HU198949B - Process for producing 5-substituted-3'azido-2',3'-dideoxyribonucleosides - Google Patents
Process for producing 5-substituted-3'azido-2',3'-dideoxyribonucleosides Download PDFInfo
- Publication number
- HU198949B HU198949B HU610187A HU610187A HU198949B HU 198949 B HU198949 B HU 198949B HU 610187 A HU610187 A HU 610187A HU 610187 A HU610187 A HU 610187A HU 198949 B HU198949 B HU 198949B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- resulting
- compound
- cpds
- Prior art date
Links
Abstract
Description
A találmány tárgya új eljárás a (VI) általános képletű 5-szubsztituált-3’-azido-2’,3’-didezoxi-rÍbonukleozidok előállítására - a képletben R hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent.The present invention relates to a novel process for the preparation of 5-substituted-3'-azido-2 ', 3'-dideoxyribonucleosides of formula VI wherein R is hydrogen or C 1-3 straight or branched alkyl.
Ismert, hogy a (VI) általános képletű vegyületek jelentős antivirális hatást fejtenek ki retrovírusokkal, különösen a HTLV-III/LAV/AAV (Aids) vírusokkal szemben (Tai-Shun Lin és munkatársai: J. Med. Chem. 30, 440 /1987/).Compounds of formula VI are known to exhibit significant antiviral activity against retroviruses, particularly HTLV-III / LAV / AAV (Aids) viruses (Tai-Shun Lin et al., J. Med. Chem. 30, 440/1987). /).
A (VI) általános képletű vegyületek előállítására számos szintézist dolgoztak már ki.Several syntheses have been developed for the preparation of compounds of formula VI.
Az egyik ismert módszer szerint (J. Org. Chem. 29, 2076 /1964/) l-(2’-dezoxi-3’-O-mezil•/?-D-lyxofuranozil)-timinből indulnak ki, amit lítium-aziddal reagállatnak. Az eljárás hátránya, hogy a lyxofuranozil-nukleozidok előállítása bonyolult és igen költséges.One of the known methods (J. Org. Chem. 29, 2076 (1964)) is based on 1- (2'-deoxy-3'-O-mesyl-β-D-lyxofuranosyl) thymine, which is lithium azide. responds assessment. The disadvantage of the process is that the preparation of lyxofuranosyl nucleosides is complicated and very expensive.
A J. Org. Chem. 38, 4299 (1973) közleményben ismertetett egyik eljárás szerint 5’-trilil-3’-mezil-timidint dimetil-formamidban kálium-ftálimiddel reagállatnak, majd a kapott 5’-tritil-2,3’-anhidro-timidint nátrium-aziddal reagáltatják. A kívánt vegyületet 30%-os termeléssel kapják. Az eljárás hátránya a kis hozam mellett még az is, hogy a reakció során keletkező ftálimidet csak bonyolult tisztítási műveletekkel lehet eltávolítani.J. Org. Chem. 38, 4299 (1973), reacting 5'-trityl-3'-mesylthymidine with dimethylformamide with potassium phthalimide, followed by 5'-trityl-2,3'-anhydro-thymidine with sodium with azide. The desired compound is obtained in 30% yield. The disadvantage of the process, in addition to the low yield, is that the phthalimide formed during the reaction can only be removed by complex purification operations.
A J. Org. Chem. 38, 4293 (1973) közleményben leírt másik módszer szerint 2,3’-anhidro-timidint — ami timidin és 2-klór-N-(l,l,2-trífluor-etil)-dietil-amin reakciójával 40%-os termeléssel állítható elő (Zh. Obsh. Khim, 29, 2159 /1959/; Tetrahedron Letters £5, 3863 /1969/) lítium-aziddal reagáltatva alakítanak 3’-azido-3-dezoxi-timidinné. A terméket oszlopkromatográfiás úton tisztítják, eluálószerként étert használnak. A vegyületet 55%-os hozammal kapják, ami a timidinből kiinduló kétlépéses eljárásban 23%-os hozamnak felel meg. Ez az eljárás nagyobb mennyiségű termék előállítására alkalmatlan a kis hozam, a költséges reagens és kromatográfiás tisztítás, valamint a tisztításhoz felhasznált éter robbanásveszélyessége miatt.J. Org. Chem. 38, 4293 (1973), by the reaction of 2,3'-anhydro-thymidine, which is 40% with thymidine and 2-chloro-N- (1,1,2-trifluoroethyl) -diethylamine. (Zh. Obsh. Khim, 29, 2159 (1959); Tetrahedron Letters £ 5, 3863 (1969)) is converted to 3'-azido-3-deoxythymidine by reaction with lithium azide. The product is purified by column chromatography using ether as the eluent. The compound is obtained in a yield of 55%, which corresponds to a yield of 23% in a two-step process starting from thymidine. This process is unsuitable for large quantities of product due to its low yield, expensive reagent and chromatographic purification, and the explosive nature of the ether used for purification.
A 199.451. sz. európai és 3.608.606. sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírások szerint a 2,3’-anhidro-timidint vizes dimetil-formamidban nátrium-aziddal reagáltatják. Az így keletkezett 3’-azido-3-dezoxi-timidint igen rossz (tapasztalataink szerint 30 —40%-os) hozammal, körülményes elválasztási módszerrel lehet az elegyből elkülöníteni.In 199,451. s. European and 3,608,606. s. According to German patents, 2,3'-anhydrothymidine is reacted with sodium azide in aqueous dimethylformamide. The 3'-azido-3-deoxythymidine thus formed can be isolated from the mixture in very poor yields (30-40%).
Az ismert megoldások közös hátránya tehát a kis hozam, továbbá az, hogy a kívánt terméket csak többlépéses műveletsorral, a közbenső termékek elkülönítésével, és esetenként költséges reagensek, illetve robbanásveszélyes anyagok felhasználásával lehet előállítani. Ezért az ismert megoldások üzemi megvalósításra nem alkalmasak. A találmány szerint ezeket a hátrányokat kívánjuk kiküszöbölni.The common disadvantage of the known solutions is therefore the low yield and the fact that the desired product can be obtained only by a multi-step process, isolation of intermediates and, in some cases, by the use of expensive reagents or explosive materials. Therefore, known solutions are not suitable for operational implementation. The present invention seeks to overcome these drawbacks.
Kísérleteink során felismertük, hogy ha az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R jelentése a fenti - tritilezését és a képződött (II) általános képletű vegyületek — a képletben Tr tritilcsoportot jelent, R jelentése a fenti — mezilezését az irodalomban leírtakkal ellentétben nem piridinben végezzük, amikoris a reakciók folyamán különböző melléktermékek (ditritil-vegyületek, alkilezett származékok, polimerek stb.) keletkeznek, hanem oldószerként dioxánt, savmegkötőként pedig trietil-amint használunk, nincs szükség a (II) általános képletű közbenső termék elkülönítésére, és a (III) általános képletű közbenső termékek — a képletben Tr tritilcsoportot, Ms mezilcsoportot jelent és R jelentése a fenti - a savmegkötőszerből képződött só és adott esetben az oldószer eltávolítása után közvetlenül — tehát tisztítás nélkül — demezilezhelők. így az (1) általános képletű vegyületekből In situ reakciósorozattal 80 —82%-os összhozammal állíthatjuk elő a (IV) általános képletű vegyületeket - a képletben Tr és R jelentése a fenti.In our experiments, it has been found that when tritylation of compounds of formula I wherein R is as defined above and mesylation of the resulting compounds of formula II where Tr is trityl, R is as defined above, it is not in pyridine whereby various by-products (dithrityl compounds, alkylated derivatives, polymers, etc.) are formed during the reactions, but using dioxane as solvent and triethylamine as acid scavenger, it is not necessary to isolate intermediate (II) and (III). Intermediates of general formula (III) wherein Tr represents a trityl group, Ms a mesyl group and R represents a demesylating agent immediately after removal of the acid acceptor salt and optionally without purification. Thus, the compounds of formula (1) can be prepared from the compounds of formula (IV) in an in situ reaction sequence in a total yield of from 80 to 82%, wherein Tr and R are as defined above.
