ES2298782T3 - 3-aminopirrolidinas como inhibidores de la reabsorcion de monoaminas. - Google Patents

3-aminopirrolidinas como inhibidores de la reabsorcion de monoaminas. Download PDF

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Graham Henry Eli Lilly and Company TIMMS
Magnus W. Eli Lilly and Company Limited WALTER
Maria Ann Eli Lilly and Company Limited WHATTON
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) en la que R 1 es alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo y/o con 1 sustituyente seleccionado entre -S-(alquilo C1-C3), -O-(alquilo C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F), -O-(cicloalquilo C3-C6), -SO2-(alquilo C1-C3), -CN, -COO-(alquilo C1-C2) y -OH); alquenilo C2-C6; (CH2)q-Ar2; o un grupo de fórmula (i) o (ii) (Ver fórmula) R 2 , R 3 y R 4 cada uno se selecciona independientemente entre hidrógeno o alquilo C1-C2; R 5 , R 6 , R 7 y R 8 cada uno se selecciona independientemente entre hidrógeno o alquilo C1-C2; -X- es un enlace, -CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, o -SO2-; -Y- es un enlace, -CH2- o -O-; -Z es hidrógeno, -OH o -O-(alquilo C1-C3); p es 0, 1 ó 2; q es 0, 1 ó 2; r es 0 ó 1; s es 0, 1, 2 ó 3; t es 0, 1, 2, 3 ó 4; Ar1 se selecciona entre: (i) un grupo fenilo o un grupo heteroaromático monocíclico de 5 ó 6 miembros cada uno de los cuales está opcional-mente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes (dependiendo de la cantidad de posiciones de sustitución disponibles) cada uno seleccionado independientemente entre halo, ciano, alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F), -O-(alquilo C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F) y -S-(alquilo C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F) y/o con 1 sustituyente seleccionado entre piridinilo, pirazolilo, fenilo (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo), bencilo (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo) y fenoxi (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo) con la condición de que solamente alquilo C1-C4 puede ser un sustituyente para el H de cualquier resto -NH- presente en un grupo heteroaromático monocíclico de 5 ó 6 miembros; o (ii) un grupo naftilo o un grupo heteroaromático bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 sustituyentes (dependiendo de la cantidad de posiciones de sustitución disponibles) cada uno seleccionado independientemente entre halo, ciano, alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F), -O-(alquilo C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F) y -S-(alquilo C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F) con la condición de que solamente alquilo C1-C4 puede ser un sustituyente para el H de cualquier resto -NH- presente en un grupo heteroaromático bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros; y Ar2 se selecciona entre (i) un grupo fenilo o un grupo heteroaromático monocíclico de 5 ó 6 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes (dependiendo de la cantidad de posiciones de sustitución disponibles) cada uno seleccionado independientemente entre halo, ciano, alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F), -O-(alquilo C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F) y -S-(alquilo C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F) con la condición de que solamente alquilo C1-C4 puede ser un sustituyente para el H de cualquier resto -NH- presente en un grupo heteroaromático monocíclico de 5 ó 6 miembros; o (ii) un grupo naftilo o un grupo heteroaromático bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 sustituyentes (dependiendo de la cantidad de posiciones de sustitución disponibles) cada uno seleccionado independientemente entre halo, ciano, alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F), -O-(alquilo C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F) y -S-(alquilo C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F) con la condición de que solamente alquilo C1-C4 puede ser un sustituyente para el H de cualquier resto -NH- presente en un grupo heteroaromático bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que: (a) la parte cíclica del grupo de fórmula (i) debe contener al menos tres átomos de carbono y no más de siete átomos en el anillo; (b) cuando -X- es -CH=CH-, entonces la parte cíclica del grupo de fórmula (i) debe contener al menos cinco átomos de carbono; (c) cuando -Z es -OH o -O-(alquilo C1-C3), entonces -X- es -CH2-; (d) cuando -Y- es -O- entonces p no puede ser 0; (e) el compuesto 3-[(fenilmetil)-(3S)-3-pirrolidinilamino]-propanonitrilo está excluido; y (f) el compuesto (Ver fórmula) está excluido.

Description

3-Aminopirrolidinas como inhibidores de la reabsorción de monoaminas.
La presente invención se refiere a compuestos que inhiben la reabsorción de una o más monoaminas fisiológicamente activas seleccionadas entre serotonina (también llamada 5-hidroxitriptamina o 5-HT), norepinefrina (también llamada noradrenalina) y dopamina. Hay una gran cantidad de evidencias científicas que apuntan hacia el papel fisiológico de estas monoaminas como neurotransmisores. Por consiguiente, los compuestos que son capaces de inhibir la reabsorción de una o más de estas monoaminas encuentran utilidad en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central y/o periférico.
Ahora se sabe que la clase de compuestos de 3-ariloxi-3-sustituido-1-aminopropano ha demostrado una diversidad particular en su capacidad de inhibir la reabsorción de monoaminas. La fluoxetina (clorhidrato de N-metil-3-((4-trifluorometilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano), por ejemplo, es un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina que ha encontrado gran aceptación en el mercado en el tratamiento de la depresión y también se ha aprobado para el tratamiento de varios trastornos diferentes. La atomoxetina (clorhidrato de (-)-N-metil-3-((2-metilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano), es un inhibidor selectivo de la reabsorción de norepinefrina que está aprobado para el tratamiento del trastorno de déficit de atención/hiperactividad. La duloxetina (clorhidrato de (+)-N-metil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)-1-aminopropano), es un inhibidor doble de la reabsorción de serotonina y norepinefrina que está en desarrollo clínico para el tratamiento de la depresión e incontinencia urinaria por estrés.
El documento WO 01/53258 describe el compuesto 3-[(fenilmetil)-(3S)-3-pirrolidinilamino]-propanonitrilo (que también puede llamarse (3S)-3-[N-(2-cianoetil)-N-bencilamino]pirrolidina)
1
como un intermedio en la síntesis de compuestos cíclicos de nitrógeno que son útiles como antagonistas de calcio. J. Med. Chem. 1999, 42, 677-690 describe el compuesto
2
como un intermedio en la síntesis de 3-[2-(pirrolidin-1-il)etil]indoles.
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El documento WO02/24649 describe una clase genérica de amino-aza-cicloalcanos sustituidos como inhibidores de la proteasa plasmepsina II de Plasmodium falciparum o proteasas aspárticas relacionadas.
Biury Med. Chem. letter 12 (2002) 261-264 describe derivados de 4-aminopiperidina que tienen actividad doble NK, antagonista-inhibidora de la recaptación de serotonina.
El documento WO091/09844 describe una clase genérica de 3-amino-aza-cicloalcanos/alquenos (incluyendo el compuesto específico cis-3-(2-metoxibencilamino)-2-fenilpirrolidina) como antagonistas de la sustancia P.
El documento WO93/01170 describe otra clase genérica de 3-amino-aza-cicloalcanos/alquenos como antagonistas de la sustancia P.
El documento WO94/13291 describe una clase genérica de derivados de amina secundaria cíclica como antagonistas del canal de calcio.
El documento US 4.254.135 describe 3-amino-pirrolidinas sustituidas en la posición 4 con un sustituyente hidroxi, alquiloxi inferior o fenilcarboniloxi como útiles en el tratamiento de la depresión.
Sería ventajoso proporcionar compuestos adicionales que sean capaces de inhibir la captación de una o más monoaminas seleccionadas entre serotonina, norepinefrina y dopamina. Preferiblemente, dichos compuestos mostrarían una o más de las siguientes características cuando se comparan con inhibidores de la captación de monoamina conocidos - (i) potencia mejorada en su inhibición de una o más de estas monoaminas, (ii) selectividad mejorada en su inhibición de una o más de estas monoaminas y (iii) propiedades farmacocinéticas o farmacodinámicas mejoradas (tal como biodisponibilidad, interacción mínima con enzimas metabólicas tales como CYP2D6 y estabilidad en ácido).
Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)
3
en la que
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6} (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo y/o con 1 sustituyente seleccionado entre -S-(alquilo C_{1}-C_{3}), -O-(alquilo C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F), -O-(cicloalquilo C_{3}-C_{6}), -SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{3}), -CN, -COO-(alquilo C_{1}-C_{2}) y -OH); alquenilo C_{2}-C_{6}; -(CH_{2})_{q}-Ar_{2}; o un grupo de fórmula (i) o (ii)
4
R^{2}, R^{3} y R^{4} cada uno se selecciona independientemente entre hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{2};
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} cada vez que aparecen se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{2};
-X- es un enlace, -CH_{2}-, -CH=CH-, -O-, -S-, o -SO_{2}-;
-Y- es un enlace, -CH_{2}- o -O-;
-Z es hidrógeno, -OH o -O-(alquilo C_{1}-C_{3});
p es 0, 1 ó 2;
q es 0, 1 ó 2;
r es 0 ó 1;
s es 0, 1, 2 ó 3;
t es 0, 1, 2, 3 ó 4;
Ar_{1} se selecciona entre:
(i) un grupo fenilo o un grupo heteroaromático monocíclico de 5 ó 6 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes (dependiendo de la cantidad de posiciones de sustitución disponibles) cada uno seleccionado independientemente entre halo, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F), -O-alquilo C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F) y -S-(alquilo C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F) y/o con 1 sustituyente seleccionado entre piridinilo, pirazolilo, fenilo (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo), bencilo (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo) y fenoxi (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo) con la condición de que solamente alquilo C_{1}-C_{4} pueda ser un sustituyente para el H de cualquier resto -NH- presente en un grupo heteroaromático monocíclico de 5 ó 6 miembros; o
(ii) un grupo naftilo o un grupo heteroaromático bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 sustituyentes (dependiendo de la cantidad de posiciones de sustitución disponibles) cada uno seleccionado independientemente entre halo, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F), -O-(alquilo C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F) y -S-(alquilo C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F) con la condición de que solamente alquilo C_{1}-C_{4} pueda ser un sustituyente para el H de cualquier resto -NH- presente en un grupo heteroaromático bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros; y
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Ar_{2} se selecciona entre
(i) un grupo fenilo o un grupo heteroaromático monocíclico de 5 ó 6 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes (dependiendo de la cantidad de posiciones de sustitución disponibles) cada uno seleccionado independientemente entre halo, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F), -O-(alquilo C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F) y -S-(alquilo C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F) con la condición de que solamente alquilo C_{1}-C_{4} puede ser un sustituyente para el H de cualquier resto -NH- presente en un grupo heteroaromático monocíclico de 5 ó 6 miembros; o
(ii) un grupo naftilo o un grupo heteroaromático bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 sustituyentes (dependiendo de la cantidad de posiciones de sustitución disponibles) cada uno seleccionado independientemente entre halo, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F), -O-(alquilo C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F) y -S-(alquilo C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F) con la condición de que solamente alquilo C_{1}-C_{4} puede ser un sustituyente para el H de cualquier resto -NH- presente en un grupo heteroaromático bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; con la condición de que:
(a) la parte cíclica del grupo de fórmula (i) debe contener al menos tres átomos de carbono y no más de siete átomos en el anillo;
(b) cuando -X- es -CH=CH-, entonces la parte cíclica del grupo de fórmula (i) debe contener al menos cinco átomos de carbono; y
(c) cuando -Z es -OH o -O-alquilo C_{1}-C_{3}), entonces -X- es -CH_{2}-;
(d) cuando Y- es -O- entonces p no puede ser 0;
(e) el compuesto 3-[(fenilmetil)-(3S)-3-pirrolidinilamino]-propanonitrilo está excluido; y
(f) el compuesto
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5 
\vskip1.000000\baselineskip
está excluido.
\vskip1.000000\baselineskip
Para evitar dudas respecto a la expresión "y/o", cuando R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes halo y con 0 ó 1 sustituyente seleccionado entre -S-(alquilo C_{1}-C_{3}), -O-(alquilo C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F), -O-(cicloalquilo C_{3}-C_{6}), -SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{3}), -CN, -COO-(alquilo C_{1}-C_{2}) y -OH.
Asimismo, cuando Ar_{1} es un grupo fenilo o un grupo heteroaromático monocíclico de 5 ó 6 miembros, cada uno está sustituido con 0, 1 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes (dependiendo de la cantidad de posiciones de sustitución disponibles) cada uno seleccionado independientemente entre halo, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F), -O-(alquilo C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F) y -S-(alquilo C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F) y con 0 ó 1 sustituyente seleccionado entre piridinilo, pirazolilo, fenilo (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo), bencilo (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo) y fenoxi (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo) con la condición de que solamente alquilo C_{1}-C_{4} puede ser un sustituyente para el H de cualquier resto -NH- presente en un grupo heteroaromático monocíclico de 5 ó 6 miembros.
\newpage
Para evitar dudas, cuando p = 0, el grupo de fórmula (ii) llega a ser
6
En la presente memoria descriptiva la expresión "alquilo C_{1}-C_{6}" significa un radical hidrocarburo de cadena lineal o cadena ramificada, saturado, no sustituido, monovalente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
En la presente memoria descriptiva la expresión "alquenilo C_{2}-C_{6}" significa un radical hidrocarburo de cadena lineal o cadena ramificada, insaturado, no sustituido, monovalente que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono.
En la presente memoria descriptiva la expresión "cicloalquilo C_{3}-C_{6}" significa un radical hidrocarburo cíclico, saturado, no sustituido, monovalente que tiene de 3 a 6 átomos de carbono.
En la presente memoria descriptiva la expresión "alquileno C_{1}-C_{6}" significa un radical hidrocarburo de cadena lineal o cadena ramificada, saturado, no sustituido, divalente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Esta expresión no está limitada a radicales divalentes en los que los átomos de carbono del radical está localizados en los extremos de la cadena de hirocarburo, por ejemplo
7
sino que también incluye radicales divalentes en los que los átomos de carbono del radical están localizados dentro de la cadena de hidrocarburo, por ejemplo
8
En la presente memoria descriptiva el término "halo" o "halógeno" significa F, Cl, Br o I.
En la presente memoria descriptiva la expresión "difluoroalquilo C_{1}-C_{4}" significa un radical hidrocarburo de cadena lineal o cadena ramificada, saturado, no sustituido, monovalente que tiene de 1 a 4 átomos de carbono en el que dos átomos de hidrógeno están sustituidos con dos átomos de fluoro. Preferiblemente los dos átomos de fluoro están unidos al mismo átomo de carbono.
En la presente memoria descriptiva la expresión "trifluoroalquilo C_{1}-C_{4}" significa un radical hidrocarburo de cadena lineal o cadena ramificada, saturado, no sustituido, monovalente que tiene de 1 a 4 átomos de carbono en el que tres átomos de hidrógeno están sustituidos con tres átomos de fluoro. Preferiblemente los tres átomos de fluoro están unidos al mismo átomo de carbono.
En la presente memoria descriptiva el término "bencilo" significa un radical fenilo no sustituido, monovalente unido al punto de sustitución por un grupo -CH_{2}-.
En la presente memoria descriptiva el término "fenoxi" significa un radical fenilo no sustituido, monovalente unido al punto de sustitución por un átomo de O.
En la presente memoria descriptiva la expresión "grupo heteroaromático monocíclico de 5 ó 6 miembros" significa un grupo aromático monocíclico con un total de 5 ó 6 átomos en el anillo en el que de 1 a 4 de esos átomos cada uno se selecciona independientemente entre N, O y S. Los grupos preferidos tienen 1 ó 2 átomos en el anillo que cada uno se selecciona independientemente entre N, O y S. Los ejemplos de grupos heteroaromáticos monocíclicos de 5 miembros incluyen pirrolilo (también llamado azolilo), furanilo, tienilo, pirazolilo (también llamado 1H-pirazolilo y 1,2-diazolilo), imidazolilo, oxazolilo (también llamado 1,3-oxazolilo), isoxazolilo (también llamado 1,2-oxazolilo), tiazolilo (también llamado 1,3-tiazolilo), isotiazolilo (también llamado 1,2-tiazolilo), triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, oxatriazolilo y tiatriazolilo. Los ejemplos de grupos heteroaromáticos monocíclicos de 6 miembros incluyen piridinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo y triazinilo.
"Pirrolilo" como se usa en este documento incluye pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo y pirrol-3-ilo.
"Furanilo" (también llamado "furilo") como se usa en este documento incluye furan-2-ilo y furan-3-ilo (también llamado 2-furilo y 3-furilo). Se prefiere furan-2-ilo.
"Tienilo" (también llamado "tiofenilo") como se usa en este documento incluye tien-2-ilo y tien-3-ilo (también llamado 2-tiofenilo y 3-tiofenilo).
"Pirazolilo" como se usa en este documento incluye pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo y pirazol-5-ilo (también llamado 1-pirazol, 3-pirazol, 4-pirazol y 5-pirazol). Se prefiere pirazol-1-ilo.
"Imidazolilo" como se usa en este documento incluye imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo e imidazol-5-ilo.
"Oxazolilo" como se usa en este documento incluye oxazol-2-ilo; oxazol-4-ilo y oxazol-5-ilo.
"Isoxazolilo" como se usa en este documento incluye isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, e isoxazol-5-ilo. "Tiazolilo" como se usa en este documento incluye tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo y tiazol-5-ilo (también llamado 2-tiazolilo, 4-tiazolilo y 5-tiazolilo).
"Isotiazolilo" como se usa en este documento incluye isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, e isotiazol-5-ilo. "Triazolilo" como se usa en este documento incluye 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,3-triazol-5-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo y 1,2,4-triazol-5-ilo.
"Oxadiazolilo" como se usa en este documento incluye 1,2,3-oxadiazol-4-ilo, 1,2,3-oxadiazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,2,5-oxadiazol-3-ilo y 1,3,4-oxadiazol-2-ilo. "Tiadiazolilo" como se usa en este documento incluye 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1,2,3-tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,2,5-tiadiazol-3-ilo (también llamado furazan-3-ilo) y 1,3,4-tia-diazol-2-ilo.
"Tetrazolilo" como se usa en este documento incluye tetrazol-1-ilo y tetrazol-5-ilo. "Oxatriazolilo" como se usa en este documento incluye 1,2,3,4-oxa-triazol-5-ilo y 1,2,3,5-oxatriazol-4-ilo. "Tiatriazolilo" como se usa en este documento incluye 1,2,3,4-tiatriazol-5-ilo y 1,2,3,5-tia-triazol-4-ilo.
"Piridinilo" (también llamado "piridilo") como se usa en este documento incluye piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo (también llamado 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo).
"Pirimidilo" como se usa en este documento incluye pirimid-2-ilo, pirimid-4-ilo, pirimid-5-ilo y pirimid-6-ilo.
"Piridazinilo" como se usa en este documento incluye piridazin-3-ilo y piridazin-4-ilo.
"Pirazinilo" como se usa en este documento incluye pirazin-2-ilo y pirazin-3-ilo.
"Triazinilo" como se usa en este documento incluye 1,3,5-triazin-2-ilo, 1,2,4-triazin-3-ilo, 1,2,4-triazin-5-ilo, 1,2,4-triazin-6-ilo, 1,2,3-triazin-4-ilo y 1,2,3-triazin-5-ilo.
En la presente memoria descriptiva la expresión "grupo heteroaromático bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros" significa un grupo aromático bicíclico condensado con a total de 8, 9 ó 10 átomos en el sistema de anillos en el que de 1 a 4 de esos átomos se selecciona cada uno independientemente entre N, O y S. Los grupos preferidos tienen de 1 a 3 átomos en el sistema de anillos que se seleccionan cada uno independientemente entre N, O y S. Los grupos heteroaromáticos bicíclicos de 8 miembros adecuados incluyen imidazo[2,1-b][1,3]tiazolilo, tieno[3,2-b]tienilo, tieno[2,3-d][1,3]tiazolilo y tieno[2,3-d]imidazolilo. Los grupos heteroaromáticos bicíclicos de 9 miembros adecuados incluyen indolilo, isoindolilo, benzofuranilo (también llamado benzo[b]furanilo), isobenzofuranilo (también llamado benzo[c]furanilo), benzotienilo (también llamado benzo[b]tienilo), isobenzotienilo (también llamado benzo[c]tienilo), indazolilo, bencimidazolilo, 1,3-benzoxazolilo, 1,2-bencisoxazolilo, 2,1-bencisoxazolilo, 1,3-benzotiazolilo, 1,2-benzoisotiazolilo, 2,1-benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, 1,2,3-benzoxadiazolilo, 2,1,3-benzoxadiazolilo, 1,2,3-benzotiadiazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, tienopiridinilo, purinilo e imidazo[1,2-a]piridina. Los grupos heteroaromáticos bicíclicos de 10 miembros adecuados incluyen quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,5-naftiridilo, 1,6-naftiridilo, 1,7-naftiridilo y 1,8-naftiridilo.
"Imidazo[2,1-b][1,3]tiazolilo" como se usa en este documento incluye imidazo[2,1-b][1,3]diazol-2-ilo, imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-3-ilo, imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilo e imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-ilo.
"Tieno[3,2-b]tienilo" como se usa en este documento incluye tieno[3,2-b]tien-2-ilo, tieno[3,2-b]tien-3-ilo, tieno[3,2-b]tien-5-ilo y tieno[3,2-b]tien-6-ilo.
"Tieno[2,3-d][1,3]tiazolilo" como se usa en este documento incluye tieno[2,3-d][1,3]tiazol-2-ilo, tieno[2,3-d][1,3]tiazol-5-ilo y tieno[2,3-d][1,3]tiazol-6-ilo.
"Tieno[2,3-d]imidazolilo" como se usa en este documento incluye tieno[2,3-d]imidazol-2-ilo, tieno[2,3-d]imidazol-4-ilo y tieno[2,3-d]imidazol-5-ilo.
"Indolilo" como se usa en este documento incluye indol-1-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo e indol-7-ilo.
"Isoindolilo" como se usa en este documento incluye isoindol-1-ilo, isoindol-2-ilo, isoindol-3-ilo, isoindol-4-ilo, isoindol-5-ilo, isoindol-6-il e isoindol-7-ilo.
"Benzofuranilo" como se usa en este documento incluye benzofuran-2-ilo, benzofuran-3-ilo, benzofuran-4-ilo, benzofuran-5-ilo, benzofuran-6-ilo y benzofuran-7-ilo. "Isobenzofuranilo" como se usa en este documento incluye isobenzofuran-1-ilo, isobenzofuran-3-ilo, isobenzofuran-4-ilo, isobenzofuran-5-ilo, isobenzofuran-6-ilo e isobenzofuran-7-ilo. "Benzotienilo" (también llamado "benzotiofenilo") como se usa en este documento incluye benzotien-2-ilo, benzotien-3-ilo, benzotien-4-ilo, benzotien-5-ilo, benzotien-6-ilo y benzotien-7-ilo (también llamado 2-benzo[b]tiofenilo, 3-benzo[b]tiofenilo, 4-benzo[b]tiofenilo, 5-benzo[b]tiofenilo, 6-benzo[b]tiofenilo y 7-benzo[b]tiofenilo).
"Isobenzotienilo" como se usa en este documento incluye isobenzotien-1-ilo, isobenzotien-3-ilo, isobenzotien-4-ilo, isobenzotien-5-ilo, isobenzotien-6-ilo e isobenzotien-7-ilo. "Indazolilo" como se usa en este documento incluye indazol-1-ilo, indazol-3-ilo, indazol-4-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo e indazol-7-ilo.
"Bencimidazolilo" como se usa en este documento incluye bencimidazol-1-ilo, bencimidazol-2-ilo, bencimidazol-4-ilo, bencimidazol-5-ilo, bencimidazol-6-ilo y bencimidazol-7-ilo.
"1,3-Benzoxazolilo" como se usa en este documento incluye 1,3-benzoxazol-2-ilo, 1,3-benzoxazol-4-ilo, 1,3-benzoxazol-5-ilo, 1,3-benzoxazol-6-ilo y 1,3-benzoxazol-7-ilo.
"1,2-Bencisoxazolilo" como se usa en este documento incluye 1,2-bencisoxazol-3-ilo, 1,2-bencisoxazol-4-ilo, 1,2-bencisoxazol-5-ilo, 1,2-bencisoxazol-6-ilo y 1,2-bencisoxazol-7-ilo.
"2,1-Bencisoxazolilo" como se usa en este documento incluye 2,1-bencisoxazol-3-ilo, 2,1-bencisoxazol-4-ilo, 2,1-bencisoxazol-5-ilo, 2,1-bencisoxazol-6-ilo y 2,1-bencisoxazol-7-ilo.
"1,3-Benzotiazolilo" como se usa en este documento incluye 1,3-benzotiazol-2-ilo, 1,3-benzotiazol-4-ilo, 1,3-benzotiazol-5-ilo, 1,3-benzotiazol-6-ilo y 1,3-benzotiazol-7-ilo.
"1,2-Benzoisotiazolilo" como se usa en este documento incluye 1,2-bencisotiazol-3-ilo, 1,2-bencisotiazol-4-ilo, 1,2-bencisotiazol-5-ilo, 1,2-bencisotiazol-6-ilo y 1,2-bencisotiazol-7-ilo.
"2,1-Benzoisotiazolilo" como se usa en este documento incluye 2,1-bencisotiazol-3-ilo, 2,1-bencisotiazol-4-ilo, 2,1-bencisotiazol-5-ilo, 2,1-bencisotiazol-6-ilo y 2,1-bencisotiazol-7-ilo.
"Benzotriazolilo" como se usa en este documento incluye benzotriazol-1-ilo, benzotriazol-4-ilo, benzotriazol-5-ilo, benzotriazol-6-ilo y benzotriazol-7-ilo.
"1,2,3-Benzoxadiazolilo" como se usa en este documento incluye 1,2,3-benzoxadiazol-4-ilo, 1,2,3-benzoxadiazol-5-ilo, 1,2,3-benzoxadiazol-6-ilo y 1,2,3-benzoxadiazol-7-ilo.
"2,1,3-Benzoxadiazolilo" como se usa en este documento incluye 2,1,3-benzoxadiazol-4-ilo, 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo, 2,1,3-benzoxadiazol-6-ilo y 2,1,3-benzoxadiazol-7-ilo.
"1,2,3-Benzotiadiazolilo" como se usa en este documento incluye 1,2,3-benzotiadiazol-4-ilo, 1,2,3-benzotiadiazol-5-ilo, 1,2,3-benzotiadiazol-6-ilo y 1,2,3-benzotiadiazol-7-ilo.
"2,1,3-Benzotiadiazolilo" como se usa en este documento incluye 2,1,3-benzotiadiazol-4-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-5-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-6-ilo y 2,1,3-benzotiadiazol-7-ilo.
"Tienopiridinilo" como se usa en este documento incluye tieno[2,3-b]piridinilo, tieno[2,3-c]piridinilo, tieno[3,2-c]piridinilo y tieno[3,2-b]piridinilo.
"Purinilo" como se usa en este documento incluye purin-2-ilo, purin-6-ilo, purin-7-ilo y purin-8-ilo.
"Imidazo[1,2-a]piridinilo" como se usa en este documento incluye imidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-4-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-5-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo e imidazo[1,2-a]piridin-7-ilo.
"Quinolinilo" como se usa en este documento incluye quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo y quinolin-8-ilo.
"Isoquinolinilo" como se usa en este documento incluye isoquinolin-1-ilo, isoquinolin-3-ilo, isoquinolin-4-ilo, isoquinolin-5-ilo, isoquinolin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo e isoquinolin-8-ilo.
"Cinnolinilo" como se usa en este documento incluye cinnolin-3-ilo, cinnolin-4-ilo, cinnolin-5-ilo, cinnolin-6-ilo, cinnolin-7-ilo y cinnolin-8-ilo. "Quinazolinilo" como se usa en este documento incluye quinazolin-2-ilo, quinazolin-4-ilo, quinazolin-5-ilo, quinazolin-6-ilo, quinazolin-7-ilo y quinazolin-8-ilo.
"1,4-Naftiridilo" como se usa en este documento incluye 1,4-naftirid-2-ilo, 1,4-naftirid-3-ilo, 1,4-naftirid-5-ilo, 1,4-naftirid-6-ilo, 1,4-naftirid-7-ilo y -1,4-naftirid-8-ilo.
"1,5-Naftiridilo" como se usa en este documento incluye 1,5-naftirid-2-ilo, 1,5-naftirid-3-ilo, 1,5-naftirid-4-ilo, 1,5-naftirid-6-ilo, 1,5-naftirid-7-ilo y 1,5-naftirid-8-ilo.
"1,6-Naftiridilo" como se usa en este documento incluye 1,6-naftirid-2-ilo, 1,6-naftirid-3-ilo, 1,6-naftirid-4-ilo, 1,6-naftirid-5-ilo, 1,6-naftirid-7-ilo y 1,6-naftirid-8-ilo.
"1,7-Naftiridilo" como se usa en este documento incluye 1,7-naftirid-2-ilo, 1,7-naftirid-3-ilo, 1,7-naftirid-4-ilo, 1,7-naftirid-5-ilo, 1,7-naftirid-6-ilo y 1,7-naftirid-8-ilo.
"1,8-Naftiridilo" como se usa en este documento incluye 1,8-naftirid-2-ilo, 1,8-naftirid-3-ilo, 1,8-naftirid-4-ilo, 1,8-naftirid-5-ilo, 1,8-naftirid-6-ilo y 1,8-naftirid-7-ilo.
En la presente memoria descriptiva el término "naftilo" incluye 1-naftilo, y 2-naftilo. Se prefiere 1-naftilo.
En las definiciones anteriores, términos similares que especifican diferentes cantidades de átomos de C adoptan un significado análogo. Por ejemplo las expresiones "alquilo C_{1}-C_{4}" y "alquilo C_{1}-C_{3}" significan un radical hidrocarburo de cadena lineal o cadena ramificada, saturado, no sustituido, monovalente que tiene de 1 a 4 y de 1 a 3 átomos de carbono respectivamente. La expresión "alquilo C_{1}-C_{4}" incluye metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, y terc-butilo. El término "alquilo C_{1}-C_{3}" incluye metilo, etilo, n-propilo e iso-propilo.
Se apreciará que cuando s es 2 ó 3, entonces cada R^{5} y/o cada R^{6} puede ser diferente. Del mismo modo, cuando t es 2 ó 3, entonces cada R^{7} y/o cada R^{8} puede ser diferente.
En una realización preferida de la presente invención, Ar_{1} es fenilo, piridinilo, tiazolilo, benzotiofenilo o naftilo; en la que dicho grupo fenilo, piridinilo o tiazolilo puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F), -O-(alquilo C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F) y -S-alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F) y/o con 1 sustituyente seleccionado entre piridinilo, pirazolilo, fenilo (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo) y fenoxi (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo); y en la que dicho grupo benzotiofenilo o naftilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F), -O-(alquilo C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F), y -S-(alquilo C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F); y
Ar_{2} es naftilo, piridinilo, tiazolilo, furanilo, tiofenilo, benzotiofenilo, o fenilo, en la que dicho naftilo, piridinilo, tiazolilo, furanilo, tiofenilo, benzotiofenilo, o fenilo puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, alquilo C_{1}-C_{4} (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F) y -O-(alquilo C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F).
En una realización preferida de la presente invención, cuando R^{1} es un grupo de fórmula (i) y r es 0, Z es H.
En una realización preferida de la presente invención R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, -(CH_{2})_{m}-CF_{3}, -(CH_{2})_{n}-
S-(alquilo C_{1}-C_{3}), -CH_{2}-COO-(alquilo C_{1}-C_{2}), -(alquileno C_{1}-C_{5})-O-(alquilo C_{1}-C_{3}), -(alquileno C_{1}-C_{5})-O-(cicloal-
quilo C_{3}-C_{6}), -(alquileno C_{1}-C_{5})-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{3}), -(alquileno C_{1}-C_{5})-OCF_{3}, -(alquileno C_{1}-C_{6})-OH, -(alquileno C_{1}-C_{5})-CN, -(CH_{2})_{q}-Ar_{2} o un grupo de fórmula (ia), (ib) o (ii)
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R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, -X-, -Y-, p, q, r y s tienen los valores definidos anteriormente;
m es 1, 2 ó 3;
n es 1, 2 ó 3;
t es 2, 3 ó 4;
Ar_{1} es fenilo, piridinilo, tiazolilo o naftilo; en la que dicho grupo fenilo, piridinilo o tiazolilo puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, trifluorometilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{4}, -O-(alquilo C_{1}-C_{4}), -O-(difluoroalquilo C_{1}-C_{4}), -O-(trifluoroalquilo C_{1}-C_{4}), -S-(alquilo C_{1}-C_{4}), -S-(trifluoroalquilo C_{1}-C_{2}) y/o con 1 sustituyente seleccionado entre piridinilo, pirazolilo, fenilo (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo) y fenoxi (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo);
y en la que dicho grupo naftilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, trifluorometilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{4}, -O-(alquilo C_{1}-C_{4}), -O-(difluoroalquilo C_{1}-C_{4}), -O-(trifluoroalquilo C_{1}-C_{4}), -S-(alquilo C_{1}-C_{4}), -S-(trifluoroalquilo C_{1}-C_{2});
Ar_{2} es naftilo, piridinilo, tiazolilo, furanilo, tiofenilo, benzotiofenilo, o fenilo,
en la que dicho naftilo, piridinilo, tiazolilo, furanilo, tiofenilo, benzotiofenilo, o fenilo puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo y -O-(alquilo C_{1}-C_{4}).
En una realización preferida de la presente invención R^{2} es hidrógeno. En otra realización preferida de la presente invención R^{3} y R^{4} son hidrógeno. Más preferiblemente R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
En una realización preferida de la presente invención cada R^{5} y R^{6} es hidrógeno. En otra realización preferida de la presente invención cada R^{7} y R^{8} es hidrógeno. Más preferiblemente R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno.
En una realización preferida de la presente invención R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6}. Más preferiblemente R^{1} es n-propilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo, o 3,3-dimetilpropilo.
En otra realización preferida de la presente invención R^{1} es -(alquileno C_{4}-C_{5})-OH. Más preferiblemente R^{1} es 2,2-dimetil-2-hidroxietilo o 3,3-dimetil-3-hidroxipropilo.
En otra realización preferida de la presente invención R^{1} es un grupo de fórmula (i) y cada R^{5} y R^{6} es hidrógeno. Más preferiblemente cada R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} es hidrógeno.
En otra realización preferida de la presente invención R^{1} es un grupo de fórmula (ii) y cada R^{5} y R^{6} es hidrógeno. Más preferiblemente cada R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} es hidrógeno.
En otra realización preferida de la presente invención R^{1} es un grupo de fórmula (i), r es 0, s es 2, t es 2, -Z es hidrógeno y -X- es -O-, -S- o -SO_{2}-. Más preferiblemente R^{1} es un grupo de fórmula (i), r es 0, s es 2, t es 1 ó 2, -Z es hidrógeno y -X- es -O-.
En otra realización preferida de la presente invención R^{1} es un grupo de fórmula (i), r es 0, s es 1, 2 ó 3, t es 1, -Z es hidrógeno y -X- es -CH_{2}-.
En otra realización preferida de la presente invención R^{1} es un grupo de fórmula (i), r es 1, s es 0, 1, 2 ó 3, t es 1, -Z es hidrógeno y -X- es -CH_{2}-.
En otra realización preferida de la presente invención R^{1} es un grupo de fórmula (ia). Más preferiblemente R^{1} es un grupo de fórmula (ia) y cada R^{5}, R^{6} R^{7} y R^{8} es hidrógeno.
En otra realización preferida de la presente invención R^{1} es un grupo de fórmula (ib). Más preferiblemente R^{1} es un grupo de fórmula (ib), r es 1, t es 3, y cada R^{7} y R^{8} es hidrógeno.
En otra realización preferida de la presente invención R^{1} es -(CH_{2})_{m}-CF_{3,} Más preferiblemente R^{1} es -(CH_{2})_{m}-CF_{3} y m es 1, 2 ó 3.
En otra realización preferida de la presente invención R^{1} es -(CH_{2})_{n}-S-(alquilo C_{1}-C_{3}). Más preferiblemente R^{1} es -(CH_{2})_{3}-S-CH_{3}.
En otra realización preferida de la presente invención R^{1} es -CH_{2}-COO-(alquilo C_{1}-C_{2}). Más preferiblemente R^{1} es -CH_{2}-COOCH_{3}.
En otra realización preferida de la presente invención R^{1} es -(alquileno C_{1}-C_{5})-O-(alquilo C_{1}-C_{3}). Más preferiblemente R^{1} es -(alquileno C_{3}-C_{4})-OCH_{3}.
En otra realización preferida de la presente invención R^{1} es -(alquileno C_{1}-C_{5})-O-(cicloalquilo C_{3}-C_{6}). Más preferiblemente R^{1} es -CH_{2}-CH_{2}-O-ciclobutilo.
En otra realización preferida de la presente invención R^{1} es -(alquileno C_{1}-C_{5})-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{3}).
En otra realización preferida de la presente invención R^{1} es -(alquileno C_{1}-C_{5})-OCF_{3}. Más preferiblemente R^{1} es -CH_{2}-CH_{2}-OCF_{3}.
En otra realización preferida de la presente invención R^{1} es -(alquileno C_{1}-C_{5})-CN. Más preferiblemente R^{1} es -(alquileno C_{2}-C_{4})-CN. Más preferiblemente R^{1} es -CH_{2}-CH_{2}-CN o -CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-CN.
En otra realización preferida de la presente invención R^{1} es -(CH_{2})_{q}-Ar_{2}, y q es 1. Más preferiblemente R^{1} es -(CH_{2})_{q}-Ar_{2}, q es 1 y -Ar_{2} es piridinilo, fenilo o fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada seleccionado independientemente entre halo, trifluorometilo o alquilo C_{1}-C_{4}.
En otra realización preferida de la presente invención -Ar_{1} es fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, trifluorometilo y alquilo C_{1}-C_{4} y/o con 1 sustituyente seleccionado entre fenilo, fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo, piridinilo, pirazolilo, fenoxi y fenoxi sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo; piridinilo, o piridinilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, trifluorometilo y alquilo C_{1}-C_{4} y/o con 1 sustituyente seleccionado entre fenilo y fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo. Más preferiblemente -Ar_{1}, es fenilo o fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, trifluorometilo y alquilo C_{1}-C_{4} y/o con 1 sustituyente seleccionado entre fenilo, fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo, piridinilo, pirazolilo, fenoxi y fenoxi sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo. Más preferiblemente -Ar_{1} es fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, trifluorometilo y alquilo C_{1}-C_{4} y/o con 1 sustituyente seleccionado entre fenilo, fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo, piridinilo, pirazolilo, fenoxi y fenoxi sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo. Los grupos -Ar_{1} adecuados incluyen, por ejemplo, 2-metiltiofenilo, 2-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-isopropoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-difluorometoxifenilo, 2-metoxifenilo, 2-etoxifenilo, 2-(1,1'-bifenilo), 2-fenoxifenilo, 2-bencilfenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 3-clorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-metilfenilo, 3-trifluorotiometoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-trifluorometil-5-fluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2-cloro-3-trifluorometilfenilo, 2-cloro-3-metilfenilo, 2-metil-3-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-dimetilo, 2,4-difluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-trifluorometil-4-fluorofenilo, 2-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 2-metil-4-clorofenilo, 2-metoxi-4-fluorofenilo, 2-trifluorometil-5-fluorofenilo, 2,5-dimetilfenilo, 4-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-ilo, 2-cloro-5-fluorofenilo, 2-(trifluorometil)-6-fluorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 3,4-diclorofenilo, y 3-cloro-4-fluorofenilo. En general cuando -Ar_{1} es fenilo sustituido con piridinilo, se prefiere 3-piridinilo.
