TW202317560A - Ｃｄｋ２抑制劑及其使用方法 - Google Patents

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佛伊泰克 米喬夫斯基
戴爾 Ａ 二世 波特
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Abstract

本發明大體上係關於抑制週期蛋白依賴性激酶2 (Cyclin-dependent kinase 2；CDK2)之化學化合物及其於抑制CDK2活性之用途。本發明亦提供包含本文揭示化合物之醫藥上可接受的組合物及使用該等化合物及組合物治療與CDK2活性相關之各種疾患之方法。

Description

CDK2抑制劑及其使用方法
本發明大體上係關於抑制週期蛋白依賴性激酶2 (Cyclin-dependent kinase 2；CDK2)之化學化合物及其於抑制CDK2活性之用途。本發明亦提供包含本文揭示化合物之醫藥上可接受的組合物及使用該等化合物及組合物治療與CDK2活性相關之各種疾患之方法。
已顯示細胞週期失調(包括不受控制之細胞生長、受損之細胞分化及異常細胞凋亡)係因週期蛋白依賴性激酶(CDK)之過度活性引起。CDK係重要之絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶，其等在與特定週期蛋白配偶體組合時變得具有活性。存在CDK之多種亞型，各亞型在細胞週期內發揮不同作用，在各階段期間具有不同之活性水準。已發現CDK1、CDK2、CDK4及CDK6係特別重要之亞型，其中此等亞型中之一或多者之過度活性可導致細胞週期之失調及各種癌症之發展。細胞週期之S期負責DNA複製且係可發生異常DNA複製之階段。CDK2/週期蛋白E複合物係細胞週期自G1期至S期之轉變所必需的而CDK2/週期蛋白A複合物係細胞週期自S期至G2期之轉變所必需的。因此，該CDK2/週期蛋白E及/或CDK2/週期蛋白A複合物之選擇性抑制可防止異常DNA複製且可用以治療某些癌症。
因此，需研發可抑制CDK2/週期蛋白複合物之活性之化合物，及其醫藥組合物，其等用於預防及治療與CDK2相關之疾病或疾患。
本發明至少部分基於鑑別結合並抑制週期蛋白依賴性激酶2 (CDK2)之化合物及使用其治療與CDK2活性相關聯之疾病之方法。本文揭示一種根據式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
Figure 02_image003
I 其中各變量係如本文定義並描述。
本發明之化合物及其醫藥上可接受之組合物適用於治療與CDK2活性相關聯之各種疾病、疾患或病症。此等疾病、疾患或病症包括彼等本文描述者。
1.本發明之化合物之一般描述：
本發明提供可抑制週期蛋白依賴性激酶2 (CDK2)及/或CDK2/週期蛋白複合物之化合物。
在一些實施例中，本文提供根據式I之化合物：
Figure 02_image005
I 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R A係
Figure 02_image007
或
Figure 02_image009
； L 1係共價鍵或飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、視需要經取代之二價C 1-6烴鏈，其中L 1之0至2個亞甲基單元係獨立地經-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(S)-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-置換； R 1係氫、視需要經取代之C 1-6脂族基團，或視需要經取代之環形基團，該環形基團選自3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8至10員雙環雜芳環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)； R 2係氫、視需要經取代之C 1-6脂族基團、-C(O)OR、-C(O)NR 2，或視需要經取代之環形基團，該環形基團選自苯基及5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)； R 3之各實例獨立地係氫或視需要經取代之C 1-6脂族基團； R 4係環形基團，該環形基團選自3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8至10員雙環雜芳環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，其中該環形基團係視需要經R 5之一或多個實例取代； R 5之各實例獨立地係鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O) 2R、視需要經取代之C 1-6脂族基團或視需要經取代之-C 1-6脂族-Cy基團； L 2係飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、視需要經取代之二價C 1-4烴鏈，其中L 2之0至2個亞甲基單元係獨立地經-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(S)-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-置換； R 6係視需要經取代之C 1-6脂族基團，或環形基團，該環形基團選自3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8至10員雙環雜芳環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，其中該環形基團係視需要經R 7之一或多個實例取代； R 7之各實例獨立地係鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(O)S(O) 2R、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O) 2R、視需要經取代之C 1-6脂族基團或Cy，或相同碳原子上R 6之兩個實例共同形成側氧基； L 3係飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、視需要經取代之二價C 1-4烴鏈，其中L 3之0至2個亞甲基單元係獨立地經-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(S)-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-置換； R 8係環形基團，該環形基團選自3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8至10員雙環雜芳環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，其中該環形基團係視需要經R 9之一或多個實例取代； R 9之各實例獨立地係鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O) 2R、視需要經取代之C 1-6脂族基團、視需要經取代之C 1-6脂族-Cy基團或Cy； 各Cy獨立地係視需要經取代之環形基團，該環形基團選自3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、苯基、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)；及 各R獨立地係氫或視需要經取代之C 1-6脂族基團、視需要經取代之苯基、視需要經取代之3至7員飽和或部分不飽和碳環、視需要經取代之3至7員飽和或部分不飽和雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)或視需要經取代之5至6員雜芳基環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)；或 相同氮上之兩個R基團連同其等中間***原子一起形成視需要經取代之4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環(除氮外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)； 其中該化合物不為化合物X，其中化合物X係經本文定義。
CDK2之過表現係與細胞週期之異常調節相關聯。週期蛋白E/CDK2複合物在G1/S轉變、組蛋白生物合成及中心體複製之調節中發揮重要作用。週期蛋白D/Cdk4/6及週期蛋白E/Cdk2在視網膜母細胞瘤(Rb)之進行性磷酸化釋放G1轉錄因子E2F，並促進進入S期。S期早期期間的週期蛋白A/CDK2活化促進內源性受質之磷酸化，此允許DNA複製及E2F不活化，從而完成S期。(Asghar等人，Nat. Rev. Drug. Discov. 2015; 14(2): 130-146)。
週期蛋白E (CDK2之調節週期蛋白)經常於癌症中過表現。長期以來，週期蛋白E擴增或過表現已與乳癌中之不良結果相關聯。(Keyomarsi等人，Cyclin E and survival in patients with breast cancer. N Engl J Med. (2002) 347:1566-75)。週期蛋白E2 (CCNE2)過表現係與乳癌細胞中之內分泌抗性相關聯及據報導CDK2抑制恢復他莫昔芬(tamoxifen)抗性及CCNE2過表現細胞中對他莫昔芬或CDK4抑制劑之敏感性。(Caldon等人，Mol. Cancer Ther. (2012) 11:1488-99；Herrera-Abreu等人，Cancer Res. (2016) 76: 2301-2313)。據報導週期蛋白E擴增亦有助於HER2+乳癌中之曲妥珠單抗(trastuzumab)抗性。(Scaltriti等人，Proc Natl Acad Sci. (2011) 108: 3761-6)。亦據報導週期蛋白E過表現於基底樣及三陰性乳癌(TNBC)，及發炎乳癌中發揮作用。(Elsawaf及Sinn，Breast Care (2011) 6:273-278；Alexander等人，Oncotarget (2017) 8: 14897-14911)。
週期蛋白E1 (CCNE1)之擴增或過表現亦與卵巢癌、胃癌子宮內膜癌及其他癌症中之不良結果相關聯。(Nakayama等人，Gene amplification CCNE1 is related to poor survival and potential therapeutic target in ovarian cancer, Cancer (2010) 116: 2621-34；Etemadmoghadam等人，Clin Cancer Res (2013) 19: 5960-71；Au-Yeung等人，Clin. Cancer Res. (2017) 23:1862-1874；Ayhan等人，Modern Pathology (2017) 30: 297-303；Ooi等人，Hum Pathol. (2017) 61: 58-67；Noske等人，Oncotarget (2017) 8: 14794-14805)。
此項技術中仍需可適用於治療癌症或其他增生性疾病或病症的CDK抑制劑，尤其選擇性CDK2抑制劑。特定言之，CDK2抑制劑可適用於治療CCNE1或CCNE2擴增之腫瘤。 2.化合物及定義：
本發明之化合物包括彼等本文一般描述者，且由本文揭示之類別、子類及物種進一步闡述。如本文使用，除非另有指示，否則下列定義應適用。出於本發明之目的，化學元素根據元素週期表，CAS版，化學及物理手冊，第101版鑑別。另外，有機化學之一般原理描述於「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 2005，及「March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions Mechanisms and Structure」，第8版，Smith, M.B.編，John Wiley & Sons, New York: 2019中，其等之完整內容係以引用之方式併入本文中。
如本文使用，術語「脂族」或「脂族基團」意謂完全飽和或含有一或多個不飽和單元之直鏈(即，未分支)或分支鏈、經取代或未經取代之烴鏈，或完全飽和或含有一或多個不飽和單元之單環烴或雙環烴，但其不為芳族的(本文中亦稱為「碳環」、「脂環族」或「環烷基」)，其對分子之剩餘部分具有單個結合點。除非另有規定，否則脂族基團含有1至6個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基團含有1至5個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基團含有1至4個脂族碳原子。在又其他實施例中，脂族基團含有1至3個脂族碳原子，及在又其他實施例中，脂族基團含有1至2個脂族碳原子。在一些實施例中，「脂環族」 (或「碳環」或「環烷基」)係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元之單環C 3-C 6烴，但其不為芳族的，其對該分子之剩餘部分具有單個結合點。合適之脂族基團包括(但不限於)直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基及其雜合物，諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
如本文使用，術語「雙環」或「雙環系統」係指任何雙環系統，即碳環或雜環，飽和或具有一或多個不飽和單元、在該環系統之兩個環之間具有一或多個共同原子。因此，該術語包括任何可允許之環稠合，諸如鄰位稠合或螺環。如本文使用，術語「雜雙環」係「雙環」之子組，其要求該雙環之一或兩個環中存在一或多個雜原子。此等雜原子可存在於環連接處並視需要經取代，且可選自氮(包括N-氧化物)、氧、硫(包括氧化形式，諸如碸及磺酸鹽)、磷(包括氧化形式，諸如膦酸鹽及磷酸鹽)、硼等。在一些實施例中，雙環基團具有7至12個環成員及0至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子。如本文使用，術語「橋接雙環」係指具有至少一個橋的飽和或部分不飽和的任何雙環系統，即碳環或雜環。根據IUPAC的定義，「橋」係一或多個原子之未分支鏈或連接兩個橋頭之價鍵，其中「橋頭」係結合至三個或更多個骨架原子(排除氫)之環系統之任何骨架原子。在一些實施例中，橋接雙環基團具有7至12個環成員及0至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子。此等橋接雙環基團為此項技術中熟知且包括下文列舉之彼等基團，其中各基團於任何可取代碳或氮原子處結合至分子之剩餘部分。除非另有規定，否則橋接雙環基團視需要經一或多個如針對脂族基團闡述之取代基取代。另外或或者，橋接雙環基團之任何可取代氮係視需要經取代。例示性雙環包括：
Figure 02_image011
。
例示性橋接雙環包括：
Figure 02_image013
Figure 02_image015
。
術語「化合物X」係指5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)-2-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯甲醯基)-N-(1-(甲胺基)-1-側氧基-5-苯基戊-2-基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧醯胺。化合物X亦可繪示為
Figure 02_image017
。
術語「低碳数烷基」係指C 1-4直鏈或分支鏈烷基。例示性低碳数烷基係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及第三丁基。
術語「低碳数鹵烷基」係指經一或多個鹵素原子取代之C 1-4直鏈或分支鏈烷基。
術語「雜原子」意謂以下中之一或多者：氧、硫、氮、磷或矽(包括氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹼性氮之季銨化形式；或雜環中之氧、硫、氮、磷或矽原子。
如本文使用，術語「不飽和」意謂一個部分具有一或多個不飽和單元。
如本文使用，術語「二價C 1-8(或C 1-6)飽和或不飽和、直鏈或分支鏈烴鏈」係指如本文定義之直鏈或分支鏈之二價伸烷基、伸烯基及伸炔基鏈。
術語「伸烷基」係指二價烷基。「伸烷基鏈」係聚亞甲基，即，-(CH 2) n-，其中n係正整數，較佳1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。經取代之伸烷基鏈係一或多個亞甲基氫原子經取代基取代之聚亞甲基。合適之取代基包括彼等下文針對經取代之脂族基團描述者。
術語「伸烯基」係指二價烯基。經取代之伸烯基鏈係含有至少一個雙鍵之聚亞甲基，其中一或多個氫原子係經取代基置換。合適之取代基包括彼等下文針對經取代之脂族基團描述者。
術語「鹵素」意謂F、Cl、Br或I。
單獨或作為如於「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」中之較大部分之部分使用之術語「芳基」係指具有總計4至14個環成員之單環或雙環系統，其中該系統中之至少一個環係芳族的且其中該系統中之各環含有三至七個環成員。術語「芳基」可與術語「芳基環」互換使用。在本發明之某些實施例中，「芳基」係指芳族環系統，其包括(但不限於)苯基、聯苯、萘基、蒽基及類似物，其可攜載一或多個取代基。如本文使用之術語「芳基」之範圍內亦包括其中芳族環稠合至一或多個非芳族環之基團，諸如二氫茚基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘啶基、啡啶基或四氫萘基，及類似物。
單獨或作為例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」之較大部分之部分使用之術語「雜芳基」及「雜芳」係指具有5至10個環原子，較佳5、6或9個環原子；環狀陣列中共用6、10或14個π電子；及除碳原子外，具有一至五個雜原子之基團。「雜芳基」內文中之術語「雜原子」特別包括(但不限於)氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式，及鹼性氮之任何季銨化形式。雜芳基包括(但不限於)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基及蝶啶基。如本文使用，術語「雜芳基」及「雜芳」亦包括其中雜芳環稠合至一或多個芳基、脂環族或雜環基環之基團，其中基團或結合點係於雜芳族環上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噌嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、哢唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。雜芳基可為單環或雙環的。雜芳基環可包括一或多個側氧基(=O)或硫酮基(=S)取代基。術語「雜芳基」可與術語「雜芳基環」、「雜芳基」或「雜芳族」互換使用，該等術語中之任一者包括視需要經取代之環。術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基，其中烷基及雜芳基部分獨立地視需要經取代。
如本文使用，術語「雜環」、「雜環基」、「雜環基團」及「雜環形環」可互換使用且係指飽和或部分不飽和，且除碳原子外，具有一或多個，較佳1至4個雜原子之穩定5至7員單環或7至10員雙環雜環部分，如上文定義。當提及雜環之環原子使用時，術語「氮」包括經取代之氮。作為一實例，於飽和或部分不飽和環(具有0至3個選自氧、硫及氮之雜原子)中。
雜環可於導致穩定結構之任何雜原子或碳原子處結合至本發明提供之化合物，且環原子中之任一者可視需要經取代。此等飽和或部分不飽和雜環基團之實例包括(但不限於)四氫呋喃基、四氫噻吩基吡咯啶基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二氧雜環己基、二氧雜環戊基、二氮呯基、氧氮呯基、噻嗪基、嗎啉基及奎寧環基。術語「雜環」、「雜環基」、「雜環基環」、「雜環形基團」、「雜環部分」及「雜環基團」在本文中可互換使用，且亦包括其中雜環基環稠合至一或多個芳基、雜芳基或脂環族環，諸如吲哚啉基、3H-吲哚基、苯并二氫哌喃基(chromanyl)、啡啶基或四氫喹啉基之基團。雜環基可為單環或雙環、橋接雙環或螺環的。雜環可包括一或多個側氧基(=O)或硫酮基(=S)取代基。術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基，其中烷基及雜環基部分獨立地視需要經取代。
如本文使用，術語「部分不飽和」係指包括至少一個雙鍵或三鍵之環部分。如本文定義，術語「部分不飽和」意欲包含具有多個不飽和位點之環，但無意包括芳基或雜芳基部分。
如本文描述，本發明之化合物可含有「經取代之」部分。一般而言，術語「經取代之」意謂指定部分之一或多個氫係經合適之取代基置換。除非另有指示，否則「視需要經取代之」基團可於該基團之一或多個可取代位置處具有合適之取代基，且當任何給定結構中之多於一個位置係經多於一個選自規定基團之取代基取代時，該取代基於每個位置處可為相同或不同的。本發明設想之取代基之組合較佳係彼等導致穩定或化學上可行之化合物之形成者。如本文使用，術語「穩定」係指化合物在經受容許其等產生、偵測，且在某些實施例中，其等回收、純化及出於本文揭示之一或多個目的之用途之條件時，大體上未改變。
「視需要經取代之」基團之可取代碳原子上合適之單價取代基獨立地係鹵素；-(CH 2) 0-6º；-(CH 2) 0-6ORº；-O(CH 2) 0-6Rº、-O-(CH 2) 0-6C(O)ORº；-(CH 2) 0-6CH(ORº) 2；-(CH 2) 0-6SRº；-(CH 2) 0-6Ph，該Ph可經Rº取代；-(CH 2) 0- 46 O(CH 2) 0-1Ph，該Ph可經Rº取代；-CH=CHPh，該Ph可經Rº取代；-(CH 2) 0-6O(CH 2) 0-1-吡啶基，該吡啶基可經Rº取代；-NO 2；-CN；-N 3；-(CH 2) 0-6N(Rº) 2；-(CH 2) 0-6N(Rº)C(O)Rº；-N(Rº)C(S)Rº；-(CH 2) 0-6N(Rº)C(O)NRº 2；-N(Rº)C(S)NRº 2；-(CH 2) 0-6N(Rº)C(O)ORº；-N(Rº)N(Rº)C(O)Rº；-N(Rº)N(Rº)C(O)NRº 2；-N(Rº)N(Rº)C(O)ORº；-(CH 2) 0-6C(O)Rº；-C(S)Rº；-(CH 2) 0-6C(O)ORº；-(CH 2) 0-6C(O)SRº；-(CH 2) 0-6C(O)OSiRº 3；-(CH 2) 0-6OC(O)Rº；-OC(O)(CH 2) 0-6SRº、-(CH 2) 0-6SC(O)Rº；-(CH 2) 0-6C(O)NRº 2；-C(S)NRº 2；-C(S)SRº；-SC(S)SRº、-(CH 2) 0-6OC(O)NRº 2；-C(O)N(ORº)Rº；-C(O)C(O)Rº；-C(O)CH 2C(O)Rº；-C(NORº)Rº；-(CH 2) 0-6SSRº；-(CH 2) 0-6S(O) 2Rº；-(CH 2) 0-6S(O) 2ORº；-(CH 2) 0-6OS(O) 2Rº；-S(O) 2NRº 2；-(CH 2) 0-6S(O)Rº；-N(Rº)S(O) 2NRº 2；-N(Rº)S(O) 2Rº；-N(ORº)Rº；-C(NH)NRº 2；-P(O) 2Rº；-P(O)Rº 2；-P(O)(ORº) 2；-OP(O)(Rº)ORº；-OP(O)Rº 2；-OP(O)(ORº) 2；SiRº 3；-(C 1-4直鏈或分支鏈伸烷基)O-N(Rº) 2；或-(C 1-4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)O-N(Rº) 2，其中各Rº可如下文定義經取代且獨立地係氫、C 1-6脂族、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0-1Ph、-CH 2-(5至6員雜芳基環)，或3至6員飽和、部分不飽和或芳基環(具有0至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，或儘管如上文定義，兩個獨立出現之Rº連同其等中間***原子一起形成3至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環(具有0至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，其可如下文定義經取代。
Rº (或由兩個獨立出現之Rº連同其等中間***原子一起形成之環)上合適之單價取代基獨立地係鹵素、-(CH 2) 0-2R l、-(鹵基R l)、-(CH 2) 0-2OH、-(CH 2) 0-2OR l、-(CH 2) 0-2CH(OR l) 2；-O(鹵基R l)、-CN、-N 3、-(CH 2) 0-2C(O)R l、-(CH 2) 0-2C(O)OH、-(CH 2) 0-2C(O)OR l、-(CH 2) 0-2SR l、-(CH 2) 0-2SH、-(CH 2) 0-2NH 2、-(CH 2) 0-2NHR l、-(CH 2) 0-2NR l 2、-NO 2、-SiR l 3、-OSiR l 3、-C(O)SR l、-(C 1-4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)OR l或-SSR l，其中各R l係未經取代或在前面有「鹵基」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地選自C 1-4脂族、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0-1Ph，或5至6員飽和、部分不飽和或芳基環(具有0至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。Rº之飽和碳原子上合適之二價取代基包括=O及=S。
「視需要經取代之」基團之飽和碳原子上合適之二價取代基包括下列：=O、=S、=NNR * 2、=NNHC(O)R *、=NNHC(O)OR *、=NNHS(O) 2R *、=NR *、=NOR *、-O(C(R * 2)) 2-3O-或-S(C(R * 2)) 2-3S-，其中各獨立出現之R *選自氫、可如下文定義經取代之C 1-6脂族，及未經取代之5至6員飽和、部分不飽和或芳基環(具有0至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。結合至「視需要經取代之」基團之鄰接可取代碳之合適之二價取代基包括：-O(CR * 2) 2-3O-，其中各獨立出現之R *選自氫、可如下文定義經取代之C 1-6脂族，及未經取代之5至6員飽和、部分不飽和或芳基環(具有0至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。
R *之脂族基團上之合適取代基包括鹵素、-R l、-(鹵基R l)、-OH、-OR l、-O(鹵基R l)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR l、-NH 2、-NHR l、-NR l 2或-NO 2，其中各R l係未經取代或在前面有「鹵基」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地係C 1-4脂族、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0-1Ph，或5至6員飽和、部分不飽和或芳基環(具有0至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。
「視需要經取代之」基團之可取代氮上之合適取代基包括-R †、-NR † 2、-C(O)R †、-C(O)OR †、-C(O)C(O)R †、-C(O)CH 2C(O)R †、-S(O) 2R †、-S(O) 2NR † 2、-C(S)NR † 2、-C(NH)NR † 2或-N(R †)S(O) 2R †；其中各R †獨立地係氫、可如下文定義經取代之C 1-6脂族、未經取代之-OPh，或未經取代之5至6員飽和、部分不飽和或芳基環(具有0至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，或儘管如上文定義，兩個獨立出現之R †連同其等中間***原子一起形成未經取代之3至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環(具有0至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。
R †之脂族基團上之合適取代基獨立地係鹵素、-R l、-(鹵基R l)、-OH、-OR l、-O(鹵基R l)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR l、-NH 2、-NHR l、-NR l 2或-NO 2，其中各R l係未經取代或在前面有「鹵基」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地係C 1-4脂族、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0-1Ph，或5至6員飽和、部分不飽和或芳基環(具有0至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。
如本文使用，術語「本發明提供之化合物」或「本發明之化合物」係指本文闡述之任何屬、亞屬及/或物種。
如本文使用，術語「醫藥上可接受之鹽」係指彼等於合理之醫學判斷範圍內，適用於與人類及低等動物之組織接觸而無過度毒性、刺激性、過敏反應及諸如此類，且與合理之收益/風險比相稱之鹽。醫藥上可接受之鹽為此項技術中熟知。例如，S. M. Berge等人，於J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19 (其係以引用之方式併入本文中)中詳細描述醫藥上可接受之鹽。本發明之化合物之醫藥上可接受之鹽包括彼等來源於合適之無機及有機酸及鹼者。醫藥上可接受之無毒酸加成鹽之實例係胺基與無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸，或與有機酸，諸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸，或藉由使用此項技術中使用之其他方法(諸如離子交換)形成之鹽。其他醫藥上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、帕莫酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽，及類似物。
來源於適當鹼之鹽包括鹼金屬、鹼土金屬、銨及N +(C 1-4烷基) 4鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂鹽，及類似物。其他醫藥上可接受之鹽包括(若適當)使用相對離子(諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳数烷基磺酸根及芳基磺酸根)形成之無毒銨、季銨及胺陽離子。
除非另有說明，否則本文繪示之結構亦意欲包括結構之所有異構(例如，對映異構、非對映異構及幾何(或構象))形式；例如，各不對稱中心之R及S構型、Z及E雙鍵異構體，及Z及E構象異構體。因此，本發明化合物之單一立體化學異構體及對映異構、非對映異構及幾何(或構象)混合物係於本發明之範圍內。除非另有說明，否則本發明之化合物之所有互變異構形式係於本發明之範圍內。另外，除非另有說明，否則本文繪示之結構亦意欲包括不同之處僅在於存在一或多種同位素富集原子之化合物。例如，具有本發明結構之包括由氘或氚置換氫或由 13C-或 14C-富集碳置換碳之化合物係於本發明之範圍內。此等化合物可(例如)用作分析工具、用作生物分析中之探針或用作根據本發明之治療劑。
如本文使用，術語「抑制劑」定義為以可量測親和力結合至及/或抑制CDK2之化合物。在某些實施例中，當於適當之分析中量測時，抑制劑具有小於約50 μM、小於約1 μM、小於約500 nM、小於約100 nM、小於約10 nM或小於約1 nM之IC 50及/或結合常數。
如本文使用，術語「病患」意謂動物，較佳哺乳動物，及最佳人類。
術語「醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒介物」係指不破壞用以調配其之化合物之藥理活性之無毒載劑、佐劑或媒介物。可用於本發明之組合物中之醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒介物包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之部分甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如硫酸魚精蛋白)、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
「醫藥上可接受之衍生物」意謂本發明之化合物之任何無毒鹽、酯、酯之鹽或其他衍生物，其一經對接受者投與，即可直接或間接提供本發明之化合物或其抑制或降解活性代謝物或殘餘物。
如本文使用，術語「抑制活性代謝物或其殘餘物」意謂代謝物或其殘餘物亦為CDK2蛋白之抑制劑，或其突變體。 3.例示性實施例之描述：
在一些實施例中，本文提供根據式I之化合物：
Figure 02_image019
I 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R A係
Figure 02_image007
或
Figure 02_image009
； L 1係共價鍵或飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、視需要經取代之二價C 1-6烴鏈，其中L 1之0至2個亞甲基單元係獨立地經-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(S)-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-置換； R 1係氫、視需要經取代之C 1-6脂族基團，或視需要經取代之環形基團，該環形基團選自3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8至10員雙環雜芳環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)； R 2係氫、視需要經取代之C 1-6脂族基團、-C(O)OR、-C(O)NR 2，或視需要經取代之環形基團，該環形基團選自苯基及5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)； R 3之各實例獨立地係氫或視需要經取代之C 1-6脂族基團； R 4係環形基團，該環形基團選自3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8至10員雙環雜芳環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，其中該環形基團係視需要經R 5之一或多個實例取代； R 5之各實例獨立地係鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O) 2R、視需要經取代之C 1-6脂族基團或視需要經取代之-C 1-6脂族-Cy基團； L 2係飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、視需要經取代之二價C 1-4烴鏈，其中L 2之0至2個亞甲基單元係獨立地經-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(S)-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-置換； R 6係視需要經取代之C 1-6脂族基團，或環形基團，該環形基團選自3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8至10員雙環雜芳環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，其中該環形基團係視需要經R 7之一或多個實例取代； R 7之各實例獨立地係鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(O)S(O) 2R、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O) 2R、視需要經取代之C 1-6脂族基團或Cy，或相同碳原子上R 6之兩個實例共同形成側氧基； L 3係飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、視需要經取代之二價C 1-4烴鏈，其中L 3之0至2個亞甲基單元係獨立地經-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(S)-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-置換； R 8係環形基團，該環形基團選自3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8至10員雙環雜芳環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，其中該環形基團係視需要經R 9之一或多個實例取代； R 9之各實例獨立地係鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O) 2R、視需要經取代之C 1-6脂族基團、視需要經取代之C 1-6脂族-Cy基團或Cy； 各Cy獨立地係視需要經取代之環形基團，該環形基團選自3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、苯基、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)；及 各R獨立地係氫或視需要經取代之C 1-6脂族基團、視需要經取代之苯基、視需要經取代之3至7員飽和或部分不飽和碳環、視需要經取代之3至7員飽和或部分不飽和雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)或視需要經取代之5至6員雜芳基環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)；或 相同氮上之兩個R基團連同其等中間***原子一起形成視需要經取代之4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環(除氮外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)； 其中該化合物不為化合物X，其中化合物X係經本文定義。
如上文一般定義，R A係
Figure 02_image007
或
Figure 02_image009
。在一些實施例中，R A係
Figure 02_image007
。在一些實施例中，R A係
Figure 02_image023
。在一些實施例中，R A係
Figure 02_image025
。在一些實施例中，R A係
Figure 02_image027
。在一些實施例中，R A係
Figure 02_image009
。在一些實施例中，R A係
Figure 02_image029
。在一些實施例中，R A係
Figure 02_image027
或
Figure 02_image029
。在一些實施例中，R A選自彼等下表1之化合物中繪示者。
如上文一般定義，L 1係共價鍵或飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、視需要經取代之二價C 1-6烴鏈，其中L 1之0至2個亞甲基單元係獨立地經-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(S)-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-置換。在一些實施例中，L 1係共價鍵。在一些實施例中，L 1係飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、視需要經取代之二價C 1-6烴鏈，其中L之0至2個亞甲基單元係獨立地經-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(S)-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-置換。在一些實施例中，L 1係飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、視需要經取代之二價C 1-6烴鏈。在一些實施例中，L 1係飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、視需要經取代之二價C 1-4烴鏈。在一些實施例中，L 1係飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、視需要經取代之二價C 1-6烴鏈，其中L 1之1或2個亞甲基單元係經-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(S)-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-置換。在一些實施例中，L 1係視需要經取代之飽和、直鏈或分支鏈、二價C 1-4烴鏈。在一些實施例中，L 1係部分不飽和、直鏈或分支鏈、二價C 1-4烴鏈。在一些實施例中，L 1係視需要經取代之飽和、直鏈、二價C 1-6烴鏈，其中L 1之1至2個亞甲基單元係獨立地經-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(S)-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-置換。在一些實施例中，L 1係視需要經取代之直鏈或分支鏈C 1-6伸烷基鏈，其中L 1之1至2個亞甲基單元係獨立地經-O-、-C(O)O-、-C(O)-或-NRC(O)-置換。在一些實施例中，L 1係視需要經取代之直鏈或分支鏈C 1-4伸烷基鏈，其中L 1之1至2個亞甲基單元係獨立地經-O-、-C(O)O-、-C(O)-或-NRC(O)-置換。在一些實施例中，L 1係視需要經取代之直鏈或分支鏈C 1-4伸烷基鏈，其中L 1之1個亞甲基單元係經-O-置換。在一些實施例中，L 1係視需要經取代之直鏈或分支鏈C 1-4伸烷基鏈，其中L 1之1個亞甲基單元係經-NRC(O)-置換。在一些實施例中，L 1係視需要經取代之直鏈或分支鏈C 1-4伸烷基鏈，其中L 1之1個亞甲基單元係經-NHC(O)-或-N(CH 3)C(O)-置換。在一些實施例中，L 1係未經取代之直鏈C 1-4伸烷基。在一些實施例中，L 1係未經取代之直鏈C 1-4伸烯基。在一些實施例中，L 1係未經取代之直鏈C 1-4伸炔基。在一些實施例中，L 1選自彼等下表1之化合物中繪示者。
在一些實施例中，L 1係
Figure 02_image032
、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、
Figure 02_image040
、
Figure 02_image042
、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image046
或
Figure 02_image048
。在一些實施例中，L 1係
Figure 02_image036
、
Figure 02_image040
、
Figure 02_image042
、
Figure 02_image044
或
Figure 02_image046
。
在一些實施例中，L 1係
Figure 02_image036
。在一些實施例中，L 1係
Figure 02_image044
。
如上文一般定義，R 1係氫、視需要經取代之C 1-6脂族基團，或視需要經取代之環形基團，該環形基團選自3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8至10員雙環雜芳環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。
在一些實施例中，R 1係氫。在一些實施例中，R 1係視需要經取代之C 1-6脂族基團。在一些實施例中，R 1係視需要經取代之C 1-4脂族基團。在一些實施例中，R 1係C 1-4脂族基團。在一些實施例中，R 1係異丙基。在一些實施例中，R 1係第三丁基。在一些實施例中，R 1係甲基。
在一些實施例中，R 1係視需要經取代之環形基團，該環形基團選自3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8至10員雙環雜芳環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。在一些實施例中，R 1係視需要經取代之環形基團，該環形基團選自3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、苯基、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8至10員雙環雜芳環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。在一些實施例中，R 1係視需要經取代之環形基團，該環形基團選自苯基、環己基、環戊基、環庚基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡啶基、噠嗪基、吲哚及苯并***。在一些實施例中，R 1係視需要經取代之苯基。在一些實施例中，R 1係視需要經取代之環己基。在一些實施例中，R 1係視需要經取代之環戊基。在一些實施例中，R 1係視需要經取代之環庚基。在一些實施例中，R 1係視需要經取代之吡啶基。在一些實施例中，R 1係視需要經取代之噠嗪基。在一些實施例中，R 1係視需要經取代之四氫呋喃基。在一些實施例中，R 1係視需要經取代之四氫哌喃基。在一些實施例中，R 1係視需要經取代之吲哚基。在一些實施例中，R 1係視需要經取代之苯并***基。在一些實施例中，R 1選自彼等下表1之化合物中繪示者。
在一些實施例中，R 1係氫、甲基、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
、
Figure 02_image058
、
Figure 02_image060
、
Figure 02_image062
、
Figure 02_image064
、
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
、
Figure 02_image078
、
Figure 02_image080
、
Figure 02_image082
、
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
、
Figure 02_image088
、
Figure 02_image090
、
Figure 02_image092
或
Figure 02_image094
。在一些實施例中，R 1係
Figure 02_image054
。在一些實施例中，R 1係
Figure 02_image097
。
如上文一般定義，R 2係氫、視需要經取代之C 1-6脂族基團、-C(O)OR、-C(O)NR 2，或視需要經取代之環形基團，該環形基團選自苯基及5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。在一些實施例中，R 2係視需要經取代之C 1-6脂族基團、-C(O)OR、-C(O)NR 2，或視需要經取代之環形基團，該環形基團選自苯基及5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。在一些實施例中，R 2係氫、甲基、-C(O)NHCH 3、-C(O)NH 2、-C(O)OCH 3、-C(O)OH或視需要經取代之5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。在一些實施例中，R 2係氫、甲基、-C(O)NHCH 3、-C(O)NH 2、-C(O)OCH 3或-C(O)OH。在一些實施例中，R 2係氫。在一些實施例中，R 2係甲基。在一些實施例中，R 2係-C(O)NHCH 3。在一些實施例中，R 2係-C(O)NH 2。在一些實施例中，R 2係-C(O)OCH 3。在一些實施例中，R 2係-C(O)OH。在一些實施例中，R 2係5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。在一些實施例中，R 2係噁唑基。在一些實施例中，R 2係嘧啶基。
在一些實施例中，R 2選自彼等下表1之化合物中繪示者。
如上文一般定義，R 3之各實例獨立地係氫或視需要經取代之C 1-6脂族基團。在一些實施例中，R 3之各實例係氫。
如上文一般定義，R 4係環形基團，該環形基團選自3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8至10員雙環雜芳環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，其中該環形基團係視需要經R 5之一或多個實例取代。
在一些實施例中，R 4係環形基團，該環形基團選自3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，其中該環形基團係視需要經R 5之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 4係3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，視需要經R 5之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 4係5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，視需要經R 5之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 4係環形基團，該環形基團選自苯基、吡啶及哌啶，其中該環形基團係視需要經R 5之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 4係苯基，視需要經R 5之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 4係吡啶，視需要經R 5之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 4係哌啶，視需要經R 5之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 4選自彼等下表1之化合物中繪示者。
在一些實施例中，R 4係經R 5之0、1或2個實例取代。在一些實施例中，R 4係經R 5之1個實例取代。R 3係經R 5之2個實例取代。R 4係經R 5之3個實例取代。在一些實施例中，R 4係未經取代。
如上文一般定義，R 5之各實例獨立地係鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O) 2R、視需要經取代之C 1-6脂族基團或視需要經取代之-C 1-6脂族-Cy基團。
在一些實施例中，R 5係-OR、-C(O)R、視需要經取代之C 1-6脂族基團或視需要經取代之-C 1-6脂族-Cy基團。在一些實施例中，R 5係-OR。在一些實施例中，R 5係-C(O)R。在一些實施例中，R 5係視需要經取代之C 1-6脂族基團。在一些實施例中，R 5係視需要經取代之-C 1-6脂族-Cy基團。在一些實施例中，R 5係視需要經取代之苯甲基、視需要經取代之苯甲醯基、視需要經取代之苯氧基或視需要經取代之苯乙醯基。在一些實施例中，R 5係視需要經取代之苯甲基。在一些實施例中，R 5係視需要經取代之苯甲醯基。在一些實施例中，R 5係視需要經取代之苯氧基。在一些實施例中，R 5係視需要經取代之苯乙醯基。在一些實施例中，R 5選自彼等下表1之化合物中繪示者。
在一些實施例中，R 4係
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
或
Figure 02_image111
。
在一些實施例中，R A係表A1或表A2之取代基： 表A1：例示性R A取代基
Figure 02_image113
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表A2：另外例示性R A取代基
Figure 02_image185
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Figure 02_image203
Figure 02_image205
Figure 02_image207
Figure 02_image209
在一些實施例中，R A係表A1或表A2之取代基。在一些實施例中，R A係表A1之取代基。在一些實施例中，R A係表A2之取代基。
在一些實施例中，R A係
Figure 02_image211
。
如上文一般定義，L 2係飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、視需要經取代之二價C 1-4烴鏈，其中L 2之0至2個亞甲基單元係獨立地經-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(S)-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-置換。在一些實施例中，L 2係飽和、直鏈、視需要經取代之二價C 1-4烴鏈，其中L 2之0至2個亞甲基單元係獨立地經-O-、-NR-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-NRC(O)-或-C(O)NR置換。在一些實施例中，L 2係飽和、直鏈、視需要經取代之二價C 1-4烴鏈。在一些實施例中，L 2係飽和、直鏈、視需要經取代之二價C 1-4烴鏈，其中L 2之1個亞甲基單元係經-O-、-NR-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-NRC(O)-或-C(O)NR置換。在一些實施例中，L 2係飽和、直鏈、視需要經取代之二價C 1-4烴鏈，其中L 2之1個亞甲基單元係經-C(O)-置換。在一些實施例中，L 2係-CH 2-或-C(O)-。在一些實施例中，L 2係-CH 2-。在一些實施例中，L 2係-C(O)-。在一些實施例中，L 2選自彼等下表1之化合物中繪示者。
如上文一般定義，R 6係視需要經取代之C 1-6脂族基團，或環形基團，該環形基團選自3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8至10員雙環雜芳環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，其中該環形基團係視需要經R 7之一或多個實例取代。
在一些實施例中，R 6係視需要經取代之C 1-6脂族基團。在一些實施例中，R 6係環形基團，該環形基團選自3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8至10員雙環雜芳環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，其中該環形基團係視需要經R 7之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 6係環形基團，該環形基團選自苯基、8至10員雙環芳族碳環、5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8至10員雙環雜芳環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，其中該環形基團係視需要經R 7之一或多個實例取代。
在一些實施例中，R 6係環形基團，該環形基團選自環己基、苯基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基、吡唑基、異噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、2,3-二氫苯并[d]呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并[1,2,3]***、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、吲唑基、吲哚啉基、吲哚嗪基、異吲哚啉基及2,3,-二氫苯并[d]噁唑基，其中該環形基團係視需要經R 7之一或多個實例取代。
在一些實施例中，R 6係環己基，視需要經R 7之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 6係苯基，視需要經R 7之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 6係喹啉基，視需要經R 7之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 6係異喹啉基，視需要經R 7之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 6係喹喔啉基，視需要經R 7之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 6係2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基，視需要經R 7之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 6係吡唑基，視需要經R 7之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 6係異噁唑基，視需要經R 7之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 6係咪唑基，視需要經R 7之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 6係噻唑基，視需要經R 7之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 6係吡啶基，視需要經R 7之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 6係吡嗪基，視需要經R 7之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 6係噠嗪基，視需要經R 7之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 6係嘧啶基，視需要經R 7之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 6係2,3-二氫苯并[d]呋喃基，視需要經R 7之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 6係苯并呋喃基，視需要經R 7之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 5係吲哚基，視需要經R 7之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 6係苯并[1,2,3]***，視需要經R 7之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 6係苯并咪唑基，視需要經R 7之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 6係咪唑并[1,2-a]嘧啶基，視需要經R 7之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 6係咪唑并[1,2-a]吡嗪基，視需要經R 7之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 6係吲唑基，視需要經R 7之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 6係吲哚啉基，視需要經R 7之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 6係吲哚嗪基，視需要經R 7之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 6係異吲哚啉基，視需要經R 7之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 6係2,3,-二氫苯并[d]噁唑基，視需要經R 7之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 6選自彼等下表1之化合物中繪示者。
在一些實施例中，R 6係經R 7之0、1、2或3個實例取代。在一些實施例中，R 6係經R 7之1個實例取代。R 6係經R 7之2個實例取代。R 6係經R 7之3個實例取代。在一些實施例中，R 6係未經取代。
如上文一般定義，各R 7獨立地係鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(O)S(O) 2R、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O) 2R、視需要經取代之C 1-6脂族基團或Cy，或相同碳原子上R 6之兩個實例共同形成側氧基。
在一些實施例中，各R 7獨立地係鹵素、-CN、-OR、-NR 2、-S(O) 2NR 2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)S(O) 2R、視需要經取代之C 1-6脂族基團或Cy，或相同碳原子上R 7之兩個實例共同形成側氧基。在一些實施例中，各R 7獨立地係-OR、視需要經取代之C 1-6脂族基團、Cy或相同碳原子上R 7之兩個實例共同形成側氧基。
在一些實施例中，各R 7獨立地係氟、氯、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙氧基、異丁氧基、苯氧基、2-環丙基乙氧基、甲基、乙基、環丙基、異丁基、苯基、吡啶基、嘧啶基、環丙烷甲醯胺基、2-環丙基乙醯胺基、(甲磺醯基)甲醯胺基、氰基、羥甲基、三氟甲氧基、三氟甲基、胺磺醯基或胺基，或相同碳原子上R 7之兩個實例共同形成側氧基。在一些實施例中，各R 7獨立地係-OR。在一些實施例中，各R 7獨立地選自彼等下表1之化合物中繪示者。
在一些實施例中，-L 2-R 6係表B1或表B2之取代基： 表B1：例示性-L 2-R 6取代基
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表B2：另外例示性-L 2-R 6取代基
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在一些實施例中，-L 2-R 6係表B1之取代基。在一些實施例中，-L 2-R 6係表B2之取代基。在一些實施例中，-L 2-R 6係
Figure 02_image393
。
如上文一般定義，L 3係飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、視需要經取代之二價C 1-4烴鏈，其中L 3之0至2個亞甲基單元係獨立地經-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(S)-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-置換。在一些實施例中，L 3係飽和、直鏈、視需要經取代之二價C 1-4烴鏈，其中L 3之0至2個亞甲基單元係獨立地經-O-、-NR-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-NRC(O)-或-C(O)NR置換。在一些實施例中，L 3係飽和、直鏈、視需要經取代之二價C 1-4烴鏈。在一些實施例中，L 3係飽和、直鏈、視需要經取代之二價C 1-4烴鏈，其中L 3之1個亞甲基單元係經-O-、-NR-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-NRC(O)-或-C(O)NR置換。在一些實施例中，L 3係飽和、直鏈、視需要經取代之二價C 1-4烴鏈，其中L 3之1個亞甲基單元係經-C(O)-置換。在一些實施例中，L 3係飽和、直鏈、經取代之二價C 1-4烴鏈，其中L 3之1個亞甲基單元係經-C(O)-置換，且其中該C 1-4烴鏈係經相同碳原子取代兩次並形成3至6員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，L 3係-C(O)CH 2-、-C(O)C(CH 3)H-、-C(O)C(CH 3) 2-、-C(O)CH 2CH 2-、-C(O)CH 2CH 2CH 2-、
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或-C(O)-。在一些實施例中，L 3係-C(O)CH 2-或-C(O)C(CH 3)H-。在一些實施例中，L 3係-C(O)CH 2-。在一些實施例中，L 3係-C(O)C(CH 3)H-。在一些實施例中，L 3係-C(O)C(CH 3) 2-。在一些實施例中，L 3係-C(O)CH 2CH 2-。在一些實施例中，L 3係-C(O)CH 2CH 2CH 2-。在一些實施例中，L 3係-C(O)-。在一些實施例中，L 3係
Figure 02_image395
。在一些實施例中，L 3係-C(O)CH 2-、
Figure 02_image395
或-C(O)C(CH 3)H-。在一些實施例中，L 3選自彼等下表1之化合物中繪示者。
如上文一般定義，R 8係環形基團，該環形基團選自3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8至10員雙環雜芳環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，其中該環形基團係視需要經R 9之一或多個實例取代。
