CN1659143A - 具有hiv整合酶抑制活性的含氮杂芳基化合物 - Google Patents

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Abstract

发现下述通式(I)所示化合物具有整合酶抑制活性：(I)中Z4、Z5和Z9各自独立表示碳原子或氮原子；Y表示羟基、巯基或氨基；RA表示通式(II)所示基团(其中环C为含氮杂芳基)等。

Description

具有HIV整合酶抑制活性的含氮杂芳基化合物
技术领域
本发明涉及具有抗病毒活性的新型化合物，具体地说，涉及对HIV整合酶具有抑制作用的含氮杂芳基化合物以及含有该化合物的药物组合物，特别是抗HIV剂。
背景技术
已知在病毒中，人类免疫缺陷病毒(HIV)作为一种反转录病毒，可引起获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。AIDS的治疗药物主要选自逆转录酶抑制剂(例如AZT、3TC)和蛋白酶抑制剂(例如茚地那韦)，但它们被证实伴随有副作用如肾病和出现抗药性病毒。因此，需要开发具有其它作用机理的抗HIV药物。
另一方面，Balzarini，J等在Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1996，93，13152-13157页中报道，由于抗性突变型的频繁出现，联合治疗在治疗AIDS中是有效的。逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂在临床上被用作抗HIV剂，但具有相同作用机理的药物常常显示出交叉抗药性或者仅仅显示出附加的活性。所以，需要具有不同作用机理的抗HIV药。
最近报道了一些整合酶抑制剂，例如WO99/50245、WO99/62520、WO99/62897、WO99/62513、WO00/39086和WO01/00578中所述的1，3-二氧代丁烯酸类或1，3-丙二酮类。
此外，Chem.Pharm.Bull.42(3)560-569(1994)中描述了苯并咪唑衍生物、抗血小板药。它们是类似于本发明化合物的结构的化合物。
WO98/45269和J.Med.Chem.2000，43，1533-1540中描述了具有HIV整合酶抑制作用的下述化合物：
其中RB’为羟基或烷氧基，Z2’为亚烷基或亚烯基，R1’为可被取代的芳基或可被取代的杂芳基。
此外，US3113135中描述了5-苄基-7-乙酰基-8-羟基喹啉和5-苯基-7-乙酰基-8-羟基喹啉。
在上述状况下，需要开发出新型整合酶抑制剂。
发明内容
本发明人经过深入研究，发现新型含氮杂芳基化合物，即式(I)化合物(下文称为“本发明化合物”)、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物具有对整合酶的抑制作用，
Figure A0280892100192
(其中
Figure A0280892100193
为稠合的含氮杂环(A环为含氮杂环；B环为碳环或杂环；Z4、Z5和Z9各自独立为碳原子或氮原子)；
Y为羟基、巯基或氨基；
RA为下式所示基团：
Figure A0280892100194
(其中C环为含氮杂芳基)
或下式所示基团：
Figure A0280892100201
(其中X为氧原子、硫原子或NH；RB为氢或选自取代基组A的基团)；并且至少A环、B环和RA其中之一被式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1和Z3各自独立为键、可被取代的亚烷基或可被取代的亚烯基；Z2为键、可被取代的亚烷基、可被取代的亚烯基、-CH(OH)-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR2-、-NR2SO2-、-O-、-NR2-、-NR2CO-、-CONR2-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-或-CO-；R2为氢、可被取代的烷基、可被取代的链烯基、可被取代的芳基或可被取代的杂芳基；R1为可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基或可被取代的杂环)所示基团取代；
并且A环、B环或RA可被1-6个选自取代基组A的基团在除被上述式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与上述相同的含意。)所示基团取代的位置以外的任何位置上取代，各虚线表示存在或不存在键，但各相邻虚线不同时表示存在键，
条件是不包括下式所示化合物：
Figure A0280892100202
(其中RB’为羟基或烷氧基，Z2’为亚烷基或亚烯基，R1’为可被取代的芳基或可被取代的杂芳基)、5-苄基-7-乙酰基-8-羟基喹啉和5-苯基-7-乙酰基-8-羟基喹啉)。
而且，本发明人发现本发明的化合物和含有该化合物的药物组合物可用作抗病毒剂、抗反转录病毒剂、抗HIV剂、抗HTLV-1(1型人类T细胞白血病毒)剂、抗FIV(猫免疫缺陷病毒)剂或抗SIV(猴免疫缺陷病毒)剂，特别是抗HIV剂、整合酶抑制剂，从而实现本发明。
本发明提供本发明的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物、含有它们作为活性成分的药物组合物、抗病毒剂、抗HIV剂、整合酶抑制剂和抗HIV的合剂。这些药剂不仅作为抗HIV剂特别有用，而且作为用于下述疾病的抗AIDS剂也非常有用：所述疾病为包括AIDS和AIDS相关临床症状的疾病，例如AIDS相关并发症(ARC)、进行性全身性***病(PGL)、卡波西肉瘤、卡氏肺囊虫肺炎、突发性血小板减少性紫癜、AIDS相关的神经性疾病，如AIDS痴呆并发症、AIDS相关脑病、多发性硬化病或热带强直性下身轻瘫、以及包括无症状患者的表现在内的抗-HIV抗体阳性和HIV阳性症状。
本发明是
(1)式(I)的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，
Figure A0280892100211
(其中
Figure A0280892100212
为稠合的含氮杂环(A环为含氮杂环；B环为碳环或杂环；Z4、Z5和Z9各自独立为碳原子或氮原子)；
Y为羟基、巯基或氨基；
RA为下式所示基团：
Figure A0280892100213
(其中C环为含氮杂芳基)
或下式所示基团：
(其中X为氧原子、硫原子或NH；RB为氢或选自取代基组A的基团)；并且至少A环、B环和RA其中之一被式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1和Z3各自独立为键、可被取代的亚烷基或可被取代的亚烯基；Z2为键、可被取代的亚烷基、可被取代的亚烯基、-CH(OH)-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR2-、-NR2SO2-、-O-、-NR2、-NR2CO-、-CONR2、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-或-CO-；R2为氢、可被取代的烷基、可被取代的链烯基、可被取代的芳基或可被取代的杂芳基；R1为可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基或可被取代的杂环)所示基团取代；
并且A环、B环或RA可被1-6个选自取代基组A的基团在除被上述式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与上述相同的含意。)所示基团取代的位置以外的任何位置上取代，各虚线表示存在或不存在键，但各相邻虚线不同时表示存在键，
条件是不包括下式所示化合物：
(其中RB’为羟基或烷氧基，Z2’为亚烷基或亚烯基，R1’为可被取代的芳基或可被取代的杂芳基)、5-苄基-7-乙酰基-8-羟基喹啉和5-苯基-7-乙酰基-8-羟基喹啉，
所述取代基组A为卤素、烷氧基羰基、羧基、可被取代的烷基、烷氧基、烷氧基烷基、硝基、羟基、可被取代的链烯基、炔基、烷基磺酰基、可被取代的氨基、烷硫基、烷硫基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、环烷基、环烯基、氧代基、硫代基、亚烷二氧基、亚烷基、亚烯基、亚硝基、叠氮基、脒基、胍基、氰基、异氰基、巯基、可被取代的氨基甲酰基、氨磺酰基、磺氨基、甲酰基、烷基羰基、烷基羰氧基、肼基、吗啉基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、可被取代的杂环、可被取代的芳烷基、可被取代的杂芳烷基、可被取代的芳氧基、可被取代的杂芳氧基、可被取代的芳硫基、可被取代的杂芳硫基、可被取代的芳烷氧基、可被取代的杂芳烷氧基、可被取代的芳烷硫基、可被取代的杂芳烷硫基、可被取代的芳氧基烷基、可被取代的杂芳氧基烷基、可被取代的芳硫基烷基、可被取代的杂芳硫基烷基、可被取代的芳基磺酰基、可被取代的杂芳基磺酰基、可被取代的芳烷基磺酰基和可被取代的杂芳烷基磺酰基)；
(2)上述(1)的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中A环上与Z9相邻的氮原子与一个相邻的原子以双键连接，与另一个相邻的原子以单键连接；
(3)上述(1)的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中
Figure A0280892100231
(其中A环、B环、Z4、Z5和Z9具有与上述(1)中相同的含意)为稠合的含氮杂环；
(4)上述(1)的化合物(其中至少A环、B环或RA其中之一被式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与式(1)中相同的含意)所示基团取代，其余部分可被选自取代基组A的基团取代)、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中下式的A环
Figure A0280892100241
(其中Z4、Z5、Z9、Y和RA具有与式(1)中相同的含意)为：
Figure A0280892100243
或
B环为：
Figure A0280892100245
(其中Y和RA具有与式(1)中相同的含意)，或者A环为：
或
Figure A0280892100253
B环为：
(其中Y和RA具有与式(1)中相同的含意)，或者
A环为：
Figure A0280892100255
B环为：
Figure A0280892100256
(其中Y和RA具有与式(1)中相同的含意)；
(5)上述(4)的化合物(其中至少A环、B环或RA其中之一被式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与式(1)中相同的含意)所示基团取代，其余部分可被选自取代基组A的基团取代)、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中下式
(其中Z4、Z5、Z9、Y和RA具有与式(1)中相同的含意)为：
(其中Y和RA具有与式(1)中相同的含意)，Z7为氧原子、硫原子、-CH＝CH-或NH；
(6)上述(1)-(5)中任一项的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中选自取代基组A的基团为卤素、烷氧基羰基、羧基、可被取代的烷基、烷氧基、烷氧基烷基、硝基、羟基、可被取代的链烯基、炔基、烷基磺酰基、可被取代的氨基、烷硫基、烷硫基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、环烷基、环烯基、氧代基、亚烷二氧基、亚烷基、亚烯基、叠氮基、氰基、巯基、可被取代的氨基甲酰基、氨磺酰基、磺氨基、甲酰基、烷基羰基、烷基羰氧基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、可被取代的杂环、可被取代的芳烷基、可被取代的杂芳烷基、可被取代的芳氧基、可被取代的杂芳氧基、可被取代的芳硫基、可被取代的杂芳硫基、可被取代的芳烷氧基、可被取代的杂芳烷氧基、可被取代的芳烷硫基、可被取代的杂芳烷硫基、可被取代的芳氧基烷基、可被取代的杂芳氧基烷基、可被取代的芳硫基烷基、可被取代的杂芳硫基烷基、可被取代的芳基磺酰基、可被取代的杂芳基磺酰基、可被取代的芳烷基磺酰基或可被取代的杂芳烷基磺酰基；
(7)上述(6)的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中选自取代基组A的基团为卤素、可被取代的烷基、烷氧基、羟基、可被取代的链烯基、可被取代的氨基、氰基、可被取代的氨基甲酰基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、可被取代的杂环、可被取代的芳烷基或可被取代的芳氧基烷基；
(8)上述(1)-(7)中任一项的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中式-Z1-Z2-Z3-R1为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1为键或亚烷基；Z3为键；Z2为可被取代的亚烷基、亚烯基、-S-或-O-；R1为可被取代的芳基、可被取代的杂芳基或可被取代的环烷基)；
(9)上述(1)-(8)中任一项的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中RA为下式：
Figure A0280892100271
(其中C环具有与上述(1)中相同的含意)；
(10)权利要求9的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中C环上与键合位置的原子相邻的一个原子为氮原子，该氮原子与一个相邻原子以双键连接，与另一个相邻原子以单键连接；
(11)上述(10)的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中C环上与键合位置的原子相邻的一个原子为氮原子，该氮原子与一个相邻原子以双键连接，与另一个相邻原子以单键连接，另一个与键合位置的原子相邻的原子为杂原子；
(12)权利要求9的化合物(其中至少A环、B环或C环其中之一被式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与式(1)中相同的含意)所示基团取代，其余部分可被选自取代基组A的基团取代)、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中下式
Figure A0280892100281
(其中C环具有与上述(1)中相同的含意)为：
Figure A0280892100282
或
Figure A0280892100284
(13)上述(9)-(12)中任一项的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中C环被式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与式(1)中相同的含意)所示基团取代；
(14)上述(1)-(8)中任一项的化合物(其中至少A环、B环或RB其中之一被式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与式(1)中相同的含意)所示基团取代，其余部分可被选自取代基组A的基团取代)、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中RA为下式：
(其中X和RB具有与上述(1)中相同的含意)；
(15)上述(14)的化合物(其中至少A环、B环或RB其中之一被式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与式(1)中相同的含意)所示基团取代，其余部分可被选自取代基组A的基团取代)、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中X为氧原子、RB为羟基、烷氧基、可被取代的氨基、可被取代的杂芳基或可被取代的芳基；
(16)上述(14)或(15)的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中RB被式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与式(1)中相同的含意)所示基团取代；
(17)上述(1)-(16)中任一项的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中A环或B环被式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与式(1)中相同的含意)所示基团取代；
(18)上述(1)的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，该化合物为下式：
(其中RB为氢或选自取代基组A的基团，Z6为＝C(-R5)-或＝N-，至少R3至R6其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与式(1)中相同的含意)，其余为氢或选自取代基组A的基团)；
(19)上述(18)的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中RB为羟基、烷氧基、可被取代的氨基、杂环、杂芳基或芳基，Z6为＝C(-R5)-，至少R3至R6其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1和Z3为键，Z2为键、亚烷基或亚烯基，R1为可被取代的芳基(取代基为烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基和/或叠氮基)，其余为可被卤素取代的芳烷基、氢、卤素或烷基；
(20)上述(1)的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，该化合物为下式；
(其中RB为芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环，Z6为＝C(-R5)-或＝N-，至少R3至R10其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与式(1)中相同的含意)，其余为氢或选自取代基组A的基团)；
(21)上述(20)的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中RB为杂芳基，Z6为＝C(-R5)-，至少R3至R10其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1和Z3为键，Z2为亚烷基，R1为可被取代的芳基(取代基为烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基和/或叠氮基)，其余为氢、烷基或卤素；
(22)上述(1)的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，该化合物为下式：
Figure A0280892100301
(其中C环为含氮杂芳基，Y为羟基或巯基，Z6为＝C(-R5)或＝N-，Z7为-N(-R3)-、-S-或-O-，至少R3至R6和R11至R13其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与式(1)中相同的含意)，其余为氢或选自取代基组A的基团)；
(23)上述(22)的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中C环为1，3，4-噁二唑-2-基、噁唑-2-基、噻唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，4-***-3-基、咪唑-2-基或嘧啶-2-基，Z6为＝C(-R5)或＝N-，Z7为-N(-R3)-、-S-或-O-，至少R3至R6和R11至R13其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1为键或亚烷基，Z2为键、可被芳基取代的亚烷基、亚烯基、-O-或-NH-，Z3为键，R1为可被取代的芳基(取代基为烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基和/或叠氮基)、可被取代的杂芳基(取代基为烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基和/或叠氮基)或可被取代的环烷基(取代基为烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基和/或叠氮基)，其余为氢、卤素、可被取代的烷基(取代基为卤素、烷氧基羰基、羧基、烷氧基、羟基、可被取代的氨基甲酰基(取代基为烷基)、链烯氧基和/或邻苯二甲酰亚氨基)、可被卤素取代的芳烷基、可被卤素取代的芳基、可被烷基取代的氨基甲酰基、可被酰基取代的氨基或烷硫基；
(24)上述(1)的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，该化合物为下式：
(其中RB为氢或选自取代基组A的基团，Z10为-C(-R16)＝或-N＝，至少R14至R18其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与式(1)中相同的含意)，其余为氢或选自取代基组A的基团)；
(25)权利要求24的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R15为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与式(1)中相同的含意)；
(26)权利要求24的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R14为氢、烷基、链烯基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或可被取代的氨基；
(27)权利要求24的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中RB为羟基、烷氧基、可被取代的氨基、烷基、环烷基或芳基、至少R14至R18其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1和Z3为键，Z2为亚烷基，R1为可被取代的芳基(取代基为烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基和/或叠氮基)，其余为氢、卤素、可被取代的烷基(取代基为烷氧基羰基和/或羧基)、可被取代的链烯基(取代基为烷氧基羰基和/或羧基)、芳基、可被卤素取代的芳烷基、可被取代的氨基甲酰基、氰基或甲酰基；
(28)权利要求24的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中RB为羟基、烷氧基、可被取代的烷基(取代基为烷氧基和/或可被取代的氨基)、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、环烷基或可被取代的氨基(取代基为烷基和/或烷氧基)，R14为氢、烷基、链烯基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或可被取代的氨基，R15和R16其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1和Z3为键，Z2为亚烷基，R1为可被取代的芳基(取代基为烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基和/或叠氮基))，其余为氢、烷基或卤素，R17为氢、卤素、可被取代的烷基(取代基为烷氧基羰基、羧基、烷氧基、可被取代的氨基和/或可被取代的氨基甲酰基(取代基为烷基和/或亚烷基)、可被取代的链烯基(取代基为烷氧基羰基、羧基和/或可被取代的氨基甲酰基)、可被取代的氨基甲酰基(取代基为烷基、亚烷基、烷氧基烷基、芳烷基、芳基和/或杂芳基)、烷氧基羰基、羧基、烷氧基、可被取代的氨磺酰基、可被取代的氨基、氰基或甲酰基，R18为氢、烷基或卤素；
(29)权利要求24的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中RB为羟基、烷氧基、可被取代的烷基(取代基为烷氧基和/或可被取代的氨基)、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、环烷基或可被取代的氨基(取代基为烷基和/或烷氧基)，R14为氢、烷基、链烯基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或可被取代的氨基，R15为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1和Z3为键，Z2为亚烷基，R1为可被取代的芳基(取代基为烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基和/或叠氮基))，R16、R17和R18各自独立为氢、卤素、可被取代的烷基(取代基为烷氧基羰基、羧基、烷氧基、可被取代的氨基和/或可被取代的氨基甲酰基(取代基为烷基和/或亚烷基))、可被取代的链烯基(取代基为烷氧基羰基、羧基和/或可被取代的氨基甲酰基)、可被取代的氨基甲酰基(取代基为烷基、亚烷基、烷氧基烷基、芳烷基、芳基和/或杂芳基)、烷氧基羰基、羧基、烷氧基、可被取代的氨磺酰基、可被取代的氨基、氰基或甲酰基；
(30)权利要求24的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中RB为羟基或烷氧基，R14为氢、烷基、卤素，R15和R16其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1和Z3为键，Z2为亚烷基，R1为可被取代的芳基(取代基为烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基和/或叠氮基))，其余为氢、烷基或卤素，R17为氢、卤素、可被取代的烷基(取代基为烷氧基羰基、羧基和/或可被取代的氨基甲酰基)、可被取代的链烯基(取代基为烷氧基羰基、羧基和/或可被取代的氨基甲酰基)、可被取代的氨基甲酰基、氰基或甲酰基，R18为氢、烷基或卤素；
(31)权利要求24的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R17为可被取代的氨基甲酰基；
(32)上述(1)的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，该化合物为下式：
Figure A0280892100331
(其中RB为芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环，Z10为-C(-R16)＝或-N＝，R19为-O-、-C(-R17)＝C(-R18)-或-CH(-R17)-CH(-R18)-，至少R7至R10和R14至R18其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与上式(1)中相同的含意)，其余为氢或选自取代基组A的基团)；
(33)上述(32)的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中RB为杂芳基，至少R7至R10和R14至R18其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1和Z3为键，Z2为亚烷基或-S-，R1为可被取代的芳基(取代基为烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基和/或叠氮基))，其余为氢、卤素或烷基；
(34)上述(1)的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，该化合物为下式：
Figure A0280892100341
(其中C环为含氮杂芳基，Z10为-C(-R16)＝或-N＝，至少R11至R18其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与上式(1)中相同的含意)，其余为氢或选自取代基组A的基团)；
(35)上述(34)的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中C环为嘧啶-2-基、吡啶-2-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基、噻唑-2-基或咪唑-2-基，至少R11至R18其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1和Z3为键，Z2为亚烷基，R1为可被取代的芳基(取代基为烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基和/或叠氮基))，其余为氢、卤素或烷基；
(36)上述(1)的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，该化合物为下式：
(其中C环为含氮杂芳基，Z8为-O-、-N(-R17)-或-S-，至少R11至R17其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与上式(1)中相同的含意)，其余为氢或选自取代基组A的基团)；
(37)上述(36)的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中C环为1，3，4-噁二唑-2-基或1，3，4-噻二唑-2-基，Z8为-O-，至少R11至R17其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1和Z3为键，Z2为亚烷基，R1为可被取代的芳基(取代基为烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基和/或叠氮基))，其余为氢、卤素或烷基；
(38)上述(1)的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，该化合物为：
Figure A0280892100351
(其中C环为含氮杂芳基，至少R3、R4、R6和R11至R13其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与上式(1)中相同的含意)，其余为氢或选自取代基组A的基团)；
(39)上述(38)的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中C环为1，3，4-噁二唑-2-基，至少R3、R4、R6和R11至R13其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1和Z3为键，Z2为亚烷基，R1为可被取代的芳基(取代基为烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基和/或叠氮基))，其余为氢、卤素或烷基；
(40)上述(1)的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，该化合物为下式：
(其中RB为芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环，至少R3至R10其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与上式(1)中相同的含意)，其余为氢或选自取代基组A的基团)；
(41)一种药物组合物，该组合物含有上述(1)-(40)中任一项的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物作为活性成分；
(42)上述(41)的药物组合物，该组合物为酶抑制剂；
(43)上述(42)的药物组合物，该组合物为核酸相关酶抑制剂；
(44)上述(43)的药物组合物，该组合物为HIV整合酶抑制剂；
(45)上述(41)的药物组合物，该组合物为抗HIV剂；
(46)上述(41)的药物组合物，该组合物为AIDS或AIDS相关并发症的危象预防药或治疗药；
(47)一种抗HIV合剂，该混合物包含上述(44)的药物组合物和逆转录酶抑制剂和/或蛋白酶抑制剂；
(48)上述(44)的药物组合物，该组合物具有提高逆转录酶抑制剂和/或蛋白酶抑制剂的抗HIV活性的作用；
(49)一种AIDS或AIDS相关并发症的危象预防或治疗方法，该方法包括给予上述(41)的药物组合物；
(50)上述(1)-(40)中任一项的化合物在制备用于AIDS或AIDS相关并发症的危象预防或治疗的药物组合物中的用途。
下面详细阐述本发明。
下面是式(I)所示化合物的特征：
(其中A环、B环、Z4、Z5、Z9、Y和RA具有与上述(1)相同的含意)
1)
Figure A0280892100362
(其中A环、B环、Z4、Z5和Z9具有与上述(1)相同的含意)为稠合含氮杂环；
2)A环在Z9的相邻位置具有作为环构成原子的氮原子；
3)B环在Z9的相邻位置具有作为取代基的Y；
4)Y为羟基、巯基或氨基；
5)B环在Z4具有作为取代基的RA，所述Z4是Y取代的原子的相邻位置；
6)RA为下式的基团：
(其中C环与上述(1)的含意相同)或者为下式的基团：
(其中X和RB与上述(1)的含意相同)；
7)A环、B环或RA在至少一个可取代位置(A环上与Z9相邻的氮原子和C环上与键合位置相邻的氮原子除外)上被式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与上式(1)中相同的含意)所示基团取代，
8)A环、B环、C环或RB可在任何可取代位置(A环上与Z9相邻的氮原子和C环上与键合位置相邻的氮原子除外)中，被上述式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与上述相同的含意)所示基团取代的位置以外的任何位置上被1-6个选自取代基组A的基团取代。
式(I)化合物包括式(II)化合物：
(其中A环、B环、C环、Z4、Z5、Z9和Y具有与上述(1)相同的含意)或式(III)化合物：
(其中A环、B环、Z4、Z5、Z9、Y和RB具有与上述(1)相同的含意)。
在上述式(II)和式(III)中，A环、B环或RA(C环或RB)在至少一个可取代位置(A环上与Z9相邻的氮原子和C环上与键合位置相邻的氮原子除外)上被上述式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与上述相同的含意)所示基团取代，并且A环、B环或RA(C环或RB)可在任何可取代位置(A环上与Z9相邻的氮原子和C环上与键合位置相邻的氮原子除外)中，被上述式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与上述(1)相同的含意)所示基团取代的位置以外的任何位置上被1-6个选自取代基组A的基团取代。
在式(II)的化合物中，优选的形式如下。即优选式(II-A)的化合物：
(其中A环、B环、C环、Z4、Z5、Z9、Y、Z1、Z2、Z3和R1具有与上述(1)相同的含意)和式(II-B)的化合物：
Figure A0280892100383
(其中A环、B环、C环、Z4、Z5、Z9、Y、Z1、Z2、Z3和R1具有与上述(1)相同的含意)。
在式(III)的化合物中，优选的形式如下。即优选式(III-A)的化合物：
Figure A0280892100391
(其中A环、B环、Z4、Z5、Z9、Y、X、Z1、Z2、Z3、R1和RB具有与上述(1)相同的含意)和式(III-B)的化合物：
(其中A环、B环、Z4、Z5、Z9、Y、X、Z1、Z2、Z3、R1和RB具有与上述(1)相同的含意)。
优选的式(III-A)化合物是其中RB为式-OR(R为可被取代的烷基)的化合物，由式(III-C)表示。优选的式(III-B)化合物是其中RB为可被取代的芳基或可被取代的杂芳基的化合物，由式(III-D)表示。
(R为烷基)                      (III-C)                                        (III-D)
(其中A环、B环、Z4、Z5、Z9、Y、X、Z1、Z2、Z3、R1和RB具有与上述(1)相同的含意)。
在上述式(II-A)、式(II-B)、式(III-A)、式(III-B)、式(III-C)和式(III-D)的化合物中，A环、B环或RA(C环或RB)可在任何可取代位置(A环上与Z9相邻的氮原子和C环上与键合位置相邻的氮原子除外)中，被上述式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与上述相同的含意)所示基团取代的位置以外的任何位置上被1-6个选自取代基组A的基团取代。
下式的环
Figure A0280892100401
(其中A环、B环、Z4、Z5和Z9具有与上述(1)相同的含意)表示一个稠合含氮杂环。此外，各虚线表示存在或不存在键，但各相邻虚线不同时表示存在键。曲线部分表示构成A环和B环的原子和键。构成原子可例举碳原子、氧原子、氮原子和硫原子，键可例举单键和双键。特别优选稠合含氮杂环为芳环，因此应当选择构成A环和B环的原子和键，使上述稠合含氮杂环为芳环。
此外，优选构成上述含氮杂环的杂原子(氧原子、氮原子和硫原子)数为1-6，特别是1-4。构成上述含氮杂环的A环和B环各自表示4元至8元环，特别是5元或6元环。因此，构成B环的原子可以不包括杂原子。
稠合含氮杂环的优选形式为
1)其中稠合含氮杂环为
Figure A0280892100402
或
2)其中稠合含氮杂环为芳环；
3)其中Z4、Z5和Z9为碳原子，B环为6元芳环，A环为7元或8元非芳族环；
4)其中Z4和Z9为碳原子，Z5为氮原子，Z9和A环上相邻氮原子之间的键为双键，A环为7或8元非芳环；
5)其中A环上与Z9相邻的氮原子与一个相邻原子以双键连接，与另一个相邻原子以单键连接，如下式(S1)和(S2)所示，
Figure A0280892100411
(其中A环、B环、Z4、Z5和Z9具有与上述(1)相同的含意；Q为与氮原子相邻的原子)。
作为A环和B环，特别优选下述形式：
A环为下式
或
或为下式
Figure A0280892100415
Figure A0280892100416
或
Figure A0280892100417
并且B环为下式：
Figure A0280892100421
(其中Y和RA与上述(1)含意相同)。
作为另一种形态，优选A环为下式：
Figure A0280892100422
或
Figure A0280892100424
或为下式：
或
Figure A0280892100427
并且B环为下式：
Figure A0280892100431
(其中Y和RA与上述(1)含意相同)。
另一种优选的形态是A环为下式：
并且B环为下式：
Figure A0280892100433
(其中Y和RA与上述(1)含意相同)。
当Z4为氮原子时，得到下列各例：
Figure A0280892100441
Figure A0280892100442
或
(其中Y和RA与上述(1)含意相同)。
特别优选的A环和B环的组合为：1)都为6元环；2)都为5元环；3)一个为5元环，另一个为6元环。特别优选1)和3)。在3)的情况下，优选A环为5元环，B环为6元环。
特别优选下式的环：
(其中Y和RA与上述(1)含意相同，Z7与上述(5)含意相同)，还优选Z7为NH。
即，作为本发明化合物，优选下列各化合物：
(A-1)下式的化合物：
(其中RB为氢或选自取代基组A的基团，Z6为＝C(-R5)-或＝N-，至少R3至R6其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与上式(1)中相同的含意)所示基团，其余为氢或选自取代基组A的基团)；
(A-2)下式的化合物：
(其中RB为芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环，Z6为＝C(-R5)-或＝N-，至少R3至R10其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与上式(1)中相同的含意)所示基团，其余为氢或选自取代基组A的基团)；
(A-3)下式的化合物：
Figure A0280892100452
(其中C环为含氮杂芳基，Y为羟基或巯基，Z6为＝C(-R5)-或＝N-，Z7为-N(-R3)-、-S-或-O-，至少R3至R6和R11至R13其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与上式(1)中相同的含意)所示基团，其余为氢或选自取代基组A的基团)；
(A-4)下式的化合物：
(其中RB为氢或选自取代基组A的基团，Z10为-C(-R16)＝或-N＝，至少R14至R18其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与上式(1)中相同的含意)所示基团，其余为氢或选自取代基组A的基团，但是不包括下式的化合物：
Figure A0280892100461
(其中RB’为羟基或烷氧基，Z2’为亚烷基或亚烯基，R1’为可被取代的芳基或可被取代的杂芳基)、5-苄基-7-乙酰基-8-羟基喹啉和5-苯基-7-乙酰基-8-羟基喹啉)；
(A-5)下式的化合物：
(其中RB为芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环，Z10为-C(-R16)＝或-N＝，R19为-O-、-C(-R17)＝C(-R18)-或-CH(-R17)-CH(-R18)-，至少R7至R10和R14至R18其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与上式(1)中相同的含意)所示基团，其余为氢或选自取代基组A的基团)；
(A-6)下式的化合物：
(其中C环为含氮杂芳基，Z10为-C(-R16)＝或-N＝，至少R11至R18其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与上式(1)中相同的含意)所示基团，其余为氢或选自取代基组A的基团)；
(A-7)下式的化合物：
Figure A0280892100471
(其中C环为含氮杂芳基，Z8为-O-、-N(-R17)-或-S-，至少R11至R17其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与上式(1)中相同的含意)所示基团，其余为氢或选自取代基组A的基团)；
(A-8)下式的化合物：
(其中C环为含氮杂芳基，至少R3、R4、R6和R11至R13其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与上式(1)中相同的含意)所示基团，其余为氢或选自取代基组A的基团)；
(A-9)上述(1)的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，该化合物为下式：
(其中RB为芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环，至少R3至R10其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与上式(1)中相同的含意)所示基团，其余为氢或选自取代基组A的基团)。
特别是对于化合物(A-1)，特别优选其中各项如下所述的化合物：RB为羟基、烷氧基、可被取代的氨基、杂环、杂芳基或芳基，Z6为＝C(-R5)-，至少R3至R6其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1和Z3为键，Z2为键、亚烷基或亚烯基，R1为可被取代的芳基(取代基为烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基和/或叠氮基)所示基团，其余为可被卤素取代的芳烷基、氢、卤素或烷基。
对于化合物(A-2)，优选其中各项如下所述的化合物：RB为杂芳基，Z6为＝C(-R5)-，至少R3至R10其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1和Z3为键，Z2为亚烷基，R1为可被取代的芳基(取代基为烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基和/或叠氮基)所示基团，其余为氢、烷基或卤素。
对于化合物(A-3)，优选其中各项如下所述的化合物：C环为1，3，4-噁二唑-2-基、噁唑-2-基、噻唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，4-***-3-基、咪唑-2-基或嘧啶-2-基，Z6为＝C(-R5)或＝N-，Z7为-N(-R3)-、-S-或-O-，至少R3至R6和R11至R13其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1为键或亚烷基，Z2为键、可被芳基取代的亚烷基、亚烯基、-O-或-NH-，Z3为键，R1为可被取代的芳基(取代基为烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基和/或叠氮基)、可被取代的杂芳基(取代基为烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基和/或叠氮基)或可被取代的环烷基(取代基为烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基和/或叠氮基)，其余为氢、卤素、可被取代的烷基(取代基为卤素、烷氧基羰基、羧基、烷氧基、羟基、可被取代的氨基甲酰基(取代基为烷基)、链烯氧基和/或邻苯二甲酰亚氨基)、可被卤素取代的芳烷基、可被卤素取代的芳基、可被烷基取代的氨基甲酰基、可被酰基取代的氨基、或烷硫基。
对于化合物(A-4)，优选的化合物有：其中R15为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与上式(1)中相同的含意)所示基团的化合物；权利要求24的化合物，其中R14为氢、烷基、链烯基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或可被取代的氨基；
其中各项如下所述的化合物：RB为羟基、烷氧基、可被取代的氨基、烷基、环烷基或芳基，至少R14至R18其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1和Z3为键，Z2为亚烷基，R1为可被取代的芳基(取代基为烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基和/或叠氮基))所示基团，其余为氢、卤素、可被取代的烷基(取代基为烷氧基羰基和/或羧基)、可被取代的链烯基(取代基为烷氧基羰基和/或羧基)、芳基、可被卤素取代的芳烷基、可被取代的氨基甲酰基、氰基或甲酰基；
其中各项如下所述的化合物：RB为羟基、烷氧基、可被取代的烷基(取代基为烷氧基和/或可被取代的氨基)、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、环烷基或可被取代的氨基(取代基为烷基和/或烷氧基)，R14为氢、烷基、链烯基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或可被取代的氨基，R15和R16其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1和Z3为键，Z2为亚烷基，R1为可被取代的芳基(取代基为烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基和/或叠氮基))所示基团，另一个为氢、烷基或卤素，R17为氢、卤素、可被取代的烷基(取代基为烷氧基羰基、羧基、烷氧基、可被取代的氨基和/或可被取代的氨基甲酰基(取代基为烷基和/或亚烷基)、可被取代的链烯基(取代基为烷氧基羰基、羧基和/或可被取代的氨基甲酰基)、可被取代的氨基甲酰基(取代基为烷基、亚烷基、烷氧基烷基、芳烷基、芳基和/或杂芳基)、烷氧基羰基、羧基、烷氧基、可被取代的氨磺酰基、可被取代的氨基、氰基或甲酰基，R18为氢、烷基或卤素；
其中各项如下所述的化合物：RB为羟基、烷氧基、可被取代的烷基(取代基为烷氧基和/或可被取代的氨基)、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、环烷基或可被取代的氨基(取代基为烷基和/或烷氧基)，R14为氢、烷基、链烯基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或可被取代的氨基，R15为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1和Z3为键，Z2为亚烷基，R1为可被取代的芳基(取代基为烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基和/或叠氮基))所示基团，R16、R17和R18各自独立为氢、卤素、可被取代的烷基(取代基为烷氧基羰基、羧基、烷氧基、可被取代的氨基和/或可被取代的氨基甲酰基(取代基为烷基和/或亚烷基)、可被取代的链烯基(取代基为烷氧基羰基、羧基和/或可被取代的氨基甲酰基)、可被取代的氨基甲酰基(取代基为烷基、亚烷基、烷氧基烷基、芳烷基、芳基和/或杂芳基)、烷氧基羰基、羧基、烷氧基、可被取代的氨磺酰基、可被取代的氨基、氰基或甲酰基；
其中各项如下所述的化合物：RB为羟基或烷氧基，R14为氢、烷基、卤素，R15和R16其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1和Z3为键，Z2为亚烷基，R1为可被取代的芳基(取代基为烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基和/或叠氮基))所示基团，另一个为氢、烷基或卤素，R17为氢、卤素、可被取代的烷基(取代基为烷氧基羰基、羧基和/或可被取代的氨基甲酰基)、可被取代的链烯基(取代基为烷氧基羰基、羧基和/或可被取代的氨基甲酰基)、可被取代的氨基甲酰基、氰基或甲酰基，R18为氢、烷基或卤素。
对于化合物(A-5)，优选其中各项如下所述的化合物：RB为杂芳基，至少R7至R10和R14至R18其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1和Z3为键，Z2为-S-，R1为可被取代的芳基(取代基为烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基和/或叠氮基))所示基团，其余为氢、卤素或烷基。
对于化合物(A-6)，优选其中各项如下所述的化合物：C环为嘧啶-2-基、吡啶-2-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基、噻唑-2-基或咪唑-2-基，至少R11至R18其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1和Z3为键，Z2为亚烷基，R1为可被取代的芳基(取代基为烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基和/或叠氮基))所示基团，其余为氢、卤素或烷基。
对于化合物(A-7)，优选其中各项如下所述的化合物：C环为1，3，4-噁二唑-2-基或1，3，4-噻二唑-2-基，Z8为-O-，至少R11至R17其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1和Z3为键，Z2为亚烷基，R1为可被取代的芳基(取代基为烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基和/或叠氮基))所示基团，其余为氢、卤素或烷基。
对于化合物(A-8)，优选其中各项如下所述的化合物：C环为1，3，4-噁二唑-2-基，至少R3、R4、R6、R11至R18其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1和Z3为键，Z2为亚烷基，R1为可被取代的芳基(取代基为烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基和/或叠氮基))所示基团，其余为氢、卤素或烷基。
此外，对于(A-4)，优选其中R14不是被取代的烷基(取代基为可被取代的芳基或可被取代的杂芳基)和被取代的链烯基(取代基为可被取代的芳基或可被取代的杂芳基)的化合物，特别优选其中R14不是被羟基取代的苯基乙烯基。特别优选其中R14为氢、烷基或卤素(特别是R14为氢)的化合物。另外，优选其中式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1与上述(1)的含意相同)所示基团在R15至R18(特别是R15或R16)的任何位置上取代的化合物。还优选R17为氢、卤素、可被取代的烷基(取代基为烷氧基羰基、羧基和/或可被取代的氨基甲酰基)、可被取代的链烯基(取代基为烷氧基羰基、羧基和/或可被取代的氨基甲酰基)、可被取代的氨基甲酰基或氰基。
在本发明化合物的A环、B环、RA、RB上进行取代的式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1与上述(1)的含意相同)所示基团以外的取代基只要是不阻碍整合酶抑制活性的取代基即可。即，本发明的特征在于式(I)化合物、式(II)化合物和式(III)化合物被式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1与上述(1)的含意相同)所示基团取代，并且上述化合物可包括不阻碍整合酶抑制活性的取代基。这些取代基可在整合酶抑制活性测定结果、用计算机进行的药物设计、分子量、范德华半径和静电特性等基础上进行选择。
这些取代基的例子包括选自取代基组A的基团，但并不限定于这些。取代基组A包括卤素、烷氧基羰基、羧基、可被取代的烷基、烷氧基、烷氧基烷基、硝基、羟基、可被取代的链烯基、炔基、烷基磺酰基、可被取代的氨基、烷硫基、烷硫基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、环烷基、环烯基、氧代基、硫代基、亚烷二氧基、亚烷基、亚烯基、亚硝基、叠氮基、脒基、胍基、氰基、异氰基、巯基、可被取代的氨基甲酰基、氨磺酰基、磺氨基、甲酰基、烷基羰基、烷基羰氧基、肼基、吗啉基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、可被取代的杂环、可被取代的芳烷基、可被取代的杂芳烷基、可被取代的芳氧基、可被取代的杂芳氧基、可被取代的芳硫基、可被取代的杂芳硫基、可被取代的芳烷氧基、可被取代的杂芳烷氧基、可被取代的芳烷硫基、可被取代的杂芳烷硫基、可被取代的芳氧基烷基、可被取代的杂芳氧基烷基、可被取代的芳硫基烷基、可被取代的杂芳硫基烷基、可被取代的芳基磺酰基、可被取代的杂芳基磺酰基、可被取代的芳烷基磺酰基和可被取代的杂芳烷基磺酰基。本发明化合物可被选自取代基组A的基团在1-5个位置取代。
二价基团如亚烷二氧基、亚烷基、亚烯基，它们可被相同或不同的原子(例如相邻原子)取代。
在上述取代基组中，A环、B环或RA上在被式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1与上述(1)的含意相同)所示基团取代的位置(A环上与Z9相邻的氮原子和C环上与键合位置相邻的氮原子除外)以外的其它可取代位置上进行取代的特别优选的基团为卤素、烷氧基羰基、羧基、可被取代的烷基、烷氧基、硝基、羟基、可被取代的链烯基、炔基、烷基磺酰基、可被取代的氨基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烯基、氰基、巯基、可被取代的氨基甲酰基、烷基羰基、烷基羰氧基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、可被取代的芳烷基、可被取代的杂芳烷基、可被取代的芳氧基、可被取代的杂芳氧基、可被取代的芳硫基、可被取代的杂芳硫基、可被取代的芳烷氧基、可被取代的杂芳烷氧基、可被取代的芳烷硫基、可被取代的杂芳烷硫基、可被取代的芳氧基烷基、可被取代的杂芳氧基烷基、可被取代的芳硫基烷基、可被取代的杂芳硫基烷基、可被取代的芳基磺酰基、可被取代的杂芳基磺酰基、可被取代的芳烷基磺酰基或可被取代的杂芳烷基磺酰基。此外，更优选氢、卤素、可被取代的烷基、可被取代的链烯基、可被取代的氨基、氰基、可被取代的氨基甲酰基、可被取代的芳基或可被取代的芳烷基。
在上述取代基组中，特别优选RB上的取代基为羟基、烷基、烷氧基、可被取代的氨基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、可被取代的杂环、可被取代的芳烷基、可被取代的杂芳烷基、可被取代的芳氧基、可被取代的杂芳氧基、可被取代的芳硫基、可被取代的杂芳硫基、可被取代的芳烷氧基、可被取代的杂芳烷氧基、可被取代的芳烷硫基、可被取代的杂芳烷硫基、可被取代的芳氧基烷基、可被取代的杂芳氧基烷基、可被取代的芳硫基烷基、可被取代的杂芳硫基烷基、可被取代的芳基磺酰基、可被取代的杂芳基磺酰基、可被取代的芳烷基磺酰基或可被取代的杂芳烷基磺酰基。此外，更优选羟基、烷基、烷氧基、可被取代的氨基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基或可被取代的杂环。
作为本发明特征所在的B环上的取代基Y包括羟基、巯基或氨基。特别优选羟基。
Z4包括碳原子或氮原子。特别优选碳原子。
Z5包括碳原子或氮原子。
Z9包括碳原子或氮原子。特别优选碳原子。
Z6包括-C(-R5)＝或-N＝。
Z7包括氧原子、硫原子、-CH＝CH-或NH。特别优选NH。
X包括氧原子、硫原子或NH。特别优选氧原子。
作为本发明特征的式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1与上述(1)的含意相同)所示基团包括例如式：
-R1、式：-CH2-R1、式：-CH＝CH-R1、式：-CH(OH)-R1、式：-S-R1、式：-SO-R1、式：-SO2-R1、式：-SO2NH-R1、式：-NHSO2-R1、式：-O-R1、式：-NH-R1、式：-NHCO-R1、式：-CONH-R1、式：-C(＝O)-O-R1、式：-O-C(＝O)-R1、式：-CO-R1、式：-C2H4-R1、式：-CH＝CH-CH2-R1、式：-CH(OH)-CH2-R1、式：-S-CH2-R1、式：-SO-CH2-R1、式：-SO2-CH2-R1、式：-SO2NH-CH2-R1、式：-NHSO2-CH2-R1、式：-O-CH2-R1、式：-NH-CH2-R1、式：-NHCO-CH2-R1、式：-CONH-CH2-R1、式：-C(＝O)-O-CH2-R1、式：-O-C(＝O)-CH2-R1、式：-CO-CH2-R1、式：-CH＝CH-CH＝CH-R1、式：-CH＝CH-CH(OH)-R1、式：-CH＝CH-S-R1、式：-CH＝CH-SO-R1、式：-CH＝CH-SO2-R1、式：-CH＝CH-SO2NH-R1、式：-CH＝CH-NHSO2-R1、式：-CH＝CH-O-R1、式：-CH＝CH-NH-R1、式：-CH＝CH-NHCO-R1、式：-CH＝CH-CONH-R1、式：-CH＝CH-C(＝O)-O-R1、式：-CH＝CH-O-C(＝O)-R1、式：-CH＝CH-CO-R1、式：-CH2-CH＝CH-R1、式：-CH2-CH(OH)-R1、式：-CH2-S-R1、式：-CH2-SO-R1、式：-CH2-SO2-R1、式：-CH2-SO2NH-R1、式：-CH2-NHSO2-R1、式：-CH2-O-R1、式：-CH2-NH-R1、式：-CH2-NHCO-R1、式：-CH2-CONH-R1、式：-CH2-C(＝O)-O-R1、式：-CH2-O-C(＝O)-R1、式：-CH2-CO-R1、式：-CH(OH)-CH＝CH-R1、式：-S-CH＝CH-R1、式：-SO-CH＝CH-R1、式：-SO2-CH＝CH-R1、式：-SO2NH-CH＝CH-R1、式：-NHSO2-CH＝CH-R1、式：-O-CH＝CH-R1、式：-NH-CH＝CH-R1、式：-NHCO-CH＝CH-R1、式：-CONH-CH＝CH-R1、式：-C(＝O)-O-CH＝CH-R1、式：-O-C(＝O)-CH＝CH-R1、式：-CO-CH＝CH-R1、式：-C3H6-R1、式：-CH2-CH＝CH-CH2-R1、式：-CH2-CH(OH)-CH2-R1、式：-CH2-S-CH2-R1、式：-CH2-SO-CH2-R1、式：-CH2-SO2-CH2-R1、式：-CH2-SO2NH-CH2-R1、式：-CH2-NHSO2-CH2-R1、式：-CH2-O-CH2-R1、式：-CH2-NH-CH2-R1、式：-CH2-NHCO-CH2-R1、式：-CH2-CONH-CH2-R1、式：-CH2-C(＝O)-O-CH2-R1、式：-CH2-O-C(＝O)-CH2-R1、式：-CH2-CO-CH2-R1、式：-C2H4-CH＝CH-R1、-CH2-CH＝CH-CH＝CH-R1、式：-CH2-CH(OH)-CH＝CH-R1、式：-CH2-S-CH＝CH-R1、式：-CH2-SO-CH＝CH-R1、式：-CH2-SO2-CH＝CH-R1、式：-CH2-SO2NH-CH＝CH-R1、式：-CH2-NHSO2-CH＝CH-R1、式：-CH2-O-CH＝CH-R1、式：-CH2-NH-CH＝CH-R1、式：-CH2-NHCO-CH＝CH-R1、式：-CH2-CONH-CH＝CH-R1、式：-CH2-C(＝O)-O-CH＝CH-R1、式：-CH2-O-C(＝O)-CH＝CH-R1、式：-CH2-CO-CH＝CH-R1、式：-CH＝CH-C2H4-R1、式：-CH＝CH-CH＝CH-CH2-R1、式：-CH＝CH-CH(OH)-CH2-R1、式：-CH＝CH-S-CH2-R1、式：-CH＝CH-SO-CH2-R1、式：-CH＝CH-SO2-CH2-R1、式：-CH＝CH-SO2NH-CH2-R1、式：-CH＝CH-NHSO2-CH2-R1、式：-CH＝CH-O-CH2-R1、式：-CH＝CH-NH-CH2-R1、式：-CH＝CH-NHCO-CH2-R1、式：-CH＝CH-CONH-CH2-R1、式：-CH＝CH-C(＝O)-O-CH2-R1、式：-CH＝CH-O-C(＝O)-CH2-R1或式：-CH＝CH-CO-CH2-R1(式中R1为可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基或可被取代的杂环)。