En otra realización preferida de la presente invención -Ar_{1} es piridinilo o piridinilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, trifluorometilo y alquilo C_{1}-C_{4} y/o con 1 sustituyente seleccionado entre fenilo y fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo. Más preferiblemente -Ar_{1} es piridinilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, trifluorometilo y alquilo C_{1}-C_{4} y/o con 1 sustituyente seleccionado entre fenilo y fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo. Los grupos -Ar_{1} adecuados incluyen, por ejemplo, 3-fenil-2-piridinilo. En general cuando -Ar_{1} es un piridinilo sustituido, se prefiere piridinilo 2-sustituido.
Los compuestos identificados a continuación o sus sales farmacéuticamente aceptables son ilustrativos de la presente invención:
1: (3S)-N-(1-Metiletil)-N-{[3,5-diclorofenil]-metil}pirrolidin-3-amina,
2: (3S)-N-(1-Metiletil)-N-{[2-(metiltio)fenil]metil}-pirrolidin-3-amina,
3: (3S)-N-(1-Metiletil)-N-{[2-trifluorometil)oxi]-fenil}metil)pirrolidin-3-amina,
4: (3S)-N-[(3,5-Dimetilfenil)metil]-N-(1-metiletil)-pirrolidin-3-amina,
5: (3S)-N-[(3-Clorofenil)metil]-N-(1-metiletil)-pirrolidin-3-amina,
6: (3S)-N-[(2,3-Diclorofenil)metil]-N-(1-metiletil)-pirrolidin-3-amina,
7: (3S)-N-[(2,3-Dimetilfenil)metil]-N-(1-metiletil)-pirrolidin-3-amina,
8: (3S)-N-[(2,4-Diclorofenil)metil]-N-(1-metiletil)-pirrolidin-3-amina,
9: (3S)-N-(Ciclohexilmetil)-N-[(2-metilfenil)metil]-pirrolidin-3-amina,
10: (3S)-N-(Ciclohexilmetil)-N-{[2-(metiltio)fenil]-metil}pirrolidin-3-amina,
11: (3S)-N-(Ciclohexilmetil)-N-[(2-fluorofenil)metil]-pirrolidin-3-amina,
12: (3S)-N-(Ciclohexilmetil)-N-(naftaleno-1-ilmetil)-pirrolidin-3-amina,
13: (3S)-N-[(2-Clorofenil)metil]-N-(ciclohexilmetil)-pirrolidin-3-amina,
14: (3S)-N-(Ciclohexilmetil)-N-({2-[1-(metiletil)oxi]-fenil}metil)pirrolidin-3-amina,
15: (3S)-N-Ciclopentil-N-[(2,4-diclorofenil)metil]-pirrolidin-3-amina,
16: (3S)-N-Ciclopentil-N-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}-pirrolidin-3-amina,
17: (3S)-N-Ciclopentil-N-[(3-clorofenil)metil]-pirrolidin-3-amina,
18: (3S)-N-Ciclopentil-N-[(2-clorofenil)metil]-pirrolidin-3-amina,
19: (3S)-N-Ciclopentil-N-{[4-(trifluorometil)fenil]metil}-pirrolidin-3-amina,
20: (3S)-N-Ciclopentil-N-{[2-(metiltio)fenil]metil}-pirrolidin-3-amina,
21: (3S)-N-Ciclopentil-N-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}-pirrolidin-3-amina,
22: (3S)-N-Ciclopentil-N-{[5-fluoro-2-(trifluorometil)-fenil]metil}-pirrolidin-3-amina,
23: (3S)-N-Ciclopentil-N-{[2-(difluorometoxi)fenil]metil)-pirrolidin-3-amina,
24: (3S)-N-Ciclopentil-N-{[5-fluoro-2-(trifluorometil)-fenil]metil}-pirrolidin-3-amina,
25: (3S)-N-Ciclopentil-N-[(2,4-dimetilfenil)metil]-pirrolidin-3-amina,
26: (3S)-N-Ciclopentil-N-[(3,5-dimetilfenil)metil]-pirrolidin-3-amina,
27: (3S)-N-Ciclopentil-N-[(2,5-dimetilfenil)metil]-pirrolidin-3-amina,
28: (3S)-N-Ciclopentil-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-pirrolidin-3-amina,
29: (3S)-N-Ciclopentil-N-{[5-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil]metil}-pirrolidin-3-amina,
30: (3S)-N-Ciclopentil-N-[(3-metilfenil)metil]-pirrolidin-3-amina,
31: (3S)-N-Ciclopentil-N-[(2,3-dimetilfenil)metil]-pirrolidin-3-amina,
32: (3S)-N-Ciclopentil-N-[(2,3-diclorofenil)metil]-pirrolidin-3-amina,
33: (3S)-N-Ciclopentil-N-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-pirrolidin-3-amina,
34: (3S)-N-Ciclopentil-N-[(3,5-difluorofenil)metil]-pirrolidin-3-amina,
35: (3S)-N-Ciclopentil-N-[(3,5-diclorofenil)metil]-pirrolidin-3-amina,
36: (3S)-N-Ciclopentil-N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)-fenil]metil}-pirrolidin-3-amina,
37: (3S)-N-[2-Clorofenil-metil]-N-propilpirrolidin-3-amina,
38: (3S)-N-Propil-N-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}-pirrolidin-3-amina,
39: (3S)-N-{5-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil}-N-propilpirrolidin-3-amina,
40: (3S)-N-Ciclobutil-N-{[5-fluoro-2-(trifluorometil)-fenil]metil}-pirrolidin-3-amina,
41: (3S)-N-Ciclobutil-N-[(2,3-diclorofenil)metil]-pirrolidin-3-amina,
42: (3S)-N-Ciclohexil-N-[(3-metilfenil)metil]-pirrolidin-3-amina,
43: (3S)-N-Ciclohexil-N-{[2-(metiltio)fenil]metil}-pirrolidin-3-amina,
44: (3S)-N-Ciclohexil-N-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}-pirrolidin-3-amina,
45: (3S)-N-Ciclohexil-N-{[3-(trifluorometiltio)fenil]-metil}-pirrolidin-3-amina,
46: (3S)-N-Ciclohexil-N-[(2,4-diclorofenil)metil]-pirrolidin-3-amina,
47: (3S)-N-Ciclohexil-N-[(3,5-diclorofenil)metil]-pirrolidin-3-amina,
48: (3S)-N-Ciclohexil-N-[(2,3-diclorofenil)metil]-pirrolidin-3-amina,
49: (3S)-N-[(2,4-Diclorofenil)metil]-N-(2-metoxi-1-metiletil)pirrolidin-3-amina,
50: (3S)-N-[(2-Cloro-4-fluorofenil)metil]-N-(2-metoxi-1-metiletil)pirrolidin-3-amina,
51: (3S)-N-[(3,5-Diclorofenil)metil]-N-(2-metoxi-1-metiletil)pirrolidin-3-amina,
52: (3S)-N-[(2,3-Diclorofenil)metil]-N-(2-metilpropil)-pirrolidin-3-amina,
53: (3S)-N-{[2-Cloro-4-fluorofenil]metil}-N-(1-metiletil)pirrolidin-3-amina,
54: (3S)-N-{[4-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil}-N-(1-metiletil)-pirrolidin-3-amina,
55: (3S)-N-1-{[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil}-N-(1-metiletil)-pirrolidin-3-amina,
56: (3S)-N-[(3,4-Diclorofenil)metil]-N-(1-metiletil)-pirrolidin-3-amina,
57: (3S)-N-[(3,5-Diclorofenil)metil]-N-(1-metiletil)-pirrolidin-3-amina,
58: (3S)-N-[(4-Clorofenil)metil]-N-(1-metiletil)-pirrolidin-3-amina,
59: (3S)-N-[(3-Metoxifenil)metil]-N-(1-metiletil)-pirrolidin-3-amina,
60: (3S)-N-[(3-Ciano-4-fluorofenil)metil]-N-(1-metiletil)-pirrolidin-3-amina,
61: (3S)-N-[(2,3-Dimetilfenil)metil]-N-(1-metiletil)-pirrolidin-3-amina,
62: (3S)-N-{[(2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-N-(1-metiletil)-pirrolidin-3-amina,
63: (3S)-N-[(2-Cloro-6-fluorofenil)metil]-N-(1-metiletil)-pirrolidin-3-amina,
64: (3S)-N-[(2,4-Clorofenil)metil]-N-(1-metiletil)-pirrolidin-3-amina,
65: (3S)-N-{[2-(4-Fluorofenoxi)fenil]metil}-N-(1-metiletil)-pirrolidin-3-amina,
66: (3S)-N-{[2-(3,4-Difluorofenoxi)fenil]metil}-N-(1-metiletil)-pirrolidin-3-amina,
67: (3S)-N-{(4'-Fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil}-N-(1-metiletil)-pirrolidin-3-amina,
68: (3S)-N-{[4-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil}-N-propilpirrolidin-3-amina,
69: (3S)-N-Butil-N-{[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-metil}pirrolidin-3-amina,
70: (3S)-N-Ciclopropilmetil-N-{[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-metil}pirrolidin-3-amina,
71: (3S)-N-[(3,5-Diclorofenil)metil]-N-propilpirrolidin-3-amina,
72: (3S)-N-Butil-N-[(3,5-diclorofenil)metil]pirrolidin-3-amina,
73: (3S)-N-Ciclopropilmetil-N-[(3,5-diclorofenil)-metil]pirrolidin-3-amina,
74: (3S)-N-[(2,4-Diclorofenil)metil]-N-propilpirrolidin-3-amina,
75: (3S)-N-Butil-N-[(2,4-diclorofenil)metil]pirrolidin-3-amina,
76: (3S)-N-Ciclopropilmetil-N-[(2,4-diclorofenil)-metil]pirrolidin-3-amina,
77:(3S)-N-[(2-Cloro-4-fluorofenil)metil]-N-propilpirrolidin-3-amina,
78: (3S)-N-Butil-N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-pirrolidin-3-amina,
79: (3S)-N-[(2-Cloro-4-fluorofenil)metil]-N-(ciclopropilmetil)pirrolidin-3-amina,
80: (3S)-N-{[4-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil}-N-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)pirrolidin-3-amina,
81: (3S)-N-[(2,4-Diclorofenil)metil]-N-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)pirrolidin-3-amina,
82: (3S)-N-[(2,4-Diclorofenil)metil]-N-(1,1-dioxido-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)pirrolidin-3-amina,
83: (3S)-N-{[5-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina,
84: (3S)-N-{[2-(Trifluorometil)fenil]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina,
85: (3S)-N-[(2,4-Diclorofenil)metil]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina,
86: (3S)-N-[(3,5-Diclorofenil)metil]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina,
87: (3S)-N-[(2-Cloro-4-fluorofenil)metil]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina,
88: (3S)-N-[(4-Cloro-2-metilfenil)metil]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina,
89: (3S)-N-[(2,3-Diclorofenil)metil]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina,
90: (3S)-N-[(2-Cloro-6-fluorofenil)metil]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina,
91: (3S)-N-{[4-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina,
92: (3S)-N-([1,1'-Bifenil]-2-ilmetil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina,
93: (3S)-N-{(4-Fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina,
94: (3S)-N-[(2-Clorofenil)metil]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina,
95: (3S)-N-[(2-Cloro-5-fluorofenil)metil]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina,
96: (3S)-N-[(4-Fluorofenil)metil]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina,
97: (3S)-N-{[5-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina,
98: (3S)-N-(1-Metiletil)-N-{[2-(trifluorometil)-5-fluorofenil]metil}pirrolidin-3-amina,
99: (3S)-N-(1-Metiletil)-N-{[3-(trifluorometil)fenil]-metil}pirrolidin-3-amina,
100: (3S)-N-(1-Metiletil)-N-([4-(trifluorometil)fenil]-metil)pirrolidin-3-amina,
101: (3S)-N-([1,1'-Bifenil]-2-ilmetil)-N-(1-metiletil)-pirrolidin-3-amina,
102: (3S)-N-(1-Metiletil)-N-{[2-feniloxi)fenil]metil}-pirrolidin-3-amina,
103: (3S)-N-(1-Metiletil)-N-{[2-(fenilmetil)fenil]-metil}pirrolidin-3-amina,
104: (3S)-N-[[(2,4-Diclorofenil)metil]-N-(2,2,2-trifluoroetil)amino]pirrolidin-3-amina,
105: (3S)-N-[[(3,5-Diclorofenil)metil]-N-(2,2,2-trifluoroetil)amino]pirrolidin-3-amina,
106: (3S)-N-[{[2-(Trifluorometil)fenil]metil}-N-(2,2,2-trifluoroetil)amino]pirrolidin-3-amina,
107: (3S)-N-[[(2,3-Diclorofenil)metil]-N-(2,2,2-trifluoroetil)amino]pirrolidin-3-amina,
108: (3S)-N-[[(2-Cloro-3-metilfenil)metil]-N-(2,2,2-trifluoroetil)amino]pirrolidin-3-amina,
109: ((3S-Pirrolidin-3-il{[2-(trifluorometil)fenil]-metil}amino)acetato de metilo,
110: (3S)-N-[(2-Clorofenil)metil]-N-(2-metilpropil)-pirrolidin-3-amina,
111: (3S)-N-{[2-(Metiloxi)fenil]metil}-N-(2-metilpropil)pirrolidin-3-amina,
112: (3S)-N-{[2-(Etiloxi)fenil]metil}-N-(2-metilpropil)pirrolidin-3-amina,
113: (3S)-N-[(2-Metilfenil)metil]-N-(2-metilpropil)-pirrolidin-3-amina,
114: (3S)-N-(2-Metilpropil)-N-(fenilmetil)pirrolidin-3-amina,
115: (3S)-N-(2-Metilpropil)-N-[(naftalen-1-il)metil]-pirrolidin-3-amina,
116: (3S)-N-{[4-Fluoro-2-(metoxi)fenil]metil}-N-(2-metilpropil)pirrolidin-3-amina,
117: (3S)-N-(2-Metilpropil)-N-{[2-(feniloxi)fenil]metil}-pirrolidin-3-amina,
118: (3S)-N-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-N-(2-metilpropil)pirrolidin-3-amina,
119: (3S)-N-[(2-Cloro-4-fluorofenil)metil]-N-(2-metilpropil)pirrolidin-3-amina,
120: (3S)-N-[(2,4-Diclorofenil)metil]-N-(2-metilpropil)-pirrolidin-3-amina,
121: (3R)-N-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-N-(2-metilpropil)pirrolidin-3-amina,
122: (3R)-N-[(2-Cloro-3-metilfenil)metil]-N-(2-metilpropil)pirrolidin-3-amina,
123: (3R)-N-[(2-Cloro-4-fluorofenil)metil]-N-(2-metilpropil)pirrolidin-3-amina,
124: (3S)-N-{[3-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil}-N-(2-metilpropil)pirrolidin-3-amina,
125: (3R)-N-{[4-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil}-N-(2-metilpropil)pirrolidin-3-amina,
126: (3S)-N-(2-Metilpropil)-N-{[2-(metiltio)fenil]metil}-pirrolidin-3-amina,
127: (3R)-N-(2-Metilpropil)-N-{[2-(metiltio)fenil]metil}-pirrolidin-3-amina,
128: (3S)-N-[(2-Cloro-3-metilfenil)metil]-N-(2-metilpropil)-pirrolidin-3-amina,
129: (3S)-N-[(3,5-Diclorofenil)metil]-N-(2-metilpropil)-pirrolidin-3-amina,
130: (3S)-N-[(3-Cloro-2-metilfenil)metil]-N-(2-metilpropil)-pirrolidin-3-amina,
131: (3S)-N-(3,3-Dimetilbutil)-N-{[2-(trifluorometil)-fenil]metil}pirrolidin-3-amina,
132: (3S)-N-(1-Metiletil)-N-{[2-(trifluorometil)-fenil]metil}pirrolidin-3-amina,
133: (3S)-N-(2-metilpropil)-N-{[2-(trifluorometil)fenil]-metil}pirrolidin-3-amina,
134: (3R)-N-(2-Metilpropil)-N-{[2-(trifluorometil)fenil]-metil}pirrolidin-3-amina,
135: (3S)-N-Etil-N-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}-pirrolidin-3-amina,
136: (3S)-N-Propil-N-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}-pirrolidin-3-amina,
137: (3S)-N-(Ciclohexilmetil)-N-{[2-(trifluorometil)-fenil]metil}pirrolidin-3-amina,
138: (3S)-N-(Ciclopropilmetil)-N-{[2-(trifluorometil)-fenil]metil}pirrolidin-3-amina,
139: (3S)-N-(2-Feniletil)-N-([2-(trifluorometil)fenil]-metil)pirrolidin-3-amina,
140: (3S)-N-Butil-N-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}-pirrolidin-3-amina,
141: (3S)-N-(2-Etilbutil)-N-{[2-(trifluorometil)fenil]-metil}pirrolidin-3-amina,
142: (3S)-N-(2-Metilprop-2-enil)-N-{[2-(trifluorometil)-fenil]metil}pirrolidin-3-amina,
143: (3S)-N-{[2-(Trifluorometil)fenil]metil}-N-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-3-amina,
144: (3S)-N-(4,4,4-Trifluorobutil)-N-{[2-(trifluorometil)-fenil]metil}pirrolidin-3-amina,
145: (3S)-N-(Furan-2-ilmetil)-N-{[2-(trifluorometil)fenil]-metil}pirrolidin-3-amina,
146: (3S)-N-(3-Metilbutil)-N-{[2-(trifluorometil)fenil]-metil}pirrolidin-3-amina,
147: (3S)-N-[3-(Metiltio)propil]-N-{[2-(trifluorometil)-fenil]metil}pirrolidin-3-amina,
148: (3S)-N-(2,2-Dimetilpropil)-N-{[2-(trifluorometil)-fenil]metil}pirrolidin-3-amina,
149: N-(Fenilmetil)-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]-N-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}amina,
150: (3S)-N-[(4-Fluorofenil)metil]-N-{[2-(trifluorometil)-fenil]metil}pirrolidin-3-amina,
151: (3S)-N-{[2-(Etiloxi)fenil]metil}-N-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}pirrolidin-3-amina,
152: (3S)-N-[(2-Clorofenil)metil]-N-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}pirrolidin-3-amina,
153: (3S)-N-[(2-Fluorofenil)metil]-N-{[2-(trifluorometil)-fenil]metil}pirrolidin-3-amina,
154: (3S)-N-{[2-(Metiloxi)fenil]metil}-N-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}pirrolidin-3-amina,
155: (3S)-N,N-bis{[2-(Trifluorometil)fenil]metil}-pirrolidin-3-amina,
156: (3S)-N-(2-Etilbutil)-N-{[2-(trifluorometil)-fenil]metil}pirrolidin-3-amina,
157: (3S)-N-{[2-(Trifluorometil)fenil]metil}-N-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-3-amina,
158: (3S)-N-(4,4,4-Trifluorobutil)-N-{[2-(trifluorometil)-fenil]metil}pirrolidin-3-amina,
159: (3S)-N-Etil-N-{[2-(trifluorometil)-fenil]metil}-pirrolidin-3-amina,
160: (3S)-N,N-bis-[(2-Cloro-4-fluorofenil)metil]-pirrolidin-3-amina,
161: (3S)-N,N-bis-[(2,4-Diclorofenil)metil]-pirrolidin-3-amina,
162: 1-{[(3,5-Diclorofenil)metil][(3S)-pirrolidin-3-il]amino}-2-metilpropan-2-ol,
163: 1-{[(2,4-Diclorofenil)metil][(3S)-pirrolidin-3-il]amino}-2-metilpropan-2-ol,
164: 1-{{[4-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil}[(3S)-pirrolidin-3-il]amino}-2-metilpropan-2-ol,
165: 1-{[(2-Cloro-4-fluorofenil)metil][(3S)-pirrolidin-3-il]amino}-2-metilpropan-2-ol,
166: 1-{[(2-Cloro-6-fluorofenil)metil][(3S)-pirrolidin-3-il]amino}-2-metilpropan-2-ol,
167: 1-{[(2-Fenil-5-fluorofenil)metil][(3S)-pirrolidin-3-il]amino}-2-metilpropan-2-ol,
168: 1-{{[2-(Trifluorometil)fenil]metil}[(3S)-pirrolidin-3-il]amino}-2-metilpropan-2-ol,
169: N-(2-Metilpropil)-N-(4-metilbencil)-pirrolidin-3-amina,
170: N (2-Metilpropil)-N-(4-clorobencil)-pirrolidin-3-amina,
171: N-(2-Metilpropil)-N-(4-metoxibencil)-pirrolidin-3-amina,
172: N-(2-Metilpropil)-N-(3,4-diclorobencil)-pirrolidin-3-amina,
173: N-(2-Metilpropil)-N-(2-trifluorometilbencil)-pirrolidin-3-amina,
174: N-Ciclohexilmetil-N-bencil-pirrolidin-3-amina,
175: N-Ciclohexilmetil-N-(4-metoxibencil)-pirrolidin-3-amina,
176: N-Ciclohexilmetil-N-(4-metilbencil)-pirrolidin-3-amina,
177: N-Ciclohexilmetil-N-(3,4-diclorobencil)-pirrolidin-3-amina,
178: N-Ciclopropilmetil-N-(4-clorobencil)-pirrolidin-3-amina,
179: N-Ciclopropilmetil-N-(4-metoxibencil)-pirrolidin-3-amina,
180: N-Ciclopropilmetil-N-(3,4-diclorobencil)-pirrolidin-3-amina,
181: N-Ciclopropilmetil-N-(2-trifluorometilbencil)-pirrolidin-3-amina,
182: N-Butil-N-bencil-pirrolidin-3-amina,
183: N-Butil-N-(4-clorobencil)-pirrolidin-3-amina,
184: N-Butil-N-(4-metoxibencil)-pirrolidin-3-amina,
185: N-Butil-N-(4-metilbencil)-pirrolidin-3-amina,
186: N-Butil-N-(3,4-diclorobencil)-pirrolidin-3-amina,
187: N-Butil-N-(2-trifluorometilbencil)-pirrolidin-3-amina,
188: (3S)-N-[(3R)-Tetrahidrofuran-3-il]-N-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}pirrolidin-3-amina,
189: (3S)-N-[(3S)-Tetrahidrofuran-3-il]-N-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}pirrolidin-3-amina,
190: (3S)-N-([1,1'-Bifenil]-2-ilmetil)-N-[(3R)-tetrahidrofurano-3-il]pirrolidin-3-amina,
191: (3S)-N-([1,1'-Bifenil]-2-ilmetil)-N-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]pirrolidin-3-amina,
192: (3S)-N-[(2-Cloro-6-fluorofenil)metil]-N-[(3R)-tetrahidrofurano-3-il]pirrolidin-3-amina,
193: (3S)-N-[(2-Cloro-6-fluorofenil)metil]-N-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]pirrolidin-3-amina,
194: (3S)-N-[(Tetrahidrofuran-3-il)metil]-N-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}pirrolidin-3-amina,
195: (3S)-N-(2-Metilpropil)-N-{[3-fenilpirid-2-il]metil}-pirrolidin-3-amina,
196: (3S)-N-(Ciclohexil)-N-{[2-(3-fenil)piridil]metil}-pirrolidin-3-amina,
197: (3S)-N-(2-Metilpropil)-N-{[2-(3-piridil)-fenil]metil}pirrolidin-3-amina,
198: (3S)-N-(2-Metilpropil)-N-{[2-(1-pirazolil)fenil]-metil}pirrolidina-3-amina,
199: (3S)-N-Propil-N-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}-pirrolidin-3-amina,
200: (3S)-N-{5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil}-N-propilpirrolidin-3-amina,
201: (3S)-N-(Piridin-3-ilmetil)-N-{[2-(trifluorometil)-fenil]metil}pirrolidin-3-amina,
202: (3S)-N-[(4-Fluoro[1,1'-bifenil]-2-metil]-N-(piridin-2-ilmetil)pirrolidin-3-amina,
203: (3S)-N-[(4-Fluoro[1,1'-bifenil]-2-metil]-N-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-amina,
204: (3S)-N-[(2-Cloro-6-fluorofenil)metil]-N-(piridin-2-ilmetil)pirrolidina-3-amina,
205: (3S)-N-[(2-Cloro-6-fluorofenil)metil]-N-(Piridin-4-ilmetil)pirrolidina-3-amina,
206: (3S)-N-[(2-Cloro-6-fluorofenil)metil]-N-(piridin-3-ilmetil)pirrolidina-3-amina, y
207: (3S)-N-(Piridin-2-ilmetil)-N-{[2-(trifluorometil)-fenil]metil}pirrolidin-3-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I). Las sales adecuadas incluyen sales de adición de ácidos, incluyendo sales formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico, sulfúrico o fosfórico) o con ácidos orgánicos, tales como ácidos carboxílicos orgánicos (por ejemplo ácido acético, fumárico, pirúvico, lactobiónico, glicólico, oxálico, maleico, hidroximaleico, málico, cítrico, salicílico, o-acetoxibenzoico o tartárico), o ácidos organosulfónicos (por ejemplo ácido tolueno-p-sulfónico, naftalenosulfónico, bisetanosulfónico o metanosulfónico). Se prefieren particularmente sales formadas con ácido fosfórico, fumárico, L-tartárico, D-tartárico o naftalenosulfónico. Se prefieren más sales formadas con ácido L-tartárico o D-tartárico.
Se apreciará que ciertos compuestos de fórmula (I) pueden tener uno o más centros quirales. Cuando una fórmula estructural no especifica la estereoquímica en uno o más centros quirales, abarca todos los posibles estereoisómeros y todas las posibles mezclas de estereoisómeros (incluyendo, aunque sin limitación, mezclas racémicas), que pueden ser el resultado de la estereoisomería en cada uno de los uno o más centros quirales. Por ejemplo, el átomo de carbono en la posición tres del anillo pirrolidina puede dar lugar a dos enantiómeros de fórmulas (Ia) y (Ib):
10
en los que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y Ar_{1} tienen los valores definidos en la fórmula (I) anterior, con las condiciones de la misma. Dichos isómeros también son un aspecto de la presente invención. Los compuestos preferidos de la invención son aquellos de fórmula (Ia).
Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables inhiben la captación de uno o más de los neurotransmisores monoamina serotonina, dopamina y norepinefrina. En vista de estas propiedades, los compuestos de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables están indicados para su uso en el tratamiento de trastornos que están causados por o unidos a una neurotransmisión disminuida de una o más de estas monoaminas. Dichos trastornos incluyen trastornos del sistema nervioso central y/o periférico.
Un grupo preferido de compuestos de la presente invención inhibe selectivamente la recaptación de serotonina y norepinefrina sobre la dopamina. Preferiblemente dicho grupo de compuestos de la presente invención inhibe selectivamente los transportadores de serotonina y norepinefrina con relación al transportador de dopamina en un factor de al menos cinco, e incluso más preferiblemente en un factor de al menos diez. Los compuestos de la presente invención con este perfil farmacológico son particularmente útiles para el tratamiento de la depresión, trastornos de la alimentación (incluyendo bulimia y anorexia nerviosa), trastornos inflamatorios del intestino, trastornos funcionales del intestino, dispepsia, enfermedad de Crohn, ileítis, enfermedad isquémica del intestino, colitis ulcerosa, reflujo gastroesofágico para trastornos funcionales del intestino, síndrome del intestino irritable, obesidad, cistitis intersticial, síndrome uretral, trastornos de motilidad gástrica, abuso de sustancias (incluyendo alcoholismo, abuso de tabaco, síntomas causados por abstinencia o abstinencia parcial del uso de tabaco o nicotina y adicción a las drogas incluyendo uso de cocaína), dolor (incluyendo dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor no neuropático no inflamatorio, dolor persistente, dolor persistente de origen inflamatorio y/o neuropático, dolor de cabeza y migrañas), incontinencia (incluyendo incontinencia urinaria por estrés y incontinencia imperiosa), demencia del anciano, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, Parkinsonismo, trastorno de déficit de atención (incluyendo trastorno de hiperactividad por déficit de atención), ansiedad, fobia social, trastornos de comportamiento negativo, trastornos del control impulsivo, trastorno de personalidad límite, síndrome de fatiga crónica, trastornos de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés post-traumático, esquizofrenia, trastornos gastrointestinales, trastornos cardiovasculares, sofocos/bochornos, emésis, trastornos del sueño, trastornos cognitivos, trastornos psicóticos, traumatismo cerebral, síndrome premenstrual o síndrome luteal tardío, disfunción sexual (incluyendo eyaculación precoz y dificultad eréctil), autismo, mutismo y tricotilomanía. Son más particularmente útiles para el tratamiento de la depresión, incontinencia (particularmente incontinencia urinaria por estrés) y dolor (particularmente dolor persistente). Son mucho más particularmente útiles para el tratamiento del dolor persistente.
Para propósitos clínicos, el dolor puede dividirse en dos categorías: dolor agudo y dolor persistente. El dolor agudo está provocado por estimulación nociva producida por lesión y/o enfermedad de la piel, estructuras somáticas profundas o vísceras, o función anormal del músculo o vísceras que no produce daño tisular real. Por otro lado, el dolor persistente puede definirse como dolor que persiste más allá del transcurso habitual de una enfermedad aguda o un tiempo razonable de tiempo para que una lesión se cure o que está asociada con un proceso patológico crónico que causa dolor continuo o el dolor recurre a intervalos de meses o años. Si el dolor aún está presente después de que daba haberse conseguido su cura, se considera dolor persistente. Para el propósito de la presente invención, el dolor persistente puede ser crónico no remitente o recurrente. La diferencia en la definición entre dolor agudo y persistente no es meramente semántico sino que tiene una relevancia clínica importante. Por ejemplo, una simple fractura de la muñeca habitualmente permanece dolorosa durante una semana a 10 días. Si el dolor aún está presente más allá del transcurso típico de tratamiento, es probable que el paciente esté desarrollando distrofia simpática refleja, un síndrome de dolor persistente que requiere terapia eficaz inmediata. La intervención temprana y eficaz previene potencialmente la discapacidad excesiva y sufrimiento, y evita el desarrollo potencial de una afección que llega a ser refractaria a terapia.
El dolor agudo y persistente difieren en etiología, mecanismos, patofisiología, sintomatología, diagnóstico, terapia, y respuestas fisiológicas. En contraste con la naturaleza transitoria del dolor agudo, el dolor persistente está causado por procesos patológicos crónicos en estructuras somáticas o vísceras, por disfunción prolongada y a veces permanente del sistema nervioso periférico o central, o ambos. Además, el dolor persistente a veces puede atribuirse a mecanismos psicológicos y/o factores ambientales.
Mas específicamente, el dolor persistente puede segmentarse en dolor neuropático (por ejemplo, neuropatía diabética, dolor neuropático infeccioso asociado con SIDA, síndromes de túnel carpiano no quirúrgicos, neuralgia post-herpética, radiculopatías cervical, torácica y lumbosacra, dolores centrales relacionados con apoplejía, neuralgia del trigémino y síndromes de dolor regional complejo y II), dolor inflamatorio (por ejemplo, polimialgia, artritis reumatoide y osteoartritis), dolor no neuropático no inflamatorio, y dolor crónico no neuropático no inflamatorio (NNNICP) (por ejemplo, síndrome de fatiga crónica, dolor de espalda crónico sin radiculopatía, fibromialgia, tensión crónica de tipo dolores de cabeza, trastornos inflamatorios del intestino, síndrome del intestino irritable, lesiones de latigazo cervical, dolor pélvico crónico, trastornos de la articulación temporomandibular (TMJD) y cirugía fallida de espalda).
Las terapias actuales para el dolor persistente incluyen opiáceos, fármacos tipo barbiturato tales como tiopental sodio y procedimientos quirúrgicos tales como neurectomía, rizotomía, cordotomía, y cordectomía.
Otros grupos preferido de compuestos de la presente invención inhibe selectivamente la recaptación de norepinefrina sobre serotonina y dopamina. Preferiblemente dicho grupo de compuestos de la presente invención inhibe selectivamente el transportador de norepinefrina con relación a los transportadores de serotonina y dopamina en un factor de al menos cinco, e incluso más preferiblemente en un factor de al menos diez. Los compuestos de la presente invención con este perfil farmacológico son particularmente útiles para el tratamiento de un trastorno adictivo y síndrome de abstinencia, un trastorno de ajuste (incluyendo estado emocional deprimido, ansiedad, ansiedad mixta y estado emocional deprimido, alteración de la conducta, y alteración mixta de la conducta y el estado de ánimo), trastorno del aprendizaje y mental asociado con la edad (incluyendo enfermedad de Alzheimer), adicción al alcohol, anorexia nerviosa, apatía, un trastorno de déficit de atención (ADD) debido a afecciones médicas generales, trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) incluyendo el tipo predominantemente desatento de ADHD y el tipo predominantemente hiperactivo-impulsivo de ADHD, trastorno bipolar, bulimia nerviosa, síndrome de fatiga crónica, estrés crónico o agudo, trastornos cognitivos (analizados con más detalle a continuación pero incluyendo alteración cognitiva leve (MCI) y alteración cognitiva asociada con esquizofrenia (CIAS)), trastornos de comunicación (incluyendo tartamudeo, trastorno del lenguaje expresivo, trastorno del lenguaje receptivo-expresivo mixto, trastorno fonológico y trastorno de la comunicación no especificado de otro modo), trastorno de la conducta, trastorno ciclotímico, demencia del tipo de Alzheimer (DAT), depresión (incluyendo depresión del adolescente y depresión menor), trastorno distímico, mala regulación emocional (incluyendo mala regulación emocional asociada con ADHD, trastorno de personalidad límite, trastorno bipolar, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo y trastorno explosivo intermitente), fibromialgia y otros trastornos somatoformes (incluyendo trastorno de somatización, trastorno de conversión, trastorno de dolor, hipocondriasis, trastorno dismórfico corporal, trastorno de somatización indiferenciado, y NOS somatoforme), trastorno de ansiedad generalizada (GAD), bochornos o síntomas vasomotores, estados hipotensivos incluyendo hipotensión ortostática, trastornos del control de los impulsos (incluyendo trastorno explosivo intermitente, cleptomanía, piromanía, juego patológico, tricotilomanía y trastorno del control de los impulsos no especificado de otro modo), incontinencia (es decir, incontinencia por estrés, incontinencia por estrés genuina, e incontinencia mixta), un trastorno de inhalación, un trastorno de intoxicación, discapacidades en el aprendizaje (incluyendo trastornos del desarrollo del habla y el lenguaje (tal como trastornos del desarrollo de la articulación, trastorno del desarrollo del lenguaje expresivo y trastorno del desarrollo del lenguaje receptivo), trastornos del aprendizaje (tal como trastorno de la lectura, trastorno de las matemáticas, trastorno de la expresión escrita y trastorno del aprendizaje no especificado de otro modo) y trastornos de habilidades motoras (tales como trastorno del desarrollo de la coordinación)), manía, dolores de cabeza por migrañas, adicción a la nicotina, obesidad (es decir, reducción del peso de pacientes obesos o con sobrepeso), trastornos obsesivo-compulsivos y trastorno de espectro relacionado, trastorno desafiante de oposición, dolor incluyendo dolor crónico, dolor neuropático y dolor antinociceptivo, trastorno de dolor, neuropatía periférica, trastorno de estrés post-traumático, cambio de la personalidad debido a una afección médica general (incluyendo tipo lábil, tipo desinhibido, tipo agresivo, tipo apático, tipo paranoide, tipo combinado y tipo inespecificado), trastornos del desarrollo dominantes (incluyendo trastorno de autismo, trastorno de Asperger, trastorno de Rett, trastorno de desintegración en la infancia, y trastorno del desarrollo dominante no especificado de otro modo), trastorno disfórico premenstrual (es decir, síndrome premenstrual y trastorno disfórico de fase luteal tardía), psoriasis, un trastorno por uso de sustancias psicoactivas, un trastorno psicótico (incluyendo esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos y esquizofreniformes), trastorno afectivo estacional, síndrome de "brote" por inhibición selectiva de la recaptación de serotonina (SSRI) (es decir, en el que un paciente no logra mantener una respuesta satisfactoria a terapia de SSRI después de un periodo inicial de response satisfactoria), un trastorno del sueño (tal como narcolepsia y enuresis), fobia social (incluyendo trastorno de ansiedad social), un trastorno del desarrollo específico, trastornos TIC (por ejemplo, enfermedad de Tourette), adicción al tabaco y demencia vascular. Son particularmente más útiles para el tratamiento de ADHD y esquizofrenia.
La expresión "trastornos cognitivos" (también mencionada de forma diversa como "fallo cognitivo", "insuficiencia cognitiva", "déficit cognitivo", "alteración cognitiva", "disfunción cognitiva" y similares) se refiere a la disfunción, disminución, o pérdida de una o más funciones cognitivas, los procesos por los que se adquiere, se retiene y usa el conocimiento. La disfunción cognitiva incluye cambios cognitivos asociados con el envejecimiento ("alteración de la memoria asociada con la edad"), así como cambios debidos a otras causas. La alteración cognitiva es la más habitual debida a un delirio o demencia, pero también puede suceder en asociación con varios trastornos médicos o neuropsiquiátricos diferentes. Los déficit cognitivos más focales se diagnostican usando los criterios descritos en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Cuarta Edición, Text Revision (DSM-IV-TR^{TM}, 2000), American Psychiatric Association, Washington, D.C., como trastornos de amnesia (que afectan a la memoria) o trastorno cognitivo no especificado de otro modo (NOS), que incluye disfunción ejecutora, alteración visoespacial/visoconstruccional, déficits de atención, desorientación, etc. Estos trastornos cognitivos más focales también tienen una amplia diversidad de causas, algunas de las cuales son de etiología desconocida.
Un delirio está caracterizado por una alteración de la consciencia con una capacidad reducida de centrar, sostener, o desplazar la atención y un cambio en la cognición que se desarrolla durante un corto periodo de tiempo. El delirio es muy común, y sucede de media en aproximadamente una quita parte de los pacientes hospitalizados generales, e incluso es más común en los pacientes atendidos en el hogar y aquellos con enfermedades terminales. Los trastornos incluidos en la sección "Delirio" del DSM-IV-TR^{TM} se enumeran de acuerdo con la etiología supuesta: Delirio Debido a una Afección Médica General, Delirio Inducido por Sustancias (es decir, debido al abuso de un fármaco, una medicación, o exposición a toxinas), Delirio Debido a Etiologías Múltiples, o Delirio No Especificado de Otro Modo (si la etiología es indeterminada). Como se ha descrito por Wise y col. ((2002) Delirium (Confusional States), En Wise y Rundell, Eds., The American Psychiatric Publishing Textbook of Consultation-Liaison Psychiatry, Psychiatry in the Medically III, Segunda Edición, American Psychiatric Publishing, Inc., Washington, D.C., Capítulo 15, pág. 257-272, Tabla 15-4), las bases etiológicas ejemplares del delirio incluyen, aunque sin limitación, infección, abstinencia de alcohol y fármacos, afecciones metabólicas agudas, traumatismo de diversos tipos, patologías del SNC, hipoxia, deficiencias de vitaminas, endocrinopatías, afecciones vasculares agudas, toxinas o fármacos, y metales pesados.