A (IV) általános képletű vegyületek detritilezését vizsgálva megállapítottuk, hogy ha a detritilezést a szakirodalomban ismertetett módon, 80%-os ecetsavban 20 — 60 percig forralva végezzük, a kívánt (V) általános képletű vegyület (I) általános képletű vegyülettel és annak 3’-acetilszármazékával együtt képződik, és az (V) általános képletű vegyületet csak 20 —25%-os termeléssel lehet elkülöníteni az említett melléktermékektől. Felismertük azonban, hogy ha az ecétsavas detritilezést szobahőmérsékleten végezzük, semmiféle melléktermék nem képződik, és 90— 95%-os hozammal állítható elő a kívánt (V) általános képletű vegyület — a képletben R jelentése a fenti. További előnyt jelent, hogy a reakció során képződött trifenil-karbinol teljes egésze kristályosán kiválik az elegybél, így egyszerű szűréssel eltávolítható, és az (V) általános képletű vegyület semmiféle tisztítást nem igényel.Detritylation of compounds of formula (IV) has been found to be carried out by boiling for 20 to 60 minutes in 80% acetic acid, as described in the literature, with the desired compound of formula (V) and its 3 '. -acetyl derivative, and the compound of formula (V) can be isolated from said by-products only in 20-25% yield. However, it has been found that when acetic acid detritilization is carried out at room temperature, no by-product is formed and 90-95% of the desired compound of formula (V) is obtained, wherein R is as defined above. A further advantage is that all triphenylcarbinol formed during the reaction crystallizes out of the mixture casing so that it can be removed by simple filtration and does not require any purification of the compound of formula (V).
A kapott (V) általános képletű vegyületeket a korábbiakban ismertetett módon, nátrium-aziddal reagáltatva alakítjuk át a kívánt (VI) általános képletű végtermékekké.The resulting compounds of formula (V) are converted to the desired end products of formula (VI) by reaction with sodium azide as described above.
A szakirodalom szerint vizes oldatból etil-acetáttal többször extrahálva, majd többnyire oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítva különítik el a (VI) általános képletű vegyületeket. Mivel a (VI) általános képletű vegyületek lényegesen jobban oldódnak vízben, mint etil-acetátban, a terméket csak nagy veszteséggel lehet ilyen módon a? elegyből elkülöníteni. Felismertük azonban, hogy ha folyamatos extrakciót alkalmazunk, lényegesen kevesebb oldószerrel szinte kvantitatíve kinyerhetők a (VI) általános képletű végtermékek képződési elegyeikből.The compounds of formula (VI) are isolated from the aqueous solution by extraction several times with ethyl acetate and purification, generally by column chromatography. Since the compounds of formula (VI) are significantly more soluble in water than in ethyl acetate, the product can only be lost in such a way in the? from mixture. However, it has been found that, with continuous extraction, substantially less solvents can be obtained almost quantitatively from the formation mixtures of the final products of formula (VI).
A találmány tárgya tehát eljárás a (VI) általános képletű vegyületek — a képletben R jelentése a fenti - előállításáéra (I) általános képletű vegyületek — a képletben R jelentése a fenti — trifenil-metil-halogeniddel végzett tritilezése, a kapott (II) általános képletű vegyületek — a képletben Tr tritilcsoportot jelent és R jelentése a fenti - metán-szulfonil-halogeniddel végzett mezilezése, a kapott (III) általános képletű vegyületek — a képletben Ms mezilcsoportot jc-21The present invention thus relates to a process for the preparation of compounds of formula VI wherein R is as described above, by tritylation of compounds of formula I wherein R is as defined above with triphenylmethyl halide to give the resulting compound of formula II. mesylation of the compounds of formula (III) wherein Tr is trityl and R is methanesulfonyl halide, to give compounds of formula (III) wherein Ms mesyl is jc-21
HU 198949 Β lent és Tr és R jelentése a fenti - mezil-oxi-csoportjának lúggal végzett lehasítása, a kapott (IV) általános képletű vegyületek — a képletben Tr és R jelentése a fenti — ecetsavas detritilezése, a kapott (V) általános képletű vegyületek — a képletben R jelentése a fenti - alkálifém-aziddal végzett reakciója és a képződött (VI) általános képletű végtermékek vizes közegből etil-acetátos extrakcióval végzett elkülönítése útján.HU 198949 and Tr and R are as described above, the alkyloxy cleavage of the mesyloxy group, the acetic acid detritylation of the resulting compounds of formula IV wherein Tr and R are as defined above, and the resulting compounds of formula V Wherein R is as defined above by reaction of the above with an alkali metal azide and isolation of the resultant products of formula (VI) from an aqueous medium by ethyl acetate extraction.
A találmány szerint úgy járunk el, hogy az (I) általános képletűvegyületekel dioxános közegben, trietil-amin jelenlétében tritilezzük, a kapott (II) általános képletű vegyületeket képződési elegyükben, dioxán és trietil-amin jelenlétében közvetlenül reagáltatjuk a mezilezőszerrel, a képződött (III) általános képletű vegyületeket elkülönítés után szobahőmérsékleten detritilezzük ecetsavval, az így képződött (V) általános képletű vegyületeket ismert módon alkálifém-aziddal reagáltatjuk, majd az oldószert eltávolítjuk, és a maradék vizes oldatának etil-acetáttal végzett folyamatos extrakciójával tiszta állapotban elkülönítjük a (VI) általános képletű vegyületeket.According to the invention, the compounds of formula (I) are tritylated in dioxane medium in the presence of triethylamine, and the resulting compounds of formula (II) are reacted directly with the mesylating agent in the presence of dioxane and triethylamine in the formation mixture. After isolation, the compounds of formula (V) are detritilized with acetic acid at room temperature, the compounds of formula (V) thus formed are reacted with alkali metal azide in a known manner, and the solvent is removed and purified by continuous extraction of compounds.
