JP5094725B2 - Hivインテグラーゼ阻害剤 - Google Patents
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、
(1)RA、
(2)RE、
(3)C(O)RA、
(4)C(O)RE、
(5)C(O)ORA、
(6)C(O)ORE、
(7)C(O)N(RA)RB、
(8)C(O)N(RA)RE、
(9)OC(O)RA、
(10)OC(O)RE、
(11)OC(O)N(RA)RB、
(12)OC(O)N(RA)RE、
(13)N(RA)RB、
(14)N(RA)RE、
(15)N(RA)C(O)RB、
(16)N(RA)C(O)RE、
(17)N(RA)C(O)ORB、
(18)N(RA)C(O)ORE、
(19)N(RA)C(O)N(RA)RB、
(20)N(RA)C(O)N(RA)RE、
(21)N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB、
(22)N(RA)C(O)C(O)N(RA)RE、
(23)N(RA)S(O)2RB、
(24)N(RA)S(O)2RE、
(25)N(RA)S(O)2N(RA)RB、
(26)N(RA)S(O)2N(RA)RE、
(27)ORA、
(28)ORE、
(29)SRA、S(O)RA若しくはS(O)2RA,
(30)SRE、S(O)RE若しくはS(O)2RE,
(31)S(O)2N(RA)RB、
(32)S(O)2N(RA)RE、
(33)CycA、AryA、HetA若しくはHetR、
(34)CycA、AryA、HetA若しくはHetRにより置換されているC1−6アルキル、
(35)J−CycA、J−AryA、J−HetA若しくはJ−HetR、
(36)C1−6アルキレン−J−CycA、C1−6アルキレン−J−AryA、C1−6アルキレン−J−HetA若しくはC1−6アルキレン−J−HetR、
(37)J−C1−6アルキレン−CycA、J−C1−6アルキレン−AryA、J−C1−6アルキレン−HetA若しくはJ−C1−6アルキレン−HetR、
(38)C1−6アルキレン−J−C1−6アルキレン−CycA、C1−6アルキレン−J−C1−6アルキレン−AryA、C1−6アルキレン−J−C1−6アルキレン−HetA若しくはC1−6アルキレン−J−C1−6アルキレン−HetR、又は
(39)ハロゲンであり、
但し、R1、R2、R3及びR4のうちの1つ以下は、RA、RE又は、CycA、AryA、HetA若しくはHetRにより置換されているC1−6アルキル以外であり;
R5は、RA、RE又はRFであり;
R6は、CycB、AryB、HetB又はHetSにより置換されているC1−6アルキルであり;
Jは、
(1)O、
(2)S、
(3)S(O)、
(4)S(O)2、
(5)C(O)、
(6)C(O)O、
(7)C(O)N(RA)、
(8)C(O)N(RF)、
(9)N(RA)、
(10)N(RF)、
(11)N(RA)C(O)、
(12)N(RF)C(O)、
(13)N(RA)C(O)C(O)、
(14)N(RF)C(O)C(O)、
(15)N(RA)C(O)O、
(16)N(RF)C(O)O、
(17)N(RA)S(O)2、又は
(18)N(RF)S(O)2であり;
RAは、それぞれ独立して、H又はC1−6アルキルであり;
RBは、それぞれ独立して、H又はC1−6アルキルであり;
REは、それぞれ独立して、OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)−O−C1−6アルキル、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)RA、OC(O)N(RA)RB若しくはN(RA)C(O)N(RA)RBにより置換されているC1−6ハロアルキル又はC1−6アルキルであり;
RFは、それぞれ独立して、CycA、AryA、HetA又はHetRにより置換されているC1−6アルキルであり;
CycAは、それぞれ独立してC3−8シクロアルキルであり、これは合計1〜6つの置換基で置換されていてもよく、ここで
(i)0〜6つの置換基が、それぞれ独立して
(1)ハロゲン、
(2)CN、
(3)C1−6アルキル、
(4)OH、
(5)O−C1−6アルキル、
(6)C1−6ハロアルキル、又は
(7)O−C1−6ハロアルキルであり、
(ii)0〜2つの置換基は、それぞれ独立して
(1)CycE、
(2)AryE、
(3)O−AryE、
(4)HetE、
(5)HetF、又は
(6)CycE、AryE、O−AryE、HetE、O−HetE若しくはHetFにより置換されているC1−6アルキルであり;
AryAは、それぞれ独立してアリールであり、これは合計1〜6つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
(i)0〜6つの置換基が、それぞれ独立して
(1)C1−6アルキル、
(2)OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)RA、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB若しくはN(RA)C(O)C(O)N(RA)RBにより置換されているC1−6アルキル、
(3)O−C1−6アルキル、
(4)C1−6ハロアルキル、
(5)O−C1−6ハロアルキル、
(6)OH、
(7)ハロゲン、
(8)CN、
(9)NO2、
(10)N(RA)RB、
(11)C(O)N(RA)RB、
(12)C(O)RA、
(13)C(O)−C1−6ハロアルキル、
(14)C(O)ORA、
(15)OC(O)RA、
(16)OC(O)N(RA)RB、
(17)SRA、
(18)S(O)RA、
(19)S(O)2RA、
(20)S(O)2N(RA)RB、
(21)N(RA)S(O)2RB、
(22)N(RA)S(O)2N(RA)RB、
(23)N(RA)C(O)RB、
(24)N(RA)C(O)N(RA)RB、
(25)N(RA)C(O)−C(O)N(RA)RB、又は
(26)N(RA)CO2RBであり、
(ii)0〜2つの置換基は、それぞれ独立して
(1)CycE、
(2)O−CycE、
(3)AryE、
(4)O−AryE、
(5)HetE、
(6)O−HetE、
(7)HetF、
(8)O−HetF、又は
(9)CycE、O−CycE、AryE、O−AryE、HetE、O−HetE、O−HetF若しくはHetFにより置換されているC1−6アルキルであり;
HetAは、それぞれ独立してヘテロアリールであり、これは合計1〜6つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
(i)0〜6つの置換基が、それぞれ独立して
(1)C1−6アルキル、
(2)OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)RA、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB若しくはN(RA)C(O)C(O)N(RA)RBにより置換されているC1−6アルキル、
(3)O−C1−6アルキル、
(4)C1−6ハロアルキル、
(5)O−C1−6ハロアルキル、
(6)OH、
(7)オキソ、
(8)ハロゲン、
(9)CN、
(10)NO2、
(11)N(RA)RB、
(12)C(O)N(RA)RB、
(13)C(O)RA、
(14)C(O)−C1−6ハロアルキル、
(15)C(O)ORA、
(16)OC(O)RA、
(17)OC(O)N(RA)RB、
(18)SRA、
(19)S(O)RA、
(20)S(O)2RA、
(21)S(O)2N(RA)RB、
(22)N(RA)S(O)2RB、
(23)N(RA)S(O)2N(RA)RB、
(24)N(RA)C(O)RB、
(25)N(RA)C(O)N(RA)RB、
(26)N(RA)C(O)−C(O)N(RA)RB、又は
(27)N(RA)CO2RBであり、
(ii)0〜2つの置換基は、それぞれ独立して
(1)CycE、
(2)O−CycE、
(3)AryE、
(4)O−AryE、
(5)HetE、
(6)O−HetE、
(7)HetF、
(8)O−HetF、又は
(9)CycE、O−CycE、AryE、O−AryE、HetE、O−HetE、O−HetF若しくはHetFにより置換されているC1−6アルキルであり;
HetRは、それぞれ独立して、(i)少なくとも1個の炭素原子及びN、O及びS(Sはそれぞれ酸化されてS(O)若しくはS(O)2であってもよい)から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜7員の飽和若しくは単不飽和複素環であり、又は(ii)N、O及びS(Sはそれぞれ酸化されてS(O)若しくはS(O)2であってもよい)から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する6〜10員の飽和若しくは単不飽和の架橋若しくは縮合複素環であり、該飽和又は単不飽和の複素環又は二環式複素環は、合計1〜4つの置換基で置換されていてもよく、ここで
(i)0〜4つの置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、CN、C1−6アルキル、OH、オキソ、C(O)RA、CO2RA、S(O)RA、SRA、S(O)2RA、O−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルキレン−CN、C1−6アルキレン−OH又はC1−6アルキレン−O−C1−6アルキルであり;
(ii)0〜2つの置換基は、それぞれ独立して、CycE、O−CycE、AryE、O−AryE、HetE、O−HetE、HetF、O−HetF、又はCycE、O−CycE、AryE、O−AryE、HetE、O−HetE、HetF、O−HetFにより置換されているC1−6アルキルであり;
CycBは、独立して、CycAと同じ定義を有し;