Una demencia es una afección crónica, habitualmente con un deterioro más gradual de memoria y otros funcionamientos intelectuales y otras habilidades cognitivas suficientemente grave para interferir con la capacidad de realizar actividades de la vida diaria. Aunque la demencia puede suceder a cualquier edad, principalmente afecta a los ancianos, presentándose en más del 15% de las personas de más de 65 años de edad y en como mucho el 40% de las personas de más de 80 años de edad. La demencia debida a la enfermedad de Alzheimer es particularmente común. Las alteraciones cognitivas de Alzheimer y/o demencias incluyen, por ejemplo, las causadas por o las asociadas con: enfermedades vasculares; enfermedad de Parkinson; enfermedad con cuerpos de Lewy (enfermedad con cuerpos de Lewy difusos); VIH/SIDA; alteraciones cognitivas leves; trastornos neurocognitivos leves; alteraciones de la memoria asociadas con la edad; afecciones neurológicas y/o psiquiátricas incluyendo epilepsia y tratamientos para la epilepsia; tumores cerebrales, quistes, lesiones, u otras enfermedades cerebrales inflamatorias; esclerosis múltiples; síndrome de Down; síndrome de Rett; parálisis supranuclear progresiva; síndromes de demencia del lóbulo frontal; esquizofrenia y trastornos psiquiátricos relacionados; medicaciones antipsicóticas; lesión cerebral por traumatismo (lesión craneal cerrada), demencia pugilística, y otros traumatismos craneales; hidrocéfalo por presión normal; cirugía (incluyendo cirugía por injerto de derivación de la arteria coronaria) y anestesia, terapia por choque de electroconvulsión, y cáncer y terapias contra el cáncer.
Las demencias también se enumeran en la sección de "Demencia" del DSM-IV-TR^{TM} de acuerdo con la etiología supuesta: Demencia del Tipo de Alzheimer, Demencia Vascular, Demencia Debida a Otras Afecciones Médicas Generales (por ejemplo, enfermedad por virus de la inmunodeficiencia humana [VIH], traumatismo craneal, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington), Demencia Persistente Inducida por Sustancias (es decir, debida al abuso de fármacos, una medicación, o exposición a toxinas), Demencia Debida a Etiologías Múltiples, o Demencia No Especificada de Otro Modo (si la etiología es indeterminada). Como se describe por Gray y Cummings ((2002) Dementia, En Wise y Rundell, Eds., The American Psychiatric Publishing Textbook of Consultation-Liaison Psychiatry, Psychiatry in the Medically III, Segunda Edición, American Psychiatric Publishing, Inc., Washington, D.C., Capítulo 16, pág. 273-306, Tabla 16-1), las bases etiológicas ejemplares de los principales síndromes de demencia incluyen, aunque sin limitación, trastornos degenerativos (cortical y subcortical), trastornos vasculares, trastornos mielinoclásticos, afecciones traumáticas, trastornos neoplásicos, trastornos hidrocefálicos, afecciones inflamatorias, infecciones, afecciones tóxicas, trastornos metabólicos, y trastornos psiquiátricos.
Un trastorno de amnesia está caracterizado por alteración de la memoria en ausencia de otras alteraciones cognitivas acompañantes significativas. Los trastornos en la sección "Trastornos de Amnesia" del DSM-IV-TR^{TM} también se enumeran de acuerdo con la etiología supuesta: Trastorno de Amnesia Debido a una Afección Médica General, Trastorno de Amnesia Persistente Inducido por Sustancias, o Trastorno de Amnesia No Especificado de Otro Modo.
El Trastorno Cognitivo No Especificado de Otro Modo en el DSM-IV-TR^{TM} abarca presentaciones que están caracterizadas por disfunción cognitiva que se supone que se debe a una afección médica general o uso de sustancias que no cumple los criterios para cualquiera de los trastornos enumerados en otra parte en la sección del DSM-IV-TR^{TM} titulada "Delirio, Demencia, y Amnesia y Otros Trastornos Cognitivos".
La demencia, los trastornos de amnesia, y los trastornos cognitivos NOS suceden en pacientes con una amplia diversidad de otros trastornos incluyendo, aunque sin limitación, enfermedad de Huntington (corea); enfermedad de Pick; ataxias espinocerebelares (tipos 1-11); degeneración corticobasalgangliónica; neuroacantocitosis; atrofia dentatorubropalidoluisiana (DRPLA); lupus sistémico eritematoso; intoxicación por metales pesados; demencia alcohólica (encefalopatía de Wernicke); síndrome de alcoholismo fetal; apoplejías sencillas o múltiples, incluyendo vasos pequeños (demencia de Binswanger: encefalopatía arteriosclerótica subcortical) y vasos grandes (demencia multiinfarto); encefalopatía anóxica; tumores; anoxia al nacer; nacimiento prematuro; errores innatos del metabolismo; neurofibromatosis (Tipo I); esclerosis tuberosa; enfermedad de Hallervorden Spatz; enfermedad de Wilson; secuelas después de una infección (por ejemplo, tuberculosis, encefalitis viral, meningitis bacteriana); hematoma subdural; demencia subcortical; enfermedad de Creutzfeldt-Jakob; enfermedad de Gerstmann-Sträussler-Scheinker; paresia general; y sífilis.
Como se ha analizado con detalle anteriormente, el fallo cognitivo puede presentarse en pacientes que padecen varios trastornos, incluyendo demencia o delirio, o debido a una amplia diversidad de otras causas. Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento o prevención de fallo cognitivo asociado con, o debido a, los trastornos o etiologías analizados anteriormente, incluyendo trastornos anteriormente clasificados en el DSM-IV-TR^{TM}. Por conveniencia del lector, los números de código del DSM-IV-TR^{TM} o descripciones se aportan a continuación. Los "códigos ICD-9-CM" se refieren a códigos para, por ejemplo, afecciones médicas generales seleccionadas y trastornos inducidos por medicación contenidos en la International Classification of Diseases, 9ª Revisión, Modificación Clínica.
Delirio Debido a una Afección Médica General
293.0
Delirio Inducido por Sustancias, incluyendo:
Delirio por Intoxicación son Sustancias:
Código Delirio por Intoxicación [Sustancia Específica]:
\quad
(291.0 Alcohol; 292.81 Anfetaminas [o Sustancia tipo Anfetaminas]; 292.81 Cannabis; 292.81 Cocaína; 292.81 Alucinógenos; 292.81 Inhalantes; 292.81 Opioides; 292.81 Fenilciclidina [o Sustancia Tipo Fenilciclidina]; 292.81 Sedantes, Hipnóticos, o Ansiolíticos; 292.81 Otra [o Desconocida] Sustancia [por ejemplo, cimetidina, digitalis, benztropina])
\vskip1.000000\baselineskip
Delirio por Abstinencia de Sustancias:
Código Delirio por Abstinencia [Sustancia Específica]:
\quad
(291.0 Alcohol; 292.81 Sedantes, Hipnóticos, o Ansiolíticos; 292.81 Otra [o Desconocida] Sustancia)
\vskip1.000000\baselineskip
Delirio Debido a Etiologías Múltiples:
\quad
Se usan múltiples códigos, que reflejan el delirio específico y etiologías específicas, por ejemplo, 293.0 Delirio Debido a Encefalitis Viral; 291.0 Delirio por Abstinencia de Alcohol
\vskip1.000000\baselineskip
Delirio No Especificado de Otro Modo
780.09
Demencia del Tipo de Alzheimer
294.1x* (*código ICD-9-CM)
\vskip1.000000\baselineskip
Subtipos:
Con Aparición Temprana (aparición de la demencia a la edad de 65 años o menos)
Con Aparición Tardía (aparición de la demencia a la edad de 65 años)
Sin Alteración del Comportamiento
294.10
Con Alteración del Comportamiento
294.11
Demencia Vascular
290.4x
\vskip1.000000\baselineskip
Subtipos:
Con Delirio
290.41
Con Delirios
290.42
Con Estado emocional deprimido
290.43
Con Alteración del Comportamiento
No codificado
No Complicado
290.40
Demencia Debida a Enfermedad de VIH
294.1x* (*código ICD-9-CM)
Demencia Debida a Traumatismo Craneal
294.1x* (*código ICD-9-CM)
Demencia Debida a Enfermedad de Parkinson
294.1x* (*código ICD-9-CM)
Demencia Debida a Enfermedad de Huntington
294.1x* (*código ICD-9-CM)
Demencia Debida a Enfermedad de Pick
290.1x* (*código ICD-9-CM)
Demencia Debida a Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
290.1x* (*código ICD-9-CM)
Demencia Debida a Otras Afecciones Médicas Generales
294.1x* (*código ICD-9-CM)
\vskip1.000000\baselineskip
Código basado en la presencia o ausencia de una alteración clínicamente significativa :
Sin Alteración del Comportamiento
294.10
Con Alteración del Comportamiento
294.11
\vskip1.000000\baselineskip
Demencia Persistente Inducida por Sustancias
Código Demencia Persistente Inducida [Sustancia Específica]:
\quad
(291.2 Alcohol; 292.82 Inhalantes; 292.82 Sedantes, Hipnóticos, o Ansiolíticos; 292.82 Otra [o Desconocida] Sustancia)
\vskip1.000000\baselineskip
Demencia Debida a Etiologías Múltiples
\quad
Nota de código: Uso de múltiples códigos en base a las demencias específicas y etiologías específicas, por ejemplo, 294.10 Demencia del Tipo de Alzheimer, Con Aparición Tardía, Sin Alteración del Comportamiento; 290.40 Demencia Vascular, No Complicada.
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Demencia No Especificada de Otro Modo
294.8
Trastorno de Amnesia Debido a una Afección Médica General Transitoria o Crónica
\\[2.1mm]{}\hskip1.4cm 294.0
Trastorno de Amnesia Persistente Inducido por Sustancias
Código Trastorno de Amnesia Persistente Inducido [Sustancia Específica]:
\quad
291.1 Alcohol; 292.83 Sedantes, Hipnóticos, o Ansiolíticos; 292.83 Otra [o Desconocida] Sustancia
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Trastorno de Amnesia No Especificado de Otro Modo
294.8
Trastorno Cognitivo No Especificado de Otro Modo
294.9
Disminución Cognitiva Relacionada con la Edad
780.9
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Los ejemplos de trastornos cognitivos debidos a diversas etiologías, o asociados con diversos trastornos, de particular interés que pueden prevenirse o tratarse usando los compuestos de la presente invención incluyen: potenciación de las funciones cognitivas y el funcionamiento ejecutor (capacidad de planear, iniciar, organizar, realizar, controlar, y corregir el propio comportamiento) en sujetos normales o en sujetos que muestren disfunción cognitiva; tratamiento de déficits cognitivos y de atención asociados con la exposición prenatal a sustancias de abuso incluyendo, aunque sin limitación, nicotina, alcohol, metanfetamina, cocaína, y heroína; tratamiento de alteración cognitiva causada por abuso crónico de alcohol y fármacos (demencia persistente inducida por sustancias), efectos secundarios de medicamentos, y tratamiento del ansia y abstinencia de fármacos; tratamiento de déficits cognitivos en pacientes con Síndrome de Down; tratamiento de déficits en funcionamiento normal de la memoria comórbido con trastornos depresivos mayores y bipolares; tratamiento de alteración cognitiva asociada con depresión, retraso mental, trastorno bipolar, o esquizofrenia; tratamiento de síndromes de demencia asociados con manía, trastorno de conversión, y simulación de enfermedades; tratamiento de problemas de atención, función ejecutora prefrontal, o memoria debida a traumatismo craneal o apoplejía; tratamiento de disfunción cognitiva en mujeres menopáusicas y post-menopáusicas y en mujeres que están experimentando terapia de reemplazo e hormonas; tratamiento de déficits cognitivos y fatiga debidos a, o asociados con, cáncer y terapias contra el cáncer (los déficits cognitivos están asociados con una diversidad de tratamientos contra el cáncer, incluyendo radiación craneal, quimioterapia convencional (dosis convencional), quimioterapia de elevada dosis y transplante hematopoyético (médula ósea), y agentes biológicos).
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Los compuestos que inhiben selectivamente la recaptación de norepinefrina sobre serotonina y dopamina también son útiles en un procedimiento para tratar a un paciente que padece o es susceptible a psicosis, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un primer componente que es un antipsicótico, en combinación con una cantidad eficaz de un segundo componente que es un compuesto de fórmula (I) que inhibe selectivamente la recaptación de norepinefrina sobre serotonina y dopamina. La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un primer componente que es un antipsicótico, y un segundo componente que es un compuesto de fórmula (I) que inhibe selectivamente la recaptación de norepinefrina sobre serotonina y dopamina. En las expresiones generales de este aspecto de la presente invención, el primer componente es un compuesto que funciona como un antipsicótico. El antipsicótico puede ser un antipsicótico típico o un antipsicótico atípico. Aunque los antipsicóticos tanto típicos como atípicos son útiles para estos procedimientos y formulaciones de la presente invención, se prefiere que el primer componente sea un antipsicótico atípico.
Los antipsicóticos típicos incluyen, aunque sin limitación: Clorpromazina, 2-cloro-10-(3-dimetilaminoprop-il)fenotiazina, se describe en la Patente de Estados Unidos 2.645.640. Su farmacología se ha revisado (Crismon, Psychopharmacol. Bul., 4, 151 (Octubre 1967); Droperidol, 1-(1-[3-(p-fluorobenzoil)propil]-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridil)-2-bencimidazolinona, se describe en la Patente de Estados Unidos 3.141.823; Haloperidol, 4-[4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-1-piperidinil]-1-(4-fluorofenil)-1-butanona, se describe en la Patente de Estados Unidos 3.438.991. Se ha presentado su eficacia terapéutica en psicosis (Beresford y Ward, Drugs, 33, 31-49 (1987); Tioridazina, clorhidrato de 1-hidroxi-10-[2-(1-metil-2-piridinil)etil]-2-(metiltio)fenotiazina, se describió por Bourquin, y col.(Helv. Chim. Acta, 41, 1072 (1958)). Se ha presentado su uso como antipsicótico (Axelsson, y col., Curr. Ther. Res., 21, 587 (1977)); y Trifluoperazina, clorhidrato de 10-[3-(4-metil-1-piperazinil)-propil]-2-trifluorometilfentiazina, se describe en la Patente de Estados Unidos 2.921.069.
Los antipsicóticos atípicos incluyen, aunque sin limitación: Olanzapina, 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina, es un compuesto conocido y se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.229.382 como útil para el tratamiento de la esquizofrenia, trastornos esquizofreniforme, manía aguda, estados de ansiedad leve, y psicosis; Clozapina, 8-cloro-11-(4-metil-1-piperazinil)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina, se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 3.539.573. Se describe la eficacia clínica en el tratamiento de esquizofrenia (Hanes, y col., Psychopharmacol. Bull., 24, 62 (1988)); Risperidona, 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)piperidino]etil]-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, y su uso en el tratamiento de enfermedades psicóticas se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 4.804.663; Sertindol, 1-[2-[4-[5-cloro-1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-piperidinil]etil]imidazolidin-2-ona, se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 4.710.500. Su uso en el tratamiento de la esquizofrenia se describe en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.112.838 y 5.238.945; Quetiapina, 5-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-il-1-piperazinil)etoxi]etanol, y su actividad en ensayos que demuestran utilidad en el tratamiento de la esquizofrenia se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 4.879.288. La quetiapina se administra típicamente como su sal (E)-2-butenodioato (2:1); Ziprasidona, 5-[2-[4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se administra típicamente como el clorhidrato monohidrato. El compuesto se describe en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.831.031 y 5.312.925. Su actividad en ensayos que demuestran utilidad en el tratamiento de la esquizofrenia se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 4.831.031; y Aripiprazol (Abilify^{TM}), 7-[4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi]-3,4-dihidrocarbostirilo (Patentes de Estados Unidos 4.734.416 y 5.006.528) es un nuevo antipsicótico indicado para el tratamiento de la esquizofrenia.
Se entenderá que aunque se prefiere el uso de un único antipsicótico como un primer componente, pueden usarse combinaciones de dos o más antipsicóticos como un primer componente si es necesario o se desea. Asimismo, aunque se prefiere el uso de un único compuesto de fórmula (I) como un segundo componente, se pueden usar combinaciones de dos o más compuestos de fórmula (I) como un segundo componente si es necesario o se desea.
Aunque son útiles y valiosas todas las combinaciones de primer y segundo componente, ciertas combinaciones son particularmente valiosas y se prefieren, como las siguientes:
olanzapina/compuesto de fórmula (I)
clozapina/compuesto de fórmula (I)
risperidona/compuesto de fórmula (I)
sertindol/compuesto de fórmula (I)
quetiapina/compuesto de fórmula (I)
ziprasidona/compuesto de fórmula (I)
aripiprazol/compuesto de fórmula (I)
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En general, se prefieren las combinaciones y procedimientos de tratamiento usando olanzapina como el primer componente. Es especialmente preferido que cuando el primer componente es olanzapina, será la Forma II de olanzapina como se describe en la Patente de Estados Unidos 5.736.541. Se prefiere adicionalmente que la Forma II de olanzapina polimorfa se administre como la Forma II de olanzapina polimorfa sustancialmente pura. Como se usa en este documento "sustancialmente pura" se refiere a la Forma II asociada con menos de aproximadamente el 5% de Forma I, preferiblemente menos de aproximadamente el 2% de la Forma I, y más preferiblemente menos de aproximadamente el 1% de la Forma I. Además, la Forma II "sustancialmente pura" contendrá menos de aproximadamente el 0,5% de sustancias relacionadas, donde "sustancias relacionadas" se refiere a impurezas químicas indeseadas o disolvente o agua residual. En particular, la Forma II "sustancialmente pura" debe contener menos de aproximadamente el 0,05% de contenido de acetonitrilo, más preferiblemente, menos de aproximadamente el 0,005% de contenido de acetonitrilo. Además, el polimorfo de la invención debe contener menos de aproximadamente el 0,5% de agua asociada. Aunque se prefiere la Forma II de olanzapina se entenderá que como se usa en este documento, el término "olanzapina" abarca todas las formas de solvato y polimórficas salvo que se indique específicamente.
Las afecciones que pueden tratarse por el aspecto de terapia adyuvante de la presente invención incluyen esquizofrenia, enfermedades esquizofreniformes, trastorno bipolar, manía aguda, y trastornos esquizoafectivos. Los títulos dados a estas afecciones representan múltiples patologías. La siguiente lista ilustra varias de estas patologías, muchas de las cuales se clasifican en el DSM-IV-TR^{TM}. Los números de código DSM-IV-TR^{TM} para estas patologías se aportan a continuación, cuando estén disponibles, para la conveniencia del lector.
Esquizofrenia Tipo Paranoide
295.30
Esquizofrenia Tipo Desorganizado
295.10
Esquizofrenia Tipo Catatónico
295.20
Esquizofrenia Tipo Inidiferenciado
295.90
Esquizofrenia Tipo Residual
295.60
Trastornos Esquizofreniforme
295.40
Trastorno Esquizoafectivo
295.70
La presente invención también abarca el uso de uno o más compuestos de fórmula (I) que inhiben selectivamente la recaptación de norepinefrina sobre serotonina y dopamina en combinación con uno o más agentes convencionales contra el Alzheimer para la prevención o tratamiento de la disfunción cognitiva en pacientes que padecen enfermedad de Alzheimer. La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un primer componente que es un agente convencional contra el Alzheimer y un segundo componente que es un compuesto de fórmula (I) que inhibe selectivamente la recaptación de norepinefrina sobre serotonina y dopamina. Los agentes convencionales contra el Alzheimer incluyen inhibidores de la degradación de acetilcolina (es decir, inhibidores de colinesterasa o acetilcolinesterasa) en sinapsis, por ejemplo, donepezil (Aricept®), rivastigmina (Exelon®), galantamina (Reminyl®), y tacrina (Cognex®); el inhibidor selectivo de la monoamina oxidasa selegilina (Eldepryl®); y memantina (Namenda^{TM}), un antagonista del receptor de NMDA recién aprobado por la FDA para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer moderada a grave. El modafinil (Provigil®) también se usa en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
La presente invención también abarca el uso de uno o más compuestos de fórmula (I) que inhiben selectivamente la recaptación de norepinefrina sobre serotonina y dopamina en combinación con uno o más agentes convencionales contra el Parkinson para el tratamiento de la disfunción cognitiva en enfermedad de Parkinson. La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un primer componente que es un agente convencional contra el Parkinson y un segundo componente que es un compuesto de fórmula (I) que inhibe selectivamente la recaptación de norepinefrina sobre serotonina y dopamina. Los agentes convencionales contra el Parkinson incluyen levodopa; levodopa/carbidopa (Sinemet®); Stalevo (carbidopa/levodopa/entacapona); agonistas de dopamina, por ejemplo, bromocriptina; pergolida; Mirapex® (pramipexol), Permax® (pergolida), y Requip® (ropinirol); inhibidores de COMT, por ejemplo, tolcapona, y entacapona; Selegilina (Deprenyl®; Eldepryl®); propanolol; primidona; anticolinérgicos, por ejemplo, Cogentin®, Artane®, Akineton®, Disipal®, y Kemadrin®; y amantadina.
En cada uno de los tratamientos de combinación mencionados anteriormente, dicho primer y segundo componentes puede administrarse de forma simultánea, por separado o secuencialmente. Asimismo, dichas composiciones abarcan preparaciones combinadas para uso simultáneo, separado o secuencial.
Otro grupo preferido de compuestos de la presente invención inhibe selectivamente la recaptación de norepinefrina, serotonina y dopamina. Los compuestos de la presente invención con este perfil farmacológico son particularmente útiles para el tratamiento de una diversidad de afecciones tales como depresión, obesidad, trastornos compulsivos (incluyendo bulimia, trastorno obsesivo-compulsivo, adicción a drogas incluyendo abuso de cocaína y adicción al alcohol), hipertensión, demencia senil, Alzheimer, pérdida de memoria, trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD), disfunción sexual, Parkinsonismo, ansiedad, síndrome de fatiga crónica, trastornos de pánico, trastornos cognitivos, esquizofrenia, trastornos gastrointestinales, dolor de cabeza, trastornos cardiovasculares, epilepsia, abandono del tabaco, dolor incluyendo dolor crónico, incontinencia urinaria, emésis y trastornos del sueño. Son más particularmente útiles para el tratamiento de la depresión; dolor crónico, abandono del tabaco y obesidad.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia. En particular, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como un inhibidor de la captación de uno o más de los neurotransmisores monoamina serotonina, dopamina y norepinefrina.
La presente invención se refiere a un procedimiento para inhibir la captación de una o más monoaminas seleccionadas entre serotonina, dopamina y norepinefrina en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicha inhibición una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En particular, se refiere a un procedimiento para tratar un trastorno que está causado por o ligado a la neurotransmisión disminuida de una o más monoaminas seleccionadas entre serotonina, dopamina y norepinefrina en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Dichos trastornos incluyen, por ejemplo, trastornos del sistema nervioso central y/o periférico. Los ejemplos de trastornos del sistema nervioso central y/o periférico se han identificado anteriormente de forma específica.
Está reconocido que se entiende que los términos "tratamiento" y "tratando" incluyen la mejora de los trastornos descritos en este documento. Por tanto, se entiende que los términos "tratamiento" y "tratando" se refieren a todos los procedimientos en los que puede haber una ralentización, interrupción, detención, control, o parada del progreso de los trastornos descritos en este documento, pero no indican necesariamente una eliminación total de todos los síntomas, y se entiende que incluyen el tratamiento profiláctico de dichos trastornos.
En otra realización alternativa, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para inhibir la captación de una o más monoaminas seleccionadas entre serotonina, dopamina y norepinefrina. En particular, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno que está causado por o ligado a la neurotransmisión disminuida de una o más monoaminas seleccionadas entre serotonina, dopamina y norepinefrina. Dichos trastornos incluyen, por ejemplo, trastornos del sistema nervioso central y/o periférico. Los ejemplos de trastornos del sistema nervioso central y/o periférico se han identificado anteriormente de forma específica.
Los compuestos pueden administrarse por diversas vías y habitualmente se emplean en forma de una composición farmacéutica.
Por consiguiente, en una realización adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Dichas composiciones pueden prepararse por procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica y normalmente comprenden al menos un compuesto activo en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. En la preparación de las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo habitualmente se mezclará con un vehículo o se diluirá por un vehículo, y/o se encerrará en un vehículo que puede, por ejemplo, estar en forma de una cápsula, sobre, papel u otro recipiente.
Las composiciones indicadas pueden esterilizarse y/o pueden contener auxiliares tales como lubricantes, conservantes, estabilizantes y/o agentes humectantes, emulsionantes, sales para influir en la presión osmótica, sustancias tamponantes, colorantes, aromatizantes y/o uno o más compuestos activos adicionales. Las composiciones de la invención pueden formularse para proporcionar, una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, la expresión "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de uno o más compuestos de Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, junto con a diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por técnicas de química orgánica convencionales y también por síntesis en fase sólida.
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Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante el intermedio 3-aminopirrolidina de fórmula (IV) como se ilustra en el siguiente Esquema 1:
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Esquema 1
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11 
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La 3-hidroxipirrolidina disponible en el mercado de fórmula (III) en la que R^{2} es hidrógeno, puede protegerse usando un grupo protector de nitrógeno adecuado tal como los descritos en T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Nueva York, N.Y., 1991, a partir de ahora mencionado como "Greene". Por ejemplo puede protegerse 3-R-hidroxipirrolidina (III) con un grupo terc-butoxicarbonilo (Boc). La reacción de protección puede realizarse por ejemplo usando anhídrido de Boc en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF) o diclorometano (DCM) en presencia de una base tal como trietilamina (TEA) o 4-(dimetilamino)piridina (DMAP). Se apreciará que para compuestos de fórmula (I) en los que R^{2} es alquilo C_{1}-C_{2}, la 3-hidroxipirrolidina de fórmula (III) puede prepararse a partir de la 3-pirrolidinona fácilmente disponible mediante la adición del alquilo C_{1}-C_{2} organometálico apropiado. El grupo hidroxi de la 3-hidroxipirrolidina N-protegida puede convertirse en un grupo saliente adecuado (L) tal como, por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro o mesilato. Por ejemplo la hidroxipirrolidina N-protegida puede convertirse en el mesilato en presencia de cloruro de mesilo y una base adecuada tal como trietilamina en un disolvente tal como DCM. El grupo saliente (L) (por ejemplo, mesilato) posteriormente se desplaza con la azida correspondiente en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida (DMF) o dimetilsulfóxido (DMSO). Este intermedio azida puede convertirse en la aminopirrolidina N-protegida correspondiente de fórmula (IV) mediante hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbón y en un disolvente adecuado tal como metanol o etanol.
Para compuestos de fórmula (I) en los que R^{4} es H, el intermedio (IV) puede alquilarse mediante alquilación reductora con un aldehído o cetona de fórmula R^{3}-CO-Ar_{1} en la que R^{3}, y Ar_{1} tienen los valores para la fórmula (I) anterior. La alquilación reductora puede realizarse, por ejemplo, como una reacción de hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbón y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, etanol. Como alternativa, dicha alquilación reductora puede realizarse en presencia de un borano adecuado tal como triacetoxiborohidruro sódico, NaBH(OAc)_{3} o borohidruro sódico, NaBH_{4} y opcionalmente en presencia de un ácido adecuado tal como ácido acético, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, dicloroetano (DCE).
Como alternativa, el intermedio de fórmula (V) en el que R^{4} es H puede prepararse como se muestra en el siguiente Esquema 2 por alquilación reductora de 3-aminopirrolidina fácilmente disponible de fórmula (VI) en la que R^{2} tiene los valores definidos para la fórmula (I) anterior, seguido de la protección del nitrógeno en el anillo pirrolidina usando un grupo protector adecuado tal como los definidos en Greene.
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Esquema 2
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12 
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Por ejemplo la alquilación reductora puede realizarse en presencia de un aldehído o cetona de fórmula Ar_{1}-CO-R^{3} en la que Ar_{1} y R^{3} tienen los valores definidos para la fórmula (I) anterior. La condensación inicial de la amino pirrolidina con el aldehído o cetona se emprende en presencia de un ácido adecuado tal como ácido p-toluenosulfónico, en un disolvente adecuado tal como tolueno. El intermedio imino pirrolidina (VII) resultante después puede desprotegerse con, por ejemplo, un grupo Boc. La reacción de protección puede realizarse, por ejemplo, en presencia de anhídrido de Boc y una base adecuada tal como DMAP, en un disolvente adecuado tal como DCM. Dicha imina desprotegida se reduce mediante hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbón, en un disolvente adecuado tal como etanol para dar la correspondiente amina de fórmula (V). En la alternativa, la alquilación reductora descrita en el Esquema 2 puede realizarse sin aislamiento del intermedio imina. Por ejemplo, la alquilación puede realizarse por reacción de un compuesto de fórmula (VI) con un aldehído o cetona de fórmula Ar_{1}-CO=R^{3} en la que Ar_{1} y R^{3} tienen los valores definidos para la fórmula (I) anterior en condiciones reductoras tales como hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbón en un disolvente adecuado tal como etanol. El intermedio amino pirrolidina secundario resultante después puede protegerse con, por ejemplo, un grupo Boc como se ha descrito anteriormente para dar una amina de fórmula (V).
Los intermedios de fórmula (V) pueden convertirse en compuestos de fórmula (VIII) mediante alquilación reductora con un aldehído de fórmula R^{9}-CHO, en el que R^{9} se elige de modo que R^{9}-CH_{2} = R^{1} y R^{1} tiene los valores definidos para la fórmula (I) anterior. La alquilación reductora puede realizarse usando procedimientos convencionales, por ejemplo como los mencionados anteriormente con el aldehído/cetona Ar_{1}-CO-R^{3}. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (V) puede alquilarse con R^{9}-CHO en presencia de un borano adecuado, tal como NaBH(OAc)_{3}, opcionalmente en presencia de un ácido tal como ácido acético, en presencia de un disolvente adecuado tal como dicloroetano (DCE).
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Se apreciará que también pueden obtenerse compuestos de fórmula (VIII) a partir de intermedios de fórmula (IV) realizando las dos alquilaciones reductoras en un orden diferente que se muestra en el siguiente Esquema 3:
Esquema 3
13
Para compuestos de fórmula (I) en los que R^{3} y R^{4} son hidrógeno, la alquilación del intermedio (II) puede realizarse con un compuesto de fórmula Ar_{1}CH_{2}L_{1} en el que L_{1} es un grupo saliente adecuado tal como cloro, bromo, yodo o mesilato, en presencia de una base adecuada tal como carbonato potásico y un disolvente adecuado tal como acetonitrilo, para dar el correspondiente intermedio de fórmula (VIII)_{a}. Se apreciará que puede realizarse la misma reacción usando Ar_{1}-CR^{3}R^{4}-L_{1} en el que R^{3} y R^{4} son alquilo C_{1}-C_{2}.
Esquema 4
14
Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} es -CH_{2}-COO-(alquilo C_{1}-C_{2}) pueden prepararse haciendo reaccionar el intermedio (V) con un compuesto de fórmula L_{2}-CH_{2}-COO-(alquilo C_{1}-C_{2}) en el que L_{2} es un grupo saliente adecuado tal como por ejemplo bromo, cloro o yodo. Dicha reacción puede realizarse en presencia de una base adecuada tal como hidruro sódico, en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida.
Esquema 5
15
Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} es -(CH_{2})_{m}-CF_{3}, en el que m es de 1 a 5 pueden prepararse haciendo reaccionar el intermedio (V) con un compuesto de fórmula HOOC-(CH_{2})m_{1}-CF_{3}, en el que m_{1} es de 0 a 4. El ácido puede activarse como su anhídrido o acilcloruro y se hace reaccionar en presencia de una base adecuada tal como trietilamina y una cantidad catalítica de DMAP, en un disolvente adecuado tal como DCM. La amida resultante puede reducirse en la amina de fórmula (VIII)_{c}, en presencia de un borano adecuado. Por ejemplo, para compuestos en los que m es 1, la reducción puede realizarse en presencia de BH_{3}-Me_{2}S complejo de borano-sulfuro de dimetilo, en un disolvente adecuado tal como THF.
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Esquema 6
16
Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} es -(alquileno C_{1}-C_{6})-OH pueden prepararse haciendo reaccionar el intermedio (V) con un epóxido. Por ejemplo, para compuestos en los que R^{1} es -CH_{2}-C(CH_{3}) _{2}-OH, el intermedio de fórmula (V) se hace reaccionar con 2,2-dimetiloxirano, en un disolvente adecuado tal como etanol acuoso.
Esquema 7
17
Como alternativa, compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} es -(alquileno C_{1}-C_{6})-OH pueden prepararse haciendo reaccionar el intermedio (V) con un \omega-haloalcanoato, tal como metilbromoacetato, en presencia de una base tal como hidrogenocarbonato sódico en un disolvente tal como acetonitrilo. El intermedio éster después se hace reaccionar con 2 equivalentes de bromuro de metilmagnesio en THF para producir el alcohol terciario (VIII)_{d}:
Esquema 8
18
Se apreciará que el esquema 8 anterior se aplica a cadenas de alquileno más largas de -CH_{2}-.
Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} es -alquenilo C_{2}-C_{6}, -(alquileno C_{1}-C_{6})-S-(alquilo C_{1}-C_{3}), -(alquileno C_{1}-C_{6})-O-(alquilo C_{1}-C_{3}), -(alquileno C_{1}-C_{6})-O-(cicloalquilo C_{3}-C_{6}), -(alquileno C_{1}-C_{6})-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{3}), -(alqui-
leno C_{1}-C_{6})-OCF_{3}, o -(alquileno C_{1}-C_{6})-CN, pueden prepararse mediante alquilación del intermedio (V) con un compuesto de fórmula L_{2}-(alquenilo C_{2}-C_{6}), L_{2}-(alquileno C_{1}-C_{6})-S-(alquilo C_{1}-C_{3}), L_{2}-(alquileno C_{1}-C_{6})-O-(alquilo C_{1}-C_{3}), L_{2}-(alquileno C_{1}-C_{6})-O-(cicloalquilo C_{3}-C_{6}), L_{2}-(alquileno C_{1}-C_{6})-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{3}), L_{2}-(alquileno C_{1}-C_{6})-OCF_{3}, o L_{2}-(alquileno C_{1}-C_{6})-CN respectivamente, en el que L_{2} es un grupo saliente adecuado tal como cloro, bromo, yodo o mesilato, en presencia de una base adecuada tal como carbonato potásico y un disolvente adecuado tal como acetonitrilo, para dar el correspondiente intermedio de fórmula (VIII).
Esquema 9
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19 
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Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} es un grupo de fórmula (i) pueden prepararse usando la síntesis ilustrada en el esquema 10 para compuestos en los que R^{1} es 4-tetrahidropiranilo. El compuesto de fórmula (IV) puede alquilarse mediante alquilación reductora usando procedimientos convencionales, como los mencionados anteriormente con la cetona Ar_{1}-CO-R^{3}. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (IV) puede alquilarse con 4-tetrahidropiranona en presencia de un borano adecuado, tal como borohidruro sódico o NaBH(OAc)_{3}, opcionalmente en presencia de un ácido tal como ácido acético, en presencia de un disolvente adecuado tal como dicloroetano (DCE). Después, la amina secundaria puede alquilarse con un compuesto de fórmula Ar_{1}CH_{2}L_{1} en el que L_{1} es un grupo saliente adecuado tal como cloro, bromo, yodo o mesilato, en presencia de una base adecuada tal como carbonato potásico y un disolvente adecuado tal como acetonitrilo, para dar el correspondiente intermedio de fórmula (VIII)_{f}. Se apreciará que, como se ha mencionado anteriormente, puede realizarse la misma reacción usando Ar_{1}-CR^{3}R^{4}-L_{1} en el que R^{3} y R^{4} son alquilo C_{1}-C_{2}.
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Esquema 10
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20 
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Se apreciará que para compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} es un grupo de fórmula (i) y r es 1 entonces puede realizarse la aminación reductora usando las mismas condiciones de reacción pero usando el correspondiente aldehído homólogo de fórmula
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en lugar de 4-tetrahidropiranona. Como alternativa, compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} es un grupo de fórmula (i) y r es 1 pueden prepararse mediante formación de una amida, seguido de reducción de este enlace amida en la correspondiente amina como se muestra en el siguiente esquema 11:
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Esquema 11
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La reacción de acoplamiento puede realizarse usando procedimientos convencionales conocidos en la técnica. La reducción del enlace amida puede también realizarse por procedimientos generales conocidos en la técnica, por ejemplo usando las mismas condiciones de reducción que las usadas en el esquema 6, tal como en presencia de BH_{3}-Me_{2}S (complejo de borano-sulfuro de dimetilo), en un disolvente adecuado tal como THF.
Como alternativa, compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} es un grupo de fórmula (i) en el que r es 0 pueden prepararse por un procedimiento ilustrado en el esquema 12 para compuestos en los que -Z es hidrógeno, s es 1, t es 2, cada R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno y -X- es -O- (es decir R^{1} es 2-tetrahidrofuranilo). El compuesto de fórmula (IV) puede alquilarse con un compuesto de fórmula:
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en el que L_{4} es un grupo saliente adecuado tal como cloro, bromo, yodo, mesilato o tosilato, en presencia de una base adecuada tal como carbonato potásico y un disolvente adecuado tal como acetonitrilo, para dar la correspondiente amina secundaria que posteriormente puede alquilarse con un compuesto de fórmula Ar_{1}CH_{2}L_{1} en el que L_{1} es un grupo saliente adecuado tal como cloro, bromo, yodo o mesilato, en presencia de una base adecuada tal como carbonato potásico y un disolvente adecuado tal como acetonitrilo, para dar el correspondiente intermedio de fórmula (VIII)_{f}. Se apreciará que, como se ha mencionado anteriormente, puede realizarse la misma reacción usando Ar_{1}-CR^{3}R^{4}-L_{1} en el que R^{3} y R^{4} son alquilo C_{1}-C_{2}.
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Esquema 12
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Los intermedios tetrahidrofuranilo pueden prepararse a partir del correspondiente 3-hidroxitetrahidrofurano, en el que el grupo hidroxi se convierte en el grupo saliente usando procedimientos convencionales.
Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} es un grupo de fórmula (i) y -X- es -SO_{2}- pueden prepararse a partir de los correspondientes intermedios (VIII)_{f} en los que el tioéter se oxida por un agente oxidante adecuado, tal como ácido peracético, en el correspondiente sulfóxido como se muestra en el siguiente esquema 13:
Esquema 13
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Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} es un grupo de fórmula (ii) pueden prepararse usando la síntesis ilustrada en el esquema 14 para compuestos en los que R^{1} es oxabiciclo[3,2,1]octan-3-ilo. El compuesto de fórmula (IV) puede alquilarse mediante alquilación reductora usando procedimientos convencionales, como los mencionados anteriormente con el aldehído o cetona Ar_{1}-CO-R^{3}. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (IV) puede alquilarse con oxabiciclo[3,2,1]octan-3-ona en presencia de un borano adecuado, tal como borohidruro sódico o NaBH(OAc)_{3}, opcionalmente en presencia de un ácido tal como ácido acético, en presencia de un disolvente adecuado tal como dicloroetano (DCE). Después, la amina secundaria puede alquilarse con un compuesto de fórmula Ar_{1}CH_{2}L_{1} en el que L_{1} es un grupo saliente adecuado tal como cloro, bromo, yodo o mesilato, en presencia de una base adecuada tal como carbonato potásico y un disolvente adecuado tal como acetonitrilo, para dar el correspondiente intermedio de fórmula (VIII)_{j}. Se apreciará que, como se ha mencionado anteriormente, puede realizarse la misma reacción usando Ar_{1}-CR^{3}R^{4}-L_{1} en el que R^{3} y R ^{4} son alquilo C_{1}-C_{2}.