A találmány szerint előnyösen a következőképpen járunk el:According to the invention, it is preferred to proceed as follows:
Az (I) általános képletű vegyületeket 1:1,1 mólarányban reagáltatjuk tritil-kloriddal trietilamin jelenlétében, dioxános közegben, az elegy forralása közben. A kivált trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük, a reakcióelegyet 10'C-ra hűtjük, majd 1,5—2-szeres mólarányban mezil-kloridot és trietil-amint adunk hozzá, és szobahőmérsékleten végrehajtjuk a mezilezést. A képződött trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük, és a dioxánt csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradék szirupos masszát vizes-alkoholos nátriumhidroxid oldattal elegyítjük, az elegyet visszafolyatás közben forraljuk, ezután az alkoholt kidesztilláljuk, és forró vízzel kioldjuk a képződött nátrium-mezilátot. A visszamaradó masszából forró alkoholos kristályosítással 80%-os hozammal különítjük el a (IV) általános képletű vegyületet. Az így kapott terméket szobahőmérsékleten 80%-os ecetsavval detritilezzük. A kivált trifenil-karbinolt kiszűrjük, és a szűrletből csökkentett nyomáson lepároljuk az ecetsavat. A visszamaradt kristályos terméket kívánt esetben kevés alkohollal elegyítjük, az elegyet felforraljuk, majd lehűtjük, és a kristályos (V) általános képletű vegyületet kiszűrjük. Ezután az (V) általános képletű vegyületet dimetil-formamidban, forralás közben, fölöslegben vett nátrium-aziddál reagáltatjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot kevés vízben oldjuk, és a vizes oldatból etil-acetáttal végzett folyamatos extrakcióval elkülönítjük a (VI) általános képletű végterméket. Az etil-acetátos extraktumot szárítjuk, bepároljuk, és a végterméket vízből vagy más alkalmas oldószerből átkristályosítjuk.The compounds of formula (I) are reacted with trityl chloride in a 1: 1.1 molar ratio in the presence of triethylamine in dioxane medium to reflux. The precipitated triethylamine hydrochloride is filtered off, the reaction mixture is cooled to 10 ° C, and mesyl chloride and triethylamine (1.5-2 times molar) are added and mesylation is carried out at room temperature. The resulting triethylamine hydrochloride was filtered off and the dioxane was evaporated under reduced pressure. The remaining syrupy mass was mixed with aqueous alcoholic sodium hydroxide solution, refluxed, the alcohol distilled and the resulting sodium mesylate dissolved in hot water. The residue is isolated by hot alcoholic crystallization to isolate the compound of formula (IV) in 80% yield. The product thus obtained is detritilized at room temperature with 80% acetic acid. The precipitated triphenylcarbinol was filtered off and the acetic acid was evaporated under reduced pressure from the filtrate. The remaining crystalline product is optionally mixed with a small amount of alcohol, refluxed, cooled and the crystalline compound of formula (V) filtered off. The compound of formula (V) is then reacted with excess sodium azide in boiling dimethylformamide, the solvent is evaporated under reduced pressure, the residue is dissolved in a little water, and the aqueous solution is isolated by continuous extraction with ethyl acetate. final product of the general formula. The ethyl acetate extract is dried, evaporated and the final product recrystallized from water or other suitable solvent.
A találmány szerinti eljárással a (VI) általános képletű vegyületeket 70% körüli összhozammal állíthatjuk elő az (I) általános képletű kiindulási anyagokból; az eljárás hozama tehát lényegesen jobb az eddig ismert módszerekénél. A technológia egyszerű, a közbenső termékek nagy részének elkülönítésére és körülményes elválasztási módszerek alkalmazására nincs szükség. Az eljárás nem igényel nehezen hozzáférhető, költséges vegyszereket — például 2-klór-N-(l,l,2-trifluor-etilj-dietil-amint —, melléktermékek gyakorlatilag nem képződnek, és az eljárás hőenergia-igénye is kisebb az ismert módszereknél.In the process of the present invention, the compounds of formula (VI) may be prepared from the starting materials of formula (I) in a total yield of about 70%; thus, the yield of the process is significantly better than the methods known hitherto. The technology is simple, no isolation of most of the intermediates and cumbersome separation methods are required. The process does not require difficult-to-access expensive chemicals such as 2-chloro-N- (1,1,2-trifluoroethyl) diethylamine, virtually no by-products are formed, and the heat demand of the process is lower than the known methods.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük.The following examples illustrate the invention without limiting it.
1. példaExample 1
3’-Azido-2,,3’-didezoxi-uridin (/VI/ általános képletű vegyület, R = H) előállítása3'-azido-2 ', 3'-dideoxy-uridine (compound of formula / VI / formula, R = H)
a) lépés: 5’-Tritil-2,3'-anhidro-2’,3’-didezoxi-uridin (/IV/ általános képletű vegyület, R = H) előállításaStep a) Preparation of 5'-Trityl-2,3'-anhydro-2 ', 3'-dideoxyuridine (compound of formula IV, R = H)
100 ml űrtartalmú gömblombikba 3,5 g (15,3 mmól) vízmentes 2’-dezoxi-uridint, 4,6 g (16,6 mmól) tritil-kloridot és 4 ml trietil-amint mérünk be, és hozzáadunk 30 ml vízmentes dioxánt. Az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. 10 — 15 perces forralás után homogén oldat képződik, majd rövid idő múlva megindul a kristályos trietil-amin-hidroklorid kiválása. A reakció menetét vékonyrétegkromatográfiás úton követjük (adszorbensként Merck Kieselgel HF254 lapot, eluálószerként 95:5 térfogatarányú etilacetát:metanol elegyet használunk). Körülbelül 2 órás forralás után, amikor az elegyben kiindulási anyag már nem mutatható ki, a kivált trietil-amin-hidroklorídot kiszűrjük, kevés dioxánnal átmossuk, és a mosófolyadékot egyesítjük a szűrlettel. Az oldatot jeges vízben 10 °C-nál alacsonyabb hőmérsékletre hűtjük, 2 ml (25,6 mmól) mezil-kloridot és 3 ml trietil-amint adunk hozzá, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a kivált trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük, kevés dioxánnal átmossuk, majd a dioxános oldatokat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A szirupszerű maradékhoz 30 ml etanolt és 30 ml 1 mólos vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk, és az elegyet a kiindulási anyag elűnéséig visszafolyatás közben forraljuk. A reakció menetét vékonyrétegkromatográfiás úton követjük; adszorbensként Merck Kieselgel HF254 lapot, eluálószerként 9:1 térfogatarányú kloroform:metanol elegyet használunk. 2-3 óra elteltével, amikor az elegy már nem tartalmaz kiindulási anyagot, az alkoholt csökkentett nyomáson lepároljuk, és a szirupszerű maradékot háromszor 50 ml forró vízzel átmossuk. A maradékhoz 30 ml etanolt öntünk, az elegyet forrásig melegítjük, majd szobahőmérsékleten 4-5 órán át állni hagyjuk. A kivált kristályos terméket leszűrjük és további tisztítás nélkül felhasználjuk. 5,0 g (72,4%) 5’-tritil-2,3’-anhidro-2’-dezoxi-uridínt kapunk.Into a 100 ml round-bottomed flask was added 3.5 g (15.3 mmol) of anhydrous 2'-deoxyuridine, 4.6 g (16.6 mmol) of trityl chloride and 4 ml of triethylamine, and 30 ml of anhydrous dioxane were added. . The mixture was refluxed for 2 hours. After boiling for 10 to 15 minutes, a homogeneous solution is formed, and after a short time crystalline triethylamine hydrochloride begins to precipitate. The reaction was followed by TLC (Merck Kieselgel HF254 plate, 95: 5 ethyl acetate: methanol as eluent). After refluxing for about 2 hours, when no starting material is detected in the mixture, the precipitated triethylamine hydrochloride is filtered off, washed with a little dioxane, and the washings are combined with the filtrate. The solution was cooled to below 10 ° C in ice water, mesyl chloride (2 mL, 25.6 mmol) and triethylamine (3 mL) were added and the mixture was stirred overnight at room temperature. The precipitated triethylamine hydrochloride is then filtered off, washed with a little dioxane, the dioxane solutions are combined and the solvent is evaporated under reduced pressure. To the syrupy residue was added 30 ml of ethanol and 30 ml of 1 M aqueous sodium hydroxide solution and the mixture was refluxed until the starting material disappeared. The reaction was followed by thin layer chromatography; Merck Kieselgel HF254 was used as adsorbent and chloroform: methanol (9: 1 by volume) as eluent. After 2-3 hours, when no starting material is present, the alcohol is evaporated under reduced pressure and the syrupy residue is washed three times with 50 ml of hot water. The residue was poured into ethanol (30 mL), heated to reflux and allowed to stand at room temperature for 4-5 hours. The precipitated crystalline product is filtered off and used without further purification. 5.0 g (72.4%) of 5'-trityl-2,3'-anhydro-2'-deoxy-uridine are obtained.
