KR20010103786A - 갑상선 수용체 리간드로서의 옥삼산 및 유도체 - Google Patents

갑상선 수용체 리간드로서의 옥삼산 및 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20010103786A
KR20010103786A KR1020017011104A KR20017011104A KR20010103786A KR 20010103786 A KR20010103786 A KR 20010103786A KR 1020017011104 A KR1020017011104 A KR 1020017011104A KR 20017011104 A KR20017011104 A KR 20017011104A KR 20010103786 A KR20010103786 A KR 20010103786A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hydroxy
phenyl
phenoxy
oxamic acid
methyl
Prior art date
Application number
KR1020017011104A
Other languages
English (en)
Inventor
유안-칭 피비 치앙
로버트 리. 다우
Original Assignee
데이비드 존 우드
화이자 프로덕츠 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 데이비드 존 우드, 화이자 프로덕츠 인크. filed Critical 데이비드 존 우드
Publication of KR20010103786A publication Critical patent/KR20010103786A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/74—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/08—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규 화합물 및 이의 전구약물, 이의 기하 및 광학 이성질체와 상기 화합물, 전구 물질 및 이성질체의 제약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 상기 화합물, 전구약물, 이성질체 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 제약학적 조성물과, 비만증, 과지방혈증, 녹내장, 심장 부정맥, 피부 장애, 갑상선 질병, 갑상선 기능 저하증 및 관련 장애 및 질병, 예컨대 당뇨병, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 관상 동맥성 심장병, 과콜레스테린혈증, 우울증 및 골다공증을 치료하기 위한 방법, 제약학적 조성물 및 키트가 또한 제공된다.
<화학식 I>
상기 식에서, R1-R8및 W는 본 명세서에서 정의되는 바와 같다.

Description

갑상선 수용체 리간드로서의 옥삼산 및 유도체 {Oxamic Acids and Derivatives as Thyroid Receptor Ligands}
갑상선 호르몬, 특히 생물학적 활성 요오도티로닌은 대사 항상성을 정상적으로 진행하고 유지하는데 매우 중요한 것으로 현재 인정되고 있다. 갑상선 호르몬은 콜레스테롤의 담즙산으로의 대사를 촉진하고 지방 세포의 기타 호르몬에 대한 지방 분해 반응을 증진한다.
갑상선 호르몬은 또한 직접적 및 간접적으로 심장 기능에, 예를 들면 대사율을 증가시킴으로써 영향을 미친다. 예를 들면, 빈맥, 증가된 박출량, 증가된 심장 지수, 심장 비대, 감소된 말초 맥관 저항 및 증가된 맥압이 갑상선 기능 항진증의 환자에서 관찰된다.
갑상선의 장애는 일반적으로 천연 갑상선 호르몬 또는 갑상선 호르몬의 효과를 모방하는 이의 갑상선 모방 유사체를 투여함에 의한 호르몬 대체로 치료된다.
2종의 천연 갑상선 호르몬, 즉, 티록신 또는 3,5,3',5'-테트라요오도-L-티로닌 (통상적으로 "T4"로 지칭) 및 3,5,3'-트리요오도-L-티로닌 (통상적으로 "T3"으로 지칭)은 하기와 같다:
T3이 2종 중 보다 생물학적으로 활성이며, T4와는 5'요오드가 없다는 점에서 상이하다는 것이 상기 화학식으로부터 이해될 것이다.
T3은 갑상선으로부터, 또는 말초 조직에서 데요오디나제 효소에 의해 5' 요오드를 제거함으로써 직접 생성될 수 있다. 갑상선 모방 유사체는 종종 구조적으로 T3와 유사하도록 설계된다. 또한, T3의 천연 대사물은 공지되어 있다.
상기한 바와 같이, 갑상선 호르몬은 심장 기능에 영향을 미치는데, 예를 들면 심박 도수의 증가를 야기하여, 산소 소비를 증가시킨다. 산소 소비의 증가가 특정의 바람직한 대사 효과를 야기할 수 있음에도 불구하고, 특정 상황에 있어서는 심장에 추가의 부담을 주어서, 해로운 부작용을 발생시킬 수 있다. 그러므로, 당업계에 공지된 바와 같이, 예컨대 에이. 에이치. 언더우드 (A. H. Underwood) 등의 문헌 [Nature, Vol. 324: pp. 425-429 (1986)]에 기술된 바와 같이, 상기한 바와같은 심장 부작용을 발생시키지 않고 지질 및 혈청 콜레스테롤을 저하시키는 기능을 하는 갑상선 호르몬 유사체를 합성하기 위한 노력이 행해졌다.
미국 특허 제 4,766,121 호; 제 4,826,876 호; 제 4,910,305 호; 및 제 5,061,798 호는 특정 갑상선 호르몬 모방물, 즉, 3,5-디브로모-3'-[6-옥소-3(1H)-피리다지닐메틸]-티로닌을 교시한다.
미국 특허 제 5,284,971 호는 특정 갑상선 모방 콜레스테롤 저하제, 즉, 4-(3-시클로헥실-4-히드록시 또는 -메톡시 페닐술포닐)-3,5 디브로모-페닐아세틱 화합물을 교시한다.
미국 특허 제 5,401,772 호; 제 5,654,468 호; 및 제 5,569,674 호는 특정 지질 저하제, 즉 쥐 간 핵 및 혈장 막 제제를 사용하는 결합 분석시 방사능 표지 T3와 경쟁하는, 헤테로아세트산 유도체를 교시한다.
특정 옥삼산 및 이의 유도체는 당업계에 공지되어 있는데, 예를 들면, 미국 특허 제 4,069,343 호는 특정 옥삼산의 즉시형 과민증 반응을 방지하는 용도를 기술하고; 미국 특허 제 4,554,290 호는 특정 옥삼산의 동물 및 식물의 기생충을 방제하는 용도를 기술하며; 미국 특허 제 5,401,772 호는 지질 저하제로서의 특정 옥삼산을 교시하고; 미국 특허 제 5,232,947 호는 특정 옥삼산의 뇌의 손상된 뇌 기능을 개선하는 용도를 기술하고; 제 EP 580,550 호로 공고된 유럽 특허 출원 명세서는 콜레스테롤 저하제로서의 특정 옥삼산 유도체를 교시한다.
또한, 갑상선 호르몬의 특정 옥삼산 유도체가 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면, 엔. 요꼬야마 (N. Yokoyama) 등은 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 38 (4): 695-707 (1995)]에서 T3의 천연 대사물의 -CH2기를 -NH기로 치환하여서 -HNCOCO2H를 제조하는 것을 기술한다. 유사하게, 알. 이. 스텔레 (R. E. Steele) 등은 문헌 [International Congressional Service (Atherosclerosis X) 1066: 321-324 (1995)]에, 그리고 지이. 에프. 스테판 (Z. F. Stephan) 등은 문헌 [Atherosclerosis, 126: 53-63 (1996)]에서 지질 저하 갑상선 모방제로서 유용하고 바람직하지 않은 심장 활성도 없는 특정 옥삼산 유도체를 기술한다.
상기한 것을 포함하여, 본 명세서에서 인용되는 모든 문헌은, 본 명세서에 참고문헌으로 인용된다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 이의 기하 및 광학 이성질체, 및 상기 화합물, 상기 전구약물, 및 상기 이성질체의 제약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
상기 식에서,
R1, R2및 R3은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-6알킬, 트리플루오로메틸,-CN, -OCF3또는 -OC1-6알킬이고;
R4는 수소, 군 Z로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-12알킬, C2-12알케닐, 할로겐, -CN, 아릴, 헤테로아릴, C3-10시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -S(O)2NR9R10, -C(O)NR9R10, -(C1-6알킬)-NR9R10, -NR9C(O)R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10, -(C1-6알킬)-OR11, -OR11또는 -S(O)aR12이되, 단 R5가 플루오로가 아닌 경우, R4는 -S(O)2NR9R10, -C(O)NR9R10, -(C1-6알킬)-NR9R10, -NR9C(O)R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10, -(C1-6알킬)-OR11, -OR11또는 -S(O)aR12이거나;
또는 R3및 R4는 함께 화학식 -(CH2)b-의 카르보시클릭 환 A 또는 -Q-(CH2)c- 및 -(CH2)j-Q-(CH2)k- (여기에서, Q는 O, S 또는 NR17이다)으로 구성된 군으로 부터 선택된 헤테로시클릭 환 A를 형성할 수 있으며, 상기 카르보시클릭 환 A 및 상기 헤테로시클릭 환 A는 각각 C1-4알킬, 할라이드 또는 옥소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되며;
R5는 플루오로, 히드록시, C1-4알콕시 또는 OC(O)R9이거나;
또는 R4및 R5는 함께 -CR9=CR10-NH-, -N=CR9-NH-, -CR9=CH-O-, 및 -CR9=CH-S-로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 환 B를 형성할 수 있고;
R6은 수소, 할로겐, C1-4알킬 또는 트리플루오로메틸이고;
R7은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R8은 -OR9또는 -NR19R20이고;
R9및 R10은 각각의 경우에 독립적으로 (A) 수소, (B) 군 V로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-12알킬, (C) C2-12알케닐, (D) C1-6알킬, C2-5알키닐, C3-10시클로알킬, -CN, -NR13R14, 옥소, -OR18, -COOR18또는 X 및 Y로 임의로 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-10시클로알킬, (E) X 및 Y로 임의로 치환된 아릴, 또는 (F) X 및 Y로 임의로 치환된 헤트(het)이거나;
또는 R9및 R10은 임의의 경우에, -O-, -NR13- 및 -S로 구성된 군으로부터 선택된 제 2의 헤테로기를 임의로 더 함유하고, C1-5알킬, 옥소, -NR13R14, -OR18, -C(O)2R18, -CN, -C(O)R9, X 및 Y로 임의로 치환된 아릴, X 및 Y로 임의로 치환된 헤트, C5-6스피로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 더 치환된 헤테로시클릭 환 C, 및 5-, 6-, 7-, 및 8-원 부분 또는 완전 포화, 및 불포화카르보시클릭 환으로 구성된 군으로 부터 선택된 카르보시클릭 환 B를 형성할 수 있고, 상기 카르보시클릭 환 B가 5-, 6-, 7- 및 8-원 부분 및 완전 포화, 및 불포화 카르보시클릭 환으로 구성된 군으로부터 선택된 카르보시클릭 환 C에 융합된 임의의 2환기를 포함하며,
R11은 군 V로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-12알킬, C2-12알케닐, C3-10시클로알킬, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 모노플루오로메틸, X 및 Y로 임의로 치환된 아릴, X 및 Y로 임의로 치환된 헤트, -C(O)NR9R10또는 -C(O)R9이고;
R12는 군 V로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-12알킬, C2-12알케닐, C3-10시클로알킬, X 및 Y로 임의로 치환된 아릴 또는 X 및 Y로 임의로 치환된 헤트이고;
R13및 R14는 각각의 경우에 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, -(C1-6알킬)-C1-6알콕시, X 및 Y로 임의로 치환된 아릴, X 및 Y로 임의로 치환된 헤트, X 및 Y로 임의로 치환된 -(C1-4알킬)-아릴, X 및 Y로 임의로 치환된 -(C1-4알킬)-헤테로사이클, -(C1-4알킬)-히드록시, -(C1-4알킬)-할로, -(C1-4알킬)-폴리-할로, -(C1-4알킬)-CONR15R16또는 C3-10시클로알킬이며;
R15및 R16은 각각의 경우에 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-10시클로알킬 또는 X 및 Y로 임의로 치환된 아릴이고;
R17은 수소, C1-6알킬, -COR9또는 -SO2R9이고;
R18은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, -(C1-6알킬)-C1-6알콕시, X 및 Y로 임의로 치환된 아릴, X 및 Y로 임의로 치환된 헤트, X 및 Y로 임의로 치환된 -(C1-4알킬)-아릴, X 및 Y로 임의로 치환된 -(C1-4알킬)-헤테로사이클, -(C1-4알킬)-히드록시, -(C1-4알킬)-할로, -(C1-4알킬)-폴리-할로, -(C1-4알킬)-CONR15R16, -(C1-4알킬)-(C1-4알콕시)- 또는 C3-10시클로알킬이며;
R19는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R20은 수소 또는 C1-6알킬이고;
W는 O, S(O)d, CH2또는 NR9이고;
군 Z는 C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, -CF3, -OCF3, 히드록시, 옥소, -CN, 아릴, 헤테로아릴, C3-10시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -S(O)aR12, -S(O)2NR9R10, -C(O)R9R10및 -NR9R10이고;
군 V는 할로겐, -NR13R14, -OCF3, -OR9, 옥소, 트리플루오로메틸, -CN, C3-10시클로알킬, X 및 Y로 임의로 치환된 아릴, 및 X 및 Y로 임의로 치환된 헤트이고;
헤트는 각각의 경우에, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 4-, 5-, 6-, 7- 및 8-원 부분 및 완전 포화, 및 불포화 헤테로시클릭 환으로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 환 D이며, 상기 헤테로시클릭 환 D가 벤젠 환 또는 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 4-, 5-, 6-, 7- 및 8-원 부분 및 완전 포화, 및 불포화 헤테로시클릭 환으로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 환 E에 융합된 임의의 2환기를 포함하며;
X 및 Y는 각각의 경우에 독립적으로, (A) 수소, (B) 할로겐, (C) 트리플루오로메틸, (D) -OCF3, (E) -CN, (F) 할로겐, -OCF3, -CF3및 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬, (G) C1-6알콕시, (H) 할로겐, -OCF3, -CF3, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴, (I) -C(O)2R13, (J) -C(O)NR13R14, (K) -C(O)R13, (L) -NR13C(O)NR13R14및 (M) -NR13C(O)R14이거나;
또는 X 및 Y는 임의의 경우에 동일한 변수로 함께 (a) 화학식 -(CH2)e-의 카르보시클릭 환 D 또는 (b) -O(CH2)fO-, (CH2)gNH- 및 -CH=CHNH-로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 환 F를 형성할 수 있고;
a 및 d는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
b는 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
c, f, g, j 및 k는 각각 독립적으로 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
e는 3, 4, 5, 6 또는 7이다.
A 군으로 지정된, 화합물 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 군은, W가 O인 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
B 군으로 지정된, A 군의 화합물 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 군은, R1이 3위치에 위치하고, R2는 5위치에 위치하고, R3은 2'위치에 위치하고, R4는 3'위치에 위치하고, R5는 4'위치에 위치하고, R6은 5'위치에 위치하는 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
C 군으로 지정된, B 군의 화합물 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 군은, R3이 수소이거나, 또는 R3및 R4는 함께 화학식 -(CH2)b-의 카르보시클릭 환 A 또는 -Q-(CH2)c및 -(CH2)j-Q-(CH2)k- (여기에서, Q는 O, S 또는NR17이다)로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 환 A를 형성하고, 상기 카르보시클릭 A 및 상기 헤테로시클릭 A는 각각 독립적으로 C1-4알킬, 할라이드, 또는 옥소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며, R5는 히드록시이고, R6은 수소이고, R7은 수소인 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
D 군으로 지정된, C 군의 화합물 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 군은, R1및 R2가 각각 독립적으로 메틸, 브로모 또는 클로로이고, R8이 히드록시, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, NH2또는 NH(CH3)인 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
E 군으로 지정된, D 군의 화합물 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 군은, R4가 S(O)2NR9R10이고, R10은 수소 또는 메틸인 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
E 군의 특히 바람직한 화합물은 (a) R1이 클로로이고, R2는 메틸이고, R8은 에톡시 또는 히드록시이고, R9는 에틸이고 R10은 수소인, (b) R1은 클로로이고, R2는 메틸이고, R8은 에톡시 또는 히드록시이고, R9는 n-부틸이고 R10이 수소인, (c) R1이클로로이고, R2는 메틸이고, R8은 에톡시 또는 히드록시이고, R9는 -CH2-시클로프로필이고, R10은 수소인, (d) R1이 클로로이고, R2는 메틸이고, R8이 이소프로폭시 또는 히드록시이고, R9는 시클로프로필이고 R10은 수소인 화합물; 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염이다.
F 군으로 지정된, D 군의 화합물 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염의 또 다른 바람직한 군은, R4가 S(O)2NR9R10이고, R9및 R10이 그들이 결합된 질소원자와 함께 N(CH2)4, N(CH2)5, 모르폴린 또는을 형성하는 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
F 군의 특히 바람직한 화합물은 R9및 R10이 그들이 결합된 질소원자와 함께 N(CH2)4를 형성하는 것들이다.
G 군으로 지정된, E 군의 화합물 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 군은, R9가 수소, 이소프로필, -CH2-2-티에닐, -CH2-시클로프로필, 시클로프로필, -(CH2)2OH, 엑소-2-노르보르닐, 메틸, 에틸, 4-플루오로페닐, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-옥틸 또는 n-데실인 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
G 군의 특히 바람직한 화합물은 (a) R1이 클로로이고, R2가 메틸이고, R8이 히드록시 또는 에톡시이고, R9는 시클로프로필이고, R10은 수소인, (b) R1이 메틸이고, R2는 메틸이고, R8은 히드록시 또는 에톡시이고, R9는 시클로프로필이고, R10은 메틸인, (c) R1이 메틸이고, R2는 메틸이고, R8은 히드록시 또는 에톡시이고, R9는 시클로부틸이고, R10은 메틸인, (d) R1은 메틸이고, R2는 메틸이고, R8은 히드록시 또는 에톡시이고, R9는 시클로프로필이고, R10은 수소인, (e) R1은 메틸이고, R2는 메틸이고, R8은 히드록시 또는 에톡시이며, R9는 시클로부틸이고, R10은 수소인 화합물; 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염이다.
J 군으로 지정된, D 군의 화합물 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 군은, R4가 -C(O)NR9R10이고, R10은 수소, 메틸 또는 에틸인 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
K 군으로 지정된, J 군의 화합물 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 군은, R9가 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, 이소부틸, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 4-플루오로페닐, -CH2-2-티에닐, 시클로프로필, -CH2-시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2-시클로헥실, 엔도-2-노르보르닐, 엑소-2-노르보르닐, (S)-1-페닐에틸, (R)-1-페닐에틸, -CH2-2-클로로페닐, -CH2-4-클로로페닐, -CH2-4-플루오로페닐, -CH2-3-클로로-4-플루오로페닐, -CH2-2-클로로-4-플루오로페닐, -CH2-2-플루오로-4-클로로페닐, -CH2-3,4-디플루오로페닐, -CH2-4-이소프로필페닐, -CH2-2,3-디클로로페닐, -CH2-2,4-디클로로페닐, -CH2-3,4-디클로로페닐, -CH2-3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐, 4-페닐페닐, 3-(2,4-디메틸)펜틸, (R)-1-(1-나프틸)에틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, (R)-1-(2-나프틸)에틸, (R)-2-(1-나프틸)에틸, -CH2-(1-나프틸), (R)-1-시클로헥실에틸, (S)-1-시클로헥실에틸, -CH2-3,4-메틸렌디옥시페닐, -CH2-4-t-부틸페닐, -CH2-2,3-디클로로페닐, 1-인다닐, (R)-1-인다닐, (S)-1-인다닐, 5-인다닐, 1-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸) 또는 (R)-1-시클로헥실에틸인 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
K 군의 특히 바람직한 화합물은 (a) R1이 클로로이고, R2가 클로로이고, R8이 히드록시 또는 에톡시이고, R9가 3-(2,4-디메틸)펜틸이고 R10이 수소인, (b) R1이 메틸이고, R2가 메틸이고, R8이 히드록시 또는 에톡시이고, R9가 시클로프로필이고, R10은 메틸인, (c) R1이 메틸이고, R2는 메틸이고, R8은 히드록시 또는 에톡시이고,R9는 시클로부틸이고, R10은 메틸인, (d) R1이 메틸이고, R2는 메틸이고, R8은 히드록시 또는 에톡시이고, R9는 3-(2,4-디메틸)펜틸이고, R10은 수소인, (e) R1이 메틸이고, R2는 메틸이고, R8은 히드록시 또는 에톡시이고, R9는 n-펜틸이고, R10은 메틸인, (g) R1이 메틸이고, R2는 메틸이고, R8은 히드록시 또는 에톡시이고, R9는 이소프로필이고, R10은 메틸인, (h) R1이 메틸이고, R2는 메틸이고, R8은 히드록시, 에톡시 또는 NH2이고, R9는 시클로부틸이고, R10은 메틸인, (i) R1이 클로로이고, R2는 클로로이고, R8은 히드록시 또는 에톡시이고, R9는 시클로부틸이고, R10은 메틸인 화합물; 및 이 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염이다.
L 군으로 지정된, 화합물 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염의 또 다른 바람직한 군은, R4가 -C(O)NR9R10이고, R9및 R10이 그들이 결합된 질소원자와 함께 N(CH2)7, N(CH2)6, N(CH2)5, N(CH2)4, 모르폴린,
을 형성하는 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
M 군으로 지정된, D 군의 화합물 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 군은, R4가 -CH2NR9R10이고, R10은 수소, 메틸 또는 -COCH3인 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
N 군으로 지정된, M 군의 화합물 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 군은, R9가 메틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 엑소-2-노르보르닐, -CH2-4-플루오로페닐, -CH2-4-클로로페닐, -CH2-4-이소프로필페닐, -CH2-3,4-메틸렌디옥시페닐, (R)-1-(1-나프틸)에틸, (R)-1-페닐에틸, (S)-1-페닐에틸, (R)-1-시클로헥실에틸, 1-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸), 1-인다닐 또는 -CH2-(1-나프틸)인 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
O 군으로 지정된, M 군의 화합물 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 군은, R9및 R10이 그들이 결합된 질소원자와 함께 N(CH2)6, 모르폴린,을 형성하는 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
P 군으로 지정된, D 군의 화합물 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 군은, R4가 -NHCOR9인 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
Q 군으로 지정된, P 군의 화합물 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 군은, R9가 시클로프로필 또는 시클로부틸인 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
R 군으로 지정된, D 군의 화합물 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 군은, R4가 -S(O)2R12이고, R12가 4-클로로페닐, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, CH2-시클로프로필, 이소프로필, CH2-시클로부틸, CH2-시클로헥실, 시클로펜틸, CH2-4-플루오로페닐, 4-톨릴, 메틸, 에틸, n-부틸, CH2-페닐 또는 n-프로필인 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
R 군의 특히 바람직한 화합물은 (a) R1이 클로로이고, R2는 클로로이고, R8은 히드록시 또는 에톡시이고, R12는 에틸인, (b) R1이 클로로이고, R2는 클로로이고, R8은 히드록시 또는 에톡시이고, R12는 -CH2-시클로부틸인, (c) R1이 클로로이고, R2는 클로로이고, R8은 히드록시 또는 에톡시이고, R12는 -CH2-시클로헥실인, (d) R1이클로로이고, R2는 클로로이고, R8은 히드록시 또는 에톡시이고, R12는 시클로펜틸인, (e) R1이 클로로이고, R2는 클로로이고, R8은 히드록시 또는 에톡시이고, R12는 -CH2-시클로프로필인, (f) R1이 클로로이고, R2는 클로로이고, R8은 히드록시 또는 에톡시이고, R12는 -CH2-시클로부틸인, (g) R1이 메틸이고, R2는 메틸이고, R8은 히드록시 또는 에톡시이고, R12는 -CH2-시클로프로필인 화합물; 및 이 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염이다.
S 군으로 지정된, B 군의 화합물 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 군은, R1및 R2가 각각 독립적으로 메틸, 브로모 또는 클로로이고, R3이 수소이고, R4및 R5는 함께을 형성하고, R6은 수소이고, R7은 수소이고, R8은 에톡시, 히드록시 또는 NH2이고, R10은 수소 또는 메틸인 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
T 군으로 지정된, D 군의 화합물 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 군은, R3이 수소이고, R4는 -OR11인 상기한 바와 같은 화학식 I의화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
U 군으로 지정된, T 군의 화합물 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 군은, R11이 페닐, 4-클로로페닐 또는 4-플루오로페닐인 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
V 군으로 지정된, D 군의 화합물 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 군은, R3이 수소이고, R4가 -(C1-6알킬)-OR11인 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. V 군의 특히 바람직한 화합물은 R4가 -CH2-OR11인 화합물이다.
W 군으로 지정된, V 군의 화합물 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 군은, R11이 페닐 또는 4-플루오로페닐인 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
X 군으로 지정된, D 군의 화합물 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 군은, R3및 R4가 함께 화학식 -(CH2)b-의 카르보시클릭 환 A 또는 -Q-(CH2)c및 -(CH2)j-Q-(CH2)k- (여기에서, Q는 O, S 또는 NR17이다)으로 구성된 군으로 부터 선택된 헤테로시클릭 환 A를 형성하고, 상기 카르보시클릭 환 A 및 상기헤테로시클릭 환 A는 각각 독립적으로 C1-4알킬, 할라이드 또는 옥소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
Y 군으로 지정된, X 군의 화합물 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 군은, R3및 R4가 함께 상기 카르보시클릭 환 A를 형성하는 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
Z 군으로 지정된, Y 군의 화합물 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 군은, R3및 R4가 함께 -(CH2)3-, -CH2-C(CH3)2- 또는 -(CH2)4-를 형성하는, 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
Z 군의 특히 바람직한 화합물은 (a) R1이 메틸이고, R2가 메틸이고, R8이 히드록시 또는 에톡시이고, R3및 R4가 함께 -(CH2)3-를 형성하는, (b) R1이 클로로이고, R2가 메틸이고, R8이 히드록시 또는 에톡시이고, R3및 R4가 함께 -(CH2)3-를 형성하는, (c) R1이 메틸이고, R2가 메틸이고, R8이 히드록시 또는 에톡시이고, R3및 R4가 함께 -(CH2)4-를 형성하는 화합물; 및 이 화합물의 제약학적으로 허용 가능한염을 포함한다.
AA 군으로 지정된, 화합물 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 군은, R8이 -OR9인 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
AB 군으로 지정된, AA 군의 화합물 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 군은, R9가 C1-12알킬인 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
AC 군으로 지정된, AB 군의 화합물 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 군은, R9가 메틸, 이소프로필 또는 에틸인 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
AD 군으로 지정된, AC 군의 화합물 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 군은, R9가 에틸인 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 기하 및 광학 이성질체의 제약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 군은, 염이 칼륨 또는 나트륨 염인 화합물, 전구약물, 및 기하 및 광학 이성질체의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
AE 군으로 지정된, 화학식 I의 화합물의 바람직한 군은 하기의 특정 화합물, 이의 전구약물 및 기하 및 광학 이성질체와 이 화합물, 전구약물 및 이성질체의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다:
N-[3-클로로-4-(3-시클로프로필술파모일-4-히드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산,
N-[4-(3-시클로프로필술파모일-4-히드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산,
N-{4-[3-(시클로부틸-메틸-카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산,
N-{3-클로로-4-[3-(시클로부틸-메틸-카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-옥삼산,
N-[4-(7-히드록시-인단-4-일옥시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산,
N-{3,5-디클로로-4-[3-(시클로부틸-메틸-카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-페닐}-옥삼산,
N-[3,5-디클로로-4-(3-시클로펜탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산,
N-[3,5-디클로로-4-(3-시클로프로필메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산,
N-[3,5-디클로로-4-(3-시클로부틸메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산,
N-[4-(3-시클로프로필메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산,
N-[3-클로로-4-(3-시클로부틸메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산,
N-[4-(3-시클로부틸메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산,
N-[4-(3-시클로펜틸메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산,
N-[3-클로로-4-(3-시클로펜틸메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산,
N-[3,5-디클로로-4-(3-시클로펜틸메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산,
N-[4-(3-시클로헥실메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산,
N-[3-클로로-4-(3-시클로헥실메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산,
N-[3,5-디클로로-4-(3-시클로헥실메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산,
N-[3,5-디클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠술포닐)-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산,
N-{4-[3-(4-플루오로-벤젠술포닐)-4-히드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산,
N-{3-클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠술포닐)-4-히드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-옥삼산.
