JP2905219B2 - ブテン酸誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬として優れた作用を有するブテン酸誘
導体に関する。

〔発明の背景及び先行技術〕

心臓血管系の疾患は欧米諸国では死因のトップを占め
ている。一方、日本においては、むしろ脳卒中などの脳
血管障害が死因の上位を占めていたが、近年生活習慣や
食生活が欧米に近づくにつれて、虚血性心疾患が急激に
増大する傾向にある。

虚血性心疾患とは、一般的には心筋への酸素供給が心
筋の酸素需要を満たし得なくなった時に生じる一連の心
疾患を言っている。代表的な具体例としては、冠状動脈
硬化症、急性心筋梗塞、狭心症などがあげられる。これ
らの治療には現在ニトロ剤、カルシウム拮抗剤、β−遮
断剤が主として用いられているが、決定的な薬剤はな
く、既存の薬剤より更に優れた新規な薬剤の開発が渇望
されている。

本発明者は、上述の如き実情に鑑み、新しいタイプの
虚血性心疾患の治療剤の開発を試みた。具体的には、優
れた冠血管拡張作用、心拍数減少作用を有する化合物の
探索を長年にわたって行った。

〔発明の構成及び効果〕

本発明者等は、上述の目的を満足する化合物を長年に
わたって探索活動を行った結果、次に表されるブテン酸
誘導体が所期の目的を達成することを見出した。

即ち、本発明化合物は次の一般式（Ｉ）で表されるブ
テン酸誘導体及びその薬理学的に許容できる塩である。

〔式中、R¹はヘテロアリール基を意味し、R²，R³は同一
又は相異なる水素原子、低級アルキル基、シクロアルキ
ル基、アリル基を意味し、更にR³と−（CH₂）_n−で表さ
れる基はそれらの結合している窒素原子と一緒になっ
て、５〜７員環の飽和複素環を形成してもよい。また、
R³とＡはそれらの結合している窒素原子と一緒になっ
て、窒素原子あるいは窒素原子と酸素原子を含む５〜７
員環の飽和複素環を形成してもよい。Ａは炭素原子１〜
６を有するアルキレン基を意味するが、該アルキレン基
はいずれかの炭素原子に低級アルキル基、ヒドロキシ
基、低級アルコキシ基が結合していてもよい。Ｘは硫黄
原子（Ｓ）、ビニレン基（−CH＝CH−）を意味する。Ｊ
は式 ｛式中、R⁴，R⁵，R⁶は同一又は相異なる水素原子、ハロ
ゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロ
キシ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、
式 （式中、R⁷，R⁸は同一又は相異なる水素原子、低級アル
キル基を意味する）で示される基、アルカノイルアミノ
基を意味し、更にR⁴，R⁵，R⁶のいずれか二つは隣りあう
炭素原子との間でアルキレンジオキシ基を形成してもよ
い。R⁴，R⁵，R⁶のいずれかは式−（CH₂）_n−で表される
基と一緒になって、５〜７員環を形成してもよい。｝で
示される基又はピリジル基を意味し、ｎは１〜６の整数
を意味する。−（CH₂）_n−で示されるアルキレン基はい
ずれかの炭素原子に低級アルキル基が置換していてもよ
い。〕 上記の定義において、Ｘが式−CH＝CH−で表される基
である場合は、式 はフェニル基であり、即ち次の一般式で表されるブテン
酸誘導体である。

〔式中、R¹はヘテロアリール基を意味し、R²，R³は同一
又は相異なる水素原子、低級アルキル基、シクロアルキ
ル基、アリル基を意味し、更にR³と−（CH₂）_n−で表さ
れる基はそれらの結合している窒素原子と一緒になっ
て、５〜７員環の飽和複素環を形成してもよい。また、
R³とＡはそれらの結合している窒素原子と一緒になっ
て、窒素原子あるいは窒素原子と酸素原子を含む５〜７
員環の飽和複素環を形成してもよい。Ａは炭素原子１〜
６を有するアルキレン基を意味するが、該アルキレン基
はいずれかの炭素原子に低級アルキル基、ヒドロキシ
基、低級アルコキシ基が結合していてもよい。Ｊは式 ｛式中、R⁴，R⁵，R⁶は同一又は相異なる水素原子、ハロ
ゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロ
キシ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、
式 （式中、R⁷，R⁸は同一又は相異なる水素原子、低級アル
キル基を意味する）で示される基、アルカノイルアミノ
基を意味し、更にR⁴，R⁵，R⁶のいずれか二つは隣りあう
炭素原子との間でアルキレンジオキシ基を形成してもよ
い。R⁴，R⁵，R⁶のいずれかは式−（CH₂）_n−で表される
基と一緒になって、５〜７員環を形成してもよい。｝で
示される基又はピリジル基を意味し、ｎは１〜６の整数
を意味する。−（CH₂）_n−で示されるアルキレン基はい
ずれかの炭素原子に低級アルキル基が置換していてもよ
い。〕 本発明化合物（Ｉ）における上記の定義において、
R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷及びR⁸にみられる低級アルキル
基とは、炭素数１〜６の直鎖若しくは分枝状のアルキル
基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、イソプロピル、イソブチル、１−メチルプロピル、
tert−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、イ
ソアミル、ｎ−ヘキシルなどを意味するが、最も好まし
い例としては、メチル基、エチル基などをあげることが
できる。

R⁴，R⁵，R⁶の定義にみられる低級アルコキシ基とは、
上記にあげた低級アルキル基から誘導される低級アルコ
キシ基を意味する。

R²，R³の定義にみられるシクロアルキル基とは、３〜
６員環のシクロアルキル基を意味するが、好ましくはシ
クロペンチル基、シクロヘキシル基をあげることができ
る。

R¹の定義にみられるヘテロアリール基とは、置換若し
くは無置換の複素環基を意味する。複素環は１つ又はそ
れ以上の窒素原子、酸素原子、硫黄原子を含んでもよ
い。具体例をあげれば、１−イミダゾリル基、２−イミ
ダゾリル基などのイミダゾリル基、３−ピリジル基、４
−ピリジル基などのピリジル基、１−ピロリル基、３−
ピロリル基などのピロリル基、ピラゾリル基、インドリ
ル基、インダゾリル基、イソキノリル基、キノリル基、
キノキサリニル基、キナゾリニル基、イミダゾピリジル
基、ピリダジニル基、ピラジニル基、1,2−ジヒドロ−
２−オキソピリジル基及びその互変異性体、2,3−ジヒ
ドロ−３−オキソピリダジニル基及びその互変異性体な
どの窒素原子を含んだヘテロアリール基、チアゾリル
基、イソチアゾリル基など窒素原子のほかに硫黄原子を
含んだヘテロアリール基、オキサゾリル基、イソオキサ
ゾリル基など窒素原子のほかに酸素原子を含んだヘテロ
アリール基などをあげることができるが、最も好ましい
ヘテロアリール基としては、上記にあげた窒素原子を含
むヘテロアリール基であり、更に好ましくはイミダゾリ
ル基であり、その中でもとりわけ好ましいものとして１
−イミダゾリル基をあげることができる。

なお、これらのヘテロアリール基は、メチル基など低
級アルキル基で置換されているヘテロアリール基から誘
導されている基でもよい。

R²，R³がそれらの結合している窒素原子と一緒になっ
て、５〜７員環の飽和複素環を形成するとは、具体的に
は式 で示される基が式 で示される基、式 で示される基、式 で示される基を形成することができることを意味する。

R³と−（CH₂）_n−で示される基がそれらの結合してい
る窒素原子と一緒になって、５〜７員環の飽和複素環を
形成するとは、具体的には、式 で示される基が式 で示される基、式 で示される基、式 で示され基を形成することができることを意味する。

R³とＡで示される基がそれらの結合している窒素原子
と一緒になって、窒素原子あるいは窒素原子と酸素原子
を含む５〜７員環の飽和複素環を形成するとは、具体的
には、式 で示される基が、式 で示される基、式 で示される基、式 で示される基、式 で示される基、式 で示される基、式 で示される基を形成することができることを意味する。

R⁴，R⁵，R⁶のいずれかが−（CH₂）_n−で示され基と一
緒になって、５〜７員環を形成するとは、具体的には式 で示される基、式 で示される基、式 で示される基を形成することができることを意味する。

また、R⁴，R⁵，R⁶の定義にみられるアルカノイルアミ
ノ基とは、例えば上記に具体的に示した低級アルキル基
から誘導されたアルカノイルアミノ基を意味する。

Ａは炭素原子１〜６を有するアルキレン基を意味する
が、炭素数３前後が望ましい。該アルキレン基はいずれ
かの炭素原子に、例えばメチル基、ヒドロキシ基、低級
アルキル基などが結合していてもよい。

Ｊの定義は式 （式中、R⁴，R⁵，R⁶はは前記の意味を有する）で表され
る基、又はピリジル基を意味するが、R⁴，R⁵，R⁶につい
ては、これらの基が１〜３個の低級アルコキシ基、とり
わけメトキシ基は最も好ましい。更にいえば、3,4−ジ
メトキシフェニル基、3,5−ジメトキシフェニル基、3,
4,5−トリメトキシフェニル基などが最も好ましい。ま
た、ピリジル基とは、２−ピリジル基、３−ピリジル基
又は４−ピリジル基を意味する。

本発明において、薬理学的に許容できる塩とは、例え
ば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、燐酸塩などの無機酸
塩、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸
塩を挙げることができる。

なお、本発明化合物は、置換基の種類によっては不斉
炭素を有し、光学異性体が存在しうるが、これらは本発
明の範囲に属することはいうまでもない。

次に本発明の化合物の代表的製造方法を以下に述べ
る。

製造方法 一般式（Ｉ）において、 の部分がフェニル基である場合、すなわち目的化合物が
一般式 （式中、R¹，R²，R³,n,A,Jは上記の意味を表す）で表さ
れるブテン酸誘導体である場合は、例えば次のような方
法で製造する。

製造方法 （式中、R¹，R²，R³,n,A及びＪは前記の意味を有す
る。） 即ち、一般式（II）で表されるカルボン酸又はその反
応性誘導体を一般式（III）で表されるアミノ化合物と
反応させてアミド化することにより、目的化合物
（Ｉ′）を得ることができる。

化合物（II）の反応性誘導体としては、酸クロリド、
酸ブロマイドの如き酸ハライド、酸アジド、Ｎ−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールやＮ−ヒドロキシスクシンイミ
ドなどとの活性エステル、対称型酸無水物、アルキル炭
酸やｐ−トルエンスルホン酸などとの混合酸無水物など
があげられる。

化合物（II）として遊離のカルボン酸を用いるとき
は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,1′−カルボ
ニルジイミダゾール、クロロ蟻酸エチル、ジエチルアゾ
ジカルボキシレート、ジピリジルジスルフィドなどの縮
合剤の存在下に氷冷下又は加熱還流下で反応させること
が好ましい。

反応は、化合物（II）又はその反応性誘導体と化合物
（III）をほぼ等モル或いは一方をやや過剰モルで用
い、水又は反応に不活性な有機溶媒、例えばメタノー
ル、エタノール、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、エーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、メ
チレンクロリド、ジクロルエタン、クロロホルム、ジメ
チルホルムアミド、塩化メチレン、酢酸エチル、アセト
ニトリル等の溶媒中で行われる。

反応性誘導体の種類によっては、反応に際し、ジイソ
プロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、
ピコリン、ルチジン、N,N−ジメチルアニリン、４−ジ
メチルアミノピリジンや炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム等の塩基を添加するのが反応を円滑に進行させる上で
有利な場合がある。

反応温度は、反応性誘導体の種類によって異なり特に
限定されないが、通常は−20℃〜加熱還流下反応させる
ことにより目的化合物を得ることができる。

本発明において、出発物質として用いられる一般式
（II）で表される化合物は、例えば次の方法によって得
ることができる。

（一連の式において、R¹は前記の意味を有し、Phはフェ
ニル基を意味する） （第一工程） 一般式（Ｖ）で表される化合物に一般式（IV）で表さ
れる化合物を銅粉あるいは酸化銅などの銅触媒を用い加
熱下U11_mann型の反応を行い、化合物（VI）を得る工程
である。この際の反応は、無溶媒あるいは反応に関与し
ない不活性な有機溶媒、例えばニトロベンゼン、ジメチ
ルホルムアミド、ピリジンなどの有機溶媒あるいは水を
用いることができる。

また、上記の一般式（VI）で表される化合物を得る別
の方法として、一般式（Ｖ）で表される化合物に一般式
（IV）で表される化合物をリチウム、ナトリウム、カリ
ウムなどの金属塩とした後反応せしめ、置換反応などに
より化合物（VI）を得る方法をあげることができる。

反応は、無溶媒或いは反応に関与しない不活性な有機
溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、エーテル、
テトラヒドロフランなどの溶媒を使用することができ
る。

（第二工程） 一般式（VI）で表される化合物と、一般式（VI′）で
表される化合物とを、例えばエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ジメチルスルホキシドなどの溶媒を用いて
ｔ−ブトキシカリウム、苛性カリ、苛性ソーダ、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムヒ
ドリドなどの存在下に、−78℃〜室温下の温度で常法に
より反応を行うことにより、化合物（II）を得ることが
できる。

また、上記の一般式（VI）で表される化合物を得る別
の方法を示せば以下のとおりである。

（一連の式において、R¹は前記の意味を有する） 即ち、一般式（VII）で表される化合物をエーテル、
テトラヒドロフランなどの溶媒の存在下において、必要
に応じて触媒としてヨウ素を加え金属マグネシウムと加
熱することにより、グリニャール試薬（VIII）を得る。
これに触媒として、例えばビス（1,3−ジフェニルホス
フィノプロパン）ニッケル（II）クロリド、又はテトラ
キストリフェニルホスフィンパラジウムなどの金属錯体
を加え、式（IX）で表されるハライドと室温〜加熱還流
して常法により反応を行うことにより、一般式（Ｘ）で
表わす化合物を得る。次いでこれを酸で脱アセタール化
して化合物（VI）を得ることができる。

また、出発物質としての化合物（III）は、例えば次
のような製造方法によって製造できる。

（製造方法１） （一連の式において、R²，R³,n,A,Jは前記の意味を有す
る） （第一工程） 本工程は、式（XI）で表される化合物を、式（XII）
で表される化合物と常法により反応せしめ、化合物（XI
II）を得る工程である。

具体的には、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、
ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスル
ホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒
を用い、例えば炭酸アリウム、炭酸ナトリウム、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の
存在下に加熱下において両者を反応せしめて、化合物
（XIII）を得る。

（第二工程） Ｙが脱離基、例えばハロゲン原子、メタンスルホニル
オキシの場合には、式（XIII）で表される化合物を、フ
タルイミドカリウム又はフタルイミドナトリウムなどの
フタルイミドのアルカリ金属塩（XIV）と炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウムなど塩基の存在下に反応を行い、化
合物（XV）を得る。Ｙは保護された水酸基、例えばトリ
チルオキシ、tert−ブチルジメチルシロキシの場合に
は、常法により保護基を除去した後、フタルイミド、ト
リフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレー
トを用いた光延反応を行い、化合物（XV）を得る。この
際溶媒としては、好ましくはジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニ
トリル、テトラヒドロフランなどの反応に関与しない不
活性な溶媒を用いる。

（第三工程） 式（XV）で表される化合物を、例えばメタノール、エ
タノールなどの有機溶媒の存在下、例えばヒドラジン一
水和物と加熱還流させることにより、化合物（III′）
（式（III）においてR²＝Ｈ）を得ることができる。

（第四工程） 式（III′）で表される化合物〔式（III）においてR²
＝Ｈである化合物〕と、アルデヒドあるいはケトンをパ
ラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケルなどの触媒
を用いて水素雰囲気下還元アミノ化反応を行い、式（II
I）で表される化合物を得ることができる。

この際、アルデヒドあるいはケトンとしては、アセト
ン、シクロブタノン、シクロペンタノン、ベンズアルデ
ヒドなどを用いることができる。反応溶媒としては、メ
タノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、酢酸エチルなどを用いることができる。

また、別法としては、式（III′）で表される化合物
を常法により、酸アミドあるいはカルバメート、例えば
Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−メトキシカルボニ
ル、Ｎ−エトキシカルボニルなどとした後、金属水素錯
化合物、例えば水素化リチウムアルミニウム、ボランな
どで還元反応を行い、式（III）で表される化合物を得
ることができる。

この還元反応の際の溶媒としては、エーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、
ジエチレングリコールジメチルエーテルなどの溶媒を用
い、室温〜加熱還流で反応を行う。

なお、化合物（XV）は次の方法によっても得ることが
できる。

即ち、式（XI）で表される化合物を、例えば炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、苛性ソーダ、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下
に、化合物（XVI）とを室温〜還流下に反応せしめて、
化合物（XV）を得る。