b) lépés: 2,3’-Anhidro-2’-dezoxi-uridin (/V/ általános képletű vegyület, R » H) előállításaStep b) Preparation of 2,3'-Anhydro-2'-deoxy-uridine (R) H
250 ml űrtartalmú gömblombikba 5 g (11,0 mmól) 5’-triiÍl-2,3’-anhidro-2’-dezoxi-uridÍnt és ml 80%-os ecetsavat mérünk be, és az elegyet 4 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált trifenil-karbinolt üvegszűrőn kiszűrjük, kevés 80%-os ccetsawal átmossuk, majd az ecetsavas oldatokat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz kétszer 10 ml vizet adunk, és a bepárlást megismételjük. Az így kapott kristályos terméket 20 ml etil-acetáttal elkeverjük és üvegszflrön szűrjük. A termék átkristályosítás nélkül felhasználható. 2,0 g (86%) 2,3’-anhidro-2’-dezoxi-uridint kapunk; op.: 212-214'C.To a 250 mL round bottom flask was added 5 g (11.0 mmol) of 5'-triyl-2,3'-anhydro-2'-deoxyuridine and mL of 80% acetic acid and allow to stand at room temperature for 4 days. The precipitated triphenylcarbinol was filtered through a glass filter, washed with a little 80% acetic acid, and the acetic acid solutions were combined and concentrated under reduced pressure. Water (2 x 10 mL) was added to the residue and evaporation was repeated. The crystalline product thus obtained was mixed with 20 ml of ethyl acetate and filtered through a glass filter. The product can be used without recrystallization. 2.0 g (86%) of 2,3'-anhydro-2'-deoxyuridine are obtained; mp 212-214 ° C.
c) lépés: 3’-Azido-2’,3’-didezoxí-urídin előállítása ml űrtartalmú gömblombikba 0,63 g (3 mmól) 2,3’-anbidro-2’-dezoxi-uridint, 0,78 g (12 mmól) nátríum-azidot és 5 ml dimetil-formamidot mérünk be, és az elegyet a kiindulási anyag teljes elreagálásáig visszafolyatás közben forraljuk. A reakció menetét vékonyrétegkromatográfiásan követjük; adszorbensként Merck Kieselgel HF254 lapot, eluálószerként 8:2 térfogatarányú etil-acetát:metanol elegyet használunk. Körülbelül 3 órás forralás után, amikor az elegyben kiindulási anyag már nem mutatható ki, az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a nátrium-azíd maradékáról dekantáijuk, és a dimetil-formamidot csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz kétszer 10 ml vizet adunk, és a bepárlást megismételjük. Végül a maradékot 10 ml vízben oldjuk, és folyamatos extraháló edényből körülbelül 150 ml etil-acetáttal 48 órán át extraháljuk. Az etil-acetútos oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 10 ml etil-acetáttal elkeverjük, és éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük. 0,34 g (44%) 3’-azido-2’,3’-didezoxi-uridint kapunk; op.: 168-169 ’C.Step c) Preparation of 3'-Azido-2 ', 3'-dideoxyuridine in a 1 ml round bottom flask, 0.63 g (3 mmol) of 2,3'-anbidro-2'-deoxyuridine, 0.78 g sodium azide (5 mmol) and dimethylformamide (5 ml) were added and the mixture was refluxed until the starting material was completely reacted. The reaction was followed by thin layer chromatography; Merck Kieselgel HF254 was used as the adsorbent, and ethyl acetate: methanol (8: 2) was used as eluent. After refluxing for about 3 hours, when no starting material is detected in the mixture, the mixture is cooled to room temperature, decanted from the residue of sodium azide, and the dimethylformamide is evaporated under reduced pressure. Water (2 x 10 mL) was added to the residue and evaporation was repeated. Finally, the residue is dissolved in 10 ml of water and extracted from a continuous extraction vessel with about 150 ml of ethyl acetate for 48 hours. The ethyl acetate solution was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was stirred with 10 ml of ethyl acetate and kept overnight in a refrigerator. The precipitated crystals are filtered off. 0.34 g (44%) of 3'-azido-2 ', 3'-dideoxyuridine are obtained; mp 168-169 'C.
NMR spektrum vonalai (CDCI3 4- DMSO-d6): 2,38 (2H, dd, J=6,3 és 5,9Hz), 3,6-4,0 (3H, m), 4,36 (1H, td, J-4,4Hz), 4,83 (1H, széles t), 5,64 (1H, d, J =8,2Hz), 6,17 (1H, t), 7,89 (1H, d), 10,76 (1H, széles s) ppm.NMR (CDCl3 4- DMSO-d6): 2.38 (2H, dd, J = 6.3 and 5.9Hz), 3.6-4.0 (3H, m), 4.36 (1 H , td, J = 4.4Hz, 4.83 (1H, broad t), 5.64 (1H, d, J = 8.2Hz), 6.17 (1H, t), 7.89 (1H, d), 10.76 (1H, bs) ppm.