在一些實施例中，R 8係環形基團，該環形基團選自苯基、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8至10員雙環雜芳環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，其中該環形基團係視需要經R 9之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 8係8至10員雙環雜芳環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，視需要經R 9之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 8係環形基團，該環形基團選自吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、四唑基、喹喔啉基、吲哚嗪基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基及四氫哌喃基，其中該環形基團係視需要經R 9之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 8係環形基團，該環形基團選自吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基及苯并咪唑基，其中該環形基團係視需要經R 9之一或多個實例取代。
在一些實施例中，R 8係視需要經R 9之一或多個實例取代之吲哚基。在一些實施例中，R 8係吲唑基，視需要經R 9之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 8係苯并咪唑基，視需要經R 9之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 8係苯并呋喃基，視需要經R 9之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 8係苯基，視需要經R 9之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 8係吡啶基，視需要經R 9之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 8係嘧啶基，視需要經R 9之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 8係噠嗪基，視需要經R 9之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 8係吡嗪基，視需要經R 9之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 8係喹啉基，視需要經R 9之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 8係異喹啉基，視需要經R 9之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 8係吡唑基，視需要經R 9之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 8係四唑基，視需要經R 9之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 8係喹喔啉基，視需要經R 9之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 8係吲哚嗪基，視需要經R 9之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 8係噻唑基，視需要經R 9之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 8係噁唑基，視需要經R 9之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 8係吡咯基，視需要經R 9之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 8係咪唑并[1,2-a]吡嗪基，視需要經R 9之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 8係四氫哌喃基，視需要經R 9之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 8選自彼等下表1之化合物中繪示者。
在一些實施例中，R 8係經R 9之0、1或2個實例取代。在一些實施例中，R 8係經R 9之1個實例取代。R 8係經R 9之2個實例取代。在一些實施例中，R 8係未經取代。
如上文一般定義，R 9之各實例獨立地係鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O) 2R、視需要經取代之C 1-6脂族基團、視需要經取代之C 1-6脂族-Cy基團或Cy。
在一些實施例中，R 9之各實例獨立地係鹵素、-CN、-OR、視需要經取代之C 1-6脂族基團或Cy。在一些實施例中，R 9之各實例獨立地係鹵素、-CN、-OR或C 1-6脂族基團。在一些實施例中，R 9之各實例獨立地係氟、氯、溴、-CN、甲基、乙基甲氧基、羥甲基、環丙基甲氧基、2-甲氧基乙基、苯基或吡啶基。在一些實施例中，R 9之各實例獨立地係氯、溴、-CN、甲基或甲氧基。在一些實施例中，各R 9獨立地選自彼等下表1之化合物中繪示者。
在一些實施例中，-L 3-R 8係表C1或表C2之取代基： 表C1：例示性-L 3-R 8取代基
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表C2：另外例示性-L 3-R 8取代基
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在一些實施例中，-L 3-R 8係表C1之取代基。在一些實施例中，-L 3-R 8係表C2之取代基。在一些實施例中，-L 3-R 8係
Figure 02_image398
。
在一些實施例中，Cy之各實例獨立地係苯基或5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。
在一些實施例中： R A係
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或
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； L 1係
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、
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、
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、
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或
Figure 02_image046
； R 1係C 1-4脂族基團或視需要經取代之環形基團，該環形基團選自3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、苯基、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8至10員雙環雜芳環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)； R 2係氫、甲基、-C(O)NHCH 3、-C(O)NH 2、-C(O)OCH 3、-C(O)OH或視需要經取代之5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)； R 4係環形基團，該環形基團選自3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，其中該環形基團係視需要經R 5之一或多個實例取代； 各R 5獨立地係-OR、-C(O)R、視需要經取代之C 1-6脂族基團或視需要經取代之-C 1-6脂族-Cy基團； L 2係-C(O)-； R 6係環形基團，該環形基團選自苯基、8至10員雙環芳族碳環、5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8至10員雙環雜芳環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，其中該環形基團係視需要經R 7之一或多個實例取代； 各R 7獨立地係-OR、視需要經取代之C 1-6脂族基團、Cy或相同碳原子上R 7之兩個實例共同形成側氧基； L 3係-C(O)CH 2-、
Figure 02_image395
或-C(O)C(CH 3)H-； R 8係8至10員雙環雜芳環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，視需要經R 9之一或多個實例取代； R 9之各實例獨立地係鹵素、-CN、-OR或C 1-6脂族基團；及 Cy之各實例獨立地係苯基或5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。
在一些實施例中，本發明提供一種式I化合物，其係式II化合物：
Figure 02_image575
II 或其醫藥上可接受之鹽，其中R A、L 2、R 6、L 3及R 8，及其等構成基團係各如本文定義及描述。在一些實施例中，R A係來自表A1之取代基。在一些實施例中，-L 2-R 6係來自表B1之取代基。在一些實施例中，-L 3-R 8係來自表C1之取代基。在一些實施例中，R A係來自表A1之取代基，及-L 2-R 6係來自表B1之取代基。在一些實施例中，R A係來自表A1之取代基，及-L 3-R 8係來自表C1之取代基。在一些實施例中，-L 2-R 6係來自表B1之取代基，及-L 3-R 8係來自表C1之取代基。及在一些實施例中，R A係來自表A1之取代基，-L 2-R 6係來自表B1之取代基，及-L 3-R 8係來自表C1之取代基。在一些實施例中： R A係
Figure 02_image027
或
Figure 02_image029
； L 1係
Figure 02_image036
、
Figure 02_image040
、
Figure 02_image042
、
Figure 02_image044
或
Figure 02_image046
； R 1係C 1-4脂族基團或視需要經取代之環形基團，該環形基團選自3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、苯基、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8至10員雙環雜芳環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)； R 2係氫、甲基、-C(O)NHCH 3、-C(O)NH 2、-C(O)OCH 3、-C(O)OH或5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)； R 4係3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，視需要經R 5之一或多個實例取代； 各R 5獨立地係-OR、-C(O)R、視需要經取代之C 1-6脂族基團或視需要經取代之-C 1-6脂族-Cy基團； L 2係-C(O)-； R 6係環形基團，該環形基團選自苯基、8至10員雙環芳族碳環、5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8至10員雙環雜芳環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，其中該環形基團係視需要經R 7之一或多個實例取代； 各R 7獨立地係-OR、視需要經取代之C 1-6脂族基團、Cy或相同碳原子上R 7之兩個實例共同形成側氧基； L 3係-C(O)CH 2-、
Figure 02_image395
或-C(O)C(CH 3)H-； R 8係8至10員雙環雜芳環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，視需要經R 9之一或多個實例取代； R 9之各實例獨立地係鹵素、-CN、-OR或C 1-6脂族基團；及 Cy之各實例獨立地係苯基或5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。
在一些實施例中，本發明提供一種式I化合物，其係式III化合物：
Figure 02_image583
III 或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1、R 2、L 1、L 2、R 6、L 3及R 8，及其等構成基團係各如本文定義及描述。在一些實施例中，-L 2-R 6係來自表B1之取代基。在一些實施例中，-L 3-R 8係來自表C1之取代基。在一些實施例中，-L 2-R 6係來自表B1之取代基，及-L 3-R 8係來自表C1之取代基。在一些實施例中，R 1係視需要經取代之苯基。在一些實施例中，R 1係視需要經取代之環己基。在一些實施例中，L 1係
Figure 02_image036
。在一些實施例中，L 1係
Figure 02_image044
。在一些實施例中，R 2係-C(O)NHCH 3。在一些實施例中，L 2係-C(O)-。在一些實施例中，R 6係視需要經R 7之一或多個實例取代之苯基。在一些實施例中，R 6係視需要經R 7之一或多個實例取代之吡唑基。在一些實施例中，L 3係-C(O)CH 2-。在一些實施例中，L 3係-C(O)C(CH 3)H-。在一些實施例中，R 8係環形基團，該環形基團選自吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基及苯并咪唑基，其中該環形基團係視需要經R 9之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 8係視需要經R 9之一或多個實例取代之吲哚基。
在一些實施例中，本發明提供一種式I化合物，其係式IV化合物：
Figure 02_image585
IV
或其醫藥上可接受之鹽，其中R 4、L 2、R 6、L 3及R 8，及其等構成基團係各如本文定義及描述。在一些實施例中，-L 2-R 6係來自表B1之取代基。在一些實施例中，-L 3-R 8係來自表C1之取代基。在一些實施例中，-L 2-R 6係來自表B1之取代基，及-L 3-R 8係來自表C1之取代基。在一些實施例中，R 4係吡啶基，視需要經R 5之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 4係哌啶基，視需要經R 5之一或多個實例取代。在一些實施例中，L 2係-C(O)-。在一些實施例中，R 6係視需要經R 7之一或多個實例取代之苯基。在一些實施例中，R 6係視需要經R 7之一或多個實例取代之吡唑基。在一些實施例中，L 3係-C(O)CH 2-。在一些實施例中，L 3係-C(O)C(CH 3)H-。在一些實施例中，R 8係環形基團，該環形基團選自吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基及苯并咪唑基，其中該環形基團係視需要經R 9之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 8係視需要經R 9之一或多個實例取代之吲哚基。
在一些實施例中，本發明提供一種式I化合物，其係式V化合物：
Figure 02_image587
V 或其醫藥上可接受之鹽，其中R A、R 6、L 3及R 8，及其等構成基團係各如本文定義及描述。在一些實施例中，R A係來自表A1之取代基。在一些實施例中，-L 3-R 8係來自表C1之取代基。在一些實施例中，R A係來自表A1之取代基，及-L 3-R 8係來自表C1之取代基。在一些實施例中，R 6係視需要經R 7之一或多個實例取代之苯基。在一些實施例中，R 6係視需要經R 7之一或多個實例取代之吡唑基。
在一些實施例中，本發明提供一種式I化合物，其係式Va或Vb化合物：
Figure 02_image589
或其醫藥上可接受之鹽，其中R A、R 7、L 3及R 8，及其等構成基團係各如本文定義及描述。在一些實施例中，R A係來自表A1之取代基。在一些實施例中，-L 3-R 8係來自表C1之取代基。在一些實施例中，R A係來自表A1之取代基，及-L 3-R 8係來自表C1之取代基。在一些實施例中，R 7之各實例係-OR或鹵素。在一些實施例中，R 7之各實例係-OR。在一些實施例中，L 3係-C(O)CH 2-。在一些實施例中，L 3係-C(O)C(CH 3)H-。在一些實施例中，R 8係環形基團，該環形基團選自吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基及苯并咪唑基，其中該環形基團係視需要經R 9之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 8係視需要經R 9之一或多個實例取代之吲哚基。
在一些實施例中，本發明提供一種式I化合物，其係式VI化合物：
Figure 02_image591
VI 或其醫藥上可接受之鹽，其中R A、L 2、R 6及R 8，及其等構成基團係各如本文定義及描述。在一些實施例中，R A係來自表A1之取代基。在一些實施例中，-L 2-R 6係來自表B1之取代基。在一些實施例中，R A係來自表A1之取代基，及-L 2-R 6係來自表B1之取代基。在一些實施例中，R 8係環形基團，該環形基團選自吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基及苯并咪唑基，其中該環形基團係視需要經R 9之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 8係視需要經R 9之一或多個實例取代之吲哚基。
在一些實施例中，本發明提供一種式I化合物，其係式VIa化合物：
Figure 02_image593
VIa 或其醫藥上可接受之鹽，其中R A、L 2、R 6及R 9，及其等構成基團係各如本文定義及描述。在一些實施例中，R A係來自表A1之取代基。在一些實施例中，-L 2-R 6係來自表B1之取代基。在一些實施例中，R A係來自表A1之取代基，及-L 2-R 6係來自表B1之取代基。在一些實施例中，R 9係鹵素、甲基或-CN。在一些實施例中，R 9係氯。
在一些實施例中，本發明提供一種式I化合物，其係式VIIa化合物：
Figure 02_image595
VIIa 或其醫藥上可接受之鹽，其中R A、R 6及R 8，及其等構成基團係各如本文定義及描述。在一些實施例中，R A係來自表A1之取代基。在一些實施例中，R 6係視需要經R 7之一或多個實例取代之苯基。在一些實施例中，R 6係視需要經R 7之一或多個實例取代之吡唑基。在一些實施例中，R 8係環形基團，該環形基團選自吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基及苯并咪唑基，其中該環形基團係視需要經R 9之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 8係視需要經R 9之一或多個實例取代之吲哚基。
在一些實施例中，本發明提供一種式I化合物，其係式VIIb化合物：
Figure 02_image597
VIIb 或其醫藥上可接受之鹽，其中R A、R 6及R 9，及其等構成基團係各如本文定義及描述。在一些實施例中，R A係來自表A1之取代基。在一些實施例中，R 6係視需要經R 7之一或多個實例取代之苯基。在一些實施例中，R 6係視需要經R 7之一或多個實例取代之吡唑基。在一些實施例中，R 9係鹵素、甲基或-CN。在一些實施例中，R 9係氯。
在一些實施例中，本發明提供一種式I化合物，其係式VIIc化合物：
Figure 02_image599
或其醫藥上可接受之鹽，其中R A、R 7及R 8，及其等構成基團係各如本文定義及描述。在一些實施例中，R A係來自表A1之取代基。在一些實施例中，R 7之各實例係-OR或鹵素。在一些實施例中，R 7之各實例係-OR。在一些實施例中，L 3係-C(O)CH 2-。在一些實施例中，L 3係-C(O)C(CH 3)H-。在一些實施例中，R 8係環形基團，該環形基團選自吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基及苯并咪唑基，其中該環形基團係視需要經R 9之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 8係視需要經R 9之一或多個實例取代之吲哚基。
在一些實施例中，本發明提供一種式I化合物，其係式VIIe或VIIf化合物：
Figure 02_image601
或其醫藥上可接受之鹽，其中R A、R 7及R 9，及其等構成基團係各如本文定義及描述。在一些實施例中，R A係來自表A1之取代基。在一些實施例中，R 7之各實例係-OR或鹵素。在一些實施例中，R 7之各實例係-OR。在一些實施例中，R 9係鹵素、甲基或-CN。在一些實施例中，R 9係氯。
在一些實施例中，本發明提供一種式I化合物，其係式VIIIa或VIIIb化合物：
Figure 02_image603
或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1、R 2、R 7及R 9，及其等構成基團係各如本文定義及描述。在一些實施例中，R 1係視需要經取代之苯基。在一些實施例中，R 1係視需要經取代之環己基。在一些實施例中，L 1係
Figure 02_image036
。在一些實施例中，L 1係
Figure 02_image044
。在一些實施例中，R 2係-C(O)NHCH 3。在一些實施例中，R 7之各實例係-OR或鹵素。在一些實施例中，R 7之各實例係-OR。在一些實施例中，R 9係鹵素、甲基或-CN。在一些實施例中，R 9係氯。
在一些實施例中，本發明提供一種式I化合物，其係式VIIIc或VIIId化合物：
Figure 02_image607
或其醫藥上可接受之鹽，其中R 4、R 7及R 9，及其等構成基團係各如本文定義及描述。在一些實施例中，R 4係吡啶基，視需要經R 5之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 4係哌啶基，視需要經R 5之一或多個實例取代。在一些實施例中，R 7之各實例係-OR或鹵素。在一些實施例中，R 7之各實例係-OR。在一些實施例中，R 9係鹵素、甲基或-CN。在一些實施例中，R 9係氯。
本發明之例示性化合物列舉於下表1中。 表1：例示性化合物
# 結構
I-1
Figure 02_image609
I-2
Figure 02_image611
I-3
Figure 02_image613
I-4
Figure 02_image615
I-5
Figure 02_image617
I-6
Figure 02_image619
I-7
Figure 02_image621
I-8
Figure 02_image623
I-9
Figure 02_image625
I-10
Figure 02_image627
I-11
Figure 02_image629
I-12
Figure 02_image631
I-13
Figure 02_image633
I-14
Figure 02_image635
I-15
Figure 02_image637
I-16
Figure 02_image639
I-17
Figure 02_image641
I-18
Figure 02_image643
I-19
Figure 02_image645
I-20
Figure 02_image647
I-21
Figure 02_image649
I-22
Figure 02_image651
第一溶析之非對映異構體
I-23
Figure 02_image653
第二溶析之非對映異構體
I-24
Figure 02_image655
I-25
Figure 02_image657
I-26
Figure 02_image659
I-27
Figure 02_image661
I-28
Figure 02_image663
I-29
Figure 02_image665
I-30
Figure 02_image667
I-31
Figure 02_image669
I-32
Figure 02_image671
I-33
Figure 02_image673
I-34
Figure 02_image675
I-35
Figure 02_image677
I-36
Figure 02_image679
I-37
Figure 02_image681
I-38
Figure 02_image683
I-39
Figure 02_image685
I-40
Figure 02_image687
I-41
Figure 02_image689
I-42
Figure 02_image691
I-43
Figure 02_image693
I-44
Figure 02_image695
I-45
Figure 02_image697
I-46
Figure 02_image699
I-47
Figure 02_image701
I-48
Figure 02_image703
I-49
Figure 02_image705
I-50
Figure 02_image707
I-51
Figure 02_image709
I-52
Figure 02_image711
I-53
Figure 02_image713
I-54
Figure 02_image715
I-55
Figure 02_image717
I-56
Figure 02_image719
I-57
Figure 02_image721
I-58
Figure 02_image723
I-59
Figure 02_image725
I-60
Figure 02_image727
I-61
Figure 02_image729
I-62
Figure 02_image731
I-63
Figure 02_image733
I-64
Figure 02_image735
I-65
Figure 02_image737
I-66
Figure 02_image739
I-67
Figure 02_image741
I-68
Figure 02_image743
I-69
Figure 02_image745
I-70
Figure 02_image747
I-71
Figure 02_image749
I-72
Figure 02_image751
I-73
Figure 02_image753
I-74
Figure 02_image755
I-75
Figure 02_image757
I-76
Figure 02_image759
I-77
Figure 02_image761
I-78
Figure 02_image763
I-79
Figure 02_image765
I-80
Figure 02_image767
I-81
Figure 02_image769
I-82
Figure 02_image771
I-83
Figure 02_image773
I-84
Figure 02_image775
I-85
Figure 02_image777
I-86
Figure 02_image779
第一溶析之非對映異構體
I-87
Figure 02_image779
第二溶析之非對映異構體
I-88
Figure 02_image781
I-89
Figure 02_image783
I-90
Figure 02_image785
I-91
Figure 02_image787
I-92
Figure 02_image789
I-93
Figure 02_image791
I-94
Figure 02_image793
I-95
Figure 02_image795
I-96
Figure 02_image797
I-97
Figure 02_image799
I-98
Figure 02_image801
I-99
Figure 02_image803
I-100
Figure 02_image805
第一溶析之非對映異構體
I-101
Figure 02_image807
第二溶析之非對映異構體
I-102
Figure 02_image808
I-103
Figure 02_image810
I-104
Figure 02_image812
I-105
Figure 02_image814
I-106
Figure 02_image816
I-107
Figure 02_image818
I-108
Figure 02_image820
I-109
Figure 02_image822
I-110
Figure 02_image824
第一溶析之非對映異構體
I-111
Figure 02_image826
第二溶析之非對映異構體
I-112
Figure 02_image828
I-113
Figure 02_image830
I-114
Figure 02_image832
I-115
Figure 02_image834
I-116
Figure 02_image836
I-117
Figure 02_image838
第一溶析之非對映異構體
I-118
Figure 02_image840
第二溶析之非對映異構體
I-119
Figure 02_image842
I-120
Figure 02_image844
I-121
Figure 02_image846
I-122
Figure 02_image848
I-123
Figure 02_image850
I-124
Figure 02_image852
I-125
Figure 02_image854
I-126
Figure 02_image856
I-127
Figure 02_image858
I-128
Figure 02_image860
I-129
Figure 02_image862
I-130
Figure 02_image864
I-131
Figure 02_image866
I-132
Figure 02_image868
I-133
Figure 02_image870
I-134
Figure 02_image872
I-135
Figure 02_image874
I-136
Figure 02_image876
I-137
Figure 02_image878
I-138
Figure 02_image880
I-139
Figure 02_image882
I-140
Figure 02_image884
I-141
Figure 02_image886
I-142
Figure 02_image888
I-143
Figure 02_image890
I-144
Figure 02_image892
I-145
Figure 02_image894
第一溶析之非對映異構體-正己烷/ EtOH
I-146
Figure 02_image896
第二溶析之非對映異構體-正己烷/ EtOH
I-147
Figure 02_image898
第一溶析之非對映異構體- H 2O /乙腈
I-148
Figure 02_image900
第二溶析之非對映異構體- H 2O /乙腈
I-149
Figure 02_image901
I-150
Figure 02_image903
I-151
Figure 02_image905
I-152
Figure 02_image907
第一溶析之非對映異構體
I-153
Figure 02_image909
第二溶析之非對映異構體
I-154
Figure 02_image911
I-155
Figure 02_image913
I-156
Figure 02_image915
I-157
Figure 02_image917
I-158
Figure 02_image919
I-159
Figure 02_image921
I-160
Figure 02_image923
I-161
Figure 02_image925
I-162
Figure 02_image927
I-163
Figure 02_image929
I-164
Figure 02_image931
I-165
Figure 02_image933
I-166
Figure 02_image935
I-167
Figure 02_image937
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I-170
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I-171
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I-180
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I-185
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I-186
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I-187
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I-193
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I-194
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第一溶析之非對映異構體
I-195
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第二溶析之非對映異構體
I-196
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I-197
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I-198
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第一溶析之非對映異構體
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第二溶析之非對映異構體
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自第一溶析之中間物合成
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Figure 02_image1117
自第二溶析之中間物合成
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第一溶析之非對映異構體
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第二溶析之非對映異構體
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Figure 02_image1123
第一溶析之對映異構體
I-262
Figure 02_image1125
第二溶析之對映異構體
在一些實施例中，本發明提供一種上表1中列舉之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供一種上表1中列舉之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及其任何對映異構體、非對映異構體或構象異構體。
在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽，連同醫藥上可接受之載劑、賦形劑、媒介物、佐劑或稀釋劑。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含一種上表1中列舉之化合物或其醫藥上可接受之鹽，連同醫藥上可接受之載劑、賦形劑、媒介物、佐劑或稀釋劑。在一些實施例中，該醫藥組合物進一步包含另外治療劑。
在一些實施例中，本發明提供一種複合物，其包含CDK2蛋白及本發明之化合物。
在一些實施例中，本發明提供一種抑制週期蛋白依賴性激酶(CDK)活性之方法。在一些實施例中，該方法包括使本發明之化合物與CDK接觸。在一些實施例中，該化合物及該CDK係活體內接觸。在一些實施例中，該化合物及該CDK係活體外接觸。
在一些實施例中，本發明提供相較於其他週期蛋白依賴性激酶(CDK)更選擇性抑制CDK2之化合物。在一些實施例中，本發明之化合物相較於一或多種選自CDK1、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12及CDK13的其他CDK，更選擇性抑制CDK2。在一些實施例中，本發明之化合物相較於CDK4更選擇性抑制CDK2。在一些實施例中，本發明之化合物相較於CDK6更選擇性抑制CDK2。在一些實施例中，本發明之化合物相較於CDK4及CDK6更選擇性抑制CDK2。
在一些實施例中，本發明提供相較於其他CDK複合物更選擇性抑制CDK2/週期蛋白E複合物之化合物。
在任何前述實施例中，本文描述之任何化合物或式之中心雙環核心可為許多立體化學構型中之一者，或兩種或更多種立體化學構型之混合物。
在一些實施例中，本發明提供一種式I化合物，其係式Ia化合物：
Figure 02_image1126
Ia 或其醫藥上可接受之鹽，其中R A、L 2、R 6、L 3及R 8，及其等構成基團係各如本文定義及描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式I化合物，其係式Ib化合物：
Figure 02_image1128
Ib 或其醫藥上可接受之鹽，其中R A、L 2、R 6、L 3及R 8，及其等構成基團係各如本文定義及描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式I化合物，其係式Ic化合物：
Figure 02_image1130
Ic 或其醫藥上可接受之鹽，其中R A、L 2、R 6、L 3及R 8，及其等構成基團係各如本文定義及描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式I化合物，其係式Id化合物：
Figure 02_image1132
Id 或其醫藥上可接受之鹽，其中R A、L 2、R 6、L 3及R 8，及其等構成基團係各如本文定義及描述。
在一些實施例中，本發明提供式II、III、IV、V、Va、Vb、VI、VIa、VIIa、VIIb、VIIc、VIId、VIIe、VIIf、VIIIa、VIIIb、VIIIc或VIIId中之任一者之化合物，或表1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式或化合物之中心雙環核心具有如下文顯示之立體化學構型： (a)
Figure 02_image1134
；        (b)
Figure 02_image1136
； (c)
Figure 02_image1138
；       (d)
Figure 02_image1140
； (e)
Figure 02_image1142
；       (f)
Figure 02_image1144
； (g)
Figure 02_image1146
；或    (h)
Figure 02_image1148
； 或前述立體化學構型中之兩者或更多者之組合。在一些實施例中，該化合物具有立體化學構型「(a)」。在一些實施例中，該化合物具有立體化學構型「(b)」。在一些實施例中，該化合物具有立體化學構型「(c)」。在一些實施例中，該化合物具有立體化學構型「(d)」。在一些實施例中，該化合物具有立體化學構型「(e)」。在一些實施例中，該化合物具有立體化學構型「(f)」。在一些實施例中，該化合物具有立體化學構型「(g)」。在一些實施例中，該化合物具有立體化學構型「(h)」。 4. 提供本發明化合物之一般方法
一般藉由熟習此項技術者已知用於類似化合物之合成及/或半合成方法及藉由本文實例中詳細描述之方法可製備或分離本發明之化合物。
在其中繪示特定之保護基(「PG」)、離去基(「LG」)或轉化條件之下文方案中，一般技術者將知曉其他保護基、離去基及轉化條件係亦合適且經審慎考慮的。此等基團及轉化詳細描述於March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, M. B. Smith及J. March，第5版，John Wiley & Sons, 2001；Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock，第2版，John Wiley & Sons, 1999及Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene及P. G. M. Wuts，第3版，John Wiley & Sons, 1999中，其等中之各者之全部內容係以引用之方式併入本文中。
如本文使用，片語「離去基」 (LG)包括(但不限於)鹵素(例如氟、氯、溴、碘)、磺酸鹽(例如甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、溴苯磺酸鹽、對硝基苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽)、重氮鹽，及類似物。
胺基保護基為此項技術中熟知且包括彼等Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene及P. G. M. Wuts，第3版，John Wiley & Sons, 1999中詳細描述者，其全部內容係以引用之方式併入本文中。合適之胺基保護基包括(但不限於)芳烷基胺、胺甲酸酯、環形醯亞胺、烯丙基胺、醯胺，及類似物。此等基團之實例包括第三丁氧基羰基(BOC)、乙氧基羰基、甲氧基羰基、三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、苯甲基側氧基羰基(CBZ)、烯丙基、酞醯亞胺、苯甲基(Bn)、茀基甲基羰基(Fmoc)、甲醯基、乙醯基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、苯乙醯基、三氟乙醯基、苯甲醯基，及類似物。
本發明之化合物(包括彼等式I者及表1之化合物)一般可根據下文描述之方法製備。試劑及條件可視需要使用一般技術者公認之知識修飾及替代，以達成本發明之化合物。 方案1：一般合成方法1
Figure 02_image1149
方案2：一般合成方法2
Figure 02_image1151
方案3：一般合成方法3
Figure 02_image1153
5.用途、調配物及投與 醫藥上可接受之組合物
根據另一實施例，本發明提供一種包含本發明之化合物或其醫藥上可接受之衍生物及醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒介物之組合物。本發明之組合物中化合物之量係使得其有效可量測抑制生物樣本中或病患中之CDK2蛋白或其突變體。在某些實施例中，本發明之組合物中化合物之量係使得其有效可量測抑制生物樣本中或病患中之CDK2蛋白或其突變體。在某些實施例中，調配本發明之組合物用於對需此組合物之病患投與。在一些實施例中，調配本發明之組合物用於對病患經口投與。
本發明之組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經***或經由植入容器投與。如本文使用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。較佳地，該等組合物係經口、腹腔內或靜脈內投與。本發明之組合物之無菌可注射形式可為水性或含油懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知的技術使用合適之分散劑或潤濕劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。可採用之可接受之媒介物及溶劑係水、林格氏溶液及等滲氯化鈉溶液。另外，無菌、固定油通常用作溶劑或懸浮介質。
出於此目的，可採用任何溫和之固定油，包括合成甘油單酯或甘油二酯。脂肪酸(諸如油酸及其甘油酯衍生物)適用於製備可注射物，諸如天然醫藥上可接受之油，諸如橄欖油或蓖麻油，尤其以其等聚氧乙烯化形式。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如常用以調配醫藥上可接受之劑型(包括乳液及懸浮液)之羧甲基纖維素或類似分散劑。常用以製造醫藥上可接受之固體、液體或其他劑型之其他常用表面活性劑(諸如吐溫(Tweens)、司盤(Spans))及其他乳化劑或生體可用率增強劑亦可用於調配之目的。
醫藥上可接受之本發明之組合物可以任何經口可接受之劑型經口投與，包括(但不限於)膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在經口使用之錠劑之情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。亦通常添加潤滑劑(諸如硬脂酸鎂)。針對以膠囊形式之經口投與，有用之稀釋劑包括乳糖及乾燥之玉米澱粉。當經口用途需水性懸浮液時，活性成分係與乳化劑及懸浮劑組合。視需要，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
或者，醫藥上可接受之本發明之組合物可以用於直腸投與之栓劑形式投與。此等可藉由將該藥劑與在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體之合適之非刺激性賦形劑混合製備且因此將在直腸中融化以釋放藥物。此等材料包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
醫藥上可接受之本發明之組合物亦可局部投與，尤其當治療目標包括藉由局部施用容易接近之區域或器官時，包括眼睛、皮膚或下腸道之疾病。容易針對此等區域或器官中之各者製備合適之局部調配物。
可於直腸栓劑調配物(參見上文)中或於合適之灌腸劑調配物中實現針對下腸道之局部應用。亦可使用局部透皮貼劑。
針對局部應用，本發明提供之醫藥上可接受之組合物可調配成含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分之合適之軟膏。用於局部投與本發明之化合物之載劑包括(但不限於)礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，本發明提供之醫藥上可接受之組合物可調配成合適之洗劑或乳膏，其含有懸浮或溶解於一或多種醫藥上可接受之載劑中之活性組分。合適之載劑包括(但不限於)礦物油、山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇及水。
針對眼科用途，本發明提供之醫藥上可接受之組合物可調配成於等滲、pH調整之無菌鹽水中之微粉化懸浮液，或較佳地，調配成於有或無防腐劑(諸如苯紮氯銨)之等滲、pH調整之無菌鹽水中之溶液。或者，針對眼科用途，該等醫藥上可接受之組合物可調配成軟膏(諸如凡士林)。
醫藥上可接受之本發明之組合物亦可藉由經鼻氣霧劑或吸入投與。此等組合物係根據醫藥調配之技術中熟知的技術製備且可製備成於鹽水中之溶液，採用苯甲醇或其他合適之防腐劑、吸收促進劑以增強生體可用率、氟碳化合物及/或其他習知增溶劑或分散劑。
最佳地，調配醫藥上可接受之本發明之組合物用於經口投與。此等調配物可與或不與食物一起投與。在一些實施例中，醫藥上可接受之本發明之組合物不與食物一起投與。在其他實施例中，醫藥上可接受之本發明之組合物與食物一起投與。
可與載劑材料組合以產生呈單一劑型之組合物之本發明之化合物之量將取決於治療之宿主、特定之投與模式而變化。較佳地，應調配本發明提供之組合物使得可對接受此等組合物之病患投與介於0.01至100 mg/kg體重/天之間的化合物之劑量。
亦應瞭解用於任何特定病患之特定劑量及治療方案將取決於各種因素而變化，包括採用之特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康、性別、飲食、投與時間、***率、藥物組合及主治醫師之判斷及治療中之特定疾病之嚴重程度。本發明之化合物在組合物中之量亦將取決於該組合物中之特定化合物。 化合物及醫藥上可接受之組合物之用途
本文描述之化合物及組合物一般適用於調節CDK2活性。在一些實施例中，本文描述之化合物及組合物係CDK2抑制劑。
在一些實施例中，本發明之化合物及組合物適用於治療與CDK2活性相關聯之疾病及疾患，包括(但不限於)癌症、骨髓增生性疾病、自體免疫疾病、發炎性疾病、病毒感染、纖維化疾患及神經退行性疾患。
在一些實施例中，本發明提供一種抑制CDK2活性之方法，該方法包括使本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽與CDK2接觸。在一些實施例中，該接觸活體外發生。在一些實施例中，該接觸活體內發生。
在一些實施例中，本發明提供一種在病患中治療、預防或減輕與CDK2活性相關聯之疾病或疾患，包括(但不限於)癌症、骨髓增生性疾病、自體免疫疾病、發炎性疾病、纖維化疾患及神經退行性疾患之嚴重程度之方法，該方法包括對有需要病患投與本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽，或包含有效量之本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。
本發明進一步提供本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽，或包含有效量之本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物，用以治療與CDK2活性相關聯之疾病或疾患。
本發明進一步提供本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽，或包含有效量之本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物，用以製造用於治療與CDK2活性相關聯之疾病或疾患之藥劑。
在一些實施例中，與CDK2活性相關聯之疾病或疾患係CDK2介導之疾病或疾患。在一些實施例中，該與CDK2活性相關聯之疾病或疾患係由CDK2過度活性引起之疾病或疾患。
在一些實施例中，與CDK2活性相關聯之疾病或疾患係癌症。
在一些實施例中，癌症係選自乳癌、卵巢癌、膀胱癌、子宮癌、***癌、肺癌、食道癌、頭頸癌、結腸直腸癌、腎癌、肝癌、胰臟癌、胃癌、黑色素瘤及甲狀腺癌。
在一些實施例中，癌症之特徵在於CCNE1及/或CCNE2之擴增或過表現。
在一些實施例中，癌症係乳癌。在一些實施例中，該乳癌係選自以下之乳癌：ER陽性/HR陽性乳癌、HER2陰性乳癌、ER陽性/HR陽性乳癌、HER2陽性乳癌、三陰性乳癌(TNBC)、發炎乳癌、內分泌抗性乳癌、曲妥珠單抗抗性乳癌、對CDK4/CDK6抑制具有原發性或獲得性抗性之乳癌、晚期乳癌及轉移性乳癌。在一些實施例中，該乳癌之特徵在於CCNE1及/或CCNE2之擴增或過表現。
在一些實施例中，癌症係卵巢癌。在一些實施例中，該卵巢癌係高等級漿液性卵巢癌(HGSOC)。在一些實施例中，該卵巢癌之特徵在於CCNE1及/或CCNE2之擴增或過表現。
在一些實施例中，癌症係膀胱癌。在一些實施例中，該膀胱癌之特徵在於CCNE1及/或CCNE2之擴增或過表現。
在一些實施例中，癌症係子宮癌。在一些實施例中，該子宮癌之特徵在於CCNE1及/或CCNE2之擴增或過表現。
在一些實施例中，癌症係***癌。在一些實施例中，該***癌之特徵在於CCNE1及/或CCNE2之擴增或過表現。
在一些實施例中，癌症係肺癌。在一些實施例中，該肺癌係選自以下之肺癌：非小細胞肺癌、小細胞肺癌、鱗狀細胞癌、腺癌及間皮瘤。在一些實施例中，該肺癌之特徵在於CCNE1及/或CCNE2之擴增或過表現。在一些實施例中，該肺癌係CCNE1擴增之鱗狀細胞癌或CCNE1擴增之腺癌。
在一些實施例中，癌症係頭頸癌。在一些實施例中，該頭頸癌之特徵在於CCNE1及/或CCNE2之擴增或過表現。
在一些實施例中，癌症係結腸直腸癌。在一些實施例中，該結腸直腸癌之特徵在於CCNE1及/或CCNE2之擴增或過表現。
在一些實施例中，癌症係腎癌。在一些實施例中，該腎癌係腎細胞癌(RCC)。在一些實施例中，該腎癌之特徵在於CCNE1及/或CCNE2之擴增或過表現。
在一些實施例中，癌症係肝癌。在一些實施例中，該肝癌係肝細胞癌(HCC)。在一些實施例中，該肝癌之特徵在於CCNE1及/或CCNE2之擴增或過表現。
在一些實施例中，癌症係胰臟癌。在一些實施例中，該胰臟癌之特徵在於CCNE1及/或CCNE2之擴增或過表現。
在一些實施例中，癌症係胃癌。在一些實施例中，該胃癌之特徵在於CCNE1及/或CCNE2之擴增或過表現。
在一些實施例中，癌症係黑色素瘤。在一些實施例中，該黑色素瘤之特徵在於CCNE1及/或CCNE2之擴增或過表現。CDK2表現由必需黑素細胞轉錄因子MITF調節。已發現CDK2消耗抑制黑色素瘤之生長(Du等人，Cancer Cell. 2004 Dec; 6(6): 565-576)。
在一些實施例中，癌症係甲狀腺癌。在一些實施例中，該甲狀腺癌之特徵在於CCNE1及/或CCNE2之擴增或過表現。
在一些實施例中，與CDK2活性相關聯之疾病或疾患係骨髓增生性疾病。
在一些實施例中，與CDK2活性相關聯之疾病或疾患係神經退行性疾病或疾患。在一些實施例中，該神經退行性疾病或疾患係阿茲海默症(Alzheimer’s disease) (AD)。據報導，在罹患AD之個體中之神經細胞死亡前為細胞週期事件。一或多種CDK之抑制可抑制細胞週期事件並因此避免神經細胞死亡(Yang等人，J Neurosci. 2003 Apr 1;23(7):2557-2563)。
在一些實施例中，與CDK2活性相關聯之疾病或疾患係肝病。
在一些實施例中，與CDK2活性相關聯之疾病或疾患係肝纖維化。據報導，CCNE1基因剔除小鼠在曝露於促纖維化毒素CCl 4後不發展肝纖維化，表明肝纖維化可經由投與CDK2抑制劑治療(Nevzorova等人，Hepatology. 2012 Sep; 56(3): 1140-1149)。
在一些實施例中，與CDK2活性相關聯之疾病或疾患係庫欣氏病(Cushing disease)。垂體週期蛋白E/E2F1傳訊係構成下丘腦-垂體-腎上腺軸之神經內分泌調節基礎之分子機制，且因此為垂體ACTH依賴性皮質醇增多症(亦稱為庫欣氏病)之CDK2抑制劑提供亞細胞治療靶點(Liu等人，J Clin Endocrinol Metab. 2015 Jul; 100(7): 2557-2564)。
在一些實施例中，與CDK2活性相關聯之疾病或疾患係腎病。
在一些實施例中，與CDK2活性相關聯之疾病或疾患係多囊性腎病。據報導，CDK2/CDK5抑制劑羅可維汀(roscovitine)於多囊性腎病之小鼠模型中產生囊性腎病之有效抑制(Bukanov等人，Nature. 2006 Dec 14;444(7121):949-52)。
在一些實施例中，與CDK2活性相關聯之疾病或疾患係自體免疫疾病。已顯示CDK2消融藉由支援調節T細胞之功能促進免疫耐受性(Chunder等人，J Immunol. 2012 Dec 15;189(12):5659-66)。
在一些實施例中，與CDK2活性相關聯之疾病或疾患係發炎性疾病。已顯示週期蛋白E消融於小鼠中減輕肝炎，而p27基因剔除小鼠顯示腎臟發炎之惡化(Ehedego等人，Oncogene. 2018 Jun;37(25):3329-3339；Ophascharoensuk等人，Nat Med. 1998 May;4(5):575-80)。在一些實施例中，該發炎性疾病係肝炎。
在一些實施例中，本發明之化合物及組合物可用作男性避孕藥。基於發現雄性CDK2基因剔除小鼠為不育的，CDK2抑制劑已作為可能之男性避孕藥進行研究(Faber等人，Biol Reprod. 2020 Aug; 103(2): 357-367)。在一些實施例中，本發明提供一種降低雄性生育力之方法，其包括對有需要病患投與本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽，或包含有效量之本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。 組合療法
取決於待治療之特定病症或疾病，通常投與以治療該病症之另外治療劑可與本發明之化合物及組合物組合投與。如本文使用，通常投與以治療特定疾病或病症之另外治療劑稱為「適用於治療中之疾病或病症」。
在某些實施例中，本發明提供之組合或其組合物係與另一治療劑組合投與。
在一些實施例中，本發明提供一種治療本發明揭示之疾病或病症之方法，其包括對有需要病患投與有效量之本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽及同時或循序共投與有效量之一或多種另外治療劑(諸如彼等本文描述者)。在一些實施例中，該方法包括共投與一種另外治療劑。在一些實施例中，該方法包括共投與兩種另外治療劑。在一些實施例中，本發明揭示之化合物及一或多種另外治療劑之組合協同作用。
亦可與本發明之化合物組合之藥劑之實例包括(但不限於)：內分泌治療劑、化學治療劑及其他CDK抑制化合物。
在一些實施例中，本發明提供一種治療本發明揭示之疾病或病症之方法，其包括對有需要病患投與有效量之本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽及同時或循序共投與有效量之內分泌治療劑。
在一些實施例中，本發明提供一種治療本發明揭示之疾病或病症之方法，其包括對有需要病患投與有效量之本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽及同時或循序共投與有效量之一或多種另外CDK抑制化合物。在一些實施例中，該等CDK抑制化合物係CDK4或CDK4/CDK6抑制劑。
在一些實施例中，本發明提供一種治療本發明揭示之疾病或病症之方法，其包括對有需要病患投與有效量之本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽及同時或循序共投與有效量之化學治療劑。在一些實施例中，該化學治療劑係紫杉烷。在一些實施例中，該化學治療劑係鉑劑。在一些實施例中，該化學治療劑係曲妥珠單抗。
如本文使用，術語「組合」、「經組合」及相關術語係指同時或循序投與根據本發明之治療劑。例如，本發明之組合可與另一治療劑同時或循序以單獨單元劑型或一起以單一單元劑型投與。
本發明之組合物中存在之另外治療劑之量將不超過包含該治療劑作為唯一活性劑之組合物中通常投與之量。較佳地，本發明揭示之組合物中另外治療劑之量將在包含該藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中通常存在之量之約50%至100%之範圍內。
一或多種其他治療劑可與本發明之化合物或組合物分開投與，作為多劑量方案之部分。或者，一或多種其他治療劑可為單一劑型之部分，與本發明之化合物一起組合於單一組合物中。若作為多劑量方案投與，則一或多種其他治療劑及本發明之化合物或組合物可同時、循序或彼此於一定時間週期內，例如彼此於1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、18、20、21、22、23或24小時內投與。在一些實施例中，一或多種其他治療劑及本發明之化合物或組合物係作為多劑量方案於大於24小時內一次投與。
在一項實施例中，本發明提供一種包含本發明提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種另外治療劑之組合物。該治療劑可與本發明提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽一起投與，或可在投與本發明提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽之前或之後投與。下文進一步詳細描述合適之治療劑。在某些實施例中，本發明提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽可在該治療劑前長達5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時或18小時投與。在其他實施例中，本發明提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽可在該治療劑後長達5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時或18小時投與。 實例
如下文實例中繪示，在某些例示性實施例中，化合物係根據本文提供之一般程序製備。應知曉，儘管一般方法繪示本發明之某些化合物之合成，但一般方法及一般技術者已知的其他方法可適用於所有化合物及此等化合物中之各者之子類及物種，如本文描述。 一般程序
縮寫：氯仿-d (氘化氯仿)；DMSO-d 6(氘化二甲亞碸)；Boc (第三丁氧基羰基)；Boc 2O (二碳酸二第三丁基酯)；DMF (N,N-二甲基甲醯胺)；NMP (1-甲基-2-吡咯啶酮)；DMSO (二甲亞碸)；PE (石油醚)；EDCI (1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺)；ESI (電噴霧大氣壓電離)；TEA (三乙胺)；TFA (三氟乙酸)；二噁烷(1,4-二噁烷)；THF (四氫呋喃)；EtOAc (乙酸乙酯)；g (公克)；h (小時)；nm (奈米)； 1H NMR (質子核磁共振)；Hz (赫茲)；LCMS (液相層析術-質譜分析)；MS (質譜分析)；mg (毫克)；MHz (兆赫)；min (分鐘)；mL (毫升)、mmol (毫莫耳)；ppm (百萬分率)；R t(滯留時間)；RT (室溫)；TLC (薄層層析術)；v/v (體積/體積)；m/z (質荷比)；HCl (鹽酸)；KOAc (乙酸鉀)；NaOAc (乙酸鈉)；Pd/C (活性碳載鈀)；n-BuLi (正丁基鋰)；MeI (碘甲烷)；EtI (碘乙烷)；LiHMDS (雙(三甲基矽基)醯胺鋰)；NaHMDS (雙(三甲基矽基)醯胺鈉)；TMSOI (三甲基碘化鋶)；TMSCHN 2(三甲基矽基重氮甲烷)；LDA (二異丙基醯胺鋰)；DIAD (偶氮二羧酸二異丙酯)；DEAD (偶氮二羧酸二乙酯)；DBAD (偶氮二羧酸二第三丁基酯)；TMSCF 3(三甲基(三氟甲基)矽烷)；X-Phos (2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯)；NCS (N-氯琥珀醯亞胺)；NBS (N-溴琥珀醯亞胺)；SEMCl (2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯)；AIBN (2,2'-偶氮雙(異丁腈))；CO (一氧化碳)；DIPEA或DIEA (N,N-二異丙基乙胺)；TBAF (四丁基氟化銨)；TBAI (四丁基碘化銨)；DAST (二乙胺基三氟化硫)；MW (微波)；Pd(PPh 3) 4(肆(三苯膦)鈀)；Pd 2(dba) 3(參(二伸苯甲基丙酮)二鈀)；Pd(dppf)Cl 2([1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀)；NaH (氫化鈉)；PPh 3(三苯膦)；HATU (2-(7-氮雜-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽)；TBSCl (第三丁基二甲基氯矽烷)；ee (對映異構體過量)；NiCl 2(dme) (二氯(二甲氧基乙烷)鎳)；HOBt (羥基苯并***)；DCM (二氯甲烷)；DMA (二甲基乙醯胺)；製備型TLC (製備型薄層層析術)、製備型HPLC (製備型HPLC)；DEA (二乙胺)；CbzCl (氯甲酸苯甲酯)；ACN (乙腈)、DCC (二環己基碳二亞胺)、HOSu (N-羥基琥珀醯亞胺)；定量(定量產率)；MTBE (甲基第三丁基醚)；DIBAL-H (二異丁基氫化鋁)；DCE (1,2-二氯乙烷)；DMAP (4-(二甲胺基)吡啶)；IPA (異丙醇)；LDA (二異丙基醯胺鋰)；TBN (亞硝酸第三丁基酯)；PMBCl (4-甲氧基苯甲基氯)；CAN (硝酸鈰銨)；CDI (N,N′-羰基二咪唑)；FmocOSu (N-(9H-茀-9-基甲氧基羰基氧基)琥珀醯亞胺)。 材料及方法
NMR：在400 MHz下使用Bruker AVANCE 400 MHz分光計記錄 1H NMR光譜。 1H之資料報告為化學位移(ppm)及多重性(s =單峰，d =雙峰，t =三重峰，q =四重峰，m =多重峰)。
LCMS (Shimadzu 3分鐘法)： Ÿ LC：Shimadzu LC-20AD系列，二元泵，二極體陣列偵測器。Agilent Poroshell 120 EC-C18，2.7 μm，4.6×50 mm管柱。流動相：A：0.05%甲酸於水中(v/v), B：0.05%甲酸於MeCN中(v/v)。獲取時間：3 min。LC梯度：15% B保持0.28 min；然後2.1 min內15%至90%；然後0.01 min內90%至100%；然後100%保持0.3 min；然後0.01 min內100%至15%；在15%下保持0.3 min。流動速率：在25℃下1.5 mL/min。偵測波長：214 nm、254 nm。 Ÿ MS：2020，四極桿LC/MS，離子源：API-ESI，TIC：100~900 m/z，乾燥氣體流量：15 L/min，霧化器壓力：1.5 L/min，乾燥氣體溫度：250℃，Vcap：4500 V。
LC-MS (Shimadzu 5分鐘法)： Ÿ LC：Shimadzu LC-20AD系列，二元泵，二極體陣列偵測器。Agilent Poroshell 120 EC-C18，2.7 μm，4.6×50 mm管柱。流動相：A：0.05%甲酸於水中(v/v)，B：0.05%甲酸於MeCN中(v/v)。獲取時間：5 min。LC梯度：15% B保持0.5 min；然後3.5 min內15%至85%；然後0.01 min內85%至100%；然後100%保持0.49 min；然後0.01 min內100%至15%；在15%下保持0.49 min。流動速率：在25℃下1 mL/min。偵測波長：214 nm、254 nm。 Ÿ MS：2020，四極桿LC/MS，離子源：API-ESI，TIC：100~900 m/z，乾燥氣體流量：15 L/min，霧化器壓力：1.5 L/min，乾燥氣體溫度：250℃，Vcap：4500 V。
LC-MS (Agilent 5分鐘法)： Ÿ LC：Agilent Technologies 1290系列，二元泵，二極體陣列偵測器。Agilent Poroshell 120 EC-C18，2.7 μm，4.6×50 mm管柱。流動相：A：0.05%甲酸於水中(v/v)，B：0.05%甲酸於MeCN中(v/v)。獲取時間：5 min。LC梯度：10% B保持0.5 min；然後3.5 min內10%至90%；然後0.01 min內90%至100%；然後100%保持0.49 min；然後0.01 min內100%至10%；在10%下保持0.49 min。流動速率：在25℃下1 mL/min。偵測波長：214 nm、254 nm。 Ÿ MS：G6120A，四極桿LC/MS，離子源：API-ESI，TIC：70~1000 m/z，碎裂器(Fragmentor)：70，乾燥氣體流量：12 L/min，霧化器壓力：36 psi，乾燥氣體溫度：350℃，Vcap：3000 V。
