RU2181120C2 - Способы получения 2-фенил-3-аминопиридина, или его ацилированного производного, или их замещенных фенильных производных - Google Patents
Способы получения 2-фенил-3-аминопиридина, или его ацилированного производного, или их замещенных фенильных производных Download PDFInfo
- Publication number
- RU2181120C2 RU2181120C2 RU2000112354/04A RU2000112354A RU2181120C2 RU 2181120 C2 RU2181120 C2 RU 2181120C2 RU 2000112354/04 A RU2000112354/04 A RU 2000112354/04A RU 2000112354 A RU2000112354 A RU 2000112354A RU 2181120 C2 RU2181120 C2 RU 2181120C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- formula
- phenyl
- aryl
- Prior art date
Links
- XTHJCITVHCRQRD-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1C1=CC=CC=C1 XTHJCITVHCRQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title claims abstract description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 83
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims abstract description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical class [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical class [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical class 0.000 claims description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 2
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 abstract description 16
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 abstract description 16
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 abstract description 16
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 12
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- -1 1,3-butadienyl Chemical group 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 8
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000003890 substance P antagonist Substances 0.000 description 6
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 0 **(C(I)=O)c1ccccc1C(C=CC=CN)=C Chemical compound **(C(I)=O)c1ccccc1C(C=CC=CN)=C 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1Cl MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WUUPIONDVKXCBK-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyridin-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CN=C1C1=CC=CC=C1 WUUPIONDVKXCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- TWKVUTXHANJYGH-UHFFFAOYSA-L allyl palladium chloride Chemical class Cl[Pd]CC=C.Cl[Pd]CC=C TWKVUTXHANJYGH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- KWZIDENWDCKKPW-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyridin-3-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CN=C1Cl KWZIDENWDCKKPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTAJAEPMBORQGY-UHFFFAOYSA-N n-(2-phenylpyridin-3-yl)acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=O)NC1=CC=CN=C1C1=CC=CC=C1 NTAJAEPMBORQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 3
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFMAFYNUQDLPBP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpiperidin-3-amine Chemical compound NC1CCCNC1C1=CC=CC=C1 GFMAFYNUQDLPBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 4,4'-Diphenylmethane Diisocyanate Chemical compound C1=CC(N=C=O)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- HONKMDIOMGXYSS-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyridin-3-yl)-1-phenylmethanimine Chemical compound ClC1=NC=CC=C1N=CC1=CC=CC=C1 HONKMDIOMGXYSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения 2-фенил-3-аминопиридина или его замещенных фенильных производных, который заключается в том, что соединение ф-лы (VIII) подвергают взаимодействию с соединением ф-лы (IV), в которых заместители имеют следующие значения: Х является Cl, Br или J; Z является Н, (С1-С4)алкилом, метокси, трифторметокси, F или Сl; Ar является (С6-С10)арилом; R3 и R4 выбраны из Н4 (С1-С6)алкила. Процесс ведут в инертном растворителе в присутствии основания и палладиевого катализатора с получением соединения ф-лы (Х). Изобретение относится также к способу получения ацилированного 2-фенил-3-аминопиридина, который заключается в том, что соединение ф-лы (III) подвергают взаимодействию с соединением ф-лы (IV) в инертном растворителе в присутствии основания и палладиевого катализатора с получением соединения ф-лы (V), которое может быть переведено в соединение ф-лы (Х). Полученные соединения являются антагонистами вещества Р и могут быть использованы в медицине. 3 с. и 12 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к способу получения 2-фенил-3-аминопиридина, его замещенных фенильных производных и их солей. 2-Фенил-3-аминопиридин и его замещенные производные пригодны для получения соединений, которые полезны в качестве антагонистов вещества Р.
Вещество Р является природным ундекапептидом, принадлежащим к тахикининовому семейству пептидов, члены которого оказывают быстрое стимулирующее действие на гладкую мускулатуру. Вещество Р является фармацевтически активным нейро-пептидом, который продуцируется у млекопитающих, и имеет характерную аминокислотную последовательность, описанную в патенте США 4680283. В данной области детально показано вовлечение вещества Р и других тахикининов в патофизиологии многочисленных заболеваний. Например, показано, что вещество Р участвует в развитии боли или мигрени, а также заболеваний центральной нервной системы, таких как состояние страха и шизофрения, респираторных и воспалительных заболеваний, таких как астма и ревматоидный артрит, и заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как язвенный колит, синдром воспаленного кишечника и болезнь Крона. Сообщалось о том, что тахикининовые антагонисты являются полезными для лечения подобных заболеваний и для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, аллергических заболеваний, иммунорегуляции, расширения сосудов, бронхоспазма, рефлекторной или нейрорегуляции внутренних органов, старческого слабоумия типа Алзеймера, рвоты, солнечных ожогов и инфекции, вызываемой Helicobacter pylori.
Различные антагонисты вещества Р могут быть получены из 2-фенил-3-аминопиридина. Например, в патенте США 5323929 описаны антагонисты вещества Р формулы
где R3 является замещенным или незамещенным арилом, гетероарилом или циклоалкилом. Эти антагонисты можно получить восстановлением 2-фенил-3-аминопиридина с последующим восстановительным аминированием полученного 2-фенил-3-аминопиперидина, используя соответствующий альдегид формулы R3СHO. Альтернативно, эти антагонисты вещества Р можно получить взаимодействием 2-фенил-3-аминопиридина с соединением формулы R3СHO или R3СH2X, где Х является уходящей группой, с получением пиридинового аналога антагониста вещества Р. Затем пиридиновый аналог восстанавливают для получения конечного продукта.
где R3 является замещенным или незамещенным арилом, гетероарилом или циклоалкилом. Эти антагонисты можно получить восстановлением 2-фенил-3-аминопиридина с последующим восстановительным аминированием полученного 2-фенил-3-аминопиперидина, используя соответствующий альдегид формулы R3СHO. Альтернативно, эти антагонисты вещества Р можно получить взаимодействием 2-фенил-3-аминопиридина с соединением формулы R3СHO или R3СH2X, где Х является уходящей группой, с получением пиридинового аналога антагониста вещества Р. Затем пиридиновый аналог восстанавливают для получения конечного продукта.
Другие антагонисты вещества Р, которые можно получить из 2-фенил-3-аминопиридина, описаны в патентах США 5773450 и в WО 97/08144 и PCT/IB97/01466. Способы получения антагонистов вещества Р с использованием 2-фенил-3-аминопиридина также описаны в патенте США 5232929.
Однако общепринятый способ, используемый для получения 2-фенил-3-аминопиридина, описанный Miller и Farrell (Tetrahedron Letters, 1998, 39: 6441-6444), является чувствительным к воздуху и дает относительно низкий выход.
Настоящее изобретение относится к способу получения 2-фенил-3-аминопиридина, его замещенных фенильных производных и их солей. В одном варианте изобретение включает взаимодействие соединения формулы
или
с соединением формулы
в инертном растворителе реакции в присутствии основания и палладиевого катализатора для получения соединения формулы
или
где Х является С1, Br или I;
Z является Н, (C1-C4)алкилом, метокси, трифторметокси, F или С1;
Аr является (С6-С10)арилом, необязательно замещенным 1-3 группами R5;
R1 является (C1-C6)нормальным или разветвленным алкилом, (С3-С7)циклоалкилом или (С6-С10)арилом, указанные алкил, циклоалкил или арил необязательно замещены от 1 до 3 группами R5;
R3 и R4 независимо выбирают из Н и (C1-C6)алкила, где R3 и R4 являются (C1-С6)алкилом, они могут быть конденсированы вместе с образованием кольцевой структуры и
каждый R5 независимо выбирают из галогена, циано, нитро, (C1-C6)галогензамещенного алкила, (C1-C6)алкокси, (С6-С10)арилокси, (С1-С6)галогензамещенного алкокси, (C1-C6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкилсульфинила, (С1-С6)алкилсульфонила, (C1-C6)алкил-ОС(О)-, (C1-C6)алкил-ОС(О)-(C1-С6)алкила-, (C1-С6)алкил-С(О)О-, (C1-С6)алкил-С(О)-(C1-С6)алкил-О-, (C1-С6)алкил-С(O)-, (C1-С6)алкил-С(О)- (C1-С6)алкила-, (С6-С10)арила-, (С6-С10)арил-(С1-С6)алкила- и (С3-С7)циклоалкила, где один или два углеродных атома указанного циклоалкила могут быть необязательно замещены азотом, кислородом или серой.
