FI114795B

FI114795B - Aroyylipiperidiinijohdannaiset

Info

Publication number: FI114795B
Application number: FI954829A
Authority: FI
Inventors: Silvio Ofner; Siem Jacob Veenstra; Walter Schilling
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1994-10-14
Filing date: 1995-10-11
Publication date: 2004-12-31
Also published as: ZA958647B; SA96160637B1; AU3317495A; KR960014121A; IL115572A0; US5965562A; KR100413985B1; NO954067D0; CN1133839A; NO308034B1; DE59505575D1; NO954067L; NZ280212A; MY114679A; DK0707006T3; IL115572A; HUT74103A; ATE178602T1; GR3030515T3; RU2158731C2

Description

114795

Aroyylipiperidiinijohdannaiset

Keksintö koskee uusia N-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)-2-bentsyyli-4-(atsanaftoyyliamino)-piperidiinejä, joiden kaava on 5

tf, 8 . Q

10 \ / N >·*" HN X=/ /=^ \-' (I), " Sa 15 jossa X ja Y ovat toisistaan riippumatta N tai CH ja rengas A on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla substi-tuentilla ryhmästä alempialkyyli, alempialkoksi, halogeeni, nitro ja trifluorimetyyli; ja niiden suoloja, niiden käyttöä, 20 valmistusmenetelmiä ja farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät keksinnön mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti käyttökelpoista suolaa.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla suoloina, erityisesti ’ 25 farmaseuttisesti käyttökelpoisina suoloina. Piperidiinirenkaan emäksisen keskuksen kanssa voidaan muodostaa happoadditiosuo-: loja. Happokomponentteinä tulevat kysymykseen esimerkiksi vahvat » i : : epäorgaaniset hapot, kuten mmeraalihapot, esim. rikkihappo, * fosforihapot, esim. ortofosforihappo, halogeenivetyhapot, esim.

30 kloorivetyhappo, tai vahvat orgaaniset karboksyylihapot, kuten *:* mahdollisesti, esim. halogeenilla substituoidut alempialkaani- : karboksyylihapot, esim. etikkahappo tai trifluorietikkahappo, ’·, mahdollisesti tyydyttymättömät dikarboksyylihapot, esim.

*·, oksaali-, maloni-, meripihka-, maleiini-, fumaari-, ftaali- tai • 35 tereftaalihappo, hydroksikarboksyylihapot, esim. askorbiini-, glykoli-, maito-, omena-, viini- tai sitruunahappo, aminohapot, > · * i ‘ * esim. asparagiini- tai glutamiinihappo, tai bentsoehappo, tai orgaaniset sulfonihapot, kuten mahdollisesti, esim. halogeenilla 114795 2 substituoidut alempialkaanisulfonihapot, esim. metaanisul-fonihappo, tai mahdollisesti esim. alempialkyylillä substituoidut aryylisulfonihapot, esim. p-tolueenisulfonihappo. Näihin sisältyvät vielä terapeuttiseen käyttöön soveltumattomat suolat, 5 joita voidaan käyttää esimerkiksi kaavan I mukaisten vapaiden yhdisteiden tai niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen eristämisessä tai puhdistamisessa.

Kun keksinnön mukaisissa yhdisteissä on vähintään kaksi 10 optisesti aktiivista hiiliatomia, yhdisteet voivat olla vastaavasti stereoisomeereinä, stereoisomeeriseoksina kuin myös (pääasiallisesti) puhtaina diastereomeereinä. Vastaavat stereoisomeerit sisältyvät samoin tähän keksintöön. Hoidolliseen käyttöön käyvät vain farmaseuttisesti käyttökelpoiset, ei-15 toksiset suolat, jotka ovat siksi edullisia.

Edullisia ovat sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa rengas A on substituoitu.

20 Edellä ja myöhemmin käytetyillä yleiskäsitteillä on, ellei ole poikkeuksellisesti määritelty, seuraavaksi mainitut merkitykset.

Ilmaisu "alempi" merkitsee, että vastaavat ryhmät ja yhdisteet '·* sisältävät kulloinkin 1-7, edullisesti 1-4 C-atomia.

V: 25 ’·* Alempialkyyli on esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, sek-butyyli, tert-butyyli tai vastaava pentyyli-, !*. heksyyli- tai heptyylitähde. C^-C^alkyyli on edullinen.

.;· 30 Alempialkoksi on esim. metoksi, etoksi, n-propyylioksi, isopro- pyylioksi, n-butyylioksi, isobutyylioksi, sek-butyylioksi, tert-butyylioksi tai vastaava pentyylioksi-, heksyylioksi-, tai hep-tyyli oksi tähde. C^-C^alkoksi on edullinen.

·,·.· 35 Halogeeni on erityisesti korkeintaan järjestysluvun 35 halo- geeni, siis fluori, kloori tai bromi, ja sisältää vielä jodin.

Kloori on edullinen.

114795

Aine P on takykiniiniperheeseen kuuluva luonnossa esiintyvä undekapeptidi. Sitä syntyy nisäkkäiden elimistössä ja se vaikuttaa farmakologisesti neuropeptidinä. Aine P on olen-5 naisessa osassa monissa sairauksissa, esimerkiksi kiputiloissa, migreenissä ja eräissä keskushermoston häiriöissä, kuten pelkotiloissa, pahoinvoinnissa, skitsofreniassa ja masennuksissa samoin kuin tietyissä motorisissa häiriöissä, kuten Parkinsonin taudissa, mutta myös tulehdustaudeissa, kuten nivelreumassa, 10 värikalvon tulehduksessa ja sidekalvon tulehduksessa, hengityselinsairauksissa, kuten astmassa ja kroonisessa bronkiitissa, ruuansulatuskanavan sairauksissa, kuten haavaisessa paksusuolen tulehduksessa ja Crohnin taudissa, ja verenpainetaudissa.

15 Monien ponnistelujen tavoitteena on edistää kehitystä aine P:n antagonistien alueella ja esimerkiksi löytää soveliaita laaja-vaikutteisia aine P:n antagonisteja, joilla on sekä erinomainen in vivo -aktiviteetti ja hyvä biologinen hyötyosuus että parannettu kemiallinen pysyvyys.

20

Laajat farmakologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että keksinnön mukaiset yhdisteet ja niiden suolat antagonisoivat aine V ·' P:tä erityisen hyvin, ja siten estävät aine P:n välityksellä : aiheutuvat sairausilmiöt.

* ♦ : V: 25 ··* Aine P:tä antagonisoivat vaikutukset voidaan - kuten myöhemmin > osoitetaan - todistaa alan asiantuntijoiden käyttämillä koeme- netelmillä. Sellaiset vaikutukset havaitaan sekä in vitro että

» t I

myös in vivo. Niinpä kaavan I ja IA mukaiset yhdisteet ja niiden 30 farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat antagonisoivat aine P:n ··. indusoimaa fosfoinositolin muodostusta ihmisen astrosytooma- soluissa in vitro. Siinä ilmenee IC5o-arvoja noin 1 nMrsta ·*' alkaen. Tämän estämisen koemalliksi sopivat esimerkiksi C.M.

'·*·’ Leen ym. koemetodit siten kuin on kuvattu viitteessä J. Neuro- :V: 35 chem. 59, 406-414 (1992) .

* * » * i 4 114795

Edelleen estyy ^H-aine P:n sitoutuminen naudan verkkokalvoon ra-dioreseptorimäärityksessä H. Bittigerin mukaan, Ciba Foundation Symposium 91, 196-199 (1982) IC50-arvoista n. 1 mM lähtien.

Siten saatiin esimerkiksi selville esimerkkien 3, 4 ja 5 mukai-5 sille yhdisteille seuraavat in vitro -arvot: 7nM - 6nM - 6,9nM.

Aine P:n metyyliesterin i.c.v.-antamisella aavikkohiirille (ger-biili) saadaan aikaan käyttäytymisenmuutos. Tämä vaikutus voidaan estää in vivo kaavan I tai IA mukaisten yhdisteiden ja nii-10 den suolojen antamisella suun kautta. Koemenettelynä käytetään A. Vassoutin ym. menetelmää, joka kuvattiin kongressissa "Substanz P and Related Peptides: Cellular and Molecular Physiology" Worchesterissa, Mass., 1990. Silloin kuvattiin ED5Q- arvoja noin 0.1 mg/kg p.o. alkaen. Siten ilmenee niiden käyttö-15 kelpoisuus keskushermoston sairauksien hoidossa.

