PT1441726E

PT1441726E - Derivados da amida do ácido fenoxi-n-/'4-(isotiazolidino-1,1-dioxido-2-il)-fenil-velerianico e outros compostos como inibidores do factor de coagulação xa no tratamento de doenças tromboembólicas e de tumores

Info

Publication number: PT1441726E
Application number: PT02802623T
Authority: PT
Inventors: Dieter Dorsch; Christopher Barnes; Bertram Cezanne; Werner Mederski; Christos Tsaklakidis; Johannes Gleitz
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2001-11-09
Filing date: 2002-10-10
Publication date: 2007-03-30
Also published as: ES2277623T3; WO2003039543A1; RU2301228C2; JP2005522412A; US7199133B2; CA2465713A1; US20040254175A1; DK1441726T3; PL369737A1; ZA200404549B; AU2002363366B2; EP1441726B1; MY134079A; ATE348611T1; MXPA04004307A; HUP0401983A2; RU2004117594A; BR0213680A; KR20050035165A; EP1441726A1

Description

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DESCRIÇÃO "DERIVADOS DA AMIDA DO ÁCIDO FENOXI-N-'4-(ISOTIAZOLIDINO-l,l-DIÓXIDO-2-IL)-FENIL-VALERIÂNICO E OUTROS COMPOSTOS COMO INIBIDORES DO FACTOR DE COAGULAÇÃO XA NO TRATAMENTO DE DOENÇAS TROMBOEMBÓLICAS E DE TUMORES"

A invenção é relativa aos compostos com a fórmula I

T em que E significa fenilo ou isoquinolilo monossubstituído por R1, R1 significa CN, amidina, Hal, NH2, CH2nh2 ou

ch3 W significa OCHAr', OCHA, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr' ou piperidin-1,2-diilo,

Ar' significa fenilo não substituído, ou então monossubstituído ou dissubstituído por Hal, A ou CF3, A significa alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de C, X significa CONH, Y significa Ar-diilo, T significa (CH2)3,

Ar significa fenilo não substituído, ou então monossubstituído ou dissubstituído por Hal, A ou CF3,

Hal significa F, Cl, Br ou I, assim como os respectivos sais, solvatos e estereoisómeros aplicáveis a nível farmacêutico, inclusivamente as 2 respectivas misturas em todas as relações. A invenção teve por objectivo encontrar novos compostos com propriedades valiosas, em particular que pudessem ser empregues no fabrico de medicamentos.

Descobriu-se que os compostos com a fórmula I e os seus sais têm, no caso de boa compatibilidade, propriedades farmacológicas muito valiosas. Mostram sobretudo propriedades de inibição do factor Xa e podem, por isso, ser empregues no combate e na prevenção de doenças tromboembólicas, como trombose, enfarte do miocárdio, arteriosclerose, inflamações, apoplexia, angina de peito, restenose após angioplastia e claudicação intermitente.

Os compostos em conformidade com a invenção com a fórmula I podem ainda ser inibidores dos factores de coagulação factor Vila, factor IXa e trombina da cascata de coagulação do sangue.

Os derivados aromáticos de amidina com acção anti-trombótica são conhecidos, por exemplo, dos EP 0 540 051 Bl, WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511, WO 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515 ou WO 00/71516. As guanidinas cíclicas para o tratamento de doenças tromboembólicas encontram-se descritas, por exemplo, no WO 97/08165. Os heterociclos aromáticos com actividade inibidora do factor Xa são conhecidos, por exemplo, do WO 96/10022. As N-[(aminoiminometil)-fenilalquil]-aza-heterociclilamidas substituídas como inibidores do factor Xa estão descritas no WO 96/40679.

Outros inibidores do factor Xa que inibem a coagulação são 3 conhecidos a partir do WO 01/55146 AI. No DE 198 04 085 Al, estão descritos benzoderivados condensados heterocíclicos de 5 elementos com acção anti-trombótica. No WO 99/09027, revelam-se derivados de (hetero)-aril-sulfonamida como inibidores do factor Xa. O efeito anti-trobótico e anticoagulante dos compostos em conformidade com a invenção é atribuído ao efeito de inibição em relação à protease de coagulação activada, conhecida pelo nome factor Xa, ou à inibição de outras serina proteases activadas, como o factor Vila, o factor IXa ou a trombina. O factor Xa é uma das proteases envolvidas na operação complexa da coagulação do sangue. O factor Xa catalisa a transformação da protrombina na trombina. A trombina dissocia o fibrinogénio em monómeros de fibrina, que contribuem depois de reticulação transversal de forma elementar para a formação de trombos. Uma activação da trombina pode levar ao aparecimento de doenças tromboembólicas. No entanto, uma inibição da trombina pode inibir a formação de fibrina envolvida na formação de trombos. A medição da inibição da trombina pode ocorrer, por exemplo, com o método de G. F. Cousins et al., in "Circulation" 1996, 94, 1705 - 1712.

Uma inibição do factor Xa pode assim impedir que a trombina se forme. Os compostos em conformidade com a invenção com a fórmula I e os respectivos sais intervêm por inibição do factor Xa, no processo de coagulação do sangue e inibem assim a origem de trombos. A inibição do factor Xa pelos compostos segundo a invenção 4 e a medição da actividade anticoagulante e antitrombótica pode ser determinada por métodos in vitro ou in vivo usuais. Um processo adequado é descrito por, por exemplo, J. Hauptmann et al. in "Thrombosis and Haemostasis" 1990, 63, 220 - 223. A medição da inibição do factor Xa pode ser feita, por exemplo, pelo método de T. Hara et al. in "Thromb.

Haemostas." 1994, 71, 314 - 319. O factor de coagulação Vila inicia, depois da ligação ao factor tecidular (tissue factor), a parte extrínseca da cascata de coagulação e contribui para a activação do factor X no factor Xa. Uma inibição do factor Vila impede assim o aparecimento do factor Xa e, com isso, uma posterior formação de trombina. A inibição do factor Vila pelos compostos segundo a invenção e a medição da actividade anticoagulante e antitrombótica podem ser determinadas por métodos in vitro ou in vivo usuais. Um processo usual de medição da inibição do factor Vila é descrita, por exemplo, por H. F. Ronning et al. in "Thrombosis Research" 1996, 84, 73 - 81. O factor de coagulação IXa é gerado numa cascata de coagulação intrínseca e também toma parte na activação do factor X no factor Xa. Uma inibição do factor IXa pode assim doutro modo impedir que o factor Xa seja formado. A inibição do factor IXa pelos compostos segundo a invenção e a medição da actividade anticoagulante e antitrombótica podem ser determinadas por métodos in vivo ou in vitro usuais. Um processo apropriado é descrito por, por exemplo, J. Chang et al. in "Journal of Biological Chemistry" 1998, 273, 12089 - 12094. 5

Os compostos segundo a invenção podem ainda ser utilizados no tratamento de tumores, de doenças tumorais e/ou de metástases tumorais. Uma relação entre o factor tecidular TF/factor vila e o desenvolvimento de diversos tipos de cancro foi mostrada por T. Taniguchi e N. R. Lemoine in "Biomed. Health Res." (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Câncer) 57 - 59. As publicações seguidamente apresentadas descrevem uma acção antitumoral dos inibidores do TF-VH e do factor Xa em diversos tipos de tumores: K.M. Donnelly et ai. em Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047; E.G. Fischer et al. em J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999) ; B.M. Mueller et al. em J. Clin. Invest. 101: 1372-1378 (1998) ; M.E. Bromberg et al. em Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92

Os compostos com a fórmula I podem ser empregues como substâncias activas medicamentosas na medicina humana e na veterinária, em particular no tratamento e na prevenção de doenças tromboembólicas, tais como trombose, enfarte do miocárdio, arteriosclerose, inflamações, apoplexia, angina de peito, restenose após angioplastia, claudicação intermitente, trombose venosa, embolia pulmonar, trombose arterial, isquémia do miocárdio, angina instável e ataque apopléctico com base em trombose. Os compostos em conformidade com a invenção também são empregues no tratamento ou na profilaxia de doenças arterioscleróticas, tais como doença arterial coronária, doença arterial cerebral e doença arterial periférica. Os compostos são igualmente empregues em combinação com outros tromboliticos no enfarte do miocárdio, e ainda na profilaxia para a 6 reoclusão após trombólise, angioplastia transluminal percutânea (PTCA) e operações de bypass coronárias.