или
с соединением формулы
в инертном растворителе реакции в присутствии основания и палладиевого катализатора для получения соединения формулы
или
где Х является С1, Br или I;
Z является Н, (C1-C4)алкилом, метокси, трифторметокси, F или С1;
Аr является (С6-С10)арилом, необязательно замещенным 1-3 группами R5;
R1 является (C1-C6)нормальным или разветвленным алкилом, (С3-С7)циклоалкилом или (С6-С10)арилом, указанные алкил, циклоалкил или арил необязательно замещены от 1 до 3 группами R5;
R3 и R4 независимо выбирают из Н и (C1-C6)алкила, где R3 и R4 являются (C1-С6)алкилом, они могут быть конденсированы вместе с образованием кольцевой структуры и
каждый R5 независимо выбирают из галогена, циано, нитро, (C1-C6)галогензамещенного алкила, (C1-C6)алкокси, (С6-С10)арилокси, (С1-С6)галогензамещенного алкокси, (C1-C6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкилсульфинила, (С1-С6)алкилсульфонила, (C1-C6)алкил-ОС(О)-, (C1-C6)алкил-ОС(О)-(C1-С6)алкила-, (C1-С6)алкил-С(О)О-, (C1-С6)алкил-С(О)-(C1-С6)алкил-О-, (C1-С6)алкил-С(O)-, (C1-С6)алкил-С(О)- (C1-С6)алкила-, (С6-С10)арила-, (С6-С10)арил-(С1-С6)алкила- и (С3-С7)циклоалкила, где один или два углеродных атома указанного циклоалкила могут быть необязательно замещены азотом, кислородом или серой.
В предпочтительном варианте соединение формулы III или VIII получают взаимодействием соединения формулы
с соединением формулы
или
ArCHO VII
в инертном растворителе реакции,
где Y является С1, Вr, I или -OC(О)R2;
и R2 является нормальным или разветвленным (C1-С6)алкилом, (С3-С7)циклоалкилом или (С6-С10)арилом, причем указанные алкил, циклоалкил или арил необязательно замещены от 1 до 3 группами R5, где указанная реакция соединения III или VIII с соединением IV происходит, по существу, одновременно с или после указанной реакции соединения I с соединением II или VII.
с соединением формулы
или
ArCHO VII
в инертном растворителе реакции,
где Y является С1, Вr, I или -OC(О)R2;
и R2 является нормальным или разветвленным (C1-С6)алкилом, (С3-С7)циклоалкилом или (С6-С10)арилом, причем указанные алкил, циклоалкил или арил необязательно замещены от 1 до 3 группами R5, где указанная реакция соединения III или VIII с соединением IV происходит, по существу, одновременно с или после указанной реакции соединения I с соединением II или VII.
У соединения формулы V, предпочтительно, удаляют защитную группу в водном растворе кислоты с получением соли соединения X.
В одном варианте вышеописанного способа изобретение включает стадии:
(а) взаимодействие соединения формулы
с соединением формулы
в инертном растворителе реакции в присутствии основания для получения соединения формулы
(b) взаимодействие соединения формулы III с соединением формулы
в инертном растворителе реакции в присутствии основания и палладиевого катализатора для получения соединения формулы
(с) удаление защитной группы у соединения формулы V в водном растворе кислоты с получением соли соединения формулы
где X, Y, Z, R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения, указанные выше.
(а) взаимодействие соединения формулы
с соединением формулы
в инертном растворителе реакции в присутствии основания для получения соединения формулы
(b) взаимодействие соединения формулы III с соединением формулы
в инертном растворителе реакции в присутствии основания и палладиевого катализатора для получения соединения формулы
(с) удаление защитной группы у соединения формулы V в водном растворе кислоты с получением соли соединения формулы
где X, Y, Z, R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения, указанные выше.
В другом варианте вышеописанного способа изобретение включает стадии:
(а) взаимодействия соединения формулы
с соединением формулы
ArCHO VII
в инертном растворителе реакции с получением соединения формулы
(b) по существу, одновременно с, или после стадии (а), взаимодействия соединения формулы VIII с соединением формулы
в инертном растворителе реакции в присутствии основания и палладиевого катализатора с получением соединения формулы
где стадию (а), кроме того, проводят в присутствии основания, где стадии (а) и (b) проводят, по существу, одновременно,
где Аr, X, Z, R3, R4 и R5 определены, как описано выше.
(а) взаимодействия соединения формулы
с соединением формулы
ArCHO VII
в инертном растворителе реакции с получением соединения формулы
(b) по существу, одновременно с, или после стадии (а), взаимодействия соединения формулы VIII с соединением формулы
в инертном растворителе реакции в присутствии основания и палладиевого катализатора с получением соединения формулы
где стадию (а), кроме того, проводят в присутствии основания, где стадии (а) и (b) проводят, по существу, одновременно,
где Аr, X, Z, R3, R4 и R5 определены, как описано выше.
В предпочтительных вариантах изобретения Х является Cl, Z является Н, и где приемлемо, Y является С1.
В предпочтительном варианте Аr выбирают из фенила и нафтила, необязательно замещенных 1-3 группами R5.
В предпочтительных вариантах изобретения R1 и R2 являются одинаковыми и, предпочтительно, оба являются метилом.
В других вариантах R1 является метилом и R2 является трет-бутилом.
В другом варианте R1 и R2 независимо выбирают из нормального или разветвленного (C1-C6)алкила и фенила.
В другом предпочтительном варианте R3 и R4 являются Н.
В еще одном предпочтительном варианте каждый R5 независимо выбирают из нормального или разветвленного (C1-C6)алкила, фенила, бензила, трифторметила, (C1-C6)алкокси, F, Cl и трифторметокси.
В дополнительном предпочтительном варианте Z является H; R1 и R2 являются одинаковыми, независимо являются нормальным или разветвленным (C1-С6)алкилом и фенилом и необязательно замещены от 1 до 3 R5 группами; R3 и R4 являются H, и каждый R5 независимо выбирают из нормального или разветвленного (C1-С6)алкила, фенила, бензила, трифторметила, (C1-С6)алкокси и трифторметокси.
Термин "алкил", используемый здесь, если не указано иначе, относится к насыщенному одновалентному углеводородному радикалу, включая, но не ограничиваясь ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил и трет-бутил.
Термин "алкенил", используемый здесь, если не указано иначе, относится к одновалентному углеводородному радикалу, имеющему, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод, включая, но не ограничиваясь ими, винил, 1-пропенил, аллил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1,3-бутадиенил и включая Е и Z изомеры таких алкенильных радикалов.
Термин "алкинил", используемый здесь, если не указано иначе, относится к одновалентному углеводородному радикалу, имеющему, по меньшей мере, одну тройную связь углерод-углерод, включая, но не ограничиваясь ими, этинил, 2-пропинил и 3-бутинил.
Термин "арил", используемый здесь, если не указано иначе, относится к ароматическому радикалу, включая, но не ограничиваясь ими, фенил, нафтил, пиридил, хинолил, тиенил, фурил, оксазолил, тетразолил, тиазолил, имидазолил и пиразолил.