AF 군으로 지정된, AE 군의 화합물, 전구약물 및 기하 및 광학 이성질체의 제약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 군은 염이 칼륨 또는 나트륨 염인 화합물, 전구약물, 및 기하 및 광학 이성질체의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
AG 군으로 지정된, AE 군의 화합물, 및 기하 및 광학 이성질체의 바람직한 군은 이들 화합물의 에틸 에스테르를 포함한다.
AH 군으로 지정된, B 군의 화합물 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 군은, R5가 플루오로인 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
AI 군으로 지정된, AH 군의 화합물 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 군은, R4가 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 시클로부틸-메틸-카르바모일인 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
AJ 군으로 지정된, AI 군의 화합물 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 군은, R1및 R2가 각각 독립적으로 메틸 또는 클로로인 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
AK 군으로 지정된, AJ 군의 화합물 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 군은, R1및 R2가 메틸인 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
AL 군으로 지정된, AJ 군의 화합물 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 군은, R1및 R2가 각각 클로로인 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
AM 군으로 지정된, AJ 군의 화합물 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 군은, R7이 수소이고, R8이 수소 또는 -OR9인 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
AN 군으로 지정된, AM 군의 화합물 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 군은, R9가 메틸 또는 에틸인 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
AO 군으로 지정된, 화학식 I의 화합물의 바람직한 군은 하기 특정 화합물, 및 이의 전구약물 및 기하 및 광학 이성질체와 이 화합물, 전구약물 및 이성질체의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다:
N-[4-(4-플루오로-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산,
N-[3,5-디클로로-4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-옥삼산,
N-[3,5-디클로로-4-(3,4-디플루오로-페녹시)-페닐]-옥삼산,
N-[4-(3-메틸-4-플루오로-페녹시)-3,5-디클로로-페닐]-옥삼산,
N-[3,5-디클로로-4-(3-클로로-4-플루오로-페녹시)-페닐]-옥삼산,
N-[4-(3,4-디플루오로-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산,
N-[4-(3-클로로-4-플루오로-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산,
N-[4-(3-메틸-4-플루오로-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산,
N-[3,5-디클로로-4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-옥삼산,
N-[3,5-디클로로-4-(3,4-디플루오로-페녹시)-페닐]-옥삼산,
N-{4-[3-(시클로부틸-메틸-카르바모일)-4-플루오로-페녹시]-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산,
N-[4-(4-플루오로-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산.
AP 군으로 지정된, AO 군의 화합물, 전구약물, 및 기하 및 광학 이성질체의 제약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 군은, 염이 칼륨 또는 나트륨 염인 화합물, 전구약물, 및 기하 및 광학 이성질체의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
AQ 군으로 지정된, AO 군의 화합물, 이의 기하 및 광학 이성질체의 바람직한 군은 이들 화합물의 에틸 에스테르를 포함한다.
본 발명은 포유동물에게 치료 유효량의 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 기하 또는 광학 이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 전구약물, 상기 이성질체의 제약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 (인간 포함)의 비만증, 과지방혈증, 녹내장, 심장 부정맥, 피부 장애, 갑상선 질병, 갑상선 기능 저하증, 당뇨병, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압,관상 동맥성 심장병, 과콜레스테린혈증, 우울증 및 골다공증으로부터 선택된 질환의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 일면에 있어서, 본 발명은 포유동물에게 치료 유효량의 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 기하 또는 광학 이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 전구약물, 상기 이성질체의 제약학적으로 허용 가능한 염과 식욕감퇴제를 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 (인간 포함)의 비만증, 과지방혈증, 녹내장, 심장 부정맥, 피부 장애, 갑상선 질병, 갑상선 기능 저하증, 당뇨병, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 관상 동맥성 심장병, 과콜레스테린혈증, 우울증 및 골다공증으로부터 선택된 질환의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 일면에 있어서, 본 발명은 포유동물에게 치료 유효량의 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 기하 또는 광학 이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 전구약물, 상기 이성질체의 제약학적으로 허용 가능한 염과 리파제 저해제를 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 (인간 포함)의 비만증, 과지방혈증, 녹내장, 심장 부정맥, 피부 장애, 갑상선 질병, 갑상선 기능 저하증, 당뇨병, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 관상 동맥성 심장병, 과콜레스테린혈증, 우울증 및 골다공증으로부터 선택된 질환의 치료 방법을 제공한다.
바람직한 일면에 있어서, 본 발명은 포유동물에게 치료 유효량의 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 기하 또는 광학 이성질체, 또는 상기 화합물, 전구약물, 이성질체의 제약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 (인간 포함)의 비만증의 치료방법을 제공한다.
또 다른 일면에 있어서, 본 발명은 포유동물에게 치료 유효량의 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 기하 또는 광학 이성질체, 또는 상기 화합물, 전구약물 또는 이성질체의 제약학적으로 허용 가능한 염과 식욕감퇴제를 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 (인간 포함)의 비만증의 치료방법을 제공한다.
또 다른 일면에 있어서, 본 발명은 포유동물에게 치료 유효량의 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 기하 또는 광학 이성질체, 또는 상기 화합물, 전구약물, 또는 이성질체의 제약학적으로 허용 가능한 염과 리파제 저해제를 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 (인간 포함)의 비만증의 치료방법을 제공한다.
또 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 기하 또는 광학 이성질체, 또는 상기 화합물, 전구약물, 또는 이성질체의 제약학적으로 허용 가능한 염과 제약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 기하 또는 광학 이성질체, 또는 상기 화합물, 전구약물, 또는 이성질체의 제약학적으로 허용 가능한 염, 식욕감퇴제 및 제약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 기하 또는 광학 이성질체, 또는 상기 화합물, 전구약물, 또는 이성질체의 제약학적으로 허용 가능한 염, 리파제 저해제 및 제약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 기하 또는 광학 이성질체, 또는 상기 화합물, 전구약물, 또는 이성질체의 제약학적으로 허용 가능한 염, 및 제약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는, 포유동물 (인간 포함)의 비만증, 과지방혈증, 녹내장, 심장 부정맥, 피부 장애, 갑상선 질병, 갑상선 기능 저하증, 당뇨병, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 관상 동맥성 심장병, 과콜레스테린혈증, 우울증 및 골다공증으로부터 선택된 질환의 치료용 제약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 기하 또는 광학 이성질체, 또는 상기 화합물, 전구약물, 또는 이성질체의 제약학적으로 허용 가능한 염, 식욕감퇴제 및 제약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는, 포유동물 (인간 포함)의 비만증, 과지방혈증, 녹내장, 심장 부정맥, 피부 장애, 갑상선 질병, 갑상선 기능 저하증, 당뇨병, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 관상 동맥성 심장병, 과콜레스테린혈증, 우울증 및 골다공증으로부터 선택된 질환의 치료용 제약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 기하 또는 광학 이성질체, 또는 상기 화합물, 전구약물, 또는 이성질체의 제약학적으로 허용 가능한 염, 리파제 저해제 및 제약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는, 포유동물 (인간 포함)의 비만증, 과지방혈증, 녹내장, 심장 부정맥, 피부 장애, 갑상선 질병, 갑상선 기능 저하증, 당뇨병, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 관상 동맥성 심장병, 과콜레스테린혈증, 우울증 및 골다공증으로부터 선택된 질환의 치료용 제약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 기하 또는 광학 이성질체, 또는 상기 화합물, 전구약물, 또는 이성질체의 제약학적으로 허용 가능한 염 및 제약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 포유동물 (인간 포함)의 비만증 치료용 제약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 기하 또는 광학 이성질체, 또는 상기 화합물, 전구약물, 또는 이성질체의 제약학적으로 허용 가능한 염, 식욕감퇴제 및 제약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 포유동물 (인간 포함)의 비만증 치료용 제약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 기하 또는 광학 이성질체, 또는 상기 화합물, 전구약물, 또는 이성질체의 제약학적으로 허용 가능한 염, 리파제 저해제 및 제약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 포유동물 (인간 포함)의 비만증 치료용 제약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 일면에 있어서, 본 발명은 제 1의 단위 투여량 형태 중의 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 기하 또는 광학 이성질체, 또는 상기 화합물, 전구약물, 또는 이성질체의 제약학적으로 허용 가능한 염의 제 1의 화합물 및 제약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제; 제 2의 단위 투여량 형태 중의 식욕 감퇴제 또는 리파제 저해제의 제 2의 화합물, 및 제약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제; 및 용기를 포함하는, 포유동물 (인간 포함)의 비만증, 과지방혈증, 녹내장, 심장 부정맥, 피부 장애, 갑상선 질병, 갑상선 기능 저하증, 당뇨병, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 관상 동맥성 심장병, 과콜레스테린혈증, 우울증 및 골다공증으로부터 선택된 질환의 치료용 키트를 제공한다.
또 다른 일면에 있어서, 본 발명은 제 1의 단위 투여량 형태 중의 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 기하 또는 광학 이성질체, 또는 상기 화합물, 전구약물, 또는 이성질체의 제약학적으로 허용 가능한 염의 제 1 화합물 및 제약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제; 제 2의 단위 투여량 형태 중의 식욕 감퇴제 또는 리파제 저해제의 제 2 화합물 및 제약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제; 및 용기를 포함하는, 비만증 치료용 키트를 제공한다.
특별한 언급이 없는 한 여기에서,
"알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 등일 수 있는 경우을 포함하는 것을 의미하고;
"알케닐"은 직쇄 또는 분지쇄 포화, 1가 지방족 라디칼을 의미하고;
"알콕시"는 산소에 의해 분자의 나머지가 결합된 알킬 라디칼, 예를 들면 메톡시일 수 있는 경우를 포함하는 것을 의미하고;
"알키닐"은 하나의 삼중결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 비환 탄화수소 라디칼, 예를 들면 아세틸렌일 수 있는 경우를 포함하는 것을 의미하고;
"카르보시클릭" (카르보사이클)은 그의 핵에 단지 탄소 원자만을 갖는 불포화, 또는 부분 또는 완전 포화 환, 예를 들면 아릴 (방향족 탄화수소로부터 하나의 원자를 제거하여 유도된 유기 라디칼, 예를 들면 벤젠으로부터의 페닐, 또한 예를 들면 나프틸도 포함)일 수 있는 경우를 포함하는 것을 의미하고;
"시클로알칸"은 포화, 1환 탄화수소, 예를 들면 시클로헥산일 수 있는 경우를 포함하는 것을 의미하고;
"시클로알킬"은 시클로알칸으로부터 유도된 1환 또는 다환 라디칼, 예를 들면 시클로헥실일 수 있는 경우를 포함하는 것을 의미하고;
"할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로부터 유도된 라디칼을 의미하고;
"헤테로시클릭" (헤테로사이클)은 상이한 형태의 원자의 불포화, 또는 부분 또는 완전 포화, 1환 또는 다환의 환으로부터 유도된 라디칼을 의미하고, O, S 및 N으로부터 각각 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 방향족 및 비-방향족 헤테로시클릭기를 포함하며; 헤테로시클릭 기의 예는, 예를 들면 벤즈이미다졸일,벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피페라지닐, 피페리딜, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로티에닐, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 티오모르폴리닐, 티오페닐 및 트리아졸릴을 포함하고; 헤테로시클릭 기가 화학식 I의 화합물에 대한 치환기로서 구체적으로 기술되거나 인용될 때, 특별한 언급이 없는 한, 상기 헤테로시클릭 기의 모든 적절한 이성질체가 포함되며;
"수화물"은 한분자 이상의 결정수를 함유하는 결정질 물질, 즉 분자 형태 중에 합해진 물을 함유하는 물질이며;
"제약학적으로 허용 가능한"은 담체, 희석제, 부형제 및(또는) 염이 제제의 기타 성분과 혼화 가능해야하고 이의 수용자에게 해롭지 않아야 한다는 것을 의미하며;
본 발명의 "제약학적으로 허용 가능한 염"은 화합물 자체, 전구약물, 예를 들면 에스테르, 이성질체 등으로 형성될 수 있으며, 제약 화학에서 종종 사용되는 제약학적으로 허용 가능한 염 모두를 포함하며; 예를 들면, 염은 무기 또는 유기산, 예컨대 염산, 히드로브롬산, 히드로요오드산, 카르복실산, 나프탈렌술폰, 에탄술폰, 히드록시에탄술폰, 메탄술폰 ("메실레이트"), 벤젠술폰 ("베실레이트") 및 톨루엔술폰산, 예를들면, p-톨루엔술폰산 ("토실레이트")과 같은 시약을 포함하는 술폰산, 황산, 질산, 인산, 타르타르산, 피로황산, 메타인산, 숙신산, 포름산, 프탈산, 말산, 말레산, 락트산, 아스코르브산, 글리콜산, 글루콘산, 만델산, 글루탐산, 아스파르트산, 푸마르산, 피루브산, 페틸아세트산, 팜산, 니코틴산 등으로 형성될 수 있고; 적절한 제약학적으로 허용 가능한 염은 또한 알칼리 금속염 (예를 들면, 나트륨, 칼륨염), 알칼리 토금속염 (예를 들면, 마그네슘, 칼슘염), 아민염 (예를 들면, 암모늄, 알킬암모늄, 디알킬암모늄, 트리알킬암모늄, 테트라알킬암모늄, 디에탄올아미늄, 트리-에탄올아미늄 및 구아니디늄 염)을 포함하고; 바람직한 염은 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 시트르산, 말레산, 타르타르산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 톨루엔술폰산으로부터 선택된 유기산의 염, 염산, 히드로브롬산, 황산 또는 인산으로부터 선택된 무기산의 염, 아스파르트산 및 글루탐산으로부터 선택된 아미노산의 염, 및 나트륨 및 칼륨의 염을 포함하고;
"다형태물(polymorph)"은 두개 이상의 형태로 생성되는 물질이고;
"전구약물"은 약물의 전구약물이며, 이는 투여 후에, 특정의 화학적 또는 생리학적 방법에 의해 생체내로 약물을 방출하며 (예를 들면, 생리적 pH에 당면하거나 효소 반응에 의해 전구약물이 목적하는 약물 형태로 전환된다); 분해시 화학식 I의 화합물의 상응하는 유리산, 및 상기 가수분해성 에스테르 형성 잔기를 방출하는 전형적인 전구약물은, 이로 제한되는 것은 아니나, 유리 수소가 (C1-C4)알킬, (C2-C7)알카노일옥시메틸, 탄소원자수 4 내지 9개의 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소원자수 5 내지 10개의 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 탄소원자수 3 내지 6개의 알콕시카르보닐옥시메틸, 탄소원자수 4 내지 7개의 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 탄소원자수 5 내지 8개의 1-메틸-1-(알콕시-카르보닐옥시)에틸, 탄소원자수 3내지 9개의 N-(알콕시카르보닐)아미노메틸, 탄소원자수 4 내지 10개의 1-(N-(알콕시카르보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬 (예컨대, b-디메틸아미노에틸), 카르바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카르바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬로 치환된 카르복실 부분을 갖는 것들을 포함하고;
"라디칼"은 화학 반응시 단일 원자 처럼 행동하는 원자의 군이며, 예를 들면 유기 라디칼은 이를 포함하는 화합물에 특성을 부여하거나, 일련의 반응시 변하지 않는 원자의 군이고;
"용매화물"은 용매의 분자 또는 이온과 용질의 분자 또는 이온과의 분자 또는 이온 착물이며; 용매가 물인 "용매화물"은 "수화물" 또는 수화된 이온을 형성하며;
"스피로시클로알킬"은 스피로 결합 (이 결합은 환의 유일한 공통적인 구성원인 1개의 원자에 의해 형성된다)을 갖는 시클로알킬을 의미하고;
"치료하는", "치료하다" 또는 "치료"는 특히, 예방, 완화 및 치유적 치료를 포함한다.
본 발명은 신규 갑상선 수용체 리간드에 관한 것이며, 보다 상세하게는 비만증, 과지방혈증, 녹내장, 심장 부정맥, 피부 장애, 갑상선 질병, 갑상선 기능 저하증 및 관련 장애 및 질병, 예컨대 당뇨병, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 관상 동맥성 심장병, 과콜레스테린혈증, 우울증 및 골다공증의 치료에 유용한 신규 옥삼산, 및 이의 유도체에 관한 것이다. 상기 질병 및 장애를 치료하기 위한 방법, 제약학적 조성물 및 키트를 또한 제공한다.
특별한 언급이 없는한, 명세서 전반에 걸쳐서: ℃는 섭씨온도이고, %는 백분율이고, Calc.은 계산치이고, cm은 센티미터이며, DEE는 디에틸 에테르이고, DME는 디메틸 에테르이고, DMF는 디메틸포름아미드이고, DMSO는 디메틸술폭시드이고, DTT는 디티오트레이톨이고, EtOAc는 에틸 아세테이트이며, EtOH는 에탄올이고, Found는 실측치이고, g는 1그램 또는 수그램이고, h 는 1시간 또는 수시간이고, kg은 1 킬로그램 또는 수킬로그램이고, KOH는 수산화 칼륨이고, L은 1 리터 또는 수리터이고, M은 몰랄 (농도)이고, MeOH는 메탄올이고, mg은 1 밀리그램 또는 수밀리그램이고, min은 1 분 또는 수분이고, mL는 1밀리리터 또는 수밀리리터이고, mm은 1 밀리몰 또는 수밀리몰이고, mM은 밀리몰랄 (농도)이고, MS는 질량 스펙트럼이고, N은 노르말 (농도)이고, NaOH는 수산화 나트륨이고, nM은 나노몰랄 (농도)이고, NMR은 양자 핵 자기 공명 스펙트럼이고, psi는 제곱 인치당 파운드이고, RT는 실온이고, TEA는 트리에틸아민이고, TFA는 트리플루오로아세트산이고, THF는 테트라히드로푸란이고, ㎍은 1마이크로그램 또는 수마이크로그램이고, ㎕는 1 마이크로리터 또는 수마이크로리터이다.
본 명세서에서 교시하는 바와 같이, 화학식 I의 범위내의 화합물은 상기 화합물의 모든 활성 형태, 예를 들면, 이의 유리 형태, 예를 들면 유리 산 또는 염기 형태 및 또한 모든 전구약물, 다형태물, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 예를 들면 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체, 등과 상기한 바와 같은 모든 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것으로 항상 이해되어야 한다. 또한 화학식 I의 범위내의 화합물의, 임의의 적절한 형태의 적절한 활성 대사물 또한 여기에 포함되는 것으로 이해될 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명에 사용하기에 적절한 특정 화합물, 예컨대 화학식 I의 특정 화합물은 비대칭 중심을 가져서 여러 거울상 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 상기 화합물의 모든 적절한 광학 이성질체 및 입체 이성질체, 및 이의 혼합물도 본 발명의 범위내인 것으로 여겨진다. 상기 화합물에 대하여, 본 발명은 라세미체, 단일 거울상 이성질체 형태, 단일 부분 입체 이성질체 형태, 또는 이의 혼합물을 적절하게 사용하는 것을 포함한다. 또한, 상기 화합물은 또한 토토머로서 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 모든 이러한 적절한 토토머 및 이의 혼합물의 사용에 관한 것이다.
또한 당업계 숙련인이라면 접근 가능한 히드록시기를 갖는 생리학적 활성 화합물이 제약학적으로 허용 가능한 에스테르의 형태로 빈번하게 투여된다는 것을 쉽게 인식할 것이다. 본 발명의 화합물은 히드록시기상에서 형성된 에스테르로서 투여될 수 있다. 메카니즘이 아직 연구되지 않았으며 이론도 확립이 되어있지 않지만, 상기 에스테르는 체내에서 대사적으로 분해되며, 실제 약물은 히드록시 화합물 자체라는 것으로 믿어진다. 제약학적 화학분야에 오래전부터 공지되어 있는 바와 같이, 화합물 작용의 속도 또는 지속시간을 에스테르기를 적절하게 선택하여 조절할 수 있다.
당업계 숙련인는 본 교시내용으로부터 본 발명의 화합물을 임의의 적절한 공지된 방법을 사용하여 어떻게 제조할 수 있는 지를 쉽게 이해할 것이다. 또한, 본 명세서의 반응식은 본 발명의 화합물의 제조방법을 도시하며, 특별한 언급이 없는한, 반응식 중의 R1, R2, R3, R4, R6, R7, R9, R10, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같고, 반응식 A의 화합물 14의 Q는 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨이고, 반응식 D, I 및 L의 X1은 바람직하게는 할라이드 또는 술포네이트이고, 반응식 K 및 L의 T는 하기하는 바와 같다. 또한, 본 명세서에 제공된 실시예는 본 발명의 화합물의 제조방법을 보다 상세히 기술한다.
본 발명의 주제는 또한 동위원소 표지 화합물을 포함하며, 이는 화학식 I에 나타낸 것들과 동일하나, 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다는 사실이 다르다. 본 발명의 화합물내에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F 및36Cl을 각각 포함한다. 상기 동위원소 및(또는) 기타 원자의 기타 동위원소를 포함하는 본 발명의 화합물, 이의 전구약물, 및 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약학적으로 허용 가능한 염은 본 발명의 범위내이다. 본 발명의 특정 동위원소-표지 화합물, 예를 들면3H 및14C와 같은 방사성 동위원소가 포함된 것들이 약물 및(또는) 물질 조직 분포 분석에서 유용하다. 삼중화, 즉3H, 및 탄소-14, 즉14C, 동위원소가 제조 및 검출 용이성으로 인하여 바람직하다. 또한, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉2H로의 치환으로 보다 큰 대사 안정성,예를 들면 생체내 반감기의 증가 또는 투여 필요량의 감소로 인한 특정의 치료 이점이 제공될 수 있어서, 특정 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 동위원소 표지 화합물 및 이의 전구약물은 일반적으로 하기 반응식 및(또는) 실시예에서 교시된 방법을, 비-동위원소 표지 시약을 용이하게 구입 가능한 동위원소 표지 시약으로 대체하여 수행하여 제조될 수 있다.
본 명세서에 의해 제공된 각각의 합성 반응식 및 실시예에 대한 출발물질은 상업적으로 구입가능하거나 예를 들면, 상기 미국 특허 제 5,401,772 호; 제 5,569,674 호; 및 제 5,654,468 호 및 제 EP 580,550 호로 공고된 유럽 특허 명세서에 기술된 바와 같은 당업계 숙련인에게 공지된 방법에 따라서 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 임의의 적절한 방법에 따라서 자체가 합성될 수 있는 하기 공통의 중간체 1로부터 제조될 수 있다.
보다 구체적으로, 당업계 숙련인이라면 본 발명의 명세서를 기초로하여 W가 산소, (SO2)d, CH2또는 NR9(여기에서, d 및 R9는 상기한 바와 같다)인 공통의 중간체 1의 제조방법을 이해할 수 있을 것이다. W가 산소인 것이 특히 바람직하다.
예를 들면, W가 산소인 공통의 중간체 1 ("1(a)")는 하기 반응식 a, b, 또는 c에 의해 제조될 수 있다.
4-니트로페놀 (또는 상응하는 티오페놀) 2를 비스-아릴 요오도늄 테트라플루오로보레이트 3과 약 RT에서, 적절한 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, DMF 또는 DMSO 중에서의, 적절한 구리 촉매, 예컨대 구리 브론즈 및 적절한 염기, 예컨대 TEA, 칼륨-t-부톡시드 또는 수소화나트륨 존재하에 커플링시키거나 (문헌 [J. Med. Chem, 38: 695-707 (1995)]);
4-할로니트로벤젠 4 (M은 할로겐이다), 예컨대 4-요오도니트로벤젠, 4-브로모니트로벤젠 또는 4-클로로니트로벤젠을 페놀 (또는 티오페놀) 5, 예컨대 4-플루오로페놀과, 적정 승온 (약 120℃ 초과, 예를 들면 약 130℃)에서, 적절한 염기, 예컨대 탄산칼륨, 수산화칼륨, 또는 칼륨-t-부톡시드의 존재하에, 극성 비활성 용매, 예컨대 DMSO 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP) 중에서 커플링시키거나; 또는
페닐보론산 6을 4-니트로페놀 2와 구리 (II) 아세테이트 및 적절한 염기, 예컨대 TEA, 피리딘 또는 TEA 및 피리딘의 혼합물의 존재하에서 커플링 (RT에서 디클로로메탄 중)시킨다(문헌 [Tetrahedron. Lett., 39:2933-2936, 2937-2940 (1998)]).
화학식 I의 R4가 3'위치에 위치하고 술폰아미드, 아미드, 예를 들면 카르복사미드, 메틸아미노, 카르바모일 또는 술파모일, 아릴옥시, 예를 들면 페닐옥시 또는 벤질옥시, 페닐술폰 또는 알킬술폰인 본 발명의 실시태양은 예를 들면 하기 본 명세서 중에 제공되는 반응식 A 및 B, C 및 D, E, F, G 및 J, H, 및 I에 각각 따라서 제조될 수 있다.
또한, R4가 3'위치에 위치하고 R3이 2'위치에 존재하고, 함께 인다닐 또는 테트리히드로나프틸인 화학식 I의 화합물은, 하기 본 명세서 중에 제공되는 반응식 K 및 L에 따라서 제조될 수 있다.
또한, R4가 3'위치에 위치하고 R5이 4'위치에 존재하고, R4및 R5가 함께 인돌릴을 형성하는 화학식 I의 화합물은, 하기 본 명세서 중에 제공되는 반응식 M에 따라서 제조될 수 있다.
또한, R5이 4'위치에 존재하고 플루오로인 화학식 I의 화합물은, 하기 본 명세서 중에 제공되는 반응식 N에 따라서 제조될 수 있다.
하기 반응식 A 및 C에서, 출발 물질 ("A")는 R5이 4'위치에 존재하고 메톡시 또는 ("MeO")인 공통의 중간체 1이다. 하기 반응식 E, H 및 I에서, 출발물질 ("B")는 R5이 4'위치에 존재하고 MeO이며, R4가 3'위치에 위치하고 수소인 공통의 중간체 1이다. 반응식 N에서, 출발 물질 ("C")는 R5가 4'위치에 존재하고 플루오로인 화합물 5이다.
하기 반응식은 단지 설명의 목적을 위한 것이며 청구범위에 의해 한정되는 본 발명의 제한하는 것이 아니라는 것이 이해되어야 한다.
반응식 A:
A의 3'-클로로술포닐화 중간체 및 일차 또는 이차 아민의 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄, THF, MeOH, EtOH 또는 아세토니트릴 중에서, 적절한 염기, 예컨대 TEA 또는 디이소프로필에틸아민 존재하의 반응에 의해 니트로 중간체 A가 3'-술폰아미드 7 또는 8로 전환될 수 있다. A의 클로로술포닐화는 순수한 클로로술폰산 중의 A의 용액을 약 0℃ 내지 약 25℃의 온도에서 교반함으로써 수행될 수 있다.
술폰아미드 7은 알킬화에 의해 술폰아미드 8로 전환될 수 있다. 바람직한 알킬화 방법은 적절한 알킬화제, 예컨대 알킬 할라이드를, 적절한 염기, 예컨대 탄산칼륨, 수소화나트륨, 칼륨 t-부톡시드, NaOH 또는 KOH의 존재하에, 적절한 유기 용매, 예컨대 아세톤, THF, DMSO, 2-프로판올 또는 MeOH 수용액 중에서 사용한다.
