HU214320B - Eljárás új 3(2H)-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás új 3(2H)-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU214320B
HU214320B HU914057A HU405791A HU214320B HU 214320 B HU214320 B HU 214320B HU 914057 A HU914057 A HU 914057A HU 405791 A HU405791 A HU 405791A HU 214320 B HU214320 B HU 214320B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
compounds
preparation
alkyl
Prior art date
Application number
HU914057A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT62865A (en
HU914057D0 (en
Inventor
Péter Mátyus
Klára Czakó
Ildikó Varga
Andrea Jednákovics
dr. Behr Ágnes Pappné
Ilona Bódi
György Rabloczky
András Varró
László Jaszlits
dr. Kovács Anikó Miklósné
Szalay Luca Lévayné
György Schmidt
Márton Fekete
Mária Kürthy
Katalin Szemerédi
Dénesné dr. Zára
Original Assignee
EGIS Gyógyszergyár Rt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by EGIS Gyógyszergyár Rt. filed Critical EGIS Gyógyszergyár Rt.
Priority to HU914057A priority Critical patent/HU214320B/hu
Publication of HU914057D0 publication Critical patent/HU914057D0/hu
Priority to CN92113725A priority patent/CN1088578A/zh
Priority to BE9201106A priority patent/BE1006223A4/fr
Priority to ES09202568A priority patent/ES2108595B1/es
Priority to YU109292A priority patent/YU48973B/sh
Priority to PL92297070A priority patent/PL172933B1/pl
Priority to FR9215297A priority patent/FR2685329B1/fr
Priority to CA002085796A priority patent/CA2085796C/en
Priority to RU92016234A priority patent/RU2130019C1/ru
Priority to CH3869/92A priority patent/CH684754A5/de
Priority to JP35639792A priority patent/JP3165935B2/ja
Priority to DK152892A priority patent/DK152892A/da
Priority to KR1019920024844A priority patent/KR100234596B1/ko
Priority to AU30317/92A priority patent/AU652304C/en
Priority to FI925807A priority patent/FI106374B/fi
Priority to GB9226601A priority patent/GB2262526B/en
Priority to GR920100570A priority patent/GR1002281B/el
Priority to NL9202210A priority patent/NL194966C/nl
Priority to US07/995,295 priority patent/US5395934A/en
Priority to CS923809A priority patent/CZ286039B6/cs
Priority to DE4243381A priority patent/DE4243381B4/de
Priority to AT0253592A priority patent/AT403282B/de
Priority to ZA929903A priority patent/ZA929903B/xx
Publication of HUT62865A publication Critical patent/HUT62865A/hu
Priority to HU95P/P00265P priority patent/HU211487A9/hu
Publication of HU214320B publication Critical patent/HU214320B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás (I) általánős képletű vegyületek, ahől R1 jelentése hidrőgénatőm; fenilcsőpőrt; 1–4 szénatőmős alkil-csőpőrt,amely adőtt esetben egy benzilőxi-, R8R9N- általánős képletűcsőpőrttal – ahől R8 és R9 azőnős vagy különböző és jelentésük 1–4szénatőmős alkilcsőpőrt vagy az R8R9N-csőpőrt együttesén egy adőttesetben őxigénatőmőt vagy egy R10N-általánős képletű csőpőrtőttartalmazó hattagú, telítet heterőciklűsős gyűrűt képez, ahől R10jelentése egy fenilcsőpőrttal helyettesített 3–5 szénatőmősalkenilcsőpőrt – tővábbá egy metőxi- vagy egy metánszűlfőnil-aminő-csőpőrttal helyettesített feni csőpőrttal lehet helyettesítve; vagyegy 3–5 szénatőmős alkenilcsőpőrt, amely adőtt esetben halőgénatőmmalszűbsztitűált fenilcsőpőrttal lehet helyettesítve; A és B egyikehidrőgén- vagy halőgénatőm, másika egy (II) általánős képletű csőpőrt,ahől R2 és R3 azőnős vagy különböző és jelentésük hidrőgénatőm; 1–4 szénatőmősalkilcsőpőrt vagy R2 és R3 együttesen azzal az -N-(CH2)n-N-csőpőrttal,amelyhez kapcsőlódnak egy piperazi vagy hőmőpiperazin-gyűrűt képeznek; R4 jelentése hidrőgénatőm vagy 1–4 szénatőmős alkilcsőpőrt; R5, R6 és R7 azőnős vagy különböző és jelentésük hidrőgénatőm; 1–4 szénatőmősalkőxicsőpőrt vagy metánszűlfőnil-aminő-csőpőrt; X jelentése egyszeres kémiai kötés; –CH = CH– képletű csőpőrt vagyőxigénatőm; m jelentése 0 vagy 1; n jelentése 2 vagy 3, ezek taűtőmerjei és mindezek savaddíciós sóielőállítására. Az új vegyületek antiaritmiás hatással rendelkeznek. ŕ

