KR20010052598A - 3(2ｈ)-피리다지논-4-치환된 아미노-5-클로로-유도체의제조 방법 - Google Patents

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졸탄 그레프
졸탄 라트카이
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사바 키스 ; 아틸라 만디 야노스 템페 ; 기울라 시미그
에지스 지오기스제르기아르 알티.
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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 5-클로로-4-{3-[N-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸 ]-N-메틸아미노]-프로필아미노}-3(2H)-피리다지논 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염에 관한 것이다:
본 발명의 중요한 특징은 합성을 위한 출발 물질로서 3,4,5-트리클로로피리다진을 사용하는 것이다.

Description

3(2Ｈ)-피리다지논-4-치환된 아미노-5-클로로-유도체의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF A 3(2H)-PYRIDAZINONE-4-SUBSTITUTED AMINO-5-CHLORO-DERIVATIVE}
영국 특허 명세서 제 2 262 526호에는 가치있는 항부정맥제 특성을 지니며 심실 및 심방 원섬유성을 예방하는 신규한 3(2H)-피리다지논-4-치환된 아미노-5-할로 유도체가 기술되어 있다. 화학식(I)의 5-클로로-4-{3-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]-N-메틸-아미노]-프로필아미노}-3(2H)-피리다지논은 상기 언급된 영국 특허 명세서에 기술되어 있다.
영국 특허 명세서 제 2 262 526호에 따르면, 화학식(I)의 화합물은 하기 화학식(XI)의 4,5-디-클로로-3(2H)-피리다지논을 하기 화학식(X)의 아민와 반응시켜 제조된다:
상기 방법의 결점은 목적하는 화학식(I)의 화합물과 이의 화학식(IA)의 레지오이성질체의 혼합물이 얻어지며, 주 성분이 화학식(IA)의 원치않는 이성질체이고 목적하는 화학식(I)의 화합물은 수%의 양으로 부산물로서만 존재한다는 것이다:
이와 같이 수득된 혼합물로부터 화학식(I)의 화합물은 고가의 성가신 칼럼 크로마토그래피에 의해서만 순수한 상태로 분리되고 단리될 수 있다. 상기 방법의 또 다른 단점은 다단계 반응에서 수득된 화학식(X)의 고가의 아미노 성분이 상당한(2.5 내지 3배) 몰과량으로 가해지고, 이것이 상기 방법을 비경제적이 되게 한다는 것이다.
본 발명은 하기 화학식(I)의 5-클로로-4{3-[N-2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]-N-메틸-아미노]-프로필아미노}-3(2H)-피리다지논에 관한 것이다:
본 발명은 지금까지의 공지된 방법의 결점이 없는, 화학식(I)의 5-클로로-4-{3-[N-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]-N-메틸아미노]-프로필-아미노}-3(2H)-피리다지논을 제조하기 위한 보다 레지오-선택적인 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적은
a1) 하기 화학식(II)의 화합물을 하기 화학식(VI)의 N-메틸-호모베라트릴 아민과 반응시키거나,
a2) 하기 화학식(III)의 화합물을 이탈기 X를 함유하는 제(agent)와 반응시키고, 이렇게 수득한 화학식(II)의 화합물을 화학식(VI)의 화합물과 반응시키거나,
a3) 하기 화학식(IV)의 4-(3-히드록시프로필아미노)-3,5-디클로로-피리다진을 기 R을 도입시키기에 적합한 제와 반응시키고, 이렇게 수득한 화학식(III)의 화합물을 이탈기 X를 함유하는 제와 반응시키고, 이렇게 수득한 화학식(II)의 화합물을 화학식(VI)의 화합물과 반응시키거나,
a4) 하기 화학식(V)의 3,4,5-트리클로로피리다진을 3-아미노-1-프로판올과 반응시키고, 이렇게 수득한 화학식(IV)의 화합물을 기 R을 도입시키기에 적합한 제와 반응시키고, 이렇게 수득한 화학식(III)의 화합물을 이탈기 X를 함유하는 제와 반응시키고, 이렇게 수득한 화학식(II)의 화합물을 화학식(VI)의 화합물과 반응시키거나,
b1) 하기 화학식(IX)의 화합물로부터 기 R(여기에서, R은 상기 언급된 바와 같음)을 제거하거나,
b2) 하기 화학식(VIII)의 화합물을 기 R을 도입시키기에 적합한 제와 반응시키고, 이렇게 수득한 화학식(IX)의 화합물로부터 기 R을 제거하거나,
b3) 하기 화학식(VII)의 화합물을 화학식(VI)의 화합물과 반응시키고, 이렇게 수득한 화학식(VIII)의 화합물을 기 R을 도입시키기에 적합한 제와 반응시키고, 이렇게 수득한 화학식(IX)의 화합물로부터 기 R을 제거하거나,
b4) 화학식(IV)의 화합물을 이탈기 X를 함유하는 제와 반응시키고, 이렇게 수득한 화학식(VII)의 화합물을 화학식(VI)의 화합물과 반응시키고, 이렇게 수득한 화학식(VIII)의 화합물을 기 R을 도입시키기에 적합한 제와 반응시키고, 이렇게 수득한 화학식(IX)의 화합물로부터 기 R을 제거하고,
경우에 따라, 이렇게 수득한 화학식(I)의 화합물을 산 부가 염으로 전환시키는 것을 포함하여 본 발명에 따른 화학식(I)의 5-클로로-4-{3-[N-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]-N-메틸아미노]-프로필아미노}-3(2H)-피리다지논을 제조하므로써 달성될 수 있음을 발견하였다:
상기 식에서,
X는 이탈기를 나타내며,
R은 저급 알카노일, 아로일 또는 아릴-(저급 알카노일)을 나타낸다.