AryBは、独立して、AryAと同じ定義を有し;
HetBは、独立して、HetAと同じ定義を有し;
HetSは、独立して、HetRと同じ定義を有し;
アリールは、それぞれ独立して、(i)フェニル、(ii)少なくとも1つの環が芳香族である9若しくは10員二環式縮合炭素環系、又は(iii)少なくとも1つの環が芳香族である11〜14員三環式縮合炭素環系であり;
ヘテロアリールは、それぞれ独立して、(i)N(Nはそれぞれ酸化物の形態であってもよい)、O及びSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5若しくは6員芳香族複素環であるか、又は(ii)N、O及びSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する9若しくは10員二環式縮合環系であり、環のいずれか一方又は両方は1個以上のヘテロ原子を含有し、少なくとも1つの環は芳香族であり、Nはそれぞれ酸化物の形態であってもよく、芳香族ではない環のSはそれぞれS(O)若しくはS(O)2であってもよく;
CycEは、それぞれ独立してC3−8シクロアルキルであり、これは合計1〜4つの置換基で場合により置換されており、ここで、
(i)0〜4つの置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、OH、O−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル又はO−C1−6ハロアルキルであり、
(ii)0〜2つの置換基は、それぞれ独立して、CycG、AryG、HetG、HetH、又はCycG、AryG、O−AryG、HetG若しくはHetHにより置換されているC1−6アルキルであり;
AryEは、それぞれ独立して、フェニル又はナフチルであり、該フェニル又はナフチルは、合計1〜5つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
(i)0〜5つの置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、SO2RA、SO2N(RA)RB又はSO2N(RA)C(O)RBであり、
(ii)0〜2つの置換基は、それぞれ独立して、CycG、AryG、HetG、HetH、又はCycG、AryG、O−AryG、HetG若しくはHetHにより置換されているC1−6アルキルであり;
HetEは、それぞれ独立して、(i)N(Nはそれぞれ酸化物の形態であってもよい)、O及びSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5若しくは6員芳香族複素環であるか、又は(ii)2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシニル及びベンゾ−1,3−ジオキソリルから選択される9若しくは10員縮合二環式複素環であり、芳香族複素環又は二環式複素環は、合計1〜4つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
(i)0〜4つの置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、OH、C(O)RA、CO2RA、SO2RA、N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB又はN(RA)CO2RBであり、
(ii)0〜2つの置換基は、それぞれ独立して、CycG、AryG、HetG、HetH、又はCycG、AryG、O−AryG、HetG若しくはHetHにより置換されているC1−6アルキルであり;
HetFは、それぞれ独立して、少なくとも1個の炭素原子及びN、O及びS(Sはそれぞれ酸化されてS(O)又はS(O)2であってもよい)から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜7員の飽和又は単不飽和複素環であり、該飽和又は単不飽和複素環は、合計1〜4つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
(i)0〜4つの置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、CN、C1−6アルキル、OH、オキソ、O−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、O−C1−6ハロアルキル、C(O)RA、CO2RA又はSO2RAであり、
(ii)0〜2つの置換基は、それぞれ独立して、CycG、AryG、HetG、HetH、又はCycG、AryG、O−AryG、HetG若しくはHetHにより置換されているC1−6アルキルであり;
CycGは、それぞれ独立してC3−8シクロアルキルであり、これは1〜4つの置換基で置換されていてもよく、これらはそれぞれ独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、OH、O−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル又はO−C1−6ハロアルキルであり;
AryGは、それぞれ独立して、フェニル又はナフチルであり、ここで該フェニル又はナフチルは、1〜5つの置換基で置換されていてもよく、これらはそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、SO2RA、SO2N(RA)RB又はSO2N(RA)C(O)RBであり;
HetGは、それぞれ独立して、N(Nはそれぞれ酸化物の形態であってもよい)、O及びSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5又は6員芳香族複素環であり、該芳香族複素環は、1〜4つの置換基で場合により置換されており、これらの置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、OH、C(O)RA、CO2RA、SO2RA、N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB又はN(RA)CO2RBであり;そして
HetHは、それぞれ独立して、少なくとも1個の炭素原子及びN、O及びS(Sはそれぞれ酸化されてS(O)又はS(O)2であってもよい)から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜7員の飽和又は単不飽和複素環であり、該飽和又は単不飽和複素環は、1〜4つの置換基で置換されていてもよく、これらの置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、C1−6アルキル、OH、オキソ、O−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、O−C1−6ハロアルキル、C(O)RA、CO2RA又はSO2RAである。
(i−a)R1は最初に上記に定義されたとおりであり、そしてR2、R3及びR4は、それぞれRAであるか、又はR3は最初に上記に定義されたとおりであり、そしてR1、R2及びR4は、それぞれRAである;
(i−b)R1は、最初に上記に定義されたとおりであり、そしてR2、R3及びR4は、それぞれRAである;
(i−c)R3は、最初に上記に定義されたとおりであり、そしてR1、R2及びR4は、それぞれRAである;
(i−d)R1は最初に上記に定義されたとおりであり、そしてR2、R3及びR4は、それぞれHであるか、又はR3は最初に上記に定義されたとおりであり、そしてR1、R2及びR4は、それぞれHである;
(i−e)R1は、最初に上記に定義されたとおりであり、そしてR2、R3及びR4は、それぞれHである;
(i−f)R3は、最初に上記に定義されたとおりであり、そしてR1、R2及びR4は、それぞれHである;
(i−g)R1、R2、R3及びR4のうちの1つは、
(1)H、
(2)C1−6アルキル、
(3)N(RA)RB若しくはN(RA)O−C1−6アルキルにより置換されているC1−6アルキル、
(4)N(RA)RB、
(5)N(RA)C(O)−C1−6アルキル(該アルキルがN(RA)RB又はS(O)2RAで置換されていてもよい)、
(6)N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB、
(7)AryA、
(8)HetR、
(9)HetRにより置換されているC1−6アルキル、
(10)N(RA)C(O)C(O)−HetR、
(11)N(RA)C(O)−AryA、
(12)N(RA)C(O)−HetA、
(13)N(RA)C(O)−HetR、
(14)N(RA)C(O)−C1−6アルキレン−AryA、
(15)N(RA)C(O)−C1−6アルキレン−HetA、
(16)N(RA)C(O)−C1−6アルキレン−HetR、
(17)C1−6アルキレン−N(RA)C(O)−AryA、
(18)C1−6アルキレン−N(RA)C(O)−HetA、
(19)N(RA)C(O)O−C1−6アルキレン−AryA、
(20)N(RA)C(O)O−C1−6アルキレン−HetA、
(21)O−C1−6アルキレン−AryA、
(22)O−C1−6アルキレン−HetA、又は
(23)ハロゲンであり、
R1、R2、R3及びR4のうちの他の3つは、それぞれ独立して、H又はC1−6アルキルである;
(i−h)R1、R2、R3及びR4は、上記の(i−g)で定義されたとおりであるが、R1の定義が、(1)〜(6)及び(8)〜(22)の基のうちの1つから選択される場合を除く(すなわち、この実施態様において、R1は、(7)AryA及び(23)ハロゲンを除外する)か;或いは
(i−i)R1は、
(1)H、
(2)C1−4アルキル、
(3)N(RA)RB若しくはN(RA)O−C1−4アルキルにより置換されているC1−4アルキル、
(4)N(RA)RB、
(5)N(RA)C(O)−C1−4アルキル、
(6)N(RA)C(O)−(CH2)1−2N(RA)RB、
