JP2005162759A - 甲状腺受容体リガンドとしてのオキサミド酸及びその誘導体 - Google Patents

甲状腺受容体リガンドとしてのオキサミド酸及びその誘導体 Download PDF

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フィービィー チャン，ユアン−チン
Robert Lee Dow
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Abstract

【課題】肥満症、高脂血症、緑内障、心不整脈、皮膚障害、甲状腺傷害、甲状腺機能低下症及び関連する障害及び疾病、例えば真性糖尿病、アテローム硬化症、高血圧症、心冠動脈疾患、高コレステロール血症、うつ病及びオステオポローシスの処理において有用である新規オキサミド酸及びその誘導体を提供する。
【解決手段】下記式（１）
Figure 2005162759

で表される化合物、そのプロドラッグ、その幾何学的又は光学的異性体、又は前記化合物、前記プロドラッグ又は前記異性体の医薬的に許容できる塩。
【選択図】なし

Description

本発明は、新規甲状腺受容体リガンドに関して、そしてより特定には、肥満症、高脂血症、緑内障、心不整脈、皮膚障害、甲状腺傷害、甲状腺機能低下症及び関連する障害及び疾病、例えば真性糖尿病、アテローム硬化症、高血圧症、心冠動脈疾患、高コレステロール血症、うつ病及びオステオポローシスの処理において有用である新規オキサミド酸及びその誘導体に関する。
甲状腺ホルモン、特に生物学的活性のヨードチロニンは、通常の成長に対して、及び代謝恒常性の維持に対して決定的であることが、一般的に許容されている。甲状腺ホルモンは、コレステロールの胆汁酸への代謝を刺激し、そして他のホルモンに対する脂肪細胞の脂肪分解応答を増強する。
甲状腺ホルモンはまた、例えば代謝速度を早めることによって、心臓機能に直接的に及び間接的に影響を及ぼす。例えば、頻拍、高められた拍動容積、高められた心係数、心臓肥大、低められた末梢血管耐性及び高められた脈拍圧が、甲状腺機能低下症を有する患者において観察される。
甲状腺の障害は一般的に、天然に存在する甲状腺ホルモン、又は甲状腺ホルモンの効果を模倣する甲状腺類似体のいずれかを投与することによるホルモン置換により処理される。
２種の天然に存在する甲状腺ホルモン、すなわちチロキシン又は３, ５, 3’, 5’−テトラヨード−L−チロニン（通常、“T4”として言及される）及び３，５，3’−トリヨード−L−チロニン（通常“T3”として言及される）が下記に示される：
Figure 2005162759
T3はそれらの２種の中でより生物学的に活性的であり、そして上記に提供される構造式から明らかなように、5’ヨウ素の不在によりT4と異なる。
T3は、甲状腺から直接的に、又は末梢組織において、デヨージナーゼ酵素による5’ヨウ素の除去により生成される。甲状腺類似体はしばしば、T3に構造的に類似するよう企画されている。さらに、T3の天然に存在する代謝物が知られている。
上記で論じられたように、甲状腺ホルモンは、心拍の上昇及び従って、酸素消費の上昇を引き起こすことによって、心機能に影響を及ぼす。酸素消費の上昇は一定の所望する代謝効果をもたらすが、それにもかかわらず、それは、損傷性副作用を、多くの情況下で生ぜしめることができる、心臓に対する特別な負荷を提供する。従って、例えばA.H. Underwood など. Nature, Vol. 324: p.425-429 (1986)により記載されるように、当業者において知られているような、上記に言及される心臓に悪影響を与えないで、脂質及び血清コレステロールを低めるよう作用する甲状腺ホルモン類似体を合成することが努力されて来た。
アメリカ特許第4,766,121号；第4,826,876号；第4,910,305号；及び第5,061,798号は、一定の甲状腺ホルモン類似体、すなわち３，５−ジブロモ−3’−[６−オキソ−３−（１H）−ポリダジニルメチル]−チロニンを開示する。
アメリカ特許第5,284,971号は、一定の甲状腺類似コレステロール低減剤、すなわち４−（３−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ又は−メトキシフェニルスルホニル）−３，５−ジブロモ−フェニル酢酸化合物を開示する。
アメリカ特許第5,401,772号；第5,654,468号；及び第5,569,674号は、一定の脂質低減剤、すなわちラット肝臓核及び形質膜調製物を用いての結合アッセイにおいて、放射性ラベルされたT3と競争するヘテロ酢酸誘導体を開示する。
一定のオキサミド酸及びその誘導体は、当業界において知られており、例えばアメリカ特許第4,069,343号は、直接型過敏性反応を妨げるためへの一定のオキサミド酸の使用を開示し；アメリカ特許第4,554,290号は、動物及び植物上の害虫を制御するためへの一定のオキサミド酸の使用を記載し；アメリカ特許第5,401,772号は、脂質低減剤として一定のオキサミド酸を開示し；アメリカ特許第5,232,947号は、脳の損傷された大脳機能を改良するためへの一定のオキサミド酸の使用を開示する；そしてヨーロッパ特許第580,550号として公開されているヨーロッパ特許の明細書は、低コレステロール血症剤としての一定のオキサミド酸誘導体を開示する。
さらに、甲状腺ホルモンの一定のオキサミド酸誘導体が当業界において知られている。例えば、N.Yokoyama など., Journal of Medicinal Chemistry, 38 (4): 695-707 (1995) は、−NH基によりT3の天然に存在する代謝物における-CH2 基を置換し、-HNCOCO2Hをもたらすことを記載する。Likewise, R.E. Steele など., international Congressional Service (Atherosclerosis X) 1066: 321-324 (1995), 及びZ.F. Stephan など., Atherosclerosis, 126: 53-63 (1996)は、所望しない心臓活性を欠いている、脂質−低減甲状腺類似剤として有用な一定のオキサミド酸誘導体を記載する。
前記の文献を包含する、本明細書に引用されるすべての書類は、引用により本明細書に組み込まれる。
発明の要約：
本発明は、下記式：
Figure 2005162759
［式中、R1, R2 及びR3はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、-CN, -OCF3又は-OC1-6アルキルであり；
R4は、水素、群Zから独立して選択された１〜３個の置換基により任意に置換されていてもよいC1-12アルキル、C2-12アルケニル、ハロゲン、-CN, アリール、ヘテロアリール、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-S(O)2NR9R10, -C(O)NR9R10, -(C1-8アルキル)-NR8R10, -NR9C(O)R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10, -(C1-6アルキル)-OR11, -OR11又は-S(O)aR12であり、但しR5がフルオロでない場合、R4は、-S(O)2HR9R10, -C(O)NR9R10, -(C1-6アルキル)-NR9R10, -NR9C(O)R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10, -(C1-6アルキル)-OR11, -OR11又は-S(O)aR12であり；
あるいはR3及びR4は、式-(CH2)b-の炭素環式環A、又は-Q-C(CH2)c-及び-(CH2)j-Q-(CH2)k-（ここで、QはO, S又はNR17である）から成る群から選択された複素環式環Aを形成するために一緒にされ得、ここで前記炭素環式環A及び前記複素環式環Aは、C1-4アルキル、ハロゲン化物又はオキソから独立して選択された１又は複数の置換基によりそれぞれ独立して、任意に置換され；
R5は、フルオロ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ又はOC(O)R9であり；
又はR4及びR5は、-CR9=CR10-NH-, -N=CR9-NH-, -CR9=CH-O-及び-CR9=CH-S-から成る群から選択された複素環式環Bを形成するために一緒にされ得；
R6は、水素、ハロゲン、C1-4アルキル又はトリフルオロメチルであり；
R7は、水素又はC1-6アルキルであり；
R8は、-OR9又は-NR19R20であり；
個々の場合においてR9及びR10は、独立して、（A）水素、（B）基Vから独立して選択された１又は複数の置換基により任意に置換されていてもよいC1-12アルキル、（C）C2-12アルケニル、（D）C1-6アルキル、C2-5アルキニル、C3-10シクロアルキル、-CN,-NR13R14, オキソ、-OR18, -COOR18, 又はX及びYにより任意に置換されていてもよいアリールから独立して選択された１又は複数の置換基により任意に置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、（E）X及びYにより任意に置換されていてもよいアリール、又は（F）X及びYにより任意に置換されていてもよいhetであり；
あるいはいずれかの場合においてR9及びR10は一緒になって、複素環式環Cを形成することができ、この複素環式環Cはさらに、-O-, -NR13-及び-S-から成る群から選択された第二のヘテロ基を含有することができ、そしてさらにC1-5アルキル、オキソ、-NR13R14, -OR18, -C(O)2R18, -CN, -C(O)R9, X及びYにより任意に置換されていてもよいアリール、X及びYにより任意に置換されていてもよいhet, C5-6スピロシクロアルキル、及び(5-, 6-, 7-及び8-員の一部及び十分に飽和の、及び不飽和の炭素環式環から成る群から選択された)炭素環式環Bから独立して選択された１又は複数の置換基により置換さえていてもよく、そして前記炭素環式環Bが5-, 6-, 7-及び8-員の部分的に及び十分に飽和の及び不飽和の炭素環式環から成る群から選択された炭素環式環Cに融合されている２環式基を含み；
R11は、群Vから独立に選択された１又は複数の置換基により置換されていてもよいアルキル基、C2-12アルケニル、C3-10シクロアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、X及びYにより任意に置換されていてもよいアリール、X及びYにより任意に置換されていてもよいhet, -C(O)NR9R10又は-C(O)R9であり；
R12は、群Vから独立して選択された１又は複数の置換基により任意に置換されていてもよいC1-12アルキル、C2-12アルケニル、C3-10シクロアルキル、X及びYにより任意に置換されていてもよいアリール、又はX及びYにより任意に置換されていてもよいhetであり；
各場合においてR13及びR14は、独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-(C1-6アルキル)-C1-6アルコキシ、X及びYにより任意に置換されていてもよいアリール、X及びYにより任意に置換されていてもよいhet, X及びYにより任意に置換されていてもよい-(C1-4アルキル)-アリール、X及びYにより任意に置換されていてもよい-(C1-14アルキル)-複素環式基、-(C1-4アルキル)-ヒドロキシ、-(C1-4アルキル)-ハロ、-(C1-4アルキル)-ポリハロ、-(C1-4アルキル)-CONR15R16又はC3-10シクロアルキルであり；
各場合においてR15及びR16は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、又はX及びYにより任意に置換されていてもよいアリールであり；
R17は、水素、C1-6アルキル、-COR9又は-SO2R8であり；
R18は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-(C1-6アルキル)-C1-6アルコキシ、X及びYにより任意に置換されていてもよいアリール、X及びYにより任意に置換されていてもよいhet, X及びYにより任意に置換されていてもよい-(C1-4アルキル)-アリール、X及びYにより任意に置換されていてもよい-(C1-4アルキル)-複素環式基、-(C1-4アルキル)-ヒドロキシ、-(C1-4アルキル)-ハロ、-(C1-4アルキル)-ポリハロ-, -(C1-4アルキル)-CONR15R16, -(C1-4アルキル)-(C1-4アルコキシ)又はC3-10シクロアルキルであり；
R19は、水素又はC1-6アルキルであり；
R20は、水素又はC1-6アルキルであり；
Wは、O, S(O)d, CH2又はNR9であり；
群Zは、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、-CF3, -OCF3, ヒドロキシ、オキシ、-CN, アリール、ヘテロアリール、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-S(O)aR12, -S(O)2NR9R10, -C(O)R9R10及び-NR9R10であり；
基Vは、ハロゲン、-NR13R14, -OCF3, -OR8, オキソ、トリフルオロメチル、-CN, C3-10シクロアルキル、X及びYにより任意に置換されていてもよいアリール、及びX及びYにより任意に置換されていてもよいhetであり；
個々の場合にHetは、N, O及びSから成る群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む、4-, 5-, 6, 7-及び8-員の部分的に及び十分に飽和の、及び不飽和の複素環式環から成る群から選択された複素環式環Dであり、そして前記複素環式環DがN, O及びSから成る群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む、4-, 5-, 6, 7-及び8-員の一部及び十分に飽和の、及び不飽和の複素環式環から成る群から選択された、ベンゼン環又は複素環式環Eに融合されているいずれかのニ環式基を包含し；
個々の場合においてX及びYは、独立して、（A）水素、（B）ハロゲン、（C）トリフルオロメチル、（D）-OCF3, (E)-CN, (F)ハロゲン、-OCF3, -CF3及びフェニルから成る群から独立して選択された１又は複数の置換基により任意に置換されていてもよいC1-6アルキル、（G）C1-6アルコキシ、（H）ハロゲン、-OCF3, -CF3, C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから成る群から独立して選択された１又は複数の置換基により任意に置換されていてもよいアリール、（I）-C(O)2R13, (J)-C(O)NR13R14, (K)-C(O)R13, (L)-NR13C(O)NR13R14, 及び（M）-NR13C(O)R14であり；
あるいは同じ変数における各場合においてX及びYは、一緒になって、（ａ）式-(CH2)e-の炭素環式環D、又は（ｂ）-O(CH2)fO, (CH2)gNH-及び-CH=CHNH-から成る群から選択された複素環式環Fを形成することができ；
a及びdは、それぞれ独立し、０，１又は２であり；
bは、３，４，５，６又は７であり；
c, f, g, j及びkは、それぞれ独立して、２，３，４，５又は６であり；そして
eは、３，４，５又は６である］で表される化合物、そのプロドラッグ、その幾何学的又は光学的異性体、又は前記化合物、前記プロドラッグ又は前記異性体の医薬的に許容できる塩を提供する。
Aグループと称する、好ましいグループの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩は、WがOである、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。
Bグループと称する、Aグループの好ましいグループの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩は、R1が３位に位置し、R2が５位に位置し、R3が2’位に位置し、R4が3’位に位置し、R5が4’位に位置し、そしてR6が5’位に位置する、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。
Cグループと称する、Bグループの好ましいグループの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩は、R3が水素であり、又はR3及びR4が一緒になって、式-(CH2)b-の炭素環式環A、又は-Q-(CH2)c-及び-(CH2)j-Q-(CH2)k-から成る群から選択された複素環式環Aを形成し、ここでQはO, S又はNR17であり、前記炭素環式環A及び前記複素環式環AはC1-4アルキル、ハロゲン化物又はオキソから独立して選択された１又は複素の置換基により、それぞれ独立して任意に置換され、R5がヒドロキシであり、R6及びR7がそれぞれ水素である、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。
Dグループと称する、Cグループの好ましいグループの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩は、R1及びR2が、それぞれ独立して、メチル、ブロモ又はクロロであり、そしてR8がヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、NH2又はNH(CH3)である、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。
Eグループと称する、Dグループの好ましいグループの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩は、R4が-Ｓ(O)2NR9R10であり、そしてR10が水素またはメチルである、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。
Eグループの特に好ましい化合物は、（ａ）R1がクロロであり、R2がメチルであり、R8がエトキシ又はヒドロキシであり、R9がエチルであり、そしてR10が水素であり、（ｂ）R1がクロロであり、R2がメチルであり、R8がエトキシ又はヒドロキシであり、R9がn-ブチルであり、そしてR10が水素であり、（ｃ）R1がクロロであり、R2がメチルであり、R8がエトキシ又はヒドロキシであり、R9が-CH2-クロロであり、そしてR10が水素であり、そして（ｄ）R1がクロロであり、R2がメチルであり、R8がイソプロポキシ又はヒドロキシであり、R9がシクロプロピルであり、そしてR10が水素である化合物；及び前記化合物の医薬的に許容できる塩である。
Fグループと称する、Dグループの好ましいグループの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩は、R4が-S(O)2NR9R10でありそして、R9及びR10が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、NC(CH2)4、N(CH2)5, モルホリン又は
Figure 2005162759
 を形成する、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。
Fグループの特に好ましい化合物は、R9及びR10が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N(CH2)4を形成するそれらの化合物である。
Gグループと称する、Eグループの好ましいグループの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩は、R9が水素、イソプロピル、-CH2-2-チエニル、-CH2-シクロプロピル、シクロプロピル、-(CH2)2OH, エキソ-2-ノルボルニル、メチル、エチル、4-フルオロフェニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-オクチル又はn-デシルである、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。
Gグループの特に好ましい化合物は、（ａ）R1がクロロであり、R2がメチルであり、R8がエトキシ又はヒドロキシであり、R9がシクロプロピルであり、そしてR10が水素であり、（ｂ）R1がメチルであり、R2がメチルであり、R8がエトキシ又はヒドロキシであり、R9がシクロプロピルであり、そしてR10がメチルであり、（ｃ）R1がメチルであり、R2がメチルであり、R8がエトキシ又はヒドロキシであり、R9がシクロプブチルであり、そしてR10がメチルであり、（ｄ）R1がメチルであり、R2がメチルであり、R8がエトキシ又はヒドロキシであり、R9がシクロプロピルであり、そしてR10が水素であり、そして（ｅ）R1がメチルであり、R2がメチルであり、R8がエトキシ又はヒドロキシであり、R9がシクロブチルであり、そしてR10が水素である化合物；及び前記化合物の医薬的に許容できる塩である。
Ｊグループと称する、Dグループの好ましいグループの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩は、R4が-C(O)NR9R10であり、そしてR10が水素、メチル又はエチルである、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。
Kグループと称する、Ｊグループの好ましいグループの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩は、R9がメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、４−フルオロフェニル、-CH2-2-チエニル、シクロプロピル、-CH2-シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CH2-シクロヘキシル、エンド-2-ノルボルニル、エキソ-2-ノルボルニル、（S）-1-フェニルエチル、（R）-1-フェニルエチル、-CH2-2-クロロフェニル、-CH2-4-クロロフェニル、- CH2-4-フルオロフェニル、-CH2-3-クロロ-4-フルオロフェニル、-CH2-2-クロロ-4-フルオロフェニル、-CH2-2-フルオロ-4-クロロフェニル、-CH3-3, 4-ジフルオロフェニル、-CH2-4-イソプロピルフェニル、 -CH2-2, 3-ジクロロフェニル、-CH2-2, 4-ジクロロフェニル、-CH2-3, 4-ジクロロフェニル、-CH2-3-トリフルオロメチル-4-クロロフェニル、4-フェニルフェニル、3-(2, 4-ジメチル)フェニル、（R）-1-(1-ナフチル)エチル、１，１−ジメチルプロピル、1, 2-ジメチルプロピル、2, 2-ジメチルプロピル、(R)-1-(2-ナフチル)エチル、(R)-2-(1-ナフチル)エチル、- CH2-(1-ナフチル), (R)-1-シクロヘキシルエチル、(S)-1-シクロヘキシルエチル、-CH2-3, 4-メチレンジオキシフェニル、-CH2-4-t-ブチルフェニル、-CH2-2, 3-ジクロロフェニル、1-インダニル、(R)-1-インダニル、(S)-1-インダニル、5-インダニル、1-(1, 2, 3, 4-テトラヒドロナフチル) 又は(R)-1-シクロヘキシルエチルである、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。
Kグループの特に好ましい化合物は、（ａ）R1がクロロであり、R2がクロロであり、R8がエトキシ又はヒドロキシであり、R9が3-(2,4-ジメチル)ペンチルであり、そしてR10が水素であり、（ｂ）R1がメチルであり、R2がメチルであり、R8がエトキシ又はヒドロキシであり、R9がシクロプロピルであり、そしてR10がメチルであり、（ｃ）R1がメチルであり、R2がメチルであり、R8がエトキシ又はヒドロキシであり、R9がシクロブチルであり、そしてR10がメチルであり、（ｄ）R1がメチルであり、R2がメチルであり、R8がエトキシ又はヒドロキシであり、R9が3-(2,4-ジメチル)ペンチルであり、そしてR10が水素であり、（ｅ）R1がメチルであり、R2がメチルであり、R8がエトキシ又はヒドロキシであり、R9がｎ-ペンチルであり、そしてR10がメチルであり、（ｇ）R1がメチルであり、R2がメチルであり、R8がエトキシ又はヒドロキシであり、R9がイソプロピルであり、そしてR10がメチルであり、（ｈ）R1がメチルであり、R2がメチルであり、R8がエトキシ、ヒドロキシ又はNH2であり、R9がシクロブチルであり、そしてR10がメチルであり、そして（ｉ）R1がクロロであり、R2がクロロであり、R8がエトキシ又はヒドロキシであり、R9がシクロブチルであり、そしてR10がメチルである化合物；及び前記化合物の医薬的に許容できる塩である。
Ｌグループと称する、もう１つの好ましいグループの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩は、R4が-C(O)NR9R10であり、そしてR9及びR10が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N(CH2)7，N(CH2)6,N(CH2)5, N(CH2)4,モルホリン又は
Figure 2005162759
 を形成する、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。
Mグループと称する、Dグループの好ましいグループの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩は、R4が-CH2NR9R10であり、そしてR10が水素、メチル又は-COCH3-である、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。
Nグループと称する、Mグループの好ましいグループの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩は、R9がメチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エキソ-2-ノルボルニル、- CH2-4-フルオロフェニル、-CH2-4‐クロロフェニル、-CH2-4-イソプロピルフェニル、 -CH2-3, 4-メチレンオキシフェニル、（R）-1-(1-ナフチル)エチル、 (R)-1-フェニルエチル、 (S)-1-フェニルエチル、(R)-1-シクロヘキシルエチル、1-(1, 2, 3, 4-テトラヒドロナフチル) 、１‐インダニル又は-CH2-(1-ナフチル)である、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。
Oグループと称する、Mグループの好ましいグループの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩は、R9及びR10が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N(CH2)6 、モルホリン、又は
Figure 2005162759
 を形成する、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。
Pグループと称する、Dグループの好ましいグループの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩は、R4が-NHCOR9である、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。
Qグループと称する、Pグループの好ましいグループの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩は、R8がシクロプロピル又はシクロブチルである、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。
Rグループと称する、Dグループの好ましいグループの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩は、R4が-S(O)2R12であり、そしてR12が4−クロロフェニル、フェニル、1−ナフチル、2-ナフチル、CH2-シクロプロピル、イソプロピル、CH2-シクロブチル、CH2-シクロヘキシル、シクロペンチル、CH2-4-フルオロフェニル、4-トリル、メチル、エチル、n-ブチル、CH2-フェニル又はn-プロピルである、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。
Rグループの特に好ましい化合物は、（ａ）R1がクロロであり、R2がクロロであり、R8がエトキシ又はヒドロキシであり、そしてR12がエチルであり、（ｂ）R1がクロロであり、R2がクロロであり、R8がエトキシ又はヒドロキシであり、そしてR12が-CH2-シクロブチルであり、（ｃ）R1がクロロであり、R2がクロロであり、R8がエトキシ又はヒドロキシであり、そしてR12が-CH2-シクロヘキシルであり、（ｄ）R1がクロロであり、R2がクロロであり、R8がエトキシ又はヒドロキシであり、そしてR12がシクロペンチルであり、（ｅ）R1がクロロであり、R2がクロロであり、R8がエトキシ又はヒドロキシであり、そしてR12が-CH2-シクロプロピルであり、（ｆ）R1がクロロであり、R2がクロロであり、R8がエトキシ又はヒドロキシであり、そしてR12が-CH2-シクロブチルであり、そして（ｇ）R1がメチルであり、R2がメチルであり、R8がエトキシ又はヒドロキシであり、そしてR12が-CH2-シクロプロピルである化合物；及び前記化合物の医薬的に許容できる塩である。
Sグループと称する、Bグループの好ましいグループの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩は、R1及びR2がそれぞれ独立してメチル、ブロモ又はクロロであり、R3が水素であり、R4及びR5が一緒になって
Figure 2005162759
 を形成し、R6が水素であり、R7が水素であり、R8がエトキシ、ヒドロキシ又はNH2であり、そしてR10が水素又はメチルである、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。
Tグループと称する、Dグループの好ましいグループの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩は、R3が水素であり、そしてR4が-OR11である、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。
Uグループと称する、Tグループの好ましいグループの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩は、R11がフェニル、４−クロロフェニル又は４−フルオロフェニルである、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。
Vグループと称する、Dグループの好ましいグループの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩は、R3が水素であり、そしてR4が-(C1-6アルキル)-OR11である、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。Vグループの好ましい化合物は、R4が-CH2-OR11である化合物である。
Wグループと称する、Vグループの好ましいグループの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩は、R11がフェニル又は４−フルオロフェニルである、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。