본 발명은 출발 물질로서 상기 화학식(V)의 3,4,5-트리클로로피리다진을 사용하는 경우에 반응의 레지오-선택성이 상당히 개선될 수 있다는 발견에 기초한 것이다. 화학식(V)의 화합물을 3-아미노-1-프로판올과 반응시키는 경우, 목적하는 화학식(IV)의 화합물과 이의 레지오이성질체인 하기 화학식(IVA)의 약 1:1 혼합물이 얻어진다:
출발 물질로서 화학식(V)의 화합물을 사용하는 것의 또 다른 이점은 화학식(IV) 및 (IVA)의 이성질체가 결정화에 의해 용이하게 분리될 수 있으며, 이에 따라 산업 규모에 대한 비용이 많이 드는 칼럼 크로마토그래피의 성가신 처리가 제거될 수 있다. 본 발명에 따른 방법의 또 다른 이점은 레지오이성질체가 합성의 개시시에 분리되어, 제 1 중간물질이 형성될 때 추가의 반응 단계 및 종결 단계가 하나의 레지오이성질체만을 적용시켜 수행된다는 것이다. 따라서, 목적하는 생성물이 반응 혼합물로부터 지금까지 공지된 방법과 비교하여 감소된 손실과 보다 높은 순도로 분리될 수 있다. 화학식(IV) 및 (IVA)의 레지오이성질체가 결정화에 의해 이와 같이 간단하게 분리되고, 고수율로 화학식(II) 및 (III)의 화합물로 전환될 수 있음은 예상하지 못하였다.
본 발명에 따른 방법 a)의 제 1 단계에서, 화학식(V)의 3,4,5-트리클로로피리다진은 3-아미노-1-프로판올과 반응한다. 상기 반응은 유기 용매 중에서 수행된다. 반응 매질로서, 바람직하게는 저급 알칸올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 바람직하게는 에탄올) 또는 2극성 비양성자성 용매(예를 들어, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드)가 사용된다. 반응은 산 결합제의 존재하에서 수행된다. 이를 위해, 무기산 결합제(예를 들어, 알칼리 탄산염(예컨대, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨), 알칼리 탄산수소염(예컨대, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨), 또는 유기산 결합제(예를 들어, 트리에틸아민 또는 디에틸 이소프로필 아민과 같은 아민)가 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 방법의 바람직한 구체예에 따르면, 반응물질로서 사용된 과량의 3-아미노-1-프로판올이 용매로서 작용할 수 있다. 상기 반응은 50 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 반응 혼합물의 비점에서 수행될 수 있다.
반응이 성립된 경우, 반응 혼합물은 바람직하게는 용매를 제거하고, 잔류물은 증류수 또는 5 내지 15% 염화나트륨 용액으로 처리하므로써 후처리된다. 따라서, 화학식(IVA)의 원치않는 이성질체의 침전물이 화학식(IV)의 목적하는 이성질체가 풍부한 수성 용액으로부터 여과에 의해 용이하게 단리될 수 있기 때문에, 두개의 이성질체는 용이하게 분리될 수 있다. 경우에 따라, 두개의 이성질체는 추가의 정제 과정으로 처리될 수 있다. 화학식(IVA)의 이성질체는 알코올로부터 결정화에 의해 정제될 수 있고, 화학식(IV)의 화합물은 유기 용매(예를 들어, 디클로로에탄 또는 클로로포름과 같은 에틸 아세테이트 또는 할로겐화 탄화수소)로 수행되는 추출에 의해 정제된 후, 추출물을 건조 및 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 재결정화시키므로써 정제될 수 있다.
방법 a)의 제 2 반응 단계에서, 수득된 화학식(IV)의 화합물은 기 R을 도입시키기에 적합한 제와 반응하며, 여기에서 R은 저급 알카노일(예를 들어, 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴), 아로일(예를 들어, 임의로 할로겐, 알콕시 및 트리플루오로-메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 지닌 벤조일) 또는 아릴-(저급 알카노일)(예를 들어, 페닐아세틸)이다. R 대신에 아세틸기를 함유하는 화학식(III)의 화합물이 제조될 수 있으며, 상기 합성에 유리하게 사용될 수 있다.