Description

vagy egy metánszulfonil-amino-csoporttal helyettesített fenilcsoporttal lehet helyettesítve; vagy egy 3-5 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoporttal lehet helyettesítve;
A és B egyike hidrogén- vagy halogénatom, másika egy (II) általános képletű csoport, ahol R2 és R3 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom; 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy R2 és R3 együttesen azzal az -N-(CH2)n-N-csoporttal, amelyhez kapcsolódnak egy piperazin vagy homopiperazin-gyűrűt képeznek;
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R5, R6 és R7 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom; 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy metánszulfonil-amino-csoport;
X jelentése egyszeres kémiai kötés; -CH = CH- képletű csoport vagy oxigénatom;
m jelentése 0 vagy 1;
n jelentése 2 vagy 3, ezek tautomerjei és mindezek savaddíciós sói előállítására. Az új vegyületek antiaritmiás hatással rendelkeznek.
A találmány tárgya eljárás (1) általános képletű új 3(2H)piridazinonok - ahol a képletben
R1 jelentése hidrogénatom; fenilcsoport; 1—4-szénatomos alkil-csoport, amely adott esetben egy benziloxi-, R8R9N- általános képletű csoporttal ahol R8 és R9 azonos vagy különböző és jelentésük 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy az R8R9N-csoport együttesen egy adott esetben oxigénatomot vagy egy R10N-általános képletű csoportot tartalmazó hattagú, telített heterociklusos gyűrűt képez, ahol R10 jelentése egy fenoxi-csoporttal helyettesített 2-4 szénatomos alkilcsoport, vagy egy fenilcsoporttal helyettesített 3-5 szénatomos alkenilcsoport - továbbá egy metoxi- vagy egy (metánszulfonil-amino)-csoporttal helyettesített fenilcsoporttal lehet helyettesítve; vagy egy 3-5 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoporttal lehet helyettesítve;
A és B egyike hidrogén- vagy halogénatom, másika egy (11) általános képletű csoport, ahol R2 és R3 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom; 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy R2 és R3 együttesen azzal az -N-(CH2)n_N-csoporttal, amelyhez kapcsolódnak egy piperazin- vagy homopiperazin-gyűrűt képeznek;
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R5, R6 és R7 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom; 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy metánszulfonil-amino-csoport;
X jelentése egyszeres kémiai kötés; -CH=CH- képletű csoport vagy oxigénatom;
m jelentése 0 vagy 1;
n jelentés 2 vagy 3 ezek tautomerjei, valamint mindezek savaddíciós sói előállítására.
A találmány tárgya továbbá eljárás a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti vegyületek értékes gyógyászati, közelebbről antiaritmiás hatással rendelkeznek.
A találmány szerinti vegyületek egyik előnyös csoportját azok az (I) általános képletű vegyületek képezik, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy adott esetben dietil-amino-csoporttal helyettesített 2—4 szénatomos alkilcsoport, A jelentése a piridazinongyűrű 4-helyzetéhez kapcsolódó klór- vagy brómatom, B jelentése a piridazinongyürű 5-helyzetéhez kapcsolódó, adott esetben helyettesített 4-(3-fenil-2-propen-lil)—pipcrazino-csoport.
A találmány szerinti vegyületek egy másik előnyös csoportját azok az (1) általános képletű vegyületek képezik, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, dietil-amino-csoporttal vagy 4-(2-fenoxi-etil)-piperazinocsoporttal helyettesített 2—4 szénatomos alkilcsoport, A jelentése halogénatom, B jelentése olyan (II) általános képletű csoport, ahol R2, R4 és R5 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése metilcsoport, R6 és R7 jelentése metoxicsoport, X jelentése egyszeres kémiai kötés, m jelentése 1 és n jelentése 3, továbbá A piridazinongyürű 5-helyzetéhez, B a piridazinongyürű 4-helyzetéhez kapcsolódik.