8의 페놀 9로의 탈메틸화는 8의 적절한 삼할로겐화붕소, 예를 들면 삼브롬화붕소 또는 삼염화붕소와의, 적절한 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 클로로포름 중에서의 반응에 의해 수행될 수 있다.
9의 아닐린 10으로의 니트로 환원은 당업계에 공지된 방법, 예를 들면 수소화 또는 아연 더스트 또는 염화주석 (II)으로의 환원을 사용하여 수행될 수 있다.
아닐린 10의 디에틸 옥살레이트와의 약 120℃에서의 약 5 내지 24시간 동안의 반응, 또는 에틸 옥살릴 클로라이드와 RT에서의 적절한 무수 비극성 용매, 예컨대 DEE, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 THF 중에서의 반응에 의해 아닐린 10이 옥사메이트 11로 전환될 수 있다.
옥사메이트 11은 당업계에 공지된 통상적인 방법을 사용하여 옥삼산 12 및 옥사미드 13으로 전환될 수 있다. 예를 들면, 에스테르 11은 적절한 수성 알칼라이드, 예컨대 알칼리 금속 탄산염 또는 수산화물을 사용하여 MeOH 수용액 중에서 산 12로 가수분해될 수 있다. 옥사미드 13은 에스테르 11을 아민과 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, THF 또는 MeOH 중에서 반응시킴으로써 합성될 수 있다.
12를 동등량의 상응하는 염기, 예컨대 알칼리 또는 수산화암모늄으로 처리함으로써, 또는 카르복실산 염 또는 알칼리 실록사이드로의 교환에 의해, 또는 당업계에 공지된 이온 교환 방법에 의해, 산 12는 염 14, 예컨대 금속 또는 암모늄 염으로 전환될 수 있다.
반응식 B:
일차의 이차 아민으로의 전환을 위한 당업계에 공지된 방법에 따라서, 예컨대 환원 알킬화에 의해 일차 아닐린 10은 이차 아닐린 15로 전환될 수 있다. 바람직한 환원 알킬화 방법은 알데히드, 또는 케톤, 및 환원제를 적절한 용매 중에서 사용하며 약 3④ 분자체의 존재하에 최적으로 수행된다. 바람직한 환원제는 수소화시아노붕소나트륨, 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 및 수소화붕소나트륨이다. 바람직한 유기 용매는 EtOH 및 MeOH이다.
생성 아닐린 15는 옥사메이트 16으로 전환된 다음 산 17로, 예를 들면, 상기 반응식 A에 전술한 바와 유사한 방법에 의해서 전환될 수 있다.
반응식 C:
니트로 중간체 A는 포르밀화에 의해 알데히드 18로 전환될 수 있다. 바람직한 포르밀화 방법은 A의 헥사메틸렌테트라민과의 약 65℃에서의 적절한 용매, 예컨대 TFA 중에서의 반응에 의해 수행될 수 있다.
알데히드 18은 당업계에 공지된 방법, 예를 들면 존스 (Jones) 산화에 의해 카르복실산 19로 산화될 수 있다. 바람직한 산화 방법은 존스 산화 및 나트륨 히포클로리트를 사용하는 것들을 포함한다. 알데히드 18의 존스 시약 (크롬산/수성 황산)과의 아세톤 중에서의 반응으로 카르복실산 19를 수득한다.
니트로 함유 카르복실산 화합물 19는 3 단계 (탈메틸화, 니트로 환원 및 옥사메이트 형성)로, 예를 들면 상기 반응식 A에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해서 옥사메이트 20으로 전환될 수 있다.
옥사메이트 20은 당업계에 공지된 방법에 따라서 3'-카르복사미드 유도체 21로 전환될 수 있다. 예를 들면, 20의 산 염화물 또는 무수물 (대칭 또는 혼합)을 적절한 무수 비극성 용매, 예컨대 디클로로메탄, THF, DME 또는 DEE 중의 아민과, 염기, 예컨대 TEA, 디메틸아미노피리딘 또는 피리딘 존재하에 사용하는 것이 두개의 통상적으로 사용되는 방법이다. 또 다른 방법은 20 및 필수적인 아민의, 비극성 용매 중에서의 임의의 표준 카르보디이미드 커플링제, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀론 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스 (디메틸아미노)-포스포늄-헥사플루오로포스페이트와의 반응을 이용한다.
에스테르 21은, 예를 들면 상기 반응식 A에 전술한 바와 유사한 방법에 의해 옥삼산 22로 가수분해될 수 있다.
반응식 D:
아미드 23은 19의 산 염화물 또는 무수물 (대칭 또는 혼합)의 일차 아민과의, 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄, THF, DME, DEE 중에서의, 염기, 예컨대 TEA, DMAP 또는 피리딘 존재하에서의 반응에 의해 제조될 수 있다.
23의 카르복사미드 음이온의 적절한 알킬화제, 예컨대 알킬 할라이드와의 반응에 의해 아미드 23이 아미드 24로 알킬화될 수 있다. 23의 카르복사미드 음이온은 DMF 중에서 적절한 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 수소화칼륨에 의해 생성될 수 있다. 23의 알킬화는 또한 용매 없이 또는 적절한 용매, 예컨대 DMF 또는 DMSO와의 상 전이 촉매작용에 의해 수행될 수 있다. 상 전이 반응은 상전이제로서의 테트라부틸암모늄 브로마이드 ("TBAB") 및 염기로서의 탄산칼륨, KOH 또는 NaOH를 사용한다.
아미드 24는 상응하는 화합물 21로, 상기 반응식 A에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 3 단계로 전환될 수 있다.
반응식 E
화합물 B는 상기 반응식 A에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 3 단계로 옥사메이트 25로 전환될 수 있다.
25의 포르밀화는 상기 반응식 C에 기술된 방법과 유사한 포르밀화에 의해 수행될 수 있다.
알데히드 26은 당업계에 공지된 방법에 의해서 예를 들면, 메틸아미노, 유도체 27로 전환될 수 있다. 바람직한 방법은 환원 아민화를 이용한다. 예를 들면, 환원 아민화는 알데히드 26의 아민 및 환원제와의 적절한 용매 중에서의 반응에 의해 수행될 수 있고 3④ 분자체의 존재하에 최적으로 수행된다. 바람직한 환원제는 수소화시아노붕소나트륨, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 및 수소화붕소나트륨이다. 바람직한 유기 용매는 EtOH, MeOH 및 1,2-디클로로에탄을 포함한다.
반응식 F:
옥사메이트 25는 니트로화에 의해 니트로 화합물 28로 전환될 수 있다. 니트로 화합물 28은, 예를 들면 촉매 수소화 또는 아연 더스트 또는 염화주석 (II)으로의 화학적 환원에 의해 상응하는 아닐린 29로 환원될 수 있다. 29의 카르보닐 클로라이드와의 적절한 염기, 예컨대 TEA 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하의 아실화로 디아실화 화합물 30을 수득한다. 디아실화 옥사메이트 30은 적절한 염기, 예컨대 NaOH 또는 KOH와의 MeOH 수용액 중에서의 가수분해에 의해 옥삼산 32로 전환될 수 있다. 29의 술포닐 클로라이드와의 적절한 염기, 예컨대 TEA 또는 N,N-디이소프로필에틸 아민의 존재하의 술포닐화로 디술포닐화 화합물 31을 수득한다. 31의 적절한 염기, 예컨대 NaOH 또는 KOH로의, MeOH 수용액 중에서의 약 50℃에서의 가수분해로 옥삼산 33이 생성된다.
반응식 G:
벤질 에테르 37은 탈벤질화에 의해 페놀 38로 전환될 수 있다. 37을 티오아니솔로 TFA 중에서 주위 온도에서 처리하여 38을 수득한다. 38의 페닐 에테르 39로의 전환은 38을 아릴요오도늄 테트라플루오로보레이트 및 구리 브론즈와 트리에틸 아민 존재하에 디클로로메탄 중에서 커플링하여 또는 38을 아릴보론산 및 구리 (II) 아세테이트와 적절한 염기, 예컨대 TEA, 피리딘, 또는 TEA 및 피리딘의 혼합물 존재하에서 커플링함으로써 수행될 수 있다. 39의 옥사메이트 40으로의 전환은, 예를 들면 상기 반응식 A에 기술된 바와 유사한 방법에 따라서 3 단계 (탈메틸화, 니트로 환원 및 옥사메이트 형성)로 수행될 수 있다. 옥삼산 41은 에스테르 40의 알칼리성 가수분해에 의해 제조된다.
반응식 H:
B를 아릴술폰산으로 이튼 시약 (Eaton's Reagent) 존재하에 승온에서 처리하여 3'-아릴 술폰 42를 제공한다. 42의 탈메틸화 후에 수소화한 다음 에틸 옥살릴 클로라이드와의 반응으로 옥사메이트 43이 제공된다. 옥사메이트 43은 염기, 예컨대 NaOH 또는 KOH를 사용하여 옥삼산 44로 가수분해될 수 있다.
반응식 I:
니트로 화합물 B는 클로로술폰산으로 처리 후에 아황산나트륨으로 염기, 예를 들면 중탄산나트륨 또는 NaOH의 존재하에 환원시켜서 3'-술핀산 45로 전환될 수 있다. 술핀 산 45를 알킬 할라이드로 염기, 예컨대 NaOH, KOH, 칼륨 t-부톡시드, 수소화나트륨 또는 나트륨 메톡시드 존재하에 처리하여 알킬 술폰 46을 제공한다. 니트로 화합물 46은 탈메틸화, 수소화 및 옥사메이트 형성에 의해 옥사메이트 47로 전환될 수 있다. 옥사메이트 47의 염기 조건하에서의 가수분해로 옥삼산 48이 제공된다.
반응식 J:
메틸 에테르 18은 반응식 A에 기술된 바와 유사한 방법을 사용하여 페놀 49로 전환될 수 있다. 페놀 49는 강염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 칼륨 t-부톡시드로 비극성 용매, 예를 들면, THF 중에서 처리한 후에 트리메틸실릴에톡시메틸 클로라이드 ("SEMCL")로 처리함으로써 트리메틸실릴에톡시메틸 에테르 50으로서 보호될 수 있다.
알데히드 50을 환원제, 예를 들면 디이소부틸알루미늄 히드라이드 ("DIBALH")로 비극성 용매, 예를 들면 디클로로메탄 또는 THF 중에서 처리하여 51을 수득한다. 알콜 51을 적절한 페놀과 아조디카르보닐 화합물, 예를 들면 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 또는 디에틸아조디카르복실레이트 및 포스핀, 예컨대 트리페닐- 또는 트리부틸포스핀을 이용하여 비극성 용매, 예를 들면 THF 또는 톨루엔 중에서 반응시켜서 에테르 52를 제공한다.
알콜 용매, 예를 들면 MeOH 또는 EtOH 중의 황산 또는 무기산과 같은 산성 조건하에서, 또는 대안으로 플루오라이드-매개 조건 (테트라부틸암모늄 플루오라이드/THF, 히드로겐 플루오라이드/아세토니트릴)하에서, 52에 존재하는 "SEM" 보호기를 제거하여서 페놀 53을 수득한다. 53에 존재하는 니트로기를 아세트산 중에서 분말 금속, 예를 들면, 아연 또는 철과 환류함으로써 환원하여 아민 54를 제공한다. 옥사메이트 55 및 관련 옥삼산 및 옥사미드로의 전환은 반응식 A에 상세하게 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 수행된다.
반응식 K:
화합물 56-62는 당업계에 공지된 방법에 따른 상기한 바와 유사한 방법에 따라서 제조될 수 있다. 당업계 숙련인이라면 본 교시내용, 특히 반응식 A로부터, 반응식 K에 상세하게 기술된 바와 같은 화합물 62의 옥사메이트 유도체로의 전환 방법을 이해할 수 있을 것이다. T가 상기한 바와 같이, R3및 R4가 함께 화학식 -(CH2)b-의 카르보시클릭 환 A 또는 -Q-(CH2)c- 및 -(CH2)j-Q-(CH2)k- (여기에서, b, Q, c, j 및 k는 상기 정의한 바와 같다)로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 환 A이며, 상기 카르보시클릭 환 A 및 상기 헤테로시클릭 환 A는 각각 독립적으로,또한 상기한 바와 같은 C1-4알킬, 할라이드 또는 옥소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기 (예를 들면, R21및 R22)로 임의로 치환되는 것을 완결한다.
반응식 L:
63을 강염기, 예컨대 리튬 헥사메틸디실리잔, 리튬 디이소프로필아미드 또는 칼륨 t-부톡시드 및 적절한 알킬 할라이드로 비극성 용매, 예를 들면 THF 중에서 완전히 처리하여 비스-알킬화 중간체 65를 수득한다. 이 반응은 R21및 R22가 상이하다면 단계적인 방식으로, R21및 R22가 동일하다면 단일의 반응 플라스크 중에서 수행된다.
65 중에 존재하는 메틸 에테르 중 하나는 삼염화붕소 또는 염화알루미늄을 사용하여 비극성 용매, 예를 들면 디클로로메탄 또는 톨루엔 중에서 선택적으로 탈보호될 수 있다.
66 중에 존재하는 케톤 작용기의 환원은 용매 존재 또는 부재하에, 산, 예를 들면 메탄술폰산 또는 TFA의 존재하에 히드로실란, 바람직하게는 트리에틸실란으로 처리하여 수행될 수 있다. 용매는 극성 또는 비극성일 수 있으며, 디클로로메탄이 바람직하다. 당업계 숙련인이라면 본 교시 내용으로부터 생성 환원 화합물을 표적 옥사메이트 유도체로의 전환 방법을 이해할 수 있을 것이다.
T는 반응식 K에 대하여 정의한 바와 같다.
반응식 M:
상업적으로 구입가능한 5-히드록시 인돌 67을 4-요오도니트로벤젠 68과 약 125℃에서 탄산칼륨 존재하에 약 3h 동안 커플링함으로써 인돌 69를 제조할 수 있다. 니트로 화합물 69는 표적 화합물 70으로 수소화 및 옥사메이트 형성에 의해 전환된다.
반응식 N:
디아릴 에테르 72는 상업적으로 구입가능한 플루오로페놀 71을 4-할로니트로벤젠 4와 130℃에서 NMP 중에서 KOH의 존재하에 커플링함으로써 제조된다. 옥삼산 73은 니트로 화합물 72로부터 수소화, 아실화, 및 가수분해에 의해 합성된다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법에 있어서, 당업계 숙련인에게 이해되는 바와 같이, 상기 반응식 J 및 L로 예시된 바와 같은 상기 화합물의 제조에 유용한 방법 중 몇몇은, 예를 들면 분자내 기타 부위에서의 반응시 특정 작용기에 의한 방해를 방지하기 위하여 또는 상기 작용가의 총합을 유지하기 위하여, 상기 작용기를 보호할 필요가 있다는 사실이 주목된다. 상기 보호에 대한 필요성 및 유형은 당업계 숙련인에 의해 용이하게 결정되며, 예를 들면 작용기의 성질 및 선택된 제조 방법의 조건에 따라서 변화될 수 있다. 예를 들면, 티. 더블유. 그린 (T. W. Greene)의 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 뉴욕, 1991]을 참고한다. 임의의 특정 작용기에 대한 적절한 보호기는 상기한 반응 조건하에서 실질적으로 화학적으로 반응성이지 않고 화학식 I의 화합물의 임의의 주어진 중간체, 또는 화학식 I의 화합물 자체의 기타 작용기를 실질적으로 화학적으로 변경하지 않고 제거될 수 있는 것들을 포함한다. 보호기는 임의의 주어진 제조방법에서, 예를 들면 후속 단계에서 원하는대로 제거될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 몇몇은 산성이며 이들은 제약학적으로 허용 가능한 양이온과 염을 형성한다. 본 발명의 화학식 I의 화합물의 몇몇은 염기성이며 제약학적으로 허용 가능한 음이온과 염을 형성한다. 상기 모든 염은 본 발명의 범위내이며 이들은 산성 및 염기성 존재물을, 통상적으로 화학양론적인 비율로, 적절하게 수성, 비수성 또는 부분 수성 매질중에서 합하는 것과 같은 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 이 염은 여과, 비-용매로의 침전후 여과, 용매의 증발, 또는 수용액의 경우에는, 동결건조에 의해 적절하게 회수된다. 이 화합물은 에탄올, 헥산 또는 물/에탄올 혼합물과 같은 적절한 용매(들) 중에 용해하여 결정질 형태로 수득될 수 있다.
본 발명의 조성물, 방법 및 키트 중의 바람직한 식욕감퇴제는 에페드린, 슈도에페드린, 펜테르민, 뉴로펩티드 Y 길항근, 콜레시스토키닌-A 작동근, 모노아민 재흡수 저해제, 교감신경흥분제, 세로토닌제, 도파민 작동근, 멜라노사이트-자극 호르몬 수용체 작동근 또는 모방물, 칸나비노이드 수용체 길항근, 멜라노사이트-자극 호르몬 유사체, 멜라닌 집중 호르몬 길항근, OB 단백질, 렙틴 유사체, 갈라닌 길항근 및 오렉신 수용체 길항근을 포함한다.
바람직한 모노아민 재흡수 저해제는 시부트라민이다.
바람직한 세로토닌제는 덱스펜플루르아민 및 펜플루르아민을 포함한다.
바람직한 도파민 작동근은 브로모크립틴이다.
바람직한 리파제 저해제는 테트라히드로립스타틴이다.
본 발명의 조성물, 방법 및 키트에 적절한 식욕 감퇴제는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있으며, 예를 들면 펜테르민은 미국 특허 제 2,408,345 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있으며; 시부트라민은 미국 특허 제 4,929,629 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있고; 펜플루르아민 및 덱스펜플루르아민은 미국 특허 제 3,198,834 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있으며; 브로모크립틴은 미국 특허 제 3,752,814 호 및 제 3,752,888 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
적절한 리파제 저해제는 당업계 숙련인에게 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있으며, 예를 들면, 테트라히드로립스타틴 {(2S,3S,5S)-5-[(S)-2-포름아미도-4-메틸-발레릴옥시]-2-헥실-3-히드록시-헥사데칸 1,3 산 락톤}은 예를 들면 미국 특허 제 5,247,143 호; 제 5,420,305 호; 제 5,540,917 호; 및 제 5,643,874 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물, 전구약물, 이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염 및 경우에 따른, 식욕 감퇴제 또는 리파제 저해제의 본 발명에 따른 투여는 시간적으로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 동시 방법이 일반적으로 바람직하다. 순차 투여에 있어서, 본 발명의 화합물, 전구약물, 이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염 및 경우에 따른, 식욕 감퇴제 또는 리파제 저해제는 임의의 순서로 투여될 수 있다. 또한, 순차 투여시에, 본 발명의 화합물, 전구약물, 이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염 및 식욕 감퇴제 (또는 리파제 저해제의 경우일 수도 있다)는 임의의 순서로 투여될 수 있다. 이러한 투여는 경구 투여인 것이 일반적으로 바람직하다. 투여는 경우 투여이고 동시 투여인 것이 보다 더 바람직하다. 그러나, 예를 들면, 치료받는 대상자가 삼킬 수 없거나, 경구 흡수가 손상되거나 바람직하지 않다면, 비경구 또는 경피 투여가 적절할 것이다. 투여가 순차적이라면, 본 발명의 화합물, 전구약물, 이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염 및 경우에 따른 식욕 감퇴제 또는 리파제 저해제의 투여는 동일한 방법 또는 상이한 방법에 의한 것일 수 있다.
인간 또는 동물에게 투여되는 본 발명의 화합물, 전구약물, 이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염의 투여량은 광범위하게 변화되며 담당 의사 또는 수의사의 판단에 의한다. 염 형태로 투여될 때, 예를 들면, 이의 염 형성 부분이 상당한 분자량을 가진다면, 본 발명의 화합물, 전구약물 또는 이성질체의 투여량을 조정하는 것이 필수 적일 수 있다는 것이 당업계 숙련인에게 이해될 것이다. 본 발명의 화합물, 전구약물, 이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염의 유효 투여량의 일반적인 범위는 일일 약 0.001mg/kg 대상자의 체중 내지 약 100mg/kg 대상자의 체중이다. 본 발명의 화합물, 전구약물, 이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염의 유효 투여량의 바람직한 범위는 일일 약 0.01mg/kg 대상자의 체중 내지 약 50mg/kg 대상자의 체중이다. 본 발명의 화합물, 전구약물, 이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염의 일일 투여량을 임의의 주어진 경우에, 일부분씩, 하루 중 다양한 시간에 투여하는 것이 실용적일 수 있으며, 투여되는 화합물, 전구약물, 이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염의 양은 본 발명의 화합물, 전구약물, 이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염의 용해도, 사용되는 제제 및 투여 경로 (예를 들면, 경구, 경피, 비경구 또는 국소)와 같은 요인에 따를 것이다.
본 발명의 화합물, 전구약물, 이성질체 및 제약학적으로 허용 가능한 염의 투여량은 인간에게 임의의 적절한 경로에 의해 투여될 수 있으며, 경구 투여가 바람직하다. 개별 정제 또는 캡슐은 일반적으로 적절한 제약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체 중에 약 0.1mg 내지 약 100mg의 본 발명의 화합물, 전구약물, 이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염을 함유해야 한다. 정맥내 투여용 투여량은 일반적으로 필요에 따라 단일 투여량 당 약 0.1mg 내지 약 10mg의 범위이다. 비내 또는 흡입 투여를 위하여, 투여량은 일반적으로 약 0.1% 내지 약 1% (w/v)의 용액으로서 제형된다. 실제로, 의사는 개개의 환자에 가장 적절할 실제 투여량을 결정할 것이며 이는 예를 들면, 특정 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라서 변화될 것이다. 상기 투여량은 평균적인 경우의 전형이며, 이 보다 높거나 낮은 투여량이 이로운 개별 경우가 물론 존재할 수 있고, 본 발명의 화합물, 전구약물, 이성질체 및 제약학적으로 허용 가능한 염의 상기 투여량 모두가 본 발명의 범위내이다.
식욕감퇴제의 임의의 적절한 투여량이 상기 약품을 포함하는 본 발명의 일면에서 사용될 수 있다. 식욕감퇴제의 투여량은 일반적으로 단일 또는 분할 투여량으로 투여되는, 일일 약 0.01 내지 약 50mg/kg 대상자의 체중, 바람직하게는 일일 약 0.1 내지 약 10mg/kg 대상자의 체중의 범위이다. 예를 들면, 식욕감퇴제가 펜테르민이라면, 펜테르민의 투여량은 일일 약 0.01 내지 약 50mg/kg 대상자의 체중, 바람직하게는 일일 약 0.1 내지 약 1mg/kg 대상자의 체중이다. 또한, 식욕감퇴제가 시부트라민이라면, 투여량 범위는 일일 약 0.01 내지 약 50mg/kg 대상자의 체중, 바람직하게는 일일 약 0.1 내지 약 1mg/kg 대상자의 체중이고; 식욕감퇴제가 덱스펜플루르아민 또는 펜플루르아민이라면, 투여량 범위는 일일 약 0.01 내지 약 50mg/kg 대상자의 체중, 바람직하게는 일일 약 0.1 내지 약 1mg/kg 대상자의 체중이고; 식욕감퇴제가 브로모크립틴이라면, 투여량 범위는 일일 약 0.01 내지 약 10mg/kg 대상자의 체중, 바람직하게는 일일 약 0.1 내지 약 10mg/kg 대상자의 체중이다. 실제로는, 의사가 개개의 환자에게 가장 적절할 식욕감퇴제의 실제 투여량을 결정할 것이며, 예를 들면 특정 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라서 변화될 것이다. 식욕 감퇴제의 상기 투여량은 단지 전형적인 예이며, 상기 식욕감퇴제의 투여량 범위보다 높거나 낮은 투여량이 이로운 별개의 경우가 물론 존재할 수 있으며, 상기 투여량 모두가 본 발명의 범위내이다.
리파제 저해제의 임의의 적절한 투여량이 상기 저해제를 포함하는 본 발명의 일면에서 사용될 수 있다. 리파제 저해제의 투여량은, 단일 또는 분할 투여량으로서 투여되는, 일반적으로 일일 약 0.01 내지 약 50mg/kg 대상자의 체중, 바람직하게는 일일 약 0.05 내지 약 10mg/kg 대상자의 체중의 범위이다. 예를 들면, 리파제 저해제가 테트라히드로립스타틴이면, 테트라히드로립스타틴의 투여량은 바람직하게는 일일 약 0.05 내지 약 2mg/kg 대상자의 체중이다. 실제로는, 의사가 개개의 환자에게 가장 적절할 리파제 저해제의 실제 투여량을 결정할 것이며, 예를 들면 특정 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라서 변화될 것이다. 리파제 저해제의 상기 투여량은 단지 전형적인 예이며, 상기 리파제 저해제의 투여량 범위보다 높거나 낮은 투여량이 이로운 별개의 경우가 물론 존재할 수 있으며, 상기 투여량 모두가본 발명의 범위내이다.
임의의 적절한 투여 경로가 본 발명에서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물, 전구약물, 이성질체 및 제약학적으로 허용 가능한 염을 편의성의 이유로 경구로 투여하는 것이 통상적으로 바람직하나; 이들은 예를 들면, 경피로, 또는 직장 흡수를 위한 좌제로서, 주어진 경우에 바람직하게 투여될 수 있다. 상기한 바와 같이, 투여는 단일 또는 다중 투여량으로, 적절하게 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물, 전구약물, 이성질체 및 제약학적으로 허용 가능한 염은 단독으로 투여될 수 있고, 바람직하게는 제약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 제약학적으로 허용 가능한 조성물로서 투여된다. 본 발명의 제약학적 조성물은 적절한 양, 즉 바람직한 투여량을 제공하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물, 전구약물, 이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 것이다.
본 발명의 화합물, 전구약물, 이성질체 및 제약학적으로 허용 가능한 염은 광범위한 여러 투여 형태로 투여될 수 있는데, 즉 이들이 여러 제약학적으로 허용 가능한 비활성 담체와 임의의 적절한 형태로 합해질 수 있다. 상기 담체는 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수성 매질 및 다양한 무독성 유기 용매를 포함한다. 제약학적 조성물은 일일 투여량, 또는 일일 투여량의 편리한 분획을 함유하도록 투여량 단위로 제형될 수 있으며, 이는 단일 정제 또는 캡슐 또는 편리한 부피의 액체일 수 있다.
정제, 로젠지, 경질 캔디, 씹는 정제, 과립, 분말, 분무제, 캡슐, 환제, 미소 캡슐, 용액, 비경구 용액, 정, 주사제 (예를 들면, 정맥내, 복강내, 근육내 또는 피내), 좌제, 엘릭시르, 시럽 및 현탁액을 포함하는 모든 통상적인 형태의 제약학적 조성물이 본 발명에 사용될 수 있다.
비경구 투여를 위해서는, 본 발명의 화합물, 전구약물, 이성질체 및 제약학적으로 허용 가능한 염은 참깨 또는 땅콩유 중의 용액으로서, 또는 수용액 (예를 들면, 수성 프로필렌글리콜)로서, 경우에 따라서 사용될 수 있으며, 이들은 기타 물질; 예를 들면, 등장성 용액을 만들고, 필요하다면, 용액의 pH를 적절하게 조정하고 완충하기 위한 충분한 염 또는 글루코스, 및 계면활성제, 예컨대 히드록시프로필셀룰로스를 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로서 최적으로 사용된다. 상기 오일상 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사 목적에 적절하다. 상기 수용액은 정맥내 주사 목적에 적합하다.
