KR20010100965A - 피롤리딘 화합물 및 이것의 의약 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 나타내는 피롤리딘 화합물, 이것의 광학 활성 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이것의 광학 활성 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염과 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 세로토닌 2 수용체에 길항작용을 하고, 혈소판 응집 억제 작용, 말초 순환 개선 작용 및 누액 분비 촉진 효과를 더불어 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 혈전 색전증, 안구 건조 등에 효과를 나타내는 약제로서 유용하다:
화학식 I

Description

피롤리딘 화합물 및 이것의 의약 용도{PYRROLIDINE COMPOUNDS AND MEDICINAL UTILIZATION THEREOF}
세로토닌(5-히드록시트립타민, 이하 5-HT라고 함)은 콜라겐, 에피네프린 및 아데노신 디포스페이트(이하, ADP라고 함)에 의한 혈소판 응집을 급격히 증가시킨다. 세로토닌 2(이하, 5-HT2라고 함) 수용체는 혈소판 응집, 적혈구 변형, 혈관 확장 및 혈관 투과성의 촉진과 관련이 있다. 만성 동맥 폐색증에서 5-HT 감작성이 높은 측부 순환이 발달하기 위해, 5-HT2수용체를 차단하면 전신의 혈관 보다는 오히려 장애 부위의 혈관 확장을 유도해서 말초 순환을 개선한다. 상기의 관점에서, 5-HT2수용체 길항제를 연구하였는데, 예를 들면 JP-B-63-13427에는 혈소판 응집 억제 작용을 갖고, 혈전증 치료 및 예방에 유용한 (3-아미노프로폭시)비벤질 유도체가 개시되어 있다. 또한, 5-HT2수용체에 대한 선택적 길항제인 사르포그렐레이트염산염은 편두통[J. New Remedies & Clinics, Vol. 45(9), pp. 1833∼1836, 1996], 당뇨성 말초 신경 장애(Jpn. Pharmacol. Ther., Vol. 24(8), pp. 1853∼1857, 1996] 및 대상포진후 신경통(Jpn. Pharmacol. Ther., Vol. 23(7), pp. 1803∼1806, 1995]에 효과적이라고 보고되어 있다. 그러나, 혈소판 응집 억제 작용 및 혈관 확장 억제 작용이 충분히 만족스럽지 않아서, 더 우수한 활성을 갖는 화합물을 필요로 하게 되었다.
또한, JP-A-8-20531호에는 5-HT2수용체 길항제(사르포그렐레이트 염산염을 포함함)가 녹내장 치료 및 안압(眼壓) 저하에 효과적이라고 개시되어 있고, JP-A-10-67684호에는 5-HT2수용체 길항제(사르포그렐레이트 염산염을 포함함)가 누액 분비 촉진 작용을 가지며, 안구 건조, 안구 건조증, 건조성 각막염 등과 같은 질환 치료에 효과적이라고 개시되어 있다.
본 발명의 신규한 피롤리딘 화합물과 유사한 구조의 화합물을 개시한 JP-B-49-31985호에는, 진통 및 항우울 작용을 하는 1-치환-3-아미노피롤리딘 유도체를 개시하고 있다. 문헌[Journal of Medicinal Chemistry(J. Med. Chem.), Vol. 10(6), pp. 1015∼1021, 1967]에는 중추 작용제인 아미노알킬인돌 유도체의 합성 중간체로서 N-치환-3-아미도피롤리딘 유도체를 개시하고 있다. PCT 공개된 일본 특허 출원 공보 7-506110호에는 (S)-3-아미노-1-치환-피롤리딘의 제조 방법을 개시하고 있다. JP-A-3-95157호에는 허혈성 심질환 치료제로서 부텐산 유도체를 개시하고 있다. JP-A-1-316349호에는 (S)-3-아미노피롤리딘의 제조 방법과, 이것을 측쇄로 갖는 나프티리딘 및 퀴놀론카르복실산의 제조 방법을 개시하고 있다. 문헌[Journal of Medicinal Chemistry(J. Med. Chem.), Vol. 11(5), pp. 1034∼1037, 1968], 미국 특허 제3,424,760호, 미국 특허 제3,424,761호 및 미국 특허 제3,424,762호에는 진통 및 중추 작용을 갖는 3-우레이도피롤리딘 유도체를 개시하고 있다. 그러나, 이들 화합물은 5-HT2수용체 길항 작용 또는 혈소판 응집 억제 작용에 착안한 것이 아니다.
본 발명은 강력한 5-HT2수용체 길항 작용을 갖고, 혈전 색전증, 만성 동맥 폐색증, 간헐성 파행, 허혈성 심질환, 뇌혈관 장애, 말초 순환 장애, 편두통, 당뇨성 말초 신경 장애, 대상포진후 신경통, 녹내장, 안구 건조, 안구 건조증, 건조성 각막염 등과 같은 질환의 치료제로서 유용한 신규 피롤리딘 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 5-HT2수용체 길항 작용, 혈소판 응집 억제 작용 및 말초 순환 개선 작용을 갖는 신규 화합물 및/또는 누액 분비 촉진 작용을 갖는 신규 화합물에 관한 것이다.
본 발명자들이 예의 검토한 결과, 하기 화학식 I의 신규 피롤리딘 화합물, 이것의 광학 활성 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 염은 강력한 5-HT2수용체 길항 작용을 갖고, 혈소판 응집 억제 작용, 말초 순환 개선 작용 및 누액 분비 촉진 작용을 함께 갖는 것으로 밝혀졌다. 가령, 본 발명의 화합물은 혈전 색전증, 만성 동맥 폐색증, 간헐성 파행, 허혈성 심질환, 뇌혈관 장애, 말초 순환 장애, 편두통, 당뇨성 말초 신경 장애, 대상포진후 신경통, 녹내장, 안구 건조, 안구 건조증, 건조성 각막염 등과 같은 질환 치료에 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 하기에 관한 것이다.
[1] 하기 화학식 I의 피롤리딘 화합물, 이것의 광학 활성 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
상기 식 중,
R1은 하기 하기 식(1), 식(2), 식(3), 식(4), 식(5), 식(6), 식(7) 및 식(8)의 군 중에서 선택되는 기이며,
(상기 식 중,
R3와 R4는 동일하거나 또는 상이하고, 각각은 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 아미노, 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아미도이거나, 또는 R3와 R4는 함께 카보닐을 형성하고,
R5, R6, R7및 R8은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 또는 알킬이거나, 또는 R5와 R6및 R7과 R8은 동일하거나 또는 상이하고, 각각 이들이 결합되어 있는 탄소 원자들 사이의 결합과 함께 이중 결합, 탄소 원자수가 3개 내지 8개인 임의 치환된 시클로알킬, 탄소 원자수가 3개 내지 8개인 임의 치환된 시클로알케닐, 탄소 원자수가 5개 내지 8개인 임의 치환된 시클로알카디에닐, 임의 치환된 방향족 고리, 또는 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자 중에서 선택된 1개 이상의 원자를 헤테로 원자로서 갖는 임의 치환된 헤테로 방향족 고리를 형성하고,
고리 A와 고리 B는 동일하거나 또는 상이하고, 각각은 탄소 원자수가 3개 내지 8개인 임의 치환된 시클로알킬, 탄소 원자수가 3개 내지 8개인 임의 치환된 시클로알케닐, 탄소 원자수가 5개 내지 8개인 임의 치환된 시클로알카디에닐, 임의 치환된 방향족 고리, 또는 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자 중에서 선택된 1개 이상의 원자를 헤테로원자로서 갖는 임의 치환된 헤테로 방향족 고리이며,
고리 H는 탄소 원자수가 3개 내지 8개인 임의 치환된 시클로알킬이고,
E는 탄소 원자수가 3개 내지 8개인 임의 치환된 시클로알킬이며,
Z는 탄소 원자, 질소 원자 또는 N-산화물이고,
Y는 존재하지 않아서 고리 A와 고리 B를 독립적으로 존재하게 하거나, 또는 단일 결합, 산소 원자, 황 원자, SO, SO2, CH2, CH2CH2또는 CH=CH일 수 있으며,
p, q, r, s, t 및 u는 동일하거나 또는 상이하고, 각각은 정수 1 또는 2이며,
u'는 정수 0 내지 2이며,
r' 및 s'는 동일하거나 또는 상이하고, 각각은 정수 0 내지 3이며,
v, w 및 x는 동일하거나 또는 상이하고, 각각은 정수 1 내지 3이며,
R9는 수소, 탄소 원자수가 1개 내지 6개인 알킬, 탄소 원자수가 1개 내지 6개인 알콕시 또는 탄소 원자수가 1개 내지 6개인 히드록시알킬이며,
X는 C=O, C=S, NH-C=O, SO 또는 SO2임)
R2는 수소, 알킬, 아실, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 방향족 고리, 또는 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자 중에서 선택된 1종 이상의 원자를 헤테로원자로서 갖는 임의 치환된 헤테로 방향족 고리이고,
D는 탄소 원자수가 1개 내지 8개인 임의 치환된 직쇄상 알킬 또는 분지쇄상 알킬이고, D가 분지쇄상 알킬렌이면 이 분지쇄내 탄소 원자는 Ar에 더 임의 결합되어 4원 내지 8원 고리를 형성하고,
Ar은 임의 치환된 방향족 고리, 또는 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자 중에서 선택된 1개 이상의 원자를 헤테로원자로서 갖는 임의 치환된 헤테로 방향족 고리 또는 융합 헤테로 방향족 고리이며,
단, X가 NH-C=O, SO 또는 SO2인 경우에, R2는 수소, 알킬, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 방향족 고리, 또는 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자 중에서 선택된 1개 이상의 원자를 헤테로원자로서 갖는 임의 치환된 헤테로 방향족 고리이고,
R1이 식(5) 내지 식(7) 중의 한 기인 경우에, X는 C=O 또는 C=S이고, R2는 수소 또는 알킬이며, R1이 식(5)의 기인 경우에, D는 탄소 원자수가 2개 내지 8개인 임의 치환된 직쇄상 또는 분지쇄상 알킬렌이고, D가 분지쇄상 알킬렌인 경우에, 이 분지쇄내 탄소 원자는 Ar에 더 임의 결합되어 4원 내지 8원 고리를 형성한다.
[2] 화학식 I에서, R1이 식(1), 식(3), 식(6) 또는 식(7)중 하나의 기인 전술한 [1]의 피롤리딘 화합물, 이것의 광학 활성 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
[3] 화학식 I에서, X가 C=O, NH-C=O, SO 또는 SO2인 전술한 [1]의 피롤리딘 화합물, 이것의 광학 활성 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
[4] 화학식 I에서, R1은 식(1)의 기이고, X는 C=O이며, R2는 수소이고, D는 에틸렌 또는 트리메틸렌이고, Ar은 임의 치환된 방향족 고리, 또는 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자 중에서 선택된 1개 이상의 원자를 헤테로원자로서 갖는 임의 치환된 헤테로 방향족 고리 또는 융합 헤테로 방향족 고리이며, R3와 R4는 동일하거나 또는 상이한 것으로, 수소 또는 알킬이거나, 또는 R3와 R4는 함께 카보닐을 형성하고, p, q, r, s, t 및 u는 1이고, Z는 탄소 원자인 전술한 [1]의 피롤리딘 화합물, 이것의 광학 활성 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
[5] (S)-N-(1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드,
(S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드,
(S)-N-(1-(2-(3-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드,
(S)-N-(1-(2-(2-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드,
(S)-N-(1-(3-페닐프로필)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드,
(S)-N-(1-(3-(4-플루오로페닐)프로필)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드,
(S)-N-(1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)디시클로헥실아세트아미드,
(S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)디시클로헥실아세트아미드,
(S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-카복사미드,
(S)-1,1-디시클로헥실-3-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)우레아,
N-메틸-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드, 및
(S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-(4-아자트리시클로[4.3.1.1(3,8)]운데칸-4-일)카복사미드
중에서 선택되는 전술한 [1]의 피롤리딘 화합물, 이것의 광학 활성 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
[6] 전술한 [1]의 피롤리딘 화합물, 이것의 광학 활성 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염과, 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하는 약학 조성물.
[7] 전술한 [1]의 피롤리딘 화합물, 이것의 광학 활성 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 약학 제제.
[8] 전술한 [1]의 피롤리딘 화합물, 이것의 광학 활성 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 5-HT2수용체 길항제.
[9] 전술한 [1]의 피롤리딘 화합물, 이것의 광학 활성 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 혈소판 응집 억제제.
[10] 전술한 [1]의 피롤리딘 화합물, 이것의 광학 활성 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 누액 분비 촉진제.
[11] 전술한 [1]의 피롤리딘 화합물, 이것의 광학 활성 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 동맥 폐색 치료제, 항혈전제 또는 말초 순환 장애 개선제.
전술한 화학식 I에서, 각 기는 하기에 구체적으로 예시된다.
R2내지 R9에서 알킬로는 탄소 원자수가 1개 내지 18개인 직쇄상 또는 분지쇄상 알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 데실, 헥사데실, 옥타데실 등)을 들 수 있으며, 탄소 원자수가 1개 내지 6개인 것이 바람직하다.
R2에서 아실로는 알카노일, 아릴알카노일, 아로일, 헤테로아릴카보닐 등을 들 수 있다. 보다 구체적으로, 알카노일은 탄소 원자수가 1개 내지 6개인 직쇄상 또는 분지쇄상 알카노일(예, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 피발로일, 헥사노일 등)이다. 아릴알카노일의 알카노일 부분은 전술한 바와 같고, 예를 들면 벤질카보닐, 3-페닐프로피오닐, 4-페닐부티릴 등을 들 수 있다. 아로일의 예로는 벤조일, 톨루오일, 크실로일, 살리실로일, 신나모일, 나프토일 등을 들 수 있다. 헤테로아릴카보닐로는 퓨로일, 니코티노일, 이소니코티노일, 테노일 등을 들 수 있고, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤질카보닐, 3-페닐프로피오닐, 벤조일, p-톨루오일 등이 바람직하다.