Seuraavasssa verrattiin julkaisun EP 532,456 rakenteellisesti läheisimpiä yhdisteitä tämän keksinnön mukaisiin yhdisteisiin edellä mainitussa Vassoutin testimallissa ("Gerbil Thumping"), 20 jossa määritetään testattavan yhdisteen antagonisoiva vaikutus sen jälkeen, kun gerbiileille on annettu i.c.v. aine P-metyyli-esteriä. Testiä voidaan siten käyttää määrittelemään, ovatko ; . yhdisteet oraalisesti aktiivisia aine P -antagonisteja. Testi- ; * yhdistettä (B) lukuunottamatta määritettiin myös vastaavat ED50- 25 arvot.

j Testattavat yhdisteet olivat: t > » * t »

Yhdiste (A) (EP 532,456, esimerkki 59): (2R*,4S*)-N-[2-bentsyy- ·'·· 30 li-1-(3,5-diklooribentsoyyli)-piperidin-4-yyli]-kinoliini-4- ” , karboksamidi o ^ s 114795

Yhdiste (B) (EP 532,456, esimerkki 92): (2R*,4S*)-N-[2-(4- klooribentsyyli)-1-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-piperidin-4-yyli]-kinoliini-4-metyylismiini

Yhdiste (C) (EP 532,456, esimerkki 38): (2R,4S)-N-[2-bentsyyli- 1- (3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)-piperidin-4-yyli]-kinolii-10 ni-4-metyyliamiini

FlF

Js. NH

FF ° 15 Testattavat keksinnön mukaiset yhdisteet:

Yhdiste (D) (esimerkki 1): (2R,4S)-N-[2-bentsyyli-1-(3,5-bistri- fluorimetyylibentsoyyli)-piperidin-4-yyli]-kinoliini-4-karboks-amidi

20 O-N

pIf

JL

Yhdiste E (esimerkki 2): (2R,4S)-N-[2-bentsyyli-1-(3,5-bistri- ; 25 fluorimetyylibentsoyyli)-piperidin-4-yyli]-kinatsoliini-4- , · karboksamidi

\ F+F

fApnh : Fp 0 30 ^

Yhdiste (F) (esimerkki 3): (2R,4S)-N- [2-(4-klooribentsyyli)-1- ! (3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)-piperidin-4-yyli]-kinoliini- 4-karboksamidi

>*» Js. —rNH

\ FF O

6 114795

Yhdiste (G) (esimerkki 4): (2R,4S)-N-[2-(4-klooribentsyyli)-Ι Ο, 5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)-piperidin-4-yyli]-kinatso-1i ini-4-karboksamidi ,L·· > Jk, ^C1

Yhdiste (H) (esimerkki 5): (2R,4S)-N-[2-(4-klooribentsyyli)-Ι Ο , 5-bistrif luorimetyylibentsoyyli) -piperidin-4-yyli]-isokino-10 liini-4-karboksamidi pIp o^ jL nh 15

Kokeissa saadut tulokset esitetään seuraavassa taulukossa:

Ryhmä Yhdiste EDS0 [mg/kg p.o.; 2h] _Gerbil Thumping_ 1 (A) 13 _(D)_20_ 2 (C) 5 _(D) _20______ ' 3 (B) >30 mg/kg p.o.

! (24 % inhibitio) (G) 0,1 ; (F) 0,2 ; jH)_M_ ' 4 (c) 5 ' 1 (E)_5_

Ryhmässä 1 yhdisteiden (A) ja (D) välinen ainoa rakenteellinen .1 20 ero on bentsoyyliryhmän substituutiomallissa. Tämä bentsoyyli- tähde on disubstituoitu asemissa 3 ja 5 joko kloorilla (yhdiste (A)) tai trifluorimetyylillä (yhdiste (D) ) , jolloin jälkimmäistä ; yhdistettä kutsutaan pseudohalogeeniksi.

j = 1 7 114795

Ryhmän (2) yhdisteet (C) ja (D) eroavat toisistaan 4-aminopipe-ridinoryhmän N-substituentin suhteen, joka yhdisteessä (C) on kinolin-4-yyli-metyyli ja yhdisteessä (D) 4-oksokinolinyyli.

5 Ryhmässä 3 yhdisteellä (B) ja yhdisteillä (G) ja (H) on seuraavanlaisia rakenteellisia eroavaisuuksia:

Yhdisteessä (B) bentsyylitähde asemissa 3 ja 5 on substituoitu metyylillä ja 4-aminopiperidinoryhmän N-substituentti on kino-lin-4-yylimetyyli, kun taas yhdisteissä (G)-(H) bentsoyyli 10 asemissa 3 ja 5 on substituoitu trifluorimetyylillä ja 4-amino-piperidinoryhmän N-substituentti on 4-okso-kinolinyyli (yhdiste (F) ), 4-okso-kinatsolyyli (yhdiste (G)) tai 4-okso-isokinolyyli (yhdiste (H)).

15 Ryhmässä 4 yhdisteiden (C) ja (E) väliset rakenne-erot ovat 4-amino-piperidinoryhmän N-substituentissa, joka yhdisteessä (C) on kinolin-4-yylimetyyli ja yhdisteessä (E) 4-okso-kinatsoli-nyyli.

20 Testitulokset osoittavat selvästi, että yhdisteillä (D), (F), (G) ja (H) on yllättäen parempi oraalinen aktiivisuus kuin yhdisteillä (A) ja (B) ja yhdisteet (C) ja (E) näyttävät tässä testimallissa yhtä tehokkailta. Näin ollen voidaan todeta, että keksinnön mukaiset yhdisteet ovat aktiivisuudeltaan huomatta- \*·; 25 vasti parempia rakenteellisesti läheisimpiin tunnetun tekniikan !t'(! yhdisteisiin (EP 532,456) verrattuina.

• I f ; ·, Kaavan I tai IA mukaiset yhdisteet ja niiden suolat estävät in vivo noin 1,0 mg/kg i.v. annoksesta alkaen, lainauksessa Lund-30 bergin ym. koejärjestelyssä, Proc. Natl. Acad. Sei. (USA) 80, 1120-1124, vagaalisesti indusoituja bronkospasmeja marsuilla, » mistä ilmenee niiden sopivuus astman hoitoon.

! Toisin kuin eurooppalaisessa patenttihakemuksessa n:o : 35 532 456 AI esitetyt yhdisteet, keksinnön mukaiset yhdisteet eivät osoita ainoastaan selvästi parempaa in vivo -aktiivisuutta, vaan niillä on myös olennaisesti suurempi kemiallinen i ·'· » 8 114795 pysyvyys, esim. happea kohtaan, kuin myös kohonnut oraalinen biologinen hyötysuhde.

Keksinnön mukaan valmistetut kaavan I tai IA mukaiset aine P 5 -antagonistit ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat soveltuvat yhtäläisen erinomaisesti aiemmin mainittujen patologisten ilmiöiden terapeuttiseen hoitoon.

Keksintö koskee myös menetelmää aine P:n välityksellä syntyvien 10 sairauksien hoitoon, antamalla hoidollisesti vaikuttavia määriä kaavan I tai IA mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti käyttökelpoista suolaa.

Yhtä lailla tämä keksintö koskee kaavan I tai IA mukaisen yhdis-15 teen tai sen farmaseuttisesti käyttökelpoisen suolan käyttöä aine Pm välityksellä syntyvien sairauksien hoitoon tarkoitettujen lääkeaineiden valmistukseen.

Keksintö koskee edelleen kaavan I tai Ia mukaisten yhdisteiden 20 tai niiden suolan käyttöä biokemiallisina apuaineina (tools), esimerkiksi uusien tehokkaiden aine P -antagonistien tunnistamiseksi ja kuvaamiseksi.

: M Keksintö koskee ensi sijassa kaavan IA mukaisia yhdisteitä :V: 25 v8 // \y N >·"ΉΝ ,Ta,

30 yJ \..J

• CF· 35 ,* jossa, X on CH tai N ja Y on N; ja Z merkitsee vetyä, halogeenia tai nitroa; ja niiden suoloja.

5 9 114795

Keksintö koskee aivan erityisesti kaavan IA mukaisia yhdisteitä, jossa X on N tai CH ja Y on N; ja Z merkitsee halogeenia, kuten klooria; ja niiden suoloja.

Keksintö koskee nimenomaan esimerkeissä nimettyjä kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja.