본 발명의 화합물, 전구약물, 이성질체 및 제약학적으로 허용 가능한 염은 또한 국소적으로 투여될 수 있으며 이는 예를 들면, 크림, 젤리, 고약, 로션, 겔, 페이스트, 연고 등에 의해 표준의 제약학적 실행에 따라서 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물, 전구약물, 이성질체 및 제약학적으로 허용 가능한 염은 또한 경피로 (예를 들면, 패치를 사용하여) 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 경피 적용을 위한 임의의 적절한 제제가 사용될 수 있으며 상기 제제는 일반적으로 적절한 경피 담체, 예를 들면 대상자의 피부를 통한 화합물의 통과를 촉진하고 보조하기 위한 흡수성 약리학적으로 허용 가능한 용매를 또한 함유할 것이다. 예를 들면, 적절한 경피 장치는 후면부와 대상 화합물을 함유하는 저장기를 갖는 밴드의 형태를 포함할 것이다. 상기 밴드형 경피 장치는 적절한 담체, 속도 조절 장벽 및 경피 장치를 대상자의 피부에 고정하기 위한 수단을 또한 포함할 수 있다.
하기에 상세하게 기술되는 바와 같이, 제약학적 조성물은 통상적인, 유기 또는 무기 첨가제, 예컨대 부형제 (예를 들면, 슈크로스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 글루코스, 셀룰로스, 탈크, 인산칼슘 또는 칼슘 카르보네이트), 결합제 (예를 들면, 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아고무, 폴리에틸렌글리콜, 슈크로스 또는 전분), 붕해제 (예를 들면, 전분, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필스타치, 저치환 히드록시프로필셀룰로스, 중탄산나트륨, 인산칼슘, 또는 칼슘 시트레이트), 윤활제 (예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 경질 무수 실릭산, 탈크 또는 나트륨 라우릴 술페이트), 향미제 (예를 들면, 시트르산, 멘톨, 글리신 또는 오렌지분말), 보존제 (예를 들면, 나트륨 벤조에이트, 중아황산나트륨, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤), 안정제 (예를 들면, 시트르산, 나트륨 시트레이트 또는 아세트산), 현탁제 (예를 들면, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 또는 알루미늄 스테아레이트), 분산제 (예를 들면, 히드록시프로필메틸셀룰로스), 희석제 (예를 들면, 물), 착색제, 유화제, 및 주약 왁스 (예를 들면, 코코아 버터, 백색 와셀린 또는 폴리에틸렌 글리콜)을 사용하는 통상적으로 사용되는 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 임의의 화합물, 전구약물, 이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염은 정제, 캡슐 등으로 용이하게 제형될 수 있다. 수용성 염, 예컨대 히드로클로라이드 염으로부터 용액을 제조하는 것이 바람직하다.
일반적으로, 모든 제약학적 조성물이 제약학적 화학에서 통상적인 방법에 따라서 제조된다.
캡슐은 본 발명의 화합물, 전구약물, 이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염을 적절한 희석제와 혼합하고 적절한 양의 혼합물을 캡슐에 충전함으로써 제조될 수 있다. 통상적인 희석제는 비활성 분말 물질, 예컨대 여러 종류의 전분, 분말 셀룰로스, 특히 결정질 및 미소결정질 셀룰로스, 당, 예컨대 프럭토스, 만니톨 및 슈크로오스, 곡물 분말 및 유사한 식용 분말을 포함한다.
정제는 직접 압축, 습윤 과립화, 또는 건조 과립화에 의해 제조될 수 있다. 이의 제제는 본 발명의 화합물, 전구약물, 이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염과 함께 희석제, 결합제, 윤활제 및 붕해제를 통상적으로 포함한다. 통상적인 희석제는, 예를 들면, 다양한 유형의 전분, 락토스, 만니톨, 카올린, 인산칼슘 또는 황산칼슘, 무기 염, 예컨대 염화나트륨 및 분말 당을 포함한다. 분말 셀룰로스 유도체도 또한 사용될 수 있다. 통상적인 정제 결합제는 전분, 젤라틴 및 당, 예컨대 락토스, 프럭토스, 글루코스 등과 같은 물질을 포함한다. 천연 또는 합성 고무가 또한 편리한데, 아라비아 고무, 알기네이트, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘 등을 포함한다. 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로스 및 왁스가 또한 결합제로서 사용될 수 있다.
정제 및 펀치가 주형에 달라붙는 것을 방지하기 위하여 정제 제형 도중에 윤활제가 일반적으로 필수적이다. 윤활제는 미끄러운 고체, 예컨대 탈크, 마그네슘및 칼슘 스테아레이트, 스테아르산 및 수소화 식물성 유로부터 선택된다.
정제 붕해제는 습윤시 팽창하여 정제가 분해되고 본 발명의 화합물, 전구약물, 이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염이 방출되도록 하는 물질을 포함한다. 이들은 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴 및 고무를 포함한다. 보다 특히, 옥수수 및 감자 전분, 메틸셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 나무 셀룰로스, 분말 천연 해면, 양이온-교환 수지, 알긴산, 구아 고무, 광귤나무 펄프 및 카르복시메틸셀룰로스를 포함하고, 예를 들면 나트륨 라우릴 술페이트도 사용될 수 있다.
정제의 용해 성질을 변형하기 위하여 정제는 종종, 향미 및 밀봉제로서의 당으로, 또는 필름 형성 보호제로 코팅된다. 본 발명의 화합물, 전구약물, 이성질체 및 제약학적으로 허용 가능한 염은, 당업계에 현재 확립되어 있는 바와 같이, 다량의 맛이 좋은 물질, 예컨대 만니톨을 제제 중에 사용하여 씹는 제제로도 제형될 수 있다.
본 발명의 화합물, 전구약물, 이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염이 좌제로서 투여되는 것이 바람직하다면, 임의의 적절한 주약이 사용될 수 있다. 코코아 버터는 전통적인 좌약 주약이며, 이는 왁스를 첨가하여 융점이 상승되도록 변형될 수 있다. 특히 여러 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수-혼화성 좌제 주약이 광범위하게 사용된다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 화합물, 전구약물, 이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염의 효과는 적절한 제형에 의해 지연되거나 연장될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물, 전구약물, 이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한염의 천천히 녹는 압착 결정이 제조되어 정제 또는 캡슐 중에 혼입될 수 있다. 이 기술은 여러 상이한 용해 속도를 갖는 압착 결정을 제조하고 캡슐에 압착 결정의 혼합물을 충전함으로써 개선될 수 있다. 정제 또는 캡슐은 예정된 시간 동안 용해되지 않도록 하는 필름으로 코팅될 수 있다. 본 발명의 화합물, 전구약물, 이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염을, 이를 혈청 중에서만 서서히 분산시키는, 오일상 또는 유화 부형제 중에 경우에 따라서 용해하거나 현탁함으로써 비경구 제제가 장기간 활성이도록 제조될 수도 있다.
본 발명의 화합물, 전구약물, 이성질체 및 제약학적으로 허용 가능한 염이 또한 인간 이외의 포유동물에게 투여될 수 있다. 상기 포유동물에게 투여되는 투여 방법 및 투여량은, 예를 들면, 동물의 종류와 치료될 질병 또는 장애에 따를 것이다. 본 발명의 화합물, 전구약물, 이성질체 및 제약학적으로 허용 가능한 염은 임의의 적절한 방법으로, 예를 들면 경구로, 비경구로 또는 경피로, 임의의 적절한 형태로, 예를 들면 본 발명의 화합물, 전구약물, 이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염을 적절한 희석제, 예컨대 카르보왁스 또는 카르누바 왁스 및 윤활제와 함께 혼합함으로써 제조된 캡슐, 거환, 정제, 압착 결정, 또는 예를 들면 본 발명의 화합물, 전구약물, 이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염을 제약학적으로 허용 가능한 오일, 예컨대 땅콩유, 참깨유 또는 옥수수유 중에 분산시킴으로써 제조된 액체 음액 또는 페이스트로 동물에게 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물, 전구약물, 이성질체 및 제약학적으로 허용 가능한 염은 또한 동물에게 이식물로서 투여될 수 있다. 상기 제제는 표준 수의학 실행에 따라서 통상적인 방법으로 제조된다. 대안으로, 본 발명의 화합물, 전구약물, 이성질체 및 제약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들면 액체 또는 수용성 농축물의 형태로 물 공급과 함께 투여될 수 있다. 예를 들면 본 발명의 제약학적 조성물 중의 본 발명의 화합물, 전구약물, 이성질체 및 제약학적으로 허용 가능한 염은 또한 동물사료내에 투여될 수 있으며, 예를 들면 농축 사료 첨가제 또는 프리믹스를 이에 대한 적절한 담체와 함께 보통의 동물 사료에 혼합하기 위한 목적으로 제조할 수 있다. 이 담체는 예를 들면, 본 발명의 화합물, 전구약물, 이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염이 프리믹스가 혼합된 최종 사료 중에 균일 분포되도록 한다. 적절한 담체는 이로 제한되는 것은 아니나, 액체, 예를 들면 물, 오일, 예컨대 대두, 옥수수, 면실유, 또는 휘발성 유기 용매, 및 고체, 예를 들면 자주개자리, 대두, 면실유, 아마인유, 옥수수의 속대, 옥수수, 당밀, 요소 및 뼈를 포함하는 소량의 사료 또는 여러 적절한 곡식의 거친 가루, 및 광물질 혼합물을 포함한다.
본 발명은 별개로 투여될 수 있는 활성 성분의 조합으로 상기 질병/질환을 치료하는 것에 관련된 일면을 가지므로, 본 발명은 또한 별개의 제약학적 조성물을 키트 형태 중에 합하는 것에 관한 것이다. 이 키트는 두개의 별개의 제약학적 조성물: 화학식 I의 화합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 입체 또는 광학 이성질체, 또는 상기 화합물, 전구약물, 또는 이성질체의 제약학적으로 허용 가능한 염과 상기한 바와 같은 제 2의 화합물을 포함한다. 이 키트는 별개의 조성물을 포함하기 위한 용기, 예컨대 분리된 병, 또는 분리된 호일 포장을 포함한다. 전형적으로 이 키트는 별개 성분의 투여 방법 설명서를 포함한다. 이 키트 형태는 별개의 성분이 상이한 투여 형태로 (예를 들면, 경구 및 비경구로) 바람직하게 투여될 때, 상이한 투여 간격으로 투여될 때, 또는 조합의 개별 성분의 적정이 처방 의사에 의해 요망될 때 특히 이롭다.
상기 키트의 한 예는 소위 블리스터 팩 (blister pack)이다. 블리스터 팩은 포장 공업에 공지되어 있으며 제약학적 단위 투여 형태 (정제, 캡슐, 등)를 포장하기 위해 널리 사용된다. 블리스터 팩은 일반적으로 바람직하게는 투명한 플라스틱 재료의 호일로 피복된 비교적 딱딱한 재료의 시이트로 구성된다. 포장 공정 중에, 오목한 부분이 플라스틱 호일에 형성된다. 오목한 부분은 포장되는 정제 또는 캡슐의 크기 및 형태를 갖는다. 다음, 정제 또는 캡슐을 오목한 곳에 놓고 비교적 딱딱한 재료의 시트로 오목한 부분이 형성된 방향과는 반대인 호일의 면에 플라스틱 호일을 밀봉한다. 그 결과, 정제 또는 캡슐이 플라스틱 호일 및 시이트 사이의 오목한 부분에 밀봉된다. 바람직하게는 시이트의 강도는 오목한 부분에 손으로 압력을 가하면 오목한 부분에서 시이트에 구멍이 형성되어 정제 또는 캡슐이 블리스터 팩으로부터 제거될 수 있어야한다. 정제 또는 캡슐이 상기 구멍을 통하여 제거될 수 있다.
키트 상에 기억 보조 표시를, 예를 들면 정제 또는 캡슐 옆에 숫자 형태로 제공하여 특정된 정제 또는 캡슐이 섭취되어야 하는 처방의 날짜에 이 숫자가 상응하도록 하는 것이 바람직 할 수 있다. 상기 기억 보조 표시의 또 다른 예는 카드에, 예를 들면 "제 1 주, 월요일, 화요일, ....등.... 제 2 주, 월요일, 화요일, ..." 등과 같이 기록된 달력이다. 기억 보조 표시의 기타 변형도 용이하게 이해될 것이다. "일일 투여량"은 주어진 날에 섭취되어야 하는 단일 정제 또는 캡슐 또는 수개의 정제 또는 캡슐일 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 입체 또는 광학 이성질체, 또는 상기 화합물, 전구약물 또는 이성질체의 제약학적으로 허용 가능한 염의 일일 투여량은 하나의 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있는 반면에 제 2 화합물의 일일 투여량은 수개의 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있고 반대일 수도 있다. 기억 보조 표시는 이를 반영해야 한다.
본 발명의 또 다른 특정 실시태양에서, 이의 의도하는 사용 순서대로 일일 투여량을 한 번에 분배하도록 고안된 분배기가 제공된다. 바람직하게는, 이 분배기는 기억 보조 표시가 장착되어, 처방 적응성을 더 촉진한다. 상기 기억 보조 표시의 예는 분배된 일일 투여량의 갯수를 지시하는 기계적 계수기이다. 상기 기억 보조기의 또 다른 예는 액정 화면이 결합된 전지-전원 마이크로-칩 메모리, 또는 마지막 일일 투여량이 섭취된 날짜를 표시하고 및(또는) 다음의 투여량의 섭취시기를 일깨워 주는 들을 수 있는 리마인더 시그널이다.
화학식 I의 화합물, 이의 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 이성질체의 제약학적으로 허용 가능한 염의 유용성은 하기 두개의 분석 중 적어도 하나에서의 활성에 의해 증명될 수 있다.
분석 1
산소 소비
당업계 숙련인에게 이해되는 바와 같이, 에너지 소비 증가시에는, 동물은 일반적으로 보다 많은 산소를 소비한다. 또한 대사 연료, 예컨대 글루코스 및 지방산이 열 방출을 수반하면서 CO2및 H2O로 산화되는데, 당업계에서 통상적으로 열유발로 지칭된다. 그러므로, 인간 및 애완용 동물을 포함하는 동물의 산소 소비의 측정은 열유발의 간접 측정이다. 간접열량측정법이 통상적으로 동물, 예를 들면 인간에게 상기 에너지 소비를 측정하기 위해 당업계 숙련인에 의해 사용된다.
당업계 숙련인은 증가된 에너지 소비 및 열을 발생시키는 대사 연료의 동반 연소가 예를 들면, 비만증의 치료에 유효할 수 있다는 것을 이해한다. 당업계 숙련인에게 공지되어 있다시피, 갑상선 호르몬은 심장 기능에 영향을 미치는데, 예를 들면 심박도수를 증가시켜서 열 생성을 동반하면서 산소 소비를 증가시킨다.
발열 반응을 발생시키는 본 발명의 화합물, 이의 이성질체, 및 상기 화합물 및 이성질체의 제약학적으로 허용 가능한 염의 활성이 하기 프로토콜에 따라서 보여질 것이다.
A. 실험.
조직 선택성 갑상선 호르몬 작동근인 화합물의 효력 및 심장 효과를 평가하기 위해 생체내 스크린이 고안되었다. 측정된 효력 종말점은 전체 산소 소비 및 간 미토콘드리아 알파-글리세로포스페이트 데히드로게나제 ("mGPDH")의 활성이다. 측정된 심장 종말점은 심장 중량 및 심장 mGPDH 활성이다. 이 프로토콜은 다음을 포함한다: (a) 약 6일간 비만 주커 (Zucker) 쥐에게 투여하고, (b) 산소 소비를 측정하고, (c) 미토콘드리아의 제조를 위한 조직을 배양한 다음 이에 의해 효소 활성을 분석한다.
B. 쥐의 제조.
체중 약 400g 내지 약 500g의 수컷의 비만 주커 쥐들을 연구 시작 전에 표준 실험실 조건하에서 개개의 우리 안에 약 3 내지 7일간 수용했다.
화학식 I의 화합물, 이의 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이성질체의 제약학적으로 허용 가능한 염, 부형제, 또는 T3나트륨 염을 약 6일간 오후 약 3시 내지 약 6시 사이에 단일 일일 투여량으로서 경구 위관에 의해 투여했다. 화학식 I의 화합물, 이의 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이성질체의 제약학적으로 허용 가능한 염, 또는 T3나트륨 염을 적절하게 적은 부피의 약 1N NaOH 용액에 용해시킨 다음 0.25%의 메틸 셀룰로스를 함유하는 약 0.01N NaOH (10:1, 0.01N NaOH/MC:1N NaOH)으로 적당한 부피로 만들었다. 투여 부피는 약 1ml 이었다.
C. 산소 소비.
화합물의 최종 투여된 후 약 1일 후에, 산소 소비를 개방된, 원형의 간접 열량계 (Oxymax, 컬럼버스 인스트루먼츠 (Columbus Instruments, 오하이오주 컬럼버스, OH 43204))를 사용하여 측정했다. Oxymax 기체 센서를 N2기체 및 기체 혼합물 (약 0.5%의 CO2, 약 20.5%의 O2, 약 79%의 N2)로 각 실험전에 보정했다.
대상 쥐를 그들의 우리로부터 꺼내고 이의 체중을 기록했다. 쥐를 Oxymax의 밀봉된 방 (43x43x10 cm)에 넣고, 이 방을 활성 모니터에 넣고, 방을 통하는 공기 유속을 약 1.6L/분 내지 약 1.7L/분으로 고정했다.
Oxymax 소프트웨어는 쥐의 산소 소비 (mL/kg/h)를 방을 통과한 공기의 유속및 입구 및 출구 구멍에서의 산소 함량의 차이를 기준으로하여 계산했다. 활성 모니터는 각각의 축 상에 약 1 인치 간격으로 배치된 15개의 적외선 빔을 가지며, 이동성 활성은 두개의 연속 빔이 깨질때 기록되고, 결과는 갯수로 기록되었다.
산소 소비 및 이동성 활성은 약 5h 내지 약 6.5h 동안 약 매 10분 마다 측정된다. 휴지 산소 소비는 개개의 쥐에 대하여 최초 5회의 값 및 이동성 활성이 약 100개를 초과하는 시간 주기 동안에 수득된 값을 배제한 값을 평균하여 계산했다.
분석 2
갑상선 호르몬 수용체에의 결합
화학식 I의 화합물, 또는 이의 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이성질체 ("시험 갑상선 모방 화합물")의 갑상선 호르몬 수용체에로의 결합 활성을 하기 프로토콜에서 보여질 것이다.
A. 세포핵 추출물의 제조.
인간 TRα 또는 TRβ를 발현하는 배큘로바이러스 (GibcoBRL (등록상표), 매릴랜드주 가이덜스버그)로 감염된지 약 48시간 후에 수득한 High Five 세포 펠렛 (BTI-TN-5B1-4, 카탈로그 번호 B855-02, Invitrogen (등록상표), 캘리포니아주 칼스배드)를 빙냉 샘플 완충액 (10mM Tris, pH 8.0; 1mM MgCl2; 1mM DTT; 0.05% Tween 20; 1mM 4-(2-아미노에틸)-벤젠술포닐플루오로라이드; 25㎍/mL 류펩틴)에 현탁했다. 얼음 상에서 약 10분간 배양한 후에, 현탁액을 Dounce 균질화기 (VWR (등록상표) 사이언티픽 프로덕츠 (Scientific Products, 펜실베니아주 웨스트 체스터))로20 스트로크에 의해 균질화하고 800xg에서 약 15분간 4℃에서 원심분리했다. 펠릿 (핵)을 고장 완충액 (0.4M KCl; 10mM Tris, pH 8.0; 1mM MgCl2; 1mM DTT; 0.05% Tween 20)에 현탁하고 약 30분간 얼음상에서 배양했다. 현탁액을 100,000xg에서 약 30분간 4℃에서 원심분리했다. 상징액 (핵 추출물)을 0.5mL 부분표본으로 약 -80℃에서 저장했다.
B. 결합 분석
시험 갑상선모방 화합물과 갑상선 호르몬 수용체 α1 및 β1 (TRα 및 TRβ)와의 상호 반응을 측정하기 위한 경쟁 결합 분석을 하기 프로토콜에 따라서 수행했다.
시험 갑상선 모방 화합물의 용액 (최종 화합물 농도 20mM)을 100% DMSO를 용매로서 사용하여 제조했다. 각각의 화합물을 0.4nM125I-T3(약 200 Ci/mmol의 특이 활성)을 함유하는 분석 완충액 (5mM Tris-HCl, pH 8.0; 50mM NaCl; 2mM EDTA; 10% (v/v) 글리세롤; 1mM DTT, "분석 완충액")에 연속적으로 희석하여 화합물 농도가 약 10㎛ 내지 약 0.1nM인 용액을 수득했다.
TRα또는 TRβ를 함유하는 High Five 곤충 세포 핵 추출물을 희석제로서 분석 완충액을 사용하여 총 단백질 농도 0.0075 mg/mL로 희석했다.
일정 부피 (100㎕)의 각각의 갑상선 모방 화합물 희석액 (0.4nM125I-T3함유)을 동부피의 (100㎕)의 TRα1 또는 TRβ1를 함유하는 희석 핵 추출물과 합하고,RT에서 약 90분간 배양했다. 결합 반응의 150㎕의 샘플을 제거하고 빙냉 분석 완충액으로 미리 세척한 96-웰 필터 플레이트 (Millipore (등록상표), 매사추세츠주 베드포드)에 넣었다. 판을 여과 다기관 (Millipore (등록상표))을 사용하여 진공 여과했다. 각각의 웰을 200㎕의 빙냉 분석 완충액을 첨가하여 5회 세척한 후에 진공 여과했다. 플레이트를 진공 여과 다기관으로부터 제거하고, 플레이트의 바닥을 페이퍼 타월로 대충 건조한 다음, 25㎕의 Wallac (등록상표) (EG&G Wallac (등록상표), 매릴랜드주 가이덜스버그) Optiphase Supermix 신틸레이션 칵테일을 각각의 웰에 첨가하고 플레이트의 상부는 플라스틱 밀봉 테이프 (마이크로플레이트 압력 접착 밀봉 필름 (Microplate Press-on Adhesive Sealing Film), Packard (등록상표) 인스트루먼트 Co., Inc., (일리노이주 다우널스 그로브))로 밀봉하고 방사능을 Wallac (등록상표) Microbeta 96-웰 플레이트 신틸레이션 카운터로 정량했다.
하기 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것이며 청구의 범위에 의해 한정되는 본 발명을 제한하지 않는다.
실시예 1
N-{3,5-디클로로-4-[4-히드록시-3-(피롤리딘-1-술포닐)-페녹시]-페닐]-옥삼산
단계 A
2,6-디클로로-4-니트로페놀을 (4,4'-디메톡시디페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트와 구리 분말 및 TEA 존재하에 문헌 [J. Med. Chem., 38:695-707(1995)]에 기술된 방법에 따라서 커플링하여 2',6'-디클로로-4-메톡시-4'-니트로디페닐 에테르를 제조했다.
단계 B
순수한 2',6'-디클로로-4-메톡시-4'-니트로디페닐 에테르의 용액 (500mg, 1.6mmol)을 0℃에서 클로로술폰산 (877mL, 7.5mmol)로 처리하였고, 반응 혼합물은 즉시 진한 갈색으로 되었다. 혼합물을 0℃에서 5분간 교반한 후에 RT로 온도를 상승시켰다. RT에서 30분간 교반한 후에, 반응 혼합물을 100mL의 얼음물에 교반하면서 천천히 적가했다. 갈색 침전물을 에틸 아세테이트 (3x75mL)로 추출했다. 합한 유기 추출물을 중탄산나트륨 (1x100mL), 물 (1x100mL)로 세척하고 건조하고 농축하여 갈색 고체를 수득했다. 조 생성물을 다음 단계에서 더 이상의 정제없이 사용했다. NMR (400 MHz,CDCl3) d 8.32 (s,2H), 7.40 (d,1H), 7.20-7.25 (dd, 1H), 7.09 (d,1H), 4.04 (s,3H). MS Calc: 410.9, Found: 392.1 [5-(2,6-디클로로-4-니트로-페녹시)-2-메톡시-벤젠술폰산에 대하여 M-1].
단계 C
5mL의 CH2Cl2중의 5-(2,6-디클로로-4-니트로-페녹시)-2-메톡시-벤젠술포닐 클로라이드 (200mg, 0.48mmol)의 용액에 RT에서 피롤리딘 (85mL, 1.0mmol)을 첨가했다. RT에서 2h 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 1N HCl (5mL)로 반응을 종료하고 CH2Cl2(3x10mL)로 추출했다. 합한 추출물을 1N HCl (3x5mL), 포화 수성 NaHCO3(2x5mL)로 세척하고, 건조하고 농축했다. 잔류물을 제조용 TLC (헥산:EtOAc=2;1)로 정제하여 백색 고체를 수득했다. NMR (400MHz, CDCl3) d 8.30 (s,2H), 7.39 (d,1H), 7.02-7.05 (dd,1H), 6.95-6.98 (d,1H), 3.91 (s,3H), 3.35-3.38 (m,4H), 1.82-1.87 (m,4H). MS Calc.: 446.0, Found: 447.0 (M+1).
단계 D
8mL의 클로로포름 중의 1-[5-(2,6-디클로로-4-니트로-페녹시)-2-메톡시-벤젠-술포닐]-피롤리딘 (178.5mg, 0.4mmol)의 용액에 RT에서 삼브롬화붕소 (CH2Cl2중 1N, 2.4mL, 2.4mmol)를 첨가했다. RT에서 16h 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 10mL의 물로 반응을 종료했다. 혼합물을 RT에서 1h 동안 교반하고, CH2Cl2(1x5mL) 및 EtOAc (2x10mL)로 추출했다. 합한 유기 추출물을 건조하고 농축했다. 생성물을 다음 단계에 더 이상의 정제없이 사용했다. NMR (400MHz, CD3OD) d 8.31 (s,2H), 7.09 (d,1H), 6.96-7.02 (m,2H), 3.28-3.31 (m,4H), 1.79-1.82 (m,4H). MS Calc.: 432.0, Found: 431.1 (M-1).
단계 E
EtOAc (5mL) 및 MeOH (10mL)의 혼합물 중의 4-(2,6-디클로로-4-니트로-페녹시)-2-(피롤리딘-1-술포닐)-페놀 (166mg, 0.38mmol) 및 약 10% Pd/C (17mg) 촉매의 혼합물을 RT에서 40psi 하에서 1h 동안 수소화했다. 용액을 Celite (등록상표)를 통하여 여과하고 농축하여 갈색 고체를 수득했다. 생성물을 다음 단계에 더 이상의 정제 없이 사용했다. NMR (400MHz, CDCl3) d 8.34 (s,2H), 6.96-7.22 (br S+m,5H), 3.19 (m,4H), 1.73 (m,4H), MS Calc.: 402, Found: 401.1 (M-1).
단계 F
4-(4-아미노-2,6-디클로로-페녹시)-2-(피롤리딘-1-술포닐)-페놀 (154mg, 0.38mmol) 및 디에틸 옥살레이트 (1.49g, 10.2mmol)의 혼합물을 120℃에서 4h 동안 교반했다. 과량의 디에틸 옥살레이트를 진공 증류했다. 잔류물을 제조용 TLC (CH2Cl2중 0.5% MeOH)에 의해 정제하여 회백색 고체를 수득했다. NMR (400MHz, CDCl3) d 9.06 (s,1H), 8.60 (s,1H), 7.76 (s,2H), 7.03-7.06 (dd,1H), 6.96-6.98 (d,1H), 6.90 (d,1H), 4.36-4.40 (q,2H), 3.18-3.21 (m,4H), 1.74-1.78 (m,4H), 1.39 (t,3H). MS Calc.: 502, Found: 501.1 (M-1).