Термин "алкокси", используемый здесь, если не указано иначе, относится к О-алкильному радикалу, включая, но не ограничиваясь ими, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси и трет-бутокси.
Термин "галоген", используемый здесь, если не указано иначе, относится к радикалу, производному от элементов фтора, хлора, брома и йода.
Термин "галогензамещенный алкил", используемый здесь, если не указано иначе, относится к алкилу, замещенному одним или более галогенами, включая, но не ограничиваясь ими, хлорметил, дифторметил, трифторметил и 2,2,2-трихлорэтил.
Термин "галогензамещенный алкокси", используемый здесь, если не указано иначе, относится к алкоксигруппе, замещенной одним или более галогенами, включая, но не ограничиваясь ими, хлорметокси, дифторметокси, трифторметокси и 2,2,2-трихлорэтокси.
Термин "алкилтио", используемый здесь, если не указано иначе, относится к S-алкильному радикалу, включая, но не ограничиваясь ими, метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио и трет-бутилтио.
Термин "алкилсульфинил", используемый здесь, если не указано иначе, относится к -SO-алкильному радикалу, включая, но не ограничиваясь ими, метилсульфинил, этилсульфинил и изопропилсульфинил.
Термин "алкилсульфонил", используемый здесь, если не указано иначе, относится к -SO2-алкильному радикалу, включая, но не ограничиваясь ими, метилсульфонил, этилсульфонил и изопропилсульфонил.
Все публикации, патенты и заявки на патент, указанные в настоящей заявке, целиком включены сюда в качестве ссылки.
Способом по настоящему изобретению можно получать 2-фенил-3-аминопиридин и его замещенные производные с более высоким выходом, чем получаются при использовании общепринятых способов, и он является менее чувствительным к воздуху.
Получение 2-фенил-3-аминопиридина по изобретению иллюстрируется следующими реакционными схемами 1-3 (см. в конце описания).
Стадия 1 на схеме 1 включает защиту соединения I. В частности, соединение I реагирует с ацилирующим реагентом формулы II в присутствии основания и инертного растворителя реакции при температуре от -20 до 60oС в течение от 1 до 48 ч для получения ацилированного анилинового соединения формулы III. Пригодные основания включают, но не ограничиваются триэтиламином, диизопропилэтиламином, 2,6-лутидином, N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамином, карбонатом калия, гидроокисью натрия и гидроокисью калия. Пригодные инертные растворители реакции включают, но не ограничиваются дихлорметаном, дихлорэтаном и толуолом. Например, в одном варианте стадию 1 по схеме 1 проводят в присутствии триэтиламина и дихлорметана при температуре от 0oС до комнатной температуры в течение примерно 14 ч.
Стадия 2 на схеме 1 включает реакцию сочетания Сузуки (Miyaura et al., Chem. Rev. 1995, 95:2457) между соединением формулы III и соединением формулы IV для получения биарила формулы V. Стадию 2 проводят в инертном растворителе реакции в присутствии основания и палладиевого катализатора при температуре от комнатной температуры до 125oС в течение от 30 мин до 48 ч для получения соединения формулы V. Пригодные основания включают, но не ограничены ими, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, гидроокись калия, гидроокись натрия, фторид калия и гидроокись бария. Пригодные палладиевые катализаторы включают, но не ограничены ими, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорбис(трифенилфосфин)-палладий(II), палладий(II) ацетат, димер аллилпалладий хлорид и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). Реакционная среда может необязательно также содержать три(С6-С10)арилфосфин или три(C1-C6)алкилфосфин, примеры которых включают, но не ограничены ими, трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин и три-о-толилфосфин. Пригодные инертные растворители реакции включают, но не ограничены ими, тетрагидрофуран, толуол, диоксан, диметоксиэтан, этанол, диметилформамид и диметилацетамид, необязательно содержащими воду. Например, в одном варианте стадия 2 схемы 1 включает взаимодействие соединения формулы III с фенилбороновой кислотой в присутствии карбоната натрия и палладиевого катализатора тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) в смеси толуола, этанола и воды при температуре примерно 100oС в течение примерно 8 ч.
Стадия 3 на схеме 1 включает снятие защиты у соединения V. В частности, ацилированный анилин соединения V взаимодействует с водным раствором кислоты в течение от 1 до 48 ч при температуре от комнатной температуры до температуры кипения для получения соли 2-фенил-3-аминопиридина (соединение VI). Пригодные кислоты включают, но не ограничены ими, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту и трифторуксусную кислоту. Например, в одном варианте стадию 3 проводят в соляной кислоте при температуре кипения в течение 14 ч для получения гидрохлорида 2-фенил-3-аминопиридина.
Стадия 1 на схеме 2 включает образование имина. Анилиновое соединение формулы I обрабатывают альдегидом формулы VII в инертном растворителе реакции с использованием дегидратирующего агента или аппарата при температуре от комнатной температуры до температуры кипения в течение от 4 до 48 ч для получения соединения формулы VIII. Пригодные инертные растворители реакции включают, но не ограничены ими, толуол, ксилол, тетрагидрофуран, гептан, диоксан и диметоксиэтан. Пригодные дегидратирующие агенты включают, но не ограничены ими, сульфат магния, тетрахлорид титана и сульфат натрия; альтернативно, можно использовать аппарат Дин-Старка. Например, в одном варианте соединение формулы I взаимодействует с соединением формулы VII в толуоле в течение примерно 18 ч с использованием аппарата Дин-Старка для получения соединения формулы VIII.
Стадия 2 на схеме 2 включает реакцию сочетания Сузуки соединения формулы VIII с соединением формулы IV для получения 2-фенил-3-аминопиридина (формула IX). В частности, соединение формулы VIII обрабатывают соединением формулы IV в инертном растворителе реакции, необязательно содержащем воду, в присутствии основания и палладиевого катализатора при температуре от комнатной температуры до 125oС в течение от 10 мин до 24 ч для получения 2-фенил-3-аминопиридина (формулы IX). Пригодные основания включают, но не ограничены ими, карбонат натрия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроокись калия, гидроокись натрия и гидроокись бария. Пригодные палладиевые катализаторы включают, но не ограничены ими, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлор-бис(трифенилфосфин)палладий(II), палладий(II) ацетат, димер аллилпалладий хлорида и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). Реакционная среда может необязательно также содержать три (С6-С10) арилфосфин или три (C1-С6) алкилфосфин, примеры которых включают, но не ограничены ими, трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин и три-о-толилфосфин. Пригодные растворители включают, но не ограничены ими, тетрагидрофуран, толуол, диоксан, диметоксиэтан, этанол, диметилформамид и диметилацетамид. Например, в одном варианте соединение формулы VIII взаимодействует с фенилбороновой кислотой в присутствии карбоната натрия и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) в смеси толуола и воды при температуре примерно 100oС в течение 30 мин для получения 2-фенил-3-аминопиридина.
Схема 3 включает вариант способа настоящего изобретения, сходный со способом схемы 2, но который протекает через защиту in situ анилинового соединения формулы I, т.е. стадии образования защищенного соединения и сочетания этого соединения с фенильной группой, такие как стадии 1 и 2 схемы 2 протекают, по существу, одновременно. Конкретно, по схеме 3 соединение I обрабатывают альдегидом формулы VII и соединением формулы IV в инертном растворителе реакции в присутствии основания и палладиевого катализатора при температуре от комнатной температуры до 125oС в течение от 10 мин до 48 ч для получения 2-фенил-3-аминопиридина (формула IX). Пригодные основания включают, но не ограничены ими, гидроокись натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, гидроокись калия и гидроокись бария. Пригодные палладиевые катализаторы включают, но не ограничены ими, палладий(II) ацетат, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), димер аллилпалладий хлорида и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). Реакционная среда может необязательно также содержать три(С6-С10)арилфосфин или три(C1-C6)алкилфосфин, примеры которых включают, но не ограничены ими, трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин и три-о-толилфосфин. Пригодные растворители включают, но не ограничены ими, толуол, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, этанол, диметилформамид и диметилацетамид. Реакционная среда может также содержать воду. Например, в одном варианте соединение формулы I обрабатывают соединением формулы VII и фенилбороновой кислотой в присутствии гидроокиси натрия и палладий(II) ацетата и трифенилфосфина в смеси толуола и воды при температуре примерно 100oС в течение примерно 18 ч для получения 2-фенил-3-аминопиридина.
