CZ20032332A3 - Heteroarylové sloučeniny obsahující dusík, které mají inhibiční aktivitu proti HIV integrase - Google Patents
Heteroarylové sloučeniny obsahující dusík, které mají inhibiční aktivitu proti HIV integrase Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032332A3 CZ20032332A3 CZ20032332A CZ20032332A CZ20032332A3 CZ 20032332 A3 CZ20032332 A3 CZ 20032332A3 CZ 20032332 A CZ20032332 A CZ 20032332A CZ 20032332 A CZ20032332 A CZ 20032332A CZ 20032332 A3 CZ20032332 A3 CZ 20032332A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- optionally substituted
- compound
- alkyl
- halogen
- prodrug
- Prior art date
Links
- 108010002459 HIV Integrase Proteins 0.000 title claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 594
- -1 hydroxy, mercapto Chemical group 0.000 claims abstract description 376
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 65
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 51
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 46
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 332
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 185
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 137
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 125
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 124
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 124
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 116
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 103
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 102
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 102
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 96
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 88
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 84
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 84
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 81
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 76
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 62
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 60
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 53
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 50
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 48
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 44
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 32
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 25
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 23
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 20
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 19
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 18
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004509 1,3,4-oxadiazol-2-yl group Chemical group O1C(=NN=C1)* 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 claims description 13
- YIBBMDDEXKBIAM-UHFFFAOYSA-M potassium;pentoxymethanedithioate Chemical compound [K+].CCCCCOC([S-])=S YIBBMDDEXKBIAM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 12
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000004521 1,3,4-thiadiazol-2-yl group Chemical group S1C(=NN=C1)* 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005164 aryl thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005326 heteroaryloxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 claims description 9
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000012124 AIDS-related disease Diseases 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- IRSGOAFJPADUHK-UHFFFAOYSA-N 1-(5-benzyl-8-hydroxyquinolin-7-yl)ethanone Chemical compound C=12C=CC=NC2=C(O)C(C(=O)C)=CC=1CC1=CC=CC=C1 IRSGOAFJPADUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JZVCTHJWXFRYKG-UHFFFAOYSA-N 1-(8-hydroxy-5-phenylquinolin-7-yl)ethanone Chemical compound C=12C=CC=NC2=C(O)C(C(=O)C)=CC=1C1=CC=CC=C1 JZVCTHJWXFRYKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 5
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 125000001305 1,2,4-triazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C([*])N=C1[H] 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- YHRZRWCJUYFTDP-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ylhydrazine Chemical compound NNN1CCOCC1 YHRZRWCJUYFTDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002462 isocyano group Chemical group *[N+]#[C-] 0.000 claims 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 13
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 abstract description 11
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 abstract description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 215
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 162
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 130
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 130
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 128
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 127
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 127
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 122
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 121
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 119
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 108
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 78
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 72
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 61
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 61
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 53
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 41
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 39
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- 230000008569 process Effects 0.000 description 28
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 27
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 27
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L magnesium sulphate Substances [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 25
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 22
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 16
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 13
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 9
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 6
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 5
- 125000005077 diacylhydrazine group Chemical group 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 5
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 5
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007578 6-membered cyclic compounds Chemical class 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N ethanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCO.CC(C)OC(C)C OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 description 4
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQVHTVUZPSVIFB-UHFFFAOYSA-N (2-azidohydrazinyl)sulfamic acid Chemical compound S(=O)(=O)(O)NNNN=[N+]=[N-] GQVHTVUZPSVIFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001766 1,2,4-oxadiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NO1 0.000 description 3
- 125000004516 1,2,4-thiadiazol-5-yl group Chemical group S1N=CN=C1* 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N hexane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCCCCC.CC(C)OC(C)C MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-ol Chemical compound OC.CC(C)O DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 3
- CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;oxolane Chemical compound CN(C)C=O.C1CCOC1 CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004257 pteridin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C2C([H])=NC(*)=NC2=N1 0.000 description 3
- 125000004258 purin-2-yl group Chemical group [H]N1C2=NC(*)=NC([H])=C2N([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004544 purin-8-yl group Chemical group N1=CN=C2N=C(NC2=C1)* 0.000 description 3
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 3
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 3
- 125000004260 quinazolin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC2=C1C([H])=C([H])C([H])=C2[H] 0.000 description 3
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 3
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 3
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 2
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(dimethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CNC3=C1 VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 2
- 125000004505 1,2,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1N=CN=C1* 0.000 description 2
- 125000004515 1,2,4-thiadiazol-3-yl group Chemical group S1N=C(N=C1)* 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-3-methyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NN=C(N2C(=C3CN(CCC(O)=O)CCC3=N2)C)S1 BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMYGFTJCQFEDST-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybutyl acetate Chemical group COC(C)CCOC(C)=O QMYGFTJCQFEDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 2
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZDASUJMDVPTNTF-UHFFFAOYSA-N 5,7-dibromo-8-quinolinol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=C(Br)C=C(Br)C2=C1 ZDASUJMDVPTNTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APKFPKLTEJAOJI-UHFFFAOYSA-N 6-butyldec-5-en-5-ylstannane Chemical compound CCCCC([SnH3])=C(CCCC)CCCC APKFPKLTEJAOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N CCCCC[S](=O)=O Chemical group CCCCC[S](=O)=O SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 241000713800 Feline immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 2
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 125000004242 cinnolin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)N=NC2=C1[H] 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 2
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 2
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 2
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000004994 halo alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004254 isoquinolin-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2C(*)=N1 0.000 description 2
- 125000004551 isoquinolin-3-yl group Chemical group C1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001793 isothiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NS1 0.000 description 2
- 125000004284 isoxazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NO1 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003145 oxazol-4-yl group Chemical group O1C=NC(=C1)* 0.000 description 2
- 150000002926 oxygen Chemical group 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004542 purin-6-yl group Chemical group N1=CN=C2N=CNC2=C1* 0.000 description 2
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 2
- 125000004546 quinazolin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004262 quinoxalin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N=C1* 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC=CC=C1CO XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVUKZMMMAIHDMQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxyethane;ethanol Chemical compound CCO.COCCOC ZVUKZMMMAIHDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJMOXMNDXFFONV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[2-(n-methylanilino)ethyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCN(C)C1=CC=CC=C1 DJMOXMNDXFFONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBMYQIHLHULBJC-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(4-fluorophenyl)propan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 VBMYQIHLHULBJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004173 1-benzimidazolyl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N1* 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- 125000006334 2,4-difluoro benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C(*)=O)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000006507 2,4-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(F)C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000006508 2,6-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000301 2-(3-chlorophenyl)ethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFBNINAURUGQRR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 PFBNINAURUGQRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOJFYRPBYGHOO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1 SIOJFYRPBYGHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- RXNZFHIEDZEUQM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-thiazole Chemical compound BrC1=NC=CS1 RXNZFHIEDZEUQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003541 2-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WWWFHFGUOIQNJC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1O WWWFHFGUOIQNJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIYDNMUWIWSMKX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-benzoxazol-4-ol Chemical compound C1=CC=C2OC(C)=NC2=C1O XIYDNMUWIWSMKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000006509 3,4-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C(F)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFQOFJQVKVEXIY-UHFFFAOYSA-N 3-(phenylmethoxycarbonylamino)-3-piperidin-3-ylpropanoic acid Chemical compound C1CCNCC1C(CC(=O)O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VFQOFJQVKVEXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006495 3-trifluoromethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 4-Fluorothiophenol Chemical compound FC1=CC=C(S)C=C1 OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- KTFLXDVOWBHJAS-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-5-chloro-2-methoxy-3-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=C(C(O)=O)C=C(Cl)C(NC(C)=O)=C1[N+]([O-])=O KTFLXDVOWBHJAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTBCOQFMQSTCQQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Br)C=C1 FTBCOQFMQSTCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1 VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(S)C=C1 NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(S)C=C1 WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006189 4-phenyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001318 4-trifluoromethylbenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- HZVSUMCAOROIAK-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)sulfanylfuran-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1SC1=CC=C(C(Cl)=O)O1 HZVSUMCAOROIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADJQQSUBKRASQN-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-chloroquinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=C(Br)C=C(Cl)C2=C1 ADJQQSUBKRASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- GVOUFPWUYJWQSK-UHFFFAOYSA-N Cyclofenil Chemical group C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C(C=1C=CC(OC(C)=O)=CC=1)=C1CCCCC1 GVOUFPWUYJWQSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical group CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 208000005074 Retroviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010041415 Spastic paralysis Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKZVFOVXYKCBCJ-UHFFFAOYSA-N [2-(1H-indol-4-yloxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound N1C=CC2=C(C=CC=C12)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F PKZVFOVXYKCBCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKKPYMXANSSQCA-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-(3-pyrazol-1-ylazetidin-1-yl)methanone Chemical compound N1(N=CC=C1)C1CN(C1)C(=O)C1=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F YKKPYMXANSSQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOSCNYCOYXTLTN-GFCCVEGCSA-N [3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-[(3R)-3-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C=CC=1)C(=O)N1C[C@@H](CC1)CO JOSCNYCOYXTLTN-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydron;bromide Chemical compound Br.CC(O)=O MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;methanol Chemical compound OC.CC#N AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXYIONYJZVWSIJ-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.CC#N WXYIONYJZVWSIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- KCNKJCHARANTIP-SNAWJCMRSA-N allyl-{4-[3-(4-bromo-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-but-2-enyl}-methyl-amine Chemical compound C=1OC2=CC(OC/C=C/CN(CC=C)C)=CC=C2C=1C1=CC=C(Br)C=C1 KCNKJCHARANTIP-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005214 aminoheteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003974 aralkylamines Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WGNZRLMOMHJUSP-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy(tripyrrolidin-1-yl)phosphanium Chemical compound C1CCCN1[P+](N1CCCC1)(N1CCCC1)ON1C2=CC=CC=C2N=N1 WGNZRLMOMHJUSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- QSRFYFHZPSGRQX-UHFFFAOYSA-N benzyl(tributyl)azanium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=CC=C1 QSRFYFHZPSGRQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBQDSLGFSUGBBE-UHFFFAOYSA-N benzyl(triethyl)azanium Chemical class CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 VBQDSLGFSUGBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N benzyl(trimethyl)azanium Chemical class C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000005569 butenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006226 butoxyethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004327 carbazol-1-yl group Chemical group [H]N1C2=C(C([H])=C([H])C([H])=C2[H])C2=C1C(*)=C([H])C([H])=C2[H] 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000005323 carbonate salts Chemical class 0.000 description 1
- BWOVZCWSJFYBRM-UHFFFAOYSA-N carbononitridic isocyanate Chemical compound O=C=NC#N BWOVZCWSJFYBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWSBNVVOFKKFNV-UHFFFAOYSA-N chloroform;oxolane Chemical compound ClC(Cl)Cl.C1CCOC1 NWSBNVVOFKKFNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002944 cyclofenil Drugs 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1CCCCC1 WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004987 dibenzofuryl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=C(C21)C=CC=C3)* 0.000 description 1
- ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N diboron Chemical compound B#B ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZLPEJUVWWGLHA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane;methanol Chemical compound OC.CCCCCC.CCOC(C)=O AZLPEJUVWWGLHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005067 haloformyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DHIGSAXSUWQAEI-UHFFFAOYSA-N hydrazine azide Chemical compound NNN=[N+]=[N-] DHIGSAXSUWQAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- 125000002249 indol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([*])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006301 indolyl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006352 iso-propylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(SC([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004252 isoindol-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C2C([H])=C([H])C([H])=C([H])C2=C1* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000006229 isopropoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC([H])([H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RIFHJAODNHLCBH-UHFFFAOYSA-N methanethione Chemical group S=[CH] RIFHJAODNHLCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMQNXNXUZLEIY-UHFFFAOYSA-N methanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound OC.CC(C)OC(C)C RHMQNXNXUZLEIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- ZSRCGGBALFGALF-VOTSOKGWSA-N methyl (e)-3-[4-(bromomethyl)phenyl]prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\C1=CC=C(CBr)C=C1 ZSRCGGBALFGALF-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- ZUZLIXGTXQBUDC-UHFFFAOYSA-N methyltrioctylammonium Chemical class CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC ZUZLIXGTXQBUDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;methanol Chemical compound OC.CN(C)C=O WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNPPKZRZKDKXDO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CN(C)C=O HNPPKZRZKDKXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGFPZGKEDZGJQZ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine oxide;dihydrate Chemical compound O.O.C[N+](C)(C)[O-] PGFPZGKEDZGJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZNGZBTWAOBVGW-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-(3-oxo-2,4-dihydro-1h-quinoxalin-2-yl)acetamide Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC(=O)CC1C(=O)NC2=CC=CC=C2N1 TZNGZBTWAOBVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- LHKVDVFVJMYULK-UHFFFAOYSA-N nitrosylazide Chemical compound [N-]=[N+]=NN=O LHKVDVFVJMYULK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N o-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UWBHMRBRLOJJAA-UHFFFAOYSA-N oxaluric acid Chemical compound NC(=O)NC(=O)C(O)=O UWBHMRBRLOJJAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical group O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005575 polycyclic aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000276 potassium ferrocyanide Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006410 propenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006225 propoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006513 pyridinyl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical class CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- XOGGUFAVLNCTRS-UHFFFAOYSA-N tetrapotassium;iron(2+);hexacyanide Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] XOGGUFAVLNCTRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005302 thiazolylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 230000002446 thrombocytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
- C07D215/28—Alcohols; Ethers thereof with halogen atoms or nitro radicals in positions 5, 6 or 7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/10—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Heteroarylová sloučeniny obsahující dusík, které mají inhibiční aktivitu proti HIV integrase
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových sloučenin, které mají antivirové aktivity, konkrétněji heteroarylových sloučenin obsahujících dusík, které mají inhibiční aktivitu proti HIV integrase a farmaceutického prostředku, ve kterém jsou obsaženy, zejména přípravku proti HIV.
Dosavadní stav techniky
Lidský virus selhání imunity (HIV) je druh retroviru, o kterém je známo, že způsobuje syndrom získaného selháni imunity (AIDS). Terapeutické přípravky pro AIDS jsou vybrány především ze skupiny inhibitorů reversní transkriptasy (např. AZT, 3TC) a inhibitorů proteasy (např. Indinavir), ale bylo prokázáno, že mají vedlejší účinky, jako je nefropatie a vznik odolných virů. Proto je důležitý vývoj přípravků proti HIV, které mají jiný mechanismus působení.
Již bylo popsáno, že při léčení AIDS je účinná kombinovaná léčba vyvinutá z důvodů častého vzniku odolných mutantů a popsaná v práci J. Balzarini a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 93, 13152 až 13157 (1996). Jako přípravky proti HIV se klinicky používají inhibitory reversní transkriptasy a inhibitory proteasy, nicméně přípravky, které mají stejný mechanismus působení často vykazují zkříženou rezistenci nebo pouze přídavnou aktivitu. Proto jsou potřebné přípravky proti HIV, které mají jiný mechanismus působení.
V poslední době byly popsány některé inhibitory integrasy, například 1,3-dioxobutenová kyselina nebo 1,3-propandionová kyselina popsaná ve WO 99/50 245, WO 99/62 520, WO 99/62 897, WO 99/62 513, WO 00/39 086 a WO 01/00 578.
• · • · • · · · ·· ··
Dále byly popsány benzimidazolové deriváty působící jako činidla proti destičkám v Chem. Pharm. Bull., 42(3), 560 až 569 (1994). Tyto deriváty mají podobnou strukturu jako sloučeniny podle předkládaného vynálezu.
Ve WO 98/45 269 a J. Med. Chem., 43, 1533 až 1540 (2000). jsou popsány následující sloučeniny mající inhibiční aktivitu proti HIV integrase.
R
Kde Rb' je hydroxyl nebo alkoxyl, Z2' je alkylen nebo alkenylen, R1' je případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný heteroaryl.
Dále jsou v US 3 113 125 popsány 5-benzyl-7-acetyl-8-hydroxychinolin a 5-fenyl-7-acetyl-8-hydroxychinolin.
Z uvedených skutečností je zřejmé, že vývoj nového inhibitoru integrasy je potřebný.
Podstata vynálezu
Původci předkládaného vynálezu prováděli intenzivní studii, aby zjistili, že nová heteroarylové sloučenina obsahující dusík, konkrétně sloučenina obecného vzorce I:
(kde
·· ·· · · · · · · • · · · · · · • · · · · · je kondenzovaný heterocyklus obsahující dusík (cyklus A je heterocyklus obsahující dusík; cyklus B je uhlíkatý cyklus nebo heterocyklus; Z4, Z5 a Z9 je každé nezávisle atom uhlíku nebo atom dusíku);
Y je hydroxyl, thiol nebo amínoskupina;
RA je skupina:
(kde cyklus C je heteroaryl obsahující dusík) nebo skupina:
(kde X je atom kyslíku, atom síry nebo NH; RB je vodík nebo skupina vybraná ze substituující skupiny A);
a alespoň jeden z cyklu A, cyklu B a RA je substituovaný skupinou: -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1 a Z3 je každé nezávisle vazba, případně substituovaný alkylen nebo případně substituovaný alkenylen; Z2 je vazba, případně substituovaný alkylen, případně substituovaný alkenylen, -CH(OH)-, -S-, -S0-, -S02-, -SO2NR2-, -NR2SO2-, -0-, -NR2-, -NR2C0-, -CONR2-, -C (=0)-0-, -0-0(=0)- nebo -C0-; R2 je vodík, případně substituovaný alkyl, případně substituovaný alkenyl, případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný heteroaryl; R1 je případně substituovaný aryl, případně substituovaný heteroaryl, případně substituovaný cykloalkyl, případně substituovaný cykloalkenyl nebo případně substituovaný heterocyklus.);
a cyklus A, cyklus B nebo RA je případně substituované jednou až šesti skupinami vybranými ze substituující skupiny A v jakékoliv pozici s výjimkou pozice, ve které je substituovaná výše uvedená skupina: -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1, Z2, Z3 • · a R1 mají stejné významy, které již byly uvedeny výše.), přičemž každá přerušovaná čára ukazuje přítomnost nebo nepřítomnost vazby s výjimkou případů, kdy každá ze sousedních přerušovaných čar zároveň předpokladu, že sloučenina:
ukazuje přítomnost vazby, za
R (kde Rb> je hydroxyl nebo alkoxyl, Z2' je alkylen nebo alkenylen, R1’ je případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný heteroaryl), 5-benzyl-7-acetyl-8-hydroxychinolin a 5-fenyl-7-acetyl-8-hydroxychinolin jsou vyloučeny.) (dále označovaná jako „sloučenina podle předkládaného vynálezu), její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát má inhibiční aktivitu proti integrase.
Navíc původci předkládaného vynálezu zjistili, že sloučenina podle předkládaného vynálezu a farmaceutický prostředek, ve kterém je obsažena jsou použitelné jako protivirový přípravek, protiretrovirový přípravek, přípravek proti HIV, přípravek proti HTLV-1 (leukemický virus lidských T buněk typu 1), prostředek proti FIV (kočičí virus selhání imunity) nebo prostředek proti SIV imunity), zejména jako prostředek integrasy, čímž docílili předkládaného vynálezu.
Předkládaný vynález poskytuje sloučeninu podle předkládaného vynálezu, prolék, její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát, farmaceutický prostředek obsahující je jako aktivní složky, protivirový přípravek, přípravek proti HIV, inhibitor integrasy a směs přípravků proti HIV. Ty jsou zejména použitelné nejen jako přípravek proti HIV, ale také jako přípravek proti AIDS pro nemoci zahrnující AIDS a klinické příznaky související s AIDS, například komplikace spojené s AIDS (ARC), trvalou obecnou lymfadenopatii (PGL) , (opičí virus selhání proti HIV, inhibitor
Kaposiho sarkom, pneumocystotický thrombocytická povrchová purpura, zápal plic, náhlá neurologický symptom související s AIDS, například dementní komplikace související s AIDS, encefalopathie skleróza nebo tropická protilátka proti HIV asymptomatických pacientů.
Předkládaný vynález je (1) sloučenina obecného vzorce I:
související s AIDS, spastická paralýza a HIV pozitivní roztroušená a pozitivní příznaky u
je kondenzovaný heterocyklus obsahující dusík (cyklus A je heterocyklus obsahující dusík; cyklus B je uhlíkatý cyklus nebo heterocyklus; Z4, Z5 a Z9 je každé nezávisle atom uhlíku nebo atom dusíku);
Y je hydroxyl, thiol nebo aminoskupina;
RA je skupina:
(kde cyklus C je heteroaryl obsahující dusík) nebo skupina:
rb (kde X je atom kyslíku, atom síry nebo NH; RB je vodík nebo skupina vybraná ze substituující skupiny A);
a alespoň jeden z cyklu A, cyklu B a RA je substituovaný skupinou: -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1 a Z3 je každé nezávisle vazba, případně substituovaný alkylen nebo případně substituovaný alkenylen; Z2 je vazba, případně substituovaný alkylen, případně substituovaný alkenylen, -CH(OH)-, -S-, -S0-, -S02-,
-SO2NR-, -NR2S02-, -0-, -NR2-, -NR2C0-, ,2
-CONR2
-C(=O) -o-0-0(=0)- nebo -C0-; R je vodík, případně substituovaný alkyl, případně substituovaný alkenyl, případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný heteroaryl; R1 je případně substituovaný aryl, případně substituovaný případně substituovaný cykloalkyl, případně cykloalkenyl nebo případně substituovaný heterocyklus.);
a cyklus A, cyklus B nebo RA je případně substituované jednou až šesti skupinami vybranými ze substituující skupiny A v jakékoliv pozici s výjimkou pozice, ve které je substituovaná výše uvedená skupina: -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejné významy, které již byly uvedeny výše.), přičemž každá přerušovaná čára ukazuje přítomnost nebo nepřítomnost vazby s výjimkou případů, kdy každá ze sousedních heteroaryl, substituovaný přerušovaných čar zároveň předpokladu, že sloučenina:
O ukazuje přítomnost vazby, za
(kde Rb' je hydroxyl nebo alkoxyl, Z2' je alkylen nebo alkenylen, R1' je případně substituovaný aryl nebo případně ·· · ··· • · · · · · · ♦ ······ · · • · · · · · · • · ·· * · · · substituovaný heteroaryl), 5-benzyl-7-acetyl-8-hydroxychinolin a 5-fenyl-7-acetyl-8-hydroxychinolin jsou vyloučeny.
Substituující skupina A je halogen, alkoxykarbonyl, karboxyl, případně substituovaný alkyl, alkoxyl, alkoxyalkyl, nitroskupina, hydroxyl, případně substituovaný alkenyl, alkynyl, alkylsulfonyl, případně substituovaná aminoskupina, alkylthioskupina, alkylthioalkyl, halogenalkyl, halogenalkoxyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, oxoskupina, thioxoskupina, alkylendioxyskupina, alkylen, alkenylen, nitrososkupina, azid, amidin, guanidin, kyanoskupina, isokyanoskupina, thiol, případně substituovaný karbamoyl, sulfamoyl, sulfoaminoskupina, formyl, alkylkarbonyl, alkylkarbonyloxyl, hydrazinoskupina, morfolin, případně substituovaný aryl, případně substituovaný heteroaryl, případně substituovaný heterocyklus, případně substituovaný aralkyl, případně substituovaný heteroalkyl, případně substituovaný aryloxyl, případně substituovaný heteroaryloxyl, případně substituovaná arylthioskupina, případně substituovaná heteroarylthioskupina, případně substituovaný aralkyloxyl, případně substituovaný heteroaralkyloxyl, případně substituovaná aralkylthioskupina, případně substituovaná heteroaralkylthioskupina, případně substituovaný aryloxyalkyl, případně substituovaný heteroaryloxyalkyl, případně substituovaný arylthioalkyl, případně substituovaný heteroarylthioalkyl, případně substituovaný arylsulfonyl, případně substituovaný heteroarylsulfonyl, případně substituovaný aralkylsulfonyl a případně substituovaný heteroaralkylsulfonyl), její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, (2) sloučenina podle bodu (1), ve které atom dusíku sousedící se Z9 na cyklu A se váže k sousednímu atomu dvojnou vazbou a k dalšímu sousednímu atomu jednoduchou vazbou, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, (3) sloučenina podle bodu (1), ve které • ft ftftftft • ftftft ·· ·· • ftftft ftft ft ftftftft ftft ft • · ftftft ftftft · • · · ftftftft • ft ftft ftft ftft
(kde cyklus A, cyklus B, Z4, Z5 a Z9 mají stejné významy, které již byly uvedeny výše v bodu (1)) je kondenzovaný heterocyklus obsahující dusík, , její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, (4) sloučenina podle bodu (1) (ve které alespoň jedno z cyklu A, cyklu B a RA je substituováno skupinou: -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejné významy, které již byly uvedeny v bodu (1)) a další části jsou případně substituovány skupinami vybranými ze substituující skupiny A), kde cyklus A ze sloučeniny obecného vzorce I:
(kde Z4, Z5, Z9, Y uvedeny v bodu (1)) je
které již byly skupina:
a cyklus B je skupina:
a cyklus B je skupina ·· ·· * * ♦ • · ·· ♦ • · · ·· ··
(kde Y a RA mají stejné významy, které již byly uvedeny v bodu (1)) nebo cyklus A je skupina:
a cyklus B je skupina:
(kde Y a RA mají stejné významy, které již byly uvedeny v bodu (1)), její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, (5) sloučenina podle bodu (4) (ve které alespoň jedno z cyklu A, cyklu B a RA je substituováno skupinou: -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejné významy, které již byly uvedeny v bodu (1)) a další části jsou případně substituovány skupinami vybranými ze substituující skupiny A), kde sloučenina obecného vzorce I:
► · · 4 » Φ · « » φ ΦΦ <
» Φ 1
ΦΦ ΦΦ
(kde Z4, Z5, Z9, Υ a RA mají stejné významy, které již byly uvedeny v bodu (1)) je:
(kde Y a RA mají stejné významy, které již byly uvedeny v bodu (1)); Z7 je atom kyslíku, atom síry, -CH=CH- nebo NH), její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, (6) sloučenina podle kteréhokoliv z výše uvedených bodů (1) až (5), ve které skupina vybraná ze substituující skupiny A je halogen, alkoxykarbonyl, karboxyl, případně substituovaný alkyl, alkoxyl, alkoxyalkyl, nitroskupina, hydroxyl, případně substituovaný alkenyl, alkynyl, alkylsulfonyl, případně substituovaná aminoskupina, alkylthioskupina, alkylthioalkyl, halogenalkyl, halogenalkoxyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, oxoskupina, alkylendioxyskupina, kyanoskupina, thiol, případně sulfamoyl, sulfoaminoskupina, alkylkarbonyloxyl, případně substituovaný aryl, případně substituovaný heteroaryl, případné substituovaný heterocyklus, případně substituovaný aralkyl, případně substituovaný heteroalkyl, případně substituovaný aryloxyl, případně substituovaný heteroaryloxyl, případně substituovaná arylthioskupina, případně substituovaná heteroarylthioskupina, případně substituovaný aralkyloxyl, případně substituovaný heteroaralkyloxyl, případně substituovaná aralkylthioskupina, případně substituovaná heteroaralkylthioskupina, případně substituovaný aryloxyalkyl, případně substituovaný alkylen, alkenylen, azid, substituovaný karbamoyl, formyl, alkylkarbonyl, • · ·· · · ·«*«·· • · ·· 9 * · · · · φ • 9 9 9 4 4 4 9 4
4 4 4 4 944 4 4 9 4
9 4 9 4 9 9 9 4
444 494 44 94 44 44 heteroaryloxyalkyl, případně substituovaný arylthioalkyl, případně substituovaný heteroarylthioalkyl, případně substituovaný arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, případně nebo případně substituovaný případně substituovaný substituovaný aralkylsulfonyl heteroaralkylsulfonyl, její skupina případně substituovaný alkenyl, kyanoskupina, substituovaný prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, (7) sloučenina podle výše uvedeného bodu (6), ve které vybraná ze substituující skupiny A je halogen, substituovaný alkyl, alkoxyl, hydroxyl, případně případně substituovaná aminoskupina, případně substituovaný karbamoyl, případně aryl, případně substituovaný heteroaryl, případně substituovaný heterocyklus, případně substituovaný aralkyl nebo případně substituovaný aryloxyalkyl, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, (8) sloučenina podle kteréhokoliv z výše uvedených bodů (1) až (7) , ve které skupina -Z1-Z2-Z3-R1 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1 je vazba nebo alkylen; Z3 je vazba; Z2 je případně substituovaný alkylen, alkenylen, -S- nebo -O-; R1 je případně substituovaný aryl, případně substituovaný heteroaryl nebo případně substituovaný cykloalkyl), její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, (9) sloučenina podle kteréhokoliv z výše uvedených bodů (1) až (8), ve které RA je skupina:
(kde cyklus C má stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)), její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, (10) sloučenina podle výše uvedeného bodu (9), ve které atom sousedící s atomem, kterým je vázaný cyklus C, je atom dusíku, který je vázaný k sousednímu atomu dvojnou vazbou a
9 9 99 9
• · 9 9
9 9 9 9 9 · • 999 9 · 9
99*999 9 9 9 · · 9 9 9 9
99 99 99 99 k druhému sousednímu atomu jednoduchou vazbou, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, (11) sloučenina podle výše uvedeného bodu (10), ve které atom sousedící s atomem, kterým je vázaný cyklus C, je atom dusíku, který je vázaný k sousednímu atomu dvojnou vazbou a k druhému sousednímu atomu jednoduchou vazbou a druhý atom sousedící s atomem, kterým je vázaný cyklus C, je heteroatom, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, (12) sloučenina podle výše uvedeného bodu (9) (ve které alespoň jeden z cyklu A, cyklu B a cyklu C je substituovaný skupinou -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)) a ostatní části jsou případně substituované skupinou vybranou ze substituující skupiny A), kde skupina:
(kde cyklus C má stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)), je skupina:
její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, (13) sloučenina podle kteréhokoliv z výše uvedených bodů (9) až (12), ve které cyklus C je substituovaný skupinou -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)), její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, »· *·· · » » ·· • · · Φ
Φ φ Φ · • · ·♦» • · « • · · • · · · • » « · • » · Φ (14) sloučenina podle kteréhokoliv z výše uvedených bodů (1) až (8) (ve které alespoň jedno z cyklu A, cyklu B a RB je substituované skupinou -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)) a ostatní části jsou případně substituované skupinou vybranou ze substituující skupiny A), kde RA je skupina:
(kde X a Rb mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)), její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, (15) sloučenina podle výše uvedeného bodu (14) (ve které alespoň jedno z cyklu A, cyklu B a RB je substituované skupinou -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)) a ostatní části jsou případně substituované skupinou vybranou ze substituující skupiny A) , kde X je atom kyslíku, RB je hydroxyl, alkoxyl, případně substituovaná aminoskupina, případně substituovaný heteroaryl nebo případně substituovaný aryl, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, (16) sloučenina podle kteréhokoliv z výše uvedených bodů (14) nebo (15) , ve které RB je substituované skupinou -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)), její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, (17) sloučenina podle kteréhokoliv z výše uvedených bodů (1) až (16) , ve které cyklus A nebo cyklus B je substituovaný skupinou -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)), její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, (18) sloučenina podle výše uvedeného bodu (1) , kterou je sloučenina:
« · • · • · · • ·
999 999 99
*9 99 9 999
9 9 9
999*9 9 9
9 9 9 9 • * · · *· (kde Rb je vodík nebo skupina vybraná ze substituující skupiny A, Z6 je =C(-R5)- nebo =N-, alespoň jedno z R3 až R6 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)), ostatní jsou vodík nebo skupiny vybrané ze substituující skupiny A, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, (19) sloučenina podle výše uvedeného bodu (18), ve které Rb je hydroxyl, alkoxyl, případně substituovaná aminoskupina, heterocyklus, heteroaryl nebo aryl, Z6 je =C(-R5)-, alespoň jedno z R3 až Re je skupina -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1 a Z3 jsou vazby, Z2 je vazba, alkylen nebo alkenylen, R1 je případně substituovaný aryl (substituenty jsou alkyl, halogen, alkoxyl, halogenalkyl a/nebo azid)), přičemž ostatní jsou aralkyl případně substituovaný halogenem, vodík, halogen nebo alkyl, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, (20) sloučenina podle výše uvedeného bodu (1), kterou je sloučenina:
(kde RB je aryl, heteroaryl, cykloalkyl, cykloalkenyl nebo heterocyklus, Z6 je =C(-R5)- nebo =N-, alespoň jedno z R3 až R10 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)), ostatní jsou vodík nebo skupiny vybrané ze substituující skupiny A, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, ·♦ ··*· « · »· »· ·· ·· ·*···* « • · · · · * · · « • · · « · ··· * « · · η z- · · ♦· * » t · ·
0 999 999 99 99 99 99 (21) sloučenina podle výše uvedeného bodu (20), ve které Rb je heteroaryl, Z6 je =C(-R5)-, alespoň jedno z R3 až R10 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1 a Z3 jsou vazby, Z2 je alkylen, R1 je připadne substituovaný aryl (substituenty jsou alkyl, halogen, alkoxyl, halogenalkyl a/nebo azid)), přičemž ostatní jsou vodík, alkyl nebo halogen, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, (22) sloučenina podle výše uvedeného bodu (1), kterou je sloučenina:
je (kde cyklus C hydroxyl nebo thiol, Zb je =C(-R5)- nebo =N-, heteroaryl obsahující dusík, Y je Z7 je -N(-R3)-,
-S-, -0-, alespoň jedno z R3 až R6 a R11 až R13 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)), ostatní jsou vodík nebo skupiny vybrané ze substituující skupiny A), její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, (23) sloučenina podle výše uvedeného bodu (22), ve které cyklus C je 1,3,4-oxadiazol-2-yl, thiazol-2-yl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, imidazol-2-yl nebo pyrimidin-2-yl, Z6 je =C(-R5)- nebo =N-, Z7je -N(-R3)-, -S- nebo -0-, alespoň jedno z R3 až R6 a R11 až R13 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1 je vazba nebo alkylen, Z2 je vazba, alkylen případně substituovaný arylem, alkenylen, -0- nebo -NH-, Z3 je vazba, R1 je případně substituovaný aryl (substituenty jsou alkyl, halogen, alkoxyl, halogenalkyl a/nebo azid), případně substituovaný heteroaryl (substituenty jsou alkyl, halogen, alkoxyl, halogenalkyl a/nebo azid) nebo případně substituovaný cykloalkyl (substituenty jsou alkyl, halogen, alkoxyl,
halogenalkyl a/nebo azid)), přičemž ostatní jsou vodík, halogen, případně substituovaný alkyl (substituenty jsou halogen, alkoxykarbonyl, karboxyl, alkoxyl, hydroxyl, případně substituovaný karbamoyl (substituent je alkyl), alkenyloxyl a/nebo ftalimid), aralkyl případně substituovaný halogenem, aryl případně substituovaný halogenem, karbamoyl případně substituovaný alkylem, aminoskupina případně substituovaná acylem nebo alkylthioskupina, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, (24) sloučenina podle výše uvedeného bodu (1), kterou je sloučenina:
(kde RB je vodík nebo skupina vybraná ze substituující skupiny A, Z10 je -C(-R16)- nebo -N=, alespoň jedno z R14 až R18 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)), ostatní jsou vodík nebo skupiny vybrané ze substituující skupiny A), její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, (25) sloučenina podle výše uvedeného bodu (24), ve které
R15 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)), její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, (26) sloučenina podle výše uvedeného bodu (24), ve které R14 je vodík, alkyl, alkenyl, halogen, halogenalkyl, alkoxyl, halogenalkoxyl nebo případně substituovaná aminoskupina, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, (27) sloučenina podle výše uvedeného bodu (24), ve které Rb je hydroxyl, alkoxyl, případně substituovaná aminoskupina, alkyl, cykloalkyl nebo aryl, alespoň jedno z R14 až R18 je aminoskupina) , substituovaný substituovaná aminoskupina heteroaryl, skupina -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1 a Z3 jsou vazby, Z2 je alkylen, R1 je případně substituovaný aryl (substituenty jsou alkyl, halogen, alkoxyl, halogenalkyl a/nebo azid)), přičemž ostatní jsou vodík, halogen, případně substituovaný alkyl (substituenty jsou alkoxykarbonyl a/nebo karboxyl), případně substituovaný alkenyl (substituenty jsou alkoxykarbonyl a/nebo karboxyl) , aryl, aralkyl, případně substituovaný halogenem, případně substituovaný karbamoyl, kyanoskupina nebo formyl, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, (28) sloučenina podle výše uvedeného bodu (24) , ve které Rb je hydroxyl, alkoxyl, případně substituovaný alkyl (substituenty jsou alkoxyl a/nebo případně substituovaná případně substituovaný aryl, případně cykloalkyl nebo případně (substituenty jsou alkyl a/nebo alkoxyl), R14 je vodík, alkyl, alkenyl, halogen, halogenalkyl, alkoxyl, halogenalkoxyl nebo případně substituovaná aminoskupina, jedno z R15 a R16 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1 a Z3 jsou vazby, Z2 je alkylen, R1 je případně substituovaný aryl (substituenty jsou alkyl, halogen, alkoxyl, halogenalkyl a/nebo azid)), přičemž ostatní jsou vodík, alkyl nebo halogen, R17 je vodík, halogen, případně substituovaný alkyl (substituenty jsou alkoxykarbonyl, karboxyl, alkoxyl, případně substituovaná aminoskupina a/nebo případně substituovaný karbamoyl (substituenty jsou alkyl a/nebo alkylen)), případně substituovaný alkenyl (substituenty jsou alkoxykarbonyl, karboxyl a/nebo případně substituovaný karbamoyl) případně substituovaný karbamoyl (substituenty jsou alkyl, alkylen, alkoxyalkyl, aralkyl, aryl a/nebo heteroaryl), alkoxykarbonyl, karboxyl, alkoxyl, případně substituovaný sulfamoyl, případně substituovaná aminoskupina, kyanoskupina nebo formyl, R18 je vodík, alkyl nebo halogen, přijatelná sůl nebo solvát, její prolék, farmaceuticky (29) sloučenina podle výše uvedeného bodu (24), ve které aminoskupina), substituovaný heteroaryl, substituovaná aminoskupina
Rb je hydroxyl, alkoxyl, případně substituovaný alkyl (substituenty jsou alkoxyl a/nebo případně substituovaná případně substituovaný aryl, případně cykloalkyl nebo případně (substituenty jsou alkyl a/nebo alkoxyl), R14 je vodík, alkyl, alkenyl, halogen, halogenalkyl, alkoxyl, halogenalkoxyl nebo případně substituovaná aminoskupina, R15 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1 a Z3 jsou vazby, Z2 je alkylen, R1 je případně substituovaný aryl (substituenty jsou alkyl, halogen, alkoxyl, halogenalkyl a/nebo azid)), R
R17 a
R18 jsou každé nezávisle vodík, (substituenty substituovaný halogen, případně substituovaný alkyl (substituenty jsou alkoxykarbonyl, karboxyl, alkoxyl, případně substituovaná aminoskupina a/nebo případně substituovaný karbamoyl jsou alkyl a/nebo alkylen)), případně alkenyl (substituenty jsou alkoxykarbonyl, karboxyl a/nebo případně substituovaný karbamoyl), případně substituovaný karbamoyl (substituenty jsou alkyl, alkylen, alkoxyalkyl, aralkyl, aryl a/nebo heteroaryl), alkoxykarbonyl, karboxyl, alkoxyl, případně substituovaný sulfamoyl, případně substituovaná aminoskupina, kyanoskupina nebo formyl, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, (30) sloučenina podle výše uvedeného bodu (24), ve které RB je hydroxyl nebo alkoxyl, R14 je vodík, alkyl, halogen, jedno z R15 a R16 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1 a Z3 jsou vazby, Z2 je alkylen, R1 je případně substituovaný aryl (substituenty jsou alkyl, halogen, alkoxyl, halogenalkyl a/nebo azid)), přičemž další je vodík, alkyl nebo halogen, R17 je vodík, halogen, případně substituovaný alkyl (substituenty jsou alkoxykarbonyl, karboxyl a/nebo případně substituovaný karbamoyl), případně substituovaný alkenyl (substituenty jsou alkoxykarbonyl, karboxyl a/nebo případně substituovaný karbamoyl), případně substituovaný karbamoyl, kyanoskupina nebo formyl, R18 je vodík, alkyl nebo halogen, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, (31) sloučenina podle výše uvedeného bodu R17 je případně substituovaný karbamoyl, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, (32) sloučenina podle výše uvedeného bodu sloučenina:
její prolék, (24), ve které její prolék, (1) , kterou je
(kde RB je aryl, heteroaryl, cykloalkyl, cykloalkenyl nebo
heterocyklus, | Z10 je | -C (-R16) = | nebo | -N=, R19 je -0-, |
-C (-R17) =C (-R18 | )-, alespoň | j edno | z R7 až | R10 a R14 až R18 je |
skupina -Z1-Z2 | -Ζ3Α (kde | Z1, Z2, | Z3 a R1 | mají stejný význam, |
který již byl | uveden výše | v bodě | (1)), ostatní jsou vodík nebo |
skupiny vybrané ze substituující skupiny A) , její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, (33) sloučenina podle výše uvedeného bodu (32), ve které RB je heteroaryl, alespoň jedno z R7 až R10 a R14 až R18 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1 a Z3 jsou vazby, Z2 je alkylen nebo -S-, R1 je případně substituovaný aryl (substituenty jsou alkyl, halogen, alkoxyl, halogenalkyl a/nebo azid)), ostatní jsou vodík, halogen nebo alkyl, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, (34) sloučenina podle výše uvedeného bodu (1), kterou je sloučenina:
514
R ,10 (kde cyklus C ,16) je heteroaryl obsahující dusík, Z je -C(-Ri6) = nebo -N=, alespoň jedno z R11 až R18 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)), ostatní jsou vodík nebo skupiny vybrané ze substituující skupiny A), její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, (35) sloučenina podle výše uvedeného bodu (34) , ve které cyklus C je pyrimidin-2-yl, pyridin-2-yl,
1,3,4-oxadiazol-2-yl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl, thíazol-2-yl nebo imidazol-2-yl, alespoň jedno z R11 až R18 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1 a Z3 jsou vazby, Z2 je alkylen, R1 je případně substituovaný aryl (substituenty jsou alkyl, halogen, alkoxyl, halogenalkyl a/nebo azid)), ostatní jsou vodík, halogen nebo alkyl, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, (36) sloučenina podle výše uvedeného bodu (1), kterou je sloučenina:
(kde cyklus C je heteroaryl obsahující dusík, Z8 je -0-, -N(-R17)- nebo -S-, alespoň jedno z R11 až R17 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)), ostatní jsou vodík nebo skupiny • · • · · · 9 · · ·· 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9-9 vybrané ze substituující skupiny A), její pro.lék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, (37) sloučenina podle výše uvedeného bodu (36), ve které cyklus C je 1,3,4-oxadiazol-2-yl nebo 1,3,4-thiadiazol-2-yl, Z8 je -0-, alespoň jedno z R11 až R17 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1 a Z3 jsou vazby, Z2 je alkylen, R1 je případně substituovaný aryl (substituenty jsou alkyl, halogen, alkoxyl, halogenalkyl a/nebo azid)), ostatní jsou vodík, halogen nebo alkyl, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, (38) sloučenina podle výše uvedeného bodu (1), kterou je sloučenina:
(kde cyklus C je heteroaryl obsahující dusík a alespoň jedno z R3, R4, R6 a R11 až R13 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1,
Z2, Z3 a R1 mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)), ostatní jsou vodík nebo skupiny vybrané ze substituující skupiny A), její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, (39) sloučenina podle výše uvedeného bodu (38) , ve které cyklus C je 1,3,4-oxadiazol-2-yl, alespoň jedno z R3, R4, R6 a
R11 až R13 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1 a Z3 jsou vazby, Z2 je alkylen, R1 je případně substituovaný aryl (substituenty jsou alkyl, halogen, alkoxyl, halogenalkyl a/nebo azid)), ostatní jsou vodík, halogen nebo alkyl, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, (40) sloučenina podle výše uvedeného bodu (1) , kterou je sloučenina:
• · · ·
(kde Rb je aryl, heteroaryl, cykloalkyl, cykioalkenyl nebo heterocyklus, alespoň jedno z R3 až R10 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)), ostatní jsou vodík nebo skupiny vybrané ze substituující skupiny A), její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, (41) farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu podle kteréhokoliv z výše uvedených bodů (1) až (40), její prolék, farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát jako aktivní složku, (42) farmaceutický prostředek podle výše uvedeného bodu (41) , který je inhibitorem enzymu, (43) farmaceutický prostředek podle výše uvedeného bodu (42) , který je inhibitorem enzymu související s nukleovou kyselinou, (44) farmaceutický prostředek podle výše uvedeného bodu (43) , který je inhibitorem HIV integrasy, (45) farmaceutický prostředek podle výše uvedeného bodu (41), který je přípravkem proti HIV, (46) farmaceutický prostředek podle výše uvedeného bodu (41), který je rozhodujícím přípravkem pro prevenci nebo léčení AIDS nebo komplikací souvisejících s AIDS, (47) směs přípravků proti HIV, která zahrnuje farmaceutický prostředek podle výše uvedeného bodu (44) v kombinaci s inhibitorem reversní transkriptasy a/nebo inhibitorem proteasy, (48) farmaceutický prostředek podle výše uvedeného bodu (44) , který má aktivitu zvyšující aktivitu proti HIV u inhibitoru reversní transkriptasy a/nebo inhibitoru proteasy,
(49) způsob rozhodující prevence nebo léčení AIDS nebo komplikací souvisejících s AIDS, který zahrnuje podávání farmaceutického prostředku podle výše uvedeného bodu (41), (50) použití sloučeniny podle kteréhokoliv z výše uvedených bodů (1) až (40) pro výrobu farmaceutického prostředku pro rozhodující prevenci nebo léčení AIDS nebo komplikací souvisejících s AIDS.
Předkládaný vynález je podrobněji popsán dále.
Následující rysy jsou rysy sloučeniny obecného vzorce I:
Y a Ra mají stejné významy, které již byly uvedeny výše v bodu (1))
1)
(kde cyklus A, cyklus B, Z4, Z5 a Z9 mají stejné významy, které již byly uvedeny výše v bodu (1)) je kondenzovaný heterocyklus obsahující dusík
2) Cyklus A má atom dusíku v sousední pozici vedle Z9 jako atom tvořící součást kruhu.
3) Cyklus B nese Y jako substituent v sousední pozici vedle Z9.
4) Y je hydroxyl, thiol nebo amínoskupina.
5) Cyklus B nese RA jako substituent na Z4, což je sousední pozice vedle atomu, na kterém je substituováno Y.
6) RA je skupina:
(kde cyklus C má stejný význam, který již byl uveden výše v bodu (1)) nebo skupina:
(kde X a Rb mají stejné významy, které již byly uvedeny výše v bodu (1)).
7) Cyklus A, cyklus B nebo RA je alespoň na jedné substituovatelné pozici (s výjimkou atomu dusíku vedle Z9 na cyklu A a atomu dusíku vedle pozice, kterou je vázán cyklus C) substituováno skupinou -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)).
8) Cyklus A, cyklus B, cyklus C nebo RB je případně substituováno jednou až šesti skupinami vybranými ze substituující skupiny A v jiných substituovatelných pozicích než je pozice, ve které je substituováno skupinou -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)) (s výjimkou atomu dusíku vedle Z9 na cyklu A a atomu dusíku vedle pozice, kterou je vázán cyklus C).
Sloučenina obecného vzorce I zahrnuje sloučeninu obecného vzorce II:
(kde cyklus A, cyklus B, cyklus C, Z4, Z5, Z9 a Y mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)) nebo sloučeninu obecného vzorce III:
X
Y
(Ul) (kde cyklus A, cyklus B, cyklus C, Z4, Z5, Z9 a Y mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)).
Ve výše uvedené sloučenině obecného vzorce II a sloučenině obecného vzorce III je cyklus A, cyklus B nebo RA (cyklus C nebo RB) substituovaný skupinou -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)) alespoň v jedné substituovatelné pozici (s výjimkou atomu dusíku vedle Z9 na cyklu A a atomu dusíku vedle pozice, kterou je vázán cyklus C) a cyklus A, cyklus B nebo RA (cyklus C nebo Rb) je případně substituovaný jednou až šesti skupinami vybranými ze substituující skupiny A v substituovatelných pozicích jiných než je pozice, ve které je připojena skupina -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)) (s výjimkou atomu dusíku vedle Z9 na cyklu A a atomu dusíku vedle pozice, kterou je vázán cyklus
Co se týká sloučenin obecného vzorce II, pak preferovaná provedení jsou následující. Sloučenina obecného vzorce II-A:
\ γ
(Π-Α) (kde cyklus A, cyklus B, cyklus C, Z4, Z5, Z9, Y, Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)) a sloučenina obecného vzorce II-B:
• · * · · · · * · <· t · · · · * ·····< « · ♦ «· · · · « · • * · · · a a a aa .i <· ·
.R1 (kde cyklus A, cyklus B, cyklus C, Z4, Z5, Z9, Y, Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)) jsou preferovány.
Co se týká sloučenin obecného vzorce III, pak preferovaná provedení jsou následující. Sloučenina obecného vzorce III-A:
.R' (kde cyklus A, cyklus B, Z4, Z5, Z9, Y, X, Z1, Z2, Z3, R1 a Rb mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)) a sloučenina obecného vzorce III-B:
R1
(m-B) (kde cyklus A, cyklus B, Z4, Z5, Z9, Y, X, Z1, Z2, Z3, R1 a Rb mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)) jsou preferovány.
Preferovaná sloučenina obecného vzorce III-A je taková, ve které RB je skupina -OR (R je případně substituovaný alkyl), jak je uvedeno ve sloučenině obecného vzorce III-C. Preferovaná sloučenina obecného vzorce III-B je taková, ve které RB je případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný heteroaryl, jak je uvedeno ve sloučenině obecného vzorce III-D.
♦ * ·
9 ·
(kde cyklus A, cyklus B, Z4, Z5, Z9, Y, X, Z1, Z2, Z3, R1 a Rb mají stejný význam, který jíž byl uveden výše v bodě (1)).
Pak je ve sloučeninách výše uvedeného obecného vzorce II-A, obecného vzorce II-B, obecného vzorce III-A, obecného vzorce III-B, obecného vzorce III-C a obecného vzorce III-D, cyklus A, cyklus B nebo RA (cyklus C nebo RB) případně substituovaný jednou až šesti skupinami vybranými ze substituující skupiny A v substituovatelných pozicích jiných než je pozice, ve které je připojena skupina -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)) (s výjimkou atomu dusíku vedle Z9 na cyklu A a atomu dusíku vedle pozice, kterou je vázán cyklus C).
Cyklus:
(kde cyklus A, cyklus B, Z4, Z5 a Z9 mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)) je kondenzovaný heterocyklus obsahující dusík. Navíc přerušovaná čára ukazuje přítomnost nebo nepřítomnost vazby s výjimkou, kdy každá sousední přerušovaná čára zároveň ukazuje přítomnost vazby. Část nakreslená jako zakřivená čára označuje atom(y) a vazby, které tvoří cyklus A a cyklus B. Mezi atomy tvořící cykly patří atom uhlíku, atom kyslíku, atom dusíku a atom síry a mezi vazby tvořící cykly patří jednoduchá vazba a dvojná vazba. Zvláště preferovaný kondenzovaný heterocyklus obsahující dusíku je aromatický cyklus, ve kterém by atom(y) a vazby tvořící cyklus A a cyklus B měly být vybrány tak, aby •r c
φφφ φφφφ φφ φφ φφφφ φ φ · φφφφ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φ φ φφφφ φφ φφ φφ φφ výše uvedený kondenzovaný heterocyklus obsahující dusík byl aromatický.
Dále je preferováno, aby počet heteroatomů (atom kyslíku, atom dusíku a atom síry) tvořící výše uvedený heterocyklus obsahující dusík byl jeden až šest, zejména jeden až čtyři. Cyklus A a cyklus B tvořící výše uvedený heterocyklus obsahující dusík znamenají každý 4- až 8- členný cyklus, zejména 5- až 6- členný cyklus. Pak nemusí být heteroatom nutně zahrnut mezi atomy tvořícími cyklus B.
Preferovaná provedení kondenzovaného heterocyklu obsahujícího dusík jsou
1) případ, ve kterém kondenzovaný heterocyklus obsahující dusík je
2) případ, ve kterém kondenzovaný heterocyklus obsahující dusík je aromatický cyklus,
3) případ, ve kterém Z4, Z5 a Z9 jsou atomy uhlíku, cyklus B je 6-členný aromatický cyklus a cyklus A je 7- až 8- členný nearomatický cyklus,
4) případ, ve kterém Z4 a Z9 jsou atomy uhlíku, Z5 je atom dusíku, vazba mezi Z9 a sousedním atomem v cyklu A je dvojná vazba a cyklus A je 7- až 8- členný nearomatický cyklus,
5) případ, ve kterém se atom dusíku vedle Z9 na cyklu A váže k sousednímu atomu dvojnou vazbou a váže se k dalšímu sousednímu atomu jednoduchou vazbou, jak je uvedeno v následujících skupinách obecného vzorce SI a obecného vzorce S2 :
····
999
9
(kde cyklus A, cyklus B, Z4, Z5 a Z9 mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1); Q je atom vedle atomu dusíku).
Jako cyklus A a cyklus B jsou preferovány následující.
Cyklus A je:
nebo:
a cyklus B je:
• ft · · • · ft · ft • ft ft ft • ftft ftftft ftft • ft · «
• · ft ftft ♦ • · ftft
(kde Y a Ra mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)).
Z dalších provedení je preferováno když cyklus A je:
Vn
O neb0 %· S nebo:
•V
-N
Ή Vá /N .Nw •ν'Ν'χ^Ν ^nvn
YN\^N .
o
VNV a cyklus B je:
9 ·· 99 * 9 · * • 9 · ·9 9
9 · » 9 9 ·» • 9 9 · 9 9
9 «9
(kde Y a Ra mají stejný význam, v bodě (1) ) .
Dále je preferováno když cyklus který
A je:
• » ν'
3iz byl uveden výše a cyklus B je:
(kde Y a RA mají stejný vyznám, který již byl uveden výše v bodě (1)) .
Když Z4 je atom dusíku, pak vzniknou následující příklady.
• » ···· φφφ φ
φ φ
φφφ φ φ φ φ ♦ φ φ φφφ φ φ φ φφ φφ φ φ φ φφφ φφφ φ φ · φ φ φφ φφ
(kde Υ a RA mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)).
A zvláště preferované kombinace cyklu A a cyklu B jsou následující: 1) oba jsou 6- členné cykly, 2) oba jsou 5členné cykly a 3) jeden je 5- členný cyklus a druhý je 6členný cyklus. Zejména jsou preferovány body 1) a 3). V případě bodu 3) je preferováno, když cyklus A je 5- členný cyklus a cyklus B je 6- členný cyklus.
Zejména je preferovaný následující cyklus:
(kde Y a Ra mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1), Z7 má stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (5)) a dále preferováno je když Z7 je NH.
Konkrétně jsou jako sloučenina podle předkládaného vynálezu preferovány následující, (A-l) sloučenina:
·«<·
4« 4444 ·
4 « 4 4 * 4 • 444« 444 4 4
4 4 4 4 4
444 444 44 44 (kde RB je vodík nebo skupina vybraná ze substituující skupiny A, Z6 je =C(-R5)- nebo =N~, alespoň jedno z R3 až R6 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)), ostatní jsou vodík nebo skupiny vybrané ze substituující skupiny A), (A-2) sloučenina:
(kde RB je aryl, heteroaryl, cykloalkyl, cykloalkenyl nebo heterocyklus, Z6 je =C(-R5)- nebo =N-, alespoň jedno z R3 až R10 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)), ostatní jsou vodík nebo skupiny vybrané ze substituující skupiny A), (A-3) sloučenina:
(kde cyklus C je heteroaryl obsahující dusík, Y je hydroxyl nebo thiol, Z6 je =C(-R5)- nebo =N~, Z7 je -N(-R3)-,
-S- nebo -0-, alespoň jedno z R až R a R až R3 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)), ostatní jsou vodík nebo skupiny vybrané ze substituující skupiny A), (A-4) sloučenina:
• φ φφφφ φ φ φ φ φ φφ φφφφφφ φ φ φ φ φφ φφφφφ φ φ φ φφ φ φφ φφ φφ φφ
(kde Rb je vodík nebo skupina vybraná ze substituující skupiny A, Z10 je -C(-R16)= nebo -N=, alespoň jedno z R14 až R18 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)), ostatní jsou vodík nebo skupiny vybrané ze substituující skupiny A. Ale sloučenina:
'R (kde Rb> je hydroxyl nebo alkoxyl, Z2' je alkylen nebo alkenylen, R1' je případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný heteroaryl) , 5-benzyl-7-acetyl-8-hydroxychinolin a 5-fenyl-7-acetyl-8-hydroxychinolin jsou vyloučeny.), (A-5) sloučenina:
(kde RB je aryl, heteroaryl, cykloalkyl, cykloalkenyl nebo heterocyklus, Z10 je -C(-R16)= nebo -N=, R19 je -0-,
-C (-R17) =C (-R18) - nebo -CH (-R17)-CH (-R18) - , alespoň jedno z R7 až R10 a R14 až R18 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)), ostatní jsou vodík nebo skupiny vybrané ze substituující skupiny A), (A-6) sloučenina:
»·*· ···· 9 9 9 9 9 9 # • 9 9 9 · 9 · 9 ·
V 9 9 9 9 999 999 9
9 99 9 9999
999 999 99 99 99 99
(kde cyklus C je heteroaryl obsahující dusík, Z10 je -C(-R16)= nebo -N=, alespoň jedno z R11 až R18 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)), ostatní jsou vodík nebo skupiny vybrané ze substituující skupiny A), (A-7) sloučenina:
(kde cyklus C je heteroaryl obsahující dusík, Z8 je -0-, ~N(-R17)= nebo -S-, alespoň jedno z R11 až R17 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)), ostatní jsou vodík nebo skupiny vybrané ze substituující skupiny A), (A-8) sloučenina:
C
• 9 • 9 *
I» 9
9 • * · 9 »999
9«« 99« 9 • 9 9 9 9 ·· 99 99 • 9 ·»9· (kde cyklus C je heteroaryi obsahující dusík, alespoň jedno z R3, R4, R6 a R11 až R13 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1,
Z2, Z3 a R1 mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)), ostatní jsou vodík nebo skupiny vybrané ze substituující skupiny A), (A-9) sloučenina podle výše uvedeného bodu (1), kterou je:
(kde RB je aryl, heteroaryi, cykloalkyl, cykloalkenyl nebo heterocyklus, alespoň jedno z R3 až R10 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)), ostatní jsou vodík nebo skupiny vybrané ze substituující skupiny A), její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
Podle bodu (A-l) je zejména preferovaná sloučenina, ve které RB je hydroxyl, alkoxyl, případně substituovaná aminoskupina, heterocyklus, heteroaryi nebo aryl, Z6 je =C(-R5)-, alespoň jedno z R3 až R6 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1 a Z3 jsou vazby, Z2 je vazba, alkylen nebo alkenylen, R1 je případně substituovaný aryl (substituenty jsou alkyl, halogen, alkoxyl, halogenalkyl a/nebo azid)), ostatní jsou aralkyl případně substituovaný halogenem, vodík, halogen nebo alkyl.
Podle bodu (A-2) je preferovaná sloučenina, ve které RB je heteroaryi, Z6 je =C(-R5)-, alespoň jedno z R3 až R10 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1 a Z3 jsou vazby, Z2 je alkylen, R1 je případně substituovaný aryl (substituenty jsou alkyl, halogen, alkoxyl, halogenalkyl a/nebo azid)), ostatní jsou vodík, alkyl nebo halogen.
Podle bodu (A-3) je preferovaná sloučenina, ve které cyklus C je 1,3,4-oxadiazol-2-yl, oxazol-2-yl, thiazol-2-yl, • 9 ·» *9 ► 9 9 9
I 9 * »
H ♦ *«· 9 > 9 9
99 <9 9999 » 9 9 I
99
1,3,4-thiadiazol-2-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, imidazol-2-yl nebo pyrimidin-2-yl, Zs je =C(-R5)- nebo =N-, Z7 je -N(-R3)-, -Snebo -0-, alespoň jedno z R3 až R6 a R11 až R13 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1 je vazba nebo alkylen, Z2 je vazba, alkylen případně substituovaný arylem, alkenylen, -O- nebo -NH-, Z3 je vazba, R1 je případně substituovaný aryl (substituenty jsou alkyl, halogen, alkoxyl, halogenalkyl a/nebo azid), případně substituovaný heteroaryl (substituenty jsou alkyl, halogen, alkoxyl, halogenalkyl a/nebo azid) nebo případně substituovaný cykloalkyl (substituenty jsou alkyl, halogen, alkoxyl, halogenalkyl a/nebo azid)), ostatní jsou vodík, halogen, případně substituovaný alkyl (substituenty jsou halogen, alkoxykarbonyl, karboxyl, alkoxyl, hydroxyl, případně substituovaný karbamoyl (substituent je alkyl), alkenyloxyl a/nebo ftalimid), aralkyl případně substituovaný halogenem, aryl případně substituovaný halogenem, karbamoyl případně substituovaný alkylem, amínoskupina případně substituovaná acylem nebo alkylthioskupina.
Podle bodu (A-4) je preferovaná sloučenina, ve které R15 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)), sloučenina podle výše uvedeného bodu (24), ve které R14 je vodík, alkyl, alkenyl, halogen, halogenalkyl, alkoxyl, halogenalkoxyl nebo případně substituovaná amínoskupina, sloučenina, ve které RB je hydroxyl, alkoxyl, případně substituovaná amínoskupina, alkyl, cykloalkyl nebo aryl, alespoň jedno z R14 až R18 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1 a Z3 jsou vazby, Z2 je alkylen, R1 je případně substituovaný aryl (substituenty jsou alkyl, halogen, alkoxyl, halogenalkyl a/nebo azid)), ostatní jsou vodík, halogen, případně substituovaný alkyl (substituenty jsou alkoxykarbonyl a/nebo karboxyl), případně substituovaný alkenyl (substituenty jsou alkoxykarbonyl a/nebo karboxyl), aryl, aralkyl případně ·· • · · · * · ft • · * · · · ·
9 999 999 » • ♦ · · · « 9 ·· 99 99 99 (substituenty substituovaný substituovaný halogenem, případně substituovaný karbamoyl, kyanoskupina nebo formyl, sloučenina, ve které RB je hydroxyl, alkoxyl, případně substituovaný alkyl (substituenty jsou alkoxyl a/nebo případně substituovaná aminoskupina), případně substituovaný aryl, případně substituovaný heteroaryl, cykloalkyl nebo případně substituovaná aminoskupina (substituenty jsou alkyl a/nebo alkoxyl), R14 je vodík, alkyl, alkenyl, halogen, halogenalkyl, alkoxyl, halogenalkoxyl nebo případně substituovaná aminoskupina, jedno z R15 a R16 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1 a Z3 jsou vazby, Z2 je alkylen, R1 je případně substituovaný aryl (substituenty jsou alkyl, halogen, alkoxyl, halogenalkyl a/nebo azid)), ostatní jsou vodík, alkyl nebo halogen, R17 je vodík, halogen, případně substituovaný alkyl (substituenty jsou alkoxykarbonyl, karboxyl, alkoxyl, případně substituovaná aminoskupina a/nebo případně substituovaný karbamoyl jsou alkyl a/nebo alkylen)), případně alkenyl (substituenty jsou alkoxykarbonyl, karboxyl a/nebo případně substituovaný karbamoyl), případně substituovaný karbamoyl (substituenty jsou alkyl, alkylen, alkoxyalkyl, aralkyl, aryl a/nebo heteroaryl), alkoxykarbonyl, karboxyl, alkoxyl, případně substituovaný sulfamoyl, případně substituovaná aminoskupina, kyanoskupina nebo formyl, R18 je vodík, alkyl nebo halogen, sloučenina, ve které RB je hydroxyl, alkoxyl, případně substituovaný alkyl (substituent je alkoxyl a/nebo případně substituovaná aminoskupina), případně substituovaný aryl, případně substituovaný heteroaryl, cykloalkyl nebo případně substituovaná aminoskupina (substituent je alkyl a/nebo alkoxyl), R14 je vodík, alkyl, alkenyl, halogen, halogenalkyl, alkoxyl, halogenalkoxyl nebo případně substituovaná aminoskupina, R15 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1 a Z3 jsou vazby, Z2 je alkylen, R1 je případně substituovaný aryl (substituenty jsou alkyl, halogen, alkoxyl, halogenalkyl • 4 «··* ♦ · · · ♦ · ι • · · · > · ·
9 4 444 « · 4 a * 9 9 9 9 9 9 • 99 99 99 99 a/nebo azid)), R , R a R je každé nezávisle vodík, halogen, případně substituovaný alkyl (substituenty jsou alkoxykarbonyl, karboxyl, alkoxyl, případně substituovaná aminoskupina a/nebo případně substituovaný karbamoyl (substituent je alkyl a/nebo alkylen)), případně substituovaný alkenyl (substituenty jsou alkoxykarbonyl, karboxyl a/nebo případně substituovaný karbamoyl), případně substituovaný karbamoyl (substituenty jsou alkyl, alkylen, alkoxyalkyl, aralkyl, aryl a/nebo heteroaryl), alkoxykarbonyl, karboxyl, alkoxyl, případně substituovaný sulfamoyl, případně substituovaná aminoskupina, kyanoskupina nebo formyl, a sloučenina, ve které RB je hydroxyl nebo alkoxyl, R14 je vodík, alkyl, halogen, jedno z R a R je skupina -Z -Z -Z -R (kde Z1 a Z3 jsou vazby, Z2 je alkylen, R1 je případně substituovaný aryl (substituenty jsou alkyl, halogen, alkoxyl, halogenalkyl a/nebo azid)), ostatní jsou vodík, alkyl nebo halogen, R17 je vodík, halogen, případně substituovaný alkyl (substituenty jsou alkoxykarbonyl, karboxyl a/nebo případně substituovaný karbamoyl), případně substituovaný alkenyl (substituenty jsou alkoxykarbonyl, karboxyl a/nebo případně substituovaný karbamoyl), případně substituovaný karbamoyl, kyanoskupina nebo formyl, R18 je vodík, alkyl nebo halogen.
Podle bodu (A-5) je preferovaná sloučenina, ve které RB je heteroaryl, alespoň jedno z R7 až R10 a R14 až R18 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1 a Z3 jsou vazby, Z2 je -S-, R1 je případně substituovaný aryl (substituenty jsou alkyl, halogen, alkoxyl, halogenalkyl a/nebo azid)), ostatní jsou vodík, halogen nebo alkyl.
Podle bodu (A-6) je preferovaná sloučenina, ve které cyklus C je pyrimidin-2-yl, pyridin-2-yl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl, thiazol-2-yl nebo ,18 imidazol-2-yl, alespoň jedno z R11 až R18 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1 a Z3 jsou vazby, Z2 je alkylen, R1 je případně substituovaný aryl (substituenty jsou alkyl, halogen, alkoxyl, • ♦ ··· · ·
·· ···· • · ♦ · · • · · halogenalkyl a/nebo azid)), ostatní jsou vodík, halogen nebo alkyl.
Podle bodu (A-7) je preferovaná sloučenina, ve které cyklus C je 1,3,4-oxadiazol-2-yl nebo 1,3,4-thiadiazol-2-yl, Z8je -0-, alespoň jedno z R11 až R17 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1 a Z3 jsou vazby, Z2 je alkylen, R1 je případně substituovaný aryl (substituenty jsou alkyl, halogen, alkoxyl, halogenalkyl a/nebo azid)), ostatní jsou vodík, halogen nebo alkyl.
Podle bodu (A-8) je preferovaná sloučenina, ve které cyklus C je 1,3,4-oxadiazol-2-yl, alespoň jedno z R3, R4, R6 a R11 až R13 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1 a Z3 jsou vazby, Z2 je alkylen, R1 je případně substituovaný aryl (substituenty jsou alkyl, halogen, alkoxyl, halogenalkyl a/nebo azid)), ostatní jsou vodík, halogen nebo alkyl.
Pak je podle bodu (A-4) preferovaná sloučenina, ve které R14 je substituovaný alkyl (substituent je případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný heteroaryl) a substituovaný alkenyl (substituent je případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný heteroaryl), zejména ve které R14 není fenylethenyl substituovaný hydroxylem. Zejména preferovaná je sloučenina, ve které R14 je vodík, alkyl nebo halogen (zvláště když R14 je vodík). Preferovaná je sloučenina, ve které skupina -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)) je substituentem na kterémkoliv z R15 až R18 (zejména R15 nebo Rls) . Dále preferováno je když R17 je vodík, halogen, případně substituovaný alkyl (substituenty jsou alkoxykarbonyl, karboxyl a/nebo případně substituovaný karbamoyl), případně substituovaný alkenyl (substituenty jsou alkoxykarbonyl, karboxyl a/nebo případně substituovaný karbamoyl), případně substituovaný karbamoyl nebo kyanoskupina.
Substituující skupina, s výjimkou skupiny -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)), na cyklu A, cyklu B, RA, RB sloučeniny podle • · • · • · • · · substituovaný alkyl, hydroxyl, případně předkládaného vynálezu neinterferují s inhibiční aktivitou proti integrase. Konkrétně se předkládaný vynález vyznačuje tím, že sloučenina obecného vzorce I, sloučenina obecného vzorce II a sloučenina obecného vzorce III jsou substituovány skupinou -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)), a tyto výše uvedené sloučeniny případně obsahují substituující skupinu interferující s inhibiční aktivitou integrasy. Tyto substituující skupiny lze vybrat na základě výsledku testu inhibiční aktivity proti integrase a návrhu léku pomocí počítače stejně jako molekulové hmotnosti, van der Waalsova poloměru, elektrostatické povahy a podobně.
Příklady těchto substituujících skupin zahrnují, ale nejsou tímto výčtem nijak omezeny, skupinu vybranou z následující substituující skupiny A. Substituující skupina A zahrnuje halogen, alkoxykarbonyl, karboxyl, případně alkoxyl, alkoxyalkyl, nitroskupinu, substituovaný alkenyl, alkynyl, aminoskupinu, alkylsulfonyl, případně substituovanou alkylthioskupinu, alkylthioalkyl, halogenalkyl, halogenalkoxyl, halogenalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkylendioxyl, azid, amidin, thiol, případně alkylen, guanidin, alkenylen, kyano s kup i nu, substituovaný karbamoyl, oxo, thioxo, nitrothioskupinu, isokyanoskupinu, sulfamoyl, sulfoamin, formyl, alkylkarbonyl, alkylkarbonyloxyl, hydrazinoskupinu, morfolin, případně substituovaný aryl, případně substituovaný heteroaryl, případně substituovaný heterocyklus, případně substituovaný aralkyl, případně substituovaný heteroaralkyl, případně substituovaný aryloxyl, případně substituovaný heteroaryloxyl, případně substituovanou arylthioskupinu, případně substituovanou heteroarylthioskupinu, případně substituovaný aralkyloxyl, případně substituovaný heteroaralkyloxyl, případně substituovanou aralkylthioskupinu, případně • ·
substituovanou heteroaralkylthioskupinu, případně substituovaný aryloxyalkyl, případně substituovaný heteroaryloxyalkyl, případně substituovaný arylthioalkyl, případně substituovaný heteroarylthioalkyl, případně substituovaný arylsulfonyl, případně substituovaný heteroarylsulfonyl, případně substituovaný aralkylsulfonyl a případně substituovaný heteroaralkylsulfonyl. Sloučenina podle předkládaného vynálezu je případně substituovaná skupinou vybranou ze substituující skupiny A na jedné až pěti pozicích.
Dvojvazná skupina, jako je alkylendioxyl, alkylen, alkenylen, je případně substituující na stejném nebo na různých atomech (například na sousedních atomech).
Z výše uvedených substituujících skupin jsou zejména preferované substituující skupiny, které substituují cyklus A, cyklus B nebo RA na jiných substituovatelných pozicích než je pozice, která je substituovaná skupinou -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)) (s výjimkou atomu dusíku vedle Z9 na cyklu A a atomu dusíku vedle pozice, kterou je vázán cyklus C), halogen, alkoxykarbonyl, karboxyl, případně substituovaný alkyl, alkoxyl, nitroskupina, hydroxyl, případně substituovaný alkenyl, alkynyl, alkylsulfonyl, případně substituovaná aminoskupina, alkylthioskupina, halogenalkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, kyanoskupina, thiol, případně substituovaný karbamoyl, alkylkarbonyl, alkylkarbonyloxyl, případně substituovaný aryl, případně substituovaný heteroaryl, případně substituovaný aralkyl, případně substituovaný heteroaralkyl, případně substituovaný aryloxyl, případně substituovaný heteroaryloxyl, případně substituovaná arylthioskupina, případně substituovaná heteroarylthioskupina, případně substituovaný aralkyloxyl, případně substituovaný heteroaralkyloxyl, případně substituovaná aralkylthioskupina, případně substituovaná heteroaralkylthioskupina, případně substituovaný aryloxyalkyl, případně substituovaný
heteroaryloxyalkyl, případně substituovaný arylthioalkyl, případně substituovaný heteroarylthioalkyl, případně substituovaný arylsulfonyl, případně substituovaný heteroarylsulfonyl, případně substituovaný aralkylsulfonyl nebo případně substituovaný heteroaralkylsulfonyl. Preferovanější jsou vodík, halogen, případně substituovaný alkyl, případně substituovaný alkenyl, případně substituovaná aminoskupina, kyanoskupina, případně substituovaný karbamoyl, případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný aralkyl.
Z výše uvedených substituujících skupin jsou zejména preferované substituující skupiny na RB hydroxyl, alkyl, alkoxyl, případně substituovaná aminoskupina, případně substituovaný aryl, případně substituovaný heteroaryl, případně substituovaný heterocyklus, případně substituovaný aralkyl, případně substituovaný heteroaralkyl, případně substituovaný aryloxyl, případně substituovaný heteroaryloxyl, případně substituovaná arylthioskupina, případně substituovaná heteroarylthioskupina, případně substituovaný aralkyloxyl, případně substituovaný heteroaralkyloxyl, případně substituovaná aralkylthioskupina, případně substituovaná heteroaralkylthioskupina, případně substituovaný aryloxyalkyl, případně substituovaný heteroaryloxyalkyl, případně substituovaný arylthioalkyl, případně substituovaný heteroarylthioalkyl, případně substituovaný arylsulfonyl, případně substituovaný heteroarylsulfonyl, případně substituovaný aralkylsulfonyl nebo případně substituovaný heteroaralkylsulfonyl. Preferovanější jsou hydroxyl, alkyl, alkoxyl, případně substituovaná aminoskupina, případně substituovaný aryl, případně substituovaný heteroaryl nebo případně substituovaný heterocyklus.
Substituující skupina Y na cyklu B, která charakterizuje sloučeninu podle předkládaného vynálezu zahrnuje hydroxyl, thiol nebo aminoskupinu. Zejména preferovaný je hydroxyl.
i · · · i · ··· • · .* ·· ··
4*β
Z4 zahrnuje atom uhlíku | nebo | atom | dusíku. Zvláště |
preferovaný je atom uhlíku. | |||
Z5 zahrnuje atom uhlíku nebo | atom | dusíku | • |
Z9 zahrnuje atom uhlíku | nebo | atom | dusíku. Zvláště |
preferovaný je atom uhlíku. | |||
Z6 zahrnuje -C(-R5)= nebo -N= Z7 zahrnuje atom kyslíku, | atom | síry, | -CH=CH- nebo NH. |
Zvláště preferováno je NH. | |||
X zahrnuje atom kyslíku, | atom | síry | nebo NH. Zvláště |
preferován je atom kyslíku.
Skupina -Zx-Z2-Z3-Rx (kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)), která charakterizuje sloučeninu podle předkládaného vynálezu zahrnuje například skupinu: -R1, skupinu: -CH2-R1, skupinu: -CH=CH-R1, skupinu: -CH(OH)-RX, skupinu: -S-R1, skupinu: -SO-R1, skupinu: -SO2-R1, skupinu: -SO2NH~RX, skupinu: -NHSO2-RX, skupinu: -0-R1, skupinu: -NH-R1, skupinu: -NHCO-R1, skupinu:
-CONH-R1, skupinu: -C(=O)--RX, skupinu: -O-C(=O)-R1, skupinu: -CO-R1, skupinu: -C2H4-R1, skupinu: -CH=CH-CH2-Rx, skupinu: -CH (OH)-CH2-RX, skupinu: -S-CH2-R1, skupinu: SO-CH2-R1, skupinu: -SO2-CH2-R1, skupinu: -SO2NH-CH2-R1, skupinu: -NHSO2-CH2-R1, skupinu: -O-CH2-R1, skupinu: -NH-CH2-R1, skupinu: -NHCO-CH2-R1, skupinu: -CONH-CH2-R1, skupinu: -C (=0)-O-CH2-RX, skupinu:
-0-C(=0)-CH2-R1, skupinu: -CO-CH2-R1, skupinu: -CH=CH-CH=CH-R1, skupinu: -CH=CH-CH(OH)-R1, skupinu: -CH=CH-S-R1, skupinu: -CH=CH-SO-RX, skupinu: -CH=CH-SO2-RX, skupinu: -CH=CH-SO2NH-R1, skupinu: -CH=CH-NHSO2-R1, skupinu: -CH=CH-O-RX, skupinu: -CH=CH-NH-RX, skupinu: -CH=CH-NHCO-R1, skupinu: -CH=CH-CONH-R1, skupinu: -CH=CH-C(=0)-0-R1, skupinu: -CH=CH-O-C(=0)-R1, skupinu: -CH=CH-CO-RX, skupinu: -CH2-CH=CH-RX, skupinu:
-CH2-CH(OH)-R1, skupinu: -CH2-S-R1, skupinu: -CH2-SO-RX, skupinu: -CH2-SO2-R1, skupinu: -CH2-SO2NH-R1, skupinu:
-CH2-NHSO2-R1, skupinu: -CH2-0-Rx, skupinu: -CH2-NH-RX, skupinu: -CH2-NHCO-R1, skupinu: -CH2-C0NH-Rx, skupinu: -CH2-C (=0)-0-R1, ··· · ·
4β· «« ·* • · · • · · *··* ·« ···· skupinu: -CH2-O-C(=0)-R1, skupinu: -CH2-C0-R1, skupinu:
-CH(OH)-CH^CH-R1, skupinu: -S-CH=CH-R1, skupinu: -SO-CH=CH-R1, skupinu: SO2-CH=CH-R1, skupinu: -SO2NH-CH=CH-R1, skupinu: -NHSO2-CH=CH-R1, skupinu: -O-CH=CH-R1, skupinu: -NH-CH=CH-R1, skupinu: -NHCO-CH=CH-R1, skupinu: -CONH-CH=CH-R1, skupinu: -C(=0)-O-CH=CH-R1, skupinu: -0-C(=0)-CH=CH-R1, skupinu:
-CO-CH=CH-R1, skupinu: -C3H5-R1, skupinu: -CH2-CH=CH-CH2-R1, skupinu: -CH2-CH (OH) -CH^-R1, skupinu: -CK^S-Cí^-R1, skupinu:
-CH2-SO2-CH2-R1,
-CH2-SO-CH2-R1,
-CHs-SOzNH-CHa-R1,
-CHa-O-CHz-R1,
-CH2 -NHCO-CH2 -R1,
-CH2-C(=O) -O-CHs-R1,
-CHa-CO-CHs-R1,
-CH2-CH=CH-CH=CH-R1,
-ch2-s-ch=ch-r1,
-C^-SOa-CH^CH-R1,
- CH2 -NHSO2 - CH=CH-R1, -CH2-NH-CH=CH-R1,
- CH2 - CONH -CH=CH-R1, skupinu: skupinu:
skupinu: skupinu: skupinu: skupinu:
skupinu: skupinu: skupinu:
skupinu: skupinu: skupinu:
-CHa-NHSOa-CHa-R1, -CHa-NH-CHs-R1, CHaCONH-CHa-R1, -CH2-O-C(=O)CH2-R1) -c2h4-ch=ch-r1,
-CH2-CH(OH) -CH=CH-R1,
-ch2-so-ch=ch-r1, ch2-so2nh-ch=ch-r1,
-ch2-o-ch=ch-r\
- CH2 - NHCO -CH=CH-R1, CH2-C(=O) -O-CH=CH-R1,
-CH2-O-C(=O)-CH=CH-R1, skupinu: -CH2-CO-CH=CH-R1,
-CH=CH-C2H4-R1, skupinu: -CH=CH-CH=CH-CH2-R1,
-CH=CH-CH(OH)-CHa-R1, skupinu: -CH=CH-S-CH2-R1,
-CH=CH-SO-CH2-R1, skupinu:
skupinu: skupinu: skupinu: skupinu:
-CH=CH-SO2NH-CH2-R1/ -CH=CH-O-CH2-R1,
-CH=CH-NHCO-CH2-R1,
-CH=CH-C(=0)-O-CHa-R1,
-CH=CH-SO2-CH2-R1, ch=ch-nhso2-ch2-r1,
-ch=ch-nhch2-r1,
- CH=CH - CONH - CH2 - R1, skupinu: skupinu: skupinu: skupinu: skupinu: skupinu: skupinu: skupinu: skupinu: skupinu: skupinu: skupinu: skupinu: skupinu: skupinu: skupinu: skupinu: skupinu: skupinu:
-CH=CH-O-C(=0)-CHa-R1 nebo skupinu: -CH=CH-CO-CH2-R1 (kde R1 je případně substituovaný aryl, případně substituovaný heteroaryl, případně substituovaný ' cykloalkyl, případně substituovaný cykloalkenyl nebo případně substituovaný heterocyklus).
.· ♦··
4?7· .: :·····: ’·· ; ·..· ♦.· *· ··
Zejména je jako skupina: -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)) preferován
1) případ, kdy Z1 a Z3 jsou vazby,
2) případ, kdy Z1 a Z3 jsou vazby, Z2 je vazba, -C0-, -0-, -S-, -S02- nebo nižší alkylen (zejména -CH2-, -(CH2)2-),
3) případ, kdy Z1 a Z3 jsou vazby, Z2 je vazba, -C0-, -0-,
-S-, -S02- nebo nižší alkylen (zejména -CH2-, ~(CH2)2-), R1 je případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný heteroaryl,
4) případ, kdy Z1 a Z3 jsou vazby, Z2 je -S02-, -CH2- nebo -C2H4-, R1 je případně substituovaný aryl (zejména fenyl),
5) případ, kdy Z1 je vazba nebo alkylen, Z3 je vazba, Z2 je případně substituovaný alkenylen nebo -0-, R1 je případně substituovaný aryl, případně substituovaný heteroaryl nebo případně substituovaný cykloalkyl,
6) případ, kdy Z1 je vazba nebo alkylen,
7) případ, kdy Z1 je vazba,
8) případ, kdy Z2 je vazba, alkylen, -S02- nebo -0-,
9) případ, kdy Z2 je vazba, alkylen nebo -0-,
10) případ, kdy Z2 je alkylen nebo -0-,
11) případ, kdy Z2 je vazba nebo alkylen,
12) případ, kdy R1 je případně substituovaný cykloalkyl, případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný heteroaryl,
13) případ, kdy R1 je případně substituovaný cykloalkyl, případně substituovaný cykloalkenyl, případně substituovaný heterocyklus nebo případně substituovaný aryl,
14) případ, kdy R1 je případně substituovaný cykloalkyl, případně substituovaný aryl, případně substituovaný heteroaryl nebo případně substituovaný heterocyklus,
15) případ, kdy R1 je případně substituovaný aryl,
16) případ, kdy Z1 a Z3 jsou vazby, Z2 je alkylen, R1 je případně substituovaný aryl, * · ’ 9 ··· · : ? · • ·
4&* • · ·· ·· ·* ·*
17) případ, kdy Z1 je vazba nebo alkylen, Z3 je vazba, Z2 je případně substituovaný alkylen, alkenylen, -S-, -0-, R1 je případně substituovaný aryl, případně substituovaný heteroaryl nebo případně substituovaný cykloalkyl.
