CN102452981B - 1,3-二取代-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物及制备方法 - Google Patents
1,3-二取代-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物及制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及1，3-二取代-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷取代衍生物及制备方法，主要解决目前的3-氮杂双环[3,2,1]辛烷结构的桥环化合物在空间结构延伸受到限制不利于快速筛选化合物活性以及进行SAR分析的技术问题。化学结构式如下：其中R1为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1~C10直链或含有取代基侧链的烷基、苄基、叔丁氧羰基、烷酰基、磺酰基、脲、硫脲中的一种；G为羟基、C1~C10直链或含有取代基侧链的烷氧基、甲胺基、二甲胺基的一种。
Description
技术领域
本发明涉及1,3-二取代-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物及制备方法，特别是1-羧基-3-取代-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷类衍生物和1-取代-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷类衍生物及其制备方法。
背景技术
桥环类化合物是一类结构较特殊的分子，可将关键的药效团单元有效连接整合到其刚性结构中，形成具有特殊空间构型/构象的分子，从而能匹配生物体内不同生物大分子的空间结构，产生相应的生物活性或效用，很多桥环化合物都具有不同生物活性，所以具有广阔的应用价值，特别是在药物研究过程中作为模板化合物。含有3-氮杂双环结构的桥环化合物被很多的实验证明具有各种各样的生物活性，以下为部分专利和文献中已经公开的并与本发明技术密切相关的一些示例。
文献Chem. Pharm. Bull.：EN：52：2004：675-687报道了含有3-氮杂双环[3,2,1]辛烷片段的化合物1，作为一种抗粘附分子抗体可以减轻炎症反应，在对动物模型小白鼠的测试中具有很好的药代动力学数据，显示了其对由胶原诱导的类风湿性关节炎有很好的治疗作用。该类化合物可以发展为治疗人类自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎）的候选药物。
文献J. Med. Chem.：EN：46：2003：1456-1464也报道了一系列3-氮杂双环[3.2.1]辛烷片段的化合物2，这化合物是一种很有效的多巴胺摄取抑制剂，作为先导化合物具有很好的生物活性，可以开发为***类毒品的戒断药物。
文献HYPOTENSIVE AGENTS. VI11：EN：22：1957：1223-1225也报道了一系列3-氮杂双环[3.2.1]辛烷片段的化合物3具有很好的降压效果。该类化合物使用较低剂量，可以获得满意的的降压效果。
专利US4261892一系列3-氮杂双环[3.2.1]辛烷片段的化合物4具有抗炎功效，特别是对慢性渐进性关节炎的治疗起着重大作用。
专利US6468998报道的化合物5对血清素-2受体具有拮抗作用，同时能改善血小板的聚集作用、外周循环和催泪作用。因此，该化合物可望成为一个对消除血栓栓塞，缓解和治疗干眼等有用的药物。
专利US2002137766报道化合物6具有抗心律不齐的作用，是预防和治疗心率失常特别有效的先导化合物，且对钠和钙的离子流基本没有影响。
虽然从上面的例子中我们可以看到氮杂双环结构在大量的活性化合物中发现，然而，目前的桥环结构在空间结构延伸上大多依赖于氮原子去进行修饰或连接其他的基团，因而空间延伸受到限制，无法满足生物体各种酶、受体在结构上的多样性。也不利于快速筛选化合物活性以及进行SAR分析。因此，我们需要拓展其结构修饰空间以进一步改善其类药性质。
发明内容
本发明的目的是在于提供一种1,3-二取代-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物及制备方法。主要解决目前氮杂双环[3.2.1]辛烷结构的桥环化合物在空间结构延伸受到限制不利于快速筛选化合物活性以及进行SAR分析的技术问题。改变了现有1-取代-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物的极性或生物代谢性能，以及能够更好的满足生物体、各种酶、受体在结构上的多样性。
技术方案为：一种1,3-二取代-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物及其药用盐或溶剂化物，其特征是：结构通式见下式：
式1
其中R1为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1~C10直链或含有取代基侧链的烷基、苄基、叔丁氧羰基、烷酰基、磺酰基、脲、硫脲中的一种；G为羟基，C1~C10直链或含有取代基侧链的烷氧基、甲胺基、二甲胺基的一种。