R2에서 임의 치환된 아릴알킬은 탄소 원자수가 1개 내지 6개인 알킬 및 임의 치환된 페닐로 이루어진다. 이것의 예로는 벤질, 2-페닐에틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필 등을 들 수 있다. 치환기의 예로는 (a) 할로겐(예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), (b) 탄소 원자수가 1개 내지 6개인 알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 등), (c) 탄소 원자수가 1개 내지 6개인 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시등), (d) 탄소 원자수가 1개 내지 6개인 할로알킬(예, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 등), (e) 히드록시, (f) 아미노, (g) 탄소 원자수가 1개 내지 6개인 2개의 동일하거나 또는 상이한 알킬을 갖는 디알킬아미노(예, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노 등), (h) 니트로, (i) 시아노, 및 (j) 탄소 원자수가 1개 내지 6개인 1개 이상의 알킬기로 임의 치환된 아미디노 등을 들 수 있다.
R2, 고리 A, 고리 B, Ar, R5와 R6또는 R7과 R8이 각각 이들이 결합되어 있는 탄소 원자들 사이의 결합과 함께 결합을 형성하는 경우에서 임의 치환된 방향족 고리로는 페닐, 나프틸, 2-인다닐 등을 들 수 있다. 치환기의 예로는 전술한 (a)∼(j) 등을 들 수 있다.
R2, 고리 A, 고리 B, Ar, R5와 R6및 R7과 R8이 각각 이들이 결합되어 있는 탄소 원자들 사이의 결합과 함께 결합을 형성하는 경우에서 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자 중 1개 이상의 원자를 헤테로원자로서 갖는 임의 치환된 헤테로 방향족 고리는, 예를 들면 피리딜, 퓨릴, 티에틸, 피리미디닐 등이다. 치환기의 예로는 전술한 (a)∼(j) 등을 들 수 있다.
R3및 R4에서의 할로겐은, 예를 들면 불소, 염소, 브롬, 요오드 등이다.
R3, R4및 R9에서의 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시 등과 같은 탄소 원자수가 1개 내지 6개인 것이다.
R3및 R4에서의 할로알킬은 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 등과 같은 탄소 원자수가 1개 내지 6개인 것이다.
R3및 R4에서 디알킬아미노는 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노 등과 같은 탄소 원자수가 1개 내지 6개인 2개의 동일하거나 또는 상이한 알킬을 갖는 것이다.
R3및 R4에서 아미도로는 R2의 아실 및 아미노기로서, 예를 들면 포름아미도, 아세트아미도, 프로판아미도, 부탄아미도, 시클로헥산카보닐아미노, 벤즈아미도, 벤질카보닐아미노 등을 들 수 있다.
R9에서의 히드록시알킬은 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸 등과 같은 탄소 원자수가 1개 내지 4개인 것이다.
고리 A, 고리 B, 고리 H, E, R5와 R6또는 R7과 R8이 각각 이들이 결합되어 있는 탄소 원자들 사이의 결합과 함께 결합을 형성하는 경우에서 탄소 원자수가 3개 내지 8개인 임의 치환된 시클로알킬로는, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 들 수 있다. 치환기의 예로는 전술한 (a)∼(j) 등을 들 수 있다.
고리 A, 고리 B, R5와 R6및 R7과 R8이 각각 이들이 결합되어 있는 탄소 원자들 사이의 결합과 함께 결합을 형성하는 경우에서 탄소 원자수가 3개 내지 8개인임의 치환된 시클로알케닐로는, 상기 시클로알킬기에서 수소 1 분자가 이탈해서 고리내에 이중 결합을 1개 갖는 구조로서, 예를 들면 2-시클로펜테닐, 2-시클로헥세닐, 2-시클로헵테닐, 2-시클로옥테닐 등을 들 수 있다. 치환기의 예로는 전술한 (a)∼(j) 등을 들 수 있다.
고리 A, 고리 B, R5와 R6및 R7과 R8이 각각 이들이 결합되어 있는 탄소 원자들 사이의 결합과 함께 결합을 형성하는 경우에서 탄소 원자수가 5개 내지 8개인 임의 치환된 시클로알카디에닐로는, 상기 시클로알킬기에서 수소 2 분자가 이탈해서 고리내에 이중 결합을 2개 갖는 구조로서, 이중 결합은 공액 구조여도 되고, 공액 구조가 아니어도 되는데, 예를 들면 시클로펜타디에닐, 1,3-시클로헥사디에닐, 1,4-시클로헥사디에닐, 1,3-시클로헵타디에닐, 1,4-시클로헵타디에닐, 1,3-시클로옥타디에닐, 1,4-시클로옥타디에닐, 1,5-시클로옥타디에닐 등을 들 수 있다. 치환기의 예로는 전술한 (a)∼(j) 등을 들 수 있다.
Ar에서 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자 중에서 선택되는 1개 이상의 원자를 헤테로원자로서 갖는 임의 치환된 융합 헤테로 방향족 고리로는, 헤테로 방향족 고리 및 방향족 고리 또는 헤테로 방향족 고리가 각 고리의 일부를 공유하는 융합 구조로서, 예를 들면 1,2-벤즈이속사졸-3-일, 1,2-벤즈이소티아졸-3-일, 인돌-3-일, 1-벤조퓨란-3-일, 1-벤조티오펜-3-일 등을 들 수 있다. 치환기의 예로는 전술한 (a)∼(j) 등을 들 수 있다.
D에서 탄소 원자수가 1개 내지 8개인 임의 치환된 직쇄상 또는 분지쇄상 알킬렌으로는, 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌,헥사메틸렌, 옥타메틸렌, 메틸메틸렌, 디메틸메틸렌, 1-메틸에틸렌, 2-메틸에틸렌, 1,1-디메틸에틸렌, 2,2-디메틸에틸렌, 에틸렌메틸렌, 디에틸메틸렌, 1-에틸에틸렌, 2-에틸에틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 1,1-디메틸트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌, 3-메틸트리메틸렌, 3,3-디메틸트리메틸렌, 1-에틸트리메틸렌, 2-에틸트리메틸렌, 3-에틸트리메틸렌 등을 들 수 있다. 치환기로는, (a) 탄소 원자수가 1개 내지 6개인 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시 등), (b) 히드록시, (c) 탄소 원자수가 2개 내지 6개인 아실옥시(예, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 발레릴옥시, 이소발레릴옥시, 피바로일옥시 등), (d) -O-(CH2)2-COOH, -O-(CH2)3-COOH 등의 -O-(CH2)l-COOH(여기서, l은 정수 1 내지 5임), (e) -O-CO-(CH2)2-COOH, -O-CO-(CH2)3-COOH 등의 -O-CO-(CH2)m-COOH(여기서, m은 정수 1 내지 3임)을 들 수 있다.
D가 분지쇄상 알킬렌이면, 이 분지쇄 내의 탄소 원자는 Ar에 더 결합되어 4원 내지 8원 고리를 형성한다. 구체적으로, Ar이 페닐이면, D와 Ar은 함께 (2,3-디히드로인덴-2-일)메틸, (2,3-디히드로인덴-2-일)에틸, (2,3-디히드로인덴-1-일)메틸, 2,3-디히드로인덴-2-일, (1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸)메틸, (1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸)메틸, (6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵텐-7-일)메틸 등을 형성한다. Ar이 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자 중에서 선택된 1개 이상의 원자를 헤테로원자로서 갖는 헤테로 방향족 고리 또는 융합 헤테로 방향족 고리인 경우도 동일하다.
고리 A와 고리 B는 동일하거나 또는 상이하고, 각각은 페닐, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이 바람직하다.
Y는 존재하지 않아서 고리 A와 고리 B가 독립적으로 존재하거나, 단일 결합, CH2CH2또는 CH=CH이 바람직하다.
본 발명의 화합물에서 특히 바람직한 치환기로는 하기 치환기를 들 수 있다.
즉, R1은 식(1), 식(3), 식(6) 또는 식(7)이 바람직하지만, 식(1)이 더 바람직하다.
X는 C=O, C=S, NH-C=O, SO 또는 SO2가 바람직하지만, C=O가 특히 바람직하다.
R2는 수소 또는 알킬이 바람직하지만, 수소가 더 바람직하다.
D는 탄소 원자수가 2개 내지 3개인 알킬렌, 구체적으로는 에틸렌 또는 트리메틸렌이 바람직하다. D가 분지쇄상 알킬렌이면, 이 분지쇄내 탄소 원자가 Ar에 더 결합되어 4원 내지 8원 고리를 형성하고, D와 Ar은 함께 (2,3-디히드로인덴-2-일)메틸, (2,3-디히드로인덴-2-일)에틸, (1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸)메틸, (1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸)메틸 및 (6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵텐-7-일)메틸을 형성하는 것이 바람직하다.
Ar은 페닐이 바람직하다. 치환기로는 염소 원자 및 불소 원자가 바람직하고, 치환기의 수는 1개 또는 2개가 바람직하다.
Z는 탄소 원자가 바람직하다.
R1이 식(1)인 경우, 하기 식(9)가 바람직하고, 하기 식(10)이 특히 바람직하다:
R1이 식(3)인 경우, 하기 식(11)이 특히 바람직하다:
R1이 식(6)인 경우, 하기 식(12) 또는 식(13)이 바람직하고, 하기 식(14)가 특히 바람직하다:
R1이 식(7)인 경우, 하기 식(15), 식(16), 식(17) 또는 식(18)이 바람직하다:
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염으로는 무기산(염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등) 또는 유기산(아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 캠포르설포산, 아스코르브산 등)등의 산첨가염을 들 수 있다. 또한, 화합물의 결정화를 위해 옥살산염으로 전환할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염은 수화물 또는 용매화물 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 이것의 수화물(1/2 수화물, 1/3 수화물, 1 수화물, 3/2 수화물, 2 수화물, 3 수화물 등) 및 용매화물은 본 발명에 포함된다. 화학식 I의 화합물에는 2종류 이상의 광학 활성 화합물이 존재한다. 이것의 광학 활성 화합물 또한 본 발명에 포함된다.
화학식 I에 포함된 본 발명의 화합물은, 예를 들면 하기 방법에 따라 합성할 수 있다. 반응식 중에서, 각 기호는 특별한 지시가 없는 한, 전술한 바와 같다.
1. R1이 식(1) 내지 식(4)인 경우
합성법 1
상기 합성 방법은, X가 C=O이고 R2가 수소인 화학식 I 화합물의 합성에 적당하다. 식(1)의 화합물(식 중, J는 벤질, tert-부틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐 등의 유기 합성 화학에 통상 사용하는 아미노 보호기임) 및 식(2)의 화합물을, 반응 진행을 방해하지 않는 용매(염화메틸렌, 클로로포름, 이염화에틸렌, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란(THF), 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭시드 (DMSO), 또는 이들의 임의 혼합 용매 등)중 유기 합성 화학에 통상 사용하는 염기(트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재하에 냉각하의 온도 내지 용매의 환류 온도(바람직하게는 0℃∼실온)으로, 유기 합성 화학에 통상 사용하는 아민과 카르복실산의 축합제(디에틸 시아노포스페이트, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCCD), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(WSCI), 벤조트리아졸릴-N-히드록시트리스디메틸아미노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(Bop 시약) 등)를 첨가한 후, 반응시켜 식(3)의 화합물을 얻는다. 이 반응은 통상적으로 24시간 이내에 종료된다.
상기 식(3)의 화합물은 일단 식(2)의 화합물을 할로겐화 카르복실산, 이미다졸 아미드 등으로 유도하여, 이 화합물과 식(1)의 화합물을 유기 합성 화학에 통상 사용하는 염기(트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재하에, 냉각하의 온도 내지 용매의 환류 온도(바람직하게는 0℃∼실온)로 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
또한, 식(2)의 화합물을, 반응 진행을 방해하지 않는 용매(염화메틸렌, 클로로포름, 이염화에틸렌, 아세토니트릴, THF, 에틸아세테이트, 톨루엔, tert-부틸알콜, 디메톡시에탄, DMF 또는 이들의 임의 혼합 용매 등) 중에 유기 합성 화학에 통상 사용하는 염기(트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재하에서 냉각하의 온도 내지 용매의 환류 온도(바람직하게는 0℃∼실온)으로, 유기 합성 화학에 통상 사용하는 산염화물(염화 피바로일, 염화 에틸옥시카보닐, 염화 이소부틸옥시카보닐(IBCF) 등)을 첨가하여 일단 혼합된 산무수물을 얻은 후, 식(1)의 화합물을 첨가해서 반응시킨 것으로도 얻을 수 있다. 이 반응도 통상 24시간 이내에 종료된다.
이후, 식(3)의 화합물의 아미노 보호기를 유기 합성 화학에 통상 사용하는 조건(4 mol/L 염산-디옥산, 트리플루오로아세트산, 수소-팔라듐 탄소, 브롬화수소산-아세트산 등)으로 탈보호화하여 식(4)의 화합물을 얻는다. 이 반응도 통상 24시간 이내에 종료된다.
식(4)의 화합물과 식(5)의 화합물(식 중, E는 메탄설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 유기 합성 화학에 통상 사용하는 이탈기임)을, 무용매 또는 반응 진행을 방해하지 않는 유기 합성 화학에 통상 사용하는 용매(톨루엔, 아세토니트릴, THF, DMF, DMSO, 물 또는 이들의 임의 혼합 용매 등)중 유기 합성 화학에 통상 사용하는 염기(트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨, tert-부톡시화칼륨 등)의 존재하에서 냉각하의 온도 내지 용매의 환류 온도로 반응시켜 목적하는 화합물인 식(6)의 화합물을 얻는다. 이 반응은 통상 24시간 이내에 종료된다.
R2에서 수소는 유기 합성 화학에 통상 사용하는 반응에 의해 다양한 치환기로 전환될 수 있다.
합성법 2
식(6)의 화합물은 하기 방법에 따라 합성할 수 있다.
즉, 식(7)의 화합물 및 식(5)의 화합물을 합성법 1에서 전술한 바와 같은 아민의 알킬화 반응을 이용해서 반응시켜 식(8)의 화합물을 얻는다.