2. példaExample 2
3’-Azido-2,,3’-didezoxí-timidin (/VI/ általános képletű vegyület, R = metil) előállítása3'-azido-2 ', 3'-dideoxy-thymidine (/ VI / general formula A, R = methyl) A solution of
a) lépés: 5’-TritÍl-2,3’-anhidro-tÍmidin (/IV) általános képletű vegyület, R = metil) előállításaStep a) Preparation of 5'-Trityl-2,3'-anhydro-thymidine (IV), R = methyl)
500 ml űrtartalmú gömblombikba 20 g (82,5 mmól), előzetesen 2 órán át csökkentett nyomáson 120 ’C-on szárított timidint, 25 g (89,92 mmól) tritil-kloridot, 20 ml trietil-amint és 200 ml dioxánt mérünk be, és az elegyet forráspontig melegítjük. 5-10 perces forralás után éles, tiszta oldat képződik, majd rövid idő elteltével megindul a kristályos trietil-amin-hidroklorid kiválása. A reakció menetét vékonyrétegkromatográfiás úton követjük, adszorbensként Merck Kieselgel HF2S4 lapot, eluálószerként 95:5 térfogatarányú elil-acetát:metanol elegyet használunk. Másfél órás forralás után, amikor az elegyben kiindulási anyag már nem mutatható ki, a kivált kristályokat üvegszűrőn kiszűrjük és 20 ml dioxánnal átmossuk. A dioxános oldatokat egyesítjük, jeges vízben 10 ’C alatti hőmérsékletre hűtjük, és 16 ml trietil-amint adunk hozzá. Ezután az elegybe körülbelül 30 perc alatt 10 ml (128,0 mmól) mezil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált trietil-amin-hidrokloridot üvegszűrőn kiszűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 ml etanollal elkeverjük, és a bepárlást megismételjük. Az így kapott sziruphoz 100 ml etanolt és 100 ml 1 mólos vizes nátriumhidroxid oldatot adunk, és az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk, és a szirupszerű maradékot háromszor 10 ml forró vízzel átmossuk. A maradékhoz 100 ml etanolt adunk, az elegyet 10-20 percig forraljuk, majd lehűtjük, és éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. A kivált kristályokat üvegszűrőn leszűrjük és szárítjuk. 32 g 5’-tritil-2,3’-anhidro-timidint kapunk; hozam: 80%.Into a 500 ml round-bottomed flask was added 20 g (82.5 mmol) of thymidine, 25 g (89.92 mmol) trithyl chloride, 20 ml triethylamine and 200 ml dioxane, previously dried under reduced pressure for 2 hours at 120 ° C. and the mixture is heated to reflux. After boiling for 5-10 minutes, a clear clear solution is formed, and after a short time crystalline triethylamine hydrochloride begins to precipitate. The reaction was monitored by TLC using Merck Kieselgel HF2S4 as the adsorbent, eluting with 95: 5 by volume ethyl acetate: methanol. After refluxing for one and a half hours, when no starting material is detected in the mixture, the precipitated crystals are filtered off on a glass filter and washed with 20 ml of dioxane. The dioxane solutions were combined, cooled in ice water to below 10 ° C, and triethylamine (16 mL) was added. Thereafter, 10 ml (128.0 mmol) of mesyl chloride are added dropwise over about 30 minutes. After stirring overnight at room temperature, the precipitated triethylamine hydrochloride was filtered through a glass filter and concentrated under reduced pressure. The residue was stirred with 20 ml of ethanol and the evaporation was repeated. To the syrup thus obtained was added ethanol (100 ml) and a 1M aqueous sodium hydroxide solution (100 ml), and the mixture was refluxed for 2 hours. The ethanol is then evaporated under reduced pressure and the syrup-like residue is washed three times with 10 ml of hot water. To the residue was added ethanol (100 mL), the mixture was refluxed for 10-20 minutes, then cooled and refrigerated overnight. The precipitated crystals are filtered off with suction and dried. 32 g of 5'-trityl-2,3'-anhydro-thymidine are obtained; Yield: 80%.
b) lépés: 2,3’-Anhidro-timidin (/V/ általános képletű vegyület, R = metil) előállításaStep b: Preparation of 2,3'-Anhydro-thymidine (Compound (V), R = methyl)
500 ml űrtartalmú gömblombikba 34,0 g 5’-tritiI-2,3’-anhidro-tÍmidint és 300 ml 80%-os ecetsavat mérünk be, és az oldatot 4 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált trifenilkarbinolt üvegszűrőn kiszűrjük és kevés 80%-os ecetsavval átmossuk. Az ecetsavas oldatokat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz kétszer 20 ml vizet adunk, és a bepárlást megismételjük. Ezután a maradékot 50 ml kloroformmal elkeverjük és üvegszűrőn szűrjük. 15,0 g (92%) 2,3’-anhidro-timidint kapunk; op.: 242 —243’C.Into a 500 ml round bottom flask was added 34.0 g of 5'-trityl-2,3'-anhydrothymidine and 300 ml of 80% acetic acid, and the solution was allowed to stand for 4 days at room temperature. The precipitated triphenylcarbinol was filtered through a glass filter and washed with a little 80% acetic acid. The acetic acid solutions were combined and concentrated under reduced pressure. Water (2 x 20 mL) was added to the residue and evaporation was repeated. The residue was then mixed with 50 ml of chloroform and filtered through a glass filter. 15.0 g (92%) of 2,3'-anhydrothymidine are obtained; mp 242-243'C.
c) lépés: 3’-AzÍdo-2’,3’-dÍdezoxi-timidin előállítása ml Űrtartalmú gömblombikba 2,2 g (10 mmól) 2,3’-anhidro-timidint, 2,8 g (40 mmól) nátrium-azidot és 25 ml dimetil-formamidot mérünk be, és az elegyet a kiindulási anyag eltűnéséig visszafolyatás közben forraljuk. A reakció menetét vékonyrétegkromatográfiásan követjük; adszorbensként Merck Kieselgel HF254 lapot, eluálószerként 95:5 lérfogatarányű etil-acetát: :metanol elegyet használunk. 2 — 3 órás forralás után, amikor kiindulási anyag az elegyben már nem mutatható ki, a sötétbarna folyadékot leöntjük a nátrium-azid maradékáról, és a dimetilformamidot csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz kétszer 10 ml vizet adunk, és a bepárlást megismételjük. A kapott szilárd maradékot 10 ml vízben oldjuk, és folyamatos extraháló edényből körülbelül 250 ml etil-acetáttal 48 órán át extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 10 ml vizet adunk, és az elegyet éjszakán át hűtőszekrényben tároljuk. 1,5 g (55,63%) kristályos, fehér 3’-azido-2’,3’-didezoxi-lÍmidint kapunk; op.: 121 —122 ’C.Step c) Preparation of 3'-Azido-2 ', 3'-deoxy-thymidine in a 2 ml round bottom flask, 2.2 g (10 mmol) of 2,3'-anhydrothymidine, 2.8 g (40 mmol) of sodium azide and 25 ml of dimethylformamide are added and the mixture is refluxed until the starting material disappears. The reaction was followed by thin layer chromatography; Merck Kieselgel HF254 was used as the adsorbent and ethyl acetate: methanol (95: 5 by volume) as eluent. After boiling for 2 to 3 hours, when no starting material is detectable in the mixture, the dark brown liquid is decanted from the residue of sodium azide and the dimethylformamide is evaporated under reduced pressure. Water (2 x 10 mL) was added to the residue and evaporation was repeated. The resulting solid residue was dissolved in water (10 mL) and extracted from a continuous extraction vessel with ethyl acetate (250 mL) for 48 hours. The ethyl acetate solution was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. To the residue was added water (10 mL) and the mixture was stored overnight in a refrigerator. 1.5 g (55.63%) of crystalline white 3'-azido-2 ', 3'-dideoxy-imidine are obtained; mp 121-122 'C.
NMR spektrum vonalai (CDCI3 + DMSO-dö): 1,89 (3H, d, J-1,3Hz), 2,38 (2H, dd, J -6,4 és 6,0Hz), 3,6-4,0 (3H, m), 4,37 (1H, td,Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl 3 + DMSO-d 6): 1.89 (3H, d, J-1.3Hz), 2.38 (2H, dd, J -6.4 and 6.0Hz), 3.6-4 , 0 (3H, m), 4.37 (1H, td,
-4HU 198949 B-4HU 198949 B
J**4,4Hz), 4,4 (1H széles s), 6,18 (1H, t), 7,65 (1H, q), 10,0 (1H, széles s) ppm.J ** 4.4Hz), 4.4 (1H broad s), 6.18 (1H, t), 7.65 (1H, q), 10.0 (1H, broad s) ppm.