根据本发明，1,3-二取代-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物及其药用盐或溶剂化物，优选的化合物是：当G为羟基时，为式I所示的1-羧基-3-取代-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物；
其中R1为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1~C10直链或含有取代基侧链的烷基、苄基、叔丁氧羰基、烷酰基、磺酰基、脲、硫脲中的一种；
在此基础上，本发明进一步优选的化合物包括但不限于：
I-a:1-羧基-3-苄基3-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
I-b:1-羧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
I-c:1-羧基-3-乙酰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
I-d:1-羧基-3-甲磺酰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
I-e:1-羧基-3-苯甲酰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
I-f:1-羧基-3-甲胺羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
I-g:1-羧基-3-甲氧羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
I-h:1-羧基-3-甲胺硫代羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷。
根据本发明，1,3-二取代-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物及其药用盐或溶剂化物，优选的化合物是：当R1为氢时，为式II所示的1-取代-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物：
G为C1~C10直链或含有取代基侧链的烷氧基、甲胺基、二甲胺基的一种；
在此基础上，本发明进一步优选的化合物包括但不限于：
II-a:1-羧基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
II-b:1-乙氧羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
II-c:1－甲胺羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
II-d:1－二甲胺羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷。
上述提及的化合物结构式如下所示：
上述化合物为一类结构新颖的桥环化合物，目前无任何文献报道其结构及合成方法。
如式I所示的1,3-二取代-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物的制备方法，其特征是：式1中的G为羟基，1,3-二取代-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物为1-羧基-3-取代-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷，制备步骤：采用2-环戊酮甲酸乙酯1为原料，经过两次曼尼希反应，得到1-乙氧羰基-3-苄基-8-羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷2，化合物2与对甲基苯磺酰肼反应，得到化合物1-乙氧羰基-3-苄基-8-对甲苯磺酰腙-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷3；化合物3在氰基硼氢化钠和对甲苯磺酸作用下生成化合物1-乙氧羰基-3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷4；然后化合物4经催化氢化脱苄基得到化合物1-乙氧羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷II-b；化合物II-b与不同的烷基化、酰基化试剂反应得到1-乙氧羰基-3-取代-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷I-b - h-1；化合物I-b - h-1经过氢氧化锂水解得到化合物1-羧基-3-取代-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物I-b - h，反应式如下：
其中R1选自H、C1~C10直链或含有取代基侧链的烷基、苄基、叔丁氧羰基、烷酰基、磺酰基、脲、硫脲中的一种。