(7)N(RA)C(O)−(CH2)1−2S(O)2RA、
(8)N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB、
(9)HetR、
(10)(CH2)1−2−HetR、
(11)N(RA)C(O)C(O)−HetR、
(12)N(RA)C(O)−AryA、
(13)N(RA)C(O)−HetA、
(14)N(RA)C(O)−HetR、
(15)N(RA)C(O)−(CH2)1−2−AryA、
(16)N(RA)C(O)−(CH2)1−2−HetA、
(17)N(RA)C(O)−(CH2)1−2−HetR、
(18)(CH2)1−2−N(RA)C(O)−AryA、
(19)(CH2)1−2−N(RA)C(O)−HetA、
(20)N(RA)C(O)O−(CH2)1−2−AryA、
(21)N(RA)C(O)O−(CH2)1−2−HetA、
(22)O−(CH2)1−2−AryA、又は
(23)O−(CH2)1−2−HetAであり、
R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、H又はC1−6アルキルである;
(ii−a)R5はRAであるか;
(ii−b)R5は、H又はC1−4−アルキルであるか;或いは
(ii−c)R5はHであり;
(iii−a)R6はCH2−AryBであり;
(iii−b)R6は、下記式:
星印*は、R6の化合物の残りの部分への結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、
(1)H、
(2)C1−6アルキル、
(3)OH、
(4)O−C1−6アルキル、
(5)C1−6ハロアルキル、
(6)O−C1−6ハロアルキル、
(7)ハロゲン、
(8)CN、
(9)N(RA)RB、
(10)C(O)N(RA)RB、
(11)SRA、
(12)S(O)RA、
(13)SO2RA、
(14)N(RA)SO2RB、
(15)N(RA)SO2N(RA)RB、
(16)N(RA)C(O)RB、
(17)N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB、又は
(18)HetEであるか、
あるいは、X1及びX2が、フェニル環において隣接炭素にそれぞれ位置し、一緒になってメチレンジオキシ又はエチレンジオキシを形成し;そして
X3は、
(1)H、
(2)C1−6アルキル、
(3)O−C1−6アルキル、
(4)C1−6ハロアルキル、
(5)O−C1−6ハロアルキル、又は
(6)ハロゲンである;
(iii−c)R6は(ii−c)に定義されたとおりであり、但しR6の定義におけるX1及びX2が、それぞれ独立して、(1)H、(2)C1−4アルキル、(3)C1−4ハロアルキル、(4)OH、(5)O−C1−4アルキル、(6)ハロゲン、(7)CN、(8)C(=O)NH2、(9)C(=O)NH(−C1−4アルキル)、(10)C(=O)N(−C1−4アルキル)2又は(11)SO2−C1−4アルキルであるか、あるいはX1及びX2が、フェニル環において隣接炭素にそれぞれ位置し、一緒になってメチレンジオキシ又はエチレンジオキシを形成し;そしてX3が、H、ハロゲン、C1−4アルキル又はO−C1−4アルキルである場合を除く;
(iii−d)R6は、下記式:
ここで星印*は、R1の化合物の残りの部分への結合点を意味し、X1は、H、ブロモ、クロロ、フルオロ又はメトキシであり、そして、X2は、H、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、C1−4アルキル、CF3、OCF3、CN又はSO2(C1−4アルキル)である;
(iii−e)R6は、CH2−AryBであり、そしてAryBは、4−フルオロフェニル又は3−クロロ−4−フルオロフェニルである;
(iii−f)R6はCH2−AryBであり、そしてAryBは4−フルオロフェニルである;又は、
(iii−g)R6はCH2−AryBであり、そしてAryBは3−クロロ−4−フルオロフェニルである;
(iv−a)AryAは、フェニル又はナフチルであり、フェニル又はナフチルは、合計1〜5つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
(i)0〜5つの置換基は、それぞれ独立して
(1)C1−4アルキル、
(2)O−C1−4アルキル、
(3)C1−4ハロアルキル、
(4)O−C1−4ハロアルキル、
(5)OH、
(6)ハロゲン、
(7)CN、
(8)NO2、
(9)N(RA)RB、
(10)C(O)N(RA)RB、
(11)C(O)−C1−4アルキル、
(12)CO2−C1−4アルキル、
(13)S−C1−4アルキル、
(14)S(O)−C1−4アルキル、
(15)SO2−C1−4アルキル、
(16)SO2N(RA)RB、
(17)SO2N(RA)C(O)−C1−4アルキル、又は
(18)N(RA)C(O)−C1−4アルキルであり、
(ii)0〜1つの置換基が、AryE、HetE、CH2−AryE又はCH2−HetEであるか;或いは
(iv−b)AryAはフェニルであり、該フェニルは合計1〜3つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
(i)0〜3つの置換基は、それぞれ独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、C1−4アルキル、CF3、OCF3、CN、SO2(C1−4アルキル)又はN(C1−4アルキル)2であり、
(ii)0〜1つの置換基は、下記式:
ここで星印*は、複素環の、分子の残りの部分への結合点を意味し;
(v−a)HetAは、(i)N(Nはそれぞれ酸化物の形態であってもよい)、O及びSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5若しくは6員芳香族複素環であるか、又は(ii)0〜4個のN原子、0〜2個のO原子及び0〜2個のS原子から独立して選択される合計1〜4個のヘテロ原子を含有する9若しくは10員二環式縮合環系であり、環のいずれか一方又は両方は1個以上のヘテロ原子を含有し、少なくとも1つの環は芳香族であり、Nはそれぞれ酸化物の形態であってもよく、芳香族ではない環のSはそれぞれS(O)若しくはS(O)2であってもよく、該芳香族複素環又は二環式縮合環系は、合計1〜4つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
(i)0〜4つの置換基は、それぞれ独立して
(1)C1−4アルキル、
(2)O−C1−4アルキル、
(3)C1−4ハロアルキル、
(4)O−C1−4ハロアルキル、
(5)OH、
(6)Cl、Br若しくはF、
(7)CN、
(8)C(O)N(RA)RB、
(9)S(O)2−C1−4アルキル、又は
(10)S(O)2N(RA)RBであり、
(ii)0〜1つの置換基は、AryE、HetE、CH2−AryE又はCH2−HetEであるか;或いは
(v−b)HetAは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びオキサジアゾリルからなる群より選択される芳香族複素環であり、ここで芳香族複素環は、1〜2つの置換基で場合により置換されており、これらはそれぞれ独立してC1−4アルキルである;
(vi−b)HetRは、4〜7員の飽和若しくは単不飽和の複素環又は6〜10員の飽和若しくは単不飽和の架橋又は縮合二環式複素環であり、該複素環又は二環式複素環は、分子の残りの部分に直接結合している窒素原子を含有し、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよく、Sは酸化されてS(O)又はS(O)2であってもよく、該複素環又は二環式複素環は、合計1〜4つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
(i)0〜4つの置換基は、それぞれ独立して、Cl、Br、F、C1−4アルキル、OH、オキソ、C(O)−C1−4アルキル、S(O)2−C1−4アルキル、O−C1−4アルキル、O−C1−4ハロアルキル又はC1−4ハロアルキルであり;
(ii)0〜1つの置換基は、AryE、HetE、CH2−AryE又はCH2−HetEである;
(vi−b)HetRは、下記式:
ここで、星印*は、複素環又は二環式複素環の、分子の残りの部分への結合点を意味し、複素環又は二環式複素環は、合計1〜4つの置換基で場合により置換されており、これらの置換基はそれぞれ独立して、C1−4アルキル、C(O)−C1−4アルキル、S(O)2−C1−4アルキル、O−C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、O−C1−4フルオロアルキル、オキソ、Cl、Br又はFであるか;或いは
(v−c)HetRは、下記式:
ここで星印*は、複素環の、分子の残りの部分への結合点を意味し;
(vii)AryBはフェニルであり、該フェニル1〜5つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
(i)0〜5つの置換基は、それぞれ独立して
(1)C1−4アルキル、
(2)OH、
(3)O−C1−4アルキル、
(4)C1−4ハロアルキル、
(5)O−C1−4ハロアルキル、
(6)ハロゲン、
(7)CN、
(8)N(RA)RB、
(9)C(O)N(RA)RB、
(10)SRA、
(11)S(O)RA、
(12)SO2RA、
(13)N(RA)SO2RB、
(14)N(RA)SO2N(RA)RB、
(15)N(RA)C(O)RB、又は
(16)N(RA)C(O)C(O)N(RA)RBであり、
(ii)0〜1つの置換基は、AryE、HetE、CH2−AryE又はCH2−HetEである;
(viii)AryEはフェニルであり、該フェニル1〜3つの置換基で置換されていてもよく、これらの置換基はそれぞれ独立して、C1−4アルキル、O−C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、O−C1−4フルオロアルキル、Cl、Br、F、CN、C(O)N(RA)RB、S(O)2−C1−4アルキル又はS(O)2N(RA)RBである;
