JP4238978B2 - ベンゾアゼピン化合物及びその製造法 - Google Patents
ベンゾアゼピン化合物及びその製造法 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ベンゾアゼピン化合物及びその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般式（１）
【０００３】
【化７】
【０００４】
［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。］
で表されるベンゾアゼピン化合物は、バソプレシン アンタゴニストとして有用なベンゾアゼピン化合物の合成中間体として有用な化合物である（特許文献１）。
【０００５】
従来、一般式（１）のベンゾアゼピン化合物は、例えば、下記反応式−１に示す方法で製造されている（非特許文献１）。
【０００６】
【化８】
【０００７】
［式中、Ｘは前記に同じ。Ｔｓはトシル基を示す。Ｒ1はメチル基又はエチル基を示す。］
上記反応式−１に示す方法は、反応工程数が多く、しかもアミノ基の保護基として使用されているトシル（Ｔｓ）基を脱保護する際に、ポリ燐酸、硫酸等の酸と加熱する等、過激な反応条件を用いる必要があった。更に、目的とする一般式（１）のベンゾアゼピン化合物を得るためには、大量の塩基性化合物を用いて反応液を中和する等、煩雑な精製工程を必要としていた。そのため、反応式−１に示す方法は、目的とする一般式（１）のベンゾアゼピン化合物の大量合成には適しておらず、工業的に有利な製造方法の開発が望まれている。
【０００８】
【特許文献１】
特開平４−１５４７６５号公報
【０００９】
【非特許文献１】
Kazumi Kondo 他, Biorganic & Medicinal Chemistry 7, 1743-1754(1999)
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、一般式（１）のベンゾアゼピン化合物の大量合成に最適で、工業的に有利な製造方法を提供することを課題とする。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、一般式（１）のベンゾアゼピン化合物の工業的に有利な製造方法を開発すべく鋭意研究を重ねてきた。そして、その研究過程において、公知の化合物から容易に合成できる一般式（２）
【００１２】
【化９】
【００１３】
［式中、Ｘは前記に同じ。Ｒは低級アルキル基を示す。］
で表される３，１−ベンゾオキサジン化合物を出発物質に用い、一般式（３）
【００１４】
【化１０】
【００１５】
［式中、Ｘ及びＲは前記に同じ。］
で表されるベンゾアゼピン化合物を経由することにより、上記課題を解決できることを見い出した。本発明はこのような知見に基づいて完成されたものである。１．本発明は、一般式（３）
【００１６】
【化１１】
【００１７】
［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。Ｒは低級アルキル基を示す。］
で表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩である。
２．本発明は、一般式（２）
【００１８】
【化１２】
【００１９】
［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。Ｒは低級アルキル基を示す。］
で表される３，１−ベンゾオキサジン化合物又はその塩を塩基性化合物の存在下に開環−閉環反応させて、一般式（３）
【００２０】
【化１３】
【００２１】
［式中、Ｘ及びＲは前記に同じ。］
で表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩を製造する方法である。
３．本発明は、一般式（２）
【００２２】
【化１４】
【００２３】
［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。Ｒは低級アルキル基を示す。］
で表される３，１−ベンゾオキサジン化合物又はその塩である。
４．本発明は、一般式（３）
【００２４】
【化１５】
【００２５】
［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。Ｒは低級アルキル基を示す。］
で表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩を脱炭酸化して、一般式（１）
【００２６】
【化１６】
【００２７】
［式中、Ｘは前記に同じ。］
で表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩を製造する方法である。
【００２８】
【発明の実施の形態】
本発明の一般式（２）で表される３，１−ベンゾオキサジン化合物及び一般式（３）で表されるベンゾアゼピン化合物は、本発明者らが初めて合成に成功した文献未記載の新規化合物である。これらの化合物は、バソプレシン アンタゴニストとして有用なベンゾアゼピン化合物を合成するための中間体として有用な一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物の製造に好適に使用できる。
【００２９】
本明細書において、Ｘで示されるハロゲン原子は、弗素原子、塩素原子、臭素原子及び沃素原子である。
【００３０】
Ｒで示される低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を挙げることができる。
【００３１】
本発明において、一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物は、下記反応式−２に示すように、一般式（２）の３，１−ベンゾオキサジン化合物から製造される。
【００３２】
【化１７】
【００３３】
［式中、Ｘ及びＲは前記に同じ。］
上記一般式（２）の３，１−ベンゾオキサジン化合物を開環−閉環反応させて一般式（３）のベンゾアゼピン化合物に導く反応は、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下に行われる。
【００３４】
ここで使用される溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、ヘキサメチル燐酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒等又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００３５】
塩基性化合物としては公知の無機塩基及び有機塩基を広く使用できる。
【００３６】