합성의 제 2 단계에 적용되는 화학식(IV)의 출발 화합물은 정제되거나 정제되지 않을 수 있다. 놀랍게도, 화학식(IV)의 화합물이 정제되지 않는 경우에, 화학식(III)의 화합물이 화학식(IV)의 정제된 화합물로부터 출발하는 경우에 비해 적어도 보다 높은 순도 및 우수한 수율로 얻어지는 것으로 밝혀졌다. R 대신에 아세틸을 함유하는 화학식(III)의 화합물이 제조되는 경우에, 화학식(IV)의 화합물은 과량의 아세트산나트륨의 존재하에서 아세트산과 반응한다. 반응 매질로서, 바람직하게는 빙초산이 사용되고, 아세트산나트륨이 2.5 내지 3배의 몰과량으로 적용된다. 반응은 80 내지 120℃의 온도에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 약 100℃에서 수행된다. 반응 혼합물은 유기 용매(바람직하게는 디클로로메탄)로 수행되는 추출 후, 유기상을 건조 및 증발시키므로써 후처리된다. 생성물은 알칸올(바람직하게는 메탄올)로부터 재결정화에 의해 정제된다.
방법 a)의 제 3 반응 단계에서 수득된 화학식(III)의 화합물은 이탈기 X를 함유하는 제와 반응하며, 여기에서, X는 바람직하게는 할로겐 원자(예를 들어, 염소 또는 브롬) 또는 알킬술포닐옥시(예를 들어, 벤젠술포닐옥시, p-톨릴술포닐옥시 또는 p-브로모페닐술포닐옥시)기를 나타낸다.
X가 브롬을 나타내는 화학식(II)의 중간물질을 거쳐 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 이러한 경우에, 화학식(III)의 화합물은 브롬화수소 수용액과 반응한다. 48% 브롬화수소 수용액을 사용하는 것이 바람직하다. 따라서, 기 R이 단일 반응 단계에서 우수한 수율로 아미노 및 히드록시로부터 제거될 수 있고, 화학식(II)의 4-(3-브로모프로필아미노)-5-클로로-3(2H)-피리다지논이 수득된다. 상기 반응은 80 내지 110℃, 바람직하게는 약 98℃의 온도에서 수행된다. 반응 혼합물은 용이하게 후처리될 수 있다. 분리된 생성물은 여과 또는 원심분리에 의해 단리되고, 임의로 알코올로부터 결정화된다. X 대신에 브롬 원자를 함유하는 화학식(II)의 화합물은 브롬 원자가 떨어져 나가기 쉬운 이탈기이기 때문에 매우 바람직한 중간물질이다.
방법 a)의 다음 반응 단계에서, 화학식(II)의 화합물은 N-메틸-N-[2-(3,4-디메틸페닐)에틸]-아민(N-메틸-호모베라트릴아민)과 반응한다. 반응은 산 결합제의 존재하에 용매 중에서 수행된다. 반응 매질로서, 바람직하게는 2극성 비양성자성 용매(예컨대, 아세톤, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드)가 사용될 수 있다. 산 결합제로서, 무기 화합물(예컨대, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 알칼리 탄산염, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 탄산수소염) 또는 유기 화합물(예를 들어, 트리에틸-아민 또는 디프로필에틸아민)이 사용될 수 있다. 상기 반응은 40℃ 내지 반응 혼합물의 비점 사이의 온도에서 수행된다. 산 결합제로서 작용할 수 있는 과량의 화학식(VI)의 아민을 사용하므로써 진행시킬 수도 있다.
반응 혼합물은 공지된 방법에 의해 후처리될 수 있다. 예를 들어, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물에 붓고, 유기 용매(예를 들어, 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트)로 추출하고, 유기 추출물을 여과하고, 건조시키고, 결정화에 의해 정제할 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 방법 b)의 제 1 단계에서, 화학식(IV)의 화합물은 이탈기 X를 함유하는 제와 반응한다. X 대신에 브롬 또는 염소를 함유하는 화학식(VII)의 화합물을 제조하는 경우, 화학식(IV)의 화합물은 각각 티오닐 브로마이드 또는 옥시브롬화인, 또는 티오닐 클로라이드 또는 옥시염화인과 반응한다. 반응은 -10℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다. 용매로서, 할로겐화 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 트리클로로에틸렌, 클로로-벤젠 또는 사염화탄소), 2극성 비양성자성 용매(예를 들어, 아세토니트릴) 또는 방향족 용매(예를 들어, 벤젠 또는 톨루엔)가 사용될 수 있다. X가 브롬을 나타내는 화학식(VII)의 화합물은 화학식(IV)의 화합물로부터 20 내지 150℃의 온도에서 유기산(예를 들어, 아세트산 또는 포름산) 중에서 브롬화수소 수용액으로 제조될 수 있다.
X가 알킬술포닐옥시 또는 아릴술포닐옥시를 나타내는 화학식(VII)의 화합물은 화학식(IV)의 화합물을 -20 내지 60℃의 온도에서 불활성 용매 중에서 적합한 술폰산 클로라이드와 반응시켜 제조될 수 있다. 반응 매질로서, 할로겐화 탄화수소(예를 들어, 트리클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 트리클로로에틸렌, 클로로벤젠 또는 사염화탄소) 또는 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠 또는 톨루엔)가 사용될 수 있다. 산 결합제로서, 유기 염기(예를 들어, 트리에틸아민 또는 피리딘)가 사용될 수 있다.
