CH370082A - Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von neuen     N-heterocyclischen        Verbindungen       Die vorliegende     Erfindung    betrifft ein     Verfahren     zur Herstellung von neuen     N-heterocyclischen    Ver  bindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigen  schaften.  



  In einem aromatischen Ring     monoalkylierte     10,11-     Dihydro    - 5 -     dibenzo(b,f)azepine    und     5-Di-          benzo(b,f)azepine    sowie Derivate derselben sind  bisher nicht bekanntgeworden.

   Es wurde nun gefun  den, dass     N-substituierte    Derivate solcher Verbin  dungen der Formel  
EMI0001.0012     
    worin R einen     Alkylrest    mit 2-6     Kohlenstoffatomen,     X die Äthylen- oder     Vinylengruppe,    Y einen     Alky-          lenrest    mit 2-6     Kohlenstoffatomen,    wovon 2-4 in  der direkten Kette zwischen N und Am, und Am  eine niedermolekulare     Dialkylaminogruppe    bedeuten,  wobei auch einer der beiden     Alkylreste    von Am mit  dem     Alkylenrest    Y, oder beide     Alkylreste    unter sich  direkt oder über ein Sauerstoffatom,

   eine     Alkyl-          imino-,        Hydroxyalkylimino-    oder     Alkanoyloxyalkyl-          iminogruppe    verbunden sein können, wertvolle  pharmakologische Eigenschaften, insbesondere anti  allergische und sedative Wirksamkeit, besitzen, und  u. a. zur Behandlung von gewissen Formen von  Geisteskrankheiten, insbesondere Gemütsdepressio  nen, sowie zur Potenzierung der Wirkung anderer  Arzneistoffe, insbesondere von     Narkotica,    in Betracht       kommen.     



       Quaternäre        Ammoniumsalze,    die sich von den  vorstehend definierten tertiären Basen ableiten,  wirken als     Ganglioplegica.       Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung  der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeich  net,

   dass man ein     3-Alkyl-iminodibenzyl    oder     3-A1-          kyl-iminostilben    der Formel  
EMI0001.0036     
         HO-Y-Am        III          msetzt.       in Gegenwart eines Kondensationsmittels mit einem  reaktionsfähigen Ester eines     Aminoalkohols    der For  mel    Als Kondensationsmittel eignen sich dazu ins  besondere     Natriumamid,        Lithiumamid,        Kaliumamid,     Natrium oder Kalium,     Butyllithium,

          Phenyllithium     oder     Lithiumhydrid.    Die Umsetzung kann in     An-          oder    Abwesenheit eines     inerten    organischen Lösungs  mittels, wovon als Beispiele Benzol,     Toluol    und       Xylole    genannt seien, durchgeführt werden.

      Als reaktionsfähige Ester von     Aminoalkoholen     der Formel     III    kommen insbesondere die     Halogenide     in Frage, im     einzelnen    seien genannt:       Dimethylaminoäthylchlorid,          Diäthylaminoäthylchlorid,          Methyläthylaminoäthylchlorid,          ss-Dimethylamino-propylchlorid,          ss-Dimethylamino-isopropylchlorid,          y-Dimethylamino-propylchlorid,          b-Dimethylamino-butylchlorid,          a-Methyl-y-dimethylamino-n-amylchlorid,          ss-(Di-n-propylamino)

  -äthylchlorid,          ss-(Methyl-isopropyl-amino)-äthylchlorid,          ss-(Di-n-butylamino)-äthylchlorid,          ss-(Di-isobutylamino)-äthylchlorid,              Pyrrolidino-äthylchlorid,          Piperidino-äthylchlorid,          y-Piperidino-propylchlorid,          Morpholinoäthylchlorid,          ss-(4-Methyl-piperazino)-äthylchlorid,          ss-(4-Acetoxyäthyl-piperazino)-äthylchlorid,          y-(4-Acetoxyäthyl-piperazino)-propylchlorid    und       1-Methyl-piperidyl-(3)-methylchlorid,

       sowie die entsprechenden     Bromide    und     Jodide.     



  Zur erfindungsgemässen     Umsetzung    geeignete  Ausgangsstoffe der Formel     II    sind beispielsweise das       3-Äthyl-iminodibenzyl,          3-n-Propyl-iminodibenzyl,          3-n-Butyl-iminodibenzyl,          3-Isobutyl-iminodibenzyl,          3-Isoamyl-iminodibenzyl,          3-n-Hexyl-iminodibenzyl,          3-Äthyl-iminostilben    und  3-n     Butyl-iminostilben.     



  Die vorgenannten     Iminodibenzylderivate    kann  man aus dem     unsubstituierten        Iminodibenzyl    durch       N-Acylierung,    Umsetzung     mit    geeigneten Säure  halogeniden nach     Friedel-Crafts,    Hydrolyse und an  schliessende Reduktion der     3-Acylverbindungen    nach       Wolff-Kishner    herstellen.

   Die     Iminostilbenderivate     können aus den entsprechenden     Iminodibenzylderi-          vaten    durch erneute     N-Acylierung,        Halogenierung     in     10-Stellung,    z. B. mit     N-Brom-succinimid,    Halo  genwasserstoffabspaltung und Hydrolyse, z. B. mit       Ätzalkalien    in der Kälte, erhalten werden.  