이 화합물의 아민 보호기를 합성법 1에서 전술한 바와 같은 탈보호화 반응을 이용해서 탈보호화하여 식(9)의 화합물을 얻는다.
식(9)의 화합물 및 식(2)의 화합물을, 합성법 1에서 전술한 바와 같은 카르복실산 및 아민의 축합 방법을 이용해서 반응시켜 목적하는 화합물인 식(6)의 화합물을 얻는다.
합성법 3
상기 합성법은, 화학식 I에서 D의 탄소수가 2개 이상인 화합물의 합성에 적합하다.
식(7)의 화합물과 식(10)의 화합물(식 중, G는 탄소 원자수가 1개 내지 7개인 직쇄상 또는 분지쇄상 알킬렌쇄임)을 합성법 1에서 전술한 바와 같은 카르복실산 및 아민의 축합 방법을 이용해서 반응시켜 식(11)의 화합물을 얻는다.
식(11) 화합물의 아미노기의 보호기를 합성법 1에서 전술한 바와 같은 탈보호화 방법을 이용해서 탈보호화하여 식(12)의 화합물을 얻는다.
식(12)의 화합물에, 반응 진행을 방해하지 않는 유기 합성 화학에 통상 사용하는 용매(디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 1,4-디옥산, THF 등)중 유기 합성 화학에 통상 사용하는 환원제(수소화리튬알루미늄, 수소화디이소부틸알루미늄, 보란(BH3) 등)을 첨가하고, -78℃∼용매의 환류 온도로 반응시켜 식(13)의 화합물을 얻는다. 이 반응은 통상 24시간 이내에 종료된다.
식(13)의 화합물과 식(2)의 화합물을 합성법 1에 전술한 바와 같은 카르복실산 및 아민의 축합 방법을 이용해서 반응시켜 목적하는 화합물인 식(14)의 화합물을 얻는다.
합성법 4
상기 합성법은, 화학식 I에서 X가 C=O이고, R2가 수소가 아닌 화합물 합성에 적당하다. 문헌[Journal of Medicinal Chemistry(J. Med. Chem.), Vol. 10, p. 1015(1967)]에 기술된 방법에 의해 얻어진 식(15)의 화합물의 아미노 보호기를 합성법 1에 전술한 바와 같은 탈보호화 방법으로 탈보호화하여 식(16)의 화합물을 얻는다.
식(16)의 화합물 및 식(5)의 화합물을 합성법 1에 전술한 바와 같은 아민의 알킬화 반응을 이용해서 반응시켜 식(17)의 화합물을 얻는다.
식(17)의 화합물 및 식(2)의 화합물을, 합성법 1에 전술한 바와 같은 카르복실산 및 아민의 축합 방법을 이용해서 반응시켜 목적하는 화합물인 식(18)의 화합물을 얻는다.
합성법 5
상기 합성법은, 화학식 I에서 D의 탄소수가 2개 이상인 화합물 합성에 적당하다.
식(16)의 화합물 및 식(10)의 화합물을, 합성법 1에 전술한 바와 같은 카르복실산 및 아민의 축합 반응을 이용해서 반응시켜 식(19)의 화합물을 얻는다.
식(19)의 화합물을, 합성법 3에 전술한 바와 같은 아미드의 환원 방법을 이용해서 환원시켜 식(20)의 화합물을 얻는다.
식(20)의 화합물 및 식(2)의 화합물을, 합성법 1에 전술한 바와 같은 카르복실산 및 아민의 축합 방법을 이용해서 반응시켜 식(21)의 화합물을 얻는다.
합성법 6
상기 합성법은, 화학식 I에서 X가 NH-C=O이고, R2가 수소인 화합물 합성에 적당하다.
식(22)의 화합물을, 반응 진행을 방해하지 않는 용매(THF, 톨루엔 등)에 용해시켜 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(CDI)을 첨가한 후, 냉각하의 온도 내지 용매의 환류 온도(바람직하게는 0℃∼실온)로 반응시킨 다음, 식(9)의 화합물을 첨가한다. 상기 반응물을 냉각하의 온도 내지 용매의 환류 온도로 반응시켜 목적하는 화합물인 식(23)의 화합물을 얻는다.
식(22)의 화합물 또는 식(9)의 화합물 중 하나를 유기 합성 화학에 통상 사용하는 방법으로 이소시아네이트로서 전환시킨 후, 이 이소시아네이트를 다른 화합물과 반응시킴으로써 식(23)의 화합물을 얻을 수도 있다.
합성법 7
상기 합성법은, 화학식 I에서 X가 SO2이고, R2가 수소인 화합물 합성에 적당하다. 식(9)의 화합물과 식(24)의 화합물을, 반응 진행을 방해하지 않는 용매(염화메틸렌, 클로로포름, 이염화에틸렌, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란(THF), 디메틸포름아미드(DMF) 또는 이들의 임의 혼합 용매 등) 중 유기 합성 화학에서 통상 사용하는 염기(트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재하에서 냉각하의 온도 내지 용매의 환류 온도(바람직하게는 0℃∼실온)로 반응시켜 목적하는 화합물인 식(25)의 화합물을 얻는다.
합성법 8
식(14)의 화합물은 하기 방법으로도 합성할 수 있다. 식(4)의 화합물 및 식(26)의 화합물을, 반응 진행을 방해하지 않는 용매(메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 염화메틸렌, 클로로포름, 이염화에틸렌, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란(THF), 디메틸포름아미드(DMF), 또는 이들의 임의 혼합 용매)중 냉각하의 온도 내지 용매의 환류 온도(바람직하게는 0℃∼실온)로, 0.1 시간 내지 24시간 동안 반응시킨다. 상기 반응 혼합물에 냉각하의 온도 내지 용매의 환류 온도(바람직하게는 0℃∼실온)로 유기 합성 화학에 통상 사용하는 환원제(수소화붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨 등)을 첨가해서, 냉각하의 온도 내지 용매의 환류 온도로 반응시켜 목적하는 화합물인 식(14)의 화합물을 얻는다.
2. R1이 식(5) 내지 식(7)인 경우
합성법 9
상기 합성 방법은, 화학식 I에서 X가 C=O이고, R2가 수소인 화합물 합성에 적당하다. 식(27)의 화합물을, 반응 진행을 방해하지 않는 용매(THF, 톨루엔 등)에 용해시켜 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(CDI)을 첨가하여 냉각하의 온도 내지 용매의 환류 온도(바람직하게는 0℃∼실온)로 반응시킨 후, 식(9)의 화합물을 첨가해서 냉각하의 온도 내지 용매의 환류 온도로 반응시켜 식(28)의 화합물을 얻는다.
식(9)의 화합물을 유기 합성 화학에 통상 사용하는 합성법으로 이소시아네이트로 전환시킨 후, 식(27)의 화합물과 반응시킴으로써 식(28)의 화합물을 얻을 수도 있다.
R2에서 유기 합성 화학에 통상 사용하는 반응에 의해 수소는 다양한 치환기로 전환될 수 있다. 또한, 출발 물질인 식(1)의 화합물을 비롯한 아민 화합물 및 식(2)의 화합물을 비롯한 카르복실산 화합물은 공지의 화합물이거나 또는 유기 합성 화학에 통상 사용하는 반응에 의해 공지의 화합물로부터 쉽게 유도할 수 있다.
이렇게 하여 얻어진 본 발명의 화합물은 재결정법, 칼럼 크로마토크래피 등의 통상의 방법에 의해 분리/정제될 수 있다. 얻은 생성물이 라세미체인 경우, 예를 들면 광학 활성산을 사용한 분별 재결정 및 광학 활성 담체로 충진된 칼럼을 통해서 소정의 광학 활성 화합물로 분리할 수 있다. 각 부분 입체 이성질체는 분별 결정화법, 크로마토그래피법에 의해 분리될 수 있다. 또한, 광학 활성 출발 물질 화합물을 이용해서도 광학 활성 화합물을 얻을 수 있다. 입체 이성질체는 재결정법, 칼럼 크로마토그래피법 등에 의해 분리될 수 있다.
본 발명의 피롤리딘 화합물, 이것의 광학 활성 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 염을 약제로서 사용하는 경우에는, 이들을 제형 제조용으로 허용 가능한 담체(부형제, 결합제, 붕괴제, 교미제, 교취제, 유화제, 희석제, 용해보조제 등)와 혼합하여 얻을 수 있는 약학 조성물 또는 약학 제제(정제, 환약, 캡슐, 과립, 분말, 시럽, 에멀젼액, 엘릭시르, 현탁액, 용액, 주사제, 점적약 또는 좌약 등)의 형태로 경구 투여 또는 비경구 투여될 수 있다. 약학 조성물은 통상의 방법으로 제형화될 수 있다. 본 명세서에서, "비경구"란 피하 주사, 정맥내 주사, 근육내 주사, 복강내 주사 또는 점적법 등을 포함한다.
주사용 조제, 예를 들면 무균 주사용 수성 현탁액 또는 유성 현탁액은 적당한 현탁제 또는 습윤제 및 현탁제를 당기술 분야에 공지된 방법으로 사용하여 조제할 수 있다. 또한, 무균 주사용 조제는, 예를 들면 수용액 등의 비경구 투여할 수 있는 비독성 희석제 또는 용매 중의 무균 주사액 또는 현탁액일 수 있다. 사용 가능한 운반체 및 허용 가능한 용매로는 물, 링거액, 등장 식염수 등을 들 수 있다. 또한, 통상의 용매 또는 현탁 용매로서 무균의 비휘발성 오일을 사용할 수 있다. 임의의 비휘발성 오일 또는 지방산도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 천연, 합성 또는 반합성의 지방유 또는 지방산, 및 천연, 합성 또는 반합성의 모노글리세리드, 디글리세리드 또는 트리글리세리드류도 포함할 수 있다.
직장 투여용 좌약은 상기 약제와 적당한 비자극성 부형제(예, 카카오 버터, 폴리에틸렌글리콜류 등)를 혼합함으로써 제조될 수 있는데, 이들은 상온에서는 고체이지만, 직장 온도에서는 액체여서 직장 내에서 용해하여 약을 방출한다.
경구 투여용 고형 투여 제형은 전술한 바와 같은 분말, 과립, 정제, 환약, 캡슐 등이다. 이와 같은 제형에 있어서, 활성 성분 화합물은 1종 이상의 첨가제(예, 자당, 락토스, 셀룰로스당, 만니톨, 말티톨, 덱스트란, 전분, 한천, 알긴산염, 키틴류, 키토산류, 펙틴류, 트라가칸트 검, 아라비아 검, 젤라틴류, 콜라겐류, 카제인, 알부민, 합성 또는 반합성 중합체 또는 글리세리드 등)와 혼합할 수 있다. 이와 같은 제형에는 통상의 첨가제를 첨가할 수 있는데, 예를 들면 비활성 희석제, 윤활제(예, 스테아르산 마그네슘 등), 방부제(예, p-히드록시벤조에이트, 소르베이트 등), 산화방지제(예, 아스코브산, α-토코페롤, 시스테인 등), 붕괴제, 결합제, 증점제, 완충제, 감미료, 향신료, 방향제 등을 들 수 있다. 정제 및 환약은 장용 제피해서 제조할 수 있다. 경구 투여용 액체는 약학적으로 허용 가능한 에멀젼액, 시럽, 엘릭시르, 현탁액, 용액 등일 수 있고, 이들은 당기술 분야에 일반적으로 사용하는 비활성 희석제(예, 물)를 포함할 수 있다.
본 발명의 피롤리딘 화합물, 이것의 광학 활성 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 염은 강력한 5-HT2수용체 길항 작용을 갖는 동시에, 혈소판 응집 억제 작용, 말초 순환 개선 작용 및 누액 분비 촉진 작용을 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 혈전 색전증, 만성 동맥 폐색증, 간헐성 파행, 허혈성 심질환, 뇌혈관 장애, 말초 순환 장애, 편두통, 당뇨성 말초 신경 장애, 대상포진후 신경통, 녹내장, 안구 건조, 안구 건조증, 건조성 각막염 등과 같은 질환의 치료제로서 유용하다.
투여량은 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이 요법, 투여 시간, 투여 방법, 제거 속도, 약 조합, 환자가 치료하고 있는 질환의 심각성 및 다른 요인들에 따라 결정된다. 본 발명의 화합물, 이것의 광학 활성 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 염은 저독성이고, 안전하게 사용될 수 있다. 1일 투여량은 환자의 상태 및 체중, 화합물 종류, 투여 경로 등에 따라 달라진다. 예를 들면, 비경구적으로는 피하내, 정맥내, 근육내 또는 직장내 투여시 환자 당 하루에 0.01∼50 mg이 적당하고, 0.01∼20 mg이 더 바람직하고, 경구적으로는 환자 당 하루에 약 0.01∼150 mg이 적당하고, 0.1∼100 mg이 바람직하다.
본 발명은 하기의 출발 물질 합성예, 실시예, 제제 처방예 및 실험예로 보다 상세히 설명되지만, 본 발명은 이들에 의해 한정되지 않는다.
출발 물질 합성예 1
(S)-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드(10.5 g, 실시예 13에서 기술됨)를 에탄올(100 ml)에 용해시키고, 여기에 10% 팔라듐-탄소(5 g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 이 반응 혼합물에 히드라진 1수화물(1.5 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 가열하면서 1 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트로 10% 팔라듐-탄소를 여과하였다. 이 여과물을 농축시켜서 얻은 잔사에 IPE(이소프로필 에테르)를 첨가하였다. 침전된 결정체를 여과를 통해 모아서, 녹는점이 186∼188℃인 (S)-N-(피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드(7.2 g)를 얻었다.
출발 물질 합성예 2
(S)-3-t-부틸옥시카보닐아미도피롤리딘(3.0 g) 및 2-브로모에틸벤젠(3.3 g)을 DMF(60 ml)에 용해시키고, 여기에 탄산칼륨(6.7 g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 가열하면서 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 감압하에 용매를 증발시켰다. 이렇게 얻은 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 탄산칼륨 수용액으로 세정한 다음, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시키고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 40:1)에 적용하였다. 이렇게 얻은 용리액을 농축시켜서 (S)-3-t-부틸옥시카보닐아미도-1-(2-페닐에틸)피롤리딘(4.4 g)을 얻었다.