製備型HPLC通用方法： Ÿ HPLC儀器：Shimadzu 20AP UV偵測器：SPD-20A。UV波長：214 nm及254 nm。 Ÿ 條件1：流動相A：具有0.1%三氟乙酸之水；流動相B：甲醇。 Ÿ 條件2：流動相A：具有0.1%三氟乙酸之水；流動相B：乙腈。 Ÿ 管柱：Agilent 10製備型C18 250 x 21.2 mm。管柱溫度：周圍溫度 Ÿ LC梯度：20 min內20%至85%；然後0.01 min內85%至100%；然後100%保持5 min；然後0.01 min內100%至20%；在20%下保持5 min。 Ÿ LC流動速率：20 mL/min二元泵。 實例1：前體化合物及中間物之合成 中間物1及中間物2之合成
Figure 02_image1155
步驟1：4-羥基吡咯啶-1,3-二羧酸1-(第三丁酯)3-乙酯
向4-側氧基吡咯啶-1,3-二羧酸1-(第三丁酯)3-乙酯(30.0 g，0.117 mol)於MeOH (500 mL)中之溶液添加NaBH 3CN (8.04 g，0.128 mol)。攪拌滴加HCl水溶液(1M，110 mL)，將pH維持在~3至4。當該添加完成時，將該反應物攪拌5 h並用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用NaHCO 3水溶液，鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥並在真空中濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析術(20% EtOAc/PE)純化以產生呈無色油之產物(27.0 g，89.4%)。LCMS m/z = 260.1 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.57 - 4.49 (m, 1H), 4.17 (dq, J = 7.2, 1.6 Hz, 2H), 3.78 - 3.41 (m, 3H), 3.37 - 2.64 (m, 3H), 1.44 (app d, J = 1.4 Hz, 9H), 1.32 - 1.19 (m, 3H)。
步驟2：2,5-二氫-1H-吡咯-1,3-二羧酸1-(第三丁酯)3-乙酯
在0℃下向4-羥基吡咯啶-1,3-二羧酸1-(第三丁酯)3-乙酯(27.0 g，0.104 mol)及PPh 3(32.8 g，0.125 mol)於無水甲苯(300 mL)中之溶液滴加DIAD (25.3 g，0.125 mol)。容許將該混合物升溫至室溫並攪拌整夜。在真空下去除溶劑及殘餘物藉由管柱層析術(10% EtOAc/PE)純化以產生呈無色油之產物(19.0 g，76.4%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.77 (dt, J = 13.4, 1.9 Hz, 1H), 4.23 - 4.07 (m, 6H), 1.41 (d, J = 2.3 Hz, 9H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟3：4-(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基乙基)吡咯啶-1,3-二羧酸1-(第三丁酯)3-乙酯
向2,5-二氫-1H-吡咯-1,3-二羧酸1-(第三丁酯)3-乙酯(19.0 g，0.079 mol)及2-氰基乙酸乙酯(17.8 g，0.157 mol)於DMF (250 mL)中之溶液添加KOH (8.83 g，0.158 mol)。將該混合物攪拌4 h，然後用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水及鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥並在真空中濃縮。粗產物藉由管柱層析術(30% EtOAc/PE)純化以產生呈無色油之產物(19.8 g，71%)。1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 4.38 - 4.19 (m, 4H), 3.85 - 3.38 (m, 6H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 1.54 - 1.50 (m, 9H), 1.42 - 1.23 (m, 6H)。
步驟4：4-側氧基八氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2,7-二羧酸2-(第三丁酯)7-乙酯
向4-(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基乙基)吡咯啶-1,3-二羧酸1-(第三丁酯)3-乙酯(19.8 g，0.056 mol)於EtOH (250 mL)中之溶液添加雷氏鎳(5 g)。在H 2氣氛下將所得混合物攪拌整夜。使該反應混合物濾過矽藻土墊並在真空中濃縮濾液。粗產物藉由管柱層析術(50% EtOAc/PE)純化以產生呈無色油之產物(13.9 g，79%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 4.25 - 4.14 (m, 2H), 3.84 - 3.33 (m, 6H), 3.28 - 2.67 (m, 3H), 1.46 (d, J = 3.7 Hz, 9H), 1.28 (dt, J = 7.2, 3.0 Hz, 3H)。
步驟5：八氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2,7-二羧酸2-(第三丁酯)7-乙酯(中間物1)及(中間物2)
向4-側氧基八氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2,7-二羧酸2-(第三丁酯)7-乙酯(13.9 g，0.044 mol)及PhSiH 3(12.11g, 0.112 mol)於無水甲苯(300 mL)中之溶液添加NiCl 2(dme) (1.23 g，0.006 mol)。在回流下在N 2下將該混合物加熱整夜。去除溶劑並將殘餘物溶解於EtOAc中。有機相用NaHCO 3水溶液及鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥並在真空中濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析術(2.5% MeOH/DCM)純化以產生作為第一溶析之非對映異構體之中間物1 (4.0 g，30%)及第二溶析之非對映異構體之中間物2 (2.1 g，14%)。中間物1：LCMS m/z = 299.1 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 4.16 - 4.04 (m, 2H), 3.36 - 3.18 (m, 4H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.38 - 2.28 (m, 2H), 1.43 - 1.37 (m, 9H), 1.24 - 1.17 (m, 3H)。中間物2：LCMS m/z = 299.1 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 4.21 - 4.10 (m, 2H), 3.46 - 3.34 (m, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.18 - 3.00 (m, 2H), 2.95 - 2.68 (m, 4H), 2.41 - 2.22 (m, 2H), 1.50 - 1.43 (m, 9H), 1.30 - 1.23 (m, 3H)。
4-(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基乙基)吡咯啶-1,3-二羧酸1-(第三丁酯)3-乙酯之替代合成
Figure 02_image1157
步驟1：4-(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基)吡咯啶-1,3-二羧酸1-(第三丁酯)3-乙酯。在N 2下將4-側氧基吡咯啶-1,3-二羧酸1-(第三丁酯)3-乙酯(20.0 g，0.078 mol)、2-氰基乙酸乙酯(8.8 g，0.093 mol)及哌啶(20.0 g，0.078 mol)之混合物攪拌2天。在真空中濃縮所得混合物及粗產物藉由管柱層析術(6% EtOAc/PE)純化以提供呈黃色油之產物(8.11 g，29.6%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 4.66 - 4.49 (m, 1H), 4.46 - 3.60 (m, 8H), 1.53 - 1.44 (m, 9H), 1.39 - 1.22 (m, 6H)。
步驟2：4-(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基乙基)吡咯啶-1,3-二羧酸1-(第三丁酯)3-乙酯
向InCl 3(204 mg，0.92 mmol)及NaBH 4(387 mg，10.2 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液添加4-(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基)吡咯啶-1,3-二羧酸1-(第三丁酯)3-乙酯(2.4 g，6.8 mmol)於乙腈(15 mL)中之溶液。在室溫下將該混合物攪拌3 h。該反應混合物用水淬滅並用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水，鹽水清洗，並經Na 2SO 4乾燥。去除溶劑及粗產物藉由管柱層析術(30% EtOAc/PE)純化以提供呈無色油之產物(1.5 g，62.2%)。LCMS m/z = 299.1 [M-tBu+H] +； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 4.39 - 4.17 (m, 4H), 3.85 - 3.65 (m, 2H), 3.64 - 3.35 (m, 4H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 1.55 - 1.48 (m, 9H), 1.41 - 1.28 (m, 6H)。 (S)-2-胺基-N-甲基-5-苯基戊醯胺之合成
Figure 02_image1159
步驟1：(S)-(1-(甲胺基)-1-側氧基-5-苯基戊-2-基)胺甲酸第三丁基酯
在室溫下將(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-苯基戊酸(3.0 g，10.2 mmol)、HATU (5.83 g，15.3 mmol)及DIEA (5.3 g，40.8 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液攪拌30 min，然後添加鹽酸甲胺(830 mg，12.3 mmol)並將該混合物再攪拌6 h。添加水並藉由過濾收集沈澱，然後用水清洗並在真空下乾燥以提供呈白色固體之產物(2.1 g，67%)。LCMS m/z = 307.2 [M+H] +。
步驟2：(S)-2-胺基-N-甲基-5-苯基戊醯胺
向(S)-(1-(甲胺基)-1-側氧基-5-苯基戊-2-基)胺甲酸第三丁基酯(2.1 g，6.85 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液添加HCl (4M於二噁烷中，20 mL)並在室溫下將該混合物攪拌2 h。去除溶劑以提供呈白色固體之產物(1.65 g，定量)。LCMS m/z = 207.1 [M+H] +。 (S)-2-胺基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基丙醯胺之合成
使用與針對(S)-2-胺基-N-甲基-5-苯基戊醯胺之合成描述類似之方法製備，起始於(第三丁氧基羰基)-L-色胺酸代替(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-苯基戊酸。LCMS m/z = 218.0 [M+H] +。 (R)-2-胺基-N-甲基-3-苯基丙醯胺之合成
使用與針對(S)-2-胺基-N-甲基-5-苯基戊醯胺之合成描述類似之方法製備，起始於(第三丁氧基羰基)-D-苯基丙胺酸代替(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-苯基戊酸。LCMS m/z = 179.1 [M+H] +。 (R)-2-胺基-3-(4-羥基苯基)-N-甲基丙醯胺之合成
使用與針對(S)-2-胺基-N-甲基-5-苯基戊醯胺之合成描述類似之方法製備，起始於(第三丁氧基羰基)-D-酪胺酸代替(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-苯基戊酸。LCMS m/z = 195.2 [M+H] +。 (R)-2-胺基-3-(4-羥基苯基)-N-甲基丙醯胺之合成
使用與針對(S)-2-胺基-N-甲基-5-苯基戊醯胺之合成描述類似之方法製備，起始於(第三丁氧基羰基)-L-苯基丙胺酸代替(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-苯基戊酸。LCMS m/z = 179.2 [M+H] +。 4-(2-環丙基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸之合成
Figure 02_image1161
步驟1：4-(2-環丙基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯
向4-羥基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(100 mg，0.55 mmol)於無水THF (3 mL)中之溶液添加2-環丙基乙-1-醇(57 mg，0.66 mmol)及PPh 3(288 mg，1.10 mmol)。在0℃下攪拌10 min，添加DIAD (166 mg，082 mmol)及容許將該反應混合物升溫至室溫並再攪拌2 h。添加水及水層用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。去除溶劑及殘餘物藉由製備型TLC (50% PE/EtOAc)純化以提供呈白色固體之4-(2-環丙基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(80 mg，59%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.63 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 1.5 Hz, 6H), 1.71 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 0.96 - 0.84 (m, 1H), 0.53 - 0.45 (m, 2H), 0.18 - 0.11 (m, 2H)。
步驟2：4-(2-環丙基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸()
向4-(2-環丙基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(80 mg，0.32 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液添加NaOH水溶液(1M，0.5 mL)。將所得混合物攪拌3 h。濃縮後獲得之殘餘物用水稀釋並藉由添加1M HCl將pH調整至~1。水層用EtOAc萃取三次及經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。去除溶劑後獲得呈白色固體之4-(2-環丙基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(50 mg，67%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.65 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.71 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 0.89 (td, J = 7.3, 4.0 Hz, 2H), 0.55 - 0.45 (m,1H), 0.22 - 0.11 (m, 2H)。 2-苯基噁唑-5-羧酸之合成
Figure 02_image1163
步驟1：N-(丙-2-炔-1-基)苯甲醯胺
向苯甲醯氯(1.0 g，7.14 mmol)及TEA (2.7 g，26.7 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液滴加丙-2-炔-1-胺(0.43 g，7.80 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌整夜。所得混合物用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水及鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥並在真空中濃縮。獲得之殘餘物藉由管柱層析術(10% EtOAc/PE)純化以提供呈無色固體之N-(丙-2-炔-1-基)苯甲醯胺(0.80 g，71.4%)。LCMS m/z = 160.1 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.92 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.58 - 7.42 (m, 3H), 4.05 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 2.5 Hz, 1H)。
步驟2：2-苯基噁唑-5-甲腈
向N-(丙-2-炔-1-基)苯甲醯胺(350 mg，2.201 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液添加Ph 3PauNTf 2(23.2 mg，0.110 mmol)、t-BuONO (680.1 mg，6.603 mmol)、N-羥基酞醯亞胺(107.6 mg，0.660 mmol)、雙(2,4-戊二酮基)鈷(42.2 mg，0.165 mmol)及氧化鎂(266.1 mg，6.603 mmol)。在50℃下將該混合物加熱3 h。在真空下去除溶劑及殘餘物藉由製備型TLC (6.6% MeOH/DCM)純化以產生呈無色油之2-苯基噁唑-5-甲腈(34 mg，9.1%)。LCMS m/z = 171.1 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (s, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 2H), 7.69 - 7.57 (m, 3H)。
步驟3：2-苯基噁唑-5-羧酸
向2-苯基噁唑-5-甲腈(35 mg，0.205 mmol)於DMSO (1 mL)及H 2O (0.5 mL)之混合物中之溶液添加NaOH (24.6 mg，0.615 mmol)。在100℃下將該混合物加熱3 h。在藉由添加1M HCl將pH調整至~1後，水層用EtOAc萃取三次。去除溶劑後獲得呈白色固體之2-苯基噁唑-5-羧酸(34 mg，87.2%)。LCMS m/z = 190.0 [M+H] +。 3-甲氧基-4-胺磺醯基苯甲酸之合成
Figure 02_image1165
向2-甲氧基-4-甲基苯磺醯胺(1.00 g，4.97 mmol)於H 2O (5 mL)中之溶液添加NaHCO 3(0.34 g，3.98 mmol)及KMnO 4(3.14g 19.88 mmol)。在100℃下將所得混合物攪拌整夜。過濾後，藉由添加1M HCl酸化濾液直至pH至~2，然後由EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水，鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥。去除溶劑後獲得呈白色固體之3-甲氧基-4-胺磺醯基苯甲酸(200 mg，17%)。LCMS m/z = 232.1 [M+H] +。 4-(環丙烷甲醯胺基)-3-甲氧基苯甲酸之合成
Figure 02_image1167
步驟1：4-(環丙烷甲醯胺基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯
在0℃下向4-胺基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(500 mg，2.76 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加TEA (836 mg，8.26 mmol)及環丙烷羰醯氯(346 mg，3.31 mmol)。在0℃下將所得混合物攪拌1 h。濃縮後之殘餘物藉由管柱層析術(30% EtOAc/PE)純化以提供呈白色固體之4-(環丙烷甲醯胺基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(400 mg，58.2%)。LCMS m/z = 250.1 [M+H] +。
步驟2：4-(環丙烷甲醯胺基)-3-甲氧基苯甲酸
向4-(環丙烷甲醯胺基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(150.0 mg，0.60 mmol)於THF (2 mL)及H 2O (2 mL)之混合物中之溶液添加LiOH (43 mg，1.8 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌3 h。藉由添加1M HCl將反應混合物之pH調整至~2，然後用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水及鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥。去除溶劑後獲得呈白色固體之4-(環丙烷甲醯胺基)-3-甲氧基苯甲酸(140 mg，98.9%)。LCMS m/z = 236.0 [M+H] +。 3-甲氧基-4-(甲基磺醯胺基)苯甲酸之合成
Figure 02_image1169
步驟1：3-甲氧基-4-(甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-胺基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(500 mg，2.7 mmol)於DCM (5 mL)及吡啶(0.5 mL)中之溶液添加甲磺醯氯(720 mg，4.2 mmol)及DMAP (20 mg，0.135 mmol)。將所得混合物攪拌4 h。添加水及水層用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。濃縮後之殘餘物藉由管柱層析術(2% MeOH/DCM)純化以提供呈白色固體之3-甲氧基-4-(甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(680 mg，97%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.68 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 3.92 (d, J = 13.0 Hz, 6H), 3.03 (s, 3H)。
步驟2：3-甲氧基-4-(甲基磺醯胺基)苯甲酸
向3-甲氧基-4-(甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(680 mg，2.62 mmol)於MeOH (10 mL)及THF (5 mL)中之溶液添加LiOH (275 mg，6.55 mmol)。將該混合物攪拌2 h。在真空下去除溶劑及獲得之殘餘物用水稀釋並藉由添加1M HCl將pH調整至~1。水層用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水及鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥並去除溶劑以提供呈白色固體之3-甲氧基-4-(甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(563 mg，87.8%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 6.83 (t, J = 1.0 Hz, 2H), 6.77 - 6.69 (m, 1H), 3.14 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.20 (d, J = 1.0 Hz, 3H)。 (3-胺基哌啶-1-基)(苯基)甲酮鹽酸鹽之合成
Figure 02_image1171
步驟1：(1-苯甲醯基哌啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯。向哌啶-3-基胺甲酸第三丁基酯(300 mg，1.5 mmol)於DMA (5 mL)中之溶液添加苯甲酸(275.0 mg，28.2 mmol)、EDCI (430.7 mg，2.25 mmol)、HOBt (243 mg，1.85 mmol)及DIPEA (232.3 mg，1.85 mmol)。將所得混合物攪拌整夜。將水添加至反應混合物內，然後用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水，鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥。濃縮後之殘餘物藉由管柱層析術(10% EtOAc/PE)純化以提供呈白色固體之(1-苯甲醯基哌啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(367 mg，81%)。LCMS m/z =305.2 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.54 - 7.31 (m, 5H), 3.46 (d, J = 58.1 Hz, 2H), 3.05 (d, J = 47.2 Hz, 2H), 2.11 - 1.68 (m, 3H), 1.66 - 1.20 (m, 12H)。
步驟2：(3-胺基哌啶-1-基)(苯基)甲酮鹽酸鹽。向(1-苯甲醯基哌啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(367 mg，1.2 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加HCl (4M於二噁烷中，3 mL)。將所得混合物攪拌4 h。去除溶劑以提供(3-胺基哌啶-1-基)(苯基)甲酮鹽酸鹽(390 mg，定量)。LCMS m/z = 205.1 [M+H] +。 1-(3-胺基哌啶-1-基)-2-苯基乙-1-酮鹽酸鹽之合成
Figure 02_image1173
步驟1：(1-(2-苯乙醯基)哌啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯
向哌啶-3-基胺甲酸第三丁基酯(200 mg，1.0 mmol)於DMA (5 mL)中之溶液添加2-苯基乙酸(204.0 mg，1.5 mmol)、EDCI (287.1 mg，1.5 mmol)、HOBt (162.0 mg，1.2 mmol)及DIPEA (154.9 mg，1.2 mmol)。將所得混合物攪拌整夜。將水添加至反應混合物內，然後用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。去除溶劑及殘餘物藉由管柱層析術(10% EtOAc/PE)純化以提供呈白色固體之(1-(2-苯乙醯基)哌啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(234 mg，74%)。LCMS m/z =319.2 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.39 - 7.17 (m, 5H), 3.94 - 3.66 (m, 4H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 2.01 - 1.66 (m, 1H), 1.57 - 1.36 (m, 12H)。
步驟2：1-(3-胺基哌啶-1-基)-2-苯基乙-1-酮鹽酸鹽
向(1-(2-苯乙醯基)哌啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(367 mg，1.2 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加HCl (4M於二噁烷中，3 mL)。將所得混合物攪拌4 h。去除溶劑以提供1-(3-胺基哌啶-1-基)-2-苯基乙-1-酮鹽酸鹽(240 mg，定量)。LCMS m/z = 219.1 [M+H] +。 (S)-2-胺基-N-甲基-5-(吡啶-2-基)戊醯胺之合成
Figure 02_image1175
步驟1：(S)-(1-(甲胺基)-1-側氧基戊-4-炔-2-基)胺甲酸第三丁基酯
向鹽酸甲胺(950 mg，14.07 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液添加(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)戊-4-炔酸(2.0 g，9.38 mmol)、EDCI (2.7 g，14.07 mmol)、HOBt (1.9 g，14.07 mmol)及DIPEA (3.6 g，28.14 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌4 h。添加水及水層用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。去除溶劑及殘餘物藉由管柱層析術(5% MeOH/DCM)純化以提供呈白色固體之(S)-(1-(甲胺基)-1-側氧基戊-4-炔-2-基)胺甲酸第三丁基酯(1.6 g，76%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 4.18 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.67 - 2.60 (m, 1H) 2.58 - 2.49 (m, 1H), 2.36 (s, 1H), 1.45 (s, 9H)。
步驟2：(S)-(1-(甲胺基)-1-側氧基-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔-2-基)胺甲酸第三丁基酯。在100℃下在N 2氣氛下將(S)-(1-(甲胺基)-1-側氧基戊-4-炔-2-基)胺甲酸第三丁基酯(300 mg，1.33 mmol)、2-溴吡啶(210 mg，1.33 mmol)、Pd(PPh 3) 4(116 mg，0.13 mmol)、CsF (445 mg，2.93 mmol)、CuI (25 mg，0.13 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物加熱3 h。添加水及水層用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。去除溶劑及殘餘物藉由製備型TLC (7% MeOH/DCM)純化以提供呈棕色油之(S)-(1-(甲胺基)-1-側氧基-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔-2-基)胺甲酸第三丁基酯(142 mg，35%)。LCMS m/z = 304 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.47 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.80 (tt, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 4.32 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.95 - 2.81 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.44 (d, J = 0.9 Hz, 9H)。
步驟3：(S)-(1-(甲胺基)-1-側氧基-5-(吡啶-2-基)戊-2-基)胺甲酸第三丁基酯。向(S)-(1-(甲胺基)-1-側氧基-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔-2-基)胺甲酸第三丁基酯(100 mg，0.33 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液添加Pd/C (10%，10 mg)。在H 2氣氛下將所得混合物攪拌3 h。使該反應混合物濾過矽藻土，去除溶劑及殘餘物藉由製備型TLC (7% MeOH/DCM)純化以提供呈無色油之(S)-(1-(甲胺基)-1-側氧基-5-(吡啶-2-基)戊-2-基)胺甲酸第三丁基酯(30 mg，33%)。LCMS m/z = 308 [M+H] +。
步驟4：(S)-2-胺基-N-甲基-5-(吡啶-2-基)戊醯胺
向(S)-(1-(甲胺基)-1-側氧基-5-(吡啶-2-基)戊-2-基)胺甲酸第三丁基酯(30 mg，0.098 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液添加HCl (4M於二噁烷中，1 mL)。在室溫下將所得混合物攪拌3 h。在減壓下去除溶劑以提供(S)-2-胺基-N-甲基-5-(吡啶-2-基)戊醯胺(22 mg，定量)。LCMS m/z = 208 [M+H] +。 (2R,3R)-2-胺基-3-(苯甲氧基)-N-甲基丁醯胺之合成
Figure 02_image1177
步驟1：(第三丁氧基羰基)-D-別蘇胺酸
向D-別蘇胺酸(1.0 g，8.4 mmol)於THF及H 2O (10 mL/2 mL)之混合物中之溶液添加K 2CO 3(2.3 g，16.8 mmol)及Boc酸酐(2.0 g，9.2 mmol)。將所得混合物攪拌整夜。添加水及水層用EtOAc萃取。經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。去除溶劑以提供呈黃色油之(第三丁氧基羰基)-D-別蘇胺酸(700 mg，39%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.08 (d, J = 5.5 Hz, 3H)。
步驟2：O-苯甲基-N-(第三丁氧基羰基)-D-別蘇胺酸
在0℃下向(第三丁氧基羰基)-D-別蘇胺酸(700 mg，3.2 mmol)於DMF (5.0 mL)中之溶液分批添加NaH (270 mg，6.7 mmol)。在攪拌1 h後，添加BnBr (544 mg，3.2 mmol)並將反應混合物再攪拌14 h。去除溶劑及殘餘物藉由RP管柱純化以提供呈白色固體之O-苯甲基-N-(第三丁氧基羰基)-D-別蘇胺酸(345 mg，35%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.38 - 7.23 (m, 5H), 4.63 - 4.51 (m, 2H), 4.46 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.92 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
步驟3：((2R,3R)-3-(苯甲氧基)-1-(甲胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲酸第三丁基酯
向O-苯甲基-N-(第三丁氧基羰基)-D-別蘇胺酸(100 mg，0.32 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液添加CH 3NH 2.HCl (26 mg，0.39 mmol)、EDCI (93 mg，0.48 mmol)、HOBt (66 mg，0.48 mmol)及DIPEA (209 mg，1.62 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌14 h。添加水及水層用EtOAc萃取。經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。去除溶劑及殘餘物藉由管柱層析術(1% MeOH/DCM)純化以提供呈白色固體之((2R,3R)-3-(苯甲氧基)-1-(甲胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲酸第三丁基酯(80 mg，80%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.35 - 7.21 (m, 5H), 4.52 (q, J = 11.5 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.45 - 2.30 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.19 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。
步驟4：(2R,3R)-2-胺基-3-(苯甲氧基)-N-甲基丁醯胺。向((2R,3R)-3-(苯甲氧基)-1-(甲胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲酸第三丁基酯(80 mg，0.25 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液添加TFA (0.5 mL)。將所得混合物攪拌3 h。在減壓下去除溶劑以提供(2R,3R)-2-胺基-3-(苯甲氧基)-N-甲基丁醯胺(55 mg，定量)。此產物直接用於下一步驟中。 (2S,3S)-2-胺基-3-(苯甲氧基)-N-甲基丁醯胺之合成
Figure 02_image1179
使用與針對(2R,3R)-2-胺基-3-(苯甲氧基)-N-甲基丁醯胺之合成描述類似之方法製備。LCMS m/z = 223.1 [M+H] +。 (S)-2-胺基-5-環戊基-N-甲基戊醯胺之合成
Figure 02_image1181
步驟1：(S)-(5-環戊基-1-(甲胺基)-1-側氧基戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯。向(S)-(1-(甲胺基)-1-側氧基戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯(200 mg，0.877 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液添加乙烯基環戊烷(169 mg，1.754 mmol)及格拉布觸媒(150 mg，0.17 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌12 h。添加水及水層用EtOAc萃取。經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。去除溶劑及殘餘物藉由管柱層析術(33% EtOAc/PE)純化以提供呈白色固體之(S)-(5-環戊基-1-(甲胺基)-1-側氧基戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯(58 mg，22%)。LCMS m/z = 297 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 5.61 - 5.17 (m, 2H), 4.05 - 3.84 (m, 1H), 2.72 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.32 (ddt, J = 61.8, 14.6, 7.8 Hz, 3H), 1.81 - 1.52 (m, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.34 - 1.24 (m, 2H)。
步驟2：(S)-(5-環戊基-1-(甲胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺甲酸第三丁基酯
向(S)-(5-環戊基-1-(甲胺基)-1-側氧基戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯(58 mg，0.196 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液添加10% Pd/C (10 mg)。在室溫下在H 2氣氛下將所得混合物攪拌3 h。濃縮通過矽藻土墊之濾液以提供呈白色固體之(S)-(5-環戊基-1-(甲胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺甲酸第三丁基酯(50 mg，99%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 3.97 (dd, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.87 - 1.47 (m, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.41 - 0.82 (m, 7H)。
步驟3：(S)-2-胺基-5-環戊基-N-甲基戊醯胺
向(S)-(5-環戊基-1-(甲胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺甲酸第三丁基酯(50 mg，0.167 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液添加HCl (4M於二噁烷中，1 ml)。在室溫下將該混合物攪拌3 h。濃縮該混合物以提供(S)-2-胺基-5-環戊基-N-甲基戊醯胺。 (S)-2-胺基-N-甲基-5-(4-(三氟甲基)環己基)戊醯胺之合成
Figure 02_image1183
步驟1：三氟甲磺酸4-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基酯
在-78℃下向4-(三氟甲基)環己-1-酮(500 mg，3.01 mmol)於THF (8 mL)中之溶液滴加LiHMDS (3.6 mL，3.61 mmol)並攪拌30分鐘。然後向其添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺(1.18 g，3.31 mmol)於THF (1 mL)中之溶液並在室溫下將該混合物攪拌整夜。添加水及水層用EtOAc萃取。經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。去除溶劑及殘餘物藉由管柱層析術(2% MeOH/DCM)純化以提供三氟甲磺酸4-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基酯(400 mg，45%)。 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 5.81 - 5.76 (m, 1H), 2.55 - 2.39 (m, 3H), 2.38 - 2.25 (m, 2H), 2.15 (ddt, J = 13.1, 4.9, 2.5 Hz, 1H), 1.77 (dtd, J = 13.0, 11.1, 6.3 Hz, 1H)。
步驟2：((2S,E)-1-(甲胺基)-1-側氧基-5-(4-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基)戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯
在70℃下將三氟甲磺酸4-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基酯(250 mg，0.838 mmol)、(S)-(1-(甲胺基)-1-側氧基戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯(172 mg，0.755 mmol)、Pd(OAc) 2(19 mg，0.084 mmol)及NaHCO 3(211 mg，2.52 mmol)於DMF/H 2O(4mL/1 mL)中之混合物攪拌整夜。添加水及水層用EtOAc萃取。經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。去除溶劑及殘餘物藉由管柱層析術(1.5% MeOH/DCM)純化以提供((2S,E)-1-(甲胺基)-1-側氧基-5-(4-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基)戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯(120 mg，38%)。LCMS m/z = 377 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.23 - 5.63 (m, 2H), 5.56 - 4.80 (m, 2H), 4.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.60 - 2.26 (m, 3H), 2.27 - 1.92 (m, 3H), 1.48 - 1.39 (m, 9H), 1.29 - 1.23 (m, 2H)。
步驟3：(S)-(1-(甲胺基)-1-側氧基-5-(4-(三氟甲基)環己基)戊-2-基)胺甲酸第三丁基酯
向((2S,E)-1-(甲胺基)-1-側氧基-5-(4-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基)戊-4-烯-2-基)胺甲酸酯(120 mg，0.319 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液添加10% Pd/C (12 mg)。在H 2下將所得混合物攪拌整夜。使該混合物濾過矽藻土墊並自濾液去除溶劑以提供(S)-(1-(甲胺基)-1-側氧基-5-(4-(三氟甲基)環己基)戊-2-基)胺甲酸第三丁基酯(100 mg，83%)。LCMS m/z = 381 [M+H] +。
步驟4：(S)-2-胺基-N-甲基-5-(4-(三氟甲基)環己基)戊醯胺
向(S)-(1-(甲胺基)-1-側氧基-5-(4-(三氟甲基)環己基)戊-2-基)胺甲酸第三丁基酯(100 mg，0.263 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液添加TFA (3 mL)。將該混合物攪拌3 h。去除溶劑以提供(S)-2-胺基-N-甲基-5-(4-(三氟甲基)環己基)戊醯胺(76 mg，定量)。LCMS m/z = 281 [M+H] +。 (S)-2-胺基-5-環庚基-N-甲基戊醯胺之合成
使用與針對(S)-2-胺基-N-甲基-5-(4-(三氟甲基)環己基)戊醯胺之合成描述類似之方法製備，起始於環庚酮，代替4-(三氟甲基)環己-1-酮。LCMS m/z = 227.1 [M+H] +。 (S)-2-胺基-N,6,6-三甲基庚醯胺之合成
Figure 02_image1185
步驟1：(S,E)-(6,6-二甲基-1-(甲胺基)-1-側氧基庚-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯
向(S)-(1-(甲胺基)-1-側氧基戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯(500 mg，2.19 mmol)及3,3-二甲基丁-1-烯(992.0 mg，10.9 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液添加第2代霍維達-格拉布觸媒(274.4 mg，0.428 mmol)。在100℃下將該混合物攪拌兩天。在真空中濃縮所得混合物。去除溶劑及殘餘物藉由管柱層析術(25% EtOAc/PE)純化以提供呈無色油之(S,E)-(6,6-二甲基-1-(甲胺基)-1-側氧基庚-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯(85.0 mg，14%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.15 (s, 1H), 5.56 (m, 1H), 5.41 - 5.04 (m, 1H), 2.80 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.54 - 2.22 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.98 (s, 9H)。
步驟2：(S)-(6,6-二甲基-1-(甲胺基)-1-側氧基庚-2-基)胺甲酸第三丁基酯
向(S,E)-(6,6-二甲基-1-(甲胺基)-1-側氧基庚-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯(85 mg，0.299 mmol)於MeOH ( 3 mL)中之溶液添加Pd/C (10 mg)。在H 2氣氛下將該混合物攪拌8 h。使該混合物濾過矽藻土墊並自濾液去除溶劑以提供呈無色油之(S)-(6,6-二甲基-1-(甲胺基)-1-側氧基庚-2-基)胺甲酸第三丁基酯(76.0 mg，80%)。LCMS m/z = 287 [M+H] +。
步驟3：(S)-2-胺基-N,6,6-三甲基庚醯胺
向(S)-(6,6-二甲基-1-(甲胺基)-1-側氧基庚-2-基)胺甲酸第三丁基酯(76.0 mg，0.27 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加HCl (4 M於二噁烷中，3 mL)。將所得混合物攪拌3 h。去除溶劑以提供(S)-2-胺基-N,6,6-三甲基庚醯胺(80 mg，定量)。LCMS m/z = 186 [M+H] +。 (S)-2-胺基-N,6-二甲基庚醯胺之合成
使用與針對(S)-2-胺基-N,6,6-三甲基庚醯胺之合成描述類似之方法製備，使用3-甲基丁-1-烯及格拉布觸媒分別代替3,3-二甲基丁-1-烯及霍維達-格拉布觸媒。在真空中去除溶劑及粗產物直接用以合成另外化合物。 (S)-2-胺基-5-環己基-N-甲基戊醯胺之合成
使用與針對(S)-2-胺基-N,6,6-三甲基庚醯胺之合成描述類似之方法製備，使用乙烯基環己烷及格拉布觸媒分別代替3,3-二甲基丁-1-烯及霍維達-格拉布觸媒。LCMS m/z = 213.1 [M+H] +。 2-胺基-N-(3-苯丙基)乙醯胺之合成
Figure 02_image1187
步驟1：(2-側氧基-2-((3-苯丙基)胺基)乙基)胺甲酸第三丁基酯
向(第三丁氧基羰基)甘胺酸(500 mg，2.85 mmol)、EDCI (821 mg，4.28 mmol)及HOBt (463 mg，3.42 mmol)於DMA (10 mL)中之溶液添加3-苯基丙-1-胺(424 mg，3.14 mmol)及DIEA (1.11 g，8.56 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌整夜。添加水及水層用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水及鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥並在真空中去除溶劑。粗產物藉由管柱層析術(2.5% MeOH/DCM)純化以產生(2-側氧基-2-((3-苯丙基)胺基)乙基)胺甲酸第三丁基酯(538 mg，64%)。LCMS m/z =293.3 [M+H] +。
步驟2：2-胺基-N-(3-苯丙基)乙醯胺
將(2-側氧基-2-((3-苯丙基)胺基)乙基)胺甲酸第三丁基酯(500 mg，1.71 mmol)於HCl (4M於二噁烷中，5 mL)中之溶液攪拌1 h。在真空中去除揮發物以產生2-胺基-N-(3-苯丙基)乙醯胺(486 mg，定量)。
(S)-2-胺基-N-甲基-N-(3-苯丙基)丙醯胺之合成
使用與針對2-胺基-N-(3-苯丙基)乙醯胺之合成描述類似之方法製備，起始於N-甲基-3-苯基丙-1-胺及(第三丁氧基羰基)-L-丙胺酸。LCMS m/z = 221.3 [M+H] +。 2-胺基-N-甲基-N-(3-苯丙基)乙醯胺之合成。使用與針對2-胺基-N-(3-苯丙基)乙醯胺之合成描述類似之方法製備，起始於N-甲基-3-苯基丙-1-胺及(第三丁氧基羰基)甘胺酸。LCMS m/z = 207.2 [M+H] +。 (2S,3R)-2-胺基-3-(環己基甲氧基)-N-甲基丁醯胺之合成
Figure 02_image1189
步驟1：N-(第三丁氧基羰基)-O-(環己基甲基)-L-蘇胺酸
向O-苯甲基-N-(第三丁氧基羰基)-L-蘇胺酸(400 mg，1.29 mmol)於IPA (15 mL)中之溶液添加Rh-Al 2O 3(5%，50 mg)。在H 2下將所得混合物攪拌整夜。使該反應混合物濾過矽藻土墊，去除溶劑及殘餘物藉由管柱層析術(10% MeOH/DCM)純化以提供呈無色油之N-(第三丁氧基羰基)-O-(環己基甲基)-L-蘇胺酸(390 mg，95.6%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 4.09 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.04 - 3.94 (m, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 1.79 - 1.62 (m, 4H), 1.53 - 1.40 (m, 9H), 1.34 - 1.09 (m, 8H), 1.00 - 0.81 (m, 2H)。
步驟2：((2S,3R)-3-(環己基甲氧基)-1-(甲胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲酸第三丁基酯
向N-(第三丁氧基羰基)-O-(環己基甲基)-L-蘇胺酸(390 mg，1.24 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液添加鹽酸甲胺(167 mg，2.47 mmol)、EDCI (357 mg，1.86 mmol)、HOBt (202 mg，1.49 mmol)及DIPEA (320 mg，2.47 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌整夜。添加水及水層用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。去除溶劑及殘餘物藉由管柱層析術(1.9% MeOH/DCM)純化以提供呈白色固體之((2S,3R)-3-(環己基甲氧基)-1-(甲胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲酸第三丁基酯(360 mg，88%)。LCMS m/z = 329.3 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.53 (br, 1H), 5.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.41 - 3.21 (m, 2H), 2.83 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.75 - 1.61 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.29 - 1.04 (m, 6H), 0.96 - 0.83 (m, 2H)。
步驟3：(2S,3R)-2-胺基-3-(環己基甲氧基)-N-甲基丁醯胺
向((2S,3R)-3-(環己基甲氧基)-1-(甲胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲酸第三丁基酯(350 mg，1.06 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液添加TFA (1 mL)。將所得混合物攪拌2 h。去除溶劑以提供(2S,3R)-2-胺基-3-(環己基甲氧基)-N-甲基丁醯胺(370 mg，定量)。LCMS m/z = 229.2 [M+H] +。 (2R,3R)-2-胺基-3-(環己基甲氧基)-N-甲基丁醯胺之合成
Figure 02_image1191
步驟1：N-(第三丁氧基羰基)-O-(環己基甲基)-D-別蘇胺酸
向O-苯甲基-N-(第三丁氧基羰基)-D-別蘇胺酸(70 mg，0.22 mmol)於IPA (2 mL)中之溶液添加Rh-Al 2O 3(5%，20 mg)。在H 2氣氛下將所得混合物攪拌整夜。使該反應混合物濾過矽藻土並去除溶劑以提供呈無色油之N-(第三丁氧基羰基)-O-(環己基甲基)-D-別蘇胺酸(50 mg，71%)。LCMS m/z = 316.1 [M+H] +。
步驟2：((2R,3R)-3-(環己基甲氧基)-1-(甲胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲酸第三丁基酯
向N-(第三丁氧基羰基)-O-(環己基甲基)-D-別蘇胺酸(50 mg，0.16 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液添加鹽酸甲胺(13 mg，0.19 mmol)、EDCI (46 mg，0.24 mmol)、HOBt (32 mg，0.24 mmol)及DIPEA (62 mg，0.48 mmol)。將所得混合物攪拌整夜。添加水及水層用EtOAc萃取。經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。去除溶劑及殘餘物藉由管柱層析術(2% MeOH/DCM)純化以提供呈白色固體之((2R,3R)-3-(環己基甲氧基)-1-(甲胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲酸第三丁基酯(38 mg，73%)。LCMS m/z = 329.3 [M+H] +。
步驟3：(2R,3R)-2-胺基-3-(環己基甲氧基)-N-甲基丁醯胺
向((2R,3R)-3-(環己基甲氧基)-1-(甲胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲酸第三丁基酯(38 mg，0.12 mmol)於DCM (1 mL)及MeOH (1 mL)之混合物中之溶液添加TFA (1 mL)。將所得混合物攪拌2 h。在減壓下去除溶劑以提供呈黃色油之(2R,3R)-2-胺基-3-(環己基甲氧基)-N-甲基丁醯胺(27 mg，定量)。LCMS m/z = 229.2 [M+H] +。 (2S,3S)-2-胺基-3-(環己基甲氧基)-N-甲基丁醯胺之合成
Figure 02_image1193
向(2S,3S)-2-胺基-3-(苯甲氧基)-N-甲基丁醯胺(100 mg，0.45 mmol)於AcOH (2 mL)中之溶液添加PtO 2(20 mg)並在H 2(2 atm)氣氛下將該混合物攪拌整夜。使該混合物濾過矽藻土墊並濃縮濾液以提供(2S,3S)-2-胺基-3-(環己基甲氧基)-N-甲基丁醯胺(90 mg，87%)。LCMS m/z = 229.2 [M+H] +。 (S)-2-胺基-5-(4-羥基苯基)-N-甲基戊醯胺之合成
Figure 02_image1195
步驟1：1-(苯甲氧基)-4-溴苯
向4-溴酚(1 g，5.78 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液添加BnBr (1.037 g，6.07 mmol)及K 2CO 3(2.4 g，17.3 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌4 h。添加水及水層用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。去除溶劑及殘餘物藉由管柱層析術(5% MeOH/DCM)純化以提供呈白色固體之1-(苯甲氧基)-4-溴苯(1.215 g，80%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.27 (m, 7H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 5.04 (s, 2H)。
步驟2：(S,E)-(5-(4-(苯甲氧基)苯基)-1-(甲胺基)-1-側氧基戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯
向1-(苯甲氧基)-4-溴苯(100 mg，0.38 mmol)於NMP (2 mL)中之溶液添加(S)-(1-(甲胺基)-1-側氧基戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯(86.6 mg，0.38 mmol)、Pd(PPh 3) 4(22 mg，0.019 mmol)及NaOAc (62.3 mg，0.76 mmol)。在110℃下將該混合物加熱整夜。添加水及水層用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。去除溶劑及殘餘物藉由管柱層析術(50% EtOAc/PE)純化以提供呈白色固體之(S,E)-(5-(4-(苯甲氧基)苯基)-1-(甲胺基)-1-側氧基戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯(37.8 mg，24.3%)。LCMS m/z = 411.2 [M+H] +。
步驟3：(S)-(5-(4-羥基苯基)-1-(甲胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺甲酸第三丁基酯。向(S,E)-(5-(4-(苯甲氧基)苯基)-1-(甲胺基)-1-側氧基戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯(37.8 mg，0.092 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液添加Pd/C (10%，50 mg)。在H 2氣氛下將所得混合物攪拌3 h。使該反應混合物濾過矽藻土並去除溶劑以提供呈無色油之(S)-(5-(4-羥基苯基)-1-(甲胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺甲酸第三丁基酯(33 mg，定量)。LCMS m/z = 323.2 [M+H] +。
步驟4：(S)-2-胺基-5-(4-羥基苯基)-N-甲基戊醯胺
向(S)-(5-(4-羥基苯基)-1-(甲胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺甲酸第三丁基酯(33 mg，0.102 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液添加HCl (4M於二噁烷中，0.5 mL)。在室溫下將該混合物攪拌2 h。去除溶劑以提供(S)-2-胺基-5-(4-羥基苯基)-N-甲基戊醯胺(25.5 g，定量)。LCMS m/z = 223.1 [M+H] +。 (S)-2-胺基-5-(4-羥基環己基)-N-甲基戊醯胺之合成
Figure 02_image1197
步驟1：(S)-(5-(4-羥基環己基)-1-(甲胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺甲酸第三丁基酯。向(S)-(5-(4-羥基環己基)-1-(甲胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺甲酸第三丁基酯(200 mg，0.048 mmol)於IPA (1 mL)中之溶液添加Rh/Al 2O 3(5%，49 mg)。在室溫下在H 2下將該混合物攪拌2 h。使該反應混合物濾過矽藻土並濃縮濾液以提供呈無色油之(S)-(5-(4-羥基環己基)-1-(甲胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺甲酸第三丁基酯(16.7 mg，定量)。LCMS m/z = 329.2 [M+H] +。
步驟2：(S)-2-胺基-5-(4-羥基環己基)-N-甲基戊醯胺
向(S)-(5-(4-羥基環己基)-1-(甲胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺甲酸第三丁基酯(16 mg，0.048 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液添加TFA (1 mL)。在室溫下將該混合物攪拌1 h。去除溶劑以提供(S)-2-胺基-5-(4-羥基環己基)-N-甲基戊醯胺(16 mg，定量)。LCMS m/z = 226.9 [M-H] -。 2-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸之合成
Figure 02_image1199
步驟1：(4-氯-2-硝基苯基)甘胺酸第三丁基酯
向4-氯-1-氟-2-硝基苯(200 mg，1.14 mmol)於DMSO (3 mL)中之溶液添加甘胺酸第三丁基酯(164 mg，1.25 mmol)及DIPEA (294 mg，2.28 mmol)。攪拌所得混合物並整夜加熱至60℃。將水添加至反應混合物內及水層用EtOAc萃取。經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。濃縮後之殘餘物藉由管柱層析術(10% EtOAc/PE)純化以提供呈黃色固體之(4-氯-2-硝基苯基)甘胺酸第三丁基酯(1.1 g，73%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H)。
步驟2：(2-胺基-4-氯苯基)甘胺酸第三丁基酯