Keksintö koskee edelleen menetelmiä keksinnön mukaisten yhdis-10 teiden valmistamiseksi. Nämä tunnetaan siitä, että a) kaavan (Ha) mukaisen yhdisteen / \ v8 HN >-"iHN X=^ cl 20 ij) <IIa) jossa X:llä ja Y:llä on mainitut merkitykset ja rengas A on ·,; substituoitumaton tai substituoitu kuten mainittu, annetaan 25 reagoida kaavan Hb mukaisen yhdisteen kanssa | 30 C< jossa Qj_ merkitsee mahdollisesti eetteröityä hydroksyyliä, kuten hydroksyyliä, alempialkoksia tai mahdollisesti substituoitua fenoksia, tai reaktiivista esteröityä hydroksyyliä, kuten halo-, 35 geeniä, erityisesti klooria, 10 1 1 4795 CFj 'Π 5 tai kaavan 'f O-

Cf, mukaista tähdettä, tai 10

b) kaavan (lila) mukainen yhdiste CF O

y-λ a /_ 15 C yr \.........

y CFj <IIIa>' 20 jossa rengas A on substituoimaton tai substituoitu kuten mainittu, annetaan reagoida kaavan Illb mukaisen yhdisteen : “ y£ /\ / (Illb), Q, 30 jossa X:llä ja Y-.llä on mainitut merkitykset ja on mahdollisesti eetteröity hydroksyyli, kuten hydroksyyli, alempi-> alkoksi tai mahdollisesti substituoitu fenoksi, tai reaktiivinen esteröity hydroksyyli, kuten halogeeni, erityisesti kloori, tai 11 1 1 4795

O

kaavan Q\ y-/ mukainen tähde, 5 y~( y —o χ=^

tai tämän suolan kanssa; ja, haluttaessa, erotetaan menetelmän mukaisesti saatava isomeerien seos ja eristetään haluttu iso-10 meeri ja/tai muutetaan menetelmän mukaisesti saatava kaavan I

tai IA vapaa yhdiste suolaksi tai menetelmän mukaisesti saatava kaavan I tai IA suola vapaaksi kaavan I tai IA yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi.

15 Lähtöaineiden suolat, joissa on vähintään yksi emäksinen keskus, esimerkiksi kaavan Ha tai Ha mukaiset, ovat vastaavia happo-additiosuoloja, kun taas niiden lähtöaineiden suolat, joissa on yksi hapan ryhmä, esimerkiksi kaavan Hb tai Hb mukaiset, esiintyvät suoloina emästen kanssa, toisinaan kuten mainittujen 20 vastaavien kaavan I tai IA mukaisten suolojen yhteydessä on edellä esitetty.

Edellä- ja jäljempänä mainitut vaihtoehdoissa kuvatut kemialli-; set tapahtumat suoritetaan tunnetuilla tavoilla, esim. taval- ^ 25 lisesti soveltuvan liuotin- tai laimennusaineen läsnäolllessa, ! tai seoksessa sellaisenaan, jolloin työskennellään mahdollisesti ”, jäähdytyksen alaisena, huoneenlämmössä tai lämmityksen alaisena, ... esim. lämpötila-alueella n. -80°C:sta reaktioaineen kiehumis- lämpötilaan, edullisesti -10°C:sta n. +200°C:seen, ja, mikäli 30 tarpeen, suljetussa astiassa, paineen alaisena, inerttikaasu-X! atmosfäärissä ja/tai vedettömissä olosuhteissa.

12 1 1 4795

Menetelmämuunnokset a) tai b):

Kondensaatio mahdollisen amidisidoksen valmistamiseksi voidaan suorittaa tunnetuin tavoin, esimerkiksi kuten on kuvattu stan-5 darditeoksissa, kuten "Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie", 4. painos, nide 15/11, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, "The Peptides" (toim. E. Gross ja J. Meienhofer), niteet 1 ja 2, Academic Press, Lontoo ja New York, 1979/1980, tai M.

Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, 10 Berliini 1984.

Kondensaatio voidaan suorittaa jonkin tavallisen kondensaatio-aineen läsnäollessa. Tavallisia kondensaatioaineita ovat esim. karbodi-imidi, esimerkiksi dietyyli-, dipropyyli-, N-etyyli-N'-15 (3-dimetyyliaminopropyyli)-karbodi-imidi tai erityisesti disykloheksyylikarbodi-imidi, edelleen sopivat karbonyyliyhdis-teet, esimerkiksi karbonyylidi-imidatsoli, 1,2-oksatsolium-yhdisteet, esim. 2-etyyli-5-fenyyli-l,2-oksatsolium-31-sulfo-naatti ja 2-tert-butyyli-5-metyyli-isoksatsoliumperkloraatti, 20 tai sopiva asyyliaminoyhdiste, esim. 2-etoksi-l-etoksikarbo-nyyli-1,2-dihydrokinoliini, edelleen aktivoidut fosforihappo-johdannaiset, esim. difenyylifosforyyliatsidi, dietyylifosfo-ryylisyanidi, fenyyli-N-fenyylifosforiamidokloridaatti, bis-(2-okso-3-oksatsolidinyyli)- fosfiinihappokloridi tai 1-bentso-tri-25 atsolyylioksi-tris-(dimetyyliamino)-fosfonium-heksafluorifos-; faatti.

: Haluttaessa lisätään orgaaninen emäs, esim. trialempialkyyli- amiini, jolla on kookkaat tähteet, esim. etyylidi-isopropyy-30 liamiini, tai heterosyklinen emäs, esim. pyridiini, 4-dimetyy-liaminopyridiini tai ensisijaisesti N-metyylimorfOliini.

Karboksyylihappohalogenidin kondensaatio esimerkiksi vastaavan i amiinin kanssa voi myös tapahtua soveltuvan emäksen läsnäollessa * 35 ilman sopivan kytkemiskomponentin lisäystä.

• j » 13 1 1 4795

Kondensaatio suoritetaan edullisesti inertissä, polaarisessa, aproottisessa, ennen muuta vedettömässä liuottimessa tai liuotinaineseoksessa, esimerkiksi karboksyylihappoamidissa, esim. formamidi tai dimetyyliformamidi, halogenoidussa hiili -5 vedyssä, esim. metyleenikloridi, hiilitetrakloridi tai kloori-bentseeni, ketonissa, esim. asetoni, syklisessä eetterissä, esim. tetrahydrofuraani, esterissä, esim. etikkahapon etyyli-esteri, tai nitriilissä, esim. asetonitriili, tai näiden seoksessa, mahdollisesti alennetussa tai kohotetussa lämpötilassa, 10 esim. lämpötilavälillä n. -40°C - n. +50°C, ja mahdollisesti interttikaasu-, esim. typpiatmosfäärissä.

Reaktiivisia happojohdannaisia voidaan muodostaa myös in situ.

15 Kaavojen (Hb) ja (Illb) mukainen lähtöaine on tunnettu tai sitä voidaan valmistaa tunnetuin tavoin.

Kaavan (lila) yhdisteitä voidaan valmistaa tunnetuin tavoin. Esimerkiksi lähdetään yhdisteestä, jonka kaava on 20 f l NH-COOQ3 (mc),

; v; 25 [j A J

jossa Q3 on esimerkiksi alempialkyyli tai fenyylialempialkyyli, N-alkyloitu esim. kemiallisella reaktiolla alempialkoksi-halo-30 geeni-metaanin, kuten etoksikloorimetaanin kanssa, emäksen \ läsnäollessa ja käsitellään näin saatavaa yhdistettä, jonka kaava on (IIId) ,, 1 1 4795 14 r I—0Q< \ yN-COOQ3 5 (Hid), [I A \ jossa Q4 tarkoittaa esim. alempialkyyliä, nitriillä, kuten asetonitriilillä, vahvan hapon, kuten kloorisulfonihapon läsnä-10 ollessa. Näin tuloksena olevasta yhdisteestä, jonka kaava on (Ille) M 0 y~Q<

15 Q30 N )—HN

(Ille) |Qa Jj 20 lohkaistaan -C(=0)-OQ3-ryhmä vahvalla hapolla, esim. bromi-! vetyhapolla käsittelemällä.

25 Enantiomeeripuhtaan yhdisteen valmistamiseksi asyloidaan näin saatavan yhdisteen, jonka kaava on (Ulf) 0

30 HN /—HN

(Ulf)

I A |J

: 35 ,: sekundäärinen aminoryhmä optisesti aktiivisella yhdisteellä, kuten vastavalla O-asyloidulla α-hydroksikarboksyylihapolla tai ,5 1 1 4795 sen reaktiivisella johdannaisella, esim. O-asetyyli-(+)-mantelihappokloridilla ja saatava diastereo-meeriseos erotetaan tunnetuin tavoin, esim. kromatografisesti. Molempien N-asyyli-ryhmien lohkaisun jälkeen, esimerkiksi happohydrolyysillä, esim.

5 suolahapolla, saadaan kaavan (Illg) mukainen yhdiste / \ HN >··"ιιΝΗ2

Cs lA N (mg).

Kaavan (Illg) mukaisten yhdisteiden 4-aminoryhmä suojataan ohi-15 menevästi tunnetuin tavoin, esimerkiksi reaktiolla bentsalde-hydin kanssa. Lisäksi liitetään 3,5-bistrifluorimetyylibent-soyyliryhmä, esimerkiksi menetelmämuunnoksessa a) kuvatulla liittämisellä kaavan (Hb) yhdisteen kanssa, ja lohkaistaan 4-aminoryhmän suojausryhmä, esimerkiksi käsittelemällä hapolla, 20 kuten suolahapolla, ja saadaan vastaava kaavan (lila) mukainen yhdiste.