Preferované příklady skupiny: -Z1-Z2-Z3-R1 zahrnují fenyl,
2- fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-chlorfenyl,
3- chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 2,4-difluorfenyl,
2,6-difluorfenyl, 2,5-difluorfenyl, 3,4-difluorfenyl,
4- methylfenyl, 3-trifluormethylfenyl, 4-trifluormethylfenyl,
4-hydroxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-bromfenyl, 4-bifenylyl,
-fluorbenzyl, 4-chlorbenzyl, 2,5-difluorbenzyl, 4-methylbenzyl, benzyl, 4-fluorbenzyl, 4-fluorbenzyl
2- chlorbenzyl, 3-chlorbenzyl,
2.4- difluorbenzyl, 2,6-difluorbenzyl,
3.4- difluorbenzyl, 3,6-difluorbenzyl,
3- trifluormethylbenzyl, 4-trifluormethylbenzyl,
4- hydroxybenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-brombenzyl, 4 -fenylbenzyl,
2-fenylethyl, 2-(2-fluorfenyl)ethyl, 2 -(3-fluorfenyl)ethyl,
-(2-chlorfenyl)ethyl,
-(4 -chlorfenyl)ethyl, 2 -(2,6-difluorfenyl)ethyl, 2-(3,4-difluorfenyl)ethyl,
2-(3-trifluormethylfenyl)ethyl, 2-(4-hydroxyfenyl)ethyl, 2 -(4bromfenyl)ethyl, 2-fluorbenzensulfonyl, 4 -fluorbenzensulfonyl,
-chlorbenzensulfonyl,
2.4- difluorbenzensulfonyl,
2.5- difluorbenzensulfonyl, 4-methylbenzensulfonyl,
2- (4-fluorfenyl)ethyl,
2- (3-chlorfenyl)ethyl,
2- (2,4-difluorfenyl)ethyl,
2- (2,5-difluorfenyl)ethyl,
2- (4-methylfenyl)ethyl,
- (4-trifluormethylfenyl)ethyl,
2- (4-methoxyfenyl)ethyl,
2-(4-bifenylyl)ethyl, benzensulfonyl,
-fluorbenzensulfonyl,
2-chlorbenzensulfonyl,
-chlorbenzensulfonyl,
2,6-difluorbenzensulfonyl,
3,4-difluorbenzensulfonyl,
-trifluormethylbenzensulfonyl,
-trifluormethylbenzensulfonyl,
4-methoxybenzensulfonyl,
-fenylbenzensulfonyl,
4-hydroxybenzensulfonyl,
4-brombenzensulfonyl, fenylthiolová skupina, • · · ·
-fluorfenylthiolová skupina,
2-chlorfenylthiolová skupina,
4-chlorfenylthiolová skupina,
2- fluorfenylthiolová skupina, 4-fluorfenylthiolová skupina,
3- chlorfenylthiolová skupina,
2.4- difluorfenylthiolová skupina, 2,6-difluorfenylthiolová skupina, 2,5-difluorfenylthiolová skupina,
3.4- difluorfenylthiolová skupina, 4-methylfenylthiolová skupina, 3-trifluormethylfenylthiolová skupina,
4-trifluormethylfenylthiolová skupina, 4-hydroxyfenylthiolová skupina, 4-methoxyfenylthiolová skupina, 4-bromfenylthiolová skupina, 4-bifenylylthiolová skupina, fenoxyl, 2-fluorfenoxyl, 3-fluorfenoxyl, 4 - fluorfenoxyl, 2-chlorfenoxyl,
3-chlorfenoxyl, 4-chlorfenoxyl, 2,4-difluorfenoxyl,
2,6-difluorfenoxyl, 2,5-difluorfenoxyl, 3,4-difluorfenoxyl,
3-trifluormethylfenoxyl, 4-methoxyfenoxyl,
4-methylfenoxyl,
-trifluormethylfenoxyl, 4-hydroxyfenoxyl,
4-bromfenoxyl, 4 -fenylfenoxyl, benzoyl
4-fluorbenzoyl,
3-fluorbenzoyl,
3- chlorbenzoyl,
2,6-difluorbenzoyl,
4- methylbenzoyl,
- trifluormethylbenzoyl,
4-chlorbenzoyl,
2,5-difluorbenzoyl,
2-fluorbenzoyl, 2 -chlorbenzoyl,
2.4- difluorbenzoyl,
3.4- difluorbenzoyl,
3-trifluormethylbenzoyl,
4-hydroxybenzoyl, 4-methoxybenzoyl,
4-brombenzoyl, 4-fenylbenzoyl, 2-thienyl, 3-thienyl, furfuryl,
-furylmethyl, 3-pikolyl, (2-chlorthiofen-3-)methyl, 2-pikolyl,
4-pikolyl, (2 -fluorpyridin-3-yl)methyl, (2-fluorpyridin-5-yl)methyl nebo (5-fluorpyridin-2-yl)methyl.
Typické pro sloučeninu podle předkládaného vynálezu je, že cyklus A, cyklus B nebo RA je substituováno skupinou -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)) v alespoň jedné substituovatelné pozici s výjimkou atomu dusíku vedle Z9 na cyklu A a atomu dusíku vedle pozice, kterou je vázán cyklus C. Zejména je preferovaný případ, kdy je substituovaný cyklus A, cyklus B nebo Rb .
·· ··· ·
Výše uvedené substituovatelné pozice znamenají jakýkoliv atom na cyklu A, cyklu B nebo RA, ke kterému je vázaný vodík. Sloučenina podle předkládaného vynálezu znamená sloučeninu, ve které je takový atom(y) vodíku substituovaný skupinou -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1)).
Skupina:
(kde cyklus C má stejný význam, který již byl uveden výše v bodě (1) ) označuje heteroaryl, ve kterém atom vedle atomu, kterým je vázán cyklus C, je atom dusíku.
Zvláště preferovaný je heteroaryl uvedený dále jako Tl a T2, ve kterém atom vedle atomu, kterým je vázán cyklus C, je atom dusíku, který je vázán k sousednímu atomu dvojnou vazbou a k druhému sousednímu atomu je vázán jednoduchou vazbou. Preferovanější je heteroaryl uvedený dále jako T3 a T4, ve kterém atom vedle atomu, kterým je vázán cyklus C, je atom dusíku, který je vázán k sousednímu atomu dvojnou vazbou a k druhému sousednímu atomu je vázán jednoduchou vazbou, a další atom vedle atomu, kterým je vázán cyklus C je heteroatom.
(kde skupina Tl až T4 je heteroaryl, ve kterém atom vedle atomu, kterým je vázán cyklus, je atom dusíku; N je atom dusíku, Q je atom vedle atomu dusíku; Het je heteroatom)
Přerušovaná čára navíc ukazuje přítomnost nebo nepřítomnost vazby. Část nakreslená jako zakřivená čára označuje atom(y) a vazby, které tvoří cyklus C a lze je vybrat tak, aby cyklus C byl aromatický. Cyklus C případně zahrnuje
• · ·· ······ · · • · · · · · · · · ··· ··· ·· e· ·· heteroatom (y) jiné než atom dusíku uvedený ve výše vyobrazených vzorcích a atomy tvořící cyklus C zahrnují atom uhlíku, atom kyslíku, atom dusíku a atom síry. Vazby tvořící cyklus C zahrnují jednoduchou vazbu a dvojnou vazbu. Cyklus C není pouze monocyklus, ale také kondenzovaný cyklus (2 až 5 kondenzovaných cyklů), a zejména je preferovaný monocyklus nebo bicyklus a preferovanější je monocyklus.
Heteroarylový cyklus C, který je monocyklus znamená 5- až 8- členný heteroaryl, ve kterém atom vedle atomu, kterým je vázán cyklus C, je atom dusíku a případně jsou zahrnuty jeden až čtyři atomy kyslíku, atomy síry a/nebo atomy dusíku. Zvláště 5- až 6- členný heteroaryl je preferovaný. Například pyrrol-2-yl, imidazol-2-yl, imidazol-4-yl, se jedná o pyrazol-3-yl, oxazol-4-yl,
1.3.4- thiadiazol-2-yl,
1.2.4- thiadiazol-3-yl,
1.2.4- oxadiazol-5-yl, triazol-3-yl, isoxazol-3-yl, tetrazol-5-yl, thiazol-2-yl, oxazol-2-yl, thiazol-4-yl, 1,2,4-thiadiazol- 5-yl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl, 1,2,4-oxadiazol-3-yl, isothiazol-3-yl, pyridin-2-yl, pyridazin-3-yl, pyrazin-2-yl, pyrimidin-2-yl, pyrimidin-4-yl nebo frazan-3-yl.
Zvláště preferovaný je heteroaryl, ve kterém atom vedle atomu, kterým je vázán cyklus, je atom dusíku, který je vázaný k sousednímu atomu dvojnou vazbou a k druhému sousednímu atomu jednoduchou vazbou. Například se jedná o imidazol-2-yl, imidazol-4-yl, pyrazol-3-yl, triazol-3-yl, oxazol-4-yl, isoxazol-3-yl,
1,3,4-thiadiazol-2-yl, oxazol-2-yl, thiazol-4-yl, tetrazol-5-yl, thiazol-2-yl, 1,2,4-thiadiazol- 5-yl,
1.2.4- thiadiazol-3-yl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl,
1.2.4- oxadiazol-5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3-yl, isothiazol-3-yl, pyridin-2-yl, pyridazin-3-yl, pyrazin-2-yl, pyrimidin-2-yl, pyrimidin-4-yl nebo frazan-3-yl.
Dále je preferován heteroaryl, ve kterém atom vedle atomu, kterým je vázán cyklus, je atom dusíku, který je vázaný k sousednímu atomu dvojnou vazbou a k druhému sousednímu atomu ·· ·· • ·· · jednoduchou vazbou a další atom vedle atomu, kterým je vázán cyklus, je heteroatom. Například se jedná o imidazol-2-yl, triazol-3-yl, tetrazol-5-yl, oxazol-2-yl, thiazol-2-yl,
1.3.4- thiadiazol-2-yl, 1,2,4-thiadiazol- 5-yl,
1.2.4- thiadiazol-3-yl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl,
1.2.4- oxadiazol-5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3-yl nebo pyrimidin-2-yl.
Heteroarylový cyklus C, který je kondenzovaný cyklus je heteroaryl, ve kterém je 1 až 4 z 5- až 8- členných aromatických karbocyklů (např. 5- až 8- členný aromatický karbocyklus) a/nebo další 5- až 8- členný heteroaryl (např. 5až 8- členný heteroaryl, který případně v cyklu obsahuje 1 až 4 atomy kyslíku, atomy síry a/nebo atomy dusíku) kondenzováno s výše uvedeným monocyklem. Jako kondenzovaný aromatický cyklus je preferovaný 5- nebo 6- členný cyklus. Například se jedná o benzimidazol-2-yl, benzooxazol-2-yl, chinoxalin-2-yl, cinnolin-3-yl, chinolin-2-yl, isochinolin-3-yl, chinazolin-2-yl, chinazolin-4-yl, ftalizin-l-yl, isochinolin-l-yl, purin-2-yl, purin-6-yl, purin-8-yl, pteridin-2-yl, pteridin-4-yl, pteridin-6-yl, pteridin-7-yl, karbazol-l-yl, fenantridin-6-yl, indol-2-yl nebo isoindol-l-yl.
Zvláště preferovaný je heteroaryl, ve kterém atom vedle atomu, kterým je vázán cyklus, je atom dusíku, který je vázaný k sousednímu atomu dvojnou vazbou a k druhému sousednímu atomu jednoduchou vazbou. Například se jedná o benzimidazol-2-yl, chinoxalin-2-yl, chinazolin-4-yl, ftalizin-l-yl, isochinolin-l-yl, isochinolin-3-yl, purin-2-yl, purin-6-yl, purin-8-yl, pteridin-2-yl, pteridin-4-yl, pteridin-6-yl, pteridin-7-yl nebo fenantridin-6-yl.
Dále je preferován heteroaryl, ve kterém atom vedle atomu, kterým je vázán cyklus, je atom dusíku, který je vázaný k sousednímu atomu dvojnou vazbou a k druhému sousednímu atomu benzooxazol-2-yl, chinazolin-2-yl, cinnolin-3-yl, chinolin-2-yl, • · · · · · jednoduchou vazbou a další atom vedle atomu, kterým je vázán cyklus, je heteroatom. Například se jedná o benzimidazol-2-yl, benzooxazol-2-yl, chinazolin-2-yl, purin-2-yl, purin-8-yl nebo pteridin-2-yl.
Zvláště preferovaná je skupina:
Ve výše uvedených případech je cyklus C případně substituovaný skupinou: -Z1-Z2-Z3-R1 (kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejné významy, které již byly uvedeny v bodu (1)) nebo skupinou vybranou ze substituující skupiny A.
Pojmy použité v předkládané přihlášce jsou následující. Každý pojem sám o sobě nebo jako část jiného mají následující význam.
Pojem „alkylen označuje Cl až C6 alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například methylen, ethylen, trimethylen, propylen, tetramethylen, ethylethylen, pentamethylen nebo hexamethylen. Preferovaná je Cl až C4 alkylenová skupina s přímý řetězcem, jako je methylen, ethylen, trimethylen nebo tetramethylen.
Pojem „alkenylen označuje C2 až C6 alkenylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, což je výše popsaný „alkylen, který obsahuje jednu nebo více dvojných vazeb, například vinylen, propenylen nebo butenylen. Preferovaná je C2 až C3 alkenylenová skupina s přímý řetězcem, jako je vinylen nebo propenylen.
Pojem „alkyl označuje Cl až CIO alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například methyl, ethyl, ·· ··· · propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, terc-pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, oktyl, nonyl nebo decyl. Preferovaná je Cl až C6 alkylová skupina, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, terc-pentyl, hexyl nebo isohexyl.
Pojem „alkenyl označuje C2 až C8 alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, což je výše popsaný „alkyl, který obsahuje jednu nebo více dvojných vazeb, například vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl,
3-butenyl, 1,3-butadienyl nebo 3-methyl-2-butadienyl.
Pojem „aryl označuje monocyklickou aromatickou uhlovodíkovou skupinu (např. fenyl) nebo polycyklickou aromatickou uhlovodíkovou skupinu (např. 1-naftyl, 2-naftyl,
1- antolyl, 2-antolyl, 9-antolyl, 1-fenantolyl, 2-fenantolyl,
3-fenantolyl, 4-fenantolyl nebo 9-fenantolyl). Preferovaný je fenyl nebo naftyl (např. 1-naftyl nebo 2-naftyl).
Pojem „heteroaryi označuje monocyklický heteroaryi a kondenzovaný heteroaryi.
Monocyklický heteroaryi označuje skupinu, která je odvozena z 5- až 8- členného aromatického cyklu, který případně obsahuje 1 až 4 atomy kyslíku, atomy síry a/nebo atomy dusíku a je vázaný v jakékoliv substituovatelné pozici.
Kondenzovaný heteroaryi označuje skupinu, ve které 5- až 8- členný aromatický cyklus, který případně obsahuje 1 až 4 atomy kyslíku, atomy síry a/nebo atomy dusíku, je kondenzovaný s 1 až 4 5- až 8- člennými aromatickými karbocykly nebo dalším
5- až 8- členným aromatickým heterocyklem a je vázaný v jakékoliv substituovatelné pozici.
Pojem „heteroaryi označuje následující skupiny, například, furyl (např. 2-furyl nebo 3-furyl), thienyl (např.
2- thienyl nebo 3-thienyl), pyrrolyl (např. 1-pyrrolyl,
2-pyrrolyl nebo 3-pyrrolyl), imidazolyl (např. 1-imidazolyl, 2-imidazolyl nebo 4-imidazolyl), pyrazolyl (např. 1-pyrazolyl, ·· ····
3-pyrazolyl nebo
1.2.4- triazol-l-yl,
1.2.4- triazol-4-yl) ,
4-pyrazolyl), triazolyl (např.
1,2,4-triazol-3-yl nebo tetrazolyl (např. 1-tetrazolyl,
2-tetrazolyl nebo 5-tetrazolyl), oxazolyl (např. 2-oxazolyl,
4-oxazolyl nebo 5-oxazolyl) isoxazolyl (např. 3-isoxazolyl,
4-isoxazolyl nebo 5-isoxazolyl), thiazolyl (např. 2-thiazolyl,
4- thiazolyl nebo 5-thiazolyl), thiadiazolyl, isothiazolyl (např. 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl nebo 5-isothiazolyl), pyridyl (např. 2-pyridyl, 3-pyridyl nebo 4-pyridyl), pyridazinyl (např. 3-pyridazinyl nebo 4-pyridazinyl), pyrimidinyl (např. 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl nebo
5- pyrimidinyl), furazanyl (např. 3-furazanyl), pyrazinyl (např. 2-pyrazinyl), oxadiazolyl (např. 1,3,4-oxadiazol-2-yl) , benzofuryl (např. 2-benzo[b]furyl, 3-benzo[b]furyl,
4-benzo[b]furyl, 5-benzo[b]furyl, 6-benzo[b]furyl nebo benzothienyl (např. 2-benzo[b]thienyl, 4-benzo[b]thienyl, 5-benzo[b]thienyl, nebo 7-benzo[b]thienyl), benzimidazolyl
1-benzimidazolyl, 2-benzimidazolyl, 4-benzimidazolyl
5-benzimidazolyl), dibenzofuryl, benzoxazolyl,
7-benzo[b]furyl),
3-benzo[b]thienyl, 6-benzo[b]thienyl (např.
nebo
8-cinnolinyl) 5-chinazolyl, chinoxalyl, (např. 2-chinoxalyl, 5-chinoxalyl nebo
6-chinoxalyl), cinnolinyl (např. 3-cinnolinyl, 4-cinnolinyl,
5- cinnolinyl, 6-cinnolinyl, 7-cinnolinyl nebo chinazolyl (např. 2-chinazolyl, 4-chinazolyl,
6- chinazolyl, 7-chinazolyl nebo 8-chinazolyl), chinolyl (např. 2-chinolyl, 3-chinolyl, 4-chinolyl, 5-chinolyl, 6-chinolyl,
7- chinolyl nebo 8-chinolyl), ftalazinyl (např. 1-ftalazinyl, 5-ftalazinyl nebo 6-ftalazinyl), isochinolyl (např.
2-isochinolyl, 3 -isochinolyl, 4 -isochinolyl,
6-isochinolyl, 7-isochinolyl nebo puryl, pteridinyl (např. 2-pteridinyl,
6-pteridinyl nebo 7-pteridinyl), karbazolyl, akridinyl (např. 1-akridinyl, 2-akridinyl,
1-isochinolyl, 5-isochinolyl, 8-isochinolyl) 4-pteridinyl, fenantridinyl,
3-akridinyl, 4-akridinyl nebo 9-akridinyl), indolyl (např.
• · · · · ·
1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 5-indolyl,
6-indolyl nebo 7-indolyl), isoindolyl, fenazinyl (např. 1-fenazinyl nebo 2-fenazinyl) nebo fenothiazinyl (např. 1-fenothiazinyl, 2 -fenothiazinyl, 3-fenothiazinyl nebo
4-fenothiazinyl).
Pojem „cykloalkyl označuje C3 až CIO cyklickou nasycenou uhlovodíkovou skupinu, například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl nebo cyklooktyl. Preferovaná je C3 až C6 cykloalkylové skupina, jako je cyklopentyl nebo cyklohexyl.
Pojem „cykioalkenyl označuje C3 až CIO cyklickou nearomatickou uhlovodíkovou skupinu, například cyklopropenyl (např. 1-cyklopropenyl), cyklobutenyl (např. 1-cyklobutenyl), cyklopentenyl (např. 1-cyklopenten-l-yl, 2-cyklopenten-l-yl nebo 3-cyklopenten-l-yl), cyklohexenyl (např. 1-cyklohexen-l-yl, 2-cyklohexen-l-yl nebo 3-cyklohexen-1-yl), cykloheptenyl (např. 1-cykloheptenyl) nebo cyklooktenyl (např.
1- cyklooktenyl). Zvláště preferovaný je 1-cyklohexen-l-yl,
2- cyklohexen-l-yl nebo 3-cyklohexen-1-yl.
Pojem „heterocyklus označuje nearomatickou heterocyklickou skupinu, která obsahuje alespoň jeden atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, a která je vázaná v jakékoliv substituovatelné pozici, například 1-pyrrolinyl,
2- pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl,
3- pyrrolidiny1, 1-imidazolinyl, 2-imidazolinyl,
4- imidazolinyl, 1-imidazolidinyl, 2-imidazolidinyl, 4-imidazolidinyl, 1-pyrazolinyl, 3-pyrazolinyl, 4-pyrazolinyl, 1-pyrazolidinyl, 3-pyrazolidinyl, 4-pyrazolidinyl, piperidinoskupina, 2-piperidyl, 3-piperidyl, 4-piperidyl, 1-piperazinyl, 2-morfolinyl, 3-morfolinyl, morfolinoskupina nebo tetrahydropyranyl. Pak je případně „nearomatická heterocyklická skupina nasycená nebo nenasycená.
Alkyl z „alkoxylu je stejný jako ve výše uvedené definici „alkylu. „Alkoxyl je například methoxyl, ethoxyl, propoxyl,
9 9 isopropoxyl, butoxy1, isobutoxyl, terc-butoxyl. Zvláště preferovaný je methoxyl nebo ethoxyl. Pojem „alkoxykarbonyl označuje karbonyl substituovaný výše popsaným „alkoxylem, například methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl nebo terc-butoxykarbonyl.
Pojem „alkoxyalkyl označuje výše popsaný „alkyl substituovaný výše popsaným „alkoxylem, například methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, isobutoxymethyl, terc-butoxymethyl, ethoxyethyl, propoxyethyl, isopropoxyethyl, butoxyethyl, isobutoxyethyl nebo terc-butoxyethyl.
Pojem „alkynyl označuje C2 až C8 alkynylovou skupinu, což je výše popsaný „alkyl obsahující jednu nebo více trojných vazeb, například ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl nebo 3-butynyl.
Pojem „alkylsulfonyl označuje sulfonyl substituovaný výše popsaným „alkylem, například methylsulfonyl, ethylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, sek-butylsulfonyl, terc-butylsulfonyl, isopentylsulfonyl, hexylsulfonyl, butoxymethyl, methoxyethyl, propylsulfonyl, isobutylsulfonyl, pentylsulfonyl, fcerc-pentylsulfonyl, neopentylsulfonyl, isohexylsulfonyl, oktylsulfonyl, nonylsulfonyl heptylsulfonyl, decylsulfonyl.
Pojem „případně substituovaná aminoskupina' substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu.
Pojem „případně substituovaný karbamoyl substituovaný nebo nesubstituovaný karbamoyl.
Substituent v „případně substituované aminoskupině a „případně substituovaném karbamoylu je alkyl (např. methyl, ethyl nebo dimethyl), alkoxyalkyl (např. ethoxymethyl nebo ethoxyethyl), acyl (např. formyl, acetyl, benzoyl nebo toluoyl), aralkyl (např. benzyl), hydroxyl, alkylsulfonyl (např. methansulfonyl nebo ethansulfonyl), arylsulfonyl nebo označuje označuj e ftftft • ftft • * » ·· 4 ftft ftft methylthiomethyl, isopropylthiomethyl, sec-butylthiomethyl, isopentylthiomethyl, terc-pentylthiomethyl heptylthiomethyl, decylthiomethyl, propylthioethyl, isobutylthioethyl, pentylthioethyl, terc-pentylthioethyl, případně substituovaný alkylem (např. benzensulfonyl nebo toluensulfonyl), cykloalkyl (např. cyklopropyl), alkylen (např. trimethylen, tetramethylen nebo pentamethylen) nebo aryl případně substituovaný alkylem (např. fenyl nebo trityl).
Pojem „alkylthioskupina označuje atom síry substituovaný výše popsaným „alkylem, například methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, isopropylthioskupina, butylthioskupina, isobutylthioskupina, sek-butylthioskupina, terc-butylthioskupina, pentylthioskupina, isopentylthioskupina, neopentylthioskupina, terc-pentylthioskupina, hexylthioskupina, isohexylthioskupina, heptylthioskupina, oktylthioskupina, nonylthioskupina nebo decylthioskupina. Preferovaná je Cl až 6 alkylthioskupina.
Pojem „alkylthioalkyl označuje výše popsaný „alkyl substituovaný výše popsanou „alkylthioskupinou, například ethylthiomethyl, propylthiomethyl, butylthiomethyl, isobutylthiomethyl, fcerc-butylthiomethyl, pentylthiomethyl, neopentylthiomethyl, hexylthiomethyl, oktylthiomethyl, methylthioethyl, isopropylthioethyl, sec-butylthioethyl, isopentylthioethyl, hexylthioethyl, isohexylthiomethyl, nonylthiomethyl, ethylthioethyl, butylthioethyl, terc-butylthioethyl, neopentylthioethyl, isohexylthioethyl, heptylthioethyl, oktylthioethyl, nonylthioethyl nebo decylthioethyl. Preferovaný je Cl až C2 alkyl substituovaný Cl až C6 alkylthioskupinou.
Pojem „halogenalkyl označuje výše popsaný „alkyl substituovaný jedním nebo více halogeny. Zvláště preferovaný je Cl až C3 halogenalkyl, například trifluormethyl, chlormethyl, dichlormethyl, 1,1-dichlorethyl nebo
2,2,2-trichlorethyl.
• · 9 9 9 9 9 «9 «
99
I · 1 > 9 9 «
9 9
Pojem „halogenalkoxyl” označuje atom kyslíku substituovaný výše popsaným „halogenalkylem”, například trifluormethoxyl, chlomethoxyl, dichlormethoxyl, 1,1-dichlorethoxyl nebo 2,2,2 -trichlorethoxyl.
Pojem „halogenalkoxyalkyl označuje výše popsaný „alkyl” substituovaný výše popsaným „halogenalkoxylem”, například trifluormethoxymethyl, chlormethoxymethyl, dichlormethoxymethyl, 1,1-dichlorethoxymethyl,
2,2,2 -trichlorethoxymethyl, trifluormethoxyethyl, chlormethoxyethyl, dichlormethoxyethyl, 1,1-dichlorethoxyethyl nebo 2,2,2 -trichlorethoxyethyl.
Pojem „alkylkarbonyl” označuje karbonyl substituovaný výše popsaným „alkylem”, například acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, oktanoyl nebo lauroyl.
Pojem „alkylkarbonyloxyl” označuje atom kyslíku substituovaný výše popsaným „alkylkarbonylem”, například propionyloxyl, butyryloxyl, isobutyryloyxl, acetyloxyl, valeryloxyl, pivaloyloxyl, hexanoyloxyl, pyridylmethyl, furazanylmethyl, isovaleryloxyl, oktanoyloxy1 nebo lauroyloxyl.
Pojme „aralkyl” označuje výše popsaný „alkyl” substituovaný 1 až 3 výše popsanými „aryly”, například benzyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, fenethyl, 1-naftylmethyl nebo 2-naftylmethyl.
Pojem „heteroaralkyl” označuje výše popsaný „alkyl” substituovaný 1 až 3 výše popsanými „heteroaryly. Preferovaný je heteroaralkyl, ve kterém alkyl je Cl až C4. Zvláště preferovaný je heteroaralkyl, ve kterém alkyl je Cl až C2, například furylmethyl, thienylmethyl, pyrrolylmethyl, imidazolylmethyl, pyrazolylmethyl, triazolylmethyl, tetrazolylmethyl, oxazolylmethyl, izoxazolylmethyl, thiazolylmethyl, thiadiazolylmethyl, isothiazolylmethyl, pyridazinylmethyl, pyrimidinylmethyl, pyrazinylmethyl, oxadiazolylmethyl,
9 ··· · «9 · · benzofurylmethyl, benzothienylmethyl, benzimidazolylmethyl, dibenzofurylmethyl, benzooxazolylmethyl, chinoxalylmethyl, chinazolylmethyl, chinolylmethyl, isochinolylmethyl, puriylmethyl, karbazolylmethyl, fenantridinylmethyl, indolylmethyl, isoindolylmethyl, cinnolinylmethyl, ftalazinylmethyl, pteridinylmethyl, akridinylmethyl, fenazinylmethyl, fenothiazinylmethyl, thienylethyl, pyrrolylethyl, imidazolylethyl triazolylethyl, i zoxazolylethyl, isothiazolylethyl, pyrimidinylethyl, oxadiazolylethyl, benzimidazolylethyl, chinoxalylethyl, furylethyl, pyrazolylethyl, oxazolylethyl, thiadiazolylethyl, pyridazinylethyl, pyrazinylethyl, benzothienylethyl, benzooxazolylethyl, chinazolylethyl, tetrazolylethyl, thiazolylethyl, pyridylethyl, furazanylethyl, benzofurylethyl, dibenzofurylethyl, cinnolinylethyl, chinolylethyl, ftalazinylethyl, isochinolylethyl, puriylethyl, pteridinylethyl, karbazolylethyl, fenantridinylethyl, akridinylethyl, indolylethyl, isoindolylethyl, fenazinylethyl nebo fenothiazinylethyl.
Pojmy „aryl, „aralkyl, „heteroaryl, „heteroaralkyl a „alkyl z „aryloxylu, „heteroaryloxylu, „arylthioskupiny, „heteroarylthioskupiny, „aralkyloxylu, „heteroaralkyloxylu, „aralkylthioskupiny, „heteroaralkylthioskupiny, „arylsulfonylu, „heteroarylsulfonylu, „aralkylsulfonylu a „heteroaralkylsulfonylu mají stejný význam, který již byl uveden výše.
V případě, že „případně substituovaný alkylen, „případně substituovaný alkenylen, „případně substituovaný alkyl, „případně substituovaný alkenyl, „případně substituovaný aryl, „případně substituovaný heteroaryl, „případně substituovaný cykloalkyl, „případně substituovaný cykloalkenyl, „případně substituovaný heterocyklus, „případně substituovaný aralkyl, „případně substituovaný heteroaralkyl' ,případně substituovaný aryloxyl' ,případně
Φφ φ φ ♦ 9 Φ Φ φ φ φ
ΦΦΦΦ Φ « Φ
Φ ΦΦΦΦΦΦ φ <
• « Φ ΦΦΦΦ ·· ·· ΦΦ ΦΦ φφ φφφφ halogen CH2CF3 a CH2CC13), substituovaný heteroaryloxyl, „případně substituovaná arylthioskupina, „případně substituovaná heteroarylthioskupina, „případně substituovaný aralkyloxyl, „případně substituovaný heteroaralkyloxyl, „případně substituovaná aralkylthioskupina, „případně substituovaná heteroaralkylthioskupina, „případně substituovaný aryloxyalkyl, „případně substituovaný heteroaryloxyalkyl, „případně substituovaný arylthioalkyl, „případně substituovaný heteroarylthioalkyl, „případně substituovaný arylsulfonyl, „případně substituovaný heteroarylsulfonyl , „případně substituovaný aralkylsulfonyl a „případně substituovaný heteroaralkylsulfonyl nesou substituující skupiny, každý z nich je případně substituovaný v jakékoliv pozici 1 až 4 stejnými nebo různými substituujícími skupinami. A tyto substituující skupiny lze vybrat ze substituující skupiny A, pokud neinterferuji s inhibiční aktivitou proti integrase.
Substituující skupina je například hydroxyl, karboxyl, (např. F, Cl, Br nebo I), halogenalkyl (např. CF3, alkyl (např. methyl, ethyl, isopropyl a terc-butyl), alkenyl (např. vinyl), alkynyl (např. ethynyl), cykloalkyl (např. cyklopropyl), cykloalkenyl (např. cyklopropenyl), alkoxyl (např. methoxyl, ethoxyl, propoxyl a (např. vinyloxyl a allyloxyl), methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl a terc-butoxykarbonyl), nitroskupina, nitrososkupina, případně substituovaná aminoskupina (např. alkylaminoskupina (methylaminoskupina, ethylaminoskupina a dimethylaminoskupina), acylaminoskupina (např.
acetylaminoskupina a benzylaminoskupina), aralkylaminoskupina (např. benzylaminoskupina, tritylaminoskupina) a hydroxyaminoskupina), azid, aryl (např. fenyl), aralkyl (např. benzyl), kyanoskupina, isokyanoskupina, isokyanát, thiokyanát, isothiokyanát, thiol, alkylthioskupina (např.
butoxyl), alkenyloxyl alkoxykarbonyl (např.
9999
999 999 methansulfonyl a karbamoyl (např.
ethylkarbamoyl a
9 9
9 9
99 9
99 methylthioskupina), alkylsulfonyl (např ethansulfonyl), případně substituovaný alkylkarbamoyl, methylkarbamoyl, dimethylkarbamoyl), sulfamoyl, acyl (např. formyl a acetyl), formyloxyl, halogenformyl, oxal, thioformyl, thiokarboxyl, dithiokarboxyl, thiokarbamoyl, sulfinoskupina, sulfoskupina, sulfoaminoskupina, hydrazinoskupina, azid, ureidoskupina, amidin, guanidin nebo ftalimid.
Jako substituent „případně substituovaného arylu, „případně substituovaného heteroarylu, „případně substituovaného cykloalkylu, „případně substituovaného cykloalkenylu a „případně substituovaného heterocyklu v R1 jsou z výše uvedených substituentů zvláště preferovány hydroxyl, karboxyl, halogen (např. F, Cl, Br nebo I) , halogenalkyl (např. CF3, CH2CF3 nebo CH2CC13) , alkyl (např. methyl, ethyl, isopropyl nebo terc-butyl), alkenyl (např. vinyl), alkynyl (např. ethynyl), cykloalkyl (např. cyklopropyl), cykloalkenyl (např. cyklopropenyl), alkoxyl (např. methoxyl, ethoxyl, propoxyl nebo butoxyl), alkoxykarbonyl (např. methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl nebo terc-butoxykarbonyl), nitroskupina, případně substituovaná aminoskupina (např.
me t hy1ami noskup i na, dimethylaminoskupina), acetylaminoskupina aralkylaminoskupina tritylaminoskupina) nebo (např. fenyl), aralkyl ( alkylthioskupina (např. (např. methansulfonyl alkylaminoskupina (např.
ethylaminoskupina nebo acylaminoskupina (např.
nebo benzylaminoskupina) , (např. benzylaminoskupina, hydroxyaminoskupina), azid, aryl např. benzyl), kyanoskupina, thiol, methylthioskupina), alkylsulfonyl nebo ethansulfonyl), případně substituovaný karbamoyl, sulfamoyl, acyl (např. formyl nebo acetyl), formyloxyl, thiokarbamoyl, sulfoaminoskupina, hydrazinoskupina, azid, ureidoskupina, amidin nebo guanidin. Zvláště preferovaný je alkyl, halogenalkyl, halogen (zvláště ·· ···· • · · * « ··» · · ·· »» *· ··
F, Cl nebo Br) nebo alkoxyl (zvláště methoxyl) a preferovaná je monosubstituce nebo disubstituce.
Jako substituent „případně substituovaného alkylenu, „případně substituovaného alkenylenu v Z1, Z2 a Z3 jsou z výše uvedených substituentů zvláště preferovány hydroxyl, karboxyl, halogen (např. F, Cl, Br nebo I), halogenalkyl (např. CF3, CH2CF3 nebo CH2CCI3), alkyl (např. methyl, ethyl, isopropyl nebo terc-butyl) , alkenyl (např. vinyl), alkynyl (např. ethynyl), cykloalkyl (např. cyklopropyl), cykloalkenyl (např. cyklopropenyl) , alkoxyl (např. methoxyl, ethoxyl, propoxyl nebo butoxyl), alkoxykarbonyl (např. methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl nebo terc-butoxykarbonyl), případně substituovaná aminoskupina (např. alkylaminoskupina (např.
methylaminoskupina, dimethylaminoskupina), acetylaminoskupina aralkylaminoskupina tritylaminoskupina) nebo fenyl), aralkyl (např alkylthioskupina (např. (např. methansulfonyl ethylaminoskupina nebo acylaminoskupina (např.
nebo benzylaminoskupina), např. benzylaminoskupina nebo hydroxyaminoskupina), aryl (např.
benzyl), kyanoskupina, thiol, methylthioskupina), alkylsulfonyl nebo ethansulfonyl), případně substituovaný karbamoyl, sulfamoyl, acyl (např. formyl nebo acetyl), formyloxyl, thiokarbamoyl, sulfoaminoskupina, hydrazinoskupina, azid, ureidoskupina, amidin nebo guanidin.
V případě, že skupina vybraná ze substituující skupiny A je „případně substituovaný aryl, „případně substituovaný heteroaryl, „případně substituovaný cykloalkyl, „případně substituovaný cykloalkenyl, „případně substituovaný případně substituovaný aralkyl, „případně heteroaralkyl, „případně substituovaný heterocyklus, substituovaný aryloxyl, „případně substituovaný heteroaryloxyl, „případně substituovaná arylthioskupina, „případně substituovaná heteroarylthioskupina, „případně substituovaný aralkyloxyl, „případně substituovaný heteroaralkyloxyl, „případně ··· »*« • 4 44 ·· · ·· · • · • 1 • · 4 ·« 44 substituovaná aralkylthioskupina, „případně substituovaná heteroaralkylthioskupina, „případně substituovaný aryloxyalkyl, „případně substituovaný heteroaryloxyalkyl, „případně substituovaný arylthioalkyl, „případně substituovaný heteroarylthioalkyl, „případně substituovaný arylsulfonyl, „případně substituovaný heteroarylsulfonyl, „případně substituovaný aralkylsulfonyl nebo „případně substituovaný heteroaralkylsulfonyl, jako substituent jsou z výše uvedených substituentů zvláště preferovány hydroxyl, karboxyl, halogen (např. F, Cl, Br nebo I), halogenalkyl (např. CF3, CH2CF3 nebo CH2CC13) , alkyl (např. methyl, ethyl, isopropyl nebo terc-butyl), alkenyl (např. vinyl), alkynyl (např. ethynyl), cykloalkyl (např. cyklopropyl), cykloalkenyl (např. cyklopropenyl), alkoxyl (např. methoxyl, ethoxyl, propoxyl nebo butoxyl), alkoxykarbonyl (např. methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl nebo terc-butoxykarbony1), nitroskupina, případně substituovaná aminoskupina (např. alkylaminoskupina (např. methylaminoskupina, ethylaminoskupina nebo dimethylaminoskupina), acylaminoskupina (např. acetylaminoskupina nebo benzylaminoskupina), aralkylaminoskupina (např. benzylaminoskupina nebo tritylaminoskupina) nebo hydroxyaminoskupina), azid, aryl (např. fenyl), aralkyl (např. benzyl), kyanoskupina, thiol, alkylthioskupina (např. methylthioskupina), alkylsulfonyl (např. methansulfonyl nebo ethansulfonyl), případně substituovaný karbamoyl, sulfamoyl, acyl (např. formyl nebo acetyl), formyloxyl, thiokarbamoyl, sulfoaminoskupina, hydrazinoskupina, azid, ureidoskupina, amidin nebo guanidin. Zvláště preferovaný je alkyl, halogenalkyl, halogen (zvláště F, Cl nebo Br) nebo alkoxyl (zvláště methoxyl) a preferovaná je monosubstituce nebo disubstituce.
Předkládaný vynález zahrnuje sloučeninu, její prolék, její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát. Všechny teoreticky možné tautomery a geometrické izomery sloučeniny podle ·· ···· z r~ ’ · * · · · ΌΟ ··· ··· ·· ·« předkládaného vynálezu také spadají do rámce předkládaného vynálezu. Například sloučenina obecného vzorce I (ketoforma), ve které Y je oxoskupina, thioxoskupina nebo iminoskupina také spadá do předkládaného vynálezu, protože se jedná o tautomer sloučeniny (enolformy), ve které Y je hydroxyl, thiol nebo aminoskupina.
Prolék je derivát sloučeniny podle předkládaného vynálezu, který obsahuje skupinu, která se chemicky nebo metabolicky štěpí, a takový prolék se převede na farmaceuticky aktivní sloučeninu podle předkládaného vynálezu pomocí solvolýzy nebo umístěním sloučeniny do fyziologických podmínek in vivo. Způsoby výběru a přípravy vhodného prolékového derivátu jsou popsány v literatuře, jako je Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985.
Je známo, že HIV se čile rozmnožuje v lymfatických uzlinách dokonce i v asymptomatickém období. Proto je prolék sloučeniny podle předkládaného vynálezu s výhodou směrován na uzliny. Nemoci způsobené HIV zahrnují encefalopatii související s AIDS. Proto je preferovaný prolék sloučeniny podle předkládaného vynálezu směrován na mozek. Jako prolék směrovaný na uzliny a prolék směrovaný na mozek jsou preferovány proléky s vysokou lipofilitou.
Když má sloučenina podle předkládaného vynálezu karboxylovou skupinu, je příkladem proléku esterový derivát připravený tak, že se nechá reagovat výchozí kyselinová sloučenina s vhodným alkoholem nebo amidový derivát připravený tak, že se nechá reagovat výchozí kyselinová sloučenina s vhodným aminem. Zvláště preferovaný esterový derivát jako prolék je methylester, ethylester, propylester, isopropylester, butylester, isobutylester, terc-butylester, morfolinoethylester nebo N,N-diethylglykoamidoester.
Když má sloučenina podle předkládaného vynálezu hydroxylovou skupinu, je příkladem proléku acyloxylový derivát připravený tak, že se nechá reagovat sloučenina obsahující »· ·* ··· · hydroxyl s vhodným anhydridem kyseliny. Zvláště preferovaný acyloxylový derivát jako prolék je -O(=O)-CH3, -OC (=0)-C2H5, -OC(=0)-(terc-Bu), -OC (=0)-C15H31, -OC (=0) - (m-COONa-fenyl) , -0C(=0) -CH2CH2COONa, -OC (=0)-CH (NH2) CH3 nebo -OC (=0)-CH2-N (CH3) 2 ·
Když má sloučenina podle předkládaného vynálezu aminoskupinu, je příkladem proléku amidový derivát připravený tak, že se nechá reagovat sloučenina obsahující aminoskupinu s vhodným halogenidem kyseliny nebo vhodným směsným anhydridem kyseliny. Zvláště preferovaný amidový derivát jako prolék je -NHC (=0) - (CH2) 20CH3 nebo -NHC (=0)-CH (NH2) CH3 .
Zejména v případě sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze prolék vyrobit tak, že se chemicky upraví Y, substituent na cyklu B. Například se Y substituuje acylem a testuje se, zda se prolék převede nebo nepřevede na sloučeninu podle předkládaného vynálezu solvolýzou nebo umístěním sloučeniny do fyziologických podmínek. Proto i když Y je jiný substituent než hydroxyl, thiol nebo aminoskupina, je sloučenina, ve které se Y převede na hydroxyl, thiol nebo aminoskupinu solvolýzou nebo umístěním sloučeniny do fyziologických podmínek prolékem podle předkládaného vynálezu a spadá do předkládaného vynálezu. Například sloučenina převedená na sloučeninu podle předkládaného vynálezu ve fosfátovém pufru (pH 7,4) v ethanolu nebo plasmě je sloučenina podle předkládaného vynálezu.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnují jako bazické soli například soli alkalických kovů, jako jsou sodné nebo draselné soli; soli kovů alkalických zemin, jako jsou vápenaté nebo hořečnaté soli; amonné soli; soli s alifatickými aminy, jako jsou trimethylaminové, triethylaminové, dicyklohexylaminové, ethanolaminové, diethanolaminové, triethanolaminové nebo prokainové soli; soli s aralkylaminy, jako jsou N,N-dibenzylethylendiaminové soli; soli s heterocyklickými aromatickými aminy, jako jsou pyridinové soli, pikolinové soli, chinolinové soli nebo isochinolinové soli; kvarterní * 9 ·» 999 9 • « • · ♦
9 9 • 9 99 • 9 9
9 9 • 99 9 • 9 9 9
99 amoniové soli, jako jsou tetramethylamonné soli, tetraethylamonné soli, benzyltrimethylamonné soli, benzyltriethylamonné soli, benzyltributylamonné soli, methyltrioktylamonné soli nebo tetrabutylamonné soli; a soli s bazickými aminokyselinami, jako jsou soli s argininem nebo soli s lysinem. Kyselinové soli zahrnují například soli s minerálními kyselinami, jako je hydrochlorid, sulfátové soli, nitrátové soli, fosfátové soli, karbonátové soli, hydrogenuhličitany nebo chloristany; soli s organickými kyselinami, jako jsou acetáty, propionáty, laktáty, maleáty, fumaráty, soli kyseliny vinné, maláty, soli kyseliny citrónové nebo askorbáty; sulfonáty, jako jsou methansulfonáty, isethionáty, benzensulfonáty nebo p-toluensulfonáty; a soli s kyselými aminokyselinami, jako jsou aspartáty nebo glutamáty.
Dále do rámce předkládaného vynálezu také spadají různé solváty sloučeniny podle předkládaného vynálezu, například monosolvát, disolvát, monohydrát nebo dihydrát.
Pojem „inhibuje znamená, ze sloučenina podle předkládaného vynálezu potlačuje působení integrasy.
Pojem „farmaceuticky přijatelný znamená neškodný z hlediska prevence a léčení.
Nej lepší způsob provedení vynálezu
Obecný způsob výroby sloučeniny podle předkládaného vynálezu je vysvětlen dále.
Sloučenina podle předkládaného vynálezu je nová heteroarylová sloučenina obsahující dusík, která má jako hlavní součást cyklus:
,4<'
** »« * · · * » · « ♦ · · · · · · * « ·*« · « · · • * · · · · · • · ·· ·* ·· *» «««» (kde cyklus A, cyklus B, Z4, Z5 a Z9 mají stejné významy, které již byly uvedeny výše v bodu (1)). V předkládaném vynálezu lze použít různé druhy heteroarylových sloučenin obsahujících dusík.
Například lze tyto heteroarylové sloučeniny obsahující dusík vyrobit s využitím substituentů ve sloučenině, která má jeden cyklus (například cyklus B) , a následně vytvořit druhý cyklus (například cyklus A) . Pro obecnou organickou syntézu různých druhů heteroarylových sloučenin obsahujících dusík lze využít následující dokumenty: (1) Alan R. Katritzky a kol., Comprehensive Heterocyclic Chemistry; (2) Alan R. Katritzky a kol., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II; (3) Rodďs Chemistry of Carbon Compounds, svazek IV, Heterocyclic Compounds. Dále lze zavést různé druhy funkčních skupin pomocí obecných reakcí pro aromatické sloučeniny nebo specifických reakcí pro každý heteroaryl.
Dále jsou popsány reprezentativní způsoby výroby sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Sloučeninu podle předkládaného vynálezu lze vyrobit nejen následujícími způsoby, ale také jinými způsoby.
Syntetický postup 1
Tento syntetický postup spočívá v přípravě sloučeniny obecného vzorce B ze sloučeniny obecného vzorce A. Konkrétně se jedná o odstranění chránící skupiny z karboxylové skupiny a fenolové hydroxylové skupiny.
Tento syntetický postup lze provést v rozpouštědle za zahřívání v přítomnosti trialkylsilylhalogenidu a jodidu alkalického kovu.
·· »» • * ♦ · · • « · > · • · · ··· » · * · · * • · • · · ·· ··
Jako trialkylsilylhalogenid lze použít trimethylsilylchlorid.
Jako jodid alkalického kovu lze například použít Nal nebo
KI .
Reakční teplota je laboratorní teplota až 100 °C. Preferovaná je teplota 70 °C až 90 °C.
Jako rozpouštědlo je preferované polární rozpouštědlo. Například lze použít acetonitril.
Tento syntetický postup lze provést za zahřívání pomocí směsi kyseliny bromovodíkové a kyseliny octové. Jako směs kyseliny bromovodíkové a kyseliny octové je preferovaná směs 47% kyseliny bromovodikové a kyseliny octové.
Tento syntetický postup lze provést pomocí BBr3 při teplotě 0 °C až laboratorní teplotě nebo pomocí pyridiniumchloridu při teplotě 150 °C až 220 °C.
Syntetický postup 2
Syntetický postup 3
Syntetický postup 4
Syntetický postup 5
Syntetický postup 6 (Q z, _ 1 ?F
Αν*
A H ( I
postup 7 (H)
Syntetický Xz1
9999
9 9
9 9
9 9 9
9 9 9
99 • · • · • · • ·
9
9
999 ·· ·· • · • · • · ··· ··· ··
Syntetický postup 2
Tento syntetický postup spočívá v přípravě sloučeniny obecného vzorce D ze sloučeniny obecného vzorce C. Konkrétně se jedná o transformační reakci z karboxylové kyseliny na diacylhydrazin.
Tento syntetický postup lze provést tak, že se nechá reagovat karboxylová kyselina a monoacylhydrazin ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti kondenzačního činidla.
Jako kondenzační činidlo lze použít dicyklohexylkarbodiimid nebo hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu. Pokud je to nutné lze přidat další činidlo jako je 1-hydroxybenzotriazol nebo N-hydroxysukcinimid.
Reakční teplota je 0 °C až 100 °C. Preferovaná je teplota 20 °C až 30 °C.
Jako rozpouštědlo lze použít různá aprotická rozpouštědla. Preferovaný je tetrahydrofuran nebo N, N-dimethylformamid.
Syntetický postup 3
Tento syntetický postup spočívá v přípravě sloučeniny obecného vzorce E ze sloučeniny obecného vzorce D. Konkrétně se jedná o transformační reakci z diacylhydrazinu na oxadiazol.
Tento syntetický postup lze provést tak, že se zahřívá diacylhydrazin s oxychloridem fosforečným nebo thionylchloridem.
Reakční teplota je 50 °C až 100 °C. Preferovaná je teplota 80 °C až 100 °C.
Tento syntetický postup lze provést tak, že se použije dibromtrifenylfosforan v přítomnosti triethylaminu jako báze. Reakční teplota je 0 °C až 100 °C. Preferovaná je teplota 0 °C až 30 °C. Jako rozpouštědlo je preferovaný dichlormethan nebo tetrahydrofuran.
Syntetický postup 4
Tento syntetický postup spočívá v přípravě sloučeniny obecného vzorce F ze sloučeniny obecného vzorce E. Provádí se stejným způsobem jako syntetický postup 1.
Syntetický postup 5
Tento syntetický postup spočívá v přípravě sloučeniny obecného vzorce G ze sloučeniny obecného vzorce C. Konkrétně se jedná o způsob syntézy amidu kondenzací karboxylové kyseliny a α-aminoketonu.
Tento syntetický postup lze provést tak, že se nechá reagovat karboxylová kyselina a α-aminoketon ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti kondenzačního činidla.
Jako kondenzační činidlo lze použít dicyklohexylkarbodiimid nebo hydrochlorid 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu. Pokud je to nutné lze přidat další činidlo jako je 1-hydroxybenzotriazol nebo N-hydroxysukcinimid.
Reakční teplota je 0 °C až 100 °C. Preferovaná je teplota 20 °C až 30 °C.
Jako rozpouštědlo lze použít různá aprotická rozpouštědla. Preferovaný je tetrahydrofuran nebo N,N-dimethylformamid.
Syntetický postup 6
Tento syntetický postup spočívá v přípravě sloučeniny obecného vzorce H ze sloučeniny obecného vzorce G. Provádí se stejným způsobem jako syntetický postup 3.
Syntetický postup 7
Tento syntetický postup spočívá v přípravě sloučeniny obecného vzorce J ze sloučeniny obecného vzorce H. Provádí se stejným způsobem jako syntetický postup 1.
Syntetický postup 2
Syntetický postup 9
Syntetický postup 8
Tento syntetický postup spočívá v přípravě sloučeniny obecného vzorce K ze sloučeniny obecného vzorce D. Konkrétně se jedná o transformační reakci z diacylhydrazinu na thiadiazol.
Tento syntetický postup lze provést tak, že se zahřívá diacylhydrazin se sulfidem fosforečným nebo Lawessonovým činidlem.
Reakční teplota je 50 °C až 150 °C. Preferovaná je teplota °C až 100 °C.
Jako rozpouštědlo je preferovaný toluen nebo tetrahydrofuran.
Syntetický postup 9
Tento syntetický postup spočívá v přípravě sloučeniny obecného vzorce L ze sloučeniny obecného vzorce K. Provádí se stejným způsobem jako syntetický postup 1.
Syntetický postup 10
Tento syntetický postup spočívá v přípravě obecného vzorce M ze sloučeniny obecného vzorce G. stejným způsobem jako syntetický postup 8.
sloučeniny Provádí se
Syntetický postup 11
Tento syntetický postup spočívá v přípravě obecného vzorce N ze sloučeniny obecného vzorce M. stejným způsobem jako syntetický postup 1.
sloučeniny Provádí se
Syntetický postup 12
Syntetický postup 13
Syntetický postup 12
Tento syntetický postup spočívá v přípravě sloučeniny obecného vzorce P ze sloučeniny obecného vzorce O. Konkrétně se jedná o způsob syntézy ketonu z esteru.
Tento syntetický postup se provádí tak, že se nechá reagovat ester a organokovové činidlo ve vhodném rozpouštědle.
Jako organokovové činidlo lze použít alkyllithium, aryllithium, heteroaryllithium nebo Grignardovo činidlo.
Reakční teplota je -70 °C až laboratorní teplota. Preferovaná je teplota -70 °C až 0 °C.
Jako rozpouštědlo lze použít etherická rozpouštědla. Preferovaný je tetrahydrofuran nebo diethylether.
• · · ·
Syntetický postup 13
Tento syntetický postup spočívá v přípravě sloučeniny obecného vzorce Q ze sloučeniny obecného vzorce P. Provádí se stejným způsobem jako syntetický postup 1.
Syntetický [-J 9 QR postup 14
N-N OR ' B |5
Syntetický postup 15
N~N OH Syntetický Rknx*\_4«!sj. postup 16 u Γβ'^αΥζΥ
ÍQ) (R)
Syntetický postup 14
Tento syntetický postup spočívá v přípravě sloučeniny obecného vzorce S ze sloučeniny obecného vzorce R. Provádí se stejným způsobem jako syntetický postup 2.
Syntetický postup 15
Tento syntetický postup spočívá v přípravě sloučeniny obecného vzorce T ze sloučeniny obecného vzorce S. Provádí se stejným způsobem jako syntetický postup 3.
Syntetický postup 16
Tento syntetický postup spočívá v přípravě sloučeniny obecného vzorce U ze sloučeniny obecného vzorce T. Provádí se stejným způsobem jako syntetický postup 1.
Syntetický postup 17
Syntetický postup 18 • ·
• ·
9H R1'^Z2^RB^z4X.79-r
(X)
Syntetický postup 17
Tento syntetický postup spočívá v přípravě sloučeniny obecného vzorce W ze sloučeniny obecného vzorce V. Konkrétně se jedná o transformační reakci z halogenové sloučeniny (X = Cl, Br nebo I) na ketonovou sloučeninu.
Tento syntetický postup se provádí tak, že se převede halogenová sloučenina (X = Cl, Br nebo- I) na organokovovou sloučeninu (X = kov) pomocí organokovového činidla a ta se následně nechá reagovat s chloridem karboxylové kyseliny nebo aktivním esterem ve vhodném rozpouštědle.
Jako organokovové činidlo lze použít alkyllithium, nebo aryllithium.
Reakčni teplota je -70 °C až laboratorní teplota. Preferovaná je teplota -70 °C až 0 °C.
Jako rozpouštědlo lze použít etherická rozpouštědla. Preferovaný je tetrahydrofuran nebo diethylether.
Syntetický postup 18
Tento syntetický postup spočívá v přípravě sloučeniny obecného vzorce X ze sloučeniny obecného vzorce W. Provádí se stejným způsobem jako syntetický postup 1.
Způsob použití sloučeniny podle předkládaného vynálezu je popsán dále.
Ί6
Sloučenina podle předkládaného vynálezu je použitelná jako farmaceutický prostředek, jako je protivirový přípravek. Sloučenina podle předkládaného vynálezu má vynikající inhibiční aktivitu proti virové integrase. Proto se očekává, že sloučenina podle předkládaného vynálezu bude vést k prevenci nebo léčení různých nemocí způsobených viry produkujícími integrasu během růstu v živočišných buňkách po infekci a je použitelná jako, například, inhibitor integrasy proti retrovirům (např. HIV-1, HIV-2, HTLV-1, SIV nebo FIV), zejména jako přípravek proti HIV.
Sloučeninu podle předkládaného vynálezu lze použít v kombinované léčbě s přípravkem proti HIV, který využívá jiný mechanismus inhibice, takovým jako je přípravek inhibujíci reversní transkriptasu a/nebo přípravek inhibujíci proteasu. Protože na trhu dosud není žádný inhibitor integrasy, je užitečné použít sloučeninu podle předkládaného vynálezu v kombinované léčbě s přípravkem inhibujícím reversní transkriptasu a/nebo přípravkem inhibujícím proteasu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze použít nejen jako směs proti HIV, ale také jako přípravek zesilující aktivitu jiného přípravku proti HIV při koktailové léčbě.
Sloučeninu podle předkládaného vynálezu lze také použít tak, že při genové terapii za použití vektoru retroviru odvozeného z HIV nebo MLV potlačuje šíření infekce retrovirem v necílových tkáních. Zvláště v případě, že se buňky infikované takovým vektorem in vitro vrátí zpět do těla, předchozí podávání sloučeniny podle předkládaného vynálezu brání nežádoucí infekci.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze podávat orálně nebo parenterálně. Pro orální podávání lze sloučeninu podle předkládaného vynálezu použít v jakékoliv formě obvyklého preparátu, například pevného preparátu, jako jsou tablety, prášky, granule, kapsule; vodného preparátu; olejovitých suspenzí; nebo roztoků jako je sirup nebo léčebný nápoj. Pro parenterální podávání vynálezu použít jako sloučeniny přijatelným předkládaného inj ikovatelné který vynálezu ' lze intraorálního lze sloučeninu podle vodné nebo olejovité suspenze nebo kapky do nosu. Při přípravě takových preparátů lze případně použít běžné excipienty, pojivá, lubrikanty, vodná rozpouštědla, olejovitá rozpouštědla, emulgační činidla, suspendační činidla, ochranné prostředky nebo stabilizátory. Jako činidla proti HIV jsou zvláště preferované orální přípravky.
Preparáty podle předkládaného vynálezu lze vyrobit tak, že se smíchá (například smísením) léčivě účinné množství podle předkládaného vynálezu s farmaceuticky nosičem nebo ředidlem. Preparát podle předkládaného vynálezu lze vyrobit z dobře známých a snadno dostupných složek známými postupy.
V případě výroby farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu se aktivní složka smísí s nosičem nebo zředí nosičem nebo jsou obsaženy v nosiči ve formě kapsulí, sáčků, papíru nebo jiného zásobníku. V případě, že nosič plní funkci ředidla, nosič je pevný, polotuhý nebo tekutý materiál, funguje jako médium. Preparáty podle předkládaného vyrobit ve formě tablet, pilulek, prášku, léku, přípravku ve formě léčebného nápoje, suspendačního činidla, emulgátoru, rozpouštěcího přípravku, sirupového přípravku, aerosolového přípravku (pevné látky v tekutém médiu) a masti. Takové preparáty případně obsahují až 10 % hmotnostních aktivní složky. Preferováno je když je sloučenina podle předkládaného vynálezu před podáváním upravena do formy preparátu.
Pro preparát lze použít jakýkoliv vhodný nosič dobře známý odborníkům v dané problematice. V takovém preparátu je nosič ve formě pevné látky, tekutiny nebo jejich směsi. Například se sloučenina podle předkládaného vynálezu rozpustí ve 4% dextrose s 0,5% citrátem sodným ve vodě tak, že se dosáhne koncentrace 2 mg/ml pro intravenózní injekce. Pevný preparát • ·· 4 4 ♦
4 • 4
4 · zahrnuje prášky, tablety a kapsule. Pevný nosič sestává z jednoho nebo více materiálů sloužících také jako vonná látka, lubrikant, rozpouštěcí činidlo, suspenze, pojivo, dezintegrátor tablet nebo kapsule. Tableta pro orální podávání obsahuje vhodný excipient jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný a laktosu, fosfát vápenatý spolu s dezintegrátorem, jako je kukuřičný škrob a kyselina alginová a/nebo pojivo, jako je želatina a arabská guma a lubrikant, jako je stearát hořečnatý, kyselina stearová a talek.
V případě práškového preparátu je nosič jemně rozmělněná pevná látka, která se míchá s jemně rozmělněnými pevnými složkami. V tabletě se aktivní složka smísí s nosičem, který musí mít vhodný poměr vazebné síly, a zhutní se do požadovaného tvaru a velikosti. Práškový preparát a tableta obsahuje jako aktivní složku 1 % hmotnostní až 99 % hmotnostních nových sloučenin podle předkládaného vynálezu. Příklady vhodných pevných nosičů zahrnují uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, talek, cukr, laktosu, pektin, dextrin, škrob, želatinu, tragantovou pryskyřici, methylcelulosu, sodnou sůl karboxymethylcelulosy, nízko tající vosk a kakaové máslo.
Tekutý preparát obsahuje suspendační činidlo, emulgátor, sirupovitý přípravek nebo přípravek ve formě léčebného nápoje. Aktivní složky jsou případně rozpuštěny nebo suspendovány ve farmaceuticky přijatelném nosiči, jako je sterilní voda, sterilní organické rozpouštědlo nebo jejich směs. Aktivní složky lze často rozpustit ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je propylenglykolový vodný roztok. Když se jemně rozmělněné aktivní složky dispergují ve vodném škrobu, roztoku karboxymethylcelulosy nebo vhodném oleji, lze připravit další prostředky.
I když se konkrétní dávkování sloučeniny podle předkládaného vynálezu mění v závislosti na způsobu podávání, věku, tělesné hmotnosti, stavu pacienta a druhu nemoci, v případě orálního podávání je denní dávka u dospělého 0,05 mg až 3 000 mg, s výhodou 0,1 mg až 1000 mg, pokud je to nutné v několika dávkách. V případě parenterálního podávání je denní dávka u dospělého 0,01 mg až 1000 mg, s výhodou 0,05 mg až
500 mg.
• · · · · · « · · • · ·· ······ 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9 9 9 9 99
Příklady provedení vynálezu
Příklady provedení předkládaného vynálezu jsou uvedeny dále. Reakce se obvykle prováděly pod dusíkovou atmosférou a používala se rozpouštědla sušená nad molekulovými síty. Extrakty byly sušeny bezvodým síranem sodným nebo síranem hořečnatým.
Činidla butyllithium = roztok v hexanu o v litru hydrid sodný = 60% suspenze v procentech hmotnostních koncentraci 1,5 molu v oleji, vyjádřeno
Zkratky
Et = ethyl; MeOH = methanol; EtOH = ethanol; DMF = Ν,Ν-dimethylformamid; THF = tetrahydrofuran; DMSO dimethylsulfoxid; HOBt = 1-hydroxybenzotriazol; WSCD hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu
OMeH
Příklad 1
Sloučenina strukturního
OMe
ΜβΟ2Ο_ΛγΝΗ2 MeO2C. 2 Postup 2 q| 2 Postup 3
OMe OMe
ΜβΟ20γΛγΝθ2 MeO2O>^Jxy NO2
SYhAc S^NH
Cl PostuP1 Cl vzorce 1-1
Cl
Postup 4
Postup 1
Do roztoku 4-acetylamino-5-chlor-2-methoxy-3nitrobenzoové kyseliny strukturního vzorce 1 (20,6 g, 67,9 mmolu) popsané v literatuře (Chem. Pharm. Bull., 42, 560 až 569, (1994)) v methanolu (200 ml) byla za laboratorní teploty přidána 5 M kyselina chlorovodíková (60 ml) a výsledná směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 14 hodin. Pak byla reakční směs za chlazení ledem neutralizována pomocí 2 M roztoku hydroxidu sodného ve vodě, byla přidána voda 100 ml) a vše bylo mícháno po dobu 30 minut. Vyloučené krystaly byly odfiltrovány a promyty vodou (100 ml), čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 2 (11,9 g) ve formě vlhkých žlutých krystalů.
Postup 2
Suspenze sloučeniny strukturního vzorce 2 (11,9 g) získané postupem 1, chloridu amonného (1,22 g, 22,8 mmolu) a železa (10,2 g, 183 mmolů) ve směsi ethanol (450 ml) - voda (90 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Pak byla reakční směs přefiltrována přes křemelinu a filtrační koláč byl promyt směsí chloroform - methanol (1 : 1, objemově, 500 ml) . Po odpaření filtrátu za sníženého tlaku byla k odparku přidána voda (100 ml) a vše bylo extrahováno •9 9999 · 99 99
99 9999 99 9
9 9999 999
9 99 999999 9 9
ΩΊ 9 9 99 99999
999 999 99 99 99 99 ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě (100 ml) a vysušena bezvodým síranem sodným. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku byla získána surová sloučenina strukturního vzorce 3 (11,6 g) ve formě tmavě hnědého oleje.
Postup 3
Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 3 (11,6 g) získané postupem 2 a triethylaminu (9,20 ml, 66,0 mmolu) v THF (400 ml) byl za chlazení ledem přidán po kapkách během 20 minut roztok 4-fluorfenylacetylchloridu (10,9 g,
63,4 mmolu) v THF (100 ml). Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny za chlazení ledem a dalších 1,5 hodiny za laboratorní teploty. Po přikapání vody (500 ml) za chlazení ledem byly vyloučené krystaly odfiltrovány a promyty vodou, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 4 (18,9 g) ve formě vlhkých bezbarvých krystalů.
Postup 4
Roztok sloučeniny strukturního vzorce 4 (18,9 g) získané postupem 3 v kyselině octové (180 ml) byl zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku byl získán krystalický odparek, který byl krystalizován ze směsi ethylacetát - hexan, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 5 (12,4 , 35,6 mmolu, celkový výtěžek 52 % molámích) ve formě světle hnědých krystalů.
Teplota tání: 151 °C až 153 °C.
NMR (CDC13) δ: 3,92 (3H,s), 4,23 (3H, široký s) , 4,29 (23H,s), 7,05 (2H,m), 7,74 (2H,2).
Postup 5
Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 5 (174 mg,
0,500 mmolu) v dichlormethanu (5 ml) byl za chlazení ledem přidán po kapkách chlorid boritý (2 M roztok v toluenu,
• | 9 | ·* | 9« | » 4 » « | ||||
• | • | • | < 9 9 | • | • | • | ||
• | • | • · | • 9 · · | • · | • | * | ||
• | • | • | • · | • | • · | |||
» « · | • 9 | * · | • · | • A |
0,625 ml, 1,25 mmolů) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny. Reakce byla ukončena vodou (5 ml) a výsledná směs byla neutralizována 28% vodným amoniakem. Výsledná směs byla extrahována chloroformem a organická vrstva byla vysušena síranem sodným. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku byl získán krystalický odparek, který byl rekrystalizována ze směsi ethanol - hexan, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 1-1 (36,0 mg, výtěžek 22 % molámích) ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 257 °C až 260 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol - hexan
Elementární analýza pro Ci6H12C1FN2O3
Vypočteno (%) | : C, 57,41; H, 3,61; N, | 8,37; | |
5,57 | |||
Nalezeno (%) : | C, 57,20; H, 3,50; N, | 8,31; | |
5,57 | |||
NMR (DMSO-dg) | δ: 3,91 (3H,s), 4,20 | (2H,s), | |
7,39 | (2H,m) , 7,56 | (1H,S). |
IČ (KBr) : 3431, 1672 cm'1.
Sloučeniny strukturních vzorců 1-2 až 1-5 byly připraveny stejným postupem, který již byl popsán v příkladu 1.
Sloučenina strukturního vzorce 1-2
Teplota tání: 250 °C až 251 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol
Elementární analýza pro Ci5Hi0ClFN2O3 (H2O) 0,s (ethanol) 0,6 Vypočteno (%): C, 54,45; H, 4,12; N, 7,84; Cl, 9,92; F,
5,32.
*Μ
9
49 • 9 99 • * 4 9 9 9 · • 9 9 9 9 9 9 • 999999 9 9 » 9 9 9 9 9
99 99 99 /· »»»»
Nalezeno (%) : C, 54,45; Η, 3,94; Ν, 7,92; Cl, 9,83; F,
5,21.
NMR (DMSO-d6) δ: 3,94 (3H,s), 7,42 (2H,m) , 7,61 (lH,s),
8,36 (2H,m), 11,18 (1H, široký s), 13,86 (1H, široký s).
IČ (KBr) : 3408, 1672 cm'1.
Sloučenina strukturního vzorce 1-3
Teplota tání: 203 °C až 206 °C; rozpouštědlo krystalizací: ethanol
Elementární analýza pro C17Hi2C1FN2O3 (H2O) 0,3 (ethanol) 0,4 | |||||
Vypočteno | (%): C, | 57,69; Η, | 4,08; N, 7,56; | Cl, 9,57; F, | |
5,13 | Nalezeno ( | %) : C, | 57,72; H, | 3,80; N, 7,66; | Cl, 9,40; F, |
4,98 | NMR (DMSO- | d6) δ: | 3,93 (3H, | s), 7,18 (lH,d, | J= 16,5 Hz), |
7,29 | (2H,m) , | 7,59 | (lH,s), | 7,75 (2H,m), | 7,88 (lH,d, |
J= 16,5 Hz). |
IČ (KBr): 3323, 1672 cm'1.
Sloučenina strukturního vzorce 1-4
Teplota tání: 192 °C až 194 °C; rozpouštědlo pro krystalizací: ethanol
Elementární analýza pro C17H14CIFN2O3 (HCl) ϊ(0
Vypočteno (%): C, 53,00; H, 3,92; N, 7,27; Cl, 18,41; F,
4,93.
Nalezeno (%) : C, 52,96; H, 3,83; N, 7,33; Cl, 17,76; F,
4,68.
NMR (DMSO-dg) δ: 3,10 až 3,28 (4H,m) , 3,93 (3H,s), 7,12 (2H,m), 7,30 (2H,m), 11,14 (1H, široký s).
IČ (KBr) : 3421, 1685 cm'1.
Sloučenina strukturního vzorce 1-5
Teplota tání: 259 °C až 261 °C (rozkl.); rozpouštědlo pro krystalizací: methanol
Elementární analýza pro C10H9ClN2O3 (H20) 0,i
Vypočteno (%): C, 49,51; H, 3,82; N, 11,55; Cl, 14,62.
Nalezeno (%): C, 49,67; H, 3,74; N, 11,56; Cl, 14,32.
NMR (DMSO-d6) δ: 2,52 (3H,s), 3,91 (3H,s), 7,53 (lH,s),
11,02 (1H, široký s), 13,42 (1H, široký s).
IČ (KBr) : 3419, 1672 cm'1.
Příklad 2
Sloučenina strukturního vzorce 1-6
Postup 1
Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 1 (3,03 g,
10,0 mmolů) v DMF (40 ml) byl za chlazení ledem během 5 minut přidán hydrid sodný (60%, 0,42 g, 10,5 mmolů) a výsledná směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Za chlazení ledem byl do reakční směsi přidán methyljodid (0,685 ml, 11,0 mmolů) a výsledná směs byla míchána po dobu 3 hodin za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs pomocí 10% kyseliny chlorovodíkové za chlazení ledem okyselena na pH 3. Pak byla přidána voda (50 ml) a vše bylo extrahováno ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou (50 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě (50 ml) a vysušena síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, • · · · čímž byla získána surová sloučenina strukturního vzorce 6 ve formě tmavě hnědého oleje.
7,16
Postup 2
Do roztoku surové sloučeniny strukturního vzorce 6 získané postupem 1 v methanolu (3 ml) byl přidán methoxid sodný (28% roztok v methanolu, 3 ml) a výsledná směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Reakční směs byla za chlazení ledem nalita do 1 M kyseliny chlorovodíkové (20 ml) a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušena síranem sodným. Surový produkt získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté směsí hexan - ethylacetát (2 : 1, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku. Krystalický odparek byl překrystalizován ze směsi ethylacetát - hexan. Sloučenina strukturního vzorce 7 (1,02 g, 3,71 mmolu, výtěžek 37 % molárních) byla získána ve formě žlutých krystalů.
Postupy 3 až 6
Sloučenina strukturního vzorce 1-6 byla připravena stejným postupem, který již byl popsán v postupech 2 až 5 příkladu 1.
Teplota tání: 198 °C až 201 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol - diisopropylether
Elementární analýza pro C17H14CIFN2O3
Vypočteno (%) : C, 58,55; H, 4,05; N, 8,03; Cl, 10,17; F,
5,45.
Nalezeno (%) : C, 58,29; H, 4,03; N, 7,98; Cl, 10,02; F,
5,21.
NMR (DMSO-dg) δ: 3,91 (3H,s), 3,96 (3H,s), 4,33 (2H,s), (2H,m), 7,32 (2H,m), 11,10 (1H, široký s).
IČ (KBr) : 3419, 1670 cm'1.
• · · · • · · · • ·
Sloučeniny strukturního vzorce 1-7 až 1-9 byly připraveny stejným postupem, který již byl popsán v postupech 2 až 5 příkladu 2.
OH
1-7: R1 =
I-8: R1 = l-9: R1 =
Sloučenina strukturního vzorce 1-7
Teplota tání: 192 °C až | 195 °C; | rozpouštědlo pro | ||
krystalizaci: ethylacetát - hexan | ||||
Elementární analýza pro C23H17 | C1F2N2O3 | |||
Vypočteno (%): C, 62,38; H, | 3,87; N, | 6,33; | Cl, 8,01; F, | |
8,58 | ||||
Nalezeno (%) : C, 62,32; H, | 4,05; N, | 6,23; | Cl, 7,80; F, | |
8,35 | ||||
NMR (DMSO-dg) δ: 3,91 (3H,s) | ), 4,26 | (2H,s), | 5,77 (2H,s), | |
6,88 | (2H,m), 7,03 (2H,m) , 7,07 | (2H,m) , | 7,23 | (2H,m), 7,55 |
(lH,s), 11,10 (1H, široký s). IČ (KBr) : 3431, 1691 cm'1.
Sloučenina strukturního vzorce 1-8
Teplota tání: 156 °C až 159 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol
Elementární analýza pro C16H12ClFN2O3 (H2O) 0,3
Vypočteno (%) | : C, 56,50; H, | 3,73; | N, 8,42; | Cl, | 10,42; | F, | |
5,59 | |||||||
Nalezeno (%) : | ; C, 56,75; H, | 3,83; | N, 8,27; | Cl, | 10,11; | F, | |
5,35 | |||||||
NMR (DMSO-dg) | δ: 3,90 (3H,s) | , 5,75 | (2H,s) , | 7,17 | (4H,d, | J= |
7,2 Hz), 7,57 (1H,S), 8,49 (lH,s), 11,20 (1H, široký s).
IČ (KBr) : 3410, 1674 cm’1.
Sloučenina strukturního vzorce 1-9
Teplota tání: 205 °C až 207 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol
Elementární analýza pro C17H14CIFN2O3
Vypočteno (%) : C, 58,55; H, 4,05; N, 8,03; Cl, 10,17; F,
5,45.
Nalezeno (%) : C, 58,42; H, 4,15; N, 8,05; Cl, 9,76; F,
5,21.
NMR (DMSO-d6) δ: 3,12 (2H,t, J= 7,4 Hz), 3,92 (3H,s), 4,70 (2H,t, J= 7,4 Hz), 7,10 (2H,m), 7,15 (2H,m), 7,62 (lH,s), 8,08 (lH,s), 11,18 (1H, široký s).
IČ (KBr) : 3423, 1674 cm'1.
Příklad 3
Sloučenina strukturního vzorce 1-10
OMe
M NO2
S^NHAc
Cl
Postupy 1 až 4
Sloučenina strukturního vzorce 1-10 byla připravena stejným postupem, který již byl popsán v postupu 1 příkladu 2 a postupech 2, 4 a 5 příkladu 1.
Teplota tání: 168 °C až 170 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol - isopropanol
Elementární analýza pro C17H14CIFN2O3
Vypočteno (%) | : C, 58,55; H, 4,05; N, | 8,03; | Cl, 10,17; F, | |
5,45 | ||||
Nalezeno (%) : | C, 58,47; H, 3,97; N, | 8,08; | Cl, 9,90; F, | |
5,19 | ||||
NMR (DMSO-dg) | δ: 2,49 (3H,s), 3,90 | (3H,s), | 5,74 (2H,s), | |
7,05 | (2H,m), 7,18 | (2H,m), 7,54 (1H,s), 11,: | 10 (1H, | široký s). |
• · · ·
IČ (KBr): 3417, 1699 cm'1.
Sloučenina strukturního vzorce 1-11 byla připravena stejným postupem, který již byl popsán v příkladu 3.
OH
1-11 : R1 = -C-C-C^—F , R2 = Me
1-11
Sloučenina strukturního vzorce 1-11
Teplota tání : 185 °C až 187 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethylacetát - hexan
Elementární analýza pro Ci8H16ClFN2O3
Vypočteno (%) : | c, | 59,59; Η, | 4,45; | N, 7, | 72; | Cl, | 9,77; F, |
5,24. | |||||||
Nalezeno (%) : | c, | 59,59; H, | 4,40; | N, 7, | 70; | Cl, | 9,43; F, |
5,06. | |||||||
NMR (CDC13) δ: | 2, | 25 (3H,s), | 3,10 | (2H,t, | J= | 7,3 | Hz), 3,98 |
(3H,s), 4,59 (2H,t, | J= | = 7,3 Hz), | 6,98 | (4H,d, | J= | 6,9 | Hz), 7,69 |
(lH,s), 11,26 (ÍH, široký s). IČ (KBr) : 3419, 1674 cm'1.
Příklad 4
Sloučenina strukturního vzorce 1-12
OMe OH
Postup 1 Do suspenze
0,289 mmolu) a sloučeniny strukturního vzorce jodidu sodného (351 mg, (101 mg,
2,34 mmolu) • · ftft··
v acetonitrilu. (1,5 ml) byl za laboratorní teploty přidán chlortrimethylsilan (0,295 ml, 2,32 mmolů) a výsledná reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin. Pak byla do reakční směsi za laboratorní teploty přidána voda (5 ml) a výsledná směs byla extrahována Organická vrstva byla promyta vodou (5 ml) , thiosíranu sodného ve vodě, vyjádřeno hmotnostních (10 ml) a nasyceným roztokem diethyletherem 10% roztokem v procentech chloridu sodného ve vodě (10 ml) a vysušena síranem sodným. Odparek získaný odpařením za sníženého tlaku byl rozpuštěn v 1 M roztoku hydroxidu sodného, výsledná směs byla neutralizována 1 M kyselinou chlorovodíkovou a byla k ní přidána voda (100 ml). Vyloučené krystaly byly odfiltrovány, promyty vodou a vysušeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 1-12 (74,9 mg, 0,234 mmolů, výtěžek 81 % molárních) ve formě světle hnědého prášku.
Elementární analýza pro C15H10CIFN2O3 (H20) 0,4
Vypočteno (%): C, 54,94; H, 3,32; N, 8,54; Cl, 10,81; F,
5,79.
Nalezeno (%) : C, 54,69; H, 3,32; N, 8,94; Cl, 11,15; F,
5,57.
NMR (DMSO-d6) δ: 4,20 (2H,s), 7,16 (2H,m) , 7,38 (2H,m),
7,55 (1H,s).
IČ (KBr): 3427, 1630 cm’1.
Sloučeniny strukturního vzorce 1-13 až 1-16 byly připraveny stejným postupem, který již byl popsán v příkladu 4.
OH
HO2Cvk,N 2 I £ '>-R
V~N,
Cl R1
1-15: Rj = —C l-16:R1 = H, R2=Me
1-13 ~ 1-16
Sloučenina strukturního vzorce 1-13
Elementární analýza pro Ci6H12ClFN2O3 (H2O) 0,3
Vypočteno (%): C, 56,50; H, 3,73; N, 8,24; Cl, 10,42; F,
Nalezeno (%): C, 56,42; H, 3,68; N, 8,33; Cl, 10,63; F,
5,59.
5,41
NMR (DMSO-d6) δ: 3,13 (4H,s), 7,11 (2H,m) , 7,29 (2H,m) ,
7,55 (1H,s).
IČ (KBr): 3423, 1631 cm-1.
Sloučenina strukturního vzorce 1-14 Teplota tání: 237 °C až 239 °C.
Elementární analýza pro C16Hi2C1FN2O3 (H2O) 0,2
Vypočteno (%) : C, 56, 80; H, 3,69; Ν, 8,28; Cl, 10,48; F,
5,62.
Nalezeno (%) : C, 56,74; H, 3,62; N, 8,33; Cl, 10,11; F,
5,40.
NMR (DMSO-d6) δ: 3,12 (2H,t, J= 7,5 Hz), 4,70 (2H,t, J= 7,5 Hz), 7,10 (2H,m), 7,17 (2H,m), 7,62 (lH,s), 8,08 (lH,s).
IČ (KBr) : 3421, 1697 cm'1.
Sloučenina strukturního vzorce 1-15
Teplota tání: 244 °C až 245 °C.
Elementární analýza pro Ci7H14C1FN2O3 (H2O) lf4
Vypočteno (%): C, 54,60; H, 4,53; N, 7,49; Cl, 9,48; F,
5,08.
·«·· • · · · · · · ·· ······ · · « · · · · · · ·· ·· ·· ··
Nalezeno (%) : C, 54,66; H, 4,14; N, 7,54; Cl, 9,23,- F,
4,96.
NMR (DMSO-d6) δ: 2,26 (3H,s), 3,06 (2H,t, J= 7,2 Hz), 4,55 (2H,t, J= 7,2 Hz), 7,07 až 7,20 (4H,m), 7,53 (lH,s).
IČ (KBr) : 3421, 1660 cm'1.
Sloučenina strukturního vzorce 1-16
Teplota tání; 267 °C až 270 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol
Elementární analýza pro C9H7C1N2O3 (NH3) (H2O)0,i5 Vypočteno (%): C, 43,88; H, 4,21; N, 17,06; Cl, 14,39. Nalezeno (%): C, 44,15; H, 4,05; N, 16,70; Cl, 14,12.
NMR (DMSO-d6) δ: 2,44 (3H,s), 7,40 (lH,s).
IČ (KBr) : 1645 cm1.
Příklad 5
Sloučenina strukturního vzorce 1-17
Postup 1
Do suspenze sloučeniny strukturního vzorce 1-12 (67,2 mg, 0,210 mmolu), 1-hydroxybenzotriazolu (35,4 mg, 0,262 mmolu), N-methylmorfolinu (0,070 ml, 0,64 mmolu) a hydrochloridu dimethylaminu (53,6 mg, 0,657 mmolu) v DMF (2 ml) byl za laboratorní teploty přidán hydrochlorid 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (49,4 mg, 0,258 mmolu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin. Pak byla do reakční směsi za chlazení ledem přidána voda (5 ml) a vše bylo extrahováno diethyletherem. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu
sodného ve vodě a vysušena síranem sodným. Krystalický odparek získaný odpařením za sníženého tlaku byl překrystalizován ze směsi ethanol - diisopropylether, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 1-17 (19,4 mg, 0,0558 mmolu, výtěžek 27 % molárních) ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 253 °C až 257 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol - diisopropylether
Elementární analýza pro C17Hi5C1FN3O2 (H2O) 0,i
Vypočteno (%) | : C, 58,41; H, 4,38; N, | 12,02; | Cl, | 10,14; | F, | |
5,43 | ||||||
Nalezeno (%) : | C, 58,25; H, 4,28; N, | 11,98; | Cl, | 10,08; | F, | |
5,18 | ||||||
NMR (DMSO-dg) | δ: 2,90 (3H,s), 2,93 | (3H,s) , | 4, | 19 (2H, | s) , | |
6,95 | (1H,S), 7,16 | (2H,m) , 7,37 (2H,m) . |
IČ (KBr): 3425, 1603 cm'1.
Sloučeniny strukturního vzorce 1-18 až 1-20 byly připraveny stejným postupem, který již byl popsán v příkladu 5.
O OH
1-18 ~ I-20
1-18: R3 = Me, R4 = H 1-19 :R3= —θ , R4=H I-20: R3R4N = l\Q
Sloučenina strukturního vzorce 1-18
Teplota tání: 287 °C až 291 °C (rozkl.); rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol
Elementární analýza pro Ci6H13C1FN3O2 (H20) 0,i
Vypočteno (%): C, 57,27; H, 3,97; N, 12,52; Cl, 10,57; F,
5,66.
Nalezeno (%): C, 57,19; H, 3,89; N, 12,35; Cl, 10,28; F,
5,38.
• · · ·
2,82 (3H,d, J=4,8Hz), 4,17 (2H,s)
7,72 (IH,s).
1604 cm'1.
NMR (DMSO-d6) δ (2H,m) , 7,38 (2H,m) ,
IČ (KBr): 3386,
7,15
Sloučenina strukturního vzorce 1-19
Teplota tání: 184 °C až 186 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol - diisopropylether
Elementární analýza pro C2iH15C1FN3O2 (HCI) 1>0 (H2O) 0(3
Vypočteno (%) : | C, 57,63; H, 3,82; | : N, 9,60; | Cl, | 16, | 20; F, |
4,34. | |||||
Nalezeno (%): | C, 57,60; H, 3,81; | N, 9,89; | Cl, | 15, | 95; F, |
4,29. | |||||
NMR (DMSO-d6) | δ: 4,23 (2H, s) , 7, | 14 až 7,24 | (3H | ,m) | , 7,39 |
(2H,d, J= 7,8 Hz), | 7,46 (2H,m), 7,3972 | (2H,d, J= | 7,8 | Hz) | , 8,17 |
(IH,s), 10,53 (IH, | široký s). | ||||
IČ (KBr): 3423 | , 1601 cm'1. |
Sloučenina strukturního vzorce 1-20
Teplota tání: 268 °C až 272 °C (rozkl.); rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol - THF - diisopropylether
Elementární analýza pro Ci9Hi7ClFN3O2
Vypočteno (%): C, 61,05; H, 4,58; N, 11,24; | Cl, 9,48; F, | |
5,08 | ||
Nalezeno (%) : C, 60,82; H, 4,49; N, 11,23; | Cl, 9,36; F, | |
4,84 | ||
NMR (DMSO-d6) δ: 1,80 až 1,87 (4H,m) , 3,25 až | 3,56 (4H,m) , | |
4,19 | (2H,s), 6,95 (lH,s), 7,07 až 7,22 (3H,m), | 7,38 (2H,m) , |
12,90 (IH, široký s).