向(4-氯-2-硝基苯基)甘胺酸第三丁基酯(100 mg，0.33 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液添加雷氏鎳(0.2 mL)。在H 2氣氛下將所得混合物攪拌3 h。使殘餘物濾過矽藻土，去除溶劑及殘餘物藉由製備型TLC (50% PE/EtOAc)純化以提供呈淡黃色固體之(2-胺基-4-氯苯基)甘胺酸第三丁基酯(40 mg，42%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.21 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.79 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H)。
步驟3：2-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸第三丁基酯
向(2-胺基-4-氯苯基)甘胺酸第三丁基酯(20 mg，0.078 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液添加三甲氧基甲烷(10 mg，0.093 mmol)及胺磺酸(1 mg，0.008 mmol)。將所得混合物攪拌整夜。在減壓下去除溶劑及殘餘物藉由製備型TLC (50% PE/EtOAc)純化以提供呈淡黃色固體之2-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸第三丁基酯(7 mg，33%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.22 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 1.47 (s, 9H)。
步驟4：2-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸
向2-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸第三丁基酯(50 mg，0.19 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液添加TFA (1.5 mL)。將所得混合物攪拌整夜。在減壓下去除溶劑以提供呈黃色油之2-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸。LCMS m/z = 210.9 [M+H] +。 2-(6-氰基-1H-吲哚-3-基)乙酸之合成
Figure 02_image1201
步驟1：2-(6-氰基-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯
向1H-吲哚-6-甲腈(200 mg，1.41 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加2-重氮基乙酸乙酯(293 mg，2.57 mmol)及Cu(OTf) 2(62 mg，0.17 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌整夜。濃縮後之殘餘物藉由管柱層析術(10% EtOAc/PE)純化以提供呈無色油之2-(6-氰基-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯(40 mg，12.4%)。
步驟2：2-(6-氰基-1H-吲哚-3-基)乙酸
向2-(6-氰基-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯(40 mg，0.18 mmol)於THF/H 2O (1.5 mL/1.5 mL)中之溶液添加LiOH·H 2O (22.1 mg，0.53 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌3 h。藉由添加1 M HCl將水層酸化至pH =2至3並用EtOAc萃取三次。在減壓下濃縮經組合之有機相以提供呈白色固體之2-(6-氰基-1H-吲哚-3-基)乙酸(28 mg，79.8%)。LCMS m/z=199.0 [M-H] -。 2-(6-氯苯并呋喃-3-基)乙酸之合成
Figure 02_image1203
步驟1：2-(6-氯苯并呋喃-3-基)乙酸乙酯
在回流下將6-氯苯并呋喃-3(2H)-酮(169 mg，1.0 mmol)及(三苯基亞磷烷基)乙酸乙酯(524 mg，1.5 mmol)於甲苯(10mL)中之混合物加熱24 h。在真空中濃縮該反應混合物及殘餘物藉由管柱層析術(10% EtOAc/PE)純化以產生2-(6-氯苯并呋喃-3-基)乙酸乙酯(171 mg，72%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.95 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟2：2-(6-氯苯并呋喃-3-基)乙酸
在80℃下將2-(6-氯苯并呋喃-3-基)乙酸乙酯(155 mg，0.65 mmol)及KOH (55 mg，0.98 mmol)於EtOH (5 mL)中之混合物加熱1 h。藉由添加1M HCl酸化該反應混合物並用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水及鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥並在真空中濃縮以產生2-(6-氯苯并呋喃-3-基)乙酸(132 mg，96%產率)。 (S)-2-胺基-N-甲基-5-(吡啶-2-基)戊醯胺之合成
Figure 02_image1205
步驟1：(S,E)-(1-(甲胺基)-1-側氧基-5-(吡啶-3-基)戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯。在70℃下在N 2氣氛下將(S)-(1-(甲胺基)-1-側氧基戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯(50 mg，0.22 mmol)、3-溴吡啶(31 mg，0.20 mmol)、Pd(OAc) 2(5 mg)、NaHCO 3(55 mg，0.66 mmol)於DMF/H 2O (1 mL/0.2 mL)中之混合物加熱4 h。添加水及水層用EtOAc萃取。經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。去除溶劑及殘餘物藉由製備型TLC (8% MeOH/DCM)純化以提供呈黃色油之(S,E)-(1-(甲胺基)-1-側氧基-5-(吡啶-3-基)戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯(24 mg，35%)。LCMS m/z = 306.1[M+H] +。
步驟2：(S)-(1-(甲胺基)-1-側氧基-5-(吡啶-3-基)戊-2-基)胺甲酸第三丁基酯
向(S,E)-(1-(甲胺基)-1-側氧基-5-(吡啶-3-基)戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯(80 mg，0.26 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液添加Pd/C (10%，8 mg)。在H 2氣氛下將所得混合物攪拌14 h。使該反應混合物濾過矽藻土並濃縮濾液以提供呈黃色油之(S)-(1-(甲胺基)-1-側氧基-5-(吡啶-3-基)戊-2-基)胺甲酸第三丁基酯(80.5 mg，定量)。LCMS m/z = 308.2 [M+H] +。
步驟3：(S)-2-胺基-N-甲基-5-(吡啶-2-基)戊醯胺
向(S)-(1-(甲胺基)-1-側氧基-5-(吡啶-3-基)戊-2-基)胺甲酸第三丁基酯(74 mg，0.23 mmol)於DCM (3.0 mL)中之溶液添加TFA (0.5 mL)。將所得混合物攪拌3 h。在減壓下去除溶劑以提供(S)-2-胺基-N-甲基-5-(吡啶-2-基)戊醯胺(51 mg，定量)。 5-苯甲基吡啶-3-胺之合成
Figure 02_image1207
步驟1：3-苯甲基-5-硝基吡啶
向3-溴-5-硝基吡啶(200 mg，0.985 mmol)於二噁烷(15 mL)及水(3mL)之混合物中之溶液添加2-苯甲基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷(322.3 mg，1.48 mmol)、Pd(dppf) 2Cl 2(144.2 mg，0.197 mmol)及K 3PO 4(627.4 mg，2.96 mmol)。在90℃下將所得混合物加熱5 h。將水添加至反應混合物內及水層用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。濃縮後之殘餘物藉由管柱層析術(25% EtOAc/PE)純化以提供3-苯甲基-5-硝基吡啶(92 mg，44%)。LCMS m/z =215.0 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.21 (m, 5H), 4.16 (s, 2H)。
步驟2：5-苯甲基吡啶-3-胺
向3-苯甲基-5-硝基吡啶(92 mg，0.43 mmol)於MeOH(3 mL)中之溶液添加Pd/C (10.0 mg)。在H 2下將該反應混合物攪拌5 h。濾過矽藻土墊後，濃縮濾液以提供呈白色固體之5-苯甲基吡啶-3-胺(60 mg，75%)。LCMS m/z =185.1 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.75 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 6.68 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.79 (s, 2H)。 2-苯甲基吡啶-4-胺之合成
使用與針對5-苯甲基吡啶-3-胺之合成描述類似之方法製備，使用2-溴-4-硝基吡啶代替3-溴-5-硝基吡啶。 5-苯氧基吡啶-3-胺之合成
Figure 02_image1209
步驟1：3-硝基-5-苯氧基吡啶
在120℃下將3-溴-5-硝基吡啶(500 mg，2.46 mmol)、苯酚(255 mg，2.71 mmol)及K 3CO 3(408 mg，2.96 mmol)於DMSO (6 mL)中之混合物攪拌3 h。將水添加至反應混合物內及水層用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水，鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥。濃縮後之殘餘物藉由管柱層析術(10% EtOAc/PE)純化以提供呈白色固體之3-硝基-5-苯氧基吡啶(93 mg，17%)。LCMS m/z = 217.0 [M+H] +。
步驟2：5-苯氧基吡啶-3-胺。向3-硝基-5-苯氧基吡啶(93 mg，0.43 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液添加10% Pd/C (10 mg)。在H 2下將所得混合物攪拌3 h。濾過矽藻土墊後，濃縮濾液以提供呈白色固體之5-苯氧基吡啶-3-胺(50 mg，62%)。LCMS m/z = 187.1 [M+H] +。 (2S,3S)-2-胺基-3-((4-氟苯甲基)氧基)丁醯胺之合成
Figure 02_image1211
步驟1：N-(第三丁氧基羰基)-O-(4-氟苯甲基)-L-別蘇胺酸
在0℃下向(第三丁氧基羰基)-L-別蘇胺酸(500 mg，2.28 mmol)於DMF (5.0 mL)中之溶液分批添加NaH (187 mg，4.67 mmol)。在攪拌1 h後，添加1-(溴甲基)-4-氟苯(431 mg，2.28 mmol)並將該反應混合物再攪拌14 h。濃縮後之殘餘物藉由反相管柱純化以提供呈灰白色固體之N-(第三丁氧基羰基)-O-(4-氟苯甲基)-L-別蘇胺酸(140 mg，19%)。LCMS m/z = 328.2 [M+H] +。
步驟2：((2S,3S)-1-胺基-3-((4-氟苯甲基)氧基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲酸第三丁基酯
在0℃下將HATU (179 mg，0.47 mmol)添加至N-(第三丁氧基羰基)-O-(4-氟苯甲基)-L-別蘇胺酸(100 mg，0.92 mmol)於DMF (2.0 mL)中之溶液。攪拌30 min後，添加NH 4Cl (50 mg，0.93 mmol)並將該溶液再攪拌2 h。濃縮後之殘餘物藉由反相管柱純化以提供呈無色油之((2S,3S)-1-胺基-3-((4-氟苯甲基)氧基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲酸第三丁基酯(50 mg，50%)。LCMS m/z = 327.1 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
步驟3：(2S,3S)-2-胺基-3-((4-氟苯甲基)氧基)丁醯胺。將TFA (2.0 mL)添加至((2S,3S)-1-胺基-3-((4-氟苯甲基)氧基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲酸第三丁基酯(50 mg，0.15 mmol)於DCM (2.0 mL)中之溶液並將該反應混合物攪拌3 h。在減壓下去除溶劑以提供呈黃色油之(2S,3S)-2-胺基-3-((4-氟苯甲基)氧基)丁醯胺(209 mg，定量)。LCMS m/z = 226.9 [M+H] +。 (2S,3R)-2-胺基-3-((4-氟苯甲基)氧基)丁醯胺之合成
使用與針對(2S,3S)-2-胺基-3-((4-氟苯甲基)氧基)丁醯胺之合成描述類似之方法製備，起始於(第三丁氧基羰基)-L-蘇胺酸。LCMS m/z = 227.0 [M+H] +。 4-(2-環丙基乙醯胺基)-3-甲氧基苯甲酸之合成
Figure 02_image1213
步驟1：4-(2-環丙基乙醯胺基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯。將2-環丙基乙酸(332 mg，3.31 mmol)添加至4-胺基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(500 mg，2.76 mmol)、DIEA (1.07 g，8.28 mmol)及HATU (380.23 mg，4.14 mmol)於DMA (15.0 mL)中之溶液。在室溫下將該溶液攪拌14 h。該反應物用水處理並用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水及鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥並濃縮。殘餘物藉由管柱層析術(2% MeOH/DCM)純化以產生呈白色固體之4-(2-環丙基乙醯胺基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(333 mg，46%)。LCMS m/z = 264.1 [M+H] +。
步驟2：4-(2-環丙基乙醯胺基)-3-甲氧基苯甲酸
向4-(2-環丙基乙醯胺基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(50 mg，0.19 mmol)於MeOH/H 2O (1 mL/0.2 mL)中之溶液添加NaOH (22.8 mg，0.57 mmol)。將所得混合物攪拌4 h。該反應物用水處理並藉由添加1M HCl將水層之pH調整至~1，然後用EtOAc萃取。經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。濃縮提供呈黃色固體之4-(2-環丙基乙醯胺基)-3-甲氧基苯甲酸(40 mg，85%)。LCMS m/z = 250.1 [M+H] +。 (S)-2-胺基-5-(2-羥基苯基)-N-甲基戊醯胺之合成
Figure 02_image1215
步驟1：1-(苯甲氧基)-2-溴苯()
將BnBr (2.17 g，12.7 mmol)添加至3-溴酚(2 g，11.6 mmol)及K 2CO 3(3.2 g，23.2 mmol)於DMF (10.0 mL)中之溶液。在室溫下將該溶液攪拌3 h。該反應物用水處理並用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水及鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥並濃縮。殘餘物藉由管柱層析術(20% EtOAc/PE)純化以提供呈黃色油之1-(苯甲氧基)-2-溴苯(2.8 g，92%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.58 - 7.20 (m, 7H), 7.00 - 6.82 (m, 2H), 5.04 (s, 2H)。
步驟2：(S,Z)-(5-(2-(苯甲氧基)苯基)-1-(甲胺基)-1-側氧基戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯。向1-(苯甲氧基)-2-溴苯(1 g，3.80 mmol)於NMP (10.0 mL)中之溶液添加(S)-(1-(甲胺基)-1-側氧基戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯(1.04 g，4.56 mmol)、Pd(PPh 3) 4(218 mg，1.90 mmol)及NaOAc (1.55 g，11.4 mmol)。在100℃下將所得混合物加熱14 h。該反應物用水處理並用EtOAc萃取。經組合之有機層用水及鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥並濃縮。殘餘物藉由管柱層析術(20% EtOAc/PE)純化以提供呈黃色油之(S,Z)-(5-(2-(苯甲氧基)苯基)-1-(甲胺基)-1-側氧基戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯(300 mg，40%)。LCMS m/z = 411.1 [M+H] +。
步驟3：(S)-(5-(2-羥基苯基)-1-(甲胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺甲酸第三丁基酯
將Pd/C (5 mg)添加至(S,Z)-(5-(2-(苯甲氧基)苯基)-1-(甲胺基)-1-側氧基戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯(50 mg，0.12 mmol)於MeOH (1.5 mL)中之溶液並在室溫下在H 2氣氛下將該反應物攪拌14 h。使該混合物濾過矽藻土墊並濃縮濾液以提供(S)-(5-(2-羥基苯基)-1-(甲胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺甲酸第三丁基酯(35 mg，定量)，其無需進一步純化即可用於下一步驟中。LCMS m/z = 323.3 [M+H] +。
步驟4：(S)-2-胺基-5-(2-羥基苯基)-N-甲基戊醯胺
將TFA (1.5 mL)添加至(S)-(5-(2-羥基苯基)-1-(甲胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺甲酸第三丁基酯(40 mg，0.12 mmol)於DCM (2.0 mL)中之溶液並將該反應物攪拌4 h。去除溶劑以提供(S)-2-胺基-5-(2-羥基苯基)-N-甲基戊醯胺(30 mg，定量)，其無需進一步純化即可使用。
(S)-2-胺基-5-(3-羥基苯基)-N-甲基戊醯胺之合成
使用與針對(S)-2-胺基-5-(2-羥基苯基)-N-甲基戊醯胺之合成描述類似之方法製備。LCMS m/z = 223.1 [M+H] +。 2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)丙酸之合成
Figure 02_image1217
步驟1：2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯
向2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酸(500 mg，2.392 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液添加濃H 2SO 4(1 mL)。在80℃下將所得混合物加熱2 h，然後在真空下去除溶劑。獲得之殘餘物用水稀釋並藉由添加10% NaOH將pH調整至~8。水層用EtOAc萃取三次及經組合之有機層用水及鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥並濃縮以提供呈白色固體之2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯(490 mg，92%)。LCMS m/z = 223.9 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H)。
步驟2：6-氯-3-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-1H-吲哚-1-羧酸乙酯
向2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯(350 mg，1.569 mmol)於DCM (3 ml)中之溶液添加氯甲酸乙酯(340 mg，3.139 mmol)及TBAI (57 mg，0.157 mmol)。在0℃下將所得混合物攪拌2 h。該混合物用水稀釋並用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水及鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥並濃縮。殘餘物藉由管柱層析術(20% EtOAc/PE)純化以提供呈白色固體之6-氯-3-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-1H-吲哚-1-羧酸乙酯(440 mg，95%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.13 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟3：6-氯-3-(1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸乙酯
在N 2氣氛下在-70℃下向6-氯-3-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-1H-吲哚-1-羧酸乙酯(440 mg，1.49 mmol)於無水THF (3 mL)中之溶液添加LDA (2M於THF中，1.2 mL，2.4 mmol)及MeI (318 mg，2.24 mmol)。容許將該混合物升溫至室溫並再攪拌5 h。添加水及水層用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。濃縮後獲得之殘餘物藉由管柱層析術(10% EtOAc/PE)純化以提供呈白色固體之6-氯-3-(1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸乙酯(70 mg，15%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.08 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 2.5, 1.3 Hz, 1H), 7.45 (dt, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.20 (dq, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 4.46 (qd, J = 7.1, 1.0 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 7.3 Hz, 6H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 4H)。
步驟4：2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)丙酸
向6-氯-3-(1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸乙酯(70 mg，0.226 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液添加10% NaOH (1 ml)。將所得混合物攪拌3 h，然後在真空下去除溶劑。獲得之殘餘物用水稀釋並藉由添加1M HCl將pH調整至~2。水層用EtOAc萃取三次及經組合之有機層用水及鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥並濃縮以提供呈白色固體之2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)丙酸(45 mg，90%)。LCMS m/z = 221.9 [M-H] -。 (S)-2-胺基-N-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)戊醯胺之合成
Figure 02_image1219
步驟1：三氟甲磺酸3,6-二氫-2H-哌喃-4-基酯
在-78℃下向四氫-4H-哌喃-4-酮(500 mg，4.995 mmol)於無水THF (3 mL)中之溶液添加LiHMDS (1M於THF中，6 mL，5.994 mmol)及苯基三氟甲磺醯亞胺(1.96 g，5.494 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌整夜。添加水及水層用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。濃縮後之殘餘物藉由管柱層析術(6% EtOAc/PE)純化以提供呈黃色油之三氟甲磺酸3,6-二氫-2H-哌喃-4-基酯(350 mg，30%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 5.92 (tt, J = 2.9, 1.4 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 2.9 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.46 (ttd, J = 5.5, 2.8, 1.4 Hz, 2H)。
步驟2：(S,E)-(5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1-(甲胺基)-1-側氧基戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯。向三氟甲磺酸3,6-二氫-2H-哌喃-4-基酯(300 mg，1.293 mmol)於DMF (4 mL)及H 2O (1 mL)之混合物中之溶液添加(S)-(1-(甲胺基)-1-側氧基戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯(265 mg，1.164 mmol)、NaHCO 3(326 mg，3.879 mmol)及Pd(OAc) 2(29 mg，0.129 mmol)。在100℃下在N 2氣氛下將所得混合物加熱整夜。添加水及水層用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。濃縮後之殘餘物藉由管柱層析術(20% EtOAc/PE)純化以提供呈黃色油之(S,E)-(5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1-(甲胺基)-1-側氧基戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯(180 mg，45%)。LCMS m/z = 311.2 [M+H] +。
步驟3：(S)-(1-(甲胺基)-1-側氧基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)戊-2-基)胺甲酸第三丁基酯。向(S,E)-(5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1-(甲胺基)-1-側氧基戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯(45 mg，0.145 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液添加10% Pd/C (10 mg)。在室溫下在H 2氣氛下將所得混合物攪拌3 h。使該混合物濾過矽藻土並濃縮濾液以提供呈白色油之(S)-(1-(甲胺基)-1-側氧基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)戊-2-基)胺甲酸第三丁基酯(40 mg，88%)。LCMS m/z = 315.2 [M+H] +。
步驟4：(S)-2-胺基-N-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)戊醯胺
向(S)-(1-(甲胺基)-1-側氧基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)戊-2-基)胺甲酸第三丁基酯(40 mg，0.127 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液添加HCl (4M於二噁烷中，1 mL)。在室溫下將該混合物攪拌3 h。在減壓下去除溶劑以提供(S)-2-胺基-N-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)戊醯胺，其直接用於下一步驟中。LCMS m/z = 215.1 [M+H] +。 2-(5,6-二氯-1H-吲哚-3-基)乙酸之合成
Figure 02_image1221
步驟1：2-(5,6-二氯-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯
向5,6-二氯-1H-吲哚(2.0 g，10.82 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加2-重氮基乙酸乙酯(1.8 g，16.2 mmol)及Cu(OTf) 2(180 mg，1.1 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌整夜。添加水及水層用DCM萃取三次。經組合之有機層用水，鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥。濃縮後之殘餘物藉由管柱層析術(20% EtOAc/PE)純化以提供呈黃色油之2-(5,6-二氯-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯(700 mg，24%)。LCMS m/z = 269.8 [M-H] -。
步驟2：2-(5,6-二氯-1H-吲哚-3-基)乙酸
向2-(5,6-二氯-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯(100 mg，0.37 mmol)於THF (1 mL)中之溶液添加10% NaOH (1 mL)。將所得混合物攪拌3 h，然後在真空下去除溶劑。獲得之殘餘物用水稀釋並藉由添加1M HCl將pH調整至~2。水層用EtOAc萃取三次及經組合之有機層用水及鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥並濃縮以提供呈白色固體之2-(5,6-二氯-1H-吲哚-3-基)乙酸(70 mg，78%)。LCMS m/z = 241.8 [M-H] -。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.68 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 0.9 Hz, 2H)。 2-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酸之合成
使用與針對2-(5,6-二氯-1H-吲哚-3-基)乙酸之合成描述類似之方法製備，起始於7-甲氧基-1H-吲哚。LCMS m/z = 206.0 [M+H] +。 (S)-2-胺基-N-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)戊醯胺之合成
Figure 02_image1223
步驟1：(S,E)-(1-(甲胺基)-1-側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯基)戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯
向(S)-(1-(甲胺基)-1-側氧基戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯(100 mg，0.446 mmol)於NMP (3 mL)中之溶液添加1-溴-4-(三氟甲基)苯(100 mg，0.446 mmol)、Pd(PPh 3) 4(25 mg，0.023 mmol)及NaOAc (73 mg，0.892 mmol)。在100℃下將所得混合物加熱4 h。添加水及水層用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。濃縮後之殘餘物藉由管柱層析術(20% EtOAc/PE)純化以提供呈白色油之(S,E)-(1-(甲胺基)-1-側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯基)戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯(140 mg，84%)。LCMS m/z = 373.0 [M+H] +。
步驟2：(S)-(1-(甲胺基)-1-側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯基)戊-2-基)胺甲酸第三丁基酯
向(S,E)-(1-(甲胺基)-1-側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯基)戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯(100 mg，0.27 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液添加10% Pd/C (14 mg)。在室溫下在H 2氣氛下將所得混合物攪拌6 h。使該混合物濾過矽藻土墊並濃縮濾液以提供呈無色油之(S)-(1-(甲胺基)-1-側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯基)戊-2-基)胺甲酸第三丁基酯(70 mg，71%)。LCMS m/z = 375.1 [M+H] +。
步驟3：(S)-2-胺基-N-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)戊醯胺
向(S)-(1-(甲胺基)-1-側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯基)戊-2-基)胺甲酸第三丁基酯(50 mg，0.167 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液添加HCl (4M於二噁烷中，1 mL)。在室溫下將該混合物攪拌3 h。在減壓下去除溶劑並直接使用產物。LCMS m/z = 275.0 [M+H] +。 (S,E)-2-胺基-N-甲基-5-苯基戊-4-烯醯胺之合成
Figure 02_image1225
步驟1：(S,E)-(1-(甲胺基)-1-側氧基-5-苯基戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯
向(S)-(1-(甲胺基)-1-側氧基戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯(450 mg，1.973 mmol)於NMP (3 mL)中之溶液添加溴苯(300 mg，1.923 mmol)、Pd(PPh 3) 4(114 mg，0.099 mmol)及NaOAc (324 mg，3.946 mmol)。在100℃下將所得混合物加熱4 h。添加水及水層用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。濃縮後之殘餘物藉由管柱層析術(20% EtOAc/PE)純化以提供呈白色固體之(S,E)-(1-(甲胺基)-1-側氧基-5-苯基戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯(140 mg，84%)。LCMS m/z = 305.0 [M+H] +。
步驟2：(S,E)-2-胺基-N-甲基-5-苯基戊-4-烯醯胺
向(S,E)-(1-(甲胺基)-1-側氧基-5-苯基戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯(50 mg，0.167 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液添加HCl (4M於二噁烷中，1 mL)。在室溫下將該混合物攪拌3 h。在減壓下去除溶劑以提供 (S,E)-2-胺基-N-甲基-5-苯基戊-4-烯醯胺，其直接使用。LCMS m/z = 205.0 [M+H] +。 (S)-2-胺基-N-甲基-5-苯基戊-4-炔醯胺之合成
Figure 02_image1227
步驟1：(S)-(1-(甲胺基)-1-側氧基-5-苯基戊-4-炔-2-基)胺甲酸第三丁基酯
向(S)-(1-(甲胺基)-1-側氧基戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯(100 mg，0.442 mmol)於NMP (3 mL)中之溶液添加碘苯(300 mg，1.923 mmol)、PdCl 2(PPh 3) 2(30 mg，0.044 mmol)及CuI (8 mg，0.044 mmol)。在100℃下在N 2氣氛下將所得混合物加熱4 h。添加水及水層用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。濃縮後之殘餘物藉由管柱層析術(20% EtOAc/PE)純化以提供呈白色固體之(S)-(1-(甲胺基)-1-側氧基-5-苯基戊-4-炔-2-基)胺甲酸第三丁基酯(82 mg，62%)。LCMS m/z = 303.2 [M+H] +。
步驟2：(S)-2-胺基-N-甲基-5-苯基戊-4-炔醯胺
向(S)-(1-(甲胺基)-1-側氧基-5-苯基戊-4-炔-2-基)胺甲酸第三丁基酯(50 mg，0.167 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液添加HCl (4M於二噁烷中，1 mL)。在室溫下將該混合物攪拌3 h。在減壓下去除溶劑以提供(S)-2-胺基-N-甲基-5-苯基戊-4-炔醯胺，其直接用於下一步驟中。LCMS m/z = 203.2 [M+H] +。 (S)-2-胺基-N-甲基-5-(吡啶-4-基)戊醯胺之合成
Figure 02_image1229
步驟1：(S,E)-(1-(甲胺基)-1-側氧基-5-(吡啶-4-基)戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯。向(S)-(1-(甲胺基)-1-側氧基戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯(200 mg，0.877 mmol)於DMF (4 mL)及H 2O (2 mL)之混合物中之溶液添加4-溴吡啶(187 mg，0.964 mmol)、Pd(OAc) 2(20 mg)及NaHCO 3(294 mg，3.5 mmol)。在70℃下將所得混合物加熱整夜。添加水及水層用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。濃縮後之殘餘物藉由製備型HPLC純化以提供呈白色固體之(S,E)-(1-(甲胺基)-1-側氧基-5-(吡啶-4-基)戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯(70 mg，26%)。LCMS m/z = 306.0 [M+H] +。
步驟2：(S)-(1-(甲胺基)-1-側氧基-5-(吡啶-4-基)戊-2-基)胺甲酸第三丁基酯。向(S,E)-(1-(甲胺基)-1-側氧基-5-(吡啶-4-基)戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯(70 mg，0.23 mmol)於THF (2 mL)中之溶液添加Pd/C (10%，50 mg)。在室溫下在H 2氣氛下將該混合物攪拌2 h。使該反應混合物濾過矽藻土並濃縮濾液以提供呈無色油之(S)-(1-(甲胺基)-1-側氧基-5-(吡啶-4-基)戊-2-基)胺甲酸第三丁基酯(70 mg，定量)。LCMS m/z = 308.0 [M+H] +。
步驟3：(S)-2-胺基-N-甲基-5-(吡啶-4-基)戊醯胺
向(S)-(1-(甲胺基)-1-側氧基-5-(吡啶-4-基)戊-2-基)胺甲酸第三丁基酯(70 mg，0.228 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液添加HCl (4M於二噁烷中，2mL)。在室溫下將所得混合物攪拌1 h。去除溶劑以提供(S)-2-胺基-N-甲基-5-(吡啶-4-基)戊醯胺(50 mg，定量)。LCMS m/z = 208.0 [M+H] +。 6-苯甲基吡啶-3-胺之合成
Figure 02_image1231
步驟1：2-苯甲基-5-硝基吡啶。在90℃下將2-溴-5-硝基吡啶(500 mg，2.46 mmol)、2-苯甲基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷(218 mg，3.69 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(觸媒)及K 3PO 4(1.57 g，7.39 mmol)於二噁烷(5 mL)及H 2O (1 mL)之混合物中之混合物加熱2 h。添加水及水層用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水及鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥並濃縮。殘餘物藉由管柱層析術(10% EtOAc/PE)純化以提供呈白色固體之2-苯甲基-5-硝基吡啶(249 mg，47%)。LCMS m/z = 215.2 [M+H] +。
步驟2：6-苯甲基吡啶-3-胺
向2-苯甲基-5-硝基吡啶(249 mg，1.16 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液添加10% Pd/C (10 mg)。在H 2氣氛下將所得混合物攪拌3 h。使該混合物濾過矽藻土並濃縮濾液以提供呈白色固體之6-苯甲基吡啶-3-胺(100 mg，47%產率)。LCMS m/z = 185.1 [M+H] +。 (S)-2-胺基-5-(1H-苯并[d][1,2,3]***-4-基)-N-甲基戊醯胺之合成
Figure 02_image1233
步驟1：4-溴-1H-苯并[d][1,2,3]***
將TBN (2.2 g，21.4 mmol)添加至3-溴苯-1,2-二胺(2 g，10.7 mmol)於DCM (15 mL)中之之溶液。在室溫下將該溶液攪拌2 h。去除溶劑及殘餘物藉由管柱層析術(2% MeOH/DCM)純化以產生呈黃色油之4-溴-1H-苯并[d][1,2,3]***(1.7 g，81%)。LCMS m/z = 197.9 [M+H] +。
步驟2：4-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]***
向4-溴-1H-苯并[d][1,2,3]***(1.6 mg，8.04 mmol)於DCM (10.0 mL)中之溶液添加PMBCl (1.38 g，8.84 mmol)及TEA (2.9 g，27.21 mmol)。將所得混合物攪拌4 h。去除溶劑及殘餘物藉由管柱層析術(2% MeOH/DCM)純化以產生呈黃色固體之4-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]***(1.1 g，41%)。LCMS m/z = 317.8 [M+H] +。
步驟3：(S,E)-(5-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]***-4-基)-1-(甲胺基)-1-側氧基戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯。向4-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]***(950 mg，2.99 mmol)於DMF (10 mL)及H 2O (2 mL)之混合物中之溶液添加(S)-(1-(甲胺基)-1-側氧基戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯(820 mg，3.60 mmol)、Pd(OAc) 2(67 mg，0.03 mmol)及NaHCO 3(754 mg，8.97 mmol)。在70℃下將所得混合物加熱14 h。添加水及水層用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水及鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥並濃縮。殘餘物藉由管柱層析術(2% MeOH/DCM)純化以提供呈白色固體之(S,E)-(5-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]***-4-基)-1-(甲胺基)-1-側氧基戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯(600 mg，43%)。LCMS m/z = 466.1 [M+H] +。
步驟4：(S)-(5-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]***-4-基)-1-(甲胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺甲酸第三丁基酯
將Pd/C (10%，84 mg)添加至(S,E)-(5-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]***-4-基)-1-(甲胺基)-1-側氧基戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯(280 mg，0.77 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液並在H 2氣氛下將該反應混合物攪拌14 h。使該混合物濾過矽藻土墊並濃縮濾液以提供(S)-(5-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]***-4-基)-1-(甲胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺甲酸第三丁基酯(250 mg，定量)，其無需進一步純化即可用於下一步驟中。LCMS m/z = 468.1 [M+H] +。
步驟5：(S)-(5-(1H-苯并[d][1,2,3]***-4-基)-1-(甲胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺甲酸第三丁基酯
向(S)-(5-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]***-4-基)-1-(甲胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺甲酸第三丁基酯(180 mg，0.48 mmol)於DMF (5 mL)及H 2O (1 mL)之混合物中之溶液添加CAN (808 mg，1.48 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌4 h。添加水及水層用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水及鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥並濃縮。殘餘物藉由製備型TLC純化以產生呈黃色固體之(S)-(5-(1H-苯并[d][1,2,3]***-4-基)-1-(甲胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺甲酸第三丁基酯(40 mg，34%)。LCMS m/z = 348.0 [M+H] +。
步驟6：(S)-2-胺基-5-(1H-苯并[d][1,2,3]***-4-基)-N-甲基戊醯胺
將TFA (0.5 mL)添加至(S)-(5-(1H-苯并[d][1,2,3]***-4-基)-1-(甲胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺甲酸第三丁基酯(40 mg，0.11 mmol)於DCM (1.5 mL)中之溶液並將該反應物攪拌4 h。去除溶劑以提供(S)-2-胺基-5-(1H-苯并[d][1,2,3]***-4-基)-N-甲基戊醯胺(32 mg，定量)，其無需進一步純化即可使用。 2-(6-(環丙基甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酸之合成
Figure 02_image1235
步驟1：6-(環丙基甲氧基)-1H-吲哚
向1H-吲哚-6-醇(500 mg，3.76 mmol)於丙酮(10 mL)中之溶液添加(溴甲基)環丙烷(0.8 mL)及K 2CO 3(1.55 g，11.3 mmol)。在回流下將該混合物加熱24 h並添加另外量之(溴甲基)環丙烷(0.5 mL)。在回流下將該混合物加熱另外2天。在真空中濃縮該反應混合物。粗產物藉由管柱層析術(15% EtOAc/PE)純化以產生6-(環丙基甲氧基)-1H-吲哚(570 mg，81%)。LCMS m/z = 188.0 [M+H] +。
步驟2：2-(6-(環丙基甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯
向6-(環丙基甲氧基)-1H-吲哚(100 mg，0.53 mmol)及Cu(OTf) 2(19 mg，0.05 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液滴加重氮基乙酸乙酯(430 mg，3.77 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌24 h。在真空中濃縮該反應混合物及殘餘物藉由管柱層析術(12% EtOAc/PE)純化以產生2-(6-(環丙基甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯(122 mg，14.6%)。LCMS m/z = 274.1 [M+H] +。
步驟3：2-(6-(環丙基甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酸
向2-(6-(環丙基甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯(122 mg，0.45 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液添加10% NaOH (4 mL)。在室溫下將該混合物攪拌3 h。藉由添加1M HCl將pH調整至~2及水層用EtOAc萃取三次。在真空中濃縮經組合之有機層以提供2-(6-(環丙基甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酸，其直接用以合成其他化合物。 1-(噁唑-2-基)-4-苯基丁-1-胺之合成
Figure 02_image1237
步驟1：(S)-2-甲基-N-(噁唑-2-基亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺
在室溫下將噁唑-2-甲醛(300 mg，3.09 mmol)、(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(450 mg，3.71 mmol)及Ti(OEt) 4(1.41 g，6.18 mmol)於THF (10.0 mL)中之混合物攪拌整夜。添加水及水層用EtOAc萃取三次。有機層用水，鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥並在真空中濃縮。粗產物藉由二氧化矽管柱層析術(30% EtOAc/PE)純化以產生(S)-2-甲基-N-(噁唑-2-基亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺(300 mg，49%)。LCMS m/z = 201.2 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.52 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 1.29 (d, J = 1.1 Hz, 9H)。
步驟2：(S)-2-甲基-N-(1-(噁唑-2-基)-4-苯丁基)丙烷-2-亞磺醯胺
在-78℃下向(S)-2-甲基-N-(噁唑-2-基亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺(300 mg，1.5 mmol)於無水THF中之溶液添加(3-苯丙基)溴化鎂(1.67 g，7.49 mmol)。在室溫下在N 2氣氛下攪拌該混合物。添加NH 4Cl溶液及水層用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水，鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥並在真空中濃縮。粗產物藉由製備型HPLC純化以產生(S)-2-甲基-N-(1-(噁唑-2-基)-4-苯丁基)丙烷-2-亞磺醯胺(82 mg，17%)。LCMS m/z = 321.2 [M+H] +。
步驟3：1-(噁唑-2-基)-4-苯基丁-1-胺
在室溫下將(S)-2-甲基-N-(1-(噁唑-2-基)-4-苯丁基)丙烷-2-亞磺醯胺(82 mg，0.256 mmol)於HCl (4M於二噁烷中，3 mL)中之溶液攪拌3 h。在真空中濃縮該反應混合物以產生1-(噁唑-2-基)-4-苯基丁-1-胺(60 mg，定量)。LCMS m/z = 217.2 [M+H] +。 4-苯基-1-(吡啶-2-基)丁-1-胺之合成
Figure 02_image1239
步驟1：(S)-2-甲基-N-(吡啶-2-基亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺
在室溫下將吡啶甲醛(3.0 g，28.0 mmol)、(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(4.06 g，33.6 mmol)及Ti(OEt) 4(12.8 g，56 mmol)於THF (50 mL)中之混合物攪拌整夜。然後添加水及該混合物用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。去除溶劑及殘餘物藉由二氧化矽管柱層析術(10% EtOAc/PE)純化以提供(S,E)-2-甲基-N-(吡啶-2-基亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺(1.1 g，21%)： 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.72 (ddd, J = 4.9, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.13 (dt, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 8.00 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H)。
步驟2：(S)-2-甲基-N-(4-苯基-1-(吡啶-2-基)丁基)丙烷-2-亞磺醯胺
在-78℃下在N 2下向(S)-2-甲基-N-(吡啶-2-基亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺(300 mg，1.4 mmol)於無水THF中之溶液滴加(3-苯丙基)溴化鎂(466 mg，2.1 mmol)。在此溫度下將該反應混合物攪拌2小時。該反應物用飽和NH 4Cl水溶液淬滅並用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。濃縮殘餘物並藉由二氧化矽管柱層析術(5% MeOH/DCM)純化以產生呈非對映異構體(2/5)混合物之(S)-2-甲基-N-(4-苯基-1-(吡啶-2-基)丁基)丙烷-2-亞磺醯胺(86 mg，18%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.48 (ddd, J = 4.9, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.80 (qd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.44 (ddt, J = 10.8, 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 7.13 (td, J = 6.1, 5.6, 2.9 Hz, 3H), 4.47 - 4.37 (m, 1H), 2.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.02 - 1.54 (m, 4H), 1.19 (s, 9H，主要異構體), 1.15 (s, 9H，次要異構體)。
步驟3：4-苯基-1-(吡啶-2-基)丁-1-胺
在室溫下將(S)-2-甲基-N-(4-苯基-1-(吡啶-2-基)丁基)丙烷-2-亞磺醯胺(30 mg，0.09 mmol)於HCl (4 M於二噁烷中，2 mL)中之溶液攪拌3 h。濃縮該反應混合物以提供4-苯基-1-(吡啶-2-基)丁-1-胺，其直接使用。 4-苯基-1-(嘧啶-2-基)丁-1-胺之合成
Figure 02_image1241
步驟1：(S)-2-甲基-N-(嘧啶-2-基亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺
將(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(353 mg，2.91 mmol)添加至嘧啶-2-甲醛(300 mg，2.78 mmol)及KHSO 4(397 mg，2.91 mmol)於甲苯(20 mL)中之溶液並在50℃下將該混合物加熱14 h。在真空中濃縮該反應混合物及殘餘物藉由二氧化矽管柱層析術(30% EtOAc/PE)純化以產生(S)-2-甲基-N-(嘧啶-2-基亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺(330 mg，56%)。LCMS m/z = 212.0 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz,CD 3OD) δ 9.00 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.61 (s, 1H), 7.61 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H)。
步驟2：(S)-2-甲基-N-(4-苯基-1-(嘧啶-2-基)丁基)丙烷-2-亞磺醯胺
在-78℃下在N 2下向(S)-2-甲基-N-(嘧啶-2-基亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺(130 mg，0.62 mmol)於THF (3.0 mL)中之溶液添加(3-苯丙基)溴化鎂(1M於THF中，2.0 mL)。在-78℃下將該混合物攪拌10 min然後容許升溫至室溫並繼續攪拌2 h。在真空中濃縮該反應混合物及殘餘物藉由二氧化矽管柱層析術(50% EtOAc/PE)純化以產生(S)-2-甲基-N-(4-苯基-1-(嘧啶-2-基)丁基)丙烷-2-亞磺醯胺(54 mg，26%)。
步驟3：4-苯基-1-(嘧啶-2-基)丁-1-胺
在室溫下將(S)-2-甲基-N-(4-苯基-1-(嘧啶-2-基)丁基)丙烷-2-亞磺醯胺(54 mg，0.16 mmol)於HCl (4 M於二噁烷中，2 mL)中之溶液攪拌1 h。在真空中濃縮該反應混合物以產生4-苯基-1-(嘧啶-2-基)丁-1-胺4-苯基-1-(嘧啶-2-基)丁-1-胺(37 mg，定量)，其直接使用。 3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸之合成
Figure 02_image1243
將H 2O 2(72 mg，1.19 mmol)添加至3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(80 mg，0.36 mmol)、NaH 2PO 4(282 mg，1.19 mmol)及NaClO (164 mg，1.19 mmol)於DMSO/H 2O (2.0 mL/ 0.5 mL)中之溶液。在室溫下將該溶液攪拌5 h。添加水並藉由添加1M HCl將pH調整至~1。水層用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。濃縮殘餘物且無需進一步純化即可使用。LCMS m/z = 234.9 [M-H] -。 1-(1H-吲哚-3-基)環丙烷-1-羧酸之合成
Figure 02_image1245
步驟1：1-(1H-吲哚-3-基)環丙烷-1-甲腈
在-30℃下用LDA (2M於THF中，6.4 mL，12.8 mmol)處理2-(1H-吲哚-3-基)乙腈(500 mg，3.20 mmol)於THF中之溶液。容許將該溶液升溫至-5℃並攪拌30 min，然後冷卻至-30℃並滴加1-溴-2-氯乙烷(550 mg，3.84 mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌2 h。添加水並藉由添加1M HCl將pH調整至~1。水層用EtOAc萃取三次及經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。濃縮後之殘餘物藉由矽膠管柱(20% EtOAc/PE)純化以提供呈黃色固體之1-(1H-吲哚-3-基)環丙烷-1-甲腈(235 mg，40%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.17 (s, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.19 - 7.05 (m, 2H), 1.69 - 1.56 (m, 2H), 1.41 - 1.28 (m, 2H)。
步驟2：1-(1H-吲哚-3-基)環丙烷-1-羧酸
向1-(1H-吲哚-3-基)環丙烷-1-甲腈(40 mg，0.22 mmol)於DMSO (2 mL)中之溶液添加NaOH (35.2 mg，0.88 mmol)。在70℃下將該混合物加熱整夜。添加水並藉由添加1M HCl將pH調整至~1。水層用EtOAc萃取三次及經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。去除溶劑以提供呈無色油之1-(1H-吲哚-3-基)環丙烷-1-羧酸(43 mg，97%)，其直接使用。 7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-羧酸之合成
Figure 02_image1247
步驟1：3-甲氧基-4-((2-甲基烯丙基)氧基)苯甲酸甲酯
將2-甲基丙-2-烯-1-醇(396 mg，5.49 mmol)添加至4-羥基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(1 g，5.49 mmol)、DIAD (258 mg，5.49 mmol)及PPh 3(1.44 g，5.49 mmol)於THF (8.0 mL)中之溶液。在室溫下將該反應混合物攪拌14 h。去除溶劑及殘餘物藉由矽膠管柱(3% EtOAc/PE)純化以提供呈黃色固體之3-甲氧基-4-((2-甲基烯丙基)氧基)苯甲酸甲酯(1 g，77%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.54 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 1.76 (s, 3H)。
步驟2：4-羥基-3-甲氧基-5-(2-甲基烯丙基)苯甲酸甲酯
將3-甲氧基-4-((2-甲基烯丙基)氧基)苯甲酸甲酯(100 mg，0.42 mmol)溶解於NMP (1.5 mL)中並在205℃下將該溶液加熱7 h。容許冷卻該反應物，添加水及水層用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。濃縮殘餘物並藉由製備型TLC (5% MeOH/DCM)純化以提供呈白色固體之4-羥基-3-甲氧基-5-(2-甲基烯丙基)苯甲酸甲酯(80 mg，80%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.61 (s, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 1.64 (s, 3H)。
步驟3：7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-羧酸甲酯