  Durch Anlagerung von reaktionsfähigen Estern,  insbesondere Halogeniden oder     Sulfaten        aliphatischer     oder     araliphatischer    Alkohole, z. B. von     Methyl-          jodid,        Dimethylsulfat,        Äthylbromid,        Äthyljodid    oder       Benzylchlorid,    können aus den tertiären Aminen der  Formel I in üblicher Weise     monoquaternäre        Ammo-          niumverbindungen    hergestellt werden, wobei die  Gruppe Am reagiert.  



  Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie       Salzsäure,        Bromwasserstoffsäure,    Schwefelsäure,  Phosphorsäure,     Methansulfonsäure,          Äthandisulfonsäure,    Essigsäure,     Citronensäure,          Äpfelsäure,    Bernsteinsäure,     Fumarsäure,          Maleinsäure,    Weinsäure,     Benzoesäure    und       Phthalsäure     bilden die tertiären Basen     Salze,    welche zum Teil  wasserlöslich sind.  



       Im    nachfolgenden Beispiel bedeuten Teile Ge  wichtsteile, diese verhalten sich zu     Volumteilen    wie  g zu     cm3.    Die Temperaturen sind in Celsiusgraden  angegeben.  



  <I>Beispiel</I>  10 Teile     3-Äthyl-iminodibenzyl    werden in 50       Volumteilen        abs.    Benzol gelöst und mit der Lösung  der aus 9 Teilen     Pyrrolidinoäthylchlorid-Hydro-          chlorid    freigesetzten Base in 150     Volumteilen        abs.     Benzol versetzt.

   Hierzu lässt man unter Rühren bei  50  eine Suspension von 2,2 Teilen     Natriumamid     in     Toluol        zutropfen    und kocht das     Reaktionsgemisch     anschliessend 16 Stunden unter     Rückfluss.        Hierauf       kühlt man es ab und versetzt es mit Wasser.

   Die       benzolische    Phase wird abgetrennt und mit 2n Salz  säure ausgeschüttelt; der     salzsaure    Extrakt wird mit  verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und     aus-          geäthert.    Die Ätherlösung wird eingedampft und der  Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das       3-Äthyl-5-(ss-pyrrolidino-äthyl)-iminodibenzyl    unter  0,005 mm Druck bei 164  übergeht. Durch Behan  deln mit ätherischer     Chlorwasserstofflösung    erhält  man das Hydrochlorid der genannten Base, welches  nach Umkristallisation aus     Aceton,'Äther    bei 156 bis  158  schmilzt.  



  In analoger Weise erhält man unter     Verwendung     der aus 8 Teilen     Dimethylaminoäthylchlorid-Hydro-          chlorid    freigesetzten Base das     3-Äthyl-5-(ss-dimethyl-          amino-äthyl)-iminodibenzyl    vom     Kp        o,oos    145-147 ,  und unter Verwendung von 9 Teilen     y-(4-Methyl-          piperazino)-propylchlorid    das     3-Äthyl-5-(y-[4-methyl-          piperazinol-propyl)-iminodibenzyl    vom     Kp        o,004    1.83  bis 184 ,

   dessen     Dihydrochlorid    bei 236-240  unter  Zersetzung     schmilzt.     



  Ebenfalls in analoger Weise erhält man, aus  gehend von 10,7 Teilen     3-n-Propyl-iminodibenzyl     und der aus 8,5 Teilen     ;-Dimethylamino-propyl-          chlorid-Hydrochlorid    freigesetzten Base, das     3-n-Pro-          pyl    - 5 -     (y-dimethylamino-propyl)-iminodibenzyl    vom  Kp<B>01001</B>     l42-144 ,    sowie, ausgehend von 9,9 Teilen       3-Äthyl-iminostilben    und der aus 8,5 Teilen     y-Di-          methylamino    -     propylchlorid-Hydrochlorid    freigesetz  ten Base das     3-Äthyl-5-(y-dimethylamino-propyl)

  -          iminostilben    vom Kp 0,004 152 .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen N-hetero- cyclischen Verbindungen. der Formel EMI0002.0113 worin R einen Alkylrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen, X die Äthylen- oder Vinylengruppe, Y einen Alky- lenrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen, wovon 2-4 in der direkten Kette zwischen N und Am, und Am eine niedermolekulare Dialkylaminogruppe bedeuten,

   wobei auch einer der beiden Alkylreste von Am mit dem Alkylenrest Y, oder beide Alkylreste unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom, eine Alkyl- imino-, Hydroxyalkylimino- oder Alkanoyloxyalkyl- iminogruppe verbunden sein können, dadurch ge kennzeichnet,

   dass man ein 3-Alkyl-iminodibenzyl oder 3-Alkyl-iminostilben der Formel EMI0002.0133 in Gegenwart eines Kondensationsmittels mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkohols der For mel HO-Y-Am III umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchführt. 2.

   Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als reaktionsfähige Ester von Aminoalkoholen der Formel III Halogenide ver wendet. 3. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.