CN105906563B - 7，8-二氟喹啉-3-甲酸的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种3‑氨基‑7，8‑二氟喹啉及其中间体的合成方法，其中3‑氨基‑7，8‑二氟甲基喹啉是通过7，8‑二氟喹啉发生取代反应、3‑溴‑7，8‑二氟喹啉发生缩合反应、7，8‑二氟‑3‑叔氧羰氨基喹啉发生氨基脱保护反应三步得到；7，8‑二氟喹啉‑3‑甲酸是通过7，8‑二氟喹啉发生取代反应、3‑溴‑7，8‑二氟喹啉发生插羰反应、7，8‑二氟喹啉‑3‑甲酸甲酯发生水解反应三步得到。本发明的合成方法合成路线简洁，总收率高、操作方便、后处理简单，不使用剧毒试剂，适合大规模生产。

Description

7，8-二氟喹啉-3-甲酸的合成方法
本申请是申请号为CN201410626253.X、发明名称为3-氨基-7，8-二氟喹啉及其中间体的合成方法、申请日为2014年11月10日的分案申请。
技术领域
本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及7，8-二氟喹啉-3-甲酸的合成方法。
背景技术
3-氨基-7，8-二氟喹啉及其中间体是有机合成和药物化学中比较重要的化合物。以3-氨基-7，8-二氟喹啉或其中间体7，8-二氟喹啉-3-甲酸出发，与一系列酸或胺反应生成的酰胺具有很好的生物活性，是非常重要的候选药物分子。最新研究表明，这些候选分子除了能抑制互噬细胞炎性蛋白1α(MIP-1α)和趋化因子受体1(CCR1)的结合，从而具有很好的消炎作用和免疫调节作用等活性，此外，还能用来治疗HIV与抑制内膜增生和再狭窄等疾病(US6403587B1；US2002137741A1)。近年来，通过把3-氨基-7，8-二氟喹啉及其中间体和一些特定的结构相连从而寻求一些活性好的筛选药物或开发其其他生物活性已经成为药物化学界的热点之一。
3-氨基-8-三氟甲基喹啉的合成，目前的主要方法是通过2，3-二氟苯胺和乙氧基甲叉基丙二酸二乙酯缩合，产物在二苯醚中高温环化生成4-氧代-7，8-二氟-1，4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯；4-氧代-7，8-二氟-1，4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯与三氯氧磷反应并经催化氢化脱氯得到中间体2，3-二氟喹啉-3-甲酸乙酯。2，3-二氟喹啉-3-甲酸乙酯水解得到2，3-二氟喹啉-3-甲酸，后者和氯化亚砜反应后再与氨气反应得到2，3-二氟喹啉-3-甲酰胺，该化合物在强碱性条件下与次溴酸钠发生Hofmann重排得到3-氨基-7，8-二氟喹啉。该方法存在以下缺点：(1)合成路线较长，后处理麻烦，不能较大规模生产；(2)在二苯醚中缩合需要在250℃以上进行，危险性高；(3)使用了剧毒并对环境不友好的三氯氧磷，且在催化氢化脱氯中产生大量的过度还原的二氢喹啉衍生物，致使收率偏低，后处理麻烦；(4)2，3-二氟喹啉-3-甲酰胺发生Hofmann重排的反应中使用了大量的液溴，环保压力大。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足而提供一种3-氨基-7，8-二氟喹啉及其中间体的合成方法，该方法合成路线简洁，总收率高、操作方便、后处理简单，不使用剧毒试剂，适合大规模生产。
根据本发明的一个方面，3-溴-7，8-二氟喹啉的合成方法，通过7，8-二氟喹啉与N-溴代琥珀酰亚胺，在加热条件下反应生成3-溴-7，8-二氟喹啉。
根据本发明的另一个方面，3-氨基-7，8-二氟喹啉的合成方法，通过3-溴-7，8-二氟喹啉与氨基甲酸叔丁酯在醋酸钯及碳酸铯的存在下反应生成7，8-二氟-3-叔氧羰氨基喹啉，该化合物在盐酸和甲醇的混合溶剂中脱氨基保护得到3-氨基-7，8-二氟甲基喹啉，其中，3-溴-7，8-二氟喹啉是由上述的方法合成得到。
根据本发明的另一个方面，7，8-二氟喹啉-3-甲酸的合成方法，通过3-溴-7，8-二氟喹啉在醋酸钯存在下、在甲醇中与一氧化碳反应生成7，8-二氟喹啉-3-甲酸甲酯；后者经碱性水解生成7，8-二氟喹啉-3-甲酸；其中，3-溴-7，8-二氟喹啉是由上述的方法合成得到。
反应式如下：
具体工艺如下：
3-氨基-7，8-二氟甲基喹啉的合成路线：
第一步为取代反应：反应底物为7，8-二氟喹啉(化合物1)，取代试剂为N-溴代琥珀酰亚胺，反应溶剂为醋酸，反应温度为110℃，反应时间为12h，得到3-溴-7，8-二氟喹啉(化合物2)；其中7，8-二氟喹啉和N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1.2。
第二步为缩合反应：3-溴-7，8-二氟喹啉(化合物2)与氨基甲酸叔丁酯在醋酸钯及碳酸铯的存在下，以1，4-二氧六环为反应溶剂，在90℃反应4h，得到7，8-二氟-3-叔氧羰氨基喹啉(化合物3)，其中，各底物的摩尔比为3-溴-7，8-二氟喹啉:氨基甲酸叔丁酯:碳酸铯:醋酸钯＝1:1.1:2:0.055。
第三步为氨基的脱保护反应：常温下，7，8-二氟-3-叔氧羰氨基喹啉(化合物3)在甲醇和盐酸的混合溶液(V甲醇:V浓盐酸＝1:1)中，反应14h后得到3-氨基-7，8-二氟甲基喹啉(化合物4)。