特别优选的式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1与上述(1)的含意相同)所示基团为：
1)其中Z1和Z3为键；
2)其中Z1和Z3为键，Z2为键、-CO-、-O-、-S-、-SO2-或低级亚烷基(特别是-CH2-、-(CH2)2-)；
3)其中Z1和Z3为键，Z2为键、-CO-、-O-、-S-、-SO2-或低级亚烷基(特别是-CH2-、-(CH2)2-)，R1为可被取代的芳基或可被取代的杂芳基；
4)其中Z1和Z3为键，Z2为-SO2-、-CH2-或-C2H4-，R1为可被取代的芳基(特别是苯基)的情况；
5)其中Z1为键或亚烷基，Z3为键，Z2为可被取代的亚烷基、亚烯基或-O-，-R1为可被取代的芳基、可被取代的杂芳基或可被取代的环烷基的情况；
6)其中Z1为键或亚烷基的情况；
7)其中Z1为键的情况；
8)其中Z2为键、亚烷基、-SO2-或-O-的情况；
9)其中Z2为键、亚烷基或-O-的情况；
10)其中Z2为亚烷基或-O-的情况；
11)其中Z3为键或亚烷基的情况；
12)其中R1为可被取代的环烷基、可被取代的芳基或可被取代的杂芳基的情况；
13)其中R1为可被取代的环烷基、可被取代的环烯基、可被取代的杂环或可被取代的芳基的情况；
14)其中R1为可被取代的环烷基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基或可被取代的杂环的情况；
15)其中R1为可被取代的芳基的情况；
16)其中Z1和Z3为键，Z2为亚烷基，R1为可被取代的芳基的情况；
17)其中Z1为键或亚烷基，Z3为键，Z2为可被取代的亚烷基、亚烯基、-S-或-O-，R1为可被取代的芳基、可被取代的杂芳基或可被取代的环烷基的情况。
式-Z1-Z2-Z3-R1所示基团的优选例子包括苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、4-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、4-溴苯基、4-联苯基、苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2，4-二氟苄基、2，6-二氟苄基、2，5-二氟苄基、3，4-二氟苄基、3，6-二氟苄基、4-甲基苄基、3-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、4-羟基苄基、4-甲氧基苄基、4-溴苄基、4-苯基苄基、2-苯基乙基、2-(2-氟苯基)乙基、2-(3-氟苯基)乙基、2-(4-氟苯基)乙基、2-(2-氯苯基)乙基、2-(3-氯苯基)乙基、2-(4-氯苯基)乙基、2-(2，4-二氟苯基)乙基、2-(2，6-二氟苯基)乙基、2-(2，5-二氟苯基)乙基、2-(3，4-二氟苯基)乙基、2-(4-甲基苯基)乙基、2-(3-三氟甲基苯基)乙基、2-(4-三氟甲基苯基)乙基、2-(4-羟基苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(4-溴苯基)乙基、2-(4-联苯基)乙基、苯磺酰基、2-氟苯磺酰基、3-氟苯磺酰基、4-氟苯磺酰基、2-氯苯磺酰基、3-氯苯磺酰基、4-氯苯磺酰基、2，4-二氟苯磺酰基、2，6-二氟苯磺酰基、2，5-二氟苯磺酰基、3，4-二氟苯磺酰基、4-甲基苯磺酰基、3-三氟甲基苯磺酰基、4-三氟甲基苯磺酰基、4-羟基苯磺酰基、4-甲氧基苯磺酰基、4-溴苯磺酰基、4-苯基苯磺酰基、苯硫基、2-氟苯硫基、3-氟苯硫基、4-氟苯硫基、2-氯苯硫基、3-氯苯硫基、4-氯苯硫基、2，4-二氟苯硫基、2，6-二氟苯硫基、2，5-二氟苯硫基、3，4-二氟苯硫基、4-甲基苯硫基、3-三氟甲基苯硫基、4-三氟甲基苯硫基、4-羟基苯硫基、4-甲氧基苯硫基、4-溴苯硫基、4-联苯基硫基、苯氧基、2-氟苯氧基、3-氟苯氧基、4-氟苯氧基、2-氯苯氧基、3-氯苯氧基、4-氯苯氧基、2，4-二氟苯氧基、2，6-二氟苯氧基、2，5-二氟苯氧基、3，4-二氟苯氧基、4-甲基苯氧基、3-三氟甲基苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、4-羟基苯氧基、4-甲氧基苯氧基、4-溴苯氧基、4-苯基苯氧基、苯甲酰基、2-氟苯甲酰基、3-氟苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、3-氯苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、2，4-二氟苯甲酰基、2，6-二氟苯甲酰基、2，5-二氟苯甲酰基、3，4-二氟苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、3-三氟甲基苯甲酰基、4-三氟甲基苯甲酰基、4-羟基苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-苯基苯甲酰基、2-噻吩基、3-噻吩基、糠基、3-呋喃基甲基、(2-氯代噻吩-3-基)甲基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基、(2-氟代吡啶-3-基)甲基、(2-氟代吡啶-5-基)甲基或(5-氟代吡啶-2-基)甲基。
本发明化合物的特征包括A环、B环或RA在A环上与Z9相邻的氮原子和C环上与键合位置相邻的氮原子以外的至少一个可取代位置上被式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1与上述(1)的含意相同)所示基团取代。特别优选其中A环、C环或RB被取代的情况。
上述可取代位置是指与A环、B环或RA上的氢原子相连的任何原子。本发明化合物是指其中这样的氢原子被式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1与上述(1)的含意相同)所示基团取代的化合物。
下式的基团：
Figure A0280892100581
(C环与上述(1)的含意相同)是指与键合位置的原子相邻的一个原子为氮原子的杂芳基。
特别优选(T1)和(T2)所表示的杂芳基，其中与C环键合位置的原子相邻的一个原子为氮原子，该氮原子与一个相邻原子以双键连接，与另一个相邻原子以单键连接。更优选(T3)和(T4)所表示的杂芳基，其中与C环键合位置的原子相邻的一个原子为氮原子，该氮原子与一个相邻原子以双键连接，与另一个相邻原子以单键连接，并且与键合位置的原子相邻的另一个原子为杂原子。
(其中T1至T4的基团为杂芳基，其中与键合位置的原子相邻的一个原子为氮原子。N为氮原子，Q为与氮原子相邻的原子；Het为杂原子。)
此外，虚线表示存在或不存在键。曲线部分表示构成C环的原子和键，可以对其进行适当选择以使C环为芳族。C还可以包括上式中氮原子以外的杂原子，C环的构成原子包括碳原子、氧原子、氮原子和硫原子。构成C环的键包括单键和双键。C环不仅可以是单环，也可以是稠合环(2-5稠合环)，特别优选单环或双环，更优选单环。
为单环的C环杂芳基是指其中与键合位置的原子相邻的一个原子为氮原子，还可以包括1-4个氧原子、硫原子和/或氮原子的5至8元杂芳基。特别优选5或6元杂芳基。例如，吡咯-2-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡唑-3-基、***-3-基、四唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、异噁唑-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、异噻唑-3-基、吡啶-2-基、哒嗪-3-基、吡嗪-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基或呋咱-3-基。
特别优选其中与键合位置的原子相邻的一个原子为氮原子，并且该氮原子与相邻的一个原子以双键连接，与另一个相邻原子以单键连接的杂芳基。例如咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡唑-3-基、***-3-基、四唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、异噁唑-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、异噻唑-3-基、吡啶-2-基、哒嗪-3-基、吡嗪-2-基、哒嗪-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基或呋咱-3-基。
此外，优选这样的杂芳基，其中与键合位置的原子相邻的一个原子为氮原子，该氮原子与相邻的一个原子以双键连接，与另一个相邻原子以单键连接，并且另一个与键合位置的原子相邻的原子为杂原子。例如咪唑-2-基、***-3-基、四唑-5-基、噁唑-2-基、噻唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基或嘧啶-2-基。
为稠合环的C环杂芳基是这样的杂芳基：其中1-4个5至8元芳族碳环(例如5至8元芳族碳环)和/或另外的5至8元杂芳基(例如环中可包括1-4个氧原子、硫原子和/或氮原子的5至8元杂芳基)与上述单环稠合。作为稠合芳环，优选5或6元环。例如，苯并咪唑-2-基、苯并噁唑-2-基、喹喔啉-2-基、噌啉-3-基、喹唑啉-2-基、喹唑啉-4-基、喹啉-2-基、酞嗪-1-基、异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、嘌呤-2-基、嘌呤-6-基、嘌呤-8-基、蝶啶-2-基、蝶啶-4-基、蝶啶-6-基、蝶啶-7-基、咔唑-1-基、菲啶-6-基、吲哚-2-基或异氮茚-1-基。
特别优选这样的杂芳基：其中与键合位置的原子相邻的一个原子为氮原子，该氮原子与相邻的一个原子以双键连接，与另一个相邻原子以单键连接。例如，优选苯并咪唑-2-基、苯并噁唑-2-基、喹喔啉-2-基、噌啉-3-基、喹唑啉-2-基、喹唑啉-4-基、喹啉-2-基、酞嗪-1-基、异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、嘌呤-2-基、嘌呤-6-基、嘌呤-8-基、蝶啶-2-基、蝶啶-4-基、蝶啶-6-基、蝶啶-7-基或菲啶-6-基。
此外，优选这样的杂芳基：其中与键合位置的原子相邻的一个原子为氮原子，该氮原子与相邻的一个原子以双键连接，与另一个相邻原子以单键连接，并且与键合位置的原子相邻的另一个原子为杂原子。例如，优选苯并咪唑-2-基、苯并噁唑-2-基、喹唑啉-2-基、嘌呤-2-基、嘌呤-8-基或蝶啶-2-基。
特别优选下式的基团：
Figure A0280892100611
或
Figure A0280892100613
在上述情况下，C环可被式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1与上述(1)的含意相同)所示基团或选自取代基组A的基团取代。
下面说明在本说明书所用的术语。各术语本身或作为另一术语的一部分具有下述含意。
术语“亚烷基”是指C1-C6直链或支链亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，2-亚丙基、1，4-亚丁基、乙基亚乙基(ethylethylene)、1，5-亚戊基或1，6-亚己基。优选C1-C4直链亚烷基，如亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基或1，4-亚丁基。
术语“亚烯基”是指C2-C6直链或支链亚烯基，是具有一个或多个双键的上述“亚烷基”，例如1，2-亚乙烯基、1，3-亚丙烯基或亚丁烯基。优选C2-C3直链亚烯基，如1，2-亚乙烯基或1，3-亚丙烯基。
术语“烷基”是指C1-C10直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基、正庚基、正辛基、正壬基或正癸基。优选C1-C6烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基或异己基。
术语“链烯基”是指C2-C8直链或支链的链烯基，是具有一个或多个双键的上述“烷基”，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基或3-甲基-2-丁烯基。
术语“芳基”是指单环芳烃基(例如苯基)或多环芳烃基(例如1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基或9-菲基)。优选苯基或萘基(例如1-萘基或2-萘基)。
术语“杂芳基”是指单环杂芳基和稠合杂芳基。
单环杂芳基是指衍生自可含有1-4个氧原子、硫原子和/或氮原子的5至8元芳环的、并且可在任何可取代位置具有键合位置的基团。
稠合杂芳基是指其中可含有1-4个氧原子、硫原子和/或氮原子的5至8元芳环与1-4个5至8元芳族碳环或其它的5至8元芳族杂环稠合、并可在任何可取代位置具有键合位置的基团。
术语“杂芳基”是指下述基团，例如呋喃基(例如2-呋喃基或3-呋喃基)、噻吩基(例如2-噻吩基或3-噻吩基)、吡咯基(例如1-吡咯基、2-吡咯基或3-吡咯基)、咪唑基(例如1-咪唑基、2-咪唑基或4-咪唑基)、吡唑基(例如1-吡唑基、3-吡唑基或4-吡唑基)、***基(例如1，2，4-***-1-基、1，2，4-***-3-基或1，2，4-***-4-基、)、四唑基(例如1-四唑基、2-四唑基或5-四唑基)、噁唑基(例如2-噁唑基、4-噁唑基或5-噁唑基)、异噁唑基(例如3-异噁唑基、4-异噁唑基或5-异噁唑基)、噻唑基(例如2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基)、噻二唑基、异噻唑基(例如3-异噻唑基、4-异噻唑基或5-异噻唑基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、哒嗪基(例如3-哒嗪基或4-哒嗪基)、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基或5-嘧啶基)、呋咱基(例如3-呋咱基)、吡嗪基(例如2-吡嗪基)、噁二唑基(例如1，3，4-噁二唑-2-基)、苯并呋喃基(例如2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基或7-苯并[b]呋喃基)、苯并噻吩基(例如2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基或7-苯并[b]噻吩基)、苯并咪唑基(例如1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基或5-苯并咪唑基)、氧芴基、苯并噁唑基、喹喔啉基(例如2-喹喔啉基、5-喹喔啉基或6-喹喔啉基)、噌啉基(例如3-噌啉基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基或8-噌啉基)、喹唑啉基(例如2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基或8-喹唑啉基)、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基或8-喹啉基)、酞嗪基(例如1-酞嗪基、5-酞嗪基或6-酞嗪基)、异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基或8-异喹啉基)、嘌呤基、蝶啶基(例如2-蝶啶基、4-蝶啶基、6-蝶啶基或7-蝶啶基)、咔唑基、菲啶基、吖啶基(例如1-吖啶基、2-吖啶基、3-吖啶基、4-吖啶基或9-吖啶基)、吲哚基(例如1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基或7-吲哚基)、异氮茚基、吩嗪基(例如1-吩嗪基或2-吩嗪基)或吩噻嗪基(例如1-吩噻嗪基、2-吩噻嗪基、3-吩噻嗪基或4-吩噻嗪基)。
术语“环烷基”是指C3-C10环状饱和烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。优选C3-C6环烷基，如环戊基或环己基。
术语“环烯基”是指C3-C10环状非芳族烃基，例如环丙烯基(例如1-环丙烯基)、环丁烯基(例如1-环丁烯基)、环戊烯基(例如1-环戊烯-1-基、2-环戊烯-1-基或3-环戊烯-1-基)、环己烯基(1-环己烯-1-基、2-环己烯-1-基或3-环己烯-1-基)、环庚烯基(例如1-环庚烯基)或环辛烯基(例如1-环辛烯基)。特别优选1-环己烯-1-基、2-环己烯-1-基或3-环己烯-1-基。
术语“杂环”是指含有至少一个氮原子、氧原子和硫原子的非芳族杂环基，该杂环在任何可取代位置具有一个键合位，例如1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、1-吡唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、2-吗啉基、3-吗啉基、吗啉代或四氢吡喃基。因而“非芳族杂环基”可以是饱和的或者是不饱和的。
“烷氧基”的烷基与上述“烷基”含意相同。“烷氧基”是例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基。特别优选甲氧基或乙氧基。
术语“烷氧基羰基”是指被上述“烷氧基”取代的羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基或叔丁氧基羰基。
术语“烷氧基烷基”是指被上述“烷氧基”取代的上述“烷基”，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、异丙氧基甲基、正丁氧基甲基、异丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、正丙氧基乙基、异丙氧基乙基、正丁氧基乙基、异丁氧基乙基或叔丁氧基乙基。
术语“炔基”是指C2-C8炔基，是具有一个或多个三键的上述“烷基”，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基。
术语“烷基磺酰基”是指被上述“烷基”取代的磺酰基，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基、异戊基磺酰基、新戊基磺酰基、叔戊基磺酰基、正己基磺酰基、异己基磺酰基、正庚基磺酰基、正辛基磺酰基、正壬基磺酰基或正癸基磺酰基。
术语“可被取代的氨基”是指被取代的或未被取代的氨基。
术语“可被取代的氨基甲酰基”是指被取代的或未被取代的氨基甲酰基。
“可被取代的氨基”和“可被取代的氨基甲酰基”的取代基为烷基(例如甲基、乙基或二甲基)、烷氧基烷基(例如乙氧基甲基或乙氧基乙基)、酰基(例如甲基、乙酰基、苯甲酰基或甲苯酰基)、芳烷基(例如苄基)、羟基、烷基磺酰基(例如甲磺酰基或乙磺酰基)、可被烷基取代的芳基磺酰基(例如苯磺酰基或甲苯磺酰基)、环烷基(例如环丙基)、亚烷基(例如1，3-亚丙基、1，4-亚丁基或1，5-亚戊基)或可被烷基取代的芳基(例如苯基或三苯甲基)。
术语“烷硫基”是指被上述“烷基”取代的硫原子，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、叔戊硫基、正己硫基、异己硫基、正庚硫基、正辛硫基、正壬硫基或正癸硫基。优选C1-C6烷硫基。
术语“烷硫基烷基”是指被上述“烷硫基”取代的上述“烷基”，例如甲硫基甲基、乙硫基甲基、正丙硫基甲基、异丙硫基甲基、正丁硫基甲基、异丁硫基甲基、仲丁硫基甲基、叔丁硫基甲基、正戊硫基甲基、异戊硫基甲基、新戊硫基甲基、叔戊硫基甲基、正己硫基甲基、异己硫基甲基、正庚硫基甲基、正辛硫基甲基、正壬硫基甲基、正癸硫基甲基、甲硫基乙基、乙硫基乙基、正丙硫基乙基、异丙硫基乙基、正丁硫基乙基、异丁硫基乙基、仲丁硫基乙基、叔丁硫基乙基、正戊硫基乙基、异戊硫基乙基、新戊硫基乙基、叔戊硫基乙基、正己硫基乙基、异己硫基乙基、正庚硫基乙基、正辛硫基乙基、正壬硫基乙基或正癸硫基乙基。优选被C1-6烷硫基取代的C1-2烷基。
术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的上述“烷基”。特别优选C1-C3卤代烷基，例如三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、1，1-二氯乙基或2，2，2-三氯乙基。
术语“卤代烷氧基”是指被上述“卤代烷基”取代的氧原子，例如三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、1，1-二氯乙氧基或2，2，2-三氯乙氧基。
术语“卤代烷氧基烷基”是指被上述“卤代烷氧基”取代的上述“烷基”，例如三氟甲氧基甲基、氯甲氧基甲基、二氯甲氧基甲基、1，1-二氯乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、三氟甲氧基乙基、氯甲氧基乙基、二氯甲氧基乙基、1，1-二氯乙氧基乙基或2，2，2-三氯乙氧基乙基。
术语“烷基羰基”是指被上述“烷基”取代的羰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、辛酰基或月桂酰基。
术语“烷基羰氧基”是指被上述“烷基羰基”取代的氧原子，例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、新戊酰氧基、己酰氧基、辛酰氧基或月桂酰氧基。
术语“芳烷基”是指被1-3个上述“芳基”取代的上述“烷基”，例如苯甲基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基、1-萘基甲基或2-萘基甲基。
术语“杂芳烷基”是指被1-3个上述“杂芳基”取代的上述“烷基”。优选其中烷基为C1-C4的杂芳烷基。特别优选其中烷基为C1或C2的杂芳烷基，例如呋喃基甲基、噻吩基甲基、吡咯基甲基、咪唑基甲基、吡唑基甲基、***基甲基、四唑基甲基、噁唑基甲基、异噁唑基甲基、噻唑基甲基、噻二唑基甲基、异噻唑基甲基、吡啶基甲基、哒嗪基甲基、嘧啶基甲基、呋咱基甲基、吡嗪基甲基、噁二唑基甲基、苯并呋喃基甲基、苯并噻吩基甲基、苯并咪唑基甲基、氧芴基甲基、苯并噁唑基甲基、喹喔啉基甲基、噌啉基甲基、喹唑啉基甲基、喹啉基甲基、酞嗪基甲基、异喹啉基甲基、嘌呤基甲基、蝶啶基甲基、咔唑基甲基、菲啶基甲基、吖啶基甲基、吲哚基甲基、异氮茚基甲基、吩嗪基甲基、吩噻嗪基甲基、呋喃基乙基、噻吩基乙基、吡咯基乙基、咪唑基乙基、吡唑基乙基、***基乙基、四唑基乙基、噁唑基乙基、异噁唑基乙基、噻唑基乙基、噻二唑基乙基、异噻唑基乙基、吡啶基乙基、哒嗪基乙基、嘧啶基乙基、呋咱基乙基、吡嗪基乙基、噁二唑基乙基、苯并呋喃基乙基、苯并噻吩基乙基、苯并咪唑基乙基、氧芴基乙基、苯并噁唑基乙基、喹喔啉基乙基、噌啉基乙基、喹唑啉基乙基、喹啉基乙基、酞嗪基乙基、异喹啉基乙基、嘌呤基乙基、蝶啶基乙基、咔唑基乙基、菲啶基乙基、吖啶基乙基、吲哚基乙基、异氮茚基乙基、吩嗪基乙基或吩噻嗪基乙基。
“芳氧基”、“杂芳氧基”、“芳硫基”、“杂芳硫基”、“芳烷氧基”、“杂芳烷氧基”、“芳烷硫基”、“杂芳烷硫基”、芳氧基烷基”、“杂芳氧基烷基”、“芳硫基烷基”、“杂芳硫基烷基”、“芳基磺酰基”、“杂芳基磺酰基”、“芳烷基磺酰基”和“杂芳烷基磺酰基”中的“芳基”、“芳烷基”、“杂芳基”、“杂芳烷基”和“烷基”与上述含意相同。
在“可被取代的亚烷基”、“可被取代的亚烯基”、“可被取代的烷基”、“可被取代的链烯基”、“可被取代的芳基”、“可被取代的杂芳基”、“可被取代的环烷基”、“可被取代的环烯基”、“可被取代的杂环”、“可被取代的芳烷基”、“可被取代的杂芳烷基”、“可被取代的芳氧基”、“可被取代的杂芳氧基”、“可被取代的芳硫基”、“可被取代的杂芳硫基”、“可被取代的芳烷氧基”、“可被取代的杂芳烷氧基”、“可被取代的芳烷硫基”、“可被取代的杂芳烷硫基”、“可被取代的芳氧基烷基”、“可被取代的杂芳氧基烷基”、“可被取代的芳硫基烷基”、“可被取代的杂芳硫基烷基”、“可被取代的芳基磺酰基”、“可被取代的杂芳基磺酰基”、“可被取代的芳烷基磺酰基”和“可被取代的杂芳烷基磺酰基”具有取代基的情况下，它们可分别被1-4个相同或不同的取代基在任何位置取代。这些取代基组可选自取代基组A，只要不阻碍整合酶的抑制作用即可。
所述取代基为例如羟基、羧基、卤素(例如F、Cl、Br或I)、卤代烷基(例如CF3、CH2CF3和CH2CCl3)、烷基(例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基)、链烯基(例如乙烯基)、炔基(例如乙炔基)、环烷基(例如环丙基)、环烯基(例如环丙烯基)、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基)、链烯氧基(例如乙烯氧基和烯丙氧基)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基)、硝基、亚硝基、可被取代的氨基(例如烷基氨基(如甲基氨基、乙基氨基和二甲基氨基)、酰基氨基(例如乙酰基氨基和苯甲酰基氨基)、芳烷基氨基(例如苄基氨基、三苯甲基氨基)、羟基氨基)、叠氮基、芳基(例如苯基)、芳烷基(例如苄基)、氰基、异氰基、异氰酸根、硫氰酸根、异硫氰酸根、巯基、烷硫基(例如甲硫基)、烷基磺酰基(例如甲磺酰基和乙磺酰基)、可被取代的氨基甲酰基(例如烷基氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基和二甲基氨基甲酰基)、氨磺酰基、酰基(例如甲酰基和乙酰基)、甲酰氧基、卤代甲酰基、乙二酸一酰基、硫醛基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨甲酰基、亚磺基、磺基、磺氨基、肼基、叠氮基、酰脲基、脒基、胍基或邻苯二甲酰亚氨基。
作为R1的“可被取代的芳基”、“可被取代的杂芳基”、“可被取代的环烷基”、“可被取代的环烯基”和“可被取代的杂环”的取代基，在上述取代基中，特别优选羟基、羧基、卤素(例如F、Cl、Br或I)、卤代烷基(例如CF3、CH2CF3和CH2CCl3)、烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)、链烯基(例如乙烯基)、炔基(例如乙炔基)、环烷基(例如环丙基)、环烯基(例如环丙烯基)、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)、硝基、可被取代的氨基(例如烷基氨基(如甲基氨基、乙基氨基或二甲基氨基)、酰基氨基(例如乙酰基氨基或苯甲酰基氨基)、芳烷基氨基(例如苄基氨基、三苯甲基氨基)或羟基氨基)、叠氮基、芳基(例如苯基)、芳烷基(例如苄基)、氰基、巯基、烷硫基(例如甲硫基)、烷基磺酰基(例如甲磺酰基或乙磺酰基)、可被取代的氨基甲酰基、氨磺酰基、酰基(例如甲酰基或乙酰基)、甲酰氧基、硫代氨甲酰基、磺氨基、肼基、叠氮基、脲基、脒基或胍基。特别优选烷基、卤代烷基、卤素(特别是F、Cl或Br)或烷氧基(特别是甲氧基)，优选一取代或二取代。
作为Z1、Z2和Z3的“可被取代的亚烷基”、“可被取代的亚烯基”的取代基，在上述取代基中，特别优选羟基、羧基、卤素(例如F、Cl、Br或I)、卤代烷基(例如CF3、CH2CF3和CH2CCl3)、烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)、链烯基(例如乙烯基)、炔基(例如乙炔基)、环烷基(例如环丙基)、环烯基(例如环丙烯基)、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)、可被取代的氨基(例如烷基氨基(如甲基氨基、乙基氨基或二甲基氨基)、酰基氨基(例如乙酰基氨基或苯甲酰基氨基)、芳烷基氨基(例如苄基氨基或三苯甲基氨基)或羟基氨基)、芳基(例如苯基)、芳烷基(例如苄基)、氰基、巯基、烷硫基(例如甲硫基)、烷基磺酰基(例如甲磺酰基或乙磺酰基)、可被取代的氨基甲酰基、氨磺酰基、酰基(例如甲酰基或乙酰基)、甲酰氧基、硫代氨甲酰基、磺氨基、肼基、叠氮基、脲基、脒基或胍基。
当选自取代基组A的基团为“可被取代的芳基”、“可被取代的杂芳基”、“可被取代的环烷基”、“可被取代的环烯基”、“可被取代的杂环”、“可被取代的芳烷基”、“可被取代的杂芳烷基”、“可被取代的芳氧基”、“可被取代的杂芳氧基”、“可被取代的芳硫基”、“可被取代的杂芳硫基”、“可被取代的芳烷氧基”、“可被取代的杂芳烷氧基”、“可被取代的芳烷硫基”、“可被取代的杂芳烷硫基”、“可被取代的芳氧基烷基”、“可被取代的杂芳氧基烷基”、“可被取代的芳硫基烷基”、“可被取代的杂芳硫基烷基”、“可被取代的芳基磺酰基”、“可被取代的杂芳基磺酰基”、“可被取代的芳烷基磺酰基”或“可被取代的杂芳烷基磺酰基”时，作为其取代基，在上述取代基中，特别优选羟基、羧基、卤素(例如F、Cl、Br或I)、卤代烷基(例如CF3、CH2CF3或CH2CCl3)、烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)、链烯基(例如乙烯基)、炔基(例如乙炔基)、环烷基(例如环丙基)、环烯基(例如环丙烯基)、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)、硝基、可被取代的氨基(例如烷基氨基(如甲基氨基、乙基氨基或二甲基氨基)、酰基氨基(例如乙酰基氨基或苯甲酰基氨基)、芳烷基氨基(例如苄基氨基或三苯甲基氨基)或羟基氨基)、叠氮基、芳基(例如苯基)、芳烷基(例如苄基)、氰基、巯基、烷硫基(例如甲硫基)、烷基磺酰基(例如甲磺酰基或乙磺酰基)、可被取代的氨基甲酰基、氨磺酰基、酰基(例如甲酰基或乙酰基)、甲酰氧基、硫代氨甲酰基、磺氨基、肼基、叠氮基、脲基、脒基或胍基。特别优选烷基、卤代烷基、卤素(特别是F、Cl或Br)、烷氧基(特别是甲氧基)，优选一取代或二取代。
本发明包括化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物。本发明化合物的所有理论上可能的互变异构体和几何异构体也都包括在本发明范围内。例如，其中Y为氧代基、硫代基或亚氨基的式(I)化合物(酮式)以及其中Y为羟基、巯基或氨基的化合物的互变异构体(烯醇式)也包括在本发明范围内。
前药是具有可化学分解或代谢分解的基团的本发明化合物的衍生物，通过溶剂分解或者在生理条件下在体内转化为具有药学活性的本发明化合物。Design of Prodrugs，Elsevier，Amsterdam 1985等文献中描述了选择和制备合适的前药衍生物的方法。
已知HIV即使在无症状期，***也会不断增殖。因此优选本发明化合物的前药是淋巴定向性(lymph-directive)前药。由HIV引起的疾病包括AIDS相关脑病。因此优选本发明化合物的前药为脑定向性前药。作为这些淋巴定向性前药和脑定向性前药，优选具有高亲脂性的下述前药。
当本发明化合物具有羧基时，可以例举出的前药有通过使最初的酸性化合物与适当的醇反应得到的酯衍生物，或者通过使最初的酸性化合物与适当的胺反应得到的酰胺衍生物。特别优选的作为前药的酯衍生物有甲酯、乙酯、正丙酯、异丙酯、正丁酯、异丁酯、叔丁酯、吗啉代乙酯或N，N-二乙基羟乙酰氨基酯。
当本发明化合物具有羟基时，可以例举出的前药有通过使具有羟基的化合物与适当的酰卤或适当的酸酐反应得到的酰氧基衍生物。特别优选的作为前药的酰氧基衍生物有-O(＝O)-CH3、-OC(＝O)-C2H5、-OC(＝O)-(叔-Bu)、-OC(＝O)-C15H31、-OC(＝O)-(m-COONa-Ph)、-OC(＝O)-CH2CH2COONa、-O(C＝O)-CH(NH2)CH3或-OC(＝O)-CH2-N(CH3)2。
当本发明化合物具有氨基时，前药的例子有使具有氨基的化合物与适当的酰卤或适当的混合酸酐反应得到的酰胺衍生物。特别优选的作为前药的酰胺衍生物是-NHC(＝O)-(CH2)20CH3或-NHC(＝O)-CH(NH2)CH3。
特别是在本发明化合物的情况下，可以通过对B环上取代基Y的化学改性来制造前药。例如，用酰基取代Y，并检测该前药是否通过溶剂分解或通过将该化合物至于生理条件下而转化成了本发明化合物。因此，即使Y是羟基、巯基或氨基之外的取代基，其中Y可通过溶剂分解或通过将该化合物至于生理条件下而转化成羟基、巯基或氨基的化合物也是本发明的前药，将被包括在本发明范围内。例如，可在磷酸盐缓冲剂(pH7.4)-乙醇或血浆中转化成本发明化合物的化合物是本发明化合物的前药。
本发明化合物的药学上可接受的盐包括碱性盐，例如碱金属盐如钠盐或钾盐；碱土金属盐如钙盐或镁盐；铵盐；脂肪胺盐，如三甲胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐或普鲁卡因盐；芳烷基胺盐如N，N-二苄基乙二胺盐；杂环芳族胺盐，如吡啶盐、甲基吡啶盐、喹啉盐或异喹啉盐；季铵盐，如四甲基铵盐、四乙基铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙基铵盐、苄基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐或四丁基铵盐；以及碱性氨基酸盐，如精氨酸盐或赖氨酸盐。酸性盐包括例如无机酸盐，如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐或高氯酸盐；有机酸盐，如乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐或抗坏血酸盐；磺酸盐如甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐；以及酸性氨基酸盐如天冬氨酸盐或谷氨酸盐。
此外，本发明化合物的各种溶剂合物，例如一溶剂合物、二溶剂合物、一水合物或二水合物也包括在本发明范围内。
术语“阻碍”是指本发明化合物抑制整合酶的活性。
术语“药学上可接受的”是指对所述预防和治疗方面无害的。
实施发明的最佳方式
制备本发明化合物的通用方法如下所述。
本发明化合物是新型含氮杂芳基化合物，该化合物具有下式的环作为主要构成部分：
Figure A0280892100721
(其中A环、B环、Z4、Z5和Z9与上述(1)的含意相同)。在本发明中，可以使用各种含氮杂芳基化合物。
例如，利用具有一个环(例如B环)的化合物的取代基，构建其它环(例如A环)，可以制得这些含氮杂芳基化合物。对于各种含氮杂芳基化合物的一般的有机合成，可以参考下述文献：(1)Alan R.Katriszly等，Comprehensive Heterocyclic Chemistry(2)AlanR.Katriszly等，Comprehsensive Heterocyclic Chemistry II(3)RODD’SCHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IVHETEROCYCLIC COMPOUNDS。可以采用芳族化合物的一般已知的反应或者各种杂芳基所特有的反应引进各种官能团。
下面描述制造本发明化合物的具有代表性的方法。不仅可以通过下述方法制备本发明化合物，也可以采用其它方法制备本发明化合物。
Figure A0280892100722
合成路线1
本合成路线是由式(A)化合物制备式(B)化合物。即，是羧基和酚式羟基的脱保护步骤。
该合成路线可在加热条件下、在卤化三烷基硅烷和碱金属碘化物存在下、于反应溶剂中进行。
卤化三烷基硅烷可以使用氯化三甲基硅烷。
碱金属碘化物可以使用例如NaI或KI。
反应温度为温室至100℃。优选70-90℃。
反应溶剂优选极性溶剂。例如可以采用乙腈。
本合成路线可以在加热条件下，采用氢溴酸/乙酸来实施。氢溴酸/乙酸优选47％氢溴酸/乙酸。
本合成路线可以采用BBr3在0℃至室温或者采用氯化吡啶鎓在150-220℃进行。
合成路线2
本合成路线由式(C)化合物制备式(D)化合物。即，是由羧酸到二酰基肼的***反应。
本合成路线可在缩合剂存在下、于适当溶剂中使羧酸与一酰基肼反应来进行。
缩合剂可以使用二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。如果需要，可以加入其它试剂如1-羟基苯并***或N-羟基丁二酰亚胺。
反应温度为0-100℃。优选20-30℃。
反应溶剂可以使用各种非质子溶剂。优选四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。
合成路线3
本合成路线是由式(D)化合物制备式(E)化合物。即，是由二酰基肼到噁二唑的生成反应。
本合成路线可以通过将二酰基肼与磷酰氯或亚硫酰氯一起加热来进行。
反应温度为50-100℃。优选80-100℃。
本合成路线可以采用二溴三苯膦在三乙胺碱存在下进行。反应温度为0-100℃，优选0-30℃。反应溶剂优选二氯甲烷或四氢呋喃。
合成路线4
本合成路线是由式(E)化合物制备式(F)化合物。可与合成路线1同样进行。
合成路线5
本合成路线是由式(C)化合物制备式(G)化合物。即，是通过使羧酸与α-氨基酮缩合合成酰胺的步骤。
本合成路线可通过使羧酸与α-氨基酮缩合在适当的溶剂中、在缩合剂存在下反应来进行。
缩合剂可以使用二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。如果需要，可以加入其它试剂如1-羟基苯并***或N-羟基丁二酰亚胺。
反应温度为0-100℃。优选20-30℃。
反应溶剂可以采用各种非质子溶剂。优选四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。
合成路线6
本合成路线是由式(G)化合物制备式(H)化合物。可与合成路线3同样进行。
合成路线7
本合成路线是由式(H)化合物制备式(J)化合物。可与合成路线1同样进行。
合成路线8
本合成路线是由式(D)化合物制备式(K)化合物。即，是由二酰基肼到噻二唑的生成反应。
本合成路线可以通过将二酰基肼与五硫化二磷和Lawesson试剂一起加热来进行。
反应温度为50-150℃。优选80-100℃。
反应溶剂优选甲苯或四氢呋喃。
合成路线9
本合成路线是由式(K)化合物制备式(L)化合物。可与合成路线1同样进行。
合成路线10
本合成路线是由式(G)化合物制备式(M)化合物。可与合成路线8同样进行。
合成路线11
本合成路线是由式(M)化合物制备式(N)化合物。可与合成路线1同样进行。
Figure A0280892100771
合成路线12
本合成路线是由式(O)化合物制备式(P)化合物。即是由酯合成酮的步骤。
本合成路线可通过使酯与有机金属试剂在适当的溶剂中反应来进行。
有机金属试剂可以使用烷基锂、芳基锂、杂芳基锂或格利雅试剂。
反应温度为-70℃至室温。优选-70℃至0℃。
反应溶剂可以使用醚类溶剂。优选四氢呋喃或二***。
合成路线13
本合成路线是由式(P)化合物制备式(Q)化合物。可与合成路线1同样进行。
Figure A0280892100781
合成路线14
本合成路线是由式(R)化合物制备式(S)化合物。可与合成路线2同样进行。
合成路线15
本合成路线是由式(S)化合物制备式(T)化合物。可与合成路线3同样进行。
合成路线16
本合成路线是由式(T)化合物制备式(U)化合物。可与合成路线1同样进行。
合成路线17
本合成路线是由式(V)化合物制备式(W)化合物。即，是由卤素化合物(X＝Cl、Br或I)至酮化合物的***反应步骤。
本合成路线可通过用有机金属试剂将卤素化合物(X＝Cl、Br或I)转化成有机金属化合物(X＝金属)，然后与酰氯或活性酯在适当的溶剂中反应来进行。
有机金属试剂可以采用烷基锂或芳基锂。
反应温度为-70℃至室温。优选-70℃至0℃。
反应试剂可以采用醚类溶剂。优选四氢呋喃或二***。
合成路线18
本合成路线是由式(W)化合物制备式(X)化合物。可与合成路线1同样进行。
下面说明本发明化合物的应用方法。
本发明化合物可用作药用组合物，如抗病毒剂等。本发明化合物对病毒的整合酶具有显著的抑制作用。因此，期待本发明化合物用于预防或治疗病毒引起的各种疾病，该病毒能产生整合酶并在感染的动物细胞中繁殖，本发明化合物还可用作例如对反转录病毒(如HIV-1、HIV-2、HTLV-1、SIV或FIV)的整合酶抑制剂、抗-HIV剂。
可将本发明化合物用于与具有其它抑制机理的抗-HIV剂如逆转录酶抑制剂和/或蛋白酶抑制剂的联合疗法。由于目前尚未有任何整合酶抑制剂出售，因此将本发明化合物与逆转录酶抑制剂和/或蛋白酶抑制剂组合的联合疗法是有效的。
本发明化合物不仅可用作抗HIV混合物，而且也可做为伴随剂提高鸡尾酒疗法中其它抗HIV剂活性。
在基因疗法中，当应用源于HIV或MLV的逆转录病毒载体时，本发明化合物可用于抑制逆转录病毒感染向非靶向组织中的扩散。特别是在将细胞等在体外用该载体感染，然后放回到体内的情况下，预先给予本发明化合物可抑制不必要的感染。
本发明化合物可以经口或非肠道给药。对于经口给药，可以任何常用的制剂形式使用本发明化合物，例如固体制剂，如片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂；水性制剂；油性混悬剂；溶液剂，如糖浆剂或酏剂。对于非肠道给药，本发明化合物可采用水性或油溶性混悬注射剂或者滴鼻剂。在配制这些制剂时，任选使用常用的赋形剂、粘合剂、润滑剂、水性溶剂、油性溶剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、稳定剂等。作为抗HIV剂，特别优选经口制剂。
本发明制剂可通过将治疗有效量的本发明化合物与药学上可接受的载体或稀释剂结合(如混合)来制备。可根据已知的方法，采用熟知的、易得到的成分制备本发明制剂。
根据本发明制备药用组合物时，可将活性成分与载体混合或用载体稀释，或者将其包含于胶囊、药囊、纸或其它容器形式的载体中。当载体作为稀释剂起作用时，该载体是功能为介质的固体、半固体或液体材料。因此，可将本发明制剂制成片剂、丸剂、粉末药物、口内药物、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(液体介质中的固体)和软膏剂形式。这些制剂可含有多至10％的活性化合物。优选将本发明化合物在给药前制成制剂。
可采用任何本领域技术人员熟悉的、合适的载体制备制剂。在这些制剂中，载体是固体、液体或固体和液体的混合物形式。例如，可将本发明化合物溶于4％葡萄糖/0.5％柠檬酸钠水溶液中，制成浓度为2mg/ml的静脉注射剂。固体制剂包括粉末剂、片剂和胶囊剂。固体载体由一或多种还可用作芳香剂、润滑剂、助溶剂、悬浮剂、粘合剂、片剂崩解剂、胶囊剂的物质组成。经口给药的片剂包含适当的赋形剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙等，崩解剂如玉米淀粉、藻酸等和/或粘合剂如明胶、***胶等，以及润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉等。
在粉末药物中，载体是与研磨均匀的活性成分相混合的充分粉碎的固体。在片剂中，将活性成分与适当比例的具有所需粘合力的载体混合，然后按所要求的形状和大小固化。粉末剂和片剂含有约1-约99％重量的本发明新化合物作为活性成分。适当的固体载体的实例包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡和可可脂。
纯净的液体制剂包括混悬剂、乳化剂、糖浆剂和酏剂。可将活性成分溶解或悬浮于药学上可接受的载体，如无菌水、无菌有机溶剂、其混合液等中。可将活性成分经常溶于适当的有机溶剂(如丙二醇水溶液)中。当将充分粉碎的活性成分分散于水性淀粉、羧甲基纤维素钠溶液或适当的油中时，可制备其它的组合物。
虽然本发明化合物的适当剂量随给药途径、患者的年龄、体重、状况以及疾病类型而变化，但通常当口服给药时，成人日剂量在大约0.05-3000mg之间，优选约0.1-1000mg，如果必要，可分次给药。非肠道给药时，成人日剂量在大约0.01-1000mg之间，优选约0.05-500mg。
实施例
以下说明本发明的实施例。反应通常在氮气氛下进行，使用的反应溶剂为经分子筛等干燥的溶剂。提取液经硫酸钠或硫酸镁等干燥。
(试剂)
正丁基锂＝1.5mol/l己烷溶液
氢化钠＝60％油悬浮液
(缩写)
Et＝乙基；MeOH＝甲醇；EtOH＝乙醇；DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；THF＝四氢呋喃；DMSO＝二甲基亚砜；HOBt＝1-羟基苯并***；WSCD＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
实施例1
化合物I-1
步骤1
在室温下，向文献(Chem.Pharm.Bull.42，560-569，(1994))所述4-乙酰基氨基-5-氯-2-甲氧基-3-硝基苯甲酸1(20.6g，67.9mmol)的甲醇(200ml)溶液中加入5N盐酸(60ml)，将该混合物加热回流14小时。在冰冷却条件下用2N氢氧化钠溶液中和该反应溶液，然后加入水(100ml)，搅拌30分钟。收集沉淀的结晶，用水(100ml)洗涤，得到为湿的黄色晶体的化合物2(11.9g)。
步骤2
将步骤1所得化合物2(11.9g)、氯化铵(1.22g，22.8mmol)和铁(10.2g，183mmol)在乙醇(450ml)-水(90ml)中的悬浮液加热回流3小时。将该反应混合物经硅藻土过滤，用氯仿-甲醇(1∶1v/v，500ml)洗涤余下的残余物。减压浓缩滤液，然后将水(100ml)加入到残余物中，将其用乙酸乙酯萃取。用盐水(100ml)洗涤有机层，经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到为深褐色油状物的粗制化合物3(11.6g)。
步骤3
在冰冷却条件下，用20分钟将4-氟苯基乙酰氯(10.9g，63.4mmol)的THF(100ml)溶液滴加到步骤2所得化合物3(11.6g)和三乙胺(9.20ml，66.0mmol)的THF(400ml)溶液中。在冰冷却条件下，将该反应混合物搅拌1.5小时，再在室温下搅拌1.5小时。在冰冷却条件下，向该反应混合物中滴加水(500ml)，然后收集沉淀的结晶，用水洗涤，得到为湿态无色晶体的化合物4(18.9g)。
步骤4
将步骤3所得化合物4(18.9g)的乙酸(180ml)溶液加热回流1.5小时。减压除去溶剂，得到结晶残余物，将其在乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到为淡褐色结晶的化合物5(12.4g，35.6mmol，52％总收率)。
熔点：151-153℃
NMR(CDCl3)δ：3.92(3H，s)，4.23(3H，brs)，4.29(2H，s)，7.05(2H，m)，7.74(2H，m)。
步骤5
在冰冷却条件下，将三氯化硼(2M的甲苯溶液，0.625ml，1.25mmol)滴加到化合物5(174mg，0.500mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，将该混合物搅拌1.5小时。用水(5ml)猝灭反应，将其用28％氨水中和。用氯仿萃取该混合物，用硫酸钠干燥有机层。减压除去溶剂，得到结晶残余物，将其在乙醇-己烷中重结晶，得到为无色结晶的化合物I-1(36.0mg，22％)。
熔点：257-260℃重结晶溶剂：乙醇-己烷
对C16H12ClFN2O3的元素分析
计算值(％)：C，57.41；H，3.61；N，8.37；Cl，10.59；F，5.57。
实测值(％)：C，57.20；H，3.50；N，8.31；Cl，10.50；F，5.57。
NMR(DMSO-d6)δ：3.91(3H，s)，4.20(2H，s)，7.15(2H，m)，7.39(2H，m)7.56(1H，s)。
IR(KBr)：3431，1672cm-1。
按照与实施例1相同的方法合成化合物I-2至I-5。
Figure A0280892100841
化合物I-2
熔点：250-251℃重结晶溶剂：乙醇
元素分析：C15H10ClFN2O3(H2O)0.5(EtOH)0.6
计算值(％)：C，54.45；H，4.12；N，7.84；Cl，9.92；F，5.32.
实测值(％)：C，54.45；H，3.94；N，7.92；Cl，9.83；F，5.21.
NMR(DMSO-d6)δ：3.94(3H，s)，7.42(2H，m)，7.61(1H，s)，8.36(2H，m)，11.18(1H，brs)，l3.86(1H，brs).
IR(KBr)：3408，1672cm-1.
化合物I-3
熔点：203-206℃重结晶溶剂：乙醇
元素分析：C17H12ClFN2O3(H2O)0.3(EtOH)0.4
计算值(％)：C，57.69；H，4.08；N，7.56；Cl，9.57；F，5.13.
实测值(％)：C，57.72；H，3.80；N，7.66；Cl，9.40；F，4.98.
NMR(DMSO-d6)δ：3.93(3H，s)，7.18(1H，d，J＝16.5Hz)，7.29(2H，m)，7.59(1H，s)，7.75(2H，m)，7.88(1H，d，J＝16.5Hz).
IR(KBr)：3323，1672cm-1.
化合物I-4
熔点：192-194℃重结晶溶剂：乙醇
元素分析：C17H14ClFN2O3(HCl)1.0
计算值(％)：C，53.00；H，3.92；N，7.27；Cl，18.41；F，4.93.
实测值(％)：C，52.96；H，3.83；N，7.33；Cl，17.76；F，4.68.
NMR(DMSO-d6)δ：3.10-3.28(4H，m)，3.93(3H，s)，7.12(2H，m)，7.30(2H，m)，11.14(1H，brs).
IR(KBr)：3421，1685cm-1.
化合物I-5
熔点：259-261℃(分解)重结晶溶剂：甲醇
元素分析：C10H9ClN2O3(H2O)0.1
计算值(％)：C，49.54； H，3.82；N，11.55；Cl，14.62.
实测值(％)：C，49.67； H，3.74；N，11.56；Cl，l4.32.
NMR(DMSO-d6)δ：2.52(3H，s)，3.91(3H，s)，7.53(1H，s)，11.02(1H，brs)，13.24(1H，brs).
IR(KBr)：3419，1672cm-1.
实施例2
化合物I-6
步骤1
在冰冷却条件下，用5分钟将氢化钠(60％，0.42g，10.5mmol)加入到化合物1(3.03g，10.0mmol)的DMF(40ml)溶液中，将该混合物在室温下搅拌1小时，然后在冰冷却下加入甲基碘(0.685ml，11.0mmol)，在室温下搅拌3小时。用10％盐酸在冰冷却条件下将该反应混合物调节至pH3。加入水(50ml)，用乙酸乙酯萃取。用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤有机层，经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到深褐色油状物的粗制化合物6。
步骤2
将甲醇钠(28％甲醇溶液，3ml)加入步骤1所得粗制化合物6的甲醇(3ml)溶液中，将该混合物加热回流2小时。在冰冷却条件下，将该反应混合物倒进1N盐酸(20ml)中，将其用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥。将减压蒸发后得到的粗制产物进行硅胶柱层析。用己烷-乙酸乙酯(2∶1v/v)洗脱，将含有所需化合物的流分减压浓缩。将结晶残余物在乙酸乙酯-己烷中重结晶。得到为黄色结晶的化合物7(1.02g，3.71mmol，37％)。
步骤3-6
按照与实施例1步骤2-5一样的方法合成化合物I-6。
元素分析：C17H14ClFN2O3
计算值(％)：C，58.55；H，4.05；N，8.03；Cl，10.17；F，5.45.
实测值(％)：C，58.29；H，4.03；N，7.98；Cl，10.02；F，5.21.
NMR(DMSO-d6)δ：3.91(3H，s)，3.96(3H，s)，4.33(2H，s)，7.16(2H，m)，7.32(2H，m)，11.10(1H，brs).
IR(KBr)：3419，1670cm-1.
按照与实施例2步骤2-5一样的方法合成化合物I-7至I-9。
化合物I-7
熔点：192-195℃重结晶溶剂：乙酸乙酯-己烷
元素分析：C23H17ClF2N2O3
计算值(％)：C，62.38；H，3.87；N，6.33；Cl，8.01；F，8.58.
实测值(％)：C，62.32；H，4.05；N，6.23；Cl，7.80；F，8.35.
NMR(DMSO-d6)δ：3.91(3H，s)，4.26(2H，s)，5.77(2H，s)，6.88(2H，m)，7.03(2H，m)，7.07(2H，m)，7.23(2H，m)，7.55(1H，s)，11.10(1H，brs).
IR(KBr)：3431，1691cm-1.
化合物I-8
熔点：156-159℃重结晶溶剂：甲醇
元素分析：C16H12ClFN2O3(H2O)0.3
计算值(％)：C，56.50；H，3.73；N，8.24；Cl，10.42；F，5.59.
实测值(％)：C，56.75；H，3.83；N，8.27；Cl，10.11；F，5.35.
NMR(DMSO-d6)δ：3.90(3H，s)，5.75(2H，s)，7.17(4H，d，J＝7.2Hz)，7.57(1H，s)，8.49(1H，s)，11.20(1H，brs).
IR(KBr)：3410，1674cm-1.
化合物I-9
熔点：205-207℃重结晶溶剂：甲醇
元素分析：C17H14ClFN2O3
计算值(％)：C，58.55；H，4.05；N，8.03；Cl，10.17；F，5.45.
实测值(％)：C，58.42；H，4.15；N，8.05；Cl，9.76；F，5.21.
NMR(DMSO-d6)δ：3.12(2H，t，J＝7.4Hz)，3.92(3H，s)，4.70(2H，t，J＝7.4Hz)，7.10(2H，m)，7.15(2H，m)，7.62(1H，s)，8.08(1H，s)，11.18(1H，brs).
IR(KBr)：3423，1674cm-1.
实施例3
化合物I-10
Figure A0280892100881
步骤1-4
按照与实施例2步骤1和实施例1步骤2、4、5一样的方法合成化合物I-10。
熔点：168-170℃重结晶溶剂：甲醇-异丙醇
元素分析：C17H14ClFN2O3
计算值(％)：C，58.55；H，4.05；N，8.03；Cl，10.17；F，5.45.
实测值(％)：C，58.47；H，3.97；N，8.08；Cl，9.90；F，5.19.
NMR(DMSO-d6)δ：2.49(3H，s)，3.90(3H，s)，5.74(2H，s)，7.05(2H，m)，7.18(2H，m)，7.54(1H，s)，11.10(1H，brs).
IR(KBr)：3417，1699cm-1.
按照与实施例3一样的方法合成化合物I-11。
Figure A0280892100891
化合物I-11
熔点：185-187℃重结晶溶剂：乙酸乙酯-己烷
元素分析：C18H16ClFN2O3
计算值(％)：C，59.59；H，4.45；N，7.72；Cl，9.77；F，5.24.
实测值(％)：C，59.59；H，4.40；N，7.70；Cl，9.43；F，5.06.
NMR(CDCl3)δ：2.25(3H，s)，3.10(2H，t，J＝7.3Hz)，3.98(3H，s)，4.59(2H，t，J＝7.3Hz)，6.98(4H，d，J＝6.9Hz)，7.69(1H，s)，11.26(1H，brs).
IR(KBr)：3419，1674cm-1.
实施例4
化合物I-12
Figure A0280892100892
步骤1
在室温下，将三甲基氯硅烷(0.295ml，2.32mmol)加入到化合物5(101mg，0.289mmol)和碘化钠(351mg，2.34mmol)的乙腈(1.5ml)悬浮液中，加热回流48小时。在室温下，向该反应混合物中加入水(5ml)，将其用二***萃取。用水(5ml)、10％硫代硫酸钠溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤有机层，经硫酸钠干燥。将减压蒸发获得的残余物溶于1N氢氧化钠溶液中，用1N盐酸中和该混合物，加入水(100ml)。收集沉淀的结晶，用水洗涤，真空干燥，得到为淡褐色粉末的化合物I-12(74.9mg，0.234mmol，81％)。
元素分析：C16H10ClFN2O3(H2O)0.4
计算值(％)：C，54.94；H，3.32；N，8.54；Cl，10.81；F，5.79.
实测值(％)：C，54.69；H，3.32；N，8.94；Cl，11.15；F，5.57.
NMR(DMSO-d6)δ：4.20(2H，s)，7.16(2H，m)，7.38(2H，m)，7.55(1H，s).
IR(KBr)：3427，1630cm-1.
按照与实施例4一样的方法合成化合物I-13至I-16。
化合物I-13
元素分析：Cl6H12ClFN2O3(H2O)0.3
计算值(％)：C，56.50；H，3.73；N，8.24；Cl，10.42；F，5.59.
实测值(％)：C，56.42；H，3.68；N，8.33；Cl，10.63；F，5.41.
NMR(DMSO-d6)δ：3.13(4H，s)，7.11(2H，m)，7.29(2H，m)，7.55(1H，s).
IR(KBr)：3423，1631cm-1.
化合物I-14
熔点：237-239℃
元素分析：C16H12ClFN2O3(H2O)0.2
计算值(％)：C，56.80；H，3.69；N，8.28；Cl，10.48；F，5.62.
实测值(％)：C，56.74；H，3.62；N，8.33；Cl，10.11；F，5.40.
NMR(DMSO-d6)δ：3.12(2H，t，J＝7.5Hz)，4.70(2H，t，J＝7.5Hz)，7.10(2H，m)，7.17(2H，m)，7.62(1H，s)，8.08(1H，s).
IR(KBr)：3421，1697cm-1.
化合物I-15
熔点：244-245℃
元素分析：C17H14ClFN2O3(H2O)1.4
计算值(％)：C，54.60；H，4.53；N，7.49；Cl，9.48；F，5.08.
实测值(％)：C，54.66 ；H，4.14；N，7.54；Cl，9.23；F，4.96.
NMR(DMSO-d6)δ：2.26(3H，s)，3.06(2H，t，J＝7.2Hz)，4.55(2H，t，J＝7.2Hz)，7.07-7.20(4H，m)，7.53(1H，s).
IR(KBr)：3421，1660cm-1.
化合物I-16
熔点：267-270℃重结晶溶剂：乙醇
元素分析：C9H7ClN2O3(NH3)(H2O)0.15
计算值(％)：C，43.88；H，4.21；N，17.06；Cl，14.39.
实测值(％)：C，44.15；H，4.05；N，16.70；Cl，14.12.
NMR(DMSO-d6)δ：2.44(3H，s)，7.40(1H，s).
IR(KBr)：1645cm-1.