Xグループと称する、Dグループの好ましいグループの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩は、R3及びR4が一緒になって、式-(CH2)b-の前記炭素環式環A又は-Q-(CH2)c-及び-(CH2)j-Q-(CH2)k-から成る群から選択された前記複素環式環Aを形成し、ここでQはO, S又はNR17であり、前記炭素環式環A及び前記複素環式環AはC1-4アルキル、ハロゲン化物又はオキソから独立して選択された１又は複素の置換基により、それぞれ独立して任意に置換される、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。
Yグループと称する、Xグループの好ましいグループの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩は、R3及びR4が一緒になって前記炭素環式環Aを形成する、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。
Zグループと称する、Yグループの好ましいグループの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩は、R3及びR4が一緒になって-(CH2)3-, -CH2-C(CH3)2-CH2-又は-(CH2)4-を形成する、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。
Zグループの特に好ましい化合物は、（ａ）R1がメチルであり、R2がメチルであり、R8がエトキシ又はヒドロキシであり、そしてR3及びR4が一緒になって-(CH2)3-を形成し、（ｂ）R1がクロロであり、R2がメチルであり、R8がエトキシ又はヒドロキシであり、そしてR3及びR4が一緒になって-(CH2)3-を形成し、そして（ｃ）R1がメチルであり、R2がメチルであり、R8がエトキシ又はヒドロキシであり、そしてR3及びR4が一緒になって-(CH2)4-を形成する化合物；及び前記化合物の医薬的に許容できる塩である。
AAグループと称する、好ましいグループの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩は、R8が-OR9である、式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。
ABグループと称する、AAグループの好ましいグループの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩は、R9がC1-12アルキルである、式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。
ACグループと称する、ABグループの好ましいグループの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩は、R9がメチル、イソプロピル又はエチルである、式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。
ADグループと称する、ACグループの好ましいグループの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩は、R9がエチルである、式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。
式Iの化合物、そのプロドラッグ、その幾何学的又は光学的異性体、又は前記化合物、それらの医薬的に許容できる塩の好ましいグループは、前記化合物、そのプロドラッグ、その幾何学的又は光学的異性体の医薬的に許容できるカリウム又はナトリウム塩を含む。
AEグループと称する、式Iの化合物の好ましいグループは、下記特定の化合物を包含する：
N−［３−クロロ−４−（３−シクロプロピルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸；
N−［４−（３−シクロプロピルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−オキサミド酸；
N−{４−[３−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル}−オキサミド酸；
N−{３−クロロ−４−[３−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−５−メチル−フェニル}−オキサミド酸；
N− [４−（７−ヒドロキシ−インダン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−フェノキシ]−オキサミド酸；
N−{３，５−ジクロロ−４−[３−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−フェニル}−オキサミド酸；
N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロペンタンスルホニル−4−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸；
N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロプロピルメタンスルホニル−4−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸；
N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロブチルメタンスルホニル−4−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸；
N−[４−（３−シクロプロピルメタンスルホニル−4−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸；
N−[３−クロロ−４−（３−シクロブチルメタンスルホニル−4−ヒドロキシ−フェノキシ）−５−メチル−フェニル]−オキサミド酸；
N−[４−（３−シクロブチルメタンスルホニル−4−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸；
N−[４−（３−シクロペンチルメタンスルホニル−4−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸；
N−[３−クロロ−４−（３−シクロペンチルメタンスルホニル−4−ヒドロキシ−フェノキシ）−５−メチル−フェニル]−オキサミド酸；
N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロペンチルメタンスルホニル−4−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸；
N−[４−（３−シクロヘキシルメタンスルホニル−4−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸；
N−[３−クロロ−４−（３−シクロヘキシルメタンスルホニル−4−ヒドロキシ−フェノキシ）−５−メチル−フェニル]−オキサミド酸；
N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロヘキシルメタンスルホニル−4−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸；
N−[３，５−ジクロロ−４−（３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−4−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸；
N−{４−[３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル}−オキサミド酸；
N−{３−クロロ−４−[３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−５−メチル−フェニル}−オキサミド酸及びそれらのプロドラッグ、及び幾何学的及び光化学的異性体、及びそれらの化合物、プロドラッグ，及び異性体の医薬的に許容できる塩。
AFグループと称する、AEグループの化合物、プロドラッグ、及び幾何学的及び光学的異性体の好ましいグループの医薬的に許容できる塩は、前記化合物、プロドラッグ、及び幾何学的及び光学的異性体の、カリウム又はナトリウム塩である、それらの医薬的に許容できる塩を含む。
AGグループと称する、AEグループの化合物、そのプロドラッグ、及び幾何学的及び光学的異性体の好ましいグループは、それらの化合物のエチルエステルを含む。
AHグループと称する、Bグループの好ましいグループの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩は、R5がフルオロである、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。
AIグループと称する、AHグループの好ましいグループの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩は、R4が水素、フルオロ、クロロ、メチル又はシクロブチル−メチル−カルバモイルである、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。
AJグループと称する、AIグループの好ましいグループの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩は、R1及びR2がそれぞれ独立して、メチル又はクロロである、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。
AKグループと称する、AJグループの好ましいグループの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩は、R1及びR2がそれぞれメチルである、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。
ALグループと称する、AJグループの好ましいグループの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩は、R1及びR2がそれぞれクロロである、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。
AMグループと称する、AJグループの好ましいグループの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩は、R7が水素であり、そしてR2が水素又は-OR9である、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。
ANグループと称する、AMグループの好ましいグループの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩は、R9がメチル又はエチルである、上記に示されるような式Iのそれらの化合物及びそのような化合物の医薬的に許容できる塩を含む。
AOグループと称する、式Iの化合物の好ましいグループは、次の特定の化合物を包含する：
N−[４−（４−フルオロ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸；
N−[３，５−ジクロロ−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸；
N−[３，５−ジクロロ−４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸；
N−[４−（３−メチル−４−フルオロ−フェノキシ）−３，５−ジクロロ−フェニル]−オキサミド酸；
N−[３，５−ジクロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸；
N−[４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸；
N−[４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸；
N−[４−（３−メチル−４−フルオロ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸；
N−[３，５−ジクロロ−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸；
N−[３，５−ジクロロ−４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸；
N−[４−（３−（シクロロブチル−メチル−カルバモイル）−４−フルオロ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸；
N−[４−（４−フルオロ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸；及びそれらのプロドラッグ、及び幾何学的及び光化学的異性体、及びそれらの化合物、プロドラッグ，及び異性体の医薬的に許容できる塩。
APグループと称する、AOグループの化合物、プロドラッグ、及び幾何学的及び光学的異性体の好ましいグループの医薬的に許容できる塩は、前記化合物、プロドラッグ、及び幾何学的及び光学的異性体の、カリウム又はナトリウム塩である、それらの医薬的に許容できる塩を含む。
AQグループと称する、AOグループの化合物、そのプロドラッグ、及び幾何学的及び光学的異性体の好ましいグループは、それらの化合物のエチルエステルを含む。
本発明は、肥満症、高脂血症、緑内障、心不整脈、皮膚障害、甲状腺傷害、甲状腺機能低下症、真性糖尿病、アテローム硬化症、高血圧症、心冠動脈疾患、高コレステロール血症、うつ病及びオステオポローシスから成る群から選択された哺乳類（ヒトを含む）における病状を処理するための方法を提供し、ここで前記方法は、効果的処理量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、又はその幾何学的又は光学的異性体、又はそのような化合物、そのようなプロドラッグ、又はそのような異性体の医薬的に許容できる塩を、前記哺乳類に投与することを含んで成る。
もう１つの観点においては、本発明は、肥満症、高脂血症、緑内障、心不整脈、皮膚障害、甲状腺傷害、甲状腺機能低下症、真性糖尿病、アテローム硬化症、高血圧症、心冠動脈疾患、高コレステロール血症、うつ病及びオステオポローシスから成る群から選択された哺乳類（ヒトを含む）における病状を処理するための方法を提供し、ここで前記方法は、効果的処理量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、又はその幾何学的又は光学的異性体、又はそのような化合物、そのようなプロドラッグ、又はそのような異性体の医薬的に許容できる塩、及び食欲抑制剤を、前記哺乳類に投与することを含んで成る。
もう１つの観点においては、本発明は、肥満症、高脂血症、緑内障、心不整脈、皮膚障害、甲状腺傷害、甲状腺機能低下症、真性糖尿病、アテローム硬化症、高血圧症、心冠動脈疾患、高コレステロール血症、うつ病及びオステオポローシスから成る群から選択された哺乳類（ヒトを含む）における病状を処理するための方法を提供し、ここで前記方法は、効果的処理量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、又はその幾何学的又は光学的異性体、又はそのような化合物、そのようなプロドラッグ、又はそのような異性体の医薬的に許容できる塩、及びリパーゼインヒビターを、前記哺乳類に投与することを含んで成る。
好ましい観点においては、本発明は、効果的処理量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、又はその幾何学的又は光学的異性体、又はそのような化合物、そのようなプロドラッグ、又はそのような異性体の医薬的に許容できる塩を、哺乳類（ヒトを含む）に投与することを含んで成る、前記哺乳類における肥満症を処理するための方法を提供する。
好ましい観点においては、本発明は、効果的処理量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、又はその幾何学的又は光学的異性体、又はそのような化合物、そのようなプロドラッグ、又はそのような異性体の医薬的に許容できる塩、及び食欲抑制剤を、哺乳類（ヒトを含む）に投与することを含んで成る、前記哺乳類における肥満症を処理するための方法を提供する。
好ましい観点においては、本発明は、効果的処理量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、又はその幾何学的又は光学的異性体、又はそのような化合物、そのようなプロドラッグ、又はそのような異性体の医薬的に許容できる塩、及びリパーゼインヒビターを、哺乳類（ヒトを含む）に投与することを含んで成る、前記哺乳類における肥満症を処理するための方法を提供する。
もう１つの観点においては、本発明は、式Iの化合物、そのプロドラッグ、又はその幾何学的又は光学的異性体、又はそのような化合物、そのようなプロドラッグ、又はそのような異性体の医薬的に許容できる塩、及び医薬的に許容できるビークル、希釈剤又はキャリヤーを含んで成る医薬組成物を提供する。
もう１つの観点においては、本発明は、式Iの化合物、そのプロドラッグ、又はその幾何学的又は光学的異性体、又はそのような化合物、そのようなプロドラッグ、又はそのような異性体の医薬的に許容できる塩、食欲抑制剤及び医薬的に許容できるビークル、希釈剤又はキャリヤーを含んで成る医薬組成物を提供する。
もう１つの観点においては、本発明は、式Iの化合物、そのプロドラッグ、又はその幾何学的又は光学的異性体、又はそのような化合物、そのようなプロドラッグ、又はそのような異性体の医薬的に許容できる塩、リパーゼインヒビター及び医薬的に許容できるビークル、希釈剤又はキャリヤーを含んで成る医薬組成物を提供する。
もう１つの観点においては、本発明は、式Iの化合物、そのプロドラッグ、又はその幾何学的又は光学的異性体、又はそのような化合物、そのようなプロドラッグ、又はそのような異性体の医薬的に許容できる塩、及び医薬的に許容できるビークル、希釈剤又はキャリヤーを含んで成る、肥満症、高脂血症、緑内障、心不整脈、皮膚障害、甲状腺傷害、甲状腺機能低下症、真性糖尿病、アテローム硬化症、高血圧症、心冠動脈疾患、高コレステロール血症、うつ病及びオステオポローシスから成る群から選択された哺乳類（ヒトを含む）における病状を処理するための医薬組成物を提供する。
もう１つの観点においては、本発明は、式Iの化合物、そのプロドラッグ、又はその幾何学的又は光学的異性体、又はそのような化合物、そのようなプロドラッグ、又はそのような異性体の医薬的に許容できる塩、食欲抑制剤及び医薬的に許容できるビークル、希釈剤又はキャリヤーを含んで成る、肥満症、高脂血症、緑内障、心不整脈、皮膚障害、甲状腺傷害、甲状腺機能低下症、真性糖尿病、アテローム硬化症、高血圧症、心冠動脈疾患、高コレステロール血症、うつ病及びオステオポローシスから成る群から選択された哺乳類（ヒトを含む）における病状を処理するための医薬組成物を提供する。
もう１つの観点においては、本発明は、式Iの化合物、そのプロドラッグ、又はその幾何学的又は光学的異性体、又はそのような化合物、そのようなプロドラッグ、又はそのような異性体の医薬的に許容できる塩、リパーゼインヒビター及び医薬的に許容できるビークル、希釈剤又はキャリヤーを含んで成る、肥満症、高脂血症、緑内障、心不整脈、皮膚障害、甲状腺傷害、甲状腺機能低下症、真性糖尿病、アテローム硬化症、高血圧症、心冠動脈疾患、高コレステロール血症、うつ病及びオステオポローシスから成る群から選択された哺乳類（ヒトを含む）における病状を処理するための医薬組成物を提供する。
もう１つの観点においては、本発明は、式Iの化合物、そのプロドラッグ、又はその幾何学的又は光学的異性体、又はそのような化合物、そのようなプロドラッグ、又はそのような異性体の医薬的に許容できる塩、及び医薬的に許容できるビークル、希釈剤又はキャリヤーを含んで成る、哺乳類（ヒトを含む）における肥満症を処理するための医薬組成物を提供する。
もう１つの観点においては、本発明は、式Iの化合物、そのプロドラッグ、又はその幾何学的又は光学的異性体、又はそのような化合物、そのようなプロドラッグ、又はそのような異性体の医薬的に許容できる塩、食欲抑制剤及び医薬的に許容できるビークル、希釈剤又はキャリヤーを含んで成る、哺乳類（ヒトを含む）における肥満症を処理するための医薬組成物を提供する。
もう１つの観点においては、本発明は、式Iの化合物、そのプロドラッグ、又はその幾何学的又は光学的異性体、又はそのような化合物、そのようなプロドラッグ、又はそのような異性体の医薬的に許容できる塩、リパーゼインヒビター及び医薬的に許容できるビークル、希釈剤又はキャリヤーを含んで成る、哺乳類（ヒトを含む）における肥満症を処理するための医薬組成物を提供する。
もう１つの観点においては、本発明は、肥満症、高脂血症、緑内障、心不整脈、皮膚障害、甲状腺傷害、甲状腺機能低下症、真性糖尿病、アテローム硬化症、高血圧症、心冠動脈疾患、高コレステロール血症、うつ病及びオステオポローシスから成る群から選択された病状を処理するためのキットを提供し、ここで前記キットは、式Iの化合物、そのプロドラッグ、又はその幾何学的又は光学的異性体、又はそのような化合物、そのようなプロドラッグ、又はそのような異性体の医薬的に許容できる塩、及び医薬的に許容できるビークル、希釈剤又はキャリヤーである、第１の単位用量形での第１化合物；食欲抑制剤又はリパーゼインヒビター及び医薬的に許容できるビークル、キャリヤー又は希釈剤である、第２の単位用量形での第２化合物；及び容器を含んで成る。
もう１つの観点においては、本発明は、肥満症を処理するためのキットを提供し、ここで前記キットは、式Iの化合物、そのプロドラッグ、又はその幾何学的又は光学的異性体、又はそのような化合物、そのようなプロドラッグ、又はそのような異性体の医薬的に許容できる塩、及び医薬的に許容できるビークル、希釈剤又はキャリヤーである、第１の単位用量形での第１化合物；食欲抑制剤又はリパーゼインヒビター及び医薬的に許容できるビークル、キャリヤー又は希釈剤である、第２の単位用量形での第２化合物；及び容器を含んで成る。
特に断わらない限り、本明細書における次の用語は下記の通りである：
“アルキル”とは、直鎖又は枝分かれ鎖の炭化水素鎖基、場合により、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル及び同様のものを意味し；
“アルケニル”とは、直鎖又は枝分かれ鎖の不飽和の単価脂肪族基を意味し；
“アルコキシ”とは、酸素により分子の残りに結合されるアルキル基、場合により、例えばメトキシを意味し；
“アルキニル”とは、１つの三重結合を有する、直鎖又は枝分かれ鎖の非環式炭化水素基、場合により、例えばアセチレンを意味し；
“炭素環式”（炭素環式物）とは、その核に炭素原子のみを有する、不飽和、又は部分的又は十分に飽和の環、場合により、アリール（１つの原子の除去により芳香族炭化水素に由来する有機基、例えばベンゼンからのフェニル、また例えばナフチル）を意味し；
“シクロアルカン”とは、飽和の単環式炭化水素、場合によりシクロヘキサンを意味し；
“シクロアルキル”とは、シクロアルカンに由来する単環式又は多環式基、場合により、例えばシクロヘキシルを意味し；
“ハロ”又は“ハロゲン”とは、元素弗素、塩素、臭素又はヨウ素に由来する基を意味し；
“複素環式”（複素環式物）とは、異なったタイプの原子の不飽和又は部分的又は十分に飽和の単環式又は多環式環に由来する基を意味し、そしてO, S及びNからそれぞれ選択された１又は複数のヘテロ原子を含む芳香族及び非芳香族複素環式基を包含し；複素環式基の例は、例えばベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダリル、インドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロチエニル、テトラゾリル、チアジゾリル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、チオフェニル及びチアゾリルを包含し；複素環式基が式Iの化合物のための置換基として特別に引用されるか又は保護される場合、特にことわらない限り、そのような複素環式基のすべての適切な異性体が意図されることが理解され；
“水和物”とは、結晶水の１又は複数の分子を含む結晶物質、すなわち分子形で組合される水を含む物質であり；
“医薬的に許容できる”とは、キャリヤー、希釈剤、ビークル賦形剤及び/又は塩が、配合物中の他の成分と適合でき、そしてその受容体に対して有害であるベきではなことを意味し；
本発明の化合物の“医薬的に許容できる塩”は、化合物自体、プロドラッグ、例えばエステル、異性体及び同様のものから形成され得、そして医薬化学に最もしばしば使用される医薬的に許容できるすべての塩を包含し；例えば、塩は、無機又は有機酸、例えば塩酸、臭酸、ヨウ酸、カルボン酸、スルホン酸、例えばナフタレンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、メタンスルホン酸（“メシレート”）、ベンゼンスルホン酸（“ベシレート”）及びトルエンスルホン酸、例えばp-トルエンスルホン酸（“トシレート”）、硫酸、硝酸、ホスホン酸、酒石酸、ピロ硫酸、メタホスホン酸、琥珀酸、蟻酸、フタル酸、リンゴ酸、マレイン酸、乳酸、アスコルビン酸、グリコール酸、マンデリン酸、グルタミン酸、アスペラギン酸、
フマル酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、パモール酸、ニコチン酸及び同様のものにより形成され得；適切な医薬低に許容できる塩はまた、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム、カルシウム塩）、アミン酸（例えば、アンモニウム、アルキルアンモニウム、ジアルキルアンモニウム、トリアルキルアンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、ジエタノールアミニウム、トリエタノールアミニウム及びグアニジニウム塩）を包含し；好ましい塩は、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はトルエンスルホン酸から選択された有機酸の塩、塩酸、臭酸、硫酸又はリン酸から選択された無機酸の塩、アスパラギン酸及びグルタミンから選択されたアミノ酸、及びナトリウム及びカリウムの塩を包含し；
“多型体”とは、複数の形で存在する物質であり；
“プロドラッグ”は、投与に続いて、いくつかの化学又は生物学工程を通してインビボで薬物を開放する前駆体であり（例えば、生理学的pH又は酵素作用に向けられるプロドラッグは、所望する薬物形に転換される）；分解に基づいての典型的なプロドラッグは、その対応する遊離酸を開放し、そして式Iの化合物のそのような加水分解できるエステル−形成残基は、遊離水素が、（C1-C4）アルキル、（C2-C7）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜10個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、
４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシ−カルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシ−カルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するN−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜10の炭素原子を有する１−（N−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−N，N−（C1-C2）アルキルアミノ（C3-C3）アルキル（例えば、b−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（C1-C2）アルキル、N, N−ジ（C1-C2）アルキルカルバモイル−（C1-C2）アルキル及びピペリジノ−、ピロリジノ−又はモルホリノ（C2-C3）アルキルにより置換された、カルボキシル成分を有するそれらのものを包含し（但し、それらだけには限定されない）；
“基”とは、化学反応において単一の原子として挙動する原子群であり、例えば有機基は、それを含む化合物に対して特徴的な性質を付与するか、又は一連の反応の間、荷電されないまま存続する原子群であり；
“溶媒化合物”とは、溶媒の分子又はイオンと溶質のそれらとの分子又はイオン複合体であり；溶媒が水である“溶媒化合物”は“水和物”又は水和化されたイオンを形成し；
“スピロシクロアルキル”とは、スピロユニオン（環の唯一の共通する員である単一の原子により形成されるユニオン）を有するシクロアルキルを意味し；そして
“処理する（treating, treat）”又は“処理（treatment）”とは、中でも、保護（例えば予防）、緩和及び治療処理を包含する。
発明の特定の記載：
特に断わらない限り、本明細書を通して次の通りである：℃は摂氏度であり、％はパーセントであり、Calc.は計算されたデータであり、cmはセンチメーターであり、DEEはジエチルエーテルであり、DMEはジメチルエーテルであり、DMFはジメチルホルムアミドであり、DMSOはジメチルスルホキシドであり、DTTはジチオトレイトールであり、EtOAcは酢酸エチルであり、EtOHエタノールであり、Found実側データであり、ｇはグラムであり、ｈは時間であり、kgはキログラムであり、KOHは水酸化カリウムであり、Lはリットルであり、Mはモル（濃度）であり、MeOHはメタノールであり、mgはミリグラムであり、minな分であり、mlはミリリットルであり、mmはミリモルであり、mMはミリモル（濃度）であり、MSは質量スペクトルであり、Nは標準濃度であり、NaOHは水酸化ナトリウムであり、nMはナノモル（濃度）であり、NMRは陽子核磁気共鳴スペクトルであり、psiはポンド/インチ2であり、RTは室温であり、TEAはトリエチルアミンであり、TFAはトリフルオロ酢酸であり、THFはテトラヒドロフランであり、μgはマイクログラムであり、そしてμLはマイクロリッターである。
本明細書において開示されるように、式Iの範囲内の化合物は、そのような化合物のすべての活性形、例えばその遊離形、例えば遊離酸又は塩基形、及びまた、すべてのプロドラッグ、多型体、水和物、溶媒化合物、立体異性体、例えばジアステレオマー及び鏡像異性体、及び同様のもの、及び上記のようなすべての医薬的に許容できる塩を包含することがいつでも理解されるであろう。いずれかの適切な形で式Iの範囲内の化合物の適切な活性代謝物が本発明に包含されることはまた高く評価されるであろう。
より特定には、本発明への使用のために適切な一定の化合物、例えば式Iの一定の化合物は、不斉中心を有し、そして従って、異なった鏡像異性体形で存在する。そのような化合物のすべての適切な光学的異性体及び立体異性体、並びにそれらの混合物は、本発明の範囲内であると思われる。そのような化合物に関して、本発明は、ラセミ体、単一の鏡像異性体形、単一のジアステレオマー形又はそれらの混合物の使用を包含する。さらに、そのような化合物はまた、互変異体としても存在することができる。従って、本発明は、すべてのそのような適切な互変異体及びそれらの混合物の使用に関する。
さらに、接近性ヒドロキシ基を有する生理学的活性化合物が医薬的に許容できるエステルの形で時折投与されることを、当業者は容易に理解するであろう。本発明の化合物は、ヒドロキシ基に対して形成されるエステルとして投与され得る。その機構はまだ研究されておらず、そして理論により結びつけられることを所望しないが、そのようなエステルは身体において代謝的に分解され、そして実際の薬剤がヒドロキシ化合物自体であると思われる。エステル基の適切な選択による化合物の速度及び持続期間を調節することは、医薬化学において長く知れて来た。
いずれかの適切な既知方法を用いて本発明の化合物をいかにして調製するかを、当業者は、この開示から理解するであろう。さらに、本明細書における反応スキームは、本発明の化合物の調製を例示し、そして特に断わらない限り、その反応スキームにおけるR1, R2, R3, R4, R6, R7, R9, R10, X及びYは上記の通りであり、そしてスキームAの化合物14のQは好ましくは、ナトリウム又はカリウムであり、スキームD、I及びLのX1は好ましくは、ハロゲン化物又はスルホネートであり、スキームK及びLのTは下記の通りである。さらに、本明細書に提供される例は、さらに本発明の化合物の調製を例示する。