向4-羥基-3-甲氧基-5-(2-甲基烯丙基)苯甲酸甲酯(60 mg，0.25 mmol)於DCM (1.5 mL)中之溶液添加甲酸(0.5 mL)。在45℃下於密封管中將所得混合物加熱14 h。去除溶劑及殘餘物藉由製備型TLC (7% MeOH/DCM)純化以提供呈白色油之7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-羧酸甲酯(55 mg，92%)。LCMS m/z = 237.0 [M+H] +。
步驟4：將7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-羧酸NaOH (18.6 mg，0.47 mmol)添加至7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-羧酸甲酯(55 mg，0.23 mmol)於MeOH (2 mL)及H 2O (0.4 mL)之混合物中之溶液。在室溫下將該反應混合物攪拌14 h。添加水並藉由添加1M HCl將pH調整至~1。水層用EtOAc萃取三次及經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。去除溶劑以提供7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-羧酸(205 mg，定量)，其無需進一步純化即可使用。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.04 (s, 2H), 1.42 (s, 6H)。 異丙基-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸之合成
Figure 02_image1249
步驟1：4-(異丙胺基)-3-硝基苯甲酸甲酯
向丙-2-胺(274 mg，4.64 mmol)於THF (5 mL)中之溶液添加4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(500 mg，2.32 mmol)及Et 3N (704 mg，6.96 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌整夜。添加水及水層用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。濃縮後獲得之粗產物藉由矽膠管柱(20% EtOAc/PE)純化以提供4-(異丙胺基)-3-硝基苯甲酸甲酯(552 mg，定量)。LCMS m/z = 239.2 [M+H] +。
步驟2：3-胺基-4-(異丙胺基)苯甲酸甲酯
向4-(異丙胺基)-3-硝基苯甲酸甲酯(552 mg，2.32 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液添加Pd/C (10%，52 mg)。在室溫下在H 2氣氛下將該混合物攪拌整夜。使該反應混合物濾過矽藻土並在減壓下濃縮濾液以提供3-胺基-4-(異丙胺基)苯甲酸甲酯(442 mg，92%)。LCMS m/z = 209.2 [M+H] +。
步驟3：1-異丙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯。向3-胺基-4-(異丙胺基)苯甲酸甲酯(370 mg，1.78 mmol)於二噁烷(4 mL)中之溶液添加CDI (346 mg，2.13 mmol)並在室溫下將該反應混合物攪拌整夜。添加水及水層用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水，鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥並在真空中濃縮。粗產物藉由矽膠管柱(5% MeOH/DCM)純化以提供1-異丙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯(224 mg，54%)。
步驟4：1-異丙基-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯。在室溫下向1-異丙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯(100 mg，0.43 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液添加NaH (51 mg，1.28 mmol)。將該混合物攪拌30 min，然後添加MeI (91 mg，0.64 mmol)。然後將該反應混合物再攪拌4 h。添加水及水層用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水，鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥並在真空中濃縮。粗產物藉由矽膠管柱(3% MeOH/DCM)純化以提供1-異丙基-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯(93 mg，88%)。LCMS m/z = 249.2 [M+H] +。
步驟5：異丙基-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸。向1-異丙基-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯(93 mg，0.37 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液添加NaOH (10%，1 mL)並將該反應物攪拌2 h。添加水並藉由添加1 M HCl將pH調整至~1。水層用EtOAc萃取三次及經組合之有機層用水，鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥並在真空中濃縮以提供異丙基-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(86 mg，定量)。 1-異丙基-3-甲氧基-1H-吲唑-6-羧酸之合成
Figure 02_image1251
步驟1：3-碘-1-異丙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯
向3-碘-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(300 mg，1 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液添加2-碘丙烷(336 mg，2 mmol)及Cs 2CO 3(972 mg，3 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌整夜。添加水及水層用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。濃縮殘餘物並由矽膠管柱(20% EtOAc/PE)純化以提供呈黃色油之3-碘-1-異丙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(280 mg，81%)。LCMS m/z = 345.0 [M+H] +。
步驟2：1-異丙基-3-甲氧基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯
向3-碘-1-異丙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(150 mg，0.43 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液添加Cs 2CO 3(281 mg，0.87 mmol)、3,4,7,8-四甲基-1,10-啡啉(20 mg，0.085 mmol)及CuI (8 mg，0.043 mmol)。在140℃下於微波反應器中將所得混合物加熱2 h。添加水及水層用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。濃縮殘餘物並藉由矽膠管柱(12% EtOAc/PE)純化以提供呈黃色油之1-異丙基-3-甲氧基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(45 mg，42%)。LCMS m/z = 249.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.31 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.83 - 4.77 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
步驟3：1-異丙基-3-甲氧基-1H-吲唑-6-羧酸
向1-異丙基-3-甲氧基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(45 mg，0.18 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液添加10% NaOH水溶液(1 mL)並在室溫下將該反應物攪拌3 h。去除溶劑並添加水。藉由添加1M HCl將pH調整至~1及水層用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水，鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥並濃縮以提供呈無色油之1-異丙基-3-甲氧基-1H-吲唑-6-羧酸(30 mg，71%)。LCMS m/z = 235.1 [M+H] +。 7-異丙氧基苯并呋喃-4-羧酸之合成
Figure 02_image1253
步驟1：苯并呋喃-7-醇
在-78℃下向BBr 3之溶液(1M於DCM中，2 mL，2 mmol)滴加7-甲氧基苯并呋喃(150 mg，1 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液。容許將所得混合物升溫至室溫並在N 2下攪拌4小時。添加水及水層用***萃取三次。經組合之有機層用水，鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥並濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (30% EtOAc/PE)純化以提供呈黑色油之苯并呋喃-7-醇(55 mg，31%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H)。
步驟2：7-異丙氧基苯并呋喃
向苯并呋喃-7-醇(50 mg，0.37 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液添加2-碘丙烷(76 mg，0.45 mmol)及K 2CO 3(155 mg，1.1 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌4小時。在真空中去除溶劑及殘餘物藉由製備型TLC (30% EtOAc/PE)純化以提供呈黃色油之7-異丙氧基苯并呋喃(44 mg，68%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.80 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
步驟3：7-異丙氧基苯并呋喃-4-甲醛
向7-異丙氧基苯并呋喃(44 mg，0.25 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液添加POCl 3(230 mg，1.5 mmol)並在100℃下在N 2下將該反應物加熱4小時。將該反應物冷卻至室溫並將該混合物倒入飽和Na 2CO 3溶液內並用醚萃取三次。經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。殘餘物藉由製備型TLC (30% EtOAc/PE)純化以提供呈黃色油之7-異丙氧基苯并呋喃-4-甲醛(40 mg，78%)。LCMS m/z = 205.1 [M+H] +。
步驟4：7-異丙氧基苯并呋喃-4-羧酸
向7-異丙氧基苯并呋喃-4-甲醛(40 mg，0.2 mmol)於DMSO (1 mL)及H 2O (1 mL)之混合物中之溶液添加NaClO 2(115 mg，1.0 mmol)、NaH 2PO 4(160 mg，1.0 mmol)及30% H 2O 2(113 mg，1.0 mmol)。在室溫下在N 2下將所得混合物攪拌4小時。添加水並藉由添加1M HCl將pH調整至~1。水層用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。殘餘物藉由製備型TLC (20% EtOAc/PE)純化以提供呈白色固體之7-異丙氧基苯并呋喃-4-羧酸(20 mg，45%)。LCMS m/z = 221.0 [M+H] +。 O-苯甲基-L-別蘇胺酸甲酯之合成
Figure 02_image1255
步驟1：(第三丁氧基羰基)-L-別蘇胺酸
在0℃下向L-別蘇胺酸(1.0 g，8.4 mmol)及K 2CO 3(2.3 g，16.8 mmol)於THF (10 mL)及H 2O (2 mL)之混合物中之溶液添加(Boc) 2O (2.0 g，9.2 mmol)。將所得混合物攪拌5小時，然後添加水及水層用Et 2O萃取三次並廢棄有機層。藉由添加1M HCl將水層之pH調整至~1並用20% MeOH/DCM萃取三次。經組合之有機層用水及鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥並濃縮以提供(第三丁氧基羰基)-L-別蘇胺酸(1.0 g，55%)。LCMS m/z =164.1 [M- t丁基+H] +。
步驟2：O-苯甲基-N-(第三丁氧基羰基)-L-別蘇胺酸。在0℃下向(第三丁氧基羰基)-L-別蘇胺酸(2.0 g，9.12 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液添加NaH (728 mg，18.2 mmol)並將所得混合物攪拌30分鐘。然後添加溴甲苯(1.1 mL，9.12 mmol)並在室溫下將該反應混合物再攪拌3小時。添加水及水層用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。濃縮殘餘物並由反相管柱純化以提供O-苯甲基-N-(第三丁氧基羰基)-L-別蘇胺酸(1.7 g，61%)。LCMS m/z = 254.2 [M- t丁基+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.64 (s, 1H), 7.39 - 7.21 (m, 5H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.28 (dd, J = 9.0, 5.6 Hz, 1H), 3.88 - 3.77 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
步驟3：O-苯甲基-N-(第三丁氧基羰基)-L-別蘇胺酸甲酯
向O-苯甲基-N-(第三丁氧基羰基)-L-別蘇胺酸(480 mg，1.55 mmol)及K 2CO 3(429 mg，3.10 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液添加CH 3I (330.7 mg，2.33 mmol)並將該反應物攪拌4小時。添加水及水層用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。濃縮殘餘物並由矽膠管柱(20% EtOAc/PE)純化以提供呈無色油之O-苯甲基-N-(第三丁氧基羰基)-L-別蘇胺酸甲酯(498 mg，99%)。LCMS m/z = 268.2 [M- t丁基+H] +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.37 - 7.26 (m, 5H), 5.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.60 - 4.49 (m, 3H), 3.97 - 3.80 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
步驟4：O-苯甲基-L-別蘇胺酸甲酯
向O-苯甲基-N-(第三丁氧基羰基)-L-別蘇胺酸甲酯(480 mg，1.49 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加TFA (2.5 mL)。將該混合物攪拌4小時。去除溶劑以提供O-苯甲基-L-別蘇胺酸甲酯(400 mg，定量)。LCMS m/z = 224.2 [M+H] +。 (S)-(5-(2-胺基-5-(3-羥基苯基)戊醯胺基)戊基)胺甲酸(9H-茀-9-基)甲酯之合成
Figure 02_image1257
步驟1：(S)-(1-((5-疊氮基戊基)胺基)-1-側氧基戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯
在室溫下將(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)戊-4-烯酸(517 mg，2.4 mmol)、5-疊氮基戊-1-胺(280 mg，2.18 mmol)、EDCI (630 mg，3.3 mmol)、HOBt (443 mg，3.3 mmol)及DIEA (1.12 g，8.8 mmol)於DMA (5 mL)中之溶液攪拌整夜。添加水及水層用EtOAc萃取。經組合之有機層用水及鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。濃縮後之殘餘物藉由矽膠管柱(50% EtOAc/PE)純化以提供呈黃色油之(S)-(1-((5-疊氮基戊基)胺基)-1-側氧基戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯(330 mg，46%)。LCMS m/z = 326.2 [M+H] +。步驟2：(S,E)-(1-((5-疊氮基戊基)胺基)-5-(3-(苯甲氧基)苯基)-1-側氧基戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯。向(S)-(1-((5-疊氮基戊基)胺基)-1-側氧基戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯(1.07 g，3.3 mmol)及1-(苯甲氧基)-3-碘苯(1.02 g，3.3 mmol)於DMF (8 mL)及H 2O (2 mL)之混合物中之溶液添加Pd(OAc) 2(73 mg，0.33 mmol)及NaHCO 3(1.1 g，13.2 mmol)。在75℃下將該反應混合物加熱4 h。添加水及水層用EtOAc萃取。經組合之有機層用水及鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。濃縮後之殘餘物藉由矽膠管柱(50% EtOAc/PE)純化以提供呈白色固體之(S,E)-(1-((5-疊氮基戊基)胺基)-5-(3-(苯甲氧基)苯基)-1-側氧基戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯(1.38 g，82%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.467.40 (m, 2H), 7.39 - 7.27 (m, 3H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.47 - 6.38 (m, 1H), 6.24 - 6.12 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 3.17 - 3.06 (m, 3H), 2.68 - 2.43 (m, 2H), 1.51 - 1.39 (m, 12H), 1.37 - 1.27 (m, 3H)。
步驟3：(S)-(1-((5-胺基戊基)胺基)-5-(3-羥基苯基)-1-側氧基戊-2-基)胺甲酸第三丁基酯
向(S,E)-(1-((5-疊氮基戊基)胺基)-5-(3-(苯甲氧基)苯基)-1-側氧基戊-4-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯(1.4 g，2.76 mmol)於MeOH (8 mL)中之溶液添加Pd/C (10%，200 mg)。在室溫下將該反應混合物攪拌整夜。使該溶液濾過矽藻土並濃縮濾液以提供(S)-(1-((5-胺基戊基)胺基)-5-(3-羥基苯基)-1-側氧基戊-2-基)胺甲酸第三丁基酯(970 mg，89%)，其直接用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 - 6.56 (m, 3H), 4.03 - 3.90 (m, 1H), 3.26 - 3.09 (m, 2H), 2.67 - 2.50 (m, 4H), 1.73 - 1.48 (m, 7H), 1.44 (s, 9H), 1.40 - 1.28 (m, 3H)。
步驟4：(S)-(1-((5-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)戊基)胺基)-5-(3-羥基苯基)-1-側氧基戊-2-基)胺甲酸第三丁基酯
向(S)-(1-((5-胺基戊基)胺基)-5-(3-羥基苯基)-1-側氧基戊-2-基)胺甲酸第三丁基酯(200 mg，0.5 mmol)及FmocOSu (189 mg，0.55 mmol)於THF (4 mL)及H 2O (1 mL)之混合物中之溶液添加NaHCO 3(85 mg，1 mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌4 h。添加水及水層用EtOAc萃取。經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。濃縮後之殘餘物藉由矽膠管柱(50% EtOAc/PE)純化以提供呈白色固體之(S)-(1-((5-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)戊基)胺基)-5-(3-羥基苯基)-1-側氧基戊-2-基)胺甲酸第三丁基酯(137 mg，44%)。LCMS m/z = 616.2 [M+H] +。
步驟5：(S)-(5-(2-胺基-5-(3-羥基苯基)戊醯胺基)戊基)胺甲酸(9H-茀-9-基)甲酯
向(S)-(1-((5-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)戊基)胺基)-5-(3-羥基苯基)-1-側氧基戊-2-基)胺甲酸第三丁基酯(50 mg，0.08 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液添加TFA (2 mL)並在室溫下將該反應混合物攪拌2 h。在減壓下去除溶劑以提供呈白色固體之產物(57 mg，定量)。LCMS m/z = 516.2 [M+H] +。 (2S,3S)-2-胺基-N-(5-疊氮基戊基)-3-(苯甲氧基)丁醯胺之合成
Figure 02_image1259
步驟1：((2S,3S)-1-((5-疊氮基戊基)胺基)-3-(苯甲氧基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲酸第三丁基酯。向O-苯甲基-N-(第三丁氧基羰基)-L-別蘇胺酸(220 mg，0.71 mmol)於DMA (1 mL)中之溶液添加5-疊氮基戊-1-胺(100 mg，0.78 mmol)、EDCI (205 mg，1.07 mmol)、HOBt (144 mg，1.07 mmol)及DIEA (460 mg，3.56 mmol)。在室溫下在N 2下將所得混合物攪拌4小時。添加水及水層用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水及鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。濃縮後獲得之殘餘物藉由矽膠管柱(30% EtOAc/PE)純化以提供呈黃色油之((2S,3S)-1-((5-疊氮基戊基)胺基)-3-(苯甲氧基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲酸第三丁基酯(220 mg，73%)。LCMS m/z = 420.3 [M+H] +。
步驟2：(2S,3S)-2-胺基-N-(5-疊氮基戊基)-3-(苯甲氧基)丁醯胺
向((2S,3S)-1-((5-疊氮基戊基)胺基)-3-(苯甲氧基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲酸第三丁基酯(244 mg，0.58 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液添加HCl (4M於二噁烷中，2 mL)。在室溫下將所得混合物攪拌1 h。去除溶劑以提供(2S,3S)-2-胺基-N-(5-疊氮基戊基)-3-(苯甲氧基)丁醯胺(220 mg，定量)。LCMS m/z = 320.3 [M+H] +。 實例2：例示性化合物之合成 5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)-2-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯甲醯基)-N-((S)-1-(甲胺基)-1-側氧基-5-苯基戊-2-基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧醯胺I-1之合成
Figure 02_image1261
步驟1：5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)八氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2,7-二羧酸2-(第三丁酯)7-乙酯
向八氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2,7-二羧酸2-(第三丁酯)7-乙酯(中間物1，6.4 g，21.5 mmol)於DMF (60 mL)中之溶液添加2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酸(5.9 g，28.2 mmol)、EDCI (6.8 g，35.3 mmol)、HOBt (4.8 g，35.3 mmol)及DIPEA (9.1 g，70.5 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌14 h。然後添加水及水層用EtOAc萃取。經組合之有機層用水及鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥並在真空中去除溶劑。殘餘物藉由管柱層析術(2% MeOH/DCM)純化以提供呈白色固體之產物(5.3 g，46%)。LCMS m/z = 490.0 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.64 - 7.50 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 1H), 4.68 - 3.66 (m, 5H), 3.52 - 3.37 (m, 1H), 3.29 - 2.06 (m, 7H), 1.98 - 1.77 (m, 1H), 1.46 - 1.35 (m, 9H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。步驟2：2-(第三丁氧基羰基)-5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧酸
向5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)八氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2,7-二羧酸2-(第三丁酯)7-乙酯(2.0 g，4.1 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液添加NaOH水溶液(1M，4.1 mL)。將所得混合物攪拌3 h，然後在真空下去除溶劑。獲得之殘餘物用水稀釋並藉由添加1M HCl 將pH調整至~1。水層用EtOAc萃取三次及經組合之有機層用水及鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥並濃縮以提供呈白色固體之產物(1.7 g，90%)。LCMS m/z = 462.2 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.63 - 7.47 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 1H), 4.71 - 4.11 (m, 2H), 4.07 - 3.70 (m, 2H), 3.54 - 3.36 (m, 1H), 3.29 - 2.04 (m, 7H), 2.00 - 1.77 (m, 1H), 1.47 - 1.35 (m, 9H)。
步驟3：5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)-7-(((S)-1-(甲胺基)-1-側氧基-5-苯基戊-2-基)胺甲醯基)八氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸第三丁基酯
以與針對步驟1報導之程序類似之方式，2-(第三丁氧基羰基)-5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧酸及(S)-2-胺基-N-甲基-5-苯基戊醯胺之偶合在管柱層析術(2% MeOH/DCM)後產生呈白色固體之產物(1.8 g，定量)。LCMS m/z = 650.3 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.68 - 6.87 (m, 9H), 4.53 - 3.66 (m, 5H), 3.56 - 3.38 (m, 1H), 3.28 - 2.77 (m, 4H), 2.76 - 1.98 (m, 9H), 1.87 - 1.51 (m, 4H), 1.50 - 1.33 (m, 9H)。
步驟4：5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)-N-((S)-1-(甲胺基)-1-側氧基-5-苯基戊-2-基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧醯胺鹽酸鹽。向5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)-7-(((S)-1-(甲胺基)-1-側氧基-5-苯基戊-2-基)胺甲醯基)八氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸第三丁基酯(1.8 g，2.77 mmol)於DCM及MeOH (20 mL/10 mL)之混合物中之溶液添加於二噁烷(4M，6 mL)中之HCl。將所得混合物攪拌3 h，然後在減壓下去除溶劑以提供產物(1.7 g，定量)。LCMS m/z = 550.2 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.68 - 6.89 (m, 9H), 4.49 - 3.73 (m, 5H), 3.61 - 3.34 (m, 1H), 3.30 - 2.81 (m, 4H), 2.78 - 2.28 (m, 8H), 1.89 - 1.55 (m, 4H)。
步驟5：5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)-2-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯甲醯基)-N-((S)-1-(甲胺基)-1-側氧基-5-苯基戊-2-基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧醯胺(I-1)
將步驟4之產物(73 mg，0.12 mmol)、4-異丙氧基-3-甲氧基苯甲酸(27 mg，0.15 mmol)、EDCI (36 mg 0.19 mmol)、HOBt (20 mg，0.15 mmol)及DIEA (65 mg，0.5 mmol)於DMF (2.0 mL)中之混合物攪拌整夜。該反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水及鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由管柱層析術(3.3% MeOH/DCM)純化以產生呈白色固體之I-1 (33.4 mg，39%)。LCMS m/z = 712.4 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.66 - 6.77 (m, 13H), 4.79 - 3.35 (m, 9H), 3.29 - 2.98 (m, 2H), 2.98 - 2.76 (m, 1H), 2.76 - 2.48 (m, 6H), 2.43 (ddd, J = 12.4, 7.2, 3.8 Hz, 1H), 2.37 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.43 (m, 4H), 1.42 - 1.22 (m, 7H)。
使用與彼等針對I-1顯示者類似之方法，使用適當之市售試劑及/或中間物合成表2中列舉之化合物。除非另有指示，否則最終實例係以非對映異構體之混合物的形式獲得。 表2：藉由與I-1類似之方法製得之化合物
# 1H NMR 若適用，則層析術條件 LCMS
I-2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.71 - 6.80 (m, 12H), 4.61 - 3.34 (m, 7H), 3.28 - 2.78 (m, 2H), 2.78 - 2.58 (m, 5H), 2.57 - 2.34 (m, 6H), 2.30 - 1.98 (m, 1H), 1.84 - 0.86 (m, 5H)。 m/z = 707.3 [M+H] +
I-3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.82 - 6.86 (m, 12H), 6.57 - 6.39 (m, 1H), 4.60 - 4.15 (m, 2H), 4.15 - 3.69 (m, 3H), 3.69 - 3.39 (m, 3H), 3.27 - 2.97 (m, 2H), 2.93 - 2.34 (m, 11H), 2.35 - 2.18 (m, 1H), 2.09 - 1.34 (m, 4H), 1.24 - 1.88 (m, 1H)。 m/z = 708.3 [M+H] +
I-4 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.55 - 7.76 (m, 13H), 4.51 - 4.30 (m, 1H), 4.28 - 3.84 (m, 4H), 3.71 - 3.64 (m, 1H), 3.55 - 3.37 (m, 2H), 3.27 - 2.80 (m, 3H), 2.76 - 2.60 (m, 6H), 2.45 - 2.07 (m, 2H), 1.65 - 1.28 (m, 5H)。 m/z = 670.3 [M+H] +
I-5 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.66 - 6.76 (m, 13H), 4.44 - 3.72 (m, 8H), 3.68 - 3.40 (m, 3H), 3.13 - 2.95 (m, 1H), 2.78 - 2.56 (m, 6H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.21 - 2.00 (m, 1H), 1.82 - 1.49 (m, 4H), 1.41 - 1.32 (m, 2H)。 m/z = 684.3 [M+H] +
I-6 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.65 - 6.91 (m, 13H), 4.57 - 4.36 (m 1H), 4.35 - 3.74 (m, 5H), 3.70 - 3.36 (m, 4H), 3.30 - 2.78 (m, 3H), 2.77 - 1.99 (m, 9H), 1.80 - 1.37 (m, 4H), 0.88 - 0.58 (m, 4H)。 m/z = 710.3 [M+H] +
I-7 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.67 - 6.80 (m, 13H), 4.61 - 3.72 (m, 6H), 3.72 - 3.34 (m, 4H), 3.30 - 2.75 (m, 3H), 2.75 - 1.92 (m, 9H), 1.85 - 1.33 (m, 4H), 1.24 - 0.88 (m, 7H)。 m/z = 726.4 [M+H] +
I-8 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.22 - 8.06 (m, 1H), 8.01 - 7.77 (m, 1H), 7.65 - 6.78 (m, 11H), 4.62 - 4.06 (m, 3H), 4.05 - 3.33 (m, 7H), 3.30 - 3.01 (m, 2H), 3.00 - 1.83 (m, 10H), 1.81 - 1.34 (m, 4H)。 m/z = 694.3 [M+H] +
I-9 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.67 - 7.45 (m, 1H), 7.45 - 6.62 (m, 11H), 4.63 - 3.35 (m, 14H), 3.29 - 2.33 (m, 11H), , 1.87 - 1.50 (m, 5H), 1.05 - 0.73 (m, 1H), 0.58 - 0.35 (m, 2H), 0.19 - 0.05 (m, 2H)。 m/z = 768.3 [M+H] +
I-10 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.97 - 6.76 (m, 15H), 4.52 - 4.10 (m, 3H), 3.94 - 3.72 (m, 3H), 3.64 - 3.35 (m, 3H), 3.30 - 2.83 (m, 2H), 2.86 - 2.28 (m, 8H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.77 - 1.41 (m, 3H), 1.12 - 0.90 (m, 1H)。 m/z = 705.2 [M+H] +
I-11 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.86 - 6.88 (m, 18H), 4.63 - 4.02 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.74 - 3.34 (m, 3H), 3.27 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 1.91 (m, 9H), 1.87 - 1.22 (m, 5H)。 m/z = 730.3 [M+H] +
I-12 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.92 - 6.68 (m, 13H), 4.63 - 3.84 (m, 7H), 3.83 - 3.33 (m, 3H), 3.25 - 2.75 (m, 2H), 2.75 - 2.23 (m, 8H), 1.79 - 1.57 (m, 3H), 1.54 - 1.35 (m, 1H)。 m/z = 694.2 [M+H] +
I-13 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.96 - 7.80 (m, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 4H), 7.38 - 6.92 (m, 8H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.28 - 4.03 (m, 2H), 3.94 - 3.49 (m, 6H), 3.20 - 2.81 (m, 2H), 2.78 - 2.33 (m, 7H), 2.20 - 2.03 (m, 1H), 1.71 - 1.50 (m, 4H), 1.36 - 1.25 (m, 3H)。 m/z = 721.2 [M+H] +
I-14 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.74 - 8.52 (m, 2H), 7.87 - 6.84 (m, 15H), 4.70 - 3.87 (m, 5H), 3.85 - 3.33 (m, 4H), 3.29 - 2.81 (m, 3H), 2.80 - 2.49 (m, 7H), 2.42 - 2.13 (m, 1H), 1.86 - 1.51 (m, 3H)。 m/z = 731.3 [M+H] +
I-15 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.92 - 6.92 (m, 12H), 4.56 - 4.46 (m, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 1H), 4.21 - 4.06 (m, 1H), 3.94 - 3.78 (m, 3H), 3.63 - 3.40 (m, 3H), 3.30 - 2.91 (m, 2H),2.74 - 2.68 (m, 8H), 2.35 - 2.00 (m, 1H), 1.83 - 1.44 (m, 4H)。 m/z = 680.3 [M+H] +
I-16 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.72 - 8.33 (m, 1H), 8.22 - 7.84 (m, 1H), 7.60 - 6.83 (m, 9H), 4.56 - 3.76 (m, 9H), 3.73 - 3.43 (m, 3H), 3.23 - 2.76 (m, 2H), 2.75 - 2.55 (m, 6H), 2.54 - 2.16 (m, 2H), 1.79 - 1.45 (m, 4H)。 m/z = 686.3 [M+H] +
I-17 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.12 - 8.87 (m, 2H), 8.32 - 6.70 (m, 12H), 4.68 - 3.87 (m, 6H), 3.85 - 3.40 (m, 4H), 3.30 - 3.02 (m, 2H), 3.01 - 2.63 (m, 6H), 2.61 - 2.44 (m, 2H), 2.41 - 2.01 (m, 2H), 1.80 - 1.39 (m, 3H), 1.25 - 0.85 (m, 1H)。 m/z = 706.3 [M+H] +
I-18 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.40 - 9.16 (m, 1H), 8.58 - 8.43 (m, 1H), 8.16 - 6.58 (m, 13H), 4.53 - 3.87 (m, 5H), 3.64 - 3.41 (m, 3H), 3.06 - 2.44 (m, 10H), 2.29 - 1.42 (m, 5H)。 m/z = 705.3 [M+H] +
I-19 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.01 - 6.68 (m, 15H), 4.63 - 4.36 (m, 1H), 4.36 - 3.81 (m, 5H), 3.80 - 3.35 (m, 3H), 3.19 - 1.89 (m, 10H), 1.80 - 1.40 (m, 4H)。 m/z = 720.3 [M+H] +
I-20 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.96 - 6.91 (m, 12H), 4.78 - 4.17 (m, 4H), 4.06 - 3.34 (m, 6H), 3.24 - 2.16 (m, 10H), 1.74 - 1.29 (m, 5H)。 m/z = 685.3 [M+H] +
I-21 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.29 - 6.69 (m, 11H), 4.56 - 3.41 (m, 11H), 3.27 - 2.76 (m, 2H), 2.75 - 2.46 (m, 7H), 2.38 - 1.96 (m, 1H), 1.80 - 1.42 (m, 4H), 1.37 - 1.30 (m, 1H)。 m/z = 686.3 [M+H] +
I-22 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.63 - 6.88 (m, 12H), 4.54 - 3.84 (m, 5H), 3.71 - 3.36 (m, 5H), 3.26 - 1.96 (m, 12H), 1.83 - 1.40 (m, 4H)。藉由製備型TLC (6% MeOH/DCM)純化之第一溶析之非對映異構體。Rf = 0.40 m/z = 709.3 [M+H] +
I-23 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.67 - 6.79 (m, 12H), 4.66 - 3.39 (m, 10H), 3.32 - 2.35 (m, 11H), 2.33 - 1.52 (m, 4H)。 藉由製備型TLC (6% MeOH/DCM)純化之第二溶析之非對映異構體。Rf = 0.32 m/z = 709.3 [M+H] +
I-24 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ 7.61 - 6.92 (m, 12H), 4.59 - 4.27 (m, 3H), 4.89 - 3.80 (m, 3H), 3.69 - 3.40 (m, 3H), 3.23 - 3.01 (m, 2H), 2.98 - 2.75 (m, 1H), 2.72 - 2.41 (m, 7H), 2.29 - 2.13 (m, 1H), 1.78 - 1.55 (m, 3H), 1.43 - 1.24 (m, 8H)。 m/z = 746.3 [M+H] +
I-25 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.67 - 6.91 (m, 13H), 4.62 - 3.35 (m, 8H), 3.29 - 2.80 (m, 3H), 2.78 - 2.54 (m, 6H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.35 - 1.92 (m, 1H), 1.82 - 1.56 (m, 3H), 1.38 - 1.28 (m, 1H)。 m/z = 738.3 [M+H] +
I-26 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.56 - 6.74 (m, 13H), 4.20 - 4.00 (m, 3H), 3.98 - 3.45 (m, 9H), 3.20 - 3.07 (m, 2H), 2.97 - 2.91 (m, 1H), 2.74 - 2.29 (m, 8H), 1.84 - 1.27 (m, 5H)。 m/z =734.3 [M+H] +
I-27 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.31 - 6.60 (m, 15H), 4.78 - 3.34 (m, 9H), 3.28 - 2.81 (m, 2H), 2.81 - 2.24 (m, 8H), 2.22 - 1.76 (m, 1H), 1.74 - 1.32 (m, 4H)。 m/z = 720.4 [M+H] +
I-28 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.17 (m, 1H), 7.70 - 6.76 (m, 12H), 4.58 - 4.36 (m, 1H), 4.35 - 4.06 (m, 2H), 4.04 - 3.57 (m, 5H), 3.56 - 3.35 (m, 1H), 3.23 - 2.85 (m, 2H), 2.77 - 2.45 (m, 7H), 2.47 - 1.93 (m, 1H), 1.87 - 1.33 (m, 5H)。 m/z = 694.4 [M+H] +
I-29 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.12 - 6.24 (m, 11H), 4.66 - 4.11 (m, 2H), 4.10 - 3.75 (m, 4H), 3.72 - 3.34 (m, 2H), 3.24 - 2.80 (m, 2H), 2.79 - 2.03 (m, 9H), 1.87 - 1.37 (m, 6H)。 m/z = 644.4 [M+H] +
I-30 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.58 - 6.21 (m, 10H), 4.55 - 3.34 (m, 9H), 3.27 - 2.86 (m, 2H), 2.75 - 2.49 (m, 7H), 2.27 - 1.34 (m, 6H), 1.05 - 0.63 (m, 4H)。 m/z = 684.4 [M+H] +
I-31 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.99 - 6.80 (m, 12H), 4.58 - 4.06 (m, 2H), 4.04 - 3.34 (m, 9H), 3.29 - 2.96 (m, 2H), 2.94 - 2.35 (m, 9H), 2.31 - 1.34 (m, 4H)。 m/z = 763.3 [M+H] +
I-32 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.71 - 6.62 (m, 12H), 4.50 - 3.44 (m, 11H), 3.24 - 2.79 (m, 3H), 2.77 - 1.87 (m, 9H), 1.81 - 1.34 (m, 7H)。 m/z = 700.4 [M+H] +
I-33 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.67 - 6.66 (m, 12H), 4.56 - 3.74 (m, 11H), 3.70 - 3.41 (m, 3H), 3.27 - 2.79 (m, 3H), 2.74 - 2.00 (m, 9H), 1.81  - 1.49 (m, 3H)。 m/z = 714.3 [M+H] +
I-34 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.44 - 6.41 (m, 12H), 4.38 - 3.20 (m, 11H), 3.09 - 2.57 (m, 3H), 2.56 - 2.29 (m, 7H), 1.62 - 1.33 (m, 3H), 1.19  - 0.97 (m, 2H)。 m/z = 700.4 [M+H] +
I-35 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.61 - 6.89 (m, 18H), 4.54 - 3.37 (m, 8H), 3.26 - 2.82 (m, 3H), 2.80 - 2.32 (m, 8H), 2.28 - 1.97 (m, 1H), 1.84 - 1.55 (m, 3H) m/z = 746.4 [M+H] +
I-36 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.07 - 6.72 (m, 15H), 4.60 - 3.80 (m, 5H), 3.79 - 3.47 (m, 3H), 3.26 - 3.03 (m, 2H), 2.96 - 2.42 (m, 8H), 2.36 -1.97 (m, 2H), 1.84 - 1.47 (m, 3H), 1.15 - 0.90 (m, 1H)。 m/z = 705.3 [M+H] +
I-37 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.33 - 8.72 (m, 1H), 8.26 - 7.50 (m, 6H), 7.41 - 6.77 (m, 8H), 4.62 - 3.42 (m, 8H), 3.21 - 2.97 (m, 1H), 2.91 -2.39 (m, 8H), 2.28 - 2.10 (m, 1H), 1.87 - 1.43 (m, 4H), 1.22 - 0.84 (m, 1H)。 m/z = 705.3 [M+H] +
I-38 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.65 - 6.70 (m, 13H), 4.66 - 3.37 (m, 10H), 3.25 - 2.83 (m, 2H), 2.78 - 2.32 (m, 11H), 2.30 - 2.14 (m, 1H), 1.92 - 1.42 (m, 4H)。 m/z = 707.3 [M+H] +
I-39 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.73 - 6.12 (m, 10H), 4.56 - 3.39 (m, 12H), 3.24 - 1.93 (m, 14H), 1.77 - 1.46 (m, 4H)。 m/z = 672.4 [M+H] +
I-40 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.12 - 8.26 (m, 3H), 7.99 - 6.61 (m, 10H), 4.61 - 3.47 (m, 9H), 3.27 - 2.84 (m, 2H), 2.75 - 1.98 (m, 8H), 1.79 - 1.41 (m, 4H)。 m/z = 695.3 [M+H] +
I-41 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.62 - 7.82 (m, 2H), 7.60 - 6.84 (m, 9H), 4.57 - 3.47 (m, 11H), 3.17 - 2.77 (m, 2H), 2.76 - 2.47 (m, 7H), 2.39 - 2.08 (m, 1H), 1.77 - 1.35 (m, 7H)。 m/z = 700.3 [M+H] +
I-42 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.62 - 8.21 (m, 2H), 7.60 - 6.84 (m, 9H), 4.59 - 3.46 (m, 13H), 3.25 - 2.88 (m, 2H), 2.78 - 2.45 (m, 8H), 2.36 - 2.01 (m, 1H), 1.77 - 1.49 (m, 3H)。 m/z = 686.4 [M+H] +
I-43 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.44 - 8.12 (m, 1H), 7.63 - 6.39 (m, 13H), 4.53 - 3.81 (m, 5H), 3.74 - 3.38 (m, 4H), 3.22 - 2.81 (m, 2H), 2.77 - 1.96 (m, 8H), 1.83 - 1.42 (m, 4H), 1.27 - 1.05 (m, 1H)。 m/z = 693.3 [M+H] +
I-44 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.92 - 8.39 (m, 2H), 7.69 - 6.91 (m, 9H), 4.63 - 3.39 (m, 10H), 3.29 - 2.78 (m, 3H), 2.73 - 2.59 (m, 5H), 2.54 - 2.05 (m, 3H), 1.86 - 1.52 (m, 4H), 1.34 - 1.22 (m, 4H)。 m/z = 696.3 [M+H] +
I-45 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.97 - 6.87 (m, 12H), 4.60 - 3.34 (m, 10H), 3.30 - 1.93 (m, 12H), 1.78 - 1.48 (m, 3H)。 m/z = 709.4 [M+H] +
I-46 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.64 - 6.88 (m, 12H), 4.84 - 3.33 (m, 9H), 3.29 - 1.89 (m, 12H), 1.85 - 1.55 (m, 3H), 1.45 - 1.30 (m, 6H)。 m/z = 730.4 [M+H] +
I-47 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.47 - 6.58 (m, 12H), 4.77 - 4.16 (m, 2H), 4.16 - 3.34 (m, 9H), 3.27 - 2.47 (m, 8H), 2.46 - 1.58 (m, 4H), 1.58 - 0.84 (m, 3H)。 m/z = 707.3 [M+H] +
I-48 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.87 - 6.77 (m, 13H), 4.67 - 3.37 (m, 11H), 3.28 - 2.28 (m, 11H), 1.96 - 1.42 (m, 4H)。 m/z = 708.4 [M+H] +
I-49 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.10 - 6.86 (m, 13H), 4.53 - 4.26 (m, 1H), 4.13 - 3.93 (m, 2H), 3.85 - 3.71 (m, 4H), 3.69 - 3.40 (m, 2H), 3.24 - 2.81 (m, 2H), 2.76 - 2.42 (m, 7H), 2.03 - 1.25 (m, 7H)。 m/z = 684.3 [M+H] +
I-50 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.65 - 6.90 (m, 14H), 4.60 - 3.40 (m, 6H), 3.25 - 2.80 (m, 3H), 2.80 - 2.39 (m, 7H), 2.26 - 1.53 (m, 4H), 1.38 - 1.22 (m, 2H)。 m/z = 654.3 [M+H] +
I-51 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.70 - 6.79 (m, 9H), 4.60 - 3.47 (m, 6H), 2.77 - 2.21 (m, 10H), 1.78 - 1.18 (m, 19H)。 m/z = 660.3 [M+H] +
I-52 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.65 - 6.97 (m, 13H), 4.57 - 3.39 (m, 6H), 3.27 - 2.83 (m, 2H), 2.80 - 2.39 (m, 10H),  2.16 - 1.21 (m, 8H), 0.96 - 0.85 (m, 6H)。 m/z = 710.3 [M+H] +
I-53 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.62 - 6.61 (m, 12H), 4.73 - 3.37 (m, 9H), 3.25 - 2.97 (m, 4H), 2.77 - 2.36 (m, 8H), 1.85 - 1.52 (m, 3H), 1.45 - 1.23 (m, 3H)。 m/z = 695.3 [M+H] +
I-54 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.20 - 6.66 (m, 12H), 4.59 - 3.82 (m, 7H), 3.75 - 3.33 (m, 4H), 3.28 - 2.47 (m, 9H), 2.46 - 2.13 (m, 2H), 2.10 - 1.21 (m, 6H), 1.16 - 0.76 (m, 4H)。 m/z = 767.4 [M+H] +
I-55 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.18 - 7.75 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.25 - 7.11 (m, 5H), 7.06 (m, 1H), 4.60 - 3.64 (m, 8H), 3.55 - 3.44 (m, 2H), 3.22 - 2.81 (m, 2H), 2.77 - 2.57 (m, 7H), 2.37 - 1.99 (m, 1H), 1.86 - 1.51 (m, 4H), 1.37 - 1.24 (m, 3H)。 m/z = 658.3 [M+H] +
I-56 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.59 - 6.82 (m, 9H), 6.45 - 6.37 (m, 1H), 4.65 - 3.64 (m, 7H), 3.63 - 3.41 (m, 2H), 3.15 - 2.50 (m, 9H), 2.39 - 2.09 (m, 4H), 1.80 - 1.33 (m, 5H)。 m/z = 658.3 [M+H] +
I-57 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.94 - 8.52 (m, 2H), 7.66 - 6.90 (m, 10H), 4.62 - 3.35 (m, 8H), 3.26 - 2.18 (m, 10H), 1.77 - 1.28 (m, 5H)。 m/z = 656.3 [M+H] +
I-58 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.53 - 6.87 (m, 12H), 4.61 - 4.21 (m, 2H), 4.20 - 3.74 (m, 3H), 3.73 - 3.37 (m, 4H), 3.22 - 2.93 (m, 1H), 2.85 - 2.55 (m, 10H), 1.78 - 1.33 (m, 6H), 1.28 - 1.15 (m, 2H)。 m/z = 683.3 [M+H] +
I-59 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.34 - 8.87 (m, 3H), 7.89 - 6.83 (m, 13H), 4.58 - 3.42 (m, 8H), 3.28 - 2.01 (m, 11H), 1.90 - 1.37 (m, 4H)。 m/z = 732.3 [M+H] +
I-60 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.85 - 6.67 (m, 11H), 4.64 - 3.37 (m, 10H), 3.21 - 2.34 (m, 13H), 1.74 - 1.44 (m, 3H)。 m/z = 670.4 [M+H] +
I-61 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.07 - 6.79 (m, 14H), 4.57 - 3.37 (m, 10H), 3.26 - 2.83 (m, 2H), 2.76 - 2.01 (m, 8H), 1.75 - 1.45 (m, 3H)。 m/z = 693.4 [M+H] +
I-62 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.13 - 6.67 (m, 12H), 4.59 - 4.01 (m, 2H), 3.98 - 3.41 (m, 4H), 3.26 - 2.31 (m, 10H), 2.23 - 1.97 (m, 1H), 1.80 - 1.49 (m, 3H), 1.40 - 1.03 (m, 4H)。 m/z = 695.3 [M+H] +
I-63 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.87 - 8.73 (m, 1H), 8.59 - 8.49 (m, 1H), 8.14 - 8.02 (m, 1H), 7.87 - 6.87 (m, 14H), 4.63 - 3.44 (m, 8H), 3.27 - 2.40 (m, 10H), 2.38 - 2.19 (m, 1H), 2.01 - 1.40 (m, 4H)。 m/z = 731.5 [M+H] +
I-64 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.23 - 8.95 (m, 1H), 8.74 - 8.39 (m, 1H), 7.97 - 6.84 (m, 11H), 4.63 - 3.92 (m, 9H), 3.23 - 2.41 (m, 9H), 2.39 - 2.19 (m, 1H), 2.12 - 1.41 (m, 4H)。 m/z = 695.3 [M+H] +
I-65 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.81 - 6.79 (m, 12H), 4.62 - 3.36 (m, 8H), 3.27 - 2.38 (m, 10H), 2.32 - 2.11 (m, 1H), 1.98 - 1.41 (m, 4H)。 m/z = 709.3 [M+H] +
