JPH07502739A - ５−ｈｔレセプター拮抗物質としてのピペラジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−ＨＴレセプター拮抗物質としてのピペラジン誘導体本発明は、ピペラジン誘 導体、それらの製造方法、それらの使用、およびそれらを含有する医薬組成物に 関する。これらの新規な化合物は、（以下で、さらに詳しく説明するように’） ５−ＨＴレセプターに結合することによって中枢神経系に作用し、それゆえヒト および池の哺乳動物を治療する医薬品として使用することができる。

本発明の新規な化合物は、一般式。

で示されるもの、およびそれらの医薬上許容される酸付加塩である。

式（１）において、 Ａは、所望により１個またはそれ以上の低級アルキル基で置換されていてもよい 炭素数２〜５のアルキレン鎖であり、Ｒは、水素、あるいは１または２個の同一 または異なる低級アルキル基を表し、Ｒ１は、単環式アリール基またはへテロア リール基であり、Ｒ２は、単環式または二環式のアリール基であり、Ｒ３は、ン クロアルキルである。

ここで用いる用語「低級ｊとは、その基が１〜６個の炭素原子を含有することを 意味する。好ましくは、このような基は１〜４個の炭素原子を含有する。「低級 アルキル」基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅ ｒｔ−ブチル、ペンチルおよびイソペンチルである。

ノクロアルキル基は、３〜１２個の炭素原子を含有することができる。好ましく は、ノクロアルキル基は、ノクロベンチル、シクロヘキシルまたはノクロヘプチ ルであり、最も好ましくはノクロヘキシルである。ノクロアルキル基には、三環 式基、三環式基および四環式基、例えばアダマンチルも含まれる。

ここで用いる場合、「単環式アリール基」とは、所望により１個またはそれ以上 の置換基で置換されていてもよいフェニル基を意味し、「単環式または二環式の アリール基」とは、６〜１２個の炭素原子を有する芳香族基（例えば、フェニル またはナフチル）を意味し、所望により１個またはそれ以上の置換基で置換され ていてもよい。好ましい置換基は、低級アルキル、低級アルコキン（例えば、メ トキノ、エトキノ、プロポキノ、ブトキン）、ハロゲン、ハロ（低級）アルキル （例えば、トリフルオロメチル）、ニトロ、ニトリル、アミド、（低級）アルコ キノカルボニル、アミ人（低級）アルキルアミノまたはジ（低級）アルキルアミ ノ置換基である。

好ましくは、Ｒ１は、オルト位に置換基を有するフェニル基である。Ｒ１の特に 好ましい例は、０−（低級）アルコキノフェニル、例えば、Ｏ−メトキシフェニ ルである。

好ましくは、Ｒ２は所望により置換されたフェニル基である。

用語「単環式ヘテロアリール基」とは、１個またはそれ以上のへテロ原子（例え ば、酸素、窒素、硫黄）を含有する単環式芳香族基を意味し、所望により１個ま たはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。適当な置換基の例は、「アリー ル」基に対して上に与えられている。好ましくは、単環式へテロアリール基は、 ５〜７個の環原子を含有する。好ましくは、このへテロ環は窒素へテロ原子を含 有し、さらに、必要に応じて１個またはそれ以上のへテロ原子を含有する。Ｒ１ がへテロアリール基である場合、好ましくは、所望により置換されたピリミジル （特に、２−ピリミジル）基である。

好ましい化合物は、以下の置換基を、別々に、あるいは組み合わせて有する・（ ａ）Ａか−（ＣＨ２）２−１−（ＣＨ２）：ｌ−または−（ＣＨ２）４−１（ｂ ）Ｒが水素、 （ｃ）Ｒ’が０−メトキノフェニル、 （ｄ）Ｒ２がフェニル、 （ｅ）Ｒ’がシクロヘキンル、 本発明の化合物は、公知の出発物質から、あるいは従来の方法によって製造しつ る出発物質から、当該分野で公知の方法によって製造すればよい。

ある方法は、式。

［式中、Ａ、Ｒ，Ｒ１およびＲ１は上に与えた意味を有する］で示されるアミン を、式・ Ｒ”Ｃ０ＯＨ（ｍ） ［式中、Ｒ３は上記と同意義］で示される酸で、あるいはそのアシル化誘導体で アノル化することからなる。アシル化誘導体の例には、酸／１ライド（例えば、 酸クロリド）、アンド、静水物、イミダゾリド（例えば、カルボニルジイミダゾ ールから得られるもの）、ジアルキルカルボジイミド、特にシクロヘキシルカル ボッイミドなどのカルボッイミドから得られる活性化エステルまたはＯ−アシル 尿素が含まれる。