단계 G
H2O (0.5mL) 및 MeOH (0.5mL)의 혼합물 중의 N-{3,5-디클로로-4-[4-히드록시-3-(피롤리딘-1-술포닐)-페녹시]-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르 (10mg, 0.02mmol)의 용액에 2 방울의 3N KOH를 첨가했다. 반응 혼합물을 RT에서 2h 동안 교반하고, 1N HCl로 산성화하고 EtOAc (4x5mL)로 추출했다. 합한 유기 추출물을 건조하고 농축하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득했다. NMR (400MHz, CD3OD) d 7.96 (s,2H), 7.02-7.06 (m,2H), 6.95-6.98 (d,1H), 3.28-3.31 (m,4H), 1.78-1.81 (m,4H). MS Calc.: 474.3 Found: 473.1 (M-1).
적절한 출발 물질을 사용하여, 실시예 1-1 내지 1-57을 실시예 1에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라서 제조했다.
실시예 1-1
N-[4-(3-시클로프로필술파모일-4-히드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 448.5 Found: 447.3 (M-1).
실시예 1-2
N-[4-(4-히드록시-3-메틸술파모일-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 422.5 Found: 421.3 (M-1).
실시예 1-3
N-{4-[3-(4-플루오로-페닐술파모일)-4-히드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 502.5 Found: 501.1 (M-1).
실시예 1-4
N-[4-(3-디메틸술파모일-4-히드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 436.5 Found: 435.3 (M-1).
실시예 1-5
N-{4-[3-(시클로프로필-메틸-술파모일)-4-히드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 462.5 Found: 461.2 (M-1).
실시예 1-6
N-{4-[3-(시클로부틸-메틸-술파모일)-4-히드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 476.6 Found: 475.3 (M-1).
실시예 1-7
N-[4-(3-시클로부틸술파모일-4-히드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 462.5 Found: 461.2 (M-1).
실시예 1-8
N-[4-(3-시클로펜틸술파모일-4-히드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 476.6 Found: 475.3 (M-1).
실시예 1-9
N-{4-[4-히드록시-3-(피롤리딘-1-술포닐)-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 462.5 Found: 461.3 (M-1).
실시예 1-10
N-{4-[4-히드록시-3-(피페리딘-1-술포닐)-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 476.6 Found: 475.2 (M-1).
실시예 1-11
N-[4-(3-시클로헥실술파모일-4-히드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 490.6 Found: 489.3 (M-1).
실시예 1-12
N-[4-(4-히드록시-3-프로필술파모일-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 450.5 Found: 449.3 (M-1).
실시예 1-13
N-[4-(3-부틸술파모일-4-히드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 464.5 Found: 463.3 (M-1).
실시예 1-14
N-{4-[3-(시클로프로필-메틸-술파모일)-4-히드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산, MS Calc.: 434.5 Found: 433.3 (M-1).
실시예 1-15
N-{4-[3-(시클로부틸-메틸-술파모일)-4-히드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산, MS Calc.: 448.5 Found: 447.3 (M-1).
실시예 1-16
N-[4-(3-시클로프로필술파모일-4-히드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산, MS Calc.: 420.4 Found: 419.3 (M-1).
실시예 1-17
N-[4-(3-시클로부틸술파모일-4-히드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산, MS Calc.: 434.5 Found: 433.2 (M-1).
실시예 1-18
N-[3-클로로-4-(3-시클로프로필술파모일-4-히드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 468.1 Found: 466.5 (M-1).
실시예 1-19
N-[3-클로로-4-(3-시클로부틸술파모일-4-히드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 482.1 Found: 480.4 (M-1).
실시예 1-20
N-[3-클로로-4-(3-시클로펜틸술파모일-4-히드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 496.2 Found: 494.9 (M-1).
실시예 1-21
N-[3-클로로-4-(3-시클로헥실술파모일-4-히드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 510.2 Found: 508.8 (M-1).
실시예 1-22
N-[3-클로로-4-(4-히드록시-3-술파모일-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 428.1 Found: 426.7 (M-1).
실시예 1-23
N-{3-클로로-4-[4-히드록시-3-(피페리딘-1-술포닐)-페녹시]-5-메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 496.1 Found: 495.1 (M-1).
실시예 1-24
N-{3-클로로-4-[3-(4-플루오로-페닐술파모일)-4-히드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 522.1 Found: 520.4 (M-1).
실시예 1-25
N-[3-클로로-4-(3-디메틸술파모일-4-히드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 456.1 Found: 457.3 (M+1).
실시예 1-26
N-[3-클로로-4-(4-히드록시-3-메틸술파모일-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 442.1 Found: 441.2 (M-1).
실시예 1-27
N-[3-클로로-4-(4-히드록시-3-프로필술파모일-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 470.1 Found: 469.2 (M-1).
실시예 1-28
N-[3-클로로-4-(4-히드록시-3-펜틸술파모일-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 498.2 Found: 497.2 (M-1).
실시예 1-29
N-[3-클로로-4-(3-헥실술파모일-4-히드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 512.2 Found: 511.2 (M-1).
실시예 1-30
N-[3-클로로-4-(4-히드록시-3-옥틸술파모일-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 540.3 Found: 539.2 (M-1).
실시예 1-31
N-[3-클로로-4-(3-데실술파모일-4-히드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 568.3 Found: 567.3 (M-1).
실시예 1-32
N-[4-(3-부틸술파모일-4-히드록시-페녹시)-3-클로로-5-메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 484.2 Found: 483.2 (M-1).
실시예 1-33
N-{3-클로로-4-[3-(에틸-메틸-술파모일)-4-히드록시-페녹시)-5-메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 470.1 Found: 469.2 (M-1).
실시예 1-34
N-{3-클로로-4-[4-히드록시-3-(메틸-프로필-술파모일)-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 484.2 Found: 483.2 (M-1).
실시예 1-35
N-{4-[3-(부틸-메틸-술파모일)-4-히드록시-페녹시]-3-클로로-5-메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 498.2 Found: 497.2 (M-1).
실시예 1-36
N-{3-클로로-4-[4-히드록시-3-(모르폴린-4-술포닐)-페녹시]-5-메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 498.1 Found: 497.2 (M-1).
실시예 1-37
N-{3-클로로-4-[3-(시클로프로필메틸-술파모일)-4-히드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 482.1 Found: 481.2 (M-1).
실시예 1-38
N-{3-클로로-4-[4-히드록시-3-(2-히드록시-에틸술파모일)-페녹시]-5-메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 472.1 Found: 471.2 (M-1).
실시예 1-39
N-[3-클로로-4-(3-시클로프로필술파모일-4-히드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산 이소프로필 에스테르, MS Calc.: 482.1 Found: 481.2 (M-1).
실시예 1-40
N-[3-클로로-4-(3-시클로프로필술파모일-4-히드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산, MS Calc.: 440.1 Found: 439.2 (M-1).
실시예 1-41
N-[3-클로로-4-(3-시클로부틸술파모일-4-히드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산, MS Calc.: 454.1 Found: 452.8 (M-1).
실시예 1-42
N-[3-클로로-4-(3-시클로펜틸술파모일-4-히드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산, MS Calc.: 468.1 Found: 466.9 (M-1).
실시예 1-43
N-[3-클로로-4-(3-시클로헥실술파모일-4-히드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산, MS Calc.: 482.1 Found: 481.0 (M-1).
실시예 1-44
N-[3-클로로-4-(4-히드록시-3-술파모일-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산, MS Calc.: 400.0 Found: 398.9 (M-1).
실시예 1-45
N-{3-클로로-4-[3-(4-플루오로-페닐술파모일)-4-히드록시-페녹시]-5-메틸-페닐]-옥삼산, MS Calc.: 494.1 Found: 493.1 (M-1).
실시예 1-46
N-[3-클로로-4-(4-히드록시-3-프로필술파모일-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산, MS Calc.: 442.1 Found: 441.2 (M-1).
실시예 1-47
N-[4-(3-부틸술파모일-4-히드록시-페녹시)-3-클로로-5-메틸-페닐]-옥삼산, MS Calc.: 456.1 Found: 455.1 (M-1).
실시예 1-48
N-{3-클로로-4-[4-히드록시-3-(모르폴린-4-술포닐)-페녹시]-5-메틸-페닐}-옥삼산, MS Calc.: 470.1 Found: 469.2 (M-1).
실시예 1-49
N-{3,5-디클로로-4-[4-히드록시-3-(피롤리딘-1-술포닐)-페녹시]-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 502.0 Found: 501.1 (M-1).
실시예 1-50
N-{3,5-디클로로-4-[3-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-술포닐)-4-히드록시-페녹시]-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 564.1 Found: 562.8 (M-1).
실시예 1-51
N-[3,5-디클로로-4-(3-시클로부틸술파모일-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 502.0 Found: 500.3 (M-1).
실시예 1-52
N-{4-[3-(비시클로[2.2.1]헵트-2-일술파모일)-4-히드록시-페녹시]-3,5-디클로로-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 542.0 Found: 540.6 (M-1).
실시예 1-53
N-(3,5-디클로로-4-{4-히드록시-3-[(티오펜-2-일메틸)-술파모일]-페녹시}-페닐)-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 544.0 Found: 542.3 (M-1).
실시예 1-54
N-[3,5-디클로로-4-(4-히드록시-3-이소프로필술파모일-페녹시)-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 490.0 Found: 488.9 (M-1).
실시예 1-55
N-{3,5-디클로로-4-(3-디메틸술파모일-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 476.1 Found: 475.1 (M-1).
실시예 1-56
N-{3,5-디클로로-4-[4-히드록시-3-(피롤리딘-1-술포닐)-페녹시]-페닐}-옥삼산, MS Calc.: 474.1 Found: 473.1 (M-1).
실시예 1-57
N-[3,5-디클로로-4-(4-히드록시-3-이소프로필술파모일-페녹시)-페닐]-옥삼산, MS Calc.: 462.0 Found: 461.1 (M-1).
실시예 2
N-{3,5-디클로로-4-[3-(3,3-디메틸-피페리딘-1-카르보닐)-4-히드록시-페녹시]-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르
단계 A
2',6'-디클로로-4-메톡시-4'-니트로디페닐 에테르 (5.0g, 16mmol), TFA (50mL) 및 헥사메틸렌테트라민 (3.35g, 24mmol)의 혼합물을 70℃에서 3h 동안 교반하여 황색 용액을 수득했다. TFA를 회전증발기에 의해 제거하여 점성질의 황색 오일을 수득하고 이를 H2O (100mL)로 희석하고 RT에서 0.5h 동안 교반했다. 포화 수성 NaHCO3(300mL)를 첨가하고 혼합물을 EtOAc (3x100mL)로 추출했다. 합한 유기 추출물을 염수 (200mL)로 세척하고, 건조하고 농축하여 황색 고체를 수득했다. MS Calc.: 341.0 Found: 340.4 (M-1).
단계 B
아세톤 (30mL) 중의 5-(2,6-디클로로-4-니트로-페녹시)-2-메톡시-벤즈알데히드 (1.0g, 2.9mmol)의 용액에 존스 시약 (3.0mL)을 천천히 첨가했다. 생성 용액을 RT에서 1h 동안 교반하고 이소프로판올 (4mL)로 반응을 종료했다. 고체를 Celite (등록상표)를 통하여 여과하여 제거했다. 청색빛의 용액을 농축하여 청색 상징액의 황색 고체를 수득했다. 고체를 EtOAc에 용해하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축했다. 생성 황색 오일상 고체를 부분적으로 EtOAc (25mL)에 용해하고 포화 수성 NaHCO3(5x75mL)로 추출했다. 합한 수성 추출물을 2N HCl로 산성화하고, EtOAc (4x100mL)로 추출하고, 건조하고 농축하여 황색 고체를 수득했다. MS Calc.: 356.9 Found: 357.8 (M-1).
단계 C
클로로포름 (20mL) 중의 5-(2,6-디클로로-4-니트로-페녹시)-2-메톡시 벤조산 (0.81g, 2.3mmol)의 용액에 RT에서 삼브롬화붕소 (CH2Cl2중 1N, 4.5mL, 4.5mmol)를 적가했다. 생성 혼합물을 RT에서 1h 동안 교반하고 H2O (20mL)로 반응을 종료했다.RT에서 0.5h 동안 교반한 후에, 수성 상을 포화 수성 NaHCO3(30mL)로 염기성화하였다. 유기 상을 포화 수성 NaHCO3(4x50mL)로 추출했다. 합한 수성 추출물을 진한 HCl로 산성화하여 백색 침전물을 수득하고 이를 EtOAc (4x100mL)로 추출했다. 합한 유기 추출물을 건조하고 농축하여 황백색 고체를 수득했다. MS Calc.: 342.9 Found: 341.8 (M-1).
단계 D
EtOAc (4mL) 및 MeOH (12mL)의 혼합물 중의 5-(2,6-디클로로-4-니트로-페녹시)-2-히드록시벤조산 (0.69g, 2mmol)의 용액에 10% Pd/C (70mg)를 첨가했다. 용액을 40psi의 압력하에서 RT에서 2h 동안 수소화한 다음 Celite (등록상표)를 통하여 여과했다. 여액을 농축했다. 생성물을 다음 단계에서 더 이상의 정제없이 사용했다. MS Calc.: 312.9 Found: 311.9 (M-1).
단계 E
5-(2,6-디클로로-4-아미노-페녹시)-2-히드록시벤조산 (0.63g, 2mmol) 및 디에틸 옥살레이트 (4.4g, 30mmol)의 혼합물을 140℃에서 3h 동안 교반했다. 과량의 디에틸 옥살레이트를 진공하에 제거하여 갈색 오일상 고체를 수득하고 이를 헥산으로 분쇄하여 잔류 디에틸 옥살레이트를 제거했다. 황갈색 고체를 여과에 의해 수거하고 CH2Cl2/헥산 (헥산 중 5% CH2Cl2)으로 세척했다. 생성물을 다음 단계에서 더 이상의 정제 없이 사용했다. Ms Calc.: 413.0 Found: 411.8 (M-1).
단계 F
THF 중의 5-[2,6-디클로로-4-(에톡시옥살릴-아미노)-페녹시]-2-히드록시 벤조산 (29mg, 0.07mmol)의 용액에 RT에서 티오닐 클로라이드 (25mg, 0.21mmol)를 첨가했다. 생성 혼합물을 60℃에서 1h 동안 교반하고 진공 농축하여 산 염화물을 황갈색 고체로서 수득했다. 산 염화물을 클로로포름 (0.5mL)에 용해하고 여기에 디이소프로필에틸아민 (18mg, 약 0.14mmol) 및 3,3-디메틸피페리딘 (9.4mg, 0.083mmol)을 첨가했다. 생성 혼합물을 RT에서 17h 동안 교반하고 농축했다. 조 생성물을 제조용 TLC (CH2Cl2중 6% 아세톤)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. MS Calc.: 509.4 Found: 507.2 (M-1).
적절한 출발 물질을 사용하여, 실시예 2-1 내지 2-109를 실시예 2에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조했다.
실시예 2-1
N-{4-[3-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐)-4-히드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 488.6 Found: 486.6 (M-1).
실시예 2-2
N-{4-[3-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-2-카르보닐)-4-히드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 488.6 Found: 486.5 (M-1).
실시예 2-3
N-{4-[3-(2,3-디히드로-인돌-1-카르보닐)-4-히드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 474.5 Found: 473.3 (M-1).
실시예 2-4
N-{4-[3-(3,3-디메틸-피페리딘-1-카르보닐)-4-히드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 468.6 Found: 466.7 (M-1).
실시예 2-5
N-{4-[4-히드록시-3-(3-메틸-3-페닐-피페리딘-1-카르보닐)-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 530.6 Found: 528.7 (M-1).
실시예 2-6
N-{4-[3-(아제판-1-카르보닐)-4-히드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 454.5 Found: 453.2 (M-1).
실시예 2-7
N-{4-[4-히드록시-3-(1-나프탈렌-1-일-(1R)-에틸카르바모일)-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 526.6 Found: 525.2 (M-1).
실시예 2-8
N-{4-[4-히드록시-3-(1-페닐-(1R)-에틸카르바모일)-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 476.5 Found: 475.2 (M-1).
실시예 2-9
N-{4-[3-(비시클로[2.2.1]헵트-2-일카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 466.5 Found: 495.2 (M-1).
실시예 2-10
N-{4-[3-(4-클로로-벤질카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 497.0 Found: 495.2 (M-1).
실시예 2-11
N-{4-[3-(1-시클로헥실-(1R)-에틸카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 482.6 Found: 483.3 (M+1).
실시예 2-12
N-{4-[4-히드록시-3-(1-나프탈렌-2-일-(1R)-에틸카르바모일)-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 526.6 Found: 525.4 (M-1).
실시예 2-13
N-[4-(3-시클로부틸카르바모일-4-히드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 426.5 Found: 425.3 (M-1).
실시예 2-14
N-[4-(3-시클로펜틸카르바모일-4-히드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 440.5 Found: 439.3 (M-1).
실시예 2-15
N-{4-[4-히드록시-3-(1-이소프로필-2-메틸-프로필카르바모일)-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 470.6 Found: 469.2 (M-1).
실시예 2-16
N-{4-[4-히드록시-3-(피롤리딘-1-카르보닐)-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 426.5 Found: 425.3 (M-1).
실시예 2-17
N-{4-[4-히드록시-3-(모르폴린-4-카르보닐)-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 442.5 Found: 441.3 (M-1).
실시예 2-18
N-{4-[4-히드록시-3-(1-나프탈렌-1-일-(1R)에틸카르바모일)-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산, MS Calc.: 498.5 Found: 497.2 (M-1).
실시예 2-19
N-{4-[4-히드록시-3-(1-페닐-(1R)에틸카르바모일)-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산, MS Calc.: 448.5 Found: 447.3 (M-1).
실시예 2-20
N-{4-[3-(시클로프로필-메틸-카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산, MS Calc.: 398.4 Found: 397.3 (M-1).
실시예 2-21
N-{4-[3-(시클로부틸-메틸-카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산, MS Calc.: 412.5 Found: 411.3 (M-1).
실시예 2-22
N-{4-[4-히드록시-3-(1-이소프로필-2-메틸-프로필카르바모일)-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산, MS Calc.: 442.5 Found: 441.3 (M-1).
실시예 2-23
N-{4-[3-(시클로펜틸-메틸-카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산, MS Calc.: 426.5 Found: 425.3 (M-1).
실시예 2-24
N-{4-[3-(시클로헥실-메틸-카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산, MS Calc.: 440.5 Found: 439.3 (M-1).
실시예 2-25
N-{3-클로로-4-[4-히드록시-3-(3-메틸-3-페닐-피페리딘-1-카르보닐)-페녹시]-5-메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 551.0 Found: 549.2 (M-1).
실시예 2-26
N-{4-[3-(아제판-1-카르보닐)-4-히드록시-페녹시]-3-클로로-5-메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 475.0 Found: 473.3 (M-1).
실시예 2-27
N-{3-클로로-4-[3-(3,3-디메틸-피페리딘-1-카르보닐)-4-히드록시-페녹시-5-메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 489.0 Found: 487.3 (M-1).
실시예 2-28
N-(3-클로로-4-{4-히드록시-3-[(티오펜-2-일메틸)-카르바모일)-페녹시}-5-메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 489.0 Found: 487.2 (M-1).
실시예 2-29
N-{3-클로로-4-[3-(2,3-디클로로-벤질카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 551.8 Found: 549.1 (M-1).
실시예 2-30
N-[3-클로로-4-(3-시클로프로필카르바모일-4-히드록시-페녹시)-5-메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 432.9 Found: 431.2 (M-1).
실시예 2-31
N-{3-클로로-4-[3-(2,3-디히드로-인돌-1-카르보닐)-4-히드록시-페녹시]-메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 494.9 Found: 492.2 (M-1).
실시예 2-32
N-{3-클로로-4-[3-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르보닐)-4-히드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 509.0 Found: 507.2 (M-1).
실시예 2-33
N-{3-클로로-4-[3-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐)-4-히드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 509.0 Found: 507.3 (M-1).
실시예 2-34
N-{3-클로로-4-[4-히드록시-3-(인단-1-일카르보닐)-페녹시]-5-메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 509.0 Found: 507.3 (M-1).
실시예 2-35
N-{3-클로로-4-[4-히드록시-3-(인단-5-일카르바모일)-페녹시]-5-메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 509.0 Found: 507.2 (M-1).
실시예 2-36
N-{4-[3-(비시클로[2.2.1]헵트-2-일카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-3-클로로-5-메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 487.0 Found: 485.1 (M-1).
실시예 2-37
N-{3-클로로-4-[3-(시클로헥실메틸-카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 489.0 Found: 487.3 (M-1).
실시예 2-38
N-{3-클로로-4-[3-(1-시클로헥실-(1R)에틸카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 503.0 Found: 501.3 (M-1).
실시예 2-39
N-{3-클로로-4-[3-(1-시클로헥실-(1S)에틸카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 503.0 Found: 501.4 (M-1).
실시예 2-40
N-{3-클로로-4-[4-히드록시-3-(피페리딘-1-카르보닐)-페녹시]-5-메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 460.9 Found: 459.3 (M-1).
실시예 2-41
N-{4-[3-(아조칸-1-카르보닐)-4-히드록시-페녹시]-3-클로로-5-메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 489.0 Found: 487.3 (M-1).
실시예 2-42
N-[3-클로로-4-(3-시클로헥실카르바모일-4-히드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 475.0 Found: 473.3 (M-1).
실시예 2-43
N-{3-클로로-4-[4-히드록시-3-(1-페닐-(1R)에틸카르바모일)-페녹시]-5-메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 497.0 Found: 495.2 (M-1).
실시예 2-44
N-[3-클로로-4-(4-히드록시-3-프로필카르바모일-카르바모일-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 434.9 Found: 433.2 (M-1).
실시예 2-45
N-[4-(3-부틸카르바모일-4-히드록시-페녹시)-3-클로로-5-메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 448.9 Found: 447.3 (M-1).
실시예 2-46
N-[3-클로로-4-(4-히드록시-3-펜틸카르바모일-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 462.9 Found: 461.2 (M-1).
실시예 2-47
N-[3-클로로-4-(3-헥실카르바모일-4-히드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 477.0 Found: 475.2 (M-1).
실시예 2-48
N-{3-클로로-4-[3-(1,1-디메틸-프로필카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 462.9 Found: 461.2 (M-1).
실시예 2-49
N-[3-클로로-4-(3-디이소프로필카르바모일-4-히드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 477.0 Found: 475.3 (M-1).
실시예 2-50
N-{3-클로로-4-[3-(2,2-디메틸-프로필카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-5-메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 462.9 Found: 461.2 (M-1).
실시예 2-51
N-{3-클로로-4-[3-(1,2-디메틸-프로필카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-5-메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 462.9 Found: 461.2 (M-1).
실시예 2-52
N-{3-클로로-4-[4-히드록시-3-(1-페닐-(1S)에틸카르바모일)-페녹시]-5-메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 497.0 Found: 495.3 (M-1).
실시예 2-53
N-{3-클로로-4-[3-(에틸-메틸-카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-5-메틸-페닐]}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 434.9 Found: 433.3 (M-1).
실시예 2-54
N-{3-클로로-4-[4-히드록시-3-(메틸-프로필-카르바모일)-페녹시]-5-메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 448.9 Found: 447.2 (M-1).
실시예 2-55
N-{3-클로로-4-[3-(에틸-이소프로필-카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 462.2 Found: 461.2 (M-1).
실시예 2-56
N-{3-클로로-4-[3-(시클로부틸-메틸-카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 460.9 Found: 459.3 (M-1).
실시예 2-57
N-{4-[3-(아제판-1-카르보닐)-4-히드록시-페녹시]-3-클로로-5-메틸-페닐}-옥삼산, MS Calc.: 446.9 Found: 445.3 (M-1).
실시예 2-58
N-{3-클로로-4-[3-(1-시클로헥실-(1S)에틸카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-옥삼산, MS Calc.: 475.0 Found: 473.2 (M-1).
실시예 2-59
N-{3-클로로-4-[3-(시클로부틸-메틸-카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-옥삼산, MS Calc.: 432.9 Found: 431.3 (M-1).
실시예 2-60
N-{4-[3-(비시클로[2.2.1]헵트-2-일카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-3,5-디클로로-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 507.4 Found: 505.0 (M-1).
실시예 2-61
N-{4-[3-(비시클로[2.2.1]헵트-2-일카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-3,5-디클로로-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 507.4 Found: 507.1 (M-1).
실시예 2-62
N-(3,5-디클로로-4-{4-히드록시-3-[(티오펜-2-일메틸)-카르바모일]-페녹시}-페닐)-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 509.4 Found: 507.1 (M-1).
실시예 2-63
N-{3,5-디클로로-4-[3-(2-클로로-벤질카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 537.8 Found: 535.0 (M-1).
실시예 2-64
N-{3,5-디클로로-4-[4-히드록시-3-(3-메틸-3-페닐-피페리딘-1-카르보닐)-페녹시]-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 571.5 Found: 569.2 (M-1).
실시예 2-65
N-{3,5-디클로로-4-[3-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐)-4-히드록시-페녹시]-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 529.4 Found: 527.2 (M-1).
실시예 2-66
N-{3,5-디클로로-4-[4-히드록시-3-(인단-1-일카르바모일)-페녹시]-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 529.4 Found: 527.2 (M-1).
실시예 2-67
N-(4-{3-[(벤조[1,3]디옥소-5-일메틸)-카르바모일]-4-히드록시-페녹시}-3,5-디클로로-페닐)-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 547.4 Found: 545.2 (M-1).
실시예 2-68
N-{4-[3-(아제판-1-카르보닐)-4-히드록시-페녹시]-3,5-디클로로-페닐)-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 495.4 Found: 493.3 (M-1).
실시예 2-69
N-{3,5-디클로로-4-[4-히드록시-3-(4-메틸-피페리딘-1-카르보닐)-페녹시]-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 495.4 Found: 493.2 (M-1).
실시예 2-70
N-{3,5-디클로로-4-[3-(4-플루오로-페닐카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 507.3 Found: 505.1 (M-1).
실시예 2-71
N-{3,5-디클로로-4-[3-(시클로헥실메틸-카르바모일)-4-히드록시-페녹시}-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 509.4 Found: 507.2 (M-1).
실시예 2-72
N-{3,5-디클로로-4-[3-(1-시클로헥실-(1R)에틸카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 523.4 Found: 521.2 (M-1).
실시예 2-73
N-{3,5-디클로로-4-[3-(1-시클로헥실-(1S)에틸카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 523.4 Found: 521.2 (M-1).
실시예 2-74
N-{3,5-디클로로-4-[4-히드록시-3-(피페리딘-1-카르보닐)-페녹시]-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 481.3 Found: 481.2 (M-1).
실시예 2-75
N-{3,5-디클로로-4-[4-히드록시-3-(3-메틸-피페리딘-1-카르보닐)-페녹시]-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 495.3 Found: 493.1 (M-1).
실시예 2-76
N-{4-[3-(비페닐-3-일카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-3,5-디클로로-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 565.4 Found: 563.2 (M-1).
실시예 2-77
N-{3,5-디클로로-4-(3-시클로프로필카르바모일-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 453.3 Found: 453.2 (M-1).
실시예 2-78
N-{3,5-디클로로-4-[3-(2,3-디클로로-벤질카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 572.2 Found: 571.0 (M-1).