I-66 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.60 - 6.69 (m, 12H), 4.55 - 3.84 (m, 8H), 3.71 - 3.36 (m, 3H), 3.13 - 2.88 (m, 5H), 2.78 - 2.17 (m, 9H), 1.82 - 1.33 (m, 4H)。 m/z = 777.4 [M+H] +
I-67 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.62 - 6.71 (m, 13H), 4.55 - 3.82 (m, 6H), 3.72 - 3.37 (m, 3H), 3.29 - 2.38 (m, 11H), 2.38 - 1.96 (m, 1H), 1.79 - 1.33 (m, 7H)。 m/z = 698.2 [M+H] +
I-68 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.25 - 6.76 (m, 15H), 4.65 - 3.40 (m, 9H), 3.28 - 2.78 (m, 2H), 2.76 - 2.49 (m, 7H), 1.77 - 1.50 (m, 5H), 1.44 - 1.27 (m, 2H)。 m/z = 737.3 [M+H] +
I-69 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.46 - 6.53 (m, 12H), 4.60 - 3.82 (m, 8H), 3.68 - 3.44 (m, 3H), 3.36 - 3.34 (m, 2H), 3.30 - 2.79 (m, 3H), 2.57 - 1.71 (m, 13H), 0.96  - 0.20 (m, 5H)。 m/z = 781.4 [M+H] +
I-70 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.23 - 6.91 (m, 15H), 4.65 - 3.37 (m, 9H), 3.12 - 1.36 (m, 15H)。 m/z = 737.4 [M+H] +
I-71 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.62 - 6.67 (m, 15H), 4.57 - 4.12 (m, 2H), 4.12 - 3.35 (m, 10H), 3.21 - 2.41 (m, 9H), 1.79 - 1.46 (m, 4H)。 m/z = 734.4 [M+H] +
I-72 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.45 - 6.88 (m, 12H), 4.57 - 3.37 (m, 7H), 3.27 - 1.93 (m, 11H), 1.86 - 1.11 (m, 5H)。 m/z = 711.4 [M+H] +
I-73 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.65 - 6.88 (m, 12H), 4.58 - 3.36 (m, 10H), 3.28 - 2.80 (m, 4H), 2.78 - 2.24 (m, 8H), 1.99 - 1.40 (m, 5H)。 m/z = 725.4 [M+H] +
I-74 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.11 - 6.79 (m, 15H), 4.60 - 3.46 (m, 8H), 3.25 - 2.46 (m, 9H), 2.40 - 1.34 (m, 5H)。 m/z = 720.4 [M+H] +
I-75 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.59 - 6.88 (m, 12H), 4.62 - 3.41 (m, 8H), 3.20 - 2.45 (m, 10H), 2.41 - 1.30 (m, 7H)。 m/z = 711.3 [M+H] +
I-76 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.91 - 6.81 (m, 12H), 4.56 - 3.02 (m, 13H), 2.79 - 2.12 (m, 10H), 1.63 - 1.35 (m, 8H)。 m/z = 725.3 [M+H] +
I-77 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.60 - 6.67 (m, 12H), 4.60 - 4.38 (m, 1H), 4.36 - 4.16 (m, 5H), 4.07 - 3.81 (m, 2H), 3.73 - 3.34 (m, 3H), 3.29 - 2.36 (m, 11H), 2.35 - 1.91 (m, 1H), 1.87 - 1.37 (m, 4H)。 m/z = 712.2 [M+H] +
I-78 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.47 - 6.83 (m, 12H), 4.62 - 3.38 (m, 9H), 3.25 - 2.19 (m, 14H), 1.81 - 1.41 (m, 4H)。 m/z = 669.4 [M+H] +
I-79 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.00 - 8.49 (m, 2H), 8.26 - 7.94 (m, 1H), 7.77 - 6.84 (m, 14H), 4.59 - 3.33 (m, 8H), 3.28 - 2.76 (m, 3H), 2.75 - 2.23 (m, 8H), 2.22 - 1.97 (m, 1H), 1.83 - 1.54 (m, 3H)。 m/z = 731.3 [M+H] +
I-80 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.08 - 8.85 (m, 1H), 8.53 - 6.97 (m, 13H), 6.89 - 6.50 (m, 1H), 4.58 - 3.33 (m, 8H), 3.28 - 2.74 (m, 3H), 2.73 - 2.55 (m, 5H), 2.54 - 2.21 (m, 2H), 2.13 - 1.42 (m, 4H), 1.36 - 1.29 (m, 1H)。 m/z = 705.3 [M+H] +
I-81 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.64 - 6.85 (m, 9H), 6.35 - 6.20 (m, 1H), 4.70 - 3.34 (m, 9H), 3.27 - 2.79 (m, 2H), 2.74 - 2.54 (m, 6H), 2.35 - 1.96 (m, 2H), 1.77 - 1.49 (m, 4H), 1.41 - 1.30 (m, 1H), 1.19 - 0.87 (m, 4H)。 m/z = 685.4 [M+H] +
I-82 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.68 - 6.68 (m, 12H), 4.62 - 3.44 (m, 11H), 3.20 - 2.24 (m, 11H), 2.01 - 1.36 (m, 4H)。 m/z = 768.4 [M+H] +
I-83 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.60 - 6.79 (m, 11H), 4.58 - 3.34 (m, 11H), 3.27 - 2.22 (m, 12H), 2.05 - 1.15 (m, 11H)。 m/z = 754.5 [M+H] +
I-84 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.86 - 6.79 (m, 12H), 4.82 - 3.96 (m, 7H), 3.94 - 3.38 (m, 5H), 3.28 - 2.32 (m, 9H), 2.29 - 1.61 (m, 4H), 1.60 - 1.23 (m, 8H)。 m/z = 766.3 [M+H] +
I-85 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.84 - 6.73 (m, 13H), 4.62 - 3.38 (m, 7H), 3.24 - 2.92 (m, 2H), 2.84 - 2.20 (m, 9H), 1.83 - 1.61 (m, 3H), 1.51 - 1.28 (m, 9H)。 m/z = 752.4 [M+H] +
I-86 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.64 - 6.80 (m, 12H), 4.80 - 4.55 (m, 1H), 4.55 - 4.16 (m, 2H), 4.15 - 3.87 (m, 2H), 3.84 - 3.43 (m, 3H), 3.41 - 3.35 (m, 3H), 3.27 - 3.11 (m, 1H), 3.10 - 3.06 (m, 1H), 3.05 - 2.77 (m, 1H), 2.74 - 2.55 (m, 5H), 2.22 - 0.85 (m, 14H)。 藉由製備型HPLC於Agilent 10製備型C18管柱(21.2 mm I.D. × 25 cm，10 um)上，使用H 2O/MeOH 0.1%TFA以20 mL/min之流動速率(波長214 nm)純化之第一溶析之非對映異構體。Rt = 10.5 min。 m/z = 766.5 [M+H] +
I-87 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.63 - 6.87 (m, 12H), 4.80 - 4.60 (m, 1H), 4.55 - 3.36 (m, 11H), 3.27 - 2.96 (m, 2H), 2.89 - 2.42 (m, 8H), 1.87 - 1.44 (m, 10H), 1.39 -1.26 (m, 1H)。 藉由製備型HPLC於Agilent 10製備型C18管柱(21.2 mm I.D. × 25 cm，10 um)上，使用H 2O/MeOH 0.1%TFA以20 mL/min之流動速率(波長214 nm)純化之第二溶析之非對映異構體。Rt = 12.7 min。 m/z = 766.5 [M+H] +
N-((R)-1-苯甲基哌啶-3-基)-5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)-2-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯甲醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧醯胺I-88之合成
Figure 02_image1263
步驟1：5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧酸乙酯鹽酸鹽
向5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)八氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2,7-二羧酸2-(第三丁酯)7-乙酯之產物(3.5 g，7.14 mmol；參見I-1之合成)於DCM (40 mL)中之溶液添加HCl於二噁烷(4M，20 mL)中之溶液。將所得混合物攪拌3 h。在真空下去除溶劑以提供產物(3.0 g，定量)。LCMS m/z = 390.2 [M+H] +。
步驟2：5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)-2-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯甲醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧酸乙酯
將5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧酸乙酯鹽酸鹽(1.74 g，4.1 mmol)、4-異丙氧基-3-甲氧基苯甲酸(1.03 g，4.92 mmol)、EDCI (1.18 g，6.15 mmol)、HOBt (830 mg，6.15 mmol)及DIEA (1.06 g，8.2 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物攪拌整夜。該反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水及鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由管柱層析術(2.5% MeOH/DCM)純化以產生呈白色固體之產物(2.1 g，88%)。LCMS m/z = 582.3 [M+H] +。
步驟3：5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)-2-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯甲醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧酸
向5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)-2-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯甲醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧酸乙酯(2.1 g，3.61 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液添加NaOH水溶液(1M，7.2 mL)。將所得混合物攪拌3 h。在真空下去除溶劑及獲得之殘餘物用水稀釋。藉由添加1M HCl將pH調整至~1及水層用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水及鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥並濃縮以提供呈白色固體之產物(1.7 g，85%產率)。LCMS m/z = 554.2 [M+H] +。
步驟4：N-((R)-1-苯甲基哌啶-3-基)-5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)-2-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯甲醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧醯胺(I-88)
向5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)-2-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯甲醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧酸(50 mg，0.09 mmol)於DMA (1 mL)中之溶液添加(R)-1-苯甲基哌啶-3-胺(21 mg，0.11 mmol)、EDCI (26 mg，0.14 mmol)、HOBt (18 mg，0.14 mmol)及DIPEA (44 mg，0.27 mmol)。將所得混合物攪拌14 h。添加水及水層用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水及鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。去除溶劑及殘餘物藉由製備型TLC (6% MeOH/DCM)純化以提供呈白色固體之I-88 (30 mg，46%)。LCMS m/z = 726.3 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.59 - 6.69 (m, 12H), 4.75 - 4.30 (m, 2H), 3.92 - 3.46 (m, 12H), 3.22 - 2.48 (m, 7H), 2.34 - 1.65 (m, 5H), 1.41 - 1.26 (m, 8H)。
使用與彼等針對I-88顯示者類似之方法，使用適當之市售試劑及/或中間物合成表3中列舉之化合物。最終實例係以非對映異構體之混合物(或在適用之情況下，對映異構體)的形式獲得或如指示藉由製備型對掌性HPLC分離。 表3：藉由與I-88類似之方法製得之化合物
# 1H NMR 若適用，則層析術條件 LCMS
I-89 1H NMR (400 MHz, CD 3CD) δ 7.76 - 6.62 (m, 12H), 4.78 - 4.54 (m, 1H), 4.53 - 4.09 (m, 2H), 4.08 - 3.75 (m, 6H), 3.73 - 3.37 (m, 4H), 3.22 - 2.94 (m, 3H), 2.79 - 2.27 (m, 4H), 2.24 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.46 (m, , 3H), 1.44 - 1.28 (m, 8H)。 m/z = 740.4 [M+H] +
I-90 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.74 - 6.63 (m, 12H), 4.78 - 4.30 (m, 2H), 4.26 - 3.77 (m, 8H), 3.76 - 3.60 (m, 3H), 3.58 - 3.37 (m, 3H), 3.26 - 2.72 (m, 5H), 2.71 - 1.80 (m, 5H), 1.78 - 1.49 (m, 2H), 1.41 - 1.22 (m, 8H)。 m/z = 754.4 [M+H] +
I-91 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.58 - 6.55 (m, 11H), 4.78 - 3.37 (m, 11H), 3.25 - 2.97 (m, 2H), 2.91 - 2.26 (m, 8H), 2.24 - 1.98 (m, 1H), 1.87 - 1.50 (m, 4H), 1.47 - 1.27 (m, 10H)。 m/z = 743.3 [M+H] +
I-92 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.64 - 6.63 (m, 12H), 4.76 - 3.73 (m, 12H), 3.72 - 3.57 (m, 1H), 3.50 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.29 - 2.98 (m, 2H), 2.88 - 2.42 (m, 6H), 2.30 - 1.98 (m, 1H), 1.48 - 0.86 (m, 10H), 0.68 (d, J = 6.2 Hz, 1H)。 m/z = 758.3 [M+H] +
I-93 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.64 - 6.59 (m, 7H), 4.76 - 3.77 (m, 9H), 3.74 - 3.37 (m, 3H), 3.25 - 2.42 (m, 8H), 2.38 - 1.46 (m, 10H), 1.44 - 1.23 (m, 10H), 1.20 - 0.90 (m, 3H)。 m/z = 734.4 [M+H] +
I-94 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.58 - 6.52 (m, 7H), 4.79 - 3.36 (m, 11H), 3.27 - 2.38 (m, 8H), 2.37 - 1.44 (m, 8H), 1.44 - 1.08 (m, 13H), 1.08 - 0.62 (m, 3H)。 m/z = 816.5 [M+H] +
I-95 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.71 - 6.57 (m, 7H), 4.76 - 3.34 (m, 11H), 3.27 - 2.88 (m, 2H), 2.88 - 2.70 (m, 2H), 2.69 - 1.95 (m, 4H), 1.80 - 1.45 (m, 2H), 1.40 - 1.26 (m, 9H), 1.25 - 0.96 (m, 3H), 0.93 - 0.84 (m, 7H), 0.80 - 0.70 (m, 3H)。 m/z = 722.4 [M+H] +
I-96 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.69 - 6.60 (m, 7H), 4.78 - 4.23 (m, 3H), 4.22 - 3.89 (m, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 3H), 3.76 - 3.33 (m, 3H), 3.25 - 2.98 (m, 2H), 2.95 - 2.67 (m, 3H), 2.67 - 1.98 (m, 4H), 1.82 - 1.41 (m, 2H), 1.41 - 1.29 (m, 8H), 1.28 - 0.96 (m, 4H), 0.93 - 0.84 (m, 6H), 0.81 - 0.70 (m, 3H)。 m/z = 722.4 [M+H] +
I-97 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.66 - 6.60 (m, 7H), 4.79 - 3.76 (m, 9H), 3.75 - 3.36 (m, 3H), 3.28 - 2.44 (m, 8H), 2.41 - 1.93 (m, 1H), 1.83 - 1.46 (m, 3H), 1.43 - 1.26 (m, 9H), 1.20 (m, 2H), 1.04 - 0.84 (m, 5H), 0.84 - 0.69 (m, 2H)。 m/z =708.4 [M+H] +
I-98 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.66 - 6.59 (m, 12H), 4.78 - 4.35 (m, 2H), 4.33 - 3.96 (m, 2H), 3.95 - 3.38 (m, 8H), 3.26 - 2.75 (m, 5H), 2.72 - 2.15 (m, 5H), 1.90 - 1.60 (m, 2H), 1.43 - 1.19 (m, 9H)。 m/z = 742.3 [M+H] +
I-99 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.73 - 6.49 (m, 12H), 4.67 - 3.78 (m, 9H), 3.73 - 3.42 (m, 4H), 3.29 - 3.05 (m, 4H), 2.73 - 2.29 (m, 5H), 2.11 - 1.66 (m, 3H), 1.41 - 1.30 (m, 6H)。 m/z = 728.3 [M+H] +
I-100 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.70 - 6.46 (m, 12H), 4.74 - 3.78 (m, 9H), 3.74 - 3.34 (m, 5H), 3.28 - 3.05 (m, 2H), 3.01 - 2.81 (m, 4H), 2.68 - 2.44 (m, 4H), 2.10 - 1.72 (m, 3H), 1.42 - 1.22 (m, 7H)。 藉由對掌性製備型HPLC於UniChiral CNZ-5H管柱(5 cm I.D. × 25 cm)上，使用MeOH 0.1% DEA以90 mL/min之流動速率(波長254 nm)純化之第一溶析之非對映異構體。Rt = 12.5 min m/z = 742.3 [M+H] +
I-101 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.68 - 6.47 (m, 12H), 4.76 - 3.79 (m, 9H), 3.76 - 3.33 (m, 5H), 3.28 - 3.05 (m, 2H), 3.01 - 2.81 (m, 4H), 2.70 - 2.48 (m, 4H), 2.08 - 1.75 (m, 3H), 1.42 - 1.24 (m, 7H)。 藉由對掌性製備型HPLC於UniChiral CNZ-5H管柱(5 cm I.D. × 25 cm)上，使用MeOH 0.1% DEA以90 mL/min之流動速率(波長254 nm)純化之第二溶析之非對映異構體。Rt = 13.9 min m/z = 742.4 [M+H] +
I-102 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.63 - 6.61 (m, 12H), 4.77 - 3.38 (m, 17H), 3.27 - 1.94 (m, 10H), 1.40 - 1.33 (m, 3H), 1.24 - 1.05 (m, 3H), 0.79 - 0.67 (m, 1H)。 m/z = 758.4 [M+H] +
I-103 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.65 - 6.60 (m, 12H), 4.65 (m, 3H), 4.21 - 3.69 (m, 6H), 3.69 - 3.38 (m, 4H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 3.12 - 2.74 (m, 5H), 2.69 - 2.50 (m, 4H), 2.31 - 1.67 (m, 3H), 1.45 - 0.89 (m, 10H)。 m/z = 756.4 [M+H] +
I-104 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.83 - 6.58 (m, 7H), 4.78 - 3.35 (m, 11H), 3.25 - 2.16 (m, 8H), 2.12 - 1.44 (m, 8H), 1.43 - 0.71 (m, 16H)。 m/z = 816.4 [M+H] +
I-105 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.67 - 6.57 (m, 12H), 4.78 - 3.34 (m, 15H), 3.28 - 1.92 (m, 9H), 1.45 - 1.03 (m, 8H), 0.79 - 0.67 (m, 1H)。 m/z = 758.4 [M+H] +
I-106 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.79 - 6.44 (m, 12H), 4.74 - 3.39 (m, 15H), 3.29 - 2.98 (m, 2H), 2.87 - 2.42 (m, 5H), 2.31 - 1.96 (m, 1H), 1.42 - 1.12 (m, 9H), 0.72 - 0.67 (m, 1H)。 m/z = 758.4 [M+H] +
I-107 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.68 - 6.65 (m, 7H), 4.71 - 3.77 (m, 9H), 3.72 - 3.34 (m, 6H), 3.28 - 2.94 (m 4H), 2.83 - 2.58 (m, 5H), 2.32 - 1.96 (m, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 6H), 1.43 - 1.27 (m, 10H), 1.24 - 1.04 (m, 5H), 0.93 - 0.83 (m, 2H), 0.65 - 0.63 (m, 1H)。 m/z = 764.5 [M+H] +
I-108 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.81 - 6.44 (m, 7H), 4.81 - 4.41 (m, 3H), 4.39 - 4.08 (m, 1H), 4.07 - 3.79 (m, 5H), 3.73 - 3.52 (m, 2H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 3.24 - 2.94 (m, 3H), 2.80 - 2.61 (m, 4H), 2.57 - 2.14 (m, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 5H), 1.41 - 1.35 (m, 9H), 1.23 - 1.05 (m, 5H), 0.92 - 0.81 (m, 4H)。 m/z = 764.5 [M+H] +
I-109 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.64 - 6.59 (m, 12H), 4.78 - 3.36 (m, 12H), 3.27 - 2.51 (m, 6H), 2.48 - 1.96 (m, 2H), 1.84 - 1.55 (m, 3H), 1.43 - 1.22 (m , 7H)。 m/z = 728.4 [M+H] +
I-110 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.63 - 6.57 (m, 12H), 4.77 - 3.73 (m, 8H), 3.70 - 2.86 (m, 9H), 2.83 - 2.29 (m, 6H), 1.42 - 1.16 (m, 6H)。 藉由對掌性製備型HPLC於UniChiral CND-5H管柱(2.21 cm I.D. × 25 cm)上，使用己烷/EtOH (70/30)以25 mL/min之流動速率(波長254 nm)純化之第一溶析之非對映異構體。Rt = 9.1 min m/z = 753.4 [M+H] +  
I-111 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.64 - 6.40 (m, 12H), 4.76 - 4.16 (m, 3H), 4.02 - 3.34 (m, 9H), 3.28 - 2.22 (m, 10H), 1.41 - 1.24 (m, 7H)。 藉由對掌性製備型HPLC於UniChiral CND-5H管柱(2.21 cm I.D. × 25 cm)上，使用己烷/EtOH (70/30)以25 mL/min之流動速率(波長254 nm)純化之第二溶析之非對映異構體。Rt = 15.0 min m/z = 753.4 [M+H] +
I-112 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.64 - 6.62 (m, 7H), 4.79 - 3.77 (m, 9H), 3.72 - 3.38 (m, 3H), 3.26 - 2.50 (m, 8H), 1.78 - 1.50 (m, 7H), 1.43 - 0.74 (m, 17H)。 m/z = 748.4 [M+H] +
I-113 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.64 - 6.62 (m, 7H), 4.80 - 3.77 (m, 9H), 3.73 - 3.39 (m, 3H), 3.25 - 2.18 (m, 8H), 1.79 - 1.53 (m, 7H), 1.45 - 0.72 (m, 17H)。 m/z = 748.4 [M+H] +
I-114 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.63 - 7.49 (m, 1H), 7.43 - 6.62 (m, 6H), 4.76 - 3.37 (m, 12H), 3.26 - 2.17 (m, 10H), 1.80 - 1.45 (m, 3H), 1.43 - 1.27 (m, 10H), 1.07 - 0.68 (m, 7H)。 m/z = 708.5 [M+H] +
I-115 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.48 - 6.57 (m, 11H), 4.77 - 3.36 (m, 12H), 3.26 - 2.96 (m, 2H), 2.90 - 2.40 (m, 7H), 2.35 - 2.14 (m, 1H), 2.03 - 1.46 (m, 3H), 1.43 - 1.15 (m, 7H)。 m/z = 758.4 [M+H] +
I-116 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.64 - 6.61 (m, 7H), 4.76 - 3.38 (m, 14H), 3.25 - 2.85 (m, 2H), 2.81 - 2.39 (m, 6H), 2.11 - 1.83 (m, 2H), 1.81 - 0.96 (m, 20H)。 m/z = 764.5 [M+H] +
I-117 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.63 - 6.63 (m, 12H), 4.80 - 3.36 (m, 16H), 3.26 - 2.45 (m, 7H), 2.351.47 (m, 4H)1.45 - 1.27 (m, 8H)。 藉由對掌性製備型HPLC於UniChiral CND-5H管柱(3 cm I.D. × 25 cm)上，使用己烷/EtOH (70/30)以45 mL/min之流動速率(波長254 nm)純化之第一溶析之非對映異構體。Rt = 10.3 min m/z = 726.4 [M+H] +
I-118 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.64 - 6.69 (m, 12H), 4.76 - 3.37 (m, 16H), 3.27 - 2.45 (m, 6H), 2.36 - 1.48 (m, 3H), 1.44 - 1.26 (m, 8H)。 藉由對掌性製備型HPLC於UniChiral CND-5H管柱(3 cm I.D. × 25 cm)上，使用己烷/EtOH (70/30)以45 mL/min之流動速率(波長254 nm)純化之第二溶析之非對映異構體。Rt = 13.8 min m/z = 726.4 [M+H] +
I-119 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.66 - 6.90 (m, 12H), 4.65 - 4.46 (m, 1H), 4.14 - 3.80 (m, 6H), 3.73 - 3.37 (m, 2H), 3.26 - 2.79 (m, 4H), 2.76 - 2.22 (m, 4H), 2.22 - 1.62 (m, 1H), 1.57 - 1.37 (m, 4H), 1.35 - 1.28 (m, 9H)。 m/z = 685.3 [M+H] +
I-120 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.66 - 6.55 (m, 12H), 4.78 - 3.38 (m, 11H), 3.17 - 2.81 (m, 4H), 2.75 - 2.48 (m, 5H), 2.44 - 2.02 (m, 1H), 1.41 - 1.30 (m, 8H)。 m/z = 714.3 [M+H] +
I-121 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.65 - 6.47 (m, 11H), 4.76 - 4.14 (m, 3H), 4.11 - 3.37 (m, 8H), 3.27 - 2.38 (m, 10H), 2.27 - 1.61 (m, 1H), 1.41 - 1.22 (m, 6H)。 m/z = 730.3 [M+H] +
I-122 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.65 - 6.50 (m, 12H), 4.80 - 4.36 (m, 2H), 4.36 - 3.93 (m, 1H), 3.92 - 3.60 (m, 6H), 3.59 - 3.34 (m, 2H), 3.21 - 2.78 (m, 4H), 2.77 - 2.31 (m, 6H), 1.46 - 1.20 (m, 8H)。 m/z = 714.3 [M+H] +
I-123 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.64 - 6.41 (m, 11H), 4.69 - 3.77 (m, 8H), 3.77 - 3.37 (m, 3H), 3.25 - 2.39 (m, 10H), 2.38 - 1.50 (m, 2H), 1.43 - 1.22 (m, 8H)。 m/z = 730.2 [M+H] +
I-124 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.52 - 6.62 (m, 7H), 4.74 - 3.75 (m, 8H), 3.74 - 3.37 (m, 3H), 3.28 - 2.76 (m, 3H), 2.76 - 2.41 (m, 5H), 2.38 - 1.71 (m, 1H), 1.42 - 1.09 (m, 11H)。 m/z = 638.3 [M+H] +
I-125 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.68 - 6.60 (m, 7H), 4.65 - 3.78 (m, 8H), 3.73 - 3.35 (m, 3H), 3.25 - 2.88 (m, 2H), 2.84 - 2.17 (m, 6H), 2.10 - 1.57 (m, 1H), 1.36 - 1.28 (m, 10H)。 m/z = 638.3 [M+H] +
I-126 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.55 - 6.50 (m, 11H), 4.78 - 4.00 (m, 4H), 3.99 - 3.77 (m, 5H), 3.74 - 3.37 (m, 3H), 3.27 - 2.41 (m, 10H), 1.87 - 1.54 (m, 3H), 1.42 - 1.24 (m, 8H)。 m/z = 743.3 [M+H] +
I-127 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.59 - 6.55 (m, 11H), 4.79 - 3.36 (m, 13H), 3.29 - 2.28 (m, 11H), 2.21 - 1.46 (m, 5H), 1.42 - 1.30 (m, 7H)。 m/z = 758.4 [M+H] +
I-128 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.72 - 6.42 (m, 11H), 4.78 - 4.12 (m, 4H), 4.11 - 3.34 (m, 9H), 3.23 - 1.52 (m, 14H), 1.37 - 1.26 (m, 7H)。 m/z = 758.4 [M+H] +
I-129 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.87 - 6.63 (m, 7H), 4.743.36 (m, 13H), 3.262.25 (m, 10H), 1.770.62 (m, 21H)。 m/z = 764.5 [M+H] +
I-130 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.66 - 6.61 (m, 7H), 4.76 - 3.99 (m, 4H), 3.97 - 3.37 (m, 11H), 3.28 - 2.76 (m, 3H), 2.75 - 1.65 (m, 7H), 1.61 - 0.87 (m, 17H)。 m/z = 750.4 [M+H] +
I-131 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.66 - 6.61 (m, 7H), 4.76 - 3.99 (m, 4H), 3.97 - 3.37 (m, 11H), 3.28 - 2.76 (m, 3H), 2.75 - 1.65 (m, 7H), 1.61 - 0.87 (m, 17H)。 m/z = 750.4 [M+H] +
I-132 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.70 - 6.58 (m, 7H), 4.79 - 3.77 (m, 9H), 3.76 - 3.35 (m, 3H), 3.30 - 2.98 (m, 2H), 2.96 - 2.41 (m, 6H), 1.86 - 1.45 (m, 9H), 1.42 - 1.26 (m, 9H), 1.17 - 0.87 (m, 3H)。 m/z = 734.4 [M+H] +
I-133 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.71 - 6.60 (m, 11H), 4.76 - 3.95 (m, 4H), 3.95 - 3.36 (m, 8H), 3.26 - 2.82 (m, 3H), 2.82 - 1.56 (m, 12H), 1.43 - 1.22 (m, 8H)。 m/z = 810.4 [M+H] +
I-134 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.74 - 6.59 (m, 11H), 4.78 - 3.35 (m, 12H), 3.24 - 2.37 (m, 10H), 2.33 - 1.45 (m, 5H), 1.43 - 1.19 (m, 7H)。 m/z = 810.4 [M+H] +
I-135 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.66 - 6.60 (m, 7H), 4.78 - 4.24 (m, 3H), 3.90 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.82 (m, 3H), 3.75 - 3.35 (m, 4H), 3.24 - 2.96 (m, 3H), 2.96 - 2.78 (m, 1H), 2.77 - 2.48 (m, 5H), 1.69 (m, 5H), 1.51 (m, 1H), 1.43 - 1.28 (m, 7H), 1.27 - 1.05 (m, 5H), 1.03 - 0.76 (m, 3H)。 m/z = 764.5 [M+H] +
I-136 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.72 - 6.04 (m, 12H), 4.75 - 3.98 (m, 3H), 3.96 - 3.36 (m, 8H), 3.26 - 2.88 (m, 2H), 2.84 - 2.17 (m, 7H), 1.41 - 1.22 (m, 6H)。 m/z = 740.4 [M+H] +
I-137 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.67 - 6.52 (m, 12H), 4.76 - 3.92 (m, 4H), 3.91 - 3.36 (m, 8H), 3.28 - 2.85 (m, 3H), 2.84 - 2.08 (m, 8H), 1.42 - 1.19 (m, 7H)。 m/z = 738.3 [M+H] +
I-138 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.77 - 8.51 (m, 2H), 8.00 - 6.65 (m, 9H), 4.79 - 3.79 (m, 9H), 3.73 - 3.39 (m, 3H), 3.24 - 2.12 (m, 11H), 1.92 - 1.57 (m, 3H), 1.45 - 1.23 (m, 7H)。 m/z = 743.4 [M+H] +
I-139 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.70 - 6.63 (m, 10H), 4.76 - 3.34 (m, 12H), 3.26 - 2.86 (m, 4H), 2.85 - 2.42 (m, 5H), 1.96 - 1.63 (m, 3H), 1.46 - 1.14 (m, 9H)。 m/z = 783.4 [M+H] +
I-140 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.66 - 6.64 (m, 7H), 4.75 - 3.38 (m, 12H), 3.26 - 2.36 (m, 9H), 1.75 - 1.01 (m, 25H)。 m/z = 762.4 [M+H] +
I-141 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.72 - 6.58 (m, 7H), 4.80 - 3.36 (m, 13H), 3.23 - 2.42 (m, 8H), 1.77 - 1.05 (m, 25H)。 m/z = 762.4 [M+H] +
I-142 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.65 - 6.61 (m, 7H), 4.78 - 3.39 (m, 12H), 3.25 - 2.97 (m, 2H), 2.85 - 2.52 (m, 5H), 2.08 - 1.08 (m, 24H)。 m/z = 764.4 [M+H] +
I-143 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.90 - 6.59 (m, 10H), 4.72 - 3.37 (m, 13H), 3.27 - 2.91 (m, 3H), 2.90 - 2.56 (m, 7H), 1.83 - 1.61 (m, 3H), 1.44 - 1.33 (m, 6H), 1.22 - 1.18 (m, 2H)。 m/z = 783.5 [M+H] +
I-144 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.68 - 6.57 (m, 11H), 4.75 - 3.79 (m, 9H), 3.73 - 3.41 (m, 3H), 3.28 - 2.79 (m, 3H), 2.78 - 2.54 (m, 6H), 2.44 - 2.00 (m, 2H), 1.73 - 1.50 (m, 3H), 1.41 - 1.29 (m, 8H)。 m/z = 760.4 [M+H] +
I-145 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.52 - 6.55 (m, 12H), 4.77 - 4.52 (m, 3H), 4.52 - 4.30 (m, 2H), 4.11 - 4.93 (m, 1H), 4.92 - 3.79 (m, 5H), 3.75 - 3.56 (m, 2H), 3.55 - 3.35 (m, 2H), 3.27 - 3.02 (m, 2H), 2.85 - 2.72 (m, 3H), 2.65 - 2.23 (m, 4H), 1.45 - 1.28 (m, 7H), 1.23 - 0.84 (m, 3H)。 藉由對掌性製備型HPLC於CHIRALPAK IF管柱(0.46 cm I.D. × 15 cm)上，使用正己烷/EtOH 0.1% DEA (60/40)以1.0 mL/min之流動速率(波長210 nm)純化之第一溶析之非對映異構體。Rt = 8.2 min m/z = 758.4 [M+H] +
I-146 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.55 - 6.60 (m, 12H), 4.66 - 4.12 (m, 6H), 4.05 - 3.75 (m, 6H), 3.70 - 3.58 (m, 1H), 3.52 - 3.35 (m, 3H), 3.26 - 3.01 (m, 2H), 2.84 - 2.47 (m, 6H), 1.40 - 1.97 (m, 9H), 1.46 - 1.35 (m, 9H), 0.71 - 0.66 (m, 2H)。 藉由對掌性製備型HPLC於CHIRALPAK IF管柱(0.46 cm I.D. × 15 cm)上，使用正己烷/EtOH 0.1% DEA (60/40)以1.0 mL/min之流動速率(波長210 nm)純化之第二溶析之非對映異構體。Rt = 10.5 min m/z = 758.3 [M+H] +
I-147 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.07 - 6.76 (m, 12H), 4.80 - 3.98 (m, 6H), 3.97 - 3.58 (m, 7H), 3.55 - 3.33 (m, 2H), 3.29 - 1.63 (m, 8H), 1.37 - 0.88 (m, 9H)。 藉由製備型HPLC於Agilent 10製備型C18管柱(21.2 mm I.D. × 25 cm，10 um)上，使用H 2O/ACN 0.1% TFA以20 mL/min之流動速率(波長214 nm)純化第一溶析之非對映異構體。Rt = 12.9 min m/z = 758.4 [M+H] +
I-148 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ7.62 - 6.88 (m, 12H), 4.67 - 4.23 (m, 5H), 4.13 - 3.68 (m, 8H), 3.63 - 3.33 (m, 2H), 3.28 - 2.58 (m, 5H), 2.54 - 2.13 (m, 3H), 1.38 - 1.27 (m, 6H), 1.23 - 1.06 (m, 3H)。 藉由製備型HPLC於Agilent 10製備型C18管柱(21.2 mm I.D. × 25 cm，10 um)上，使用H 2O/ACN 0.1% TFA以20 mL/min之流動速率(波長214 nm)純化之第二溶析之非對映異構體。Rt = 13.9 min m/z = 758.4 [M+H] +
I-149 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.92 - 6.63 (m, 14H), 4.80 - 3.45 (m, 11H), 3.27 - 2.07 (m, 8H), 1.77 - 1.18 (m, 11H) 1H), 1.80 - 1.52 (m, 2H), 1.48 - 0.86 (m, 9H)。 m/z = 752.5 [M+H] +
I-150 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.58 - 6.67 (m, 16H), 4.79 - 3.39 (m, 12H), 3.23 - 1.96 (m, 9H), 1.88 - 1.33 (m, 9H)。 m/z = 762.4 [M+H] +
I-151 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.78 - 8.71 (m, 1H), 8.70 - 8.61 (m, 0.5H), 8.40 - 8.29 (m, 0.5H), 7.61 - 6.65 (m, 13H), 4.79 - 3.75 (m, 8H), 3.70 - 3.35 (m, 3H), 3.29 - 2.94 (m, 2H), 2.84 - 2.39 (m, 5H), 2.22 - 2.00 (m, 1H), 1.87 - 1.49 (m, 3H), 1.42 - 1.31 (m, 5H), 1.29 - 1.23 (m, 3H)。 m/z = 763.4 [M+H] +
I-152 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.68 - 6.41 (m, 11H), 4.77 - 4.13 (m, 3H), 4.11 - 3.33 (m, 9H), 3.28 - 1.51 (m, 14H), 1.44 - 1.21 (m, 7H)。 藉由對掌性製備型HPLC於UniChiral CND-5H管柱(21.2mm I.D. × 250 mm)上，使用ACN/IPA/DEA = 95/5/0.1，以20 mL/min之流動速率(波長254 nm)純化之第一溶析之非對映異構體。Rt = 5.7 min。 m/z = 758.4 [M+H] +
I-153 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.63 - 6.50 (m, 11H), 4.77 - 3.38 (m, 13H), 3.27 - 2.28 (m, 10H), 2.20 - 1.47 (m, 4H), 1.42 - 1.27 (m, 6H)。 藉由對掌性製備型HPLC於UniChiral CND-5H管柱(21.2mm I.D. × 250 mm)上，使用ACN/IPA/DEA = 95/5/0.1，以20 mL/min之流動速率(波長254 nm)純化之第二溶析之非對映異構體。Rt = 6.3 min。 m/z = 758.4 [M+H] +
I-261 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.64 - 6.55 (m, 9H), 4.79 - 3.37 (m, 13H), 3.28 - 2.52 (m, 8H), 2.38 - 1.78 (m, 1H), 1.44 - 1.25 (m, 6H)。 藉由對掌性製備型HPLC於UniChiral CND-5H管柱(21.2mm I.D. × 250 mm)上，使用正己烷/EtOH = 70/30，以20 mL/min之流動速率(波長254 nm)純化之第一溶析之對映異構體。Rt = 14.9 min。 m/z = 659.4 [M+H] +
I-262 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.64 - 6.54 (m, 9H), 4.74 - 3.39 (m, 13H), 3.27 - 2.47 (m, 8H), 2.43 - 1.93 (m, 1H), 1.42 - 1.28 (m, 6H)。 藉由對掌性製備型HPLC於UniChiral CND-5H管柱(21.2mm I.D. × 250 mm)上，使用正己烷/EtOH = 70/30，以20 mL/min之流動速率(波長254 nm)純化之第二溶析之對映異構體。Rt = 17.9 min。 m/z = 659.4 [M+H] +
2-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯甲醯基)-N-((S)-1-(甲胺基)-1-側氧基-5-苯基戊-2-基)-5-(2-苯乙醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧醯胺I-154之合成
Figure 02_image1265
步驟1：六氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2,5,7(3H)-三羧酸5-苯甲酯2-(第三丁基)酯7-乙酯
向中間物1 (5 g，16.7 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液添加Et 3N (3.4 g，33.5 mmol)。在攪拌30 min後，添加CbzCl (3.1 g，18.4 mmol)並繼續攪拌4 h。該反應物用水淬滅並用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水，鹽水清洗，並經Na 2SO 4乾燥。在真空中去除溶劑及殘餘物藉由管柱層析術(20% EtOAc/PE)純化以提供呈白色固體之產物(5.7 g，79%)。LCMS m/z = 333.3 [M-Boc+H] +； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.39 - 7.26 (m, 5H), 5.13 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.31 - 3.47 (m, 4H), 3.46 - 3.32 (m, 3H), 3.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.24 - 1.58 (m, 5H), 1.46 (s, 9H), 1.29 - 1.23 (m, 3H)。
步驟2：5-((苯甲氧基)羰基)-2-(第三丁氧基羰基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧酸
向六氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2,5,7(3H)-三羧酸5-苯甲酯2-(第三丁基)酯7-乙酯(5.7 g，13.2 mmol)於MeOH (60 mL)中之溶液添加NaOH水溶液(1M，20 mL)。在室溫下將該混合物攪拌3 h，然後用水稀釋並藉由添加1M HCl將pH調整至~3。水層用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。濃縮提供呈白色固體之產物(4.7 g，88%)。LCMS m/z = 305.3 [M-Boc+H] +。
步驟3：7-(((S)-1-(甲胺基)-1-側氧基-5-苯基戊-2-基)胺甲醯基)六氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2,5(3H)-二羧酸5-苯甲酯2-(第三丁基)酯。向5-((苯甲氧基)羰基)-2-(第三丁氧基羰基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧酸(4.5 g，11.1 mmol)於DMA (50 mL)中之溶液添加(S)-2-胺基-N-甲基-5-苯基戊醯胺(3.4 g，16.7 mmol)、EDCI (3.2 g，16.7 mmol)、HOBt (1.7 g，12.2 mmol)及DIEA (2.9 g，22.3 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌整夜。該反應物用水淬滅並用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。去除溶劑及殘餘物藉由管柱層析術(5% MeOH/DCM)純化以提供呈白色固體之產物(5.3 g，80%)。LCMS m/z = 493.4 [M-Boc+H] +。
步驟4：7-(((S)-1-(甲胺基)-1-側氧基-5-苯基戊-2-基)胺甲醯基)八氫-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-羧酸苯甲酯鹽酸鹽
向7-(((S)-1-(甲胺基)-1-側氧基-5-苯基戊-2-基)胺甲醯基)六氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2,5(3H)-二羧酸5-苯甲酯2-(第三丁基)酯(5.3 g，8.9 mmol)於DCM (25 mL)中之溶液添加HCl於二噁烷(4M，25 mL)中之溶液。在室溫下將所得混合物攪拌1 h。去除溶劑以提供產物(7.8 g，定量)。LCMS m/z = 493.4 [M+H] +。
步驟5：2-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯甲醯基)-7-(((S)-1-(甲胺基)-1-側氧基-5-苯基戊-2-基)胺甲醯基)八氫-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-羧酸苯甲酯
將7-(((S)-1-(甲胺基)-1-側氧基-5-苯基戊-2-基)胺甲醯基)八氫-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-羧酸苯甲酯鹽酸鹽(5.1 g，9.8 mmol)、4-異丙氧基-3-甲氧基苯甲酸(2.47 g，11.7 mmol)、EDCI (2.8 g，14.7 mmol)、HOBt (2.0 g，14.7 mmol)及DIEA (3.87 g，30 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物攪拌整夜。該反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水及鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由管柱層析術(5% MeOH/DCM)純化以產生呈無色油之產物(6.7 g，定量)。LCMS m/z = 685.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.46 - 6.78 (m, 13H), 5.49 (s, 1H), 5.14 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 4.67 - 4.47 (m, 1H), 4.34 - 4.11 (m, 2H), 3.83 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 3.59 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 3.46 - 3.34 (m, 1H), 2.98 (d, J = 53.8 Hz, 1H), 2.76 - 2.46 (m, 7H), 2.40 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 33.2 Hz, 3H), 1.39 - 1.21 (m, 8H)。
步驟6：2-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯甲醯基)-N-((S)-1-(甲胺基)-1-側氧基-5-苯基戊-2-基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧醯胺
向2-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯甲醯基)-7-(((S)-1-(甲胺基)-1-側氧基-5-苯基戊-2-基)胺甲醯基)八氫-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-羧酸苯甲酯(6.7 g，9.8 mmol)於MeOH (70 mL)中之溶液添加Pd/C (10%，600 mg)。在室溫下在H 2下將所得混合物攪拌整夜。使該溶液濾過矽藻土並濃縮濾液以提供產物(5.2 g，97%)。LCMS m/z = 551.4 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.29 - 6.81 (m, 8H), 4.74 - 4.48 (m, 1H), 4.37 - 4.15 (m, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 3H), 3.78 - 3.35 (m, 4H), 3.06 - 2.82 (m, 3H), 2.78 - 2.16 (m, 9H), 1.89 - 1.38 (m, 4H), 1.34 - 1.24 (m, 6H)。
步驟7：2-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯甲醯基)-N-((S)-1-(甲胺基)-1-側氧基-5-苯基戊-2-基)-5-(2-苯乙醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧醯胺(I-154)
在室溫下將2-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯甲醯基)-N-((S)-1-(甲胺基)-1-側氧基-5-苯基戊-2-基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧醯胺(55 mg，0.1 mmol)、2-苯基乙酸(16 mg，0.12 mmol)、EDCI (23 mg，0.12 mmol)、HOBt (20 mg，0.15 mmol)及DIEA (32 mg，0.25 mmol)於DMA (1.0 mL)中之混合物攪拌整夜。該反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水及鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化以提供呈白色固體之I-154 (24.2 mg，37%)。LCMS m/z = 669.4 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.43 - 6.79 (m, 13H), 4.69 - 3.76 (m, 9H), 3.74 - 3.34 (m, 3H), 3.28 - 2.87 (m, 2H), 2.87 - 2.49 (m, 6H), 2.48 - 2.17 (m, 2H), 2.03 - 1.48 (m, 4H), 1.40 - 1.26 (m, 7H)。
使用與彼等針對I-154顯示者類似之方法，使用適當之市售試劑及/或中間物合成表4中列舉之化合物。最終實例係以非對映異構體之混合物的形式獲得或如指示藉由製備型HPLC或製備型TLC分離。 表4：藉由與I-154類似之方法製得之化合物
# 1H NMR 若適用，則層析術條件 LCMS
I-155 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.61 - 8.24 (m, 1H), 7.87 - 7.63 (m, 1H), 7.48 - 6.68 (m, 10H), 4.84 - 3.35 (m, 11H), 3.29 - 2.10 (m, 11H), 2.08 - 1.43 (m, 4H), 1.40 - 1.22 (m, 8H)。 m/z = 670.4 [M+H] +