Производные 2-фенил-3-аминопиридина, где фенильная группа замещена Z, как определено выше, и Z является отличным от Н, получают, используя соответствующее соединение формулы
вместо PhB(OR3)(OR4) в показанных реакционных схемах.
вместо PhB(OR3)(OR4) в показанных реакционных схемах.
2-Фенил-3-аминопиридин можно превратить в антагонисты вещества Р следующими способами, описанными в патентах США 5323929, 5232929, 5773450 и в WО 97/08144 и PCT/IB97/01466.
Полученные таким образом антагонисты вещества Р способны образовывать широкий ряд солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Несмотря на то, что такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным, часто на практике желательно вначале выделить основное соединение из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, затем превратить его в свободное основание обработкой щелочным реагентом и после превратить свободное основание в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. Кислотно-аддитивные соли легко получить обработкой основного соединения, по существу, эквивалентным количеством выбранной неорганической или органической кислоты в водном растворителе или в пригодном органическом растворителе, таком как метанол или этанол. После выпаривания растворителя получают желаемую твердую соль. Кислоты, которые используются для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей основных соединений, являются таковыми, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, т.е. соли, содержащие фармацевтически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат или кислый цитрат, тартрат или би-тартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат (т.е. 1,1'-метилен-бис(2-гидрокси-3-нафтоат)).
Антагонисты вещества Р, полученные с использованием 2-фенил-3-аминопиридина в качестве промежуточного продукта, проявляют значительную активность связывания в отношении рецептора вещества Р и, следовательно, имеют ценность для лечения широкого разнообразия клинических состояний, для которых характерна повышенная активность вещества Р. Такие состояния включают, но не ограничены ими, сердечно-сосудистые заболевания, аллергические заболевания, ангиогенез, желудочно-кишечные заболевания, заболевания центральной нервной системы, воспалительные заболевания, рвоту, недержание мочи, боль, мигрень, тяжелые заболевания с явлением страха, стрессовые нарушения, состояние страха, выраженные депрессивные нарушения, выраженные депрессивные нарушения, которым сопутствует состояние страха, депрессия, солнечные ожоги, половая дисфункция, биполярные нарушения, злоупотребления препаратами, шизофрения, нарушения двигательной активности, нарушения познавательной способности и заболевания, нарушения и побочные эффекты, вызванные Helicobacter pylori у млекопитающих, особенно у людей. Для лечения рвоты эти соединения можно использовать в сочетании с антагонистом 5НТ3-рецепторов.
Антагонисты вещества Р или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить млекопитающим пероральным, парентеральным (например, внутривенным, внутримышечным или подкожным) путями или наружно. В основном эти соединения наиболее желательно вводить людям в дозах в пределах от 0,3 до 750 мг в день, хотя обязательно будут иметь место изменения в зависимости от веса и состояния субъекта, который подвергается лечению, и конкретного пути введения. Однако наиболее желательна доза в пределах от 0,06 до 6 мг на 1 кг массы тела.
Антагонисты вещества Р можно вводить как таковые или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями либо разбавителями любым из путей, описанных выше, в виде одной или нескольких доз. Таким образом, антагонисты вещества Р можно вводить в виде широкого разнообразия лекарственных форм, включая таблетки, капсулы, облатки, лепешки, твердые леденцы, порошки, спреи, кремы, бальзамы, суппозитории, желе, гели, пасты, лосьоны, мази, водные суспензии, инъекционные растворы, эликсиры и сиропы. Пригодные фармацевтически приемлемые носители для применения в таких лекарственных формах включают твердые разбавители или наполнители, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители. Фармацевтические композиции для перорального введения можно, соответственно, подсластить и/или ароматизировать. В основном антагонисты вещества Р находятся в таких лекарственных формах в концентрации в пределах от 5 до 70% по массе.
Для перорального введения можно использовать таблетки, содержащие различные наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, дикальций фосфат и глицин наряду с различными разрыхляющими веществами, такими как крахмал (и предпочтительно, кукурузный, картофельный или маниоковый крахмал), альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, вместе со связывающими веществами для гранулирования, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Кроме того, для таблетирования можно использовать смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Подобные композиции можно использовать в виде наполнителей в желатиновых капсулах; предпочтительные вещества включают лактозу или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального введения желательны водные суспензии и/или эликсиры, активный ингредиент можно соединить с различными подсластителями или ароматизаторами, подкрашивающим веществом или красками и, если желательно, эмульгаторами и/или суспендирующими веществами вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль и глицерин.
Для парентерального введения можно использовать растворы антагониста вещества Р либо в кунжутном, либо в арахисовом масле или в водном пропиленгликоле. Водные растворы, если необходимо, следует, соответственно, забуферить (предпочтительно, рН>8) и вначале жидкий разбавитель сделать изотоническим. Такие водные растворы пригодны для внутривенной инъекции. Масляные растворы пригодны для внутрисуставной, внутримышечной и подкожной инъекции. Приготовление этих растворов в стерильных условиях легко осуществить с использованием стандартных фармацевтических методов.
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.
Пример 1. N-(2-Хлор-пиридин-3-ил)-ацетамид
К раствору 2-хлор-3-аминопиридина (51,4 г, 400 ммоль) в дихлорметане (800 мл) при 0oС добавили триэтиламин (31,0 мл, 440 ммоль), затем ацетилхлорид (62,0 мл, 440 ммоль). Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь вылили в воду (800 мл) и слои разделили. Органический слой обработали Darcoтм-G-60 (активированный уголь), кипятили с обратным холодильником, фильтровали через Celiteтм (диатомовая земля, изготовленная Celite Corp., Santa Barbara, CA) и концентрировали до масла. Масло кристаллизовали из диизопропилового эфира и твердые частицы отфильтровали с получением 42,4 г (62%) N-(2-хлор-пиридин-3-ил)-ацетамида. Т.пл.=81-83oС. 1H ЯМР (400 МГц, СDС13) δ 2,23 (с, 3), 7,21 (дд, 1, J=8,1, 4,7), 7,67 (шир. с, 1), 8,06 (дд, 1, J=4,7, 1,3), 8,66 (дд, 1, J= 4,7, 1,3). 13С ЯМР (100 МГц, СDС13) δ 24,93, 123,34, 129,06, 131,89, 143,81, 144,08, 168,79.
К раствору 2-хлор-3-аминопиридина (51,4 г, 400 ммоль) в дихлорметане (800 мл) при 0oС добавили триэтиламин (31,0 мл, 440 ммоль), затем ацетилхлорид (62,0 мл, 440 ммоль). Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь вылили в воду (800 мл) и слои разделили. Органический слой обработали Darcoтм-G-60 (активированный уголь), кипятили с обратным холодильником, фильтровали через Celiteтм (диатомовая земля, изготовленная Celite Corp., Santa Barbara, CA) и концентрировали до масла. Масло кристаллизовали из диизопропилового эфира и твердые частицы отфильтровали с получением 42,4 г (62%) N-(2-хлор-пиридин-3-ил)-ацетамида. Т.пл.=81-83oС. 1H ЯМР (400 МГц, СDС13) δ 2,23 (с, 3), 7,21 (дд, 1, J=8,1, 4,7), 7,67 (шир. с, 1), 8,06 (дд, 1, J=4,7, 1,3), 8,66 (дд, 1, J= 4,7, 1,3). 13С ЯМР (100 МГц, СDС13) δ 24,93, 123,34, 129,06, 131,89, 143,81, 144,08, 168,79.