化合物5
化合物I-17
Figure A0280892100921
步骤l
在室温下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(49.4mg，0.258mmol)加入到化合物I-12(67.2mg，0.210mmol)、1-羟基苯并***(35.4mg，0.262mmol)、N-甲基吗啉(0.070ml，0.64mmol)和二甲胺盐酸盐(53.6mg，0.657mmol)的DMF(2ml)悬浮液中，将该混合物搅拌4小时。在冰冷却条件下，将水(5ml)加入到反应混合物中，将其用二***萃取。用水和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥。将减压蒸发得到的结晶残余物在乙醇-二异丙醚中重结晶，得到为无色结晶的化合物I-17(19.4mg，0.0558mmol，27％)。
熔点：253-257℃重结晶溶剂：乙醇-二异丙醚
元素分析：C17H15ClFN3O2(H2O)0.1
计算值(％)：C，58.41；H，4.38；N，12.02；Cl，10.14；F，5.43.
实测值(％)：C，58.25；H，4.28；N，11.98；Cl，10.08；F，5.18.
NMR(DMSO-d6)δ：2.90(3H，s)，2.93(3H，s)，4.19(2H，s)，6.95(1H，s)，7.16(2H，m)，7.37(2H，m).
IR(KBr)：3425，1603cm-1.
按照与实施例5一样的方法，合成化合物I-18至I-20。
Figure A0280892100931
化合物I-18
熔点：287-291℃(分解)重结晶溶剂：甲醇
元素分析：C16H13ClFN3O2(H2O)0.1
计算值(％)：C，57.27；H，3.97；N，12.52；Cl，10.57；F，5.66.
实测值(％)：C，57.19；H，3.89；N，12.35；Cl，10.28；F，5.38.
NMR(DMSO-d6)δ：2.82(3H，d，J＝4.8Hz)，4.17(2H，s)，7.15(2H，m)，7.38(2H，m)，7.72(1H，s).
IR(KBr)：3386，1604cm-1.
化合物I-19
熔点：184-186℃重结晶溶剂：甲醇-二异丙醚
元素分析：C21H15ClFN3O2(HCl)1.0(H2O)0.3
计算值(％)：C，57.63；H，3.82；N，9.60；Cl，16.20；F，4.34.
实测值(％)：C，57.60；H，3.81；N，9.89；Cl，15.95；F，4.29.
NMR(DMSO-d6)δ：4.32(2H，s)，7.14-7.24(3H，m)，7.39(2H，d，J＝7.8Hz)，7.46(2H，m)，7.3972(2H，d，J＝7.8Hz)，8.17(1H，s)，10.53(1H，brs).
IR(KBr)：3423，1601cm-1.
化合物I-20
熔点：268-272℃(分解)重结晶溶剂：甲醇-THF-二异丙醚
元素分析：C19H17ClFN3O2
计算值(％)：C，61.05；H，4.58；N，11.24；Cl，9.48；F，5.08.
实测值(％)：C，60.82；H，4.49；N，11.23；Cl，9.36；F，4.84.
NMR(DMSO-d6)δ：1.80-1.87(4H，m)，3.25-3.56(4H，m)，4.19(2H，s)，6.95(1H，s)，7.07-7.22(3H，m)，7.38(2H，m)，12.90(1H，brs).
IR(KBr)：3425，1591cm-1.
实施例6
化合物I-21
Figure A0280892100941
步骤1
将化合物5(2.50g，7.17mmol)、10％披钯碳(499mg)和三乙胺(10ml)的甲醇悬浮液在4atm氢气压、室温下搅拌15小时。将该反应混合物过滤、减压蒸发，进行硅胶柱层析。用己烷-乙酸乙酯(1∶1v/v)洗脱，将含所需化合物的流分减压浓缩。将结晶残余物在乙酸乙酯-己烷-二异丙醚中重结晶，得到为无色结晶的化合物9(2.18g，6.93mmol，97％)。
步骤2
按照与实施例1步骤5一样的方法合成化合物I-21。
熔点：199-201℃重结晶溶剂：乙醇-二异丙醚
元素分析：C16H13FN2O3(HCl)1.0
计算值(％)：C，57.07；H，4.19；N，8.32；Cl，10.53；F，5.64.
实测值(％)：C，56.90；H，4.21；N，8.45；Cl，10.29；F，5.68.
NMR(DMSO-d6)δ：3.94(3H，s)，4.45(2H，s)，7.22(2H，m)，7.24(1H，d，J＝8.7Hz)，7.51(2H，m)，7.81(1H，d，J＝8.7Hz)，11.29(1H，brs).
IR(KBr)：3417，1678cm-1.
按照与实施例6一样的方法合成化合物I-22和I-23。
Figure A0280892100951
化合物I-22
熔点：202-204℃
元素分析：C17H15FN2O3(HCl)0.1
计算值(％)：C，64.22；H，4.79；N，8.81；Cl，1.11；F，5.98.
实测值(％)：C，64.53；H，4.72；N，8.80；Cl，1.09；F，5.75.
NMR(DMSO-d6)δ：2.51(3H，s)，3.90(3H，s)，5.46(2H，s)，7.08(1H，d，J＝8.7Hz)，7.17(4H，d，J＝7.2Hz)，7.60(1H，d，J＝8.7Hz)，11.27(1H，brs).
IR(KBr)：3417，1666cm-1.
化合物I-23
熔点：222-225℃重结晶溶剂：乙醇
元素分析：C17H15FN2O3(HCl)1.0
计算值(％)：C，58.21；H，4.60；N，7.99；Cl，10.11； F，5.42.
实测值(％)：C，58.03；H，4.49；N，8.02；Cl，9.83；F，5.20.
NMR(DMSO-d6)δ：3.21(2H，t，J＝7.4Hz)，3.37(2H，t，J＝7.4Hz)，3.95(3H，s)，7.13(2H，m)，7.27(1H，d，J＝8.6Hz)，7.29(2H，m)，7.83(1H，d，J＝8.6Hz)，11.28(1H，brs).
IR(KBr)：3423，1684cm-1.
实施例7
化合物I-24
Figure A0280892100961
步骤1
按照与实施例4步骤1一样的方法合成化合物I-24。
元素分析：C15H11FN2O3(H2O)0.5
计算值(％)：C，61.02；H，4.10；N，9.49；F，6.43.
实测值(％)：C，61.26；H，3.83；N，9.56；F，6.05.
NMR(DMSO-d6)δ：4.21(3H，s)，6.96(1H，d，J＝8.6Hz)，7.17(2H，m)，7.39(2H，m)，7.59(1H，d，J＝8.6Hz).
IR(KBr)：3431，1631cm-1.
按照与实施例7一样的方法合成化合物I-25。
Figure A0280892100971
化合物I-25
熔点：152-155℃
元素分析：C16H13FN2O3(HCl)0.2(H2O)0.2
计算值(％)：C，61.76；H，4.41；N，9.00；Cl，2.28；F，6.11.
实测值(％)：C，61.64；H，4.38；N，9.04；Cl，1.89；F，5.85.
NMR(DMSO-d6)δ：3.07-3.23(4H，m)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，7.11(2H，m)，7.27(2H，m)，7.63(1H，d，J＝8.4Hz).
IR(KBr)：3421，1631cm-1.
实施例8
化合物I-26
Figure A0280892100972
步骤1
在冰冷却条件下，将化合物5(900mg，2.58mmol)的DMF-THF(1∶2v/v，3ml)溶液滴加到氢化钠(60％，130mg，3.36mmol)的THF悬浮液中，将该混合物搅拌45分钟。在冰冷却条件下，向该反应混合物中加入水(10ml)，将其用乙酸乙酯萃取。用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤有机层，经硫酸钠干燥。将减压蒸发得到的结晶残余物用二异丙醚-己烷研磨，得到为无色结晶的化合物10的位置异构体的混合物(894mg，2.28mmol，88％)。
步骤2
在-78℃，将2-溴噻唑(0.0413ml，0.458mmol)滴加到正丁基锂(1.50M己烷溶液，0.305ml，0.458mmol)的二***溶液中，将该混合物搅拌20分钟。将化合物10(151mg，0.383mmol)的THF-二***(4∶1v/v，2.5ml)溶液加入该反应混合物中，将其搅拌30分钟。在冰冷却下，用饱和氯化铵溶液(2ml)和水猝灭反应，将其用乙酸乙酯萃取。用水(5ml)和盐水(5ml)洗涤有机层，经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到为深褐色油状物的粗制化合物11。
步骤3
将47％氢溴酸(4ml)加入到粗制化合物11的乙酸(1.5ml)溶液中，将该化合物加热回流1.5小时。用5N氢氧化钠溶液在冰冷却条件下中和该反应混合物，然后向混合物中加入水。收集沉淀的结晶，用水洗涤，并在乙醇中重结晶，得到为黄色结晶的化合物I-26(46.3mg，1.19mmol，31％)。
熔点：137-139℃重结晶溶剂：甲醇
元素分析：C18H11ClFN3O2S(H2O)1.3
计算值(％)：C，52.57；H，3.33；N，10.22；Cl，8.62；F，4.62；S，7.80.
实测值(％)：C，52.47；H，3.01；N，9.96；Cl，8.72；F，4.60；S，7.84.
NMR(DMSO-d6)δ：4.23(2H，s)，7.17(2H，m)，7.40(2H，m)，8.33(1H，d，J＝2.7Hz)，8.35(1H，d，J＝2.7Hz)，8.92(1H，s)，13.33(1H，brs).
IR(KBr)：3429，1631cm-1.
按照与实施例8一样的方法，合成化合物I-27至I-31。
化合物I-27
熔点：239-240℃重结晶溶剂：乙醇
元素分析：C18H12FN3O2S(H2O)0.1
计算值(％)：C，60.87；H，3.46；N，11.83；F，5.35；S，9.03.
实测值(％)：C，60.76；H，3.36；N，11.77；F，5.10；S，9.00.
NMR(DMSO-d6)δ：4.20(2H，s)，7.13(2H，m)，7.18(1H，d，J＝9.0Hz)，7.39(2H，m)，8.27(1H，d，J＝2.9Hz)，8.31(1H，d，J＝2.9Hz)，8.87(1H，d，J＝2.9Hz)，13.06(1H，brs).
IR(KBr)：3440，1637cm-1.
化合物I-28
熔点：258-261℃重结晶溶剂：甲醇-THF-乙腈
元素分析：Cl9H13ClFN3O2S
计算值(％)：C，56.79；H，3.26；N，10.46；Cl，8.82；F，4.73；S，7.98.
实测值(％)：C，56.62；H，3.18；N，10.37；Cl，8.77；F，4.60；S，7.83.
NMR(DMSO-d6)δ：3.98(3H，s)，4.35(2H，s)，7.13(2H，m)，7.34(2H，m)，8.29-8.36(2H，m)，8.86(1H，s)，12.90(1H，brs).
IR(KBr)：3433，1639cm-1.
化合物I-29
熔点：208-211℃重结晶溶剂：乙酸乙酯-己烷
元素分析：C20H15ClFN3O2S
计算值(％)：C，57.76 ；H，3.64；N，10.10；Cl，8.52；F，4.57；S，7.71.
实测值(％)：C，57.61；H，3.48；N，10.01；Cl，8.22；F，4.39；S，7.51.
NMR(DMSO-d6)δ：2.32(3H，s)，3.10(2H，d，J＝7.4Hz)，4.62(2H，d，J＝7.4Hz)，7.08-7.23(4H，m)，8.31(1H，d，J＝3.0Hz)，8.34(1H，d，J＝3.0Hz)，8.83(1H，s)，12.78(1H，brs).
IR(KBr)：3433，1643cm-1.
化合物I-30
熔点：189-192℃重结晶溶剂：甲醇-乙酸乙酯
元素分析：C21H15FN2O2(HBr)1.0
实测值(％)：C，59.03；H，3.77；N，6.56；Br，18.70；F，4.45.
实测值(％)：C，58.85；H，3.65；N，6.68；Br，19.09；F，4.38.
NMR(DMSO-d6)δ：4.44(2H，s)，7.20-7.29(3H，m)，7.43-7.51(3H，m)，7.54-7.62(2H，m)，7.65-7.75(3H，m)，12.19(1H，brs).
IR(KBr)：3431，1658cm-1.
化合物I-31
熔点：287-289℃(分解)重结晶溶剂：甲醇-THF
元素分析：C17H11ClFN5O2(HBr)0.15(H2O)0.5
计算值(％)：C，51.97；H，3.12；N，17.82；Br，3.05；Cl，9.02；F，4.84.
实测值(％)：C，52.07，H，3.24；N，17.56；Br，2.94；Cl，8.78；F，4.69.
NMR(DMSO-d6)δ：4.24(2H，s)，7.17(2H，m)，7.40(2H，m)，8.69(1H，s)，8.76(1H，brs)，12.19(1H，brs).
IR(KBr)：3440，1649cm-1.
实施例9
化合物I-32
Figure A0280892101011
步骤1
在室温下，将1N氢氧化钠溶液加入到化合物5(1.36g，3.90mmol)的乙醇溶液中，将该混合物加热回流3.5小时。用2N盐酸在冰冷却下将该反应混合物酸化至pH5，将其用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，并经硫酸钠干燥。将减压蒸发得到的结晶残余物在乙酸乙酯-甲醇-己烷中重结晶，得到为无色结晶的化合物12(1.06g，3.17mmol，81％)。
熔点：201-205℃
NMR(CDCl3)δ：3.93(3H，brs)，4.22(2H，s)，7.16(2H，m)，7.39(2H，m)，7.53(1H，s).
步骤2
在室温下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(291mg，1.52mmol)加入到化合物12(337mg，1.01mmol)、1-羟基苯并***(207mg，1.53mmol)和苯基乙酰肼(234mg，1.53mmol)的THF(3ml)悬浮液中，搅拌5.5小时。用水(15ml)在冰冷却下猝灭反应，然后收集沉淀的结晶，用水洗涤，真空干燥，得到为无色结晶的粗制化合物13(470mg)。
步骤3
将粗制化合物13(401mg)和磷酰氯(4ml)的混合物加热回流2小时。减压除去过量的磷酰氯，得到残余物，将其加入到冰水中，并用28％氨水中和。收集沉淀的结晶，用水洗涤，真空干燥，得到为无色结晶的粗制化合物14(251mg)。
步骤4
按照与实施例4步骤1一样的方法，合成化合物I-32.
熔点：169-172℃重结晶溶剂：乙酸乙酯-二异丙醚
元素分析：C23H16ClFN4O2(H2O)0.3
计算值(％)：C，62.75；H，3.80；N，12.73；Cl，8.05；F，4.32.
实测值(％)：C，62.72；H，3.69；N，12.79；Cl，7.62；F，4.16.
NMR(DMSO-d6)δ：4.22(2H，s)，4.38(2H，s)，7.16(2H，m)，7.26-7.55(8H，m).
IR(KBr)：3411cm-1.
按照与实施例9一样的方法，合成化合物I-33至I-50。
Figure A0280892101031
化合物I-33
熔点：206-208℃重结晶溶剂：异丙醇
元素分析：C17H12ClFN4O2(i-PrOH)0.1(H2O)0.2
计算值(％)：C，56.41；H，3.61；N，15.21；Cl，9.62；F，5.16.
实测值(％)：C，56.48；H，3.46；N，15.13；Cl，9.28；F，4.92.
NMR(CDCl3)δ：2.66(3H，s)，4.35(2H，s)，7.05(2H，m)，7.31(2H，m)，7.60(1H，s).
IR(KBr)：3429cm-1.
化合物I-34
熔点：180-182℃重结晶溶剂：异丙醇
元素分析：C23H16ClFN4O3(HCl)0.1(H2O)0.3
计算值(％)：C，60.07；H，3.66；N，12.18；Cl，8.48；F，4.13.
实测值(％)：C，60.10；H，3.36；N，12.35；Cl，8.54；F，3.98.
NMR(CDCl3)δ：4.35(2H，s)，5.36(2H，s)，6.99-7.11(3H，m)，7.23-7.39(6H，m)，7.65(1H，s).
IR(KBr)：3421cm-1.
化合物I-35
熔点：255-257℃重结晶溶剂：乙醇
元素分析：C17H13ClN4O2(EtOH)0.2
计算值(％)：C，59.71；H，4.09；N，16.01；Cl，10.13.
实测值(％)：C，59.44；H，3.96；N，16.18；Cl，9.98.
NMR(DMSO-d6)δ：2.54(3H，s)，4.38(2H，s)，7.27-7.50(6H，m)，10.55(1H，brs)，12.96(1H，brs).
IR(KBr)：3410cm-1.
化合物I-36
熔点：262-265℃重结晶溶剂：甲醇
元素分析：C11H9ClN4O2
计算值(％)：C，49.92；H，3.43；N，21.17；Cl，13.40.
实测值(％)：C，49.68；H，3.38；N，21.00；Cl，13.32.
NMR(DMSO-d6)δ：2.54(3H，s)，2.60(3H，s)，7.50(1H，s)，10.50(1H，brs)，12.94(1H，brs).
IR(KBr)：3421cm-1.
化合物I-37
熔点：266-268℃重结晶溶剂：乙醇
元素分析：C17H13ClN4O3(H2O)0.6
计算值(％)：C，55.55；H，3.89；N，15.24；Cl，9.64.
实测值(％)：C，55.63；H，3.77；N，15.08；Cl，9.60.
NMR(DMSO-d6)δ：2.55(3H，s)，5.49(2H，s)，7.03(1H，m)，7.14(2H，m)，7.35(2H，m)，7.54(1H，brs)，10.48(1H，brs)，12.99(1H，brs).
IR(KBr)：3384cm-1.
化合物I-38
熔点：＞300℃重结晶溶剂：氯仿-甲醇
元素分析：C16H11ClN4O2(H2O)0.4
计算值(％)：C，57.55；H，3.56；N，16.78；Cl，10.62.
实测值(％)：C，57.30；H，3.76；N，16.67；Cl，10.86.
NMR(DMSO-d6)δ：2.56(3H，s)，7.60-7.71(3H，m)，7.78(1H，s)，8.13-8.24(2H，m)，10.59(1H，brs)，12.98(1H，brs).
IR(KBr)：3415cm-1.
化合物I-39
熔点：247-249℃重结晶溶剂：异丙醇
元素分析：C17H12ClFN4O2
计算值(％)：C，56.91；H，3.37；N，15.62；Cl，9.88；F，5.30.
实测值(％)：C，56.76；H，3.42；N，15.58；Cl，10.16；F，5.08.
NMR(DMSO-d6)δ：2.54(3H，s)，4.38(2H，s)，7.21(2H，m)，7.42-7.53(3H，m)，10.61(1H，brs)，12.95(1H，brs).
IR(KBr)：3338cm-1.
化合物I-40
熔点：＞300℃重结晶溶剂：氯仿-甲醇
元素分析：C18H12ClFN4O2(CHCl3)0.3(H2O)0.5
计算值(％)：C，52.89；H，3.23；N，13.48；Cl，16.21；F，4.57.
实测值(％)：C，52.56；H，3.13；N，13.41；Cl，16.54；F，4.37.
NMR(DMSO-d6)δ：2.55(3H，s)，7.31(2H，m)，7.40(1H，d，J＝16.5Hz)，7.73(1H，s)，7.70-7.98(3H，m)，10.60(1H，brs)，l3.01(1H，brs).
IR(KBr)：3367cm-1.
化合物I-41
熔点：175-177℃重结晶溶剂：乙酸乙酯
元素分析：C18H14ClFN4O2
计算值(％)：C，57.99；H，3.79；N，15.03；Cl，9.51；F，5.10.
实测值(％)：C，57.88；H，3.76；N，14.99；Cl，9.12；F，5.07.
NMR(DMSO-d6)δ：2.54(3H，s)，3.12(2H，t，J＝7.4Hz)，3.27(2H，t，J＝7.4Hz)，7.12(2H，m)，7.36(2H，m)，7.50(1H，s)，10.55(1H，brs)，12.99(1H，brs).
IR(KBr)：3423cm-1.
化合物I-42
熔点：250-253℃重结晶溶剂：氯仿-甲醇
元素分析：C16H10ClFN4O2(S)0.75(H2O)0.5
计算值(％)：C，50.87；H，2.93；N，14.83；Cl，9.38；F，5.03；S，6.37.
实测值(％)：C，50.90；H，2.63；N，14.83；Cl，9.47；F，4.82；S，6.32.
NMR(DMSO-d6)δ：4.39(2H，s)，7.21(2H，m)，7.47(2H，m)，7.57(1H，s)，8.39(1H，s)，10.52(1H，brs)，l3.29(1H，brs).
IR(KBr)：3431cm-1.
化合物I-43
熔点：103-105℃重结晶溶剂：甲醇
元素分析：C16H10ClFN4O2(MeOH)0.5(H2O)0.5
计算值(％)：C，59.07；H，3.80；N，11.72；Cl，7.42；F，7.95.
实测值(％)：C，59.09；H，3.72；N，11.90；Cl，7.29；F，7.82.
NMR(DMSO-d6)δ：4.22(2H，s)，4.38(2H，s)，7.16(2H，m)，7.21(2H，m)，7.39(2H，m)，7.46(2H，m)，7.51(1H，s)，10.56(1H，brs)，13.18(1H，brs).
IR(KBr)：3423cm-1.
化合物I-44
熔点：246-250℃重结晶溶剂：异丙醇
元素分析：C17H12ClFN4O2(H2O)0.2
计算值(％)：C，56.35；H，3.45；N，15.46；Cl，9.78；F，5.24.
实测值(％)：C，56.43；H，3.19；N，15.51；Cl，9.98；F，5.05.
NMR(DMSO-d6)δ：2.54(3H，s)，4.42(2H，s)，7.15(1H，m)，7.22-7.33(2H，m)，7.38-7.53(2H，m)，10.52(1H，brs)，12.96(1H，brs).
IR(KBr)：3429cm-1.
化合物I-45
熔点：272-276℃重结晶溶剂：甲醇-异丙醇
元素分析：C17H12ClFN4O2(i-PrOH)0.1(H2O)0.2
计算值(％)：C，56.41；H，3.61；N，15.21；Cl，9.62；F，5.16.
实测值(％)：C，56.28；H，3.31；N，15.32；Cl，9.47；F，5.03.
NMR(DMSO-d6)δ：2.54(3H，s)，4.42(2H，s)，7.20-7.32(2H，m)，7.35-7.56(3H，m)，10.51(1H，brs)，12.96(1H，brs).
IR(KBr)：3408cm-1.
化合物I-46
熔点：163-166℃重结晶溶剂：乙酸乙酯
元素分析：C18H12ClF3N4O2(H2O)0.4
计算值(％)：C，51.97；H，3.10；N，13.47；Cl，8.52；F，13.70.
实测值(％)：C，51.79；H，2.81；N，13.57；Cl，8.74；F，13.67.
NMR(DMSO-d8)δ：2.54(3H，s)，4.52(2H，d，J＝7.8Hz)，7.41-7.80(5H，m)，10.39(1H，brs)，12.97(1H，brs).
IR(KBr)：3411cm-1.
化合物I-47
熔点：268-270℃重结晶溶剂：乙腈
元素分析：C23H17ClN4O2(H2O)0.1
计算值(％)：C，65.98；H，4.14；N，13.58；Cl，8.47.
实测值(％)：C，65.86；H，4.06；N，l3.40；Cl，8.48.
NMR(DMSO-d6)δ：2.54(3H，s)，6.08(2H，d，J＝9.6Hz)，7.26-7.53(11H，m)，10.47(1H，brs)，12.97(1H，brs).
IR(KBr)：3421cm-1.
化合物I-48
熔点：249-252℃重结晶溶剂：甲醇
元素分析：C15H11ClN4O2S(S)0.1
计算值(％)：C，51.48；H，3.17；N，16.01；Cl，10.13；S，10.08.
实测值(％)：C，51.36；H，3.08；N，15.95；Cl，9.88；S，l0.07.
NMR(DMSO-d6)δ：2.54(3H，s)，4.39(2H，s)，7.17(1H，m)，7.51(2H，m)，7.57(1H，m)，10.57(1H，brs)，12.96(1H，brs).
IR(KBr)：3429cm-1.
化合物I-49
熔点：263-266℃重结晶溶剂：异丙醇
元素分析：C17H19ClN4O2(H2O)0.2
计算值(％)：C，58.27；H，5.58；N，15.99；Cl，10.12.
实测值(％)：C，58.38；H，5.50；N，16.03；Cl，10.10.
NMR(DMSO-d6)δ：0.99-1.34(5H，m)，1.58-1.91(6H，m)，2.54(3H，s)，2.84(1H，d，J＝6.6Hz)，7.51(1H，s)，l0.51(1H，brs)，12.96(1H，brs).
IR(KBr)：3419cm-1.
化合物I-50
熔点：169-173℃重结晶溶剂：甲醇-异丙醇
元素分析：C17H12ClN7O2(HBr)0.7(H2O)0.8
计算值(％)：C，45.09；H，3.18；N，21.65；Br，12.35；Cl，7.83.
实测值(％)：C，45.19；H，3.20；N，21.30；Br，12.38；Cl，7.64.
NMR(DMSO-d6)δ：2.64(3H，s)，4.43(2H，s)，7.08(1H，m)，7.18-7.28(2H，m)，7.43(1H，m)，7.65(1H，s).
IR(KBr)：3408，21l4cm-1.
实施例10
化合物I-51
Figure A0280892101091
步骤1-3
按照与实施例6步骤1、实施例9步骤3和实施例4步骤1一样的方法，合成化合物I-51。
熔点：228-231℃重结晶溶剂：乙醇
元素分析：C17H13FN4O2(H2O)0.1
计算值(％)：C，62.61；H，4.08；N，17.18；F，5.83.
实测值(％)：C，62.44；H，4.07；N，17.03；F，5.67.
NMR(DMSO-d6)δ：2.50(3H，s)，4.37(2H，s)，7.05(1H，d，J＝8.4Hz)，7.21(2H，m)，7.40-7.51(3H，m)，10.42(1H，brs)，12.51(1H，brs).
IR(KBr)：3408cm-1.
按照与实施例10一样的方法，合成化合物I-52。
Figure A0280892101092
化合物I-52
熔点：172-173℃重结晶溶剂：异丙醇
元素分析：C19H17FN4O2
计算值(％)：C，64.76；H，4.86；N，15.90；F，5.39.
实测值(％)：C，64.65；H，4.71；N，15.78；F，5.32.
NMR(CDCl3)δ：1.41(3H，t，J＝7.4Hz)，2.64(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.4Hz)，4.27(2H，s)，6.89(1H，d，J＝8.6Hz)，7.06(2H，m)，7.35(2H，m)，7.52(1H，d，J＝8.6Hz)，10.54(1H，brs).
IR(KBr)：3431cm-1.
实施例11
化合物I-53
Figure A0280892101101
步骤1
在室温下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(424mg，2.21mmol)加入到化合物16(502mg，2.09mmol)、1-羟基苯并***(297mg，2.20mmol)和1-氨基-3-(4-氟苯基)丙-2-酮盐酸盐(445mg，2.19mmol)的THF-DMF(5∶1v/v，12ml)悬浮液中，搅拌50分钟。向该混合物中滴加N-甲基吗啉(0.455ml，4.14mmol)，将其搅拌2小时。用水(50ml)在室温下猝灭反应，然后收集沉淀的结晶，用水洗涤，真空干燥，得到为淡褐色结晶的粗制化合物17(549mg)。
步骤2和3
按照与实施例10步骤2和实施例4步骤1一样的方法，合成化合物I-53。
熔点：242-245℃重结晶溶剂：乙酸乙酯
元素分析：C18H13ClFN3O2(HCl)0.1(H2O)0.1
计算值(％)：C，59.52；H，3.69；N，11.57；Cl，10.74；F，5.23.
实测值(％)：C，59.40；H，3.55；N，11.47；Cl，10.85；F，5.31.
NMR(DMSO-d6)δ：2.52(3H，s)，4.16(2H，s)，7.19(2H，m)，7.41(2H，m)，7.49(1H，s)，11.64(1H，brs)，13.13(1H，brs).
IR(KBr)：3421cm-1.
实施例12
化合物I-54
Figure A0280892101111
步骤1-5
按照与实施例6步骤1、实施例9步骤1、实施例11步骤1、实施例10步骤2和实施例4步骤1一样的方法，合成化合物I-54。
熔点：208-210℃重结晶溶剂：乙腈
元素分析：C18H14FN3O2(HCl)0.4(H2O)0.5
计算值(％)：C，62.32；H，4.47；N，12.11；Cl，4.09；F，5.48.
实测值(％)：C，62.25；H，4.14；N，12.12；Cl，4.12；F，5.54.
NMR(DMSO-d6)δ：2.55(3H，s)，4.17(2H，s)，7.13(1H，d，J＝8.6Hz)，7.18(2H，m)，7.40(2H，m)，7.56(1H，d，J＝8.6Hz)，11.71(1H，brs).
IR(KBr)：3425cm-1.
按照与实施例12一样的方法，合成化合物I-55。
化合物I-55
熔点：150-151℃重结晶溶剂：乙酸乙酯-己烷
元素分析：C20H18FN3O2
计算值(％)：C，68.36；H，5.16；N，11.96；F，5.41.
实测值(％)：C，68.31；H，5.15；N，11.90；F，5.36.
NMR(CDCl3)δ：1.41(3H，t，J＝7.2Hz)，2.62(3H，s)，4.06(2H，s)，4.14(2H，q，J＝7.2Hz)，6.84(1H，m)，6.84(1H，d，J＝8.4Hz)，7.04(2H，m)，7.26(2H，m)，7.62(1H，d，J＝8.4Hz)，11.76(1H，brs).
IR(KBr)：3433cm-1.
实施例13
化合物I-56
Figure A0280892101131
步骤1
将化合物19(302mg，0.850mmol)与Lawesson试剂(691mg，1.71mmol)的吡啶(45ml)溶液在110℃搅拌2小时。冷却后，用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用0.1N盐酸(15ml×2)、水(15ml)和盐水(15ml)洗涤，经硫酸钠干燥。将减压蒸发得到的粗制产物进行硅胶柱层析。用乙酸乙酯洗脱，减压浓缩含有所需化合物的流分，得到为黄色结晶的化合物20(126mg，0.357mmol，42％)。
步骤2
按照与实施例4步骤1一样的方法，合成化合物I-56。
熔点：234-238℃重结晶溶剂：甲醇-二***
元素分析：C18H15ClFN8OS(HCl)1.0(H2O)0.4
计算值(％)：C，56.44；H，4.16；N，10.97；Cl，9.26；F，4.96；S，8.37.
实测值(％)：C，56.52；H，4.21；N，10.82；Cl，9.46；F，4.85；S，8.16.
NMR(DMSO-d6)δ：2.75(3H，s)，4.29(2H，s)，7.18(2H，m)，7.27(1H，d，J＝8.7Hz)，7.39(2H，m)，7.81(1H，d，J＝8.7Hz)，7.83(1H，s)，13.03(1H，brs)，14.99(1H，brs).
IR(KBr)：3423cm-1.
实施例14
化合物I-57
步骤1
按照与实施例13步骤1一样的方法，合成化合物I-22。
步骤2
按照与实施例4步骤1一样的方法，合成化合物I-57。
熔点：249-253℃重结晶溶剂：甲醇
元素分析：C17H13FN4OS(H2O)0.2
计算值(％)：C，59.36；H，3.93；N，16.29；F，5.52；S，9.32.
实测值(％)：C，59.32；H，3.76；N，16.20；F，5.46；S，9.37.
NMR(DMSO-d6)δ：2.51(3H，s)，4.46(2H，s)，7.02(1H，brd，J＝8.7Hz)，7.19(2H，m)，7.43(2H，m)，7.94(1H，brs)，12.48(1H，brs).
IR(KBr)：3423cm-1.
实施例15
化合物I-58
步骤1
在室温下，将碳酸钾(31.8g，0.230mol)和硫酸二甲酯(21.8ml，0.230mol)加入到3-硝基水杨酸23(18.3g，0.100mol)的丙酮(400ml)溶液中，在50℃将该混合物搅拌15小时。冷却后，过滤反应混合物，用丙酮洗涤余下的无机残余物。浓缩滤液，然后向残余物中加入水和10％盐酸(40ml)，将其用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，并经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到为无色油状物的粗制化合物24(23.3g，quant.)。
NMR(CDCl3)δ：3.97(3H，s)，4.01(3H，s)，7.28(1H，dd，J＝8.1，8.1Hz)，7.92(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，8.03(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz).
步骤2
在室温下，将水(30ml)、铁粉(15.5g，0.277mol)和氯化铵(1.85g，0.0347mol)加入到化合物24(14.6g，0.0693mol)的99.5％乙醇(300ml)溶液中，将该混合物加热回流4小时。冷却后，过滤该反应混合物，用乙醇洗涤余下的无机残余物。蒸发滤液，然后向残余物中加入水和饱和碳酸氢钠溶液，并用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，并经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到为无色油状物的粗制化合物25(11.4g，91％)。
NMR(CDCl3)δ：3.85(3H，s)，3.91(3H，s)，6.91(1H，dd，J＝8.1，2.1Hz)，6.95(1H，dd，J＝8.1，8.1Hz)，7.19(1H，dd，J＝8.1，2.1Hz).
步骤3
在室温下，将吡啶(10.2ml，0.126mol)和乙酸酐(8.90ml，0.0941mol)加入到化合物25(11.4g，0.0628mol)的THF(30ml)溶液中，将该混合物在冰冷却条件下搅拌1.5小时，再在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物倒进10％盐酸(35ml)-冰水-乙酸乙酯的混合物中，将其用乙酸乙酯萃取。用5％盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥。将减压蒸发得到的结晶残余物用己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗涤，得到为无色结晶的粗制化合物26(12.7g，90％)。
NMR(CDCl3)δ：2.24(3H，s)，3.89(3H，s)，3.93(3H，s)，7.16(1H，dd，J＝8.1，8.1Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.86(1H，brs)，8.55(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz).
步骤4
在室温下，将Lawesson试剂(10.8g，0.0267mol)加入到化合物26(11.9g，0.0535mol)的甲苯(150ml)悬浮液中，将该混合物在70℃搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水洗涤，并经硫酸钠干燥。将减压蒸发得到的粗制产物进行硅胶柱层析。用己烷-乙酸乙酯(2∶1v/v)洗脱，将含有所需化合物的流分减压浓缩。用己烷-乙酸乙酯洗涤残余物结晶，得到为黄色结晶的化合物27(12.2g，95％)。
NMR(CDCl3)δ：2.79(3H，s)，3.90(3H，s)，3.94(3H，s)，7.22(1H，dd，J＝8.1，8.1Hz)，7.72(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，9.01(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，9.14(1H，brs).
步骤5
在60℃，将6N氢氧化钾溶液(9.30ml，56.0mmol)加入到化合物27(3.35g，14.0mmol)和铁***(9.22g，28.0mmol)的水(55ml)溶液中，将该混合物在60℃搅拌1小时。将该反应混合物倒进10％盐酸(20ml)-冰水-乙酸乙酯的混合物中，将其用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，并经硫酸钠干燥。将减压蒸发获得的粗制产物进行硅胶柱层析。用氯仿-甲醇(15∶1v/v)洗脱，减压浓缩含有所需化合物的流分。用二异丙醚-乙酸乙酯洗涤结晶残余物，得到为无色结晶的化合物28(1.52g，49％)。
NMR(DMSO-d6)δ：2.83(3H，s)，4.12(3H，s)，7.64(1H，d，J＝8.4Hz)，7.79(1H，d，J＝8.4Hz)，12.91(1H，brs).
步骤6
按照与实施例9步骤2一样的方法，合成无色结晶的化合物29(94％)。
NMR(CDCl3)δ：2.85(3H，s)，3.70(2H，s)，4.49(3H，s)，7.04(2H，m)，7.33(2H，m)，7.59(1H，d，J＝8.4Hz)，8.09(1H，d，J＝8.4Hz)，9.30(1H，d，J＝6.9Hz)，10.93(1H，d，J＝6.9Hz).
步骤7
按照与实施例9步骤3一样的方法，合成无色结晶化合物30(收率91％)。
NMR(CDCl3)δ：2.87(3H，s)，4.24(3H，s)，4.29(2H，s)，7.05(2H，m)，7.37(2H，m)，7.60(1H，d，J＝8.4Hz)，7.86(1H，d，J＝8.4Hz).
步骤8
按照与实施例4步骤1一样的方法，合成无色结晶化合物I-58(收率47％)。
熔点：183-184℃重结晶溶剂：氯仿-乙酸乙酯
元素分析：C17Hl2FN3O2S
计算值(％)：C，59.81；H，3.54；N，12.31；F，5.57；S，9.39.
实测值(％)：C，59.68；H，3.43；N，12.23；F，5.54；S，9.46.
NMR(CDCl3)δ：2.88(3H，s)，4.30(2H，s)，7.07(2H，m)，7.36(2H，m)，7.41(1H，d，J＝8.4Hz)，7.63(1H，d，J＝8.4Hz)，10.83(1H，brs).
IR(KBr)：3442，l626，1583，1514，1460，1365，1227，1165cm-1.
按照与实施例15一样的方法，合成化合物I-59至I-61。
Figure A0280892101181
I-59：X＝O，Y＝CH
                                       I-60：X＝S，Y＝CH
                                       I-61：X＝S，Y＝N
化合物I-59
熔点：168-169℃重结晶溶剂：己烷-乙酸乙酯
元素分析：C18H13FN2O2S
计算值(％)：C，63.52；H，3.85；N，8.23；F，5.58；S，9.42.
实测值(％)：C，63.45；H，3.75；N，8.15；F，5.46；S，9.40.
NMR(CDCl3)δ：2.87(3H，s)，4.07(2H，s)，6.89(1H，t，J＝0.9Hz)，7.04(2H，m)，7.22-7.30(2H，m)，7.35(1H，d，J＝8.4Hz)，7.73(1H，d，J＝8.4Hz)，11.96(1H，brs).
IR(KBr)：1572，1508，1466cm-1.
化合物I-60
熔点：197-198℃重结晶溶剂：氯仿-乙酸乙酯
元素分析：C18H13FN2OS2
计算值(％)：C，60.65；H，3.68；N，7.86；F，5.33；S，17.99.
实测值(％)：C，60.49；H，3.50；N，7.75；F，5.43；o，17.98.
NMR(CDCl3)δ：2.86(3H，s)，4.17(2H，s)，7.03(2H，m)，7.20-7.28(2H，m)，7.28(1H，d，J＝8.4Hz)，7.45(1H，d，J＝8.4Hz)，7.52(1H，t，J＝0.9Hz)，13.04(1H，brs).
IR(KBr)：1510，1452cm-1.
化合物I-61
熔点：195-196℃重结晶溶剂：氯仿-乙酸乙酯
元素分析：C17H12FN3OS2
计算值(％)：C，57.13；H，3.38；N，11.76；F，5.32；S，17.94.
实测值(％)：C，57.01；H，3.24；N，11.68；F，5.21；S，17.98.
NMR(CDCl3)δ：2.87(3H，s)，4.44(2H，s)，7.07(2H，m)，7.30-7.37(2H，m)，7.33(1H，d，J＝8.4Hz)，7.37(1H，d，J＝8.4Hz)，12.10(1H，brs).
IR(KBr)：1510，1458cm-1.
实施例16
化合物I-62
步骤1
在室温下，将1N氢氧化钠溶液(40ml)加入到文献(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，2789-2811，(1992))所述化合物31(2.06g，8.12mmol)中，将该混合物搅拌1小时。将该反应混合物用2N盐酸在冰冷却条件下中和，收集沉淀的结晶，用水洗涤，真空干燥，得到为无色结晶的化合物32(1.49g，6.60mmol，81％)。
NMR(DMSO-d6)δ：2.62(3H，s)，3.78(3H，s)，8.75(1H，s)，l3.43(1H，brs).
步骤2
按照与实施例9步骤2一样的方法，合成化合物33。
NMR(DMSO-d6)δ：2.62(3H，s)，3.55(2H，s)，3.78(3H，s)，7.16(2H，m)，7.38(2H，m)，8.33(1H，s)，10.42(1H，brs)，10.48(1H，brs).
步骤3
按照与实施例9步骤3一样的方法，合成化合物34。
NMR(DMSO-d6)δ：2.65(3H，s)，3.81(3H，s)，4.42(2H，s)，7.22(2H，m)，7.47(2H，m)，8.77(1H，s).
步骤4
将甲醇钠(28％甲醇溶液，1.5ml)加入化合物34(599mg，1.67mmol)的甲醇(6ml)悬浮液中，将该混合物加热回流1.5小时。用水(30ml)在冰冷却条件下猝灭反应后，用1N盐酸中和该混合物。收集沉淀的结晶，用水洗涤，真空干燥，得到为无色结晶的化合物35(495mg，1.40mmol，84％)。
NMR(DMSO-d6)δ：2.58(3H，s)，3.75(3H，s)，4.36(2H，s)，4.55(3H，s)，7.22(2H，m)，7.44(2H，m)，8.54(1H，s).
步骤5
按照与实施例4步骤1一样的方法，合成化合物I-62。
熔点：229-232℃重结晶溶剂：甲醇
元素分析：C17H14FN5O2
计算值(％)：C，60.17；H，4.16；N，20.64；F，5.60.
实测值(％)：C，59.94；H，4.03；N，20.41；F，5.38.
NMR(DMSO-d6)δ：2.58(3H，s)，3.74(3H，s)，4.17(1H，brs)，4.37(2H，s)，7.20(2H，m)，7.44(2H，m)，8.53(1H，s).
IR(KBr)：3433，1604cm-1.
实施例17
化合物I-63
Figure A0280892101221
步骤1
将碳酸钾(无水，8.3g，60.0mmol)和甲基碘(4.7g，33.0mmol)加入到市售化合物36(7.74g，30.0mmol)的DMF(50ml)溶液中，将该混合物在室温下搅拌3小时。过滤该反应混合物，然后向滤液中加入水(100ml)，将其用乙酸乙酯萃取。用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤有机层，经硫酸钠干燥。将减压蒸发得到的粗制产物进行硅胶柱层析。用己烷-乙酸乙酯(1∶1v/v)洗脱，将含有所需化合物的流分减压浓缩，得到为无色结晶的化合物37(7.32g，26.9mmol，89.7％)。
NMR(CDCl3)δ：4.17(3H，s)，7.55(1H，dd，J＝4.2，1.8Hz)，7.80(1H，s)，8.53(1H，dd，J＝1.8，8.4Hz)，9.01(1H，dd，J＝4.2，1.8Hz).
步骤2
将苯基锂(17.0％环己烷-二***溶液，1.0ml)加入到二***(无水，10ml)中，将该混合物在-75℃搅拌5分钟。将化合物37(272mg，1.0mmol)的二***(5ml)溶液仔细滴加到该溶液中，将其搅拌1.5小时。将5-(4-氟苯基硫烷基)呋喃-2-碳酰氯的二***(6.0ml)溶液加入到该反应混合物中，将其搅拌1小时。滴加盐酸-THF(2.5∶7.5v/v)使反应猝灭，并升温至室温。将水(40ml)加入到反应混合物中，将其用乙酸乙酯萃取。用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤有机层，并经硫酸钠干燥。减压蒸发得到深褐色油状物的粗制产物，将其进行硅胶柱层析。用己烷-乙酸乙酯(3∶1v/v)洗脱，减压浓缩含有所需化合物的流分，得到为黄色油状物的化合物38(65.0mg，0.16mmol，16.0％)。
NMR(CDCl3)δ：4.12(3H，s)，6.50(1H，d，J＝3.3Hz)，7.01-7.06(2H，m)，7.13(1H，d，J＝3.3Hz)，7.44-7.49(2H，m)，7.60(1H，s)，7.60-7.64(1H，m)，8.60(1H，dd，J＝8.6，1.8Hz)，9.05(1H，dd，J＝4.2，1.8Hz).
步骤3
将盐酸吡啶(140mg，1.20mmol)加入到化合物38(50mg，0.12mmol)中，将该混合物在190℃搅拌15分钟。冷却至室温，之后将冰水(15ml)加入到该反应混合物中，将其用乙酸乙酯萃取。用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤有机层，经硫酸钠干燥。减压蒸发得到黄色结晶残余物，将其用二异丙醚洗涤，得到化合物I-63(36mg，0.09mmol，75.0％)。
熔点：120-122℃重结晶溶剂：二异丙醚
元素分析：C20H11ClFNO3S(HCl)0.02(H2O)0.1
计算值(％)：C，59.70；H，2.81；N，3.48；Cl，8.99；F，4.72；S，7.97.
实测值(％)：C，59.61；H，2.65；N，3.44；Cl，9.26；F，4.60；S，7.68.
NMR(CDCl3)δ：6.66(1H，d，J＝3.6Hz)，7.06-7.11(2H，m)，7.48(1H，d，J＝3.6Hz)，7.53-7.61(2H，m)，7.69(1H，dd，J＝8.6，3.9Hz)，8.23(1H，s)，8.50-8.56(1H，m)，9.00-9.20(1H，m)，13.14(1H，brs).
按照与实施例17一样的方法，合成化合物I-64。
Figure A0280892101241
化合物I-64
熔点：126-128℃重结晶溶剂：二***
元素分析：C21H13ClFNO3(HCl)0.1(C2H5O)0.01(H2O)0.15
计算值(％)：C，64.98；H，3.50；N，3.60；Cl，10.0；F，4.89.
实测值(％)：C，65.19；H，3.21；N，3.71；Cl，9.91；F，4.57.
NMR(CDCl3)δ：4.23(2H，s)，6.30(1H，d，J＝3.6Hz)，7.04-7.12(2H，m)，7.26-7.36(2H，m)，7.43(1H，d，J＝3.6Hz)，8.32(1H，s)，8.54(1H，dd，J＝8.6，1.8Hz)，9.00-9.30(1H，m)，13.18(1H，brs).
实施例18
化合物I-65
Figure A0280892101251
步骤1
将碳酸钾(10.5g，76.0mmol)和甲基碘(6.2g，43.7mmol)加入到7-溴-5-氯代-8-羟基喹啉39(9.8g，38.0mmol)的DMF(70ml)溶液中，将该混合物在室温下搅拌3小时。用水猝灭反应，收集沉淀的结晶，用水洗涤。将该结晶溶于乙酸乙酯中，经硫酸镁干燥，用活性炭处理。减压除去溶剂，得到为无色结晶的粗制化合物40(9.0g，33.0mmol，87％)。
步骤2
在室温下，将溴(6.4g，40mmol)和吡啶(1.6g，40mmol)滴加到步骤1所得化合物40(5.17g，20mmol)的四氯化碳(40ml)溶液中，将该混合物加热回流15小时。冷却后，将2N氢氧化钠溶液(22ml，44mmol)滴加到该反应混合物中。搅拌10分钟，然后将其用二氯甲烷萃取，用水洗涤，并经硫酸镁干燥。将减压蒸发得到的粗制产物进行硅胶柱层析。用己烷-乙酸乙酯(4∶1v/v)洗脱，减压浓缩含有所需化合物的流分，得到为无色结晶的化合物41(4.78g，13.6mmol，68％)。
步骤3
将乙酸钾(8.84g，90mmol)、二硼酸二频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(16.8g，66mmol)和四(三苯膦)合钯(0)(1.7g，1.5mmol)加入到化合物42(8.68g，60mmol)的甲苯(40ml)溶液中，将该化合物加热回流3小时。冷却后，将该反应混合物倒进冰水中，搅拌5分钟。将其用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，经硫酸镁干燥。减压蒸发得到紫色油状物的粗制产物，将其进行硅胶柱层析。用己烷-乙酸乙酯(50∶1v/v)洗脱，减压浓缩含有所需化合物的流分，得到为无色结晶的化合物43(9.5g，40mmol，67％)。
步骤4
在室温下，将步骤3所得化合物43(944mg，4mmol)、2M碳酸钾溶液(4.5ml，9mmol)和四(三苯膦)合钯(0)(350mg，0.3mmol)加入到步骤2所得化合物41(1.05g，3mmol)的DMF(40ml)溶液中，将该混合物在70℃搅拌5小时。过滤反应混合物，向滤液中加入水。将其用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，经硫酸镁干燥。减压蒸发得到为黄色油状物的粗制产物，将其进行硅胶柱层析。用己烷-乙酸乙酯(3∶1v/v)洗脱，减压浓缩含有所需化合物的流分，得到为淡黄色结晶的化合物44(340mg，0.89mmol，30％)。将作为混合物得到的流分浓缩，再次进行硅胶柱层析。用甲苯-乙酸乙酯(9∶1v/v)洗脱，减压浓缩含有所需化合物的流分，得到为淡黄色结晶的化合物44(259mg，0.68mmol)。总收率为53％。
步骤5
将苯基锂(2M环己烷溶液，0.5ml，1mmol)加入到二***(10ml)中，将该混合物冷却至-78℃。向该溶液中滴加化合物44(200mg，0.53mmol)的二***(5ml)溶液，将其在-78℃搅拌30分钟。将CO2气通入反应混合物中60分钟，将其升温至0℃，用氯化铵水溶液猝灭。将其用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，并经硫酸钠干燥。减压蒸发得到结晶残余物，将其用二***洗涤，得到为无色结晶的化合物45(110mg，0.32mmol，64％)。
步骤6
在室温下，将氢溴酸-乙酸(4ml-1ml)滴加到化合物45(70mg，0.2mmol)中，将其在110℃搅拌60分钟。冷却后，向该反应混合物中加入水，将其用乙酸乙酯萃取。用碳酸氢钠溶液和水洗涤有机层，经硫酸钠干燥。减压蒸发得到结晶残余物，用乙酸乙酯洗涤，得到为无色结晶的化合物I-65(59mg，0.18mmol，88％)。
熔点：222-224℃重结晶溶剂：乙酸乙酯
元素分析：C17H11ClFNO3(H2O)0.2
计算值(％)：C，60.89；H，3.43；N，4.18；Cl，10.57；F，5.67.
实测值(％)：C，60.55；H，3.30；N，4.28；Cl，10.96；F，5.50.
NMR(DMSO-d6)δ：4.30(2H，s)，7.12-7.22(2H，m)，7.38-7.44(2H，m)，7.98(1H，s)，8.38(1H，brs)，8.95(1H，brs).
实施例19
化合物I-66、I-67
Figure A0280892101281
步骤1
将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(67mg，0.35mmol)和1-羟基苯并***(46mg，0.35mmol)加入到通过与实施例18一样的方法合成的化合物45(100mg，0.29mmol)的DMF(10ml)溶液中，将该混合物在室温下搅拌30分钟。在冰冷却条件下，向该反应混合物中滴加乙醇(10ml)和三乙胺(0.1ml，1mmol)，之后将该混合物加热回流30分钟，减压浓缩。用乙酸乙酯萃取残余物，用水洗涤，并经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到为淡黄色结晶的化合物46(70mg，0.19mmol，65％)。
步骤2
在冰冷却条件下，将氯化铝(48mg，0.36mmol)加入到化合物46(45mg，0.12mmmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中，将该混合物搅拌10分钟。向该反应混合物中滴加乙硫醇(1M二氯甲烷溶液，120μl，0.12mmol)的二氯甲烷溶液，将其搅拌60分钟。将该反应混合物倒进冰水中，并用乙酸乙酯萃取。用碳酸氢钠溶液、1N盐酸和水洗涤有机层，经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到淡黄色结晶残余物，将其在二***中重结晶，得到为黄色结晶的化合物I-66(22mg，0.061mmol，51％)。
熔点：99-101℃重结晶溶剂：二***
元素分析：C19H15ClFNO9(H2O)0.5(醚)0.02
计算值(％)：C，61.89；H，4.41；N，3.78；Cl，9.57；F，5.13.
实测值(％)：C，61.84；H，3.97；N，3.80；Cl，9.79；F，4.73.
NMR(CDCl3)δ：1.45(3H，t，J＝7.2Hz)，4.22(2H，s)，4.45(2H，dd，J＝7.2，7.2Hz)，7.00-7.08(2H，m)，7.16-7.24(2H，m)，7.96(1H，s)，8.28-8.32(1H，m)，8.88-8.92(1H，m).