Os compostos segundo a invenção são ainda utilizados na prevenção de retrombose na microcirurgia, e ainda como anticoagulantes em ligação com órgãos sintéticos ou na hemodiálise. Os compostos são igualmente empregues na limpeza de catéteres e de meios auxiliares médicos em pacientes in vivo, ou como anticoagulantes na conservação do sangue, do plasma e de outros produtos sanguíneos in vitro. Os compostos segundo a invenção pode ainda ser utilizados nas doenças em que a coagulação do sangue contribui decisivamente para a evolução da doença, ou representa uma fonte da patologia secundária, como, por exemplo, no caso de cancro incluindo metástases, doenças inflamatórias incluindo artrite, e diabetes.

Os compostos segundo a invenção podem ainda ser utilizados no tratamento de enxaquecas (F. Morales-Asin et al., "Headache", 40, 2000, 45 - 47).

No tratamento das doenças descritas, os compostos segundo a invenção também são empregues em combinação com outros compostos de acção trombolitica, como, por exemplo, com o "tissue plasminogen activator" t-PA, t-PA modificado, estreptoquinase ou uroquinase. Os compostos de acordo com a invenção são ministrados com as outras substâncias mencionadas, seja em simultâneo ou então antes ou depois. É dada especial preferência à administração em simultâneo com aspirina, de modo a impedir uma reocorrência da formação de trombos. Os compostos segundo a invenção também são utilizados em combinação com antagonistas dos receptores da glicoproteina (Ilb/IIIa) das plaquetas sanguíneas, que 7 inibem a agregação das mesmas. A invenção tem por objecto os compostos com a fórmula I e os respectivos sais, assim como um processo para o fabrico dos compostos com a fórmula I de acordo com as reivindicações 1 - 13 e dos seus sais, solvatos e estereoisómeros aplicáveis a nivel farmacêutico, que se caracterizam pelo facto de a) libertar-se os mesmos dum dos seus derivados funcionais, por meio do tratamento com um meio de solvólise e/ou de hidrogenólise , ao i) libertar-se um grupo amidina do seu derivado de oxadiazol ou derivado de oxazolidinona, por meio de hidrogenólise ou de solvólise, ii) substituir-se um grupo de protecção amina convencional por hidrogénio, por meio do tratamento com um meio de solvólise ou de hidrogenólise, ou ao libertar-se um grupo amina protegido por um grupo de protecção convencional, b) transformar-se um radical E noutro radical E, ao i) transformar-se um grupo ciano num grupo amidina, ii) reduzir-se um grupo amida num grupo aminoalquilo, iii) reduzir-se um grupo ciano num grupo aminoalquilo,

c) ao, no fabrico de um composto com a fórmula I, em que X significa CONH, transformar-se um composto com a fórmula IV

IV

E-W-CO-L 8 em que L significa Cl, Br, I ou um grupo OH livre ou transformado de forma funcional e reagente, tendo E e w os significados dados na reivindicação 1, na condição de que, caso exista outro grupo OH e/ou grupo amina, este esteja protegido,

com um composto com a fórmula V 2'y-n: Ο Λ\υθ Λ

V em que Z' significa NH2, e Y e T têm os significados dados na reivindicação 1, e, em seguida, ao separar-se eventualmente um grupo de protecção, e/ou ao transformar-se uma base ou um ácido com a fórmula I num dos seus sais. A invenção também tem por objecto as formas opticamente activas (estereoisómeros), os enantiómeros, os racematos, os diastereómeros, assim como os hidratos e os solvatos destes compostos. Os solvatos dos compostos tratam-se de adições de moléculas inertes de solventes aos compostos, que se formam devido às suas forças de atracção contrárias. Os solvatos são, por exemplo, mono-hidratos, di-hidratos ou alcoolatos.

Os derivados aplicáveis a nivel farmacêutico tratam-se, por exemplo, dos sais dos compostos segundo a invenção, assim como também dos denominados compostos prodrugs. Os derivados prodrugs tratam-se de compostos com a fórmula I 9 transformados com, por exemplo, grupos alquilo ou grupos acilo, açúcares ou oligopéptidos, que são rapidamente separados no organismo nos compostos segundo a invenção activos. A estes pertencem também os derivados poliméricos biodegradáveis dos compostos segundo a invenção, como descrito, por exemplo, in "Int. J. Pharm." 115, 61 - 67 (1995) .

Também constitui objecto da invenção as misturas dos compostos de acordo com a invenção com a fórmula I, como, por exemplo, misturas de dois diastereoméros, por exemplo numa relação de 1 : 1, 1 : 2, 1 : 3, 1 : 4, 1 : 5, 1 : 10, 1 : 100 ou 1 : 1 000. Com particular preferência, tratam-se neste caso de misturas de compostos estereoisoméricos. A todos os radicais que surjam várias vezes, como, por exemplo, o A, aplica-se que os respectivos significados são independentes uns dos outros. Anterior e posteriormente, os radicais ou os parâmetros E, w, X, Y, T têm os significados dados na fórmula I, caso nada seja expresso em contrário.

Caso num composto exista várias vezes um mesmo radical, como, por exemplo, o R2, os respectivos significados são independentes uns dos outros.

Preferencialmente e por exemplo, R1 significa CN, amidina, Hal, nh2, CH2nh2 ou

Com total preferência, R1 significa amidina, Hal, NH2 ou CH2NH2. 10

Preferencialmente, E significa, por exemplo, um anel fenilo ou isoquinolina substituído por R1. A significa alquilo, sendo não ramificado (linear) ou ramificando, e tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C. Preferencialmente, A significa metilo, e ainda etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo ou terc.-butilo, também ainda pentilo, 1-metilbutilo, 2- metilbutilo ou 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo ou 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo ou 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo ou 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo ou 2-etilbutilo, 1-etil-l-metilpropilo, l-etil-2-metilpropilo, 1,1,2-trimetilpropilo ou 1,2,2-trimetilpropilo, ainda com preferência e por exemplo trifluorometilo.

Com total preferência, A significa alquilo com 1 a 6 átomos de C, de preferência metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo ou 1,1,1-trifluoroetilo.

Com preferencia, Hal significa F, Cl ou Br, mas também I. Com total preferência, X significa CONH. Preferencialmente, Y significa Ar-diilo, com especial preferência 1,4-fenileno não substituído ou monossubstituído por A ou F. Em particular, Y significa 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno não substituído ou monossubstituído por metilo, etilo ou propilo. 11

Com total preferência, Ar significa fenilo não substituído, ou então monossubstituído ou dissubstituído por Hal, A ou CF3.

Com total preferência, Ar' significa fenilo não substituído, ou então monossubstituído ou dissubstituído por Hal, A ou CF3. T significa com preferência (CH2)3.

Os compostos com a fórmula I podem ter um ou mais centros quirais e encontrar-se, por isso, em diversas formas estereoisoméricas. A fórmula I inclui todas estas formas.