本発明はまた、式Iで示されるそれらの化合物と同一である、同位体的にラベルされた化合物も包含するが、但し、１又は複数の原子は、天然において通常見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置換される事実を除く。本発明の化合物中に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、弗素及び塩素の同位体、例えば2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F及び36Clを包含する。本発明の化合物、そのプロドラッグ、及び前記同位体及び/又は他の原子の同位体を含む前記化合物又は前記プロドラッグの医薬的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。
本発明の一定の同位体的にラベルされた化合物、例えば放射性同位体、例えば3H及び14Cが組み込まれるそれらの化合物は、薬物及び/又は支持体組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化された、すなわち3H及び炭素−14、すなわち14C同位体は、調製及び検出のそれらの容易性のために特に好ましい。さらに、重同位体、例えば重水素、すなわち2Hによる置換は、高い代謝安定性に起因する治療的利点、例えば高められたインビボ半減期又は低められた用量必要性を提供することができ、そして従って、多くの環境下で好ましい。本発明の式Iの同位体的にラベルされた化合物及びそのプロドラッグは一般的に、非同位体的にラベルされた試薬に代わって容易に入手できる同位体的にラベルされた試薬を置換することにより、下記スキーム及び/又は例に開示される方法を行うことにより調製され得る。
この記載により提供される個々の合成スキーム及び例のための出発材料は、市販されており、又は例えば前記アメリカ特許第5,401,772号；第5,569,674号及び第5,654,468号；及びヨーロッパ特許第580,550号として公開されたヨーロパ特許明細書において記載されるように、当業者に知られている方法に従って調製され得る。
本発明の化合物は、当業界において知られているいずれかの適切な方法に従って、それ自体合成さえ得る。下記のような共通中間体１から調製され得る：
Figure 2005162759
さらに特定には、当業者は、前記の共通中間体１（ここで、Wが酸素, (SO2)d, CH2又はNR9であり、d及びR9が上記の通りである）を、いかにして調製するかを、本発明の開示に基づいて理解するであろう。Wは酸素であることが特に好ましい。
例えば、Wが酸素である共通中間体１（“１（ａ）”）は、
（ａ）下記のように：
Figure 2005162759
適切な銅触媒、例えば銅ブロンズ及び適切な塩基、例えばTEA、カリウム−t−ブトキシド又はナトリウム水素化物の存在下で、適切な有機溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、DMF又はDMSOにおいて、約RTで、ビス−アリールヨードニウムテトラフルオロボレート３により４−ニトロフェノール（又は対応するチオフェノール）２をカップリングすることにより（J. Med. Chem. 38: 695-707 (1995)）;
（ｂ）下記のように：
Figure 2005162759
適切な塩基、例えば炭酸カリウム、水酸化カリウム又はカリウム−ｔ−ブトキシドの存在下で、極性不活性溶媒、例えばDMSO又はN−メチルピロリドン（MMP）において、適切な高温（約120℃以上、例えば約130℃）で、フェノール（又はチオフェノール）５、例えば４−フルオロフェノールにより４−ハロニトロベンゼン４（Mが水素である）、たとえば４−ヨードニトロベンゼン、４−ブロモニトロベンゼン又は４−クロロニトロベンゼンをカップリングすることにより；又は
（ｃ）下記のように：
Figure 2005162759
 酢酸銅（II）及び適切な塩基、例えばTEA、ピリジン、又はTEA及びピリジンの混合物の存在下で、４−ニトロフェノール２によりフェニルホウ素酸６（ジクロロメタンにおいてRTで）をカップリングすることにより（Tetrahedron. Lett., 39: 2933-2936, 2937-2940 (1998)）、調製され得る。
式Iの化合物のR4が、3’位に位置し、そしてスルホンアミド、アミド、例えばカルボキサミド、メチルアミノ、カルバモイル又はスルファモイル、例えばフェニルオキシ又はベンジルオキシ、フェニルスルホン又はアルキルスルホンである本発明の態様は、この後の本発明の記載により提供される、それぞれスキームA及びB, C及びD, E, F, G及びJ, H及びIに従って調製され得る。
さらに、R4が3’位に位置し、そしてR3が2’位に位置し、そしてインダリル又はテトラヒドロナフタリルを形成するために一緒にされる式Iの化合物は、下記本発明の記載によっても提供され得るスキームK及びLに従って調製され得る。
さらに、R4が3’位に位置し、そしてR5が4’位に位置し、そしてR4及びR5がインドリルを生成するために一緒にされる式Iの化合物は、下記に提供されるスキームMに従って調製され得る。
さらに、R5が4’位に位置し、そしてフルオロである式Iの化合物は、下記式に提供されるスキームNに従って調製され得る。
下記に記載されるスキームA及びCにおいては、出発材料（“A”）は、R5が4’位に位置し、そしてメトキシ又は（“MeO”）である共通中間体１である。下記に記載されるスキームE, H及びIにおいては、出発材料（“B”）は、R5が4’位に位置し、そしてMeOであり、そしてR4が3’位に位置し、そして水素である共通中間体１である。スキームNにおいては、出発材料（“C”）は、R5が4’位に位置し、そしてフルオロである化合物５である。
次のスキームは、単に例示目的のために提供され、そして本発明を制限するためのものではないことが、理解されるべきである。
Figure 2005162759
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スキームAによる：
ニトロ中間体Aが、適切な塩基、例えばTEA又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で、適切な溶媒、例えばジクロロメタン、THF, MeOH, EtOH又はアセトニトリルにおいて、3’−クロロスルホニル化されたAの中間体及び第一又は第二アミンの反応により、3’−スルホンアミド７に転換され得る。Aのクロロスルホニル化は、約0℃〜約25℃で純粋なクロロスルホン酸中、Aの溶液を撹拌することによって行われ得る。
スルホンアミド７を、アルキル化によりスルホンアミド８に転換することができる。好ましいアルキル化方法は、適切な有機溶媒、例えばアセトンTHF、DMSO、２−プロパノール又はMeOH水溶液において、適切な塩基、例えば炭酸カリウム、ナトリウム水素化物、カリウムt−ブトキシド、NaOH又はKOHの存在下で、適切なアルキル化剤、例えばアルキルハロゲン化物を使用する。
フェノール９への８の脱メチル化を、適切な有機溶媒、例えばジクロロメタン又はクロロホルムにおいて、適切な三ハロゲン化硼素、例えば三臭化硼素又は三塩化硼素と８との反応により達成することができる。
９のアニリン10へのニトロ還元を、当業界において良く知られている方法、例えば亜鉛ダスト又は塩化錫（II）による水素化又は還元を用いてもたらすことができる。
アニリン10を、適切な無水非プロトン性溶媒、例えばDEE、ジクロロメタン、クロロホルム又はTHFにおいて、約120℃で約５〜約24時間、ジエチルオキサレートと、又は約RTでエチルオキサリルクロライドと10との反応により、オキサメート11に転換することができる。
オキサメート11を、当業界において良く知られている従来の方法を用いて、オキサミド酸12及びオキサミド13に転換することができる。例えば、エステル11を、MeOH水溶液において、適切な水性アルカリド、例えばアルカリ金属の炭酸塩又は水酸化物を用いて、酸12加水分解することができる。オキサミド13を、前記エステル11と、アミンとを、適切な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、THF又はMeOHにおいて反応せしめることによって合成することができる。
酸12を、等量のその対応する塩基、例えばアルカリ水酸化物又は水酸化アンモニウムによる12の処理により、又はカルボン酸塩又はアルカリシロキシドによる交換により、又は当業界において知られている交換方法により、塩14、例えば金属又はアンモニウム塩に転換することができる。
スキームBによる：
第一アミン10を、第一アミンの第二アミンへの転換について当業界において良く知られている方法、例えば還元性アルキル化により、第二アミリン15に転換することができる。好ましい還元性アルキル化方法は、適切な溶媒において、アルデヒド又はケトン、及び還元剤を使用し、そして分子節の存在下で最良に行われる。好ましい還元剤は、シアノ硼水素化ナトリウム、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム及び硼水素化ナトリウムである。好ましい有機溶媒は、EtOH及びMeOHである。
得られるアニリン15を、例えば上記で論じられたスキームAに記載されたそれらの方法に類似する方法により、オキサメート16及び酸17に転換することができる。
スキームCによる：
ニトロ中間体Aを、ホルミル化によりアルデヒド18に転換することができる。好ましいホルミル化方法は、適切な溶媒、例えばTFAにおいて、約65℃で、ヘキサメチレンテトラアミンとAとの反応により達成することができる。
アルデヒド18を、当業界において良く知られている方法、例えばJones酸化により、カルボン酸19に酸化することができる。好ましい酸化方法は、Jones酸化、及び次合亜塩素酸ナトリウムを使用するそれらの方法を包含する。アセトンにおけるJones試薬（クロム酸/水性硫酸）とアルデヒド18との反応は、カルボン酸19を付与する。
ニトロ含有カルボン酸化合物19を、例えば上記に提供されたスキームAに記載されるそれらの方法に類似する方法により、３段階（脱メチル化、ニトロ還元及びオキサメート形成）で、オキサメート20に転換することができる。
オキサメート20を、当業界において知られている方法に従って、3’−カルボキサミド誘導体に転換することができる。例えば、２種の通常使用される方法は、塩基、例えばTEA、ジメチルアミノピリジン又はピリジンの存在下で、適切な乾燥された非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン、THF、DME又はDEEにおいて、アミンと共に20の酸塩化物又は無水物（対称又は混合された）を使用する。もう1つの方法は、標準のカルボジイミドカップリング試薬、例えばジクロロヘキシルカルボジイミド、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２‐ジヒドロキノロン及びベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホノウム−ヘキサフルオロホスフェートのいずれかと、非プロトン性溶媒における20及び必要なアミンとの反応を用いる。
エステル21を、例えば上記で論じられたスキームAに記載される方法に類似する方法により、オキサミド酸22に加水分解することができる。
スキームDによる：
アミド23を、塩基、例えばTEA, DMAP又はピリジンの存在下で、適切な溶媒、例えばジクロロメタン、THF, DME, DEEにおいて、第一アミンと19の酸塩化物又は無水物（対称又は混合された）とを反応することにより調製することができる。
アミド23を、適切なアルキル化剤、例えばアルキルハロゲン化物と23のカルボキサミドとの反応により、アミド24にアルキル化することができる。23のカルボキサミドアニオンを、適切な塩基、例えば水素化ナトリウムによりDMFにおいて生成することができる。23のアルキル化をまた、溶媒なしで、又は適切な溶媒、例えばDMF又はDMSOによる相移行触媒により行うことができる。その相移行反応は、相移行剤として臭化四ブチルアンモニウム（“TBAB”）、及び塩基として炭酸カリウム、KOH又はNaOHを使用する。
アミド24を、例えば上記で論ぜられたスキームAに記載される方法に類似する方法により３段階で、その対応する化合物21に転換することができる。
スキームEによる：
化合物Bを、例えば、上記に提供されたスキームAに記載されるそれらの方法に類似する方法により、３段階で、オキサメート25に転換することができる。
25のホルミル化を、上記に提供されたスキームCに記載される方法に類似するホルミル化方法により達成することができる。
アルデヒド26を、当業界において知られている方法により、例えば、メチルアミノ誘導体27に転換することができる。好ましい方法は、還元性アミノ化を使用する。例えば、還元性アミノ化は、適切な溶媒下で、アルデヒド26とアミンとの反応において達成され得、そして分子篩の存在下で最良に行われる。好ましい還元剤は、シアノ硼水素化ナトリウム、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム及び硼水素化ナトリウムである。好ましい有機溶媒は、EtOH, MeOH及び１，２−ジクロロエタンを包含する。
スキームFによる：
オキサメート25を、ニトロ化によりニトロ化合物28に転換することができる。ニトロ化合物28を、例えば亜鉛ダスト又は塩化錫（II）による触媒水素化又は化学的還元により、その対応するアニリン29に還元することができる。適切な塩基、例えばTEA又はN, N−ジイソプロピルエチルアミンの存在下での塩化カルボニルによる29のアシル化は、ジアシル化された化合物30を付与する。ジアシル化されたオキサメート30を、MeOH水溶液における、適切な塩基、例えばNaOH又はKOHによる加水分解によりオキサミド酸32に転換することができる。適切な塩基、例えばTEA又はN, N−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で塩化スルホニルによる29のスルホニル化は、ジスルホニル化された化合物31を生成する。約50℃で、MeOH水溶液における適切な塩基、例えばNaOH又はKOHによる31の加水分解は、オキサミド酸33を生成する。
スキームGによる：
ベンジルエーテル37を、脱ベンジル化によりフェノール38に転換することができる。周囲温度でのTFAにおけるチオアニソールによる37の処理は、38を付与する。フェニルエーテル39への38の転換を、ジクロロメタンにおけるトリエチルアミンの存在下でアリールヨードニウムテトラフルオロボレート及び銅ブロンズによる38のカップリングにより、又は適切な塩基、例えばTEA、ピリジン、又はTEA及びピリジンの混合物の存在下でアリール硼素酸及び酢酸銅（II）による38のカップリングにより達成することができる。オキサメート40への39の転換を、上記で論じられたスキームAに記載されるそれらの方法に類似する方法に従って、３段階（脱メチル化、ニトロ還元及びオキサメート形成）で達成することができる。オキサミド酸41を、エステル40のアルカリ加水分解により調製する。
スキームHによる：
高温でのEaton’s試薬の存在下でのアリールスルホン酸によるBの処理は、3’−アリールスルホン42を提供する。42の脱メチル化、続く水素化、及び次に塩化エチルオキサリルとの反応は、オキサメート43を提供する。オキサメート43を、塩基、例えばNaOH又はKOHを用いて、オキサミド酸44に加水分解することができる。
スキームIによる：
ニトロ化合物Bを、クロロスルホン酸による処理、続いて、塩基、例えば炭酸水素ナトリウム又はNaOHの存在下での亜硫酸ナトリウムによる還元により、3’−スルフィン酸45に転換することができる。塩基、例えばNaOH, KOH, カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム又はナトリウムメトキシドの存在下でのアルキルハロゲン化物によるスルフィン酸45の処理は、アルキルスルホン46を提供する。ニトロ化合物46を、脱メチル化、水素化及びオキサメート形成を通してオキサメート47に転換することができる。塩基性条件下でのオキサメート47の加水分解は、オキサミド酸48を提供する。
スキームJによる：
メチルエーテル18を、スキームAに記載されるそれらの方法に類似する方法を用いて、フェノール49に転換することができる。フェノール49を、非プロトン性溶媒、例えばTHFにおける強塩基、例えば水素化ナトリウム又はカリウムt−ブトキシドによる処理、続いて、トリメチルシリルエトキシメチルクロライド（“SEMCL”）による処理により、トリメチルシリルエトキシメチルエーテル50として保護することができる。
非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン又はTHFにおける還元剤、例えばジイソブチルアルミニウム水素化物（“DIBALH”）によるアルデヒド50の処理は、51を付与する。非プロトン性溶媒、例えばTHF中、アゾジカルボニル化合物、例えば１，1’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン又はジエチルアゾジカルボキシレート及びホスフィン、例えばトリフェニル−又はトリブチルホスフィンを用いての適切なフェノールとアルコール51との反応は、エーテル52を提供する。
酸性条件、例えばアルコール性溶媒、例えばMeOH又はEtOH中、硫酸又は鉱酸の条件、又は他方では、フルオリド−介在条件（テトラブチルアンモニウムフルオリド/THF、弗化水素/アセトニトリル）下での52に存在する“SEM”保護基の除去は、フェニール53を付与する。粉末化された金属、例えば亜鉛又は鉄による酢酸下での還流による53に存在ニトロ基の還元は、アミン54を提供する。オキサメート55及びその関連するオキサミド酸及びオキサミドへの転換は、スキームAに記載される方法に類似する方法を用いて達成される。
スキームKによる：
化合物56‐62を、当業界において良く知られたいる方法に従って、上記それらの方法に類似する方法に従って調製することができる。当業者は、化合物62をスキームKに詳細されるオキサメート誘導体にいかにして転換するかを、本発明の開示から及び特に、スキームAから理解するであろう。Tは、上記で論じられるようにして完結し、ここでR3及びR4が一緒にされ、式−(CH2)b−の炭素環式環A、又は−Q−(CH2)c−及び−(CH2)j−Q−(CH2)k−（ここで、b, Q, c, j及びｋは上記の通りである）から成る群から選択された複素環式環Aが形成され、そして前記炭素環式環A及び前記複素環式環Aは、上記に記載されるように、C1-4アルキル、ハロゲン化物又はオキソから独立して選択された１又は複数の置換基（例えば、R21、R22）により、それぞれ独立して、任意に置換される。
スキームLによる：
非プロトン性溶媒、例えばTHF中、強塩基、例えばリチウムヘキサメチルジシリザン、リチウムジイソプロピルアミド又はカリウムｔ−ブトキシド、及び適切なアルキルハロゲン化物による63の徹底的な処理は、ビス−アルキレート化された中間体65を付与する。この工程を、R21及びR22が異なる段階的な態様で、及びR21及びR22が同じである単一の反応フラスコにおいて行う。
65に存在するメチルエーテルの１つを、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン又はトルエン中、三塩化硼素又は塩化アルミニウムを用いることによって、選択的に保護することができる。
66に存在するケトン官能価の還元を、溶媒を伴なって、又はそれを伴なわないで、酸、例えばメタンスルホン酸又はTFAの存在下で、ヒドロシラン、好ましくはトリエチルシランによる処理により達成することができる。溶媒は、プロトン性又は非プロトン性のいずれでもあり得、そしてジクロロメタンが好ましい。当業者は、得られる還元された化合物をいかにして、標的のオキサメート誘導体に転換するかを、本発明の開示から理解するであろう。
Tは、スキームKについて記載の通りである。
スキームMによる：
インドール69を、市販の５−ヒドロキシインドール67を、炭酸カリウムの存在下で、約125℃で約３時間、４−インドニトロベンゼン68によりカップリングすることによって調製することができる。ニトロ化合物69を、水素化又はオキサメート形成を通して、標的化合物70に転換する。
スキームNによる：
ジアリールエーテル72を、KOHの存在下で、NMP中、４−ハロニトロベンゼン４により130℃で、市販のフルオロフェノール71を、カップリングすることにより調製する。オキサミド酸73を、水素化、アシル化及び加水分解を通して、ニトロ化合物72から合成する。
式Iの化合物の調製においては、当業者により高く評価されるように、上記で論じられたスキームJ及びLにより例示されるように、そのような化合物の調整のために有用な方法のいくつかが、分子内の他の部位での反応における官能価による妨害を妨げるために、又はそのような官能価の結合性を保存するために、特定の官能価の保存を必要とすることが注目される。そのようなタンパク質の必要性及びタイプは、当業者により容易に決定され、そして例えば、官能価の性質、及び選択された調製方法の条件に依存して変化するであろう。
例えば、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照のこと。いずれかの特定の官能価のための適切な保護基は、記載される反応条件下で実質的に化学的に反応性でなく、そして式Iの化合物又は式I自体の化合物のいずれかの所定の中間体の他の官能価を実質的に化学的に変更しないで、除去され得るそれらの基を包含する。保護基は、いずれかの所定の調製方法において、例えば続く段階において、所望の通りに除去され得る。
本発明の式Iの化合物のいくつかは、酸性であり、そしてそれらは、医薬的に許容できるカチオンと塩を形成する。本発明の式Iの化合物のいくつかは、塩基性であり、そしてそれらは医薬的に許容できるアニオンと塩を形成する。すべてのそのような塩は、本発明の範囲内であり、そしてそれらは、従来の方法、例えば酸性及び塩基性存在物を、通常、実験的な比で、水性、非水性又は部分的な水性媒体において組合すことによって調製され得る。塩は、濾過により、非溶媒による沈殿、続く濾過により、溶媒の蒸発により、又は水溶液の場合、凍結乾燥により回収される。化合物は、適切な溶媒、例えばエタノール、ヘキサン又は水/エタノールの混合液への溶解により、結晶形で得られる。
本発明の組成物、方法及びキットにおける食欲抑制剤は、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、神経ペプチドYアンタゴニスト、コイエシストキニン−Aアゴニスト、モノアミン再摂取インヒビター、交感神経擬症剤（sympathiomimetic agent）、セロトニン作動性剤、ドーパミンアゴニスト、メラノサイト−刺激ホルモン受容体アゴニスト又は擬症剤、カンナビノイド受容体アゴニスト、メラノサイト−刺激ホルモン類似体、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、OBタンパク質、レプチン類似体、ガラニンアンタゴニスト及びオレキシン受容体アンタゴニストを包含する。
好ましいモノアミン再摂取インヒビターは、シブトラミンである。
好ましいセロトニン作動性剤は、デクスフェンフルラミン及びフェンフルラミンを包含する。
好ましいドーパミンアゴニストは、ブロモクリプチンである。
好ましいリパーゼインヒビターは、テトラヒドロリプスタチンである。
本発明の組成物、方法及びキットのための適切な食欲抑制剤は、当業者に知られている方法を用いて調製され、例えば、フェンテルミンはアメリカ特許第2,408,345号に記載のようにして調製され得；シブトラミンは、アメリカ特許第4,929,629号に記載のようにして調製さえ得；フェンフルラミン及びデクスフェンフルラミンは、アメリカ特許第3,198,834号に記載のようにして調製され得；そしてブロモクリプチンは、アメリカ特許第3,752,814号及び第3,752,888号に記載のようにして調製され得る。
適切なリパーゼインヒビターは、当業者に知られている方法を用いて調製され得、例えばテトラヒドロリプスタチン｛（2S, 3S, 5S）−５−［（S）−２−ホルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ］−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−ヘキサデカノン−１，３−酸ラクトン｝は、例えばアメリカ特許第5,274,143号；第5,420,305号；第5,540,917号及び第5,643,874号に記載のようにして調製され得る。
本発明の化合物、プロドラッグ、異性体又は医薬的に許容できる塩、及び場合により、本発明の食欲抑制剤又はリパーゼの投与は、適切な時点で連続的又は同時であり、そして同時方法が一般的に好ましい。連続的投与に関しては、本発明の化合物、プロドラッグ、異性体又は医薬的に許容できる塩、及び場合により、食欲抑制剤又はリパーゼインヒビターは、いずれの順序でも投与され得る。さらに、連続的に投与に関しては、本発明の化合物、プロドラッグ、異性体又は医薬的に許容できる塩、及び食欲抑制剤（又は、場合により、リパーゼインヒビター）は、いずれの順序でも投与され得る。そのような投与は経口であることが一般的に好ましい。
さらにより好ましくは、投与は経口及び同時である。しかしながら、例えば処理される対象が飲み込むことができないか、又は経口吸収がそこなわれるか又は所望されない場合、非経口又は経皮投与が適切であろう。投与が連続的である場合、本発明の化合物、プロドラッグ、異性体又は医薬的に許容できる塩、及び場合により、食欲抑制剤又はリパーゼインヒビターは、同じ方法又は異なった方法により投与され得る。
ヒト又は動物に投与される本発明の化合物、プロドラッグ、異性体又は医薬的に許容できる塩の用量は、かなり広範囲に変動し、そして往診する医者又は獣医の判断にゆだねられる。当業者により理解されるように、塩の形で投与される場合、例えば塩形成成分が適切な分子量を有する場合、本発明の化合物、プロドラッグ又は異性体の用量を調節することが必要である。本発明の化合物、プロドラッグ、異性体又は医薬的に許容できる塩の有効投与割合の一般的な範囲は、１日当たり約0.001mg/kg（対象の体重）〜約100mg/kgである。本発明の化合物、プロドラッグ、異性体又は医薬的に許容できる塩の毎日の用量を、１日の種々の時点で、一部づつ投与することが実際的であるが、投与される化合物、プロドラッグ、異性体又は医薬的に許容できる塩の量は、本発明の化合物、プロドラッグ、異性体又は医薬的に許容できる塩の溶解性、使用される配合及び投与の経路（例えば、経口、経皮、非経口、局部的）のような要因に依存するであろう。
本発明の化合物、プロドラッグ、異性体及び医薬的に許容できる塩の用量は、いずれかの適性な経路によりヒトに投与され、そして経口投与が好ましい。個々の錠剤又はカプセルは一般的に、適切な医薬的に許容できるビークル、希釈剤又はキャリヤーにおいて、約0.1mg〜約100mgの本発明の化合物、プロドラッグ、異性体又は医薬的に許容できる塩を含むべきである。静脈内投与のための用量は一般的に、必要とされる一回の用量当たり約0.1mg〜約10mgの範囲内である。鼻腔内又は吸入器投与の場合、その用量は一般的に、約0.1%〜約１％（w/v）溶液として配合される。実際、医者は、個々の患者のために最も適切であろう実際の用量を決定し、そしてそれは、特定の患者の年齢、体重及び応答により変化するであろう。上記用量は、平均的患者の典型であるが、しかしもちろん、それよりも高いか又は低い容量範囲が正常である個々の場合も存在し、本発明の化合物、プロドラッグ、異性体及び医薬的に許容できる塩のすべてのそのような用量は、本発明の範囲内である。
いずれかの適切な用量の食欲抑制剤は、そのような剤を含んで成る本発明の観点において使用され得る。食欲抑制剤の用量は一般的に、約0.01〜約50mg/kg体重/日、好ましくは約0.1〜約10mg/kg体重/日の範囲であり、一回の用量で又は分割された用量で投与される。例えば、食欲抑制剤がフェンテルミンである場合、フェンテルミンの用量は、約0.01〜50mg/kg体重/日、好ましくは約0.1〜約1mg/kg体重/日である。
さらに、食欲抑制剤がシブトラミンである場合、その用量範囲は、約0.01〜約50mg/kg体重/日、好ましくは約0.1〜約1mg/kg体重/日であり；食欲抑制剤がデクスフェンフルラミン又はフェンフルラミンである場合、その用量範囲は、約0.01〜約50mg/kg体重/日、好ましくは約0.1〜約1mg/kg体重/日であり；そして食欲抑制剤がブロモクリプチンである場合、その用量範囲は、約0.01〜約10mg/kg体重/日、好ましくは約0.1〜約10mg/kg体重/日である。実際、医者は、個々の患者のために最も適切であろう食欲抑制剤の実際の用量を決定し、それは、例えば特定の患者の年齢、体重及び応答により変化するであろう。食欲抑制剤の上記用量が典型的であるが、しかしもちろん、それよりも高いか又は低い用量範囲のそのような食欲抑制剤も正当であり、そしてすべてのそのような用量は、本発明の範囲内である。
いずれかの適切な用量のリパーゼインヒビターは、そのような剤を含んで成る本発明の観点において使用され得る。リパーゼインヒビターの用量は一般的に、約0.01〜約50mg/kg体重/日、好ましくは約0.05〜約10mg/kg体重/日の範囲であり、一回の用量で又は分割された用量で投与される。例えば、リパーゼインヒビターがテトラヒドロリプスタチンである場合、テトラヒドロリプスタチンの用量は、約0.05〜2mg/kg体重/日である。実際、医者は、個々の患者のために最も適切であろうリパーゼインヒビターの実際の用量を決定し、それは、例えば特定の患者の年齢、体重及び応答により変化するであろう。リパーゼインヒビターの上記用量が典型的であるが、しかしもちろん、それよりも高いか又は低い用量範囲のそのようなリパーゼインヒビターも正当であり、そしてすべてのそのような用量は、本発明の範囲内である。
いずれかの適切な投与経路が本発明において使用され得る。本発明の化合物、プロドラッグ、異性体及び医薬的に許容できる塩を、便利さのためには、経口投与することが通常好ましく；しかしながら、それらは、所定の場合において所望されるように、経皮的に、又は直腸による吸収のためには、坐剤として投与され得る。上記のように、投与は、適切な場合、単一又は複数回の用量で行われ得る。
本発明の化合物、プロドラッグ、異性体及び医薬的に許容できる塩は、単独で投与され、そして好ましくは、医薬的に許容できるビークル、キャリヤー又は希釈剤を含んで成る医薬組成物として投与される。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物、プロドラッグ、異性体又は医薬的に許容できる塩の適切な量、すなわち所望する用量を提供するために十分な量を含んで成る。
本発明の化合物、プロドラッグ、異性体及び医薬的に許容できる塩は、広範囲の種類の異なった用量形で投与され得、すなわちそれは、種々の医薬的に許容できる不活性キャリヤーと共に、いずれか適切な形で組合され得る。そのようなキャリヤーは固体希釈剤又は充填剤、無菌水性媒体、及び種々の非毒性有機溶媒を包含する。医薬組成物は、単一の錠剤又はカプセル、又は便利な体積の液体であり得る、毎日の用量、又は毎日の用量の便利な画分を、用量単位として含むよう配合され得る。
すべての使用される型の医薬組成物、例えば、錠剤、ロゼンジ、硬質キャンディー、食べられる錠剤、顆粒、粉末、噴霧、カプセル、ピル、微小カプセル、溶液、非経口溶液、トローチ、注射液（例えば、静脈内、腹腔内、筋肉内又は皮下）、坐剤、エリキシル、シロップ及び懸濁液が、本発明において使用され得る。
非経口投与に関しては、本発明の化合物、プロドラッグ、異性体及び医薬的に許容できる塩は、ゴマ油又はピーナッツ油における溶液として、又は場合により、水溶液（例えば、水性プロピレングリコール）として使用され得、そしてそれらは、他の物質、例えば溶液を等張にするために十分な塩又はグルコース（溶液のpHは、必要なら、適切に調節され、そして緩衝される）、及び界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースを含むことができる無菌水溶液の形で、最良に使用される。そのような油性溶液は、関節内、筋肉内及び皮下注射目的のために適切である。そのような水溶液は、静脈内注射目的のために適切である。