I-156 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.65 - 6.71 (m, 12H), 4.77 - 3.78 (m, 10H), 3.76 - 3.34 (m, 6H), 3.28 - 2.48 (m, 6H), 2.37 - 1.47 (m, 3H), 1.45 - 1.24 (m, 8H)。 m/z = 743.4 [M+H] +
I-157 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.08 - 6.93 (m, 1H), 6.86 - 6.30 (m, 12H), 4.15 - 3.28 (m, 6H), 3.26 - 2.85 (m, 3H), 2.79 - 2.38 (m, 5H), 2.35 - 1.81 (m, 10H), 1.32 - 0.95 (m, 3H), 0.84 - 0.71 (m, 7H)。 m/z = 722.5 [M+H] +
I-158 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.99 - 8.84 (m, 1H), 8.53 - 8.33 (m, 1H), 8.20 - 7.89 (m, 2H), 7.88 - 7.53 (m, 2H), 7.29 - 6.72 (m, 8H), 4.74 - 4.31 (m, 2H), 4.31 - 3.98 (m, 1H), 3.88 - 3.35 (m, 9H), 2.84 - 2.17 (m, 8H), 2.05 - 0.98 (m, 12H)。 m/z =706.5 [M+H] +
I-159 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.75 - 6.81 (m, 13H), 4.65 - 3.81 (m, 8H), 3.80 - 3.33 (m, 7H), 2.82 - 2.38 (m, 8H), 1.75 - 1.49 (m, 3H), 1.37 - 1.27 (m, 8H)。 m/z = 708.5 [M+H] +
I-160 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.34 - 9.11 (m, 1H), 8.20 - 7.72 (m, 5H), 7.29 - 6.79 (m, 8H), 4.72 - 3.80 (m, 7H), 3.78 - 3.34 (m, 5H), 2.89 - 2.28 (m, 8H), 2.08 - 1.55 (m, 3H), 1.37 - 1.26 (m, 8H)。 m/z = 706.4 [M+H] +
I-161 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.56 - 7.55 (m, 1H), 7.30 - 7.01 (m, 12H), 6.49 - 6.41 (m, 1H), 5.34 - 4.92 (m, 2H), 4.73 - 3.35 (m, 11H), 3.23 - 2.90 (m, 2H), 2.80 - 1.97 (m, 8H), 1.78 - 1.53 (m, 4H), 1.40 - 1.27 (m, 8H)。 m/z = 708.5 [M+H] +
I-162 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.42 - 6.64 (m, 12H), 4.67 - 4.05 (m, 4H), 3.88 - 3.34 (m, 8H), 2.79 - 2.47 (m, 7H), 2.43 - 1.95 (m, 4H), 1.82 - 1.35 (m, 4H), 1.35 - 1.20 (m, 9H)。 m/z = 708.4 [M+H] +
I-163 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.57 - 6.81 (m, 10H), 4.70 - 3.35 (m, 15H), 3.23 - 2.36 (m, 9H), 1.85 - 1.22 (m, 11H)。 m/z = 687.4 [M+H] +
I-164 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.56 - 8.28 (m, 1H), 7.81 - 7.66 (m, 1H), 7.41 - 6.83 (m, 10H), 4.66 - 3.82 (m, 7H), 3.79 - 3.33 (m, 4H), 3.28 - 2.78 (m, 6H), 2.76 - 2.36 (m, 8H), 1.74 - 1.54 (m, 3H), 1.35 - 1.27 (m, 8H)。 m/z = 684.4 [M+H] +
I-165 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.99 - 8.84 (m, 2H), 8.25 - 8.07 (m, 2H), 7.93 - 7.75 (m, 1H), 7.27 - 7.02 (m, 7H), 7.02 - 6.83 (m, 1H), 4.69 - 3.78 (m, 8H), 3.70 - 3.37 (m, 5H), 2.83 - 2.49 (m, 7H), 1.85 - 1.50 (m, 3H), 1.36 - 1.28 (m, 8H)。 m/z = 707.4 [M+H] +
I-166 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.28 - 8.17 (m, 1H), 7.29 - 6.80 (m, 8H), 4.66 - 4.19 (m, 3H), 3.90 - 3.77 (m, 3H), 3.75 - 3.34 (m, 4H), 3.29 - 3.08 (m, 1H), 3.06 - 1.95 (m, 12H), 1.86 - 1.50 (m, 3H), 1.38 - 1.19 (m, 7H)。 m/z = 660.4 [M+H] +
I-167 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.82 - 8.81 (m, 1H), 8.35 - 8.25 (m, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.53 - 7.52 (m, 1H), 7.23 - 6.83 (m, 8H), 4.70 - 3.36 (m, 12H), 3.26 - 3.13 (m, 2H), 2.78 - 2.20 (m, 8H), 1.68 - 1.57 (m, 3H), 1.34 - 1.26 (m, 9H)。 m/z = 720.5 [M+H] +
I-168 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.81 - 6.76 (m, 14H), 4.69 - 3.72 (m, 7H), 3.66 - 3.33 (m, 4H), 3.22 - 2.59 (m, 7H), 2.51 - 1.99 (m, 2H), 1.79 - 1.52 (m, 3H), 1.35 - 1.27 (m, 8H)。 m/z = 721.5 [M+H] +
I-169 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.26 - 6.85 (m, 8H), 4.63 - 4.51 (m, 1H), 4.34 - 4.32 (m, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 3.84 - 3.34 (m, 12H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 2.74 - 2.61 (m, 7H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.11 - 2.08 (m, 1H), 2.08 - 2.04 (m, 1H), 1.71 - 1.50 (m, 5H), 1.40 - 1.21 (m, 12H)。 m/z = 677.5 [M+H] +
I-170 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.56 - 7.55 (m, 1H), 7.30 - 7.01 (m, 12H), 6.49 - 6.41 (m, 1H), 5.23 - 4.85 (m, 2H), 4.67 - 4.52 (m, 1H), 4.36 - 4.22 (m, 1H), 4.20 - 3.97 (m, 1H), 3.88 - 3.82 (m, 3H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 3.62 - 3.36 (m, 4H), 3.23 - 2.90 (m, 2H), 2.73 - 2.57 (m, 6H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.20 - 2.00 (m, 1H), 1.78 - 1.40 (m, 4H), 1.36 - 1.27 (m, 8H)。 m/z = 708.4 [M+H] +
I-171 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.30 - 6.71 (m, 9H), 6.04 - 5.93 (m, 1H), 4.69 - 4.47 (m, 1H), 4.38 - 3.79 (m, 6H), 3.77 - 3.33 (m, 4H), 3.30 - 3.08 (m, 2H), 2.78 - 2.37 (m, 8H), 2.20 - 2.04 (m, 3H), 1.83 - 1.53 (m, 3H), 1.39 - 1.22 (m, 7H)。 m/z = 658.5 [M+H] +
I-172 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.04 - 6.81 (m, 12H), 4.67 - 4.02 (m, 4H), 3.91 - 3.67 (m, 4H), 3.66 - 3.34 (m, 4H), 3.22 - 2.70 (m, 3H), 2.70 - 2.46 (m, 5H), 2.45 - 1.92 (m, 1H), 1.85 - 1.50 (m, 3H), 1.50 - 1.12 (m, 9H)。 m/z =728.4 [M+H] +
I-173 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.63 - 8.23 (m, 12H), 6.22 - 5.57 (m, 4H), 5.49 - 5.31 (m, 4H), 5.31 - 4.90 (m, 5H), 4.36 - 3.91 (m, 9H), 3.47 - 2.99 (m, 3H), 2.96 - 2.69 (m, 10H)。 m/z =726.5 [M+H] +
I-174 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.64 - 7.50 (m, 1H), 7.34 - 6.82 (m, 12H), 6.52 - 6.40 (m, 1H), 5.40 - 4.97 (m, 2H), 4.75 - 3.34 (m, 11H), 3.27 - 2.90 (m, 2H), 2.81 - 1.97 (m, 8H), 1.86 - 1.43 (m, 4H), 1.40 - 1.25 (m, 8H)。 m/z = 726.5 [M+H] +
I-175 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.53 - 6.67 (m, 12H), 4.72 - 4.24 (m, 2H), 4.23 - 3.60 (m, 7H), 3.60 - 3.34 (m, 2H), 3.28 - 2.79 (m, 2H), 2.78 - 2.48 (m, 9H), 2.48 - 1.92 (m, 2H), 1.86 - 1.43 (m, 3H), 1.40 - 1.18 (m, 10H)。 m/z =722.4 [M+H] +
I-176 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.24 - 6.82 (m, 11H), 6.49 - 6.38 (m, 1H), 4.70 - 4.51 (m, 2H), 4.33 - 3.99 (m, 4H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 5H), 3.68 - 3.50 (m, 3H), 3.25 - 2.84 (m, 2H), 2.71 - 2.38 (m, 8H), 2.03 - 1.63 (m, 3H), 1.38 - 1.25 (m, 9H)。 m/z = 738.5 [M+H] +
I-177 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.59 - 6.73 (m, 13H), 4.84 - 3.94 (m, 3H), 3.94 - 3.80 (m, 3H), 3.81 - 3.36 (m, 2H), 3.25 - 2.77 (m, 2H), 2.77 - 2.46 (m, 6H), 2.46 - 1.93 (m, 2H), 1.84 - 1.53 (m, 9H), 1.50 - 1.04 (m, 10H)。 m/z = 736.5 [M+H] +
I-178 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.43 - 6.72 (m, 13H), 4.76 - 4.18 (m, 3H), 4.16 - 3.73 (m, 7H), 3.61 - 3.38 (m, 2H), 3.13 - 2.90 (m, 2H), 2.77 - 2.37 (m, 8H), 1.77 - 1.24 (m, 11H)。 m/z = 708.4 [M+H] +
I-179 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.25 - 6.67 (m, 12H), 4.76 - 4.30 (m, 2H), 4.30 - 3.35 (m, 10H), 3.28 - 2.93 (m, 2H), 2.80 - 2.15 (m, 8H), 1.90 - 1.21 (m, 11H)。 m/z = 709.4 [M+H] +
I-180 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.63 - 6.30 (m, 12H), 4.77 - 3.80 (m, 6H), 3.79 - 3.32 (m, 5H), 3.27 - 2.35 (m, 9H), 2.32 - 1.48 (m, 3H), 1.47 - 1.17 (m, 8H)。 m/z = 694.5 [M+H] +
I-181 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.02 - 6.80 (m, 14H), 4.75 - 3.99 (m, 3H), 3.89 - 3.82 (m, 3H), 3.81 - 3.36 (m, 6H), 2.88 - 2.25 (m, 8H), 2.08 - 1.39 (m, 3H), 1.36 - 1.14 (m, 8H)。 m/z = 706.5 [M+H] +
I-182 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15 - 6.69 (m, 12H), 4.73 - 4.08 (m, 3H), 3.92 - 3.40 (m, 8H), 3.01 - 2.32 (m, 8H), 2.09 - 1.19 (m, 12H)。 m/z = 695.4 [M+H] +
I-183 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.28 - 6.28 (m, 9H), 4.71 - 4.16 (m, 3H), 3.89 - 3.71 (m, 4H), 3.663.53 (m, 2H), 2.82 - 2.49 (m, 8H), 2.44 - 2.24 (m, 4H), 1.81 - 1.50 (m, 3H), 1.34 - 1.24 (m, 10H)。 m/z = 659.5 [M+H] +
I-184 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.66 - 6.81 (m, 11H), 4.72 - 3.96 (m, 3H), 3.95 - 3.35 (m, 9H), 3.28 - 2.58 (m, 7H), 2.57 - 1.99 (m, 5H), 1.95 - 1.51 (m, 3H), 1.50 - 1.16 (m, 8H)。 m/z = 670.5 [M+H] +
I-185 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.28 - 6.83 (m, 8H), 4.72 - 3.35 (m, 12H), 2.94 - 2.25 (m, 14H), 1.77 - 1.52 (m, 3H), 1.35 - 1.24 (m, 8H)。 m/z = 690.4 [M+H] +
I-186 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.31 - 6.75 (m, 8H), 4.75 - 4.11 (m, 5H), 4.10 - 3.67 (m, 5H), 3.67 - 3.33 (m, 3H), 3.29 - 2.77 (m, 2H), 2.77 - 2.21 (m, 8H), 2.18 - 1.60 (m, 3H), 1.58 - 1.27 (m, 7H)。 m/z = 661.4 [M+H] +
I-187 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.30 - 6.72 (m, 9H), 4.68 - 3.36 (m, 12H), 2.84 - 2.24 (m, 11H), 1.87 - 1.20 (m, 11H)。 m/z = 660.4 [M+H] +
I-188 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.28 - 6.83 (m, 8H), 4.72 - 3.35 (m, 12H), 2.94 - 2.25 (m, 14H), 1.77 - 1.52 (m, 3H), 1.35 - 1.24 (m, 8H)。 m/z = 674.5 [M+H] +
I-189 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.27 - 5.78 (m, 10H), 4.69 - 4.19 (m, 4H), 3.91 - 3.35 (m, 8H), 2.75 - 2.21 (m, 11H), 1.76 - 1.49 (m, 3H), 1.34 - 1.24 (m, 8H)。 m/z = 658.5 [M+H] +
I-190 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.78 - 6.81 (m, 12H), 4.63 - 4.11 (m, 4H), 3.86 - 3.77 (m, 3H), 3.72 - 3.37 (m, 4H), 2.79 - 2.36 (m, 7H), 1.93 - 1.42 (m, 4H), 1.40 - 1.20 (m, 10H)。 m/z = 712.4 [M+H] +
I-191 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.74 - 6.77 (m, 12H), 4.65 - 4.07 (m, 4H), 3.99 - 3.33 (m, 8H), 2.80 - 2.35 (m, 11H), 1.92 - 1.43 (m, 3H), 1.41 - 1.08 (m, 8H)。 m/z = 708.5 [M+H] +
I-192 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.79 - 8.67 (m, 1H), 8.60 - 8.45 (m, 1H), 8.06 - 7.85 (m, 2H), 7.29 - 6.81 (m, 9H), 4.68 - 3.75 (m, 7H), 3.73 - 3.34 (m, 3H), 3.27 - 2.83 (m, 4H), 2.78 - 2.40 (m, 11H), 2.38 - 1.91 (m, 2H), 1.88- 1.47 (m, 3H), 1.45 - 1.29 (m, 6H)。 m/z = 698.5 [M+H] +
I-193 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.10 - 7.70 (m, 1H), 7.29 - 6.80 (m, 8H), 4.74 - 4.16 (m, 4H), 3.88 - 3.79 (m, 3H), 3.71 - 3.34 (m, 4H), 3.28 - 2.83 (m, 1H), 2.81 - 2.34 (m, 11H), 1.86 - 1.37 (m, 4H), 1.35 - 1.20 (m, 7H)。 m/z = 660.4 [M+H] +
I-194 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.13 - 8.88 (m, 1H), 8.54 - 8.34 (m, 2H), 7.96 - 7.88 (m, 1H), 7.25 - 6.92 (m, 8H), 4.73 - 4.16 (m, 3H), 3.79 - 3.33 (m, 8H), 2.88 - 2.42 (m, 8H), 1.84 - 1.50 (m, 4H), 1.34 - 1.27 (m, 8H)。 藉由製備型TLC (6% MeOH/DCM)純化之第一溶析之非對映異構體。Rf = 0.45 m/z = 696.4 [M+H] +
I-195 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.24 - 8.88 (m, 1H), 8.57 - 8.32 (m, 2H), 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.28 - 6.81 (m, 8H), 4.80 - 4.15 (m, 4H), 3.87 - 3.33 (m, 7H), 3.06 - 2.35 (m, 9H), 2.07 - 1.51 (m, 3H), 1.35 - 1.23 (m, 8H)。 藉由製備型TLC (6% MeOH/DCM)純化之第二溶析之非對映異構體。Rf = 0.4 m/z = 696.4 [M+H] +
I-196 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.03 - 8.73 (m, 2H), 7.31 - 6.78 (m, 8H), 4.74 - 4.10 (m, 3H), 3.91 - 3.36 (m, 9H), 3.27 - 2.92 (m, 1H), 2.84 - 2.37 (m, 8H), 1.84 - 1.56 (m, 3H), 1.38 - 1.23 (m, 9H)。 m/z = 691.3 [M+H] +
I-197 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.30 - 6.49 (m, 9H), 4.66 - 4.14 (m, 3H), 3.89 - 3.56 (m, 6H), 3.52 - 3.33 (m, 2H), 2.81 - 2.54 (m, 7H), 1.84 - 1.48 (m, 3H), 1.39 - 1.21 (m, 11H)。 m/z = 679.4 [M+H] +
I-198 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.75 - 6.93 (m, 9H), 6.30 - 6.13 (m, 1H), 4.74 - 4.36 (m, 2H), 4.35 - 3.97 (m, 2H), 3.93 - 3.75 (m, 4H), 3.72 - 3.35 (m, 4H), 3.26 - 2.97 (m, 2H), 2.76 - 2.49 (m, 7H), 1.80 - 1.54 (m, 4H), 1.41 - 1.23 (m, 8H)。 m/z = 659.5 [M+H] +
I-199 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.43 - 6.43 (m, 12H), 4.74 - 3.33 (m, 12H), 3.25 - 2.34 (m, 8H), 2.04 - 1.47 (m, 3H), 1.45 - 1.19 (m, 8H)。 m/z = 694.5 [M+H] +
I-200 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.37 - 6.70 (m, 12H), 4.75 - 4.25 (m, 3H), 4.20 - 3.76 (m, 9H), 3.70 - 3.35 (m, 3H), 3.24 - 2.96 (m, 2H), 2.94 - 2.51 (m, 7H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 1.77 - 1.55 (m, 3H), 1.40 - 1.24 (m, 8H)。 m/z = 738.5 [M+H] +
I-201 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.50 - 6.73 (m, 12H), 4.80 - 3.90 (m, 4H), 3.88 - 3.47 (m, 4H), 3.69 - 3.35 (m, 3H), 3.28 - 2.49 (m, 9H), 2.44 - 2.29 (m, 4H), 1.91 - 1.45 (m, 4H), 1.42 - 1.23 (m, 8H)。 m/z = 722.4 [M+H] +
I-202 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.56 - 8.40 (m, 2H), 7.44 - 6.87 (m, 10H), 4.67 - 4.13 (m, 3H), 4.07 - 3.45 (m, 9H), 3.24 - 2.81 (m, 2H), 2.76 - 2.40 (m, 7H), 1.83 - 1.42 (m, 4H), 1.37 - 1.22 (m, 8H)。 m/z = 670.4 [M+H] +
I-203 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.91 - 6.65 (m, 12H), 4.77 - 4.06 (m, 3H), 4.04 - 3.34 (m, 9H), 3.29 - 2.72 (m, 3H), 2.71 - 2.21 (m, 7H), 1.63 (m, 3H), 1.40 - 1.23 (m, 8H)。 m/z = 733.5 [M+H] +
I-204 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.83 - 6.80 (m, 12H), 4.77 - 3.79 (m, 9H), 3.76 - 3.34 (m, 4H), 3.29 - 2.86 (m, 2H), 2.75 - 2.57 (m, 6H), 2.46 - 2.30 (m, 1H), 1.78 - 1.52 (m, 3H), 1.40 - 1.28 (m, 7H), 0.94 - 0.86 (m, 1H)。 m/z = 743.4 [M+H] +
I-205 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.88 - 6.35 (m, 11H), 4.75 - 3.39 (m, 12H), 3.27 - 2.50 (m 9H), 2.44 - 2.20 (m,1H), 1.82 - 1.21 (m, 11H)。 m/z = 743.4 [M+H] +
I-206 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.20 - 9.05 (m, 1H), 8.25 - 8.10 (m, 1H), 7.29 - 6.82 (m, 8H), 4.68 - 3.35 (m, 12H), 2.82 - 2.36 (m, 8H), 1.77 - 1.50 (m, 3H), 1.38 - 1.21 (m, 8H)。 m/z = 662.4 [M+H] +
I-207 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.30 - 6.80 (m, 8H), 4.68 - 3.74 (m, 11H), 3.72 - 3.36 (m, 5H), 3.23 - 2.30 (m, 9H), 1.88 - 1.52 (m, 7H), 1.37 - 1.23 (m, 8H)。 m/z = 663.5 [M+H] +
I-208 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.01 - 8.74 (m, 1H), 8.36 - 8.20 (m, 1H), 7.85 - 7.69 (m, 1H), 7.29 - 6.81 (m, 8H), 4.72 - 4.12 (m, 3H), 3.94 - 3.33 (m, 9H), 3.28 - 3.02 (m, 1H), 2.89 - 2.36 (m, 8H), 1.84 - 1.53 (m, 3H), 1.40 - 1.20 (m, 8H)。 m/z = 681.4 [M+H] +
I-209 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.04 -7.86 (m, 1H), 7.70 -7.40 (m, 2H), 7.29 -6.82 (m, 8H), 4.83 -4.10 (m, 5H), 4.04 -3.34 (m, 9H), 3.28 -2.92 (m, 2H), 2.80 -2.36 (m, 7H), 1.83 -1.55 (m, 3H), 1.42 -1.19 (m, 7H)。 m/z = 686.4 [M+H] +
I-210 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.28 -8.67 (m, 3H), 8.20 -7.52 (m, 5H), 7.30 -6.82 (m, 8H), 4.70 -3.36 (m, 12H), 2.85 -2.35 (m, 8H), 1.82 -1.56 (m, 2H), 1.45 -1.22 (m, 8H)。 m/z = 732.5 [M+H] +
I-211 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.69 -8.44 (m, 2H), 7.30 -6.82 (m, 8H), 4.74 -3.34 (m, 12H), 3.27 -2.98 (m, 1H), 2.87 -2.33 (m, 11H), 1.86 -1.58 (m, 3H), 1.37 -1.23 (m, 7H)。 m/z = 671.4 [M+H] +
I-212 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.81 - 8.64 (m, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 1H), 7.86 - 7.46 (m, 2H), 7.28 - 6.82 (m, 8H), 4.71 - 3.78 (m, 9H), 3.68 - 3.36 (m, 3H), 3.26 - 2.92 (m, 2H), 2.84 - 2.57 (m, 6H), 2.51 - 1.98 (m, 2H), 1.75 - 1.52 (m, 3H), 1.39 - 1.26 (m, 8H)。 m/z = 709.4 [M+H] +
I-213 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.76 - 7.62 (m, 1H), 7.37 - 6.94 (m, 10H), 6.88 - 6.74 (m, 1H), 6.61 - 6.50 (m, 1H), 4.63 - 4.20 (m, 2H), 4.04 - 3.27 (m, 10H), 3.25 - 2.45 (m, 8H), 2.06 - 1.50 (m, 5H), 1.45 - 1.29 (m, 7H)。 m/z = 694.5 [M+H] +
I-214 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.59 - 6.76 (m, 11H), 4.72 - 3.39 (m, 12H), 3.21 - 2.33 (m, 11H), 1.83 - 1.52 (m, 3H), 1.42 - 1.21 (m, 10H)。 m/z = 684.5 [M+H] +
I-215 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.28 - 6.22 (m, 11H), 4.66 - 4.18 (m, 4H), 3.87 - 3.79 (m, 3H), 3.79 - 3.58 (m, 5H), 3.49 - 3.33 (m, 2H), 2.76 - 2.36 (m, 8H), 1.82 - 1.54 (m, 3H), 1.35 - 1.25 (m, 9H)。 m/z = 658.4 [M+H] +
I-216 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.87 - 7.68 (m, 1H), 7.35 - 6.82 (m, 9H), 4.73 - 4.46 (m, 2H), 4.43 - 4.20 (m, 1H), 4.19 - 3.92 (m, 4H), 3.87 - 3.34 (m, 8H), 3.27 - 2.38 (m, 9H), 1.77 - 1.47 (m, 3H), 1.37 - 1.25 (m, 8H)。 m/z = 687.4 [M+H] +
I-217 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.28 - 6.67 (m, 12H), 4.70 - 3.33 (m, 13H), 3.27 - 2.93 (m, 2H), 2.79 - 2.36 (m, 10H), 1.79 - 1.52 (m, 3H), 1.39 - 1.23 (m, 8H)。 m/z = 722.5 [M+H] +
I-218 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.96 - 6.45 (m, 13H), 4.72 - 3.36 (m, 16H), 3.26 - 2.15 (m, 13H), 1.81 - 1.17 (m, 11H)。 m/z = 766.5 [M+H] +
I-219 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.47 - 6.70 (m, 12H), 4.75 - 3.39 (m, 11H), 3.27 - 2.33 (m, 13H), 1.82 - 1.52 (m, 3H), 1.45 - 1.18 (m, 9H)。 m/z = 722.5 [M+H] +
I-220 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.74 - 6.57 (m, 12H), 4.65 - 3.97 (m, 4H), 3.96 - 3.65 (m, 6H), 3.63 - 3.36 (m, 2H), 3.24 - 2.77 (m, 2H), 2.76 - 2.36 (m, 7H), 2.33 - 1.93 (m, 1H), 1.64 (m, 4H), 1.35 - 1.19 (m, 7H)。 m/z = 742.3 [M+H] +
I-221 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.35 - 6.85 (m, 12H), 4.72 - 3.35 (m, 12H), 3.27 - 2.82 (m, 2H), 2.81 - 2.24 (m, 8H), 1.89 - 1.42 (m, 4H), 1.35 - 1.22 (m, 7H)。 m/z = 742.3 [M+H] +
I-222 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.63 - 6.76 (m, 12H), 4.75 - 3.37 (m, 11H), 3.30 - 3.00 (m, 2H), 2.99 - 2.24 (m, 8H), 2.01 - 1.46 (m, 4H), 1.43 - 1.19 (m, 8H)。 m/z = 742.3 [M+H] +
I-223 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.68 - 6.69 (m, 13H), 4.73 - 3.76 (m, 9H), 3.75 - 3.32 (m, 3H), 3.26 - 2.90 (m, 2H), 2.77 - 2.45 (m, 6H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.32 - 1.85 (m, 1H), 1.79 - 1.38 (m, 4H), 1.38 - 1.22 (m, 7H)。 m/z = 708.4 [M+H] +
I-224 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.53 - 8.33 (m, 2H), 7.81 - 7.66 (m, 1H), 7.47 - 6.83 (m, 9H), 4.75 - 3.80 (m, 9H), 3.79 - 3.38 (m, 4H), 2.77 - 2.54 (m, 7H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 1.73 - 1.44 (m, 4H), 1.39 -1.25 (m, 8H)。 m/z = 670.4 [M+H] +
I-225 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.67 - 6.64 (m, 12H), 4.77 - 3.79 (m, 9H), 3.77 - 3.63 (m, 3H), 3.62 - 3.36 (m, 3H), 3.27 - 3.02 (m, 2H), 2.97 - 2.79 (m, 1H), 2.77 - 2.55 (m, 6H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 1H), 1.86 - 1.50 (m, 4H), 1.41 - 1.26 (m, 8H)。 m/z = 756.5 [M+H] +
I-226 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.74 - 6.31 (m, 12H), 4.77 - 4.11 (m, 4H), 4.08 - 3.38 (m, 6H), 3.26 - 2.81 (m, 2H), 2.81 - 2.07 (m, 9H), 2.07 - 1.55 (m, 3H), 1.54 - 1.16 (m, 12H)。 m/z = 756.5 [M+H] +
I-227 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.97 - 6.38 (m, 11H), 4.75 - 3.90 (m, 4H), 3.87 - 3.40 (m, 7H), 3.20 - 2.52 (m, 8H), 2.46 - 1.51 (m, 5H), 1.42 - 1.17 (m, 10H)。 m/z = 776.4 [M+H] +
I-228 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.64 - 6.79 (m, 12H), 4.66 - 4.08 (m, 3H), 3.89 - 3.34 (m, 8H), 3.29 - 2.34 (m, 12H), 1.85 - 1.46 (m, 3H), 1.43 - 1.17 (m, 8H)。 m/z = 708.4 [M+H] +
I-229 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.31 - 6.54 (m, 12H), 4.74 - 3.97 (m, 4H), 3.96 - 3.69 (m, 8H), 3.67 - 3.36 (m, 3H), 3.27 - 2.78 (m, 3H), 2.79 - 1.91 (m, 8H), 1.75 - 1.43 (m, 3H), 1.39 - 1.23 (m, 7H)。 m/z = 738.4 [M+H] +
I-230 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.65 - 8.31 (m, 3H), 7.28 - 6.88 (m, 8H), 4.73 - 3.35 (m, 14H), 3.25 - 2.33 (m, 10H), 1.80 - 1.54 (m, 3H), 1.38 - 1.26 (m, 8H)。 m/z = 671.5 [M+H] +
I-231 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.59 - 6.69 (m, 12H), 4.83 - 3.38 (m, 12H), 3.29 - 2.21 (m, 14H), 2.02 - 1.58 (m, 3H), 1.49 - 1.21 (m, 8H)。 m/z = 722.5 [M+H] +
I-232 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.41 (m, 1H), 7.27 - 6.84 (m, 9H), 4.68 - 4.19 (m, 4H), 3.87 - 3.77 (m, 4H), 3.70 - 3.57 (m, 2H), 2.78 - 2.58 (m, 7H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 1.74 - 1.57 (m, 2H), 1.36 - 1.22 (m, 9H)。 藉由製備型HPLC於Agilent 10製備型C18管柱(21.2 mm I.D. × 25 cm，10 um)上，使用H 2O/ACN 0.1%TFA以20 mL/min之流動速率(波長214 nm)純化之第一溶析之非對映異構體。Rt = 10.1 min m/z = 680.4 [M+H] +  
I-233 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.48 - 8.33 (m, 1H), 7.32 - 6.93 (m, 9H), 4.79 - 4.15 (m, 4H), 3.86 - 3.80 (m, 3H), 3.69 - 3.57 (m, 3H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 2.81 - 2.55 (m, 8H), 1.78 - 1.58 (m, 4H), 1.36 - 1.28 (m, 8H)。 藉由製備型HPLC於Agilent 10製備型C18管柱(21.2 mm I.D. × 25 cm，10 um)上，使用H 2O/ACN 0.1%TFA，以20 mL/min之流動速率(波長214 nm)純化之第二溶析之非對映異構體。Rt = 11.8 min m/z = 680.4 [M+H] +
I-234 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.57 - 6.47 (m, 12H), 4.75 - 3.72 (m, 11H), 3.66 - 3.33 (m, 3H), 3.23 - 2.68 (m, 5H), 2.66 - 2.36 (m, 5H), 2.01 - 1.53 (m, 4H), 1.45 - 1.20 (m, 9H), 0.62 - 0.55 (m, 2H), 0.37 - 0.28 (m, 2H)。 m/z = 778.5 [M+H] +
I-235 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.61 - 6.49 (m, 12H), 4.65 - 4.23 (m, 2H), 4.20 - 3.74 (m, 9H), 3.73 - 3.34 (m, 3H), 3.21 - 2.85 (m, 2H), 2.82 - 2.15 (m, 8H), 2.07 - 1.44 (m, 4H), 1.40 - 1.23 (m, 8H)。 m/z = 738.4 [M+H] +
I-236 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.83 - 6.37 (m, 13H), 4.72 - 4.14 (m, 3H), 3.92 - 3.74 (m, 3H), 3.67 - 3.42 (m, 1H), 3.27 - 2.22 (m, 11H), 1.85 - 1.27 (m, 11H), 1.27 - 0.72 (m, 6H)。 m/z = 734.5 [M+H] +
I-237 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.99 - 6.52 (m, 12H), 4.79 - 3.78 (m, 9H), 3.74 - 3.35 (m, 4H), 3.26 - 2.14 (m, 11H), 1.77 - 1.53 (m, 3H), 1.33 (m, 6H)。 m/z = 786.3 [M+H] +
N-(5-苯甲基吡啶-3-基)-5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)-2-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯甲醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧醯胺I-238之合成
Figure 02_image1267
步驟1：向5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)-2-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯甲醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧酸(100 mg，0.18 mmol；參見I-88之合成)於DCM (3 mL)中之溶液添加DCC (31.0 mg，0.27 mmol)及HOSu (42 mg，0.36 mmol)。將該混合物攪拌8 h。將所得混合物過濾並濃縮以提供呈白色固體之活性酯。LCMS m/z = 651.2 [M+H] +。
步驟2：在0℃下向5-苯甲基吡啶-3-胺(50 mg，0.077 mmol)於THF (5 mL)中之溶液滴加LiHMDS (2M於THF中，0.153 mmol)。在攪拌30 min後，將活性酯添加至該混合物並攪拌以獲得呈白色固體之I-238 (5 mg，10%)。LCMS m/z = 720.3 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.20 - 8.89 (m, 1H), 8.46 - 8.30 (m, 1H), 8.20 - 7.80 (m, 1H), 7.63 - 6.72 (m, 12H), 4.77 - 4.42 (m, 1H), 4.38 - 4.05 (m, 3H), 4.02 - 3.88 (m, 2H), 3.87 - 3.55 (m, 6H), 3.55 - 3.33 (m, 2H), 3.25 - 3.09 (m, 1H), 2.96 - 1.99 (m, 4H), 1.46 - 1.20 (m, 8H)。
使用與彼等針對I-238顯示者類似之方法，使用適當之市售試劑及/或中間物合成表5中列舉之化合物。最終實例係以非對映異構體之混合物的形式獲得。 表5：藉由與I-229類似之方法製得之化合物
# 1H NMR LCMS
I-239 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.07 - 6.28 (m, 15H), 4.79 - 4.19 (m, 3H), 4.19 - 3.35 (m, 11H), 3.27 - 3.00 (m, 1H), 2.96 - 1.99 (m, 4H), 1.45 - 1.18 (m, 7H)。 m/z = 720.3 [M+H] +
I-240 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.51 - 8.29 (m, 1H), 8.08 - 7.68 (m, 2H), 7.57 - 7.26 (m, 4H), 7.24 - 6.69 (m, 8H), 4.81 - 4.29 (m, 2H), 4.27 - 3.70 (m, 7H), 3.60 - 3.47 (m, 2H), 3.27 - 2.24 (m, 5H), 1.42 - 1.25 (m, 7H)。 m/z = 722.3 [M+H] +
I-241 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.25 - 8.90 (m, 1H), 8.32 - 8.06 (m, 1H), 7.72 - 6.75 (m, 13H), 4.80 - 4.23 (m, 4H), 4.06 - 3.35 (m, 10H), 3.23 - 3.03 (m, 1H), 2.90 - 2.61 (m, 2H), 2.57 - 2.34 (m, 1H), 1.68 - 0.98 (m, 8H)。 m/z = 720.4 [M+H] +
5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)-N-((2S,3R)-3-(環己基甲氧基)-1-(甲胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-(4-環丙氧基苯甲醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧醯胺I-242之合成
Figure 02_image1269
步驟1：5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧酸乙酯
向5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)八氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2,7-二羧酸2-(第三丁酯)7-乙酯(500 mg，1.02 mmol；參見I-1之合成)於DCM (10 mL)中之溶液添加HCl (4M於二噁烷中，10 mL)。將所得混合物攪拌2 h。去除溶劑以提供產物(500 mg，定量)。LCMS m/z = 390.2 [M+H] +。
步驟2：5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)-2-(4-環丙氧基苯甲醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧酸乙酯
以與I-1之製備之步驟1中報導之程序類似之方式，5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧酸乙酯及4-環丙氧基苯甲酸之偶合在管柱層析術(2.5% MeOH/DCM)後產生呈白色固體之產物(413 mg，76%)。
步驟3：5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)-2-(4-環丙氧基苯甲醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧酸
向5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)-2-(4-環丙氧基苯甲醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧酸乙酯(413 mg，0.753 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液添加NaOH水溶液(1M，3 mL)。將所得混合物攪拌3 h。在真空下去除溶劑，殘餘物用水稀釋並藉由添加1M HCl將pH調整至~1。水層用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。去除溶劑提供呈白色固體之產物(381.0 mg，97%)。LCMS m/z = 522.3 [M+H] +。
步驟4：5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)-N-((2S,3R)-3-(環己基甲氧基)-1-(甲胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-(4-環丙氧基苯甲醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧醯胺
以與I-1之製備之步驟1中之程序類似之方式，5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)-2-(4-環丙氧基苯甲醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧酸及(2S,3R)-2-胺基-3-(環己基甲氧基)-N-甲基丁醯胺之偶合在管柱層析術(2.8% MeOH/DCM)後產生呈白色固體之I-242 (40 mg，51%)。LCMS m/z = 732.4 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.06 - 6.94 (m, 8H), 4.68 - 3.35 (m, 10H), 3.27 - 2.07 (m, 9H), 1.80 - 1.58 (m, 5H), 1.57 - 1.39 (m, 1H), 1.38 - 1.06 (m, 7H), 1.04 - 0.72 (m, 7H)。
使用與彼等針對I-242顯示者類似之方法，使用適當之市售試劑及/或中間物合成表6中列舉之化合物。最終實例係以非對映異構體之混合物的形式獲得。 表6：藉由與I-242類似之方法製得之化合物
# 1H NMR LCMS
I-243 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.65 - 6.93 (m, 12H), 4.82 - 4.26 (m, 5H), 4.25 - 3.33 (m, 8H), 3.27 - 2.73 (m, 2H), 2.71 - 2.37 (m, 2H), 1.37 -1.28 (m, 2H), 1.20-1.15 (m, 4H), 1.06 - 0.83 (m, 2H), 0.83 - 0.64 (m, 3H)。 m/z = 730.4 [M+H] +
I-244 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.74 - 6.87 (m, 12H), 4.73 - 3.34 (m, 13H), 3.28 - 1.98 (m, 6H), 1.27 - 1.14 (m, 2H), 0.92 - 0.63 (m, 5H)。 m/z = 730.4 [M+H] +
I-245 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.68 - 6.89 (m, 12H), 4.69 - 4.27 (m, 4H), 4.21 - 3.35 (m, 8H), 3.26 - 1.97 (m, 6H), 1.37 - 0.61 (m, 7H)。 m/z = 730.4 [M+H] +
I-246 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.67 - 6.88 (m, 12H), 4.79 - 3.35 (m, 12H), 3.26 - 1.88 (m, 6H), 1.28 - 0.61 (m, 7H) m/z = 730.4 [M+H] +
2-(3,4-二氯苯甲醯基)-5-(2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙醯基)-N-((S)-1-(甲胺基)-1-側氧基-5-苯基戊-2-基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧醯胺I-247之合成
Figure 02_image1271
步驟1：5-(2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙醯基)八氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2,7-二羧酸2-(第三丁酯)7-乙酯
向中間物1 (400 mg，1.34 mmol)於DMA (10 mL)中之溶液添加2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酸(330 mg，1.61 mmol)、EDCI (385 mg，2.01 mmol)、HOBt (217 mg，1.61 mmol)及DIPEA (520 mg，4.02 mmol)。將所得混合物攪拌整夜。添加水及該混合物用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。然後去除溶劑且粗產物藉由管柱層析術(2% MeOH/DCM)純化以提供呈白色固體之產物(410 mg，63%)。LCMS m/z = 486 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.46 (dd, J = 21.3, 8.6 Hz, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 1H), 6.69 (td, J = 8.5, 3.9 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.31 (dt, J = 16.2, 12.8 Hz, 1H), 4.20 - 3.94 (m, 3H), 3.80 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.73 (t, J = 13.9 Hz, 1H), 3.31 (dq, J = 4.2, 2.9, 2.2 Hz, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.45 - 1.36 (m, 9H), 1.28 - 1.17 (m, 3H)。
步驟2：5-(2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧酸乙酯鹽酸鹽。向5-(2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙醯基)八氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2,7-二羧酸2-(第三丁酯)7-乙酯(410 mg，0.84 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液添加HCl (4M於二噁烷中，3 mL)。將所得混合物攪拌3 h。去除溶劑以提供目標化合物(443 mg，定量)。LCMS m/z = 386 [M+H] +。
步驟3：2-(3,4-二氯苯甲醯基)-5-(2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧酸乙酯
以與步驟1中之程序類似之方式，5-(2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧酸乙酯鹽酸鹽及3,4-二氯苯甲酸之偶合在管柱層析術(2% MeOH/DCM)後產生呈白色固體之所需產物(86 mg，26%)。LCMS m/z = 558 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.30 - 6.46 (m, 7H), 4.54 - 4.08 (m, 1H), 4.08 - 3.83 (m, 1H), 3.82 - 3.61 (m, 4H), 3.61 - 3.34 (m, 2H), 3.28 - 3.12 (m, 1H), 3.12 - 2.88 (m, 1H), 2.81 - 2.32 (m, 2H), 2.30 - 1.19 (m, 6H), 1.18 - 0.61 (m, 3H)。
步驟4：2-(3,4-二氯苯甲醯基)-5-(2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧酸。向2-(3,4-二氯苯甲醯基)-5-(2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧酸乙酯(86 mg，0.15 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液添加NaOH水溶液(1M，3 mL)。在室溫下將該混合物攪拌5 h，然後在真空下去除溶劑。獲得之殘餘物用水稀釋並藉由添加1M HCl將pH調整至~1。水層用EtOAc萃取三次及經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。去除溶劑提供呈白色固體之產物(48 mg，59%)。LCMS m/z = 530 [M+H] +。
步驟5：2-(3,4-二氯苯甲醯基)-5-(2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙醯基)-N-((S)-1-(甲胺基)-1-側氧基-5-苯基戊-2-基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧醯胺。以與步驟1中之程序類似之方式，2-(3,4-二氯苯甲醯基)-5-(2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧酸及(S)-2-胺基-N-甲基-5-苯基戊醯胺之偶合在管柱層析術(2% MeOH/DCM)後產生呈白色固體之I-247 (10 mg，15%)。LC-MS m/z = 718.3 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.77 - 6.60 (m, 12H), 4.66 - 4.01 (m, 3H), 4.01 - 3.70 (m, 5H), 3.69 - 3.44 (m, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 3.29 - 2.14 (m, 11H), 2.06 - 1.31 (m, 5H)。
使用與彼等針對I-247顯示者類似之方法，使用適當之市售試劑及/或中間物合成表7中列舉之化合物。最終實例係以非對映異構體之混合物的形式獲得。 表7：藉由與I-247類似之方法製得之化合物
實例 1H NMR LCMS
I-248 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.56 - 6.39 (m, 12H), 4.60 - 4.20 (m, 2H), 4.19 - 3.98 (m, 1H), 3.98 - 3.64 (m, 5H), 3.62 - 3.36 (m, 2H), 3.31 - 2.78 (m, 4H), 2.76 - 2.60 (m, 5H), 2.57 - 2.36 (m, 2H), 2.03 - 1.33 (m, 5H), 1.25 - 0.74 (m, 1H)。 m/z = 751.2 [M+H] +
5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)-N-((2S,3S)-3-(環己基甲氧基)-1-(甲胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-5-羰基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧醯胺I-249之合成
Figure 02_image1273
步驟1：5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-5-羰基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧酸乙酯
向5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧酸乙酯(358 mg，0.92 mmol；參見I-242之合成)於DMF (5.0 mL)中之溶液添加3-苯基-1H-吡唑-5-羧酸(207 mg，1.1 mmol)、EDCI (264 mg，1.38 mmol)、HOBt (186 mg，1.38 mmol)及DIPEA (593 mg，4.59 mmol)。將所得混合物攪拌14 h。然後添加水及水層用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水及鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。去除溶劑及粗產物藉由管柱層析術(2% MeOH/DCM)純化以產生呈黃色固體之5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-5-羰基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧酸乙酯(350 mg，68%)。
步驟2：5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-5-羰基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧酸
向5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-5-羰基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧酸乙酯(350 mg，0.62 mmol)於THF及H 2O (5.0 mL/1.0 mL)之混合物中之溶液添加NaOH (75 mg，1.87 mmol)並將該溶液攪拌4 h。藉由添加1N HCl將pH調整至2，然後濃縮以產生呈白色固體之產物(450 mg，定量)。LCMS m/z = 532.1 [M+H] +。