Kaavan (Ha) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa tunnetuin ta-. voin. Esimerkiksi lähdetään kaavan (Illg) mukaisesta yhdisteestä 25 ja liitetään nämä, esimerkiksi menetelmämuunnoksessa b) kuvatulla tavalla kaavan (Illb) mukaiseen yhdisteeseen liitosrea-genssin läsnäollessa näin vastaava (atsa)naftoyyliryhmä liit-* täen. Näin saadaan vastaava kaavan (Ha) mukainen yhdiste.

30 Keksintöä valaistaan erityisesti esimerkein, ja keksintö koskee ; myös esimerkeissä nimettyjä uusia yhdisteitä kuin myös valmis tusmenetelmiä.

Saadut suolat voidaan muuttaa vapaiksi yhdisteiksi tunnetuin 35 tavoin, esim. käsittelemällä emäksellä, kuten alkalimetalli- hydroksidilla, metallikarbonaatilla tai -vetykarbonaatilla, tai ammoniakilla, tai jollain muulla alussa mainitulla suoloja i6 1 1 4795 muodostavalla emäksellä tai hapolla, kuten jollain mineraali-hapolla, esim. kloorivetyhapolla, tai jollain muulla alussa mainitulla suoloja muodostavalla hapolla.

5 Saadut suolat voidaan muuttaa tunnetuin tavoin toisiksi suoloiksi, happoadditiosuolat esim. käsittelemällä sopivalla metallisuolalla, kuten jollain natrium-, barium- tai hopea-suolalla, jollain toisella hapolla sopivassa liuottimessa, johon muodostuva epäorgaaninen suola on liukenematon ja poistuu siten 10 reaktiotasapainosta, ja emässuolat vapaan hapon vapauttamisella ja uudella suolauksella.

Kaavan I tai IA mukaiset yhdisteet, mukaanluettuna niiden suolat, voidaan saada myös hydraatteina tai ne voivat sisältyä ki-15 teyttämiseen käytettävään liuottimeen.

Uusien yhdisteiden vapaiden muotojen ja suolamuotojen läheisen yhteyden johdosta on edellä ja jäljempänä vapaiden yhdisteiden ja niiden suolojen kohdalla tarkoituksenmukaisesti ymmärrettävä 20 mahdollisesti myös vastaavat suolat tai vapaat yhdisteet.

Saadut diastereomeeriseokset ja rasemaattiseokset voidaan erottaa rakenneosien fysikaalis-kemiallisten erojen perusteella tunnetuin tavoin puhtaiksi diastereomeereiksi tai rasemaateiksi, 25 esimerkiksi kromatografiän tai fraktioivan kiteyttämisen avulla.

Saadut rasemaatit ovat edelleen tunnetuin menetelmin hajotettavissa optisiksi antipodeiksi, esimerkiksi kiteyttämisellä optisesti aktiivisesta liuottimesta, mikro-organismien avulla tai 30 saadun diastereomeeriseoksen tai rasemaatin kemiallisella reaktiolla optisesti aktiivisen apuaineen kanssa, esim. vastaa-* vasti kaavan I tai IA yhdisteiden sisältämien happamat, emäk- . siset tai funktionaalisesti siirtyvät ryhmät optisesti aktii- , visen hapon, emäksen tai optisesti aktiivisen alkoholin kanssa, 35 diastereomeeristen suolojen tai funktionaalisten johdannaisten, kuten esteri, seoksissa, erottaminen itse diastereomeereiksi, t joista haluttu enantiomeeri voidaan vapauttaa tavallisesti i7 1 1 4795 tunnetuin tavoin. Tähän sopivia emäksiä, happoja tai alkoholeja ovat esimerkiksi optisesti aktiiviset alkaloidiemäkset, kuten strykniini, kinkoniini tai brusiini, tai D- tai L-(1-fenyyli)-etyyliamiini, 3-pipekoliini, efedriini, amfetamiini ja saman-5 kaltaiset synteettiset sopivat emäkset, optisesti aktiiviset karboksyyli- tai sulfonihapot, kuten kiinahappo tai D- tai L-viinihappo, D- tai L-di-o-tolyyliviinihappo, D- tai L-omenahap-po, D- tai L-mantelihappo, tai D- tai L-kamferisulfonihappo, tai optisesti aktiiviset alkoholit, kuten borneoli tai D- tai L-(Ι-ΙΟ fenyyli)etanoli.

Keksintö koskee myös niitä menetelmien suoritusmuotoja, joiden mukaan jossain menetelmän vaiheessa lähdetään välituotteena saatavasta yhdisteestä ja puuttuvat toimenpiteet suoritetaan tai 15 käytetään lähtöainetta joka on suolan muodossa tai erityisesti muodostuu reaktion olosuhteissa.

Uudet lähtöaineet, jotka kehitettiin erityisesti keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta varten, erityisesti alussa 20 edullisiksi luonnehditut kaavan I tai IA lähtöainevalikoiman yhdisteet, menetelmät niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö välituotteena muodostavat samoin keksinnön yhden kohteen, sisältäen yhdisteen (2R*,4S*)-N-[1-(3,5-bistrifluorimetyyli-, bentsoyyli)-2-(4-nitrobentsyyli)-piperidin-4-yyli]-asetamidi.

: 25 *

Uusia kaavan I tai IA mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää esim.

* farmaseuttisina valmisteina, jotka sisältävät terapeuttisesti : tehokkaita määriä aktiivista ainetta, mahdollisesti yhdessä epäorgaanisten tai orgaanisten, kiinteiden tai nestemäisten, 30 farmaseuttisesti käyttökelpoisten kantaja-aineiden kanssa, jotka soveltuvat enteraaliseen, esim. oraaliseen, tai parenteraaliseen antamiseen. Niin käytetään tabletteja tai liivatekapseleita, *, joissa on vaikuttavaa ainetta yhdessä laimennusaideiden, esim.

» laktoosin, dekstroosin, sakkaroosin, mannitolin, sorbitolin, 35 selluloosan ja/tai voiteluaineiden, esim. piimään, talkin, stea-riinihapon tai sen suolojen, kuten magnesium- tai kalsiumstea-' raatin, ja/tai polyetyleeniglykolin kanssa. Tableteissa voi olla 1B 1 1 4795 1 o samoin sidosaineita, esim. magnesiumaluminiumsilikaattia, tärkkelyksiä, kuten maissi-, vehnä-, riisi-tai nuolijuuri-tärkkelystä, gelatiinia, traganttia, metyyliselluloosaa, natriumkarboksimetyyliselluloosaa ja/tai polyvinyylipyrroli-5 donia, ja, haluttaessa, kostutusaineita, esim. tärkkelyksiä, agaria, algiinihappoa tai sen suolaa, esim. natriumalginaattia, ja/tai poreiluseok-sia, tai absorptioaineita, väriaineita, maku-aineita ja makeutusaineita. Edelleen voidaan kaavan I tai IA uusia yhdisteitä käyttää parenteraalisesti annettavien valmis-10 teiden tai infuusioliuosten muodossa. Sellaiset liuokset ovat edullisesti isotonisia vesiliuoksia tai suspensioita, jolloin näitä voidaan valmistaa ennen käyttöä esim. lyofilisoiduista preparaateista, jotka sisältävät vaikuttavan aineen yksin tai yhdessä kantaja-aineen, esim. mannitolin, kanssa. Farmaseuttiset 15 valmisteet voivat olla steriloituja ja/tai voivat sisältää apuaineita, esim. säilöntä-, stabilointi-, kostutus- ja/tai emul-gointiaineita, liuotusaineita, suoloja osmoottisen paineen säätelemiseksi, ja/tai puskureita. Nämä farmaseuttiset valmisteet, jotka haluttaessa voivat sisältää muita farmakologisesti 20 vaikuttavia aineita, valmistetaan tunnetuin tavoin, esim.

tavanomaisin sekoitus-, granulointi-, rakeuttamis-, liuotus-, tai lyofilisointimenetelmin ja ne sisältävät noin 0,1%-100%, • erityisesti noin l%:sta noin 50%:iin, lyofilisaatit noin 100% asti aktiivista ainetta.

i ]: 25 ·* Keksintö koskee samoin kaavan I tai IA yhdisteiden käyttöä, edullisesti farmaseuttisten valmisteiden muodossa. Annostelu voi riippua erilaisista tekijöistä, kuten antotavasta, lajista, iästä ja/tai yksilöllisestä tilasta. Päivittäin annettavat ,;t 30 annokset ovat suun kautta annettuna noin 0,25 ja noin 10 mg/kg:n välillä ja noin 70 kg:n ruumiinpainoisille lämminverisille !' edullisesti noin 20 mg ja noin 500 mg:n välillä.

Allaolevat esimerkit valaisevat keksintöä; lämpötilayksiköt ovat v. 35 celsiusasteita, paineet mbar.