(S)-3-t-부틸옥시카보닐아미도-1-(2-페닐에틸)-피롤리딘(4.4 g)을 냉각하에 트리플루오로아세트산(10 ml)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 클로로포름을 첨가하였다. 이 혼합물을 탄산칼륨 수용액으로 알칼리화시키고, 이 혼합물을 클로로포름으로 2회 추출한 다음, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜서 (S)-3-아미노-1-(2-페닐에틸)피롤리딘(2.3 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.62∼1.76(1H, m), 2.13∼2.84(10H, m), 3.44∼3.53(1H, m), 7.12∼7.30(5H, m)
출발 물질 합성예 3
(S)-3-t-부틸옥시카보닐아미도피롤리딘(5.0 g) 및 2-(4-플루오로페닐)에틸 p-톨루엔설포네이트(9.5 g)를 DMF(100 ml)에 용해시켰다. 여기에 탄산칼륨(10 g)를 첨가하고, 이 혼합물을 60℃에서 가열하면서 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 감압하에 용매를 증발시켰다. 이렇게 얻은 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 탄산칼륨 수용액으로 세정한 다음, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시키고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 40:1)에 적용하였다. 이렇게 얻은 용리액을 농축시켜서 (S)-3-t-부틸옥시카보닐아미도-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸-피롤리딘(8.0 g)을 얻었다.
(S)-3-t-부틸옥시카보닐아미도-1-(2-(4-플루오로페닐)-에틸)피롤리딘(8.0 g)을 냉각하에 트리플루오로아세트산(50 ml)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 클로로포름을 첨가하였다. 이 혼합물을 탄산칼륨 수용액으로 알칼리화시키고, 클로로포름으로 2회 추출한 다음, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜서 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘(5.5 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.62∼1.76(1H, m), 2.15∼2.83(10H, m), 3.45∼3.56(1H, m), 6.90∼7.04(2H, m), 7.12∼7.23(2H, m)
출발 물질 합성예 4
1-벤질-3-(p-톨루엔설포닐옥시)피롤리딘(3.3 g)과 아닐린(1.3 g)을 혼합하여 160℃에서 가열하면서 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여기에 탄산칼륨 수용액을 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시키고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 40:1)에 적용하였다. 이렇게 얻은 용리액을 농축시켜서 3-아닐리노-1-벤질피롤리딘(1.2 g)을 얻었다.
3-아닐리노-1-벤질피롤리딘(1.2 g)을 에탄올(20 ml)에 용해시키고, 여기에 10% 팔라듐-탄소(0.5 g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 교반하고, 하이드라진 1수화물(0.42 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 가열하면서 2 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 셀라이트로 10% 팔라듐-탄소를 여과해내고, 이 여과물을 농축시켜서 3-아닐리노피롤리딘(0.67 g)을 얻었다.
3-아닐리노피롤리딘(0.67 g) 및 2-(4-플루오로페닐)에틸 p-톨루엔설포네이트 (1.2 g)를 아세토니트릴(20 ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(2 g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 3 시간 동안 환류시키고, 반응이 완료된 후, 감압하에 용매를 증발시켰다. 이렇게 얻은 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 탄산칼륨 수용액으로 세정한 다음, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시키고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 20:1)에 적용하였다. 이렇게 얻은 용리액을 농축시켜서 3-아닐리노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘(0.83 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.62∼1.76(1H, m), 2.24∼2.91(9H, m), 3.80∼4.06(2H, m), 6.58(2H, d, J=6Hz), 6.70(1H, t, J=7Hz), 6.90∼7.04(2H, m), 7.10∼7.22(4H, m)
출발 물질 합성예 5
출발 물질 합성예 5에서와 동일한 조건하에서, 3-아닐리노피롤리딘과 2-브로모에틸벤젠을 반응시켜서 3-아닐리노-1-(2-페닐에틸)피롤리딘을 얻었다.
출발 물질 합성예 6
출발 물질 합성예 5에서와 동일한 조건하에서, 3-메틸아미노피롤리딘과 2-브로모에틸벤젠을 반응시켜서 3-메틸아미노-1-(2-페닐에틸)피롤리딘을 얻었다.
출발 물질 합성예 7
출발 물질 합성예 5에서와 동일한 조건하에서, 3-메틸아미노피롤리딘과 2-(4-플루오로페닐)에틸 p-톨루엔설포네이트를 반응시켜서 3-메틸아미노-1-(2-(4-(플루오로페닐)에틸)피롤리딘을 얻었다.
출발 물질 합성예 8
출발 물질 합성예 1에서와 동일한 조건하에서, (R)-N-(1-벤질 피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드(5 g)를 반응시켜서, 녹는점이 187∼189℃인 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드(3.5 g)를 얻었다.
전술한 출발 물질 합성예에서 얻은 화합물들의 화학식은 다음과 같다.
실시예 1
(S)-N-(피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드(3.9 g) 및 2-브로모에틸벤젠 (2.9 g)을 DMF에 용해시키고, 탄산칼륨을 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 가열하면서 5 시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후, 감압하에 용매를 증발시켰다. 이렇게 얻은 잔사에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 이 혼합물을 포화 염수로 세정하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 30:1)에 적용하였다. 이렇게 얻은 용리액을 농축시키고, IPE를 첨가하였다. 침전된 결정체를 여과를 통해 모아서, 녹는점이 119∼121℃인 (S)-N-(1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드(4.3 g)를 얻었다.
실시예 2
실시예 1에서와 동일한 조건하에서, (S)-N-(피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드(48 g)와 2-(4-플루오로페닐)에틸 p-톨루엔설포네이트(38 g)를 반응시켜서, 녹는점이 114∼116℃인 (S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드(65 g)를 얻었다. 이렇게 얻은 유리 염기성 화합물(65 g)을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 여기에 20% 염산-이소프로판올 용액(35 g)을 첨가하였다. 냉각시킨 후, 침전된 결정체를 여과를 통해서 모아서 57.4 g의 결정체를 얻었다. 여과물을 감압하에 농축시켜서, 얻어진 잔사에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 냉각시킨 후, 침전된 결정체를 여과를 통해 모아서 10.9 g의 결정체를 얻었다. 이렇게 얻은 결정체를 합하고, 활성 탄소를 이용하여 에탄올(400 ml)과 물(1500 ml)의 혼합 용매로부터 재결정화시켜서, 녹는점이 201∼204℃인 (S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드 염산염 1 수화물(54 g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.58∼2.05(16H, m), 2.05∼2.45(1H, m), 2.90∼ 3.82(8H, m), 4.27∼4.60(1H, m), 7.10∼7.23(2H, m), 7.28∼7.40(2H, m), 7.71∼7.91(1H, m), 10.99∼11.18(0.4H, m), 11.18∼11.41(0.6H, m). C23H31FN2O.HCl.H2O의 분석 계산값: C, 65.00; H, 8.06; N, 6.59. 측정값: C, 64.95; H, 7.87; N, 6.81.
실시예 3
실시예 1에서와 동일한 조건하에서, (S)-N-(피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드(0.38 g)와 2-(4-클로로페닐)에틸 p-톨루엔설포네이트(0.57 g)를 반응시켜서, 녹는점이 94∼95℃인 (S)-N-(1-(2-(4-클로로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드(0.13 g)를 얻었다.
실시예 4
실시예 1에서와 동일한 조건하에서, (S)-N-(피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드(0.38 g)와 2-(4-메톡시페닐)에틸 p-톨루엔설포네이트(0.56 g)를 반응시켜서, 녹는점이 81∼83℃인 (S)-N-(1-(2-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드(0.11 g)를 얻었다.
실시예 5
실시예 1에서와 동일한 조건하에서, (S)-N-(피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드(0.5 g)와 2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸 p-톨루엔설포네이트(0.69 g)를 반응시켰다. 실시예 1에서와 동일하게 후처리한 후, 얻어진 화합물을 30% 염산-이소프로판올을 이용하여 염산염으로 전환시켜서, 녹는점이 214∼215℃인 (S)-N-(1-(2-(4-트리플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드 염산염 1/2 수화물(0.51 g)을 얻었다.
실시예 6
(S)-N-(피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드(1.0 g) 및 2-(4-시아노페닐)에틸 p-톨루엔설포네이트(1.2 g)를 아세토니트릴에 용해시키고, 여기에 탄산칼륨을 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 가열하면서 5 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 이렇게 얻은 잔사에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 이 혼합물을 포화 염수로 세정하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 30:1)에 적용하였다. 이렇게 얻은 용리액을 농축시키고, 얻어진 잔사에 IPE를 첨가하였다. 침전된 결정체를 여과를 통해 모아서, 녹는점이 104∼105℃인 (S)-N-(1-(2-(4-시아노페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드(1.1 g)를 얻었다.
실시예 7
(S)-N-(1-(2-(4-시아노페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드를 30% 염산-에탄올에 용해시키고, 5℃에서 24 시간 동안 방치하였다. 침전된 결정체를 여과를 통해 모아서, 암모니아-에탄올에 용해시키고, 가열하면서 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 감압하에 용매를 증발시키고, 침전된 결정체를 여과를 통해 모아서 (S)-N-(1-(2-(4-아미디노페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드 염산염을 얻었다.
실시예 8
실시예 6에서와 동일한 조건하에서, (S)-N-(피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드와 2-(4-브로모페닐)에틸 p-톨루엔설포네이트를 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-(4-브로모페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드를 얻었다.
실시예 9
실시예 6에서와 동일한 조건하에서, (S)-N-(피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드(0.5 g)와 2-(3-플루오로페닐)에틸 p-톨루엔설포네이트(0.59 g)를 반응시켜서, 녹는점이 87∼89℃인 (S)-N-(1-(2-(3-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드(0.22 g)를 얻었다.
실시예 10
실시예 6에서와 동일한 조건하에서, (S)-N-(피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드(0.5 g)와 2-(2-플루오로페닐)에틸 p-톨루엔설포네이트(0.59 g)를 반응시켜서, 녹는점이 106∼108℃인 (S)-N-(1-(2-(2-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드(0.22 g)를 얻었다.
실시예 11
실시예 1에서와 동일한 조건하에서, (S)-N-(피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드(0.5 g)와 2-(3-트리플루오로메틸페닐)에틸 p-톨루엔설포네이트(0.69 g)를 반응시켰다. 실시예 1에서와 동일하게 후처리한 후, 얻어진 화합물을 30% 염산-이소프로판올로 염산염으로 전환시켜서, 녹는점이 160∼163℃인 (S)-N-(1-(2-(3-트리플루오로메틸페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드 염산염 1수화물(0.44 g)을 얻었다.
실시예 12
실시예 1에서와 동일한 조건하에서, (S)-N-(피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드(0.5 g)와 2-(2-트리플루오로메틸페닐)에틸 p-톨루엔설포네이트(0.69 g)를 반응시켰다. 실시예 1에서와 동일하게 후처리한 후, 얻어진 화합물을 30% 염산-이소프로판올을 이용하여 염산염으로 전환시켜서, 녹는점이 127∼128℃인 (S)-N-(1-(2-(2-트리플루오로메틸페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드 염산염 1 수화물(0.44 g)을 얻었다.
실시예 13
(S)-3-아미노-1-벤질피롤리딘(10 g) 및 트리에틸아민(24 ml)을 DMF(100 ml)에 용해시켰다. 냉각하에, 여기에 1-아다만탄카보닐 클로라이드(12.4 g)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압하에 용매를 증발시켰다. 이렇게 얻은 잔사에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 이 혼합물을 포화 염수로 세정하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 30:1)에 적용하였다. 이렇게 얻은 용리액을 농축시키고, 얻어진 잔사에 IPE를 첨가하였다. 침전된 결정체를 여과를 통해 모아서, 녹는점이 130∼132℃인 (S)-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드(14.8 g)를 얻었다.
실시예 14
실시예 1에서와 동일한 조건하에서, (S)-N-(피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드(0.38 g)와 3-브로모프로필벤젠(0.37 g)을 반응시켜서, 녹는점이 118∼120℃인 (S)-N-(1-(3-페닐프로필)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드(0.12 g)를 얻었다.
실시예 15
실시예 6에서와 동일한 조건하에서, (S)-N-(피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드(0.5 g)와 3-(4-플루오로페닐)프로필 p-톨루엔설포네이트(0.92 g)를 반응시켜서, 녹는점이 114∼115℃인 (S)-N-(1-(3-(4-플루오로페닐)프로필)피롤리딘-3- 일)-1-아다만탄카복사미드(0.15 g)를 얻었다.
실시예 16
실시예 6에서와 동일한 조건하에서, (S)-N-(피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드(0.5 g)와 3-(4-클로로페닐)프로필 p-톨루엔설포네이트(0.97 g)를 반응시켜서, 녹는점이 117∼119℃인 (S)-N-(1-(3-(4-클로로페닐)프로필)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드(0.26 g)를 얻었다.
실시예 17
실시예 1에서와 동일한 조건하에서, (S)-N-(피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드(0.38 g)와 4-브로모부틸벤젠(0.39 g)을 반응시켜서, 녹는점이 82∼84℃인 (S)-N-(1-(4-페닐부틸)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드(0.073 g)를 얻었다.
실시예 18
실시예 6에서와 동일한 조건하에서, (S)-N-(피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드(0.5 g)와 (2,3-디히드로인덴-2-일)메틸 p-톨루엔설포네이트(0.91 g)를 반응시켰다. 실시예 6에서와 동일하게 후처리한 후, 얻어진 화합물을 30% 염산-이소프로판올을 이용하여 염산염으로 전환시켜서, 녹는점이 241∼243℃인 (S)-N-(1-((2,3-디히드로인덴-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드 염산염 1 수화물(0.45 g)을 얻었다.
실시예 19
실시예 6에서와 동일한 조건하에서, (S)-N-(피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드와 (2,3-디히드로인덴-1-일)메틸 p-톨루엔설포네이트를 반응시켜서 (S)-N-(1-((2,3-디히드로인덴-1-일)메틸)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드를 얻었다.