步骤3
在冰冷却条件下，将三乙胺(122mg，1.2mmol)和10％披钯碳(460μg，0.2％/w)加入到化合物46(230mg，0.62mmol)的乙醇-DMF(10ml-2ml)溶液中，将该混合物在4atm氢气压下搅拌96小时。过滤反应混合物，减压蒸发，并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，并经硫酸镁干燥。减压蒸发得到黄色油状物的粗制产物，将其进行硅胶柱层析。用己烷-乙酸乙酯(2∶1v/v)洗脱，减压浓缩含有所需化合物的流分，得到为淡黄色结晶的化合物47(56mg，0.172mmol，28％)。通过步骤2的方法，使化合物47(55mg，0.16mmol)进行反应，得到化合物I-67(34mg，0.105mmol，65％)。
熔点：103-105℃重结晶溶剂：二异丙醚
元素分析：C19H16FNO3.(H2O)0.2.(HCl)0.08.
计算值(％)：C，68.77；H，5.01；N，4.22；F，5.72.
实测值(％)：C，68.39；H，4.79；N，4.25；F，5.43.
NMR(CDCl3)δ：1.46(3H，t，J＝7.2Hz)，4.16(2H，s)，4.48(2H，dd，J＝7.2，7.2Hz)，6.96-7.08(2H，m)，7.16-7.24(3H，m)，7.76-7.82(1H，m)，7.86-7.90(1H，m)，8.86-8.90(1H，m).
按照与实施例19一样的方法，合成化合物I-68和I-69。
Figure A0280892101301
I-68：R1＝Cl，R2＝CONH2
                                 I-69：R1＝Cl，R2＝CONHMe
化合物I-68
熔点：226-228℃重结晶溶剂：二异丙醚
元素分析：C17H12ClFN2O2(H2O)0.45
计算值(％)：C，60.08；H，3.83；Cl，10.74；N，8.24；F，5.59.
实测值(％)：C，59.89；H，3.42；Cl，10.84；N，8.10；F，5.36.
NMR(CDCl3)δ：4.23(2H，s)，5.60-6.0(1H，brs)，7.00-7.20(2H，m)，7.15-7.25(2H，m)，7.50-7.80(1H，brs)，8.20-8.35(2H，m)，8.70-8.80(1H，m).
化合物I-69
熔点：169-171℃重结晶溶剂：二异丙醚
NMR(CDCl3)δ：3.09(3H，s)，4.22(2H，s)，7.00-7.08(2H，m)，7.12-7.25(2H，m)，7.70-7.80(1H，brs)，8.20-8.38(2H，m)，8.68-8.80(1H，m).
实施例20
化合物I-70
Figure A0280892101302
步骤1
将苯基锂(2M环己烷溶液，1.8ml，3.6mmol)加入到二***(25ml)中，将该混合物冷却至-78℃。向该溶液中滴加化合物44(700mg，1.84mmol)的二***(10ml)溶液，将其在-78℃搅拌30分钟，然后滴加硼酸三异丙酯(383mg，3.7mmol)的二***(2ml)溶液。搅拌30分钟后，将反应混合物升温至0℃，并用1N盐酸中和。将其用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，并经硫酸钠干燥。减压蒸发得到为淡黄色油状物的粗制产物，将其进行硅胶柱层析。用己烷-乙酸乙酯(1∶2v/v)洗脱，减压浓缩含有所需化合物的流分，得到为无色结晶的化合物48(70mg，0.2mmol)，收率为11％。
步骤2
在室温下，将四(三苯膦)合钯(0)(24mg，0.021mmol)、2-溴嘧啶(47.7mg，0.3mmol)和2M碳酸钠溶液(110μl、0.22mmol)加入到步骤1所得化合物48(70mg，0.2mmol)的DME-乙醇(3ml-2ml)溶液中，将该混合物加热回流2小时。冷却后，用冰水猝灭反应，将其用乙酸乙酯萃取，并用水洗涤，经硫酸镁干燥。减压蒸发得到为黄色油状物的粗制产物，将其进行硅胶柱层析。用己烷-乙酸乙酯(2∶1v/v)洗脱，减压浓缩含有所需化合物的流分，得到为淡黄色结晶的化合物49(40mg，0.11mmol，52％)。
步骤3
将盐酸吡啶(100mg，0.87mmol)加入到步骤2所得化合物49(40mg，0.11mmol)中，将该混合物在170℃搅拌10分钟。冷却后，向该反应混合物中加入冰水，并用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到淡黄色结晶残余物，将其在二异丙醚中重结晶，得到为淡黄色结晶的化合物I-70(28mg，0.08mmol，70％)。
熔点：204-207℃重结晶溶剂：二异丙醚
元素分析：C20H13ClFN3O(H2O)0.1
计算值(％)：C，65.35；H，3.62；Cl，9.64；N，11.43；F，5.17.
实测值(％)：C，65.15；H，3.48；Cl，9.59；N，11.19；F，4.89.
NMR(CDCl3)δ：4.22(2H，s)，6.98-7.06(2H，m)，7.16-7.24(2H，m)，7.31(1H，t、J＝4.8Hz)，7.24-7.28(1H，m)，8.69(1H，s)，8.70-8.80(1H，m)，8.88(2H，d，J＝4.8Hz).
按照与实施例20一样的方法，合成化合物I-71。
Figure A0280892101321
化合物I-71
熔点：150-152℃重结晶溶剂：二异丙醚
元素分析：C21H14ClFN2O(H2O)0.25
计算值(％)：C，68.30；H，3.96；Cl，9.60；N，7.59；F，5.14.
实测值(％)：C，68.27；H，3.86；Cl，9.41；N，7.34；F，4.85.
NMR(CDCl3)δ：4.22(2H，s)，6.98-7.06(2H，m)，7.16-7.26(2H，m)，7.30-7.36(1H，m)，7.88-8.00(2H，m)，8.23(1H，s)，8.60-8.64(1H，m)，8.75-9.00(1H，brs).
实施例22
化合物I-73
Figure A0280892101331
步骤1
将苯基锂(2M环己烷溶液，0.5ml，1mmol)加入到二***(15ml)中，将该混合物冷却至-78℃。向该溶液中滴加通过与实施例18相同的方法合成的化合物44(190mg，0.5mmol)的二***(4ml)溶液。将其在-78℃搅拌30分钟，然后滴加丙酰氯(92.5mg，1.0mmol)的二***(2ml)溶液。搅拌30分钟后，用氯化铵溶液猝灭反应。将其用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，并经硫酸钠干燥。减压蒸发得到为淡黄色油状物的粗制产物，将其进行硅胶柱层析。用己烷-乙酸乙酯(3∶1v/v洗脱，减压浓缩含有所需化合物的流分，得到为黄色油状物的化合物13。按照与实施例20步骤3一样的方法，使化合物51反应，得到化合物I-73(6mg，0.0174mmol，4％)。
熔点：125-127℃重结晶溶剂：乙酸乙酯
元素分析：C16H11ClFNO2(H2O)0.25
计算值(％)：C，62.35；H，3.76；N，4.54；F，6.16；Cl，11.50.
实测值(％)：C，62.26；H，3.67；N，4.58；F，5.88；Cl，11.52.
NMR(CDCl3)δ：1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，3.13(2H，dd，J＝7.2，7.2Hz)，4.22(2H，s)6.90-7.08(2H，m)，7.16-7.24(2H，m)，7.90(1H，s)，8.20-8.24(1H，m)，8.84-8.92(1H，m).
实施例23
化合物I-74、I-75
步骤1
将5，7-二溴-8-羟基喹啉52(6.04g，20.0mmol)加入到氢化钠(960mg，24mmol)的THF(160ml)悬浮液中，将该混合物在室温下搅拌2小时。冷却至-78℃后，向该反应混合物中滴加正丁基锂(1.6M己烷溶液，13.8ml)。搅拌15分钟后，向该反应混合物中滴加甲基碘(3.4g，24mmol)的THF(15ml)溶液。搅拌2小时后，滴加2N盐酸的THF(30ml)溶液使反应猝灭，并升温至室温。向该反应混合物中滴加1M碳酸氢钠溶液(100ml)，然后分离含水层，用二氯甲烷(50ml×3)萃取。将合并后的有机层用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到结晶残余物，将其用氯仿-二异丙醚洗涤，得到为淡褐色结晶的化合物53(3.8g，16mmol，80％)。
步骤2
将碳酸钾(4.2g，30.4mmol)和甲基碘(2.58g，18.2mmol)加入到步骤1所得化合物53(3.60g，15.2mmol)的DMF(30ml)溶液中，将该混合物在室温下搅拌3小时。向该混合物中加入水，收集沉淀的结晶，用水洗涤。将该结晶溶于乙酸乙酯中，并经硫酸镁干燥，用活性炭处理。减压蒸发所得的结晶残余物。用乙酸乙酯萃取含水滤液，洗涤并干燥。减压除去溶剂，得到紫色油状物。将该结晶残余物和紫色油状物合并，进行硅胶柱层析。用己烷-乙酸乙酯(2∶1v/v)洗脱，减压浓缩含有所需化合物的流分，得到为淡黄色结晶的化合物54(2.57g，10.2mmol，67％)。
步骤3
在室温下，将溴(1.9g，11.2mmol)加入到步骤2所得化合物54(1.4g，5.6mmol)的四氯化碳(8ml)溶液中，将该反应化合物加热回流1小时。冷却至室温后，向该反应混合物中滴加吡啶(886mg，11.2mmol)。将其加热回流4小时，冷却后，滗析分离有机层。向油状残余物中滴加2N氢氧化钠溶液(10ml，40mmol)，将其用二氯甲烷萃取洗涤，干燥合并后的有机层。减压蒸发得到为油状物的粗制产物，将其进行硅胶柱层析。用己烷-乙酸乙酯(3∶1v/v)洗脱，减压浓缩含有所需化合物的流分，得到为淡黄色结晶的化合物55(470mg，1.4mmol，25％)。
步骤4
在室温下，将实施例8步骤3所得化合物43(283mg，1.2mmol)、2M碳酸钾溶液(1ml，2mmol)、乙酸钯(11mg，0.05mmol)和三苯膦(26.2mg，0.1mmol)加入到步骤3所得化合物55(331mg，1mmol)的DMF(4ml)溶液中，将该混合物在60℃搅拌30分钟。向该反应混合物中加入化合物45(28.3mg，0.12mmol)、乙酸钯(11mg，0.05mmol)和三苯膦(26.2mg，0.1mmol)，将其在加热条件下搅拌2小时。冷却后，将该反应混合物倒进冰水中，用乙酸乙酯萃取，洗涤并干燥。减压蒸发得到为黄色油状物的粗制产物，将其进行硅胶柱层析。用己烷-乙酸乙酯(4∶1v/v)洗脱，减压浓缩含有所需化合物的流分，得到为淡黄色结晶的化合物56(250mg，0.68mmol，68％)。
步骤5
按照与实施例18步骤5一样的方法，使化合物56(290mg，0.81mmol)反应，得到为淡黄色结晶的化合物57(175mg，0.54mmol，66％)。
步骤6
按照与实施例18步骤6一样的方法，使化合物57(50mg，0.15mmol)反应，得到为淡黄色结晶的化合物I-74(36mg，0.12mmol，80％)。
熔点：235-238℃重结晶溶剂：二异丙醚-乙酸乙酯
元素分析：C18H14FNO3(H2O)0.2(AcOEt)0.15
计算值(％)：C，68.08；H，4.79；N，4.23；F，5.79.
实测值(％)：C，68.23；H，4.43；N，4.23；F，5.53.
NMR(DMSO-d6)δ：2.51(3H，s)，4.24(2H，s)，7.10-7.22(2H，m)，7.30-7.50(2H，m)，7.69(1H，s)，8.34-8.44(1H，m)，8.80-8.90(1H，m).
步骤7
按照与实施例19步骤1一样的方法，使化合物57(115mg，0.35mmol)反应，得到为淡黄色结晶的化合物58(80mg，0.23mmol，65％)。
步骤8
按照与实施例19步骤2一样的方法，使化合物58(80mg，0.23mmol)反应，得到为淡黄色结晶的化合物I-75(19mg，0.06mmol，24％)。
熔点：74-75℃重结晶溶剂：二异丙醚
NMR(CDCl3)δ：1.47(3H，t，J＝7.2Hz)，2.51(3H，s)，4.19(2H，s)，4.48(2H，dd，J＝7.2，7.2Hz)，6.96-7.06(2H，m)，7.14-7.22(2H，m)，7.69(1H，s)，7.76-8.00(1H，m)，8.84-8.90(1H，m).
实施例24
化合物I-76、I-77
Figure A0280892101381
步骤1
将碳酸钾(27.6g，200.0mmol)和甲基碘(15.6g，110mmol)加入到5，7-二溴-8-羟基喹啉52(30.3g，100.0mmol)的DMF(160ml)溶液中，将该混合物在室温下搅拌5小时。向该混合物中加入水，收集沉淀的结晶，用水洗涤。将该结晶溶于乙酸乙酯中，并经硫酸镁干燥，用活性炭处理。减压蒸发溶剂，得到为无色结晶的化合物59(28.3.0g，89.3mmol，89％)。
步骤2
将2M碳酸钾溶液(10ml，20mmol)、四(三苯膦)合钯(0)(350mg，0.3mmol)和苯基硼酸(1.46g，12mmol)加入到化合物59(3.17g，10mmol)的甲苯-甲醇(100ml-10ml)溶液中，将该混合物在110℃搅拌40小时。将该反应混合物倒进冰水中，搅拌5分钟，用甲苯萃取，用水洗涤，并经硫酸镁干燥。减压蒸发得到为黄色油状物的粗制产物，将其进行硅胶柱层析。用己烷-乙酸乙酯(4∶1v/v)洗脱，减压浓缩含有所需化合物的流分，得到为无色结晶的化合物60(2.0g，6.4mmol，64％)。
步骤3
按照与实施例18步骤5一样的方法，使化合物60(1.8mg，5.7mmol)反应，得到为淡黄色结晶的化合物61(1.18g，4.2mmol，74％)。
步骤4
按照与实施例19步骤1一样的方法，使化合物61(860mg，3.1mmol)反应，得到为淡黄色结晶的化合物62(820mg，0.27mmol，86％)。
步骤5
按照与实施例23步骤3一样的方法，使化合物62(830mg，2.7mmol)反应，得到为淡黄色结晶的化合物64(650mg，1.68mmol，62％)。
步骤6
将1，2-二溴乙烷(12μl，0.15mmol)、化合物42(578mg，3mmol)和三甲基氯硅烷(12.5μl，0.1mmol)加入到锌(210mg，3.23mmol)的THF(3ml)悬浮液中，将该混合物搅拌20分钟后放置。将沉淀锌的上清液用作步骤7的化合物63。
步骤7
将乙酸钯(11mg，0.05mmol)、三苯膦(26mg，0.1mmol)和步骤6所得化合物63的THF(2ml)溶液加入到步骤5所得化合物64(300mg，0.78mmol)的THF(10ml)溶液中，将该混合物在60℃搅拌90分钟。冷却后，用碳酸氢钠溶液使该反应混合物猝灭，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，并经硫酸镁干燥。减压蒸发得到为黄色油状物的粗制产物，将其进行硅胶柱层析。用己烷-乙酸乙酯(3∶1v/v)洗脱，减压浓缩含有所需化合物的流分，得到为黄色油状物的化合物65(280mg，0.67mmol，86％)。
步骤8
按照与实施例19步骤2一样的方法，使化合物65(280mg，0.67mmol)反应，得到为淡黄色结晶的化合物I-76(91mg，0.23mmol，34％)。
熔点：101-103℃重结晶溶剂：二异丙醚
元素分析：C25H20FNO3(H2O)0.2
计算值(％)：C，74.13；H，4.85；N，3.25；F，4.35.
实测值(％)：C，73.92；H，4.85；N，3.25；F，4.35.
NMR(CDCl3)δ：1.44(3H，t，J＝7.2Hz)，4.08(2H，s)，4.48(2H，dd，J＝7.2，7.2Hz)，6.90-7.04(2H，m)，7.05-7.14(2H，m)，7.38-7.50(5H，m)，7.85(1H，s)，7.90-7.94(1H，m)，8.80-8.84(1H，m).
步骤9
将4N氢氧化锂溶液(0.5ml，2mmol)加入到步骤8所得化合物I-76(28mg，0.067mmol)的乙醇(2ml)溶液中，将该混合物在70℃搅拌3小时。减压蒸发得到黄色残余物，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，并经硫酸钠干燥。减压蒸发得到淡绿色结晶残余物，将其用乙酸乙酯洗涤，得到为淡绿色结晶的粗制化合物I-77(20mg，0.054mmol，77％)。
熔点：221-224℃重结晶溶剂：乙酸乙酯
NMR(DMSO-d6)δ：4.20(2H，s)，7.06-7.20(2H，m)，7.22-7.36(2H，m)，7.38-7.56(5H，m)，7.78(1H，s)，8.10-8.18(1H，m)，8.80-8.12(1H，m).
实施例25
化合物I-78
Figure A0280892101411
步骤1
将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(346mg，1.8mmol)和1-羟基苯并***(237mg，1.8mmol)加入到化合物66(284mg，1.5mmol)的DMF(10ml)悬浮液中，将该混合物在室温下搅拌30分钟。在冰冷却条件下，向该反应混合物中滴加苄胺(171mg，1.6mmol)，将其在室温下搅拌60分钟。向该反应混合物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，并经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到结晶残余物，将其在异丙醇中重结晶，得到为淡黄色结晶的化合物I-78(160mg，0.57mmol，38％)。
熔点：125-127℃重结晶溶剂：异丙醇
元素分析：Cl8H15FN2O2
计算值(％)：C，69.67；H，4.87；N，9.03；F，6.12.
实测值(％)：C，69.35；H，4.77；N，9.16；F，5.99.
NMR(CDCl3)δ：4.75(2H，s)，7.25-7.45(6H，m)，7.50-7.58(1H，m)，8.25-8.35(3H，m)，8.80-8.88(1H，m).
按照与实施例25一样的方法，合成化合物I-79至I-82。
Figure A0280892101431
化合物I-79
熔点：155-157℃重结晶溶剂：乙酸乙酯
元素分析：C16H12N2O2
计算值(％)：C，72.72；H，4.58；N，10.60.
实测值(％)：C，72.57；H，4.43；N，10.67.
NMR(CDCl3)δ：7.12-7.20(1H，m)，7.36-7.48(3H，m)，7.56-7.60(1H，m)，7.76-7.80(2H，m)，8.20-8.38(2H，m)，8.85-8.90(1H，m)，9.86-9.96(1H，brs).
化合物I-80
熔点：169-171℃重结晶溶剂：乙酸乙酯
元素分析：C18H16N2O3(DMF)0.12
计算值(％)：C，69.34；H，5.37；N，9.34.
实测值(％)：C，69.28；H，5.18；N，9.63.
NMR(DMSO-d6)δ：3.87(3H，s)，4.56-4.6(2H，m)，6.90-7.06(2H，m)，7.24-7.31(2H，m)，7.42-7.48(1H，m)，7.64-7.70(1H，m)，8.05-8.10(1H，m)，8.36-8.40(1H，m)，8.82-8.86(1H，m)，9.20-9.30(1H，m).
化合物I-81
熔点：218-220℃重结晶溶剂：氯仿
NMR(DMSO-d6)δ：4.50-4.6(2H，m)，6.75-6.85(2H，m)，7.26-7.30(2H，m)，7.40-7.48(1H，m)，7.62-7.70(1H，m)，8.05-8.10(1H，m)，8.36-8.40(1H，m)，8.88-8.96(1H，m)，9.48-9.28(1H，m)，9.60-9.74(1H，brs).
化合物I-82
熔点：156-158℃重结晶溶剂：乙酸乙酯
元素分析：C18H15FN2O2
计算值(％)：C，69.67；H，4.87；N，9.03；F，6.12.
实测值(％)：C，69.35；H，4.77；N，9.16；F，5.99.
NMR(CDCl3)δ：2.94-3.00(2H，m)，374-3.83(2H，m)，6.98-7.06(2H，m)，7.20-7.28(2H，m)，7.38-7.40(1H，m)，7.50-7.56(1H，m)，7.84-7.94(1H，brs)，8.12-8.20(2H，m)，8.80-8.86(1H，m).
按照与实施例10一样的方法，合成化合物I-83至I-104。
化合物I-83
熔点：220-224℃重结晶溶剂：乙醇
元素分析：C23H16F2N4O2.2H2O
计算值(％)：C，60.79；H，4.44；N，12.33；F，8.36.
实测值(％)：C，60.33；H，3.66；N，12.02；F，8.04.
NMR(DMSO-d6)δ：4.35(2H，s)，4.40(2H，s)，7.17-7.24(4H，m)，7.26(1H，d，J＝8.7Hz)，7.42-7.48(4H，m)，7.64(1H，d，J＝8.4Hz).
化合物I-84
熔点：253-258℃重结晶溶剂：乙醇
元素分析：C18H15FN4O2.
计算值(％)：C，63.90；H，4.47；F，5.62；N，16.56.
实测值(％)：C，47.67；H，4.18；F，5.21；N，12.31.
NMR(DMSO-d6)δ：1.08(3H，t，J＝7.5Hz)，2.24(2H，q，J＝7.5Hz)，4.43(2H，s)，7.21(1H，d，J＝8.7Hz)，7.24(2H，d，J＝8.7Hz)，7.48(2H，dd，J＝8.7，5.4Hz)，7.93(1H，d，J＝8.7Hz).
化合物I-85
熔点：242-246℃重结晶溶剂：异丙醇
元素分析：C19H17FN4O2.0.5H2O
计算值(％)：C，63.15；H，5.02；F，5.26；N，15.50.
实测值(％)：C，63.27；H，4.85；F，5.14；N，15.36.
NMR(DMSO-d6)δ：1.38(6H，d，J＝6.9Hz)，3.30(1H，quint，J＝6.9Hz)，4.27(2H，s)，7.17(1H，d，J＝8.7Hz)，7.20(2H，dd，J＝8.7，1.2Hz)，7.42(2H，dd，J＝9.0，5.7Hz)，7.61(1H，d，J＝8.7Hz).
化合物I-86
熔点：239-241℃重结晶溶剂：二异丙醚
元素分析：C17H13FN4O2.(H2O)0.3
计算值(％)：C，61.93；H，4.16；N，16.99；F，5.76.
实测值(％)：C，61.94；H，3.91；N，16.85；F，5.67
NMR(DMSO-d6)δ：2.50(3H，s)，4.40(2H，s)，7.05(1H，d，J＝7.2Hz)，7.18-7.29(2H，m)，7.36-7.51(3H，m)，12.51(1H，br).
化合物I-87
熔点：283-284℃重结晶溶剂：甲醇
元素分析：C17H13FN4O2.(H2O)0.2
计算值(％)：C，62.27；H，4.12；N，17.09；F，5.79.
实测值(％)：C，62.14；H，3.85；N，17.02；F，5.67
NMR(DMSO-d6)δ：2.51(3H，s)，4.43(2H，s)，7.09-7.19(2H，m)，7.24-7.31(2H，m)，7.40-7.49(2H，m)，12.61(1H，br).
化合物I-88
熔点：275-276℃重结晶溶剂：甲醇
元素分析：C18H13F3N4O2
计算值(％)：C，57.76；H，3.50；N，14.97；F，15.23
实测值(％)：C，57.71；H，3.27；N，15.00；F，15.31
NMR(DMSO-d6)δ：2.51(3H，s)，4.52(2H，s)，7.05(1H，d，J＝8.4Hz)，7.48(1H，d，J＝8.4Hz)，7.65(2H，d，J＝8.1Hz)，7.76(2H，d，J＝8.1Hz)，12.53(1H，s).
化合物I-89
熔点：294-298℃重结晶水溶剂：异丙醇
元素分析：C22H14F2N4O2.
计算值(％)：C，65.35；H，3.49； F，9.40；N，13.86.
实测值(％)：C，54.37；H，3.46；F，8.40；N，10.91.
NMR(DMSO-d6)δ：4.42(2H，s)，7.19-7.25(2H，m)，7.31(1H，d，J＝8.7Hz)，7.45-7.52(4H，m)，7.63(1H，d，J＝8.4Hz)，8.29(2H，dd，J＝9.0，5.4Hz).
化合物I-90
熔点：252-254℃重结晶溶剂：乙醇
元素分析：C17H20N4O2.(H2O)0.3
计算值(％)：C，64.25；H，6.53；N，17.63.
实测值(％)：C，64.02；H，6.14；N，17.53.
NMR(CD3OD)δ：1.06-1.36(5H，m)，1.67-1.96(6H，m)，2.86(2H，d，J＝6.9Hz)，4.91(3H，s)，7.14(1H，d，J＝8.4Hz)，7.57(1H，d，J＝8.4Hz).
化合物I-91
熔点：212-214℃重结晶溶剂：甲醇
元素分析：C17H14N4O3.(H2O)0.4
计算值(％)：C，61.93；H，4.53；N，17.00.
实测值(％)：C，61.66；H，4.10；N，16.89.
NMR(CD3OD)δ：2.53(3H，s)，5.41(2H，s)，6.99-7.04(1H，m)，7.08-7.15(3H，m)，7.30-7.35(2H，m)，7.58(1H，d，J＝8.7Hz).
化合物I-92
熔点：249-252℃重结晶溶剂：甲醇-乙腈-水
元素分析：C16H11FN4O2
计算值(％)：C，61.93；H，3.57；N，18.06；F，6.12.
实测值(％)：C，61.58；H，3.61；N，18.04；F，6.01.
NMR(DMSO-d6)δ：4.40(2H，s)，7.22(2H，m)，7.30(1H，d，J＝8.4Hz)，7.47(2H，m)，7.63(1H，d，J＝8.4Hz)，8.68(1H，s)，10.85(1H，brs).
IR(KBr)：3427，1639cm-1.
化合物I-93
熔点：279-281℃重结晶溶剂：乙酸乙酯
元素分析：C17H10F4N4O2
计算值(％)：C，53.98；H，2.66；N，14.81；F，20.09.
实测值(％)：C，53.93；H，2.57；N，14.83；F，19.80.
NMR(DMSO-d6)δ：4.40(2H，s)，7.21(2H，m)，7.29(1H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，m)，7.73(1H，d，J＝8.4Hz)，11.09(1H，brs)，14.36(1H，brs).
IR(KBr)：3400，1644cm-1.
化合物I-94
熔点：119-121℃重结晶溶剂：乙醇
元素分析：C18H16N4O2
计算值(％)：C，67.49；H，5.03；N，l7.49.
实测值(％)：C，63.81；H，5.49；N，15.71.
NMR(DMSO-d6)δ：2.36(3H，s)，2.50(3H，s)，4.35(2H，s)，7.06(2H，m)，7.21(2H，m)，7.29(1H，m)，7.43(1H，m)，12.58(1H，brs).
化合物I-95
熔点：222-224℃重结晶溶剂：乙醇
元素分析：C18H16N4O2
计算值(％)：C，67.49；H，5.03；N，17.49.
实测值(％)：C，66.77；H，4.95；N，17.28.
NMR(DMSO-d6)δ：2.30(3H，s)，2.51(3H，s)，4.32(2H，s)，7.16(5H，m)，7.45(1H，d，J＝7.8Hz)，12.50(1H，brs).
化合物I-96
熔点：257-259℃重结晶溶剂：乙醇
元素分析：C18H16N4O2
计算值(％)：C，67.49；H，5.03；N，17.49.
实测值(％)：C，66.27；H，4.86；N，17.17.
NMR(DMSO-d6)δ：2.29(3H，s)，2.51(3H，s)，4.32(2H，s)，7.05(1H，d，J＝7.7Hz)，7.18(2H，d，J＝7.8Hz)，7.44(1H，d，J＝8.1Hz)，7.18(2H，d，J＝7.8Hz)，12.52(1H，brs).
化合物I-97
熔点：250-252℃重结晶溶剂：甲醇
元素分析：C15H12N4O2S
计算值(％)：C，57.68；H，3.87；N，17.94；S，10.27.
实测值(％)：C，57.54；H，3.76；N，17.79；S，10.19.
NMR(CD3OD)δ：2.57(3H，s)，4.37(2H，s)，7.10(1H，brs)，7.13-7.15(1H，m)，7.37-7.38(1H，m)，7.42-7.35(1H，m)，7.53(1H，d，J＝8.4Hz).
化合物I-98
熔点：202-205℃重结晶溶剂：乙醇
元素分析：C18H15FN4O2
计算值(％)：C，63.90；H，4.47；N，16.56；F，5.62.
实测值(％)：C，64.08；H，4.08；N，16.55；F，5.59.
NMR(CDCl3)δ：1.47(3H，t，J＝7.6Hz)，3.00(2H，q，J＝7.6Hz)，4.28(2H，s)，7.06(2H，m)，7.23(1H，d，J＝8.5Hz)，7.35(2H，m)，7.51(1H，d，J＝8.5Hz).
化合物I-99
熔点：214-216℃重结晶溶剂：乙醇
元素分析：C18H15FN4O2
计算值(％)：C，64.76；H，4.86；N，15.90；F，5.39.
实测值(％)：C，62.76；H，4.55；N，15.34；F，5.17.
NMR(CDCl3)δ：1.04(3H，t，J＝7.4Hz)，1.91(2H，m，J＝7.5Hz)，2.93(2H，t，J＝7.6Hz)，4.27(2H，s)，7.06(2H，m)，7.22(1H，d，J＝8.4Hz)，7.35(2H，m)，7.50(1H，d，J＝8.6Hz).
化合物I-100
熔点：224-226℃重结晶溶剂：乙醇
元素分析：C20H19FN4O2
计算值(％)：C，65.56；H，5.23；N，15.29；F，5.19.
实测值(％)：C，65.49；H，5.08；N，15.20；F，5.18.
NMR(CDCl3)δ：1.02(6H，d，J＝6.7Hz)，2.26(1H，m，J＝6.7Hz)，2.82(2H，d，J＝7.3Hz)，4.28(2H，s)，7.07(2H，m)，7.23(1H，d，J＝8.5Hz)，7.36(2H，m)，7.51(1H，d，J＝8.5Hz).
化合物I-101
熔点：221-223℃重结晶溶剂：乙醇
元素分析：C20H19FN4O2
计算值(％)：C，64.76；H，4.86；N，15.90；F，5.39.
实浊值(％)：C，64.68；H，4.70；N，l5.87；F，5.26.
NMR(CDCl3)δ：1.48(6H，d，J＝7.0Hz)，3.28(1H，m，J＝7.0Hz)，4.28(2H，s)，7.07(2H，m)，7.24(1H，d，J＝8.9Hz)，7.36(2H，m)，7.51(1H，dd，J＝8.5，0.6Hz).
化合物I-102
熔点：98-100℃重结晶溶剂：乙醇
元素分析：C20H17FN4O4
计算值(％)：C，60.60；H，4.32；N，14.13；F，4.79.
实测值(％)：C，59.53；H，4.19；N，13.63；F，4.68.
NMR(CDCl3)δ：1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，4.12(2H，s)，4.28(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.2Hz)，7.07(2H，m)，7.20(1H，d，J＝9.5Hz)，7.36(2H，m)，7.54(1H，d，J＝9.5Hz).
化合物I-103
熔点：179-181℃重结晶溶剂：乙醇
元素分析：C21H19FN4O4
计算值(％)：C，61.46；H，4.67；N，13.65；F，4.63.
实测值(％)：C，60.98；H，4.44；N，13.49；F，4.51.
NMR(CDCl3)δ：1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，2.91(2H，m)，3.26(2H，m)，4.20(2H，q，J＝7.2Hz)，4.27(2H，s)，7.07(2H，m)，7.18(1H，d，J＝8.5Hz)，7.36(2H，m)，7.51(1H，d，J＝8.5Hz).
化合物I-104
元素分析：C19H15FN4O4
计算值(％)：C，59.69；H，3.95；N，14.65；F，4.97.
实测值(％)：C，58.72；H，3.73；N，14.33；F，4.78.
NMR(CDCl3)δ：2.92(2H，t，J＝7.4Hz)，3.21(2H，t，J＝7.4Hz)，4.31(2H，s)，7.08(2H，m)，7.17(1H，d，J＝8.8Hz)，7.40(2H，m)，7.52(1H，dd，J＝8.4，0.7Hz).
实施例26
化合物I-105
Figure A0280892101521
步骤1
在冰冷却条件下，将氢化钠(60％，68mg，1.70mmol)和4-氟苄基溴(319mg，1.70mmol)加入到化合物67(440mg，1.30mmol)的THF(4ml)-DMF(1ml)溶液中，将该混合物在冰冷却下搅拌1小时，在室温下搅拌3小时。将该反应混合物用水猝灭，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水洗涤，并经硫酸钠干燥。减压蒸发得到粗制产物，将其进行硅胶柱层析。用乙酸乙酯洗脱，减压浓缩含有所需化合物的流分。将结晶残余物在乙酸乙酯中重结晶。得到为无色结晶的化合物68(191mg，0.430mmol，33％)。
NMR(CDCl3)δ：2.57(3H，s)，4.26(2H，s)，4.41(3H，s)，5.28(2H，s)，6.94(1H，d，J＝8.4Hz)，7.01-7.06(6H，m)，7.36(2H，dd，J＝9.0，5.7Hz)，7.71(1H，d，J＝8.4Hz).
步骤2
按照与实施例4步骤1一样的方法，合成化合物I-105。
熔点：244-246℃重结晶溶剂：甲醇
元素分析：C24H18F2N4O2.
计算值(％)：C，66.66；H，4.20；F，8.79；N，12.96.
实测值(％)：C，66.57；H，4.13；F，8.57；N，12.92.
NMR(DMSO-d6)δ：2.53(3H，s)，4.37(2H，s)，5.48(2H，s)，7.13-7.20(6H，m)，7.21(1H，d，J＝9.0Hz)，7.44(2H，dd，J＝8.7，5.4Hz)，7.52(1H，d，J＝8.7Hz).
按照实施例26的方法，合成化合物I-106至I-121。
Figure A0280892101541
I-106：R1＝正丙基
I-107：R1＝异丙基
I-108：R1＝Me
I-109：R1＝CH2OEt
I-110：R1＝异丁基
I-111：R1＝CH2CH2CH2CO2Et
I-112：R1＝CH2CH2CH2CO2H
I-113：R1＝CH2CO2Et
I-114：R1＝CH2CO2H
I-115：R1＝CH2CONH2
I-116：R1＝CH2CONHEt
I-117：R1＝CH2CH2CH2CONH2
I-118：R1＝CH2CH2CH2OCH2CH＝CH2
I-119：R1＝CH2CH2CH2OH
Figure A0280892101542
化合物I-106
熔点：165-166℃重结晶溶剂：乙醇-***
元素分析：C20Hl9FN4O2.
计算值(％)：C，65.56；H，5.23；F，5.19；N，15.29.
实测值(％)：C，65.70；H，5.19；F，5.05；N，15.27.
NMR(DMSO-d6)δ：0.87(3H，t，J＝7.4Hz)，1.73(2H，六重峰，J＝7.2Hz)，2.58(3H，s)，4.14(2H，t，J＝7.2Hz)，4.37(2H，s)，7.16(1H，d，J＝8.4Hz)，7.17-7.23(2H，m)，7.45(2H，dd，J＝8.7，5.4Hz)，7.52(1H，d，J＝8.7Hz).
化合物I-107
熔点：177-178℃重结晶溶剂：乙酸乙酯-己烷
元素分析：C20H19FN4O2.
计算值(％)：C，65.56；H，5.23；F，5.19；N，15.29.
实测值(％)：C，65.59；H，5.19；F，4.96；N，15.22.
NMR(DMSO-d6)δ：1.55(6H，d，J＝6.9Hz)，2.58(3H，s)，4.37(2H，s)，4.74(1H，五重峰，J＝6.9Hz)，7.17-7.23(2H，m)，7.29(1H，d，J＝8.7Hz)，7.48(2H，dd，J＝8.4，5.4Hz)，7.48(1H，d，J＝8.4Hz).
化合物I-108
熔点：240-243℃重结晶溶剂：乙醇
元素分析：C18H15FN4O2.
计算值(％)：C，63.90；H，4.47；F，5.62；N，16.56.
实测值(％)：C，63.63； H，4.50；F，5.46；N，16.33.
NMR(DMSO-d6)δ：2.54(3H，s)，3.73(3H，s)，4.37(2H，s)，7.14(1H，d，J＝8.4Hz)，7.17-7.23(2H，m)，7.45(2H，dd，J＝9.0，5.4Hz)，7.5 3(1H，d，J＝8.4Hz).
化合物I-109
熔点：195-197℃重结晶溶剂：乙酸乙酯
元素分析：C20H19FN4O3.
计算值(％)：C，62.82；H，5.01；F，4.97；N，14.65.
实测值(％)：C，62.64；H，5.00；F，4.83；N，14.52.
NMR(CDCl3)δ：1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，2.68(3H，s)，3.46(2H，q，J＝7.0Hz)，4.37(2H，s)，5.47(2H，s)，7.01(1H，d，J＝8.7Hz)，7.03-7.09(2H，m)，7.35(2H，dd，J＝8.7，5.4Hz)，7.53(1H，d，J＝8.7Hz).
化合物I-110
熔点：203-205℃重结晶溶剂：乙酸乙酯
元素分析：C21H21FN4O2.O.5H2O
计算值(％)：C，65.07；H，5.67；F，4.90；N，14.45.
实测值(％)：C，65.06；H，5.52；F，4.69；N，14.42.
NMR(CDCl3)δ：0.96(6H，d，J＝6.6Hz)，2.20(1H，m)，2.62(3H，s)，3.88(2H，d，J＝7.5Hz)，4.37(2H，s)，6.87(1H，d，J＝8.4Hz)，7.03-7.09(2H，m)，7.35(2H，dd，J＝8.7，5.4Hz)，7.49(1H，d，J＝8.4Hz).
化合物I-111
熔点：154-156℃重结晶溶剂：乙醇
元素分析：C23H23FN4O4.1.1H2O
计算值(％)：C，60.28；H，5.54；F，4.15；N，12.23.
实测值(％)：C，59.97；H，5.08；F，4.37；N，12.10.
NMR(CDCl3)δ：1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，2.10(2H，五重峰，J＝7.1Hz)，2.36(2H，t，J＝6.7Hz)，2.62(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.2Hz)，4.17(2H，t，J＝7.4Hz)，4.27(2H，s)，6.94(1H，d，J＝8.7Hz)，7.03-7.09(2H，m)，7.34(2H，dd，J＝8.7，5.4Hz)，7.51(1H，d，J＝8.7Hz).
化合物I-112
熔点：219-221℃重结晶溶剂：甲醇
元素分析：C21H19FN4O4.
计算值(％)：C，61.46；H，4.67；F，4.63；N，13.65.
实测值(％)：C，61.38；H，4.57；F，4.43；N，13.59.
NMR(DMSO-d6)δ：1.92(2H，五重峰，J＝7.3Hz)，2.30(2H，t，J＝7.2Hz)，2.55(3H，s)，4.19(2H，t，J＝7.3Hz)，4.37(2H，s)，7.17(1H，d，J＝8.4Hz)，7.17-7.23(2H，m)，7.45(2H，dd，J＝8.7，5.4Hz)，7.53(1H，d，J＝8.7Hz).
化合物I-113
熔点：246-248℃重结晶溶剂：甲醇
元素分析：C21H19FN4O4.
计算值(％)：C，61.46；H，4.67；F，4.63；N，13.65.
实测值(％)：C，61.26；H，4.58；F，4.45；N，13.52.
NMR(DMSO-d6)δ：1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，2.51(3H，s)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，4.37(2H，s)，5.21(2H，s)，7.14(1H，d，J＝8.7Hz)，7.17-7.23(2H，m)，7.45(2H，dd，J＝8.7，5.4Hz)，7.53(1H，d，J＝8.4Hz).
化合物I-114
熔点：291-292℃重结晶溶剂：甲醇
元素分析：C19H15FN4O4.1.4H2O
计算值(％)：C，55.99；H，4.40；F，4.66；N，13.75.
实测值(％)：C，55.69；H，4.10；F，4.45；N，13.49.
NMR(DMSO-d6)δ：2.48(3H，s)，4.37(2H，s)，5.09(2H，s)，7.14(1H，d，J＝8.7Hz)，7.17-7.23(2H，m)，7.45(2H，dd，J＝8.7，5.4Hz)，7.52(1H，d，J＝8.7Hz).
化合物I-115
熔点：292-297℃重结晶溶剂：乙醇
元素分析：C19H16FN5O3.1.0H2O
计算值(％)：C，57.14；H，4.54；F，4.76；N，17.54.
实测值(％)：C，56.99；H，4.22；F，5.04；N，17.49.
NMR(DMSO-d6)δ：2.48(3H，s)，4.37(2H，s)，4.84(2H，s)，7.06(1H，d，J＝8.7Hz)，7.17-7.23(2H，m)，7.40(1H，brs)，7.45(2H，dd，J＝8.7，5.4Hz)，7.52(1H，d，J＝8.7Hz)，7.78(1H，brs).
化合物I-116
熔点：292-295℃重结晶溶剂：乙醇
元素分析：C21H20FN5O3.0.8H2O
计算值(％)：C，59.51；H，5.14；F，4.48；N，16.52.
实测值(％)：C，59.56；H，4.73；F，4.31；N，l6.69.
NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H，t，J＝7.2Hz)，2.48(3H，s)，3.07-3.16(2H，m)，4.37(2H，s)，4.83(2H，s)，7.05(1H，d，J＝8.4Hz)，7.17-7.23(2H，m)，7.45(2H，dd，J＝8.7，5.4Hz)，7.52(1H，d，J＝8.7Hz)，8.35(1H，t，J＝5.3Hz).
化合物I-117
熔点：270-272℃重结晶溶剂：甲醇
元素分析：C21H20FN5O3.0.2H2O
计算值(％)：C，61.07；H，4.98；F，4.60；N，16.96.
实测值(％)：C，61.15；H，4.87；F，4.44；N，16.74.
NMR(DMSO-d6)δ：1.91(2H，五重峰，J＝6.9Hz)，2.11(2H，t，J＝7.2Hz)，2.56(3H，s)，4.17(2H，t，J＝7.2Hz)，4.37(2H，s)，6.81(1H，brs)，7.17(1H，d，J＝8.4Hz)，7.17-7.23(2H，m)，7.45(2H，dd，J＝8.7，5.7Hz)，7.52(1H，d，J＝8.4Hz).
化合物I-118
熔点：128-130℃重结晶溶剂：乙醇-二***
元素分析：C23H23FN4O3.
计算值(％)：C，65.39；H，5.49；F，4.50；N，13.26.
实测值(％)：C，65.36；H，5.34；F，4.38；N，13.19.
NMR(CDCl3)δ：2.06(2H，五重峰，J＝6.1Hz)，2.64(3H，s)，3.33(2H，t，J＝5.6Hz)，3.92-3.95(2H，m)，4.25(2H，t，J＝6.6Hz)，4.27(2H，s)，5.19-5.32(2H，m)，5.87-5.97(1H，m)，6.93(1H，d，J＝8.4Hz)，7.03-7.08(2H，m)，7.35(2H，dd，J＝8.7，5.7Hz)，7.50(1H，d，J＝8.7Hz).
化合物I-119
熔点：146-148℃重结晶溶剂：乙醇
元素分析：C20H19FN4O3.1.2H2O
计算值(％)：C，59.46；H，5.34；F，4.70；N，13.87.
实测值(％)：C，59.69；H，5.45；F，4.66；N，12.92.
NMR(CDCl3)δ：2.04(2H，五重峰，J＝6.2Hz)，2.66(3H，s)，3.64(2H，t，J＝5.7Hz)，4.27(2H，s)，4.28(2H，t，J＝6.6Hz)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，7.03-7.08(2H，m)，7.35(2H，dd，J＝8.7，5.4Hz)，7.51(1H，d，J＝8.7Hz).
化合物I-120
熔点：246-247℃重结晶溶剂：甲醇
元素分析：C28H22FN5O4.
计算值(％)：C，65.75；H，4.34；F，3.71；N，13.69.
实测值(％)：C，65.66；H，4.34；F，3.69；N，13.69.
NMR(DMSO-d6)δ：2.08(2H，五重峰，J＝6.9Hz)，2.55(3H，s)，3.66(2H，t，J＝7.1Hz)，4.29(2H，t，J＝7.2Hz)，4.37(2H，s)，7.17-7.23(2H，m)，7.19(1H，d，J＝8.7Hz)，7.45(2H，dd，J＝8.7，5.4Hz)，7.50(1H，d，J＝8.7Hz)，7.78-7.85(4H，m).
化合物I-121
熔点：245-249℃重结晶溶剂：乙醇-乙酸乙酯
NMR(CDCl3-CD3OD)δ：2.67(3H，s)，2.82-3.35(6H，brs)，4.29(2H，s)，6.88(1H，d，J＝8.7Hz)，7.03-7.09(2H，m)，7.45(2H，dd，J＝8.7，5.4Hz)，7.59(1H，d，J＝8.7Hz).
实施例27
化合物I-122
步骤1
将一水合肼(16.3ml)加入到化合物69(5.97g，27.1mmol)的乙醇(81ml)溶液中，将该混合物加热回流2小时。向该反应混合物中加入一水合肼(16.3ml)，加热回流3小时。减压除去溶剂，得到深褐色结晶残余物，将其用异丙醇洗涤，得到为淡褐色结晶的化合物70(5.28g，24.0mmol，88％)。
NMR(DMSO-d6)δ：2.49(3H，s)，4.36(3H，s)，4.49(2H，brs)，7.11(1H，d，J＝8.4Hz)，7.59(1H，d，J＝8.4Hz)，9.14(1H，brs)，12.45(1H，brs).
步骤2
将异硫氰酸苯酯(92mg，0.681mmol)加入到化合物70(150mg，0.681mmol)的甲苯(3ml)-THF(3ml)-DMF(3ml)溶液中，将该混合物在80℃搅拌30分钟。向该反应混合物中加入二环己基碳二亚胺(155mg，0.749mmol)，将其在80℃搅拌16小时。将该反应混合物用水猝灭，并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。减压蒸发得到粗制产物，将其进行硅胶柱层析。用氯仿-甲醇(9∶1v/v)洗脱，减压浓缩含有所需化合物的流分。将结晶残余物在异丙醇中重结晶，得到为无色结晶的化合物71(143mg，0.445mmol，65％)。
熔点：231.5-233℃重结晶溶剂：异丙醇
元素分析：C17H15N5O2
计算值(％)：C，63.54；H，4.71；N，21.79.
实测值(％)：C，63.18；H，4.67；N，21.35.
NMR(DMSO-d6)δ：2.53(3H，s)，4.32(3H，brs)，6.98-7.03(1H，m)，7.24(1H，brs)，7.34-7.39(2H，m)，7.51(1H，d，J＝8.7Hz)，7.63(2H，d，J＝8.7Hz)，10.57(1H，brs)，12.65(1H，brs).
步骤3
按照与实施例4步骤1一样的方法，由化合物71(358mg，1.11mmol，22％)合成为无色结晶的化合物I-122(75mg，0.244mmol)。
熔点：＞300℃重结晶溶剂：甲醇
元素分析：C16H13N5O2.(H2O)0.5
计算值(％)：C，60.75；H，4.46；N，22.14.
实测值(％)：C，60.55；H，4.49；N，21.77.
NMR(CD3OD)δ：2.61(3H，s)，7.05-7.16(2H，m)，7.36-7.41(2H，m)，7.50-7.58(3H，m).
按照与实施例27一样的方法，合成化合物I-123。
Figure A0280892101611
化合物I-123
熔点：＞300℃重结晶溶剂：甲醇
元素分析：C16H12NF5O2.(H2O)1.0
计算值(％)：C，55.98；H，4.11；N，20.40；F，5.53.
实测值(％)：C，56.01；H，4.23；N，20.16；F，5.31.
NMR(DMSO-d3)δ：2.57(3H，s)，7.18-7.26(3H，m)，7.47(1H，d，J＝8.4Hz)，7.62-7.67(2H，m)，10.81(1H，brs).
实施例28
化合物I-124
Figure A0280892101621
步骤1
在室温下，将三叔丁基膦(133mg，0.605mmol)的二噁烷(6ml)和三丁基乙烯基锡烷(3.15ml，10.5mmol)溶液加入到化合物72(3.03g，10.0mmol)、氟化铯(3.45g，22.7mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(137mg，0.150mmol)的二噁烷(6ml)悬浮液中，将该混合物在100℃搅拌24小时。将该反应混合物经硅胶过滤，用乙酸乙酯洗涤余下的残余物。减压蒸发得到粗制产物，将其进行硅胶柱层析。用己烷-乙酸乙酯(2∶1v/v)洗脱，减压浓缩含有所需化合物的流分，得到为黄色结晶的化合物73(419mg，14％)。
NMR(CDCl3)δ：3.13(3H，s)，3.98(3H，s)，4.01(3H，s)，5.57(1H，d，J＝10.8Hz)，5.92(1H，d，J＝17.4Hz)，6.57(1H，d，J＝10.8，17.4Hz)，8.25(1H，s).
步骤2-6
按照与实施例3和9一样的方法，合成化合物74。
步骤7
将化合物74(153mg，0.420mmol)和10％披钯碳(16.4mg)的甲醇(5ml)悬浮液在1atm氢气压、室温下搅拌3小时。过滤该反应混合物，减压蒸发，进行硅胶柱层析。用乙酸乙酯-甲醇(30∶1v/v)洗脱，减压浓缩含有所需化合物的流分，得到为无色结晶的化合物75(111mg，72％)。
NMR(CDCl3)δ＝1.34(3H，t，J＝7.4Hz)，2.66(3H，s)，3.03(2H，q，J＝7.4Hz)，3.96(3H，s)，4.19(3H，s)，4.28(2H，s)，7.04(2H，m)，7.38(2H，m)，7.54(1H，s).
步骤8
按照与实施例4步骤1一样的方法，由化合物75(111mg，0.303mmol)合成为无色结晶的化合物I-124(71mg，64％)。
熔点：181-182℃重结晶溶剂：乙腈
元素分析：C19H17FN4O2
计算值(％)：C，64.76；H，4.86；N，15.90；F，5.39.
实测值(％)：C，65.15；H，5.01；N，15.32；F，5.13.
NMR(DMSO-d6)δ：1.26(3H，t，J＝7.4Hz)，2.54(3H，s)，3.02(2H，q，J＝7.4Hz)，3.91(3H，s)，4.37(2H，s)，7.21(2H，m)，7.27(1H，s)，7.44(2H，m)，10.39(1H，brs).
IR(KBr)：3421，1621cm-1.
实施例29
化合物I-125
Figure A0280892101641
步骤1
在室温下，将甲基碘(3.50ml，56.2mmol)加入到文献(J.Heterocycl.Chem.，23，665-668，(1986))所述化合物76(3.85g，18.6mmol)和碳酸钾(5.14g，37.2mmol)的丙酮-DMF(4∶1v/v，75ml)悬浮液中，将该混合物加热回流2小时。用2N盐酸在冰冷却下中和该反应混合物，然后将其用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层。减压蒸发得到粗制产物，将其进行硅胶柱层析。用己烷-乙酸乙酯(2∶1v/v)洗脱，减压浓缩含有所需化合物的流分。将该结晶残余物在二异丙醚-己烷中重结晶，得到为无色结晶的化合物77(2.45g，60％)。
NMR(CDCl3)δ：1.44(3H，t，J＝7.2Hz)，4.47(2H，q，J＝7.2Hz)，4.57(3H，s)，7.38(1H，dd，J＝4.5，8.7Hz)，7.80(1H，dd，J＝1.2，8.7Hz)，8.61(1H，dd，J＝1.2，4.5Hz).
步骤2
在室温下，将一水合肼(5ml)加入到化合物77(2.37g，10.7mmol)的乙醇(25ml)溶液中，将该混合物加热回流1小时。将该反应混合物冷却至0℃后，收集沉淀的结晶，用乙醇洗涤，得到为无色结晶的化合物78(1.59g，72％)。
步骤3
在室温下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.66g，8.66mmol)加入到化合物78(1.59g，7.67mmol)、对氟苯基乙酸(1.33g，8.46mmol)和1-羟基苯并***(203mg，1.50mmol)的THF-DMF(4∶1v/v，37.5ml)悬浮液中，将该混合物搅拌2小时。在室温下向该反应混合物中滴加水(75ml)。在冰冷却下加入水(75ml)，收集沉淀的结晶，用水洗涤，得到为无色结晶的化合物79(2.36g，90％)。
NMR(DMSO-d6)δ：3.55(2H，s)，4.42(3H，s)，7.16(2H，m)，7.37(2H，m)，7.55(1H，dd，J＝4.7，8.6Hz)，8.11(1H，dd，J＝1.2，8.7Hz)，8.65(1H，dd，J＝1.2，4.7Hz)，9.96(1H，brs)，10.30(1H，brs).