실시예 2-79
N-{3,5-디클로로-4-(3-시클로부틸카르바모일-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 467.3 Found: 465.2 (M-1).
실시예 2-80
N-{3,5-디클로로-4-(3-시클로펜틸카르바모일-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 481.3 Found: 479.2 (M-1).
실시예 2-81
N-(3,5-디클로로-4-{4-히드록시-3-[(나프탈렌-1-일메틸)-카르바모일]-페녹시}-페닐)-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 533.4 Found: 551.1 (M-1).
실시예 2-82
N-{3,5-디클로로-4-[3-(4-플루오로-벤질카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 521.3 Found: 519.2 (M-1).
실시예 2-83
N-{4-(3-(아조칸-1-카르보닐)-4-[4-히드록시-페녹시]-3,5-디클로로-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 509.4 Found: 507.2 (M-1).
실시예 2-84
N-{3,5-디클로로-4-[4-히드록시-3-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-페녹시]-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 543.4 Found: 541.2 (M-1).
실시예 2-85
N-{3,5-디클로로-4-[4-히드록시-3-(1-이소프로필-2-메틸-프로필카르바모일)페녹시]-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 511.4 Found: 509.2 (M-1).
실시예 2-86
N-{3,5-디클로로-4-[4-히드록시-3-(6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르보닐)-페녹시]-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 559.4 Found: 556.4 (M-1).
실시예 2-87
N-{3,5-디클로로-4-[4-히드록시-3-(6-메틸-3,4,-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르보닐)-페녹시]-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 543.4 Found: 541.1 (M-1).
실시예 2-88
N-{3,5-디클로로-4-[4-히드록시-3-(4-이소프로필-벤질카르바모일)-페녹시]-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 545.4 Found: 545.0 (M-1).
실시예 2-89
N-{3,5-디클로로-4-[3-(4-클로로-벤질카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 537.8 Found: 535.0 (M-1).
실시예 2-90
N-{3,5-디클로로-4-[4-히드록시-3-((1R)인단-1-일카르바모일)-페녹시]-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 529.4 Found: 527.1 (M-1).
실시예 2-91
N-{3,5-디클로로-4-[4-히드록시-3-((1S)인단-1-일카르바모일)-페녹시]-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 529.4 Found: 527.1 (M-1).
실시예 2-92
N-{3,5-디클로로-4-[4-히드록시-3-(1-페닐-(1R)에틸카르바모일)-페녹시]-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 517.4 Found: 514.8 (M-1).
실시예 2-93
N-{3,5-디클로로-4-[4-히드록시-3-(1-나프탈렌-1-일-(1S)에틸카르바모일)-페녹시]-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 567.4 Found: 564.8 (M-1).
실시예 2-94
N-{3,5-디클로로-4-[3-(3,4-디플루오로-벤질카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 539.3 Found: 536.7 (M-1).
실시예 2-95
N-{3,5-디클로로-4-[3-(3-클로로-4-플루오로-벤질카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 555.8 Found: 555.1 (M-1).
실시예 2-96
N-{3,5-디클로로-4-[3-(2-클로로-4-플루오로-벤질카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 555.8 Found: 553.0 (M-1).
실시예 2-97
N-{3,5-디클로로-4-[4-히드록시-3-(1-나프탈렌-2-일-(1R)에틸카르바모일)-페녹시]-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 567.4 Found: 565.1 (M-1).
실시예 2-98
N-{3,5-디클로로-4-[3-(2,4-디클로로-벤질카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 572.2 Found: 572.9 (M+1).
실시예 2-99
N-{3,5-디클로로-4-[3-(3,4-디클로로-벤질카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 572.2 Found: 571.1 (M-1).
실시예 2-100
N-{3,5-디클로로-4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 605.8 Found: 606.9 (M+1).
실시예 2-101
N-{3,5-디클로로-4-[3-(4-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 555.8 Found: 553.1 (M-1).
실시예 2-102
N-{4-[3-(4-t-부틸-벤질카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-3,5-디클로로-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 559.5 Found: 557.2 (M-1).
실시예 2-103
N-[3,5-디클로로-4-(3-시클로헥실카르바모일-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 495.4 Found: 493.2 (M-1).
실시예 2-104
N-[3,5-디클로로-4-(4-히드록시-3-이소프로필카르바모일-페녹시)-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 455.3 Found: 453.1 (M-1).
실시예 2-105
N-{3,5-디클로로-4-[4-히드록시-3-(이소프로필-메틸-카르바모일)-페녹시]-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 469.3 Found: 467.2 (M-1).
실시예 2-106
N-{3,5-디클로로-4-[3-(시클로프로필메틸-카르바모일)-페녹시]-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 467.3 Found: 465.2 (M-1).
실시예 2-107
N-{3,5-디클로로-4-[3-(4-플루오로-벤질카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-페닐}-옥삼산, MS Calc.: 493.3 Found: 491.1 (M-1).
실시예 2-108
N-[3,5-디클로로-4-(3-디메틸카르바모일-4-히드록시-페녹시-페닐]-옥삼산, MS Calc.: 413.2 Found: 413.2 (M-1).
실시예 2-109
N-{3,5-디클로로-4-[4-히드록시-3-(1-이소프로필-2-메틸-프로필아미노-카르보닐)-페녹시]-페닐}-옥삼산, MS Calc.: 483.4 Found: 481.2 (M-1).
실시예 3
N-{3,5-디클로로-4-[4-히드록시-3-(인단-1-일아미노메틸)-메톡시]-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르
단계 A
클로로포름 (200mL) 중의 2',6'-디클로로-4-메톡시-4'-니트로페닐 에테르 (10g, 31.8mmol)의 용액에 0℃에서 삼브롬화붕소 (CH2Cl2중 1N, 63.7mL, 63.7mmol)를 적가했다. RT에서 3h 동안 교반한 후에, 반응을 H2O (200mL)로 종료했다. 혼합물을 RT에서 1h 동안 교반하고, 상을 분리했다. 수성 상을 클로로포름 (2x150mL)로 추출했다. 합한 유기 상을 H2O (1x200mL)로 세척하고, 포화 수성 NaHCO3(1x200mL), 염수 (1x200mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고 여과하고 농축하여 갈색 고체를 수득했다. 조 생성물을 다음 단계에서 더 이상의 정제 없이 사용했다. NMR (400MHz, CD3OD) d 8.28 (s,2H), 6.67-6.70 (m,2H), 6.61-6.64 (m,2H). Ms Calc.: 299.0, Found: 298.2 (M-1).
단계 B
EtOAc (50mL) 및 MeOH (150mL)의 혼합물 중의 2',6'-디클로로-4-히드록시-4'-니트로디페닐 에테르 (9.5g, 32mmol)의 용액에 0.48g의 10% Pd/C를 첨가했다.혼합물을 40psi의 압력 및 RT에서 5h 동안 수소화 했다. 용액을 Celite (등록상표)를 통하여 여과하고 농축하여 갈색 고체를 수득했다. NMR (400MHz, CD3OD) d 6.71 (s,2H), 6.66-6.68 (m,2H), 6.59-6.61 (m,2H). MS Calc.: 269.0, Found: 268.2 (M-1).
단계 C
2',6'-디클로로-4-히드록시-4'-아미노디페닐 에테르 (8.6g, 31.8mmol) 및 디에틸 옥살레이트 (69.8g, 47.8mmol)의 혼합물을 140℃에서 2h 동안 교반하여 갈색 용액을 수득했다. 과량의 디에틸 옥살레이트를 감압하에서 제거하고 생성 오일상 갈색 고체를 CH2Cl2/헥산 (1/9, 200mL)의 혼합물로 1h 동안 분쇄했다. 고체를 여과에 의해 수거하고, CH2Cl2/헥산으로 세척하고 진공하에 건조하여 황갈색 고체를 수득했다. 생성물을 다음 단계에서 더 이상의 정제없이 사용했다. NMR (400MHz, CDCl3) d 7.68 (s,2H), 6.59-6.61 (m,2H), 6.53-6.55 (m,2H), 4.25-4.30 (q,2H), 1.27-1.31 (t,3H). MS Calc.: 369.0, Found: 365.7 (M-1).
단계 D
N-[3,5-디클로로-4-(4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르 (500mg, 1.35mmol), TFA (5.0mL) 및 헥사메틸렌테트라민 (284mg, 2.03mmol)의 혼합물을 75℃에서 1h 동안 교반하여 적갈색 용액을 수득했다. 용액을 RT로 냉각하였다. TFA를 감압 제거하고 20mL의 H2O를 잔류 갈색 오일에 첨가했다. RT에서 20분간 교반한 후에, 혼합물을 EtOAc (2x20mL)로 추출했다. 수성상을 포화 수성 NaHCO3으로 염기성화하고 추가의 EtOAc (2x20mL)로 추출했다. 합한 EtOAc 추출물을 포화 수성 NaHCO3(2x30mL), H2O (50mL), 1N HCl (2x50mL), 염수 (50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 갈색 고체를 수득했다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체를 수득했다. NMR (400MHz, CDCl3) d 10.72 (s,1H), 9.77 (s,1H), 8.90 (s,1H), 7.71 (s,2H), 7.14-7.17 (dd, 1H), 6.96-6.98 (d,1H), 6.89-6.90 (d,1H), 4.42-4.47 (q,2H), 1.23-1.27 (t,3H). MS Calc.: 397.0, Found: 395.7 (M-1).
단계 E
디클로로에탄 (1.0mL) 중의 N-[3,5-디클로로-4-(3-포르밀-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르 (30mg, 0.08mmol) 및 아미노인단 (10mg, 0.08mmol)의 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (22.4mg, 0.11mmol) 및 아세트산 (4.5mg, 0.08mmol)을 단일 부분으로 첨가했다. RT에서 3h 동안 교반한 후에, 용액은 투명한 황색으로 되었다. 용액을 포화 수성 NaHCO3(5mL)로 반응을 종료하고 Et2O (3x10mL)로 추출했다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 조 생성물을 황색 유리상으로 수득했다. 조생성물을 제조용 TLC (CH2Cl2중 5% Et2O)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득했다. NMR(400MHz, CDCl3) d 8.94 (s,1H), 7.74 (s,2H), 7.36-7.37 (d,1H), 7.19-7.25 (m,4H), 6.75-6.77 (d,1H), 6.61-6.64 (dd,1H), 6.54-6.55 (d,1H), 4.40-4.46 (q,2H), 4.30-4.33 (t,1H), 4.05-4.08 (d,1H), 3.95-3.98 (d,1H), 2.98-3.06 (m,1H), 2.81-2.88 (m,1H), 2.42-2.51 (m,1H), 1.88-1.96 (m,1H), 1.41-1.45 (t,3H). MS Calc.: 514.20, Found: 513.1 (M-1).
적절한 출발 물질을 사용하여, 실시예 3-1 내지 3-54를 실시예 3에 기술된 바와 유사한 방법에 따라서 제조했다.
실시예 3-1
N-{4-[3-(2,3-디히드로-인돌-1-일메틸)-4-히드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 460.5 Found: 459.3 (M-1).
실시예 3-2
N-{4-[3-(3,3-디메틸-피페리딘-1-일메틸)-4-히드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 454.6 Found: 453.3 (M-1).
실시예 3-3
N-{4-[4-히드록시-3-(3-메틸-3-페닐-피페리딘-1-일메틸)-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 516.6 Found: 515.3 (M-1).
실시예 3-4
N-{4-[3-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일메틸)-4-히드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 474.6 Found: 473.3 (M-1).
실시예 3-5
N-(4-{3-[(4-플루오로-벤질아미노)-메틸]-4-히드록시-페녹시}-3,5-디메틸-페닐)-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 466.5 Found: 465.2 (M-1).
실시예 3-6
N-(4-{3-[(4-클로로-벤질아미노)-메틸]-4-히드록시-페녹시}-3,5-디메틸-페닐)-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 483.0 Found: 481.3 (M-1).
실시예 3-7
N-(4-{4-히드록시-3-[(4-이소프로필-벤질아미노)-메틸]-페녹시}-3,5-디메틸-페닐)-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 490.6 Found: 489.2 (M-1).
실시예 3-8
N-[4-(3-아제판-1-일메틸-4-히드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 440.5 Found: 439.3 (M-1).
실시예 3-9
N-[4-(3-{[(벤조[1,3]디옥소-5-일메틸)-아미노]-메틸}-4-히드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 492.5 Found: 491.3 (M-1).
실시예 3-10
N-(4-{4-히드록시-3-[(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아미노)-메틸]-페녹시}-3,5-디메틸-페닐)-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 488.6 Found: 487.4 (M-1).
실시예 3-11
N-[4-(3-디메틸아미노메틸-4-히드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 386.5 Found: 385.3 (M-1).
실시예 3-12
N-(4-{4-히드록시-3-[(메틸-프로필-아미노)-메틸]-페녹시}-3,5-디메틸-페닐)-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 414.9 Found: 413.4 (M-1).
실시예 3-13
N-[4-(3-시클로프로필아미노메틸-4-히드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 398.5 Found: 397.4 (M-1).
실시예 3-14
N-[4-(4-히드록시-3-모르폴린-4-일메틸-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 428.5 Found: 427.3 (M-1).
실시예 3-15
N-(4-{4-히드록시-3-[(이소프로필-메틸-아미노)-메틸]-페녹시}-3,5-디메틸-페닐)-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 414.5 Found: 413.5 (M-1).
실시예 3-16
N-{4-[4-히드록시-3-(이소프로필아미노-메틸)-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 400.5 Found: 399.4 (M-1).
실시예 3-17
N-[4-(3-시클로부틸아미노메틸-4-히드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 412.5 Found: 411.4 (M-1).
실시예 3-18
N-[4-(3-시클로펜틸아미노메틸-4-히드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 426.5 Found: 425.4 (M-1).
실시예 3-19
N-{3-클로로-4-[3-(3,3-디메틸-피페리딘-1-일메틸)-4-히드록시-페녹시]-옥삼산 메틸 에스테르, MS Calc.: 461.0 Found: 461.1 (M+1).
실시예 3-20
N-{3-클로로-4-[3-(2,3-디히드로-인돌-1-일메틸)-4-히드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 467.0 Found: 467.2 (M+1).
실시예 3-21
N-(3-클로로-4-{3-[(4-플루오로-벤질아미노)-메틸]-4-히드록시-페녹시}-5-메틸-페닐)-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 486.9 Found: 485.2 (M-1).
실시예 3-22
N-{3-클로로-4-[4-히드록시-3-(3-메틸-3-페닐-피페리딘-1-일메틸)-페녹시]-5-메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 537.1 Found: 535.2 (M-1).
실시예 3-23
N-(3-클로로-4-{3-[(4-클로로-벤질아미노)-메틸]-4-히드록시-페녹시}-5-메틸-페닐)-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 503.4 Found: 501.1 (M-1).
실시예 3-24
N-(3-클로로-4-{4-히드록시-3-[(4-이소프로필-벤질아미노)-메틸]-페녹시}-5-메틸-페닐)-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 511.2 Found: 509.2 (M-1).
실시예 3-25
N-{3-클로로-4-[3-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일메틸)-4-히드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 495.0 Found: 493.2 (M-1).
실시예 3-26
N-[4-(3-아제판-1-일메틸-4-히드록시-페녹시)-3-클로로-5-메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 461.0 Found: 459.2 (M-1).
실시예 3-27
N-[4-(3-{[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미노]-메틸}-4-히드록시-페녹시)-3-클로로-5-메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 513.0 Found: 511.2 (M-1).
실시예 3-28
N-(3-클로로-4-{4-히드록시-3-[(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아미노)-메틸]-페녹시}-5-메틸-페닐)-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 509.0 Found: 507.3 (M-1).
실시예 3-29
N-[3-클로로-4-(3-디메틸아미노메틸-4-히드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 406.9 Found: 405.3 (M-1).
실시예 3-30
N-(3-클로로-4-{4-히드록시-3-[(메틸-프로필-아미노)-메틸]-페녹시}-5-메틸-페닐)-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 434.9 Found: 433.3 (M-1).
실시예 3-31
N-[3-클로로-4-(3-시클로프로필아미노메틸-4-히드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 418.9 Found: 417.3 (M-1).
실시예 3-32
N-{3,5-디클로로-4-[3-(2,3-디히드로-인돌-1-일메틸)-4-히드록시-페녹시]-페닐}-옥삼산 메틸 에스테르, MS Calc.: 487.3 Found: 487.2 (M+1).
실시예 3-33
N-{3,5-디클로로-4-[3-(3,3-디메틸-피페리딘-1-일메틸)-4-히드록시-페녹시]페닐}-옥삼산 메틸 에스테르, MS Calc.: 481.4 Found: 481.2 (M+1).
실시예 3-34
N-{3,5-디클로로-4-[4-히드록시-3-(인단-1-일아미노메틸)-페녹시]-페닐}-옥삼산 메틸 에스테르, MS Calc.: 501.4 Found: 499.1 (M-1).
실시예 3-35
N-{3,5-디클로로-4-[3-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일메틸)-4-히드록시-페녹시-페닐}-옥삼산 메틸 에스테르, MS Calc.: 501.4 Found: 501.1 (M+1).
실시예 3-36
N-[4-(3-아제판-1-일메틸-4-히드록시-페녹시)-3,5-디클로로-페닐]-옥삼산 메틸 에스테르, MS Calc.: 467.4 Found: 465.1 (M-1).
실시예 3-37
N-(3,5-디클로로-4-{3-[(1-시클로헥실-(1R)에틸아미노)-메틸]-4-히드록시-페녹시}-페닐)-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 509.4 Found: 507.2 (M-1).
실시예 3-38
N-{4-[3-(비시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노메틸)-4-히드록시-페녹시]-3,5-디클로로페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 493.4 Found: 491.2 (M-1).
실시예 3-39
N-{3,5-디클로로-4-[4-히드록시-3-(3-메틸-3-페닐-피페리딘-1-일메틸)-페녹시]-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 557.5 Found: 555.1 (M-1).
실시예 3-40
N-(3,5-디클로로-4-{3-[(4-플루오로-벤질아미노)-메틸]-4-히드록시-페녹시}페닐)-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 507.35 Found: 505.0 (M-1).
실시예 3-41
N-(3,5-디클로로-4-{4-히드록시-3-[(1-페닐-(1R)에틸아미노)-메틸]-페녹시}-페닐)-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 503.4 Found: 501.0 (M-1).
실시예 3-42
N-(3,5-디클로로-4-{4-히드록시-3-[(1-페닐-(1S)에틸아미노)-메틸]-페녹시}페닐)-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 503.4 Found: 501.0 (M-1).
실시예 3-43
N-[3,5-디클로로-4-(4-히드록시-3-{[(나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-메틸}-페녹시)-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 539.4 Found: 536.7 (M-1).
실시예 3-44
N-(3,5-디클로로-4-{4-히드록시-3-[(1-나프탈렌-1-일-(1R)에틸아미노)-메틸]-페녹시}-페닐)-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 553.5 Found: 550.8 (M-1).
실시예 3-45
N-(3,5-디클로로-4-{4-히드록시-3-[(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아미노)-메틸]-페녹시}-페닐)-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 529.4 Found: 526.8 (M-1).
실시예 3-46
N-[3,5-디클로로-4-(3-시클로헥실아미노메틸-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 481.4 Found: 478.8 (M-1).
실시예 3-47
N-[3,5-디클로로-4-(3-시클로펜틸아미노메틸-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 467.4 Found: 465.1 (M-1).
실시예 3-48
N-[4-(3-{[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미노]-메틸}-4-히드록시-페녹시)-3,5-디클로로-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 533.4 Found: 531.0 (M-1).
실시예 3-49
N-(3,5-디클로로-4-{3-[(4-클로로-벤질아미노)-메틸]-4-히드록시-페녹시}-페닐)-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 523.8 Found: 521.1 (M-1).
실시예 3-50
N-(3,5-디클로로-4-{4-히드록시-3-[(4-이소프로필-벤질아미노)-메틸]-페녹시}-페닐)-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 531.4 Found: 529.2 (M-1).
실시예 3-51
N-[3,5-디클로로-4-(4-히드록시-3-메틸아미노메틸-페녹시)-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 413.3 Found: 411.2 (M-1).
실시예 3-52
N-[3,5-디클로로-4-(3-시클로프로필아미노메틸-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 439.3 Found: 437.3 (M-1).
실시예 3-53
N-[3,5-디클로로-4-(4-히드록시-3-모르폴린-4-일메틸-페녹시)-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 469.3 Found: 467.3 (M-1).
실시예 3-54
N-[3,5-디클로로-4-(3-시클로부틸아미노메틸-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 453.3 Found: 451.3 (M-1).
실시예 4
N-{4-[4-히드록시-3-(이소프로필메틸카르바모일)-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥사미드
1mL의 EtOH 중의 N-{4-[4-히드록시-3-(이소프로필메틸카르바모일)-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르 (7.1mg, 0.017mmol)의 용액을 황산마그네슘 (10mg)의 존재하에 0℃에서 NH3기체 중에서 10분간 버블링했다. 용액을 RT로 온도를 상승시켰다. RT에서 0.5h 동안 교반한 후에, 용액을 2mL의 CH2Cl2로 희석하고 여과했다. 여액을 농축하여 표제 화합물을 백색 고체상으로 수득했다. MS Calc.: 399.5 Found: 398.4 (M-1).
적절한 출발 물질을 사용하여, 실시예 4-1 내지 4-10을 실시예 4에 기술된 바와 유사한 방법에 따라서 제조했다.
실시예 4-1
N-{4-[4-히드록시-3-(1-이소프로필-2-메틸-프로필카르바모일)-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥사미드, MS Calc.: 441.5 Found: 440.5 (M-1).
실시예 4-2
N-[3,5-디클로로-4-(3-시클로헥실카르바모일-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥사미드, MS Calc.: 465.1 Found: 464.2 (M-1).
실시예 4-3
N-{3-클로로-4-[4-히드록시-3-(모르폴린-4-술포닐)-페녹시]-5-메틸-페닐}-옥사미드, MS Calc.: 469.1 Found: 468.2 (M-1).
실시예 4-4
N-[4-(3-벤젠술포닐-4-히드록시-페녹시)-3,5-디클로로-페닐]-옥사미드, MS Calc.: 480.0 Found: 479.2 (M-1).
실시예 4-5
N-{3-클로로-4-[3-(시클로부틸메틸카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-옥사미드, MS Calc.: 431.1 Found: 430.0 (M-1).
실시예 4-6
N-{3-클로로-4-[3-(시클로프로필메틸-아미노-술포닐)-4-히드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-옥사미드, MS Calc.: 453.1 Found: 452.3 (M-1).
실시예 4-7
N-{3-클로로-4-[4-히드록시-3-(메틸프로필술파모일)-페녹시]-5-메틸-페닐}-옥사미드, MS Calc.: 455.1 Found: 454.2 (M-1).
실시예 4-8
N-{4-[4-히드록시-3-(피롤리딘-1-카르보닐)-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥사미드, MS Calc.: 397.4 Found: 396.3 (M-1).
실시예 4-9
N-[3-클로로-4-(3-시클로프로필술파모일-4-히드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥사미드, MS Calc.: 439.1 Found: 438.2 (M-1).
실시예 4-10
N-{4-[3-(시클로부틸-메틸-카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥사미드, MS Calc.: 411.5 Found: 410.3 (M-1).
실시예 5
N-{3,5-디클로로-4-[3-(4-클로로-벤젠술포닐)-4-히드록시-페녹시]-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르
단계 A
2',6'-디클로로-4-메톡시-4'-니트로디페닐 에테르 (250mg, 0.80mmol), p-클로로벤젠 술폰산 (90%, 290mg, 1.4mmol) 및 이튼 시약의 혼합물을 80℃에서 5h 동안 교반하고 RT로 냉각하였다. 반응 혼합물을 30mL의 빙수를 적가하여 반응을 종료했다. 백색 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과에 의해 수거하고 CH2Cl2에 넣고, 건조하고 농축했다. 생성물을 제조용 TLC (Hex 중 25% EtOAc)에 의해 정제했다. NMR (400MHz, CDCl3) d 8.29-8.30 (s,2H), 7.83-7.86 (d,2H), 7.53-7.54 (d,1H), 7.42-7.46 (d,2H), 7.04-7.07 (dd,1H), 6.82-6.87 (d,1H), 3.73 (s,3H). Ms Calc.: 486.9, Found: 486.0 (M-1).
단계 B
단계 A의 생성물을 본 명세서 중에 기술되고 공지된 것과 유사한 방법에 따라서 탈메틸화, 수소화 및 옥사메이트 형성하여 실시예 5의 표제 화합물이 제조될 수 있었다. NMR (400MHz, CDCl3) d 8.95 (s,1H), 8.68 (br s,1H), 7.80-7.82 (d,2H), 7.76 (s,2H), 7.49-7.51 (d,2H), 7.06 (d,1H), 7.00-7.02 (dd,1H), 6.93-6.95 (d,1H), 4.43 (q,2H), 1.44 (t,3H). MS Calc.: 543.0 Found: 542.1 (M-1).
적절한 출발 물질을 사용하여, 실시예 5-1 내지 5-12를 실시예 5에 기술된 바와 유사한 방법에 따라서 제조했다.
실시예 5-1
N-{3,5-디클로로-4-[3-(4-클로로-벤젠술포닐)-4-히드록시-페녹시]-페닐}-옥삼산, MS Calc.: 514.9 Found: 513.0 (M-1).
실시예 5-2
N-{3-클로로-4-[3-(4-클로로-벤젠술포닐)-4-히드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-옥삼산, MS Calc.: 495.0 Found: 494.1 (M-1).
실시예 5-3
N-{3-클로로-4-[3-(4-클로로-벤젠술포닐)-4-히드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-옥사미드, MS Calc.: 494.0 Found: 493.2 (M-1).
실시예 5-4
N-[4-(3-벤젠술포닐-4-히드록시-페녹시)-3,5-디클로로-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 509.0 Found: 508.2 (M-1).
실시예 5-5
N-[4-(3-벤젠술포닐-4-히드록시-페녹시)-3,5-디클로로-페닐]-옥삼산, MS Calc.: 481.0 Found: 480.2 (M-1).
실시예 5-6
N-[4-(3-벤젠술포닐-4-히드록시-페녹시)-3,5-디클로로-페닐]-옥사미드, MS Calc.: 480.0 Found: 479.2 (M-1).
실시예 5-7
N-{3,5-디클로로-4-[4-히드록시-3-(나프탈렌-1-술포닐)-페녹시]-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 559.0 Found: 558.2 (M-1).
실시예 5-8
N-{3,5-디클로로-4-[4-히드록시-3-(나프탈렌-1-술포닐)-페녹시]-페닐}-옥삼산, MS Calc.: 531.0 Found: 530.1 (M-1).
실시예 5-9
N-{3,5-디클로로-4-[4-히드록시-3-(나프탈렌-2-술포닐)-페녹시]-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 559.0 Found: 558.2 (M-1).
실시예 5-10
N-{3,5-디클로로-4-[4-히드록시-3-(나프탈렌-2-술포닐)-페녹시]-페닐}-옥삼산, MS Calc.: 559.0 Found: 558.2 (M-1).
실시예 5-11
N-{3,5-디클로로-4-[4-히드록시-3-(톨루엔-4-술포닐)-페녹시]-페닐}-옥삼산, MS Calc.: 495.0 Found: 494.1 (M-1).
실시예 5-12
N-{3,5-디클로로-4-{4-히드록시-3-(톨루엔-4-술포닐)-페녹시]-페닐}-옥사미드, MS Calc.: 494.0 Found: 493.0 (M-1).