この際溶媒としては、例えばジメチルスルホキシド、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセト
ニトリルなどの溶媒を用いることができる。

（製造方法２） （第一工程） 式（XI）で表される化合物と式（XVII）で表される化
合物とを、無溶媒若しくはジクロロメタン、クロロホル
ム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、エーテル、テトラヒドロフラン、メタノ
ール、エタノールなどの溶媒下、加熱〜還流下に反応さ
せることにより、化合物（XVIII）を得ることができ
る。

（第二工程） 式（XVIII）で表される化合物を、パラジウム−炭
素、酸化白金、ラネーニッケルなどの触媒を用いて水素
添加反応を行い、式（III′）で表される化合物を得る
ことができる。

この際、反応溶媒としては、例えばメタノール、エタ
ノール、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルなどの溶媒
を用い、常圧〜加圧下において常温から高温で反応を行
う。

（製造方法３） 式（XIX）で表される化合物を、例えば炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、苛性ソーダ、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に化合
物（XX）と室温〜還流下に反応せしめて、化合物（II
I）を得る。

この際の反応溶媒としては、例えばジメチルスルホキ
シド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
アセトニトリルなどの溶媒を用いることができる。

本発明化合物において、目的物質が次の一般式 （式中、R¹，R²，R³,n,A及びＪは前記の定義と同様であ
る。） で表されるブテン酸誘導体以外の化合物、すなわち、上
記一般式（Ｉ′）において の部分が （式中Ｘ′は硫黄原子を意味する）である場合は、上記
に示した製造方法と全く同様の方法で目的物質を製造す
ることができる。

すなわち、上記の製造方法において（Ｉ′），（I
I），（VI），（Ｘ）で示される化学構造式において、
式 で示される基を式 で示される基で置き換えた化合物を用い、更に式（Ｖ）
においては、式 で示される基を式 で示される基で置き換えた化合物を用い、式（VII）に
おいては、式 で示される基を式 で示される基で置き換えた化合物を、式（VIII）におい
ては、式 で示される基を式 で示される基で置き換えた化合物を用いて上記方法と全
く同様に製造できる。

次に本発明化合物の効果を詳細に説明するために、具
体的な薬理実験例を示す。

薬理実験例 実験例１ モルモット摘出心筋に対する作用 体重300〜500gの雄性モルモットを用い、本発明化合
物（被験化合物）の心筋に対する作用を検討した。すな
わち、雄性モルモットの右心房を摘出し、Krebs−Hense
leit液を用い潅流し、自発的な収縮を心拍タコメーター
によりカウントした。心拍数を30％減少させたときの被
験化合物の濃度の負の対数を表１に示す。

実験例２ 麻酔開胸犬の心拍数減少及び冠血流増加作用 雑種成犬を用い、エンフルラン吸入麻酔下で開胸し
た。冠動脈血流量を測定する場合、左回旋枝に電磁血流
計プロープを装着した。心拍数は左心室内圧の波形をト
リガーしてタコメーターによりカウントした。

静脈内投与（被験化合物は、麻酔雄犬に対し0.3mg/kg
を投与した）は、大腿動脈に挿入したカテーテルを用い
行った。

左冠動脈回旋枝血流量の増加作用及び心拍数減少作用
は、薬物投与後の投与前に対する変化率をその作用の強
さに準じてそれぞれ付記したごとく（＋）で示した。

結果を表２に示す。

実験例３ 毒性試験 本発明の代表的化合物について、マウスを用いて常法
により急性毒性試験（静脈内注射）を行ったところ、次
の表４に示す如き結果を得た。

実験例１〜３において、被験化合物Ａ〜Ｒは次の化合
物を意味する。

化合物Ａ（実施例１の化合物） （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピ
ル〕−４−（４−（1H−イミダゾール−１−イル）フェ
ニル）−３−ブテンアミド 化合物Ｂ（実施例２の化合物） （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,5−ジメトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピ
ル〕−４−（４−（1H−イミダゾール−１−イル）フェ
ニル）−３−ブテンアミド 化合物Ｃ（実施例３の化合物） （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）ブチ
ル〕−４−（４−（1H−イミダゾール−１−イル）フェ
ニル）−３−ブテンアミド 化合物Ｄ（実施例19の化合物） （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピ
ル〕−４−（４−（３−ピリジル）フェニル）−３−ブ
テンアミド 化合物Ｅ（実施例23の化合物） （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピ
ル〕−４−（４−（1H−ピロール−１−イル）フェニ
ル）−３−ブテンアミド 化合物Ｆ（実施例26の化合物） （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピ
ル〕−４−（４−（1H−ベンズイミダゾール−１−イ
ル）フェニル）−３−ブテンアミド 化合物Ｇ（実施例９の化合物） （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−フェニルエチル）
−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピル〕−４−（４−（1H
−イミダゾール−１−イル）フェニル）−３−ブテンア
ミド 化合物Ｈ（実施例10の化合物） （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4,5−トリメ
トキシフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プ
ロピル〕−４−（４−（1H−イミダゾール−１−イル）
フェニル）−３−ブテンアミド 化合物Ｉ（実施例29の化合物） （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピ
ル〕−４−（４−（４（1H）−ピリドン−１−イル）フ
ェニル）−３−ブテンアミド 化合物Ｊ（実施例７の化合物） （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（３−メトキシフ
ェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピル〕
−４−（４−（1H−イミダゾール−１−イル）フェニ
ル）−３−ブテンアミド 化合物Ｋ（実施例13の化合物） （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−メチレン
ジオキシフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）
プロピル〕−４−（４−（1H−イミダゾール−１−イ
ル）フェニル）−３−ブテンアミド 化合物Ｌ（実施例18の化合物） （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピ
ル〕−４−（４−（４−メチル−1H−イミダゾール−１
−イル）フェニル）−３−ブテンアミド 化合物Ｍ（実施例25の化合物） （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピ
ル〕−４−（４−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）フェニル）−３−ブテンアミド 化合物Ｎ（実施例43の化合物） （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピ
ル〕−４−（４−（1,3−チアゾール−４−イル）フェ
ニル）−３−ブテンアミド 化合物Ｏ（実施例47の化合物） （Ｅ）−Ｎ−〔Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）エチル）−３−ピロリジノ〕−４−（４−（1H−イ
ミダゾール−１−イル）フェニル）−３−ブテンアミド 化合物Ｐ（実施例49の化合物） （Ｅ）−Ｎ−〔２−（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキシ
フェニル）エチル）−２−ピロリジノ〕エチル〕−４−
（４−（1H−イミダゾール−１−イル）フェニル）−３
−ブテンアミド 化合物Ｑ（実施例45の化合物） （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピ
ル〕−４−（４−（1H−イミダゾール−１−イル）チオ
フェン−２−イル）−３−ブテンアミド 化合物Ｒ（実施例52の化合物） （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（３−（3,4−ジメトキ
シフェニル）−２−プロピル）−Ｎ′−メチル）アミ
ノ）プロピル〕−４−（４−（1H−イミダゾール−１−
イル）フェニル）−３−ブテンアミド 上記の薬理実験例の結果より、本発明化合物は優れた
冠血管拡張作用、心拍数減少作用を有することが明らか
である。

したがって、本発明化合物は、冠状動脈硬化症、各種
狭心症、、心筋梗塞などの虚血性心疾患の治療、予防、
緩解、改善などに有効である。

本発明化合物をこれら医薬として使用する場合は、経
口投与若しくは非経口投与により投与される。投与量
は、症状の程度；患者の年令、性別、体重、感受性差；
投与方法；投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、
種類；有効成分の種類などによって異なり、特に限定さ
れないが、通常成人１日当たり約１〜1000mg、好ましく
は約５〜500mgであり、更に好ましくは約50〜200mgであ
り、これを通常１日１〜４回にわけて投与する。

即ち、経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形
剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色
剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆
錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。

賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白
糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケ
イ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコ
ール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチル
セルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シ
ェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキ
ストリン、ペクチン等が、滑沢剤としては、例えばステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ル、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に
添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤とし
ては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、
桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖
衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングす
ることは勿論差し支えない。

注射剤を調製する場合には、主薬に必要によりpH調整
剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化
剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉
内注射剤とする。その際必要により常法により凍結乾燥
物とすることも可能である。

懸濁剤としての例を挙げれば、例えばメチルセルロー
ス、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロース、
アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラ
ウレートなどを挙げることができる。

溶解補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化
ヒマシ油、ポリソルベート80、ニコチン酸アミド、ポリ
オキシエチレンソルビタンモノラウレート、マグロゴー
ル、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることが
できる。

また安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、メ
タ亜硫酸ナトリウム、エーテル等が、保存剤としては、
例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸
エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロ
クレゾールなどを挙げることができる。

〔実施例〕

次に本発明の実施例を以下に掲げるが、本発明がそれ
らのみに限定されることがないことはいうまでもない。

なお、実施例のまえに、本発明化合物を製造する際の
出発物質（原料）の製造方法を製造例として示す。

製造例１ ４−（４−メチル−1H−イミダゾール−１−イル）ベン
ズアルデヒド 水素化ナトリウム（60％鉱物油懸濁）4.20gをジメチ
ルホルムアミド150mlに懸濁し、攪拌しながら室温にて
４−メチルイミダゾール8.62gを少量ずつ加えた。１時
間後４−フルオロベンズアルデヒド12.4gを加え攪拌し
た。４時間後氷水中へ注ぎクロロホルムで抽出し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝50:1）で精製した。得られた固体をエ
ーテルで洗浄し、標記化合物2.67g（収率14％）を淡黄
色粉末として得た。

・融点（℃）;85.0〜85.5 ・元素分析値；C₁₁H₁₀N₂Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 70.95 5.41 15.05 実測値（％） 1.17 5.51 15.13 ・NMR（CDCl₃）δ； 2.29（3H,d,J＝1.5Hz,7.04（1H,m）,7.3〜7.5（2H,m）,
7.7〜8.1（3H,m）,9.96（1H,s） 同様の方法で以下の化合物を合成した（収率55％）。

４−（４−（1H）−ピリドン−１−イル）ベンズアル
デヒド ・融点（℃）;228〜230 ・元素分析値；C₁₂H₉N0₂として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 72.35 4.55 7.03 実測値（％） 72.58 4.64 7.04 ・NMR（DMSO−d₆）δ； 6.1〜6.4（2H,m）,7.6〜7.9（2H,m）,7.9〜8.2（4H,
m）,10.05（1H,s） 製造例２ ３−（1H−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド 窒素雰囲気下、３−ブロモベンズアルデヒド9.25g、
イミダゾール20.4g、銅粉0.31g、水50mlの混合物を３日
間加熱還流した。これにアンモニア水を加えクロロホル
ム抽出を行った。次いでシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒；塩化メチレン−メタノール）を行い精製
すると、標記化合物4.61g（収率54％）を淡黄色結晶と
して得た。

・融点（℃）;76.0〜77.0 ・元素分析値；C₁₀H₈N₂Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 69.75 4.68 16.27 実測値（％） 69.80 4.83 16.61 ・NMR（CDCl₃）δ； 7.20（1H,bs）,7.31（1H,m）,7.5〜7.7（2H,m）,7.7〜
8.0（3H,m）,10.02（1H,s） 製造例３ ４−（４−ピリジル）ベンズアルデヒド 窒素気流下、マグネシウム粉末0.80g、ヨウ素（触媒
量）、テトラヒドロフラン10mlの混合物を攪拌し、４−
ブロモベンズアルデヒドジメチルアセタール6.93gのテ
トラヒドロフラン40ml溶液を滴下（内温40〜50℃にて）
し、グリニャール試薬を調製した。４−ブロモピリジン
4.46g、ビス（1,3−ジフェニルホスフィノプロパン）ニ
ッケル（II）クロリド0.4g、テトラヒドロフラン100ml
の溶液に、先に調製したグリニャール試薬を滴下した
（室温、窒素気流下）。４時間還流後、室温まで放冷
し、水を加えた。テトラヒドロフランを留去後、酢酸エ
チルを加え希塩酸で３回抽出した。しばらく放置した
後、濃アンモニア水でアルカリ性とし、クロロホルムで
抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロ
ロホルム−メタノール）を行い、標記化合物3.28g（収
率64％）を淡黄色結晶として得た。

・融点（℃）;89.5〜90 ・元素分析値；C₁₂H₉NOとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 78.67 4.95 7.65 実測値（％） 78.77 5.12 7.57 ・NMR（CDCl₃）δ； 7.50〜7.62（2H,m）,7.75〜7.93（2H,m）,7.96〜8.16
（2H,m）,8.70〜8.84（2H,m）,10.14（1H,s） 製造例３と同様にして以下の化合物を得た。

４−（３−ピリジル）ベンズアルデヒド ・融点（℃）;53.5〜54.5 ・元素分析値；C₁₂H₉NOとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 78.67 4.95 7.65 実測値（％） 78.57 5.06 7.56 ・NMR（CDCl₃）δ； 7.44（1H,ddd,J＝7.2Hz,4.7Hz,1.0Hz）,7.6〜8.2（5H,
m）,8.75（1H.m）,8.94（1H,m）,10.12（1H,s） ４−（２−ピリジル）ベンズアルデヒド ・融点（℃）;48.0〜48.5 ・元素分析値；C₁₂H₉NOとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 78.67 4.95 7.65 実測値（％） 78.50 5.08 7.57 ・NMR（CDCl₃）δ； 7.22（1H,m）,7.8〜7.5（2H,m）,7.90（2H,d.J＝8.3H
z）,8.08（2H,d,J＝8.3Hz）,8.65（1H,d,J＝4.4Hz）,9.
98（1H,s） ４−（イミダゾ〔1.2−ａ〕ピリジン−６−イル）ベ
ンズアルデヒド ・融点（℃）;138.5〜139.5 ・元素分析値；C₁₄H₁₀N₂Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 75.67 4.51 12.61 実測値（％） 75.58 4.67 12.68 ・NMR（CDCl₃）δ； 7.42（1H,dd,J＝9.0Hz,2.5Hz）,7.55〜7.80（5H,m）,7.
84〜8.04（2H,m）,8.15（1H,m）,9.98（1H,s） 製造例４ （Ｅ）−４−〔４−（1H−イミダゾール−１−イル）フ
ェニル〕−３−ブテン酸 ４−（1H−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒ
ド5.45gとβ−カルボキシエチルトリフェニルホスホニ
ウムクロリド12.93gをテトラヒドロフラン70mlに懸濁さ
せ、−50℃に冷却し、激しく攪拌した。カリウムtert−
ブトキシド7.83gのテトラヒドロフラン溶液30mlをゆく
り滴下した後、徐々に０℃とした。１時間後氷水を加え
エーテルで洗浄後、水層を濃塩酸でpHを約４とし、析出
した固体を濾取した。水、メタノールで洗浄し、標記化
合物5.44g（収率75％）を淡黄色粉末として得た。

・融点（℃）;212〜213.5 ・元素分析値；C₁₃H₁₂N₂O₂として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 68.41 5.30 12.27 実測値（％） 68.51 5.42 12.08 ・NMR（DMSO−d₆）δ； 3.21（2H,d,J＝5.7Hz）,6.33（1H,dt,J＝5.7Hz,15.8H
z）,6.57（1H,d,J＝15.8Hz）,7.10（1H,s）,7.3〜7.7
（4H,m）,7.72（1H,s）,8.25（1H,s） 上記の方法と同様の方法で以下の化合物を得た。