如式II所示的1,3-二取代-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物的制备方法，其特征是：式1中R1为H，1,3-二取代-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物为1-取代-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷，制备步骤：采用化合物4为原料，经过碱性水解得到化合物I-a，再酸胺缩合得到化合物II-a,c,d-1，最后氢化脱苄得到目标化合物II-a,c,d，反应式如下：
G为C1~C10直链或含有取代基侧链的烷氧基、甲胺基、二甲胺基的一种。
本发明的有益效果：我们在3-氮杂双环[3.2.1]辛烷化合物的1位引入羰基类官能团，不仅改进了模板的极性，同时我们以1-乙氧羰基化合物为基础，通过水解反应，酸胺缩合反应在1位引入了其它的基团；通过3位烷基化或酰化反应进一步引入新的基团，在大大增加底物分子的多样性的同时，也达到改变了这类化合物的脂溶性和代谢性能的目的，而且也很可能改变生理活性，生物代谢稳定性等以期发现具有新的生理活性的化合物，为制备具有生物活性的药物奠定了基础。
具体实施方式
列举实施例以对本发明做详细描述，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1：1-乙氧羰基-3-苄基-8-羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备
操作步骤：
在一个1升的三口烧瓶中加入环戊酮-2-羧酸乙酯1（20克，0.13摩尔）,N,N-二乙氧甲基-苄胺（58克，0.26摩尔）和无水乙腈（400 毫升），0℃下滴加三氯甲基硅烷（39 克，0.26 摩尔），在氮气保护下室温搅拌20小时。反应液在0℃下用饱和碳酸氢钠溶液调节pH到7，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩得到22克1-乙氧羰基-3-苄基-8-羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷2，直接用于下一步反应，收率58%。
HNMR (CDCl3) d: 7.28-7.19（m，5H），4.14-4.09（m，2H），3.62-3.56（m，2H），3.06（d，J = 10.8 Hz，1H），2.90（d，J = 10.8 Hz，1H），2.70（d，J = 11.2 Hz，1H），2.50（d，J = 10.4 Hz，1H），2.38-2.21（m，3H），1.98-1.88（m，2H），1.24（t，J = 7.2 Hz, 3H）。
实施例2：1-乙氧羰基-3-苄基-8-对甲苯磺酰腙-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备
操作步骤：
在一个500毫升的三口烧瓶中加入1-乙氧羰基-3-苄基-8-羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷2（22克，0.08摩尔）和无水甲醇（200 毫升），0℃下滴加对甲苯磺酰肼（37 克，0.2 摩尔），在氮气保护下室温搅拌36小时。反应液在40摄氏度到50摄氏度温度下直接浓缩，用石油醚与乙酸乙酯的洗脱液体系过柱纯化，得到10克1-乙氧羰基-3-苄基-8-对甲苯磺酰腙-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷3，直接用于下一步反应，收率31%。
HNMR (CDCl3) d: 7.79-7.75（m，2H），7.36-7.23（m，8H），4.18-4.11（m，2H），3.54-3.46（m，2H），2.97（d，J = 10.4 Hz，1H），2.90（d，J = 10.8 Hz，1H），2.76（d，J = 11.2 Hz，1H），2.52（d，J = 10.4 Hz，1H），2.47（s，3H），2.28-2.20（m，1H），2.14-2.09（m，2H），1.95-1.90（m，1H），1.89-1.70（m，1H），1.25（t，J = 7.2 Hz, 3H）。
实施例3：1-乙氧羰基-3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备
操作步骤：
在500毫升的三口烧瓶中加入1-乙氧羰基-3-苄基-8-对甲苯磺酰腙-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷3（10克，0.022摩尔）、甲醇（100 毫升）和四氢呋喃（100毫升），0℃下加入氰基硼氢化钠（1.6克，0.026摩尔），用1N的稀盐酸来调节反应体系的PH值在4左右，在氮气保护下室温搅拌2小时。将反应液用水淬灭稀释，乙酸乙酯（3×100毫升）萃取,有机相浓缩溶解于乙醇（100毫升），加入一水合乙酸钠（28克，0.22摩尔）。在氮气保护下，继续搅拌反应2小时。反应液用水稀释，乙酸乙酯（3×100毫升）萃取，有机相浓缩，用石油醚与乙酸乙酯的洗脱液体系过柱纯化，得到2克1-乙氧羰基-3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷4，收率33%。