式（ＩＮ）で示される出発アミンは、以下に例示するような方法によって製造す ［式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ２およびＡは上記と同意義であり、＋−１ａｌはハロ、特 にクロロまたはブロモ、Ａ゛は所望により１個またはそれ以上の低級アルキル基 で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキレン鎖である］。上記の還元は、 例えばホウ素還元剤、例えばポラン−ツメチルスルフィドを用いて実施すればよ い。

本発明の化合物を製造する第２の方法は、式（ＴＶ）・８Ｎ−ＣＯＲ３（ｒＶ） て示されるアミドを、基 を与えるアルキル化剤でアルキル化することからなる。このアルキル化剤は、例 えば、式 ［式中１、へ、ＲおよびＲ１は上記と同意義であり、Ｘはハロゲンなどの脱離基 あるいはアルキル−またはアリールスルホニルオキシ基である〕で示される化合 物でよい。

本発明の化合物を製造する第３の方法は、式。

て示される化合物を、式 ％式％（） ［式中、Ａ、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３ならびにＸは上記と同意義コで示される 化合物でアルキル化することからなる。式（Ｖ）で示される出発化合物は、例え ば、以下に例示するように製造すればよい。

Ｘ−Ａ−Ｂｒ　＋　ＮＨＲ２ＣＯＲ３（Ｖ）Ｒ１が核置換に対して活性化される 基である場合、本発明の化合物は、式ＲＩＦで示される適当なフルオロ化合物を 、式。

て示されるピペランン化合物と反応させることからなる、さらなる方法によって 製造してもよい。

上記の方法は、本発明の化合物を遊離塩基の形態または酸付加塩として与えるよ うに実施すればよい。本発明の化合物が酸付加塩として得られるのであれば、こ の酸は加塩の溶液を塩基性化することによって、遊離塩基を得ることができる。

逆に、上記方法の生成物が遊離塩基であれば、塩基化合物から酸付加塩を製造す る従来の手順に従って、この遊離塩基を適当な有機溶媒に溶解し、この溶液を酸 で処理することによって、酸付加塩、特に医薬上許容される酸付加塩を得ればよ い。

酸付加塩の例は、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酒石酸、フマル酸、マレイ ン酸、クエン酸、酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ノ ユウ酸およびコハク酸などの無機酸や有機酸から形成されるものである。

本発明の化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有するので、これら化 合物は様々な立体異性体の形で存在することができる。これら化合物は、例えば 、ラセミ体または光学活性体とすることができる。光学活性体はラセミ体の分割 によって、あるいは不斉合成によって得ることができる。

本発明の化合物は薬理活性を有する。特に、それらは、５−ＨＴレセプターに結 合することによって、中枢神経系に作用する。薬理学的試験では、これら化合物 が特に５−ＨＴ、Ａ型のレセプターに結合することが示されている。一般に、こ れら化合物は、αｉおよびＤ２レセプターなどの他のレセプターに結合するより も、はるかに良（５−ＨＴ、Ａ型のレセプターに選択的に結合する。多くは、薬 理学的試験において、５−ＨＴ、＾拮抗物質としての活性を示す。本発明の化合 物は、哺乳動物、特にヒトにおける不安症などのＣＮＳ障害の治療に用いること ができる。

それらは、抗うつ薬、血圧降下薬として、ならびに睡眠／覚醒周期、摂食行動お よび／または性的機能を調節する薬剤や認識障害を治療する薬剤として用いても よい。

本発明の化合物は、ビー・ニス・アレキサングー（ＢＳ＾１ｅｘａｎｄｅｒ）お よびエム・ディー・ウソ）’　（１１Ｄ　１ｏａｄ）の方法［ジャーナル・オブ ・ファーマシ−・アンド・ファーマコロジー（Ｊ　Ｐｈａｒｍ　Ｐｈａｒｍａｃ ｏｌ）、　１９８８年、４０巻、　８８ｇ−８９１頁］によって、ラント海馬膜 ホモジネートにおける５−ＨＴＩＡレセプター結合活性について試験された。

本発明の代表的な化合物である実施例２の化合物は、この試験法において、ＩＣ ６゜が４％Ｍてあった。

これら化合物は、インビトロでのモルモット回腸における５−カルボキサミドト リプタミンの拮抗作用を伴う試験（フォザード（Ｆｏｚａｒｄ）らの方法［ブリ ティッンユ・ジャーナル・オブ・ファーマコロンー（Ｂｒｊ、Ｐｈａｒｍａｃ、 ）、　１９８５年、嬰巻。