Em conformidade com isso, a invenção tem sobretudo por objecto aqueles compostos com a fórmula I, em que pelo menos um dos radicais mencionados tem um dos significados preferidos anteriormente indicados. Alguns grupos preferidos de compostos podem ser expressos pelas seguintes fórmulas parciais Ia a Ib, que correspondem à fórmula I e onde os radicais não mencionados em detalhe têm o significado dado na fórmula I, em que contudo: em Ia E significa fenilo ou isoquinolilo monossubstituído por R1 R1 significa CN, amidina, Hal, NH2, CH2NH2 ou

12 W Significa OCHAr', OCHA, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr' ou piperidino-1,2-diilo,

Ar' significa fenilo não substituído ou então monossubstituído ou dissubstituído por Hal, A ou CF3, A significa alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de C, X significa CONH, Y significa Ar-diilo, T significa (CH2)3; em Ib E significa fenilo ou isoquinolilo monossubstituído por R1 R1 significa CN, amidina, Hal, NH2, CH2NH2 ou {

ML " n CH3 w significa OCHAr', OCHA, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr' ou piperidino-1,2-diilo, ou então A ou CF3, ou 8 átomos ou então A ou CF3;

Ar' significa fenilo não substituído monossubstituído ou dissubstituído por Hal, A significa alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 de C, X significa CONH, Y significa Ar-diilo, T significa (CH2)3,

Ar significa fenilo não substituído monossubstituído ou dissubstituído por Hal, 13 e os respectivos derivados, solvatos e estereoisómeros aplicáveis a nivel farmacêutico, incluindo as respectivas misturas em todas as relações.

Os compostos com a fórmula I e também as substâncias de partida para o seu fabrico, são de resto produzidos por métodos de si conhecidos, como descritos na literatura (por exemplo, nas obras padrão como Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Georg-Thieme-Verlag, Estugarda), sob as condições de reacção conhecidas e adequadas às referidas transformações. Neste caso, também é possível recorrer a variantes de si conhecidas, não mencionadas aqui em detalhe.

Caso se pretenda, as substâncias de partida também podem ser formadas in situ, não sendo isoladas da mistura de reacção, mas sim transformadas logo nos compostos com a fórmula I.

Os compostos de partida com as fórmulas IV e V são em regra conhecidos. Caso sejam novos, poderão contudo ser produzidos por métodos de si conhecidos.

Como solventes inertes adequam-se, por exemplo, hidrocarbonetos como hexano, petroléter, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos clorados como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloreto de carbono, clorofórmio ou diclorometano; álcoois como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol ou terc.-butanol; éteres como éter dietílico, éter diisopropílico, tetra-hidrofurano (THF) ou dioxano; éteres glicólicos como éter etilenoglicolmonometílico ou éter etilenoglicolmonoetílico (metilglicol ou etilglicol), éter etilenoglicoldimetílico 14 (diglima); cetonas como acetona ou butanona; amidas como acetamida, dimetilacetamida ou dimetilformamida (DMF); nitrilos como acetonitrilo; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo (DMSO); dissulfureto de carbono; ácidos carboxílicos como ácido fórmico ou ácido acético; nitrocompostos como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres como acetato de etilo ou misturas dos solventes referidos.

Os compostos com a fórmula I podem ainda ser preferencialmente obtidos pela transformação dos compostos com a fórmula IV com os compostos com a fórmula V. A transformação é normalmente realizada num solvente inerte e sob as condições acima indicadas. Nos compostos com a fórmula IV, L significa, preferencialmente, Cl, Br, I ou um grupo OH livre ou transformado de forma reagente, como, por exemplo, um éster activado, uma imidazolida ou alquilsulfoniloxi com 1 a 6 átomos de C (de preferência metilsulfoniloxi ou trifluorometilsulfoniloxi) ou arilsulfoniloxi com 6 a 10 átomos de C (de preferência fenilsulfoniloxi ou p-tolilsulfoniloxi).

Este tipo de radicais para a activação do grupo carboxi em reacções de acilação típicas está descrito na literatura (por exemplo, nas obras padrão como Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Georg-Thieme-Verlag, Estugarda, sendo os ésteres activados convenientemente formados in situ, através, por exemplo, da adição de HOBt ou de N-hidroxissuccinimida.

Normalmente, a transformação é realizada num solvente inerte, na presença de um meio de ligação ácida, de preferência de uma base orgânica, como DIPEA, trietilamina, dimetilanilina, piridina ou quinolina, ou de um excesso do composto carboxi com a fórmula IV. 15

Também poderá ser favorável a adição de um hidróxido, carbonato ou bicarbonato de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, ou de outro sal de um ácido fraco de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, de preferência de potássio, de sódio, de cálcio ou de césio.

Consoante as condições aplicadas, o tempo de reacção encontra-se entre alguns minutos e 14 dias; a temperatura de reacção encontra-se entre cerca de -30° e 140°, normalmente entre -10° e 90°, em particular entre cerca de 0o e cerca de 70°. Os solventes inertes adequados são os acima mencionados.

Os compostos com a fórmula I podem ainda ser obtidos ao libertar os compostos com a fórmula I de um dos seus derivados funcionais, por meio do tratamento com um meio de solvólise ou de hidrogenólise. A libertação do grupo amidina do seu derivado de oxadiazol pode ser separada através, por exemplo, do tratamento com hidrogénio na presença de um catalisador (por exemplo, de niquel Raney). Os solventes adequados são os seguidamente indicados, em particular álcoois como metanol ou etanol, ácidos orgânicos como ácido acético ou ácido propiónico, ou misturas destes. A hidrogenólise é normalmente realizada a temperaturas entre cerca de 0 e 100° e a pressões entre cerca de 1 e 200 bar, de preferência nos 20 - 30° (temperatura ambiente) e 1 - 10 bar. A introdução do grupo oxadiazol é conseguida, por exemplo, através da transformação dos compostos ciano com hidroxilamina e reacção com fosgénio, carbonato de dialquilo, éster do ácido clorofórmico, N,N'-carbonildiimidazol ou acetanidrido. 16

As substâncias de partida preferidas para esta solvólise ou hidrogenólise são aquelas que correspondem em tudo à fórmula I, menos no facto de terem, em vez de um ou mais grupos amina e/ou hidroxi livres, grupos amina e/ou hidroxi protegidos correspondentes, de preferência aqueles que têm, em vez de um átomo de H, que está ligado a um átomo de N, um grupo de protecção amina, em particular aqueles que têm, em vez de um grupo HN, um grupo R/-N, em que R' significa um grupo de protecção amina, e/ou aqueles que têm, em vez do átomo de H de um grupo hidroxi, um grupo de protecção hidroxi, por exemplo, aqueles que correspondem à fórmula I mas que têm um grupo -COOR" em vez de um grupo -COOH, em que R" significa um grupo de protecção hidroxi. As substâncias de partida preferidas são também os derivados de oxadiazol que podem ser transformados nos respectivos compostos amidina.