步骤4
将化合物79(314mg，0.915mmol)和磷酰氯(3ml)的混合物加热回流3小时。减压除去过量的磷酰氯，将得到的残余物加入冰水中，用1N氢氧化钠溶液中和。收集沉淀的结晶，用水洗涤，在乙酸乙酯中重结晶，得到为淡褐色结晶的化合物80(205mg，69％)。
NMR(CDCl3)δ：4.30(2H，s)，4.57(3H，s)，7.06(2H，m)，7.36(3H，m)，7.80(1H，m)，8.62(1H，m).
步骤5
按照与实施例4步骤1一样的方法，合成为无色结晶的化合物I-125(82％)。
熔点：220-223℃重结晶溶剂：乙腈
元素分析：C16H10FN3O3
计算值(％)：C，61.74；H，3.24；N，13.50；F，6.10.
实测值(％)：C，61.73；H，2.92；N，13.51；F，5.92.
NMR(DMSO-d6)δ：4.40(2H，s)，7.22(2H，m)，7.44(2H，m)，7.54(1H，dd，J＝4.5，8.4Hz)，7.80(1H，dd，J＝1.2，8.4Hz)，8.65(1H，dd，J＝1.2，4.5Hz)，11.71(1H，brs).
IR(KBr)：3431，1651cm-1.
实施例30
化合物I-126
步骤1
在室温下，将Lawesson试剂(1.20g，2.82mmol)加入到化合物79(482mg，1.40mmol)的甲苯(10ml)悬浮液中，将该混合物加热回流1小时。减压蒸发得到粗制产物，将其进行硅胶柱层析。用氯仿-甲醇(50∶1v/v)洗脱，减压浓缩含有所需化合物的流分。将该结晶残余物在乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到为无色结晶的化合物81(383mg，88％)。
NMR(CDCl3)δ：4.49(2H，s)，4.55(3H，s)，7.06(2H，m)，7.33(2H，m)，7.34(1H，dd，J＝4.7，8.4Hz)，7.83(1H，dd，J＝1.2，8.4Hz)，8.58(1H，dd，J＝1.2，4.7Hz).
步骤2
按照与实施例4步骤1一样的方法，合成为淡褐色结晶的化合物I-126(86％)。
熔点：261-265℃重结晶溶剂：DMF-乙酸乙酯
元素分析：C16H10FN3O2S
计算值(％)：C，58.71；H，3.08；N，12.84；F，5.80；S，9.80.
实测值(％)：C，58.47；H，2.88；N，12.75；F，5.59；S，9.54.
NMR(DMSO-d6)δ：4.54(2H，s)，7.21(2H，m)，7.46(2H，m)，7.52(1H，dd，J＝4.7，8.4Hz)，8.12(1H，dd，J＝1.2，8.4Hz)，8.62(1H，dd，J＝1.2，4.7Hz)，12.05(1H，brs).
IR(KBr)：3448，1637cm-1.
实施例31
化合物I-127
步骤1
在室温下，将五硫化二磷(282mg，1.27mmol)加入到化合物I-62(393mg，1.16mmol)的吡啶(4ml)悬浮液中，将该混合物加热回流6小时。在冰冷却条件下，向该反应混合物中加入水(12ml)和2N盐酸(4ml)。收集沉淀的结晶，用水洗涤，在DMF中重结晶，得到为无色结晶的化合物I-127(111mg，27％)。
熔点：＞300℃重结晶溶剂：DMF
NMR(DMSO-d6)δ：2.72(3H，s)，3.80(3H，s)，4.44(2H，s)，7.19(2H，m)，7.42(2H，m)，9.21(1H，s)，14.37(1H，brs).
实施例32
化合物I-128
Figure A0280892101681
步骤1
室温下，将二异丙胺(0.36ml，2.57mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(4.57g，25.7mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液加入到4-羟基-2-甲基苯并噁唑82(3.83g，25.7mmol)的二氯甲烷(85ml)溶液中，将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水和10％盐酸，将其用氯仿萃取。用10％盐酸、5％亚硫酸钠溶液和盐水洗涤有机层，并经硫酸镁干燥。减压蒸发得到结晶残余物，将其用己烷-二异丙醚(1∶1)洗涤，得到为无色结晶的粗制化合物83(4.83g)。
NMR(CDCl3)δ：2.71(3H，s)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，7.44(1H，d，J＝8.4Hz)，9.39(1H，brs).
步骤2
在室温下，将碳酸钾(3.68g，26.7mmol)和甲基碘(1.91ml，30.8mmol)加入到化合物83(4.67g，20.5mmol)的DMF(40ml)溶液中，将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水和10％盐酸，将其用乙酸乙酯萃取。用10％盐酸、5％亚硫酸钠溶液和盐水洗涤有机层，并经硫酸钠干燥。减压蒸发得到粗制产物，将其进行硅胶柱层析。用己烷-乙酸乙酯(5∶1v/v)洗脱，减压浓缩含有所需化合物的流分，得到为无色油状物的化合物84(3.46g，70％)。
NMR(CDCl3)δ：2.62(3H，s)，4.38(3H，s)，7.01(1H，d，J＝8.7Hz)，7.43(1H，d，J＝8.7Hz).
步骤3
将化合物84(740mg，3.06mmol)的二噁烷(8ml)溶液、三叔丁基膦(37mg，0.183mmol)的二噁烷(4ml)溶液和三丁基乙烯基锡烷(0.98ml，3.36mmol)加入到氟化铯(1.02g，6.73mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(42mg，0.0459mmol)的混合物中，将该混合物氩气气氛下于80℃搅拌15小时。向该反应混合物中加入二异丙醚后，滤出不溶物质，浓缩滤液。减压蒸发得到粗制产物，将其进行硅胶柱层析。用己烷-乙酸乙酯(8∶1v/v)洗脱，减压浓缩含有所需化合物的流分，得到为无色油状物的化合物85(260mg，45％)。
NMR(CDCl3)δ：2.60(3H，s)，4.31(3H，s)，5.24(1H，dd，J＝11.4，1.5Hz)，5.68(1H，dd，J＝17.7，1.5Hz)，7.08(1H，d，J＝8.4Hz)，7.11(1H，dd，J＝17.7，11.4Hz)，7.42(1H，d，J＝8.4Hz).
步骤4
在冰冷却条件下，将N-氧化三甲胺二水合物(191mg，1.72mmol)、水(0.4ml)和5％四氧化锇溶液(0.40ml，0.0782mmol)加入到化合物85(296mg，1.56mmol)的THF(8ml)溶液中，将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入5％硫代硫酸钠，将其在室温下搅拌15分钟，并用乙酸乙酯萃取。用10％盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到为褐色油状物的二酚中间体(320mg)。在冰冷却下，将高碘酸钠(362mg，1.69mmol)的水(3ml)溶液加入到二酚中间体(315mg，1.41mmol)的THF(12ml)溶液中，将该混合物搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，将其用乙酸乙酯萃取。用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到为无色结晶的化合物86(245mg，82％)。
NMR(CDCl3)δ：2.64(3H，s)，4.49(3H，s)，7.12(1H，dd，J＝8.4，0.9Hz)，7.82(1H，d，J＝8.4Hz)，10.47(1H，d，J＝0.9Hz).
步骤5
在室温下，将2-甲基-2-丁烯(4ml)、亚氯酸钠(590mg，6.53mmol)的水(6ml)溶液和磷酸二氢钠二水合物(783mg，5.02mmol)加入到化合物86(240mg，1.26mmol)的甲醇(5ml)-二噁烷(5ml)溶液中，将该混合物搅拌6小时。将该反应混合物用5％硫代硫酸钠溶液猝灭，在室温下搅拌10分钟，用5％柠檬酸溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到羧酸中间体(264mg)。按照与实施例9步骤2一样的方法，由该羧酸中间体(264mg，1.26mmol)合成为无色结晶的化合物87(330mg，74％)。
步骤6
按照与实施例9步骤3一样的方法，由化合物87(176mg，0.493mmol)合成为无色结晶的化合物88(128mg，77％)。
NMR(CDCl3)δ：2.64(3H，s)，4.26(2H，s)，4.41(3H，s)，7.04(2H，m)，7.18(1H，d，J＝8.4Hz)，7.35(2H，m)，7.79(1H，d，J＝8.4Hz).
步骤7
按照与实施例4步骤1一样的方法，由化合物88(123mg，0.362mmol)合成为无色结晶的化合物I-128(79mg，67％)。
熔点：178-179℃重结晶溶剂：氯仿-乙醇
元素分析：C17H12FN3O3
计算值(％)：C，62.77；H，3.72；N，12.92；F，5.84.
实测值(％)：C，62.71；H，3.62；N，12.88；F，5.72.
NMR(CDCl3)δ：2.66(3H，s)，4.28(2H，s)，7.07(2H，m)，7.11(1H，d，J＝8.7Hz)，7.35(2H，m)，7.62(1H，d，J＝8.7Hz)，10.73(1H，brs).
IR(KBr)：3431，1649，16l2，1549，15l8，1489，1381，1Z32cm-1.
实施例33
化合物I-129
Figure A0280892101721
步骤1
在室温下，将乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(47.0ml，230mmol)加入到化合物89(22.4g，231mmol)的乙酸(200ml)溶液中，将该混合物搅拌2小时。冷却至0℃后，收集沉淀的结晶，用乙醇和二***洗涤，得到为无色结晶的化合物90(34.4g，67％)。
NMR(DMSO-d6)δ：1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，2.29(3H，s)，4.22(2H，q，J＝7.2Hz)，6.12(1H，s)，8.51(1H，s)，12.94(1H，brs).
步骤2
将化合物90(2.00g，10.7mmol)和一水合肼(2ml)的混合物加热回流15小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入水(8ml)，然后收集沉淀的结晶，用水和二***洗涤，得到为无色结晶的化合物91(1.27g，68％)。
NMR(DMSO-d6)δ：2.30(3H，s)，6.09(1H，s)，8.53(1H，s)，9.83(1H，brs).
步骤3
按照与实施例29步骤3一样的方法，合成为无色结晶的粗制化合物92。
步骤4
按照与实施例4步骤1一样的方法，由化合物91合成为浅褐色结晶的化合物I-129(9％总收率)。
熔点：＞300℃重结晶溶剂：乙腈-甲醇
NMR(DMSO-d6)δ：2.32(3H，s)，4.34(2H，s)，6.18(1H，s)，7.21(2H，m)，7.42(2H，m)，8.57(1H，s)，13.14(1H，brs).
IR(KBr)：3427，1674cm-1.
实施例34
化合物I-130
步骤1
在室温下，将1N氢氧化钠溶液(10ml)加入到化合物2(2.00g，7.67mmol)的乙醇(10ml)溶液中，将该混合物在50℃搅拌50分钟。用2N盐酸在冰冷却下中和该反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用盐水(40ml)洗涤有机层，经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到化合物93(1.95g)。
NMR(CDCl3)δ：4.03(3H，s)，5.87(2H，brs)，8.17(1H，s).
步骤2
在室温下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.68g，8.76mmol)加入到化合物93(1.95g)、对氟苯基乙酰肼(1.48g，8.80mmol)和1-羟基苯并***(213mg，1.58mmol)的DMF(20ml)溶液中，将该混合物搅拌1小时。在室温下，向该反应混合物中滴加水(180ml)。冰冷却后，收集沉淀的结晶，用水和二***洗涤，得到为黄色结晶的化合物94(3.04g，由化合物2计算的总收率为100％)。
NMR(DMSO-d6)δ：3.52(2H，s)，3.84(3H，s)，6.59(2H，brs)，7.15(2H，m)，7.35(2H，m)，7.56(1H，s)，10.09(1H，brs)，10.27(1H，brs).
步骤3
按照与实施例9步骤3一样的方法，合成为黄色结晶的化合物95(72％)。
步骤4
将化合物95(2.12g，5.60mmol)、10％披钯碳(402mg)和三乙胺(8ml)的甲醇(80ml)悬浮液在4atm氢气压下搅拌15小时。过滤该反应混合物，减压蒸发。将该残余物用乙酸乙酯稀释，用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥。减压蒸发得到结晶残余物，在乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到为无色结晶的化合物96(1.54g，88％)。
NMR(CDCl3)δ：3.55(4H，br)，3.75(3H，s)，4.24(2H，s)，6.55(1H，d，J＝8.7Hz)，7.04(2H，m)，7.27(1H，d，J＝8.7Hz)，7.34(2H，m).
步骤5
在室温下，将化合物96(493mg，1.57mmol)的甲醇(5ml)溶液滴加到溴化氰(181mg，1.62mmol)的水(2.5ml)溶液中，将该混合物搅拌20小时。在冰冷却下，用饱和碳酸钠溶液和水中和该反应混合物。收集沉淀的结晶，用水洗涤，得到为无色结晶的化合物97(504mg，95％)。
NMR(DMSO-d6)δ：4.04(3H，s)，4.33(2H，s)，6.42(2H，brs)，6.96(1H，d，J＝8.1Hz)，7.21(2H，m)，7.28(1H，d，J＝8.1Hz)，7.44(2H，m)，11.18(1H，brs).
步骤6
按照与实施例4步骤1一样的方法，合成为无色结晶的化合物I-130(63％)。
熔点：261-266℃重结晶溶剂：乙腈
元素分析：C16H13ClFN5O2(H2O)0.4
计算值(％)：C，51.83；H，3.81；N，18.89；Cl，9.56；F，5.12.
实测值(％)：C，51.91；H，3.35；N，l8.75；Cl，9.60；F，5.02.
NMR(DMSO-d6)δ：4.39(2H，s)，7.05(1H，d，J＝8.4Hz)，7.21(2H，m)，7.45(2H，m)，7.58(1H，d，J＝8.4Hz)，8.56(2H，brs)，10.70(1H，brs)，12.93(1H，brs).
IR(KBr)：1697cm-1.
实施例35
步骤1
在60℃，将二乙酰(89.9mg，1.04mmol)加入到化合物96(222mg，0.706mmol)的乙醇(2ml)溶液中，将该混合物加热回流7小时。冷却至0℃后，收集沉淀的结晶，用乙醇洗涤，得到为黄色结晶的化合物98(97.2mg，38％)。
NMR(CDCl3)δ：2.76(3H，s)，2.79(3H，s)，4.19(3H，s)，4.32(2H，s)，7.06(2H，m)，7.39(2H，m)，7.80(1H，d，J＝8.9Hz)，8.18(1H，d，J＝8.9Hz).
步骤2
按照与实施例4步骤1一样的方法，合成为淡褐色结晶的化合物I-131(75％)。
熔点：226-228℃重结晶溶剂：乙腈
元素分析：C19H15FN4O2
计算值(％)：C，65.14；H，4.32；N，15.99；F，5.42.
实测值(％)：C，65.10；H，4.08；N，16.02；F，5.37.
NMR(DMSO-d6)δ：2.70(3H，s)，2.74(3H，s)，4.41(2H，s)，7.21(2H，m)，7.46(2H，m)，7.52(1H，d，J＝8.7Hz)，8.01(1H，d，J＝8.7Hz)，10.92(1H，brs).
IR(KBr)：3423，1631cm-1.
按照与实施例35一样的方法，合成化合物I-132。
Figure A0280892101771
化合物I-132
熔点：163-164℃重结晶溶剂：甲醇
NMR(DMSO-d6)δ：4.43(2H，s)，7.21(2H，m)，7.47(2H，m)，7.68(1H，d，J＝9.0Hz)，8.19(1H，d，J＝9.0Hz)，8.99(1H，d，J＝1.5Hz)，9.07(1H，d，J＝1.5Hz)，11.52(1H，brs).
实施例36
化合物I-133
Figure A0280892101781
步骤1
在冰冷却下，将2，2，2-三氯乙亚氨酸甲酯(408ml，3.30mmol)、二异丙基乙胺(473ml，2.72mmol)和氯化铵(73mg，1.36mmol)加入到化合物96(943mg，3.00mmol)的乙酸(6.0ml)溶液中，将该混合物在室温下搅拌45分钟。向该混合物中加入水(15ml)，然后收集沉淀的结晶，将其溶于THF(27ml)中。将5N氢氧化钠溶液(3ml)加入到溶液中，将该混合物在室温下搅拌1.5小时。将该反应混合物浓缩，并用2N盐酸将其酸化至pH3-4。收集沉淀的结晶，用水洗涤，得到为略带红色的褐色结晶的化合物99(770mg，70％)。
NMR(CDCl3)δ：4.28(3H，s)，4.45(2H，s)，7.06(2H，m)，7.33(1H，d，J＝8.5Hz)，7.39(2H，m)，7.80(1H，d，J＝8.6Hz).
步骤2
在室温下，将1-羟基苯并***(138mg，1.02mmol)、二异丙基乙胺(473ml，2.72mmol)、氯化铵(73mg，1.36mmol)和六氟磷酸1-苯***氧基三吡咯烷基鏻(531mg，1.02mmol)加入到化合物99(250mg，0.68mmol)的DMF(3.4ml)溶液中，将该混合物搅拌1小时。将该反应混合物倒进1N盐酸(4ml)-冰水-乙酸乙酯的混合物中，用乙酸乙酯萃取该混合物。用稀释后的盐酸(×2)、水(×2)、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥。减压蒸发得到粗制产物，将其进行硅胶柱层析。用氯仿-甲醇(10∶1v/v)洗脱，减压浓缩含有所需化合物的流分，得到为黄色结晶的粗制化合物100(409mg)。
NMR(DMSO-d6)δ：4.36(3H，s)，4.40(2H，s)，7.22(2H，m)，7.28(1H，d，J＝8.6Hz)，7.46(2H，m)，7.69(1H，d，J＝8.6Hz)，7.95(1H，s)，8.26(1H，s)，13.60(1H，s).
步骤3
按照与实施例4步骤1一样的方法，合成为淡褐色结晶的化合物I-133(54％)。
元素分析：C17H12FN5O3
计算值(％)：C，57.79；H，3.42；N，19.82；F，5.38.
实测值(％)：C，54.64；H，3.33；N，18.17；F，4.97.
NMR(CDCl3)δ：4.39(2H，s)，7.15(1H，d，J＝8.6Hz)，7.21(2H，m)，7.46(2H，m)，7.61(1H，d，J＝8.6Hz)，7.90(1H，s)，8.27(1H，s).
实施例37
化合物I-134
步骤1
在冰冷却下，将三乙胺(253ml，1.82mmol)和乙酰氯(129ml，1.82mmol)的THF(5ml)溶液加入到化合物I-130(556mg，1.65mmol)的THF(15ml)溶液中，将该混合物在0℃搅拌1小时，在室温下搅拌15分钟。将该反应混合物用水(30ml)稀释，并用10％盐酸酸化至pH3-4。收集沉淀的结晶，用水洗涤，得到N-乙酰基中间体(327mg)。将该结晶溶于二甲苯(15ml)，并将该混合物在170℃加热回流22小时。冷却后，收集结晶，并用少量二***洗涤，得到为红色结晶的化合物101(264mg，41％)。
NMR(CDCl3)δ：2.17(3H，s)，4.20(3H，s)，4.34(2H，s)，7.21(2H，m)，7.30(1H，d，J＝8.3Hz)，7.44(2H，m)，7.47(1H，d，J＝8.2Hz).
步骤2
按照与实施例4步骤1相同的方法，合成为无色结晶的化合物I-134(22％)。
熔点：＞300℃重结晶溶剂：THF-氯仿
元素分析：C18H14FN5O3
计算值(％)：C，58.85；H，3.84；N，19.07；F，5.17.
实测值(％)：C，54.64；H，3.33；N，18.17；F，5.02.
NMR(DMSO-d6)δ：2.18(3H，s)，4.37(2H，s)，7.21(3H，m)，7.46(3H，m)，11.64(1H，brs).
按照与实施例17步骤1相同的方法，合成化合物I-135和I-136。
Figure A0280892101811
I-135：R1＝H
                                      I-136：R1＝Me
化合物I-135
熔点：238-241℃重结晶溶剂：乙腈
元素分析：C20H15FN2O3(H2O)0.1
计算值(％)：C，68.21；H，4.35；N，7.96；F，5.40.
实测值(％)：C，68.08；H，4.19；N，7.91；F，5.34.
NMR(DMSO-d6)δ：2.50(3H，s)，4.18(2H，s)，6.48(1H，d，J＝3.6Hz)，7.02(1H，d，J＝8.9Hz)，7.20(2H，m)，7.38(2H，m)，7.41(1H，d，J＝3.6Hz)，7.84(1H，d，J＝8.9Hz)，12.88(1H，brs).
IR(KBr)：3431，1635cm-1.
化合物I-136
熔点：205-207℃重结晶溶剂：甲醇-乙酸乙酯
元素分析：C21H18ClFN2O3(H2O)0.6
计算值(％)：C，61.27；H，4.70；N，6.81；Cl，8.61；F，4.62.
实测值(％)：C，61.24；H，4.65；N，6.79；Cl，8.14；F，4.48.
NMR(DMSO-d6)δ：2.76(3H，s)，3.89(3H，s)，4.17(2H，s)，6.52(1H，d，J＝3.6Hz)，7.20(2H，m)，7.34-7.42(4H，m)，7.93(1H，d，J＝8.7Hz)，12.19(1H，brs).
IR(KBr)：3280，1651cm-1.
实施例38
化合物I-137
Figure A0280892101821
步骤1
在冰冷却下，将重氮甲烷的二***溶液加入到化合物102(3.50g，18.5mmol)和硅胶(1g)的甲醇(8ml)悬浮液中，将该混合物在室温下搅拌1.5小时。滤出不溶物，浓缩滤液。将残余物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，并经硫酸钠干燥。减压蒸发得到粗制产物，将其进行硅胶柱层析。用乙酸乙酯洗脱，将含有所需化合物的流分减压浓缩，得到为无色油状物的的化合物103(1.01g，25％)。
NMR(DMSO-d6)δ：3.91(3H，s)，4.13(3H，s)，7.67(1H，dd，J＝8.4，3.9Hz)，7.78(1H，d，J＝8.7Hz)，7.80(1H，d，J＝8.7Hz)，8.45(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，9.01(1H，dd，J＝4.2，1.8Hz).
步骤2
在室温下，将1N氢氧化锂溶液(8ml)加入到化合物103(1.40g，6.45mmol)的乙醇(30ml)溶液中，将该混合物在75℃搅拌2小时。在冰冷却下，用1N盐酸酸化该反应混合物，将其减压浓缩。将残余物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，并经硫酸钠干燥。减压蒸发得到结晶残余物，用二***研磨，得到粗制化合物104(0.900g，69％)。
熔点：184-185℃
NMR(DMSO-d6)δ：4.11(3H，s)，7.64(1H，dd，J＝8.4，3.9Hz)，7.76(2H，m)，8.43(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，8.99(1H，dd，J＝4.2，1.8Hz)，13.15(1H，brs).
步骤3
按照与实施例9步骤2相同的方法，合成为无色结晶的化合物105(1.8g，5.7mmol，49％)。
熔点：167-168℃
NMR(DMSO-d6)δ：3.57(2H，s)，4.18(3H，s)，7.16(2H，m)，7.38(2H，m)，7.56(1H，d，J＝8.4Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.4，4.2Hz)，7.80(1H，d，J＝8.4Hz)，8.43(1H，dd，J＝8.4，1.5Hz)，8.99(1H，dd，J＝4.2，1.5Hz)，10.33(1H，s)，10.55(1H，s).
步骤4
在冰冷却下，将三苯膦(256mg，0.976mmol)加入到溴的二氯甲烷溶液(0.1M，9.76ml，0.976mmol)中，将该混合物在冰冷却下搅拌30分钟，在室温下搅拌30分钟。将三乙胺(257mg，2.55mmol)在冰冷却下加入到该反应混合物中，将其搅拌10分钟。向该混合物中加入化合物105(300mg，0.850mmol)，将其在室温下搅拌2小时，用水猝灭，用氯仿萃取。用水洗涤有机层，并经硫酸钠干燥。减压蒸发得到粗制产物，将其进行硅胶柱层析。用乙酸乙酯洗脱，将含有所需化合物的流分减压浓缩，得到为无色结晶的化合物106(94mg，33％)。
熔点：119-120℃
NMR(DMSO-d6)δ：4.12(3H，s)，4.43(2H，s)，7.23(2H，m)，7.49(2H，m)，7.50(1H，d，J＝8.7Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.4，4.2Hz)，7.88(1H，d，J＝8.7Hz)，8.48(1H，dd，J＝8.7，1.8Hz)，9.02(1H，dd，J＝4.2，1.8Hz).
步骤5
按照与实施例4步骤1相同的方法，合成为无色结晶的化合物I-137(66％)。
熔点：172-173℃
NMR(DMSO-d6)δ：4.41(2H，s)，7.21(2H，m)，7.45(2H，m)，7.54(1H，d，J＝8.7Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.4，4.2Hz)，7.94(1H，d，J＝8.7Hz)，8.43(1H，dd，J＝8.4，1.5Hz)，8.96(1H，dd，J＝4.2，1.5Hz)，10.97(1H，brs).
实施例39
化合物I-138
Figure A0280892101841
步骤1
按照与实施例30步骤1相同的方法，合成为无色结晶的化合物I-107(24％)。
熔点：119-120℃
NMR(CDCl3)δ：4.28(3H，s)，4.50(2H，s)，7.05(2H，m)，7.36(2H，m)，7.49(1H，dd，J＝8.1，4.2Hz)，7.67(1H，d，J＝9.0Hz)，8.20(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，8.61(1H，d，J＝9.0Hz)，8.97(1H，dd，J＝4.2，1.8Hz).
步骤5
按照与实施例4步骤1相同的方法，合成为无色结晶的化合物I-138(87％)。
熔点：164-165℃
NMR(DMSO-d6)δ：4.53(2H，s)，7.21(2H，m)，7.46(2H，m)，7.54(1H，d，J＝8.7Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.4，4.2Hz)，8.40(1H，d，J＝8.7Hz)，8.42(1H，dd，J＝8.4，1.5Hz)，8.94(1H，dd，J＝4.2，1.5Hz).
实施例40
化合物I-139
步骤1
将4-氟代肉桂酸(50g，300mmol)、10％披钯碳(10wt％)的DMF(500ml)悬浮液在1atm氢气压、室温下搅拌6.5小时。将该反应混合物经硅藻土过滤，自滤液减压蒸发出DMF。将乙酸乙酯(300ml)加入到该残余物中，并将溶液再次经硅藻土过滤。减压蒸发滤液，得到为无色结晶的粗制化合物109(61.8g)。
步骤2
在室温下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(69.2g，360mmol)和1-羟基苯并***(4.07g，31mmol)加入到粗制化合物109(61.8g)的二氯甲烷(350ml)溶液中，将该混合物搅拌60分钟。向该反应混合物中滴加2-甲氧基苯胺(40.6g，330mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液，将其在室温下搅拌2小时。用冰水猝灭反应，然后分离有机层，用二氯甲烷萃取水层。将合并后的有机层用1N氯化氢溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到无色结晶残余物，将其用二异丙醚洗涤，得到化合物110(69.4g，254mmol，84.6％)。
步骤3
在冰冷却下，将DMF(27.4g，375mmol)滴加到磷酰氯(310g，2.0mol)中，将该混合物搅拌30分钟。将化合物110(684g，250mmol)加入到该反应混合物中，将其升温至室温，并搅拌30分钟。将该反应混合物在75℃搅拌18小时，然后减压除去过量的磷酰氯，得到残余物，将其加入到冰水(500ml)中，并用乙酸乙酯萃取，用盐水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到结晶残余物，将其用冰冷却的乙酸乙酯洗涤，得到为无色结晶的化合物111(45.1g，149mmol)。减压浓缩滤液，得到第二结晶(4.4g，14.6mmol)。将这些结晶合并，得到化合物111(65.6％)。
步骤4
在冰冷却下，将5％披钯碳(10wt％)和三乙胺(24.6g，244mmol)加入到化合物111(49.0g，162.4mmol)的乙酸乙酯(400ml)-乙醇(800ml)溶液中。将该反应混合物在1atm氢气压、室温下搅拌2小时。将该反应混合物经硅藻土过滤，减压浓缩滤液。向该残余物中加入乙酸乙酯(500ml)和水(300ml)，分离有机层。用乙酸乙酯萃取水层，将合并后的有机层用盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到为淡橙色结晶的粗制化合物112(43.7g)。
步骤5
将盐酸吡啶(100g，865mmol)加入到粗制化合物112(43.7g)中，将该混合物在180℃搅拌1.5小时。冷却至室温，之后将该反应混合物倒入到冰冷却的二氯甲烷(300ml)-水(300ml)中。将其搅拌30分钟后，分离有机层，用二氯甲烷萃取水层并由硫酸钠干燥合并的有机层。减压蒸发得到淡黄色结晶残余物，将其在乙醇-二异丙醚中重结晶。将第一至第四次结晶合并，得到为淡黄色结晶的化合物113(36.9g，145.7mmol，90.5％)。
步骤6
在室温下，将二异丙胺(1.52g，15mmol)加入到化合物113(19.0g，75mmol)的二氯甲烷(500ml)溶液中。随后滴加N-溴代丁二酰亚胺(32.0g，180mmol)的二氯甲烷(1000ml)溶液。搅拌2小时后，将该反应混合物逐滴倒入冰冷却的2N氯化氢(500ml)中，分离有机层。用二氯甲烷萃取水层，用盐水洗涤合并后的有机层，并经硫酸镁干燥。减压蒸发得到残余物，将其在乙醇-二氯甲烷中重结晶，得到淡橙色结晶的化合物114(14.0g，34.1mmol，42.5％)。
步骤7
将碳酸钾(1.97g，14.3mmol)加入到化合物114(4.9g，11.9mmol)的DMF(30ml)溶液中，将该混合物在室温下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入乙基溴(2.6g，23.8mmol)，将其在60℃搅拌60分钟。冷却后，将该反应混合物倒进冰水中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到为深褐色油状物的粗制化合物115(4.07g)。
步骤8
将苯基锂(2M环己烷溶液，8ml，16mmol)滴加到二***(120ml)中，将该混合物冷却至-78℃。向该溶液中滴加化合物115(3.45g，7.9mmol)的二***(60ml)溶液，将其在-78℃搅拌30分钟。向该反应混合物中通CO2气60分钟，将其升温至0℃，用2N氯化氢溶液中和。将该混合物用2N氢氧化钠溶液碱化，然后用二***洗涤水层，并用2N氯化氢溶液酸化。收集沉淀的无色结晶，用水和二异丙醚洗涤，得到为无色结晶的化合物116(880mg，2.2mmol，28％)。
步骤9
在室温下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(600mg，3.12mmol)和1-羟基苯并***(410mg，3.12mmol)加入到化合物116(1.06g，2.6mmol)的二氯甲烷溶液中，将该混合物搅拌30分钟。向该反应混合物中加入乙醇(10ml)和三乙胺(316mg，3.12mmol)，将其加热回流60分钟。冷却后，浓缩反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到为淡黄色结晶的化合物117(960mg，2.22mmol，85.4％)。
步骤10
将化合物117(432mg，1mmol)、氰化铜(358mg，4mmol)、氰化四乙铵(156mg，1mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(37mg，0.04mmol)和1，1’-二(二苯膦基)二茂铁(89mg，0.16mg)的二噁烷(5ml)溶液加热回流4小时。向该反应混合物中加入三(二亚苄基丙酮)合二钯(37mg，0.04mmol)和1，1’-二(二苯膦基）二茂铁(89mg，0.16mg)，将其加热回流60分钟。冷却至室温后，用乙酸乙酯(30ml)稀释该混合物，并搅拌10分钟。将该反应混合物经硅藻土过滤，并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤滤液，经硫酸镁干燥。减压蒸发得到淡黄色油状物的粗制产物，将其进行硅胶柱层析。用己烷-乙酸乙酯(3∶1v/v)洗脱，将含有所需化合物的流分减压浓缩，得到为淡黄色结晶的化合物118(347mg，0.917mmol，91.7％)。
步骤11
在冰冷却下，向化合物118(200mg，0.57mmol)的氯仿(10ml)-甲醇(3ml)溶液中通60分钟氯化氢气。将该反应混合物密封，在4℃静置5天。向该反应混合物中加入甲醇(5ml)和水(5ml)，将其在50℃搅拌30分钟。冷却后，用冰水猝灭反应，并用氯仿萃取。将有机层用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。减压蒸发得到为无色结晶残余物的粗制产物，将其进行硅胶柱层析。用己烷-乙酸乙酯(2∶1v/v)洗脱，将含有所需化合物的流分减压浓缩，得到为淡黄色结晶的化合物119(121mg，0.31mmol，53.6％)。
步骤12
在-20℃，将三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，0.69ml，0.69mmol)滴加到化合物119(99.1mg，0.23mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中。搅拌30分钟后，向该反应混合物中滴加三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，0.69ml，0.69mmol)。搅拌30分钟后，向该混合物中加入1N氯化氢溶液和冰水，将其用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到结晶残余物，将其在乙酸乙酯中重结晶，得到为淡黄色结晶的化合物I-139(35mg，0.095mmol，41.3％)。
熔点：212-214℃重结晶溶剂：乙酸乙酯
元素分析：C20H17FN2O4(H2O)1.2
计算值(％)：C，61.60；H，5.01；N，7.18；F，4.87.
实测值(％)：C，61.59；H，4.25；N，7.07；F，4.66.
NMR(DMSO-d6)δ：1.37(3H，t，J＝6.9Hz)，4.23(2H，s)，4.41(2H，q，J＝6.9Hz)，7.10-7.20(2H，m)，7.30-7.40(2H，m)，7.49(1H，brs)，8.04-8.12(2H，m)，8.68-8.72(1H，m)，8.88-8.90(1H，m)，11.3-11.5(1H，brs).
实施例41
化合物I-140
步骤1
将8-硝基喹啉(化合物120)(14.72g，84.52mmol)的乙酸(120ml)溶液加热至110℃，用30分钟向该溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(16.55g，92.98mmol)，将该混合物搅拌2.5小时。将该反应化合物加入到水(700ml)中，过滤沉淀的结晶，用水(350ml)洗涤。将该结晶溶于二氯甲烷(300ml)中，用水洗涤该溶液，并经硫酸钠干燥。减压蒸发得到粗制产物，将其进行硅胶柱层析。用正己烷-乙酸乙酯-二氯甲烷(20∶2∶5v/v)洗脱，将含有所需化合物的流分减压浓缩，得到为淡黄色结晶的化合物121(17.40g，68.76mmol，81.4％)。
步骤2
在室温下，向步骤1所得化合物121(22.00g，86.94mmol)的乙醇(1100ml)溶液中加入水(66ml)、浓盐酸(66ml)和铁粉(24.28g，434.8mmol)。将该反应混合物加热回流1小时，冷却至室温，经硅藻土垫滤出不溶物。将减压蒸发得到的残余物加入到10％碳酸氢钠溶液(700ml)和乙酸乙酯(500ml)，将该混合物搅拌30分钟。经硅藻土垫滤出不溶物，过滤得到有机层，将其用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，用活性炭使其脱色。减压浓缩溶剂，得到为淡黄色结晶的化合物122(18.11g，81.19mmol，93.4％)。
步骤3
向步骤2所得化合物122(2.67g，10.6mmol)中加入54wt％硫酸(16ml)，将该混合物密封。将该反应混合物在220℃加热16小时，然后冷却。将该反应混合物加入到冰水(270ml)中，并用28wt％氨水(20ml)中和(pH＝7.9)。向该混合物中加入水(110ml)，在室温下将沉淀的结晶搅拌30分钟。过滤收集结晶，用水(30ml)洗涤，并在70℃减压干燥1小时，得到为粗结晶的化合物123(2.51g)。
步骤4
向步骤3所得化合物123(2.51g)的DMF(15ml)溶液中加入碳酸钾(1.61g，11.6mmol)，将该混合物在室温下搅拌15分钟。将甲基碘(2.4ml，15.8mmol)滴加到该反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌15小时。向该反应混合物中加入水(60ml)和5N盐酸(5ml)，并用二氯甲烷(200ml×2)萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，并经硫酸镁干燥。减压蒸发得到黑色油状物，将其进行硅胶柱层析。用正己烷-乙酸乙酯(3∶1v/v)洗脱，将含有所需化合物的流分减压浓缩，得到为无色结晶的化合物124(1.43g，5.99mmol，由化合物122计算的收率为56.8％)。
步骤5
向锌粉(420mg，6.4mmol)中加入THF(6ml)、1，2-二溴乙烷(0.026ml，0.30mmol)、苄基溴(0.76ml，6.1mmol)和三甲基氯硅烷(0.026ml，0.20mmol)，将该混合物加热回流30分钟。将该溶液加入到化合物124(580mg，2.44mmol)的THF(19ml)溶液中。然后，将三苯膦(64mg，0.24mmol)和乙酸钯(27mg，0.12mmol)加入到反应混合物中，将该混合物在60℃搅拌15分钟。将反应混合物冷却至室温，向该溶液中加入1％碳酸氢钠溶液(80ml)，用乙酸乙酯(50ml)萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，并经硫酸镁干燥。减压蒸发得到残余物，将其进行硅胶柱层析。用正己烷-乙酸乙酯(1∶2v/v)洗脱，将含有所需化合物的流分减压浓缩，得到为黄色油状物的化合物112(529mg，1.98mmol，81.0％)。
步骤6
向步骤5所得化合物112(3.995g，14.95mmol)中加入盐酸吡啶(17.28g，149.5mmol)，将该混合物逐渐加热至180℃，并搅拌30分钟。将该反应混合物逐渐冷却至室温，静置14小时。向该溶液中加入水(120ml)，用二氯甲烷(120ml×2)萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，并经硫酸钠干燥，减压蒸发，得到为黄色油状物的化合物113(3.778g，14.92mmol，99.8％)。
步骤7
在室温下，向步骤6所得化合物113(22.96g，90.65mmol)的二氯甲烷(500ml)溶液中滴加二异丙胺(12.7ml，90.62mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(16.13g，90.62mmol)的二氯甲烷(1000ml)溶液。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物加入到2N盐酸(1000ml)中，过滤沉淀的结晶。将结晶溶于乙酸乙酯(1500ml)中，用水(500ml×2)洗涤，并经硫酸镁干燥。减压蒸发得到粗制产物，将其在二异丙醚(180ml)中重结晶，得到为淡黄色结晶的化合物125(12.80g，38.53mmol，42.5％)。
步骤8
向步骤7所得化合物125的粗结晶(579mg，约1.8mmol)的DMF(3.5ml)溶液中加入碳酸钾(276mg，2.0mmol)，将该反应混合物在室温下搅拌15分钟。向该溶液中滴加甲基碘(0.82ml，5.4mmol)，将该混合物在室温下搅拌1.5小时。再向该反应混合物中滴加甲基碘(0.41ml，2.7mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水(15ml)和2N盐酸(3ml)，并用乙酸乙酯(40+20ml)萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，并经硫酸镁干燥。减压蒸发得到残余的油状物，将其进行硅胶柱层析。用正己烷-乙酸乙酯(5∶2v/v)洗脱，将含有所需化合物的流分减压浓缩，得到为无色结晶的化合物126(108mg，0.31mmol，17％)。
步骤9
将1.59M正丁基锂(13.0ml，20.7mmol)的正己烷溶液滴加到***(24ml)中。将该溶液冷却至-78℃，并向该溶液中滴加2-溴噻唑(化合物128)(1.70ml，18.9mmol)的***(6ml)溶液。将该反应混合物在-78℃搅拌20分钟，并向该混合物中滴加氯化三正丁基锡(5.20ml，19.2mmol)的***(6ml)溶液。将反应混合物搅拌1小时，并加热至0℃。向该反应混合物中加入10％碳酸氢钠溶液(24ml)。分离有机层，并用***(24ml)萃取水层。将合并后的有机层经硫酸钠干燥。减压蒸发(50℃，4mmHg)溶剂，得到黄色油状物(7.15g)。蒸馏(170℃，0.4mmHg)提纯该粗制黄色油状物(1.65g)，得到为无色油状物的化合物129(1.28g)。
步骤10
在室温下，向步骤8所得化合物126(100mg，0.29mmol)和步骤9所得化合物129(162mg，0.43mmol)在THF(5ml)中的混合物中加入四(三苯膦)合钯(0)(17mg，0.015mmol)，将该反应混合物密封，并在110℃加热39小时。将该反应混合物冷却，并向反应混合物中加入10％碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，并经硫酸镁干燥。减压蒸发得到残余物，将其进行硅胶柱层析。用正己烷-乙酸乙酯(3∶1v/v)洗脱，将含有所需化合物的流分减压浓缩，得到为淡黄色油状物的化合物127(84mg，0.24mmol，83.0％)。
步骤11
向步骤10所得化合物127(84mg，0.24mmol)中加入盐酸吡啶(1.14g，9.87mmol)，将该反应混合物逐渐加热至180℃，并搅拌10分钟。将该反应混合物逐渐冷却至室温，向其中加入水。用二氯甲烷萃取该混合物。用10％碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，并经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到黄色结晶(73mg)。将该粗黄色结晶(63mg)在乙酸乙酯中重结晶，得到为淡黄色结晶的化合物I-140(39mg)。
熔点：247-248℃重结晶溶剂：乙酸乙酯
元素分析：C19H13FN2OS
计算值(％)：C，67.84；H，3.90；F，5.65；N，8.33；S，9.53.
实测值(％)：C，67.77；H，3.88；F，5.78；N，8.15；S，9.45.
NMR(DMSO-d6)δ：4.21(2H，s)，7.13-7.19(2H，m)，7.36-7.41(2H，m)，7.43(1H，d，J＝9.0Hz)，7.83(1H，d，J＝3.0Hz)，7.99(1H，d，J＝9.0Hz)，8.16(1H，d，J＝1.8Hz)，8.36(1H，d，J＝9.0Hz)，8.85(1H，d，J＝1.8Hz).
实施例42
化合物I-141
Figure A0280892101971
步骤1
本步骤按照实施例40步骤5进行。
步骤2
向步骤1所得化合物125(4.81g，14.5mmol)的DMF(30ml)溶液中加入碳酸钾(2.20g，15.9mmol)，将该混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入乙基溴(2.2ml，29.5mmol)，并将混合物逐渐升温至60℃，搅拌20分钟。将该反应混合物逐渐冷却至室温，并向其中加入水(150ml)。用乙酸乙酯(200ml)萃取该混合物，并用水(150ml×4)洗涤，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，将残余的紫色油状物进行硅胶柱层析。用正己烷-乙酸乙酯-二氯甲烷(5∶1∶3v/v)洗脱，将含有所需化合物的流分减压浓缩，得到黄色油状物(5.06g)。将该油状物再次进行硅胶柱层析。用正己烷-乙酸乙酯(3∶1v/v)洗脱，将含有所需化合物的流分减压浓缩，得到为无色结晶的化合物130(4.97g，13.8mmol，95.3％)。
步骤3
将1.8M苯基锂(12.4ml，22.3mmol)的***-环己烷(7∶3v/v)滴加到***(160ml)中，将该混合物冷却至-78℃，然后用3小时向该混合物中滴加化合物130(4.00g，11.1mmol)的***(60ml)溶液。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟向其中滴加硼酸三异丙酯(6.4ml，27.7mmol)，将混合物逐渐升温至0℃。将该反应混合物加入到2N盐酸(100ml)中，并将沉淀的结晶在室温下搅拌1小时。过滤收集结晶，并用乙酸乙酯(30ml)和水(15ml)洗涤，在室温下减压干燥，得到为黄色结晶的化合物131(1.97g，5.45mmol，49.1％)。
步骤4
在室温下，向步骤3所得化合物131(200mg，0.55mmol)和2-溴嘧啶(147mg，0.92mmol)的二甲氧基乙烷-乙醇(3∶2v/v)溶液(15ml)中加入2M碳酸钠溶液(0.34ml，0.68mmol)和四(三苯膦)合钯(0)(71mg，0.06mmol)，将混合物加热回流18小时。将该反应混合物冷却至室温，并向其中加入2-溴嘧啶(147mg，0.92mmol)，将混合物加热回流10小时。将反应混合物冷却，向其中加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。减压蒸发得到残余物，将其进行硅胶柱层析。用正己烷-乙酸乙酯(1∶3v/v)洗脱，将含有所需化合物的流分减压浓缩，得到为无色油状物的化合物132(106mg，0.29mmol，53.0％)。
步骤5
向步骤4所得化合物132(106mg，0.29mmol)中加入盐酸吡啶(680mg，5.9mmol)，将混合物逐渐升温至180℃，并搅拌5分钟。将该反应混合物逐渐冷却至室温，向其中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。用水、盐水洗涤有机层，并经硫酸钠干燥，减压蒸发，得到为黄色结晶的化合物I-002(90mg，0.27mmol，92.0％)。将该结晶在乙酸乙酯中重结晶，得到为黄色结晶的化合物I-141(49mg)。
熔点：192-193℃重结晶溶剂：乙酸乙酯
元素分析：C20H14FN3O
计算值(％)：C，72.50；H，4.26；F，5.73；N，12.68.
实测值(％)：C，72.08；H，4.21；F，5.40；N，12.40.
NMR(DMSO-d6)δ：4.19(2H，s)，7.13-7.19(2H，m)，7.36-7.40(2H，m)，7.41(1H，d，J＝9.0Hz)，7.56(1H，t，J＝5.1Hz)，8.10(1H，d，J＝2.1Hz)，8.50(1H，d，J＝9.0Hz)，8.84(1H，d，J＝2.1Hz)，9.05(2H，d，J＝5.1Hz)，14.41(1H，s).
实施例43
化合物I-142
Figure A0280892101991
步骤1
在室温下，向咪唑(化合物134)(6.80g，99.9mmol)的THF(100ml)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(15.5g，120mmol)，并向该反应混合物中滴加2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基氯(18.3g，110mmol)。将混合物搅拌1.5小时，静置18小时。向反应混合物中加入水(200ml)，用***(100ml×3)萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，并经硫酸钠干燥。减压蒸发得到粗制产物，将其减压蒸馏(124-126℃，5mmHg)，得到为无色油状物的化合物135(12.4g，62.5mmol，62.6％)。
步骤2
在0℃，将1.59M正丁基锂(7.0ml，11.1mmol)的正己烷溶液滴加到步骤1所得化合物135(2.00g，10.1mmol)的TMF(50ml)溶液中，将混合物在室温下搅拌1.5小时。将该反应混合物再次冷却至0℃，向其中滴加碘(3.07g，12.1mmol)的THF(25ml)溶液，然后将混合物搅拌30分钟。将该反应混合物加入到冰冷却的0.1N硫代硫酸钠溶液(150ml)中，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取该混合物。用N硫代硫酸钠溶液、水和盐水依次洗涤有机层，经硫酸镁干燥。减压蒸发得到残余物，将其进行硅胶柱层析。用己烷-乙酸乙酯(3∶1v/v)洗脱，将含有所需化合物的流分减压浓缩，得到为淡褐色油状物的化合物136(1.21g，3.73mmol，37.0％)。
步骤3
在室温下，向实施例42步骤3所得化合物131(250mg，0.69mmol)和步骤2所得化合物136(247mg，0.76mmol)的二甲氧基乙烷-乙醇(3∶2v/v)溶液(20ml)中加入2M碳酸钠溶液(1.04ml，2.08mmol)和四(三苯膦)合钯(0)(80mg，0.07mmol)，然后将混合物加热回流12小时。将反应混合物冷却至室温，静置12小时。向该反应混合物中加入化合物136(247mg，0.76mmol)、2M碳酸钠溶液(1.04ml，2.08mmol)和四(三苯膦)合钯(0)(80mg，0.07mmol)，将混合物加热回流12小时。将该反应混合物冷却至室温，并静置12小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，并经硫酸镁干燥。减压蒸发得到残余物，将其进行硅胶柱层析。用己烷-乙酸乙酯(1∶1v/v)洗脱，将含有所需化合物的流分减压浓缩，得到为无色油状物的化合物133(104mg，0.22mmol，31.0％)。
步骤4
将步骤3所得化合物133(103mg，0.21mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液冷却至-20℃。向该溶液中滴加1.0M三溴化硼的二氯甲烷溶液(0.64ml，0.64mmol)，将该混合物升温至0℃，并搅拌15分钟。再向反应混合物中加入1.0M三溴化硼的二氯甲烷溶液(0.64ml，0.64mmol)，将该混合物升温至室温，并搅拌30分钟。将该反应混合物加入到冰冷却的0.2N盐酸(20ml)中，然后用碳酸氢钠中和(pH＝7)，并用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥。减压蒸发得到粗制产物，将其在乙酸乙酯中重结晶，得到为橙色结晶的化合物I-142(34mg，0.076mmol，35.0％)。
熔点：213-215℃重结晶溶剂：乙酸乙酯
元素分析：C19H14FN3O
计算值(％)：C，71.46；H，4.42；F，5.95；N，13.16.
实测值(％)：C，69.85；H，4.27；F，5.49；N，12.63.
NMR(CDCl3)δ：4.16(2H，s)，6.99-7.05(2H，m)，7.17-7.22(2H，m)，7.25(2H，s)，7.35(1H，d，J＝8.7Hz)，7.87(1H，d，J＝2.4Hz)，8.33(1H，d，J＝J＝8.7Hz)，8.69(1H，d，J＝2.4Hz).
实施例44
化合物I-143
Figure A0280892102011
步骤1
在室温下，向实施例42步骤3所得化合物131(150mg，0.41mmol)的乙醇(4ml)溶液中加入30％过氧化氢溶液(0.24ml，2.1mmol)，将混合物搅拌30分钟，静置12小时。向该反应混合物中加入1N硫代硫酸钠溶液(5ml)，用乙酸乙酯萃取该混合物。用5％碳酸氢钠溶液、盐水洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥。减压蒸发得到粗制产物，将其在二异丙醚中重结晶，得到为无色结晶的化合物137(75mg，0.25mmol，61.0％)。
步骤2
将步骤1所得化合物137(63mg，0.21mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液冷却至0℃，向该溶液中滴加氯化铝(283mg，2.1mmol)和1.0M乙硫醇的二氯甲烷溶液(0.32ml，0.32mmol)，将该混合物升温至室温，搅拌1小时。向该反应混合物中加入冰冷却的0.2N盐酸(10ml)，用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发得到为无色结晶的化合物I-143(36mg，0.13mmol，63.0％)。将该结晶在乙酸乙酯中重结晶，得到为无色结晶的化合物I-143(7mg)。
熔点：184-185℃重结晶溶剂：乙酸乙酯
NMR(CDCl3)δ：4.12(2H，s)，6.98-7.04(2H，m)，7.15-7.20(2H，m)，7.26(1H，d，J＝8.7Hz)，7.31(1H，d，J＝J＝8.7Hz)，7.88(1H，d，J＝1.8Hz)，8.61(1H，d，J＝1.8Hz).