IČ (KBr) : 3425, 1591 cm'1.
• · · * · • · · · · • ··· · · ·
Příklad 6
Sloučenina strukturního vzorce 1-21
OMe OMe
(2,50 g, triethylaminu
Postup 1
Suspenze sloučeniny strukturního vzorce 7,17 mmolů) , 10% palladia na uhlí (499 mg) a (10 ml) v methanolu byla míchána za laboratorní teploty pod vodíkovou atmosférou o tlaku 0,4 MPa po dobu 15 hodin. Reakční směs byla přefiltrována, odpařena za sníženého tlaku a kolonové chromatografií požadovanou sloučeninu podrobena obsahuj ící ethylacetát (1 : 1, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku. Krystalický odparek byl překrystalizován ze směsi ethylacetát - hexan - diisopropylether, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 9 (2,18 g, 6,93 mmolů, výtěžek 97 % molárních) ve formě bezbarvých krystalů.
na silikagelu. Frakce vymyté směsí hexan
Postup 2
Sloučenina strukturního vzorce 1-21 byla připravena stejným postupem, který již byl popsán v postupu 5 příkladu 1.
Teplota tání: 199 °C až 201 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol - diisopropylether
Elementární analýza pro Ci6Hi3FN2O3 (HCI) 1<0 • φ φ · φ φ φ
Vypočteno | (%) : | c, | 57,07; H, 4,19; N, | 8,32; | Cl, | 10,53; F, | |
5,64 | |||||||
Nalezeno | (%) : | C, | 56,90; H, 4,21; N, | 8,45; | Cl, | 10,29; F, | |
5,68 | • | ||||||
NMR (DMSO | -dg) | δ: | 3,94 (3H,s), 4,45 | (2H,s) , | 7, | 22 (2H,m), | |
7,24 | (lH,d, J= | 8,7 | Hz) | , 7,51 (2H,m), 7,8: | 1 (lH,d | , J | = 8,7 Hz) , |
11,29 (1Η, široký s).
IČ (KBr) : 3417, 1678 cm'1.
Sloučeniny strukturního vzorce 1-22 až 1-23 byly připraveny stejným postupem, který již byl popsán v příkladu 6.
1-22: R1
I-23 : R1
Sloučenina strukturního vzorce 1-22 Teplota tání: 202 °C až 204 °C. Elementární analýza pro Ci7Hi5FN2O3 (HCI) 0, i
Vypočteno | (%): C, 64,22; H, 4,79; N, | 8,81; | Cl, 1,11; | F, | |
5,98 | |||||
Nalezeno | (%) : C, 64,53; H, 4,72; N, | 8,80; | Cl, 1,09; | F, | |
5,75 | • | ||||
NMR (DMSO | -d6) δ: 2,51 (3H,s), 3,90 ( | 3H,s), | 5,46 (2H, | s) , | |
7,08 | (lH,d, J= | 8,7 Hz), 7,17 (4H,d, J= 7,2 | Hz) , 7 | ,60 (lH,d, | J= |
8,7 : | Hz), 11,27 | (1H, široký s). | |||
IČ (KBr): | 3417, 1666 cm'1. |
Sloučenina strukturního Teplota tání: 222 °C krystalizaci: ethanol
Elementární analýza pro pro vzorce 1-23 až 225 °C; rozpouštědlo
C17H15FN2O3(HCl)1(0
Vypočteno (%): C, 58,21; H, 4,60; N, 7,99; Cl, 10,11; F,
999 9
9
I 99
5,42 »· · 99 4
9 9
9 4
9 9 4
99
Nalezeno (%) : C, 58,03; H, 4,49; N, 8,02; Cl, 9,83; F,
5,20.
NMR (DMSO-d6) δ: 3,21 (2H,t, J= 7,4 Hz), 3,37 (2H,t, J=
7,4 Hz), 3,95 (3H,s), 7,13 (2H,m), 7,27 (lH,d, J=8,6Hz),
7,29 (2H,m), 7,83 (lH,d, J= 8,6 Hz), 11,28 (1H, široký s).
IČ (KBr) : 3423, 1684 cm’1.
Příklad 7
Sloučenina strukturního vzorce 1-24
OH
Postup 1
Sloučenina strukturního vzorce 1-24 byla připravena stejným postupem, který již byl popsán v postupu 1 příkladu 4.
Elementární analýza pro C15H11FN2O3 (H2O) 0,5 Vypočteno (%): C, 61,02; H, 4,10; N, 9,49; F, 6,43. Nalezeno (%): C, 61,26; H, 3,83; N, 9,56; F, 6,05.
NMR (DMSO-dg) δ: 4,21 (3H,s), 6,96 (lH,d, J= 8,6 Hz), 7,17 (2H,m), 7,39 (2H,m) , 7,59 (lH,d, J= 8,6 Hz).
IČ (KBr) : 3431, 1631 cm'1.
Sloučenina strukturního vzorce 1-25 byla připravena stejným postupem, který již byl popsán v příkladu 7.
9* · 99 9 • 9 ·· • 9 9 · ·
99 « 9 9 · ·
9 «999 *9 99
OH
Sloučenina strukturního vzorce 1-25 Teplota tání: 152 °C až 155 °C.
Elementární analýza pro Ci6H13FN2O3 (HCI) 0(2 (H2O) 0,2 Vypočteno (%) : C, 61,76; H, 4,41; N, 9,00; Cl, | 2,28; | F, |
6,11. | ||
Nalezeno (%) ·. C, 61,64; H, 4,38; N, 9,04; Cl, | 1,89; | F, |
5,85. | ||
NMR (DMSO-d6) δ: 3,07 až 3,23 (4H,m) , 6,95 | (lH,d, | J= |
8,4 Hz), 7,11 (2H,m), 7,27 (2H,m), 7,63 (lH,d, J= 8,4 | Hz) . |
IČ (KBr): 3421, 1631 cm'1.
Příklad 8
Sloučenina strukturního vzorce 1-26
Postup 1
Roztok sloučeniny strukturního vzorce 5 (900 mg, 2,58 mg) ve směsi DMF - THF (1 : 2, objemově, 3 ml) byl za chlazení ledem po kapkách přidán do suspenze hydridu sodného (60%, 130 mg, 3,36 mmolu) v THF a výsledná reakční směs byla míchána ·» ···« po dobu 45 minut. Pak byla do reakční směsi za chlazení ledem přidána voda (10 ml) a vše bylo extrahováno ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou (20 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě (20 ml) a vysušena síranem sodným. Krystalický odparek získaný odpařením za sníženého tlaku byl triturován směsí diisopropylether - hexan, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 10 ve formě směsi regioizomerů (894 mg, 2,28 mmolu, výtěžek 88 % molárních) ve formě bezbarvých krystalů.
Postup 2
Do roztoku butyllithia (1,50 M v hexanu, 0,305 ml, 0,458 mmolu) v diethyletheru byl při teplotě -78 °C po kapkách přidán 2-bromthiazol (0,0413 ml, 0,458 mmolu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 20 minut. Pak byl do reakční směsi pří teplotě -78 °C přidán roztok sloučeniny strukturního vzorce 10 (151 mg, 0,383 mmolu) ve směsi THF - diethylether (4 : 1, objemově, 2,5 ml) a vše bylo mícháno po dobu 30 minut. Reakce byla za chlazení ledem ukončena nasyceným roztokem chloridu amonného (2 ml) a vodou a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou (5 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě (5 ml) a vysušena síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž byla získána surová sloučenina strukturního vzorce 11 ve formě tmavě hnědého oleje.
Postup 3 Do roztoku surové sloučeniny strukturního vzorce 11 v kyselině octové (1,5 ml) byla přidána 47% kyselina bromovodíková (4 ml) a výsledná reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem k varu po dobu 1,5 hodiny. Pak byla reakční směs za chlazení ledem neutralizována 5 M roztokem hydroxidu sodného a byla k ní přidána voda. Vyloučené krystaly byly odfiltrovány, promyty vodou a překrystalizovány ftft · · ft ft β ft ft* * • · ·····;·« « · « * * ·*· « « · · • 4 ·» ««··«
.......... ·* “ z methanolu, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 1-26 (46,3 mg, 1,19 mmolů, výtěžek 31 % molárních) ve formě žlutých krystalů.
Teplota tání: 137 °C až 139 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol
Elementární analýza pro C18HHCIFN3O2S (H2O) 1>3
Vypočteno (%): C, 52,57; H, 3,33; N, 10,22; Cl, 8,62; F,
4,62; S, 7,80.
Nalezeno (%) : C, 52,47; H, 3,01; N, 9,96; Cl, 8,72; F, 4,60; S, 7,84.
NMR (DMSO-d6) δ: 4,23 (2H,s), 7,17 (2H,m) , 7,40 (2H,m) ,
8.33 (lH,d, J= 2,7 Hz), 8,35 (lH,d, J= 2,7 Hz), 8,92 (lH,s),
13.33 (1H, široký s) .
IČ (KBr) : 3429, 1631 cm’1.
Sloučeniny strukturního vzorce 1-27 až 1-31 byly připraveny stejným postupem, který již byl popsán v příkladu 8.
1-27: R1 = Η , R2 = -C~^-F » r5 = H2
I-28: R1 = Me , R2 = -C-O“R · rS = H2
I-29: R1 = —C-C-—F > R2 - Me
1-31: R1 = Η , R2 = -chO-F - r5 = H2^
-Λ . r7 = h
-ýj] , R7 = C! s
R5=-^NU , r7 = ci s·^ ,r7 = h —<'NhN , r7 = ci NJ H
Sloučenina strukturního vzorce 1-27
Teplota tání: 239 °C až 240 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol
Elementární analýza pro C18Hi2FN3O2S (H2O) 0,i
Vypočteno (%): C, 60,87; H, 3,46; N, 11,83; F, 5,35; S,
9,03.
»« ·*·· • · • · ** • · · · • · · ·
100
9« · »·· φ
• · • · • · ·
Nalezeno (%) : C, 60,76; Η, 3,36; Ν, 11,77; F, 5,10; S,
9,00.
NMR (DMSO-de) δ: 4,20 (2H,s), 7,13 (2H,m) , 7,18 (lH,d, J= 9,0 Hz), 7,39 (2H,m), 8,27 (lH,d, J= 2,9 Hz), 8,31 (lH,d,
J= 2,9 Hz), 8,87 (lH,d, J= 2,9 Hz), 13,06 (1H, široký s).
IČ (KBr) ; 3440, 1637 cm'1.
Sloučenina strukturního vzorce 1-28
Teplota tání: 258 °C až 261 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol - THF - acetonitril
Elementární analýza pro C19H3.3CIFN3O2S
Vypočteno (%): C, 56, 79; H, 3,26; N, 10,46; Cl, 8,82; F, 4,73; S, 7,98.
Nalezeno (%) : C, 56,62; H, 3,18; N, 10,37; Cl, 8,77; F,
4,60; S, 7,83.
NMR (DMSO-de) δ: 3,98 (3H,s), 4,35 (2H,s), 7,13 (2H,m),
7,34 (2H,m), 8,29 až 8,36 (2H,m), 8,86 (lH,s), 12,90 (1H, široký s).
IČ (KBr) : 3433, 1639 cm'1.
Sloučenina strukturního vzorce 1-29
Teplota tání: 208 °C až 211 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethylacetát - hexan
Elementární analýza pro C2oHi5ClFN302S
Vypočteno (%) : C, 57,76; H, 3,64; N, 10,10; Cl, 8,52; F, 4,57; S, 7,71.
Nalezeno (%) : C, 57,61; H, 3,48; N, 10,01; Cl, 8,22; F, 4,39; S, 7,51.
NMR (DMSO-de) δ: 2,32 (3H,s), 3,10 (2H,d, J= 7,4 Hz), 4,62 (2H,d, J= 7,4 Hz), 7,08 až 7,23 (4H,m), 8,31 (lH,d, J= 3,0 Hz), 8,34 (lH,d, J= 3,0 Hz), 8,83 (lH,s), 12,78 (1H, široký s).
IČ (KBr) : 3433, 1643 cm'1.
101
Sloučenina strukturního vzorce 1-30
Teplota tání: 189 °C až 192 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol - ethylacetát
Elementární analýza pro C21H15FN2O2 (HBr) i,0
Vypočteno (%) : C, 59, 03; H, 3,77; N, 6,56; Br, 18,70; F,
4,45.
Nalezeno (%) : C, 58,85; H, 3,65; N, 6,68; Br, 19,09; F,
4,38.
NMR (DMSO-d6) δ: 4,44 (2H,s), 7,20 až 7,29 (3H,m) , 7,43 až 7,51 (3H,m) , 7,54 až 7,62 (2H,m) , 7,65 až 7,75 (3H,m) , 12,19 (1H, široký s).
IČ (KBr) : 3431, 1658 cm'1.
Sloučenina strukturního vzorce 1-31
Teplota tání: 287 °C až 289 °C (rozkl.); rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol - THF
Elementární analýza pro C17H11CIFN5O2 (HBr) 0,i5 (H20) 0,5
Vypočteno (%): C, | 51,97; | H, 3,12; N, | 17,82; | Br, 3,05; Cl, | |
9,02 | ; F, 4,84. | ||||
Nalezeno (%) : C, | 52,07; | H, 3,24; N, | 17,56; | Br, 2,94; Cl, | |
8,78 | ; F, 4,69. | ||||
NMR (DMSO-de) δ: | 4,24 (2H,s), 7,17 | (2H,m) , | 7,40 (2H,m) , | ||
8,69 | (1H,S), 8,76 (1H, | široký | s), 12,19 (1H, široký s). |
IČ (KBr) : 3440, 1649 cm'1.
102 • · · · · · · · · • · ·· ······ · · • · ·· ····· • · · ··· ·· ·· ·· ··
Příklad 9
Sloučenina strukturního vzorce 1-32
Postup 1
Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 5 (1,36 g,
3,90 mmolů) v ethanolu byl za laboratorní teploty přidán 1 M roztok hydroxidu sodného a výsledná směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 3,5 hodiny. Výsledná reakční směs byla za chlazení ledem okyselena 2 M kyselinou chlorovodíkovou na pH 5 a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušena síranem sodným. Krystalický odparek získaný odpařením za sníženého tlaku byl překrystalizován ze směsi ethylacetát - methanol - hexan, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 12 (1,06 g,
3,17 mmolů, výtěžek 81 % molárních) ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 201 °C až 205 °C.
NMR (CDC13) δ: 3,93 (3H, široký s) , 4,22 (2H,s), 7,16 (2H,m), 7,53 (1H,s).
Postup 2
Do suspenze sloučeniny strukturního vzorce 12 (337 mg,
1,01 mmolů), 1-hydroxybenzotriazolu (207 mg, 1,53 mmolů) a hydrazidu kyseliny fenyloctové (234 mg, 1,53 mmolů) v THF
103
(3 ml) byl za laboratorní teploty přidán hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (291 mg, 1,52 mmolů) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 5,5 hodiny. Pak byla reakce za chlazení ledem ukončena vodou (15 ml), vyloučené krystaly byly odfiltrovány, promyty vodou a vysušeny za sníženého tlaku, čímž byla získána surová sloučenina strukturního vzorce 13 (470 mg) ve formě bezbarvých krystalů.
Postup 3
Směs surového produktu strukturního vzorce 13 (401 mg) a oxychloridu fosforečného (4 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Odstranění přebytku oxychloridu fosforečného za sníženého tlaku vedlo k odparku, který byl po přidání ledové vody neutralizován pomocí 28% amoniaku. Vyloučené krystaly byly odfiltrovány, promyty vodou a vysušeny za sníženého tlaku, čímž byla získána surová sloučenina strukturního vzorce 14 (251 mg) ve formě bezbarvých krystalů.
Postup 4
Sloučenina strukturního vzorce 1-32 byla připravena stejným postupem, který již byl popsán v postupu 1 příkladu 4.
Teplota tání: 169 °C až 172 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethylacetát - diisopropylether
Elementární an | alý: | za pro | C23H1SC1FN4O2 (Η | 2O) 0,3 | ||
Vypočteno (%): | c, | 62,75 | ; H, 3,80; N, | 12,73; | Cl, 8,05; F, | |
4,32 | ||||||
Nalezeno (%) : | c, | 62,72 ; | H, 3,69; N, | 12,79; | Cl, 7,62; F, | |
4,16 | ||||||
NMR (DMSO-dg) | δ: | 4,22 | (2H,s), 4,38 | (2H,s) , | 7,16 (2H,m), | |
7,26 | až 7,55 (8H,m) | • | ||||
IČ (KBr): 3411 | cm’ | •1 |
104
Sloučeniny strukturního vzorce 1-33 až 1-50 byly připraveny stejným postupem, který již byl popsán v příkladu 9.
1-33
1-34
1-35:
1-36:
R2 = -C-O-F , Rs = Me
H2 _ _
ZO ^=-<-0-0 n2 rl2
R2 = Mq R5 = — h2
R2 = Mq R5 = Me
1-42
1-43:
r2 = h,r5=-c-Y-f
R2 = -Ό-θ-F , R5 = -C~O_F n2 h2
1-40: R2 = Mq R5
1-47: R2 = Mq R5
1-41: R2 = Mq R5 =-C-C-YV-F
1-44: R2 = Mq R5 =
1-45: R2=Mq Rs =
1-46: R2 = Mq R5 =
-CHft /)
1-48: R2 = Mq R5 =
1-49: R2 = Mq R5 = 1-50: R2 = Mq R5 =
Sloučenina strukturního vzorce 1-33
Teplota tání: 206 °C až 208 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: isopropanol
Elementární analýza pro C17H12CIFN4O2 (isopropanol) 0<1 (H2O) 0,2 Vypočteno (%) : C, 56,41; H, 3,61; N, 15,21; Cl, 9,62; F,
5,16.
Nalezeno (%) : C, 56,48; H, 3,46; N, 15,13; Cl, 9,28; F,
4,92.
NMR (CDCI3) δ: 2,66 (3H,s), 4,35 (2H,s), 7,05 (2H,m), 7,31 (2H,m) , 7,60 (1H, s) .
IČ (KBr) : 3429 cm1.
105 »· · · ·
Sloučenina strukturního vzorce 1-34
Teplota tání: 180 °C až 182 °C; rozpouštědlo pro krystalizací: isopropanol
Elementární analýza pro C23Hi6C1FN4O3 (HCI) 0,i (H2O) 0,3 Vypočteno (%) : C, 60, 07; H, 3,66; N, 12,18; Cl, 8,48; F,
4,13.
Nalezeno (%) : C, 60,10; H, 3,36; N, 12,35; Cl, 8,54; F,
3,98.
NMR (CDC13) δ: 4,35 (2H,s), 5,36 (2H,s), 6,99 až 7,11 (3H,m), 7,23 až 7,39 (6H,m), 7,65 (lH,s).
IČ (KBr): 3421 cm'1.
Sloučenina strukturního vzorce 1-35
Teplota tání: 255 °C až 257 °C; rozpouštědlo pro krystalizací: ethanol
Elementární analýza pro Ci7H13C1N4O2 (ethanol) 0,2 Vypočteno (%): C, 59,71; H, 4,09; N, 16,01; Cl, 10,13. Nalezeno (%): C, 59,41; H, 3,96; N, 16,18; Cl, 9,98.
NMR (DMSO-de) δ: 2,54 (3H,s), 4,38 (2H,s), 7,27 až 7,50 (6H,m), 10,55 (1H, široký s), 12,96 (1H, široký s).
IČ (KBr) : 3410 cm'1.
Sloučenina strukturního vzorce 1-36
Teplota tání: 262 °C až 265 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol
Elementární analýza pro C11H9C1N4O2
Vypočteno (%): C, 49,92; H, 3,43; N, 21,17; Cl, 13,40. Nalezeno (%): C, 49,68; H, 3,38; N, 21,00; Cl, 13,32.
NMR (DMSO-d6) δ: 2,54 (3H,s), 2,60 (3H,s), 7,50 (lH,s),
10,50 (1H, široký s), 12,94 (1H, široký s).
IČ (KBr): 3421 cm'1.
(Ί^ · · · · · ttt · · · ·
-L V V 9 9 99 99999
999 999 99 99 99 99
Sloučenina strukturního vzorce 1-37
Teplota tání: 266 °C až 268 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol
Elementární analýza pro Ci7H18C1N4O3 (H20) 0,6
Vypočteno (%): C, 55,55; H, 3,89; N, 15,24; Cl, 9,64.
Nalezeno (%): C, 55,63; H, 3,77; N, 15,08; Cl, 9,60.
NMR (DMSO-d6) δ: 2,55 (3H,s), 5,49 (2H,s), 7,03 (lH,m),
7,14 (2H,m), 7,35 (2H,m), 7,54 (1H, široký s) , 10,48 (1H, široký s), 10,48 (1H, široký s), 12,99 (1H, široký s).
IČ (KBr): 3384 cm'1.
Sloučenina strukturního vzorce 1-38
Teplota tání: >300 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: chloroform - methanol
Elementární analýza pro CisHnClN.^ (H2O) 0,4
Vypočteno (%): C, 57,55; H, 3,56; N, 16,78; Cl, 10,62.
Nalezeno (%): C, 57,30; H, 3,76; N, 16,67; Cl, 10,86.
NMR (DMSO-ds) δ: 2,56 (3H,s), 7,60 až 7,71 (3H,m), 7,78 (lH,s), 8,13 až 8,24 (2H,m), 10,59 (1H, široký s), 12,98 (1H, široký s).
IČ (KBr): 3415 cm'1.
Sloučenina strukturního vzorce 1-39
Teplota tání: 247 °C až 249 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: isopropanol
Elementární analýza pro Ci7Hi2ClFN4O2
Vypočteno (%) : C, 56,91; H, 3,37; N, 15,62; Cl, 9,88; F,
5,30.
Nalezeno (%): C, 56,76; H, 3,42; N, 15,58; Cl, 10,16; F,
5,08.
NMR (DMSO-ds) δ: 2,54 (3H,s), 4,38 (2H,s), 7,21 (2H,m) ,
7,42 až 7,53 (3H,m), 10,61 (1H, široký s) , 12,95 (1H, široký
s) .
IČ (KBr): 3338 cm'1.
107 • 4 ··
4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4
444444 4 4 • · 4 4 4 4 4
44 44 44
Sloučenina strukturního vzorce 1-40
Teplota tání: >300 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: chloroform - methanol
Elementární analýza pro C18Hi2ClFN4O2 (CHC13) 0j3 (H2O) 0,5
Vypočteno (%) : C, 52,89; H, 3,23; N, 13,48; Cl, 16,21; F,
4,57.
Nalezeno (%) : C, 52,56; H, 3,13; N, 13,41; Cl, 16,54; F,
4,37.
NMR (DMSO-d6) δ: 2,55 (3H,s), 7,31 (2H,m), 7,40 (lH,d, J= 16,5 Hz), 7,73 (lH,s), 7,70 až 7,98 (3H,m), 10,60 (1H, široký
s), 13,01 (1H, široký s).
IČ (KBr): 3367 cm’1.
Sloučenina strukturního vzorce 1-41
Teplota tání: 175 °C až 177 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethylacetát
Elementární analýza pro C18Hi4ClFN4O2
Vypočteno (%): C, 57,99; H, 3,79; N, 15,03; Cl, 9,51; F,
5,10.
Nalezeno (%) : C, 57,88; H, 3,76; N, 14,99; Cl, 9,12; F,
5,07.
NMR (DMSO-d6) δ: 2,54 (3H,s), 3,12 (2H,t, J= 7,4 Hz), 3,27 (2H,t, J= 7,4 Hz), 7,12 (2H,m) , 7,36 (2H,m) , 7,50 (lH,s),
10,55 (1H, široký s), 12,99 (1H, široký s).
IČ (KBr): 3423 cm'1.
Sloučenina strukturního vzorce 1-42
Teplota tání: 250 °C až 253 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: chloroform - methanol
Elementární analýza pro Ci6HioClFN402 (S) 0,75 (H2O) 0,s
Vypočteno (%): C, 50,87; H, 2,93; N, 14,83; Cl, 9,38; F, 5,03; S, 6,37.
• · 9 99 9
108
9 99 99 ·9 9999 99 9
9 9999 999
9 9 · · 999 999 9
9 99 9 9999
999 999 99 99 99 99
Nalezeno (%) .· | C, 50,90; H, 2,63; N, 14,83; | Cl, 9,47; F, |
4,82; S, 6,32. | ||
NMR (DMSO-dg) | δ: 4,39 (2H,s), 7,21 (2H,m) , | 7,47 (2,m), |
7,57 (lH,s), 8,39 | (lH,s), 10,52 (1H, široký s) | , 13,29 (1H, |
široký s). | ||
IČ (KBr): 3431 | cm'1. |
Sloučenina strukturního vzorce 1-43
Teplota tání: 103 °C až 105 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol
Elementární analýza pro C16H10ClFN4O2 (methanol) 0< 5 (H2O) 0,5
Vypočteno (%) : C, 59,07; H, 3,80; N, 11,72; Cl, 7,42; F,
7,95.
Nalezeno (%) : C, 59,09; H, 3,72; N, 11,90; Cl, 7,29; F
7,82.
NMR (DMSO-d6) δ: 4,22 (2H,s), 4,38 (2H,s), 7,16 (2H,m) ,
7,21 (2H,m), 7,39 (2H,m) , 7,46 (2H,m) , 7,51 (lH,s), 10,56 (1H, široký s), 13,18 (1H, široký s).
IČ (KBr) : 3423 cm'1.
Sloučenina strukturního vzorce 1-44
Teplota tání: 246 °C až 250 °C; rozpouštědlo pro krystalizací: isopropanol
Elementární analýza pro Ci7H12C1FN4O2 (H20) 0,2
Vypočteno | (%) : C, 56,35; H, 3,45; N, | 15,46; | Cl, 9,78; F, | |
5,24 | • | |||
Nalezeno | (%) : C, 56,43; H, 3,19; N, | 15,51; | Cl, 9,98; F, | |
5,05 | • | |||
NMR (DMSO | -dg) δ: 2,54 (3H,s), 4,42 | (2H,s) , | 7,15 (1H,m), | |
7,22 | až 7,33 | (2H,m), 7,38 až 7,53 (2H,m) | , 10,52 | (1H, široký |
s) , | 12,96 (1H, | široký s). | ||
IČ (KBr): | 3429 cm'1. |
Sloučenina strukturního vzorce 1-45
109
9 9999 99 9 • 9 99 999999 9 ·
9 99 9 9999
999 999 99 9· *9 ·«
Teplota tání: 272 °C až 276 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol - isopropanol
Elementární analýza pro Ci7Hi2ClFN4O2 (isopropanol) 0,i (H20) 0,2
Vypočteno (%) : C, 56,41; H, 3,61; N, 15,21; Cl, 9,62; F,
5,16.
Nalezeno (%) : C, 56,28; H, 3,31; N, 15,32; Cl, 9,47; F
5,03.
NMR (DMSO-dg) δ: 2,54 (3H,s), 4,42 (2H,s), 7,20 až 7,32 (2H,m), 7,35 až 7,56 (3H,m), 10,51 (ÍH, široký s), 12,96 (ÍH, široký s).
IČ (KBr) : 3408 cm'1.
Sloučenina strukturního vzorce 1-46
Teplota tání: 163 °C až 166 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethylacetát
Elementární analýza pro C18H12C1F3N4O2 (H2O) 0,4
Vypočteno (%): C, 51,97; H, 3,10; N, 13,47; Cl, 8,52; F, 13,70.
Nalezeno (%) : C, 51,79; H, 2,81; N, 13,57; Cl, 8,74; F, 13,67.
NMR (DMSO-dg) δ: 2,54 (3H,s), 4,52 (2H,d, J= 7,8 Hz), 7,41 až 7,80 (5H,m), 10,39 (ÍH, široký s), 12,97 (ÍH, široký s).
IČ (KBr) : 3411 cm'1.
Sloučenina strukturního vzorce 1-47
Teplota tání: 268 °C až 270 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: acetonitril
Elementární analýza pro C23H17CIN4O2 (H2O) 0,i
Vypočteno (%): C, 65,98; H, 4,14; N, 13,58; Cl, 8,47.
Nalezeno (%): C, 65,86; H, 4,06; N, 13,40; Cl, 8,48.
NMR (DMSO-dg) δ: 2,54 (3H,s), 6,08 (2H,d, J= 9,6 Hz), 7,26 až 7,53 (ΙΙΗ,τη) , 10,47 (ÍH, široký s) , 12,97 (ÍH, široký s) .
IČ (KBr) : 3421 cm'1.
•9 «999
110 • 9 99 9*
99 9999 » · 9 • 9 999··«· • 9 9 9 9 999 9 9 9 9 • 9 99 9 9999
999 999 99 99 9« 99
Sloučenina strukturního vzorce 1-48
Teplota tání: 249 °C až 252 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol
Elementární analýza pro CisHnClN^S (S) 0,i
Vypočteno (%): C, 51,48; H, 3,17; N, 16,01; Cl, 10,13; S, 10,08.
Nalezeno (%) : C, 51,36; H, 3,08; N, 15,95; Cl, 9,88; S, 10,07.
NMR (DMSO-d6) δ: 2,54 (3H,s), 4,39 (2H,s), 7,17 (lH,m),
7,51 (2H,m), 10,57 (1H, široký s), 12,96 (1H, široký s) .
IČ (KBr) : 3429 cm’1.
Sloučenina strukturního vzorce 1-49
Teplota tání: 263 °C až 266 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: isopropanol
Elementární analýza pro C17Hi9C1N402 (H2O) 0)2
Vypočteno (%): C, 58,27; H, 5,58; N, 15,99; Cl, 10,12.
Nalezeno (%): C, 58,38; H, 5,50; N, 16,03; Cl, 10,10.
NMR (DMSO-dg) δ: 0,99 až 1,34 (5H,m) , 1,58 až 1,91 (6H,m) ,
2,54 (3H,S), 2,84 (lH,d, J= 6,6 Hz), 7,51 (lH,s), 10,51 (1H, široký s), 12,96 (1H, široký s).
IČ (KBr) : 3419 cm'1.
Sloučenina strukturního vzorce 1-50
Teplota tání: 169 °C až 173 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol - isopropanol
Elementární analýza pro Ci7H12C1N7O2 (HBr) 0,7 (H2O) 0, s
Vypočteno (%) : | C, 45,09; H, | 3, 18; | N, 21,65; | Br, 12,35; | Cl, | |
7,83 | • | |||||
Nalezeno (%) : | C, 45,19; H, | 3,20; | N, 21,30; | Br, 12,38; | Cl, | |
7,64 | ||||||
NMR (DMSO-dg) | δ: 2,64 (3H, | s) , 4, | 43 (2H,s) | , 7,08 (1H, | m) , | |
7,18 | až 7,28 (2H,m) | , 7,43 (lH,m) | , 7,65 | (lH,s) . |
IČ (KBr) : 3408, 2114 cm'1.
111
Příklad 10
Sloučenina strukturního vzorce 1-51
Postupy 1 až 3
Sloučenina strukturního vzorce 1-51 byla připravena stejným postupem, který již byl popsán v postupu 1 příkladu 6, postupu 3 příkladu 9 a postupu 1 příkladu 4.
Teplota tání: 228 °C až 231 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol
Elementární analýza pro Ci7Hi3FN4O2 (H2O) 0,i
Vypočteno | (%): C, 62,61; H, 4,08; N, | 17,18; F, 5,83. | ||
Nalezeno i | (%): C, 62,44; H, 4,07; N, | 17,03; F, 5,67. | ||
NMR (DMSO· | -d6) δ: 2,50 (3H,s), 4,37 | (2H,s), 7,05 (1H | ,d, J= | |
8,4 | Hz), 7,21 | (2H,m) , 7,40 až 7,51 (3H, | m) , 10,42 (1H, | široký |
s) , | 12,51 (1H, | široký s). | ||
IČ (KBr): | 3408 cm'1. |
Sloučenina strukturního stejným postupem, který již byl vzorce 1-52 byla připravena popsán v příkladu 10.
1-52
Sloučenina strukturního vzorce 1-52 Teplota tání: 172 °C krystalizaci: isopropanol až 173 °C; rozpouštědlo pro
112 • · · · ······ · · • · ·9 · 9···
999 ··· ·9 9 9 ·· 9 9
Elementární analýza pro C19Hi7FN402
Vypočteno (%): C, 64,76; H, 4,86; N, 15,90; F, 5,39. Nalezeno (%): C, 64,65; H, 4,71; N, 15,78; F, 5,32.
NMR (CDC13) δ: 1,41 (3H,t, J= 7,4 Hz), 2,64 (3H,s), 4,15 (2H,q, J= 7,4 Hz), 4,27 (2H,s), 6,89 (lH,d, J= 8,6 Hz), 7,06 (2H,m), 7,35 (2H,m), 7,52 (lH,d, J= 8,6 Hz), 10,54 (1H, široký
s) .
IČ (KBr) : 3431 cm*1.
Příklad 11
Sloučenina strukturního vzorce 1-53
Postup 1
Do suspenze sloučeniny strukturního vzorce 16 (502 mg, 2,09 mmolu), 1-hydroxybenzotriazolu (297 mg, 2,20 mmolu) a hydrochloridu 1-amino-3-(4-fluorfenyl)propan-2-onu (445 mg, 2,19 mmolu) ve směsi THF - DMF (5 : 1, objemově, 12 ml) byl za laboratorní teploty přidán hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (424 mg, 2,21 mmolu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 50 minut. Pak byl do reakční směsi po kapkách přidán N-methylmorfolin (0,455 ml, 4,14 mmolu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin. Pak byla reakce za
113 • · 9 · ·· 999999
9 · · 9 9 · 9 · · 9 • · 9 9 9 9 · · ♦ · · · 999999 · · • 9 99 9 9999
999 999 99 99 99 99 laboratorní teploty ukončena vodou (50 ml), vyloučené krystaly byly odfiltrovány, promyty vodou a vysušeny za sníženého tlaku, čímž byla získána surová sloučenina strukturního vzorce 17 (549 mg) ve formě světle hnědých krystalů.
Postupy 2 a 3
Sloučenina strukturního vzorce 1-53 byla připravena stejným postupem, který již byl popsán v postupu 2 příkladu 10 a postupu 1 příkladu 4.
Teplota tání: 242 °C až 245 °C; rozpouštědlo pro krystalizací: ethylacetát
Elementární analýza pro Ci8H13ClFN3O2 (HCI) 0,i (H2O) 0,i
5,23 | Vypočteno (%) : | c, | 59, 52; H, 3,69; | N, 11,57; | Cl, 10,74; F, |
5,31 | Nalezeno (%) : | c, | 59,40; H, 3,55; | N, 11,47; | Cl, 10,85; F, |
NMR (DMSO-dg) | δ: | 2,52 (3H,s), 4, | 16 (2H,s), | 7,19 (2H,m) , | |
7,41 | (2H,m) , 7,49 | (1H | ,s), 11,64 (1H, | široký s) | , 13,13 (1H, |
široký s).
IČ (KBr): 3421 cm'1.
Příklad 12
Sloučenina strukturního vzorce 1-54
Postupy 1 až 5
Sloučenina strukturního vzorce 1-54 byla připravena stejným postupem, který již byl popsán v postupu 1 příkladu 6, postupu 1 příkladu 9, postupu 1 příkladu 11, postupu 2 příkladu 10 a postupu 1 příkladu 4.
114
Teplota tání: 208 °C krystalizaci: ácetonitril • ♦ · 9 9 9 9
999999 9 9
9 9 9 9 9 9
99 99 99 až 210 °C; rozpouštědlo pro
Elementární analýza pro Ci8Hi4FN3O2 (HCl) 0,4 (H2O) 0,s
Vypočteno (%): C, 63, 32; H, 4,47; N, 12,11; Cl, 4,09; F,
5,48 .
Nalezeno (%) : C, 62,25; H, 4,14; N, 12,12; Cl, 4,12; F,
5,54.
NMR (DMSO-d6) δ: 2,55 (3H,s), 4,17 (2H,s), 7,13 (lH,d, J=
8,6 Hz), 7,18 (2H,m) , 7,40 (2H,m) , 7,56 (lH,d, J= 8,6 Hz),
11,71 (1H, široký s).
IČ (KBr) : 3425 cm'1.
Sloučenina strukturního vzorce 1-55 byla připravena stejným postupem, který již byl popsán v příkladu 12.
1-55
Sloučenina strukturního vzorce 1-55
Teplota tání: 150 °C až 151 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethylacetát - hexan
Elementární analýza pro C2oHi8FN302
Vypočteno (%): C, 68,36; H, 5,16; N, 11,96; F, 5,41. Nalezeno (%): C, 68,31; H, 5,15; N, 11,90; F, 5,36.
NMR (DMSO-dg) δ: 1,41 (3H,t, J= 7,2 Hz), 2,62 (3H,s), 4,06 (2H,s), 4,14 (2H,q, J= 7,2 Hz), 6,84 (1H, m) , 6,84 (lH,d, J=
8,4 Hz), 7,04 (2H,m), 7,26 (2H,m), 7,62 (lH,d, J= 8,4 Hz),
11,76 (1H, široký s).
IČ (KBr): 3433 cm'1.
115
Příklad 13
Sloučenina strukturního vzorce 1-56
vzorce 19 (302 mg, (691 mg, 1,71 mmolu)
Postup 1
Roztok sloučeniny strukturního 0,850 mmolu) a Lawessonova činidla v pyridinu (4,5 ml) byl míchán po dobu 2 hodin při teplotě 100 °C. Po vychladnutí byla reakčni směs zředěna ethylacetátem, promyta 0,1 M kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát 15 ml) , vodou (15 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě (15 ml) a vysušena síranem sodným. Surový produkt získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté ethylacetátem byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 20 (126 mg, 0,357 mmolu, výtěžek 42 % molárních) ve formě žlutých krystalů.
Postup 2
Sloučenina strukturního vzorce 1-56 byla připravena stejným postupem, který již byl popsán v postupu 1 příkladu 4.
Teplota tání: 234 °C až 238 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol - diethylether
Elementární analýza pro C18H15C1FN3OS (HCl) 1(0 (H2O) 0,4 · 9 9 9 9 ·· • · 9 9 ······ ·
9 9 9 9 9 9 • 9 9 999 9 9 ·9 » ·
116 • ·
Vypočteno (%) : | C, 56,42; | H, 4,16; N, 10,97; Cl, | 9,26; F, |
4,96; S, 8,37. | |||
Nalezeno (%) : | C, 56,52; | H, 4,21; N, 10,82; Cl, | 9,46; F, |
4,85; S, 8,16. | |||
NMR (DMSO-d6) | δ: 2,75 (3H,s), 4,29 (2H,s), 7,18 | (2H,m), | |
7,27 (lH,d, J= 8,7 | Hz), 7,39 | (2H,m), 7,81 (lH,d, J= | 8,7 Hz) , |
7,83 (IH,s), 13,03 | (IH, široký | s), 14,99 (IH, široký s) | • |
IČ (KBr): 3423 | cm'1. |
Příklad 14
Sloučenina strukturního vzorce 1-57
Postup 1
Sloučenina strukturního vzorce stejným postupem, který již byl příkladu 13.
1-22 byla popsán v připravena postupu 1
Postup 2
Sloučenina strukturního vzorce 1-57 byla připravena stejným postupem, který již byl popsán v postupu 1 příkladu 4.
Teplota tání: 249 °C až 253 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol
Elementární analýza pro C17Hi3FN4OS (H20) 0>2
117
Vypočteno | (%) | : C, | 59,36; | H, 3,93; N, | 16,29; F, 5,52 | ; s, |
9,32. | ||||||
Nalezeno | (%) : | c, | 59,32; | H, 3,76; N, | 16,20; F, 5,46 | ; s, |
9,37. | ||||||
NMR (DMSO | -de) | δ: | 2,51 | (3H,s), 4,46 | (2H,s), 7,02 | (1H, |
široký d, J= | 8,7 | Hz) , | 7,19 | (2H,m) , 7,43 | (2H,m), 7,94 | (1H, |
široký s) , 12,48 (1H, široký s) IČ (KBr): 3423 cm’1.
Příklad 15
Sloučenina strukturního vzorce 1-58
OH
HO2C X.no2
Postup 1
OMe
ΜθΟρΟχ—Ύ-ΝΟρ v
Postup 1
OMe
MeO2C^Y^NH2
Postup 3
OMe
MeOpC^X^NHAc
V
Postup 4
OM<M
MeO2C^Y^N>nx·
Postup 1
Uhličitan draselný (31,8 g, 0,230 mmolů) a dimethylsulfát (21,8 ml, 0,230 mmolů) byly za laboratorní teploty přidány do roztoku kyseliny 3-nitrosalicylové strukturního vzorce 23 (18,3 g, 0,100 mmolů) v acetonu (400 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 15 hodin při teplotě 50 °C. Po ft · • ftft · ft ftft ·
118 vychladnutí byla reakčni směs přefiltrována a zbylý anorganický filtrační koláč byl promyt acetonem. Po odpaření filtrátu byla k odparku přidána voda a 10% kyselina chlorovodíková (40 ml) a vše bylo extrahováno ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušena síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž byla získána surová sloučenina strukturního vzorce 24 (23,3 g, kvantitativní výtěžek) ve formě bezbarvého oleje.
NMR (CDC13) δ: 3,97 (3H,s), 4,01 (3H,s), 7,28 (lH,dd, J= 8,1 Hz, 8,1 Hz), 7,92 (lH,dd, J= 8,1 Hz, 8,1 Hz), 8,03 (lH,dd J= 8,1 Hz, 1,8 Hz).
Postup 2
Voda (30 ml), práškové železo (15,5 g, 0,277 molu) a chlorid amonný (1,85 g, 0,0347 molu) byly za laboratorní teploty přidány do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 24 (14,6 g, 0,0693 molu) v 99,5% ethanolu (300 ml) a výsledná reakčni směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po vychladnutí byla reakčni směs přefiltrována a zbylý anorganický filtrační koláč byl promyt ethanolem. Po odpaření filtrátu byla k odparku přidána voda a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného ethylacetátem. Organická vrstva roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným chloridu- sodného ve vodě a vysušena síranem sodným, rozpouštědla za sníženého tlaku byla získána surová sloučenina strukturního vzorce 25 (11,4 g, výtěžek 91 % molárních) ve formě bezbarvého oleje.
NMR (CDCI3) δ: 3,85 (3H,s), 3,91 (3H,s), 6,91 (lH,dd, J=
8,1 Hz, 2,1 Hz), 6,95 (lH,dd, J= 8,1 Hz, 8,1 Hz), 7,19 (lH,dd a vše bylo extrahováno byla promyta nasyceným roztokem Odpařením
J= 8,1 Hz, 2,1 Hz).
• · · · · ·
119
Postup 3
Pyridin (10,2 ml, 0,126 molu) a anhydrid kyseliny octové (8,90 ml, 0,0941 molu) byly za laboratorní teploty přidány do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 25 (11,4 g, 0,0628 molu) v THF (30 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny za chlazení ledem a dále 3 0 minut za laboratorní teploty. Reakční směs byla nalita do směsi 10% kyselina chlorovodíková (35 ml) - ledová voda - ethylacetát a vše bylo extrahováno ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta 5% kyselinou chlorovodíkovou nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušena síranem sodným. Krystalický odparek získaný odpařením za sníženého tlaku byl promyt směsí hexan ethylacetát (4 : 1, objemově), čímž byla získána surová sloučenina strukturního vzorce 26 (12,7 g, výtěžek 90 % molámích) ve formě bezbarvých krystalů.
NMR (CDC13) δ: 2,24 (3H,s), 3,89 (3H,s), 3,93 (3H,s), 7,16 (lH,dd, J= 8,1 Hz, 8,1 Hz), 7,56 (lH,dd, J= 8,1 Hz, 1,8 Hz), 7,86 (1H, široký s), 8,55 (lH,dd J= 8,1 Hz, 1,8 Hz).
Postup 4
Do suspenze sloučeniny strukturního vzorce 26 (11,9 g, 0,0535 molu) v toluenu (150 ml) bylo za laboratorní teploty přidáno Lawessonovo činidlo (10,8 g, 0,0267 molu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě 70 °C. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem, promyta vodou a vysušena síranem sodným. Produkt získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté směsí hexan - ethylacetát (2 : 1, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku. Krystalický odparek byl promyt směsí hexan - ethylacetát, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 27 (12,2 g, výtěžek 95 % molámích) ve formě žlutých krystalů.
120
NMR (CDC13) δ: 2,79 (3H,s), 3,90 (3H,s), 3,94 (3H,s), 7,22 (lH,dd, J= 8,1 Hz, 8,1 Hz), 7,72 (lH,dd, J= 8,1 Hz, 1,8 Hz), 9,01 (lH,dd J= 8,1 Hz, 1,8 Hz), 9,14 (1H, široký s) .
Postup 5
Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 27 (3,35 g, 14,0 mmolu) a kyanoželezitanu draselného (9,22 g, 28,0 mmolu) ve vodě (55 ml) byl při teplotě 60 °c přidán 6 M roztok hydroxidu sodného (9,30 ml, 56,0 mmolu) a výsledná směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě 60 °C. Reakční směs pak byla nalita do směsi 10% kyselina chlorovodíková - ledová voda - ethylacetát a vše bylo extrahováno ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušena síranem sodným. Surový produkt získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté směsí chloroform - methanol (15 : 1, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku. Krystalický odparek byl promyt směsí diisopropylether - ethylacetát, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 28 (1,52 g, výtěžek 49 % molárních) ve formě bezbarvých krystalů.
NMR (DMSO-de) δ: 2,83 (3H,s), 4,12 (3H,s), 7,64 (lH,d, J=
8,4 Hz), 7,79 (lH,d, J= 8,4 Hz), 12,91 (1H, široký s).
Postup 6
Sloučenina strukturního vzorce 29 byla připravena ve formě bezbarvých krystalů stejným postupem, který již byl popsán v postupu 2 příkladu 9.
NMR (CDC13) δ: 2,85 (3H,s), 3,70 (2H,s), 4,49 (3H,s), 7,04 (2H,m), 7,33 (2H,m), 7,59 (lH,d, J= 8,4 Hz), 8,09 (lH,d, J=
8,4 Hz), 9,30 (lH,d, J= 6,9 Hz), 10,93 (lH,d, J= 6,9 Hz).
121 • * · · · · · • ······ · Μ • · · · · · · ·· · · ·· ··
Postup 7
Sloučenina strukturního vzorce 30 byla připravena ve formě bezbarvých krystalů stejným postupem, který již byl popsán v postupu 3 příkladu 9.
NMR (CDC13) δ: 2,87 (3H,s), 4,24 (3H,s), 4,29 (2H,s), 7,05 (2H,m), 7,37 (2H,m), 7,60 (lH,d, J= 8,4 Hz), 7,86 (lH,d, J=
8,4 Hz).
Postup 8
Sloučenina strukturního vzorce 1-58 (výtěžek 47 % molárních) byla připravena ve formě bezbarvých krystalů stejným postupem, který již byl popsán v postupu 1 příkladu 4.
Teplota tání: 183 °C až 184 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: chloroform - ethylacetát
Elementární analýza pro Ci7Hi2FN3O2S
Vypočteno (%) : | C, 59,81; H, 3,54; N, | 12,31; | F, 5,57; S, |
9,39. | |||
Nalezeno (%) : | C, 59,68; H, 3,43; N, | 12,23; | F, 5,54; S, |
9,46. | |||
NMR (CDCI3) δ: | 2,88 (3H,s), 4,30 (2H,s) | , 7,07 | (2H,m), 7,36 |
(2H,m), 7,41 (lH,d, | J= 8,4 Hz) , 7,63 (lH,d | , J= 8, | .4 Hz), 10,83 |
(1H, široký s). | |||
IČ (KBr): 3442, 1626, 1583, 1514, | 1460, | 1365, 1227, |
1165 cm1.
Sloučeniny strukturního vzorce 1-59 až 1-61 byly připraveny stejným postupem, který již byl popsán v příkladu 15.
122 b * 4 4*4 • · 4 4
4 4 4 4
4 4
4 4 4
1-59: X = O, Y = CH 1-60: X = S, Y = CH 1-61: X = S, Y=N
Sloučenina strukturního vzorce 1-59
Teplota tání: 168 °C až 169 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: hexan - ethylacetát
Elementární analýza pro C18Hi3FN2O2S
Vypočteno (%): C, 63,52; H, 3,85; N, 8,23; F, | 5,58; | S, | ||
9,42 | • | |||
Nalezeno (%) : C, 63,45; H, 3,75; N, 8,15; F, | 5,46; | S, | ||
9,40 | NMR | (CDC13) δ: 2,87 (3H,s), 4,07 (2H,s), 6,89 | (1H,t, | J= |
0,9 | Hz) , | 7,04 (2H,m) , 7,22 až 7,30 (2H,m), 7,35 | (lH,d, | J= |
8,4 | Hz) , | 7,73 (lH,d, J= 8,4 Hz), 11,96 (1H, široký s). | ||
IČ | (KBr) : 1572, 1508, 1466 cm'1. |
Sloučenina strukturního vzorce 1-60
Teplota tání: 197 °C až 198 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: chloroform - ethylacetát
Elementární analýza pro Ci8Hi3FN2OS2
Vypočteno (%): | : C, | 60,65; H, 3,68; N, | 7,86; F, | 5,33; | s, |
17,99. | |||||
Nalezeno (%) : | c, | 60,49; H, 3,50; N, | 7,75; F, | 5,43; | s, |
17,98. | |||||
NMR (CDC13) δ: | 2,86 | (3H,s), 4,17 (2H,s) | , 7,03 (2H,m), 7 | ,20 | |
až 7,28 (2H,m), | 7,28 | (lH,d, J= 8,4 Hz) | , 7,45 | (lH,d, | J= |
8,4 Hz), 7,52 (1H,t | , J= | 0,9 Hz), 13,04 (1H, | široký s) |
IČ (KBr) : 1510, 1452 cm'1.
123 ** ·9
9 9 9 * * 9
Λ 9 9 9 9 9 · · 4·· 9 · ♦ · · · 9 9 9 9
999 99 99 99 99
Sloučenina strukturního vzorce 1-61
Teplota tání: 195 °C až 196 °C; rozpouštědlo pro krystalizací: chloroform - ethylacetát
Elementární analýza pro Ci7H13FN3OS2
Vypočteno (%) : C, 57,13; H | , 3,38; N, | 11,76; | F, 5,32; | s, |
17,94. | ||||
Nalezeno (%) : C, 57,01; H, | 3,24; N, | 11,76; | F, 5,21; | s, |
17,98. | ||||
NMR (CDC13) δ: 2,87 (3H,s), | 4,44 (2H,s) | , 7,07 | (2H,m), 7 | , 30 |
až 7,37 (2H,m), 7,33 (lH,d, | J= 8,4 Hz) | , 7,73 | (lH,d, | J= |
8,4 Hz), 12,10 (1H, široký s). IČ (KBr) : 1510, 1458 cm'1.
EtO2C
Příklad 16
Sloučenina strukturního vzorce 1-62
Cl ho2c \ Postup 1
Cl ťxs
H O Cl \ Postup 2
Postup 4
Postup 5
Postup 1
Ke sloučenině strukturního vzorce 31 (2,06 g, 8,12 mmolu) popsané v literatuře (J. Chem. Soc., Perkin. Trans. 1, 2789 až 2811 (1992)) byl za laboratorní teploty přidán 1 M roztok hydroxidu sodného (40 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Reakční směs pak byla za chlazení ledem
124 • · · · · neutralizována 2 M kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučené krystaly byly odfiltrovány, promyty vodou a vysušeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 32 (1,49 g, 6,60 mmolu, výtěžek 81 % molárních) ve formě bezbarvých krystalů.
NMR (DMSO-d6) δ: 2,62 (3H,s), 3,78 (3H,s), 8,75 (lH,s),
13,43 (1H, široký s).
Postup 2
Sloučenina strukturního vzorce 33 byla připravena stejným postupem, který již byl popsán v postupu 2 příkladu 9.
NMR (DMSO-d6) δ: 2,62 (3H,s), 3,55 (2H,s), 3,78 (3H,s),
7,16 (2H,m) , 7,38 (2H,m), 8,33 (lH,s), 10,42 (1H, široký s) ,
10,48 (1H, široký s).
Postup 3
Sloučenina strukturního vzorce 34 byla připravena stejným postupem, který již byl popsán v postupu 3 příkladu 9.
NMR (DMSO-de) δ: 2,65 (3H,s), 3,81 (3H,s), 4,42 (2H,s),
7,22 (2H,m) , 7,47 (2H,m), 8,77 (lH,s).
Postup 4
Do suspenze sloučeniny strukturního vzorce 34 (599 mg,
1,67 mmolu) v methanolu (6 ml) byl přidán methoxid sodný (28% roztok v methanolu, 1,5 ml) a výsledná směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Po ukončení reakce přídavkem vody (30 ml) za chlazení ledem byla reakční směs neutralizována 1 M kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučené krystaly byly odfiltrovány, promyty vodou a vysušeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 35 (495 mg, 1,40 mmolu, výtěžek 84 % molárních) ve formě bezbarvých krystalů.
NMR (DMSO-ds) δ: 2,58 (3H,s), 3,75 (3H,s), 4,36 (2H,s),
4,55 (3H,s), 7,22 (2H,m), 7,44 (2H,m), 8,54 (lH,s).
125 • · · · ti tt · ·
Postup 5
Sloučenina strukturního vzorce 1-62 byla připravena stejným postupem, který již byl popsán v postupu 1 příkladu 4.
Teplota tání: 229 °C až 232 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol
Elementární analýza pro C17Hi4FN5O2
Vypočteno (%) : C, 60,17; H, 4,16; N, 20,64; F, 5,60. Nalezeno (%) : C, 59,94; H, 4,03; N, 20,41; F, 5,38.
NMR (CDC13) δ: 2,58 (3H,s), 3,74 (3H,s), 4,17 (IH, široký
s) , 4,37 (2H,s), 7,20 (2H,m), 7,44 (2H,m) , 8,53 (lH,s).
IČ (KBr) : 3433, 1604 cm'1.
Příklad 17
Sloučenina strukturního vzorce 1-63
OMe
Postup 2
Postup 1
Postup 1
Do roztoku komerčně dostupné sloučeniny strukturního vzorce 36 (7,74 g, 30,0 mmolu) v DMF (50 ml) byl přidán uhličitan draselný (bezvodý, 8,3 g, 60,0 mmolu) a methyljodid (4,7 g, 33,0 mmolu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin za laboratorní teploty. Po přefiltrování reakční směsi byla k filtrátu přidána voda a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou (50 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě (50 ml) • · • · • · · ·
a vysušena síranem sodným. Surový produkt získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté směsí hexan - ethylacetát (1 : 1, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 37 (7,23 g, 26,9 mmolu, výtěžek 89,7 % molárních) ve formě bezbarvých krystalů.
NMR (CDC13) δ: 4,17 (3H,s), 7,55 (lH,dd, J= 4,2 Hz, 1,8 Hz), 7,80 (lH,s), 8,53 (lH,dd, J= 1,8 Hz, 8,4 Hz), 9,01 (lH,dd, J= 4,2 Hz, 1,8 Hz).
Postup 2
Do diethyletheru (bezvodý, 10 ml) bylo přidáno fenyllithium (17,0% roztok ve směsi cyklohexan - diethylether, 1,0 ml) a vše bylo mícháno po dobu 5 minut při teplotě -75 °C. Po kapkách byl opatrně přidán roztok sloučeniny strukturního vzorce 37 (272 mg, 1,0 mmolu) v diethyletheru (5 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny. Pak byl do reakční směsi přidán roztok 5- (4-fluorfenylsulfanyl)furan-2-karbonylchloridu v diethyletheru (6,0 ml a vše bylo mícháno po dobu 1 hodiny. Reakce byla ukončena přikapáním směsi kyselina chlorovodíková
THF (2,5 : 7,5, objemově) a reakční směs byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu. Do reakční směsi byla přidána voda (40 ml) a vše bylo extrahováno ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou (50 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě (50 ml a vysušena síranem sodným. Surový produkt ve formě tmavě hnědého oleje získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté směsí hexan - ethylacetát (3 : 1, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 38 (65,0 mg, 0,16 mmolu, výtěžek 16,0 % molárních) ve formě žlutého oleje.
127
NMR (CDC13) δ: 4,12 (3H,s), 6,50 (lH,d, J= 3,3 Hz), 7,01 až 7,06 (2H,m), 7,13 (lH,d, J= 3,3 Hz), 7,44 až 7,49 (2H,m) ,
8,60 (lH,dd, J= 8,6 Hz, 1,8 Hz), 9,05 (lH,dd, J= 4,2 Hz, 1,8 Hz) .
Postup 3
Ke sloučenině strukturního vzorce 38 (50 mg, 0,12 mmolů) byl přidán hydrochlorid pyridinu (140 mg, 1,20 mmolů) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 15 minut při teplotě 190 °C. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla do reakční směsi přidána ledová voda (15 ml) a vše bylo extrahováno ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou (50 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml) a vysušena síranem sodným. Žlutý krystalický odparek získaný odpařením za sníženého tlaku byl promyt diisopropyletherem, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 1-63 (36 mg,
0,09 mmolů, výtěžek 75,0 % molárních).
Teplota tání: 120 °C až 122 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: diisopropylether
Elementární analýza pro C2oHnClFN03S (HCI) 0,02 (H2O) 0,i
Vypočteno (%): C, 59,70; H, 2,81; N, 3,48; Cl, 8,99; F, 4,72; S, 7,97.
Nalezeno (%) : C, 59,61; H, 2,65; N, 3,44; Cl, 9,26; F, 4,60; S, 7,68.
NMR (CDC13) δ: 6,66 (lH,d, J= 3,6 Hz), 7,06 až 7,11 (2H,m), 7,48 (lH,d, J= 3,6 Hz), 7,53 až 7,61 (2H,m) , 7,69 (lH,dd, J= 8,6 Hz, 3,9 Hz), 8,23 (lH,s), 8,50 až 8,56 (lH,m) ,
9,00 až 9,20 (lH,m), 13,14 (1H, široký s).
Sloučenina strukturního vzorce 1-64 byla připravena stejným postupem, který již byl popsán v příkladu 17.
128
O OH
1-64
Sloučenina strukturního vzorce 1-64
Teplota tání: 126 °C až 128 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: diethylether
Elementární analýza pro C2iH13C1FNO3 (HCI) 0,i (C2H5O) 0,oi (H20) 0,is
Vypočteno (%) : C, 64,98; H, 3,50; N, 3,60; Cl, 10,0; F,
4,89.
Nalezeno (%) : C, 65,19; H, 3,21; N, 3,71; Cl, 9,91; F,
4,57.
NMR (CDCI3) δ: 4,23 (2H,s), 6,30 (lH,d, J= 3,6 Hz), 7,04 až 7,12 (2H,m), 7,26 až 7,36 (2H,m) , 7,43 (lH,d, J= 3,6 Hz), 8,32 (1H,S), 8,54 (lH,dd, J= 8,6 Hz, 1,8 Hz), 9,00 až 9,30 (lH,m), 13,18 (ÍH, široký s).
129 • ·
Příklad 18
Sloučenina strukturního vzorce 1-65
o^Y^0-^Br -- f/AÁ'0
Postup 3 '—'
43
Postup 1
Do roztoku 7-brom-5-chlor-8-hydroxychinolinu strukturního vzorce 39 (9,8 g, 38,0 mmolu) v DMF (70 ml) byl přidán uhličitan draselný (10,5 g, 76,0 mmolu) a methyljodid (6,2 g, 43,7 mmolu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce vodou byly vyloučené krystaly odfiltrovány a promyty vodou. Krystaly byly rozpuštěny v ethylacetátu, vysušeny síranem hořečnatým a přečištěny aktivním uhlím. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku byla získána sloučenina strukturního vzorce 40 (9,0 g,
33,0 mmolu, výtěžek 87 % molárních) ve formě bezbarvých krystalů.
130
Postup 2
Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 40 (5,17 g, 20 mmolů) získané postupem 1 v chloridu uhličitém (40 ml) byl za laboratorní teploty po kapkách přidán brom (6,4 g, 40 mmolů) a pyridin (1,6 g, 40 mmolů) a výsledná reakční smés byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin. Po vychladnutí byl do reakční směsi po kapkách přidán 2 M roztok hydroxidu sodného (22 ml, 44 mmolů). Po 10 minutách míchání bylo vše extrahováno dichlormethanem, promyto vodou a vysušeno síranem hořečnatým. Surový produkt získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté směsí hexan - ethylacetát (4 : 1, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 41 (4,78 g, 13,6 mmolu, výtěžek 68 % molámích) ve formě bezbarvých krystalů.
Postup 3
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 42 (8,68 g, 60 mmolů) v toluenu (40 ml) byl přidán octan draselný (8,84 g, 90 mmolů), bis(pinakolato)dibor (16,8 g, 66 mmolů) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (1,7 g, 1,5 mmolu) a výsledná reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po vychladnutí byla reakční směs nalita do ledové vody a míchána po dobu 5 minut. Vše bylo extrahováno ethylacetátem, promyto vodou a vysušeno síranem hořečnatým. Surový produkt ve formě nachového oleje získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté směsí hexan - ethylacetát (50 : 1, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 43 (9,5 g, 40 mmolů, výtěžek 67 % molámích) ve formě bezbarvých krystalů.
• · · · ft
131
Postup 4
Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 41 (1,05 g, mmoly) získané postupem 2 v DMF (40 ml) byla za laboratorní teploty přidána sloučenina strukturního vzorce 43 (944 mg, mmoly) získaná postupem 3, 2 M roztok uhličitanu draselného (4,5 ml, 9 mmolů) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (350 mg, 0,3 mmolu) a výsledná reakčni směs byla míchána po dobu 5 hodin při teplotě 70 °C. Reakčni směs byla přefiltrována a do filtrátu byla přidána voda. Vše pak bylo extrahováno ethylacetátem, promyto vodou a vysušeno síranem hořečnatým. Surový produkt ve formě žlutého oleje získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté směsí hexan - ethylacetát (3 : 1, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 44 (340 mg, 0,89 mmolu, výtěžek 30 % molárních) ve formě nažloutlých krystalů. Frakce získané jako směs byly odpařeny a opět podrobeny kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté směsí toluen - ethylacetát (9 : 1, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 44 (259 mg, 0,68 mmolu) ve formě nažloutlých krystalů.
Celkový výtěžek byl 53 % molárních.
Postup 5
Do diethyletheru (10 ml) bylo přidáno fenyllithium (2 M roztok v cyklohexanu, 0,5 ml, 1 mmol) a vše bylo ochlazeno na teplotu -78 °C. Po kapkách byl přidán roztok sloučeniny strukturního vzorce 44 (200 mg, 0,53 mmolu) v diethyletheru (5 ml) a výsledná reakčni směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě -78 °C. Pak byl reakčni směsí probubláván plynný CO2 po dobu 60 minut, během kterých byla reakčni směs ponechána ohřát na teplotu 0 °C, a pak byla reakce ukončena vodným roztokem chloridu amonného. Vše bylo extrahováno • ·
132
ethylacetátem, promyto vodou a vysušeno síranem sodným.
Krystalický odparek získaný odpařením za sníženého tlaku byl promyt diethyletherem, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 45 (110 mg, 0,32 mmolů, výtěžek 64 % molámích) ve formě bezbarvých krystalů.
Postup 6
Ke sloučenině strukturního vzorce 45 (70 mg, 0,2 mmolů) byla za laboratorní teploty přidána směs kyselina bromovodíková - kyselina octová (4 ml - 1 ml) a výsledná směs byla míchána po dobu 60 minut při teplotě 110 °C. po vychladnutí byla do reakční směsi přidána voda a vše bylo extrahováno ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a vysušena síranem sodným. Krystalický odparek získaný odpařením za sníženého tlaku byl promyt ethylacetátem, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 1-65 (59 mg, 0,18 mmolů, výtěžek 88 % molámích) ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 222 °C až 224 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethylacetát
Elementární analýza pro Ci7HxiC1FNO3 (H2O) 0,2
Vypočteno | (%) | : C, 60,89; H, 3,43; | N, | 4,18; | Cl, 10,57; | F, | |
5,67 | |||||||
Nalezeno | (%) : | C, 60,55; H, 3,30; | N, | 4,28; | Cl, 10,96; | F, | |
5,50 | |||||||
NMR (DMSO· | -d6) | δ: 4,30 (2H,s), 7,12 | až | 7,22 | (2H,m) , 7,38 | až | |
7,44 | (2H,m) , | 7,98 | (lH,s), 8,38 (1H, | široký | s) , 8,95 (1H, |
široký s).
133 « · ······ ·
Příklad 19
Sloučeniny strukturního vzorce 1-66, 1-67
COOH
Postup 1
COOEt
Postup 2
Sloučenina 46
Postup 3
COOEt
Postup 2 =N OH
COOEt
I-66
COOEt
I-67
Postup 1
Do roztoku sloučeniny strukturního 0,35 mmolu), která byla připravena v příkladu 18, v DMF (10 ml) byl vzorce 45 (100 mg, způsobem popsaným přidán hydrochlorid
1-ethyl-3 -(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu 0,35 mmolu) a l-hydroxybenzotriazol (46 mg, výsledná reakční směs byla míchána laboratorní teploty. Po přikapání (6 7 mg, 0,35 mmolu) a dobu 30 minut (10 ml) za a
triethylaminu (0,1 ml, ledem byla výsledná
Po ethanolu mmol) do reakční směsi za chlazení směs zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut a pak odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl extrahován ethylacetátem, promyt vodou a vysušen síranem hořečnatým. Odpařením za sníženého tlaku byla získána sloučenina strukturního vzorce 46 (70 mg, 0,19 mmolu, výtěžek % molámích) ve formě světle žlutých krystalů.
Postup 2
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 46 (45 mg,
0,12 mmolu) v dichlormethanu (6 ml) byl za chlazení ledem přidán chlorid hlinitý (48 mg, 0,36 mmolu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 10 minut. Pak byl do reakční směsi
134
po kapkách přidán ethanthiol (1 M roztok v dichlormethanu, 12 0 μΐ, 0,12 mmolu) v dichlormethanu a vše bylo mícháno po dobu 60 minut. Reakční směs byla nalita do ledové vody a vše bylo extrahováno ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 1 M kyselinou chlorovodíkovou a vodou a vysušena síranem sodným. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku byl získán žlutý krystalický odparek, který byl překrystalizován z diethyletheru, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 1-66 (22 mg,
0,061 mmolu, výtěžek 51 % molárních) ve formě žlutých krystalů.
Teplota tání: 99 °C až 101 °C; rozpouštědlo pro krystalizací: diethylether
Elementární analýza pro Ci9H15C1FNO3 (H2O) 0,5 (diethylether) 0,02 Vypočteno (%): C, 61,89; H, 4,41; N, 3,78; Cl, 9,57; F,
5,13.
Nalezeno (%) : C, 61,84; H, 3,97; N, 3,80; Cl, 9,79; F,
4,73.
NMR (CDCI3) δ: 1,45 (3H,t, J= 7,2 Hz), 4,22 (2H,s), 4,45 (2H,dd, J= 7,2 Hz, 7,2 Hz), 7,00 až 7,08 (2H,m), 7,16 až 7,24 (2H,m), 7,96 (lH,s), 8,28 až 8,32 (lH,m), 8,88 až 8,92 (lH,m).
Postup 3
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 46 (230 mg, 0,62 mmolu) ve směsi methanol - DMF (10 ml - 2 ml) byl za chlazení ledem přidán triethylamin (122 mg, 1,2 mmolu) a 10% palladium na uhlí (460 pg, 0,2 % hmotnostní) a výsledná reakční směs byla míchána za laboratorní teploty pod vodíkovou atmosférou o tlaku 0,4 MPa po dobu 96 hodin. Reakční směs byla přefiltrována, odpařena za sníženého tlaku a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a vysušena síranem hořečnatým. Surový produkt ve formě žlutého oleje získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou
135 ·· ·· • · · · • · · ·
9 9 99 · ·
99 *·· · sloučeninu vymyté směsí hexan - ethylacetát (2:1, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina
strukturního vzorce 47 | (56 | mg, | 0,172 mmolu, | výtěžek 28 % |
molárních) ve formě nažloutlých | krystalů. | Se sloučeninou | ||
strukturního vzorce 47 | (55 | mg, | 0,16 mmolu) | byla provedena |
reakce stejným způsobem | jako | v postupu 2, čímž byla získána | ||
sloučenina strukturního | vzorce | 1-67 (34 mg | , 0,105 mmolu, | |
výtěžek 65 % molárních). | ||||
Teplota tání: 103 | °C | až | 105 °C; rozpouštědlo pro | |
krystalizaci: diisopropylether |
Elementární analýza pro C19Hi6FNO3 (H20) 0,2 (HCl) o,os
Vypočteno (%): C, 68,77; H, 5,01 | ; N, 4,22; F, | 5,72. | |
Nalezeno (%): C, 68,39; H, 4,79; | N, 4,25; F, | 5,43 . | |
NMR (CDC13) δ: 1,4 6 (3H,t, J= 7 | ,2 Hz), 4,16 | (2H,s) , | 4,48 |
(2H,dd, J= 7,2 Hz, 7,2 Hz), 6,96 až | 7,08 (2H,m) , | 7,16 až | 7,24 |
(3H,m), 7,76 až 7,82 (lH,m), 7,86 až | 7,90 (lH,m) , | 8,86 až | 8,90 |
(lH,m) .
Sloučeniny strukturního vzorce 1-68 až 1-69 byly
připraveny | stejným postupem, | který | již byl popsán | |
v příkladu 19 | • | X1 | ||
I-68: R1 | = Cl, R2=CONH2 | |||
Fv | kř A N | I-69: R1 | =CI, R2=CONHMe | |
OH | ||||
1-68 | — I-69 | |||
Sloučenina strukturního vzorce | 1-68 | |||
Teplota | tání: 226 °C až | 228 °C; | rozpouštědlo pro |
krystalizaci: diisopropylether
Elementární analýza pro Ci7Hi2ClFN2O2 (H20) 0,45
Vypočteno (%): C, 60, 08; H, 3,83; Cl, 10,74; N, 8,24; F,
5,59.
136 * 9 ♦· 99 ·· ·♦·· • · 99 9999 9 9 9
9 9 · 9 9 999
999 999999 9 9
9 99 99999 •99 999 99 99 99 99
Nalezeno (%)
C, 59,89; Η, 3,42; Cl,
10,84; N,
8,10; F,
5,36.
NMR (CDC13) δ: 4,23 (2H,s), 5,60 až 6,0 (1H, široký s) ,
7,00 až 7,20 (2H,m), 7,15 až 7,25 (2H,m), 7,50 až 7,80 (1H, široký s), 8,20 až 8,35 (2H,m), 8,70 až 8,80 (lH,m).
Sloučenina strukturního vzorce 1-69
Teplota tání: 169 °C až krystalizací: diisopropylether
NMR | (cdci3; | 1 δ: | 3,09 (3H,s), |
(2H,m) , | 7,12 až | 7,25 | (2H,m) , 7,70 |
až 8,38 | (2H,m) , | 8,68 | až 8,80 (1H,m) |
171 °C; rozpouštědlo pro
4,22 (2H,s), 7,00 až 7,08 až 7,80 (1H, široký s) , 8,20
Příklad 20
Postup 2
Postup 2
Do diethyletheru (25 ml) bylo přidáno fenyllithium (2 M roztok v cyklohexanu, 1,8 ml, 3,6 mmolu) a vše bylo ochlazeno na teplotu -78 °C. Po kapkách byl přidán roztok sloučeniny strukturního vzorce 44 (700 mg, 1,84 mmolu) v diethyletheru (10 ml). Po 30 minutách míchání reakční směsi při teplotě -78 °C byl po kapkách přidán roztok triisopropylboritanu (383 mg, 3,7 mmolu) v diethyletheru (2 ml). Po 30 minutách
137
9« ♦ β»
9« » · 9 »9 9 « ··· ·
9 •W 94··
99
9 9 • 99 · 9
9 9 9 • 9 99 míchání byla reakční směs ponechána ohřát na teplotu 0 °C a neutralizována 1 M kyselinou chlorovodíkovou. Vše bylo extrahováno ethylacetátem, promyto vodou a vysušeno síranem sodným. Surový produkt ve formě světle žlutého oleje získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté směsí hexan - ethylacetát (1 : 2, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 48 (70 mg, 0,2 mmolu, výtěžek 11 % molárních) ve formě bezbarvých krystalů.
Postup 2
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 48 (70 mg,
0,2 mmolu) ve směsi DME - ethanol (3 ml - 2 ml) byl za laboratorní teploty přidán tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (24 mg, 0,021 mmolu),
2-brompyridin (47,7 mg, 0,3 mmolu) a 2 m roztok uhličitanu sodného (110 μΐ, 0,22 mmolu) a výsledná reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po ochlazení byla reakce ukončena ledovou vodou a vše bylo extrahováno ethylacetátem, promyto vodou a vysušeno síranem hořečnatým. Surový produkt ve formě žlutého oleje získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté směsí hexan - ethylacetát (2 : 1, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 49 (40 mg, 0,11 mmolu, výtěžek 52 % molárních) ve formě světle žlutých krystalů.
Postup 3
Ke sloučenině strukturního vzorce 49 (40 mg, 0,11 mmolu) získané postupem 2 byl přidán hydrochlorid pyridinu (100 mg, 0,87 mmolu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 10 minut při teplotě 170 °C. Po ochlazení na laboratorní
138 teplotu byla do reakční směsi přidána ledová voda a vše bylo extrahováno ethylacetátem, promyto vodou a vysušeno síranem sodným. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku byl získán žlutý krystalický odparek, který byl překrystalizováno z diisopropyletheru, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 1-70 (28 mg, 0,08 mmolů, výtěžek 70 % molárních).
Teplota tání: 204 °C až 207 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: diisopropylether
Elementární analýza pro C2oH13ClFN30 (H2O) 0, i
Vypočteno (%) : C, 65, 35; H, 3,62; Cl, 9,64; N, 11,43; F,
5,17.
Nalezeno (%) : C, 65,15; H, 3,48; Cl, 9,59; N, 11,19; F,
4,89.
NMR (CDC13) δ: 4,22 (2H,s), 6,98 až 7,06 (2H,m), 7,16 až
7,24 (2H,m), 7,31 (lH,t, J= 4,8 Hz), 7,24 až 7,28 (lH,m), 8,69 (lH,s), 8,70 až 8,80 (lH,m), 8,88 (2H,d, J= 4,8 Hz).
Sloučenina strukturního vzorce 1-71 byla připravena stejným postupem, který již byl popsán v příkladu 20.
Sloučenina strukturního vzorce 1-71
Teplota tání: 150 °C až 152 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: diisopropylether
Elementární analýza pro C2iH14ClFN2O (H2O) 0,25
Vypočteno (%) : C, 68,30; H, 3,96; Cl, 9,60; N, 7,59; F,
5,14.
Nalezeno (%) : C, 68,27; H, 3,86; Cl, 9,41; N, 7,34; F,
4,85.
139 • · · ·
NMR (CDC13) δ: 4,22 (2H,s), 6,98 až 7,06 (2H,m), 7,16 až
7,26 (2H,m) , 7,30 až 7,36 (lH,m), 7,88 až 8,00 (2H,m), 8,23 (lH,s), 8,60 až 8,64 (lH,m), 8,75 až 9,00 (1H, široký s).
Příklad 22
Postup 1
Postup 2
Postup 1
Do diethyletheru (15 ml) bylo přidáno fenyllithium (2 M roztok v cyklohexanu, 0,5 ml, 1 mmol) a vše bylo ochlazeno na teplotu -78 °C. Po kapkách byl přidán roztok sloučeniny strukturního vzorce 44 (190 mg, 0,5 mmolů) připravený postupme popsaným v příkladu 18 v diethyletheru (4 ml) . Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě -78 °C a pak byl po kapkách přidán roztok propionylchloridu (92,5 mg, 1,0 mmolů) v diethyletheru (2 ml). Po 30 minutách míchání byla reakce ukončena roztokem chloridu amonného. Vše bylo extrahováno ethylacetátem, promyto vodou a vysušeno síranem sodným. Surový produkt ve formě světle žlutého oleje získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté směsí hexan - ethylacetát (3 : 1, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 13 ve formě žlutého oleje. Se sloučeninou strukturního vzorce 51 byla provedena reakce stejným způsobem
140 jako v postupu 3 příkladu 20, čímž byla získána sloučenina
strukturního | vzorce 1-73 (6 | mg, | 0,0174 mmolů, výtěžek 4 % |
molární). | |||
Teplota | tání: 125 °C | v az | 127 °C; rozpouštědlo pro |
krystalizaci: | ethylacetát |
Elementární analýza pro Ci6HnClFNO2 (H2O) 0,25
Vypočteno (%): C, 62,35; H, 3,76; N, 4,54; F, 6,16; Cl, 11,50.
Nalezeno (%) : C, 62,26; H, 3,67; N, 4,58; F, 5,88; Cl, 11,52.
NMR (CDC13) δ: 1,30 (3H,t, J= 7,2 Hz), 3,13 (2H,dd, J=
7,2 Hz, 7,2 Hz), 4,22 (2H,s), 6,90 až 7,08 (2H,m), 7,16 až
7,24 (2H,m), 7,90 (lH,s), 8,20 až 8,24 (lH,m) , 8,84 až 8,92 (lH,m).
141
9 9 9
Příklad 23
Sloučenina strukturního vzorce strukturního vzorce 1-75
1-74 a sloučenina
Sloučenina 57 -►Postup 7
Postup 1
K suspenzi hydridu sodného (960 mg, 24 mmolů) v THF (160 ml) byl přidán 5,7-dibrom-8-hydroxychinolin strukturního vzorce 52 (6,04 g, 20,0 mmolu) a výsledná směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Po ochlazení na teplotu -78 °C bylo po kapkách do reakční směsi přidáno butyllithium (1,6 M roztok v hexanu, 13,8 ml) . Po 15 minutách míchání byl po kapkách do reakční směsi přidán roztok methyljodidu (3,4 g, 24 mmolů) v THF (15 ml) . Po 2 hodinách míchání byla reakce ukončena přikapáním 2 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v THF
142
(30 ml) a vše bylo ponecháno ohřát na laboratorní teplotu. Pak byl k reakční směsi po kapkách přidán 1 M roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a vodná vrstva byla oddělena a extrahována dichlormethanem (3 x 50 ml) . Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem sodným. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku byl získán krystalický odparek, který byl promyt směsí chloroform - diisopropylether, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 53 (3,8 g, mmolů, výtěžek 80 % molárních) ve formě světle hnědých krystalů.
Postup 2
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 53 (3,60 g,
15.2 mmolu) získané postupem 1 v DMF (30 ml) byl přidán uhličitan draselný (4,2 g, 30,4 mmolu) a methyljodid (2,58 g,
18.2 mmolu) a výsledná směs byla míchána po dobu 3 hodin za laboratorní teploty. Pak byla k reakční směsi přidána voda, vyloučené krystaly byly odfiltrovány a promyty vodou. Krystaly byly rozpuštěny v ethylacetátu, vysušeny síranem hořečnatým a vyčištěny aktivním uhlím. Odpařením za sníženého tlaku byl získán krystalický odparek. Vodný filtrát byl extrahován ethylacetátem, promyt a vysušen. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku byl získán nachový olej. Krystalický odparek a nachový olej byly spojeny a podrobeny kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté směsí hexan - ethylacetát (2:1, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 54 (2,57 g, 10,2 mmolu, výtěžek 67 % molárních) ve formě světle žlutých krystalů.
Postup 3
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 54 (1,4 g,
5,6 mmolu) získaném postupem 2 v chloridu uhličitém (8 ml) byl za laboratorní teploty přidán brom (1,9 g, 11,2 mmolu) a
143 výsledná směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na laboratorní teplotu byl do reakční směsi po kapkách přidán pyridin (886 mg, 11,2 mmolu). Vše bylo zahříváno k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin a po ochlazení byla organická vrstva oddělena odlitím. K olej ovitému zbytku byl po kapkách přidán 2 M roztok hydroxidu sodného (10 ml, 40 mmolů) a vše bylo extrahováno díchlormethanem a promyto, spojené organické vrstvy byly vysušeny. Surový produkt ve formě oleje získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté směsí hexan - ethylacetát (3 : 1, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 55 (470 mg, 1,4 mmolu, výtěžek 25 % molárnÍGh) ve formě světle žlutých krystalů.
Postup 4
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 55 (331 mg, mmol) získané postupem 3 v DMF (4 ml) byla za laboratorní teploty přidána sloučenina strukturního vzorce 43 (283 mg,
1,2 mmolu), 2 M roztok uhličitanu draselného (1 ml, 2 mmoly), octan palladnatý (11 mg, 0,05 mmolu) a trifenylfosfin (26,2 mg, 0,1 mmolu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě 60 °C. Pak byla do reakční směsi přidána sloučenina strukturního vzorce 45 (28,3 mg, 0,12 mmolu), octan palladnatý (11 mg, 0,05 mmolu) a trifenylfosfin (26,2 mg, 0,1 mmolu) a vše bylo mícháno za zahřívání po dobu 2 hodin. Po ochlazení byla reakční směs nalita do ledové vody a vše bylo extrahováno ethylacetátem, promyto a vysušeno. Surový produkt ve formě žlutého oleje získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté směsí hexan - ethylacetát (4:1, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina • ft • · · · • ftft ·
144 strukturního vzorce 56 (250 mg, 0,68 mmolu, výtěžek 68 % molárních) ve formě světle žlutých krystalů.
Postup 5
Se sloučeninou strukturního vzorce 56 (290 mg, 0,81 mmolu) byla provedena reakce stejným způsobem jako v postupu 5 příkladu 18, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 57 (175 mg, 0,54 mmolu, výtěžek 66 % molárních) ve formě světle žlutých krystalů.
Postup 6
Se sloučeninou strukturního vzorce 57 (50 mg, 0,15 mmolu) byla provedena reakce stejným způsobem jako v postupu 6 příkladu 18, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 1-74 (36 mg, 0,12 mmolu, výtěžek 80 % molárních) ve formě světle žlutých krystalů.
Teplota tání: 235 °C až 238 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: diisopropylether - ethylacetát
Elementární analýza pro CieH14FNO3 (H2O) 0,2 (ethylacetát) 0,15
Vypočteno (%) : C, 68,08; H, 4,79; N, 4,23; F, 5,79.
Nalezeno (%): C, 68,23; H, 4,43; N, 4,23; F, 5,53.
NMR (DMSO-dg) δ: 2,51 (3H,s), 4,24 (2H,s), 7,10 až 7,22 (2H,m), 7,30 až 7,50 (2H,m) , 7,69 (lH,s), 8,34 až 8,44 (lH,m),
8,80 až 8,90 (lH,m).
Postup 7
Se sloučeninou strukturního vzorce 57 (115 mg, 0,35 mmolu) byla provedena reakce stejným způsobem jako v postupu 1 příkladu 19, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 58 (80 mg, 0,23 mmolu, výtěžek 65 % molárních) ve formě světle žlutých krystalů.
145
Postup 8
Se sloučeninou strukturního vzorce 58 (80 mg, 0,23 mmolu) byla provedena reakce stejným způsobem jako v postupu 2 příkladu 19, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 1-75 (19 mg, 0,06 mmolu, výtěžek 24 % molárnich) ve formě světle žlutých krystalů.
Teplota tání: 74 °C až 75 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: diisopropylether
NMR (CDC13) δ: 1,47 (3H,t, J= 7,2 Hz), 2,51 (3H,s), 4,19 (2H,s), 4,48 (2H,dd, J= 7,2 Hz, 7,2 Hz), 6,96 až 7,06 (2H,m) , 7,14 až 7,22 (2H,m), 7,69 (lH,s), 7,76 až 8,00 (lH,m), 8,84 až 8,90 (lH,m).
146
• · · · · φ • ··· « « ♦ • · · · · • · ·· ··
Příklad 24
Sloučenina strukturního vzorce 1-76 a sloučenina strukturního vzorce 1-77
Postup 6
63
Postup 1
K roztoku 5,7-dibrom-8-hydroxychinolinu strukturního vzorce 52 (30,3 g, 100 mmolů) v DMF (160 ml) byl přidán uhličitan draselný (27,6 g, 200 mmolů) a methyljodid (15,6 g, 110 mmolů) a výsledná směs byla míchána po dobu 5 hodin za • ·· ·
147 • · · · · φ • · · · · · » • ·····♦ · · • · · · · · · ·· ·· ·· ·· laboratorní teploty. Pak byla k reakční směsi přidána voda, vyloučené krystaly byly odfiltrovány a promyty vodou. Krystaly byly rozpuštěny v ethylacetátu, vysušeny síranem hořečnatým a vyčištěny aktivním uhlím. Odpařením za sníženého tlaku byla získána surová sloučenina strukturního vzorce 59 (28,30 g,
89,3 mmolu, výtěžek 89 % molárních) ve formě bezbarvých krystalů.