Esquema 14
26
El intermedio oxabiciclo[3,2,1]octan-3-ona se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en A E Hill, G Greenwood y H M R Hoffmann JACS 1973, 95,1338. Se apreciará que para compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} es un grupo de fórmula (ii) y r es 1 después puede realizarse la aminación reductora usando las mismas condiciones de reacción pero usando el correspondiente aldehído homólogo de fórmula
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en lugar de la correspondiente oxabiciclo[3,2,1]octan-3-ona.
Los compuestos de fórmula (I) en los que Ar_{1} es un grupo piridinilo sustituido o sin sustituir pueden prepararse por un procedimiento ilustrado en el esquema 15 para compuestos en los que R^{3} y R^{4} son hidrógeno y Ar_{1} es 3-fenilpirid-2-ilo.
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Esquema 15
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El compuesto de fórmula (IV) puede alquilarse mediante alquilación reductora usando procedimientos convencionales, como los mencionados anteriormente con el aldehído o cetona Ar_{1}-CO-R^{3}. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (IV) puede alquilarse con un aldehído de fórmula:
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en presencia de un borano adecuado, tal como borohidruro sódico o NaBH(OAc)_{3}, opcionalmente en presencia de un ácido tal como ácido acético, en presencia de un disolvente adecuado tal como dicloroetano (DCE). Después, la amina secundaria puede alquilarse usando los procedimientos generales descritos anteriormente para la incorporación de R^{1}. El aldehído intermedio puede prepararse mediante reducción de picolinato de metil 3-fenilo fácilmente disponible en el correspondiente alcohol y posterior oxidación en el aldehído como se muestra en el siguiente esquema 16.
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Esquema 16
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La etapa de reducción puede realizarse en presencia de un agente reductor adecuado tal como borohidruro de litio en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano. La oxidación en el aldehído puede realizarse en condiciones de Swem tales como cloruro de oxalilo y DMSO en DCM.
Los compuestos de fórmula (I) en los que Ar_{1} es un grupo fenilo sustituido o sin sustituir pueden prepararse por un procedimiento ilustrado en el esquema 17 para compuestos en los que R^{3} y R^{4} son hidrógeno y Ar_{1} es 2-(3-piridinil)fenilo.
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Esquema 17
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El compuesto de fórmula (IV) puede alquilarse mediante alquilación reductora usando procedimientos convencionales, como los mencionados anteriormente con el aldehído o cetona Ar_{1}-CO-R^{3}. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (IV) puede alquilarse con un aldehído de fórmula:
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en presencia de un borano adecuado, tal como borohidruro sódico o NaBH(OAc)_{3}, opcionalmente en presencia de un ácido tal como ácido acético, en presencia de un disolvente adecuado tal como dicloroetano (DCE). Después, la amina secundaria puede alquilarse usando los procedimientos generales descritos anteriormente para la incorporación de R^{1}. El aldehído intermedio puede prepararse a partir del ácido 2-formilfenilborónico disponible en el mercado mediante acoplamiento con paladio en presencia de 3-bromopiridina, un catalizador de paladio adecuado tal como Pd(PPh_{3})_{4} y una base adecuada tal como carbonato potásico en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo, como se muestra en el siguiente esquema 18.
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Esquema 18
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Los compuestos de fórmula (I) en los que Ar_{1} es un grupo fenilo sustituido con un grupos 1-pirazolilo pueden prepararse por un procedimiento ilustrado en el esquema 19.
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Esquema 19
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El grupo pirazolilo puede incorporarse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII)_{m}, en el que L_{5} es un grupo saliente adecuado tal como bromo, cloro o yodo, con pirazol en presencia de una base adecuada tal como carbonato potásico y una cantidad catalítica de yoduro de cobre en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, DMF. El compuesto de fórmula (VIII)_{m} puede prepararse por cualquiera de los procedimientos mencionados anteriormente para compuestos en los que Ar_{1} es un grupo fenilo sustituido con un átomo de halógeno tal como cloro, bromo o yodo.
Se apreciará que cualquiera de los intermedios (VIII), (VIII)_{a-m} después se desprotege usando condiciones de desprotección adecuadas tales como las analizadas en Greene, para dar los correspondientes compuestos de fórmula (I). Por ejemplo si el grupo protector es un grupo boc, la reacción de desprotección puede realizarse en ácido trifluoroacético en un disolvente adecuado tal como DCM. Como alternativa la reacción puede realizarse en ácido clorhídrico metanólico o etanólico.
Esquema 20
35
Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{3} y R^{4} son ambos hidrógeno también pueden prepararse por síntesis en fase sólida por la vía mostrada en el siguiente Esquema 21.
Esquema 21
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La secuencia se realiza preferiblemente sobre una resina de poliestireno. El procedimiento puede procesarse de un modo combinatorio de modo que puedan prepararse todos los posibles compuestos a partir de conjuntos de precursores Ar_{1}CHO y R^{9}CHO, en los que R^{9} se elige de modo que R^{9}-CH_{2} = R^{1}, y R^{1} y Ar_{1} tienen los valores definidos anteriormente para la fórmula (I). La secuencia se realiza sin caracterización de los intermedios unidos a la resina. En la etapa (i) se une 3-trifluoroacetamidopirrolidina a un soporte sólido por reacción con resina de poliestireno activada con carbonato de 4-nitrofenilo en presencia de una base, tal como N,N-diisopropiletilamina, en un disolvente tal como DMF. En la etapa (ii), el grupo protector de trifluoroacetamido se escinde por hidrólisis con una base tal como hidróxido de litio acuoso. En la etapa (iii) después se condensa la amina primaria con un benzaldehído sustituido en presencia de un agente deshidratante, tal como trimetilortoformiato, para formar la imina intermedia. En la etapa (iv) la imina se reduce con un agente reductor de borano, tal como cianoborohidruro sódico, en un disolvente tal como DMF, que contiene ácido acético. En la etapa (v) la amina secundaria resultante después se alquila de forma reductora con un aldehído en presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro sódico en un disolvente, tal como DMF. En la etapa (vi) el producto deseado de fórmula (I) finalmente se escinde de la resina con ácido, tal como ácido trifluoroacético acuoso.
La presente invención también proporciona un procedimiento para producir un compuesto de fórmula (I) anterior, que comprende desproteger un compuesto de fórmula (VIII)
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en el que P es un grupo protector de N, opcionalmente seguido de la etapa adicional de formar una sal farmacéuticamente aceptable. Los grupos protectores de N adecuados serán conocidos para los especialistas en la técnica y se describen en, por ejemplo, Greene. Incluyen, por ejemplo, boc, bencilo, benciloxicarbonilo y acetilo.
Las siguientes Preparaciones y Ejemplos ilustran vías de síntesis de los compuestos de la invención.
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Preparación 1 (3S)-3-Aminopirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo a) (3R)-3-Hidroxipirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadió di-terc-butildicarbonato sólido (38,8 g, 178 mmol) en porciones durante 15 minutos a una solución agitada de clorhidrato de (3R)-pirrolidin-3-ol (20 g, 162 mmol), trietilamina (24,8 ml, 178 mmol) y 4-(dimetilamino)-piridina (DMAP) (20 mg) en diclorometano seco (300 ml). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se lavó con ácido cítrico acuoso, después salmuera. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron al vacío dando un aceite. Éste se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice, eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano (20:80 a 60:40), dando el compuesto del título en forma de un sólido.
b) (3R)-3-[(Metilsulfonil)oxi]-pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (5,26 ml, 68 mmol) en 5 minutos a una solución agitada de (3R)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (10,6 g, 56,7 mmol) y trietilamina (11,8 ml, 85 mmol) en diclorometano (250 ml) a -10ºC. Después de agitar durante 1 hora a 0ºC, la reacción se interrumpió por la adición de agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó al vacío dando un aceite. Éste se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice, eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano (25:75 a 50:50), dando el compuesto del título en forma de un aceite.
c) (3S)-3-Azidopirrolidina-1 -carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadió azida sódica (4,4 g, 67,4 mmol) a una solución de (3R)-3-[(metilsulfonil)oxi]-pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (14,3 g, 54 mmol) en dimetilformamida seca (75 ml) y la suspensión resultante se calentó a 65ºC durante 8 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo en éter dietílico. La fase orgánica se lavó dos veces más con agua, después salmuera. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron al vacío dando un aceite. Éste se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice, eluyendo con éter dietílico/ciclohexano (20:80 a 40:60), dando el compuesto del título en forma de un aceite.
d) (3S)-3-aminopirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Una mezcla de (3S)-3-azidopirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (9,0 g, 2,97 mmol) y paladio al 5% sobre carbono (0,70 g) en metanol (150 ml) se hidrogenó en un aparato Parr a 4,48 bar (65 p.s.i) durante 4 horas. El catalizador se retiró por filtración a través de Celite y el disolvente se evaporó al vacío dando un aceite. El compuesto del título resultante se usó en reacciones posteriores sin purificación adicional.
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Preparación 2 (3R)-3-Aminopirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
(3R)-3-aminopirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo se preparó de forma similar como se ha descrito anteriormente, a partir de (3S)-pirrolidin-3-ol.
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Preparación 3 (3S)-3-[(1-Metiletil)amino]-pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Una mezcla de (3S)-3-aminopirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (3,0 g) y paladio al 5% sobre carbono (0,35 g) en metanol (75 ml) y acetona (15 ml) se hidrogenó en un aparato Parr a 4,48 bar (65 p.s.i.) durante 3 horas. El catalizador se retiró por filtración a través de Celite y el disolvente se evaporó al vacío dando un aceite. El compuesto del título resultante se usó en reacciones posteriores sin purificación adicional. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H}: 1,11-1,19 (m, 6H), 1,45 (s, 9H), 1,55-1,75 (m, 1H), 2,01-2,15 (m, 1H), 2,80-2,92 (m, 1H), 2,93-3,05 (m, 1H), 3,25-3,70 (m, 4H).
Las siguientes aminas secundarias se prepararon de forma similar por alquilación reductora de (3S)-3-aminopirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo con el aldehído o cetona apropiado.
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Preparación 4 (3S)-3-(Ciclopentilamino)pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo 
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Preparación 5 (3S)-3-[(Ciclohexilmetil)amino]-pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo 
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Preparación 6 (3S)-3-(Propilamino)pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo 
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Preparación 7 (3S)-3-(Ciclobutilamino)pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo 
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Preparación 8 (3S)-3-(Ciclohexilamino)pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo 
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Preparación 9 (3S)-3-(2-Metoxi-1-metiletilamino)pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo 
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Preparación 10 (3S)-3-({[2-(trifluorometil)fenil]-metil}amino)pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Procedimiento A
a) (3S)-N-{(E)-[2-(Trifluorometil)fenil]metilideno}-pirrolidin-3-amina
3(S)-Pirrolidin-3-amina (0,45 g, 5,2 mmol) y trifluorometilbenzaldehído (0,87 g, 5,0 mmol), un cristal de ácido 4-toluenosulfónico y tolueno se calentaron a reflujo con agitación durante un día, usando un aparato Dean y Stark. La solución se evaporó al vacío dando el compuesto del título en forma de un aceite pardo (M+H = 243).
b) (3S)-3-({(E)-[2-(trifluorometil)-fenil]metilideno}amino)pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se disolvió (3S)-N-{(E)-[2-(trifluorometil)fenil]metilideno}-pirrolidin-3-amina (1,21 g, 5 mmol) en diclorometano (50 ml), y se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,1 g, 5,05 mmol) seguido de DMAP (60 mg, 0,5 mmol). Después de agitar en atmósfera de nitrógeno durante 4 horas, la solución se evaporó al vacío dando el compuesto del título en forma de un aceite pardo (M + H = 343).
c) (3S)-3-({[2-(Trifluorometil)-fenil]metil}amino)pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se hidrogenó (3S)-3-({(E)-[2-(trifluorometil)fenil]metilideno}amino)pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (1,71 g, 5 mmol) en presencia de paladio al 5% sobre carbono (250 mg) a 4,48 bar (65 psi) en etanol (60 ml). Después de 3,5 horas, el catalizador se retiró por filtración y el filtrado se evaporó al vacío dando un aceite. El aceite se purificó por cromatografía ultrarrápida automática en sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10% en ciclohexano (10:90 a 50:50), dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,0 g, 58%; M + H = 345).
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Procedimiento B
a) (3S)-N-([2-(Trifluorometil)fenil]metil)pirrolidin-3-amina
Una mezcla de 3(S)-pirrolidin-3-amina (4 g, 46,5 mmol), 2-trifluorometilbenzaldehído (9,1 g, 46,5 mmol), paladio al 5% sobre carbono (0,4 g) y etanol (150 ml) se hidrogenó a 4,14 bar (60 psi) durante 3 horas usando un hidrogenador Parr. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se evaporó al vacío dando el compuesto del título en forma de un aceite. EM: [M+H] = 245.
b) (3S)-3-({[2-(trifluorometil)-fenil]metil}amino)pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se disolvió (3S)-N-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}pirrolidin-3-amina (12 g, 49,2 mmol) en diclorometano (120 ml), después se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (10,7 g, 49,2 mmol) y DMAP (40 mg, 0,33 mmol). Después de agitar en atmósfera de nitrógeno durante 1 día, la solución se evaporó al vacío dando un aceite. El aceite se purificó por cromatografía ultrarrápida automática en sílice, eluyendo con acetato de etilo en ciclohexano (0:100 a 40:60), dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. EM: [M+H] = 345.
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Preparación 11 (3S)-3-({[4-Fluoro-2-(trifluorometil)-fenil]metil}amino)pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se dejó que se agitaran (3S)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (5 g) y 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzaldehído (5,15 g, 26,8 mmol) en metanol durante 16 h a temperatura ambiente. Después se añadió borohidruro sódico (1,62 g, 26,8 mmol) en porciones. La solución resultante se agitó adicionalmente durante 2 h a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó al vacío, se añadió agua, y la solución se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se absorbieron sobre una resina de intercambio de iones catiónicos lavada con metanol (Isolute^{TM} SCX-2). Los componentes básicos se recuperaron de la columna por elución con amoniaco 7 N en metanol. La solución resultante se concentró al vacío produciendo el compuesto deseado en forma de un aceite. Éste se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/iso-hexano (0:100 a 40:60). El compuesto del título se usó en reacciones posteriores sin purificación adicional. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H}: 7,37-7,28 (m, 2H), 7,24-7,20 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,52-3,48 (m, 2H), 3,32 (m, 3H), 3,12 (m, 1H), 2,08-2,0 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).
Las siguientes aminas secundarias se prepararon de forma similar por alquilación reductora de (3S)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo con el benzaldehído apropiado.
Preparación 12 (3S)-3-{[(3,5-Dicloro-fenil)metil]amino}pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo 
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Preparación 13 (3S)-3-{[(5-fluoro-2-(trifluorometil)-fenil)metil]amino}pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo 
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Preparación 14 (3S)-3-{[(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-metil]amino}pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo 
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Preparación 15 (3S)-3-{[(2,4-Diclorofenil)metil]amino}pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo 
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Preparación 16 (3S)-3-{[(2,3-Diclorofenil)metil]amino}pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo 
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Preparación 17 (3S)-3-{[(2-Cloro-3-metilfenil)metil]amino}pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo 
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Preparación 18 (3S)-3-{[(2-Cloro-6-fluorofenil)metil]amino}pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo 
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Ejemplo 1 D-Tartrato de (3S)-N-(1-metiletil)-N-{[3,5-diclorofenil]-metil}pirrolidin-3-amina a) (3S)-3-((1-Metiletil)-{[3,5-diclorofenil]metil}amino)pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
A una solución de (3S)-3-[(1-metiletil)amino]-pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (1 g, 4,4 mmol) y 3,5-diclorobenzaldehído (1,53 g, 8,77 mmol) en trimetilortoformiato (10 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno se añadió en porciones triacetoxiborohidruro sódico (1,3 g, 6,1 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas, después se evaporó a sequedad al vacío. El residuo se recogió en una mezcla de hidrogenocarbonato sódico saturado acuoso/diclorometano. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (3x), y se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO_{4}) y se evaporaron a sequedad al vacío. El residuo resultante se disolvió en metanol y se filtró a través de una resina de intercambio de iones catiónicos (Isolute^{TM} SCX-2). Los componentes básicos se recuperaron de la columna por elución con amoniaco 2 N en metanol. Esta solución se concentró al vacío produciendo el compuesto deseado en forma de un aceite amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H}: 0,95-1,04 (m, 6H), 1,45 (s, 9H), 1,56-1,11 (m, 1H), 1,8-1,94 (m, 1H), 2,9-3,09 (m, 2H), 3,11-3,25 (m, 1H), 3,32-3,56 (m, 3H), 3,59 (s, 2H), 7,15-7,27 (m, 3H). EM: [M+H] = 387/389/391.
b) D-Tartrato de (3S)-N-(1-metiletil)-N-{[3,5-diclorofenil]metil}-pirrolidin-3-amina
Se disolvió (3S)-3-((1-metiletil)-{[3,5-diclorofenil]metil}amino)pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (1,36 g, 3,51 mmol) en una mezcla de diclorometano y ácido trifluoroacético (10 ml, 2:1) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se concentró al vacío y se volvió a disolver en MeOH. Esta solución se filtró a través de una resina de intercambio de iones catiónicos (Isolute^{TM} SCX-2). Los componentes básicos se aislaron por elución con amoniaco 2 N en metanol y se purificaron adicionalmente por CL-prep guiada por UV. El compuesto deseado se aisló de la fase móvil de CL-prep ácida mediante una resina de intercambio de iones catiónicos como se ha descrito anteriormente. Después de la evaporación al vacío el residuo se disolvió en ciclohexano caliente (5 ml) y a esto se le añadió una cantidad equimolar de ácido D-tartárico (450 mg), disuelto en una cantidad mínima de isopropanol caliente. La solución se evaporó al vacío produciendo el compuesto del título en forma de un sólido. ^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H} 0,95-0,99 (m, 6H), 1,58-1,71 (m, 1H), 1,91-2,00 (m, 1H), 2,76-2,91 (m, 2H), 2,97-3,07 (m, 1H), 3,18-3,25 (m, 2H), 3,55-3,67 (m, 4H), 3,95 (s, 2H), 7,37-7,38 (m, 2H), 7,43-7,45 (m, 1H). EM: [M+H] = 287/289/291.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de forma similar como se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 1, por alquilación reductora de (3S)-3-[(1-metiletil)amino]-pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo con el benzaldehído sustituido apropiado:
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Ejemplo 2 Fumarato de (3S)-N-(1-metiletil)-N-{[2-(metiltio)fenil]metil}-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 0,99 (s, 6H), 2,06 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 3,01-2,85 (m, 1H), 3,18-3,06 (m, 1H), 3,46-3,19 (m, 4H), 3,67 (dd, 2H), 6,60 (s, 2H), 7,10-7,02 (m, 1H), 7,20-7,11 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H); EM: [M+H] = 265.
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Ejemplo 3 Fumarato de (3S)-N-(1-metiletil)-N-{[2-trifluorometil)oxi]-fenil}metil)pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 1,10 (s, 6H), 1,99-1,82 (m, 1H), 2,30-2,05 (m, 1H), 3,10-2,93 (m, 1H), 3,29-3,16 (m, 1H), 3,39-3,32 (m, 4H), 3,73 (s, 2H), 6,69 (s, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,44-7,34 (m, 3H); EM: [M+H] = 303.
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Ejemplo 4 Fumarato de (3S)-N-[(3,5-dimetilfenil)metil]-N-(1-metiletil)-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 1,14 (d, 6H), 2,05-1,92 (m, 1H), 2,22-2,11 (m, 1H), 2,34 (s, 6H), 3,16-2,99 (m, 1H), 3,55-3,20 (m, 1H), 3,42-3,32 (m, 4H), 3,94-3,63 (m, 2H), 6,75 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,03 (s, 2H); EM: [M+H] = 247.
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Ejemplo 5 Fumarato de (3S)-N-[(3-clorofenil)metil]-N-(1-metiletil)-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 0,87 (dd, 6H), 1,86-1,69 (m, 1H), 2,04-1,94 (m, 1H), 2,96-2,80 (m, 1H), 3,14-3,04 (m, 1H), 3,20-3,17 (m, 4H), 3,59 (s, 2H), 6,56 (s, 2H), 7,11-7,08 (m, 1H), 7,18-7,14 (m, 2H), 7,29 (s, 1H); EM: [M+H] = 253/255.
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Ejemplo 6 Fumarato de (3S)-N-[(2,3-diclorofenil)metil]-N-(1-metiletil)-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 1,12 (dd, 6H), 1,96-1,82 (m, 1H), 2,18-2,05 (m, 1H), 3,11-2,98 (m, 1H), 3,27-3,17 (m, 1H), 3,41-3,31 (m, 4H), 3,92 (m, 2H), 6,70 (s, 2H), 7,33 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,67 (d, 1H); EM: [M+H] = 288.
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Ejemplo 7 Fumarato de (3S)-N-[(2,3-dimetilfenil)metil-N-(1-metiletil)-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 1,09 (d, 6H), 2,15-1,92 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 3,08-2,96 (m, 1H), 3,26-3,15 (m, 1H), 3,40-3,31 (m, 4H), 3,38-3,67 (m, 2H), 6,70 (s, 2H), 7,03 (dd, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,37-7,32 (m, 1H); EM: [M+H] = 247.
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Ejemplo 8 D-Tartrato de (3S)-N-[(2,4-diclorofenil)metil]-N-(1-metiletil)-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 0,92-1,06 (m, 6H), 1,59-1,76 (m, 1H), 1,89-2,02 (m, 1H), 2,78-2,92 (m, 2H), 2,98-3,07 (m, 1H), 3,15-3,28 (m, 2H), 3,60-3,74 (m, 3H), 3,94 (s, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,62 (d, 1H); EM: [M+H] = 287/289/291.
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Los siguientes Ejemplos se prepararon de forma similar como se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 1, por alquilación reductora de (3S)-3-[(ciclohexilmetil)amino]-pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo con el benzaldehído sustituido apropiado:
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Ejemplo 9 Fumarato de (3S)-N-(ciclohexilmetil)-N-[(2-metilfenil)metil]-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 1,20-0,73 (m, 5H), 1,42-1,34 (m, 1H), 1,88-1,66 (m, 5H), 2,04-1,94 (m, 2H), 2,18-2,08 (m, 2H), 2,33 (d, 2H), 2,48 (s, 3H), 3,24-3,13 (m, 1H), 3,44-3,33 (m, 4H), 3,81-3,48 (m, 2H), 6,70 (s, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,46 (m, 2H); EM: [M+H] = 287.
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Ejemplo 10 Fumarato de (3S)-N-(ciclohexilmetil)-N-{[2-(metiltio)fenil]-metil}pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 0,86-0,69 (s, 3H), 1,22-1,12 (m, 3H), 1,41-1,29 (m, 1H), 1,84-1,67 (m, 5H), 2,16-1,95 (m, 2H), 2,34 (d, 2H), 2,38 (s, 3H), 3,23-3,05 (m, 1H), 3,44-3,28 (m, 4H), 3,78-3,55 (m, 2H), 6,70 (s, 2H), 7,16 (s, 2H), 7,35-7,32 (m, 1H); EM: [M+H] = 319.
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Ejemplo 11 Fumarato de (3S)-N-(ciclohexilmetil)-N-[(2-fluorofenil)metil]-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 0,83-0,75 (s, 6H), 1,24-1,17 (m, 3H), 1,48-1,42 (m, 1H), 1,85-1,68 (m, 5H), 2,03-1,92 (m, 1H), 2,17-2,10 (m, 1H), 2,35 (d, 2H), 3,25-3,05 (m, 1H), 3,44-3,32 (m, 4H), 3,81-3,62 (m, 2H), 6,71 (s, 2H), 7,20-7,05 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,47-7,42 (m, 1H); EM: [M+H] = 291.
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Ejemplo 12 Fumarato de (3S)-N-(Ciclohexilmetil)-N-(naftaleno-1-ilmetil)-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 1,20-0,76 (m, 5H), 1,42-1,35 (m, 1H), 1,87-1,65 (m, 5H), 2,17-1,99 (m, 2H), 2,44-2,40 (d, 2H), 3,44-3,07 (m, 4H), 3,68-3,60 (m, 1H), 4,24 (c, 2H), 6,70 (s, 2H), 7,59-7,42 (m, 4H), 7,90-7,81 (m, 2H), 8,29-8,26 (m, 1H); EM: [M+H] = 323.
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Ejemplo 13 Fumarato de (3S)-N-[(2-clorofenil)metil]-N-(ciclohexilmetil)-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 0,89-0,77 (m, 2H), 1,24-1,13 (m, 3H), 1,36 (d, 6H), 1,49-1,42 (m, 1H), 1,83-1,68 (m, 5H), 2,15-1,93 (m, 2H), 2,35 (d, 2H), 3,20-3,06 (m, 1H), 3,33-3,23 (m, 4H), 3,75-3,42 (m, 2H), 4,69-4,61 (m, 1H), 6,70 (s, 2H), 6,98-6,88 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,50-7,19 (m, 1H); EM: [M+H] = 307.
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Ejemplo 14 Fumarato de (3S)-N-(ciclohexilmetil)-N-({2-[1-(metiletil)oxi]-fenil}metil)pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 0,89-0,77 (m, 2H), 1,24-1,13 (m, 3H), 1,36-1,34 (dd, 6H), 1,49-1,42 (m, 1H), 1,83-1,68 (m, 5H), 1,93 (m, 2H, m), 2,35 (d, 2H), 3,20-3,06 (m, 1H), 3,33-3,23 (m, 4H), 3,75-3,42 (m, 2H), 4,69-4,61 (m, 1H), 6,70 (s, 2H), 6,98-6,88 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,50-7,19 (m, 1H); EM: [M+H] = 331. Los siguientes Ejemplos se prepararon de forma similar como se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 1, por alquilación reductora de (3S)-3-(ciclopentilamino)pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo con el benzaldehído sustituido apropiado:
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Ejemplo 15 di-D-tartrato de (3S)-N-ciclopentil-N-[(2,4-diclorofenil)metil]-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 1,19-1,35 (m, 2H), 1,36-1,75 (m, 7H), 1,93-2,06 (m, 1H), 2,81-2,88 (m, 1H), 2,98-3,08 (m, 1H), 3,10-3,31 (m, 3H), 3,62-3,73 (m, 3H), 4,15 (s, 4H), 7,42 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,62 (d, 1H); EM: [M+H] = 313/315/317.
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Ejemplo 16 Fumarato de (3S)-N-ciclopentil-N-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 1,20-1,73 (m, 9H), 1,95-2,02 (m, 1H), 2,79-2,86 (m, 1H), 2,96-3,05 (m, 1H), 3,14-3,27 (m, 3H), 3,62-3,73 (m, 1H), 3,81 (s, 2H), 6,46 (s, 2H), 7,39-7,44 (m, 1H), 7,63-7,68 (m, 2H), 7,90-7,92 (m, 1H). EM: [M+H] = 313.
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Ejemplo 17 Fumarato de (3S)-N-ciclopentil-N-[(3-clorofenil)metil]-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 1,25-1,70 (m, 9H), 1,90-2,00 (m, 1H), 2,73-2,89 (m, 1H), 2,94-3,04 (m, 1H), 3,11-3,23 (m, 3H), 3,56-3,73 (m, 3H), 6,47 (s, 2H), 7,24-7,36 (m, 4H). EM: [M+H] = 279/281.
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Ejemplo 18 Fumarato de (3S)-N-ciclopentil-N-[(2-clorofenil)metil]-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 1,20-1,75 (m, 9H), 1,93-2,03 (m, 1H), 2,81-2,87 (m, 1H), 2,96-3,06 (m, 1H), 3,14-3,27 (m, 3H), 3,63-3,73 (m, 3H), 6,48 (s, 2H), 7,20-7,26 (m, 1H), 7,30-7,39 (m, 2H), 7,60-7,63 (m, 1H). EM: [M+H] = 279/281.
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Ejemplo 19 Acetato de (3S)-N-ciclopentil-N-{[4-(trifluorometil)fenil]metil}-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H}: 1,25-1,82 (m, 9H), 1,90-2,02 (m, 4H), 2,79-2,86 (m, 1H), 2,95-3,04 (m, 1H), 3,14-3,26 (m, 3H), 3,58-3,69 (m, 1H), 3,73 (s, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,53 (d, 2H). EM: [M+H] = 313.
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Ejemplo 20 (3S)-N-Ciclopentil-N-{[2-(metiltio)fenil]metil}-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H}: 1,33-2,02 (m, 10H), 2,45 (s, 3H), 2,81-2,88 (m, 1H), 2,98-3,08 (m, 1H), 3,13-3,30 (m, 3H), 3,58-3,71 (m, 3H), 7,09-7,23 (m, 3H), 7,54-7,57 (m, 1H). EM: [M+H] = 291.
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Ejemplo 21 Acetato de (3S)-N-ciclopentil-N-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H}: 1,28-1,85 (m, 9H), 1,91 (s, 3H), 1,94-2,05 (m, 1H), 2,83-2,89 (m, 1H), 2,98-3,08 (m, 1H), 3,61-3,79 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 7,34-7,59 (m, 4H). EM: [M+H] = 313.
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Ejemplo 22 (3S)-N-Ciclopentil-N-{[5-fluoro-2-(trifluorometil)-fenil]metil}-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H}: 1,18-1,91 (m, 10H), 1,97-2,04 (m, 1H), 2,83-2,90 (m, 1H), 3,04-3,32 (m, 4H), 3,62-3,73 (m, 1H), 3,81 (s, 1H), 6,93-6,99 (m, 1H), 7,55-7,66 (m, 2H). EM: [M+H] = 331.
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Ejemplo 23 Acetato de (3S)-N-ciclopentil-N-{[2-(difluorometoxi)fenil]metil]metil}-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H}: 1,35-2,03 (m, 13H), 2,80-2,87 (m, 1H), 2,98-3,07 (m, 1H), 3,16-3,27 (m, 3H), 3,59-3,72 (m, 3H), 6,54 (t, 1H), 7,03-7,05 (m, 1H), 7,15-7,24 (m, 2H), 7,58-7,61 (m, 1H). EM: [M+H] =311.
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Ejemplo 24 Fumarato de (3S)-N-ciclopentil-N-{[5-fluoro-2-(trifluorometil)-fenil]metil}-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 1,20-1,78 (m, 9H), 1,91-1,96 (m, 1H), 2,78-2,92 (m, 1H), 2,96-3,08 (m, 1H), 3,14-3,35 (m, 3H), 3,65-3,78 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 6,42 (s, 2H), 7,20-7,32 (m, 1H), 7,60-7,81 (m, 2H); EM: [M+H] = 331.
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Ejemplo 25 Fumarato de (3S)-N-ciclopentil-N-[(2,4-dimetilfenil)metil]-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 1,20-1,75 (m, 9H), 1,91-1,96 (m, 1H), 2,22 (s, 6H), 2,80-2,87 (m, 1H), 2,96-3,05 (m, 1H), 3,14-3,24 (m, 3H), 3,50-3,68 (m, 3H), 3,86 (s, 2H), 6,91-6,96 (m, 2H), 7,30-7,33 (m, 1H). EM: [M+H] = 273.
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Ejemplo 26 Fumarato de (3S)-N-ciclopentil-N-[(3,5-dimetilfenil)metil]-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 1,20-1,76 (m, 9H), 1,85-2,02 (m, 1H), 2,23 (s, 6H), 2,77-2,84 (m, 1H), 2,93-3,03 (m, 1H), 3,13-3,19 (m; 3H), 3,50-3,62 (m, 3H), 6,43-6,45 (m, 2H), 6,81 (s a, 1H), 6,91 (s a, 2H). EM: [M+H] = 273.
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Ejemplo 27 Fumarato de (3S)-N-ciclopentil-N-[(2,5-dimetilfenil)metil]-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 1,20-1,78 (m, 9H), 1,85-1,96 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,81-2,87 (m, 1H), 2,93-3,02 (m, 1H), 3,13-3,23 (m, 3H), 3,51-3,70 (m, 3H), 6,42-6,44 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,26 (s, 1H); EM: [M+H] = 273.
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Ejemplo 28 Fumarato de (3S)-N-ciclopentil-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-pirrolidin-3-amina
EM: [M+H] = 273.
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Ejemplo 29 Fumarato de (3S)-N-ciclopentil-N-{[5-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil]metil}-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 1,20-1,69 (m, 9H), 1,92-2,01 (m, 1H), 2,78-2,85 (m, 1H), 2,93-3,03 (m, 1H), 3,13-3,25 (m, 3H), 3,58-3,69 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 6,42-6,44 (m, 2H), 7,47-7,53 (m, 3H). EM: [M+H] =331.
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Ejemplo 30 Fumarato de (3S)-N-ciclopentil-N-[(3-metilfenil)metil]-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 1,20-1,76 (m, 9H), 1,90-1,96 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,77-2,84 (m, 1H), 2,93-3,03 (m, 1H), 3,15-3,41 (m, 3H), 3,55-3,67 (m, 3H), 6,42-6,44 (m, 2H), 6,98-7,01 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 3H). EM: [M+H] = 259.
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Ejemplo 31 D-Tartrato de (3S)-N-ciclopentil-N-[(2,3-dimetilfenil)metil]-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 1,33-1,75 (m, 9H), 1,90-1,94 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,80-2,87 (m, 1H), 2,96-3,05 (m, 1H), 3,15-3,24 (m, 3H), 3,62-3,67 (m, 3H), 3,84 (s, 2H), 6,98-7,06 (m, 2H), 7,31-7,33 (m, 1H). EM: [M+H]= 273.
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Ejemplo 32 D-Tartrato de (3S)-N-ciclopentil-N-[(2,3-diclorofenil)metil]-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 1,20-1,75 (m, 9H), 1,90-2,05 (m, 1H), 2,79-2,86 (m, 1H), 2,97-3,06 (m, 1H), 3,15-3,28 (m, 3H), 3,64-3,76 (m, 3H), 3,84 (s, 2H), 7,34-7,39 (m, 1H), 7,50-7,53 (m, 1H), 7,60-7,62 (m, 1H). EM: [M+H] = 313/315/317.
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Ejemplo 33 D-Tartrato de (3S)-N-ciclopentil-N-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 1,39-1,70 (m, 8H), 1,91-1,96 (m, 2H), 3,01-3,19 (m, 4H), 3,24-3,32 (m, 1H), 3,56-3,67 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 7,17-7,24 (m, 1H), 7,30-7,41 (m, 2H). EM: [M+H]= 297/299.
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Ejemplo 34 D-Tartrato de (3S)-N-ciclopentil-N-[(3,5-difluorofenil)metil]-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 1,30-1,69 (m, 9H), 1,95-2,00 (m, 1H), 2,78-2,85 (m, 1H), 2,96-3,06 (m, 1H), 3,11-3,27 (m, 3H), 3,56-3,70 (m, 3H), 3,87 (s, 2H), 7,01-7,05 (m, 3H). EM: [M+H]= 281.
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Ejemplo 35 D-Tartrato de (3S)-N-ciclopentil-N-[(3,5-diclorofenil)metil]-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 1,15-1,74 (m, 9H), 1,90-2,02 (m, 1H), 2,77-2,84 (m, 1H), 2,97-3,06 (m, 1H), 3,11-3,27 (m, 3H), 3,55-3,69 (m, 3H), 3,89 (s, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,43 (d, 1H). EM: [M+H] = 313/315.
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Ejemplo 36 D-Tartrato de (3S)-N-ciclopentil-N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)-fenil]metil}-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 1,20-1,72 (m, 9H), 1,96-2,04 (m, 1H), 2,82-2,89 (m, 1H), 2,98-3,07 (m, 1H), 3,16-3,31 (m, 3H), 3,69-3,75 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 7,53-7,58 (m, 1H), 7,72-7,75 (m, 1H), 7,94-7,97 (m, 1H). EM: [M+H] = 347/349.
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Los siguientes Ejemplos se prepararon de forma similar como se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 1, por alquilación reductora de (3S)-3-(propilamino)pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo con el benzaldehído sustituido apropiado:
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Ejemplo 37 Fumarato de (3S)-N-[2-(clorofenil)metil]-N-propilpirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 0,75 (t, 3H), 1,32-1,45 (m, 2H), 1,82-1,95 (m, 1H), 2,01-2,12 (m, 1H), 2,42-2,47 (m, 2H), 3,00-3,34 (m, 4H), 3,55 (quintuplete, 1H), 3,71 (c, 2H), 6,58 (s, 2H), 7,11-7,28 (m, 3H), 7,47 (dd, 1H); EM: [M+H] = 253/255.
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Ejemplo 38 D-Tartrato de (3S)-N-propil-N-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta_{H} 7,97-7,92 (d, 1H), 7,68-7,59 (m, 2H), 7,44-7,42 (t, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,96-3,82 (AB, 2H), 3,69-3,59 (m, 1H), 3,45-3,3,37 (m, 2H), 3,29-3,2 (m, 1H), 3,15-3,08 (m, 1H), 2,59-2,54 (m, 2H), 2,18-2,09 (m, 1H), 2,03-1,89 (m, 1H), 1,55-1,43 (m, 2H), 0,90-0,85 (t, 3H); EM: [M+H] = 287.
El compuesto del título también se preparó por el Procedimiento B del Ejemplo 199 sustituyendo la etapa d) con el siguiente procedimiento: En un vaso equipado con un refrigerador, un termómetro y un agitador magnético, se puso (3S)-N-propil-N-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}-pirrolidin-3-amina (10 g, 34 mmol, 1 equiv.), isopropanol (Roland calidad téc. 150 ml) y ácido D-tartárico (Acros 99%, 5,24 g, 34 mmol, 1 equiv.). La mezcla se calentó a 70ºC durante 5 minutos hasta que llegó a estar homogénea, se enfrió lentamente en un baño de aceite y se agitó durante 72 h a temperatura ambiente. La mezcla se filtró sobre vidrio helado P3 y se lavó dos veces con 25 ml de alcohol isopropílico (Roland) produciendo 16,48 g de torta húmeda. El secado durante una noche al vacío a 45ºC produjo 12,7 g del compuesto del título en forma de una sal blanca.
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Ejemplo 39 D-Tartrato de (3S)-N-{5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil}-N-propilpirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 0,91 (t, 3H), 1,45-1,58 (m, 2H), 1,90-2,03 (m, 1H), 2,13-2,23 (m, 1H), 2,57-2,62 (m, 2H), 3,10-3,17 (m, 1H), 3,22-3,30 (m, 1H), 3,40-3,48 (m, 2H), 3,68 (quintuplete, 1H), 3,91 (c, 2H), 4,43 (s, 2H), 7,17 (t, d, 1H), 7,70-7,87 (m, 2H); EM: [M+H]= 305.
