-2-일, 피리딘-2-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 티아졸-2-일 또는 이미다졸-2-일이고, R11내지 R18중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1및 Z3은 결합기이고, Z2는 알킬렌이며, R1은 임의 치환된 아릴 (치환기는 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알킬 및/또는 아지드임) 이며, 다른 것들은 수소, 할로겐 또는 알킬인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
(36) 상기 (1) 에 있어서, 하기 화학식 :
(식 중, C 고리는 질소 함유의 헤테로아릴이고, Z8은 -O-, -N(-R17)- 또는 -S- 이며; R11내지 R17중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1, Z2, Z3및 R1는 상기 (1) 에서와 같은 의미임) 이며, 다른 것들은 수소, 또는 치환기 군 A 로부터 선택되는 기임) 인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
(37) 상기 (36) 에 있어서, C 고리가 1,3,4-옥사디아졸-2-일 또는 1,3,4-티아디아졸-2-일이고, Z8은 -O- 이며, R11내지 R17중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1및 Z3은 결합기이고, Z2는 알킬렌이며, R1은 임의 치환된 아릴 (치환기는 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알킬 및/또는 아지드임) 임) 이며, 다른 것들은 수소, 할로겐 또는 알킬인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
(38) 상기 (1) 에 있어서, 하기 화학식 :
(식 중, C 고리는 질소 함유의 헤테로아릴이고, R3, R4, R6및 R11내지 R13중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1, Z2, Z3및 R1는 상기 (1) 에서와 같은 의미임) 이고, 다른 것들은 수소, 또는 치환기 군 A 로부터 선택된 기임) 인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
(39) 상기 (38) 에 있어서, C 고리가 1,3,4-옥사디아졸-2-일이고, R3, R4, R6및 R11내지 R13중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1및 Z3은 결합기이고, Z2는 알킬렌이며, R1은 임의 치환된 아릴 (치환기는 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알킬 및/또는 아지드임) 이며, 다른 것들은 수소, 할로겐 또는 알킬인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
(40) 상기 (1) 에 있어서, 하기 화학식 :
(식 중, RB는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로사이클이며, R3내지 R10중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1, Z2, Z3및 R1는 상기 (1) 에서와 같은 의미임) 이고, 다른 것들은 수소, 또는 치환기 군 A 로부터 선택되는 기인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
(41) 상기 (1) 내지 (40) 중 어느 하나에 따른 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물.
(42) 상기 (41) 에 있어서, 효소 저해제인 약학 조성물.
(43) 상기 (42) 에 있어서, 핵산 관련 효소 저해제인 약학 조성물.
(44) 상기 (43) 에 있어서, HIV 인테그라제 저해제인 약학 조성물.
(45) 상기 (41) 에 있어서, 항-HIV제인 약학 조성물.
(46) 상기 (41) 에 있어서, AIDS 또는 AIDS 관련 합병증에 대한 중환 예방제 또는 치료제인 약학 조성물.
(47) 상기 (44) 에 따른 약학 조성물을 역전사효소 저해제 및/또는 프로테아제 저해제와 조합하여 포함하는 항-HIV제의 혼합물.
(48) 상기 (44) 에 있어서, 역전사효소 저해제 및/또는 프로테아제 저해제의 항HIV 활성을 증진하는 활성을 가지는 약학 조성물.
(49) 상기 (41) 에 따른 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, AIDS 또는 AIDS 관련 합병증의 중환 예방 또는 치료 방법.
(50) AIDS 또는 AIDS 관련 합병증의 중환 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물을 제조하기 위한, 상기 (1) 내지 (40) 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도.
본 발명은 이하 상세하게 설명된다.
하기는 화학식 I 의 화합물의 특성이다 :
[화학식 I]
(식 중, A 고리, B 고리, Z4, Z5, Z9, Y 및 RA는 상기 (1) 에서와 동일한 의미이다)
1)
(식중, A 고리, B 고리, Z4, Z5및 Z9는 상기 (1) 과 동일한 의미이다) 는 축합 질소 함유 헤테로사이클이다.
2) A 고리는 이의 구성 원자로서 Z9의 인접한 위치에 질소 원자를 가진다.
3) B 고리는 Z9의 인접한 위치에 치환기로서 Y 를 가진다.
4) Y 는 히드록시, 메르캅토 또는 아미노이다.
5) B 고리는 Y 가 치환되는 원자의 인접한 위치인 Z4에 치환기로서 R4를 가진다.
6) RA는 화학식:
(식중, C 고리는 상기 (1) 과 동일한 의미이다) 또는 화학식:
(식중, X 및 RB는 상기 (1) 과 동일한 의미이다) 의 기이다.
7) A 고리, B 고리 또는 RA는 하나 이상의 치환 가능한 위치 (A 고리상의 Z9다음의 질소 원자 및 C 고리상의 결합 위치 다음의 질소 원자는 제외) 에서 화학식: -Z1-Z2-Z3-R1(식중, Z1, Z2, Z3및 R1은 상기 (1) 과 동일한 의미이다) 의 기로 치환된다.
8) A 고리, B 고리, C 고리 또는 RB는 화학식: -Z1-Z2-Z3-R1(식중, Z1, Z2,Z3및 R1은 상기 (1) 과 동일한 의미이다) 의 기가 치환되는 위치 (A 고리상의 Z9다음의 질소 원자 및 C 고리상의 결합 위치 다음의 질소 원자는 제외) 와 다른 치환 가능한 위치에서 치환기 군 A 에서 선택되는 1 내지 6 개의 기(들)로 임의 치환된다.
화학식 (I) 의 화합물은 화학식 (II):
(식중, A 고리, B 고리, C 고리, Z4, Z5, Z9및 Y 는 상기 (1) 과 동일한 의미이다) 의 화합물 또는 화학식 (III):
(식중, A 고리, B 고리, Z4, Z5, Z9, Y, RB및 X 는 상기 (1) 과 동일한 의미이다) 의 화합물을 포함한다.
또한, 상기 화학식 (II) 및 화학식 (III) 에서, A 고리, B 고리 또는 RA(C 고리 또는 RB) 는 하나 이상의 치환 가능한 위치 (A 고리상의 Z9다음의 질소 원자 및 C 고리상의 결합 위치 다음의 질소 원자는 제외) 에서 화학식: -Z1-Z2-Z3-R1(식중, Z1, Z2, Z3및 R1은 상기 (1) 과 동일한 의미이다) 의 기로 치환되고, A 고리, B 고리 또는 RA(C 고리 또는 RB) 는 화학식: -Z1-Z2-Z3-R1(식중, Z1, Z2, Z3및 R1은 상기 (1) 과 동일한 의미이다) 의 기가 치환되는 위치 (A 고리상의 Z9다음의 질소 원자 및 C 고리상의 결합 위치 다음의 질소 원자는 제외) 와 다른 치환 가능한 위치에서 치환기 군 A 에서 선택되는 1 내지 6 개의 기(들)로 임의 치환된다.
화학식 (II) 의 화합물 중에서, 바람직한 양태는 다음과 같다. 화학식 (II-A):
(식중, A 고리, B 고리, C 고리, Z4, Z5, Z9, Y, Z1, Z2, Z3및 R1은 상기 (1) 과 동일한 의미이다) 의 화합물 및 화학식 (II-B):
(식중, A 고리, B 고리, C 고리, Z4, Z5, Z9, Y, Z1, Z2, Z3및 R1은 상기 (1) 과 동일한 의미이다) 의 화합물이 바람직하다.
화학식 (III) 의 화합물 중에서, 바람직한 양태는 다음과 같다. 화학식(III-A):
(식중, A 고리, B 고리, Z4, Z5, Z9, Y, X, Z1, Z2, Z3, R1및 RB는 상기 (1) 과 동일한 의미이다) 의 화합물 및 화학식 (III-B):
(식중, A 고리, B 고리, Z4, Z5, Z9, Y, X, Z1, Z2, Z3, R1및 RB는 상기 (1) 과 동일한 의미이다) 의 화합물이 바람직하다.
화학식 (III-A) 의 바람직한 화합물은 화학식 (III-C) 로 표시되는, RB가 화학식: -OR (R 은 임의 치환된 알킬임) 인 것이다. 화학식 (III-B) 의 바람직한 화합물은 화학식 (III-D) 로 표시되는, RB가 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴인 것이다.
(식중, A 고리, B 고리, Z4, Z5, Z9, Y, X, Z1, Z2, Z3, R1및 RB는 상기 (1)과 동일한 의미이다).
또한, 상기 화학식 (II-A), 화학식 (II-B), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (III-C) 및 화학식 (III-D) 의 화합물에서, A 고리, B 고리 또는 RA(C 고리 또는 RB) 는 화학식: -Z1-Z2-Z3-R1(식중, Z1, Z2, Z3및 R1은 상기 (1) 과 동일한 의미이다) 의 기가 치환되는 위치 (A 고리상의 Z9다음의 질소 원자 및 C 고리상의 결합 위치 다음의 질소 원자는 제외) 와 다른 치환 가능한 위치에서 치환기 군 A 에서 선택되는 1 내지 6 개의 기(들)로 임의 치환된다.
화학식:
(식중, A 고리, B 고리, Z4, Z5및 Z9는 상기 (1) 과 동일한 의미이다) 의 고리는 축합 질소 함유 헤테로사이클을 의미한다. 또한, 파선은 결합의 존재 또는 부재를 보여주며, 단, 각각의 인접한 파선은 동시에 결합의 존재를 보여준다. 곡선으로 나타낸 부분은 A 고리 및 B 고리를 구성하는 원자(들) 및 결합(들)을 의미한다. 탄소 원자, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자가 구성 원자로서 언급되며, 단일 결합 및 2 중 결합이 결합으로서 언급된다. 상세하게는, 바람직한 축합 질소 함유 헤테로사이클은 방향족 고리이며, 따라서 A 고리 및 B 고리를 구성하는 원자(들) 및 고리(들)은 상기 축합 질소 함유 헤테로사이클 방향족을 형성하도록 선택되어야 한다.
또한, 상기 질소 함유 헤테로사이클을 구성하는 헤테로원자 (산소 원자, 질소 원자 및 황 원자) 의 수는 1 내지 6, 특히 1 내지 4 인 것이 바람직하다. 상기 질소 함유 헤테로사이클을 구성하는 A 고리 및 B 고리는 각각 4 내지 8-원 고리, 특히 5 또는 6-원 고리를 의미한다. 또한, 헤테로원자는 B 고리를 구성하는 원자에 반드시 포함되지 않을 수도 있다.
축합 질소 함유 헤테로사이클의 바람직한 양태는 다음과 같다:
1) 축합 질소 함유 헤테로사이클이 하기 화학식인 경우:
2) 축합 질소 함유 헤테로사이클이 방향족 고리인 경우,
3) Z4, Z5및 Z9가 탄소 원자이고, B 고리가 6-원 방향족 고리이며, A 고리가 7 또는 8-원 비방향족 고리인 경우,
4) Z4및 Z9가 탄소 원자이고, Z5가 질소 원자이며, Z9와 A 고리상의 인접한 질소 원자간의 결합이 2 중 결합이고, A 고리가 7 또는 8-원 비방향족 고리인 경우,
5) A 고리상의 Z9다음의 질소 원자가, 화학식 (S1) 및 (S2) 로 나타낸 바와같이, 인접한 원자에 2 중 결합으로 결합되고, 다른 인접한 원자에 단일 결합으로 결합되는 경우,
(식중, A 고리, B 고리, Z4, Z5및 Z9는 상기 (1) 과 동일한 의미이고; Q 는 질소 원자 다음의 원자이다).
A 고리 및 B 고리로는, 특히 하기의 것들이 바람직하다.
A 고리는 화학식:
또는 화학식:
이고, B 고리는 화학식:
(식중, Y 및 RA는 상기 (1) 과 동일한 의미이다) 이다.
또한, 다른 양태로는, A 고리가 화학식:
또는 화학식:
이고, B 고리가 화학식:
(식중, Y 및 RA는 상기 (1) 과 동일한 의미이다) 인 것이 바람직하다.
다른 바람직한 것은, A 고리가 화학식:
이고, B 고리가 화학식:
(식중, Y 및 RA는 상기 (1) 과 동일한 의미이다) 인 것이다.
Z4가 질소 원자인 경우, 다음과 같은 예들이 예상된다.
(식중, Y 및 RA는 상기 (1) 과 동일한 의미이다).
또한, A 고리와 B 고리의 특히 바람직한 조합은 다음과 같다: 1) 양자가 6-원 고리이다, 2) 양자가 5-원 고리이다, 3) 하나가 5-원 고리이고, 다른 하나는 6-원 고리이다. 1) 과 3) 이 특히 바람직하다. 3) 의 경우, A 고리가 5-원 고리이고, B 고리가 6-원 고리인 것이 바람직하다.
특히, 화학식:
(식중, Y 및 RA는 상기 (1) 과 동일한 의미이고, R7은 상기 (5) 와 동일한 의미이다) 의 고리가 바람직하고, 또한 Z7이 NH 인 것이 바람직하다.
즉, 본 발명의 화합물로는, 다음과 같은 것들이 바람직하다.
(A-1) 화학식:
(식중, RB는 수소, 또는 치환기 군 A 에서 선택되는 기이고, Z6은 =C(-R5)- 또는 =N- 이며, R3내지 R6중 하나 이상은 화학식: -Z1-Z2-Z3-R1(식중, Z1, Z2, Z3및 R1은 상기 (1) 과 동일한 의미이다) 의 기이고, 나머지는 수소, 또는 치환기 군 A 에서 선택되는 기이다) 의 화합물,
(A-2) 화학식:
(식중, RB는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로사이클이고, Z6은 =C(-R5)- 또는 =N- 이며, R3내지 R10중 하나 이상은 화학식: -Z1-Z2-Z3-R1(식중, Z1, Z2, Z3및 R1은 상기 (1) 과 동일한 의미이다) 의 기이고, 나머지는 수소, 또는 치환기 군 A 에서 선택되는 기이다) 의 화합물,
(A-3) 화학식:
(식중, C 고리는 질소 함유 헤테로아릴이고, Y 는 히드록시 또는 메르캅토이며, Z6은 =C(-R5)- 또는 =N- 이며, Z7은 -N(-R3)-, -S- 또는 -O- 이고, R3내지 R6및 R11내지 R13중 하나 이상은 화학식: -Z1-Z2-Z3-R1(식중, Z1, Z2, Z3및 R1은 상기 (1) 과 동일한 의미이다) 의 기이며, 나머지는 수소, 또는 치환기 군 A 에서 선택되는 기이다) 의 화합물,
(A-4) 화학식:
(식중, RB는 수소, 또는 치환기 군 A 에서 선택되는 기이고, Z10은 -C(-R16)= 또는 -N= 이며, R14내지 R18중 하나 이상은 화학식: -Z1-Z2-Z3-R1(식중, Z1, Z2, Z3및 R1은 상기 (1) 과 동일한 의미이다) 의 기이고, 나머지는 수소, 또는 치환기 군 A 에서 선택되는 기이다) 의 화합물. 그러나, 화학식:
(식중, RB'는 히드록실 또는 알콕시이고, Z2'는 알킬렌 또는 알케닐렌이며, R1'는 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이다) 의 화합물, 벤질 5-벤질-7-아세틸-8-히드록시퀴논 및 5-페닐-7-아세틸-8-히드록시퀴논은 제외된다,
(A-5) 화학식:
(식중, RB는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로사이클이고, Z10은 -C(-R16)= 또는 -N= 이며, R19는 -O-, -C(-R17)=C(-R18)- 또는 -CH(-R17)-CH(-R18)- 이고, R7내지 R10및 R14내지 R18중 하나 이상은 화학식: -Z1-Z2-Z3-R1(식중, Z1, Z2, Z3및 R1은 상기 (1) 과 동일한 의미이다) 의 기이며, 나머지는 수소, 또는 치환기 군 A 에서 선택되는 기이다) 의 화합물,
(A-6) 화학식:
(식중, C 고리는 질소 함유 헤테로아릴이고, Z10은 -C(-R16)= 또는 -N= 이며, R11내지 R18중 하나 이상은 화학식: -Z1-Z2-Z3-R1(식중, Z1, Z2, Z3및 R1은 상기 (1) 과 동일한 의미이다) 의 기이고, 나머지는 수소, 또는 치환기 군 A 에서 선택되는 기이다) 의 화합물,
(A-7) 화학식:
(식중, C 고리는 질소 함유 헤테로아릴이고, Z8은 -O-, -N(-R17)- 또는 -S- 이며, R11내지 R17중 하나 이상은 화학식: -Z1-Z2-Z3-R1(식중, Z1, Z2, Z3및 R1은 상기 (1) 과 동일한 의미이다) 의 기이고, 나머지는 수소, 또는 치환기 군 A 에서 선택되는 기이다) 의 화합물,
(A-8) 화학식:
(식중, C 고리는 질소 함유 헤테로아릴이고, R3, R4, R6및 R11내지 R13중 하나 이상은 화학식: -Z1-Z2-Z3-R1(식중, Z1, Z2, Z3및 R1은 상기 (1) 과 동일한 의미이다) 의 기이며, 나머지는 수소, 또는 치환기 군 A 에서 선택되는 기이다) 의 화합물,
(A-9) 화학식:
(식중, RB는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로사이클이고, R3내지 R10중 하나 이상은 화학식: -Z1-Z2-Z3-R1(식중, Z1, Z2, Z3및 R1은 상기 (1) 과 동일한 의미이다) 의 기이며, 나머지는 수소, 또는 치환기 군 A 에서 선택되는 기이다) 인 상기 (1) 에 따른 화합물, 이의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
구체적으로, (A-1) 에 대해서는, RB가 히드록시, 알콕시, 임의 치환된 아미노, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 아릴이고, Z6이 =C(-R5)- 이며, R3내지 R6중 하나 이상이 화학식: -Z1-Z2-Z3-R1(식중, Z1및 Z3은 결합이고, Z2는 결합, 알킬렌 또는 알케닐렌이며, R1은 임의 치환된 아릴 (치환기는 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알킬 및/또는 아지드임) 이다) 의 기이고, 나머지는 할로겐, 수소, 할로겐 또는 알킬로 임의 치환된 아르알킬인 화합물이 바람직하다.
(A-2) 에 대해서는, RB가 헤테로아릴이고, Z6이 =C(-R5)- 이며, R3내지 R10중 하나 이상이 화학식: -Z1-Z2-Z3-R1(식중, Z1및 Z3은 결합이고, Z2는 알킬렌이며, R1은 임의 치환된 아릴 (치환기는 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알킬 및/또는 아지드임) 이다) 의 기이고, 나머지는 수소, 알킬 또는 할로겐인 화합물이 바람직하다.
(A-3) 에 대해서는, C 고리가 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 티아졸-2-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 이미다졸-2-일 또는 피리미딘-2-일이고, Z6이 =C(-R5)- 또는 =N- 이며, Z7이 -N(-R3)-, -S- 또는 -O- 이고, R3내지 R6및 R11내지 R13중 하나 이상이 화학식: -Z1-Z2-Z3-R1(식중, Z1은 결합 또는 알킬렌이고, Z2는 결합, 아릴로 임의 치환된 알킬렌, 알케닐렌, -O- 또는 -NH- 이며, Z3은 결합이고, R1은 임의 치환된 아릴 (치환기는 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알킬 및/또는 아지드임), 임의 치환된 헤테로아릴 (치환기는 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알킬 및/또는 아지드임) 또는 임의 치환된 시클로알킬 (치환기는 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알킬 및/또는 아지드임) 이다) 의 기이고, 나머지는 수소, 할로겐, 임의 치환된 알킬 (치환기는 할로겐, 알콕시카르보닐, 카르복시, 알콕시, 히드록시, 임의 치환된 카르바모일 (치환기는 알킬임), 알케닐옥시 및/또는 프탈이미드임), 할로겐으로 임의 치환된 아르알킬, 할로겐으로 임의 치환된 아릴, 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 아실로 임의 치환된 아미노, 또는 알킬티오인 화합물이 바람직하다.
(A-4) 에 대해서는, R15가 화학식: -Z1-Z2-Z3-R1(식중, Z1, Z2, Z3및 R1은 상기 (1) 과 동일한 의미이다) 의 기인 화합물,
R14가 수소, 알킬, 알케닐, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 임의 치환된 아미노인 상기 (24) 에 따른 화합물,
RB가 히드록시, 알콕시, 임의 치환된 아미노, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이고, R14내지 R18중 하나 이상이 화학식: -Z1-Z2-Z3-R1(식중, Z1및 Z3은 결합이고, Z2는 알킬렌이며, R1은 임의 치환된 아릴 (치환기는 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알킬 및/또는 아지드임) 이다) 의 기이고, 나머지는 수소, 할로겐, 임의 치환된 알킬 (치환기는 알콕시카르보닐 및/또는 카르복시임), 임의 치환된 알케닐 (치환기는 알콕시카르보닐 및/또는 카르복시임), 아릴, 할로겐으로 임의 치환된 아르알킬, 카르바모일, 시아노 또는 포르밀로 임의 치환된 카르바모일인 화합물,
RB가 히드록시, 알콕시, 임의 치환된 알킬 (치환기는 알콕시 및/또는 임의 치환된 아미노임), 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 임의 치환된 아미노 (치환기는 알킬 및/또는 알콕시임) 이고, R14가 수소, 알킬, 알케닐, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 임의 치환된 아미노이며, R15및 R16중 하나 이상이 화학식: -Z1-Z2-Z3-R1(식중, Z1및 Z3은 결합이고, Z2는 알킬렌이며, R1은 임의 치환된 아릴 (치환기는 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알킬 및/또는 아지드임) 이다) 의 기이고, 다른 하나는 수소, 알킬 또는 할로겐이며, R17이 수소, 할로겐, 임의 치환된 알킬 (치환기는 알콕시카르보닐, 카르복시, 알콕시, 임의 치환된 아미노 및/또는 임의 치환된 카르바모일 (치환기는 알킬 및/또는 알케닐임), 임의 치환된 알케닐 (치환기는 알콕시카르보닐, 카르복시 및/또는 임의 치환된 카르바모일임), 임의 치환된 카르바모일 (치환기는 알킬, 알킬렌, 알콕시알킬, 아르알킬, 아릴 및/또는 헤테로아릴임), 알콕시카르보닐, 카르복시, 알콕시, 임의 치환된 술파모일, 임의 치환된 아미노, 시아노 또는 포르밀이고, R18이 수소, 알킬 또는 할로겐인 화합물,
RB가 히드록시, 알콕시, 임의 치환된 알킬 (치환기는 알콕시 및/또는 임의 치환된 아미노임), 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 임의 치환된 아미노 (치환기는 알킬 및/또는 알콕시임) 이고, R14가 수소, 알킬, 알케닐, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 임의 치환된 아미노이며, R15가 화학식: -Z1-Z2-Z3-R1(식중, Z1및 Z3은 결합이고, Z2는 알킬렌이며, R1은 임의 치환된 아릴 (치환기는 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알킬 및/또는 아지드임) 이다) 의 기이고, R16, R17및 R18이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의 치환된 알킬 (치환기는 알콕시카르보닐, 카르복시, 알콕시, 임의 치환된 아미노 및/또는 임의 치환된 카르바모일 (치환기는 알킬 및/또는 알케닐임), 임의 치환된 알케닐 (치환기는 알콕시카르보닐, 카르복시 및/또는 임의 치환된 카르바모일임), 임의 치환된 카르바모일 (치환기는 알킬, 알킬렌, 알콕시알킬, 아르알킬, 아릴 및/또는 헤테로아릴임), 알콕시카르보닐, 카르복시, 알콕시, 임의 치환된 술파모일, 임의 치환된 아미노, 시아노 또는 포르밀인 화합물, 및
RB가 히드록시 또는 알콕시이고, R14가 수소, 알킬, 할로겐이며, R15및 R16중 하나 이상이 화학식: -Z1-Z2-Z3-R1(식중, Z1및 Z3은 결합이고, Z2는 알킬렌이며, R1은 임의 치환된 아릴 (치환기는 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알킬 및/또는 아지드임) 이다) 의 기이고, 다른 하나는 수소, 알킬 또는 할로겐이고, R17이 수소, 할로겐, 임의 치환된 알킬 (치환기는 알콕시카르보닐, 카르복시 및/또는 임의 치환된 카르바모일), 임의 치환된 알케닐 (치환기는 알콕시카르보닐, 카르복시 및/또는 임의 치환된 카르바모일임), 임의 치환된 카르바모일, 시아노 또는 포르밀이며, R18이 수소, 알킬 또는 할로겐인 화합물이 바람직하다.
(A-5) 에 대해서는, RB가 헤테로아릴이고, R7내지 R10및 R14내지 R18중 하나 이상이 화학식: -Z1-Z2-Z3-R1(식중, Z1및 Z3은 결합이고, Z2는 -S- 이며, R1은 임의 치환된 아릴 (치환기는 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알킬 및/또는 아지드임) 이다) 의 기이고, 나머지는 수소, 할로겐 또는 알킬인 화합물이 바람직하다.
(A-6) 에 대해서는, C 고리가 피리미딘-2-일, 피리딘-2-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 티아졸-2-일 또는 이미다졸-2-일이고, R11내지 R18중 하나 이상이 화학식: -Z1-Z2-Z3-R1(식중, Z1및 Z3은 결합이고, Z2는 알킬렌이며, R1은 임의 치환된 아릴 (치환기는 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알킬 및/또는 아지드임) 이다) 의 기이고, 나머지는 수소, 할로겐 또는 알킬인 화합물이 바람직하다.
(A-7) 에 대해서는, C 고리가 1,3,4-옥사디아졸-2-일 또는 1,3,4-티아디아졸-2-일이고, Z8이 -O- 이며, R11내지 R17중 하나 이상이 화학식:-Z1-Z2-Z3-R1(식중, Z1및 Z3은 결합이고, Z2는 알킬렌이며, R1은 임의 치환된 아릴 (치환기는 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알킬 및/또는 아지드임) 이다) 의 기이고, 나머지는 수소, 할로겐 또는 알킬인 화합물이 바람직하다.
(A-8) 에 대해서는, C 고리가 1,3,4-옥사디아졸-2-일이고, R3, R4, R6및 R11내지 R13중 하나 이상이 화학식: -Z1-Z2-Z3-R1(식중, Z1및 Z3은 결합이고, Z2는 알킬렌이며, R1은 임의 치환된 아릴 (치환기는 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알킬 및/또는 아지드임) 이다) 의 기이고, 나머지는 수소, 할로겐 또는 알킬인 화합물이 바람직하다.
또한, (A-4) 에 대해서는, R14가 비치환된 알킬 (치환기는 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴임) 및 치환된 알케닐 (치환기는 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴임) 이며, 특히 R14가 히드록시로 치환된 페닐에테닐이 아닌 화합물이 바람직하다. R14가 수소, 알킬 또는 할로겐 (특히 R14는 수소임) 인 화합물이 특히 바람직하다. 또한, 화학식: -Z1-Z2-Z3-R1(식중, Z1, Z2, Z3및 R1은 상기 (1) 과 동일한 의미이다) 의 기가 R15내지 R17(특히 R15또는 R16) 중 임의의 것상에 치환되는 화합물이 바람직하다. 또한, R17이 수소, 할로겐, 임의 치환된 알킬 (치환기는 알콕시카르보닐, 카르복시 및/또는 임의 치환된 카르바모일), 임의 치환된 알케닐 (치환기는 알콕시카르보닐, 카르복시 및/또는 임의 치환된 카르바모일임), 임의 치환된 카르바모일 또는 시아노인 화합물이 바람직하다.
본 발명의 화합물의 A 고리, B 고리, RA, RB상의 화학식: -Z1-Z2-Z3-R1(식중, Z1, Z2, Z3및 R1은 상기 (1) 과 동일한 의미이다) 의 기를 제외한 치환기는 바람직하게는 인테그라제 저해 활성을 방해하지 않는다. 즉, 본 발명은 화학식 (I), 화학식 (II) 및 화학식 (III) 의 화합물이 화학식: -Z1-Z2-Z3-R1(식중, Z1, Z2, Z3및 R1은 상기 (1) 과 동일한 의미이다) 의 기로 치환되는 것을 특징으로 하며, 상기 화합물은 인테그라제 저해 활성을 방해하는 치환기를 포함할 수 있다. 이들 치환기는 인테그라제 저해 활성의 분석 결과, 및 컴퓨터에 의해서 계획된 약물, 또한 분자량, 반데르 발스 반경 및 정전 성질 등에 기초하여 선택될 수 있다.
이들 치환기의 예는 하기의 치환기 군 A 에서 선택되는 기를 포함하며, 이들로 제한되지는 않는다. 치환기 군 A 는 할로겐, 알콕시카르보닐, 카르복시, 임의 치환된 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 니트로, 히드록시, 임의 치환된 알케닐, 알키닐, 알킬 술포닐, 임의 치환된 아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 옥소, 티옥소, 알킬렌디옥시, 알킬렌, 알케닐렌, 니트로르토, 아지드, 아미디노, 구아르디노, 시아노, 이소시아노, 메르캅토, 임의 치환된 카르바모일, 술파모일, 술포아미노, 포르밀, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 히드라지노, 모르폴리노, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로사이클, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 헤테로아르알킬, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시, 임의 치환된 아릴티오, 임의 치환된 헤테로아릴티오, 임의 치환된 아르알킬옥시, 임의 치환된 헤테로아르알킬옥시, 임의 치환된 아르알킬티오, 임의 치환된 헤테로아르알킬티오, 임의 치환된 아릴옥시알킬, 임의 치환된 헤테로아릴옥시알킬, 임의 치환된 아릴티오알킬, 임의 치환된 헤테로아릴티오알킬, 임의 치환된 아릴술포닐, 임의 치환된 헤테로아릴술포닐, 임의 치환된 아르알킬술포닐 및 임의 치환된 헤테로아르알킬술포닐을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 1 내지 5 개 위치(들)에서 치환기 군 A 에서 선택되는 기로 임의 치환된다.
알킬렌디옥시, 알킬렌, 알케닐렌과 같은 2 가 기는 동일 또는 상이한 원자 (예, 인접한 원자) 상에 치환될 수 있다.
상기 치환기 중에서, 화학식: -Z1-Z2-Z3-R1(식중, Z1, Z2, Z3및 R1은 상기 (1) 과 동일한 의미이다) 의 기가 치환되는 위치 (A 고리상의 Z9다음의 질소 원자 및 C 고리상의 결합 위치 다음의 질소 원자는 제외) 와 다른 치환 가능한 위치에서 A 고리, B 고리 또는 RA상에 치환되는 특히 바람직한 치환기는 할로겐, 알콕시카르보닐, 카르복시, 임의 치환된 알킬, 알콕시, 니트로, 히드록시, 임의 치환된 알케닐, 알키닐, 알킬 술포닐, 임의 치환된 아미노, 알킬티오, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시아노, 메르캅토, 임의 치환된 카르바모일, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 헤테로아르알킬, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시, 임의 치환된 아릴티오, 임의 치환된 헤테로아릴티오, 임의 치환된 아르알킬옥시, 임의 치환된 헤테로아르알킬옥시, 임의 치환된 아르알킬티오, 임의 치환된 헤테로아르알킬티오, 임의 치환된 아릴옥시알킬, 임의 치환된 헤테로아릴옥시알킬, 임의 치환된 아릴티오알킬, 임의 치환된 헤테로아릴티오알킬, 임의 치환된 아릴술포닐, 임의 치환된 헤테로아릴술포닐, 임의 치환된 아르알킬술포닐 및 임의 치환된 헤테로아르알킬술포닐이다. 또한, 수소, 할로겐, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 아미노, 시아노, 임의 치환된 카르바모일, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 아르알킬이 더욱 바람직하다.
상기 치환기 중에서, RB상의 특히 바람직한 치환기는 히드록시, 알킬, 알콕시, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로사이클, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 헤테로아르알킬, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시, 임의 치환된 아릴티오, 임의 치환된 헤테로아릴티오, 임의 치환된 아르알킬옥시, 임의 치환된 헤테로아르알킬옥시, 임의 치환된 아르알킬티오, 임의 치환된 헤테로아르알킬티오, 임의 치환된 아릴옥시알킬, 임의 치환된 헤테로아릴옥시알킬, 임의 치환된 아릴티오알킬, 임의 치환된 헤테로아릴티오알킬, 임의 치환된 아릴술포닐, 임의 치환된 헤테로아릴술포닐, 임의 치환된 아르알킬술포닐 또는 임의 치환된 헤테로아르알킬술포닐이다. 또한, 히드록시, 알킬, 알콕시, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로 아릴 또는 임의 치환된 헤테로사이클이 더욱 바람직하다.
본 발명의 화합물이 특징으로 하는 B 고리상의 치환기 Y 는 히드록시, 메르캅토 또는 아미노를 포함한다. 특히, 히드록시가 바람직하다.
Z4는 탄소 원자 또는 질소 원자를 포함한다. 특히, 탄소 원자가 바람직하다.
Z5는 탄소 원자 또는 질소 원자를 포함한다.
Z9는 탄소 원자 또는 질소 원자를 포함한다. 특히, 탄소 원자가 바람직하다.
Z6은 -C(-R5)= 또는 -N= 을 포함한다.
Z7은 산소 원자, 황 원자, -CH=CH- 또는 NH 를 포함한다. 특히 NH 가 바람직하다.
X 는 산소 원자, 황 원자 또는 NH 를 포함한다. 특히 산소 원자가 바람직하다.
본 발명의 화합물의 특징인 화학식: -Z1-Z2-Z3-R1(식중, Z1, Z2, Z3및 R1은 상기 (1) 과 동일한 의미이다) 의 기는, 예컨대 화학식: -R1, 화학식: -CH2-R1, 화학식: -CH=CH-R1, 화학식: -CH(OH)-R1, 화학식: -S-R1, 화학식: -SO-R1, 화학식: -SO2-R1, 화학식: -SO2NH-R1, 화학식: -NH-SO2-R1, 화학식: -O-R1, 화학식: -NH-R1, 화학식: -NHCO-R1, 화학식: -CONH-R1, 화학식: -C(=O)-R1, 화학식: -O-C(=O)-R1, 화학식: -CO-R1, 화학식: -C2H4-R1, 화학식: -CH=CH-CH2-R1, 화학식: -(CH)OH-CH2-R1, 화학식: -S-CH2-R1, 화학식: -SO-CH2-R1, 화학식: -SO2-CH2-R1, 화학식: -SO2NH-CH2-R1, 화학식: -NHSO2-CH2-R1, 화학식: -O-CH2-R1, 화학식: -NH-CH2-R1, 화학식: -NHCO-CH2-R1, 화학식: -CONH-CH2-R1, 화학식: -C(=O)-O-CH2-R1, 화학식: -O-C(=O)-CH2-R1, 화학식: -CO-CH2-R1, 화학식: -CH=CH-CH=CH-R1, 화학식: -CH=CH-CH(OH)-R1, 화학식: -CH=CH-S-R1, 화학식: -CH=CH-SO2-R1, 화학식: -CH=CH-SO2NH-R1, 화학식: -CH=CH-NHSO2-R1, 화학식: -CH=CH-O-R1, 화학식: -CH=CH-NH-R1, 화학식: -CH=CH-NHCO-R1, 화학식: -CH=CH-CONH-R1, 화학식: -CH=CH-N(=O)-O-R1, 화학식: -CH=CH-O-C(=O)-R1, 화학식: -CH=CH-CO-R1, 화학식: -CH2-CH=CH-R1, 화학식: -CH2-CH(OH)-R1, 화학식: -CH2-S-R1,화학식: -CH2-SO-R1, 화학식: -CH2-SO2-R1, 화학식: -CH2-SO2NH-R1, 화학식: -CH2-NHSO2-R1, 화학식: -CH2-O-R1, 화학식: -CH2-NH-R1, 화학식: -CH2-NHCO-R1, 화학식: -CH2-CONH-R1, 화학식: -CH2-C(=O)-O-R1, 화학식: -CH2-O-C(=O)-R1, 화학식: -CH2-CO-R1, 화학식: -CH(OH)-CH=CH-R1, 화학식: -S-CH=CH-R1, 화학식: -SO-CH=CH-R1, 화학식: -SO2-CH=CH-R1, 화학식: -SO2NH-CH=CH-R1, 화학식: -NHSO2-CH=CH-R1, 화학식: -O-CH=CH-R1, 화학식: -NH-CH=CH-R1, 화학식: -NHCO-CH=CH-R1, 화학식: -CONH-CH=CH-R1, 화학식: -C(=O)-O-CH=CH-R1, 화학식: -O-C(=O)-CH=CH-R1, 화학식: -CO-CH=CH-R1, 화학식: -C3H6-R1, 화학식: -CH2-CH=CH-CH2-R1, 화학식: -CH2-CH(OH)-CH2-R1, 화학식: -CH2-S-CH2-R1, 화학식: -CH2-SO-CH2-R1, 화학식: -CH2-SO2-CH2-R1, 화학식: -CH2-SO2NH-CH2-R1, 화학식: -CH2-NHSO2-CH2-R1, 화학식: -CH2-O-CH2-R1, 화학식: -CH2-NH-CH2-R1, 화학식: -CH2-NHCO-CH2-R1, 화학식: -CH2-SO2-CH2-R1, 화학식: -CH2CONH-CH2-R1, 화학식: -CH2-C(=O)-O-CH2-R1, 화학식: -CH2-O-C(=O)-CH2-R1, 화학식: -CH2-CO-CH2-R1, 화학식: -C2H4-CH=CH-R1, 화학식: -CH2-CH=CH-CH=CH-R1, 화학식: -CH2-CH(OH)-CH=CH-R1, 화학식: -CH2-S-CH=CH-R1, 화학식: -CH2-SO-CH=CH-R1, 화학식: -CH2-SO2-CH=CH-R1, 화학식: -CH2-SO2NH-CH=CH-R1, 화학식: -CH2-NHSO2-CH=CH-R1, 화학식: -CH2-O-CH=CH-R1, 화학식: -CH2-NH-CH=CH-R1, 화학식: -CH2-NHCO-CH=CH-R1, 화학식: -CH2-CONH-CH=CH-R1, 화학식: -CH2-C(=O)-O-CH=CH-R1, 화학식: -CH2-O-C(=O)-CH=CH-R1, 화학식: -CH2-CO-CH=CH-R1, 화학식: -CH=CH-C2H4-R1, 화학식: -CH=CH-CH=CH-CH2-R1, 화학식: -CH=CH-CH(OH)-CH2-R1, 화학식: -CH=CH-S-CH2-R1, 화학식: -CH=CH-SO-CH2-R1, 화학식: -CH=CH-SO2-CH2-R1, 화학식: -CH=CH-SO2NH-CH2-R1, 화학식: -CH=CH-NHSO2-CH2-R1, 화학식: -CH=CH-O-CH2-R1, 화학식: -CH=CH-NH-CH2-R1, 화학식: -CH=CH-NHCO-CH2-R1, 화학식: -CH=CH-CONH-CH2-R1, 화학식: -CH=CH-C(=O)-O-CH2-R1, 화학식: -CH=CH-O-C(=O)CH2-R1또는 화학식: -CH=CH-CO-CH2-R1(식중, R1은 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐 또는 임의 치환된 헤테로사이클이다) 을 포함한다.
특히, 화학식: -Z1-Z2-Z3-R1(식중, Z1, Z2, Z3및 R1은 상기 (1) 과 동일한 의미이다) 의 기로는, 다음과 같은 것들이 바람직하다:
1) Z1및 Z3이 결합인 경우,
2) Z1및 Z3이 결합이고, Z2가 결합, -CO-, -O-, -S-, -SO2- 또는 저급 알케닐 (특히 -CH2-, -(CH2)2-) 인 경우,
3) Z1및 Z3이 결합이고, Z2가 결합, -CO-, -O-, -S-, -SO2- 또는 저급 알킬렌 (특히 -CH2-, -(CH2)2-) 이며, R1이 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴인 경우,
4) Z1및 Z3이 결합이고, Z2가 -SO2-, -CH2- 또는 -C2H4- 이며, R1이 임의 치환된 아릴 (특히 페닐) 인 경우,
5) Z1이 결합 또는 알킬렌이고, Z3이 결합이며, Z2가 임의 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 -O- 이고, R1이 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 또는 임의 치환된 시클로알킬인 경우,
6) Z1이 결합 또는 알킬렌인 경우,
7) Z1이 결합인 경우,
8) Z2가 결합, 알킬렌, -SO2- 또는 -O- 인 경우,
9) Z2가 결합, 알킬렌 또는 -O- 인 경우,
10) Z2가 알킬렌 또는 -O- 인 경우,
11) Z3이 결합 또는 알킬렌인 경우,
12) R1이 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴인 경우,
13) R1이 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐, 임의 치환된 헤테로사이클 또는 임의 치환된 아릴인 경우,
14) R1이 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 또는 임의 치환된 헤테로사이클인 경우,
15) R1이 임의 치환된 아릴인 경우,
16) Z1및 Z3이 결합이고, Z2가 알킬렌이며, R1이 임의 치환된 아릴인 경우,
17) Z1이 결합 또는 알킬렌이고, Z3이 결합이며, Z2가 임의 치환된 알킬렌, 알케닐렌, -S- 또는 -O- 이고, R1이 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 또는 임의 치환된 시클로알킬인 경우.
화학식: -Z1-Z2-Z3-R1의 기의 바람직한 예는 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 4-메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-히드록시페닐, 4-메톡시페닐, 4-브로모페닐, 4-비페닐릴, 벤질, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 2-클로로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 2,4-디플루오로벤질, 2,6-디플루오로벤질, 2,5-디플루오로벤질, 3,4-디플루오로벤질, 3,6-디플루오로벤질, 4-메틸벤질, 3-트리플루오로메틸벤질, 4-트리플루오로메틸벤질, 4-히드록시벤질, 4-메톡시벤질, 4-브로모벤질, 4-페닐벤질, 2-페닐에틸, 2-(2-플루오로페닐)에틸, 2-(3-플루오로페닐)에틸, 2-(4-플루오로페닐)에틸, 2-(2-클로로페닐)에틸, 2-(3-클로로페닐)에틸, 2-(4-클로로페닐)에틸, 2-(2,4-디플루오로페닐)에틸, 2-(2,6-디플루오로페닐)에틸, 2-(2,5-디플루오로페닐)에틸, 2-(3,4-디플루오로페닐)에틸, 2-(4-메틸페닐)에틸, 2-(3-트리플루오로메틸페닐)에틸, 2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸, 2-(4-히드록시페닐)에틸, 2-(4-메톡시페닐)에틸, 2-(4-브로모페닐)에틸, 2-(4-비페닐릴)에틸, 벤젠술포닐, 2-플루오로벤젠술포닐, 3-플루오로벤젠술포닐, 4-플루오로벤젠술포닐, 2-클로로벤젠술포닐, 3-클로로벤젠술포닐, 4-클로로벤젠술포닐, 2,4-디플루오로벤젠술포닐, 2,6-디플루오로벤젠술포닐, 2,5-디플루오로벤젠술포닐, 3,4-디플루오로벤젠술포닐, 4-메틸벤젠술포닐, 3-트리플루오로메틸벤젠술포닐, 4-트리플루오로메틸벤젠술포닐, 4-히드록시벤젠술포닐, 4-메톡시벤젠술포닐, 4-브로모벤젠술포닐, 4-페닐벤젠술포닐, 페닐티오, 2-플루오로페닐티오, 3-플루오로페닐티오, 4-플루오로페닐티오, 2-클로로페닐티오, 3-클로로페닐티오, 4-클로로페닐티오, 2,4-디플루오로페닐티오, 2,6-디플루오로페닐티오, 2,5-디플루오로페닐티오, 3,4-디플루오로페닐티오, 4-메틸페닐티오, 3-트리플루오로메틸페닐티오, 4-트리플루오로메틸페닐티오, 4-히드록시페닐티오, 4-메톡시페닐티오, 4-브로모페닐티오, 4-비페닐릴티오, 페녹실, 2-플루오로페녹실, 3-플루오로페녹실, 4-플루오로페녹실, 2-클로로페녹실, 3-클로로페녹실, 4-클로로페녹실, 2,4-디플루오로페녹실, 2,6-디플루오로페녹실, 2,5-디플루오로페녹실, 3,4-디플루오로페녹실, 4-메틸페녹실, 3-트리플루오로메틸페녹실, 4-트리플루오로메틸페녹실, 4-히드록시페녹실, 4-메톡시페녹실, 4-브로모페녹실, 4-페닐페녹실, 벤조일, 2-플루오로벤조일, 3-플루오로벤조일, 4-플루오로벤조일, 2-클로로벤조일, 3-클로로벤조일, 4-클로로벤조일, 2,4-디플루오로벤조일, 2,6-디플루오로벤조일, 2,5-디플루오로벤조일, 3,4-디플루오로벤조일, 4-메틸벤조일, 3-트리플루오로메틸벤조일, 4-트리플루오로메틸벤조일, 4-히드록시벤조일, 4-메톡시벤조일, 4-브로모벤조일, 4-페닐벤조일, 2-티에닐, 3-티에닐, 푸르푸릴, 3-푸릴메틸, (2-클로로티오펜-3-일)메틸, 2-피콜릴, 3-피콜릴, 4-피콜릴, (2-플루오로피리딘-3-일)메틸, (2-플루오로피리딘-5-일)메틸 또는 (5-플루오로피리딘-2-일)메틸을 포함한다.
본 발명의 화합물의 특징은 A 고리, B 고리 또는 RA가 A 고리상의 Z9다음의질소 원자 및 C 고리상의 결합 위치 다음의 질소 원자를 제외한 하나 이상의 치환 가능한 위치에서 화학식: -Z1-Z2-Z3-R1(식중, Z1, Z2, Z3및 R1은 상기 (1) 과 동일한 의미이다) 의 기로 치환되는 것을 포함한다. 특히, A 고리, C 고리 또는 RB가 치환되는 경우가 바람직하다.
상기 치환 가능한 위치는 A 고리, B 고리 또는 RA상의 수소 원자에 결합하는 임의의 원자를 의미한다. 본 발명의 화합물은 상기 수소 원자(들)이 화학식: -Z1-Z2-Z3-R1(식중, Z1, Z2, Z3및 R1은 상기 (1) 과 동일한 의미이다) 의 기로 치환되는 화합물을 의미한다.
화학식:
(C 고리는 상기 (1) 과 동일한 의미이다) 의 기는 결합 위치에서의 원자 다음의 원자가 질소 원자인 헤테로아릴을 의미한다.
특히, C 고리상의 결합 위치에서의 원자 다음의 원자가, 인접한 원자에 2 중 결합으로 결합되고 다른 인접한 원자에 단일 결합으로 결합되는 질소 원자인 (T1) 및 (T2) 로 나타내는 헤테로아릴이 바람직하다. C 고리상의 결합 위치에서의 원자 다음의 원자가, 인접한 원자에 2 중 결합으로 결합되고 다른 인접한 원자에 단일 결합으로 결합되는 질소 원자이고, 결합 위치에서의 원자 다음의 다른 원자가헤테로원자인 (T3) 및 (T4) 로 나타내는 헤테로아릴이 더욱 바람직하다.
(식중, T1 내지 T4 의 기는 결합 위치에서의 원자 다음의 원자가 질소 원자인 헤테로아릴이다. N 은 질소 원자이고, Q 는 질소 원자 다음의 원자이며; Het 는 헤테로원자이다.)