실시예 20
실시예 6에서와 동일한 조건하에서, (S)-N-(피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드와 (1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸 p-톨루엔설포네이트를 반응시켜서, 녹는점이 140∼142℃인 (S)-N-(1-((1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드 염산염 5/4 수화물을 얻었다.
실시예 21
실시예 6에서와 동일한 조건하에서, (S)-N-(피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드와 (1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)메틸 p-톨루엔설포네이트를 반응시켜서 (S)-N-(1-((1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드를 얻었다.
실시예 22
(S)-N-(피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드(1.0 g), 2-인다논(0.7 g) 및 효소적 양의 p-톨루엔설폰아미드를 톨루엔(20 ml)에 용해시켜서, 이 혼합물을 딘-스타크 트랩으로 가열하면서 밤새 환류시켰다. 감압하에 용매를 증발시키고, 얻어진 잔사를 메탄올(20 ml)에 용해시켰다. 냉각하에 수소화붕소나트륨(0.6 g)를 첨가하였다. 반응이 완료된 후, 감압하에 용매를 증발시켰다. 이렇게 얻은 잔사에 물을 첨가하고, 이 혼합물을 클로로포름으로 추출한 다음, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시키고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 20:1)에 적용하였다. 이렇게 얻은 용리액을 농축시켜서 에틸 아세테이트에 용해시키고, 여기에 30% 이소프로판올-염산을 첨가하였다. 침전된 결정체를 여과를 통해 모아서, 녹는점이 278∼279℃인 (S)-N-(1-(2,3-디히드로인덴-2-일)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드 염산염 1/10 수화물(0.53 g)을 얻었다.
실시예 23
디페닐아세트산(0.75 g) 및 (S)-3-아미노-1-(2-페닐에틸)피롤리딘(0.67 g)을 DMF(10 ml)에 용해시키고, 여기에 트리에틸아민(1.4 ml)을 첨가한 다음, 냉각하에 디에틸 시아노포스페이트(0.67 ml)를 첨가하였다. 반응이 완료된 후, 감압하에 용매를 증발시켰다. 이렇게 얻은 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 탄산칼륨 수용액과 포화 염수로 순서대로 세정한 다음, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시키고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 30:1)에 적용하였다. 이렇게 얻은 용리액을 농축시켜서 (S)-N-(1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)디페닐아세트아미드(0.77 g)를 얻었다. 얻어진 화합물을 아세톤(3 ml)에 용해시키고, 여기에 아세톤(3 ml) 중의 옥살산(0.18 g) 용액을 첨가하였다. 침전된 결정체를 여과를 통해 모아서 아세톤으로 세정하여, 녹는점이 191∼192℃인 (S)-N-(1-(2-페닐에틸)-피롤리딘-3-일)디페닐아세트아미드 옥살레이트를 얻었다.
실시예 24
실시예 23에서와 동일한 조건하에서, 디페닐아세트산과 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘을 반응시켜서, 녹는점이 156∼158℃인 (S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)디페닐아세트아미드 옥살레이트 1/4 수화물을 얻었다.
실시예 25
실시예 23에서와 동일한 조건하에서, 디시클로헥실아세트산과 (S)-3-아미노-1-(2-(4-페닐에틸)-피롤리딘을 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)디시클로헥실아세트아미드를 얻었다.
실시예 26
실시예 23에서와 동일한 조건하에서, 디시클로헥실아세트산(0.45 g)과 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘(0.42 g)을 반응시켜서, 녹는점이 122∼124℃인 (S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)디시클로헥실아세트아미드(0.22 g)를 얻었다.
실시예 27
실시예 23에서와 동일한 조건하에서, 2-시클로펜틸페닐아세트산(0.39 g)과 (S)-3-아미노-1-(2-페닐에틸)피롤리딘(0.3 g)을 반응시켜서, 녹는점이 117∼119℃이 N-((S)-1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)-2-시클로펜틸페닐아세트아미드(0.13 g)를 얻었다.
실시예 28
실시예 23에서와 동일한 조건하에서, 2-시클로펜틸페닐아세트산과 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘을 반응시켜서 N-((S)-1-(2-(4-플루오로페닐)-에틸)피롤리딘-3-일)-2-시클로펜틸페닐아세트아미드를 얻었다.
실시예 29
실시예 23에서와 동일한 조건하에서, 플루오렌-9-카르복실산과 (S)-3-아미노-1-(2-페닐에틸)피롤리딘을 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)-1-플루오렌-9-카복사미드를 얻었다.
실시예 30
실시예 23에서와 동일한 조건하에서, 플루오렌-9-카르복실산과 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘을 반응시켜서, 녹는점이 152∼154℃인 (S)-N-1-(2-(4-플루오로페닐)-에틸)피롤리딘-3-일)-1-플루오렌-9-카복사미드 옥살레이트를 얻었다.
실시예 31
실시예 23에서와 동일한 조건하에서, 9,10-디히드로안트라센-9-카르복실산과 (S)-3-아미노-1-(2-페닐에틸)피롤리딘을 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)-9,10-디히드로안트라센-9-카복사미드를 얻었다.
실시예 32
실시예 23에서와 동일한 조건하에서, 9,10-디히드로안트라센-9-카르복실산과 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘을 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)-에틸)피롤리딘-3-일)-9,10-디히드로안트라센-9-카복사미드를 얻었다.
실시예 33
실시예 23에서와 동일한 조건하에서, 10,11-디히드로-디벤조[a,d] 시클로헵텐-5-카르복실산과 (S)-3-아미노-1-(2-페닐에틸)피롤리딘을 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)-10,11-디히드로-디벤조[a,d]-시클로헵텐-5-카복사미드를 얻었다.
실시예 34
실시예 23에서와 동일한 조건하에서, 10,11-디히드로-디벤조[a,d] 시클로헵텐-5-카르복실산(0.57 g)과 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘 (0.42 g)을 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-카복사미드를 얻었다. 이렇게 얻은 화합물을 아세톤(3 ml)에 용해시키고, 여기에 아세톤 중의 옥살산 용액을 첨가하였다. 침전된 결정체를 여과를 통해 모으고 아세톤으로 세정하여, 녹는점이 178∼179℃인 (S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-카복사미드 옥살레이트(0.24 g)를 얻었다.
실시예 35
실시예 23에서와 동일한 조건하에서, 디벤조[a,d]시클로헵텐-5-카르복실산과 (S)-3-아미노-1-(2-페닐에틸)피롤리딘을 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-페닐에틸)-피롤리딘-3-일)디벤조[a,d]시클로헵텐-5-카복사미드를 얻었다.
실시예 36
실시예 23에서와 동일한 조건하에서, 디벤조[a,d]시클로헵텐-5-카르복실산과 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘을 반응시켜서, 녹는점이 127∼128℃인 (S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)-에틸)피롤리딘-3-일)디벤조[a,d]시클로헵텐-5-카복사미드를 얻었다.
실시예 37
실시예 23에서와 동일한 조건하에서, 9-잔테닐카르복실산과 (S)-3-아미노-1-(2-페닐에틸)피롤리딘을 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)-9-잔테닐카복사미드를 얻었다.
실시예 38
실시예 23에서와 동일한 조건하에서, 9-잔테닐카르복실산과 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘을 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)-에틸)피롤리딘-3-일)-9-잔테닐카복사미드를 얻었다.
실시예 39
실시예 23에서와 동일한 조건하에서, 9-티오잔테닐카르복실산과 (S)-3-아미노-1-(2-페닐에틸)피롤리딘을 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)-9-티오잔테닐카복사미드를 얻었다.
실시예 40
실시예 23에서와 동일한 조건하에서, 9-티오잔테닐카르복실산과 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘을 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-9-티오잔테닐카복사미드를 얻었다.
실시예 41
실시예 23에서와 동일한 조건하에서, 비스(2-피리딜)아세트산과 (S)-3-아미노-1-(2-페닐에틸)피롤리딘을 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)비스(2-피리딜)아세트아미드를 얻었다.
실시예 42
실시예 23에서와 동일한 조건하에서, 비스(2-피리딜)아세트산과 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘을 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)-에틸)피롤리딘-3-일)비스(2-피리딜)아세트아미드를 얻었다.
실시예 43
실시예 23에서와 동일한 조건하에서, 2-(2-피리딜)페닐아세트산과 (S)-3-아미노-1-(2-페닐에틸)피롤리딘을 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)-2-(2-피리딜)페닐아세트아미드를 얻었다.
실시예 44
실시예 23에서와 동일한 조건하에서, 2-(2-피리딜)페닐아세트산과 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘을 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)-에틸)피롤리딘-3-일)-2-(2-피리딜)페닐아세트아미드를 얻었다.
실시예 45
디페닐아민을 THF에 용해시키고, 여기에 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압하에 용매를 증발시켰다. 이렇게 얻은 잔사에 (S)-3-아미노-1-(2-페닐에틸)피롤리딘과 톨루엔을 첨가하고, 이 혼합물을 가열하면서 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 이 반응 혼합물을 탄산칼륨 수용액과 포화 염수로 순서대로 세정한 다음, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시키고, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-1,1-디페닐-3-(1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)우레아를 얻었다.
실시예 46
실시예 45에서와 동일한 조건하에서, 디페닐아민과 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)-에틸)피롤리딘을 반응시켜서 (S)-1,1-디페닐-3-(1-(2-(4-플루오로페닐)-에틸)피롤리딘-1-일)우레아를 얻었다.
실시예 47
실시예 45에서와 동일한 조건하에서, 디시클로헥실아민과 (S)-3-아미노-1-(2-페닐에틸)-피롤리딘을 반응시켜서 (S)-1,1-디시클로헥실-3-(1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)우레아를 얻었다.
실시예 48
실시예 45에서와 동일한 조건하에서, 디시클로헥실아민(0.48 g)과 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘(0.5 g)을 반응시켜서, 녹는점이 97∼98℃인 (S)-1,1-디시클로헥실-3-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)우레아 (0.064 g)를 얻었다.
실시예 49
실시예 45에서와 동일한 조건하에서, 5,6-디히드로-11H-디벤즈[b,f]아제핀과 (S)-3-아미노-1-(2-페닐에틸)피롤리딘을 반응시켜서 11-(1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)카바모일-5,6-디히드로-11H-디벤즈[b,f]아제핀을 얻었다.
실시예 50
실시예 45에서와 동일한 조건하에서, 5,6-디히드로-11H-디벤즈[b,f]아제핀과 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘을 반응시켜서 11-(1-(2-(4-플루오로페닐)-에틸)피롤리딘-3-일)카바모일-5,6-디히드로-11H-디벤즈[b,f]아제핀을 얻었다.
실시예 51
1-아미노아다만탄(0.4 g)을 THF(10 ml)에 용해시키고, 여기에 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(0.6 g)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압하에 용매를 증발시켰다. 이렇게 얻은 잔사에 (S)-3-아미노-1-(2-페닐에틸)피롤리딘(0.5 g)과 톨루엔(10 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 가열하면서 6 시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 이 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 탄산칼륨 수용액과 포화 염수로 순서대로 세정한 다음, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시키고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 20:1)에 적용하였다. 이렇게 얻은 용리액을농축시켰다. 얻어진 잔사에 아세톤(3 ml)을 첨가하고, 추가로 30% 이소프로판올-염산을 첨가하였다. 침전된 결정체를 여과를 통해 모아서, 녹는점이 201∼202℃인 (S)-1-(1-아다만틸)-3-(1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)우레아 염산염 1/5 수화물을 얻었다.
실시예 52
실시예 51에서와 동일한 조건하에서, 1-아미노아다만탄과 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)-에틸)피롤리딘을 반응시켜서 (S)-1-(1-아다만틸)-3-(1-(2-(4-플루오로페닐)-에틸)피롤리딘-3-일)우레아를 얻었다.
실시예 53
3-아닐리노-1-(2-페닐에틸)피롤리딘을 DMF에 용해시키고, 여기에 트리에틸아민을 첨가하였다. 냉각하에 1-아다만탄카보닐 클로라이드를 추가로 첨가하였다. 반응이 완료된 후, 이 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 이 혼합물을 탄산칼륨 수용액과 포화 염수로 순서대로 세정한 다음, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시키고, 이렇게 얻은 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 적용하여 N-페닐-N-(1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드를 얻었다.
실시예 54
실시예 53에서와 동일한 조건하에서, 3-아닐리노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘과 1-아다만탄카보닐 클로라이드를 반응시켜서 N-페닐-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)-피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드를 얻었다.
실시예 55
실시예 1에서와 동일한 조건하에서, (S)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드와 (2-브로모에틸)벤젠을 반응시켜서 (S)-N-메틸-N-(1-(2-페닐에틸)-피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드를 얻었다.
실시예 56
실시예 1에서와 동일한 조건하에서, (S)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드(0.5 g)와 2-(4-플루오로페닐)에틸 p-톨루엔설포네이트(0.6 g)를 반응시켜서, 녹는점이 253∼254℃인 (S)-N-메틸-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드 염산염 1/2 수화물(0.3 g)을 얻었다.
실시예 57
실시예 23에서와 동일한 조건하에서, 7-노르보나디엔카르복실산과 (S)-3-아미노-1-(2-페닐에틸)피롤리딘을 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)-7-노르보나디엔카복사미드를 얻었다.
실시예 58
실시예 23에서와 동일한 조건하에서, 7-노르보나디엔카르복실산과 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘을 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)-에틸)피롤리딘-3-일)-7-노르보나디엔카복사미드를 얻었다.
실시예 59
실시예 23에서와 동일한 조건하에서, 7-노르보나디엔카르복실산과 (S)-3-아미노-1-(2-페닐에틸)피롤리딘을 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)-7-노르보나디엔카복사미드를 얻었다.
실시예 60
실시예 23에서와 동일한 조건하에서, 7-노르보나디엔카르복실산과 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘을 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)-에틸)피롤리딘-3-일)-7-노르보나디엔카복사미드를 얻었다.
실시예 61
실시예 23에서와 동일한 조건하에서, 1-시클로헥실-1-시클로펜탄카르복실산과 (S)-3-아미노-1-(2-페닐에틸)피롤리딘을 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-페닐에틸)-피롤리딘-3-일)-1-시클로헥실-1-시클로펜탄카복사미드를 얻었다.