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Los siguientes Ejemplos se prepararon de forma similar como se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 1, por alquilación reductora de (3S)-3-(ciclobutilamino)pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo con el benzaldehído sustituido apropiado:
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Ejemplo 40 D-Tartrato de (3S)-N-ciclobutil-N-{[5-fluoro-2-(trifluorometil)-fenil]metil}pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 1,41-2,04 (m, 8H), 2,82-2,89 (m, 1H), 2,98-3,07 (m, 1H), 3,16-3,30 (m, 2H), 3,33-3,43 (m, 1H), 3,51-3,62 (m, 1H), 3,71-3,92 (m, 4H), 7,24-7,31 (td, 1H), 7,66-7,79 (m, 2H); EM: [M+H] = 317.
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Ejemplo 41 L-Tartrato de (3S)-N-ciclobutil-N-[(2,3-diclorofenil)metil]-pirrolidin-3-amina
EM: [M+H] 299/301/303.
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Los siguientes Ejemplos se prepararon de forma similar como se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 1, por alquilación reductora de (3S)-3-(ciclohexilamino)pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo con el benzaldehído sustituido apropiado:
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Ejemplo 42 D-Tartrato de (3S)-N-ciclohexil-N-[(3-metilfenil)metil]-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 0,99-1,39 (m, 5H), 1,51-1,54 (m, 1H), 1,60-1,78 (m, 5H), 1,91-1,97 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,36-2,42 (m, 1H), 2,77-2,83 (m, 1H), 2,97-3,06 (m, 1H), 3,14-3,24 (m, 2H), 3,59-3,71 (m, 3H), 3,96 (s, 2H), 6,99-7,02 (m, 1H), 7,12-7,21 (m, 3H); EM: [M+H] = 273,2.
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Ejemplo 43 di-D-Tartrato de (3S)-N-ciclohexil-N-{[2-(metiltio)fenil]metil}-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 0,90-1,28 (m, 5H), 1,51-1,54 (m, 1H), 1,62-1,84 (m, 5H), 1,87-2,02 (m, 1H), 2,30-2,47 (m, 4H), 2,84-2,90 (m, 1H), 2,96-3,10 (m, 1H), 3,13-3,28 (m, 2H), 3,63-3,82 (m, 3H), 4,10 (s, 4H), 7,11-7,17 (m, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,49 (d, 1H); EM: [M+H] = 305.
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Ejemplo 44 D-Tartrato de (3S)-N-ciclohexil-N-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 0,95-1,27 (m, 5H), 1,52 (d, 1H), 1,59-1,78 (m, 5H), 1,90-2,03 (m, 1H), 2,38 (t, 1H), 2,83 (t, 1H), 2,96-3,10 (m, 1H), 3,15-3,27 (m, 2H), 3,66-3,90 (m, 5H), 7,43 (t, 1H), 7,61-7,70 (m, 2H), 7,91 (d, 1H); EM: [M+H] = 327.
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Ejemplo 45 D-Tartrato de (3S)-N-ciclohexil-N-{[3-(trifluorometiltio)fenil]-metil}-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 0,95-1,35 (m, 5H), 1,521-1,54 (m, 1H), 1,60-1,80 (m, 5H), 1,89-2,02 (m, 1H), 2,33-2,40 (m, 1H), 2,79-2,83 (m, 1H), 2,96-3,10 (m, 1H), 3,15-3,28 (m, 2H), 3,65-3,85 (m, 3H), 4,00 (s, 2H), 7,44-7,60 (m, 3H), 7,69 (s, 1H); EM: [M+H] = 359.
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Ejemplo 46 di-D-Tartrato de (3S)-N-ciclohexil-N-[(2,4-diclorofenil)metil]-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 1,05-1,25 (m, 5H), 1,51-1,55 (m, 1H), 1,62-1,77 (m, 5H), 1,90-2,02 (m, 1H), 2,32-2,45 (m, 1H), 2,80-2,86 (m, 1H), 2,96-3,09 (m, 1H), 3,15-3,29 (m, 2H), 3,68-3,82 (m, 3H), 4,09 (s, 4H), 7,42 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,62 (d, 1H); EM: [M+H] = 327/329.
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Ejemplo 47 sesqui-D-Tartrato de (3S)-N-ciclohexil-N-[(3,5-diclorofenil)metil]-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 1,05-1,25 (m, 5H), 1,51-1,55 (m, 1H), 1,60-1,76 (m, 5H), 1,89-2,03 (m, 1H), 2,34-2,46 (m, 1H), 2,76-2,83 (m, 1H), 2,95-3,09 (m, 1H), 3,15-3,27 (m, 2H), 3,61-3,75 (m, 3H), 4,03 (s, 3H), 7,36-7,37 (m, 2H), 7,40-7,45 (m, 1H); EM: [M+H] = 327/329/331.
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Ejemplo 48 L-Tartrato de (3S)-N-ciclohexil-N-[(2,3-diclorofenil)metil]-pirrolidin-3-amina
EM: [M+H] = 327/329/331.
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Los siguientes Ejemplos se prepararon de forma similar como se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 1, por alquilación reductora de (3S)-3-(2-metoxi-1-metiletilamino)pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo con el benzaldehído sustituido apropiado:
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Ejemplo 49 D-Tartrato de (3S)-N-[(2,4-diclorofenil)metil]-N-(2-metoxi-1-metiletil)pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 0,98 (t, 3H), 1,59-1,77 (m, 1H), 1,86-2,04 (m, 1H), 2,75-3,07 (m, 3H), 3,10-3,38 (m, 7H), 3,65-3,90 (m, 5H), 3,43 (dd, 1H), 7,53-7,58 (m, 1H), 7,65 (dd, 1H); EM: [M+H] = 317/319.
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Ejemplo 50 D-Tartrato de (3S)-N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-N-(2-metoxi-1-metiletil)pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 0,98 (t, 3H), 1,61-1,79 (m, 1H), 1,85-2,04 (m, 1H), 2,77-3,06 (m, 3H), 3,10-3,39 (m, 7H), 3,65-3,93 (m, 5H), 7,22 (td, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,60-7,39 (m, 1H); EM: [M+H] = 301.
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Ejemplo 51 D-Tartrato de (3S)-N-[(3,5-diclorofenil)metil]-N-(2-metoxi-1-metiletil)pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 0,90-1,00 (m, 3H), 1,57-1,75 (m, 1H), 1,85-2,03 (m, 1H), 2,73-3,07 (m, 3H), 3,10-3,37 (m, 7H), 3,59-3,94 (m, 5H), 7,41 (dd, 3H); EM: [M+H] = 317/319.
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Ejemplo 52 L-Tartrato (3S)-N-[(2,3-diclorofenil)metil]-N-(2-metilpropil)-pirrolidin-3-amina
A una solución de (3S)-3-(2-metilpropilamino)-pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (véase el Ejemplo 197 (a)) (0,363 g, 1,5 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml) se le añadió 2,3-dicloro-benzaldehído (1,05 g, 6,0 mmol), seguido de triacetoxiborohidruro sódico (0,95 g, 4,5 mmol), y la mezcla se dejó agitar durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (5 ml) e hidróxido sódico 2 N (5 ml), y la fase orgánica se separó pasándola a través de una frita hidrófoba. La solución orgánica se diluyó con metanol (5 ml) y se absorbió sobre un cartucho de intercambio iónico Isolute^{TM} SCX-2 (5 g), se lavó con metanol (15 ml) y el producto eluido con amoniaco 2 M en solución de metanol (15 ml). El disolvente se retiró al vacío dando (3S)-3-{[(2,3-diclorofenil)metil](2-metilpropil)amino}pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo en forma de un aceite incoloro. Éste se recogió en diclorometano (2 ml), ácido trifluoroacético (1,4 ml, 18,3 mmol) añadido, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se diluyó con metanol (5 ml) y se absorbió sobre un cartucho de intercambio iónico Isolute^{TM} SCX-2 (5 g). La columna se lavó con metanol (15 ml) y el producto se eluyó con amoniaco 2 M en solución de metanol (15 ml). El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por CLEM preparativa guiada por UV. El residuo se diluyó con metanol (5 ml) y de nuevo se absorbió sobre un cartucho de intercambio iónico Isolute^{TM} SCX-2 (5 g). La columna se lavó con metanol (15 ml), el producto se eluyó con amoniaco 2 M en solución de metanol (15 ml) y el disolvente se retiró al vacío. El producto de compuesto deseado se recogió en ciclohexano (15 ml) y se añadió una solución caliente de ácido L-tartárico (1 equiv.) en isopropanol (1 ml). El disolvente se retiró al vacío y el residuo se recogió en acetonitrilo al 40%/agua y se secó por congelación dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN \delta_{H} (300 MHz, CD_{3}OD): 7,43 (1H, dd), 7,34 (1H, dd), 7,19 (1H, t), 4,28 (2H, s), 3,78-3,67 (2H, s), 3,60-3,49 (1H, m), 3,33-3,26 (2H, m), 3,15-2,97 (2H, m), 2,31-2,19 (2H, m), 2,07-1,97 (1H, m), 1,92-1,78 (1H, m), 1,54 (1H, septuplete), 0,76 (6H, d); EM: [M+1] = 3011303/305.
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Ejemplo 53 L-Tartrato de (3S)-N-{[2-cloro-4-fluorofenil]metil}-N-(1-metiletil)pirrolidin-3-amina a) (3S)-3-((1-metiletil)-{[2-cloro-4-fluorofenil]metil}amino)pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
A una solución de (3S)-3-[(1-metiletil)amino]-pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,5 g, 2,19 mmol) y 2-cloro-4-fluorobenzaldehído (1,23 g, 4,38 mmol) en dicloroetano (15 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno se le añadió en porciones triacetoxiborohidruro sódico (1,16 g, 5,48 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Después de este tiempo el análisis mostró que aún estaba presente algo del material de partida de modo que se añadió un equivalente adicional del benzaldehído y triacetoxiborohidruro sódico, y la reacción se agitó durante una noche. Aún era evidente material de partida por lo que se añadió un equivalente adicional tanto de de benzaldehído como de triacetoxiborohidruro sódico, junto con DMF (2 ml). Después de 16 h todo el material de partida restante había desaparecido. La reacción se evaporó a sequedad al vacío. El residuo resultante se disolvió en metanol y se absorbió sobre una resina de intercambio de iones catiónicos (Isolute ^{TM} SCX-2). Los componentes básicos se recuperaron de la columna por elución con amoniaco 7 N en metanol. Esta solución se concentró al vacío produciendo el compuesto deseado en forma de un aceite. Éste se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
b) L-tartrato de (3S)-N-{[2-cloro-4-fluorofenil]metil}-N-(1-metiletil)pirrolidin-3-amina
Se disolvió (3S)-3-((1-metiletil)-{[2-cloro-4-fluorofenil]metil}amino)pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,81 g, 2,19 mmol) en una mezcla de diclorometano y ácido trifluoroacético (15 ml, 1:1) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución de reacción se concentró al vacío y se volvió a disolver en MeOH. Esta solución se absorbió sobre una resina de intercambio de iones catiónicos (Isolute^{TM} SC1-2). Los componentes básicos se aislaron por elución con amoniaco 7 N en metanol y se evaporaron al vacío. El residuo se disolvió en isohexano caliente (5 ml) y a esto se le añadió una cantidad equimolar de ácido L-tartárico, disuelto en una cantidad mínima de isopropanol caliente. La solución se evaporó al vacío produciendo el compuesto del título en forma de un sólido. ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,59-7,54 (m, 1H), 7,09-7,00 (m, 1H), 6,99-6,94 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,74-3,63 (m, 3H), 3,19-3,06 (m, 1H), 2,94-2,85 (m, 2H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,84-1,71 (m,1H), 0,98 (d, 3H), 0,96 (d, 3H), EM: [M+H] = 271.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de forma similar a partir de (3S)-3-[(1-metiletil)amino]-pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo, por alquilación reductora con el benzaldehído apropiadamente sustituido y posterior desprotección, como se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 53:
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Ejemplo 54 L-Tartrato de (3S)-N-{[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil}-N-(1-metiletil)-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 8,04-7,99 (m, 1H), 7,44-7,36 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,82-3,74 (m, 1H), 3,37-3,36 (m, 2H), 3,31-3,18 (m, 1H), 3,05-2,96 (m, 2H), 2,14-2,09 (m, 1H), 1,94-1,80 (m, 1H), 1,0 (m, 6H); EM: [M+H]=305.
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Ejemplo 55 L-Tartrato de (3S)-N-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil}-N-(1-metiletil)-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,77-7,66 (m, 1H), 7,39-7,37 (m, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,72-3,64 (m, 1H), 3,30-3,22 (m, 2H), 3,19-3,07 (m, 1H), 2,97-2,86 (m, 2H), 2,06-2,00 (m, 1H), 1,99-1,72 (m, 1H), 0,98 (m, 6H); EM: [M+H] = 305.
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Ejemplo 56 Fumarato de (3S)-N-[(3,4-diclorofenil)metil]-N-(1-metiletil)-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 1,10 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 1,80-1,94 (m, 1H), 2,07-2,15 (m, 1H), 2,93-3,06 (m, 2H), 3,15-3,39 (m, 3H), 3,66-3,80 (m, 3H), 6,70 (s, 2H), 7,32 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,56 (d, 1H); EM: [M+H] = 287/289/291.
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Ejemplo 57 Fumarato de (3S)-N-[(3,5-diclorofenil)metil]-N-(1-metiletil)-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 1,08 (d, 3H), 1,11 (d, 3H), 1,79-1,93 (m, 1H), 2,08-2,18 (m, 1H), 2,93-3,05 (m, 2H), 3,16-3,25 (m, 1H), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,67-3,81 (m, 3H), 6,70 (s, 2H), 7,30 (t, 1H), 7,37 (m, 2H); EM: [M+H] = 287/289/291.
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Ejemplo 58 Fumarato de (3S)-N-[(4-clorofenil)metil]-N-(1-metiletil)-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 1,08 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 1,83-1,96 (m, 1H), 2,06-2,14 (m, 1H), 2,92-3,06 (m, 2H), 3,15-3,38 (m, 3H), 3,64-3,79 (m, 3H), 6,70 (s, 2H), 7,30-7,39 (m, 4H); EM: [M+H] = 253/255.
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Ejemplo 59 Fumarato de (3S)-N-[(3-metoxifenil)metil]-N-(1-metiletil)-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 1,08 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 1,83-1,96 (m, 1H), 2,06-2,14 (m, 1H), 2,92-3,06 (m, 2H), 3,15-3,38 (m, 3H), 3,64-3,79 (m, 3H), 6,70 (s, 2H), 7,30-7,39 (m, 4H); EM: [M+H] = 249.
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Ejemplo 60 Fumarato de (3S)-N-[(3-ciano-4-fluorofenil)metil]-N-(1-metiletil)-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 1,08 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 1,80-1,94 (m, 1H), 2,08-2,12 (m, 1H), 2,94-3,06 (m, 2H), 3,16-3,26 (m, 1H), 3,31-3,40 (m, 2H), 3,71-3,82 (m, 3H), 6,69 (s, 2H), 7,30-7,35 (m, 1H), 7,72-7,78 (m, 2H); EM: [M+H] = 262.
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Ejemplo 61 D-Tartrato de (3S)-N-[(2,3-dimetilfenil)metil]-N-(1-metiletil)-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 1,09 (d, 6H), 2,15-1,92 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 3,08-2,96 (m, 1H), 3,26-3,15 (m, 1H), 3,40-3,31 (m, 4H), 3,38-3,67 (m, 2H), 6,70 (s, 2H), 7,03 (dd, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,37-7,32 (m, 1H); EM: [M+H] = 247.
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Ejemplo 62 D-Tartrato de (3S)-N-{[(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-N-(1-metil)-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 0,97-1,01 (m, 6H), 1,60-1,74 (m, 1H), 1,92-2,02 (m, 1H), 2,82-2,93 (m, 2H), 2,98-3,08 (m, 1H), 3,19-3,27 (m, 2H), 3,65-3,79 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 7,54-7,59 (m, 1H), 7,73-7,75 (m, 1H), 7,94-7,96 (m, 1H). EM: [M+H] = 321/323.
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Ejemplo 63 D-Tartrato de (3S)-N-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-N-(1-metiletil)-pirrolidin-3-amina
EM: [M+H] = 271/273.
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Ejemplo 64 L-Tartrato de (3S)-N-[(2,4-clorofenil)metil]-N-(1-metiletil)-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 0,92-1,06 (m, 6H), 1,59-1,76 (m, 1H), 1,89-2,02 (m, 1H), 2,78-2,92 (m, 2H), 2,98-3,07 (m,1H), 3,15-3,28 (m, 2H), 3,60-3,74 (m, 3H), 3,94 (s, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,62 (d, 1H); EM: [M+H] = 287/289/291.
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Ejemplo 65 L-Tartrato de (3S)-N-{[2-(4-fluorofenoxi)fenil]metil}-N-(1-metiletil)-pirrolidin-3-amina
EM: [M+H] = 329.
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Ejemplo 66 L-Tartrato de (3S)-N-{[2-(3,4-difluorofenoxi)fenil]metil}-N-(1-metiletil)-pirrolidin-3-amina
EM: [M+H] = 347.
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Ejemplo 67 L-Tartrato de (3S)-N-{(4'-fluoro-[1,1'-bifenill-2-il)metil}-N-(1-metiletil)-pirrolidin-3-amina
EM: [M+H] = 313.
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Los siguientes Ejemplos se prepararon por alquilación reductora del (3S)-3-(bencilamino)pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo apropiadamente sustituido (véanse las Preparaciones 10 a 15 anteriores) con el aldehído apropiado y posterior desprotección, como se ha descrito para el Ejemplo 52:
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Ejemplo 68 L-Tartrato de (3S)-N-{[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil}-N-propilpirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,98-7,93 (m, 1H), 7,46-7,36 (m, 2H), 4,88 (s, 1H), 3,92-3,79 (c, 2H), 3,79-3,58 (quintuplete, 1H), 3,45-3,33 (m, 2H), 3,31-3,20 (m, 1H), 3,14-3,07 (m, 1H), 2,57-2,52 (c, 2H), 2,20-2,12 (m, 1H), 1,99-1,89 (m, 1H), 1,55-1,42 (quintuplete, 2H), 0,90-0,85 (t, 3H); EM: [M+H] = 305.
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Ejemplo 69 L-Tartrato de (3S)-N-butil-N-{[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-metil}pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,98-7,93 (m, 1H), 7,46-7,36 (m, 2H), 4,88 (s, 1H), 3,92-3,79 (c, 2H), 3,79-3,58 (quintuplete, 1H), 3,45-3,38 (m, 2H), 3,31-3,20 (m, 1H), 3,14-3,07 (m, 1H), 2,61-2,56 (c, 2H), 2,20-2,12 (m, 1H), 2,09-1,89 (m, 1H), 1,50-1,40 (m, 2H), 1,36-1,24 (m, 2H), 0,91-0,86 (t, 3H); EM: [M+H] = 319.
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Ejemplo 70 L-Tartrato de (3S)-N-ciclopropilmetil-N-{[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil}pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,95-7,90 (d, 1m), 7,36-7,27 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,94-3,85 (c, 2H), 3,80-3,67 (quintuplete, 1H), 3,37-3,27 (m, 2H), 3,23-3,14 (m, 1H), 3,05-3,01 (m, 1H), 2,40 (d, 2H), 2,11-2,06 (m, 1H), 1,93-1,83 (m, 1H), 0,80-0,78 (m, 1H), 0,40-0,37 (d, 2H), 0,01-0,003 (d, 2H); EM: [M+H] = 317.
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Ejemplo 71 L-Tartrato de (3S)-N-[(3,5-diclorofenil)metil]-N-propilpirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,24-7,21 (m, 3H), 4,76 (s, 1H), 3,65-3,50 (m, 3H), 3,34-3,26 (m, 2H), 3,19-3,12 (m, 1H), 3,10-2,95 (m, 1H), 2,43-2,38 (c, 2H), 2,07-2,01 (m, 1H), 1,89-1,79 (m, 1H), 1,42-1,32 (m, 2H), 0,79-0,74 (t, 3H); EM: [M+H] = 287.
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Ejemplo 72 L-Tartrato de (3S)-N-butil-N-[(3,5-diclorofenil)metil]pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,24-7,21 (m, 3H), 4,76 (s, 1H), 3,65-3,51 (m, 3H), 3,48-3,27 (m, 2H), 3,20-3,12 (m, 1H), 3,08-2,95 (m, 1H), 2,46-2,42 (c, 2H), 2,07-1,99 (m, 1H), 1,87-1,76 (m, 1H), 1,39-1,30 (m, 2H), 1,25-1,18 (m, 2H), 0,87-0,78 (t, 3H); EM: [M+H] = 301/303/305.
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Ejemplo 73 L-Tartrato de (3S)-N-ciclopropilmetil-N-[(3,5-diclorofenil)-metil]pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,29 (s, 2H), 7,23 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,78-3,63 (m, 3H), 3,38-3,21 (m, 2H), 3,18-3,11 (m, 1H), 3,11-3,0 (m, 1H), 2,37 (d, 2H), 2,13-2,08 (m, 1H), 1,94-1,84 (m, 1H), 0,80-0,77 (m, 1H), 0,43-0,40 (d, 2H), 0,03 (d, 2H); EM: [M+H] = 299.
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Ejemplo 74 L-Tartrato de (3S)-N-[(2,4-diclorofenil)metil]-N-propilpirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,45 (d, 1H, J = 8,29 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 2,26 Hz), 7,25 (dd, 1H, J = 2,07 Hz, 6,22 Hz, 2,07 Hz), 4,76 (s, 2H), 3,74-3,61 (c, 2H), 3,59-3,48 (quintuplete, 1H), 3,34-3,22 (m, 2H), 3,18-3,11 (m, 1H), 3,09-2,98 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 2H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,92-1,79 (m, 1H), 1,43-1,31 (m, 2H), 0,77-0,72 (m, 3H); EM: [M+H]= 287/289/291.
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Ejemplo 75 L-Tartrato de (3S)-N-butil-N-[(2,4-diclorofenil)metil]pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,46 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,74-3,61 (c, 2H), 3,56-3,48 (quintuplete, 1H), 3,3-3,27 (m, 2H), 3,16-3,09 (m, 1H), 3,05-2,98 (m, 1H), 2,49-2,44 (m, 2H), 2,08-1,92 (m, 1H), 1,89-1,79 (m, 1H), 1,38-1,28 (m, 2H), 1,23-1,05 (m, 2H), 0,79-0,74 (m, 3H); EM: [M+H] = 301/303/305.
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Ejemplo 76 L-Tartrato de (3S)-N-ciclopropilmetil-N-[(2,4-diclorofenil)-metil]pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,58 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,88-3,67 (m, 3H), 3,38-3,28 (m, 2H), 3,22-3,12 (m, 1H), 3,08-3,02 (m, 1H), 2,40 (d, 2H), 2,14-2,06 (m, 1H), 1,96-1,86 (m, 1H), 0,81-0,77 (m, 1H), 0,39 (d, 2H), 0,01-0,002 (d, 2H); EM: [M+H] = 299.
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Ejemplo 77 L-Tartrato de (3S)-N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-N-propilpirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,51-7,46 (m, 1H), 7,11-7,00 (m, 1H), 6,98-6,94 (m, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,74-3,59 (c, 2H), 3,59-3,48 (quintuplete, 1H), 3,33-3,27 (m, 2H), 3,18-3,09 (m, 1H), 3,06-2,99 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 2H), 2,08-2,00 (m, 1H), 1,93-1,80 (m, 1H), 1,43-1,31 (m, 2H), 0,86-0,72 (m, 3H); EM: [M+H] = 271.
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Ejemplo 78 L-Tartrato de (3S)-N-butil-N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,51-7,46 (m, 1H), 7,11-7,00 (m, 1H), 6,98-6,94 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,74-3,60 (c, 2H), 3,56-3,51 (quintuplete, 1H), 3,32-3,26 (m, 2H), 3,16-3,09 (m, 1H), 3,06-2,99 (m, 1H), 2,48-2,43 (m, 2H), 2,09-2,03 (m, 1H), 1,94-1,83 (m, 1H), 1,39-1,29 (m, 2H), 1,23-1,13 (m, 2H), 0,79-0,74 (m, 3H); EM: [M+H] = 285.
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Ejemplo 79 L-Tartrato de (3S)-N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-N-(ciclopropilmetil)pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,60-7,55 (m, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 7,03-6,96 (m 1H), 4,33 (s, 2H), 3,87-3,67 (m, 3H), 3,38-3,28 (m, 2H), 3,22-3,15, (m, 1H), 3,09-3,03 (m, 1H), 2,39 (d, 2H), 2,14-2,08 (m, 1H), 1,90-1,87 (m, 1H), 0,80-0,72 (m, 1H), 0,40 (d, 2H), 0,011-0,002 (d, 2H); EM: [M+H] = 283.
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Ejemplo 80 L-Tartrato de (3S)-N-{[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil}-N-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)pirrolidin-3-amina a) (3S)-3-[(Tetrahidro-2H-tio-piran-4-il)amino]pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se agitaron juntos tetrahidro-4H-tiopiran-4-ona pura (4,2 g, 36 mmol) y (3S)-3-aminopirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (6,73 g, 36 mmol) en etanol durante 16 h. Se añadió borohidruro sódico (2,74 g, 72 mmol) en porciones. La reacción después se interrumpió con agua y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en agua y la solución se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron al vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H}: 3,69-3,48 (m, 3H), 3,46-3,31 (m, 1H), 2,98-2,80 (m, 1H), 2,75-2,74 (m, 1H), 2,67-2,64 (m, 3H), 2,58-2,50 (m, 1H), 2,46-2,20 (m, 3H), 2,19-2,14 (m, 1H), 1,77-1,65 (m, 2H), 1,56-1,48 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
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b) L-Tartrato de (3S)-N-{[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil}-N-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)pirrolidin-3-amina
(3S)-3-[(tetrahidro-2H-tio-piran-4-il)amino]pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo se alquiló de forma reductora con 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzaldehído y se desprotegió, como se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 52. ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,99-7,94 (m, 1H), 7,46-7,36 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,94-3,81 (m, 3H), 3,42-3,21 (m, 3H), 3,19-2,97 (m, 1H), 2,50-2,49 (m, 5H), 2,28-2,20 (m, 3H), 1,97-1,90 (m, 1H), 1,75-1,62 (m, 2H); EM: [M+H] = 363.
El siguiente ejemplo se preparó como se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 80 sustituyendo el benzaldehído apropiado.
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Ejemplo 81 L-Tartrato de (3S)-N-[(2,4-diclorofenil)metil]-N-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,50 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,82-3,77 (m, 2H), 3,26-3,10 (m, 2H), 2,93-2,86 (m, 1H), 2,56-2,53 (m, 4H), 2,38-2,34 (m, 1H), 2,09-1,99 (m, 3H), 1,83-1,80 (m, 1H), 1,59-1,53 (m, 2H), EM: [M+H] = 345/347/349.
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Ejemplo 82 L-Tartrato de (3S)-N-[(2,4-diclorofenil)metil]-N-(1,1-dioxido-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)pirrolidin-3-amina a) (3S)-3-[[(2,4-diclorofenil)-metil](1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amino]pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
A una solución enfriada en hielo de (3S)-3-[[(2,4-diclorofenil)-metil](2H-tiopiran-4-il)-amino]pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,675 g, 1,5 mmol) en acetato de etilo (5 ml) se añadió gota a gota solución de ácido peracético (35% en ácido acético) (0,77 ml, 3,7 mmol) y se dejó agitar durante 30 min. La mezcla de reacción se absorbió sobre una resina de intercambio de iones catiónicos (Isolute^{TM} SCX-2). Los componentes básicos se recuperaron de la columna por elución con amoniaco 7 N en metanol. El producto eluido se concentró al vacío y el producto resultante se tomó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
b) L-Tartrato de (3S)-N-[(2,4-diclorofenil)metil]-N-(1,1-dioxido-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)pirrolidin-3-amina
Se desprotegió (3S)-3-[[(2,4-diclorofenil)-metil](1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amino]pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo en ácido trifluoroacético/diclorometano (1:1) y se purificó, como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 54. ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,50-7,49 (m, 1H), 7,42-7,40 (m, 1H), 7,26-7,23 (m, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,86-3,72 (m, 1H), 3,35-2,97 (m, 5H), 2,94-2,90 (m, 2H), 2,82-2,75 (m, 1H), 2,30-2,21 (m, 2H), 2,06-1,98 (m, 4H), 1,85-1,82 (m, 1H); EM: [M+H] = 377/379/381.
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Ejemplo 83 D-Tartrato de (3S)-N-{[5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina a) (3S)-3-[(Tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se agitaron juntos tetrahidro-4H-piran-4-ona pura (18,7 g, *100 mmol) y (3S)-3-aminopirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (26,1 g, 140,1 mmol) durante 20 minutos antes de la adición de dicloroetano anhidro (140 ml). La solución después se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno y se agitó y se añadió triacetoxiborohidruro sódico (59,2 g, 281 mmol) en porciones. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 5 días, después de lo cual la solución de reacción se vertió cuidadosamente sobre solución de hidrogenocarbonato sódico acuoso enfriada en hielo. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida automática en sílice, eluyendo con metanol en acetato de etilo (0:100 a 30:70), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. ^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 1,13-1,29 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,68-1,81 (m, 2H), 1,87-2,00 (m, 1H), 2,64 (septuplete, 1H), 2,91 (sextuplete, 1H), 3,10-3,45 (m, 6H), 3,81 (dt, 2H). EM: [M+H] = 271, [M+H-tBu] = 215.
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b) D-Tartrato de (3S)-N-{[5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina
A una solución agitada de (3S)-3-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (1,12 g, 4,2 mmol) y 5-fluoro-2-(trifluorometil)benzaldehído (4,56 g, 23,8 mmol) en dicloroetano anhidro (50 ml) se añadió en porciones triacetoxiborohidruro sódico (3,86 g, 18,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno y el progreso de la reacción se siguió por EM. Después de 2 días se añadieron más reactivos: 5-fluoro-2-(trifluorometil)benzaldehído (0,98 g, 5,1 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (3,00 g, 14,2 mmol), y después de 2 días más se encontró que la reacción estaba completa. La solución de reacción se vertió cuidadosamente sobre una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico enfriada en hielo y se filtró a través de una frita hidrófoba PTFE. La fase orgánica se concentró al vacío y el residuo se volvió a disolver en metanol. La solución metanólica se filtró a través de una resina de intercambio de iones catiónicos (Isolute^{TM} SCX-2) y los componentes básicos se aislaron por elución con amoniaco 2 N en metanol. Después de concentrar al vacío, el residuo se volvió a disolver en diclorometano/ácido trifluoroacético (2:1) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se volvió a disolver en metanol. La solución metanólica se filtró a través de una resina de intercambio de iones catiónicos (Isolute^{TM} SCX-2) y los componentes básicos se aislaron por elución con amoniaco 2 N en metanol. El producto bruto se purificó por CL-prep guiada por UV, y el compuesto deseado se recogió de la fase móvil de CL-prep ácida mediante una resina de intercambio de iones catiónicos, como se ha descrito anteriormente. El producto básico se disolvió en ciclohexano caliente y a esto se le añadió una cantidad equimolar de ácido D-tartárico disuelto en una cantidad mínima de isopropanol caliente. La solución se dejó enfriar durante una noche, y el siguiente día el sólido resultante se retiró por filtración y se secó al vacío,produciendo el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco.^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 1,40-1,80 (m, 5H), 1,91-2,06 (m, 1H), 2,61-2,74 (m, 1H), 2,81-2,93 (dd, 1H), 2,97-3,11 (dt, 1H), 3,12-3,31 (m, 4H), 3,69-3,96 (m, 7H), 7,49-7,61 (m, 2H), 7,90-7,99 (m, 1H). EM: [M+H] = 347.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de forma similar a partir de (3S)-3-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo y el benzaldehído apropiado, como se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 83:
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Ejemplo 84 hemi-D-Tartrato de (3S)-N-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 1,35-1,75 (m, 5H), 1,90-2,04 (m, 1H), 2,63-2,75 (m, 1H), 2,76-2,86 (m, 1H), 2,94-3,03 (m, 1H), 3,10-3,25 (m, 4H), 3,67-3,90 (m, 6H), 7,43 (t, 1H), 7,66 (t, 2H), 7,92 (d, 1H); EM: [M+H] = 329.
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Ejemplo 85 D-Tartrato de (3S)-N-[(2,4-diclorofenil)metil]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 1,35-1,75 (m, 5H), 1,91-2,04 (m, 1H), 2,62-2,75 (m, 1H), 2,78-2,85 (m, 1H), 2,91-3,04 (m, 1H), 3,13-3,27 (m, 4H), 3,67-3,90 (m, 7H), 7,42, (dd, 1H), 7,52-7,58 (m, 1H), 7,63 (d, 1H); EM: [M+H] = 329/331.
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Ejemplo 86 di-D-Tartrato de (3S)-N-[(3,5-diclorofenil)metil]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 1,35-1,75 (m, 5H), 1,93-2,06 (m, 1H), 2,63-2,76 (m, 1H), 2,79-2,86 (m, 1H), 2,96-3,09 (m, 1H), 3,15-3,30 (m, 4H), 3,64-3,90 (m, 5H), 4,04 (s, 4H), 7,37 (m, 2H), 7,43-7,44 (m, 1H); EM: [M+H] = 329/331.
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Ejemplo 87 D-Tartrato de (3S)-N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 1,35-1,77(m, 5H), 1,92-2,05 (m, 1H), 2,60-2,75 (m, 1H), 2,81-2,88 (m, 1H), 2,95-3,08 (m, 1H), 3,19-3,29 (m, 4H), 3,68-3,90 (m, 7H), 7,18-7,25 (m, 1H), 7,38-7,41 (m, 1H), 7,60-7,65 (m, 1H); EM: [M+H] = 313/315.
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Ejemplo 88 sesqui-D-Tartrato de (3S)-N-[(4-cloro-2-metilfenil)metil]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 1,40-1,81 (m, 5H), 1,89-2,03 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,59-2,74 (m, 1H), 2,82-2,88 (m, 1H), 2,94-3,07 (m, 1H), 3,12-3,29 (m, 4H), 3,62-3,90 (m, 5H), 3,98 (s, 3H), 7,16-7,24 (m, 2H), 7,42-7,50 (m, 1H); EM: [M+H] = 309/311.
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Ejemplo 89 L-Tartrato de (3S)-N-[(2,3-diclorofenil)metil]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN \delta_{H} (300 MHz, CD_{3}OD): 7,53 (1H, dd), 7,32 (1H, dd), 7,19 (1H, t), 4,32 (2H, s), 3,88-3,80 (5H, m), 3,31-3,20 (4H, m) 3,17-3,07 (1H, m), 2,95-2,88 (1H, m), 2,78-2,67 (1H, m), 2,09-1,98 (1H, m), 1,88-1,72 (1H, m), 1,66-1,44 (4H, m); EM: [M+1] = 329.
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Ejemplo 90 D-Tartrato de (3S)-N-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina
EM: [M+H] = 313/315.
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Ejemplo 91 D-Tartrato de (3S)-N-{[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 1,40-1,80 (m, 5H), 1,91-2,06 (m, 1H), 2,61-2,74 (m, 1H), 2,81-2,93 (m, 1H), 2,97-3,11 (m, 1H), 3,12-3,31 (m, 4H), 3,69-3,96 (m, 7H), 7,49-7,61 (m, 2H), 7,90-7,99 (m, 1H). EM: [M+H] = 347.
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Ejemplo 92 L-Tartrato de (3S)-N-([1,1'-bifenil]-2-ilmetil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina
EM: [M+H] = 337.
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Ejemplo 93 L-Tartrato de (3S)-N-{(4-fluoro-[1,1'-bifenil1-2-il)metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina
EM: [M+H] = 355.
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Ejemplo 94 L-Tartrato de (3S)-N-[(2-clorofenil)metil]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina
EM: [M+H] = 295/297.
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Ejemplo 95 D-Tartrato de (3S)-N-[(2-cloro-5-fluorofenil)metil]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina
EM: [M+H] =313/315.
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Ejemplo 96 L-tartrato de (3S)-N-[(4-fluorofenil)metil]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina
EM: [M+H] = 279.
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Ejemplo 97 L-Tartrato de (3S)-N-{[5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina a) (3S)-3-[(Tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
A (3S)-3-aminopirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo puro (300 g, 1,61 mol) se le añadió gota a gota tetrahidro-4H-piran-4-ona (165 g, 1,65 mol) en 15 min. Durante la adición, la temperatura de la mezcla aumentó de 23 a 33ºC. Después se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Esta mezcla se puso en un frasco de hidrogenador Parr y se añadieron etanol (1,25 l) y Pd/C al 5% con humedad del 50% (tipo 440 de Johnson & Johnson). La mezcla se purgó tres veces con nitrógeno seguido de tres veces con hidrógeno. Después de la purga, la hidrogenación se realizó a una presión de 2,76 bar (40 psi) durante 3 h.
Durante la primera hora, la temperatura de la mezcla aumentó de 22 a 37ºC seguido de una disminución a temperatura ambiente. Después de 3 h de reacción, se retiró la presión de hidrógeno y la mezcla se purgó con nitrógeno. La suspensión se filtró en una atmósfera de nitrógeno a través de celite húmedo que se lavó con etanol (500 ml). El filtrado se concentró a 40ºC a presión reducida dando 440 g de aceite amarillo. El etanol residual se retiró por destilación azeotrópica con tolueno (2 x 250 ml) obteniendo 445 g del compuesto del título.
b) (3S)-3-({[5-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil}-(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
En un reactor de vidrio de 20 l se introdujo (3S)-3-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (350 g, 1,295 mol), 2-trifluorometil-5-fluorobenzaldehído (500 g, 2,6 mol) y DMSO (3,5 l). A esta solución se le añadió triacetoxiborohidruro sódico en 3 porciones (560 g, 2,64 mol). Esta suspensión después se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. Después, esta mezcla se inactivó gota a gota con agua (3,5 l) en 2 h manteniendo la temperatura entre 20 y 28ºC. La mezcla después se agitó durante 1 h para asegurar una inactivación completa. Se añadió tolueno (7 l) y se usó una solución acuosa de NaOH 10 M para extraer el producto final en la fase orgánica a pH 9-10 La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se lavó con tolueno (700 ml). El filtrado se concentró a 40ºC a presión reducida dando 965 g de producto bruto que contenía un 50,4% p/p del compuesto del título.
c) (3S)-N-{[5-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]pirrolidina-3-amina
Un reactor de vidrio de 20 l se cargó con (3S)-3-({[5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil}-(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo bruto (950 g: 50,4% p/p, 1,064 mol) y metanol (4,75 l). A esta solución se le añadió gota a gota una solución acuosa de HCl fumante (37%) entre 22 y 27ºC. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h hasta el final de la emisión de gases y se enfrió a 20ºC. Se inactivó con una solución acuosa de NaOH 10 M (350 ml) hasta pH 7 y el metanol se retiró a 40ºC a presión reducida dando un aceite naranja. Este aceite se repartió en tolueno (9,5 l) y una solución acuosa de HCl (1M) para eliminar las impurezas en la fase orgánica. A la fase acuosa se le añadió una solución acuosa de NaOH 10 M (600 ml) hasta que se alcanzó el pH 10-12 y el producto final después se extrajo en tolueno (9,5 l). Fue necesaria una segunda extracción con tolueno (4 l) para extraer completamente el producto final. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se lavaron con tolueno (1 l). El filtrado se concentró a 40ºC a presión reducida dando 381 g de aceite que contenía un 90% p/p del compuesto del título.
d) L-Tartrato de (3S)-N-{[5-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]pirrolidina-3-amina
Un reactor de vidrio de 10 l se cargó con la (3S)-N-{[5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]pirrolidina-3-amina bruta (375 g: 90% p/p; 0,97 mol) y acetonitrilo (3,3 l). A esta solución se le añadió el ácido L-(+)-tartárico (150 g, 0,99 mol) para formar una suspensión. Se calentó a reflujo obteniendo una solución naranja a 65ºC y la cristalización comenzó a 75ºC. Después de 35 min. de calentando se alcanzó el reflujo (81,5ºC) y se mantuvo durante 10 min. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente durante 1 h y después se agitó durante 1 h. La suspensión se filtró y los cristales se aclararon con acetonitrilo (0,33 l). Los cristales blancos se secaron a 40ºC a presión reducida dando 482 g del compuesto del título.