또한, 파선은 결합의 존재 또는 부재를 보여준다. 곡선으로 나타낸 부분은 C 고리를 구성하며, C 고리 방향족을 형성하도록 선택될 수 있는 원자(들) 및 결합(들)을 의미한다. C 고리는 상기 화학식에서 나타낸 질소 원자 이외의 헤테로원자(들)을 포함할 수 있으며, C 고리의 구성 원자는 탄소 원자, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자를 포함한다. C 고리를 구성하는 결합은 단일 결합 및 2 중 결합을 포함한다. C 고리는 단환 뿐만 아니라, 축합 고리 (2 내지 5 축합 고리) 이고, 특히 단환 또는 이환이 바람직하며, 단환이 더욱 바람직하다.
단환인 C 고리의 헤테로아릴은 결합 위치에서의 원자 다음의 원자가 질소 원자인 5 내지 8-원 헤테로아릴을 의미하며, 1 내지 4 개의 산소 원자, 황 원자 및/또는 질소 원자가 포함될 수 있다. 특히, 5 또는 6-원 헤테로아릴이 바람직하다. 예컨대, 이것은 피롤-2-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 피라졸-3-일, 트리아졸-3-일, 테트라졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 이속사졸-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 이소티아졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리다진-3-일, 피라진-2-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일 또는 프라잔-3-일이다.
결합 위치에서의 원자 다음의 원자가, 인접한 원자에 2 중 결합으로 결합되고 다른 인접한 원자에 단일 결합으로 결합되는 질소 원자인 헤테로아릴이 특히 바람직하다. 예컨대, 이것은 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 피라졸-3-일, 트리아졸-3-일, 테트라졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 이속사졸-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 이소티아졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리다진-3-일, 피라진-2-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일 또는 프라잔-3-일이다.
또한, 결합 위치에서의 원자 다음의 원자가, 인접한 원자에 2 중 결합으로 결합되고 다른 인접한 원자에 단일 결합으로 결합되는 질소 원자이고, 결합 위치에서의 원자 다음의 다른 원자가 헤테로원자인 헤테로아릴이 바람직하다. 예컨대, 이것은 이미다졸-2-일, 트리아졸-3-일, 테트라졸-5-일, 옥사졸-2-일, 티아졸-2-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일 또는 피리미딘-2-일이다.
축합 고리인 C 고리의 헤테로아릴은, 1 내지 4 개의 5 내지 8-원 방향족 카르보사이클 (예, 5 내지 8-원 방향족 카르보사이클) 및/또는 다른 5 내지 8-원 헤테로아릴 (예, 고리내에 1 내지 4 개의 산소 원자, 황 원자 및/또는 질소 원자를포함할 수 있는 5 내지 8-원 헤테로아릴) 이 상기 단환과 축합되는 헤테로아릴이다. 축합 방향족 고리로는, 5 또는 6-원 고리가 바람직하다. 예컨대, 이것은 벤즈이미다졸-2-일, 벤조옥사졸-2-일, 퀴녹살린-2-일, 신놀린-3-일, 퀴나졸린-2-일, 퀴나졸린-4-일, 퀴놀린-2-일, 프탈라지닐-1-일, 이소퀴놀린-1-일, 이소퀴놀린-3-일, 푸린-2-일, 푸린-6-일, 푸린-8-일, 프테리딘-2-일, 프테리딘-4-일, 프테리딘-6-일, 프테리딘-7-일, 카르바졸-1-일, 페난트리딘-6-일, 인돌-2-일 또는 이소인돌-1-일이다.
특히, 결합 위치에서의 원자 다음의 원자가, 인접한 원자에 2 중 결합으로 결합되고 다른 인접한 원자에 단일 결합으로 결합되는 질소 원자인 헤테로아릴이 바람직하다. 예컨대, 벤즈이미다졸-2-일, 벤조옥사졸-2-일, 퀴녹살린-2-일, 신놀린-3-일, 퀴나졸린-2-일, 퀴나졸린-4-일, 퀴놀린-2-일, 프탈라지닐, 이소퀴놀린-l-일, 이소퀴놀린-3-일, 푸린-2-일, 푸린-6-일, 푸린-8-일, 프테리딘-2-일, 프테리딘-4-일, 프테리딘-6-일, 프테리딘-7-일 또는 페난트리딘-6-일이 바람직하다.
또한, 결합 위치에서의 원자 다음의 원자가, 인접한 원자에 2 중 결합으로 결합되고 다른 인접한 원자에 단일 결합으로 결합되는 질소 원자이고, 결합 위치에서의 원자 다음의 다른 원자가 헤테로원자인 헤테로아릴이 바람직하다. 예컨대, 이것은 바람직하게는 벤즈이미다졸-2-일, 벤조옥사졸-2-일, 퀴나졸린-2-일, 푸린-2-일, 푸린-8-일 또는 프테리딘-2-일이다.
화학식:
의 기가 특히 바람직하다.
상기의 경우, C 고리는 화학식: -Z1-Z2-Z3-R1(식중, Z1, Z2, Z3및 R1은 상기 (1) 과 동일한 의미이다) 의 기 또는 치환기 군 A 에서 선택되는 기로 임의 치환된다.
다음에, 본 명세서에서 사용된 용어에 대해 설명한다. 각각의 용어는 그 자체로서 또는 다른 것의 일부로서 하기의 의미를 가진다:
용어 "알킬렌" 은 C1-C6 선형 또는 분지형 알킬렌기, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 에틸에틸렌, 펜타메틸렌 또는 헥사메틸렌을 의미한다. 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌과 같은 C1-C4 선형 알킬렌기가 바람직하다.
용어 "알케닐렌" 은 하나 이상의 2 중 결합을 갖는 상기 "알케닐렌" 인 C2-C6 선형 또는 분지형 알케닐렌기, 예컨대 비닐렌, 프로페닐렌 또는 부테닐렌을 의미한다. 비닐렌 또는 프로페닐렌과 같은 C2-C3 선형 알케닐렌기가 바람직하다.
용어 "알킬" 은 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, n-헥실, 이소헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 또는 n-데실이다. 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, n-헥실 또는 이소헥실과 같은 Cl-C6 알킬기가 바람직하다.
용어 "알케닐" 은 하나 이상의 2 중 결합을 갖는 상기 "알케닐" 인 C2-C8 선형 또는 분지형 알케닐기, 예컨대 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1, 3-부타디에닐 또는 3-메틸-2-부테닐을 의미한다.
용어 "아릴" 은 모노시클릭 방향족 탄화수소기 (예, 페닐) 또는 폴리시클릭 방향족 탄화수소기 (예, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안톨릴, 2-안톨릴, 9-안톨릴, 1-페난톨릴, 2-페난톨릴, 3-페난톨릴, 4-페난톨릴 또는 9-페난톨릴) 를 의미한다. 페닐 또는 나프틸 (예, 1-나프틸 또는 2-나프틸) 이 바람직하다.
용어 "헤테로아릴" 은 모노시클릭 헤테로아릴 및 축합 헤테로아릴을 의미한다.
단환 헤테로아릴은 1 내지 4 개의 산소 원자, 황 원자 및/또는 질소 원자를 함유하고, 임의의 치환 가능한 위치에 결합 위치를 가질 수 있는 5 내지 8-원 방향족 고리에서 유도되는 기를 의미한다.
축합 헤테로아릴은 1 내지 4 개의 산소 원자, 황 원자 및/또는 질소 원자를 함유할 수 있는 5 내지 8-원 방향족 고리가 1 내지 4 개의 5 내지 8-원 방향족 카본사이클 또는 다른 5 내지 8-원 방향족 헤테로사이클과 축합되며, 임의의 치환 가능한 위치에 결합 위치를 가질 수 있는 기를 의미한다.
용어 "헤테로아릴" 은 하기의 기, 예컨대 푸릴 (예, 2-푸릴 또는 3-푸릴), 티에닐 (예, 2-티에닐 또는 3-티에닐), 피롤릴 (예, 1-피롤릴, 2-피롤릴 또는 3-피롤릴), 이미다졸릴 (예, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴 또는 4-이미다졸릴), 피라졸릴 (예, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴 또는 4-피라졸릴), 트리아졸릴 (예, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2.4-트리아졸릴-3-일 또는 1,2,4-트리아졸-4-일), 테트라졸릴 (예, 1-테트라졸릴, 2-테트라졸릴 또는 5-테트라졸릴), 옥사졸릴 (예, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴 또는 5-옥사졸릴), 이속사졸릴 (예, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴 또는 5-이속사졸릴), 티아졸릴 (예, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 또는 5-티아졸릴), 티아디아졸릴, 이소티아졸릴 (예, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴 또는 5-이소티아졸릴), 피리딜 (예, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜), 피리다지닐 (예, 3-피리다지닐 또는 4-피리다지닐), 피리미디닐 (예, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐 또는 5-피리미디닐), 푸라자닐 (예, 3-푸라자닐), 피라지닐(예, 2-피라지닐), 옥사디아졸릴 (예, 1,3,4-옥사디아졸-2-일), 벤조푸릴 (예, 2-벤조[b]푸릴, 3-벤조[b]푸릴, 4-벤조[b]푸릴, 5-벤조[b]푸릴, 6-벤조[b]푸릴 또는 7-벤조[b]푸릴), 벤조티에닐 (예, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 4-벤조[b]티에닐, 5-벤조[b]티에닐, 6-벤조[b]티에닐 또는 7-벤조[b]티에닐), 벤즈이미다졸릴 (예, 1-벤조이미다졸릴, 2-벤조이미다졸릴, 4-벤조이미다졸릴 또는 5-벤조이미다졸릴), 디벤조푸릴, 벤족사졸릴, 퀴녹살릴 (예, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐 또는 6-퀴녹살리닐), 신놀리닐 (예, 3-신놀리닐, 4-신놀리닐, 5-신놀리닐, 6-신놀리닐, 7-신놀리닐 또는 8-신놀리닐), 퀴나졸릴 (예, 2-퀴나졸리닐, 4-퀴나졸리닐, 5-퀴나졸리닐, 6-퀴나졸리닐, 7-퀴나졸리닐 또는 8-퀴나졸리닐), 퀴놀릴 (예, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 7-퀴놀릴 또는 8-퀴놀릴), 프탈라지닐 (예, 1-프탈라지닐, 5-프탈라지닐 또는 6-프탈라지닐), 이소퀴놀릴 (예, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 6-이소퀴놀릴, 7-이소퀴놀릴 또는 8-이소퀴놀릴), 푸릴, 프테리디닐 (예, 2-프테리디닐, 4-프테리디닐, 6-프테리디닐 또는 7-프테리디닐), 카르바졸릴, 페난트리디닐, 아크리디닐 (예, 1-아크리디닐, 2-아크리디닐, 3-아크리디닐, 4-아크리디닐 또는 9-아크리디닐), 인돌릴 (예, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴 또는 7-인돌릴), 이소인돌릴, 페나지닐 (예, 1-페나지닐 또는 2-페나지닐) 또는 페노티아지닐 (예, 1-페노티아지닐, 2-페노티아지닐, 3-페노티아지닐 또는 4-페노티아지닐) 을 의미한다.
용어 "시클로알킬" 은 C3-C10 시클릭 포화 탄화수소기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸을 의미한다. 시클로펜틸 또는 시클로헥실과 같은 C3-C6 시클로알킬기가 바람직하다.
용어 "시클로알케닐" 은 C3-C10 시클릭 비방향족 히드로카르보닐기, 예컨대 시클로프로페닐 (예, l-시클로프로페닐), 시클로부테닐 (예, 1-시클로부테닐), 시클로펜테닐 (예, 1-시클로펜텐-1-일, 2-시클로펜텐-1-일 또는 3-시클로펜텐-l-일), 시클로헥세닐 (예, 1-시클로헥센-l-일, 2-시클로헥센-l-일 또는 3-시클로헥센-1-일), 시클로헵테닐 (예, 1-시클로헵테닐) 또는 시클로옥테닐 (예, 1-시클로옥테닐) 을 의미한다. 1-시클로헥센-1-일, 2-시클로헥센-1-일 또는 3-시클로헥센-1-일이 특히 바람직하다.
용어 "헤테로사이클" 은 하나 이상의 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자를 함유하고, 임의의 치환 가능한 위치에 결합 위치를 갖는 비방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-이미다졸리닐, 2-이미다졸리닐, 4-이미다졸리닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 1-피라졸리디닐, 3-피라졸리디닐, 4-피라졸리디닐, 피페리디노, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜, 피페라지닐, 2-피페라지닐, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 모르폴리노 또는 테트라히드로피라닐을 의미한다. 또한, "비방향족 헤테로시클릭기" 는 포화 또는 불포화될 수 있다.
"알콕시" 의 알킬은 상기 "알킬" 과 동일한 의미이다. "알콕시" 는, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시이다. 메톡시 또는 에톡시가 특히 바람직하다.
용어 "알콕시카르보닐" 은 상기 "알콕시" 로 치환된 카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐을 의미한다.
용어 "알콕시알킬" 은 상기 "알콕시" 로 치환된 상기 "알킬", 예컨대 메톡시메틸, 에톡시메틸, n-프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, n-부톡시메틸, 이소부톡시메틸, tert-부톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, n-프로폭시에틸, 이소프로폭시에틸, n-부톡시에틸, 이소부톡시에틸 또는 tert-부톡시에틸을 의미한다.
용어 "알키닐" 은 하나 이상의 3 중 결합을 갖는 상기 "알킬" 인 C2-C8 알키닐, 예컨대 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 또는 3-부티닐을 의미한다.
용어 "알킬술포닐" 은 상기 "알킬" 로 치환된 술포닐, 예컨대 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐, 이소부틸술포닐, sec-부틸술포닐, tert-부틸술포닐, n-펜틸술포닐, 이소펜틸술포닐, 네오펜틸술포닐, tert-펜틸술포닐, n-헥실술포닐, 이소헥실술포닐, n-헵틸닐, n-옥틸술포닐, n-노닐술포닐 또는 n-데실술포닐을 의미한다.
용어 "임의 치환된 아미노" 는 치환 또는 비치환된 아미노를 의미한다.
용어 "임의 치환된 카르바모일" 은 치환 또는 비치환된 카르바모일을 의미한다.
"임의 치환된 아미노" 및 "임의 치환된 카르바모일" 의 치환기는 알킬 (예, 메틸, 에틸 또는 디메틸), 알콕시알킬 (예, 에톡시메틸 또는 에톡시에틸), 아실 (예, 포르밀, 아세틸, 벤조일 또는 톨루오일), 아르알킬 (예, 벤질), 히드록시, 알킬술포닐 (예, 메탄술포닐 또는 에탄술포닐), 알킬로 임의 치환된 아릴술포닐 (예, 벤젠술포닐 또는 톨루엔술포닐), 시클로알킬 (예, 시클로프로필), 알킬렌 (예, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 또는 펜타메틸렌) 또는 알킬로 임의 치환된 아릴 (예, 페닐 또는 트리틸) 이다.
용어 "알킬티오" 는 상기 "알킬" 로 치환된 황 원자, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오,tert-부틸티오, n-펜틸티오, 이소펜틸티오, 네오펜틸티오, tert-펜틸티오, n-헥실티오, 이소헥실티오, n-헵틸티오, n-옥틸티오, n-노닐티오 또는 n-데실티오를 의미한다. Cl-C6 알킬티오가 바람직하다.
용어 "알킬티오알킬" 은 상기 "알킬티오" 로 치환된 상기 "알킬", 예컨대 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, n-프로필티오메틸, 이소프로필티오메틸, n-부틸티오메틸, 이소부틸티오메틸, sec-부틸티오메틸, tert-부틸티오메틸, n-펜틸티오메틸, 이소펜틸티오메틸, 네오펜틸티오메틸, tert-펜틸티오메틸, n-헥실티오메틸, 이소헥실티오메틸, n-헵틸티오메틸, n-옥틸티오메틸, n-노닐티오메틸, n-데실티오메틸, 메틸티오에틸, 에틸티오에틸, n-프로필티오에틸, 이소프로필티오에틸, n-부틸티오에틸, 이소부틸티오에틸, sec-부틸티오에틸, tert-부틸티오에틸, n-펜틸티오에틸, 이소펜틸티오에틸, 네오펜틸티오에틸, tert-펜틸티오에틸, n-헥실티오에틸, 이소헥실티오에틸, n-헵틸티오에틸, n-옥틸티오에틸, n-노닐티오에틸 또는 n-데실티오에틸을 의미한다. C1-6 알킬티오로 치환된 C1-2 알킬이 바람직하다.
용어 "할로알킬" 은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 상기 "알킬" 을 의미한다. C1-C3 할로겐화 알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 1, 1-디클로로에틸 또는 2,2, 2-트리클로로에틸이 특히 바람직하다.
용어 "할로알콕시" 는 상기 "할로알킬" 로 치환된 산소 원자, 예컨대 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 1,1-디클로로에톡시 또는 2,2,2-트리클로로에톡시를 의미한다.
용어 "할로알콕시알킬" 은 상기 "할로알콕시" 로 치환된 상기 "알킬", 예컨대 트리플루오로메톡시메틸, 클로로메톡시메틸, 디클로로메톡시메틸, 1,1-디클로로에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 트리플루오로메톡시에틸, 클로로메톡시에틸, 디클로로메톡시에틸, 1,1-디클로로에톡시에틸 또는 2,2,2-트리클로로에톡시에틸을 의미한다.
용어 "알킬카르보닐" 은 상기 "알킬" 로 치환된 카르보닐, 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 옥타노일 또는 라우로일을 의미한다.
용어 "알킬카르보닐옥시" 는 상기 "알킬카르보닐" 로 치환된 산소 원자, 예컨대 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 발레릴옥시, 이소발레릴옥시, 피발로일옥시, 헥사노일옥시, 옥타노일옥시 또는 라우로일옥시를 의미한다.
용어 "아르알킬" 은 1 내지 3 개의 상기 "아릴" 로 치환된 상기 "알킬", 예컨대 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 페네틸, 1-나프틸메틸 또는 2-나프틸메틸을 의미한다.
용어 "헤테로아르알킬" 은 1 내지 3 개의 상기 "헤테로아릴" 로 치환된 상기 "알킬" 을 의미한다. 알킬이 Cl-C4 인 헤테로아르알킬이 바람직하다. 알킬이 Cl 또는 C2 인 헤테로아르알킬, 예컨대 푸릴메틸, 티에닐메틸, 피롤릴메틸, 이미다졸릴메틸, 피라졸릴메틸, 트리아졸릴메틸, 테트라졸릴메틸, 옥사졸릴메틸, 이속사졸릴메틸, 티아졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸, 이소티아졸릴메틸, 피리딜메틸, 피리다지닐메틸, 피리미디닐메틸, 푸라자닐메틸, 피라지닐메틸, 옥사디아졸릴메틸,벤조푸릴메틸, 벤조티에닐메틸, 벤즈이미다졸릴메틸, 디벤조푸릴메틸, 벤조옥사졸릴메틸, 퀴녹살릴메틸, 신놀리닐메틸, 퀴나졸릴메틸, 퀴놀릴메틸, 5-프탈라지닐메틸, 이소퀴놀릴메틸, 푸리일메틸, 프테리디닐메틸, 카르바졸릴메틸, 페탄트리디닐메틸, 아크리디닐메틸, 인돌릴메틸, 이소인돌릴메틸, 페나지닐메틸, 페노트리아지닐메틸, 푸릴에틸, 티에닐에틸, 피롤릴에틸, 이미다졸릴에틸, 피라졸릴에틸, 트리아졸릴에틸, 테트라졸릴에틸, 옥사졸릴에틸, 이속사졸릴에틸, 티아졸릴에틸, 티아디아졸릴에틸, 이소티아졸릴에틸, 피리딜에틸, pyridazinyl에틸, 피리미디닐에틸, 푸라자닐에틸, 피라지닐에틸, 옥사디아졸릴에틸, 벤조푸릴에틸, 벤조티에닐에틸, 벤즈이미다졸릴에틸, 디벤조푸릴에틸, 벤조옥사졸릴에틸, 우이녹살릴에틸, 신놀리닐에틸, 퀴나졸릴에틸, 퀴놀릴에틸, 프탈라지닐에틸, 이소퀴놀릴에틸, 푸리일에틸, 프테리디닐에틸, 카르바졸릴에틸, 페난트리디닐에틸, 아크리디닐에틸, 인돌릴에틸, 이소인돌릴에틸, 페나지닐에틸 또는 페노티아지닐에틸이 특히 바람직하다.
또한, "아릴", "아르알킬", "헤테로아릴", "헤테로아르알킬" 및 "알콕시" 의 "알킬", "헤테로아릴옥시", "아릴티오", "헤테로아릴티오", "아르알킬옥시", "헤테로아르알킬옥시", "아르알킬티오", "헤테로아르알킬티오", "아릴옥시알킬", "헤테로아릴옥시알킬", "아릴티오알킬", "헤테로아릴티오알킬", "아릴술포닐", "헤테로아릴술포닐", "아르알킬술포닐" 및 "헤테로아르알킬술포닐" 은 상기와 동일한 의미이다.
"임의 치환된 알킬렌", "임의 치환된 알케닐렌", "임의 치환된 알킬", "임의 치환된 알케닐", "임의 치환된 아릴", "임의 치환된 헤테로아릴", "임의 치환된 시클로알킬", "임의 치환된 시클로알케닐", "임의 치환된 헤테로사이클", "임의 치환 아르알킬", "임의 치환된 헤테로아르알킬", "임의 치환된 아릴옥시", "임의 치환된 헤테로아릴옥시", "임의 치환된 아릴티오", "임의 치환된 헤테로아릴티오", "임의 치환된 아르알킬옥시", "임의 치환된 헤테로아르알킬옥시", "임의 치환된 아르알킬티오", "임의 치환된 헤테로아르알킬티오", "임의 치환된 아릴옥시알킬", "임의 치환된 헤테로아릴옥시알킬", "임의 치환된 아릴티오알킬", "임의 치환된 헤테로아릴티오알킬", "임의 치환된 아릴술포닐", "임의 치환된 헤테로아릴술포닐", "임의 치환된 아르알킬술포닐" 및 "임의 치환된 헤테로아르알킬술포닐" 이 치환기를 갖는 경우, 이들 각각은 동일 또는 상이한 1 내지 4 개의 치환기로 임의의 위치에서 임의 치환된다. 또한, 이들 치환기는 인테그라제에 대한 억제 활성을 방해하지 않도록 치환기 군 A 에서 선택될 수 있다.
치환기는, 예컨대 히드록시, 카르복시, 할로겐 (예, F, Cl, Br 또는 I), 할로알킬 (예, CF3, CH2CF3및 CH2CCl3), 알킬 (예, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸), 알케닐 (예, 비닐), 알키닐 (예, 에티닐), 시클로알킬 (예, 시클로프로필), 시클로알케닐 (예, 시클로프로페닐), 알콕시 (예, 메톡시 에톡시, 프로폭시 및 부톡시), 알케닐옥시 (예, 비닐옥시 및 알릴옥시), 알콕시카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐), 니트로, 니트로소, 임의 치환된 아미노 (예, 알킬아미노, 메틸아미노, 에틸아미노 및 디메틸아미노), 아실아미노 (예, 아세틸아미노 및 벤조일아미노), 아르알킬아미노 (예, 벤질아미노, 트리틸아미노 및 히드록시아미노), 아지드, 아릴 (예, 페닐), 아르알킬 (예, 벤질), 시아노, 이소시아노, 이소시아네이트, 티오시아네이트, 이소티오시아네이트, 메르캅토, 알킬티오 (예, 메틸티오), 알킬술포닐 (예, 메탄술포닐 및 에탄술포닐), 임의 치환된 카르바모일 (예, 알킬카르바모일 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 및 디메틸카르바모일, 술파모일, 아실 (예, 포르밀 및 아세틸), 포르밀옥시, 할로포르밀, 옥살, 티오포르밀, 티오카르복시시, 디티오카르복시, 티오카르바모일, 술피노, 술포, 술포아미노, 히드라지노, 아지드, 우레이드, 아미디노, 구아니디노 또는 프탈이미드이다.
R1에서의 "임의 치환된 아릴", "임의 치환된 헤테로아릴", "임의 치환된 시클로알킬", "임의 치환된 시클로알케닐" 및 "임의 치환된 헤테로사이클" 의 치환기로는, 상기 치환기중에서, 히드록시, 카르복시, 할로겐 (예, F, Cl, Br 또는 I), 할로알킬 (예, CF3, CH2CF3또는 CH2CCl3), 알킬 (예, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 tert-부틸), 알케닐 (예, 비닐), 알키닐 (예, 에티닐), 시클로알킬 (예, 시클로프로필), 시클로알케닐 (예, 시클로프로페닐), 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시), 알콕시카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐), 니트로, 임의 치환된 아미노 (예, 알킬아미노 (예, 메틸아미노, 에틸아미노 또는 디메틸아미노), 아실아미노 (예, 아세틸아미노 또는 벤조일아미노), 아르알킬아미노 (예, 벤질아미노, 트리틸아미노) 또는 히드록시아미노), 아지드, 아릴 (예, 페닐), 아르알킬 (예, 벤질), 시아노, 메르캅토, 알킬티오 (예,메틸티오), 알킬술포닐 (예, 메탄술포닐 또는 에탄술포닐), 임의 치환된 카르바모일, 술파모일, 아실 (예, 포르밀 또는 아세틸), 포르밀옥시, 티오카르바모일, 술포아미노, 히드라지노, 아지드, 우레이드, 아미디노 또는 구아니디노가 특히 바람직하다. 특히, 알킬, 할로알킬, 할로겐 (특히 F, Cl 또는 Br) 또는 알콕시 (특히 메톡시) 가 바람직하고, 일치환 또는 이치환이 바람직하다.
Z1, Z2및 Z3에서의 "임의 치환된 알킬렌" 및 "임의 치환된 알케닐렌" 의 치환기로는, 상기 치환기중에서, 히드록시, 카르복시, 할로겐 (예, F, Cl, Br 또는 I), 할로알킬 (예, CF3, CH2CF3또는 CH2CCl3), 알킬 (예, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 tert-부틸), 알케닐 (예, 비닐), 알키닐 (예, 에티닐), 시클로알킬 (예, 시클로프로필), 시클로알케닐 (예, 시클로프로페닐), 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시), 알콕시카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐), 임의 치환된 아미노 (예, 알킬아미노 (예, 메틸아미노, 에틸아미노 또는 디메틸아미노), 아실아미노 (예, 아세틸아미노 또는 벤조일아미노), 아르알킬아미노 (예, 벤질아미노 또는 트리틸아미노) 또는 히드록시아미노), 아릴 (예, 페닐), 아르알킬 (예, 벤질), 시아노, 메르캅토, 알킬티오 (예, 메틸티오), 알킬술포닐 (예, 메탄술포닐 또는 에탄술포닐), 임의 치환된 카르바모일, 술파모일, 아실 (예, 포르밀 또는 아세틸), 포르밀옥시, 티오카르바모일, 술포아미노, 히드라지노, 아지드, 우레이드, 아미디노 또는 구아니디노가 특히 바람직하다.
치환기 군 A 에서 선택되는 기가 "임의 치환된 아릴", "임의 치환된 헤테로아릴", "임의 치환된 시클로알킬", "임의 치환된 시클로알케닐", "임의 치환된 헤테로사이클", "임의 치환 아르알킬", "임의 치환된 헤테로아르알킬", "임의 치환된 아릴옥시", "임의 치환된 헤테로아릴옥시", "임의 치환된 아릴티오", "임의 치환된 헤테로아릴티오", "임의 치환된 아르알킬옥시", "임의 치환된 헤테로아르알킬옥시", "임의 치환된 아르알킬티오", "임의 치환된 헤테로아르알킬티오", "임의 치환된 아릴옥시알킬", "임의 치환된 헤테로아릴옥시알킬", "임의 치환된 아릴티오알킬", "임의 치환된 헤테로아릴티오알킬", "임의 치환된 아릴술포닐", "임의 치환된 헤테로아릴술포닐", "임의 치환된 아르알킬술포닐" 또는 "임의 치환된 헤테로아르알킬술포닐" 인 경우, 치환기로는, 상기 치환기중에서, 히드록시, 카르복시, 할로겐 (예, F, Cl, Br 또는 I), 할로알킬 (예, CF3, CH2CF3또는 CH2CCl3), 알킬 (예, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 tert-부틸), 알케닐 (예, 비닐), 알키닐 (예, 에티닐), 시클로알킬 (예, 시클로프로필), 시클로알케닐 (예, 시클로프로페닐), 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시), 알콕시카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐), 니트로, 임의 치환된 아미노 (예, 알킬아미노 (예, 메틸아미노, 에틸아미노 또는 디메틸아미노), 아실아미노 (예, 아세틸아미노 또는 벤조일아미노), 아르알킬아미노 (예, 벤질아미노 또는 트리틸아미노) 또는 히드록시아미노), 아지드, 아릴 (예, 페닐), 아르알킬 (예, 벤질), 시아노, 메르캅토, 알킬티오 (예, 메틸티오), 알킬술포닐 (예, 메탄술포닐 또는 에탄술포닐), 임의 치환된 카르바모일, 술파모일, 아실 (예, 포르밀 또는 아세틸), 포르밀옥시, 티오카르바모일, 술포아미노, 히드라지노, 아지드, 우레이드, 아미디노 또는 구아니디노가 특히 바람직하다. 특히, 알킬, 할로알킬, 할로겐 (특히 F, Cl 또는 Br), 알콕시 (특히 메톡시) 가 바람직하고, 일치환 또는 이치환이 바람직하다.
본 발명은 화합물, 이의 프로드러그, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 이론적으로 가능한 모든 호변체 및 기하 이성질체가 또한 본 발명의 범위에 포함된다. 예컨대, Y 가 옥소, 티옥소 또는 이미노인 화학식 (I) 의 화합물 (케토 형태) 도, Y 가 히드록시, 메르캅토 또는 아미노인 화합물 (에놀 형태) 의 호변체이기만 하면, 또한 본 발명에 포함된다.
프로드러그는 화학적으로 또는 대사적으로 분해될 수 있는 기를 갖는 본 발명의 화합물의 유도체이며, 상기 프로드러그는 용매화 분해에 의하거나, 또는 상기 화합물을 생리학적 조건하에서 생체내에 둠으로써 본 발명의 약학적 활성 화합물로 전환된다. 적절한 프로드러그 유도체의 선택 및 제조 방법은 Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985 와 같은 문헌에 기재되어 있다.
HIV 는 심지어 무증후성 기간에 임파절에서 활발하게 증식되는 것으로 알려져 있다. 따라서, 본 발명의 화합물의 프로드러그는 바람직하게는 림프-지령의 것이다. HIV 에 의해서 유발되는 질환은 AIDS-관련 뇌질환을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 바람직한 프로드러그는 뇌-지령의 것이다. 이들 림프-지령 프로드러그 및 뇌-지령 프로드러그로는, 고 친지성을 갖는 하기의 프로드러그가 바람직하다.
본 발명의 화합물이 카르복실기를 갖는 경우, 프로드러그로는, 초기 산 화합물과 적합한 알코올의 반응에 의해서 제조되는 에스테르 유도체, 또는 초기 산 화합물과 적합한 아민의 반응에 의해서 제조되는 아미드 유도체가 예시된다. 프로드러그로서 특히 바람직한 에스테르 유도체는 메틸에스테르, 에틸에스테르, n-프로필에스테르, 이소프로필에스테르, n-부틸에스테르, 이소부틸에스테르, tert-부틸에스테르, 모르폴리노에틸에스테르 또는 N,N-디에틸글리콜아미도에스테르이다.
본 발명의 화합물이 히드록시기를 갖는 경우, 프로드러그로는, 히드록실기를 갖는 화합물과 적합한 아실 할라이드 또는 적합한 산 무수물의 반응에 의해서 제조되는 아실옥시 유도체가 예시된다. 프로드러그로서 특히 바람직한 아실옥시 유도체는 -0(=0)-CH3, -0C(=0)-C2H5, -OC(=O)-(tert-Bu), -0C(=0)-C15H31, -OC(0)-(m-C00Na-Ph), -OC(=0)-CH2CH2C00Na, -0(C=0)-CH(NH2)CH3또는 -OC(=0)-CH2-N(CH3)2이다.
본 발명의 화합물이 아미노기를 갖는 경우, 프로드러그로는, 아미노를 갖는 화합물과 적합한 산 할라이드 또는 적합한 혼합 무수물의 반응에 의해서 제조되는 아미드 유도체가 예시된다. 프로드러그로서 특히 바람직한 아미드 유도체는 -NHC(=0)-(CH2)20CH3또는 -NHC(=0)-CH(NH2)CH3이다.
특히 본 발명의 화합물의 경우, 프로드러그는 Y, B 고리상의 치환기의 화학적 변성에 의해서 제조할 수 있다. 예컨대, Y 를 아실로 치환하고, 상기 프로드러그가, 용매화 분해에 의하거나 또는 상기 화합물을 생리학적 조건하에 둠으로써 본 발명의 화합물로 전환되는지의 여부를 평가한다. 그러므로, Y 가 히드록시, 메르캅토 또는 아미노 이외의 치환기인 경우에도, Y 가, 용매화 분해에 의하거나 또는 상기 화합물을 생리학적 조건하에 둠으로써 히드록시, 메르캅토 또는 아미노로 전환되는 화합물은 본 발명의 프로드러그이며, 본 발명에 포함된다. 예컨대, 포스페이트 완충액 (pH 7.4) - 에탄올 또는 플라즈마에서 본 발명의 화합물로 전환되는 화합물은 본 발명의 화합물이다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 염기성염으로서, 예컨대 나트륨 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속염; 칼슘 또는 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염; 암모늄염; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디시클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 프로카인염과 같은 지방족 아민염; N,N-디벤질에틸렌디아민염과 같은 아르알킬 아민염; 피리딘염, 피콜린염, 퀴놀린염 또는 이소퀴놀린염과 같은 헤테로시클릭 방향족 아민염; 테트라메틸암모늄염, 테트라에틸암모늄염, 벤질트리메틸암모늄염, 벤질트리에틸암모늄염, 벤질트리부틸암모늄염, 메틸트리옥틸암모늄염 또는 테트라부틸암모늄염과 같은 4 차 암모늄염; 및 아르기닌염 또는 라이신염과 같은 염기성 아미노산염을 포함한다. 산 염은, 예컨대 염화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염, 탄산염, 탄산수소염 또는 과염소산염과 같은 무기산염; 아세테이트, 프로피오네이트, 락테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르타르산염, 말레이트, 시트레이트염 또는 아스코르베이트와 같은 유기산염; 메탄술포네이트, 이세티오네이트, 벤젠술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트와 같은 술포네이트; 및 아스파르테이트 또는 글루타메이트와 같은 산성 아미노산염을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물의 각종 용매화물, 예컨대 일용매화물, 이용매화물, 일수화물 또는 이수화물도 또한 본 발명의 범위내에 포함된다.
용어 "억제하다" 는 본 발명의 화합물이 인테그라제의 작용을 억제한다는 것을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한" 은 예방 및 치료에 무해하다는 것을 의미한다.
발명을 수행하기 위한 최선의 형태
다음에, 본 발명의 화합물의 통상적인 제조 방법에 대해 설명한다.
본 발명의 화합물은 주요 구성으로서 하기 화학식의 고리를 갖는 신규한 질소 함유 헤테로아릴 화합물이다:
(식중, A 고리, B 고리, Z4, Z5및 Z9는 상기 (1) 과 동일한 의미이다). 본 발명에서는, 여러 종류의 질소 함유 헤테로아릴 화합물이 사용될 수 있다.
예컨대, 이들 질소 함유 헤테로아릴 화합물은 하나의 고리 (예컨대, B 고리) 를 갖는 화합물에 치환기를 사용한 후, 다른 고리 (예컨대, A 고리) 를 형성함으로써 제조할 수 있다. 하기의 문헌이, 여러 종류의 질소 함유 헤테로아릴 화합물의 통상적인 유기 합성으로서 언급될 수 있다: (1) Alan R.Katriszly et al.,Comprehensive Heterocyclic Chemistry (2) Alan R.Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (3) RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETEROCYCLIC COMPOUNDS. 또한, 방향족 화합물에 대한 통상적인 반응 또는 각각의 헤테로아릴에 대한 특정한 반응을 사용하여 여러 종류의 작용기를 도입할 수 있다.
다음에, 본 발명의 화합물의 대표적인 제조 방법에 대해 기술한다. 본 발명의 화합물은 하기의 방법뿐만 아니라, 다른 방법으로도 제조할 수 있다.
합성 경로 1
이 합성 경로는 화학식 (A) 의 화합물로부터 화학식 (B) 의 화합물을 제조하는 것이다. 즉, 이것은 카르복실기 및 페놀성 히드록실기의 탈보호이다.
이 합성 경로는 트리알킬실릴할라이드 및 알칼리 금속 요오드화물의 존재하에 가열하에 반응 용매중에서 수행될 수 있다.
트리알킬실릴할라이드로는, 트리메틸실릴클로라이드가 사용될 수 있다.
알칼리 금속 요오드화물로는, 예컨대 NaI 또는 KI 가 사용될 수 있다.
반응 온도는 실온 내지 100 ℃ 이다. 70 내지 90 ℃ 가 바람직하다.
반응 용매로는, 극성 용매가 바람직하다. 예컨대, 아세토니트릴이 사용될 수 있다.
또한, 이 합성 경로는 브롬화수소산/아세트산을 사용하여 가열하에서 수행될 수 있다. 브롬화수소산/아세트산으로는, 47 % 브롬화수소산/아세트산이 바람직하다.
또한, 이 합성 경로는 0 ℃ 내지 실온에서 BBr3을 사용하거나, 또는 150 내지 220 ℃ 에서 피리디늄클로라이드를 사용하여 수행될 수 있다.
합성 경로 2
이 합성 경로는 화학식 (C) 의 화합물로부터 화학식 (D) 의 화합물을 제조하는 것이다. 즉, 이것은 카르복실산에서 디아실히드라진으로의 변형 반응이다.
이 합성 경로는 카르복실산과 모노아실히드라진을 축합제의 존재하에 적합한 용매중에서 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
축합제로는, 디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염이 사용될 수 있다. 필요한 경우, 1-히드록시벤조트리아졸 또는 N-히드록시숙신이미드와 같은 다른 시약이 첨가된다.
반응 온도는 0 내지 100 ℃ 이다. 20 내지 30 ℃ 가 바람직하다.
반응 용매로는, 각종 비양성자성 용매가 사용될 수 있다. 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드가 바람직하다.
합성 경로 3
이 합성 경로는 화학식 (D) 의 화합물로부터 화학식 (E) 의 화합물을 제조하는 것이다. 즉, 이것은 디아실히드라진으로부터 옥사디아졸의 형성 반응이다.
이 합성 경로는 디아실히드라진과 인 옥시클로라이드 또는 티오닐클로라이드를 가열하여 수행될 수 있다.
반응 온도는 50 내지 100 ℃ 이다. 80 내지 100 ℃ 가 바람직하다.
또한, 이 합성 경로는 트리에틸아민의 염기 존재하에서 디브로모트리페닐포포란을 사용하여 수행될 수 있다. 반응 온도는 0 내지 100 ℃ 이다. 0 내지 30 ℃ 가 바람직하다. 반응 용매로는, 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란이 바람직하다.
합성 경로 4
이 합성 경로는 화학식 (E) 의 화합물로부터 화학식 (F) 의 화합물을 제조하는 것이다. 이것은 합성 경로 1 과 같이 수행된다.
합성 경로 5
이 합성 경로는 화학식 (C) 의 화합물로부터 화학식 (G) 의 화합물을 제조하는 것이다. 즉, 이것은 카르복실산과 α-아미노케톤을 축합시켜 아미드를 합성하는 공정이다.
이 합성 경로는 카르복실산과 α-아미노케톤을 축합제의 존재하에 적합한 용매중에서 반응시켜 수행될 수 있다.
축합제로는, 디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염이 사용될 수 있다. 필요한 경우, 1-히드록시벤조트리아졸 또는 N-히드록시숙신이미드와 같은 다른 시약이 첨가된다. 반응 온도는 0 내지 100 ℃ 이다. 20 내지 30 ℃ 가 바람직하다.
반응 용매로는, 각종 비양성자성 용매가 사용될 수 있다. 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드가 바람직하다.
합성 경로 6
이 합성 경로는 화학식 (G) 의 화합물로부터 화학식 (H) 의 화합물을 제조하는 것이다. 이것은 합성 경로 3 과 같이 수행된다.
합성 경로 7
이 합성 경로는 화학식 (H) 의 화합물로부터 화학식 (J) 의 화합물을 제조하는 것이다. 이것은 합성 경로 1 과 같이 수행된다.
합성 경로 8
이 합성 경로는 화학식 (D) 의 화합물로부터 화학식 (K) 의 화합물을 제조하는 것이다. 즉, 이것은 디아실히드라진으로부터 티아디아졸의 형성 반응이다.
이 합성 경로는 디아실히드라진과 오황화인 또는 Lawesson 의 시약을 가열하여 수행될 수 있다.
반응 온도는 50 내지 150 ℃ 이다. 80 내지 100 ℃ 가 바람직하다.
반응 용매로는, 톨루엔 또는 테트라히드로푸란이 바람직하다.
합성 경로 9
이 합성 경로는 화학식 (K) 의 화합물로부터 화학식 (L) 의 화합물을 제조하는 것이다. 이것은 합성 경로 1 과 같이 수행된다.
합성 경로 10
이 합성 경로는 화학식 (G) 의 화합물로부터 화학식 (M) 의 화합물을 제조하는 것이다. 이것은 합성 경로 8 과 같이 수행된다.
합성 경로 11
이 합성 경로는 화학식 (M) 의 화합물로부터 화학식 (N) 의 화합물을 제조하는 것이다. 이것은 합성 경로 1 과 같이 수행된다.
합성 경로 12
이 합성 경로는 화학식 (0) 의 화합물로부터 화학식 (P) 의 화합물을 제조하는 것이다. 즉, 이것은 에스테르로부터 케톤을 합성하는 공정이다.
이 합성 경로는 에스테르와 유기금속 시약을 적합한 용매중에서 반응시켜 수행된다.
유기금속 시약으로는, 알킬리튬, 아릴리튬, 헤테로아릴리튬 또는 그리너드 (Grignard) 시약이 사용될 수 있다.
반응 온도는 -70 ℃ 내지 실온이다. -70 내지 0 ℃ 가 바람직하다.
반응 용매로는, 에테르성 용매가 사용될 수 있다. 테트라히드로푸란 또는 디에틸에테르가 바람직하다.
합성 경로 13
이 합성 경로는 화학식 (P) 의 화합물로부터 화학식 (Q) 의 화합물을 제조하는 것이다. 이것은 합성 경로 1 과 같이 수행된다.
합성 경로 14
이 합성 경로는 화학식 (R) 의 화합물로부터 화학식 (S) 의 화합물을 제조하는 것이다. 이것은 합성 경로 2 와 같이 수행된다.
합성 경로 15
이 합성 경로는 화학식 (S) 의 화합물로부터 화학식 (T) 의 화합물을 제조하는 것이다. 이것은 합성 경로 3 과 같이 수행된다.
합성 경로 16
이 합성 경로는 화학식 (T) 의 화합물로부터 화학식 (U) 의 화합물을 제조하는 것이다. 이것은 합성 경로 1 과 같이 수행된다.
합성 경로 17
이 합성 경로는 화학식 (V) 의 화합물로부터 화학식 (W) 의 화합물을 제조하는 것이다. 즉, 이것은 할로겐 화합물 (X = Cl, Br 또는 I) 로부터 케톤 화합물로의 변형 반응이다.
이 합성 경로는 유기금속 시약으로 할로겐 화합물 (X = Cl, Br 또는 I) 을 유기금속 화합물 (X = 금속) 로 전환시킨 후, 적합한 용매중에서 카르복실산 클로라이드 또는 활성 에스테르와 반응시켜 수행된다. 유기금속 시약으로는, 알킬리튬 또는 아릴리튬이 사용될 수 있다.
반응 온도는 -70 ℃ 내지 실온이다. -70 내지 0 ℃ 가 바람직하다.
반응 용매로는, 에테르성 용매가 사용될 수 있다. 테트라히드로푸란 또는 디에틸에테르가 바람직하다.
합성 경로 18
이 합성 경로는 화학식 (W) 의 화합물로부터 화학식 (X) 의 화합물을 제조하는 것이다. 이것은 합성 경로 1 과 같이 수행된다.
다음에, 본 발명의 화합물의 사용 방법에 대해 설명한다.
본 발명의 화합물은 항바이러스제와 같은 약학 조성물로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 바이러스의 인테그라제에 대한 현저한 억제 활성을 가진다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 감염시 동물 세포내에서 성장하도록 인테그라제를 생성하는 바이러스에 의해 유발되는 각종 질환을 예방 또는 치료하는 것으로 기대되며, 예컨대 레트로바이러스 (예, HIV-1, HIV-2, HTLV-1, SIV 또는 FIV) 에 대한 인테그라제 저해제, 특히 항-HIV 제로서 유용하다.
본 발명의 화합물은 역전사 효소 억제제 및/또는 단백질 분해 효소 억제제와 같은 다른 억제 메커니즘을 보유하는 항-HIV 제와의 조합 치료에 사용될 수 있다. 임의의 인테그라제 저해제는 아직 시판되고 있지 않기 때문에, 역전사 효소 억제제 및/또는 단백질 분해 효소 억제제와의 조합 치료에 본 발명의 화합물을 사용하는 것이 유리하다.
또한, 본 발명의 화합물은 항-HIV 혼합물로서 뿐만 아니라, 혼합 치료에서 다른 항-HIV 제의 활성을 증가시키는 부수제로서도 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비-표적 조직에 대한 레트로바이러스 감염의 만연을 억제하기 위해 HIV 또는 MLV 에서 유도되는 레트로바이러스 벡터를 이용한 유전자 치료에 사용될 수 있다. 특히, 생체밖에서 상기 벡터로 감염된 세포가 체내로 후퇴하는 경우, 본 발명의 화합물의 사전 투여는 불필요한 감염을 예방한다.
본 발명의 화합물은 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 제제 형태, 예컨대 정제, 분말, 과립, 캡슐과 같은 고형 제제; 수성 제제; 유성 현탁액; 또는 시럽 또는 연금약액과 같은 용액으로 사용될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 수성 또는 유성 현탁 주사제, 또는 점비제로서 사용될 수 있다. 상기 제제의 제조에서는, 통상적인 부형제, 결합제, 윤활제, 수성 용매, 유성 용매, 유화제, 현탁제, 방부제 또는 안정화제가 임의로 사용될 수 있다. 또한, 항-HIV 제로는, 경구제가 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 제제는 치료에 유효한 양의 본 발명의 화합물과 약학적 허용 담체 또는 희석제를 배합 (예컨대, 혼합) 하여 제조할 수 있다. 본 발명의 제제는 충분히 공지되어 있으며 입수가 용이한 성분으로부터 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물을 제조하는 경우, 활성 성분을 혼합 또는 담체로 희석하거나, 또는 이들을 캡슐, 사카이어 (sacheier), 종이, 또는 다른 용기의 형태로 담체에 함유시킨다. 담체가 희석제로서 기능하는 경우, 담체는 고체, 반고체, 또는 매질로서 기능하는 액체 물질이다. 따라서, 본 발명에 따른 제제는 정제, 환약, 분말 의약, 구강 의약, 연금약제, 현탁제, 유화제, 용해제, 시럽제, 연무제 (액체 매질중 고체) 및 연고의 형태로 제조될 수 있다. 상기 제제는 10 % 이하의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물은 투여전에 제제화하는 것이 바람직하다.