本発明の化合物、プロドラッグ、異性体及び医薬的に許容できる塩はまた、局所的に投与され得、そしてこれは、例えば標準の医薬実施に従って、クリーム、ジェリー、軟膏、ローション、ゲル、ペースト、及び同様のものにより行われ得る。本発明の化合物、プロドラッグ、異性体及び医薬的に許容できる塩はまた、経皮投与され得る（例えば、パッチの使用を通して）。
本発明の化合物を含んで成る経皮適用のためのいずれか適切な製剤が使用され得、そしてそのような製剤は一般的に、また対象の皮膚を通しての化合物の通過を促進し、そして助けるために、適切な経皮用キャリヤー、例えば薬理学的に許容できる吸収性溶媒を含むであろう。例えば、経皮用装置は、裏材料メンバー、及び主化合物を含む溜めを有するバンデージの形を含んで成る。そのようなバンデージ型の経皮用装置は、さらに、適切なキャリヤー、速度調節バリヤー、及び対象の皮膚に経皮用装置を固定するための手段を包含することができる。
下記に詳細に記載されるように、医薬組成物は、次の従来の有機又は無機添加剤を用いて、通常使用される方法により調製され得る：賦形剤（例えば、スクロース、スターチ、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウム）、結合剤（例えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロース又はスターチ）、崩壊剤（例えば、スターチ、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、
低置換のヒドロキシプロピルセルロース、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム又はクエン酸カルシウム）、滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水性ケイ酸、タルク又はラウリル硫酸ナトリウム）、風味剤（例えば、クエン酸、メンソール、グリシン又はオレンジ粉末）、保存剤（例えば、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン又はプロピルパラベン）、安定剤（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、又は酢酸）、沈殿防止剤（例えば、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はステアリン酸アルミニウム）、分散剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロオース）、希釈剤（例えば、水）、着色剤、乳化剤、及び基材蝋（例えば、ココアバター、白色ワセリン又はポリエチレングリコール）。
本発明の化合物、プロドラッグ、異性体又は医薬的に許容できる塩のいずれかが、錠剤、カプセル及び同様のものとして容易に配合され得る。水溶性塩、例えば塩酸塩からの溶液を調製することが好ましい。
一般的に、すべての医薬組成物は、医薬化学において通常である方法に従って調製される。
カプセルは、本発明の化合物、プロドラッグ、異性体又は医薬的に許容できる塩と、適切な希釈剤とを混合し、そしてカプセルに適切な量の前記混合物を充填することによって調製され得る。通常の希釈剤は、粉末化された不活性物質、例えば多くの異なった種類のスターチ、粉末化されたセルロース、特に結晶性及び微結晶性セルロース、糖、例えばフルクトース、マンニトール及びスクロース、穀紛、及び類似する食用粉末を包含する。
錠剤は、直接的な圧縮により、湿潤粒状化により、又は乾燥粒状化により調製され得る。それらの配合物は通常、希釈剤、結合剤、滑剤及び崩壊剤、並びに本発明の化合物、プロドラッグ、異性体又は医薬的に許容できる塩を組み込む。通常の希釈剤は、例えば種々のタイプのスターチ、ラクトース、マンニトール、カオリン、燐酸又は硫酸カルシウム、無機塩、例えば塩化ナトリウム及び粉末化された糖を包含する。粉末化されたセルロース誘導体がまた使用され得る。通常の錠剤結合剤は、物質、例えばスターチ、ゼラチン及び糖、例えばラクトース、フルクトース、グルコース及び同様のものを包含する。天然及び合成ガム、例えばアカシア、アルギネート、メチルセルロース、ポリビニルピロリジン、及び同様のものがまた、便利である。ポリエチレングリコール、エチルセルロース及び蝋がまた、結合剤として使用できる。
滑剤は一般的に、ダイにおいて付着することから錠剤及びパンチを妨げるために錠剤配合において必要である。滑剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びカルシウム、ステアリン酸及び水素化された植物油のような潤滑性固体から選択される。
錠剤崩壊剤は、錠剤を分解するために湿潤される場合、膨潤し、そして本発明の化合物、プロドラッグ、異性体又は医薬的に許容できる塩を開放する物質を包含する。それらは、スターチ、クレー、セルロース、アルギン及びガムを包含する。より特定には、トウモロコシ及びジャガイモスターチ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末化された天然海綿、カチオン−交換樹脂、アルギン酸、グァーガム、カンキツ類パルプ及びカルボキシメチルセルロース、並びにラウリル硫酸ナトリウムが使用され得る。
錠剤はしばしば、風味剤及びシーラントとして糖により、又は錠剤の溶解性質を改良するためにフィルム−形成保護剤により被覆される。本発明の化合物、プロドラッグ、異性体及び医薬的に許容できる塩はまた、現在、当業界において十分に確立されているように、配合において多量の快い味覚の物質、例えばマンニトールを用いることによって、かむことができる錠剤として配合され得る。
本発明の化合物、プロドラッグ、異性体又は医薬的に許容できる塩を、坐剤として投与することが所望される場合、いずれかの適切な基材が使用され得る。ココアバターが従来の剤剤基材であり、これは、その融点を上げるために蝋の添加により変性され得る。特に、種々の分子量のポリエチレングルコールを含んで成る水混和性坐剤基剤が広く使用される。
上記で論じたように、本発明の化合物、プロドラッグ、異性体又は医薬的に許容できる塩の効果は、適切な配合により遅延され又は延長され得る。例えば、本発明の化合物、プロドラッグ、異性体又は医薬的に許容できる塩のゆっくり溶解できるペレットが、調製され、そして錠剤又はカプセルに組み込まれ得る。この技法は、いくつかの異なった溶解速度のペレットを製造し、そしてそのペレットの混合物によりカプセルを充填することによって改良され得る。錠剤又はカプセルは、予測できる時間、溶解に耐性であるフィルムにより被覆され得る。非経口製剤はまた、本発明の化合物、プロドラッグ、異性体又は医薬的に許容できる塩を、場合により、血清における単なるゆっくりした分散を可能にする油性又は乳化されたビークルに溶解するか又は懸濁することにより持効性にされ得る。
本発明の化合物、プロドラッグ、異性体及び医薬的に許容できる塩はまた、ヒト以外の哺乳類にも投与され得る。その投与方法及びそのような哺乳類に投与される用量は、例えば動物の種類、及び処理される疾病又は障害に依存するであろう。本発明の化合物、プロドラッグ、異性体及び医薬的に許容できる塩は、いずれか適切な態様で、例えば経口、非経口又は経皮的に、いずれか適切な形、例えばカプセル、ボーラス、錠剤、ペレット（本発明の化合物、プロドラッグ、異性体又は医薬的に許容できる塩を、適切な希釈剤、例えばカルボワックス（carbowax）又はカミュバ（camuba）、並びに滑剤と共に混合することによって調製される）、液体飲薬又はペースト（例えば本発明の化合物、プロドラッグ、異性体又は医薬的に許容できる塩を、医薬的に許容できる油、例えばピーナッツ油、ゴマ油又はトウモロコシ油に分散することによって調製される）の形で、動物に投与され得る。
本発明の化合物、プロドラッグ、異性体及び医薬的に許容できる塩はまた、移植体として動物に投与され得る。そのような配合物は、標準の獣医学的実施に従って、従来の態様で調製される。他方では、本発明の化合物、プロドラッグ、異性体及び医薬的に許容できる塩は、例えば液体又は水溶解性濃縮物の形で、水の供給により投与され得る。さらに、例えば本発明の医薬組成物内の本発明の化合物、プロドラッグ、異性体及び医薬的に許容できる塩は、動物用飼料において投与され得、例えば濃縮された食物添加剤又はプレミックスは、通常の動物用飼料と、そのための適切なキャリヤーと共に混合することによって調製され得る。
前記キャリヤーは、例えば前記プレミックスがブレンドされている最終飼料における、本発明の化合物、プロドラッグ、異性体又は医薬的に許容できる塩の均等な分布を促進する。適切なキャリヤーは、液体、例えば水、油、例えば大豆、トウモロコシ、綿種子油、又は揮発性有機溶媒、及び固形物、例えば飼料又は種々の適切な食事、例えばアルファルファ、大豆、綿種子油、亜麻仁油、トウモロコシ穂軸、トウモロコシ、糖密、尿素及び骨の少部分、及び鉱物混合物を包含するが、但しそれだけには限定されない。
本発明は、別々に投与され得る活性成分の組み合わせによる、本明細書に記載される疾病/病状の処理に関連する観点を有するので、本発明はまた、キット形において、別々の医薬組成物を組合すことにも関する。キットは、次の２種の別々の医薬組成物を含んで成る：式Iの化合物、又はそのプロドラッグ、又はその幾何学的又は光学的異性体、又はそのような化合物、プロドラッグ又は異性体の医薬的に許容できる塩；及び上記のような第２化合物。キットは、別々の組成物を含むための容器、例えば分けられたボトル又は分けられた箔ポケットを含んで成る。典型的には、キットは、別々の成分の投与のための説明書を含んで成る。キット形は、別々の成分が好ましくは、異なった用量形（例えば、経口及び非経口）で投与される場合、異なった用量間隔で投与される場合、又は前記組み合わせ中の個々の成分の滴定が処方医者により所望される場合、特に好都合である。
そのようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業において良く知られており、そして医薬単位用量形（錠剤、カプセル及び同様のもの）の包装のために広く使用される。ブリスターパックは一般的に、好ましくは透明なプラスチック材料の箔により被覆される、比較的硬質の材料のシートから成る。包装工程の間、くぼみがプラスチック箔に形成される。そのくぼみは、包装される錠剤又はカプセルのサイズ及び形状を有する。次にそれらの錠剤又はカプセルがそれらのくぼみに配置され、そして比較的硬質の材料のシートが、くぼみが形成される方向から反対の方向にある箔の面でそのプラスチック箔に対して密封される。結果として、錠剤又はカプセルは、プラスチック箔とシートとの間のくぼみに密封される。好ましくは、シートの強さは、錠剤又はカプセルが、くぼみに対して圧力を手動的に適用し、それにより、開口部がくぼみの場所でシートに形成されることにより、ブリスターパックから除去され得るような強さである。次に、錠剤又はカプセルが前記開口部を通して除去され得る。
記憶補助体をキット上に、錠剤又はカプセルの次に数字の形で提供することが所望され、それにより、その数字は、そのように規格される錠剤又はカプセルが摂取されるべき養生法の日と一致する。そのような記憶補助体のもう1つの例は、例えば、次のように、“第１週、月、火、…等、…第２週、月、火…”、カード上にプリントされたカレンダーである。記憶補助体の他の変種は容易に明らかであろう。“毎日の用量”は、所定の日で取られるべき、１つの錠剤又はカプセル、又はいくつかの錠剤又はカプセルであり得る。また、式Iの化合物、又はそのプロドラッグ、又はその幾何学的又は光学的異性体、又はそのような化合物、プロドラッグ又は異性体の医薬的に許容できる塩の毎日の用量は、いくつかの錠剤又はカプセルから成り、そして逆もまた同じである。記憶補助体は、これを考慮すべきである。
本発明のもう1つの特定の態様においては、意図された使用の程度で、一度で毎日の用量を分散するよう企画された分散器が提供される。好ましくは、分散器は、養生法によるコンプライアンスをさらに促進するために、記憶補助体を備え付けられる。そのような記憶補助体の例は、分散された毎日の用量の回数を示す機械的カウンターである。そのような記憶補助体のもう1つの例は、最後の毎日の用量が取られ、そして/又は次の用量が取られる日付を思い出される日付を読み取る液体結晶表示器又は聞き取れる注意シグナルを備え付けられた電池動力のマイクロチップメモリーである。
式Iの化合物、又はその異性体、又はそのような化合物又はその異性体の医薬的に許容できる塩の実用性は、下記に記載される２つのアッセイの少なくとも1つのアッセイにおける活性により明示され得る。
アッセイ１：
酸素消費：
当業者により高く評価されるように、高められたエネルギー消費の間、動物は一般的に、より酸素を消費する。さらに、代謝燃料、例えばグルコース及び脂肪酸は、熱発生として当業界において通常言及される、熱の同時発生を伴なって、CO2及びH2Oに酸化される。従って、動物、例えばヒト及び動物における酸素消費の測定は、熱発生の間接的測定である。間接的熱量計は、そのようなエネルギー消費を測定するために，当業者により、動物、例えばヒトにおいて通常使用される。
当業者は、高められたエネルギー消費及び熱の生成をもたらす代謝燃料の付随する遊離は、例えば肥満症の処理に関して、効果的であることを理解する。当業者により良く知られているように、甲状腺ホルモンは、例えば心拍上昇を引き起こし、そして従って、付随する熱生成を伴なって、酸素消費の上昇を引き起こすことによって、心臓機能に影響を及ぼす。
本発明の化合物、異性体、及び前記化合物及び異性体の医薬的に許容できる塩の発熱応答を発生する能力は、次のプロトコールに従って示され得る。
A.実験：
組織−選択性甲状腺ホルモンアゴニストである化合物の効力及び心臓効果を評価するために、インビボスクリーンを企画する。測定される効力エンドポインは、全身体酸素消費及び肝臓ミトコンドリアα−グリセロリン酸デヒドロゲナーゼ（“mGPDH”）の活性である。測定される心臓エンドポイントは、心臓重量及び心臓mGPDH活性である。プロトコールは、（ａ）約６日間の脂肪Zuckerラットへの投与、（ｂ）酸素消費の測定、及び（ｃ）ミトコンドリアの調製のために組織の収穫、及びそれによる酵素活性の続くアッセイを包含する。
B. ラットの調製：
約400g〜約500gの範囲の体重を有する雄の脂肪Zuckerラットを、研究の開始の前、標準の実験室条件下で、個々の檻に約３〜約７日間、収容する。
式Iの化合物又はその異性体、又はそのような化合物又は異性体の医薬的に許容できる塩、ビークル又はT3ナトリウム塩を、約６日間、約３p.m.〜約６p.m.の間、所定の１回の毎日の用量として経口栄養法により投与する。式Iの化合物又はその異性体、又はそのような化合物又は異性体の医薬的に許容できる塩、又はT3ナトリウム塩を、適切な少量の約１NのNaOHに溶解し、そして次に、約0.25%のメチルセルロースを含む約0.01NのNaOH溶液（10:1の0.01NのNaOH/MC: INのNaOH）により適切な体積に上げる。用量体積は、約1mlである。
C.酸素消費：
化合物の最後の用量が投与された後、約1日で、酸素消費を、開回路の直接的熱量計（Oxymax, Columbus Instruments, Columbus, OH43204）を用いて測定する。Oxymaxガスセンサーを、個々の実験の前、N2ガス及びガス混合物（約0.5％のCO2、約20.5%のO2、約79%のN2）により検量する。
対象ラットを、それらのホーム檻から除去し、そしてそれらの体重を計量する。ラットを、Oxymaxの密封されたチャンバー（43×43×10cm）中に配置し、チャンバーを活性モニターに配置し、そしてチャンバーを通しての空気流速を、約1.6L/分〜約1.7L/分で設定する。
次のOxymaxソフトウェアが、チャンバーを通しての空気流速、及び入口及び出口での酸素含有量の差異に基づいてラットによる酸素消費（mL/kg/時）を計算する。活性モニターは、個々の軸上で約１インチ離れて配置される15の赤外線光線を有し、そして２つの連続的なビームが分解される場合、移動性活性を記録し、そしてその結果を、計数として記録する。
酸素消化及び移動性活性を、約５〜約6.5時間、約10分ごとに測定する。残る酸素消費を、最初の５個の値を除いての値、及び移動性活性が約100の計数を超える時間の間に得られる値を平均することによって、個々のラットに対して計算する。
アッセイ２：
甲状腺ホルモン受容体への結合：
式Iの化合物又はその異性体、又はそのような化合物又は異性体の塩（“試験甲状腺擬似化合物”）の甲状腺ホルモン受容体に結合する能力を、次のプロトコールにおいて示すことができる。
A. 昆虫細胞核抽出物の調製：
ヒトTRα又はTRβのいずれかを発現するバキュロウィルス（GibcoBRL（商標）, Gaithersburg, Maryland）による感染の約48時間後に得られた５つの細胞ペレット（BTI−TN−5B１‐４、カタログ番号B855−02、Invitrogen（商標）, Carlsbad, California）を、氷冷却されたサンプル緩衝液（10mMのトリス、pH8.0；1mMのMgCl2；1mMのDTT；0.05%のTween20; 1mMの４−（２−アミノエチル）−ベンゼンスルホニルフルオリド；25μg/mlのロイペプチン）に懸濁した。
氷上での約10分間のインキュベーションの後、懸濁液を、Dounceホモジナイザー（VWR（商標）Scientific Products, West Chester, Pennsylvania）により20ストローク、均質化し、そして800×gで、約15分間、4℃で遠心分離した。パレット（核）を、高張性緩衝液（0.4MのKCl；10mMのトリス、pH8.0；１mMのMgCl2；1mMのDTT；0.05%のTween20）に懸濁し、そして氷上で約30分間インキュベートした。その懸濁液を、100,000×gで、4℃で約30分間、遠心分離した。上清液（核抽出物）を、0.5mlのアリコートにおいて、−80℃で貯蔵した。
B.結合アッセイ：
甲状腺ホルモンα１及びβ１（TRα及びTRβ）と試験甲状腺擬似化合物との相互作用を測定するための競争結合アッセイを、次のプロトコールに従って行う。
試験甲状腺擬似化合物の溶液（20mMの最終化合物濃度）を、溶媒として100％のDMSOを用いて調製する。個々の化合物を、0.4nMの125I−T3（約220Ci/mモルの比活性）を含むアッセイ緩衝液（5mMのトリス−HCｌ、pH8.0；50mMのNaCl；2mMのEDTA；10％（v/v）のグリセロール；１mMのDDT、“アッセイ緩衝液”）により連続的に希釈し、約10μMの化合物濃度で変化する溶液を生成する。
TRα又はTRβのいずれかを含む、５つの昆虫細胞核抽出物を、希釈剤としてアッセイ緩衝液を用いて希釈し、0.0075mg/mlの合計タンパク質濃度にする。
１体積（100μl）の個々の甲状腺擬似化合物希釈溶液（0.4nMの125I−T3を含む）を、TRα１又はTRβ１を含む、等体積（100μl）の希釈された核抽出物と共に組合し、そしてRTで約90分間インキュベートする。結合反応のサンプル150μlを除き、そして氷−冷却されたアッセイ緩衝液により予備洗浄された96−ウェルフィルタープレート（Millipore（商標）, Bedford, Massachusetts）中に配置する。プレートを、濾過マニホールド（Millipore（商標））を用いて、真空濾過にゆだねる。個々のウェルを、200μlの氷−冷却されたアッセイ緩衝液200μlの添加により５度洗浄し、そして続いて真空濾過する。
プレートを、真空濾過マニホールドから除き、プレートの底をペーパータオル上ですばやく乾燥し、次に25μlのWallac（商標）(EG & G Wallac（商標）, Gaithersburg, Maryland) Opiphase Supermix シンチレーションカクテルを個々のウェルに添加し、そしてプレートの上部を、プラスチック封止テープ（Microplate Press-on Adhesive Sealing Film, Packard（商標）Instrument CO., Inc., Downers Grove, Illinois）により被覆し、そして放射能を、Wallac（商標）Microbeta 96-ウェルプレートシンチレーションカウンターを用いて定量化する。
次の例は、例示の目的のためにのみ提供され、そして本発明を制限するものではない。
例１：
N−{３，５−ジクロロ−４−[４−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェノキシ]−フェニル}−オキサミド酸：
段階A：
２’, ６’−ジクロロ−４−メトキシ−4’−ニトロジフェニルエーテルを、J. Med. Chem., 38: 697-707（1995）に記載される方法に従って、銅粉末及びTEAの存在下で、（4, 4’−ジメトキシジフェニル）ヨードニウムテトラフルオロボレートにより２，６−ジクロロ−４−ニトロフェノールをカップリングすることにより調製した。
段階B：
0℃での純粋な２’, ６’−ジクロロ−４−メトキシ−4’−ニトロジフェニルエーテル（500mg，1.6mモル）の溶液を、クロロスルホン酸（877ml, 7.5mモル）により処理し、そしてその反応混合物はすぐに、暗褐色になった。その混合物を0℃で５分間、撹拌し、そしてRTに暖めた。RTでの30分間の撹拌の後、反応混合物を、撹拌しながら、100mlの氷にゆっくりと滴下した。褐色の沈殿物を、酢酸エチル（３×75ml）により抽出した。組合された有機抽出物を、炭酸水素ナトリウム（１×100ml）、水（１×100ml）により洗浄し、乾燥し、そして濃縮し、褐色の固体を得た。粗生成物を、さらに精製しないで、次の段階に使用した。NMR（400MHz, CDCl3）d8.32 (s, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.20-7.25 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.04 (s, 3H), MS計算値：410.9、実測値：392.1 [５−（２，６−ジクロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−２−メトキシ−ベンゼンスルホン酸についてM−１]。
段階C：
RTでの5mのCH2Cl2中、５−（２，６−ジクロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（200mg, 0.48mモル）の溶液に、ピロリジン（85ml, 1.0mモル）を添加した。RTでの２時間の撹拌の後、反応混合物を１NのHCl（5ml）により急冷し、そしてCH2Cl2（３×10ml）により抽出した。組合された抽出物を、１NのHCl（３×５ml），飽和水性NaHO3（２×５ml）により洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残留物を分離用TLC（ヘキサン：EtOAt＝２：１）により精製し、白色固体を得た。NMR（400MHｚ、CDCl3）d8.30 (s, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.02-7.05 (dd, 1H), 6.95-6.98 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.35-3.38 (m, 4H), 1.82-1.87 (m, 4H)。MS計算値：446.0, 実測値：447.0（M＋１）。
段階D：
RTでのクロロホルム８ml中、１−[５−（２，６−ジクロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン（178.5mg, 0.4mモル）の溶液に、三臭化硼素（CH2Cl2において１N、2.4ml, 2.4mモル）を滴下した。RTによる16時間の撹拌の後、反応混合物を、10mlの水により急冷した。その混合物をRTで１時間、撹拌し、CH2Cl2（１×5ml）及びEtOAc（２×10ml）により抽出した。組合された有機抽出物を、乾燥し、そして濃縮した。生成物をさらに精製しないで、次の段階に使用した。NMR（400MHｚ, CD3OD）d8.31 (s, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.96-7.02 (m, 2H), 3.28-3.31 (m, 4H), 1.79-1.82 (m, 4H), MS計算値：432.0, 実測値：432.1 (M-1)。
段階E：
EtOAc（5ml）及びMeOH（10ml）の混合物中、４−（２，６−ジクロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−２−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェノール（166mg, 0.38mモル）及び約10％のPd/C触媒（17mg）の混合物を、RTで１時間、40psi下で水素化した。その溶液をCelite（商標）を通して濾過し、そして濃縮し、褐色の固体を得た。生成物を、さらに精製しないで、次の段階に使用した。NMR（400MHｚ, CDCl3）d8.34 (s, 2H), 6.96-7.22 (広いS＋m, 5H), 3.19 (m, 4H), 1.73 (m, 4H), MS計算値：402, 実測値：401.1 (M-1)。
段階F：
４−（４−アミノ−２，６−ジクロロ−フェノキシ）−２−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェノール（154mg, 0.38mモル）及びジエチルオキサレート（1.49g、10.2Mモル）の混合物を、120℃で４時間、撹拌した。過剰のジエチルオキサレートを、真空下で蒸留した。残留物を、分離用TLC(CH2Cl2中、0.5％MeOH)により精製し、オフホワイトの固体を得た。NMR（400MHｚ, CDCl3）d9.06 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.03-7.06 (dd, 1H), 6.96-6.98 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.36-4.40 (q, 2H), 3.18-3.21 (m, 4H), 1.74-1.78 (m, 4H), 1.39 (t, 3H). MS計算値：502, 実測値：501.1 (M-1)。
段階G：
H2O（0.5ml）及びMeOH（0.5ml）の混合物中、N−｛３，５−ジクロロ−４‐[４−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル（10mg、0.02Mモル）の溶液に、３NのKOH２滴を添加した。その反応混合物を、RTで２時間、撹拌し、１NのHClにより酸性化し、そしてEtOAc（４×５ml）により抽出した。組合された抽出物を、乾燥し、そして濃縮し、標記化合物を、オフホワイトの固体として得た。NMR（400MHｚ, CD3OD）d7.96 (s, 2H), 7.02-7.06 (m, 2H), 6.95-6.98 (d, 1H), 3.28-3.31 (m, 4H), 1.78-1.81 (m, 4H). MS計算値：473.3, 実測値：473.1 (M-1)。
適切な出発材料を用いて、例1−1〜１−57を、例１に記載される態様に類似する態様で調製した。
例１−１：
N−[４−（３−シクロプロピルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：448.5；実測値：447.3（M−１）。
例１−２：
N−[４−（４−ヒドロキシ−３−メチルスルファモイル−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：422.5；実測値：421.3（M−１）。
例１−３：
N−｛４−[３−（４−フルオロ−フェニルスルファモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：502.5；実測値：501.1（M−１）。
例１−４：
N−[４−（３−ジメチルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：436.5；実測値：435.3（M−１）。
例１−５：
N−｛４−[３−（シクロプロピル−メチル−スルファモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：462.5；実測値：461.2（M−１）。
例１−６：
N−｛４−[３−（シクロブチル−メチル−スルファモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：476.6；実測値：475.3（M−１）。
例１−７：
N−[４−（３−シクロブチルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：462.5；実測値：461.2（M−１）。
例１−８：
N−[４−（３−シクロペンチルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：476.6；実測値：475.3（M−１）。
例１−９：
N−｛４−[４−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−スルファモイル）−フェノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：462.5；実測値：461.3（M−１）。
例１−１０：
N−｛４−[４−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−１−スルファモイル）−フェノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：476.6；実測値：475.2（M−１）。
例１−１１：
N−[４−（３−シクロヘキシルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：490.6；実測値：489.3（M−１）。
例１−１２：
N−［４−（４−ヒドロキシ−３−プロピルスルファモイル−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：450.5；実測値：449.3（M−１）。
例１−１３：
N−［４−（３−ブチルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：450.5；実測値：449.3（M−１）。
例１−１４：
N−｛４−[３−（シクロプロピル−メチル−スルファモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸、MS計算値：434.5；実測値：433.3（M−１）。
例１−１５：
N−｛４−[３−（シクロブチル−メチル−スルファモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸、MS計算値：448.5；実測値：447.3（M−１）。
例１−１６：
N−［４−（３−シクロプロピルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−オキサミド酸、MS計算値：420.4；実測値：419.3（M−１）。
例１−１７：
N−［４−（３−シクロブチルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−オキサミド酸、MS計算値：434.5；実測値：433.2（M−１）。
例１−１８：
N−［３−クロロ−４−（３−シクロプロピルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：468.1；実測値：466.5（M−１）。
例１−１９：
N−［３−クロロ−４−（３−シクロブチルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：482.1；実測値：480.4（M−１）。
例１−２０：
N−［３−クロロ−４−（３−シクロペンチルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：496.2；実測値：494.9（M−１）。