Postup 2
Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 59 (3,17 g,
0,3 mmol) ve směsi toluen - methanol (100 ml - 10 ml) byl za laboratorní teploty přidán 2 M roztok uhličitanu draselného (10 ml, 20 mmolů), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (350 mg, 0,3 mmolu) a fenylboronová kyselina (1,46 g, mmolů) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 40 hodin při teplotě 110 °C. Po nalití reakční směsi do ledové vody bylo vše mícháno po dobu 5 minut, extrahováno toluenem, promyto vodou a vysušeno síranem sodným. Surový produkt ve formě žlutého oleje získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté směsí hexan ethylacetát (4 : 1, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 60 (2,0 g, 6,4 mmolu, výtěžek 64 % molárních) ve formě bezbarvých krystalů.
Postup 3
Se sloučeninou strukturního vzorce 60 (1,8 g, 5,7 mmolu) byla provedena reakce stejným způsobem jako v postupu 5 příkladu 18, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 61 (1,18 g, 4,2 mmolu, výtěžek 74 % molárních) ve formě světle žlutých krystalů.
148 • · • · · · · · · · · • · · · · · ·· ·· ··
Postup 4
Se sloučeninou strukturního vzorce 61 (860 mg, 3,1 mmolu) byla provedena reakce stejným způsobem jako v postupu 1 příkladu 19, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 62 (820 mg, 0,27 mmolu, výtěžek 86 % molámích) ve formě světle žlutých krystalů.
Postup 5
Se sloučeninou strukturního vzorce 62 (830 mg, 2,7 mmolu) byla provedena reakce stejným způsobem jako v postupu 3 příkladu 23, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 64 (650 mg, 1,68 mmolu, výtěžek 62 % molámích) ve formě světle žlutých krystalů.
Postup 6
K suspenzi zinku (210 mg, 3,23 mmolu) v THF (3 ml) byl přidán 1,2-dibromethan (12 μΐ, 0,15 mmolu), sloučenina strukturního vzorce 42 (578 mg, 3 mmoly) a chlortrimethylsilan (12,5 μΐ, 0,1 mmolu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 20 minut a pak ponechána stát. Tekutina nad usazeným zinkem byla použita jako sloučenina strukturního vzorce 63 pro postup 7.
Postup 7
Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 64 (300 mg, 0,78 mmolu) získané v postupu 5 v THF (10 ml) byl přidán octan palladnatý (11 mg, 0,05 mmolu), trifenylfosf in (26 mg, 0,1 mmolu) a roztok sloučeniny strukturního vzorce 63 v THF (2 ml) získané postupem 6 a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 90 minut při teplotě 60 °C. Po vychladnutí byla reakce ukončena roztokem hydrogenuhličitanu sodného, extrahována ethylacetátem, promyta vodou a vysušena síranem hořečnatým. Surový produkt ve formě žlutého oleje získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografii na • · · · • 9 99 9
149
9999
silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté směsí hexan - ethylacetát (3:1, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 65 (280 mg, 0,67 mmolu, výtěžek 86 % molárních) ve formě žlutého oleje.
Postup 8
Se sloučeninou strukturního vzorce 65 (280 mg, 0,67 mmolu) byla provedena reakce stejným způsobem jako v postupu 2 příkladu 19, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 1-76 (91 mg, 0,23 mmolu, výtěžek 34 % molárních) ve formě světle žlutých krystalů.
Teplota tání: 101 °C až 103 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: diisopropylether
Elementární analýza pro C25H20FNO3 (H20) 0,2
Vypočteno (%): C, 74,13; H, 4,85; N, 3,25; F, 4,35.
Nalezeno (%) : C, 73,92; H, 4,85; N, 3,25; F, 4,35.
NMR (CDC13: | ) δ: 1,44 (3H,t, J= 7,2 Hz), 4,08 | (2H,s), | 4,48 |
(2H,dd, J= 7,2 | Hz, 7,2 Hz), 6,90 až 7,04 (2H,m), | 7,05 až | 7,14 |
(2H,m), 7,38 až | 7,50 (5H,m), 7,90 až 7,94 (lH,m), | 8,80 až | 8,84 |
(lH,m) .
Postup 9
Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 1-76 (28 mg, 0,067 mmolu) získané postupem 8 v ethanolu (2 ml) vyl přidán 4 M roztok hydroxidu lithného (0,5 ml, 2 mmoly) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin při teplotě 7 0 °C. Žlutý odparek získaný odpařením za sníženého tlaku byl extrahován ethylacetátem, promyt vodou a vysušen síranem sodným. Světle zelený krystalický odparek získaný odpařením za sníženého tlaku byl promyt ethylacetátem, čímž byla získána surová sloučenina strukturního vzorce 1-77 (20 mg, 0,054 mmolu, výtěžek 77 % molárních) ve formě světle zelených krystalů.
150
9 9 9
9 9 9
9 99 9
9 ·
99 • 9 9 99 9
Teplota tání: 221 °C až 224 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethylacetát
NMR (DMSO-dg) δ: 4,20 (2H,s), 7,06 až 7,20 (2H,m), 7,22 až 7,36 (2H,m), 7,38 až 7,56 (5H,m), 7,78 (lH,s), 8,10 až 8,18 (lH,m), 8,80 až 8,12 (lH,m).
Příklad 25
Sloučenina strukturního vzorce
OH
Postup 1
I-78
Postup 1
Do suspenze sloučeniny strukturního vzorce 66 (284 mg,
1,5 mmolu) v DMF byl přidán hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (346 mg,
1,8 mmolu) a 1-hydroxybenzotriazol (237 mg, 1,8 mmolu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 30 minut za laboratorní teploty. Pak byl do reakční směsi po kapkách přidán benzylamin (171 mg, 1,6 mmolu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 60 minut za laboratorní teploty. Pak byla do reakční směsi přidána ledová voda a vše bylo extrahováno ethylacetátem, promyto vodou a vysušeno síranem sodným. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku byl získán krystalický odparek, který byl překrystalizován z isopropanolu, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 1-78 (160 mg, 0,57 mmolu, 38 % molárních) ve formě světle žlutých krystalů.
Teplota tání: 125 °C až 127 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: isopropanol
Elementární analýza pro C18Hi5FN2O2
Vypočteno (%): C, 69,67; H, 4,87; N, 9,03; F, 6,12.
Nalezeno (%): C, 69,35; H, 4,77; N, 9,16; F, 5,99.
9 9
9 9
99 9
9949
151
9 4
99
NMR (CDCls) δ: 4,75 (2H,s), 7,25
7,58 (lH,m), 8,25 až 8,35 (3H,m), 8,80 až 7,45 až 8,88 (6H,m) , (lH,m) .
7,50 až
Sloučeniny strukturního vzorce 1-79 až 1-82 byly připraveny stejným postupem, který již byl popsán v příkladu 25.
OH O
181 : R =-A z°H
O
1-79 ~ 1-82
1-80 : R - —-λ OMe
O
1-82: R
Sloučenina strukturního vzorce 1-79
Teplota tání: 155 °C až 157 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethylacetát
Elementární analýza pro C16Hi2N2O2
Vypočteno (%): C, 72,72; H, 4,58; N, 10,60.
Nalezeno (%): C, 72,57; H, 4,43; N, 10,67.
NMR (CDCls) δ: 7,12 až 7,20 (lH,m) , 7,36 až 7,48 (3H,m) ,
7,56 až 7,60 (lH,m), 7,76 až 7,80 (2H,m), 8,20 až 8,38 (2H,m),
8,85 až 8,90 (lH,m), 8,86 až 9,96 (1H, široký s).
Sloučenina strukturního vzorce 1-80
Teplota tání: 169 °C až 171 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethylacetát
Elementární analýza pro C18H16N2O3 (DMF) 0,i2 Vypočteno (%): C, 69,34; H, 5,37; N, 9,34.
Nalezeno (%): C, 69,28; H, 5,18; N, 9,63.
NMR (DMSO-dg) | δ: | 3, 87 | (3H,s), | 4,56 až 4,6 | (2H,m) , | 6,90 | až | |
7,06 | (2H,m), 7,24 | až | 7,31 | (2H,m) , | 7,42 až 7,48 | (lH,m), | 7,64 | až |
7,70 | (lH,m), 8,05 | až | 8,10 | (lH,m) , | 8,36 až 8,40 | (lH,m), | 8,82 | až |
8,86 | (lH,m), 9,20 | v az | 9,30 | (lH,m) . |
152
9» *9 * « 9 9 • · · · «9 «999·· 9 • 9 9 9 9
999» • ·
Sloučenina strukturního vzorce 1-81
Teplota tání: 218 °C až 220 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: chloroform
NMR | (DMSO-d6) δ: | 4,50 | až 4,6 | (2H,m), 6,75 | až | 6,85 | (2H,m) , | |
7,26 | až | 7,30 (2H,m) , | 7,40 | až 7,48 | (lH,m), 7,62 | až | 7,70 | (lH,m), |
8,05 | až | 8,10 (lH,m), | 8,36 | až 8,40 | (lH,m), 8,88 | až | 8,96 | (lH,m) , |
9,48 | až | 9,28 (lH,m), | 9,60 | až 9,74 | (ÍH, široký s) |
Sloučenina strukturního vzorce 1-82
Teplota tání: 156 °C až 158 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethylacetát
Elementární analýza pro C18H15FN2O2
Vypočteno (%): C, 69,67; H, 4,87; N, 9,03; F, 6,12.
Nalezeno (%): C, 69,35; | H, 4, | 77; N, 9,16; F, 5,99. | |
NMR (CDC13) δ: 2,94 až | 3,00 | (2H,m), 3,74 až 3,83 | (2H,m) , |
6,98 až 7,06 (2H,m), 7,20 až | 7,28 | (2H,m), 7,38 až 7,40 | (lH,m), |
7,50 až 7,56 (lH,m), 7,84 až | 7,94 | (ÍH, široký s), 8,12 | až 8,20 |
(2H,m) , 8,80 až 8,86 (lH,m). |
Sloučeniny strukturního vzorce 1-83 až 1-104 byly připraveny stejným postupem, který již byl popsán v příkladu 10.
I-83:
I-84:
I-85:
I-86:
1-83 ~ 1-104
R2 = — ’ R5 —
H2 h2 r2=”S“Ghf iR5=Et H2
R2=-C-O-F , R5 = CH(CH3)2 h2
I-87: R2 = Mq R5
I-88: R2 = Mq R5 =-C-QhCF3 H2
I-89:
: r2=-OF ’ r5 =_SO“F rlo
I-90: R2 = Mq R5 =—C—/ 5 H2 _
1-91: R2 = Mq R5 =-C-OaQ> h2
1-92: R2 = H,R5=-C-^-F h2
1-93: R2 = CFa R5 = F
H2
1-94: R2 = Me | |
1-95: R2 = Me | 'R5=týQ Hž Me |
1-96: R2 = Me | , R5 = —C—^~^~Me h2 |
1-97: R2 = Me | .R5=-c-C Ho |
1-98: R2 - Et | 1 z .R^-c-^O-F Ho |
1-99: R2 = n-propyl . R5 = -C-4/H= h2 1-1OOR2 = isobutyl . R5 = —C“^^~F h2 1-101R2 = isopropyl . R5 = -C^(^“F h2 |
1-102 R2 = CH2CO2Et , R5 = ~g~C^_F H2
1-103R2 = CH2CH2C02Et , R5 = _C-^T^-F H2 |-104R2 = CH2CH2CO2H , R =
H2
Sloučenina strukturního vzorce 1-83
Teplota tání: 220 °C až 224 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol
Elementární analýza pro 023Η16Ε2Ν402·2Η20
Vypočteno (%): C, 60,79; H, 4,44; N, 12,33; F, 8,36.
Nalezeno (%): C, 60,33; H, 3,66; N, 12,02; F, 8,04.
NMR (DMSO-d6) δ: 4,35 (2H,s), 4,40 (2H,s), 7,17 až 7,24 (4H,m), 7,26 (lH,d, J= 8,7 Hz), 7,42 až 7,48 (4H,m), 7,64 (lH,d, J= 8,4 Hz).
15$
Sloučenina strukturního vzorce 1-84
Teplota táni: 253 °C až 258 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol
Elementární analýza pro C18H15FN4O2 | ||||
Vypočteno (%): C, | 63,90; H, 4,47; F, 5,62; | N, 16,56. | ||
Nalezeno (%): C, | 47,67; H, 4,18; F, 5,21; | N, 12,31. | ||
NMR (DMSO-dg) δ: | 1,08 (3H,t, J= 7,5 Hz) , | 2,24 (2H,q, | J= | |
7,5 | Hz), 4,43 (2H,s), | 7,21 (lH,d, J= 8,7 Hz) , | 7,24 (lH,d, | J= |
8,7 | Hz), 7,48 (2H,dd, | J= 8,7 Hz, 5,4 Hz), | 7,93 (lH,d, | J= |
8,7 | Hz) . |
Sloučenina strukturního vzorce 1-85
Teplota tání: 242 °C až 246 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: isopropanol
Elementární analýza pro C19H17FN4O2· 0,5 H2O Vypočteno (%): C, 63,15; H, 5,02; F, 5,26; N, 15,50. Nalezeno (%): C, 63,27; H, 4,85; F, 5,14; N, 15,36.
NMR (DMSO-d6) δ: 1,38 (6H,d, J= 6,9 Hz), 3,30 (1H, kvintet, J= 6,9 Hz), 4,27 (2H,s), 7,17 (lH,d, J= 8,7 Hz), 7,20 (2H,dd, J= 8,7 Hz, 1,2 Hz), 7,42 (2H,dd, J= 9,0 Hz, 5,7 Hz),
7,61 (lH,d, J= 8,7 Hz).
Sloučenina strukturního vzorce 1-86
Teplota tání: 239 °C až 241 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: diisopropylether
Elementární analýza pro C17Hi3FN4O2· (H2O) 0,3 Vypočteno (%): C, 61,93; H, 4,16; N, 16,99; F, 5,76. Nalezeno (%) : C, 61,94; H, 3,91; N, 16,85; F, 5,67.
NMR (DMSO-d6) δ: 2,50 (3H,s), 4,40 (2H,s), 7,05 (lH,d, J=
7,2 Hz), 7,18 až 7,29 (2H,m), 7,36 až 7,51 (3H,m), 12,51 (1H, široký s).
15&
• β · · 9 9 9
9·· 99 9 • · ······ · · • 9 «9 99 99
Sloučenina strukturního vzorce 1-87
Teplota tání: 283 °C až 284 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol
Elementární analýza pro C17H13FN4O2· (H20) 0,2 Vypočteno (%): C, 62,27; H, 4,12; N, 17,09; F, 5,79. Nalezeno (%): C, 62,14; H, 3,85; N, 17,02; F, 5,67.
NMR (DMSO-dg) δ: 2,51 (3H,s), 4,43 (2H,s), 7,09 až 7,19 (2H,m), 7,24 až 7,31 (2H,m), 7,40 až 7,49 (2H,m), 12,61 (1H, široký s).
Sloučenina strukturního vzorce 1-88
Teplota tání: 275 °C až 276 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol
Elementární analýza pro Ci8Hi3F3N4O2
Vypočteno (%): C, 57,76; H, 3,50; N, 14,97; F, 15,23. Nalezeno (%): C, 57,71; H, 3,27; N, 15,00; F, 15,31.
NMR (DMSO-dg) δ: 2,51 (3H,s), 4,52 (2H,s), 7,05 (lH,d, J=
8,4 Hz), 7,48 (lH,d, J= 8,4 Hz), 7,65 (2H,d, J= 8,1 Hz), 7,76 (2H,d, J=8,l Hz), 12,53 (1H, široký s).
Sloučenina strukturního vzorce 1-89
Teplota tání: 294 °C až 298 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: isopropanol
Elementární analýza pro C22Hi4F2N4O2
Vypočteno (%): C, 65,35; H, 3,49; F, 9,40; N, 13,86. Nalezeno (%): C, 54,37; H, 3,46; F, 8,40; N, 10,91.
NMR (DMSO-dg) δ: 4,42 (2H,s), 7,19 až 7,25 (2H,m), 7,31 (lH,d, J= 8,7 Hz), 7,45 až 7,52 (4H,m), 7,63 (lH,d, J=
8,4 Hz), 8,29 (2H,dd, J= 9,0 Hz, 5,4 Hz).
Sloučenina strukturního vzorce 1-90
Teplota tání: 252 °C až 254 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol
Elementární analýza pro Ci7H20N4O2· (H20) 0,3
Vypočteno (%): C, 64,25; H, 6,53; N, 17,63.
Nalezeno (%): C, 64,02; H, 6,14; N, 17,53.
NMR (CD3OD) δ: 1,06 až 1,36 (5H,m), 1,67 až 1,96 (6H,m) ,
2,86 (2H,d, J= 6,9 Hz), 4,91 (3H,s), 7,14 (lH,d, J= 8,4 Hz),
7,57 (lH,d, J= 8,4 Hz).
Sloučenina strukturního vzorce 1-91
Teplota tání: 212 °C až 214 °C; rozpouštědlo pro krystalizací: methanol
Elementární analýza pro C17H14N4O3· (H2O) 0,4
Vypočteno (%): C, 61,93; H, 4,53; N, 17,00.
Nalezeno (%): C, 61,66; H, 4,10; N, 16,89.
NMR (CD3OD) δ: 2,53 (3H,s), 5,41 (2H,s), 6,99 až 7,04 (lH,m), 7,08 až 7,15 (3H,m), 7,30 až 7,35 (2H,m) , 7,58 (2H,m) .
Sloučenina strukturního vzorce 1-92
Teplota tání: 249 °C až 252 °C; rozpouštědlo pro krystalizací: methanol - acetonitril - voda
Elementární analýza pro C16HiiFN4O2
Vypočteno (%): C, 61,93; H, 3,57; N, 18,06; F, 6,12.
Nalezeno (%): C, 61,58; H, 3,61; N, 18,04; F, 6,01.
NMR (DMSO-dg) δ: 4,40 (2H,s), 7,22 (2H,m) , 7,30 (lH,d, J=
8,4 Hz), 7,47 (2H,m), 7,63 (lH,d, J= 8,4 Hz), 8,68 (lH,s),
10,85 (1H, široký s).
IČ (KBr) : 3427, 1639 cm'1.
Sloučenina strukturního vzorce 1-93
Teplota tání: 279 °C až 281 °C; rozpouštědlo pro krystalizací: ethylacetát
Elementární analýza pro C17HioF4N402
Vypočteno (%): C, 53,98; H, 2,66; N, 14,81; F, 20,09.
Nalezeno (%) : C, 53,93; H, 2,57; N, 14,83; F, 19,80.
• · ···· · · · η Cr*7 · · · · ··· 9 9 9 9 · ·· · ····
999 999 9 9 99 99 99
NMR (DMSO-d6) δ: 4,40 (2H,s), 7,21 (2H,m), 7,29 (lH,d, J=
8,4 Hz), 7,46 (2H,m), 7,73 (lH,d, J= 8,4 Hz), 11,09 (1H, široký s), 14,36 (1H, široký s).
IČ (KBr) : 3400, 1644 cm'1.
Sloučenina strukturního vzorce 1-94
Teplota tání: 119 °C až 121 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol
Elementární analýza pro CieHisNjCh
Vypočteno (%): C, 67,49; H, 5,03; N, 17,49.
Nalezeno (%) : C, 63,81; H, 5,49; N, 15,71.
NMR (DMSO-dg) δ: 2,36 (3H,s), 2,50 (3H,s), 4,35 (2H,s),
7,06 (2H,m), 7,21 (2H,m), 7,29 (lH,m) , 7,43 (lH,m), 12,58 (1H, široký s).
Sloučenina strukturního vzorce 1-95
Teplota tání: 222 °C až 224 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol
Elementární analýza pro Ci8H16N4O2
Vypočteno (%): C, 67,49; H, 5,03; N, 17,49.
Nalezeno (%): C, 66,77; H, 4,95; N, 17,28.
NMR (DMSO-d6) δ: 2,30 (3H,s), 2,51 (3H,s), 4,32 (2H,s),
7,16 (5H,m), 7,45 (lH,d, J= 7,8 Hz), 12,50 (1H, široký s).
Sloučenina strukturního vzorce 1-96
Teplota tání: 257 °C až 259 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol
Elementární analýza pro Ci8H16N4O2 Vypočteno (%): C, 67,49; Η, 5,03; N, 17,49.
Nalezeno (%): C, 66,27; H, 4,86; N, 17,17.
NMR (DMSO-de) δ: 2,29 (3H,s), 2,51 (3H,s), 4,32 (2H,s),
7,05 (lH,d, J= 7,7 Hz), 7,18 (2H,m, J= 7,8 Hz), 7,44 (lH,d, J=
8,1 Hz), 12,52 (1H, široký s).
• · · · · · · · ·
Ί C Cj · · · ······ · ·
JL O Q · ·· · « · · ··· ··· · · · · · · ··
Sloučenina strukturního vzorce 1-97
Teplota tání: 250 °C až 252 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol
Elementární analýza pro C15H12N4O2S
Vypočteno (%): C, 57,68; H, 3,87; N, 17,94; S, 10,27. Nalezeno (%): C, 57,54; H, 3,76; N, 17,79; S, 10,19.
NMR (CD3OD) δ: 2,57 (3H,s), 4,37 (2H,s), 7,10 (1H, široký
s) , 7,13 až 7,15 (lH,m), 7,37 až 7,38 (lH,m), 7,42 až 7,35 (lH,m), 7,53 (lH,d, J= 8,4 Hz).
Sloučenina strukturního vzorce 1-98
Teplota tání: 202 °C až 205 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol
Elementární analýza pro C18H15FN4O2
Vypočteno (%): C, 63,90; H, 4,47; N, 16,56; F, 5,62. Nalezeno (%): C, 64,08; H, 4,08; N, 16,55; F, 5,59.
NMR (CDC13) δ: 1,47 (3H,t, J= 7,6 Hz), 3,00 (2H,q, J=
7,6 Hz), 4,28 (2H,s), 7,06 (2H,m), 7,23 (lH,d, J= 8,5 Hz),
7,35 (2H,m), 7,51 (lH,d, J= 8,5 Hz).
Sloučenina strukturního vzorce 1-99
Teplota tání: 214 °C až 216 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol
Elementární analýza pro Ci8Hi5FN4O2
Vypočteno (%): C, 64,76; H, 4,86; N, 15,90; F, 5,39. Nalezeno (%) : C, 62,76; H, 4,55; N, 15,34; F, 5,17.
NMR (CDCI3) δ: 1,04 (3H,t, J= 7,4 Hz), 1,91 (2H,m, J=
7,5 Hz), 2,93 (2H,t, J= 7,6 Hz), 4,27 (2H,s), 7,06 (2H,m) ,
7,22 (lH,d, J= 8,4 Hz), 7,35 (2H,m), 7,50 (lH,d, J= 8,6 Hz).
Sloučenina strukturního vzorce 1-100
Teplota tání: 224 °C až 226 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol
Elementární analýza pro C2oHi9FN402
153
Vypočteno (%): C, 65,56; H, 5,23; N, 15,29; F, 5,19. Nalezeno (%): C, 65,49; H, 5,08; N, 15,20; F, 5,18.
NMR (CDC13) δ: 1,02 (6H,d, J= 6,7 Hz), 2,26 (2H,m, J=
6,7 Hz), 2,82 (2H,d, J= 7,3 Hz), 4,28 (2H,s), 7,07 (2H,m),
7,23 (lH,d, J= 8,5 Hz), 7,36 (2H,m), 7,51 (lH,d, J= 8,5 Hz).
Sloučenina strukturního vzorce 1-101
Teplota tání: 221 °C až 223 °C; rozpouštědlo pro krystalizací: ethanol
Elementární analýza pro C20Hi9FN4O2
Vypočteno (%): C, 64,76; H, 4,86; N, 15,90; F, 5,39. Nalezeno (%): C, 64,68; H, 4,70; N, 15,87; F, 5,26.
NMR (CDCI3) δ: 1,48 (6H,d, J= 7,0 Hz), 3,28 (lH,m, J=
7,0 Hz), 4,28 (2H,s), 7,07 (2H,m), 7,24 (lH,d, J= 8,9 Hz),
7,36 (2H,m), 7,51 (lH,dd, J= 8,5 Hz, 0,6 Hz).
Sloučenina strukturního vzorce 1-102
Teplota tání: 98 °C až 100 °C; rozpouštědlo pro krystalizací: ethanol
Elementární analýza pro C2oHi7FN404
Vypočteno (%): C, 60,60; H, 4,32; N, 14,13; F, 4,79. Nalezeno (%): C, 59,53; H, 4,19; N, 13,63; F, 4,68.
NMR (CDCI3) δ: 1,34 (3H,t, J= 7,1 Hz), 4,12 (2H,s), 4,28 (2H,s), 4,29 (2H,q, J= 7,2 Hz), 7,07 (2H,m), 7,20 (lH,d, J=
9,5 Hz), 7,36 (2H,m), 7,54 (lH,d, J= 9,5 Hz).
Sloučenina strukturního vzorce 1-103
Teplota tání: 179 °C až 181 °C; rozpouštědlo pro krystalizací: ethanol
Elementární analýza pro C2iHi9FN4O4
Vypočteno (%): C, 61,46; H, 4,67; N, 13,65; F, 4,63. Nalezeno (%): C, 60,98; H, 4,44; N, 13,49; F, 4,51.
NMR (CDC13) δ: 1,27 (3H,t, (2H,m), 4,20 (2H,q, J= 7,2 Hz), (lH,d, J= 8,5 Hz), 7,36 (2H,m), • 9 9 9 9 9 9 9 9
Λ · ·· 999999 9
16Q 9 9 9 | • · · 999999 9 · • ·· · · · · · 9 9 9 ·· ·· 9« 99 | ||
J= 7 | ,2 Hz), 2,91 | (2H,m) , | 3,26 |
4,27 | (2H, s) , 7,07 | (2H,m) , | 7,18 |
7,51 | (lH,d, J= 8,5 | Hz) . |
Sloučenina strukturního vzorce 1-104 Elementární analýza pro Ci9H15FN4O4
Vypočteno (%): C, 59,69; Η, 3,95; N, 14,65; F, 4,97. Nalezeno (%): C, 58,72; H, 3,73; N, 14,33; F, 4,78.
NMR (CDC13) δ: 2,92 (2H,t, J= 7,4 Hz), 3,21 (2H,t, J=
7,4 Hz), 4,31 (2H,s), 7,08 (2H,m), 7,17 (lH,d, J= 8,8 Hz),
7,40 (2H,m), 7,52 (lH,dd, J= 8,4 Hz, 0,7 Hz).
Příklad 26
Sloučenina strukturního vzorce 1-105
Postup 1
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 67 (440 mg, 1,30 mmolů) ve směsi THF (4 ml) - DMF (1 ml) byl za chlazení ledem přidán hydrid sodný (60%, 68 mg, 1,70 mmolů) a 4-fluorbenzylbromid (319 mg, 1,70 mmolů) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za chlazení ledem a po dobu 3 hodin za laboratorní teploty. Reakce byla ukončena vodou a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla oddělena, »· · · · ·
16Í ·· ·· promyta vodou a vysušena síranem sodným. Surový produkt získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu, vymyté ethylacetátem byly odpařeny za sníženého tlaku. Krystalický odparek byl překrystalizován z ethylacetátu. Sloučenina strukturního vzorce 68 (191 mg,
0,430 mmolu, výtěžek 33 % molárních) byla získána ve formě bezbarvých krystalů.
NMR (CDC13) δ: 2,57 (3H,s), 4,26 (2H,s), 4,41 (3H,s), 5,28 (2H,s), 6,94 (lH,d, J= 8,4 Hz), 7,01 až 7,06 (6H,m) , 7,36 (2H,dd, J= 9,0 Hz, 5,7 Hz), 7,71 (lH,d, J= 8,4 Hz), 7,01 až 7,06 (6H,m)., 7,36 (lH,dd, J= 9,0 Hz, 5,7 Hz), 7,71 (lH,d, J=
8,4 Hz).
Postup 2
Sloučenina strukturního vzorce 1-105 byla připravena stejným postupem, který již byl popsán v postupu 1 příkladu 4.
Teplota tání: 244 °C až 246 °C; rozpouštědlo pro krystalizací: methanol
Elementární analýza pro C24H18F2N4O2
Vypočteno (%): C, 66,66; H, 4,20; F, 8,79; N, 12,96. Nalezeno (%): C, 66,57; H, 4,13; F, 8,57; N, 12,92.
NMR (DMSO-dg) δ: 2,53 (3H,s), 4,37 (2H,s), 5,48 (2H,s),
7,13 až 7,20 (6H,m), 7,21 (lH,d, J= 9,0 Hz), 7,44 (2H,dd, J=
8,7 Hz, 5,4 Hz), 7,52 (lH,d, J= 8,7 Hz).
Sloučeniny strukturního vzorce 1-106 až 1-121 byly připraveny stejným postupem, který již byl popsán v příkladu 26.
1-106: R1 = π-propyl
1-107: R1 = isopropyl
1-108: R1 = Me
1-109: R1 = CH2OEt
1-110: R1 = isobutyl
1-111: R1 = CH2CH2CH2CO2Et
1-112: R1 = CH2CH2CH2CO2H
1-113: R1 = CH2CO2Et
1-114: R1 =CH2CO2H
1-115: R1 = CH2CONH2
1-116: R1 = CH2CONHEt
1-117: R1 = CH2CH2CH2CONH2
1-118: R1 = CH2CH2CH2OCH2CH=CH2
1-119: R1 = CH2CH2CH2OH O
1-120: R1 = CH2CH2CH2-N^ 1-121: R1 = CONMe2 O
Sloučenina strukturního vzorce 1-106
Teplota tání: 165 °C až 166 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol - diethylether
Elementární analýza pro C20H19FN4O2
Vypočteno (%): C, 65,56; H, 5,23; F, 5,19; N, 15,29. Nalezeno (%): C, 65,70; H, 5,19; F, 5,05; N, 15,27.
NMR (DMSO-d6) δ: 0,87 (3H,t, J= 7,4 Hz), 1,73 (2H, sextet,
J= 7,2 Hz), 2,58 (3H,s), 4,14 (2H,t, J= 7,2 Hz), 4,37 (2H,s),
7,16 (lH,d, J= 8,4 Hz), 7,17 až 7,23 (2H,m) , 7,45 (2H,dd, J=
8,7 Hz, 5,4 Hz), 7,52 (lH,d, J= 8,7 Hz).
Sloučenina strukturního vzorce 1-107
Teplota tání: 177 °C až 178 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethylacetát - hexan
Elementární analýza pro C20H19FN4O2
Vypočteno (%): C, 65,56; H, 5,23; F, 5,19; N, 15,29. Nalezeno (%): C, 65,59; H, 5,19; F, 4,96; N, 15,22.
NMR (DMSO-de) δ: 1,55 (6H,d, J= 6,9 Hz), 2,58 (3H,s), 4,37 (2H,s), 4,74 (1H, kvintet, J= 6,9 Hz), 7,17 až 7,23 (2H,m) , •9 ·« ·» « · 9 ·
7,29 (lH,d, J= 8,7 Hz), 7,48 (2H,dd, J= 8,4 Hz, 5,4 Hz), 7,48 (lH,d, J= 8,4 Hz).
Sloučenina strukturního vzorce 1-108
Teplota tání: 204 °C až 243 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol
Elementární analýza pro Ci8Hi5FŇ4O2
Vypočteno (%): C, 63,90; H, 4,47; F, 5,62; N, 16,56. Nalezeno (%) : C, 63,63; H, 4,50; P, 5,46; N, 16,33.
NMR (DMSO-d6) δ: 2,54 (3H,s), 3,73 (3H,s), 4,37 (2H,s),
7,14 (lH,d, J= 8,4 Hz), 7,17 až 7,23 (2H,m) , 7,45 (2H,dd, J=
9,0 Hz, 5,4 Hz), 7,53 (lH,d, J= 8,4 Hz).
Sloučenina strukturního vzorce 1-109
Teplota tání: 195 °C až 197 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethylacetát
Elementární analýza pro C20Hi9FN4O3
Vypočteno (%): C, 62,82; H, 5,01; F, 4,97; N, 14,65. Nalezeno (%) : C, 62,64; H, 5,00; F, 4,83; N, 14,52.
NMR (CDCI3) δ: 1,17 (3H,t, J= 7,0 Hz), 2,68 (3H,s), 3,46 (2H,q, J=7,0Hz), 4,37 (2H,s), 5,47 (2H,s), 7,01 (lH,d, J=
8,7 Hz), 7,03 až 7,09 (2H,m), 7,35 (2H,dd, J= 8,7 Hz, 5,4 Hz),
7,53 (lH,d, J= 8,7 Hz).
Sloučenina strukturního vzorce 1-110
Teplota tání: 203 °C až 205 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethylacetát
Elementární analýza pro C2iH2iFN4O2· 0,5H2O Vypočteno (%): C, 65,07; H, 5,67; F, 4,90; N, 14,45. Nalezeno (%): C, 65,06; H, 5,52; F, 4,69; N, 14,42.
NMR (CDCI3) δ: 0,96 (6H,d, J= 6,6 Hz), 2,20 (lH,m) , 2,62 (3H,s), 3,88 (2H,d, J= 7,5 Hz), 4,37 (2H,s), 6,87 (lH,d, J=
8,4 Hz), 7,03 až 7,09 (2H,m), 7,35 (2H,dd, J= 8,7 Hz, 5,4 Hz),
7,49 (lH,d, J= 8,4 Hz).
« ftftft • ftft
16Λ:.
ft » • » • · • · ft ft ft • ft ftft ftft · • ftft ftftft · • ftft · • ft ftft
Sloučenina strukturního vzorce 1-111
Teplota tání: 154 °C až 156 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol
Elementární analýza pro C23H23FN4O4· 1,1H2O
Vypočteno (%): C, 60,28; H, 5,54; F, 4,15; N, 12,23. | |||||
Nalezeno (%): NMR (CDC13) δ | C, 59,97; | H, 5,08; F, 4,37; N, 12,10. | |||
: 1,26 | (3H | , t, J= 7,0 Hz) | , 2,10 (2H, kvintet, | ||
J= | 7,1 Hz), 2,36 | (2H, t, | J= | 6,7 Hz), 2,62 | (3H,s), 4,15 (2H,q, |
J= | 7,2 Hz), 4,17 | (2H,t, | J= | 7,4 Hz), 4,27 | (2H,s), 6,94 (lH,d, |
J= | 8,7 Hz), 7,03 | až 7, | 09 | (2H,m) , 7,34 | (2H,dd, J= 8,7 Hz, |
5,4 Hz), 7,51 (lH,d, J= 8,7 Hz).
Sloučenina strukturního vzorce 1-112
Teplota tání: 219 °C až 221 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol
Elementární analýza pro C2iH19FN4O4
Vypočteno (%): C, 61,46; H, 4,67; F, 4,63; N, 13,65. Nalezeno (%): C, 61,38; H, 4,57; F, 4,43; N, 13,59.
NMR (DMSO-d6) δ: 1,92 (2H, kvintet, J= 7,3 Hz), 2,30
(2H,t, | J= 7,2 | Hz), 2,55 (3H,S), | 4,19 | (2H,t, J= | 7,2 Hz), | 4,37 |
(2H,s) , | 7,17 | (lH,d, J= 8,4 Hz) | , 7,17 | až 7,23 | (2H,m) , | 7,45 |
(2H,dd, | J= 8,7 | Hz, 5,4 Hz), 7,53 | (lH,d, | J= 8,7 Hz) |
Sloučenina strukturního vzorce 1-113
Teplota tání: 246 °C až 248 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol
Elementární analýza pro C2iH19FN4O4
Vypočteno (%): C, 61,46; H, 4,67; F, 4,63; N, 13,65. Nalezeno (%): C, 61,26; H, 4,58; F, 4,45; N, 13,52.
NMR (DMSO-ds) δ: 1,22 (3H,t, J= 7,2 Hz), 2,51 (3H,s), 4,18 (2H,q, J= 7,1 Hz), 4,37 (2H,s), 5,21 (2H,s), 7,14 (lH,d, J=
8,7 Hz), 7,17 až 7,23 (2H,m), 7,45 (2H,dd, J= 8,7 Hz, 5,4 Hz),
7,53 (lH,d, J= 8,4 Hz).
»» ·»·· • * »· ·· »« «· ·«·· «· « • · ·»·« ··· • · » » » ·«· I ' « · „ · · » · · ♦ « · ·
165··» ·*· ·· ·· ·· ··
Sloučenina strukturního vzorce 1-114
Teplota tání: 291 °C až 292 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol
Elementární analýza pro Ci9H15FN4O4· 1,4 H20 Vypočteno (%) : C, 55,99; H, 4,40; F, 4,66; N, 13,75. Nalezeno (%): C, 55,69; H, 4,10; F, 4,45; N, 13,49.
NMR (DMSO-dg) δ: 2,48 (3H,s), 4,37 (2H,s), 5,09 (2H,s),
7,14 (lH,d, J= 8,7 Hz), 7,17 až 7,23 (2H,m) , 7,45 (2H,dd, J=
8,7 Hz, 5,4 Hz), 7,52 (lH,d, J= 8,7 Hz).
Sloučenina strukturního vzorce 1-115
Teplota tání: 292 °C až 297 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol
Elementární analýza pro Ci9H16FN5O3 · 1,0 H2O Vypočteno (%): C, 57,14; H, 4,54; F, 4,76; N, 17,54. Nalezeno (%): C, 56,99; H, 4,22; F, 5,04; N, 17,49.
NMR (DMSO-dg) δ: 2,48 (3H,s), 4,37 (2H,s), 4,84 (2H,s),
7,06 (lH,d, J= 8,7 Hz), 7,17 až 7,23 (2H,m), 7,40 (1H, široký s) , 7,45 (2H,dd, J= 8,7 Hz, 5,4 Hz), 7,52 (lH,d, J= 8,7 Hz), 7,78 (1H, široký s).
Sloučenina strukturního vzorce 1-116
Teplota tání: 292 °C až 295 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol
Elementární analýza pro C21H2oFN503· 0,8 H2O Vypočteno (%): C, 59,51; H, 5,14; F, 4,48; N, 16,52. Nalezeno (%): C, 59,56; H, 4,73; F, 4,31; N, 16,69.
NMR (DMSO-dg) δ: 1,04 (3H,t, J= 7,2 Hz), 2,48 (3H,s), 3,07 až 3,16 (2H,m), 4,37 (2H,s), 4,83 (2H,s), 7,05 (lH,d, J=
8,4 Hz), 7,17 až 7,23 (2H,m), 7,45 (2H,dd, J= 8,7 Hz, 5,4 Hz), 7,52 (lH,d, J= 8,7 Hz), 8,35 (lH,t, J= 5,3 Hz).
• ·· ·
Sloučenina strukturního vzorce 1-117
Teplota tání: 270 °C až 272 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol
Elementární analýza pro C21H20FN5O3· 0,2 H2O Vypočteno (%): C, 61,07; H, 4,98; F, 4,60; N, 16,96. Nalezeno (%): C, 61,15; H, 4,87; F, 4,44; N, 16,74.
NMR (DMSO-d6) | δ: 1, | 91 (2H, kvintet, J= | 6, 9 Hz) , 2,11 |
(2H,t, J= 7,2 Hz), | 2,56 i | (3H,s), 4,17 (2H,t, J= | 7,2 Hz) , 4,37 |
(2H,S), 6,81 (1H, | široký | s) , 7,17 (lH,d, J= 8, | 4 Hz) , 7,17 až |
7,23 (2H,m), 7,45 | (2H,dd, | J= 8,7 Hz, 5,7 Hz), | 7,52 (lH,d, J= |
8,4 Hz).
Sloučenina strukturního vzorce 1-118
Teplota tání: 128 °C až 130 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol - diethylether
Elementární analýza pro C23H23FN4O3
Vypočteno (%): C, 65,39; H, 5,49; F, 4,50; N, 13,26. Nalezeno (%): C, 65,36; H, 5,34; F, 4,38; N, 13,19.
NMR (CDCI3) δ: 2,06 (2H, kvintet, J= 6,1 Hz), 2,64 (3H,s),
3,33 (2H,t, J= 5,6 Hz), 3,92 až 3,95 (2H,m), 4,25 (2H,t, J= 6,6 Hz), 4,27 (2H,s), 5,19 až 5,32 (2H,m), 5,87 až 5,97 (lH,m), 6,93 (lH,d, J= 8,4 Hz), 7,03 až 7,08 (2H,m) , 7,35 (2H,dd, J= 8,7 Hz, 5,7 Hz), 7,50 (lH,d, J= 8,7 Hz).
Sloučenina strukturního vzorce 1-119
Teplota tání : 146 °C až 148 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol
Elementární analýza pro C20H19FN4O3· 1,2 H2O
Vypočteno | (%) : | C, 59,46; H, 5,34; | F, 4,70; N, 13,87. | |
Nalezeno ( | %) : | C, 59,69; H, 5,45; | F, 4,66; N, 12,92. | |
NMR (CDC13: | ) δ: | 2,04 (2H, kvintet, | J= 6,2 Hz), 2,66 (3H,s), | |
3,64 | (2H,t, J= | 5,7 | Hz) , 4,27 (2H, s) , | 4,28 (2H, t, J= 6,6 Hz) , |
6,97 | (lH,d, J= | 8,4 | Hz) , 7,03 až 7,08 | (2H,m), 7,35 (2H,dd, J= |
8,7 | Hz, 5,4 Hz) | , 7, | 51 (lH,d, J= 8,7 Hz | ) - |
167
Sloučenina strukturního vzorce 1-120
Teplota tání: 246 °C až 247 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol
Elementární analýza pro C28H22FN5O4
Vypočteno (%): C, 65,75; H, 4,34; F, 3,71; N, 13,69.
Nalezeno (%): C, 65,66; H, 4,34; F, 3,69; N, 13,69. | |||||||
NMR | (DMSO-d6) | δ: | 2,08 (2H, kvintet, | J= | 6, 9 | Hz) , | 2,55 |
(3H,S) , | 3,66 (2H,t, | J= | 7,1 Hz) , 4,29 (2H,t, | J= | 7,2 | Hz) , | 4,37 |
(2H,S) , | 7,17 až 7, | 23 | (2H,m), 7,19 (lH,d, | J= | 8,7 | Hz) , | 7,45 |
(2H,dd, | J= 8,7 Hz, | 5,4 | Hz), 7,50 (lH,d, J= | 8,7 | Hz) | , 7, | 78 až |
7,85 (4H,m).
Sloučenina strukturního vzorce 1-112
Teplota tání : 245 °C až 249 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol - ethylacetát
NMR (CDC13 - CD3OD) δ: 2,67 (3H,s), 2,82 až 3,35 (6H, široký s) , 4,29 (2H,s), 6,88 (lH,d, J=8,7 Hz), 7,03 až 7,09 (2H,m), 7,45 (2H,dd, J= 8,7 Hz, 5,4 Hz), 7,53 (lH,d, J=
8,7 Hz).
Příklad 27
Sloučenina strukturního vzorce 1-122
OMe
O OMe _Η2ΝΗΝΛγ!γΝ,
Postup 1
H
Postup 2
1-122 ·♦ · ·
168 ) ······ · ’ » · · · · · « • · ·· ·· · ·
Postup 1
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 69 (5,97 g,
27,1 mmolu) v ethanolu (81 ml) byl přidán monohydrát hydrazinu (16,3 ml) a výsledná reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Pak byl do reakční směsi přidán monohydrát hydrazinu (16,3 ml) a výsledná reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku byl získán tmavě hnědý krystalický odparek, který byl promyt isopropanolem, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 70 (5,28 g,
24,0 mmolu, výtěžek 88 krystalů.
NMR (DMSO-de) δ: široký s) , 7,11 (lH,d, J= 8,4 Hz), 7,59 (lH,d, J= 8,4 Hz),
9,14 (1H, široký s), 12,45 (1H, široký s).
molárních) | ve f |
49 (3H,s), | 4,36 |
r= 8,4 Hz) , | 7,59 |
4,36 (3H,s), 4,49 (2H,
Postup 2
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 70 (150 mg, 0,681 mmolu) ve směsi toluen (3 ml) - THF (3 ml) - DMF (3 ml) byl přidán fenylisothiokyanát (92 mg, 0,681 mmolu) a výsledná směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě 80 °C. Pak byl do reakční směsi přidán dicyklohexylkarbodiimid (155 mg, 0,74 9 mmolu) a vše bylo mícháno po dobu 16 hodin při teplotě 80 °C. Reakce byla ukončena vodou a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena síranem sodným. Surový produkt získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté směsí chloroform - methanol (9 : 1, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku. Krystalický odparek byl překrystalizován z isopropanolu, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 71 (143 mg, 0,445 mmolu, výtěžek 65 % molárních) ve formě bezbarvých krystalů.
• ·
169
Teplota tání: 231,5 °C až 233 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: isopropanoi
Elementární analýza pro Ci7H15NsO2
Vypočteno (%): C, 63,54; H, 4,71; N, 21,79.
Nalezeno (%): C, 63,18; H, 4,67; N, 21,35.
NMR (DMSO-d6) δ: 2,53 (3H,s), 4,32 (3H, široký s), 6,98 až 7,03 (lH,m), 7,24 (lH,m), 7,34 až 7,39 (2H,m), 7,51 (lH,d, J=
8,7 Hz), 7,63 (2H,d, J= 8,7 Hz), 10,57 (1H, široký s) , 12,65 (1H, široký s).
Postup 3
Sloučenina strukturního vzorce 1-122 (75 mg, 0,244 mmolu) byla připravena ve formě bezbarvých krystalů ze sloučeniny strukturního vzorce 71 (358 mg, 1,11 mmolu, výtěžek 22 % molárních) stejným postupem, který již byl popsán v postupu 1 příkladu 4.
Teplota tání: >300 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol
Elementární analýza pro Ci6H13N5O2· (H2O) 0,5
Vypočteno (%): C, 60,75; H, 4,46; N, 22,14.
Nalezeno (%): C, 60,55; H, 4,49; N, 21,77.
NMR (CD3OD) δ: 2,61 (3H,s), 7,05 až 7,16 (2H,m) , 7,36 až
7,41 (2H,m), 7,50 až 7,58 (3H,m) .
Sloučenina strukturního vzorce 1-123 byla připravena stejným postupem, který již byl popsán v příkladu 27.
-N OH
1-123
Teplota tání: >300 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci:
methanol • 9
• ·
Elementární analýza pro C16H12NF5O2· (H2O) i,0
Vypočteno (%): C, 55,98; H, 4,11; N, 20,40; F, 5,53.
Nalezeno (%): C, 56,01; H, 4,23; N, 20,16; F, 5,31.
NMR (DMSO-d6) δ: 2,57 (3H,s), 7,18 až 7,26 (3H,m) , (lH,d, J= 8,4 Hz), 7,62 až 7,67 (2Η,τη) , 10,81 (1H, široký
170
7,47 s) .
Příklad 28
Sloučenina strukturního vzorce 1-124
1-124
Postup 1
K suspenzi sloučeniny strukturního vzorce 72 (3,03 g, 10,0 mmolu), fluoridu česného (3,45 g, 22,7 mmolu) a tris(dibenzylidenaceton)dipalladia(0) (137 mg, 0,150 mmolu) v dioxanu (6 ml) byl za laboratorní teploty přidán roztok tri-terc-butylfosfinu (133 mg, 0,605 mmolu) v dioxanu (6 ml) a tributylvinylstannan (3,15 ml, 10,5 mmolu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 24 hodin při teplotě 100 °C. Reakční směs byla přefiltrována přes silikagel a zbylý odparek byl • · • · · · ·
171 promyt ethylacetátem. Surový produkt získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté směsí hexan - ethylacetát (2 : 1, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 73 (419 mg, výtěžek 14 % molárních) ve formě žlutých krystalů.
NMR (CDC13) δ: 3,13 (3H,s), 3,98 (3H,s), 4,01 (3H,s), 5,57 (lH,d, J= 10,8 Hz), 5,92 (lH,d, 17,4 Hz), 6,57 (lH,d, J= 10,8 Hz, 17,4 Hz), 8,25 (lH,s).
Postupy 2 až 6
Sloučenina strukturního vzorce 74 byla připravena stejným postupem, který již byl popsán v příkladech 3 a 9.
Postup 7
Suspenze sloučeniny strukturního vzorce 74 (153 mg,
0,420 mmolu) a 10% palladia na uhlí (16,4 mg, v methanolu (5 ml) byla míchána pod vodíkovou atmosférou o tlaku 0,1 MPa po dobu 3 hodin za laboratorní teploty. Reakční směs byla přefiltrována, odpařena za sníženého tlaku a podrobena kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté směsí ethylacetát - methanol (30 : 1, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 75 (111 mg, výtěžek % molárních) ve formě bezbarvých krystalů.
NMR (CDCI3) δ: 1,34 (3H,t, J= 7,4 Hz), 2,66 (3H,s), 3,03 (2H,q, J=7,4 Hz), 3,96 (3H,s), 4,19 (3H,s), 4,28 (2H,s), 7,04 (2H,m), 7,38 (2H,m), 7,54 (lH,s).
Postup 8
Sloučenina strukturního vzorce 1-124 (71 mg, výtěžek 64 % molárních) byla připravena ve formě bezbarvých krystalů ze ··· ·
172 sloučeniny strukturního vzorce 75 (111 mg, 0,303 mmolů) stejným postupem, který již byl popsán v postupu 1 příkladu 4.
Teplota tání: 181 °C až 182 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: acetonitril
Elementární analýza pro C19Hi7FN4O2
Vypočteno (%): C, 64,76; H, 4,86; N, 15,90; F, 5,39. Nalezeno (%): C, 65,15; H, 5,01; N, 15,32; F, 5,13.
NMR (DMSO-dg) δ: 1,26 (3H,t, J= 7,4 Hz), 2,54 (3H,s), 3,02 (2H,q, J=7,4Hz), 3,91 (3H,s), 4,37 (2H,s), 7,21 (2H,m), 7,27 (lH,s), 7,44 (2H,m), 10,39 (1H, široký s).
IČ (KBr): 3421, 1621 cm'1.
Příklad 29 Sloučenina
HO bo2c^XJ strukturního vzorce
MeO
1-125
EtOaC-ý Postup 1 O
MeO
H2NHN~T θ'Θ
Postup 2
1-125 sloučeniny strukturního vzorce 76 (3,85 g,
Postup 5
Postup 1 K suspenzi
18,6 mmolů) popsané v literatuře (J. Heterocycl. Chem., 23, 665 až 668, (1986)) a uhličitanu draselného (5,14 g,
37,2 mmolů) ve směsi aceton - DMF (4 : 1, objemově, 7 5 ml) byl za laboratorní teploty přidán methyljodid (3,50 g, 56,2 mmolů) • ·
173 • Φ ·· ·· φ φ · · · • · φ · · φ φφφ φ φ · • φ φ · φφ φφ ·· a výsledná směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Pak byla reakční směs za chlazení ledem neutralizována 2 M kyselinou chlorovodíkovou a vše pak bylo extrahováno ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným. Surový produkt získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté směsí hexan ethylacetát (2 : 1, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku. Krystalický odparek byl překrystalizován ze směsi diisopropylether - hexan, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 77 (2,45 g, výtěžek 60 % molárních) ve formě bezbarvých krystalů.
NMR (CDC13) δ: 1,44 (3H,t, J= 7,2 Hz), 4,47 (2H,q, J=
7,2 Hz), 4,57 (3H,s), 7,38 (lH,dd, J= 4,5 Hz, 8,7 Hz), 7,80 (lH,dd, J= 1,2 Hz, 8,7 Hz), 8,61 (lH,dd, J= 1,2 Hz, 4,5 Hz).
Postup 2
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 77 (2,37 g,
10,7 mmolu) v ethanolu (25 ml) byl za laboratorní teploty přidán monóhydrát hydrazinu (5 ml) a výsledná reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Pak byla reakční směs ochlazena na teplotu 0 °C, vyloučené krystaly byly odfiltrovány a promyty ethanolem, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 78 (1,59 g, výtěžek % molárních) ve formě bezbarvých krystalů.
Postup 3
Do suspenze sloučeniny strukturního vzorce 78 (1,59 g,
7,67 mmolu), p-fluorfenyloctové kyseliny (1,33 g, 8,46 mmolu) a 1-hydroxybenzotriazolu (203 mg, 1,50 mmolu) ve směsi THF DMF (4 : 1, objemově, 37,5 ml) byl za laboratorní teploty přidán hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (1,66 g,
8,66 mmolu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu • · · ·
174 ·· ·· hodin. Pak byla do reakční směsi za laboratorní teploty přidána voda (75 ml). Po přidání vody (75 ml) za chlazení ledem byly vyloučené krystaly odfiltrovány a promyty vodou, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 79 (2,36 g, výtěžek 90 % molárních) ve formě bezbarvých krystalů.
NMR (DMSO-dg) δ: 3,55 (2H,s), 4,42 (3H,s), 7,16 (2H,m) ,
7,37 (2H,m) , 7,55 (lH,dd, J= 4,7 Hz, 8,6 Hz), 8,11 (lH,dd, J=
1,2 Hz, 8,7 Hz), 8,65 (lH,dd, J= 1,2 Hz, 4,7 Hz), 9,96 (ÍH, široký s), 10,30 (ÍH, široký s).
Postup 4
Směs sloučeniny strukturního vzorce 79 (314 mg,
0,915 mmolu) a oxychloridu fosforečného (3 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Odpařením přebytku oxychloridu fosforečného za sníženého tlaku byl získán odparek, ke kterému byla přidána ledová voda a vše bylo neutralizováno 1 m roztokem hydroxidu sodného. Vyloučené krystaly byly odfiltrovány, promyty vodou a překrystalizována ethylacetátem, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 80 (205 mg, výtěžek 69 % molárních) ve formě světle hnědých krystalů.
NMR (CDC13) δ: 4,30 (2H,s), 4,57 (3H,s), 7,06 (2H,m) , 7,36 (3H,m), 7,80 (lH,m), 8,62 (lH,m).
Postup 5
Sloučenina strukturního vzorce 1-125 (výtěžek 82 % molárních) byla připravena ve formě bezbarvých krystalů stejným postupem, který již byl popsán v postupu 1 příkladu 4.
Teplota tání: 220 °C až 223 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: acetonitril
Elementární analýza pro C16Hi0FN3O3
Vypočteno (%): C, 61,74; H, 3,24; N, 13,50; F, 6,10.
Nalezeno (%): C, 61,73; H, 2,92; N, 13,51; F, 5,92.
• ·
175 • 9 9 9
9 ·
9 · • 9·· · ·
99 »9 9999
NMR (DMSO-d6) δ: 4,40 (2H,s), 7,22 (2H,m) , 7,44 (2H,m) , 7,54 (lH,dd, J= 4,5 Hz, 8,4 Hz), 7,80 (lH,dd, J= 1,2 Hz, 8,4 Hz), 8,65 (lH,dd, J= 1,2 Hz, 4,5 Hz), 11,71 (1H, široký
s) .
IČ (KBr) : 3431, 1651 cm'1.
Příklad 30
Sloučenina strukturního vzorce 1-126
.O
MeO ΗΝ'Νΰ_ΛτΝ<
Postup 1
MeO
Postup 1
Do suspenze sloučeniny strukturního vzorce 79 (482 mg,
1,40 mmolu) v toluenu (10 ml) bylo za laboratorní teploty přidáno Lawessonovo činidlo (1,20 g, 2,82 molu) a výsledná reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Surový produkt získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté směsí chloroform - methanol (50 : 1, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku. Krystalický odparek byl překrystalizován ze směsi ethylacetát - hexan, čímž byla strukturního vzorce 81 (383 mg, výtěžek 88 formě bezbarvých krystalů.
NMR (CDC13) δ: 4,49 (2H,s), 4,55 (3H,s), 7,06 (2H,m), 7,33 (2H,m), 7,34 (lH,dd, J= 4,7 Hz, 8,4 Hz), 7,83 (lH,dd, J= získána sloučenina molárnich) ve
1,2 Hz, 8,4 Hz), 8,58 (lH,dd, J= 1,2 Hz, 4,7 Hz).
176 ·· · ♦
Β · « ·
Β · · · » · ··· » · · ·· ·· ·· ····
Postup 2
Sloučenina strukturního vzorce 1-126 (výtěžek 86 % molárních) byla připravena ve formě světle hnědých krystalů stejným postupem, který již byl popsán v postupu 1 příkladu 4.
Teplota | tání : | 261 °C až 265 °C; | rozpo | uštědlo pro |
krystalizaci: DMF - et: | hylacetát | |||
Elementární analý | za pro Ci6H10FN3O2S | |||
Vypočteno | (%): C, | 58,71; H, 3,08; N, | 12,84; | F, 5,80; S, |
9,80. | ||||
Nalezeno | (%) : C, | 58,47; H, 2,88; N, | 12,75; | F, 5,59; S, |
9,54. | ||||
NMR (DMSO | -d6) δ: | 4,54 (2H,s), 7,21 | (2H,m) , | 7,46 (2H,m) , |
7,52 (lH,dd, | J= 4,7 | Hz, 8,4 Hz), 8,12 | (1H, dd, | J= 1,2 Hz, |
8,4 Hz), 8,62 | (lH,dd, | J= 1,2 Hz, 4,7 Hz) | , 12,05 | (1H, široký |
s) . | ||||
IČ (KBr) : | 3448, H | 537 cm’1. |
Příklad 31
Sloučenina strukturního vzorce 1-127
Postup 1
K suspenzi sloučeniny strukturního vzorce 1-62 (393 mg, 1,16 mmolu) v pyridinu (4 ml) byl za laboratorní teploty (přidán sulfid fosforečný (282 mg, 1,27 mmolu) a výsledná směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Za chlazení ledem byla do reakční směsi přidána voda (12 ml) a 2 M kyselina chlorovodíková (4 ml) . Vyloučené krystaly byly • «· 9 ·
9 9 9 9 9 9 » 9 9 9 9 · «999 999 99 9
9 9 9 9 9
999 99 99 99 «9 9999
177 odděleny, promyty vodou a překrystalizována z DMF, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 1-127 (11 mg, výtěžek % molámích) ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: >300 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: DMF NMR (DMSO-dg) δ: 2,72 (3H,s), 3,80 (3H,s), 4,44 (2H,s),
7,19 (2H,m) , 7,42 (2H,m), 9,21 (lH,s), 14,37 (1H, široký s).
Příklad 32
Sloučenina strukturního vzorce 1-128
Postup 1
K roztoku 4-hydroxy-2-methylbenzoxazolu strukturního vzorce 82 (3,83 g, 25,7 mmolu) v dichlormethanu (85 ml) byl za laboratorní teploty přidán roztok diisopropylaminu (0,36 ml,
2,57 mmolu) a N-bromsukcinimidu (4,57 g, 25,7 mmolu) v dichlormethanu (150 ml) a výsledná reakční směs byla míchána «· «
«
178 • · ·
9 9 9 po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Pak byla do reakční směsi přidána voda a 10% kyselina chlorovodíková a vše bylo extrahováno chloroformem. Organická vrstva byla promyta 10% kyselinou chlorovodíkovou, 5% roztokem siřičitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušena síranem hořečnatým. Krystalický odparek získaný odpařením za sníženého tlaku byl promyt směsí hexan - diisopropylether (1 : 1), čímž byla získána surová sloučenina strukturního vzorce 83 (4,83 g) ve formě bezbarvých krystalů.
NMR (CDC13) δ: 2,71 (3H,s), 6,97 (lH,d, J= 8,4 Hz), 7,44 (lH,d, J= 8,4 Hz), 9,39 (1H, široký s).
Postup 2
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 83 (4,67 g,
20,5 mmolů) v DMF (40 ml) byl za laboratorní teploty přidán uhličitan draselný (3,68 g, 26,7 mmolů) a methyljodid (1,91 ml, 30,8 mmolů) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1 hodin za laboratorní teploty. Pak byla do reakční směsi přidána voda a 10% kyselina chlorovodíková a vše bylo extrahováno ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta 10% kyselinou chlorovodíkovou, 5% roztokem siřičitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušena síranem hořečnatým. Surový produkt získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté směsí hexan ethylacetát (5 : 1, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 84 (3,46 g, výtěžek 70 % molárních) ve formě bezbarvého oleje.
NMR (CDCI3) δ: 2,62 (3H,s), 4,38 (3H,s), 7,01 (lH,d, J=
8,7 Hz), 7,43 (lH,d, J= 8,7 Hz).
Postup 3
Ke směsi fluoridu česného (1,02 g, 6,73 mmolů) a tris(dibenzylidenaceton)dipalladia(0) (42 mg, 0,0459 mmolů) *» • · *
9 9
9 9
9 »
179 «
*·
C9· •9 •
999 9
9
9 9
9 9
9 <
9 « 9
99 byl přidán roztok sloučeniny strukturního vzorce 84 (740 mg, 3,06 mmolu) v dioxanu (8 ml), roztok tri-terc-butylfosfinu (37 mg, 0,183 mmolu) v dioxanu (4 ml) a tributylvinylstannan (0,98 ml, 3,36 mmolu) a výsledná reakční směs byla míchána pod argonovou atmosférou po dobu 15 hodin při teplotě 80 °C. Po přidání diisopropyletheru byly veškeré nerozpustné podíly odfiltrovány a filtrát byl odpařen. Surový produkt získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté směsí hexan - ethylacetát (8 : 1, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina
strukturního vzorce 85 | (260 mg, | výtěžek | 45 | % molárních) | ve |
formě bezbarvého oleje. | |||||
NMR (CDC13) δ: 2,60 | (3H,s), | 4,31 (3H, | s) , | 5,24 (lH,dd | , J= |
11,4 Hz, 1,5 Hz), 5,68 | (lH,dd, | J= 17,7 | Hz | , 1,5 Hz), | 7,08 |
(lH,d, J= 8,4 Hz) , 7,11 | (lH,dd, | J= 17,7 | Hz, | 11,4 Hz), | 7,42 |
(lH,d, J= 8,4 Hz). |
Postup 4
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 85 (295 mg,
1,56 mmolu) v THF (8 ml) byl za chlazení ledem přidán dihydrát trimethylamin-N-oxidu (191 mg, 1,72 mmolu), voda (0,4 ml) a 5% roztok oxidu osmičelého (0,40 ml, 0,0782 mmolu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Pak byl k reakční směsi přidán 5% thiosíran sodný a vše bylo mícháno po dobu 15 minut za laboratorní teploty a extrahováno ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta 10% kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušena síranem sodným. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku byl získán diolový meziprodukt (320 mg) ve formě hnědého oleje. K roztoku diolového meziproduktu (315 mg, 1,41 mmolu) v THF (12 ml) byl za chlazení ledem přidán roztok jodistanu sodného (362 mg, • · · ·
1,69 mmolů) ve vodě (3 ml) a výsledná směs byla míchána po dobu 2 hodin. K reakční směsi byla přidána voda a vše bylo extrahováno ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušena síranem sodným. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku byla získána sloučenina strukturního vzorce 86 (245 mg, výtěžek 82 % molárních) ve formě bezbarvých krystalů.
NMR (CDC13) δ: 2,64 (3H,s), 4,49 (3H,s), 7,12 (lH,dd, J= 8,4 Hz, 0,9 Hz), 7,82 (lH,d, J= 8,4 Hz), 10,47 (lH,d, J= 0,9 Hz).
Postup 5
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 86 (240 mg, 1,2 6 mmolů) ve směsi methanol (5 ml) - dioxan (5 ml) byl za laboratorní teploty přidán 2-methyl-2-buten (4 ml), roztok chloritanu sodného (590 mg, 6,53 mmolů) ve vodě (6 ml) a dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného (783 mg, 5,02 mmolů) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 6 hodin. Reakce byla ukončena 5% roztokem thiosíranu sodného, vše bylo mícháno po dobu 10 minut za laboratorní teploty, okyseleno 5% roztokem kyseliny citrónové a extrahováno ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušena síranem sodným. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku byl získán meziprodukt ve formě karboxylové kyseliny (264 mg) . Sloučenina strukturního vzorce 87 (330 mg, výtěžek 74 % molárních) byla připravena ve formě bezbarvých krystalů z meziproduktu ve formě karboxylové kyseliny (264 mg, 1,26 mmolů) stejným postupem, který již byl popsán v postupu 2 příkladu 9.
Postup 6
Sloučenina strukturního vzorce 88 (128 mg, výtěžek 77 % molárních) byla připravena ve formě bezbarvých krystalů ze • · · · • ·
181 ... .:. ·..· ..· ·..··..· sloučeniny strukturního vzorce 87 (176 mg, 0,493 mmolu) stejným postupem, který již byl popsán v postupu 3 příkladu.
NMR (CDCls) δ: 2,64 (3H,s), 4,26 (2H,s), 4,41 (3H,s), 7,04 (2H,m), 7,18 (lH,d, J= 8,4 Hz), 7,35 (2H,m) , 7,79 (lH,d, J=
8,4 Hz).
Postup 7
Sloučenina strukturního vzorce 1-128 (79 mg, výtěžek 67 % molárních) byla připravena ve formě bezbarvých krystalů ze sloučeniny strukturního vzorce 88 (123 mg, 0,362 mmolu) stejným postupem, který již byl popsán v postupu 1 příkladu 4.
Teplota tání: 178 °C až 179 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: chloroform - ethanol
Elementární analýza pro Ci7H12FN3O3
Vypočteno (%): C, 62,77; H, 3,72; N, 12,92; F, 5,84.
Nalezeno (%): C, 62,71; H, 3,62; N, 12,88; F, 5,72.
NMR (CDC13) δ: 2,66 (3H,s), 4,28 (2H,s), 7,07 (2H,m), 7,11 (lH,d, J= 8,7 Hz), 7,35 (2H,m), 7,62 (lH,d, J= 8,7 Hz), 10,73 (1H, široký s).
IČ (KBr): 3431, 1649, 1612,
1232 cm’1.
1549, 1518, 1489, 1381,
182
Příklad 33
Sloučenina strukturního vzorce 1-129
HpN
Postup 2
Postup 3
Ύΐϊ ϋΗ χΑΧα'Μ-μΆΑμ·
vzorce 89 (22,4 g, byl za laboratorní
Postup 1
K roztoku sloučeniny strukturního 231 mmolů) v kyselině octové (200 ml) teploty přidán diethylethoxymethylenmalonát (47,0 ml, 230 mmolů) a výsledná reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu 0 °C byly vyloučené krystaly odděleny a promyty ethanolem a diethyletherem, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 90 (34,4 g, výtěžek 67 % molámích) ve formě bezbarvých krystalů.
NMR (DMSO-d6) δ: 1,27 (3H,t, J= 7,2 Hz), 2,29 (3H,s), 4,22 (2H,q, J= 7,2 Hz), 6,12 (lH,s), 8,51 (lH,s), 12,94 (1H, široký
s) .
• · • ·· ·
Postup 2
Směs sloučeniny strukturního vzorce 90 (2,00 g,
10,7 mmolu) a monohydrátu hydrazinu (2 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin. Po přidání vody (8 ml) do reakčni směsi za chlazení ledem byly vyloučené krystaly odfiltrovány a promyty vodou a diethyletherem, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 91 (1,27 g, výtěžek 68 % molárních) ve formě bezbarvých krystalů.
NMR (DMSO-dg) δ: 2,30 (3H,s), 6,09 (lH,s), 8,53 (lH,s),
9,83 (1H, široký s).
Postup 3
Surová sloučenina strukturního vzorce 92 byla připravena ve formě bezbarvých krystalů stejným postupem, který již byl popsán v postupu 3 příkladu 29.
Postup 4
Sloučenina strukturního vzorce 1-129 (celkový výtěžek 9 % molárních) byla připravena ve formě světle hnědých krystalů ze sloučeniny strukturního vzorce 91 stejným postupem, který již byl popsán v postupu 1 příkladu 4.
Teplota tání: >300 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: acetonitril - methanol
NMR (DMSO-dg) δ: 2,32 (3H,s), 4,34 (2H,s), 6,18 (lH,s),
7,21 (2H,m), 7,42 (2H,m), 8,57 (lH,s), 13,14 (1H, široký s).
IČ (KBr) : 3427, 1674 cm1.
184
• ·· ·
Příklad 34
Sloučenina strukturního vzorce 1-130
Postup 1
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 2 (2,00 g,
7,67 mmolu) v ethanolu (10 ml) byl za laboratorní teploty přidán 1 M roztok hydroxidu sodného (10 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 50 minut při teplotě 50 °C. Reakční směs byla za chlazení ledem neutralizována 2 M kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě (40 ml) a vysušena síranem sodným. Odpařením rozpouštědla za • · ··· ·
185 sníženého tlaku byla získána surová sloučenina strukturního vzorce 93 (1,95 g).
NMR (CDC13) δ: 4,03 (3H,s), 5,87 (2H, široký s) , 8,17 (1H,S).
Postup 2
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 93 (1,95 g) , hydrazidu p-fluorfenyloctové kyseliny (1,48 g, 8,80 mmolu) a 1-hydroxybenzotriazolu (213 mg, 1,58 mmolu) v DMF (20 ml) byl za laboratorní teploty přidán hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (1,68 g,
8,76 mmolu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Pak byla po kapkách do reakční směsi za laboratorní teploty přidána voda (180 ml) vyloučené krystaly odfiltrovány diethyletherem, čímž byla získána vzorce 94 (3,04 g, výtěžek 100 % strukturního vzorce 2) ve formě žlutých krystalů.
NMR (DMSO-dg) δ: 3,52 (2H,s), 3,84 (3H,s), široký s) , 7,15 (2H,m) , 7,35 (2H,m) , 7,56 (lH,s), 10,09 (1H, široký s) , 10,27 (1H, široký s) .
Po vychlazení a promyty sloučenina molárních ze ledem byly vodou a strukturního sloučeniny
6,59 (2H,
Postup 3
Sloučenina strukturního vzorce 95 (výtěžek 72 % molárních) byla připravena ve formě žlutých krystalů stejným postupem, který již byl popsán v postupu 3 příkladu 9.
Postup 4
Suspenze sloučeniny strukturního vzorce 95 (2,12 g,
5,60 mmolu), 10% palladia na uhlí (402 mg) a triethylaminu (8 ml) v methanolu (80 ml) byla míchána za laboratorní teploty pod vodíkovou atmosférou o tlaku 0,4 MPa po dobu 15 hodin. Reakční směs byla přefiltrována, odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl zředěn ethylacetátem, promyt vodou (20 ml) a • ·
186
nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě (20 ml) a vysušen síranem sodným. Krystalický odparek získaný odpařením za sníženého tlaku byl překrystalizován ze směsi ethylacetát hexan, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 96 (1,54 g, výtěžek 88 % molámích) ve formě bezbarvých krystalů.
NMR (CDC13) δ: 3,55 (4H, široký s) , 3,75 (3H,s), 4,24 (2H,s), 6,55 (lH,d, J= 8,7 Hz), 7,04 (2H,m), 7,27 (lH,d, J=
8,7 Hz).
Postup 5
Roztok sloučeniny strukturního vzorce 96 (493 mg,
1,57 mmolu) v methanolu (5 ml) byl po kapkách přidán k roztoku bromkyanu (181 mg, 1,62 mmolu) ve vodě (2,5 ml) za laboratorní teploty a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 20 hodin. Reakční směs byla za chlazení ledem neutralizována nasyceným roztokem uhličitanu sodného a vodou. Vyloučené krystaly byly odfiltrovány a promyty vodou, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 97 (504 mg, výtěžek 95 % molámích) ve formě bezbarvých krystalů.
NMR (DMSO-dg) δ: 4,04 (3H,s), 4,33 (2H,s), 6,42 (2H, široký s), 6,96 (lH,d, J= 8,1 Hz), 7,21 (2H,m), 7,28 (lH,d, J= 8,1 Hz), 7,44 (2H,m), 11,18 (1H, široký s).
Postup 6
Sloučenina strukturního vzorce 1-130 (výtěžek 63 % molámích) byla připravena ve formě bezbarvých krystalů stejným postupem, který již byl popsán v postupu 1 příkladu 4.
Teplota tání: 261 °C až 266 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: acetonitril
Elementární analýza pro C16H13CIFN5O2 (H2O) 0,4
Vypočteno (%): C, 51,83; H, 3,81; N, 18,89; Cl, 9,56; F,
5,12.
Nalezeno (%) : C, 51,91; H, 3,35; N, 18,75; Cl, 9,60; F,
5,02.
• · ··· · • ft ftft > · · 4 > · · * · · · · • · ·· ·
187 .
NMR | (DMSO-d6) δ: | 4,39 | (2H,s), 7,05 (lH,d, | J= 8,4 Hz), 7,21 |
(2H,m) , | 7,45 (2H,m) , | 7,58 | (lH,d, J= 8,4 Hz), | 8,56 (2H, široký |
s), 10,70 (1H, široký | s) , | 12,93 (1H, široký s) | • | |
IČ | (KBr): 1697 cm’1. |
Příklad 35
98
Postup 1
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 96 (222 mg, 0,706 mmolů) v ethanolu (2 ml) byl při teplotě 60 °C přidán diacetyl (89,9 mg, 1,04 mmolů) a výsledná směs byla zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin. Po ochlazení na teplotu 0 °C byly vyloučené krystaly odfiltrovány a promyty ethanolem, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 98 (97,2 mg, 38 % molárních) ve formě žlutých krystalů.
NMR (CDC13) δ: 2,76 (3H,s), 2,79 (3H,s), 4,19 (3H,s), 4,32 (2H,s), 7,06 (2H,m), 7,39 (2H,m) , 7,80 (lH,d, J= 8,9 Hz), 8,18 (lH,d, J= 8,9 Hz).
Postup 2
Sloučenina strukturního vzorce 1-131 (výtěžek 75 % molárních) byla připravena ve formě světle hnědých krystalů stejným postupem, který již byl popsán v postupu 1 příkladu 4.
·· ··· ·
Teplota tání: 226 °C až 228 °C; rozpouštědlo pro krystalizací: acetonitril
Elementární analýza pro C19H15FN4O2
Vypočteno (%): C, 65,14; H, 4,32; N, 15,99; F, 5,42.
Nalezeno (%): C, 65,10; H, 4,08; N, 16,02; F, 5,37.
NMR (DMSO-d6) δ: 2,70 (3H,s), 2,74 (3H,s), 4,41 (2H,s),
7,21 (2H,m), 7,46 (2H,m) , 7,52 (lH,d, J= 8,7 Hz), 8,01 (lH,d,
J= 8,7 Hz), 10,92 (1H, široký s).
IČ (KBr) : 3423, 1631 cm'1.
Sloučenina strukturního vzorce 1-132 byla připravena stejným postupem, který již byl popsán v příkladu 35.
Sloučenina strukturního vzorce 1-132
Teplota tání: 163 °C až 164 °C; rozpouštědlo pro krystalizací: methanol
NMR (DMSO-de) δ: 4,43 (2H,s), 7,21 (2H,m) , 7,47 (2H,m) ,
7,68 (lH,d, J= 9,0 Hz), 8,19 (lH,d, J= 9,0 Hz), 8,99 (lH,d, J= 1,5 Hz), 9,07 (lH,d, J= 1,5 Hz), 11,52 (1H, široký s).
♦ ♦· »
189 ** φ * • · · · « • · « · · * · · φφφ « φ • * < · ·♦ ♦> « ·» Φ···
Příklad 36
Sloučenina strukturního vzorce 1-133
Postup 2
Ν OMe -N.
(3-
>-CONH9
OH
N H 100
Postup 3
H 1-133 >-conh2
Postup 1
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 96 (934 mg,
3,00 mmolu) v kyselině octové (6,0 ml) byl za chlazení ledem, přidán methyl-2,2,2-trichlorimidát (408 ml, 3,30 mmolu), diisopropylethylamin (473 ml, 2,72 mmolu) a chlorid amonný (73 mg, 1,36 mmolu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 45 minut za laboratorní teploty. Po přidání vody (15 ml) do reakční směsí byly vyloučené krystaly odděleny a rozpuštěny v THF (27 ml). K roztoku byl přidán 5 M roztok hydroxidu sodného (3 ml) a výsledná směs byla míchána o dobu 1,5 hodiny za laboratorní teploty. Reakční směs byla odpařena a okyselena pomocí 2 M kyseliny chlorovodíkové na pH 3 až 4. Vyloučené krystaly byly odfiltrovány a promyty vodou, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 99 (770 mg, výtěžek 70 % molárních) ve formě červenohnědých krystalů.
NMR (CDC13) δ: 4,28 (3H,s), 4,45 (2H,s), 7,06 (2H,m) , 7,33 (lH,d, J= 8,5 Hz), 7,39 (2H,m), 7,80 (lH,d, J= 8,6 Hz).
Postup 2
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 99 (250 mg,
0,68 mmolu) v DMF (3,4 ml) byl za laboratorní teploty přidán «9 ·»·· ’ »· » · · • · ... · . *
1,02 mmolu) , , chlorid amonný a
hexafluorofosfát ěs byla míchána po i9o .:. .:.
l-hydroxybenzotriazol (138 mg, diisopropylethylamin (473 ml, 2,72 mmolu) (73 mg, 1,36 mmolu) benzotriazol-l-yloxytripyrrolidinofosfonium (531 mg, 1,02 mmolu) a výsledná reakční sm dobu 1 hodiny. Reakční směs byla nalita do směsi 1 M kyselina chlorovodíková (4 ml) - ledová voda - ethylacetát a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát), vodou (dvakrát), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušena síranem sodným. Surový produkt získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté směsí chloroform methanol (10 : 1, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 100 (409 mg) ve formě žlutých krystalů.
NMR (DMSO-d6) δ: 4,36 (3H,s), 4,40 (2H,s), 7,22 (2H,m) ,
7,28 (lH,d, J= 8,6 Hz), 7,46 (2H,m), 7,69 (lH,d, J= 8,6 Hz),
7,95 (lH,s), 8,26 (lH,s), 13,60 (lH,s).
Postup 3
Sloučenina strukturního vzorce 1-133 (výtěžek 54 % molámích) byla připravena ve formě světle hnědých krystalů stejným postupem, který již byl popsán v postupu 1 příkladu 4.
Elementární analýza pro C17Hi2FN5O3
Vypočteno (%): C, 57,79; H, 3,42; N, 19,82; F, 5,38.
Nalezeno (%) : C, 54,64; H, 3,33; N, 18,17; F, 4,97.
NMR (CDC13) δ: 4,39 (2H,s), 7,15 (lH,d, J= 8,6 Hz), 7,21 (2H,m), 7,46 (2H,m), 7,61 (lH,d, J= 8,6 Hz), 7,90 -(lH,s), 8,27 (lH,s).
191
Příklad 37
Sloučenina strukturního vzorce 1-134
Postup 1
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 1-130 (556 mg,
1,82 mmolu) v THF (15 ml) byl za chlazení ledem přidán roztok triethylaminu (253 ml, 1,82 mmolu) a acetylchloridu (129 ml, 1,82 mmolu) v THF (15 ml) a výsledná směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 15 minut za laboratorní teploty. Reakční směs byla zředěna vodou (30 ml) a okyselena 10% kyselinou chlorovodíkovou na pH 3 až 4. Vyloučené krystaly byly odfiltrovány a promyty vodou, čímž byl získán N-acetylový meziprodukt (327 mg) . Krystaly byly rozpuštěny v xylenu (15 ml) a výsledný roztok byl zahříván k varu pod zpětným chladičem při teplotě 17 0 °C po dobu 22 hodin. Po vychladnutí byly krystaly odfiltrovány a promyty malým množstvím diethyletheru, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 101 (264 mg, výtěžek 41 % molárních) ve formě červených krystalů.
NMR (CDC13) δ: 2,17 (3H,s), 4,20 (3H,s), 7,21 (2H,m), 7,30 (lH,d, J= 8,3 Hz), 7,44 (2H,m), 7,47 (lH,d, J= 8,2 Hz).
• · ·· · * • ·
192
Postup 2
Sloučenina strukturního vzorce 1-134 (výtěžek 22 % molárních) byla připravena ve formě bezbarvých krystalů stejným postupem, který již byl popsán v postupu 1 příkladu 4.
Teplota tání: 300 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: THF chloroform
Elementární analýza pro Ci8H14FN5O3
Vypočteno (%) | : C, | 58,85; H, 3,84; N, | 19,07; F, 5,17 |
Nalezeno (%) : | c, | 54,64; H, 3,33; N, | 18,17; F, 5,02. |
NMR (DMSO-dg) | δ: | 2,18 (3H,s), 4,37 | (2H,s), 7,21 |
(3H,m) , 11,64 | (ÍH | , široký s) . |
Sloučeniny strukturního vzorce 1-135 a 1-136 byly připraveny stejným postupem, který již byl popsán v postupu 1 příkladu 17.
1-135: R1 = H 1-136: R1 = Me
Sloučenina strukturního vzorce 1-135
Teplota tání: 238 °C až 241 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: acetonitril
Elementární analýza pro C2oHi5FN203 (H2O) 0,i Vypočteno (%): C, 68,21; H, 4,35; N, 7,96; F, 5,40. Nalezeno (%): C, 68,08; H, 4,19; N, 7,91; F, 5,34.
NMR (DMSO-d6) δ: 2,50 (3H,s), 4,18 (2H,s), 6,48 (lH,d, J=
3,6 Hz), 7,02 (lH,d, J= 8,9 Hz), 7,20 (2H,m) , 7,38 (2H,m) ,
7,41 (lH,d, J= 3,6 Hz), 7,84 (lH,d, J= 8,9 Hz), 12,88 (ÍH, široký s).
IČ (KBr) : 3431, 1635 cm-1.
• ·· ·
193
Sloučenina strukturního vzorce 1-136
Teplota tání: 205 °C až 207 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol - ethylacetát
Elementární analýza pro C21H18C1FN2O3 (H2O) 0,6
Vypočteno (%) | : C, 61,27; H, 4,70; N, | . 6,81; | Cl, 8,61; F, |
4,62. | |||
Nalezeno (%) : | C, 61,24; H, 4,65; N, | 6,79; | Cl, 8,14; F, |
4,48. | |||
NMR (DMSO-dg) | δ: 2,76 (3H,s), 3,89 | (3H,s), | 4,17 (2H,s), |
6,52 (lH,d, J= 3,6 | Hz) , 7,20 (2H,m) , 7,34 | až 7,42 | (4H,m) , 7,93 |
(lH,d, J= 8,7 Hz), | 12,19 (1H, široký s). |
IČ (KBr): 3280, 1651 cm'1.
Příklad 38
Sloučenina strukturního vzorce 1-137
106
1-137
194
Postup 1
K suspenzi sloučeniny strukturního vzorce 102 (3,50 g, 18,5 mmolu) a silikagelu (1 g) v methanolu (8 ml) byl za chlazení ledem přidán roztok diazomethanu v diethyletheru a výsledná směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny za laboratorní teploty. Nerozpustné podíly byly odfiltrovány a filtrát byl odpařen. Odparek byl zředěn vodou a extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a vysušena síranem sodným. Surový produkt získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté ethylacetátem byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 103 (1,01 g, výtěžek 25 % molárních) ve formě bezbarvého oleje.
NMR | (DMSO-de) | δ: 3,91 (3H,s), 4,13 | (3H,s) | , 7,67 | (1H,dd, | J= | |
8,4 | Hz, | 3,9 Hz) , | 7,78 (lH,d, J= 8,7 | Hz) , | 7,80 | (lH,d, | J= |
8,7 4,2 | Hz) , Hz, 1 | 8,45 (1H ,8 Hz) . | , dd, J= 8,4 Hz, 1,8 | Hz) , | 9,01 | (lH,dd, | J= |
Postup 2
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 103 (1,40 g,
6,45 mmolu) v ethanolu (30 ml) byl za laboratorní teploty přidán 1 M roztok hydroxidu lithného (8 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě 7 5 °C. Reakční směs byla za chlazení ledem okyselena 1 M kyselinou chlorovodíkovou a vše bylo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl zředěn vodou a extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vodou a extrahována ethylacetátem. Krystalický odparek získaný odpařením za sníženého tlaku byl triturován diethyletherem, čímž byla získána surová sloučenina strukturního vzorce 104 (0,900 g, výtěžek 69 % molárních).
Teplota tání: 184 °C až 185 °C.
• · • · · ·
195
NMR (DMSO-ds) δ: 4,11 (3H,s), 7,64 (lH,dd, J= 8,4 Hz, 3,9 Hz), 7,76 (2H,m), 8,43 (lH,dd, J= 8,4 Hz, 1,8 Hz), 8,99 (lH,dd, J=4,2 Hz, 1,8 Hz), 13,15 (1H, široký s).
Postup 3
Sloučenina strukturního vzorce 105 (1,8 g, 5,7 mmolů, výtěžek 49 % molárních) byla připravena ve formě bezbarvých krystalů stejným postupem, který již byl popsán v postupu 2 příkladu 9.