無機塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素化物；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の金属水素化物；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属；炭酸銀等が挙げられる。
【００３７】
有機塩基としては、例えば、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルコラート類、酢酸ナトリウム等の有機酸金属塩類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ「２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等のアミン類等が挙げられる。
【００３８】
これらの塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【００３９】
塩基性化合物の使用量は、一般式（２）の３，１−ベンゾオキサジン化合物に対して、通常少なくとも等モル量、好ましくは２〜５倍モル量程度である。
【００４０】
開環−閉環反応は、通常−５０〜１００℃付近、好ましくは−５０〜７０℃付近にて行われ、一般に１〜１０時間程度にて該反応は終了する。
【００４１】
一般式（３）のベンゾアゼピン化合物の脱炭酸反応（脱ＲＯＣＯ−反応）は、適当な溶媒中、酸の存在下に行われる。
【００４２】
ここで使用される溶媒としては、例えば、前記一般式（２）の化合物の閉環−開環反応で使用される溶媒をいずれも使用することができる。
【００４３】
酸としては、公知の無機酸及び有機酸を広く使用することができる。
【００４４】
無機酸としては、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸等が挙げられる。
【００４５】
有機酸としては、例えば、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の芳香族スルホン酸等を挙げることができる。
【００４６】
酸の使用量としては、例えば、一般式（３）のベンゾアゼピン化合物に対して、通常少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜５倍モル量程度である。
【００４７】
脱炭酸反応は、通常室温〜１５０℃付近、好ましくは室温〜１００℃付近にて行われ、一般に１〜１５時間程度にて該反応は終了する。
【００４８】
出発原料として用いられる一般式（２）の３，１−ベンゾオキサジン化合物は、例えば、以下の反応式−３の方法に従い、公知の一般式（９）で表される３，１−ベンゾオキサジン化合物及び一般式（１０）で表されるハロゲン化合物から容易に製造される。
【００４９】
【化１８】
【００５０】
［式中、Ｘ及びＲは前記に同じ。Ｘ1はハロゲン原子を示す。］
一般式（９）の３，１−ベンゾオキサジン化合物と一般式（１０）のハロゲン化合物との反応は、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下に行われる。
【００５１】
ここで使用される溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、ヘキサメチル燐酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒等又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００５２】
塩基性化合物としては公知の無機塩基及び有機塩基を広く使用できる。
【００５３】
無機塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素化物；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の金属水素化物；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属；燐酸カリウム、燐酸水素カリウム等の金属燐化合物；炭酸銀等が挙げられる。
【００５４】
有機塩基としては、例えば、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルコラート類、酢酸ナトリウム等の有機酸金属塩類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ「２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等のアミン類等が挙げられる。
【００５５】
これらの塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【００５６】
塩基性化合物は、一般式（９）の３，１−ベンゾオキサジン化合物に対して、通常少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜５倍モル量程度使用する。
【００５７】
一般式（１０）の化合物は、一般式（９）の３，１−ベンゾオキサジン化合物に対して、通常少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜２０倍モル程度使用する。
【００５８】
一般式（９）の化合物と一般式（１０）の化合物との反応は、通常室温〜１５０℃付近、好ましくは室温〜１００℃付近にて行われ、一般に１〜１０時間程度にて該反応は終了する。
【００５９】
該反応においては、モレキュラーシーブス ３Ａ、ゼオライト Ａ−３（Ｚｅｏｌｉｔｅ Ａ−３）等の脱水剤を反応系内に添加すると反応が有利に進行する。
【００６０】
本発明の一般式（２）で表される３，１−ベンゾオキサジン化合物中、塩基性基を有する化合物は、通常の薬理的に許容される酸と容易に塩を形成し得る。斯かる酸としては、例えば、硫酸、硝酸、塩酸、燐酸、臭化水素酸党の無機酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マロン酸、乳酸、安息香酸等の有機酸を例示できる。本発明の一般式（２）で表される３，１−ベンゾオキサジン化合物には、そのような塩も包含される。
【００６１】
また、本発明の一般式（２）で表される３，１−ベンゾオキサジン化合物には、立体異性体、光学異性体等の異性体が包含される。
【００６２】
本発明の一般式（３）で表されるベンゾアゼピン化合物中、塩基性基を有する化合物は、通常の薬理的に許容される酸と容易に塩を形成し得る。斯かる酸としては、例えば、硫酸、硝酸、塩酸、燐酸、臭化水素酸党の無機酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マロン酸、乳酸、安息香酸等の有機酸を例示できる。本発明の一般式（３）で表されるベンゾアゼピン化合物には、そのような塩も包含される。