Também podem existir vários grupos amina e/ou hidroxi protegidos - iguais ou diferentes - na molécula da substância de partida. Caso os grupos de protecção sejam diferentes uns dos outros, os mesmos poderão em muitos casos ser separados de forma selectiva. A expressão "grupo de protecção amina" é geralmente conhecida e diz respeito a grupos adequados a proteger (bloquear) um grupo amina de transformações químicas, mas que são de fácil remoção depois de a reacção química pretendida ter sido realizada noutros pontos da molécula. Estes grupos tratam-se tipicamente sobretudo de grupos acilo, arilo, aralcoximetilo ou aralquilo não substituídos ou substituídos. Visto que os grupos de protecção amina são removidos após a reacção (ou sequência de reacção) pretendida, o seu tipo e a sua dimensão não são de resto 17 cruciais. No entanto, prefere-se aqueles com 1 a 20, em particular 1 a 8, átomos de C. A expressão "grupo acilo" deverá ser entendida no seu sentido mais amplo em relação ao presente processo, abrangendo os grupos acilo derivados de ácidos sulfónicos ou de ácidos carboxilicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos ou heterocíclicos, e em especial os grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo e, sobretudo, aralcoxicarbonilo. Como exemplos deste tipo de grupos acilo tem-se alcanoilo como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoilo como fenilacetilo; aroilo como benzoilo ou toluilo; ariloxialcanoilo como POA; alcoxicarbonilo como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC (terc.-butiloxicarbonilo), 2-iodoetoxicarbonilo; aralquiloxicarbonilo como CBZ ("carbobenzoxi"), 4-metoxibenziloxicarbonilo, FMOC; arilsulfonilo como Mtr. Os grupos de protecção amina preferidos são BOC e Mtr, e ainda CBZ, Fmoc, benzilo e acetilo. A expressão "grupo de protecção hidroxi" é também de modo geral conhecida, e diz respeito a grupos adequados a proteger um grupo hidroxi de transformações químicas, os quais são contudo de fácil remoção depois de a reacção química pretendida ter sido realizada noutros pontos da molécula. Estes grupos tratam-se tipicamente dos grupos arilo, aralquilo ou acilo não substituídos ou substituídos acima referidos, ainda também de grupos alquilo. A natureza e a dimensão dos grupos de protecção hidroxi não são críticas, visto que eles são novamente removidos após a reacção química ou sequência de reacção pretendida. Prefere-se os grupos com 1 a 20, em especial 1 a 10, átomos de C. Os exemplos de grupos de protecção hidroxi são, entre outros, benzilo, 4-metoxibenzilo, p-nitrobenzoílo, p- 18 toluenossulfonilo, terc.-butilo e acetilo, sendo dada especial preferência a benzilo e a terc.-butilo. A libertação dos compostos com a fórmula I dos seus derivados funcionais dá-se - consoante o grupo de protecção utilizado - com, por exemplo, ácidos fortes, favoravelmente com TF A ou ácido perclórico, mas também com outros ácidos inorgânicos fortes como o ácido clorídrico ou o ácido sulfúrico, com ácidos carboxilicos orgânicos fortes como o ácido tricloroacético, ou ácidos sulfónicos como o ácido benzenossulfónico ou o ácido p-toluenossulfónico. É possível a presença de um solvente inerte adicional, mas nem sempre necessária. Os solventes inertes adequados são, preferencialmente, orgânicos, por exemplo, ácidos carboxilicos como o ácido acético, éteres como o tetra-hidrofurano ou o dioxano, amidas como a DMF, hidrocarbonetos halogenados como o diclorometano, e também ainda álcoois como metanol, etanol ou isopropanol, e água. Em questão estão ainda misturas dos solventes anteriormente referidos. 0 TFA é preferencialmente empregue em excesso, sem a adição de outro solvente; o ácido perclórico é-lo na forma de uma mistura de ácido acético e de ácido perclórico a 70 %, numa relação de 9 : 1. Convém que as temperaturas de reacção da dissociação estejam entre cerca de 0 e cerca de 50°, de preferência entre 15 e 30° (temperatura ambiente).

Os grupos BOC, OBut e Mtr podem ser dissociados, por exemplo e preferencialmente, com TFA em diclorometano ou com cerca de 3 a 5 n HC1 em dioxano nos 15 - 30°, o grupo FMOC com uma solução a cerca de 5 - 50% de dimetilamina, dietilamina ou piperidina em DMF, nos 15 - 30°. 19

Os grupos de protecção de remoção hidrogenolítica (por exemplo, CBZ, benzilo ou a libertação do grupo amidina do seu derivado de oxadiazol) podem ser dissociados através, por exemplo, do tratamento com hidrogénio na presença de um catalisador (por exemplo, de um catalisador de metal nobre como o paládio, favoravelmente num suporte como o carbono). Como solventes, adequam-se neste caso os acima referidos, em especial, por exemplo, álcoois como metanol ou etanol, ou amidas como a DMF. A hidrogenólise é normalmente realizada a temperaturas entre cerca de 0 e 100°, e a pressões entre cerca de 1 e 200 bar, de preferência a 20 -30° e a 1 - 10 bar. Uma hidrogenólise do grupo CBZ é por exemplo bem conseguida em Pd-C a 5 - 10% em metanol ou com formiato de amónio (em vez de hidrogénio) em Pd/C em metanol/DMF, a 20 - 30°.

Como solventes inertes adequam-se, por exemplo, os hidrocarbonetos como hexano, petroléter, benzeno, tolueno ou xileno; os hidrocarbonetos clorados como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloreto de carbono, trifluorometilbenzeno, clorofórmio ou diclorometano; álcoois como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol ou terc.-butanol; éteres como éter dimetílico, éter diisopropilico, tetra-hidrofurano (THF) ou dioxano; éteres glicólicos como éter etilenoglicolmonometilico ou éter etilenoglicolmonoetilico (metilglicol ou etilglicol), éter etilenoglicoldimetílico (diglima); cetonas como acetona ou butanona; amidas como acetamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona (NMP) ou dimetilformamida (DMF); nitrilos como acetonitrilo; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo (DMSO); dissulfureto de carbono; ácidos carboxilicos como ácido fórmico ou ácido acético; nitrocompostos como 20 nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres como acetato de etilo; ou misturas dos referidos solventes. A transformação de um grupo ciano num grupo amidina ocorre pela transformação com, por exemplo, hidroxilamina, e posterior redução da N-hidroxiamidina com hidrogénio, na presença de um catalisador, como, por exemplo, Pd/C.

No fabrico de uma amidina com a fórmula I, também é possível adicionar amoníaco a um nitrilo. A adição ocorre de preferência em várias etapas, a) ao transformar de forma de si conhecida o nitrilo com H2S numa tioamida, que pode ser transformada com um meio de alquilação, por exemplo, CH3I, no respectivo imidotioéster de S-alquilo, que reage por seu lado com NH3 na amidina; b) ao transformar o nitrilo com um álcool, por exemplo, etanol, na presença de HC1, no respectivo imidoéster, e ao tratar este com amoníaco (síntese de Pinner), ou c) ao transformar o nitrilo com lítio-bis-(trimetilsilil)-amida e ao hidrolisar em seguida o produto.

Os ésteres podem ser saponifiçados com, por exemplo, ácido acético ou com NaOH ou KOH em água, água-THF ou água-dioxano, a temperaturas entre 0 e 100°.

Além disso, é possível acilar grupos amina livres de forma usual com cloreto de ácido ou anidrido de ácido, ou alquilá-los com um halóide de alquilo substituído ou não substituído, ou transformá-los com CH3-C(=NH)-OEt, de forma conveniente num solvente inerte como diclorometano ou THF, e/ou na presença de uma base como a trietilamina ou a piridina, a temperaturas entre -60 e +30°. 21 É possível transformar uma base com a fórmula I com um ácido no sal de adição ácida correspondente, através, por exemplo, da transformação de quantidades equivalentes da base e do ácido num solvente como o etanol, e posterior concentração por evaporação. Nesta transformação, entram em linha de conta sobretudo os ácidos que dão origem a sais fisiologicamente inócuos. Assim sendo, é possível empregar ácidos inorgânicos, como, por exemplo, ácido sulfúrico, ácido nítrico, halogenetos de hidrogénio como ácido clorídrico ou ácido hidrobrómico, ácidos fosfóricos como ácido ortofosfórico, ácido sulfâmico, e ainda ácidos orgânicos, em particular ácidos carboxílicos, sulfónicos ou sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos ou heterocíclicos, monobásicos ou polibásicos, tais como, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metanossulfónico ou etanossulfónico, ácido etanodissulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido naftalinomonossulfónico e naftalinodissulfónico, e ácido laurilsulfúrico. Os sais com ácidos fisiologicamente não inócuos, por exemplo, os picratos, podem ser empregues no isolamento e/ou na purificação dos compostos com a fórmula I.

Por outro lado, é possível transformar os compostos com a fórmula I com bases (por exemplo, hidróxido de sódio ou de potássio, ou carbonato de sódio ou de potássio) nos respectivos sais de metais, em particular de metais 22 alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, ou nos respectivos sais de amónio. Também se pode empregar bases orgânicas fisiologicamente inócuas, como, por exemplo, a etanolamina.