例１−２１：
N−［３−クロロ−４−（３−シクロヘキシルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：510.2；実測値：508.8（M−１）。
例１−２２：
N−［３−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−スルファモイル−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：428.1；実測値：426.7（M−１）。
例１−２３：
N−｛３−クロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：496.1；実測値：495.1（M−１）。
例１−２４：
N−｛３−クロロ−４−［３−（４−フルオロ−フェニルスルファモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：522.1；実測値：520.4（M−１）。
例１−２５：
N−［３−クロロ−４−（３−ジメチルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：456.1；実測値：457.3（M−１）。
例１−２６：
N−［３−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルスルファモイル−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：442.1；実測値：441.2（M−１）。
例１−２７：
N−［３−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−プロピルスルファモイル−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：470.1；実測値：469.2（M−１）。
例１−２８：
N−［３−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−ペンチルスルファモイル−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：498.2；実測値：497.2（M−１）。
例１−２９：
N−［３−クロロ−４−（３−ヘキシルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：512.2；実測値：511.2（M−１）。
例１−３０：
N−［３−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−オクチルスルファモイル−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：540.3；実測値：539.2（M−１）。
例１−３１：
N−［３−クロロ−４−（３−デシルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：568.3；実測値：567.3（M−１）。
例１−３２：
N−［４−（３−ブチルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３−クロロ−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：484.2；実測値：483.2（M−１）。
例１−３３：
N−｛３−クロロ−４−［３−（エチル−メチル−スルファモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：470.1；実測値：469.2（M−１）。
例１−３４：
N−｛３−クロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（メチル−プロピル−スルファモイル）−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：484.2；実測値：483.2（M−１）。
例１−３５：
N−｛４−［３−（ブチル−メチル−スルファモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−３−クロロ−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：498.2；実測値：497.2（M−１）。
例１−３６：
N−｛３−クロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（モルホリン−４−スルホニル）−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：498.1；実測値：497.2（M−１）。
例１−３７：
N−｛３−クロロ−４−［３−（シクロプロピルメチル−スルファモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：482.1；実測値：481.2（M−１）。
例１−３８：
N−｛３−クロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：472.1；実測値：471.2（M−１）。
例１−３９：
N−［３−クロロ−４−（３−シクロプロピルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸イソプロピルエステル、MS計算値：482.1；実測値：481.2（M−１）。
例１−４０：
N−［３−クロロ−４−（３−シクロプロピルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸、MS計算値：440.1；実測値：439.2（M−１）。
例１−４１：
N−［３−クロロ−４−（３−シクロブチルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸、MS計算値：454.1；実測値：452.8（M−１）。
例１−４２：
N−［３−クロロ−４−（３−シクロペンチルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸、MS計算値：468.1；実測値：466.9（M−１）。
例１−４３：
N−［３−クロロ−４−（３−シクロヘキシルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸、MS計算値：482.1；実測値：481.0（M−１）。
例１−４４：
N−［３−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−スルファモイル−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸、MS計算値：400.0；実測値：398.9（M−１）。
例１−４５：
N−｛３−クロロ−４−［３−（４−フルオロ−フェニルスルファモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸、MS計算値：494.1；実測値：493.1（M−１）。
例１−４６：
N−［３−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−プロピルスルファモイル−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸、MS計算値：442.1；実測値：441.2（M−１）。
例１−４７：
N−［４−（３−ブチルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３−クロロ−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸、MS計算値：456.1；実測値：455.1（M−１）。
例１−４８：
N−｛３−クロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（モルホリン−４−スルホニル）−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸、MS計算値：470.1；実測値：469.2（M−１）。
例１−４９：
N−｛３，５−ジクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：502.0；実測値：501.1（M−１）。
例１−５０：
N−｛３，５−ジクロロ−４−［３−（３，４−ジヒドロ−１H−イソキノリン−２−スルホニル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：564.1；実測値：562.8（M−１）。
例１−５１：
N−［３，５−ジクロロ−４−（３−シクロブチルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：502.0；実測値：500.3（M−１）。
例１−５２：
N−｛４−［３−（ビシクロ［２.２．1］ヘプト−２−イルスルファモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−３，５−ジクロロ−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：542.0；実測値：540.6（M−１）。
例１−５３：
N−（３，５−ジクロロ−４−｛４−ヒドロキシ−３−［（チオフェン−２−イルメチル）−スルファモイル］−フェノキシ｝−フェニル）−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：544.0；実測値：542.3（M−１）。
例１−５４：
N−［３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルスルファモイル−フェノキシ）−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：490.0；実測値：488.9（M−１）。
例１−５５：
N−［３，５−ジクロロ−４−（３−ジメチルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：476.1；実測値：475.1（M−１）。
例１−５６：
N−｛３，５−ジクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸、MS計算値：474.1；実測値：473.1（M−１）。
例１−５７：
N−［３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルスルファモイル−フェノキシ）−フェニル］−オキサミド酸、MS計算値：462.0；実測値：461.1（M−１）。
例２：
N−｛３，５−ジクロロ−４−［３−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル：
段階A：
2’, 6’−ジクロロ−４−メトキシ−4’−ニトロジフェニルエーテル（5,0g, 16mモル）、TFA（50ml）及びヘキサメチレンテトラアミン（3.35g、24mモル）の混合物を、70℃で３時間、撹拌し、黄色の溶液を得た。TFAを、回転蒸発器により除去し、粘性の黄色の油状物を得、これを、水（100ml）により希釈し、そしてRTで0.5 時間、撹拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウム（300ml）を添加し、そしてその混合物を、EtOAc（３×100ml）により抽出した。組み合わされた有機抽出物を、ブライン（200ml）により洗浄し、乾燥し、そして濃縮し、黄色の固体を得た。MS計算値：341.0；実測値：340.4（M-1）。
段階B：
アセトン（30ml）中、５−（２，６−ジクロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−２−メトキシ−ベンズアルデヒド（1.0g、2.9mモル）の溶液に、Jones試薬（3.0ml）をゆっくりと添加した。その得られる溶液を、RTで１時間、撹拌し、そしてイソプロパノール（４ml）により急冷した。固体をCelite（商標）を通しての濾過により除去した。青色溶液を濃縮し、青色の上清液と共に黄色の固体を得た。固体をEtOAcに溶解し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られる黄色の油状固体を、一部、EtOAc（25ml）に溶解し、そして飽和水性炭酸水素ナトリウム（５×75ml）により抽出した。組合された水性抽出物を、２NのHClにより酸性化し、EtOAc（４×100ml）により抽出し、乾燥し、そして濃縮し、黄色の固体を得た。MS計算値：356.9；実測値：357.8 (M-1)。
段階C：
クロロホルム（20ml）中、５−（２，６−ジクロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−２−メトキシ−安息香酸（0.81g, 2.3mモル）の溶液に、RTで、トリブロミド（CH2Cl2において１N, 4.5ml, 4.5mモル）を滴下した。得られる混合物をRTで１時間、撹拌し、そして水（20ml）により急冷した。RTで0.5時間の撹拌の後、水性相を、飽和水性炭酸水素ナトリウム（30ml）により塩基性にした。有機相を、飽和水性炭酸水素ナトリウム（４×50ml）により抽出した。組合された水性抽出物を、濃HCｌにより酸性化し、白色沈殿物を得、これを、EtOAc（４×100ml）により抽出した。組合された有機抽出物を乾燥し、そして濃縮し、黄−白色の固体を得た。MS計算値：342.9；実測値：341.8（M−１）。
段階D:
EtOAc（4ml）及びMeOH(12ml)の混合物中、５−（２，６−ジクロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸（0.69g、1mモル）の溶液に、10％Pd/C（70mg）を添加した。その溶液を、RTで２時間、40psiの圧力下で水素化し、次にCelite（商標）を通して濾過した。濾液を濃縮した。生成物を、さらに精製しないで、次の段階に使用した。MS計算値：312.9；実測値：311.9 (M-1)。
段階E：
５−（２，６−ジクロロ−４−アミノ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸（0.63g, 2mモル）及びジエチルオキサレート（4.4g, 30mモル）の混合物を、140℃で３時間、撹拌した。過剰のジエチルオキサレートを真空下で除去し、褐色の油状固体を得、これをヘキサンと共に粉砕し、残存するジエチルオキサレートを除去した。黄褐色の固体を、濾過により集め、そしてCH2Cl2/ヘキサン（ヘキサン中、5％のCH2Cl2）により洗浄した。生成物を、さらに精製しないで、次の段階に使用した。MS計算値：413.0；実測値：411.8 (M-1)。
段階F：
THF中、５−［２，６−ジクロロ−４−（エトキシオキサリル−アミン）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−安息香酸（29mg, 0.07mモル）の溶液に、RTで、塩化チオニル（25mg, 0.21mモル）を添加した。得られる混合物を60℃で１時間、撹拌し、そして真空下で濃縮し、黄褐色の固体として酸塩化物を得た。その酸塩化物を、クロロホルム（0.5ml）に溶解し、そしてこれに、ジイソプロピルエチルアミン（18mg, 約0.14mモル）及び、３，３−ジメチルピペリジン（9.4mg, 0.083mモル）を添加した。得られる混合物を、RTで17時間、撹拌し、そして濃縮した。その粗生成物を、分離用TLC（CH2Cl2中、６％アセトン）により精製し、白色固体として標記化合物を得た。MS計算値：509.4；実測値：507.2 (M-1)。
適切な出発材料を用いて、例２−１〜２−209を、例１に記載される態様に類似する態様において調製した。
例２−１：
N−｛４−［３−（３，４−ジヒドロ−１H−イソキノリン−２−カルボニル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：488.6；実測値：486.6（M−１）。
例２−２：
N−｛４−［３−（３，４−ジヒドロ−２H−キノリン−１−カルボニル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：488.6；実測値：486.6（M−１）。
例２−３：
N−｛４−［３−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：474.5；実測値：473.3（M−１）。
例２−４：
N−［４−［３−（３，３−ジメチル−ピペリジン−カルボニル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：488.6；実測値：486.6（M−１）。
例２−５：
N−｛４−［４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：430.6；実測値：528.7（M−１）。
例２−６：
N−｛４−［３−（アゼパン−１−カルボニル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：454.5；実測値：453.2（M−１）。
例２−７：
N−｛４−［４−ヒドロキシ−３−（１−ナフタレン−１−イル−（１R）−エチルカルバモイル）−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：526.6；実測値：525.1（M−１）。
例２−８：
N−｛４−［４−ヒドロキシ−３−（１−フェニル−（１R）−エチルカルバモイル）−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：476.5；実測値：475.2（M−１）。
例２−９：
N−｛４−［３−（ビシクロ［2. 2. 1］ヘプト−２−イルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：466.5；実測値：465.2（M−１）。
例２−１０：
N−｛４−［３−（４−クロロ−ベンジルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：497.0；実測値：495.2（M−１）。
例２−１１：
N−｛４−［３−（１−シクロヘキシル−（１R）−エチルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：482.6；実測値：483.3（M−１）。
例２−１２：
N−｛４−［４−ヒドロキシ−３−（１−ナフタレン−２−イル−（１R）−エチルカルバモイル）−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：526.6；実測値：525.4（M−１）。
例２−１３：
N−［４−（３−シクロブチルカルバモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：426.5；実測値：425.3（M−１）。
例２−１４：
N−［４−（３−シクロペンチルカルバモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：440.5；実測値：439.3（M−１）。
例２−１５：
N−｛４−［４−ヒドロキシ−３−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピルカルバモイル）−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：470.6；実測値：469.2（M−１）。
例２−１６：
N−｛４−［４−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：426.5；実測値：425.3（M−１）。
例２−１７：
N−｛４−［４−ヒドロキシ−３−（モルホリン−４−カルボニル）−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：442.5；実測値：441.3（M−１）。
例２−１８：
N−｛４−［４−ヒドロキシ−３−（１−ナフタレン−１−イル−（１R）−エチルカルバモイル）−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：498.5；実測値：497.2（M−１）。
例２−１９：
N−｛４−［４−ヒドロキシ−３−（１−フェニル−（１R）−エチルカルバモイル）−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：448.5；実測値：447.3（M−１）。
例２−２０：
N−｛４−［３−（シクロプロピル−メチル−カルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸、MS計算値：398.4；実測値：397.3（M−１）。
例２−２１：
N−｛４−［３−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸、MS計算値：412.5；実測値：411.3（M−１）。
例２−２２：
N−｛４−［４−ヒドロキシ−３−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピルカルバモイル）−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：442.5；実測値：441.3（M−１）。
例２−２３：
N−｛４−［３−（シクロペンチル−メチル−カルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸、MS計算値：426.5；実測値：425.3（M−１）。
例２−２４：
N−｛４−［３−（シクロヘキシル−メチル−カルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸、MS計算値：440.5；実測値：439.3（M−１）。
例２−２５：
N−｛３−クロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：551.0；実測値：549.2（M−１）。
例２−２６：
N−｛４−［３−（アゼパン−１−カルボニル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−３−クロロ−453.2（５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：475.0；実測値：473.3M−１）。
例２−２７：
N−｛３−クロロ−４−［３−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：489.0；実測値：487.3（M−１）。
例２−２８：
N−（３−クロロ−４−｛４−ヒドロキシ−３−［（チオフェン−２−イルメチル）−カルボニル］−フェノキシ｝−５−メチル−フェニル）−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：489.0；実測値：487.2（M−１）。
例２−２９：
N−｛３−クロロ−４−［３−（２，３−ジクロロ−ベンジルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：551.8；実測値：549.1（M−１）。
例２−３０：
N−［３−クロロ−４−（３−シクロプロピルカルバモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：432.9；実測値：431.2（M−１）。
例２−３１：
N−｛３−クロロ−４−［３−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：494.9；実測値：492.2（M−１）。
例２−３２：
N−｛３−クロロ−４−［３−（３，４−ジヒドロ−２H−キノリン−１−カルボニル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：509.0；実測値：507.2（M−１）。
例２−３３：
N−｛３−クロロ−４−［３−（３，４−ジヒドロ−１H−イソキノリン−２−カルボニル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：509.0；実測値：507.3（M−１）。
例２−３４：
N−｛３−クロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（インダン−１−イルカルバモイル）−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：509.0；実測値：507.3（M−１）。
例２−３５：
N−｛３−クロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（インダン−５−イルカルバモイル）−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：509.0；実測値：507.2（M−１）。
例２−３６：
N−｛４−［３−（ビシクロ［2. 2. 1］ヘプタ−２−イルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−３−クロロ−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：487.0；実測値：485.1（M−１）。
例２−３７：
N−｛３−クロロ−４−［３−（シクロヘキシルメチル−カルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：489.0；実測値：487.3（M−１）。
例２−３８：
N−｛３−クロロ−４−［３−（１−シクロヘキシル−（１R）エチルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：503.0；実測値：501.3（M−１）。
例２−３９：
N−｛３−クロロ−４−［３−（１−シクロヘキシル−（１S）エチルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：503.0；実測値：501.4（M−１）。
例２−４０：
N−｛３−クロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：460.9；実測値：459.3（M−１）。
例２−４１：
N−｛４−［３−（アゾカン−１−カルボニル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−３−クロロ−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：489.0；実測値：487.3（M−１）。
例２−４２：
N−［３−クロロ−４−（３−シクロヘキシルカルバモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：475.0；実測値：473.3（M−１）。
例２−４３：
N−｛３−クロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（１−フェニル−（１R）−エチルカルバモイル）−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：497.0；実測値：495.2（M−１）。
例２−４４：
N−［３−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−プロピルカルバモイル−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：434.9；実測値：433.2（M−１）。
例２−４５：
N−［４−（３−ブチルカルバモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３−クロロ−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：448.9；実測値：447.3（M−１）。
例２−４６：
N−［３−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−ペンチルカルバモイル−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：462.9；実測値：461.2（M−１）。
例２−４７：
N−［３−クロロ−４−（３−ヘキシルカルバモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：477.0；実測値：475.2（M−１）。
例２−４８：
N−｛３−クロロ−４−［３−（１，１−ジメチル−プロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：462.9；実測値：461.2（M−１）。
例２−４９：
N−［３−クロロ−４−（３−ジイソプロピルカルバモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：477.0；実測値：475.3（M−１）。
例２−５０：
N−｛３−クロロ−４−［３−（２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：462.9；実測値：461.2（M−１）。
例２−５１：
N−｛３−クロロ−４−［３−（１，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：462.9；実測値：461.2（M−１）。
例２−５２：
N−｛３−クロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（１−フェニル−（１S）エチルカルバモイル）−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：497.0；実測値：495.3（M−１）。
例２−５３：
N−｛３−クロロ−４−［３−（エチル−メチル−カルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：434.9；実測値：433.3（M−１）。
例２−５４：
N−｛３−クロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（メチル−プロピル−カルバモイル）−４−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：448.9；実測値：447.2（M−１）。
例２−５５：
N−｛３−クロロ−４−［３−（エチル−イソプロピル−カルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：462.2；実測値：461.2（M−１）。
例２−５６：
N−｛３−クロロ−４−［３−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：460.9；実測値：459.3（M−１）。
例２−５７：
N−｛４−［３−（アゼパン−１−カルボニル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−３−クロロ−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸、MS計算値：446.9；実測値：445.3（M−１）。
例２−５８：
N−｛３−クロロ−４−［３−（１−シクロヘキシル−（１S）エチルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸、MS計算値：475.0；実測値：473.2（M−１）。
例２−５９：
N−｛３−クロロ−４−［３−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸、MS計算値：432.9；実測値：431.3（M−１）。
例２−６０：
N−｛４−［３−（ビシクロ［2. 2. 1］ヘプト−２−イルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−３，５−ジクロロ−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：507.4；実測値：505.0（M−１）。