실시예 6
N-[3,5-디클로로-4-(3-시클로프로필메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르
단계 A
얼음 욕 중에서 냉각하면서, 2'6'-디클로로-4-메톡시-4'-니트로디페닐 에테르 (5g, 16mmol)를 클로로술폰산 (14g, 120mmol)에 일부분씩 첨가했다. 생성 적갈색 용액을 RT로 온도를 상승시키고 RT에서 1h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 빙수 (200mL)에 적가하고, EtOAc (3x200mL)로 추출하고, 건조하고 농축하여 황갈색 고체를 수득했다. 고체를 H2O (12mL) 중의 Na2SO3(6g, 48mmol)의 용액에 일부분씩 첨가했다. 32% 수성 NaOH를 첨가하여 용액을 염기성으로 만들고 pH 를 9.0으로 조정했다. 65℃에서 2h 동안, 25℃에서 19h 동안 교반한 다음, 용액을 1N HCl로 산성화하고 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척하고 건조하여 생성물을 수득했다. MS Calc.: 377.0 Found: 376.1 (M-1).
단계 B
EtOH 중의 나트륨 에톡시드 (0.29mmol)의 용액에 RT에서 2-메톡시-4-(2',6'-디클로로-4'-니트로-페녹시)-벤젠술핀산 (100mg, 0.26mmol), 단계 A의 생성물, 및 시클로프로필메틸 브로마이드 (143mg, 1.1mmol)을 첨가했다. 생성 혼합물을 환류온도에서 18h 동안 교반하고 RT로 냉각하였다. 용액에 1N HCl (5mL)를 첨가한 후에, EtOAc (3x10mL)로 추출했다. 합한 추출물을 건조하고 농축했다. 조 생성물을 제조용 TLC (EtOAc:Hex, 1:1)에 의해 정제하여 고체를 수득했다. MS Calc.: 431.0 Found: 431.0 (M).
단계 C
단계 B의 생성물을 실시예 1에 기술된 바와 유사한 방법에 따라서 탈메틸화, 수소화 및 옥사메이트 형성을 함으로써 실시예 6의 표제 화합물을 제조할 수 있었다. NMR (400MHz, CDCl3) d 8.93 (s,1H), 8.68 (s,1H), 7.75 (s,2H), 7.10-7.13 (m,1H), 6.96-6.99 (m,2H), 4.41 (q,2H), 3.01 (d,2H), 1.41 (t,3H), 0.95-0.99 (m,1H), 0.54-0.58 (m,2H), 0.11-0.14 (m,2H). MS Calc.: 487.0 Found: 485.9 (M-1).
적절한 출발 물질을 사용하여, 실시예 6-1 내지 6-13를 실시예 6에 기술된 바와 유사한 방법에 따라서 제조했다.
실시예 6-1
N-[4-(4-히드록시-3-메탄술포닐-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산, MS Calc.: 379.1 Found: 378.2 (M-1).
실시예 6-2
N-[3,5-디클로로-4-(3-에탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산, MS Calc.: 433.0 Found: 432.0 (M-1).
실시예 6-3
N-{3,5-디클로로-4-[4-히드록시-3-(프로판-2-술포닐)-페녹시]-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 475.0 Found: 474.0 (M-1).
실시예 6-4
N-[3,5-디클로로-4-(3-시클로부틸메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 501.0 Found: 499.9 (M-1).
실시예 6-5
N-[3,5-디클로로-4-(3-시클로헥실메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 529.1 Found: 528.0 (M-1).
실시예 6-6
N-[3,5-디클로로-4-(3-시클로펜탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 501.0 Found: 499.9 (M-1).
실시예 6-7
N-{4-[3-(부탄-1-술포닐)-4-히드록시-페녹시]-3,5-디클로로-페닐}-옥삼산, MS Calc.: 461.0 Found: 460.2 (M-1).
실시예 6-8
N-[3,5-디클로로-4-(4-히드록시-3-페닐메탄술포닐-페녹시)-페닐]-옥삼산, MS Calc.: 495.0 Found: 493.9 (M-1).
실시예 6-9
N-{3,5-디클로로-4-[4-히드록시-3-(프로판-1-술포닐)-페녹시]-페닐}-옥삼산, MS Calc.: 447.0 Found: 446.0 (M-1).
실시예 6-10
N-{3,5-디클로로-4-[3-(4-플루오로-페닐메탄술포닐)-4-히드록시-페녹시]-페닐}-옥삼산, MS Calc.: 513.0 Found: 512.0 (M-1).
실시예 6-11
N-[3,5-디클로로-4-(3-시클로프로필메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산, MS Calc.: 459.0 Found: 458.2 (M-1).
실시예 6-12
N-[3,5-디클로로-4-(3-시클로부틸메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산, MS Calc.: 473.0 Found: 472.2 (M-1).
실시예 6-13
N-[4-(3-시클로프로필메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산, MS Calc.: 419.1 Found: 418.0 (M-1).
실시예 7
4-(3-페녹시-4-메톡시페녹시)-3,5-디메틸니트로벤젠
단계 A
MeOH (100mL) 중의 3-벤질옥시-4-메톡시벤즈알데히드 (10g)의 냉각(0℃), 교반된 용액에 과산화 수소 (30% 수성, 5.5mL)를 적가했다. RT로 온도를 상승시킨 후에, 진한 황산 (1mL)를 첨가하고 생성 용액을 1.5h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 에테르/포화 수성 중탄산나트륨 사이에서 분배하고, 또 하나의 유기 층을 황산나트륨으로 건조하고 진공 농축하여 오일을 수득했다. 플래쉬 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트/헥산)하여 3-벤질옥시-4-메톡시페놀 (5.8g)을 수득했다.
단계 B
DMSO (2mL) 중의 3-벤질옥시-4-메톡시페놀 (3g)의 용액에 칼륨 t-부톡시드 (1.6g)을 첨가했다. 30분 후에, 4-클로로-3,5-디메틸-니트로벤젠 (2g)을 첨가하고 생성 용액을 80℃에서 2h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 1N 수성 NaOH 사이에서 분배하고, 유기 층을 물, 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 진공 농축하여 4-(3-벤질옥시-4-메톡시페녹시)-3,5-디메틸니트로벤젠 (1.9g)을 오렌지색 고체로서 수득했다.
단계 C
4-(3-벤질옥시-4-메톡시페녹시)-3,5-디메틸니트로벤젠 (1.65g), TFA (3.5mL) 및 티오아니솔 (2.2mL)의 용액을 4h 동안 교반했다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분배하고, 유기 층을 황산나트륨으로 건조하고 진공 농축했다. 플래쉬 크로마토그래피하여 4-(3-히드록시-4-메톡시페녹시)-3,5-디메틸니트로벤젠 (1.2g)을 황색 오일로서 수득했다.
단계 D
디클로로메탄 (4mL) 중의 4-(3-히드록시-4-메톡시페녹시)-3,5-디메틸니트로벤젠 (150mg), 페닐보론산 (190mg), 구리 (II) 아세테이트 (189mg) 및 TEA (0.22mL)의 용액을 6h 동안 교반했다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N 염산으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 진공 농축했다. 생성 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (10% DEE/석유 에테르)하여 4-(3-페녹시-4-메톡시페녹시)-3,5-디메틸-니트로벤젠 (130mg)을 무색 고체로서 수득했다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 실시예 7-1 내지 7-9를 실시예 7에 기술된 바와 유사한 방법에 따라서 제조했다.
실시예 7-1
N-[3,5-디클로로-4-(4-히드록시-3-페녹시-페녹시)-페닐-옥삼산 에틸 에스테르, MS Found: 460.
실시예 7-2
N-{3,5-디클로로-4-[3-(4-클로로-페녹시)-4-히드록시-페녹시]-페닐}-옥삼산에틸 에스테르, MS Found: 495.
실시예 7-3
N-{3,5-디클로로-4-[3-(4-클로로-페녹시)-4-히드록시-페녹시]-페닐}-옥삼산, MS Found: 467.
실시예 7-4
N-[3,5-디클로로-4-(4-히드록시-3-페녹시)-페닐]-옥삼산, MS Found: 432.
실시예 7-5
N-{3,5-디클로로-4-[3-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-페녹시]-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르, MS Found: 478.
실시예 7-6
N-{3,5-디클로로-4-[3-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-페녹시]-페닐}-옥삼산, MS Found: 450.
실시예 7-7
N-{4-[3-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산, MS Found: 410.
실시예 7-8
N-[4-(4-히드록시-3-페녹시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산, MS Found: 392.
실시예 7-9
N-{4-[3-(4-클로로-페녹시)-4-히드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산,MS Found: 426.
실시예 8
2,2-디메틸-7-히드록시-4-메톡시인단
단계 A
THF (20mL) 중의 4,7-디메톡시인단-1-온 (1g)의 냉각(0℃), 교반된 용액에 리튬 헥사메틸디실라잔 (THF 중의 1M 용액 6.2mL)을 첨가했다. 45분 후에, 메틸 요오다이드 (0.4mL)를 첨가하고 생성 혼합물을 RT에서 3h 동안 교반했다.
단계 B
RT에서 교반한 후에, 첫번째 해당량의 메틸 요오다이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 재냉각하고, 추가 부분의 리튬 헥사메틸디실라잔 (6.2mL)을 첨가했다. 45분 후에, 메틸 요오다이드 (0.4mL)를 첨가하고 생성 혼합물을 RT에서 3h 동안 교반했다. 반응을 포화 수성 염화암모늄으로 종결하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 진한색 오일을 수득했다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산:클로로포름)하여 2,2-디메틸-4,7-디메톡시인단-1-온 (1.0g)을 갈색 오일로서 수득했다.
단계 C
디클로로메탄 (20mL) 중의 2,2-디메틸-4,7-디메톡시-인단-1-온 (1g)의 냉각(-78℃), 교반된 용액에 삼염화붕소 (디클로로메탄 중 1M 용액의 9mL)를 5분간 첨가했다. 반응물을 RT로 온도를 상승시키고, 3h 동안 교반한 다음, -78℃로 재냉각하고, 얼음으로 반응을 종료하고, RT로 온도를 상승시키고 1h 동안 교반했다.반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 황산나트륨으로 건조하고, 진공 농축하고 플래쉬 크로마토그래피하여 2,2-디메틸-7-히드록시-4-메톡시인단-1-온 (0.85g)을 황갈색 오일로서 수득했다.
단계 D
디클로로메탄 (12mL) 중의 2,2-디메틸-7-히드록시-4-메톡시인단-1-온 (500mg) 및 메탄술폰산 (466mg)의 교반된 용액에 트리에틸실란 (564mg)을 첨가했다. 매 0.5h 마다, 3h 동안, 추가 부분의 메탄술폰산 및 트리에틸실란을 첨가했다. 반응물을 물 및 디클로로메탄 중에서 분배하고, 유기 층을 황산나트륨으로 건조하고 진공 농축하고 생성 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (1:1, 클로로포름:헥산)하여 2,2-디메틸-7-히드록시-4-메톡시인단 (230mg)을 무색 왁스상 고체로서 수득했다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 실시예 8-1 내지 8-8을 실시예 8 및 반응식 K 및 L에 기술된 바와 유사한 방법에 따라서 제조했다.
실시예 8-1
N-[3-클로로-4-(7-히드록시-2,2-디메틸-인단-4-일옥시)-5-메틸-페닐]-옥삼산, 실측 융점: 226-229℃ (분해).
실시예 8-2
N-[4-(7-히드록시-인단-4-일옥시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산, MS Found: 340.
실시예 8-3
N-[3-클로로-4-(7-히드록시-인단-4-일옥시)-5-메틸-페닐]-옥삼산, MS Found:360.
실시예 8-4
N-[4-(7-히드록시-인단-4-일옥시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Found: 368.
실시예 8-5
N-[4-(7-히드록시-인단-4-일옥시)-3,5-디메틸-페닐]-옥사미드, MS Found: 339.
실시예 8-6
N-[3-클로로-4-(7-히드록시-인단-4-일옥시)-5-메틸-페닐]-옥사미드, MS Found: 360.
실시예 8-7
N-[3-클로로-4-(4-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일옥시)-5-메틸-페닐]-옥삼산, MS Found: 374.
실시예 8-8
N-[3-클로로-4-(4-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일옥시)-5-메틸-페닐]-옥사미드, MS Found: 373.
실시예 9
N-{3-클로로-4-[3-(4-플루오로-페녹시메틸)-4-히드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르
단계 A
디클로로메탄 (300mL) 중의 5-(2-클로로-6-메틸-4-니트로-페녹시)-2-메톡시-벤즈알데히드 (10g)의 냉각(-78℃), 교반된 용액에 삼브롬화붕소 (23.3g)를 적가했다. 반응물을 주위온도로 상승시키고, 1.5h 동안 교반하고 얼음을 첨가하여 반응을 종료하고 에틸 아세테이트/물로 마무리했다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조하고, 진공 농축하고 생성 오일을 실리카 겔의 플러그로 여과 (클로로포름으로 용출하면서)하여 5-(2-클로로-6-메틸-4-니트로-페녹시)-2-히드록시-벤즈알데히드 (8.65g)을 회백색 고체로서 수득했다.
단계 B
DMF (130mL) 중의 5-(2-클로로-6-메틸-4-니트로-페녹시)-2-히드록시-벤즈알데히드 (8.6g)의 냉각(0℃), 교반된 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60% 1.3g)를 첨가하고, 냉각 욕을 5분 후에 제거하고 농후한 혼합물을 RT에서 45분간 교반했다. 트리메틸실록시에톡시메틸 클로라이드 (5.59g)를 첨가하고 교반을 16h 동안 지속했다. 반응을 반-포화 염화암모늄으로 종료하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조하고 진공 농축하여 갈색 오일을 수득했다. 플래쉬 크로마토그래피 (10-20% 에틸 아세테이트:헥산)하여 5-(2-클로로-6-메틸-4-니트로-페녹시)-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-벤즈알데히드 (12.1g)을 회백색 고체로서 수득했다.
단계 C
THF (200mL) 중의 5-(2-클로로-6-메틸-4-니트로-페녹시)-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-벤즈알데히드 (10g)의 냉각(-78℃), 교반된 용액에 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (THF 중 1M 용액 46mL)를 첨가했다. 30분 후에, 0.5M 나트륨 칼륨 타르트레이트 (100mL)를 첨가하고 생성 혼합물을 RT로 온도를 상승시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조하고 진공 농축하여 [5-(2-클로로-6-메틸-4-니트로-페녹시)-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-페닐]-MeOH (10.6g)을 수득하고, 이를 더 이상의 정제 없이 단계 D에서 사용했다.
단계 D
{5-(2-클로로-6-메틸-4-니트로-페녹시)-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-페닐]-MeOH (250mg), 트리페닐-포스핀 (300mg) 및 p-플루오로페놀 (95mg)의 용액에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (214mg)을 첨가했다. 18h 후에, 헥산을 첨가하고, 고체를 여과하고, 추가 부분의 헥산으로 세척하고 여액을 진공 농축했다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산-2% 에틸 아세테이트/헥산)하여 {2-[4-(2-클로로-6-메틸-4-니트로-페녹시)-2-(4-플루오로-페녹시메틸)-페녹시메톡시]-에틸}-트리메틸실란 (300mg)을 오일로서 수득했다.
단계 E
MeOH (2.5mL)/THF (0.2mL) 중의 {2-[4-(2-클로로-6-메틸-4-니트로-페녹시)-2-(4-플루오로-페녹시메틸)-페녹시메톡시]-에틸}-트리메틸실란 (280mg)의 교반된 용액에 MeOH (2.5mL) 중 6% 황산을 첨가하고 생성 용액을 1h 동안 교반했다. 반응을 1N 수성 중탄산나트륨으로 종료하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 황산나트륨으로 건조하고 진공 농축했다. 플래쉬 크로마토그래피 (15% 에틸 아세테이트/헥산)하여 4-(2-클로로-6-메틸-4-니트로-페녹시)-2-(4-플루오로-페녹시메틸)-페놀 (170mg)을 황색의 반 고체로서 수득했다.
단계 F
빙초산 (2.5mL) 중의 4-(2-클로로-6-메틸-4-니트로-페녹시)-2-(4-플루오로-페녹시메틸)-페놀 (100mg)의 따듯한 (100℃) 용액에 아연 더스트 (243mg)를 첨가하고 가열을 30분간 계속했다. 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고 Celite (등록상표)를 통하여 여과했다. 여액을 1M 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 진공 농축하고 플래쉬 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산)하여 4-(4-아미노-2-클로로-6-메틸-페녹시)-2-(4-플루오로-페녹시메틸)-페놀 (90mg)을 황갈색 고체로서 수득했다.
단계 G
디에틸옥실레이트 (1mL) 중의 4-(4-아미노-2-클로로-6-메틸-페녹시)-2-(4-플루오로-페녹시메틸)-페놀 (90mg)의 용액을 125℃에서 18h 동안 가열했다. 생성 용액을 플래쉬 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산)하여 N-{3-클로로-4-[3-(4-플루오로-페녹시메틸)-4-히드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르 (70mg)을 수득했다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 실시예 9-1을 실시예 9에 기술된 바와 유사한 방법에 따라서 제조했다.
실시예 9-1
N-[3-클로로-4-(4-히드록시-3-페녹시메틸-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Found: 454.
실시예 10
N-[3,5-디클로로-4-(1H-인돌-5-일)-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르.
단계 A
탄산칼륨 (0.71g, 5.12mmol)을 N-메틸피롤리돈 (10mL) 중의 5-히드록시인돌 (0.62g, 4.66mmol) 및 3,5-디클로로-4-요오도니트로벤젠 (1.48g, 4.66mmol)의 용액에 첨가했다. 생성 혼합물을 125℃에서 3h 동안 교반하고 RT로 냉각하였다. 반응 혼합물을 1N HCl (100mL)로 붓고 CH2Cl2(3x25mL)로 추출했다. 합한 유기 추출물을 1N HCl (2x50mL), H2O (3x100mL), 염수 (1x100mL)로 세척한 다음 건조하고 농축했다. 잔류물을 제조용 TLC (헥산 중 35% CH2Cl2)에 의해 정제하여 황색 고체를 수득했다. MS Calc.: 322 Found: 321.2 (M-1).
단계 B
단계 A의 생성물로부터 수소화 및 옥사메이트 형성에 의해 실시예 10의 표제 화합물을 제조했다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 실시예 10-1 내지 10-7을 실시예 10에 기술된 바와 유사한 방법에 따라서 제조했다.
실시예 10-1
N-[3,5-디클로로-4-(1H-인돌-5-일옥시)-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 392.0 Found: 391.2 (M-1).
실시예 10-2
N-[3,5-디클로로-4-(1H-인돌-5-일옥시)-페닐]-옥삼산, MS Calc.: 364.0 Found: 363.1 (M-1).
실시예 10-3
N-[3,5-디클로로-4-(1H-인돌-5-일옥시)-페닐]-옥사미드, MS Calc.: 372.1 Found: 371.2 (M-1).
실시예 10-4
N-[3-클로로-4-(1H-인돌-5-일옥시)-5-메틸-페닐]-옥삼산, MS Calc.: 344.1 Found: 343.2 (M-1).
실시예 10-5
N-[3-클로로-4-(1H-인돌-5-일옥시)-페닐]-옥사미드, MS Calc.: 343.1 Found: 342.2 (M-1).
실시예 10-6
N-[3,5-디클로로-4-(2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 406.0 Found: 405.2 (M-1).
실시예 10-7
N-[3,5-디클로로-4-(2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-페닐]-옥삼산, MS Calc.: 378.0 Found: 377.1 (M-1).
실시예 11
N-[3,5-디클로로-4-(4-플루오로-3-메틸-페녹시)-페닐]-옥삼산
단계 A
N-메틸피롤리디논 (3mL) 중의 3-메틸-4-플루오로페놀 (99mg, 0.79mmol), 수산화칼륨 (53mg, 0.94mmol), 4-요오도-3,5-디클로로-니트로벤젠 (250mg, 0.79mmol) 및 4Å 분자사 (75mg)의 혼합물을 130℃에서 2h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 빙냉 1N HCl (20mL)로 붓고 EtOAc (25mL)를 첨가했다. EtOAc 상을 분리하고 1N HCl (3x25mL) 및 염수 (25mL)로 세척했다. EtOAc 용액을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축했다. 잔류물을 제조용 TLC (헥산:CH2Cl2=7:3)하여 3,5-디클로로-4-(4-플루오로-3-메틸-페녹시)-니트로벤젠 (207mg)을 수득했다. MS Calc.: 315.0 Found: 315.0 (M).
단계 B
N-[3,5-디클로로-4-(4-플루오로-3-메틸-페녹시)-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르를 3,5-디클로로-4-(4-플루오로-3-메틸-페녹시)-니트로벤젠으로부터 수소화 및 아실화를 통해 제조했다. MS Calc.: 385.0 Found: 384.0 (M-1).
단계 C
N-[3,5-디클로로-4-(4-플루오로-3-메틸-페녹시)-페닐]-옥삼산을 N-[3,5-디클로로-4-(4-플루오로-3-메틸-페녹시)-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르로부터 가수분해에 의해 제조했다. MS Calc.: 357.0 Found: 356.2 (M-1).
적절한 출발 물질을 사용하여, 실시예 11-1 내지 11-13을 실시예 11에 기술된 바와 유사한 방법에 따라서 제조했다.
실시예 11-1
N-[4-(4-플루오로-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산, MS Calc.: 303.1 Found: 302.2 (M-1).
실시예 11-2
N-[3,5-디클로로-4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 371.0 Found: 369.9 (M-1).
실시예 11-3
N-[3,5-디클로로-4-(3,4-디플루오로-페녹시)-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 389.0 Found: 387.9 (M-1).
실시예 11-4
N-[3,5-디클로로-4-(3-클로로-4-플루오로-페녹시)-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르, MS Calc.: 405.0 Found: 403.9 (M-1).
실시예 11-5
N-[4-(3,4-디플루오로-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산, MS Calc.: 321.1 Found: 320.1 (M-1).
실시예 11-6
N-[4-(3-클로로-4-플루오로-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산, MS Calc.: 337.1 Found: 335.9 (M-1).
실시예 11-7
N-[4-(4-플루오로-3-메틸-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산, MS Calc.: 317.1 Found: 316.1 (M-1).
실시예 11-8
N-[3,5-디클로로-4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-옥삼산, MS Calc.: 343.0 Found: 342.1 (M-1).
실시예 11-9
N-[3,5-디클로로-4-(3,4-디플루오로-페녹시)-페닐]-옥삼산, MS Calc.: 361.0 Found: 360.1 (M-1).
실시예 11-10
N-[3,5-디클로로-4-(3-클로로-4-플루오로-페녹시)-페닐]-옥살람산, MS Calc.: 376.9 Found: 376.1 (M-1).
실시예 11-11
N-{4-[3-(시클로부틸-메틸-카르바모일)-4-플루오로-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥살람산 에틸 에스테르, MS Calc.: 442.2 Found: 441.1 (M-1).
실시예 11-12
N-{4-[3-(시클로부틸-메틸-카르바모일)-4-플루오로-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥살람산, MS Calc.: 414.2 Found: 413.3 (M-1).
실시예 11-13
N-[4-(4-플루오로-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥살람산 에틸 에스테르, MS Calc.: 331.1 Found: 330.2 (M-1).

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 이의 기하 또는 광학 이성질체, 및 상기 화합물, 상기 전구약물, 및 상기 이성질체의 제약학적으로 허용 가능한 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R1, R2및 R3은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-6알킬, 트리플루오로메틸, -CN, -OCF3또는 -OC1-6알킬이고;
    R4는 수소, 군 Z로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-12알킬, C2-12알케닐, 할로겐, -CN, 아릴, 헤테로아릴, C3-10시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -S(O)2NR9R10, -C(O)NR9R10, -(C1-6알킬)-NR9R10, -NR9C(O)R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10, -(C1-6알킬)-OR11, -OR11또는 -S(O)aR12이되, 단 R5가 플루오로가 아닌 경우, R4는 -S(O)2NR9R10, -C(O)NR9R10, -(C1-6알킬)-NR9R10, -NR9C(O)R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10, -(C1-6알킬)-OR11, -OR11또는 -S(O)aR12이거나;
    또는 R3및 R4는 함께 화학식 -(CH2)b-의 카르보시클릭 환 A 또는 -Q-(CH2)c- 및 -(CH2)j-Q-(CH2)k- (여기에서, Q는 O, S 또는 NR17이다)으로 구성된 군으로 부터 선택된 헤테로시클릭 환 A를 형성할 수 있으며, 상기 카르보시클릭 환 A 및 상기 헤테로시클릭 환 A는 각각 C1-4알킬, 할라이드 또는 옥소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되며;
    R5는 플루오로, 히드록시, C1-4알콕시 또는 OC(O)R9이거나;
    또는 R4및 R5는 함께 -CR9=CR10-NH-, -N=CR9-NH-, -CR9=CH-O-, 및 -CR9=CH-S-로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 환 B를 형성할 수 있고;
    R6은 수소, 할로겐, C1-4알킬 또는 트리플루오로메틸이고;
    R7은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R8은 -OR9또는 -NR19R20이고;
    R9및 R10은 각각의 경우에 독립적으로 (A) 수소, (B) 군 V로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-12알킬, (C) C2-12알케닐, (D) C1-6알킬, C2-5알키닐, C3-10시클로알킬, -CN, -NR13R14, 옥소, -OR18, -COOR18또는 X 및 Y로 임의로 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-10시클로알킬, (E) X 및 Y로 임의로 치환된 아릴, 또는 (F) X 및 Y로 임의로 치환된 헤트이고;
    또는 R9및 R10은 임의의 경우에, -O-, -NR13- 및 -S로 구성된 군으로부터 선택된 제 2의 헤테로기를 임의로 더 함유하고, C1-5알킬, 옥소, -NR13R14, -OR18, -C(O)2R18, -CN, -C(O)R9, X 및 Y로 임의로 치환된 아릴, X 및 Y로 임의로 치환된 헤트, C5-6스피로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 더 치환된 헤테로시클릭 환 C, 및 5-, 6-, 7- 및 8-원 부분 또는 완전 포화, 및 불포화 카르보시클릭 환으로 구성된 군으로 부터 선택된 카르보시클릭 환 B를 형성할 수 있고, 상기 카르보시클릭 환 B가 5-, 6-, 7- 및 8-원 부분 및 완전 포화, 및 불포화 카르보시클릭 환으로 구성된 군으로부터 선택된 카르보시클릭 환 C에 융합된 임의의 2환기를 포함하며,
    R11은 군 V로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-12알킬, C2-12알케닐, C3-10시클로알킬, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 모노플루오로메틸, X 및 Y로 임의로 치환된 아릴, X 및 Y로 임의로 치환된 헤트, -C(O)NR9R10또는 -C(O)R9이고;
    R12는 군 V로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-12알킬, C2-12알케닐, C3-10시클로알킬, X 및 Y로 임의로 치환된 아릴 또는 X 및 Y로 임의로 치환된 헤트이고;
    R13및 R14는 각각의 경우에 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, -(C1-6알킬)-C1-6알콕시, X 및 Y로 임의로 치환된 아릴, X 및 Y로 임의로 치환된 헤트, X 및 Y로 임의로 치환된 -(C1-4알킬)-아릴, X 및 Y로 임의로 치환된 -(C1-4알킬)-헤테로사이클, -(C1-4알킬)-히드록시, -(C1-4알킬)-할로, -(C1-4알킬)-폴리-할로, -(C1-4알킬)-CONR15R16또는 C3-10시클로알킬이며;
    R15및 R16은 각각의 경우에 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-10시클로알킬 또는 X 및 Y로 임의로 치환된 아릴이고;
    R17은 수소, C1-6알킬, -COR9또는 -SO2R9이고;
    R18은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, -(C1-6알킬)-C1-6알콕시, X 및 Y로 임의로 치환된 아릴, X 및 Y로 임의로 치환된 헤트, X 및 Y로 임의로 치환된 -(C1-4알킬)-아릴, X 및 Y로 임의로 치환된 -(C1-4알킬)-헤테로사이클, -(C1-4알킬)-히드록시, -(C1-4알킬)-할로, -(C1-4알킬)-폴리-할로, -(C1-4알킬)-CONR15R16, -(C1-4알킬)-(C1-4알콕시)- 또는 C3-10시클로알킬이며;
    R19는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R20은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    W는 O, S(O)d, CH2또는 NR9이고;
    군 Z는 C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, -CF3, -OCF3, 히드록시, 옥소, -CN, 아릴, 헤테로아릴, C3-10시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -S(O)aR12, -S(O)2NR9R10, -C(O)R9R10및 -NR9R10이고;
    군 V는 할로겐, -NR13R14, -OCF3, -OR9, 옥소, 트리플루오로메틸, -CN, C3-10시클로알킬, X 및 Y로 임의로 치환된 아릴, 및 X 및 Y로 임의로 치환된 헤트이고;
    헤트는 각각의 경우에, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 4-, 5-, 6-, 7- 및 8-원 부분 및 완전 포화, 및 불포화 헤테로시클릭 환으로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 환 D이며, 상기 헤테로시클릭 환 D가 벤젠 환 또는 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 4-, 5-, 6-, 7- 및 8-원 부분 및 완전 포화, 및 불포화 헤테로시클릭 환으로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 환 E에 융합된 임의의 2환기를 포함하며;
    X 및 Y는 각각의 경우에 독립적으로, (A) 수소, (B) 할로겐, (C) 트리플루오로메틸, (D) -OCF3, (E) -CN, (F) 할로겐, -OCF3, -CF3및 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬, (G) C1-6알콕시, (H) 할로겐, -OCF3, -CF3, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴, (I) -C(O)2R13, (J) -C(O)NR13R14, (K) -C(O)R13, (L) -NR13C(O)NR13R14및 (M) -NR13C(O)R14이거나;
    또는 X 및 Y는 임의의 경우에 동일한 변수로 함께 (a) 화학식 -(CH2)e-의 카르보시클릭 환 D 또는 (b) -O(CH2)fO-, (CH2)gNH- 및 -CH=CHNH-로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 환 F를 형성할 수 있고;
    a 및 d는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    b는 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    c, f, g, j 및 k는 각각 독립적으로 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    e는 3, 4, 5, 6 또는 7이다.