实施例45
化合物I-144
步骤1
将1.8M苯基锂(0.93ml，1.7mmol)的***-环己烷(7∶3v/v)溶液滴加到***(20ml)中，将该混合物冷却至-78℃，用30分钟向该反应混合物中滴加实施例42步骤2所得化合物130(300mg，0.83mmol)的***(10ml)溶液。将混合物在-78℃搅拌1小时，向该反应溶液中加入乙醛(0.3ml，4.2mmol)。将反应混合物逐渐升温至室温。将该反应混合物加入到冰冷却的1％氯化铵溶液(100ml)，用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，并经硫酸镁干燥。减压蒸发得到黄色油状物，将其进行硅胶柱层析。用正己烷-乙酸乙酯(3∶1v/v)洗脱，将含有所需化合物的流分减压浓缩，得到为淡黄色油状物的化合物138(114mg，0.33mmol，40.0％)。
步骤2
将草酰氯(0.10ml，1.1mmol)加入到二氯甲烷(4ml)中，将该混合物冷却至-78℃。用5分钟向该反应混合物中滴加二甲亚砜(0.16ml，2.3mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，将混合物搅拌15分钟。在-78℃，用10分钟将步骤1所得化合物138(114mg，0.33mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液加入到该反应混合物中，将混合物搅拌30分钟。在-78℃，用2分钟向该反应混合物中滴加三乙胺(0.63ml，4.5mmol)，将混合物搅拌15分钟。将该反应混合物逐渐升温至0℃，向其中加入盐水，用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，并经硫酸钠干燥。减压蒸发得到残余物，将其进行硅胶柱层析。用正己烷-乙酸乙酯(4∶1v/v)洗脱，将含有所需化合物的流分减压浓缩，得到为无色油状物的化合物139(65mg，0.19mmol，57.0％)。
步骤3
向步骤2所得化合物139(65mg，0.19mmol)中加入盐酸吡啶(550mg，4.8mmol)，将该混合物逐渐升温至180℃，并搅拌10分钟。将该反应混合物逐渐冷却至室温，向其中加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。用水洗涤有机层，并经硫酸钠干燥，减压蒸发得到为微黄的褐色结晶的化合物I-144(54mg，0.18mmol，91.0％)。将该结晶在乙酸乙酯中重结晶，得到为深黄色结晶的化合物I-144(17mg)。
熔点：87-88℃重结晶溶剂：乙酸乙酯
NMR(CDCl3)δ：1.23(3H，d，J＝7.5Hz)，3.15(2H，d，J＝7.5Hz)，4.16(2H，s)，7.00-7.05(2H，m)，7.16-7.21(2H，m)，7.18(1H，d，J＝9.0Hz)，7.77(1H，d，J＝2.1Hz)，7.79(1H，d，J＝9.0Hz)，8.85(1H，d，J＝2.1Hz)，13.65(1H，s).
实施例46
化合物I-145
Figure A0280892102041
步骤1
向按照实施例40的步骤制备的化合物114(4.1g，10.0mmol)的DMF(30ml)溶液中加入碳酸钾(1.66g，12.0mmol)和甲基碘(2.2g，15.0mmol)，将混合物在50℃搅拌45分钟。向该反应混合物中加入水，过滤沉淀的结晶，用水洗涤。将结晶溶于乙酸乙酯中，经硫酸镁干燥，并用活性炭脱色。减压蒸发溶剂，得到为浅紫色结晶的化合物140的粗制产物(2.1g，4.94mmol，49.4％)。
步骤2
将1.8M苯基锂(4.7ml，8.4mmol)的***-环己烷(7∶3v/v)溶液加入到***(80ml)中，冷却至-78℃，用30分钟向该反应混合物中滴加步骤1所得化合物140(1.8g，4.2mmol)的***(100ml)溶液。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，向该反应混合物中注入CO2气60分钟。将反应混合物升温至0℃，用盐酸水溶液中和，并用氢氧化钠溶液碱化。用***洗涤水层，并用盐酸中和。过滤沉淀的淡黄色结晶，用水洗涤，减压干燥。用异丙醚洗涤结晶，得到为无色结晶的化合物141(760mg，1.95mmol，46.4％)。
步骤3
按照与实施例40步骤9相同的方法，制备为淡黄色结晶的化合物142(720mg，1.72mmol，90.6％)。
步骤4
在室温下，向化合物142(100mg，0.24mmol)的乙腈(5ml)溶液中加入碘化钠(217mg，2.0mmol)和氯化三甲基硅烷(300mg，2.0mmol)，将混合物搅拌5分钟，然后加热回流90分钟。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入冰水，用乙酸乙酯萃取混合物。用亚硫酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层。减压蒸发得到浅紫色结晶，将其在乙醇中重结晶，得到为淡黄色结晶的标题化合物I-145(70mg，0.173mmol，72.2％)。
熔点：108-110℃重结晶溶剂：乙醇
元素分析：C19H15BrFNO3
计算值(％)：C，56.45；H，3.74；Br，19.77；F，4.70；N，3.47.
实测值(％)：C，56.31；H，3.61；Br，19.36；F，4.50；N，3.44.
NMR(CDCl3)δ：1.48(3H，t，J＝7.2Hz)，4.22(2H，s)，4.50(2H，q，J＝7.2Hz)，7.00-7.08(2H，m)，7.15-7.24(2H，m)，8.17(1H，s)，8.22(1H，brs)，8.86(1H，brs)，11.96(1H，brs).
实施例47
化合物I-146、I-147
步骤1
向实施例46所得化合物142(500mg，1.2mm)的二噁烷(6ml)溶液中加入氰化铜(430mg，4.8mmol)、1，1’-二(二苯膦基)二茂铁(107mg，0.19mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(44.4mg，0.048mmol)和氰化四乙铵(187mg，1.2mmol)，将该混合物加热回流2小时。向该反应混合物中加入1，1’-二(二苯膦基)二茂铁(107mg，0.19mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(44.4mg，0.048mmol)，将该混合物加热回流45分钟。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯(50ml)。经硅藻土垫滤出不溶物。分离有机层，并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机层，减压蒸发得到残余物，将其进行硅胶柱层析。用正己烷-乙酸(3∶1v/v)洗脱，将含有所需化合物的流分减压浓缩，得到为淡黄色结晶的化合物143(410mg，1.1mmol，90.3％)。
步骤2
使步骤1所得化合物143(124mg，0.33mmol)的乙腈(10ml)溶液按照实施例46步骤4反应，得到为淡黄色结晶的标题化合物I-146(45mg，0.13mmol，39.4％)。
熔点：145-147℃重结晶溶剂：异丙醚
元素分析：C20Hl5FN2O3(H2O)0.2
计算值(％)：C，68.57；H，4.32；F，5.42；N，8.00.
实测值(％)：C，67.83；H，4.18；F，5.27；N，7.85.
NMR(CDCl3)δ：1.50(3H，t，J＝7.2Hz)，4.23(2H，s)，4.53(2H，q，J＝7.2Hz)，7.00-7.10(2H，m)，7.15-7.24(2H，m)，8.21(1H，s)，8.38(1H，s)，8.94(1H，brs)，12.50(1H，m).
步骤3
在冰冷却、搅拌条件下，向步骤1所得化合物143(125mg，0.33mmol)的乙醇(10ml)悬浮液中加入1.0M乙醇钠(400μl，0.4mmol)。将该反应混合物升温至50℃，然后搅拌30分钟。向减压蒸发得到的残余物中加入乙酸乙酯和盐酸。分离水层，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并后的有机层，经硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到化合物144的粗结晶(75mg，0.22mmol，67.6％)。
步骤4
使步骤3所得化合物144(65mg，0.19mmol)的乙腈(8ml)溶液按照实施例46步骤4反应，得到为淡黄色结晶的标题化合物I-147(38mg，0.12mmol，62.0％)。
熔点：231-234℃重结晶溶剂：乙醇
元素分析：C18H11FN2O3(H2O)0.5
计算值(％)：C，65.26；H，3.65；F，5.73；N，8.46.
实测值(％)：C，65.37；H，3.36；F，5.65；N，8.38.
NMR(DMSO-d6)δ：4.22(2H，s)，7.10-7.20(2H，m)，7.32-7.40(2H，m)，7.98-8.02(1H，bm)，8.19(1H，s)，8.68-8.72(1H，m).
实施例48
化合物I-148、I-149、I-150
Figure A0280892102081
步骤1
将实施例46制备的化合物142(837.0mg，2.0mmol)、乙酸钯(22.5mg，0.1mmol)、三甲苯膦(61.0mg，0.2mmol)、三乙胺(808.0mg，8.0mmol)和丙烯酸甲酯(448.0mg，5.2mmol)密封，将该反应混合物在110℃加热16小时。将该反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯(30ml)稀释，将该混合物搅拌30分钟。经硅藻土垫滤出不溶物，用盐水洗涤滤液。将有机层经硫酸钠干燥，减压蒸发得到残余物，将其进行硅胶柱层析。用己烷-乙酸(3∶1v/v)洗脱，将含有所需化合物的流分减压浓缩，得到为淡黄色结晶的化合物145(582mg，1.38mmol，68.8％)。
步骤2
在冰冷却下，向步骤1所得化合物145(100mg，0.24mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中滴加1.0M三溴化硼的二氯甲烷(0.28ml，0.28mmol)溶液，将该混合物升温至0℃，并搅拌15分钟。向该反应混合物中加入1.0M三溴化硼的二氯甲烷(0.10ml，0.10mmol)溶液，将混合物升温至室温，并搅拌30分钟。将该反应混合物加入到冰冷却的0.2N盐酸(20ml)中，用碳酸氢钠中和(pH＝7)该混合物，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥。减压蒸发得到粗制产物，将其在异丙醚中重结晶，得到为淡黄色结晶的标题化合物I-148(30mg，0.073mmol，30.6％)。
熔点：102-105℃重结晶溶剂：异丙醚
元素分析：C23H20FNO5(H2O)0.6
计算值(％)：C，65.74；H，5.09；F，4.52；N，3.33.
实测值(％)：C，65.46；H，4.73；F，4.32；N，3.33.
NMR(CDCl3)δ：1.50(3H，t，J＝7.5Hz)，3.86(3H，s)，4.21(2H，s)，4.52(2H，q，J＝7.5Hz)，6.51(1H，d，J＝15.6Hz)，6.98-7.16(2H，m)，7.14-7.22(2H，m)，8.20-8.30(3H，m)，8.89(1H，brs)，12.26(1H，m).
步骤3
向步骤1所得化合物145(111mg，0.26mmol)的二噁烷(5ml)溶液中加入1N盐酸，将该混合物加热回流2小时。蒸发溶剂，用乙酸乙酯萃取残余物。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥。减压蒸发得到粗结晶，将其进行硅胶柱层析。用甲醇-乙酸乙酯(1∶10v/v)洗脱，将含有所需化合物的流分减压浓缩，得到为淡黄色结晶的化合物146(40mg，0.1mmol，38.5％)。
步骤4
使步骤3所得化合物146(35mg，0.085mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液按照实施例48步骤2反应。将粗制产物在甲醇-二氯甲烷中重结晶，得到为淡黄色结晶的标题化合物I-149(15mg，0.038mmol，44.6％)。
熔点：248-250℃重结晶溶剂：甲醇-二氯甲烷
元素分析：C22H18FN2O5(H2O)0.5
计算值(％)：C，65.34；H，4.74；F，4.70；N，3.46.
实测值(％)：C，65.38；H，4.48；F，4.69；N，3.53.
NMR(DMSO-d6)δ：1.38(3H，t，J＝7.2Hz)，4.27(2H，s)，4.41(2H，q，J＝7.2Hz)，6.52(1H，d，J＝15.6Hz)，7.08-7.20(2H，m)，7.34-7.48(2H，m)，8.18-8.28(2H，m)，8.58-8.64(1H，m)，8.90(1H，brs)，12.51(1H，m).
步骤5
在冰冷却下，向步骤1所得化合物145(108mg，0.26mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入1N氢氧化钠(1.12ml，1.12mmol)，将该混合物静置15小时。减压浓缩反应混合物，向该溶液中加入水(30ml)和***(30ml)。搅拌几分钟后，分离水层。用2N盐酸(3ml，3mmol)酸化水层，用乙酸乙酯萃取溶液，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发得到为淡黄色结晶的化合物147(94.5mg，0.25mmol，99.1％)。
步骤6
使步骤5所得化合物147(94.5mg，0.25mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液按照实施例47步骤2反应。将所得粗制产物在甲醇-二氯甲烷中重结晶，得到为淡黄色结晶的标题化合物I-150(15mg，0.04mmol，16.3％)。
熔点：226-228℃重结晶溶剂：乙醇
NMR(DMSO-d6)δ：4.33(2H，s)，6.45(1H，d，J＝15.3Hz)，7.04-7.22(2H，m)，7.30-7.50(2H，m)，8.10-8.44(2H，m)，8.50-9.10(2H，m)，12.40(1H，brs).
实施例49
化合物I-151、I-152
Figure A0280892102111
步骤1
在冰冷却下，向按照实施例48步骤1的操作合成的化合物145(100mg，0.24mmol)的乙酸乙酯(3.0ml)溶液中加入5％披钯碳(10mg，10％w)，将混合物在室温、氢气氛下搅拌5小时。加入5％披钯碳(10mg，10％w)，然后将混合物搅拌5小时。完成反应后，过滤反应混合物，将减压蒸发得到的残余物进行硅胶柱层析。用己烷-乙酸乙酯(2∶1v/v)洗脱，将含有所需化合物的流分减压浓缩，得到为淡黄色结晶的化合物148(62mg，0.15mmol，62.5％)。
步骤2
使步骤1所得化合物148(85mg，0.2mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液按实施例48步骤2反应。将所得粗制产物在异丙醚中重结晶，得到为淡黄色结晶的标题化合物I-151(42mg，0.10mmol，51.0％)。
熔点：72-75℃重结晶溶剂：异丙醚
元素分析：C23H22FN2O5(H2O)0.7
计算值(％)：C，65.15；H，5.56；F，4.48；N，3.30.
实测值(％)：C，65.11；H，5.06；F，4.23；N，3.31.
NMR(CDCl3)δ：1.47(3H，t，J＝7.2Hz)，2.66(2H，t，J＝7.8Hz)，3.24(2H，t，J＝7.8Hz)，3.68(3H，s)，4.21(2H，s)，4.49(2H，q，J＝7.2Hz)，6.98-7.10(2H，m)，7.14-7.22(2H，m)，7.75(1H，s)，8.08(1H，s)，8.93(1H，brs)，11.86(1H，brs).
步骤3
使步骤1所得化合物148(68mg，0.16mmol)的二噁烷(5.0ml)溶液按照实施例48步骤3反应。将所得粗制产物在异丙醚中重结晶，得到为淡黄色结晶的标题化合物149(35mg，0.085mmol，53.2％)。
步骤4
使步骤3所得化合物149(35mg，0.085mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液按照实施例48步骤2反应。将所得粗制产物在乙醇-异丙醚中重结晶，得到为淡黄色结晶的化合物I-152(24mg，0.06mmol，71.7％)。
熔点：214-216℃重结晶溶剂：乙醇-异丙醚
元素分析：C22H20FNO5(H2O)0.2
计算值(％)：C，65.89；H，5.13；F，4.74；N，3.49.
实测值(％)：C，65.72；H，4.90；F，4.63；N，3.46.
NMR(DMSO-d6)δ：1.37(3H，t，J＝6.9Hz)，2.58(2H，t，J＝7.5Hz)，3.17(2H，t，J＝7.5Hz)，4.24(2H，s)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz)，7.10-7.20(2H，m)，7.36-7.44(2H，m)，7.68(1H，s)，8.35-8.41(1H，m)，8.82-8.88(1H，s)，11.14(1H，s)，12.21(1H，s).
实施例50
化合物I-153、I-154
步骤1
使化合物59按照实施例18步骤5进行反应，得到为无色结晶的化合物150(2.5g，8.9mmol，44.5％)。
步骤2
使步骤1所得化合物150(2.5g，8.9mmol)按照实施例40步骤9进行反应，得到为淡黄色结晶的化合物151(667mg，2.1mmol，24.1％)。
步骤3
使步骤2所得化合物151按照实施例18步骤2进行反应，得到为淡黄色结晶的化合物152(345mg，0.89mmol，42.2％)。
步骤4
向锌粉(210mg，3.2mmol)中加入THF(3.0ml)、1，2-二溴乙烷(0.012ml，0.15mmol)、苄基溴(210mg，3.23mmol)和三甲基氯硅烷(0.0125ml，0.10mmol)，将混合物加热回流30分钟。将该反应混合物加入到步骤3所得化合物152(345mg，0.89mmol)的THF(10.0ml)溶液中。向反应混合物中加入三苯膦(26.0mg，0.1mmol)和乙酸钯(11.0mg，0.05mmol)，将混合物在60℃搅拌10分钟。将反应混合物冷却至室温，向其中加入1％碳酸氢钠溶液(40ml)，用乙酸乙酯(50ml)萃取混合物。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。减压蒸发得到残余物，将其进行硅胶柱层析。用正己烷-乙酸乙酯(3∶1v/v)洗脱，将含有所需化合物的流分减压浓缩，得到为黄色油状物的化合物153(179mg，0.4mmol，45.0％)。
步骤5
使步骤4所得化合物153按照实施例19步骤2进行反应，得到为淡黄色结晶的标题化合物I-153(40.0mg，0.092mmol，23.1％)。
熔点：137-139℃重结晶溶剂：异丙醚
元素分析：C26H21F2NO3(EtOAc)0.4
计算值(％)：C，70.73；H，5.20；F，8.11；N，2.99.
实测值(％)：C，70.71；H，4.75；F，7.87；N，3.10.
NMR(CDCl3)δ：1.46(3H，t，J＝7.2Hz)，4.06(2H，s)，4.19(2H，s)，4,48(2H，q，J＝7.2Hz)，6.80-7.08(8H，m)，7.68-7.74(2H，m)，8.81-8.84(1H，m)，11.90(1H，s).
步骤6
向步骤4所得化合物153(400.0mg，0.92mmol)的乙醇(15.0ml)溶液中加入4N氢氧化锂(1ml，4mmol)，将混合物加热回流40分钟。在搅拌条件下，向减压蒸发得到的粗结晶中加入水(10.0ml)和2N盐酸(3ml，6mmol)。过滤发白晶体的淤浆，得到为无色结晶的化合物154(380mg，0.91mmol，98.5％)。
步骤7
使步骤6所得化合物154(139mg 0.33mmol)按照实施例18步骤6进行反应。将无色结晶在乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物I-154(85.0mg，0.21mmol，63.5％)。
熔点：207-209℃重结晶溶剂：异丙醚
元素分析：C24H17F2NO3(H2O)0.2(EtOAc)0.15
计算值(％)：C，69.98；H，4.44；F，9.00；N，3.32.
实测值(％)：C，69.87；H，4.08；F，8.78；N，3.43.
NMR(DMSO-d6)δ：4.16(2H，s)，4.26(2H，s)，7.00-7.22(6H，m)，7.22-7.32(2H，m)，7.74(1H，s)，8.26-8.32(1H，m)，8.80-8.84(1H，m).
实施例51
化合物I-155
按照实施例23的方法制备化合物I-155。
化合物I-155
熔点：78-80℃重结晶溶剂：异丙醚
元素分析：C21H20FNO3
计算值(％)：C，71.37；H，5.70；F，5.38；N，3.96.
实测值(％)：C，71.03；H，5.71；F，5.63；N，3.84.
NMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t，J＝7.5Hz)，1.47(3H，t，J＝6.9Hz)，2.91(2H，q，J＝6.9Hz)，4.19(2H，s)，4.48(2H，q，J＝7.5Hz)，6.98-7.06(2H，m)，7.14-7.20(2H，m)，7.70(1H，s)，7.98-8.02(1H，m)，8.84-8.88(1H，m)，11.80(1H，s).
实施例52
化合物I-156
Figure A0280892102161
步骤1
使丙酸苯酯(7.4g，60mmol)按照实施例40步骤2进行反应，得到为浅粉红色结晶的化合物156(13.6g，53.3mmol，88.8％)。
步骤2
使步骤1所得化合物156(13.0g，51mmol)按照实施例40步骤3进行反应，得到为淡黄色结晶的化合物157(9.0g，37.8mmol，74.1％)。
步骤3
使步骤2所得化合物157(8.8g，31mmol)按照实施例40步骤4进行反应，得到为淡黄色结晶的化合物158(6.2g，24.9mmol，80.2％)。
步骤4
使步骤3所得化合物158(1.8g，7.2mmol)按照实施例40步骤5进行反应，得到为淡黄色结晶的化合物159(1.5g，6.4mmol)。
步骤5
使步骤4所得化合物159(1.55g，6.6mmol)按照实施例40步骤6进行反应，得到为淡黄色结晶的化合物160(1.95g，5.0mmol，75.2％)。
步骤6
在室温下，向氢化钠(180mg，4.5mmol)的THF(90ml)溶液中加入步骤5所得化合物160(1.2g，3.0mmol)，将混合物搅拌2小时。将反应混合物冷却至-78℃，向该反应混合物中滴加1.59M正丁基锂的正己烷溶液(2.9ml，4.5mmol)，搅拌60分钟。向该反应混合物中滴加N-甲酰哌啶(509mg，4.5mmol)的THF(5.0ml)溶液，搅拌30分钟。向该反应混合物中滴加2N盐酸的THF溶液(10.0ml，20mmol)，升温至室温。向混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液并搅拌。分离有机层，用二氯甲烷萃取水层。将合并后的有机层经硫酸钠干燥。蒸发得到橙色结晶，将其用异丙醚洗涤，得到化合物161(720mg，2.1mmol，70.2％)。
步骤7
向步骤6所得化合物161(680mg，2.0mmol)的苯(20ml)溶液中加入乙二醇(620mg，10.0mmol)和对甲苯磺酸(1.9mg，0.1mmol)，将混合物加热回流5.5小时。向反应混合物中加入水，用二氯甲烷萃取混合物。用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到为深褐色油状物的化合物162(430mg，1.1mmol，55.7％)。
步骤8
在室温下，向氢化钠(51mg，1.3mmol)的THF(10ml)溶液中滴加步骤7所得化合物162(410mg，1.1mmol)的THF(10ml)溶液。将反应混合物搅拌30分钟，向反应混合物中滴加甲氧基甲基氯(111.0mg，1.3mmol)，并在40℃搅拌60分钟。将反应混合物冷却至室温，向其中加入冰水，用二氯甲烷萃取混合物。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥。蒸发得到深褐色油状物，将其进行硅胶柱层析。用正己烷-乙酸乙酯(3∶1v/v)洗脱，将含有所需化合物的流分减压浓缩，得到为黄色油状物的化合物163(260mg，0.6mmol，55.0％)。
步骤9
将1.8M苯基锂(0.67ml，0.6mmol)的***-环己烷(7∶3v/v)溶液滴加到***(15ml)中，并冷却至-78℃。用30分钟向该溶液中滴加化合物163(250mg，0.6mmol)的***(5ml)溶液。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后向其中注入CO2气30分钟，将反应混合物逐渐升温至0℃。向该反应混合物中加入饱和氯化铵溶液(10.0ml)，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发得到黄色结晶，将其用乙酸乙酯-异丙醚洗涤，并在乙醇中重结晶，得到为黄色结晶的标题化合物I-156(35mg，0.11mmol，19.0％)。
熔点：247-249℃重结晶溶剂：乙醇
NMR(DMSO-d6)δ：4.36(2H，s)，7.20-7.40(5H，m)，8.59(1H，s)，8.95(1H，brs)，9.78-10.10(2H，m).
实施例53
化合物I-157
Figure A0280892102191
步骤1
使实施例52步骤5所得化合物160(2.1g，5.3mmol)按照实施例46步骤1进行反应，得到为油状物的化合物164(550mg，1.35mmol，25.5％)。
步骤2
使步骤1所得化合物164(1.1g，2.7mmol)按照实施例40步骤8进行反应，得到为无色结晶的化合物165(440mg，1.2mmol，43.8％)。
步骤3
使步骤2所得化合物165(410mg，1.1mmol)按照实施例40步骤9进行反应，得到为淡黄色结晶的化合物166(240mg，0.6mmol，55.0％)。
步骤4
使步骤3所得化合物166(100mg，0.25mmol)按照实施例46步骤4进行反应，得到为淡黄色结晶的标题化合物I-157(48.0mg，0.124mmol，49.6％)。
熔点：104-106℃重结晶溶剂：乙酸乙酯
元素分析：C19H16BrNO3(EtOAc)0.2
计算值(％)：C，58.88；H，4.39；Br，19.78；N，3.47.
实测值(％)：C，58.60；H，3.95；Br，19.93；N，3.57.
NMR(CDCl3)δ：1.48(3H，t，J＝7.2Hz)，4.25(2H，s)，4.50(2H，q，J＝7.2Hz)，7.20-7.40(5H，m)，8.15(1H，s)，8.20-8.28(1H，m)，8.84-8.92(1H，m)，11.95(1H，brs).
实施例54
化合物I-158、I-159
Figure A0280892102201
步骤1
将化合物18(16.8g，66mmol)溶于乙醇(100ml)和水(100ml)的混合物中。向该反应混合物中加入氢氧化锂(3.2g，134mmol)，将混合物加热回流4小时。减压蒸发溶剂，加入浓盐酸和氯化钠，用2-丁酮萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，并经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到化合物16的粗制产物(15.8g，99.0％)。
NMR(DMSO-d6)δ：2.53(3H，s)，3.94 and 4.22(3H，bs)，7.51(1H，s).
步骤2
在室温下，向化合物16(4.0g，16.6mmol)的THF(50ml)溶液中加入三乙胺(2.0g，19.8mmol)。在冰冷却下，向该反应混合物中滴加甲酸氯乙酯(1.9g，17.5mmol)的THF(5ml)溶液。将该混合物在0℃搅拌30分钟，过滤除去沉淀的盐，在冰冷却下将滤液滴加到2N氨(乙醇溶液，50ml)中。将混合物在室温下搅拌30分钟，减压蒸发溶剂，将所得残余物进行硅胶柱层析，用乙酸乙酯-THF(1∶1v/v)洗脱。减压浓缩含有所需化合物的流分，得到化合物167(3.32g，83.0％)。
NMR(DMSO-d6)δ：2.53(3H，s)，4.00 and 4.36(3H，bs)，7.50-7.80(3H，m).
步骤3
将化合物167(3.3g，13.9mmol)溶于THF(50ml)中，向该溶液中加入Lawson试剂(6.7g，16.6mmol)，加热回流1小时。将反应混合物冷却，减压蒸发溶剂。向残余物中加入冰碎，用浓盐酸酸化该混合物，并用乙酸乙酯洗涤。用碳酸氢钠碱化水层，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，并经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，在***中结晶，得到化合物168的粗制产物(2.4g，67.0％)。
NMR(DMSO-d6)δ：主要的；2.53(3H，s)，4.31(3H，s)，7.67(1H，s)，9.36(1H，s)，9.99(1H，s)，l2.86(1H，s)，次要的；2.53(3H，s)，3.91(3H，s)，7.46(1H，s)，9.42(1H，s)，10.07(1H，s)，12.90(1H，s).
步骤4
向化合物168(2.4g，9.3mmol)的THF(70ml)溶液中加入二异丙基乙胺(1.2g，9.3mmol)和甲基碘(2.8g，20mmol)，将该混合物在60℃搅拌1小时。将反应混合物加入到冰水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，并经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，在***中结晶，得到化合物169的粗制产物(2.1g，83.0％)。
NMR(DMSO-d6)δ：主要的；2.39(3H，s)，2.53(3H，s)，4.18(3H，brs)，7.09(1H，s)，10.07(1H，s)，12.86(1H，s)，次要的；2.36(3H，s)，2.53(3H，s)，4.00(3H，brs)，7.20(1H，s)，10.30(1H，brs)，12.86(1H，s).
步骤5
将化合物169(300mg，1.1mmol)和对氟苯基酰肼乙酸盐(p-fluorophenyl hydrazide acetate)(280mg，1.66mmol)在乙酸(5ml)中的混合物加热回流1小时。减压蒸发溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤混合物。用硫酸镁干燥该混合物，将减压蒸发得到的残余物进行硅胶柱层析，用乙酸乙酯-甲醇(50∶1v/v)洗脱。减压浓缩含有所需化合物的流分，在***中结晶，得到化合物170(330mg，81.0％)。
NMR(DMSO-d6)δ：2.53(3H，s)，4.03(2H，s)，4.36(3H，brs)，7.08-7.18(2H，m)，7.32-7.40(2H，m)，7.78(1H，s)，12.90(1H，brs)，13.45(1H，brs).
步骤6
将化合物170(300mg，0.81mmol)溶于乙酸(6ml)中，向其中加入47％氢溴酸(2ml)。将该混合物加热回流4小时。减压蒸发溶剂，加入碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥。将蒸发得到的残余物在丙酮中重结晶，得到为无色结晶的化合物I-158(200mg，70.0％)。
熔点：295℃重结晶溶剂：丙酮
元素分析：C17H13ClFN5O
计算值(％)：C，57.07；H，3.66；N，19.57；Cl，9.91；F，5.31.
实测值(％)：C，56.99；H，3.59；N，19.23；Cl，9.59；F，5.15.
NMR(DMSO-d6)δ：2.51(3H，s)，4.11和4.23(2H，brs)，7.10-7.25(2H，m)，7.32-7.40(2H，m)，7.67和7.74(1H，brs)，11.73(1H，brs)，12.89和13.00(1H.brs)，14.28(1H，brs).
步骤7
按照实施例6步骤1的方法，由化合物I-158(160mg，0.45mmol)制得为无色结晶的化合物I-159(100mg，69.0％)。
熔点：170℃重结晶溶剂：乙腈
元素分析：C17H14FN5O·0.4H2O
计算值(％)：C，61.77；H，4.51；N，21.19；F，5.75.
实测值(％)：C，61.77；H，4.32；N，21.41；F，5.79.
NMR(DMSO-d6)δ：2.50(3H，s)，4.14(2H，s)，7.04(1H，m)，7.10-7.20(2H，m)，7.34-7.42(2H，m)，7.50(1H，d，J＝8.7Hz)，12.30(1H，brs)，12.56(1H，brs).
实施例55
化合物I-160、I-161
步骤1
按照实施例54步骤5，由化合物I-169(500mg，1.85mmol)和1-氨基-3-(4-氟苯基)丙烷-2-酮盐酸盐(560mg，2.75mmol)制得化合物171(220mg，32.0％)。
NMR(CDCl3)δ：2.58(3H，s)，3.99(2H，s)，4.17(3H，s)，6.72(1H，s)，6.96-7.03(2H，m)，7.23-7.33(2H，m)，7.94(1H，s).
步骤2
按照实施例54步骤6，由化合物171(450mg，1.22mmol)制得为无色结晶的化合物I-160(410mg，94％)。
熔点：193-195℃(分解)重结晶溶剂：丙酮
元素分析：C18H14FN4O·0.5H2O
计算值(％)：C，59.10；H，4.13；N，15.32；Cl，9.69；F，5.19.
实测值(％)：C，59.36；H，3.84；N，15.22；Cl，9.79；F，4.91.
NMR(CDCl3)δ：2.58(3H，brs)，3.96(2H，s)，6.68(1H，s)，7.00-7.03(2H，m)，7.21-7.30(2H，m)，7.36(1H，s).
步骤3
按照实施例6步骤1，由化合物I-160(400mg，1.12mmol)制得为无色结晶的化合物I-161(300mg，83.0％)。
熔点：167℃重结晶溶剂：乙醇
元素分析：C18H15FN4O·0.7H2O
计算值(％)：C，64.55；H，4.94；N，16.73；F，5.67.
实测值(％)：C，64.68；H，4.87；N，16.91；F，5.42.
NMR(DMSO-d6)δ：2.51(3H，s)，3.94(2H，brs)，6.95(1H，brs)，7.02(1H，d，J＝8.1Hz)，7.10-7.20(2H，m)，7.30-7.40(2H，m)，7.53(1H，d，J＝8.1Hz)，12.19(1H，brs)，12.37(1H，brs).
实施例56
化合物I-162、I-163
Figure A0280892102251
步骤1
将化合物172(5g，32.4mmol)溶于氯仿(30ml)和乙腈(15ml)中。向该溶液中加入N，O-二甲基羟基胺(3.48g，35.6mmol)、HOBt(4.8g，35.6mmol)、三乙胺(3.6g，35.6mmol)和WSCD(5.5g，35.6mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂。将所得残余物进行硅胶柱层析，用氯仿-甲醇(49∶1v/v)洗脱。减压浓缩含有所需化合物的流分，得到化合物173(5.27g，82.0％)。
NMR(CDCl3)δ：3.19(3H，s)，3.63(3H，s)，3.74(2H，s)，6.97-7.03(2H，m)，7.23-7.28(2H，m).
步骤2
在-78℃，向三甲基甲硅烷基乙炔(982mg，10mmol)的THF(10ml)溶液中滴加正丁基锂。将混合物搅拌30分钟，向该反应混合物中加入化合物173(1.97g，10mmol)的THF(5ml)溶液，将混合物升温至0℃。将反应混合物搅拌30分钟，加入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到化合物174的粗产物(2.1g)。
步骤3
向化合物174的粗产物(2.1g)的乙醇(10ml)溶液中加入40％重量甲胺水溶液(20mmol)，将该混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，将残余物进行硅胶柱层析。用乙酸乙酯洗脱，将含有所需化合物的流分减压浓缩，得到化合物175(547mg)。步骤2和3的收率为26％。
NMR(CDCl3)δ：2.77(3H，bs)，3.07(3H，bs)，3.60(2H，s)，4.98(1H，d，J＝12.3Hz)，6.95-7.01(2H，m)，7.20-7.26(2H，m)，7.60(1H，d，J＝12.3Hz).
步骤4
将实施例54的化合物169(1.36g，5.04mmol)溶于乙醇(30ml)中，向其中加入氯化铵(280mg，5.24mmol)，将该混合物加热回流30分钟。蒸发溶剂，在***中结晶，得到定量的脒的盐酸盐。将该盐酸盐(280mg，1mmol)溶于甲醇(5ml)中，向该溶液中加入化合物175(250mg，1.2mmol)和28％甲醇钠溶液(甲醇，1ml，5mmol)，将混合物加热回流6小时。将该混合物冷却至室温，加入到饱和氯化铵溶液中，将该混合物用氯仿萃取3次。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。将所得残余物进行硅胶柱层析，用氯仿-甲醇(20∶1v/v)洗脱。减压浓缩含有所需化合物的流分，得到化合物176(260mg，68.0％)。
NMR(CDCl3)δ：2.59(3H，s)，4.00(3H，s)，4.16(2H，s)，6.97-7.10(3H，m)，7.25-7.31(2H，m)，7.37(1H，s)，8.72(1H，d，J＝5.1Hz).
步骤5
按照实施例54步骤6，由化合物176(260mg，0.68mmol)制得为无色结晶的化合物I-162(220mg，88％)。
熔点：280℃重结晶溶剂：丙酮
元素分析：C19H14ClFN4O
计算值(％)：C，61.88；H，3.83；N，15.19；Cl，9.61；F，5.15.
实测值(％)：C，61.60；H，3.75；N，15.03；Cl，9.69；F，4.93.
NMR(DMSO-d6)δ：2.51(3H，s)，4.25(2H，s)，7.15-7.25(2H，m)，7.35-7.46(3H，m)，8.15(1H，s)，8.83(1H，d，J＝5.1Hz)，13.79(1H，s).
步骤6
按照实施例6步骤1，由化合物I-162(120mg，0.33mmol)制得为无色结晶的化合物I-163(60mg，55.0％)。
熔点：203℃重结晶溶剂：乙酸乙酯
元素分析：C19H15FN4O
计算值(％)：C，68.25；H，4.52；N，16.76；F，5.68.
实测值(％)：C，68.05；H，4.42；N，16.57；F，5.43.
NMR(CDCl3)δ：2.59(3H，s)，4.13(2H，s)，6.93(1H，d，J＝5.1Hz)，7.00-7.08(2H，m)，7.13(1H，d，J＝5.1Hz)，7.24-7.30(2H，m)，8.30(1H，d，J＝8.7Hz)，8.59(1H，d，J＝5.1Hz).
按照实施例56的方法制备化合物I-164。
Figure A0280892102271
化合物I-164
无色结晶，收率87％。
熔点：273℃重结晶溶剂：丙酮
元素分析：C20H16ClFN4O
计算值(％)：C，62.75；H，4.21；N，14.64；Cl，9.26；F，4.96.
实测值(％)：C，62.52；H，4.18；N，14.34；Cl，9.17；F，4.70.
NMR(DMSO-d6)δ：2.51(3H，s)，3.06-3.20(4H，m)，7.06-7.15(2H，m)，7.26-7.36(3H，m)，8.15(1H，s)，8.78(1H，d，J＝5.4Hz)，13.02(1H，s)，14.11(1H，s).
实施例57
化合物I-165
Figure A0280892102281
步骤1
按照实施例56步骤1，由化合物177(10.1g，60mmol)制得化合物178(10.97g，87.0％)。
NMR(CDCl3)δ：2.72(2H，t，J＝7.5Hz)，2.94(2H，t，J＝7.6Hz)，3.18(3H，s)，3.61(3H，s)，6.94-7.00(2H，m)，7.16-7.26(2H，m).
步骤2
在-78℃，向氢化铝锂(1.31g，34.63mmol)的THF(50ml)溶液中滴加化合物178(6.65g，31.48mmol)的THF(10ml)溶液。将该混合物升温至0℃，并搅拌1小时。加入硫酸氢钾溶液，滤去沉淀，分离有机层，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到化合物179的粗制产物(5.49g)。
步骤3
将化合物179的粗产物(5.49g)和二甲基甲酰胺缩二甲醇(3.4g，31mmol)的DMF(20ml)溶液在130℃搅拌8小时。向该反应混合物中加入水，用二***萃取该混合物，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，将所得残余物进行硅胶柱层析。用乙酸乙酯洗脱，将含有所需化合物的流分浓缩，得到化合物180(588mg，9.0％)。
NMR(CDCl3)δ：3.04(6H，s)，3.80(2H，s)，6.73(1H，s)，6.91-6.96(2H，m)，7.06-7.12(2H，m)，9.03(1H，s).
步骤4
按照实施例56步骤4，由化合物180(250mg，1.2mmol)制得化合物181(240mg，63.0％)。
NMR(CDCl3)δ：2.62(3H，s)，3.99(2H，s)，4.06(3H，s)，7.00-7.08(2H，m)，7.16-7.24(2H，m)，7.74(1H，s)，8.68(2H，s).
步骤5
按照实施例54步骤6，由化合物181(240mg，0.68mmol)制得为无色结晶的化合物I-165(180mg，78.0％)。
熔点：＞300℃重结晶溶剂：丙酮
熔点：280℃重结晶溶剂：丙酮
元素分析：C19H14ClFN4O
计算值(％)：C，61.88；H，3.83；N，15.19；Cl，9.61；F，5.15.
实测值(％)：C，61.50；H，3.69；N，15.02；Cl，10.02；F，4.94.
NMR(DMSO-d6)δ：2.51(3H，s)，4.05(2H，s)，7.12-7.20(2H，m)，7.35-7.41(2H，m)，8.11(1H，s)，8.85(2H，s)，13.00(1H，s)，13.78(1H，s).
按照实施例57的方法，制备化合物I-166。
Figure A0280892102301
化合物I-166
无色结晶，收率为65％。
熔点：293℃重结晶溶剂：丙酮
元素分析：C20H17ClN4O
计算值(％)：C，65.84；H，4.70；N，15.36；Cl，9.72.
实测值(％)：C，65.84；H，4.57；N，15.38；Cl，9.84.
NMR(DMSO-d6)δ：2.51(3H，s)，2.98(4H，m)，7.15-7.32(5H，m)，8.10(1H，s)，8.78(1H，s)，13.00(1H，s)，13.85(1H，s).
实施例58
化合物I-167
步骤1
在室温下，向文献(J.Heterocycl.Chem.，21，401-406，(1984))所述化合物182(3.93g，13.6mmol)的二噁烷-水(2∶1v/v，60ml)溶液中加入氢氧化锂(688mg，28.2mmol)，将混合物搅拌2小时。在室温下，向该反应混合物中加入水(40ml)，用2N盐酸将该混合物酸化。过滤沉淀的结晶，用水洗涤，得到为无色结晶的化合物183(3.42g，96.0％)。
步骤2
按照实施例9步骤2，由化合物183(3.42g，13.1mmol)制得为淡黄色结晶的化合物184(5.28g，84.0％)。
步骤3
按照实施例9步骤3，由化合物184(1.01g，2.46mmol)制得为浅黑褐色结晶的化合物185(806mg，84.0％)。
步骤4
将化合物185(514mg，1.31mmol)和对甲苯亚磺酸钠(706mg，3.96mmol)的乙醇(20ml)溶液加热回流25小时。在冰冷却下向该反应混合物中加入水(40ml)。过滤沉淀的结晶，用水洗涤。将所得粗结晶在乙醇中重结晶，得到为无色结晶的化合物186(583mg，80.0％)。
NMR(DMSO-d6)δ：2.39(3H，s)，2.87(3H，s)，4.48(2H，s)，7.23(2H，m)，7.46(4H，m)，7.88(2H，d，J＝8.4Hz)，8.83(1H，s).
步骤5
在室温下，向化合物186(356mg，0.694mmol)的二噁烷-水(5∶1v/v，8.4ml)溶液中加入氢氧化锂(33.7mg，1.38mmol)，将混合物搅拌24小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入水(14ml)，用2N盐酸中和该混合物。过滤沉淀的结晶，用水洗涤。将所得粗结晶在乙醇中重结晶，得到为深黄色结晶的化合物I-167(126mg，43.0％)。
熔点：280-290℃重结晶溶剂：乙醇
元素分析：C17H12FN3O3(H2O)0.2
计算值(％)：C，50.84；H，3.04；N，14.82；F，5.03；S，16.97.
实测值(％)：C，50.55；H，2.66；N，14.63；F，4.86；S，17.08.
NMR(DMSO-d6)δ：2.73(3H，s)，4.33(2H，s)，7.20(2H，m)，7.44(2H，m)，8.39(1H，s).
IR(KBr)：3442，1603cm-1.
实施例59
化合物I-168
Figure A0280892102331
步骤1
将N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(467mg，4.78mmol)在四氢呋喃(100ml)中的悬浮液冷却至-78℃，用5分钟向该悬浮液中滴加1.55M正丁基锂/正己烷(6.2ml，9.61mmol)，将混合物在同一温度下搅拌3分钟，在0℃下搅拌12分钟。将反应混合物冷却至-78℃，向该反应混合物中加入化合物77(实施例29中记载)(529mg，2.39mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液，在同一温度下搅拌15分钟。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥。减压蒸发得到残余物，将其进行硅胶柱层析，用氯仿-甲醇(100∶1v/v)洗脱。减压浓缩含有所需化合物的流分，得到化合物187(495mg)。
NMR(CDCl3)δ：3.39(3H，s)，3.84(3H，s)，4.42(3H，s)，7.34(1H，dd，J＝8.4，4.7Hz)，7.75(1H，d，J＝8.4Hz)，8.60(1H，d，J＝4.7Hz).
步骤2
将2-溴5-(对氟苄基)呋喃(578mg，2.27mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液冷却至-78℃，用2分钟向该溶液中滴加1.55M正丁基锂/正己烷(1.4ml，2.17mmol)，在同一温度下搅拌13分钟。向该反应混合物中加入化合物187(480mg，2.03mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液，在同一温度下搅拌6小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取该混合物。用水、盐水洗涤有机层，并经硫酸镁干燥。将蒸发得到的残余物进行硅胶柱层析，用己烷-乙酸乙酯(3∶2v/v)洗脱。减压浓缩含有所需化合物的流分，得到化合物188(400mg)。
NMR(CDCl3)δ：4.10(2H，s)，4.57(3H，s)，6.17(1H，d，J＝3.8Hz)，6.99-7.06(2H，m)，7.24-7.29(2H，m)，7.42(1H，dd，J＝8.7，4.5Hz)，7.62(1H，d，J＝3.8Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.7，1.2Hz)，8.64(1H，dd，J＝4.5，1.2Hz).
步骤3
将化合物188(136mg，0.387mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液冷却至0℃，向该溶液中加入1.0M三溴化硼的二氯甲烷(0.58ml，0.580mmol)，将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液，用氯仿萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，并经硫酸钠干燥。减压蒸发得到残余物，将其用丙酮-甲醇(1∶10)混合物洗涤，得到黄色固体(87mg)。将该固体在丙酮-甲醇的混合物中重结晶，得到为黄色结晶的I-168(34mg)。
熔点：186-188℃重结晶溶剂：丙酮-甲醇
NMR(CDCl3)δ：4.13(2H，s)，6.26(1H，d，J＝3.8Hz)，7.00-7.10(2H，m)，7.24-7.30(2H，m)，7.48(1H，dd，J＝8.6，4.7Hz)，7.818(1H，d，J＝3.8Hz)，7.823(1H，dd，J＝8.6，1.1Hz)，8.71(1H，dd，J＝4.7，1.1Hz).
实施例60
化合物I-169
Figure A0280892102341
步骤1
在用干冰进行冰冷却的条件下，向文献(J.Chem.Soc.，PerkinTrans.1，1985，213页)所述6，7-二羟基-5H-喹啉-8-酮(化合物189)(147mg，1.0mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液中加入1M二(三甲代甲硅烷基)乙酰胺锂(1.2ml，1.2mmol)的四氢呋喃溶液。将该混合物搅拌45分钟，向该溶液中加入酰氯(239mg，1.0mmol)。将该混合物自然升温，并在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和氯化铵溶液、盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。减压蒸发得到残余物，将其进行硅胶柱层析，用乙酸乙酯洗脱。减压浓缩含有所需化合物的流分，得到为油状物的化合物I-169(88mg，25.0％)。
负ESIMS m/z348(M-H)
正ESIMS m/z350(M+H)
NMR(CDCl3)(烯醇式∶酮式＝3∶1)δ：2.88-3.05(4H，m)，4.00(0.25H，s)，4.05(0.75H，s)，4.41(0.25H，dd，J＝5.0，9.2Hz)，6.14(0.25H，d，J＝3.3Hz)，6.19(0.75H，d，J＝3.3Hz)，6.9-7.5(6H，m)，7.58(0.75H，d，J＝7.5Hz)，7.68(0.25H，d，J＝8.1Hz)，8.68(0.75H，d，J＝5.1Hz)，8.73(0.25H，d，J＝4.8Hz).
IR(直接测量)：3051，1601，1506，1223，1157，1018，810，735cm-1.
实施例61
化合物I-170
Figure A0280892102351
步骤1
在冰冷却下，向化合物190(5.45g，80.0mmol)的二氯甲烷(160ml)溶液中加入二异丙基乙胺(20.9ml，120mmol)和氯代甲基甲醚(7.90ml，104mmol)，将该反应混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物浓缩，向其中加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。用水、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥。减压蒸发得到残余物，将其减压蒸馏(84-87℃/6mmHg)，得到为无色油状物的化合物191(3.06g，34.0％)。
NMR(CDCl3)δ：3.28(3H，s)，5.25(2H，s)，7.06(1H，t，J＝1.2Hz)，7.12(1H，s)，7.61(1H，s).
步骤2
在-40℃，向化合物191(1.12g，10.0mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液中加入1.55M正丁基锂/正己烷(6.77ml，10.5mmol)，将混合物在同一温度下搅拌30分钟。在-60℃，向该反应混合物中加入Weinreb酰胺(2.00g，12.0mmol)的四氢呋喃(8ml)溶液，将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥。减压蒸发得到残余物，将其进行硅胶柱层析，用正己烷-乙酸乙酯(1∶1v/v)洗脱。减压浓缩含有所需化合物的流分，得到为无色油状物的化合物192(2.19g)。
步骤3
向步骤2所得化合物192(2.14g)的二噁烷(30ml)溶液中加入6N盐酸(10ml)，将该混合物在80℃搅拌3小时。蒸发溶剂，用氢氧化钠水溶液中和。过滤沉淀的结晶，用水洗涤，干燥，得到为无色结晶的化合物193(840mg，49.0％)。
NMR(CDCl3)δ：2.23(2H，五重峰，J＝6.9Hz)，3.31(2H，t，J＝7.2Hz)，3.65(2H，t，J＝6.6Hz)，7.27(2H，brs)，10.58(1H，brs).
步骤4
在冰冷却下，向化合物193(556mg，3.22mmol)的乙腈(16ml)溶液中加入碳酸钾(890mg，6.44mmol)和碘化钠(480mg，3.20mmol)，将该混合物在室温下搅拌3小时，然后将其在70℃搅拌20小时。将蒸发得到的残余物进行硅胶柱层析，用氯仿-甲醇(9∶1v/v)洗脱。减压浓缩含有所需化合物的流分，得到为无色结晶的化合物194(358mg，82.0％)。
NMR(CDCl3)δ：2.39(2H，m)，2.77(2H，m)，4.26(2H，m)，7.08(1H，s)，7.34(1H，d，J＝0.9Hz).
步骤5
按照实施例60步骤1，由化合物194(136mg，1.00mmol)制得为黄色油状物的化合物I-170(69mg，20.0％)。
FABMS m/z339(M+H)+
高分辨质量分析：C19H16FN2O3
计算值(m/z)：339.1145.
实测值(m/z)：339.1153.
NMR(CDCl3)(烯醇式∶酮式＝1∶1)δ：2.50-2.62和2.72-2.86(总计1H，都为m)，3.28(1H，t，J＝7.2Hz)，4.01和4.05(总计2H，都为s)，4.08-4.70(总计3H，m)，6.17和6.6.22(总计1H，都为d，J＝3.6Hz)，6.96-7.42(7H，m).
IR(直接测量)：3014，1660，1508，1227，1213，1205cm-1.
实施例62
化合物I-171
Figure A0280892102381
步骤1
向化合物195的3-硝基水杨酸(51g，279mmol)的DMF(250ml)溶液中加入碳酸钾(77g)，并在保持25℃的条件下滴加硫酸二甲酯(58ml)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，向其中加入氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取该混合物。用水、盐水洗涤萃取液，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到为无色结晶的化合物196的粗产物(56.3g)。
步骤2
将化合物196的粗制产物(56.3g)溶于乙醇(200ml)-二噁烷(200ml)-水(40ml)的混合物中。将10％披钯碳(2.82g)在水(20ml)中的悬浮液加入到该反应混合物中，将混合物在氢气氛下搅拌5.5小时。经硅藻土垫过滤反应混合物，减压蒸发滤液。向残余物中加入水(300ml)，将该反应混合物用***萃取2次。用水、盐水洗涤萃取液，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到为油状物的化合物197的粗制产物(48.4g，266mmol)。
步骤3
由实施例40的化合物109(47.0g，279mmol)和实施例40的化合物197的粗制产物(48.4g，266mmol)，制得为结晶的化合物198(78.5g，237.0mmol，89.1％)。
熔点：90-92℃
步骤4
按照实施例40步骤3，由化合物198(78.0g，235mmol)制得为结晶的化合物199(24.2g，28.5％)。
熔点：126-127℃
步骤5
按照实施例40步骤4，由化合物199(23.9g，66.4mmol)制得为结晶的化合物200(19.3g，89.2％)。
熔点：60-60.5℃
步骤6
向化合物200(32.3g，99.2mmol)的乙酸(400ml)溶液中加入乙酸钠(10.4g，127mmol)，用15分钟滴加溴(5.62ml，109mmol)的乙酸(10ml)溶液。将该混合物在室温下搅拌1小时40分钟，用相同方式向该反应混合物中加入乙酸钠(10.4g，127mmol)和溴(5.62ml，109mmol)的乙酸(10ml)溶液。将该混合物搅拌1.5小时，向该反应混合物中加入乙酸钠(20.4g，249mmol)，在冰冷却下搅拌该混合物。向该反应混合物中加入10％亚硫酸氢钠水溶液(260ml)和水(250ml)，将该混合物搅拌30分钟。过滤沉淀的结晶，用水洗涤。将所得结晶溶于乙酸乙酯(600ml)中，用10％亚硫酸氢钠水溶液、碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤，经硫酸镁干燥。减压蒸发得到结晶的残余物，将其在丙酮-己烷中重结晶，得到为结晶的化合物201(37.4g，92.5mmol，93.2％)。
熔点：110-111℃
步骤7
在室温下，向化合物201(3.05g，7.55mmol)、乙酸钯(II)(339mg，1.51mmol)和1，3-二(二苯膦基)丙烷(781mg，1.89mmol)的二甲亚砜(60ml)悬浮液中加入三乙胺(10.5ml，75.3mmol)和水(15ml)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后在1atm一氧化碳气氛下，于室温搅拌1小时，70℃搅拌2小时。用乙酸乙酯(120ml)和水(120ml)稀释该反应混合物，将其经硅藻土垫过滤。用乙酸乙酯(60ml)和水(60ml)洗涤滤液。减压蒸发乙酸乙酯，向残余物中加入10％柠檬酸溶液(60ml)。过滤沉淀的结晶，用水洗涤，在乙酸乙酯-甲醇(1∶1v/v)中重结晶，得到为深褐色结晶的化合物202(2.16g，58.5mmol，78.0％)。
步骤8
在室温下，向化合物202(199mg，0.539mmol)和1-羟基苯并***(7.5mg，0.056mmol)的DMF(2ml)悬浮液中加入异丙胺(0.056ml，0.66mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(125mg，0.652mmol)，将混合物搅拌90分钟。在室温下，向该反应混合物中滴加水(4ml)。过滤沉淀的结晶，用水洗涤，得到为无色结晶的化合物203(194mg，88.0％)。
步骤9
在冰冷却下，向化合物203(90.0mg，0.219mmol)的二氯甲烷(4.5ml)溶液中滴加1M三溴化硼(0.880ml，0.880mmol)的二氯甲烷溶液，将混合物搅拌30分钟。在冰冷却下向该反应混合物中加入水(9ml)。过滤沉淀的结晶，用水洗涤，在乙酸乙酯中重结晶，得到为深褐色结晶的标题化合物I-171(31.6mg，0.08mmol，36.0％)。
熔点：210-212℃重结晶溶剂：乙酸乙酯
NMR(DMSO-d6)δ：1.16(6H，d，J＝6.9Hz)，3.93(3H，s)，4.10(1H，m)，4.23(2H，s)，7.16(2H，m)，7.35(2H，m)，7.96(1H，s)，8.42(1H，brd)，8.51(1H，m)，8.90(1H，m).