（Ｅ）−４−〔３−（1H−イミダゾール−１−イル）
フェニル〕−３−ブテン酸 ・融点（℃）;148.5〜150.0 ・元素分析値；C₁₃H₁₂N₂O₂として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 68.41 5.30 12.27 実測値（％） 68.23 5.39 12.34 ・NMR（DMSO−d₆）δ； 3.22（2H,d,J＝5.4Hz）,6.4〜6.6（2H,m）,7.07（1H,
s）,7.3〜7.6（3H,m）,7.66（1H,s）,7.73（1H,s）,8.2
4（1H,s） （Ｅ）−４−〔４−（２−メチル−1H−イミダゾール
−１−イル）フェニル〕−３−ブテン酸 ・融点（℃）;237〜240（分解） ・元素分析値；C₁₄H₁₄N₂O₂として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 69.40 5.82 11.57 実測値（％） 69.57 6.05 11.45 ・NMR（DMSO−d₆）δ； 2.30（3H,d,J＝0.9Hz）,3.22（2H,d,J＝6.2Hz）,6.37
（1H,dt,J＝6.2Hz,16.3Hz）,6.61（1H,d,J＝16.3Hz）,
6.92（1H,m）,7.25（1H,m）,7.3〜7.4（2H,m）,7.4〜7.
6（2H,m） （Ｅ）−４−〔４−（４−メチル−1H−イミダゾール
−１−イル）フェニル〕−３−ブテン酸 ・融点（℃）;196〜198 元素分析値；C₁₄H₁₄N₂O₂として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 69.40 5.82 11.57 実測値（％） 69.64 5.87 11.54 NMR（DMSO−d₆）δ； 2.17（3H,s）,3.21（2H,d,J＝6.2Hz）.6.31（1H,dt,J＝
6.2Hz,16.3Hz）,6.55（1H,d,J＝16.3Hz）,7.41（1H,d,J
＝0.9Hz）,7.52（4H,s）,8.13（1H,d,J＝0.9Hz） （Ｅ）−４−〔４−（1H−ピラゾール−１−イル）フ
ェニル〕−３−ブテン酸 ・融点（℃）;140〜142 元素分析値；C₁₃H₁₂N₂O₂として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 68.41 5.30 12.27 実測値（％） 68.30 5.45 12.41 NMR（CDCl₃）δ； 3.20（2H,d,J＝7Hz）,6.04〜6.60（3H.m）,7.2〜8.1（6
H,m） （Ｅ）−４−〔４−（1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）フェニル〕−３−ブテン酸 ・融点（℃）;217〜218.5 ・元素分析値；C₁₂H₁₁N₃O₂として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 62.87 4.84 18.33 実測値（％） 63.07 4.95 18.34 ・NMR（DMSO−d₆）δ； 3.23（2H,d,J＝5.7Hz）,6.36（1H,dt,J＝5.7Hz,15.8H
z）,6.60（1H,d,J＝15.8Hz）,7.5〜7.7（2H,m）,7.7〜
7.9（2H,m）,8.21（1H,s）,9.28（1H,s）,12.35（1H,b
r） （Ｅ）−４−〔４−（1H−ピロール−１−イル）フェ
ニル〕−３−ブテン酸 ・融点（℃）;191.0〜192.0 ・元素分析値；C₁₄H₁₃NO₂として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 73.99 5.77 6.16 実測値（％） 74.30 5.93 6.10 ・NMR（CDCl₃）δ； 3.17（2H,d,J＝5.8Hz）,6.04〜6.62（4H,m）,7.30（2H,
m）,7.44（4H,s） （Ｅ）−４−〔４−（３−ピリジル）フェニル〕−３
−ブテン酸 ・融点（℃）;205.5〜206.0 ・元素分析値；C₁₅H₁₃NO₂として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 75.30 5.48 5.85 実測値（％） 75.42 5.64 5.80 ・NMR（DMSO−d₆）δ； 3.20（2H,d,J＝5.4Hz）,6.40（1H,dt,J＝15.5Hz,5.4H
z）,6.50（1H,d,J＝15.5Hz）,7.4（1H,m）,7.50（2H,d,
J＝8.3Hz）,7.66（2H,d,J＝8.3Hz）,8.13（1H,d,J＝7.2
Hz）,8.5（1H,bs）,8.8（1H,bs） （Ｅ）−４−〔４−（２−ピリジル）フェニル〕−３
−ブテン酸 ・融点（℃）;155.0〜156.0 ・元素分析値；C₁₅H₁₃NO₂として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 75.30 5.48 5.85 実測値（％） 74.95 5.44 5.72 ・NMR（DMSO−d₆）δ； 3.25（2H,d,J＝5.7Hz）,6.45（1H,dt,J＝15.8Hz,5.7H
z）,6.58（1H,d,J＝15.8Hz）,7.30〜7.50（1H,m）,7.58
（2H,d,J＝8.4Hz）,7.80〜8.00（2H,m）,8.08（2H,d,J
＝8.4Hz）,8.65（1H,m） （Ｅ）−４−〔４−（４−ピリジル）フェニル〕−３
−ブテン酸 ・融点（℃）;209.5〜211.0 ・元素分析値；C₁₅H₁₃NO₂として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 75.30 5.48 5.85 実測値（％） 75.23 5.59 5.78 ・Ｈ−NMR（DMSO−d₆）δ； 3.25（2H,d,J＝6.1Hz）,6.48（1H,dt,J＝15.5Hz,6.1H
z）,6.60（1H,d,J＝15.5Hz）,7.4〜8.0（6H,m）,8.7（2
H,m） （Ｅ）−４−〔４（1H）−ピリドン−１−イル）フェ
ニル〕−３−ブテン酸 ・融点（℃）;255（分解） ・元素分析値；C₁₅H₁₃NO₃として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 70.58 5.13 5.49 実測値（％） 70.23 5.32 5.42 ・Ｈ−NMR（DMSO−d₆）δ； 3.21（2H,d,J＝5.6Hz）,6.1〜6.3（2H,m）,6.36（1H,d
t,J＝5.6Hz,16.3Hz）,6.60（1H,d,J＝16.3Hz）,7.3〜7.
7（4H.m）,7.8〜8.1（2H,m） （Ｅ）−４−〔４−（イミダゾ〔1.2−ａ〕ピリジン
−６−イル）フェニル〕−３−ブテン酸 ・融点（℃）;254.0〜260.0（分解） ・元素分析値；C₁₆H₁₄N₂O₂として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 73.37 5.07 10.07 実測値（％） 73.15 5.16 10.00 ・Ｈ−NMR（DMSO−d₆）δ； 3.23（2H,d,J＝5.8Hz）,6.47（1H,dt,J＝15.5Hz,5.8H
z）,6.57（1H,d,J＝15.5Hz）,7.4〜7.8（7H,m）,7.99
（1H,s）,8.98（1H,s） 製造例５ Ｎ−〔３−｛Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−（3,5−ジメ
トキシフェニル）エチル）アミノ｝プロピル〕フタルイ
ミド Ｎ−メチル−（２−（3,5−ジメトキシフェニル）エ
チル）アミン9.30g、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタ
ルイミド13.4g、炭酸カリウム7.2g、ジメチルホルムア
ミド100mlの混合物を80℃で８時間攪拌した。反応終了
後濾過し、無機物を除き、ジメチルホルムアミドを留去
した。酢酸エチルを加え水洗後、希塩酸で３回抽出し
た。次いで濃アンモニア水で中和後、クロロホルム抽出
を行い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過
し、溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒；クロロホルム−メタノール）で精製し、
標記化合物12.4g（収率64％）を淡黄色油状物として得
た。

・NMR（CDCl₃）δ； 1.6〜2.0（2H,m）,2.26（3H,s）,2.3〜2.7（6H,m）,3.5
〜3.8（2H,m）,3.75（6H,s）,6.20〜6.36（3H,m）,7.50
〜7.90（4H,m） 製造例６ Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3.5−ジメトキシフェニル）
エチル）−1,3−プロパンジアミン 製造例５で得られたＮ−〔３−（Ｎ′−メチル−Ｎ′
−（２−（3,5−ジメトキシフェニル）エチル）アミ
ノ）プロピル〕フタルイミド9.24g、ヒドラジン−水和
物4mlをエタノール100mlに溶解し、２時間加熱還流し
た。室温まで冷却し、析出物を濾別した後エタノールを
留去した。クロロホルムを加えた後苛性ソーダ水溶液で
２回、飽和食塩水で１回それぞれ洗浄した。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、標記化合物5.81g
（収率96％）を淡黄色油状物として得た。これはさらに
精製することなく、次の反応に用いた。

・NMR（CDCl₃）δ； 1.4〜1.8（2H,m）,1.22（2H,bs）,2.28（3H,s）,2.3〜
2.8（8H,m）,3.75（6H,s）,6.2〜6.4（3H,m） 上記の方法と同様にして以下の化合物を得た。

Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（3,4−ジエトキシフェニ
ル）エチル〕−1,3−プロパンジアミン ・黄色油状物 ・NMR（CDCl₃）δ； 1.21（2H,s）,1.3〜1.8（8H,m）,2.28（3H,s）,2.3〜2.
9（8H,m）,4.04（2H,q,J＝7.0Hz）,4.07（2H,q,J＝7.0H
z）,6.6〜7.0（3H,m） Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（3,4−エチレンジオキシフ
ェニル）エチル〕−1,3−プロパンジアミン ・黄色油状物 ・NMR（CDCl₃）δ； 1.4〜2.1（4H,m）,2,27（3H,s）,2.3〜2.9（8H,m）,4.2
2（4H,s）,6.4〜6.8（3H,m） Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−ピリジル）エチル）−
1,3−プロパンジアミン ・黄色油状物 ・NMR（CDCl₃）δ； 1.4〜1.8（2H,m）,2.0〜2.9（13H,m）,6.9〜7.2（2H,
m）,8.3〜8.6（2H,m） Ｎ−メチル−Ｎ−（6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン−２−イル）−1,3−プロパンジア
ミン ・黄色油状物 ・NMR（CDCl₃）δ； 1.4〜2.2（6H,m）,2.32（3H,s）,2.4〜2.9（9H,m）,3.8
3（6H,s）,6.56（2H,s） Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−1,3−プ
ロパンジアミン ・黄色油状物 ・NMR（CDCl₃）δ； 1.5〜1.8（4H,m）,2.24（3H,s）,2.3〜2.9（8H,m）,6.9
〜7.3（5H,m） Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（3,4−メチレンジオキシフ
ェニル）エチル〕−1,3−プロパンジアミン ・黄色油状物 ・NMR（CDCl₃）δ； 1.4〜1.8（4H,m）,2.14（3H,s）,2.1〜2.8（8H,m）,5.9
0（2H,s）,6.4〜6.7（3H,m） Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（３−メトキシフェニル）エ
チル〕−1,3−プロパンジアミン ・黄色油状物 ・NMR（CDCl₃）δ； 1.30（2H,s）,1.4〜1.8（2H,m）,2.14（3H,s）,2.2〜2.
9（8H,m）,3.84（3H,s）,6.5〜6.8（3H,m）,6.9〜7.2
（1H,m） Ｎ−アリル−Ｎ−〔２−（４−メトキシフェニル）エ
チル〕−1,3−プロパンジアミン ・黄色油状物 ・NMR（CDCl₃）δ； 1.40（2H,s）,1.4〜1.8（2H,m）,2.4〜2.8（8H,m）,3.1
0（2H,d,J＝7Hz）,3.74（3H,s）,4.96〜5.30（2H,m）,
5.76〜6.02（1H,m）,6.6（2H,d,J＝10Hz）,7.0（2H,d,J
＝10Hz） 製造例８ Ｎ−シクロペンチル−Ｎ′−メチル−Ｎ′−〔２−（3,
4−ジメトキシフェニル）エチル〕−1,3−プロパンジア
ミン Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）エチル〕−1,3−プロパンジアミン500mgとシクロペ
ンタノン0.21mlをエタノール5mlに溶解し、酸化白金10m
gを加え、室温、１気圧で水添を行った。６時間後、触
媒を濾別し、減圧下で濃縮し、標記化合物660mg（収率1
00％）を黄色油状物として得た。

・NMR（CDCl₃）δ； 1.1〜2.1（10H,m）,2.2〜2.9（12H,m）,2.9〜3.2（1H,
m）,3.84（3H,s）,3.86（3H,s）,6.6〜6.9（3H,m） 製造例９ Ｎ−〔２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチル〕ホモ
ピペラジン ホモピペラジン32.27g、２−（3,4−ジメトキシフェ
ニル）エチルクロリド13.2g、炭酸カリウム71.3gをアセ
トニトリル500mlに加え、20時間加熱還流を行った。冷
却後、生成した沈澱を濾別し、濾液を減圧で濃縮した。
残渣をエーテルで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：メタ
ノール：イソプロピルアミン＝100:10:1）を行うことに
より、標記化合物13.40g（収率77％）を黄色油状物とし
て得た。

・NMR（CDCl₃）δ； 1.83〜1.98（2H,m）,2.39〜3.11（13H,m）,3.83（3H,
s）,3.84（3H,s）,6.55〜6.83（3H,m） 製造例10 N,N′−ジメチル−Ｎ−〔２−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）エチル〕−1,3−プロパンジアミン Ｎ−メチル−Ｎ−２−（3,4−ジメトキシフェニル）
エチル−1,3−プロパンジアミン3.0gをトリエチルアミ
ン1.8ml、ジクロロメタン100mlに溶解し氷冷下攪拌し
た。クロロギ酸メチル1.0mlを滴下し数分間攪拌した。
ジクロロメタンを留去後酢酸エチルで抽出した。無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、メトキシカル
ボニル体2.84gを得た。これをテトラヒドロフラン100ml
に溶解し、水素化リチウムアルミニウム0.54g、テトラ
ヒドロフラン100mlの溶液に滴下した。２時間加熱還流
後氷冷した。これに水0.5ml、15％苛性ソーダ水溶液0.5
ml、水1.5mlを順次加えた。室温で30分攪拌後、硫酸マ
グネシウムを加え濾過し溶媒を留去後、標記化合物2.30
g（収率72％）を淡褐色油状物として得た。

・NMR（CDCl₃）δ； 1.44（1H,bs）,1.5〜1.9（2H,m）,2.28（3H,s）,2.39
（3H,s）,2.4〜2.9（8H,m）,3.83（3H,s）,3.85（3H,
s）,6.6〜6.9（3H,m） 製造例11 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（tert−ブチルジメチルシロキ
シ）−ブタン−２−イル）−〔２−（3,4−ジメトキシ
フェニル）エチル〕アミン 氷冷下、４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）ブタ
ン−２−オール3.55g及びトリエチルアミン2.1gのエー
テル溶液50mlにゆっくりメタンスルホニルクロリド2.39
gを加えた。30分後水を加え、エーテルで抽出した。無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾別し、エーテルを留去し
た。残留物をアセトニトリル50mlに溶解し、Ｎ−メチル
−〔２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチル〕アミン
ヨウ化水素酸塩6.74g、炭酸カリウム7.7gを加え加熱還
流を12時間行った。冷却後沈澱した結晶を濾過し、濾液
を減圧濃縮した。これをエーテルで３回抽出し、さらに
食塩水でエーテル層を洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後濾過し、減圧で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶媒；クロロホルム：メタノール＝100:
1）で分離し、標記化合物2.34g（収率35％）を黄色油状
物として得た。

・NMR（CDCl₃）δ； 0.05（6H,s）,0.88（9H,s）,0.94（3H,d,J＝6.1Hz）,1.
26〜1.95（2H,m）,2.24（3H,s）,2.36〜3.03（5H,m）,
3.58（2H,t,J＝5.8Hz）,3.81（3H,s）,3.83（3H,s）,6.
55〜6.80（3H,m） 製造例12 Ｎ−〔３−（（Ｎ′−メチル−Ｎ′−２−（3,4−ジメ
トキシフェニル）エチル）アミノ）ブチル〕フタルイミ
ド Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（ｔ−ブチルジメチルシロキ
シ）−ブタン−２−イル）−〔２−（3,4−ジメトキシ
フェニル）エチル〕アミンをテトラヒドロフラン12mlに
溶解し、室温でテトラｎ−ブチルアンモニウム フルオ
リドのテトラヒドロフラン溶液（1mmol/ml）12mlをゆっ
くり滴下し、３時間室温で攪拌した。溶媒を留去し、残
渣をエーテルで３回抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラ
ン12mlに溶解し、フタルイミド900mg、トリフェニルホ
スフィン1.61gを加え、ゆっくり室温でジエチルアゾジ
カルボキシレート1.07gを加え、終夜攪拌した。溶媒を
留去後、0.5N塩酸で酸性としエーテルで洗浄した。水層
を水酸化リチウムで塩基性にした後、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾液を減
圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶媒；クロロホルム：メタノール＝100:1）で分離
精製し、標記化合物2.19g（収率90％）を黄色油状物と
して得た。

・NMR（CDCl₃）δ； 0.96（3H,d,J＝6.5Hz）,1.43〜2.01（2H,m）,2.27（3H,
s）,2.44〜2.93（5H,m）,3.60〜3.81（2H,m）,3.91（3
H,s）,3.85（3H,s）,6.80（3H,m）,7.57〜7.97（4H,m） 製造例13 ３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジメトキシフェ
ニル）エチル）アミノ〕ブチルアミン エタノール500ml中にＮ−〔３−（Ｎ′−メチル−２
−（3,4−ジメトキシフェニル）エチル）アミノ−３−
メチルプロピル〕フタルイミド46.36g、ヒドラジン一水
和物7.03gを入れ、２時間加熱還流した。冷却後、析出
した白色沈澱を濾別し、濾液を減圧で濃縮した。残渣に
10％水酸化ナトリウム溶液200mlを加え、クロロホルム
で３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物26.88g
（収率86％）を黄色油状物として得た。