방법 b)의 다음 반응 단계에서, 수득된 화학식(VII)의 화합물은 화학식(VI)의 아민과 반응한다. 반응은 바람직하게는 산 결합제의 존재 하에서 2극성 비양성자성 용매(예를 들어, 아세톤, 아세토-니트릴, 디메틸포름아미드) 중에서 수행된다. 산 결합제로서, 무기 화합물(탄산칼륨 또는 탄산수소칼륨) 또는 유기 화합물(예를 들어, 트리에틸아민)이 사용될 수 있다. 화학식(VI)의 과량의 아민은 또한 산 결합제로서 작용할 수 있다. 반응은 10℃ 내지 반응 혼합물의 비점의 온도에서 수행된다. 반응 혼합물은 공지된 방법에 의해 후처리될 수 있다. 예를 들어, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물에 붓고, 유기 용매(예를 들어, 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트)로 추출하고, 유기 추출물을 여과하고, 건조시킨다.
이후, 이렇게 수득한 화학식(VIII)이 화합물은 기 R을 도입시키기에 적합한 제와 반응한다. 반응은 화학식(IV)의 화합물의 화학식(III)의 화합물로의 전환과 관련하여 상기 명시된 바와 같이 수행된다. 바람직하게는, 기 R 대신에 아세틸기를 함유하는 화학식(IX)의 화합물이 제조된다. 이를 위해, 빙초산 중에서의 화학식(VIII)의 화합물의 반응은 40 내지 140℃, 바람직하게는 80 내지 120℃에서 1 내지 5배 몰과량으로 가해지는 무수 아세트산나트륨의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다.
방법 b)의 마지막 반응 단계에서, 기 R은 화학식(IX)의 화합물로부터 제거된다. 반응은 바람직하게는 브롬화수소, 특히 48% 브롬화수소 수용액으로 수행된다.
이렇게 수득한 화학식(I)의 화합물은 임의로 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환된다. 염 형성은 약학 분야에서 일반적으로 사용되는 공지된 방법 그대로 수행된다. 무기산(예를 들어, 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산 등) 및 유기산(말레산, 푸마르산, 시트르산, 말산, 락트산, 숙신산 등)이 모두 사용될 수 있다. 염화수소 또는 푸마르산으로 형성된 화학식(I)의 화합물의 산 부가염을 제조하는 것이 바람직하다.
화학식(V)의 화합물은 4,5-디클로로-3(2H)-피리다지논을 옥시염화인과 반응시키므로써 제조될 수 있다[참조: T. Kuraishi: Pharm. Bull. (Tokyo) 4, 497(1956)].
지금까지 공지된 방법과 비교하여 본 발명에 따른 방법의 이점은 하기와 같다:
- 반응은 공지된 방법보다 훨씬 더 레지오선택적이다.
- 목적하는 이성질체가 단순한 결정화에 의해 수득된 레지오이성질체로부터 분리될 수 있어, 산업 규모에 있어서 성가신 복잡한 칼럼 크로마토그래피가 제거될 수 있다.
- 레지오이성질체가 합성 초기 단계에서 분리되어, 결론적으로 하나의 레지오이성질체가 추가의 공정 단계에 사용될 수 있다.
- 반응 단계가 높은 수율(예를 들어, 화학식(II) 및 (III)의 화합물의 제조)로 수행될 수 있으며, 화학식(I)의 최종 생성물이 고수율 및 고순도로 수득된다.
본 발명은 하기 비제한적 특성의 실시예에 의해 추가 설명된다.
실시예 1:
4-(3-히드록시프로필아미노)-3,5-디클로로피리다진(IV) 및 5-(3-히드록시프로필아미노-3,4-디클로로피리다진(IVA)
47.93g(0.261mol)의 3,4,5-트리클로로피리다진을 에탄올 중에 용해시키고, 49.7ml(r = 0.982g/㎤, 0.65mol)의 3-아미노-1-프로판올을 교반하면서 첨가하였다. 용액을 가열하여 비등시키고, 30분 동안 비등시키고, TLC 분석용으로 샘플을 취하였다(용리액: 에틸 아세테이트:아세톤:트리에틸아민의 10:10:0.5 혼합물, Rf값: (XI) = 0.90, (IV) = 0.48, (IVA) = 0.32, 미지 구조의 오염도 = 0.75). 반응은 일반적으로 30분 및 1시간내에 일어났으며, 출발 물질의 총량이 전부 소모되었다. 이후, 반응 혼합물을 증발시키고, 13g의 염화나트륨을 증류수에 용해시키고, 이에 따라 형성된 용액을 교반하면서 증발시킨 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 밤새 냉각 장치내에 방치시켰다. 분리된 결정을 10 내지 12ml의 냉각된 증류수로 세척하고, 침전물을 건조시켰다. 이에 따라, 27.7g(47.7%)의 미정제 생성물(IVA)가 얻어졌다. M.p.: 150-153℃. 메탄올로부터 결정화시킨 후, 융점이 157-158℃로 상승하였다. 물리적 특성을 이후 명시될 것이다.