^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 1,40-1,80 (m, 5H), 1,91-2,06 (m, 1H), 2,61-2,74 (m, 1H), 2,81-2,93 (dd, 1H), 2,97-3,11 (dt, 1H), 3,12-3,31 (m, 4H), 3,69-3,96 (m, 7H), 7,49-7,61 (m, 2H), 7,90-7,99 (m, 1H); EM: [M+H] = 347.
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Ejemplo 98 Fumarato de (3S)-N-(1-metiletil)-N-{[2-(trifluorometil)-5-fluorofenil]metil}pirrolidin-3-amina a) (3S)-3-((1-Metiletil)-{[2-(trifluorometil)-5-fluorofenil]metil}amino)-pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se calentó a reflujo una solución de (3S)-3-[(1-metiletil)amino]pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,34 g, 1,5 mmol) y bromuro de 2-(trifluorometil)-5-fluorobencilo (0,58 g, 2,25 mmol) en acetonitrilo (5 ml) con carbonato potásico anhidro (0,41 g, 3 mmol) durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron al vacío dando un aceite. Éste se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice, eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano (0:100 a 10:90), dando el compuesto del título en forma de un aceite.
b) Fumarato de (3S)-N-(1-metiletil)-N-{[2-(trifluorometil)-5-fluorofenil]metil}pirrolidin-3-amina
Una solución de (3S)-3-((1-metiletil)-{[2-(trifluorometil)-5-fluorofenil]-metil}amino)-pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,26 g) en una mezcla de ácido trifluoroacético (2 ml), diclorometano (8 ml) y agua (0,2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío. La mezcla bruta se recogió en metanol y se absorbió sobre un cartucho de intercambio iónico SCX-2. Después de lavar inicialmente con metanol, el producto se eluyó con amoniaco metanólico 2 M y las fracciones recogidas se evaporaron al vacío. El producto bruto se recogió en metanol y ácido fumárico (1 equiv.) en metanol añadido. El disolvente se retiró al vacío y la goma resultante se trituró con éter dietílico. El sólido formado se retiró por filtración y se secó al vacío a 50ºC produciendo el compuesto del título en forma de un sólido microcristalino blanquecino. ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 1,09 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 1,87 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 6,70 (s, 2H), 7,15 (dt, 1H), 7,73 (m, 2H); EM: [M+H] = 305.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de forma similar como se ha descrito para el Ejemplo 98, usando el bromuro de bencilo sustituido apropiado en la etapa a) anterior:
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Ejemplo 99 Fumarato de (3S)-N-(1-metiletil)-N-{[3-(trifluorometil)fenil]-metil}pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 1,10 (d, 3H), 1,11 (d, 3H), 1,89 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,21 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 6,70 (s, 2H), 7,48-7,54 (m, 2H), 7,63-7,71 (m, 2H); EM: [M+H] = 287.
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Ejemplo 100 Fumarato de (3S)-N-(1-metiletil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-metil}-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 1,10 (d, 3H), 1,11 (d, 3H), 1,89 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,33 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,81 (s, 2H), 6,70 (s, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,62 (d, 2H); EM: [M+H] = 287.
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Ejemplo 101 Fumarato de (3S)-N-([1,1'-bifenil]-2-ilmetil)-N-(1-metiletil)-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 0,95 (d, 6H), 1,75 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 2,75 (dd, 1H), 2,93 (septuplete, 1H), 3,10 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,60 (m, 3H), 6,70 (s, 2H), 7,17 (dd, 1H), 7,25-7,48 (m, 7H), 7,67 (d, 1H); EM: [M+H]= 295.
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Ejemplo 102 Fumarato de (3S)-N-(1-metiletil)-N-{[2-feniloxi)fenil]metil}-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 1,03 (d, 3H), 1,04 (d, 3H), 1,87-2,11 (m, 2H), 2,99-3,09 (m, 2H), 3,14-3,37 (m, 3H), 3,56-3,81 (m, 3H), 6,70 (s, 2H), 6,86-6,93 (m, 3H), 7,08 (t, 1H), 7,15-7,28 (m, 2H), 7,31-7,38 (m, 2H), 7,62 (dd, 1H); EM: [M+H] = 311.
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Ejemplo 103 Fumarato de (3S)-N-(1-metiletil)-N-{[2-(fenilmetil)fenil]-metil]pirrolidin-3-amina
EM: [M+H]= 309.
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Ejemplo 104 D-Tartrato de (3S)-N-[[(2,4-diclorofenil)metil]-N-(2,2,2-trifluoroetil)amino]pirrolidin-3-amina a) (3S)-3-{[(2,4-dicloro-fenil)metil]amino}pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Una solución de 2,4-diclorobenzaldehído (4,67 g, 26 mmol) y (3S)-3-aminopirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (5 g, 26 mmol) en metanol seco (104 ml) en atmósfera de nitrógeno, se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La aldimina en metanol se trató cuidadosamente con borohidruro sódico sólido (1,58 g, 41,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos, después se inactivó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (50 ml). Los volátiles se retiraron al vacío, y el residuo se recogió en una mezcla de agua y diclorometano (100 ml, 1:1). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a sequedad al vacío. El aceite amarillo resultante se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H}: 1,45 (s, 9H), 1,66-1,76 (m, 1H), 1,98-2,09 (m, 1H), 3,07-3,21 (m, 1H), 3,28-3,58 (m, 4H), 3,84 (s, 2H), 7,20-7,27 (m, 1H), 7,32-7,37 (m, 2H). EM: [M+H] = 345/347/349 (3:2).
b) (3S)-3-[[(2,4-Diclorofenil)-metil](trifluoroacetil)amino]pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
A una solución de (3S)-3-{[(2,4-diclorofenil)metil]amino}pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (2 g, 5,8 mmol) en diclorometano seco (33 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió sucesivamente trietilamina (1,61 ml, 11,6 mmol), anhídrido trifluoroacético (0,99 ml, 6,95 mmol) y N,N-dimetil-4-aminopiridina (0,35 g, 2,9 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se inactivó con una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato sódico (20 ml). Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice, eluyendo con acetato de etilo en n-heptano (0:100 a 50:50). Esto produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. EM: [M+Na] =463/465/467.
c) (3S)-3-[[(2,4-diclorofenil)-metil](2,2,2-trifluoroetil)amino]pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadió gota a gota complejo de borano-dimetilsulfuro puro (1,31 ml, 16,3 mmol) a una solución enfriada en hielo de (3S)-3-[[(2,4-diclorofenil)-metil]-(trifluoroacetil)amino]pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (2,4 g, 5,44 mmol) en tetrahidrofurano seco (50 ml) en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante después se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la reacción se vertió cuidadosamente en una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato sódico (200 ml). La suspensión se extrajo con diclorometano (3 x 200 ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice, eluyendo con acetato de etilo en n-heptano (0:100 a 50:50), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H}: 1,44 (s, 9H), 1,72-1,86 (m, 1H), 1,99-2,08 (m, 1H), 3,09-3,23 (m, 4H), 3,42-3,60 (m, 3H), 3,95 (s, 2H), 7,23-7,28 (m, 1H), 7,35-7,37 (m, 1H), 7,43-7,48 (m, 1H).
d) D-Tartrato de (3S)-N-[[(2,4-diclorofenil)metil]-N-(2,2,2-trifluoroetil)amino]pirrolidin-3-amina
Se disolvió (3S)-3-[[(2,4-diclorofenil)-metil](2,2,2-trifluoroetil)amino]pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (1,4 g, 3,3 mmol) en una mezcla de diclorometano y ácido trifluoroacético (10 ml, 2:1), y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción después se concentró al vacío y se volvió a disolver en metanol. Esta solución se filtró a través de una resina de intercambio de iones catiónicos (Isolute^{TM} SCX-2) y las fracciones básicas se aislaron por elución con amoniaco 2 N en metanol. Después de la evaporación al vacío el residuo (1,09 g) se disolvió en ciclohexano caliente (5 ml) y a esto se le añadió una cantidad equimolar de ácido D-tartárico (0,49 g) disuelto en una cantidad mínima de isopropanol caliente. La solución se evaporó al vacío produciendo el compuesto del título en forma de un sólido. ^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 1,68-1,81 (m, 1H), 2,01-2,11 (m, 1H), 2,90-3,05 (m, 2H), 3,23-3,33 (m, 2H), 3,42-3,63 (m, 3H), 3,92-3,93 (m, 4H), 7,44-7,47 (m, 1H), 7,52-7,55 (m, 1H), 7,59-7,60 (m, 1H). EM: [M+H]= 327/329/331.
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Los siguientes Ejemplos se prepararon de forma similar como se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 104:
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Ejemplo 105 D-Tartrato de (3S)-N-[[(3,5-diclorofenil)metil]-N-(2,2,2-trifluoroetil)amino]pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 1,65-1,79 (m, 1H), 2,00-2,10 (m, 1H), 2,87-3,05 (m, 2H), 3,23-3,32 (m, 2H), 3,42-3,61 (m, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 7,37-7,38 (m, 2H), 7,50-7,51 (m, 1H). EM: [M+H] = 327/329/331.
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Ejemplo 106 D-Tartrato de (3S)-N-[{[2-(trifluorometil)fenil]metil}-N-(2,2,2-trifluoroetil)amino]pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 1,66-1,80 (m, 1H), 1,98-2,06 (m, 1H), 2,88-3,03 (m, 2H), 3,21-3,27 (m, 2H), 3,49-3,57 (m, 3H), 3,88 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 7,46-7,51 (m, 1H), 7,68-7,73 (m, 2H), 7,79-7,81 (m, 1H). EM: [M+H]= 327.
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Ejemplo 107 L-Tartrato de (3S)-N-[[(2,3-diclorofenil)metil]-N-(2,2,2-trifluoroetil)amino]pirrolidin-3-amina
EM: [M+H] = 327/329/331.
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Ejemplo 108 L-Tartrato de (3S)-N-[[(2-cloro-3-metilfenil)metil]-N-(2,2,2-trifluoroetil)amino]pirrolidin-3-amina
EM: [M+H] = 307/309,
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Ejemplo 109 D-Tartrato de (3S)-pirrolidin-3-il{[2-(trifluorometil)fenil]-metil}amino)acetato de metilo
Se añadió una dispersión oleosa de hidruro sódico al 60% (39 mg, 0,95 mmol) a (3S)-3-({[2-(trifluorometil)-fenil]metil}amino)pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (250 mg; 0,73 mmol) en DMF (5 ml). Después de calentar a 50ºC durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno, se añadió bromoacetato de metilo (123 mg, 0,73 mmol). Después de calentar durante una noche a 50ºC durante una noche, se añadió agua en exceso y el producto se extrajo en éter. El éter se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó al vacío dando un aceite (460 mg). El aceite se disolvió en diclorometano (5 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml). Después de agitar durante 1 día, la solución se evaporó al vacío dando un aceite. El aceite se purificó usando CLEM preparativa dando el producto en forma de la sal acetato, que se convirtió en la base libre por absorción sobre una resina de intercambio de iones catiónicos (Isolute^{TM} SCX-2) y eluyendo las fracciones básicas con amoniaco 2 N en metanol. El aceite resultante se convirtió en la sal del ácido D-tartárico (cristalizada en etanol/éter dietílico) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 1,84-196 (m, 1H), 2,06-2,14 (m, 1H), 3,06-3,37 (2 x m, 6H), 3,57 (s, 3H), 3,77-3,86 (quintuplete ,1 H), 3,91-4,06 (c, 2H), 4,29 (s, 2H), 7,32-7,36 (t, 1H), 7,49-7,54 (t, 1H), 7,56-7,59 (d, 1H), 7,76-7,89 (d, 1H); EM: [M+H] = 317.
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Los siguientes Ejemplos se prepararon a partir de (3S)-3-aminopirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo o (3R)-3-aminopirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo por alquilación reductora inicial con 2-metilpropanaldehído como se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 104 a), seguido de una segunda alquilación reductora con el benzaldehído apropiado y posterior desprotección como se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 52.
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Ejemplo 110 Fumarato de (3S)-N-[(2-clorofenil)metil]-N-(2-metilpropil)-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 0,77-0,80 (dd, 6H), 1,52-1,66 (septuplete, 1H), 1,82-1,95 (m, 1H), 1,20-2,10 (m, 1H), 2,20-2,32 (m, 2H), 2,99-3,16 (m, 2H), 3,26-3,35 (m, 2H), 3,56 (quintuplete, 1H), 3,70-3,77 (m, 2H), 6,60 (s, 2H), 7,13-7,24 (m, 2H), 7,29 (dd, 1H), 7,46 (dd,1H); EM: [M+H] = 267.
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Ejemplo 111 Fumarato de (3S)-N-{[2-(metoxi)fenil]metil}-N-(2-metilpropil)pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 0,82 (dd, 6H), 1,66 (septuplete, 1H), 1,79-1,92 (m, 1H), 1,92-2,06 (m, 1H), 2,19-2,22 (m, 2H), 2,96-3,13 (m, 2H), 3,18-3,31 (m, 2H), 3,59-3,67 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 6,59 (s, 2H), 6,80-6,87 (m, 2H), 7,11-7,18 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H); EM: [M+H] = 263.
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Ejemplo 112 Fumarato de (3S)-N-{[2-(etiloxi)fenil]metil}-N-(2-metilpropil)pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 0,73-0,76 (2 x d, 6H), 1,27-1,32 (t, 3H), 1,56-1,70 (septuplete, 1H), 1,76-1,89 (m, 1H), 1,92-2,02 (m, 1H), 2,17 (dd, 1H), 2,92-3,07 (m, 2H), 3,07-3,19, (m, 2H), 3,47-3,63 (m, 3H), 3,89-3;96 (m, 2H), 6,55 (s, 2H), 6,74-6,81 (m, 2H), 7,08 (dt, 1H), 7,21 (dd, 1H); EM: [M+H] = 277.
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Ejemplo 113 Fumarato de (3S)-N-[(2-metilfenil)metil]-N-(2-metilpropil)-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,78-7,36 (m, 1H), 7,12-7,13 (m, 3H), 6,65 (s, 2H), 3,51-3,72b (c+m, 3H), 3,24-3,42 (m, 2H + MeOH), 3,01-3,19 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,26-2,29 (dd, 2H), 1,91-2,13 (m, 2H), 1,55-1,69 (septuplete, 1H), 0,81-0,84 (d, 6H); EM: [M+H] = 247.
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Ejemplo 114 Fumarato de (3S)-N-(2-metilpropil)-N-(fenilmetil)pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,36-7,49 (m, 5H), 6,84 (s, 2H), 3,70-3,91 (c + quintuplete, 3H), 3,28-3,56 (m, 2H), 3,16-3,24 (m, 1H), 2,45-2,47 (dd, 2H), 2,20-2,31 (m, 1H), 2,05-2,16 (m, 1H), 1,85-1,99 (septuplete, 1H), 1,05-1,07 (d, 6H); EM: [M+H] = 233.
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Ejemplo 115 Fumarato de (3S)-N-(2-metilpropil)-N-[(naftalen-1-il)metil]-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 8,37-8,40 (m, 1H), 7,90-7,99 (m, 2H), 7,51-7,70 (m, 4H), 6,79 (s, 2H), 4,16-4,33 (c, 2H), 3,70-3,81 (quintuplete, 1H), 3,36-3,53 (m, 2H), 3,18-3,31 (m, 2H), 2,49-2,54 (d, 2H), 2,06-2,27 (m, 2H), 1,78-1,87 (m, 1H), 0,96-0,99 (d, 6H); EM: [M+H] = 283.
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Ejemplo 116 Fumarato de (3S)-N-{[4-fluoro-2-(metoxi)fenil]metil}-N-(2-metilpropil)pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,08-7-12 (d, 1H), 6,84-6,93 (m, 3H), 6,63 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,48-3,68 (m, 3H), 3,25-3,36 (m, 2H), 2,99-3,18 (m, 2H), 2,20-2,32 (dd, 2H), 2,01-2,11 (m, 1H) 1,81-1,95 (m, 1H), 1,61-1,75 (septuplete, 1H, 0,82-86 (dd, 3H); EM: [M+H]= 281.
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Ejemplo 117 Fumarato de (3S)-N-(2-metilpropil)-N-{[2-(feniloxi)fenil]metil}-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,51-7,54 (dd, 1H), 7,04-7,35 (m, 5H), 6,86-6,91 (m, 3H), 6,67 (s, 2H), 3,62-3,76 (m, 3H), 3,24-3,36 (m, 2H), 3,00-3,18 (m, 2H), 2,27-2,30 (dd, 2H), 1,96-2,06 (m, 1H), 1,86-1,93 (m, 1H), 1,68-1,76 (quintuplete, 1H), 0,84-0,87 (dd, 6H); EM: [M+H] = 325.
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Ejemplo 118 D-Tartrato de (3S)-N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-N-(2-metilpropil)pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,77 (1H, s), 7,46-7,39 (2H, m), 4,24 (2H, s), 3,72 (2H, m), 3,66-2,92 (5H, m), 2,25-2,15 (2H, m), 2,08-1,96 (1H, m), 1,88-1,73 (1H, m), 1,57-1,43 (1H, m), 0,73 (6H, dd); EM: [M+H] = 335.
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Ejemplo 119 di-D-Tartrato de (3S)-N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-N-(2-metilpropil)pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 0,76-0,80 (m, 6H), 1,50-1,66 (m, 1H), 1,70-1,86 (m, 1H), 1,92-2,05 (m, 1H). 2,18-2,30 (m, 2H), 2,90-3,11 (m, 2H), 3,20-3,32 (m, 2H), 3,45-3,56 (m, 1H), 3,60-3,72 (m, 2H), 4,12 (s, 4H), 7,23 (td, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,57 (dd, 1H); EM: [M+H] = 285 y 287.
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Ejemplo 120 sesqui-D-Tartrato de (3S)-N-[(2,4-diclorofenil)metil]-N-(2-metilpropil)-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 0,77-0,80 (m, 6H), 1,51-1,65 (m, 1H), 1,69-1,86 (m, 1H), 1,92-2,06 (m, 1H), 2,24-2,26 (m, 2H), 2,90-3,10 (m, 2H), 3,20-3,32 (m, 2H), 3,43-3,58 (m, 1H), 3,62-3,68 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 7,44 (dd, 1H), 7,50-7,59 (m, 2H); EM: [M+H] = 301/303/305.
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Ejemplo 121 D-Tartrato de (3R)-N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-N-(2-metilpropil)pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,77 (1H, s), 7,46-7,39 (2H, m), 4,24 (2H, s), 3,72 (2H, m), 3,66-2,92 (5H, m), 2,25-2,15 (2H, m), 2,08-1,96 (1H, m), 1,88-1,73 (1H, m), 1,57-1,43 (1H, m), 0,73 (6H, dd); EM: [M+H] = 335.
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Ejemplo 122 D-Tartrato de (3R)-N-[(2-cloro-3-metilfenil)metil]-N-(2-metilpropil)pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,44-7,39 (1H, m), 7,22-7,17 (2H, m), 4,40 (2H, s), 3,87-3,76 (2H, d), 3,71-3,08 (5H, m), 2,25-2,15 (2H, m), 2,08-1,96 (1H, m), 1,88-1,73, (1H, m), 1,57-1,43 (1H, m), 0,73 (6H, dd); EM: [M+H] = 281.
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Ejemplo 123 D-Tartrato de (3R)-N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-N-(2-metilpropil)pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,42-7,37 (1H, dd), 7,04 (1H, dd), 7,02 (1H, dd), 6,90 (1H, dt), 4,21 (2H, s), 3,57 (2H, m), 3,51-3,40 (1H, m), 3,25-2,89 (4H, m), 2,21-2,09 (2H, dd), 2,00-1,89 (1H, m), 1,85-1,71 (1H, m), 1,55-1,41 (1H, m), 0,69-0,66 (6H, dd); EM: [M+H] = 285/287.
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Ejemplo 124 D-Tartrato de (3S)-N-{[3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil}-N-(2-metilpropil)pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,97-7,93 (1H, dd), 7,46-7,37 (2H, m), 4,41 (2H, s), 3,84 (2H, s), 3,68-3,57 (1H, m), 3,45-3,36 (1H, m), 3,34-3,32 (1H, m), 3,26-3,17 (1H, m), 3,12-3,01 (1H, m), 2,42-2,31 (2H, m), 2,16-2,05 (1H, m), 2,01-1,88 (1H, m), 1,76-1,62 (1H, m), 0,91 (6H, dd); EM: [M+H] = 319.
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Ejemplo 125 D-Tartrato(3R)-N-{[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil}-N-(2-metilpropil)pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,73 (1H, d), 7,67-7,59 (1H, m), 7,25-7,19 (1H, m) 4,41 (2H, s), 3,91 (2H, m), 3,65-3,55 (1H, m), 3,45-3,35 (1H, m), 3,34-3,32 (1H, m), 3,26-3,1-6 (1H, m), 3,11-3,04 (1H, m), 2,40-2,33 (2H, m), 2,18-2,07 (1H, m), 2,01-1,90 (1H, m), 1,96-1,56 (1H, m), 0,90 (6H, dd); EM: [M+H] = 319.
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Ejemplo 126 D-Tartrato de (3S)-N-(2-metilpropil)-N-{[2-(metiltio)fenil]metil}-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,44 (1H, d), 7,32 (2H, m), 7,17 (1H, dt), 4,41 (2H, s), 3,81-3,60 (2H, m), 3,44-3,32 (4H, m), 3,25-3,14 (1H, m), 2,47 (1H, s), 2,32 (2H, dd), 2,18-1,94 (2H, m), 1,71-1,60 (1H, m), 1,73 (6H, dd); EM: [M+H] = 279.
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Ejemplo 127 D-Tartrato de (3R)-N-(2-metilpropil)-N-{[2-(metiltio)fenil]metil}pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN: Los espectros son comparable con el enantiómero S descrito en el Ejemplo 126; EM: [M+H] =279.
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Ejemplo 128 D-Tartrato de (3S)-N-[(2-cloro-3-metilfenil)metil]-N-(2-metilpropil)-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 0,79-0,81 (m, 6H), 1,53-1,64 (m, 1H), 1,70-1,84 (m, 1H), 1,87-2,12 (m, 1H), 2,26-2,28 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,90-3,07 (m, 2H), 3,21-3,28 (m, 2H), 3,45-3,56 (m, 1H), 3,69-3,70 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 7,20-7,26 (m, 2H), 7,38-7,41 (m, 1H). EM: [M+H] = 281/283.
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Ejemplo 129 D-Tartrato de (3S)-N-[(3,5-diclorofenil)metil]-N-(2-metilpropil)pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 0,80-0,82 (m, 6H), 1,58-1,79 (m, 2H), 1,92-2,02 (m, 1H), 2,15-2,27 (m, 2H), 2,87-2,94 (m, 1H), 2,98-3,07 (m, 1H), 3,22-3,29 (m, 2H), 3,43-3,54 (m, 1H), 3,56-3,69 (m, 2H), 3,94 (s, 2H),7,36-7,37 (m, 2H), 7,46-7,47(m, 1H). EM: [M+H] = 301/303/305.
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Ejemplo 130 D-Tartrato de (3S)-N-[(3-cloro-2-metilfenil)metil]-N-(2-metilpropil)-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 0,77-0,79 (m, 6H), 1,49-1,63 (m, 1H), 1,71-1,85 (m, 1H), 1,91-2,01 (m, 1H), 2,21-2,23 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,89-3,06 (m, 2H), 3,19-3,29 (m, 2H), 3,39-3,50 (m, 1H), 3,56-3,69 (m, 2H), 3,87 (s a, 2H), 7,16-7,21 (m, 1H), 7,32-7,35 (m, 2H). EM: [M+H] = 281/283.
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Los siguientes Ejemplos se prepararon a partir de (3S)-3-({[2-(trifluorometil)fenil]-metil}amino)pirrolidina-1-carboxilato de 1,1 -dimetiletilo o (3R)-3-({[2-(trifluorometil)fenil]-metil}amino)pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo por alquilación reductora con el aldehído o cetona apropiado y posterior desprotección, como se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 53.
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Ejemplo 131 sesqui-Fumarato de (3S)-N-(3,3-dimetilbutil)-N-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,70-7,73 (d, 1H), 7,38-7,48 (d + t, 2H), 7,19-7,24 (t, 1H), 6,50 (s, 3H), 3,60-3-74 (c, 2H), 3,37-3,47 (quintuplete, 1H), 2,87-3,30 (m, 6H), 2,39-2,45 (m, 2H), 1,91-2,02 (m, 1H), 1,70-1,83 (m, 1H); EM: [M+H] = 329.
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Ejemplo 132 Fumarato de (3S)-N-(1-metiletil)-N-{[2-(trifluorometil)-fenil]metil}pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,98-8,00 (d, 1H), 7,60-7,68 (d + t, 2H), 7,38-7,43 (t, 1H), 6,70 (s, 2H), 3,91 (s a, 2H), 3,74-3,85 (m, 1H), 3,17-3,40 (m, 5H), 2,96-3,10 (m, 3H), 2,08-2,18 (m, 1H), 1,82-1,96 (m, 1H), 1,08-1,11 (dd, 6H); EM: [M+H] = 287.
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Ejemplo 133 Fumarato de (3S)-N-(2-metilpropil)-N-{[2-(trifluorometil)]fenil]-metil}pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,72-7,75 (t, 1H), 7,42-7,51 (d + t, 2H), 7,72-7,27 (t, 1H), 6,51 (s, 2H), 3,63-3,74 (s a, 2H), 3,38-3,49 (m, 1H), 2,86-3,25 (m, 2H), 2,17-2,25 (m, 2H), 1,88-1,99 (m,1H), 1,69-1,83 (m, 1H), 1,46-1,59 (m, 1H), 0,74-0,76 (d, 6H); EM: [M+H] = 301.
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Ejemplo 134 (3R)-N-(2-metilpropil)-N-{[2-(trifluorometil)fenil]-metilpirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,92-7,94 (d, 1H), 7,60-7,69(d + t, 2H), 7,41-7,46 (t, 1H), 6,69 (s, 1H), 3,82-3,93 (s a, 2H), 3,56-3,68 (m,1H), 3,32-3,44 (m, 2H), 3,05-3,24 (m, 2H), 2,31-2,43 (dd, 2H), 2,07-2,17 (m,1H), 1,88-1,98 (m, 1H), 1,65-1,78 (m, 1H), 0,92-0,95 (d, 6H); EM: [M+H] = 301.
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Ejemplo 135 Fumarato de (3S)-N-etil-N-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 8,00-8,03 (d, 1H), 7,67-7,76 (d + t, 2H), 7,47-7,52 (t, 1H), 6,77 (s, 2H), 3,89-4,03 (c, 2H), 3,65-3,75 (quintuplete, 2H), 3,43-3,53 (m, 2H), 3,28-3,41 (m, 1H), 3,17-3,23 (m, 1H), 2,73-2,84 (c, 2H), 2,19-2,30 (m, 2H), 2,19-2,30 (m, 1H), 1,98-2,14 (m, 1H), 1,10-1,15 (t, 3H); EM: [M+H] = 273.
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Ejemplo 136 Fumarato de (3S)-N-propil-N-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,92-7,94 (d, 1H), 7,60-7,69 (d + t, 2H), 7,40-7,45 (t, 1H), 6,69-6,73 (s, 2H), 3,82-3,98 (c, 2H), 5,59-3,69 (quintuplete, 1H), 3,35-3,45 (m, 2H), 2,80-3,21 (m, 1H), 3,08-3,15 (m, 1H), 2,54-2,59 (c, 2H), 2,10-2,21 (m, 1H), 1,90-2,06 (m, 1H), 1,44-1,56 (quintuplete, 2H), 0,86-0,91 (t, 3H); EM: [M+H] = 287.
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Ejemplo 137 Fumarato de (3S)-N-(ciclohexilmetil)-N-{[2-(trifluorometil)-fenil]metil}pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 77,89-7,92 (d, 1H), 7,61-7,70 (d + t, 2H), 7,41-7,49 (t, 1H), 6,70 (s, 2H), 3,81-3,95 (c, 2H), 3,56-3,67 (quintuplete, 1H), 3,31-3,43 (m, 2H), 3,14-3,23 (m, 1H), 3,04-3,11 (m, 1H), 2,39-2,41 (d, 2H), 2,06-2,13 (m, 1H), 1,70-2,01 (m, 6H), 1,34-1,46 (m, 1H), 1,12-1,23 (m, 1H), 0,83-0,89 (m, 2H);
EM: [M+H] = 341.
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Ejemplo 138 Fumarato de (3S)-N-(ciclopropilmetil)-N-{[2-(trifluorometil)-fenil]metil}pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,88-7,91 (d, 1H), 7,50-7,59 (d + t, 2H), 7,30-7,50 (t, 1H), 6,60 (s, 2H), 3,89-3,99 (c, 2H), 3,65-3,76 (quintuplete, 1H), 3,27-3,35 (m, 2H), 3,10-3,22 (m, 1H), 2,99-3,06 (c, 1H), 2,40-2,43 (d, 2H), 2,04-2,15 (m, 1H), 1,81-1,95 (m, 1H), 0,73-0,85 (m, 1H), 0,34-0,42 (d, 2H), 0,02-0,05 (d, 2H); EM: [M+H] = 299.
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Ejemplo 139 Fumarato de (3S)-N-(2-feniletil)-N-{[2-(trifluorometil)fenil]-metil}pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,67-7,69 (d, 1H), 7,55-7,58 (d, 1H), 7,42-7,47 (t, 1H), 7,23-7,33 b (t, 1H), 7,01-7,17 (m, 5H), 6,58 (s, 2H), 3,80-3,93 (c, 2H), 3,47-3,64 (m, 1H), 3,20-3,40 (m, 2H), 3,07-3,18 (m, 1H), 2,91-2,98 (m, 1H), 2,71-2,76 (m, 2H), 2,62-2,67 (m, 2H), 2,00-2,20 (m, 1H), 1,78-1,91 (m, 1H); EM: [M+H] 349.
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Ejemplo 140 Fumarato de (3S)-N-butil-N-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,91-7,94 (d, 1H), 7,60-7,69 (m, 2H), 7,40-7,45 (t, 1H), 6,70 (s, 2H), 3,82-3,96 (c, 2H), 3,59-3,69 (quintuplete, 1H), 3,32-3,50 (m, 2H), 3,22-3,29 (m, 1H), 3,09-3,15 (c, 1H), 2,58-2,63 (t, 2H), 2,10-2,21 (m, 1H), 1,90-2,04 (m, 1H), 1,42-1,51 (m, 2H), 1,17-1,37 (m, 2H), 0,87-0,91 (t, 3H); EM: [M+H] = 301.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 141 sesqui-Fumarato de (3S)-N-(2-etilbutil)-N-{[2-(trifluorometil)fenil]-metil}pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,77-7,80 (d, 1H), 7,49-7,60 (m, 2H), 7,29-7,34 (t, 1H), 6,60 (s, 1,5H), 3,70-3,81 (c, 2H), 3,46-3,57 (quintuplete, 1H), 3,20-3,33 (m, 2H), 2,94-3,13 (m, 2H), 2,32-2,34 (d, 2H), 1,97-2,07 (m, 1H), 1,78-1,91 (m, 1H), 1,05-1,40 (m, 5H), 0,69-0,76 (m, 6H). EM: [M+H] = 329.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 142 Fumarato de (3S)-N-(2-metilprop-2-enil)-N-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,78-7,81 (d, 1H), 7,49-7,58 (m, 2H), 7,29-7,34 (t, 1H), 6,57 (s, 2H), 4,80-4,91 (d, 2H), 3,68-3,80 (c, 2H), 3,52-3,62 (quintuplete, 1H), 3,20-3,33 (m, 2H), 1,96-2,08 (m, 1H), 1,83-1,93 (m, 1H), 1,66 (s, 3H); EM: [M+H] = 299.
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Ejemplo 143 Fumarato de (3S)-N-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}-N-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,76-7,78 (d, 1H), 7,50-7,60 (d + t, 2H), 7,32-7,37 (t, 1H), 6,58 (s, 2H), 3,75-3,89 (c, 2H), 3,48-3,59 (quintuplete, 1H), 3,126-3,22 (m, 1H), 2,98-3,05 (dd, 1H), 2,75-2,80 (t, 2H), 2,18-2,34 (m, 2H), 2,02-2,13 (m, 1H), 1,80-1,93 (m, 1H); EM: [M+H] = 341.
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Ejemplo 144 Fumarato de (3S)-N-(4,4,4-trifluorobutil)-N-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,75-7,77(d, 1H), 7,50-7,59 (d + t, 2H), 7,31-7,40 (t, 1H), 1,65 (s, 2H), 3,73-7,86 (c, 2H), 3,48-3,59 (quintuplete, 1H), 3,25-3,42 (m, 2H), 3,07-3,17 (m, 1H), 2,97-3,03 (m, 1H), 2,54-2,59 (t, H), 1,98-2,11 (m, 3H), 1,79-1,95 (m, 1H), 1,52-1,62 (quintuplete, 2H); EM: [M+H] = 355.
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Ejemplo 145 D-Tartrato de (3S)-N-(furan-2-ilmetil)-N-{[2-(trifluorometil)fenil]-metil}pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,83-7,86 (d, 1H), 7,49-7,58 (t + s, 2H), 7,29-7,38 (m, 2H), 6,23-6,26 (m, 1H), 6,14-6,15 (m, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,78-3,91 (c, 2H), 3,66-3,67 (m, 2H), 3,25-3,55 (m, 3H), 2,30-3,17 (m, 2H), 2,05-2,16 (m, 1H), 1,83-1,96 (m, 1H); EM: [M+H] = 325.
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Ejemplo 146 D-Tartrato de (3S)-N-(3-metilbutil)-N-{[2-(trifluorometil)fenil]-metil}pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,67-7,70 (d, 1H), 7,35-7,45 (d + t, 2H), 7,16-7,21 (t, 1H), 4,16-4,18 (s, 2H), 3,57-3,71 (c, 2H), 3,35-3,45 (quintuplete, 1H), 3,14-3,21 (m,2H), 2,97-3,04 (m, 1H), 2,84-2,91 (m,1H), 2,35-2,40 (m, 2H), 1,86-1,97 (m, 1H), 1,66-1,79 (m, 1H), 1,24-1,37 (septuplete, 1H), 1,08-1,16 (m, 2H), 0,59-0,62 (d, 6H); EM: [M+H] = 315.
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Ejemplo 147 D-Tartrato de (3S)-N-[3-(metiltio)propil]-N-{[2-(trifluorometil)-fenil]metil}pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,90-7,92 (d, 1H), 7,61-7,70 (d + t, 2H), 7,41-7,46 (t, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,84-3,97 (c, 2H), 3,59-3,69 (quintuplete, 1H), 3,38-3,47 (m, 2H), 3,19-3,29 (m, 1H), 3,09-3,16 (m, 1H), 2,70-2,77 (dt, 2H), 2,48-2,52 (t, 2H), 2,08-2,21 (m, 1H), 1,89-2,08 (s + m, 4H), 1,69-1,79 (quintuplete, 2H); EM: [M+H] = 333.
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Ejemplo 148 D-Tartrato de (3S)-N-(2,2-dimetilpropil)-N-{[2-(trifluorometil)-fenil]metil}pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 8,10-8,12 (d, 1H), 7,65-7,70 (t, 2H), 7,41-7,46 (t, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,50-3,62 (quintuplete, 1H), 3,31-3,43 (m, 2H), 3,04-3,20 (m, 2H), 2,50 (s, 2H), 2,06-2,17 (m, 1H), 1,85-1,99 (m, 1H), 0,96 (s, 9H): EM: [M+H] = 315.
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Ejemplo 149 Fumarato de N-(fenilmetil)-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]-N-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,93-7,96 (d, 1H), 7,60-7,68 (c, 2H), 7,23-7,44 (m, 6H), 6,69 (s, 2H), 3,83-3,94 (s, 2H), 3,61-3,80 (m, 3H), 3,32-3,44 (m, 2H), 3,08-3,25 (m, 2H), 1,99-2,22 (m, 2H); EM: [M+H] = 335.
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Ejemplo 150 Fumarato de (3S)-N-[(4-fluorofenil)metil]-N-{[2-(trifluorometil)-fenil]metil}pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,90-8,00 (d, 1H), 7,59-7,67 (c, 2H), 7,31-7,44 (m, 3H), 7,02-7,08 (t, 2H), 6,71 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,56-3,77 (m, 3H), 3,31-3,52 (m, 2H), 3,15-3,26 (m, 2H), 1,99-2,22 (m, 2H); EM: [M+H] 353.
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Ejemplo 151 Fumarato de (3S)-N-{[2-(etiloxi)fenil]metil}-N-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,84-7,87 (d, 1H), 7,52-7,64 (m, 2H), 7,18-7,39 (m, 3H), 6,85-6,96 (m, 2H), 6,70 (s, 2H), 4,06-4,13 (c, 2H), 3,95-3,97 (s, 2H), 3,61-3,86 (m, 3H), 3,61-3,51 (m, 4H), 2,04-2,20 (m, 2H), 1,42-1,46 (t, 3H); EM: [M+H] = 379.
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Ejemplo 152 Fumarato de (3S)-N-[(2-clorofenil)metil]-N-{[2-(trifluorometil)-fenil]metil}pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,84-7,87 (d, 1H), 7,62-7,64 (d, 1H), 7,50-7,57 (m, 2H), 7,35-7,40 (m, 2H), 7,20-7,29 (m, 2H), 6,69 (s, 2H), 3,88-3,97 (m, 4H), 3,65-3,76 (quintuplete, 1H), 3,38-3,47 (m, 2H), 3,18-3,28 (m, 2H), 2,05-2,26 (m, 2H); EM: [M+H] = 369.
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Ejemplo 153 Fumarato de (3S)-N-[(2-fluorofenil)metil]-N-{[2-(trifluorometil)-fenil]metil}pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,83-7,86 (d, 1H), 7,62-7,65 (d, 1H), 7,54-7,65 (t, 1H), 7,36-7,45 (m, 2H), 7,25-7,32 (m, 1H), 7,04-7,15 (m, 2H), 6,69 (s, 2H), 3,92 (s a, 2H), 3,76-3,88 (c, 2H), 3,75-3,64 (quintuplete, 21H), 3,37-3,46 (m, 2H), 3,18-3,27 (m, 2H), 2,01-2,24 (m, 2H); EM: [M+H] = 353.