Alguns dos compostos de partida são novos. Por isso, a invenção tem ainda por objecto os compostos intermediários com a fórmula I-I

em que R1 significa N02 ou NH2, R significa metilo, cloro ou trifluorometilo, e os respectivos sais. 0 fabrico decorre como indicado no esquema de reacção do exemplo 2.

Os compostos em conformidade com a invenção com a fórmula I, podem ser quirais devido à respectiva estrutura molecular, e podem, em conformidade com isso, aparecer em diversas formas enantioméricas. Por conseguinte, podem encontrar-se na forma racémica ou na forma opticamente activa. em compostos

Visto que a eficácia farmacêutica dos racematos ou dos estereoisómeros dos compostos segundo a invenção pode variar, poderá ser desejável utilizar os enantiómeros. Nestes casos, é possível separar o produto final ou então logo os produtos intermediários 23 enantioméricos, através das medidas físico-químicas conhecidas do especialista, ou os mesmos serem logo empregues como tais na síntese.

No caso das aminas racémicas, formam-se diastereómeros a partir da mistura, por meio da transformação com um agente de separação opticamente activo. Como agentes de separação adequam-se, por exemplo, os ácidos opticamente activos, como as formas R e S de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, aminoácidos N-protegidos adequados (por exemplo, N-benzoilprolina ou N-benzenossulfonilprolina) ou os diversos ácidos cânfora-sulfónicos opticamente activos. Também é vantajosa uma separação de enantiómeros cromatográfica recorrendo a um agente de separação opticamente activo (por exemplo, dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulose ou outros derivados de hidratos de carbono ou polímeros de metacrilato derivados de forma quiral, fixos em gel silicioso). Como agente de controlo da fluidez, adequam-se a este fim misturas de solventes aquosas ou alcoólicas, tais como, por exemplo, hexano/isopropanol/acetonitrilo, numa relação, por exemplo, de 82 : 15 : 3. A invenção tem ainda por objecto a utilização dos compostos com a fórmula I e/ou dos respectivos sais fisiologicamente inócuos, no fabrico de um medicamento (preparação farmacêutica), em particular por vias não químicas. Neste caso, podem ser postos em conjunto com pelo menos uma substância auxiliar ou uma substância de suporte sólida, líquida ou semilíquida e, eventualmente, em combinação com outra ou outras substâncias activas numa forma de dosagem apropriada. 24 A invenção tem ainda por objecto medicamentos que contêm pelo menos um composto com a fórmula I e/ou os respectivos derivados, solvatos e estereoisómeros aplicáveis a nivel farmacêutico, incluindo as respectivas misturas em todas as relações, assim como eventualmente substâncias de suporte e/ou substâncias auxiliares.

Estas preparações podem ser empregues como medicamentos na Medicina ou na Veterinária. Consideram-se aqui como substâncias de suporte, as substâncias orgânicas ou inorgânicas que se adeqúem à aplicação enteral (por exemplo oral), à aplicação parenteral ou à aplicação tópica e que não reajam como os novos compostos, como, por exemplo, água, óleos vegetais, álcoois benzilicos, alquilenoglicóis, polietilenoglicóis, triacetato de glicerina, gelatina, hidratos de carbono como lactose ou amido, estearato de magnésio, talco e vaselina. Na aplicação oral recorre-se sobretudo a comprimidos, pílulas, drageias, cápsulas, pós, granulados, xaropes, sucos ou gotas; na aplicação rectal, faz-se uso de supositórios; na aplicação parenteral recorre-se a soluções, de preferência soluções oleicas ou aquosas, e ainda a suspensões, emulsões ou implantes; na aplicação tópica, a pomadas, cremes ou pós ou também na forma de pulverizador nasal. Os novos compostos podem ser igualmente liofilizados e os produtos de liofilização obtidos podem ser empregues, por exemplo, na produção de preparados injectáveis. As preparações indicadas podem ser esterilizadas e/ou conter substâncias auxiliares, tais como lubrificantes, conservantes, estabilizadores e/ou reticulantes, emulsionantes, sais para influenciar a pressão osmótica, substâncias tampão, corantes, aromatizantes e/ou outras substâncias activas, como, por exemplo, uma ou mais vitaminas. 25

Os compostos com a fórmula I e os respectivos sais fisiologicamente inócuos podem ser utilizados no combate e na prevenção de doenças tromboembólicas, tais como trombose, enfarte do miocárdio, arteriosclerose, inflamações, apoplexia, angina de peito, restenose após angioplastia, claudicação intermitente, tumores, doenças tumorais e/ou metástases tumorais.

Neste caso, as substâncias conforme a invenção são normalmente ministradas em dosagens entre cerca de 1 e 500 mg, em especial entre 5 e 100 mg, por unidade de dosagem. A dosagem diária encontra-se, preferencialmente, compreendida entre cerca de 0,02 e 10 mg/kg de peso corporal. A dose especial para cada paciente depende contudo de diversos factores, tais como, por exemplo, da eficácia do composto especial empregue, da idade, do peso corporal, do estado geral de saúde, do sexo, do custo, do momento e da via de administração, da velocidade de eliminação, da combinação medicamentosa e da gravidade da respectiva doença a que diz respeito a terapia. Prefere-se a aplicação oral. A invenção tem ainda por objecto os medicamentos que contêm pelo menos um composto com a fórmula I e/ou os respectivos sais, solvatos e estereoisómeros aplicáveis a nivel farmacêutico, incluindo as respectivas misturas em todas as relações, e pelo menos outra substância activa medicamentosa. A invenção tem igualmente por objecto um conjunto (set/kit) constituído por embalagens separadas de (a) uma quantidade eficaz de um composto com a fórmula I e/ou dos seus sais, solvatos e estereoisómeros aplicáveis a 26 nível farmacêutico, incluindo as respectivas misturas em todas as relações, e (b) uma quantidade eficaz de outra substância activa medicamentosa. 0 kit contém recipientes apropriados, como caixas ou cartões, frascos individuais, saquetas ou ampolas. O kit pode conter, por exemplo, ampolas separadas, onde se encontra por sua vez uma quantidade eficaz de um composto com a fórmula I e/ou dos seus derivados, solvatos e estereoisómeros aplicáveis a nível farmacêutico, incluindo as respectivas misturas em todas as relações; e uma quantidade eficaz de outra substância activa medicamentosa dissolvida ou na forma liofilizada. A invenção tem ainda por objecto a utilização dos compostos com a fórmula I e/ou dos respectivos sais, solvatos e estereoisómeros aplicáveis a nível farmacêutico, incluindo as respectivas misturas em todas as relações, no fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de tromboses, enfarte do miocárdio, arteriosclerose, inflamações, apoplexia, angina de peito, restenose após angioplastia, claudicação intermitente, enxaquecas, tumores, doenças tumorais e/ou metástases tumorais, em combinação com pelo menos outra substância activa medicamentosa.

Anterior e posteriormente, todas as temperaturas encontram-se indicadas em °C. Nos exemplos que se seguem, "processamento final usual" significa: a adição, caso necessário, de água, o ajuste, se necessário e consoante a constituição do produto final, para valores de pH entre 2 e 10, a extracção com acetato de etilo ou diclorometano, a 27 separação, a secagem da fase orgânica por meio de sulfato de sódio, a concentração por evaporação e a purificação por cromatografia em gel silicioso e/ou por cristalização. Valores Rf em gel silicioso; agente de controlo da fluidez: acetato de etilo/metanol de 9 : 1.