按照与实施例18和实施例62相同的方法，制备化合物I-172至I-179。
Figure A0280892102421
I-172：R＝NH2
                                    I-173：R＝NHMe
                                    I-174：R＝NHEt
                                    I-175：R＝NHn-Pr
                                    I-176：R＝哌啶
                                    I-177：R＝NHBn
                                    I-178：R＝NMe2
                                    I-79：R＝OMe
化合物I-172
熔点：247-249℃重结晶溶剂：甲醇-异丙醇
NMR(DMSO-d6)δ：3.93(3H，s)，4.23(2H，s)，7.15(2H，m)，7.35(2H，m)，7.48(1H，brs)，8.06(1H，brs)，8.11(1H，s)，8.73(1H，d，J＝4.2Hz)，8.90(1H，d，J＝4.2Hz).
化合物I-173
熔点：219-221℃重结晶溶剂：甲醇
NMR(DMSO-d6)δ：2.81(3H，d，J＝4.2Hz)，3.93(3H，s)，4.22(2H，s)，7.15(2H，m)，7.35(2H，m)，8.04(1H，s)，8.52(1H，brt)，8.67(1H，m)，8.90(1H，m).
化合物I-174
熔点：198-200℃重结晶溶剂：乙酸乙酯
NMR(CDCl3)δ：1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，3.49-3.59(2H，m)，4.03(3H，s)，4.14(2H，s)，6.99(2H，t，J＝8.7Hz)，7.14-7.27(2H，m)，8.02(1H，s)8.64(1H，d，J＝2.1Hz)，8.80(1H，d，J＝2.1Hz).
化合物I-175
熔点：190-193℃重结晶溶剂：丙酮-***
NMR(CDCl3)δ：1.02(3H，t，J＝7.5Hz)，1.68(2H，m)，3.46(2H，m)，4.04(3H，s)，4.15(2H，s)，6.06(2H，m)，6.99(2H，m)，7.17(1H，m)，8.04(1H，s)，8.64(1H，s)，8.83(1H，s).
化合物I-176
NMR(CDCl3)δ：1.00-1.60(2H，m)，1.60-1.80(4H，m)，3.10-3.20(2H，m)，3.40-4.00(2H，m)，4.09(3H，s)，4.34(2H，s)，7.04-7.21(2H，m)，7.22-7.28(2H，m)，8.06(1H，s)，8.49(1H，s)，9.45(1H，d，J＝1.5Hz).
化合物I-177
熔点：228-230℃重结晶溶剂：甲醇
NMR(DMSO-d6)δ：3.92(3H，s)，4.21(2H，s)，4.49(2H，d，J＝5.7Hz)，7.15(2H，m)，7.28(2H，m)，8.09(1H，s)，8.62(1H，s)，8.91(1H，s)，9.14(1H，brt).
化合物I-178
熔点：l58-161℃重结晶溶剂：乙酸乙酯
NMR(CDCl3)δ：2.82(3H，s)，3.17(3H，s)，4.02(3H，s)，4.15(2H，s)，6.14(1H，br.s)，7.01(2H，t，J＝8.7Hz)，7.13-7.19(2H，m)，7.87(1H，d，J＝2.1Hz)，7.89(1H，s)，8.85(1H，d，J＝2.1Hz)，11.94(1H，br.s).
化合物I-179
熔点：159-163℃重结晶溶剂：丙酮-异丙醇
NMR(CDCl3)δ：3.96(3H，s)，4.07(3H，s)，4.20(2H，s)，7.01(2H，m)，7.20(2H，m)，8.76(1H，s)，8.88(1H，s)，9.30(1H，s).
实施例63
化合物I-180
步骤1
在冰冷却下，向化合物201(1.5g，3.71mmol)的四氢呋喃(12.5ml)-甲醇(12.5ml)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(2.20ml，4.45mmol)，将混合物加热回流30分钟。在室温下向反应混合物中加入2N盐酸(2.2ml)和水(75ml)，将该混合物在冰冷却下搅拌30分钟。过滤沉淀的结晶，用水洗涤，得到化合物141(1.4g，97.0％)。
NMR(CDCl3)δ：4.23(2H，s)，4.49(3H，s)，7.01-7.09(2H，m)，7.17-7.29(2H，m)，8.31(1H，d，J＝1.8Hz)，8.49(1H，s)，8.66(1H，d，J＝1.8Hz)，11.40(1H，brs).
步骤2
在室温下，向化合物141(1.4g，3.59mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(827mg，4.31mmol)和1-羟基苯并***(566mg，4.31mmol)，将混合物搅拌40分钟。向反应混合物中加入乙醇(20ml)和三乙胺(0.60ml，4.31mmol)，将混合物加热回流1小时。将反应混合物冷却并减压蒸发。向残余物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取混合物。用水、饱和碳酸氢钠溶液、盐水依次洗涤有机层，经硫酸镁干燥。减压蒸发得到残余物，通过柱层析提纯(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2-1∶1)，得到化合物142(1.30g，87.0％)。
NMR(CDCl3)δ：1.45(3H，t，J＝7.2Hz)，4.21(2H，s)，4.21(3H，s)，4.45(2H，q，J＝7.2Hz)，6.99-7.08(2H，m)，7.16-7.29(2H，m)，8.41(1H，s)，8.24(1H，d，J＝2.1Hz)，8.85(1H，d，J＝2.1Hz).
步骤3
按照实施例62步骤7，由化合物142(3.0g，7.18mmol)制得为淡黄色结晶的化合物204(2.38g，87.0％)。
NMR(CDCl3)δ：1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，4.18(3H，s)，4.25(2H，s)，4.38(2H，q，J＝7.1Hz)，7.13-7.20(2H，m)，7.34-7.40(2H，m)，8.45(1H，s)，8.98(1H，d，J＝2.0Hz)，9.18(1H，d，J＝2.0Hz)，13.40(1H，brs).
步骤4
按照实施例62步骤8，由化合物204(200mg，0.52mmol)制得为无色结晶的化合物205(173mg，81.0％)。
NMR(CDCl3)δ：1.44(3H，t，J＝7.2Hz)，2.83(3H，s)，3.20(3H，s)，4.15(2H，s)，4.23(3H，s)，4.44(2H，q，J＝7.2Hz)，6.98-7.05(2H，m)，7.14-7.20(2H，m)，7.83(1H，s)，7.89(1H，d，J＝2.1Hz)，8.85(1H，d，J＝2.1Hz).
步骤5
按照实施例62步骤9，由化合物205(170mg，0.41mmol)制得为淡黄色结晶的标题化合物I-180(90mg，55.0％)。
熔点：127-128℃重结晶溶剂：甲醇-二异丙醚
NMR(CDCl3)δ：1.46(3H，t，J＝7.2Hz)，2.80(3H，s)，3.17(3H，s)，4.15(2H，s)，4.48(2H，q，J＝7.2Hz)，6.96-7.07(2H，m)，7.12-7.22(2H，m)，7.84(1H，d，J＝2.1Hz)，7.90(1H，s)，8.86(1H，d，J＝2.1Hz)，12.07(1H，brs).
按照与实施例63相同的方法，制备化合物I-181至I-190。
Figure A0280892102471
I-181：R1＝Et   R2＝NHMe
                                     I-182：R1＝Et   R2＝NHEt
                                     I-183：R1＝Et   R2＝NHn-Pr
                                     I-184：R1＝Et   R2＝哌啶
                                     I-185：R1＝Et   R2＝NHCH2CH2OH
                                     I-186：R1＝Et   R2＝NHBn
                                     I-187：R1＝Et   R2＝NHPh
                                     I-188：R1＝i-Pr R2＝NH2
                                     I-189：R1＝i-Pr R2＝NHMe
                                     I-190：R1＝i-Pr R2＝NMe2
化合物I-181
熔点：208-210℃重结晶溶剂：甲醇
NMR(CDCl3)δ：1.48(3H，t，J＝7.2Hz)，3.75(3H，d，J＝3.9Hz)，4.16(2H，s)，4.50(2H，q，J＝7.2Hz)，6.07(1H，brs)，6.95-7.05(2H，m)，7.12-7.23(2H，m)，8.06(1H，s)，8.67(1H，s)，8.30(1H，s)，12.15(1H，brs).
化合物I-182
熔点：153-155℃重结晶溶剂：乙酸乙酯
NMR(CDCl3)δ：1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.51(3H，t，J＝7.1Hz)，3.57(2H，q，J＝7.1Hz)，4.28(2H，s)，4.55(2H，q，J＝7.1Hz)，6.91(1H，brs)，7.03-7.12(2H，m)，7.18-7.28(2H，m)，8.36(1H，s)，9.22(1H，s)，9.40(1H，s)，12.26(1H，brs).
化合物I-183
熔点：134-l37℃重结晶溶剂：乙酸乙酯
NMR(CDCl3)δ：1.04(3H，t，J＝7.2Hz)，1.50(3H，t，J＝7.0Hz)，1.66-1.79(2H，m)，3.49(2H，q，J＝6.5Hz)，4.23(2H，s)，4.52(2H，q，J＝7.0Hz)，6.93(1H，brs)，7.01-7.09(2H，m)，7.18-7.28(2H，m)，8.28(1H，s)，9.07(1H，s)，9.16(1H，s).
化合物I-184
熔点：140-143℃重结晶溶剂：乙酸乙酯
NMR(CDCl3)δ：1.10-1.50(2H，m)，1.48(3H，t，J＝7.1Hz)，1.60-1.74(4H，m)，3.06-3.22(2H，m)，3.54-3.96(2H，m)，4.37(2H，s)，4.54(2H，q，J＝7.1Hz)，7.03-7.12(2H，m)，7.21-7.29(2H，m)，8.06(1H，s)，8.47(1H，s)，9.50(1H，s)，12.39(1H，brs).
化合物I-185
熔点：194-195℃重结晶溶剂：乙酸乙酯-甲醇
NMR(CDCl3)δ：1.48(3H，t，J＝7.2Hz)，3.65-3.74(2H，m)，3.86-3.95(2H，m)，4.14(2H，s)，4.51(2H，q，J＝7.2Hz)，6.57(1H，brs)，6.94-7.05(2H，m)，7.12-7.23(2H，m)，8.07(1H，s)，8.62(1H，s)，8.81(1H，d，J＝2.1Hz)，12.13(1H，brs).
化合物I-l86
熔点：214-217℃重结晶溶剂：乙酸乙酯
NMR(CDCl3)δ：1.46(3H，t，J＝7.1Hz)，4.15(2H，s)，4.49(2H，q，J＝7.1Hz)，4.70(2H，d，J＝5.7Hz)，6.35(1H，brs)，6.95-7.04(2H，m)，7.13-7.21(2H，m)，7.31-7.42(5H，m)，8.08(1H，s)，8.67(1H，s)，8.83(1H，d，J＝1.5Hz)，12.14(1H，brs).
化合物I-187
熔点：168℃重结晶溶剂：乙酸乙酯-二异丙醚
NMR(CDCl3)δ：1.49(3H，t，J＝6.9Hz)，4.15(2H，s)，4.53(2H，q，J＝6.9Hz)，6.94-7.70(9H，m)，7.77(1H，brs)，8.23(1H，s)，8.72(1H，s)，8.87(1H，d，J＝1.8Hz)，12.17(1H，brs).
化合物I-188
熔点：218-219℃重结晶溶剂：丙酮-乙酸乙酯
NMR(CDCl3)δ：1.45(6H，d，J＝6.3Hz)，4.17(2H，s)，5.39(1H，sep，J＝6.3Hz)，5.92(2H，brs)，6.96-7.04(2H，m)，7.14-7.21(2H，m)，8.17(1H，s)，8.76(1H，s)，8.84(1H，s)，12.29(1H，brs).
化合物I-189
熔点：208-209℃ 重结晶溶剂：丙酮-甲醇
NMR(CDCl3)δ：1.46(6H，d，J＝6.2Hz)，3.08(3H，d，J＝3.9Hz)，4.16(2H，s)，5.39(1H，sep，J＝6.2Hz)，6.07(1H，brs)，6.96-7.03(2H，m)，7.15-7.21(2H，m)，8.03(1H，s)，8.67(1H，s)，8.84(1H，s)，12.23(1H，brs).
化合物I-190
NMR(CDCl3)δ：1.43(6H，d，J＝6.3Hz)，2.78(3H，s)，3.17(3H，s)，4.16(2H，s)，5.36(1H，sep，J＝6.3Hz)，6.97-7.06(2H，m)，7.12-7.20(2H，m)，7.82(1H，s)，7.89(1H，s)，8.87(1H，d，J＝2.1Hz)，12.23(1H，brs).
实施例64
化合物191
步骤1
向化合物141(390mg，1.0mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入2，2’-联吡啶二硫化物(242mg，1.1mmol)和三苯膦(288mg，1.1mmol)。搅拌2小时后，向反应混合物中加入2，2’-联吡啶二硫化物(242mg，1.1mmol)和三苯膦(288mg，1.1mmol)。将反应混合物静置过夜，减压蒸发。将残余物进行柱层析，在二异丙醚中结晶，得到化合物206(436mg，90％)。
步骤2
在用干冰进行冰冷却的条件下，向步骤1所得化合物206(2.20g，4.55mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入1M甲基镁化溴(5.0ml，5.0mmol)。40分钟后，向反应混合物中加入1M甲基镁化溴(0.9ml，0.9mmol)。15分钟后，向反应混合物中加入饱和氯化铵溶液，将该混合物用乙酸乙酯萃取2次。用水、盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。蒸发溶剂，将残余物进行柱层析，在正己烷-二异丙醚中结晶，得到化合物207(1.64g，93.0％)。
步骤3
使步骤2所得化合物207(1.6g，4.2mmol)按照实施例62步骤7进行反应，得到为无色结晶的化合物208(1.18g，3.34mmol，80.5％)。
步骤4
使步骤3所得化合物208(194.3mg，0.55mmol)按照实施例62步骤8进行反应，得到为无色结晶的化合物209(148mg，0.39mmol，70.7％)。
步骤5
使步骤4所得化合物209(100.0mg，0.26mmol)按照实施例45步骤3进行反应，得到为淡绿色结晶的化合物I-191(51.8mg，0.39mmol，54.4％)。
熔点：141-142℃重结晶溶剂：乙醇-异丙醚
NMR(CDCl3)δ：2.74(3H，s)，2.80(3H，s)，3.18(3H，s)，4.16(2H，s)，6.96-7.06(2H，m)，7.10-7.20(2H，m)，7.80(1H，s)，7.80-7.86(1H，m)，8.82-8.90(1H，m).
按照与实施例45步骤3、实施例62步骤7和8以及实施例64相同的方法，制备化合物I-192至I-243。
Figure A0280892102511
I-192：R1＝NH2          R2＝Me           I-219：R1＝NH2            R2＝Ph
I-193：R1＝NHMe          R2＝Me           I-220：R1＝NHMe             R2＝Ph
I-194：R1＝NHi-Pr        R2＝Me           I-221：R1＝NHEt             R2＝Ph
I-195：R1＝哌啶         R2＝Me           I-222：R1＝NHi-Pr           R2＝Ph
I-196：R1＝NHCH2CH2OMe R2＝Me           I-223：R1＝哌啶           R2＝Ph
I-197：R1＝NHBn          R2＝Me            I-224：R1＝NHCH2CH2OMe  R2＝Ph
I-198：R1＝NHPh          R2＝Me            I-225：R1＝NHBn            R2＝Ph
I-199：R1＝NH2          R2＝Et            I-226：R1＝NHPh            R2＝Ph
I-200：R1＝NHMe          R2＝Et            I-227：R1＝NMe2           R2＝Ph
I-201：R1＝NHEt          R2＝Et            I-228：R1＝OMe             R2＝Ph
I-202：R1＝NHi-Pr        R2＝Et            I-229：R1＝NH2            R2＝4-F-Ph
I-203：R1＝哌啶         R2＝Et            I-230：R1＝NHMe            R2＝4-F-Ph
I-204：R1＝NHCH2CH2OMe R2＝Et            I-231：R1＝NHEt            R2＝4-F-Ph
I-205：R1＝NHBn          R2＝Et            I-232：R1＝NHi-Pr          R2＝4-F-Ph
I-206：R1＝NHPh          R2＝Et            I-233：R1＝哌啶           R2＝4-F-Ph
I-207：R1＝NMe2         R2＝Et            I-234：R1＝NHCH2CH2OMe  R2＝4-F-Ph
I-208：R1＝NH2          R2＝i-Bu          I-235：R1＝NHBn            R2＝4-F-Ph
I-209：R1＝NHEt          R2＝i-Bu          I-236：R1＝NHPh            R2＝4-F-Ph
I-210：R1＝NHi-Pr        R2＝i-Bu          I-237：R1＝NMe2           R2＝4-F-Ph
I-211：R1＝NHCH2CH2OMe R2＝i-Bu          I-238：R1＝OMe             R2＝4-F-Ph
I-212：R1＝NH2          R2＝环己烷        I-239：R1＝NH2            R2＝2-噻吩
I-213：R1＝NHMe          R2＝环己烷        I-240：R1＝NHMe             R2＝2-噻吩
I-214：R1＝NMe2         R2＝环己烷        I-241：R1＝NHEt             R2＝2-噻吩
I-215：R1＝OMe           R2＝环己烷        I-242：R1＝NHBn             R2＝2-噻吩
I-216：R1＝NH2          R2＝-(CH2)3OMe I-243：R1＝NMe2            R2＝2-噻吩
I-217：R1＝NHMe          R2＝-(CH2)3OMe
I-218：R1＝NMe2         R2＝-(CH2)3OMe
化合物I-192
熔点：230-232℃重结晶溶剂：二***
NMR(DMSO)δ：2.75(3H，s)，4.23(2H，s)，7.12-7.18(2H，m)，7.32-7.37(2H，m)，7.46(1H，brs)，8.05(1H，brs)，8.13(1H，s)，8.75(1H，s)，8.89(1H，s).
化合物I-193
熔点：207-209℃重结晶溶剂：乙醇-二***
NMR(DMSO)δ：2.75(3H，s)，2.81(3H，d，J＝4.4Hz)，4.22(2H，s)，7.12-7.18(2H，m)，7.32-7.36(2H，m)，8.07(1H，s)，8.52(1H，d，J＝4.7Hz)，8.70(1H，s)，8.90(1H，s).
化合物I-l94
熔点：211-213℃重结晶溶剂：乙醇-二***
NMR(DMSO)δ：1.17(6H，d，J＝6.6Hz)，2.75(3H，s)，4.10(1H，sept，J＝6.7Hz)，4.23(2H，s)，7.12-7.18(2H，m)，7.32-7.37(2H，m)，7.98(1H，s)，8.39(1H，d，J＝7.7Hz)，8.53(1H，s)，8.90(1H，s).
化合物I-l95
熔点：l91-193℃重结晶溶剂：乙醇-异丙醚
NMR(CDCl3)δ：1.00-1.80(6H，m)，2.73(3H，s)，3.00-3.12(2H，m)，3.48-4.02(2H，m)，4.16(2H，s)，6.98-7.08(2H，m)，7.14-7.22(2H，m)，7.74(1H，s)，7.78-7.82(1H，m)，8.86-7.92(1H，m).
化合物I-196
熔点：180-183℃重结晶溶剂：乙酸乙酯-异丙醚
NMR(CDCl3)δ：2.78(3H，s)，3.40(3H，s)，3.58-3.64(2H，m)，3.66-3.74(2H，m)，4.16(2H，s)，6.37-6.49(1H，m)，6.96-7.04(2H，m)，7.14-7.21(2H，m)，8.04(1H，s)，8.64-8.67(1H，m)，8.77-8.84(1H，m).
化合物I-197
熔点：208-210℃重结晶溶剂：乙醇-二***
NMR(DMSO)δ：2.75(3H，s)，4.22(2H，s)，4.51(2H，d，J＝6.1Hz)，7.12-7.18(2H，m)，7.27-7.34(5H，m)，7.33-7.37(2H，m)，8.13(1H，s)，8.65(1H，s)，8.91(1H，s)，9.12(1H，t，J＝5.5Hz).
化合物I-198
熔点：212-215℃重结晶溶剂：异丙醚
NMR(CDCl3)δ：2.76(3H，s)，4.11(2H，s)，6.92-7.02(2H，m)，7.10-7.28(3H，m)，7.38-7.46(2H，m)，7.60-7.70(2H，m)，7.80-8.08(1H，brs)，8.12(1H，s)，8.60-8.66(1H，m)，8.72-8.80(1H，m).
化合物I-199
熔点：217-219℃重结晶溶剂：乙醇
NMR(CDCl3)δ：1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，3.19(2H，q，J＝7.2Hz)，4.18(2H，s)，5.85(2H，bs)，6.97-7.03(2H，m)，7.16-7.20(2H，m)，8.19(1H，s)，8.77(1H，s)，8.80(1H，d，J＝2.0Hz).
化合物I-200
熔点：214-216℃重结晶溶剂：乙醇
NMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，3.07(3H，d，J＝4.0Hz)，3.18(2H，q，J＝7.2Hz)，4.16(2H，s)，6.09(1H，bs)，6.97-7.04(2H，m)，7.16-7.20(2H，m)，8.05(1H，s)，8.68(1H，s)，8.79(1H，d，J＝2.1Hz).
化合物I-201
熔点：194-195℃重结晶溶剂：乙醇
NMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，3.17(2H，q，J＝7.2Hz)，3.50-3.59(2H，m)，4.16(2H，s)，6.07(1H，bs)，6.97-7.03(2H，m)，7.16-7.21(2H，m)，8.03(1H，s)，8.63(1H，d，J＝1.8Hz)，8.79(1H，d，J＝1.8Hz).
化合物I-202
熔点：196-197℃重结晶溶剂：乙醇
NMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，1.29(6H，d，J＝6.5Hz)，3.19(2H，q，J＝7.2Hz)，4.17(2H，s)，4.25-4.40(1H，m)，5.82(1H，bs)，6.98-7.04(2H，m)，7.16-7.21(2H，m)，8.01(1H，s)，8.58(1H，s)，8.80(1H，d，J＝2.1Hz).
化合物I-203
熔点：136-138℃重结晶溶剂：乙醇
NMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，1.00-1.75(6H，m)，3.00-3.17(4H，m)，3.60(1H，bs)，3.92(1H，bs)，4.16(2H，s)，6.99-7.05(2H，m)，7.16-7.19(2H，m)，7.77(1H，s)，7.80(1H，d，J＝1.8Hz)，8.88(1H，d，J＝2.1Hz).
化合物I-204
NMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，3.18(2H，q，J＝7.2Hz)，3.41(3H，s)，3.61(2H，d，J＝5.0Hz)，3.71(2H，d，J＝5.0Hz)，4.16(2H，s)，6.41(1H，bs)，6.97-7.03(2H，m)，7.16-7.20(2H，m)，8.07(1H，s)，8.65(1H，s)，8.80(1H，d，J＝2.1Hz).
化合物I-205
熔点：201-203℃重结晶溶剂：乙醇
NMR(CDCl3)δ：1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，3.14(2H，q，J＝7.2Hz)，4.14(2H，s)，4.68(2H，d，J＝5.5Hz)，6.41(1H，bs)，6.97-7.03(2H，m)，7.14-7.19(2H，m)，7.26-7.40(5H，m)，8.06(1H，s)，8.66(1H，d，J＝2.1Hz)，8.77(1H，d，J＝2.1Hz).
化合物I-206
熔点：196-197℃重结晶溶剂：乙醇
NMR(CDCl3)δ：1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，3.16(2H，q，J＝7.2Hz)，4.12(2H，s)，6.94-7.01(2H，m)，7.13-7.26(3H，m)，7.40-7.45(2H，m)，7.67(2H，d，J＝7.6Hz)，8.01(1H，s)，8.16(1H，s)，8.64(1H，s)，8.78(1H，
化合物I-207
熔点：150-152℃重结晶溶剂：乙醇
NMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，2.81(3H，s)，3.14(2H，q，J＝7.2Hz)，3.18(3H，s)，4.16(2H，s)，6.99-7.05(2H，m)，7.14-7.19(2H，m)，7.83(1H，s)，7.84(1H，s)，8.85(1H，d，J＝2.1Hz).
化合物I-208
熔点：178-180℃重结晶溶剂：乙酸乙酯-异丙醚
NMR(CDCl3)δ：1.05(6H，d，J＝6.7Hz)，2.30(1H，m)，3.00(2H，d，J＝6.7Hz)，4.18(2H，s)，5.68-6.12(2H，brs)，6.95-7.05(2H，m)，7.14-7.24(2H，m)，8.16(1H，s)，8.74-8.78(1H，m)，8.80-8.84(1H，m).
化合物I-209
熔点：170-171℃重结晶溶剂：乙酸乙酯
NMR(CDCl3)δ：1.05(6H，d，J＝6.7Hz)，1.30(3H，t，J＝7.4Hz)，2.36(1H，m)，3.04(2H，d，J＝6.7Hz)，3.50-3.62(2H，m)，4.17(2H，s)，5.95-6.03(1H，m)，6.96-7.05(2H，m)，7.14-7.24(2H，m)，8.02(1H，s)，8.60-8.64(1H，m)，8.79-8.82(1H，m).
化合物I-210
熔点：171-173℃重结晶溶剂：乙醇-异丙醚
NMR(DMSO)δ：0.97(6H，d，J＝6.4Hz)，1.17(6H，d，J＝6.4Hz)，2.23(1H，sept，J＝6.7Hz)，3.07(2H，d，J＝6.7Hz)，4.04-4.16(1H，m)，4.23(2H，s)，7.12-7.18(2H，m)，7.32-7.36(2H，m)，7.96(1H，s)，8.38(1H，d，J＝7.6Hz)，8.52(1H，d，J＝1.8Hz)，8.89(1H，d，J＝1.5Hz).
化合物I-211
熔点：140-142℃重结晶溶剂：乙醇-异丙醚
NMR(DMSO)δ：0.97(6H，d，J＝6.7Hz)，2.24(1H，sept，J＝6.7Hz)，3.07(2H，d，J＝6.7Hz)，3.29(3H，s)，3.30-3.49(4H，m)，4.22(2H，s)，7.12-7.18(2H，m)，7.32-7.36(2H，m)，8.03(1H，s)，8.62(1H，d，J＝1.8Hz)，8.65(1H，brs)，8.89(1H，d，J＝2.1Hz).
化合物I-212
熔点：260-262℃重结晶溶剂：乙酸乙酯
NMR(CDCl3)δ：1.30-2.00(10H，m)，3.38-3.49(1H，m)，4.18(2H，s)，5.70-6.00(1H，brs)，6.96-7.04(2H，m)，7.16-7.22(2H，m)，8.15(1H，s)，8.72-8.76(2H，m)，8.80-8.82(1H，m).
化合物I-213
熔点：163-164℃重结晶溶剂：异丙醚
NMR(CDCl3)δ：1.20-2.00(10H，m)，3.08(3H，d，J＝2.3Hz)，3.36-3.48(1H，m)，4.16(2H，s)，6.00-6.11(1H，m)，6.96-7.04(2H，m)，7.14-7.20(2H，m)，8.01(1H，s)，8.62-8.68(1H，m)，8.78-8.82(1H，m).
化合物I-214
NMR(CDCl3)δ：1.06-2.00(10H，m)，2.80(3H，s)，3.19(3H，s)，3.28-3.44(1H，m)，4.16(2H，s)，6.96-7.08(2H，m)，7.10-7.20(2H，m)，7.78-7.86(2H，m)，8.80-8.92(1H，m)，13.6-14.2(1H，brs).
化合物I-215
熔点：163-164℃重结晶溶剂：异丙醚-异丙醇
NMR(CDCl3)δ：1.20-2.00(10H，m)，3.08(3H，d，J＝2.3Hz)，3.36-3.48(1H，m)，4.16(2H，s)，6.00-6.11(1H，m)，6.96-7.04(2H，m)，7.14-7.20(2H，m)，8.01(1H，s)，8.62-8.68(1H，m)，8.78-8.82(1H，m).
化合物I-216
熔点：165℃重结晶溶剂：乙酸乙酯
NMR(CDCl3)δ：2.04-2.14(2H，m)，3.25(2H，t，J＝7.5Hz)，3.37(3H，s)，3.52(2H，t，J＝5.7Hz)，4.17(2H，s)，5.94(2H，brs)，6.96-7.05(2H，m)，7.14-7.22(2H，m)，8.23(1H，s)，8.81(2H，s).
化合物I-217
熔点：148℃重结晶溶剂：乙酸乙酯-二异丙醚
NMR(CDCl3)δ：2.03-2.14(2H，m)，3.07(3H，d，J＝5.1Hz)，3.23(2H，t，J＝7.5Hz)，3.37(3H，s)，3.51(2H，t，J＝6.0Hz)，4.16(2H，s)，6.16(1H，brs)，6.95-7.05(2H，m)，7.14-7.22(2H，m)，8.08(1H，s)，8.71(1H，s)，8.79(1H，d，J＝1.2Hz)，12.63(1H，brs).
化合物I-218
熔点：123-126℃重结晶溶剂：乙酸乙酯-二异丙醚
NMR(CDCl3)δ：2.03-2.13(2H，m)，2.81(3H，s)，3.18(3H，s)，3.21(2H，t，J＝7.2Hz)，3.35(3H，s)，3.50(2H，t，J＝6.0Hz)，4.16(2H，s)，6.97-7.06(2H，m)，7.12-7.20(2H，m)，7.83(1H，s)，7.85(1H，s)，8.85(1H，d，J＝1.2Hz)，13.44(1H，brs).
化合物I-219
熔点：259-261℃重结晶溶剂：甲醇
元素分析：C24H17FN2O3
计算值(％)：C，71.99；H，4.28；F，4.74；N，7.00.
实测值(％)：C，71.87；H，4.15；F，4.63；N，6.90.
NMR(CDCl3)δ：4.20(2H，s)，5.76(2H，m)，7.01(2H，m)，7.20(2H，m)，7.54(2H，m)，7.65(1H，m)，7.80(2H，m)，8.00(1H，s)，8.82(1H，m)，8.85(1H，m).
化合物I-220
熔点：88-89℃重结晶溶剂：甲醇
元素分析：C25H19FN2O3(H2O)0.6
计算值(％)：C，70.61；H，4.79；F，4.47；N，6.59.
实测值(％)：C，70.52；H，4.58；F，4.33；N，6.43.
NMR(CDCl3)δ：3.02(3H，d，J＝4.5Hz)，4.18(2H，s)，6.00(1H，brq)，7.01(2H，m)，7.19(2H，m)，7.54(2H，m)，7.64(1H，m)，7.78(2H，m)，7.86(1H，s)，8.75(1H，m)，8.81(1H，m).
化合物I-221
熔点：70-72℃重结晶溶剂：甲醇
元素分析：C26H21FN2O3(H2O)0.5
计算值(％)：C，71.38；H，5.07；F，4.34；N，6.40.
实测值(％)：C，71.25；H，5.08；F，4.32；N，6.46.
NMR(CDCl3)δ：1.24(3H，t，J＝7.4Hz)，3.50(2H，m)，4.19(2H，s)，5.95(1H，brt)，7.01(2H，m)，7.20(2H，m)，7.53(2H，m)，7.64(1H，m)，7.80(2H，m)，7.86(1H，s)，8.72(1H，m)，8.80(1H，m).
化合物I-222
熔点：77-78℃重结晶溶剂：甲醇
元素分析：C27H23FN2O3(H2O)1.0
计算值(％)：C，70.42；H，5.47；F，4.13；N，6.08.
实测值(％)：C，70.47；H，5.32；F，4.01；N，5.93.
NMR(CDCl3)δ：1.25(6H，d，J＝6.3Hz)，4.19(2H，s)，4.29(1H，m)，5.79(1H，brd)，7.01(2H，m)，7.20(2H，m)，7.53(2H，m)，7.64(1H，m)，7.80(2H，m)，7.84(1H，s)，8.67(1H，m)，8.80(1H，m).
化合物I-223
熔点：150-151℃重结晶溶剂：甲醇-异丙醚
元素分析：C29H25FN2O3
计算值(％)：C，74.34；H，5.38；F，4.05；N，5.98.
实测值(％)：C，74.07；H，5.25；F，4.01；N，5.87.
NMR(CDCl3)δ：1.12(1H，m)，1.29(1H，m)，1.58(4H，m)，3.08(2H，m)，3.50(1H，m)，3.92(1H，m)，4.18(2H，s)，7.03(2H，m)，7.19(2H，m)，7.53(2H，m)，7.60(1H，s)，7.63(1H，m)，7.75(2H，m)，7.87(1H，m)，8.90(1H，m).
化合物I-224
熔点：178-180℃重结晶溶剂：甲醇
元素分析：C27H23FN2O4
计算值(％)：C，70.73；H，5.06；F，4.14；N，6.11.
实测值(％)：C，70.46；H，4.89；F，4.04；N，6.03.
NMR(CDCl3)δ：3.34(3H，s)，3.55(2H，m)，3.65(2H，m)，4.19(2H，s)，6.33(1H，brt)，7.01(2H，m)，7.19(2H，m)，7.54(2H，m)，7.64(1H，m)，7.79(2H，m)，7.90(1H，s)，8.73(1H，m)，8.81(1H，m).
化合物I-225
熔点：164-165℃重结晶溶剂：甲醇
元素分析：C31H23FN2O3
计算值(％)：C，75.90；H，4.73；F，3.87；N，5.71.
实测值(％)：C，75.54；H，4.56；F，3.82；N，5.63.
NMR(CDCl3)δ：4.19(2H，s)，4.65(2H，d，J＝5.7Hz)，6.26(1H，brt)，7.01(2H，m)，7.19(2H，m)，7.33(5H，m)，7.52(2H，m)，7.64(1H，m)，7.78(2H，m)，7.91(1H，s)，8.76(1H，m)，8.81(1H，m).
化合物I-226
熔点：103-104℃重结晶溶剂：甲醇
元素分析：C30H21FN2O3
计算值(％)：C，75.62；H，4.44；F，3.99；N，5.88.
实测值(％)：C，75.23；H，4.24；F，4.02；N，5.78.
NMR(CDCl3)δ：4.16(2H，s)，6.99(2H，m)，7.18(3H，m)，7.40(2H，m)，7.53(2H，m)，7.63(3H，m)，7.79(2H，m)，7.86(1H，brs)，8.00(1H，s)，8.77(1H，m)，8.79(1H，m).
化合物I-227
熔点：79-81℃重结晶溶剂：异丙醇
NMR(CDCl3)δ：2.81(3H，s)，3.14(3H，s)，4.18(2H，s)，7.02(2H，m)，7.16(2H，m)，7.53(2H，m)，7.62(1H，m)，7.65(1H，s)，7.76(2H，m)，7.93(1H，m)，8.86(1H，m)，12.73(1H，brs).
化合物I-228
熔点：174-175℃重结晶溶剂：甲醇-氯仿
NMR(CDCl3)δ：3.90(3H，s)，4.22(2H，s)，7.03(2H，m)，7.22(2H，m)，7.55(2H，m)，7.66(1H，m)，7.80(2H，m)，8.58(1H，s)，8.84(1H，m)，9.30(1H，m).
化合物I-229
熔点：243-245℃重结晶溶剂：乙酸乙酯
NMR(d6-DMSO)δ：4.25(2H，s)，7.13-7.19(2H，m)，7.32-7.38(4H，m)，7.43(1H，brs)，7.83(1H，s)，7.85-7.90(2H，m)，8.01(1H，brs)，8.84(1H，d，J＝2.1Hz)，8.89(1H，d，J＝2.1Hz).
化合物I-230
熔点：156-158℃重结晶溶剂：乙酸乙酯-异丙醚
NMR(d6-DMSO)δ：2.79(3H，d，J＝4.5Hz)，4.24(2H，s)，7.13-7.19(2H，m)，7.32-7.38(4H，m)，7.75(1H，s)，7.84-7.89(2H，m)，8.48(1H，d，J＝4.5Hz)，8.76(1H，d，J＝1.8Hz)，8.89(1H，d，J＝1.8Hz)，11.11(1H，brs).
元素分析：C25H18F2N2O3
计算值(％)：C，69.44；H，4.20；F，8.79；N，6.48.
实测值(％)：C，69.14；H，4.09；F，8.53；N，6.43.
化合物I-231
熔点：152-153℃重结晶溶剂：乙酸乙酯-异丙醚
NMR(d6-DMSO)δ：1.12(3H，t，J＝2.1Hz)，3.29(2H，m)，4.25(2H，s)，7.13-7.19(2H，m)，7.33-7.38(4H，m)，7.74(1H，s)，7.85-7.90(2H，m)，8.52(1H，t，J＝5.7Hz)，8.73(1H，d，J＝2.1Hz)，8.90(1H，d，J＝2.1Hz)，10.80(1H，brs).
元素分析：C26H20F2N2O3
计算值(％)：C，69.95；H，4.52；F，8.51；N，6.27.
实测值(％)：C，69.65；H，4.48；F，8.25；N，6.15.
化合物I-232
熔点：167-169℃重结晶溶剂：乙醇
NMR(CDCl3)δ：1.26(6H，d，J＝6.7Hz)，4.19(2H，s)，4.27-4.34(1H，m)，5.87(1H，d，J＝7.3Hz)，6.98-7.04(2H，m)，7.16-7.22(4H，m)，7.82(1H，s)，7.83-7.88(2H，m)，8.71(1H，s)，8.77(1H，s).
化合物I-233
熔点：114-116℃重结晶溶剂：甲醇-异丙醚
NMR(CDCl3)δ：1.12(1H，m)，1.31(1H，m)，1.59(4H，m)，3.09(2H，m)，3.53(1H，m)，3.91(1H，m)，4.18(2H，s)，7.00-7.06(2H，m)，7.17-7.23(4H，m)，7.58(1H，s)，7.79-7.84(2H，m)，7.89(1H，d，J＝1.8Hz)，8.88(1H，d，J＝1.8Hz)，12.07(1H，brs).
化合物I-234
熔点：152-154℃
NMR(CDCl3)δ：3.36(3H，s)，3.54-3.60(2H，m)，3.62-3.70(2H，m)，4.19(2H，s)，6.38-6.44(1H，m)，6.98-7.06(2H，m)，7.16-7.24(4H，m)，7.80-7.90(3H，m)，8.74-8.80(2H，m).
化合物I-235
熔点：172-173℃重结晶溶剂：异丙醇
NMR(CDCl3)δ：4.19(2H，s)，4.66(2H，d，J＝3.1Hz)，6.28-6.36(1H，m)，6.98-7.06(2H，m)，7.14-7.23(4H，m)，7.30-7.38(4H，m)，7.80-7.86(2H，m)，8.78-8.82(2H，m).
化合物I-236
熔点：95-98℃重结晶溶剂：异丙醚
NMR(CDCl3)δ：4.16(2H，s)，6.94-7.04(2H，m)，7.12-7.24(5H，m)，7.34-7.44(2H，m)，7.60-7.72(2H，m)，7.80-792(2H，m)，8.04(1H，s)，8.22(1H，brs)，8.54-8.90(2H，m).
化合物I-237
熔点：115-116℃重结晶溶剂：乙酸乙酯-异丙醚
NMR(d6-DMSO)δ：2.79(3H，s)，3.06(3H，s)，4.25(2H，s)，7.14-7.20(2H，m)，7.32-7.39(4H，m)，7.46(1H，s)，7.85-7.89(2H，m)，8.01(1H，d，J＝2.1Hz)，8.90(1H，d，J＝2.1Hz)，10.84(1H，brs).
元素分析：C26H20F2N2O3
计算值(％)：C，69.95；H，4.52；F，8.51；N，6.27.
实测值(％)：C，69.71；H，4.65；F，7.97；N，5.99.
化合物I-238
熔点：181-183℃重结晶溶剂：甲醇
NMR(d6-DMSO)δ：3.86(3H，s)，4.28(2H，s)，7.15-7.21(2H，m)，7.31-7.40(4H，m)，7.84-7.89(2H，m)，8.30(1H，s)，8.92(1H，d，J＝2.1Hz)，9.23(1H，d，J＝2.1Hz).
化合物I-239
熔点：209-210℃重结晶溶剂：甲醇-丙酮
NMR(d6-DMSO)δ：4.25(2H，s)，7.13-7.19(2H，m)，7.24(1H，dd，J＝4.0，4.9Hz)，7.33-7.38(2H，m)，7.42(1H，brs)，7.66(1H，d，J＝4.0Hz)，7.84(1H，s)，7.99(1H，brs)，8.10(1H，d，J＝4.6Hz)，8.86(1H，d，J＝1.5Hz)，8.90(1H，d，J＝2.1Hz).
化合物I-240
熔点：200-201℃重结晶溶剂：甲醇-丙酮
NMR(CDCl3)δ：3.06(3H，d，J＝4.9Hz)，4.15(2H，s)，6.37(1H，brd，J＝4.3Hz)，6.97-7.03(2H，m)，7.16-7.20(3H，m)，7.71(1H，dd，J＝0.9，3.6Hz)，7.77(1H，dd，J＝0.9，4.9Hz)，7.99(1H，s)，8.72-8.73(2H，m).
化合物I-241
熔点：174-175℃重结晶溶剂：甲醇-异丙醚
NMR(CDCl3)δ：1.28(3H，t，J＝7.3Hz)，3.49-3.58(2H，m)，4.17(2H，s)，6.18(1H，brt)，6.97-7.03(2H，m)，7.17-7.21(3H，m)，7.73(1H，dd，J＝1.1，3.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝0.6，4.9Hz)，8.00(1H，s)，8.72-8.75(2H，m).
化合物I-242
熔点：202-204℃重结晶溶剂：甲醇-丙酮
NMR(CDCl3)δ：4.17(2H，s)，4.68(2H，d，J＝5.8Hz)，6.45(1H，brt)，6.98-7.04(2H，m)，7.16-7.21(2H，m)，7.31-7.37(5H，m)，7.73(1H，dd，J＝0.9，3.6Hz)，7.77(1H，dd，J＝1.2，4.9Hz)，8.06(1H，s)，8.76-8.77(2H，m).
化合物I-243
熔点：158-160℃重结晶溶剂：甲醇-异丙醚
NMR(CDCl3)δ：2.85(3H，s)，3.18(3H，s)，4.18(2H，s)，6.99-7.05(2H，m)，7.15-7.22(3H，m)，7.75-7.79(2H，m)，7.90(1H，s)，7.94-7.95(1H，m)，8.83(1H，d，J＝1.8Hz).
实施例65
化合物I-244
Figure A0280892102631
步骤1
在室温下，向实施例63步骤1所得化合物141(1.52g，3.90mmol)和1-羟基苯并***(52.6mg，0.39mmol)的DMF(15ml)悬浮液中加入2.0M二甲胺的THF溶液(2.92ml，5.84mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(896.0mg，3.90mmol)，将混合物搅拌60分钟。向反应混合物中滴加水(20ml)。过滤沉淀的结晶，用水洗涤，干燥，得到为无色结晶的化合物210(1.47g，3.52mmol，90.3％)。
步骤2
使步骤1所得化合物210(1.47g，3.52mmol)按照实施例62步骤7进行反应，定量得到为无色结晶的化合物211(1.38g)。
步骤3
使步骤2所得化合物211(191.0mg，0.5mmol)按照实施例62步骤8进行反应，得到化合物212(165.0mg，0.43mmol，86.0％)。
步骤4
使步骤3所得化合物212(165.0mg，0.43mmol)按照实施例45步骤3进行反应，得到为淡绿色结晶的标题化合物I-244(82.5mg，0.25mmol，52.5％)。
熔点：177-178℃重结晶溶剂：***
NMR(CDCl3)δ：3.11(6H，s)，4.17(2H，s)，5.72(1H，brs)，6.29(1H，brs)，6.95-7.05(2H，，m)，7.14-7.24(2H，m)，7.86(1H，s)，8.64-8.66(1H，m)，8.90-8.94(1H，m)，14.6(1H，brs).
按照与实施例62和实施例65相同的方法，制备化合物I-245至I-248。
I-245：R1＝NH2           R2＝NMe(OMe)
                                 I-246：R1＝OMe            R2＝NMe(OMe)
                                 I-247：R1＝NHCH2CH2OMe R2＝NMe2
                                 I-248：R1＝NMe2          R2＝NMe2
化合物I-245
熔点：199-202℃重结晶溶剂：乙酸乙酯-异丙醚
NMR(CDCl3)δ：3.41(3H，s)，3.67(3H，s)，4.17(2H，s)，5.56-6.40(2H，m)，6.95-7.05(2H，m)，7.15-7.23(2H，m)，7.98(1H，s)，8.67-8.72(1H，m)，8.88-8.93(1H，m).
化合物I-246
熔点：99-102℃重结晶溶剂：异丙醚
NMR(CDCl3)δ：3.43(3H，s)，3.67(3H，s)，3.94(3H，s)，4.20(2H，s)，7.00-7.08(2H，m)，7.15-7.25(2H，m)，8.58(1H，s)，8.70-8.78(1H，m)，9.30-9.35(1H，m).
化合物I-247
熔点：90-91℃重结晶溶剂：甲醇-异丙醚
NMR(CDCl3)δ：3.10(6H，s)，3.39(3H，s)，3.58(2H，t，J＝4.8Hz)，3.68(2H，q，J＝5.4Hz)，4.16(2H，s)，6.56(1H，brs)，7.00(2H，t-like，J＝8.4Hz)，7.18(2H，dd，J＝8.4H&5，4Hz)，7.77(1H，s)，8.64(1H，d，J＝2.1Hz)，8.83(1H，d，J＝2.1Hz).
化合物I-248
熔点：160-161℃重结晶溶剂：***
NMR(CDCl3)δ：2.90(3H，s)，3.10(6H，s)，3.20(3H，s)，4.15(2H，s)，7.01(2H，t-like，J＝8.7Hz)，7.16(2H，dd，J＝8.7&5.4Hz)，7.49(1H，s)，8.03(1H，d，J＝1.8Hz)，8.67(1H，d，J＝1.8Hz).
实施例66
化合物I-249
步骤1
使实施例64步骤3所得化合物208(87.0mg，0.25mmol)按照实施例45步骤3进行反应，得到为灰色结晶的标题化合物I-249(43.2mg，0.15mmol，59.4％)。
熔点：134-136℃重结晶溶剂：乙醇-二***
NMR(DMSO)δ：2.73(3H，s)，4.20(2H，s)，7.12-7.18(2H，m)，7.35-7.39(2H，m)，7.38(1H，d，J＝8.9Hz)，7.87(1H，d，J＝8.9Hz)，8.15(1H，d，J＝2.1Hz)，8.87(1H，d，J＝1.8Hz).
实施例67
Figure A0280892102662
步骤1
使按照实施例64步骤1-3制备的化合物209(77.0mg，0.178mmol)按照实施例18步骤6进行反应，得到为黄色结晶的标题化合物I-250(34.0mg，0.08mmol，46.0％)。
熔点：255-256℃重结晶溶剂：乙酸乙酯
NMR(d6-DMSO)δ：4.28(2H，s)，7.14-7.20(2H，m)，7.32-7.39(4H，m)，7.85-7.89(2H，m)，8.29(1H，s)，8.90(1H，d，J＝2.1Hz)，9.32(1H，d，J＝2.1Hz).
按照实施例67的方法，制备化合物I-251。
化合物I-251
Figure A0280892102671
熔点：220-223℃重结晶溶剂：甲醇-氯仿
NMR(DMSO-d6)δ：4.28(2H，s)，7.17(2H，m)，7.37(2H，m)，7.53(2H，m)，7.67(1H，m)，7.79(2H，m)，8.30(1H，s)，8.92(1H，m)，9.31(1H，m).
实施例68
Figure A0280892102672
步骤1
在室温下，向实施例62步骤7所合成的化合物202(200mg，0.542mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入草酰氯(0.9ml，1.1mmol)和少量的DMF，将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，溶于乙腈(2ml)中。随后，在室温下向3-氨基吡啶(46mg，0.49mmol)的乙腈(1ml)溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺锂(0.24ml，0.97mmol)，将混合物在40-45℃搅拌20分钟。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入上述酰氯的乙腈溶液，将混合物在室温下搅拌30分钟。减压浓缩反应混合物，用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤2次，经硫酸钠干燥。减压蒸发得到粗制产物，在***-乙酸乙酯中结晶，洗涤，得到为灰色结晶的化合物213(60mg，0.13mmol，24.0％)。
步骤2
使步骤1所得化合物213(60mg，0.13mmol)按照实施例45步骤3进行反应，得到为黄色结晶的标题化合物I-252(40mg，0.093mmol，72.0％)。
NMR(d6-DMSO)δ：3.92(3H，s)，4.26(2H，s)，7.13-7.21(3H，m)，7.33-7.41(3H，m)，8.63(1H，s)，8.88(1H，d，J＝1.8Hz)，8.92(1H，d，J＝2.1Hz)，9.26(1H，brs)，9.74(1H，brs)，12.82(1H，brs).
实施例69
Figure A0280892102681
步骤1
使实施例62步骤7所合成的化合物202(200mg，0.542mmol，86.7％)按照实施例62步骤8进行反应，得到为灰色结晶的化合物214(212mg，0.470mmol)。
步骤2
使步骤1所得化合物214(10mg，0.022mmol)按照实施例68步骤2进行反应，得到为黄绿色结晶的标题化合物I-253(5mg，0.012mmol，55.0％)。
NMR(d6-DMSO)δ：4.33(2H，s)，7.13-7.19(2H，m)，7.27(1H，d，J＝3.3Hz)，7.36-7.41(2H，m)，7.56(1H，d，J＝3.3Hz)，8.56(1H，s)，8.90(1H，d，J＝1.8Hz)，9.30(1H，d，J＝1.8Hz)，12.73(1H，brs).
实施例70
按照实施例62的方法，制备化合物I-254。
Figure A0280892102691
I-254：R＝NHPh
熔点：212-213℃重结晶溶剂：丙酮-乙腈
NMR(CDCl3)δ：4.01(3H，s)，4.09(2H，s)，6.96(2H，t，J＝8.4Hz)，7.10-7.26(3H，m)，7.42(2H，d，J＝7.8Hz)，7.68(2H，d，J＝7.8Hz)，8.06(1H，br.s)，8.13(1H，s)，8.64(1H，br.s)，8.78(1H，br.s)，11.89(1H，br.s).
实施例71
按照实施例62的方法，制备化合物I-255。
化合物I-255
熔点：190-194℃重结晶溶剂：丙酮-乙腈
NMR(CDCl3)δ：4.05(3H，s)，4.18(2H，s)，6.99(2H，t，J＝8.4Hz)，7.11-7.20(3H，m)，7.79-7.86(1H，m)，8.30-8.33(1H，m)，8.35(1H，s)，8.41(2H，d，J＝8.1Hz)，8.74(1H，br.s)，8.79(1H，d，J＝2.1Hz)，8.87(1H，d，J＝2.1Hz)，12.13(1H，br.s).