실시예 62
실시예 23에서와 동일한 조건하에서, 1-시클로헥실-1-시클로펜탄카르복실산과 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘을 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)-에틸)피롤리딘-3-일)-1-시클로헥실-1-시클로펜탄카복사미드를 얻었다.
실시예 63
실시예 1에서와 동일한 조건하에서, (R)-N-(피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드(0.38 g)와 2-브로모벤젠(0.3 g)을 반응시켜서, 녹는점이 118∼120℃인 (R)-N-(1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드(0.22 g)를 얻었다.
실시예 64
실시예 1에서와 동일한 조건하에서, (R)-N-(피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드와 2-(4-플루오로페닐)에틸 p-톨루엔설포네이트를 반응시켜서 (R)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)-에틸)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드를 얻었다.
실시예 65
실시예 1에서와 동일한 조건하에서, (S)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드(0.5 g)와 2-(3-플루오로페닐)에틸) p-톨루엔설포네이트(0.6 g)를 반응시켜서, 녹는점이 252∼253℃이 (S)-N-메틸-N-(1-(2-(3-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드 염산염 1/2 수화물(0.3 g)을 얻었다.
실시예 66
실시예 1에서와 동일한 조건하에서, (S)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드(0.5 g)와 2-(2-플루오로페닐)에틸) p-톨루엔설포네이트(0.6 g)를 반응시켜서, 녹는점이 241∼242℃인 (S)-N-메틸-N-(1-(2-(2-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드 염산염 (0.3 g)를 얻었다.
실시예 67
실시예 53에서와 동일한 조건하에서, 2,2-비스(4-플루오로페닐)아세틸 클로라이드(0.74 g)와 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘(0.42 g)을 반응시켜서, 녹는점이 112∼114℃인 (S)-2,2-비스(4-플루오로페닐)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-1-아세트아미드(0.2 g)를 얻었다.
실시예 68
실시예 53에서와 동일한 조건하에서, (R)-3-메틸아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘(0.66 g)과 1-아다만탄카보닐 클로라이드(0.6 g)를 반응시켜서,녹는점이 264∼265℃인 (R)-N-메틸-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드 염산염 1/10 수화물(0.24 g)을 얻었다.
실시예 69
(S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘(0.62 g)을 THF(10 ml)에 용해시키고, 실온에서, 여기에 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(0.49 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 감압하에 용매를 증발시켰다. 이렇게 얻은 잔사에 4-아자트리시클로[4.3.1.1.(3,8)]운데칸(0.45 g) 및 톨루엔(10 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 가열하면서 0.5 시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 여기에 물을 첨가하고, 유기층을 분리한 다음, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시키고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 20:1)에 적용하였다. 이렇게 얻은 용리액을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 여기에 30% 이소프로판올-염산을 첨가하였다. 침전된 결정체를 여과를 통해 모아서, 녹는점이 110∼113℃/분해인 (S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-(4-아자트리시클로[4.3.1.1. (3,8)]-운데칸-4-일)카복사미드 염산염 1 수화물(0.53 g)을 얻었다.
실시예 70
(S)-N-(피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드(0.74 g) 및 (R)-스티렌 옥시드(0.4 g)를 에탄올(10 ml)에 용해시키고, 이 혼합물을 가열하면서 4 시간 동안 환류시켰다. 감압하에 용매를 증발시키고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카겔: 후지 실리시아 케미칼 엘티디., 헥산:에틸 아세테이트 =1:1)에 적용하였다. 이렇게 얻은 용리액을 농축시키고, 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 여기에 30% 이소프로판올-염산을 첨가하고, 침전된 결정체를 여과를 통해 모아서, 녹는점이 139∼141℃인 (S)-N-(1-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드 염산염 1 수화물(0.43 g)을 얻었다.
실시예 71
실시예 71에서와 동일한 조건하에서, (S)-N-(피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드(0.74 g)와 (S)-스티렌 옥시드(0.4 g)를 반응시켜서, 녹는점이 149∼151℃인 (S)-N-(1-((S-2-히드록시-2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드 염산염 1/5 수화물(0.40 g)을 얻었다.
실시예 72
(S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘(0.42 g) 및 트리에틸아민 (0.28 ml)을 메틸렌 클로라이드(10 ml)에 용해시키고, 냉각하에 카바졸-N-카보닐 클로라이드(0.46 g)를 첨가하였다. 반응이 완료된 후, 물을 첨가하고, 이 혼합물을 클로로포름으로 추출한 다음, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시키고, 얻어진 잔사에 IPE를 첨가하였다. 침전된 결정체를 여과를 통해 모아서, 녹는점이 107∼108℃인 (S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)카바졸-9-카복사미드(0.38 g)를 얻었다.
실시예 73
실시예 53에서와 동일한 조건하에서, 2,2-디(2-티에닐)아세틸 클로라이드(0.67 g)와 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘(0.42 g)을 반응시켜서, 녹는점이 96∼98℃인 (S)-2,2-디(2-티에닐)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)아세트아미드(0.2 g)를 얻었다.
실시예 74
실시예 53에서와 동일한 조건하에서, 2,2-비스(2-플루오로페닐)아세틸 클로라이드(0.74 g)와 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘(0.42 g)을 반응시켜서, 녹는점이 107∼108℃인 (S)-2,2-비스(2-플루오로페닐)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)아세트아미드(0.29 g)를 얻었다.
실시예 75
실시예 53에서와 동일한 조건하에서, 2,2-비스(2-메틸페닐)아세틸 클로라이드(0.74 g)와 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘(0.42 g)을 반응시켜서, 녹는점이 108∼110℃인 (S)-2,2-비스(2-플루오로페닐)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)아세트아미드(0.13 g)를 얻었다.
전술한 실시예 1 내지 75에서 얻은 화합물들의 구조식은 각각 다음과 같다.
실시예 76
염화 1-아다만탄설피닐 및 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘을 실시예 53과 동일한 조건하에서 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄설핀아미드를 얻었다.
실시예 77
염화 1-아다만탄설포닐 및 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘을 실시예 53과 동일한 조건하에서 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄설폰아미드를 얻었다.
실시예 78
염화 2-비시클로[2.2.2]옥탄카보닐 및 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘을 실시예 53과 동일한 조건하에서 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-2-비시클로[2.2.2]옥탄카복사미드를 얻었다.
실시예 79
염화 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-카보닐 및 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘을 실시예 53과 동일한 조건하에서 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-카복사미드를 얻었다.
실시예 80
염화 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-1-옥시드-3-카보닐 및 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘을 실시예 53과 동일한 조건하에서 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-카복사미드를 얻었다.
실시예 81
염화 비시클로[2.2.2]옥탄-1-카보닐 및 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘을 실시예 53과 동일한 조건하에서 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-1-카복사미드를 얻었다.
실시예 82
염화 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-4-카보닐 및 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘을 실시예 53과 동일한 조건하에서 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-4-카복사미드를 얻었다.
실시예 83
염화 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-1-옥시드-4-카보닐 및 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘을 실시예 53과 동일한 조건하에서 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-1-옥시드-4-카복사미드를 얻었다.
실시예 84
3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 및 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘을 실시예 69와 동일한 조건하에서 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카복사미드를 얻었다.
실시예 85
8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 및 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘을 실시예 69와 동일한 조건하에서 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카복사미드를 얻었다.
실시예 86
염화 1-아자아다만탄-4-카보닐 및 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘을 실시예 53과 동일한 조건하에서 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-1-아자아다만탄-4-카복사미드를 얻었다.
실시예 87
염화 1-아자아다만탄-1-옥시드-4-카보닐 및 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘을 실시예 53과 동일한 조건하에서 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-1-아자아다만탄-1-옥시드-4-카복사미드를 얻었다.
실시예 88
1,4-디아자트리시클로[4.3.1.1(3,8)]운데칸 및 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘을 실시예 69와 동일한 조건하에서 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-1,4-디아자트리시클로[4.3.1.1(3,8)]운데칸-4-카복사미드를 얻었다.
실시예 89
1,4-디아자트리시클로[4.3.1.1(3,8)]운데칸-1-옥시드 및 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘을 실시예 69와 동일한 조건하에서 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-1,4-디아자트리시클로[4.3.1.1(3,8)]운데칸-1-옥시드-4-카복사미드를 얻었다.
실시예 90
염화 1-아자-5-메틸아다만탄-3-카보닐 및 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘을 실시예 53과 동일한 조건하에서 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-1-아자-5-메틸아다만탄-3-카복사미드를 얻었다.
실시예 91
염화 1-아자-5-메틸아다만탄-1-옥시드-3-카보닐 및 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘을 실시예 53과 동일한 조건하에서 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-1-아자-5-메틸아다만탄-1-옥시드-3-카복사미드를 얻었다.
실시예 92
2-아자아다만탄 및 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘을 실시예 69와 동일한 조건하에서 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-2-아자아다만탄-2-카복사미드를 얻었다.
실시예 93
1,4-디아자비시클로[3.2.1]옥탄 및 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘을 실시예 69와 동일한 조건하에서 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-1,4-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-4-카복사미드를 얻었다.
실시예 94
1,4-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-1-옥시드 및 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘을 실시예 69와 동일한 조건하에서 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-1,4-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-1-옥시드-4-카복사미드를 얻었다.
실시예 95
염화 4-메틸퀴누클리딘-3-카보닐 및 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘을 실시예 53과 동일한 조건하에서 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-4-메틸퀴누클리딘-3-카복사미드를 얻었다.
실시예 96
염화 4-메틸퀴누클리딘-1-옥시드-3-카보닐 및 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘을 실시예 53과 동일한 조건하에서 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-4-메틸퀴누클리딘-1-옥시드-3-카복사미드를 얻었다.
실시예 97
염화 퀴누클리딘-2-카보닐 및 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘을 실시예 53과 동일한 조건하에서 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-퀴누클리딘-2-카복사미드를 얻었다.
실시예 98
염화 퀴누클리딘-1-옥시드-2-카보닐 및 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘을 실시예 53과 동일한 조건하에서 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-퀴누클리딘-1-옥시드-2-카복사미드를 얻었다.
실시예 99
3-아미노퀴누클리딘 및 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘을 실시예 69와 동일한 조건하에서 반응시켜서 1-(퀴누클리딘-3-일)-3-((S)-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)우레아를 얻었다.
실시예 100
3-아미노퀴누클리딘-1-옥시드 및 (S)-3-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘을 실시예 69와 동일한 조건하에서 반응시켜서 1-(퀴누클리딘-1-옥시드-3-일)-3-((S)-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)우레아를 얻었다.
실시예 101
염화 1-아다만탄설피닐 및 (S)-3-아미노-1-(2-페닐에틸)피롤리딘을 실시예53과 동일한 조건하에서 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄설핀아미드를 얻었다.
실시예 102
염화 1-아다만탄설포닐 및 (S)-3-아미노-1-(2-페닐에틸)피롤리딘을 실시예 53과 동일한 조건하에서 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄설폰아미드를 얻었다.
실시예 103
염화 2-비시클로[2.2.2]옥탄카보닐 및 (S)-3-아미노-1-(2-페닐에틸)피롤리딘을 실시예 53과 동일한 조건하에서 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)-2-비시클로[2.2.2]옥탄카복사미드를 얻었다.
실시예 104
염화 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-카보닐 및 (S)-3-아미노-1-(2-페닐에틸)피롤리딘을 실시예 53과 동일한 조건하에서 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-카복사미드를 얻었다.
실시예 105
염화 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-1-옥시드-3-카보닐 및 (S)-3-아미노-1-(2-페닐에틸)피롤리딘을 실시예 53과 동일한 조건하에서 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-1-옥시드-3-카복사미드를 얻었다.
실시예 106
염화 비시클로[2.2.2]옥탄-1-카보닐 및 (S)-3-아미노-1-(2-페닐에틸)피롤리딘을 실시예 53과 동일한 조건하에서 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카복사미드를 얻었다.
실시예 107
염화 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-4-카보닐 및 (S)-3-아미노-1-(2-페닐에틸)피롤리딘을 실시예 53과 동일한 조건하에서 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-4-카복사미드를 얻었다.
실시예 108
염화 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-1-옥시드-4-카보닐 및 (S)-3-아미노-1-(2-페닐에틸)피롤리딘을 실시예 53과 동일한 조건하에서 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-1-옥시드-4-카복사미드를 얻었다.
실시예 109
3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 및 (S)-3-아미노-1-(2-페닐에틸)피롤리딘을 실시예 69와 동일한 조건하에서 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카복사미드를 얻었다.
실시예 110
8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 및 (S)-3-아미노-1-(2-페닐에틸)피롤리딘을 실시예 69와 동일한 조건하에서 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카복사미드를 얻었다.
실시예 111
염화 1-아자아다만탄-4-카보닐 및 (S)-3-아미노-1-(2-페닐에틸)피롤리딘을실시예 53과 동일한 조건하에서 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)-1-아자아다만탄-4-카복사미드를 얻었다.
실시예 112
염화 1-아자아다만탄-1-옥시드-4-카보닐 및 (S)-3-아미노-1-(2-페닐에틸)피롤리딘을 실시예 53과 동일한 조건하에서 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)-1-아자아다만탄-1-옥시드-4-카복사미드를 얻었다.
실시예 113
1,4-디아자트리시클로[4.3.1.1(3,8)]운데칸 및 (S)-3-아미노-1-(2-페닐에틸)피롤리딘을 실시예 69와 동일한 조건하에서 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)-1,4-디아자트리시클로[4.3.1.1(3,8)]운데칸-4-카복사미드를 얻었다.
실시예 114
1,4-디아자트리시클로[4.3.1.1(3,8)]운데칸-1-옥시드 및 (S)-3-아미노-1-(2-페닐에틸)피롤리딘을 실시예 69와 동일한 조건하에서 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)-1,4-디아자트리시클로[4.3.1.1(3,8)]운데칸-1-옥시드-4-카복사미드를 얻었다.