【００６３】
また、本発明の一般式（３）で表されるベンゾアゼピン化合物には、立体異性体、光学異性体等の異性体が包含される。
【００６４】
上記各種の反応で得られる各々の目的化合物は、通常の分離手段により反応系内により分離され、更に精製することができる。この分離及び精製手段としては、例えば蒸留法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲルクロマトグラフィー、親和クロマトグラフィー、プレパラテイヴ薄層クロマトグラフィー、溶媒抽出法等を採用できる。
【００６５】
【発明の効果】
本発明の一般式（２）で表される３，１−ベンゾオキサジン化合物及び一般式（３）で表されるベンゾアゼピン化合物を経由すれば、一般式（１）のベンゾアゼピン化合物を、脱保護反応を必要とせず、短工程で、高収率且つ高純度にて製造することができる。
【００６６】
本発明の方法によれば、煩雑な精製工程を経ることなく、高純度の一般式（Ｉ）のベンゾアゼピン化合物が容易に製造される。
【００６７】
本発明の方法は、必要以上の試薬を用いることはないので、一般式（１）のベンゾアゼピン化合物を安価に製造することができる。
【００６８】
従って、本発明方法は、一般式（１）のベンゾアゼピン化合物の工業的製造法として極めて好適である。
【００６９】
【実施例】
以下に参考例及び実施例を挙げて本発明をより一層明らかにする。
【００７０】
参考例１
エチル ４−（６−クロロ−２，４−ジオキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−１（４Ｈ）−イル）ブタノエートの製造
６−クロロ−２Ｈ−３，１−ベンゾアゼピン−２，４（１Ｈ）−ジオン（２５ｇ）、トリエチルアミン（５０ｍｌ）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）の混合物を９０℃に加熱し、全体が均一になったところで、エチル４−ブロモブチレート（３７０．５ｇ）を加え、９０℃で６時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、２Ｎ−塩酸（８３ｍｌ）及び水（１７ｍｌ）を加えた。生じた結晶を濾取し、１５％エタノール水溶液、水で順次洗浄した。６０℃の温風で乾燥して、エチル ４−（６−クロロ−２，４−ジオキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−１（４Ｈ）−イル）ブタノエート３６．１６ｇ（収率：９２％）を得た。
【００７１】
融点：８０．８〜８１．１℃
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．０−２．１（２Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．０５−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
【００７２】
参考例２
エチル ４−（６−クロロ−２，４−ジオキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−１（４Ｈ）−イル）ブタノエートの製造
６−クロロ−２Ｈ−３，１−ベンゾアゼピン−２，４（１Ｈ）−ジオン（２０．８４ｇ）、エチル ４−ブロモブチレート（２１．６ｇ）、燐酸カリウム（２３．５１ｇ）、ゼオライト Ａ−３（東ソー（株）製）（１０．４ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）の混合物を６０℃で６時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、水（１００ｍｌ）を加えた。生じた結晶を濾取し、１５％エタノール水溶液、水で順次洗浄した。粗結晶を酢酸エチルに溶解し、不溶物を濾過して除いた。酢酸エチル溶液を減圧濃縮して酢酸エチルを留去し、エチル ４−（６−クロロ−２，４−ジオキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−１（４Ｈ）−イル）ブタノエート３２．１ｇ（収率：９８％）を得た。
【００７３】
融点：８０．８〜８１．１℃
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．０−２．１（２Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．０５−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
【００７４】
参考例３
エチル ７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレートの製造
６−クロロ−２Ｈ−３，１−ベンゾアゼピン−２，４（１Ｈ）−ジオン（１０ｇ）、エチル ４−ブロモブチレート（１５ｇ）、トリエチルアミン（２０ｍｌ）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）の混合物を、９０℃で５．５時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、２Ｎ−塩酸水溶液（３３ｍｌ）及び水（７ｍｌ）を加えた。生じた結晶を濾取し、１５％エタノール水溶液、水で順次洗浄し、減圧下に乾燥して、エチル ７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート１４．４７ｇ（収率：９２％）を得た。
【００７５】
融点：８０．８〜８１．１℃
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：１．３０ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ２．０−２．１ （２Ｈ， ｍ）， ２．５１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， ４．０５−４．１５ （２Ｈ， ｍ）， ４．１９ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ７．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ）， ７．７４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）， ８．１２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
【００７６】
実施例１