7，8-二氟喹啉-3-甲酸的合成路线：
第一步为取代反应：反应底物为7，8-二氟喹啉(化合物1)，取代试剂为N-溴代琥珀酰亚胺，反应溶剂为醋酸，反应温度为110℃，反应时间为12h，得到3-溴-7，8-二氟喹啉(化合物2)；其中7，8-二氟喹啉和N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1.2。
第二步为插羰反应：3-溴-7，8-二氟喹啉(化合物2)在醋酸钯存在下、以甲醇作溶剂，与一氧化碳反应生成7，8-二氟喹啉-3-甲酸甲酯(化合物5)，其中3-溴-7，8-二氟喹啉和醋酸钯的质量比为1:0.5，一氧化碳的压力为60psi,反应温度为60℃。
第三步为水解反应：7，8-二氟喹啉-3-甲酸甲酯(化合物5)在室温下经碱性水解得到7，8-二氟喹啉-3-甲酸(化合物6)。
本发明的合成方法合成路线简洁，总收率高、操作方便、后处理简单，不使用剧毒试剂，适合大规模生产。
具体实施方式
实施例1
第一步，3-溴-7，8-二氟喹啉的合成
110℃下，在7，8-二氟喹啉(40g，0.24mol)的醋酸(800mL)溶液中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(51.0g，0.29mol)，混合物继续加热回流。反应12h后，将醋酸蒸干，并加入氨水至混合液pH为9，所得混合液用二氯甲烷萃取，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，经无水硫酸钠干燥后旋干，粗产品过柱得3-溴-7，8-二氟喹啉(45g，77％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.45-7.58(m，2H)，8.36(t，J＝2.0Hz，1H)，8.99(d，J＝2.0Hz，1H)。
第二步，3-叔氧羰氨基-7，8-二氟甲基喹啉的合成
将3-溴-7，8-二氟喹啉(32g，132mmol)，氨基甲酸叔丁酯(17g，145mmol)，碳酸铯(85g，264mmol)，醋酸钯(2g，7.2mmol)的1，4-二氧六环(500mL)溶液在90℃下搅拌反应4h。再加入800mL乙酸乙酯后将混合物搅拌10min，混合物过滤后有机相经干燥后旋干，粗产品过柱得3-叔氧羰氨基-7，8-二氟甲基喹啉(30g，81％)。
第三步：3-氨基-7，8-二氟喹啉的合成
在3-叔氧羰氨基-7，8-二氟甲基喹啉(28g，99.9mmol)的甲醇(280mL)溶液中加入浓盐酸(280mL)后将混合物室温搅拌14h，将混合液蒸干后，加入100mL水和500mL乙酸乙酯，并加入氨水至pH＝9左右。水相分离后将有机层旋干，残留物用石油醚洗涤得3-氨基-8-三氟甲基喹啉(16g，90％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.24-7.28(m，1H)，7.32-7.35(m，2H)，8.59(d，J＝2.4Hz，1H)。
第四步：7，8-二氟喹啉-3-甲酸甲酯的合成
在3-溴-7，8-二氟喹啉(48g，197mmol)的甲醇(480mL)溶液中加入醋酸钯(2.4g)，反应体系用CO置换三次后在60℃和60psi压力下反应8h。将混合液蒸干后加入250mL水和500mL二氯甲烷。水相分离后将有机层旋干，残留物用石油醚洗涤得7，8-二氟喹啉3-甲酸甲酯(32g，73％)。
第五步:7，8-二氟喹啉3-甲酸的合成
在7，8-二氟喹啉3-甲酸甲酯(10g，45mmol)的甲醇(100mL)溶液加入2N的NaOH水溶液(100mL)后室温搅拌4h，将甲醇旋转蒸发后混合物用2N盐酸水溶液调pH至5～6。混合物过滤，滤饼用水洗涤后将固体烘干得7，8-二氟喹啉-3-甲酸(8g，85％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：7.88(m，1H)，8.12-7.16(m，1H)，9.08(t，J＝2.0Hz，1H)，9.37(d，J＝2.0Hz，1H)，13.66(s，1H)。

Claims (1)

1.7，8-二氟喹啉-3-甲酸的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤1，7，8-二氟喹啉与N-溴代琥珀酰亚胺，在加热条件下反应生成3-溴-7，8-二氟喹啉，反应溶剂为醋酸，反应温度为110℃，反应时间为12h，7，8-二氟喹啉和N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1.2；
步骤2，3-溴-7，8-二氟喹啉在醋酸钯存在下、与一氧化碳在加热条件下，反应生成7,8-二氟喹啉-3-甲酸甲酯，以甲醇作溶剂，3-溴-7，8-二氟喹啉和醋酸钯的质量比为1:0.5，一氧化碳的压力为60 psi, 反应温度为60℃；
步骤3，步骤2所得7，8-二氟喹啉-3-甲酸甲酯在室温下经碱性水解得到7，8-二氟喹啉-3-甲酸。
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