Teplota tání: 167 | až 168 °C. | ||||
NMR (DMSO-d6) δ: | 3,57 (2H,s), 4,18 | (3H,s), 7 | ,16 | (2H,m) , | |
7,38 | : (2H,m), 7,56 (1H, | d, J= 8,4 Hz), 7,64 (lH,dd, | J= | 8,4 Hz, | |
4,2 | Hz), 7,80 (lH,d, | J= 8,4 Hz), 8,43 | (lH,dd, | J= | 8,4 Hz, |
1,5 | Hz), 8,99 (lH,dd, | J= 4,2 Hz, 1,5 Hz) | , 10,33 | (1H, | široký |
s) , | 10,55 (1H, široký s). |
Postup 4
K roztoku bromu v dichlormethanu (0,1 M, 9,76 ml, 0,976 mmolů) byl za chlazení ledem přidán trifenylfosfin (256 mg, 0,976 mmolů) a výsledná směs byla míchána po dobu 3 0 minut za chlazení ledem a po dobu 3 0 minut za laboratorní teploty. Za chlazení ledem byl k reakční směsi přidán triethylamin (257 mg, 2,55 mmolů) a vše bylo mícháno po dobu 10 minut. Po přidání sloučeniny strukturního vzorce 105 (300 mg, 0,850 mmolů) bylo vše mícháno po dobu 2 hodin za laboratorní teploty a reakce byla ukončena vodou a extrahována chloroformem. Organická vrstva byla promyta vodou a vysušena síranem sodným. Surový produkt získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté ethylacetátem byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 106 (94 mg, výtěžek 33 % molárních) ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 119 °C až 120 °C.
196
1 · • · 1 · · · · • · 1 · | • · · · · · • · • · • · · • · · · |
7,23 | (2H,m), |
, J= | 8,4 Hz, |
J= | 8,7 Hz, |
1,8 Hz), 9,02 (lH,dd, J= 4,2 Hz, 1,8 Hz)
Postup 5
Sloučenina strukturního vzorce 1-137 (výtěžek 66 % molárních) byla připravena ve formě bezbarvých krystalů stejným postupem, který již byl popsán v postupu 1 příkladu 4.
Teplota tání: 172 až 173 °C.
NMR (DMSO-d6) δ: 4,41 (2H,s), 7,21 (2H,m) , 7,45 (2H,m) ,
7,54 (lH,d, J= 8,7 Hz), 7,70 (lH,dd, J= 8,4 Hz, 4,2 Hz), 7,94 (lH,d, J= 8,7 Hz), 8,43 (lH,dd, J= 8,4 Hz, 1,5 Hz), 8,96 (lH,dd, J= 4,2 Hz, 1,5 Hz), 10,97 (1H, široký s).
Příklad 39
Sloučenina strukturního vzorce 1-138
H O OMe fjCO!nSTO
105
Postup 1
Postup 2
Postup 1
Sloučenina strukturního vzorce 107 (výtěžek 24 % molárních) byla připravena ve formě bezbarvých krystalů stejným postupem, který již byl popsán v postupu 1 příkladu 30.
Teplota tání: 119 až 120 °C.
197 ··
NMR (DMSO-d6) δ: 4,28 (3H,s), 4,50 (2H,s), 7,05 (2H,m), 7,36 (2H,m), 7,49 (lH,dd, J= 8,1 Hz, 4,2 Hz), 7,67 (lH,d, J=
9,0 Hz), 8,20 (lH,dd, J= 8,4 Hz, 1,8 Hz), 8,61 (lH,d, J= 9,0 Hz), 8,97 (lH,dd, J= 4,2 Hz, 1,8 Hz).
Postup 2
Sloučenina strukturního vzorce 1-138 (výtěžek 87 % molárních) byla připravena ve formě bezbarvých krystalů stejným postupem, který již byl popsán v postupu 1 příkladu 4.
Teplota tání: 164 až 165 °C.
NMR (DMSO-dg) δ: 4,53 (2H,s), 7,21 (2H,m), 7,46 (2H,m) ,
7,54 (lH,d, J= 8,7 Hz), 7,67 (lH,dd, J= 8,4 Hz, 4,2 Hz), 8,40 (lH,d, J= 8,7 Hz), 8,42 (lH,dd, J= 8,4 Hz, 1,5 Hz), 8,94 (lH,dd, J= 4,2 Hz, 1,5 Hz) .
198 ···
99999
Příklad 40
Sloučenina strukturního vzorce 1-139
116
Postup 1
Suspenze kyseliny 4-fluorskořicové (50 g, 300 mmolů), 10% palladia na uhlí (10 % hmotnostních) v DMF (500 ml) byla míchána za laboratorní teploty pod vodíkovou atmosférou o • · · ·
tlaku 0,1 MPa po dobu 6,5 hodin. Reakční směs byla přefiltrována přes křemelinu a DMF byl z filtrátu odpařen za sníženého tlaku. K odparku byl přidán ethylacetát (300 ml) a roztok byl přefiltrován opět přes křemelinu. Filtrát byl odpařen za sníženého tlaku, čímž byla získána surová sloučenina strukturního vzorce 109 (61,8 g) ve formě bezbarvých krystalů.
Postup 2
K roztoku surové sloučeniny strukturního vzorce 109 (61,8 g) v dichlormethanu (350 ml) byl za laboratorní teploty přidán hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (69,2 g, 360 mmolů) a 1-hydroxybenzotriazol (4,07 g, 31 mmolů) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 60 minut. Pak byl po kapkách k reakční směsi přidán roztok 2-methoxyanilinu (40,6 g, 330 mmolů) v dichlormethanu (30 ml) a vše bylo mícháno po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce ledovou vodou byla organická vrstva oddělena a vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly promyty 1 M roztokem chloridu sodného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušeny síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku byl získán bezbarvý krystalický odparek, který byl promyt diisopropyletherem, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 110 (69,4 g, 254 mmolů, výtěžek 84,6 % molámích).
Postup 3
K oxychloridu fosforečnému (310 g, 2,0 molu) byl za chlazení ledem po kapkách přidán DMF (27,4 g, 375 mmolů) a výsledná směs byla míchána po dobu 30 minut. K reakční směsi byla přidána sloučenina strukturního vzorce 110 (684 g, 250 mmolů) a vše bylo ponecháno ohřát na laboratorní teplotu a
• ··· · · · · • · · · * · ·« ·· ·· ·· ··· · • « ·
200 mícháno po dobu 30 minut. Pak byla reakční směs míchána po dobu 18 hodin při teplotě 75 °C. Odpařením přebytku oxychloridu fosforečného za sníženého tlaku byl získán odparek, který byl přidán do ledové vody (500 ml) a extrahován ethylacetátem, promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného ve vodě a vysušen síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku byl získán krystalický odparek, který byl promyt ledovým ethylacetátem, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 111 (45,1 g, 149 mmolů) ve formě bezbarvých krystalů. Další krystaly (4,4 g, 14,6 mmolu) byly získány po odpaření filtrátu za sníženého tlaku. Všechny krystaly byly spojeny, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 111 (výtěžek 65,6 % molárních).
Postup 4
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 111 (49,0 g,
162,4 mmolu) ve směsi ethylacetát (400 ml) - ethanol (800 ml) bylo za chlazení ledem přidáno 5% palladium na uhlí (10 % hmotnostních) a triethylamin (24,6 g, 244 mmolů). Reakční směs byla míchána za laboratorní teploty pod vodíkovou atmosférou o tlaku 0,1 MPa po dobu 2 hodin. Reakční směs byla přefiltrována přes křemelinu a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Pak byl k odparku přidán ethylacetát (500 ml) a voda (300 ml) a organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem a spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušeny síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku byla získána surová sloučenina strukturního vzorce 112 (43,7 g) ve formě světle oranžových krystalů.
Postup 5
K surové sloučenině strukturního vzorce 112 (43,7 g) byl přidán hydrochlorid pyridinu (100 g, 865 mmolů) a výsledná ·**· směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny při teplotě 180 °C. Po vychladnutí na laboratorní teplotu byla reakční směs nalita do směsi ledový dichlormethan (300 ml) - ledová voda (300 ml) . Vše bylo mícháno po dobu 30 minut, organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem sodným. Světle žlutý krystalický odparek získaný odpařením za sníženého tlaku byl překrystalizován ze směsi ethanol - diisopropylether. První až čtvrtý podíl krystalů byly spojeny, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 113 (36,9 g, 145,7 mmolu, výtěžek 90,5 % molárních) ve formě světle žlutých krystalů.
Postup 6
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 113 (19,0 g, 75 mmolů) v dichlormethanu (500 ml) byl za laboratorní teploty přidán diisopropylamin (1,52 g, 15 mmolů). Pak byl po kapkách přidán roztok N-bromsukcinimidu (32,0 g, 180 mmolů) v dichlormethanu (1000 ml). Po 2 hodinách míchání byla reakční směs přikapána do ledového 2 M chlorovodíku (500 ml) a organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem a spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušeny síranem hořečnatým. Odparek získaný odpařením za sníženého tlaku byl překrystalizován ze směsi ethanol - dichlormethan, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 114 (14,0 g, 34,1 mmolu, výtěžek 42,5 % molárních) ve formě světle oranžových krystalů.
Postup 7
K roztoku sloučeniny 11,9 mmolu) v DMF (30 ml) strukturního vzorce 114 (4,9 g, byl přidán uhličitan draselný (1,97 g, 14,3 mmolu) a výsledná směs byla míchána po dobu 30 minut za laboratorní teploty. K reakční směsi byl přidán ethylbromid (2,6 g, 23,8 mmolu) a vše bylo mícháno po dobu
9999 • * *
9 9 9
9 9 9
99
99 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9999 999
9 9 9 9
202 ..........
minut při teplotě 60 °C. Po vychladnutí byla reakční směs nalita do ledové vody a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušena síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku byla získána surová sloučenina strukturního vzorce 115 (4,07 g) ve formě tmavě hnědého oleje.
Postup 8
Do diethyletheru (120 ml) bylo po kapkách přidáno fenyllithium (2 M roztok v cyklohexanu, 8 ml, 16 mmol) a vše bylo ochlazeno na teplotu -78 °C. Po kapkách byl přidán roztok sloučeniny strukturního vzorce 115 (3,45 g, 7,9 mmolu) v diethyletheru (60 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě -78 °C. Pak byl do reakční směsi zaváděn plynný CO2 po dobu 60 minut, během kterých byla reakční směs ponechána ohřát na teplotu 0 °C, a pak byla reakční směs neutralizována 2 M roztokem chlorovodíku. Po zalkalizování směsi 2 M roztokem hydroxidu sodného byla vodná vrstva promyta diethyletherem a okyselena 2 M roztokem chlorovodíku. Vyloučené bezbarvé krystaly byly odfiltrovány a promyty vodou a diisopropyletherem, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 116 (880 mg, 2,2 mmolu, výtěžek 28 % molárních) ve formě bezbarvých krystalů.
Postup 9
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 116 (1,06 g,
2,6 mmolu) v dichlormethanu byl za laboratorní teploty přidán hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (600 mg, 3,12 mmolu) a hydroxybenzotriazol (410 mg, 3,12 mmolu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 30 minut. K reakční směsi byl přidán ethanol (10 ml) a triethylamin (316 mg, 3,12 mmolu) a vše bylo zahříváno k varu pod zpětným chladičem po dobu 60 minut. Po vychladnutí byla reakční směs odpařena a extrahována ethylacetátem. Organická
9999
203
999
9 • e · 9 · 9 λ
9 9 9 9 9 9 • 9 999 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
99 9* 99 vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušena síranem sodným. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku byla získána sloučenina strukturního vzorce 117 (960 mg, 2,22 mmolu, výtěžek 85,4 % molámích) ve formě světle žlutých krystalů.
Postup 10
Roztok sloučeniny 1 mmol) kyanidu (37 mg, (89 mg, zpětným chladičem po dobu strukturního vzorce 117 (432 mg, kyanidu měďného (358 mg, 4 mmoly), tetraethylamonium (156 mg, 1 mmol), tris(dibenzylidenaceton)dipalladia 0,04 mmolu) a 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocenu 0,16 mg) v dioxanu (5 ml) byl zahříván k varu pod 4 hodin. K reakční směsi bylo přidáno tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (37 mg, 0,04 mmolu) a 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen (89 mg, 0,16 mg) a vše bylo zahříváno k varu pod zpětným chladičem po dobu 60 minut. Po vychladnutí na laboratorní teplotu byla reakční směs zředěna ethylacetátem (30 ml) a míchána po dobu 10 minut. Reakční směs byla přefiltrována přes křemelinu a filtrát byl promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušen síranem hořečnatým. Surový produkt ve formě žlutého oleje získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté směsí hexan - ethylacetát (3 : 1, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 118 (347 mg, 0,917 mmolu, výtěžek 91,7 % molámích) ve formě světle žlutých krystalů.
Postup 11
Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 118 (200 mg, 0,57 mmolu) ve směsi chloroform (10 ml) - methanol (3 ml) byl za chlazení ledem po dobu 60 minut zaváděn plynný chlorovodík.
204
9 9 9 · 9 9
999999 9 9
9 9 9 9 9 9
99 99 99
Reakční směs byla uzavřena a ponechána stát po dobu 5 dnů při teplotě 4 °C. Pak byl k reakční směsi přidán methanol (5 ml) a voda (5 ml) a vše bylo mícháno po dobu 3 0 minut při teplotě 50 °C, Po vychladnutí byla reakce ukončena ledovou vodou a výsledná směs byla extrahována chloroformem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušena síranem sodným. Surový produkt ve formě krystalického odparku získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté směsí hexan - ethylacetát (2 : 1, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 119 (121 mg,
0,31 mmolu, výtěžek 53,6 % molárních) ve formě světle žlutých krystalů.
boritý (1 M roztok Po 30 minutách míchání
Postup 12
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 119 (99,1 mg,
0,23 mmolu) v dichlormethanu (5 ml) byl při teplotě -20 °C po kapkách přidán bromid boritý (1 M roztok v dichlormethanu, 0,69 ml, 0,69 mmolu). Po 30 minutách míchání byl k reakční směsi po kapkách přidán bromid v dichlormethanu, 0,69 ml, 0,69 mmolu) byl k reakční směsi přidán 1 M roztok chlorovodíku a ledová voda a vše bylo extrahováno dichlormethanem, promyto nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušeno síranem sodným. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku byl získán krystalický odparek, který byl překrystalizován z ethylacetátu, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 1-139 (35 mg, 0,095 mmolu, 41,3 % molárních) ve formě světle žlutých krystalů.
Teplota tání: 212 °C až 214 °C; rozpouštědlo pro krystalizací: ethylacetát
Elementární analýza pro C20Hi7FN2O4 (H2O) i(2
Vypočteno (%): C, 61,60; H, 5,01; N, 7,18; F, 4,87.
205 « ·
Nalezeno (%): C, 61,59; H, 4,25; N, 7,07; F, 4,66.
NMR (DMSO-d6) δ: 1,37 (3H,t, J= 6,9 Hz), 4,23 (2H,s), 4,41 (2H,q, J= 6,9 Hz), 7,10 až 7,20 (2H,m) , 7,30 až 7,40 (2H,m) ,
7,49 (IH, široký s), 8,04 až 8,12 (2H,m), 8,68 až 8,72 (lH,m), 8,88 až 8,90 (lH,m), 11,3 až 11,5 (IH, široký s).
Příklad 41
Sloučenina strukturního vzorce 1-140
Postup 6
Postup 7
N
OH
Br'
Postup 8
113
IX
OH
125
BrxY'N
OMe
P Postup 10
Postup 11
126
Vn —NT55*.
IX
OMe
127
V
1-140 —-*“ // ú
S Br procese 9 Sn(n-Bu)3
128
129
206 • · · · · · · ·· ······ · · ♦ · · · · · · • · · · ·· · ·
Postup 1
Roztok 8-nitrochinolinu (sloučenina strukturního vzorce 120) (14,72 g, 84,52 mmolu) v kyselině octové (120 ml) byl zahříván na teplotu 110 °C a během 30 minut byl k němu přidán N-bromsukcinimid (16,55 g, 92,98 mmolu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 2,5 hodiny. Tato reakční směs byla přidána do vody (700 ml) a vyloučené krystaly byly odfiltrovány a promyty vodou (350 ml). Krystaly byly rozpuštěny v dichlormethanu (300 ml) a roztok byl promyt vodou a vysušen síranem sodným. Surový produkt získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté směsí hexan - ethylacetát - dichlormethan (2 0 : 2 : 5, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 112 (17,40 g, 68,76 mmolu, výtěžek 81,4 % molárních) ve formě světle žlutých krystalů.
Postup 2
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 121 (22,00 g, 86,94 mmolu) získané postupem 1 v ethanolu (1100 ml) byla za laboratorní teploty přidán voda (66 ml), koncentrovaná kyselina chlorovodíková (66 ml) a práškové železo (24,28 g,
434,8 mmolu). Reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a ochlazena na laboratorní teplotu a nerozpustné podíly byly odfiltrovány přes křemelinu. K odparku získaném odpařením za sníženého tlaku byl přidán 10% roztok hydrogenuhličitanu sodného (700 ml) a ethylacetát (500 ml) a výsledná směs byla míchána po dobu 30 minut. Nerozpustné podíly byly odfiltrovány přes křemelinu a organická vrstva získaná po filtraci byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušena síranem hořečnatým a odbarvena aktivním uhlím. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního
207
vzorce 122 (18,11 g, 81,19 mmolu, výtěžek 93,4 % molárních) ve formě světle žlutých krystalů.
Postup 3
Ke sloučenině strukturního vzorce 122 (2,67 g, 10,6 mmolu) získané postupem 2 byl přidán roztok 54 % hmotnostních kyseliny sírové ve vodě (16 ml) a výsledná směs byla uzavřena. Reakční směs byla po dobu 16 hodin zahřívána na teplotu 220 °C a pak ochlazena. Tato reakční směs byla přidána k ledové vodě (270 ml) a neutralizována (pH = 7,9) pomocí roztoku 28 % hmotnostních amoniaku ve vodě (20 ml). Ke směsi byla přidána voda (110 ml) a vyloučené krystaly byly míchány po dobu 30 minut za laboratorní teploty. Krystaly byly odfiltrovány, promyty vodou (30 ml) a vysušeny při teplotě 70 °C za sníženého tlaku po dobu 1 hodiny, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 123 ve formě surových krystalů (2,51 g).
Postup 4
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 123 (2,51 g) získané postupem 3 v DMF (15 ml) byl přidán uhličitan draselný (1,61 g, 11,6 mmolu) a výsledná směs byla míchána po dobu 15 minut za laboratorní teploty. K reakční směsi byl po kapkách přidán methyljodid (2,4 ml, 15,8 mmolu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 15 hodin za laboratorní teploty. K reakční směsi byla přidána voda (60 ml) a 5 M kyselina chlorovodíková (5 ml) a výsledná směs byla extrahována dichlormethanem (2 x 200 ml) . Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena síranem hořečnatým. Černý olej získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografii na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté směsí hexan ethylacetát (3 ·. 1, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 124
208 • · · ·
(1,43 g, 5,99 mmolů, výtěžek 56,8 % molárních ze sloučeniny strukturního vzorce 122) ve formě bezbarvých krystalů.
Postup 5
K zinkovému prachu (420 mg, 6,4 mmolů) byl přidán THF (6 ml), 1,2-dibromethan (0,026 ml, 0,30 mmolů), benzylbromid (0,76 ml, 6,1 mmolů) a chlortrimethylsilan (0,026 ml, 0,20 mmolů) a výsledná směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Tento roztok byl přidán k roztoku sloučeniny strukturního vzorce 124 (580 mg, 2,44 mmolů) v THF (19 ml) . Pak byl do reakční směsi přidán trifenylfosfin (64 mg, 0,24 mmolů) a octan palladnatý (27 mg, 0,12 mmolů) a výsledná směs byla míchána po dobu 15 minut při teplotě 60 °C. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a byl k ní přidán 1% roztok hydrogenuhličitanu sodného (80 ml) a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem (50 ml) . Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušena síranem hořečnatým. Odparek získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté směsí hexan - ethylacetát (1 : 2, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 112 (529 mg, 1,98 mmolů, výtěžek 81,0 % molárních) ve formě žlutého oleje.
Postup 6
K sloučenině strukturního vzorce 112 (3,995 g, 14,95 mmolů) získané postupem 5 byl přidán hydrochlorid pyridinu (17,28 g, 149,5 mmolů) a výsledná směs byla postupně ohřátá na teplotu 180 °C a míchána po dobu 30 minut. Reakční směs pak byla postupně ochlazena na laboratorní teplotu a ponechána stát po dobu 14 hodin. K roztoku byla přidána voda (120 ml) a výsledná směs byla extrahována dichlormethanem (2 x 120 ml) . Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem
209 ........ ·· ·· ·· chloridu sodného ve vodě, vysušena síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 113 (3,778 g, 14,92 mmolu, výtěžek 99,8 % molárnich) ve formě žlutého oleje.
Postup 7
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 113 (22,96 g, 90,65 mmolu) získané postupem 6 v dichlormethanu (500 ml) byl za laboratorní teploty po kapkách přidán diisopropylamin (12,7 ml, 90,62 mmolu) a roztok N-bromsukcinimidu (16,13 g, 90,62 mmolu) v dichlormethanu (1000 ml). Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Pak byla k reakční směsi přidána 2 M kyselina chlorovodíková (1000 ml) a vyloučené krystaly byly odfiltrovány. Krystaly byly rozpuštěny v ethylacetátu (1500 ml), promyty vodou (2 x 500 ml) a vysušeny síranem hořečnatým. Surový produkt získaný odpařením za sníženého tlaku byl překrystalizován z diisopropyletheru (180 ml), čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 125 (12,80 g, 38,53 mmolu, výtěžek 42,5 % molárnich) ve formě světle žlutých krystalů.
Postup 8
K roztoku surových krystalů (579 mg, 1,8 mmolu) sloučeniny strukturního vzorce 125 získané postupem 7 v DMF (3,5 ml) byl přidán uhličitan draselný (276 mg, 2,0 mmolu) a reakční směs byla míchána po dobu 15 minut za laboratorní teploty. K roztoku byl po kapkách přidán methyljodid (0,82 ml,
5.4 mmolu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu
1.5 hodiny za laboratorní teploty. Pak byl k reakční směsi po kapkách přidán methyljodid (0,41 ml, 2,7 mmolu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. K reakční směsi byla přidána voda (15 ml) a 2 M kyselina chlorovodíková (3 ml) a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem (40 ml + 20 ml) . Organická vrstva
210 · · 9 · · 9 • · ······ · · • · · * · 9 ·
9 · · ·· 9 9 byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušena síranem hořečnatým. Zbylý olej získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté směsí hexan - ethylacetát (5 : 2, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 126 (108 mg, 0,31 mmolů, výtěžek 17 % molámích) ve formě bezbarvých krystalů.
Postup 9
Do etheru (24 ml) bylo po kapkách přidáno 1,59 M butyllithium (13,0 ml, 20,7 mmolů) v hexanu. Tento roztok byl ochlazen na teplotu -78°C a po kapkách k němu byl přidán roztok 2-bromthiazolu (sloučenina strukturního vzorce 128) (1,70 ml, 18,9 mmolů) v etheru (6 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 20 minut při teplotě -78 °C a pak byl k reakční směsi přidán roztok tributylcín chloridu (5,20 ml, 19,2 mmolů) v etheru (6 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny a ohřátá na teplotu 0 °C. Pak byl k reakční směsi přidán 10% roztok hydrogenuhličitanu sodného (24 ml). Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována etherem (24 ml) . Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku (50 °C, 533,288 Pa), čímž byl získán žlutý olej (7,15 g).
Tento surový žlutý olej (1,65 g) byl čištěn destilací (170 °C, 53,3288 Pa), čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 129 ve formě bezbarvého oleje (1,28 g).
Postup 10
K směsi sloučeniny strukturního vzorce 126 (100 mg,
0,29 mmolů) získané postupem 8 a sloučeniny strukturního vzorce 129 (162 mg, 0,43 mmolů) získané postupem 9 v THF (5 ml) bylo za laboratorní teploty přidáno tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (17 mg, 0,015 mmolů) a •9 ·· ·· ····
211 výsledná reakční směs byla uzavřena a zahřívána na teplotu 110 °C po dobu 39 hodin. Reakční směs byla ochlazena a byl k ní přidán 10% roztok hydrogenuhličitanu sodného a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušena síranem hořečnatým. Odparek získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté směsí hexan ethylacetát (3 : 1, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 127 (84 mg, 0,24 mmolů, výtěžek 83,0 % molárních) ve formě světle žlutého oleje.
Postup 11
K sloučenině strukturního vzorce 127 (84 mg, 0,24 mmolu) získané postupem 10 byl přidán hydrochlorid pyridinu (1,14 g,
9,87 mmolu) a výsledná směs byla postupně ohřátá na teplotu 180 °C a míchána po dobu 3 0 minut. Reakční směs pak byla postupně ochlazena na laboratorní teplotu a byla k ní přidána voda. Výsledná směs byla extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla promyta 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušena síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž byly získány žluté krystaly (73 mg) . Surové žluté krystaly (63 mg) z ethylacetátu, čímž byla získána byly překrystalizovány sloučenina strukturního vzorce 1-140 ve formě světle žlutých krystalů (39 mg) ’C; rozpouštědlo pro
Teplota tání: 247 C krystalizaci: ethylacetát
Elementární analýza pro Ci9H13FN2OS
Vypočteno (%): C, 67,84; H, 3,90; F, 5,65; N, 8,33; S,
9,53.
Nalezeno (%) : C, 67,77; H, 3,88; F, 5,78; N, 8,15; S, az
248
9,45.
NMR (DMSO-ds) δ: 4,21 (2H,s), 7,13 až 7,19 (2H,m) , 7,36 až
7,41 (2H,m) , 7,43 (lH,d, J= 9,0 Hz), 7,83 (lH,d, J= 3,0 Hz),
7,99 (lH,d, J= 9,0 Hz), 8,16 (lH,d, J= 1,8 Hz), 8,36 (lH,d, J=
9,0 Hz), 8,85 (lH,d, J= 1,8 Hz).
212
Příklad 42
Sloučenina strukturního vzorce 1-141
OH
-141
Postup 1
Tento postup byl proveden způsobem, který již byl popsán v postupu 5 příkladu 40.
Postup 2
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 125 (4,81 g,
14,5 mmolu) získané postupem 1 v DMF (30 ml) byl přidán uhličitan draselný (2,20 g, 15,9 mmolu) a výsledná směs byla míchána po dobu 30 minut za laboratorní teploty. K reakční směsi byl přidán ethylbromid (2,2 ml, 29,5 mmolu) a reakční směs byla postupně ohřátá na teplotu 60 °C a míchána po dobu 20 minut. Reakční směs byla postupně ochlazena na laboratorní teplotu a byla k ní přidána voda (150 ml) . Výsledná směs byla extrahována ethylacetátem (200 ml) a promyta vodou (4 x 150 ml) a vysušena síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a získaný nachový olej byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce • · · ·· ·
213 obsahující požadovanou sloučeninu vymyté směsí hexan ethylacetát - dichlormethan (5 : 1 : 3, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byl získán žlutý olej (5,06 g) . Tento olej byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté směsí hexan - ethylacetát (3 : 1, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 130 (4,97 g, 13,8 mmolů, výtěžek 95,3 % molárních) ve formě bezbarvých krystalů.
Postup 3
Do etheru (160 ml) byl přidán 1,8 M roztok fenyllithia (12,4 ml, 22,3 mmolu) ve směsi ether - cyklohexan (7:3, objemově) , vše bylo ochlazeno na teplotu -78 °C a pak byl po kapkách během .3 hodin přidán roztok sloučeniny strukturního vzorce 130 (4,00 g, 11,1 mmolu) v etheru (60 ml). Po 30 minutách míchání reakční směsi při teplotě -78 °C byl po kapkách přidán triisopropylboritan (6,4 ml, 27,7 mmolu) a výsledná reakční směs byla postupně ponechána ohřát na teplotu 0 °C. K reakční směsi byla přidána 2 M kyselina chlorovodíková (100 ml) a vyloučené krystaly byly míchány po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Krystaly byly odfiltrovány a promyty ethylacetátem (3 0 ml) a vodou (15 ml) a vysušeny za laboratorní teploty za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 131 (1,97 g, 5,45 mmolu, výtěžek 49,1 % molárních) ve formě žlutých krystalů.
Postup 4
K roztoku (15 ml) sloučeniny strukturního vzorce 131 (200 mg, 0,55 mmolu) získané postupem 3 a 2-brompyridinu (147 mg, 0,92 mmolu) ve směsi dimethoxyethan - ethanol (3 : 2, objemově) byl za laboratorní teploty přidán 2 M roztok uhličitanu sodného (0,34 ml, 0,68 mmolu) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (71 mg, 0,06 mmolu) a
214 ·*· •· ··♦· •9 φ 99999 • · 9 9 ·· 99
výsledná reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a byl k ní přidán 2-brompyridin (147 mg, 0,92 mmolu) a výsledná reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 10 hodin. Reakční směs byla ochlazena a byla k ní přidána voda a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušena síranem hořečnatým. Odparek získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté směsí hexan ethylacetát (1 : 3, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 132 (106 mg, 0,29 mmolu, výtěžek 53,0 % molárních) ve formě bezbarvého oleje.
Postup 5
K sloučenině strukturního vzorce 132 (106 mg, 0,29 mmolu) získané postupem 4 byl přidán hydrochlorid pyridinu (680 mg, 5,9 mmolu) a výsledná směs byla postupně ohřátá na teplotu 180 °C a míchána po dobu 5 minut. Reakční směs pak byla postupně ochlazena na laboratorní teplotu a byla k ní přidána voda a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušena síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 1-002 (90 mg, 0,27 mmolu, výtěžek 92,0 % molárních).
Krystaly byly překrystalizovány z ethylacetátu, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 1-141 ve formě žlutých krystalů (49 mg).
Teplota tání: 192 °C až 193 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethylacetát
Elementární analýza pro C20H14FN3O
Vypočteno (%): C, 72,50; H, 4,26; F, 5,73; N, 12,68.
215 • ft ftft · · ·ft·· • ftftft · · · ftftftft ftft ft • ft · ftftft ftftft ft • ft ft · · · · ftft ftft ftft ftft
Nalezeno (%): C, 72,08; H, 4,21; F, 5,40; N, 12,40.
NMR (DMSO-d6) δ: 4,19 (2H,s), 7,13 až 7,19 (2H,m) , 7,36 až
7,40 (2H,m), 7,41 (lH,d, J= 9,0 Hz), 7,56 (lH,t, J= 5,1 Hz), 8,10 (lH,d, J= 2,1 Hz), 8,50 (lH,d, J= 9,0 Hz), 8,84 (lH,d, J=
2,1 Hz), 9,05 (2H,d, J= 5,1 Hz), 14,41 (lH,s).
Příklad 43
Postup 4
rt —' Postup 1
H
134 ii $
N
ŠEM
135
Postup 2 rt.,
V1
SEM
136
Postup 1
K roztoku imidazolu (sloučenina strukturního vzorce 134) (6,80 g, 99,9 mmolu) v THF (100 ml) byl po kapkách za laboratorní teploty přidán N, N-diisopropylethylamin (15,5 g, a 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (18,3 g, Výsledná reakčni směs byla míchána po dobu
120 mmolu)
110 mmolu)
1,5 hodiny a ponechána stát po dobu 18 hodin. Pak byla k reakčni směsi přidána voda (200 ml) a výsledná směs byla extrahována etherem (3 x 100 ml) . Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušena síranem sodným. Surový produkt získaný odpařením za sníženého tlaku byl destilován (124 °C až 126 °C, 666,61 Pa) za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního • 9 9·
9«· · 9
9·« > · ·· · ····« · • 9 · · · ·· ··
62,6 % molámích) ve vzorce 135 (2,00 g, ml) byl při teplotě (7,0 ml, 11,1 mmolu) vzorce 135 (12,4 g, 62,5 mmolu, výtěžek formě bezbarvého oleje.
Postup 2
K roztoku sloučeniny strukturního
10.1 mmolu) získané postupem 1 v THF (50 0 °C přidán 1,59 M roztok butyllithia v hexanu a výsledná směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny za laboratorní teploty. Reakční směs byla opět ochlazena na teplotu 0 °C a po kapkách k ní byl přidán roztok jodu (3,07 g,
12.1 mmolu) v THF (25 ml) a pak byla reakční směs míchána po dobu 30 minut. Tato reakční směs byla přidána k ledem ochlazenému 0,1 M roztoku thiosíranu sodného (150 ml) a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 100 ml). Organická vrstva byla postupně promyta roztokem thiosíranu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušena síranem hořečnatým. Odparek získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté směsí hexan - ethylacetát (3 : 1, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 136 (1,21 g, 3,37 mmolu, výtěžek 37,0 % molámích) ve formě světle hnědého oleje.
Postup 3
K roztoku (20 ml) sloučeniny strukturního vzorce 131 (250 mg, 0,69 mmolu) získané postupem 3 příkladu 42 a sloučeniny strukturního vzorce 136 (247 mg, 0,76 mmolu) získané postupem 2 ve směsi dimethoxyethan - ethanol (3:2, objemově) byl za laboratorní teploty přidán 2 M roztok uhličitanu sodného (1,04 ml, 2,08 mmolu) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (80 mg, 0,07 mmolu) a výsledná směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní ·· ·« > · · «
217 teplotu a ponechána stát po dobu 12 hodin. K reakční směsi byla přidána sloučenina strukturního vzorce 136 (247 mg,
0,76 mmolu), 2 M roztok uhličitanu sodného (1,04 ml, 2,08 ml) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (80 mg, 0,07 mmolu) a výsledná směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a ponechána stát po dobu 12 hodin. K reakční směsi byla přidána voda a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušena síranem hořečnatým. Odparek získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté směsí hexan ethylacetát (1 : 1, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 133 (104 mg, 0,22 mmolu, výtěžek 31,0 % molárních) ve formě bezbarvého oleje.
Postup 4
Roztok sloučeniny strukturního vzorce 133 (103 mg, 0,21 mmolu) získané postupem 3 v dichlormethanu (5 ml) byl ochlazen na teplotu -20 °C. Roztok (0,64 ml, 0,64 mmolu) 1,0 M bromidu boritého v dichlormethanu byl po kapkách přidán k tomuto roztoku, výsledná směs byla ohřátá na teplotu 0 °C a míchána po dobu 15 minut. Pak byl k reakční směsi opět přidán roztok (0,64 ml, 0,64 mmolu) 1,0 M bromidu boritého v dichlormethanu, reakční směs byla ohřátá na laboratorní teplotu a míchána po dobu 30 minut. K této reakční směsi byla přidána ledová 0,2 M kyselina chlorovodíková (2 0 ml) a pak byla neutralizována (pH = 7) hydrogenuhličitanem sodným a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušena síranem sodným. Surový produkt získaný odpařením za sníženého tlaku byl překrystalizován z ethylacetátu, čímž byla získána
218 ·» »0»» • 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 999 9 9 9 9
9 9.9 9 9 9
9· 99 99 sloučenina strukturního vzorce 1-142 (34 mg, 0,076 mmolu, výtěžek 35,0 % molárních) ve formě oranžových krystalů.
Teplota tání: 213 °C až 215 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethylacetát
Elementární analýza pro C19Hi4FN3O
Vypočteno (%): C, 71,46; H, 4,42; F, 5,95; N, 13,16. Nalezeno (%) : C, 69,85; H, 4,27; F, 5,49; N, 12,63.
NMR (CDC13) δ: 4,16 (2H,s), 6,99 až 7,05 (2H,m) , 7,17 až
7,22 (2H,m) , 7,25 (2H,s), 7,35 (lH,d, J= 8,7 Hz), 7,87 (lH,d,
J= 2,4 Hz), 8,33 (lH,d, J= 8,7 Hz), 8,69 (lH,d, J= 2,4 Hz).
Příklad 44
(HO)2B'^r NHCI OEt 131
Postup 1
Postup 2
1-143
Postup 1
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 131 (150 mg, 0,41 mmolu) získané postupem 3 příkladu 42 v ethanolu (4 ml) byl za laboratorní teploty přidán 30% roztok peroxidu vodíku (0,24 ml, 2,1 mmolu) a výsledná směs byla míchána po dobu 3 0 minut a pak ponechána stát po dobu 12 hodin. K reakční směsi byl přidán 1 M roztok thiosíranu sodného (5 ml) a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušena bezvodým síranem sodným. Surový produkt získaný odpařením za sníženého tlaku byl překrystalizována z diisopropyletheru, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 137 (75 mg, 0,25 mmolu, výtěžek 61,0 % molárních) ve formě bezbarvých krystalů.
• * ·« «« ·· · « · · • · *····« ·~ 9 ·····»··«· · • · · · ····«
219............··
Postup 2
Roztok sloučeniny strukturního vzorce 137 (63 mg, 0,21 mmolů) získané postupem 1 v dichlormethanu (6 ml) byl ochlazen na teplotu 0 °C a k tomuto roztoku byl po kapkách přidán roztok (0,32 ml, 0,32 mmolů) chloridu hlinitého (283 mg, 2,1 mmolů) a 1,0 M ethanthiol v dichlormethanu a výsledná směs byla ohřátá na laboratorní teplotu a míchána po dobu 1 hodiny. K reakční směsi byla přidána ledová 0,2 M kyselina chlorovodíková (10 ml) a pak byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušena síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 1-143 (36 mg, 0,13 mmolů, výtěžek 63,0 % molárních) ve formě bezbarvých krystalů. Krystaly byly překrystalizovány z ethylacetátu, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 1-143 ve formě bezbarvých krystalů (7 mg).
Teplota tání: 184 °C až 185 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethylacetát
NMR (CDCIs) δ: 4,12 (2H,s), 6,98 až 7,04 (2H,m) , 7,15 až
7,20 (2H,m), 7,26 (lH,d, J= 8,7 Hz), 7,31 (lH,d, J= 8 7,88 (lH,d, J= 1,8 Hz), 8,61 (lH,d, J= 1,8 Hz). | ||
Příklad 45 | ||
Sloučenina strukturního | vzorce 1-144 | |
ιΓΎΥΊΡι —- | -* | |
gj.xSjjAjq*1 p POStUp 1 | .Η J | (| Postup 2 |
°Et 130 | OH OEt | 138 |
N'
Postup 3
O OEt
139
O OH
1-144
220
Postup 1
Do diethyletheru (20 ml) byl po kapkách přidán 1,8 M roztok fenyllithia ve směsi ether - cyklohexan (20 ml), výsledná směs byla ochlazena na teplotu -78 °C a po kapkách byl k reakční směsi během 30 minut přidán roztok sloučeniny strukturního vzorce 130 (300 mg, 0,83 mmolu) získané postupem příkladu 42 v etheru (10 ml) . Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě -78 °C a pak k ní byl přidán acetaldehyd (0,3 ml, 4,2 mmolu). Reakční směs byla postupně ohřátá na laboratorní teplotu. Tato reakční směs byla přidána k ledovému 1% roztoku chloridu amonného (100 ml) a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušena síranem hořečnatým. Žlutý olej získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté směsí hexan - ethylacetát (3:1, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 138 (114 mg, 0,33 mmolu, výtěžek 40,0 % molárních) ve formě světle žlutého oleje.
Postup 2
K dichlormethanu (4 ml) byl přidán oxalylchlorid (0,10 ml,
1,1 mmolu) a výsledná směs byla ochlazena na teplotu -78 °C. K reakční směsi byl během 5 minut po kapkách přidán roztok dimethylsulfoxidu (0,16 ml, 2,3 mmolu) v dichlormethanu (2 ml) a výsledná směs byla míchána po dobu 15 minut. K reakční směsi byl během 10 minut po kapkách při teplotě -78 °C přidán roztok sloučeniny strukturního vzorce 138 (114 mg, 0,33 mmolu) získané postupem 1 v dichlormethanu (4 ml) a výsledná směs byla míchána po dobu 30 minut. K reakční směsi byl během 2 minut po kapkách při teplotě -78 °C přidán triethylamin (0,63 ml, 4,5 mmolu) a výsledná směs byla míchána po dobu 15 minut. Reakční směs byla postupně ohřátá na teplotu 0 °C,
221 ..............
byl k ní přidán nasycený roztok chloridu sodného ve vodě a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušena síranem sodným. Odparek získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté směsí hexan - ethylacetát (4:1, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 139 (65 mg, 0,19 mmolu, výtěžek 57,0 % molárních) ve formě bezbarvého oleje.
Postup 3
K sloučenině strukturního vzorce 139 (65 mg, 0,19 mmolu) získané postupem 2 byl přidán hydrochlorid pyridinu (550 mg,
4,8 mmolu) a výsledná směs byla postupně ohřátá na teplotu 180 °C a míchána po dobu 10 minut. Reakční směs pak byla postupně ochlazena na laboratorní teplotu, byla k ní přidána voda a byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, vysušena síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 1-144 (54 mg, 0,18 mmolu, výtěžek 91,0 % molárních) ve formě žlutohnědých krystalů. Krystaly byly překrystalizovány z ethylacetátu, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 1-144 ve formě tmavě žlutých krystalů (17 mg).
Teplota tání: 87 °C až 88 °C; rozpouštědlo pro krystalizací: ethylacetát
NMR (CDC13) δ: 1,23 (3H,d,
7,5 Hz), 4,16 (2H,s), 7,00 až (2H,m), 7,18 (lH,d, J= 9,0 Hz), (lH,d, J= 9,0 Hz), 8,85 (lH,d, J=
J= 7,5 Hz) , 3,15 (2H,d, J=
7,05 (2H,m), 7,16 až 7,21
7,77 (lH,d, J= 2,1 Hz), 7,79
2,1 Hz), 13,65 (1H,S).
• ·
222
Příklad 46
Sloučenina strukturního vzorce 1-145
Br
Postup 3
EtOOC
N OMe
Postup 4
142
Br
EtOO<
OH
N
J
1-145
Postup 1
Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 114 (4,1 g, 10,0 mmolu) připravené postupem, který již byl popsán v příkladu 40, v DMF (40 ml) byl přidán uhličitan draselný (1,66 g, 12,0 mmolu) a methyljodid (2,2 g, 15,0 mmolu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 45 minut při teplotě 50 °C. K reakční směsi byla přidána voda a vyloučené krystaly byly odfiltrovány a promyty vodou. Krystaly byly rozpuštěny v ethylacetátu, vysušeny síranem hořečnatým a odbarveny aktivním uhlím. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž byl získán surový produkt (2,1 g, 4,94 mmolu, výtěžek 49,4 % molárních) sloučeniny strukturního vzorce 140 ve formě světle nachových krystalů.
Postup 2
K etheru (80 ml) byl přidán 1,8 M roztok fenyllithia (4,7 ml, 8,4 mmolu) ve směsi ether - cyklohexan (7 : 3, objemově), vše bylo ochlazeno na teplotu -78 °C a po kapkách byl k reakční směsi během 30 minut přidán roztok sloučeniny strukturního vzorce 140 (1,8 g, 4,2 mmolu) získané postupem 1 v etheru (100 ml) . Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě -78 °C a pak byl do reakční směsi po dobu 60 minut zaváděn plynný C02. Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu 0 °C, neutralizována roztokem kyseliny
223
chlorovodíkové ve vodě a alkalizována roztokem hydroxidu sodného. Vodná vrstva byla promyta etherem a neutralizována kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučené světle žluté krystaly byly odfiltrovány, promyty vodou a vysušeny za sníženého tlaku. Krystaly byly promyty isopropyletherem, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 141 (760 mg,
1,95 mmolu, výtěžek 46,4 % molárnich) ve formě bezbarvých krystalů.
Postup 3
Sloučenina strukturního vzorce 142 (720 mg, 1,72 mmolu, výtěžek 90,6 % molárnich) byla připravena ve formě světle žlutých krystalů stejným postupem, který již byl popsán v postupu 9 příkladu 40.
Postup 4
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 142 (100 mg,
0,24 mmolu) v acetonitrilu (5 ml) byl za laboratorní teploty přidán jodid sodný (217 mg, 2,0 mmolu) a trimethylsilylchlorid (300 mg, 2,0 mmolu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 5 minut a pak zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 90 minut. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, byla k ní přidána ledová voda a vše bylo extrahováno ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta roztokem hydrogensiřičitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě. Světle nachové krystaly získané odpařením za sníženého tlaku byl překrystalizovány z ethanolu, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 1-145 (70 mg,
0,173 mmolu, výtěžek 72,2 % molárnich) ve formě světle žlutých krystalů.
Teplota tání: 108 °C až 110 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol
Elementární analýza pro Ci9Hi5BrFNO3
224
Vypočteno (%): C, 56,45; H, 3,74; Br, 19,77; F, 4,70; N,
3,47.
Nalezeno (%) : C, 56,31; H, 3,61; Br, 19,36; F, 4,50; N,
3,44 .
NMR (CDC13) δ: 1,48 (3H,t, J= 7,2 Hz), 4,22 (2H,s), 4,50 (2H,q, J=7,2 Hz), 7,00 až 7,08 (2H,m) , 7,15 až 7,24 (2H,m), 8,17 (lH,s), 8,22 (1H, široký s) , 8,86 (1H, široký s) , 11,96 (1H, široký s).
Příklad 47
Sloučenina strukturního vzorce 1-146, sloučenina strukturního vzorce 1-147
Postup 1
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 142 (500 mg,
1,2 mmol) získané v příkladu 46 v dioxanu (6 ml) byl přidán kyanid měďný (430 mg, 4,8 mmolu), 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen (107 mg, 0,19 mmolu), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (44,4 mg, 0,048 mmolu) a tetraethylamonium kyanid (187 mg, 1,2 mmolu) a výsledná reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. K reakční směsi byl přidán 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen (107 mg, 0,19 mmol) a tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (44,4 mg, 0,048 mmolu) a vše bylo zahříváno k varu pod zpětným chladičem po dobu 45 minut. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a byl k ní přidán ethylacetát (50 ml) . Nerozpustné podíly byly ·· ·«
225 odfiltrovány přes křemelinu. Organická vrstva byla oddělena a promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě. Organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým a odparek získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté směsí hexan - kyselina octová (3 : 1, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 143 (410 mg, 1,1 mmolů, výtěžek 9,03 % molárních) ve formě světle žlutých krystalů.
Postup 2
S roztokem sloučeniny strukturního vzorce 143 (124 mg,
0,33 mmolů) získané postupem 1 v acetonitrilu (10 ml) byla provedena reakce stejným způsobem jako v postupu 4 příkladu 46, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 1-146 (45 mg, 0,13 mmolů, výtěžek 39,4 % molárních) ve formě světle žlutých krystalů.
Teplota tání: 145 °C až 147 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: isopropylether
Elementární analýza pro C20H15FN2O3 (H2O) 0,2
Vypočteno (%): C, 68,57; H, 4,32; F, 5,42; N, 8,00.
Nalezeno (%): C, 67,83; H, 4,18; F, 5,27; N, 7,85.
NMR (CDCls) δ: 1,50 (3H,t, J= 7,2 Hz), 4,23 (2H,s), 4,53 (2H,q, J= 7,2 Hz), 7,00 až 7,10 (2H,m) , 7,15 až 7,24 (2H,m) ,
8,21 (1H,S), 8,94 (1H, široký s), 12,50 (lH,m).
Postup 3
K suspenzi sloučeniny strukturního vzorce 143
0,33 mmolů) získané postupem míchání sodného (10 ml) (125 mg, byl za v ethanolu a za chlazení ledem přidán 1,0 M roztok ethoxidu (400 μΐ, 0,4 mmolů). Reakční směs byla ohřátá na teplotu 50 °C a pak byla míchána po dobu 30 minut. K odparku získanému odpařením za sníženého tlaku byl přidán ethylacetát ·· ··· ·
226 a kyselina chlorovodíková. Vodná vrstva byla oddělena a extrahována ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušeny síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byly získány surové krystaly sloučeniny strukturního vzorce 144 (75 mg, 0,22 mmolů, výtěžek 67,6 % molárních).
Postup 4
S roztokem sloučeniny strukturního vzorce 144 (65 mg,
0,19 mmolů) získané postupem 3 v acetonitrilu (8 ml) byla provedena reakce stejným způsobem jako v postupu 4 příkladu 46, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 1-147 (38 mg, 0,12 mmolů, výtěžek 62,0 % molárních) ve formě světle žlutých krystalů.
Teplota tání: 231 °C až 234 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol
Elementární analýza pro Ci8HxiFN2O3 (H2O) 0,s
Vypočteno (%): C, 65,26; H, 3,65; F, 5,73; N, 8,46.
Nalezeno (%): C, 65,37; H, 3,36; F, 5,65; N, 8,38.
NMR (DMSO-dg) δ: 4,22 (2H,s), 7,10 až 7,20 (2H,m) , 7,32 až 7,40 (2H,m), 7,98 až 8,02 (1H, širokým), 8,19 (lH,s), 8,68 až
8,72 (lH,m).
·· «φ » · · · · » · · · « » · ··· » 9 • 9
227 > · · 4 ·· 99
Příklad 48
Sloučenina strukturního vzorce 1-148, sloučenina strukturního vzorce 1-149, sloučenina strukturního vzorce 1-150
Postup 3
EtOOCTN
OMe
COOMe
145
palladnatý 0,2 mmolu),
Postup 1
Sloučenina strukturního vzorce 142 (837,0 mg, 2,0 mmolu), která byla připravena v příkladu 46, octan (22,5 mg, 0,1 mmolu), tritolylfosf in (61,0 mg, triethylamin (808,0 mg, 8,0 mmolu) a methylakrylát (448,0 mg,
5,2 mmolu) byly uzavřeny a reakční směs byla zahřívána po dobu 16 hodin na teplotu 110 °C. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a zředěna ethylacetátem (30 ml) a výsledná směs byla míchána po dobu 30 minut. Nerozpustné podíly byly odfiltrovány přes křemelinu a filtrát byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a odparek získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté směsí hexan kyselina octová (3 : 1, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 145 molárních) ve formě světle
228 ·· 99 **»9 «9 « « · 9 9 9 9 ·
9 9·· · · · 4 • · · 9 9 9 1 ♦ · 99 99 99 »9 ·* 9 9 (582 mg, 1,38 mmolu, výtěžek 68,8 žlutých krystalů.
Postup 2
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 145 (100 mg,
0,24 mmolu) získané postupem 1 v dichlormethanu (5 ml) byl za chlazení ledem po kapkách přidán roztok 1,0 M bromidu boritého v dichlormethanu (0,28 ml, 0,28 mmolu) a výsledná směs byla ohřátá na teplotu 0 °C a míchána po dobu 15 minut. Pak byl k reakční směsi opět přidán roztok 1,0 M bromidu boritého v dichlormethanu (0,10 ml, 0,10 mmolu) a reakční směs byla ohřátá na laboratorní teplotu a míchána po dobu 30 minut.
byla přidána ledová 0,2 M kyselina a pak byla neutralizována (pH = 7) hydrogenuhličitanem sodným a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušena síranem sodným. Surový produkt získaný odpařením za sníženého tlaku byl překrystalizován z isopropyletheru, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 1-148 (30 mg, 0,073 mmolu, molárních) ve formě světle žlutých krystalů, tání: 102 °C až 105 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: isopropylether
Elementární analýza pro C23H20FNO5 (H20) 0(6 i Vypočteno (%): C, 65,74; H, 5,09; F, 4,52; N, 3,33.
Nalezeno (%) : C, 65,46; H, 4,73; F, 4,32; N, 3,33.
NMR (CDC13) δ: 1,50 (3H,t, J= 7,5 Hz), 3,86 (3H,s), 4,21 (2H,s), 4,52 (2H,q, J= 7,5 Hz), 6,51 (lH,d, J= 15,6 Hz), 6,98 až 7,16 (2h,rn), 7,14 až 7,22 (2H,m), 8,20 až 8,30 (3H,m), 8,89 (1H, široký s), 12,26 (lH,m).
K této reakční směsi chlorovodíková (20 ml) výtěžek 30,6 Teplota
Postup 3 K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 145 (111 mg, »,26 mmolu) získané postupem 1 v dioxanu (5 ml) byla přidána • · · · ·
229
M kyselina chlorovodíková a výsledná reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušena síranem sodným. Surové krystaly získané odpařením za sníženého tlaku byly podrobeny kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté směsí methanol ethylacetát (1 : 10, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 146 (40 mg, 0,1 mmolů, výtěžek 38,5 % molámích) ve formě světle žlutých krystalů.
Postup 4
S roztokem sloučeniny strukturního vzorce 146 (35 mg,
0,085 mmolů) získané postupem 3 v dichlormethanu (5 ml) byla stejným provedena reakce příkladu 48. methanol způsobem jako v postupu 2 Surový produkt byl překrystalizován ze směsi dichlormethan, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 1-149 (15 mg, 0,038 mmolů, výtěžek 44,6 % molámích) ve formě světle žlutých krystalů.
Teplota tání: 248 °C až 250 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol - dichlormethan
Elementární analýza pro C22Hi8FN2O5 (H2O) 0,5 Vypočteno (%) : C, 65,34; H, 4,74; F, 4,70; N, 3,46. Nalezeno (%): C, 65,38; H, 4,48; F, 4,69; N, 3,53.
NMR (DMSO-dg) δ: 1,38 (3H,t, J= 7,2 Hz), 4,27 (2H,s), 4,41 (2H,q, J= 7,2 Hz), 6,52 (lH,d, J= 15,6 Hz), 7,08 až 7,20 (2H,m), 7,34 až 7,48 (2H,m), 8,18 až 8,28 (2H,m), 8,58 až 8,64 (lH,m), 8,90 (1H, široký s), 12,51 (lH,m).
Postup 5
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 145 (108 mg,
0,26 mmolů) získané postupem 1 v ethanolu (5 ml) byl za • ·
chlazení ledem přidán 1 M hydroxid sodný (1,12 ml, 1,12 mmolu) a výsledná směs byla ponechána stát po dobu 15 hodin. Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku a k odparku byla přidána voda (30 ml) a ether (30 ml) . Po několika minutách míchání byla vodná vrstva oddělena. Vodná vrstva byla okyselena 2 M kyselinou chlorovodíkovou (3 ml, 3 mmoly) a výsledný roztok byl extrahován ethylacetátem, promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen síranem sodným a odpařen, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 147 (94,5 mg, 0,25 mmolu, výtěžek 99,1 % molárních) ve formě světle žlutých krystalů.
Postup 6
S roztokem sloučeniny strukturního vzorce 147 (94,5 mg, 0,25 mmolu) získané postupem 5 v dichlormethanu (5 ml) byla provedena reakce stejným způsobem jako v postupu 2 příkladu 47. Surový produkt byl překrystalizován ze směsi methanol - dichlormethan, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 1-150 (15 mg, 0,04 mmolu, výtěžek 16,3 % molárních) ve formě světle žlutých krystalů.
Teplota tání: 226 °C až 228 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol
NMR (DMSO-dg) δ: 4,33 (2H,s), 6,45 (lH,d, J= 15,3 Hz), 7,04 až 7,22 (2H,m), 7,30 až 7,50 (2H,m), 8,10 až 8,44 (2H,m), 8,50 až 9,10 (2H,m), 12,40 (ÍH, široký s).
231 • 9 9 9 ► 9 · 9 > 9 9 · ) · · · · » 9 · • 9
Příklad 49
Sloučenina strukturního vzorce 1-151, sloučenina strukturního vzorce 1-152
Postup 3
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 145 (100 mg,
0,24 mmolu) připravené postupem, který již byl popsán v postupu 1 příkladu 48 v ethylacetátu (3,0 ml) bylo za chlazení ledem přidáno 5% palladium na uhlí (10 mg, 10 % hmotnostních) a výsledná směs byla míchána po dobu 5 hodin za laboratorní teploty pod vodíkovou atmosférou. Pak bylo přidáno 5% palladium na uhlí (10 mg, 10 % hmotnostních) a výsledná směs byla míchána po dobu 5 hodin. Po ukončení reakce byla reakční směs přefiltrována a odparek získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté směsí hexan - ethylacetát (2 : 1, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 148 (62 mg, 0,15 mmolu, výtěžek 62,5 % molámích) ve formě světle žlutých krystalů.
Postup 2
S roztokem sloučeniny strukturního vzorce 148 (85 mg, 0,2 mmolu) získané postupem 1 v dichlormethanu (5 ml) byla provedena reakce stejným způsobem jako v postupu 2 příkladu 48. Surový produkt byl překrystalizován z isopropyletheru, čímž byla získána sloučenina strukturního ··· · ·
232 vzorce 1-151 (42 mg, 0,10 mmolu, výtěžek 51,0 % molárních) ve formě světle žlutých krystalů.
Teplota tání: 72 °C až 75 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: isopropylether
Elementární analýza pro C23H22FN2O5 (H2O) 0(7 Vypočteno (%): C, 65,15; H, 5,56; F, 4,48; N, 3,30. Nalezeno (%) : C, 65,11; H, 5,06; F, 4,23; N, 3,31.
NMR (CDCI3) δ: | 1,47 | (3H,t, | J= 7,2 | Hz), 2,66 (2H,t, J= |
7,8 Hz), 3,24 (2H,t | , J= | 7,8 Hz), | 3,68 | (3H,s), 4,21 (2H,s), |
4,49 (2H,g, J= 7,2 | Hz) , | 6,98 až | 7,10 | (2H,m), 7,14 až 7,22 |
(2H,m), 7,75 (lH,s), | 8,08 | (lH,s), | 8,93 | (1H, široký s) , 11,86 |
(1H, široký s).
Postup 3
S roztokem sloučeniny strukturního vzorce 148 (68 mg, 0,16 mmolu) získané postupem 1 v dioxanu (5,0 ml) byla provedena reakce stejným způsobem jako v postupu 3 příkladu 48. Surový produkt byl překrystalizován z isopropyletheru, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 149 (35 mg, 0,085 mmolu, výtěžek 53,2 % molárních) ve formě světle žlutých krystalů.
Postup 4
S roztokem sloučeniny strukturního vzorce 149 (35 mg,
0,085 mmolu) získané postupem 3 v dichlormethanu (5 ml) byla provedena reakce stejným způsobem jako v postupu 2 příkladu 48. Surový produkt byl překrystalizován ze směsi ethanol - isopropylether, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 1-152 (24 mg, 0,06 mmolu, výtěžek 71,1 % molárních) ve formě světle žlutých krystalů.
Teplota tání: 214 °C až 216 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol - isopropylether
Elementární analýza pro C22H2oFN05 (H2O) 0(2
Vypočteno (%): C, 65,89; H, 5,13; F, 4,74; N, 3,49.
233
Nalezeno (%)
C, 65,72; H, 4,90; F, 4,63; N,
3,46.
NMR | (DMSO | -d6) δ: 1,37 (3H,t, J= 6,9 Hz), 2,58 (2H,t, J= |
7,5 Hz), | 3,17 | (2H,t, J= 7,5 Hz), 4,24 (2H,s), 4,39 (2H,q, J= |
7,2 Hz), | 7,10 | až 7,20 (2H,m), 7,36 až 7,44 (2H,m) , 7,68 |
(1H,S), | 8,35 | až 8,41 (lH,m), 8,82 až 8,88 (lH,s), 11,14 |
(1H,S), | 12,21 | (1H,S) . |
Příklad 50
Sloučenina strukturního vzorce 1-153, sloučenina strukturního vzorce 1-154
1-154
Postup 1
Se sloučeninou strukturního vzorce 59 byla provedena reakce stejným způsobem jako v postupu 5 příkladu 18, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 150 (2,5 g,
• · · • · · · ·· ··
8,9 mmolu, výtěžek 44,5 % molárních) ve formě bezbarvých krystalů.
Postup 2
Se sloučeninou strukturního vzorce 150 (2,5 g, 8,9 mmolu) získanou postupem 1 byla provedena reakce stejným způsobem jako v postupu 9 příkladu 40, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 151 (667 mg, 2,1 mmolu, výtěžek 24,1 % molárních) ve formě světle žlutých krystalů.
Postup 3
Se sloučeninou strukturního vzorce 151 získanou postupem 2 byla provedena reakce stejným způsobem jako v postupu 2 příkladu 18, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 152 (345 mg, 0,89 mmolu, výtěžek 42,4 % molárních) ve formě světle žlutých krystalů.
laboratorní teplotu hydrogenuhličitanu sodného extrahována ethylacetátem
Postup 4
K zinkovému prachu (210 mg, 3,2 mmolu) byl přidán THF (3,0 ml), 1,2-dibromethan (0,012 ml, 0,15 mmolu), benzylbromid (210 mg, 3,23 mmolu) a chlortrimethylsilan (0,0125 ml, 0,10 mmolu) a výsledná směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Tento roztok byl přidán k roztoku sloučeniny strukturního vzorce 152 (345 mg, 0,89 mmolu) získané postupem 3 v THF (10,0 ml). Pak byl do reakční směsi přidán trifenylfosfin (26,0 mg, 0,1 mmolu) a octan palladnatý (11,0 mg, 0,05 mmolu) a výsledná směs byla míchána po dobu 10 minut při teplotě 60 °C. Reakční směs byla ochlazena na a byl k ní přidán 1% roztok (40 ml) a výsledná směs byla (50 ml) . Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušena síranem hořečnatým. Odparek získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu.
• · · · · ·
Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté směsí hexan ethylacetát (3:1, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 153 (179 mg, 0,4 mmolu, výtěžek 45,0 % molárních) ve formě žlutého olej e.
·· ····
235 ·· ··
Postup 5
Se sloučeninou strukturního vzorce 153 získanou postupem 4 byla provedena reakce stejným způsobem jako v postupu 2 příkladu 19, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 1-153 (40,0 mg, 0,092 mmolu, výtěžek 23,1 % molárních) ve formě světle žlutých krystalů.
Teplota tání: 137 °C až 139 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: isopropylether
Elementární analýza pro C26H21F2NO5 (EtOAc) 0>4
Vypočteno (%): C, 70,73; H, 5,20; F, 8,11; N, 2,99.
Nalezeno (%) : C, 70,71; H, 4,75; F, 7,87; N, 3,10.
NMR (CDCla) δ: 1,46 (3H,t, J= 7,2 Hz), 4,06 (2H,s), 4,19 (2H,s), 4,48 (2H,q, J= 7,2 Hz), 6,80 až 7,08 (8H,m) , 7,68 až
7,74 (2H,m), 8,81 až 8,84 (lH,m), 11,90 (lH,s).
Postup 6
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 153 (400,0 mg,
0,92 mmolu) získané postupem 4 v ethanolu (15,0 ml) byl přidán 4M hydroxid lithný (1 ml, 4 mmoly) a výsledná směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 40 minut. K surovým krystalům získaným odpařením za sníženého tlaku byla za míchání přidána voda (10,0 ml) a 2 M kyselina chlorovodíková (3 ml, 6 mmolu). Suspenze bělavých krystalů byla odfiltrována, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 154 (380 mg, 0,91 mmolu, výtěžek 98,5 % molárních) ve formě bezbarvých krystalů.
• ··· · ·
236
Postup 7
Se sloučeninou strukturního vzorce 154 (139 mg,
0,33 mmolů) získanou postupem 6 byla provedena reakce stejným způsobem jako v postupu 6 příkladu 18. Bezbarvé krystaly byly překrystalizovány z ethylacetátu, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 1-154 (85,0 mg, 0,21 mmolů, výtěžek 63,5 % molárních).
Teplota tání: 207 °C až 209 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: isopropylether
Elementární analýza pro C24H17F2NO3 (H2O) 0(2 (EtOAc) 0,15
Vypočteno (%): C, 69,98; H, 4,44; F, 9,00; N, 3,32.
Nalezeno (%) : C, 69,87; H, 4,08; F, 8,78; N, 3,43.
NMR (DMSO-ds) δ: 4,16 (2H,s), 4,26 (2H,s), 7,00 až 7,22 (6H,m) , 7,22 až 7,32 (2H,m), 7,74 (lH,s), 8,26 až 8,32 (lH,m) ,
8,80 až 8,84 (lH,m).
Příklad 51
Sloučenina strukturního vzorce 1-155
Sloučenina strukturního vzorce 1-155 byla připravena stejným postupem, který již byl popsán v příkladu 23.
Sloučenina strukturního vzorce 1-155
Teplota tání: 78 °C až 80 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: isopropylether
Elementární analýza pro C21H20FNO3
Vypočteno (%): C, 71,37; H, 5,70; F, 5,38; N, 3,96. Nalezeno (%) : C, 71,03; H, 5,71; F, 5,63; N, 3,84.
NMR (CDCI3) δ: 1,29 (3H,t, J= 7,5 Hz), 1,47 (3H,t, J=
6,9 Hz), 2,91 (2H,q, J= 6,9 Hz), 4,19 (2H,s), 4,48 (2H,q, J= 7,5 Hz), 6,98 až 7,06 (2H,m), 7,14 až 7,20 (2H,m), 7,70
9· 9 99 · (lH,s), 7,98 až 8,02 (lH,m), 8,84 až 8,88 (lH,m), 11,80 (1H,S).
Příklad 52
Sloučenina strukturního vzorce 1-156
Br
Postup 5 Βγ'Ύ'Ή OH
160
163 1-156
Postup 1
S fenylpropionátem (7,4 g, 60 mmolů) byla provedena reakce stejným způsobem jako v postupu 2 příkladu 40, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 156 (13,6 g, 53,3 mmolu, výtěžek 88,8 % molárnich) ve formě světle růžových krystalů.
Postup 2
Se sloučeninou strukturního vzorce 156 (13,0 g, 51 mmolů) získanou postupem 1 byla provedena reakce stejným způsobem jako v postupu 3 příkladu 40, čímž byla získána sloučenina ·· 9999
9 9 9 9»·· ·9 9 • 9 999· ··· • 9999 999 999 · • · 9 9 9 ···· •99 999 ·· ·· ··
238 strukturního vzorce 157 (9,0 g, 37,8 mmolu, výtěžek 74,1 % molárních) ve formě světle žlutých krystalů.
Postup 3
Se sloučeninou strukturního vzorce 157 (8,8 g, 31 mmolů) získanou postupem 2 byla provedena reakce stejným způsobem jako v postupu 4 příkladu 40, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 158 (6,2 g, 24,9 mmolu, výtěžek 80,2 % molárních) ve formě světle žlutých krystalů.
Postup 4
Se sloučeninou strukturního vzorce 158 (1,8 g, 7,2 mmolu) získanou postupem 3 byla provedena reakce stejným způsobem jako v postupu 5 příkladu 40, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 159 (1,5 g, 6,4 mmolu, výtěžek 89,0 % molárních) ve formě světle žlutých krystalů.
Postup 5
Se sloučeninou strukturního vzorce 159 (1,55 g, 6,6 mmolu) získanou postupem 4 byla provedena reakce stejným způsobem jako v postupu 6 příkladu 40, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 160 (1,95 g, 5,0 mmolu, výtěžek 75,2 % molárních) ve formě světle žlutých krystalů.
Postup 6
K roztoku hydridu sodného (180 mg, 4,5 mmolu) v THF (90 ml) byla za laboratorní teploty přidána sloučenina strukturního vzorce 160 (1,2 g, 3,0 mmolu) získaná postupem 5 a výsledná směs byla míchána po dobu 2 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu -78 °C, po kapkách k ní byl přidán
1,59 M roztok butyllithia v hexanu (2,9 ml, 4,5 mmolu) a vše bylo mícháno po dobu 60 minut. K reakční směsi byl po kapkách přidán roztok W-formylpiperidinu (509 mg, 4,5 mmolu) v THF (5,0 ml) a vše bylo mícháno po dobu 30 minut. K reakční směsi tt* tt
239 byl po kapkách přidán roztok (10,0 ml, 20 mmolů) 2 M kyseliny chlorovodíkové v THF a reakční směs byla ohřátá na laboratorní teplotu. K výsledné směsi byl za míchání přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem sodným. Oranžové krystaly získané odpařením za sníženého tlaku byly promyty isopropyletherem, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 161 (720 mg, 2,1 mmolu, výtěžek 70,2 % molárních).
Postup 7
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 161 (680 mg, 2,0 mmolu) získané postupem 6 v benzenu (20 ml) byl přidán ethylenglykol (620 mg, 10,0 mmolu) a kyselina p-toluensulf onová (1,9 mg, 0,1 mmolu) a výsledná směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 5,5 hodiny. K reakční směsi byla přidána voda a výsledná směs byla extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušena síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 162 (430 mg, 1,1 mmolu, výtěžek 55,7 % molárních) ve formě tmavě hnědého oleje.
Postup 8
K roztoku hydridu sodného (51 mg, 1,3 mmolu) v THF (10 ml) byl za laboratorní teploty po kapkách přidán roztok sloučeniny strukturního vzorce 162 (410 mg, 1,1 mmolu) získané postupem 7 v THF (10 ml) . Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 30 minut, byl k ní po kapkách přidán methoxymethylchlorid (111,0 mg, 1,3 mmolu) a vše bylo mícháno po dobu 60 minut při teplotě 40 °C. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, byla k ní přidán ledová voda a výsledná směs byla
240 « 9 9 9
9 9 ·
9 9 9 9
9 9
99 /· ···· • * t 9
9
9 9 extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušena síranem sodným. Tmavě hnědý olej získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté směsí hexan ethylacetát (3:1, objemově) byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 163 (260 mg, 0,6 mmolu, výtěžek 55,0 % molámích) ve formě žlutého oleje.
Postup 9
Do etheru (15 ml) byl po kapkách přidán 1,8 M roztok fenyllithia ve směsi ether - cyklohexan (7 : 3, objemově) a vše bylo ochlazeno na teplotu -78 °C. Po kapkách byl během 30 minut přidán roztok sloučeniny strukturního vzorce 163 (250 mg, 0,6 mmolu) v etheru (5 ml). Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě -78 °C, pak byl do reakční směsi zaváděn plynný C02 po dobu 30 minut a reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu 0 °C. K této reakční směsi byl přidán nasycený roztok chloridu amonného (10,0 ml) a vše bylo extrahováno ethylacetátem, promyto nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušeno síranem sodným. 61uté krystaly získané odpařením za sníženého tlaku byly promyty směsí ethylacetát - isopropylether a překrystalizovány z ethanolu, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 1-156 (35 mg, 0,11 mmolu, výtěžek 19,0 % molámích) ve formě žlutých krystalů.
Teplota tání: 247 °C až 249 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol
NMR (DMSO-ds) δ: 4,36 (2H,s), 7,20 až 7,40 (5H,m) , 8,59 (1H,S), 8,95 (1H, široký s), 9,78 až 10,10 (2H,m).
241
Příklad 53
Sloučenina strukturního vzorce 1-157
1-157
Postup 1
Se sloučeninou strukturního vzorce 160 (2,1 g, 5,3 mmolu) získanou postupem 5 příkladu 52 byla provedena reakce stejným způsobem jako v postupu 1 příkladu 46, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 164 (550 mg, 1,35 mmolu, výtěžek 25,5 % molárních) ve formě oleje.
Postup 2
Se sloučeninou strukturního vzorce 164 (1,1 g, 2,7 mmolu) získanou postupem 1 byla provedena reakce stejným způsobem jako v postupu 8 příkladu 40, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 165 (440 mg, 1,2 mmolu, výtěžek 43,8 % molárních) ve formě bezbarvých krystalů.
Postup 3
Se sloučeninou strukturního vzorce 165 (410 mg, 1,1 mmolu) získanou postupem 2 byla provedena reakce stejným způsobem jako v postupu 9 příkladu 40, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 166 (240 mg, 0,6 mmolu, výtěžek 55,0 % molárních) ve formě světle žlutých krystalů.
Postup 4
Se sloučeninou strukturního vzorce 166 (100 mg,
0,25 mmolu) získanou postupem 3 byla provedena reakce stejným
242 způsobem jako v postupu 4 příkladu 46, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 1-157 (48,0 mg, 0,124 mmolu, výtěžek 49,6 % molámích) ve formě světle žlutých krystalů.
Teplota tání: 104 °C až 106 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethylacetát
Elementární analýza pro C19Hi6BrNO3 (EtOAc) 0,2 Vypočteno (%): C, 58,88; H, 4,39; Br, 19,78; N, 3,47. Nalezeno (%): C, 58,60; H, 3,95; Br, 19,93; N, 3,57.
NMR (CDC13) δ: 1,48 (3H,t, J= 7,2 Hz), 4,25 (2H,s), 4,50 (2H,q, J= 7,2 Hz), 7,20 až 7,40 (5H,m) , 8,15 (lH,s), 8,20 až
8,28 (lH,m), 8,84 až 8,92 (lH,m), 11,95 (1H, široký s).
Příklad 54
Sloučenina strukturního strukturního vzorce 1-159 vzorce 1-158, sloučenina
Postup 1
Sloučenina strukturního vzorce 18 (16,8 g, 66 mmolů) byla rozpuštěna ve směsi ethanolu (100 ml) a vody (100 ml) . K reakční směsi byl přidán hydroxid lithný (3,2 g, 134 mmolů) a výsledná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, pak byl přidán chlorid sodný a koncentrovaná kyselina chlorovodíková a vše bylo extrahováno 2-butanonem. Organická
243 vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž byl získán surový produktu sloučeniny strukturního vzorce 16 (15,8 g, výtěžek 99,0 % molárních).
NMR (DMSO-dg) δ: 2,53 (3H,s), 3,94 až 4,22 (3H, široký s) , 7,51 (ÍH,s).
Postup 2
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 16 (4,0 g,
16,6 mmolu) v THF (50 ml) byl za laboratorní teploty přidán triethylamin (2,0 g, 19,8 mmolu). Za chlazení ledem byl k reakční směsi po kapkách přidán roztok chlorethylformiátu (1,9 g, 17,5 mmolu) v THF (5 ml). Výsledná směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě 0 °C a vyloučená sůl byla odfiltrována a filtrát byl za chlazení ledem po kapkách přidán k 2 M amoniaku (roztok v ethanolu, 50 ml) . Výsledná směs byla míchána po dobu 30 minut míchána za laboratorní teploty, rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a získaný odparek byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu a vymyt směsí ethylacetát - THF (1:1, objemově). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 167 (3,32 g, výtěžek 83,0 % molárních).
NMR (DMSO-dg) δ: 2,53 (3H,s), 4,00 až 4,36 (3H, široký s), 7,50 až 7,80 (3H,m).
Postup 3
Sloučenina strukturního vzorce 167 (3,3 g, 13,9 mmolu) byla rozpuštěna v THF (50 ml) , k tomuto roztoku bylo přidáno Lawsonovo činidlo (6,7 g, 16,6 mmolu) a výsledná směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla ochlazena a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. K odparku byla přidána ledová drť a výsledná směs byla okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a
244 promyta ethylacetátem. Vodná vrstva byla alkalizována hydrogenuhličitanem sodným a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušena síranem hořečnatým. rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a krystalizaci z etheru byl získán surový produkt sloučeniny strukturního vzorce 168 (2,4 g, výtěžek 67,0 % molárních).
NMR (DMSO-dg) δ: většina, 2,53 (3H,s), 4,31 (3H,s), 7,67 (lH,s), 9,36 (lH,s), 9,99 (lH,s), 12,86 (lH,s), menšina, 2,53 (3H,S), 3,91 (3H,s), 7,46 (lH,s), 9,42 (lH,s), 10,07 (lH,s),
12,90 (lH,s).
Postup 4
K roztoku sloučeniny 9,3 mmolů) v THF (70ml) vzorce 168 (2,4 g, diisopropylethylamin
Organická vrstva hydrogenuhličitanu sodného ve vodě a strukturního byl přidán (1,2 g, 9,3 mmolů) a methyljodid (2,8 g, 20 mmolů) a výsledná směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě 60 °C. Reakční směs byla přidána k ledové vodě a extrahována ethylacetátem.
byla promyta nasyceným roztokem sodného a nasyceným roztokem chloridu vysušena síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a krystalizaci z etheru byl získán surový produkt sloučeniny strukturního vzorce 169 (2,1 g, výtěžek 83,0 % molárních).
NMR (DMSO-dg) δ: většina, 2,39 (3H,s), 2,53 (3H,s), 4,18 (3H, široký s), 7,09 (lH,s), 10,07 (lH,s), 12,86 (lH,s), menšina, 2,36 (3H,s), 2,53 (3H,s), 4,00 (3H, široký s) , 7,20 (lH,s), 10,30 (1H, široký s), 12,86 (lH,s).
Postup 5
Směs sloučeniny strukturního vzorce 169 (300 mg, 1,1 mmolů) a acetátu p-fluorfenylhydrazidu (280 mg, 1,66 mmolů) v kyselině octové (5 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, k odparku byl přidán ethylacetát
245 · · ·· 9 99 9 • · · · · · · • · »*···« · · • · · 9 9 9 9
99 ·· ·· výsledná směs hydrogenuhličitanu sodného ve vodě, byla promyta nasyceným roztokem sodného a nasyceným roztokem chloridu
Výsledná směs byla vysušena síranem hořečnatým a odparek získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu a vymyt směsí ethylacetát - methanol (50 : 1, objemově). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byly odpařeny za sníženého tlaku a krystalizaci z etheru byla získána sloučenina strukturního vzorce 170 (330 mg, výtěžek 81,0 % molárních).
NMR (DMSO-d6) δ: 2,53 (3H,s), 4,03 (2H,s), 4,36 (3H, široký s) , 7,08 až 7,18 (2H,m), 7,32 až 7,40 (2h,m), 7,78 (1H,S), 12,90 (1H, široký s), 13,45 (1H, široký s).
Postup 6
Sloučenina strukturního vzorce 170 (300 mg, 0,81 mmolu) byla rozpuštěna v kyselině octové (6 ml) a byla k ní přidán 47% kyselina bromovodíková (2 ml) . Výsledná směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, k odparku byl přidán roztok hydrogenuhličitanu sodného a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného ve vodě a nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušena síranem sodným. Odparek získaný odpařením byl překrystalizován z acetonu, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 1-158 (200 mg, výtěžek 70,0 % molárních) ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 295 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: aceton
Elementární analýza pro C17Hi3C1FN5O
Vypočteno (%) : C, 55,07; H, 3,66; N, 19,57; Cl, 9,91; F,
5,31.
24S
Nalezeno (%) : C, 56,99; H, 3,59; N, 19,23; Cl, 9,59; F,
5,15.
NMR (DMSO-d6) δ: 2,51 (3H,s), 4,11 a 4,23 (2H, široký s), 7,10 až 7,25 (2H,m) , 7,32 až 7,40 (2H,m) , 7,67 a 7,74 (1H, široký s) , 11,73 (1H, široký s), 12,89 a 13,00 (1H, široký s),
14,28 (1H, široký s).
Postup 7
Sloučenina strukturního vzorce 1-159 (100 mg, výtěžek
69,0 % molárních) byla získána ve formě bezbarvých krystalů ze sloučeniny strukturního vzorce 1-158 (160 mg, 0,45 mmolu) postupem 1 příkladu 6.
Teplota tání: 170 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: acetonitril
Elementární analýza pro C17H14FN5O · 0,4H2O
Vypočteno (%): C, 61,77; H, 4,51; N, 21,19; F, 5,75.
Nalezeno (%): C, 61,77; H, 4,32; N, 21,41; F, 5,79.
NMR (CDCI3) δ: 2,50 (3H,s), 4,14 (2H,s), 7,04 (lH,m), 7,10 až 7,20 (2H,m), 7,34 až 7,42 (2H,m), 7,50 (lH,d, J= 8,7 Hz),
12,30 (1H, široký s), 12,56 (1H, široký s).
Příklad 55
Sloučenina strukturního vzorce 1-160, sloučenina strukturního vzorce 1-161
241
Postup 1
Sloučenina strukturního vzorce 171 (220 mg, výtěžek 32,0 % molárních) byla získána ze sloučeniny strukturního vzorce 1-169 (500 mg, 1,85 mmolu) a hydrochloridu l-amino-3-(4-fluorfenyl)propan-2-onu (560 mg, 2,75 mmolu) postupem, který již byl popsán v postupu 5 příkladu 54.
NMR (CDC13) δ: 2,58 (3H,s), 3,99 (2H,s), 4,17 (3H,s), 6,72 (lH,s), 6,96 až 7,03 (2H,m), 7,23 až 7,33 (2H,m), 7,94 (lH,s).
Postup 2
Sloučenina strukturního vzorce 1-160 (410 mg, výtěžek 94 % molárních) byla získána ve formě bezbarvých krystalů ze sloučeniny strukturního vzorce 171 (450 mg, 1,22 mmolu) postupem, který již byl popsán v postupu 6 příkladu 54.
Teplota tání: 193 °C až 195 °C (rozkl.); rozpouštědlo pro krystalizací: aceton
Elementární analýza pro Ci8Hi4FN4O · 0,5H2O
Vypočteno (%) : C, 59,10; H, 4,13; Ν, 15,32; Cl, 9,69; F,
5,19.
Nalezeno (%) : C, 59,36; H, 3,84; N, 15,22; Cl, 9,79; F,
4,91.
NMR (CDCI3) δ: 2,58 (3H, široký s) , 3,96 (2H,s), 6,68 (1H,S), 7,00 až 7,03 (2H,m), 7,21 až 7,30 (2H,m), 7,36 (lH,s).
Postup 3
Sloučenina strukturního vzorce 1-161 (300 mg, výtěžek
83,0 % molárních) byla získána ve formě bezbarvých krystalů ze sloučeniny strukturního vzorce 1-160 (400 mg, 1,12 mmolu) postupem, který již byl popsán v postupu 1 příkladu 6.
Teplota tání: 167 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol
Elementární analýza pro C18Hi5FN4O · 0,7H2O
Vypočteno (%): C, 64,55; H, 4,94; N, 16,73; F, 5,67.
Nalezeno (%) : C, 64,68; H, 4,87; N, 16,91; F, 5,42.
248·. .
·· ··
3,94 (2H, široký s) , 6,95
Hz), 7,10 až 7,20 (2H,m),
8,1 Hz), 12,19 (1H, široký
NMR (DMSO-de) δ: 2,51 (3H,s), (1H, široký s) , 7,02 (lH,d, J= 8,1
7,30 až 7,40 (2H,m), 7,53 (lH,d, J=
s) , 12,37 (1H, široký s) .
Příklad 56
Sloučenina strukturního vzorce 1-162, sloučenina strukturního vzorce 1-163
Postup 1
Sloučenina strukturního vzorce 172 (5 g, 32,4 mmolu) byla rozpuštěna v chloroformu (30 ml) a acetonitrilu (15 ml) . K tomuto roztoku byl přidán N, O-dimethylhydroxyamin (3,48 g, 35,6 mmolu), HOBt (4,8 g, 35,6 mmolu), triethylamin (3,6 g, 35,6 mmolu) a WSCD (5,5 g, 35,6 mmolu). Reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu a vymyt směsí chloroform - methanol (49 : 1, objemově). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 173 (5,27 g, výtěžek 82,0 % molárních).
NMR (CDC13) δ: 3,19 (3H,s), 3,63 (3H,s), 3,74 (2H,s), 6,97 až 7,03 (2H,m), 7,23 až 7,28 (2H,m).
• · ··· · • · · • · · ·
249·
Postup 2
K roztoku trimethylsilylacetylenu (982 mg, 10 mmolů) v THF (10 ml) bylo po kapkách při teplotě -78 °C přidáno butyllithium. Výsledná směs byla míchána po dobu 30 minut, k reakční směsi byl přidán roztok sloučeniny strukturního vzorce 173 (1,97 g, 10 mmolů) v THF (5 ml) a výsledná směs byla ohřátá na teplotu 0 °C. Reakční směs byla míchána po dobu 30 minut, byl přidán roztok chloridu amonného ve vodě a vše bylo extrahováno ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušena síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého
tlaku, čímž byl získán | surový produkt (2, | 1 g) | sloučeniny | |
strukturního vzorce 174. | ||||
Postup 3 | ||||
K roztoku surového | produktu | (2,1 | g) | sloučeniny |
strukturního vzorce 174 | v ethanolu | (10 ml) | byl | přidán 40% |
roztok methylaminu ve | vodě, | vyjádřeno | v procentech |
hmotnostních, (20 mmolů) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a odparek byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté ethylacetátem byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 175 (547 mg). Výtěžek postupu 2 a postupu 3 byl 26 % molárních.
NMR (CDC13) δ: 2,77 (3H,s), 3,07 (3H, široký s) , 3,07 (3H, široký s), 3,60 (2H,s), 4,98 (lH,d, J= 12,3 Hz), 6,95 až 7,01 (2H,m), 7,20 až 7,26 (2H,m), 7,60 (lH,d, J= 12,3 Hz).
Postup 4
Sloučenina strukturního vzorce 169 (1,36 g, 5,04 mmolu) z příkladu 54 byla rozpuštěna v ethanolu (30 ml) a byl k ní přidán chlorid amonný (280 mg, 5,24 mmolu) a výsledná směs • « • « · · • ·
250·· byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Rozpouštědlo bylo odpařeno a krystalizováno z etheru, čímž byl kvantitativně získán hydrochlorid amidinu. Tento hydrochlorid (280 mg, 1 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (5 ml) , k roztoku byla přidána sloučenina strukturního vzorce 175 (250 mg, 1,2 mmolů) a 28% roztok methoxidu sodného (methanol, 1 ml, 5 mmolů) a výsledná směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, přidána k nasycenému roztoku chloridu sodného a výsledná směs byla třikrát extrahována chloroformem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušena síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Získaný odparek byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu a vymyt směsí chloroform - methanol (20 : 1, objemově). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 176 (260 mg, výtěžek 68,0 % molárních).