例２−６１：
N−｛４−［３−（ビシクロ［2. 2. 1］ヘプト−２−イルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−３，５−ジクロロ−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：507.4；実測値：505.1（M−１）。
例２−６２：
N−（３，５−ジクロロ−４−｛４−ヒドロキシ−３−［（チオフェン−２−イルメチル）−カルバモイル］−フェノキシ｝−フェニル）−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：509.4；実測値：507.1（M−１）。
例２−６３：
N−｛３，５−ジクロロ−４−［３−（２−クロロ−ベンジルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：537.8；実測値：535.0（M−１）。
例２−６４：
N−｛３，５−ジクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：571.5；実測値：569.2（M−１）。
例２−６５：
N−｛３，５−ジクロロ−４−［３−（３，４−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−カルボニル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：529.4；実測値：527.2（M−１）。
例２−６６：
N−｛３，５−ジクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（インダン−１−イルカルバモイル）−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：529.4；実測値：527.2（M−１）。
例２−６７：
N−（４−｛３−［（ベンゾ[1. 3]ジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−４−ヒドロキシ−フェノキシ｝−３，５−ジクロロ−フェニル）−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：547.4；実測値：545.2（M−１）。
例２−６８：
N−｛４−［３−（アゼパン−１−カルボニル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−３，５−ジクロロ−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：495.4；実測値：493.3（M−１）。
例２−６９：
N−｛３，５−ジクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：495.4；実測値：493.2（M−１）。
例２−７０：
N−｛３，５−ジクロロ−４−［３−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：507.3；実測値：505.1（M−１）。
例２−７１：
N−｛３，５−ジクロロ−４−［３−（シクロヘキシルメチル−カルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：509.4；実測値：507.2（M−１）。
例２−７２：
N−｛３，５−ジクロロ−４−［３−（１−シクロヘキシル−（１R）エチルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：523.4；実測値：521.2（M−１）。
例２−７３：
N−｛３，５−ジクロロ−４−［３−（１−シクロヘキシル−（１S）エチルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：523.4；実測値：521.2（M−１）。
例２−７４：
N−｛３，５−ジクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：481.3；実測値：481.2（M−１）。
例２−７５：
N−｛３，５−ジクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：495.3；実測値：493.1（M−１）。
例２−７６：
N−{４−[３−（ビフェニル−３−イルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−３，５−ジクロロ−フェニル}−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：565.4；実測値：563.2（M−１）。
例２−７７：
N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロプロピルカルバモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：453.3；実測値：453.2（M−１）。
例２−７８：
N−｛３，５−ジクロロ−４−［３−（２，３−ジクロロ−ベンジルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：572.2；実測値：571.0（M−１）。
例２−７９：
N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロブチルカルバモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：467.3；実測値：465.2（M−１）。
例２−８０：
N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロペンチルカルバモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：481.3；実測値：479.2（M−１）。
例２−８１：
N−（３，５−ジクロロ−４−｛４−ヒドロキシ−３−[（ナフタレン−1−イルメチル）−カルバモイル]−フェノキシ｝−フェニル）−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：533.4；実測値：551.1（M−１）。
例２−８２：
N−｛３，５−ジクロロ−４−[３−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：521.3；実測値：519.2（M−１）。
例２−８３：
N−｛４−［３−（アゾカン−１−カルボニル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−３，５−ジクロロ−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：509.4；実測値：507.2（M−１）。
例２−８４：
N−｛３，５−ジクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルカルバモイル）−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：543.4；実測値：541.2（M−１）。
例２−８５：
N−｛３，５−ジクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピルカルバモイル）−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：511.4；実測値：509.2（M−１）。
例２−８６：
N−｛３，５−ジクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２H−キノリン−１−カルボニル）−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：559.4；実測値：556.4（M−１）。
例２−８７：
N−｛３，５−ジクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２H−キノリン−１−カルボニル）−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：543.4；実測値：541.1（M−１）。
例２−８８：
N−｛３，５−ジクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（４−イソプロピル−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：545.4；実測値：545.0（M−１）。
例２−８９：
N−｛３，５−ジクロロ−４−［３−（４−クロロ−ベンジルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：537.8；実測値：535.0（M−１）。
例２−９０：
N−｛３，５−ジクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（（１R）インダン−１−イルカルバモイル）−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：529.4；実測値：527.1（M−１）。
例２−９１：
N−｛３，５−ジクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（（１S）インダン−１−イルカルバモイル）−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：529.4；実測値：527.1（M−１）。
例２−９２：
N−｛３，５−ジクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（１−フェニル−（１R）エチルカルバモイル）−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：517.4；実測値：514.8（M−１）。
例２−９３：
N−｛３，５−ジクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（１−ナフタレン−１−イル−（１S）エチルカルバモイル）−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：567.4；実測値：564.8（M−１）。
例２−９４：
N−｛３，５−ジクロロ−４−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：539.3；実測値：536.7（M−１）。
例２−９５：
N−｛３，５−ジクロロ−４−［３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：555.8；実測値：555.1（M−１）。
例２−９６：
N−｛３，５−ジクロロ−４−［３−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：555.8；実測値：553.0（M−１）。
例２−９７：
N−｛３，５−ジクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（１−ナフタレン−２−イル−（１R）エチレンカルバモイル）−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：567.4；実測値：565.1（M−１）。
例２−９８：
N−｛３，５−ジクロロ−４−［３−（２，４−ジクロロ−ベンジルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：572.2；実測値：572.9（M−１）。
例２−９９：
N−｛３，５−ジクロロ−４−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：572.2；実測値：571.1（M−１）。
例２−１００：
N−｛３，５−ジクロロ−４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：605.8；実測値：606.9（M−１）。
例２−１０１：
N−｛３，５−ジクロロ−４−［３−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：555.8；実測値：553.1（M−１）。
例２−１０２：
N−｛４−［３−（４−tert−ブチル−ベンジルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−３，５−ジクロロ−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：559.5；実測値：557.2（M−１）。
例２−１０３：
N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロヘキシルカルバモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：495.4；実測値：493.2（M−１）。
例２−１０４：
N−[３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルカルバモイル−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：455.3；実測値：453.1（M−１）。
例２−１０５：
N−｛３，５−ジクロロ−４−[４−ヒドロキシ−３−（イソプロピル−メチル−カルバモイル）−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：469.3；実測値：467.2（M−１）。
例２−１０６：
N−｛３，５−ジクロロ−４−[３−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：467.3；実測値：465.2（M−１）。
例２−１０７：
N−｛３，５−ジクロロ−４−[３−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸、MS計算値：493.3；実測値：491.1（M−１）。
例２−１０８：
N−[３，５−ジクロロ−４−（３−ジメチルカルバモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸、MS計算値：413.2；実測値：413.2（M−１）。
例２−１０９：
N−｛３，５−ジクロロ−４−[４−ヒドロキシ−３−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピルアミノ−カルボニル）−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸、MS計算値：483.4；実測値：481.2（M−１）。
例３：
N−｛３，５−ジクロロ−４−[４−ヒドロキシ−３−（インダン−１−イルアミノメチル）フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル：
段階A：
クロロホルム（200ml）中、2’, 6’−ジクロロ−４−メトキシ−4’−ニトロジフェニルエーテル（10g, 31.8mモル）の溶液に、三臭化硼素（CH2Cl2中、１N、63.7ml, 63.7mモル）を、0℃で滴下した。RTでの３時間の撹拌の後、反応を水（200ml）により急冷した。その混合物を、RTで１時間、撹拌し、そして相を分離した。水性相を、クロロホルム（２×150ml）により抽出した。組み合わされた有機相を、水（１×200ml）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１×200ml）、ブライン（１×200ml）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、褐色の固体を得た。粗生成物を、さらに精製しないで、次の段階に使用した。NMR（400NHz, CD3OD）d8.28 (s, 2H), 6.67-6.70 (m, 2H), 6.61-6.64 (m, 2H), MS計算値：299.0；実測値：298.2 (M-1)。
段階B：
EtOAc (50ml)及びMeOH（150ml）の混合物中、2’, 6’−ジクロロ−４−ヒドロキシ−4’−ニトロジフェニルエーテル（9.5g, 32mモル）の溶液に、10％Pd/C 0.48gを添加した。その混合物を、RTで５時間、40psiの圧力下で水素化した。その溶液を、Celite（商標）により濾過し、そして濃縮し、褐色の固体を得た。NMR（400MHz, CD3OD）d6.71 (s, 2H), 6.66-6.68 (m, 2H), 6.59-6.61 (m, 2H), MS 計算値；269.0；実測値：268.2（M-1）。
段階C：
2’, 6’−ジクロロ−4−ヒドロキシ−4’−アミノジフェニルエーテル（8.6g, 31.8mモル）及びジエチルオキサレート（69.8g，47.9mモル）の混合物を、140℃で２時間、撹拌し、褐色の溶液を得た。過剰のジエチルオキサレートを減圧下で除去し、そして得られる油状の褐色固体を、CH2Cl2/ヘキサン（1/9, 200ml）の混合物と共に１時間、粉砕した。固体を濾過により集め、CH2Cl2/ヘキサンにより洗浄し、そして真空下で乾燥し、黄褐色の固体を得た。生成物を、さらに精製しないで、次の段階に使用した。NMR（400MHz、CDCl3）d7.68 (s, 2H), 6.59-6.61 (m, 2H), 6.53-6.55 (m, 2H), 4.25-4.30 (g, 2H), 1.27-1.31 (t, 3H), MS計算値：3.69.0; 実測値：367.5 (M-1)。
段階D：
N−[３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル（500mg, 1.35mモル）、TFA（5.0ml）及びヘキサメチレンテトラアミン（284mg, 2.03mモル）の混合物を、75℃で１時間、撹拌し、赤−褐色の溶液を得た。その溶液をRTに冷却した。TFAを減圧下で除去し、そして水20mlを、残りの褐色油状物に添加した。RTでの20分間の撹拌の後、混合物を、EtOAc（２×20ml）により抽出した。水性相を、飽和水性炭酸水素ナトリウムにより塩基性にし、そして追加のEtOAc（２×20ml）により抽出した。
組合されたEtOAc抽出物を、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２×30ml）、水（50ml）、１NのHCl（２×50ml）、ブライン（50ml）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、褐色の固体を得た。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体を得た。NMR（400MHz, CDCl3）ｄ10.72 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.14-7.17 (dd, 1H), 6.96-6.98 (d, 1H), 6.89-6.90 (d, 1H), 4.42-4.47 (q, 2H), 1.23-1.27 (t, 3H), MS計算値：397.0;実測値395.7 (M-1)。
段階E：
ジクロロエタン（1.0ml）中、N−[３，５−ジクロロ−４−（３−ホルミル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル（30mg、0.08mモル）及びアミノインダン（10mg, 0.08mモル）の混合物に、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（22.4mg, 0.11mモル）及び酢酸（4.5mg, 0.08mモル）を１度に添加した。RTでの３時間の撹拌の後、溶液は、透明及び黄色になった。その溶液を、飽和水性炭酸水素ナトリウム（5ml）により急冷し、そしてEt2O（３×10ml）により抽出した。組み合わされた抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、黄色のガラス状物として粗生成物を得た。
粗生成物を、分離用TLC（CH2Cl2中、５％Et2O）により精製し、オフホワイトの固体として標記化合物を得た。NMR（400MHz, CDCl3）ｄ8.94 (s, 1H),7.74 (s, 2H), 7.36-7.37 (d, 1H), 7.19-7.25 (m, 4H), 6.75-6.77 (d, 1H), 6.61-6.64 (dd, 1H), 6.54-6.55 (d, 1H), 4.40-4.46 (q, 2H), 4.43-4.33 (t, 1H), 4.05-4.08 (d, 1H), 3.95-3.98 (d, 1H), 2.98-3.06 (m, 1H), 2.81-2.88 (m, 1H), 2.42-2.51 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 1H), 1.41-1.45 (t, 3H)、 MS計算値：397.0;実測値395.7 (M-1)。
適切な出発材料を用いて、例３−１〜３−54を、例３に記載される態様に類似する態様及び調製した。
例３−１：
N−{４−[３−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル}−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：460.5；実測値：459.3 (M-1)。
例３−２：
N−{４−[３−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル}−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：454.6；実測値：453.3 (M-1)。
例３−３：
N−{４−[４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−３−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル}−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：516.6；実測値：515.3 (M-1)。
例３−４：
N−{４−[３−（３，３−ジヒドロ−１H−イソキノリン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル}−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：474.6；実測値：473.3 (M-1)。
例３−５：
N−（４−｛３−[（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル]−４−ヒドロキシ−フェノキシ｝−３，５−ジメチル−フェニル）−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：466.5；実測値：465.2 (M-1)。
例３−６：
N−（４−｛３−[（４−クロロ−ベンジルアミノ）−メチル]−４−ヒドロキシ−フェノキシ｝−３，５−ジメチル−フェニル）−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：483.0；実測値：481.3 (M-1)。
例３−７：
N−（４−｛４−ヒドロキシ−３−[（４−イソプロピル−ベンジルアミノ）−メチル]−フェノキシ｝−３，５−ジメチル−フェニル）−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：490.6；実測値：489.2 (M-1)。
例３−８：
N−[４−（３−アゼパン−１−イルメチル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：440.5；実測値：439.3 (M-1)。
例３−９：
N−[４−（３−｛[（ベンゾ[1,3]ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ]−メチル｝−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：492.5；実測値：491.3 (M-1)。
例３−１０：
N−（４−｛４−ヒドロキシ−３−[（１，２，３，４−テトラメチル−ナフタレン−１−イルアミノ）−メチル]−フェノキシ｝−３，５−ジメチル−フェニル）−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：488.6；実測値：487.4 (M-1)。
例３−１１：
N−[４−（３−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：386.5；実測値：385.3 (M-1)。
例３−１２：
N−（４−｛４−ヒドロキシ−３−[（メチル−プロピル−アミノ）−メチル]−フェノキシ｝−３，５−ジメチル−フェニル）−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：414.9；実測値：413.4 (M-1)。
例３−１３：
N−[４−（３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：398.5；実測値：397.4 (M-1)。
例３−１４：
N−[４−（４−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルメチル−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：428.5；実測値：427.3 (M-1)。
例３−１５：
N−（４−｛４−ヒドロキシ−３−[（イソプロピル−メチル−アミノ）−メチル]−フェノキシ｝−３，５−ジメチル−フェニル）−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：414.5；実測値：413.5 (M-1)。
例３−１６：
N−｛４−[４−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ−メチル）−フェノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：400.5；実測値：399.4 (M-1)。
例３−１７：
N−[４−（３−シクロブチルアミノメチル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：412.5；実測値：411.4 (M-1)。
例３−１８：
N−[４−（３−シクロペンチルアミノメチル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：426.5；実測値：425.4 (M-1)。
例３−１９：
N−｛３−クロロ−４−[３−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸メチルエステル、MS計算値：412.5；実測値：411.4 (M-1)。
例３−２０：
N−｛３−クロロ−４−[３−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸メチルエステル、MS計算値：467.0；実測値：467.2 (M-1)。
例３−２１：
N−（３−クロロ−４−｛３−[（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル]−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：486.9；実測値：485.2 (M-1)。
例３−２２：
N−｛３−クロロ−４−[４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−３−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェノキシ]−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：537.1；実測値：535.2 (M-1)。
例３−２３：
N−（３−クロロ−４−｛３−[（４−クロロ−ベンジルアミノ）−メチル]−４−ヒドロキシ−フェノキシ｝−５−メチル−フェニル）−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：503.4；実測値：501.1 (M-1)。
例３−２４：
N−（３−クロロ−４−｛４−ヒドロキシ−３−[（４−イソプロピル−ベンジルアミノ）−メチル]−フェノキシ｝−５−メチル−フェニル）−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：511.2；実測値：509.2 (M-1)。
例３−２５：
N−｛３−クロロ−４−[３−（３，４−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：495.0；実測値：493.2 (M-1)。
例３−２６：
N−[４−（３−アゼパン−１−イルメチル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３−クロロ−５−メチル−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：461.0；実測値：459.2 (M-1)。
例３−２７：
N−[４−（３−｛[（ベンゾ[1,3]ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ]−メチル｝−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３−クロロ−５−メチル−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：513.0；実測値：511.2 (M-1)。
例３−２８：
N−（３−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−[（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−メチル]−フェノキシ）−５−メチル−フェニル）−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：509.0；実測値：507.3 (M-1)。
例３−２９：
N−[３−クロロ−４−[３−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−５−メチル−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：406.9；実測値：405.3 (M-1)。
例３−３０：
N−（３−クロロ−４−｛４−ヒドロキシ−３−[（メチル−プロピル−アミノ）−メチル]−フェノキシ｝−５−メチル−フェニル）−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：434.9；実測値：433.3 (M-1)。
例３−３１：
N−[３−クロロ−４−（３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−５−メチル−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：418.9；実測値：417.3 (M-1)。
例３−３２：
N−｛３，５−ジクロロ−４−[３−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸メチルエステル、MS計算値：487.3；実測値：487.2 (M-1)。
例３−３３：
N−｛３，５−ジクロロ−４−[３−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸メチルエステル、MS計算値：481.4；実測値：481.2 (M-1)。
例３−３４：
N−｛３，５−ジクロロ−４−[４−ヒドロキシ−３−（インダン−１−イルアミノメチル）−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸メチルエステル、MS計算値：501.4；実測値：499.1 (M-1)。