당업자에게 충분히 공지된 임의의 적합한 담체가 상기 제제에 사용될 수 있다. 상기 제제에서, 담체는 고체, 액체 또는 이의 혼합물의 형태이다. 예컨대, 본 발명의 화합물을 4 % 텍스트로오스/0.5 % 시트르산 나트륨 수용액에 용해시켜 정맥 주사용의 2 mg/ml 농도가 되게 한다. 고형 제제는 분말, 정제 및 캡슐을 포함한다. 고형 담체는 또한 향료, 윤활제, 용해제, 현탁액, 결합제, 정제 분해제 또는 캡슐로서 제공하기 위한 하나 이상의 물질(들)로 구성된다. 경구 투여용 정제는 옥수수 전분 및 알긴산과 같은 분해제 및/또는 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제, 및 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 탈크와 같은 윤활제와 함께, 탄산칼슘, 탄산나트륨 및 락토오스, 인산칼슘과 같은 적합한 부형제를 함유한다.
분말 의약에서, 담체는 미분 활성 성분과 배합되는 미분 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 요구되는 결합력을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되어, 원하는 형상 및 크기로 고형화된다. 분말 의약 및 정제는 활성 성분으로서 본 발명의 신규 화합물을 약 1 내지 약 99 중량% 함유한다. 적합한 고형 담체의 예는 탄산마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트검, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스 및 코코아 버터를 포함한다.
무균성 액체 제제는 현탁제, 유화제, 시럽제 또는 연금약제를 함유한다. 활성 성분은 살균수, 살균 유기 용매 또는 이의 혼합물과 같은 약학적 허용 담체에 용해 또는 현탁될 수 있다. 활성 성분은 종종 프로필렌 글리콜 수용액과 같은 적합한 유기 용매에 용해될 수 있다. 미분 활성 성분이 수성 전분, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 용액 또는 적합한 오일에 분산되는 경우, 다른 조성물이 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 적절한 투여량은 투여 경로, 연령, 체중, 환자의 상태 및 질병의 종류에 따라 변하지만, 경우 투여의 경우, 성인에 대한 일일 투여량은 약 0.05-3000 mg, 바람직하게는 약 0.1-1000 mg 일 수 있으며, 필요한 경우, 분할될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 성인에 대한 일일 투여량은 약 0.01-1000 mg, 바람직하게는 약 0.05-500 mg 일 수 있다.
본 발명의 실시예를 하기에 나타낸다. 반응은 통상적으로 질소 분위기하에서 수행하였으며, 분자체상에서 건조시킨 반응 용매를 사용하였다. 추출물은 황산 나트륨 또는 황산 마그네슘상에서 건조시켰다.
(반응물)
n-부틸리튬 = 1.5 mol/l 헥산 용액
수소화나트륨 = 60 % 오일 현탁액
(약어)
Et = 에틸; MeOH = 메탄올; EtOH = 에탄올; DMF = N,N-디메틸포름아미드; THF = 테트라히드로푸란; DMSO = 디메틸술폭시드; HOBt = 1-히드록시벤조트리아졸; WSCD = 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염
실시예 1
화합물 I-1
공정 1
문헌 (Chem. Pharm. Bull. 42, 560-569, (1994)) 에 기재된 4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시-3-니트로벤조산 1 (20.6 g, 67.9 mmol) 의 메탄올 (200 ml) 용액에 5 N 염산 (60 ml) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 14 시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 빙냉하에서 2 N 수산화나트륨 용액으로 중화시킨 후, 물 (100 ml) 을 첨가하고, 30 분간 교반하였다. 침전된 결정을 수집하고, 물 (100 ml) 로 세정하여 화합물 2 (11.9 g) 를 젖은 황색 결정으로 산출하였다.
공정 2
에탄올 (450 ml) - 물 (90 ml) 중의 공정 1 에 의해서 수득한 화합물 2 (11.9 g), 염화암모늄 (1.22 g, 22.8 mmol) 및 철 (10.2 g, 183 mmol) 현탁액을 3 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 Celite 를 통해 여과하고, 남아있는 잔류물을 클로로포름 - 메탄올 (1:1 v/v, 500 ml) 로 세정하였다. 여과액을 감압하에서 농축시킨 후, 잔류물에 물 (100 ml) 을 첨가하고, 전체를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수 (100 ml) 로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 감압하에서 용매를 제거하여 미정제 화합물 3 (11.6 g) 을 암갈색 오일로 산출하였다.
공정 3
THF (100 ml) 중의 4-플루오로페닐아세틸 클로라이드 (10.9 g, 63.4 mmol) 용액을 빙냉하에서, THF (400 ml) 중의 공정 2 에 의해서 수득한 화합물 3 (11.6 g) 및 트리에틸아민 (9.20 ml, 66.0 mmol) 용액에 20 분간 적하하였다. 반응 혼합물을 빙냉하에서 1.5 시간, 추가로 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 물 (500 ml) 을 빙냉하에서 반응 혼합물에 적하한 후, 침전된 결정을 수집하고, 물로 세정하여 화합물 4 (18.9 g) 를 젖은 무색 결정으로 산출하였다.
공정 4
아세트산 (180 ml) 중의 공정 3 에 의해서 수득한 화합물 4 (18.9 g) 용액을 1.5 시간 동안 환류시켰다. 감압하에서 용매를 제거하여 결정성 잔류물을 산출하고, 이것을 에틸 아세테이트 - 헥산으로부터 재결정화시켜 화합물 5 (12.4 g, 35.6 mmol, 52 % 전체 수율) 를 엷은 갈색 결정으로 산출하였다.
융점: 151 - 153 ℃
NMR (CDCl3) δ: 3.92 (3H, s), 4.23 (3H, brs), 4.29 (2H, s), 7.05 (2H, m), 7.74 (2H, m).
공정 5
삼염화붕소 (톨루엔중 2 M, 0.625 ml, 1.25 mmol) 를 빙냉하에서 디클로로메탄 (5 ml) 중의 화합물 5 (174 mg, 0.500 mmol) 용액에 적하하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 물 (5 ml) 로 반응을 중단시키고, 전체를 28 % 암모니아로 중화시켰다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 황산나트륨상에서 건조시켰다. 감압하에서 용매를 제거하여 결정성 잔류물을 산출하고, 이것을 에탄올 - 헥산으로부터 재결정화시켜 화합물 I-1 (36.0 mg, 22 %) 을 무색 결정으로 산출하였다.
융점: 257 - 260 ℃ 재결정화 용매: 에탄올 - 헥산
C16H12ClFN203에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 57.41; H, 3.61; N, 8.37; Cl, 10.59; F, 5.57.
실측치 (%): C, 57.20; H, 3.50; N, 8.31; Cl, 10.50; F, 5.57.
NMR (DMSO-d6) δ: 3.91 (3H, s), 4.20 (2H, s), 7.15 (2H, m), 7.39 (2H, m), 7.56 (1H, s).
IR (KBr): 3431, 1672 ㎝-1.
실시예 1 과 동일한 방식으로 화합물 I-2 - I-5 를 제조하였다.
화합물 I-2
융점: 250 - 251 ℃ 재결정화 용매: 에탄올
C15H10ClFN2O3(H2O)0.5(에탄올)0.16에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 54.45; H, 4.12; N, 7.84; Cl, 9.92; F, 5.32.
실측치 (%): C, 54.45; H, 3.94; N, 7.92; Cl, 9.83; F, 5.21.
NMR (DMSO-d6) δ: 3.94 (3H, s), 7.42 (2H, m), 7.61 (1H, s), 8.36 (2H, m), 11.18 (1H, brs), 13.86 (1H, brs).
IR (KBr): 3408, 1672 ㎝-1.
화합물 I-3
융점: 203 - 206 ℃ 재결정화 용매: 에탄올
C17H12ClFN203(H20)0.3(에탄올)0.4에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 57.69; H, 4.08; N, 7.56; Cl, 9.57; F, 5.13.
실측치 (%): C, 57.72; H, 3.80; N, 7.66; Cl, 9.40; F, 4.98.
NMR (DMSO-d6) δ: 3.93 (3H, s), 7.18 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.29 (2H, m), 7.59 (1H, s), 7.75 (2H, m), 7.88 (1H, d, J = 16.5 Hz).
IR (KBr): 3323, 1672 ㎝-1.
화합물 I-4
융점: 192 - 194 ℃ 재결정화 용매: 에탄올
C17H14ClFN2O3(HCl)1.0에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 53.00; H, 3.92; N, 7.27; Cl, 18.41; F, 4.93.
실측치 (%): C, 52.96; H, 3.83; N, 7.33; Cl, 17.76; F, 4.68.
NMR (DMSO-d6) δ: 3.10 - 3.28 (4H, m), 3.93 (3H, s), 7.12 (2H, m), 7.30 (2H, m), 11.14 (1H, brs).
IR (KBr): 3421, 1685 ㎝-1.
화합물 I-5
융점: 259 - 261 ℃ (분해) 재결정화 용매: 메탄올
C10H9ClN2O3(H20)0.1에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 49.54; H, 3.82; N, 11.55; Cl, 14.62.
실측치 (%): C, 49.67; H, 3.74; N, 11.56; Cl, 14.32.
NMR (DMSO-d6) δ: 2.52 (3H, s), 3.91 (3H, s), 7.53 (1H, s), 11.02 (1H, brs), 13.24 (1H, brs).
IR (KBr): 3419, 1672 ㎝-1.
실시예 2
화합물 I-6
공정 1
수소화나트륨 (60 %, 0.42 g, 10.5 mmol) 을 빙냉하에서 DMF (40 ml) 중의 화합물 1 (3.03 g, 10.0 mmol) 용액에 5 분간 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 요도드화 메틸 (0.685 ml, 11.0 mmol) 을 빙냉하에서 반응 혼합물에 첨가하고, 전체를 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하에서 10 % 염산으로 pH 3 으로 산성화시켰다. 전체에 물 (5O ml) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 (5O ml) 및 염수 (50 ml) 로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜 미정제 화합물 6 을 암갈색 오일로 산출하였다.
공정 2
나트륨 메톡시드 (28 % 메탄올 용액, 3 ml) 를 메탄올 (3 ml) 중의 공정 1 에 의해서 수득한 미정제 화합물 6 용액에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 빙냉하에서 1 N 염산 (20 ml) 에 붓고, 전체를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 감압하에서 증발시켜 수득한 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켰다. 헥산 - 에틸 아세테이트 (2:1 v/v) 로 용리한 원하는 화합물을 함유하는 분획을 감압하에서 농축시켰다. 결정성 잔류물을 에틸 아세테이트 - 헥산으로부터 재결정화시켰다. 화합물 7 (1.02 g, 3.71 mmol, 37 %) 을 황색 결정으로 수득하였다.
공정 3-6
실시예 1 의 공정 2-5 와 동일한 방식으로 화합물 I-6 을 합성하였다.
융점: 198 - 201 ℃ 결정화 용매: 에탄올 디이소프로필 에테르
C17H14ClFN203에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 58.55; H, 4.05; N, 8.03; Cl, 10.17; F, 5.45.
실측치 (%): C, 58.29; H, 4.03; N, 7.98; Cl, 10.02; F, 5.21.
NMR (DMSO-d6) δ: 3.91 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.33 (2H, s), 7.16 (2H, m), 7.32 (2H, m), 11.10 (1H, brs).
IR (KBr): 3419, 1670 ㎝-1.
실시예 2 의 공정 2-5 와 동일한 방식으로 화합물 I-7 ~ I-9 를 합성하였다.
화합물 I-7
융점: 192 - 195 ℃ 재결정화 용매: 에틸 아세테이트 - 헥산
C23H17ClF2N2O3에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 62.38; H, 3.87; N, 6.33; Cl, 8.01; F, 8.58.
실측치 (%): C, 62.32; H, 4.05; N, 6.23; Cl, 7.80; F, 8.35.
NMR (DMSO-d6) δ: 3.91 (3H, s), 4.26 (2H, s), 5.77 (2H, s), 6.88 (2H, m), 7.03 (2H, m), 7.07 (2H, m), 7.23 (2H, m), 7.55 (1H, s), 11.10 (1H, brs).
IR (KBr): 3431, 1691 ㎝-1.
화합물 I-8
융점: 156 - 159 ℃ 재결정화 용매: 메탄올
C16H12ClFN203(H20)0.3에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 56.50; H, 3.73; N, 8.24; Cl, 10.42; F, 5.59.
실측치 (%): C, 56.75; H, 3.83; N, 8.27; Cl, 10.11; F, 5.35.
NMR (DMSO-d6) δ: 3.90 (3H, s), 5.75 (2H, s), 7.17 (4H, d, J = 7.2 Hz),7.57 (1H, s), 8.49 (1H, s), 11.20 (1H, brs).
IR (KBr): 3410, 1674 ㎝-1.
화합물 I-9
융점: 205 - 207 ℃ 재결정화 용매: 메탄올
C17H14ClFN203에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 58.55; H, 4.05; N, 8.03; Cl, 10.17; F, 5.45.
실측치 (%): C, 58.42; H, 4.15; N, 8.05; Cl, 9.76; F, 5.21.
NMR (DMSO-d6) δ: 3.12 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.92 (3H, s), 4.70 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.10 (2H, m), 7.15 (2H, m), 7.62 (1H, s), 8.08 (1H, s), 11.18 (1H, brs).
IR (KBr): 3423, 1674 ㎝-1.
실시예 3
화합물 I-10
공정 1-4
실시예 2 의 공정 1 및 실시예 1 의 공정 2, 4, 5 와 동일한 방식으로 화합물 I-10 을 합성하였다.
융점: 168 - 170 ℃ 재결정화 용매: 메탄올 - 이소프로판올
C17H14ClFN2O3에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 58.55; H, 4.05; N, 8.03; Cl, 10.17; F, 5.45.
실측치 (%): C, 58.47; H, 3.97; N, 8.08; Cl, 9.90; F, 5.19.
NMR (DMSO-d6) δ: 2.49 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.74 (2H, s), 7.05 (2H, m), 7.18 (2H, m), 7.54 (1H, s), 11.10 (1H, brs).
IR (KBr): 3417, 1699 ㎝-1.
실시예 3 과 동일한 방식으로 화합물 I-11 을 합성하였다.
화합물 I-11
융점: 185 - 187 ℃ 재결정화 용매: 에틸 아세테이트 - 헥산
C18H16ClFN2O3에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 59.59; H, 4.45; N, 7.72; Cl, 9.77; F, 5.24.
실측치 (%): C, 59.59; H, 4.40; N, 7.70; Cl, 9.43; F, 5.06.
NMR (CDCl3) δ: 2.25 (3H, s), 3.10 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.98 (3H, s), 4.59 (2H, t, J= 7.3 Hz), 6.98 (4H, d, J = 6.9 Hz), 7.69 (1H, s), 11.26 (1H,brs).
IR (KBr): 3419, 1674 ㎝-1.
실시예 4
화합물 I-12
공정 1
클로로트리메틸실란 (0.295 ml, 2.32 mmol) 을 실온에서 아세토니트릴 (1.5 ml) 중의 화합물 5 (101 mg, 0.289 mmol) 및 요오드화 나트륨 (351 mg, 2.34 mmol) 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 48 시간 동안 환류시켰다. 물 (5 ml) 을 실온에서 반응 혼합물에 첨가하고, 전체를 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 물 (5 ml), 10 % 티오황산나트륨 용액 (10 ml) 및 염수 (10 ml) 로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 감압하에서 증발시켜 수득한 잔류물을 1 N 수산화나트륨 용액에 용해시키고, 혼합물을 1 N 염산으로 중화시키고, 물 (100 ml) 을 첨가하였다. 침전된 결정을 수집하고, 물로 세정하고, 진공하에서 건조시켜 화합물 I-12 (74.9 mg, 0.234 mmol, 81 %) 를 엷은 갈색 분말로 산출하였다.
C15H10ClFN2O3(H20)0.4에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 54.94; H, 3.32; N, 8.54; Cl, 10.81; F, 5.79.
실측치 (%): C, 54.69; H, 3.32; N, 8.94; Cl, 11.15; F, 5.57.
NMR (DMSO-d6) δ: 4.20 (2H, s), 7.16 (2H, m), 7.38 (2H, m), 7.55 (1H, s).
IR (KBr): 3427, 1630 ㎝-1.
실시예 4 와 동일한 방식으로 화합물 I-13 - I-16 을 합성하였다.
화합물 I-13
C16H12ClFN203(H20)0.3에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 56.50; H, 3.73; N, 8.24; Cl, 10.42; F, 5.59.
실측치 (%): C, 56.42; H, 3.68; N, 8.33; Cl, 10.63; F, 5.41.
NMR (DMSO-d6) δ: 3.13 (4H, s), 7.11 (2H, m), 7.29 (2H, m), 7.55 (1H, s).
IR (KBr): 3423, 1631 ㎝-1.
화합물 I-14
융점: 237 - 239 ℃.
C16H12ClFN203(H20)0.2에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 56.80; H, 3.69; N, 8.28; Cl, 10.48; F, 5.62.
실측치 (%): C, 56.74; H, 3.62; N, 8.33; Cl, 10.11; F, 5.40.
NMR (DMSO-d6) δ: 3.12 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.70 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.10 (2H, m), 7.17 (2H, m), 7.62 (1H, s), 8.08 (JH, s).
IR (KBr): 3421, 1697 ㎝-1.
화합물 I-15
융점: 244 - 245 ℃.
C17H14ClFN2O3(H20)1.4에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 54.60; H, 4.53; N, 7.49; Cl, 9.48; F, 5.08.
실측치 (%): C, 54.66; H, 4.14; N, 7.54; Cl, 9.23; F, 4.96.
NMR (DMSO-d6) δ: 2.26 (3H, s), 3.06 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.55 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.07 - 7.20 (4H, m), 7.53 (1H, s).
IR (KBr): 3421, 1660 ㎝-1.
화합물 I-16
융점: 267 - 270 ℃ 재결정화 용매: 에탄올
C9H7ClN203(NH3)(H20)0.15에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 43.88; H, 4.21; N, 17.06; Cl, 14.39.
실측치 (%): C, 44.15; H, 4.05; N, 16.70; Cl, 14.12.
NMR (DMSO-d6) δ: 2.44 (3H, s), 7.40 (JH, s).
IR (KBr): 1645 ㎝-1.
실시예 5
화합물 I-17
공정 1
1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (49.4 mg, 0.258 mmol) 을 실온에서 DMF (2 ml) 중의 화합물 I-12 (67.2 mg, 0.210 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (35.4 mg, 0.262 mmol), N-메틸모르폴린 (0.070 ml, 0.64 mmol) 및 디메틸아민 염산염 (53.6 mg, 0.657 mmol) 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 물 (5 ml) 을 빙냉하에서 반응 혼합물에 첨가하고, 전체를 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 감압하에서 증발시켜 수득한 결정성 잔류물을 에탄올 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 화합물 I-17 (19.4 mg, 0.0558 mmol, 27 %) 을 무색 결정으로 산출하였다.
융점: 253 - 257 ℃ 재결정화 용매: 에탄올 - 디이소프로필 에테르
C17H15ClFN3O2(H20)0.1에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 58.41; H, 4.38; N, 12.02; Cl, 10.14; F, 5.43.
실측치 (%): C, 58.25; H, 4.28; N, 11.98; Cl, 10.08; F, 5.18.
NMR (DMSO-d6) δ: 2.90 (3H, s), 2.93 (3H, s), 4.19 (2H, s), 6.95 (1H, s), 7.16 (2H, m), 7.37 (2H, m).
IR (KBr): 3425, 1603 ㎝-1.
실시예 5 와 동일한 방식으로 화합물 I-18 - I-20 을 합성하였다.
화합물 I-18
융점: 287 - 291 ℃ (분해) 재결정화 용매: 메탄올
C16H13ClFN302(H20)0.1에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 57.27; H, 3.97; N, 12.52; Cl, 10.57; F, 5.66.
실측치 (%): C, 57.19; H, 3.89; N, 12.35; Cl, 10.28; F, 5.38.
NMR (DMSO-d6) δ: 2.82 (3H, d, J = 4.8 Hz), 4.17 (2H, s), 7.15 (2H, m), 7.38 (2H, m), 7.72 (1H, s).
IR (KBr): 3386, 1604 ㎝-1.
화합물 I-19
융점: 184 - 186 ℃ 재결정화 용매: 메탄올 - 디이소프로필 에테르
C21H15ClFN3O2(HCl)1.0(H20)0.3에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 57.63; H, 3.82; N, 9.60; Cl, 16.20; F, 4.34.
실측치 (%): C, 57.60; H, 3.81; N, 9.89; Cl, 15.95; F, 4.29.
NMR (DMSO-d6) δ: 4.32 (2H, s), 7.14 - 7.24 (3H, m), 7.39 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.46 (2H, m), 7.3972 (2H, d, J= 7.8 Hz), 8.17 (1H, s), 10.53 (1H, brs).
IR (KBr): 3423, 1601 ㎝-1.
화합물 I-20
융점: 268 - 272 ℃ (분해) 재결정화 용매: 메탄올 - THF - 디이소프로필 에테르
C19H17ClFN302에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 61.05; H, 4.58; N, 11.24; Cl, 9.48; F, 5.08.
실측치 (%): C, 60.82; H, 4.49; N, 11.23; Cl, 9.36; F, 4.84.
NMR (DMSO-d6) δ: 1.80 - 1.87 (4H ,m), 3.25 - 3.56 (4H, m), 4.19 (2H, s), 6.95 (1H, s), 7.07 - 7.22 (3H, m), 7.38 (2H, m), 12.90 (1H, brs).
IR (KBr): 3425, 1591 ㎝-1.
실시예 6
화합물 I-21
공정 1
메탄올중의 화합물 5 (2.50 g, 7.17 mmol), 10 % 팔라듐 탄소 (499 mg) 및 트리에틸아민 (10 ml) 현탁액을 실온에서 4 atm 의 수소 분위기하에 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에서 증발시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하였다. 헥산 - 에틸 아세테이트 (1:1 v/v) 로 용리한 원하는 화합물을 함유하는 분획을 감압하에서 농축시켰다. 결정성 잔류물을 에틸 아세테이트 - 헥산 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 화합물 9 (2.18 g, 6.93 mmol, 97 %) 를 무색 결정으로 산출하였다.
공정 2
실시예 1 의 공정 5 와 동일한 방식으로 화합물 I-21 을 합성하였다.
융점: 199 - 201 ℃ 재결정화 용매: 에탄올 - 디이소프로필 에테르
C16H13FN203(HCl)1.0에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 57.07; H, 4.19; N, 8.32; Cl, 10.53; F, 5.64.
실측치 (%): C, 56.90; H, 4.21; N, 8.45; Cl, 10.29; F, 5.68.
NMR (DMSO-d6) δ:3.94 (3H, s), 4.45 (2H, s), 7.22 (2H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.51 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.29 (1H, brs).
IR (KBr): 3417, 1678 ㎝-1.
실시예 6 과 동일한 방식으로 화합물 I-22 및 I-23 을 합성하였다.
화합물 I-22
융점: 202 - 204 ℃.
Cl7H15FN2O3(HCl)0.1에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 64.22; H, 4.79; N, 8.81; Cl, 1.11; F, 5.98.
실측치 (%): C, 64.53; H, 4.72; N, 8.80; Cl, 1.09; F, 5.75.
NMR (DMSO-d6) δ: 2.51 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.46 (2H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.17 (4H, d, J = 7.2 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.27 (1H, brs).
IR (KBr): 3417, 1666 ㎝-1.
화합물 I-23
융점: 222 - 225 ℃ 재결정화 용매: 에탄올
Cl7H15FN203(HCl)1.0에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 58.21; H, 4.60; N, 7.99; Cl, 10.11; F, 5.42.
실측치 (%): C, 58.03; H, 4.49; N, 8.02; Cl, 9.83; F, 5.20.
NMR (DMSO-d6) δ: 3.21 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.37 (2H, t, J= 7.4 Hz), 3.95 (3H, s), 7.13 (2H, m), 7.27 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.28 (1H, brs).
IR (KBr): 3423, 1684 ㎝-1.
실시예 7
화합물 I-24
공정 1
실시예 4 의 공정 1 과 동일한 방식으로 화합물 I-24 를 합성하였다.
Cl5H11FN203(H20)0.5에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 61.02; H, 4.10; N, 9.49; F, 6.43.
실측치 (%): C, 61.26; H, 3.83; N, 9.56; F, 6.05.
NMR (DMSO-d6) δ: 4.21 (3H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.17 (2H, m), 7.39 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 8.6 Hz).
IR (KIBr): 3431, 1631 ㎝-1.
실시예 7 과 동일한 방식으로 화합물 I-25 를 합성하였다.
화합물 I-25
융점: 152 - 155 ℃.
Cl6H13FN203(HCl)0.2(H20)0.2에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 61.76; H, 4.41; N, 9.00; Cl, 2.28; F, 6.11.
실측치 (%): C, 61.64; H, 4.38; N, 9.04; Cl, 1.89; F, 5.85.
NMR (DMSO-d6) δ: 3.07 - 3.23 (4H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (2H, m), 7.27 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr): 3421, 1631 ㎝-1.
실시예 8
화합물 I-26
공정 1
DMF - THF (1:2 v/v, 3 ml) 중의 화합물 5 (900 mg, 2.58 mmol) 용액을 빙냉하에서 THF 중의 수소화나트륨 (60 %, 130 mg, 3.36 mmol) 현탁액에 적하하고, 혼합물을 45 분간 교반하였다. 물 (10 ml) 을 빙냉하에서 반응 혼합물에 첨가하고, 전체를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 (20 ml) 및 염수 (20 ml) 로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 감압하에서 증발시켜 수득한 결정성 잔류물을 디이소프로필 에테르 - 헥산으로 저작하여 화합물 10 을 이성질체들의 혼합물 (894 mg, 2.28 mmol, 88 %) 로서 무색 결정으로 산출하였다.
공정 2
2-브로모티아졸 (0.0413 ml, 0.458 mmol) 을 -78 ℃ 에서 디에틸 에테르중의 n-부틸리튬 (헥산중 1.50 M, 0.305 ml, 0.458 mmol) 용액에 적하하고, 혼합물을 20 분간 교반하였다. THF - 디에틸 에테르 (4:1 v/v, 2.5 ml) 중의 화합물 10 (151 mg, 0.383 mmol) 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 전체를 30 분간 교반하였다. 빙냉하에서 포화 염화암모늄 용액 (2 ml) 및 물로 반응을 중단시키고, 전체를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 (5 ml) 및 염수 (5 ml) 로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜 미정제 화합물 11 을 암갈색 오일로 산출하였다.
공정 3
47 % 브롬화수소산 (4 ml) 을 아세트산 (1.5 ml) 중의 미정제 화합물 11 용액에 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 빙냉하에서 5 N 수산화나트륨 용액으로 중화시킨 후, 물을 혼합물에 첨가하였다. 침전된 결정을 수집하고, 물로 세정하고, 메탄올로부터 재결정화시켜 화합물 I-26 (46.3 mg, 1.19 mmol, 31 %) 을 황색 결정으로 산출하였다.
융점: 137 - 139 ℃ 재결정화 용매: 메탄올
Cl8H11ClFN302S(H20)1.3에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 52.57; H, 3.33; N, 10.22; Cl, 8.62; F, 4.62; S, 7.80.
실측치 (%): C, 52.47; H, 3.01; N, 9.96; Cl, 8.72; F, 4.60; S, 7.84.
NMR (DMSO-d6) δ: 4.23 (2H, s), 7.17 (2H, m), 7.40 (2H, m), 8.33 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.92 (1H, s), 13.33 (1H, brs).
IR (KBr): 3429, 1631 ㎝-1.
실시예 8 과 동일한 방식으로 화합물 I-27 - I-31 을 합성하였다.
화합물 I-27
M.p.: 239-240 ℃ 재결정 용매: 에탄올
화합물 I-28
M.p.: 258-261 ℃ 재결정 용매: 메탄올-THF-아세토니트릴
화합물 I-29
M.p.: 208-211 ℃ 재결정 용매: 에틸아세테이트-헥산
화합물 I-30
M.p.: 189-192 ℃ 재결정 용매: 메탄올-에틸아세테이트
화합물 I-31
M.p.: 287-289 ℃ (분해) 재결정 용매: 메탄올-THF
실시예 9
화합물 I-32
공정 1
1N 수산화나트륨 용액을 화합물 5 (1.36g, 3.90 mmol) 의 에탄올 용액에 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 3.5 시간 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음 냉각 하에서 2N 염산으로 pH 5 로 산성화하고, 전체를 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정, 황산나트륨으로 건조하였다. 감압 증발하여 수득된 결정형 잔류물을 에틸아세테이트-메탄올-헥산으로 재결정하여, 화합물 12 (1.06 g, 3.17 mmol, 81 %)를 무색 결정으로서 수득하였다.
M.p.: 201-205 ℃.
NMR (CDC18) δ: 3.93 (3H, brs), 4.22 (2H, s), 7.16 (2H, m), 7.39 (2H, m), 7.53 (1H, s).
공정 2
1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (291 mg, 1.52 mmol)을 화합물 12 (337 mg, 1.01 mmol), 1-히드로벤조트리아졸 (207 mg, 1.53mmol) 및 페닐아세틱 히드라지드 (234 mg, 1.53 mmol) 의 THF (3 ml) 의 현탁액에 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 5.5 시간 교반하였다. 얼음 냉각 하에서 물 (15 ml) 로 반응을 중단시키고, 침전된 결정을 수집, 물로 세정 및 감압 건조하고, 미정제 화합물 13 (470 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
공정 3
미정제 생성물 13 (401 mg) 및 포스포러스옥시클로리드 (4 ml) 의 혼합물을 2 시간 환류하였다. 감압 하에서 포스포러스옥시클로리드의 과잉분을 제거하고, 얼음물을 첨가하고, 28 % 암모니아로 중화하였다. 침전된 결정을 수집, 물로 세정 및 감압 건조하고, 미정제 화합물 14 (251 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
공정 4
화합물 I-32 는 실시예 4 의 공정 1 과 유사한 방법으로 합성되었다.
M.p.: 169-172 ℃ 재결정 용매: 에틸아세테이트-디이소프로필 에테르
화합물 I-33 내지 화합물 I-50 은 실시예 9 와 유사한 방법으로 합성되었다.
화합물 I-33
M.p.: 206-208 ℃ 재결정 용매: 이소프로판올
화합물 I-34
M.p.: 180-182 ℃ 재결정 용매: 이소프로판올
화합물 I-35
M.p.: 255-257 ℃ 재결정 용매: 에탄올
화합물 I-36
M.p.: 262-265 ℃ 재결정 용매: 메탄올
화합물 I-37
M.p.: 266-268 ℃ 재결정 용매: 에탄올
화합물 I-38
M.p.: >300 ℃ 재결정 용매: 클로로포름-메탄올
화합물 I-39
M.p.: 247-249 ℃ 재결정 용매: 이소프로판올
화합물 I-40
M.p.: >300 ℃ 재결정 용매: 클로로포름-메탄올
화합물 I-41
M.p.: 175-177 ℃ 재결정 용매: 에틸아세테이트
화합물 I-42
M.p.: 250-253 ℃ 재결정 용매: 클로로포름-메탄올
화합물 I-43
M.p.: 103-105 ℃ 재결정 용매: 메탄올
화합물 I-44
M.p.: 246-250 ℃ 재결정 용매: 이소프로판올
화합물 I-45
M.p.: 272-276 ℃ 재결정 용매: 메탄올-이소프로판올
화합물 I-46
M.p.: 163-166 ℃ 재결정 용매: 에틸아세테이트
화합물 I-47
M.p.: 268-270 ℃ 재결정 용매: 아세토니트릴
화합물 I-48
M.p.: 249-252 ℃ 재결정 용매: 메탄올
화합물 I-49
M.p.: 263-266 ℃ 재결정 용매: 이소프로판올
화합물 I-50
M.p.: 169-173 ℃ 재결정 용매: 메탄올-이소프로판올
실시예 10
화합물 I-51
공정 1-3
화합물 I-51 는 실시예 6 의 공정 1, 실시예 9 의 공정 3, 및 실시예 4 의 공정 1 과 유사한 방법으로 합성되었다.
M.p.: 228-231 ℃ 재결정 용매: 에탄올
화합물 I-52 는 실시예 10 과 유사한 방법으로 합성되었다.
화합물 I-52
M.p.: 172-173 ℃ 재결정 용매: 이소프로판올
실시예 11
화합물 I-53
공정 1
1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (424 mg, 2.21 mmol)을 화합물 16 (502 mg, 2.09 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (297 mg, 2.20 mmol) 및 1-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로판-2-온 염산염 (445 mg, 2.19 mmol) 의 THF-DMF (5:1 v/v, 12 ml) 의 현탁액에 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 50 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 N-메틸모르폴린 (0.455 ml, 4.14 mmol)을 적가하고, 전체를 2 시간 교반하였다. 실온에서 물 (50 ml) 로 반응을 중단시키고, 침전된 결정을 수집, 물로 세정 및 감압 건조하고, 미정제 화합물 17 (549 mg) 을 담갈색 결정으로서 수득하였다.
공정 2 및 3
화합물 I-53 은 실시예 10 의 공정 2 및 실시예 4 의 공정 1 과 유사한 방법으로 합성되었다.
M.p.: 242-245 ℃ 재결정 용매: 에틸아세테이트
실시예 12
화합물 I-54
공정 1-5
화합물 I-54 는 실시예 6 의 공정 1, 실시예 9 의 공정 1, 실시예 11 의 공정 1, 실시예 10 의 공정 2, 및 실시예 4 의 공정 1 과 유사한 방법으로 합성되었다.
M.p.: 208-210 ℃ 재결정 용매: 아세토니트릴
화합물 I-55 는 실시예 12 와 유사한 방법으로 합성되었다.
화합물 I-55
M.p.: 150-151 ℃ 재결정 용매: 에틸아세테이트-헥산
실시예 13
화합물 I-56
공정 1
화합물 19 (302 mg, 0.850 mmol) 및 라웨손 시약 (Lawesson's reagent) (691 mg, 1.71 mmol) 의 피리딘 (4.5 ml) 용액을 110 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석, 0.1 N 염산 (15 ml x 2), 물 (15 ml) 및 염수 (15 ml) 로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 감압 증발하여 수득된 미정제 생성물에 실리카겔 크로마토그래피를 실시하였다. 원하는 화합물이 포함된, 에틸아세테이트로 용출된 분획을 감압 농축하고, 화합물 20 (126 mg, 0.357 mmol, 42 %)을 황색 결정으로서 수득하였다.
공정 2
화합물 I-56 은 실시예 4 의 공정 1 과 유사한 방법으로 합성되었다.
M.p.: 234-238 ℃ 재결정 용매: 메탄올-디에틸에테르
실시예 14
화합물 I-57
공정 1
화합물 I-22 는 실시예 13 의 공정 1 과 유사한 방법으로 합성되었다.
공정 2
화합물 I-57 은 실시예 4 의 공정 1 과 유사한 방법으로 합성되었다.
M.p. : 249-253 ℃ 재결정 용매: 메탄올
실시예 15
화합물 I-58
공정 1
탄산칼륨 (31.8 g, 0.230 mol) 및 디메틸 설페이트 (21.8 ml, 0.230 mol)를 3-니트로살리실산 23 (18.3 g, 0.100 mol) 의 아세톤 (400 ml) 용액에 실온에서 첨가하고, 50℃에서 15 시간 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 여과하고, 남아있는 무기 잔류물을 아세톤으로 세정하였다. 여액을 농축하고, 잔류물에 물 및 10 % 염산 (40 ml)을 첨가하고, 전체를 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증발하고, 화합물 24 (23.3 g, 정량적)을 무색 오일로서 수득하였다.
NMR (CDC13) δ: 3.97 (3H, s), 4.01 (3H, s), 7.28 (1H, dd, J= 8.1, 8.1 Hz), 7.92 (1H, dd, J= 8.1, 1.8 Hz), 8.03 (1H, dd, J= 8.1, 1.8 Hz).
공정 2
물 (30 ml), 철 분말 (15.5 g, 0.277 mol) 및 염화 암모늄 (1.85 g, 0.0347 mol)을 화합물 24 (14.6 g, 0.0693 mol) 의 99.5 % 에탄올 (300 ml) 용액에 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 4 시간 환류하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 여과하고, 남아있는 무기 잔류물을 에탄올로 세정하였다. 여액을 농축하고, 잔류물에 물 및 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 전체를 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 및 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 제거하고, 화합물 25 (11.4 g, 91 %) 을 무색 오일로서 수득하였다.
NMR (CDC13) δ: 3.85 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.91 (1H, dd, J=8.1, 2.1 Hz), 6.95 (1H, dd, J= 8.1, 8.1 Hz), 7.19 (1H, dd, J= 8.1, 2.1 Hz).
공정 3
피리딘 (10.2 ml, 0.126 mol) 및 아세트산 무수물 (8.90 ml, 0.0941 mol)을 화합물 25 (11.4 g, 0.0628 mol) 의 THF (30 ml) 용액에 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 얼음 냉각 하에서 1.5 시간 교반하고, 실온에서 30 분 더 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 10 % 염산 (35 ml)-얼음물-에틸아세테이트 혼합액에 붓고, 전체를 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 5 % 염산, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 감압 증발하여 수득된 결정형 잔류물을 헥산-에틸아세테이트 (4:1) 로 세정하고, 화합물 26 (12.7 g, 90 %)를 무색 결정으로서 수득하였다.
NMR (CDC13) δ: 2.24 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.16 (1H, dd, J=8.1, 8.1 Hz), 7.56 (1H, dd, J=8.1, 1.8 Hz), 7.86 (1H, brs), 8.55 (1H, dd, J=8.1, 1.8 Hz).
공정 4
라웨손 시약 (10.8 g, 0.0267 mol)을 화합물 26 (11.9 g, 0.0535 mol) 의 톨루엔 (150 ml) 현탁액에 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 70 ℃에서 2 시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 감압 증발하여 수득된 미정제 생성물에 실리카겔 크로마토그래피를 실시하였다. 원하는 화합물이 포함된, 헥산-에틸아세테이트 (2:1 v/v) 로 용출된 분획을 감압 농축하였다. 결정형 잔류물을 헥산-에틸아세테이트로 세정하고, 화합물 27 (12.2 g, 95 %) 을 황색 결정으로서 수득하였다.
NMR (CDC13) δ: 2.79 (3H, s), 3.90(3H, s), 3.94(3H, s), 7.22 (1H, dd, J= 8.1, 8.1 Hz), 7.72 (1H, dd, J= 8.1, 1.8 Hz), 9.01 (1H, dd, J= 8.1, 1.8 Hz), 9.14 (1H, brs).
공정 5
6N 수산화칼륨 용액 (9.30 ml, 56.0 mmol)을 화합물 27 (3.35 g, 14.0 mmol) 및 적혈염 (potassium ferricyanide) (9.22 g, 28.0 mmol) 의 수용액 (55 ml) 에 60 ℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 10 % 염산 (20 ml)-얼음물-에틸아세테이트 혼합액에 붓고, 전체를 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 감압 증발하여 수득된 미정제 생성물에 실리카겔 크로마토그래피를 실시하였다. 원하는 화합물이 포함된, 클로로포름-메탄올 (15:1 v/v) 로 용출된 분획을 감압 농축하였다. 결정형 잔류물을 디이소프로필에테르-에틸아세테이트로 세정하고, 화합물 28 (1.52 g, 49 %) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
NMR (DMSO-d6) δ: 2.83 (3H, s), 4.12 (3H, s), 7.64 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.79 (1H, d, J=8.4 Hz), 12.91 (1H, brs).
공정 6
화합물 29 (94 %) 는 실시예 9 의 공정 2 와 유사한 방법으로 무색 결정으로서 합성되었다.
NMR (CDC13) δ: 2.85 (3H, s), 3.70 (2H, s), 4.49 (3H, s), 7.04 (2H, m),7.33 (2H, m), 7.59 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.09 (1H, d, J=8.4 Hz), 9.30 (1H, d, J=6.9 Hz), 10.93 (1H, d, J=6.9 Hz).
공정 7
화합물 30 (91 %) 는 실시예 9 의 공정 3 과 유사한 방법으로 무색 결정으로서 합성되었다.
NMR (CDC13) δ: 2.87 (3H, s), 4.24 (3H, s), 4.29 (2H, s), 7.05 (2H, m), 7.37 (2H, m), 7.60 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.86 (1H, d, J=8.4 Hz).
공정 8
화합물 I-58 (47 %) 은 실시예 4 의 공정 1 과 유사한 방법으로 무색 결정으로서 합성되었다.
M.p.: 183-184 ℃ 재결정 용매: 클로로포름-에틸아세테이트
화합물 I-59 내지 화합물 I-61 는 실시예 15 와 유사한 방법으로 합성되었다.
화합물 I-59
M.p.: 168-169 ℃ 재결정 용매: 헥산-에틸아세테이트
화합물 I-60
M.p.: 197-198 ℃ 재결정 용매: 클로로포름-에틸아세테이트
화합물 I-61
M.p.: 195-196 ℃ 재결정 용매: 클로로포름-에틸아세테이트
실시예 16
화합물 I-62
공정 1
1N 수산화나트륨 용액 (40 ml)를 문헌 (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2789-2811, (1992))에 기재된 화합물 31 (2.06 g, 8.12 mmol) 에 실온에서 첨가하고, 상기 화합물을 1 시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음 냉각 하에서 2N 염산으로 중화하였다. 침전된 결정을 수집하고, 물로 세정, 감압 건조하여,화합물 32 (1.49 g, 6.60 mmol, 81%)를 무색 결정으로서 수득하였다.
NMR (DMSO-d6) δ: 2.62 (3H, s), 3.78 (3H, s), 8.75 (1H, s), 13.43 (1H, brs).
공정 2
화합물 33 은 실시예 9 의 공정 2 와 유사한 방법으로 합성되었다.
NMR (DMSO-d6) δ: 2.62 (3H, s), 3.55 (2H, s), 3.78 (3H, s), 7.16 (2H, m), 7.38 (2H, m), 8.33 (1H, s), 10.42 (1H, brs), 10.48 (1H, brs).
공정 3
화합물 34 는 실시예 9 의 공정 3 과 유사한 방법으로 합성되었다.
NMR (DMSO-d6) δ: 2.65 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.42 (2H, s), 7.22 (2H, m), 7.47 (2H, m), 8.77 (1H, s).
공정 4
나트륨메톡시드 (28 % 메탄올 용액, 1.5 ml)를 화합물 34 (599 mg, 1.67 mmol) 의 메탄올 (6 ml) 의 현탁액에 첨가하고, 상기 혼합물을 1.5 시간 환류하였다. 얼음 냉각 하에서 물 (30 ml) 로 반응을 중단시킨 후, 1N 염산으로 중화하였다. 침전된 결정을 수집, 물로 세정 및 감압 건조하고, 미정제 화합물 35 (495 mg, 1.40 mmol, 84 %) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
NMR (DMSO-d6) δ: 2.58 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.36 (2H, s), 4.55 (3H, s), 7.22 (2H, m), 7.44 (2H, m), 8.54 (1H, s).
공정 5
화합물 I-62 는 실시예 4 의 공정 1 과 유사한 방법으로 합성되었다.
M.p.: 229-232 ℃ 재결정 용매: 메탄올
실시예 17
화합물 I-63
공정 1
탄산칼륨 (무수물, 8.3 g, 60.0 mmol) 및 요오드화메틸 (4.7 g, 33.0 mmol)을 시판되는 화합물 36 (7.74 g, 30.0 mmol) 의 DMF (50 ml) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과한 후, 여액에 물 (100 ml) 을 첨가하고, 전체를 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 (50 ml) 및 염수 (50 ml) 로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 감압 증발하여 수득된 미정제 생성물에 실리카겔 크로마토그래피를 실시하였다. 원하는 화합물이 포함된, 헥산-에틸아세테이트 (1:1 v/v) 로 용출된 분획을 감압 농축하고, 화합물 37 (7.32 g, 26.9 mmol, 89.7 %) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
NMR (CDC13) δ: 4.17 (3H, s), 7.55 (1H, dd, J=4.2, 1.8 Hz), 7.80 (1H, s), 8.53 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 9.01 (1H, dd, J=4.2, 1.8 Hz).
공정 2
페닐 리튬 (17.0 % 시클로헥산-디에틸에테르 용액, 1.0 ml)을 디에틸에테르 (무수, 10 ml) 에 첨가하고, 상기 혼합물을 -75 ℃에서 5 분간 교반하였다. 이 용액에 화합물 37 (272 mg, 1.0 mmol) 의 디에틸에테르 (5 ml) 용액을 조심스럽게 적가하고, 전체를 1.5 시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 5-(4-플루오로페닐설파닐)푸란-2-카르보닐 클로리드의 디에틸에테르 (6.0 ml) 용액을 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 염산-THF (2.5:7.5 v/v)을 적가하여 반응을 중단시키고, 실온으로 승온하였다. 상기 반응 혼합물에 물 (40 ml)을 첨가하고, 전체를 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 (50 ml) 및 염수 (50 ml) 로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 감압 증발하여 수득된 암갈색 오일로서의 미정제 생성물에 실리카겔 크로마토그래피를 실시하였다. 원하는 화합물이 포함된, 헥산-에틸아세테이트 (3:1 v/v) 로 용출된 분획을 감압 농축하고, 화합물 38 (65.0mg, 0.16 mmol, 16.0 %) 을 황색 오일로서 수득하였다.
NMR (CDC13) δ: 4.12 (3H, s), 6.50 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.01-7.06 (2H, m), 7.13 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.44-7.49 (2H, m), 7.60 (1H, s), 7.60-7.64 (1H, m), 8.60 (1H, dd, J=8.6, 1.8 Hz), 9.05 (1H, dd, J=4.2, 1.8 Hz).
공정 3
피리딘 염산염 (140 mg, 1.20 mmol)를 화합물 38 (50 mg, 0.12 mmol) 에 첨가하고, 상기 혼합물을 190 ℃에서 15 분간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 상기 반응 혼합물에 얼음물 (15 ml)을 첨가하고, 전체를 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 (50 ml) 및 염수 (50 ml) 로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 감압 건조하여 수득된 황색 결정형 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세정하고, 화합물 I-63 (36 mg, 0.09 mmol, 75.0 %)을 수득하였다.
M.p.: 120-122 ℃ 재결정 용매: 디이소프로필 에테르
화합물 I-64 는 실시예 17 과 유사한 방법으로 합성되었다.
화합물 I-64
M.p.: 126-128 ℃ 재결정 용매: 디에틸에테르
실시예 18
화합물 I-65
공정 1
탄산칼륨 (10.5 g, 76.0 mmol) 및 요오드화메틸 (6.2 g, 43.7 mmol) 을 7-브로모-5-클로로-8-히드록시퀴놀린 39 (9.8 g, 38.0 mmol) 의 DMF (70 ml) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 물로 반응 중단시킨 후, 침전된 결정을 상기 반응 혼합물을 수집하고, 물로 세정하였다. 상기 결정을 에틸아세테이트에 용해시키고, 황산마그네슘으로 건조, 활성 탄소로 처리하였다. 용매를 감압 제거하고, 화합물 40 (9.0 g, 33.0 mmol, 87 %)를 무색 결정으로서 수득하였다.