3. példaExample 3
3’-Azido-2,,3’-didezoxi-5-etil-uridin (/VI/ általános képlet J vegyület, R = etil) előállítása3'-azido-2 ', 3'-dideoxy-5-ethyl-uridine (/ VI / formula of compound J, R = ethyl) A solution of
a) lépés: 5’-Tritil-2,3,-anhidro-5-etil-2’,3’-didczoxi-uridin (/IV/ általános képletü vegyület, R « etil) előállításaStep a) Preparation of 5'-Trityl-2,3 , -anhydro-5-ethyl-2 ', 3'-didcoxyuridine (IV), R' ethyl)
500 ml űrtartalmú gömblombikba 20,0 g (78,0 mmól), előzetesen csökkentett nyomáson 120 ’C-on szárított 5-elil-2’-dezoxi-uridint, 24,5 g (88,0 mmól) tr itil-klór idol, 25 ml trietil-amint és 200 ml vízmentes dioxánt mérünk be, és az elegyet forrásig melegítjük. Tiszta oldat képződik, majd 10 — 15 perc elteltével megindul a kristályos trietil-amin-hidroklorid kiválása. A reakció menetét vékonyrétegkromatográfiásan követjük; adszorbensként Merck Kieselgel HF254 lapot, eluálószerként 9:1 lérfogatarányú kloroform: .metanol elegyet használunk. Amikor kiindulási anyag már nem mutatható ki (körülbelül 2 óra elteltével), a kivált csapadékot szűrjük, és 20 ml dioxánnaí átmossuk. A dioxános oldatokat egyesítjük, jeges vízben 10 ’C alatti hőmérsékletre hűtjük, és 16 ml trietil-amint adunk hozzá. Ezután az oldatba körülbelül 30 perc alatt 10 ml (128 mmól) mezil-kloridot csepegtetünk. A jeges vízfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált trietil-amin-hidrokloridot üvegszűrőn kiszűrjük és 20 ml dioxánnaí átmossuk. A dioxános oldatokat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 50 ml etanolt adunk és a bepárlást megismételjük. A szirupszerű maradékhoz 100 ml etanolt és 80 ml 1 mólos vizes nátriumhidroxid oldatot adunk, és az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot háromszor 10 ml forró vízzel átmossuk, majd a kristályos-szirupos anyaghoz 100 ml etanolt adunk, az elegyet 10 — 20 percig forraljuk, ezután lehűtjük, és éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. A kivált kristályokat üvegszűrőn leszűrjük és szárítjuk. 30 g (79,35%) 5’-tritil-2,3’-anhidro-5-etil-2’,3’-didezoxi-uridirt kapunk; op.: 130-132 ’C.To a 500 mL round bottom flask was added 20.0 g (78.0 mmol) of 5-elyl-2'-deoxyuridine, 24.5 g (88.0 mmol) trlylchloride idol, previously dried at 120 ° C under reduced pressure. 25 ml of triethylamine and 200 ml of anhydrous dioxane were added and the mixture was heated to reflux. A clear solution is formed and after 10-15 minutes crystalline triethylamine hydrochloride begins to precipitate. The reaction was followed by thin layer chromatography; Merck Kieselgel HF254 was used as adsorbent and chloroform: methanol (9: 1 by volume) as eluent. When starting material is no longer detectable (after about 2 hours), the precipitate formed is filtered off and washed with 20 ml of dioxane. The dioxane solutions were combined, cooled in ice water to below 10 ° C, and triethylamine (16 mL) was added. Thereafter, 10 ml (128 mmol) of mesyl chloride are added dropwise over about 30 minutes. The ice water bath was removed and the mixture was stirred overnight at room temperature. The precipitated triethylamine hydrochloride was filtered through a glass filter and washed with 20 ml of dioxane. The dioxane solutions were combined and concentrated under reduced pressure. Ethanol (50 mL) was added to the residue and evaporation was repeated. To the syrupy residue was added 100 ml of ethanol and 80 ml of 1 M aqueous sodium hydroxide solution and the mixture was refluxed for 2 hours. The mixture was cooled to room temperature and the ethanol was evaporated under reduced pressure. The residue is washed three times with 10 ml of hot water, 100 ml of ethanol are added to the crystalline syrup, the mixture is refluxed for 10 to 20 minutes, then cooled and refrigerated overnight. The precipitated crystals are filtered off with suction and dried. 30 g (79.35%) of 5'-trityl-2,3'-anhydro-5-ethyl-2 ', 3'-dideoxyuridide are obtained; m.p. 130-132 'C.
b) lépés: 2,3’-Anhidro-2’,3’-didezoxi-5-etil-uridin (/V/ általános képletü vegyület, R - etil) előállítása g 5’-tritil-2,3’-anhidro-5-etil-2’,3,-didezoxi-uridint 200 ml 80%-os ecetsavban oldunk, és az oldatot 4 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált trifenil-karbinolt üvegszűrőn leszűrjük, és 20 ml 80%-os ecetsavval átmossuk. Az ecetsavas oldatokat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz kétszer 50 ml vizet adunk, és a bepárlást megismételjük. A kristályos maradékot etil-acetáttal elkeverjük és üvegszűrőn szűrjük. 8,5 g (85,8%) 2,3’-anhidro-^.T-didczoxi-S-etil-uridint kapunk. Op. (etanolos átkristályosítás után): 242 - 243 ’C.Step b) Preparation of 2,3'-Anhydro-2 ', 3'-dideoxy-5-ethyluridine (compound of formula V, R-ethyl) g 5'-Trityl-2,3'-anhydro- in 5-ethyl-2 ', 3-dideoxy-uridine in 200 ml of 80% acetic acid and allowing the solution to stand at room temperature for 4 days. The precipitated triphenylcarbinol was filtered through a glass filter and washed with 20 ml of 80% acetic acid. The acetic acid solutions were combined and concentrated under reduced pressure. Water (2 x 50 mL) was added to the residue and evaporation was repeated. The crystalline residue was stirred with ethyl acetate and filtered through a glass filter. 8.5 g (85.8%) of 2,3'-anhydro-N, 4'-t-didcoxy-5-ethyl-uridine are obtained. M.p. (after recrystallization from ethanol): 242-243 ° C.