Пример 2. N-(2-Фенил-пиридин-3-ил)-ацетамид гидрохлорид
К смеси N-(2-хлор-пиридин-3-ил)-ацетамида (50,0 г, 29,3 ммоль), фенилбороновой кислоты (39,3 г, 32,2 ммоль), карбоната натрия (49,7 г, 46,9 ммоль) в толуоле (400 мл), этаноле (100 мл) и воде (200 мл) добавили тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (1,02 г, 0,883 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч, охладили до комнатной температуры и слои разделили. Водный слой экстрагировали этилацетатом (500 мл) и органические экстракты объединили и концентрировали до желтого твердого вещества. Сырое твердое вещество растворили в метаноле (500 мл) и добавили концентрированную соляную кислоту (10 мл). Раствор сконцентрировали до небольшого объема и добавили тетрагидрофуран (500 мл). Твердое вещество растерли, отфильтровали и высушили с получением N-(2-фенил-пиридин-3-ил)-ацетамида гидрохлорида (62,5 г, 86%). Т.пл.=262-263oС. 1H ЯМР (300 МГц, DMSOd6) δ 2,52 (с, 3), 6,30 (шир. с, 2), 7,64-7,72 (м, 6), 7,78 (дд, 1, J=1,2, 8,6), 8,06 (дд, 1, J=1,2, 5,2).
К смеси N-(2-хлор-пиридин-3-ил)-ацетамида (50,0 г, 29,3 ммоль), фенилбороновой кислоты (39,3 г, 32,2 ммоль), карбоната натрия (49,7 г, 46,9 ммоль) в толуоле (400 мл), этаноле (100 мл) и воде (200 мл) добавили тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (1,02 г, 0,883 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч, охладили до комнатной температуры и слои разделили. Водный слой экстрагировали этилацетатом (500 мл) и органические экстракты объединили и концентрировали до желтого твердого вещества. Сырое твердое вещество растворили в метаноле (500 мл) и добавили концентрированную соляную кислоту (10 мл). Раствор сконцентрировали до небольшого объема и добавили тетрагидрофуран (500 мл). Твердое вещество растерли, отфильтровали и высушили с получением N-(2-фенил-пиридин-3-ил)-ацетамида гидрохлорида (62,5 г, 86%). Т.пл.=262-263oС. 1H ЯМР (300 МГц, DMSOd6) δ 2,52 (с, 3), 6,30 (шир. с, 2), 7,64-7,72 (м, 6), 7,78 (дд, 1, J=1,2, 8,6), 8,06 (дд, 1, J=1,2, 5,2).
Пример 3. 2-Фенил-3-аминопиридин гидрохлорид
К раствору N-(2-фенил-пиридин-3-ил)-ацетамида гидрохлорида (61,9 г, 24,9 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавили концентрированную соляную кислоту (100 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи и концентрировали до небольшого объема. Добавили тетрагидрофуран (2000 мл) и объем уменьшили примерно до 1000 мл до начала осаждения продукта. Смесь охладили до 0oС и размешивали в течение 2 ч. Твердые частицы фильтровали с получением 2-фенил-3-аминопиридина гидрохлорида (46,2 г, 90%). Т.пл.= 226-227oС. 1H ЯМР (300 МГц, СDС13) δ 6,35 (шир. с, 3), 7,61-7,74 (м, 6), 7,82 (дд, 1, J=1,4, 8,6), 8,05 (дд, 1, J=1,5, 5,4). Данные анализа, высчитанные для C11H11CIN2: С, 63,93; Н, 5,36; N, 13,55. Обнаружено: С, 63,64; Н, 5,20; N, 13,49.
К раствору N-(2-фенил-пиридин-3-ил)-ацетамида гидрохлорида (61,9 г, 24,9 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавили концентрированную соляную кислоту (100 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи и концентрировали до небольшого объема. Добавили тетрагидрофуран (2000 мл) и объем уменьшили примерно до 1000 мл до начала осаждения продукта. Смесь охладили до 0oС и размешивали в течение 2 ч. Твердые частицы фильтровали с получением 2-фенил-3-аминопиридина гидрохлорида (46,2 г, 90%). Т.пл.= 226-227oС. 1H ЯМР (300 МГц, СDС13) δ 6,35 (шир. с, 3), 7,61-7,74 (м, 6), 7,82 (дд, 1, J=1,4, 8,6), 8,05 (дд, 1, J=1,5, 5,4). Данные анализа, высчитанные для C11H11CIN2: С, 63,93; Н, 5,36; N, 13,55. Обнаружено: С, 63,64; Н, 5,20; N, 13,49.
Пример 4. 2-Фенил-3-аминопиридин
К 2-хлор-3-аминопиридину (1,06 г, 8,24 ммоль) в толуоле (25 мл) добавили бензальдегид (0,878 г, 8,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в аппарате Дин-Старка до тех пор, пока анализ реакционной смеси ГХ/МС не показал более наличия исходного вещества. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и добавили раствор бензилиден-(2-хлор-пиридин-3-ил)-амина в толуоле к смеси фенилбороновой кислоты (1,30 г, 10,7 ммоль), карбоната натрия (2,66 г, 25,1 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (47 мг, 0,38 моль%) в воде (10 мл). Реакционную смесь нагрели до 100oС в течение 30 мин, охладили до комнатной температуры и вылили в 1 н. водный раствор гидроокиси натрия (10 мл). Водный слой отбросили и толуольный слой экстрагировали 1 н. водным раствором соляной кислоты (дважды по 15 мл). Водный слой нейтрализовали до рН 12 6 н. водным раствором гидроокиси натрия и экстрагировали МТБЭ (дважды по 20 мл). МТБЭ-экстракты высушили над сульфатом магния, профильтровали и концентрировали с получением 2-фенил-3-аминопиридина в виде твердого вещества, которое кристаллизовали из диизопропилового эфира (1,26 г, выход 90%). Т.пл.= 67-68oС. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 3,88 (шир. с, 2), 7,02-7,11 (м, 2), 7,28-7,53 (м, 3), 7,67-7,71 (м, 2), 8,13-8,16 (м, 1). 13С ЯМР (100 МГц, СDС13) δ 122,57, 122,96, 128,14, 128,38, 128,72, 138,54, 139,86, 139,93, 144,93.
К 2-хлор-3-аминопиридину (1,06 г, 8,24 ммоль) в толуоле (25 мл) добавили бензальдегид (0,878 г, 8,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в аппарате Дин-Старка до тех пор, пока анализ реакционной смеси ГХ/МС не показал более наличия исходного вещества. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и добавили раствор бензилиден-(2-хлор-пиридин-3-ил)-амина в толуоле к смеси фенилбороновой кислоты (1,30 г, 10,7 ммоль), карбоната натрия (2,66 г, 25,1 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (47 мг, 0,38 моль%) в воде (10 мл). Реакционную смесь нагрели до 100oС в течение 30 мин, охладили до комнатной температуры и вылили в 1 н. водный раствор гидроокиси натрия (10 мл). Водный слой отбросили и толуольный слой экстрагировали 1 н. водным раствором соляной кислоты (дважды по 15 мл). Водный слой нейтрализовали до рН 12 6 н. водным раствором гидроокиси натрия и экстрагировали МТБЭ (дважды по 20 мл). МТБЭ-экстракты высушили над сульфатом магния, профильтровали и концентрировали с получением 2-фенил-3-аминопиридина в виде твердого вещества, которое кристаллизовали из диизопропилового эфира (1,26 г, выход 90%). Т.пл.= 67-68oС. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 3,88 (шир. с, 2), 7,02-7,11 (м, 2), 7,28-7,53 (м, 3), 7,67-7,71 (м, 2), 8,13-8,16 (м, 1). 13С ЯМР (100 МГц, СDС13) δ 122,57, 122,96, 128,14, 128,38, 128,72, 138,54, 139,86, 139,93, 144,93.