Espectrometria de massa (MS): EI (ionização por impacto de electrões) M+ FAB (Fast-Atom Bombardment) (M+H)+ ESI (Electrospray Ionization) (M+H)+ (se nada for expresso em contrário)

Exemplo 1 0 fabrico da amida do ácido 2-(3-amidinofenoxi)-N-[4-(isotiazolidino-1,l-dióxido-2-il)-fenil]-valeriânico foi feito como indicado no esquema que se segue: 28 /'""•Λ Jí—NOj +

..........0' \ acetonitrilo O

Agita-se uma solução de 5,00 g (36,2 mmoles) de 4-nitroanilina e 6,41 g (36,2 mmoles) de cloreto de 3-cloropropanossulfonilo em 20 ml de piridina, durante a noite à temperatura ambiente. Depois, a mistura de reacção é deitada em gelo. O precipitado ai originado é aspirado e seco: (4-nitrofenil)-amida do ácido 3-cloropropano-l-sulfónico na forma de sólido amarelado; ESI 279.

Uma solução de 7,40 g (26,6 mmoles) de (4-nitrofenil)-amida do ácido 3-cloropropano-l-sulfónico em 150 ml de acetonitrilo é misturada com 13,0 g (40,0 mmoles) de carbonato de césio e é agitada durante 18 horas nos 70°C. A mistura de reacção é sujeita ao processamento final usual e o produto bruto é sujeito a cromatografia numa coluna de gel silicioso com acetato de etilo/petroléter como agente 29 de controlo da fluidez: 1,1-dióxido de 2-(4-nitrofenil)-isotiazolidina na forma de sólido amarelado; ESI 243.

Uma solução de 2,60 g (10,7 mmoles) de 1,1-dióxido de 2—(4-nitrofenil)-isotiazolidina em 50 ml de tetra-hidrofurano é misturada com 1,0 g de niquel Raney humedecido com água e é hidrogenada à temperatura ambiente. O catalisador é separado por filtração e o filtrado é concentrado por evaporação: 1,1-dióxido de 2-(4-aminofenil)-isotiazolidina na forma de sólido acastanhado; ESI 213.

Uma solução de 212 mg (1,00 mmoles) de 1,1-dióxido de 2-(4-aminofenil)-isotiazolidina, 276 mg (1,00 mmoles) do ácido 2-[3-(5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenoxi]-pentânico, 192 mg (1,00 mmoles) de hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-Ν'-etilcarbodiimida (DAPECI) e 135 mg (1,00 mmoles) de hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt) em 1 ml de DMF são misturados com 101 μΐ ( 1,00 mmoles) de 4-metilmorfolina, e são agitados durante 24 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção é deitada em água e o precipitado é separado por filtração: amida do ácido 2-[3-(5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenoxi]-N-[4-(isotiazolidino-1,l-dióxido-2-il)-fenil]-valeriânico na forma de sólido incolor; ESI 471.

Uma solução de 200 mg (0, 425 mmoles) de amida do ácido 2-[3-(5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenoxi]-N-[4-(isotiazolidino-1,l-dióxido-2-il)-fenil]-valeriânico em 10 ml de metanol é misturada e hidrogenada com 1,5 g de niquel Raney, 0,5 ml de ácido acético glacial e 0,5 ml de água. A mistura de reacção é filtrada e o filtrado é concentrado por evaporação: amida do ácido 2-(3-amidinofenoxi)-N-[4- 30 (isotiazolidino-1,l-dióxido-2-il)-fenil]-valeriânico. Acetato ("AA") na forma de sólido incolor; ESI 431.

De forma análoga, obtém-se os seguintes compostos: amida do ácido 2-(3-amidinofenoxi)-N-[4-(isotiazolidino-1, l-dióxido-2-il)-3-metilfenil]-valeriânico, acetato, ESI 335; 2-(3-amidinofenoxi)-N-[4-(isotiazolidino-1,l-dióxido-2-il)-fenil]-3-fenil-propionamida.

Exemplo 2 O fabrico de 2-(3-aminometilfenilamino)-N-[4- (isotiazolidino-1,l-dióxido-2-il)-3-metilfenil]-2-fenilacetamida é feito como indicado no esquema que se segue: 31

Uma solução de 5,51 g (36,2 mmoles) de 2-metil-4-nitroanilina e 6,41 g (36,2 mmoles) de cloreto de 3-cloropropanossulfonilo em 20 ml de piridina é agitada durante a noite à temperatura ambiente. Depois, a mistura de reacção é deitada em gelo. O precipitado ai originado é aspirado e seco: (2-metil-4-nitrofenil)-amida do ácido 3-cloropropano-l-sulfónico na forma de sólido amarelado; ESI 293.

Uma solução de 6,50 g (22,2 mmoles) de (2-metil-4-nitrofenil)-amida do ácido 3-cloropropano-l-sulfónico em 150 ml de acetonitrilo é misturada com 11,1 g de carbonato de césio (34,0 mmoles), e é agitada durante 18 horas nos 32 70°C. A mistura de reacção é sujeita a processamento final usual e o produto bruto é sujeito a cromatografia numa coluna de gel silicioso com acetato de etilo/petroléter como agente de controlo da fluidez: 1,1-dióxido de 2 —(2— metil-4-nitrofenil)-isotiazolidina na forma de sólido amarelado; ESI 257.

Uma solução de 2,50 g (9,76 mmoles) de 1,1-dióxido de 2—(2— metil-4-nitrofenil)-isotiazolidina em 50 ml de tetra-hidrofurano é misturada com 1,0 g de niquel Raney humedecido com água e é hidrogenada à temperatura ambiente. O catalisador é separado por filtração e o filtrado é concentrado por evaporação: 1,1-dióxido de 2-(2-metil-4-aminofenil)-isotiazolidina na forma de sólido amarelado; ESI 227.

Uma solução de 113 mg (0,500 mmoles) de 1,1-dióxido de 2-(2-metil-4-aminofenil)-isotiazolidina, 126 mg (0,500 mmoles) de ácido (3-cianofenilamino)-fenilacético, 96,0 mg (0,500 mmoles) de hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil-N'-etilcarbodiimida (DAPECI) e 68 mg (0,500 mmoles) de hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt) em 1 ml de DMF é misturada com 51 μΐ (0,500 mmoles) de 4-metilmorfolina, e é agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção é deitada em água e o precipitado é separado por filtração: 2-(3-cianofenilamino)-N-(4-(isotiazolidino-1,1-dióxido-2-il)-3-metilfenil]-2-fenilacetamida na forma de sólido incolor; ESI 461.

Uma solução de 200 mg (0, 434 mmoles) de 2 —(3 — cianofenilamino)-N-[4-isotiazolidino-l, l-dióxido-2-il)-3-metilfenil]-2-fenilacetamida em 3 ml de metanol é misturada com 200 mg de niquel Raney humedecido com água e 1,0 ml de 33 solução metanólica de amoníaco, e é hidrogenada nos 50°C. A mistura de reacção é filtrada e o filtrado é concentrado por evaporação: 2-(3-aminometilfenilamino)-N-[4- (isotiazolidino-1,l-dióxido-2-il)-3-metilfenil]-2-fenilacetamida na forma de sólido incolor; ESI 465. 137 mg (0,295 mmoles) de 2-(3-aminometilfenilamino)-N-[4-(isotiazolidino-1,l-dióxido-2-il)-3-metilfenil]-2-fenilacetamida são dissolvidos em 2,95 ml (0,295 mmoles) de HC1 0,1 N em 2-propanol e deixados ficar durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção é concentrada por evaporação e em seguida liofilizada: 2-(3- aminometilfenilamino)-N-[4-(isotiazolidino-1,l-dióxido-2-il)-3-metilfenil]-2-fenilacetamida, hidrocloreto ("BB") na forma de sólido incolor; ESI 465.