A találmány szerinti új 3(2H)-piridazinonok egy viszonylag kevéssé tanulmányozott vegyületkörhöz tartoznak.
A 78-12 880. sz. japán szabadalmi leírás, olyan rokonszerkezetü 5- és 4-(2-hidroxi-etil)-amino -3(2H)-piridazinon vegyületek 2-alkil-, 2-alkenil-, 2-aralkil- és 2-aril- származékait ismerteti, amelyek gyulladáscsökkentő, analgetikus és antidepresszáns hatású piridazino—[4,5-b]/l ,4/oxazinok köztitermékei.
A 223 432 sz. csehszlovák szabadalmi leírás inszekticid és akaricid hatású, a 4-helyzetben alkil-, alkoxi-alkil-, cikloalkil-amino-, pirrolidino- vagy piperidinocsoportot tartalmazó 2-(1-3 szénatomos)alkil, 2-cikloalkil-, 2-aril és 2-(adott esetben helyettesített)aralkil-5-klór-3(2H)-piridazinonokra vonatkozik.
A 2 124 164 sz. francia szabadalmi leírás szerinti 2-fenil-6-klór (illetve -metoxi)-4-/4-(<n-benzoil- alkil)-1piperazinil/-3(2H)-piridazinonok analgetikus, szedatív és vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek.
A 3902 316 A sz. német közrebocsátási irat olyan alfa-adrenoceptor blokkoló piperazinil-(alkil-amino)-piridazinon-származékokra vonatkozik, amelyekben eltérően a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületektól - a piperazin- és piridazinongyürű egymáshoz nem közvetlenül, hanem alkilén-amino-láncon keresztül kapcsolódnak.
A 320 032 A sz. európai közrebocsátási irat vírusellenes hatású 3-(fenil-amino-alkil)-amino- és 3- [4-(fenoxi-alkil)-piperazino]-piridazinokat, továbbá ezek 6-hidroxiés 6-klór-származékait ismerteti.
HU 214 320 Β
Az 54 946 sz. európai közrebocsátási irat béta-adrenoceptor blokkoló hatású 4-klór-5-([2-(3-fenoxi-2-hidroxi-propil-amino)-etil]-amino)-3(2H)-piridazinon származékokra vonatkozik.
Az igen nagy népességet érintő szívritmuszavarok terápiájában leggyakrabban gyógyszeres kezelést alkalmaznak. A világ számos országában vezető halálokot képező hirtelen szívhalál fő oka is ritmuszavar: tartós kamrai tachikardia és/vagy fibrilláció. Az aritmiák e formáiban, hatásmechanizmusukból következően, azonban csak a III. osztályba (lásd az antiaritmiás szerek Vaughan Williams féle felosztását: J. Clin. Pharmacol. 24, 129 (1989)) tartozó vegyületek - mindössze néhány ilyen van forgalomban - hatásosak, míg az I. osztályba sorolható hatóanyagok - ezek képezik a ma forgalomban lévő antiaritmikumok döntő többségét - gyakorlatilag hatástalanok. Ezért igen nagy az igény új, biztonságos
III. osztályba tartozó hatáskomponenssel rendelkező antiaritmiás szerek iránt.
Vizsgálataink során meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű új 3(2H)-piridazinonok in vitro sejtelektrofiziológiai vizsgálatokban - a III. osztályba tartozó antiaritmikumokra jellemzően - az akcióspotenciái időtartamát (APD90) jelentősen megnyújtják, valamint különböző in vivő vizsgálatokban kiváló antiaritmiás hatással rendelkeznek. Ily módon a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek a ventrikuláris és szupraventrikuláris aritmiák számos típusának, így pitvari és kamrai fibrillációknak is, mind megelőzésére, mind pedig kezelésére használhatók.