HNMR (CDCl3) d: 7.36-7.23（m，5H），4.06-4.00（m，2H），3.52-3.40（m，2H），2.86（d，J = 10.4 Hz，1H），2.52（d，J = 10.4 Hz，1H），2.16-2.14（m，2H），1.95-1.88（m，4H），1.85-1.81（m，2H），1.66（d，J = 10.8 Hz，1H），1.42（t，J = 7.8 Hz, 3H）。
实施例4：1-羧基-3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备
操作步骤：
在一个10毫升的单口烧瓶中加入1-乙氧羰基-3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷4（0.15克，0.42毫摩尔）和甲醇（2毫升），0℃下滴加氢氧化锂水溶液（1毫升，1N），此反应混合液在氮气保护下室温搅拌2小时。反应液用10毫升水稀释，0℃下用1摩尔/升的稀盐酸调节pH到3，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩得到0.13克1-羧基-3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷I-a，收率90%。
HNMR (CDCl3) d: 7.35-7.27（m，5H），3.53-3.39（m，2H），2.87（d，J = 9.6 Hz，1H），2.58（d，J = 10.6 Hz，1H），2.19-2.17（m，2H），1.96-1.89（m，4H），1.87-1.84（m，2H），1.69（d，J = 12.8 Hz，1H）。
实施例5：1-羧基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备
操作步骤：
在一个50毫升的单口烧瓶中加入1-羧基-3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷I-a（130毫克，0.53毫摩尔），钯碳（50毫克，质量百分比10%）和甲醇（5毫升），在三个大气压的氢气环境中于50℃搅拌反应12小时。将反应液过滤，浓缩得到73毫克1-羧基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷II-a，收率89%。
HNMR (CDCl3) d: 2.87（d，J = 9.8 Hz，1H），2.60（d，J = 11.4 Hz，1H），2.20-2.18（m，2H），1.93-1.88（m，4H），1.86-1.84（m，2H），1.69（d，J = 12.0 Hz，1H）。
实施例6：1-乙氧羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备
操作步骤：
在一个50毫升的单口烧瓶中加入1-乙氧羰基-3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷4（500毫克，1.83毫摩尔），钯碳（50毫克，质量百分比10%）和甲醇（5毫升），在三个大气压的氢气环境中于50℃搅拌12小时。将反应液过滤，浓缩得到300毫克1-乙氧羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷II-b，收率89%。
HNMR (CDCl3) d: 4.07-4.01（m，2H），2.93（d，J = 10.6 Hz，1H），2.50（d，J = 9.8 Hz，1H），2.18-2.16（m，2H），1.94-1.89（m，4H），1.85-1.83（m，2H），1.69（d，J = 10.2 Hz，1H），1.40（t，J = 8.0 Hz, 3H）。
实施例7：1-乙氧羰基-3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备
操作步骤：
在一个50毫升的单口烧瓶中加入1-乙氧羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷II-b（40毫克，0.22毫摩尔）和N，N-二甲基甲酰胺（2毫升），0℃下加入氢化钠（9毫克，0.22毫摩尔，60%）搅拌反应0.5小时，滴加碘甲烷（31毫克，0.22毫摩尔），在氮气保护下室温搅拌2小时。将反应液浓缩，粗产品经硅胶板分离得到36毫克1-乙氧羰基-3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷I-b-1，收率84%。
HNMR (CDCl3) d: 4.06-4.00（m，2H），2.96（d，J = 10.2 Hz，1H），2.55（d，J = 8.6 Hz，1H），2.30（s，3H），2.15-2.13（m，2H），1.92-1.89（m，4H），1.87-1.85（m，2H），1.72（d，J = 9.8 Hz，1H），1.44（t，J = 8.8 Hz, 3H）。
实施例8：1-羧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备
操作步骤：