NMR (CDC13) δ: 2,59 (3H,s), 4,00 až 7,10 (3H,m), 7,25 až 7,31 (2H,m), (3H,s), 4,16 (2H,s), 6,97 7,37 (1H,S), 8,72 (lH,d,
J= 5,1 Hz).
Postup 5
Sloučenina strukturního vzorce 1-162 (220 mg, výtěžek 88 % molárních) byla získána ve formě bezbarvých krystalů ze sloučeniny strukturního vzorce 176 (260 mg, 0,68 mmolů) postupem 6 příkladu 54.
Teplota tání: 280 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: aceton
Elementární analýza pro C19H14C1FN4O
Vypočteno (%): C, 61,88; H, 3,83; N, 15,19; Cl, 9,61; F,
5,15.
Nalezeno (%) : C, 61,60; H, 3,75; N, 15,03; Cl, 9,69; F,
4,93.
251 • · · 9 9 · · • · 9····· 9 9
9 9 9 9 9 9 99 99 99 99
NMR (DMSO-de) δ: 2,51 (3H,s), 4,25 (2H,s), 7,15 až 7,25 (2H,m), 7,35 až 7,46 (3H,m), 8,15 (lH,s), 8,83 (lH,d, J=
5,1 Hz), 13,79 (1H,S).
Postup 6
Sloučenina strukturního vzorce 1-163 (60 mg, výtěžek
55,0 % molárních) byla získána ve formě bezbarvých krystalů ze sloučeniny strukturního vzorce 1-162 (120 mg, 0,33 mmolu) postupem 1 příkladu 6.
Teplota tání: 203 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethylacetát
Elementární analýza pro C19Hi5FN4O
Vypočteno (%): C, 68,25; H, 4,52; N, 16,76; F, 5,68.
Nalezeno (%) : C, 68,05; Η, 4,42; N, 16,57; F, 5,43.
NMR (CDC13) δ: 2,59 (3H,s), 4,13 (2H,s), 6,93 (lH,d, J=
5,1 Hz), 7,00 až 7,08 (2H,m) , 7,13 (lH,d, J= 5,1 Hz), 7,24 až
7,30 (2H,m) , 8,30 (lH,d, J= 8,7 Hz), 8,59 (lH,d, J= 5,1 Hz).
Sloučenina strukturního vzorce 1-164 byla připravena stejným postupem, který již byl popsán v příkladu 56.
Sloučenina strukturního vzorce 1-164 Bezbarvé krystaly, výtěžek byl 87 % molárních.
Teplota tání: 273 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci:
aceton
Elementární analýza pro C2oH16C1FN40
Vypočteno (%): C, 62,75; H, 4,21; N, 14,64; Cl, 9,26; F,
4,96.
Nalezeno (%) : C, 62,52; H, 4,18; N, 14,34; Cl, 9,17; F,
4,70.
·· »9· ·
252 ··· • ·
NMR (DMSO-dg) δ: 2,51 (3H,s), 3,06 až 3,20 (4H,m), 7,06 až 7,15 (2H,m), 7,26 až 7,36 (3H,m), 8,15 (lH,s), 8,78 (lH,d, J= 5,4 Hz), 13,02 (1H,S), 14,11 (lH,s).
Příklad 57
Postup 2
CHO Postup3
TU
179
NMeg_
CHO Postup4 180
Postup 1
Sloučenina strukturního vzorce 178 (10,97 g, výtěžek
87,0 % molárnich) byla získána ze sloučeniny strukturního vzorce 177 (10,1 g, 60 mmolů) postupem 1 příkladu 56.
NMR (CDC13) δ: 2,72 (2H,t, J= 7,5 Hz), 2,94 (2H,t, J=
7,6 Hz), 3,18 (3H,s), 3,61 (3H,s), 6,94 až 7,00 (2H,m) , 7,16 až 7,26 (2H,m).
Postup 2
K roztoku tetrahydridohlinitanu lithného (1,31 g, 34,63 mmolu) v THF (50 ml) byl při teplotě -78 °C po kapkách přidán roztok sloučeniny strukturního vzorce 178 (6,65 g,
31,48 mmolu) v THF (10 ml). Výsledná směs byla ohřátá na teplotu 0 °C a míchána po dobu 1 hodiny. Pak byl přidán roztok hydrogensíranu sodného, sraženina byla odfiltrována a organická vrstva byla oddělena a vysušena síranem hořečnatým.
♦ « ♦< »· • # »» » »«·· ·»·« · · · • » ·«·· ··· • « * · * ·*» * * * · » * ·· ··«·*
253 ··· ··· ·· ·· ·· ··
Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž byl získán surový produkt (5,49 g) sloučeniny strukturního vzorce 179.
Postup 3
Roztok surového produktu (5,49 g) sloučeniny strukturního vzorce 179 a dimethylacetalu dimethylformamidu (3,4 g, 31 mmolů) v DMF (2 0 ml) byl míchán po dobu 8 hodin při teplotě 130 °C. K reakční směsi byla přidána voda, výsledná směs byla extrahována diethyletherem a vysušena síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a získaný odparek byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu vymyté ethylacetátem byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 180 (588 mg, výtěžek 9,0 % molárních).
NMR (CDC13) δ: 3,04 (3H,s), 3,80 (2H,s), 6,37 (lH,s), 6,91 až 6,96 (2H,m), 7,06 až 7,12 (2H,m), 9,03 (lH,s).
Postup 4
Sloučenina strukturního vzorce 181 (240 mg, výtěžek 63,0 % molárních) byla získána ze sloučeniny strukturního vzorce 180 (250 mg, 1,2 mmolu) postupem 4 příkladu 56.
NMR (CDCI3) δ: 2,62 (3H,s), 3,99 (2H,s), 4,06 (3H,s), 7,00 až 7,08 (2H,m), 7,16 až 7,24 (2H,m), 7,74 (lH,s), 8,68 (2H,s).
Postup 5
Sloučenina strukturního vzorce 1-165 (180 mg, výtěžek
78,0 % molárních) byla získána ve formě bezbarvých krystalů ze sloučeniny strukturního vzorce 181 (240 mg, 0,68 mmolu) postupem 6 příkladu 54.
Teplota tání: >300 °C; rozpouštědlo pro krystalizací:
aceton
Teplota tání: 280 °C; rozpouštědlo pro krystalizací:
aceton
Elementární analýza pro Ci9H14C1FN4O • t ·-''*·
Vypočteno (%) : C, 61,88; H, 3,83; N, 15,19; Cl, 9,61; F,
254 ♦ ·
9 9 9 r 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 999 999 9
9 · · 9 9 9
Λ 9Λ9 99 99 99 99
5,15.
Nalezeno (%): C, 61,50; H, 3,69; N, 15,02; Cl, 10,02; F,
4,94.
NMR (DMSO-d6) δ: 2,51 (3H,s), 4,05 (2H,s), 7,1.2 až 7,20 (2H,m), 7,35 až 7,41 (2H,m) , 8,11 (lH,s), 8,85 (2H,s), 13,00
ΤΗ,θ), 13,78 (1H,S)
Sloučenina strukturního vzorce 1-166 byla připravena stejným postupem, který již byl popsán v příkladu 57.
1-166
Sloučenina strukturního vzorce 1-166 Bezbarvé krystaly, výtěžek byl 65 % molámích.
Teplota tání: 293 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci:
aceton
Elementární analýza pro C2oHi7C1N40
Vypočteno (%): C, 65,84; H, 4,70; Ν, 15,36; Cl, 9,72. Nalezeno (%) : C, 65,84; H, 4,57; N, 15,38; Cl, 9,84.
NMR (DMSO-dg) δ: 2,51 (3H,s), 2,98 (4H,m) , 7,15 až 7,32 (5H,m), 8,10 (1H,S), 8,78 (lH,s), 13,00 (lH,s), 13,85 (lH,s).
255
Příklad 58
Sloučenina strukturního vzorce 1-167
Cl __
SMe Postup 1 ú Postup 2
N s
183
Cl
EtOgC^sk^N
Vr
182
*
184 ,n-N Cl b V^SMe
185
Postup 1
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 182 (3,93 g,
13,6 mmolu) popsané v publikaci J. Heterocycl. Chem., 21, 401 až 406 (1984) ve směsi dioxan - voda (2 : 1, objemově, 60 ml) byl za laboratorní teploty přidán hydroxid lithný (688 mg, 28,2 mmolu) a výsledná směs byla míchána po dobu 2 hodin. K reakční směsi byla za laboratorní teploty přidána voda (40 ml) a výsledná směs byla okyselena 2 M kyselinou krystaly byly odfiltrovány a získána sloučenina strukturního vzorce 183 (3,42 g, výtěžek 96,0 % molárních) ve formě bezbarvých krystalů.
chlorovodíkovou. Vyloučené promyty vodou, čímž byla
Postup 2
Sloučenina strukturního vzorce 184 (5,28 g, výtěžek 84,0 % molárních) byla získána ve formě světle žlutých krystalů ze ·· ·· ·· ····
256 • · · · · · · • · ······ · · • · · · · · · ·· · · · · ·» sloučeniny strukturního vzorce postupem 2 příkladu 9.
183 (3,42 g, 13,1 mmolu)
Postup 3
Sloučenina strukturního vzorce 185 (806 mg, výtěžek 84,0 % molárních) byla získána ve formě černohnědých krystalů ze sloučeniny strukturního vzorce 184 (1,01 g, 2,46 mmolu) postupem 3 příkladu 9.
Postup 4
Roztok sloučeniny strukturního vzorce 185 (514 mg,
1,31 mmolu) a sodné soli kyseliny p-toluensulfinové (706 mg, 3,96 mmolu) v ethanolu (20 ml) byl zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 25 hodin. Za chlazení ledem byla k reakční směsi přidána voda (40 ml). Vyloučené krystaly byly odfiltrovány a promyty vodou. Získané surové krystaly byly překrystalizovány z ethanolu, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 186 (583 mg, výtěžek 80,0 % molárních) ve formě bezbarvých krystalů.
NMR (DMSO-dg) δ: 2,39 (3H,s), 2,87 (3H,s), 4,48 (2H,s),
7,23 (2H,m), 7,46 (4H,m), 7,88 (2H,d, J= 8,4 Hz), 8,83 (lH,s).
Postup 5
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 186 (358 mg,
0,694 mmolu) ve směsi dioxan - voda (5 : 1, objemově, 8,4 ml) byl za laboratorní teploty přidán hydroxid lithný (33,7 mg,
1,38 mmolu) a výsledná směs byla míchána po dobu 24 hodin. K reakční směsi byla za chlazení ledem přidána voda (14 ml) a výsledná směs byla neutralizována 2 M kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučené krystaly byly odfiltrovány a promyty vodou. Získané surové krystaly byly překrystalizovány z ethanolu, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 1-167 (126 mg, výtěžek 43,0 % molárních) ve tmavě žlutých krystalů.
257
Teplota tání: 280 až 290 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol
Elementární analýza pro C17H12FN3O3 (H2O) 0(2
Vypočteno (%) : C, 50,84; H, 3,04; N, 14,82; F, 5,03; S 16,97.
Nalezeno (%) : C, 50,55; H, 2,66; N, 14,63; F, 4,86; S, 17,08.
NMR (DMSO-d6) δ: 2,73 (3H,s), 4,33 (2H,s), 7,20 (2H,m),
7,44 (2H,m), 8,39 (ÍH,s).
IČ (KBr) : 3442, 1603 cm'1.
Příklad 59
Sloučenina strukturního vzorce 1-168
MeO
Postup 2
Me Ο-ή '! Ň. N
Postup 3
-►
Postup 1
Postup 1
Suspenze hydrochloridu N, O-dimethylhydroxylaminu (467 mg, 4,78 mmolu) v tetrahydrofuranu (100 ml) byla ochlazena na teplotu -78 °C a během 5 minut bylo k této suspenzi po kapkách přidáno 1,55 M butyllithium v hexanu (6,2 ml, 9,61 mmolu) a výsledná směs byla míchána po dobu 3 minut při uvedené teplotě a po dobu 12 minut při teplotě 0 °C. Reakční směs byla ochlazena na teplotu -78 °C a byl k ní přidán roztok sloučeniny strukturního vzorce 77 (viz příklad 29) (529 mg, 2,3 9 mmolu) v tetrahydrofuranu a vše bylo mícháno po dobu 15 minut při uvedené teplotě. K reakční směsi byl přidán nasycený roztok chloridu amonného ve vodě a vše bylo
258 e · · ·« ·· · ···
··· ··· *· ·* ·· extrahováno ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušena síranem sodným. Odparek získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu a vymyt směsí chloroform - methanol (100 : 1, objemově). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 187 (495 mg).
NMR (CDC13) δ: 3,39 (3H,s), 3,84 (3H,s), 4,42 (3H,s), 7,34 (lH,dd, J= 8,4 Hz, 4,7 Hz), 7,75 (lH,d, J= 8,4 Hz), 8,60 (lH,d, J= 4,7 Hz).
Postup 2
Roztok 2-brom-5-(p-fluorbenzil)furanu (578 mg, 2,27 mmolu) v tetrahydrofuranu (5 ml) byl ochlazen na teplotu -78 °C a k tomuto roztoku bylo po kapkách během 2 minut přidáno 1,55 M butyllithium v hexanu (1,4 ml, 2,17 mmolu) a vše bylo mícháno při uvedené teplotě po dobu 13 minut. K reakční směsi byl přidán roztok sloučeniny strukturního vzorce 187 (480 mg,
2,03 mmolu) v tetrahydrofuranu (5 ml) a vše bylo mícháno při uvedené teplotě po dobu 6 hodin. K reakční směsi byl přidán nasycený roztok chloridu amonného ve vodě a vše bylo extrahováno ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušena síranem sodným. Odparek získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu a vymyt směsí hexan - ethylacetát (3 : 2, objemově). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 188 (400 mg).
NMR (CDCI3) δ: 4,10 (2H,s), 4,57 (3H,s), 6,17 (lH,d, J=
3,8 Hz), 6,99 až 7,06 (2H,m), 7,24 až 7,29 (2H,m) , 7,42 (lH,dd, J= 8,7 Hz, 4,5 Hz), 7,62 (lH,d, J= 3,8 Hz), 7,81 (lH,dd, J= 8,7 Hz, 1,2 Hz), 8,64 (lH,dd, J= 4,5 Hz, 1,2 Hz).
259
Postup 3
Roztok sloučeniny strukturního vzorce 188 (136 mg,
0,387 mmolu) v dichlormethanu (3 ml) byl ochlazen na teplotu 0 °C a byl k němu přidán 1,0 M roztok bromidu boritého v dichlormethanu (0,58 ml, 0,580 mmolu) a výsledná směs byla míchána po dobu 30 minut při uvedené teplotě. K reakční směsi byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a výsledná směs byla extrahována chloroformem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušena síranem sodným. Odparek získaný odpařením za sníženého tlaku byl promyt směsí aceton : methanol (1 : 10) , čímž byla získána žlutá pevná látka (87 mg) . Tato pevná látka byla překrystalizována ze směsi aceton - methanol, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 168 (34 mg) ve formě žlutých krystalů.
Teplota tání: 186 °C až 188 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: aceton - methanol
NMR (CDC13) δ: 4,13 (2H,s), 6,26 (lH,d, J= 3,8 Hz), 7,00 až 7,24 až 7,30 (2H,m), 7,48 (lH,dd, J= 8,6 Hz, 4,7 Hz), 7,818 (lH,d, J= 3,8 Hz), 7,823 (lH,dd, J= 8,6 Hz, 1,1 Hz), 8,71 (1H, dd, J= 4,7 Hz, 1,1 Hz).
Příklad 60
Sloučenina strukturního vzorce 1-169
Postup 1 K roztoku
6,7-dihydroxy-5Jí-chinolin-8-onu (sloučenina strukturního vzorce 189) (147 mg, 1,0 mmolu) popsané v práci
J. Chem. Soc., v tetrahydrofuranu uhličitým přidán
Perkin Trans., 1, 1985, str. 213.
(3 ml) byl za chlazení pevným oxidem
M roztok bis(trimethylsilyl)acetamidu
260
lithného (1,2 ml, 1,2 mmolu) v tetrahydrofuranu. Výsledná směs byla míchána po dobu 45 minut a pak byl k roztoku přidán chlorid kyseliny (239 mg, 1,0 mmolu). Výsledná směs byla ponechána ohřát a míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. K reakční směsi byl přidán nasycený roztok chloridu amonného ve vodě a vše bylo extrahováno ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušena síranem sodným. Odparek získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu a vymyt ethylacetátem. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 1-169 (88 mg, výtěžek 25,0 % molárních) ve formě oleje.
Negativní ESIMS m/z 348 (M-H)
Pozitivní ESIMS m/z 350 (M+H)
NMR (CDC13) (enolforma : ketoforma = 3 : 1) δ: 2,88 až
3,05 (4H,m), 4,00 (0,25H,s), 4,05 (0,75H,s), 4,41 (0,25H,dd,
J= 5,0 Hz, 9,2 Hz), 6,14 (0,25H,d, J= 3,3 Hz), 6,19 (0,75H,d,
J= 3,3 Hz), 6,9 až 7,5 | (6H,m), 7,58 (0,75H,d, J= 7, | 5 Hz) , | 7,68 |
(0,25H,d, J= 8,1 Hz) | , 8,68 (0,75H,d, J= 5,1 | Hz) , | 8,73 |
(0,25H,d, J= 4,8 Hz). | |||
IR (neředěno): 3051, 1601, 1506, 1223, 1157, | 1018, | 810, |
735 cm1.
Příklad 61
Sloučenina strukturního vzorce 1-170
261
Postup 1
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 190 (5,45 g,
80,0 mmolů) v dichlormethanu (160 ml) byl za chlazení ledem přidán diisopropylethylamin (20,9 ml, 120 mmolů) a chlormethylmethylether (7,90 ml, 104 mmolů) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 18 hodin za laboratorní teploty. Reakční směs byla odpařena, byla k ní přidána voda a byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušena síranem sodným. Odparek získaný odpařením za sníženého tlaku byl destilován (84 °C až 87 °C při 800 Pa) za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 191 (3,06 g, výtěžek 34,0 % molárních) ve formě bezbarvého oleje.
NMR (CDC13) δ: 3,28 (3H,s), 5,25 (2H,s), 7,06 (lH,t, J=
1,2 Hz), 7,12 (1H,S), 7,61 (lH,s).
Postup 2
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 191 (1,12 g,
10,0 mmolů) v tetrahydrofuranu (40 ml) byl přidán 1,55 M roztok butyllithia v hexanu (6,77 ml, 10,5 mmolů) při teplotě -40 °C a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při uvedené teplotě. Při teplotě -60 °C byl k reakční směsi přidán roztok Weinrebova amidu (2,00 g, 12,0 mmolů) v tetrahydrofuranu (8 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při uvedené teplotě. Pak byla k reakční směsi přidána voda a vše bylo extrahováno ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušena síranem sodným. Odparek získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu a vymyt směsí hexan - ethylacetát (1 : 1, objemově). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 192 (2,19 g) ve formě bezbarvého oleje.
262
• · 9 • 9
9 9999
Postup 3
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 192 (2,14 g) získané postupem 2 v dioxanu (30 ml) byla přidána 6 M kyselina chlorovodíková (10 ml) a výsledná směs byla míchána po dobu 3 hodin při teplotě 80 °C. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl neutralizován vodným roztokem hydroxidu sodného. Vyloučené krystaly byly odfiltrovány, promyty vodou a čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 193 výtěžek 49,0 % molárních) ve formě vysušeny (840 mg, krystalů.
NMR (CDC13) δ: J= 7,2 Hz), 3,65
10,58 (1H, široký s) bezbarvých
2,23 (2H, kvintet, J= 6,9 Hz), 3,31 (2H,t, (2H,t, J= 6,6 Hz), 7,27 (2H, široký s),
Postup 4
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 193 (556 mg,
3,22 mmolu) v acetonitrilu (16 ml) byl za chlazení ledem přidán uhličitan draselný (890 mg, 6,44 mmolu) a jodid sodný (480 mg, 3,20 mmolu) a výsledná směs byla míchána po dobu 3 hodin za laboratorní teploty a pak byla míchána po dobu 20 hodin při teplotě 70 °C. Odparek získaný odpařením za sníženého tlaku byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu a vymyt směsí chloroform - methanol (9 : 1, objemově). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 194 (358 mg, výtěžek 82,0 % molárních) ve formě bezbarvých krystalů.
Postup 5
Sloučenina strukturního vzorce 1-170 (69 mg, výtěžek
20,0 % molárních) byla získána ve formě žlutého oleje ze sloučeniny strukturního vzorce 194 (136 mg, 1,00 mmolu) postupem 1 příkladu 60.
• 4 * · 4 4 4 4 · ♦ >
• 4 · · · · V*· • «->· 4·4444 4 4 _ _ _ 4 · ·· 44444
263 ··· ·*· ·· ·· ♦· ··
FABMS m/z 339 (M+H)+
Hmotové spektrum s vysokým rozlišením pro C19H16FN2O3
Vypočteno (m/z): 339,1145.
Nalezeno (m/z): 339,1153.
NMR (CDCI3) (enolforma : ketoforma = 1 : 1) δ: 2,50 až
2,62 a 2,72 až 2,86 (celkem 1H, oba m) , 3,28 (lH,t, J= 7,2 Hz), 4,01 až 4,05 (celkem 2H, oba s), 4,08 až 4,70 (celkem 3H,m) , 6,17 až 6,22 (celkem 1H, oba d, J= 3,6 Hz), 6,96 až
7,42 (7H,m).
IR (neředěno): 3014, 1660, 1508, 1227, 1213, 1205 cm'1.
Příklad 62
Sloučenina strukturního vzorce 1-171
O,N
OH
195
COOH Postup 1
COOMe OMe 196
Postup 2 H2N
OMe
197
COOMe
Postup 3
OH
1-171
264 • · · ♦ · · ·»···· • · ftft · · · · » · · • · · ft ♦ · · ftftft • ftftft «····· · · • · ftft ft ftftftft ftftft ·*· ftft ftft ftft ftft
Postup 1
Uhličitan draselný (77 g) a po kapkách dimethylsulfát (58 ml) byly při teplotě pod 25 °C přidány k roztoku kyseliny 3-nitrosalicylové (51 g, 279 mmolů) sloučeniny strukturního vzorce 195 v DMF (250 ml) . Výsledná reakčni směs byla míchána přes noc za laboratorní teploty, byl k ní přidán roztok chloridu amonného a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušen síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž byl získán surový produkt (56,3 g) sloučeniny strukturního vzorce 196 ve formě bezbarvých krystalů.
Postup 2
Surový produkt (56,3 g) sloučeniny strukturního vzorce 196 byl rozpuštěn ve směsi ethanol (200 ml) - dioxan (200 ml) voda (40 ml). K reakčni směsi byla přidána suspenze 10% palladia na uhlí (2,82 g) ve vodě a výsledná směs byla míchána po dobu 5,5 hodiny pod vodíkovou atmosférou. Reakčni směs byla přefiltrována přes křemelinu a filtrát byl sníženého tlaku. K odparku byla přidána voda reakčni směs byla dvakrát extrahována etherem, promyt vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušen síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž byl získán surový produkt (48,4 g, 266 mmolů) sloučeniny strukturního vzorce 197 ve formě oleje.
odpařen za (300 ml) a
Extrakt byl
Postup 3
Sloučenina strukturního vzorce 198 (78,5 g, výtěžek 89,1 % molárních) byla získána ve formě sloučeniny strukturního vzorce 109 (47,0 g, z příkladu 40 a surového produktu (48,4 g, sloučeniny strukturního vzorce 197 příkladu 40.
Teplota tání: 90 °C až 92 °C
237,0 mmolu, krystalů ze 279 mmolů) 266 mmolů)
265
Postup 4
Sloučenina strukturního vzorce 199 (24,2 g, výtěžek 28,5 % molárních) byla získána ve formě krystalů ze sloučeniny strukturního vzorce 198 (78,0 g, 235 mmolů) postupem 3 příkladu 40.
Teplota tání: 126 °C až 127 °C
Postup 5
Sloučenina strukturního vzorce 200 (19,3 g, výtěžek 89,2 % molárních) byla získána ve formě krystalů ze sloučeniny strukturního vzorce 199 (23,9 g, 66,4 mmolů) postupem 4 příkladu 40.
Teplota tání: 60 °C až 60,5 °C
Postup 6
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 200 (32,3 g,
99,2 mmolu) v kyselině octové (400 ml) byl po kapkách během 15 minut přidán ethylacetát (10,4 g, 127 mmolů) a roztok bromu (5,62 ml, 109 mmolů) v kyselině octové (10 ml). Výsledná směs byla míchána po dobu 1 hodiny a 40 minut za laboratorní teploty a pak byl stejným způsobem k reakční směsi přidán octan sodný (10,4 g, 127 mmolů) a roztok bromu (5,62 ml, 109 mmolů) v kyselině octové (10 ml). Výsledná směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny, byl k ní přidán octan sodný (20,4 g, 249 mmolů) a výsledná směs byla míchána za chlazení ledem. K reakční směsi byl přidán 10% roztok hydrogensiřičitanu sodného ve vodě (260 ml) a voda (250 ml) a výsledná směs byla míchána po dobu 30 minut. Vyloučené krystaly byly odfiltrovány a promyty vodou. Získané krystaly byly rozpuštěny v ethylacetátu (600 ml) a postupně promyty 10% roztokem hydrogensiřičitanu sodného ve vodě, roztokem hydrogenuhličitanu sodného ve vodě a vysušeny síranem hořečnatým. Krystalický odparek získaný odpařením za sníženého
266 ··· φ<φ • · · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · φ • φ φ φ ♦ * φφ tlaku byl překrystalizován ze směsi aceton hexan, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 201 (37,4 g, 92,5 mmolů, výtěžek 93,2 % molárních) ve formě krystalů.
Postup 7
K suspenzi sloučeniny strukturního vzorce 201 (3,05 g,
7,55 mmolů) , octanu palladnatého (339 mg, 1,51 mmolů) a 1,3-bis(difenylfosfino)propanu (781 mg, 1,89 mmolů) v dimethylsulfoxidu (60 ml) byl za laboratorní teploty přidán triethylamin (10,5 ml, 75,3 mmolů) a voda (15 ml). Výsledná směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 30 minut a pak byla míchána po dobu 1 hodiny pod atmosférou oxidu uhelnatého o tlaku 101,325 kPa a po dobu 2 hodin při teplotě 70 °C. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem (120 ml) a vodou (120 ml) a byla přefiltrována přes křemelinu. Filtrát byl promyt ethylacetátem (60 ml) a vodou (60 ml) . Ethylacetát byl odpařen za sníženého tlaku a k odparku byl přidán 10% roztok kyseliny citrónové (60 ml) . Vyloučené krystaly byly odfiltrovány, promyty vodou a překrystalizovány ze směsi ethylacetát - methanol (1 : 1, objemově), čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 202 (2,16 g, 58,5 mmolů, výtěžek 78,0 % molárních) ve formě tmavě hnědých krystalů.
Postup 8
K suspenzi sloučeniny strukturního vzorce 202 (199 mg,
0,539 mmolů) a 1-hydroxybenzotriazolu (7,5 mg, 0,056 mmolů) v DMF (2 ml) byl za laboratorní teploty přidán isopropylamin (0,056 ml, 0,66 mmolů) a hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (125 mg,
0,652 mmolů) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 90 minut. K reakční směsi byla po kapkách za laboratorní teploty přidána voda. Vyloučené krystaly byly odfiltrovány a promyty vodou, čímž byla získána sloučenina strukturního
267
9 9
9 9
9 · ·« • · 9·· · vzorce 203 (194 mg, výtěžek 88,0 % molárních) ve formě bezbarvých krystalů.
byl po kapkách za boritý (0,880 ml,
Postup 9
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 203 (90,0 mg,
0,219 mmolu) v dichlormethanu (4,5 ml) chlazení ledem přidán 1 M bromid
0,880 mmolu) v dichlormethanu a výsledná směs byla míchána po dobu 30 minut. Za chlazení ledem byla k reakční směsi přidána voda. Vyloučené krystaly byly odfiltrovány, promyty vodou a překrystalizovány ethylacetátem, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 1-171 (31,6 mg, 0,08 mmolu, výtěžek 36,0 % molárních) ve formě tmavě hnědých krystalů.
Teplota tání: 210 °C až 212 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethylacetát
NMR (DMSO-ds) δ: 1,16 (6H,d, J= 6,9 Hz), 3,93 (3H,s), 4,10 (lH,m), 4,23 (2H,s), 7,16 (2H,m), 7,35 (2H,m), 7,96 (lH,s),
8,42 (1H, široký d), 8,51 (lH,m), 8,90 (lH,m) .
Sloučeniny strukturního vzorce 1-172 až 1-179 byly připraveny stejným postupem, který již byl popsán v příkladu 18 a v příkladu 62.
1-172— 1-179
1-172: R=NH2
1-173: R=NHMe 1-174: R=NHEt 1-175: R=NHn-Pr 1-176: R=piperidin 1-177: R=NHBn 1-178: R=NMe2 1-179: R=OMe
Sloučenina strukturního vzorce 1-172
Teplota tání: 247 °C až 249 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol - isopropanol
NMR (DMSO-ds) δ: 3,93 (3H,s), 4,23 (2H,s), 7,15 (2H,m) ,
7,35 (2H,m) , 7,48 (1H, široký s) , 8,06 (1H, široký s) , 8,11 (lH,s), 8,73 (lH,d, J= 4,2 Hz), 8,90 (lH,d, J= 4,2 Hz).
· 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
999999 9 9
9999
Sloučenina strukturního vzorce 1-173
Teplota tání: 219 °C až 221 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol
NMR (DMSO-d6) δ: 2,81 (3H,d, J= 4,2 Hz), 3,93 (3H,s), 4,22 (2H,s), 7,15 (2H,m) , 7,35 (2H,m), 8,04 (lH,s), 8,52 (1H, široký t), 8,67 (lH,m), 8,90 (lH,m).
Sloučenina strukturního vzorce 1-174
Teplota tání: 198 °C až 200 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethylacetát
NMR (CDC13) δ: 1,30 (3H,t, J= 7,2 Hz), 3,49 až 3,59 (2H,m), 4,03 (3H,s), 4,14 (2H,s), 6,99 (2H,t, J= 8,7 Hz), 7,14 až 7,27 (2H,m), 8,02 (lH,s), 8,64 (lH,d, J= 2,1 Hz), 8,80 (lH,d, J= 2,1 Hz).
Sloučenina strukturního vzorce 1-175
Teplota tání: 190 °C až 193 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: aceton - ether
NMR (CDCI3) δ: 1,02 (3H,t, J= 7,5 Hz), 1,68 (2H,m) , 3,46 (2H,m), 4,04 (3H,s), 4,15 (2H,s), 6,06 (2H,m) , 6,99 (2H,m) ,
7,17 (ΙΗ,τη) , 8,04 (lH,s), 8,64 (lH,s), 8,83 (lH,s).
Sloučenina strukturního vzorce 1-176
NMR (CDCI3) δ: 1,00 až 1,60 (2H,m), 1,60 až 1,80 (4H,m) ,
3,10 až 3,20 (2H,m), 3,40 až 4,00 (2H,m) , 4,09 (3H,s), 4,34 (2H,s), 7,04 až 7,21 (2H,m), 7,22 až 7,28 (2H,m), 8,06 (lH,s),
8,49 (lH,s), 9,45 (lH,d, J= 1,5 Hz).
Sloučenina strukturního vzorce 1-177
Teplota tání: 228 °C až 230 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol
NMR (DMSO-dg) δ: 3,92 (3H,s), 4,21 (2H,s), 4,49 (2H,d, J=
5,7 Hz), 7,15 (2H,m), 7,28 (2H,m), 8,09 (lH,s), 8,62 (lH,s), ·· ···· • · ** ·♦ ···· · · · · · · · • « ·*····· • · 99 ·····» · · λ f η · · · · · 9 « · «
ZÓJ ··« »♦· ♦ · ·· ·* ·*
8,91 (lH,s), 9,14 (1H, široký t).
Sloučenina strukturního vzorce 1-178
Teplota tání: 158 °C až 161 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethylacetát
NMR (CDC13) δ: 2,82 (3H,s), 3,17 (3H, s) , 4,02 (3H,s), 4,15 (2H,S), 6,14 (1H, široký s) , 7,01 (2H,t, J= 8,7 Hz), 7,13 až
7,19 (2H,m), 7,87 (lH,d, J= 2,1 Hz), 7,89 (lH,s), 8,85 (lH,d,
J= 2,1 Hz), 11,94 (1H, široký s).
Sloučenina strukturního vzorce 1-179
Teplota tání: 159 °C až 163 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: aceton - isopropanol
NMR (CDCI3) δ: 3,96 (3H,s), 4,07 (3H,s), 4,20 (2H,s), 7,01 (2H,m), 7,20 (2H,m), 8,76 (lH,s), 8,88 (lH,s), 9,30 (lH,s).
Příklad 63
Sloučenina strukturního vzorce 1-180
204
OH
1-180
9 9 99 9
270
99 9 · 9 9 · • 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 99 9 · 9
9 9 9 9 9
999 999 99 99
9
9
9
9 9
9
Postup 1
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 201 (1,5 g,
3,71 mmolu) ve směsi tetrahydrofurán (12,5 ml) - methanol (12,5 ml) byl za chlazení ledem přidán 2 M roztok hydroxidu •sodného ve vodě (2,20 ml, 4,45 mmolu) a výsledná reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Pak byla za laboratorní teploty k reakční směsi přidána 2 M kyselina chlorovodíková (2,2 ml) a voda (75 ml) a výsledná směs byla míchána po dobu 30 minut za chlazení ledem. Vyloučené krystaly byly odfiltrovány a promyty vodou, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 141 (1,4 g, výtěžek 97,0 % molárních).
NMR (CDC13) δ: 4,23 (2H,s), 4,49 (3H,s), 7,01 až 7,09 (2H,m) , 7,17 až 7,29 (2H,m) , 8,31 (lH,d, J= 1,8 Hz), 8,49 (1H,S), 8,66 (lH,d, J= 1,8 Hz), 11,40 (1H, široký s).
Postup 2
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 141 (1,4 g,
3,59 mmolu) v dichlormethanu (30 ml) byl za laboratorní teploty přidán hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (827 mg, 4,31 mmolu) a 1-hydroxybenzotriazol (566 mg, 4,31 mmolu) a výsledná směs byla míchána po dobu 40 minut. Pak byl k reakční směsi přidán ethanol (20 ml) a triethylamin (0,60 ml, 4,31 mmolu) a výsledná směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla ochlazena a odpařena za sníženého tlaku. K odparku byla přidána ledová voda a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta postupně vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušena síranem hořečnatým. Odparek získaný odpařením za sníženého tlaku byl čištěn kolonovou chromatografií (mobilní fáze: ethylacetát - hexan, gradient 1:2 až 1:1), čímž byla získána sloučenina strukturního *9 9999 · 99 9999 9 9 9
9 9999 99«
9999 999 999 9
971 * · ·9 99999
9999 9 9 99 99 9« 9« vzorce 142 (1,30 g, výtěžek 87,0 % molárních).
NMR (CDC13) δ: 1,45 (3H,t, J= 7,2 Hz), 4,21 (3H,s), 4,45 (2H,q, J= 7,2 Hz), 6,99 až 7,08 (2H,m), 7,16 až 7,29 (2H,m) ,
8,41 (lH,s), 8,24 (lH,d, J= 2,1 Hz), 8,85 (lH,d, J= 2,1 Hz).
Postup 3
Sloučenina strukturního vzorce 204 (2,38 g, výtěžek 87,0 % molárních) byla získána ve formě světle žlutých krystalů ze sloučeniny strukturního vzorce 142 (3,0 g, 7,18 mmolu) postupem 7 příkladu 62.
NMR (CDC13) δ: 1,37 (3H,t, J= 7,1 Hz), 4,18 (3H,s), 4,25 (2H,S), 4,38 (2H,q, J= 7,1 Hz), 7,13 až 7,20 (2H,m), 7,34 až
7,40 (2H,m) , 8,45 (lH,s), 8,98 (lH,d, J= 2,0 Hz), 9,18 (lH,d,
J= 2,0 Hz), 13,40 (IH, široký s).
Postup 4
Sloučenina strukturního vzorce 205 (173 mg, výtěžek 81,0 % molárních) byla získána ve formě bezbarvých krystalů ze
sloučeniny strukturního | vzorce 204 | (200 mg, | 0,52 | mmolu) | |
postupem 8 příkladu | 62. | ||||
NMR (CDCI3) δ: | 1,44 | (3H,t, J= 7,2 | Hz), 2,83 | (3H,s) | , 3,20 |
(3H,s), 4,15 (2H,s) | , 4,23 | (3H,s), 4,44 | (2H,q, J= | 7,2 Hz) | , 6,98 |
až | 7,05 (2H,m) , | 7,14 až 7,20 | (2H,m), 7,83 (1H,S), 7, | 89 (lH,d, |
J= | 2,1 Hz), 8,85 | (lH,d, J= 2,1 | Hz) . | |
Postup 5 | ||||
Sloučenina | strukturního | vzorce 1-180 (90 mg, | výtěžek | |
55, | 0 % molárních) byla získána ve formě světle | žlutých |
krystalů ze sloučeniny strukturního vzorce 205 (170 mg,
0,41 mmolu) postupem 9 příkladu 62.
Teplota tání: | 127 °C až 128 | °C; | rozpouštědlo | pro |
krystalizaci: methanol | - isopropylether | |||
NMR (CDCI3) δ: 1, | 46 (3H,t, J= 7,2 | Hz) | , 2,80 (3H,s), | 3,17 |
(3H,S), 4,15 (2H,s), | 4,48 (2H,q, J= | 7,2 | Hz), 6,96 až | 7,07 |
9 ·
9 9 9 9
9 9 9 9
9 99999 • « 9 9
272 • 9 (2H,m) , 7,12 až 7,22 (2H,m) , 7,84 (lH,s), 8,86 (lH,d, J= 2,1 Hz), 12,07 (lH,d, J= 2,1 Hz) , (1H, široký s).
7,90
Sloučeniny strukturního vzorce
připraveny v příkladu | stejným 63 . | postupem, |
cor2 | 1-181 1-182 1-183 1-184 | |
RlOOCř | VN OH | T 1-185 1-186 |
1 | -181 ~ 1-190 | 1-187 1-188 1-189 1-190 |
1-181 až
1-190 byly
který | již byl popsán |
R1=Et | R2=NHMe |
R1=Et | R2=NHEt |
R1=Et | R2=NHn-Pr |
R1=Et | R2=piperidin |
R1=Et | R2=NHCH2CH2OH |
R1=Et | R2=NHBn |
R1=Et | R2=NHPh |
R1=i-Pr | R2=NH2 |
R1=i-Pr | R2=NHMe |
R1=i-Pr | R2=NMe2 |
Sloučenina strukturního vzorce 1-181
Teplota tání: 208 °C až 210 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol
NMR (CDC13) δ: 1,48 (3H,t, J= 7,2 Hz), 3,75 (3H,d, J= 3,9 Hz), 4,16 (2H,s), 4,50 (2H,q, J= 7,2 Hz), 6,07 (1H, široký
s) , 6,95 až 7,05 (2H,m), 7,12 až 7,23 (2H,m) , 8,06 (lH,s),
8,67 (lH,s), 8,30 (lH,s), 12,15 (1H, široký s).
Sloučenina strukturního vzorce 1-182
Teplota | tání: 153 °C až | 155 °C; rozpouštědlo | pro |
krystalizaci: | ethylacetát | ||
NMR (CDCI3) δ: 1,35 (3H,t, | J= 7, 1 Hz), 1,51 (3H,t, | J= | |
7,1 Hz), 3,57 | (2H,q, J= 7,1 Hz), | 4,28 (2H,s), 4,55 (2H,q, | J= |
7,1 Hz) , 6,91 | (1H, široký s) , 7, | 03 až 7,12 (2H,m), 7,18 | az |
7,28 (2H,m), 8,36 (lH,s), 9,22 (lH,s), 9,40 (lH,s), 12,26 (1H, široký s).
• · ·· ·« 99
99 9 9 9 9 9 9 9 · «······ • · 9 · · ··· · · 9 9 ο -7~, ♦ · ·♦ ♦··♦·
2/3 ··· ··· ·· ·· ·· ·♦
Sloučenina strukturního vzorce 1-183
Teplota tání: 134 °C až 137 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethylacetát
NMR (CDC13) δ: 1,04 (3H,t, J= 7,1 Hz), 1,50 (3H,t, J= 7,0 Hz), 1,66 až 1,79 (2H,m) , 3,49 (2H,q, J= 6,5 Hz), 4,23 (2H,s), 4,52 (2H,q, J= 7,0 Hz), 6,93 (1H, široký s) , 7,01 až
7,09 (2H,m), 7,18 až 7,28 (2H,m) , 8,28 (lH,s), 9,07 (lH,s),
9,16 (1H,s) .
Sloučenina strukturního vzorce 1-184
Teplota tání: 140 °C až 143 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethylacetát
NMR (CDC13) 7,1 Hz) , 1,60 až
3,96 (2H,m), 4,37 (2H,m) , 7,21 až (1H,S), 12,39 (1H δ: 1,10 až
1,74 (4H,m), (2H,S), 4,54 7,29 (2H,m) , , široký s).
1,50 (2H,m), 1,48 (3H,t, J=
3,06 až 3,22 (2H,m) , 3,54 až (2H,q, J= 7,1 Hz), 7,03 až 7,12
8,06 (1H,S), 8,47 (lH,s), 9,50
Sloučenina strukturního vzorce 1-185
Teplota tání: 194 °C až 195 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethylacetát - methanol
NMR (CDC13) δ: 1,48 (3H,t, J= 7,2 Hz), 3,65 až 3,74 (2H,m), 3,86 až 3,95 (2H,m) , 4,14 (2H,s), 4,51 (2H,q, J= 7,2 Hz), 6,57 (1H, široký s) , 6,94 až 7,05 (2H,m), 7,12 až 7,23 (2H,m), 8,07 (lH,s), 8,62 (lH,s), 8,81 (lH,d, J= 2,1 Hz),
12,13 (1H, široký s).
Sloučenina strukturního vzorce 1-186
Teplota tání: 214 °C až 217 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethylacetát
NMR (CDC13) δ: 1,46 (3H,t, J= 7,1 Hz), 4,15 (2H,s), 4,49 (2H,q, J= 7,1 Hz), 4,70 (2H,d, J= 5,7 Hz), 6,35 (1H, široký s) , 6,95 až 7,04 (2H,m) , 7,13 až 7,21 (2H,m) , 7,31 až 7,42 (5H,m), 8,08 (1H,S), 8,67 (lH,s), 8,83 (lH,d, J= 1,5 Hz), φφ φφφφ • φ φφ φφ
Μ Μ Φ · Φ Φ Φ Φ · • · ΦΦΦΦ ΦΦΦ φ ΦΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦ Φ Φ Φ ΦΦ ΦΦΦΦΦ
274 ·*· ··· ·* ·· ·* ··
12,14 (1Η, široký s).
Sloučenina strukturního vzorce 1-187
Teplota tání: 168 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethylacetát - diisopropylether
NMR (CDC13) δ: 1,49 (3H,t, J= 6, 9 Hz) , 4,15 (2H,s), 4,53 (2H,q, J= 6,9 Hz), 6,94 až 7,70 (9H,m) , 7,77 (1H, široký s) ,
8,23 (lH,s), 8,72 (lH,s), 8,87 (lH,d, J= 1,8 Hz), 12,17 (1H, široký s).
Sloučenina strukturního vzorce 1-188
Teplota tání: 218 °C až 219 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: aceton - ethylacetát
NMR (CDCI3) δ: 1,45 (6H,d, J= 6,3 Hz), 4,17 (2H,s), 5,39 (1H, septet, J= 6,3 Hz), 5,92 (2H, široký s) , 6,96 až 7,04 (2H,m), 7,14 až 7,21 (2H,m) , 8,17 (lH,s), 8,76 (lH,s), 8,84 (lH,s), 12,29 (1H, široký s).
Sloučenina strukturního vzorce 1-189
Teplota tání: 208 °C až 209 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: aceton - methanol
NMR (CDCI3) δ: 1,46 (6H,d, J= 6,2 Hz), 3,08 (3H,d, J=
3,9 Hz), 4,16 (2H,s), 5,39 (1H, septet, J= 6,2 Hz), 6,07 (1H, široký s) , 6,96 aš 7,03 (2H,m), 7,15 až 7,21 (2H,m), 8,03 (lH,s), 8,67 (lH,s), 8,84 (lH,s), 12,23 (1H, široký s).
Sloučenina strukturního vzorce 1-190
NMR (CDCI3) δ: 1,43 (6H,d, J= 6,3 Hz), 2,78 (3H,s), 3,17 (3H,s), 4,16 (2H,s), 5,36 (1H, septet, J= 6,3 Hz), 6,97 až 7,06 (2H,m), 7,12 až 7,20 (2H,m) , 7,82 (lH,s), 7,89 (lH,s), 8,87 (lH,d, J= 2,1 Hz), 12,23 (1H, široký s).
·· · * · ·
275 ··· · ·· • tt · tt • · · ·
Příklad 64
Sloučenina strukturního vzorce 191
HOOCV'N
F Postup 1
U o OMe
206
Postup 2
Br
Postup 1
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 141 (390 mg, 1,0 mmolu) v tetrahydrofuranu (20 ml) byl přidán 2,2'-dipyridyldisulfid (242 mg, 1,1 mmolu) a trifenylfosfin (288 mg, 1,1 mmolu) . Po 2 hodinách míchání byl do reakční směsi přidán 2,2'-dipyridyldisulfid (242 mg, 1,1 mmolu) a trifenylfosfin (288 mg, 1,1 mmolu). Reakční směs byla ponechána stát přes noc a odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl podroben kolonové chromatografií a krystalizován z diisopropyletheru, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 206 (436 mg, výtěžek 90 % molárních).
Postup 2
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 206 (2,20 g, 4,55 mmolu) získané postupem 1 v tetrahydrofuranu (50 ml) byl za chlazení pevným CO2 přidán 1 M methylmagnesiumbromid (5,0 ml, 5,0 mmolu). Po 40 minutách byl do reakční směsi přidán 1 M methylmagnesiumbromid (0,9 ml, 0,9 mmolu). Po ·« ·«·· • · »» »« »··· · · · » · · • · »··· «·« • « » « · ·«· · · » » „„, · · ·« ·····
276 »·· ·»· ·· *· · ·· minutách byl k reakční směsi přidán nasycený roztok chloridu amonného a výsledná směs byla dvakrát extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušena síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl podroben kolonové chromatografií a krystalizován ze směsi hexan diisopropylether, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 207 (1,64 g, výtěžek 93,0 % molárních).
Postup 3
Se sloučeninou strukturního vzorce 207 (1,6 g, 4,2 mmolů) získanou postupem 2 byla provedena reakce stejným způsobem jako v postupu 7 příkladu 62, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 208 (1,18 g, 3,34 mmolů, výtěžek 80,5 % molárních) ve formě bezbarvých krystalů.
Postup 4
Se sloučeninou strukturního vzorce 208 (194,3 mg,
0,55 mmolů) získanou postupem 3 byla provedena reakce stejným způsobem jako v postupu 8 příkladu 62, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 209 (148 g, 0,39 mmolů, výtěžek
70,7 % molárních) ve formě bezbarvých krystalů.
Postup 5
Se sloučeninou strukturního vzorce 209 (100 mg,
0,26 mmolů) získanou postupem 4 byla provedena reakce stejným způsobem jako v postupu 3 příkladu 45, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 1-191 (51,8 mg, 0,39 mmolů, výtěžek 54,4 % molárních) ve formě světle zelených krystalů.
Teplota tání: 141 °C až 142 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol - isopropylether
NMR (CDC13) δ: 2,74 (3H,s), 2,80 (3H,s), 3,18 (3H,s), 4,16 (2H,s), 6,96 až 7,06 (2H,m), 7,10 až 7,20 (2H,m), 7,80 (lH,s),
7,80 až 7,86 (lH,m), 8,82 až 8,90 (lH,m).
277 ·· · » « · ® ·· ·· ·* • · · • · · • · t · • · · · ·· »· ····
Sloučeniny strukturního vzorce 1-192 až 1-243 byly připraveny stejným postupem, který již byl popsán v postup 3 příkladu 45, postupech 7 a 8 příkladu 62 a příkladu 64.
1-192 :R1=NH2 | R2=Me |
1-193 :R1=NHMe | R2=Me |
1-194 :R1=NHi-Pr | R2=Me |
1-195: Rf=piperidin | R2=Me |
1-196: R1=NHCH2CH2OMe | R2=Me |
1-197 :R1=NHBn | R2=Me |
1-198 :R1=NHPh | R2=Me |
1-199: R1=NH2 | R2=Et |
I-200: R1 =NHMe | R2=Et |
1-201 : R1=NHEt | R2=Et |
I-202: R1=NHi-Pr | R2=Et |
I-203: Rt=piperidin | R2=Et |
1-204: R1=NHGH2CH2OMe | R2=Et |
I-205: R1=NHBn | R2=Et |
I-206: R1=NHPh | R2=Et |
I-207: R1=NMe2 | R2=Et |
1-208: R1=NH2 | R2=i-Bu |
I-209: R1=NHEt | R2=i-Bu |
1-210: R1=NHi-Pr | R2=i-Bu |
1-211 : R1=NHCH2CH2OMe | R2=i-Bu |
1-212: R1=NH2 | R2=cyklohexan |
1-213: R1=NHMe | R2=cyklohexan |
1-214 :R1=NMg2 | R2=cyklohexan |
1-215: R1=OMe | R2=cyklohexan |
1-216: R1=NH2 | R2= -(CH2)3OMe |
1-217: R1=NHMe | R2= -(CH2)3OMe |
1-218: R1=NMe2 | R2= -(CH^OMe |
1-219 :R1=NH2 | R2=Ph |
1-220: Rl=NHMe | R2=Ph |
1-221 :R1=NHEt | R2=Ph |
I-222: R1=NHi-Pr | R2=Ph |
I-223: R ^piperidin | R2=Ph |
I-224: R1=NHCH2CH20Me | R2=Ph |
I-225: R1=NHBn | R2=Ph |
I-226: R1=NHPh | R2=Ph |
I-227: Rl=NMe2 | R2=Ph |
I-228: R1=OMe | R2=Ph |
I-229: R1=NH2 | R2=4-F-Ph |
I-230: R1=NHMe | R2=4-F-Ph |
1-231 : R1=NHEt | R2=4-F-Ph |
I-232: Rl=NHi-Pr | R2=4-F-Ph |
1-233: Fh=piperidin | R2=4-F-Ph |
1-234: R1=NHCH2CH2OMe | R2=4-F-Ph |
I-235 :R1=NHBn | R2=4-F-Ph |
I-236: R1=NHPh | R2=4-F-Ph |
I-237: R1=NMe2 | R2=4-F-Ph |
l-238:R1=OMe | R2=4-F-Ph |
l-239:R1=NH2 | R2=2-thiofen |
I-240: R1=NHMe | R2=2-thiofen |
1-241 : Rl=NHEt | R2=2-thiofen |
I-242: R1=NHBn | R2=2-thiofen |
1-243: R1=NMe2 | R2=2-thiofen |
Sloučenina strukturního vzorce 1-192
Teplota tání: 230 °C až 232 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: diethylether
NMR (DMSO-dg) δ: | 2,75 | (3H,s), | 4,23 | (2H,s), 7,12 až | 7,18 |
(2H,m) , 7,32 až 7,37 | (2H,m) | , 7,46 | (1H, | široký s) , 8,05 | (1H, |
široký s), 8,13 (lH,s) | , 8,75 | (lH,s), | 8,89 | (lH,s). |
Sloučenina strukturního vzorce 1-193 Teplota tání: 207 °C až 209 °C;
krystalizaci: ethanol - diethylether rozpouštědlo pro
278 • ·
NMR (DMSO-de) δ: 2,75 (3H,s), 2,81 (3H,d, J= 4,4 Hz), 4,22 (2H,s), 7,12 až 7,18 (2H,m), 7,32 až 7,36 (2H,m), 8,07 (lH,s), 8,52 (lH,d, J= 4,7 Hz), 8,70 (lH,s), 8,90 (lH,s).
Sloučenina strukturního vzorce 1-194
Teplota tání: 211 °C až 213 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol - diethylether
NMR (DMSO-d6) δ: | 1,17 | (6H,d, | J= 6,6 Hz), | 2,75 (3H,s), 4,10 | ||
(1H, | septet, | J= 6,7 | Hz) , | 4,23 | (2H,s), 7,12 | až 7,18 (2H,m), |
7,32 | až 7,37 | (2H,m) , | 7,98 | (1H,S) | , 8,39 (lH,d, | J= 7,7 Hz), 8,53 |
(1H,S | ), 8,90 | (1H,S). |
Sloučenina strukturního vzorce 1-195
Teplota tání: | 191 °C až | 193 °C | ; rozpouštědlo | pro | |
krystalizaci: ethanol | - isopropylether | ||||
NMR (CDC13) δ: 1, | 00 až 1,80 | (6H,m) , | 2,73 (3H,s), | 3,00 | až |
3,12 (2H,m) , 3,48 ,až | 4,02 (2H,m) | , 4,16 | (2H,s), 6,98 | až 7 | ,08 |
(2H,m), 7,14 až 7,22 ( | :2H,m), 7,74 | (lH,s), | 7,78 až 7,82 | (1H, | m) , |
8,86 až 8,92 (lH,m).
Sloučenina strukturního vzorce 1-196
Teplota | tání: | 180 | °C až | 183 °C; | rozpouštědlo pro |
krystalizaci: | ethylacetát | - isopropylether | |||
NMR (CDCI3) δ: | 2,78 | (3H,s), | 3,40 (3H,s), 3,58 až 3,64 | ||
(2H,in), 3,66 | až 3,74 | (2H, | m) , 4,16 | (2H,s), | 6,37 až 6,49 (lH,m), |
6,96 až 7,04 | (2H,m) , | 7,14 | až 7,21 | (2H,m), | 8,04 (1H,s), 8,64 až |
8,67 (lH,m), | 8,77 až | 8,84 | (lH,m) . |
Sloučenina strukturního vzorce 1-197
Teplota tání: 208 °C až 210 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol - diethylether
NMR (DMSO-dg) δ: 2,75 (3H,s), 4,22 (2H,s), 4,51 (2H,d, J=
6,1 Hz), 7,12 až 7,18 (2H,m), 7,27 až 7,34 (5H,m), 7,33 až 7,37 (2H,m), 8,13 (lH,s), 8,65 (lH,s), 8,91 (lH,s), 9,12
279
(lH,t, J= 5,5 Hz).
Sloučenina strukturního vzorce 1-198
Teplota tání: 212 °C až 215 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: isopropylether
NMR | (CD | ci3; | I δ: | 2,76 (3H,s), 4, | . 11 | (2H,s), 6,92 | až | 7,02 |
(2H,m) , | 7,10 | až | 7,28 | (3H,m), 7,38 až | 7,46 | (2H,m) , 7,60 | v az | 7,70 |
(2H,m) , | 7,80 | v az | 8,08 | (1H, široký s), | 8,12 | (lH,s), 8,60 | az | 8,66 |
(lH,m) , | 8,72 | až | 8,80 | (lH,m) . |
Sloučenina strukturního vzorce 1-199
Teplota | tání : | 217 °C až 219 °C; | rozpouštědlo | pro |
krystalizaci: | ethanol | |||
NMR (CDCI3) δ: | 1,30 (3H,t, J= 7,2 Hz), 3,19 (2H,q | |||
7,2 Hz), 4,18 | (2H,S) | , 5,85 (2H, široký | s) , 6,97 až | 7,03 |
(2H,m), 7,16 | až 7,20 | (2H,m), 8,19 (1H,S), | 8,77 (lH,s), | 8,80 |
(lH,d, J= 2,0 Hz).
Sloučenina strukturního vzorce 1-200
Teplota tání: 214 °C až 216 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol
NMR (CDC13) δ: 1,29 (3H,t, J= 7,2 Hz), 3,07 (3H,d, J= 4,0 Hz), 3,18 (2H,q, J= 7,2 Hz), 4,16 (2H,s), 6,09 (1H, široký s) , 6,97 až 7,04 (2H,m) , 7,16 až 7,20 (2H,m) , 8,05 (lH,s),
8,68 (1H,S), 8,79 (lH,d, J= 2,1 Hz).
Sloučenina strukturního vzorce 1-201
Teplota tání: 194 °C až 195 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol
NMR (CDCI3) δ: 1,29 (3H,t, J= 7,2 Hz), 1,29 (3H,t, J=
7,2 Hz), 3,17 (2H,q, J= 7,2 Hz), 3,50 až 3,59 (2H,m) , 4,16 (2H,S), 6,07 (1H, široký s), 6,97 až 7,03 (2H,m), 7,16 až 7,21 (2H,m), 8,03 (lH,s), 8,63 (lH,d, J= 1,8 Hz), 8,79 (lH,d, J= 1,8 Hz).
280
Sloučenina strukturního vzorce 1-202
Teplota tání: | 196 | °C až | 197 °C; rozpouštědlo | pro |
krystalizaci: ethanol | ||||
NMR (CDCI3) δ: | 1, 29 | (3H,t, | J= 7,2 Hz) , 1,29 (6H,d | , J= |
6,5 Hz) , 3,19 (2H,q, | J= | 7,2 Hz), | 4,17 (2H,s), 4,25 až | 4,40 |
(lH,m) , 5,82 (ÍH, široký | s), 6,98 | až 7,04 (2H,m), 7,16 až | 7,21 | |
(2H,m), 8,0Í (lH,s), | 8,58 | (lH,s), | 8,80 (lH,d, J= 2,1 Hz). |
Sloučenina strukturního vzorce 1-203 | ||||
Teplota tání: | 136 °C | až | 138 °C; rozpouštědlo | pro |
krystalizaci: ethanol | ||||
NMR (CDCI3) δ: | 1,29 | (3H,t, | J= 7,2 Hz), 1,00 až | 1,75 |
(6H,m), 3,00 až 3,17 | (4H,m) | , 3,60 | (ÍH, široký s) , 3,92 | (ÍH, |
široký s) , 4,16 (2H, | s) , 6, | 99 až | 7,05 (2H,m), 7,16 až | 7,19 |
(2H,m), 7,77 (1H,S), | 7,80 1 | :iH,d, | J= 1,8 Hz) , 8,88 (lH,d | , J= |
2,1 Hz). |
Sloučenina strukturního vzorce 1-204
NMR (CDC13) δ: 1,29 (3H,t, J= 7,2 Hz), 3,18 (2H,q, J=
7,2 Hz), 3,41 (3H,s), 3,61 (2H,d, J= 5,0 Hz), 3,71 (2H,d J= 5,0 Hz), 4,16 (2H,s), 6,41 (ÍH, široký s), 6,97 až 7,03 (2H,tn), 7,16 až 7,20 (2H,m) , 8,07 (lH,s), 8,65 (lH,s), 8,80 (lH,d, J= 2,1 Hz).
Sloučenina strukturního vzorce 1-205
Teplota | tání: 201 | °C až | 203 °C; rozpouštědlo | pro |
krystalizaci: | ethanol | |||
NMR (CDCI3) δ: 1,26 | (3H,t, | J= 7,2 Hz) , 3,14 (2H,q, | J= | |
7,2 Hz), 4,14 | (2H,S), 4,68 | (2H,d, | J= 5,5 Hz), 6,41 (ÍH, široký | |
s) , 6,97 až | 7,03 (2H,m), | 7,14 až 7,19 (2H,m) , 7,26 až 7 | ,40 | |
(5H,m), 8,06 | (lH,s), 8,66 | (lH,d, | J= 2,1 Hz) , 8,77 (lH,d, | J= |
2,1 Hz).
• · • ·
Sloučenina strukturního vzorce 1-206
Teplota | tání: 196 °C | až | 197 °C; rozpouštědlo | pro |
krystalizaci: | ethanol | |||
NMR (CDC13) δ: 1,28 (3H, | rt, | J= 7,2 Hz) , 3,16 (2H,q | , J= | |
7,2 Hz), 4,12 | (2H,S), 6,94 | až | 7,01 (2H,m), 7,13 až | 7,26 |
(3H,m), 7,40 | až 7,45 (2H,m), | 7, | 67 (2H,d, J= 7,6 Hz) , | 8,01 |
(lH,s), 8,16 (1H,S), 8,64 (lH,s), 8,78 (lH,d, J= 2,1 Hz).
Sloučenina strukturního vzorce 1-207
Teplota tání: 150 | °C až | 152 °C; | rozpouštědlo | pro |
krystalizaci: ethanol | ||||
NMR (CDC13) δ: 1,29 | (3H,t, J= | 7,2 Hz), | 2,81 (3H,s), | 3,14 |
(2H,q, J= 7,2 Hz)., 3,18 | (3H,s) , | 4,16 (2H, | s) , 6,99 až | 7,05 |
(2H,m) , 7,14 až 7,19 (2H | ,m) , 7,83 | (1H,S), | 7,84 (lH,s), | 8,85 |
(lH,d, J= 2,1 Hz).
Sloučenina strukturního vzorce 1-208
Teplota tání: 178 °C až 180 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethylacetát - isopropylether
NMR (CDC13) δ: 1,05 (6H,d, J= 6,7 Hz), 2,30 (lH,m) , 3,00 (2H,d, J= 6,7 Hz), 4,18 (2H,s), 5,68 až 6,12 (2H, široký s) ,
6,95 až 7,05 (2H,m), 7,14 až 7,24 (2H,m) , 8,16 (lH,s), 8,74 až
8,78 (lH,m), 8,80 až 8,84 (lH,m).
Sloučenina strukturního vzorce 1-209
Teplota tání: 170 °C až 171 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethylacetát
NMR (CDC13) δ: 1,05 (6H,d, J= 6,7 Hz), 1,30 (3H,t, J=
7,4 Hz), 2,36 (lH,m), 3,04 (2H,d, J= 6,7 Hz), 3,50 až 3,62 (2H,m), 4,17 (2H,s), 5,95 až 6,03 (lH,m), 6,96 až 7,05 (2H,m) ,
7,14 až 7,24 (2H,m), 8,02 (lH,s), 8,60 až 8,64 (lH,m), 8,79 až
8,82 (lH,m).
282
• · · · ·
Sloučenina strukturního vzorce 1-210
Teplota tání: 171 °C až 173 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol - isopropylether
NMR (CDCls) δ: 0,97 (6H,d, J= 6,4 Hz), 1,17 (6H,d, J=
6,4 Hz), 2,23 (1H, septet, J= 6,7 Hz), 3,07 (2H,d, J= 6,7 Hz),
4,04 až 4,16 (lH,m), 4,23 (2H,s), 7,12 až 7,18 (2H,m), 7,32 až
7,36 (2H,m), 7,96 (lH,s), 8,38 (lH,d, J= 7,6 Hz), 8,52 (lH,d,
J= 1,8 Hz), 8,89 (lH,d, J= 1,5 Hz).
Sloučenina strukturního vzorce 1-211
Teplota tání: 140 °C až 142 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol - isopropylether
NMR (CDC13) δ: 0,97 (6H,d, J= 6,7 Hz), 2,24 (1H, septet,
J= 6,7 Hz), 3,07 (2H,d, J= 6,7 Hz), 3,29 (3H,s), 3,30 až 3,49 (4H,m), 4,22 (2H,s), 7,12 až 7,18 (2H,m) , 7,32 až 7,36 (2H,m),
8,03 (lH,s), 8,62 (lH,d, J= 1,8 Hz), 8,65 (1H, široký s), 8,89 (lH,d, J= 2,1 Hz).
Sloučenina strukturního vzorce 1-212
Teplota tání: 260 °C až 262 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethylacetát
NMR (CDCI3) δ: 1,30 až 2,00 (10H,m), | 3,38 | až 3,49 | (lH,m) , | |
4,18 | (2H,s), 5,70 až 6,00 (1H, široký s), | 6,96 | až 7,04 | (2H,m) , |
7,16 | až 7,22 (2H,m), 8,15 (lH,s), 8,72 až | 8,76 | (2H,m) , | 8,80 až |
8,82 | (lH,m). |
Sloučenina strukturního vzorce 1-213
Teplota tání: 163 °C až 164 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: isopropylether
NMR (CDCI3) δ: 1,20 až 2,00 (10H,m), 3,08 (3H,d, J=
2,3 Hz), 3,36 až 3,48 (lH,m), 4,16 (2H,s), 6,00 až 6,11 (lH,m), 6,96 až 7,04 (2H,m), 8,01 (lH,s), 8,62 až 8,68 (lH,m),
8,78 až 8,82 (lH,m).
283
Sloučenina strukturního vzorce 1-214
NMR (CDC13) δ: 1,06 až 2,00 (10H,m), 2,80 (3H,s), 3,19 (3H,S), 3,28 až 3,44 (lH,m), 4,16 (2H,s), 6,96 až 7,08 (2H,m), 7,10 až 7,20 (2H,m), 7,78 až 7,86 (2H,m), 8,80 až 8,92 (lH,m), 13,6 až 14,2 (1H, široký s).
Sloučenina strukturního vzorce 1-215
Teplota tání: 163 °C až 164 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: isopropylether - isopropanol
NMR (CDCI3) δ: 1,20 až 2,00 (10H,m), 3,08 (3H,d, J=
2,3 Hz), 3,36 až 3,48 (lH,m), 4,16 (2H,s), 6,00 až 6,11 (lH,m), 6,96 až 7,04 (2H,m), 7,14 až 7,20 (2H,m), 8,01 (lH,s),
8,62 až 8,68 (lH,m) , 8,78 až 8,82 (lH,m) .
Sloučenina strukturního vzorce 1-216
Teplota tání: 165 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethylacetát
NMR (CDCI3) δ: 2,04 až 2,14 (2H,m) , 3,25 (2H,t, J=
7,5 Hz), 3,37 (3H,s), 3,52 (2H,t, J= 5,7 Hz), 4,12 (2H,s),
5,94 (2H, široký s), 6,96 až 7,05 (2H,ra), 7,14 až 7,22 (2H,m) ,
8,23 (1H,S), 8,81 (2H,s).
Sloučenina strukturního vzorce 1-217
Teplota tání: 148 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethylacetát - diisopropylether
NMR | (CDCI3) δ: | 2,03 í | iž 2,14 | (2H,m), 3,07 | (3H,d, | j= | |
5,1 | Hz) , | 3,23 (2H,t, | J= 7,5 | Hz), 3, | 37 (3H,s), 3,51 | (2H,t, J= | |
6,0 | Hz) , | 4,16 (2H,s) | , 6,16 | (1H, | široký s), 6,95 | až 7,05 | |
(2H, | m) , | 7,14 až 7,22 | (2H,m) | , 8,08 | (lH,s), 8,71 (1H | :,s), | 8,79 |
(lH,d, J= 1,2 Hz), 12,63 (1H, široký s).
Sloučenina strukturního vzorce 1-218
Teplota tání: 123 °C až 126 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethylacetát - diisopropylether
284 · 9 · 9 9 9 • 9 ··9 · 9 9 9
9 · · 9 9 9 • 9 99 99 99
NMR (CDC13) δ: 2,03 až 2,13 (2H,m), 2,81 (3H,s), 3,18 (3H,s), 3,21 (2H,t, J= 7,2 Hz), 3,35 (3H,s), 3,50 (2H,t, J=
6,0 Hz), 4,16 (2H,s), 6,97 až 7,06 (2H,m) , 7,12 až 7,20 (2H,m), 7,83 (lH,s), 7,85 (lH,s), 8,85 (lH,d, J= 1,2 Hz),
13,44 (1H, široký s).
Sloučenina strukturního vzorce 1-219
Teplota tání: 259 °C až 261 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol
Elementární analýza pro C24Hi7FN2O3
Vypočteno (%): C, 71,99; H, 4,28; F, 4,74; N, 7,00.
Nalezeno (%) : C, 71,87; H, 4,15; F, 4,63; N, 6,90.
NMR (CDCI3) δ: 4,20 (2H,s), 5,76 (2H,m), 7,01 (2H,m), 7,20 (2H,m), 7,54 (2H,m), 7,65 (lH,m), 7,80 (2H,m), 8,00 (lH,s),
8,82 (lH,m) , 8,85 (lH,m) .
Sloučenina strukturního vzorce 1-220
Teplota tání: 88 °C až 89 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol
Elementární analýza pro C25Hi9FN2O3 (H2O) 0(6
Vypočteno (%): C, 70,61; H, 4,79; F, 4,47; N, 6,59.
Nalezeno (%): C, 70,52; H, 4,58; F, 4,33; N, 6,43.
NMR (CDCI3) δ: 3,02 (3H,d, J= 4,5 Hz), 4,18 (2H,s), 6,00 (1H, široký q) , 7,01 (2H,m), 7,19 (2H,m) , 7,54 (2H,m), 7,64 (lH,m), 7,78 (2H,m), 7,86 (lH,s), 8,75 (lH,m) , 8,81 (lH,m).
Sloučenina strukturního vzorce 1-221
Teplota tání: 70 °C až 72 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol
Elementární analýza pro C26H2iFN2O3 (H2O) 0,s
Vypočteno (%) : C, 71,38; H, 5,07; F, 4,34; N, 6,40.
Nalezeno (%): C, 71,25; H, 5,08; F, 4,32; N, 6,46.
NMR (CDCI3) δ: 1,24 (3H,t, J= 7,4 Hz), 3,50 (2H,m) , 4,19 (2H,s), 5,95 (1H, široký t) , 7,01 (2H,m) , 7,20 (2H,m) , 7,53
285 (2H,m) , 7,64 (lH,m) , 7,80
8,80 (lH,m).
• · ······· • ········♦♦ · • · · · · · · · · ··· · · · ·· ·· ·· ·· (2H,m), 7,86 (lH,s), 8,72 (lH,m),
Sloučenina strukturního vzorce 1-222
Teplota tání: 77 °C až 78 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol
Elementární analýza pro C27H23FN2O3 (H20) i(0 Vypočteno (%): C, 70,42; H, 5,47; F, 4,13; N, 6,08. Nalezeno (%): C, 70,47; H, 5,32; F, 4,01; N, 5,93.
NMR (CDCI3) δ: 1,25 (6H,d, J= 6,3 Hz), 4,19 (2H,s), 4,29 (lH,m) , 5,79 (1H, široký d) , 7,01 (2H,m), 7,20 (2H,m) , 7,53 (2H,m), 7,64 (lH,m), 7,80 (2H,m) , 7,84 (lH,s), 8,67 (lH,m),
8,80 (lH,m).
Sloučenina strukturního vzorce 1-223
Teplota tání: 150 °C až 151 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol - isopropylether
Elementární analýza pro C29H25FN2O3
Vypočteno (%): C, 74,34; H, 5,38; F, 4,05; N, 5,98. Nalezeno (%) : C, 74,07; H, 5,25; F, 4,01; N, 5,87.
NMR (CDCI3) δ: 1,12 (lH,m), 1,29 (lH,m), 1,58 (4H,m), 3,08 (2H,m), 3,50 (lH,m), 3,92 (lH,m) , 4,18 (2H,s), 7,03 (2H,m) , 7,19 (2H,m), 7,53 (2H,m), 7,60 (lH,s), 7,63 (lH,m), 7,75 (2H,m), 7,87 (lH,m), 8,90 (lH,m) .
Sloučenina strukturního vzorce 1-224
Teplota tání: 178 °C až 180 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol
Elementární analýza pro C27H23FN2O4
Vypočteno (%): C, 70,73; H, 5,06; F, 4,14; N, 6,11. Nalezeno (%): C, 70,46; H, 4,89; F, 4,04; N, 6,03.
NMR (CDCI3) δ: 3,34 (3H,s), 3,55 (2H,m) , 3,65 (2H,m) , 4,19 (2H,s), 6,33 (1H, široký t) , 7,01 (2H,m) , 7,19 (2H,m) , 7,54 (2H,m), 7,64 (lH,m), 7,79 (2H,m) , 7,90 (lH,s), 8,73 (lH,m), tttt ·♦ • · · · · · · • * « · · · · • « tt tttttt · tt tt tt • · · «tttttt • ·· tttt ·· ··
Sloučenina strukturního vzorce 1-225
Teplota tání: 164 °C až 165 °C; rozpouštědlo pro krystalizací: methanol
Elementární analýza pro C3iH23FN2O3
Vypočteno (%): C, 75,90; H, 4,73; F, 3,87; N, 5,71. Nalezeno (%): C, 75,54; H, 4,56; F, 3,82; N, 5,63.
NMR (CDC13) δ: 4,19 (2H,s), 4,65 (2H,d, J= 5,7 Hz), 6,26 (1H, široký t) , 7,01 (2H,m), 7,19 (2H,m), 7,33 (5H,m) , 7,52 (2H,m), 7,78 (2H,m), 7,91 (lH,s), 8,76 (lH,m) , 8,81 (lH,m) .
Sloučenina strukturního vzorce 1-226
Teplota tání: 103 °C až 104 °C; rozpouštědlo pro krystalizací: methanol
Elementární analýza pro C30H2iFN2O3
Vypočteno (%): C, 75,62; H, 4,44; F, 3,99; N, 5,88.
Nalezeno (%): C, 75,23; H, 4,24; F, 4,02; N, 5,78.
NMR (CDCI3) δ: 4,16 (2H,s), 6,99 (2H,m), 7,18 (3H,m), 7,40 (2H,m), 7,53 (2H,m) , 7,63 (3H,m), 7,79 (2H,m), 7,86 (1H, široký s), 8,00 (lH,s), 8,77 (lH,m), 8,79 (lH,m).
Sloučenina strukturního vzorce 1-227
Teplota tání: 79 °C až 81 °C; rozpouštědlo pro krystalizací: isopropanol
NMR (CDCI3) δ: 2,81 (3H,s), 3,14 (3H,s), 4,18 (2H,s), 7,02 (2H,m), 7,16 (2H,tn), 7,53 (2H,m) , 7,62 (lH,m) , 7,65 (lH,s),
7,76 (2H,m), 7,93 (lH,m), 8,86 (lH,m), 12,73 (1H, široký s).
Sloučenina strukturního vzorce 1-228
Teplota tání: 174 °C až 175 °C; rozpouštědlo pro krystalizací: methanol - chloroform
NMR (CDCI3) δ: 3,90 (3H,s), 4,22 (2H,s), 7,03 (2H,m), 7,22 (2H,m), 7,55 (2H,m) , 7,66 (lH,m), 7,80 (2H,m) , 8,58 (lH,s), «· · 9 ·· ·«··
287 ' 9 9 · 9 · • · · 9 9 999 9
9 9 · 9
999 999 99 99
9 1 ·· ··
8.84 (lH,m), 9,30 (lH,m).
Sloučenina strukturního vzorce 1-229
Teplota tání: 243 °C až 245 °C; rozpouštědlo pro krystalizací: ethylacetát
NMR (DMSO-d6) δ: 4,25 (2H,s), 7,13 až 7,19 (2H,m), 7,32 až 7,38 (4H,m) , 7,43 (1H, široký s) , 7,83 (lH,s), 7,85 až 7,90 (2H,m), 8,01 (1H, široký s) , 8,84 (lH,d, J= 2,1 Hz), 8,89 (lH,d, J= 2,1 Hz).
Sloučenina strukturního vzorce 1-230
Teplota tání: 156 °C až 158 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethylacetát - isopropylether
NMR (DMSO-dg) δ: 2,79 (3H,d, J= 4,5 Hz), 4,24 (2H,s), 7,13 až 7,19 (2H,m), 7,32 až 7,38 (4H,m), 7,75 (lH,s), 7,84 až 7,89 (2H,m) , 8,84 (lH,d, J= 4,5 Hz), 8,76 (lH,d), 1,8 Hz), 8,89 (lH,d, J= 1,8 Hz), 11,11 (1H, široký s).
Elementární analýza pro C25Hi8F2N2O3
Vypočteno (%): C, 69,44; H, 4,20; F, 8,79; N, 6,48.
Nalezeno (%): C, 69,14; H, 4,09; F, 8,53; N, 6,43.
Sloučenina strukturního vzorce 1-231
Teplota tání: 152 °C až 153 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethylacetát - isopropylether
NMR (DMSO-dg) δ: 1,12 (3H,t, J= 2,1 Hz), 3,29 (2H,m), 4,25 (2H,s), 7,13 až 7,19 (2H,m), 7,33 až 7,38 (4H,m), 7,74 (lH,s),
7.85 až 7,90 (2H,m) , 8,52 (lH,t, J= 5,7 Hz), 8,73 (lH,d),
2,1 Hz), 8,90 (lH,d, J= 2,1 Hz), 10,80 (1H, široký s).
Elementární analýza pro C26H2oF2N203
Vypočteno (%): C, 69,95; H, 4,52; F, 8,51; N, 6,27.
Nalezeno (%): C, 69,65; H, 4,48; F, 8,25; N, 6,15.
* ·« · ·» «
288 ·
9·· 9 9 9
9 9 · 9 * · •4 ···«·· r ·
9 9 9 9 9 9
99 99 ·♦
Sloučenina strukturního vzorce 1-232
Teplota tání: 167 °C až 169 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol
NMR | (CDCI3) δ: 1, | 26 (6H,d, J= 6,7 Hz), | 4,19 | (2H,s), 4,27 |
až 4,34 | (lH,m) , 5,87 | (lH,d, J= 7,3 Hz), 6, | 98 až | 7,04 (2H,m), |
7,16 až | 7,22 (4H,m), | 7,82 (lH,s), 7,83 až | 7,88 | (2H,m) , 8,71 |
(lH,s), | 8,77 (1H,s). |
Sloučenina strukturního vzorce 1-233
Teplota tání: 114 °C až 116 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol - isopropylether
NMR (CDC13) δ: 1,12 (lH,m), 1,31 (lH,m), 1,59 (4H,m), 3,09 (2H,m), 3,53 (lH,m) , 3,91 (lH,m) , 4,18 (2H,s), 7,00 až 7,06 (2H,m), 7,17 až 7,23 (4H,m), 7,58 (lH,s), 7,79 až 7,84 (2H,m),
7,89 (lH,d, J= 1,8 Hz), 8,88 (lH,d, J= 1,8 Hz), 12,07 (1H, široký s).
Sloučenina strukturního vzorce 1-234
Teplota tání: 152 °C až 154 °C.
NMR (CDC13) δ: 3,36 (3H,s), 3,54 až 3,60 (2H,m) , 3,62 až 3,70 (2H,m), 4,19 (2H,s), 6,38 až 6,44 (lH,m) , 6,98 až 7,06 (2H,m), 7,16 až 7,24 (4H,m), 7,80 až 7,90 (3H,m), 8,74 až 8,80 (2H,m) .
Sloučenina strukturního vzorce 1-235
Teplota tání: 172 °C až 173 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: isopropanol
NMR (CDCI3) δ: 4,19 (2H,s), 4,66 (2H,d, J= 3,1 Hz), 6,28 až 6,36 (lH,m), 6,98 až 7,06 (2H,m), 7,14 až 7,23 (4H,m), 7,30 až 7,38 (4H,m) , 7,80 až 7,86 (2H,m), 8,78 až 8,82 (2H,m).
Sloučenina strukturního vzorce 1-236
Teplota tání: 95 °C až 98 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: isopropylether
·· · · * ·
9 9 9 9
9 9 9 · « · • · · · «4 · ·· *· *
289 · ·· *·«<
NMR (CDC13) δ: 4,16 (2H,s), 6,94 až 7,04 (2H,m) , 7,12 až
7,24 (5H,m) , 7,34 až 7,44 (2H,m), 7,60 až 7,72 (2H,m), 7,80 až
7,92 (2H,m), 8,04 (lH,s), 8,22 (1H, široký s) , 8,54 až 8,90 (2H,m) .
Sloučenina strukturního vzorce 1-237
Teplota tání: 115 °C až 116 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethylacetát - isopropylether
NMR (DMSO-d6) δ: 2,79 (3H,s), 3,06 (3H,s), 4,25 (2H,s),
7,14 až 7,20 (2H,m), 7,32 až 7,39 (4H,m), 7,46 (lH,s), 7,85 až
7,89 (2H,m), 8,01 (lH,d, J= 2,1 Hz), 8,90 (lH,d, J= 2,1 Hz),
10,84 (1H, široký s).
Elementární analýza pro C26H20F2N2O3
Vypočteno (%): C, 69,95; H, 4,52; F, 8,51; N, 6,27.
Nalezeno (%): C, 69,71; H, 4,65; F, 7,97; N, 5,99.
Sloučenina strukturního vzorce 1-238
Teplota tání: 181 °C až 183 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol
NMR (DMSO-d6) δ: 3,86 (3H,s), 4,28 (2H,s), 7,15 až 7,21 (2H,m), 7,31 až 7,40 (4H,m), 7,84 až 7,89 (2H,m), 8,30 (lH,s), 8,92 (lH,d, J= 2,1 Hz), 9,23 (lH,d, J= 2,1 Hz).
Sloučenina strukturního vzorce 1-239
Teplota tání: 209 °C až 210 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol - aceton
NMR (DMSO-dg) δ: 4, | 25 (2H,s), 7,13 až | 7,19 | (2H,m) , | 7,24 |
(lH,dd, J= 4,0 Hz, 4,9 | Hz), 7,33 až 7,38 | (2H,m) | , 7,42 | (1H, |
široký s) , 7,66 (lH,d, | J= 4,0 Hz), 7,84 | (1H,S) | , 7,99 | (1H, |
široký s), 8,10 (lH,d, | J= 4,6 Hz), 8,86 | (lH,d, | J= 4,6 | Hz) , |
8,90 (lH,d, J= 2,1 Hz). |
290 ····
Sloučenina strukturního vzorce 1-240
Teplota tání: 200 °C až 201 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol - aceton
NMR (CDC13) δ: 3,06 (3H,d, J= 4,9 Hz), 4,15 (2H,s), 6,37 (1H, široký d, J= 4,3 Hz), 6,97 až 7,03 (2H,m), 7,16 až 7,20 (3H,m), 7,71 (lH,dd, J= 0,9 Hz, 3,6 Hz), 7,77 (lH,dd, J=
0,9 Hz, 4,9 Hz), 7,99 (lH,s), 8,72 až 8,73 (2H,m) .
Sloučenina strukturního vzorce 1-241
Teplota tání: 174 °C až 175 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol - isopropylether
NMR (CDC13) δ: 1,28 (3H,t, J= 7,3 Hz), 3,49 až 3,58 (2H,m), 4,17 (2H,s), 6,18 (1H, široký t) , 6,97 až 7,03 (2H,m),
7,17 až 7,21 (3H,m), 7,73 (lH,dd, J= 1,1 Hz, 3,8 Hz), 7,77 (lH,dd, J= 0,6 Hz, 4,9 Hz), 8,00 (lH,s), 8,72 až 8,75 (2H,m).
Sloučenina strukturního vzorce 1-242
Teplota tání: 202 °C až 204 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol - aceton
NMR (CDCI3) δ: 4,17 (2H,s), 4,68 (2H,d, J= 5,8 Hz), 6,45 (1H, široký t), 6,98 až 7,04 (2H,m), 7,16 až 7,21 (2H,m), 7,31 až 7,37 (5H,m), 7,73 (lH,dd, J= 0,9 Hz, 3,6 Hz), 7,77 (lH,dd, J= 1,2 Hz, 4,9 Hz), 8,06 (lH,s), 8,76 až 8,77 (2H,m).
Sloučenina strukturního vzorce 1-243
Teplota tání: 158 °C až 160 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol - isopropylether
NMR (CDCI3) δ: 2,85 (3H,s), 3,18 (3H,s), 4,18 (2H,s), 6,99 až 7,05 (2H,m), 7,15 až 7,22 (3H,m), 7,75 až 7,79 (2H,m) , 7,90 (1H,S), 7,94 až 7,95 (lH,m), 8,83 (lH,d, J= 1,8 Hz).
• 9 9 9 9
291
Příklad 65
Sloučenina strukturního vzorce 1-244
Postup 1
Postup 2
I-244
Postup 1
K suspenzi sloučeniny strukturního vzorce 141 (1,52 g,
3,90 mmolu) získané postupem 1 příkladu 63 a 4-hydroxybenzotriazolu (52,6 mg, 0,39 mmolu) v DMF (15 ml) byl za laboratorní teploty přidán 2,0 M roztok dimethylaminu v THF (2,92 ml, 5,84 mmolu), hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (896,0 mg,
3,90 mmolu) a výsledná směs byla míchána po dobu 60 minut. Pak byla k reakční směsi po kapkách přidána voda (20ml). Vyloučené krystaly byly odfiltrovány, promyty vodou a vysušeny, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 210 (1,47 g, 3,52 mmolu, výtěžek 90,3 % molárních) ve formě bezbarvých krystalů.
Postup 2
Se sloučeninou strukturního vzorce 210 (1,47 g,
292
3,52 mmolu) získanou postupem 1 byla provedena reakce stejným způsobem jako v postupu 7 příkladu 62, čímž byla kvantitativně získána sloučenina strukturního vzorce 211 (1,38 g) ve formě bezbarvých krystalů.