步驟3：5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)-N-((2S,3S)-3-(環己基甲氧基)-1-(甲胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-5-羰基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧醯胺
以針對步驟1之產物之合成報導類似之方式，5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-5-羰基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧酸及(2S,3S)-2-胺基-3-(環己基甲氧基)-N-甲基丁醯胺之偶合在製備型TLC (6% MeOH/DCM)後提供呈白色固體之I-249 (20 mg，28%)。LCMS m/z = 742.3 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.00 - 6.80 (m, 10H), 4.65 - 3.40 (m, 11H), 3.25 - 2.46 (m, 9H), 1.79 - 1.54 (m, 5H), 1.26 - 0.73 (m, 10H)。
使用與彼等針對I-249顯示者類似之方法，使用適當之市售試劑及/或中間物合成表8中列舉之化合物。最終實例係以非對映異構體之混合物的形式獲得。 表8：藉由與I-249類似之方法製得之化合物
實例 1H NMR 若適用，則層析術條件 LCMS
I-250 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.07 - 6.74 (m, 15H), 4.71 - 3.45 (m, 13H), 3.29 - 2.03 (m, 9H), 1.48 - 1.37 (m, 1H), 1.29 - 1.03 (m, 3H)。 m/z = 736.5 [M+H] +
I-251 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.00 - 6.73 (m, 10H), 4.67 - 3.42 (m, 11H), 3.24 - 2.21 (m, 10H), 1.82 - 1.39 (m, 6H), 1.22 - 0.83 (m, 7H)。 m/z = 742.4  [M+H] +
I-252 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.91 - 6.73 (m, 15H), 4.69 - 4.33 (m, 4H), 4.28 - 3.72 (m, 6H), 3.70 - 3.47 (m, 2H), 3.23 - 2.74 (m, 3H), 2.71 - 2.44 (m, 4H), 2.44 - 1.85 (m, 1H), 1.25 - 0.83 (m, 4H)。 m/z = 736.5   [M+H] +
2-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯甲醯基)-N-((S)-1-(甲胺基)-1-側氧基-5-苯基戊-2-基)-5-(2-(喹啉-4-基)乙醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧醯胺I-253之合成
Figure 02_image1275
步驟1：4-(2,2-二溴乙烯基)喹啉
在室溫下在N 2氣氛下將喹啉-4-甲醛(500 mg，3.18 mmol)、四溴化碳(3.16 g，9.54 mmol)及三苯膦(5.19 g，19.08 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物攪拌1.5 h。添加水及水層用EtOAc萃取。經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。去除溶劑及殘餘物藉由管柱層析術(6% MeOH/DCM)純化以提供呈棕色固體之4-(2,2-二溴乙烯基)喹啉(45.5 mg，4.6%)。
步驟2：2-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯甲醯基)-N-((S)-1-(甲胺基)-1-側氧基-5-苯基戊-2-基)-5-(2-(喹啉-4-基)乙醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧醯胺
向4-(2,2-二溴乙烯基)喹啉(25 mg，0.08 mmol)於DMF (1.5 ml)及H 2O (0.5 mL)中之溶液添加2-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯甲醯基)-N-((S)-1-(甲胺基)-1-側氧基-5-苯基戊-2-基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧醯胺(45 mg，0.08 mmol；參見I-154之合成)及DIEA (31 mg，0.24 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌4 h。添加水及水層用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。去除溶劑及殘餘物藉由製備型HPLC純化以提供呈黃色固體之產物(31 mg，48%)。LCMS m/z = 720.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.22 - 9.00 (m, 1H), 8.45 - 7.83 (m, 5H), 7.29 - 6.83 (m, 8H), 4.72 - 3.37 (m, 13H), 3.22 - 2.00 (m, 9H), 1.92 - 1.18 (m, 11H)。 5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯甲醯基)-N-((S)-1-(甲胺基)-1-側氧基-5-苯基戊-2-基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧醯胺I-254之合成
Figure 02_image1277
步驟1：2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯
向2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酸(210 mg，1.0 mmol)於MeOH (5.0 mL)中之溶液添加濃H 2SO 4(3 mL)。在65℃下將該混合物加熱1 h。將該混合物倒入冰水內及水層用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。去除溶劑及殘餘物藉由管柱層析術(20% EtOAc/PE)純化以提供呈白色固體之2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯(121 mg，54%)。
步驟2：2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醛
在-78℃下向2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯(121 mg，0.54 mmol)於DCM (1.0 mL)中之溶液添加DIBAL-H (4M於甲苯中，0.2 mL)。在-78℃下在N 2下將所得混合物攪拌3 h。該反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液淬滅及水層用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水，鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。去除溶劑及殘餘物藉由管柱層析術(33% EtOAc/PE)純化以提供呈白色固體之2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醛(26 mg，25%產率)。
步驟3：5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯甲醯基)-N-((S)-1-(甲胺基)-1-側氧基-5-苯基戊-2-基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧醯胺
向於DCE (2.0 mL)中之2-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯甲醯基)-N-((S)-1-(甲胺基)-1-側氧基-5-苯基戊-2-基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧醯胺(50 mg，0.09 mmol；參見I-154之合成)及2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醛(12.0 mg，0.06 mmol)添加NaBH(OAc) 3(38.5 mg，0.18 mmol)並在室溫下將該混合物攪拌整夜。在真空中濃縮該反應混合物及殘餘物藉由製備型HPLC純化以提供呈白色固體之產物(11.2 mg，25.4%)。LCMS m/z =728.5 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.59 - 6.74 (m, 12H), 4.68 - 3.91 (m, 3H), 3.87 - 3.79 (m, 3H), 3.72 - 3.34 (m, 4H), 2.96 - 2.89 (m, 2H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 2.75 - 2.51 (m, 8H), 2.49 - 2.39 (m, 2H), 1.79 - 1.50 (m, 4H), 1.36 - 1.28 (m, 8H)。 (2S,3S)-3-(苯甲氧基)-2-(5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)-2-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯甲醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺基)丁酸甲酯I-255之合成
Figure 02_image1279
在室溫下將O-苯甲基-L-別蘇胺酸甲酯(60.45 mg，0.271 mmol)、5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)-2-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯甲醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧酸(100 mg，0.181 mmol) (I-88，步驟3)、EDCI (52.0 mg，0.271 mmol)、HOBt (36.6 mg，0.271 mmol)及DIEA (70.0 mg，0.542 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物攪拌整夜。添加水及水層用EtOAc萃取三次。經組合之有機層用水及鹽水清洗並經Na 2SO 4乾燥。濃縮後獲得之殘餘物藉由製備型HPLC純化以提供呈白色固體之(2S,3S)-3-(苯甲氧基)-2-(5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)-2-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯甲醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺基)丁酸甲酯(80 mg，58%)。LCMS m/z =759.4 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.75 - 6.58 (m, 12H), 4.79 - 4.47 (m, 3H), 4.40 - 3.98 (m, 2H), 3.98 - 3.60 (m, 8H), 3.59 - 3.35 (m, 3H), 3.17- 2.97 (m, 2H), 2.83 - 1.98 (m, 4H), 1.62 - 1.19 (m, 8H), 1.15 - 1.05 (m, 1H), 0.94 - 0.67 (m, 2H)。 O-苯甲基-N-(5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)-2-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯甲醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羰基)-L-別蘇胺酸I-256之合成
Figure 02_image1281
向I-255於MeOH (5 mL)中之溶液添加NaOH水溶液(1 M，2 mL)。將所得混合物攪拌3 h，然後在真空下去除溶劑。獲得之殘餘物用水稀釋並藉由添加1 M HCl將pH調整至~1。水層用EtOAc萃取三次及經組合之有機層用水，鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥並濃縮以提供呈白色固體之O-苯甲基-N-(5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)-2-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯甲醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羰基)-L-別蘇胺酸(500 mg，90%)。LCMS m/z = 745.4 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.78 - 6.64 (m, 12H), 4.80 - 4.39 (m, 3H), 4.38 - 3.95 (m, 2H), 3.94 - 3.68 (m, 5H), 3.67 - 3.37 (m, 3H), 3.24 - 2.96 (m, 1H), 2.92 - 2.16 (m, 3H), 1.45 - 1.37 (m, 3H), 1.36 - 1.10 (m, 8H), 0.97 - 0.67 (m, 2H)。LCMS m/z= 745.4 [M+H] +。 N-((S)-1-((5-胺基戊基)胺基)-5-(3-羥基苯基)-1-側氧基戊-2-基)-5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)-2-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯甲醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧醯胺I-257及I-258之合成
Figure 02_image1283
步驟1：(5-((2S)-2-(5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)-2-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯甲醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺基)-5-(3-羥基苯基)戊醯胺基)戊基)胺甲酸(9H-茀-9-基)甲酯
使用與針對I-255之製備報導之相同程序，使用(S)-(5-(2-胺基-5-(3-羥基苯基)戊醯胺基)戊基)胺甲酸(9H-茀-9-基)甲酯製得。在矽膠管柱(50% EtOAc/PE)後獲得兩種非對映異構體(各30 mg)。LCMS m/z = 1051.3 [M+H] +。
步驟2：N-((S)-1-((5-胺基戊基)胺基)-5-(3-羥基苯基)-1-側氧基戊-2-基)-5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)-2-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯甲醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧醯胺
向來自步驟1之第一溶析之非對映異構體(40 mg，0.038 mmol)於二噁烷(1 mL)中之溶液添加NH 4OH水溶液(1 mL)並在65℃下於密封管中將該混合物加熱整夜。在減壓下去除溶劑及殘餘物藉由製備型HPLC純化以提供呈無色固體之I-257 (5.4 mg，19%)。LCMS m/z = 829.5 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.62 - 6.48 (m, 11H), 4.70 - 3.75 (m, 9H), 3.69 - 3.35 (m, 3H), 3.22 - 2.74 (m, 6H), 2.69 - 2.04 (m, 5H), 1.79 - 1.49 (m, 7H), 1.43 - 1.25 (m, 10H)。以相同方式處理來自步驟1之第二溶析之非對映異構體以提供呈無色固體之I-258 (10.8 mg，38%)。LCMS m/z = 829.5 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.72 - 6.46 (m, 11H), 4.78 - 4.42 (m, 2H), 4.36 - 4.01 (m, 2H), 3.97 - 3.42 (m, 8H), 3.26 - 2.78 (m, 7H), 2.66 - 2.10 (m, 5H), 1.74 - 1.22 (m, 16H)。 (5-((2S,3S)-3-(苯甲氧基)-2-(5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)-2-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯甲醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺基)丁醯胺基)戊基)胺甲酸第三丁基酯I-259及I-260之合成
Figure 02_image1285
步驟1：N-((2S,3S)-1-((5-疊氮基戊基)胺基)-3-(苯甲氧基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)-2-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯甲醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧醯胺。使用針對I-257/I-258，步驟1報導之程序，使用(2S,3S)-2-胺基-N-(5-疊氮基戊基)-3-(苯甲氧基)丁醯胺製備以產生呈黃色固體之標題產物(100 mg，20%)。LCMS m/z = 855.3 [M+H] +。
步驟2：N-((2S,3S)-1-((5-胺基戊基)胺基)-3-(苯甲氧基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)-2-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯甲醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧醯胺
向N-((2S,3S)-1-((5-疊氮基戊基)胺基)-3-(苯甲氧基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)-2-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯甲醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧醯胺(270 mg，0.31 mmol)於THF (2 mL)及H 2O (1 mL)之混合物中之溶液添加PPh 3(162 mg，0.62 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌14小時。去除溶劑及殘餘物藉由製備型HPLC純化以提供呈白色固體之標題產物(174 mg，68%)。LCMS m/z = 829.5 [M+H] +。
步驟3：(5-((2S,3S)-3-(苯甲氧基)-2-(5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)-2-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯甲醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺基)丁醯胺基)戊基)胺甲酸第三丁基酯。向N-((2S,3S)-1-((5-胺基戊基)胺基)-3-(苯甲氧基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)-2-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯甲醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧醯胺(25 mg，0.03 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液添加Boc 2O (6.5 mg，0.03 mmol)及Et 3N (9 mg，0.06 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌整夜。在真空中去除溶劑及殘餘物藉由製備型HPLC於Agilent 10製備型C18管柱(21.2 mm I.D. × 25 cm，10 um)上，使用H 2O/ACN 0.1%TFA，以20 mL/min之流動速率(波長214 nm)純化以提供呈白色固體之第一溶析之(Rt = 9.3 min)非對映異構體(16 mg，57%) I-259； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.63 - 6.66 (m, 12H), 4.73 - 4.31 (m, 5H), 4.15 - 3.36 (m, 9H), 3.26 - 2.90 (m, 6H), 2.87 - 1.99 (m, 5H), 1.43 (s, 9H), 1.39 - 1.13 (m, 15H)。LCMS m/z = 929.6 [M+H] +，及亦呈白色固體之第二溶析之(Rt = 10.5 min)非對映異構體(10 mg，35%) I-260； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.67 - 6.63 (m, 12H), 4.75 - 3.35 (m, 16H), 3.28 - 2.93 (m, 7H), 2.85 - 2.44 (m, 3H), 2.29 - 1.97 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.38 - 1.18 (m, 11H), 0.93 - 0.67 (m, 2H)。LCMS m/z = 929.6 [M+H] +。 實例A1：卡尺分析
使用Caliper LabChip ®EZ閱讀器遷移率變動分析評估在本發明之化合物之存在下之CDK2/週期蛋白E1活性之抑制。在此分析中，經活化之CDK2/週期蛋白E1催化螢光標記之肽5-FAM-QSPKKG-CONH2 (PerkinElmer，FL肽18)之磷酸化，該肽誘導毛細管電泳遷移率之差異。量測肽受質及產物，且使用轉化率以確定CDK2/週期蛋白E1之抑制(以活性%及IC 50值的形式)。反應物含有50 mM HEPES pH 7.5、10 mM MgCl 2、1 mM EDTA、2 mM DTT、0.01% Brij35、0.5 mg/mL BSA、0.1% DMSO、2.5 nM CDK2/週期蛋白E1 (14-475)、100 μM ATP及1.5 μM螢光肽受質。
100% DMSO中抑制劑之劑量滴定與3.25 nM CDK2/週期蛋白E1(14-475)及130 μM ATP組合於反應緩衝液中。將該等混合物培養30分鐘，然後添加螢光肽受質以啟動激酶反應。最終條件為2.5 nM CDK2/週期蛋白E1 (14-475)、100 μM ATP及1.5 μM螢光肽。在100分鐘後藉由添加EDTA (6 mM最終EDTA濃度)使反應停止。於Caliper LabChip ®EZ閱讀器II上分析已停止之反應。將轉化率標準化為產率%活性，針對化合物濃度繪圖，及擬合至四參數方程式以確定各化合物之IC 50。
卡尺分析之結果報告於下表X中。具有小於或等於0.5 µM之IC 50之化合物指定為「A」。具有大於0.5 µM及小於或等於5.0 µM之IC 50之化合物指定為「B」。具有大於5.0 µM及小於或等於10.0 µM之IC 50之化合物指定為「C」。具有大於10.0 µM之IC 50之化合物指定為「D」。 實例A2：BrdU細胞增生分析
基於增生細胞之DNA複製過程，使用BrdU分析作為增生之量測。將BrdU (嘧啶類似物)添加至細胞培養物並併入增生細胞之DNA內。然後透過比色ELISA量測BrdU類似物之存在。在細胞之固定及透化後，添加識別BrdU之過氧化物酶結合抗體及容許培養，接著徹底清洗以去除未結合之抗體。為定量結合抗體之量，添加過氧化物酶受質並產生在450 nm下可量測之顏色。
在第-1天，以2,000個細胞/孔將Kuramochi細胞(Sekisui XenoTech JCRB0098)接種於150 uL培養基之96孔盤(Corning, CLS3596)之第2至12行中及容許在37℃下以5% CO 2黏附整夜。為評估化合物之特異性，亦接種並處理Kuramochi RB KO細胞，因為預期RB KO細胞不對CCNE/CDK特異性抑制劑顯示增生性反應。
在第0天，藉由添加10 mM化合物及針對各化合物之4點劑量反應進行3倍連續稀釋製備源盤。使用多通道移液器，將該源盤之2 uL內容物壓入中間盤內，於Nunc 96 DeepWell ™盤，未處理之96 DeepWell盤，2 mL/孔，無菌，天然，60/cs (Sigma Z717274)之各孔中具有500 uL RPMI 1640培養基，GlutaMAX補充劑(Life Technologies, 61870127)並徹底混合。將來自此中間盤A列之50 uL添加至一個先前接種之Kuramochi細胞之盤之A至H列，及將該中間盤之各後續列添加至完整之細胞盤。
在第4天，使用BrdU ELISA細胞增生分析根據製造商之說明書(Roche, 11647229001)將盤顯影。簡而言之，BrdU係1:100稀釋於Gibco®, Opti-MEM®中並添加20 µL/孔，以350 rpm振盪10分鐘，及然後放回至培養器歷時1小時。培養後，廢棄培養基，及藉由添加200 µL固定/變性溶液固定細胞。將抗BrdU過氧化物酶抗體1:1000稀釋於OptiMEM中，以100 µL/孔添加，及在振盪(350 rpm)之情況下培養一小時。用PBS進行三次清洗以去除任何未結合之抗體，接著將100 µL受質溶液添加至各孔。然後添加µL/孔1M硫酸溶液以停止反應，及使用設定至讀取450 nm吸光度之Envision分光光度計(Perkin Elmer)讀取盤。自所有樣本減去來自空孔之背景吸光度值及然後標準化為經DMSO處理之孔。
BrdU細胞增生分析之結果報告於下表X中。具有小於或等於0.5 µM之IC 50之化合物指定為「A」。具有大於0.5 µM及小於或等於5.0 µM之IC 50之化合物指定為「B」。具有大於5.0 µM及小於或等於10.0 µM之IC 50之化合物指定為「C」。具有大於10.0 µM之IC 50之化合物指定為「D」。 實例A3：HotSpot TM激酶抑制分析
使用HotSpot TM分析(Reaction Biology公司專有)評估在本發明之化合物之存在下對一組選定之CDK2/CCNE1活性之抑制。在該分析中，經活化之CDK2/週期蛋白E1催化放射性磷酸鹽轉移至可放射偵測之肽或蛋白質受質之胺基酸殘基。在減去源自於含有滅活酶之對照反應之背景後，激酶活性資料係以相較於無抑制劑存在之反應，測試樣本中殘餘之激酶活性百分比表示。反應物含有20 mM HEPES pH 7.5、10 mM MgCl 2、1 mM EGTA、2 mM DTT、0.02% Brij35、0.02 mg/mL BSA、0.1 mM Na 3VO 4、1% DMSO、1.5 nM CDK2/週期蛋白E1(14-475)、10 μM ATP及自小牛胸腺(Sigma)分離之20 μM組蛋白H1蛋白。
將CDK2/週期蛋白E1(14-75)及組蛋白H1混合於反應緩衝液中。藉由聲學轉移向此混合物添加抑制劑化合物於100% DMSO中之劑量滴定。將化合物混合物培養20分鐘，然後藉由添加ATP及 33P ATP之混合物啟動激酶反應至10 μM總ATP、20 μM組蛋白H1及1.5 nM CDK2/週期蛋白E1(14-475)之最終濃度。使該等反應進行120分鐘，然後點樣於P81離子交換濾紙上，並用0.75%磷酸充分清洗。所得放射性計數標準化為產率%活性，針對化合物濃度繪圖，並擬合至四參數方程式以確定各化合物之IC 50。
HotSpot TM分析之結果報告於下表X中。具有小於或等於1.0 µM之IC 50之化合物指定為「A」。具有大於1.0 µM及小於或等於10 µM之IC 50之化合物指定為「B」。具有大於10 µM及小於或等於100 µM之IC 50之化合物指定為「C」。具有大於100 µM之IC 50之化合物指定為「D」。 實例A4：Incucyte ®細胞增生分析
將用mApple-H2B標記之Kuramochi細胞及用NucLight綠(Sartorius, 4475)標記之Kuramochi RB1-/-細胞連同不同濃度之測試化合物共接種於384孔分析準備盤上。將盤放置於IncuCyte ®Sartorius中並於0及72小時掃描。使用IncuCyte ®軟體以計數各孔中之螢光核數。將用增加之化合物濃度(10 pts，1/2log稀釋，20 uM最高濃度)處理之孔中細胞計數自0至72小時之倍數變化標準化為DMSO對照孔。經標準化之細胞計數與劑量反應曲線擬合並計算GI 50。
Incucyte ®Kuramochi細胞存活率分析之結果報告於下表X中。具有小於或等於1.0 µM之GI 50之化合物指定為「A」。具有大於1.0 µM及小於或等於10.0 µM之GI 50之化合物指定為「B」。具有大於10.0 µM及小於或等於20.0 µM之GI 50之化合物指定為「C」。具有大於20.0 µM之GI 50之化合物指定為「D」。 表X：分析結果
# 卡尺分析 BrdU細胞增生分析 激酶抑制分析 Incucyte ®細胞增生分析
I-1 A D     
I-2    D C   
I-3 D D      
I-4 D         
I-5 D D      
I-6 B D      
I-7 B C      
I-8 D D      
I-9 C D      
I-10 D D      
I-11 D D      
I-12 D D      
I-13 D C D   
I-14 D D      
I-15 D D      
I-16 D D      
I-17    D D   
I-18 D D      
I-19 D B A   
I-20 D D      
I-21 D D      
I-22 D D      
I-23 D D      
I-24 D D      
I-25 B D      
I-26 C D      
I-27 D D      
I-28 D D      
I-29 D D      
I-30 D D      
I-31 D D      
I-32    D D   
I-33 C         
I-34 C D      
I-35    D D   
I-36 D         
I-37 D D      
I-38 D D      
I-39 D D      
I-40 D D      
I-41 D D      
I-42    D D   
I-43 D D      
I-44 D D      
I-45 D D      
I-46 B D      
I-47 D D      
I-48 D D      
I-49    D      
I-50    D B   
I-51    D      
I-52 C D      
I-53    D      
I-54 D D      
I-55 D D      
I-56 B D      
I-57 D D      
I-58 D D      
I-59 D D      
I-60 D D      
I-61 D D      
I-62    D D   
I-63    D      
I-64    D C   
I-65 D D      
I-66 D D      
I-67       C   
I-68    D      
I-69 D D      
I-70 D D      
I-71 D D      
I-72 D D      
I-73 D D      
I-74 D D      
I-75 D D      
I-76    D      
I-77    D D   
I-78 D D      
I-79 C D      
I-80 D D      
I-81    D C   
I-82 B C      
I-83 A D      
I-84 B D      
I-85 A D      
I-86 D D      
I-87 A D      
I-88 D D      
I-89 D D      
I-90 D D      
I-91 B D      
I-92 D D      
I-93 B D      
I-94 D D      
I-95 B D      
I-96    D      
I-97 B D      
I-98 B D      
I-99 B D      
I-100 A B      
I-101 D D      
I-102 B D      
I-103 B D      
I-104 D D      
I-105 D D      
I-106 A B    B
I-107 A B      
I-108 D D      
I-109 B D      
I-110 D D      
I-111 A D      
I-112 C D      
I-113 B D      
I-114 D D      
I-115 C D      
I-116 D D      
I-117 B D      
I-118 D D      
I-119    D      
I-120    D      
I-121    D      
I-122       C   
I-123       C   
I-124    D D   
I-125       C   
I-126 B D      
I-127 B D      
I-128 C B      
I-129 D D      
I-130 B D      
I-131 C B      
I-132 B D      
I-133 B D      
I-134 D D      
I-135 A B      
I-136 B D      
I-137 D D      
I-138 D D      
I-139 B D      
I-140 B D      
I-141 D C      
I-142 D D      
I-143 D D      
I-144 B D      
I-145 A B    B
I-146 A D    C
I-147 D D    D
I-148 B D    D
I-149 B D      
I-150 B C      
I-151 A B      
I-152 D D      
I-153 B D      
I-154 D D      
I-155 D D      
I-156 B D      
I-157 D D      
I-158 D D      
I-159 D D      
I-160 D D      
I-161 D D      
I-162 D D      
I-163 D D      
I-164 D D      
I-165 D D      
I-166 D D      
I-167 D D      
I-168 D D      
I-169 D D      
I-170 D D      
I-171 D D      
I-172 D D      
I-173 B D      
I-174 B D      
I-175 D D      
I-176 D D      
I-177 D D      
I-178 D D      
I-179 D D      
I-180 D D      
I-181 D D      
I-182 D D      
I-183 D D      
I-184 D D      
I-185 D D      
I-186 D D      
I-187 D D      
I-188 D D      
I-189 D D      
I-190 D D      
I-191 D D      
I-192 D D      
I-193 D D      
I-194    D      
I-195 D D      
I-196 D D      
I-197 D D      
I-198 D D      
I-199 D D      
I-200 C D      
I-201 B D      
I-202 D D      
I-203 B D      
I-204 B D      
I-205 B D      
I-206 D D      
I-207 D D      
I-208 D D      
I-209 D D      
I-210 D D      
I-211 D D      
I-212 D D      
I-213 D D      
I-214 D D      
I-215 D D      
I-216 D D      
I-217 D D      
I-218 D D      
I-219 B D      
I-220 D D      
I-221    D D   
I-222       B   
I-223 D D      
I-224 D         
I-225 B D      
I-226 B C      
I-227 A D      
I-228 D D      
I-229 D D      
I-230 D D      
I-231 C D      
I-232 D D      
I-233 D D      
I-234 D D      
I-235       B   
I-236 B D      
I-237 A D      
I-238 B B      
I-239 B D      
I-240 B D      
I-241 D D      
I-242 B D      
I-243 B D      
I-244 D D      
I-245 D D      
I-246 D D      
I-247 D D      
I-248 D D      
I-249 D D      
I-250 B D      
I-251 D C D   
I-252 D D      
I-253 D D      
I-254 D         
I-255 A B      
I-256 B D      
I-257 B D      
I-258 D D      
I-259 A B      
I-260 B D      
I-261 D       D
I-262 D       D
Figure 111123673-A0101-11-0002-1

Claims (75)

  1. 一種化合物，其中該化合物具有式I：
    Figure 03_image1287
    I 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R A係
    Figure 03_image007
    或
    Figure 03_image009
    ； L 1係共價鍵或飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、視需要經取代之二價C 1-6烴鏈，其中L 1之0至2個亞甲基單元係獨立地經-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(S)-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-置換； R 1係氫、視需要經取代之C 1-6脂族基團，或視需要經取代之環形基團，該環形基團選自3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8至10員雙環雜芳環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)； R 2係氫、視需要經取代之C 1-6脂族基團、-C(O)OR、-C(O)NR 2，或視需要經取代之環形基團，該環形基團選自苯基及5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)； R 3之各實例獨立地係氫或視需要經取代之C 1-6脂族基團； R 4係環形基團，該環形基團選自3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8至10員雙環雜芳環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，其中該環形基團係視需要經R 5之一或多個實例取代； R 5之各實例獨立地係鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O) 2R、視需要經取代之C 1-6脂族基團或視需要經取代之-C 1-6脂族-Cy基團； L 2係飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、視需要經取代之二價C 1-4烴鏈，其中L 2之0至2個亞甲基單元係獨立地經-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(S)-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-置換； R 6係視需要經取代之C 1-6脂族基團，或環形基團，該環形基團選自3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8至10員雙環雜芳環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，其中該環形基團係視需要經R 7之一或多個實例取代； R 7之各實例獨立地係鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(O)S(O) 2R、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O) 2R、視需要經取代之C 1-6脂族基團或Cy，或相同碳原子上R 6之兩個實例共同形成側氧基； L 3係飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、視需要經取代之二價C 1-4烴鏈，其中L 3之0至2個亞甲基單元係獨立地經-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(S)-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-置換； R 8係環形基團，該環形基團選自3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8至10員雙環雜芳環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，其中該環形基團係視需要經R 9之一或多個實例取代； R 9之各實例獨立地係鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O) 2R、視需要經取代之C 1-6脂族基團、視需要經取代之C 1-6脂族-Cy基團或Cy； 各Cy獨立地係視需要經取代之環形基團，該環形基團選自3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、苯基、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)；及 各R獨立地係氫或視需要經取代之C 1-6脂族基團、視需要經取代之苯基、視需要經取代之3至7員飽和或部分不飽和碳環、視需要經取代之3至7員飽和或部分不飽和雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)或視需要經取代之5至6員雜芳基環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)；或 相同氮上之兩個R基團連同其等中間***原子形成視需要經取代之4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環(除氮外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)； 其中該化合物不為5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醯基)-2-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯甲醯基)-N-(1-(甲胺基)-1-側氧基-5-苯基戊-2-基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧醯胺。
  2. 如請求項1之化合物，其中R A係
    Figure 03_image007
    。
  3. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中L 1係共價鍵。
  4. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中L 1係飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、視需要經取代之二價C 1-6烴鏈，其中L 1之0至2個亞甲基單元係獨立地經-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(S)-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-置換。
  5. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中L 1係視需要經取代之直鏈或分支鏈C 1-4伸烷基鏈，其中L 1之1至2個亞甲基單元係獨立地經-O-、-NR-、-C(O)O-或-NRC(O)-置換。
  6. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中L 1係
    Figure 03_image032
    、
    Figure 03_image034
    、
    Figure 03_image036
    、
    Figure 03_image038
    、
    Figure 03_image040
    、
    Figure 03_image042
    、
    Figure 03_image044
    、
    Figure 03_image046
    或
    Figure 03_image048
    。
  7. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中L 1係
    Figure 03_image036
    。
  8. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中L 1係
    Figure 03_image044
    。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 1係氫。
  10. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 1係視需要經取代之C 1-6脂族基團。
  11. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 1係視需要經取代之環形基團，該環形基團選自3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8至10員雙環雜芳環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。
  12. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 1係視需要經取代之環形基團，該環形基團選自3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、苯基、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8至10員雙環雜芳環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。
  13. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 1係視需要經取代之環形基團，該環形基團選自苯基、環己基、環戊基、環庚基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吲哚及苯并***。
  14. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 1係視需要經取代之環己基。
  15. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 1係視需要經取代之苯基。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中R 2係視需要經取代之C 1-6脂族基團、-C(O)OR、-C(O)NR 2，或視需要經取代之環形基團，該環形基團選自苯基及5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。
  17. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中R 2係C(O)NR 2。
  18. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中R 2係氫、甲基、-C(O)NHCH 3、-C(O)NH 2、-C(O)OCH 3或-C(O)OH。
  19. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中R 2係5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。
  20. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中R 2係噁唑基或嘧啶基。
  21. 如請求項1之化合物，其中R A係
    Figure 03_image009
    。
  22. 如請求項1或21之化合物，其中R 4係環形基團，該環形基團選自3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，其中該環形基團係視需要經R 5之一或多個實例取代。
  23. 如請求項1或21之化合物，其中R 4係環形基團，該環形基團選自苯基、吡啶及哌啶，其中該環形基團係視需要經R 5之一或多個實例取代。
  24. 如請求項1或21至23之化合物，其中R 5係-OR、-C(O)R、視需要經取代之C 1-6脂族基團或視需要經取代之-C 1-6脂族-Cy基團。
  25. 如請求項1或21至23之化合物，其中R 5係視需要經取代之苯甲基、視需要經取代之苯甲醯基、視需要經取代之苯氧基或視需要經取代之苯乙醯基。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中各R 3係氫。
  27. 如請求項1之化合物，其中R A係表A1或表A2之取代基。
  28. 如請求項1之化合物，其中R A係表A1之取代基。
  29. 如請求項1之化合物，其中R A係表A2之取代基。
  30. 如請求項1之化合物，其中R A係
    Figure 03_image211
    。
  31. 如請求項1至30中任一項之化合物，其中L 2係飽和、直鏈、視需要經取代之二價C 1-4烴鏈，其中L 2之1個亞甲基單元係經-C(O)-置換。
  32. 如請求項1至30中任一項之化合物，其中L 2係-C(O)-。
  33. 如請求項1至32中任一項之化合物，其中R 6係環形基團，該環形基團選自3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8至10員雙環雜芳環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，其中該環形基團係視需要經R 7之一或多個實例取代。
  34. 如請求項1至32中任一項之化合物，其中R 6係環形基團，該環形基團選自苯基、8至10員雙環芳族碳環、5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8至10員雙環雜芳環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，其中該環形基團係視需要經R 7之一或多個實例取代。
  35. 如請求項1至32中任一項之化合物，其中R 6係環形基團，該環形基團選自環己基、苯基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基、吡唑基、異噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、2,3-二氫苯并[d]呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并[1,2,3]***、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、吲唑基、吲哚啉基、吲哚嗪基、異吲哚啉基及2,3,-二氫苯并[d]噁唑基，其中該環形基團係視需要經R 7之一或多個實例取代。
  36. 如請求項1至35中任一項之化合物，其中各R 7獨立地係鹵素、-CN、-OR、-NR 2、-S(O) 2NR 2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)S(O) 2R、視需要經取代之C 1-6脂族基團或Cy，或相同碳原子上R 7之兩個實例共同形成側氧基。
  37. 如請求項1至35中任一項之化合物，其中各R 7獨立地係鹵素、-CN、-OR、-NR 2、-S(O) 2NR 2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)S(O) 2R、視需要經取代之C 1-6脂族基團或Cy，或相同碳原子上R 7之兩個實例共同形成側氧基。
  38. 如請求項1至30中任一項之化合物，其中-L 2-R 6係表B1或表B2之取代基。
  39. 如請求項1至30中任一項之化合物，其中-L 2-R 6係表B1之取代基。
  40. 如請求項1至30中任一項之化合物，其中-L 2-R 6係表B2之取代基。
  41. 如請求項1至30中任一項之化合物，其中-L 2-R 6係
    Figure 03_image393
    。
  42. 如請求項1至41中任一項之化合物，其中L 3係飽和、直鏈、視需要經取代之二價C 1-4烴鏈，其中L 3之1個亞甲基單元係經-O-、-NR-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-NRC(O)-或-C(O)NR置換。
  43. 如請求項1至41中任一項之化合物，其中L 3係飽和、直鏈、視需要經取代之二價C 1-4烴鏈，其中L 3之1個亞甲基單元係經-C(O)-置換。
  44. 如請求項1至41中任一項之化合物，其中L 3係-C(O)CH 2-、-C(O)C(CH 3)H-、-C(O)C(CH 3) 2-、-C(O)CH 2CH 2-、-C(O)CH 2CH 2CH 2-、
    Figure 03_image395
    或-C(O)-。
  45. 如請求項1至41中任一項之化合物，其中L 3係-C(O)CH 2-、
    Figure 03_image395
    或-C(O)C(CH 3)H-。
  46. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中R 8係環形基團，該環形基團選自苯基、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8至10員雙環雜芳環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，其中該環形基團係視需要經R 9之一或多個實例取代。
  47. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中R 8係8至10員雙環雜芳環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，視需要經R 9之一或多個實例取代。
  48. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中R 8係環形基團，該環形基團選自吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、四唑基、喹喔啉基、吲哚嗪基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基及四氫哌喃基，其中該環形基團係視需要經R 9之一或多個實例取代。
  49. 如請求項1至48中任一項之化合物，其中R 9之各實例獨立地係鹵素、-CN、-OR或視需要經取代之C 1-6脂族基團。
  50. 如請求項1至48中任一項之化合物，其中R 9之各實例獨立地係氯、溴、-CN、甲基或甲氧基。
  51. 如請求項1至41中任一項之化合物，其中-L 2-R 6係表C1或表C2之取代基。
  52. 如請求項1至41中任一項之化合物，其中-L 2-R 6係表C1之取代基。
  53. 如請求項1至41中任一項之化合物，其中-L 2-R 6係表C2之取代基。
  54. 如請求項1至41中任一項之化合物，其中-L 2-R 6係
    Figure 03_image398
    。
  55. 如請求項1之化合物，其中該式I化合物係式II化合物：
    Figure 03_image1309
    II 或其醫藥上可接受之鹽。
  56. 如請求項1或請求項55之化合物，其中 R A係
    Figure 03_image027
    或
    Figure 03_image029
    ； L 1係
    Figure 03_image036
    、
    Figure 03_image040
    、
    Figure 03_image042
    、
    Figure 03_image044
    或
    Figure 03_image046
    ； R 1係C 1-4脂族基團或視需要經取代之環形基團，該環形基團選自3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、苯基、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8至10員雙環雜芳環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)； R 2係氫、甲基、-C(O)NHCH 3、-C(O)NH 2、-C(O)OCH 3、-C(O)OH或5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)； R 4係環形基團，該環形基團選自3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，其中該環形基團係視需要經R 5之一或多個實例取代； 各R 5獨立地係-OR、-C(O)R、視需要經取代之C 1-6脂族基團或視需要經取代之-C 1-6脂族-Cy基團； L 2係-C(O)-； R 6係環形基團，該環形基團選自苯基、8至10員雙環芳族碳環、5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8至10員雙環雜芳環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，其中該環形基團係視需要經R 7之一或多個實例取代； 各R 7獨立地係-OR、視需要經取代之C 1-6脂族基團、Cy或相同碳原子上R 7之兩個實例共同形成側氧基； L 3係-C(O)CH 2-、
    Figure 03_image395
    或-C(O)C(CH 3)H-； R 8係8至10員雙環雜芳環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，視需要經R 9之一或多個實例取代； R 9之各實例獨立地係鹵素、-CN、-OR或C 1-6脂族基團；及 Cy之各實例獨立地係苯基或5至6員單環雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。
  57. 如請求項1之化合物，其中該式I化合物係式III化合物：
    Figure 03_image1318
    III 或其醫藥上可接受之鹽。
  58. 如請求項1之化合物，其中該式I化合物係式IV化合物：
    Figure 03_image1320
    IV 或其醫藥上可接受之鹽。
  59. 如請求項1之化合物，其中該式I化合物係式V化合物：
    Figure 03_image1322
    V 或其醫藥上可接受之鹽。
  60. 如請求項1之化合物，其中該式I化合物係式Va化合物：
    Figure 03_image1324
    Va 或其醫藥上可接受之鹽。
  61. 如請求項1之化合物，其中該式I化合物係式VI化合物：
    Figure 03_image1326
    VI 或其醫藥上可接受之鹽。
  62. 如請求項1之化合物，其中該式I化合物係式VIa化合物：
    Figure 03_image1328
    VIa 或其醫藥上可接受之鹽。
  63. 如請求項1之化合物，其中該化合物係彼等表1中之一者或其醫藥上可接受之鹽。
  64. 一種醫藥上可接受之組合物，其包含如請求項1至63中任一項之化合物，及醫藥上可接受之載劑、賦形劑、媒介物、佐劑或稀釋劑。
  65. 如請求項64之醫藥上可接受之組合物，其進一步包含另外治療劑。
  66. 一種抑制週期蛋白依賴性激酶(CDK)活性之方法，其包括使如請求項1至63中任一項之化合物與該CDK接觸。
  67. 一種於病患中治療與CDK2活性相關聯之疾病或疾患之方法，其包括對該有需要病患投與如請求項1至63中任一項之化合物或如請求項64至65中任一項之醫藥組合物。
  68. 如請求項67之方法，其中該與CDK2活性相關聯之疾病或疾患係選自癌症、骨髓增生性疾病、自體免疫疾病、發炎性疾病、病毒感染及纖維化疾患。
  69. 如請求項67之方法，其中該與CDK2活性相關聯之疾病或疾患係癌症。
  70. 如請求項67之方法，其中該與CDK2活性相關聯之疾病或疾患係選自以下之癌症：乳癌、卵巢癌、膀胱癌、子宮癌、***癌、肺癌、食道癌、頭頸癌、結腸直腸癌、腎癌、肝癌、胰臟癌、胃癌、黑色素瘤及甲狀腺癌。
  71. 如請求項67之方法，其中該與CDK2活性相關聯之疾病或疾患係肝纖維化。
  72. 如請求項67之方法，其中該與CDK2活性相關聯之疾病或疾患係庫欣氏病(Cushing disease)。
  73. 如請求項67之方法，其中該與CDK2活性相關聯之疾病或疾患係多囊性腎病。
  74. 如請求項67之方法，其中該與CDK2活性相關聯之疾病或疾患係阿茲海默症(Alzheimer’s disease)。
  75. 一種降低雄性生育力之方法，其包括對有需要病患投與如請求項1至63中任一項之化合物或如請求項64至65中任一項之醫藥組合物。
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WO2009019286A1 (en) * 2007-08-07 2009-02-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Quinoline compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
PE20091017A1 (es) * 2007-10-31 2009-07-16 Janssen Pharmaceutica Nv Diaminas en puente o fusionadas sustituidas con arilo como moduladores de leucotrieno a4 hidrolasa
US9856264B2 (en) * 2014-04-28 2018-01-02 Medshine Discovery Inc. Isoquinolinesulfonyl derivative as RHO kinase inhibitor
US10611778B2 (en) * 2016-09-14 2020-04-07 Janssen Pharmaceutica Nv Fused bicyclic inhibitors of menin-MLL interaction
CN112839944B (zh) * 2018-08-16 2022-08-05 株式会社大分大学先端医学研究所 用于治疗狂犬病的化合物及其方法

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