19 1 1 4795

Esimerkki 1: (2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)-2- bentsyylipiperidin-4-yyli]-kinoliini-4-karboksiamidi

Liuokseen, jossa on 4,16 g (9,67 mMol) (2R,4S)-2-bentsyyli-l-5 (3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)-4-piperidiiniamiinia [EP 532 456 AI, esimerkki 38 f)], 1,84 g (10,6 mmol) kinoliini-4-karboksyylihappoa ja 3 ml (21,3 mmol) trietyyliamiinia lisätään 0°C:ssa 2,95 g (11,6 mmol) bis-(2-okso-3-oksatsolidinyyli)-fosfiinihappokloridia ja poistetaan jäähaude 10 minuutin kulut-10 tua. Reaktioseoksen annetaan sekoittua 4 tuntia huoneenlämmössä. Senjälkeen laimennetaan metyleenikloridilla, uutetaan orgaaninen faasi 10-prosenttisella sitruunahapon vesiliuoksella ja 1 N ka-liumkarbonaattiliuoksella, pestään suolaliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Raakatuote 15 erotetaan kromatografisesti piihappogeelillä metyleenikloridi/-asetonilla (7:3). Otsikon yhdiste kiteytyy metyleenikloridi/- eetteri/heksaanista valkoisina kiteinä. Sp.: 187°C; DC (ohut-kerroskromatografia): metyleenikloridi/asetoni (7:3) Rf=0.48, FD-MS: M+=585; [alfa]D = +9.9 (c=l, metyleenikloridi); analyy-20 sit: lask.: C = 63,59%, H = 4,30%, N = 7,18%, F = 19,47%, hav.

C = 63,50%, H = 4,40%, N = 7,16%, F = 19,45%.

! o \ //

;· \"IHN

h V r // :r 3o .*. Esimerkki 2: (2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)-2- *·. bentsyylipiperidin-4-yyli]-kinatsoliini-4-karboksiamidi ·* 35 Esimerkki l:n tapaan annetaan 252 mg:n (1,45 mMol) (2R,4S)-2- bentsyyli-1-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)-4-piperidiini-amiinia 5 ml:ssa metyleenikloridia reagoida 3 68 mg .-n (1,45 mMol) 20 1 1 4795 bis-(2-okso-3-oksatsolidinyyli)-fosfiinihappokloridia, 440 mg:n (4,35 mMol) trietyyliamiinia ja 566 mg:n (1,32 mMol) kinatso-liini-4-karboksyylihappoa kanssa. Otsikon yhdiste saadaan valkoisina kiteinä. Sp.: 92-172°C; DC: heksaani/etyyliasetaatti 5 (1:1) Rf=0,37, FD-MS: M+ = 586; [alfa]D = +1,3 (c=0.98, mety- leenikloridi).

Nx N HN N-' 15 ^ ö

Esimerkki 3: (2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)-2- (4-klooribentsyyli)-piperidin-4-yyli]-kinoliini-4-karboksiamidi 20

Liuokseen, joka sisältää 0,915 g (4,01 mMol) kinoliini-4-kar-. boksyylihappokloridi-hydrokloridia [Nicolai E, Giingör T, Goyard , J, Cure G, Fouquet A, Teulon JM, Delchambre C, Cloarec A, Eur.

J. Med. Chem., 1992, 27, 977] 10 ml:ssa metyleenikloridia lisä- ! 25 tään tipoittain 0°C:ssa liuos, jossa on 1,70 g (3,65 mMol) ; (2R,4S)-1-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)-2-(4-klooribents- » yyli)-piperidiini-4-amiinia ja 1,5 ml (10,96 mMol) trietyyliamiinia 3 ml:ssa metyleenikloridia. 15 tunnin kuluttua lisätään vielä 228 mg (1,0 mMol) kinoliini-4-karboksyylihappokloridi-: 30 hydrokloridia ja 0,1 ml (1,0 mMol) trietyyliamiinia ja sekoi- ,,· tetaan 3 tuntia. Seokseen lisätään 1 N suolahappoa ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään 1 N natriumlipeällä ja suolavedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään tolueenista ja tuloksena

35 saadaan otsikon yhdiste valkoisina kiteinä. Sp. 204-207°C

. . , I

21 1 1 4795 (faasimuutos 135-140°C); DC: etyyliasetaatti: Rf=0,48, FD-MS: M+=619 (621) .

V

5 f,°—O

0 / t\ / h” o 10 \_ / a Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: 15 a) N- [1-(4-klooribentsyyli)-but-3-enyyli]-N-etoksimetyyli-karbamiinihappometyyliesteri

Suspensiota, jossa on 10 g natriumhydridiä (80% mineraali-öljyssä, 333 mMol) kuivassa tetrahydrofuraanissa [THF] argo-20 nissa, kuumennetaan palautusjäähdyttäen. Tähän tiputetaan 1 tunnin aikana liuos, jossa on 60,5 g (238 mMol) [1-(4-klooribentsyyli) -but-3-enyyli]-karbamiinihappometyyli-esteriä [McCarty FJ, Rosenstock PD, Paolini JP, Micucci DD, Ashton L, Bennetts WW, J.

Med. Chem, 1968, 11(3),534] 50 ml:ssa kuivaa THF:ää. Sen jälkeen 25 seosta keitetään vielä 2 tuntia palautusjäähdyttäen, kunnes kaa-sunkehitys lakkaa. Seos jäähdytetään 0°C:seen ja siihen tipute- » taan kloorimetyylietyylieetteriä siten, ettei rektiolämpötila nouse yli 5°C:seen. Tämän jälkeen lämmitetään hitaasti 25°C:seen . ja sekoitetaan 12 tuntia. Ylimääräinen natriumhydridi tuhotaan 30 varovasti 1 ml:11a vettä ennen enemmän veden lisäystä. Faasit '· erotetaan ja vesifaasi uutetaan vielä kerran tert-butyylimetyyl- ' ieetterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään suolavedellä, : kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Raakatuote tislataan 0,1 mbar:n paineessa ja sen kiehumisväli on 120-125°C.

•\ 35 DC: etyyliasetaatti/heksaani (1:6) Rf =0,34, FD-MS: M+=311(313).

22 1 1 4795 b) (2R1,4S1)-4-asetyyliamino-2-(4-klooribentsyyli)-piperidiini-1-karboksyylihappo-metyyliesteri 20,6 ml (308 mMol) koorisulfonihappoa 500 tmssa asetonitriiliä 5 pannaan -40°C lämpötilaan. Lisätään tipoittain liuos, jossa on 48,0 g (154 mMol) N-[1-(4-klooribentsyyli)-but-3-enyyli]-N-etok-simetyyli-karbamiinihappometyyliesteriä 50 ml:ssa asetonitriiliä, niin ettei reaktiolämpötila nouse yli -10°C. Tämän jälkeen sekoitetaan vielä 20 minuuttia -15°C:ssa, ennen kuin reak-10 tio laimennetaan 370 ml :11a 2 N natriumlipeää ja 100 ml:11a 10%:ista natriumvetykarbonaatin vesiliuosta. Faasit erotetaan ja vesifaasi uutetaan vielä kahdesti tolueenilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatin päällä. Raakatuote kiteytetään tolueenista ja otsikon yhdiste saadaan valkoisina 15 kiteinä. Sp.: 169-170°C. DC: metyleenikloridi/metanoli/väk. ammoniakki (90:9:1) Rf=0,42, FD-MS: M+=325.

c) (2R1,4S1) N-[2-(4-klooribentsyyli)-piperidin-4-yyli]-aset-amidi 20 (2R1,4S1)-4-asetyyliamino-2-(4-klooribentsyyli)-piperidiini-1-: : karboksyylihappo-metyyliesteriä (30,0 g, 92,3 mMol) sekoitetaan ; I 51,8 ml:n kanssa 33-prosenttista bromivetyhappoa etikkahapossa.

; 16 tunnin kuluttua seos laimennetaan 200 ml :11a vettä ja pestään 25 kahdesti tolueenilla. Vesifaasi tehdään emäksiseksi ja uutetaan kahdesti etyyliasetaatilla. Orgaaniset faasit kuivataan kalium-karbonaatilla ja haihdutetaan pyöröhaihduttimellä. Otsikon yhdiste kiteytyy hydrokloridina EtOH/etyyliasetaatista. Sp.: 288- 289°C. DC: metyleenikloridi/metanoli/väk. ammoniakki (90:9:1) 30 Rf=0,17, FD-MS: (M+l)+ =267.

d) (2'S,2R,4S)-etikkahappo-2-[4-asetyyliamino-2-(4-kloori- / bentsyyli)-piperidin-l-yyli]-2-okso-l-fenyylietyyliesteri 35 Raseemista N-[2-(4-klooribentsyyli)-piperidin-4-yyli]-asetamidi- hydrokloridia (20,5 g, 67,6 mMol) laitetaan voimakkaasti 23 1 1 4795 sekoittaen 0°C:ssa 34 ml:aan 2 N natriumlipeää, 150 ml:aan prosenttista natriumvetykarbonaatin vesiliuosta ja 50 ml:aan metyleenikloridia. Tiputus tehdään 1 tunnin aikana. Lisätään S(+)-O-asetyyli-mantelihappokloridia [Pracejus G, Ann., 1959, 5 622, 10] (14,9 g, 70 mMol). Sen jälkeen sekoitetaan vielä 1 tunti +4°C:Ssa. Faasit erotetaan, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan pyöröhaihduttimella.