エチル ７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレートの製造
エチル ４−（６−クロロ−２，４−ジオキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−１（４Ｈ）−イル）ブタノエート（３２．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１９０ｍｌ）溶液を０℃以下に冷却し、これにカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（２３．１１ｇ）を加えた。得られた混合物を０℃以下で１時間攪拌した後、濃塩酸（１７．２ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）を加えて酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、これを水で３回洗浄し、減圧濃縮して、エチル ７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート２６．７ｇ（収率：９７％）を得た。
【００７７】
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），２．３−２．６（２Ｈ，ｍ），３．０−３．１（１Ｈ，ｍ），３．５−３．６（１Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．１−４．３（２Ｈ，ｍ），４．６（ｂｒ．ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
【００７８】
実施例２
エチル ７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレートの製造
カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（１１．４６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２５ｍｌ）溶液を０℃以下に冷却し、これにエチル ４−（６−クロロ−２，４−ジオキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−１（４Ｈ）−イル）ブタノエート（１４．４７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を滴下した。得られた混合物を室温で５分間攪拌した後、エタノール（２．９８ｍｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応液に燐酸（７．４ｇ）及び水（５０ｍｌ）を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル（７５ｍｌ）に溶解し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後減圧濃縮して、エチル ７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート１２．０６ｇ（収率：９７％）を得た。
【００７９】
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），２．３−２．６（２Ｈ，ｍ），３．０−３．１（１Ｈ，ｍ），３．５−３．６（１Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．１−４．３（２Ｈ，ｍ），４．６（ｂｒ．ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
【００８０】
実施例３
メチル ７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレートの製造
エチル ４−（６−クロロ−２，４−ジオキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−１（４Ｈ）−イル）ブタノエート（３６．１２ｇ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２１７ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、これにナトリウムメチラート（１８．７９ｇ）を加えた。反応液を室温で５時間攪拌した後、濃塩酸（３６．３ｇ）及び水（２００ｍｌ）を加えて酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、これを水で４回洗浄し、減圧濃縮して、メチル ４−（６−クロロ−２，４−ジオキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−１（４Ｈ）−イル）ブタノエート２９．４０ｇ（収率：１００％）を得た。
【００８１】
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：２．３−２．６（２Ｈ，ｍ），３．０−３．１（１Ｈ，ｍ），３．５−３．６（１Ｈ， ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．６（ｂｒ．ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
【００８２】
実施例４
７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−オンの製造
エチル ７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート（１２．０６ｇ）及び５Ｎ塩酸水溶液（３６ｍｌ）の混合物を９０℃で８時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、１５％水酸化ナトリウム水溶液（４３ｍｌ）を加えた。生じた結晶を濾取し、水洗した後、６０℃の温風で乾燥して、７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−オン６．８２ｇ（収率：７７％）を得た。
【００８３】
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：２．１８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）。
【発明の属する技術分野】
本発明は、ベンゾアゼピン化合物及びその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般式（１）
【０００３】
【化７】