Пример 5. 2-Фенил-3-аминопиридин
Раствор палладия ацетата (224,5 г, 1,00 ммоль) и трифенилфосфина (1,05 г, 4,00 ммоль) в толуоле (1000 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавили фенилбороновую кислоту (114 г, 935 ммоль), 2-хлор-3-аминопиридин (100 г, 778 ммоль), бензальдегид (83,4 г, 786 ммоль) и толуол (500 мл) с последующим добавлением раствора карбоната натрия (200 г, 1,89 моль) в воде (1500 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч, охладили до комнатной температуры и слои разделили. Органический слой промыли водой (500 мл) и добавили 2,5 М водный раствор соляной кислоты (630 мл). Водный слой отделили и промыли толуолом (300 мл), рН довели до 12-13, используя 50% водный раствор гидроокиси натрия, и смесь экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (500 мл). Органический слой сконцентрировали и продукт кристаллизовали из диизопропилового эфира с получением 2-фенил-3-аминопиридина (128 г, выход 97%). Т.пл.=67-68oС. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 3,88 (шир. с, 2), 7,02-7,11 (м, 2), 7,28-7,53 (м, 3), 7,67-7,71 (м, 2), 8,13-8,16 (м, 1). 13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 122,57, 122,96, 128,14, 128,38, 128,72, 138,54, 139,86, 139,93, 144,93.
Раствор палладия ацетата (224,5 г, 1,00 ммоль) и трифенилфосфина (1,05 г, 4,00 ммоль) в толуоле (1000 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавили фенилбороновую кислоту (114 г, 935 ммоль), 2-хлор-3-аминопиридин (100 г, 778 ммоль), бензальдегид (83,4 г, 786 ммоль) и толуол (500 мл) с последующим добавлением раствора карбоната натрия (200 г, 1,89 моль) в воде (1500 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч, охладили до комнатной температуры и слои разделили. Органический слой промыли водой (500 мл) и добавили 2,5 М водный раствор соляной кислоты (630 мл). Водный слой отделили и промыли толуолом (300 мл), рН довели до 12-13, используя 50% водный раствор гидроокиси натрия, и смесь экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (500 мл). Органический слой сконцентрировали и продукт кристаллизовали из диизопропилового эфира с получением 2-фенил-3-аминопиридина (128 г, выход 97%). Т.пл.=67-68oС. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 3,88 (шир. с, 2), 7,02-7,11 (м, 2), 7,28-7,53 (м, 3), 7,67-7,71 (м, 2), 8,13-8,16 (м, 1). 13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 122,57, 122,96, 128,14, 128,38, 128,72, 138,54, 139,86, 139,93, 144,93.
Claims (15)
1. Способ получения 2-фенил-3-аминопиридина или его замещенных фенильных производных, пригодных для получения соли 2-фенил-3-аминопиридина или ее замещенных фенильных соединений, включающий взаимодействие соединения формулы VIII
с соединением формулы IV
в инертном растворителе реакции в присутствии основания и палладиевого катализатора с получением соединения формулы X
где Х является С1, Вr или I;
Z является Н, (C1-C4) алкилом, метокси, трифторметокси, F или С1;
Аr является (С6-С10) арилом, необязательно замещенным 1 - 3 группами R5;
R3 и R4 независимо выбраны из Н и (C1-С6) алкила, где, когда R3 и R4 являются (C1-С6) алкилом, они могут быть конденсированы вместе с образованием кольцевой структуры;
R5 каждый независимо выбран из галогена, циано, нитро, (C1-С6)-галогензамещенного алкила, (C1-С6)алкокси, (C6-С10)арилокси, (C1-С6)-галогензамещенного алкокси, (C1-С6)алкила, (C2-С6)алкенила, (C2-С6)-алкинила, (C1-С6)алкилтио, (C1-С6)-алкилсульфинила, (C1-С6)-алкилсульфонила, (C1-С6)алкил-ОС(О)-, (C1-С6)алкил-ОС(О)-(C1-С6)алкила-, (C1-С6)алкил-С(O)O-, (C1-С6)алкил-С(О)-(C1-С6)алкил-O-, (C1-С6)алкил-С(О)-, (C1-С6)алкил-С(О)-(C1-С6)алкила-, (C6-С10)арила-, (C6-С10)арил-(C1-С6)алкила- и (C3-С7)циклоалкила, где один или два углеродных атома указанного циклоалкила могут быть необязательно замещены атомом азота, кислорода или серы.
с соединением формулы IV
в инертном растворителе реакции в присутствии основания и палладиевого катализатора с получением соединения формулы X
где Х является С1, Вr или I;
Z является Н, (C1-C4) алкилом, метокси, трифторметокси, F или С1;
Аr является (С6-С10) арилом, необязательно замещенным 1 - 3 группами R5;
R3 и R4 независимо выбраны из Н и (C1-С6) алкила, где, когда R3 и R4 являются (C1-С6) алкилом, они могут быть конденсированы вместе с образованием кольцевой структуры;
R5 каждый независимо выбран из галогена, циано, нитро, (C1-С6)-галогензамещенного алкила, (C1-С6)алкокси, (C6-С10)арилокси, (C1-С6)-галогензамещенного алкокси, (C1-С6)алкила, (C2-С6)алкенила, (C2-С6)-алкинила, (C1-С6)алкилтио, (C1-С6)-алкилсульфинила, (C1-С6)-алкилсульфонила, (C1-С6)алкил-ОС(О)-, (C1-С6)алкил-ОС(О)-(C1-С6)алкила-, (C1-С6)алкил-С(O)O-, (C1-С6)алкил-С(О)-(C1-С6)алкил-O-, (C1-С6)алкил-С(О)-, (C1-С6)алкил-С(О)-(C1-С6)алкила-, (C6-С10)арила-, (C6-С10)арил-(C1-С6)алкила- и (C3-С7)циклоалкила, где один или два углеродных атома указанного циклоалкила могут быть необязательно замещены атомом азота, кислорода или серы.
2. Способ по п. 1, дополнительно включающий получение соединения формулы VIII взаимодействием соединения формулы I
с соединением формулы VII
АrСНО,
в инертном растворителе реакции, где указанная реакция соединения VIII с соединением IV происходит, по существу, одновременно с или после указанной реакции соединения I с соединением VII.
с соединением формулы VII
АrСНО,
в инертном растворителе реакции, где указанная реакция соединения VIII с соединением IV происходит, по существу, одновременно с или после указанной реакции соединения I с соединением VII.
3. Способ по п. 2, где Z является Н, R3 и R4 - Н и каждый R5 независимо выбирают из нормального или разветвленного (C1-С6)алкила, фенила, бензила, трифторметила, (C1-С6)алкокси и трифторметокси.
4. Способ по п. 2, где Х - Сl.