실시예 115
염화 1-아자-5-메틸아다만탄-3-카보닐 및 (S)-3-아미노-1-(2-페닐에틸)피롤리딘을 실시예 53과 동일한 조건하에서 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)-1-아자-5-메틸아다만탄-3-카복사미드를 얻었다.
실시예 116
염화 1-아자-5-메틸아다만탄-1-옥시드-3-카보닐 및 (S)-3-아미노-1-(2-페닐에틸)피롤리딘을 실시예 53과 동일한 조건하에서 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)-1-아자-5-메틸아다만탄-1-옥시드-3-카복사미드를 얻었다.
실시예 117
2-아자아다만탄 및 (S)-3-아미노-1-(2-페닐에틸)피롤리딘을 실시예 69와 동일한 조건하에서 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-페닐에틸) 피롤리딘-3-일)-2-아자아다만탄-2-카복사미드를 얻었다.
실시예 118
1,4-디아자비시클로[3.2.1]옥탄 및 (S)-3-아미노-1-(2-페닐에틸)피롤리딘을 실시예 69와 동일한 조건하에서 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)-1,4-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-4-카복사미드를 얻었다.
실시예 119
1,4-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-1-옥시드 및 (S)-3-아미노-1-(2-페닐에틸)피롤리딘을 실시예 69와 동일한 조건하에서 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)-1,4-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-1-옥시드-4-카복사미드를 얻었다.
실시예 120
염화 4-메틸퀴누클리딘-3-카보닐 및 (S)-3-아미노-1-(2-페닐에틸)피롤리딘을 실시예 53과 동일한 조건하에서 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)-4-메틸퀴누클리딘-3-카복사미드를 얻었다.
실시예 121
염화 4-메틸퀴누클리딘-1-옥시드-3-카보닐 및 (S)-3-아미노-1-(2-페닐에틸)피롤리딘을 실시예 53과 동일한 조건하에서 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)-4-메틸퀴누클리딘-1-옥시드-3-카복사미드를 얻었다.
실시예 122
염화 퀴누클리딘-2-카보닐 및 (S)-3-아미노-1-(2-페닐에틸)피롤리딘을 실시예 53과 동일한 조건하에서 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)-퀴누클리딘-2-카복사미드를 얻었다.
실시예 123
염화 퀴누클리딘-1-옥시드-2-카보닐 및 (S)-3-아미노-1-(2-페닐에틸)피롤리딘을 실시예 53과 동일한 조건하에서 반응시켜서 (S)-N-(1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)-퀴누클리딘-1-옥시드-2-카복사미드를 얻었다.
실시예 124
3-아미노퀴누클리딘 및 (S)-3-아미노-1-(2-페닐에틸)피롤리딘을 실시예 69와 동일한 조건하에서 반응시켜서 1-(퀴누클리딘-3-일)-3-((S)-1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)우레아를 얻었다.
실시예 125
3-아미노퀴누클리딘-1-옥시드 및 (S)-3-아미노-1-(2-페닐에틸)피롤리딘을 실시예 69와 동일한 조건하에서 반응시켜서 1-(퀴누클리딘-1-옥시드-3-일)-3-((S)-1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)우레아를 얻었다.
전술한 실시예 76 내지 125에서 얻은 생성물들의 화학식은 다음과 같다.
제제 처방예 1
실시예 2의 화합물(0.5 부), 락토오스(25 부), 결정질 셀룰로오스(35 부) 및 옥수수 전분(3 부)를 균질하게 혼합하고 옥수수 전부으로 만든 결합제(2 부)와 함께 잘 반죽하였다. 반죽한 생성물을 16 메쉬의 체에 통과시키고, 오븐에서 50℃로 건조시킨 후, 24 메시의 체에 통과시켰다. 이렇게 하여 얻은 반죽한 분말, 옥수수 전분(8 부), 결정질 셀룰로오스(11 부) 및 탈크(9 부)를 균질하게 혼합하고, 타정기를 사용하여 활성 성분을 각각 0.5 ㎎ 함유하는 정제로 압축하였다.
제제 처방예 2
실시예 2의 화합물(1.0 ㎎) 및 염화나트륨(9.0 ㎎)을 주사용 수에 용해하고, 그 용액을 여과하여 피로겐을 제거하였다. 여과액을 앰풀에 무균 충전시키고, 이것을 멸균한 뒤, 용융 밀봉하여 활성 성분을 1.0 ㎎ 함유하는 주사제를 제조하였다.
화학식 I의 화합물의 우수한 약리 활성은 하기한 일련의 시험으로 확인할 수 있다.
실험예 1: 5-HT 2 수용체에 대한 친화도( 3 H-케탄세린 결합)
미정제 시냅스 멤브레인의 제조 및 결합 시험을 레이센 제이 이(Leysen J.E.) 등의 방법[문헌:Molecular Pharmacology, 21권, p 301 (1982)]에 따라 수행하였다. 미정제 시냅스 멤브레인을 동결 건조시킨 레트 대뇌 피질로부터 준비하여, 그 멤브레인 시험편과3H-케탄세린을 시험 화합물의 존재하에 37℃에서 20 분간 항온처리하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 와트만 GF/B 필터(상표명) 상에서 흡입법으로 즉시 여과하고, 필터상의 방사능을 액체 신틸레이션 카운터에서 측정하였다. 비특이적 결합 량을 10 μM의 미안세린 존재하에서 측정하였다. 시험 화합물의 50% 억제 농도(IC50)를 비선형 회귀법으로 계산하였다. 이와 동일한 방법으로, 대조 화합물로서 사르포그렐레이트를 사용하여 비교 시험을 실시하였다. 그 결과를 표 1에 수록하였다.
실험예 2: 혈소판 응집 억제 작용
혈소판이 고농도로 존재하는 혈장의 제조 및 혈소판 응집 시험을 본 쥐. 브이. 알.(Born, G. V. R) 등의 방법[문헌:Journal of Physiology, 168권, p178 (1963)]에 따라 수행하였다. 주사기로 크실로카인으로 부분 마취한 일본 백색 레트 수컷의 경동맥으로부터 혈액을 빼내었다. 상기 주사기에는 상기 혈액의 1/10 분량으로 3.8% 시트르산나트륨을 미리 첨가해 놓았다. 이 혈액을 실온에서 10 분간 1000 회전/분의 속도로 원심분리하여 혈소판이 고농도로 존재하는 혈장(PRP) 상청액을 얻었다. 이 상청액을 10 분간 3000 회전/분의 속도로 추가 원심분리하여 혈소판이 저농도로 존재하는 혈장(PPP) 상청액을 얻었다. PRP 및 PPP의 측정값을 0% 응집 및 100% 응집으로 각각 취하여, 혈소판 응집율(%)을 계산하였다. 시험 화합물(3 ㎕)을 PRP(300 ㎕)에 가하고, 그 혼합물을 37℃에서 5 분간 항온처리하였다. 여기에, 응집 유도 물질로서, 단일 투여에 의해 응집을 저해하는 일정 농도의 콜라겐 및 최종 농도 3 μM의 5-HT2를 첨가하고, 그 응집 반응을 7 분간 기록하였다. 시험 화합물의 효과를, 최대 응집율을 지표로서 사용하여 대조군에 대한 억제율%로서 결정하였다. 시험 화합물의 50% 억제 농도(IC50)를 비선형 회귀법으로 계산하였다. 이와 동일한 방법으로, 대조 화합물로서 각각 사르포그렐레이트 및 실로스타졸을 사용하여 비교 실험을 수행하였다.
그 결과를 표 1에 수록하였다.
화합물 실험예 1 실험예 2
5-HT2결합 IC50(nM) 혈소판 응집 억제 작용 IC50(nM)
실시예 2 0.18 1.9
사르포그렐레이트 27 260
실로스타졸 NT 1378
NT: 시험하지 않음
실험예 3: 레트의 간헐성 파행 모델에 미치는 효과
레트를 마취하고, 오른쪽 대퇴부를 개방하여 대퇴부 동맥을 노출시켰다. 이것을 심장에 가능한 가장 가까운 위치(상류)에서 견사로 맸다. 추가로, 이 결찰 부위로부터 주변으로 약 1 ㎝ 떨어진 위치를 견사로 매어 두개의 결찰 부위를 만들었다. 모델 제작 다음 날부터 8 일까지, 8 일간 하루에 2회씩 약물을 경구 투여하였다. 그러나, 투여 첫날에는 약물을 저녁에만 경구 투여하였고, 투여 마지막 날에는 약물을 아침에만 경구 투여하였다. 모델 제작 하루전(초기값), 일일째, 5일째 및 8일째에 트레드밀(treadmill) 장치로 보행 거리를 측정하였다. 경사 각도 없는 걸음 걸이 시험 테이블을 사용하여, 컨베이어 전진 속도를, 처음에는 15 m/분으로 설정하고, 레트가 보행을 3회 실패할 때까지 5 분마다 5 m/분씩 증가시켰다. 이것에 근거하여 레트의 보행 거리를 측정하였다. 이와 동일한 방법으로, 대조 화합물로서 사르포그렐레이트 및 실로스타졸을 각각 사용하여 비교 실험을 수행하였다.
그 결과를 하기 표 2에 수록하였다. 표의 값은 평균 ±표준편차(n = 8이나 사르포그렐레이트 군에 대해서만 n = 6임)였다.
약물 군 결찰 전의 값(m) 약물 투여전의 값(△m) 투여후 8일째의 값(△m)
부형제 326.6 ±16.9 -211.5 ±14.9 -192.0 ±23.9
실시예 2(3 ㎎/㎏) 329.0 ±20.7 -212.0 ±18.3 -94.3 ±36.1*
실시예 2(10 ㎎/㎏) 328.9 ±25.0 -214.8 ±22.5 -89.9 ±22.2*
실시예 2(30 ㎎/㎏) 318.0 ±31.9 -210.4 ±24.1 -88.6 ±25.0*
사르포그렐레이트(100 ㎎/㎏) 325.7 ±33.4 -217.2 ±26.7 -151.3 ±35.4*
실로스타졸(100 ㎎/㎏) 322.4 ±27.5 -221.4 ±24.6 -149.8 ±22.7*
* p < 0.05 대 부형제(던네트(Dunnett)의 방법)
대퇴부 동맥 결찰에 기인하여, 부형제 군에서, 보행 거리는 326.6 ±16.9 m로부터 115.1 ±6.1 m로 감소하였으며, 8일 경과시에도 회복은 관찰되지 않았다. 실시예 2의 화합물(3 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏ 및 30 ㎎/㎏, b.i.d.)의 경우, 결찰 8일째에 보행 거리는 현저히 증가하였다. 대조적으로, 사르포그렐레이트 및 실로스타졸은 보행 거리를 증가시키기는 했으나, 그 증가량은 크지 못했다.
실험예 4: 라우르산 유발 말초 동맥 폐색 모델에 대한 작용(예방 효과)
마취하에, 라우르산(0.75 ㎎/0.15 ㎖)를 비스타 레트(6 내지 8 주령)의 오른쪽 대퇴부 동맥에 주사하였다. 라우르산 주사 1 시간 전에 약물을 투여하였다. 이 약물을 8 일간 일일 2회 경구 투여하였다. 이와 동일한 방법으로, 실로스타졸을 대조 화합물로서 사용하여 비교 실험을 수행하였다.
그 결과를 표 3에 수록하였다. 표의 값은 평균 ±표준편차(n = 12)이다.
약물 군 병변 스코어
1일후 3일후 5일후 7일후
부형제 3.3 ±0.2 4.5 ±0.2 5.0 ±0.3 5.0 ±0.3**
실시예 2(10 ㎎/㎏) 1.8 ±0.1** 2.1 ±0.2** 1.8 ±0.3** 1.9 ±0.5**
실시예 2(30 ㎎/㎏) 1.8 ±0.2** 2.0 ±0.3** 1.5 ±0.4** 1.2 ±0.5**
실로스타졸(100 ㎎/㎏) 1.8 ±0.1** 2.2 ±0.2** 1.8 ±0.4** 2.2 ±0.5**
** p < 0.01 대 부형제(던네트의 방법)
〈병변 스코어〉0: 정상1: 약간의 부종2: 심각한 부종3: 손톱의 괴사, 미이라화 또는 빠짐4: 발가락의 괴사, 미이라화 또는 빠짐5: 뒷발의 반이 괴사, 미이라화 또는 빠짐6: 뒷발 전부가 괴사, 미이라화 또는 빠짐
라우르산 유발 말초 동맥 폐색 모델에서, 실시예 2의 화합물(10 ㎎/㎏ 및 30 ㎎/㎏) 및 실로스타졸(100 ㎎/㎏)을 라우르산 주사 전에 투여하면, 말초 순환 장애가 현저히 감소된다.
실험예 5: 레트의 라우르산 유발 말초 동맥 폐색 모델에 대한 작용(치료 효과)
마취하에서, 라우르산(0.75 ㎎/0.15 ㎖)을 비스타 레트(6 내지 8 주령)의 오른쪽 대퇴부 동맥에 주사하였다. 라우르산을 주사하고 1 일 후에 약물을 투여하였다. 이 약물을 7 일간 일일 2회 경구 투여하였다. 이와 동일한 방법으로, 사르포그렐레이트 및 실로스타졸을 대조 화합물로서 사용하여 비교 실험을 수행하였다.
그 결과를 표 4에 수록하였다. 표의 값은 평균 ±표준편차(n = 11)이다.
약물 군 병변 스코어
1일후 3일후 5일후 7일후
부형제 2.1 ±0.2 3.0 ±0.3 3.4 ±0.4 3.6 ±0.5
실시예 2(10 ㎎/㎏) 2.0 ±0.0 2.2 ±0.1 2.2 ±0.4 2.2 ±0.4
실시예 2(30 ㎎/㎏) 1.8 ±0.1 1.7 ±0.2** 1.3 ±0.3** 0.9 ±0.5**
사르포그렐레이트(100 ㎎/㎏) 1.9 ±0.2 2.3 ±0.3** 2.1 ±0.5 2.4 ±0.6
실로스타졸(100 ㎎/㎏) 1.6 ±0.2 1.5 ±0.3** 1.4 ±0.4** 1.3 ±0.4**
** p < 0.01 대 부형제(던네트의 방법)
〈병변 스코어〉0: 정상1: 약간의 부종2: 심각한 부종3: 손톱의 괴사, 미이라화 또는 빠짐4: 발가락의 괴사, 미이라화 또는 빠짐5: 뒷발의 반이 괴사, 미이라화 또는 빠짐6: 뒷발 전부가 괴사, 미이라화 또는 빠짐
라우르산 유발 말초 동맥 폐색 모델에서, 실시예 2의 화합물(30 ㎎/㎏) 및 실로스타졸(100 ㎎/㎏)을 라우르산을 주사하고 하루후에 투여하면, 말초 순환 장애가 현저히 감소된다.