本发明化合物还包括下列化合物。下列化合物可以与上述实施例一样合成。
Figure A0280892102701
上述化合物I的取代基R1、R2、R3、R4和R5的例子包括下列取代基。
R1＝H(1A)，Me(1B)，Et(1C)，i-Pr(1D)，i-Bu(1E)
R2＝H(2A)，Me(2B)，Et(2C)，n-Pr(2D)，OMe(2E)
Figure A0280892102702
R5＝N(5A)，CH(5B)，CMe(5C)，CF(5D)
Figure A0280892102703
上述化合物II的取代基R1、R2、R3、R4和R5的例子包括下列取代基。
R1＝OH(1A)，OMe(1B)，OEt(1C)，Oi-Pr(1D)，Et(1E)
R2＝-CONH2(2A），-CH2-CONH2(2B)，-CH2-CH2-CONH2(2C)，-CONHMe(2D)，-CH2CH2OMe(2E)
R3＝-CONH2(3A)，-CH2-CONH2(3B)，-CH2-CH2-CONH2(3C)，-CONHMe(3D)，-CH2CH2OMe(3E)，-CH2CH2OH(3F)
R4＝-CONH2(4A)，-CH2-CONH2(4B)，-CH2-CH2-CONH2(4C)，-CONHMe(4D)
上述化合物I和II的取代基的优选组合(R1，R2，R3，R4，R5)的例子包括下列组合。
(1A，2A，3A，4A，5A)，(1A，2A，3A，4A，5B)，(1A，2A，3A，4A，5C)，(1A，2A，3A，4A，5D)，(1A，2A，3A，4B，5A)，(1A，2A，3A，4B，5B)，(1A，2A，3A，4B，5C)，(1A，2A，3A，4B，5D)，(1A，2A，3A，4C，5A)，(1A，2A，3A，4C，5B)，(1A，2A，3A，4C，5C)，(1A，2A，3A，4C，5D)，(1A，2A，3A，4D，5A)，(1A，2A，3A，4D，5B)，(1A，2A，3A，4D，5C)，(1A，2A，3A，4D，5D)，(1A，2A，3B，4A，5A)，(1A，2A，3B，4A，5B)，(1A，2A，3B，4A，5C)，(1A，2A，3B，4A，5D)，(1A，2A，3B，4B，5A)，(1A，2A，3B，4B，5B)，(1A，2A，3B，4B，5C)，(1A，2A，3B，4B，5D)，(1A，2A，3B，4C，5A)，(1A，2A，3B，4C，5B)，(1A，2A，3B，4C，5C)，(1A，2A，3B，4C，5D)，(1A，2A，3B，4D，5A)，(1A，2A，3B，4D，5B)，(1A，2A，3B，4D，5C)，(1A，2A，3B，4D，5D)，(1A，2A，3C，4A，5A)，(1A，2A，3C，4A，5B)，(1A，2A，3C，4A，5C)，(1A，2A，3C，4A，5D)，(1A，2A，3C，4B，5A)，(1A，2A，3C，4B，5B)，(1A，2A，3C，4B，5C)，(1A，2A，3C，4B，5D)，(1A，2A，3C，4C，5A)，(1A，2A，3C，4C，5B)，(1A，2A，3C，4C，5C)，(1A，2A，3C，4C，5D)，(1A，2A，3C，4D，5A)，(1A，2A，3C，4D，5B)，(1A，2A，3C，4D，5C)，(1A，2A，3C，4D，5D)，(1A，2A，3D，4A，5A)，(1A，2A，3D，4A，5B)，(1A，2A，3D，4A，5C)，(1A，2A，3D，4A，5D)，(1A，2A，3D，4B，5A)，(1A，2A，3D，4B，5B)，(1A，2A，3D，4B，5C)，(1A，2A，3D，4B，5D)，(1A，2A，3D，4C，5A)，(1A，2A，3D，4C，5B)，(1A，2A，3D，4C，5C)，(1A，2A，3D，4C，5D)，(1A，2A，3D，4D，5A)，(1A，2A，3D，4D，5B)，(1A，2A，3D，4D，5C)，(1A，2A，3D，4D，5D)，(1A，2A，3E，4A，5A)，(1A，2A，3E，4A，5B)，(1A，2A，3E，4A，5C)，(1A，2A，3E，4A，5D)，(1A，2A，3E，4B，5A)，(1A，2A，3E，4B，5B)，(1A，2A，3E，4B，5C)，(1A，2A，3E，4B，5D)，(1A，2A，3E，4C，5A)，(1A，2A，3E，4C，5B)，(1A，2A，3E，4C，5C)，(1A，2A，3E，4C，5D)，(1A，2A，3E，4D，5A)，(1A，2A，3E，4D，5B)，(1A，2A，3E，4D，5C)，(1A，2A，3E，4D，5D)，(1A，2A，3F，4A，5A)，(1A，2A，3F，4A，5B)，(1A，2A，3F，4A，5C)，(1A，2A，3F，4A，5D)，(1A，2A，3F，4B，5A)，(1A，2A，3F，4B，5B)，(1A，2A，3F，4B，5C)，(1A，2A，3F，4B，5D)，(1A，2A，3F，4C，5A)，(1A，2A，3F，4C，5B)，(1A，2A，3F，4C，5C)，(1A，2A，3F，4C，5D)，(1A，2A，3F，4D，5A)，(1A，2A，3F，4D，5B)，(1A，2A，3F，4D，5C)，(1A，2A，3F，4D，5D)，(1A，2B，3A，4A，5A)，(1A，2B，3A，4A，5C)，(1A，2B，3A，4A，5D)，(1A，2B，3A，4B，5A)，(1A，2B，3A，4B，5B)，(1A，2B，3A，4B，5C)，(1A，2B，3A，4B，5D)，(1A，2B，3A，4C，5A)，(1A，2B，3A，4C，5B)，(1A，2B，3A，4C，5C)，(1A，2B，3A，4C，5D)，(1A，2B，3A，4D，5A)，(1A，2B，3A，4D，5B)，(1A，2B，3A，4D，5C)，(1A，2B，3A，4D，5D)，(1A，2B，3B，4A，5A)，(1A，2B，3B，4A，5C)，(1A，2B，3B，4A，5D)(1A，2B，3B，4B，5A)，(1A，2B，3B，4B，5B)，(1A，2B，3B，4B，5C)，(1A，2B，3B，4B，5D)，(1A，2B，3B，4C，5A)，(1A，2B，3B，4C，5B)，(1A，2B，3B，4C，5C)，(1A，2B，3B，4C，5D)，(1A，2B，3B，4D，5A)，(1A，2B，3B，4D，5B)，(1A，2B，3B，4D，5C)，(1A，2B，3B，4D，5D)，(1A，2B，3C，4A，5A)，(1A，2B，3C，4A，5B)，(1A，2B，3C，4A，5C)，(1A，2B，3C，4A，5D)，(1A，2B，3C，4B，5A)，(1A，2B，3C，4B，5B)，(1A，2B，3C，4B，5C)，(1A，2B，3C，4B，5D)，(1A，2B，3C，4C，5A)，(1A，2B，3C，4C，5B)，(1A，2B，3C，4C，5C)，(1A，2B，3C，4C，5D)，(1A，2B，3C，4D，5A)，(1A，2B，3C，4D，5B)，(1A，2B，3C，4D，5C)，(1A，2B，3C，4D，5D)，(1A，2B，3D，4A5A)，(1A，2B，3D，4A，5B)，(1A，2B，3D，4A，5C)，(1A，2B，3D，4A，5D)，(1A，2B，3D，4B，5A)，(1A，2B，3D，4B，5B)，(1A，2B，3D，4B，5C)，(1A，2B，3D，4B，5D)，(1A，2B，3D，4C，5A)，(1A，2B，3D，4C，5B)，(1A，2B，3D，4C，5C)，(1A，2B，3D，4C，5D)，(1A，2B，3D，4D，5A)，(1A，2B，3D，4D，5B)，(1A，2B，3D，4D，5C)，(1A，2B，3D，4D，5D)，(1A，2B，3E，4A，5A)，(1A，2B，3E，4A，5B)，(1A，2B，3E，4A，5C)，(1A，2B，3E，4A，5D)，(1A，2B，3E，4B，5A)，(1A，2B，3E，4B，5B)，(1A，2B，3E，4B，5C)，(1A，2B，3E，4B，5D)，(1A，2B，3E，4C，5A)，(1A，2B，3E，4C，5B)，(1A，2B，3E，4C，5C)，(1A，2B，3E，4C，5D)，(1A，2B，3E，4D，5A)，(1A，2B，3E，4D，5B)，(1A，2B，3E，4D，5C)，(1A，2B，3E，4D，5D)，(1A，2B，3F，4A，5A)，(1A，2B，3F，4A，5B)，(1A，2B，3F，4A，5C)，(1A，2B，3F，4A，5D)，(1A，2B，3F，4B，5A)，(1A，2B，3F，4B，5B)，(1A，2B，3F，4B，5C)，(1A，2B，3F，4B，5D)，(1A，2B，3F，4C，5A），(1A，2B，3F，4C，5B)，(1A，2B，3F，4C，5C)，(1A，2B，3F，4C，5D)，(1A，2B，3F，4D，5A)，(1A，2B，3F，4D，5B)，(1A，2B，3F，4D，5C)，(1A，2B，3F，4D，5D)，(1A，2C，3A，4A，5A)，(1A，2C，3A，4A，5B)，(1A，2C，3A，4A，5C)，(1A，2C，3A，4A，5D)，(1A，2C，3A，4B，5A)，(1A，2C，3A，4B，5B)，(1A，2C，3A，4B，5C)，(1A，2C，3A，4B，5D)，(1A，2C，3A，4C，5A)，(1A，2C，3A，4C，5B)，(1A，2C，3A，4C，5C)，(1A，2C，3A，4C，5D)，(1A，2C，3A，4D，5A)，(1A，2C，3A，4D，5B)，(1A，2C，3A，4D，5C)，(1A，2C，3A，4D，5D)，(1A，2C，3B，4A，5A)，(1A，2C，3B，4A，5B)，(1A，2C，3B，4A，5C)，(1A，2C，3B，4A，5D)，(1A，2C，3B，4B，5A)，(1A，2C，3B，4B，5B)，(1A，2C，3B，4B，5C)，(1A，2C，3B，4B，5D)，(1A，2C，3B，4C，5A)，(1A，2C，3B，4C，5B)，(1A，2C，3B，4C，5C)，(1A，2C，3B，4C，5D)，(1A，2C，3B，4D，5A)，(1A，2C，3B，4D，5B)，(1A，2C，3B，4D，5C)，(1A，2C，3B，4D，5D)，(1A，2C，3C，4A，5A)，(1A，2C，3C，4A，5B)，(1A，2C，3C，4A，5C)，(1A，2C，3C，4A，5D)，(1A，2C，3C，4B，5A)，(1A，2C，3C，4B，5B)，(1A，2C，3C，4B，5C)，(1A，2C，3C，4B，5D)，(1A，2C，3C，4C，5A)，(1A，2C，3C，4C，5B)，(1A，2C，3C，4C，5C)，(1A，2C，3C，4C，5D)，(1A，2C，3C，4D，5A)，(1A，2C，3C，4D，5B)，(1A，2C，3C，4D，5C)，(1A，2C，3C，4D，5D)，(1A，2C，3D，4A，5A)，(1A，2C，3D，4A，5B)，(1A，2C，3D，4A，5C)，(1A，2C，3D，4A，5D)，(1A，2C，3D，4B，5A)，(1A，2C，3D，4B，5B)，(1A，2C，3D，4B，5C)，(1A，2C，3D，4B，5D)，(1A，2C，3D，4C，5A)，(1A，2C，3D，4C，5B)，(1A，2C，3D，4C，5C)，(1A，2C，3D，4C，5D)，(1A，2C，3D，4D，5A)，(1A，2C，3D，4D，5B)，(1A，2C，3D，4D，5C)，(1A，2C，3D，4D，5D)，(1A，2C，3E，4A，5A)，(1A，2C，3E，4A，5B)，(1A，2C，3E，4A，5C)，(1A，2C，3E，4A，5D)，(1A，2C，3E，4B，5A)，(1A，2C，3E，4B，5B)，(1A，2C，3E，4B，5C)，(1A，2C，3E，4B，5D)，(1A，2C，3E，4C，5A)，(1A，2C，3E，4C，5B)，(1A，2C，3E，4C，5C)，(1A，2C，3E，4C，5D)，(1A，2C，3E，4D，5A)，(1A，2C，3E，4D，5B)，(1A，2C，3E，4D，5C)，(1A，2C，3E，4D，5D)，(1A，2C，3F，4A，5A)，(1A，2C，3F，4A，5B)，(1A，2C，3F，4A，5C)，(1A，2C，3F，4A，5D)，(1A，2C，3F，4B，5A)，(1A，2C，3F，4B，5B)，(1A，2C，3F，4B，5C)，(1A，2C，3F，4B，5D)，(1A，2C，3F，4C，5A)，(1A，2C，3F，4C，5B)，(1A，2C，3F，4C，5C)，(1A，2C，3F，4C，5D)，(1A，2C，3F，4D，5A)，(1A，2C，3F，4D，5B)，(1A，2C，3F，4D，5C)，(1A，2C，3F，4D，5D)，(1A，2D，3A，4A，5A)，(1A，2D，3A，4A，5B)，(1A，2D，3A，4A，5C)，(1A，2D，3A，4A，5D)，(1A，2D，3A，4B，5A)，(1A，2D，3A，4B，5B)，(1A，2D，3A，4B，5C)，(1A，2D，3A，4B，5D)，(1A，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D，4A，5A)，(1E，2B，3D，4A，5B)，(1E，2B，3D，4A，5C)，(1E，2B，3D，4A，5D)，(1E，2B，3D，4B，5A)，(1E，2B，3D，4B，5B)，(1E，2B，3D，4B，5C)，(1E，2B，3D，4B，5D)，(1E，2B，3D，4C，5A)，(1E，2B，3D，4C，5B)，(1E，2B，3D，4C，5C)，(1E，2B，3D，4C，5D)，(1E，2B，3D，4D，5A)，(1E，2B，3D，4D，5B)，(1E，2B，3D，4D，5C)，(1E，2B，3D，4D，5D)，(1E，2B，3E，4A，5A)，(1E，2B，3E，4A，5B)，(1E，2B，3E，4A，5C)，(1E，2B，3E，4A，5D)，(1E，2B，3E，4B，5A)，(1E，2B，3E，4B，5B)，(1E，2B，3E，4B，5C)，(1E，2B，3E，4B，5D)，(1E，2B，3E，4C，5A)，(1E，2B，3E，4C，5B)，(1E，2B，3E，4C，5C)，(1E，2B，3E，4C，5D)，(1E，2B，3E，4D，5A)，(1E，2B，3E，4D，5B)，(1E，2B，3E，4D，5C)，(1E，2B，3E，4D，5D)，(1E，2B，3F，4A，5A)，(1E，2B，3F，4A，5B)，(1E，2B，3F，4A，5C)，(1E，2B，3F，4A，5D)，(1E，2B，3F，4B，5A)，(1E，2B，3F，4B，5B)，(1E，2B，3F，4B，5C)，(1E，2B，3F，4B，5D)，(1E，2B，3F，4C，5A)，(1E，2B，3F，4C，5B)，(1E，2B，3F，4C，5C)，(1E，2B，3F，4C，5D)，(1E，2B，3F，4D，5A)，(1E，2B，3F，4D，5B)，(1E，2B，3F，4D，5C)，(1E，2B，3F，4D，5D)，(1E，2C，3A，4A，5A)，(1E，2C，3A，4A，5B)，(1E，2C，3A，4A，5C)，(1E，2C，3A，4A，5D)，(1E，2C，3A，4B，5A)，(1E，2C，3A，4B，5B)，(1E，2C，3A，4B，5C)，(1E，2C，3A，4B，5D)，(1E，2C，3A，4C，5A)，(1E，2C，3A，4C，5B)，(1E，2C，3A，4C，5C)，(1E，2C，3A，4C，5D)，(1E，2C，3A，4D，5A)，(1E，2C，3A，4D，5B)，(1E，2C，3A，4D，5C)，(1E，2C，3A，4D，5D)，(1E，2C，3B，4A，5A)，(1E，2C，3B，4A，5B)，(1E，2C，3B，4A，5C)，(1E，2C，3B，4A，5D)，(1E，2C，3B，4B，5A)，(1E，2C，3B，4B，5B)，(1E，2C，3B，4B，5C)，(1E，2C，3B，4B，5D)，(1E，2C，3B，4C，5A)，(1E，2C，3B，4C，5B)，(1E，2C，3B，4C，5C)，(1E，2C，3B，4C，5D)，(1E，2C，3B，4D，5A)，(1E，2C，3B，4D，5B)，(1E，2C，3B，4D，5C)，(1E，2C，3B，4D，5D)，(1E，2C，3C，4A，5A)，(1E，2C，3C，4A，5B)，(1E，2C，3C，4A，5C)，(1E，2C，3C，4A，5D)，(1E，2C，3C，4B，5A)，(1E，2C，3C，4B，5B)，(1E，2C，3C，4B，5C)，(1E，2C，3C，4B，5D)，(1E，2C，3C，4C，5A)，(1E，2C，3C，4C，5B)，(1E，2C，3C，4C，5C)，(1E，2C，3C，4C，5D)，(1E，2C，3C，4D，5A)，(1E，2C，3C，4D，5B)，(1E，2C，3C，4D，5C)，(1E，2C，3C，4D，5D)，(1E，2C，3D，4A，5A)，(1E，2C，3D，4A，5B)，(1E，2C，3D，4A，5C)，(1E，2C，3D，4A，5D)，(1E，2C，3D，4B，5A)，(1E，2C，3D，4B，5B)，(1E，2C，3D，4B，5C)，(1E，2C，3D，4B，5D)，(1E，2C，3D，4C，5A)，(1E，2C，3D，4C，5B)，(1E，2C，3D，4C，5C)，(1E，2C，3D，4C，5D)，(1E，2C，3D，4D，5A)，(1E，2C，3D，4D，5B)，(1E，2C，3D，4D，5C)，(1E，2C，3D，4D，5D)，(1E，2C，3E，4A，5A)，(1E，2C，3E，4A，5B)，(1E，2C，3E，4A，5C)，(1E，2C，3E，4A，5D)，(1E，2C，3E，4B，5A)，(1E，2C，3E，4B，5B)，(1E，2C，3E，4B，5C)，(1E，2C，3E，4B，5D)，(1E，2C，3E，4C，5A)，(1E，2C，3E，4C，5B)，(1E，2C，3E，4C，5C)，(1E，2C，3E，4C，5D)，(1E，2C，3E，4D，5A)，(1E，2C，3E，4D，5B)，(1E，2C，3E，4D，5C)，(1E，2C，3E，4D，5D)，(1E，2C，3F，4A，5A)，(1E，2C，3F，4A，5B)，(1E，2C，3F，4A，5C)，(1E，2C，3F，4A，5D)，(1E，2C，3F，4B，5A)，(1E，2C，3F，4B，5B)，(1E，2C，3F，4B，5C)，(1E，2C，3F，4B，5D)，(1E，2C，3F，4C，5A)，(1E，2C，3F，4C，5B)，(1E，2C，3F，4C，5C)，(1E，2C，3F，4C，5D)，(1E，2C，3F，4D，5A)，(1E，2C，3F，4D，5B)，(1E，2C，3F，4D，5C)，(1E，2C，3F，4D，5D)，(1E，2D，3A，4A，5A)，(1E，2D，3A，4A，5B)，(1E，2D，3A，4A，5C)，(1E，2D，3A，4A，5D)，(1E，2D，3A，4B，5A)，(1E，2D，3A，4B，5B)，(1E，2D，3A，4B，5C)，(1E，2D，3A，4B，5D)，(1E，2D，3A，4C，5A)，(1E，2D，3A，4C，5B)，(1E，2D，3A，4C，5C)，(1E，2D，3A，4C，5D)，(1E，2D，3A，4D，5A)，(1E，2D，3A，4D，5B)，(1E，2D，3A，4D，5C)，(1E，2D，3A，4D，5D)，(1E，2D，3B，4A，5A)，(1E，2D，3B，4A，5B)，(1E，2D，3B，4A，5C)，(1E，2D，3B，4A，5D)，(1E，2D，3B，4B，5A)，(1E，2D，3B，4B，5B)，(1E，2D，3B，4B，5C)，(1E，2D，3B，4B，5D)，(1E，2D，3B，4C，5A)，(1E，2D，3B，4C，5B)，(1E，2D，3B，4C，5C)，(1E，2D，3B，4C，5D)，(1E，2D，3B，4D，5A)，(1E，2D，3B，4D，5B)，(1E，2D，3B，4D，5C)，(1E，2D，3B，4D，5D)，(1E，2D，3C，4A，5A)，(1E，2D，3C，4A，5B)，(1E，2D，3C，4A，5C)，(1E，2D，3C，4A，5D)，(1E，2D，3C，4B，5A)，(1E，2D，3C，4B，5B)，(1E，2D，3C，4B，5C)，(1E，2D，3C，4B，5D)，(1E，2D，3C，4C，5A)，(1E，2D，3C，4C，5B)，(1E，2D，3C，4C，5C)，(1E，2D，3C，4C，5D)，(1E，2D，3C，4D，5A)，(1E，2D，3C，4D，5B)，(1E，2D，3C，4D，5C)，(1E，2D，3C，4D，5D)，(1E，2D，3D，4A，5A)，(1E，2D，3D，4A，5B)，(1E，2D，3D，4A，5C)，(1E，2D，3D，4A，5D)，(1E，2D，3D，4B，5A)，(1E，2D，3D，4B，5B)，(1E，2D，3D，4B，5C)，(1E，2D，3D，4B，5D)，(1E，2D，3D，4C，5A)，(1E，2D，3D，4C，5B)，(1E，2D，3D，4C，5C)，(1E，2D，3D，4C，5D)，(1E，2D，3D，4D，5A)，(1E，2D，3D，4D，5B)，(1E，2D，3D，4D，5C)，(1E，2D，3D，4D，5D)，(1E，2D，3E，4A，5A)，(1E，2D，3E，4A，5B)，(1E，2D，3E，4A，5C)，(1E，2D，3E，4A，5D)，(1E，2D，3E，4B，5A)，(1E，2D，3E，4B，5B)，(1E，2D，3E，4B，5C)，(1E，2D，3E，4B，5D)，(1E，2D，3E，4C，5A)，(1E，2D，3E，4C，5B)，(1E，2D，3E，4C，5C)，(1E，2D，3E，4C，5D)，(1E，2D，3E，4D，5A)，(1E，2D，3E，4D，5B)，(1E，2D，3E，4D，5C)，(1E，2D，3E，4D，5D)，(1E，2D，3F，4A，5A)，(1E，2D，3F，4A，5B)，(1E，2D，3F，4A，5C)，(1E，2D，3F，4A，5D)，(1E，2D，3F，4B，5A)，(1E，2D，3F，4B，5B)，(1E，2D，3F，4B，5C)，(1E，2D，3F，4B，5D)，(1E，2D，3F，4C，5A)，(1E，2D，3F，4C，5B)，(1E，2D，3F，4C，5C)，(1E，2D，3F，4C，5D)，(1E，2D，3F，4D，5A)，(1E，2D，3F，4D，5B)，(1E，2D，3F，4D，5C)，(1E，2D，3F，4D，5D)，(1E，2E，3A，4A，5A)，(1E，2E，3A，4A，5B)，(1E，2E，3A，4A，5C)，(1E，2E，3A，4A，5D)，(1E，2E，3A，4B，5A)，(1E，2E，3A，4B，5B)，(1E，2E，3A，4B，5C)，(1E，2E，3A，4B，5D)，(1E，2E，3A，4C，5A)，(1E，2E，3A，4C，5B)，(1E，2E，3A，4C，5C)，(1E，2E，3A，4C，5D)，(1E，2E，3A，4D，5A)，(1E，2E，3A，4D，5B)，(1E，2E，3A，4D，5C)，(1E，2E，3A，4D，5D)，(1E，2E，3B，4A，5A)，(1E，2E，3B，4A，5B)，(1E，2E，3B，4A，5C)，(1E，2E，3B，4A，5D)，(1E，2E，3B，4B，5A)，(1E，2E，3B，4B，5B)，(1E，2E，3B，4B，5C)，(1E，2E，3B，4B，5D)，(1E，2E，3B，4C，5A)，(1E，2E，3B，4C，5B)，(1E，2E，3B，4C，5C)，(1E，2E，3B，4C，5D)，(1E，2E，3B，4D，5A)，(1E，2E，3B，4D，5B)，(1E，2E，3B，4D，5C)，(1E，2E，3B，4D，5D)，(1E，2E，3C，4A，5A)，(1E，2E，3C，4A，5B)，(1E，2E，3C，4A，5C)，(1E，2E，3C，4A，5D)，(1E，2E，3C，4B，5A)，(1E，2E，3C，4B，5B)，(1E，2E，3C，4B，5C)，(1E，2E，3C，4B，5D)，(1E，2E，3C，4C，5A)，(1E，2E，3C，4C，5B)，(1E，2E，3C，4C，5C)，(1E，2E，3C，4C，5D)，(1E，2E，3C，4D，5A)，(1E，2E，3C，4D，5B)，(1E，2E，3C，4D，5C)，(1E，2E，3C，4D，5D)，(1E，2E，3D，4A，5A)，(1E，2E，3D，4A，5B)，(1E，2E，3D，4A，5C)，(1E，2E，3D，4A，5D)，(1E，2E，3D，4B，5A)，(1E，2E，3D，4B，5B)，(1E，2E，3D，4B，5C)，(1E，2E，3D，4B，5D)，(1E，2E，3D，4C，5A)，(1E，2E，3D，4C，5B)，(1E，2E，3D，4C，5C)，(1E，2E，3D，4C，5D)，(1E，2E，3D，4D，5A)，(1E，2E，3D，4D，5B)，(1E，2E，3D，4D，5C)，(1E，2E，3D，4D，5D)，(1E，2E，3E，4A，5A)，(1E，2E，3E，4A，5B)，(1E，2E，3E，4A，5C)，(1E，2E，3E，4A，5D)，(1E，2E，3E，4B，5A)，(1E，2E，3E，4B，5B)，(1E，2E，3E，4B，5C)，(1E，2E，3E，4B，5D)，(1E，2E，3E，4C，5A)，(1E，2E，3E，4C，5B)，(1E，2E，3E，4C，5C)，(1E，2E，3E，4C，5D)，(1E，2E，3E，4D，5A)，(1E，2E，3E，4D，5B)，(1E，2E，3E，4D，5C)，(1E，2E，3E，4D，5D)，(1E，2E，3F，4A，5A)，(1E，2E，3F，4A，5B)，(1E，2E，3F，4A，5C)，(1E，2E，3F，4A，5D)，(1E，2E，3F，4B，5A)，(1E，2E，3F，4B，5B)，(1E，2E，3F，4B，5C)，(1E，2E，3F，4B，5D)，(1E，2E，3F，4C，5A)，(1E，2E，3F，4C，5B)，(1E，2E，3F，4C，5C)，(1E，2E，3F，4C，5D)，(1E，2E，3F，4D，5A)，(1E，2E，3F，4D，5B)，(1E，2E，3F，4D，5C)，(1E，2E，3F，4D，5D)
(R1，R2，R3，R4，R5)＝(1A，2A，3A，4A，5A)表示其中R1为1A，R2为2A，R3为3A，R4为4A，R5为5A的化合物。其它组合也一样。
试验例
采用以下所述测试方法测定本发明化合物对整合酶的抑制作用。
(1)DNA溶液的制备
将Amersham Pharmacia Biotech公司合成的底物DNA和靶DNA(其序列以下说明)分别以浓度2pmol/μl和5pmol/μl溶于KTE缓冲液(组成：100mM KCl、1mM EDTA、10mM Tris-HCl(pH7.6))中。加热后通过缓慢冷却使该DNA溶液与各种互补物一起退火。
(底物DNA)
5’-Biotin-ACC CTT TTA GTC AGT GTG GAA AAT CTC TAG CAG T-3’
3’-GAA AAT CAG TCA CAC CTT TTA GAG ATC GTC A-5’
(靶DNA)
5’-TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT-Dig-3’
3’-Dig-ACT GGT TCC CGA TTA AGT GA-5’
(2)抑制百分率的计算(试验化合物的IC50值)
以40μg/ml的浓度，将链霉抗生物素(Vector Laboratories提供)溶于0.1M碳酸盐缓冲液(组成：90mM Na2CO3、10mM NaHCO3)中。在4℃下，用各50μl上述溶液铺于微量滴定板(NUNC提供)的每个孔，并过夜，将各孔用PBS(组成：13.7mM NaCl、0.27mM KCl、0.43mM Na2HPO4、0.14mM KH2PO4)洗涤2次，用含300μl 1％脱脂乳的PBS阻断30分钟。将各孔用PBS洗涤2次，然后加入50μl的底物DNA溶液(2pmol/μl)。将微量滴定板在室温下保持30分钟。然后，将各孔用PBS洗涤2次，用H2O洗涤1次。
接着，在以上制备的各孔中加入45μl反应缓冲液，该反应缓冲液用12μl缓冲液(组成：150mM MOPS(pH7.2))、75mM MnCl2、50mM 2-巯基乙醇、25％甘油、500μg/ml牛血清清蛋白-组分V)、1μl靶DNA(5pmol/μl)和32μl蒸馏水制备。将6μl试验化合物的DMSO溶液或作为阳性对照(PC)的DMSO溶液与以上的反应缓冲液混合，然后加入9μl整合酶溶液(30pmol)，混匀。在阴性对照(NC)孔中加入9μl该整合酶稀缓冲液(组成：20mM MOPS(pH7.2)、400mM谷氨酸钾、1mM EDTA、0.1％NP-40、20％甘油、1mM DTT、4M尿素)。
将微量滴定板在30℃温育1小时。移去反应溶液，各孔用PBS洗涤2次。接着，将该微量滴定板的各孔中填充100μl用碱性磷酸酶标记的抗洋地黄毒苷抗体(绵羊Fab片段：Boehringer提供)，在30℃下温育1小时。然后，将各孔用0.05％吐温20的PBS溶液洗涤2次，用PBS洗涤1次。然后，向各孔中加入150μl碱性磷酸酶反应缓冲液(组成：10mM对硝基苯磷酸(Vector Laboratories提供)、5mMMgCl2、100mM NaCl、100mM Tris-HCl(pH9.5))。将微量滴定板在30℃温育2小时，加入50μl 1N NaOH溶液终止反应。测定各孔在405nm处的光密度(OD)，根据以下公式确定抑制百分率。
抑制百分率(％)＝100[1-{(C abs.-NC abs.)/(PC abs.-NC abs.)}]
C abs.：化合物孔的OD
NC abs.：阴性对照(NC)的OD
PC abs.：阳性对照(PC)的OD
当浓度xμg/ml的抑制百分率(％)为X％，浓度yμg/ml的抑制百分率(％)为Y％，其中之一大于50％，而另一个小于50％时，可根据以下公式确定IC50。
IC50(μg/ml)＝x-{(X-50)(x-y)/(X-Y)}
IC50值，即化合物在50％抑制率时的浓度见下表1所示。表1中化合物的编号与以上实施例中化合物的编号相同。
表1
化合物编号 IC50(μg/ml)
I-1 0.540
I-6 0.444
I-20 0.760
I-27 0.190
I-35 0.240
I-37 0.550
I-63 0.420
I-65 0.11
I-67 0.22
上述化合物以外的本发明化合物具有与上述同样或更高的整合酶抑制活性。
制剂例
以下制剂例1-8仅作说明之用，无意于限定本发明的范围。术语“活性成分”指本发明的化合物、其互变异构体、前药、药学上可接受的盐或其溶剂合物。
制剂例1
采用下列组分制备硬质明胶胶囊：
                               剂量
                               (mg/胶囊)
活性成分                       250
干燥淀粉                       200
硬脂酸镁                       10   
总计                           460mg
制剂例2
采用下列组分制备片剂：
                                剂量
                                (mg/片)
活性成分                        250
微晶纤维素                      400
热解法二氧化硅                  10
硬脂酸                          5    
总计                            665mg
将组分混合，压制成片，片重665mg。
制剂例3
采用下列组分制备气雾剂溶液：
                                重量
活性成分                        0.25
乙醇                            25.75
抛射剂22(氯二氟甲烷)            74.00  
总计                            100.00
将活性成分与乙醇混合，将混合物加入到部分抛射剂22中，冷却至-30℃，转移至充填装置中。然后将所需量充填至不锈钢容器中，用剩余的抛射剂稀释。然后将阀装置安装至容器上。
制剂例4
如下制备每片含60mg活性成分的片剂：
活性成分                          60mg
淀粉                              45mg
微晶纤维素                        35mg
聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)        4mg
羧甲基淀粉钠                      4.5mg
硬脂酸镁                          0.5mg
滑石粉                            1mg  
总计                              150mg
将活性成分、淀粉和纤维素通过No.45目U.S.筛，充分混合。将含有聚乙烯吡咯烷酮的水溶液与所得粉末混合，然后使混合物通过No.14目U.S.筛。将得到的颗粒在50℃下干燥，通过No.18目U.S.筛。然后，向颗粒中加入预先通过No.60目U.S.筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉，混合，用压片机压制成片，片重150mg。
制剂例5
如下制备每粒含80mg活性成分的胶囊：
活性成分                          80mg
淀粉                              59mg
微晶纤维素                        59mg
硬脂酸镁                          2mg  
总计                              200mg
将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过No.45目U.S.筛，然后填充于硬质明胶胶囊中，每粒装量200mg。
制剂例6
如下制备每粒含225mg活性成分的栓剂：
活性成分                          225mg
饱和脂肪酸甘油酯                  2000mg
总计                              2225mg
将活性成分通过No.60目U.S.筛，混悬于预先用最少热量熔融的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入2g标准容量的栓剂模中冷却。
制剂例7
如下制备各含50mg活性成分的混悬剂：
活性成分                          50mg
羧甲基纤维素钠                    50mg
糖浆                              1.25ml
苯甲酸溶液                        0.10ml
香料                              适量
着色剂                            适量
净化水至总量                      5ml
将活性成分通过No.45目U.S.筛，然后与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成光滑糊状物。在搅拌条件下，将苯甲酸溶液、香料和着色剂用部分水稀释加入并搅拌。然后加入足量水达到所需体积。
制剂例8
如下制备静脉用制剂：
活性成分                            100mg
等张盐水                            1000ml
一般以1ml/min的速度，将以上组分的溶液静脉给予受试者。
产业上的可利用性
本发明化合物具有对整合酶的抑制活性，可作为抗病毒药和抗HIV药用于治疗AIDS。

Claims (50)

1.式(I)的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，
Figure A028089210002C1
其中
为稠合的含氮杂环(A环为含氮杂环；B环为碳环或杂环；Z4、Z5和Z9各自独立为碳原子或氮原子)；
Y为羟基、巯基或氨基；
RA为下式所示基团：
Figure A028089210002C3
(其中C环为含氮杂芳基)
或下式所示基团：
Figure A028089210002C4
(其中X为氧原子、硫原子或NH；RB为氢或选自取代基组A的基团)；
并且至少A环、B环和RA其中之一被式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1和Z3各自独立为键、可被取代的亚烷基或可被取代的亚烯基；Z2为键、可被取代的亚烷基、可被取代的亚烯基、-CH(OH)-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR2-、-NR2SO2-、-O-、-NR2、-NR2CO-、-CONR2、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-或-CO-；R2为氢、可被取代的烷基、可被取代的链烯基、可被取代的芳基或可被取代的杂芳基；R1为可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基或可被取代的杂环)所示基团取代；
并且A环、B环或RA可在除被上述式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与上述相同的含意)所示基团取代的位置以外的任何位置被1-6个选自取代基组A的基团取代，各虚线表示存在或不存在键，但各相邻虚线不同时表示存在键，
但不包括下式：
(其中RB’为羟基或烷氧基，Z2’为亚烷基或亚烯基，R1’为可被取代的芳基或可被取代的杂芳基)所示化合物、苄基5-苄基-7-乙酰基-8-羟基喹啉和5-苯基-7-乙酰基-8-羟基喹啉，
所述取代基组A为卤素、烷氧基羰基、羧基、可被取代的烷基、烷氧基、烷氧基烷基、硝基、羟基、可被取代的链烯基、炔基、烷基磺酰基、可被取代的氨基、烷硫基、烷硫基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、环烷基、环烯基、氧代基、硫代基、亚烷二氧基、亚烷基、亚烯基、亚硝基、叠氮基、脒基、胍基、氰基、异氰基、巯基、可被取代的氨基甲酰基、氨磺酰基、磺氨基、甲酰基、烷基羰基、烷基羰氧基、肼基、吗啉基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、可被取代的杂环、可被取代的芳烷基、可被取代的杂芳烷基、可被取代的芳氧基、可被取代的杂芳氧基、可被取代的芳硫基、可被取代的杂芳硫基、可被取代的芳烷氧基、可被取代的杂芳烷氧基、可被取代的芳烷硫基、可被取代的杂芳烷硫基、可被取代的芳氧基烷基、可被取代的杂芳氧基烷基、可被取代的芳硫基烷基、可被取代的杂芳硫基烷基、可被取代的芳基磺酰基、可被取代的杂芳基磺酰基、可被取代的芳烷基磺酰基和可被取代的杂芳烷基磺酰基。
2.权利要求1的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中A环上与Z9相邻的氮原子与一个相邻的原子以双键连接，与另一个相邻的原子以单键连接。
3.权利要求1的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中
(其中A环、B环、Z4、Z5和Z9具有与权利要求1中相同的含意)为稠合的含氮杂环。
4.权利要求1的化合物(其中至少A环、B环和RA其中之一被式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与权利要求1中相同的含意)所示基团取代，其余部分可被选自取代基组A的基团取代)、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中下式
(其中Z4、Z5、Z9、Y和RA具有与权利要求1中相同的含意)的A环为：
Figure A028089210004C4
或
B环为：
Figure A028089210005C1
其中Y和RA具有与权利要求1中相同的含意，或者A环为：
或
Figure A028089210005C4
B环为：
Figure A028089210006C1
Figure A028089210006C2
其中Y和RA具有与权利要求1中相同的含意，或者
A环为：
Figure A028089210006C3
B环为：
其中Y和RA具有与权利要求1中相同的含意。
5.权利要求4的化合物(其中至少A环、B环和RA其中之一被式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与权利要求1中相同的含意)所示基团取代，其余部分可被选自取代基组A的基团取代)、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中下式
Figure A028089210007C1
(其中Z4、Z5、Z9、Y和RA具有与权利要求1中相同的含意)为式：
Figure A028089210007C2
(其中Y和RA具有与权利要求1中相同的含意，Z7为氧原子、硫原子、-CH＝CH-或NH)。
6.权利要求1-5中任一项的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中选自取代基组A的基团为卤素、烷氧基羰基、羧基、可被取代的烷基、烷氧基、烷氧基烷基、硝基、羟基、可被取代的链烯基、炔基、烷基磺酰基、可被取代的氨基、烷硫基、烷硫基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、环烷基、环烯基、氧代基、亚烷二氧基、亚烷基、亚烯基、叠氮基、氰基、巯基、可被取代的氨基甲酰基、氨磺酰基、磺氨基、甲酰基、烷基羰基、烷基羰氧基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、可被取代的杂环、可被取代的芳烷基、可被取代的杂芳烷基、可被取代的芳氧基、可被取代的杂芳氧基、可被取代的芳硫基、可被取代的杂芳硫基、可被取代的芳烷氧基、可被取代的杂芳烷氧基、可被取代的芳烷硫基、可被取代的杂芳烷硫基、可被取代的芳氧基烷基、可被取代的杂芳氧基烷基、可被取代的芳硫基烷基、可被取代的杂芳硫基烷基、可被取代的芳基磺酰基、可被取代的杂芳基磺酰基、可被取代的芳烷基磺酰基或可被取代的杂芳烷基磺酰基。
7.权利要求6的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中选自取代基组A的基团为卤素、可被取代的烷基、烷氧基、羟基、可被取代的链烯基、可被取代的氨基、氰基、可被取代的氨基甲酰基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、可被取代的杂环、可被取代的芳烷基或可被取代的芳氧基烷基。
8.权利要求1-7中任一项的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中式-Z1-Z2-Z3-R1为各项代表如下所述基团的式-Z1-Z2-Z3-R1，其中Z1为键或亚烷基；Z3为键；Z2为可被取代的亚烷基、亚烯基、-S-或-O-；R1为可被取代的芳基、可被取代的杂芳基或可被取代的环烷基。
9.权利要求1-8中任一项的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中RA为下式：
Figure A028089210008C1
其中C环具有与权利要求1中相同的含意。
10.权利要求9的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中C环上与键合位置的原子相邻的一个原子为氮原子，该氮原子与一个相邻原子以双键连接，与另一个相邻原子以单键连接。
11.权利要求10的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中C环上与键合位置的原子相邻的一个原子为氮原子，该氮原子与一个相邻原子以双键连接，与另一个相邻原子以单键连接，另一个与键合位置的原子相邻的原子为杂原子。
12.权利要求9的化合物(其中至少A环、B环和C环其中之一被式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与权利要求1中相同的含意)所示基团取代，其余部分可被选自取代基组A的基团取代)、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中下式
(其中C环具有与权利要求1中相同的含意)为：
Figure A028089210009C1
Figure A028089210009C2
或
Figure A028089210009C3
13.权利要求9-12中任一项的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中C环被式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与权利要求1中相同的含意)所示基团取代。
14.权利要求1-8中任一项的化合物(其中至少A环、B环和RB其中之一被式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与权利要求1中相同的含意)所示基团取代，其余部分可被选自取代基组A的基团取代)、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中RA为下式：
Figure A028089210009C4
其中X和RB具有与权利要求1中相同的含意。
15.权利要求14的化合物(其中至少A环、B环或RB其中之一被式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与权利要求1中相同的含意)所示基团取代，其余部分可被选自取代基组A的基团取代)、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中X为氧原子、RB为羟基、烷氧基、可被取代的氨基、可被取代的杂芳基或可被取代的芳基。
16.权利要求14或15的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中RB被式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与权利要求1中相同的含意)所示基团取代。
17.权利要求1-16中任一项的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中A环或B环被式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与权利要求1中相同的含意)所示基团取代。
18.权利要求1的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，该化合物为下式：
Figure A028089210010C1
其中RB为氢或选自取代基组A的基团，Z6为＝C(-R5)-或＝N-，至少R3至R6其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与权利要求1中相同的含意)，其余为氢或选自取代基组A的基团。
19.权利要求18的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中RB为羟基、烷氧基、可被取代的氨基、杂环、杂芳基或芳基，Z6为＝C(-R5)-，至少R3至R6其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1和Z3为键，Z2为键、亚烷基或亚烯基，R1为可被取代的芳基(取代基为烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基和/或叠氮基)，其余为可被卤素取代的芳烷基、氢、卤素或烷基。
20.权利要求1的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，该化合物为下式：
Figure A028089210010C2
其中RB为芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环，Z6为＝C(-R5)-或＝N-，至少R3至R10其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与权利要求1中相同的含意)，其余为氢或选自取代基组A的基团。
21.权利要求20的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中RB为杂芳基，Z6为＝C(-R5)-，至少R3至R10其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1和Z3为键，Z2为亚烷基，R1为可被取代的芳基(取代基为烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基和/或叠氮基)，其余为氢、烷基或卤素。
22.权利要求1的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，该化合物为下式：
Figure A028089210011C1
其中C环为含氮杂芳基，Y为羟基或巯基，Z6为＝C(-R5)或＝N-，Z7为-N(-R3)-、-S-或-O-，至少R3至R6和R11至R13其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与权利要求1中相同的含意)，其余为氢或选自取代基组A的基团。
23.权利要求22的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中C环为1，3，4-噁二唑-2-基、噁唑-2-基、噻唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，4-***-3-基、咪唑-2-基或嘧啶-2-基，Z6为＝C(-R5)或＝N-，Z7为-N(-R3)-、-S-或-O-，至少R3至R6和R11至R13其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1为键或亚烷基，Z2为键、可被芳基取代的亚烷基、亚烯基、-O-或-NH-，Z3为键，R1为可被取代的芳基(取代基为烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基和/或叠氮基)、可被取代的杂芳基(取代基为烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基和/或叠氮基)或可被取代的环烷基(取代基为烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基和/或叠氮基))，其余为氢、卤素、可被取代的烷基(取代基为卤素、烷氧基羰基、羧基、烷氧基、羟基、可被取代的氨基甲酰基(取代基为烷基)、链烯氧基和/或邻苯二甲酰亚氨基)、可被卤素取代的芳烷基、可被卤素取代的芳基、可被烷基取代的氨基甲酰基、可被酰基取代的氨基或烷硫基。
24.权利要求1的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，该化合物为下式：
Figure A028089210012C1
其中RB为氢或选自取代基组A的基团，Z10为-C(-R16)＝或-N＝，至少R14至R18其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与权利要求1中相同的含意)，其余为氢或选自取代基组A的基团。
25.权利要求24的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R15为式-Z1-Z2-Z3-R1，其中Z1、Z2、Z3和R1具有与权利要求1中相同的含意。
26.权利要求24的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R14为氢、烷基、链烯基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或可被取代的氨基。
27.权利要求24的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中RB为羟基、烷氧基、可被取代的氨基、烷基、环烷基或芳基、至少R14至R18其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1，其中Z1和Z3为键，Z2为亚烷基，R1为可被取代的芳基(取代基为烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基和/或叠氮基)，其余为氢、卤素、可被取代的烷基(取代基为烷氧基羰基和/或羧基)、可被取代的链烯基(取代基为烷氧基羰基和/或羧基)、芳基、可被卤素取代的芳烷基、可被取代的氨基甲酰基、氰基或甲酰基。
28.权利要求24的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中RB为羟基、烷氧基、可被取代的烷基(取代基为烷氧基和/或可被取代的氨基)、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、环烷基或可被取代的氨基(取代基为烷基和/或烷氧基)，R14为氢、烷基、链烯基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或可被取代的氨基，R15和R16其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1和Z3为键，Z2为亚烷基，R1为可被取代的芳基(取代基为烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基和/或叠氮基))，其余为氢、烷基或卤素，R17为氢、卤素、可被取代的烷基(取代基为烷氧基羰基、羧基、烷氧基、可被取代的氨基和/或可被取代的氨基甲酰基(取代基为烷基和/或亚烷基))、可被取代的链烯基(取代基为烷氧基羰基、羧基和/或可被取代的氨基甲酰基)、可被取代的氨基甲酰基(取代基为烷基、亚烷基、烷氧基烷基、芳烷基、芳基和/或杂芳基)、烷氧基羰基、羧基、烷氧基、可被取代的氨磺酰基、可被取代的氨基、氰基或甲酰基，R18为氢、烷基或卤素。
29.权利要求24的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中RB为羟基、烷氧基、可被取代的烷基(取代基为烷氧基和/或可被取代的氨基)、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、环烷基或可被取代的氨基(取代基为烷基和/或烷氧基)，R14为氢、烷基、链烯基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或可被取代的氨基，R15为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1和Z3为键，Z2为亚烷基，R1为可被取代的芳基(取代基为烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基和/或叠氮基))，R16、R17和R18各自独立为氢、卤素、可被取代的烷基(取代基为烷氧基羰基、羧基、烷氧基、可被取代的氨基和/或可被取代的氨基甲酰基(取代基为烷基和/或亚烷基))、可被取代的链烯基(取代基为烷氧基羰基、羧基和/或可被取代的氨基甲酰基)、可被取代的氨基甲酰基(取代基为烷基、亚烷基、烷氧基烷基、芳烷基、芳基和/或杂芳基)、烷氧基羰基、羧基、烷氧基、可被取代的氨磺酰基、可被取代的氨基、氰基或甲酰基。
30.权利要求24的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中RB为羟基或烷氧基，R14为氢、烷基、卤素，R15和R16其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1和Z3为键，Z2为亚烷基，R1为可被取代的芳基(取代基为烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基和/或叠氮基))，其余为氢、烷基或卤素，R17为氢、卤素、可被取代的烷基(取代基为烷氧基羰基、羧基和/或可被取代的氨基甲酰基)、可被取代的链烯基(取代基为烷氧基羰基、羧基和/或可被取代的氨基甲酰基)、可被取代的氨基甲酰基、氰基或甲酰基，R18为氢、烷基或卤素。
31.权利要求24的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R17为可被取代的氨基甲酰基。
32.权利要求1的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，该化合物为下式：
Figure A028089210014C1
其中RB为芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环，Z10为-C(-R16)＝或-N＝，R19为-O-、-C(-R17)＝C(-R18)-或-CH(-R17)-CH(-R18)-，至少R7至R10和R14至R18其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与权利要求1中相同的含意)，其余为氢或选自取代基组A的基团。
33.权利要求32的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中RB为杂芳基，至少R7至R10和R14至R18其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1和Z3为键，Z2为亚烷基或-S-，R1为可被取代的芳基(取代基为烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基和/或叠氮基))，其余为氢、卤素或烷基。
34.权利要求1的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，该化合物为下式：
Figure A028089210014C2
其中C环为含氮杂芳基，Z10为-C(-R16)＝或-N＝，至少R11至R18其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与权利要求1中相同的含意)，其余为氢或选自取代基组A的基团。
35.权利要求34的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中C环为嘧啶-2-基、吡啶-2-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基、噻唑-2-基或咪唑-2-基，至少R11至R18其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1和Z3为键，Z2为亚烷基，R1为可被取代的芳基(取代基为烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基和/或叠氮基))，其余为氢、卤素或烷基。
36.权利要求1的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，该化合物为下式：
其中C环为含氮杂芳基，Z8为-O-、-N(-R17)-或-S-，至少R11至R17其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与权利要求1中相同的含意)，其余为氢或选自取代基组A的基团。
37.权利要求36的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中C环为1，3，4-噁二唑-2-基或1，3，4-噻二唑-2-基，Z8为-O-，至少R11至R17其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1和Z3为键，Z2为亚烷基，R1为可被取代的芳基(取代基为烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基和/或叠氮基))，其余为氢、卤素或烷基。
38.权利要求1的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，该化合物为：
其中C环为含氮杂芳基，至少R3、R4、R6和R11至R13其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与权利要求1中相同的含意)，其余为氢或选自取代基组A的基团。
39.权利要求38的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中C环为1，3，4-噁二唑-2-基，至少R3、R4、R6和R11至R13其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1和Z3为键，Z2为亚烷基，R1为可被取代的芳基(取代基为烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基和/或叠氮基))，其余为氢、卤素或烷基。
40.权利要求1的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，该化合物为下式：
其中RB为芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环，至少R3至R10其中之一为式-Z1-Z2-Z3-R1(其中Z1、Z2、Z3和R1具有与权利要求1中相同的含意)，其余为氢或选自取代基组A的基团。
41.一种药物组合物，该组合物含有权利要求1-40中任一项的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物作为活性成分。
42.权利要求41的药物组合物，该组合物为酶抑制剂。
43.权利要求42的药物组合物，该组合物为核酸相关酶抑制剂。
44.权利要求43的药物组合物，该组合物为HIV整合酶抑制剂。
45.权利要求41的药物组合物，该组合物为抗HIV剂。
46.权利要求41的药物组合物，该组合物为AIDS或AIDS相关并发症的危象预防药或治疗药。
47.一种抗HIV合剂，该合剂包含与逆转录酶抑制剂和/或蛋白酶抑制剂组合的权利要求44的药物组合物。
48.权利要求44的药物组合物，该组合物具有提高逆转录酶抑制剂和/或蛋白酶抑制剂的抗HIV活性的活性。
49.一种AIDS或AIDS相关并发症的危象预防或治疗方法，该方法包括给予权利要求41的药物组合物。
50.权利要求1-40中任一项的化合物在制备用于AIDS或AIDS相关并发症的危象预防或治疗的药物组合物中的用途。
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