공정 2
브롬 (6.4 g, 40 mmol) 및 피리딘 (1.6 g, 40 mmol)을 공정 1에서 수득된 화합물 40 (5.17 g, 20 mmol) 의 사염화탄소 (40 ml) 용액에 실온에서 적가하고, 상기 혼합물을 15 시간 환류하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물에 2N 수산화나트륨 용액 (22 ml, 44 mmol)을 적가하였다. 10 분간 교반한 후, 전체를 디클로로메탄으로 추출하고, 물로 세정, 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 증발하여 수득된 미정제 생성물에 실리카겔 크로마토그래피를 실시하였다. 원하는 화합물이 포함된, 헥산-에틸아세테이트 (4:1 v/v) 로 용출된 분획을 감압 농축하고, 화합물 41 (4.78 g, 13.6 mmol, 68 %) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
공정 3
아세트산칼륨 (8.84 g, 90 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (16.8 g, 66 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (1.7 g, 1.5 mmol)을 화합물 42 (8.68 g, 60 mmol) 의 톨루엔 (40 ml) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 3 시간 환류하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 5 분간 교반하였다. 전체를 에틸아세테이트로 추출하고, 물로 세정, 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 증발하여 수득된 적자색 오일로서의 미정제 생성물에 실리카겔 크로마토그래피를 실시하였다. 원하는 화합물이 포함된, 헥산-에틸아세테이트 (50:1 v/v) 로 용출된 분획을 감압 농축하고, 화합물 43 (9.5 g, 40 mmol, 67 %) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
공정 4
공정 3 에서 수득된 화합물 43 (944 mg, 4 mmol), 2M 탄산칼륨 용액 (4.5 ml, 9 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (350 mg, 0.3 mmol)을 공정 2 에서 수득된 화합물 41 (1.05 g, 3 mmol) 의 DMF (40 ml) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 70 ℃에서 5 시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 여액에 물 (100 ml) 을 첨가하였다. 전체를 에틸아세테이트로 추출하고, 물로 세정, 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 증발하여 수득된 황색 오일로서의 미정제 생성물에 실리카겔 크로마토그래피를 실시하였다. 원하는 화합물이 포함된, 헥산-에틸아세테이트 (3:1 v/v) 로 용출된 분획을 감압 농축하고, 화합물 44 (340 mg, 0.89 mmol, 30 %) 을 담황색 결정으로서 수득하였다. 혼합물로서 수득된 분획들을 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피를 재실시하였다. 원하는 화합물이 포함된, 톨루엔-에틸아세테이트 (9:1 v/v) 로 용출된 분획을 감압 농축하고, 화합물 44 (259 mg, 0.68 mmol)를 담황색 결정으로서 수득하였다. 총 수율은 53 % 였다.
공정 5
페닐 리튬 (2M 시클로헥산 용액, 0.5 ml, 1 mmol)을 디에틸에테르 (10 ml) 에 첨가하고, 상기 혼합물을 -78 ℃ 로 냉각하였다. 이 용액에 화합물 44 (200 mg, 0.53 mmol) 의 디에틸에테르 (5 ml) 용액을 적가하고, 전체를 -78 ℃에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 CO2기체를 60 분간 버블링하고, 0 ℃ 로하여 염화 암모늄 수용액으로 반응을 중단시켰다. 전체를 에틸아세테이트로 추출하고, 물로 세정, 황산나트륨으로 건조하였다. 감압 증발하여 수득된 결정형 잔류물을 디에틸에테르로 세정하고, 화합물 45 (110 mg, 0.32 mmol, 64 %)를 무색 결정으로서 수득하였다.
공정 6
히드로브롬산-아세트산 (4 ml - 1 ml)을 화합물 45 (70 mg, 0.2 mmol) 에 실온에서 적가하고, 상기 혼합물을 110 ℃에서 60 분간 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 전체를 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 및 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 감압 증발하여 수득된 미정제 잔류물을 에틸아세테이트로 세정하고, 화합물 I-65 (59 mg, 0.18 nunol, 88 %)을 무색 결정으로서 수득하였다.
M.p.: 222-224 ℃ 재결정 용매: 에틸아세테이트
실시예 19
화합물 I-66, 화합물 I-67
공정 1
1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (67 mg, 0.35 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (46 mg, 0.35 mmol)을, 실시예 18 와 유사한 방법에 의해 합성된 화합물 45 (100 mg, 0.29 mmol) 의 DMF (10 ml) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 에탄올 (10 ml) 및 트리에틸아민 (0.1 ml, 1 mmol)를 얼음 냉각 하에서 적가한 후, 30 분간 환류하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하고, 물로 세정, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 제거하고, 화합물 46 (70 mg, 0.19 mmol, 65 %)를 담황색 결정으로서 수득하였다.
공정 2
염화 알루미늄 (48 mg, 0.36 mmol)을 화합물 46 (45 mg, 0.12 mmol) 의 디클로로메탄 (6 ml) 용액에 얼음 냉각 하에서 첨가하고, 상기 혼합물을 10 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 디클로로메탄 중의 에탄티올 (1M, 디클로로메탄 중, 120 ㎕, 0.12 mmol)을 적가하고, 전체를 60 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 전체를 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨, 1N 염산 및 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 제거하고, 담황색 결정형 잔류물을 수득하고, 디에틸에테르로 재결정하여, 화합물 I-66 (22 mg, 0.061 mmol, 51 %)을 황색 결정으로서 수득하였다.
M.p.: 99-101 ℃ 재결정 용매: 디에틸에테르
공정 3
트리에틸아민 (122 mg, 1.2 mmol) 및 10 % 팔라듐-카본 (460 ㎍, 0.2 %/w)을 화합물 46 (230 mg, 0.62 mmol) 의 메탄올-DMF (10 ml - 2 ml) 용액에 얼음 냉각 하에서 첨가하고, 상기 혼합물을 4 atm 의 수소 분위기 하에서 96 시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과, 감압 증발하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 증발하여 수득된 황색 오일로서의 미정제 생성물에 실리카겔 크로마토그래피를 실시하였다. 원하는 화합물이 포함된, 헥산-에틸아세테이트 (2:1 v/v) 로 용출된 분획을 감압 농축하고, 화합물 47 (56 mg, 0.172 mmol, 28 %) 을 담황색 결정으로서 수득하였다. 화합물 47 (55 mg, 0.16 mmol)을 공정 2 와 유사하게 반응시켜 화합물 I-67 (34mg, 0.105 mmol, 65 %)을 수득하였다.
M.p.: 103-105 ℃ 재결정 용매: 디이소프로필 에테르
화합물 I-68 및 I-69 은 실시예 19 와 유사한 방법으로 합성되었다.
화합물 I-68
M.p.: 226-228 ℃ 재결정 용매: 디이소프로필 에테르
화합물 I-69
M.p.: 169-171 ℃ 재결정 용매: 디이소프로필 에테르
NMR (CDC13) δ: 3.09 (3H, s), 4.22 (2H, s), 7.00-7.08 (2H, m), 7.12-7.25 (2H, m), 7.70-7.80 (1H, brs), 8.20-8.38 (2H, m), 8.68-8.80 (1H, m).
실시예 20
화합물 I-70
공정 1
페닐 리튬 (2M 시클로헥산 용액, 1.8 ml, 3.6 mmol)을 디에틸에테르 (25 ml)에 첨가하고, 상기 혼합물을 -78 ℃ 로 냉각하였다. 이 용액에 화합물 44 (700 mg, 1.84 mmol) 의 디에틸에테르 (10 ml) 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 교반한 후, 트리이소프로필 보레이트 (383 mg, 3.7 mmol) 의 디에틸에테르 (2 ml) 용액을 적가하였다. 30 분 교반 후, 상기 반응 혼합물을 0 ℃ 로 승온한 후, 1N 염산으로 중화하였다. 전체를 에틸아세테이트로 추출하고, 물로 세정, 황산나트륨으로 건조하였다. 감압 증발하여 수득된 담황색 오일로서의 미정제 생성물에 실리카겔 크로마토그래피를 실시하였다. 원하는 화합물이 포함된, 헥산-에틸아세테이트 (1:2 v/v) 로 용출된 분획을 감압 농축하고, 화합물 48 (70 mg, 0.2 mmol, 11 %) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
공정 2
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (24 mg, 0.021 mmol), 2-브로모피리미딘 (47.7 mg, 0.3 mmol) 및 2M 탄산나트륨 용액 (110 ㎕, 0.22 mmol)을 공정 1 에 의해 수득된 화합물 48 (70 mg, 0.2 mmol) 의 DME-에탄올 (3 ml-2 ml) 용액에 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 2 시간 환류하였다. 냉각 후, 얼음물로 반응을 중단시키고, 전체를 에틸아세테이트로 추출하고, 물로 세정, 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 증발하여 수득된 황색 오일로서의 미정제 생성물에 실리카겔 크로마토그래피를 실시하였다. 원하는 화합물이 포함된, 헥산-에틸아세테이트 (2:1 v/v) 로 용출된 분획을 감압 농축하고, 화합물 49 (40mg, 0.11 mmol, 52 %) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.
공정 3
피리딘 염산염 (100 mg, 0.87 mmol)을 공정 2 에 의해 수득된 화합물 49 (40 mg, 0.11 mmol) 에 첨가하고, 상기 혼합물을 170 ℃에서 10 분간 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물에 얼음물을 첨가하고, 전체를 에틸아세테이트로 추출하고, 물로 세정, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 제거하고, 담황색 결정형 잔류물을 수득하고, 디이소프로필 에테르로 재결정하여, 화합물 I-70 (28 mg, 0.08 mmol, 70 %) 을 황색 결정으로서 수득하였다.
M.p.: 204-207 ℃ 재결정 용매: 디이소프로필 에테르
화합물 I-71 은 실시예 20 과 유사한 방법으로 합성되었다.
화합물 I-71
M.p.: 150-152 ℃ 재결정 용매: 디이소프로필 에테르
실시예 22
화합물 I-73
공정 1
페닐 리튬 (2M 시클로헥산 용액, 0.5 ml, 1 mmol)을 디에틸에테르 (15 ml) 에 첨가하고, 상기 혼합물을 -78 ℃ 로 냉각하였다. 이 용액에 실시예 18 과 유사한 방법으로 합성된 화합물 44 (190 mg, 0.5 mmol) 의 디에틸에테르 (4 ml) 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 교반한 후, 프로피오닐 클로리드 (92.5 mg, 1.0 mmol) 의 디에틸에테르 (2 ml) 용액을 적가하였다. 30 분 교반 후, 염화 암모늄으로 반응을 중단시켰다. 전체를 에틸아세테이트로 추출하고, 물로 세정, 황산나트륨으로 건조하였다. 감압 증발하여 수득된 담황색 오일로서의 미정제 생성물에 실리카겔 크로마토그래피를 실시하였다. 원하는 화합물이 포함된, 헥산-에틸아세테이트 (3:1 v/v) 로 용출된 분획을 감압 농축하고, 화합물 13 을 황색 오일로서 수득하였다. 화합물 51 을 실시예 20 의 공정 3 과 유사한 방법을 반응시켜, 화합물 I-73 (6 mg, 0.0174 mmol, 4 %)을 수득하였다.
M.p: 125-127 ℃ 재결정 용매: 에틸아세테이트
실시예 23
화합물 I-74, 화합물 I-75
공정 1
5,7-디브로모-8-히드록시퀴놀린 52 (6.04 g, 20.0 mmol)을 수소화나트륨 (960 mg, 24 mmol) 의 THF (160 ml) 현탁액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. -78 ℃ 로 냉각 후, 상기 반응 혼합물에 n-부틸리튬 (1.6 M 헥산 용액, 13.8 ml)를 적가하였다. 15 분간 교반한 후, 상기 반응 혼합물에 요오드화메틸 (3.4 g, 24 mmol) 의 THF (15 ml) 용액을 적가하였다. 2 시간 교반 후, 2N 염산의 THF (30 ml) 용액을 적가하여 반응을 중단시키고, 실온으로 승온하였다. 상기 반응 혼합물에 1M 탄산수소나트륨 용액 (100 ml)을 적가한 후, 수용액층을 분리하고, 디클로로메탄 (50 ml x 3) 으로 추출하였다. 합하여진 유기층을 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 제거하고, 얻어진 결정형 잔류물을 클로로포름-디이소프로필 에테르로 세정하여, 화합물 53 (3.8 g, 16 mmol, 80 %)를 담갈색 결정으로서 수득하였다.
공정 2
탄산칼륨 (4.2 g, 30.4 mmol) 및 요오드화메틸 (2.58 g, 18.2 mmol)을 공정 1 에 의해 수득된 화합물 53 (3.60 g, 15.2 mmol) 의 DMF (30 ml) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 물로 반응 중단시킨 후, 침전된 결정을 상기 반응 혼합물을 수집하고, 물로 세정하였다. 상기 결정을 에틸아세테이트에 용해시키고, 황산마그네슘으로 건조, 활성 탄소로 처리하였다. 감압 증발하여 결정형 잔류물을 수득하였다. 수용성 여액을 에틸아세테이트로 추출하고, 세정 및 건조하였다. 용매를 감압 제거하고, 자주색 오일을 수득하였다. 상기 결정형 잔류물 및 자주색 오일을 합하고, 실리카겔 크로마토그래피를 실시하였다. 원하는 화합물이 포함된, 헥산-에틸아세테이트 (2:1 v/v) 로 용출된 분획을 감압 농축하고, 화합물 54 (2.57 g, 10.2 mmol, 67 %) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.
공정 3
브롬 (1.9 g, 11.2 mmol)을 공정 2 에 의해 수득된 화합물 54 (1.4 g, 5.6 mmol) 의 사염화탄소 (8 ml) 용액을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 1 시간 환류하였다. 실온으로 냉각 후, 상기 반응 혼합물에 피리미딘 (886 mg, 11.2 mmol)을 적가하였다. 전체를 4 시간 환류하고, 냉각 후 유기층을 데칸테이션하여 분리하였다. 2N 수산화나트륨 용액 (10 ml, 40 mmol)을 상기 오일 잔류물에 첨가하고, 전체를 디클로로메탄으로 추출, 세정하고, 합하여진 유기층을 건조하였다. 감압 증발하여 수득된 유상물로서의 미정제 생성물에 실리카겔 크로마토그래피를 실시하였다. 원하는 화합물이 포함된, 헥산-에틸아세테이트 (3:1 v/v) 로 용출된 분획을 감압 농축하고, 화합물 55 (470 mg, 1.4 mmol, 25 %) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.
공정 4
실시예 8 의 공정 3 에 의해 수득된 화합물 43 (283 mg, 1.2 mmol), 2M 탄산칼륨 용액 (1 ml, 2 mmol), 팔라듐 아세테이트 (11 mg, 0.05 mmol) 및 트리페닐포스핀 (26.2 mg, 0.1 mmol)을 공정 3 에 의해 수득된 화합물 55 (331 mg, 1 mmol) 의 DMF (4 ml) 용액에 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 60 ℃에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 화합물 45 (28.3 mg, 0.12 mmol), 팔라듐 아세테이트 (11 mg, 0.05 mmol) 및 트리페닐포스핀 (26.2 mg, 0.1 mmol)을 첨가하고, 전체를 가열하에서 2 시간 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 전체를 에틸아세테이트를 추출, 세정 및 건조하였다. 감압 증발하여 수득된 황색 오일로서의 미정제 생성물에 실리카겔 크로마토그래피를 실시하였다. 원하는 화합물이 포함된, 헥산-에틸아세테이트 (4:1 v/v) 로 용출된 분획을 감압 농축하고, 화합물 56 (250 mg, 0.68 mmol, 68 %) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.
공정 5
화합물 56 (290 mg, 0.81 mmol) 을 실시예 18 의 공정 5 과 유사한 방법을 반응시켜, 화합물 57 (175 mg, 0.54 mmol, 66 %)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
공정 6
화합물 57 (50 mg, 0.15 mmol) 을 실시예 18 의 공정 6 과 유사한 방법을 반응시켜, 화합물 I-74 (36 mg, 0.12 mmol, 80 %) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.
M.p.: 235-238 ℃ 재결정 용매: 디이소프로필에테르-에틸아세테이트
공정 7
화합물 57 (115 mg, 0.35 mmol) 을 실시예 19 의 공정 1 과 유사한 방법을반응시켜, 화합물 58 (80 mg, 0.23 mmol, 65 %) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.
공정 8
화합물 58 (80 mg, 0.23 mmol) 을 실시예 19 의 공정 2 와 유사한 방법을 반응시켜, 화합물 I-75 (19 mg, 0.06 mmol, 24 %) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.
M.p.: 74-75 ℃ 재결정 용매: 디이소프로필에테르
실시예 24
화합물 I-76, I-77
공정 1
탄산칼륨 (27.6 g, 200.0 mmol) 및 요오드화메틸 (15.6 g, 110 mmol)을 5,7-디브로모-8-히드록시퀴놀린 52 (30.3 g, 100.0 mmol) 의 DMF (160 ml) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 5 시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 침전된 결정을 수집하고, 물로 세정하였다. 상기 결정을 에틸아세테이트에 용해시키고, 황산마그네슘으로 건조, 활성 탄소로 처리하였다. 용매를 감압 증발하고, 화합물 59 (28.3 g, 89.3 mmol, 89 %)를 무색 결정으로서 수득하였다.
공정 2
2M 탄산칼륨 용액 (10 ml, 20 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (350 mg, 0.3 mmol) 및 페닐보론산 (1.46 g, 12 mmol)을 화합물 59 (3.17 g, 10 mmol) 의 톨루엔-메탄올 (100 ml-10 ml) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 110 ℃에서 40 시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음물에 부은 후, 전체를 5 분간 교반, 톨루엔으로 추출하고, 물로 세정, 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 증발하여 수득된 황색 오일로서의 미정제 생성물에 실리카겔 크로마토그래피를 실시하였다. 원하는 화합물이 포함된, 헥산-에틸아세테이트 (4:1 v/v) 로 용출된 분획을 감압 농축하고, 화합물 60 (2.0 g, 6.4 mmol, 64 %) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
공정 3
화합물 60 (1.8 g, 5.7 mmol) 을 실시예 18 의 공정 5 과 유사한 방법을 반응시켜, 화합물 61 (1.18 g, 4.2 mmol, 74 %)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
공정 4
화합물 61 (860 mg, 3.1 mmol) 을 실시예 19 의 공정 1 과 유사한 방법을 반응시켜, 화합물 62 (820 mg, 0.27 mmol, 86 %)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
공정 5
화합물 62 (830 mg, 2.7 mmol) 을 실시예 23 의 공정 3 과 유사한 방법을 반응시켜, 화합물 64 (650 mg, 1.68 mmol, 62 %)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
공정 6
1,2-디브로모에탄 (12 ㎕, 0.15 mmol), 화합물 42 (578 mg, 3 mmol) 및 클로로트리메틸실란 (12.5 ㎕, 0.1 mmol)을 아연 (210 mg, 3.23 mmol) 의 THF (3 ml) 현탁액에 첨가하고, 상기 혼합물을 20 분간 교반하고, 방치하였다. 침전된 아연 위의 액체는 공정 7 의 화합물 63 으로서 사용되었다.
공정 7
팔라듐 아세테이트 (11 mg, 0.05 mmol), 트리페닐포스핀 (26 mg, 0.1 mmol) 및 공정 6 에 의해 수득된 화합물 63 의 THF (2 ml) 용액을 공정 5 에 의해 수득된 화합물 64 (300 mg, 0.78 mmol) 의 THF (10 ml) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 60 ℃에서 90 분간 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 용액으로 상기 반응 혼합물 반응을 중단시키고, 에틸아세테이트로 추출하고, 물로 세정, 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 증발하여 수득된 황색 오일로서의 미정제 생성물에 실리카겔 크로마토그래피를 실시하였다. 원하는 화합물이 포함된, 헥산-에틸아세테이트 (3:1 v/v) 로 용출된 분획을 감압 농축하고, 화합물 65 (280 mg, 0.67 mmol, 86 %) 을 황색 오일로서 수득하였다.
공정 8
화합물 65 (280 mg, 0.67 mmol) 을 실시예 19 의 공정 2 와 유사한 방법을 반응시켜, 화합물 I-76 (91 mg, 0.23 mmol, 34 %)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
M.p.: 101-103 ℃ 재결정 용매: 디이소프로필 에테르
공정 9
4N 수산화리튬 용액 (0.5 ml, 2 mmol)을 공정 8 에 의해 수득된 화합물 I-76 (28 mg, 0.067 mmol) 의 에탄올 (2 ml) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 70 ℃에서 3 시간 교반하였다. 감압 증발하여 수득된 황색 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하고, 물로 세정, 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 증발하여 수득된 연녹색 결정을 에틸아세테이트로 세정하고, 미정제 화합물 I-77 (20 mg, 0.054 mmol, 77 %)을 연녹색 결정으로서 수득하였다.
M.p.: 221-224 ℃ 재결정 용매: 에틸아세테이트
실시예 25
화합물 I-78
공정 1
1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (346 mg, 1.8 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (237 mg, 1.8 mmol)을 화합물 66 (284 mg, 1.5 mmol) 의 DMF (10 ml) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 얼음 냉각 하, 상기 반응 혼합물에 벤질아민 (171 mg, 1.6 mmol)을 적가하고, 전체를 실온에서 60 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 얼음물을 첨가하고, 전체를 에틸아세테이트를 추출하고, 물로 세정, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 제거하고, 결정형 잔류물을 얻고, 이소프로판올로 재결정하여 화합물 I-78 (160 mg, 0.57 mmol, 38 %)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
M.p.: 125-127 ℃ 재결정 용매: 이소프로판올
화합물 I-79 내지 화합물 I-82 는 실시예 25 와 유사한 방법으로 합성되었다.
화합물 I-79
M.p.: 155-157 ℃ 재결정 용매: 에틸아세테이트
화합물 I-80
M.p.: 169-171 ℃ 재결정 용매: 에틸아세테이트
화합물 I-81
M.p.: 218-220 ℃ 재결정 용매 : 클로로포름
화합물 I-82
M.p.: 156-158 ℃ 재결정 용매: 에틸아세테이트
화합물 I-83 내지 화합물 I-104 는 실시예 10 과 유사한 방법으로 합성되었다.
화합물 I-83
M.p.: 220-224 ℃ 재결정 용매: 에탄올
화합물 I-84
M.p.: 253-258 ℃ 재결정 용매: 에탄올
화합물 I-85
M.p.: 242-246 ℃ 재결정 용매: 이소프로판올
화합물 I-86
M.p.: 239-241 ℃ 재결정 용매: 디이소프로필 에테르
화합물 I-87
M.p.: 283-284 ℃ 재결정 용매: 메탄올
화합물 I-88
M.p.: 275-276 ℃ 재결정 용매: 메탄올
화합물 I-89
M.p.: 294-298 ℃ 재결정 용매: 이소프로판올
화합물 I-90
M.p.: 252-254 ℃ 재결정 용매: 에탄올
화합물 I-91
M.p.: 112-214 ℃ 재결정 용매: 메탄올
화합물 I-92
M.p.: 249-252 ℃ 재결정 용매 : 메탄올-아세토니트릴-물
화합물 I-93
M.p.: 279-281 ℃ 재결정 용매: 에틸아세테이트
화합물 I-94
M.p.: 119-121 ℃ 재결정 용매: 에탄올
화합물 I-95
M.p.: 222-224 ℃ 재결정 용매 : 에탄올
화합물 I-96
M.p.: 257-259 ℃ 재결정 용매: 에탄올
화합물 I-97
M.p.: 250-252 ℃ 재결정 용매: 메탄올
화합물 I-98
M.p.: 202-205 ℃ 재결정 용매: 에탄올
화합물 I-99
M.p.: 214-216 ℃ 재결정 용매: 에탄올
화합물 I-100
M.p.: 224-226 ℃ 재결정 용매: 에탄올
화합물 I-101
M.p.: 221-223 ℃ 재결정 용매: 에탄올
화합물 I-102
M.p.: 98-100 ℃ 재결정 용매: 에탄올
화합물 I-103
M.p.: 179-181 ℃ 재결정 용매: 에탄올
화합물 I-104
실시예 26
화합물 I-105
공정 1
수소화나트륨 (60 %, 68 mg, 1.70 mmol) 및 4-플루오로벤질브로미드 (319 mg, 1.70 mmol)을 화합물 67 (440 mg, 1.30 mmol) 의 THF (4 ml) - DMF (1 ml) 용액에 얼음 냉각 하에서 첨가하고, 상기 혼합물을 얼음 냉각 하에서 1 시간, 및 실온에서 3 시간 교반하였다. 물로 상기 반응 혼합물의 반응을 중단시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 물로 세정, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 제거하여 수득된 미정제 생성물에 실리카겔 크로마토그래피를 실시하였다. 원하는 화합물이 포함된, 에틸아세테이트로 용출된 분획을 감압 농축하고, 화합물 68 (191 mg, 0.430 mmol, 33 %) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
공정 2
화합물 I-105 는 실시예 4 의 공정 1 과 유사한 방법으로 합성되었다.
M.p.: 244-246 ℃ 재결정 용매: 메탄올
화합물 I-106 내지 화합물 I-121 은 실시예 26 과 유사한 방법으로 합성되었다.
화합물 I-106
M.p.: 165-166 ℃ 재결정 용매: 에탄올-디에틸에테르
화합물 I-107
M.p.: 177-178 ℃ 재결정 용매: 에틸아세테이트-헥산
화합물 I-108
M.p.: 240-243 ℃ 재결정 용매: 에탄올
화합물 I-109
M.p.: 195-197 ℃ 재결정 용매: 에틸아세테이트
화합물 I-110
M.p.: 203-205 ℃ 재결정 용매: 에틸아세테이트
화합물 I-111
M.p.: 154-156 ℃ 재결정 용매: 에탄올
화합물 I-112
M.p.: 219-221 ℃ 재결정 용매: 메탄올
화합물 I-113
M.p.: 246-248 ℃ 재결정 용매: 메탄올
화합물 I-114
M.p.: 291-292 ℃ 재결정 용매: 메탄올
화합물 I-115
M.p.: 292-297 ℃ 재결정 용매: 에탄올
화합물 I-116
M.p.:292-295 ℃ 재결정 용매: 에탄올
화합물 I-117
M.p.: 270-272 ℃ 재결정 용매: 메탄올
화합물 I-118
M.p.: 128-130 ℃ 재결정 용매: 에탄올-디에틸에테르
화합물 I-119
M.p.: 146-148 ℃ 재결정 용매: 에탄올
화합물 I-120
M.p.: 246-247 ℃ 재결정 용매: 메탄올
화합물 I-121
M.p.: 245-249 ℃ 재결정 용매: 에탄올-에틸아세테이트
실시예 27
화합물 I-122
공정 1
히드라진 모노히드레이트 (16.3 ml) 를 화합물 69 (5.97 g, 27.1 mmol) 의 에탄올 (81 ml) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 2 시간 환류하였다. 상기 반응 혼합물에 히드라진 모노히드레이트 (16.3 ml) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 3 시간 환류하였다. 용매를 감압 제거하여 암갈색 결정형 잔류물을 수득하고, 이소프로판올로 세정하여 화합물 70 (5.28 g, 24.0 mmol, 88 %)을 담갈색 결정으로서 수득하였다.
공정 2
페닐 이소티오시아네이트 (92 mg, 0.681 mmol) 에 화합물 70 (150 mg, 0.681 mmol) 의 톨루엔 (3 ml)-THF (3 ml)-DMF (3 ml) 용액에 첨가하고, 80 ℃에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 디시클로헥실카르보디이미드 (155 mg, 0.749 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 교반하였다. 물로 상기 반응 혼합물의 반응을 중단시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 물 및 염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 제거하여 수득된 미정제 생성물에 실리카겔 크로마토그래피를 실시하였다. 원하는 화합물이 포함된, 클로로포름-메탄올 (9:1 v/v)로 용출된 분획을 감압 농축하고, 화합물 71 (143 mg, 0.445 mmol, 65 %) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
M.p.: 231.5-233 ℃ 재결정 용매: 이소프로판올
공정 3
화합물 I-122 (75 mg, 0.244 mmol) 는 실시예 4 의 공정 1 과 유사한 방법으로 합성되었다.
M.p.: >300 ℃ 재결정 용매 : 메탄올
화합물 I-123 은 실시예 27 과 유사한 방법으로 합성되었다.
화합물 I-123
M.p.: >300 ℃ 재결정 용매: 메탄올
실시예 28
화합물 I-124
공정 1
트리-tert-부틸포스핀 (133 mg, 0.605 mmol) 의 디옥산 (6 ml) 용액 및 트리부틸비닐스탄난 (tributylvinylstannane) (3.15 ml, 10.5 mmol) 을 화합물 72 (3.03 g, 10.0 mmol), 불화세슘 (3.45 g, 22.7 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (137 mg, 0.150 mmol) 의 디옥산 (6 ml) 의 현탁액에 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 100 ℃ 에서 24 시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔을 통해 여과하고, 남은 잔류물을 에틸아세테이트로 세정하였다. 감압 증류하여 수득된 미정제 생성물에 실리카겔 크로마토그래피를 실시하였다. 원하는 화합물이 포함된, 헥산-에틸아세테이트 (2:1 v/v) 로 용출된 분획을 감압 농축하고, 화합물 73 (419 mg, 14 %) 을 황색 결정으로서 수득하였다.
공정 2 내지 6
화합물 74 는 실시예 3 및 9 와 유사한 방법으로 합성되었다.
공정 7
화합물 74 (153 mg, 0.420 mmol) 및 10 % 팔라듐-카본 (16.4 mg) 의 메탄올 (5 ml) 용액을 수소 분위기, 1 기압 하, 실온에서 3 시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과, 감압 증발하고, 실리카겔 크로마토그래피를 실시하였다. 원하는 화합물이 포함된, 에틸아세테이트-메탄올 (30:1 v/v) 로 용출된 분획을 감압 농축하고, 화합물 75 (111 mg, 72 %) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
공정 8
화합물 I-124 (71 mg, 64 %) 는 실시예 4 의 공정 1 과 유사한 방법으로 합성되었다.
M.p.: 181-182 ℃ 재결정 용매: 아세토니트릴
실시예 29
화합물 I-125
공정 1
요오드화메틸 (3.50 ml, 56.2 mmol)을 문헌 (J. Heterocycl. Chem., 23, 665-668, (1986)) 에 기재된 화합물 76 (3.85 g, 18.6 mmol) 및 탄산칼륨 (5.14 g, 37.2 mmol) 의 아세톤-DMF (4:1 v/v, 75 ml) 현탁액에 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 2 시간 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음 냉각 하에서 2N 염산으로 중화하고, 전체를 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하였다. 감압 증류하여 수득된 미정제 생성물에 실리카겔 크로마토그래피를 실시하였다. 원하는 화합물이 포함된, 헥산-에틸아세테이트 (2:1 v/v) 로 용출된 분획을 감압 농축하였다. 결정형 잔류물을 디이소프로필에테르-헥산으로 재결정하여, 화합물 77 (2.45 g, 60 %)을 무색 결정으로서 수득하였다.
공정 2
히드라진 모노히드레이트 (5 ml) 를 화합물 77 (2.37 g, 10.7 mmol) 의 에탄올 (25 ml) 용액에 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 1 시간 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하여, 침전된 결정을 수집, 에탄올로 세정하여 화합물 78 (1.59 g, 72 %)을 무색 결정으로서 수득하였다.
공정 3
1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (1.66 g, 8.66 mmol)을 화합물 78 (1.59 g, 7.67 mmol), p-플루오로페닐아세트산 (1.33 g, 8.46 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (203 mg, 1.50 mmol) 의 THF-DMF (4:1 v/v, 37.5 ml) 현탁액에 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 2 시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물 (75 ml)을 실온에서 적가하였다. 얼음 냉각 하에서 물 (75 ml)을 첨가하고, 침전된 결정을 수집, 물로 세정하여 화합물 79 (2.36 g, 90 %)을 무색 결정으로서 수득하였다.
공정 4
화합물 79 (314 mg, 0.915 mmol) 및 포스포러스옥시클로리드 (3 ml) 의 혼합물을 3 시간 환류하였다. 과잉의 포스포러스옥시클로리드를 감압하에서 제거하여 잔류물을 수득하고, 얼음물을 첨가, 1N 수산화나트륨 용액으로 중화하였다. 침전된 결정을 수집하고, 물로 세정, 에틸아세테이트로 재결정하여, 화합물 80 (205 mg, 69 %)을 담갈색 결정으로서 수득하였다.
공정 5
화합물 I-125 (82 %) 는 실시예 4 의 공정 1 과 유사한 방법으로 합성되었다.
M.p.: 220-223 ℃ 재결정 용매: 아세토니트릴
C16H10FN303의 원소분석
계산치 (%): C, 61.74; H, 3.24; N, 13.50; F, 6.10.
실측치 (%): C, 61.73; H, 2.92; N, 13.51; F, 5.92.
NMR (DMSO-d6) δ: 4.40 (2H, s), 7.22 (2H, m), 7.44 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J=4.5, 8.4Hz), 7.80 (1H, dd, J=1.2, 8.4Hz), 8.65 (1H, dd, J=1.2, 4.5Hz), 11.71 (1H, brs). IR (KBr) : 3431, 1651 cm-1.
실시예 30
화합물 I-126
공정 1
로웨손 시약 (1.20 g, 2.82 mmol) 을 톨루엔 (10 ml) 중 화합물 79 (482 mg, 1.40 mmol) 의 현탁액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류했다. 감압 하에서 증발로 수득한 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리했다. 클로로포름-메탄올 (50:1 v/v) 로 용출한 목적 화합물 함유 분획을 감압 하에서 농축했다. 결정성 잔류물을 에틸 아세테이트로 재결정화하여 화합물 81 (383 mg, 88 %) 을 무색 결정으로서 수득했다.
NMR (CDCl3) δ: 4.49 (2H, s), 4.55 (3H, s), 7.06 (2H, m), 7.33 (2H, m), 7.34 (1H, dd, J=20 4.7, 8.4Hz), 7.83 (1H, dd, J=1.2, 8.4Hz), 8.58 (1H, dd, J=1.2, 4.7Hz).
공정 2
실시예 4 의 공정 1 과 유사한 방식으로 화합물 I-126 (86 %) 을 담갈색 결정으로서 수득했다.
융점: 261-265 ℃ 재결정 용매: DMF-에틸 아세테이트
원소분석: Cl6H10FN302S
계산치 (%): C, 58.71; H, 3.08; N, 12.84; F, 5.80; S, 9.80.
실측치 (%): C, 58.47; H, 2.88; N, 12.75; F, 5.59; S, 9.54.
NMR (DMSO-d6) δ: 4.54 (2H, s), 7.21 (2H, m), 7.46 (2H, rn), 7.52 (1H, dd, J=4.7, 8.4Hz), 8.12 (1H, dd, J=1.2, 8.4Hz), 8.62 (1H, dd, J=1.2, 4.7Hz), 12.05 (1H, brs).
IR (KBr): 3448, 1637 cm-1
실시예 31
화합물 I-127
공정 1
오황화인 (282 mg, 1.27 mmol) 을 피리딘 (4 ml) 중 화합물 I-62 (393 mg, 1.16 mmol) 의 현탁액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 환류했다. 물(12 ml) 및 2 N 염산 (4 ml) 을 빙냉하에서 반응 혼합물에 첨가했다. 석출한 결정을 수집하고, 물로 세정하고, DMF 로 재결정화하여 화합물 I-127 (111 mg, 27 %) 을 무색 결정으로서 수득했다.
융점: >300 ℃ 재결정 용매: DMF
NMR (DMSO-d6) δ: 2.72 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.44 (2H, s), 7.19 (2H, m), 7.42 (2H, m), 9.21 (1H, s), 14.37 (1H, brs).
실시예 32
화합물 I-128
공정 1
디클로로메탄 (150 ml) 중 디이소프로필아민 (0.36 ml, 2.57 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (4.57 g, 25.7 mmol) 의 용액을 디클로로메탄 (85 ml) 중 4-히드록시-2-메틸벤족사졸 82 (3.83 g, 25.7 mmol) 의 용액에 실온에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 물 및 10 % 염산을 반응 혼합물에 첨가하고, 전부를 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 10 % 염산, 5 % 아황산나트륨 용액 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조했다. 감압 하에서 증발로 수득한 결정성 잔류물을 헥산 에테르 (1:1) 으로 세정하여 조화합물 83 (4.83 g) 을 무색 결정으로서 수득했다.
NMR (CDCl3) δ: 2.71 (3H, s), 6.97 (1H, d, J=8.4Hz), 7.44 (1H, d, J=8.4Hz), 9.39 (1H, brs).
공정 2
탄산칼륨 (3.68 g, 26.7 mmol) 및 요오드화 메틸 (1.91 ml, 30.8 mmol) 을 DMF (40 ml) 중 화합물 83 (4.67 g, 20.5 mmol) 의 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 물 및 10 % 염산을 반응 혼합물에 첨가하고, 전부를 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 10 % 염산, 5 % 아황산나트륨 용액 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조했다. 감압 하에서 증발로 수득한 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리했다. 헥산-아세테이트 (5:1 v/v) 로 용출한 목적 화합물 함유 분획을 감압 하에서 농축하여 화합물 84 (3.46 g, 70 %) 을 무색 오일로서 수득했다.
NMR (CDCl3) δ: 2.62 (3H, s), 4.38 (3H, s), 7.01 (1H, d, J=8.7Hz), 7.43 (1H, d, J=8.7Hz).
공정 3
디옥산 (8 ml) 중 화합물 84 (740 mg, 3.06 mmol) 의 용액, 디옥산 (4 ml) 중 트리-tart-부틸포스핀 (37 mg, 0.183 mmol) 의 용액 및 트리부틸비닐스탄난 (0.98 ml, 3.36 mmol) 을 세슘 플루오라이드 (1.02 g, 6.73 mmol) 및 트리스 (디벤질이덴아세톤)디팔라듐 (0) (42 mg, 0.0459 mmol) 의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 15시간 동안, 80 ℃ 에서, 아르곤 대기에서 교반했다. 디이소프로필 에테르를 반응 혼합물에 첨가하고 불용성 물질을 여과 제거한 후, 여액을 농축했다. 감압 하에서 증발로 수득한 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리했다. 헥산-에틸 아세테이트 (8:1 v/v) 로 용출한 목적 화합물 함유 분획을 감압 하에서 농축하여 화합물 85 (260 mg, 45 %) 을 무색 오일로서 수득했다.
NMR (CDCl3) δ: 2.60 (3H, s), 4.31 (3H, s), 5.24 (1H, dd, J=11.4, 1.5Hz), 5.68 (1H, dd, J=17.7, 1.5Hz), 7.08 (1H, d, J=8.4Hz), 7.11 (1H, dd, J=17.7, 11.4Hz), 7.42 (1H, d, J=8.4Hz).
공정 4
트리메틸아민 N-옥시드 디히드레이트 (191 mg, 1.72 mmol), 물 (0.4 ml) 및 5 % 오스뮴 테트라옥시드 용액 (0.40 ml, 0.0782 mmol) 을 THF (8 ml) 화합물 85 (296 mg, 1.56 mmol) 의 용액에 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반했다. 5 % 나트륨 티오술페이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 전부를 15분 동안 실온에서 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 10 % 염산, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조했다. 용매를 감압 하에서 제거하여 디올 중간체 (320 mg) 를 갈색 오일로서 수득했다. 물 (3 ml) 중 나트륨 페리오데이트 (362 mg, 1.69 mmol) 의 용액을 THF (12ml) 중 디올 중간체 (315 mg, 1.41 mmol) 의 용액에 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 전부를 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조했다. 용매를 감압 하에서 제거하여 화합물 86 (245 mg, 82 %) 을 무색 결정으로서 수득했다.
NMR (CDCl3) δ: 2.64 (3H, s), 4.49 (3H, s), 7.12 (1H, dd, J=8.4, 0.9Hz), 7.82 (1H, d, J=8.4Hz), 10.47 (1H, d, J=0.9Hz).
공정 5
2-메틸-2-부텐 (4 ml), 물 (6 ml) 중 나트륨 클로라이트 (590 mg, 6.53 mmol) 의 용액 및 나트륨 디수소 포스페이트 디히드레이트 (783 mg, 5.02 mmol) 을 메탄올 (5 ml)-디옥산 (5 ml) 중 화합물 86 (240 mg, 1.26 mmol) 의 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 5 % 나트륨 티오술페이트 용액으로 급랭하고, 10분 동안 실온에서 교반하고, 5 % 시트르산 용액으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조했다. 용매를 감압 하에서 제거하여 카르복실산 중간체 (264 mg) 를 수득했다. 실시예 9 의 공정 2 와 동일한 방식으로 카르복실산 중간체 (264 mg, 1.26 mmol) 로부터 무색 결정으로서 화합물 87 (330 mg, 74 %) 을 합성했다.
공정 6
실시예의 공정 3 과 동일한 방식으로 화합물 87 (176 mg, 0.493 mmol) 로부터 무색 결정으로서 화합물 88 (128 mg, 77 %) 을 합성했다.
NMR (CDCl3) δ: 2.64 (3H, s), 4.26 (2H, s), 4.41 (3H, s), 7.04 (2H, m), 7.18 (1H, d, J=8.4Hz), 7.35 (2H, m), 7.79 (1H, d, J=8.4Hz).
공정 7
실시예 4 의 공정 1 과 동일한 방식으로 화합물 88 (123 mg, 0.362 mmol) 로부터 무색 결정으로서 화합물 I-128 (79 mg, 67 %) 을 합성했다.
융점: 178-179 ℃ 재결정 용매: 클로로포름-에탄올
원소분석: Cl7H12FN303
계산치 (%): C, 62.77; H, 3.72; N, 12.92; F, 5.84.
실측치 (%): C, 62.71; H, 3.62; N, 12.88; F, 5.72.
NMR (CDCl3) δ: 2.66 (3H, s), 4.28 (2H, s), 7.07 (2H, m), 7.11 (1H, d, J=8.7Hz), 7.35 (2H, m), 7.62 (1H, d, J=8.7Hz), 10.73 (1H, brs).
IR (KBr): 3431, 1649, 1612, 1549, 1518, 1489, 1381, 1232 cm-1.
실시예 33
화합물 I-129
공정 1
디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (47.0 ml, 230 mmol) 을 아세트산 (200 ml) 중 화합물 89 (22.4 g, 231 mmol) 의 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류했다. 0 ℃ 로 냉각한 후, 석출한 결정을 수집하고, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세정하여 화합물 90 (34.4 g, 67 %) 을 무색 결정으로서 수득했다.
NMR (DMS0-d6) δ: 1.27 (3H, t, J=7.2Hz), 2.29 (3H, s), 4.22 (2H, q, J=7.2Hz), 6.12 (1H, s), 8.51 (1H, s), 12.94 (1H, brs).
공정 2
화합물 90 (2.00 g, 10.7 mmol) 및 히드라진 모노히드레이트 (2 ml) 의 혼합물을 15시간 동안 환류했다. 물 (8 ml) 을 반응 혼합물에 빙냉 하에서 첨가한 후, 석출한 결정을 수집하고, 물 및 디에틸 에테르로 세정하여 화합물 91 (1.27 g, 68 %) 을 무색 결정으로서 수득했다.
NMR (DMS0-d6) δ: 2.30 (3H, s), 6.09 (1H, s), 8.53 (1H, s), 9.83 (1H, brs).
공정 3
실시예 29 의 공정 3 과 동일한 방식으로 무색 결정으로서 조화합물 92 을 합성했다.
공정 4
실시예 4 이 공정 1 과 동일한 방식으로 담갈색 결정으로서 화합물 I-129 (통산 수율 9 %) 을 합성했다.
융점: >300 ℃ 재결정 용매: 아세토니트릴-메탄올
NMR (DMSO-d6) δ: 2.32 (3H, s), 4.34 (2H, s), 6.18 (1H, s), 7.21 (2H, m), 7.42 (2H, m), 8.57 (1H, s), 13.14 (1H, brs).
IR (KBr): 3427, 1674 cm-1.
실시예 34
화합물 I-130
공정 1
1 N 수산화나트륨 용액 (10 ml) 을 에탄올 (10 ml) 중 화합물 2 (2.00 g, 7.67 mmol) 의 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 50분 동안 50 ℃ 에서 교반했다 . 반응 혼합물을 2 N 염산으로 빙냉 하에서 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수 (40 ml) 로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조했다. 용매를 감압 하에서 제거하여 조화합물 93 (1.95 g) 을 수득했다.
NMR (CDCl3) δ: 4.03 (3H, s), 5.87 (2H, brs), 8.17 (1H, s).
공정 2
1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.68 g, 8.76 mmol) 을 DMF (20 ml) 중 화합물 93 (1.95 g), p-플루오로페닐아세트산 히드라지드 (1.48 g, 8.80 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (213 mg, 1.58 mmol) 의 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 물 (180 ml) 을 반응 혼합물에 실온에서 적하했다. 빙냉 후, 석출한 결정을 수집하고, 물 및 디에틸 에테르로 세정하여 화합물 94 (3.04 g, 화합물 2 로부터 통상 수율 100 %) 를 황색 결정으로서 수득했다.
NMR (DMS0-d6) δ: 3.52 (2H, s), 3.84 (3H, s), 6.59 (2H, brs), 7.15 (2H, m), 7.35 (2H, m), 7.56 (1H, s), 10.09 (1H, brs), 10.27 (1H, brs).
공정 3
실시예 9 의 공정 3 과 동일한 방식으로 화합물 95 (72 %) 을 황색 결정으로서 합성했다.
공정 4
메탄올 (80 ml) 중 화합물 95 (2.12 g, 5.60 mmol), 10 % 팔라듐 탄소 (402 mg) 및 트리에틸아민 (8 ml) 의 현탁액을 4 atm 의 수소 대기에서 15시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (20 ml) 및 염수 (20 ml) 로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조했다. 감압 하에서 증발로 수득한 결정성 잔류물을 에틸 아세테이트헥산으로 재결정화하여 화합물 96 (1.54 g, 88 %) 을 무색 결정으로서 수득했다.
NMR (CDCl3) δ: 3.55 (4H, br), 3.75 (3H, s), 4.24 (2H, s), 6.55 (1H, d, J=8.7Hz), 7.04 (2H, m), 7.27 (1H, d, J=8.7Hz), 7.34 (2H, m).
공정 5
메탄올 (5 ml) 중 화합물 96 (493 mg, 1.57 mmol) 의 용액을 물 (2.5 ml) 중 시아노젠 브로마이드 (181 mg, 1.62 mmol) 의 용액에 실온에서 적하했다, 혼합물을 20시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 탄산나트륨 용액 및 물로 빙냉 하에서 중화했다. 석출한 결정을 수집하고, 물로 세정하여 화합물 97 (504 mg, 95 %) 을 무색 결정으로서 수득했다.
NMR (DMSO-d6) δ: 4.04 (3H, s), 4.33 (2H, s), 6.42 (2H, brs), 6.96 (1H, d, J=8.1Hz), 7.21 (2H, m), 7.28 (1H, d, J=8.1Hz), 7.44 (2H, m), 11.18 (1H, brs).
공정 6
실시예 4 의 공정 1 과 동일한 방식으로 화합물 I-130 (63 %) 을 무색 결정으로서 합성했다.
융점: 261-266 ℃ 재결정 용매: 아세토니트릴
원소분석: Cl6H13ClFN502(H20)0.4
계산치 (%): C, 51.83; H, 3.81; N, 18.89; Cl, 9.56; F, 5.12.
실측치 (%): C, 51.91; H, 3.35; N, 18.75; Cl, 9.60; F, 5.02.
NMR (DMS0-d6) δ: 4.39 (2H, s), 7.05 (1H, d, J=8.4Hz), 7.21 (2H, m), 7.45 (2H, m), 7.58 (1H, d, J=8.4Hz), 8.56 (2H, brs), 10.70 (1H, brs), 12.93 (1H, brs).
IR (KBr): 1697 cm-1.
실시예 35
공정 1
디아세틸 (89.9 mg, 1.04 mmol) 을 에탄올 (2 ml) 중 화합물 96 (222 mg, 0.706 mmol) 의 용액에 60 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 7시간 동안 환류했다. 0 ℃ 로 냉각한 후, 석출한 결정을 수집하고, 에탄올로 세정하여 화합물 98 (97.2 mg, 38 %) 을 황색 결정으로서 수득했다.