Postup 3
Se sloučeninou strukturního vzorce 211 (191,0 mg, 0,5 mmolu) získanou postupem 2 byla provedena reakce stejným způsobem jako v postupu 8 příkladu 62, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 212 (165,0 mg, 0,43 mmolu, výtěžek 86,0 % molárních).
Postup 4
Se sloučeninou strukturního vzorce 212 (165,0 mg, 0,43 mmolu) získanou postupem 3 byla provedena reakce stejným způsobem jako v postupu 3 příkladu 45, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 1-244 (82,5 mg, 0,25 mmolu, výtěžek 52,5 % molárních) ve formě světle zelených krystalů.
Teplota tání: 177 °C až 178 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ether
NMR (CDC13) δ: 3,11 (6H,s), 4,17 (2H,s), 5,72 (1H, široký s) , 6,29 (1H, široký s) , 6,95 až 7,05 (2H,m) , 7,14 až 7,24 (2H,m), 7,86 (lH,s), 8,64 až 8,66 (lH,m), 8,90 až 8,94 (lH,m), 14,6 (1H, široký s).
Sloučeniny strukturního vzorce 1-245 až připraveny stejným postupem, který již
1-248 byly byl popsán
65.
I-248
1-245
1-246
1-247
1-248
R1=NH2 R2=NMe(OMe)
R1=OM© R2=NMe(OMe)
R1=NHCH2CH2OMe R2=NMe2
R1=NMe2 R2=NMe9
293 ··· ···
Sloučenina strukturního vzorce 1-245
Teplota tání: 199 °C až 202 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethylacetát - isopropylether
NMR (CDC13) δ: 3,41 (3H,s), 3,67 (3H,s), 4,17 (2H,s), 5,56 až 6,40 (2H,m), 6,95 až 7,05 (2H,m), 7,15 až 7,23 (2H,m), 7,98 (1H,S), 8,67 až 8,72 (lH,m), 8,88 až 8,93 (lH,m).
Sloučenina strukturního vzorce 1-246
Teplota tání: 99 °C až 102 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: isopropylether
NMR (CDCls) δ: 3,43 (3H,s), 3,67 (3H,s), 3,94 (3H,s), 4,20 (2H,s), 7,00 až 7,08 (2H,m), 7,15 až 7,25 (2H,m), 8,58 (lH,s),
8,70 až 8,78 (lH,m), 9,30 až 9,35 (lH,m).
Sloučenina strukturního vzorce 1-247
Teplota tání: 90 °C až 91 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol - isopropylether
NMR (CDC13) δ: 3,10 (6H,s), 3,39 (3H,s), 3,58 (2H,t, J=
4,8 Hz), 3,68 (2H,q, J= 5,4 Hz), 4,16 (2H,s), 6,56 (1H, široký
s) , 7,00 (2H,t, J= 4,8 Hz), 7,18 (2H,dd, J= 8,4 Hz, 5,4 Hz),
7,77 (1H,S), 8,64 (lH,d, J= 2,1 Hz), 8,83 (lH,d, J= 2,1 Hz).
Sloučenina strukturního vzorce 1-248
Teplota tání: 160 °C až 161 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ether
NMR (CDC13) δ: 2,90 (3H,s), 3,10 (6H,s), 3,20 (3H,s), 4,15 (2H,s), 7,01 (2H,t, J= 8,7 Hz), 7,16 (2H,dd, J= 8,7 Hz, 5,4 Hz), 7,49 (lH,s), 8,03 (lH,d, J= 1,8 Hz), 8,67 (lH,d, J=
1,8 Hz) .
294
Příklad 66
Sloučenina strukturního vzorce 1-249
208
1-249
Postup 1
Se sloučeninou strukturního vzorce 208 (87,0 mg,
0,25 mmolu) získanou postupem 3 příkladu 64 byla provedena reakce stejným způsobem jako v postupu 3 příkladu 45, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 1-249 (43,2 mg,
0,15 mmolu, výtěžek 59,4 % molárních) ve formě šedých krystalů.
Teplota tání: 134 °C až 136 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol - diethylether
NMR (DMSO-d6) δ: 2,73 (3H,s), 4,20 (2H,s), 7,12 až 7,18 (2H,m), 7,35 až 7,39 (2H,m), 7,38 (lH,d, J= 8,9 Hz), 7,87 (lH,d, J= 8,9 Hz), 8,15 (lH,d, J= 2,1 Hz), 8,87 (lH,d, J=
1,8 Hz) .
Příklad 67
209
1-250
209 (77,0 mg, který již byl
Postup 1
Se sloučeninou strukturního vzorce 0,178 mmolu) připravenou stejným postupem, popsán v postupech 1 až 3 příkladu 64, byla provedena reakce stejným způsobem jako v postupu 6 příkladu 18, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 1-250 (34,0 mg,
0,08 mmolu, výtěžek 46,0 % molárních) ve formě žlutých
295 krystalů.
Teplota táni: 255 °C až krystalizaci: ethylacetát
NMR (DMSO-d6) δ: 4,28 (2H,s), 7,39 (4H,m), 7,85 až 7,89 (2H,m),
2,1 Hz), 9,32 (lH,d, J= 2,1 Hz).
256 °C; rozpouštědlo pro
7,14 až 7,20 (2H,m), 7,32 až 8,29 (1H,S), 8,90 (lH,d, J=
Sloučenina strukturního vzorce 1-251 byla připravena stejným postupem, který již byl popsán v příkladu 67.
Sloučenina strukturního vzorce 1-251
1-251
Teplota tání: 220 °C až 223 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: methanol - chloroform
NMR (DMSO-d6) δ: 4,28 (2H,s), 7,17 (2H,m) , 7,37 (2H,m) , 7,53 (2H,m), 7,67 (lH,m), 7,79 (2H,m), 8,30 (lH,s), 8,92 (lH,m) , 9,31 (lH,m) .
296
Příklad 68
COOH
ΜβΟΟ<ΤΎ'Ν
OMe
202
213
I-252
Postup 1
K roztoku sloučeniny strukturního vzorce 202 (200 mg, 0,542 mmolu) připravené postupem 7 příkladu 62 v dichlormethanu (2 ml) byl za laboratorní teploty přidán oxalylchlorid (0,9 ml, 1,1 mmolu) a katalytické množství DMF a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Reakční směs pak byla odpařena za sníženého tlaku a rozpuštěna v acetonitrilu (2 ml) . K roztoku 3-aminopyridinu (46 mg, 0,49 mmolu) v acetonitrilu (1 ml) byl za laboratorní teploty přidán bis(trimethylsilyl)acetamid lithný (0,24 ml, 0,97 mmolu) a výsledná směs byla míchána po dobu 20 minut při teplotě 40 °C až 45 °C. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a byl k ní přidán roztok výše připraveného chloridu v acetonitrilu a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 30 minut za laboratorní teploty. Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku, extrahována ethylacetátem, dvakrát promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušena síranem sodným. Surový produkt získaný odpařením za sníženého tlaku byl krystalizován ze tf·
297 směsi ether - ethylacetát a promyt, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 213 (60 mg, 0,13 mmolu, výtěžek 24,0 % molárních) ve formě šedých krystalů.
Postup 2
Se sloučeninou strukturního vzorce 213 (60 mg, 0,13 mmolu) získanou postupem 1 byla provedena reakce stejným způsobem jako v postupu 3 příkladu 45, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 1-252 (40 mg, 0,093 mmolu, výtěžek 72,0 % molárních) ve formě žlutých krystalů.
NMR (DMSO-d6) δ: 3,92 (3H,s), 4,26 (2H,s), 7,13 až 7,21 (3H,m), 7,33 až 7,41 (3H,m), 8,63 (lH,s), 8,88 (lH,d, J=
1,8 Hz), 8,92 (lH,d, J= 2,1 Hz), 9,26 (1H, široký s) , 9,74 (1H, široký s), 12,82 (1H, široký s).
Příklad 69
MeOOC
214
Postup 2
1-253
Postup 1
Se sloučeninou 0,054 mmolu, příkladu 62 v postupu E strukturního vzorce 202 (200 mg, výtěžek 86,7 % molárních) získanou postupem 7 byla provedena reakce stejným způsobem jako příkladu 62, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 214 (212 mg, 0,470 mmolu) ve formě šedých
99 9
298 krystalů.
Postup 2
Se sloučeninou strukturního vzorce 214 (10 mg,
0,022 mmolu) získanou postupem 1 byla provedena reakce stejným způsobem jako v postupu 2 příkladu 68, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 1-253 (5 mg, 0,012 mmolu, výtěžek 55,0 % molárních) ve formě žlutozelených krystalů.
NMR (DMSO-d6) δ: 4,33 (2H,s), 7,13 až 7,19 (2H,m) , 7,27 (lH,d, J= 3,3 Hz), 7,36 až 7,41(2H,m), 7,56 (lH,d, J= 3,3 Hz),
8,56 (1H,S), 8,90 (lH,d, J= 1,8 Hz), 9,30 (lH,d, J= 1,8 Hz),
12,73 (1H, široký s).
Příklad 70
Sloučenina strukturního vzorce 1-254 byla připravena stejným postupem, který již byl popsán v příkladu 62.
COR
MeOOC | cn OH | uF | 1-254 :R= NHPh | |
1-254 | ||||
Teplota | tání : | 190 °C | SZ az | 194 °C; rozpouštědlo |
krystalizaci: | aceton - | acetonitril |
pro
NMR (CDC13) δ: 4,01 (3H,s), 4,09 (2H,s), 6,96 (2H,t, J=
8,4 Hz), 7,10 až 7,26 (3H,m), 7,42 (2H,d, J= 7,8 Hz), 7,68 (2H, d, J= 7,8 Hz) , 7,68 (2H,d, J= 7,8 Hz) , 8,06 (1H, široký s) , 8,13 (lH,s), 8,64 (1H, široký s) , 8,78 (1H, široký s) ,
11,89 (1H, široký s).
Příklad 71
Sloučenina strukturního vzorce 1-255 byla připravena stejným postupem, který již byl popsán v příkladu 62.
• · · ···»·
299
Sloučenina strukturního vzorce 1-255
1-255
Teplota tání: 190 °C až 194 °C; rozpouštědlo pro krystalizaci: aceton - ácetonitril
NMR (CDC13) δ: 4,05 (3H,s), 4,18 (2H,s), 6,99 (2H,t, J= 8,4 Hz), 7,11 až 7,20 (3H,m), 7,79 až 7,86 (lH,m), 8,30 až
8,33 (lH,m) , 8,35 (lH,s), 8,41 (2H,d, J= 8,1 Hz), 8,74 (1H, široký s) , 8,79 (lH,d, J= 2,1 Hz), 8,87 (lH,d, J= 2,1 Hz),
12,13 (1H, široký s).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnuji následující sloučeniny. Následující sloučeniny byly připraveny stejným postupem, který již byl popsán ve výše uvedených příkladech.
Sloučenina obecného vzorce IV:
obecného vzorce IV zahrnují následující substituující skupiny.
R
Η (ΙΑ) , Me (IB), Et (IC), i-Pr (ID), i-Bu (1E)
R2 = Η (2A) , Me (2B) , Et (2C) , Pr (2D) , OMe (2E)
R3 =
JQ-R4(3B, ýjWíSC) Jík-R‘(3D) (3E) θ' PF»
00
R4 = (4A) _δ_θ_ρ (4B) -O-ZA-F (4C)
H2 '—s
R5 = N (5A) , CH (5B) , CMe (5C) , CF (5D)
Sloučenina obecného vzorce V:
Substituenty R1, R2, R3, R4 a R5 výše uvedené sloučeniny obecného vzorce V zahrnují následující substituující skupiny:
R1 = OH (ΙΑ), OMe (IB) , OEt (IC), Oi-Pr (ID), Et (1E)
R2 = -CONH2 (2A) , -CH2-CONH2 (2B) , -CH2-CH2-CONH2 (2C) ,
-CONHMe (2D) , -CH2CH2OMe (2E)
R3 = -CONH2 (3A) , -CH2-CONH2 (3B) , -CH2-CH2-CONH2 (3C) ,
-CONHMe (3D) , -CH2CH2OMe (3E) , -CH2CH2OH (3F)
R4 = -CONH2 (4A) , -CH2-CONH2 (4B) , -CH2-CH2-CONH2 (4C) ,
-CONHMe (4D)
Preferované kombinace (R1, R2, R3, R4, R5) uvedených sloučenin obecného vzorce IV substituentů u výše a obecného vzorce V zahrnují následující. (1A,2A,3A,4A,5A), (1A,2A,3A,4A,5D), (1A,2A,3A,4B,5C), (1A,2A,3A,4C,5B), (1A,2A,3A,4D,5A), (1A,2A,3A,4D,5D), (1A,2A,3B,4A,5C), (IA,2A,3B,4B,5B), (ΙΑ,2A,3A,4A,5B), (ΙΑ,2A,3A,4B,5A), (IA,2A,3A,4B,5D), (1A,2A,3A,4C,5C) , (1A,2A,3A,4D,5B) , (1A,2A,3B,4A,5A), (1A,2A,3B,4A,5D), (IA,2A,3B,4B,5C) , (ΙΑ,2A,3A,4A,5C) , (1A,2A,3A,4B,5B), (1A,2A,3A,4C,5A), (1A,2A,3A,4C,5D), (ΙΑ,2A,3A,4D,5C) , (1A,2A,3B,4A,5B), (ΙΑ,2A,3B,4B,5A), (ΙΑ,2A,3B,4B,5D), »· »· ····
301 • · · · · · • · « 999 9 9 9
9 9 9 9
99 99 (ΙΑ, 2A, 3B, 4C, 5A) , (1A,2A,3B,4C,5D), (1A,2A,3B,4D,5C), (1A,2A,3C,4A,5B), (1A,2A,3C,4B,5A), (1A,2A,3C,4B,5D), (1A,2A,3C,4C,5C), (1A,2A,3C,4D,5B), (1A,2A,3D,4A,5A), (1A,2A,3D,4A,5D), (1A,2A,3D,4B,5C), (1A,2A,3D,4C,5B), (ΙΑ,2A,3D,4D,5A), (1A,2A,3D,4D,5D), (1A,2A,3E,4A,5C), (1A,2A,3E,4B,5B), (1A,2A,3E,4C,5A), (1A,2A,3E,4C,5D), (1A,2A,3E,4D,5C), (1A,2A,3F,4A,5B), (1A,2A,3F,4B,5A), (ΙΑ,2A,3F,4B,5D), (1A,2A,3F,4C,5C), (1A,2A,3F,4D,5B), (1A,2B,3A,4A,5A), (ΙΑ,2B,3A,4B,5A), (1A,2B,3A,4B,5D), (1A,2B,3A,4C,5C), (1A,2B,3A,4D,5B) , (1A,2B,3B,4A,5A), (1A,2B,3B,4B,5A), (1A,2B,3B,4B,5D), (1A,2B,3B,4C,5C) , (1A,2B,3B,4D,5B), (1A,2A,3B,4C,5B), (1A,2A,3B,4D,5A), (1A,2A,3B,4D,5D), (ΙΑ,2A,3C,4A,5C) , (1A,2A,3C,4B,5B), (1A,2A,3C,4C,5A), (1A,2A,3C,4C,5D), (1A,2A,3C,4D,5C), (1A,2A,3D,4A,5B), (1A,2A,3D,4B,5A), (1A,2A,3D,4B,5D), (1A,2A,3D,4C,5C), (1A,2A,3D,4D,5B), (1A,2A,3E,4A,5A), (1A,2A,3E,4A,5D), (1A,2A,3E,4B,5C), (1A,2A,3E,4C,5B), (1A,2A,3E,4D,5A), (1A,2A,3E,4D,5D), (1A,2A,3F,4A,5C), (1A,2A,3F,4B,5B), (1A,2A,3F,4C,5A), (1A,2A,3F,4C,5D), (1A,2A,3F,4D,5C), (1A,2B,3A,4A,5C), (1A,2B,3A,4B,5B), (1A,2B,3A,4C,5A), (1A,2B,3A,4C,5D), (1A,2B,3A,4D,5C), (ΙΑ,2B,3B,4A,5C), (1A,2B,3B,4B,5B), (ΙΑ,2B,3B,4C,5A), (1A,2B,3B,4C,5D), (ΙΑ,2B,3B,4D,5C), (1A,2A,3B,4C,5C) (1A,2A,3B,4D,5B) (1A,2A,3C,4A,5A) (1A,2A,3C,4A,5D) (1A,2A,3C,4B,5C) (1A,2A,3C,4C,5B) (1A,2A,3C,4D,5A) (1A,2A,3C,4D,5D) (1A,2A,3D,4A,5C) (1A,2A,3D,4B,5B) (1A,2A,3D,4C,5A) (1A,2A,3D,4C,5D) (1A,2A,3D,4D,5C) (1A,2A,3E,4A,5B) (1A,2A,3E,4B,5A) (ΙΑ,2A,3E,4B,5D) (1A,2A,3E,4C,5C) (1A,2A,3E,4D,5B) (1A,2A,3F,4A,5A) (1A,2A,3F,4A,5D) (1A,2A,3F,4B,5C) (1A,2A,3F,4C,5B) (ΙΑ,2A,3F,4D,5A) (1A,2A,3F,4D,5D) (1A,2B,3A,4A,5D) (1A,2B,3A,4B,5C) (1A,2B,3A,4C,5B) (1A,2B,3A,4D,5A) (1A,2B,3A,4D,5D) (1A,2B,3B,4A,5D) (1A,2B,3B,4B,5C) (1A,2B,3B,4C,5B) (1A,2B,3B,4D,5A) (1A,2B,3B,4D,5D) •9 9999
302
9 9 • 9 9
999 (ΙΑ, 2Β, 3C, 4Α, 5Α) , (ΙΑ, 2Β, 3C, 4Α, 5D) , (ΙΑ,2Β,3C,4Β,5C), (ΙΑ,2Β,3C,4C,5Β), (ΙΑ,2Β,3C,4D,5Α), (ΙΑ,2Β,3C,ID,5D), (ΙΑ,2Β,3D,4Α,5C), (1A,2B,3D,4B,5Β), (ΙΑ,2Β,3D,4C,5Α), (ΙΑ,2Β,3D,4C,5D), (ΙΑ,2Β,3D,4D,5C), (1Α,2Β,3Ε,4Α,5Β), (1Α,2Β,3Ε,4Β,5Α), (ΙΑ,2Β,3Ε,4Β,5D), (1A,2B,3E,4C,5C), (ΙΑ,2Β,3Ε,4D,5Β), (ΙΑ,2Β,3F,4Α,5Α), (1Α,2Β,3F,4A,5D), (ΙΑ,2Β,3F,4Β,5C), (ΙΑ,2Β,3F,4C,5Β), (ΙΑ,2Β,3F,4D,5Α), (ΙΑ,2Β,3F,4D,5D), (ΙΑ,2C,3Α,4Α,5C), (ΙΑ,2C,3Α,4Β,5Β), (ΙΑ,2C,3Α,4C,5Α), (1A,2C,3A,4C,5D), (1A,2C,3A,4D,5C), (1A,2C,3B,4A,5B), (ΙΑ,2C,3Β,4Β,5Α), (ΙΑ,2C,3Β,4Β,5D), (ΙΑ,2C,3Β,4C,5C), (ΙΑ,2C,3Β,4D,5Β), (ΙΑ,2C,3C,4Α,5Α), (ΙΑ,2C,3C,4Α,5D), (ΙΑ,2Β,3C,4A,5Β), (ΙΑ,2Β,3C,4Β,5Α), (ΙΑ,2Β,3C,4B,5D), (ΙΑ,2Β,3C,4C,5C), (ΙΑ,2Β,3C,4D,5Β), (ΙΑ,2Β,3D,4Α,5Α), (ΙΑ,2Β,3D,4Α,5D), (ΙΑ,2Β,3D,4Β,5C), (ΙΑ,2Β,3D,4C,5Β), (ΙΑ,2Β,3D,4D,5Α), (ΙΑ,2Β,3D,4D,5D) , (ΙΑ,2Β,3Ε,4Α,5C), (1Α,2Β,3Ε,4Β,5Β), (ΙΑ,2Β,3Ε,4C,5Α), (1A,2B,3E,4C,5D), (ΙΑ,2Β,3Ε,4D,5C) , (ΙΑ,2Β,3F,4Α,5Β), (ΙΑ,2Β,3F,4Β,5Α), (ΙΑ,2Β,3F4B,55D), (ΙΑ,2Β,3F,4C,5C), (ΙΑ,2Β,3F,4D,5Β), (ΙΑ,2C,3Α,4Α,5Α), (ΙΑ,2C,3Α,4Α,5D), (ΙΑ,2C,3Α,4Β,5C), (ΙΑ,2C,3Α,4C,5Β), (ΙΑ,2C,3Α,4D,5Α), (ΙΑ,2C,3Α,4D,5D), (ΙΑ,2C,3Β,4Α,5C), (ΙΑ,2C,3Β,4Β,5Β), (ΙΑ,2C,3Β,4C,5Α), (ΙΑ,2C,3B,4C,5D), (ΙΑ,2C,3Β,4D,5C), (ΙΑ,2C,3C,4Α,5Β), (ΙΑ,2C,3C,4B,5Α), (ΙΑ,2Β,3C,4Α,5C) (ΙΑ,2Β,3C,4Β,5Β) (ΙΑ,2Β,3C,4C,5Α) (ΙΑ,2Β,3C,4C,5D) (ΙΑ,2Β,3C,4D,5C) (ΙΑ,2Β,3D,4Α,5Β) (ΙΑ, 2Β,3D,4Β,5Α) (1Α,2Β,3D,4B,5D) (1A,2B,3D,4C,5C) (1A,2B,3D,4D,5B) (1Α,2Β,3Ε,4Α,5Α) (ΙΑ,2Β,3Ε,4Α,5D) (ΙΑ,2Β,3F,4Β,5C) (ΙΑ,2Β,3Ε,4C,5Β) (ΙΑ,2Β,3Ε,4D,5Α) (ΙΑ,2Β,3Ε,4D,5D) (ΙΑ,2Β,3F,4Α,5C) (ΙΑ,2Β,3F,4Β,5Β) (ΙΑ,2Β,3F,4C,5Α) (ΙΑ,2Β,3F,4C,5D) (ΙΑ,2Β,3F,4D,5C) (ΙΑ,2C,3Α,4Α,5Β) (ΙΑ,2C,3Α,4Β,5Α) (ΙΑ,2C,3Α,4Β,5D) (ΙΑ,2C,3Α,4C,5C) (ΙΑ,2C,3Α,4D,5Β) (ΙΑ,2C,3Β,4Α,5Α) (ΙΑ,2C,3Β,4Α,5D) (1A,2C,3Β,4Β,5C) (ΙΑ,2C,3Β,4C,5Β) (ΙΑ,2C,3Β,4D,5Α) (ΙΑ,2C,3Β,4D,5D) (ΙΑ,2C,3C,4Α,5C) (ΙΑ,2C,3C,4Β,5Β) (IA,2C,3C,4B,5C), (1A,2C,3C,4C,5B), (1A,2C,3C,4D,5A), (1A,2C,3C,4D,5D), (IA,2C,3D,4A,5C), (1A,2C,3D,4B,5B), (1A,2C,3D,4C,5A), (1A,2C,3D,4C,5D), (IA,2C,3D,4D,5C), (1A,2C,3E,4A,5B), (1A,2C, 3E,4B,5A) , (1A,2C,3E,4B,5D), (1A,2C,3E,4C,5C), (1A,2C,3E,4D,5B), (1A,2C,3F,4A,5A), (1A,2C,3F,4A,5D), (1A,2C,3F,4B,5C), (1A,2C,3F,4C,5B), (1A,2C,3F,4D,5A), (1A,2C,3F,4D,5D), (1A,2D,3A,4A,5C), (1A,2D,3A,4B,5B), (1A,2D,3A,4C,5A) , (1A,2D,3A,4C,5D), (IA,2D,3A,4D,5C), (1A,2D,3B,4A,5B), (1A,2D,3B,4B,5A), (1A,2D,3B,4B,5D), (1A,2D,3B,4C,5C) , (1A,2D,3B,4D,5B), (1A,2D,3C,4A,5A) , (1A,2D,3C,4A,5D) , (1A,2D,3C,4B,5C), (1A,2D,3C,4C,5B),
303 (IA,2C,3C,4B,5D) , (1A,2C,3C,4C,5C) , (IA,2C,3C,ID,5B), (1A,2C,3D,4A,5A), (1A,2C,3D,4A,5D), (1A,2C,3D,4B,5C) , (1A,2C,3D,4C,5B), (1A,2C,3D,4D,5A), (1A,2C,3D,4D,5D) , (IA,2C,3E,4A,5C) , (1A,2C,3E,4B,5B) , (1A,2C,3E,4C,5A), (IA,2C,3E,4C,5D) , (1A,2C,3E,4D,5C), (IA,2C,3F,4A,5B), (1A,2C,3F,4B,5A), (1A,2C,3F,4B,5D) , (IA,2C,3F,4C,5C) , (IA,2C,3F,4D,5B) , (IA,2D,3A,4A,5A), (1A,2D,3A,4A,5D), (1A,2D,3A,4B,5C), (1A,2D,3A,4C,5B), (IA,2D,3A,4D,5A), (IA,2D,3A,4D,5D), (1A,2D,3B,4A,5C), (1A,2D,3B,4B,5B), (IA,2D,3B,4C,5A), (1A,2D,3B,4C,5D), (1A,2D,3B,4D,5C), (IA,2D,3C,4A,5B), (1A,2D,3C,4B,5A), (1A,2D,3C,4B,5D), (IA, 2D, 3C,4C, 50 , ·· *···
...... ·.
• · · ··· · · · J
CLA, 20 30 40 5A) , (1A,2C,3C,4C,5D), (IA,2C,3C,4D,5C), (1A,2C,3D,4A,5B), (1A,2C,3D,4B,5A), (IA,2C,3D,4B,5D), (1A,2C,3D,4C,5C), (1A,2C,3D,4D,5B), (1A,2C,3E,4A,5A), (1A,2C,3E,4A,5D), (IA,2C,3E,4B,5C), (1A,2C,3E,4C,5B), (1A,2C,3E,4D,5A), (1A,2C,3E,4D,5D), (1A,2C,3F,4A,5C), (1A,2C,3F,4B,5B), (1A,2C,3F,4C,5A), (1A,2C,3F,4C,5D), (1A,2C,3F,4D,5C), (1A,2D,3A,4A,5B), (1A,2D,3A,4B,5A), (1A,2D,3A,4B,5D), (1A,2D,3A,4C,5C), (1A,2D,3A,4D,5B), (1A,2D,3B,4A,5A), (1A,2D,3B,4A,5D), (1A,2D,3B,4B,5C), (1A,2D,3B,4C,5B), (1A,2D,3B,4D,5A), (1A,2D,3B,4D,5D), (1A,2D,3C,4A,5C), (1A,2D,3C,4B,5B), (1A,2D,3C,4C,5A), (1A,2D,3C,4C,5D), (1A,2D,3C,4D,5A) , (1A,2D,3C,4D,5D), (IA, 2D, 3D, 4A, 5C), (1A,2D,3D,4B,5B) , (1A,2D,3D,4C,5A), (1A,2D,3D,4C,5D), (1A,2D,3D,4D,5C), (1A,2D,3E,4A,5B), (1A,2D,3E,4B,5A), (1A,2D,3E,4B,5D), (1A,2D,3E,4C,5C) , (1A,2D,3E,4D,5B), (1A,2D,3F,4A,5A), (1A,2D,3F,4A,5D), (1A,2D,3F,4B,5C), (1A,2D,3F,4C,5B), (1A,2D,3F,4D,5A), (1A,2D,3F,4D,5D), (1A,2E,3A,4A,5C), (1A,2E,3A,4B,5B), (1A,2E,3A,4C,5A), (1A,2E,3A,4C,5D), (1A,2E,3A,4D,5C), (1A,2E,3B,4A,5B), (1A,2E,3B,4B,5A), (1A,2E,3B,4B,5D), (1A,2E,3B,4C,5C) , (1A,2E,3B,4D,5B) , (1A,2E,3C,4A,5A), (1A,2E,3C,4A,5D), (IA,2E,3C,4B,5C) , (1A,2E,3C,4C,5B), (1A,2E,3C,4D,5A), (1A,2E,3C,4D,5D),
304 (IA,2D,3C,4D,5B), (IA,2D,3D,4A,5A), (1A,2D,3D,4A,5D), (1A,2D,3D,4B,5C), (IA,2D,3D,4C,5B), (IA,2D,3D,4D,5A), (1A,2D,3D,4D,5D), (1A,2D,3E,4A,5C), (1A,2D,3E,4B,5B), (1A,2D,3E,4C,5A), (1A,2D,3E,4C,5D), (1A,2D,3E,4D,5C) , (1A,2D,3F,4A,5B), (1A,2D,3F,4B,5A), (1A,2D,3F,4B,5D), (1A,2D,3F,4C,5C), (1A,2D,3F,4D,5B), (1A,2E,3A,4A,5A), (1A,2E,3A,4A,5D), (1A,2E,3A,4B,5C), (1A,2E,3A,4C,5B), (IA,2E,3A,4D,5A), (1A,2E,3A,4D,5D), (1A,2E,3B,4A,5C), (1A,2E,3B,4B,5B), (1A,2E,3B,4C,5A), (IA,2E,3B,4C,5D), (1A,2E,3B,4D,5C), (1A,2E,3C,4A,5B), (1A,2E,3C,4B,5A), (1A,2E,3C,4B,5D), (1A,2E,3C,4C,5C), (ΙΑ,2E,3C,4D,5B), (ΙΑ,2E,3D,4A,5A), ·· ·»« · ·· 99 • · · · • · · · » · · ·** « · · · · ♦ · ·· 99 99 99 (1A,2D,3C,4D,5C) , (1A,2D,3D,4A,5B), (1A,2D,3D,4B,5A) , (1A,2D,3D,4B,5D), (1A,2D,3D,4C,5C), (1A,2D,3D,4D,5B), (1A,2D,3E,4A,5A), (1A,2D,3E,4A,5D), (1A,2D,3E,4B,5C), (IA,2D,3E,4C,5B), (1A,2D,3E,4D,5A) , (1A,2D,3E,4D,5D) , (1A,2D,3F,4A,5C) , (1A,2D,3F,4B,5B), (1A,2D,3F,4C, 5A) , (1A,2D,3F,4C,5D), (1A,2D,3F,4D,5C), (1A,2E,3A,4A,5B), (1A,2E,3A,4B,5A), (1A,2E,3A,4B,5D), (1A,2E,3A,4C,5C), (1A,2E,3A,4D,5B), (1A,2E,3B,4A,5A), (1A,2E,3B,4A,5D), (ΙΑ,2E,3B,4B,5C) , (1A,2E,3B,4C,5B) , (1A,2E,3B,4D,5A), (1A,2E,3B,4D,5D), (1A,2E,3C,4A,5C), (1A,2E,3C,4B,5B) , (1A,2E,3C,4C,5A), (1A,2E,3C,4C,5D), (1A,2E,3C,4D,5C) , (1A,2E,3D,4A,5B), «· · · v · (1A,2E,3D,4A,5C), (1A,2E,3D,4B,5B), (1A,2E,3D,4C,5A), (ΙΑ,2E,3D,4C,5D), (1A,2E,3D,4D,5C), (1A,2E,3E,4A,5B), (1A,2E,3E,4B,5A), (IA,2E,3E,4B,5D), (1A,2E,3E,4C,5C), (1A,2E,3E,4D,5B), (1A,2E,3F,4A,5A), (1A,2E,3F,4A,5D), (1A,2E,3F,4B,5C), (1A,2E,3F,4C,5B), (1A,2E,3F,4D,5A), (1A,2E,3F,4D,5D), (1B,2A,3A,4A,5C), (1B,2A,3A,4B,5B), (1B,2A,3A,4C,5A), (1B,2A,3A,4C,5D), (1B,2A,3A,4D,5C), (IB,2A,3B,4A,5B), (1B,2A,3B,4B,5A), (1B,2A,3B,4B,5D), (1B,2A,3B,4C,5C), (1B,2A,3B,4D,5B), (1B,2A,3C,4A,5A), (1B,2A,3C,4A,5D), (1B,2A,3C,4B,5C), (1B,2A,3C,4C,5B), (1B,2A,3C,4D,5A), (1B,2A,3C,4D,5D), (1B,2A,3D,4A,5C), (1B,2A,3D,4B,5B),
305 (1A,2E,3D,4A,5D) , (1A,2E,3D,4B,5C), (1A,2E,3D,4C,5B), (IA,2E,3D,4D,5A), (1A,2E,3D,4D,5D), (1A,2E,3E,4A,5C), (IA, 2E, 3E, 4B, 5B)., (IA,2E,3E,4C,5A) , (1A,2E,3E,4C,5D), (1A,2E,3E,4D,5C), (1A,2E,3F,4A,5B), (IA, 2F,3F,4B,5A) , (1A,2E,3F,4B,5D), (1A,2E,3F,4C,5C) , (1A,2E,3F,4D,5B) , (IB,2A,3A,4A,5A), (IB,2A,3A,4A,5D), (IB,2A,3A,4B,5C), (1B,2A,3A,4C,5B), (IB,2A,3A,ID,5A), (1B,2A,3A,4D,5D), (1B,2A,3B,4A,5C), (1B,2A,3B,4B,5B), (IB,2A,3B,4C,5A), (1B,2A,3B,4C,5D), (IB,2A,3B,4D,5C), (1B,2A,3C,4A,5B), (1B,2A,3C,4B,5A), (1B,2A,3C,4B,5D), (IB,2A,3C,4C,5C), (IB,2A,3C,ID,5B), (1B,2A,3D,4A,5A), (1B,2A,3D,4A,5D), (1B,2A,3D,4B,5C), • · · · · * · ·· ^9 ·* (1A,2E,3D,4B,5A), (1A,2E,3D,4B,5D), (1A,2E,3D,4C,5C), (1A,2E,3D,4D,5B), (1A,2E,3E,4A,5A), (1A,2E,3E,4A,5D), (1A,2E,3E,4B,5C), (IA,2E,3E,4C,5B), (1A,2E,3E,4D,5A), (1A,2E,3E,4D,5D), (1A,2E,3F,4A,5C), (1A,2E,3F,4B,5B), (1A,2E,3F,4C,5A) , (1A,2E,3F,4C,5D), (1A,2E,3F,4D,5C) , (1B,2A,3A,4A,5B) , (1B,2A,3A,4B,5A), (1B,2A,3A,4B,5D), (1B,2A,3A,4C,5C), (1B,2A,3A,4D,5B), (1B,2A,3B,4A,5A), (1B,2A,3B,4A,5D), (1B,2A,3B,4B,5C), (1B,2A,3B,4C,5B), (1B,2A,3B,4D,5A), (1B,2A,3B,4D,5D), (IB,2A,3C,4A,5C), (1B,2A,3C,4B,5B), (1B,2A,3C,4C,5A), (IB,2A,3C,4C,5D), (1B,2A,3C,4D,5C), (1B,2A,3D,4A,5B), (1B,2A,3D,4B,5A), (1B,2A,3D,4B,5D),
306 ' ·
9 ·* « 9 9 · • 9 9 » ♦ 9 · ··· «9 «*··
9 4
9 9
9 9 4 • ♦ · <
»A 99 (IB,2A,3D,4C,5A), (1B,2A,3D,4C,5D), (1B,2A,3D,4D,5C), (IB,2A,3E,4A,5B), (1B,2A,3E,4B,5A), (1B,2A,3E,4B,5D), (1B,2A,3E,4C,5C), (1B,2A,3E,4D,5B), (IB,2A,3F,4A,5A), (1B,2A,3F,4A,5D), (1B,2A,3F,4B,5C), (IB,2A,3F,4C,5B), (1B,2A,3F,4D,5A), (IB,2A,3F,4D,5D) , (1B,2B,3A,4A,5D), (IB,2B,3A,4B,5C), (1B,2B,3A,4C,5B), (1B,2B,3A,4D,5A), (1B,2B,3A,4D,5D), (1B,2B,3B,4A,5C), (IB,2B,3B,4B, 5B), (1B,2B,3B,4C,5A), (IB,2B,3B,4C,5D), (IB,2B,3B,4D,5C), (1B,2B,3C,4A,5B), (1B,2B,3C,4B,5A), (1B,2B,3C,4B,5D), (IB,2B,3C,4C,5C), (1B,2B,3C,4D,5B), (1B,2B,3D,4A,5A), (1B,2B,3D,4A,5D), (1B,2B,3D,4B,5C), (1B,2B,3D,4C,5B), (IB,2B,3D,4D,5A), (IB,2A,3D,4C,5B), (1B,2A,3D,4D,5A), (1B,2A,3D,4D,5D), (IB,2A,3E,4A,5C), (IB,2A,3E,4B,5B), (IB,2A,3E,4C,5A), (1B,2A,3E,4C,5D) , (IB,2A,3E,4D,5C) , (IB,2A,3F,4A,5B), (1B,2A,3F,4B,5A), (1B,2A,3F,4B,5D) , (IB,2A,3F,1C,5C) , (IB,2A,3F,4D,5B), (1B,2B,3A,4A,5B), (1B,2B,3A,4B,5A), (IB,2B,3A,4B,5D), (IB,2B,3A,4C,5C) , (1B,2B,3A,4D,5B), (IB,2B,3B,4A,5A), (1B,2B,3B,4A,5D), (1B,2B,3B,4B,5C), (IB,2B,3B,4C,5B), (1B,2B,3B,4D,5A), (1B,2B,3B,4D,5D), (IB,2B,3C,4A,5C), (IB,2B,3C,4B,5B), (1B,2B,3C,4C,5A), (IB,2B,3C,4C,5D), (1B,2B,3C,4D,5C), (1B,2B,3D,4A,5B), (1B,2B,3D,4B,5A), (1B,2B,3D,4B,5D), (1B,2B,3D,4C,5C), (1B,2B,3D,4D,5B), (IB,2A,3D,4C,5C) (1B,2A,3D,4D,5B) (IB,2A,3E,4A,5A) (1B,2A,3E,4A,5D) (1B,2A,3E,4B,5C) (1B,2A,3E,4C,5B) (1B,2A,3E,4D,5A) (1B/2A,3E,4D,5D) (1B,2A/3F,4A,5C) (1B,2A,3F,4B,5B) (1B,2A,3F,4C,5A) (IB,2A,3F,4C,5D) (1B,2A,3F,4D,5C) (1BZ2B,3A,4A,5C) (1B,2B,3A,4B,5B) (1B,2B,3A,4C,5A) (1B,2B,3A,4C,5D) (1B,2B,3A,1D,5C) (1B,2B,3B,4A,5B) (1B,2B,3B,4B,5A) (1B,2B,3B,4B,5D) (IB,2B,3B,4C,5C) (1B,2B,3B,4D,5B) (1B,2B,3C,4A,5A) (1B,2B,3C,4A,5D) (1B,2B,3C,4B,5C) (1B,2B,3C,4C,5B) (1B,2B,3C,4D,5A) (1B,2B,3C,4D,5D) (1B,2B,3D,4A,5C) (1B,2B,3D,4B,5B) (IB,2B,3D,4C,5A) (1B,2B,3D,4C,5D) (1B,2B,3D,4D,5C)
307 (IB,2B,3D,4D,5D), (1B,2B,3E,4A,5C), (1B,2B,3E,4B,5B), (1B,2B,3E,4C,5A), (1B,2B,3E,4C,5D), (1B,2B,3E,4D,5C), (1B,2B,3F/4A,5B), (IB,2B,3F,4B,5A), (1B,2B,3F,4B,5D), (IB,2B,3F,4C,5C), (1B,2B,3F,4D,5B), (1B,2C,3A,4A,5A), (IB,2C,3A,4A,5D), (IB,20,3A,4B,50), (1B,2C,3A,4C,5B), (IB,2C,3A,4D,5A) , (1B,2C,3A,4D,5D), (1B,2C,3B,4A,5C), (1B,2C,3B,4B,5B), (1B,2C,3B,4C,5A), (1B,2C,3B,4C,5D), (1B,2C,3B,4D,5C), (1B,2C,3C,4A,5B), (1B,2C,3C,4B,5A), (1B,2C,3C,4B,5D), (IB,2C,3C,40,5C) , (1B,2C,3C,4D,5B), (1B,2C,3D,4A,5A), (1B,2C,3D,4A,5D), (1B,2C,3D,4B,5C), (1B,2C,3D,4C,5B), (1B,2C,3D,4D,5A), (1B,2C,3D,4D,5D), (IB,2C,3E,4A,5C), (1B,2B,3E,4A,5A) , (1B,2B,3E,4A,5D), (IB,2B,3E,4B,5C), (1B,2B,3E,4C,5B), (IB,2B,3E,4D,5A), (1B,2B,3E,4D,5D), (IB,2B,3F,4A,5C), (1B,2B,3F,4B,5B), (1B,2B,3F,4C,5A), (IB,2B,3F,4C,5D), (1B,2B,3F,4D,5C), (IB,2C,3A,4A,5B), (1B,2C,3A,4B,5A), (1B,2C,3A,4B,5D), (IB,2C,3A,4C,5C), (1B,2C,3A,4D,5B), (IB,20,3B,4A,5A), (1B,2C,3B,4A,5D), (1B,2C,3B,4B,5C), (1B,2C,3B,4C,5B), (1B,2C,3B,4D,5A), (1B,2C,3B,4D,5D), (1B,2C,3C,4A,5O , (1B,2C,3C,4B,5B), (1B,2C,3C,4C,5A), (IB,2C,3C,4C,5D), (1B,2C,3C,4D,5C), (IB,20,3D,4A,5B), (ΙΒ^Ο,βϋΝΒ,δΑ) , (1B,2C,3D,4B,5D), (IB,20,3D,40,50), (1B,2C,3D,4D,5B), (1B,2C,3E,4A,5A), (IB,20,3E,4A,5D), (1B,2B,3E,4A,5B), (1B,2B,3E,4B,5A), (1B,2B,3E,4B,5D), (1B,2B,3E,4C,5C), (1B,2B,3E,4D,5B), (1B,2B,3F,4A,5A), (IB,2B,3F,4A,5D), (1B,2B,3F,4B,5C), (1B,2B,3F,4C,5B), (1B,2B,3F,4D,5A), (1B,2B,3F,4D,5D), (IB,20,3A,4A,50), (IB,2C,3A,4B,5B), (IB,20,3A,40,5A), (1B,2C,3A,4C,5D), (1B,2C,3A,4D,5C), (1B,2C,3B,4A,5B), (1B,2C,3B,4B,5A), (1B,2C,3B,4B,5D), (1B,2C,3B,4C,5C), (1B,2C,3B,4D,5B), (IB,2C,3C,4A,5A), (1B,2C,3C,4A,5D), (1B,2C,3C,4B,5C), (16,20,30,40,56), (1B,2C,3C,4D,5A), (IB,20,30,4D,5D), (1B,2C,3D,4A,5C), (1B,2C,3D,4B,5B), (1B,2C,3D,4C,5A), (1B,2C,3D,4C,5D), (1B,2C,3D,4D,5C), (1B,2C,3E,4A,5B), (1B,2C,3E,4B,5A), (1B,2C,3E,4B,5B), (1B,2C,3E,4C,5A), (1B,2C,3E,4C,5D), (1B,2C,3E,4D,5C), (IB,2C,3F,4A,5B), (1B,2C,3F,4B,5A), (1B,2C,3F,4B,5D), (IB,2C,3F,4C,5C), (IB,2C,3F,4D,5B), (1B,2D,3A,4A,5A), (IB,2D,3A,4A,5D), (IB,2D,3A,4B,5C), (IB,2D,3A,4C,5B), (1B,2D,3A,4D,5A), (IB,2D,3A,4D,5D), (1B,2D,3B,4A,5C), (1B,2D,3B,4B,5B), (1B,2D,3B,4C,5A), (1B,2D,3B,4C,5D), (1B,2D,3B,4D,5C), (1B,2D,3C,4A,5B), (1B,2D,3C,4B,5A), (1B,2D,3C,4B,5D), (IB,2D,3C,4C,5C), (IB,2D,3C,4D,5B), (1B,2D,3D,4A,5A), (1B,2D, 3D,4A, 5E>) , (1B,2D,3D,4B,5C), (IB,2D,3D,4C,5B), (IB,2D,3D,4D,5A), (1B,2D,3D,4D,5D), (IB,2D,3E,4A,5C), (1B,2D,3E,4B,5B), (1B,2D,3E,4C,5A),
308 (1B,2C,3E,4B,5C), (IB,2C,3E,4C,5B), (IB,2C,3E,4D,5A), (IB,2C,3E,4D,5D), (IB,2C,3F,4A,5C), (1B,2C,3F,4B,5B), (1B,2C,3F,4CZ5A), (1B,2C,3F,4C,5D), (1B,2C,3F,4D,5C), (1B,2D,3A,4A,5B), (1B,2D,3A,4B,5A), (1B,2D,3A,4B,5D), (IB,2D,3A,4C,5C), (1B,2D,3A,4D,5B), (1B,2D,3B,4A,5A), (1B,2D,3B,4A,5D), (1B,2D,3B,4B,5C), (IB,2D,3B,4C,5B), (1B,2D,3B,4D,5A), (1B,2D,3B,4D,5D), (1B,2D,3C,4A,5C), (1B,2D,3C,4B,5B), (1B,2D,3C,4C,5A), (IB,2D,3C,4C,5D), (1B,2D,3C,4D,5C), (1B,2D,3D,4A,5B), (1B,2D,3D,4B,5A), (1B,2D,3D,4B,5D), (1B,2D,3D,4C,5C), (IB,2D,3D,4D,5B), (1B,2D,3E,4A,5A), (1B,2D,3E,4A,5D), (1B,2D,3E,4B,5C), (1B,2D,3E,4C,5B), (1B,2C,3E,4B,5D), (IB,2C,3E,4C,5C), (1B,2C,3E,4D,5B), (1B,2C,3F,4A,5A), (IB,2C,3F,4A,5D), (1B,2C,3F,4B,5C), (IB,2C,3F,4C,5B), (IB,2C,3F,4D,5A), (1B,2C,3F,4D,5D), (1B,2D,3A,4A,5C), (1B,2D,3A,4B,5B), (1B,2D,3A,4C,5A), (1B,2D,3A,4C,5D), (1B,2D,3A,4D,5C), (IB,2D,3B,4A,5B), (IB,2D,3B,4B,5A), (IB,2D,3B,4B,5D), (1B,2D,3B,4C,5C), (1B,2D,3B,4D,5B), (IB,2D,3C,4A,5A), (1B,2D,3C,4A,5D), (IB,2D,3C,4B,5C), (IB,2D,3C,4C,5B), (IB,2D,3C,4D,5A), (1B,2D,3C,4D,5D), (IB,2D,3D,4A,5C), (IB,2D,3D,4B,5B), (1B,2D,3D,4C,5A), (1B,2D,3D,4C,5D), (1B,2D,3D,4D,5C), (1B,2D,3E,4A,5B), (1B,2D,3E,4B,5A), (IB,2D,3E,4B,5D), (1B,2D,3E,4C,5C),
309
(1B,2D,3E,4C,5D), (1B,2D,3E,4D,5C), (1B,2D,3F,4A,5B), (IB,2D,3F,4B,5A) , (1B,2D,3F,4B,5D), (1B,2D,3F,4C,5C), (IB,2D,3F,4D,5B), (1B,2E,3A,4A,5A), (1B,2E,3A,4A,5D), (IB,2E,3A,4B,5C), (1B,2E,3A,4C,5B), (IB,2E,3A,4D,5A), (1B,2E,3A,4D,5D), (1B,2E,3B,4A,5C), (1B,2E,3B,4B,5B), (1B,2E,3B,4C,5A), (IB,2E,3B,4C,5D), (1B,2E,3B,4D,5C), (1B,2E,3C,4A,5B), (1B,2E,3C,4B,5A), (1B,2E,3C,4B,5D), (1B,2E,3C/4C,5C), (IB,2E,3C,4D,5B), (1B,2E,3D,4A,5A), (1B,2E,3D,4A,5D), (1B,2E,3D,4B,5C), (1B,2E,3D,4C,5B), (IB,2E,3D,4D,5A), (1B,2E,3D,4D,5D), (1B,2E,3E,4A,5C), (1B,2E,3E,4B,5B), (1B,2E,3E,4C,5A), (IB,2E,3E,4C,5D), (1B,2E,3E,4D,5C), (IB,2D,3E,4D,5A), (1B,2D,3E,4D,5D), (IB,2D,3F,4A,5C), (IB,2D,3F,4B,5B), (1B,2D,3F,4C,5A), (1B,2D,3F,4C,5D), (IB,2D,3F,4D,5C), (1B,2E,3A,4A,5B), (1B,2E,3A,4B,5A), (1B,2E,3A,4B,5D), (1B,2E,3A,4C,5C), (IB,2E,3A,4D,5B), (IB,2E,3B,4A,5A), (1B,2E,3B,4A,5D), (IB,2E,3B,4B,5C), (1B,2E,3B,4C,5B), (IB,2E,3B,4D,5A), (1B,2E,3B,4D,5D), (1B,2E,3C,4A,5C), (1B,2E,3C,4B,5B), (1B,2E,3C,4C,5A), (IB,2E,3C,4C,5D), (1B,2E,3C,4D,5C), (1B,2E,3D,4A,5B), (1B,2E,3D,4B,5A), (IB,2E,3D,4B,5D), (IB,2E,3D,4C,5C), (1B,2E,3D,4D,5B), (1B,2E,3E,4A,5A), (1B,2E,3E,4A,5D), (1B,2E,3E,4B,5C), (1B,2E,3E,4C,5B), (1B,2E,3E,4D,5A), (IB,2E,3E,4D,5D), (IB,2D,3E,4D,5B), (IB,2D,3F,4Ά, 5Ά) , (1B,2D,3F,4A,5D), (1B,2D,3F,4B,5C), (1B,2D,3F,4C,5B), (1B,2D,3F,4D,5A), (IB,2D,3F,4D,5D), (1B,2E,3A,4A,5C), (1B,2E,3A,4B,5B), (IB,2E,3A,4C,5A), (1B,2E,3A,4C,5D), (1B,2E,3A,4D,5C), (1B,2E,3B,4A,5B), (1B,2E,3B,4B,5A), (IB,2E,3B,4B,5D), (IB,2E,3B,4C,5C), (1B,2E,3B,4D,5B), (1B,2E,3C,4A,5A), (1B,2E,3C,4A,5D), (1B,2E,3C,4B,5C), (1B,2E,3C,4C,5B), (IB,2E,3C,4D,5A), (1B,2E,3C,4D,5D), (IB,2E,3D,4A,5C), (IB,2E,3D,4B,5B), (IB,2E,3D,4C,5A), (IB,2E,3D,4C,5D), (1B,2E,3D,4D,5C), (IB,2E,3E,4A,5B), (IB,2E,3E,4B,5A), (1B,2E,3E,4B,5D), (1B,2E,3E,4C,5C), (IB,2E,3E,4D,5B), (1B,2E,3F,4A,5A), • · (1B,2E,3F,4A,5Β) , (IB,2Ε,3F,4B,5Α), (1Β,2Ε,3F,4Β,5D), (1Β,2Ε,3F,4C,5C), (1Β,2Ε,3F,4D,5Β), (1C,2Α,3Α,4Α,5Α), (1C,2Α,3Α,4Α,5D), (1C,2Α,3Α,4Β,5C), (1C,2Α,3Α,4C,5Β), (1C,2Α,3Α,4D,5Α), (1C,2Α,3Α,4D,5D), (1C,2Α,3Β,4Α,5C), (1C,2Α,3Β,4Β,5Β), (1C,2Α,3Β,4C,5Α), (1C,2Α,3Β,4C,5D), (1C,2Α,3Β,4D,5C), (1C,2Α,3C,4Α,5Β), (1C,2Α,3C,4Β,5Α), (1C,2Α,3C,4Β,5D), (1C,2A,3C,4C,5C), (1C,2Α,3C,4D,5Β), (1C,2Α,3D,4Α,5Α), (1C,2Α,3D,4Α,5D), (1C,2Α,3D,4Β,5C), (1C,2Α,3D,4C,5Β), (1C,2Α,3D,4D,5Α), (1C,2Α,3D,4D,5D), (1C,2Α,3Ε,4Α,5C), (1C,2Α,3Ε,4Β,5Β), (1C,2Α,3Ε,4C,5Α), (1C,2Α,3Ε,4C,5D), (1C,2Α,3Ε,4D,5C), (1C,2Α,3F,4Α,5Β), (1C,2Α,3F,4Β,5Α),
310 (1Β,2Ε,3F,4Α,5C), (IB,2Ε,3F,4B,5Β), (1Β,2Ε,3F,4C,5Α), (IB,2Ε,3F,4C,5D), (1Β,2Ε,3F,4D,5C), (1C,2Α,3Α,4Α,5Β), (1C,2Α,3Α,4Β,5Α), (1C,2Α,3Α,4Β,5D), (1C,2Α,3A,4C,5C), (1C,2Α,3Α,4D,5Β), (1C,2Α,3Β,4Α,5Α), (1C,2Α,3Β,4Α,5D), (1C,2Α,3Β,4Β,5C), (1C,2Α,3B,4C,5Β), (1C,2Α,3Β,4D,5Α), (1C,2Α,3Β,4D,5D), (1C,2Α,3C,4Α,5C), (1C,2Α,3C,4Β,5Β), (1C,2Α,3C,4C,5Α), (1C,2Α,3C,4C,5D), (1C,2Α,3C,4D,5C), (1C,2Α,3D,4Α,5Β), (1C,2Α,3D,4Β,5Α), (1C,2Α,3D,4Β,5D), (1C,2Α,3D,4C,5C), (1C,2Α,3D,4D,5Β), (1C,2Α,3Ε,4Α,5Α), (1C,2Α,3Ε,4Α,5D), (1C,2Α,3Ε,4Β,5C), (1C,2Α,3Ε,4C,5Β), (1C,2Α,3Ε,4D,5Α), (1C,2Α,3Ε,4D,5D), (1C,2Α,3F,4Α,5C), (1C,2Α,3F,4Β,5Β), ·· · · ·· ···· • · · · · · • · · · · · ······ · · • · · · · · · • · · · ·· ·· (1Β,2Ε,3F,4Α,5D), (1Β,2Ε,3F,4Β,5C), (1Β,2Ε,3F,4C,5Β), (1Β,2Ε,3F,4D,5Α), (1Β,2Ε,3F,4D,5D), (1C,2Α,3Α,4Α,5C), (1C,2Α,3Α,4Β,5Β), (1C,2Α,3Α,4C,5Α), (1C,2Α,3Α,4C,5D), (1C,2Α,3Α,4D,5C), (1C,2Α,3Β,4Α,5Β), (1C,2Α,3Β,4Β,5Α), (1C,2Α,3Β,4Β,5D), (1C,2Α,3Β,4C,5C), (1C,2Α,3Β,4D,5Β), (1C,2Α,3C,4Α,5Α), (1C,2Α,3C,4Α,5D), (1C,2Α,3C,4Β,5C), (1C,2Α,3C,4C,5Β), (1C,2Α,3C,4D,5Α), (1C,2A,3C,4D,5D), (1C,2Α,3D,4Α,5C), (1C,2Α,3D,4Β,5Β), (1C,2Α,3D,4C,5Α), (1C,2Α,3D,4C,5D), (1C,2Α,3D,4D,5C), (1C,2Α,3Ε,4Α,5Β), (1C,2Α,3Ε,4Β,5Α), (1C,2Α,3Ε,4Β,5D), (1C,2Α,3Ε,4C,5C), (1C,2Α,3Ε,4D,5Β), (1C,2Α,3F,4Α,5Α), (1C,2Α,3F,4Α,5D), (1C,2Α,3F,4Β,5C), • · · ·
(1C,2A,3F,4B,5D), | (ÍC,2A,3F,4C,5A), | (1C,2A,3F,4C,5B), |
(1C,2A,3F,4C,5C) , | (1C,2A,3F,4C,5D), | (1C,2A,3F,4D,5A), |
(1C,2A,3F,4D,5B), | (1C,2A,3F,4D,5C), | (1C,2A,3F,4D,5D), |
(1C,2B,3A,4A,5A), | (1C,2B,3A,4A,5C), | (ÍC,2B,3A,4A,5D), |
(1C,2B,3A,4B,5A), | (1C,2B,3A,4B,5B), | (1C,2B,3A,4B,5C), |
(1C,2B,3A,4B,5D), | (1C,2B,3A,4C,5A), | (1C,2B,3A,4C,5B) , |
(ÍC,2B,3A,4C,5C), | (1C,2B,3A,4C,5D), | (1C,2B,3A,4D,5A) , |
(1C,2B,3A,4D,5B), | (ÍC,2B,3A,4D,5C), | (ÍC,2B,3A,4D,5D) , |
(1C,2B,3B,4A,5A), | (ÍC,2B,3B,4A,5C), | (1C,2B,3B,4A,5D) , |
(1C,2B,3B,4B,5A), | (1C,2B,3B,4B,5B), | (1C,2B,3B,4B,5C) , |
(1C,2B,3B,4B,5D), | (1C,2B,3B,4C,5A), | (1C,2B,3B,4C,5B), |
(ÍC,2B,3B,4C,5C), | (ÍC,2B,3B,4C,5D), | (1C,2B,3B,4D,5A), |
(1C,2B,3B,4D,5B), | (ÍC,2B,3B,4D,5C), | (1C,2B,3B,4D,5D), |
(1C,2B,3C,4A,5A), | (1C,2B,3C,4A,5B), | (1C,2B,3C,4A,5C), |
(1C,2B,3C,4A,5D), | (ÍC,2B,3C,4B,5A), | (1C,2B,3C,4B,5B), |
(1C,2B,3C,4B,5C), | (1C,2B,3C,4B,5D), | (1C,2B,3C,4C,5A), |
(1C,2B,3C,4C,5B), | (1C,2B,3C,4C,5C), | (ÍC,2B,3C,4C,5D), |
(1C,2B,3C,4D,5A), | (ÍC,2B,3C,4D,5B), | (1C,2B,3C,4D,5C), |
(1C,2B,3C,4D,5D), | (1C,2B,3D,4A,5A), | (1C,2B,3D,4A,5B) , |
(1C,2B,3D,4A,5C), | (ÍC,2B,3D,4A,5D), | (1C,2B,3D,4B,5A), |
(10,26,30,43,5B), | (1C,2B,3D,4B,5C), | (1C,2B,3D,4B,5D) , |
(1C,2B,3D,4C,5A), | (1C,2B,3D,4C,5B), | (ÍC,2B,3D,4C,5C) , |
(ÍC,2B,3D,4C,5D), | (1C,2B,3D,4D,5A), | (ÍC,2B,3D,4D,5B) , |
(1C,2B,3D,4D,5C), | (1C,2B,3D,4D,5D), | (1C,2B,3E,4A,5A), |
(1C,2B,3E,4A,5B), | (1C,2B,3E,4A,5C), | (1C,2B,3E,4A,5D), |
(1C,2B,3E,4B,5A), | (1C,2B,3E,4B,5B), | (1C,2B,3E,4B,5C), |
(1C,2B,3E,4B,5D), | (ÍC,2B,3E,4C,5A), | (1C,2B,3E,4C,5B), |
(ÍC,2B,3E,4C,5C) , | (1C,2B,3E,4C,5D), | (1C,2B,3E,4D,5A), |
(1C,2B,3E,4D,5B) , | (1C,2B,3E,4D,5C), | (1C,2B,3E,4D,5D), |
(1C,2B,3F,4A,5A), | (1C,2B,3F,4A,5B), | (1C,2B,3F,4A,5C), |
(1C,2B,3F,4A,5D) , | (1C,2B,3F,4B,5A), | (1C,2B,3F,4B,5B), |
(1C,2B,3F,4B,5C) , | (1C,2B,3F,4B,5D), | (1C,2B,3F,4C,5A), |
(1C,2B,3F,4C,5B) , | (ÍC,2B,3F,4C,5C), | (1C,2B,3F,4C,5D), |
(1C,2B,3F,4D,5A), | (ÍC,2B,3F,4D,5B), | (ÍC,2B,3F,4D,5C), |
(1C,2B,3F,4D,5D), (1C,2C,3A,4A,5C), (1C,2C,3A,4B,5B), (10,20,3A,40,5A), (1C,2C,3A,4C,5D), (1C,2C,3A,4D,5C), (1C,2C,3B,4A,5B), (1C,2C,3B,4B,5A), (1C,2C,3B,4B,5D), (10,20,3B, 4C,50), (10,20,3B,4D,5B), (1C,2C,3C,4A,5A), (10,20,30,4A,5D), (1C,2C,3C,4B,5C), (1C,2C,3C,4C,5B), (1C,2C,3C,4D,5A), (1C,2C,30,4D,5D), (1C,2C,3D,4A,5C), (1C,2C,3D,4B,5B), (1C,2C,3D,4C,5A), (1C,2C,3D,4C,5D), (1C,2C,3D,4D,5C), (1C,2C,3E,4A,5B), (1C,2C,3E,4B,5A), (1C,2C,3E,4B,5D), (1C,2C,3E,4C,5C), (1C,2C,3E,4D,5B), (1C,2C,3F,4A,5A), (1C,2C,3F,4A,5D), (1C,2C,3F,4B,5C), (1C,2C,3F,4C,5B), (1C,2C,3F,4D,5A), (1C,2C,3F,4D,5D), (1C,2D,3A,4A,5C),
312 (1C, 2C, 3A,4A, 5A) , (1C,2C,3A,4A,5D), (1C,2C,3A,4B,5C), (1C,2C,3A,4C,5B), (1C,2C,3A,4D,5A), (1C,2C,3A,4D,5D), (1C,2C,3B,4A,5C), (1C,20,3B,4B,5B), (1C,2C,3B,4C,5A), (1C,2C,3B,4C,5D), (1C,2C,3B,4D,5C), (1C,2C,3C,4A,5B), (1C,2C,3C,4B,5A), (1C,2C,3C,4B,5D), (1C,2C,3C,4C,5C), (1C,2C,3C,4D,5B), (10,2C,3D,4A,5A), (1C,20,3D,4A,5D), (1C,2C,3D,4B,5C), (1C,2C,3D,4C,5B), (1C,2C,3D,4D,5A), (1C,2C,3D,4D,5D), (1C,2C,3E,4A,5C), (1C,2C,3E,4B,5B), (1C,2C,3E,4C,5A), (1C,2C,3E,4C,5D), (1C,2C,3E,4D,5C), (1C,20,3F,4A,5B), (1C,2C,3F,4B,5A), (1C,2C,3F,4B,5D), (10,20,3F,4C,50), (1C,2C,3F,4D,5B), (1C,2D,3A,4A,5A), (1C,2D,3A,4A,5D), (1C,2C,3A,4A,5B), (1C,2C,3A,4B,5A), (1C,2C,3A,4B,5D), (1C,2C,3A,4C,5C), (1C,2C,3A,4D,5B), (1C,2C,3B,4A,5A), (10,20,3B,4A,5D), (10,20,3B,4B,50), (1C,2C,3B,4C,5B), (1C,2C,3B,4D,5A), (10,20,3B,4D,5D), (1C,2C,3C,4A,5C), (10,20,30,4B,5B), (10,20,30,40,5A), (1C,2C,3C,4C,5D), (10,20,30,4D,50), (1C,2C,3D,4A,5B), (1C,2C,3D,4B,5A), (1C,2C,3D,4B,5D), (1C,2C,3D,4C,5C), (1C,2C,3D,4D,5B), (1C,2C,3E,4A,5A), (10,20,3E,4A,5D), (10,20,3E,4B,50), (1C,2C,3E,4C,5B), (10,20,3E,4D,5A), (10,20,3E,4D,5D), (1C,2C,3F,4A,5C), (10,20,3F,4B,5B), (1C,2C,3F,4C,5A), (1C,2C,3F,4C,5D), (1C,2C,3F,4D,5C), (1C,2D,3A,4A,5B) , (1C,2D,3A,4B,5A), φ φ φ φ φφφφ (1C,2D,3Α,4Β,5Β), (10,2D,3Α,40,5Α), (10,2D,3Α,40,5D), (10,2D,3Α,4D,50), (10,2D,3Β,4Α,5Β), (1C,2D,3Β,4Β,5Α), (10,2D,3Β,4Β,5D), (10,2D,3Β,40,50) , (10,2D,3B,4D,5Β), (10,2D,30,4Α,5Α), (10,2D,30,4Α,5D), (10,2D,30,4Β,50) , (1C,2D,3C,4C,5Β), (1C,2D,30,4D,5Α) , (10,2D,30,4D,5D), (1C,2D,3D,4Α,5C), (10,2D,3D,4Β,5Β), (10,2D,3D,40, 5Α) , (10,2D,3D,40,5D), (10,2D,3D,4D,50), (1C,2D,3Ε,4Α,5Β), (10,2D,3Ε,4Β, 5Α), (10,2D,3Ε,4Β,5D), (10,2D,3Ε,40,50), (10,2D,3Ε,4D,5Β), (10,2D,3F,4Α,5Α), (10,2D,3F,4Α,5D), (10,2D,3F,4Β,50), (10,2D,3F,40,5Β), (10,2D,3F,4D,5Α), (10,2D,3F,4D,5D), (1C,2Ε,3Α,4Α,5C), (1C,2Ε,3Α,4Β,5Β), (10,2Ε,3Α,40,5Α),
313
Φ (10,2D,3Α,4Β,50), (1C,2D,3Α,4C,5Β), (10,2D,3Α,4D,5Α), (10,2D,3Α,4D,5D), (10,2D,3Β,4Α,50), (1C,2D,3Β,4Β,5Β), (1C,2D,3Β,4C,5Α), (1C,2D,3Β,4C,5D), (10,2D,3Β,4D,5C), (10,2D,3C,4Α,5Β), (10,2D,30,4Β,5Α), (10,20,30,46,50), (1C,2D,30,40,50), (10,2D,3C,4D,5Β), (1C,2D,3D,4Α,5Α), (10,2D,3D,4Α,5D), (10,2D,3D,4Β,5C), (10,20,3D,4C,5Β), (10,2D,3D,4D,5Α), (10,2D,3D,4D,5D), (1C,2D,3Ε,4Α,5C), (1C,2D,3Ε,4Β,5Β), (10,2D,3Ε,4C,5Α), (10,2D,3Ε,4C,5D), (10,2D,3Ε,4D,50), (10,2D,3F,4Α,5Β), (10,2D,3F,4Β,5Α), (10,2D,3F,4Β,5D), (10,2D,3F,40,50), (10,2D,3F,4D,5Β), (10,2Ε,3Α,4Α,5Α), (10,2Ε,3Α,4Α,5D), (10,2Ε,3Α,4Β,50), (10,2Ε,3Α,40,5Β), • · · · φ φ φ • ♦ φ φ φ φ φ • · ΦΦΦΦ·· · · • · φ φ φ φ · ·· φφ ·Φ ·· (10,2D,3Α,4Β,5D), (10,2D,3Α,40,50) , (1C,2D,3A,4D, 5B) , (10,2D,3Β,4Α,5Α) , (10,2D,3Β,4Α,5D) , (10,2D,3Β,4Β,50) , (10,2D,3Β,40,5Β) , (10,2D,3B,4D,5Α), (10,2D,3Β,4D,5D), (10,2D,30,4Α,50), (10,2D,30,4Β,5Β), (1C,2D,3C,4C,5A), (10,2D,30,40,5D), (10,2D,30,4D,50), (10,2D,3D,4A,5Β), (10,2D,3D,4B,5Α), (10,2D,3D,4B,5D), (10,2D,3D,40,50), (10,2D,3D,4D,5Β), (10,2D,3Ε,4Α,5Α), (10,2D,3Ε,4Α,5D), (10,2D,3Ε,4Β,50), (10,2D,3Ε,40,5Β), (10,2D,3Ε,40,5Α), (10,2D,3Ε,4D,5D), (10,2D,3F,4Α,50), (1C,2D,3F,4B,5Β), (10,2D,3F,40,5Α), (10,2D,3F,40,5D), (10,2D,3F,4D,50), (1Ο,2Ε,3Α,4Α,5Β), (10,2Ε,3Α,4Β,5Α), (10,2Ε,3Α,4Β,5D), (10,2Ε,3Α,40,50), (1C,2E,3A,4C,5D), (1C,2E,3A,4D,5C), (ÍC,2E,3B,4A,5B), (1C,2E,3B,4B,5A), (1C,2E,3B,4B,5D), (ÍC,2E,3B,4C,5C), (1C,2E,3B,4D,5B), (1C,2E,3C,4A,5A), (1C,2E,3C,4A,5D), (1C,2E,3C,4B,5C), (1C,2E,3C,4C,5B), (1C,2E,3C,4D,5A), (ÍC,2E,3C,4D,5D), (1C,2E,3D,4A,5C), (1C,2E,3D,4B,5B), (1C,2E,3D,4C,5A) , (1C,2E,3D,4C,5D), (1C,2E,3D,4D,5C), (1C,2E,3E,4A,5B), (1C,2E,3E,4B,5A), (1C,2E,3E,4B,5D), (1C,2E,3E,4C,5C) , (1C,2E,3E,4D,5B), (1C,2E,3F,4A,5A), (ÍC,2E,3F,4A,5D) , (1C,2E,3F,4B,5C) , (1C,2E,3F,4C,5B), (1C,2E,3F,4D,5A) , (ÍC,2E,3F,4D,5D), (ID,2A,3A,4A,5C), (1D,2A,3A,4B,5B), (1D,2A,3A,4C,5A), (1D,2A,3A,4C,5D), (1D,2A,3A,4D,5C),
314 (ÍC, 2E,3A,4D,5A) , (1C,2E,3A,4D,5D), (1C,2E,3B,4A,5C), (ÍC,2E,3B,4B,5B), (ÍC,2E,3B,4C,5A), (ÍC,2E,3B,4C,5D), (ÍC,2E,3B,4D,5C), (ÍC,2E,3C,4A,5B), (1C,2E,3C,4B,5A), (1C,2E,3C,4B,5D), (1C,2E,3C,4C,5C), (1C,2E,3C,4D,5B), (ÍC,2E,3D,4A,5A), (1C,2E,3D,4A,5D), (1C,2E,3D,4B,5C), (ÍC,2E,3D,4C,5B), (1C,2E,3D,4D,5A), (1C,2E,3D,4D,5D), (ÍC,2E,3E,4A,5C), (1C,2E,3E,4B,5B), (1C,2E,3E,4C,5A), (1C,2E,3E,4C,5D), (1C,2E,3E,4D,5C), (1C,2E,3F,4A,5B), (ÍC, 2E, 3F,4B,5A) , (1C,2E,3F,4B,5D), (1C,2E,3F,4C,5C), (1C,2E,3F,4D,5B), (1D,2A,3A,4A,5A), (1D,2A,3A,4A,5D), (1D,2A,3A,4B,5C), (1D,2A,3A,4C,5B), (1D,2A,3A,4D,5A), (ID,2A,3A,4D,5D), ·· 9999
(1C,2E,3A,4D,5B), (1C,2E,3B,4A,5A), (1C,2E,3B,4A,5D), (1C,2E,3B,4B,5C), (1C,2E,3B,4C,5B), (1C,2E,3B,4D,5A), (1C,2E,3B,4D,5D), (ÍC,2E,3C,4A,5C), (1C,2E,3C,4B,5B), (1C,2E,3C,4C,5A), (1C,2E,3C,4C,5D), (1C,2E,3C,4D,5C), (1C,2E,3D,4A,5B), (1C,2E,3D,4B,5A), (1C,2E,3D,4B,5D), (1C,2E,3D,4C,5C), (1C,2E,3D,4D,5B), (1C,2E,3E,4A,5A), (1C,2E,3E,4A,5D), (1C,2E,3E,4B,5C), (1C,2E,3E,4C,5B), (1C,2E,3E,4D,5A), (1C,2E,3E,4D,5D), (1C,2E,3F,4A,5C), (1C,2E,3F,4B,5B), (1C,2E,3F,4C,5A), (1C,2E,3F,4C,5D), (1C,2E,3F,4D,5C), (1D,2A,3A,4A,5B), (1D,2A,3A,4B,5A), (1D,2A,3A,4B,5D), (1D,2A,3A,4C,5C) , (1D,2A,3A,4D,5B), (1D,2A,3B,4A,5A), (1D,2A,3B,4A,5B) , (1D,2A,3B,4B,5A), (1D,2A,3B,4B,5D), (1D,2A,3B,4C,5C), (1D,2A,3B,4D,5B), (1D,2A,3C,4A,5A), (1D,2A,3C,4A,5D), (ID,2A,3C,4B,5C), (1D,2A,3C,4C,5B), (1D,2A,3C,4D,5A), (1D,2A,3C,4D,5D), (1D,2A,3D,4A,5C), (1D,2A,3D,4B,5B), (1D,2A,3D,4C,5A), (ID,2A,3D,4C,5D), (1D,2A,3D,4D,5C), (1D,2A,3E,4A,5B), (1D,2A,3E,4B,5A), (1D,2A,3E,4B,5D), (1D,2A,3E,4C,5C), (1D,2A,3E,4D,5B), (1D,2A,3F,4A,5A), (1D,2A,3F,4A,5D), (1D,2A,3F,4B,5C), (ID,2A,3F,4C,5B), (1D,2A,3F,4D,5A), (ID,2A,3F,4D,5D), (ID,2B,3A,4A,5C), (1D,2B,3A,4B,5B), (1D,2B,3A,4C,5A), (1D,2B,3A,4C,5D), (1D,2B,3A,4D,5C), (1D,2B,3B,4A,5B), (ID,2B,3B,4B,5A),
315 •
(ID, 2A, 3B,4A, 5C) , (1D,2A,3B,4B,5B) , (1D,2A,3B,4C,5A) , (1D,2A,3B,4C,5D) , (1D,2A,3B,4D,5C) , (ID,2A,3C,4A,5B), (1D,2A,3C,4B,5A), (ID,2A,3C,4B,5D) , (1D,2A,3C,4C,5C) , (1D,2A,3C,4D,5B) , (1D,2A,3D,4A,5A), (ID,2A,3D,4A,5D), (ID,2A,3D,4B,5C), (ID,2A,3D,4C,5B), (1D,2A,3D,4D,5A), (ID,2A,3D,4D,5D), (1D,2A,3E,4A,5C) , (1D,2A,3E,4B,5B) , (1D,2A,3E,4C,5A), (1D,2A,3E,4C,5D), (1D,2A,3E,4D,5C), (1D,2A,3F,4A,5B), (1D,2A,3F,4B,5A), (1D,2A,3F,4B,5D), (1D,2A,3F,4C,5C), (1D,2A,3F,4D,5B) , (1D,2B,3A,4A,5A), (1D,2B,3A,4A,5D), (ID,2B,3A,4B,5C), (1D,2B,3A,4C,5B), (1D,2B,3A,4D,5A), (ID,2B,3A,4D,5D), (1D,2B,3B,4A,5C), (1D,2B,3B,4B,5B), ♦e ···» »» ·« • · · · • · · · • ······ · · • · · · · · · ·· »» ·· ·· (1D,2A,3B,4A,5D) , (1D,2A,3B,4B,5C), (1D,2A,3B,4C,5B), (1D,2A,3B,4D,5A), (1D,2A,3B,4D,5D), (1D,2A,3C,4A,5C), (1D,2A,3C,4B,5B), (1D,2A,3C,4C,5A), (1D,2A,3C,4C,5D), (1D,2A,3C,4D,5C), (1D,2A,3D,4A,5B), (ID,2A,3D,4B,5A), (1D,2A,3D,4B,5D), (1D,2A,3D,4C,5C), (1D,2A,3D,4D,5B), (1D,2A,3E,4A,5A), (ID,2A,3E,4A,5D), (1D,2A,3E,4B,5C) , (1D,2A,3E,4C,5B), (1D,2A,3E,4D, 5A) , (1D,2A,3E,4D,5D), (1D,2A,3F,4A,5C), (1D,2A,3F,4B,5B), (1D,2A,3F,4C,5A) , (ID,2A,3F,4C,5D) , (1D,2A,3F,4D,5C) , (1D,2B,3A,4A,5B) , (1D,2B,3A,4B,5A) , (1D,2B,3A,4B,5D) , (1D,2B,3A,4C,5C), (1D,2B,3A,4D,5B), (ID,2B,3B,4A,5A), (1D,2B,3B,4A,5D) , (1D,2B,3B,4B,5C) , • ·
316 • · «
·*· ·* ·9 « · · · • · « · • · * ··* • · · ·· ·· • · · » · · • · · · • · · · ·* ·· (1D,2Β,3Β,4Β,5D), (1D,2B,3B,4C,5C) ,, (1D,2B,3B,4D,5B), (1D,2B,3C,4A,5A), (1D,2B,3C,4A,5D), (1D,2B,3C,4B,5C), (1D,2B,3C,4C,5B), (1D,2B,3C,4D,5A), (1D,2B,3C,4D,5D), (ID,2B,3D,4A,5C), (1D,2B,3D,4B,5B), (1D,2B,3D,4C,5A), (1D,2B,3D,4C,5D), (1D,2B,3D,4D,5C), (ID,2B,3E,4A,5B), (1D,2B,3E,4B,5A), (ID,2B,3E,4B,5D), (1D,2B,3E,4C,5C), (1D,2B,3E,4D,5B), (ID,2B,3F,4A,5A), (1D,2B,3F,4A,5D), (1D,2B,3F,4B,5C), (ID,2B,3F,4C,5B), (1D,2B,3F,4D,5A), (1D,2B,3F,4D,5D), (ID,2C,3A,4A,5C), (ID,2C,3A,4B,5B), (1D,2C,3A,4C,5A), (1D,2C,3A,4C,5D), (ID,2C,3A,4D,5C), (1D,2C,3B,4A,5B), (1D,2C,3B,4B,5A), (1D,2C,3B,4B,5D), (ID,2C,3B,4C,5C), (ID,2B,3B,4C,5A), (ID,2B,3B,4C,5D), (1D,2B,3B,4D,5C), (ID,2B,3C,4A,5B), (ID,2B,3C,4B,5A), (1D,2B,3C,4B,5D), (1D,2B,3C,4C,5C), (1D,2B,3C,4D,5B), (1D,2B,3D,4A,5A), (ID,2B,3D,4A,5D), (ID,2B,3D,4B,5C), (ID,2B,3D,4C,5B), (1D,2B,3D,4D,5A), (1D,2B,3D,4D,5D), (1D,2B,3E,4A,5C), (1D,2B,3E,4B,5B), (1D,2B,3E,4C,5A), (1D,2B,3E,4C,5D), (ID,2B,3E,4D,5C), (1D,2B,3F,4A,5B), (1D,2B,3F,4B,5A), (1D,2B,3F,4B,5D), (ID,2B,3F,4C,5C), (1D,2B,3F,4D,5B), (1D,2C,3A,4A,5A), (1D,2C,3A,4A,5D), (1D,2C,3A,4B,5C), (1D,2C,3A,4C,5B), (1D,2C,3A,4D,5A), (1D,2C,3A,4D,5D), (1D,2C,3B,4A,5C), (1D,2C,3B,4B,5B), (1D,2C,3B,4C,5A), (ID,2C,3B,4C,5D), (1D,2B,3B,4C,5B) (1D,2B,3B,4D,5A) (1D,2B,3B,4D,5D) (1D,2B,3C,4A,5C) (1D,2B,3C,4B,5B) (1D,2B,3C,4C,5A) (1D,2B,3C,4C,5D) (ID,2B,3C,4D,5C) (1D,2B,3D,4A,5B) (1D,2B,3D,4B,5A) (1D,2B,3D,4B,5D) (1D,2B,3D,4C,5C) (ID,2B,3D,4D,5B) (1D,2B,3E,4A,5A) (1D,2B,3E,4A,5D) (1D,2B,3E,4B,5C) (ID,2B,3E,4C,5B) (1D,2B,3E,4D,5A) (ID,2B,3E,4D,5D) (ID,2B,3F,4A,5C) (1D,2B,3F,4B,5B) (ID,2B,3F,4C,5A) (1D,2B,3F,4C,5D) (1D,2B,3F,4D,5C) (1D,2C,3A,4A,5B) (1D,2C,3A,4B,5A) (1D,2C,3A,4B,5D) (1D,2C,3A,4C,5C) (1D,2C,3A,4D,5B) (1D,2C,3B,4A,5A) (1D,2C,3B,4A,5D) (1D,2C,3B,4B,5C) (1D,2C,3B,4C,5B) (ID,2C,3B,4D,5A) • 4 • 4 4 4 *·
317 (ID,2C,3B,4D,5B), (1D,2C,3C,4A,5A), (1D,2C,3C,4A,5D), (ID,2C,3C,4B,5C), (ID,2C,3C,4C,5B), (ID,2C,3C,4D,5A), (1D,2C,3C,4D,5D), (1D,2C,3D,4A,5C), (1D,2C,3D,4B,5B), (1D,2C,3D,4C,5A), (1D,2C,3D,4C,5D), (1D,2C,3D,4D,5C), (ID,2C,3E,4A,5B), (ID,2C,3E,4B,5A), (ID,2C,3E,4B,5D), (ID,2C,3E,4C,5C), (1D,2C,3E,4D,5B), (1D,2C,3F,4A,5A), (1D,2C,3F,4A,5D), (1D,2C,3F,4B,5C), (1D,2C,3F,4C,5B), (1D,2C,3F,4D,5A), (ID,2C,3F,4D,5D), (1D,2D,3A,4A,5C), (1D,2D,3A,4B,5B), (1D,2D,3A,4C,5A), (1D,2D,3A,4C,5D), (1D,2D,3A,4D,5C), (1D,2D,3B,4A,5B), (1D,2D,3B,4B,5A), (1D,2D,3B,4B,5D), (1D,2D,3B,4C,5C), (1D,2D,3B,4D,5B), (1D,2D,3C,4A,5A), (ID,2C,3B,4D,5C), (1D,2C,3C,4A,5B), (1D,2C,3C,4B,5A), (ID,2C,3C,4B,5D), (ID,2C,3C,4C,5C), (1D,2C,3C,4D,5B), (1D,2C,3D,4A,5A), (1D,2C,3D,4A,5D), (1D,2C,3D,4B,5C), (1D,2C,3D,4C,5B), (1D,2C,3D,4D,5A), (ID,2C,3D,4D,5D), (1D,2C,3E,4A,5C), (ID,2C,3E,4B,5B), (ID,2C,3E,4C,5A), (ID,2C,3E,4C,5D), (ID,2C,3E,4D,5C), (ID,2C,3F,4A,5B), (1D,2C,3F,4B,5A), (ID,2C,3F,4B,5D), (1D,2C,3F,4C,5C), (1D,2C,3F,4D,5B), (1D,2D,3A,4A,5A), (1D,2D,3A,4A,5D), (1D,2D,3A,4B,5C), (1D,2D,3A,4C,5B), (1D,2D,3A,4D,5A), (1D,2D,3A,4D,5D), (ID,2D,3B,4A,5C), (1D,2D,3B,4B,5B), (ID,2D,3B,4C,5A), (ID,2D,3B,4C,5D), (1D,2D,3B,4D,5C), (ID,2D,3C,4A,5B), (ID,2C,3B,4D,5D), (1D,2C,3C,4A,5C) , (1D,2C,3C,4B,5B), (1D,2C,3C,4C,5A), (1D,2C,3C,4C,5D), (ID,2C,3C,4D,5C), (1D,2C,3D,4A,5B) , (1D,2C,3D,4B,5A), (1D,2C,3D,4B,5D), (ID,2C,3D,4C,5C), (ID,2C,3D,4D,5B), (1D,2C,3E,4A,5A), (1D,2C,3E,4A,5D) , (1D,2C,3E,4B,5C), (1D,2C,3E,4C,5B), (1D,2C,3E,4D,5A), (ID,2C,3E,4D,5D), (ID,2C,3F,4A,5C) , (1D,2C,3F,4B,5B), (1D,2C,3F,4C,5A), (1D,2C,3F,4C,5D), (1D,2C,3F,4D,5C), (1D,2D,3A,4A,5B), (1D,2D,3A,4B,5A), (1D,2D,3A,4B,5D) , (1D,2D,3A,4C,5C), (1D,2D,3A,4D,5B), (1D,2D,3B,4A,5A), (1D,2D,3B,4A,5D), (1D,2D,3B,4B,5C), (1D,2D,3B,4C,5B), (1D,2D,3B,4D,5A), (1D,2D,3B,4D,5D), (1D,2D,3C,4A,5C), (1D,2D,3C,4A,5D), (1D,2D,3C,4B,5C), (ID,2D,3C,4C,5B), (1D,2D,3C,4D,5A), (1D,2D,3C,4D,5D), (1D,2D,3D,4A,5C), (1D,2D,3D,4B,5B), (1D,2D,3D,4C,5A), (1D,2D,3D,4C,5D), (ID,2D,3D,4D,5C), (1D,2D,3E,4A,5B), (1D,2D,3E,4B,5A), (ID,2D,3E,4B,5D), (1D,2D,3E,4C,5C), (1D,2D,3E,4D,5B), (1D,2D,3F,4A,5A), (1D,2D,3F,4A,5D), (1D,2D,3F,4B,5C), (1D,2D,3F,4C,5B), (ID,2D,3F,4D,5A), (1D,2D,3F,4D,5D), (1D,2E,3A,4A,5C), (1D,2E,3A,4B,5B), (1D,2E,3A,4C,5A), (1D,2E,3A,4C,5D), (ID,2E,3A,4D,5C), (1D,2E,3B,4A,5B), (1D,2E,3B,4B,5A), (1D,2E,3B,4B,5D), (ID,2E,3B,4C,5C), (1D,2E,3B,4D,5B), (1D,2E,3C,4A,5A), (1D,2E,3C,4A,5D), (1D,2E,3C,4B,5C),
318 (ID,2D,3C,4B,5A), (1D,2D,3C,4B,5D), (ID,2D,3C,4C,5C), (ID,2D,3C,4D,5B), (1D,2D,3D,4A,5A), (1D,2D,3D,4A,5D), (ID,2D,3D,4B,5C), (ID,2D,3D,4C,5B), (1D,2D,3D,4D,5A), (1D,2D,3D,4D,5D), (ID,2D,3E,4A,5C), (ID,2D,3E,4B,5B), (1D,2D,3E,4C,5A), (ID,2D,3E,4C,5D), (1D,2D,3E,4D,5C), (1D,2D,3F,4A,5B), (1D,2D,3F,4B,5A), (1D,2D,3F,4B,5D), (1D,2D,3F,4C,5C), (1D,2D,3F,4D,5B), (1D,2E,3A,4A,5A), (1D,2E,3A,4A,5D), (1D,2E,3A,4B,5C), (1D,2E,3A,4C,5B), (1D,2E,3A,4D,5A), (1D,2E,3A,4D,5D), (1D,2E,3B,4A,5C), (1D,2E,3B,4B,5B), (ID,2E,3B,4C,5A), (1D,2E,3B,4C,5D), (1D,2E,3B,4D,5C), (1D,2E,3C,4A,5B), (ID,2E,3C,4B,5A), (1D,2E,3C,4B,5D), (1D,2D,3C,4B,5B), (1D,2D,3C,4C,5A), (1D,2D,3C,4C,5D), (1D,2D,3C,4D,5C), (1D,2D,3D,4A,5B), (1D,2D,3D,4B,5A), (1D,2D,3D,4B,5D), (ID,2D,3D,4C,5C), (ID,2D,3D,4D,5B), (1D,2D,3E,4A,5A), (1D,2D,3E,4A,5D), (ID,2D,3E,4B,5C), (1D,2D,3E,4C,5B), (1D,2D,3E,4D,5A), (1D,2D,3E,4D,5D), (1D,2D,3F,4A,5C), (1D,2D,3F,4B,5B), (1D,2D,3F,4C,5A), (1D,2D,3F,4C,5D), (1D,2D,3F,4D,5C), (1D,2E,3A,4A,5B), (ID,2E,3A,4B,5A), (1D,2E,3A,4B,5D), (1D,2E,3A,4C,5C), (1D,2E,3A,4D,5B), (1D,2E,3B,4A,5A), (ID,2E,3B,4A,5D), (ID,2E,3B,4B,5C), (1D,2E,3B,4C,5B), (1D,2E,3B,4D,5A), (1D,2E,3B,4D,5D), (1D,2E,3C,4A,5C), (1D,2E,3C,4B,5B), (ID,2E,3C,4C,5A),
319
(ID,2E,3C,4C,5B) , (1D,2E,3C,4D,5A) , (1D,2Ε,3C,4D,5D), (1D,2Ε,3D,4Α,5C), (ID,2Ε,3D,4Β,5Β), (1D,2E,3D,4C,5Α), (1D,2E,3D,4C,5D), (1D,2E,3D,4D,5C), (1D,2E,3E,4A,5B), (1D,2E,3E,4B,5A), (ID,2E,3E,4B,5D), (1D,2E,3E,4C, 5C) , (1D,2E,3E,4D,5B), (1D,2E,3F,4A, 5A) , (1D,2E,3F,4A,5D), (1D,2E,3F,4B,5C), (ID,2E,3F,4C,5B), (1D,2E,3F,4D,5A), (1D,2E,3F,4D,5D), (1E,2A,3A,4A,5C), (1E,2A,3A,4B,5B), (1E,2A,3A,4C,5A), (1E,2A,3A,4C,5D), (1E,2A,3A,4D,5C) , (1E,2A,3B,4A,5B), (1E,2A,3B,4B,5A), (1E,2A,3B,4B,5D), (IE,2A,3B,4C,5C), (1E,2A,3B,4D,5B), (1E,2A,3C,4A,5A), (ΙΕ,2A,3C,4A,5D), (ΙΕ,2A,3C,4B,5C), (ΙΕ,2A,3C,4C,5B), (1E,2A,3C,4D,5A), (ID,2E,3C,4C,5C), (ID,2E,3C,4D,5B), (1D,2E,3D,4A,5A), (1D,2E,3D,4A,5D), (1D,2E,3D,4B,5C), (1D,2E,3D,4C,5B), (1D,2E,3D,4D,5A) , (1D,2E,3D,4D,5D), (1D,2E,3E,4A,5C), (1D,2E,3E,4B,5B), (1D,2E,3E,4C,5A), (1D,2E,3E,4C,5D), (1D,2E,3E,4D,5C), (1D,2E,3F,4A,5B), (ID,2E,3F,4B,5A), (1D,2E,3F,4B,5D), (ID,2E,3F,4C,5C), (1D,2E,3F,4D,5B), (1E,2A,3A,4A,5A), (ΙΕ,2A,3A,4A,5D), (IE,2A,3A,4B,5C), (1E,2A,3A,4C,5B), (1E,2A,3A,4D,5A), (1E,2A,3A,4D,5D), (1E,2A,3B,4A,5C), (1E,2A,3B,4B,5B), (1E,2A,3B,4C,5A), (1E,2A,3B,4C,5D), (ΙΕ,2A,3B,4D,5C), (1E,2A,3C,4A,5B), (IE,2A,3C,4B,5A), (1E,2A,3C,4B,5D), (1E,2A,3C,4C,5C), (1E,2A,3C,4D,5B), (1D,2E,3C,4C,5D), (ID,2E,3C,4D,5C), (1D,2E,3D,4A,5B), (1D,2E,3D,4B,5A), (ID,2E,3D,4B,5D), (1D,2E,3D,4C,5C), (1D,2E,3D,4D,5B), (1D,2E,3E,4A,5A), (1D,2E,3E,4A,5D), (1D,2E,3E,4B,5C), (1D,2E,3E,4C,5B), (1D,2E,3E,4D,5A), (1D,2E,3E,4D,5D), (1D,2E,3F,4A,5C), (1D,2E,3F,4B,5B), (1D,2E,3F,4C,5A), (1D,2E,3F,4C,5D), (1D,2E,3F,4D,5C), (1E,2A,3A,4A,5B), (1E,2A,3A,4B,5A), (1E,2A,3A,4B,5D), (ΙΕ,2A,3A,4C,5C), (1E,2A,3A,4D,5B), (1E,2A,3B,4A,5A), (1E,2A,3B,4A,5D), (1E,2A,3B,4B,5C), (1E,2A,3B,4C,5B), (1E,2A,3B,4D,5A), (1E,2A,3B,4D,5D), (IE,2A,3C,4A,5C), (1E,2A,3C,4B,5B), (IE,2A,3C,4C,5A), (IE,2A,3C,4C,5D), (1E,2A,3C,4D,5C) ,
320
(ΙΕ,2A,3C,4D,5D), (ΙΕ,2Α,3D,4Α,5C), (ΙΕ,2Α,3D,4Β,5Β), (ΙΕ,2Α,3D,4C,5Α), (ΙΕ,2Α,3D,4C,5D), (ΙΕ,2Α,3D,4D,5C), (1Ε,2Α,3Ε,4Α,5Β) , (ΙΕ,2Α,3Ε,4Β,5Α) , (ΙΕ,2Α,3Ε,4Β,5D), (ΙΕ,2Α,3Ε,4C,5C), (ΙΕ,2Α,3Ε,4D,5Β), (1Ε,2Α,3F,4A,5Α), (ΙΕ,2Α,3F,4Α,5D), (ΙΕ,2Α,3F,4Β,5C), (ΙΕ,2Α,3F,4C,5Β), (ΙΕ,2Α,3F,4D,5Α), (ΙΕ,2Α,3F,4D,5D), (ΙΕ,2Β,3Α,4Α,5C), (1Ε,2Β,3Α,4Β,5Β), (ΙΕ,2Β,3Α,4C,5Α), (ΙΕ,2Β,3Α,4C,5D) , (ΙΕ,2Β,3Α,4D,5C), (1Ε,2Β,3Β,4Α,5Β), (ΙΕ,2Β,3Β,4Β,5Α), (ΙΕ,2Β,3Β,4Β,5D), (ΙΕ,2Β,3Β,4C,5C), (ΙΕ,2Β,3Β,4D,5Β), (ΙΕ,2Β,3C,4Α,5Α), (ΙΕ,2Β,3C,4Α,5D), (ΙΕ,2Β,3C,4Β,5C), (ΙΕ,2Β,3C,4C,5Β), (ΙΕ,2Β,3C,4D,5Α), (ΙΕ,2Β,3C,4D,5D), (ΙΕ,2Β,3D,4Α,5C), (ΙΕ,2Α,3D,4Α,5Α), (ΙΕ,2Α,3D,4A,5D), (ΙΕ,2Α,3D,4B,5C), (ΙΕ,2Α,3D,4C,5Β), (ΙΕ,2Α,3D,4D,5Α), (ΙΕ,2Α,3D,4D,5D), (ΙΕ,2Α,3Ε,4Α,5C), (1Ε,2Α,3Ε,4Β,5Β), (ΙΕ,2Α,3Ε,4C,5Α), (ΙΕ,2Α,3Ε,4C,5D), (ΙΕ,2Α,3E,4D,5C), (ΙΕ,2Α,3F,4A,5Β), (ΙΕ,2Α,3F,4Β,5Α), (ΙΕ,2Α,3F,4Β,5D), (ΙΕ,2Α,3F,4C,5C), (ΙΕ,2Α,3F,4D,5Β), (ΙΕ,2Β,3Α,4Α,5Α), (ΙΕ,2Β,3Α,4Α,5D), (ΙΕ,2Β,3Α,4Β,5C), (ΙΕ,2Β,3Α,4C,5Β), (ΙΕ,2Β,3Α,4D,5Α), (ΙΕ,2Β,3Α,4D,5D), (1E,2B,3B,4A,5C), (ΙΕ,2Β,3Β,4Β,5Β), (ΙΕ,2Β,3Β,4C,5Α) , (ΙΕ,2Β,3Β,4C,5D), (ΙΕ,2Β,3Β,4D,5C), (ΙΕ,2Β,3C,4Α,5Β), (ΙΕ,2Β,3C,4Β,5Α), (ΙΕ,2Β,3C,4Β,5D), (ΙΕ,2Β,3C,4C,5C), (1E,2B,3C,4D,5Β), (ΙΕ,2Β,3D,4Α,5Α), (ΙΕ,2Β,3D,4Α,5D), (ΙΕ,2Α,3D,4Α,5Β), (ΙΕ,2Α,3D,4Β,5Α), (ΙΕ,2Α,3D,4Β,5D), (ΙΕ,2Α,3D,4C,5C), (ΙΕ,2Α,3D,4D,5Β), (1Ε,2Α,3Ε,4Α,5Α), (ΙΕ,2Α,3Ε,4Α,5D), (1E,2A,3E,4B,5C), (ΙΕ,2Α,3Ε,4C,5Β), (ΙΕ,2Α,3Ε,4D,5Α), (ΙΕ,2Α,3Ε,4D,5D), (ΙΕ,2Α,3F,4Α,5C), (ΙΕ,2Α,3F,4Β,5Β), (ΙΕ,2Α,3F,4C,5Α), (ΙΕ,2Α,3F,4C,5D), (ΙΕ,2Α,3F,4D,5C), (1Ε,2Β,3Α,4Α,5Β), (1Ε,2Β,3Α,4Β,5Α), (ΙΕ,2Β,3Α,4Β,5D) , ' (ΙΕ,2Β,3Α,4C,5C), (ΙΕ,2Β,3Α,4D,5Β), (1Ε,2Β,3Β,4Α,5Α), (ΙΕ,2Β,3Β,4Α,5D), (1E,2B,3B,4B,5C), (ΙΕ,2Β,3Β,4C,5Β), (ΙΕ,2Β,3Β,4D,5Α), (ΙΕ,2Β,3Β,4D,5D), (ΙΕ,2Β,3C,4Α,5C), (ΙΕ,2Β,3C,4Β,5Β), (ΙΕ,2Β,3C,4C,5Α), (ΙΕ,2Β,3C,4C,5D), (ΙΕ,2Β,3C,4D,5C), (ΙΕ,2Β,3D,4Α,5Β), (ΙΕ,2Β,3D,4Β,5Α),
321 • ·· ·
(ΙΕ,2Β,3D,4B,5Β), | (1E,2B,3D,4B,5C) , | (1E,2B,3D,4B,5D) |
(1E,2B,3D,4C,5A), | (1E,2B,3D,4C,5B), | (1E,2B,3D,4C,5C) |
(1E,2B,3D,4C,5D), | (1E,2B,3D,4D,5A) , | (1E,2B,3D,4D,5B) |
(1E,2B,3D,4D,5C), | (1E,2B,3D,4D,5D) , | (1Ε,2Β,3Ε,4Α,5Α) |
(1Ε,2Β,3Ε,4Α,5Β), | (1E,2B,3E,4A,5C), | (1E,2B,3E,4A,5D) |
(1Ε,2Β,3Ε,4Β,5Α), | (ΙΕ,2Β,3Ε,4Β,5Β) , | (1E,2B,3E,4B,5C) |
(ΙΕ,2Β,3Ε,4Β,5D), | (ΙΕ,2Β,3Ε,4C,5Α), | (1E,2B,3E,4C,5B) |
(ΙΕ,2Β,3Ε,4C,5C), | (ΙΕ,2Β,3Ε,4C,5D) , | (1E,2B,3E,4D,5A) |
(ΙΕ,2Β,3Ε,4D,5Β), | (ΙΕ,2Β,3Ε,4D,5C), | (1E,2B,3E,4D,5D) |
(ΙΕ,2Β,3F,4Ά,5Α), | (ΙΕ,2Β,3F,4Α,5Β) , | (1E,2B,3F,4A,5C) |
(ΙΕ,2Β,3F,4Α,5D), | (ΙΕ,2Β,3F,4Β,5Α), | (1E,2B,3F,4B,5B) |
(ΙΕ,2Β,3F,4Β,5C), | (ΙΕ,2Β,3F,4Β,5D) , | (1E,2B,3F,4C,5A) |
(1E,2B,3F,4C,5Β), | (ΙΕ,2Β,3F,4C,5C) , | (1E,2B,3F,4C,5D) |
(ΙΕ,2Β,3F,4D,5Α), | (ΙΕ,2Β,3F,4D,5Β), | (1E,2B,3F,4D,5C) |
(ΙΕ,2Β,3F,4D,5D), | (ΙΕ,2C,3Α,4Α,5Α), | (1E,2C,3A,4A,5B) |
(ΙΕ,2C,3Α,4Α,5C) , | (ΙΕ,2C,3Α,4Α,5D) , | (1E,2C,3A,4B,5A) |
(ΙΕ,2C,3Α,4Β,5Β), | (ΙΕ,2C,3Α,4Β,5C), | (1E,2C,3A,4B,5D) |
(ΙΕ,2C,3Α,4C,5Α), | (ΙΕ,2C,3Α,4C,5Β) , | (1E,2C,3A,4C,5C) |
(ΙΕ,2C,3Α,4C,5D), | (ΙΕ,2C,3Α,4D,5Α), | (1E,2C,3A,4D,5B) |
(1E,2C,3A,4D,5C), | (ΙΕ,2C,3Α,4D,5D), | (1E,2C,3B,4A,5A) |
(1E,2C,3B,4A,5Β), | (ΙΕ,2C,3Β,4Α,5C), | (IE,2C,3B,4A,5D) |
(ΙΕ,2C,3Β,4Β,5Α), | (ΙΕ,2C,3Β,4Β,5Β), | (1E,2C,3B,4B,5C) |
(ΙΕ,2C,3Β,4Β,5D), | (ΙΕ,2C,3Β,4C,5Α), | (1E,2C,3B,4C,5B) |
(ΙΕ,2C,3Β,4C,5C), | (ΙΕ,2C,3Β,4C,5D), | (1E,2C,3B,4D,5A) |
(1E,2C,3B,4D,5Β), | (ΙΕ,2C,3Β,4D,5C), | (1E,2C,3B,4D,5D) |
(ΙΕ,2C,3C,4Α,5Α), | (ΙΕ,2C,3C,4Α,5Β), | (1E,2C,3C,4A,5C) |
(ΙΕ,2C,3C,4Α,5D), | (ΙΕ,2C,3C,4Β,5Α), | (1E,2C,3C,4B,5B) |
(ΙΕ,2C,3C,4Β,5C), | (ΙΕ,2C,3C,4Β,5D), | (1E,2C,3C,4C,5A) |
(ΙΕ,2C,3C,4C,5Β), | (ΙΕ,2C,3C,4C,5C), | (1E,2C,3C,4C,5D) |
(ΙΕ,2C,3C,4D,5Α), | (ΙΕ,2C,3C,4D,5Β), | (1E,2C,3C,4D,5C) |
(ΙΕ,2C,3C,4D,5D), | (ΙΕ,2C,3D,4A,5Α), | (1E,2C,3D,4A,5B) |
(ΙΕ,2C,3D,4Α,5C), | (ΙΕ,2C,3D,4Α,5D), | (1E,2C,3D,4B,5A) |
(1E,2C,3D,4B,5Β), | (ΙΕ,2C,3D,4Β,5C), | (1E,2C,3D,4B,5D) |
(1E,2C,3D,4C,5Α), | (ΙΕ,2C,3D,4C,5Β), | (IE,2C,3D,4C,5C) |
322 • · · · · · ··· • · ·· ····*· · · • · · · · · · · · ······ ·· ·· ·» ··
(1E,2C,3D,4C,5D), | (1E,2C,3D,4D,5A), | (1E,2C,3D,4D,5B) |
(1E,2C,3D,4D,5C), | (1E,2C,3D,4D,5D) , | (1E,2C,3E,4A,5A) |
(1E,2C,3E,4A,5B), | (1E,2C,3E,4A,5C), | (1E,2C,3E,4A,5D) |
(1E,2C,3E,4B,5A), | (1E,2C,3E,4B,5B), | (1E,2C,3E,4B,5C) |
(1E,2C,3E,4B,5D), | (1E,2C,3E,4C,5A), | (1E,2C,3E,4C,5B) |
(1E,2C,3E,4C,5C), | (1E,2C,3E,4C,5D), | (1E,2C,3E,4D,5A) |
(1E,2C,3E,4D,5B), | (1E,2C,3E,4D,5C), | (1E,2C,3E,4D,5D) |
(1E,2C,3F,4A,5A), | (1E,2C,3F,4A,5B), | (1E,2C,3F,4A,5C) |
(1E,2C,3F,4A,5D), | (1E,2C,3F,4B,5A), | (1E,2C,3F,4B,5B) |
(1E,2C,3F,4B,5C), | (1E,2C,3F,4B,5D), | (1E,2C,3F,4C,5A) |
(1E,2C,3F,4C,5B), | (1E,2C,3F,4C,5C), | (1E,2C,3F,4C,5D) |
(1E,2C,3F,4D,5A), | (1E,2C,3F,4D,5B), | (1E,2C,3F,4D,5C) |
(1E,2C,3F,4D,5D), | (1E,2D,3A,4A,5A), | (1E,2D,3A,4A,5B) |
(1E,2D,3A,4A,5C), | (1E,2D,3A,4A,5D), | (1E,2D,3A,4B,5A) |
(1E,2D,3A,4B,5B), | (1E,2D,3A,4B,5C), | (1E,2D,3A,4B,5D) |
(1E,2D,3A,4C,5A), | (1E,2D,3A,4C,5B), | (1E,2D,3A,4C,5C) |
(1E,2D,3A,4C,5D), | (1E,2D,3A,4D,5A), | (1E,2D,3A,4D,5B) |
(1E,2D,3A,4D,5C), | (1E,2D,3A,4D,5D), | (1E,2D,3B,4A,5A) |
(1E,2D,3B,4A,5B), | (1E,2D,3B,4A,5C), | (1E,2D,3B,4A,5D) |
(1E,2D,3B,4B,5A), | (1E,2D,3B,4B,5B), | (1E,2D,3B,4B,5C) |
(1E,2D,3B,4B,5D), | (1E,2D,3B,4C,5A), | (1E,2D,3B,4C,5B) |
(1E,2D,3B,4C, 5C) , | (1E,2D,3B,4C,5D), | (1E,2D,3B,4D,5A) |
(1E,2D,3B,4D,5B), | (1E,2D,3B,4D,5C), | (1E,2D,3B,4D,5D) |
(1E,2D,3C,4A,5A), | (1E,2D,3C,4A,5B), | (1E,2D,3C,4A,5C) |
(1E,2D,3C,4A,5D), | (1E,2D,3C,4B,5A), | (1E,2D,3C,4B,5B) |
(1E,2D,3C,4B,5C), | (1E,2D,3C,4B,5D), | (1E,2D,3C,4C,5A) |
(1E,2D,3C,4C,5B), | (1E,2D,3C,4C,5C), | (1E,2D,3C,4C,5D) |
(1E,2D,3C,4D,5A), | (1E,2D,3C,4D,5B), | (1E,2D,3C,4D,5C) |
(1E,2D,3C,4D,5D), | (1E,2D,3D,4A,5A), | (1E,2D,3D,4A,5B) |
(1E,2D,3D,4A,5C), | (1E,2D,3D,4A,5D), | (1E,2D,3D,4B,5A) |
(1E,2D,3D,4B,5B), | (1E,2D,3D,4B,5C), | (1E,2D,3D,4B,5D) |
(1E,2D,3D,4C,5A), | (1E,2D,3D,4C,5B), | (1E,2D,3D,4C,5C) |
(1E,2D,3D,4C,5D), | (1E,2D,3D,4D,5A), | (1E,2D,3D,4D,5B) |
(1E,2D,3D,4D,5C), | (1E,2D,3D,4D,5D), | (1E,2D,3E,4A,5A) |
323