６０１頁］に準拠）における５−ＨＴ、＾レセプター拮抗活性について試験する 。本発明の化合物に対する結果は以下に示す。実施例２の化合物は、ｐＡ、が８ ２であった。

本発明は、医薬上許容される担体と組み合わせた化合物またはその医薬上許容さ れる酸付加塩からなる医薬組成物をも提供する。当該分野で公知のいかなる適当 な担体を用いても、この医薬組成物を調製することができる。このような組成物 において、上記の担体は、一般的に、固体または液体、あるいは固体または液体 の混合物である。

固形の組成物には、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤（例えば、硬質および軟質 ゼラチンカプセル）、止剤および膣坐剤が含まれる。固形担体は、例えば、香味 剤、潤滑剤、溶解補助剤、懸濁化剤、充填剤、滑沢剤、圧縮助剤、結合剤または 錠剤崩壊剤としても作用しうる１種またはそれ以上の物質とすることができ；そ れは被包物質とすることもできる。散剤の場合、上記の担体は細かく粉砕された 固体であり、細かく粉砕された有効成分と混合される。錠剤の場合、有効成分は 、必要な圧縮性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状および寸法に 圧縮される。散剤および錠剤は、好ましくは９９％まで、例えば０．０３％〜９ ９％、好ましくは１％〜８０％の有効成分を含有する。適当な固形担体には、例 えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デ キストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシ メチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイ オン交換樹脂が含まれる。

用語「組成物」は、被包物質を担体として有効成分を処方し、カプセル剤を与え ることを含むことを意図している。ここで、有効成分は上記の担体（必要に応じ て、他の担体を用いてもよい）に取り囲まれており、それゆえそれと組み合わさ れている。同様に、カシェ剤も含まれる。

液状組成物には、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、ンロップ剤、エリキシル剤およ び加圧組成物が含まれる。上記の有効成分は、例えば、水、有機溶媒、両方の混 合物または医薬上許容される油または脂肪などの医薬上許容される液状担体に溶 解または懸濁することができる。液状担体は、溶解補助剤、乳化剤、緩衝剤、保 存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、濃稠化剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤また は浸透圧調節剤などの他の適当な医薬上の添加剤を含有することができる。経口 および非経口投与用の液状担体の適当な例には、水（特に、上記の添加剤、例え ば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキンメチルセルロースナトリウム溶液 を含有する）、アルコール（例えば、グリセリンおよびグリコール）およびそれ らの誘導体、ならびに油（例えば、分別ヤシ油および落花生油）が含まれる。

非経口投与の場合、上記の担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプ ロピルなどの油状エステルとすることもできる。無菌液状担体は、非経口投与用 の無菌液状組成物に用いられる。

無菌液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または 皮下注射によって利用することができる。無菌液剤は静脈内投与することもでき る。上記の化合物が経口的に活性である場合には、液状または固形組成物の形態 で経口的に投与することができる。

好ましくは、上記の医薬組成物は、単位投与形態、例えば、錠剤またはカプセル 剤である。このような形態では、上記の組成物は適当量の有効成分を含有する単 位投与量に細かく分割される。単位投与形態は、包装された組成物、例えば分包 散剤、バイアル、アンプル、予め充填した注射器または液体を入れた小袋などと することができる。単位投与形態は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体で あるか、あるいは適当数の包装形態にあるこのような組成物とすることができる 。単位投与量の組成物中における有効成分の量は様々であるが、特別の必要性や 有効成分の活性によって、０．５ｍｇ以下〜７５０ｍｇ以上に調節すればよい。

本発明を以下の実施例によって詳しく説明する。実施例１は中間体の製造を示す 。

／クロヘキサンカルボニルクロリド（１４，６６ｇ、０．１ｍｏｌ）を、ンクロ ロメタン（１００ｍｌ）中におけるアニリン塩酸塩（１２，９６ｇ、０．１ｍｏ ｌ）およびＮ、Ｎ−ンイソプロピルエチルアミン（１５，２０ｇ、領２ｍｏ　＋ ）の撹拌溶液に滴下した。この溶液を、アルゴン雰囲気下で１８時間撹拌し、０ ．１ＮＨＣｌ　（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、席次酸水素ナトリウム溶液（５０ｍ ｌ）で洗浄し、（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏｔで）乾燥させ、減圧下での蒸発処理に付して 、生成物（１８，６ｇ）を白色結晶として得た。