在一个50毫升的单口烧瓶中加入1-乙氧羰基-3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷I-b-1（36毫克，0.18毫摩尔）和甲醇（2毫升），0℃下加入氢氧化锂（43毫克，1.80毫摩尔），在氮气保护下室温搅拌反应2小时。将反应液浓缩,溶解于水(10 毫升) 用稀盐酸调节反应液的pH小于4，用乙酸乙酯（3×5 毫升）萃取,有机相干燥浓缩得到20毫克1-羧基-3-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I-b，收率65%。
HNMR (CDCl3) d: 2.96（d，J = 10.6 Hz，1H），2.58（d，J = 8.0 Hz，1H），2.37（s，3H），2.13-2.10（m，2H），1.95-1.90（m，4H），1.88-1.84（m，2H），1.79（d，J = 9.6 Hz，1H）。
实施例9：1-羧基-3-乙酰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备的制备
操作步骤：
将1-乙氧羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷II-a (40毫克,0.22 毫摩尔)，乙酰氯（25.4毫克,0.27 毫摩尔），三乙胺（0.2 毫升）溶解在四氢呋喃（4 毫升）中，此混合液在室温下搅拌过夜。浓缩反应液，溶解于水(10 毫升),用乙酸乙酯（3×5 毫升）萃取,有机相干燥浓缩得粗产品。粗产品经硅胶板分离得到1-羧基-3-乙酰基-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷I-c，35毫克，收率70%。
HNMR (CDCl3) d: 2.98（d，J = 9.8 Hz，1H），2.60（d，J = 8.4 Hz，1H），2.24（s，3H），2.18-2.14（m，2H），1.98-1.95（m，4H），1.90-1.85（m，2H），1.77（d，J = 7.8 Hz，1H）。
实施例10：1-乙氧羰基-3-甲磺酰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备
操作步骤：
将1-乙氧羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷II-b (40毫克,0.22 毫摩尔)，甲烷磺酰氯（30毫克,0.26 毫摩尔），三乙胺（0.2 毫升）溶解在四氢呋喃（4 毫升）中，此混合液在室温下搅拌反应过夜。浓缩反应液，溶解于水(10 毫升),乙酸乙酯（3×5 毫升）萃取,有机相干燥浓缩得粗产品。粗产品经硅胶板分离得到1-乙氧羰基-3-甲磺酰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷I-d-1，37毫克，收率65%。
HNMR (CDCl3) d: 4.06-4.00（m，2H），3.08（s，3H），3.00（d，J = 10.0 Hz，1H），2.56（d，J = 8.8 Hz，1H），2.18-2.16（m，2H），1.90-1.87（m，4H），1.89-1.86（m，2H），1.77（d，J = 8.6 Hz，1H），1.42（t，J = 6.8 Hz, 3H）。
实施例11：1-羧基-3-甲磺酰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备
操作步骤：
在50毫升的单口烧瓶中加入1-乙氧羰基-3-甲磺酰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷 I-d-1（37毫克，0.14毫摩尔）和甲醇（2毫升），0℃下加入氢氧化锂（34毫克，1.40毫摩尔），在氮气保护下，室温搅拌反应2小时。将反应液浓缩,溶解于水(10 毫升)用稀盐酸调节反应液的pH 小于7值后用乙酸乙酯（3×5 毫升）萃取,有机相干燥浓缩得到21毫克1-羧基-3-甲磺酰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I-d，收率65%。
HNMR (CDCl3) d: 3.11（s，3H），3.00（d，J = 9.6 Hz，1H），2.58（d，J = 8.4 Hz，1H），2.15-2.13（m，2H），1.93-1.89（m，4H），1.86-1.83（m，2H），1.81（d，J = 8.2 Hz，1H）。
实施例12：1-羧基-3-苯甲酰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备
操作步骤：
将1-乙氧羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷II-a (40毫克,0.22 毫摩尔)，苯甲酰氯（36毫克,0.26 毫摩尔），三乙胺（0.2 毫升）溶解在四氢呋喃（4 毫升）中，此混合液在室温下搅拌反应过夜。浓缩反应液，溶解于水(10 毫升),用乙酸乙酯（3×5 毫升）萃取,有机相干燥浓缩得粗产品。粗产品经硅胶板分离得到1-羧基-3-苯甲酰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷I-e，47毫克，收率76%。