De forma análoga, obtém-se os seguintes compostos: 2-(3-aminometilfenilamino)-N-[4-(isotiazolidino-1,1-dióxido-2-il)-fenil]-2-fenilacetamida, hidrocloreto, ESI 451; 2-(3-aminometilfenilamino)-N-[3-cloro-4-(isotiazolidino- 1.1- dióxido-2-il)-fenil]-2-fenilacetamida, 2-(3-aminometilfenilamino)-N-[3-cloro-4-(isotiazolidino- 1.1- dióxido-2-il)-fenil]-2-(2-fluorofenil)-acetamida, 2-(3-aminometilfenilamino)-N-[3-trifluorometil-4-(isotiazolidino-1,l-dióxido-2-il)-fenil]-2-fenilacetamida, 2-(3-aminometilfenilamino)-N-[3-trifluorometil-4- (isotiazolidino-1,l-dióxido-2-il)-fenil]-2-(2-fluorofenil)-acetamida, 2-(3-aminometilfenilamino)-N-[4-(isotiazolidino-1,1-dióxido-2-il)-3-metilfenil]-3-fenilpropionamida. 34

Dados farmacológicos

Tabela 1: afinidade em relação aos receptores

Composto n.° FXa-IC50[M] TF/FVIIa-ICso [M] "AA" 3,5 X 1CT7 4,5 X 10_/ "BB" 4, 9 X 10_/ 8, 7 X 10_/

Exemplo 3

Em analogia com o exemplo 1, obtém-se o seguinte composto amida do ácido 1-[1-(3-amidinofenil)-piperidin-2-il]-N-[4-(isotiazolidino-1,l-dióxido-2-il)-fenil]-carboxílico

Exemplo 4

Em analogia com o exemplo 2, obtém-se os seguintes compostos amida do ácido 1-[1-(3-aminometilfenil)-piperidin-2-il]-N-[4-(isotiazolidino-1,l-dióxido-2-il)-fenil]-carboxílico, ESI 429 e amida do ácido 1-[1-(3-aminometilfenil)-piperidin-2-il]-N-[4-(isotiazolidino-1,l-dióxido-2-il)-3-metilfenil] -carboxílico, ESI 443. 35

Exemplo 5 0 fabrico da amida do ácido 2-(l-aminoisoquinolin-7-il-oxi)-N- [4-(isotiazolidino-1,l-dióxido-2-il)-3-metilfenil] -4-metilvaleriânico é feito como indicado pelo seguinte esquema:

De forma análoga, obtém-se os compostos amida do ácido (2 S)-2-(l-aminoisoquinolin-7-il-oxi)-N-[4 (isotiazolidino-1,l-dióxido-2-il)-3-metilfenil]-4-metilvaleriânico, ESI 483; 36 amida do ácido (2 S)-2-(l-aminoisoquinolin-7-il-oxi)-N-[4-(isotiazolidino-1,l-dióxido-2-il)-fenil]-4-metilvaleriânico, ESI 469.

De forma análoga, obtém-se os seguintes compostos amida do ácido 2-(l-aminoisoquinolin-7-il-oxi)-N-[4-(isotiazolidino-1,l-dióxido-2-il)-3-metilfenil] -4-metilvaleriânico, 2-(l-aminoisoquinolin-7-il-oxi)-N-[4-(isotiazolidino-1,1-dióxido-2-il)-fenil]-3-fenilpropionamida.

Exemplo 6 0 fabrico de 2-[(4-clorofenil)-ureido]-N-[4- (isotiazolidino-1,l-dióxido-2-il)-3-metilfenil]-2-fenilacetamida é feito como indicado no esquema que se segue: o 0 /

O 'OH soluÇ^° Qt

De forma análoga, obtém-se a partir de (2R)-2-fenilglicina os compostos 37 (2R)-2-[(4-clorofenil)-ureido]-N-[4-(isotiazolidino-1,1-dióxido-2-il)-3-metilfenil]-2-fenilacetamida, ESI 513 e (2R)-2-[(4-clorofenil)-ureido]-N-[4-(isotiazolidino-1,1-dióxido-2-il)-fenil]-2-fenilacetamida, ESI 513.

De forma análoga, obtém-se os seguintes compostos 2- [ (4-clorofenil)-ureido]-N-[4-(isotiazolidino-1,1-dióxido-2-il)-3-metilfenil]-3-fenilpropionamida, amida do ácido 2-[ (4-clorofenil)-ureido]-N-[4- (isotiazolidino-1,l-dióxido-2-il)-3-metilfenil]-valeriânico. 0 fabrico de 2-[N-(4-clorofenil)-carbamoiloxi]-N-[4-(isotiazolidino-1,l-dióxido-2-il)-3-metilfenil] -2-fenilacetamida é feito como indicado no esquema que se segue:

De forma análoga, obtém-se a partir do ácido (2R)-2-hidroxifenilacético, os compostos (2R)-2-[N-(4-clorofenil)-carbamoiloxi]-N-[4-(isotiazolidino-1,l-dióxido-2-il)-3-metilfenil]-2-fenilacetamida, ESI 514 e 38 (2R)-2-[Ν-(4-clorofenil)-carbamoiloxi]-N-[4-(isotiazolidino-1,l-dióxido-2-il)-fenil]-2-fenilacetamida, ESI 500.

De forma análoga, obtém-se os seguintes compostos amida do ácido 2-[N-(4-clorofenil)-carbamoiloxi]-N-[4-(isotiazolidino-1,l-dióxido-2-il)-3-metilfenil] -valeriânico, e 2-[N-(4-clorofenil)-carbamoiloxi]-N-[4-(isotiazolidino-1,1-dióxido-2-il)-3-metilfenil]-3-fenilpropionamida.

Os exemplos que se seguem são relativos a preparações farmacêuticas:

Exemplo A: Ampolas injectáveis

Uma solução de 100 g de uma substância activa com a fórmula I e de 5 g de hidrogenofosfato de dissódio é ajustada, em 3 1 de água destilada duas vezes, com 2 n ácido clorídrico para um pH de 6,5, é filtrada de forma estéril, deitada para ampolas injectáveis, liofilizada mediante condições estéreis e encerrada de forma estéril. Cada ampola injectável contém 5 mg de substância activa.

Exemplo B: Supositórios

Funde-se uma mistura de 20 g de uma substância activa com a fórmula I com 100 g de lecitina de soja e 1 400 g de manteiga de cacau, deita-se a mesma para moldes e deixa-se arrefecer. Cada supositório contém 20 mg da substância activa. 39

Exemplo C: Solução

Prepara-se uma solução de 1 g de uma substância activa com a fórmula I, 9,38 g de NaH2P04 . 2 H20, 28, 48 g de Na2HP04 . 12 H20, e 0,1 g de cloreto de benzalcónio em 940 ml de água destilada duas vezes. Ajusta-se o pH para 6,8, enche-se até 1 1 e esteriliza-se por irradiação. É possivel empregar esta solução na forma de gotas para os olhos.

Exemplo D: Pomada

Mistura-se 500 mg de uma substância activa com a fórmula I com 99,5 g de vaselina, sob condições de assepsia.

Exemplo E: Comprimidos

Uma mistura de 1 kg de uma substância activa com a fórmula I, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio, é comprimida pelo procedimento habitual em comprimidos, passando cada comprimido a conter 10 mg da substância activa.

Exemplo F: Drageias

Comprime-se comprimidos como indicado no exemplo E, e reveste-se os mesmos, de seguida e de forma habitual, com uma cobertura de sacarose, amido de batata, talco, adraganta e corante. 40

Exemplo G: Cápsulas

Enche-se, pelo procedimento habitual, cápsulas de gelatina dura com 2 kg de uma substância activa com a fórmula I, passando cada cápsula a conter 20 mg da substância activa.

Exemplo H: Ampolas

Uma solução de 1 kg de uma substância activa com a fórmula I em 60 1 de água destilada por duas vezes, é filtrada de forma estéril, deitada em ampolas, liofilizada mediante condições de esterilidade e encerrada de forma estéril. Cada ampola contém 10 mg da substância activa.