수성 모액을 200㎤의 각각의 에틸 아세테이트로 5회 추출하고, 고온의 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 활성 탄소 상에서 여과시키고, 증발 건조시켰다. 잔류하는 미정제 생성물 덩어리는 화학식(IV)의 화합물이다.
미정제 생성물의 수율: 28.02g(48.32%), HPLC 분석에 따르면, 7 내지 8%의 (IVA)와 1 내지 2%의 미지 구조의 오염물질을 함유하였다. 미정제 생성물을 하기 방식으로 냉각된 디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 정제하였다: 300ml의 디에틸 에테르를 5부분으로 나누어 첨가하고, 유성 생성물을 실온에서 교반하였다. 에테르 용액을 매 경우마다 따라내고, 새로운 에테르를 사용하였다. 에테르 용액을 합치고, 100ml 부피로 증발시키고, 분리된 결정을 여과하였다. 이에 따라, 화학식(IV)의 15.6g(26%)의 화합물이 수득되었다. M.p.: 65-66℃. HPLC에 따른 분석을 정제 후에 수행하였다. (IVA) ＜ 3.0% 및 (IV) ＞ 97%. HPLC 방법의 정교함을 위해, 소량의 표분 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 제조하였다.
HPLC 방법:
칼럼: 울트라스피어(Ultrashere) SI 3mm. 75cm x 4.6mm.
용리액: 시클로헥산: 에틸 아테테이트(1:1).
유량: 1.0ml/분.
검출: UV 254nm.
주입된 용적: 20㎖ (0.8% 희석율)
체류 시간: 화합물 (IV)의 경우에는 5.13분, 화합물 (IVA)의 경우에는 13.46분.
4-(3-히드록시프로필-아미노)-3,5-디클로로피리다진 (IV)의 물리화학적 특성:
M.p. : 65-66 ℃.
TLC: 에틸 아세테이트:트리에틸아민 = 20:0.5
Rf= 0.36
화학식 C7H9Cl2NO3(222.08)에 대한 분석:
C H Cl N
계산치 37.86% 4.09% 31.93% 18.92%
실측치 37.62% 4.12% 31.71% 18.67%
IR (KBr) ν cm-1: 3249, 2947, 1591, 1454, 1390, 1353, 1212, 1177, 1124, 1075, 1037, 908, 683, 522, 460.
1H-NMR (DMSO): δ 8.70 [s, (1H) 피리다진 C-6], 6.8 [t, (1H) 4-NH], 4.7 [t, (1H) OH], 3.74 [qa, (2H) N-CH2], 3.5 [qa, (2H) CH2-O-] 1.73 [m, (2H) C-CH2-C].
13CNMR (DMSO) δ ppm: 150.8, 116.0, 140.1, 114.7 (피리다진 탄소 원자), (60 C-OH), (43.6 NH-C), (31.9 C-CH2-C).
5-(3-히드록시프로필-아미노)-3,4-디클로로피리다진 (IVA)의 물리화학적 특성:
M.p. : 157-158 ℃.
TLC: 에틸 아세테이트:트리에틸아민 = 20:0.5
Rf= 0.16
화학식 C7H9Cl2N3O(222.08)에 대한 분석:
C H Cl N
계산치 37.86% 4.09% 31.93% 18.92%
실측치 37.68% 4.11% 31.77% 18.73%
IR (KBr) ν cm-1: 3269, 2935, 1568, 1334, 1283, 1224, 1139, 1070, 1043, 861, 830, 795, 661, 540, 514.
1H-NMR (DMSO): δ ppm: 8.73 [s, (1H) 피리다진 C-6], 7.59 [t, (1H) 5-NH], 4.66 [t, (1H) OH], 3.4-3.6 [m, (4H) CH2-X X=헤테로원자], 1.73 [m, (2H) C-CH2C].
5번 위치에 있는 NH 양성자와 6번 위치에 있는 피리다진 양성자의 입체경적 근접성은 DNOE 실험에 의해 입증되었다.
13CNMR (DMSO) δ ppm: 152.1, 143.7, 137.2, 114.4 (피리다진 탄소 원자), (58.4 C-OH), (39.9 C-NH), (31.4 C-CH2-C).
실시예 2
4-N-아세틸-4-N-(3-아세톡시프로필)-5-클로로-3(2H)-피리다지논 (III)의 제조
방법 A
3g (13.5 mmol)의 4-(3-히드록시프로필아미노)-3,5-디클로로피리다진 (IV)과 3g (36.5 mmol)의 무수 아세트산 나트륨의 혼합물을 30cm3의 빙초산 중에 현탁시키고, 혼합물을 3시간 동안 비등시켰다 (TLC 에틸 아세테이트:아세톤:트리에틸아민 = 10:10:0.5). 출발 물질 (Rf=0.48)이 모두 소모되었다. 그 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 100cm3의 증류수를 첨가하고, 혼합물을 각각 50cm3의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 합치고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 활성탄으로 여과시키고, 증발시켰다. 미정제 오일성 잔류물을 5cm3의 뜨거운 메탄올 중에 용해시켰다. 냉각시키자 마자, 4-N-아세틸-4-N-(3-아세톡시프로필)-5-클로로-3(2H)-피리다지논 (III)이 분리되기 시작하였다. 분리된 결정을 여과시키고, 차가운 메탄올과 에테르로 연속적으로 세척하였다. 수율: 2.0g (51.6%).