HNMR (CDCl3) d: 7.68-7.54（m，5H），2.97（d，J = 9.8 Hz，1H），2.60（d，J = 8.8 Hz，1H），2.16-2.14（m，2H），1.95-1.90（m，4H），1.85-1.82（m，2H），1.89（d，J = 7.6 Hz，1H）。
实施例13：1-乙氧羰基-3-甲胺羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备
操作步骤：
将1-乙氧羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷II-b (40毫克,0.22 毫摩尔)，N-甲基甲酰胺（24毫克,0.26 毫摩尔），三乙胺（0.2 毫升）溶解在四氢呋喃（4 毫升）中，在室温下搅拌反应过夜。浓缩反应液，溶解于水(10 毫升),用乙酸乙酯（3×5 毫升）萃取,有机相干燥浓缩得粗产品。粗产品经硅胶板分离得到1-乙氧羰基-3-甲胺羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷I-f-1，38毫克，收率73%。
HNMR (CDCl3) d: 4.08-4.02（m，2H），3.00（d，J = 9.8 Hz，1H），2.98（d，J = 5.4 Hz，1H），2.89（s，3H），2.18-2.16（m，2H），1.93-1.89（m，4H），1.87-1.85（m，2H），1.83（d，J = 8.4 Hz，1H），1.48（t，J = 6.6 Hz, 3H）。
实施例14：1-羧基-3-甲胺羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备
操作步骤：
在一个50毫升的单口烧瓶中加入1-乙氧羰基-3-甲胺羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷I-f-1（38毫克，0.16毫摩尔）和甲醇（2毫升），0℃下加入氢氧化锂（38毫克，1.60毫摩尔），在氮气保护下室温搅拌反应2小时。将反应液浓缩,溶解于水(10 毫升) 用稀盐酸调节反应液的pH 小于 7后，用乙酸乙酯（3×5 毫升）萃取,有机相干燥浓缩得到28毫克1-羧基-3-甲胺羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷I-f，收率84%。
HNMR (CDCl3) d: 2.96（d，J = 9.6 Hz，1H），2.94（d，J = 6.2 Hz，1H），2.87（s，3H），2.18-2.14（m，2H），1.96-1.92（m，4H），1.89-1.84（m，2H），1.80（d，J = 8.2 Hz，1H）。
实施例15：1-乙氧羰基-3-甲氧羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备
操作步骤：
将1-乙氧羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷II-b (40毫克,0.22 毫摩尔)，氯甲酸甲酯（25毫克,0.26 毫摩尔），三乙胺（0.2毫升）溶解在四氢呋喃（4毫升）中，此混合液在室温下搅拌反应过夜。浓缩反应液，溶解于水(10毫升),用乙酸乙酯（3×5毫升）萃取,有机相干燥浓缩得粗产品。粗产品经硅胶板分离得到1-乙氧羰基-3-甲氧羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷I-g-1，37毫克，收率71%。
HNMR (CDCl3) d: 4.23（s，3H），4.06-4.00（m，2H），2.99（d，J = 9.6 Hz，1H），2.97（d，J = 5.8 Hz，1H），2.19-2.17（m，2H），1.92-1.87（m，4H），1.84-1.80（m，2H），1.76（d，J = 8.0 Hz，1H），1.55（t，J = 6.8 Hz, 3H）。
实施例16：1-羧基-3-甲氧羰基-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷的制备
操作步骤：
在一个50毫升的单口烧瓶中加入1-乙氧羰基-3-甲氧羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷I-g-1（37毫克，0.15毫摩尔）和甲醇（2毫升），0℃下加入氢氧化锂（36毫克，1.50毫摩尔），在氮气保护下，室温反应2小时。将反应液浓缩,溶解于水(10毫升) 用稀盐酸调节反应液的pH 小于5后，用乙酸乙酯（3×5毫升）萃取,有机相干燥浓缩得到28毫克1-羧基-3-甲氧羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷I-g，收率67%。
HNMR (CDCl3) d: 4.24（s，3H），2.99（d，J = 9.0 Hz，1H），2.98（d，J = 5.4 Hz，1H），2.20-2.18（m，2H），1.96-1.92（m，4H），1.90-1.84（m，2H），1.70（d，J = 7.6 Hz，1H）。