실험예 6: 적혈구 변형의 개선 효과
3 주간 1% 염수를 주입한 SHRSP(발작이 잦은 자발성 고혈압 레트)로부터 마취 하에 혈액을 빼내고, 혈액 0.5 ㎖가 필터(기공 크기 5 ㎛, 뉴클레오포어(Nucleopore))를 통과하기에 필요한 시간을 레이드(Reid) 등의 뉴클레오포어 멤브레인 필터 방법으로 측정하고, 이것을 기준으로 통과된 적혈구 부피(㎖/분)를 계산하였다. 통과된 적혈구 부피를 적혈구 변형의 지표로서 취하였다. 약물은 혈액 인출 1 시간 전에 경구 투여하였다. 이와 동일한 방법으로, 대조 화합물로서 사르포그렐레이트를 사용하여 비교 실험을 수행하였다.
그 결과를 하기 표 5에 수록하였다. 표의 값은 평균 ±표준편차(n = 6)이다.
화합물 통과된 적혈구 부피(㎖/분)
부형제 0.79 ±0.08
실시예 2(10 ㎎/㎏) 1.05 ±0.13
실시예 2(30 ㎎/㎏) 1.47 ±0.19**
사르포그렐레이트(100 ㎎/㎏) 1.01 ±0.10
비스타 레트(부형제) 1.28 ±0.09*
* p < 0.05, ** p < 0.01 대 부형제(던네트의 방법)
SHRSP에서, 실시예 2의 화합물(10 ㎎/㎏ 및 30 ㎎/㎏) 투여 군에 통과된 적혈구 부피는 부형제 군의 133% 및 186%였으며, 실시예 2의 화합물 30 ㎎/㎏ 투여시 그 부피가 현저히 증가하였다. 대조적으로, 사르포그렐레이트(100 ㎎/㎏)의 투여는 통과된 적혈구의 부피를 부형제 군의 128%까지 증가시켰지만, 현저하지는 않았다.
실험예 7: 측부 순환의 촉진
레트 대퇴부 동맥을 결찰함으로써 측부 순환 모델을 제작하고, 그 후, 시험 약물을 7 일간 경구 투여하였다. 시험 약물을 투여한 후 1 시간이 됐을 때, ADP 첨가 혈소판 현탁액(200 μM)을 대퇴부 동맥에 마취하에 투여하고(1 ㎖/㎏), 다리 혈류량의 변화를 측정하였다. 이와 동일한 방법으로, 대조 화합물로서 실로스타졸을 사용하여 비교 실험을 수행하였다.
그 결과를 하기 표 6에 수록하였다. 표의 값은 평균 ±표준편차(n = 6)이다.
화합물 혈류량의 변화율(%)
대조 측 대퇴부 동맥 결찰 측
부형제 -62.2 ±2.0 -70.9 ±2.0
실시예 2(10 ㎎/㎏) -10.1 ±1.4** -11.8 ±1.2**
실로스타졸(100 ㎎/㎏) -27.0 ±5.0** -63.3 ±2.4*
* p < 0.05, ** p < 0.01 대 부형제(던네트의 방법)
ADP 첨가된 혈소판 현탁액을 동맥내 주사함으로써, 대조 측 및 대퇴부 동맥 결찰 측의 혈류량이 감소하였다. 실시예 2의 화합물(10 ㎎/㎏)을 경구 투여하면, 양측 모두에서 다리의 혈류량 감소가 억제되었다. 상기 감소는 ADP 첨가된 혈소판 억제에 의해 야기되는 것이다. 대조적으로, 실로스타졸(100 ㎎/㎏)은 결찰 측에서만 혈류 감소를 약간 억제하였다. 실시예 2의 화합물은, 실로스타졸과 달리, 측부 순환이 전개되는 대퇴부 동맥 결찰 측의 다리에서 혈류량 감소를 억제하였다. 상기 감소는 ADP 첨가된 혈소판 현탁액으로 인한 것이다.
실험예 8: 맥박 및 혈압에 미치는 효과
비스타 레트의 대퇴부 동맥에 카테터를 삽입하고, 마취 또는 어떠한 규제 없이 혈압 및 맥박을 간헐적으로 모니터하였다. 시험 약물을 경구 투여한 지 1 시간이 됐을 때, 혈압 및 맥박을 측정하였다. 이와 동일한 방법으로, 대조 화합물로서 실로스타졸을 사용하여 비교 실험을 수행하였다.
그 결과를 하기 표 7에 수록하였다. 표의 값은 평균 ±표준편차(n = 4)이다.
약물 군 혈압(mmHg) 맥박(박동수/분)
투여전 값 혈압 변화 투여전 값 맥박 변화
부형제 120.0 ±1.8 0.5 ±0.6 367.3 ±14.2 14.5 ±7.8
실시예 2(30 ㎎/㎏) 120.8 ±2.2 0.0 ±1.5 361.5 ±7.2 -1.3 ±4.7
실시예 2(100 ㎎/㎏) 119.5 ±4.7 -2.8 ±0.8 364.8 ±19.7 -4.5 ±5.2
실로스타졸(100 ㎎/㎏) 118.5 ±2.3 1.3 ±1.3 368.0 ±8.2 43.8 ±6.7*
** p < 0.05 대 부형제(던네트의 방법)
실시예 2의 화합물(30 ㎎/㎏ 및 100 ㎎/㎏)은 혈압 또는 맥박에 영향을 미치지 않는 반면, 실로스타졸(300 ㎎/㎏)은 맥박을 증가시켰다.
본 발명의 화학식 I의 화합물, 이것의 광학 활성 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 염은 혈소판 응집 억제 작용, 말초 순환 개선 작용 및 누액 분비 촉진 작용과 함께 강하고 선택적인 5-HT2수용체 길항 작용을 한다. 또한, 본 발명의 화합물은 적혈구 변형을 개선시키고 측부 순환을 촉진시킨다. 다른 한편으로는, 맥박 및 혈압에 적은 영향을 미치므로, 심장에는 적은 영향을 미치는 것이 입증되었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 중추 신경계에 대한 작용 및 혈압 저하 작용과 같은 부작용이 적은, 혈전 색전증, 만성 동맥 폐색증, 간헐성 파행, 허혈성 심질환, 뇌혈관 장애, 말초 순환 장애, 편두통, 당뇨성 말초 신경 장애, 대상포진후 신경통, 녹내장, 안구 건조, 안구 건조증, 건조성 각막염 등의 치료제로서 유용하다.
본 출원은 일본에서 출원된 출원번호 311868/1998에 기초한 것이며, 그 내용은 본 명세서에서 참고로 인용하였다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I의 피롤리딘 화합물, 이것의 광학 활성 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 I
    상기 식 중,
    R1은 하기 식(1), 식(2), 식(3), 식(4), 식(5), 식(6), 식(7) 및 식(8)의 군 중에서 선택되는 기이며,
    (상기 식 중,
    R3와 R4는 동일하거나 또는 상이하고, 각각은 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 아미노, 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아미도이거나, 또는 R3와 R4는 함께 카보닐을 형성하고,
    R5, R6, R7및 R8은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 또는 알킬이다. 또는 R5와 R6및 R7과 R8은 동일하거나 또는 상이하고, 각각 이들이 결합되어 있는 탄소 원자들 사이의 결합과 함께 이중 결합, 탄소 원자수가 3개 내지 8개인 임의 치환된 시클로알킬, 탄소 원자수가 3개 내지 8개인 임의 치환된 시클로알케닐, 탄소 원자수가 5개 내지 8개인 임의 치환된 시클로알카디에닐, 임의 치환된 방향족 고리, 또는 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자 중에서 선택된 1개 이상의 원자를 헤테로 원자로서 갖는 임의 치환된 헤테로 방향족 고리를 형성하고,
    고리 A와 고리 B는 동일하거나 또는 상이하고, 각각은 탄소 원자수가 3개 내지 8개인 임의 치환된 시클로알킬, 탄소 원자수가 3개 내지 8개인 임의 치환된 시클로알케닐, 탄소 원자수가 5개 내지 8개인 임의 치환된 시클로알카디에닐, 임의 치환된 방향족 고리, 또는 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자 중에서 선택된 1개 이상의 원자를 헤테로원자로서 갖는 임의 치환된 헤테로 방향족 고리이며,
    고리 H는 탄소 원자수가 3개 내지 8개인 임의 치환된 시클로알킬이고,
    E는 탄소 원자수가 3개 내지 8개인 임의 치환된 시클로알킬이며,
    Z는 탄소 원자, 질소 원자 또는 N-산화물이고,
    Y는 존재하지 않아서 고리 A와 고리 B를 독립적으로 존재하게 하거나, 또는 단일 결합, 산소 원자, 황 원자, SO, SO2, CH2, CH2CH2또는 CH=CH일 수 있으며,
    p, q, r, s, t 및 u는 동일하거나 또는 상이하고, 각각은 정수 1 또는 2이며,
    u'는 정수 0 내지 2이며,
    r' 및 s'는 동일하거나 또는 상이하고, 각각은 정수 0 내지 3이며,
    v, w 및 x는 동일하거나 또는 상이하고, 각각은 정수 1 내지 3이며,
    R9는 수소, 탄소 원자수가 1개 내지 6개인 알킬, 탄소 원자수가 1개 내지 6개인 알콕시 또는 탄소 원자수가 1개 내지 6개인 히드록시알킬이며,
    X는 C=O, C=S, NH-C=O, SO 또는 SO2임)
    R2는 수소, 알킬, 아실, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 방향족 고리, 또는 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자 중에서 선택된 1개 이상의 원자를 헤테로원자로서 갖는 임의 치환된 헤테로 방향족 고리이고,
    D는 탄소 원자수가 1개 내지 8개인 임의 치환된 직쇄상 알킬 또는 분지쇄상 알킬렌이고, D가 분지쇄상 알킬렌인 경우에, 이 분지쇄내 탄소 원자는 Ar에 더 임의 결합되어 4원 내지 8원 고리를 형성하고,
    Ar은 임의 치환된 방향족 고리, 또는 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자 중에서 선택된 1개 이상의 원자를 헤테로원자로서 갖는 임의 치환된 헤테로 방향족 고리 또는 융합 헤테로 방향족 고리이며,
    단, X가 NH-C=O, SO 또는 SO2인 경우에, R2는 수소, 알킬, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 방향족 고리, 또는 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자 중에서 선택된 1개 이상의 원자를 헤테로원자로서 갖는 임의 치환된 헤테로 방향족 고리이고,
    R1이 식(5) 내지 식(7) 중의 한 기인 경우에, X는 C=O 또는 C=S이고, R2는 수소 또는 알킬이며, R1이 식(5)인 경우에, D는 탄소 원자수가 2개 내지 8개인 임의 치환된 직쇄상 또는 분지쇄상 알킬렌이고, 또는 D가 분지쇄상 알킬렌인 경우에 이 분지쇄내 탄소 원자는 Ar에 더 임의 결합되어 4원 내지 8원 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I에서 R1은 식(1), 식(3), 식(6) 또는 식(7)의 기인 것을 특징으로 하는 피롤리딘 화합물, 이것의 광학 활성 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 I에서 X는 C=O, NH-C=O, SO 또는 SO2인 것을 특징으로 하는 피롤리딘 화합물, 이것의 광학 활성 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 I에서 R1은 식(1)의 기이고, X는 C=O이며, R2는 수소이고, D는 에틸렌 또는 트리메틸렌이며, Ar은 임의 치환된 방향족 고리, 또는 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자 중에서 선택된 1개 이상의 원자를 헤테로원자로서 갖는 임의 치환된 헤테로 방향족 고리 또는 융합 헤테로 방향족 고리이고, R3와 R4는 동일하거나 또는 상이하고, 각각은 수소 또는 알킬이거나, 또는 R3와 R4는 함께 카보닐을 형성하고, p, q, r, s, t 및 u는 1이고, Z는 탄소 원자인 것을 특징으로 하는 피롤리딘 화합물, 이것의 광학 활성 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    (S)-N-(1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드,
    (S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드,
    (S)-N-(1-(2-(3-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드,
    (S)-N-(1-(2-(2-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드,
    (S)-N-(1-(3-페닐프로필)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드,
    (S)-N-(1-(3-(4-플루오로페닐)프로필)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드,
    (S)-N-(1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일)디시클로헥실아세트아미드,
    (S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)디시클로헥실아세트아미드,
    (S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-카복사미드,
    (S)-1,1-디시클로헥실-3-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)우레아,
    N-메틸-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-1-아다만탄카복사미드, 및
    (S)-N-(1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-3-일)-(4-아자트리시클로[4.3.1.1(3,8)]운데칸-4-일)카복사미드
    중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 피롤리딘 화합물, 이것의 광학 활성 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 의한 피롤리딘 화합물, 이것의 광학 활성 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염과, 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제1항에 의한 피롤리딘 화합물, 이것의 광학 활성 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  8. 제1항에 의한 피롤리딘 화합물, 이것의 광학 활성 화합물 또는 약학적으로허용 가능한 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 5-HT2수용체 길항제.
  9. 제1항에 의한 피롤리딘 화합물, 이것의 광학 활성 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 혈소판 응집 억제제.
  10. 제1항에 의한 피롤리딘 화합물, 이것의 광학 활성 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 누액 분비 촉진제.
  11. 제1항에 의한 피롤리딘 화합물, 이것의 광학 활성 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 동맥 폐색 치료제, 항혈전제 또는 말초 순환 장애 개선제.
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