c) lépés: 3’-Azido-2’,3’-didezoxi-5-etil-uridin előállítása ml űrtartalmú gömblombikba 0,952 g (4 mmól) 2,3’-anhidro-2’,3’-didezoxi-5-etil-uridint, 1,040 g (16 mmól) nátrium-azidot és 28 ml dimetil-formamidot mérünk be, és az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakció során elvégzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint ekkor az elegyben kiindulási anyag már nem mutatható ki. Az oldatot leöntjük a nátrium-azid maradékáról, és a dimetilformamidot csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz kétszer 10 ml vizet adunk, és a bepárlást megismételjük. A szilárd maradékot 10 ml vízben oldjuk, és folyamatos extraháló lombikból körülbelül 100 ml etil-acetáttal 48 órán át extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot 10 ml 6:4 térfogatarányú etil-acetát:hexán elegyben oldjuk, és az oldatot egy napig hűtőszekrényben tároljuk. 0,64 g (57,1%) 3’-azido-2’,3’-didezoxi-5-etil-uridint kapunk; op.: 109— 111 ’C (etil-acetát és hexán 6:4 térfogatarányú elegyéből átkrístályosítva).Step c) Preparation of 3'-Azido-2 ', 3'-dideoxy-5-ethyluridine in a 1 ml round bottom flask, 0.952 g (4 mmol) of 2,3'-anhydro-2', 3'-dideoxy-5-ethyl -uridine, 1.040 g (16 mmol) of sodium azide and 28 ml of dimethylformamide are added and the mixture is refluxed for 2 hours. TLC analysis showed no starting material was present in the reaction. The solution was decanted from the sodium azide residue and the dimethylformamide was evaporated under reduced pressure. Water (2 x 10 mL) was added to the residue and evaporation was repeated. The solid residue was dissolved in water (10 mL) and extracted from a continuous extraction flask with ethyl acetate (about 100 mL) for 48 hours. The ethyl acetate solution was dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent was evaporated. The residue was dissolved in 10 ml of ethyl acetate: hexane (6: 4) and stored in a refrigerator for one day. 0.64 g (57.1%) of 3'-azido-2 ', 3'-dideoxy-5-ethyluridine is obtained; 109-111 ° C (recrystallized from 6: 4 ethyl acetate / hexane).
NMR spektrum vonalai (CDCI3 + DMSO-d6): 1,13 (3H, t, J = 7,5Hz), 2,18 (1H, ddd, J = 15,0, 3,5 és 2,2Hz), 2,36 (2H, qd, J = 1,1Hz), 2,74 (1H, ddd, J = 7,5, 6,3Hz), 3,75-4,25 (3H, m), 4,36 (1H, ddd, J=4,0Hz), 6,20 (1H, dd), 7,54 (1H, t), 10,1 (1H, széles s) ppm.NMR (CDCl3 + DMSO-d6): 1.13 (3H, t, J = 7.5Hz), 2.18 (1H, ddd, J = 15.0, 3.5, 2.2 Hz); 2.36 (2H, qd, J = 1.1Hz), 2.74 (1H, ddd, J = 7.5, 6.3Hz), 3.75-4.25 (3H, m), 4.36 (1H, ddd, J = 4.0Hz), 6.20 (1H, dd), 7.54 (1H, t), 10.1 (1H, broad s) ppm.
4. példaExample 4
3’-Azido-2’,3’-didezoxi-5-izopropÍl-uridin (/VI/ általános képletü vegyület, R =» izopropil) előállításaPreparation of 3'-Azido-2 ', 3'-dideoxy-5-isopropyl-uridine (compound of formula VI, R = »isopropyl)
a) lépés: 5’Tritil-3’-anhidro-2’,3’-didezoxi-5-izopropil-uridin (/VI/ általános képletü vegyület, R = izopropil) előállítása ml űrtartalmú gömblombikba 2,5 g (9,2 mmól) vízmentes 5-izopropil-2’-dezoxi-uridint, 3,0 g (10,7 mmól) tritil-kloridot, 20 ml vízmentes dioxánt és 3,0 ml trietil-amint mérünk be. A reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk. 5 perc elteltével tiszta oldat képződik, majd megindul a kristályos trietil-amin-hidroklorid kiválása. A reakció menetét vékonyrétegkromatográfiás úton követjük; adszorbensként Merck Kieselgel HF254 lapot, eluálószerként 95:5 térfogatarányú etil-acetát:metanol elegyet használunk. Körülbelül 2 óra elteltével, amikor az elegyben kiindulási anyag már nem mutatható ki, az elegyet jeges vízfürdőn 10 ’C alatti hőmérsékletre hűtjük, és 1,5 ml trietil-amint és 1 ml (12,8 mmól) mezil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált kristályos trietil-amin-hidrokloridot üvegszűrőn kiszűrjük és kevés dioxánnaí átmossuk. A dioxános oldatokat egyesítjük és csökkentett nyomáson epároljuk. A szirupszerű maradékhoz 15 ml etanolt és 10 ml 1 mólos vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk, és az elegyet 5 -10 percig forraljuk. Az oldatot 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kivált kristályos terméket üvegszűrőn leszűrjük és szárítjuk. 3,7 g (80%) 5’-tritil-2,3’-anhidro-5-izopropil-2’-dezoxi-uridint kapunk.Step a) Preparation of 5'-Trityl-3'-anhydro-2 ', 3'-dideoxy-5-isopropyl-uridine (Compound VI, R = isopropyl) in a 2.5 ml round bottom flask (9.2 g) anhydrous 5-isopropyl-2'-deoxyuridine, 3.0 g (10.7 mmol) of trityl chloride, 20 ml of anhydrous dioxane and 3.0 ml of triethylamine were added. The reaction mixture is refluxed. After 5 minutes, a clear solution formed and crystalline triethylamine hydrochloride began to precipitate. The reaction was followed by thin layer chromatography; Merck Kieselgel HF254 was used as the adsorbent, and ethyl acetate: methanol (95: 5 by volume) was used as eluent. After about 2 hours, when the starting material is no longer detectable in the mixture, the mixture is cooled in an ice-water bath to below 10 ° C and 1.5 ml of triethylamine and 1 ml (12.8 mmol) of mesyl chloride are added. After stirring overnight at room temperature, the precipitated crystalline triethylamine hydrochloride was filtered through a glass filter and washed with a little dioxane. The dioxane solutions were combined and evaporated under reduced pressure. To the syrupy residue was added 15 ml of ethanol and 10 ml of 1 M aqueous sodium hydroxide solution and the mixture was refluxed for 5-10 minutes. After allowing the solution to stand at room temperature for 24 hours, the precipitated crystalline product is filtered off with suction and dried. 3.7 g (80%) of 5'-trityl-2,3'-anhydro-5-isopropyl-2'-deoxyuridine are obtained.
b) lépés: 2,3’-Anhidro-5-izopropil-2’-dezoxi-uridin (/V/ általános képletű vegyület, R = izopropil) előállítása ml űrtartalmú gömblombikba 3,2 g (6,4 mmól) 5’-tritil-2,3’-anhidro-5-izopropil-2’-dezoxi-uridínt és 30 ml 80%-os ecetsavat mérünk be. Tiszta oldatot kapunk, majd körülbelül fél óra múlva kristálykiválás indul meg. A reakció menetét vékonyrétegkromatográfiásan követjük; adszorbensként Merck Kieselgel HF254 lapot, eluálöszerként 9:1 térfogatarányú kloroform: :metanol elegyet használunk. Amikor az elegyben kiindulási anyag már nem mutatható ki (körülbelül 2 nap elteltével) a kivált tritanolt kiszűrjük, kevés 80%-os ecetsavval mossuk, majd az ecetsavas oldatokat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz kétszer 10 ml vizet adunk, és a bepárlást megismételjük. A kapott maradékot etanolból át kristályosítjuk. 880 mg (59%) 2,3’-anhidro-5-izopropil-2’-dezoxi-uridint kapunk; op.: 197—198 °C.Step b) Preparation of 2,3'-Anhydro-5-isopropyl-2'-deoxyuridine (compound of formula V, R = isopropyl) in a 3 ml round bottom flask (3.2 g, 6.4 mmol) 5'- trityl-2,3'-anhydro-5-isopropyl-2'-deoxyuridine and 30 ml of 80% acetic acid were added. A clear solution is obtained and after about half an hour crystallization begins. The reaction was followed by thin layer chromatography; Merck Kieselgel HF254 was used as the adsorbent and chloroform: methanol (9: 1 by volume) was used as eluent. When no starting material is detected in the mixture (after about 2 days), the precipitated tritanol is filtered off, washed with a little 80% acetic acid, and the acetic acid solutions are combined and concentrated under reduced pressure. Water (2 x 10 mL) was added to the residue and evaporation was repeated. The resulting residue was crystallized from ethanol. 880 mg (59%) of 2,3'-anhydro-5-isopropyl-2'-deoxyuridine were obtained; m.p. 197-198 ° C.