NMR (CDCl3) δ: 2.76 (3H, s), 2.79 (3H, s), 4.19 (3H, s), 4.32 (2H, s), 7.06 (2H, m), 7.39 (2H, m), 7.80 (1H, d, J=8.9Hz), 8.18 (1H, d, J= 8.9Hz).
공정 2
실시예 4 의 공정 1 과 동일한 방식으로 화합물 I-131 (75 %) 을 담감색 결정으로서 합성했다.
융점: 226-228 ℃ 재결정 용매: 아세토니트릴
원소분석: Cl9H15FN402
계산치 (%): C, 65.14; H, 4.32; N, 15.99; F, 5.42.
실측치 (%): C, 65.10; H, 4.08; N, 16.02; F, 5.37.
NMR (DMSO-d6) δ: 2.70 (3H, s), 2.74 (3H, s), 4.41 (2H, s), 7.21 (2H, m), 7.46 (2H, m), 7.52 (1H, d, J=8.7Hz), 8.01 (1H, d, J=8.7Hz), 10.92 (1H, brs).
IR (KBr) : 3423, 1631 cm-1.
실시예 35 와 동일한 방식으로 화합물 I-132 을 합성했다.
화합물 I-132
융점: 163-164 ℃ 재결정 용매: 메탄올
NMR (DMS0-d6) δ: 4.43 (2H, s), 7.21 (2H, m), 7.47 (2H, m), 7.68 (1H, d, J=9.0Hz), 8.19 (1H, d, J=9.0Hz), 8.99 (1H, d, J=1.5Hz), 9.07 (1H, d, J=1.5Hz), 11.52 (1H, brs).
실시예 36
화합물 I-133
공정 1
메틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트 (408 ml, 3.30 mmol), 디이소프로필에틸아민 (473 ml, 2.72 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (73 mg, 1.36 mmol) 를 아세트산 (6.0 ml) 중 화합물 96 (943 mg, 3.00 mmol) 의 용액에 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 실온에서 교반했다. 물 (15 ml) 을 반응 혼합물에 첨가한 후, 석출한 결정을 수집하고, THF (27 ml) 에 용해시켰다. 5 N 수산화나트륨 용액 (3 ml) 을 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 2 N 염산으로 pH 3-4 로 산성화했다. 석출한 결정을 수집하고, 물로 세정하여 화합물 99 (770 mg, 70 %) 을 적갈색 결정으로서 수득했다.
NMR (CDCl3) δ: 4.28 (3H, s), 4.45 (2H, s), 7.06 (2H, m), 7.33 (1H, d, J=8.5Hz), 7.39 (2H, m), 7.80 (1H, d, J=8.6Hz).
공정 2
1-히드록시벤조트리아졸 (138 mg, 1.02 mmol), 디이소프로필에틸아민 (473 ml, 2.72 mmol), 암모늄 클로라이드 (73 mg, 1.36 mmol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (531 mg, 1.02 mmol) 를 DMF (3.4 ml) 중 화합물 99 (250 mg, 0.68 mmol) 의 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 1 N 염산 (4 ml)-빙수-에틸 아세테이트의 혼합물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 희석 염산 (×2), 물 (×2), 포화 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조했다. 감압 하에서 증발로 수득한 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리했다. 클로로포름-메탄올 (10:1 v/v) 로 용출한 목적 화합물 함유 분획을 감압 하에서 농축하여 조화합물 100 (409 mg) 을 황색 결정으로서 수득했다.
NMR (DMSO-d6) δ: 4.36 (3H, s), 4.40 (2H, s), 7.22 (2H, m), 7.28 (1H, d, J=8.6Hz), 7.46 (2H, m), 7.69 (1H, d, J=8.6Hz), 7.95 (1H, s), 8.26 (1H, s), 13.60 (1H, s).
공정 3
실시예 4 의 1 과 동일한 방식으로 담갈색 결정으로서 화합물 I-133 (54 %) 을 합성했다.
원소분석: Cl7H12FN503
계산치 (%): C, 57.79; H, 3.42; N, 19.82; F, 5.38.
실측치 (%): C, 54.64; H, 3.33; N, 18.17; F, 4.97.
NMR (CDCl3) δ: 4.39 (2H, s), 7.15 (1H, d, J=8.6Hz), 7.21 (2H, m), 7.46 (2H, m), 7.61 (1H, d, J=8.6Hz), 7.90 (1H, s), 8.27 (1H, s).
실시예 37
화합물 I-134
공정 1
THF (5 ml) 중 트리에틸아민 (253 ml, 1.82 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (129 ml, 1.82 mmol) 의 용액을 THF (15 ml) 중 화합물 I-130 (556 mg, 1.65 mmol)의 용액에 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 0 ℃ 에서 및 15분 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 물 (30 ml) 로 희석하고 10 % 염산으로 pH 3-4 로 산성화했다. 석출한 결정을 수집하고, 물로 세정하여 N-아세틸 중간체 (327 mg) 를 수득했다. 결정을 자일렌 (15 ml) 에 용해시키고 혼합물을 170 ℃ 에서 22시간 동안 환류했다. 냉각 후, 결정을 수집하고, 소량의 디에틸 에테르로 세정하여 화합물 101 (264 mg, 41 %) 을 적색 결정으로서 수득했다.
NMR (CDCl3) δ: 2.17 (3H, s), 4.20 (3H, s), 4.34 (2H, s), 7.21 (2H, m), 7.30 (1H, d, J=8.3Hz), 7.44 (2H, m), 7.47 (1H, d, J=8.2Hz).
공정 2
실시예 4 의 공정 1 과 동일한 방식으로 무색 결정으로서 화합물 I-134 (22 %) 을 합성했다.
융점: >300 ℃ 재결정 용매 : THF-클로로포름
원소분석: Cl8H14FN503
계산치 (%): C, 58.85; H, 3.84; N, 19.07; F, 5.17.
실측치 (%): C, 54.64; H, 3.33; N, 18.17; F, 5.02.
NMR (DMSO-d6) δ: 2.18 (3H, s), 4.37 (2H, s), 7.21 (3H, m), 7.46 (3H, m), 11.64 (1H, brs).
화합물 1-135 및 1-136 를 실시예 17과 동일한 방식으로 합성했다.
화합물 I-135
융점:238-241 ℃ 재결정 용매: 아세토니트릴
원소분석: C20H15FN203(H20)0.1
계산치 (%): C, 68.21; H, 4.35; N, 7.96; F, 5.40.
실측치 (%): C, 68.08; H, 4.19; N, 7.91; F, 5.34.
NMR (DMSO-d6) δ: 2.50 (3H, s), 4.18 (2H, s), 6.48 (1H, d, J=3.6Hz), 7.02 (1H, d, J=8.9Hz), 7.20 (2H, d, 7.38 (2H, m), 7.41 (1H, d, J=3.6Hz), 7.84 (1H, d, J=8.9Hz), 12.88 (1H, brs).
IR (KBr): 3431, 1635 cm-1
화합물 I-136
융점:205-207 ℃ 재결정 용매: 메탄올-에틸 아세테이트
원소분석: C21H18ClFN203(H20)0.6
계산치 (%): C, 61.27; H, 4.70; N, 6.81; Cl, 8.61; F, 4.62.
실측치 (%): C, 61.24; H, 4.65; N, 6.79; Cl, 8.14; F, 4.48.
NMR (DMSO-d6) δ: 2.76 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.17 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=3.6Hz), 7.20 (2H, m), 7.34-7.42 (4H, m), 7.93 (1H, d, J=8.7Hz), 12.19 (1H, brs).
IR (KBr): 3280, 1651 cm-1.
실시예 38
화합물 I-137
공정 1
디에틸 에테르 중 디아조메탄의 용액을 메탄올 (8 ml) 중 화합물 102 (3.50 g, 18.5 mmol) 및 실리카겔 (1 g) 의 용액에 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반했다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 여액을 농축했다.잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조했다. 감압 하에서 증발로 수득한 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리했다. 에틸 아세테이트로 용출한 목적 화합물 함유 분획을 감압 하에서 농축하여 화합물 103 (1.01 g, 25 %) 을 무색 오일로서 수득했다.
NMR (DMSO-d6) δ: 3.91 (3H, s), 4.13 (3H, s), 7.67 (1H, dd, J=8.4, 3.9Hz), 7.78 (1H, d, J=8.7Hz), 7.80 (1H, d, J=8.7Hz), 8.45 (1H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 9.01 (1H, dd, J=4.2, 1.8Hz).
공정 2
1 N 리튬 히드록시드 용액 (8 ml) 을 에탄올 (30 ml) 중 화합물 103 (1.40 g, 6.45 mmol) 의 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 75 ℃ 에서 교반했다. 반응 혼합물을 1 N 염산으로 빙냉 하에서 산성화하고, 전부를 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조했다. 감압 하에서 증발로 수득한 결정성 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 조화합물 104 (0.900 g, 69 %) 을 수득했다.
융점: 184-185℃
NMR (DMS0-d6) δ: 4.11 (3H, s), 7.64 (1H, dd, J=8.4, 3.9Hz), 7.76 (2H, m), 8.43 (1H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 8.99 (1H, dd, Jz 4.2, 1.8Hz), 13.15 (1H,brs).
공정 3
실시예 19 의 공정 2 와 동일한 방식으로 무색 결정으로서 화합물 105 (1.8 g, 5.7 mmol, 49 %) 을 합성했다.
융점:167-168 ℃
NMR (DMSO-d6) δ: 3.57 (2H, s), 4.18 (3H, s), 7.16 (2H, m), 7.38 (2H, m), 7.56 (1H, d, J=8.4Hz), 7.64 (1H, dd, J=8.4, 4.2Hz), 7.80 (1H, d, J=8.4Hz), 8.43 (1H, dd, J=8.4, 1.5Hz), 8.99 (1H, dd, J=4.2, 1.5Hz), 10.33 (1H, s), 10.55 (1H, s).
공정 4
트리페닐포스핀 (256 mg, 0.976 mmol) 을 디클로로메탄 (0.1 M, 9.76 ml, 0.976 mmol) 중 염소 용액에 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 빙냉 하에서 및 30분 동안 실온에서 교반했다. 트리에틸아민 (257 mg, 2.55 mmol) 을 반응 혼합물에 빙냉 하에서 첨가하고, 전부를 10분 동안 교반했다. 화합물 105 (300 mg, 0.850 mmol) 을 혼합물에 첨가한 후, 전부를 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물로 급랭하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조했다. 감압 하에서 증발로 수득한 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리했다. 에틸 아세테이트로 용출한 목적 화합물 함유 분획을 감압 하에서 농축하여 화합물 106 (94 mg, 33 %) 을 무색 결정으로서 수득했다.
융점: 119-120 ℃
NMR (DMSO-d6) δ: 4.12 (3H, s), 4.43 (2H, s), 7.23 (2H, m), 7.49 (2H, m), 7.50 (1H, d, J=8.7Hz), 7.68 (1H, dd, J=8.4, 4.2Hz), 7.88 (1H, d, J=8.7Hz), 8.48 (1H, dd, J=8.7, 1.8Hz), 9.02 (1H, dd, J=4.2, 1.8Hz).
공정 5
실시예 4 의 공정 1 과 동일한 방식으로 무색 결정으로서 화합물 I-137 (66 %) 을 합성했다.
융점: 172-173 ℃
NMR (DMSO-d6) δ: 4.41 (2H, s), 7.21 (2H, m), 7.45 (2H, m), 7.54 (1H, d, J=8.7Hz), 7.70 (1H, dd, J=8.4, 4.2Hz), 7.94 (1H, d, J=8.7Hz), 8.43 (1H, dd, J=8.4, 1.5Hz), 8.96 (1H, dd, J=4.2, 1.5Hz), 10.97 (1H, brs).
실시예 39
화합물 I-138
공정 1
실시예 30 의 공정 1 과 동일한 방식으로 무색 결정으로서 화합물 107 (24 %) 을 합성했다.
융점:119-120 ℃
NMR (CDCl3) δ: 4.28 (3H, s), 4.50 (2H, s), 7.05 (2H, m), 7.36 (2H, m), 7.49 (1H, dd, J=8.1, 4.2Hz), 7.67 (1H, d, J=9.0Hz), 8.20 (1H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 8.61 (1H, d, J=9.0Hz), 8.97 (1H, dd, J=4.2, 1.8Hz).
공정 5
실시예 4 의 공정 1 과 동일한 방식으로 무색 결정으로서 화합물 I-138 (87 %) 을 합성했다.
융점: 164-165 ℃
NMR (DMS0-d6) δ: 4.53 (2H, s), 7.21 (2H, m), 7.46 (2H, m), 7.54 (1H, d, J=8.7Hz), 7.67 (1H, dd, J=8.4, 4.2Hz), 8.40 (1H, d, J=8.7Hz), 8.42 (1H, dd, J=8.4, 1.5Hz), 8.94 (1H, dd, J=4.2, 1.5Hz).
실시예 40
공정 1
DMF (500 ml) 중 4-플루오로신남산 (50 g, 300 mmol) 의 현탁액에, 10 % 팔라듐 탄소 (10 중량%) 를 1 atm 의 수소 대기에서 6.5시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, DMF 를 감압 하에서 여액으로부터 증발시켰다. 에틸 아세테이트 (300 ml) 을 잔류물에 첨가하고, 용액을 셀라이트를 통해 다시 여과했다. 여액을 감압 하에서 증발시켜 조화합물 109 (61.8 g) 을 무색 결정으로서 수득했다.
공정 2
1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (69.2 g, 360 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (4.07 g, 31 mmol) 를 디클로로메탄 (350 ml) 중 조화합물 109 (61.8 g) 의 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 60분 동안 교반했다. 디클로로메탄 (30 ml) 중 2-메톡시아민 (40.6 g, 330 mmol) 의 용액을을 반응 혼합물에 적하하고, 전부를 2시간 실온에서 교반했다. 반응물을 빙수로 급랭한 후, 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출했다. 배합된 유기층을 1 N 염화수소 용액, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조했다. 용매를 감압 하에서 제거하여 무색 결정성 잔류물을 수득하고, 이를 디이소프로필 에테르로 세정하여 화합물 110 (69.4 g, 254 mmol, 84.6 %) 를 수득했다.
공정 3
DMF (27.4 g, 375 mmol) 을 옥시염화인 (310 g, 2.0 mol) 빙냉 하에서 적하하고, 혼합물을 30분 동안 교반했다. 화합물 110 (684 g, 250 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 전부를 실온으로 승온시키고, 30분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 18시간 동안 75 ℃ 에서 교반한 후, 과량의 옥시염화인 감압 하에서 제거하여 잔류물을 수득하고, 이에 빙수 (500 ml)를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고,염수 및 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세정하고 황산마그네슘 상에서 건조했다. 용매를 감압 하에서 제거하여 결정성 잔류물을 수득하고, 이를 빙냉된 에틸 아세테이트로 세정하여 화합물 111 (45.1 g, 149 mmol) 을 무색 결정으로서 수득했다. 여액을 감압 하에서 농축하여 제2 결정 (4.4 g, 14.6 mmol) 을 수득했다. 이들 결정을 배합하여 화합물 111 (65.6 %) 을 수득했다.
공정 4
5 % 팔라듐 탄소 (10 중량%) 및 트리에틸아민 (24.6 g, 244 mmol) 을 에틸 아세테이트 (400 ml)-에탄올 (800 ml) 중 화합물 111 (49.0 g, 162.4 mmol) 의 용액에 빙냉 하에서 첨가했다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 1 atm 의 수소 대기에서 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축했다. 에틸 아세테이트 (500 ml) 및 물 (300 ml) 를 잔류물에 첨가한 후, 유기층을 분리했다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 배합된 유기층을 염수로 세정하고 황산마그네슘 상에서 건조했다. 용매를 감압 하에서 제거하여 조화합물 112 (43.7 g) 를 담오렌지색 결정으로서 수득했다.
공정 5
피리딘 히드로클로라이드 (100 g, 865 mmol) 을 조화합물 112 (43.7 g) 에 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 180 ℃ 에서 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 빙냉된 디클로로메탄 (300 ml)-물 (300 ml) 에 부었다. 전부를 30분 동안 교반한 후, 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출했다. 배합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조했다. 감압 하에서 증발로 수득한 담황색 결정성 잔류물을 에탄올-디이소프로필 에테르로 재결정화했다. 제1-제4 결정을 배합하여 화합물 113 (36.9 g, 145.7 mmol, 90.5 %) 을 담황색 결정으로서 수득했다.
공정 6
디이소프로필아민 (1.52 g, 15 mmol) 을 디클로로메탄 (500 ml) 중 화합물 113 (19.0 g, 75 mmol) 의 용액에 실온에서 첨가했다. 또한, 디클로로메탄 (1000 ml) 중 N-브로모숙신이미드 (32.0 g, 180 mmol) 의 용액을 적하했다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙냉된 2 N 염화수소 (500 ml)에 적하하고, 유기층을 분리했다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 배합된 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조했다. 감압 하에서 증발로 수득한 잔류물을 에탄올 디클로로메탄로 재결정화하여 화합물 114 (14.0 g, 34.1 mmol, 42.5 %) 를 담오렌지색 결정으로서 수득했다.
공정 7
탄산칼륨 (1.97 g, 14.3 mmol) 을 DMF (30 ml) 중 화합물 114 (4.9 g, 11.9 mmol) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반했다. 에틸 브로마이드 (2.6 g, 23.8 mmol) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 전부를 60분 동안 60 ℃ 에서 교반했다. 냉각 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조했다. 용매를 감압 하에서 제거하여 조화합물 115 (4.07 g) 을 암갈색 오일로서 수득했다.
공정 8
페닐 리튬 (2 M 시클로헥산 용액, 8 ml, 16 mmol) 을 디에틸 에테르 (120 ml) 에 적하하고, 혼합물을 -78 ℃ 로 냉각했다. 디에틸 에테르 (60 ml) 중 화합물 115 (3.45 g, 7.9 mmol) 의 용액을 상기 용액에 적하하고, 전부를 30분 동안 -78 ℃ 에서 교반했다. C02가스를 60분 동안 반응 혼합물에 통과시키고, 이를 0 ℃ 로 승온시키고, 2 N 염화수소 용액으로 중화했다. 혼합물을 2 N 수산화나트륨 용액으로 알칼리화한 후, 수성층을 디에틸 에테르로 세정하고, 2 N 염화수소 용액으로 산성화했다. 석출한 무색 결정을 수집하고, 물 및 디이소프로필 에테르로 세정하여 화합물 116 (880 mg, 2.2 mmol, 28 %) 을 무색 결정으로서 수득했다.
공정 9
1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (600 mg, 3.12 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (410 mg, 3.12 mmol) 를 디클로로메탄 중 화합물 116 (1.06 g, 2.6 mmol) 의 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반했다. 에탄올 (10 ml) 및 트리에틸아민 (316 mg, 3.12 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 전부를 60분 동안 환류했다. 냉각 후, 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조했다. 용매를 감압 하에서 제거하여 화합물 117 (960 mg, 2.22 mmol, 85.4 %) 을 담황색 결정으로서 수득했다.
공정 10
디옥산 (5 ml) 중 화합물 117 (432 mg, 1 mmol), 구리 시아니드 (358 mg, 4mmol), 테트라에틸암모늄 시아니드 (156 mg, 1 mmol), 트리스 (디벤질이덴아세톤)디팔라듐 (37 mg, 0.04 mmol) 및 1,1'-비스 (디페닐포스핀)페로센 (89 mg, 0.16 mg) 의 용액을 4시간 동안 환류했다. 트리스 (디벤질이덴아세톤)디팔라듐 (37 mg, 0.04 mmol) 및 1,1'-비스 (디페닐포스핀)페로센 (89 mg, 0.16 mg)을 반응 혼합물에 첨가하고, 전부를 60분 동안 환류했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 ml) 로 희석하고 10분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통과시켜 여과 제거하고, 여액을 포화 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조했다. 조생성물을 증발로 감압 하에서 수득한 담황색 오일로서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리했다. 헥산-에틸 아세테이트 (3:1 v/v) 로 용출한 목적 화합물 함유 분획을 감압 하에서 농축하여 화합물 118 (347 mg, 0.917 mmol, 91.7 %) 을 담황색 결정으로서 수득했다.
공정 11
클로로포름 (10 ml)-메탄올 (3 ml) 중 화합물 118 (200 mg, 0.57 mmol) 의 용액에 빙냉 하에서 60분 동안 염화수소를 통과시켰다. 반응 혼합물을 밀봉하고 5일 동안 4 ℃ 에서 정치했다. 메탄올 (5 ml) 및 물 (5 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 전부를 30분 동안, 50 ℃ 에서 교반했다. 냉각 후, 반응물을 빙수로 급랭하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조했다. 조생성물을 증발로 감압 하에서 수득한 무색 결정성 잔류물로서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리했다. 헥산-에틸 아세테이트 (2:1 v/v)로 용출한 목적 화합물 함유 분획을 감압 하에서 농축하여 화합물 119 (121 mg, 0.31mmol, 53.6 %) 을 담황색 결정으로서 수득했다.
공정 12
보론 트리브로마이드 (1 M 디클로로메탄 용액, 0.69 ml, 0.69 mmol) 을 디클로로메탄 (5 ml) 중 화합물 119 (99.1 mg, 0.23 mmol) 의 용액에 -20℃ 에서 적하했다. 30분 동안 교반한 후, 보론 트리브로마이드 (1 M 디클로로메탄 용액, 0.69 ml, 0.69 mmol) 을 반응 혼합물에 적하했다. 30분 동안 교반한 후, 1 N 염화수소 용액 및 빙수를 혼합물에 첨가하고, 전부를 디클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조했다. 용매를 감압 하에서 제거하여 결정성 잔류물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로 재결정화하여 화합물 I-139 (35 mg, 0.095 mmol, 41.3 %) 을 담황색 결정으로서 수득했다.
융점:212-214 ℃ 재결정 용매: 에틸 아세테이트
원소분석: C20H17FN204(H20)1.2
계산치 (%): C, 61.60; H, 5.01; N, 7.18; F, 4.87.
실측치 (%): C, 61.59; H, 4.25; N, 7.07; F, 4.66.
NMR (DMSO-d6) δ: 1.37 (3H, t, J=6.9Hz), 4.23 (2H, s), 4.41 (2H, q, J=6.9Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.49 (1H, brs), 8.04-8.12 (2H, m), 8.68-8.72 (1H, m), 8.88-8.90 (1H, m), 11.3-11.5 (1H, brs).
실시예 41
화합물 I-140
공정 1
아세트산 (120 ml) 중 8-니트로 퀴놀린 (화합물 120) (14.72 g, 84.52 mmol) 의 용액을 110 ℃ 에서 가열하고, N-브로모숙신이미드 (16.55 g, 92.98 mmol) 을 상기 용액에 30분에 걸쳐 첨가하고 혼합물을 2.5시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 물 (700 ml) 에 첨가하고, 석출한 결정을 여과하고, 물 (350 ml) 로 세정했다. 결정을 메틸렌 클로라이드 (300 ml) 에 용해시키고, 용액을 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조했다. 감압 하에서 증발로 수득한 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리했다. n-헥산-에틸 아세테이트-메틸렌 클로라이드 (20:2:5 v/v)로 용출한 목적 화합물 함유 분획을 감압 하에서 농축하여 화합물 121 (17.40 g, 68.76 mmol, 81.4%) 을 담황색 결정으로서 수득했다.
공정 2
에탄올 (1100 ml) 중 공정 1 로 수득한 화합물 121 (22.00 g, 86.94 mmol) 의 용액에 물 (66 ml), 농축 염산 (66 ml) 및 철 분말 (24.28 g, 434.8 mmol) 을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각하고, 불용성 물질을 셀라이트 패드를 통과시켜 여과 제거했다. 감압 하에서 증발로 수득한 잔류물에 10 % 탄산수소나트륨 용액 (700 ml) 및 에틸 아세테이트 (500 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반했다. 불용성 물질을 셀라이트 패드를 통과시켜 여과 제거하고, 여과로 수득한 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 활성 탄소로 탈색했다. 용매를 농축 감압 하에서 농축하여 화합물 122 (18.11 g, 81.19 mmol, 93.4%) 을 담황색 결정으로서 수득했다.
공정 3
공정 2 로 수득한 화합물 122 (2.67 g, 10.6 mmol) 에 54 중량% 황산 (16 ml) 용액을 첨가하고, 혼합물을 밀봉했다. 반응 혼합물을 220 ℃ 에서 16시간 동안 가열한 다음, 냉각했다. 이 반응 혼합물을 빙수 (270 ml) 에 첨가하고, 28 중량% 암모니아수 (20 ml) 로 중화했다 (pH 7.9). 물 (110 ml) 을 혼합물에 첨가하고, 석출한 결정을 실온에서 30분 동안 교반했다. 결정을 여과로 수집하고, 물 (30 ml) 로 세정하고, 70 ℃ 에서 감압 하에서 1시간 동안 건조하여 화합물 123 을 조결정 (2.51 g) 으로서 수득했다.
공정 4
DMF (15 ml) 공정 3 으로 수득한 화합물 123 (2.51 g) 의 용액에 탄산칼륨 (1.61 g, 11.6 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반했다. 요오드화 메틸 (2.4 ml, 15.8 mmol) 을 반응 혼합물에 적하하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 물 (60 ml) 및 5 N 염산 (5 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (200 ml ×2) 로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조했다. 감압 하에서 증발로 수득한 흑색 오일을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리했다. n-헥산-에틸 아세테이트 (3:1 v/v) 로 용출한 목적 화합물 함유 분획을 감압 하에서 농축하여 화합물 124 (1.43 g, 5.99 mmol, 화합물 122 로부터의 수율 56.8%) 을 무색 결정으로서 수득했다.
공정 5
아연 분말 (420 mg, 6.4 mmol) 에 THF (6 ml) 를 첨가하고, 1,2-디브로모에탄 (0.026 ml, 0.30 mmol), 벤질 브로마이드 (0.76 ml, 6.1 mmol) 및 클로로트리메틸실란 (0.026 ml, 0.20 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 환류했다. 이 용액을 THF (19 ml) 중 화합물 124 (580 mg, 2.44 mmol) 의 용액에 첨가했다. 그 다음, 트리페닐 포스핀 (64 mg, 0.24 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (27 mg, 0.12 mmol) 를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서, 15분 동안 교반했다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하고, 1 % 탄산수소나트륨 용액 (80 ml) 을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조했다. 감압 하에서 증발로 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리했다. 헥산-에틸 아세테이트 (1:2 v/v)로 용출한 목적 화합물 함유 분획을 감압 하에서 농축하여 화합물 112 (529 mg, 1.98 mmol, 81.0%) 을 황색 오일로서 수득했다.
공정 6
공정 5 로 수득한 화합물 112 (3.995 g, 14.95 mmol) 에 피리딘 히드로클로라이드 (17.28 g, 149.5 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 점차로 180 ℃ 로 승온시키고 30분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 점차로 실온으로 냉각하고, 14시간 동안 정치했다. 물 (120 ml) 을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (120 ml ×2) 로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 화합물 113 (3.778 g, 14.92 mmol, 99.8%) 을 황색 오일로서 수득했다.
공정 7
메틸렌 클로라이드 (500 ml) 중 공정 6 으로 수득한 화합물 113 (22.96 g, 90.65 mmol) 의 용액에 디이소프로필아민 (12.7 ml, 90.62 mmol), 및 메틸렌 클로라이드 (1000 ml) 중 N-브로모숙신이미드 (16.13 g, 90.62 mmol) 의 용액을 실온에서 적하했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반했다. 이 반응 혼합물을 2 N 염산 (1000 ml) 에 첨가하고, 석출한 결정을 여과했다. 결정을 에틸 아세테이트 (1500 ml) 에 용해시키고, 물로 세정하고 (500 ml ×2), 황산마그네슘 상에서 건조했다. 감압 하에서 증발에 의한 조생성물을 디이소프로필 에테르 (180 ml) 로 재결정화하여 화합물 125 (12.80 g, 38.53 mmol, 42.5%) 를 담황색 결정으로서 수득했다.
공정 8
DMF (3.5 ml) 중 공정 7 로 수득한 화합물 125 의 조결정 (579 mg, 약 1.8 mmol) 의 용액에 탄산칼륨 (276 mg, 2.0 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반했다. 요오드화 메틸 (0.82 ml, 5.4 mmol) 를 용액에 적하하고, 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반했다. 또한, 요오드화 메틸 (0.41 ml, 2.7 mmol) 을 반응 혼합물에 적하하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물에 물 (15 ml) 및 2 N 염산 (3 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다 (40+20 ml). 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조했다. 감압 하에서 증발로 수득한 잔류 오일을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리했다. n-헥산-에틸 아세테이트 (5:2 v/v)로 용출한 목적 화합물 함유 분획을 감압 하에서 농축하여 화합물 126 (108 mg, 0.31 mmol, 17%) 을 무색 결정으로서 수득했다.
공정 9
n-헥산 중 1.59 M n-부틸리튬 (13.0 ml, 20.7 mmol) 을 에테르 (24 ml) 에 적하했다. 이 용액을 -78 ℃ 로 냉각하고, 에테르 (6 ml) 중 2-브로모티아졸 (화합물 128) (1.70 ml, 18.9 mmol) 의 용액을 상기 용액에 적하했다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 20분 동안 교반하고, 에테르 (6 ml) 중 n-부틸 주석 클로라이드 (5.20 ml, 19.2 mmol) 를 혼합물에 적하했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 0 ℃ 로 승온시켰다. 10 % 탄산수소나트륨 용액 (24 ml) 을 반응 혼합물에 첨가했다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에테르 (24 ml) 로 추출했다. 배합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조했다. 용매를 감압 (50 ℃, 4 mmHg) 하에서 증발시켜 황색 오일 (7.15 g) 을 수득했다. 이 조황색 오일 (1.65 g) 을 증류 (170 ℃, 0.4 mmHg) 로 정제하여 화합물 129 을 무색 오일 (1.28 g) 로서 수득했다.
공정 10
THF (5 ml) 중 공정 8 로 수득한 화합물 126 (100 mg, 0.29 mmol) 및 공정 9 로 수득한 화합물 129 (162 mg, 0.43 mmol) 의 혼합물에 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (17 mg, 0.015 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉하고 110 ℃ 에서 39시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉각하고, 10 % 탄산수소나트륨 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조했다. 감압 하에서 증발로 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리했다. n-헥산-에틸 아세테이트 (3:1 v/v) 로 용출한 목적 화합물 함유 분획을 감압 하에서 농축하여 화합물 127 (84 mg, 0.24 mmol, 83.0%) 을 담황색 오일로서 수득했다.
공정 11
공정 10 으로 수득한 화합물 127 (84 mg, 0.24 mmol) 에 피리딘 히드로클로라이드 (1.14 g, 9.87 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 점차로 10분 동안 180 ℃ 로 승온시키고, 10분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 점차로 실온으로 냉각하고, 거기에 물을 첨가했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 유기층을 10 % 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 황색 결정 (73 mg) 을 수득했다. 조황색 결정 (63 mg) 을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 화합물 I-140 을 담황색 결정으로서 수득했다 (39 mg).
융점: 247-248 ℃ 재결정 용매: 에틸 아세테이트
원소분석: Cl9H18FN20S
계산치 (%): C, 67.84; H, 3.90; F, 5.65; N, 8.33; 5, 9.53.
실측치 (%): C, 67.77; H, 3.88; F, 5.78; N, 8.15; 5, 9.45.
NMR (DMSO-d6) δ: 4.21 (2H, s), 7.13-7.19 (2H, m), 7.36-7.41 (2H, m), 7.43 (1H, d, J=9.0Hz), 7.83 (1H, d, J=3.0Hz), 7.99 (1H, d, J=9.0Hz), 8.16 (1H, d, J=1.8Hz), 8.36 (1H, d, J=9.0Hz), 8.85 (1H, d, J=1.8Hz).
실시예 42
화합물 I-141
공정 1
이 공정을 실시예 40 의 공정 5 로 수행하였다.
공정 2
DMF (30 ml) 중 공정 1 에서 수득한 화합물 125 (4.81 g, 14.5 mmol) 의 용액에 탄산칼륨 (2.20 g, 15.9 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 에틸 브로마이드 (2.2 ml, 29.5 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 점차로 60 ℃ 로 승온시키고, 20분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 점차로 실온으로 냉각하고, 거기에 물 (150 ml) 을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ml) 로 추출하고 물로 세정하고 (150 ml ×4), 황산마그네슘 상에서 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시켜, 잔류 보라색 오일을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리했다. n-헥산-에틸 아세테이트-메틸렌 클로라이드 (5:1:3 v/v) 로 용출한 목적 화합물 함유 분획을 감압 하에서 농축하여 황색 오일 (5.06 g) 을 수득했다. 이 오일을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 다시 처리했다. n-헥산-에틸 아세테이트 (3:1 v/v) 로 용출한 목적 화합물 함유 분획을 감압 하에서 농축하여 화합물 130 (4.97 g, 13.8 mmol, 95.3%) 을 무색 결정으로서 수득했다.
공정 3
에테르-시클로헥산 (7:3 v/v) 중 1.8 M 페닐 리튬 (12.4 ml, 22.3 mmol) 을 에테르 (160 ml) 에 적하하고, 혼합물을 -78 ℃ 로 냉각한 다음, 에테르 (60 ml) 중 화합물 130 (4.00 g, 11.1 mmol) 의 용액을 혼합물에 3시간에 걸쳐 적하했다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 30분 동안 교반하고, 거기에 붕산 트리이소프로필 (6.4 ml, 27.7 mmol) 을 적하하고, 혼합물을 점차로 0 ℃ 로 승온시켰다. 이 반응 혼합물을 2 N 염산 (100 ml)에 첨가하고, 석출한 결정을 1시간 동안 실온에서 교반했다. 결정을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트 (30 ml) 및 물 (15 ml) 로 세정하고, 실온에서 감압 하에서 건조하여 화합물 131 (1.97 g, 5.45 mmol, 49.1%) 을 황색 결정으로서 수득했다.
공정 4
디메톡시에탄-에탄올 (3:2 v/v) 중 공정 3 으로 수득한 화합물 131 (200 mg, 0.55 mmol) 및 2-브로모피리미딘 (147 mg, 0.92 mmol) 의 용액 (15 ml) 에 2 M 탄산나트륨 용액 (0.34 ml, 0.68 mmol) 및 테트라키스 (트리페닐 포스핀)팔라듐 (0) (71 mg, 0.06 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 거기에 2-브로모피리미딘 (147 mg, 0.92 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 10시간 동안 환류했다. 반응 혼합물을 냉각하고, 거기에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조했다. 감압 하에서 증발로 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리했다. n-헥산-에틸 아세테이트 (1:3 v/v)로 용출한 목적 화합물 함유 분획을 감압 하에서 농축하여 화합물 132 (106 mg, 0.29 mmol, 53.0%) 을 무색 오일로서 수득했다.
공정 5
공정 4 로 수득한 화합물 132 (106 mg, 0.29 mmol) 에 피리딘 히드로클로라이드 (680 mg, 5.9 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 점차로 180 ℃ 로 승온시키고, 5분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 점차로 실온으로 냉각하고, 거기에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 화합물 I-002 (90 mg, 0.27 mmol, 92.0%) 을 황색 결정으로서 수득했다. 결정을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 화합물 I-141 을 황색 결정 (49 mg) 으로서 수득했다.
융점: 192-193 ℃ 재결정 용매: 에틸 아세테이트
원소분석: C20H14FN30
계산치 (%): C, 72.50; H, 4.26; F, 5.73; N, 12.68.
실측치 (%): C, 72.08; H, 4.21; F, 5.40; N, 12.40.
NMR (DMSO-d6) δ: 4.19 (2H, s), 7.13-7.19 (2H, m), 7.36-7.40 (2H, m), 7.41 (1H, d, J=9.0Hz), 7.56 (1H, t, J=5.1Hz), 8.10 (1H, d, J=2.1Hz), 8.50 (1H, d, J=9.0Hz), 8.84 (1H, d, J=2.1Hz), 9.05 (2H, d, J=5.1Hz), 14.41 (1H,s).
실시예 43
화합물 번호 I-142
공정 1
THF (100 ml) 중 이미다졸 (화합물 134) (6.80 g, 99.9 mmol) 의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (15.5 g, 120 mmol) 에 첨가하고, 2-(트리메틸실릴)-에톡시메틸 클로라이드 (18.3 g, 110 mmol) 을 반응 혼합물에 실온에서 적하했다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 18시간 동안 정치했다. 물 (200 ml)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에테르 (100 ml ×3) 로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조했다. 감압 하에서 증발로 수득한 조생성물을 감압 하에서 증류 (124-126 ℃, 5 mmHg) 하여 화합물 135 (12.4 g, 62.5 mmol, 62.6%) 을 무색 오일로서 수득했다.
공정 2
n-헥산 중 1.59 M n-부틸리튬 (7.0 ml, 11.1 mmol) 을 TMF (50 ml) 중 공정 1 로 수득한 화합물 135 (2.00 g, 10.1 mmol) 의 용액에 0 ℃ 에서 적하하고, 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 다시 냉각하고, 거기에 THF (25 ml) 중 요오드 (3.07 g, 12.1 mmol) 의 용액을 적하한 다음, 혼합물을 30분 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 빙냉된 0.1 N 나트륨 티오술페이트 용액 (150 ml) 에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml ×2) 로 추출했다. 유기층을 1N 나트륨 티오술페이트 용액, 물 및 염수로 차례로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조했다. 감압 하에서 증발로 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리했다. 헥산-에틸 아세테이트 (3:1 v/v)로 용출한 목적 화합물 함유 분획을 감압 하에서 농축하여 화합물 136 (1.21 g, 3.73 mmol, 37.0%) 을 담갈색 오일로서 수득했다.
공정 3
디메톡시에탄-에탄올 (3:2 v/v) 중 실시예 42 의 공정 3 으로 수득한 화합물 131 (250 mg, 0.69mmol) 및 공정 2 로 수득한 화합물 136 (247 mg, 0.76 mmol) 의 용액 (20 ml) 에 2 M 탄산나트륨 용액 (1.04 ml, 2.08 mmol) 및 테트라키스 (트리페닐 포스핀)팔라듐 (0) (80 mg, 0.07 mmol) 을 실온에서 첨가한 다음, 혼합물을 12시간 동안 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 12시간 동안 정치했다. 반응 혼합물에 화합물 136 (247 mg, 0.76 mmol), 2 M 탄산나트륨 용액 (1.04 ml, 2.08 mmol) 및 테트라키스 (트리페닐 포스핀)팔라듐 (0) (80 mg, 0.07 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로냉각하고, 12시간 동안 정치했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조했다. 감압 하에서 증발로 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리했다. 헥산-에틸 아세테이트 (1:1 v/v) 로 용출한 목적 화합물 함유 분획을 감압 하에서 농축하여 화합물 138 (104 mg, 0.22 mmol, 31.0%) 을 무색 오일로서 수득했다.
공정 4
메틸렌 클로라이드 (5 ml) 중 공정 3 으로 수득한 화합물 133 (103 mg, 0.21 mmol) 의 용액을 -20℃ 로 냉각했다. 메틸렌 클로라이드 중 1.0 M 보론 트리브로마이드의 용액 (0.64 ml, 0.64 mmol) 을 상기 용액에 적하하고, 혼합물을 0 ℃ 로 승온하고 15분 동안 교반했다. 또한, 메틸렌 클로라이드 중 1.0 M 보론 트리브로마이드의 용액 (0.64 ml, 0.64 mmol) 을 반응 혼합물에 다시 첨가하고, 혼합물을 실온으로 승온하고 30분 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 빙냉된 0.2 N 염산 (20 ml) 에 첨가한 다음, 탄산수소나트륨으로 중화시키고 (pH=7), 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 염수 황산나트륨 상에서 건조했다. 감압 하에서 증발로 수득한 조생성물을 에틸 아세테이트로 재결정화하여 화합물 I-142 (34 mg, 0.076 mmol, 35.0%) 을 오렌지색 결정으로서 수득했다.
융점: 213-215 ℃ 재결정 용매: 에틸 아세테이트
원소분석: Cl9H14FN30
계산치 (%): C, 71.46; H, 4.42; F, 5.95; N, 13.16.
실측치 (%): C, 69.85; H, 4.27; F, 5.49; N, 12.63.
NMR (CDCl3) δ: 4.16 (2H, s), 6.99-7.05 (2H, m), 7.17-7.22 (2H, m), 7.25 (2H, s), 7.35 (1H, d, J=8.7Hz), 7.87 (1H, d, J=2.4Hz), 8.33 (1H, d, J=8.7Hz), 8.69 (1H, d, J=2.4Hz).
실시예 44
화합물 I-143
공정 1
에탄올 (4 ml) 중 실시예 42 의 공정 3 으로 수득한 화합물 131 (150 mg, 0.41 mmol) 의 용액에 30 % 수소 퍼옥시드 용액 (0.24 ml, 2.1 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 12시간 동안 정치했다. 반응 혼합물에 1 N 나트륨 티오술페이트 용액 (5 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 5 % 탄산수소나트륨 용액으로 세정하고, 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조했다. 감압 하에서 증발로 수득한 조생성물을 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 화합물 137 (75 mg, 0.25 mmol, 61.0%) 을 무색 결정으로서 수득했다.
공정 2
메틸렌 클로라이드 (6 ml) 중 공정 1 로 수득한 화합물 137 (63 mg, 0.21 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각하고, 메틸렌 클로라이드 중 알루미늄 클로라이드 (283 mg, 2.1 mmol) 및 1.0 M 에탄티올의 용액 (0.32 ml, 0.32 mmol) 을 상기 용액에 적하하고, 혼합물을 실온으로 승온하고, 1시간 동안 교반했다. 빙냉된 0.2 N 염산 (10 ml) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 화합물 I-143 (36 mg, 0.13 mmol, 63.0%) 을 무색 결정으로서 수득했다. 결정을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 화합물 I-143 을 무색 결정 (7 mg) 으로서 수득했다.
융점: 184-185 ℃ 재결정 용매: 에틸 아세테이트
NMR (CDCl3) δ: 4.12 (2H, s), 6.98-7.04 (2H, m), 7.15-7.20 (2H, m), 7.26 (1H, d, J=8.7Hz), 7.31 (1H, d, J=8.7Hz), 7.88 (1H, d, J=1.8Hz), 8.61 (1H, d, J=1.8Hz).
실시예 45
화합물 I-144
공정 1
에테르 시클로헥산 (7:3 v/v) 중 1.8 M 페닐 리튬 (0.93 ml, 1.7 mmol) 을 에테르 (20 ml) 에 적하하고, 혼합물을 -78 ℃ 로 냉각시키고, 에테르 (10 ml) 중 실시예 42 의 공정 2 로 수득한 화합물 130 (300mg, 0.83 mmol) 을 반응 혼합물에 30분에 걸쳐 적하했다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 아세트 알데히드 (0.3 ml, 4.2 mmol) 을 반응 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 점차 승온시켰다. 이 반응 혼합물을 빙냉된 1 % 암모늄 클로라이드 용액 (100 ml) 에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조했다. 감압 하에서 증발로 수득한 황색 오일을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리했다. n-헥산-에틸 아세테이트 (3:1 v/v) 로 용출한 목적 화합물 함유 분획을 감압 하에서 농축하여 화합물 138 (114 mg, 0.33 mmol, 40.0%) 을 담황색 오일로서 수득했다.
공정 2
옥살릴 클로라이드 (0.10 ml, 1.1 mmol) 을 메틸렌 클로라이드 (4 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 -78 ℃ 로 냉각했다. 메틸렌 클로라이드 (2 ml) 중 디메틸술폭시드 (0.16 ml, 2.3 mmol) 의 용액을 반응 혼합물에 5분에 걸쳐 적하하고, 혼합물을 15분 동안 교반했다. 메틸렌 클로라이드 (4 ml) 중 공정 1 로 수득한 화합물 138 (114 mg, 0.33 mmol) 의 용액을 반응 혼합물에서 10분에 걸쳐 -78 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반했다. 반응 혼합물에 트리에틸아민 (0.63 ml, 4.5 mmol) 을 -78 ℃ 에서 2분에 걸쳐 적하하고, 혼합물을 15분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 점차로 0 ℃ 로 승온하고, 거기에 염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조했다. 감압 하에서 증발로 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리했다. n-헥산-에틸 아세테이트 (4:1 v/v) 로 용출한 목적 화합물 함유 분획을 감압 하에서 농축하여 화합물 139 (65 mg, 0.19 mmol, 57.0%) 을 무색 오일로서 수득했다.
공정 3
공정 2 로 수득한 화합물 139 (65 mg, 0.19 mmol) 에 피리딘 히드로클로라이드 (550 mg, 4.8 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 점차로 10분 동안 180 ℃ 로 승온하고, 10분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 점차로 실온으로 냉각하고, 거기에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 화합물 I-144 (54 mg, 0.18 mmol, 91.0%) 을 황갈색 결정으로서 수득했다. 결정을 에틸 아세테이트로부터재결정화하여 화합물 I-144 을 흑황색 결정 (17 mg) 으로서 수득했다.
융점: 87-88 ℃ 재결정 용매: 에틸 아세테이트
NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, d, J=7.5Hz), 3.15 (2H, d, J=7.5Hz), 4.16 (2H, s), 7.00-7.05 (2H, m), 7.16-7.21 (2H, m), 7.18 (1H, d, J=9.0Hz), 7.77 (1H, d, J=2.1Hz), 7.79 (1H, d, J=9.0Hz), 8.85 (1H, d, J=2.1Hz), 13.65 (1H, s).
실시예 46
화합물 I-145
공정 1
DMF (30 ml) 중 실시예 40 의 절차와 동일한 방식으로 제조한 화합물 114 (4.1 g, 10.0 mmol) 의 용액에 탄산칼륨 (1.66 g, 12.0 mmol) 을 적하하고 요오드화 메틸 (2.2 g, 15.0 mmol) 을 첨가하고, 혼합물 50℃ 에서 45분 동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 석출한 결정을 여과하고, 물로 세정했다. 결정을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 활성 탄소로 탈색했다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 화합물의 140 의 조생성물 (2.1 g, 4.94mmol, 49.4%) 을 밝은 보라색 결정으로서 수득했다.
공정 2
에테르-시클로헥산 (7:3 v/v) 중 1.8 M 페닐 리튬 (4.7 ml, 8.4 mmol) 을 에테르 (80 ml) 에 첨가하고 -78℃ 로 냉각시키고, 에테르 (lOOml) 중 공정 1 로 수득한 화합물 140 (1.8g, 4.2mmol) 의 용액을 반응 혼합물에 30분에 걸쳐 적하했다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, CO2가스를 반응 혼합물에 60분 동안 주입했다. 반응 혼합물을 0℃ 로 승온하고, 염산 수용액으로 중화시키고, 수산화나트륨 용액으로 알칼리화했다. 수성층을 에테르로 세정하고, 염산으로 중화시켰다. 석출한 담황색 결정을 여과하고, 물로 세정하고, 감압 하에서 건조했다. 결정을 이소프로필 에테르로 세정하여 화합물 141 (760 mg, 1.95 mmol, 46.4%) 을 무색 결정으로서 수득했다.
공정 3
화합물 142 (720 mg, 1.72 mmol, 90.6%) 을 실시예 40 의 공정 9 의 절차로 동일하게 담황색 결정으로서 수득했다.
공정 4
아세토니트릴 (5 ml) 중 화합물 142 (100 mg, 0.24 mmol) 의 용액에 요오드화나트륨 (217 mg, 2.0 mmol) 및 트리메틸실릴 클로라이드 (300 mg, 2.0 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 90분 동안 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이에 빙수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로추출했다. 유기층을 아황산수소나트륨 용액 및 염수로 세정했다. 감압 하에서 증발로 수득한 밝은 보라색 결정을 에탄올로 재결정화하여 표제 화합물 I-145 (70 mg, 0.173 mmol, 72.2%) 을 담황색 결정으로서 수득했다.