(ix)HetEは、N、O及びSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5又は6員芳香族複素環であり、Nはそれぞれ酸化物の形態であってもよく、該芳香族複素環は、1〜3つの置換基で置換されていてもよく、これらの置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、CN、NO2、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、OH、O−C1−4アルキル又はO−C1−4フルオロアルキルである;
(x−a)RAは、それぞれ独立して、H又はC1−4アルキルであるか;
(x−b)RAは、それぞれ独立して、H又はC1−3アルキルであるか;
(x−c)RAは、それぞれ独立して、H、メチル又はエチルであるか;或いは
(x−d)RAは、それぞれ独立して、H又はメチルである;
(xi−a)RBは、それぞれ独立して、H又はC1−4アルキルであるか;
(xi−b)RBは、それぞれ独立して、H又はC1−3アルキルであるか;
(xi−c)RBは、それぞれ独立して、H、メチル又はエチルであるか;或いは
(xi−d)RBは、それぞれ独立して、H又はメチルである。
R1は、
(1)H、
(2)C1−4アルキル、
(3)CH2N(C1−4アルキル)2、
(4)CH2N(C1−4アルキル)−O−C1−4アルキル、
(5)N(C1−4アルキル)2、
(6)N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキル、
(7)N(C1−4アルキル)C(O)CH2N(C1−4アルキル)2、
(8)N(C1−4アルキル)C(O)CH2S(O)2−C1−4アルキル、
(9)N(C1−4アルキル)C(O)C(O)(C1−4アルキル)2、
(10)HetR、
(11)CH2−HetR、
(12)N(C1−4アルキル)C(O)C(O)−HetR、
(13)N(H)C(O)−AryA、
(14)N(C1−4アルキル)C(O)−AryA、
(15)N(H)C(O)−HetA、
(16)N(C1−4アルキル)C(O)−HetA、
(17)N(H)C(O)−HetR、
(18)N(C1−4アルキル)C(O)−HetR、
(19)N(H)C(O)−(CH2)1−2−AryA、
(20)N(C1−4アルキル)C(O)−(CH2)1−2−AryA、
(21)N(H)C(O)−(CH2)1−2−HetA、
(22)N(C1−4アルキル)C(O)−(CH2)1−2−HetA、
(23)N(C1−4アルキル)C(O)CH2−HetR、
(24)CH2N(H)C(O)−AryA、
(25)CH2N(C1−4アルキル)C(O)−AryA、
(26)CH2N(H)C(O)−HetA、
(27)CH2N(C1−4アルキル)C(O)−HetA、
(28)N(H)C(O)OCH2−AryA、
(29)N(C1−4アルキル)C(O)OCH2−AryA、
(30)N(H)C(O)OCH2−HetA、
(31)N(C1−4アルキル)C(O)OCH2−HetA、
(32)OCH2−AryA、又は
(33)OCH2−HetAであり;
AryAはフェニルであり、該フェニル1〜3つの置換基で置換されていてもよく、これらの置換基はそれぞれ独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、C1−4アルキル、CF3、OCF3、CN又はSO2(C1−4アルキル)であり;
HetAは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びオキサジアゾリルからなる群より選択される芳香族複素環であり、該芳香族複素環は、1〜2つの置換基で置換されていてもよく、これらの置換基はそれぞれ独立してC1−4アルキルであり、そして、
HetRは、下記式:
ここで星印*は、複素環の、分子の残りの部分への結合点を意味し;
X1は、H、ブロモ、クロロ、フルオロ又はメトキシであり、そして
X2は、H、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、C1−4アルキル、CF3、OCF3、CN又はSO2(C1−4アルキル)である。
R3は、
(1)臭素、
(2)AryA、又は
(3)HetAであり;
AryAはフェニルであり、該フェニルは、合計1〜3つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
(i)0〜3つの置換基は、それぞれ独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、C1−4アルキル、CF3、OCF3、CN、SO2(C1−4アルキル)又はN(C1−4アルキル)2であり、
(ii)0〜1つの置換基は、下記式:
ここで星印*は、複素環の、分子の残りの部分への結合点を意味し;
HetAは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びオキサジアゾリルからなる群より選択される芳香族複素環であり、該芳香族複素環は、1〜2つの置換基で置換されていてもよく、これらの置換基はそれぞれ独立してC1−4アルキルであり;
X1は、H、ブロモ、クロロ、フルオロ又はメトキシであり、そして
X2は、H、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、C1−4アルキル、CF3、OCF3、CN又はSO2(C1−4アルキル)である。
(a)式Iの化合物の有効量と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
(b)式Iの化合物の有効量と薬学的に許容される担体とを組み合わせる(例えば、混合する)ことにより調製される生成物を含む医薬組成物。
(c)HIV抗ウイルス薬、免疫調節剤及び抗感染薬からなる群より選択される抗HIV作用物質の有効量を更に含む、(a)又は(b)の医薬組成物。
(d)抗HIV薬が、HIVプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤及びHIV融合阻害剤からなる群より選択される抗ウイルス剤である、(c)の医薬組成物。
(e)(i)式Iの化合物及び(ii)HIV抗ウイルス薬、免疫調節剤及び抗感染薬からなる群より選択される抗HIV作用物質であって、式Iの化合物と抗HIV作用物質が、それぞれ、HIVインテグラーゼの阻害、HIVによる感染の治療若しくは予防、又はAIDSの治療、予防若しくは発症の遅延のために有効な組み合わせをもたらす量で用いられる、医薬組み合わせ剤。
(f)抗HIV薬が、HIVプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤及びHIV融合阻害剤からなる群より選択される抗ウイルス薬である、(e)の組み合わせ剤。
(g)式Iの化合物の有効量を被験者に投与することを含む、その必要性のある被験者においてHIVインテグラーゼを阻害する方法。
(h)式Iの化合物の有効量を被験者に投与することを含む、その必要性のある被験者においてHIVによる感染を治療又は予防する方法。
(i)式Iの化合物を、HIVプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤及びHIV融合阻害剤からなる群より選択される少なくとも1つの抗ウイルス剤の有効量と組み合わせて投与する、(h)の方法。
(j)式Iの化合物の有効量を被験者に投与することを含む、その必要性のある被験者においてAIDSを治療、予防又は発症を遅延させる方法。
(k)化合物を、HIVプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤及びHIV融合阻害剤からなる群より選択される少なくとも1つの抗ウイルス剤の有効量と組み合わせて投与する、(j)の方法。
(l)(a)、(b)、(c)若しくは(d)の医薬組成物、又は(e)若しくは(f)の組み合わせを被験者に投与することを含む、その必要性のある被験者においてHIVインテグラーゼを阻害する方法。
(m)(a)、(b)、(c)若しくは(d)の医薬組成物、又は(e)若しくは(f)の組み合わせを被験者に投与することを含む、その必要性のある被験者においてHIVによる感染を治療又は予防する方法。
(n)(a)、(b)、(c)若しくは(d)の医薬組成物、又は(e)若しくは(f)の組み合わせを被験者に投与することを含む、その必要性のある被験者においてAIDSを治療、予防又は発症を遅延させる方法。
表に提示されている薬剤の幾つかは、塩形態で使用され、例えば硫酸インジナビル、硫酸アタザンビル、メシル酸ネルフィンバビルである。
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−2−カルボキサミド
クロロホルム中2−アミノピリジン−N−オキシドの撹拌した溶液に、0℃で、クロロホルム中のDMAD(1当量)の溶液を滴加した。添加の後、冷却浴を取り外し、撹拌を1時間続けた。0.2当量のDMADを更に加え、撹拌を1時間続けた。溶液をシリカゲルプラグで濾過した。EtOAc/PE(4:6)で溶出した後、生成物をMeOH/EtOAcで溶出した。合わせたMeOH/EtOAc相を濃縮乾固した。標記化合物を、褐色の油状物として得て、それを更に精製しないで使用した。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:10.49(s,1H),8.26(m,1H),7.31(m,1H),7.03(m,2H),5.70(s,1H),3.78(s,3H),3.71(s,3H).13C−NMR(125MHz,DMSO−d6)δ:167.4,162.7,144.3,142.5,137.9,126.9,118.6,113.9,98.9.MS m/z:253(M+H)+.