5. Способ получения ацилированного 2-фенил-3-аминопиридина или его замещенных фенильных производных, пригодных для получения соли 2-фенил-3-аминопиридина или ее замещенных фенильных соединений, включающий взаимодействие соединения формулы III
с соединением формулы IV
в инертном растворителе реакции в присутствии основания и палладиевого катализатора с получением соединения формулы V
где X - Сl, Вr или I;
Z - Н, (C1-C4) алкил, метокси, трифторметокси, F или С1;
R1 является нормальным или разветвленным (C1-С6)алкилом, (C3-С7)циклоалкилом или (C6-С10)арилом, причем указанные алкил, циклоалкил и арил необязательно замещены 1 - 3 группами R5;
R3 и R4 независимо выбраны из Н и (C1-С6) алкила, где, когда R3 и R4 являются (C1-С6)алкилом, они могут быть конденсированы вместе с образованием кольцевой структуры;
R5 каждый независимо выбран из галогена, циано, нитро, (C1-С6)-галогензамещенного алкила, (C1-С6)алкокси, (C6-С10)арилокси, (C1-С6)-галогензамещенного алкокси, (C1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (C1-С6)алкилтио, (C1-С6)алкилсульфинила, (C1-С6)алкилсульфонила, (C1-С6)алкил-ОС(О)-, (C1-С6)алкил-ОС(О)-(C1-С6)алкила-, (C1-С6)алкил-С(O)O-, (C1-С6)алкил-С(О)-(C1-С6)алкил-O-, (C1-С6)алкил-С(О)-, (C1-С6)алкил-С(О)-(C1-С6)алкила-, (C6-С10)арила-, (C6-С10)арил-(C1-С6)алкила- и (C3-С7)циклоалкила, где один или два углеродных атома указанного циклоалкила могут быть необязательно замещены атомом азота, кислорода или серы.
с соединением формулы IV
в инертном растворителе реакции в присутствии основания и палладиевого катализатора с получением соединения формулы V
где X - Сl, Вr или I;
Z - Н, (C1-C4) алкил, метокси, трифторметокси, F или С1;
R1 является нормальным или разветвленным (C1-С6)алкилом, (C3-С7)циклоалкилом или (C6-С10)арилом, причем указанные алкил, циклоалкил и арил необязательно замещены 1 - 3 группами R5;
R3 и R4 независимо выбраны из Н и (C1-С6) алкила, где, когда R3 и R4 являются (C1-С6)алкилом, они могут быть конденсированы вместе с образованием кольцевой структуры;
R5 каждый независимо выбран из галогена, циано, нитро, (C1-С6)-галогензамещенного алкила, (C1-С6)алкокси, (C6-С10)арилокси, (C1-С6)-галогензамещенного алкокси, (C1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (C1-С6)алкилтио, (C1-С6)алкилсульфинила, (C1-С6)алкилсульфонила, (C1-С6)алкил-ОС(О)-, (C1-С6)алкил-ОС(О)-(C1-С6)алкила-, (C1-С6)алкил-С(O)O-, (C1-С6)алкил-С(О)-(C1-С6)алкил-O-, (C1-С6)алкил-С(О)-, (C1-С6)алкил-С(О)-(C1-С6)алкила-, (C6-С10)арила-, (C6-С10)арил-(C1-С6)алкила- и (C3-С7)циклоалкила, где один или два углеродных атома указанного циклоалкила могут быть необязательно замещены атомом азота, кислорода или серы.
6. Способ по п. 5, дополнительно включающий получение соединения формулы III взаимодействием соединения формулы I
с соединением формулы II
в инертном растворителе реакции,
где Y - Сl, Вr, I или -OC(O)R2;
R2 является нормальным или разветвленным (C1-С6)алкилом, (C3-С7)циклоалкилом или (C6-С10)арилом, причем указанные алкил, циклоалкил и арил необязательно замещены 1 - 3 группами R5, где указанная реакция соединения III с соединением IV происходит, по существу, одновременно с или после указанной реакции соединения I с соединением II.
с соединением формулы II
в инертном растворителе реакции,
где Y - Сl, Вr, I или -OC(O)R2;
R2 является нормальным или разветвленным (C1-С6)алкилом, (C3-С7)циклоалкилом или (C6-С10)арилом, причем указанные алкил, циклоалкил и арил необязательно замещены 1 - 3 группами R5, где указанная реакция соединения III с соединением IV происходит, по существу, одновременно с или после указанной реакции соединения I с соединением II.
7. Способ по п. 5, где соединение формулы V получают указанным способом, дополнительно включающим снятие защиты у соединения формулы V в водном растворе кислоты с получением соли соединения X.
8. Способ по п. 6, где Z - Н, R1 и R2 являются одинаковыми и независимо их выбирают из нормального или разветвленного (C1-С6)алкила и фенила, где указанные R1 и R2 необязательно замещены 1 - 3 R5 группами; R3 и R4 - Н и каждый R5 независимо выбирают из нормального или разветвленного (C1-С6)алкила, фенила, бензила, трифторметила, (C1-С6)алкокси и трифторметокси.
9. Способ по п. 6, где R1 и R2 - метил.
10. Способ по п. 6, где R1 является метилом и R2 - трет-бутилом.
11. Способ по п. 6, где Х - Сl и Y является Сl.
12. Способ получения 2-фенил-3-аминопиридина, включающий (а) взаимодействие соединения формулы I
с соединением формулы VII
АrСНО
в инертном растворителе реакции с получением соединения формулы VIII
и (b) взаимодействие соединения формулы VIII с соединением формулы IV
в инертном растворителе реакции в присутствии основания и палладиевого катализатора с получением соединения формулы X
где Х - Сl, Вr или I;
Z является Н, (C1-C4) алкилом, метокси, трифторметокси, F или Сl;
Аr - (С6-С10) арилом, необязательно замещенным 1 - 3 R5-группами;
R3 и R4 независимо выбирают из Н и (C1-С6) алкила, где, когда R3 и R4 являются (C1-С6) алкилом, они могут быть конденсированы вместе с образованием кольцевой структуры;
R5 каждый независимо выбирают из галогена, циано, нитро, (C1-С6)-галогензамещенного алкила, (C1-С6)алкокси, (C6-С10)арилокси, (C1-С6)-галогензамещенного алкокси, (C1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (C2-С6)алкинила, (C1-С6)алкилтио, (C1-С6)алкилсульфинила, (C1-С6)алкилсульфонила, (C1-С6)алкил-ОС(О)-, (C1-С6)алкил-ОС(О) - (C1-С6)алкила-, (C1-С6) алкил-С(O)O-, (C1-С6)алкил-С(О)-(C1-С6) алкил-O-,
(C1-С6)алкил-С(О)-, (C1-С6) алкил-С(О)-(C1-С6)алкила-, (C6-С10)арила-,
(C6-С10)арил-(C1-С6)алкила- и (С3-С7)циклоалкила, где один или два углеродных атома указанного циклоалкила могут быть необязательно замещены атомом азота, кислорода или серы.
с соединением формулы VII
АrСНО
в инертном растворителе реакции с получением соединения формулы VIII
и (b) взаимодействие соединения формулы VIII с соединением формулы IV
в инертном растворителе реакции в присутствии основания и палладиевого катализатора с получением соединения формулы X
где Х - Сl, Вr или I;
Z является Н, (C1-C4) алкилом, метокси, трифторметокси, F или Сl;
Аr - (С6-С10) арилом, необязательно замещенным 1 - 3 R5-группами;
R3 и R4 независимо выбирают из Н и (C1-С6) алкила, где, когда R3 и R4 являются (C1-С6) алкилом, они могут быть конденсированы вместе с образованием кольцевой структуры;
R5 каждый независимо выбирают из галогена, циано, нитро, (C1-С6)-галогензамещенного алкила, (C1-С6)алкокси, (C6-С10)арилокси, (C1-С6)-галогензамещенного алкокси, (C1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (C2-С6)алкинила, (C1-С6)алкилтио, (C1-С6)алкилсульфинила, (C1-С6)алкилсульфонила, (C1-С6)алкил-ОС(О)-, (C1-С6)алкил-ОС(О) - (C1-С6)алкила-, (C1-С6) алкил-С(O)O-, (C1-С6)алкил-С(О)-(C1-С6) алкил-O-,
(C1-С6)алкил-С(О)-, (C1-С6) алкил-С(О)-(C1-С6)алкила-, (C6-С10)арила-,
(C6-С10)арил-(C1-С6)алкила- и (С3-С7)циклоалкила, где один или два углеродных атома указанного циклоалкила могут быть необязательно замещены атомом азота, кислорода или серы.