방법 B
28g (0.12mol)의 화학식 (IV)의 미정제 화합물과 28g (0.34mol)의 무수 아세트산 나트륨의 혼합물을 280cm3의 빙초산 중에 현탁시켰다. 혼합물을 가열시켜 비등시키고, 상기 기재한 바와 같이 반응시켰다. 그 후, 혼합물을 냉각시키고, 아세트산 나트륨을 여과시키고, 빙초산으로 세척하였다. 모액을 진공 중에서 증발시켰다. 아세트산의 완전한 제거를 위해, 2x50 ㎤의 톨루엔을 혼합물에 첨가시키고,다시 증발시켰다. 그 후, 잔류물을 100㎤의 증류수 중에 용해시키고, 수성 모액을 각각 100㎤의 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 활성탄 상에서 여과시키고, 증발시켰다. 잔류 미정제 생성물 (29-30g)을 15 내지 20㎤의 뜨거운 메탄올 중에 용해시키고, 활성탄에 의해 청정화시키고, 뜨거운 상태인 동안에 여과시켰다. 생성물은 냉각시키자 마자 분리되었다. 이것을 여과시키고, 차가운 메탄올과 차가운 에테르로 연속적으로 세척하였다. 수율: 16-20g (45-50%).
방법 A와 B 중 어느 하나에 따라 제조된 화학식 (III)의 화합물의 물리화학적 특성은 동일한 것으로 밝혀졌다.
4-N-아세틸-4N-(3-아세톡시프로필)-5-클로로-3(2H)-피리다지논 (III)의 물리화학적 특성
M.p. : 108-110 ℃.
TLC: 아세토니트릴:메탄올 = 9:1 Rf= 0.75
화학식 C11H14ClN3O4에 대한 분석:
C H Cl N
계산치 45.92% 4.91% 12.32% 14.61%
실측치 45.63% 5.01% 12.36% 14.40%
IR (KBr) ν cm-1: 3400-2800 [피리다지논 고리 (NH-CO)], 1729, 1676 (아미드), 1593, 1445, 1406, 1362, 1321, 1256, 1205, 1172, 1128, 1099, 1083, 1032, 971, 945, 888, 845, 831, 777, 741, 637, 610, 569, 448, 427.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm: 12.8 [s, (1H) 피리다지논-NH], 7.97 [s, (1H) 피리다지논 C-6H], 4.12 [t, (2H) J=6.5 Hz, -CH2O], {3.8 [m, (1H) 및 3.7 [m, (1H), -N-CH2}, 2.03 [s, (3H), CH3], 1.97 [s, (3H) CH3], 1.89 [m, (2H), C-CH2-C].
13CNMR (400 MHz CDCl3) δ ppm: 171.07, 169.68, (아세틸-카르보닐 탄소 원자), 159.87 (CO-피리다지논), 138.2, 138.4, 139.9 (피리다지논 고리의 탄소 원자), 62.0 (CH2-O), 44.2 (CH2-N), 27.4 (CH2), 21.7 및 20.9 (CH3탄소 원자).
방법 B의 이점은 디에틸 에테르로부터의 재결정화 도중에 물질의 손실이 일어나지 않는다는 데에 있다.
실시예 3
4-(3-브로모프로필아미노)-5-클로로-3(2H)-피리다지논 (II)
30.5g (0.106mol)의 4-N-아세틸-4-N-(3-아세톡시프로필)-5-클로로-3(2H)-피리다지논 (III)을, 듀퐁(Du Pont) 스크루-캡에 의해 닫혀질 수 있는 플라스크 내의 136㎤의 48% 브롬화수소 수용액 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 96℃ 내지 98℃에서 24시간 동안 교반시키면서 유지시켰다 [TLC 에틸 아세테이트:아세톤:트리에틸아민 = 10:10:0.5 (III) Rf=0.73]. 이렇게 하는 동안, 출발 물질이 모두 소모되었다. 그 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 분리된 결정을 여과시키고, 차가운 디클로로메탄으로 세척하였다. 수율: 27.3g (95%). 미정제 생성물을 100 내지 110㎤의 이소프로판올로부터 재결정화시켰다. 수율: 20.2g (73%).
4-(3-브로모-프로필아미노)-5-클로로-3(2H)-피리다지논의 물리화학적 특성:
M.p. : 116-118 ℃.
TLC: 에틸 아세테이트-아세톤-트리에틸아민 = 10:10:0.5 Rf= 0.73
화학식 C7H9BrClN3O4(266.53)에 대한 분석:
C H Cl N
계산치 31.55% 3.40% 13.30% 15.77%
실측치 31.74% 3.45% 13.15% 15.70%
IR (KBr) ν cm-1: 3183, 2800, 2400, 1545, 1423, 1374, 1324, 1269, 1239, 1214, 1163, 1107, 1037, 936, 819, 750, 572.