工程1aの(2Z)−2−〔(1−オキシドピリジン−2−イル)アミノ〕フマル酸ジメチルを、無水o−キシレンに懸濁し、懸濁液を、150〜154℃で撹拌加熱した。150〜154℃で1時間後、温度を165℃に上昇させた。2時間後、溶液を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をピリジンに溶解した。塩化ピバロイル(1当量)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと0.6M HCl水溶液に分配した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、ジクロロメタンに再溶解した。溶液をシリカゲルプラグに適用した。プラグをPE/EtOAcで洗浄し、生成物をEtOAcで溶出した。生成物の画分を活性炭で濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、高真空下に1時間放置した。標記合物を明褐色固体として得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:8.92(d,J=7.8Hz,1H),8.05(m,1H),7.84(d,J=7.5Hz,1H),7.48(m,1H),3.88(s,3H),1.32(s,9H).(1594−157).13C−NMR(75MHz,DMSO−d6)δ:174.8,163.4,153.3,148.1,144.1,137.5,127.8,127.2,126.4,117.5,52.8,26.7.MS m/z:305(M+H)+.融点(メタノールから再結晶した):149.2℃。
3−〔(ピバロイル)オキシ〕−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−2−カルボン酸メチルをメタノールに溶解した。p−フルオロベンジルアミン(2当量)を加え、反応を、60℃で2時間撹拌加熱した。沈殿物が形成され、更なるメタノール及び1当量のトリエチルアミンを加えた。60℃で更に2時間後、反応混合物をEtOAcと1M HClに分配した。有機相を0.1M NaOH水溶液で抽出した。水相を分離し、1M HClで酸性化した。水相をEtOAcで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。標記合物を黄色固体として得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:12.21(s,1H),9.70(t,J=6.0Hz,1H),8.75(d,J=7.2Hz,1H),7.68(m,1H),7.54(d,J=9.0Hz,1H),7.41(m,2H),7.22−7.13(m,3H),4.52(d,J=6.4Hz,2H).MS m/z:314(M+H)+.
1,4−ジオキサン中の3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド〔1,2−a〕ピリミジン−2−カルボン酸メチルの溶液に、ジクロロ−ジシアノベンゾキノン(1.1当量)を加えた。混合物を60℃で1時間撹拌加熱した。TEA(5当量)を加え、撹拌を4時間続けた。溶液を室温に冷却し、生成物を、溶出剤として水(0.1%TFA)及びアセトニトリル(0.1%TFA)(カラム:C18)を使用する分取RP−HPLCにより精製した。プールした生成物画分を凍結乾燥した後、生成物を綿毛状の白色物質として得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:10.42(s,1H),6.60(m,1H),6.75(d,J=9.72Hz,1H),4.07(m,2H),3.81(s,3H),2.52−2.40(m,溶媒シグナルの下).MS m/z:223(M+H)+.
3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7−ジヒドロ−4H−ピリド〔1,2−a〕ピリミジン−2−カルボン酸メチル及びPd(C)(10%)を、窒素下、無水o−キシレン中で還流しながら48時間撹拌した。室温に冷却した後、触媒を濾取し、メタノールで洗浄した。合わせた有機溶液を高真空下で濃縮乾固した。黄色固体が残り、それをメタノールに溶解し、p−フルオロベンジルアミンを加え(3当量)、混合物を65℃で一晩撹拌加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を、溶出剤として水(0.1%TFA)及びアセトニトリル(0.1%TFA)(カラム:C18)を使用する分取RP−HPLCにより精製した。プールした生成物画分を凍結乾燥した後、生成物を鮮黄色の綿毛状物質として得た。分析データは、工程3aで得た生成物のものと同一であった。
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−{メチル〔(メチルスルホニル)アセチル〕アミノ}−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−2−カルボキサミド
o−キシレン中のN−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−(メチルアミノ)−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−2−カルボキサミドヒドロトリフルオロ酢酸塩及びジイソプロピルエチルアミン(4当量)の溶液に、Pd(C)(10%)を加えた。懸濁液を156℃で7時間撹拌加熱した。懸濁液を室温に冷まし、触媒を濾取した。触媒をメタノール及びジクロロメタンで洗浄し、濾液及び触媒洗浄液を合わせ、合わせた有機溶液を濃縮乾固した。生成物を、溶出剤として水(0.1%TFA)及びアセトニトリル(0.1%TFA)(カラム:C18)を使用する分取RP−HPLCにより精製した。プールした生成物画分を凍結乾燥した後、生成物を鮮黄色の綿毛状物質として得た。
1H−NMR(300MHz,CD3CN)δ:12.04(s,br,1H),8.93(br,1H),8.09(d,J=6.8Hz,1H),7.43(m,2H),7.11(m,2H),6.99(m,1H),6.39(d,J=7.3Hz,1H),4.63(d,J=6.63Hz,2H),2.94(s,3H).MS m/r.343 (M+H)+.
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−(メチルアミノ)−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−2−カルボキサミドを、ジクロロメタンに溶解した。塩化メチルスルホニルアセチル(1.2当量)及びトリエチルアミン(2当量)を加え、溶液を室温で撹拌した。5時間後、更なる2当量の塩化メチルスルホニルアセチル及び2当量のトリエチルアミンを加えた。溶媒を真空下で除去し、残渣をメタノール/0.1M NaOHに懸濁した。懸濁液を2分間超音波処理し、室温で30分間撹拌した。生成物を、溶出剤として水(0.1%TFA)及びアセトニトリル(0.1%TFA)(カラム:C18)を使用する分取RP−HPLCにより精製した。プールした生成物画分を凍結乾燥した後、生成物を黄色の綿毛状物質として得た。
1H−NMR(300MHz,CD3CN)δ:12.33(s,br,0.3H),12.28(s,br,0.7H),9.15(br,0.3H),8.75(m,1H),8.53(br,0.7H),7.68(m,0.7H),7.51(m,0.3H),7.41(m,2H),7.10(m,3H),4.69(d,J=14.4Hz,0.3H),4.59(d,J=6.42,2H),4.14(d,J=14.4Hz,0.3H),3.91(d,J=15.5Hz,0.7H),3.80(d,J=15.5Hz,0.7H),3.44(s,0.9H),3.23(s,2.1H),3.06(s,2.1H),2.94(s,0.9H).MS m/z:463(M+H)+.