［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。］
で表されるベンゾアゼピン化合物は、バソプレシン アンタゴニストとして有用なベンゾアゼピン化合物の合成中間体として有用な化合物である（特許文献１）。
【０００５】
従来、一般式（１）のベンゾアゼピン化合物は、例えば、下記反応式−１に示す方法で製造されている（非特許文献１）。
【０００６】
【化８】
［式中、Ｘは前記に同じ。Ｔｓはトシル基を示す。Ｒ1はメチル基又はエチル基を示す。］
上記反応式−１に示す方法は、反応工程数が多く、しかもアミノ基の保護基として使用されているトシル（Ｔｓ）基を脱保護する際に、ポリ燐酸、硫酸等の酸と加熱する等、過激な反応条件を用いる必要があった。更に、目的とする一般式（１）のベンゾアゼピン化合物を得るためには、大量の塩基性化合物を用いて反応液を中和する等、煩雑な精製工程を必要としていた。そのため、反応式−１に示す方法は、目的とする一般式（１）のベンゾアゼピン化合物の大量合成には適しておらず、工業的に有利な製造方法の開発が望まれている。
【０００８】
【特許文献１】
特開平４−１５４７６５号公報
【０００９】
【非特許文献１】
Kazumi Kondo 他, Biorganic & Medicinal Chemistry 7, 1743-1754(1999)
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、一般式（１）のベンゾアゼピン化合物の大量合成に最適で、工業的に有利な製造方法を提供することを課題とする。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、一般式（１）のベンゾアゼピン化合物の工業的に有利な製造方法を開発すべく鋭意研究を重ねてきた。そして、その研究過程において、公知の化合物から容易に合成できる一般式（２）
【００１２】
【化９】
［式中、Ｘは前記に同じ。Ｒは低級アルキル基を示す。］
で表される３，１−ベンゾオキサジン化合物を出発物質に用い、一般式（３）
【００１４】
【化１０】
［式中、Ｘ及びＲは前記に同じ。］
で表されるベンゾアゼピン化合物を経由することにより、上記課題を解決できることを見い出した。本発明はこのような知見に基づいて完成されたものである。１．本発明は、一般式（３）
【００１６】
【化１１】
［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。Ｒは低級アルキル基を示す。］
で表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩である。
２．本発明は、一般式（２）
【００１８】
【化１２】
［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。Ｒは低級アルキル基を示す。］
で表される３，１−ベンゾオキサジン化合物又はその塩を塩基性化合物の存在下に開環−閉環反応させて、一般式（３）
【００２０】
【化１３】
［式中、Ｘ及びＲは前記に同じ。］
で表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩を製造する方法である。
３．本発明は、一般式（２）
【００２２】
【化１４】
［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。Ｒは低級アルキル基を示す。］
で表される３，１−ベンゾオキサジン化合物又はその塩である。
４．本発明は、一般式（３）
【００２４】
【化１５】
［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。Ｒは低級アルキル基を示す。］
で表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩を脱炭酸化して、一般式（１）
【００２６】
【化１６】
［式中、Ｘは前記に同じ。］
で表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩を製造する方法である。
【００２８】
【発明の実施の形態】
本発明の一般式（２）で表される３，１−ベンゾオキサジン化合物及び一般式（３）で表されるベンゾアゼピン化合物は、本発明者らが初めて合成に成功した文献未記載の新規化合物である。これらの化合物は、バソプレシン アンタゴニストとして有用なベンゾアゼピン化合物を合成するための中間体として有用な一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物の製造に好適に使用できる。
【００２９】
本明細書において、Ｘで示されるハロゲン原子は、弗素原子、塩素原子、臭素原子及び沃素原子である。
【００３０】
Ｒで示される低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を挙げることができる。
【００３１】
本発明において、一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物は、下記反応式−２に示すように、一般式（２）の３，１−ベンゾオキサジン化合物から製造される。
【００３２】
【化１７】
［式中、Ｘ及びＲは前記に同じ。］
上記一般式（２）の３，１−ベンゾオキサジン化合物を開環−閉環反応させて一般式（３）のベンゾアゼピン化合物に導く反応は、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下に行われる。
【００３４】
ここで使用される溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、ヘキサメチル燐酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒等又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００３５】
塩基性化合物としては公知の無機塩基及び有機塩基を広く使用できる。
【００３６】
無機塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素化物；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の金属水素化物；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属；炭酸銀等が挙げられる。
【００３７】
有機塩基としては、例えば、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルコラート類、酢酸ナトリウム等の有機酸金属塩類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ「２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等のアミン類等が挙げられる。