Otsikon yhdiste eristetään puhtaana diastereomeerinä kaksinkertaisen kiteytyksen jälkeen metyleenikloridi/tert-butyyli- 10 metyylieetteristä. Sp.: 209-211°C. DC: metyleenikloridi/- isopropanoli (9:1) Rf=0,65, FD-MS: M+=443. [alfa]D=+77,5 astetta (c=l, metyleenikloridi).

Emolipeät sisältävät pääasiallisesti ei-kiteisen diastereomeerin 15 (2'S,2S,4R)N-[2-(4-klooribentsyyli)-1-(asetoksifenyyliasetyyli)- piperidiini-4-yyli]-asetamidi. DC: metyleenikloridi/isopropanoli (9:1) Rf=0,70.

e) (2R, 4S)1-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)-2- (4-kloori-20 bentsyyli)-piperidiini-4-amiini : (2'S,2S,4R)-etikkahappo-2-[4-asetyyliamino-2-(4-klooribentsyy- * li)-piperidin-l-yyli]-2-okso-l-fenyylietyyliesteriä (37,4 g, . 84,5 mMol) keitetään palautusjäähdyttäen 2 päivän aikana 370 25 ml:ssa 6 N suolahappoa. Jäähdytyksen jälkeen seos tehdään emäksiseksi kiinteällä natriumhydroksidilla ja uutetaan mety-leenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan kalium-karbonaatin päällä ja haihdutetaan pyöröhaihduttimella. Jäännös, joka koostuu melkein puhtaasta (2R,4S)-2-(4-klooribentsyyli)-30 piperidiini-4-amiinista (19,0 g, 84,5 mMol, 100%), sekoitetaan 8,5 ml:aan (84,5 mMol) bentsaldehydiä ja haihdutetaan kahdesti ί tolueenin (150 ml) kanssa pyöröhaihduttimella. Öljymäinen jään- : nös otetaan 180 ml:aan metyleenikloridia ja 15,3 ml:aan (110 ; mMol) trietyyliamiinia ja jäähdytetään 10°C:seen.

: 35 24 1 1 4795

Bistrifluorimetyylibentsoyylikloridia (25,7 g, 92,9 mMol) lisätään tipoittain 15 minuutin aikana ja sitten sekoitetaan 1 tunti 25°C:ssa. Reaktioseos sekoitetaan 250 ml:n kanssa 1 N suolahappoa ja metyleenikloridi poistetaan alennetussa paineessa 5 pyöröhaihduttime11a. Heksaania ja etanolia lisätään kunnes syn tyy kaksi homogeenista faasia. Orgaanisen faasin erottamisen jälkeen pestään edelleen heksaanilla kunnes kaikki bentsaldehydi on poistettu. Seos tehdään emäksiseksi kiinteällä natriumhydrok-sidilla ja uutetaan toistamiseen metyleenikloridilla. Orgaaniset 10 faasit kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan pyörö-haihduttimella. Kiteytys tert-butyyliesteri/heksaanista antaa otsikon yhdisteen valkoisina kiteinä. Sp.: 79-81°C. DC: metylee-nikloridi/metanoli/väk. ammoniakki (90:9:1) Rf=0,21, FD-MS: (M+l)+=465. [alfa]D= -12,7 astetta (c=l, metyleenikloridi).

15

Esimerkki 4: (2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)-2- (4-klooribentsyyli)-piperidinyyli] -kinatsoliini-4-karboksiamidi

Kinatsoliini-4-karboksyylihapon ammoniumsuolaa (0,238 g, 1,25 20 mMol, [5]) liuotetaan metanoliin ja sekoitetaan 1 ml:aan tri-etyyliamiinia. Liuos haihdutetaan pyöröhaihduttimella. Tämä tapahtuma toistetaan kahdesti, ja se tuottaa kinatsoliini-4-. karboksyylihapon trietyyliamiinisuolan öljynä, joka liuotetaan t yhdessä 0,465 g:n (1,0 mMol) kanssa (2R,4S)1-(3,5-bistrifluori-25 metyylibentsoyyli)-2-(4-klooribentsyyli)-piperidiini-4-amiinia ja 0,175 ml:n kanssa trietyyliamiinia 10 ml:ssa metyleeniklo- ridia. Nyt lisätään 0°C:ssa 0,316 g (1,25 mMol) bis-(2-okso-3-oksatsolidinyyli)-fosfiinihappokloridia ja poistetaan jäähaude 10 minuutin kuluttua. Reaktioseoksen annetaan sekoittua 4 tuntia • 30 huoneenlämmössä. Senjälkeen laimennetaan etyyliasetaatilla, ·' pestään orgaaninen faasi natriumkarbonaatin 10-prosenttisella vesiliuoksella ja suolavedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Raakatuote erotetaan kromatogra-fisesti etyyliasetaatti/heksaanilla (1:2). Otsikon yhdiste » 35 kiteytyy etyyliasetaatti/heksaanista valkoisina kiteinä. Sp.: 118-120°C; DC: etyyliasetaati/heksaani (1:1) Rf=0,42; FD-MS: 25 1 1 4795 M+=620; [alfa]D = -15,7 (c=l, metyleenikloridi); analyysit: lask.: C=58,03%, H=3,73%, N=9,05%, hav.: C=57,9%, H=3,7%, N=8,9%.

y-N

,-fb b-Ro-

V

15 Esimerkki 5: (2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)-2-(4-klooribentsyyli)-piperidinyyli] -isokinoliini-l-karboksiamidi

Esimerkin 1 mukaisesti annetaan reagoida 0,30 g (0,64 mMol) (2R,4S)1-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)-2-(4-klooribent-20 syyli)-piperidiini-4-amiinia 0,18 g:n (0,71 mMol) bis-(2-okso-3-oksatsolidinyyli)-fosfiinihappokloridia, 0,18 ml:n (1,30 mMol) trietyyliamiinia ja 0,112 g:n (0,64 mMol) isokinoliini-l-karbok-' syylihappoa kanssa. Raakatuote erotetaan kromatografisesti ; etyyliasetaatti/heksaanilla (1:3). Otsikon yhdiste kiteytyy * 25 etyyliasetaatti/heksaanista valkoisina kiteinä. Sp.: 112-113°C; DC: etyyliasetaatti/heksaani (1:2) Rf=0,30; FD-MS: M+=619(621); » • [alfa]D = -11,3 (c=l, EtOH); analyysit: lask.: C=60,06%, H=3,90%, N=6,78%, hav.: C=61,0%, H=4,5%, N=6,4%.

i , O " 26 1 1 4795

Esimerkki 6: (2R, 4S)-N-[1-(3,5,bistrifluorimetyylibentsoyyli)-2- (4-nitrobentsyyli)-piperidinyyli]-kinatsoliini-4-karboksiamidi

Esimerkin 4 mukaisesti annetaan reagoida 0,14 g (0,29 mMol) 5 (2R*,4S*)1-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)-2-(4-nitrobent- syyli)-piperidiini-4-amiinia 5 ml:ssa metyleeni-kloridia 0,083 g:n (0,32 mMol) bis-(2-okso-3-oksatsolidinyyli)-fosfiinihappo-kloridia, 0,11 ml:n (0,75 mMol) trietyyliamiinia ja 0,058 g:n (0,30 mMol) kinatsoliini-4-karboksyylihapon ammoniumsuolaa 10 kanssa [Armarego WLF ja Smith JIC, J. Chem. Soc. (B), 1967, 449] . Raakatuote erotetaan kromatografisesti etyyliasetaat-ti/heksaanilla (1:3). Otsikon yhdiste kiteytyy etyyliasetaat- ti/heksaanista valkoisina kiteinä. Sp.: 112-113°C; DC: metyleenikloridi/metanoli (19:1) Rf = 0,55; FD-MS: M+ = 631.