・NMR（CDCl₃）δ； 0.93（3H,d,J＝6.3Hz）,0.93〜1.82（4H,m）,2.12（3H,
s）,2.24〜2.93（7H,m）,3.78（3H,s）,3.83（3H,s）,
6.54〜6.84（3H,m） 製造例14 Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（3,4−ジメトキシフェニル）
エチル〕−２−メチル−1,3−プロパンジアミン Ｎ−メチル−２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチ
ルアミンヨウ化水素酸塩6.5g、メタアクリロニトリル1.
6g及びトリエチルアミン2.4gの混合物を約70℃で2.5時
間加熱した。冷後、ジクロロメタンを加え、水洗、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去後、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジク
ロロメタン：エタノール＝100:1）で分離精製し、３−
〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）エチル）アミノ〕−２−メチルプロピオンニトリル
2.1gを得た。

・NMR（CDCl₃）δ； 1.24（3H,d,J＝7Hz）,2.30（3H,s）,2.3〜2.8（7H,m）,
3.8（6H,s）,6.5〜6.8（3H,m） 上記ニトリル体2.1g、濃塩酸0.2mlをエタノール30ml
に溶解し、これに酸化白金0.2gを加え、水素圧2.1kg/cm
²で水素添加を行った。触媒を濾取後、エタノールを減
圧下に留去し、残留物に希苛性ソーダ水を加えアルカリ
性とした。水層をジクロロメタンで抽出し、水洗後、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、標
記化合物1.98g（収率38％）を淡黄色油状物として得
た。

・NMR（CDCl₃）δ； 0.90（3H,d,J＝7Hz）,1.36（2H,s）,1.50〜1.80（1H,
m）,2.10（3H,s）,2.1〜2.8（8H,m）,3.80（3H,s）,3.8
4（3H,s）,6.6〜6.8（3H,m） 実施例１ （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピ
ル〕−４−（４−（1H−イミダゾール−１−イル）フェ
ニル）−３−ブテンアミド （Ｅ）−４−〔４−（1H−イミダゾール−１−イル）
フェニル〕−３−ブテン酸62.1g、Ｎ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール36.8gを50％含水アセトニトリル800mlに
加え氷冷下攪拌した。これにN,N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド56.2gを少量ずつ加えた後、２時間攪拌
した。Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（3,4−ジメトキシフェ
ニル）エチル〕−1,3−プロパンジアミン65.4gを滴下し
た。滴下後室温で３日間攪拌した。析出物を濾別し、酢
酸エチルで良く洗浄した。希塩酸で抽出し、水層を炭酸
カリウムでpH9とした。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：メタノ
ール：濃アンモニア水＝1000:100:2）で精製し、標記化
合物61.7g（収率52％）を淡黄色油状物として得た。

・NMR（CDCl₃）δ； 1.5〜1.8（2H,m）,2.20（3H,s）,2.3〜2.8（6H,m,）,3.
02（2H,d,J＝6.5Hz）,3.2〜3.5（2H,m）,3.84（3H,s）,
3.86（3H,s）,6.20（1H,dt,J＝6.1Hz,15.8Hz）,7.46（1
H,d,J＝15.8Hz）,6.5〜6.8（3H,m）,7.1〜7.5（7H,m）,
7.77（1H,s） 実施例２ （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,5−ジメトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピ
ル〕−４−（４−（1H−イミダゾール−１−イル）フェ
ニル）−３−ブテンアミド （Ｅ）−４−〔４−（1H−イミダゾール−１−イル）
フェニル〕−３−ブテン酸60gを50％含水アセトニトリ
ル1000mlに加え氷冷下攪拌した。これにN,N′−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド57.0g、Ｎ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール37.3gを加え、約４時間攪拌した。Ｎ−
メチル−Ｎ−（２−（3,5−ジメトキシフェニル）エチ
ル−1,3−プロパンジアミン66.3gをアセトニトリル約60
mlに溶解し、これを上記の溶液に滴下した。滴下後、室
温まで昇温し、終夜攪拌した。更に30〜40℃に加熱し、
約４時間攪拌した。反応終了後、析出物を濾別した後、
アセトニトリルを留去せしめる。次いで、これに酢酸エ
チルを加え希塩酸で２回抽出した。濃アンモニア水で中
和し、クロロホルムで抽出した。次いで、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた黄色油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロ
ロホルム：メタノール：濃アンモニア水＝100:10:0.2）
で精製して、標記化合物74g（収率62％）を淡黄色油状
物を得た。

・NMR（CDCl₃）δ； 1.5〜1.8（2H,m）,2.17（3H,s）,2.3〜2.5（6H,m）,3.0
1（2H,d,J＝5.4Hz）,3.1〜3.5（2H,m）,3.72（6H,s）,
6.0〜6.3（4H,m）,6.40（1H,d,J＝15.5Hz）,7.1〜7.5
（7H,m）,7.78（1H,s） 実施例３ （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）ブチ
ル〕−４−（４−（1H−イミダゾール−１−イル）フェ
ニル）−３−ブテンアミド （Ｅ）−４−〔４−（1H−イミダゾール−１−イル）
フェニル〕−３−ブテン酸51.2g、Ｎ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール27.24gを水500ml−アセトニトリル500ml
の混合溶媒に溶かし、N,N′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド41.6gを加え、０℃で30分攪拌する。これに製
造例13で製造された３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,
4−ジメトキシフェニル）エチル）アミノ）ブチルアミ
ンをアセトニトリル160mlに溶かした溶液をゆっくり滴
下し、室温で終夜攪拌する。続いて、２時間、40℃まで
加温し、冷却後、濾過した後濾液を減圧濃縮する。水層
をpH3にし、酢酸エチルを加え振盪し有機層を除く、残
った水層を水酸化ナトリウムで塩基性にした後、酢酸エ
チルで３回抽出する。酢酸エチル層を合わせ、硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：メタノー
ル：濃アンモニア水＝1000:100:2）で精製し、標記化合
物57.7g（収率63％）を淡黄色油状物として得た。

・NMR（400MHz,CDCl₃）δ； 0.92（3H,d,J＝6.2Hz）,1.40〜1.65（2H,m）,2.18（3H,
s）,2.50〜2.70（4H,m）,2.75〜2.90（1H,m）,3.02（2
H,d,J＝7.0Hz）,3.05〜3.20（1H,m）,3.50〜3.60（1H,
m）,3.83（3H,s）,3.85（3H,s）,6.30（1H,dt,J＝7.0H
z,16.1Hz）,6.47（1H,d,J＝16.1Hz）,6.62〜6.71（2H,
m）,6.76（1H,d,J＝8.1Hz）,7.16（1H,bs）,7.26（1H,
m）,7.29（2H,d,J＝8.4Hz）,7.43（2H,d,J＝8.4Hz）,7.
83（1H,bs） 実施例４〜36 実施例１に記載した方法に準じて、実施例４〜36に記
載した化合物を得た。

即ち、実施例１における（Ｅ）−４−〔４−（1H−イ
ミダゾール−１−イル）フェニル〕−３−ブテン酸を相
当する４−置換フェニル−３−ブテン酸に換え、Ｎ−メ
チル−Ｎ−〔２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチ
ル〕−1,3−プロパンアミンを相当する置換アルキレン
ジアミンに換えて、実施例１と同様にして次の化合物を
合成した。