【００３８】
これらの塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【００３９】
塩基性化合物の使用量は、一般式（２）の３，１−ベンゾオキサジン化合物に対して、通常少なくとも等モル量、好ましくは２〜５倍モル量程度である。
【００４０】
開環−閉環反応は、通常−５０〜１００℃付近、好ましくは−５０〜７０℃付近にて行われ、一般に１〜１０時間程度にて該反応は終了する。
【００４１】
一般式（３）のベンゾアゼピン化合物の脱炭酸反応（脱ＲＯＣＯ−反応）は、適当な溶媒中、酸の存在下に行われる。
【００４２】
ここで使用される溶媒としては、例えば、前記一般式（２）の化合物の閉環−開環反応で使用される溶媒をいずれも使用することができる。
【００４３】
酸としては、公知の無機酸及び有機酸を広く使用することができる。
【００４４】
無機酸としては、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸等が挙げられる。
【００４５】
有機酸としては、例えば、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の芳香族スルホン酸等を挙げることができる。
【００４６】
酸の使用量としては、例えば、一般式（３）のベンゾアゼピン化合物に対して、通常少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜５倍モル量程度である。
【００４７】
脱炭酸反応は、通常室温〜１５０℃付近、好ましくは室温〜１００℃付近にて行われ、一般に１〜１５時間程度にて該反応は終了する。
【００４８】
出発原料として用いられる一般式（２）の３，１−ベンゾオキサジン化合物は、例えば、以下の反応式−３の方法に従い、公知の一般式（９）で表される３，１−ベンゾオキサジン化合物及び一般式（１０）で表されるハロゲン化合物から容易に製造される。
【００４９】
【化１８】
［式中、Ｘ及びＲは前記に同じ。Ｘ1はハロゲン原子を示す。］
一般式（９）の３，１−ベンゾオキサジン化合物と一般式（１０）のハロゲン化合物との反応は、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下に行われる。
【００５１】
ここで使用される溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、ヘキサメチル燐酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒等又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００５２】
塩基性化合物としては公知の無機塩基及び有機塩基を広く使用できる。
【００５３】
無機塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素化物；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の金属水素化物；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属；燐酸カリウム、燐酸水素カリウム等の金属燐化合物；炭酸銀等が挙げられる。
【００５４】
有機塩基としては、例えば、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルコラート類、酢酸ナトリウム等の有機酸金属塩類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ「２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等のアミン類等が挙げられる。
【００５５】
これらの塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【００５６】
塩基性化合物は、一般式（９）の３，１−ベンゾオキサジン化合物に対して、通常少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜５倍モル量程度使用する。
【００５７】
一般式（１０）の化合物は、一般式（９）の３，１−ベンゾオキサジン化合物に対して、通常少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜２０倍モル程度使用する。
【００５８】
一般式（９）の化合物と一般式（１０）の化合物との反応は、通常室温〜１５０℃付近、好ましくは室温〜１００℃付近にて行われ、一般に１〜１０時間程度にて該反応は終了する。
【００５９】
該反応においては、モレキュラーシーブス ３Ａ、ゼオライト Ａ−３（Ｚｅｏｌｉｔｅ Ａ−３）等の脱水剤を反応系内に添加すると反応が有利に進行する。
【００６０】
本発明の一般式（２）で表される３，１−ベンゾオキサジン化合物中、塩基性基を有する化合物は、通常の薬理的に許容される酸と容易に塩を形成し得る。斯かる酸としては、例えば、硫酸、硝酸、塩酸、燐酸、臭化水素酸党の無機酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マロン酸、乳酸、安息香酸等の有機酸を例示できる。本発明の一般式（２）で表される３，１−ベンゾオキサジン化合物には、そのような塩も包含される。
【００６１】
また、本発明の一般式（２）で表される３，１−ベンゾオキサジン化合物には、立体異性体、光学異性体等の異性体が包含される。
【００６２】
本発明の一般式（３）で表されるベンゾアゼピン化合物中、塩基性基を有する化合物は、通常の薬理的に許容される酸と容易に塩を形成し得る。斯かる酸としては、例えば、硫酸、硝酸、塩酸、燐酸、臭化水素酸党の無機酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マロン酸、乳酸、安息香酸等の有機酸を例示できる。本発明の一般式（３）で表されるベンゾアゼピン化合物には、そのような塩も包含される。
【００６３】
また、本発明の一般式（３）で表されるベンゾアゼピン化合物には、立体異性体、光学異性体等の異性体が包含される。
【００６４】
上記各種の反応で得られる各々の目的化合物は、通常の分離手段により反応系内により分離され、更に精製することができる。この分離及び精製手段としては、例えば蒸留法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲルクロマトグラフィー、親和クロマトグラフィー、プレパラテイヴ薄層クロマトグラフィー、溶媒抽出法等を採用できる。