Lisboa, 19 de Março de 2007

Claims

REIVINDICAÇÕES Os compostos com a fórmula I E-W*x-Y“N q\\*o d em que E significa fenilo ou isoquinolilo monossubstituído por R1 R1 significa CN, amidina, Hal, NH2, CH2NH2 ou

W significa OCHAr', OCHA, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr' ou piperidino-1,2-diilo, Ar' significa fenilo não substituído, ou então monossubstituído ou dissubstituído por Hal, A ou CF3, A significa alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de C, X significa CONH, Y significa Ar-diilo, T significa (CH2) 3, Ar significa fenilo não substituído, ou então monossubstituído ou dissubstituído por Hal, A ou CF3, Hal significa F, Cl, Br ou I, assim como os respectivos sais, solvatos e estereoisómeros aplicáveis a nível farmacêutico, inclusivamente as respectivas misturas em todas as relações. 2
2. Os compostos de acordo com a reivindicação 1, escolhidos do grupo amida do ácido 2-(3-amidinofenoxi)-N-[4- (isotiazolidino-1,l-dióxido-2-il)-fenil]-valeriânico, amida do ácido 2-(3-amidinofenoxi)-N-[4- (isotiazolidino-1,l-dióxido-2-il)-3-metilfenil]-valeriânico, 2-(3-amidinofenoxi)-N-[ 4-isotiazolidino-l,l-dióxido-2-il)-fenil]-3-fenilpropionamida, 2-(3-aminometilfenilamino)-N-[4-(isotiazolidino-1,1-dióxido-2-il)-3-metilfenil]-2-fenilacetamida, 2-(3-aminometilfenilamino)-N-[4-(isotiazolidino-1,1-dióxido-2-il)-fenil]-2-fenilacetamida, hidrocloreto, 2-(3-aminometilfenilamino)-N-[3-cloro-4-(isotiazolidino-1,l-dióxido-2-il)-fenil]-2-fenilacetamida, 2-(3-aminometilfenilamino)-N-[3-cloro-4-(isotiazolidino-1,l-dióxido-2-il)-fenil]-2-(2-fluorofenil)-acetamida, 2-(3-aminometilfenilamino)-N-[3-trifluorometil-4-(isotiazolidino-1,l-dióxido-2-il)-fenil] -2-fenilacetamida, 2-(3-aminometilfenilamino)-N-[3-trifluorometil-4-(isotiazolidino-1,l-dióxido-2-il)-fenil]-2-(2-fluorofenil)-acetamida, 2-(3-aminometilfenilamino)-N-[4-(isotiazolidino-1,1-dióxido-2-il)-3-metilfenil]-3-fenilpropionamida, amida do ácido 1-[1-(3-amidinofenil)-piperidin-2-il]-N-[4-(isotiazolidino-1,l-dióxido-2-il)-fenil]-carboxilico, amida do ácido 1-[1-(3-aminometilfenil)-piperidin-2-il]-N-[4-(isotiazolidino-1,l-dióxido-2-il)-fenil]- 3 carboxílico, amida do ácido 2-(l-aminoisoquinolin-7-il-oxi)-N-[4-(isotiazolidino-1,l-dióxido-2-il)-fenil]-valeriânico, amida do ácido 2-(l-aminoisoquinolin-7-il-oxi)-N-[4-(isotiazolidino-1,l-dióxido-2-il)-3-metilfenil] -4-metilvaleriânico, 2-(l-aminoisoquinolin-7-il-oxi)-N-[4-(isotiazolidino- 1.1- dióxido-2-il)-fenil]-3-fenilpropionamida, 2-[(4-clorofenil)-ureido]-N-[4-(isotiazolidino-1,1-dióxido-2-il)-3-metilfenil]-2-fenilacetamida, 2-[(4-clorofenil)-ureido]-N-[4-(isotiazolidino-1,1-dióxido-2-il)-3-metilfenil]-3-fenilpropionamida, amida do ácido 2-[ (4-clorofenil)-ureido]-N-[4-(isotiazolidino-1,l-dióxido-2-il)-3-metilfenil]-valeriânico, 2-[N-(4-clorofenil)-carbamoiloxi]-N-[4-(isotiazolidino- 1.1- dióxido-2-il)-3-metilfenil]-2-fenilacetamida, amida do ácido 2-[N-(4-clorofenil)-carbamoiloxi]-N-[4-(isotiazolidino-1,l-dióxido-2-il)-3-metilfenil]-valeriânico, 2-[N-(4-clorofenil)-carbamoiloxi]-N-[4-(isotiazolidino- 1.1- dióxido-2-il)-3-metilfenil]-3-fenilpropionamida, e os respectivos sais, solvatos e estereoisómeros aplicáveis a nível farmacêutico, incluindo as respectivas misturas em todas as relações.
3. Processo para o fabrico dos compostos com a fórmula I de acordo com a reivindicação 1 e dos respectivos sais, solvatos e estereoisómeros aplicáveis a nível farmacêutico, caracterizado pelo facto de a) libertar-se os mesmos dum dos seus derivados funcionais, por meio do tratamento com um meio de 4 solvólise e/ou de hidrogenólise, ao i) libertar-se um grupo amidina do seu derivado de oxadiazol ou derivado de oxazolidinona, por meio de hidrogenólise ou de solvólise, ii) substituir-se um grupo de protecção amina convencional por hidrogénio, por meio do tratamento com um meio de solvólise ou de hidrogenólise, ou ao libertar-se um grupo amina protegido por um grupo de protecção convencional, b) transformar-se um radical E noutro radical E, ao i) transformar-se um grupo ciano num grupo amidina, ii) reduzir-se um grupo amida num grupo aminoalquilo, iii) reduzir-se um grupo ciano num grupo aminoalquilo, c) no fabrico de um composto com a fórmula I, em que X significa CONH, transformar-se um composto com a fórmula IV E-W-CO-L IV em que L significa Cl, Br, I ou um grupo OH livre ou transformado de forma funcional e reagente, tendo E e W os significados dados na reivindicação 1, na condição de que, caso exista outro grupo OH e/ou grupo amina, este esteja protegido, com um composto com a fórmula V V 0 5 / em que Z' significa NH2, e Y e T têm os significados dados na reivindicação 1, e ao separar-se eventualmente um grupo de protecção, e/ou ao transformar-se uma base ou um ácido com a fórmula I num dos seus sais.
4. Medicamentos que contêm pelo menos um composto com a fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 2, e/ou os respectivos sais, solvatos e estereoisómeros aplicáveis a nivel farmacêutico, inclusivamente as suas misturas em todas as relações e, eventualmente, substâncias de suporte e/ou substâncias auxiliares.
5. Medicamentos que contêm pelo menos um composto com a fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 2, e/ou os respectivos sais, solvatos e estereoisómeros aplicáveis a nível farmacêutico, inclusivamente as suas misturas em todas as relações, e pelo menos outra substância activa medicamentosa.
6. Utilização dos compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2 e/ou dos respectivos sais e solvatos fisiologicamente inócuos, no fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de tromboses, enfarte do miocárdio, arteriosclerose, inflamações, apoplexia, angina de peito, restenose após angioplastia, claudicação intermitente, enxaquecas, tumores, doenças tumorais e/ou metástases tumorais. 6
7. Conjunto (set/kit) composto por embalagens separadas de (a) uma quantidade activa de um composto com a fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 2 e/ou dos respectivos sais, solvatos e estereoisómeros aplicáveis a nível farmacêutico, inclusivamente as suas misturas em todas as relações, e (b) uma quantidade activa de outra substância activa medicamentosa.
8. Utilização dos compostos com a fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 2 e/ou dos respectivos sais, solvatos e estereoisómeros aplicáveis a nível farmacêutico, inclusivamente as suas misturas em todas as relações, no fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de tromboses, enfarte do miocárdio, arteriosclerose, inflamações, apoplexia, angina de peito, restenose após angioplastia, claudicação intermitente, enxaquecas, tumores, doenças tumorais e/ou metástases tumorais, em combinação com pelo menos outra substância activa medicamentosa.
9. Os compostos intermediários com a fórmula I-I O

em que R1 significa N02 ou NH2, R significa metilo, cloro ou trifluorometilo e os respectivos sais. Lisboa, 19 de Março de 2007