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Ejemplo 154 Fumarato de (3S)-N-{[2-(metiloxi)fenil]metil}-N-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,85-7,87 (d, 1H), 7,61-7,64 (d, 1H), 7,52-7,58 (t, 1H), 7,21-7,40 (m, 3H), 6,81-6,97 (m, 2H), 6,69 (s, 2H), 3,61-3,97 (m, 8H), 3,16-3,44 (m, 4H), 1,20-2,21 (m, 2H); EM: [M+H] = 365.
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Ejemplo 155 Fumarato de (3N)-N,N-bis{[2-(trifluorometil)fenil]metil}-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,90-7,92 (d, 2H), 7,66-7,69 (d, 2H),7,59-7,64 (t, 2H), 7,40-7,45 (t, 2H), 6,69 (s, 2H), 3,91 (s, 4H), 3,62-3-74 (quintuplete, 1H), 3,36-3,46 (m, 2H), 3,16-3,26 (m, 2H), 2,02-2,24 (m, 2H); EM: [M+H] = 403.
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Ejemplo 156 D-Tartrato de (3S)-N-(2-etilbutil)-N-{[2-(trifluorometil)-fenil]metil}pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta_{H} 7,94-7,92 (d, 1H), 7,72-7,69 (m, 2H), 7,48-7,43 (t, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,96-3,84 (m, 2H), 3,71-3,60 (m, 1H), 3,46-3,38 (m, 2H), 3,28-3,18 (m, 1H), 3,15-3,08 (m, 1H), 2,49-2,47 (m, 2H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,05-1,91 (m, 1H), 1,54-1,24 (m, 5H), 0,90-0,83 (t, 6H); EM: [M+H] = 329.
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Ejemplo 157 D-Tartrato de (3S)-N-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}-N-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta_{H} 7,93-7,90 (d, 1H), 7,74-7,64 (m, 2H), 7,51-7,46 (t, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,02-3,89 (m, 2H), 3,73-3,62 (m, 1H), 3,50-3,42 (m, 2H), 3,36-3,23 (m, 1H), 3,18-3,12 (dd, 1H), 2,94-2,89 (m, 2H), 2,48-2,32 (m, 2H), 2,24-2,15 (m, 1H), 2,07-1,94 (m, 1H); EM: [M+H] = 341.
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Ejemplo 158 D-Tartrato de (3S)-N-(4,4,4-trifluorobutil)-N-{[2-(trifluorometil)-fenil]metil}pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta_{H} 7,92-7,89 (d, 1H), 7,73-7,64 (m, 2H), 7,50-7,45 (t, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,00-3,87 (m, 2H), 3,73-3,63 (m, 1H), 3,49-3,41 (m, 2H), 3,32-3,25 (m, 1H), 3,22-3,11 (dd, 1H), 2,73-2,69 (m, 2H), 2,24-2,09 (m, 3H), 2,06-1,93 (m, 1H), 1,76-1,66 (m, 2H); EM: [M+H] = 355.
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Ejemplo 159 D-Tartrato de (3S)-N-etil-N-{[2-(trifluorometil)-fenil]metil}-pirrolidin-3-amina
EM: [M+H] = 273.
Los siguientes Ejemplos se prepararon a partir de (3S)-3-aminopirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo por alquilación reductora con dos equivalentes del benzaldehído apropiado y posterior desprotección como se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 53.
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Ejemplo 160 D-Tartrato de (3S)-N,N-bis-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 1,83-2,13 (m, 2H), 3,00-3,17 (m, 2H), 3,22-3,36 (m, 2H), 3,51-3,59 (m, 1H), 3,68-3,78 (m, 4H), 3,87 (s, 2H), 7,14 (td, 2H), 7,34 (dd, 2H), 7,51 (dd, 2H); EM: [M+H] = 371/373.
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Ejemplo 161 D-Tartrato de (3S)-N,N-bis-[(2,4-diclorofenil)metil]-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 1,81-1,97 (m, 1H), 1,99-2,12 (m, 1H), 2,99-3,15 (m, 2H), 3,21-3,35 (m, 2H), 3,50-3,60 (m, 1H), 3,69-3,80 (m, 4H), 3,86 (s, 2H), 7,35 (dd, 2H), 7,48-7,52 (m, 4H); EM: [M+H] = 403/405/407.
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Ejemplo 162 D-Tartrato de 1-{[(3,5-diclorofenil)metil][(3S)-pirrolidin-3-il]amino}-2-metilpropan-2-ol
A una solución de (3S)-3-([(3,5-diclorofenil)metil]amino)pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (1,11 g, 3,2 mmol) en etanol (30 ml) se le añadió óxido de isobutileno (1 ml, 11,2 mmol) y agua (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después de 2 horas se añadió óxido de isobutileno adicional (5 ml, 56, 1 mmol), y una cantidad similar de nuevo después de 3 días. Después de un total de 4 días a reflujo no se observó reacción adicional (CL-EM), de modo que se detuvo la reacción. La mezcla de reacción enfriada se concentró al vacío y después se volvió a disolver en metanol. El producto bruto se absorbió sobre una resina de intercambio de iones catiónicos (Isolute^{TM} SCX-2) y la fracción básica se recuperó de la columna por elución con amoniaco 2 N en metanol. El producto eluido se concentró al vacío y el residuo se volvió a disolver en diclorometano/ácido trifluoroacético (2:1) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se volvió a disolver en metanol, y de nuevo se purificó sobre un cartucho de resina de intercambio de iones catiónicos (Isolute^{TM} SCX-2). Las fracciones básicas recuperadas se purificaron adicionalmente por CL-prep guiada por UV y el compuesto deseado se recogió de la fase móvil de CL-preparativa ácida mediante una resina de intercambio de iones catiónicos como se ha descrito anteriormente. El residuo se disolvió en ciclohexano caliente y a esto se le añadió una cantidad equimolar de ácido D-tartárico disuelto en una cantidad mínima de isopropanol caliente. La solución se dejó cristalizar durante una noche, y el sólido resultante se retiró por filtración y se secó al vacío,produciendo el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta_{H}: 1,07 (s, 6H), 1,65 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,40 (s, 2H), 2,78-2,99 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,72-3,90 (m, 4H), 7,46 (s, 3H). EM: [M+H] = 317/319/321.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de forma similar como se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 162:
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Ejemplo 163 L-Tartrato de 1-{[(2,4-diclorofenil)metil][(3S)-pirrolidin-3-il]amino)-2-metilpropan-2-ol
EM: [M+H] =317/319/321.
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Ejemplo 164 D-Tartrato de 1-{{[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil}[(3S)-pirrolidin-3-il]amino}-2-metilpropan-2-ol
EM: [M+H] = 335.
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Ejemplo 165 D-Tartrato de 1-{[(2-cloro-4-fluorofenil)metil][(3S)-pirrolidin-3-il]amino}-2-metilpropan-2-ol
EM: [M+H] = 301/303.
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Ejemplo 166 L-Tartrato de 1-{[(2-cloro-6-fluorofenil)metil][(3S)-pirrolidin-3-il]amino}-2-metilpropan-2-ol a) (3S)-3-({[2-Cloro-6-fluoro-fenil]metil}amino)pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
A (3S)-3-aminopirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (1,06 g, 5,8 mmol) y 2-cloro-6-fluoro-benzaldehído (0,95 g, 5,9 mmol) en dicloroetano (10 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (3,69 g, 17,4 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla se dejó en agitación durante 3 días a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió agua. Después de agitar durante 10 min., la fase clorada se aisló y se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice, eluyendo con acetato de etilo/isohexano (20:80 a 40:60), dando el compuesto del título en forma de un aceite. EM: [M+H] = 329.
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b) (3S)-3-{[(2-Cloro-6-fluoro-fenil)metil][2-(metoxi)-2-oxoetil]amino}pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
A una solución de (3S)-3-({[2-cloro-6-fluorofenil]metil}amino)pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,30 g, 0,81 mmol) en acetonitrilo, en atmósfera de nitrógeno y a temperatura ambiente, se le añadió bromoacetato de metilo (0,09 ml, 0,97 mmol), hidrogenocarbonato sódico (0,34 g, 4,05 mmol) y yoduro potásico (0,07 g, 0,40 mmol). Esto se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente. Se añadieron acetonitrilo (2 ml) y bromoacetato de metilo (0,09 ml, 0,97 mmol) adicionales, y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC. Después de 2 h se añadió más bromoacetato de metilo (0,97 ml, 0,97 mmol). Después de 2,5 h se añadió más bromoacetato de metilo (1,84 ml, 1,94 mmol) y la temperatura aumentó hasta 80ºC. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se dejó enfriar, se filtró y se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice, eluyendo con acetato de etilo/isohexano (0:100 a 30:70), dando el compuesto del título en forma de un aceite. EM: [M+H] = 443.
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c) (3S)-3-[[(2-cloro-6-fluorofenil)-metil]((2-hidroxi-2-metilpropil)amino]pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
A una solución de (3S)3-{[(2-cloro-6-fluorofenil)metil][2-(metoxi)-2-oxoetil]amino}-pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,24 g, 0,60 mmol) en THF seco (2 ml), en atmósfera de nitrógeno y a -10ºC, se le añadió una solución de bromuro de metilmagnesio en tolueno/THF (solución 1,4 M, 4,28 ml, 5,99 mmol) gota a gota en 2 min. Después de 3 horas se añadió agua (50 ml) a la mezcla de reacción seguido de cloruro de amonio (0,3 g). La mezcla resultante se extrajo con éter dietílico (3 x 50 ml). Los extractos etéreos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), después se secaron sobre sulfato sódico. La concentración al vacío produjo un aceite amarillo pálido. EM: [M+H] = 401.
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d) L-Tartrato de 1-{[(2-cloro-6-fluorofenil)metil][(3S)-pirrolidin-3-il]amino}-2-metilpropan-2-ol
Se agitaron (3S)-3-[[(2-cloro-6-fluorofenil)-metil]((2-hidroxi-2-metilpropil)amino]pirrolidina-1-carboxilato de
1,1-dimetiletilo (0,23 mg, 0,57 mmol), ácido trifluoroacético (0,43 ml, 5,74 mmol) y diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente durante 3,5 h. La solución se evaporó al vacío dando un aceite. Esto se volvió a disolver en metanol y se filtró a través de una resina de intercambio de iones catiónicos (Isolute^{TM} SCX-2). Los componentes básicos se aislaron por elución con amoniaco 2 N en metanol. El producto eluido se evaporó al vacío y el aceite resultante se convirtió en la sal ácida L-tartrato (cristalización en metanol/acetato de etilo/éter dietílico), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta_{H} 7,40-7,29 (m, 2H), 7,17-7,11 (t, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,04-3,3,93 (m, 3H), 3,53-3,22 (m, 4H), 2,67-2,52 (c, 2H), 2,25-2,17 (m, 2H), 1,01 (s, 3H), 0,94 (s, 3H); EM: [M+H] = 301.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de forma similar como se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 166:
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Ejemplo 167 L-Tartrato de 1-{[(2-fenil-5-fluorofenil)metil][(3S)-pirrolidin-3-il]amino}-2-metilpropan-2-ol
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta_{H} 7,61-7,58 (d, 1H), 7,50-7,39 (m, 3H), 7,31-7,22 (m, 3H), 7,10-7,05 (t, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,90-3,76 (m, 2H), 3,68-3,60 (m, 1H), 3,35-3,30 (m, 1H), 3,20-3,05 (m, 2H), 3,00-2,92 (m, 1H), 2,53-2,43 (m, 2H), 1,90-1,68 (m,2H), 1,19-1,18 (m, 6H); EM: [M+H] = 343.
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Ejemplo 168 L-Tartrato de 1-{{[2-(trifluorometil)fenil]metil}[(3S)-pirrolidin-3-il]amino}-2-metilpropan-2-ol
EM: [M+H] = 317.
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Ejemplo 169 N-(2-Metilpropil)-N-(4-metilbencil)-pirrolidin-3-amina
a) A una suspensión de resina de carbonato de 4-nitrofenilo (1,56 g, 1,5 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió clorhidrato de 3-trifluoro-acetamidopirrolidina (0,98 g, 4,5 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,56 ml, 9 mmol). La mezcla se agitó suavemente durante 3 horas, después se filtró y se lavó con DMF (2 x 50 ml), metanol (3 x 50 ml) y THF (4 x50 ml).
b) A una suspensión de la resina preparada en la etapa (a) en THF (27 ml) se le añadió una solución de hidróxido de litio hidrato (315 mg, 7,5 mmol) en agua (3 ml). La mezcla se agitó suavemente durante 22 horas, después se filtró, se lavó con THF (40 ml), THF/agua (1:1 v/v, 40 ml), THF (3 x 40 ml) y metanol (4 x 40 ml), y se secó al vacío a 40ºC.
c) Se distribuyeron alícuotas (47 mg, 0,05 mmol) de la resina preparada en la etapa (b) en una placa de filtro de 24 pocillos Titan (Radleys) equipada con fritas de PTFE de 5 \mum. La parte inferior de la placa de filtro se cerró con un precinto de PTFE retenido por un Combi-Clamp (Radleys). A cada pocillo se le añadió una solución 0,5 M de un benzaldehído sustituido en trimetilortoformiato (1,0 ml, 0,5 mmol), ejemplificado en este caso por 4-metilbenzaldehído. La parte superior de la placa se cerró con un precinto de PTFE retenido por el Combi-Clamp y el ensamblaje completo se agitó por agitación orbital durante 66 h. Después de retirar los precintos las reacciones se filtraron a ligero vacío y se lavaron con TMOF (3 x 2,5 ml) y DMF (3 x 2,5 ml).
d) La parte inferior de la placa de filtro se cerró con un precinto de PTFE retenido por un Combi-Clamp. A cada pocillo se le añadió DMF/ácido acético (9:1 v/v, 0,5 ml) y una solución 1,0 M de cianoborohidruro sódico en DMF/ácido acético (9:1 v/v, 0,5 ml, 0,5 mmol). La parte superior de la placa se cerró con un precinto de PTFE retenido por el Combi-Clamp y el ensamblaje completo se agitó por agitación orbital durante 23 h. Después de retirar los precintos las reacciones se filtraron a ligero vacío y se lavaron con DMF (4 x 2,5 ml).
e) La parte inferior de la placa de filtro se cerró con un precinto de PTFE retenido por un Combi-Clamp. A cada pocillo se le añadió DMF (0,5 ml), una solución 1,0 M de un aldehído en DMF (0,5 ml, 0,5 mmol) (ejemplificado en esta ocasión por 2-metil-propanaldehído) y una solución 0,5 M de triacetoxiborohidruro sódico en DMF (0,5 ml, 0,25 mmol). La parte superior de la placa se cerró con un precinto de PTFE retenido por el Combi-Clamp y el ensamblaje completo se agitó por agitación orbital durante 23 horas. Después de retirar los precintos las reacciones se filtraron a ligero vacío y se lavaron con DMF (2,5 ml), etanol (2 x 2,5 ml) y DCM (4 x 2,5 ml).
f) La parte inferior de la placa de filtro se cerró con un precinto de PTFE retenido por un Combi-Clamp. A cada pocillo se le añadió una mezcla de TFA/H_{2}O (95:5 v/v, 1 ml). La parte superior de la placa se cerró con un precinto de PTFE retenido por el Combi-Clamp y el ensamblaje completo se agitó por agitación orbital durante 6 horas. Después de retirar los precintos las reacciones se filtraron a ligero vacío y se lavaron con DCM (2 x 2 ml). Los filtrados y lavados apropiados se combinaron y se retiraron los componentes volátiles por evaporación al vacío. Cada residuo se disolvió en metanol (1 ml) y las soluciones se aplicaron a cartuchos de intercambio catiónico SCX-2 lavados con metanol (0,5 g/2,5 ml) (Jones Chromatography). Después de drenar por gravedad los cartuchos se lavaron con metanol (2,5 ml) y los productos después se eluyeron usando una solución 2 M de amoniaco en metanol (2,5 ml). La retirada los componentes volátiles por evaporación al vacío dio los productos deseados.
Por este medio se preparó N-(2-metilpropil)-N-(4-metilbencil)-pirrolidin-3-amina. ^{1}H RMN \delta_{H} (300 MHz CDCl_{3}): 7,23-7,20 (2H, d), 7,11-7,09 (2H, d), 3,63-3,49 (2H, c), 3,36-3,25 (1H, m), 3,00-2,86 (2H, m), 2:84-2,72 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,22-2,20 (2H, d), 1,84-1,63 (3H, m), 0,88-0,85 (6H, dd); [M+H] = 247.
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Los siguientes Ejemplos se prepararon de forma similar, como se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 169, usando el benzaldehído sustituido apropiado en la etapa (c) y el aldehído apropiado en la etapa (e):
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Ejemplo 170 N-(2-Metilpropil)-N-(4-clorobencil)-pirrolidin-3-amina
EM: [M+H] = 267/269.
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Ejemplo 171 N-(2-Metilpropil)-N-(4-metoxibencil)-pirrolidin-3-amina
EM: [M+H] = 263.
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Ejemplo 172 N-(2-Metilpropil)-N-(3,4-diclorobencil)-pirrolidin-3-amina
EM: [M+H] = 301/303/305.
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Ejemplo 173 N-(2-Metilpropil)-N-(2-trifluorometilbencil)-pirrolidin-3-amina
EM: [M+H] = 301.
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Ejemplo 174 N-Ciclohexilmetil-N-bencil-pirrolidin-3-amina
EM: [M+H] = 273.
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Ejemplo 175 N-Ciclohexilmetil-N-(4-metoxibencil)-pirrolidin-3-amina
EM: [M+H] = 303.
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Ejemplo 176 N-Ciclohexilmetil-N-(4-metilbencil)-pirrolidin-3-amina
EM: [M+H] = 287.
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Ejemplo 177 N-Ciclohexilmetil-N-(3,4-diclorobencil)-pirrolidin-3-amina
EM: [M+H] = 341/343/345.
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Ejemplo 178 N-Ciclopropilmetil-N-(4-clorobencil)-pirrolidin-3-amina
EM: [M+H] = 265/267.
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Ejemplo 179 N-Ciclopropilmetil-N-(4-metoxibencil)-pirrolidin-3-amina
EM: [M+H] = 261.
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Ejemplo 180 N-Ciclopropilmetil-N-(3,4-diclorobencil)-pirrolidin-3-amina
EM: [M+H] = 299/301/303.
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Ejemplo 181 N-Ciclopropilmetil-N-(2-trifluorometilbencil)-pirrolidin-3-amina
EM: [M+H] = 299.
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Ejemplo 182 N-Butil-N-bencil-pirrolidin-3-amina
EM: [M+H] = 233.
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Ejemplo 183 N-Butil-N-(4-clorobencil)-pirrolidin-3-amina
EM: [M+H] = 267/269.
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Ejemplo 184 N-Butil-N-(4-metoxibencil)-pirrolidin-3-amina
EM: [M+H] = 263.
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Ejemplo 185 N-Butil-N-(4-metilbencil)-pirrolidin-3-amina
EM: [M+H] = 247.
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Ejemplo 186 N-Butil-N-(3,4-diclorobencil)-pirrolidin-3-amina
EM: [M+H] = 301/303/305.
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Ejemplo 187 N-Butil-N-(2-trifluorometilbencil) pirrolidin-3-amina
EM: [M+H] = 301.
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Ejemplo 188 L-Tartrato de (3S)-N-(3R)-[tetrahidrofuran-3-il]-N-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}pirrolidin-3-amina a) 4-Metilbencenosulfonato de (3S)-tetrahidrofuran-3-ilo
A una solución agitada de (3S)-tetrahidrofurano-3-ol (1,76 g, 20 mmol) disuelto en piridina seca (20 ml) se le añadió cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (4,19 g, 22 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, después se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido cítrico acuoso. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice, eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano (0:100 a 30:70), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
b) (3S)-3-[(3R)-tetrahidrofurano-3-ilamino]pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Una mezcla de (3S)-3-amino-pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,95 g, 5,1 mmol), 4-metilbencenosulfonato de (3S)-tetrahidrofurano-3-ilo (0,90 g, 3,7 mmol) y carbonato potásico anhidro (0,53 g, 3,8 mmol) se agitó y se calentó a 100ºC durante 2 días. La mezcla de reacción se enfrió y se extrajo del agua en acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice, eluyendo con metanol/acetato de etilo (0:100 a 30:70), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite.
c) (3S)-3-((3R)-tetrahidrofurano-3-il{[2-(trifluorometil)fenil]metil}amino)pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Una mezcla de (3S)-3-[(3R)-tetrahidrofurano-3-ilamino]pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,20 g, 0,78 mmol), bromuro de 2-(trifluorometil)bencilo (0,22 g, 0,94 mmol) y carbonato potásico anhidro (0,16 g, 1,17 mmol) en acetonitrilo se calentó a reflujo durante 3 días. La reacción se extrajo del agua en acetato de etilo, y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice, eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano (20:80 a 40:60), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite.
d) L-Tartrato de (3S)-N-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]-N-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}pirrolidin-3-amina
A una solución agitada de (3R)-3-((3R)-tetrahidrofurano-3-il{[2-(trifluorometil)fenil]-metil}amino)pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,12 g, 0,29 mmol) en diclorometano (4 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (2 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, el disolvente se retiró al vacío y el producto bruto se recogió en metanol. Esta solución se absorbió sobre una resina de intercambio de iones catiónicos (Isolute^{TM} SCX-2) y los componentes básicos se recuperaron de la columna por elución con amoniaco 2 N en metanol. El producto eluido se evaporó, se recogió de nuevo en metanol y ácido L-tartárico (1 equivalente) añadido. El disolvente se retiró al vacío y la goma resultante se trituró con éter dietílico produciendo el compuesto del título en forma de un sólido microcristalino rosa. ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,82 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,32 (t, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,92-3,82 (m, 3H), 3,70-3,47 (m, 5H), 3,37-3,22 (m, 2H), 3,17-3,03 (m, 1H), 2,94 (dd, 1H), 2,12-1,96 (m, 2H), 1,85-1,67 (m, 2H); EM: [M+H] = 315.
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Ejemplo 189 L-Tartrato de (3S)-N-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-N-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}pirrolidin-3-amina
Se preparó como se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 188, a partir de (3R)-tetrahidrofurano-3-ol. ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,81 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,32 (t, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,95-3,80 (m, 3H), 3,71-3,50 (m, 5H), 3,34-3,22 (m, 2H), 3,17-3,05 (m, 1H), 2,89 (dd, 1H), 2,14-1,95 (m, 2H), 1,89-1,73 (m, 2H); EM: [M+H] = 315.
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Los siguientes Ejemplos se prepararon como se ha descrito anteriormente para los Ejemplos 188 y 189, a partir del enantiómero apropiado de tetrahidrofurano-3-ol y el bromuro de bencilo sustituido:
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Ejemplo 190 L-Tartrato de (3S)-N-([1,1'-bifenil]-2-ilmetil)-N-[(3R)-tetrahidrofurano-3-il]pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,63 (d, 1H), 7,49-7,26 (m, 5H), 7,19 (dd, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,95-3,85 (m, 1H), 3,70 (s a, 2H), 3,66-3,47 (m, 5H), 3,33-3,05 (m, 3H), 2,87 (dd, 1H), 2,06-1,86 (m, 2H), 1,82-1,62 (m, 2H); EM: [M+H] = 323.
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Ejemplo 191 L-Tartrato de (3S)-N-([1,1'-bifenil]-2-ilmetil)-N-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,62 (d, 1H), 7,50-7,23 (m, 5H), 7,19 (dd; 1H), 4,47 (s, 2H), 3,95-3,84 (m, 1H), 3,76 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 3,65-3,44 (m, 5H), 3,37-3,27 (m, 1H), 3,20-3,07 (m, 2H), 2,86-2,76 (m, 1H), 2,03-1,69 (m, 4H); EM: [M+H] =323.
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Ejemplo 192 L-Tartrato de (3S)-N-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-N-[(3R)-tetrahidrofurano-3-il]pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,28-7,14 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,98-3,88 (m, 1H), 3,88-3,78 (m, 3H), 3,68 (m, 1H), 3,56-3,40 (m, 3H), 3,40-3,28 (m, 1H), 3,28-3,05 (m, 3H), 2,08-1,93 (m, 3H), 1,90-1,76 (m, 1H); EM: [M+H] = 299/301.
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Ejemplo 193 L-Tartrato de (3S)-N-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-N-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,39-7,25 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,10-3,98 (m, 1H), 3,94 (dd, 2H), 3,91-3,74 (m, 2H), 3,74-3,52 (m, 3H), 3,52-3,41 (m, 1H), 3,33-3,17 (m, 3H), 2,24-2,00 (m, 4H); EM: [M+H] = 299/301.
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Ejemplo 194 L-Tartrato de (3S)-N-[(tetrahidrofuran-3-il)metil]-N-{[2-(trifluorometil)fenil]-metil}pirrolidin-3-amina a) (3S)-3-[(Tetrahidrofurano-3-il)metilamino]pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Una mezcla de (3S)-3-amino-pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (1,86 g, 10 mmol), tetrahidrofurano-3-carboxaldehído (2,0 g, 10 mmol) y sulfato de magnesio anhidro (5,0 g) en dicloroetano (15 ml) durante 10 min., después se añadió en porciones triacetoxiborohidruro sódico (4,2 g, 20 mmol) durante 30 min. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo en diclorometano. Los extractos orgánicos se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice, eluyendo con metanol/cloroformo (0:100 a 10:90), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite.
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b) (3S)-3-{[(Tetrahidrofurano-3-il)metil]{[2-(trifluorometil)fenil]metil}-amino}pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
A una solución agitada de (3S)-3-[(tetrahidrofurano-3-il)metilamino]pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,54 g, 2 mmol) y 2-(trifluorometil)-benzaldehído (0,52 g, 3 mmol) en dicloroetano (20 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,85 g, 4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, después se inactivó mediante la adición de hidróxido sódico 2 M. Después de agitar durante 30 min., la mezcla se extrajo en acetato de etilo, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice, eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano (10:90 a 30:70), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite.
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c) L-Tartrato de (3S)-N-[(tetrahidrofuran-3-il)metil]-N-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}pirrolidin-3-amina
Se desprotegió (3S)-3-{[(tetrahidrofurano-3-il)metil]{[2-(trifluorometil)fenil]metil}-amino}pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo y se purificó como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 188 d). ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 7,75 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,33 (t, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,81 (t a, 2H), 3,75-3,47 (m, 4H), 3,42 (dd, 1H), 3,35-3,21 (m, 2H), 3,16-3,03 (m, 1H), 3,04-2,92 (m, 1H), 2,55-2,40 (m, 2H), 2,36-2,20 (m, 1H), 2,09-1,80 (m, 1H), 1,90-1,76 (m, 2H), 1,57-1,42 (m, 1H); EM: [M+H] = 329.
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Ejemplo 195 L-Tartrato de (3S)-N-(2-metilpropil)-N-{[3-fenilpirid-2-il]metil}-pirrolidin-3-amina a) (3-Fenilpiridin-2-il)metanol
Al éster metílico del ácido 3-fenilpiridina-2-carboxílico (2,00 g, 9,38 mmol) en THF, a 0ºC en atmósfera de nitrógeno, se le añadió borohidruro de litio (0,13 g, 5,85 mmol) en porciones durante 30 min. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se dejó agitar durante una noche. La mezcla se inactivó con una solución de hidróxido sódico 2 N (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío dando un aceite. Éste se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice, eluyendo con acetato de etilo/isohexano (0:100 a 40:60), dando el compuesto del título en forma de un aceite. EM: [M+H] = 186.
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b) 3-Fenilpiridina-2-carbaldehído
A cloruro de oxalilo en diclorometano (solución 2 M, 1,59 ml, 2,97 mmol) en atmósfera de nitrógeno a -55ºC se le añadió DMSO (0,38 ml, 5,40 mmol) en diclorometano (0,5 ml), seguido de (3-fenilpiridin-2-il)metanol (0,50 g, 2,70 mmol) en diclorometano (1,25 ml). Después de 15 min., se añadió trietilamina (1,88 ml, 13,50 mmol). Después de 15 minutos adicionales, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Al alcanzar temperatura ambiente, se añadió agua (20 ml). Ésta se extrajo con diclorometano (20 ml). El diclorometano se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío dando el compuesto del título en forma de un aceite. EM: [M+H] = 184.
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c) (3S)-3-({[3-Fenilpirid-2-il)metil}amino)pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,37 g, 1,76 mmol) en DMF (1 ml) a una solución agitada de (3S)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,25 g, 1,47 mmol) y 3-fenilpiridina-2-carbaldehído (0,27 g, 1,47 mmol) en 1,2-dicloroetano (4 ml). Después de agitar en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 día, la mezcla de reacción se diluyó con metanol (6 ml) y se absorbió sobre una resina de intercambio de iones catiónicos (Isolute^{TM} SCX-2). Después de lavar el cartucho con metanol (25 ml), los componentes básicos se aislaron por elución con amoniaco 2 N en metanol y el producto eluido se evaporó dando un aceite. Éste se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice, eluyendo con metanol/diclorometano (0:100 a 30:70), dando el compuesto del título en forma de un aceite. EM: [M+H] = 354.
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d) (3S)-3-((2-Metilpropil){[3-fenilpirid-2-il]metil}amino)pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,25 g, 1,19 mmol) en DMF (1 ml) a una solución agitada de (3S)-3-({[3-fenilpirid-2-il]metil}amino)-pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,14 g, 0,40 mmol) e isobutiraldehído (0,11 ml, 1,19 mmol) en 1,2-dicloroetano (4 ml). Después de agitar en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 día, la mezcla de reacción se diluyó con metanol (6 ml) y se absorbió sobre una resina de intercambio de iones catiónicos (Isolute^{TM} SCX-2). Después de lavar el cartucho con metanol (25 ml), los componentes básicos se aislaron por elución con amoniaco 2 N en metanol y el producto eluido se evaporó dando un aceite. EM: [M+H] = 410.
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e) L-Tartrato de (3S)-N-(2-metilpropil)-N-{[3-fenilpirid-2-il]metil}pirrolidin-3-amina
Se agitaron (3S)-3-((2-metilpropil){[3-fenilpirid-2-il]metil}amino)pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
(0,136 g, 0,335 mmol), ácido trifluoroacético (1 ml) y diclorometano (4 ml) a temperatura ambiente durante 1 día. La solución se evaporó al vacío dando un aceite. Éste se volvió a disolver en metanol y se filtró a través de una resina de intercambio de iones catiónicos (lsolute^{TM} SCX-2). Los componentes básicos se aislaron por elución con amoniaco 2 N en metanol. El producto eluido se evaporó al vacío y el aceite resultante se convirtió en la sal de ácido L-tartárico (triturada con éter dietílico), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta_{H} 8,58-8,56 (dd, 1H), 7,71-7,68 (dd, 1H), 7,53-7,38 (m, 6H), 4,43 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,56-3,47 (m, 1H), 3,38-3,30 (m, 1H), 3,24-3,12 (m, 2H), 2,99-2,93 (dd, 1H), 2,26-2,14 (m, 2H), 2,02-1,91 (m, 1H), 1,88-1,74 (m, 1H), 1,22-1,09 (m, 1H), 1,22-1,09 (m, 6H); EM: [M+H] = 310.
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El siguiente Ejemplo se preparó de forma similar, como se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 195:
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Ejemplo 196 L-Tartrato de (3S)-N-(ciclohexil)-N-{[2-(3-fenil)piridil]metil}-pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta_{H} 8,62-8,60 (dd, 1H), 7,73-7,70 (dd, 1H), 7,57-7,38 (m, 6H), 4,43 (s, 2H), 4,01-3,88 (m, 2H), 3,78-3,69 (m, 1H), 3,41-3,33 (m, 1H), 3,28-3,19 (m, 1H), 3,14-3,00 (m, 2H), 2,49-2,41 (m, 1H), 2,04-1,86 (m, 2H), 1,72-1,54 (m,4H), 1,44-1,40 (m, 1H), 1,15-0,87 (m, 5H); EM: [M+H] = 336.
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Ejemplo 197 L-Tartrato de (3S)-N-(2-metilpropil)-N-{[2-(3-piridil)-fenil]metil}pirrolidin-3-amina a) (3S)-3-(2-Metilpropilamino)-pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se hidrogenaron (3S)-3-aminopirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (2,00 g, 11,6 mmol), isobutiraldehído (1,07 mg, 11,6 mmol), paladio al 10% sobre carbono (0,23 g) y metanol (120 ml) a 4,14 bar (60 psi) durante 2 h usando a hidrogenador Parr. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se evaporó al vacío dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. EM: [M+H] = 243.
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b) 2-(3-Piridil)benzaldehído
A Pd(PPh_{3})_{4} (0,085 g, 0,07 mmol) en acetonitrilo (6 ml), en atmósfera de nitrógeno, se añadió agua (2 ml) seguido de ácido 2-formilfenilborónico (0,55 g, 3,68 mmol), 3-bromopiridina (0,36 ml, 3,68 mmol) y carbonato potásico (2,69 g, 22,07 mmol). Después de agitar durante 3 días a 60ºC, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice, eluyendo con acetato de etilo/isohexano (10:90 a 30:70), dando el compuesto del título en forma de un aceite. EM: [M+H] = 184.
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c) (3S)-3-((2-metilpropil){[2-(3-piridil)fenil]metil}amino)pirrolidina-1-carboxilato 1,1-dimetiletilo
Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,35 g, 1,64 mmol) en DMF (1 ml) a una solución agitada de (3S)-3-(2-metilpropilamino)pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo y 2-(3-piridil)benzaldehído (0,265 g, 1,09 mmol) en 1,2-dicloroetano (4 ml). Después de agitar en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 día, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice, eluyendo con acetato de etilo/isohexano (0:100 a 40:60), dando el compuesto del título en forma de un aceite. EM: [M+H] = 410.
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d) L-Tartrato de (3S)-N-(2-metilpropil)-N-{[2-(3-piridil)-fenil]metil}pirrolidin-3-amina
Se agitaron (3S)-3-((2-metilpropil){[2-(piridilmetil)fenil]metil}amino)pirrolidina-1-carboxilato 1,1-dimetiletilo
(0,139 mg, 0,335 mmol), ácido trifluoroacético (4 ml) y diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente durante 1 día. La solución se evaporó al vacío dando un aceite. Éste se volvió a disolver en metanol y se filtró a través de una resina de intercambio de iones catiónicos (Isolute^{TM} SCX-2). Los componentes básicos se aislaron por elución con amoniaco 2 N en metanol. El producto eluido se evaporó al vacío y el aceite resultante se convirtió en la sal de ácido L-tartárico (cristalización en etanol/éter), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta_{H} 8,58 (m, 2H), 7,90-7,87 (m, 1H), 7,66-7,55 (m, 2H), 7,49-7,39 (m, 2H), 7,29-7,26 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,75-3,58 (m, 2H), 3,55-3,44 (m, 1H), 3,38-3,30 (m, 1H), 3,21-3,10 (m, 2H), 2,89-2,82 (dd, 1H), 2,21-2,19 (d, 2H), 1,94-1,69 (m, 2H), 1,54-1,41 (m, 1H), 0,80-0,75 (m, 6H); EM: [M+H] = 310.
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Ejemplo 198 L-Tartrato de (3S)-N-(2-metilpropil)-N-{[2-(1-pirazolil)fenil]-metil}pirrolidina-3-amina a) (3S)-3-((2-Metilpropil){[2-(1-pirazolil)fenil]metil}amino)pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
A yoduro de cobre (1,4 mg, 0,007 mmol), carbonato potásico (0,098 g, 0,802 mmol) y pirazol (0,099 g, 1,46 mmol), en atmósfera de nitrógeno en DMF (1,5 ml), se añadió (3S)-3-(2-metilpropil){[(2-bromofenil)metil]amino}-pirrolidina-1-carboxilato (0,300 g, 0,729 mmol). La mezcla de reacción se cerró herméticamente en un tubo de microondas de 10 ml y se calentó en un horno microondas (100 vatios de potencia) a 160ºC durante 10 minutos, después a 170ºC durante 10 minutos, después finalmente a 200ºC (150 vatios de potencia) durante 10 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió agua (5 ml). Ésta se extrajo con diclorometano (3 x 2 ml). Los extractos combinados se purificaron por cromatografía ultrarrápida en sílice, eluyendo con acetato de etilo/isohexano (0:100 a 40:60), dando el compuesto del título en forma de un aceite. EM: [M+H] = 399.
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b) L-Tartrato de (3S)-N-(2-metilpropil)-N-{[2-(1-pirazolil)fenil]-metil}pirrolidina-3-amina
Se desprotegió (3S)-3-((2-metilpropil){[2-(1-pirazolil)fenil]metil}amino)pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 197 d). ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta_{H} 7,91-7,90 (d, 1H), 7,79-7,75 (m, 2H), 7,57-7,43 (dd, 1H), 6,59-6,57 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,69-3,48 (m, 3H), 3,40-3,32 (m, 1H), 3,27-3,12 (m, 2H), 2,96-2,89 (dd, 1H), 2,25-2,23 (d, 2H), 2,02-1,92 (m, 1H), 1,88-1,74 (m, 1H), 1,70-1,57 (m, 1H), 0,90-0,87 (m, 6H); EM: [M+H] = 299.
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Ejemplo 199 L-Tartrato de (3S)-N-propil-N-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}-pirrolidin-3-amina
Procedimiento A
a) (3S)-3-((Propil){[2-(trifluorometil)fenil]metil}amino)pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (22,55 g, 106,4 mmol) a una solución agitada de (3S)-3-({[2-(Trifluorome-
til)fenil]metil}amino)pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (36,66 g, 106,4 mmol), propionaldehído (7,74 ml, 106,4 mmol) y 1,2-dicloroetano (180 ml). Después de agitar en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (10 ml) y se lavó con hidróxido sódico 2 N, después con agua. Las fases orgánicas se combinaron y el disolvente se retiró al vacío. El aceite resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice, eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano (10:90 a 40:60), dando el compuesto del título en forma de un aceite. EM: [M+H] = 387.
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b) L-Tartrato de (3S)-N-propil-N-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}-pirrolidin-3-amina
Se agitaron (3S)-3-(Propil{[2-(trifluorometil)-fenil]metil}amino)pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetilo (23,1 g, 59,8 mmol), TFA (45 ml) y DCM (150 ml) a temperatura ambiente durante 1 día. La solución se evaporó al vacío dando un aceite. Éste se volvió a disolver en metanol y se filtró a través de una resina de intercambio de iones catiónicos (Isolute^{TM} SCX-2). Los componentes básicos se aislaron por elución con amoniaco 2 N en metanol. El producto eluido se evaporó al vacío y el aceite resultante se convirtió en la sal del ácido L-tartárico dando, después de recristalización en isopropanol caliente, el compuesto del título en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta_{H} 7,97-7,92 (d, 1H), 7,68-7,59 (m, 2H), 7,44-7,42 (t, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,96-3,82 (AB, 2H), 3,69-3,59 (m, 1H), 3,45-3,3,37 (m, 2H), 3,29-3,2 (m, 1H), 3,15-3,08 (m, 1H), 2,59-2,54 (m, 2H), 2,18-2,09 (m, 1H), 2,03-1,89 (m, 1H), 1,55-1,43 (m, 2H), 0,90-0,85 (t, 3H); EM: [M+H] = 287.