【００６５】
【発明の効果】
本発明の一般式（２）で表される３，１−ベンゾオキサジン化合物及び一般式（３）で表されるベンゾアゼピン化合物を経由すれば、一般式（１）のベンゾアゼピン化合物を、脱保護反応を必要とせず、短工程で、高収率且つ高純度にて製造することができる。
【００６６】
本発明の方法によれば、煩雑な精製工程を経ることなく、高純度の一般式（Ｉ）のベンゾアゼピン化合物が容易に製造される。
【００６７】
本発明の方法は、必要以上の試薬を用いることはないので、一般式（１）のベンゾアゼピン化合物を安価に製造することができる。
【００６８】
従って、本発明方法は、一般式（１）のベンゾアゼピン化合物の工業的製造法として極めて好適である。
【００６９】
【実施例】
以下に参考例及び実施例を挙げて本発明をより一層明らかにする。
【００７０】
参考例１
エチル ４−（６−クロロ−２，４−ジオキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−１（４Ｈ）−イル）ブタノエートの製造
６−クロロ−２Ｈ−３，１−ベンゾアゼピン−２，４（１Ｈ）−ジオン（２５ｇ）、トリエチルアミン（５０ｍｌ）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）の混合物を９０℃に加熱し、全体が均一になったところで、エチル４−ブロモブチレート（３７０．５ｇ）を加え、９０℃で６時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、２Ｎ−塩酸（８３ｍｌ）及び水（１７ｍｌ）を加えた。生じた結晶を濾取し、１５％エタノール水溶液、水で順次洗浄した。６０℃の温風で乾燥して、エチル ４−（６−クロロ−２，４−ジオキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−１（４Ｈ）−イル）ブタノエート３６．１６ｇ（収率：９２％）を得た。
【００７１】
融点：８０．８〜８１．１℃
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．０−２．１（２Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．０５−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
【００７２】
参考例２
エチル ４−（６−クロロ−２，４−ジオキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−１（４Ｈ）−イル）ブタノエートの製造
６−クロロ−２Ｈ−３，１−ベンゾアゼピン−２，４（１Ｈ）−ジオン（２０．８４ｇ）、エチル ４−ブロモブチレート（２１．６ｇ）、燐酸カリウム（２３．５１ｇ）、ゼオライト Ａ−３（東ソー（株）製）（１０．４ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）の混合物を６０℃で６時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、水（１００ｍｌ）を加えた。生じた結晶を濾取し、１５％エタノール水溶液、水で順次洗浄した。粗結晶を酢酸エチルに溶解し、不溶物を濾過して除いた。酢酸エチル溶液を減圧濃縮して酢酸エチルを留去し、エチル ４−（６−クロロ−２，４−ジオキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−１（４Ｈ）−イル）ブタノエート３２．１ｇ（収率：９８％）を得た。
【００７３】
融点：８０．８〜８１．１℃
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．０−２．１（２Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．０５−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
【００７４】
参考例３
エチル ７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレートの製造
６−クロロ−２Ｈ−３，１−ベンゾアゼピン−２，４（１Ｈ）−ジオン（１０ｇ）、エチル ４−ブロモブチレート（１５ｇ）、トリエチルアミン（２０ｍｌ）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）の混合物を、９０℃で５．５時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、２Ｎ−塩酸水溶液（３３ｍｌ）及び水（７ｍｌ）を加えた。生じた結晶を濾取し、１５％エタノール水溶液、水で順次洗浄し、減圧下に乾燥して、エチル ７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート１４．４７ｇ（収率：９２％）を得た。
【００７５】
融点：８０．８〜８１．１℃
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：１．３０ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ２．０−２．１ （２Ｈ， ｍ）， ２．５１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， ４．０５−４．１５ （２Ｈ， ｍ）， ４．１９ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ７．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ）， ７．７４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）， ８．１２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
【００７６】
実施例１
エチル ７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレートの製造