実施例４ （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピ
ル〕−Ｎ−シクロペンチル−４−（４−（1H−イミダゾ
ール−１−イル）フェニル）−３−ブテンアミド ・NMR（CDCl₃）δ； 1.2〜2.0（10H,s）,2.30（3H,s）,2.3〜2.8（6H,m）,3.
0〜3.4（5H,m）,3.80（3H,s）,3.83（3H,s）,6.24（1H,
dt,J＝7.2Hz,16.0Hz）,6.46（1H,d,J＝16.0Hz）,6.5〜
6.8（3H,m）,7.1〜7.5（6H,m）,7.77（1H,s） 実施例５ （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（４−ピリジルエ
チル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピル〕−４−（４
−（1H−イミダゾール−１−イル）フェニル）−３−ブ
テンアミド ・NMR（CDCl₃）δ； 1.5〜1.8（2H,m）,2.22（3H,s）,2.3〜2.8（6H,m）,3.0
6（2H,d,J＝5.7Hz）,3.1〜3.5（2H,m）,6.26（1H,dt,J
＝5.7Hz,15.8Hz）,6.51（1H,dt,J＝15.8Hz）,6.7〜7.1
（3H,m）,7.1〜7.5（6H,m）,7.78（1H,s）,8.3〜8.5（2
H,m） 実施例６ （Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,
4−ジメトキシフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）ア
ミノ）プロピル〕−４−（４−（1H−イミダゾール−１
−イル）フェニル）−３−ブテンアミド ・NMR（400MHz,DMSO−d₆,150℃）δ； 1.65〜1.75（2H,m）,2.29（3H,s）,2.45（2H,m）,2.60
〜2.7（2H,m）,2.70〜2.80（2H,m）,2.94（3H,bs）,3.3
0（2H,dd,J＝6.6Hz,1.5Hz）,3.33〜3.37（2H,m）,3.75
（3H,s）,3.77（3H,s）,6.37（1H,dt,J＝16.1Hz,6.6H
z）,6.52（1H,dt,J＝16.1Hz,1.5Hz）,6.74（1H,dd,J＝
8.1Hz,2.2Hz）,6.83（1H,d,J＝2.2Hz）,6.84（1H,d,J＝
8.1Hz）,7.09（1H,bs）,7.46〜7.55（4H,m）,7.55〜7.5
7（1H,m）,8.05（1H,bs） 実施例７ （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（３−メトキシフ
ェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピル〕
−４−（４−（1H−イミダゾール−１−イル）フェニ
ル）−３−ブテンアミド ・NMR（CDCl₃）δ； 1.5〜1.8（2H,m）,2.20（3H,s）,2.40〜2.81（6H,m）,
3.08（2H,d,J＝6.8Hz）,3.2〜3.5（2H,m）,3.76（3H,
s）,6.23（1H,dt,J＝6.8Hz,16.2Hz）,6.48（1H,d,J＝1
6.2Hz）,6.64〜6.80（4H,m）,7.00〜7.48（7H,m）,7.80
（1H,br） 実施例８ （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（４−メトキシフ
ェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピル〕
−４−（４−（1H−イミダゾール−１−イル）フェニ
ル）−３−ブテンアミド ・NMR（CDCl₃）δ； 1.44〜1.80（2H,m）,2.20（3H,s）,2.30〜2.80（6H,
m）,3.0（2H,d,J＝7.0Hz）,3.16〜3.40（2H,m）,3.70
（3H,s）,6.20（1H,dt,J＝7.0Hz,16.0Hz）,6.40（1H,d,
J＝16.0Hz）,6.60〜7.5（11H,m）,7.72（1H,s） 実施例９ （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−フェニルエチル）
−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピル〕−４−（４−（1H
−イミダゾール−１−イル）フェニル−３−ブテンアミ
ド ・NMR（CDCl₃）δ； 1.5〜1.9（2H,m）,2.19（3H,s）,2.35〜2.90（6H,m）,
3.00（2H,d,J＝7.2Hz）,3.2〜3.5（2H,m）,6.20（1H,d
t,J＝7.2Hz,16.2Hz）,6.43（1H,d,J＝16.2Hz）,6.75〜
7.65（12H,m）,7.75（1H,br） 実施例10 （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4,5−トリメ
トキシフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プ
ロピル〕−４−（４−（1H−イミダゾール−１−イル）
フェニル）−３−ブテンアミド ・NMR（CDCl₃）δ； 1.50〜1.84（2H,m）,2.20（3H,s）,2.34〜2.76（6H,
m）,3.04（2H,d,J＝6.0Hz）,3.16〜3.46（2H,m）,3.74
（9H,s）,5.96〜6.56（4H,m）,7.04〜7.48（7H,m）,7.7
2（1H,s） 実施例11 （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジエトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピ
ル〕−４−（４−（1H−イミダゾール−１−イル）フェ
ニル）−３−ブテンアミド ・NMR（CDCl₃）δ； 1.40（3H,t,J＝7.0Hz）,1.41（3H,t,J＝7.0Hz）,1.5〜
1.8（2H,m）,2.21（3H,s）,2.3〜2.8（6H,m）.3.04（2
H,d,J＝5.7Hz）,3.2〜3.5（2H,m）,3.99（2H,q,J＝7.0H
z）,4.00（2H,q,J＝7.0Hz）,6.18（1H,dt,J＝5.7Hz,15.
5Hz）,6.44（1H,d,J＝15.5Hz）,6.5〜6.8（3H,m）,7.0
〜7.5（7H,m）,7.75（1H,bs） 実施例12 （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（2,5−ジメトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピ
ル〕−４−（４−（1H−イミダゾール−１−イル）フェ
ニル）−３−ブテンアミド ・NMR（CDCl₃）δ； 1.50〜1.80（2H,m）,2.20（3H,s）,2.40〜2.80（6H,
m）,3.04（2H,d,J＝5.7Hz）,3.16〜3.44（2H,m）,3.64
（3H,s）,3.68（3H,s）,5.90〜6.52（2H,m）,6.52〜6.8
0（3H,m）,7.04〜7.60（7H,m）,7.72（1H,s） 実施例13 （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−メチレン
ジオキシフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）
プロピル〕−４−（４−（1H−イミダゾール−１−イ
ル）フェニル）−３−ブテンアミド ・NMR（CDCl₃）δ； 1.45〜1.80（2H,m）,2.16（3H,s）,2.30〜2.70（6H,
m）,3.04（2H,d,J＝5.4Hz）,3.10〜3.40（2H,m）,5.80
（2H,s）,6.0〜6.72（5H,m）,7.04〜7.60（7H,m）,7.76
（1H,s） 実施例14 （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−エチレン
ジオキシフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）
プロピル〕−４−（４−（1H−イミダゾール−１−イ
ル）フェニル）−３−ブテンアミド ・NMR（CDCl₃）δ； 1.5〜1.8（2H,m）,2.18（3H,s）,2.3〜2.7（6H,m,3.0
6（2H,d,J＝6.2Hz）,3.2〜3.5（2H,m）,4.18（4H,s）,
6.0〜6.8（5H,m）,7.0〜7.5（7H,m）,7.78（1H,s） 実施例15 （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピ
ル〕−４−（３−（1H−イミダゾール−１−イル）フェ
ニル）−３−ブテンアミド ・NMR（CDCl₃）δ； 1.5〜1.8（2H,m）,2.21（3H,s）,2.3〜2.8（6H,m）,3.0
0（2H,d,J＝6.1Hz）,3.1〜3.5（2H,m）,3.78（3H,s）,
3.80（3H,s）,6.26（1H,dt,J＝16.6Hz,6.1Hz）,6.38（1
H,d,J＝16.6Hz）,6.5〜6.7（3H.,m）,6.9〜7.2（7H,
m）,7.72（1H,bs） 実施例16 （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピ
ル〕−４−（４−（２−メチル−1H−イミダゾール−１
−イル）フェニル）−３−ブテンアミド ・NMR（CDCl₃）δ； 1.5〜1.9（2H,m）,2,23（3H,s）,2.33（3H,s）,2.3〜2.
8（6H,m）,3.06（2H,d,J＝5.7Hz）,3.1〜3.5（2H,m）,
3.82（3H,s）,3.85（3H,s）,6.30（H,dt,J＝5.7Hz,15.4
Hz）,6.53（1H,d,J＝15.4Hz）,6.5〜6.8（3H,m）,6.95
（1H,d,J＝1.3Hz）,7.00（1H,d,J＝1.3Hz）,7.0〜7.2
（2H,m）,7.2〜7.5（3H,m） 実施例17 （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピ
ル〕−Ｎ−シクロペンチル−４−（４−（２−メチル−
1H−イミダゾール−１−イル）フェニル）−３−ブテン
アミド ・NMR（CDCl₃）δ； 1.20〜2.08（10H,m）,2.31（3H,s）,2.34（3H,s）,2.40
〜2.87（6H,m）,2.95〜3.40（5H,m）,3.81（3H,s）,3.8
4（3H,s）,6.20〜6.50（2H,m）,6.51〜6.80（3H,m）,6.
81〜7.00（2H,m）,7.00〜7.20（2H,m）,7.30〜7.50（2
H,m） 実施例18 （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピ
ル〕−４−（４−（４−メチル−1H−イミダゾール−１
−イル）フェニル）−３−ブテンアミド ・NMR（CDCl₃）δ； 1.5〜1.8（2H,m）,2.20（3H,s）,2.27（3H,s）,2.3〜2.
8（6H,m）,3.04（2H,d,J＝5.7Hz）,3.2〜3.5（2H,m）,
3.82（3H,s）,3.84（3H,s）,6.23（1H,dt,J＝5.7Hz,15.
8Hz）,6.49（1H,d,J＝15.8Hz）,6.96（1H,d,J＝0.9H
z）,7.1〜7.5（5H,m）,7.67（1H,d,J＝0.9Hz） 実施例19 （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピ
ル〕−４−（４−（３−ピリジル）フェニル）−３−ブ
テンアミド ・NMR（CDCl₃）δ； 1.5〜1.7（2H,m）,2.18（3H,s）,2.3〜2.8（6H,m）,3.0
4（2H,d,J＝5.4Hz）,3.2〜3.5（2H,m）,3.78（3H,s）,
3.80（3H,s）,6.30（1H,dt,J＝15.8Hz,5.4Hz）,6.44（1
H,d,J＝15.8Hz）,6.5〜6.8（3H,m）,7.2〜7.5（6H,m）,
7.76（1H,dm,J＝8.3Hz）,8.50（1H,dd,J＝5.4Hz,2.5H
z）,8.76（1H,d,J＝2.5Hz） 実施例20 （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4,5−トリメ
トキシフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プ
ロピル〕−４−（４−（３−ピリジル）フェニル）−３
−ブテンアミド ・NMR（CDCl₃）δ； 1.5〜1.8（2H,m）,2.20（3H,s）,2.30〜2.70（6H,m）,
3.08（2H,d,J＝5.4Hz）,3.1〜3.5（2H,m）,3.78（9H,
s）,6.30（2H,s）,6.36（1H、dt,J＝5.4Hz.15.8Hz）,6.
46（1H,d,J＝15.8Hz）,7.1〜7.6（6H,m）,7.75（1H,d,J
＝7.2Hz）,8.5（1H,bs）,8.75（1H,bs） 実施例21 （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピ
ル〕−４−（４−（２−ピリジル）フェニル）−３−ブ
テンアミド ・NMR（CDCl₃）δ； 1.5〜1.9（2H,m）,2.12（3H,s）,2.2〜2.8（6H,m）,3.0
8（2H,d,J＝6.5Hz）,3.2〜3.6（2H,m）,3.82（6H,s）,
6.34（1H,dt,J＝15.8Hz,6.5Hz）,6.50（1H,d,J＝15.8H
z）,6.6〜6.8（3H,m）,7.1〜7.4（2H,m）,7.46（2H,d,J
＝8.3Hz）,7.7〜7.8（2H,m）,7.96（2H,d,J＝8.3Hz）,
8.70（1H,m） 実施例22 （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピ
ル〕−４−（４−（４−ピリジル）フェニル）−３−ブ
テンアミド ・NMR（CDCl₃）δ； 1.6〜1.9（2H,m）,2.28（3H,s）,2.4〜2.8（6H,m）,3.1
4（2H,d,J＝6.1Hz）,3.3〜3.6（2H,m）,3.88（3H,s）,
3.90（3H,s）,6.48（1H,dt,J＝16.6Hz,6.1Hz）,6.60（1
H,d,J＝16.6Hz）,6.6〜6.9（3H,m）,7.3〜7.7（7H,m）,
8.71（2H,m） 実施例23 （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピ
ル〕−４−（４−（1H−ピロール−１−イル）フェニ
ル）−３−ブテンアミド ・NMR（CDCl₃）δ； 1.48〜1.92（2H,m）,2.19（3H,s）,2.35〜2.80（6H,
m）,3.05（2H,d,J＝6.2Hz）,3.20〜3.60（2H,m）,3.82
（6H,s）,6.0〜6.5（4H,m）,6.5〜6.8（3H,m）,6.9〜7.
1（2H,m）,7.1〜7.4（4H,m） 実施例24 （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピ
ル〕−４−（４−（イミダゾ〔1.2−ａ〕ピリジン−６
−イル）フェニル）−３−ブテンアミド ・NMR（CDCl₃）δ； 1.6〜1.9（2H,m）,2.23（3H,s）2.7〜2.8（6H,m）3.09
（2H,d,J＝6.1Hz）,3.3〜3.5（2H,m）,3.82（3H,s）,3.
85（3H,s）,6.36（1H,dt,J＝16.2Hz,6.1Hz）,6.52（1H,
d,J＝16.2Hz）,6.6〜6.9（3H,m）,7.2〜7.6（8H,m）,8.
46（1H,m） 実施例25 （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピ
ル〕−４−（４−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）フェニル）−３−ブテンアミド ・NMR（CDCl₃）δ； 1.50〜1.85（2H,m）,2.20（3H,s）,2.18〜2.80（6H,
m）,3.02（2H,d,J＝6.0Hz）,3.2〜3.5（2H,m）,3.80（3
H,s）,3.82（3H,s）,6.22（1H,dt,J＝6.0Hz,16.2Hz）,
6.46（1H,d,J＝16.2Hz）,6.35〜6.78（3H,m）,7.0〜7.3
（1H,m）,7.3〜7.6（4H,m）,8.00（1H,s）,8.44（1H,
s） 実施例26 （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピ
ル〕−４−（４−（1H−ベンズイミダゾール−１−イ
ル）フェニル）−３−ブテンアミド ・NMR（CDCl₃）δ； 1.44〜1.80（2H,m）,2.20（3H,s）,2.32〜2.80（6H,
m）,3.0（2H,d,J＝6.0Hz）,3.10〜3.44（2H,m）,3.72
（3H,s）,3.76（3H,s）,6.0〜6.44（2H,m）,6.48〜6.76
（3H,m）,7.10〜7.6（9H,m）.8.0（1H,s） 実施例27 （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピ
ル〕−４−（４−（1H−ピラゾール−１−イル）フェニ
ル）−３−ブテンアミド ・NMR（CDCl₃）δ； 1.4〜1.8（2H,m）,2.16（3H,s）,2.3〜2.7（6H,m）,3.0
（2H,d,J＝5.0Hz）,3.16〜3.40（2H,m）,3.76（6H,s）,
5.96〜6.76（6H,m）,7.2〜7.7（7H,m）,7.8（1H,d,J＝3
Hz） 実施例28 （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピ
ル〕−４−（４−（1,3−オキサゾール−５−イル）フ
ェニル）−３−ブテンアミド ・NMR（CDCl₃）δ； 1.50〜1.86（2H,m）,2.18（3H,s）,2.30〜2.76（6H,
m）,3.05（2H,d,J＝6.2Hz）,3.20〜3.54（2H,m）,3.82
（3H,s）,3.84（3H,s）,6.22（1H,dt,J＝15.1Hz,6.2H
z）,6.44（1H,d,J＝15.1Hz）,6.56〜6.76（3H,m）,7.28
（1H,s）,7.3〜7.66（5H,m）,7.86（1H,s） 実施例29 （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピ
ル〕−４−（４−（４（1H）−ピリドン−１−イル）フ
ェニル）−３−ブテンアミド ・NMR（CDCl₃）δ； 1.5〜1.8（2H,m）,2.23（3H,s）,2.3〜2.8（6H,m）,3.0
5（2H,d,J＝5.3Hz）,3.2〜3.5（2H,m）,3.82（3H,s）,
3.84（3H,s）,6.0〜6.5（4H,m）,6.5〜6.8（3H,m）,7.0
〜7.6（7H,m） 実施例30 （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（４−メトキシフ
ェニル）エチル）−Ｎ′−アリル）アミノ）プロピル〕
−４−（４−（1H−イミダゾール−１−イル）フェニ
ル）−３−ブテンアミド ・NMR（CDCl₃）δ； 1.50〜1.80（2H,m）,2.4〜2.7（6H,m）,3.04（2H,d,J＝
5.0Hz）,3.03（2H,d,J＝7.2Hz）,3.16〜3.44（2H,m）,
3.7（3H,s）,4.96〜5.24（2H,m）,5.5〜6.0（1H,m）,6.
0〜7.5（13H,m）,7.76（1H,s） 実施例31 （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）エチル）アミノ）プロピル〕−４−（４−
（1H−イミダゾール−１−イル）フェニル）−３−ブテ
ンアミド ・NMR（CDCl₃）δ； 1.5〜1.9（2H,m）,2.32（1H,brs）,2.50〜3.00（6H,
m）,3.08（2H,d,J＝7.0Hz）,3.2〜3.5（2H,m）,3.84（3
H,s）,3.86（3H,s）,6.26（1H,dt,J＝7.0Hz,14.4Hz）,
6.50（1H,d,J＝14.4Hz）,6.58〜6.80（3H,m）,7.0〜7.5
5（7H,m）,7.78（1H,s） 実施例32 （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ′−アリル）アミノ）プロピ
ル〕−４−（４−（1H−イミダゾール−１−イル）フェ
ニル）−３−ブテンアミド ・NMR（CDCl₃）δ； 1.55〜1.80（2H,m）,2.30〜2.74（6H,m）,2.80〜3.25
（4H,m）,3.2〜3.5（2H,m）,3.74（6H,s）,4.98〜5.18
（2H,m）,6.24（1H,dt,J＝5.4Hz,16.2Hz）,6.47（1H,d,
J＝16.2Hz）,6.62〜7.45（10H,m）,7.78（1H,s） 実施例33 Ｎ−〔２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチル〕−
Ｎ′−〔（Ｅ）−４−（４−（1H−イミダゾール−１−
イル）フェニル）−３−ブテノイル〕ホモピペラジン ・NMR（CDCl₃）δ； 1.73〜2.07（2H,m）,2.41〜3.13（8H,m）,3.21〜3.83
（6H,m）,3.83（3H,s）,3.85（3H,s）,6.37〜6.57（2H,
m）,6.61〜6.89（3H,m）,7.14〜7.65（6H,m）,7.83（1
H,s） 実施例34 （Ｅ）−Ｎ−〔３−（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキシ
フェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）−２−メ
チルプロピル〕−４−（４−（1H−イミダゾール−１−
イル）フェニル）−３−ブテンアミド ・NMR（CDCl₃）δ； 0.84（3H,d,J＝7.0Hz）,2.16（3H,s）,2.2〜2.8（7H,
m）,3.0（2H,d,J＝6.0Hz）,3.4〜3.8（2H,m）,3.8（6H,
s）,5.96〜6.8（5H,m）,7.0〜7.5（6H,m）,7.76（1H,
s）,7.8〜8.1（1H,m） 実施例35 （Ｅ）−Ｎ−〔４−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）ブタン
−２−イル〕−４−（４−（1H−イミダゾール−１−イ
ル）フェニル）−３−ブテンアミド ・NMR（CDCl₃）δ； 1.16（3H,d,J＝7.0Hz）,1.4〜1.8（2H,m）,2.2（3H,
s）,2.3〜2.8（6H,m）,3.74（3H,s）,3.76（3H,s）,3.9
〜4.2（1H,m）,6.0〜6.8（5H,m）,7.04〜7.6（7H,m）,
7.74（1H,s） 実施例36 （Ｅ）−Ｎ−〔４−（（Ｎ′−（２−（3,5−ジメトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）ブタン
−２−イル〕−４−（４−（1H−イミダゾール−１−イ
ル）フェニル）−３−ブテンアミド ・NMR（CDCl₃）δ； 1.18（3H,d,J＝7.2Hz）,1.4〜2.0（2H,m）,2.21（3H,
s）,2.3〜2.8（6H,m）,3.01（2H,d,J＝6.6Hz）,3.73（6
H,s）,3.9〜4.3（1H,m）,6.24（3H,s）,6.27（1H,dt,J
＝6.6Hz,15.8Hz）,6.44（1H,d,J＝15.8Hz）,7.0〜7.5
（7H,m）,7.76（1H,s） 製造例15 ４−（1,2−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）ベ
ンズアルデヒド 水素化ナトリウム（60％油中）4.4gをN,N−ジメチル
ホルムアミド150mlに懸濁させ、室温で２−ヒドロキシ
ピリジン10.78gを少量ずつ加えた。30分後、４−フルオ
ロベンズアルデヒド12.4gを加え、120℃で３時間攪拌し
た。反応液を減圧下で濃縮し、氷水を加え、クロロホル
ムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去した。得られる結晶を酢酸エチルで洗浄し、標記化
合物10.3gを微灰色粉末として得た（収率52％）。

融点（℃）;130〜131 元素分析値；C₁₂H₉NO₂とし Ｃ
Ｈ Ｎ 理論値（％） 72.35 4.55 7.03 実測値（％） 72.51 4.66 7.12 NMR（CDCl₃）δ； 6.20（1H,dt,J＝1.2Hz and 7.2Hz）,6.47（1H,dd,J＝1.
2Hz and 7.2Hz）,7.1〜7.6（4H,m）,7.8〜8.0（2H,m）,
10.04（1H,s） 製造例16 ４−（３−メトキシ−６−ピリダジニル）ベンズアルデ
ヒド 窒素気流下、マグネシウム1.14g、ヨウ素（触媒
量）、テトラヒドロフラン30mlの混合物へ攪拌下４−ブ
ロモベンズアルデヒドジメチルアセタール12.31gのテト
ラヒドロフラン溶液20mlを滴下し、グリニャール試薬を
調製した。３−クロロ−６−メトキシピリダジン7.00
g、ビス（1,3−ジフェニルホスフィノプロパン）ニッケ
ル（II）クロリド1.0g、テトラヒドロフラン50mlの混合
物に、室温で先に調製したグリニャール試薬を滴下し
た。室温で20時間攪拌後、氷水を加え、更に10％塩酸20
mlを加え、30分攪拌した。テトラヒドロフランを減圧下
で留去し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶媒;n−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、
標記化合物4.93gを淡橙色固体として得た（収率48
％）。

融点（℃）;139〜141 元素分析値；C₁₂H₁₀N₂O₅として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 67.28 4.71 13.08 実測値（％） 67.32 4.74 13.24 NMR（CDCl₃）δ； 5.18（3H,s）,7.02（1H,d,J＝9.4Hz）,7.77（1H,d,J＝
9.4Hz）,7.8〜8.0（2H,m）,8.0〜8.2（2H,m）,10.07（1
H,s） 製造例16における３−クロロ−６−メトキシピリダジ
ンの代わりに、それぞれ２−クロロピラジン、５−クロ
ロ−１−メチル−1,2−ジヒドロ−２−オキソピリジ
ン、３−クロロ−６−tert−ブトキシピリダジン、５−
クロロ−２−（（3,4−ジメトキシフェニル）メトキ
シ）ピリジンを用い、同様の方法で以下の化合物を合成
した。

・４−（２−ピラジニル）ベンズアツデヒド 融点（℃）;85.0〜86.0 元素分析値；C₁₁H₈N₂Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 71.73 4.38 15.21 実測値（％） 71.83 4.48 15.17 NMR（CDCl₃）δ； 7.9〜8.2（4H,m）,8.4〜8.7（2H,m）,9.00（1H,m）,10.
00（1H,s） ・４−（１−メチル−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−５
−ピリジル）ベンズアルデヒド NMR（CDCl₃）δ； 3.61（3H,s）,6.5〜6.6（2H,m）,7.5〜7.7（4H,m）,7.8
〜7.9（2H,m）,9.92（1H,s） ・４−（2,3−ジヒドロ−３−オキソ−６−ピリダジニ
ル）ベンズアルデヒド 融点（℃）;291〜292 元素分析値；C₁₁H₈N₂O₂として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 65.99 4.03 14.00 実測値（％） 66.21 4.15 14.02 NMR（CDCl₃）δ； 7.04（1H,d,J＝10,1Hz）,7.8〜8.2（5H,m）,10.06（1H,
s）,13.38（1H,br） ・４−（1,2−ジヒドロ−２−オキソ−５−ピリジル）
ベンズアルデヒド 融点（℃）;265〜266.5 元素分析値；C₁₂H₉NO₂として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 72.35 4.55 7.03 実測値（％） 72.47 4.70 7.02 ・NMR（DNSOd₆）δ； 6.4〜6.6（1H,m）,7.8〜8.1（6H,m）,10.04（1H,s）,1
2.0（1H,br） 製造例17 ４−（２−メチル−1,3−チアゾール−４−イル）ベン
ズアルデヒド 窒素雰囲気下、４−（２−メチル−1,3−チアゾール
−４−イル）ベンゾニトリル2.95gをベンゼン100mlに溶
解し、ジイソブチルアルミニウムヒドリドのトルエン溶
液（1.5M溶液）を室温で滴下し、１時間攪拌した。硫酸
ナトリウム・10水和物を過剰量加え、室温で攪拌後濾過
した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶媒；ジクロロメタン）で精製し、標記化合物1.
95gを淡黄色固体として得た（収率68％）。