13. Способ по п. 12, где стадии (а) и (b) проводят, по существу, одновременно.
14. Способ по п. 12, где Z - Н, R3 и R4 - Н и каждый R5 независимо выбирают из нормального или разветвленного (C1-С6)алкила, фенила, бензила, трифторметила, (C1-С6)алкокси и трифторметокси, Х - Сl и Аr - фенил.
15. Способ по п. 12, где стадию а) проводят в присутствии основания.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13455999P | 1999-05-17 | 1999-05-17 | |
| US60/134.559 | 1999-05-17 | ||
| US60/134559 | 1999-05-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2000112354A RU2000112354A (ru) | 2002-02-27 |
| RU2181120C2 true RU2181120C2 (ru) | 2002-04-10 |
Family
ID=22463902
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2000112354/04A RU2181120C2 (ru) | 1999-05-17 | 2000-05-16 | Способы получения 2-фенил-3-аминопиридина, или его ацилированного производного, или их замещенных фенильных производных |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6316632B1 (ru) |
| EP (1) | EP1054002B1 (ru) |
| JP (1) | JP3837011B2 (ru) |
| KR (1) | KR100386226B1 (ru) |
| CN (1) | CN1216865C (ru) |
| AR (1) | AR020029A1 (ru) |
| AT (1) | ATE306474T1 (ru) |
| AU (1) | AU775947B2 (ru) |
| BR (1) | BR0001773A (ru) |
| CA (1) | CA2308817C (ru) |
| CZ (1) | CZ299474B6 (ru) |
| DE (1) | DE60023063T2 (ru) |
| DK (1) | DK1054002T3 (ru) |
| ES (1) | ES2248017T3 (ru) |
| HK (1) | HK1032397A1 (ru) |
| HU (1) | HUP0001928A3 (ru) |
| ID (1) | ID26061A (ru) |
| IL (1) | IL136105A (ru) |
| IN (1) | IN192341B (ru) |
| MX (1) | MXPA00004790A (ru) |
| PL (1) | PL198153B1 (ru) |
| RS (1) | RS49964B (ru) |
| RU (1) | RU2181120C2 (ru) |
| TR (1) | TR200001403A2 (ru) |
| TW (1) | TWI286133B (ru) |
| ZA (1) | ZA200002375B (ru) |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5232929A (en) * | 1990-11-28 | 1993-08-03 | Pfizer Inc. | 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use |
| US5364943A (en) * | 1991-11-27 | 1994-11-15 | Pfizer Inc. | Preparation of substituted piperidines |
| CZ293955B6 (cs) | 1991-03-26 | 2004-08-18 | Pfizeráinc | Postup přípravy substituovaných piperidinů |
| DE69213451T2 (de) | 1991-06-20 | 1997-01-09 | Pfizer | Fluoralkoxybenzylaminoderivate stickstoffhaltiger heterocyclen |
| WO1997003066A1 (en) | 1995-07-07 | 1997-01-30 | Pfizer Pharmaceuticals Inc. | Substituted benzolactam compounds as substance p antagonists |
| TW340842B (en) | 1995-08-24 | 1998-09-21 | Pfizer | Substituted benzylaminopiperidine compounds |
| CA2273853A1 (en) | 1996-12-02 | 1998-06-11 | Merck Sharp & Dohme Limited | Use of nk-1 receptor antagonists for treating cognitive disorders |
| TW426667B (en) | 1997-11-19 | 2001-03-21 | Pfizer | Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance P antagonists |
-
2000
- 2000-04-03 RS YUP-196/00A patent/RS49964B/sr unknown
- 2000-04-07 CN CN001064517A patent/CN1216865C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-11 AU AU27662/00A patent/AU775947B2/en not_active Ceased
- 2000-05-09 AT AT00303889T patent/ATE306474T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-09 JP JP2000136185A patent/JP3837011B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-09 DK DK00303889T patent/DK1054002T3/da active
- 2000-05-09 ES ES00303889T patent/ES2248017T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-09 EP EP00303889A patent/EP1054002B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-09 DE DE60023063T patent/DE60023063T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-11 TW TW089109033A patent/TWI286133B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-11 US US09/569,010 patent/US6316632B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-11 IN IN506DE2000 patent/IN192341B/en unknown
- 2000-05-12 IL IL136105A patent/IL136105A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-05-15 ID IDP20000406A patent/ID26061A/id unknown
- 2000-05-15 AR ARP000102332A patent/AR020029A1/es active IP Right Grant
- 2000-05-15 CA CA002308817A patent/CA2308817C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-15 ZA ZA200002375A patent/ZA200002375B/xx unknown
- 2000-05-16 RU RU2000112354/04A patent/RU2181120C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-16 KR KR10-2000-0025978A patent/KR100386226B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-16 BR BR0001773-6A patent/BR0001773A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-16 HU HU0001928A patent/HUP0001928A3/hu unknown
- 2000-05-16 MX MXPA00004790A patent/MXPA00004790A/es unknown
- 2000-05-16 CZ CZ20001800A patent/CZ299474B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-17 TR TR2000/01403A patent/TR200001403A2/xx unknown
- 2000-05-17 PL PL340157A patent/PL198153B1/pl unknown
-
2001
- 2001-04-24 HK HK01102898A patent/HK1032397A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2017114509A1 (zh) | 醛基类化合物及其制法和用途 | |
| CZ287613B6 (en) | Pyrazolo- and pyrrolopyridines and pharmaceutical preparations based thereon | |
| CA2954376C (en) | Novel anxiolytic compounds | |
| SK99795A3 (en) | Imidazopyrimidines, method of their preparation, treating with their contents and use | |
| CN113683598B (zh) | 一种免疫调节剂 | |
| JP2006516653A (ja) | キナーゼ阻害剤ピロロトリアジンの製造方法 | |
| WO2015000431A1 (zh) | 替唑尼特氨基甲酸酯及其在药学中的应用 | |
| WO2017088723A1 (zh) | 一类取代***并哌嗪类parp抑制剂及其制备方法和用途 | |
| TW479058B (en) | 2,7-substituted octahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazine derivatives | |
| CA3022102A1 (en) | Benzoylglycine derivatives and methods of making and using same | |
| KR20080068052A (ko) | 신규의 결정형 | |
| RU2181120C2 (ru) | Способы получения 2-фенил-3-аминопиридина, или его ацилированного производного, или их замещенных фенильных производных | |
| TWI325866B (en) | Camptothecins with a modified lactone ring | |
| SK197A3 (en) | Imidazopyridine-azolidinones, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing same and their use | |
| WO2016110237A1 (zh) | α-咔啉类化合物，其制备方法以及用途 | |
| SE531698C2 (sv) | Nya bronkdilaterande a,b-omättade amider | |
| WO2001014385A1 (fr) | Derives de dihydrobenzofuran, leur procede de preparation et agents | |
| FI60712C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-(m(6-halogennikotinoylamino)fenyl)-eller 6-(m-(6-halogenisonikotinoylamino)fenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-(2,1-b)tiazol anvaendbar som maskmedel | |
| AU687414B2 (en) | Piperidinyl substituted methanoanthracenes as D1/D2-antagonists and 5HT2-serotanin-antagonists | |
| WO2020249109A1 (zh) | ***并嘧啶类化合物及其盐、组合物和应用 | |
| JPS63230670A (ja) | 置換ピリジル酢酸誘導体 | |
| JPH08509501A (ja) | Ｐ物質拮抗剤としてのヘテロ原子置換アルキルベンジルアミノキヌクリジン類 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090517 |