융점: 108-110 ℃ 재결정 용매: 에탄올
원소분석:: Cl9H15BrFNO3
계산치 (%): C, 56.45; H, 3.74; Br, 19.77; F, 4.70; N, 3.47.
실측치 (%): C, 56.31; H, 3.61; Br, 19.36; F, 4.50; N, 3.44.
NMR (CDCl3) δ: 1.48 (3H, t, J=7.2Hz), 4.22 (2H, s), 4.50 (2H, q, J=7.2Hz), 7.00-7.08 (2H, m), 7.15-7.24 (2H, m), 8.17 (1H, s), 8.22 (1H, brs), 8.86 (1H, brs), 11.96 (1H, brs).
실시예 47
화합물 I-146, 1-147
공정 1
디옥산 (6 ml) 중 실시예 46 으로 수득한 화합물 142 (500 mg, 1.2 mm) 의 용액에 구리 시아니드 (430 mg, 4.8 mmol), 1,1'-포스피노페로센 (lO7 mg, 0.19mmol), 트리스디벤질이덴 아세톤 디팔라듐 (0) (44.4 mg, 0.048 mmol) 및 테트라에틸암모늄 시아니드 (187 mg, 1.2 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류했다. 반응 혼합물에 1,1'-비스디페닐포스피노페로센 (107 mg, 0.19 mmol) 및 트리스디벤질이덴 아세톤 디팔라듐 (0) (44.4 mg, 0.048 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 거기에 에틸 아세테이트 (50 ml) 을 첨가했다. 불용성 물질을 셀라이트 패드를 통과시켜 여과 제거하고. 유기층을 분리하고, 포화 탄산수소나트륨 및 염수로 세정했다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 증발로 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리했다. n-헥산-아세트산 (3:1 v/v) 로 용출한 목적 화합물 함유 분획을 감압 하에서 농축하여 화합물 143 (410 mg, 1.1 mmol, 90.3%) 을 담황색 결정으로서 수득했다.
공정 2
아세토니트릴 (10 ml) 중 공정 1 로 수득한 화합물 143 (124 mg, 0.33 mmol) 의 용액을 실시예 46 의 공정 4 로 반응시켜 표제 화합물 I-146 (45 mg, 0.13 mmol, 39.4%) 을 담황색 결정으로서 수득했다.
융점: 145-147 ℃ 재결정 용매: 이소프로필에테르
원소분석: C20H15FN2O3(H2O)0.2
계산치 (%): C, 68.57; H, 4.32; F, 5.42; N, 8.00.
실측치 (%): C, 67.83; H, 4.18; F, 5.27; N, 7.85.
NMR (CDCl3) δ: 1.50 (3H, t, J=7.2Hz), 4.23 (2H, s), 4.53 (2H, q, J=7.2Hz), 7.00-7.10 (2H, m), 7.15-7.24 (2H, m), 8.21 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.94 (1H, brs), 12.50 (1H, m).
공정 3
에탄올 (10 ml) 중 공정 1 로 수득한 화합물 143 (125 mg, 0.33 mmol) 의 현탁액에 1.0 M 나트륨 에톡시드 (400 ul, 0.4 mmol) 를 교반하고, 빙냉하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 50℃ 로 승온시킨 다음, 30분 동안 교반했다. 감압 하에서 증발로 수득한 잔류물에 에틸 아세테이트 및 염산을 첨가했다. 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 배합된 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증발시켜 화합물 144 의 조결정 (75 mg, 0.22 mmol, 67.6%) 을 수득했다.
공정 4
아세토니트릴 (8 ml) 중 공정 3 으로 수득한 화합물 144 (65 mg, 0.19 mmol) 의 용액을 실시예 46 의 공정 4 와 동일한 절차로 반응시켜 표제 화합물 I-147 (38 mg, 0.12 mmol, 62.0%) 을 담황색 결정으로서 수득했다.
융점: 231-234 ℃ 재결정 용매: 에탄올
원소분석: Cl8H11FN203(H20)0.5
계산치 (%): C, 65.26; H, 3.65; F, 5.73; N, 8.46.
실측치 (%): C, 65.37; H, 3.36; F, 5.65; N, 8.38.
NMR (DMSO-d6) δ: 4.22 (2H, s), 7.10-7.20 (2H, m), 7.32-7.40 (2H, m), 7.98-8.02 (1H, bm), 8.19 (1H, s), 8.68-8.72 (1H, m).
실시예 48
화합물 I-148, 1-149, 1-150
공정 1
실시예 46 에서 제조한 화합물 142 (837.0 mg, 2.0 mmol), 팔라듐 아세테이트 (22.5 mg, 0.1 mmol), 트리톨릴포스핀 (61.0 mg, 0.2 mmol), 트리에틸아민 (808.0 mg, 8.0 mmol) 및 메틸 아크릴레이트 (448.0 mg, 5.2 mmol) 를 밀봉하고, 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 (30 ml) 로 희석하고, 혼합물을 30분 동안 교반했다. 불용성 물질을 셀라이트 패드를 통과시켜 여과 제거하고, 여액을 염수로 세정했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 증발로 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리했다. 헥산-아세트산 (3:1 v/v)로 용출한 목적 화합물 함유 분획을 감압 하에서서 농축하여 화합물 145 (582 mg, 1.38 mmol, 68.8%) 을 담황색 결정으로서 수득했다.
공정 2
메틸렌 클로라이드 (5 ml) 중 공정 1 로 수득한 화합물 145 (100 mg, 0.24 mmol) 의 용액에 메틸렌 클로라이드 (0.28 ml, 0.28 mmol) 중 1.0 M 보론 트리브로마이드의 용액을 빙냉 하에서 적하하고, 혼합물을 0 ℃ 로 승온시키고 15분 동안 교반했다. 반응 혼합물에 메틸렌 클로라이드 (0.10 ml, 0.10 mmol) 중 1.0 M 보론 트리브로마이드의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 승온시키고, 30분 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 빙냉된 0.2 N 염산 (20 ml) 에 첨가하고, 혼합물을 탄산수소나트륨으로 중화시키고 (pH = 7), 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조했다. 감압 하에서 증발로 수득한 조생성물을 이소프로필 에테르로 재결정화하여 표제 화합물 I-148 (30 mg, 0.073 mmol, 30.6%) 을 담황색 결정으로서 수득했다.
융점: 102-105 ℃ 재결정 용매: 이소프로필 에테르
원소분석: C23H20FN05(H20)0.6
계산치 (%): C, 65.74; H, 5.09; F, 4.52; N, 3.33.
실측치 (%): C, 65.46; H, 4.73; F, 4.32; N, 3.33.
NMR (CDCl3) δ: 1.50 (3H, t, J=7.5Hz), 3.86 (3H, s), 4.21 (2H, s), 4.52(2H, q, J=7.5Hz), 6.51 (1H, d, J=15.6Hz), 6.98-7.16 (2H, m), 7.14-7.22 (2H, m), 8.20-8.30 (3H, m), 8.89 (1H, brs), 12.26 (1H, m).
공정 3
디옥산 (5 ml) 중 공정 1 로 수득한 화합물 145 (111 mg, 0.26 mmol) 의 용액에 1 N 염산을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조했다. 감압 하에서 증발로 수득한 조결정을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 처리했다. 메탄올-에틸 아세테이트 (1:10 v/v)로 용출한 목적 화합물 함유 분획을 감압 하에서 농축하여 화합물 146 (40 mg, 0.1 mmol, 38.5%) 을 담황색 결정으로서 수득했다.
공정 4
메틸렌 클로라이드 (5 ml) 중 공정 3 으로 수득한 화합물 146 (35 mg, 0.085 mmol) 의 용액을 실시예 48 의 공정 2 와 동일하게 반응시켰다. 조생성물을 메탄올-메틸렌 클로라이드로부터 재결정화하여 표제 화합물 I-149 (15 mg, 0.038 mmol, 44.6%) 을 담황색 결정으로서 수득했다.
융점:248-250 ℃ 재결정 용매: 메탄올-메틸렌 클로라이드
원소분석: C22H18FN205(H20)0.5
계산치 (%): C, 65.34; H, 4.74; F, 4.70; N, 3.46.
실측치 (%): C, 65.38; H, 4.48; F, 4.69; N, 3.53.
NMR (DMSO-d6) δ: 1.38 (3H, t, J=7.2Hz), 4.27 (2H, s), 4.41 (2H, q, J=7.2Hz), 6.52 (1H, d, J=15.6Hz), 7.08-7.20 (2H, m), 7.34-7.48 (2H, m), 8.18-8.28 (2H, m), 8.58-8.64 (1H, m), 8.90 (1H, brs), 12.51 (1H, m).
공정 5
에탄올 (5 ml) 중 공정 1 에서 수득한 화합물 145 (108 mg, 0.26 mmol) 의 용액에 1 N 수산화나트륨 (1.12 ml, 1.12 mmol) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 15시간 동안 정치했다. 반응 혼합물을 농축 감압 하에서, 및 물 (30 ml) 및 에테르 (30 ml) 을 용액에 첨가했다. 몇 분 동안 교반한 후, 수성층을 분리했다. 수성층을 2 N 염산 (3 ml, 3 mmol) 으로 산성화하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발시켜 화합물 147 (94.5 mg, 0.25 mmol, 99.1%) 을 담황색 결정으로서 수득했다.
공정 6
메틸렌 클로라이드 (5 ml) 중 공정 5 로 수득한 화합물 147 (94.5 mg, 0.25 mmol) 의 용액을 실시예 47 의 공정 2 와 동일한 방식으로 반응시켰다. 수득한 조생성물을 메탄올-메틸렌 클로라이드로부터 재결정화하여 표제 화합물 I-150 (15 mg, 0.04 mmol, 16.3%) 을 담황색 결정으로서 수득했다.
융점: 226-228 ℃ 재결정 용매: 에탄올
NMR (DMSO-d6) δ: 4.33 (2H, s), 6.45 (1H, d, J=15.3Hz), 7.04-7.22 (2H, m), 7.30-7.50 (2H, m), 8.10-8.44 (2H, m), 8.50-9.10 (2H, m), 12.40 (1H, brs).
실시예 49
화합물 I-151, I-152
에틸 아세테이트 (3.0 ml) 중 실시예 48 의 공정 1 과 동일한 절차로 합성한 화합물 145 (100 mg, 0.24 mmol) 의 용액에 5 % 팔라듐 탄소 (10 mg, 10 %w) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반했다. 5 % 팔라듐 탄소 (10 mg, 10 %w) 을 첨가한 다음, 혼합물을 5시간 동안 교반했다. 반응을 완결한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 증발로 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리했다. 헥산-에틸 아세테이트 (2:1 v/v)로 용출한 목적 화합물 함유 분획을 감압 하에서 농축하여 화합물 148 (62 mg, 0.15 mmol, 62.5%) 을 담황색 결정으로서 수득했다.
공정 2
메틸렌 클로라이드 (5 ml) 중 공정 1 로 수득한 화합물 148 (85 mg, 0.2 mmol) 의 용액을 실시예 48 의 공정 2 와 동일한 방식으로 반응시켰다. 이소프로필 에테르로 수득한 조생성물을 재결정화하여 표제 화합물 I-151 (42 mg, 0.10mmol, 51.0%) 을 담황색 결정으로서 수득했다.
융점:72-75 ℃ 재결정 용매: 이소프로필 에테르
원소분석: C23H22FN2O5(H2O)0.7
계산치 (%): C, 65.15; H, 5.56; F, 4.48; N, 3.30.
실측치 (%): C, 65.11; H, 5.06; F, 4.23; N, 3.31.
NMR (CDCl3) δ: 1.47 (3H, t, J=7.2Hz), 2.66 (2H, t, J=7.8Hz), 3.24 (2H, t, J=7.8Hz), 3.68 (3H, s), 4.21 (2H, s), 4.49 (2H, q, J=7.2Hz), 6.98-7.10 (2H, m), 7.14-7.22 (2H, m), 7.75 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.93 (1H, brs), 11.86 (1H, brs).
공정 3
디옥산 (5.0 ml) 중 공정 1 로 수득한 화합물 148 (68mg, 0.16 mmol) 의 용액을 실시예 48 의 공정 3 과 동일한 방식으로 반응시켰다. 이소프로필 에테르로 수득한 조생성물을 재결정화하여 화합물 149 (35 mg, 0.085 mmol, 53.2%) 을 담황색 결정으로서 수득했다.
공정 4
메틸렌 클로라이드 (5 ml) 중 공정 3 으로 수득한 화합물 149 (35 mg, 0.085 mmol) 의 용액을 실시예 48 의 공정 2 와 동일한 방식으로 반응시켰다. 수득한 조생성물을 에탄올-이소프로필에테르로부터 재결정화하여 화합물 I-152 (24 mg, 0.06 mmol, 71.1%) 을 담황색 결정으로서 수득했다.
융점: 214-216 ℃ 재결정 용매: 에탄올 이소프로필 에테르
원소분석: C22H20FN05(H20)0.2
계산치 (%): C, 65.89; H, 5.13; F, 4.74; N, 3.49.
실측치 (%): C, 65.72; H, 4.90; F, 4.63; N, 3.46.
NMR (DMSO-d6) δ: 1.37 (3H, t, J=6.9Hz), 2.58 (2H, t, J=7.5Hz), 3.17 (2H, t, J=7.5Hz), 4.24 (2H, s), 4.39 (2H, q, J=7.2Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.36-7.44 (2H, m), 7.68 (1H, s), 8.35-8.41 (1H, m), 8.82-8.88 (1H, s), 11.14 (1H, s), 12.21 (1H,s).
실시예 50
화합물 I-153, 1-154
공정 1
화합물 59 를 실시예 18 의 공정 5 와 동일한 방식으로 반응시켜 화합물 150 (2.5 g, 8.9 mmol, 44.5%) 을 무색 결정으로서 수득했다.
공정 2
공정 1 로 수득한 화합물 150 (2.5 g, 8.9 mmol) 을 실시예 40 의 공정 9 와 동일한 방식으로 반응시켜 화합물 151 (667 mg, 2.1 mmol, 24.1%) 을 담황색 결정으로서 수득했다.
공정 3
공정 2 로 수득한 화합물 151 을 실시예 18 의 공정 2 와 동일한 방식으로 반응시켜 화합물 152 (345 mg, 0.89 mmol, 42.2%) 을 담황색 결정으로서 수득했다.
공정 4
아연 분말 (210 mg, 3.2 mmol) 에, THF (3.0 ml), 1,2-디브로모에탄 (0.012 ml, 0.15 mmol), 벤질 브로마이드 (210 mg, 3.23 mmol) 및 클로로트리메틸실란 (0.0125 ml, 0.10 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 환류했다. 이 반응 혼합물을 THF (10.0 ml) 중 공정 3 으로 수득한 화합물 152 (345 mg, 0.89 mmol) 의 용액에 첨가했다. 트리페닐포스핀 (26.0 mg, 0.1 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (11.0mg, 0.05 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 60 ℃ 에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 거기에 1 % 탄산수소나트륨 용액 (40 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조했다. 감압 하에서 증발로 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리했다. n-헥산-에틸 아세테이트 (3:1 v/v) 로 용출한 목적 화합물 함유 분획을 감압 하에서 농축하여 화합물 153 (179 mg, 0.4 mmol, 45.0%) 을 황색 오일로서 수득했다.
공정 5
공정 4 로 수득한 화합물 153 을 실시예 19 의 공정 2 와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 I-153 (40.0mg, 0.092 mmol, 23.1%) 을 담황색 결정으로서 수득했다.
융점:137-139 ℃ 재결정 용매 : 이소프로필 에테르
원소분석: C26H21F2N03(EtOAc)0.4
계산치 (%): C, 70.73; H, 5.20; F, 8.11; N, 2.99.
실측치 (%): C, 70.71; H, 4.75; F, 7.87; N, 3.10.
NMR (CDCl3) δ: 1.46 (3H, t, J=7.2Hz), 4.06 (2H, s), 4.19 (2H, s), 4.48 (2H, q, J=7.2Hz), 6.80-7.08 (8H, m), 7.68-7.74 (2H, m), 8.81-8.84 (1H, m), 11.90 (1H, s).
공정 6
에탄올 (15.0 ml) 중 공정 4 로 수득한 화합물 153 (400.0 mg, 0.92 mmol) 의 용액에 4 N 리튬 히드록시드 (1 ml, 4 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 40분 동안 환류했다. 감압 하에서 증발로 수득한 조결정에 물 (10.0 ml) 및 2 N 염산 (3 ml, 6 mmol) 을 교반하면서 첨가했다. 백색을 띤 결정의 슬러리를 여과하여 화합물 154 (380 mg, 0.91 mmol, 98.5%) 을 무색 결정으로서 수득했다.
공정 7
공정 6 으로 수득한 화합물 154 (139 mg, 0.33 mmol) 를 실시예 18 의 공정 과 동일한 방식으로 반응시켰다. 무색의 결정을 에틸 아세테이트로 재결정화하여 표제 화합물 I-154 (85.0 mg, 0.21 mmol, 63.5%) 을 수득했다.
융점: 207-209 ℃ 재결정 용매: 이소프로필 에테르
원소분석: C24H17F2N03(H20)0.2(EtOAc)0.15
계산치 (%): C, 69.98; H, 4.44; F, 9.00; N, 3.32.
실측치 (%): C, 69.87; H, 4.08; F, 8.78; N, 3.43.
NMR (DMSO-d6) δ: 4.16 (2H, s), 4.26 (2H, s), 7.00-7.22 (6H, m), 7.22-7.32 (2H, m), 7.74 (1H, s), 8.26-8.32 (1H, m), 8.80-8.84 (1H, m).
실시예 51
화합물 I-155
화합물 I-155 를 실시예 23 과 동일한 방식으로 제조했다.
화합물 I-155
융점:78-80 ℃ 재결정 용매: 이소프로필 에테르
원소분석: C21H20FN03
계산치 (%): C, 71.37; H, 5.70; F, 5.38; N, 3.96.
실측치 (%): C, 71.03; H, 5.71; F, 5.63; N, 3.84.
NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J=7.5Hz), 1.47 (3H, t, J=6.9Hz), 2.91 (2H, q, J=6.9Hz), 4.19 (2H, s), 4.48 (2H, q, J=7.5Hz), 6.98-7.06 (2H, m), 7.14-7.20 (2H, m), 7.70 (1H, s), 7.98-8.02 (1H, m), 8.84-8.88 (1H, m), 11.80 (1H, s).
실시예 52
화합물 I-156
공정 1
페닐 프로피오네이트 (7.4 g, 60 mmol) 를 실시예 40 의 공정 2 와 동일한 방식으로 제조하여 화합물 156 (13.6 g, 53.3 mmol, 88.8%) 을 밝은 분홍색 결정으로서 수득했다.
공정 2
공정 1 로 수득한 화합물 156 (13.0 g, 51 mmol) 을 실시예 40 의 공정 3 과 동일한 방식으로 제조하여 화합물 157 (9.0 g, 37.8 mmol, 74.1%) 을 담황색 결정으로서 수득했다.
공정 3
공정 2 로 수득한 화합물 157 (8.8 g, 31 mmol) 을 실시예 40 의 공정 4 와 동일한 방식으로 제조하여 화합물 158 (6.2 g, 24.9 mmol, 80.2%) 을 담황색 결정으로서 수득했다.
공정 4
공정 3 으로 수득한 화합물 158 (1.8 g, 7.2 mmol) 을 실시예 40 의 공정 5 와 동일한 방식으로 제조하여 화합물 159 (1.5 g, 6.4 mmol, 89.0%) 을 담황색 결정으로서 수득했다.
공정 5
공정 4 로 수득한 화합물 159 (1.55 g, 6.6 mmol) 을 실시예 40 의 공정 6 과 동일한 방식으로 제조하여 화합물 160 (1.95 g, 5.0 mmol, 75.2%) 을 담황색 결정으로서 수득했다.
공정 6
THF (90 ml) 중 수산화나트륨 (180 mg, 4.5 mmol) 의 용액에 공정 5 로 수득한 화합물 160 (1.2 g, 3.0 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 로 냉각하고 n-헥산 용액 (2.9 ml, 4.5 mmol) 중 1.59 M n-부틸 리튬의 용액을 반응 혼합물에 적하하고, 60분 동안 교반했다. 반응 혼합물에 THF (5.0 ml) 중 N-포르밀 피페리딘 (509 mg, 4.5 mmol) 의 용액을 적하하고, 30분 동안 교반했다. THF 중 2 N 염산 의 용액 (10.0 ml, 20 mmol) 을 반응 혼합물에 적하하고, 실온으로 승온했다. 거기에 포화 탄산수소나트륨 용액 을 혼합물에 교반하면서 첨가했다. 유기층을 분리하고, 수성층을 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 배합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조했다. 증발로 수득한 오렌지색 결정을 이소프로필 에테르로 세정하여 화합물 161 (720 mg, 2.1 mmol, 70.2%) 을 수득했다.
공정 7
벤젠 (20 ml) 중 공정 6 으로 수득한 화합물 161 (680 mg, 2.0 mmol) 의 용액에 에틸렌 글리콜 (620 mg, 10.0 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (1.9 mg, 0.1 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 5.5시간 동안 환류했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조했다. 용매를 증발시켜 화합물 162 (430 mg, 1.1 mmol, 55.7%) 을 암갈색 오일로서 수득했다.
공정 8
THF (10 ml) 중 수산화나트륨 (51 mg, 1.3 mmol) 의 용액에 THF (10 ml) 중 공정 7 로 수득한 화합물 162 (410 mg, 1.1 mmol) 을 실온에서 적하했다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 메톡시 메틸 클로라이드 (111.0 mg, 1.3 mmol) 를 반응 혼합물에 적하하고, 40 ℃ 에서 60분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이에 빙수를 첨가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조했다. 증발로 수득한 암갈색 오일을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리했다. n-헥산-에틸 아세테이트 (3:1 v/v) 로 용출한 목적 화합물 함유 분획을 감압 하에서 농축하여 화합물 163 (260 mg, 0.6 mmol, 55.0%) 을 황색 오일로서 수득했다.
공정 9
에테르-시클로헥산 (7:3 v/v) 중 1.8 M 페닐 리튬 (0.67 ml, 0.6 mmol) 의 용액을 에테르 (15 ml) 에 적하하고 -78 ℃ 로 냉각했다. 에테르 (5 ml) 중 화합물 163 (250mg, 0.6 mmol) 의 용액을 상기 용액 30분에 걸쳐 적하했다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 30분 동안 교반한 다음, 이에 CO2가스를 30분 동안 주입하고, 반응 혼합물을 점차 0 ℃ 로 승온시켰다. 이 반응 혼합물에 포화 암모늄 클로라이드 용액 (10.0 ml) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조했다. 증발로 수득한 황색 결정을 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로 세정하고, 에탄올로 재결정화하여 표제 화합물 I-156 (35 mg, 0.11 mmol, 19.0%) 을 황색 결정으로서 수득했다.
융점: 247-249 ℃ 재결정 용매: 에탄올
NMR (DMSO-d6) δ: 4.36 (2H, s), 7.20-7.40 (5H, m), 8.59 (1H, s), 8.95 (1H, brs), 9.78-10.10 (2H, m).
실시예 53
화합물 I-157
공정 1
실시예 52 의 공정 5 로 수득한 화합물 160 (2.1 g, 5.3 mmol) 을 실시예 46 의 공정 1 과 동일한 방식으로 반응시켜 화합물 164 (550 mg, 1.35 mmol, 25.5%)을 오일로서 수득했다.
공정 2
공정 1 로 수득한 화합물 164 (1.1 g, 2.7 mmol) 을 실시예 40 의 공정 8 과 동일한 방식으로 반응시켜 화합물 165 (440 mg, 1.2 mmol, 43.8%) 을 무색 결정으로서 수득했다.
공정 3
공정 2 로 수득한 화합물 165 (410 mg, 1.1 mmol) 을 실시예 40 의 공정 9 와 동일한 방식으로 반응시켜 화합물 166 (240 mg, 0.6 mmol, 55.0%) 을 담황색 결정으로서 수득했다.
공정 4
공정 3 으로 수득한 화합물 166 (100 mg, 0.25 mmol) 을 실시예 46 의 공정4 와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 I-157 (48.0 mg, 0.124 mmol, 49.6%) 을 담황색 결정으로서 수득했다.
융점:104-106 ℃ 재결정 용매: 에틸 아세테이트
원소분석: Cl9H16BrNO3(EtOAc)0.2
계산치 (%): C, 58.88; H, 4.39; Br, 19.78; N, 3.47.
실측치 (%): C, 58.60; H, 3.95; Br, 19.93; N, 3.57.
NMR (CDCl3) δ: 1.48 (3H, t, J=7.2Hz), 4.25 (2H, s), 4.50 (2H, q, J=7.2Hz), 7.20-7.40 (5H, m), 8.15 (1H, s), 8.20-8.28 (1H, m), 8.84-8.92 (1H, m), 11.95 (1H, brs).
실시예 54
화합물 I-158, 1-159
공정 1
화합물 18 (16.8 g, 66 mmol) 을 에탄올 (100 ml) 및 물 (100 ml) 의 혼합물에 용해시켰다. 리튬 히드록시드 (3.2 g, 134 mmol) 을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 환류했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 농축 염산 및 나트륨 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 2-부타논으로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 화합물 16 의 조생성물 (15.8 g, 99.0%) 을 수득했다.
NMR (DMSO-d6) δ: 2.53 (3H, s), 3.94 및 4.22 (3H, bs), 7.51 (1H, s).
공정 2
THF (50 ml) 중 화합물 16 (4.0 g, 16.6 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (2.0 g, 19.8 mmol) 을 실온에서 교반했다. THF (5 ml) 중 클로로에틸 포르메이트 (1.9 g, 17.5 mmol) 의 용액을 반응 혼합물에 빙냉 하에서 적하했다. 혼합물을 0 ℃ 에서 30분 동안 교반하고, 석출한 염을 여과로 제거하고, 여액을 2 N 암모니아 (에탄올 용액, 50 ml) 에 빙냉 하에서 적하했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고 에틸 아세테이트-THF (1:1 v/v) 로 용출했다. 목적 화합물 함유 분획을 감압 하에서 농축하여 화합물 167 (3.32 g, 83.0%) 을 수득했다.
NMR (DMSO-d3) δ: 2.53 (3H, s), 4.00 및 4.36 (3H, bs), 7.50-7.80 (3H, m).
공정 3
화합물 167 (3.3 g, 13.9 mmol) 을 THF (50 ml) 에 용해시키고, Lawson 시약 (6.7g, 16.6 mmol) 을 상기 용액에 첨가하고 1시간 동안 환류했다. 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 빙설을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 농축 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 세정했다. 수성층을 탄산수소나트륨으로 알칼리화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 염수 및 황산마그네슘 상에서 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 에테르로 결정화하여 화합물 168 의 조생성물 (2.4 g, 67.0%) 을 수득했다.
NMR (DMSO-d6) δ: 메이져; 2.53 (3H, s), 4.31 (3H, s), 7.67 (1H, s), 9.36 (1H, s), 9.99 (1H, s), 12.86 (1H, s), 마이너; 2.53 (3H, s), 3.91 (3H, s), 7.46 (1H, s), 9.42 (1H, s), 10.07 (1H, s), 12.90 (1H, s).
공정 4
THF (70 ml) 중 화합물 168 (2.4 g, 9.3 mmol) 의 용액에 디이소프로필 에틸아민 (1.2 g, 9.3 mmol) 및 요오드화 메틸 (2.8 g, 20 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 빙수에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 에테르로 재결정화하여 화합물 169 의 조생성물 (2.1 g, 83.0%) 을 수득했다.
NMR (DMSO-d6) δ: 메이져; 2.39 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.18 (3H, brs), 7.09 (1H, s), 10.07 (1H, s), 12.86 (1H, s), 마이너; 2.36 (3H, s), 2.53 (3H,s), 4.00 (3H, brs), 7.20 (1H, s), 10.30 (1H, brs), 12.86 (1H, s).
공정 5
아세트산 (5 ml) 중 화합물 169 (300 mg, 1.1 mmol) 및 p-플루오로 페닐 히드라지드 아세테이트 (280 mg, 1.66 mmol) 의 혼합물을 1시간 동안 환류했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 및 염수로 세정했다. 혼합물을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 증발로 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고 에틸 아세테이트-메탄올 (50:1 v/v) 로 용출했다. 목적 화합물 함유 분획을 감압 하에서 농축하고 에테르로 결정화하여 화합물 170 (330 mg, 81.0%) 을 수득했다.
NMR (DMSO-d6) δ: 2.53 (3H, s), 4.03 (2H, s), 4.36 (3H, brs), 7.08-7.18 (2H, m), 7.32-7.40 (2H, m), 7.78 (1H, s), 12.90 (1H, brs), 13.45 (1H, brs).
공정 6
화합물 170 (300 mg, 0.81 mmol) 를 아세트산 (6 ml) 에 용해시키고, 이에 47 % 브롬화수소산 (2 ml) 을 첨가했다. 혼합물을 4시간 동안 환류했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조했다. 증발로 수득한 잔류물을 아세톤으로 재결정화하여 화합물 I-158 (200 mg, 70.0%) 을 무색 결정으로서 수득했다.
융점: 295 ℃ 재결정 용매: 아세톤
원소분석: Cl7H18ClFN5O
계산치 (%): C, 57.07; H, 3.66; N, 19.57; Cl, 9.91; F, 5.31.
실측치 (%): C, 56.99; H, 3.59; N, 19.23; Cl, 9.59; F, 5.15.
NMR (DMS0-d6) δ: 2.51 (3H, s), 4.11 및 4.23 (2H, brs), 7.10-7.25 (2H, m), 7.32-7.40 (2H, m), 7.67 및 7.74 (1H, brs), 11.73 (1H, brs), 12.89 및 13.00 (1H, brs), 14.28 (1H, brs).
공정 7
화합물 I-159 (100 mg, 69.0%) 을 실시예 6 의 공정 1 로 수득한 화합물 I-158 (160 mg, 0.45 mmol) 로부터 무색 결정으로서 수득했다.
융점:170 ℃ 재결정 용매: 아세토니트릴
원소분석: Cl7H14FN50ㆍ0.4H2O
계산치 (%): C, 61.77; H, 4.51; N, 21.19; F, 5.75.
실측치 (%): C, 61.77; H, 4.32; N, 21.41; F, 5.79.
NMR (DMS0-d6) δ: 2.50 (3H, s), 4.14 (2H, s), 7.04 (1H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 7.34-7.42 (2H, m), 7.50 (1H, d, J=8.7Hz), 12.30 (1H, brs), 12.56 (1H, brs).
실시예 55
화합물 I-160, 1-161
공정 1
화합물 171 (220 mg, 32.0%) 을, 실시예 54 의 공정 5 로 화합물 I-169 (500 mg, 1.85 mmol) 및 1-아미노-3-(4-플루오로 페닐) 프로판 2-온 히드로클로라이드 (560 mg, 2.75 mmol) 로부터 수득했다.
NMR (CDCl3) δ: 2.58 (3H, s), 3.99 (2H, s), 4.17 (3H, s), 6.72 (1H, s), 6.96-7.03 (2H, m), 7.23-7.33 (2H, m), 7.94 (1H, s).
공정 2
화합물 I-160 (410 mg, 94 %) 을 실시예 54 의 공정 6 으로 화합물 171 (450 mg, 1.22 mmol) 로부터 무색 결정으로서 수득했다.
융점:193-195 ℃ (용매) 재결정 용매: 아세톤
원소분석: Cl8H14FN40ㆍ0.5H20
계산치 (%): C, 59.10; H, 4.13; N, 15.32; Cl, 9.69; F, 5.19.
실측치 (%): C, 59.36; H, 3.84; N, 15.22; Cl, 9.79; F, 4.91.
NMR (CDCl3) δ: 2.58 (3H, brs), 3.96 (2H, s), 6.68 (1H, s), 7.00-7.03 (2H, m), 7.21-7.30 (2H, m), 7.36 (1H, s).
공정 3
화합물 I-161 (300 mg, 83.0%) 을, 실시예 6 의 공정 1 로 화합물 I-160 (400 mg, 1.12 mmol) 으로부터 무색 결정으로서 수득했다.
융점: 167 ℃ 재결정 용매: 에탄올
원소분석: Cl8H15FN40ㆍ0.7H20
계산치 (%): C, 64.55; H, 4.94; N, 16.73; F, 5.67.
실측치 (%): C, 64.68; H, 4.87; N, 16.91; F, 5.42.
NMR (DMSO-d6) δ: 2.51 (3H, s), 3.94 (2H, brs), 6.95 (1H, brs), 7.02 (1H, d, J=8.lHz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.53 (1H, d, J=8.lHz), 12.19 (1H, brs), 12.37 (1H, brs).
실시예 56
화합물 I-162, 1-163
화합물 172 (5 g, 32.4 mmol) 를 클로로포름 (30 ml) 및 아세토니트릴 (15 ml) 에 용해시켰다. N,O-디메틸히드록시아민 (3.48 g, 35.6 mmol), HOBt (4.8 g, 35.6 mmol), 트리에틸아민 (3.6 g, 35.6 mmol) 및 WSCD (5.5 g, 35.6 mmol) 을 상기 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 처리하고, 클로로포름-메탄올 (49:1 v/v) 로 용출했다. 목적 화합물 함유 분획을 감압 하에서 농축하여 화합물 173 (5.27 g, 82.0%) 을 수득했다.
NMR (CDCl3) δ: 3.19 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.74 (2H, s), 6.97-7.03 (2H, m), 7.23-7.28 (2H, m).
공정 2
THF (10 ml) 중 트리메틸실릴아세틸렌 (982 mg, 10 mmol) 의 용액에 n-부틸리튬을 -78 ℃ 에서 적하했다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, THF (5 ml) 중 화합물 173 (1.97 g, 10 mmol) 의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 로 승온시켰다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 화합물 174 의 조생성물 (2.1 g) 을 수득했다.
공정 3
에탄올 (10 ml) 중 화합물 174 의 조생성물 (2.1 g) 의 용액에 40 중량% 메틸아민 수용액 (20 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 처리했다. 에틸 아세테이트로 용출한 목적 화합물 함유 분획을 감압 하에서 농축하여 화합물 175 (547 mg) 을 수득했다. 공정 2 및 3 의 수율은 26 % 였다.
NMR (CDCl3) δ: 2.77 (3H, bs), 3.07 (3H, bs), 3.60 (2H, s), 4.98 (1H, d, J=12.3Hz), 6.95-7.01 (2H, m), 7.20-7.26 (2H, m), 7.60 (1H, d, J=12.3Hz).
공정 4
실시예 54 의 화합물 169 (1.36 g, 5.04 mmol) 을 에탄올 (30 ml) 에 용해시키고, 암모늄 클로라이드 (280 mg, 5.24 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 환류했다. 용매를 증발시키고 에테르로 결정화하여 정량적으로 아미딘의 히드로클로라이드를 수득했다. 이 히드로클로라이드 (280 mg, 1 mmol) 을 메탄올 (5 ml) 에 용해시키고, 화합물 175 (250 mg, 1.2 mmol) 및 28 % 나트륨 메톡시드 용액(메탄올, 1 ml, 5 mmol) 를 상기 용액에 첨가하고 혼합물을 6시간 동안 환류했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 3회 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고 클로로포름-메탄올 (20:1 v/v) 로 용출했다. 목적 화합물 함유 분획을 감압 하에서 농축하여 화합물 176 (260 mg 68.0%) 을 수득했다.
NMR (CDCl3) δ: 2.59 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.16 (2H, s), 6.97-7.10 (3H, m), 7.25-7.31 (2H, m), 7.37 (1H, s), 8.72 (1H, d, J=5.lHz).
공정 5
화합물 I-162 (220 mg, 88%) 을 실시예 54 의 공정 6 으로 화합물 176 (260 mg, 0.68 mmol) 으로부터 무색 결정으로서 수득했다.
융점: 280 ℃ 재결정 용매: 아세톤
원소분석: Cl9H14ClFN40
계산치 (%): C, 61.88; H, 3.83; N, 15.19; Cl, 9.61; F, 5.15.
실측치 (%): C, 61.60; H, 3.75; N, 15.03; Cl, 9.69; F, 4.93.
NMR (DMSO-d6) δ: 2.51 (3H, s), 4.25 (2H, s), 7.15-7.25 (2H, m), 7.35-7.46 (3H, m), 8.15 (1H, s), 8.83 (1H, d, J=5.lHz), 13.79 (1H, s).
공정 6
화합물 I-163 (60 mg, 55.0%) 을 실시예 6 의 공정 1 로 화합물 I-162 (120 mg, 0.33 mmol) 로부터 무색 결정으로서 수득했다.
융점: 203 ℃ 재결정 용매 : 에틸 아세테이트
원소분석: Cl9H15FN40
계산치 (%): C, 68.25; H, 4.52; N, 16.76; F, 5.68.
실측치 (%): C, 68.05; H, 4.42; N, 16.57; F, 5.43.
NMR (CDCl3) δ: 2.59 (3H, s), 4.13 (2H, s), 6.93 (1H, d, J=5.lHz), 7.00-7.08 (2H, m), 7.13 (1H, d, J=5.lHz), 7.24-7.30 (2H, m), 8.30 (1H, d, J=8.7Hz), 8.59 (1H, d, J=5.lHz).
화합물 I-164 를 실시예 56 과 동일한 방식으로 제조했다.
화합물 I-164
무색 결정, 수율은 87 % 였다.
융점: 273 ℃ 재결정 용매: 아세톤
원소분석: C20H16ClFN4O
계산치 (%): C, 62.75; H, 4.21; N, 14.64; Cl, 9.26; F, 4.96.
실측치 (%): C, 62.52; H, 4.18; N, 14.34; Cl, 9.17; F, 4.70.
NMR (DMSO-d6) δ: 2.51 (3H, s), 3.06-3.20 (4H, m), 7.06-7.15 (2H, m), 7.26-7.36 (3H, m), 8.15 (1H, s), 8.78 (1H, d, J=5.4Hz), 13.02 (1H, s), 14.11 (1H, s).
실시예 57
화합물 I-165
공정 1
화합물 178 (10.97 g, 87.0%) 을 실시예 56 의 공정 1 에 의해 화합물 177 (10.1 g, 60 mmol) 로 부터 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 2.72 (2H, t, J=7.5Hz), 2.94 (2H, t, J=7.6Hz), 3.18 (3H, s), 3.61(3H, s), 6.94-7.00 (2H, m), 7.16-7.26 (2H, m).
공정 2
THF (50 ml) 중의 수소화 알루미늄 리튬 (1.31 g, 34.63 mmol) 용액에 THF (10 ml) 중의 화합물 178 (6.65 g, 31.48 mmol) 용액을 -78 ℃ 에서 적가하였다. 혼합물은 0 ℃ 까지 예열하고 1 시간동안 교반하였다. 황산 수소 칼륨 용액을 첨가하고, 침전물은 여과 제거하며, 유기층은 분리하고, 황산 마그네슘상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 화합물 179의 조생성물 (5.49 g)을 수득하였다.
공정 3
DMF (20 ml) 중의 화합물 179 의 조생성물 (5.49 g) 및 디메틸 포름아미드 디메틸아세탈 (3.4 g, 31 mmol) 의 용액을 130 ℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 혼합물은 디에틸 에테르로 추출하며 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매는 감압하에 증발시키고, 수득된 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 에틸 아세테이트로 용리시킨 목적 화합물을 함유하는 분획을 농축시켜 화합물 180 (588 mg, 9.0%) 을 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 3.04 (6H, s), 3.80 (2H, s), 6.73 (1H, s), 6.91-6.96 (2H, m), 7.06-7.12 (2H, m), 9.03 (1H, s).
공정 4
실시예 56 의 공정 4 에 의하여 화합물 180 (250 mg, 1.2 mmol)으로부터 화합물 181 (240 mg, 63.0%)을 수득하였다.
NMR (CDC13) δ: 2.62 (3H, s), 3.99 (2H, s), 4.06 (3H, s), 7.00-7.08 (2H, m), 7.16-7.24 (2H, m), 7.74 (1H, s), 8.68 (2H, s).
공정 5
화합물 I-165 (180 mg 78.0%) 을 실시예 54 의 공정 6 에의해 화합물 181
(240 mg, 0.68 mmol)로부터 무색 결정으로써 수득하였다.
M.p.:>300 ℃ 재결정화 용매: 아세톤
M.p.:280 ℃ 재결정화 용매: 아세톤
C19H14ClFN4O 에 대한 원소분석
계산치 (%): C, 61.88; H, 3.83; N, 15.19; Cl, 9.61; F, 5.15.
실측치 (%): C, 61.50; H, 3.69; N, 15.02; Cl, 10.02; F, 4.94.
NMR(DMSO-d6) δ: 2.51 (3H, s), 4.05 (2H, s), 7.12-7.20(2H, m), 7.35-7.41 (2H, m), 8.11 (1H, s), 8.85 (2H, s), 13.00 (1H, s), 13.78 (1H, s).
화합물 I-166을 실시예 57 에서와 유사하게 동일한 방식으로 제조하였다.
화합물 I-166
무색 결정, 수율 65 %.
M.p.:293 ℃ 재결정화 용매: 아세톤
C20H17ClN40 에 대한 원소분석
계산치 (%): C, 65.84; H, 4.70; N, 15.36; Cl, 9.72.
실측치 (%): C, 65.84; H, 4.57; N, 15.38; Cl, 9.84.
NMR (DMSO-d6) δ: 2.51 (3H, s), 2.98 (4H,m), 7.15-7.32 (5H, m), 8.10 (1H, s), 8.78 (1H, s), 13.00 (1H, s), 13.85 (1H, s).
실시예 58
화합물 I-167
공정 1
문헌 (J. Heterocycl. Chem., 21, 401-406, (1984)) 에 기술된 화합물 182 (3.93 g, 13.6 mmol) 의 디옥산 - 물 (2:1 v/v, 60 ml) 용액에 수산화 리튬 (688 mg, 28.2 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물은 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (40 ml) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물은 2 N 염산으로 산성화하였다. 침전된 결정은 여과하고 물로 세정하여 무색 결정으로써 화합물 183 (3.42 g, 96.0%) 을 수득하였다.
공정 2
화합물 184 (5.28 g, 84.0%) 을 실시예 9 의 공정 2 에 의해 화합물 183 (3.42 g, 13.1 mmol) 으로부터 담황색 결정으로써 수득하였다.
공정 3
실시예 9 의 공정 3 에 의하여 화합물184 (1.01 g, 2.46 mmol) 로부터 화합물 185 (806 mg, 84.0%) 를 옅은 흑갈색 결정으로써 수득하였다.
공정 4
에탄올 (20 ml) 중의 화합물 185 (514 mg, 1.31 mmol) 및 나트륨 p-톨루엔술핀산 (706 mg, 3.96 mmol) 용액을 25 시간 동안 환류시켰다. 물 (40 ml) 을 빙냉하에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 침전된 결정을 여과하고 물로 세정하였다. 수득된 조 결정을 에탄올로 재결정화하여 화합물 186 (583 mg, 80.0%)을 무색 결정으로써 수득하였다.
NMR (DMSO-d6) δ: 2.39 (3H, s), 2.87 (3H, s), 4.48 (2H, s), 7.23 (2H, m), 7.46 (4H, m), 7.88 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.83 (1H, s).
공정 5
화합물 186 (356 mg, 0.694 mmol)의 디옥산 - 물 (5:1 v/v, 8.4 ml) 용액에수산화 리튬 (33.7 mg, 1.38 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물은 24 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (14 ml)을 빙냉하에서 첨가하고 혼합물은 2 N 염산으로 중화시켰다. 침전된 결정을 여과하고 물로 세정하였다. 수득된 조결정은 에탄올로 재결정화하여 화합물 I-167 (126 mg, 43.0%) 을 진한 황색 결정으로써 수득하였다.
M.p.: 280 - 290 ℃ 재결정화 용매 :에탄올
C17H12FN3O3(H2O)0.2에 대한 원소분석
계산치 (%): C, 50.84; H, 3.04; N, 14.82; F, 5.03; S, 16.97.
실측치 (%): C, 50.55; H, 2.66; N, 14.63; F, 4.86; S, 17.08.
NMR (DMSO-d6) δ: 2.73 (3H, s), 4.33 (2H, s), 7.20 (2H, m), 7.44 (2H, m), 8.39 (1H, s).
IR (KBr) : 3442, 1603 cm-1.
실시예 59
화합물 I-168
공정 1
테트라히드로푸란 (100 ml)중의 N, O-디메틸 히드록실 아민 히드로클로라이드 (467 mg, 4.78 mmol) 현탁액을 -78 ℃ 에서 냉각하고, 1.55 M n-부틸리튬/n-헥산 (6.2 ml,9.61 mmol) 을 현탁액에 5 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물은 동일 온도에서 3 분간 및 0 ℃ 에서 12 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 냉각하고 테트라히드로푸란 (5 ml) 중의 화합물 77 (실시예 29 참조)(529 mg,2.39 mmol) 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 동일 온도에서 15 분간 교반하였다. 포화된 염화 암모늄 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 감압하 증발시켜 수득된 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하고 클로로포름 - 메탄올 (100:1 v/v)로 용리하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 감압하에 농축시켜 화합물 187 (495 mg) 을 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ:3.39 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.42 (3H, s), 7.34 (1H, dd, J=8.4, 4.7 Hz), 7.75 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.60 (1H, d, J=4.7 Hz).
공정 2
테트라히드로푸란 (5 ml) 중의 2-브로모5-(p-플루오로벤질)푸란 용액을 -78 ℃ 로 냉각하고, 용액에 1.55 M n-부틸리튬/n-헥산 (1.4 ml, 2.17 mmol)을 2 분에 걸쳐 적가하고, 동일 온도에서 13 분간 교반하였다. 테트라히드로푸란 (5 ml) 중의 화합물 187 (480 mg, 2.03 mmol) 의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 동일 온도에서 6 시간 교반하였다. 포화 염화 암모늄 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세정하고 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 증발로 수득된 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토 그래피를 수행하고 헥산-에틸 아세테이트(3:2 v/v) 로 용리시켰다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 감압하에 농축시켜 화합물 188 (400 mg) 을 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ:4.l0(2H, s), 4.57 (3H, s), 6.17 (1H, d, J=3.8 Hz), 6.99-7.06 (2H, m), 7.24-7.29 (2H, m), 7.42 (1H, dd, J=8.7, 4.5 Hz), 7.62 (1H, d, J=3.8 Hz), 7.81 (1H, dd, J=8.7, 1.2 Hz), 8.64 (1H, dd, J=4.5, 1.2 Hz).
공정 3
염화 메틸렌(3 ml) 중의 화합물 188 (136 mg, 0.387 mmol) 용액을 0 ℃ 까지 냉각하고, 염화 메틸렌 (0.58 ml,0.580 mmol) 중의 1.0 M 삼브롬화 붕소를 용액에 첨가하고, 혼합물은 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 포화 탄산 수소 나트륨 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물은 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 감압하 증발로 수득된 잔류물은 아세톤-메탄올 (1:10) 의 혼합물로 세정하여 황색 고체 (87 mg) 를 수득 하였다. 고형물을 아세톤-메탄올 혼합물로 재결정화하여 황색 결정으로써 I-168 (34 mg) 을 수득하였다.