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−〔(N,N,N′−トリエチル)−エタンジアミド〕−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−2−カルボキサミド
テトラヒドロフラン/ピリジン(10/1)中の2,3−ジアミノピリジンの溶液に、0℃で、ベンジルクロロホルメートを滴加した。懸濁液を室温で撹拌し、2時間後、水とEtOAcに分配した。有機相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残渣に、Et2O−MeOHを加え、固体を濾過した。
1H−NMR(300MHz,DMSO)δ:8.79(s,br,1H),7.74(d,J=4.8Hz,1H),7.61(d,J=7.5Hz,1H),7.35−7.43(m,5H),6.56(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),5.76(s,br,2H),5.15(s,2H).MS m/z:244(M+H)+.
アセトン中の(2−アミノピリジン−3−イル)カルバミン酸ベンジルの溶液に、アセトン中のm−クロロ過安息香酸の溶液を加え、懸濁液を室温で撹拌した。2時間後、懸濁液を0℃に冷却し、HCl(Et2O中2N)を加え、沈殿物を濾過した。沈殿物に、飽和NaHCO3水溶液、EtOAc及びMeOHを加え、混合物を、溶解するまで撹拌した。溶液を蒸発させ、残渣を、濾液のpHが中性になるまで水で洗浄した。固体を真空下で乾燥した。
1H−NMR(400MHz,DMSO)δ:9.12(s,br,1H),7.92(d,J=6.3Hz,1H),7.44−7.36(m,6H),6.73(s,2H),6.61(m,1H),5.17(s,2H).MS m/z:260(M+H)+.
クロロホルム(アルミナで濾過した)中の(2−アミノ−1−オキシドピリジン−3−イル)カルバミン酸ベンジルの溶液に、DMAD及びp−トルエンスルホン酸を加えた。懸濁液を70℃で12時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去し、残渣にMeOHを加えた。固体を濾過し、MeOHで洗浄し、真空下で乾燥した。
1H−NMR(400MHz,CD3CN)δ:9.95(s,br,1H),8.68(s,br,1H),8.43(d,J=7.3Hz,1H),8.19(d,J=7.2Hz,1H),7.51−7.43(m,4H),7.12(m,1H),5.3(s,2H),4.04(s,3H).MS m/z:370(M+H)+.
MeOH中の9−{〔(ベンジルオキシ)カルボニル〕アミノ}−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−2−カルボン酸メチルの懸濁液に、p−フルオロベンジルアミンを加えた。懸濁液を80℃で撹拌し、16時間後、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、溶出剤として水(0.1%TFA)及びアセトニトリル(0.1%TFA)(カラム:C18)を使用する分取RP−HPLCにより精製した。プールした生成物画分を凍結乾燥した後、生成物を鮮黄色の綿毛状物質として得た。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ:12.45(s,1H),10.44(s,br,1H),10.02(s,1H),8.45(d,J=7.1Hz,1H),8.24(d,J=7.5Hz,1H),7.48−7.38(m,6H),7.18(m,3H),5.29(s,2H),4.61(s,br,2H).MS m/z:463(M+H)+.
酢酸中の(2−{〔(4−フルオロベンジル)アミノ〕カルボニル}−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−9−イル)カルバミン酸ベンジルの溶液に、HBr(AcOH中30%)を加えた。溶液を室温で2時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をトルエンに数回溶解し、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を1,2−ジクロロエタン−MeOH(1:1)に溶解し、アセトアルデヒド及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、混合物を室温で撹拌した。30分後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をH2Oで洗浄した。
1H−NMR(400MHz,DMSO)δ:12.19(s,1H),10.05(s,br,1H),8.03(d,J=6.9Hz,1H),7.41(m,2H),7.20(m,2H),7.04(m,1H),6.50(d,J=7.4Hz,1H),4.62(d,J=6.0Hz,2H),3.3(m,2H),1.24(t,J=6.8Hz,3H).MS m/z:356(M+H)+.
1,2−ジクロロエタン中のN−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−(エチルアミノ)−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−2−カルボキサミドの溶液に、N,N−(ジエチルアミノ)(オキソ)塩化アセチルを加えた。混合物を80℃で加熱し、2時間後、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、溶出剤として水(0.1%TFA)及びアセトニトリル(0.1%TFA)(カラム:C18)を使用する分取RP−HPLCにより精製した。プールした生成物画分を凍結乾燥した後、生成物を鮮黄色の綿毛状物質として得た。
1H−NMRスペクトルは、2つの配座異性体の存在を3:2の比率で示す。
1H−NMR(400MHz,CD3CN)δ:12.48(s,br,0.5H),12.08(s,br,0.4H),9.63(s,br,0.4H),8.74(d,J=7.41Hz,0.4H),8.59(s,br,0.6H),7.64(d,J=6.9Hz,0.4H),7.59(d,J=6.9Hz,0.6H),7.48(t,br,0.8H),7.42(t,br,1.2H),7.13−7.06(m,3H),4.68−4.56(m,2H),4.43(m,0.6H),3.5−3.42(m,4H),3.23(m,0.4H),2.91−2.83(m,1H),1.20(t,J=6.9Hz,1.5H),1.11(t,J=6.5Hz,1.5H),0.9(t,J=6.8Hz,1.5H),0.58(t,J=6.9Hz,1.5H).MS m/z:484(M+H)+.
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−2−カルボキサミド
アセトン中の3−(ベンジルオキシ)−2−アミンピリジンの溶液に、アセトン中のm−クロロ過安息香酸の溶液を加え、懸濁液を室温で撹拌した。1時間後、懸濁液を0℃に冷却し、HCl(Et2O中2N)を加え、沈殿物を濾過した。次に固体をDCMに溶解し、NaHCO3を加え、有機相を分離した。水相をDCMで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固した。
1H−NMR(400MHz,DMSO)δ:7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.41(d,J=7.1Hz,2H),7.38−7.32(m,3H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),6.54(dd,J=8.1,8.1Hz,1H),6.48(s,br,2H),5.21(s,2H).MS m/z:217(M+H)+.
3−(ベンジルオキシ)ピリジン−2−アミン1−オキシドのクロロホルム溶液に、DMADを加えた。溶液を室温で8時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をキシレンに溶解した。キシレン溶液を160℃で撹拌加熱し、8時間後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をピリジンに溶解し、無水安息香酸を加え、溶液を室温で撹拌した。18時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcとHCl(1N)に分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、残渣をシリカゲルで精製した。EtOAc/PE(6:4)で溶出した後、合わせた画分を濃縮乾固した。
1H−NMR(400MHz,DMSO)δ:8.59(d,J=6.7Hz,1H),8.13(d,J=7.3Hz,2H),7.80(t,J=7.4Hz,1H),7.65(t,J=7.7Hz,2H),7.58−7.46(m,3H),7.45−7.31(m,4H),5.39(s,2H),3.80(s,3H).MS m/z:431(M+H)+.