NMR（CDCl₃）δ； 2.77（3H,s）,7.47（1H,s）,7.8〜8.1（4H,m）,10.00
（1H,s） 同様の方法で以下の化合物を合成した。

・４−（1,3−チアゾール−４−イル）ベンズアルデヒ
ド 淡黄色固体 NMR（CDCl₃）δ； 7.70（1H,d,H＝2Hz）,7.8〜8.2（4H,m）,8.88（1H,d,J
＝2Hz）,10.02（1H,s） 製造例18 （Ｅ）−４−（４−（1,2−ジヒドロ−２−オキソ−１
−ピリジル）フェニル）−３−ブテン酸 ４−（1,2−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）
ベンズアルデヒド3.00gとβ−カルボキシエチルトリフ
ェニルホスホニウムクロリド6.15gをテトラヒドロフラ
ン30mlに懸濁させ、−50℃に冷却し、攪拌した。カリウ
ムtert−ブトキシド3.72gのテトラヒドロフラン溶液20m
lを滴下し、徐々に０℃とした。10時間後氷水を加え、
水層をエーテルで洗浄した。水層を濃塩酸で約pH3と
し、析出する結晶を濾取し、標記化合物2.96gを淡黄土
色粉末として得た（収率77％）。

融点（℃）;218.5〜221.5 元素分析値；C₁₅H₁₃NO₃として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 70.58 5.13 5.49 実測値（％） 70.55 5.23 5.42 NMR（DMSO−d₆）δ； 3.22（2H,d,J＝5.7Hz）,6.1〜6.4（4H,m）,7.1〜7.6（6
H,m） 同様の方法で以下の化合物を得た。

・（Ｅ）−４−（４−（３−メトキシ−６−ピリダジニ
ル）フェニル）−３−ブテン酸 融点（℃）;181〜183 元素分析値；C₁₅H₁₄N₂O₃として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 66.65 5.22 10.37 実測値（％） 66.70 5.08 10.38 NMR（DMSO−d₆）δ； 3.18（2H,d,J＝5.7Hz）,4.04（3H,s）,6.28（1H,dt,J＝
5.7Hz and 15.8Hz）,6.52（1H,d,J＝15.8Hz）,7.18（1
H,d,J＝9.7Hz）,7.3〜7.6（2H,m）,7.8〜8.2（3H,m） ・（Ｅ）−４−（４−（２−ピラジニル）フェニル）−
３−ブテン酸 融点（℃）;207.0〜208.5 元素分析値；C₁₄H₁₂NO₂として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 69.99 5.03 11.66 実測値（％） 69.77 5.09 11.07 NMR（DMSO−d₆）δ； 3.25（2H,d,J＝6.0Hz）,6.43（1H,dt,J＝6.0Hz and 15.
5Hz）,6.56（1H,d,J＝15.5Hz）,7.60（2H,d,J＝8.0H
z）,8.10（2H,d,J＝8.0Hz）,8.59（1H,d,J＝3.0Hz）,8.
70（1H,dd,J＝1.0Hz and 3.0Hz）,9.25（1H,d,J＝1.0H
z）,12.4（1H,br s） ・（Ｅ）−４−（４−（１−メチル−1,2−ジヒドロ−
２−オキソ−５−ピリジル）フェニル）−３−ブテン酸 融点（℃）;217.5〜219.0（分解） 元素分析値；C₁₆H₁₅NO₃として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 71.36 5.61 5.02 実測値（％） 71.46 5.65 5.08 NMR（DMSO−d₆）δ； 3.21（2H,d,J＝5.0Hz）,3.51（3H,s）,6.32（1H,dt,J＝
5.0Hz and 16.0Hz）,6.47（1H,d,J＝9.0Hz）,6.47（1H,
d,J＝16.0Hz）,7.4〜7.6（4H,m）,7.82（1H,dd,J＝3.0H
z and 9.0Hz）,8.14（1H,d,J＝3.0Hz） ・（Ｅ）−４−（４−（２−メチル−1,3−チアゾール
−４−イル）フェニル）−３−ブテン酸 融点（℃）;170〜171 元素分析値；C₁₄H₁₃NO₂Sとして Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値（％） 64.84 5.05 5.40 12.36 実測値（％） 64.86 5.13 5.42 12.33 NMR（CDCl₃＋DMSO−d₆）δ； 2.73（3H,s）,3.19（2H,d,J＝6Hz）,6.0〜6.6（2H,m）,
7.2〜8.0（5H,m） ・（Ｅ）−４−（４−（1,3−チアゾール−４−イル）
フェニル）−３−ブテン酸 融点（℃）;190〜191 元素分析値；C₁₃H₁₁NO₂Sとして Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値（％） 63.65 4.52 5.71 13.07 実測値（％） 63.45 4.75 5.61 13.20 NMR（CDCl₃＋DMSO−d₆）δ； 3.20（2H,d,J＝6Hz）,6.1〜6.7（2H,m）,7.42（2H,dt,J
＝1Hz and 8Hz）,7.67（1H,d,J＝2Hz）,7.89（2H,dt,J
＝1Hz and 8Hz）.8.91（1H,d,J＝2Hz） ・（Ｅ）−４−（２−（1H−イミダゾール−１−イル）
チオフェン−５−イル）−３−ブテン酸 融点（℃）;155.0〜156.0 元素分析値；C₁₁H₁₀N₂O₂Sとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 56.39 4.30 11.96 実測値（％） 56.52 4.22 11.70 NMR（DMSO−d₆）δ； 3.16（2H,d,J＝7.2Hz）,5.96（1H,dt,J＝7.2Hz and 15.
8Hz）,6.50（1H,d,J＝15.8Hz）.6.88（1H,d,J＝3.6H
z）,7.04（1H,s）,7.10（1H,d,J＝3.6Hz）,7.54（1H,
m）,8.04（1H,s） ・（Ｅ）−４−（４−（1H−イミダゾール−１−イル）
チオフェン−２−イル）−３−ブテン酸 融点（℃）;177.5〜179.0 元素分析値；C₁₁H₁₀N₂O₂Sとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 56.39 4.30 11.96 実測値（％） 56.32 4.30 11.70 NMR（DMSO−d₆）δ； 3.18（2H,d,J＝7.6Hz）,6.13（1H,dt,J＝7.6Hz and 15.
8Hz）,6.56（1H,d,J＝15.8Hz）,6.97（1H,s）,7.43（1
H,s）,7.49（1H,s）,7.61（1H,s）,8.12（1H,s） 製造例19 （Ｅ）−４−（４−（2,3−ジヒドロ−３−オキソ−６
−ピリダジニル）フェニル）−３−ブテン酸 ４−（2,3−ジヒドロ−３−オキソ−６−ピリダジニ
ル）ベンズアルデヒド3.00g、β−エトキシエチルトリ
フェニルホスホニウムクロリド6.12g、N,N−ジメチルホ
ルムアミド50mlの混合物を−50℃に冷却し、攪拌した。
カリウムtert−ブトキシド5.55gのN,N−ジメチルホルム
アミド溶液20mlを滴下し、徐々に０℃とした。２時間後
室温とし、更に10時間攪拌した。氷水を加え、水層をク
ロロホルムで洗浄した。水層に濃塩酸を加え約pH3と
し、析出する固体を濾取した。50％含水N,N−ジメチル
ホルムアミドから再結晶させ、標記化合物1.51gを淡橙
色粉末として得た（収率39％）。

融点（℃）;251〜254 元素分析値；C₁₄H₁₂N₂O₂として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 65.61 4.72 10.93 実測値（％） 65.76 4.70 10.91 NMR（DMSO−d₆）δ； 3.23（2H,d,J＝5.7Hz）,6.37（1H,dt,J＝5.7Hz and 15.
8Hz）,6.59（1H,d,J＝15.8Hz）,6.98（1H,d,J＝10,1H
z）,7.51（2H,d,J＝8.4Hz）,7.83（2H,d,J＝8,4Hz）,8.
03（1H,d,J＝10,1Hz）,13.15（1H,br） 同様の方法で以下の化合物を合成した。

・（Ｅ）−４−（４−（1,2−ジヒドロ−２−オキソ−
５−ピリジル）フェニル）−３−ブテン酸 融点（℃）;250（分解） 元素分析値；C₁₅H₁₃NO₃として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 70.58 5.13 5.49 実測値（％） 70.68 5.21 5.29 NMR（DMSO−d₆）δ； 3.20（2H,d,J＝6Hz）,6.1〜6.6（3H,m）,7.2〜7.6（4H,
m）,7.6〜7.9（2H,m）,12.0（1H,br） 製造例20 Ｎ−（3,4−ジメトキシフェニルアセチル）ピペリジン
−２−カルボン酸メチルエステル ピペリジン−２−カルボン酸5.00gを飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液80mlに溶解し、室温で攪拌した。3,4−
ジメトキシフェニルアセチルクロリド9.2gのアセトニト
リル溶液20mlを滴下し、30分攪拌した。水層を酢酸エチ
ルで洗浄後、水層を濃塩酸で約pH2とし、クロロホルム
で抽出した。クロロホルムを留去し、得られた残渣にメ
タノール150ml、濃硫酸0.5mlを加え、６時間還流した。
メタノールを留去し、希炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶媒;n−ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）で精製
し、標記化合物3.94gを黄色油状物として得た（収率32
％）。

NMR（CDCl₃）δ； 1.1〜1.9（5H,m）,2.0〜2.2（1H,m）,2.9〜3.3（1H,
m）,3.56（1H,d,J＝14Hz）,3.68（3H,s）,3.78（1H,d,J
＝14Hz）,3.82（3H,s）,3.84（3H,s）,4.4〜4.7（1H,
m）,5.40（1H,m）,7.76（3H,s） 製造例21 Ｎ−（２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチル）ピペ
リジン−２−メタノール 水素化リチウムアルミニウム2.33gをテトラヒドロフ
ラン50mlに懸濁し、攪拌した。Ｎ−（3,4−ジメトキフ
ェニルアセチル）ピペリジン−２−カルボン酸メチルエ
ステル3.94gをテトラヒドロフラン20mlに溶解し、滴下
後30分間加熱還流した。氷冷し、酢酸エチルで過剰の試
薬を分解した後、水2.3ml、15％水酸化ナトリウム水溶
液2.3ml、水7mlを順次加え、更に無水硫酸マグネシウム
を加え、攪拌した。不溶物を濾別し、テトラヒドロフラ
ンで良く洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノー
ル：濃アンモニア水＝1000:100:2）で精製し、標記化合
物2.77gを白色固体とした得た（収率81％）。

NMR（CDCl₃）δ； 1.1〜1.8（6H,m）,2.2〜3.2（8H,m）,3.44（1H,dd,J＝5
Hz and 12Hz）,3.68（1H,dd,J＝4Hz and 12Hz）,3.81
（3H,s）,3.84（3H,s）,6.5〜6.8（3H,m） 製造例22 Ｎ−（２−（3,4−ジメチルフェニル）エチル）ピペリ
ジン−２−アセトニトリル Ｎ−（２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチル）ピ
ペリジン−２−メタノール2.77gをクロロホルム30mlに
溶解し、氷冷した。塩酸チオニル0.87mlを滴下し、室温
で48時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝100:1）で
精製し、淡黄色油状物2.77gを得た。これにシアン化カ
リウム1.21g、ジシクロヘキシル−18−クラウン−６
（触媒量）、アセトニトリル20mlを加え、24時間加熱還
流した。放冷後炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出した。水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒;n−ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）で精製し、標記化
合物920mgを黄色油状物として得た（収率34％）。

NMR（CDCl₃）δ； 1.3〜1.8（6H,m）,2.3〜2.9（9H,m）,3.84（3H,s）,3.8
6（3H,s）,6.8〜6.9（3H,m） 製造例23 Ｎ−（２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチル）−２
−（２−アミノエチル）ピペリジン 水素化リチウムアルミニウム360mg、テトラヒドロフ
ラン10mlの混合物へＮ−（２−（3,4−ジメトキシフェ
ニル）エチル）ピペリジン−２−アセトニトリル920mg
のテトラヒドロフラン溶液10mlを室温で滴下した。18時
間攪拌後、氷冷し、硫酸ナトリウム・10水和物を少量ず
つ加え、30分間激しく攪拌した。不溶物を濾別し、テト
ラヒドロフランで良く洗浄した。濾液を濃縮し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタ
ン：メタノール：濃アンモニア水＝200:20:1）で精製
し、標記化合物650mgを淡黄色油状物として得た（収率7
0％） NMR（CDCl₃）δ； 1.1〜2.0（8H,m）,2.0〜3.1（10H,m）,3.5〜3.7（1H,
s）,3.84（3H,s）,3.87（3H,s）,6.6〜6.9（3H,m） 製造例24 （Ｓ）−Ｎ−（２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチ
ル）ピロリジン−２−メタノール Ｓ−（＋）−プロリノール1.0g、２−（3,4−ジメト
キシフェニル）エチルクロリド1.9g、無水炭酸カリウム
1.64gにアセトニトリル50mlを加え、１日間加熱還流し
た。減圧下溶媒を留去した後、塩化メチレン約50mlを加
え析出した無機塩を濾別した。塩化メチレンを減圧下留
去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製し、標記化合物0.83gを得た（収率32％）。

NMR（CDCl₃）δ； 1.7〜2.0（4H,m）,2.3〜3.4（7H,m）,3.47（1H,dd,J＝
4.0Hz and 11.0Hz）,3.66（1H,dd,J＝4.0Hz and 11.0H
z）,3.88（3H,s）,3.91（3H,s）,4.38（1H,br s）,6.7
〜6.9（3H,m） 製造例25 （Ｓ）−Ｎ−（２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチ
ル）ピロリジン−２−アセトニトリル 出発物質として（Ｓ）−Ｎ−（２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）エチル）ピロリジン−２−メタノールを用
い、製造例22と同様の方法で標記化合物を得た。

NMR（CDCl₃）δ； 1.5〜3.1（12H,m）,3.1〜3.3（1H,m）,3.81（3H,s）,3.
84（3H,s）,6.6〜6.8（3H,m） 製造例26 （Ｓ）−Ｎ−（２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチ
ル）−２−（２−アミノエチル）ピロリジン 出発物質として（Ｓ）−Ｎ−（２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）エチル）ピロリジン−２−アセトニトリル
を用い、製造例23と同様の方法で標記化合物を得た。

NMR（CDCl₃）δ； 1.1〜3.3（16H,m）,3.5〜3.8（1H,m）,3.82（3H,s）,3.
84（3H,s）,6.6〜6.9（3H,m） 製造例27 Ｎ−〔３−（（Ｎ′−２−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）プロピル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピル〕フ
タルイミド Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）プロピル）アミン1.55g、Ｎ−（３−ブロモプロピ
ル）フタルイミド1.98g、無水炭酸カリウム1.0g、アセ
トニトリル10mlの混合物を６時間加熱還流した。放冷
し、不溶物を濾別後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（溶媒；クロロホルム：メタノール＝10
0:1）で精製し、標記化合物2.71gを黄色油状物として得
た（収率92％） NMR（CDCl₃）δ； 1.23（3H,d,J＝6.6Hz）,1.6〜2.1（2H,m）,2,21（3H,
s）,2.3〜2.5（4H,m）,2.6〜3.1（1H,m）,3.69（2H,dd,
J＝7.2Hz and 7.9Hz）,3.84（3H,s）,3.88（3H,s）,6.5
〜6.8（3H,m）,7.5〜7.9（4H,m） 同様の方法で以下の化合物を得た。

・Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（３−（3,4−ジメトキシフェ
ニル）−２−プロピル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロ
ピル〕フタルイミド 淡黄色固体 NMR（CDCl₃）δ； 0.89（3H,d,J＝6.2Hz）,1.5〜2.1（2H,m）,2.1〜3.1（8
H,m）,3.72（2H,t,J＝7.0Hz）,3.84（3H,s）,3.87（3H,
s）,6.5〜6.8（3H,m）,7.5〜7.9（4H,m） 製造例28 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジメトキシフェニル）
プロピル）−1,3−プロパンジアミン Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキシフェ
ニル）プロピル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピル〕
フタルイミド2.71gをエタノール20mlに溶解し、ヒドラ
ジン１水和物0.4mlを加え、２時間加熱還流した。析出
物を濾別し、希水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロ
ホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；クロロホルム：メタノール：濃アンモニア水＝100:
10:1）で精製し、標記化合物1.54gを淡黄色油状物とし
て得た（収率78％）。

NMR（CDCl₃）δ； 1.23（3H,d,J＝6.6Hz）,1.3〜1.7（2H,m）,2.20（3H,
s）,2.2〜2.5（4H,m）,2.5〜3.1（3H,m）,3.84（3H,
s）,3.87（3H,s）,6.5〜6.8（3H,m） 同様の方法で以下の化合物を得た。

・Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）−２−プロピル）−1,3−プロパンジアミン 淡黄色油状物 NMR（CDCl₃）δ； 0.92（3H,d,J＝6.6Hz）,1.3〜1.8（4H,m）,2.1〜3.1（1
0H,m）,3.84（3H,s）,3.86（3H,s）,6.6〜6.9（3H,m） 製造例29 Ｎ−（１−ベンジル−３−ピロリジノ）フタルイミド ３−アミノ−１−ベンジルピロリジン10.0gをジクロ
ロメタン10mlに溶解し、Ｎ−エトキシカルボニルフタル
イミド12.4gを加え、室温で10時間攪拌した。溶媒を留
去し、ジエチルエーテルを加え、不溶物を濾別した。濾
液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、標記化合物12.70gを得た（収率73％）。

NMR（CDCl₃）δ； 2.1〜2.3（2H,m）,2.6〜3.1（4H,m）,3.86（2H,s）,4.7
〜5.1（1H,m）,7.1〜7.3（5H,m）,7.6〜7.8（4H,m） 製造例30 Ｎ−（１−（２−（3.4−ジメトキシフェニル）エチ
ル）−３−ピロリジノ）フタルイミド Ｎ−（１−ベンジル−３−ピロリジノ）フラルイミド
12.70gをエタノール100mlに溶解し、10％パラジウム−
炭素1.0g、濃塩酸5.2mlを加え、60℃、１気圧で水素化
分解を行った。12時間後触媒を濾別後、溶媒を留去し、
Ｎ−（３−ピロリジノ）フタルイミド・塩酸塩11.03gを
得た。

この塩酸塩6.03gをアセトニトリル100mlに懸濁し、２
−（3,4−ジメトキシフェニル）エチルクロリド4.79g、
無水炭酸カリウム8.24g、ヨウ化ｎ−テトラブチルアン
モニウム（触媒量）を加え、20時間加熱還流した。放冷
後、無機塩を濾別し、溶媒を留去した。酢酸エチルを加
え、水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃
縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
標記化合物1.03gを得た（通算収率6.5％）。

NMR（CDCl₃）δ； 2.1〜2.5（2H,m）,2.6〜3.2（8H,m）,3.87（3H,s）,3.9
0（3H,s）,4.95（1H,m）,6.80（3H,br s）,7.6〜7.9（4
H,m） 製造例31 ３−アミノ−１−（２−（3,4−ジメトキシフェニル）
エチル）ピロリジン Ｎ−（１−（２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチ
ル）−３−ピロリジノ）フタルイミド1.03gをエタノー
エル50mlに溶解し、ヒドラジン１水和物2mlを加え、14
時間加熱還流した。溶媒を留去し、残渣に希水酸化ナト
リウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、標記化合物0.
68gを黄色油状物として得た（収率100％）。

NMR（CDCl₃）δ； 1.4〜1.7（3H,m）,2.1〜2.9（9H,m）,3.4〜3.6（1H,
m）,3.86（3H,s）,3.88（3H,s）,6.7〜6.9（3H,m） 製造例32 Ｎ−（３−（（Ｎ′−（２−（3.5−ジメトキシフェニ
ル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）−２−ヒドロキ
シプロピル）フタルイミド Ｎ−（2,3−エポキシプロピル）フタルイミド1.25g、
Ｎ−メチル−（２−（3,5−ジメトキシフェニル）エチ
ル）アミン1.0gをエタノール50mlに溶解し、40℃で12時
間攪拌した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、標記化合物1.90gを黄色油状物と
して得た（収率93％）。

NMR（CDCl₃）δ； 2.32（3H,s）,2.46（2H,d,J＝6.0Hz）,2.6〜2.8（4H,
m）,3.4（1H,br s）,3.8〜4.1（9H,m）,6.2〜6.4（3H,
m）,7.6〜7.9（4H,m） 同様の方法で次の化合物を得た。

・Ｎ−（３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキシフェ
ニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）−２−ヒドロ
キシプロピル）フタルイミド 淡黄色粘稠油状物 NMR（CDCl₃）δ； 2.3（3H,s）,2.44（2H,d,J＝7Hz）,2.5〜2.8（4H,m）,
3.3（1H,br）,3.6〜4.1（3H,m）,3.8（3H,s）,3.84（3
H,s）,6.5〜6.8（3H,m）,7.5〜7.9（4H,m） 製造例33 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,5−ジメトキシフェニル）
エチル）−２−ヒドロキシ−1,3−プロパンジアミン Ｎ−（３−（（Ｎ′（２−（3,5−ジメトキシフェニ
ル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）−２−ヒドロキ
シプロピル）フタルイミドを出発物質に用い、製造例31
と同様の方法で粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン−メタノール−
濃アンモニア水）で精製し、標記化合物を得た。

NMR（CDCl₃）δ； 2.15（3H,br s,exchangeble with D₂O）,2.3〜2.5（5H,
m）,2.5〜3.0（6H,m）,3.4〜3.7（1H,m）,3.76（6H,
s）,6.32（3H,br s） 同様の方法で以下の化合物を得た。

・Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）エチル）−２−ヒドロキシ−1,3−プロパンジアミ
ン 微黄色油状物 NMR（CDCl₃）δ； 1.9〜2.3（3H,m）,2.34（3H,s）,2.3〜2.9（8H,m）,3.4
〜3.8（1H,m）,3.84（3H,s）,3.86（3H,s）,6.6〜6.84
（3H,m） 製造例34 ２−（（２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチル）ア
ミノ）エタノール ２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチルアミン5.0g
及びトリエチルアミン4.6mlを塩化メチレン100mlに溶解
し、０℃で攪拌した。クロログリオキシル酸エチル3.4m
lを滴下し、室温で10分間攪拌した。溶媒を減圧下で留
去し、酢酸エチルを加え、水、希塩酸、飽和食塩水で順
次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去した。更に精製することなく次の反応に用いた。

水素化リチウムアルミニウム3.14gを無水テトラヒド
ロフラン100mlに懸濁し、先に得られた粗生成物の無水
テトラヒドロフラン溶液40mlを室温で滴下した。終夜攪
拌の後、３時間加熱還流した。氷冷下攪拌し、水3.1m
l、15％水酸化ナトリウム水溶液3.1ml、水9.3mlを順次
加え、10分間攪拌した。無水硫酸マグネシウムを加え、
更に数分間攪拌した。不溶物を濾別し、溶媒を減圧下留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒；クロロホルム：メタノール：濃アンモニア水＝
100:10:1）で精製し、標記化合物3.36gを得た（収率54
％）。

NMR（CDCl₃）δ； 2.15（2H,br s）,2.6〜3.0（6H,m）,3.5〜3.8（2H,m）,
3.83（3H,s）,3.85（3H,s）,6.6〜6.9（3H,m） 製造例35 Ｎ−（2,3−エポキシプロピル）−２−（（２−（3,4−
ジメトキシフェニル）エチル）アミノ）エタノール ２−（（２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチル）
アミノ）エタノール2.84gをエタノール100mlに溶解い、
エピクロルヒドリン1.5ml及び無水炭酸カリウム3.5gを
加え、５時間加熱還流した。不溶物を濾別し、濾液を減
圧下濃縮した。水を加え、クロロホルムで抽出した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物1.
63gを淡黄色油状物として得た（収率42％）。

NMR（CDCl₃）δ； 2.4〜3.1（11H,m）,3.5〜3.7（2H,m）,3.8（1H,br s）,
3.84（3H,s）,3.86（3H,s）,6.7〜6.9（3H,m） 製造例36 Ｎ−（（１−（２−（3.4−ジメトキシフェニル）エチ
ル）−３−モルホリノ）メチル）フタルイミド Ｎ−（2,3−エポキシプロピル）−２−（（２−（3.4
−ジメトキシフェニル）エチル）アミノ）エタノール1.
63gをN,N−ジメチルホルムアミド50mlに溶解し、室温で
水素化ナトリウム（60％油中）500mgを少量ずつ加え
た。終夜攪拌後、溶媒を減圧下に留去した。氷水を加
え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去した。残渣を無水テトラヒドロフラン
50mlに溶解し、フタルイミド0.41g、トリフェニルホス
フィン0.71g、アゾジカルボン酸ジエチル0.42mlを順次
加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を留去し、酢酸エチル
を加え、希塩酸で抽出した。アンモニア水でアルカリ性
とした後、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグ
ラフィー（溶媒；塩化メチレン：メタノール＝100:1）
で精製し、標記化合物0.34gを白色固体として得た（収
率46％）。

NMR（CDCl₃）δ； 1.9〜3.1（7H,m）,3.4〜4.0（11H,m）,6.7〜6.8（3H,
m）,7.6〜7.9（4H,m） 製造例37 ３−アミノメチル−１−（２−（3,4−ジメトキシフェ
ニル）エチル）モルホリン Ｎ−（（１−（２−（3,4−ジメトキシフェニル）エ
チル）−３−モルホリノ）メチル）フタルイミドを用
い、製造例31と同様の方法で標記化合物を淡黄色油状物
として得た。

NMR（CDCl₃）δ； 2.36（2H,br s）,2.8〜3.1（9H,m）,3.3〜4.0（10H,
m）,6.6〜6.8（3H,m） 製造例38 Ｎ−（１−（２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチ
ル）−４−ピペリジノ）フタルイミド Ｎ−（４−ピペリジノ）フタルイミド130mg、２−
（3,4−ジメトキシフェニル）エチルクロリド170mg、無
水炭酸カリウム120mg、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアン
モニア（触媒量）、アセトニトリル2mlの混合物を７時
間加熱還流した。放冷後、酢酸エチルで希釈し、不溶物
を濾別した。濾液を濃縮後、シリカゲルクロマトグラフ
ィー（溶媒；クロロホルム：メタノール＝100:1）で精
製し、標記化合物190mgを白色固体として得た（収率86
％） NMR（CDCl₃）δ； 1.5〜1.9（2H,m）,1.9〜2.9（8H,m）,2.9〜3.3（2H,
m）,3,86（3H,s）,3.90（3H,s）,3.9〜4.4（1H,m）,6.8
0（3H,s）,7.6〜7.9（4H,m） 製造例39 ４−アミノ−１−（２−（3,4−ジメトキシフェニル）
エチル）ピペリジン Ｎ−（１−（２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチ
ル）−４−ピペリジノ）フタルイミドを用い、製造例31
と同様の方法で標記化合物を黄色油状物として得た。

NMR（CDCl₃）δ； 1.2〜1.7（4H,m）,1,7〜2.3（4H,m）,2,4〜3.1（7H,
m）,3.84（3H,s）,3.86（3H,s）,6.7〜6.9（3H,m） 実施例37 （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3.4−ジメトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピ
ル〕−４−（４−（２−ピラジニル）フェニル）−３−
ブテンアミド （Ｅ）−４−（４−（２−ピラジニル）フェニル）−
３−ブテン酸1.03g、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド0.90g、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.59
g、Ｎ−２−（（3,4−ジメトキシフェニル）エチル）−
Ｎ−メチル−1,3−プロパンジアミン1.16gとアセトニト
リル10ml−水10mlの混合物を60℃で30分間攪拌した。析
出した結晶を濾別し、溶液を減圧下濃縮した。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合
物1.03gを淡黄色結晶として得た。

融点（℃）;84.5〜86.0 元素分析値；C₂₈H₃₄N₄O₃として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 70.86 7.22 11.81 実測値（％） 70.84 7.24 11.83 NMR（CDCl₃）δ； 1.5〜1.9（2H,m）,2.20（3H,s）,2.2〜2.7（6H,m）,3.0
4（2H,d,J＝6.0Hz）,3.2〜3.5（2H,m）,3.80（6H,s）,
6.28（1H,dt,J＝6.0Hz,and 17,0Hz）,6.40（1H,d,J＝1
7.0Hz）,6.5〜6.7（3H,m）,7.18（1H,br s）,7.3〜7.4
（2H,m）,7.8〜7.9（2H,m）,8.3〜8.5（2H,m）,8.88（1
H,br s） 実施例38〜56 実施例37と同様の方法で以下の化合物を合成した。