M.p.: 186-188 ℃ 재결정화 용매: 아세톤-메탄올
NMR (CDCl3) δ:4.13 (2H, s), 6.26 (1H, d, J=3.8 Hz), 7.00-7.10(2H, m), 7.24-7.30 (2H, m), 7.48 (1H, dd, J=8.6, 4.7 Hz), 7.818 (1H, d, J=3.8 Hz), 7.823 (1H, dd, J=8.6, 1.1 Hz), 8.71 (1H, dd, J=4.7, 1.1 Hz).
실시예 60
화합물 I-169
공정 1
테트라히드로푸란 (3 ml)중의 문헌 (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1985, p213) 에 기술된 6,7-디히드록시-5H-퀴놀린-8-온 (화합물 189) (147 mg, 1.0 mmol) 용액에 테트라히드로푸란중의 1 M 리튬 비스(트리메틸실릴)아세타미드(1.2 ml, 1.2 mmol) 를 드라이아이스로 빙냉하에 첨가하였다. 혼합물을 45 분간 교반하고, 산 염화물 (239 mg, 1.0 mmol) 을 용액에 첨가하였다. 혼합물은 자연적으로 예열시키고 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 암모늄 용액, 염수로 세정하고 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에 증발로 수득된 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하고 에틸 아세테이트로 용리시켰다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 감압 농축하에 농축하여 화합물 I- 169 (88 mg, 25.0%) 을 오일로써 수득하였다.
네가티브 ESIMS m/z 348 (M-H)
포지티브 ESIMS m/z 350 (M+H)
NMR (CDCl3(엔올형 : 케토형 = 3 :1) δ: 2.88-3.05 (4H, m), 4.00 (0.25H, s), 4.05 (0.75H, s), 4.41 (0.25H, dd, J=5.0, 9.2 Hz), 6.14 (0.25H, d, J=3.3 Hz), 6.19 (0.75H, d,J=3.3 Hz), 6.9-7.5 (6H, m), 7.58 (0.75H, d, J=7.5 Hz), 7.68 (0.25H, d, J=8.1 Hz), 8.68(0.75H, d, J=5.1 Hz), 8.73 (0.25H, d, J=4.8 Hz).
IR (neat): 3051, 1601, 1506, 1223, 1157, 1018, 810, 735 cm-1.
실시예 61
화합물 I-170
공정 1
염화 메틸렌(160 ml)중의 화합물 190 (5.45 g, 80.0 mmol) 용액에 디이소프로필 에틸 아민 (20.9 ml, 120 mmol) 및 클로로메틸메틸에테르 (7.90 ml, 104 mmol)를 빙냉하에 첨가하고, 반은 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물을 가한 후, 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 탄산 수소 나트륨 용액, 염수로 세정하고 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 감압하 증발로 수득된 잔류물을 감압하에 증류 (84- 87 ℃/6 mmHg)시켜 화합물 191 (3.06 g, 34.0%) 을 무색 오일로써 수득하였다. NMR (CDCl3) δ: 3.28 (3H, s), 5.25 (2H, s), 7.06 (1H, t, J=1.2 Hz), 7.12 (1H, s), 7.61 (1H, s).
공정 2
테트라히드로푸란 (40 ml) 중의 화합물 191 (1.12 g, 10.0 mmol) 용액에 1.55 M n-부틸리튬/n-헥산 (6.77 ml, 10.5 mmol)을 -40 ℃ 에서 첨가하고,혼합물은 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 테트라히드로푸란 (8 ml) 중의 웨인렙 (Weinreb) 아미드 (2.00 g, 12.0 mmol) 용액을 반응 혼합물에 -60 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물은 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 염수로 세정하고 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 감압하 증발로 수득된 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하고 n-헥산-에틸 아세테이트(1:1 v/v)로 추출하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획은 감압하 농축하여 화합물 192 (2.19 g)을 무색 오일로써 수득하였다.
공정 3
디옥산 (30 ml) 중의 공정 2 에 의해 수득된 화합물 192 (2.14 g) 의 용액에 6 N 염산 (10 ml)을 첨가하고, 혼합물은 80 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 수산화 나트륨 수용액으로 중화시켰다. 침전된 결정을 여과하고, 물로 세정하고 건조하여 화합물 193 (840 mg. 49.0%)을 무색 결정으로써 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 2.23 (2H, quintet, J=6.9 Hz), 3.31 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.65 (2H, t, J=6.6 Hz), 7.27 (2H, brs), 10.58 (1H, brs).
공정 4
아세토니트릴 (16 ml) 중의 화합물 193 (556 mg, 3.22 mmol) 용액에 탄산 칼륨 (890 mg, 6.44 mmol) 및 요오드화 나트륨(480 mg, 3.20 mmol)을 빙냉하에 첨가하고, 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 이것을 70 ℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 증발로 수득된 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하고 클로로포름-메탄올 (9:1 v/v)로 용리시켰다. 목적 화합물을 함유하는 분획은 감압하 농축하여 화합물 194 (358 mg, 82.0%) 을 무색 결정으로써 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 2.39 (2H, m), 2.77 (2H, m), 4.26 (2H, m), 7.08 (1H, s), 7.34 (1H, d, J=0.9 Hz).
공정 5
실시예 60 의 공정 1 에 의하여 화합물 194 (136 mg, 1.00 mmol)로 부터 황색 오일로써 화합물 I-170 (69 mg, 20.0%) 을 수득하였다.
FABMS m/z 339 (M+H)+
C19H16FN203에 대한 고 성능 질량 분석
계산치 (m/z):339.1145.
실측치 (m/z):339.1153.
NMR (CDCl3) (엔올형 : 케토형= 1:1) δ: 2.50-2.62 및 2.72-2.86 (전체 1H, both m), 3.28 (1H, t, J=7.2 Hz), 4.01 및 4.05(전체 2H, both s), 4.08-4.70 (전체 3H, m), 6.17 및 6.6.22 (전체 1H, both d, J=3.6 Hz), 6.96-7.42 (7H, m).
IR (neat) : 3014, 1660, 1508, 1227, 1213, 1205 cm-1.
실시예 62
화합물 I-171
공정 1
DMF (250 ml) 중의 화합물 195 의 3-니트로 살리실산 (51 g, 279 mmol) 용액에 탄산 칼륨 (77 g) 을 첨가하고 디메틸 술페이트(58 ml) 를 25 ℃ 로 유지하면서 적가 하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 염화 암모늄 용액을 이 혼합물에 첨가한 후, 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출 하였다. 추출물은 물, 염수로 세정하고 황산 마그네슘상에서 건조하였다. 용매는 감압하에 증발시켜화합물 196 의 조생성물 (56.3 g)을 무색 결정으로써 수득 하였다.
공정 2
화합물 196 의 조생성물 (56.3 g) 을 에탄올 (200 ml) - 디옥산 (200 ml) - 물 (40 ml)의 혼합물에 용해 시켰다. 물 (20 ml) 중의 10 % 팔라듐 탄소 (2.82 g) 현탁액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물은 수소 대기하에서 5.5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여액은 감압하에 증발 시켰다. 물 (300 ml)을 잔류물에 첨가하고, 반응 혼합물은 에테르로 2회 추출하였다. 추출물은 물, 염수로 세정하고 황산 마그네슘상에서 건조하였다. 용매는 감압하에 증발시켜 화합물 197 의 조생성물 (48.4 g, 266 mmol) 을 오일로써 수득하였다.
공정 3
실시예 40 의 화합물 109 (47.0 g, 279 mmol) 및 실시예 40 의 화합물 197 의 조생성물 (48.4 g, 266 mmol)로부터 화합물 198(78.5 g, 237.0 mmol, 89.1%)을 결정으로써 수득하였다.
M.p.: 90-92 ℃
공정 4
화합물 199 (24.2 g, 28.5%) 을 실시예 40 의 공정 3 에 의해 화합물 198(78.0 g, 235 mmol) 로부터 결정으로써 수득하였다.
M.p.: 126-127 ℃
공정 5
화합물 200(19.3 g, 89.2%) 을 실시예 40 의 공정 4 에 의해 화합물 199 (23.9 g, 66.4 mmol)로부터 결정으로써 수득하였다.
M.p.: 60-60.5 ℃
공정 6
아세트산 (400 ml) 중의 화합물 200 (32.3 g, 99.2 mmol) 용액에 아세트산 나트륨 (10.4 g, 127 mmol) 을 첨가하고 아세트산 (10 ml) 중의 브롬 용액 (5.62 ml, 109 mmol)을 15 분간에 걸쳐 적하하였다. 혼합물은 실온에서 1 시간 40 분동안 교반하고, 아세트산 나트륨 (10.4 g, 127 mmol) 및 아세트산 (10 ml) 중의 브롬 용액 (5.62 ml, 109 mmol)을 동일한 방식으로 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물은 1.5 시간 동안 교반하고, 아세트산 나트륨 (20.4 g, 249 mmol)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 혼합물은 빙냉하에 교반하였다. 반응 혼합물에 10 % 아황산 수소 나트륨 수용액 (260 ml) 및 물 (250 ml)을 첨가하고, 혼합물은 30 분간 교반하였다. 침전된 결정은 여과하고 물로 세정하였다. 수득된 결정은 에틸 아세테이트 (600 ml) 에 용해시키고, 10 % 아황산 수소 나트륨 수용액, 탄산 수소 나트륨 수용액, 물순으로 세정하고, 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 감압하증발로 수득된 결정화된 잔류물은 아세톤 - 헥산으로 재결정화 하여 화합물 201 (37.4 g, 92.5 mmol, 93.2%) 을 결정으로써 수득하였다.
M.p.: 110-111 ℃
공정 7
디메틸술폭시드(60 ml) 중의 화합물 201 (3.05 g, 7.55 mmol), 팔라듐 아세테이트(II) (339 mg, 1.51 mmol) 및 1,3-비스(디페닐 포스피노)프로판 (781 mg, 1.89 mmo1) 의 현탁액에 트리에틸아민(10.5 ml, 75.3 mmol) 및 물 (15 ml)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물은 30 분간 실온에서 교반한 후, 1 atm 의 일산화 탄소 대기하에서 1 시간 동안 및 70 ℃ 에서 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(120 ml) 및 물(120 ml) 로 희석하고 이를 셀라이트 패트를 통해 여과하였다. 여액은 에틸 아세테이트(60 ml) 및 물 (60 ml)로 세정하였다. 에틸 아세테이트는 감압하에 증발시켰고, 10 % 시트르산 용액 (60 ml)을 잔류물에 첨가하였다. 침전된 결정은 여과하고, 물로 세정하고 에틸 아세테이트-메탄올 (1:1 v/v) 로 재결정화하여 화합물 202 (2.16 g, 58.5 mmol,78.0%) 를 진한 갈색 결정으로써 수득하였다.
공정 8
DMF (2 ml) 중의 화합물 202 (199 mg, 0.539 mmol) 및 1-히드록시 벤조트리아졸 (7.5 mg, 0.056 mmol)의 현탁액에 이소프로필 아민(0.056 ml, 0.66 mmol) 및1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (125 mg, 0.652
mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물은 90 분간 교반 하였다. 반응 혼합물에 물 (4 ml)을 실온에서 적가하였다. 침전된 결정을 여과하고 물로 세정하여 화합물 203 (194 mg, 88.0%) 을 무색 결정으로써 수득하였다.
공정 9
염화 메틸렌 (4.5 ml) 중의 화합물 203 (90.0 mg, 0.219 mmol) 용액에 빙냉하에서 염화 메틸렌중의 1 M 삼브롬화 붕소 (0.880 ml, 0.880 mmol) 를 적가하였다. 물 (9 ml)을 빙냉하에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 침전된 결정은 여과하고, 물로 세정하고 에틸 아세테이트로 재결정화하여 표제 화합물 I-17l (31.6 mg, 0.O8mmol, 36.0%) 을 진한 갈색 결정으로써 수득하였다.
M.p.:210 - 212 ℃ 재결정화 용매: 에틸 아세테이트
NMR (DMSO-d6) δ: 1.16 (6H, d, J=6.9 Hz), 3.93 (3H, s), 4.10 (1H, m), 4.23 (2H, s), 7.16 (2H, m), 7.35 (2H, m), 7.96 (1H, s), 8.42 (1H, brd), 8.51 (1H, m), 8.90 (1H, m).
화합물 I-172 내지 I-179 를 실시예 18 및 실시예 62 에서와 유사하게 동일한 방식으로 제조하였다.
화합물 I-172
M.p.: 247-249 ℃ 재결정화 용매: 메탄올 - 이소프로판올
NMR (DMSO-d6) δ: 3.93 (3H, s), 4.23 (2H, s), 7.15 (2H, m), 7.35 (2H, m), 7.48 (1H, brs), 8.06 (1H, brs), 8.11 (1H, s), 8.73 (1H, d, J=4.2 Hz), 8.90 (1H, d, J=4.2 Hz).
화합물 I-173
M.p.: 219 - 221 ℃ 재결정화 용매: 메탄올
NMR (DMSO-d6) δ: 2.81 (3H, d, J=4.2 Hz), 3.93 (3H, s), 4.22 (2H, s), 7.15 (2H, m), 7.35 (2H, m), 8.04 (1H, s), 8.52 (1H, brt), 8.67 (1H, m), 8.90 (1H, m).
화합물 I-174
M.p.: 198-200 ℃ 재결정화 용매: 에틸 아세테이트
NMR (CDCCl3) δ: 1.30 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.49 - 3.59 (2H, m), 4.03 (3H, s), 4.14 (2H, s), 6.99 (2H, t, J=8.7 Hz), 7.14-7.27 (2H, m), 8.02 (1H, s) 8.64 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.80 (1H, d, J=2.1 Hz).
화합물 I-175
M.p.:190-193 ℃ 재결정화 용매: 아세톤 - 에테르
NMR (CDCl3) δ: 1.02(3H, t, J=7.5Hz), 1.68(2H, m), 3.46(2H, m), 4.04(3H, s), 4.15(2H, s), 6.06(2H, m), 6.99(2H, m), 7.17(1H, m), 8.04(1H, s), 8.64(1H, s), 8.83(1H,s).
화합물 I-176
NMR (CDCl3) δ: 1.00-1.60 (2H, m), 1.60-1.80 (4H, m), 3.10-3.20 (2H, m), 3.40-4.00 (2H, m), 4.09 (3H, s), 4.34 (2H, s), 7.04-7.21 (2H, m), 7.22-7.28 (2H, m), 8.06 (1H, s), 8.49 (1H, s), 9.45 (1H, d, J=1.5Hz).
화합물 I-177
M.p.:228-230 ℃ 재결정화 용매: 메탄올
NMR (DMSO-d6)δ: 3.92 (3H, s), 4.21 (2H, s), 4.49 (2H, d, J=5.7 Hz), 7.15 (2H, m), 7.28 (2H, m), 8.09 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.91 (1H, s), 9.14 (1H, brt).
화합물 I-178
M.p.:158-161 ℃ 재결정화 용매: 에틸 아세테이트
NMR (CDCl3) δ: 2.82 (3H, s), 3.17 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.15 (2H, s), 6.14 (1H, br.s), 7.01 (2H, t, J=8.7 Hz), 7.13 -7.19 (2H, m), 7.87 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.89 (1H, s), 8.85 (1H, d, J=2.1 Hz), 11.94 (1H, br.s).
화합물 I-179
M.p.:159-163 ℃ 재결정화 용매: 아세톤 - 이소프로판올
NMR (CDCl3) δ: 3.96(3H, s), 4.07(3H, s), 4.20(2H, s), 7.01(2H, m), 7.20(2H, m), 8.76(1H, s), 8.88(1H, s), 9.30(1H,s).
실시예 63
화합물 I-180
공정 1
테트라히드로푸란 (12.5 ml)-메탄올(12.5 ml) 중의 화합물 201 (1.5 g, 3.71 mmol)의 용액에 빙냉하에서 2 N 수산화 나트륨 수용액 (2.20 ml, 4.45 mmol) 을 첨가하고, 혼합물은 30 분 동안 환류시켰다. 2 N 염산 (2.2 ml) 및 물 (75 ml)을 실온에서 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물은 빙냉하에서 30 분간 교반하였다. 침전된 결정은 여과하고 물로 세정하여 화합물 141 (1.4 g, 97.0%)을 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 4.23 (2H, s), 4.49 (3H, s), 7.01-7.09 (2H, m), 7.17-7.29 (2H, m), 8.31 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.49 (1H, s), 8.66 (1H, d, J=1.8 Hz), 11.40 (1H, brs).
공정 2
염화 메틸렌 (30 ml) 중의 화합물 141 (1.4 g, 3.59 mmol) 용액에 l-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (827 mg, 4.31 mmol) 및 1-히드록시 벤조트리아졸(566 mg, 4.31 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물은 40 분 동안 교반하였다. 에탄올 (20 ml) 및 트리에틸아민(0.60 ml, 4.31 mmol) 을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물은 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 감압하 증발시켰다. 빙수를 잔류물에 첨가하고 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 물, 포화 탄산 수소 나트륨 용액, 염수 순으로 세정하고 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 감압하 증발로 수득된 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n­헥산 = 1:2 - 1:1)로 정제하여 화합물 142 (1.30 g, 87.0%) 을 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.21 (2H, s), 4.21 (3H, s), 4.45 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.99-7.08 (2H, m), 7.16-7.29 (2H, m), 8.41 (1H, s), 8.24 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.85 (1H, d, J=2.1 Hz).
공정 3
화합물 204 (2.38 g, 87.0%) 를 실시예 62 의 공정 7 에 의해 화합물 142 (3.0 g, 7.18 mmol) 로부터 담황색 결정으로써 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J=7.1 Hz), 4.18 (3H, s), 4.25 (2H, s), 4.38 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.13-7.20 (2H, m), 7.34-7.40 (2H, m), 8.45 (1H, s), 8.98 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.18 (1H, d, J=2.0 Hz), 13.40 (1H, brs).
공정 4
화합물 205 (173 mg, 81.0%) 를 실시예 62 의 공정 8 에 의해 화합물 204 (200 mg, 0.52 mmol) 을 무색 결정으로써 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.44 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.83 (3H, s), 3.20 (3H, s), 4.15 (2H, s), 4.23 (3H, s), 4.44 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.98-7.05 (2H, m), 7.14-7.20 (2H, m), 7.83 (1H, s), 7.89 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.85 (1H, d, J=2.1 Hz).
공정 5
표제 화합물 I-180 (90 mg, 55.0%) 을 실시예 62 의 공정 9 에 의해 화합물 205 (170 mg, 0.41 mmol)로부터 담황색 결정으로써 수득하였다.
M.p. :127 - 128℃ 재결정화 용매: 메탄올-디이소프로필에테르
NMR (CDCl3) δ: 1.46 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.80 (3H, s), 3.17 (3H, s), 4.15 (2H, s), 4.48 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.96-7.07 (2H, m), 7.12-7.22 (2H, m), 7.84 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.90 (1H, s), 8.86 (1H, d, J=2.1 Hz), 12.07 (1H, brs).
화합물 I-181 내지 I-190 를 실시예 63 과 유사하게 동일한 방식으로 제조하였다.
화합물 I-181
M.p.:208 - 210℃ 재결정화 용매: 메탄올
NMR (CDCl3) δ: 1.48 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.75 (3H, d, J=3.9 Hz), 4.16 (2H, s), 4.50 (2H, q, 5 J=7.2 Hz), 6.07 (1H, brs), 6.95-7.05 (2H, m), 7. 12-7.23 (2H, m), 8.06 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.30 (1H, s), 12.15 (1H, brs).
화합물 I-182
M.p.:153-155 ℃ 재결정화 용매: 에틸 아세테이트
10 NMR (CDCl3) δ: 1.35 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.51 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.57 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.28 (2H, s), 4.55 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.91 (1H, brs), 7.03-7.12 (2H, m), 7.18-7.28 (2H, m), 8.36(1H, s), 9.22 (1H, s), 9.40 (1H, s), 12.26 (1H, brs).
화합물 I-183
M.p.: 134-137 ℃ 재결정화 용매: 에틸 아세테이트
NMR (CDCl3) δ: 1.04 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.50 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.66-1.79 (2H, m), 3.49 (2H, q, J=6.5 Hz), 4.23(2H, s), 4.52 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.93 (1H, brs), 7.01-7.09 (2H, m), 7.18-7.28 (2H, m), 8.28 (1H, s), 9.07 (1H, s), 9.16 (1H, s).
화합물 I-184
M.p.:140-143 ℃ 재결정화 용매: 에틸 아세테이트
NMR (CDCl3) δ: 1.10-1.50 (2H, m), 1.48 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.60-1.74 (4H, m), 3.06-3.22 (2H, m), 3.54-3.96 (2H, m), 4.37 (2H, s), 4.54 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.03-7.12 (2H, m), 7.21-7.29(2H, m), 8.06 (1H, s), 8.47 (1H, s), 9.50 (1H, s), 12.39 (1H, brs).
화합물 I-185
194 - 195℃ 재결정화 용매: 에틸 아세테이트-메탄올
NMR (CDCl3) δ: 1.48 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.65-3.74 (2H, m), 3.86-3.95 (2H, m), 4.14 (2H, s), 4.51 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.57 (1H, brs), 6.94-7.05 (2H, m),7.12-7.23 (2H, m), 8.07 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.81 (1H, d, J=2.1 Hz), 12.13 (1H, brs).
화합물 I-186
M.p.: 214-217 ℃ 재결정화 용매: 에틸 아세테이트
NMR (CDCl3) δ: 1.46(3H, t, J=7.1 Hz), 4.15(2H, s), 4.49(2H, q, J=7.1 Hz), 4.70(2H, d, J=5.7 Hz), 6.35 (1H, brs), 6.95-7.04 (2H, m), 7.13-7.21 (2H, m), 7.31-7.42 (5H, m), 8.08 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.83 (1H, d, J=1.5 Hz), 12.14(1H, brs).
화합물 I-187
M.p.: 168℃ 재결정화 용매: 에틸 아세테이트 - 디이소프로필에테르
NMR (CDCl3) δ: 1.49 (3H, t, J=6.9 Hz), 4.15 (2H, s), 4.53 (2H, q, J=6.9 Hz), 6.94-7.70 (9H, m), 7.77 (1H, brs), 8.23 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.87 (1H, d, J=1.8 Hz), 12.17 (1H, brs).
화합물 I-188
M.p.: 218-219 ℃ 재결정화 용매: 아세톤 - 에틸 아세테이트
NMR (CDCl3)δ: 1.45 (6H, d, J=6.3 Hz), 4.17 (2H, s), 5.39 (1H, sep, J=6.3 Hz),5.92 (2H, brs), 6.96-7.04 (2H, m), 7.14-7.21 (2H, m), 8.17 (1H, s), 8.76 (1H, s), 8.84 (1H, s), 12.29 (1H, brs).
화합물 I-189
M.p.: 208-209 ℃ 재결정화 용매: 아세톤 - 메탄올
NMR (CDCl3) δ: 1.46 (6H, d, J=6.2 Hz), 3.08 (3H, d, J=3.9 Hz), 4.16 (2H, s), 5.39 (1H, sep, J=6.2 Hz), 6.07 (1H, brs), 6.96-7.03 (2H, m), 7.15-7.21 (2H, m), 8.03 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.84 (1H, s), 12.23 (1H, brs).
화합물 I-190
NMR (CDCl3) δ: 1.43 (6H, d, J=6.3 Hz), 2.78 (3H, s), 3.17 (3H, s), 4.16 (2H, s), 5.36 (1H, sep, J=6.3 Hz), 6.97-7.06 (2H, m), 7.12-7.20 (2H, m), 7.82 (1H, s), 7.89 (1H, s), 8.87 (1H, d, J=2.1 Hz), 12.23 (1H, brs).
실시예 64
화합물 191
공정 1
테트라히드로푸란 (20 ml) 중의 화합물 141 (390 mg, 1.0 mmol) 용액에 2, 2’-디피리딜디술피드 (242 mg, 1.1 mmol) 및 트리페닐 포스핀 (288 mg, 1.1 mmol) 을 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 2,2’-디피리딜디술피드 (242 mg, 1.1 mmol) 및 트리페닐 포스핀 (288 mg, 1.1 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 방치하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피를 수행하고 디이소프로필 에테르로 재결정화하여 화합물 206 (436 mg, 90%) 을 수득하였다.
공정 2
테트라히드로푸란 (50 ml) 중의 공정 1 에서 수득된 화합물 206 (2.20 g, 4.55 mmol)의 용액에 1M 메틸 마그네슘 브로마이드 (5.0 ml, 5.0 mmol) 를 드라이 아이스로 빙냉하에 첨가하였다. 40 분 후, 1M 메틸 마그네슘 브로마이드 (0.9 ml, 0.9 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 15 분 후, 포화 염화암모늄 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물은 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기층은 물, 염수로 세정하고 황산 마그네슘상에서 건조하였다. 용매는 증발시키고, 잔류물은 컬럼 그로마토그래피를 수행하고, n-헥산-디이소프로필 에테르로 결정화하여 화합물 207 (1.64 g, 93.0%) 을 수득하였다.
공정 3
공정 2 에서 수득된 화합물 207 (1.6 g, 4.2 mmol)을 실시예 62 의 공정 7 에서와 유사하게 동일한 방식으로 반응시켜 화합물 208 (1.18 g, 3.34 mmol, 80.5%) 을 무색 결정으로써 수득하였다.
공정 4
공정 3 에서 수득된 화합물 208 (194.3 mg, 0.55 mmol) 을 실시예 62 의 공정 8 에서와 유사하게 동일한 방식으로 반응시켜 화합물 209 (148 mg, 0.39 mmol, 70.7%) 을 무색 결정으로써 수득하였다.
공정 5
공정 4 에서 수득된 화합물 209 (100.0 mg, 0.26 mmol) 를 실시예 45 의 공정 3 에서와 유사하게 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 I-191 (51.8 mg, 0.39 mmol, 54.4%) 을 옅은 녹색 결정으로써 수득하였다.
M.p. :141-142 ℃ 재결정화 용매: 에탄올 - 이소프로필 에테르
NMR (CDCl3) δ: 2.74 (3H, s), 2.80 (3H, s), 3.18(3H, s), 4.16 (2H, s), 6.96-7.06(2H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 7.80 (1H, s), 7.80-7.86 (1H, m), 8.82-8.90(1H, m).
화합물 I-192 내지 I-243 을 실시예 45 의 공정 3 및 실시예 62 및 실시예64 의 공정 7 및 8 에서와 유사하게 동일한 방식으로 제조하였다.
화합물 I-192
M.p.: 230 - 232 ℃ 재결정화 용매: 디에틸에테르
NMR (DMS0) δ: 2.75 (3H, s), 4.23 (2H, s), 7.12-7.18(2H, m), 7.32-7.37 (2H, m), 7.46 (1H, brs), 8.05 (1H, brs), 8.13 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.89 (1H, s).
화합물 I-193
M.p.:207 - 209 ℃ 재결정화 용매: 에탄올 - 디에틸에테르
NMR (DMSO) δ: 2.75 (3H, s), 2.81 (3H, d, J=4.4Hz), 4.22 (2H, s), 7.12-7.18(2H, m), 7.32-7.36 (2H, m), 8.07 (1H, s), 8.52 (1H, d, J=4.7Hz), 8.70 (1H, s), 8.90 (1H, s).
화합물 I-194
M.p.:211 - 213 ℃ 재결정화 용매: 에탄올 - 디에틸에테르
NMR (DMSO) δ: 1.17 (6H, d, J=6.6Hz), 2.75 (3H, s), 4.10 (1H, sept, J=6.7Hz), 4.23 (2H, s), 7.12-7.18(2H, m), 7.32-7.37 (2H, m), 7.98 (1H, s), 8.39 (1H, d, J=7.7Hz), 8.53 (1H, s), 8.90 (1H, s).
화합물 I-195
M.p. :191 - 193 ℃ 재결정화 용매: 에탄올 - 이소프로필 에테르
NMR (CDCl3) δ: 1.00-1.80 (6H, m), 2.73 (3H, s), 3.00-3.12 (2H, m), 3.48-4.02 (2H, m), 4.16(2H, s), 6.98-7.08 (2H, m), 7.14-7.22 (2H, m), 7.74 (1H, s), 7.78-7.82 (1H, m), 8.86-7.92(1H, m).
화합물 I-196
M.p. :180 - 183 ℃ 재결정화 용매 :에틸 아세테이트 - 이소프로필 에테르
NMR (CDCl3) δ :2.78 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.58-3.64(2H, m), 3.66-3.74(2H, m), 4.16 (2H, s), 6.37-6.49(1H, m), 6.96-7.04(2H, m), 7.14-7.21 (2H, m), 8.04(1H, s), 8.64-8.67(1H, m), 8.77-8.84(1H, m).
화합물 I-197
M.p.:2O8 - 210 ℃ 재결정화 용매: 에탄올 - 디에틸에테르
NMR (DMSO) δ: 2.75 (3H, s), 4.22 (2H, s), 4.51 (2H, d, J=6.lHz), 7.12-7.18(2H, m), 7.27-7.34 (5H, m), 7.33-7.37 (2H, m), 8.13 (1H, s), 8.65 (1H, s), 8.91 (1H, s), 9.12 (1H, t, J=5.5Hz).
화합물 I-198
M.p.: 212 - 215 ℃ 재결정화 용매 :이소프로필 에테르
NMR (CDCl3) δ: 2.76 (3H, s), 4.11 (2H, s), 6.92-7.02 (2H, m), 7.10-7.28(3H, m), 7.38-7.46 (2H, m), 7.60-7.70(2H, m), 7.80-8.08(1H, brs), 8.12 (1H, s), 8.60-8.66 (1H, m), 8.72-8.80 (1H, m).
화합물 I-199
M.p.:217 - 219 ℃ 재결정화 용매: 에탄올
NMR (CDCl3) δ: 1.30 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.19 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.18 (2H, s),5.85 (2H, bs), 6.97-7.03 (2H, m), 7.16-7.20 (2H, m), 8.19 (1H, s), 8.77 (1H, s), 8.80 (1H, d, J=2.0Hz).
화합물 I-200
M.p. :214-216℃ 재결정화 용매: 에탄올
NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.07 (3H, d, J=4.0 Hz), 3.18 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.16 (2H, s), 6.09 (1H, bs), 6.97-7.04 (2H, m), 7.16-7.20 (2H, m), 8.05 (1H, s), 8.68 (1H, s), 8.79 (1H, d, J=2.1 Hz).
화합물 I-201
M.p. : 194-195℃ 재결정화 용매: 에탄올
NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.17 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.50-3.59 (2H, m), 4.16 (2H, s), 6.07 (1H, bs), 6.97-7.03 (2H, m), 7.16-7.21 (2H, m), 8.03 (1H, s), 8.63 (1H, d, J=1.8Hz), 8.79(1H, d, J=1.8Hz).
화합물 I-202
M.p.:196-197℃ 재결정화 용매: 에탄올
NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.29 (6H, d, J=6.5 Hz), 3.19 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.17 (2H, s), 4.25-4.40 (1H, m), 5.82 (1H, bs), 6.98-7.04 (2H, m),7.16-7.21 (2H, m), 8.01 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.80 (1H, d, J=2.1 Hz).
화합물 I-203
M.p.: 136-138℃ 재결정화 용매: 에탄올
NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.00-1.75 (6H, m), 3.00-3.17 (4H, m), 3.60 (1H, bs), 3.92 (1H, bs), 4.16 (2H, s), 6.99-7.05 (2H, m), 7.16-7.19 (2H, m), 7.77 (1H, s), 7.80 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.88 (1H, d, J=2.1 Hz).
화합물 I-204
NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.18 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.41 (3H, s), 3.61 (2H, d, J=5.0 Hz), 3.71 (2H, d, J=5.0 Hz), 4.16 (2H, s), 6.41 (1H, bs), 6.97-7.03 (2H, m), 7.16-7.20 (2H, m), 8.07 (1H, s), 8.65 (1H, s), 8.80 (1H, d, J=2.1 Hz).
화합물 I-205
M.p. :201-203 ℃ 재결정화 용매: 에탄올
NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.14 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.14 (2H, s), 4.68 (2H, d, J=5.5 Hz), 6.41 (1H, bs), 6.97-7.03 (2H, m), 7.14-7.19 (2H, m), 7.26-7.40 (5H, m), 8.06 (1H, s), 8.66 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.77 (1H, d, J=2.1Hz).
화합물 I-206
M.p. :196 - 197 ℃ 재결정화 용매: 에탄올
NMR (CDCl3) δ: 1.28(3H, t, J=7.2 Hz), 3.16(2H, q, J=7.2 Hz), 4.12(2H, s), 6.94-7.01 (2H, m), 7.13-7.26 (3H, m), 7.40-7.45 (2H, m), 7.67 (2H, d, J=7.6Hz), 8.01 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.78 (1H, d, J=2.lHz).
화합물 I-207
M.p. :150-152℃재결정화 용매: 에탄올
NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.81 (3H, s), 3.14 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.18 (3H, s), 5 4.16 (2H, s), 6.99-7.05 (2H, m), 7.14-7.19 (2H, m), 7.83 (1H, s), 7.84 (1H, s), 8.85 (1H, d, J=2.1 Hz).
화합물 I-208
M.p.:178-180 ℃ 재결정화 용매 : 에틸 아세테이트 - 이소프로필 에테르
NMR (CDCl3) δ: 1.05(6H,d, J=6.7Hz), 2.30(1H, m), 3.00(2H, d, J=6.7Hz), 4.18(2H, s), 5.68-6.12(2H, brs), 6.95-7.05(2H, m), 7.14-7.24(2H, m), 8.16(1H, s), 8.74-8.78(1H, m), 8.80-8.84(1H, m).
화합물 I-209
M.p.:170 - 171 ℃ 재결정화 용매 : 에틸 아세테이트
NMR (CDCl3) δ: 1.05(6H, d, J=6.7Hz), 1.30(3H, t, J=7.4Hz), 2.36(1H, m), 3.04(2H, d, J=6.7Hz), 3.50-3.62(2H, m), 4.17(2H, s), 5.95-6.03(1H, m), 6.96-7.05(2H, m), 7.14- 7.24(2H, m), 8.02(1H, s), 8.60-8.64(1H, m), 8.79-8.82(1H, m).
화합물 I-210
M.p. :171 - 173 ℃ 재결정화 용매 : 에탄올 - 이소프로필 에테르
NMR (DMSO) δ: 0.97(6H, d, J=6.4Hz), 1.17(6H, d, J=6.4Hz), 2.23(1H, sept, J=6.7Hz), 3.07(2H, d, J=6.7Hz), 4.04-4.16(1H, m), 4.23(2H, s), 7.12-7.18(2H, m), 7.32-7.36(2H, m), 7.96(1H, s), 8.38(1H, d, J=7.6Hz), 8.52(1H, d, J=1.8Hz), 8.89(1H, d, J=1.5Hz).
화합물 I-211
M.p.:140 - 142 ℃ 재결정화 용매 : 에탄올 - 이소프로필 에테르
NMR (DMSO) δ: 0.97(6H, d, J=6.7Hz), 2.24(1H, sept, J=6.7Hz), 3.07(2H, d, J=6.7Hz), 3.29(3H, s),3.30-3.49(4H, m), 4.22(2H, s), 7.12-7.18(2H, m), 7.32-7.36(2H, m), 8.03(1H, s), 8.62(1H, d, J=1.8Hz), 8.65(1H, brs), 8.89(1H, d, J=2.lHz).
화합물 I-212
M.p.:260 - 262 ℃ 재결정화 용매 : 에틸 아세테이트
NMR (CDCl3) δ:1.30-2.00(10H, m), 3.38-3.49(1H, m), 4.18(2H, s), 5.70-6.00(1H, brs), 6.96-7.04(2H, m), 7.16-7.22(2H, m), 8.15(1H, s), 8.72-8.76(2H, m), 8.80-8.82(1H, m).
화합물 I-213
M.p.: 163 - 164 ℃ 재결정화 용매: 이소프로필 에테르
NMR (CDCl3) δ: 1.2-2.00(10 H, m), 3.08(3H, d, J=2.3Hz), 3.36-3.48(1H, m), 4.16(2H, s), 6.00-6.11(1H, m), 6.96-7.04(2H, m), 7.14-7.20(2H, m), 8.01(1H, s), 8.62-8.68(1H, m), 58.78-8.82(1H, m).
화합물 I-214
NMR (CDCl3) δ:1.06-2.00(10 H, m), 2.80(3H, s), 3.19(3H, s), 3.28-3.44(1H, m), 4.16(2H, s), 6.96-7.08(2H, m), 7.10-7.20(2H, m), 7.78-7.86(2H, m), 8.80-8.92(1H, m), 13.6-14.2(1H, brs).
화합물 I-215
M.p.: 163 - 164 ℃ 재결정화 용매: 이소프로필 에테르 - 이소프로판올
NMR(CDCl3)δ:1.20-2.00(10H, m), 3.08(3H, d, J=2.3Hz), 3.36-3.48(1H, m), 4.16(2H, s), 6.00-6.11(1H, m), 6.96-7.04(2H, m), 7.14-7.20(2H, m), 8.01(1H, s), 8.62-8.68(1H, m), 8.78-8.82(1H, m).
화합물 I-216
M.p.: 165℃ 재결정화 용매: 에틸 아세테이트
NMR(CDCl3) δ: 2.04-2.14 (2H, m), 3.25 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.37 (3H, s), 3.52 (2H, t, J=5.7 Hz), 4.17 (2H, s), 5.94 (2H, brs), 6.96-7.05 (2H, m), 7.14-7.22 (2H, m), 8.23 (1H, s), 8.81 (2H, s).
화합물 I-217
M.p.: 148℃ 재결정화 용매: 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르
NMR (CDCl3) δ: 2.03-2.14(2H, m), 3.07 (3H, d, J=5.1 Hz), 3.23 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.37 (3H, s), 3.51 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.16 (2H, s), 6.16 (1H, brs), 6.95-7.05 (2H, m), 7.14-7.22 (2H, m), 8.08 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.79 (1H, d, J=1.2 Hz), 12.63 (1H, brs).
화합물 I-218
M.p.: 123 - 126℃ 재결정화 용매 : 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르
NMR (CDCl3) δ: 2.03-2.13 (2H, m), 2.81 (3H, s), 3.18 (3H, s), 3.21 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.35 (3H, s), 3.50 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.16 (2H, s), 6.97-7.06 (2H, m), 7.12-7.20 (2H, m), 7.83 (1H, s), 7.85 (1H, s), 8.85 (1H, d, J=7.2 Hz), 13.44 (1H, brs).
화합물 I-219
M.p.:259 - 261 ℃ 재결정화 용매 : 메탄올
C24H17FN203에 대한 원소분석
계산치 (%): C, 71.99; H, 4.28; F, 4.74; N, 7.00.
실측치 (%): C, 71.87; H, 4.15; F, 4.63; N, 6.90.
NMR (CDCl3) δ: 4.20 (2H, s), 5.76 (2H, m), 7.01 (2H, m), 7.20 (2H, m), 7.54 (2H, m), 7.65 (1H, m), 7.80 (2H, m), 8.00 (1H, s), 8.82 (1H, m), 8.85 (1H, m).
화합물 I-220
M.p.: 88-89 ℃ 재결정화 용매 : 메탄올
C25H19FN2O3(H2O)0.6에 대한 원소분석
계산치 (%): C, 70.61; H, 4.79; F, 4.47; N, 6.59.
실측치 (%): C, 70.52; H, 4.58; F, 4.33; N, 6.43.
NMR (CDCl3) δ: 3.02(3H, d, J=4.5 Hz), 4.18(2H, s), 6.00(1H, brq), 7.01(2H, m), 7.19 (2H, m), 7.54 (2H, m), 7.64 (1H, m), 7.78 (2H, m), 7.86 (1H, s), 8.75 (lH, m), 8.81 (1H, m).
화합물 I-221
M.p.: 70- 72 ℃ 재결정화 용매: 메탄올
C26H21FN2O3(H20)0.5에 대한 원소분석
계산치 (%): C, 71.38; H, 5.07; F, 4.34; N, 6.40.
실측치 (%): C, 71.25; H, 5.08; F, 4.32; N, 6.46.
NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J=7.4 Hz), 3.50 (2H, m), 4.19 (2H, s), 5.95 (1H, brt), 7.01 (2H, m), 7.20 (2H, m), 7.53 (2H, m), 7.64 (1H, m), 7.80 (2H, m), 7.86 (1H, s), 8.72 (1H, m), 8.80 (1H, m).
화합물 I-222
M.p.: 77- 78 ℃ 재결정화 용매 : 메탄올
C27H23FN203(H20)1.0에 대한 원소분석
계산치 (%): C, 70.42; H, 5.47; F, 4.13; N, 6.08.
실측치 (%): C, 70.47; H, 5.32; F, 4.01; N, 5.93.
NMR (CDCl3) δ: 1.25 (6H, d, J=6.3 Hz), 4.19 (2H, s), 4.29 (1H, m), 5.79 (1H, brd), 7.01 (2H, m), 7.20 (2H, m), 7.53 (2H, m), 7.64 (1H, m), 7.80 (2H, m), 7.84 (1H, s), 8.67 (1H, m), 8.80 (1H, m).
화합물 I-223
M.p.: 150 - 151 ℃ 재결정화 용매: 메탄올 - 이소프로필 에테르
C29H25FN203에 대한 원소분석
계산치 (%): C, 74.34; H, 5.38; F, 4.05; N, 5.98.
실측치 (%): C, 74.07; H, 5.25; F, 4.01; N, 5.87.
NMR (CDCl3) δ: 1.12 (1H, m), 1.29 (1H, m), 1.58 (4H, m), 3.08 (2H, m), 3.50 (1H, m), 3.92 (1H, m), 4.18 (2H, s), 7.03 (2H, m), 7.19 (2H, m), 7.53 (2H, m), 7.60 (1H, s), 7.63 (1H, m), 7.75 (2H, m), 7.87 (1H, m), 8.90 (1H, m).
화합물 I-224
M.p.:178 - 180 ℃ 재결정화 용매 : 메탄올
C27H23FN204에 대한 원소분석
계산치 (%): C, 70.73; H, 5.06; F, 4.14; N, 6.11.
실측치 (%): C, 70.46; H, 4.89; F, 4.04; N, 6.03.
NMR (CDCl3) δ: 3.34 (3H, s), 3.55 (2H, m), 3.65 (2H, m), 4.19 (2H, s), 6.33 (1H, brt), 7.01 (2H, m), 7.19 (2H, m), 7.54 (2H, m), 7.64 (1H, m), 7.79 (2H, m), 7.90 (1H, s), 8.73 (1H, m), 8.81 (1H, m).
화합물 I-225
M.p. :164 - 165 ℃ 재결정화 용매 : 메탄올
C31H23FN203에 대한 원소분석
계산치 (%): C, 75.90; H, 4.73; F, 3.87; N, 5.71.
실측치 (%): C, 75.54; H, 4.56; F, 3.82; N, 5.63.
NMR (CDCl3) δ: 4.19 (2H, s), 4.65 (2H, d, J=5.7 Hz), 6.26 (1H, brt), 7.01 (2H, m), 7.19 (2H, m), 7.33 (5H, m), 7.52 (2H, m), 7.64 (1H, m), 7.78 (2H, m), 7.91 (1H, s), 8.76 (1H, m), 8.81 (1H, m).
화합물 I-226
M.p.:lO3 - 104 ℃ 재결정화 용매 : 메탄올
C30H21FN203에 대한 원소분석
계산치 (%): C, 75.62; H, 4.44; F, 3.99; N, 5.88.
실측치 (%): C, 75.23; H, 4.24; F, 4.02; N, 5.78.
NMR (CDCl3) δ: 4.16 (2H, s), 6.99 (2H, m), 7.18 (3H, m), 7.40 (2H, m), 7.53 (2H, m), 7.63 (3H, m), 7.79 (2H, m), 7.86 (1H, brs), 8.00 (1H, s), 8.77 (1H, m), 8.79 (1H, m).
화합물 I-227
M.p.: 79 - 81 ℃ 재결정화 용매: 이소프로판올
NMR (CDCl3) δ: 2.81 (3H, s), 3.14 (3H, s), 4.18 (2H, s), 7.02 (2H, m), 7.16 (2H, m), 7.53 (2H, m), 7.62 (1H, m), 7.65 (1H, s), 7.76 (2H, m), 7.93 (1H, m), 8.86 (1H, m), 12.73 (1H, brs).
화합물 I-228
M.p. :174 - 175 ℃ 재결정화 용매: 메탄올 - 클로로포름
NMR (CDCl3) δ: 3.90 (3H, s), 4.22 (2H, s), 7.03 (2H, m), 7.22 (2H, m), 7.55 (2H, m), 7.66 (1H, m), 7.80 (2H, m), 8.58 (1H, s), 8.84 (1H, m), 9.30 (1H, m).
화합물 I-229
M.p.: 243 - 245 ℃ 재결정화 용매: 에틸 아세테이트
NMR (d6-DMSO) δ: 4.25 (2H, s), 7.13-7.19 (2H, m), 7.32-7.38 (4H, m), 7.43 (1H, brs), 7.83 (1H, s),7.85-7.90 (2H, m), 8.01 (1H, brs), 8.84 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.89 (1H, d, J=2.1 Hz).
화합물 I-230
M.p.: 156 - 158 ℃ 재결정화 용매: 에틸 아세테이트 - 이소프로필에테르
NMR (d6-DMSO) δ: 2.79 (3H, d, J=4.5 Hz), 4.24 (2H, s), 7.13-7.19 (2H, m), 7.32-7.38 (4H, m), 7.75 (1H, s), 7.84-7.89 (2H, m), 8.48 (1H, d, J=4.5 Hz), 8.76 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.89 (1H, d, J=1.8 Hz), 11.11(1H, brs).
C25H18F2N2O3에 대한 원소분석
계산치 (%): C, 69.44; H, 4.20; F, 8.79; N, 6.48.
실측치 (%): C, 69.14; Fl, 4.09; F, 8.53; N, 6.43.
화합물 I-231
M.p. :152 - 153 ℃ 재결정화 용매: 에틸 아세테이트 - 이소프로필에테르
NMR (d6-DMSO) δ: 1.12(3H, t, J=2.l Hz), 3.29(2H, m). 4.25(2H, s), 7.13-7.19(2H, m), 7.33-7.38 (4H, m), 7.74 (1H, s), 7.85-7.90 (2H, m), 8.52 (1H, t,J=5.7 Hz), 8.73 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.90 (1H, d, J=2.1 Hz), 10.80(1H, brs).
C26H20F2N2O3에 대한 원소분석
계산치 (%): C, 69.95; H, 4.52; F, 8.51; N, 6.27.
실측치 (%): C, 69.65; H, 4.48; F, 8.25; N, 6.15.
화합물 I-232
M.p.:l67 - 169 ℃ 재결정화 용매: 에탄올
NMR (CDCl3) δ:1.26(6H, d, J=6.7Hz), 4.19(2H, s), 4.27-4.34(1H, m), 5.87(1H, d, J=7.3Hz), 6.98-7.04(2H, m), 7.16-7.22(4H, m), 7.82(1H, s), 7.83-7.88(2H, m), 8.71 (1H, s), 8.77(1H, s).
화합물 I-233
M.p. :114 - 116 ℃ 재결정화 용매 : 메탄올 - 이소프로필 에테르
NMR (CDCl3) δ: 1.12 (1H, m), 1.31 (1H, m), 1.59 (4H, m), 3.09 (2H, m), 3.53 (1H, m), 3.91 (1H, m), 4.18 (2H, s), 7.00-7.06 (2H, m), 7.17-7.23 (4H, m), 7.58 (1H, s), 7.79-7.84 (2H, m), 7.89 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.88 (1H, d, J=1.8 Hz), 12.07(1H, brs).