Ｎ−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）− Ｎ−フェニルノクロヘキサンカルボキナミドＤＭＦ　（５０ｍｌ）中における実 施例１の生成物（２，０３ｇ、０，１ｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ　（２０ｍｌ） 中における水素化カリウムの３５％鉱油中分散液（１，２ｇ、０．０１１ｍｏｌ ）の懸濁液に滴下した。この懸濁液を２時間撹拌し、１−（２−クロロエチル） −４−（２−メトキンフェニル）ピペラジン（２，５３ｇ、領０１ｍｏｌ）で処 理し、８０℃て５時間撹拌し、室温に冷却し、席次酸カリウム溶液で塩基性化し 、減圧下での蒸発処理に付した。残渣を水（２００ｍｌ）に溶解し、この溶液を エーテル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。抽出物を水（１００ｍｌ）で洗浄し、 （ＭｇＳＯ＜で）転爆させ、減圧下での蒸発処理に付して、油状物を得た。この 油状物はクロマトグラフィー（シリカ：酢酸エチル−トルエン（１：１））によ って精製して、生成物（０，４１ｇ）を黄色の油状物として得た。

エーテル塩酸（ｅｔｈｅｒｅａｌ　ｈｙｄｒｏｇｅｎ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を添 加し、蒸発処理に付すことによって、生成物の二塩酸塩を白色の固形物として得 た。ｍ、ｐ、１１８〜１２３℃。

（実測値：Ｃ，６２，６；Ｈ，７，８；Ｎ、８．２；計算値（ＣｚａＨｓｓＮｓ Ｏｚ・２ＨＣＩ・Ｖ４Ｈ２０として）・Ｃ，６２，６；Ｈ，７，６；Ｎ、８．４ ％）。

国際調査１１ｉ告 、　、　、＝　ＰＣＴ／Ｇ８　９２１０２３９９フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４９ ５　ＡＣＮ （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ。

ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ５，ＦＩ。

ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＯ，ＮＺ、ＰＬ、ＲＯ， ＲＵ、ＳＤ、ＵＳＩ

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ａは、所望により１個または それ以上の低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数２〜５のアルキレン鎮 であり、Ｒは、水素、あるいは１または２個の同一または異なる低級アルキル基 を表し、Ｒ１は、単環式アリールまたはヘテロアリール基であり、Ｒ２は、単環 式または二環式のアリール基であり、Ｒ３は、シクロアルキルである］で示され る化合物またはその医薬上許容される酸付加塩。
2. ２．Ａが−（ＣＨ２）２、−（ＣＨ２）３−または−（ＣＨ２）４−である請求 項１記載の化合物。
3. ３．Ｒ１が０−メトキシフェニルである請求項１または２記載の化合物。
4. ４．Ｒ２がフェニルである請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
5. ５．Ｒ３がシクロヘキシルである請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
6. ６．Ｎ−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル ）−Ｎ−フェニルシクロヘキサンカルボキサミドまたはその医薬上許容される酸 付加塩である請求項１記載の化合物。
7. ７．（ａ）式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ａ、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は 請求項１で定義した意味を有する］で示されるアミンを、基： Ｒ３ＣＯＯＨ（ＩＩＩ） ［式中、Ｒ３は請求項１と同意義］で示される酸で、あるいはそのアシル化誘導 体でアシル化するか、 （ｂ）式（ＶＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｒ２およびＲ３は請求項１ と同意義］で示されるアミドを、基：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａ、ＲおよびＲ１は請求項１と同意義］を与えるアルキル化剤で、アル キル化するか、 （ｃ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を、式： Ｘ−Ａ−ＮＲ２・ＣＯ・Ｒ３ ［式中、Ａ、Ｒ２およびＲ３は請求項１と同意義であり、Ｘは脱離基である］で 示される化合物でアルキル化するか、 （ｄ）請求項１記載のラセミ化合物をエナンチオマーに分割するか、（ｅ）請求 項１記載の塩基を医薬上許容される塩に変換するか、あるいは医薬上許容される 塩を遊離塩基に変換することからなる請求項１記載の化合物を製造する方法。
8. ８．医薬上許容される担体と組み合わせた請求項１記載の化合物からなる医薬組 成物。
9. ９．前記化合物が請求項７に記載の方法によって製造される請求項８記載の医薬 組成物。
10. １０．請求項１記載の化合物を医薬上許容される担体と組み合わせることからな る医薬組成物を製造する方法。
11. １１．５−ＨＴ１Ａ拮抗物質として用いられる請求項１記載の化合物。
12. １２．抗うつ薬、血圧降下薬、睡眠／覚醒周期、摂食行動または性的機能を調節 したり、不安症または認識障害を治療するための薬剤として用いられる請求項１ 記載の化合物。