エチル ４−（６−クロロ−２，４−ジオキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−１（４Ｈ）−イル）ブタノエート（３２．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１９０ｍｌ）溶液を０℃以下に冷却し、これにカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（２３．１１ｇ）を加えた。得られた混合物を０℃以下で１時間攪拌した後、濃塩酸（１７．２ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）を加えて酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、これを水で３回洗浄し、減圧濃縮して、エチル ７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート２６．７ｇ（収率：９７％）を得た。
【００７７】
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），２．３−２．６（２Ｈ，ｍ），３．０−３．１（１Ｈ，ｍ），３．５−３．６（１Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．１−４．３（２Ｈ，ｍ），４．６（ｂｒ．ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
【００７８】
実施例２
エチル ７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレートの製造
カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（１１．４６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２５ｍｌ）溶液を０℃以下に冷却し、これにエチル ４−（６−クロロ−２，４−ジオキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−１（４Ｈ）−イル）ブタノエート（１４．４７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を滴下した。得られた混合物を室温で５分間攪拌した後、エタノール（２．９８ｍｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応液に燐酸（７．４ｇ）及び水（５０ｍｌ）を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル（７５ｍｌ）に溶解し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後減圧濃縮して、エチル ７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート１２．０６ｇ（収率：９７％）を得た。
【００７９】
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），２．３−２．６（２Ｈ，ｍ），３．０−３．１（１Ｈ，ｍ），３．５−３．６（１Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．１−４．３（２Ｈ，ｍ），４．６（ｂｒ．ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
【００８０】
実施例３
メチル ７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレートの製造
エチル ４−（６−クロロ−２，４−ジオキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−１（４Ｈ）−イル）ブタノエート（３６．１２ｇ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２１７ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、これにナトリウムメチラート（１８．７９ｇ）を加えた。反応液を室温で５時間攪拌した後、濃塩酸（３６．３ｇ）及び水（２００ｍｌ）を加えて酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、これを水で４回洗浄し、減圧濃縮して、メチル ４−（６−クロロ−２，４−ジオキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−１（４Ｈ）−イル）ブタノエート２９．４０ｇ（収率：１００％）を得た。
【００８１】
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：２．３−２．６（２Ｈ，ｍ），３．０−３．１（１Ｈ，ｍ），３．５−３．６（１Ｈ， ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．６（ｂｒ．ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
【００８２】
実施例４
７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−オンの製造
エチル ７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート（１２．０６ｇ）及び５Ｎ塩酸水溶液（３６ｍｌ）の混合物を９０℃で８時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、１５％水酸化ナトリウム水溶液（４３ｍｌ）を加えた。生じた結晶を濾取し、水洗した後、６０℃の温風で乾燥して、７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−オン６．８２ｇ（収率：７７％）を得た。
【００８３】
1Ｈ−ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：２．１８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）。
Claims (3)
- 一般式（３）
で表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩。 - 一般式（２）
で表される３，１−ベンゾオキサジン化合物又はその塩を塩基性化合物の存在下に開環−閉環反応させて、一般式（３）
で表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩を製造する方法。 - 一般式（３）
で表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩を脱炭酸化して、一般式（１）
で表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩を製造する方法。
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