  2. 제 1 항에 있어서, W가 산소인 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제 2 항에 있어서, R1이 3위치에 위치하고, R2는 5위치에 위치하고, R3은 2'위치에 위치하고, R4는 3'위치에 위치하고, R5는 4'위치에 위치하고, R6은 5'위치에 위치하는 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제 3 항에 있어서, R1및 R2가 각각 독립적으로, 수소, C1-6알킬, 브로모 또는 클로로이고, R3이 수소이고, R4가 -C(O)NR9R10, -S(O)2NR9R10또는 -S(O)aR12이거나, 또는 R3및 R4는 함께 화학식 -(CH2)b-의 상기 카르보시클릭 환 A, 또는 -Q-(CH2)c- 및 -(CH2)j-Q-(CH2)k- (여기에서, Q는 O, S 또는 NR17이다)으로 구성된 군으로 부터 선택된 헤테로시클릭 환 A를 형성하고, 상기 카르보시클릭 A 및 상기 헤테로시클릭 환 A는 각각 독립적으로 C1-4알킬, 할라이드, 또는 옥소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며, R5는 플루오로 또는 히드록시이고, R8은 히드록시, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, NH2또는 NH(CH3)이고, R6및 R7은 각각 수소인 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제 4 항에 있어서, R3및 R4가 함께 C1-4알킬, 할라이드 또는 옥소로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 화학식 -(CH2)b-의 상기 카르보시클릭 환 A를 형성하는 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제 5 항에 있어서, R1및 R2가 각각 독립적으로 메틸 또는 클로로이고, R3및 R4가 함께 -(CH2)3-, -CH2-C(CH3)2-CH2- 또는 -(CH2)4-을 형성하고, R5이 히드록시이고, R8이 히드록시 또는 에톡시인 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제 4 항에 있어서, R4가 -C(O)NR9R10인 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제 7 항에 있어서, R1및 R2가 각각 독립적으로 메틸 또는 클로로이고, R5가 히드록시이고, R8이 히드록시 또는 에톡시이고, R9가 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, 이소부틸, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 4-플루오로페닐, -CH2-2-티에닐, 시클로프로필, -CH2-시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2-시클로헥실, 엔도-2-노르보르닐, 엑소-2-노르보르닐, (S)-1-페닐에틸, (R)-1-페닐에틸, -CH2-2-클로로페닐, -CH2-4-클로로페닐, -CH2-4-플루오로페닐, -CH2-3-클로로-4-플루오로페닐, -CH2-2-클로로-4-플루오로페닐, -CH2-2-플루오로-4-클로로페닐, -CH2-3,4-디플루오로페닐, -CH2-4-이소프로필페닐, -CH2-2,3-디클로로페닐, -CH2-2,4-디클로로페닐, -CH2-3,4-디클로로페닐, -CH2-3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐, 4-페닐페닐, 3-(2,4-디메틸)펜틸, (R)-1-(1-나프틸)에틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, (R)-1-(2-나프틸)에틸, (R)-2-(1-나프틸)에틸, -CH2-(1-나프틸), (R)-1-시클로헥실에틸, (S)-1-시클로헥실에틸, -CH2-3,4-메틸렌디옥시페닐, -CH2-4-t-부틸페닐, -CH2-2,3-디클로로페닐, 1-인다닐, (R)-1-인다닐, (S)-1-인다닐, 5-인다닐, 1-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸) 또는 (R)-1-시클로헥실에틸이고, R10은 수소, 메틸 또는 에틸이거나, 또는 R9및 R10이 그들이 결합된 질소원자와 함께 N(CH2)7, N(CH2)6, N(CH2)5, N(CH2)4, 모르폴린,
    을 형성하는 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제 4 항에 있어서, R4가 -S(O)2NR9R10인 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제 9 항에 있어서, R1및 R2가 각각 독립적으로 메틸 또는 클로로이고, R8이 히드록시, 이소프로폭시 또는 에톡시이고, R9가 수소, 이소프로필, -CH2-2-티에닐, -CH2-2-시클로프로필, 시클로프로필, -(CH2)2OH, 엑소-2-노르보르닐, 메틸, 에틸, 4-플루오로페닐, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-옥틸 또는 n-데실이고, R10은 수소 또는 메틸이거나, 또는 R9및 R10이 그들이 결합된 질소원자와 함께 N(CH2)4, N(CH2)5, 모르폴린, 또는을 형성하는 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제 4 항에 있어서, R4가 -S(O)aR12인 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제 11 항에 있어서, R1및 R2가 각각 독립적으로 메틸 또는 클로로이고, R8이 히드록시 또는 에톡시이고, R12가 4-클로로페닐, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, CH2-시클로프로필, 이소프로필, CH2-시클로부틸, CH2-시클로헥실, 시클로펜틸, CH2-4-플루오로페닐, 4-톨릴, 메틸, 에틸, n-부틸, CH2-페닐 또는 n-프로필인 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제 6 항에 있어서, 상기 염이 나트륨 염 또는 칼륨 염인 제약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제 8 항에 있어서, 상기 염이 나트륨 염 또는 칼륨 염인 제약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제 10 항에 있어서, 상기 염이 나트륨 염 또는 칼륨 염인 제약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제 12 항에 있어서, 상기 염이 나트륨 염 또는 칼륨 염인 제약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 전구약물, 이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염.
    N-[3-클로로-4-(3-시클로프로필술파모일-4-히드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산,
    N-[4-(3-시클로프로필술파모일-4-히드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산,
    N-{4-[3-(시클로부틸-메틸-카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산,
    N-{3-클로로-4-[3-(시클로부틸-메틸-카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-옥삼산,
    N-[4-(7-히드록시-인단-4-일옥시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산,
    N-{3,5-디클로로-4-[3-(시클로부틸-메틸-카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-페닐}-옥삼산,
    N-[3,5-디클로로-4-(3-시클로펜탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산,
    N-[3,5-디클로로-4-(3-시클로프로필메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산,
    N-[3,5-디클로로-4-(3-시클로부틸메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산,
    N-[4-(3-시클로프로필메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산,
    N-[3-클로로-4-(3-시클로부틸메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산,
    N-[4-(3-시클로부틸메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산,
    N-[4-(3-시클로펜틸메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산,
    N-[3-클로로-4-(3-시클로펜틸메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산,
    N-[3,5-디클로로-4-(3-시클로펜틸메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산,
    N-[4-(3-시클로헥실메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산,
    N-[3-클로로-4-(3-시클로헥실메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산,
    N-[3,5-디클로로-4-(3-시클로헥실메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산,
    N-[3,5-디클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠술포닐)-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산,
    N-{4-[3-(4-플루오로-벤젠술포닐)-4-히드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산 및
    N-{3-클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠술포닐)-4-히드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-옥삼산.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 염이 나트륨 염 또는 칼륨 염인 제약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 염.
    N-[3-클로로-4-(3-시클로프로필술파모일-4-히드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르,
    N-[4-(3-시클로프로필술파모일-4-히드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르,
    N-{4-[3-(시클로부틸-메틸-카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르,
    N-{3-클로로-4-[3-(시클로부틸-메틸-카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르,
    N-[4-(7-히드록시-인단-4-일옥시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르,
    N-{3,5-디클로로-4-[3-(시클로부틸-메틸-카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르,
    N-[3,5-디클로로-4-(3-시클로펜탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르,
    N-[3,5-디클로로-4-(3-시클로프로필메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르,
    N-[3,5-디클로로-4-(3-시클로부틸메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르,
    N-[4-(3-시클로프로필메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르,
    N-[3-클로로-4-(3-시클로부틸메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르,
    N-[4-(3-시클로부틸메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르,
    N-[4-(3-시클로펜틸메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르,
    N-[3-클로로-4-(3-시클로펜틸메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르,
    N-[3,5-디클로로-4-(3-시클로펜틸메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르,
    N-[4-(3-시클로헥실메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르,
    N-[3-클로로-4-(3-시클로헥실메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르,
    N-[3,5-디클로로-4-(3-시클로헥실메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르,
    N-[3,5-디클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠술포닐)-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산 에틸 에스테르,
    N-{4-[3-(4-플루오로-벤젠술포닐)-4-히드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르 및
    N-{3-클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠술포닐)-4-히드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르.
  20. 치료 유효량의 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물, 전구약물, 이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 비만증, 과지방혈증, 녹내장, 심장 부정맥, 피부 장애, 갑상선 질병, 갑상선 기능 저하증, 당뇨병, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 관상 동맥성 심장병, 과콜레스테린혈증, 우울증 및 골다공증으로 구성된 군으로부터 선택된 질환의 치료방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 상기 질환이 비만증인 방법.
  22. 제 20 항에 있어서, 식욕 감퇴제 또는 리파제 저해제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  23. 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물, 전구약물, 이성질체 또는 제약학적으로허용 가능한 염, 및 제약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약학적 조성물.
  24. 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물, 전구약물, 이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염, 및 제약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는, 비만증, 과지방혈증, 녹내장, 심장 부정맥, 피부 장애, 갑상선 질병, 갑상선 기능 저하증, 당뇨병, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 관상 동맥성 심장병, 과콜레스테린혈증, 우울증 및 골다공증으로 구성된 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 제약학적 조성물.
  25. 제 24 항에 있어서, 상기 질환이 비만증인 제약학적 조성물.
  26. 제 24 항에 있어서, 식욕감퇴제 또는 리파제 저해제를 더 포함하는 제약학적 조성물.
  27. 제 1의 단위 투여량 형태 중의, 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물, 전구약물, 이성질체, 또는 제약학적으로 허용 가능한 염의 제 1의 화합물 및 제약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제; 제 2의 단위 투여량 형태 중의 식욕 감퇴제 또는 리파제 저해제인 제 2의 화합물 및 제약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제; 및 용기를 포함하는, 비만증, 과지방혈증, 녹내장, 심장 부정맥, 피부 장애, 갑상선 질병, 갑상선 기능 저하증, 당뇨병, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 관상 동맥성 심장병, 과콜레스테린혈증, 우울증 및 골다공증으로 구성된 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 키트.
  28. 제 27 항에 있어서, 상기 질환이 비만증인 키트.
KR1020017011104A 1999-03-01 2000-02-21 갑상선 수용체 리간드로서의 옥삼산 및 유도체 KR20010103786A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12229299P 1999-03-01 1999-03-01
US60/122,292 1999-03-01
PCT/IB2000/000183 WO2000051971A1 (en) 1999-03-01 2000-02-21 Oxamic acids and derivatives as thyroid receptor ligands

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010103786A true KR20010103786A (ko) 2001-11-23

Family

ID=22401838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020017011104A KR20010103786A (ko) 1999-03-01 2000-02-21 갑상선 수용체 리간드로서의 옥삼산 및 유도체

Country Status (43)

Country Link
US (3) US6326398B1 (ko)
EP (1) EP1157001B1 (ko)
JP (2) JP3699355B2 (ko)
KR (1) KR20010103786A (ko)
CN (2) CN1345303A (ko)
AP (1) AP2001002259A0 (ko)
AR (1) AR033791A1 (ko)
AT (1) ATE272609T1 (ko)
AU (1) AU772282B2 (ko)
BG (1) BG105954A (ko)
BR (1) BR0008701A (ko)
CA (1) CA2363145C (ko)
CO (1) CO5150228A1 (ko)
CR (1) CR6451A (ko)
CZ (1) CZ20013117A3 (ko)
DE (1) DE60012700T2 (ko)
DZ (1) DZ3020A1 (ko)
EA (1) EA004229B1 (ko)
EE (1) EE200100464A (ko)
ES (1) ES2223454T3 (ko)
GT (2) GT200000025A (ko)
HK (1) HK1044532A1 (ko)
HN (1) HN2000000029A (ko)
HR (1) HRP20010633A2 (ko)
HU (1) HUP0200248A3 (ko)
ID (1) ID29889A (ko)
IL (1) IL144765A0 (ko)
IS (1) IS6054A (ko)
MA (1) MA26723A1 (ko)
NO (1) NO20014217L (ko)
NZ (1) NZ513449A (ko)
OA (1) OA11839A (ko)
PA (1) PA8491501A1 (ko)
PE (1) PE20001483A1 (ko)
PL (1) PL364802A1 (ko)
PT (1) PT1157001E (ko)
SK (1) SK12102001A3 (ko)
TN (1) TNSN00036A1 (ko)
TR (1) TR200102561T2 (ko)
UY (1) UY26043A1 (ko)
WO (1) WO2000051971A1 (ko)
YU (1) YU63301A (ko)
ZA (1) ZA200106730B (ko)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3699355B2 (ja) * 1999-03-01 2005-09-28 ファイザー・プロダクツ・インク 甲状腺受容体リガンドとしてのオキサミド酸類及びその誘導体類
US6344481B1 (en) * 1999-03-01 2002-02-05 Pfizer Inc. Thyromimetic antiobesity agents
AU766163B2 (en) 1999-03-05 2003-10-09 Duke University C16 unsaturated fp-selective prostaglandins analogs
US6790978B2 (en) 1999-03-29 2004-09-14 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
US6599942B1 (en) 1999-03-29 2003-07-29 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
KR100740383B1 (ko) 2000-02-17 2007-07-16 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 갑상선 수용체에 대한 아닐린 유도 리간드
CA2403806A1 (en) * 2000-03-23 2002-09-20 Bayer Aktiengesellschaft Indoles for treating diseases that can be treated using thyroid hormones
US6664291B2 (en) 2000-03-31 2003-12-16 Pfizer, Inc. Malonamic acids and derivatives thereof as thyroid receptor ligands
US20020172693A1 (en) 2000-03-31 2002-11-21 Delong Michell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
US20020013294A1 (en) 2000-03-31 2002-01-31 Delong Mitchell Anthony Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives
US6395784B1 (en) 2000-06-07 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Benzamide ligands for the thyroid receptor
GB0015205D0 (en) * 2000-06-21 2000-08-09 Karobio Ab Bioisosteric thyroid receptor ligands and method
DE10038007A1 (de) 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Neue Amino-und Amido-Diphenylether für Arzneimittel
DE10046029A1 (de) 2000-09-18 2002-03-28 Bayer Ag Indazole
WO2002032408A2 (en) * 2000-10-20 2002-04-25 Novartis Ag Combinations of a thyromimetic compound and a statin
EP1347959A1 (de) 2000-12-27 2003-10-01 Bayer Aktiengesellschaft Indol-derivate
DE10110750A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
US6777442B2 (en) 2001-03-12 2004-08-17 Bayer Aktiengesellschaft Diphenyl derivatives
DE10122443A1 (de) * 2001-05-09 2002-11-14 Bayer Ag Amido-Diphenyl-Derivate
DE60214080T2 (de) * 2001-05-31 2007-01-04 Pfizer Products Inc., Groton Medizinische Verwendung thyromimetischer Verbindungen gegen Haarausfall und Zusammensetzungen
ATE415412T1 (de) * 2001-08-10 2008-12-15 Novartis Pharma Gmbh Peptide, die atherosklerotische schädigungen binden
DE10142668A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von C2-substituierten Indan-1-on-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
DE60208132T2 (de) 2001-09-26 2006-07-20 Pfizer Products Inc., Groton Indolcaroboxylsäure als Thyroidrezeptor-Liganden
US20040242594A1 (en) * 2001-11-17 2004-12-02 Dan Peters Prodrugs of antidepressants and their use for treating depressions
EP1471049A4 (en) 2002-01-30 2006-08-16 Kissei Pharmaceutical NEW THYROIDIAN HORMONE RECEPTOR LIGAND, MEDICINAL PREPARATIONS CONTAINING THE SAME AND USE THEREOF
BR0314872A (pt) * 2002-10-18 2005-08-02 Pfizer Prod Inc Ligandos do receptor canabinóide e usos dos mesmos
WO2004047827A1 (en) * 2002-11-25 2004-06-10 Pfizer Products Inc. Method for promoting nail growth using thyromimetic compounds
EP1625112B1 (en) * 2003-05-14 2009-07-22 High Point Pharmaceuticals, LLC Novel compounds for treatment of obesity
NO319624B1 (no) 2003-09-15 2005-09-05 Trouw Internat Bv Fiskefôr for laksefisk i ferskvann og anvendelse av slikt fôr.
AR046046A1 (es) * 2003-10-03 2005-11-23 3M Innovative Properties Co Imidazoquinolinas alcoxi sustituidas. composiciones farmaceuticas.
RU2422450C2 (ru) * 2003-11-19 2011-06-27 Метабазис Терапеутикс, Инк. Новые фосфорсодержащие тиромиметики
WO2006128058A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Metabasis Therapeutics, Inc. Thyromimetics for the treatment of fatty liver diseases
EP1689707A1 (en) * 2003-11-25 2006-08-16 Novo Nordisk A/S Novel compounds for the treatment of obesity
WO2005077903A2 (en) * 2004-02-09 2005-08-25 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted tetrahydroisoquinoline analogues
WO2006102760A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-05 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EP1890768A2 (en) * 2005-05-26 2008-02-27 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphinic acid-containing thyromimetics
US20060292194A1 (en) * 2005-06-24 2006-12-28 Thomas Lavin Treatment for burns and adipose deposits using thyroid hormone compound in a human
GB0513692D0 (en) * 2005-07-04 2005-08-10 Karobio Ab Novel pharmaceutical compositions
PT1919878E (pt) * 2005-07-21 2010-11-02 Hoffmann La Roche Derivados de piridazinona como agonistas do receptor da hormona da tiróide
GB0608724D0 (en) 2006-05-03 2006-06-14 Karobio Ab Novel Pharmaceutical Compositions
GB0610322D0 (en) * 2006-05-24 2006-07-05 Karobio Ab Novel pharmaceutical compositions
KR20090025367A (ko) 2006-06-28 2009-03-10 가부시키가이샤산와카가쿠켄큐쇼 신규 6-5계 이환식 복소환 유도체 및 그 의약용도
US7960567B2 (en) * 2007-05-02 2011-06-14 Amgen Inc. Compounds and methods useful for treating asthma and allergic inflammation
PL2061766T3 (pl) * 2007-06-06 2011-02-28 Torrent Pharmaceuticals Ltd Nowe związki
CA2707789A1 (en) 2007-12-19 2009-07-09 Amgen Inc. Phenyl acetic acid derivatives as inflammation modulators
NZ592286A (en) * 2008-10-27 2012-08-31 Cadila Healthcare Ltd Thyroid receptor ligands
CA2853974C (en) * 2010-10-30 2020-11-10 Kindex Therapeutics, Llc Cis 3,4-dihydroxy-2-(3-methylbutanoyl)-5-(3-methylbutyl)-4-(4-methylpentanoyl)cyclopent-2-en-1-one derivatives, substantially enantiomerically pure compositions and methods
EP3610890A1 (en) 2012-11-14 2020-02-19 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
US9594070B2 (en) * 2013-11-05 2017-03-14 Spectrum Tracer Services, Llc Method using halogenated benzoic acid esters and aldehydes for hydraulic fracturing and for tracing petroleum production
CN104193699B (zh) * 2014-08-14 2016-05-25 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种小分子化合物及其合成方法和应用
US10017684B2 (en) * 2016-04-20 2018-07-10 Spectrum Tracer Services, Llc Method and compositions for hydraulic fracturing and for tracing formation water
AU2017363206A1 (en) 2016-11-21 2019-06-13 Viking Therapeutics, Inc. Method of treating glycogen storage disease
EA201992703A1 (ru) 2017-06-05 2020-04-15 Вайкинг Терапьютикс, Инк. Композиции для лечения фиброза
US11787828B2 (en) 2018-03-22 2023-10-17 Viking Therapeutics, Inc. Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound
AU2021306314A1 (en) * 2020-07-10 2023-02-09 Aligos Therapeutics, Inc. Modulators of THR-β and methods of use thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4069343A (en) 1973-03-23 1978-01-17 American Home Products Corporation Oxamic acid derivatives for the prevention of immediate type hypersensitivity reactions
US4554290A (en) 1983-06-17 1985-11-19 Ciba-Geigy Corporation Oxamic acid derivatives
GB8501372D0 (en) 1985-01-18 1985-02-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US5061798A (en) 1985-01-18 1991-10-29 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Benzyl pyridyl and pyridazinyl compounds
US5232947A (en) 1988-07-04 1993-08-03 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Oxamic acid compounds and pharmaceutical composition for use in improvement of damaged cerebral functions of brain
US5284971A (en) 1992-07-16 1994-02-08 Syntex (U.S.A.) Inc. 4-(3-cyclohexyl-4-hydroxy or-methoxy phenylsulfonyl) 3,5 dibromo phenyl acetic thyromimetic cholesterol-lowering agents
ES2108855T3 (es) 1992-07-21 1998-01-01 Ciba Geigy Ag Derivados de acido oxamico como agentes hipocolesteremicos.
GB9816935D0 (en) * 1998-08-05 1998-09-30 Karobio Ab Novel glucocortoid and thyroid receptor ligands for the treatment of metabolic disorders
JP3699355B2 (ja) * 1999-03-01 2005-09-28 ファイザー・プロダクツ・インク 甲状腺受容体リガンドとしてのオキサミド酸類及びその誘導体類
CO5160290A1 (es) 1999-03-29 2002-05-30 Novartis Ag Derivados de acido fenoxifeniloxamico sustituido .

Also Published As

Publication number Publication date
NO20014217D0 (no) 2001-08-31
ZA200106730B (en) 2002-08-05
AU2457500A (en) 2000-09-21
US6326398B1 (en) 2001-12-04
TR200102561T2 (tr) 2002-02-21
MA26723A1 (fr) 2004-12-20
GT200000025A (es) 2001-08-22
HK1044532A1 (zh) 2002-10-25
DZ3020A1 (fr) 2004-03-20
CN1515548A (zh) 2004-07-28
HN2000000029A (es) 2001-02-02
AP2001002259A0 (en) 2001-09-30
US6545018B2 (en) 2003-04-08
UY26043A1 (es) 2000-09-29
ATE272609T1 (de) 2004-08-15
EA200100841A1 (ru) 2002-02-28
US20030114521A1 (en) 2003-06-19
EA004229B1 (ru) 2004-02-26
IL144765A0 (en) 2002-06-30
EE200100464A (et) 2002-12-16
OA11839A (en) 2005-08-23
PL364802A1 (en) 2004-12-13
PT1157001E (pt) 2004-10-29
HUP0200248A3 (en) 2002-11-28
SK12102001A3 (sk) 2002-10-08
JP2002538133A (ja) 2002-11-12
BR0008701A (pt) 2001-12-26
NZ513449A (en) 2004-02-27
CO5150228A1 (es) 2002-04-29
ES2223454T3 (es) 2005-03-01
DE60012700T2 (de) 2005-07-28
JP2005162759A (ja) 2005-06-23
PA8491501A1 (es) 2001-04-30
US20020049226A1 (en) 2002-04-25
HUP0200248A2 (hu) 2002-05-29
CZ20013117A3 (cs) 2002-06-12
ID29889A (id) 2001-10-18
PE20001483A1 (es) 2000-12-29
CN1345303A (zh) 2002-04-17
CA2363145A1 (en) 2000-09-08
CA2363145C (en) 2006-02-14
CR6451A (es) 2004-03-24
TNSN00036A1 (fr) 2005-11-10
HRP20010633A2 (en) 2002-10-31
DE60012700D1 (de) 2004-09-09
AR033791A1 (es) 2004-01-07
EP1157001A1 (en) 2001-11-28
NO20014217L (no) 2001-10-11
WO2000051971A1 (en) 2000-09-08
BG105954A (en) 2002-06-28
EP1157001B1 (en) 2004-08-04
YU63301A (sh) 2004-09-03
JP3699355B2 (ja) 2005-09-28
IS6054A (is) 2001-08-17
AU772282B2 (en) 2004-04-22
GT200000025AA (es) 2001-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1157001B1 (en) Oxamic acids and derivatives as thyroid receptor ligands
RU2315746C2 (ru) Производные карбоновых кислот и фармацевтическое средство, содержащее их в качестве активного ингредиента
US6316503B1 (en) LXR modulators
EP1730103B1 (en) Formamide derivatives useful as adrenoceptor
RU2293721C2 (ru) Сложноэфирные соединения и их применение в медицине
RU2453536C2 (ru) Ингибиторы гистондезацетилазы
CA2587149C (en) Substituted n-sulfonylaminobenzyl-2-phenoxyacetamide compounds
EP0611003A1 (en) Substituted phenyl sulfonamides as selective B3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
PL147258B1 (en) Method of obtaining novel sulfonylophenylalkylamines
JP4244139B2 (ja) 新規アミノシクロヘキサン誘導体
MXPA01008918A (en) Oxamic acids and derivatives as thyroid receptor ligands
KR20030029623A (ko) 신규한 아닐린 유도체
FR2872159A1 (fr) Nouveaux derives acides carboxyliques phenyliques et leur utilisation dans le traitement du diabete
KR100709093B1 (ko) 하이드록시알킬아마이드
NZ549839A (en) Formamide derivatives useful as adrenoceptor

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application