例３−３５：
N−｛３，５−ジクロロ−４−[３−（３，４−ジヒドロ−１H−イソキノリン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸メチルエステル、MS計算値：501.4；実測値：501.1 (M-1)。
例３−３６：
N−[４−（３−アゼパン−１−イルメチル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，５−ジクロロ−フェニル]−オキサミド酸メチルエステル、MS計算値：467.4；実測値：465.1 (M-1)。
例３−３７：
N−（３，５−ジクロロ−４−｛３−[（1−シクロヘキシル−（１R）エチルアミノ）−メチル]−４−ヒドロキシ−フェノキシ｝−フェニル）−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：509.4；実測値：507.2 (M-1)。
例３−３８：
N−[４−[３−（ビシクロ[２,２，１]ヘプト−２−イルアミノメチル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−３，５−ジクロロ−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：493.4；実測値：491.2 (M-1)。
例３−３９：
N−｛３，５−ジクロロ−４−[４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−３−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：557.5；実測値：555.1 (M-1)。
例３−４０：
N−（３，５−ジクロロ−４−｛３−[（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル]−４−ヒドロキシ−フェノキシ｝−フェニル）−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：507.35；実測値：505.0 (M-1)。
例３−４１：
N−（３，５−ジクロロ−４−｛４−ヒドロキシ−３−[（1−フェニル−（１R）エチルアミノ）−メチル]−フェノキシ｝−フェニル）−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：503.4；実測値：501.0 (M-1)。
例３−４２：
N−（３，５−ジクロロ−４−｛４−ヒドロキシ−３−[（1−フェニル−（１S）エチルアミノ）−メチル]−フェノキシ｝−フェニル）−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：503.4；実測値：501.0 (M-1)。
例３−４３：
N−[３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−｛[（ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ]−メチル｝フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：539.4；実測値：536.7 (M-1)。
例３−４４：
N−（３，５−ジクロロ−４−｛４−ヒドロキシ−３−[（1−ナフタレン−１−イル−（１R）エチルアミノ）−メチル]−フェノキシ｝−フェニル）−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：553.5；実測値：550.8(M-1)。
例３−４５：
N−（３，５−ジクロロ−４−｛４−ヒドロキシ−３−[（1，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−メチル]−フェノキシ｝−フェニル）−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：529.4；実測値：526.8(M-1)。
例３−４６：
N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロヘキシルアミノメチル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：481.4；実測値：478.8 (M-1)。
例３−４７：
N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロペンチルアミノメチル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：467.4；実測値：465.1 (M-1)。
例３−４８：
N−[４−（３−｛[（ベンゾ[1,3]ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ]−メチル｝−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，５−ジクロロ−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：533.4；実測値：531.0 (M-1)。
例３−４９：
N−（３，５−ジクロロ−４−｛３−[（４−クロロ−ベンジルアミノ）−メチル]−４−ヒドロキシ−フェノキシ｝−フェニル）−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：523.8；実測値：521.1 (M-1)。
例３−５０：
N−（３，５−ジクロロ−４−｛４−ヒドロキシ−３−[（４−イソプロピル−ベンジルアミノ）−メチル]−フェノキシ｝−フェニル）−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：531.4；実測値：529.2 (M-1)。
例３−５１：
N−[３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルアミノメチル−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：413.3；実測値：411.2 (M-1)。
例３−５２：
N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：439.3；実測値：437.3 (M-1)。
例３−５３：
N−[３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルメチル−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：468.3；実測値：467.3 (M-1)。
例３−５４：
N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロブチルアミノメチル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：453.3；実測値：451.3 (M-1)。
例４：
N−｛４−[４−ヒドロキシ−３−（イソプロピルメチルカルバモイル）−フェノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド：
硫酸マグネシウム（10mg）存在下で、EtOH1ml中、N−｛４−[４−ヒドロキシ−３−（イソプロピルメチルカルバモイル）−フェノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル（7.1mg、0.017mモル）の溶液を、NH3ガスに０℃で10間、泡立てた。その溶液をRTに暖めた。RTで0.5時間の撹拌の後、その溶液を2mlのCH2Cl2 により希釈し、そして濾過した。濾液を、濃縮し、白色固体として標記化合物を得た。MS計算値：399.5;実測値398.4 (M-1)。
適切な出発材料を用いて、例４−１〜４−１０を、例４に記載される態様に類似する態様及び調製した。
例４−１：
N−{４−[４−ヒドロキシ−３−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピルカルバモイル）−フェノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル}−オキサミド、MS計算値：441.5；実測値：440.5 (M-1)。
例４−２：
N− [３，５−ジクロロ−４−（３−シクロヘキシルカルバモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド、MS計算値：465.1；実測値：464.2 (M-1)。
例４−３：
N−{３−クロロ−４−[４−ヒドロキシ−３−（モルホリン−４−スルホニル）−フェノキシ]−５−メチル−フェニル}−オキサミド、MS計算値：469.1；実測値：468.2 (M-1)。
例４−４：
N− [４−（３−ベンゼンスルホニル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，５−ジクロロ−フェニル]−オキサミド、MS計算値：480.0；実測値：479.2 (M-1)。
例４−５：
N−{３−クロロ−４−[３−（シクロブチルメチルカルバモイル−ヒドロキシ−フェノキシ]−５−メチル−フェニル}−オキサミド、MS計算値：431.1；実測値：430.3 (M-1)。
例４−６：
N−{３−クロロ−４−[３−（シクロプロピルメチル−アミノ−スルホニル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−５−メチル−フェニル}−オキサミド、MS計算値：453.1；実測値：452.3 (M-1)。
例４−７：
N−{３−クロロ−４−[４−ヒドロキシ−３−（メチルプロピルスルファモイル）−フェノキシ]−５−メチル−フェニル}−オキサミド、MS計算値：455.1；実測値：454.2 (M-1)。
例４−８：
N−{４−[４−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル}−オキサミド、MS計算値：397.4；実測値：396.3 (M-1)。
例４−９：
N− [３−クロロ−４−（３−シクロプロピルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−５−メチル−フェニル]−オキサミド、MS計算値：439.1；実測値：438.2 (M-1)。
例４−１０：
N−{４−[３−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル}−オキサミド、MS計算値：411.5；実測値：410.3 (M-1)。
例５：
N−｛３，５−ジクロロ−４−[３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル：
段階A:
2’, 2’−ジクロロ−4’−ニトロフェニルエーテル（250mg、0.80mモル）、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸（90％、290mg、1.4mモル）及びEaton試薬の混合物を、80℃で５時間、撹拌し、そしてRTに冷却した。反応混合物を、濾過により集め、そしてCH2Cl2に取り、乾燥し、そして濃縮した。生成物を、分離用TLC（ヘキサン中、25％のEtOAc）により精製した。NMR（400NHz, CDCl3） d8.29-8.30 (s, 2H), 7.83-7.86 (d, 2H), 7.53-7.54 (d, 1H),7.42-7.46 (d, 2H), 7.04-7.07 (dd, 1H), 6.82-6.87 (d, 1H),3.73 (s, 3H). MS計算値：486.9 ；実測値：486.0 (M-1)。
段階B:
この例５の標記化合物を、本明細書及び既知の方法に記載されるそれらの方法類似する方法に従って、脱メチル化、水素化及びオキサメート形成を通して、段階Aの生成物から調製することができる。NMR（400NHz, CDCl3） d8.95 (s, 1H), 8.68 (広いs, 1H), 7.80-7.82 (d, 2H), 7.76 (s, 2H),7.49-7.51 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.00-7.02 (dd, 1H), 6.93-6.95 (d, 1H), 4.43 (q, 2H), 1.44 (t, 3H). MS計算値：543.0 ；実測値：542.1 (M-1)。
適切な出発材料を用いて、例５−１〜５−１２を、例５に記載される態様に類似する態様及び調製した。
例５−１：
N−｛３，５−ジクロロ−４−[３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸、MS計算値：514.9；実測値：513.0 (M-1)。
例５−２：
N−｛３−クロロ−４−[３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸、MS計算値：495.0；実測値：494.1 (M-1)。
例５−３：
N−｛３−クロロ−４−[３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−５−メチル−フェニル｝−オキサミド、MS計算値：494.0；実測値：493.2 (M-1)。
例５−４：
N−[４−（３−ベンゼンスルホニル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，５−ジクロロ−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：509.0；実測値：508.2 (M-1)。
例５−５：
N−[４−（３−ベンゼンスルホニル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，５−ジクロロ−フェニル]−オキサミド酸、MS計算値：481.0；実測値：480.2 (M-1)。
例５−６：
N−[４−（３−ベンゼンスルホニル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，５−ジクロロ−フェニル]−オキサミド、MS計算値：480.0；実測値：479.2 (M-1)。
例５−７：
N−｛３，５−ジクロロ−４−[４−ヒドロキシ−３−（ナフタレン−１−スルホニル）−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：559.0；実測値：558.2 (M-1)。
例５−８：
N−｛３，５−ジクロロ−４−[４−ヒドロキシ−３−（ナフタレン−１−スルホニル）−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸、MS計算値：531.0；実測値：530.1 (M-1)。
例５−９：
N−｛３，５−ジクロロ−４−[４−ヒドロキシ−３−（ナフタレン−２−スルホニル）−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：559.0；実測値：558.2 (M-1)。
例５−１０：
N−｛３，５−ジクロロ−４−[４−ヒドロキシ−３−（ナフタレン−２−スルホニル）−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸、MS計算値：559.0；実測値：558.2 (M-1)。
例５−１１：
N−｛３，５−ジクロロ−４−[４−ヒドロキシ−３−（トルエン−４−スルホニル）−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸、MS計算値：495.0；実測値：494.1 (M-1)。
例５−１２：
N−｛３，５−ジクロロ−４−[４−ヒドロキシ−３−（トルエン−４−スルホニル）−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド、MS計算値：494.0；実測値：493.0 (M-1)。
例６：
N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロプロピルメタンスルホニル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル：
段階A:
氷浴により冷却しながら、2’, 6’−ジクロロ−4’−ニトロジフェニルエーテル（5g、16mモル）を、クロロスルホン酸（14g、120mモル）に少しづつ添加した。得られる赤−褐色溶液をRTに暖め、そしてRTで１時間、撹拌した。反応混合物を、氷水（200ml）中に滴下し、EtOAc（３×200ml）により抽出し、乾燥し、そして濃縮し、黄褐色の固体を得た。固体を、水（12ml）中、硫酸ナトリウム（6g、48mモル）の溶液に少しずつ添加した。その溶液を、32％水性NaOHの添加により塩基性にし、そしてpHを9.0に調節した。65℃で2時間、次に25℃で19時間、撹拌した後、その溶液を１NのHClにより酸性化し、そして沈殿物を形成した。沈殿物を、濾過により集め、水376.1493.2 (M-1)。
段階B:
EtOH中、ナトリウムエトキシド（0.29mモル）の溶液に、２−メトキシ−４−（2’, 6’−ジクロロ−4’−ニトロ−フェノキシ）−ベンゼンスルフィン酸（100mg、0.26mモル）、段階Aの生成物及びシクロプロピルメチルブロマイド（143mg、1.1mモル）を、RTで添加した。得られる混合物を、18時間、還流下で撹拌し、そしてRTに冷却した。その溶液に、１NのHCl(5ml)を添加し、続いて、EtOAc(3×10ml)により抽出した。組み合わされた抽出物を乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を，分離用TLC（EtOAc：HeX、１：１）により精製し、固体を得た。MS計算値：431.0；実測値：431.0 (M-1)。
段階C:
この例６の標記化合物を、例１に記載される方法類似する方法に従って、脱メチル化、水素化及びオキサメート形成を通して、段階Bの生成物から調製することができる。NMR（400NHz, CDCl3） d8.93 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.75 (s, 2H),7.10-7.13 (m, 1H), 6.96-6.99 (m, 2H), 4.41 (q, 2H), 3.01 (d, 2H), 1.41 (t, 3H), 0.95-0.99 (m, 1H), 0.54-0.58 (m, 2H), 0.11-0.14 (m, 2H). MS計算値：487.0 ；実測値：485.9 (M-1)。
適切な出発材料を用いて、例６−１〜６−１３を、例６に記載される態様に類似する態様及び調製した。
例６−１：
N−[４−（４−ヒドロキシ−３−メタンスルホニル−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸、MS計算値：379.1；実測値：378.2 (M-1)。
例６−２：
N−[３，５−ジクロロ−４−（３−エタンスルホニル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸、MS計算値：433.0；実測値：432.0 (M-1)。
例６−３：
N−｛３，５−ジクロロ−４−[４−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−スルホニル）−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：475.0；実測値：474.0 (M-1)。
例６−４：
N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロブチルメタンスルホニル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：501.0；実測値：499.9 (M-1)。
例６−５：
N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロヘキシルメタンスルホニル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：529.1；実測値：528.0 (M-1)。
例６−６：
N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロペンタンスルホニル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：501.0；実測値：499.9 (M-1)。
例６−７：
N−｛４−[３−（ブタン−１−スルホニル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−３，５−ジクロロ−フェニル｝−オキサミド酸、MS計算値：461.0；実測値：460.2 (M-1)。
例６−８：
N−[３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−フェニルメタンスルホニル−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸、MS計算値：495.0；実測値：493.9 (M-1)。
例６−９：
N−｛３，５−ジクロロ−４−[４−ヒドロキシ−３−（プロパン−１−スルホニル）−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸、MS計算値：447.0；実測値：446.0 (M-1)。
例６−１０：
N−｛３，５−ジクロロ−４−[３−（４−フルオロ−フェニルメタンスルホニル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸、MS計算値：513.0；実測値：512.0 (M-1)。
例６−１１：
N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロプロピルメタンスルホニル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸、MS計算値：459.0；実測値：458.2 (M-1)。
例６−１２：
N−[３，５−ジクロロ−４−（３−シクロブチルメタンスルホニル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸、MS計算値：473.0；実測値：472.2 (M-1)。
例６−１３：
N−[４−（３−シクロプロピルメタンスルホニル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸、MS計算値：419.1；実測値：418.0 (M-1)。
例７：
４−（３−フェノキシ−４−メトキシフェノキシ）−３，５−ジメチルニトロベンゼン：
段階A：
MeOH (100ml) 中、３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（10g）の冷却された（0℃）、撹拌溶液に、過酸化水素（30％水性、5.5ml）を滴下した。RTに暖めた後、濃縮された硫酸（1ml）を添加し、そして溶液を1.5時間、撹拌した。その反応混合物を、エチルエーテル/飽和水性炭酸水素ナトリウム間に分け、もう１つの有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（20％酢酸エチル/ヘキサン）処理により、３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェノール（5.8g）を得た。
段階B：
DMSO（2ml）中、３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェノール（3g）の溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（1.6g）を添加した。30分後、４−クロロ−３，５−ジメチル−ニトロベンゼン（2g）を添加し、そして得られる溶液を80℃で２時間、加熱した。反応混合物を、酢酸エチルと１Nの水性NaOHとの間に分け、そして有機層を水、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、有機固体として、４−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェノキシ）−３，５−ジメチルニトロベンゼン（1.9g）を得た。
段階C：
TFA（3.5ml）及びチオアニゾール（2.2ml）中、４−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェノキシ）−３，５−ジメチルニトロベンゼン（1.65g）の溶液を、４時間、撹拌した。その反応物を、酢酸エチルと水との間に分け、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロモトグラフィー処理により、黄色の油状物として、４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェノキシ）−３，５−ジメチルニトロベンゼン（1，2g）を得た。
段階D：
ジクロロメタン（4ml）中、４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェノキシ）−３，４−ジメチルニトロベンゼン（150mg）、フェニルホウ素酸（190mg）、酢酸銅（II）（189mg）及びTEA（0.22ml）の溶液を、６次間、撹拌した。反応を、酢酸エチル中に希釈し、１Nの塩酸により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。得られる油状物を、フラッシュクロマトグラフィー処理し（10％DEE/石油エーテル）、無色の固体として、４−（３−フェノキシ−４−メトキシフェノキシ）−３，５−ジメチル−ニトロベンゼン（130mg）を得た。
適切な出発材料を用いて、例７−１〜７−９を、例7に記載される態様に類似する態様で調製した。
例７−１：
N−[３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−フェノキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル、MS実測値：460。
例７−２：
N−｛３，５−ジクロロ−４−[３−（４−クロロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS実測値：495。
例７−３：
N−｛３，５−ジクロロ−４−[３−（４−クロロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸、MS実測値：467。
例７−４：
N−[３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−フェノキシ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸、MS実測値：432。
例７−５：
N−｛３，５−ジクロロ−４−[３−（４−クロロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル、MS実測値：467。
例７−６：
N−｛３，５−ジクロロ−４−[３−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−フェニル｝−オキサミド酸、MS実測値：450。
例７−７：
N−｛４−[３−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸、MS実測値：410。
例７−８：
N−[４−（４−ヒドロキシ−３−フェノキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸、MS実測値：392。
例７−９：
N−｛４−[３−（４−クロロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸、MS実測値：426。
例８：
２，２−ジメチル−７−ヒドロキシ−４−メトキシインダン：
段階A：
THF（20ml）中、４，７−ジメトキシインダン−１−オン（1g）の冷却された（0℃）、撹拌溶液に、リチウムヘキサメチルジシリザン（THF中、１Mの溶液6.2ml）を添加した。45分後、ヨウ化メチル（0.4ml）を添加し、そして得られる混合物を、RTで３時間、撹拌した。
段階B：
最初のヨウ化メチルの添加に続いて、RTで撹拌した後、その反応混合物を0℃に再冷却し、そして追加の部分のリチウムヘキサメチルジシリザン（6.2ml）を添加した。45分後、ヨウ化メチル（0.4ml）を添加し、そして得られる混合物を、RTで３時間、撹拌した。その反応を、飽和水性塩化アンモニウムににより急冷し、酢酸エチルにより抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、暗色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：クロロホルム）処理により、褐色の油状物として、２，２−ジメチル−４，７−ジメトキシインダン−１−オン（1.0g）を得た。
段階C：
ジクロロメタン（20ml）中、２，２−ジメチル−４，７−ジメトキシ−インダン−１−オン（1g）の冷却された（−78℃）、撹拌溶液に、三塩化硼素（ジクロロメタンの１Mの溶液9ml）を、５分間にわたって添加した。その反応をRTに暖め、そして１時間、撹拌した。反応物を、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー処理し、黄褐色の油状物として、２，２−ジメチル−７−ヒドロキシ−４−メトキシインダン−１−オン（0.85g）を得る。
段階D：
ジクロロメタン（12ml）中、２，２−ジメチル−７−ヒドロオキシ−４−メトキシインダン−１−オン（500mg）及びメタンスルホン酸（466mg）の撹拌された溶液に、トリエチルシラン（564mg）を添加した。３時間、0.5時間ごとに、メタンスルホン酸及びトリエチルシランの追加の部分を添加した。反応を、水とジクロロメタンとの間に分け、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、そして油状物を、フラッシュクロマトグラフィー処理し、（１：１のクロロホルム：ヘキサン）、無色の蝋状固体として、２，２−ジメチル−７−ヒドロキシ−４−メトキシインダン（230mg）を得た。
適切な出発材料を用いて、例８−１〜８−８を、例８及びスキームK及びLにより記載されるそれらの方法に類似する方法により調製した。
例８−１：
N−[３−クロロ−４−（７−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−インダン−４−イルオキシ）−５−メチル−フェニル]−オキサミド酸、実測の融点：226−229℃（分解）。
例８−２：
N−[４−（７−ヒドロキシ−インダン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸、MS実測値：340。
例８−３：
N−[３−クロロ−４−（７−ヒドロキシ−インダン−４−イルオキシ）−５−メチル−フェニル]−オキサミド酸、MS実測値：360。
例８−４：
N−[４−（７−ヒドロキシ−インダン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル、MS実測値：368。
例８−５：
N−[４−（７−ヒドロキシ−インダン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド、MS実測値：339。
例８−６：
N−[３−クロロ−４−（７−ヒドロキシ−インダン−４−イルオキシ）−５−メチル−フェニル]−オキサミド、MS実測値：360。
例８−７：
N−[３−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−５−メチル−フェニル]−オキサミド酸、MS実測値：374。
例８−８：
N−[３−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−５−メチル−フェニル]−オキサミド、MS実測値：373。
例９：
N−｛３−クロロ−４−[３−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−５−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエステル：