1H-NMR (DMSO): δ ppm: 12.45 [s, (1H) NH-피리다진], 7.65 [s, (1H) -피리다진], 6.4 [s, (1H) 4NH], 3.78 [t, (2H) N-CH2], 3.58 [t, (2H), Br-CH2], 2.13 [qa, (2H), CH2].
13CNMR (DMSO) δ ppm: 156.93 (Co-피리다지논), 139.8, 105.9 (피리다지논 고리 탄소 원자), 34.16 (C-NH), 41.88 (C-Br), 31.95 (CH2).
실시예 4
5-클로로-4-{3-[N-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]-N-메틸-아미노]-프로필아미노}-3(2H)-피리다지논 (I)
10.66g (0.04 mol)의 4-(3-브로모프로필아미노)-5-클로로-3(2H)-피리다지논 (II), 10.0g (0.05 mol)의 N-메틸-호모베라트릴 아민 (VI) 및 8g의 탄산수소칼륨의 혼합물을 80㎤의 아세톤 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 8 내지 12시간 동안 환류시켰다. 그 후, TLC를 수행하였다 (용리액: 에틸 아세테이트:아세톤:트리에틸아민 = 10:10:0.5 (II Rf= 0.76), (VI Rf=0.14), (I Rf=0.47)). 혼합물을 뜨거운 상태인 동안에 여과시키고, 아세톤으로 세척하고, 모액을 진공 중에서 증발시켰다. 50㎤의 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하였다. 분리되었을 지도 모르는 무기 물질을 여과시키고, 여액을 다시 증발시켰다. 잔류하는 점성의 오일성 생성물(14 내지 15g)을 50㎤의 뜨거운 물로 2회 분쇄시켜서, 화학식 (IV)의 미반응된 출발 물질을 제거하였다. 따뜻한 수용액을 따라내었다. 오일성 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 소량의 디이소프로필 에테르를 첨가하고 혼합물을 냉각시키자 마자, 백색 다공성 물질이 분리되었다. 이렇게 하여, 9g (59.0%)의 미정제 생성물을 수득하였다. M.p.: 89-90℃. 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시킨 후, 7.0g (46.0%)의 표제 화합물을 수득하였다.
5-클로로-4-{3-[N-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]-N-메틸아미노]-프로필-아미노}-3(2H)-피리다지논의 물리화학적 특성:
M.p. : 90-92 ℃.
TLC: 에틸 아세테이트-아세톤-트리에틸아민 = 10:10:0.5
Rf= 0.45
화학식 C18H25ClN4O3(380.88)에 대한 분석:
C H Cl N
계산치 56.76% 6.62% 9.31% 14.71%
실측치 56.46% 6.68% 9.26% 14.85%
IR (KBr) ν cm-1: 3290, 3111, 2940, 2860, 2830, 2780, 2700, 1640, 1610, 1570, 1520, 1445, 1350, 1260, 1240, 1140, 1100, 950, 900, 800, 600.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ ppm: 1.7 [s, (1H) 피리다지논-NH], 7.52 [s, (1H) 피리다지논-CH], 6.75 [m, (3H) Ar-H], 6.62 [t, (1H), NH], 3.84 및 3.86 [s, (6H), CH3O], 3.85 [m, (2H), 프로필-CH2], 2.72 및 2.65 [m, (4H) 에틸-CH2], 2.56 [m, (2H), 프로필-CH2], 2.33 [s, (3H), N-CH3], 1.80 [m, (2H), 프로필-CH2].
13CNMR (200 MHz CDCl3) δ ppm: 157.69 (피리다지논 C3), 148.46, 146.94, 132.64, 120.20, 111.73, 110.93 (CH3O-페닐-방향족 탄소 원자), 140.41 (피리다지논 C6), 139.85 (피리다지논 C5), 106.8 (피리다지논 C4), 59.43 (C1-프로필), 55.54 및 55.49 (O-CH3), 54.83 (C2-에틸), 42.82 (N-CH3), 41.67 (C3-프로필), 32.87 (CH2-Ar), 27.66 (C2-프로필).
실시예 5
출발 물질의 제조
200g의 시판되는 4,5-디클로로-3(2H)-피리다지논을 1500㎤의 염화수소인 중에서 5시간 동안 환류시켰다. 그 후, 과량의 염화수소인을 진공 중에서 증류시켰다. 잔류물을 빙수에 붓고, 결정성 생성물을 여과시키고, 건조시켰다. 수율: 200g (89%)의 3,4,5-트리클로로피리다진. M.p. : 58-60℃.