9−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−2−カルボン酸メチルのメタノール溶液に、p−フルオロベンジルアミンを加えた。溶液を80℃で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄した。生成物を、溶出剤として水(0.1%TFA)及びアセトニトリル(0.1%TFA)(カラム:C18)を使用する分取RP−HPLCにより精製した。プールした生成物画分を凍結乾燥した後、生成物を鮮黄色の綿毛状物質として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO)δ:12.06(s,1H),9.07(s,br,1H),8.38(d,J=6.6Hz,1H),7.48(d,J=6.1Hz,2H),7.40−7.31(m,5H),7.19−7.09(m,4H),5.35(s,2H),4.56(d,J=5.6Hz,1H).MS m/z:420(M+H)+.
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−7−(2−モルホリン−4−イルフェニル)−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−2−カルボキサミド
3−〔(ピバロイル)オキシ〕−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−2−カルボン酸メチル(実施例1、工程2aを参照すること)及びNBS(5当量)を、アセトニトリル及び酢酸の3:1混合物に溶解した。溶液を、時々振とうしながら、5℃で4日間放置した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロロホルムに懸濁した。沈殿物を濾過により除去し、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン(7当量)を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、残渣をEtOAcと1N HCl水溶液に分配した。有機相を1N HCl水溶液で洗浄し、合わせた水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、溶出剤:PE/EtOAc、4.5:5.5)により単離した。生成物を明黄色固体として得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:9.03(s,1H),7.68(m,2H),3.92(s,3H),1.38(s,9H).MS m/z:385(M+H)+.
7−ブロモ−3−〔(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ〕−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−2−カルボン酸メチル、(2−モルホリン−4−イルフェニル)ボロン酸(1.5当量)、酢酸パラジウム(II)(10mol%)、ジシクロヘキシル(2′,6′−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン(触媒を通して2.5当量)及び無水リン酸カリウムを、アルゴン下でフラスコに入れ、脱ガスn−ブタノールを加えた。懸濁液を90℃で10分間撹しながら加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をメタノールに溶解し、p−フルオロベンジルアミンを加えた(8当量)。混合物を65℃で5時間撹拌した。粗生成物を、溶出剤として水(0.1%TFA)及びアセトニトリル(0.1%TFA)(カラム:C18)を使用する分取HPLCにより精製した。プールした生成物画分を凍結乾燥した後、生成物を鮮黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:12.23(s,br,1H),9.72(t,J=6.0,1H),8.89(s,1H),8.09(d,J=8.0Hz,1H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),7.50−7.32(m,4H),7.22−7.11(m,4H),4.53(d,J=6.0,2H),3.52(s,br,4H),2.82(s,br,4H).MS m/z:475(M+H)+.
下記の表B−1〜B−3の化合物を、実施例1で用いられたものと同様の手順を使用して調製した。表は、それぞれの化合物の構造及び名称、ならびにMSにより決定した分子イオン+1(M+1)の質量を提供する。化合物が塩として調製された場合、塩は、遊離塩基として、化合物の名称の後の括弧内に含める。化合物の調製に用いた合成スキームは、化合物の名称の後の括弧内に示す。
経口組成物
本発明の化合物の経口組成物の特定の実施態様として、実施例1の化合物50mgを、十分に微粉化した乳糖と配合して、総量580〜590mgとし、0サイズの硬質ゼラチンカプセルに充填する。実施例2〜35の化合物のいずれか1つを含有するカプセル経口組成物を同様に調製することができる。
HIVインテグラーゼアッセイ:組み換えインテグラーゼにより触媒される鎖移転
インテグラーゼの鎖移転活性のアッセイを、組み換えインテグラーゼについてWO02/30930に従って実施した。本発明の代表的な化合物は、このアッセイにおいて鎖移転活性の阻害を示す。例えば、実施例1〜35の化合物を、インテグラーゼアッセイで試験して、約5マイクロモル未満のIC50値を有することを見出した。
HIV複製阻害のアッセイ
Tリンパ様細胞の急性HIV感染の阻害についてのアッセイを、Vacca,J.P. et al.,Proc.Natl.Acad.ScL USA 1994,91:4096に従って実施した。本発明の代表的な化合物は、このアッセイにおいてHIV複製の阻害を示す。例えば、実施例1〜5、7、10〜13、16〜20及び24〜28に記載の化合物は、このアッセイにおいて、1マイクロモル未満のIC95を有することが見出された。実施例6、8、9、14、15、21〜23及び29〜35の化合物も、1マイクロモルまでの拡散アッセイにおいて試験したが、特定のIC95値は得られなかった。すなわちこれらの化合物のIC95値は、1マイクロモルを越えている。
細胞毒性
細胞毒性は、熟練の分析者が対照培養と比較して、それぞれの培養において次の形態学的変化:pHバランス、細胞の異常、細胞***抑制、細胞変性又は結晶化(すなわち、化合物はウエル中で可溶性ではなく、結晶を形成しない)のいずれかを観察する拡散アッセイにおいて、それぞれのウエル中の細胞の顕微鏡検査によって決定した。所定の化合物に割り当てられる毒性値は、上記の変化の1つが観察される最低濃度の化合物である。拡散アッセイで試験された本発明の代表的な化合物(実施例38を参照すること)を、10マイクロモルまでの濃度で細胞毒性を調べ、細胞毒性は示されなかった。特に、実施例1〜35に記載された化合物は、10マイクロモルまでの濃度で細胞毒性を示さなかった。
Claims (5)
- 式II又は式III:
R1は、
(1)H、
(2)C1−4アルキル、
(3)CH2N(C1−4アルキル)2、
(4)CH2N(C1−4アルキル)−O−C1−4アルキル、
(5)N(C1−4アルキル)2、
(6)N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキル、
(7)N(C1−4アルキル)C(O)CH2N(C1−4アルキル)2、
(8)N(C1−4アルキル)C(O)CH2S(O)2−C1−4アルキル、
(9)N(C1−4アルキル)C(O)C(O)(C1−4アルキル)2、
(10)HetR、
(11)CH2−HetR、
(12)N(C1−4アルキル)C(O)C(O)−HetR、
(13)N(H)C(O)−AryA、
(14)N(C1−4アルキル)C(O)−AryA、
(15)N(H)C(O)−HetA、
(16)N(C1−4アルキル)C(O)−HetA、
(17)N(H)C(O)−HetR、
(18)N(C1−4アルキル)C(O)−HetR、
(19)N(H)C(O)−(CH2)1−2−AryA、
(20)N(C1−4アルキル)C(O)−(CH2)1−2−AryA、
(21)N(H)C(O)−(CH2)1−2−HetA、
(22)N(C1−4アルキル)C(O)−(CH2)1−2−HetA、
(23)N(C1−4アルキル)C(O)CH2−HetR、
(24)CH2N(H)C(O)−AryA、
(25)CH2N(C1−4アルキル)C(O)−AryA、
(26)CH2N(H)C(O)−HetA、
(27)CH2N(C1−4アルキル)C(O)−HetA、
(28)N(H)C(O)OCH2−AryA、
(29)N(C1−4アルキル)C(O)OCH2−AryA、
(30)N(H)C(O)OCH2−HetA、
(31)N(C1−4アルキル)C(O)OCH2−HetA、
(32)OCH2−AryA、又は
(33)OCH2−HetAであり;
AryAはフェニルであり、該フェニルは1〜3つの置換基で置換されていてもよく、これらの置換基はそれぞれ独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、C1−4アルキル、CF3、OCF3、CN又はSO2(C1−4アルキル)であり;
HetAは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びオキサジアゾリルからなる群より選択される芳香族複素環であり、ここで該芳香族複素環は、1〜2つの置換基で置換されていてもよく、これらの置換基はそれぞれ独立してC1−4アルキルであり、そして、
HetRは、下記式:
ここで星印*は、複素環の、分子の残りの部分への結合点を意味し;
R 3 は、
(1)臭素、
(2)AryA’、又は
(3)HetA’であり;
AryA’はフェニルであり、該フェニルは、合計1〜3つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
(i)0〜3つの置換基は、それぞれ独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、C 1−4 アルキル、CF 3 、OCF 3 、CN、SO 2 (C 1−4 アルキル)又はN(C 1−4 アルキル) 2 であり、
(ii)0〜1つの置換基は、下記式:
ここで星印 * は、複素環の、分子の残りの部分への結合点を意味し;
HetA’は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びオキサジアゾリルからなる群より選択される芳香族複素環であり、ここで該芳香族複素環は、1〜2つの置換基で置換されていてもよく、これらの置換基はそれぞれ独立してC 1−4 アルキルであり;
X1は、H、ブロモ、クロロ、フルオロ又はメトキシであり、そして
X2は、H、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、C1−4アルキル、CF3、OCF3、CN又はSO2(C1−4アルキル)である〕で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - 化合物が、式II:
R1は、
(1)H、
(2)C1−4アルキル、
(3)CH2N(C1−4アルキル)2、
(4)CH2N(C1−4アルキル)−O−C1−4アルキル、
(5)N(C1−4アルキル)2、
(6)N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキル、
(7)N(C1−4アルキル)C(O)CH2N(C1−4アルキル)2、
(8)N(C1−4アルキル)C(O)CH2S(O)2−C1−4アルキル、
(9)N(C1−4アルキル)C(O)C(O)(C1−4アルキル)2、