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Procedimiento B
a) (3S)-3-(([2-(Trifluorometil)fenil]metil)amino)pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
En un reactor de 2 l equipado con un agitador de 6 cuchillas dirigidas y un termómetro PT100 se puso (3S)-3-aminopirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (316,6 g, 1,7 mol, 1 equivalente). Se añadió 2-trifluorobenzaldehído (301,9 g, 1,73 mol, 1,02 equiv.) en 2 h 30 min. La mezcla se agitó a 250 rpm. La temperatura alcanzó 30ºC y el producto imina precipitó parcialmente. El equilibrio se movió al 98% a la derecha después de 2 h 30 min. (seguido de ^{1}H RMN). La mezcla se evaporó de forma rotatoria con 100 ml de tolueno para retirar el agua. En un reactor de doble camisa de 20 l equipado con agitación en la parte superior (tipo ancla), la imina realizada anteriormente se disolvió en THF (3 l - agua 0,05% p/v). Se añadió NaBH(OAc)_{3} en polvo (Callery, 756 g, 3,57 mol, 2,1 equiv.) en pequeñas fracciones durante 20 min. La mezcla se agitó después de la adición durante 3 h 40 min. La reacción se interrumpió con 3 l de agua y 1,2 l de NaOH al 30% (Roland), después se añadieron 2 l de tolueno. La fase orgánica (amarilla, 6,5 l) se separó de la fase inferior acuosa (transparente, 6 l). La fase superior orgánica se lavó con 3 l de agua, se secó con salmuera
(2 l) después MgSO_{4} y después se filtró antes de la evaporación rotatoria produciendo 585 g de aceite bruto. La RMN de ^{1}H reveló que el producto era una mezcla 50/50 de imina/amina. Por tanto, en el mismo reactor de 20 l equipado esta vez con un impulsor de 3 cuchillas de 45º, se puso la mezcla de imina/amina (580 g, 1,69 mol, 1 equiv.) disuelta en 0,5 l de THF (Roland). Se añadió una suspensión de NaBH(OAc)_{3} (778 g, 3,67 mol, 2,1 equiv.) en 2,3 l de THF (Roland). Después de 7 h, se añadieron 100 g más de NaBH(OAC)_{3}. Después de 1 h la reacción se interrumpió con 3,5 l de agua. Después se añadieron 1,5 l de NaOH al 30% (Roland) para dar un pH = 14. Después se añadieron 2 l de tolueno.
Las dos fases se separaron, después la fase superior orgánica se lavó con 6,5 l de agua, se secó con 5 l de salmuera y se filtró para retirar las partículas de Teflón del agitador. El producto se secó azeotrópicamente por evaporación rotatoria y se retiraron las trazas de tolueno del aceite con 0,5 l de alcohol isopropílico produciendo el compuesto del título (487 g) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
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b) (3S)-3-((Propil){[2-(trifluorometil)fenil]metil}amino)pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
En un reactor de doble camisa de 20 l equipado con un embudo de descenso, un impulsor de 3 cuchillas de 45º, un termómetro PT100, y un borboteador se puso (3S)-3-({[2-(Trifluorometil)fenil]metil}amino)pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (487 g, 1,41 mol, 1 equiv.), THF (Roland, 3 l), AcOH glacial (Merk p.a., 84,8 g, 1,41 mol, 1 equiv.) y NaBH(OAc)_{3} (Callery, 597 g, 2,82 mol, 2 equiv.). Se añadió propanal (Acros 99%+, 98,7 g, 1,7 mol, 1,2 equiv.) durante 30 min. a temperatura ambiente. La reacción alcanzó 36ºC al final de la adición. Después de 4 h, la reacción estuvo completa. La mezcla se agitó durante una noche, después se inactivó con 1 l de H_{2}O desmineralizada y se neutralizó con NaOH (Roland, 30%, 1300 ml) hasta que se consiguió un pH = 14. La temperatura alcanzó 39ºC. Después de la extracción con tolueno (Roland, 800 ml) y la separación de ambas fases (fase superior orgánica (5 l) amarilla transparente - fase inferior acuosa (2,5 l) transparente) la fase orgánica se lavó con H_{2}O desmineralizada
(5 l) y salmuera (5 l). El producto se secó azeotrópicamente por evaporación rotatoria y se usó alcohol isopropílico (400 ml) para retirar las trazas de tolueno en el oil. Se obtuvieron 515 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
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c) (3S)-N-Propil-N-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}-pirrolidin-3-amina
En un reactor de doble camisa de 20 l equipado con un impulsor de 3 cuchillas de 45º, un termómetro PT100, y un refrigerador se puso MeOH (Roland, 2,5 l), (3S)-3-((propil){[2-(trifluorometil)fenil]metil}amino)pirrolidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (510 g, 1,32 mol, 1 equiv.) y HCl 6 N (Merck 37% p.a. diluido 2x, 600 ml, 3,6 mol, 3,6 equiv.). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h 30 min. y se observó que cambió a naranja. Se añadieron otros 500 ml de HCl 6 N en pequeñas fracciones durante el reflujo, después la mezcla se dejó en reposo a temperatura ambiente durante una noche. Después la mezcla se concentró a 1,5 l, se neutralizó con NaOH (Roland, 30%, 1,1 l) y se extrajo con tolueno (Roland, 1 l). Las dos fases se separaron y la fase orgánica se lavó dos veces con H_{2}O desmineralizada (2 x 2 l), se secó con salmuera (2L) y se evaporó de forma rotatoria. Se usaron 200 ml de alcohol isopropílico para retirar las trazas de tolueno del aceite. Se obtienen 403 g del compuesto del título en forma de un aceite naranja.
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d) L-Tartrato de (3S)-N-propil-N-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}-pirrolidin-3-amina
En un reactor de doble camisa de 10 l equipado con un impulsor de 3 cuchillas de 45º, un refrigerador, un borboteador y un termómetro PT100 se puso (3S)-N-propil-N-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}-pirrolidin-3-amina (330 g, 1,15 mol, 1 equiv.), alcohol isopropílico (Roland, 5 l), y ácido L(+)-tartárico (176,2 g, 1,15 mol, 1 equiv.). La mezcla se calentó hasta la disolución del ácido tartárico, después se dejó enfriar durante una noche. La precipitación sucedió a T>50ºC. La mezcla se filtró, se lavó 3x con alcohol isopropílico hasta un volumen total de 2,5 l de alcohol isopropílico (Roland). La torta de filtro (volumen = 1030 cm^{3}, 726 g) se secó a 45ºC al vacío durante una noche produciendo 412 g del compuesto del título.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de forma similar como se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 199 (Procedimiento A), por alquilación reductora del carboxilato de pirrolidina apropiado con el aldehído apropiado y posterior desprotección:
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Ejemplo 200 D-Tartrato de (3S)-N-{5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil}-N-propilpirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H}: 0,91 (t, 3H), 1,45-1,58 (m, 2H), 1,90-2,03 (m, 1H), 2,13-2,23 (m, 1H), 2,57-2,62 (m, 2H), 3,10-3,17 (m, 1H), 3,22-3,30 (m, 1H), 3,40-3,48 (m, 2H), 3,68 (quintuplete, 1H), 3,91 (c, 2H), 4,43 (s, 2H), 7,17 (t, d, 1H), 7,70-7,87 (m, 2H); EM: [M+H]= 305.
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Ejemplo 201 L-Tartrato de (3S)-N-(piridin-3-ilmetil)-N-([2-(trifluorometil)fenil]metil}pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta_{H} 8,41-8,40 (d, 1H), 8,29-8,27 (d, 1H), 7,76-7,74 (d, 2H), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,28-7,24 (m, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,79-3,76 (m, 2H), 3,71-3,60 (m, 2H), 3,58-3,52 (m, 1H), 3,36-3,22 (m, 2H), 3,14-3,07 (m, 2H), 2,11-1,92 (m, 2H); EM: [M+H] = 336.
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Ejemplo 202 L-Tartrato de (3S)-N-[(4-fluoro[1,1'-bifenil]-2-metil]-N-(piridin-2-ilmetil)pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta_{H} 8,35-8,32 (d, 1H), 7,65-7,51 (t, 1H), 7,48-7,00 (m, 9H), 6,91-6,76 (t, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,67-3,44 (m, 4H), 3,41 -3,20 (m, 1H), 3,18-2,92 (m, 4H), 1,89-1,69 (m, 2H); EM: [M+H] = 362.
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Ejemplo 203 L-Tartrato de (3S)-N-[(4-fluoro[1,1'-bifenil]-2-metil]-N-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta_{H} 8,28-8,26 (m, 2H), 7,59-7,56 (d, 1H), 7,36-7,05 (m, 8H), 6,93-6,87 (t, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,62-3,50 (m, 4H), 3,45-3,34 (m, 1H), 3,27-3,01 (m, 3H), 2,98-2,83 (m, 1H), 1,97-1,73 (m, 2H); EM: [M+H] = 362.
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Ejemplo 204 L-Tartrato de (3S)-N-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-N-(piridin-2-ilmetil)pirrolidina-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta_{H} 8,37-8,35 (d, 1H), 7,69-7,63 (t, 1H), 7,39-7,37 (d, 1H), 7,25-7,14 (m, 3H), 7,01-6,97 (t, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,98-3,96 (m, 2H), 3,88-3,87 (m, 2H), 3,81-3,70 (m, 1H), 3,49-3,42 (m, 2H), 3,36-3,21 (m, 2H), 2,26-2,09 (m, 2H); EM: [M+H] = 320.
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Ejemplo 205 L-Tartrato de (3S)-N-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-N-(piridin-4-ilmetil)pirrolidina-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta_{H} 8,30-8,29 (d, 1H), 8,20-8,18 (d, 1H), 7,61-7,59 (d, 1H), 7,18-7,03 (m, 3H), 6,91-6,84 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,76-3,61 (m, 3H), 3,40-3,32 (m, 2H), 3,19-3,11 (m, 2H), 2,16-2,04 (m, 2H); EM: [M+H] = 320.
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Ejemplo 206 L-Tartrato de (3S)-N-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-N-(piridin-3-ilmetil)pirrolidina-3-amina
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta_{H} 8,30-8,29 (d, 1H), 8,20-8,18 (d, 1H), 7,61-7,59 (d, 1H), 7,18-7,03 (m, 3H), 6,91-6,84 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,76-3,61 (m, 3H), 3,40-3,32 (m, 2H), 3,19-3,11 (m, 2H), 2,16-2,04 (m, 2H); EM: [M+H] = 320.
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Ejemplo 207 L-Tartrato de (3S)-N-(piridin-2-ilmetil)-N-{[(2-(trifluorometil)-fenil]metil}pirrolidin-3-amina
EM: [M+H] = 336.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores de la captación de una o más monoaminas seleccionadas entre serotonina, norepinefrina y dopamina. Funcionan inhibiendo selectivamente una o más proteínas transportadoras de las aminas biogénicas (serotonina, norepinefrina y dopamina). Sus perfiles de selectividad pueden determinarse usando los ensayos descritos a continuación (véase también J. Gobel, D.L. Saussy y A. Goetz, J. Pharmacol. Toxicolo. (1999), 42, 237-244). Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables preferiblemente muestra un valor de K_{i} menor de 500 nM en una o más de estas proteínas transportadoras de monoamina como se determina usando el ensayo de proximidad de centelleo como se describe a continuación. Los compuestos de fórmula (I) ejemplificados anteriormente y sus sales farmacéuticamente aceptables muestran un valor de K_{i} menor de 200 nM en una o más de estas proteínas transportadoras de monoamina como se determina usando los ensayos descritos a continuación. Los compuestos de fórmula (I) preferidos, y sus sales farmacéuticamente aceptables muestran un valor de K_{i} menor de 100 nM en una o más de estas proteínas transportadoras de monoamina. Los compuestos de fórmula (I) más preferidos y sus sales farmacéuticamente aceptables muestran un valor de K_{i} menor de 50 nM en una o más de estas proteínas transportadoras de monoamina. Los compuestos de fórmula (I) especialmente preferidos y sus sales farmacéuticamente aceptables muestran un valor de K_{i} menor de 20nM en una o más de estas proteínas transportadoras de monoamina. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención que inhiben selectivamente uno de los tres transportadores de aminas biogénicas lo hacen con relación a los otros dos transportadores en un factor de al menos cinco, más preferiblemente en un factor de al menos diez. Por ejemplo, un inhibidor selectivo de NET tiene una relación K_{i}(SERT)/K_{i}(NET) y una relación K_{i}(DAT)/K_{i}(NET) mayor de o igual a cinco, preferiblemente mayor de o igual a diez. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención que inhiben selectivamente dos de los tres transportadores de aminas biogénicas lo hace con relación al otro transportador en un factor de al menos cinco, más preferiblemente en un factor de al menos diez. Por ejemplo, un inhibidor selectivo de NET/SERT tiene una relación K_{i}(DAT)/K_{i}(NET) y una relación K_{i}(DAT)/K_{i}(SERT) mayor de o igual a cinco, preferiblemente mayor de o igual a diez. Los transportadores de aminas biogénicas controlan la cantidad de neurotransmisores en la hendidura sináptica. La inhibición del transportador respectivo conduce a una elevación en ese neurotransmisor. La inhibición de los transportadores individuales puede estudiarse por un ensayo de unión competitiva simple usando radioligandos selectivos para el sitio del transportador humano expresado individual. Los compuestos pueden compararse para la selectividad y potencia sobre el transportador de norepinefrina humano (hNET), el transportador de serotonina humano (hSERT) y el transportador de dopamina humano (HDAT) usando membranas preparadas a partir de células HEK293 que expresan el sitio del transportador respectivo.
De forma ventajosa, los compuestos de la presente invención también tienen una interacción reducida (tanto como sustrato como inhibidor) con la enzima hepática Citocromo P450 (CYP2D6). Hay que decir que, preferiblemente muestran menos del 75% de metabolismo mediante la vía CYP2D6 de acuerdo con el ensayo de sustrato CYP2D6 descrito a continuación y preferiblemente muestran una CI50 de >6 \muM de acuerdo con el ensayo de inhibidor CYP2D6 descrito a continuación.
Generación de líneas celulares estables que expresan los transportadores humanos de dopamina, norepinefrina y serotonina
Se usaron técnicas de clonación molecular convencionales para generar líneas celulares estables que expresaran los transportadores humanos de dopamina, norepinefrina y serotonina. Se usó la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para aislar y amplificar cada uno de los tres ADNc de longitud completa a partir de una biblioteca de ADNc apropiada. Los cebadores de PCR se diseñaron usando los siguientes datos de secuencia publicados:
Transportador humano de dopamina: GenBank M95167, Referencia: Vandenbergh DJ, Persico AM y Uhl GR. A human dopamine transporter cDNA predicts reduced glicosylation, displays a novel repetitive element and provides racially-dimorphic TaqI RFLPs. Molecular Brain Research (1992) volumen 15, páginas 161-166.
Transportador humano de norepinefrina: GenBank M65105, Referencia: Pacholczyk T, Blakely, RD y Amara SG. Expression cloning of a ***e- and antidepressant-sensitive human noradrenaline transporter. Nature (1991) volumen 350, páginas 350-354.
Transportador humano de serotonina: GenBank L05568, Referencia: Ramamoorthy S, Bauman AL, Moore KR, Han H, Yang-Feng T, Chang AS, Ganapathy V y Blakely RD. Antidepressant- and ***e-sensitive human serotonine transporter: Molecular cloning, expression, and chromosomal localization. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA (1993) volumen 90, páginas 2542-2546.
Los productos de PCR se clonaron en un vector de expresión de mamífero (por ejemplo, pcDNA3.1 (Invitrogen)) usando técnicas de ligamiento convencionales. Las construcciones después se usaron para establecer células HEK293 transfectadas usando un reactivo de lipofección disponible en el mercado (Lipofectamine^{TM}-Invitrogen) siguiendo el protocolo del fabricante.
Ensayo de Unión de Norepinefrina
Se ha usado la capacidad de los compuestos para competir con [^{3}H]-Nisoxetina por sus sitios de unión en membranas humanas clonadas de norepinefrina como una medición de su capacidad de bloquear la captación de norepinefrina mediante su transportador específico.
Preparación de la Membrana
Se homogeneizaron pastas celulares a partir de una producción a gran escala de células HEK-293 que expresaban transportadores humanos de noradrenalina clonados en 4 volúmenes de Tris.HCl 50 mM que contenía NaCl 300 mM y KCl 5 mM, pH 7,4. El homogeneizado se centrifugó dos veces (40.000 g, 10 min., 4ºC) con resuspensión del sedimento en 4 volúmenes de tampón Tris.HCl después de la primera centrifugación y 8 volúmenes después de la segunda centrifugación. El homogeneizado suspendido se centrifugó (100 g, 10 min., 4ºC) y el sobrenadante se mantuvo y se re-centrifugó (40.000 g, 20 min., 4ºC). El sedimento se resuspendió en tampón Tris.HCl que contenía los siguientes reactivos junto con sacarosa al 10% p/v y fluoruro de fenilmetilsulfonilo 0,1 mM (PMSF). La preparación de membrana se almacenó en alícuotas (1 ml) a -80ºC hasta que se necesitaron. La concentración de proteínas de la preparación de membrana se determinó usando un kit de reactivo de ensayo de proteínas de ácido bicinconínico (BCA) (disponible en Pierce).
Ensayo de Unión de [^{3}H]-Nisoxetina
Cada pocillo de una placa de microtitulación de 96 pocillos se preparó para que contuviera lo siguiente:
50 \mul
clorhidrato de [N-metil-^{3}H]-nisoxetina 2 nM (70-87 Ci/mmol, de NEN Life Science Products)
75 \mul
Tampón de ensayo (Tris.HCl 50 mM pH 7,4 que contiene NaCl 300 mM y KCl 5 mM)
25 \mul
Compuesto de ensayo, tampón de ensayo (unión total) o Desipramina HCl 10 \muM (unión no específica)
50 \mul
Perlas SPA de poli(viniltolueno) revestidas aglutinina de germen de trigo (WGA PVT) (Amersham Biosciences RPNQ0001) (10 mg/ml)
50 \mul
Membrana (0,2 mg de proteína por ml.)
Las placas de microtitulación se incubaron a temperatura ambiente durante 10 horas antes de la lectura en un contador de centelleo Trilux. Los resultados se analizaron usando un programa de ajuste a curvas cuadráticas o cúbicas automático (Multicalc, Packard, Milton Keynes, UK) para proporcionar valores Ki para cada uno de los compuestos de ensayo.
Ensayo de Unión de Serotonina
Se ha usado la capacidad de un compuesto de ensayo de competir con [^{3}H]-citalopram por sus sitios de unión en membranas humanas clonadas de serotonina como una medición de su capacidad de bloquear la captación de serotonina mediante su transportador específico (Ramamoorthy, S., Giovanetti, E., Qian, Y., Blakely, R., (1998) J. Biol. Chem. 273,2458).
Preparación de Membrana
La preparación de membrana es esencialmente similar a la del transportador de norepinefrina que contiene la membrana descrita anteriormente. La preparación de membrana se almacenó en alícuotas (1 ml) a -70ºC hasta que se necesitaron. La concentración de proteínas de la preparación de membrana se determinó usando kit de reactivo del ensayo de proteínas BCA.
Ensayo de Unión de [^{3}H]-Citalopram
Cada pocillo de una placa de microtitulación de 96 pocillos se preparó para que contuviera lo siguiente:
50 \mul
[^{3}H]-Citalopram 2 nM (60-86 Ci/mmol, Amersham Biosciences)
75 \mul
Tampón de ensayo (Tris.HCl 50 mM pH 7,4 que contiene NaCl 150 mM y KCl 5 mM)
25 \mul
Compuesto diluido, tampón de ensayo (unión total) o fluoxetina 100 \muM (unión no específica)
50 \mul
Perlas SPA WGA PVT (40 mg/ml)
50 \mul
Preparación de membrana (0,4 mg de proteínas por ml)
Las placas de microtitulación se incubaron a temperatura ambiente durante 10 horas antes de la lectura en un contador de centelleo Trilux. Los resultados se analizaron usando un programa de ajuste a curva cuadrática o cúbica automático (Multicalc, Packard, Milton Keynes, UK) para proporcionar valores Ki (nM) para cada uno de los compuestos de ensayo.
Ensayo de Unión de Dopamina
Se ha usado la capacidad de competir con [^{3}H]-WIN35,428 por sus sitios de unión en membranas celulares humanas que contienen el transportador humano clonado de dopamina como una medición de su capacidad de bloquear la captación de dopamina mediante su transportador específico (Ramamoorthy y col. 1998 supra).
Preparación de Membrana
Es esencialmente igual que para membranas que contienen el transportador humano clonado de serotonina como se ha descrito anteriormente.
Ensayo de Unión de [^{3}H]-WIN35,428
Cada pocillo de una placa de microtitulación de 96 pocillos se preparó para que contuviera lo siguiente:
50 \mul
[^{3}H]-WIN35,428 4 nM (84-87 Ci/mmol, de NEN Life Science Products)
75 \mul
Tampón de ensayo (Tris.HCl 50 mM pH 7,4 que contiene NaCl 150 mM y KCl 5 mM)
25 \mul
Compuesto diluido, tampón de ensayo (unión total) o Nomifensina 100 \muM (unión no específica)
50 \mul
Perlas SPA WGA PVT (10 mg/ml)
50 \mul
Preparación de membrana (0,2 mg de proteínas por ml)
Las placas de microtitulación se incubaron a temperatura ambiente durante 120 minutos antes de la lectura en un contador de centelleo Trilux. Los resultados se analizaron usando un programa de ajuste a curva cuadrática o cúbica automático (Multicalc, Packard, Milton Keynes, UK) para proporcionar valores Ki para cada uno de los compuestos de ensayo.
Ensayos de CYP2D6
El citocromo P450 2D6 (CYP2D6) es una enzima de mamífero que está habitualmente asociada con el metabolismo de aproximadamente el 30% de los compuestos farmacéuticos. Además, esta enzima muestra polimorfismo genético, que provoca la presencia de metabolizantes tanto normales como malos en la población. Una baja implicación de CYP2D6 en el metabolismo de compuestos (es decir, el compuesto es un mal sustrato de CYP2D6) es deseable para reducir cualquier variabilidad de un sujeto a otro en la farmacocinética del compuesto. Además, los compuestos con un bajo potencial inhibidor para CYP2D6 son deseables para evitar interacciones fármaco-fármaco con fármacos co-administrados que son sustratos de CYP2D6. Los compuestos pueden ensayarse tanto como sustratos como inhibidores de esta enzima mediante los siguientes ensayos.
Ensayo de sustrato de CYP2D6 Principio
Este ensayo determina el grado de la implicación de la enzima CYP2D6 en el metabolismo oxidativo total de un compuesto en los microsomas. Los compuestos preferidos de la presente invención muestran menos del 75% de metabolismo total mediante la vía de CYP2D6.
Para este ensayo in vitro, el grado de metabolismo oxidativo en microsomas de hígado humano (HLM) se determina después de una incubación de 30 minutos en ausencia y presencia de Quinidina, un inhibidor químico específico de CYP2D6. La diferencia en el grado de metabolismo en ausencia y presencia del inhibidor indica la implicación de CYP2D6 en el metabolismo del compuesto.
Materiales y Procedimientos
Se adquirieron microsomas de hígado humano (mezcla de 20 diferentes donantes, género mixto) de Human Biologics (Scottsdale, AZ, USA). Se adquirieron Quinidina y \beta-NADPH (Dinucleótido Fosfato de \beta-Nicotinamida y Adenina, forma reducida, sal tetrasódica) de Sigma (St Louis, MO, USA). Todos los demás reactivos y disolventes eran de calidad analítica. Se preparó una solución madre del compuesto de ensayo (CE) en una mezcla de Acetonitrilo/Agua para alcanzar una concentración final de acetonitrilo en la incubación por debajo del 0,5%.
La mezcla de incubación microsómica (volumen total 0,1 ml) contenía TC (4 \muM), \beta-NADPH (1 mM), proteínas microsómicas (0,5 mg/ml), y Quinidina (0 o 2 \muM) en tampón fosfato sódico 100 mM pH 7,4. La mezcla se incubó durante 30 minutos a 37ºC en un baño de agua en agitación. La reacción se terminó por la adición de acetonitrilo (75 \mul). Las muestras se agitaron con vórtice y las proteínas desnaturalizadas se retiraron por centrifugación. La cantidad de TC en el sobrenadante se analizó por cromatografía líquida/espectrometría de masas (CL/EM) después de la adición de un patrón interno. También se tomó una muestra al inicio de la incubación (t=0), y se analizó de forma similar.
El análisis de TC se realizó por cromatografía líquida/espectrometría de masas. Se inyectaron diez \mul muestras diluidas (dilución de factor 20 en la fase móvil) en una Columna Spherisorb CN, 5 \muM y 2,1 mm x 100 mm (Waters corp. Milford, MA, USA). La fase móvil que consta de una mezcla de Disolvente A/Disolvente B, 30/70 (v/v) se bombeó (Alliance 2795, Waters corp. Milford, MA, USA) a través de la columna a un caudal de 0,2 ml/minuto. El Disolvente A y el Disolvente B eran una mezcla de formiato amónico 5,10^{-3} M pH 4,5/metanol en las proporciones 95/5 (v/v) y 10/90 (v/v), para el disolvente A y el disolvente B, respectivamente. El TC y el patrón interno se cuantificaron controlando sus iones moleculares usando un espectrómetro de masas ZMD o ZQ (Waters-Micromass corp, Manchester, UK) manejado en ionización por electronebulización positiva.
El grado de implicación de CYP2D6 (% de implicación de CYP2D6) se calculó comparando el grado de metabolismo en ausencia y en presencia de quinidina en la incubación.
El grado de metabolismo sin inhibidor (%) se calculó del siguiente modo:
\frac{(\text{respuesta TC en muestras sin inhibidor})_{tiempo0} - (\text{respuesta TC en muestras sin inhibidor})_{tiempo30}}{(\text{respuesta TC en muestras sin inhibidor})_{tiempo0}} x 100
\vskip1.000000\baselineskip
El grado de metabolismo con inhibidor (%) se calculó del siguiente modo:
\frac{(\text{respuesta TC en muestras sin inhibidor})_{tiempo0} - (\text{respuesta TC en muestras sin inhibidor})_{tiempo30}}{(\text{respuesta TC en muestras sin inhibidor})_{tiempo0}} x 100
donde la respuesta TC es el área del TC dividida por el área del patrón interno en el cromatograma del análisis de CL/EM, tiempo 0 y tiempo 30 corresponden al tiempo de 0 y 30 minutos de incubación.
\vskip1.000000\baselineskip
El % de implicación de CYP2D6 se calculó del siguiente modo:
\frac{(\text{% grado de metabolismo sin inhibidor}) - (\text{% grado de metabolismo con inhibidor})}{(\text{% grado de metabolismo sin inhibidor})} x 100
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo de inhibidor de CYP2D6 Principio
El ensayo de inhibidor de CYP2D6 evalúa el potencial de un compuesto para inhibir CYP2D6. Éste se realiza por la medición de la inhibición de la actividad bufuralol 1'-hidroxilasa por el compuesto en comparación con un control. La 1'-hidroxilación de bufuralol es una reacción metabólica específica para CYP2D6. Los compuestos preferidos de la presente invención muestran una CI_{50} mayor de 6 \muM para la actividad CYP2D6, siendo la CI_{50} la concentración del compuesto que da el 50% de inhibición de la actividad CYP2D6.
Material y procedimientos
Se adquirieron microsomas de hígado humano (mezcla de 20 diferentes donantes, género mixto) de Human Biologics (Scottsdale, AZ). Se adquirió \beta-NADPH de Sigma (St Louis, MO). El bufuralol se adquirió de Ultrafine (Manchester, UK). Todos los demás reactivos y disolventes eran de calidad analítica.
La mezcla de incubación microsómica (volumen total 0,1 ml) contenía bufuralol 10 \muM, \beta-NADPH (2 mM), proteínas microsómicas (0,5 mg/ml), y el compuesto de ensayo (TC) (0, 5, y 25 \muM) en tampón fosfato sódico 100 mM pH 7,4. La mezcla se incubó en un baño de agua en agitación a 37ºC durante 5 minutos. La reacción se terminó por la adición de metanol (75 \mul). Las muestras se agitaron con vórtice y las proteínas desnaturalizadas se retiraron por centrifugación. El sobrenadante se analizó por cromatografía líquida conectada a un detector de fluorescencia. La formación del 1'-hidroxibufuralol se controló en muestras de control (TC 0 \muM) y en las muestras incubadas en presencia del TC. La solución madre de TC se preparó en una mezcla de Acetonitrilo/Agua para alcanzar una concentración final de acetonitrilo en la incubación por debajo del 1,0%.
La determinación de 1'-hidroxibufuralol en las muestras se realizó por cromatografía líquida con detección fluorimétrica como se describe a continuación. Se inyectaron muestras de veinticinco \mul en una columna Chromolith Performance RP-18e (100 mm x 4,6 mm) (Merck KGAa, Darmstadt, Alemania). La fase móvil, que consta de una mezcla de disolvente A y disolvente B cuyas proporciones cambiaron de acuerdo con el siguiente gradiente lineal, se bombeó a través de la columna a un caudal de 1 ml/min:
38
El Disolvente A y el Disolvente B constaban de una mezcla de tampón dihidrogenofosfato potásico 0,02 M pH 3/metanol en la proporción 90/10 (v/v) para el disolvente A y 10/90 (v/v) para el disolvente B. El tiempo de procesamiento fue 7,5 minutos. La formación de 1'-hidroxibufuralol se controló por detección fluorimétrica con extinción a \lambda 252 nm y emisión a \lambda 302 nm.
La CI_{50} de TC para CYP2D6 se calculó por la medición del porcentaje de inhibición de la formación del 1'-hidroxibufuralol en presencia de TC en comparación con las muestras de control (sin TC) a una concentración conocida de TC.
El porcentaje de inhibición de la formación de 1'-hidroxibufuralol se calcula del siguiente modo:
\frac{(\text{1'-hidroxibufuralol formado sin inhibidor}) - (\text{1'-hidroxibufuralol formado con inhibidor})}{(\text{área de 1'-hidroxibufuralol formado sin inhibidor})} x100
\vskip1.000000\baselineskip
La CI_{50} se calcula a partir del porcentaje de inhibición de la formación de 1'-hidroxibufuralol del siguiente modo (suponiendo inhibición competitiva):
\frac{(\text{Concentración de TC x (100 – Porcentaje de inhibición)}}{\text{Porcentaje de inhibición}}
La estimación de CI_{50} se supone válida si la inhibición está entre el 20% y el 80% (Moody GC, Griffin SJ, Mather AN, McGinnity DF, Riley RJ. 1999, Fully automated analysis of activities catalyzed by the major human liver cytochrome P450 (CYP) enzymes: assessment of human CYP inhibition potential. Xenobiotica, 29(1): 53-75).

Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
39
en la que
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6} (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo y/o con 1 sustituyente seleccionado entre -S-(alquilo C_{1}-C_{3}), -O-(alquilo C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F), -O-(cicloalquilo C_{3}-C_{6}), -SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{3}), -CN, -COO-(alquilo C_{1}-C_{2}) y -OH); alquenilo C_{2}-C_{6}; (CH_{2})_{q}-Ar_{2}; o un grupo de fórmula (i) o (ii)
\vskip1.000000\baselineskip
40
R^{2}, R^{3} y R^{4} cada uno se selecciona independientemente entre hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{2};
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} cada uno se selecciona independientemente entre hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{2};
-X- es un enlace, -CH_{2}-, -CH=CH-, -O-, -S-, o -SO_{2}-;
-Y- es un enlace, -CH_{2}- o -O-;
-Z es hidrógeno, -OH o -O-(alquilo C_{1}-C_{3});
p es 0, 1 ó 2;
q es 0, 1 ó 2;
r es 0 ó 1;
s es 0, 1, 2 ó 3;
t es 0, 1, 2, 3 ó 4;
Ar_{1} se selecciona entre:
(i) un grupo fenilo o un grupo heteroaromático monocíclico de 5 ó 6 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes (dependiendo de la cantidad de posiciones de sustitución disponibles) cada uno seleccionado independientemente entre halo, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F), -O-(alquilo C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F) y -S-(alquilo C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F) y/o con 1 sustituyente seleccionado entre piridinilo, pirazolilo, fenilo (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo), bencilo (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo) y fenoxi (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo) con la condición de que solamente alquilo C_{1}-C_{4} puede ser un sustituyente para el H de cualquier resto -NH- presente en un grupo heteroaromático monocíclico de 5 ó 6 miembros; o
(ii) un grupo naftilo o un grupo heteroaromático bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 sustituyentes (dependiendo de la cantidad de posiciones de sustitución disponibles) cada uno seleccionado independientemente entre halo, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F), -O-(alquilo C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F) y -S-(alquilo C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F) con la condición de que solamente alquilo C_{1}-C_{4} puede ser un sustituyente para el H de cualquier resto -NH- presente en un grupo heteroaromático bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros; y
\vskip1.000000\baselineskip
Ar_{2} se selecciona entre
(i) un grupo fenilo o un grupo heteroaromático monocíclico de 5 ó 6 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes (dependiendo de la cantidad de posiciones de sustitución disponibles) cada uno seleccionado independientemente entre halo, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F), -O-(alquilo C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F) y -S-(alquilo C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F) con la condición de que solamente alquilo C_{1}-C_{4} puede ser un sustituyente para el H de cualquier resto -NH- presente en un grupo heteroaromático monocíclico de 5 ó 6 miembros; o
(ii) un grupo naftilo o un grupo heteroaromático bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 sustituyentes (dependiendo de la cantidad de posiciones de sustitución disponibles) cada uno seleccionado independientemente entre halo, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F), -O-(alquilo C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F) y -S-(alquilo C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F) con la condición de que solamente alquilo C_{1}-C_{4} puede ser un sustituyente para el H de cualquier resto -NH- presente en un grupo heteroaromático bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que:
(a) la parte cíclica del grupo de fórmula (i) debe contener al menos tres átomos de carbono y no más de siete átomos en el anillo;
(b) cuando -X- es -CH=CH-, entonces la parte cíclica del grupo de fórmula (i) debe contener al menos cinco átomos de carbono;
(c) cuando -Z es -OH o -O-(alquilo C_{1}-C_{3}), entonces -X- es -CH_{2}-;
(d) cuando -Y- es -O- entonces p no puede ser 0;
(e) el compuesto 3-[(fenilmetil)-(3S)-3-pirrolidinilamino]-propanonitrilo está excluido; y
(f) el compuesto
41
está excluido.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que
Ar_{1} es fenilo, piridinilo, tiazolilo, benzotiofenilo o naftilo; en el que dicho grupo fenilo, piridinilo o tiazolilo puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F), -O-(alquilo C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F) y -S-(alquilo C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F) y/o con 1 sustituyente seleccionado entre piridinilo, pirazolilo, fenilo (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo) y fenoxi (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo); y en el que dicho grupo benzotiofenilo o naftilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F), -O-(alquilo C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F), y -S-(alquilo C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F); y Ar_{2} es naftilo, piridinilo, tiazolilo, furanilo, tiofenilo, benzotiofenilo, o fenilo, en el que dicho naftilo, piridinilo, tiazolilo, furanilo, tiofenilo, benzotiofenilo, o fenilo puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, alquilo C_{1}-C_{4} (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F) y -O-(alquilo C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de F).
\newpage
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2 en el que
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, -(CH_{2})_{m}-CF_{3}, -(CH_{2})_{n}-S-(alquilo C_{1}-C_{3}), -CH_{2}-COO-(alquilo C_{1}-C_{2}), -(alquileno C_{1}-C_{5})-O-(alquilo C_{1}-C_{3}), -(alquileno C_{1}-C_{5})-O-(cicloalquilo C_{3}-C_{6}), -(alquileno C_{1}-C_{5})-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{3}), -(alquileno C_{1}-C_{5})-OCF_{3}, -(alquileno C_{1}-C_{6})-OH, -(alquileno C_{1}-C_{5})-CN, -(CH_{2})_{q}-Ar_{2} o un grupo de fórmula (ia), (ib) o (ii)
42
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, -X-, -Y-, p, c, r y s son como se han definido en la reivindicación 1;
m es 1, 2 ó 3;
n es 1, 2 ó 3;
t es 2, 3 ó 4;
-Ar_{1} es fenilo, piridinilo, tiazolilo o naftilo; en el que dicho grupo fenilo, piridinilo o tiazolilo puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, trifluorometilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{4}, -O-(alquilo C_{1}-C_{4}), -O-(difluoroalquilo C_{1}-C_{4}), -O-(trifluoroalquilo C_{1}-C_{4}), -S-(alquilo C_{1}-C_{4}), -S-(trifluoroalquilo C_{1}-C_{2}) y/o con 1 sustituyente seleccionado entre piridinilo, pirazolilo, fenilo (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo) y fenoxi (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo); y en el que dicho grupo naftilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, trifluorometilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{4}, -O-(alquilo C_{1}-C_{4}), -O-(difluoroalquilo C_{1}-C_{4}), -O-(trifluoroalquilo C_{1}-C_{4}), -S-(alquilo C_{1}-C_{4}), -(trifluoroalquilo C_{1}-C_{2}); Ar_{2} es naftilo, piridinilo, tiazolilo, furanilo, tiofenilo, benzotiofenilo, o fenilo, en el que dicho naftilo, piridinilo, tiazolilo, furanilo, tiofenilo, benzotiofenilo, o fenilo puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo y -O-(alquilo C_{1}-C_{4}).
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que R^{2} es hidrógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4 ó 5 en el que R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6}; -(alquileno C_{4}-C_{5})-OH; un grupo de fórmula (i), r es 0, s es 2, t es 2, -Z es hidrógeno y -X- es -O-, -S- o -SO_{2}-; un grupo de fórmula (i), r es 0, s es 1, 2 ó 3, t es 1, -Z es hidrógeno y -X- es -CH_{2}-; un grupo de fórmula (i), r es 1, s es 0, 1, 2 ó 3, t es 1, -Z es hidrógeno y -X- es -CH_{2}-; un grupo de fórmula (i), r es 1, s es 0, t es 3, -Z es hidrógeno, -X- es -O-, y cada R^{7} y R^{8} es hidrógeno; o -(CH_{2})_{q}-Ar_{2}, y q es 1.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que -Ar_{1} es fenilo; fenilo sustituido con 1,2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, trifluorometilo y alquilo C_{1}-C_{4} y/o con 1 sustituyente seleccionado entre fenilo, fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo, piridinilo, pirazolilo, fenoxi y fenoxi sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo; piridinilo; o piridinilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, trifluorometilo y alquilo C_{1}-C_{4} y/o con 1 sustituyente seleccionado entre fenilo y fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o 3-[(fenilmetil)-(3S)-3-pirrolidinilamino]-propanonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o 3-[(fenilmetil)-(3S)-3-pirrolidinilamino]-propanonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
10. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o 3-[(fenilmetil)-(3S)-3-pirrolidinilamino]-propanonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno seleccionado entre el grupo constituido por un trastorno de déficit de atención (ADD) debido a afecciones médicas generales, trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) incluyendo el tipo predominantemente desatento de ADHD y el tipo predominantemente hiperactivo-impulsivo de ADHD, trastornos cognitivos (incluyendo alteración cognitiva leve (MCI) y alteración cognitiva asociada con esquizofrenia (CIAS)), trastorno de la conducta, depresión (incluyendo depresión del adolescente y depresión menor), trastorno distímico, y trastorno desafiante de oposición.
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