• ··· (IE,2D,3E,4A,5B), (IE,2D,3E,4B,5A), (1E,2D,3Ε,4Β,5D), (ΙΕ,2D,3Ε,4C,5C), (ΙΕ,2D,3E,4D,5Β) , (ΙΕ,2D,3F,4Α,5Α), (ΙΕ,2D,3F,4Α,5D), (ΙΕ,2D,3F,4Β,5C) , (ΙΕ,2D,3F,4C,5Β), (ΙΕ,2D.3F,4D,5Α), (ΙΕ,2D,3F,4D,5D), (ΙΕ,2Ε,3Α,4Α,5C), (1Ε,2Ε,3Α,4Β,5Β), (ΙΕ,2Ε,3Α,4C,5Α), (ΙΕ,2Ε,3Α,4C,5D), (ΙΕ,2Ε,3Α,4D,5C), (1Ε,2Ε,3Β,4Α,5Β), (1Ε,2Ε,3Β,4Β,5Α), (ΙΕ,2Ε,3Β,4Β,5D), (ΙΕ,2Ε,3Β,4C,5C) , (ΙΕ,2Ε,3Β,4D,5Β), (ΙΕ,2Ε,3C,4Α,5Α), (ΙΕ,2Ε,3C,4Α,5D), (ΙΕ,2Ε,3C,4B,5C), (ΙΕ,2Ε,3C,4C,5Β) , (ΙΕ,2Ε,3C,4D,5Α), (ΙΕ,2Ε,3C,4D,5D), (1E,2E,3D,4A,5C), (ΙΕ,2Ε,3D,4Β,5Β), (ΙΕ,2Ε,3D,4C,5Α), (ΙΕ,2Ε,3D,4C,5D), (ΙΕ,2Ε,3D,4D,5C), (1Ε,2Ε,3Ε,4Α,5Β), (1Ε,2Ε,3Ε,4Β,5Α), (ΙΕ,2D,3Ε,4Α,5C), (ΙΕ,2D,3Ε,4Β,5Β), (ΙΕ,2D,3Ε,4C,5Α), (ΙΕ,2D,3Ε,4C,5D), (ΙΕ,2D,3Ε,4D,5C), (ΙΕ,2D,3F,4Α,5Β), (ΙΕ,2D,3F,4Β,5Α), (ΙΕ,2D,3F,4Β,5D), (ΙΕ,2D,3F,4C,5C), (ΙΕ,2D,3F,4D,5Β), (1Ε,2Ε,3Α,4Α,5Α), (1Ε,2Ε,3Α,4Α,5D), (ΙΕ,2Ε,3Α,4Β,5C), (1E,2E,3A,4C,5Β), (ΙΕ,2Ε,3Α,4D,5Α), (ΙΕ,2Ε,3Α,4D,5D), (ΙΕ,2Ε,3Β,4Α,5C), (1Ε,2Ε,3Β,4Β,5Β), (ΙΕ,2Ε,3Β,4C,5Α), (ΙΕ,2Ε,3Β,4C,5D), (ΙΕ,2Ε,3Β,4D,5C), (ΙΕ,2Ε,3C,4Α,5Β), (1Ε,2Ε,3C,4B,5Α), (ΙΕ,2Ε,3C,4Β,5D), (ΙΕ,2Ε,3C,4C,5C), (ΙΕ,2Ε,3C,4D,5Β), (ΙΕ,2Ε,3D,4Α,5Α), (ΙΕ,2Ε,3D,4Α,5D), (ΙΕ,2Ε,3D,4Β,5C), (ΙΕ,2Ε,3D,4C,5Β), (ΙΕ,2Ε,3D,4D,5Α), (ΙΕ,2Ε,3D,4D,5D), (ΙΕ,2Ε,3Ε,4Α,5C), (ΙΕ,2Ε,3Ε,4Β,5Β), (ΙΕ,2D,3Ε,4Α,5D), (ΙΕ,2D,3Ε,4Β,5C) , (ΙΕ,2D,3Ε,4C,5Β), (ΙΕ,2D,3Ε,4D,5Α), (ΙΕ,2D,3Ε,4D,5D), (ΙΕ,2D,3F,4Α,5C), (ΙΕ,2D,3F,4Β,5Β), (ΙΕ,2D,3F,4C,5Α), (ΙΕ.2D,3F,4C,5D), (ΙΕ,2D,3F,4D,5C), (1Ε,2Ε,3Α,4Α,5Β), (1Ε,2Ε,3Α,4Β,5Α), (ΙΕ,2Ε,3Α,4Β,5D), (ΙΕ,2Ε,3Α,4C,5C), (ΙΕ,2Ε,3Α,4D,5Β), (1Ε,2Ε,3Β,4Α,5Α), (ΙΕ,2Ε,3Β,4Α,5D), (ΙΕ,2Ε,3Β,4Β,5C), (ΙΕ,2Ε,3Β,4C,5Β), (ΙΕ,2E.3B,4D,5Α), (ΙΕ,2Ε,3Β,4D,5D), (ΙΕ,2Ε,3C,4Α,5C), (ΙΕ,2Ε,3C,4Β,5Β), (1E,2E,3C,4C,5Α), (ΙΕ,2Ε,3C,4C,5D), (1E,2E,3C,4D,5C), (ΙΕ,2Ε,3D,4Α,5Β), (ΙΕ,2Ε,3D,4Β,5Α), (ΙΕ,2Ε,3D,4Β,5D), (1Ε,2Ε,3D,4C,5C), (ΙΕ,2Ε,3D,4D,5Β), (1Ε,2Ε,3Ε,4Α,5Α), (ΙΕ,2Ε,3Ε,4Α,5D), (1Ε,2Ε,3Ε,4Β,5C), (ΙΕ,2E,3E,4B,5D), (ΙΕ,2Ε,3Ε,4C,5C), (ΙΕ,2Ε,3Ε,4D,5Β), (ΙΕ,2Ε,3F,4Α,5Α), (ΙΕ,2Ε,3F,4Α,5D), (ΙΕ,2Ε,3F,4Β,5C), (ΙΕ,2Ε,3F,4C,5Β), (ΙΕ,2Ε,3F,4D,5Α), (ΙΕ,2Ε,3F,4D,5D) α (ιΤϊΤιΛιΤε5) které R1 je ΙΑ, R2 je
324 (ΙΕ,2Ε,3Ε,4C,5Α), (ΙΕ,2Ε,3Ε,4C,5D), (ΙΕ,2Ε,3Ε,4D,5C), (ΙΕ,2Ε,3F,4Α,5Β), (ΙΕ,2Ε,3F,4Β,5Α), (ΙΕ,2Ε,3F,4Β,5D), (ΙΕ,2Ε,3F,4C,5C), (ΙΕ,2Ε,3F,4D,5Β), = (ΙΑ, 2Α, 3Α, 4Α, 5Α) 2Α, R3 je 3Α, R4 je • · · · · · · • · ······ · * « · · · · · · • »· ·· · · ·· (ΙΕ,2Ε,3Ε,4C,5Β), (ΙΕ,2Ε,3Ε,4D,5Α), (ΙΕ,2Ε,3Ε,4D,5D), (ΙΕ,2Ε,3F,4Α,5C), (ΙΕ,2Ε,3F,4Β,5Β), (ΙΕ,2Ε,3F,4C,5Α), (ΙΕ,2Ε,3F,4C,5D), (ΙΕ,2Ε,3F,4D,5C), je sloučenina, ve 4A a R5 je 5A. Pro další kombinace platí totéž.
Experimentální příklad 1
Inhibiční aktivity sloučenin podle předkládaného vynálezu proti integrase byly stanoveny pomocí následujícího testu.
(1) Příprava roztoků DNA.
Substrátová DNA a cílová DNA, jejichž sekvence jsou uvedeny dále, byly připraveny firmou Amersham Pharmacia Biotech a rozpuštěny v pufru KTE (složení: 100 mMKCl, 1 mM EDTA, 10 mM Tris-HCl (pH 7,6)) na koncentraci 2 pmol/μΐ a 5 pmol/μΐ. Roztoky DNA byly zahřátý s každým komplementem a po zahřátí pomalu ochlazeny.
(Substrátová DNA)
5'-Biotin-ACC CTT TTA GTC AGT GTG GAA AAT CTC TAG CAG T-3'
3'-GAA AAT CAG TCA CAC CTT TTA GAG ATC GTC A-5' (Cílová DNA)
5'-TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT-Dig-3'
3'-Dig-ACT GGT TCC CGA TTA AGT GA-5' (2) Výpočty procent inhibice (hodnoty IC50 testovaných sloučenin)
9 9 9 • 9
325
99999 9 9 • 9 9 9 9 •9 99 99
Streptavidin, získaný od firmy Vector Labhoratories, byl rozpuštěn v 0,1 M uhličitanovém pufru (složení: 90 mM Na2CO3, 10 mM NaHCO3) na koncentraci 40 pg/ml. Po nanesení 50 μΐ výše popsaného roztoku a ponechání tohoto roztoku při 4 °C přes noc v každé jamce mikrotitračních destiček (získaných od firmy NUNC), byla každá jamka dvakrát promyta PBS (složení: 13,7 mM NaCI, 0,27 mM KCl, 0,43 mM Na2HPO4, 0,14 mM KH2PO4) a blokována po dobu 30 minut 300 μΐ 1% roztoku odstředěného mléka v PBS. Pak byla každá jamka dvakrát promyta PBS a bylo přidáno 50 μΐ roztoku substrátové DNA (2 pmol/μΙ). Mikrotitrační destičky byly ponechány po dobu 30 minut za laboratorní teploty. Pak byla každá jamka promyta dvakrát PBS a jednou vodou.
Pak bylo do každé jamky připravené výše popsaným postupem přidáno 45 μΐ reakčního pufru připraveného z 12 μΐ pufru (složení: 150 mM MOPS, (pH 7,2), 75 mM MnCl2, 50 mM
2-merkaptoethanolu, 25 % glycerolu, 500 pg/ml hovězího sérum albuminu frakce V), 1 μΐ cílové DNA (5 pmol/μΙ) a 32 μΐ destilované vody. Dále bylo 6 μΐ buď testované sloučeniny v DMSO nebo DMSO pro pozitivní kontrolu (PC) smícháno s výše uvedeným reakčním pufrem, pak bylo přidáno 9 μΐ roztoku integrasy (30 pmolu) a dobře promícháno. Do jamky s negativní kontrolou (NC) bylo přidáno 9 μΐ integrasou zředěného pufru (složení: 20 mM MOPS (pH 7,2), 400 mM glutamátu draselného, mM EDTA, 0,1 % NP-40, 20 % glycerolu, 1 mM DTT, 4 M močovina).
Mikrotitrační destičky byly inkubovány po dobu 1 hodiny při teplotě 30 °C. Reakční roztok byl odebrán a každá destička byla promyta dvakrát PBS. Pak byla každá jamka mikrotitrační destičky naplněna 100 μΐ anti-digoxigeninové protilátky značené alkalickou fosfatasou (Sheep Fab fragment: získaný od firmy Boehringer) a inkubována po dobu 1 hodiny při teplotě 30 °C. Pak byla každá jamka promyta dvakrát 0,05% Twee20 v PBS a jednou PBS. Pak bylo do každé jamky přidáno 150 μΐ alkalického fosfatasového reakčního pufru (složení: 10 mM • « ·· ·* ·· ···· 9 9 ·· · · · · ·· · • · ······· • · · β · ··· · · · ·
Ο η < · · 9 9 9 9 9 9 9
JZU 999 999 99 99 99 99 p-nitrofenylfosfát (získaný od firmy Vector Laboratories), 5 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 100 mM Tris-HCl (pH 9,5)). Mikrotitrační destičky byly inkubovány po dobu 2 hodin při teplotě 30 °C a reakce byla ukončena přidáním 50 μΐ 1 M roztoku NaOH. Optická hustota (OD) při 405 nm byla změřena u každé jamky a procenta inhibice byla stanovena z následující rovnice.
Procenta inhibice (%) = 100 [1-{(C abs. = NC abs.) / PC abs. - NC abs.)}]
C abs. - OD jamky s testovanou sloučeninou
NC abs. - OD jamky s negativní kontrolou (NC)
PC abs. - OD jamky s pozitivní kontrolou (PC)
Když procenta inhibice (%) jsou X % při koncentraci x pg/ml a procenta inhibice (%) jsou Y % při koncentraci y pg/ml a jedno z nich je více než 50 % a druhé z nich je méně než 50 %, IC50 lze stanovit podle následující rovnice.
ICsoípg/ml) = X - {(X-50)(x-y)/X-Y)}
Hodnoty IC50, koncentrace sloučenin při procentech inhibice 50 %, jsou uvedeny v následující tabulce 1. Číslo sloučeniny v tabulce 1 je stejné jako číslo sloučeniny ve výše uvedených příkladech.
Tabulka 1
Sloučenina č. | IC50 (pg/ml) |
1-1 | 0,540 |
1-6 | 0,444 |
1-20 | 0,760 |
1-27 | 0,190 |
1-35 | 0,240 |
1-37 | 0,550 |
1-63 | 0,420 |
1-65 | 0,11 |
1-67 | 0,22 |
• · • · · · ·
327 • ··· · · ·
Ostatní sloučeniny podle předkládaného vynálezu měly stejnou nebo vyšší inhibiční aktivitu proti integrase.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají vysokou stabilitu proti odbourávání a jsou to vynikající inhibiční činidla proti integrase.
Příklady preparátů
Je třeba poznamenat, že následující příklady preparátů 1 až 8 jsou zde uvedeny pouze jako ilustrace a nejsou zamýšleny jako omezení rámce předkládaného vynálezu. Pojem „aktivní složka označuje sloučeniny podle předkládaného vynálezu, jejich tautomery, jejich proléky, jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich solváty.
Příklad preparátu 1
Tvrdé želatinove kapsule složek:
Aktivní složka Škrob, sušený Stearát hořečnatý Celkem
Příklad preparátu 2 Tableta byla připravena z
Aktivní složka Celulosa, mikrokrystaly Oxid křemičitý, žíhaný Kyselina stearová Celkem byly připraveny z následujících
Dávka (mg/kapsule)
250
200
460 mg následujících složek:
Dávka (mg/tableta) _
400
665 mg • ·
44 44 ···· • 4 4 · · · ·
328 ♦ ♦ 4 444 444 4
4 4 4 4 4 4
44 44 44
Složky byly smíchány a stlačeny do formy tablet, každé o hmotnosti 665 mg.
Příklad preparátu 3
Aerosolový roztok byl připraven z následujících složek:
Hmotnost
Aktivní složka 0,25
Ethanol 25,75
Hnací látka 22 (chlordifluormethan) 74,00
Celkem 100,00
Aktivní složka byla smíchána s ethanolem a směs byla přidána k části hnací látky 22, ochlazena na teplotu -30 °C a převedena do plnicího zařízení. Požadované množství pak bylo naplněno do nádobky z nerezové oceli a zředěno zbytkem hnací látky. Pak byl na nádobku umístěn ventil.
Příklad preparátu 4
Tablety, každá s obsahem 60 mg aktivní složky, byly vyrobeny následujícím postupem.
Aktivní složka 60 mg
Škrob 45 mg
Mikrokrystalická celulosa 35 mg
Polyvinylpyrrolidon (jako 10% roztok ve vodě) 4 mg
Sodná sůl karboxymethylškrobu 4,5 mg
Stearát hořečnatý 0,5 mg
Talek 1 mg
Celkem 150 mg
Aktivní složka, škrob a celulosa byly prosety skrz síto mající 7 otvorů na 1 cm2 (45 mesh) a promíchány. Vodný roztok obsahující polyvinylpyrrolidon byl smíchán s výsledným práškem a směs pak byla proseta skrz síto mající 2,17 otvoru na 1 cm2 (14 mesh). Takto vzniklé granule byly vysušeny při teplotě »·> · · T ·
329 « tt tttt tttt • tt tttt tttttt· tttt tt tt · tttttttt ··· • · tttt ······ · · • · tttt · tttttttt • tttt tttttt tttt tttt tttt tttt °C a prosety skrz síto mající 2,8 otvoru na 1 cm2 (18 mesh). Ke granulím byly přidány sodná sůl karboxymethylškrobu, stearát hořečnatý a talek, které byly před tím prosety skrz síto mající 9,3 otvoru na 1 cm2 (60 mesh), a po promíchání byla směs vytlačena na tabletovacím stroji, čímž byly získány tablety, každá o hmotnosti 150 mg.
Příklad preparátu 5
Kapsule, každá | s obsahem 80 mg | aktivní | složky, | byly |
vyrobeny následujícím | postupem: | |||
Aktivní složka | 80 mg | |||
Škrob | 59 mg | |||
Mikrokrystalická celulosa | 59 mg | |||
Stearát hořečnatý | 2 mg | |||
Celkem | 2 00 mg | |||
Aktivní složka, | celulosa, škrob a | stearát | hořečnatý | byly |
smíchány, prosety skrz síto mající 7 otvorů na 1 cm2 (45 mesh) a naplněny do tvrdých želatinových kapsulí v množství 200 mg.
Příklad preparátu 6
Čípky, každý s obsahem 225 mg aktivní složky, byly vyrobeny následujícím postupem:
Aktivní složka 225 mg
Nasycené glyceridy mastných kyselin 2000 mg
Celkem 2225 mg
Aktivní složka byla proseta skrz síto mající 9,3 otvorů na cm2 (60 mesh) a rozptýleny v nasycených glyceridech mastných kyselin roztavených s použitím minimálního potřebného tepla. Směs pak byla nalita do formy pro čípky o nominální velikosti g a ponechána vychladnout.
·♦ ·»*· ftft ·· ·· «· r » · « • · 9 » · · • ·····«>*«* · • · ·· · · » · ·
999 999 99 99 9 9 99
330
Příklad preparátu 7 Suspenze, každá s obsahem vyrobeny následujícím postupem: Aktivní složka
Sodná sůl karboxymethylcelulosy Sirup
Roztok kyseliny benzoové
Příchuť
Barvivo
Čištěná voda do celkového objemu mg aktivní složky, byly mg 50 mg
1,25 ml 0,10 ml podle potřeby podle potřeby 5 ml
Aktivní složka byla proseta skrz síto mající 7 otvorů na 1 cm2 (45 mesh) a smíchána se sodnou solí karboxymethylcelulosy a sirupem do formy hladké pasty. Roztok kyseliny benzoové, příchuť a barvivo byly zředěny částí vody a za míchání přidány k pastě. Pak bylo přidáno takové množství vody, aby se dosáhlo požadovaného obj emu.
Příklad preparátu 8
Intravenózní preparát lze připravit následujícím postupem: Aktivní složka 100 mg
Fyziologický roztok soli 1000 ml
Roztok uvedených složek se obecně podává intravenózně pacientovi rychlostí 1 ml za minutu.
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají inhibiční aktivity proti integrase a jsou účinné při léčení AIDS jako protivirové přípravky a anti-HIV přípravky.
Claims (47)
- NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce I:je kondenzovaný heterocyklus obsahující dusík; cyklus A je heterocyklus obsahující dusík; cyklus B je uhlíkatý cyklus nebo heterocyklus; Z4, Z5 a Z9 je každé nezávisle atom uhlíku nebo atom dusíku;Y je hydroxyl, thiol nebo aminoskupina;RA je skupina:kde cyklus C je heteroaryl obsahující dusík nebo skupina:X rb kde X je atom kyslíku, atom síry nebo NH; RB je vodík nebo skupina vybraná ze substituující skupiny A;a alespoň jeden z cyklu A, cyklu B a RA je substituovaný skupinou: -Z1-Z2-Z3-R1, kde Z1 a Z3 je každé nezávisle vazba, případně substituovaný alkylen nebo případně substituovaný • ·332.. · alkenylen; Z2 je vazba, případně substituovaný alkylen, případně substituovaný alkenylen, -CH(OH)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR2-, -NR2SO2-, -0-, -NR2-, -NR2CO-, -CONR2-, -C (=0)-0-, -0-0(=0)- nebo -C0-; R2 je vodík, případně substituovaný alkyl, případně substituovaný alkenyl, případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný heteroaryl; R1 je případně substituovaný aryl, případně substituovaný heteroaryl, případně substituovaný cykloalkyl, případně substituovaný cykloalkenyl nebo případně substituovaný heterocyklus;a cyklus A, cyklus B nebo RA je případně substituované jednou až šesti skupinami vybranými ze substituující skupiny A v jakékoliv pozici s výjimkou pozice, ve které je substituovaná skupina: -Z1-Z2-Z3-R1, kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejné významy, které již byly uvedeny výše, přičemž každá přerušovaná čára ukazuje přítomnost nebo nepřítomnost vazby s výjimkou případů, kdy každá ze sousedních přerušovaných čar zároveň ukazuje přítomnost vazby, za předpokladu, že sloučenina:kde Rb je hydroxyl nebo alkoxyl,Z2 je alkylen nebo je případně substituovaný aryl nebo případně alkenylen, R1 substituovaný heteroaryl, 5-benzyl-7-acetyl-8-hydroxy-chinolin a 5-fenyl-7-acetyl-8-hydroxychinolin jsou vyloučeny;substituující skupina A je halogen, alkoxykarbonyl, karboxyl, případně substituovaný alkyl, alkoxyl, alkoxyalkyl, nitroskupina, hydroxyl, případně substituovaný alkenyl, alkynyl, alkylsulfonyl, případně substituovaná aminoskupina, alkylthioskupina, alkylthioalkyl, halogenalkyl, halogenalkoxyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, oxoskupina, alkylendioxyskupina, alkylen, alkenylen, azid, amidin, guanidin, kyanoskupina, thioxoskupina, nitrososkupina, ·· ··· · • · • · • · isokyanoskupina, thiol, případně substituovaný karbamoyl,333 sulfamoyl, sulfoaminoskupina, formyl, alkylkarbonyl, alkylkarbonyloxyl, hydrazinoskupina, morfolin, případně substituovaný aryl, případně substituovaný heteroaryl, případně substituovaný heterocyklus, případně substituovaný aralkyl, případně substituovaný heteroalkyl, případně substituovaný aryloxyl, případně substituovaný heteroaryloxyl, případně substituovaná arylthioskupina, případně substituovaná heteroarylthioskupina, případně substituovaný aralkyloxyl, případně substituovaný heteroaralkyloxyl, případně substituovaná aralkylthioskupina, případně substituovaná heteroaralkylthioskupina, případně substituovaný aryloxyalkyl, případně substituovaný heteroaryloxyalkyl, případně substituovaný arylthioalkyl, případně substituovaný heteroarylthioalkyl, případně substituovaný arylsulfonyl, případně substituovaný heteroarylsulfonyl, případně substituovaný aralkylsulfonyl a případně substituovaný heteroaralkylsulfonyl, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které atom dusíku sousedící se Z9 na cyklu A se váže k sousednímu atomu dvojnou vazbou a k dalšímu sousednímu atomu jednoduchou vazbou, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát. 3
- 3. Sloučenina podle nároku 1, ve které kde cyklus A, cyklus B, Z4, Z5 a Z9 mají stejné významy jako v nároku 1, je kondenzovaný heterocyklus obsahující dusík, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.• ·334
- 4. Sloučenina podle nároku 1, ve které alespoň jedno z cyklu A, cyklu B a RA je substituováno skupinou: -Z1-Z2-Z3-R1, kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejné významy jako v nároku 1, a další části jsou případně substituovány skupinami vybranými ze substituující skupiny A, kde cyklus A ze sloučeniny obecného vzorce I:Z9, Y aj ako v nároku kde Z4, je skupina:a cyklus B je skupina:• tt tttttttt kde Y a RA mají stejné významy jako v nároku 1 nebo cyklus A j e skupina:’A‘( ν' χσ , neboΥίΛ a cyklus B je skupina • ·4 49 9 • · • 99 4 9336 kde Y a RA mají stejné významy jako v nároku 1 nebo cyklus A j e skupina:a cyklus B je skupina:kde Y a RA mají stejné významy jako v nároku 1, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
- 5. Sloučenina podle nároku 4, ve které alespoň jedno z cyklu A, cyklu B a RA je substituováno skupinou: -Z1-Z2-Z3-R1, kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejné významy jako v nároku 1, a další části jsou případně substituovány skupinami vybranými ze substituující skupiny A, kde sloučenina obecného vzorce I:·· ···· kde Y a RA mají stejné významy jako v nároku 1; Z7 je atom kyslíku, atom síry, -CH=CH- nebo NH, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
- 6. Sloučenina podle kteréhokoliv nároků 1 až 5, ve které skupina vybraná ze substituující skupiny A je halogen, alkoxykarbonyl, karboxyl, případně substituovaný alkyl, alkoxyl, alkoxyalkyl, nitroskupina, hydroxyl, případně substituovaný alkenyl, alkynyl, alkylsulfonyl, případně substituovaná aminoskupina, alkylthioskupina, alkylthioalkyl, halogenalkyl, halogenalkoxyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, oxoskupina, alkylendioxyskupina, kyanoskupina, thiol, případně sulfamoyl, sulfoaminoskupina, alkylkarbonyloxyl, případně substituovaný aryl, případně substituovaný heteroaryl, případně substituovaný heterocyklus, aralkyl, případně substituovaný substituovaný aryloxyl, případně substituovaný heteroaryloxyl, případně substituovaná arylthioskupina, případně substituovaná heteroarylthioskupina, případně substituovaný aralkyloxyl, případně substituovaný heteroaralkyloxyl, případně substituovaná aralkylthioskupina, případně substituovaná heteroaralkylthioskupina, případně alkylen, alkenylen, azid, substituovaný karbamoyl, formyl, alkylkarbonyl, případně substituovaný heteroalkyl, případně ·· ·1·* • 9 · * • · · · * » 4 · · ·9 9 9 999 * ·338 ·9 9 499 99 substituovaný aryloxyalkyl, případně substituovaný heteroaryloxyalkyl, případně substituovaný arylthioalkyl, případně substituovaný heteroarylthioalkyl, případně substituovaný arylsulfonyl, případně substituovaný heteroarylsulfonyl, případně substituovaný aralkylsulfonyl nebo případně substituovaný heteroaralkylsulfonyl, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
- 7. Sloučenina podle výše uvedeného bodu (6), ve které skupina vybraná ze substituující skupiny A je halogen, případně substituovaný alkyl, alkoxyl, hydroxyl, případně substituovaný alkenyl, případně substituovaná amínoskupina, kyanoskupina, případně substituovaný karbamoyl, případně substituovaný aryl, případně substituovaný heteroaryl, případně substituovaný heterocyklus, případně substituovaný aralkyl nebo případně substituovaný aryloxyalkyl, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
- 8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7., ve které skupina -Z1-Z2-Z3-R1 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1, kde Z1 je vazba nebo alkylen; Z3 je vazba; Z2 je případně substituovaný alkylen, alkenylen, -S- nebo -0-; R1 je případně substituovaný aryl, případně substituovaný heteroaryl nebo případně substituovaný cykloalkyl, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
- 9. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, ve které RA j e skupina:kde cyklus C má stejný význam jako v nároku 1, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.• v ♦ ·»· * ί : ··: *:
- 10. Sloučenina podle nároku 9, ve které atom sousedící s atomem, kterým je vázaný cyklus C, je atom dusíku, který je vázaný k sousednímu atomu dvojnou vazbou a k druhému sousednímu atomu jednoduchou vazbou, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
- 11. Sloučenina podle nároku 10, ve které atom sousedící s atomem, kterým je vázaný cyklus C, je atom dusíku, který je vázaný k sousednímu atomu dvojnou vazbou a k druhému sousednímu atomu jednoduchou vazbou a druhý atom sousedící s atomem, kterým je vázaný cyklus C, je heteroatom, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
- 12 . z cyklu -Z1-Z2-Z3 v nároku skupinouSloučenina podle nároku 9, ve které alespoň jedenA, cyklu B a cyklu C je substituovaný skupinou R1, kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam jako1, a ostatní části jsou případně substituované vybranou ze substituující skupiny A, kde skupina:j e skupina:kde cyklus C má stejný význam j ako v nároku 1, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.340.• · · · · 99 9 9 999 9 9 99 9 9 9 999 99 99
- 13. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 9 až 12, ve které cyklus C je substituovaný skupinou -Z1-Z2-Z3-R1, kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam jako v nároku 1, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
- 14. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, ve které alespoň jedno z cyklu A, cyklu B a RB je substituované skupinou -Z1-Z2-Z3-R1, kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam jako v nároku 1, a ostatní části jsou případně substituované skupinou vybranou ze substituující skupiny A, kde RA je skupina:kde X a Rb mají stejný význam jako v nároku 1, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
- 15. Sloučenina podle nároku 14, ve které alespoň jedno z cyklu A, cyklu B a RB je substituované skupinou -Z1-Z2-Z3-R1, kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam jako v nároku 1, a ostatní části jsou případně substituované skupinou vybranou ze substituující skupiny A, kde X je atom kyslíku, RB je hydroxyl, alkoxyl, případně substituovaná aminoskupina, případně substituovaný heteroaryl nebo případně substituovaný aryl, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
- 16. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 14 nebo 15, ve které RB je substituované skupinou -Z1-Z2-Z3-R1, kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam jako v nároku 1, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
- 17. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16, ve které cyklus A nebo cyklus B je substituovaný skupinou341.:. .:. ·..· ..· ·..··..·-Z1-Z2-Z3-R1, kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam jako v nároku 1, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
- 18. Sloučenina podle nároku 1, kterou je sloučenina:kde RB je vodík nebo skupina vybraná ze substituující skupiny A, Z6 je =C(-R5)- nebo =N-, alespoň jedno z R3 až R6 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1, kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam jako v nároku 1, ostatní jsou vodík nebo skupiny vybrané ze substituující skupiny A, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
- 19. Sloučenina podle nároku 18, ve které RB je hydroxyl, alkoxyl, případně substituovaná aminoskupina, heterocyklus, heteroaryl nebo aryl, Z6 je =C(-R5)-, alespoň jedno z R3 až R6 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1, kde Z1 a Z3 jsou vazby, Z2 je vazba, alkylen nebo alkenylen, R1 je případně substituovaný aryl, substituenty jsou alkyl, halogen, alkoxyl, halogenalkyl a/nebo azid, přičemž ostatní jsou aralkyl případně substituovaný halogenem, vodík, halogen nebo alkyl, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.• · · · kde Rb je aryl, heteroaryl, cykloalkyl, cykloalkenyl nebo heterocyklus, Zs je =C(-R5)- nebo =N-, alespoň jedno z R3 až R10 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1, kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam jako v nároku 1, ostatní jsou vodík nebo skupiny vybrané ze substituující skupiny A, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
- 21. Sloučenina podle nároku 20, ve které RB je heteroaryl, Z6 je =C(-R5)-, alespoň jedno z R3 až R10 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1, kde Z1 a Z3 jsou vazby, Z2 je alkylen, R1 je případně substituovaný aryl, substituenty jsou alkyl, halogen, alkoxyl, halogenalkyl a/nebo azid, přičemž ostatní jsou vodík, alkyl nebo halogen, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
- 22. Sloučenina podle nároku 1, kterou je sloučenina:kde cyklus C je heteroaryl obsahující dusík, Y je hydroxyl nebo thiol, Z6 je =C(-R5)- nebo =N-, Z7 je -N(-R3)-, -S-, -0-, alespoň jedno z R3 až R6 a R11 až R13 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1, kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam jako v nároku 1, ostatní jsou vodík nebo skupiny vybrané ze substituující skupiny A, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
- 23. Sloučenina cyklus C je1,3,4-thiadiazol-2-yl pyrimidin-2-yl, Z6 je -0-, alespoň jedno az až R je skupina podle výše uvedeného bodu 22, ve které1,3,4-oxadiazol-2-yl, thiazol-2-yl, , 1,2,4-triazol-3-yl, imidazol-2-yl nebo =C(-R5)- nebo =N-, Z7je -N(-R3)-, -S- nebo343.-Z1-Z2-Z3-R1, kde Z1 je vazba nebo alkylen, Z2 je vazba, alkylen případně substituovaný arylem, alkenylen, -O- nebo -NH-, Z3 je vazba, R1 je případně substituovaný aryl, substituenty jsou alkyl, halogen, alkoxyl, halogenalkyl a/nebo azid, případně substituovaný heteroaryl, substituenty jsou alkyl, halogen, alkoxyl, halogenalkyl a/nebo azid, nebo případně substituovaný cykloalkyl, substituenty jsou alkyl, halogen, alkoxyl, halogenalkyl a/nebo azid, přičemž ostatní jsou vodík, halogen, případně substituovaný alkyl, substituenty jsou halogen, alkoxykarbonyl, karboxyl, alkoxyl, hydroxyl, případně substituovaný karbamoyl, substituent je alkyl, alkenyloxyl a/nebo ftalimid, aralkyl případně substituovaný halogenem, aryl případně substituovaný halogenem, karbamoyl případně substituovaný alkylem, aminoskupina případně substituovaná acylem nebo alkylthioskupina, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
- 24. Sloučenina podle nároku 1, kterou je sloučenina:kde Rb je vodík nebo skupina vybraná ze substituující skupiny A, Z10 je -C(-R16)- nebo -N=, alespoň jedno z R14 až R18 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1, kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam jako v nároku 1, ostatní jsou vodík nebo skupiny vybrané ze substituující skupiny A, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
- 25. Sloučenina podle nároku 24, ve které R15 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1, kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam jako v nároku 1, • · ·· ···· · « · • · ···· ··· • ·«·····«·· ·0/171* * *· · ···· ♦·· ·· ·· ·· ·· její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
- 26. Sloučenina podle nároku 24, ve které R14 je vodík, alkyl, alkenyl, halogen, halogenalkyl, alkoxyl, halogenalkoxyl nebo případně substituovaná aminoskupina, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
- 27. Sloučenina podle nároku 24, ve které RB je hydroxyl, alkoxyl, případně substituovaná aminoskupina, alkyl, cykloalkyl nebo aryl, alespoň jedno z R14 až R18 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1, kde Z1 a Z3 jsou vazby, Z2 je alkylen, R1 je případně substituovaný aryl, substituenty jsou alkyl, halogen, alkoxyl, halogenalkyl a/nebo azid, přičemž ostatní jsou vodík, halogen, případně substituovaný alkyl, substituenty jsou alkoxykarbonyl a/nebo karboxyl, případně substituovaný alkenyl, substituenty jsou alkoxykarbonyl a/nebo karboxyl, aryl, aralkyl, případně substituovaný halogenem, případně substituovaný karbamoyl, kyanoskupina nebo formyl, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
- 28. Sloučenina podle nároku 24, ve které RB je hydroxyl, alkoxyl, případně substituovaný alkyl, substituenty jsou alkoxyl a/nebo případně substituovaná aminoskupina, případně substituovaný aryl, případně substituovaný heteroaryl, cykloalkyl nebo případně substituovaná aminoskupina, substituenty jsou alkyl a/nebo alkoxyl, R14 je vodík, alkyl, alkenyl, halogen, halogenalkyl, alkoxyl, halogenalkoxyl nebo případně substituovaná aminoskupina, jedno z R15 a R16 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1, kde Z1 a Z3 jsou vazby, Z2 je alkylen, R1 je případně substituovaný aryl, substituenty jsou alkyl, halogen, alkoxyl, halogenalkyl a/nebo azid, přičemž ostatní jsou vodík, alkyl nebo halogen, R17 je vodík, halogen, případně substituovaný alkyl, substituenty jsou alkoxykarbonyl, karboxyl, alkoxyl, případně substituovaná aminoskupina a/nebo345 • · « · • · · · případně substituovaný karbamoyl, substituenty jsou alkyl a/nebo alkylen, případně substituovaný alkenyl, substituenty jsou alkoxykarbonyl, karboxyl a/nebo případně substituovaný karbamoyl, případně substituovaný karbamoyl, substituenty jsou alkyl, alkylen, alkoxyalkyl, aralkyl, aryl a/nebo heteroaryl, alkoxykarbonyl, karboxyl, alkoxyl, případně substituovaný sulfamoyl, případně substituovaná aminoskupina, kyanoskupina nebo formyl, R18 je vodík, alkyl nebo halogen, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
- 29. Sloučenina podle nároku 24, ve které RB je hydroxyl, alkoxyl, případně substituovaný alkyl, substituenty jsou alkoxyl a/nebo případně substituovaná aminoskupina, případně substituovaný aryl, případně substituovaný heteroaryl, cykloalkyl nebo případně substituovaná aminoskupina, substituenty jsou alkyl a/nebo alkoxyl, R14 je vodík, alkyl, alkenyl, halogen, halogenalkyl, alkoxyl, halogenalkoxyl nebo případně substituovaná aminoskupina, R15 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1, kde Z1 a Z3 jsou vazby, Z2 je alkylen, R1 je případně substituovaný aryl, substituenty jsou alkyl, halogen, alkoxyl, halogenalkyl a/nebo azid, R1S, R17 a R18 jsou každé nezávisle vodík, halogen, případně substituovaný alkyl, substituenty jsou alkoxykarbonyl, karboxyl, alkoxyl, případně substituovaná aminoskupina a/nebo případně substituovaný karbamoyl, substituenty jsou alkyl a/nebo alkylen, případně substituovaný alkenyl, substituenty jsou alkoxykarbonyl, karboxyl a/nebo případně substituovaný karbamoyl, případně substituovaný karbamoyl, substituenty jsou alkyl, alkylen, alkoxyalkyl, aralkyl, aryl a/nebo heteroaryl, alkoxykarbonyl, karboxyl, alkoxyl, případně substituovaný sulfamoyl, případně substituovaná aminoskupina, kyanoskupina nebo formyl, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.346 • ·
- 30. Sloučenina podle nároku 24, ve které RB je hydroxyl nebo alkoxyl, R14 je vodík, alkyl, halogen, jedno z R15 a R16 je skupina -Z1-Z2-Z3-R:L, kde Z1 a Z3 jsou vazby, Z2 je alkylen, R1 je případně substituovaný aryl, substituenty jsou alkyl, halogen, alkoxyl, halogenalkyl a/nebo azid, přičemž další je vodík, alkyl nebo halogen, R17 je vodík, halogen, případně substituovaný alkyl, substituenty jsou alkoxykarbonyl, karboxyl a/nebo případně substituovaný karbamoyl, případně substituovaný alkenyl, substituenty jsou alkoxykarbonyl, karboxyl a/nebo případně substituovaný karbamoyl, případně substituovaný karbamoyl, kyanoskupina nebo formyl, R18 je vodík, alkyl nebo halogen, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
- 31. Sloučenina podle nároku 24, ve které R17 je případně substituovaný karbamoyl, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.kde Rb je aryl, heteroaryi, cykloalkyl, cykloalkenyl nebo heterocyklus, Z10 je -C(-R1S)= nebo -N=, R19 je -0-, -C (-R17) =C (-R18) -, alespoň jedno z R7 až R10 a R14 až R18 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1, kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam jako v nároku 1, ostatní jsou vodík nebo skupiny vybrané ze substituující skupiny A, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
- 33. Sloučenina podle nároku 32, ve které RB je heteroaryi, alespoň jedno z R7 až R10 a R14 až R18 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1,99 ··9 99 9 • 9 9 999 9 9993 4 > · · ··· kde Z1 a Z3 jsou vazby, Z2 je alkylen nebo -S-, R1 je případně substituovaný aryl, substituenty jsou alkyl, halogen, alkoxyl, halogenalkyl a/nebo azid, ostatní jsou vodík, halogen nebo alkyl, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
- 34. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:kde cyklus C je heteroaryl obsahující dusík, Z10 je -C(-R16)= nebo -N=, alespoň jedno z R11 až R18 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1, kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam jako v nároku 1, ostatní jsou vodík nebo skupiny vybrané ze substituující skupiny A, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
- 35. Sloučenina podle nároku 34, ve které cyklus C je pyrimidin-2-yl, pyridin-2-yl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl,1,3,4-thiadiazol-2-yl, thiazol-2-yl nebo imidazol-2-yl, alespoň jedno z R11 až R18 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1, kde Z1 a Z3 jsou vazby, Z2 je alkylen, R1 je případně substituovaný aryl, substituenty jsou alkyl, halogen, alkoxyl, halogenalkyl a/nebo azid, ostatní jsou vodík, halogen nebo alkyl, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
- 36. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:• 9 99 > 9 9 «348.kde cyklus C je heteroaryl obsahující dusík, Z8 je -0-, -N(-R17)- nebo -S-, alespoň jedno z R11 až R17 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1, kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam jako v nároku 1, ostatní jsou vodík nebo skupiny vybrané ze substituující skupiny A, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
- 37. Sloučenina podle nároku 36, ve které cyklus C je1,3,4-oxadiazol-2-yl nebo 1,3,4-thiadiazol-2-yl, Z8 je -0-, alespoň jedno z R11 až R17 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1, kde Z1 a Z3 jsou vazby, Z2 je alkylen, R1 je případně substituovaný aryl, substituenty jsou alkyl, halogen, alkoxyl, halogenalkyl a/nebo azid, ostatní jsou vodík, halogen nebo alkyl, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.kde cyklus C je heteroaryl obsahující dusík a alespoň jedno z R3, R4, R6 a R11 až R13 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1, kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam jako v nároku 1, ostatní jsou vodík nebo skupiny vybrané ze substituující skupiny A, • ft • ft ftftftft • ft ftft · ftft · * ftftft·· * · ftft ftftftft74Q· · ·· ·-3^ -··· ··· ·· ·· její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
- 39. Sloučenina podle nároku 38, ve které cyklus C je1,3,4-oxadiazol-2-yl, alespoň jedno z R3, R4, R6 a R11 až R13 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1, kde Z1 a Z3 jsou vazby, Z2 je alkylen, R1 je případně substituovaný aryl, substituenty jsou alkyl, halogen, alkoxyl, halogenalkyl a/nebo azid, ostatní jsou vodík, halogen nebo alkyl, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
- 40. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:kde Rb je aryl, heteroaryl, cykloalkyl, cykloalkenyl nebo heterocyklus, alespoň jedno z R3 až R10 je skupina -Z1-Z2-Z3-R1, kde Z1, Z2, Z3 a R1 mají stejný význam jako v nároku 1, ostatní jsou vodík nebo skupiny vybrané ze substituující skupiny A, její prolék, farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
- 41. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 40, její prolék, farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát jako aktivní složku.
- 42. Farmaceutický prostředek podle nároku 41, vyznačující se tím, že je inhibitorem enzymu.
- 43. Farmaceutický prostředek podle nároku 42, vyznačující se tím, že je inhibitorem enzymu související s nukleovou kyselinou.·· ···· ·· ·· > · · <> ♦ · a350
- 44. Farmaceutický prostředek podle nároku 43, vyznačující se tím, že je inhibitorem HIV integrasy.
- 45. Farmaceutický prostředek podle nároku 41, vyznačující se tím, že je přípravkem proti HIV.
- 46. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, přípravkem pro prevenci nebo léčení souvisejících s AIDS.podle nároku 41, že je rozhodujícímAIDS nebo komplikací
- 47. Směs přípravků proti HIV, vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceutický prostředek podle nároku 44 v kombinaci s inhibitorem reversní transkriptasy a/nebo inhibitorem proteasy.
- 48. Farmaceutický prostředek podle nároku 44, vyznačující se tím, že má aktivitu zvyšující aktivitu proti HIV u inhibitoru reversní transkriptasy a/nebo inhibitoru proteasy.
- 49. Způsob rozhodující prevence nebo léčení AIDS nebo komplikací souvisejících s AIDS, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceutického prostředku podle nároku 41.
- 50. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 40 pro výrobu farmaceutického prostředku pro rozhodující prevenci nebo léčení AIDS nebo komplikací souvisejících s AIDS.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2001057037 | 2001-03-01 | ||
JP2001243530 | 2001-08-10 | ||
JP2001395022 | 2001-12-26 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20032332A3 true CZ20032332A3 (cs) | 2003-11-12 |
Family
ID=27346141
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20032332A CZ20032332A3 (cs) | 2001-03-01 | 2002-02-27 | Heteroarylové sloučeniny obsahující dusík, které mají inhibiční aktivitu proti HIV integrase |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7148237B2 (cs) |
EP (2) | EP2033952B1 (cs) |
JP (2) | JP3616628B2 (cs) |
KR (1) | KR20030078958A (cs) |
CN (1) | CN1659143A (cs) |
AT (1) | ATE411292T1 (cs) |
BR (1) | BR0207809A (cs) |
CA (1) | CA2439666A1 (cs) |
CZ (1) | CZ20032332A3 (cs) |
DE (1) | DE60229364D1 (cs) |
HU (1) | HUP0400175A2 (cs) |
IL (1) | IL157638A0 (cs) |
MX (1) | MXPA03007765A (cs) |
NO (1) | NO20033848L (cs) |
PL (1) | PL365027A1 (cs) |
WO (1) | WO2002070486A1 (cs) |
Families Citing this family (70)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ511255A (en) * | 2001-04-20 | 2003-12-19 | Deep Video Imaging Ltd | Multi-focal plane display having an optical retarder and a diffuser interposed between its screens |
CN101513402B (zh) | 2001-08-10 | 2012-03-21 | 盐野义制药株式会社 | 抗病毒药 |
DE10145457A1 (de) * | 2001-09-14 | 2003-04-03 | Basf Ag | Substituierte Imidazo[1,2-a]-5,6,7,8-tetrahydropyridin-8-one, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Imidazo[1,2,-a]pyridinen |
BRPI0213522C1 (pt) * | 2001-10-26 | 2021-05-25 | St Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti S P A | compostos derivados de hidroxipirimidinona, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
DE60218511T2 (de) * | 2001-10-26 | 2007-10-25 | Istituto Di Richerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Dihydroxypyrimidin-carbonsäueramid-hemmer der hiv-integrase |
AU2003218130A1 (en) * | 2002-03-15 | 2003-09-29 | Merck And Co., Inc. | N-(substituted benzyl)-8-hydroxy-1,6-naphthyridine-7- carboxamides useful as hiv integrase inhibitors |
EP2045242A1 (en) * | 2002-08-13 | 2009-04-08 | Shionogi&Co., Ltd. | Heterocyclic compounds having inhibitory activity against HIV integrase |
PA8586801A1 (es) | 2002-10-31 | 2005-02-04 | Pfizer | Inhibidores de hiv-integrasa, composiciones farmaceuticas y metodos para su uso |
EP4059923A1 (en) | 2002-11-20 | 2022-09-21 | Japan Tobacco Inc. | 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor |
BRPI0407052A (pt) | 2003-01-27 | 2006-01-17 | Pfizer | Inibidores da hiv-integrase, composições farmacêuticas, e métodos para sua utilização |
WO2004101512A2 (en) * | 2003-05-13 | 2004-11-25 | Smithkline Beecham Corporation | Naphthyridine integrase inhibitors |
CN1318424C (zh) * | 2003-06-18 | 2007-05-30 | 复旦大学 | 芳杂环羧酸衍生物,制备方法及在药学上的应用 |
BRPI0507628A (pt) | 2004-02-11 | 2007-07-03 | Smithkline Beecham Corp | composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, método de tratamento de uma infecção viral em um ser humano, uso de um composto composição farmacêutica, e, processo para a preparação de um composto |
EP1725556A1 (en) * | 2004-03-09 | 2006-11-29 | Merck & Co., Inc. | Hiv integrase inhibitors |
WO2005103003A2 (en) * | 2004-04-26 | 2005-11-03 | Pfizer Inc. | Pyrrolopyridine derivatives and their use as hiv-integrase inhibitors |
CA2563761C (en) | 2004-04-26 | 2009-12-29 | Pfizer Inc. | Inhibitors of the hiv integrase enzyme |
MY134672A (en) | 2004-05-20 | 2007-12-31 | Japan Tobacco Inc | Stable crystal of 4-oxoquinoline compound |
US7531554B2 (en) | 2004-05-20 | 2009-05-12 | Japan Tobacco Inc. | 4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor |
EP2229945A1 (en) | 2004-05-21 | 2010-09-22 | Japan Tobacco, Inc. | Combinations comprising a 4-isoquinolone derivative and anti-HIV agents |
WO2005121132A1 (ja) * | 2004-06-11 | 2005-12-22 | Shionogi & Co., Ltd. | 抗hcv作用を有する縮合ヘテロ環化合物 |
SG156636A1 (en) | 2004-10-12 | 2009-11-26 | Decode Genetics Ehf | Carboxylic acid peri -substituted bicyclics for occlusive artery disease |
US7674822B2 (en) | 2004-11-24 | 2010-03-09 | Wyeth | PTP1b inhibitors |
JP2008542352A (ja) * | 2005-06-01 | 2008-11-27 | ビオアリアンス ファルマ | キノリン化合物及び他のhiv感染治療薬を含む相乗作用のコンビネーション |
EP1928457B1 (en) * | 2005-09-30 | 2012-12-12 | Pulmagen Therapeutics (Asthma) Limited | Quinolines and their therapeutic use |
US7939537B2 (en) * | 2005-10-04 | 2011-05-10 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | HIV integrase inhibitors |
JP2009525261A (ja) * | 2006-02-01 | 2009-07-09 | 日本たばこ産業株式会社 | レトロウイルス感染症の治療のための、6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2s)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸またはその塩の使用 |
US7820821B2 (en) | 2006-02-10 | 2010-10-26 | Transtech Pharma, Inc. | Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as aurora kinase inhibitors |
PL1992607T3 (pl) * | 2006-03-06 | 2015-05-29 | Japan Tobacco Inc | Sposób wytwarzania związku 4-oksochinolinowego |
DK2463283T3 (da) * | 2006-04-20 | 2014-08-18 | Pfizer Prod Inc | Kondenserede heterocykliske phenylamidoforbindelser til forebyggelse og behandling af glucokinase-medierede sygdomme |
WO2008014602A1 (en) * | 2006-07-25 | 2008-02-07 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | Quinoline derivatives |
US9126987B2 (en) | 2006-11-30 | 2015-09-08 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
JP2010535804A (ja) * | 2007-08-09 | 2010-11-25 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Pi3キナーゼ阻害薬としてのキノキサリン誘導体 |
EP2352374B1 (en) * | 2008-10-29 | 2014-09-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
FR2938538B1 (fr) * | 2008-11-17 | 2011-08-05 | Univ Nice Sophia Antipolis | Procede de preparation d'acides et d'esters boroniques en presence de magnesium metallique |
GB0908394D0 (en) | 2009-05-15 | 2009-06-24 | Univ Leuven Kath | Novel viral replication inhibitors |
KR101763656B1 (ko) | 2009-06-29 | 2017-08-01 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | Pi3k 저해물질로서의 피리미디논 |
GB0913636D0 (en) | 2009-08-05 | 2009-09-16 | Univ Leuven Kath | Novel viral replication inhibitors |
WO2011075643A1 (en) * | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Incyte Corporation | Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors |
TW201130842A (en) * | 2009-12-18 | 2011-09-16 | Incyte Corp | Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as PI3K inhibitors |
AU2010334958B2 (en) * | 2009-12-23 | 2015-02-05 | Katholieke Universiteit Leuven | Novel antiviral compounds |
EP2345643A1 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-20 | Polichem S.A. | New tertiary 8-hydroxyquinoline-7-carboxamide derivatives and uses thereof |
EP2345642A1 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-20 | Polichem S.A. | Secondary 8-hydroxyquinoline-7-carboxamide derivatives for use as antifungal agents |
EP2345641A1 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-20 | Polichem S.A. | New secondary 8-hydroxyquinoline-7-carboxamide derivatives |
ES2586231T3 (es) * | 2010-03-03 | 2016-10-13 | Probiodrug Ag | Inhibidores de glutaminil ciclasa |
JP5816678B2 (ja) | 2010-04-14 | 2015-11-18 | インサイト・コーポレイションIncyte Corporation | PI3Kδ阻害剤としての縮合誘導体 |
WO2011163195A1 (en) | 2010-06-21 | 2011-12-29 | Incyte Corporation | Fused pyrrole derivatives as pi3k inhibitors |
MX2012015023A (es) | 2010-06-30 | 2013-04-03 | Fujifilm Corp | Derivado novedoso de nicotinamida o sal del mismo. |
US8633200B2 (en) * | 2010-09-08 | 2014-01-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
AU2011331301A1 (en) | 2010-11-15 | 2013-05-23 | Katholieke Universiteit Leuven | Antiviral condensed heterocyclic compounds |
JP5961187B2 (ja) | 2010-12-20 | 2016-08-02 | インサイト・ホールディングス・コーポレイションIncyte Holdings Corporation | Pi3k阻害剤としてのn−(1−(置換フェニル)エチル)−9h−プリン−6−アミン |
WO2012125629A1 (en) | 2011-03-14 | 2012-09-20 | Incyte Corporation | Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors |
US9126948B2 (en) | 2011-03-25 | 2015-09-08 | Incyte Holdings Corporation | Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors |
WO2013033569A1 (en) | 2011-09-02 | 2013-03-07 | Incyte Corporation | Heterocyclylamines as pi3k inhibitors |
US9089574B2 (en) | 2011-11-30 | 2015-07-28 | Emory University | Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections |
AR090548A1 (es) | 2012-04-02 | 2014-11-19 | Incyte Corp | Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k |
US9636328B2 (en) | 2013-06-21 | 2017-05-02 | Zenith Epigenetics Ltd. | Substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors |
BR112015031073B1 (pt) * | 2013-06-21 | 2022-11-29 | Zenith Epigenetics Ltd | Compostos inibidores bicíclicos de bromodomínio e composição farmacêutica contendo os referidos compostos |
KR20160038008A (ko) | 2013-07-31 | 2016-04-06 | 제니쓰 에피제네틱스 코포레이션 | 브로모도메인 억제제로서 신규 퀴나졸리논 |
CN103554019B (zh) * | 2013-09-30 | 2015-08-05 | 浙江工业大学 | 一种甲溴羟喹的合成方法 |
CN104140402B (zh) * | 2014-05-27 | 2016-01-20 | 天津市斯芬克司药物研发有限公司 | 一种苯并噻唑类化合物及其制备方法 |
WO2015191677A1 (en) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors |
CN104447547B (zh) * | 2014-11-10 | 2017-04-19 | 苏州康润医药有限公司 | 4‑氨基异喹啉‑8‑甲酸甲酯的合成方法 |
CN105906563B (zh) * | 2014-11-10 | 2019-01-22 | 苏州康润医药有限公司 | 7,8-二氟喹啉-3-甲酸的合成方法 |
US10710992B2 (en) | 2014-12-01 | 2020-07-14 | Zenith Epigenetics Ltd. | Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors |
WO2016092375A1 (en) | 2014-12-11 | 2016-06-16 | Zenith Epigenetics Corp. | Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors |
US10231953B2 (en) | 2014-12-17 | 2019-03-19 | Zenith Epigenetics Ltd. | Inhibitors of bromodomains |
NZ734993A (en) | 2015-02-27 | 2024-03-22 | Incyte Holdings Corp | Salts of pi3k inhibitor and processes for their preparation |
US9732097B2 (en) | 2015-05-11 | 2017-08-15 | Incyte Corporation | Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor |
US9988401B2 (en) | 2015-05-11 | 2018-06-05 | Incyte Corporation | Crystalline forms of a PI3K inhibitor |
JP7337174B2 (ja) | 2018-09-18 | 2023-09-01 | ニカング セラピューティクス, インコーポレイテッド | Srcホモロジー-2ホスファターゼ阻害剤としての三置換ヘテロアリール誘導体 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH370082A (de) * | 1958-12-06 | 1963-06-30 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen |
CH385846A (de) | 1960-03-31 | 1964-12-31 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen 7-Acyl-8-hydroxy-chinolinen und ihre Verwendung als Fungizide und Bakterizide im Pflanzen- und Materialschutz |
JPS5417754B2 (cs) * | 1972-12-15 | 1979-07-02 | ||
JPS587637B2 (ja) * | 1973-12-27 | 1983-02-10 | 住友化学工業株式会社 | シンキペニシリンノ セイホウ |
JPS5227794A (en) * | 1975-08-29 | 1977-03-02 | Sumitomo Chem Co Ltd | Preparation of synthesis of nnacylaminoo arylacetamido cephalosporin s |
JPS5268193A (en) * | 1975-11-28 | 1977-06-06 | Sumitomo Chem Co Ltd | Synthesis of novel cephalosporin derivatives |
JPS5293790A (en) * | 1976-02-02 | 1977-08-06 | Sumitomo Chem Co Ltd | 7-(n-acylamino-alpha-arylacetamide) cephalosporins |
JPH0527385A (ja) * | 1991-07-24 | 1993-02-05 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀カラー写真感光材料 |
US5681832A (en) * | 1995-02-17 | 1997-10-28 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Aroylaniline compounds, pharmaceutical compositions, and methods of using same to inhibit viral activity |
EP0927164A1 (en) * | 1996-09-10 | 1999-07-07 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | 8-hydroxy-7-substituted quinolines as anti-viral agents |
FR2761687B1 (fr) | 1997-04-08 | 2000-09-15 | Centre Nat Rech Scient | Derives de quinoleines, possedant notamment des proprietes antivirales, leurs preparations et leurs applications biologiques |
HUP0103460A3 (en) | 1998-03-26 | 2002-11-28 | Shionogi & Co | Indole derivatives with antiviral activity and pharmaceutical compositions containing them |
AU4225499A (en) | 1998-06-03 | 1999-12-20 | Merck & Co., Inc. | Hiv integrase inhibitors |
EP1086091A4 (en) | 1998-06-03 | 2001-10-10 | Merck & Co Inc | HIV INTEGRASE INHIBITORS |
JP2002516858A (ja) | 1998-06-03 | 2002-06-11 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Hivインテグラーゼ阻害薬 |
JP2003503386A (ja) | 1999-06-25 | 2003-01-28 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 1−(芳香族またはヘテロ芳香族置換)−3−(ヘテロ芳香族置換)−1,3−プロパンジオン類およびそれの使用 |
US6730682B2 (en) | 2000-07-12 | 2004-05-04 | Pharmacia & Upjohn Company | Heterocycle carboxamides as antiviral agents |
ES2274913T3 (es) | 2000-10-12 | 2007-06-01 | MERCK & CO., INC. | Aza y poliaza-naftalenil carboxamidas utiles como inhibidores de vih integrada. |
CZ20031028A3 (cs) | 2000-10-12 | 2003-08-13 | Merck & Co., Inc. | Aza- a polyazanaftalenylkarboxamidy |
WO2002030426A1 (en) | 2000-10-12 | 2002-04-18 | Merck & Co., Inc. | Aza- and polyaza-naphthalenyl-carboxamides useful as hiv integrase inhibitors |
US20050010048A1 (en) | 2000-10-12 | 2005-01-13 | Linghang Zhuang | Aza-and polyaza-naphthalenly ketones useful as hiv integrase inhibitors |
-
2002
- 2002-02-27 CN CN028089219A patent/CN1659143A/zh active Pending
- 2002-02-27 EP EP08166487A patent/EP2033952B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-27 US US10/469,364 patent/US7148237B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-27 KR KR10-2003-7011406A patent/KR20030078958A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-02-27 AT AT02701583T patent/ATE411292T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-02-27 HU HU0400175A patent/HUP0400175A2/hu unknown
- 2002-02-27 JP JP2002569806A patent/JP3616628B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-27 WO PCT/JP2002/001778 patent/WO2002070486A1/ja not_active Application Discontinuation
- 2002-02-27 DE DE60229364T patent/DE60229364D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-27 IL IL15763802A patent/IL157638A0/xx unknown
- 2002-02-27 CZ CZ20032332A patent/CZ20032332A3/cs unknown
- 2002-02-27 MX MXPA03007765A patent/MXPA03007765A/es unknown
- 2002-02-27 PL PL02365027A patent/PL365027A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-02-27 EP EP02701583A patent/EP1375486B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-27 CA CA002439666A patent/CA2439666A1/en not_active Abandoned
- 2002-02-27 BR BR0207809-0A patent/BR0207809A/pt not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-08-29 NO NO20033848A patent/NO20033848L/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-02-04 JP JP2004027473A patent/JP4367762B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-08-08 US US11/500,387 patent/US7759372B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20040127708A1 (en) | 2004-07-01 |
JP3616628B2 (ja) | 2005-02-02 |
US7759372B2 (en) | 2010-07-20 |
JPWO2002070486A1 (ja) | 2004-07-02 |
KR20030078958A (ko) | 2003-10-08 |
CA2439666A1 (en) | 2002-09-12 |
PL365027A1 (en) | 2004-12-27 |
CN1659143A (zh) | 2005-08-24 |
NO20033848D0 (no) | 2003-08-29 |
US7148237B2 (en) | 2006-12-12 |
WO2002070486A1 (fr) | 2002-09-12 |
ATE411292T1 (de) | 2008-10-15 |
US20060293334A1 (en) | 2006-12-28 |
IL157638A0 (en) | 2004-03-28 |
MXPA03007765A (es) | 2003-12-08 |
NO20033848L (no) | 2003-10-30 |
JP4367762B2 (ja) | 2009-11-18 |
DE60229364D1 (de) | 2008-11-27 |
EP2033952A1 (en) | 2009-03-11 |
JP2004175807A (ja) | 2004-06-24 |
EP1375486A1 (en) | 2004-01-02 |
EP1375486B1 (en) | 2008-10-15 |
EP2033952B1 (en) | 2012-08-29 |
HUP0400175A2 (en) | 2007-07-30 |
BR0207809A (pt) | 2004-03-09 |
EP1375486A4 (en) | 2005-08-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20032332A3 (cs) | Heteroarylové sloučeniny obsahující dusík, které mají inhibiční aktivitu proti HIV integrase | |
JP3908248B2 (ja) | Hivインテグラーゼ阻害活性を有するヘテロ環化合物 | |
EP1790638B1 (en) | Carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity | |
US7745453B2 (en) | Hydroxypyrimidinone derivatives having inhibitory activity against HIV integrase | |
US20050171101A1 (en) | Phenanthridinones as parp inhibitors | |
TW200800182A (en) | Nitrogen-containing heterocyclic derivatives substituted by ring-type groups | |
AU2002211527A1 (en) | Aza- and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as HIV integrase inhibitors | |
WO2002030930A2 (en) | Aza- and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as hiv integrase inhibitors | |
EP2300433A1 (en) | Hiv integrase inhibitors from pyridoxine | |
EP1910360A2 (en) | Hiv reverse transcriptase inhibitors | |
AU2008326784A1 (en) | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors | |
TW201028399A (en) | Pyrimidine derivative and pyridine derivative both having pi3k inhibitory activity | |
JP2021501184A (ja) | P2x3及び/又はp2x2/3受容体アンタゴニスト、それを含む医薬組成物及びその使用 | |
WO2010096722A1 (en) | 3-oxo-2, 3-dihydro- [1,2, 4] triazolo [4, 3-a]pyridines as soluble epoxide hydrolase (seh) inhibitors | |
JP2004244320A (ja) | 含窒素複素環抗ウイルス剤 | |
JP4176477B2 (ja) | Hivインテグラーゼ阻害活性を有する含窒素芳香族複素環誘導体 | |
JP4497347B2 (ja) | Hivインテグラーゼ阻害活性を有する誘導体 | |
TW201311678A (zh) | 二苯并氧呯衍生物 | |
CA2478310A1 (en) | N-(substituted benzyl)-8-hydroxy-1,6-naphthyridine-7-carboxamides useful as hiv integrase inhibitors | |
AU2005314601A1 (en) | Indane amides with antiproliferative activity |