c) lépés: 25 ml űrtartalmú gömblombikba 0,484 g (2 mmól) 2,3’-anhidro-5-izopropil-2’dezoxi-uridínt, 0,52 g (8 mmól) nálríum-azidot és 14 ml vízmentes dimetil-formamidot mérünk be. Az elegyet 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 5 ml vizet adunk hozzá, és bepároljuk. A maradékhoz 5 ml vizet adunk, és a bepárlást megismételjük. Az így kapott szirupszerű maradékot 5 ml vízzel elegyítjük, és a vizes elegyet folyamatos extraháló lombikban 50 ml etil-acetáttal 48 órán át extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott szirupszerű maradékot kevés izopropiléterrel elkeverjük, és szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályokat üvegszűrőn leszűrjük, majd etil-acetátból átkristályosítjuk. 300 mg (50%) 3’-azido-2’,3’-didezoxi-5-izopropil-uridint kapunk; op.: 135 °C,Step c: Into a 25 ml round bottom flask was added 0.484 g (2 mmol) of 2,3'-anhydro-5-isopropyl-2'-deoxyuridine, 0.52 g (8 mmol) of sodium azide and 14 ml of anhydrous dimethylformamide. in. The mixture was refluxed for 1.5 hours, cooled to room temperature, water (5 mL) was added and evaporated. Water (5 mL) was added to the residue and evaporation was repeated. The syrup-like residue thus obtained is mixed with 5 ml of water and the aqueous mixture is extracted with 50 ml of ethyl acetate in a continuous extraction flask for 48 hours. The ethyl acetate solution was dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The resulting syrup-like residue was stirred with a little isopropyl ether and allowed to stand at room temperature. The precipitated crystals are filtered off on a glass filter and recrystallized from ethyl acetate. 300 mg (50%) of 3'-azido-2 ', 3'-dideoxy-5-isopropyl-uridine are obtained; 135 DEG C.,
NMR spektrum vonalai (CDCI3 + DMSO-d6): 1,15 (6H, J = 7,0Hz), 2,41 (2H, dd, J = 6,4 és 6,0Hz), 2,89 (1H, m), 3,65-4,05 (3H, m), 4,3 (1H, széles t), 4,37 (1H, td, J = 4,5Hz), 6,18 (1H,NMR (CDCl3 + DMSO-d6): 1.15 (6H, J = 7.0Hz), 2.41 (2H, dd, J = 6.4 and 6.0Hz), 2.89 (1H, m), 3.65-4.05 (3H, m), 4.3 (1H, broad t), 4.37 (1H, td, J = 4.5Hz), 6.18 (1H,
t) 7,59 (1H, d), 9,7 (1H, széles s) ppm.t) 7.59 (1H, d), 9.7 (1H, broad s) ppm.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU610187A HU198949B (en) | 1987-12-30 | 1987-12-30 | Process for producing 5-substituted-3'azido-2',3'-dideoxyribonucleosides |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU610187A HU198949B (en) | 1987-12-30 | 1987-12-30 | Process for producing 5-substituted-3'azido-2',3'-dideoxyribonucleosides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT48901A HUT48901A (en) | 1989-07-28 |
| HU198949B true HU198949B (en) | 1989-12-28 |
Family
ID=10971207
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU610187A HU198949B (en) | 1987-12-30 | 1987-12-30 | Process for producing 5-substituted-3'azido-2',3'-dideoxyribonucleosides |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU198949B (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69412090T2 (en) * | 1993-05-12 | 1999-01-07 | Rhodia Ltd | PRODUCTION OF FLUORO NUCLEOSIDES AND INTERMEDIATE PRODUCTS SUITABLE FOR THEM |
| GB9309795D0 (en) * | 1993-05-12 | 1993-06-23 | Rhone Poulenc Chemicals | Preparation of flouro-compounds |
-
1987
- 1987-12-30 HU HU610187A patent/HU198949B/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT48901A (en) | 1989-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0351126B1 (en) | Process for the production of 02,2'-anhydro-1-(beta-D-arabinofuranosyl)thymine | |
| US5124442A (en) | Process for preparing azt (3'-azido-3'-deoxy-thymidine) and related compounds | |
| EP0072977A1 (en) | Process for the production of 2-beta-D-ribofuranosylthiazole-4-carboxamide | |
| HU198949B (en) | Process for producing 5-substituted-3'azido-2',3'-dideoxyribonucleosides | |
| US5532349A (en) | Process for producing 1-(2'-deoxy-β-D-erythro-pentofuranosyl)-5-trifluoromethyluracil derivatives | |
| RU2036196C1 (en) | Method of synthesis of (±) -6- cyano- 3,4- dihydro -2,2-dimethyl -trans -4- (2-hydroxo -1-pyrrolidinyl) -2h-1- benzopyran -3-ol | |
| JPH10130244A (en) | Production of acyclonucleoside | |
| JP2578797B2 (en) | Method for producing N- (sulfonylmethyl) formamides | |
| EP1065202B1 (en) | 6-(alpha-fluoroalkyl)-4-pyrimidones and process for producing the same | |
| EP0236754B1 (en) | Novel process for preparing 4-acetyl isoquinolinone compounds | |
| JPH10168068A (en) | Production of acyclonucleoside | |
| JP3259191B2 (en) | Synthesis of 2,2'-anhydroarabinosyl thymine derivatives | |
| US5399682A (en) | Process for preparing 2,3'-O-cyclocytidine | |
| JP3059007B2 (en) | Method for producing 1- (2-carboxyphenyl) indazole derivative | |
| HU196385B (en) | Process for producing nizatidine | |
| PL187648B1 (en) | Method of obtaining a derivative of deoxyuridine | |
| JP4055246B2 (en) | 5-chloro-6- (α-fluoroalkyl) -4-pyrimidone and process for producing the same | |
| JPS6045197B2 (en) | Method for producing 3-(2'-tetrahydrofuryl)-5-fluorouracil | |
| JPH10130245A (en) | Production of acyclonucleoside | |
| JP2547125B2 (en) | 2 ', 3'-dideoxy-2', 3'-disubstituted-nucleosides and process for their production | |
| JPH07116211B2 (en) | Uracil derivative | |
| JP5192807B2 (en) | Stable crystals of protected pseudouridine | |
| JP4123609B2 (en) | Process for producing 6- (α-fluoroalkyl) -4-pyrimidone | |
| JPH10287657A (en) | Production of radiosensitizer | |
| SU582761A3 (en) | Method of preparing 5-fluorine-1-sulfonyluracils |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |