DE10122443A1 - Amido-Diphenyl-Derivate - Google Patents
Amido-Diphenyl-DerivateInfo
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- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
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Abstract
Die Erfindung betrifft neue Amido-Diphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln.
Description
Die Erfindung betrifft neue Amido-Diphenyl-Derivate, Verfahren zur ihrer Her
stellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln.
In der EP-A-580 550 werden Oxamsäure-Derivate beschrieben, die cholesterolsen
kende Eigenschaften in Säugetieren besitzen. Als pharmakologische Eigenschaft
wird die Reduktion von Plasma-Cholesterol, insbesondere von LDL-Cholesterol her
vorgehoben. Cholesterol-senkende Wirkungen werden auch in der EP-A-188 351 be
schrieben für bestimmte Diphenylether mit Thyroid-Hormon-ähnlichen Wirkungen.
Diphenylether als Thyroid-Rezeptor-Liganden werden ebenso in WO 99/00353 und
WO 00/39077 offenbart. Weitere Diphenyl-Derivate mit Thyroid-Hormon-ähnlichen
Eigenschaften werden in den Anmeldungen WO 98/57919, WO 99/26966, WO
00/51971 und WO 00/58279 beschrieben. Bestimmte Diphenyl-Sulfone zur Behand
lung von Haarverlust werden in WO 00/72810 und WO 00/73265 beansprucht.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit
verbesserten, insbesondere pharmazeutischen Wirkungen.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
X für O, S, SO, SO2, CH2, CHF, CF2 oder für NR8 steht, worin R8 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C1-C6)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff ist,
R5 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Halogen steht,
R6 für eine Gruppe der Formel -S-R9, -S(O)n-R10, -NR11-C(O)-R12, -CH2-R13 oder -M-R14 steht, worin
R9 für (C1-C10)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C6-C10)- Aryl, (C6-C10)-Arylmethyl oder für einen gesättigten, partiell unge sättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausge wählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
n für die Zahl 1 oder 2 steht,
R10 für OR15, NR16R17, (C1-C10)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)- Alkenyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Arylmethyl oder für einen gesättig ten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Hetero atomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschie dene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Amino, NR18R19, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl, gegebenenfalls durch R20 substituiertes (C1-C6)-Alkoxy, (C3-C8)- Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, welches seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano substituiert ist, -O-C(O)-R21, -C(O)-OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und -NH-C(O)-OR28 substituiert sind, wobei
R15, R18, R19, R20, R21, R22 , R23, R24, R25, R26 , R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, (C1- C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder durch seinerseits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
und
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Mono-(C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, (C1-C4)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder (C6- C10)-Aryl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert ist, für (C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluor methyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert ist, oder für (C3-C8)-Cycloalkyl oder einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus stehen, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus ihrerseits gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sind,
oder
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, gegebenenfalls benzoannellierten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1- C4)-Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
R11 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Mono- (C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, (C1-C4)-Alkoxy, (C1- C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder (C6-C10)-Aryl substi tuiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substi tuiert ist, für (C3-C8)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus steht, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sind,
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C15)-Alkyl, das durch (C3-C8)- Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy sub stituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein können,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkoxy oder Phenyl sub stituiert sein kann,
für (C6-C10)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino, Trifluor methyl oder Phenyl substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen, gegebe nenfalls benzoannellierten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
oder
eine Gruppe der Formel -OR29 oder -NR30R31 bedeutet,
worin
R29 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl steht,
und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig von einander
für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C12)- Alkyl, das durch Aminocarbonyl, eine Gruppe der Formel -NR32R33, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, das bis zu 3 Hetero atome ausgewählt aus der Reihe N, O und/oder S enthält, oder durch Phenyl substituiert sein kann, wobei Phenyl gegebenen falls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkoxy substitu iert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
für (C6-C10)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkoxy, Amino, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, ein oder zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus, der gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl oder eine Oxo-Gruppe substituiert ist, stehen,
wobei
R32 und R33 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Phenyl oder (C6-C10)-Arylsulfonyl stehen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält, bilden,
oder
R30 und R31 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C1- C4)-Alkanoyl, Aminocarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1- C4)-Alkoxycarbonylamino, Phenyl oder Pyridyl substituiert sein kann,
R13 für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschie denen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Carboxyl und (C1-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert ist,
oder
R13 für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 und R35 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1- C8)-Alkyl, das durch (C6-C10)-Aryl substituiert sein kann, für (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl oder für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S stehen, wobei Aryl und Heteroaryl ihrerseits gegebenenfalls jeweils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Amino, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)- Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl substituiert sind,
M für C=O, CH(OH), CHF oder CF2 steht,
und
R14 die oben angegebene Bedeutung von R10 hat,
R7 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkanoyl steht,
und
Z für eine Gruppe der Formel
X für O, S, SO, SO2, CH2, CHF, CF2 oder für NR8 steht, worin R8 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C1-C6)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff ist,
R5 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Halogen steht,
R6 für eine Gruppe der Formel -S-R9, -S(O)n-R10, -NR11-C(O)-R12, -CH2-R13 oder -M-R14 steht, worin
R9 für (C1-C10)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C6-C10)- Aryl, (C6-C10)-Arylmethyl oder für einen gesättigten, partiell unge sättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausge wählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
n für die Zahl 1 oder 2 steht,
R10 für OR15, NR16R17, (C1-C10)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)- Alkenyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Arylmethyl oder für einen gesättig ten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Hetero atomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschie dene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Amino, NR18R19, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl, gegebenenfalls durch R20 substituiertes (C1-C6)-Alkoxy, (C3-C8)- Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, welches seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano substituiert ist, -O-C(O)-R21, -C(O)-OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und -NH-C(O)-OR28 substituiert sind, wobei
R15, R18, R19, R20, R21, R22 , R23, R24, R25, R26 , R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, (C1- C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder durch seinerseits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
und
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Mono-(C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, (C1-C4)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder (C6- C10)-Aryl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert ist, für (C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluor methyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert ist, oder für (C3-C8)-Cycloalkyl oder einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus stehen, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus ihrerseits gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sind,
oder
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, gegebenenfalls benzoannellierten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1- C4)-Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
R11 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Mono- (C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, (C1-C4)-Alkoxy, (C1- C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder (C6-C10)-Aryl substi tuiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substi tuiert ist, für (C3-C8)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus steht, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sind,
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C15)-Alkyl, das durch (C3-C8)- Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy sub stituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein können,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkoxy oder Phenyl sub stituiert sein kann,
für (C6-C10)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino, Trifluor methyl oder Phenyl substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen, gegebe nenfalls benzoannellierten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
oder
eine Gruppe der Formel -OR29 oder -NR30R31 bedeutet,
worin
R29 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl steht,
und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig von einander
für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C12)- Alkyl, das durch Aminocarbonyl, eine Gruppe der Formel -NR32R33, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, das bis zu 3 Hetero atome ausgewählt aus der Reihe N, O und/oder S enthält, oder durch Phenyl substituiert sein kann, wobei Phenyl gegebenen falls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkoxy substitu iert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
für (C6-C10)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkoxy, Amino, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, ein oder zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus, der gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl oder eine Oxo-Gruppe substituiert ist, stehen,
wobei
R32 und R33 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Phenyl oder (C6-C10)-Arylsulfonyl stehen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält, bilden,
oder
R30 und R31 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C1- C4)-Alkanoyl, Aminocarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1- C4)-Alkoxycarbonylamino, Phenyl oder Pyridyl substituiert sein kann,
R13 für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschie denen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Carboxyl und (C1-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert ist,
oder
R13 für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 und R35 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1- C8)-Alkyl, das durch (C6-C10)-Aryl substituiert sein kann, für (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl oder für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S stehen, wobei Aryl und Heteroaryl ihrerseits gegebenenfalls jeweils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Amino, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)- Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl substituiert sind,
M für C=O, CH(OH), CHF oder CF2 steht,
und
R14 die oben angegebene Bedeutung von R10 hat,
R7 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkanoyl steht,
und
Z für eine Gruppe der Formel
steht, worin
R36 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht,
a die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
d die Zahl 0 oder 1 bedeutet, mit der Maßgabe, dass die Summe (a + d) ungleich der Zahl 0 ist,
A für SO2 oder C=O steht,
D für eine geradkettige (C1-C4)-Alkylengruppe steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch (C1-C3)-Alkyl, Hydroxy, Amino oder Fluor substituiert ist,
B für SO2 oder im Fall, dass a die Zahl 1 und A SO2 bedeutet, auch für C=O steht,
und
R37 für OR38 oder NR39R40 steht, worin
R38, R39 und R40 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasser stoff, Phenyl, Benzyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxy carbonylamino, (C1-C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder durch seinerseits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze,
eine pharmakologische Wirkung zeigen und als Arzneimittel oder zur Herstellung von Arzneimittel-Formulierungen verwendet werden können.
R36 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht,
a die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
d die Zahl 0 oder 1 bedeutet, mit der Maßgabe, dass die Summe (a + d) ungleich der Zahl 0 ist,
A für SO2 oder C=O steht,
D für eine geradkettige (C1-C4)-Alkylengruppe steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch (C1-C3)-Alkyl, Hydroxy, Amino oder Fluor substituiert ist,
B für SO2 oder im Fall, dass a die Zahl 1 und A SO2 bedeutet, auch für C=O steht,
und
R37 für OR38 oder NR39R40 steht, worin
R38, R39 und R40 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasser stoff, Phenyl, Benzyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxy carbonylamino, (C1-C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder durch seinerseits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze,
eine pharmakologische Wirkung zeigen und als Arzneimittel oder zur Herstellung von Arzneimittel-Formulierungen verwendet werden können.
Als Heterocyclen in der Definition von R9, R10 bzw. R13 seien vorzugsweise genannt:
Ein 5- bis 10-gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer Hetero cyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, d. h. ein mono- oder bicyclischer Heterocyclus, der eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann und der über ein Ringkohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ringstickstoff atom verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Tetrahydrofuryl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, 1,2-Dihydropyridinyl, 1,4-Dihydropyridinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Azepinyl, 1,4-Diazepinyl, Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxa zolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinonyl, Pyridazinonyl, Indolyl, Benzo[b]thienyl, Benzo[b]furyl, Benz imidazolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl.
Ein 5- bis 10-gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer Hetero cyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, d. h. ein mono- oder bicyclischer Heterocyclus, der eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann und der über ein Ringkohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ringstickstoff atom verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Tetrahydrofuryl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, 1,2-Dihydropyridinyl, 1,4-Dihydropyridinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Azepinyl, 1,4-Diazepinyl, Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxa zolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinonyl, Pyridazinonyl, Indolyl, Benzo[b]thienyl, Benzo[b]furyl, Benz imidazolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl.
Bevorzugt sind aus dieser Liste: Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinonyl,
Pyridazinonyl und Thienyl.
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten
Alkylrest mit vorzugsweise 1 bis 15, 1 bis 12, 1 bis 10, 1 bis 8, 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1
bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt:
Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten
Alkenylrest mit vorzugsweise 2 bis 6 bzw. 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist
ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bei
spielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-1-
yl.
Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit vorzugsweise 6
bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Cycloalkylgruppe mit vorzugs
weise 3 bis 8, 3 bis 7 bzw. 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise
seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder
verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoff
atomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy,
Isopropoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen
oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine
Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter
Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise
seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxy
carbonyl und t-Butoxycarbonyl.
Alkanoyl steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder
verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position
ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1-Position verknüpft ist.
Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkanoyloxy-Rest mit 1 bis 4 Kohlen
stoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl,
n-Butyryl, i-Butyryl, Pivaloyl und n-Hexanoyl.
Alkanoyloxy steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen
oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, 1 bis 5 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, der in
der 1-Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und in der 1-Position über
ein weiteres Sauerstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder ver
zweigter Alkanoyloxy-Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugs
weise seien genannt: Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, i-Butyroxy, Pivaloyloxy und
n-Hexanoyloxy.
Monoalkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem
geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der vorzugsweise 1 bis 6, 1 bis 4
bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder ver
zweigter Monoalkylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vor
zugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino,
t-Butylamino, n-Pentylamino und n-Hexylamino.
Dialkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei
gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die
vorzugsweise jeweils 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweisen.
Bevorzugt sind geradkettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4
Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethyl
amino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-
Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und
N-n-Hexyl-N-methylamino.
Mono- oder Dialkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-
Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die einen geradkettigen oder
verzweigten bzw. zwei gleiche oder verschiedene geradkettige oder verzweigte Alkyl
substituenten mit vorzugsweise jeweils 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatomen auf
weist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylaminocarbonyl, Ethyl
aminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, t-Butylaminocarbonyl, N,N-Dimethyl
aminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl und N-t-
Butyl-N-methylaminocarbonyl.
Monoacylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem
geradkettigen oder verzweigten Alkanoylsubstituenten, der vorzugsweise 1 bis 6, 1
bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft
ist. Bevorzugt ist ein Monoacylamino-Rest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft
und vorzugsweise seien genannt: Formamido, Acetamido, Propionamido, n-Butyr
amido und Pivaloylamido.
Alkoxycarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit
einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylsubstituenten, der vorzugs
weise im Alkoxyrest 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und über die
Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Alkoxycarbonylamino-Rest mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl
amino, Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonylamino und t-Butoxycarbonylamino.
5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen
aus der Reihe S, N und/oder O steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen
aromatischen Heterocyclus, der über ein Ringkohlenstoffatom des Heteroaromaten,
gegebenenfalls auch über ein Ringstickstoffatom des Heteroaromaten verknüpft ist.
Beispielhaft seien genannt: Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl,
Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl. Bevorzugt sind Pyridyl,
Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Furyl und Thiazolyl.
Ein 3- bis 7-, 4- bis 7- bzw. 5- bis 7-gliedriger gesättigter oder teilweise ungesättigter
Heterocyclus mit bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe
S, N und/oder O steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen Heterocyclus,
der eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann und der über ein Ringkohlenstoff
atom oder ein Ringstickstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein 5- bis 7-gliedriger
gesättigter Heterocyclus mit bis zu 2 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus
der Reihe S, N und/oder O. Beispielhaft seien genannt: Tetrahydrofur-2-yl,
Tetrahydrofur-3-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolin-1-yl,
Piperidin-1-yl, Piperidin-4-yl, 1,2-Dihydropyridin-1-yl, 1,4-Dihydropyridin-1-yl,
Piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, Azepin-1-yl, 1,4-Diazepin-1-yl.
Bevorzugt sind Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Pyrrolidinyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevor
zugt sind Fluor, Chlor oder Brom.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitu
tionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild
(Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) ver
halten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereo
meren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso
wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Be
standteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist
dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der
Erfindung umfasst.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen
der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin
dungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze
mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser
stoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon-
oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumar
säure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methan
sulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphtha
lindisulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Salze der erfindungsgemäßen
Verbindungen mit Basen sein, wie beispielsweise Metall- oder Ammoniumsalze. Be
vorzugte Beispiele sind Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erd
alkalisalze (z. B. Magnesium- oder Calciumsalze), sowie Ammoniumsalze, die abge
leitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin,
Di- bzw. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Di- bzw. Tri
ethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Dibenzylamin, N-Methyl
morpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin, Methylpiperidin, Arginin, Lysin,
Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Solvate, insbeson
dere in Form ihrer Hydrate vorliegen.
Außerdem umfasst die Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Ver
bindungen. Als "Prodrugs" werden erfindungsgemäß solche Derivate der Verbin
dungen der allgemeinen Formel (I) bezeichnet, welche selbst biologisch weniger
aktiv oder auch inaktiv sein können, jedoch nach Applikation unter physiologischen
Bedingungen in die entsprechende biologisch aktive Form überführt werden
(beispielsweise metabolisch, solvolytisch oder auf andere Weise).
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
X für O, S, CH2 oder CF2 steht,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff ist,
R5 für Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl, Fluor, Chlor oder Brom steht,
R6 für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -NR11-C(O)-R12, -CH2-R13 oder -M-R14 steht, worin
R10 für NR16R17, (C1-C8)-Alkyl, (C5-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiede nen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Amino, Dimethylamino, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)- Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano substituiert ist, -C(O)- OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und -NH-C(O)- OR28 substituiert sind, wobei
R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy carbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino oder (C1-C5)- Alkanoyloxy substituiert sind,
und
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder Phenyl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist,
für Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, oder für (C5-C7)-Cycloalkyl oder einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus stehen, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus ihrerseits gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sind,
oder
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C4)-Alkyl, (C1- C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
R11 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, Benzyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus steht, wobei Cyclo alkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl substi tuiert sind,
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, das durch (C3-C7)- Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy substi tuiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein können,
oder
für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C4)- Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino oder Trifluormethyl substituiert sein kann, steht,
oder
eine Gruppe der Formel -OR29 oder -NR30R31 bedeutet,
worin
R29 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl steht,
und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig vonein ander
für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seinerseits gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist,
für (C3-C7)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
oder
für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy oder Amino substituiert sein kann, stehen,
oder
R30 und R31 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C4)-Alkyl, (C1- C4)-Alkanoyl, Aminocarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1- C4)-Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
R13 für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 6- gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)- Alkoxy, Halogen, Cyano, Carboxyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert ist,
oder
für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 und R35 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1- C6)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, für (C5-C7)- Cycloalkyl, Phenyl oder für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S stehen, wobei Phenyl und Heteroaryl ihrerseits gegebenenfalls jeweils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Amino, Cyano, Halogen, (C1- C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (C1- C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
M für C=O, CH(OH) oder CF2 steht,
und
R14 die oben angegebene Bedeutung von R10 hat,
R7 für Wasserstoff, Methyl oder Acetyl steht,
und
Z für eine Gruppe der Formel
in welcher
X für O, S, CH2 oder CF2 steht,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff ist,
R5 für Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl, Fluor, Chlor oder Brom steht,
R6 für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -NR11-C(O)-R12, -CH2-R13 oder -M-R14 steht, worin
R10 für NR16R17, (C1-C8)-Alkyl, (C5-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiede nen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Amino, Dimethylamino, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)- Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano substituiert ist, -C(O)- OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und -NH-C(O)- OR28 substituiert sind, wobei
R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy carbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino oder (C1-C5)- Alkanoyloxy substituiert sind,
und
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder Phenyl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist,
für Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, oder für (C5-C7)-Cycloalkyl oder einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus stehen, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus ihrerseits gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sind,
oder
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C4)-Alkyl, (C1- C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
R11 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, Benzyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus steht, wobei Cyclo alkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl substi tuiert sind,
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, das durch (C3-C7)- Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy substi tuiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein können,
oder
für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C4)- Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino oder Trifluormethyl substituiert sein kann, steht,
oder
eine Gruppe der Formel -OR29 oder -NR30R31 bedeutet,
worin
R29 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl steht,
und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig vonein ander
für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seinerseits gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist,
für (C3-C7)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
oder
für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy oder Amino substituiert sein kann, stehen,
oder
R30 und R31 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C4)-Alkyl, (C1- C4)-Alkanoyl, Aminocarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1- C4)-Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
R13 für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 6- gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)- Alkoxy, Halogen, Cyano, Carboxyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert ist,
oder
für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 und R35 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1- C6)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, für (C5-C7)- Cycloalkyl, Phenyl oder für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S stehen, wobei Phenyl und Heteroaryl ihrerseits gegebenenfalls jeweils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Amino, Cyano, Halogen, (C1- C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (C1- C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
M für C=O, CH(OH) oder CF2 steht,
und
R14 die oben angegebene Bedeutung von R10 hat,
R7 für Wasserstoff, Methyl oder Acetyl steht,
und
Z für eine Gruppe der Formel
steht, worin
A für SO2 oder C=O steht,
a die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
d die Zahl 0 oder 1 bedeutet, mit der Maßgabe, dass die Summe (a + d) ungleich der Zahl 0 ist,
D für eine geradkettige (C1-C4)-Alkylengruppe steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch (C1-C3)-Alkyl, Hydroxy, Amino oder Fluor substituiert ist,
B für SO2 oder im Fall, dass a die Zahl 1 und A SO2 bedeutet, auch für C=O steht,
und
R37 für OR38 oder NR39R40 steht, worin
R38 für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C7)- Cycloalkyl steht, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehr fach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C5)-Alkanoyloxy oder einen Heterocyclus substituiert sind,
und
R39 und R40 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, (C1- C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder durch seinerseits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
A für SO2 oder C=O steht,
a die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
d die Zahl 0 oder 1 bedeutet, mit der Maßgabe, dass die Summe (a + d) ungleich der Zahl 0 ist,
D für eine geradkettige (C1-C4)-Alkylengruppe steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch (C1-C3)-Alkyl, Hydroxy, Amino oder Fluor substituiert ist,
B für SO2 oder im Fall, dass a die Zahl 1 und A SO2 bedeutet, auch für C=O steht,
und
R37 für OR38 oder NR39R40 steht, worin
R38 für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C7)- Cycloalkyl steht, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehr fach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C5)-Alkanoyloxy oder einen Heterocyclus substituiert sind,
und
R39 und R40 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, (C1- C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder durch seinerseits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
X für O, S oder CH2 steht,
R1 und R2 für Wasserstoff stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl, Chlor oder Brom stehen,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -NH-C(O)-R12, -CH2-R13, -C(O)-R14 oder -CH(OH)-R41 steht, worin
R10 für Phenyl oder für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Trifluor methyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (C1-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sind,
oder
für die Gruppe -NR16R17 steht, worin
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S ent halten und durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebe nenfalls durch Phenoxy oder Benzyloxy substituiert ist,
R13 für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder ver schiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das gegebe nenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Carboxyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert ist, oder für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 für (C1-C6)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
und
R35 für Benzyl steht, das im Phenylring gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor oder Cyano substituiert ist,
R14 für eine Gruppe der Formel -NR42R43 steht, worin
R42 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
R43 für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl steht, das durch Phenyl substituiert sein kann,
oder
R42 und R43 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S ent halten und durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
und
R41 für Phenyl steht, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)- Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substi tuiert ist,
R7 für Wasserstoff steht,
und
Z für eine Gruppe der Formel
in welcher
X für O, S oder CH2 steht,
R1 und R2 für Wasserstoff stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl, Chlor oder Brom stehen,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -NH-C(O)-R12, -CH2-R13, -C(O)-R14 oder -CH(OH)-R41 steht, worin
R10 für Phenyl oder für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Trifluor methyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (C1-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sind,
oder
für die Gruppe -NR16R17 steht, worin
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S ent halten und durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebe nenfalls durch Phenoxy oder Benzyloxy substituiert ist,
R13 für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder ver schiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das gegebe nenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Carboxyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert ist, oder für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 für (C1-C6)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
und
R35 für Benzyl steht, das im Phenylring gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor oder Cyano substituiert ist,
R14 für eine Gruppe der Formel -NR42R43 steht, worin
R42 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
R43 für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl steht, das durch Phenyl substituiert sein kann,
oder
R42 und R43 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S ent halten und durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
und
R41 für Phenyl steht, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)- Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substi tuiert ist,
R7 für Wasserstoff steht,
und
Z für eine Gruppe der Formel
steht, worin R37 für Hydroxy steht oder der Rest -SO2-R37 bzw. -C(O)-R37 die
oben angegebenen Bedeutungen von R37 für eine Gruppe hat, die im Sinne
einer Prodrug zur Sulfonsäure -SO2-OH bzw. zur Carbonsäure -C(O)-OH
oder jeweils deren Salze abgebaut werden kann,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
X für CH2 oder insbesondere für Sauerstoff steht,
R1 und R2 für Wasserstoff stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl, Chlor oder Brom stehen,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -CH2-R13 oder -C(O)-R14 steht, worin
R10 für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl steht, die gegebe nenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1- C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
oder
für eine Gruppe der Formel
in welcher
X für CH2 oder insbesondere für Sauerstoff steht,
R1 und R2 für Wasserstoff stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl, Chlor oder Brom stehen,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -CH2-R13 oder -C(O)-R14 steht, worin
R10 für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl steht, die gegebe nenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1- C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
oder
für eine Gruppe der Formel
steht,
R13 für Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl, die gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Carboxyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind, oder für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 für (C1-C4)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
und
R35 für Benzyl steht, das im Phenylring gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor oder Cyano substituiert ist,
und
R14 für eine Gruppe der Formel -NR42R43 steht, worin
R42 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
und
R43 für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl steht, das durch Phenyl substituiert sein kann,
R7 für Wasserstoff steht,
und
Z für eine Gruppe der Formel
R13 für Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl, die gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Carboxyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind, oder für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 für (C1-C4)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
und
R35 für Benzyl steht, das im Phenylring gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor oder Cyano substituiert ist,
und
R14 für eine Gruppe der Formel -NR42R43 steht, worin
R42 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
und
R43 für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl steht, das durch Phenyl substituiert sein kann,
R7 für Wasserstoff steht,
und
Z für eine Gruppe der Formel
steht, worin R38 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C4-C6)-Cycloalkyl be
deutet,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Reste
definitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I) als auch entsprechend
für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten
im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweilig
angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen ande
rer Kombinationen ersetzt.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher X für
Sauerstoff steht.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher Z für eine
Gruppe der Formel
steht, worin R38 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher R6 für eine
Gruppe der Formel -S(O)2-R10 steht, worin
R10 für Phenyl oder für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)- Alkoxy, Carboxyl oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
oder
für die Gruppe -NR16R17 steht, worin
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten und durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann.
R10 für Phenyl oder für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)- Alkoxy, Carboxyl oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
oder
für die Gruppe -NR16R17 steht, worin
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten und durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann.
Von ganz besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (Ia)
in welcher
X für CH2 oder O steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Brom, Trifluormethyl, Ethyl, Cyclo propyl und insbesondere für Methyl oder Chlor stehen,
Z für eine Gruppe der Formel -NH-CH2-SO2-OH, -NH-SO2-CH2-C(O)-OH oder -NH-C(O)-CH2-SO2-OH,
und
R6 für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10 steht, worin
R10 für Phenyl oder für Pyridyl steht, die gegebenenfalls ein- oder zwei fach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Cyano, Trifluor methyl, Methyl, Hydroxy oder Methoxy substituiert sind.
X für CH2 oder O steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Brom, Trifluormethyl, Ethyl, Cyclo propyl und insbesondere für Methyl oder Chlor stehen,
Z für eine Gruppe der Formel -NH-CH2-SO2-OH, -NH-SO2-CH2-C(O)-OH oder -NH-C(O)-CH2-SO2-OH,
und
R6 für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10 steht, worin
R10 für Phenyl oder für Pyridyl steht, die gegebenenfalls ein- oder zwei fach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Cyano, Trifluor methyl, Methyl, Hydroxy oder Methoxy substituiert sind.
Beispielhaft und vorzugsweise seien die nachfolgenden Einzelverbindungen genannt:
Verbindungen der Formel 1, in der Z die in Tabelle 1 angegebenen Bedeutungen hat (* bedeutet in der Tabelle die Verknüpfungsstelle):
Verbindungen der Formel 1, in der Z die in Tabelle 1 angegebenen Bedeutungen hat (* bedeutet in der Tabelle die Verknüpfungsstelle):
Einzelverbindungen der Formel 2, in denen Z jeweils die in Tabelle 1 angegebenen
Bedeutungen hat und R3 an Stelle von Methyl in der Formel 1 für jede der Einzel
verbindungen 1 bis 4 jeweils die in der Tabelle 2 angegebenen Bedeutungen für R3
hat:
Einzelverbindungen der Formel 3, in denen Z und R3 jeweils die in Tabelle 1 und 2
angegebenen Bedeutungen haben und R4 an Stelle von Methyl in der Formel 2 für
jede der Einzelverbindungen 1 bis 52 jeweils die in der Tabelle 3 angegebenen Be
deutungen für R4 hat:
Einzelverbindungen der Formel 4, in denen Z, R3 und R4 jeweils die in Tabellen 1, 2
und 3 angegebenen Bedeutungen haben und R6 an Stelle von p-Fluorphenylsulfonyl
in der Formel 3 für jede der Einzelverbindungen 1 bis 676 jeweils die in der
Tabelle 4 angegebenen Bedeutungen für R6 hat:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt
werden, indem man nach einer der folgenden Verfahrensvarianten [A], [B] oder [C]
reaktive Phenol-Derivate der allgemeinen Formeln (IIa-c) mit reaktiven Phenyl
derivaten der allgemeinen Formeln (IIIa-c) gegebenenfalls in Gegenwart von inerten
Lösungsmitteln und Katalysatoren und gegebenenfalls unter Isolierung der Zwi
schenprodukte der allgemeinen Formeln (IV), (IVa), (IVb) bzw. (IVc) oder direkt zu
Verbindungen der Formel (I) umsetzt, wobei die Substituenten R1, R2, R3, R4, R5
und R6 sowie X und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
Z' die für Z angegebene Bedeutung hat oder für eine Nitro-, Amino-, Acet amido-, Benzyloxycarbonylamino- oder tert.-Butoxycarbonylamino-Gruppe steht,
und
PG für eine geeignete Schutzgruppe (Protective Group) steht.
Z' die für Z angegebene Bedeutung hat oder für eine Nitro-, Amino-, Acet amido-, Benzyloxycarbonylamino- oder tert.-Butoxycarbonylamino-Gruppe steht,
und
PG für eine geeignete Schutzgruppe (Protective Group) steht.
Als Katalysatoren seien beispielhaft Kupplungskatalysatoren wie Pd-, Rh- und/oder
Cu-Verbindungen genannt.
Beispielhaft für die reaktiven Gruppen V bzw. W seien genannt: Halogen, Hydroxy,
CH2Br, Mercapto, Amino, CHO, Li, oder Magnesium-, Zinn-, Bor-, Kupfer-, Cer-
oder Zink-Derivate.
Die erfindungsgemäß einsetzbaren Phenol-Derivate der allgemeinen Formeln (IIa-c)
sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [vergleiche
z. B. Ogata et al., Tetrahedron 26, 731-736 (1970); Borsche et al., Justus Liebigs Ann.
Chem. 450, 82 (1926); Pickholz, J. Chem. Soc., 685 (1946); Truce, J. Amer. Chem.
Soc. 73, 3013, 3015 (1951); Fraenkel et al., J. Amer. Chem. Soc. 102 (9), 2869-2880
(1980); Cacciola et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 6 (3), 301-306 (1996); Allen,
Synth. Commun. 29 (3), 447-456 (1999); WO 00/58279].
Die Phenyl-Derivate der allgemeinen Formeln (IIIa-c) sind ebenfalls bekannt oder
können nach bekannten Methoden hergestellt werden [vergleiche z. B. van de Bunt,
Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 48, 131 (1929); Valkanas, J. Chem. Soc., 5554 (1963);
Thea et al., J. Org. Chem. 50, 1867-1872 (1985); Baker et al., J. Chem. Soc., 2303-
2306 (1948); Miller et al., J. Med. Chem. 23 (10), 1083-1087 (1980)].
Die Umsetzung der Ausgangsverbindungen (IIa-c) mit (IIIa-c) verläuft im allge
meinen bei Normaldruck. Sie kann aber auch unter erhöhtem oder reduziertem Druck
durchgeführt werden.
Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von -100°C bis +200°C, vorzugs
weise zwischen -78°C und +150°C in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln durch
geführt werden. Als inerte Lösungsmittel seien vorzugsweise genannt: Dimethyl
sulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF), N-Methyl-2-pyrrolidinon (NMP),
Tetrahydrofuran (THF), Diethylether, Dichlormethan etc.
Je nach spezifischem Substituentenmuster können bei der Umsetzung von (IIa-c) und
(IIIa-c) auch Zwischenprodukte der Formel (IV), (IVa), (IVb) bzw. (IVc) entstehen,
in denen z. B. der Substituent Z' für eine Nitro-, Amino-, Acetamido-, Benzyloxy
carbonylamino- oder tert.-Butoxycarbonylamino-Gruppe steht oder X für eine
CH(OH)- oder C(O)-Gruppe steht, die dann mit oder ohne Isolierung dieser Zwi
schenstufen nach üblichen Methoden zu Verbindungen der Formel (I) weiter umge
setzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata beispiel
haft erläutert werden:
Je nach Bedeutung der Substituenten R1, R2, R3, R4, R5 und R6 kann es sinnvoll
oder erforderlich sein, diese auf einzelnen Verfahrensstufen im angegebenen
Bedeutungsumfang zu variieren.
Unter Schutzgruppen (Protective Groups; PG, PG1, PG2) werden in der vorliegenden
Anmeldung solche Gruppen in Ausgangs- und/oder Zwischenprodukten verstanden,
die anwesende funktionelle Gruppen wie z. B. Carboxyl-, Amino-, Mercapto- oder
Hydroxygruppen schützen und die in der präparativen organischen Chemie üblich
sind. Die so geschützten Gruppen können dann in einfacher Weise unter bekannten
Bedingungen in freie funktionelle Gruppen umgewandelt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zeigen ein überraschendes und
wertvolles pharmakologisches Wirkungsspektrum und lassen sich daher als vielsei
tige Medikamente einsetzen. Insbesondere lassen sie sich bei allen Indikationen ein
setzen, die mit natürlichen Schilddrüsenhormonen behandelt werden können, wie
beispielhaft und vorzugsweise Depression, Kropf oder Schilddrüsenkrebs. Bevorzugt
lassen sich mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) Arteriosklerose,
Hypercholesterolämie und Dyslipidämie behandeln. Darüber hinaus lassen sich auch
Fettsucht und Fettleibigkeit (Obesity) und Herzinsuffiziens behandeln und eine post
prandiale Senkung der Triglyceride erreichen.
Die Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung bestimmter Atemwegserkran
kungen und zwar insbesondere von Lungenemphysem und zur medikamentösen För
derung der Lungenreifung.
Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung von Schmerzzuständen und
Migräne, zur neuronalen Reparatur (Remyelinisierung) sowie zur Behandlung der
Alzheimer'schen Krankheit.
Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung von Osteoporose, Herz
rhythmusstörungen, Hypothyroidismen und Hauterkrankungen.
Außerdem lassen sich die Verbindungen auch zu Förderung und Regeneration des
Haarwachstums und zur Behandlung von Diabetes einsetzen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe eröffnen eine weitere Behandlungsalternative
und stellen eine Bereicherung der Pharmazie dar. Im Vergleich zu den bekannten und
bisher eingesetzten Schilddrüsenhormonpräparaten zeigen die erfindungsgemäßen
Verbindungen ein verbessertes Wirkungsspektrum. Sie zeichnen sich vorzugsweise
durch große Spezifität, gute Verträglichkeit und geringere Nebenwirkungen insbe
sondere im Herz-Kreislauf-Bereich aus.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich z. B. in-vitro durch
den im folgenden beschriebenen T3-Promoter-Assay-Zelltest prüfen:
Der Test wird mit einer stabil transfizierten, humanen HepG2-Hepatocarcinomzelle duchgeführt, die ein Luciferase-Gen unter der Kontrolle eines Thyroidhor mon-regulierten Promoters exprimiert. Der zur Transfektion verwendete Vektor trägt vor dem Luciferase-Gen einen minimalen Thymidin-Kinase-Promoter mit einem Thyroidhormon-responsiven Element (TRE), das aus zwei invertierten Palindromen von je 12 Bp und einem 8 Bp-Spacer besteht.
Der Test wird mit einer stabil transfizierten, humanen HepG2-Hepatocarcinomzelle duchgeführt, die ein Luciferase-Gen unter der Kontrolle eines Thyroidhor mon-regulierten Promoters exprimiert. Der zur Transfektion verwendete Vektor trägt vor dem Luciferase-Gen einen minimalen Thymidin-Kinase-Promoter mit einem Thyroidhormon-responsiven Element (TRE), das aus zwei invertierten Palindromen von je 12 Bp und einem 8 Bp-Spacer besteht.
Zum Test werden die Zellkulturen in 96 well-Platten ausgesät in Eagle's Minimal
Essential Medium mit folgenden Zusätzen: Glutamin, Tricine [N-(Tris-(hydroxy
methyl)-methyl)-glycin], Natriumpyruvat, nicht-essentielle Aminosäuren (L-Ala, L-
Asn, L-Asp, L-Pro, L-Ser, L-Glu, Gly), Insulin, Selen und Transferrin. Bei 37°C und
10% CO2-Atmosphäre werden die Kulturen 48 Stunden angezüchtet. Dann werden
serielle Verdünnungen von Testsubstanz oder Referenzverbindung (T3, T4) und
Kostimulator Retinolsäure zu den Testkulturen gegeben und diese für weitere 48 oder
72 Stunden wie zuvor inkubiert. Jede Substanzkonzentration wird in vier Replikaten
getestet. Zur Bestimmung der durch T3 oder andere Substanzen induzierten
Luciferase werden die Zellen anschließend durch Zugabe eines Triton- und Luci
ferin-haltigen Puffers (Fa. Promega) lysiert und sofort luminometrisch gemessen. Die
EC50-Werte jeder Verbindung werden berechnet.
Auch in den im folgenden beschriebenen Tests zeigen die erfindungsgemäßen Ver
bindungen überraschend vorteilhafte Eigenschaften:
Die Substanzen, die auf ihre serumcholesterinsenkende Wirkung in vivo untersucht
werden sollen, werden männlichen Mäusen mit einem Körpergewicht zwischen 25
und 35 g oral verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn in Grup
pen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 7-10, eingeteilt. Während des gesamten
Versuches steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die
Substanzen werden einmal täglich 7 Tage lang oral verabreicht. Zu diesem Zwecke
werden die Testsubstanzen beispielsweise in einer Lösung aus Solutol HS 15 +
Ethanol + Kochsalzlösung (0,9%) im Verhältnis 1 + 1 + 8 oder in einer Lösung aus
Solutol HS 15 + Kochsalzlösung (0,9%) im Verhältnis 2 + 8 gelöst. Die Applikation
der gelösten Substanzen erfolgt in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht mit
einer Schlundsonde. Als Kontrollgruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden,
aber nur das Lösungsmittel (10 ml/kg Körpergewicht) ohne Testsubstanz erhalten.
Vor der ersten Substanzapplikation wird jeder Maus zur Bestimmung des Serum
cholesterins Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen (Vor
wert). Anschließend wird den Tieren mit einer Schlundsonde die Testsubstanz zum
ersten Mal verabreicht. 24 Stunden nach der letzten Substanzapplikation, (am 8. Tag
nach Behandlungsbeginn), wird jedem Tier zur Bestimmung des Serumcholesterins
erneut Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen. Die Blutpro
ben werden zentrifugiert und nach Gewinnung des Serums wird das Cholesterin
photometrisch mit einem EPOS Analyzer 5050 (Eppendorf-Gerätebau, Netheler &
Hinz GmbH, Hamburg) bestimmt. Die Bestimmung erfolgt mit einem handelsübli
chen Enzymtest (Boehringer Mannheim, Mannheim).
Die Wirkung der Testsubstanzen auf die Serumcholesterin-Konzentration wird durch
Subtraktion des Cholesterinwertes der 1. Blutentnahme (Vorwert) von dem Choleste
rinwert der 2. Blutentnahme (nach Behandlung) bestimmt. Es werden die Differen
zen aller Cholesterinwerte einer Gruppe gemittelt und mit dem Mittelwert der Diffe
renzen der Kontrollgruppe verglichen.
Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Überprüfung
der Varianzen auf Homogenität.
Substanzen, die das Serumcholesterin der behandelten Tiere, verglichen mit dem der
Kontrollgruppe, statistisch signifikant (p < 0,05) um mindestens 10% erniedrigen,
werden als pharmakologisch wirksam angesehen.
Am Versuchsende werden die Tiere gewogen und nach der Blutentnahme getötet.
Zur Überprüfung auf potentielle cardiovaskuläre Nebenwirkungen unter Substanz
einfluss werden die Herzen entnommen und gewogen. Ein Effekt auf das Herz-
Kreislaufsystem kann durch eine signifikante Zunahme des Herzgewichtes festge
stellt werden. Als weiterer Parameter für die Substanzwirkung kann eine Körper
gewichtsänderung herangezogen werden.
In analoger Weise können z. B. NMRI-Mäuse, ob,ob-Mäuse, Wistar-Ratten oder
fa,fa-Zuckerratten als Versuchstiere für diesen Test Verwendung finden.
Ein weiterer in vivo-Test, in dem die erfindungsgemäßen Verbindungen über
raschend vorteilhafte Eigenschaften zeigen, ist das Tiermodell der Cholesterin-ge
fütterten Ratte [A. Taylor et al., Molecular Pharmacology 52, 542-547 (1997);
Z. Stephan et al., Atherosclerosis 126, 53-63 (1996)].
Weiterhin kann die cholesterinsenkende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbin
dungen auch an normocholesterolämischen Hunden durch orale Gabe der Testsub
stanzen für 5-7 Tage überprüft werden.
Zur weiteren Untersuchung potentieller cardiovaskulärer Nebenwirkungen unter
Substanzeinfluss kann unter anderem die Bestimmung der Expression der mRNA des
"HCN2"-Ionenkanals ("hyperpolarization-activated cyclic nucleotidegated channel")
in Maus- oder Ratten-Herzen herangezogen werden [vgl. auch: Trost et al.,
Endocrinology 141 (9), 3057-3064 (2000); Gloss et al., Endocrinology 142 (2), 544-
550 (2001); Pachuki et al., Circulation Research 85, 498-503 (1999)]:
Die Quantifizierung der mRNA des "hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-
gated"-Kationenkanals (HCN2) in Ratten-Herzen erfolgte mittels Echtzeit-PCR
(TaqMan-PCR; Heid et al., Genome Res. 6 (10), 986-994). Hierzu wird nach Prä
paration der Herzen die Gesamt-RNA mittels RNaesy-Säulen (Fa. Qiagen) isoliert,
mit DNase verdaut und anschließend in cDNA umgeschrieben (SUPERSCRIPT-II
RT cDNA synthesis kit, Fa. Gibco). Die HCN2-mRNA-Bestimmung erfolgt auf
einem ABI Prism 7700 Gerät (Fa. Applied Biosystems). Die Sequenz des "forward"-
und "reverse"-Primers lautete: 5'-GGGAATCGACTCCGAGGTC-3' bzw. 5'-
GATCTTGGTGAAACGCACGA-3', die der fluoreszierenden Probe 5'-6FAM-
ACAAGACGGCCCGTGCACTACGC-TAMRA-3 (FAM = Fluoreszenzfarbstoff 6-
Carboxyfluorescein; TAMRA = Quencher 6-Carboxytetramethylrhodamin).
Während der Polymerasekettenreaktion wird durch die 5'-Exonukleaseaktivtät der
Taq-Polymerase der Fluoreszenzfarbstoff FAM abgespalten und dadurch das vorher
gequerichte Fluoreszenzsignal erhalten. Als sog. "treshold cyle" (Ct-Wert) wird die
Zyklenzahl aufgezeichnet, bei dem die Fluoreszenzintensität 10 Standardab
weichungen über der Hintergrund-Fluoreszenz lag. Die hierdurch berechnete relative
Expression der HCN2-mRNA wird anschließend auf die Expression des ribosomalen
Proteins L32 normiert.
Auf analoge Weise kann dieser Assay auch mit Mäuse-Herzen durchgeführt werden.
Die Sequenz des "forward"- und "reverse"-Primers lautete in diesem Falle 5'-
CGAGGTGCTGGAGGAATACC-3' bzw. 5'-CTAGCCGGTCAATAGCCACAG-
3', die der fluoreszierenden Probe 5'-6FAM-CATGATGCGGCGTGCCTTTGAG-
TAMRA-3.
Für die Applikation der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kommen alle übli
chen Applikationsformen in Betracht, d. h. also oral, parenteral, inhalativ, nasal, sub
lingual, buccal, rektal oder äußerlich wie z. B. transdermal, insbesondere bevorzugt
oral oder parenteral. Bei der parenteralen Applikation sind insbesondere intravenöse,
intramuskuläre, subkutane Applikation zu nennen, z. B. als subkutanes Depot. Ganz
besonders bevorzugt ist die orale Applikation.
Hierbei können die Wirkstoffe allein oder in Form von Zubereitungen verabreicht
werden. Für die orale Applikation eignen sich als Zubereitungen u. a. Tabletten, Kap
seln, Pellets, Dragees, Pillen, Granulate, feste und flüssige Aerosole, Sirupe, Emul
sionen, Suspensionen und Lösungen. Hierbei muss der Wirkstoff in einer solchen
Menge vorliegen, dass eine therapeutische Wirkung erzielt wird. Im allgemeinen
kann der Wirkstoff in einer Konzentration von 0,1 bis 100 Gew.-%, insbesondere 0,5
bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-%, vorliegen. Insbesondere sollte die
Konzentration des Wirkstoffs 0,5-90 Gew.-% betragen, d. h. der Wirkstoff sollte in
Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosierungsspielraum zu
erreichen.
Zu diesem Zweck können die Wirkstoffe in an sich bekannter Weise in die üblichen
Zubereitungen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter, nicht
toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe, Hilfsstoffe, Lösungsmittel,
Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische
Lösungsmittel wie z. B. Paraffine, pflanzliche Öle (z. B. Sesamöl), Alkohole (z. B.
Ethanol, Glycerin), Glykole (z. B. Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe wie natür
liche oder synthetische Gesteinsmehle (z. B. Talkum oder Silikate), Zucker (z. B.
Milchzucker), Emulgiermittel, Dispergiermittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon) und Gleit
mittel (z. B. Magnesiumsulfat).
Im Falle der oralen Applikation können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze
wie Natriumcitrat zusammen mit Zuschlagstoffen wie Stärke, Gelatine und derglei
chen enthalten. Wässrige Zubereitungen für die orale Applikation können weiterhin
mit Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Bei oraler Applikation werden vorzugsweise Dosierungen von 0,001 bis 5 mg/kg,
vorzugsweise 0,001 bis 3 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden appliziert.
Die neuen Wirkstoffe können alleine und bei Bedarf auch in Kombination mit ande
ren Wirkstoffen vorzugsweise aus der Gruppe CETP-Inhibitoren, Antidiabetika,
Antioxidantien, Cytostatika, Calciumantagonisten, Blutdrucksenkende Mittel,
Thyroidhormone, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase, Inhibitoren der HMG-CoA-
Reduktase-Genexpression, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, durch
blutungsfördernde Mittel, Thrombozytenaggregationshemmer, Antikoagulantien,
Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, MTP-Inhibi
toren, Aldose-Reduktase-Inhibitoren, Fibrate, Niacin, Anorektika, Lipase-Inhibitoren
und PPAR-Agonisten verabreicht werden.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele sollen die Erfindung exemplarisch erläu
tern ohne beschränkende Wirkung auf den Schutzbereich. Die nachfolgenden Bei
spiele werden analog zu den oben angegebenen Verfahren hergestellt.
0.32 g (7.99 mmol) Natriumhydrid (60%-ig) werden in 15 ml N-Methyl-2-
pyrrolidinon suspendiert. Bei 0°C versetzt man mit 1.0 g (4.0 mmol) 2-(Phenyl
sulfonyl)-1,4-dihydroxybenzol. Man lässt 45 min. bei Raumtemperatur rühren und
gibt dann 0.74 g (4.4 mmol) 2-Fluor-1,3-dimethyl-5-nitrobenzol zu. Der Ansatz wird
eine Stunde bei 75°C gerührt, anschließend auf Wasser gegossen und zweimal mit
Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, einmal mit
Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im
Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus einem Lösungsmittelgemisch, bestehend
aus Diethylether, Cyclohexan und Essigsäureethylester, kristallisiert. Das Produkt
wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 1.0 g (63% d. Th.) der
Titelverbindung.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.19 (s, 6H), 6.87 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.54-7.72 (m, 3H), 7.85-7.89 (m, 2H), 8.16 (s, 2H).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.19 (s, 6H), 6.87 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.54-7.72 (m, 3H), 7.85-7.89 (m, 2H), 8.16 (s, 2H).
0.96 g (2.4 mmol) 4-(2,6-Dimethyl-4-nitrophenoxy)-2-(phenylsulfonyl)phenol
(Beispiel I) werden in einem Gemisch aus 20 ml Ethanol und 12 ml Dichlormethan
gelöst. Man versetzt mit einer katalytischen Menge Palladium auf Aktivkohle
(10%ig) und hydriert 4 Stunden bei 1.5 bar. Anschließend wird der Ansatz durch
Kieselgur filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das Produkt wird im
Vakuum getrocknet. Man erhält 0.88 g (99% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.93 (s, 6H), 5.17 (s, 2H), 6.38 (s, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.54-7.71 (m, 3H), 7.81-7.85 (m, 2H), 10.33 (s, 1H).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.93 (s, 6H), 5.17 (s, 2H), 6.38 (s, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.54-7.71 (m, 3H), 7.81-7.85 (m, 2H), 10.33 (s, 1H).
Methyl [({4-[4-hydroxy-3-(phenylsulfonyl)phenoxy]-3,5-dimethylphenyl}amino)-
sulfonyl]acetat
Ethyl {[(4-{3-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-4-hydroxyphenoxy}-3,5-dimethylphenyl)-
amino]sulfonyl}acetat
Methyl {[(4-{3-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-4-hydroxyphenoxy}-3,5-dimethylphenyl)-
amino]sulfonyl}acetat
Isopropyl {[(4-{3-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-4-hydroxyphenoxy}-3,5-dimethyl
phenyl)-amino]sulfonyl}acetat
[({4-[4-Hydroxy-3-(phenylsulfonyl)phenoxy]-3,5-dimethylphenyl}amino)sulfonyl]-
essigsäure
{[(4-{3-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-4-hydroxyphenoxy}-3,5-dimethylphenyl)amino]-
sulfonyl}essigsäure
{[(4-{3-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-4-hydroxybenzyl}-3,5-dimethylphenyl)amino]-
sulfonyl}essigsäure
2-({4-[4-Hydroxy-3-(phenylsulfonyl)phenoxy]-3,5-dimethylphenyl}amino)-2-oxo
ethansulfonsäure
2-[(4-{3-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-4-hydroxyphenoxy}-3,5-dimethylphenyl)amino]-
2-oxoethansulfonsäure
2-[(4-{3-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-4-hydroxybenzyl}-3,5-dimethylphenyl)amino]-2-
oxoethansulfonsäure
Claims (11)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
X für O, S, SO, SO2, CH2, CHF, CF2 oder für NR8 steht, worin R8 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder (C1-C4)- Alkyl stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C1-C6)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff ist,
R5 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Halogen steht,
R6 für eine Gruppe der Formel -S-R9, -S(O)n-R10, -NR11-C(O)-R12, -CH2-R13 oder -M-R14 steht, worin
R9 für (C1-C10)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C6- C10)-Aryl, (C6-C10)-Arylmethyl oder für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, (C1-C6)-Alkyl, (C1- C6)-Alkoxy, Carboxyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
n für die Zahl 1 oder 2 steht,
R10 für OR15, NR16R17, (C1-C10)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2- C6)-Alkenyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Arylmethyl oder für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Amino, NR18R19, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl, gegebenenfalls durch R20 substituiertes (C1-C6)-Alkoxy, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, welches seinerseits gegebe nenfalls durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano substituiert ist, -O-C(O)-R21, -C(O)-OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und -NH-C(O)-OR28 substituiert sind, wobei
R15, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C3- C8)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl amino, (C1-C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder durch seinerseits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
und
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder ver zweigtes (C1-C6)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Mono-(C1-C6)-alkyl amino, Di-(C1-C6)-alkylamino, (C1-C4)-Alkoxy, (C1- C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder (C6-C10)- Aryl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1- C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert ist,
für (C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert ist, oder für (C3-C8)-Cycloalkyl oder einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthal tenden Heterocyclus stehen, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus ihrerseits gegebenenfalls durch (C1-C4)- Alkyl substituiert sind,
oder
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, gegebenenfalls benzoannellierten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C6)- Alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxy carbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
R11 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Mono-(C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, (C1-C4)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder (C6- C10)-Aryl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert ist, für (C3-C8)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus steht, wobei Cycloalkyl und Hetero cyclus gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sind,
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C15)-Alkyl, das durch (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aroma ten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substi tuiert sein können,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkoxy oder Phenyl substituiert sein kann,
für (C6-C10)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino, Trifluormethyl oder Phenyl substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen, gegebenenfalls benzoannellierten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
oder
eine Gruppe der Formel -OR29 oder -NR30R31 bedeutet,
worin
R29 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl steht,
und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1- C12)-Alkyl, das durch Aminocarbonyl, eine Gruppe der Formel -NR32R33, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, das bis zu 3 Heteroatome ausgewählt aus der Reihe N, O und/oder S enthält, oder durch Phenyl substituiert sein kann, wobei Phenyl gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkyl sub stituiert sein kann,
für (C6-C10)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluor methyl, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder unge sättigten, ein oder zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus, der gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl oder eine Oxo-Gruppe substituiert ist, stehen,
wobei
R32 und R33 gleich oder verschieden sind und unab hängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C6)- Alkyl, Phenyl oder (C6-C10)-Arylsulfonyl stehen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält, bilden,
oder
R30 und R31 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Hetero atome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkanoyl, Ami nocarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxy carbonylamino, Phenyl oder Pyridyl substituiert sein kann,
R13 für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1- C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Carboxyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert ist,
oder
R15 für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 und R35 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, das durch (C6-C10)-Aryl substituiert sein kann, für (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl oder für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S stehen, wobei Aryl und Heteroaryl ihrerseits gegebenenfalls jeweils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Amino, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl substituiert sind,
M für C=O, CH(OH), CHF oder CF2 steht,
und
R14 die oben angegebene Bedeutung von R10 hat,
R7 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkanoyl steht,
und
Z für eine Gruppe der Formel
steht, worin
R36 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht,
a die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
d die Zahl 0 oder 1 bedeutet, mit der Maßgabe, dass die Summe (a + d) ungleich der Zahl 0 ist,
A für SO2 oder C=O steht,
D für eine geradkettige (C1-C4)-Alkylengruppe steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch (C1-C3)-Alkyl, Hydroxy, Amino oder Fluor substituiert ist,
B für SO2 oder im Fall, dass a die Zahl 1 und A SO2 bedeutet, auch für C=O steht,
und
R37 für OR38 oder NR39R40 steht, worin
R38, R39 und R40 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C3- C8)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl amino, (C1-C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder durch seinerseits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
in welcher
X für O, S, SO, SO2, CH2, CHF, CF2 oder für NR8 steht, worin R8 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder (C1-C4)- Alkyl stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C1-C6)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff ist,
R5 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Halogen steht,
R6 für eine Gruppe der Formel -S-R9, -S(O)n-R10, -NR11-C(O)-R12, -CH2-R13 oder -M-R14 steht, worin
R9 für (C1-C10)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C6- C10)-Aryl, (C6-C10)-Arylmethyl oder für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, (C1-C6)-Alkyl, (C1- C6)-Alkoxy, Carboxyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
n für die Zahl 1 oder 2 steht,
R10 für OR15, NR16R17, (C1-C10)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2- C6)-Alkenyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Arylmethyl oder für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Amino, NR18R19, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl, gegebenenfalls durch R20 substituiertes (C1-C6)-Alkoxy, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, welches seinerseits gegebe nenfalls durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano substituiert ist, -O-C(O)-R21, -C(O)-OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und -NH-C(O)-OR28 substituiert sind, wobei
R15, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C3- C8)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl amino, (C1-C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder durch seinerseits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
und
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder ver zweigtes (C1-C6)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Mono-(C1-C6)-alkyl amino, Di-(C1-C6)-alkylamino, (C1-C4)-Alkoxy, (C1- C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder (C6-C10)- Aryl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1- C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert ist,
für (C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert ist, oder für (C3-C8)-Cycloalkyl oder einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthal tenden Heterocyclus stehen, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus ihrerseits gegebenenfalls durch (C1-C4)- Alkyl substituiert sind,
oder
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, gegebenenfalls benzoannellierten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C6)- Alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxy carbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
R11 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Mono-(C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, (C1-C4)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder (C6- C10)-Aryl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert ist, für (C3-C8)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus steht, wobei Cycloalkyl und Hetero cyclus gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sind,
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C15)-Alkyl, das durch (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aroma ten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substi tuiert sein können,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkoxy oder Phenyl substituiert sein kann,
für (C6-C10)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino, Trifluormethyl oder Phenyl substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen, gegebenenfalls benzoannellierten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
oder
eine Gruppe der Formel -OR29 oder -NR30R31 bedeutet,
worin
R29 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl steht,
und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1- C12)-Alkyl, das durch Aminocarbonyl, eine Gruppe der Formel -NR32R33, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, das bis zu 3 Heteroatome ausgewählt aus der Reihe N, O und/oder S enthält, oder durch Phenyl substituiert sein kann, wobei Phenyl gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkyl sub stituiert sein kann,
für (C6-C10)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluor methyl, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder unge sättigten, ein oder zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus, der gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl oder eine Oxo-Gruppe substituiert ist, stehen,
wobei
R32 und R33 gleich oder verschieden sind und unab hängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C6)- Alkyl, Phenyl oder (C6-C10)-Arylsulfonyl stehen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält, bilden,
oder
R30 und R31 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Hetero atome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkanoyl, Ami nocarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxy carbonylamino, Phenyl oder Pyridyl substituiert sein kann,
R13 für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1- C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Carboxyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert ist,
oder
R15 für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 und R35 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, das durch (C6-C10)-Aryl substituiert sein kann, für (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl oder für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S stehen, wobei Aryl und Heteroaryl ihrerseits gegebenenfalls jeweils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Amino, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl substituiert sind,
M für C=O, CH(OH), CHF oder CF2 steht,
und
R14 die oben angegebene Bedeutung von R10 hat,
R7 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkanoyl steht,
und
Z für eine Gruppe der Formel
steht, worin
R36 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht,
a die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
d die Zahl 0 oder 1 bedeutet, mit der Maßgabe, dass die Summe (a + d) ungleich der Zahl 0 ist,
A für SO2 oder C=O steht,
D für eine geradkettige (C1-C4)-Alkylengruppe steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch (C1-C3)-Alkyl, Hydroxy, Amino oder Fluor substituiert ist,
B für SO2 oder im Fall, dass a die Zahl 1 und A SO2 bedeutet, auch für C=O steht,
und
R37 für OR38 oder NR39R40 steht, worin
R38, R39 und R40 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C3- C8)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl amino, (C1-C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder durch seinerseits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
X für O, S, CH2 oder CF2 steht,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, (C1- C4)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff ist,
R5 für Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl, Fluor, Chlor oder Brom steht,
R6 für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -NR11-C(O)-R12, -CH2-R13 oder -M-R14 steht, worin
R10 für NR16R17, (C1-C8)-Alkyl, (C5-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Amino, Dimethylamino, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, (C1-C4)- Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano substituiert ist, -C(O)-OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und -NH-C(O)-OR28 substituiert sind, wobei
R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C1- C4)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino oder (C1-C5)-Alkanoyl oxy substituiert sind,
und
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder ver zweigtes (C1-C6)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch (C1-C4)-Alkoxy, (C1- C4)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder Phenyl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1- C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist,
für Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, oder für (C5-C7)-Cycloalkyl oder einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus stehen, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus ihrerseits gegebenenfalls durch (C1- C4)-Alkyl substituiert sind,
oder
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Hete roatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
R11 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, Benzyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus steht, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (C1- C4)-Alkyl substituiert sind,
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, das durch (C3-C7)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)- Alkoxy substituiert sein können,
oder
für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino oder Trifluormethyl substituiert sein kann, steht,
oder
eine Gruppe der Formel -OR29 oder -NR30R31 bedeutet,
worin
R29 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl steht,
und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1- C8)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seinerseits gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist,
für (C3-C7)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkyl sub stituiert sein kann,
oder
für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1- C4)-Alkoxy oder Amino substituiert sein kann, stehen,
oder
R30 und R31 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Hetero atome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkanoyl, Ami nocarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxy carbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
R13 für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1- C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Carboxyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert ist,
oder
für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 und R35 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, für (C5-C7)-Cycloalkyl, Phenyl oder für 5- bis 6- gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S stehen, wobei Phenyl und Heteroaryl ihrerseits gegebenenfalls jeweils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Amino, Cyano, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1- C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
M für C=O, CH(OH) oder CF2 steht,
und
R14 die oben angegebene Bedeutung von R10 hat,
R7 für Wasserstoff, Methyl oder Acetyl steht,
und
Z für eine Gruppe der Formel
steht, worin
A für SO2 oder C=O steht,
a die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
d die Zahl 0 oder 1 bedeutet, mit der Maßgabe, dass die Summe (a + d) ungleich der Zahl 0 ist,
D für eine geradkettige (C1-C4)-Alkylengruppe steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch (C1-C3)-Alkyl, Hydroxy, Amino oder Fluor substituiert ist,
B für SO2 oder im Fall, dass a die Zahl 1 und A SO2 bedeutet, auch für C=O steht,
und
R37 für OR38 oder NR39R40 steht, worin
R38 für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C3- C7)-Cycloalkyl steht, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, (C1- C5)-Alkanoyloxy oder einen Heterocyclus substituiert sind,
und
R39 und R40 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, (C1- C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder durch seinerseits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
X für O, S, CH2 oder CF2 steht,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, (C1- C4)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff ist,
R5 für Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl, Fluor, Chlor oder Brom steht,