实施例17：1-乙氧羰基-3-甲胺硫代羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备
操作步骤：
将1-乙氧羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷II-b (40毫克,0.22毫摩尔)，异硫氰酸甲酯（19毫克,0.26毫摩尔），三乙胺（0.2毫升）溶解在四氢呋喃（4毫升）中，此混合液在室温下搅拌反应过夜。浓缩反应液，溶解于水(10毫升),用乙酸乙酯（3×5毫升）萃取,有机相干燥浓缩得粗产品。粗产品经硅胶板分离得到1-乙氧羰基-3-甲胺硫代羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷I-h-1，38毫克，收率68%。
HNMR (CDCl3) d: 4.07-4.01（m，2H），3.88（s，3H），3.01（d，J = 9.8 Hz，1H），2.99（d，J = 6.0 Hz，1H），2.17-2.15（m，2H），1.94-1.89（m，4H），1.87-1.84（m，2H），1.79（d，J = 7.8 Hz，1H），1.53（t，J = 12.2 Hz, 3H）。
实施例18：1-羧基-3-甲胺硫代羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备
操作步骤：
在一个50毫升的单口烧瓶中加入1-乙氧羰基-3-甲胺硫代羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷I-h-1（38毫克，0.15毫摩尔）和甲醇（2毫升），0℃下加入氢氧化锂（36毫克，1.50毫摩尔），在氮气保护下，室温反应2小时。将反应液浓缩,溶解于水(10毫升) 用稀盐酸调节反应液的pH 小于5后，用乙酸乙酯（3×5 毫升）萃取,有机相干燥浓缩得到27毫克1-羧基-3-甲胺硫代羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷I-h，收率81%。
HNMR (CDCl3) d: 3.89（s，3H），3.02（d，J = 9.6 Hz，1H），3.00（d，J = 6.4 Hz，1H），2.19-2.17（m，2H），1.97-1.94（m，4H），1.89-1.85（m，2H），1.83（d，J = 7.4 Hz，1H）。
实施例19：1-甲胺羰基-3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备
操作步骤：
氮气保护下，在一个干燥的三颈瓶中加入1-羧基-3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷I-a( 100毫克,0.41毫摩尔)，1-羟基苯并***（HOBT）（83毫克，0.61毫摩尔），1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)（117毫克，0.61毫摩尔）和5 毫升无水DMF，然后该反应液在室温下搅拌5-6小时后，加入三乙胺（202毫克，2.0毫摩尔）与甲胺盐酸盐（60毫克，0.82毫摩尔）。反应液在室温继续搅拌过夜，等反应完成后，浓缩反应液得残余物，用乙酸乙酯溶解，用水洗涤两到三次，合并有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤、浓缩得黄色油状粗产品。粗产品经硅胶板分离得到60毫克1-甲胺羰基-3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷II-c-1，收率57%。
HNMR (CDCl3) d: 7.46-7.25（m，5H），3.50-3.47（m，2H），3.13（s，3H），2.88（d，J = 10.8 Hz，1H），2.57（d，J = 9.6 Hz，1H），2.18-2.15（m，2H），1.96-1.89（m，4H），1.85-1.81（m，2H），1.77（d，J = 10.6 Hz，1H）。
实施例20：1-甲胺羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备
操作步骤：
在一个50毫升的单口烧瓶中加入1-甲胺羰基-3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷II-c-1（50毫克，0.20毫摩尔），钯碳（20毫克，质量百分比10%）和甲醇（10毫升），在三个大气压的氢气环境中于50℃搅拌反应12小时。将反应液过滤，浓缩得到28毫克1-甲胺羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷 II-c，收率86%。
HNMR (CDCl3) d: 3.15（s，3H），2.89（d，J = 9.8 Hz，1H），2.56（d，J = 9.4 Hz，1H），2.09-2.06（m，2H），1.93-1.90（m，4H），1.83-1.81（m，2H），1.69（d，J = 6.6 Hz，1H）。
实施例21：1-二甲胺羰基-3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备