段階A：
ジクロロメタン（300ml）中、５−（２−クロロ−６−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−２−メトキシ−ベンズアルデヒド（10g）の冷却された（−78℃）、撹拌溶液に、三臭化硼素（23.3g）を滴下した。反応を、周囲温度に暖め、1.5時間、撹拌し、氷を添加し、反応を急冷し、そして作業を、酢酸エチル/水により行った。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、そして得られる油状物を、シリカゲルのプラグを通して濾過し（クロロホルムによる溶出）、オフホワイトの固体として、５−（２−クロロ−６−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（8.65g）を得た。
段階B：
DMF（130ml）中、５−（２−クロロ−６−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（8.6g）の冷却された（0℃）、撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油中、60％の溶液1.3g）を添加し、５分後、冷却浴を除去し、そして濃混合物をRTで45分間、撹拌した。トリメチルシロキシエトキシメチルクロライド（5.5g）を添加し、そして撹拌を16時間、続けた。反応を、半飽和塩化アンモニウムにより急冷し、酢酸エチルにより抽出し、組合された有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、褐色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー処理により（10−20％の酢酸エチル：ヘキサン）、オフホワイトの固体として、５−（２−クロロ−６−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−ベンズアルデヒド（12.1g）を得た。
段階C：
THF（200ml）中、５−（２−クロロ−６−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−ベンズアルデヒド（10g）の冷却された（−78℃）、撹拌溶液に、ジイソブチルアルミニウム水素化物（THF中、１Mの溶液46ml）を添加した。30分後、0.5Mのナトリウムカリウムタルトレート（100ml）を添加し、そして得られる混合物を、RTに暖めた。酢酸エチルにより抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、[５−（２−クロロ−６−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−フェニル]−MeOH（10.6g）を得、これを、さらに精製しないで、段階Dに使用した。
段階D：
[５−（２−クロロ−６−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−フェニル]−MeOH（250mg）、トリフェニル−ホスフィン（300mg）及びp−フルオロフェノール（95mg）の溶液に、１，1’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（214mg）を添加した。18時間後、ヘキサンを添加し、固体を濾過し、ヘキサンの追加の部分により洗浄し、そして濾過を真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー処理し（ヘキサン−２％酢酸エチル/ヘキサン）、油状物として、{２−[４−（２−クロロ−６−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−２−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−フェノキシメトキシ]−エチル}−トリメチルシラン（300mg）を得た。
段階E：
MeOH（2.5ml）/THF（0.2ml）中、{２−[４−（２−クロロ−６−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−２−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−フェノキシメトキシ]−エチル}−トリメチルシラン（280mg）の撹拌された溶液に、メタノール（2.5ml）中、６％の硫酸を添加し、そしてその得られる溶液を１時間、撹拌した。反応を、１Nの水性炭酸水素ナトリウムにより急冷し、酢酸エチルにより抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー処理（15％酢酸エチル/ヘキサン）により、黄色の半固体として、４−（２−クロロ−６−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−２−（４−フルオロフェン−オキシメチル）−フェノール（170mg）を得た。
段階F：
氷酢酸（2.5ml）中、４−（２−クロロ−６−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−２−（４−フルオロフェン−オキシメチル）−フェノール（100mg）の暖かな（100℃）溶液に、亜鉛ダスト（243mg）を添加し、そして加熱を30分間、続けた。反応混合物を冷却し、酢酸エチルにより希釈し、そしてCelite（商標）を通して濾過した。濾液を、１Mの水性炭酸水素ナトリウムにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー処理し（30％酢酸エチル/ヘキサン）、黄褐色の固体として、４−（４−アミノ−２−クロロ−６−メチル−フェノキシ）−２−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−フェノール（90mg）を得た。
段階G：
ジエチルオキシレート（1ml）中、４−（４−アミノ−２−クロロ−６−メチル−フェノキシ）−２−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−フェノール（90mg）の溶液を、125℃で18時間、加熱した。得られる溶液を、フラッシュクロマトグラフィー処理し（30％酢酸エチル/ヘキサン）、N−{３−クロロ−４−[３−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−５−メチル−フェニル}−オキサミド酸エチルエステル（70mg）を得た。
適切な出発材料を用いて、例９−１を、例９に記載される態様に類似する態様で調製した。
例９−１：
N−[３−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−フェノキシメチルフェノキシ）−５−メチル−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル、MS実測値：454。
例10：
N−[３，５−ジクロロ−４−（１H−インドール−５−イルオキシ）フェニル]オキサミド酸エチルエステル：
段階A：
炭酸カリウム（0.71g, 5.12mモル）を、N−メチルピロリドン（10ml）中、５−ヒドロキシインドール（0.62g, 4.66mモル）及び３，５−ジクロロ−４−ヨードニトロベンゼン（1.48g、4.66mモル）の溶液に添加した。その混合物を、１NのHCl（100ml）中に注ぎ、そしてCH2Cl2（３×25ml）により抽出した。組み合わされた有機抽出物を１NのHCl (2×50ml)、水（３×100ml）、ブライン（１×100ml）により洗浄し、そして次に、乾燥し、そして濃縮した。残留物を、分離用TLC（ヘキサン中、35％のCH2Cl2）により精製し、黄色の固体を得た。MS計算値：322；実測値：321.2 (M-1)。
段階B：
例10の標記化合物を、水素化及びオキサメート形成を通して、段階Aの生成物から調製した。MS計算値：392.0；実測値：391.2（M-1）。
適切な出発材料を用いて、例10−１〜10−７を、例10に記載される態様に類似する態様により調製した。
例１０−１：
N−[３，５−ジクロロ−４−（１H−インドール−５−イルオキシ）フェニル]−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：392.0；実測値391.2（M-1）。
例１０−２：
N−[３，５−ジクロロ−４−（１H−インドール−５−イルオキシ）フェニル]−オキサミド酸、MS計算値：364.0；実測値363.1（M-1）。
例１０−３：
N−[３，５−ジクロロ−４−（１H−インドール−５−イルオキシ）フェニル]−オキサミド、MS計算値：372.1；実測値371.2（M-1）。
例１０−４：
N−[クロロ−４−（１H−インドール−５−イルオキシ）−５−メチル−フェニル]−オキサミド酸、MS計算値：344.1；実測値343.2（M-1）。
例１０−５：
N−[３−クロロ−４−（１H−インドール−５−イルオキシ）−５−メチル−フェニル]−オキサミド、MS計算値：343.1；実測値342.2（M-1）。
例１０−６：
N−[３，５−ジクロロ−４−（２−メチル−１H−インドール−５−イルオキシ）フェニル]−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：406.0；実測値405.2（M-1）。
例１０−７：
N−[３，５−ジクロロ−４−（２−メチル−１H−インドール−５−イルオキシ）フェニル]−オキサミド酸、MS計算値：378.0；実測値377.1（M-1）。
例11：
N−[３，５−ジクロロ−４−（４−フルオロ−３−メチル−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸：
段階A：
N−メチルピロリジノン（3ml）中、３−メチル−４−フルオロフェノール（99mg, 0.79mモル）、水酸化カリウム（53mg、0.94mモル）、４−ヨード−３，５−ジクロロ−ニトロベンゼン（250mg、0.79mモル）及び４Åの分子篩（75mg）の混合物を、130℃で２時間、撹拌した。その反応混合物を、氷冷却された１NのHCl（20ml）中に注ぎ、そしてEtOAc (25ml) を添加した。EtOAc相を分離し、そして１NのHCl（３×25ml）及びブライン（24ml）により洗浄した。EtOAc溶液を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、分離用TLC（ヘキサン；CH2Cl2＝７：３）により精製し、３，５−ジクロロ−４−（４−フルオロ−３−メチル−フェノキシ）−ニトロベンゼン（207mg）を得た。MS計算値：315.0；実測値：315.0 (M)。
段階B：
N−[３，５−ジクロロ−４−（４−フルオロ−３−メチル−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸エチルエステルを、水素化及びアセチル化により、３，５−ジクロロ−４−（４−フルオロ−３−メチル−フェノキシ）−ニトロベンゼンから調製した。MS計算値：385.0；実測値：384.0 (M-1)。
段階C：
N−[３，５−ジクロロ−４−（４−フルオロ−３−メチル−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸を、加水分解により、N−[３，５−ジクロロ−４−（４−フルオロ−３−メチル−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸エチルエステルから調製した。MS計算値：357.0；実測値：356.2 (M-1)。
適切な出発材料を用いて、例11−１〜11−13を、例11に記載される態様に類似する態様により調製した。
例11−１：
N−[４−（４−フルオロ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸、MS計算値：303.1；実測値：302.2 (M-1)。
例11−２：
N−[３，５−ジクロロ−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：371.0；実測値：369.9 (M-1)。
例11−３：
N−[３，５−ジクロロ−４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：389.0；実測値：387.9 (M-1)。
例11−４：
N−[３，５−ジクロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル、MS計算値：405.0；実測値：403.9 (M-1)。
例11−５：
N−[４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸、MS計算値：321.1；実測値：320.1 (M-1)。
例11−６：
N−[４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸、MS計算値：337.1；実測値：335.9 (M-1)。
例11−７：
N−[４−（４−フルオロ−３−メチル−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸、MS計算値：317.1；実測値：316.1 (M-1)。
例11−８：
N−[３，５−ジクロロ−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸、MS計算値：343.0；実測値：342.1 (M-1)。
例11−９：
N−[３，５−ジクロロ−４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル]−オキサミド酸、MS計算値：361.0；実測値：360.1 (M-1)。
例11−１０：
N−[３，５−ジクロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル]−オキサラミド酸、MS計算値：376.9；実測値：376.1 (M-1)。
例11−１１：
N−｛４−[３−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−４−フルオロ−フェノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサラミド酸エチルエステル、MS計算値：442.2；実測値：441.1 (M-1)。
例11−１２：
N−｛４−[３−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−４−フルオロ−フェノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサラミド酸、MS計算値：414.2；実測値：413.3(M-1)。
例11−１３：
N−[４−（４−フルオロ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサラミド酸エチルエステル、MS計算値：331.1；実測値：330.2 (M-1)。

Claims (19)

  1. 下記式：
    Figure 2005162759
     ［式中、R1, R2 及びR3はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、-CN、-OCF3又は-OC1-6アルキルであり；
    R4は、-C(O)NR9R10であり；
    あるいはR3及びR4は、一緒になって、式-(CH2)b-の炭素環式環A、又は-Q-C(CH2)c-及び-(CH2)j-Q-(CH2)k-（ここで、QはO, S又はNR17である）から成る群から選択された複素環式環Aを形成することができ、ここで前記炭素環式環A及び前記複素環式環Aは、C1-4アルキル、ハロゲン化物又はオキソから独立して選択された１又は複数の置換基によりそれぞれ独立して、任意に置換されてもよく；
    R5は、フルオロ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ又はOC(O)R9であり；あるいは
    R4及びR5は、一緒になって、-CR9=CR10-NH-、-N=CR9-NH-、-CR9=CH-O-及び-CR9=CH-S-から成る群から選択された複素環式環Bを形成することができ；
    R6は、水素、ハロゲン、C1-4アルキル又はトリフルオロメチルであり；
    R7は、水素又はC1-6アルキルであり；
    R8は、-OR9又は-NR19R20であり；
    個々の場合においてR9及びR10は、独立して、（A）水素、（B）群Vから独立して選択された１又は複数の置換基により任意に置換されていてもよいC1-12アルキル、（C）C2-12アルケニル、（D）C1-6アルキル、C2-5アルキニル、C3-10シクロアルキル、-CN、-NR13R14、オキソ、-OR18、-COOR18、又はX及びYにより任意に置換されていてもよいアリールから独立して選択された１又は複数の置換基により任意に置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、（E）X及びYにより任意に置換されていてもよいアリール、又は（F）X及びYにより任意に置換されていてもよいhetであり；あるいは
    いずれかの場合においてR9及びR10は、一緒になって、複素環式環Cを形成することができ、この複素環式環Cはさらに-O-、-NR13-及び-S-から成る群から選択された第二のヘテロ基を含有することができ、そしてさらにC1-5アルキル、オキソ、-NR13R14、-OR18、-C(O)2R18、-CN、 -C(O)R9、X及びYにより任意に置換されていてもよいアリール、X及びYにより任意に置換されていてもよいhet、C5-6スピロシクロアルキル、及び(5-, 6-, 7-及び8-員の部分的に及び十分に飽和の、及び不飽和の炭素環式環から成る群から選択された)炭素環式環Bから独立して選択された１又は複数の置換基によりさらに任意に置換されていてもよく、そして、前記炭素環式環Bが、5-、 6-、 7-及び8-員の部分的に及び十分に飽和の及び不飽和の炭素環式環から成る群から選択された炭素環式環Cに融合されている２環式基を含み；
    R11は、群Vから独立に選択された１又は複数の置換基により置換されていてもよいC1-12アルキル基、C2-12アルケニル、C3-10シクロアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、X及びYにより任意に置換されていてもよいアリール、X及びYにより任意に置換されていてもよいhet、-C(O)NR9R10又は-C(O)R9であり；
    R12は、群Vから独立して選択された１又は複数の置換基により任意に置換されていてもよいC1-12アルキル、C2-12アルケニル、C3-10シクロアルキル、X及びYにより任意に置換されていてもよいアリール、又はX及びYにより任意に置換されていてもよいhetであり；
    各場合においてR13及びR14は、独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-(C1-6アルキル)-C1-6アルコキシ、X及びYにより任意に置換されていてもよいアリール、X及びYにより任意に置換されていてもよいhet、X及びYにより任意に置換されていてもよい-(C1-4アルキル)-アリール、X及びYにより任意に置換されていてもよい-(C1-14アルキル)-複素環式基、-(C1-4アルキル)-ヒドロキシ、-(C1-4アルキル)-ハロ、-(C1-4アルキル)-ポリハロ、-(C1-4アルキル)-CONR15R16又はC3-10シクロアルキルであり；
    各場合においてR15及びR16は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、又はX及びYにより任意に置換されていてもよいアリールであり；
    R17は、水素、C1-6アルキル、-COR9又は-SO2R8であり；
    R18は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-(C1-6アルキル)-C1-6アルコキシ、X及びYにより任意に置換されていてもよいアリール、X及びYにより任意に置換されていてもよいhet、X及びYにより任意に置換されていてもよい-(C1-4アルキル)-アリール、X及びYにより任意に置換されていてもよい-(C1-4アルキル)-複素環式基、-(C1-4アルキル)-ヒドロキシ、-(C1-4アルキル)-ハロ、-(C1-4アルキル)-ポリハロ-、-(C1-4アルキル)-CONR15R16、-(C1-4アルキル)-(C1-4アルコキシ)又はC3-10シクロアルキルであり；
    R19は、水素又はC1-6アルキルであり；
    R20は、水素又はC1-6アルキルであり；
    Wは、ONR9であり；
    群Zは、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、オキソ、-CN, アリール、ヘテロアリール、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-S(O)aR12、-S(O)2NR9R10、-C(O)R9R10及び-NR9R10であり；
    群Vは、ハロゲン、-NR13R14、-OCF3、-OR8、オキソ、トリフルオロメチル、-CN、C3-10シクロアルキル、X及びYにより任意に置換されていてもよいアリール、及びX及びYにより任意に置換されていてもよいhetであり；
    各個々の場合にHetは、N、O及びSから成る群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む、4-, 5-, 6, 7-及び8-員の部分的及び十分に飽和の、及び不飽和の複素環式環から成る群から選択された複素環式環Dであり、そして前記複素環式環DがN、O及びSから成る群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む、4-, 5-, 6, 7-及び8-員の部分的に及び十分に飽和の、及び不飽和の複素環式環から成る群から選択された、複素環式環E又はベンゼン環に融合されているいずれかの２環式基を包含し；
    個々の場合においてX及びYは、独立して、（A）水素、（B）ハロゲン、（C）トリフルオロメチル、（D）-OCF3、(E)-CN、(F)ハロゲン、-OCF3、-CF3及びフェニルから成る群から独立して選択された１又は複数の置換基により任意に置換されていてもよいC1-6アルキル、（G）C1-6アルコキシ、（H）ハロゲン、-OCF3、-CF3、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから成る群から独立して選択された１又は複数の置換基により任意に置換されていてもよいアリール、（I）-C(O)2R13、(J)-C(O)NR13R14、(K)-C(O)R13、(L)-NR13C(O)NR13R14、及び（M）-NR13C(O)R14であり；
    あるいは、同じ変数における各場合においてX及びYは、一緒になって、（ａ）式-(CH2)e-の炭素環式環D、又は（ｂ）-O(CH2)fO、(CH2)gNH-及び-CH=CHNH-から成る群から選択された複素環式環Fを形成することができ；
    a及びdは、それぞれ独立し、０、１又は２であり；
    bは、３、４、５、６又は７であり；
    c、f、g、j及びkは、それぞれ独立して、２、３、４、５又は６であり；そして
    eは、３、４、５又は６である］
    で表される化合物、そのプロドラッグ、その幾何学的又は光学的異性体、又は前記化合物、前記プロドラッグ又は前記異性体の医薬的に許容できる塩。
  2. R1が３位に位置し、R2が５位に位置し、R3が2’位に位置し、R4が3’位に位置し、R5が4’位に位置し、そしてR6が5’位に位置する請求項１記載の化合物又は医薬的に許容できる塩。
  3. R1及びR2が、それぞれ独立して、水素、C1-5アルキル、ブロモ又はクロロであり、R3が水素であり、R4が-C(O)NR9R10、-S(O)2NR9R10又はS(O)aR12であり、又はR3及びR4が一緒になって式-(CH2)b-の前記炭素環式環A又は-Q-(CH2)c-及び-(CH2)j-Q-(CH2)k-から成る群から選択された前記複素環式環Aを形成し、ここでQはO、S又はNR17であり、前記炭素環式環A及び前記複素環式環AはC1-4アルキル、ハロゲン化物又はオキソから独立して選択された１又は複素の置換基により、それぞれ独立して任意に置換され、R5がフルオロ又はヒドロキシであり、R8がヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、NH2又はNH(CH3)であり、R6及びR7がそれぞれ水素である請求項１又は２に記載の化合物又は医薬的に許容できる塩。
  4. R3及びR4が、一緒になって、C1-4アルキル、ハロゲン化物又はオキソから独立して選択された１又は複数の置換基により任意に置換されていてもよい式-(CH2)b-の前記炭素環式環Aを形成する請求項３記載の化合物又は医薬的に許容できる塩。
  5. R1及びR2がそれぞれ独立して、メチル又はクロロであり、R3及びR4が一緒になって-(CH2)3-、-CH2-C(CH3)2-CH2-又は-(CH2)4-を形成し、R5がヒドロキシであり、そしてR8がヒドロキシ又はエトキシである請求項１、２又は４に記載の化合物又は医薬的に許容できる塩。
  6. R1及びR2がそれぞれ独立して、メチル又はクロロであり、R6がヒドロキシであり、R8がヒドロキシ又はエトキシであり、R9がメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、４−フルオロフェニル、-CH2-2-チエニル、シクロプロピル、-CH2-シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CH2-シクロヘキシル、エンド-2-ノルボルニル、エキソ-2-ノルボルニル、（S）-1-フェニルエチル、（R）-1-フェニルエチル、-CH2-2-クロロフェニル、-CH2-4-クロロフェニル、- CH2-4-フルオロフェニル、-CH2-3-クロロ-4-フルオロフェニル、-CH2-2-クロロ-4-フルオロフェニル、-CH2-2-フルオロ-4-クロロフェニル、-CH3-3, 4-ジフルオロフェニル、-CH2-4-イソプロピルフェニル、 -CH2-2, 3-ジクロロフェニル、-CH2-2, 4-ジクロロフェニル、-CH2-3, 4-ジクロロフェニル、-CH2-3-トリフルオロメチル-4-クロロフェニル、4-フェニルフェニル、3-(2, 4-ジメチル)フェニル、（R）-1-(1-ナフチル)エチル、１，１−ジメチルプロピル、1, 2-ジメチルプロピル、2, 2-ジメチルプロピル、(R)-1-(2-ナフチル)エチル、(R)-2-(1-ナフチル)エチル、- CH2-(1-ナフチル), (R)-1-シクロヘキシルエチル、(S)-1-シクロヘキシルエチル、-CH2-3, 4-メチレンジオキシフェニル、-CH2-4-t-ブチルフェニル、-CH2-2, 3-ジクロロフェニル、1-インダニル、(R)-1-インダニル、(S)-1-インダニル、5-インダニル、1-(1, 2, 3, 4-テトラヒドロナフチル) 又は(R)-1-シクロヘキシルエチルであり、そしてR10が水素、メチル又はエチルであり、あるいはR9及びR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、N(CH2)7, N(CH2)6, N(CH2)5, N(CH2)4, モルホリン、又は
    Figure 2005162759
     を形成する請求項１又は２に記載の化合物又は医薬的に許容できる塩。
  7. 前記塩が、ナトリウム塩又はカリウム塩である請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬的に許容できる塩。
  8. 前記化合物が、
    N−{４−[３−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル}−オキサミド酸；
    N−{３−クロロ−４−[３−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−５−メチル−フェニル}−オキサミド酸；
    N−[４−（７−ヒドロキシ−インダン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−フェノキシ]−オキサミド酸；及び
    N−{３，５−ジクロロ−４−[３−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−フェニル}−オキサミド酸；
    から成る群から選択される請求項１記載の化合物、プロドラッグ、異性体又は医薬的に許容できる塩。
  9. 前記塩が、ナトリウム塩又はカリウム塩である請求項８記載の医薬的に許容できる塩。
  10. 前記化合物が、
    N−{４−[３−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル}−オキサミド酸エチルエステル；
    N−{３−クロロ−４−[３−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−５−メチル−フェニル}−オキサミド酸エチルエステル；
    N−[４−（７−ヒドロキシ−インダン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル]−オキサミド酸エチルエステル；及び
    N−{３，５−ジクロロ−４−[３−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−フェニル}−オキサミド酸エチルエステル；
    から成る群から選択される請求項１記載の化合物、又は医薬的に許容できる塩。
  11. 治療的有効量の請求項１記載の化合物、プロドラッグ、異性体又は医薬的に許容できる塩を哺乳類に投与することを含んで成る、肥満症、高脂血症、緑内障、心不整脈、皮膚障害、甲状腺傷害、甲状腺機能低下症、真性糖尿病、アテローム硬化症、高血圧症、心冠動脈疾患、高コレステロール血症、うつ病及びオステオポローシスから成る群から選択された哺乳類における病状を処理するための方法。
  12. 前記病状が肥満症である請求項11記載の方法。
  13. 食欲抑制剤又はリパーゼインヒビターを投与することをさらに包含する請求項11記載の方法。
  14. 請求項１記載の化合物、プロドラッグ、異性体又は医薬的に許容できる塩、及び医薬的に許容できるビークル、希釈剤又はキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
  15. 請求項１記載の化合物、プロドラッグ、異性体又は医薬的に許容できる塩、及び医薬的に許容できるビークル、希釈剤又はキャリヤーを含んで成る、肥満症、高脂血症、緑内障、心不整脈、皮膚障害、甲状腺傷害、甲状腺機能低下症、真性糖尿病、アテローム硬化症、高血圧症、心冠動脈疾患、高コレステロール血症、うつ病及びオステオポローシスから成る群から選択された哺乳類における病状を処理するための医薬組成物。
  16. 前記病状が肥満症である請求項15記載の医薬組成物。
  17. 食欲抑制剤又はリパーゼインヒビターを投与することをさらに包含する請求項15記載の医薬組成物。
  18. 肥満症、高脂血症、緑内障、心不整脈、皮膚障害、甲状腺傷害、甲状腺機能低下症、真性糖尿病、アテローム硬化症、高血圧症、心冠動脈疾患、高コレステロール血症、うつ病及びオステオポローシスから成る群から選択された病状を処理するためのキットであって、請求項１記載の化合物、プロドラッグ、異性体又は医薬的に許容できる塩、及び医薬的に許容できるビークル、キャリヤー又は希釈剤である、第１の単位用量形での第１化合物；食欲抑制剤又はリパーゼインヒビター及び医薬的に許容できるビークル、キャリヤー又は希釈剤である、第２の単位用量形での第２化合物；及び容器を含んで成るキット。
  19. 前記病状が肥満症である請求項18記載のキット。
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