Az (I) általános képletű új 3(2H)-piridazinon-származékokat a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy
a.) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A és B jelentése hidrogénatomtól eltérő, továbbá R1 jelentése a bevezetőben megadott egy (III) általános képletű vegyületet, ahol R1 j elentése a bevezetőben megadott Hal jelentése halogénatom, egy (IV) általános képletű aminnal ahol R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, m és n jelentése a bevezetőben megadott, reagáltatunk, vagy/és
b) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 jelentése hidrogénatomtól és fenilcsoporttól R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő, továbbá A, B, R2, R4, R5, R6, R7, X, m és n jelentése a bevezetőben megadott, egy (I) általános képletű vegyületet, ahol Rl jelentése hidrogénatom és R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő, továbbá A, B, R2, R4, R5, R6, R7, X, m és n jelentése a bevezetőben megadott, egy R’Z általános képletű vegyülettel, ahol R1 jelentése a hidrogénatom és fenilcsoport jelentések kivételével a bevezetőben megadott és Z jelentése valamilyen kilépő csoport, reagáltatunk, vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A és B jelentése a bevezetőben megadott, továbbá R2 és R3 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, továbbá R1, R4, R5, R6, R7, X, m és n jelentése a bevezetőben megadott, egy (V) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése a bevezetőben megadott, C és D egyikének jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, a másik egy (VI) általános képletű csoport, ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Z jelentése egy kilépő csoport és n jelentése a bevezetőben megadott, egy (VII) általános képtetü aminnal, ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R4, R5, R6, R7, X, és m jelentése a bevezetőben megadott, reagáltatunk; vagy
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 jelentése hidrogénatomtól eltérő, A és B jelentése a bevezetőben megadott, egy (VIII) általános képletű vegyületet, ahol n, R2 és R3 jelentése a bevezetőben megadott R1 jelentése hidrogénatomtól eltérő, továbbá Y jelentése hidrogén- vagy halogénatom, azzal a megkötéssel, hogy Y és az -N(R2)-(CH2)n-NH(R3)-csoport közül egyik mindig a piridazinongyürű 4-helyzetéhez, a másik pedig a piridazinongyürű 5-elyzetéhez kapcsolódik, egy (IX) általános képletű vegyülettel, ahol R4, R5, R6, R7, X és m jelentése a bevezetőben megadott, Z jelentése kilépő csoport reagáltatunk; vagy
e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 jelentése hidrogénatom, A és B jelentése a bevezetőben megadott, egy (I) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése benziloxi-metil-csoport, továbbá A és B jelentése a bevezetőben megadott, bór-tribromiddal kezelünk; vagy/és
f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A és B közül egyik jelentése hidrogénatom, továbbá R1 jelentése a bevezetőben megadott, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése a bevezetőben megadott, A és B egyikének jelentése halogénatom, a másik (II) általános képletű csoport, dehalogénezünk; és a fenti a)-f) eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A jelentése valamilyen (II) általános képletű csoport, B jelentése a halogénatom, a találmány szerinti a) eljárás előnyös kivitel módja szerint a (III) általános képletű 4,5-dihalogén-3(2H)-piridazinon származékot a (IV) általános képletű aminnal az amin két-tízszeres moláris feleslegével valamilyen apoláris oldószerben, például dioxánban vagy toluolban, 50 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.
A találmány szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében B jelentése valamilyen (II) általános képletű csoport, A jelentése halogénatom, a találmány szerinti a) eljárás előnyös kiviteli módja szerint a (III) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése a bevezetőben megadott és Hal jelentése halogénatom, egy (IV) képletű aminnal az amin kéttízszeres moláris feleslegével, valamilyen poláris oldószerben, például etanolban vagy etanol-víz elegyben, 50 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.
A találmány szerinti b) eljárás előnyös kiviteli módja szerint az (I) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése hidrogénatom, az R’Z általános képletű vegyülettel, ahol Z előnyös jelentése klór- vagy brómatom, valamilyen savmegkötő szer, például kálium-karbonát jelenlétében, aprotikus oldószerben, előnyösen dipoláris
HU 214 320 Β aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban 25 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.
A találmány szerinti c) eljárás előnyös kiviteli módja szerint az (V) általános képletű vegyületet a (VII) általános képletű aminnal az amin két-tízszeres moláris feleslegével oldószer nélkül vagy valamilyen oldószerben, előnyösen dipoláris aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban 50 és 150 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.
A találmány szerinti d) eljárás előnyös kiviteli módja szerint a (VIII) általános képletű vegyületet a (IX) általános képletű vegyülettel, ahol Z előnyös jelentése klórvagy brómatom, oldószer nélkül vagy valamilyen oldószerben, előnyösen egy dipoláris aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban, adott esetben valamilyen savmegkötő szer, például valamilyen szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében 25 és 120 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.