実施例38 （Ｅ）−Ｎ−｛３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピ
ル〕−４−（４−（３−メトキシ−６−ピリダジニル）
フェニル）−３−ブテン酸 融点（℃）;116〜118 元素分析値；C₂₉H₃₆N₄O₄として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 69.02 7.19 11.10 実測値（％） 69.06 7.16 11.04 NMR（CDCl₃）δ； 1.5〜1.9（2H,m）,2.3〜2.8（6H,m）,3.08（2H,d,J＝6.
2Hz）,3.2〜3.5（2H,m）,3.82（6H,s）,4.18（3H,s）,
6.22（1H,dt,J＝6.2Hz and 15,1Hz）,6.52（1H,d,J＝1
5.1Hz）,6.6〜6.8（3H,m）,7.02（1H,d,J＝9.2Hz）,7.2
7（1H,br）,7.44（1H,d,J＝8.4Hz）,7.73（1H,d,J＝9.2
Hz）,7.93（1H,d,J＝8.4Hz） 実施例39 （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピ
ル〕−４−（４−（1,2−ジヒドロ−２−オキソ−１−
ピリジル）フェニル−３−ブテンアミド 融点（℃）;114〜116 元素分析値；C₂₉H₃₅N₃O₄・1/4H₂Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 70.49 7.24 8.50 実測値（％） 70.20 7.07 8.42 NMR（CDCl₃）δ； 1.5〜1.9（2H,m）,2.16（3H,s）,2.4〜2.9（6H,m）,3.0
6（2H,d,J＝6.2Hz）,3.1〜3.5（2H,m）,3.80（3H,s）,
3.82（3H,s）,5.9〜6.8（7H,m）,6.9〜7.5（7H,m） 実施例40 （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピ
ル〕−４−（４−（１−メチル−1,2−ジヒドロ−２−
オキソ−５−ピリジル）フェニル）−３−ブテンアミド 淡黄色油状物 NMR（CDCl₃）δ； 1.5〜1.9（2H,m）,2.23（3H,s）,2.4〜2.7（6H,m）,3.0
6（2H,d,J＝6Hz）,3.2〜3.5（2H,m）,3.60（3H,s）,3.8
2（3H,s）,3.83（3H,s）,6.26（1H,dt,J＝6Hz and 16H
z）,6.43（1H,d,J＝16Hz）,6.5〜6.8（4H,m）,7.2〜7.4
（5H,m）,7.46（1H,d,J＝3Hz）,7.58（1H,dd,J＝3Hz an
d 9Hz） 実施例41 （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピ
ル〕−４−（４−（1,2−ジヒドロ−２−オキソ−５−
ピリジル）フェニル−３−ブテンアミド 淡黄色固体 NMR（CDCl₃）δ； 1.5〜1.8（2H,m）,2,20（3H,s）,2.4〜2.8（6H,m）,3.0
4（2H,d,J＝7Hz）,3.2〜3.5（2H,m）,3.78（3H,s）,3.8
0（3H,s）,6.1〜6.5（2H,m）,6.5〜6.8（4H,m）,7.2〜
7.8（7H,m） 実施例42 （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピ
ル〕−４−（４−（2,3−ジヒドロ−３−オキソ−６−
ピリダジニル）フェニル）−３−ブテンアミド 融点（℃）;129〜131 元素分析値；C₂₈H₃₄N₄O₄・1/4H₂Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 67.92 7.02 11.32 実測値（％） 67.86 6.97 11,35 NMR（CDCl₃）δ； 1.5〜1.9（2H,m）,2.21（3H,s）,2.3〜2.8（6H,m）,3.0
7（2H,d,J＝5.7Hz）,3.2〜3.5（2H,m）,3.82（3H,s）,
3.83（3H,s）,6.0〜6.9（5H,m）,7.03（1H,d,J＝9.7H
z）,7.2〜7.5（3H,m）,7.5〜7.8（3H,m） 実施例43 （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピ
ル〕−４−（４−（1,3−チアゾール−４−イル）フェ
ニル）−３−ブテンアミド 淡黄色油状物 NMR（CDCl₃）δ； 1.4〜1.9（2H,m）,2.14（3H,s）,2.3〜2.7（6H,m）,3.0
4（2H,d,J＝6Hz）,3.1〜3.5（2H,m）,3.78（6H,s）,5.9
〜6.8（5H,m）,7.40（1H,br s）,7.44（1H,d,J＝2Hz）,
7.5〜8.0（4H,m）,8.77（1H,d,J＝2Hz） 実施例44 （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピ
ル〕−４−（４−（２−メチル−1,3−チアゾール−４
−イル）フェニル）−３−ブテンアミド 淡黄色油状物 NMR（CDCl₃）δ； 1.4〜1.9（2H,m）,2.15（3H,s）,2.3〜2.9（9H,m）,3.0
5（2H,d,J＝6Hz）,3.1〜3.5（2H,m）,3.81（6H,s）,6.1
〜6.8（5H,m）,7.1〜8.0（6H,m） 実施例45 （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピ
ル〕−４−（４−（1H−イミダゾール−１−イル）チオ
フェン−２−イル）−３−ブテンアミド 黄色油状物 NMR（CDCl₃）δ； 1.5〜1.9（2H,m）,2,24（3H,s）,2.4〜2.8（6H,m）,2.9
7（2H,d,J＝6.5Hz）,3.1〜3.5（2H,m）,3.78（3H,s）,
3.81（3H,s）,6.08（1H,dt,J＝6.5Hz and 15.5Hz）,6.4
6（1H,d,J＝15.5Hz）,6.6〜6.8（3H,m）,6.91（2H,s）,
7.0〜7.2（2H,m）,7.30（1H,br）,7.68（1H,s） 実施例46 （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロピ
ル〕−４−（２−（1H−イミダゾール−１−イル）チオ
フェン−５−イル）−３−ブテンアミド 黄色油状物 NMR（CDCl₃）δ； 1.5〜1.9（2H,m）,2.13（3H,s）,2.4〜2.8（6H,m）,2.9
6（1H,d,J＝6.5Hz）,3.2〜3.5（2H,m）,3.80（3H,s）,
3.82（3H,s）,5.97（1H,dt,J＝6.5Hz and 15.8Hz）,6.4
2（1H,d,J＝15.8Hz）,6.6〜6.9（5H,m）,7.08（2H,s）,
7.28（1H,br）,7.64（1H,s） 実施例47 （Ｅ）−Ｎ−（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）エチル）−３−ピロリジノ）−４−（４−（1H−イ
ミダゾール−１−イル）フェニル）−３−ブテンアミド 黄色油状物 NMR（CDCl₃）δ； 1.5〜1.9（1H,m）,2.1〜3.0（9H,m）,3.12（2H,d,J＝6.
5Hz）,3.78（3H,s）,3.80（3H,s）,6.34（1H,dt,J＝6.5
Hz and 17.0Hz）,6.44（1H,d,J＝17.0Hz）,6.6〜6.8（4
H,m）,7.11（1H,br s）,7.2〜7.5（5H,m）,7.77（1H,br
s） 実施例48 （Ｅ）−Ｎ−〔３−（３−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）−１−ピロリジノ）プロピル〕−４−（４−（1H−
イミダゾール−１−イル）フェニル）−３−ブテンアミ
ド 黄色油状物 NMR（CDCl₃−CD₃OD）δ； 1.7〜2.0（2H,m）,2.0〜2.4（1H,m）,2.5〜3.5（12H,
m）,3.83（3H,s）,3.86（3H,s）,6.40（1H,dt,J＝6.5Hz
and 16.2Hz）,6.48（1H,d,J＝16.2Hz）,6.7〜6.9（3H,
m）,7.2〜7.5（6H,m）,7.81（1H,m） 実施例49 （Ｅ）−Ｎ−（２−（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキシ
フェニル）エチル）−２−ピロリジノ）エチル）−４−
（４−（1H−イミダゾール−１−イル）フェニル）−３
−ブテンアミド 黄色油状物 NMR（CDCl₃）δ； 1.5〜3.5（17H,m）,3.80（3H,s）,3.82（3H,s）,6.28
（1H,dt,J＝6.5Hz and 16.0Hz）,6.40（1H,d,J＝16.0H
Z）,6.5〜6.8（3H,m）,7.1〜7.4（7H,m）,7.75（1H,br
s） 実施例50 （Ｅ）−Ｎ−（２−（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキシ
フェニル）エチル）−２−ピロリジノ）エチル）−４−
（４−（1H−イミダゾール−１−イル）フェニル）−３
−ブテンアミド 黄色油状物 NMR（CDCl₃）δ； 1.2〜2.0（8H,m）,2.3〜3.6（10H,m）,3.81（3H,s）,3.
84（3H,s）,3.9〜4.5（1H,m）,6.24（1H,dt,J＝6Hz and
16Hz）,6.45（1H,d,J＝16Hz）,6.5〜6.8（3H,m）,7.0
〜7.5（7H,m）,7.80（1H,s） 実施例51 （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）プロピル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロ
ピル〕−４−（４−（1H−イミダゾール−１−イル）フ
ェニル）−３−ブテンアミド 黄色油状物 NMR（CDCl₃）δ； 1.20（3H,d,J＝6.8Hz）,1.4〜1.8（2H,m）,2.13（3H,
s）,2.3〜2.6（4H,m）,2.6〜3.0（3H,m）,3.1〜3.4（2
H,m）,3.79（3H,s）,3.84（3H,s）,6.13（1H,dt,J＝5.8
Hz and 15.1Hz）,6.37（1H,d,J＝15.1Hz）,6.5〜6.8（3
H,m）,6.90（1H,br）,7.1〜7.5（6H,m）,7.76（1H,s） 実施例52 （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）−２−プロピル）−Ｎ′−メチル）アミ
ノ）プロピル〕−４−（４−（1H−イミダゾール−１−
イル）フェニル）−３−ブテンアミド 黄色油状物 NMR（CDCl₃）δ； 0.92（3H,d,J＝6.5Hz）,1.5〜1.9（2H,m）,2,23（3H,
s）,2.3〜3.1（5H,m）,3.3〜3.5（2H,m）,3.82（3H,
s）,3.84（3H,s）,6.25（1H,dt,J＝6.2Hz and 15.8H
z）,6.50（1H,d,J＝15.8Hz）,6.6〜6.9（3H,m）,7.1〜
7.6（7H,m）,7.83（1H,s） 実施例53 （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−（４−（1H−イミダゾール
−１−イル）フェニル）−３−ブテンアミド 淡黄色粘稠油状物 NMR（CDCl₃）δ； 2.32（3H,s）,2.4（2H,d,J＝7Hz）,2.5〜2.8（4H,m）,
2.9〜3.5（4H,m）,3.16（2H,d,J＝7Hz）,3.8（3H,s）,
3.84（3H,s）,6.0〜6.5（2H,m）,6.5〜6.8（3H,m）,7.1
〜7.5（7H,m）,7.8（1H,s） 実施例54 （Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,5−ジメトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−（４−（1H−イミダゾール
−１−イル）フェニル）−３−ブテンアミド 無色油状物 NMR（CDCl₃）δ； 2.32（3H,s）,2.39（2H,d,J＝7.0Hz）,2.5〜2.8（4H,
m）,3.0〜3.8（12H,m）,6.1〜6.4（4H,m）,6.50（1H,d,
J＝16.0Hz）,7.1〜7.5（6H,m）,7.83（1H,br s） 実施例55 （Ｅ）−Ｎ−〔３−（１−（２−（3,4−ジメトキシフ
ェニル）エチル）−３−モルホリノ）メチル〕−４−
（４−（1H−イミダゾール−１−イル）フェニル）−３
−ブテンアミド 淡黄色油状物 NMR（CDCl₃）δ； 1.8〜2.2（2H,m）,2.2〜3.0（6H,m）,3.0〜3.4（3H,
m）,3.4〜4.1（10H,m）,6.61（1H,br s）,6.32（1H,dt,
J＝6.1Hz and 15.5Hz）,6.48（1H,d,J＝15.5Hz）,6.7〜
6.8（3H,m）7.14（1H,br s）,7.2〜7.5（5H,m）,7.80
（1H,br s） 実施例56 （Ｅ）−Ｎ−〔１−（２−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）エチル）−４−ピペリジノ〕−４−（４−（1H−イ
ミダゾール−１−イル）フェニル）−３−ブテンアミド 融点（℃）;161〜161.5 元素分析値；C₂₈H₃₄N₄O₃として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 70.86 7.22 11.81 実測値（％） 70.98 7.33 11.80 NMR（CDCl₃）δ； 1.1〜1.7（2H,m）,1.8〜2.3（4H,m）,2.4〜3.0（6H,
m）,3.14（2H,d,J＝6.5Hz）,3.75（1H,m）,3.86（3H,
s）,3.88（3H,s）,5.64（2H,br d,J＝7Hz）,6.29（1H,d
t,J＝6.5Hz and 15.1Hz）,6.53（1H,d,J＝15.1Hz）,6.6
〜6.8（3H,m）,7.1〜7.6（6H,m）,7.81（1H,s）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/435 Ａ６１Ｋ 31/435 31/44 31/44 Ｃ０７Ｄ 211/22 Ｃ０７Ｄ 211/22 211/26 211/26 211/34 211/34 211/60 211/60 213/56 213/56 231/12 231/12 233/61 １０３ 233/61 １０３ 235/04 235/04 237/14 237/14 241/12 241/12 249/08 ５１３ 249/08 ５１３ 261/08 261/08 263/32 263/32 277/30 277/30 401/12 ２３３ 401/12 ２３３ 403/04 ２０７ 403/04 ２０７ 403/12 ２０７ 403/12 ２０７ 405/12 ２３３ 405/12 ２３３ 409/04 ２３３ 409/04 ２３３ 413/12 ２３３ 413/12 ２３３ 471/04 １０８ 471/04 １０８Ｚ (72)発明者 池森 恵 茨城県つくば市春日４―10―20 セジュ ール春日305 (72)発明者 小川 利明 茨城県北相馬郡藤代町宮和田740―１― 1014 (72)発明者 川村 高紀 茨城県つくば市吾妻４―16―４ プレヴ ュー吾妻305 (56)参考文献 特開 平３−236314（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 207/00 - 207/50 C07D 211/00 - 213/90 C07D 231/00 - 237/36 C07D 241/00 - 241/54 C07D 249/00 - 249/24 C07D 261/00 - 263/62 C07D 277/00 - 277/84 C07D 401/00 - 405/12 C07D 409/00 - 409/12 C07D 413/00 - 413/12 C07D 471/00 - 471/22 A61K 31/40 - 31/44 C07C 233/40 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (17)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 〔式中、R¹はヘテロアリール基を意味し、R²，R³は同一
   又は相異なる水素原子、炭素数１〜６の低級アルキル
   基、３〜６員環のシクロアルキル基、アリル基を意味
   し、更にR³と−（CH₂）_n−で表される基はそれらの結合
   している窒素原子と一緒になって、５〜７員環の飽和複
   素環を形成してもよい。また、R³とＡはそれらの結合し
   ている窒素原子と一緒になって、窒素原子あるいは窒素
   原子と酸素原子を含む５〜７員環の飽和複素環を形成し
   てもよい。 Ａは炭素原子１〜６を有するアルキレン基を意味する
   が、該アルキレン基はいずれかの炭素原子に炭素数１〜
   ６の低級アルキル基、ヒドロキシ基、炭素数１〜６の低
   級アルコキシ基が結合していてもよい。Ｘは硫黄原子
   （Ｓ）、ビニレン基（−CH＝CH−）を意味する。 Ｊは式 ｛式中、R⁴，R⁵，R⁶は同一又は相異なる水素原子、ハロ
   ゲン原子、炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数１〜
   ６の低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シア
   ノ基、トリフルオロメチル基、式 （式中、R⁷，R⁸は同一又は相異なる水素原子、炭素数１
   〜６の低級アルキル基を意味する）で示される基、炭素
   数１〜６のアルカノイルアミノ基を意味し、更にR⁴，
   R⁵，R⁶のいずれか二つは隣りあう炭素原子との間でアル
   キレンジオキシ基を形成してもよい。R⁴，R⁵，R⁶のいず
   れかは式−（CH₂）_n−で表される基と一緒になって、５
   〜７員環を形成してもよい。｝で示される基又はピリジ
   ル基を意味し、ｎは１〜６の整数を意味する。−（C
   H₂）_n−で示されるアルキレン基はいずれかの炭素原子
   に炭素数１〜６の低級アルキル基が置換していてもよ
   い。〕 で示されるブテン酸誘導体又は薬理学的に許容できる
   塩。
2. 【請求項２】ブテン酸誘導体が一般式（Ｉ′） 〔式中、R¹，R²，R³,A,J及びｎは前記と同じ意味を有す
   る。〕 で示される請求項１記載のブテン酸誘導体又は薬理学的
   に許容できる塩。
3. 【請求項３】Ｘが硫黄原子（Ｓ）である請求項１記載の
   ブテン酸誘導体又は薬理学的に許容できる塩。
4. 【請求項４】R¹が窒素原子を含む複素環基である請求項
   １又は２記載のブテン酸誘導体又は薬理学的に許容でき
   る塩。
5. 【請求項５】R¹がイミダゾリル基である請求項１又は２
   記載のブテン酸誘導体又は薬理学的に許容できる塩。
6. 【請求項６】R¹が１−イミダゾリル基又は２−イミダゾ
   リル基である請求項１又は２記載のブテン酸誘導体又は
   薬理学的に許容できる塩。
7. 【請求項７】R¹がピリジル基である請求項１又は２記載
   のブテン酸誘導体又は薬理学的に許容できる塩。
8. 【請求項８】R¹がピロリル基である請求項１又は２記載
   のブテン酸誘導体又は薬理学的に許容できる塩。
9. 【請求項９】R¹が３−ピロリル基である請求項１又は２
   記載のブテン酸誘導体又は薬理学的に許容できる塩。
10. 【請求項１０】R¹が置換若しくは無置換のチアゾリル基
    又はイソチアゾリル基である請求項１又は２記載のブテ
    ン酸誘導体又は薬理学的に許容できる塩。
11. 【請求項１１】ｎが１〜３の整数である請求項１又は２
    記載のブテン酸誘導体又は薬理学的に許容できる塩。
12. 【請求項１２】Ｊの定義式 において、R⁴，R⁵がいずれも炭素数１〜６の低級アルコ
    キシ基であり、R⁶が水素原子である請求項１又は２記載
    のブテン酸誘導体又は薬理学的に許容できる塩。
13. 【請求項１３】Ｊが式 で示される基である請求項１又は２記載のブテン酸誘導
    体又は薬理学的に許容できる塩。
14. 【請求項１４】R¹がイミダゾリル基であり、R²が水素原
    子であり、R³がメチル基であり、Ｊが式 で表される基であって、R⁴，R⁵がいずれも炭素数１〜６
    の低級アルコキシ基であり、R⁶が水素原子である請求項
    １又は２記載のブテン酸誘導体又は薬理学的に許容でき
    る塩。
15. 【請求項１５】R¹がイミダゾリル基であり、R²が水素原
    子であり、R³がメチル基であり、Ｊが式 で示される基である請求項１又は２記載のブテン酸誘導
    体又は薬理学的に許容できる塩。
16. 【請求項１６】以下の化合物群から選択された化合物又
    はその薬理学的に許容できる塩である請求項１又は２記
    載のブテン酸誘導体又は薬理学的に許容できる塩。 ・（Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,5−ジメト
    キシフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロ
    ピル〕−４−（４−（1H−イミダゾール−１−イル）フ
    ェニル）−３−ブテンアミド ・（Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメト
    キシフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロ
    ピル〕−４−（４−（1H−イミダゾール−１−イル）フ
    ェニル）−３−ブテンアミド ・（Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメト
    キシフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）ブチ
    ル〕−４−（４−（1H−イミダゾール−１−イル）フェ
    ニル）−３−ブテンアミド ・（Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4,5−トリ
    メトキシフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）
    プロピル〕−４−（４−（1H−イミダゾール−１−イ
    ル）フェニル）−３−ブテンアミド ・（Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメト
    キシフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロ
    ピル〕−４−（４−（３−ピリジル）フェニル）−３−
    ブテンアミド ・（Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメト
    キシフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロ
    ピル〕−４−（４−（４−ピリジル）フェニル）−３−
    ブテンアミド ・（Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメト
    キシフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロ
    ピル〕−４−（４−（1H−ピロール−１−イル）フェニ
    ル）−３−ブテンアミド ・（Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメト
    キシフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロ
    ピル〕−４−（４−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−
    イル）フェニル）−３−ブテンアミド ・（Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメト
    キシフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロ
    ピル〕−４−（４−（1H−ピラゾール−１−イル）フェ
    ニル）−３−ブテンアミド ・（Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメト
    キシフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロ
    ピル〕−４−（４−（1,3−オキサゾール−５−イル）
    フェニル）−３−ブテンアミド ・（Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメト
    キシフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロ
    ピル〕−４−（４−（４（1H）−ピリドン−１−イル）
    フェニル）−３−ブテンアミド ・（Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメト
    キシフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロ
    ピル〕−４−（４−（２−ピラジニル）フェニル）−３
    −ブテンアミド ・（Ｅ）−Ｎ−〔３−（（Ｎ′−（２−（3,4−ジメト
    キシフェニル）エチル）−Ｎ′−メチル）アミノ）プロ
    ピル〕−４−（４−（1,3−チアゾール−４−イル）フ
    ェニル）−３−ブテンアミド
17. 【請求項１７】請求項１又は２記載のブテン酸誘導体又
    は薬理学的に許容できる塩を有効成分とする虚血性心疾
    患の治療・予防・改善剤。