15 /^=H

20 - o 0

: V

: 25 Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: t ! a) [1-(4-nitrobentsyyli)-but-3-enyyli]-karbamiinihappobentsyy- liesteri ':· 30 ; 2-(4-nitrobentsyyli)-pent-4-eenikarboksyylihappoa [2-(4-nitro- bentsyyli)-pent-4-eenihappo valmistetaan samoin kuin 2-(4-kloo- I * » ;; ribentsyyli)-pent-4-eenihappo, vrt. J. Med. Chem, 1968, 11(3), ;* 534] (9,3 g, 40,0 mMol) trietyyliamiinin (5,6 ml, 40,0 mMol) ja 35 bentsyylialkoholin (5,18 g, 48,0 mMol) läsnäollessa sekoitetaan tolueenissa 11,55 g:n (42,0 mMol) kanssa fosforihappodifenyyli- esteriatsidia 50°C:Ssa. 20 minuutin kuluttua nostetaan hitaasti 27 1 1 479 5 lämpötilaa ja pidetään lisäksi vielä 3 tuntia palautusjäähdytyksellä. Jäähdytyksen jälkeen pestään reaktioseos kahdesti 1 N natriumlipeällä, kahdesti 1 N suolahapolla ja kahdesti suolavedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan pyörö-5 haihduttimella. Otsikon yhdiste saadaan raakatuotteen kiteyttä-misen jälkeen tolueeni/heksaanista valkoisina kiteinä. Sp. : 94- 95°C. DC: etyyliasetaatti/heksaani (1:3) Rf = 0,22.

b) N- [1-(4-nitrobentsyyli)-but-3-enyyli]-N-etoksimetyyli-karba-10 miinihappobentsyyliesteri

Seosta, jossa on 10 ml 50-prosenttisen natriumlipeän vesiliuosta, 25 ml metyleenikloridia ja 130 mg (0,4 mMol) bentsyylitri- butyyliammoniumkloridia, sekoitetaan voimakkaasti 5-10°C:ssa.

15 [1-(4-nitrobentsyyli)-but-3-enyyli]-karbamiinihappobentsyyli- esterin (6,8 g, 20,0 mMol) lisäyksen jälkeen lisätään tipoittain 2 tunnin aikana 2,64 g (28 mMol) kloorimetyylietyylieetteriä.

Seosta sekoitetaan tämän jälkeen 1 tunti huoneenlämmössä, laimennetaan vedellä ja jäällä ja uutetaan metyleenikloridilla.

20 Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan kuiviin ja erotetaan kromatografisesti piigeelillä etyyliase-taatti/heksaanilla (10:1). Otsikon yhdiste saadaan värittömänä * öljynä. DC: etyyliasetaatti/heksaani (1:3) Rf = 0,41. FD-MS: [ (M+H) + :3 98.

’ 25 c) (2R*,4S*)-4-asetyyliamino-2-(4-nitrobentsyyli)-piperidiini-1- ' karboksyylihappobentsyyliesteri *

Esimerkin 3b mukaisesti annetaan reagoida 5,0 g (12,6 mMol) N-30 [1~(4-nitrobentsyyli)-but-3-enyyli]-N-etoksimetyylikarbamiini- * happobentsyyliesteriä 1,77 g:n (25,2 mMol) kanssa kloorisulfoni- ; happoa asetonitriilissä. Kromatografia piihappogeelillä (mety- : leenikloridi/metanoli (95:5)) tuottaa otsikon yhdisteen värit- , tömänä hartsina. DC: metyleenikloridi/metanoli (9:1) Rf = 0,40.

,! 35 FD-MS: (M+H)+ :412.

28 1 1 4795 d) (2R*,4S*) N-[2-(4-nitrobentsyyli)-piperidiini-4-yyli]-aset-amidi (2R*,4S*)-4-asetyyliamino-2-(4-nitrobentsyyli)-piperidiini-1-5 karboksyylihappobentsyyliesteriä (2,65 g, 6,45 mMol) sekoitetaan väk. suolahappoon ja kuumennetaan 55°C:ssa 2 tuntia, jolloin esiintyy kaasunmuodostusta. Reaktioseos pestään 2 kertaa heksaa-nilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa pyöröhaihduttimella. Otsikon yhdiste saadaan hydrokloridina valkoisten kiteiden 10 muodossa, jotka sisältävät 3 molekyyliä kidevettä. Sp.: >250°C.

DC: metyleenikloridi/metanoli/väk. ammoniakki (90:9:1) Rf = 0,29. 1H-NMR (200 MHz, D20): δ 8,26 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 4,26-4,17 (m, 1H), 3,90-3,72 (m, 1H), 3,40-3,02 (m, 4H), 1,99 (s, 3H), 2,06-1,75 (m, 4H).

15 e) (2R*,4S*)-N-[1-(bis-trifluorimetyylibentsoyyli)-2-(4-nitro-bentsyyli)-piperidin-4-yyli]-asetamidi

Sekoitettuun suspensioon, jossa on 2,50 g (9,0 mMol) (2R*,4S*)-20 N- [2-(4-nitrobentsyyli)-piperidin-4-yyli] -asetamidia 20 ml:ssa metyleenikloridia ja 20 ml 10-prosenttista natriumbikarbonaatin vesiliuosta, lisätään 0-5°C:ssa tunnin sisällä 2,49 g (9,0 mMol) < 3,5-bistrifluorimetyylibentsoyylikloridia. Tämän jälkeen sekoi- ; tetaan vielä 1 tunti 25°C:ssa. Orgaaninen faasi kuivataan nat- • 25 riumsulfaatin päällä, haihdutetaan kuiviin ja erotetaan kromato- ; grafisesti piihappogeelillä metyleenikloridi/metanolilla. Otsi- * , kon yhdiste saadaan kellertävänä hartsina. DC: metyleeniklori di/metanoli/väk. ammoniakki (90:9:0,5) Rf = 0,45. -*-H-NMR (200 MHz, D20): rotameeriseos. δ 8,28-7,08 (m, 7H), 5,41 (br d, NH), 30 5,36-5,20 (m, 0,5H), 4,87-4,73 (m, 0.5H), 4,51-4,30 (m, 1H), 4,00-3,82 (m, 0,5H), 3,60-2,85 (m, 3,5H), 1,98 (s, 3H), 2,30- i 1,92 (m, 2H), 1,62-1,22 (m, 2H) .

>

' I

29 1U79S

f) (2R*, 4S*)-N-asetyyli-N-[1-(3,5-bistrifluorimetyylibentso-yyli)-2-(4-nitrobentsyyli)-piperidin-4-yyli]-karbamiinihappo-t-butyyliesteri 5 50°C:ssa sekoitettavaan liuokseen, jossa on 6,9 g (13,34 mMol) (2R*,4S*)-N-(1-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)-2-(4-nitrobentsyyli) -piperidin-4-yyli]-asetamidia, 1,62 g (13,34 mMol) 4-N,N-dimetyyliaminopyridiiniä ja 2,02 g (20,0 mMol) trietyyli-amiinia 25 ml:ssa tolueenia, lisätään annoksittain 5,32 g (24,0 10 mMol) di-t-butyylidikarbonaattia. Tämän jälkeen sekoitetaan vielä 18 tuntia 50°C:ssa. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos laimennetaan etyyliasetaatilla, laimennetulla suolahapolla pH-arvoon 3, ja sen jälkeen pestään suolavedellä. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatin päällä, haihdutetaan kuiviin ja ero-15 tetaan kromatografisesti piihappogeelillä (heksaani/etyyliase- taatti 2:1). Otsikon yhdiste saadaan keltaisena kiinteänä aineena. DC: etyyliasetaatti/heksaani (1:2) Rf=0,40. FD-MS: M+:617.

g) (2R*,4S*)l-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)-2-(4-nitro-20 bentsyyli)-piperidiini-4-amiini

Liuos, jossa on 200 mg (0,32 mMol) (2R*,4S*)-N-asetyyli-N- [1-. (3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)-2-(4-nitrobentsyyli)- ,* piperidin-4-yyli]-karbamiinihappo-t-butyyliesteriä, lisätään 25 inertin kaasun alla sekoitettavaan liuokseen, jossa on 0,04 ml (0,06 mMol) n-butyylilitiumia heksaanissa (1,6 M) 5 ml:ssa ! metanolia. Tunnin kuluttua siihen lisätään 5 mg (0,08 mMol) etikkahappoa ja seos haihdutetaan kuiviin. Jäännös otetaan 2 ml:aan metyleenikloridia ja 1,2 ml:aan trikloorietikkahappoa ja ;* 30 sekoitetaan 2,5 tuntia huoneenlämmössä. Seos laimennetaan ‘ metyleenikloridilla ja pestään 2 N natriumlipeällä. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haih- i dutetaan kuiviin. Otsikon yhdiste saadaan beigenvärisenä vaah->' tona. DC: dikloorimetaani/metanoli/väk. ammoniakki (90:9:0,5) i \ 35 Rf=0,38. 1H-NMR (200 MHz, D20): rotameeriseos; δ : 8,28-8,08 (m, 2H) , 7,94-7,79 (m, 1H) , 7,60-7,40 (m, 2H) , 7,21-7,02 (m, 2H) , 30 1 1 4795 5,40-5,22 (m, 0,5H), 4,85-4,68 (m, 0,5H), 4,00-3,86 (m, 0,5H), 3,56-3,00 (m, 3H), 2,82-2,70 (m, 0,5H), 2,20-1,86 (m, 2H), 1,6- 1,2 (m, 2H).