操作步骤：
氮气保护下，在一个干燥的三颈瓶中加入1-羧基-3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷I-a( 100毫克,0.41毫摩尔)，1-羟基苯并***（HOBT）（83毫克，0.61毫摩尔），1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)（117毫克，0.61毫摩尔）和5 毫升无水DMF，然后该反应液在室温下搅拌5-6小时后，加入三乙胺（202毫克，2.0毫摩尔）与二甲胺盐酸盐（72毫克，0.82毫摩尔）。反应液在室温继续搅拌过夜，等反应完成后，浓缩反应液得残余物，用乙酸乙酯溶解，用水洗涤两到三次，合并有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤、浓缩得黄色油状粗产品。粗产品经硅胶板分离得到70毫克1-二甲胺羰基-3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷II-d-1，收率63%。
HNMR (CDCl3) d: 7.45-7.40（m，5H），3.53-3.49（m，2H），3.10（s，6H），2.86（d，J = 10.8 Hz，1H），2.54（d，J = 9.8 Hz，1H），2.16-2.14（m，2H），1.87-1.85（m，4H），1.83-1.81（m，2H），1.65（d，J = 10.6 Hz，1H）。
实施例22：1-二甲胺羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备
操作步骤：
在一个50毫升的单口烧瓶中加入1-二甲胺羰基-3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷II-d-1（50毫克，0.18毫摩尔），钯碳（20毫克，质量百分比10%）和甲醇（10毫升），在三个大气压的氢气环境中50℃搅拌反应12小时。将反应液过滤，浓缩得到28毫克1-二甲胺羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷 II-d，收率85%。
HNMR (CDCl3) d: 3.14（s，6H），2.79（d，J = 9.4 Hz，1H），2.59（d，J = 9.6 Hz，1H），2.18-2.15（m，2H），1.90-1.87（m，4H），1.85-1.82（m，2H），1.69（d，J = 10.2 Hz，1H）。
为了更好地理解本发明的实质，下面用化合物4对肿瘤细胞株A549生长的抑制作用的药理实验结果，说明其在制药领域中的新用途。
实施例23:化合物4对 A549 细胞的细胞毒活性：
A549细胞用 RPMI 1640 培养基培养，培养基中含 质量百分含量10％ 的胎牛血清，100 U / 毫升青霉素和100 U / 毫升的链霉素。细胞以每孔 2500个细胞加入到96孔板中，在 37℃含体积百分比5％二氧化碳的潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用MTS法：细胞经过24小时的孵育后，将新配的化合物II-b的二甲亚砜溶液加入到孔中，浓度从10微摩尔/升开始，以三倍的稀释度分别稀释到1.5 纳摩尔/升，总共9个浓度。在37℃含体积百分比5％二氧化碳的潮湿空气的培养箱中培养72小时后，加入 20 mL 单溶液96孔细胞增殖检测试剂盒（CellTiter 96 Aquenous One Solution Reagent），再继续在37℃培养4小时后，所形成的有色甲（formazan）用生物化学发光测量仪（Spectra Max）在 590 nm 波长下比色，细胞存活率由样品相对于对照品的比值计算。
化合物4对A549细胞的50%抑制浓度为331 nM，其最大抑制率为：51%。
实验结论：本实验表明此类化合物对人肺癌细胞A549细胞的生长具有一定的抑制作用，有可能发展成为新的具有抗肿瘤作用的药物。
Claims (2)
1.一种1,3-二取代-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物，其特征是：结构通式见下式：
。
2.一种制备权利要求1所述的1,3-二取代-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物的方法，其特征是：制备步骤：采用2-环戊酮甲酸乙酯1为原料，经过两次曼尼希反应，得到1-乙氧羰基-3-苄基-8-羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷2，化合物2与对甲基苯磺酰肼反应，得到化合物1-乙氧羰基-3-苄基-8-对甲苯磺酰腙-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷3；化合物3在氰基硼氢化钠和对甲苯磺酸作用下生成化合物1-乙氧羰基-3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷4；反应式如下：
。
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