화합물 I-234
M.p.:152 - 154℃
NMR (CDCl3) δ:3.36(3H, s), 3.54-3.60(2H, m), 3.62-3.70(2H, m), 4.19(2H, s), 6.38-6.44(1H, m), 6.98-7.06(2H, m), 7.16-7.24(4H, m), 7.80-7.90(3H, m), 8.74-8.80(2H, m).
화합물 I-235
M.p.: 172 - 173℃ 재결정화 용매 : 이소프로판올
NMR (CDCl3) δ:4.19(2H,s), 4.66(2H, d, J=3.lHz), 6.28-6.36(1H, m), 6.98-7.06(2H, m), 7.14-7.23(4H, m), 7.30-7.38(4H, m), 7.80-7.86(2H, m), 8.78-8.82(2H, m).
화합물 I-236
M.p.:95 - 98℃ 재결정화 용매 : 이소프로필 에테르
NMR (CDCl3) δ: 4.16(2H, s), 6.94-7.04(2H, m), 7.12-7.24(5H, m), 7.34-7.44(2H, m), 7.60-7.72(2H, m), 7.80-792(2H, m), 8.04(1H, s), 8.22(1H, brs), 8.54-8.90(2H, m).
화합물 I-237
M.p. :115 - 116 ℃ 재결정화 용매: 에틸 아세테이트 - 이소프로필 에테르
NMR (d6-DMSO) δ: 2.79 (3H, s), 3.06 (3H, s), 4.25 (2H, s), 7.14-7.20 (2H, m), 7.32-7.39 (4H, m), 7.46 (1H, s), 7.85-7.89 (2H, m), 8.01 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.90 (1H, d, J=2.1 Hz), 10.84(1H, brs).
C26H20F2N203에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 69.95; H, 4.52; F, 8.51; N, 6.27.
실측치 (%): C, 69.71; H, 4.65; F, 7.97; N, 5.99.
화합물 I-238
M.p.:l8l - 183 ℃ 재결정화 용매: 메탄올
NMR (d6-DMSO) δ: 3.86 (3H, s), 4.28 (2H, s), 7.15-7.21 (2H, m), 7.31-7.40 (4H, m), 7.84-7.89 (2H, m), 8.30 (1H, s), 8.92 (1H, d, J=2.1 Hz), 9.23 (1H, d, J=2.1 Hz).
화합물 I-239
M.p.: 209 - 210 ℃ 재결정화 용매: 메탄올 - 아세톤
NMR (d6-DMSO) δ: 4.25 (2H, s), 7.13-7.19 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J=4.0, 4.9 Hz), 7.33-7.38 (2H, m), 7.42 (1H, brs), 7.66 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.84 (1H, s), 7.99 (1H, brs), 8.10 (1H, d, J=4.6 Hz), 8.86 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.90 (1H, d, J=2.1 Hz).
화합물 I-240
M.p.: 200 - 201 ℃ 재결정화 용매: 메탄올 - 아세톤
NMR (CDCl3) δ: 3.06 (3H, d, J=4.9 Hz), 4.15 (2H, s), 6.37 (1H, brd, J=4.3 Hz), 6.97-7.03 (2H, m), 7. 16-7.20 (3H, m), 7.71 (1H, dd, J=0.9, 3.6 Hz), 7.77 (1H, dd, J=0.9, 4.9 Hz), 7.99 (1H, s), 8.72-8.73 (2H, m).
화합물 I-241
M.p.: 174 - 175 ℃ 재결정화 용매 : 메탄올 - 이소프로필 에테르
NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J=7.3 Hz), 3.49-3.58 (2H, m), 4.17 (2H, s), 6.18 (1H, brt), 6.97-7.03 (2H, m), 7.17-7.21 (3H, m), 7.73 (1H, dd, J=7.1, 3.8 Hz), 7.77 (1H, dd, J=0.6, 4.9 Hz), 8.00 (1H, s), 8.72-8.75(2H, m).
화합물 I-242
M.p.:202 - 204 ℃ 재결정화 용매: 메탄올 - 아세톤
NMR (CDCl3) δ: 4.17 (2H, s), 4.68 (2H, d, J=5.8 Hz), 6.45 (1H, brt), 6.98-7.04 (2H, m), 7.16-7.21(2H, m), 7.31-7.37 (5H, m), 7.73 (1H, dd, J=0.9, 3.6 Hz), 7.77 (1H, dd, J=1.2, 4.9 Hz), 8.06 (1H, s), 8.76-8.77 (2H, m).
화합물 I-243
M.p.: 158 - 160 ℃ 재결정화 용매 : 메탄올 - 이소프로필 에테르
NMR (CDCl3) δ: 2.85 (3H, s), 3.18 (3H, s), 4.18 (2H, s), 6.99-7.05 (2H, m), 7. 15-7.22 (3H, m), 7.75-7.79 (2H, m), 7.90 (1H, s), 7.94-7.95 (1H, m), 8.83 (1H, d, J=1.8 Hz).
실시예 65
화합물 I-244
공정 1
DMF (15 ml) 중의 1-히드록시 벤조트리아졸 (52.6 mg, 0.39 mmol) 및 실시예63 의 공정 1 에 의해 수득된 화합물 141 (1.52 g, 3.90 mmol)의 현탁액에 THF (2.92 ml, 5.84 mmol) 중에 있는 2.0 M 디메틸아민, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 히드로클로라이드(896.0 mg, 3.90 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물은 60 분간 교반하였다. 물 (20 ml) 을 반응 혼합물에 적가하였다. 침전된 결정을 여과, 물로 세정 및 건조하여 화합물 210 (1.47 g, 3.52 mmol, 90.3%)을 무색 결정으로써 수득하였다.
공정 2
공정 1 에 의해 수득된 화합물 210 (1.47 g, 3.52 mmol) 을 실시예 62 의 공정 7 에서와 유사하게 동일한 방식으로 반응시켜 정량적으로 화합물 211 (1.38 g)을 무색 결정으로써 수득하였다.
공정 3
공정 2 에 의해 수득된 화합물 211 (191.0 mg, 0.5 mmol)을 실시예 62 의 공정 8 에서와 유사하게 동일한 방식으로 반응시켜 화합물 212 (165.0 mg, 0.43 mmol, 86.0%)를 수득하였다.
공정 4
공정 3 에 의해 수득된 화합물 212 (165.0 mg, 0.43 mmol) 를 실시예 45 의 공정 3 에서와 유사하게 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물I-244 (82.5 mg,0.25 mmol, 52.5%)을 옅은 녹색 결정으로써 수득하였다.
M.p. :177 - 178 ℃ 재결정화 용매 : 에테르
NMR (CDCl3) δ: 3.11(6H, s), 4.17(2H, s), 5.72(1H,brs), 6.29(1H, brs), 6.95-7.05(2H,, m), 7.14-7.24(2H, m), 7.86(1H,s), 8.64-8.66(1H,m), 8.9O-8.94(1H,m), 14.6(1H,brs).
화합물 I-245 내지 1-248 는 실시예 62 및 실시예 65 에서와 유사하게 동일한 방식으로 제조하였다.
화합물 I-245
M.p.: 199-202 ℃ 재결정화 용매: 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르
NMR (CDCl3) δ: 3.41(3H, s), 3.67(3H, s), 4.17(2H, s), 5.56-6.40(2H, m), 6.95-7.05(2H, m), 7.15-7.23(2H, m), 7.98(1H, s), 8.67-8.72(1H, m), 8.88-8.93(1H, m).
화합물 I-246
M.p.: 99- 102 ℃ 재결정화 용매 :이소프로필 에테르
NMR(CDCl3) δ: 3.43(3H, s), 3.67(3H, s), 3.94(3H, s), 4.20(2H, s), 7.00-7.08(2H, m), 7.15-7.25(2H, m), 8.58(1H, s), 8.70-8.78(1H, m), 9.30-9.35(1H, m).
화합물 I-247
M.p.:90 - 91 ℃ 재결정화 용매 :메탄올 - 이소프로필 에테르
NMR (CDCl3) δ: 3.10(6H, s), 3.39(3H, s), 3.58(2H, t, J=4.8Hz), 3.68(2H, q, J=5.4Hz), 4.16(2H,s), 6.56(1H,brs), 7.00(2H, t-like, J=8.4Hz), 7.18(2H, dd, J=8.4H 및 5.4Hz), 7.77(1H, s), 8.64(1H, d, J=2.lHz), 8.83(1H, d, J=2.lHz).
화합물 I-248
M.p.: 160 - 161 ℃ 재결정화 용매 :에테르
NMR (CDCl3) δ:2.90(3H, s), 3.10(6H, s), 3.20(3H, s), 4.15(2H, s), 7.01(2H, t-like, J=8.7Hz), 7.16(2H, dd, J=8.7 및 5.4Hz), 7.49(1H, s), 8.03(1H, d, J=1.8Hz), 8.67(1H, d, J=1.8Hz).
실시예 66
화합물 I-249
공정 1
실시예 64 의 공정 3 에 의해 수득된 화합물 208 (87.0mg, 0.25 mmol)을 실시예 45 의 공정 3 에서와 유사하게 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 I-249 (43.2 mg, 0.15 mmol, 59.4%)를 회색 결정으로써 수득하였다.
M.p. :134 - 136 ℃ 재결정화 용매: 에탄올 - 디에틸에테르
NMR (DMSO) δ: 2.73 (3H, s), 4.20 (2H, s), 7.12-7.18(2H, m), 7.35-7.39 (2H, m), 7.38 (1H, d, J=8.9Hz), 7.87 (1H, d, J=8.9Hz), 8.15 (1H, d, J=2.lHz), 8.87 (1H, d, J=1.8Hz).
실시예 67
공정 1
실시예 64 의 공정 1 내지 3 에서와 유사하게 동일한 방식으로 제조된 화합물 209 (77.0 mg, 0.178 mmol)을 실시예 18 의 공정 6 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 I-250 (34.0 mg, 0.08 mmol, 46.0%)을 황색 결정으로써 수득하였다.
M.p.: 255 - 256 ℃ 재결정화 용매 : 에틸 아세테이트
NMR (d6-DMSO) δ:4.28 (2H, s), 7. 14-7.20 (2H, m), 7. 32-7. 39 (4H, m), 7.85-7.89 (2H, m), 20 8.29 (lH, s), 8.90 (1H, d, J=2.1 Hz), 9.32 (1H, d, J=2.1 Hz).
실시예 67 에서와 유사하게 동일한 방식으로 화합물 I-251 을 제조하였다.
화합물 I-251
M.p.: 220 - 223 ℃ 재결정화 용매: 메탄올 - 클로로포름
NMR (DMSO-d6) δ:4.28 (2H, s), 7.17 (2H, m), 7.37 (2H, m), 7.53 (2H, m), 7.67 (1H, m), 7.79 (2H, m), 8.30 (1H, s), 8.92 (1H, m), 9.31 (1H, m).
실시예 68
공정 1
메틸렌 클로라이드 (2 ml) 중에 있는 실시예 62 의 공정 7 에의해 합성된 화합물 202 (200 mg, 0.542 mmol) 의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.9 ml, 1.1 mmol) 및 cat. DMF 를 실온에서 첨가하고, 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반 시켰다. 반응 혼합물은 감압하에 농축하고 아세토니트릴 (2 ml) 중에서 용해시켰다. 후속하여, 아세토니트릴 (1 ml) 중의 3-아미노 피리딘 (46 mg, 0.49 mmol) 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (0.24 ml, 0.97 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물은 40 - 45 ℃ 에서 20 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 아세토니트릴 중의 상기 산 염화물 용액을 실온에서 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물은 30 분간 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 탄산 수소 나트륨 용액, 염수로 2 회 세정하고 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 감압하 증발로 수득된 조생성물을 에테르 - 에틸 아세테이트로 결정화하고 세정하여 화합물 213 (60 mg, 0.13 mmol, 24.0%) 을 회색 결정으로 수득하였다.
공정 2
공정 1 에 의해 수득된 화합물 213 (60 mg, 0.13 mmol)을 실시예 45 의 공정 3 에서와 유사하게 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 I-252 (40 mg, 0.093 mmol, 72.0%)을 황색 결정으로써 수득하였다.
NMR (d6-DMSO) δ: 3.92 (3H, s), 4.26 (2H, s), 7.13-7.21(3H, m), 7.33-7.41 (3H, m), 8.63(1H, s), 8.88 (1H, d, J=1.8Hz), 8.92 (1H, d, J=2.lHz), 9.26 (1H, brs), 9.74 (1H, brs), 12.82 (1H, brs).
실시예 69
공정 1
실시예 62 의 공정 7 에 의해 합성된 화합물 202 (200 mg, 0.542 mmol, 86.7%)을 실시예 62 의 공정 8 에서와 유사하게 동일한 방식으로 반응시켜 화합물
214 (212 mg, 0.470 mmol)을 회색 결정으로써 수득하였다.
공정 2
공정 1 에 의해 수득된 화합물 214 (10 mg, 0.022 mmol) 를 실시예 68 의 공정 2 에서와 유사하게 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 I-253 (5 mg, 0.012 mmol, 55.0%) 을 황-녹색 결정으로써 수득하였다.
NMR (d6-DMSO) δ:4.33 (2H, s), 7.13-7.19(2H, m), 7.27 (1H, d, J=3.3Hz), 7.36-7.41 (2H, m), 7.56 (1H, d, J=3.3Hz), 8.56(1H, s), 8.90 (1H, d, J=1.8Hz), 9.30 (1H, d, J=1.8Hz), 12.73 (1H, brs).
실시예 70
실시예 62 에서와 유사하게 동일한 방식으로 화합물 I-254 를 제조하였다:
M.p. : 212-213 ℃ 재결정화 용매: 아세톤 - 아세토니트릴
NMR (CDCl3) δ: 4.01 (3H, s), 4.09 (2H, s), 6.96 (2H, t, J=8.4 Hz), 7.10 -7.26 (3H, m), 7.42 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.68 (2H, d, J=7.8 Hz), 8.06 (1H, br.s), 8.13 (1H, s), 8.64 (1H, br.s), 8.78 (1H, br.s), 11.89 (1H, br.s).
실시예 71
실시예 62 에서와 유사하게 동일한 방식으로 화합물 I-255 를 제조하였다.
화합물 I-255
M.p.: 190-194 ℃ 재결정화 용매: 아세톤 - 아세토니트릴
NMR (CDCl3) δ:4.05 (3H, s), 4.18 (2H, s), 6.99 (2H, t, J=8.4 Hz), 7.11 - 7.20 (3H, m), 7.79 - 7.86 (1H, m), 8.30 - 8.33 (1H, m), 8.35 (1H, s), 8.41 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.74 (1H, br.s), 8.79 (1H, d, J=2.lHz), 8.87 (1H, d, J=2.lHz), 12.13 (1H, br.s).
본 발명의 화합물은 하기 화합물을 포함한다. 하기 화합물은 상기 실시예에서와 유사하게 동일한 방식으로 합성된다.
상기 화합물 I 의 R1, R2, R3, R4및 R5의 치환기는 하기 치환기 군을 포함한다.
R5= N(5A), CH(5B), CMe(5C), CF(5D)
상기 화합물 II 의 R1, R2, R3, R4및 R5의 치환기는 하기 치환기 군을 포함한다.
상기 화합물 I 및 II 의 치환기 (R1, R2, R3, R4, R5) 의 바람직한 조합은 하기를 포함하는 것이다.
그리고(R1, R2, R3, R4, R5)=(lA,2A,3A,4A,5A) 는 R1이 lA 이고, R2가 2A 이며, R3가 3A 이고, R4가 4A 이며 R5가 5A 인 화합물이다. 다른 조합은 동일하다.
실험예 1
본 발명의 화합물의 통합 효소에 대한 저해 활성을 하기 기술된 측정법에 의해 결정하였다.
(1) DNA 용액의 제조
서열이 하기에 나타낸 기질 DNA 및 타겟 DNA 를 Amersham Pharmacia Biotech 에 의해 합성하고 KTE 완충액 (조성: 100mM KCl, 1 mM EDTA, 10 mM 트리스-HCl (pH 7.6)) 에서 각기 2 pmol/㎕ 및 5 pmo1/㎕ 의 농도로 용해시켰다. DNA 용액은 가열한 후 서서히 냉각하여 각각의 보체와 서냉 복원하였다.
(기질 DNA)
5'-Biotin-ACC CTT TTA GTC AGT GTG GAAAAT CTC TAG CAG T-3'
3'-GAAAAT CAG TCA CAC CTT TTA GAG ATC GTC A-5'
(타겟 DNA)
5'- TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT-Dig-3'
3' -Dig-ACT GGT TCC CGA TTAAGT GA -5'
(2) 저해율의 계산(시험 화합물의 IC50값)
Vector Laboratories 로부터 구입한 스트렙타비딘을 0.1 M 탄산염 완충액 (조성: 90 mM Na2C03, 10 mM NaHCO3) 에서 40 ㎍/ml 의 농도로 용해시켰다. 마이크로타이터 플레이트 (NUNC 로부터 구입)의 각각의 웰을 4 ℃ 에서 밤새 상기 용액 50 ㎕ 로 코팅한 후, 각각의 웰을 PBS (조성: 13.7 mM NaCl, 0.27 mM KCl, 0.43 mM Na2HPO4, 0.14 mM KH2PO4) 로 2 회 세정하고 30 분간 PBS 에서 1 % 탈지유 300 ㎕ 로 블록화 하였다. 추가로, 각각의 웰을 PBS 로 2 회 세정하고 50 ㎕ 의 기질 DNA 용액 (2 pmol/㎕) 을 첨가하였다. 마이크로타이터 플레이트를 실온에서 30 분간 유지하였다. 그후, 각각의 웰은 PBS로 2 회 세정하고 H2O 로 1 회 세정하였다.
후속하여, 상기 제조된 각각의 웰에 12 ㎕ 의 완충액 (조성: 150 mM MOPS(pH 7.2), 75 mM MnCl2, 5O mM 2-머캅토에탄올, 25% 글리세롤, 500 ㎍/ml 소 혈청 알부민 분획 V), 1 ㎕ 의 타겟 DNA (5 pmol/㎕), 및 32 ㎕ 의 증류수로부터 제조된 45 ㎕ 의 반응 완충액을 첨가하였다. 추가로, 6 ㎕ 의 DMSO 중의 시험 화합물 또는 포지티브 컨트롤 (PC)를 위한 DMSO 를 상기 반응 완충액과 혼합하고, 이어서 9 ㎕ 의 통합 효소 용액 (30 pmol)을 첨가하고 잘 혼합하였다. 네가티브 컨트롤 (NC) 의 웰에 9 ㎕ 의 통합 효소 희석 완충액 (조성: 20 mM MOPS (pH7.2), 400 mM 포타슘 글루타메이트, 1 mM EDTA, 0.1 % NP-40, 20 % 글리세롤, 1 mM DTT, 4M 우레아)을 첨가하였다.
마이크로타이터 플레이트를 30 ℃ 에서 1 시간 동안 배양하였다. 반응 용액을 제거하고 각각의 웰은 PBS 로 2 회 세정하였다. 후속하여, 마이크로타이터 플레이트의 각각의 웰을 알칼리성 포스파타제 (Sheep Fab fragment: Boehringer 에서 구입) 로 표식된 100 ㎕ 의 안티-디옥시게닌 항체로 충전시키고 30 ℃ 에서 1 시간 동안 배양하였다. 그후, 각각의 웰은 PBS 중의 0.05 % 트윈 20 으로 2 회 세정하고 PBS 로 1 회 세정하였다. 다음, 150 ㎕ 의 알칼리성 포스파타제 반응 완충액 (조성: 10 mM p-니트로페닐포스페이트 (Vector Laboratories 에서 구입), 5 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 100 mM 트리스-HCl (pH 9.5)) 을 각각의 웰에 첨가하였다. 마이크로타이트 플레이트는 30 ℃ 에서 2 시간 동안 배양하고 반응은 50 ㎕ 의 1N NaOH 용액을 첨가하여 완결시켰다. 405 nm 에서 각각의 웰의 광학 밀도(OD) 를 측정하고 저해율을 하기 식에의해 측정하였다.
저해율 (%) = 100[1-{(C abs. - NC abs.) / (PC abs. - NC abs.)}]
C abs.; 웰의 OD
NC abs.: 네거티브 컨트롤 (NC)의 OD
PC abs.: 포지티브 컨트롤 (PC)의 OD
저해율 (%) 이 x ㎍/ml 의 농도에서 X % 이고, y ㎍/ml 의 농도에서 Y % 이고, 이들 중의 하나는 50 % 를 초과하고 다른 하나는 50% 미만일 때, IC50은 하기 식으로 측정될 수 있다.
IC50(㎍/ml)=x-{(X-50)(x-y)/(X-Y)}
IC50값, 50 % 저해율에서 화합물의 농도, 를 하기표 1 에 나타낸다. 표 1 에서 화합물 번호는 상기 실시예의 화합물 번호와 동일하다.
화합물 번호 IC50(㎍/ml)
I-1 0.540
I-6 0.444
I-20 0.760
I-27 0.190
I-35 0.240
I-37 0.550
I-63 0.420
I-65 0.11
I-67 0.22
상기 화합물 이외의 본 발명의 화합물은 동일하거나 그 이상의 통합효소 저해 활성을 갖는다.
또한, 본 발명의 화합물은 대사에 대하여 높은 안정성을 가지며 통합 효소에대하여 우수한 저해제이다.
제형예
하기 제형예 1 내지 8 은 단순히 설명하기 위한 것이며 이것으로 본 발명의 범주를 제한하려고 하는 것은 아니다. 용어 "활성 성분" 은 본 발명의 화합물, 토오토머, 이의 프로드러그, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 용매화물을 의미한다.
제형예 1
하기 성분을 사용하여 경질 젤라틴 캡슐을 제조한다:
투여량 (mg/캡슐)
활성 성분250
건조된 전분200
스테아르산 마그네슘10
전체460 mg
제형예 2
하기 성분을 사용하여 정제를 제조한다:
투여량 (mg/정제)
활성 성분250
셀룰로스, 미결정400
이산화 실리콘, 퓸드 10
스테아르산5
전체665 mg
성분을 혼합하고 압축하여 각기 665 mg 의 정제를 형성한다.
제형예 3
하기 성분을 함유하는 분무 용액을 제조한다:
중량
활성 성분0.25
에탄올25.75
분사제 22 (클로로디플로우로메탄)74.0
전체100.00
활성 성분을 에탄올과 혼합하고 혼합물은 추진제 22 의 일부에 첨가하고 -30℃ 로 냉각하고 충진 장치로 옮긴다. 그후, 필요량을 강철 용기에 충진하고 나머지 추진제로 희석시킨다. 그후 밸브 유닛을 용기에 고정시킨다.
제형예 4
각기 활성 성분 60 mg 을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조한다.
활성 성분 60 mg
전분 45 mg
미결정 셀룰로스 35 mg
폴리비닐피롤리돈(물중 10 % 용액으로써) 4 mg
나트륨 카르복시메틸 전분4.5 mg
스테아르산 마그네슘0.5 mg
탈크1 mg
전체 150 mg
활성 성분, 전분, 및 셀룰로오스를 45 호 메쉬 U.S. 체를 통과시키고 완전히 혼합시킨다. 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 수용액을 생성된 분말과 혼합하고, 혼합물은 그후 14 호 메쉬 U.S. 체를 통과시킨다. 이와같이하여 제조된 과립은 50 ℃ 에서 건조시키고 18호 메쉬 U.S. 체를 통과시킨다. 미리 60 호 메쉬 U.S. 체를 통과시킨 나트륨 카르복시메틸 전분, 스테아르산 마그네슘, 및 탈크를 혼합 후 타정기에서 압축된 과립에 첨가하여 각기 150 mg 중량의 정제를 수득한다.
제형예 5
각기 활성 성분 80 mg 을 함유하는 캡슐을 하기와 같이 제조한다.
활성 성분 80 mg
전분 59 mg
미결정 셀룰로스 59 mg
스테아르산 마그네슘2 mg
전체 200 mg
활성 성분, 셀룰로오스, 전분, 및 스테아르산 마그네슘을 혼합하고, 45 호 메쉬 U.S. 체를 통과시키고 200 mg 양으로 경질 젤라틴 캡슐에 충진한다.
제형예 6
각기 활성 성분 225 mg 을 함유하는 좌약을 하기와 같이 제조한다.
활성 성분 225 mg
포화 지방산 글리세리드2000 mg
전체 2225 mg
활성 성분을 60 호 메쉬 U.S. 체를 통과시키고 필요시 최소 열을 사용하여 미리 용융된 포화 지방산 글리세리드내에 현탁시킨다. 혼합물은 그후 규격 용량 2 g 의 좌제형에 붓고 냉각시킨다.
제형예 7
각기 활성 성분 50 mg 을 함유하는 현탁제를 하기와 같이 제조한다.
활성 성분 50 mg
나트륨 카르복시메틸 셀룰로스50 mg
시럽1.25 ml
벤조산 용액0.10 ml
풍미제 q.v.
염료 q.v.
정제수 5 ml 까지
활성 성분을 45 호 U.S. 체를 통과시키고, 나트륨 카르복시메틸 셀루로오스 및 시럽과 혼합하여 평활한 페이스트를 형성한다. 벤조산 용액, 풍미제 및 염료를 약간의 물과 혼합하고 교반하면서 첨가한다. 그후, 충분량의 물을 첨가하여 필요로하는 부피가 되도록 제조한다.
제형예 8
정맥 제제를 하기와 같이 제조할 수 있다:
활성 성분 100 mg
등장 염수 1000 ml
상기 성분의 용액은 일반적으로 1 분당 1 ml 의 속도로 대상에게 정맥내 투여된다.
본 발명의 화합물은 통합효소에 대하여 저해 활성을 가지며 항바이러스제 및 항-HIV 제로써 AIDS 의 치료에 효과적이다.

Claims (50)

  1. 하기 화학식 I 인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 :
    [화학식 I]
    [식 중,
    은 축합된 질소 함유의 헤테로사이클이고 (A 고리는 질소 함유의 헤테로사이클이고; B 고리는 탄소 고리 또는 헤테로사이클이며; Z4, Z5및 Z9는 각기 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자임);
    Y 는 히드록시, 메르캅토 또는 아미노이고;
    RA는 하기 화학식의 기 :
    (식 중, C 고리는 질소 함유의 헤테로아릴임)
    또는 하기 화학식의 기 :
    (식 중, X 는 산소 원자, 황 원자 또는 NH 이고; RB는 수소, 또는 치환기 군 A 로부터 선택된 기임) 이고;
    A 고리, B 고리 및 RA중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1및 Z2는 각기 독립적으로 결합기, 임의 치환된 알킬렌 또는 임의 치환된 알케닐렌이고; Z2는 결합기, 임의 치환된 알킬렌 또는 임의 치환된 알케닐렌, -CH(OH)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR2-, -NR2SO2-, -O-, -NR2-, -NR2CO-, -CONR2-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)- 또는 -CO- 이고; R2는 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이며; R1은 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐 또는 임의 치환된 헤테로사이클임) 의 기로 치환되며; 또한
    A 고리, B 고리 또는 RA는 상기 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1, Z2, Z3및 R1는 상기와 같은 의미임) 으로 표시되는 기가 치환된 위치를 제외한 임의의 위치에서 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 6 개의 기(들)로 임의 치환되고, 각 파선은 결합기의 존재 또는 부재를 나타내며, 예외적으로 각 이웃하는 파선은 동시에 결합기의 존재를 나타냄]
    의 화합물로서, 단 하기 화학식 :
    (식 중, RB'는 히드록시 또는 알콕시이고, Z2'는 알킬렌 또는 알케닐렌이며, R1'은 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴임) 의 화합물, 5-벤질-7-아세틸-8-히드록시퀴놀린 및 5-페닐-7-아세틸-8-히드록시퀴놀린은 제외되고;
    치환기 군 A 는 할로겐, 알콕시카르보닐, 카르복시, 임의 치환된 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 니트로, 히드록시, 임의 치환된 알케닐, 알키닐, 알킬술포닐, 임의 치환된 아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 옥소, 티옥소, 알킬렌디옥시, 알킬렌, 알케닐렌, 니트로소, 아지드, 아미디노, 구아니디노, 시아노, 이소시아노, 메르캅토, 임의 치환된 카르바모일, 술파모일, 술포아미노, 포르밀, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 히드라지노, 모르폴리노, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로사이클, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 헤테로아르알킬, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시, 임의 치환된 아릴티오, 임의 치환된헤테로아릴티오, 임의 치환된 아르알킬옥시, 임의 치환된 헤테로아르알킬옥시, 임의 치환된 아르알킬티오, 임의 치환된 헤테로아르알킬티오, 임의 치환된 아릴옥시알킬, 임의 치환된 헤테로아릴옥시알킬, 임의 치환된 아릴티오알킬, 임의 치환된 헤테로아릴티오알킬, 임의 치환된 아릴술포닐, 임의 치환된 헤테로아릴술포닐, 임의 치환된 아르알킬술포닐 및 임의 치환된 헤테로아르알킬술포닐임].
  2. 제 1 항에 있어서, A 고리 상의 Z9에 이웃하는 질소 원자가 이중 결합으로 하나의 이웃 원자에 결합하고, 단일 결합으로 또다른 한 이웃 원자에 결합하는 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    (식 중, A 고리, B 고리, Z4, Z5및 Z9는 제 1 항에서와 동일한 의미를 가짐)
    이 축합된 질소 함유의 헤테로사이클인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  4. 제 1 항에 있어서 (식 중, A 고리, B 고리 또는 RA중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1, Z2, Z3및 R1는 제 1 항에서와 같은 의미임) 의 기로 치환되고, 다른 부분은 치환기 군 A 로부터 선택되는 기로 임의 치환됨), 하기 화학식 I :
    [화학식 I]
    (식 중, Z4, Z5, Z9, Y 및 RA는 제 1 항에서와 같은 의미임)
    의 A 고리가 하기 화학식 :
    이고, B 고리가 하기 화학식 :
    (식 중, Y 및 RA는 제 1 항에서와 같은 의미임)
    이거나, 또는 A 고리가 하기 화학식 :
    이고, B 고리가 하기 화학식 :
    (식 중, Y 및 RA는 제 1 항에서와 같은 의미임)
    이거나, 또는 또는 A 고리가 하기 화학식 :
    이고, B 고리가 하기 화학식 :
    (식 중, Y 및 RA는 제 1 항에서와 같은 의미임)
    인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  5. 제 4 항에 있어서 (식 중, A 고리, B 고리 또는 RA중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1, Z2, Z3및 R1는 제 1 항에서와 같은 의미임) 의 기로 치환되고, 다른 부분은 치환기 군 A 로부터 선택되는 기로 임의 치환됨), 하기 화학식 I :
    [화학식 I]
    (식 중, Z4, Z5, Z9, Y 및 RA는 제 1 항에서와 같은 의미임)
    이 하기 화학식 :
    (식 중, Y 및 RA는 제 1 항에서와 같은 의미이고, Z7은 산소 원자, 황 원자, -CH=CH- 또는 NH 임)
    인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 하나에 있어서, 치환기 군 A 로부터 선택된 기가 할로겐, 알콕시카르보닐, 카르복시, 임의 치환된 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 니트로, 히드록시, 임의 치환된 알케닐, 알키닐, 알킬술포닐, 임의 치환된 아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 옥소, 알킬렌디옥시, 알킬렌, 알케닐렌, 아지드, 시아노, 메르캅토, 임의 치환된 카르바모일, 술파모일, 술포아미노, 포르밀, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로사이클, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 헤테로아르알킬, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시, 임의 치환된 아릴티오, 임의 치환된 헤테로아릴티오, 임의 치환된 아르알킬옥시, 임의 치환된 헤테로아르알킬옥시, 임의 치환된 아르알킬티오, 임의 치환된 헤테로아르알킬티오, 임의 치환된 아릴옥시알킬, 임의 치환된 헤테로아릴옥시알킬, 임의 치환된 아릴티오알킬, 임의 치환된 헤테로아릴티오알킬, 임의 치환된 아릴술포닐, 임의 치환된 헤테로아릴술포닐, 임의 치환된 아르알킬술포닐 또는 임의 치환된 헤테로아르알킬술포닐인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  7. 제 6 항에 있어서, 치환기 군 A 로부터 선택된 기가 할로겐, 임의 치환된 알킬, 알콕시, 히드록시, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 아미노, 시아노, 임의 치환된 카르바모일, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로사이클, 임의 치환된 아르알킬 또는 임의 치환된 아릴옥시알킬인 화합물, 그것의프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 하나에 있어서, 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1- 이 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1은 결합기 또는 알킬렌이고; Z3은 결합기이며; Z2는 임의 치환된 알킬렌, 알케닐렌, -S- 또는 -O- 이고; R1은 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 또는 임의 치환된 시클로알킬임) 인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 하나에 있어서, RA가 하기 화학식 :
    (식 중, C 고리는 제 1 항에서와 같은 의미임)
    인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  10. 제 9 항에 있어서, C 고리 상의 결합 위치에 있는 원자에 이웃하는 한 원자가 이중 결합으로 이웃 원자에 결합하고, 단일 결합으로 또다른 한 이웃 원자에 결합한 질소 원자인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  11. 제 10 항에 있어서, C 고리 상의 결합 위치에 있는 원자에 이웃하는 한 원자가 이중 결합으로 이웃 원자에 결합하고, 단일 결합으로 또다른 한 이웃 원자에 결합한 질소 원자이고, 결합 위치에 있는 원자에 이웃하는 또다른 한 원자가 헤테로원자인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  12. 제 9 항에 있어서 (식 중, A 고리, B 고리 및 C 고리 중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1, Z2, Z3및 R1는 제 1 항에서와 같은 의미임) 의 기로 치환되고, 다른 부분은 치환기 군 A 로부터 선택되는 기로 임의 치환됨), 하기 화학식 :
    (식 중, C 고리는 제 1 항에서와 같은 의미임)
    이 하기 화학식 :
    인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  13. 제 9 항 내지 제 12 항 중 어느 하나에 있어서, C 고리가 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1, Z2, Z3및 R1는 제 1 항에서와 같은 의미임) 의 기로 치환된 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  14. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 하나에 있어서 (식 중, A 고리, B 고리 및 RB중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1, Z2, Z3및 R1는 제 1 항에서와 같은 의미임) 의 기로 치환되고, 다른 부분은 치환기 군 A 로부터 선택되는 기로 임의 치환됨), RA가 하기 화학식 :
    (식 중, X 및 RB는 제 1 항에서와 같은 의미임)
    인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  15. 제 14 항에 있어서 (식 중, A 고리, B 고리 또는 RB중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1, Z2, Z3및 R1는 제 1 항에서와 같은 의미임) 의 기로 치환되고, 다른 부분은 치환기 군 A 로부터 선택되는 기로 임의 치환됨), X 가 산소 원자이고, RB가 히드록시, 알콕시, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 헤테로아릴 또는 임의 치환된 아릴인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  16. 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서, RB가 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1, Z2, Z3및 R1는 제 1 항에서와 같은 의미임) 의 기로 치환된 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 하나에 있어서, A 고리 또는 B 고리가 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1, Z2, Z3및 R1는 제 1 항에서와 같은 의미임) 의 기로 치환된 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  18. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 :
    (식 중, RB는 수소, 또는 치환기 군 A 로부터 선택되는 기이고, Z6은 =C(-R5)- 또는 =N-이며, R3내지 R6중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1, Z2, Z3및 R1는 제 1 항에서와 같은 의미임) 이며, 다른 것들은 수소, 또는 치환기 군 A 로부터 선택되는 기인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  19. 제 18 항에 있어서, RB가 히드록시, 알콕시, 임의 치환된 아미노, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 아릴이고, Z6은 =C(-R5)- 이며, R3내지 R6중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1및 Z3은 결합기이고, Z2는 결합기, 알킬렌 또는 알케닐렌이며, R1은 임의 치환된 아릴 (치환기는 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알킬 및/또는 아지드임) 임) 이며, 다른 것들은 할로겐으로 임의 치환된 아르알킬, 수소, 할로겐 또는 알킬인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  20. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 :
    (식 중, RB는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로사이클이고, Z6은 =C(-R5)- 또는 =N-이며, R3내지 R10중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1, Z2, Z3및 R1는 제 1 항에서와 같은 의미임) 이며, 다른 것들은 수소, 또는 치환기 군 A 로부터 선택되는 기인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  21. 제 20 항에 있어서, RB가 헤테로아릴이고, Z6이 =C(-R5)- 이며, R3내지 R10중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1- (식 중, Z1및 Z3은 결합기이고, Z2는 알킬렌이며, R1은 임의 치환된 아릴 (치환기는 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알킬 및/또는 아지드임) 임) 이며, 다른 것들은 수소, 알킬 또는 할로겐인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  22. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 :
    (식 중, C 고리는 질소 함유의 헤테로아릴이고, Y 는 히드록시 또는 메르캅토이며, Z6은 =C(-R5)- 또는 =N-이며, Z7은 -N(-R3)-, -S- 또는 -O- 이며, R3내지 R6및 R11내지 R13중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1, Z2, Z3및 R1는 제 1 항에서와 같은 의미임) 임) 이며, 다른 것들은 수소, 또는 치환기 군 A 로부터 선택되는 기인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  23. 제 22 항에 있어서, C 고리가 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 티아졸-2-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 이미다졸-2-일 또는 피리미딘-2-일이며, Z6은 =C(-R5)- 또는 =N- 이고, Z7은 -N(-R3)-, -S- 또는 -O- 이고, R3내지 R6및 R11내지 R13중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1- (식 중, Z1은 결합기 또는 알킬렌이고, Z2는 결합기, 아릴로 임의 치환된 알킬렌, 알케닐렌, -O- 또는 -NH- 이고, Z3은 결합기이고, R1은 임의 치환된 아릴 (치환기는 알킬,할로겐, 알콕시, 할로알킬 및/또는 아지드임), 임의 치환된 헤테로아릴 (치환기는 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알킬 및/또는 아지드임) 또는 임의 치환된 시클로알킬 (치환기는 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알킬 및/또는 아지드임)) 이고, 다른 것들은 수소, 할로겐, 임의 치환된 알킬 (치환기는 할로겐, 알콕시카르보닐, 카르복시, 알콕시, 히드록시, 임의 치환된 카르바모일 (치환기는 알킬임), 알케닐옥시 및/또는 프탈이미드임), 할로겐으로 임의 치환된 아르알킬, 할로겐으로 임의 치환된 아릴, 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 아실로 임의 치환된 아미노 또는 알킬티오인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  24. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 :
    (식 중, RB는 수소, 또는 치환기 군 A 로부터 선택된 기이고, Z10은 =C(-R16)- 또는 =N-이며, R14내지 R18중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1, Z2, Z3및 R1는 제 1 항에서와 같은 의미임) 임) 이며, 다른 것들은 수소, 또는 치환기 군 A 로부터 선택되는 기인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  25. 제 24 항에 있어서, R15가 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1, Z2, Z3및 R1는 제 1 항에서와 같은 의미임) 인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  26. 제 24 항에 있어서, R14가 수소, 알킬, 알케닐, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 임의 치환된 아미노인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  27. 제 24 항에 있어서, RB가 히드록시, 알콕시, 임의 치환된 아미노, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이고, R14내지 R18중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1- (식 중, Z1및 Z3은 결합기이고, Z2는 알킬렌이며, R1은 임의 치환된 아릴 (치환기는 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알킬 및/또는 아지드임) 임) 이며, 다른 것들은 수소, 할로겐, 임의 치환된 알킬 (치환기는 알콕시카르보닐 및/또는 카르복시임), 임의 치환된 알케닐 (치환기는 알콕시카르보닐 및/또는 카르복시임), 아릴, 할로겐으로 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 카르바모일, 시아노 또는 포르밀인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  28. 제 24 항에 있어서, RB가 히드록시, 알콕시, 임의 치환된 알킬 (치환기는 알콕시 및/또는 임의 치환된 아미노임), 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 임의 치환된 아미노 (치환기는 알킬 및/또는 알콕시임) 이고, R14는 수소, 알킬, 알케닐, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 임의 치환된 아미노이며, R15및 R16중 하나는 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1- (식 중, Z1및 Z3은 결합기이고, Z2는 알킬렌이며, R1은 임의 치환된 아릴 (치환기는 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알킬 및/또는 아지드임) 임) 이고, 다른 것들은 수소, 알킬 또는 할로겐이며, R17은 수소, 할로겐, 임의 치환된 알킬 (치환기는 알콕시카르보닐, 카르복시, 알콕시, 임의 치환된 아미노 및/또는 임의 치환된 카르바모일 (치환기는 알킬 및/또는 알케닐렌임) 임), 임의 치환된 알케닐 (치환기는 알콕시카르보닐, 카르복시 및/또는 임의 치환된 카르바모일임), 임의 치환된 카르바모일 (치환기는 알킬, 알킬렌, 알콕시알킬, 아르알킬, 아릴 및/또는 헤테로아릴임), 알콕시카르보닐, 카르복시, 알콕시, 임의 치환된 술파모일, 임의 치환된 아미노, 시아노 또는 포르밀이며, R18은 수소, 알킬 또는 할로겐인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  29. 제 24 항에 있어서, RB가 히드록시, 알콕시, 임의 치환된 알킬 (치환기는알콕시 및/또는 임의 치환된 아미노임), 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 임의 치환된 아미노 (치환기는 알킬 및/또는 알콕시임) 이고, R14는 수소, 알킬, 알케닐, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 임의 치환된 아미노이며, R15는 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1- (식 중, Z1및 Z3은 결합기이고, Z2는 알킬렌이며, R1은 임의 치환된 아릴 (치환기는 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알킬 및/또는 아지드임) 임) 이고, R16, R17및 R18은 각기 수소, 할로겐, 임의 치환된 알킬 (치환기는 알콕시카르보닐, 카르복시, 알콕시, 임의 치환된 아미노 및/또는 임의 치환된 카르바모일 (치환기는 알킬 또는 알케닐렌임) 임), 임의 치환된 알케닐 (치환기는 알콕시카르보닐, 카르복시 및/또는 임의 치환된 카르바모일임), 임의 치환된 카르바모일 (치환기는 알킬, 알킬렌, 알콕시알킬, 아르알킬, 아릴 및/또는 헤테로아릴임), 알콕시카르보닐, 카르복시, 알콕시, 임의 치환된 술파모일, 임의 치환된 아미노, 시아노 또는 포르밀인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  30. 제 24 항에 있어서, RB가 히드록시 또는 알콕시이고, R14는 수소, 알킬, 알케닐 또는 할로겐이며, R15및 R16중 하나는 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1- (식 중, Z1및 Z3은 결합기이고, Z2는 알킬렌이며, R1은 임의 치환된 아릴 (치환기는 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알킬 및/또는 아지드임) 임) 이고, 다른 것들은 수소, 알킬 또는 할로겐이며, R17은 수소, 할로겐, 임의 치환된 알킬 (치환기는 알콕시카르보닐, 카르복시 및/또는 임의 치환된 카르바모일임), 임의 치환된 알케닐 (치환기는 알콕시카르보닐, 카르복시 및/또는 임의 치환된 카르바모일임), 임의 치환된 카르바모일, 시아노 또는 포르밀이며, R18은 수소, 알킬 또는 할로겐인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  31. 제 24 항에 있어서, R17이 임의 치환된 카르바모일인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  32. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 :
    (식 중, RB는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로사이클이며, Z10은 =C(-R16)- 또는 -N= 이며, R19는 -O-, -C(-R17)=C(-R18)- 또는 -CH(-R17)-CH(-R18)- 이며, R7내지 R10및 R14내지 R18중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1, Z2, Z3및 R1는 제 1 항에서와 같은 의미임) 임) 이며, 다른 것들은 수소, 또는 치환기 군 A 로부터 선택되는 기인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  33. 제 32 항에 있어서, RB가 헤테로아릴이고, R7내지 R10및 R14내지 R18중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1- (식 중, Z1및 Z3은 결합기이고, Z2는 알킬렌 또는 -S- 이며, R1은 임의 치환된 아릴 (치환기는 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알킬 및/또는 아지드임) 임) 이며, 다른 것들은 수소, 할로겐 또는 알킬인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  34. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 :
    (식 중, C 고리는 질소 함유의 헤테로아릴이고, Z10은 -C(-R16)= 또는 -N= 이며, R11내지 R18중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1, Z2, Z3및 R1는제 1 항에서와 같은 의미이고, 다른 것들은 수소, 또는 치환기 군 A 에서 선택되는 기임) 인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  35. 제 34 항에 있어서, C 고리가 피리미딘-2-일, 피리딘-2-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 티아졸-2-일 또는 이미다졸-2-일이고, R11내지 R18중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1및 Z3은 결합기이고, Z2는 알킬렌이며, R1은 임의 치환된 아릴 (치환기는 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알킬 및/또는 아지드임) 이며, 다른 것들은 수소, 할로겐 또는 알킬인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  36. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 :
    (식 중, C 고리는 질소 함유의 헤테로아릴이고, Z8은 -O-, -N(-R17)- 또는 -S- 이며; R11내지 R17중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1, Z2, Z3및 R1는 제 1 항에서와 같은 의미임) 이며, 다른 것들은 수소, 또는 치환기 군 A 로부터 선택되는 기임) 인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  37. 제 36 항에 있어서, C 고리가 1,3,4-옥사디아졸-2-일 또는 1,3,4-티아디아졸-2-일이고, Z8은 -O- 이며, R11내지 R17중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1및 Z3은 결합기이고, Z2는 알킬렌이며, R1은 임의 치환된 아릴 (치환기는 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알킬 및/또는 아지드임) 이며, 다른 것들은 수소, 할로겐 또는 알킬인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  38. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 :
    (식 중, C 고리는 질소 함유의 헤테로아릴이고, R3, R4, R6및 R11내지 R13중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1, Z2, Z3및 R1는 제 1 항에서와 같은 의미이고, 다른 것들은 수소, 또는 치환기 군 A 로부터 선택된 기임) 인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  39. 제 38 항에 있어서, C 고리가 1,3,4-옥사디아졸-2-일이고, R3, R4, R6및 R11내지 R13중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1및 Z3은 결합기이고, Z2는 알킬렌이며, R1은 임의 치환된 아릴 (치환기는 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알킬 및/또는 아지드임) 임) 이며, 다른 것들은 수소, 할로겐 또는 알킬인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  40. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 :
    (식 중, RB는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로사이클이며, R3내지 R10중 하나 이상은 화학식 -Z1-Z2-Z3-R1-(식 중, Z1, Z2, Z3및 R1는 제 1 항에서와 같은 의미임) 이고, 다른 것들은 수소, 또는 치환기 군 A 로부터 선택되는 기인 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  41. 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 하나에 따른 화합물, 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물.
  42. 제 41 항에 있어서, 효소 저해제인 약학 조성물.
  43. 제 42 항에 있어서, 핵산 관련 효소 저해제인 약학 조성물.
  44. 제 43 항에 있어서, HIV 인테그라제 저해제인 약학 조성물.
  45. 제 41 항에 있어서, 항-HIV제인 약학 조성물.
  46. 제 41 항에 있어서, AIDS 또는 AIDS 관련 합병증에 대한 중환 예방제 또는 치료제인 약학 조성물.
  47. 제 44 항에 따른 약학 조성물을 역전사효소 저해제 및/또는 프로테아제 저해제와 조합하여 포함하는 항-HIV제의 혼합물.
  48. 제 44 항에 있어서, 역전사효소 저해제 및/또는 프로테아제 저해제의 항HIV활성을 증진하는 활성을 가지는 약학 조성물.
  49. 제 41 항에 따른 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, AIDS 또는 AIDS 관련 합병증의 중환 예방 또는 치료 방법.
  50. AIDS 또는 AIDS 관련 합병증의 중환 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물을 제조하기 위한, 상기 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도.
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