5 Esimerkki 7; Tabletteja, jotka sisältävät kukin 50 mg (2R,4S)-N-[1- (3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)-2-bentsyylipiperidin-4-yyli]-kinoliini-4-karboksiamidia tai sen suolaa, esimerkiksi hydrokloridia, voidaan valmistaa seuraavasti: 10 Koostumus (10000 tablettia) tehoaine 500,0 g laktoosi 500,0 g perunatärkkelys 352,0 g 15 gelatiini 8,0 g talkki 60,0 g magnesiumstearaatti 10,0 g piidioksidi (korkeadisperssi) 20,0 g etanoli q.s.

20

Tehoaine sekoitetaan laktoosin ja 292 g:n perunatärkkelystä kanssa, seos kostutetaan gelatiinin etanolisella liuoksella ja : murennetaan siivilän läpi. Kuivauksen jälkeen sekoitetaan mukaan , j loput perunatärkkelyksestä, magnesiumstearaatti, talkki ja pii- : 25 dioksidi ja seos puristetaan painoltaan 145,0 mg:n ja tehoaine- ;· sisällöltään 50,0 mg:n tableteiksi, jotka voidaan toivottaessa varustaa osalovella annostuksen hienommaksi sovittamiseksi.

•

Esimerkki 8: Lakkatabletteja, jotka sisältävät kukin 100 mg 30 (2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)-2-betsyyli- 1 piperidin-4-yyli]-kinoliini-4-karboksiamidia tai sen suolaa, i esim. hydrokloridia, voidaan valmistaa seuraavasti:

li I I

31 114795

Koostumus (1000 lakkatabletille) tehoaine 100,0 g laktoosi 100,0 g 5 maissitärkkelys 70,0 g talkki 8,5 g kalsiumstearaatti 1,5 g hydroksipropyylimetyyliselluloosa 2,36 g shellakka 0,64 g 10 vesi q.s.

metyleenikloridi q.s.

Tehoaine, laktoosi ja 40 g maissitärkkelystä sekoitetaan ja kostutetaan 15 g:sta maissitärkkelystä ja vedestä (lämmityk-15 sellä) valmistetulla liisterillä ja murennetaan. Murenne kuivataan, siihen lisätään loppu maissitärkkelys, talkki ja kalsiumstearaatti, ja sekoitetaan murenteen kanssa. Seos puristetaan tableteiksi (paino: 280 mg) ja nämä lakataan hydroksipropyylimetyyliselluloosan ja shellakan liuoksella 20 metyleenikloridissa; lakkatablettien loppupaino: 283 mg.

Esimerkki 9: Gelatiinikapseleita, jotka sisältävät 100 mg ·* tehoainetta, esim. (2R, 4S) -N- [1- (3,5-bistrifluorimetyyli- .j bentsoyyli)-2-bentsyylipiperidin-4-yyli]-kinoliini-4-kar- 25 boksiamidia tai sen suolaa, esim. hydrokloridia, voidaan ;· valmistaa esim. seuraavasti:

Koostumus (1000 kapselille) , * ......" 30 tehoaine 100,0 g • laktoosi 250,0 g '' mikrokiteinen selluloosa 30,0 g natriumlauryylisulfaatti 2,0 g magnesiumstearaatti 8,0 g ;·. 35

Natriumlauryylisulfaatti siivilöidään lyofilisoituun tehoaineeseen siivilän läpi, jonka silmäkoko on 0,2 mm. Molemmat 32 1 1 4795 komponentit sekoitetaan hellästi. Sitten lisäksi siivilöidään seuraavaksi laktoosi 0,6 mmm silmäkokoisen siivilän läpi ja sitten mikrokiteinen selluloosa 0,9 mmm silmäkokoisen siivilän läpi. Sitten sekoitetaan uudestaan hellästi 10 minuuttia. Lo-5 puksi siivilöidään lisäksi magnesiumstearaatti 0,8 mmm silmäkokoisen siivilän läpi. 3 minuutin edelleen sekoittamisen jälkeen täytetään 390 mg saatua valmistetta gelatiinikapseleihin, joiden koko on 0.

10 Esimerkki 10: Vastaavalla tavalla kuten esimerkeissä 7-9 on kuvattu, voidaan jonkin edelläolevan valmistusesimerkin mukaan valmistaa myös farmaseuttisia preparaatteja, jotka sisältävät kaavan I tai IA mukaista muuta yhdistettä tai sen suolaa.

»

Claims

33 114795

1. Kaavan I v i H/W 1° CF, ^ \ mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että X ja Y ovat toisistaan 15 riippumatta N tai CH ja rengas A on substituoimaton tai on substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla ryhmästä alempialkyyli, alempialkoksi, halogeeni, nitro ja trifluorimetyyli, joissa "alempi" tarkoittaa, että tähde sisältää 1-7 C-atomia; tai sen suola. 20

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kaavan IA mukainen yhdiste ? 1S YJk^ a8 :· \ / N >""HN X=S \ — / \_/ (IA),

30. Ji ; : : tunnettu siitä, että X on CH tai N ja Y on N; ja Z merkitsee : vetyä, halogeenia tai nitroa,· tai sen suola. 35

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen kaavan IA mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että X on N tai CH ja Y on N; ja Z merkitsee halogeenia; tai sen suola. 34 1 1 4795

4. Yhdiste, tunnettu siitä, että se valitaan seuraavasta ryhmästä (2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)-2-bent-5 syylipiperidin-4-yyli]-kinoliini-4-karboksiamidi; (2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)-2-bent-syylipiperidin-4-yyli]-kinatsoliini-4-karboksiamidi; (2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)-2-(4-klooribentsyyli)-piperidin-4-yyli]-kinoliini-4-karboksiamidi; 10 (2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)-2-(4-kloori- bentsyyli)-piperidin-4-yyli]-kinatsoliini-4-karboksiamidi; (2R, 4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)-2-(4-kloori-bentsyyli)-piperidin-4-yyli]-isokinoliini-4-karboksiamidi; (2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)-2-(4-nitro-15 bentsyyli)-piperidin-4-yyli]-kinatsoliini-4-karboksiamidi; tai kulloinkin sen suola.

5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti käyttökelpoinen suola käytettäväksi ihmis- tai 20 eläinkehon hoitomenenetelmässä.

6. Farmaseuttinen preparaatti, tunnettu siitä, että se sisältää • jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukaista yhdistettä tai sen •j farmaseuttisesti käyttökelpoista suolaa. 25 ·· 7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukaisen yhdisteen käyttö, valmistettaessa aine P:n välityksellä aiheutuvien sairauksien *. hoitoon tarkoitettua farmaseuttista preparaattia.

8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen käyttö valmistettaessa seu- raavien tilojen tai sairauksien hoitoon tarkoitettua farmaseuttista preparaattia: kiputilat, migreeni, pelkotilat, pahoinvointi, skitsofrenia, masennukset, Parkinsonin tauti, nivelreuma, värikalvon tulehdus, sidekalvon tulehdus, astma, 35 krooninen bronkiitti, haavainen paksunsuolen tulehdus ja Crohnin • | tauti. 35 1 1 4795

9. Menetelmä jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kaavan (Ha) mukaisen yhdisteen 5 0V \-/ O/\ _/ (Ha), ....... X S3 15 jossa X:llä ja Y:llä on mainitut merkitykset ja rengas A on substituoimaton tai ilmoitetulla tavalla substituoitu, annetaan reagoida kaavan Hb mukaisen yhdisteen

20 CF3 jj ·.: CF3 *: 25 ;· jossa Q]_ merkitsee mahdollisesti eetteröityä hydroksyyliä tai : reaktiivista esteröityä hydroksyyliä :"....... V- -.....- > ; : 35 tai sen suolan kanssa; tai > * b) kaavan (lila) mukaisen yhdisteen 36 1 1 4795 CF3 II

5 V=y V-/ (Ula), ' Ss 10 jossa kaavassa rengas A on substituoimaton tai mainitulla tavalla substituoitu, annetaan reagoida kaavan (Illb) o y_K mukaisen yhdisteen kanssa, jossa X:llä ja Y:llä on mainitut 20 merkitykset ja merkitsee mahdollisesti eetteröityä hydrok- syyliä tai reaktiivista esteröityä hydroksyyliä tai i . . p : kaavan \\ // 'γ mukaista tähdettä, ! _0 » tai sen suolan kanssa; ja, haluttaessa, erotetaan menetelmän ;* 30 mukaisesti saatava isomeerien seos ja eristetään haluttu isomeeri ja/tai muutetaan menetelmän mukaisesti saatava kaavan I tai IA mukainen vapaa yhdiste suolaksi tai menetelmän mukaisesti .; saatava kaavan I tai IA mukainen suola vapaaksi kaavan I tai IA mukaiseksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi. 35 * 37 1 1 4795