R6 für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -NR11-C(O)-R12, -CH2-R13 oder -M-R14 steht, worin
R10 für NR16R17, (C1-C8)-Alkyl, (C5-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Amino, Dimethylamino, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, (C1-C4)- Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano substituiert ist, -C(O)-OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und -NH-C(O)-OR28 substituiert sind, wobei
R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C1- C4)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino oder (C1-C5)-Alkanoyl oxy substituiert sind,
und
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder ver zweigtes (C1-C6)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch (C1-C4)-Alkoxy, (C1- C4)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder Phenyl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1- C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist,
für Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, oder für (C5-C7)-Cycloalkyl oder einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus stehen, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus ihrerseits gegebenenfalls durch (C1- C4)-Alkyl substituiert sind,
oder
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Hete roatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
R11 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, Benzyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus steht, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (C1- C4)-Alkyl substituiert sind,
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, das durch (C3-C7)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)- Alkoxy substituiert sein können,
oder
für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino oder Trifluormethyl substituiert sein kann, steht,
oder
eine Gruppe der Formel -OR29 oder -NR30R31 bedeutet,
worin
R29 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl steht,
und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1- C8)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seinerseits gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist,
für (C3-C7)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkyl sub stituiert sein kann,
oder
für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1- C4)-Alkoxy oder Amino substituiert sein kann, stehen,
oder
R30 und R31 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Hetero atome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkanoyl, Ami nocarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxy carbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
R13 für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1- C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Carboxyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert ist,
oder
für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 und R35 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, für (C5-C7)-Cycloalkyl, Phenyl oder für 5- bis 6- gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S stehen, wobei Phenyl und Heteroaryl ihrerseits gegebenenfalls jeweils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Amino, Cyano, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1- C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
M für C=O, CH(OH) oder CF2 steht,
und
R14 die oben angegebene Bedeutung von R10 hat,
R7 für Wasserstoff, Methyl oder Acetyl steht,
und
Z für eine Gruppe der Formel
steht, worin
A für SO2 oder C=O steht,
a die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
d die Zahl 0 oder 1 bedeutet, mit der Maßgabe, dass die Summe (a + d) ungleich der Zahl 0 ist,
D für eine geradkettige (C1-C4)-Alkylengruppe steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch (C1-C3)-Alkyl, Hydroxy, Amino oder Fluor substituiert ist,
B für SO2 oder im Fall, dass a die Zahl 1 und A SO2 bedeutet, auch für C=O steht,
und
R37 für OR38 oder NR39R40 steht, worin
R38 für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C3- C7)-Cycloalkyl steht, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, (C1- C5)-Alkanoyloxy oder einen Heterocyclus substituiert sind,
und
R39 und R40 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, (C1- C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder durch seinerseits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
X für O, S oder CH2 steht,
R1 und R2 für Wasserstoff stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl, Chlor oder Brom stehen,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -NH-C(O)-R12, -CH2-R13, -C(O)-R14 oder -CH(OH)-R41 steht, worin
R10 für Phenyl oder für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
oder
für die Gruppe -NR16R17 steht, worin
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten und durch (C1-C4)- Alkyl substituiert sein kann,
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Phenoxy oder Benzyloxy substituiert ist,
R13 für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschie dene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Carboxyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert ist, oder für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 für (C1-C6)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
und
R35 für Benzyl steht, das im Phenylring gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl, Tri fluormethyl, Fluor, Chlor oder Cyano substituiert ist,
R14 für eine Gruppe der Formel -NR42R43 steht, worin
R42 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
R43 für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl steht, das durch Phenyl substituiert sein kann,
oder
R42 und R43 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten und durch (C1-C4)- Alkyl substituiert sein kann,
und
R41 für Phenyl steht, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkoxy carbonyl substituiert ist,
R7 für Wasserstoff steht,
und
Z für eine Gruppe der Formel
steht, worin R37 für Hydroxy steht oder der Rest -SO2-R37 bzw. -C(O)-R37 die oben angegebenen Bedeutungen von R37 für eine Gruppe hat, die im Sinne einer Prodrug zur Sulfonsäure -SO2-OH bzw. zur Carbonsäure -C(O)-OH oder jeweils deren Salze abgebaut werden kann,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
X für O, S oder CH2 steht,
R1 und R2 für Wasserstoff stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl, Chlor oder Brom stehen,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -NH-C(O)-R12, -CH2-R13, -C(O)-R14 oder -CH(OH)-R41 steht, worin
R10 für Phenyl oder für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
oder
für die Gruppe -NR16R17 steht, worin
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten und durch (C1-C4)- Alkyl substituiert sein kann,
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Phenoxy oder Benzyloxy substituiert ist,
R13 für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschie dene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Carboxyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert ist, oder für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 für (C1-C6)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
und
R35 für Benzyl steht, das im Phenylring gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl, Tri fluormethyl, Fluor, Chlor oder Cyano substituiert ist,
R14 für eine Gruppe der Formel -NR42R43 steht, worin
R42 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
R43 für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl steht, das durch Phenyl substituiert sein kann,
oder
R42 und R43 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten und durch (C1-C4)- Alkyl substituiert sein kann,
und
R41 für Phenyl steht, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkoxy carbonyl substituiert ist,
R7 für Wasserstoff steht,
und
Z für eine Gruppe der Formel
steht, worin R37 für Hydroxy steht oder der Rest -SO2-R37 bzw. -C(O)-R37 die oben angegebenen Bedeutungen von R37 für eine Gruppe hat, die im Sinne einer Prodrug zur Sulfonsäure -SO2-OH bzw. zur Carbonsäure -C(O)-OH oder jeweils deren Salze abgebaut werden kann,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
X für CH2 oder insbesondere für Sauerstoff steht,
R1 und R2 für Wasserstoff stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl, Chlor oder Brom stehen,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -CH2-R13 oder -C(O)-R14 steht, worin
R10 für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (C1-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sind,
oder
für eine Gruppe der Formel
steht,
R13 für Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl, die gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)- Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Carboxyl und (C1-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sind, oder für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 für (C1-C4)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
und
R35 für Benzyl steht, das im Phenylring gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl, Tri fluormethyl, Fluor, Chlor oder Cyano substituiert ist,
und
R14 für eine Gruppe der Formel -NR42R43 steht, worin
R42 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
und
R43 für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl steht, das durch Phenyl substituiert sein kann,
R7 für Wasserstoff steht,
und
Z für eine Gruppe der Formel
steht, worin R38 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C4-C6)-Cycloalkyl bedeutet,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
X für CH2 oder insbesondere für Sauerstoff steht,
R1 und R2 für Wasserstoff stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl, Chlor oder Brom stehen,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -CH2-R13 oder -C(O)-R14 steht, worin
R10 für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (C1-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sind,
oder
für eine Gruppe der Formel
steht,
R13 für Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl, die gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)- Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Carboxyl und (C1-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sind, oder für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 für (C1-C4)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
und
R35 für Benzyl steht, das im Phenylring gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl, Tri fluormethyl, Fluor, Chlor oder Cyano substituiert ist,
und
R14 für eine Gruppe der Formel -NR42R43 steht, worin
R42 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
und
R43 für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl steht, das durch Phenyl substituiert sein kann,
R7 für Wasserstoff steht,
und
Z für eine Gruppe der Formel
steht, worin R38 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C4-C6)-Cycloalkyl bedeutet,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
5. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I), die in
Anspruch 1 definiert sind, und inerte, nichttoxische, pharmazeutisch
geeignete Trägerstoffe, Hilfsmittel, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren
und/oder Dispergiermitel.
6. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) und Arzneimittel, die in den
Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, zur Vorbeugung vor und Behandlung von
Krankheiten.
7. Verbindungen der Formel (I), die in Anspruch 1 definiert sind, zur
Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel (I), die in Anspruch 1 definiert
sind, zur Herstellung von Arzneimitteln.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel (I), die in Anspruch 1 definiert
sind, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Arteriosklerose.
10. Verfahren zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten, dadurch
gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I), die in Anspruch 1
definiert sind, an Lebewesen verabreicht.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), die in Anspruch
1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass man reaktive Phenol-Derivate
mit reaktiven Phenylderivaten der allgemeinen Formel (IIIa-c) gegebenenfalls
in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln und Katalysatoren und
gegebenenfalls unter Isolierung der Zwischenprodukte der Formel (I) umsetzt.
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