(10)HetR、
(11)CH2−HetR、
(12)N(C1−4アルキル)C(O)C(O)−HetR、
(13)N(H)C(O)−AryA、
(14)N(C1−4アルキル)C(O)−AryA、
(15)N(H)C(O)−HetA、
(16)N(C1−4アルキル)C(O)−HetA、
(17)N(H)C(O)−HetR、
(18)N(C1−4アルキル)C(O)−HetR、
(19)N(H)C(O)−(CH2)1−2−AryA、
(20)N(C1−4アルキル)C(O)−(CH2)1−2−AryA、
(21)N(H)C(O)−(CH2)1−2−HetA、
(22)N(C1−4アルキル)C(O)−(CH2)1−2−HetA、
(23)N(C1−4アルキル)C(O)CH2−HetR、
(24)CH2N(H)C(O)−AryA、
(25)CH2N(C1−4アルキル)C(O)−AryA、
(26)CH2N(H)C(O)−HetA、
(27)CH2N(C1−4アルキル)C(O)−HetA、
(28)N(H)C(O)OCH2−AryA、
(29)N(C1−4アルキル)C(O)OCH2−AryA、
(30)N(H)C(O)OCH2−HetA、
(31)N(C1−4アルキル)C(O)OCH2−HetA、
(32)OCH2−AryA、又は
(33)OCH2−HetAであり;
AryAはフェニルであり、該フェニルは1〜3つの置換基で置換されていてもよく、これらの置換基はそれぞれ独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、C1−4アルキル、CF3、OCF3、CN又はSO2(C1−4アルキル)であり;
HetAは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びオキサジアゾリルからなる群より選択される芳香族複素環であり、ここで該芳香族複素環は、1〜2つの置換基で置換されていてもよく、これらの置換基はそれぞれ独立してC1−4アルキルであり、そして、
HetRは、下記式:
ここで星印*は、複素環の、分子の残りの部分への結合点を意味し;
X1は、H、ブロモ、クロロ、フルオロ又はメトキシであり、そして
X2は、H、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、C1−4アルキル、CF3、OCF3、CN又はSO2(C1−4アルキル)である〕で示される請求項1記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - 化合物が、式III:
R3は、
(1)臭素、
(2)AryA’、又は
(3)HetA’であり;
AryA’はフェニルであり、該フェニルは、合計1〜3つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
(i)0〜3つの置換基は、それぞれ独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、C1−4アルキル、CF3、OCF3、CN、SO2(C1−4アルキル)又はN(C1−4アルキル)2であり、
(ii)0〜1つの置換基は、下記式:
ここで星印*は、複素環の、分子の残りの部分への結合点を意味し;
HetA’は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びオキサジアゾリルからなる群より選択される芳香族複素環であり、ここで該芳香族複素環は、1〜2つの置換基で置換されていてもよく、これらの置換基はそれぞれ独立してC1−4アルキルであり;
X1は、H、ブロモ、クロロ、フルオロ又はメトキシであり、そして
X2は、H、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、C1−4アルキル、CF3、OCF3、CN又はSO2(C1−4アルキル)である〕で示される請求項1記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - 下記:
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−{メチル〔(メチルスルホニル)アセチル〕アミノ}−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−〔(N,N,N′−トリエチル)−エタンジアミド〕−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−7−(2−モルホリン−4−イルフェニル)−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−2−カルボキサミド;
9−〔アセチル(メチル)アミノ〕−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−2−カルボキサミド;
9−〔ベンゾイル(メチル)アミノ〕−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−2−カルボキサミド;
9−〔メチルアミノ〕−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−2−カルボキサミド;
9−〔ジメチルアミノ〕−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−2−カルボキサミド;
9−〔エチルアミノ〕−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(2−{〔(4−フルオロベンジル)アミノ〕カルボニル}−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−9−イル)−N,N′,N′−トリメチルエタンジアミド;
N−(2−{〔(4−フルオロベンジル)アミノ〕カルボニル}−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−9−イル)−N−エチル−N′,N′−ジメチルエタンジアミド;
(2−{〔(4−フルオロベンジル)アミノ〕カルボニル}−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−9−イル)カルバミン酸ベンジル;
9−〔ベンジルアミノ〕−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−2−カルボキサミド;
9−〔エチル(イソニコチノイル)アミノ〕−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−2−カルボキサミド;
9−〔エチル(ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ〕−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(2−{〔(4−フルオロベンジル)アミノ〕カルボニル}−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−9−イル)−N−プロピル−N′,N′−ジメチルエタンジアミド;
N−(2−{〔(4−フルオロベンジル)アミノ〕カルボニル}−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−9−イル)−N−イソブチル−N′,N′−ジメチルエタンジアミド;
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−{エチル〔モルホリン−4−イル(オキソ)アセチル〕アミノ}−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−2−カルボキサミド;
9−〔(N,N−ジメチルグリシル)(エチル)アミノ〕−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−2−カルボキサミド;
9−〔(N,N−ジエチルグリシル)(エチル)アミノ〕−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−2−カルボキサミド;
9−〔エチル(モルホリン−4−イルアセチル)アミノ〕−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−2−カルボキサミド;
9−{エチル〔(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル〕アミノ}−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−2−カルボキサミド;
9−〔エチル(1,3−チアゾール−4−イルカルボニル)アミノ〕−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−2−カルボキサミド;
9−〔エチル(イソオキサゾール−5−イルカルボニル)アミノ〕−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−2−カルボキサミド;
9−{エチル〔(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)カルボニル〕アミノ}−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−2−カルボキサミド;
9−{エチル〔オキソ(ピロリジン−1−イル)アセチル〕アミノ}−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−2−カルボキサミド;
4−〔〔エチル(2−{〔(4−フルオロベンジル)アミノ〕カルボニル}−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−9−イル)アミノ〕(オキソ)アセチル〕−1−メチルピペラジン;
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−メチル−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−2−カルボキサミド;
9−〔(ジメチルアミノ)メチル〕−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−{〔メトキシ(メチル)アミノ〕メチル}−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−(モルホリン−4−イルメチル)−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−2−カルボキサミド;
9−〔(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル〕−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−2−カルボキサミド;
9−〔(ベンゾイルアミノ)メチル〕−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−2−カルボキサミド;及び
7−ブロモ−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド〔1,2−α〕ピリミジン−2−カルボキサミド;
からなる群より選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - その必要性のある被験者における、HIV逆転写酵素の阻害、HIV感染の治療若しくは予防、又はAIDSの治療、予防若しくは発症の遅延のための薬剤の調製における使用のための、請求項1〜4のいずれか1項で定義された化合物又は薬学的に許容されるその塩。
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