Claims (18)

  1. 하기 화학식(I)의 5-클로로-4-{3-[N-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]-N-메틸아미노]-프로필아미노}-3(2H)-피리다지논 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는 방법으로서,
    a1) 하기 화학식(II)의 화합물을 하기 화학식(VI)의 N-메틸-호모베라트릴 아민과 반응시키거나,
    a2) 하기 화학식(III)의 화합물을 이탈기 X를 함유하는 제(agent)와 반응시키고, 이렇게 수득한 화학식(II)의 화합물을 화학식(VI)의 화합물과 반응시키거나,
    a3) 하기 화학식(IV)의 4-(3-히드록시프로필아미노)-3,5-디클로로-피리다진을 기 R을 도입시키기에 적합한 제와 반응시키고, 이렇게 수득한 화학식(III)의 화합물을 이탈기 X를 함유하는 제와 반응시키고, 이렇게 수득한 화학식(II)의 화합물을 화학식(VI)의 화합물과 반응시키거나,
    a4) 하기 화학식(V)의 3,4,5-트리클로로피리다진을 3-아미노-1-프로판올과 반응시키고, 이렇게 수득한 화학식(IV)의 화합물을 기 R을 도입시키기에 적합한 제와 반응시키고, 이렇게 수득한 화학식(III)의 화합물을 이탈기 X를 함유하는 제와 반응시키고, 이렇게 수득한 화학식(II)의 화합물을 화학식(VI)의 화합물과 반응시키거나,
    b1) 하기 화학식(IX)의 화합물로부터 기 R(여기에서, R은 상기 언급된 바와 같음)을 제거하거나,
    b2) 하기 화학식(VIII)의 화합물을 기 R을 도입시키기에 적합한 제와 반응시키고, 이렇게 수득한 화학식(IX)의 화합물로부터 기 R을 제거하거나,
    b3) 하기 화학식(VII)의 화합물을 화학식(VI)의 화합물과 반응시키고, 이렇게 수득한 화학식(VIII)의 화합물을 기 R을 도입시키기에 적합한 제와 반응시키고, 이렇게 수득한 화학식(IX)의 화합물로부터 기 R을 제거하거나,
    b4) 화학식(IV)의 화합물을 이탈기 X를 함유하는 제와 반응시키고, 이렇게 수득한 화학식(VII)의 화합물을 화학식(VI)의 화합물과 반응시키고, 이렇게 수득한 화학식(VIII)의 화합물을 기 R을 도입시키기에 적합한 제와 반응시키고, 이렇게 수득한 화학식(IX)의 화합물로부터 기 R을 제거하고,
    경우에 따라, 이렇게 수득한 화학식(I)의 화합물을 산 부가 염으로 전환시키는 것을 포함하는 방법:
    상기 식에서,
    X는 이탈기를 나타내며,
    R은 저급 알카노일, 아로일 또는 아릴-(저급 알카노일)을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 방법 a3) 또는 a4)에서, 화학식(IV)의 화합물을 아세틸기를 도입시키기에 적합한 제와 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 반응을 아세트산과 아세트산나트륨의 혼합물을 사용하여 수행하는 것을 포함하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 반응을 80 내지 110℃의 온도에서 수행하는 것을 포함하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 방법 a1) 내지 a4) 중의 어느 하나에서, 화학식(III)의 화합물을 할로겐 원자, 알킬술포닐옥시 또는 아릴술포닐옥시기, 바람직하게는 염소 또는 브롬 원자, 또는 메탄술포닐옥시, 벤질술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 또는 p-브로모페닐술포닐옥시기를 함유하는 제와 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 화학식(III)의 화합물을 브롬화수소와 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 80 내지 110℃의 온도에서 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 방법 a3) 또는 a4)에서, 화학식(IV)의 화합물을 정제하지 않고 기 R을 도입시키기에 적합한 제와 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 방법 a1) 내지 a4) 중의 어느 하나에서, 화학식(II)의 화합물과 화학식(IV)의 화합물의 반응을 산 결합제의 존재하에 2극성 비양성자성 용매 중에서 수행하는 것을 포함하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 용매로서 아세톤, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드를 사용하고, 산 결합제로서 알칼리 탄산염, 알칼리 탄산수소 또는 아민, 바람직하게는, 트릴에틸아민, 또는 과량의 화학식(VI)의 시약을 사용하는 것을 포함하는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 방법 a4)에서, 화학식(V)의 화합물과 3-아미노-1-프로판올의 반응을 산 결합제의 존재하에 저급 알코올 또는 2극성 비양성자성 용매 중에서 수행하는 것을 포함하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 용매로서 아세톤, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드를 사용하고, 산 결합제로서 알칼리 탄산염, 알칼리 탄산수소, 유기 아민, 바람직하게는, 트릴에틸아민, 또는 과량의 3-아미노-1-프로판올을 사용하는 것을 포함하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 반응을 50 내지 100℃의 온도에서 수행하는 것을 포함하는 방법.
  14. 화학식(IV)의 화합물.
  15. R이 저급 알카노일, 아로일 또는 아릴-(저급 알카노일)기를 나타내는 화학식(III)의 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서, R이 아세틸을 나타내는 화학식(III)의 화합물.
  17. X가 이탈기를 나타내는, 화학식(II)의 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서, X가 브롬을 나타내는 화학식(II)의 화합물.
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