A találmány szerinti e) eljárás előnyös kiviteli módja szeint az (I) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése benziloxi-metil-csoport, bór-tribromiddal valamilyen a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például benzolban vagy toluolban, szobahőmérsékleten reagáltatjuk.
A találmány szerinti f) eljárás előnyöse kiviteli módja szerint az (I) általános képletű vegyületet, ahol A és B jelentése hidrogénatomtól eltérő, hidrogéngázzal vagy hidrogénforrással valamilyen dehalogénezésre alkalmas katalizátor, előnyösen szénhordozós palládium-katalizátor, és adott esetben valamilyen savmegkötő szer, előnyösen egy szervetlen bázis, például ammónia jelenlétében atmoszferikus nyomáson kezeljük.
A fentiekben ismertetett eljárások eredményeként kapott reakcióelegyet a szerves kémiai gyakorlatban szokásosan alkalmazott módszerekkel dolgozhatjuk fel, így például a reagens és/vagy az oldószer feleslegének adott esetben vákuumban történő eltávolítását követő extrakciós, kromatográfiás és/vagy kristályosítási módszerekkel. Az így kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben tisztíthatjuk, például kromatográfiával és/vagy átkristályosítással, továbbá adott esetben valamilyen savaddíciós sójává alakíthatjuk, amelyet elkülönítése után kívánt esetben átkristályosítással tisztíthatunk.
A találmány szerinti eljárással előállított azon (I) általános képletű vegyületek, amelyek elegendően erős bázisos csoportot tartalmaznak, savaddíciós sókká alakíthatók. Az átalakítást olyan módon végezzük, hogy a bázist alkalmas oldószerben oldjuk és a megfelelő savat vagy a sav valamilyen oldószerrel készített oldatát keverés közben hozzáadagoljuk. A kapott terméket szűréssel vagy az oldószer lepárlása után kristályosítással elkülönítjük, és kívánt esetben például átkristályosítással tisztítjuk. Savkomponensként valamilyen szerves vagy szervetlen savat, előnyösen gyógyászatilag elfogadható savat, így például sósavat, kénsavat, illetve fümársavat vagy borkősavat használhatunk. Oldószerként például valamilyen alkoholt, észtert, étert és/vagy ketont alkalmazhatunk, és a sóképzést 0 és 80 °C közötti hőmérsékleten, ásványi savak esetében előnyösen 0-20 °C közötti, szerves savak esetében előnyösen 50 és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 és/vagy R2 jelentése hidrogénatom további tautomer formá(k)ban is létezhetnek. E vegyületek szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő és/vagy az R1, R2 és/vagy R3 szubsztituensekben aszimmetria centrum(ok) található(k), optikailag aktív formákban is létezhetnek.
A találmány szerinti a) eljárásban kiindulási anyagként használt (III) általános képletű vegyületek egy része az irodalomban ismert (lásd például: J. Am. Chem. Soc. 75, 1909 (1953); Bull. Chem. Soc. Francé 1964, 2124; J. Heterocyclic Chem. 21, 481 (1984); Farmaco Ed. Sci. 32, 239 (1984); Chem. Pharm. Bull. 18, 147 (1970)), azok a (III) általános képletű vegyületek, amelyeket eddig még nem írtak le, az irodalomban ismertekkel analóg módon előállíthatók. így például R1 helyén adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoporttal szubsztituált alkenilcsoportot, vagy 4-helyettesített-lpiperazinil-csoporttal szubsztituált alkilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű új vegyületeket 4,5dihalogén-3(2H)-piridazinon megfelelő R’Z reagenssel - ahol Z jelentése valamilyen kilépő csoport - így például valamilyen R’-halogeniddel végzett reakciójával állítjuk elő. A reakcióban használt R’Z reagensek túlnyomó része ismert (lásd például: J. Chem. Soc. 1940, 1266; ibid. 1961, 2516; J. Chem. Soc. B 1966, 590; J. Am. Chem. Soc. 83, 3846 (1961); Chem. Bér 30, 810; Chem. Pharm. Bull. 25, 1811 (1977)); az új vegyületek az ismertek előállítására leírt, vagy ahhoz hasonló módszerekkel nyerhetők. Az R1 helyén 4-(metánszulfonilamino)-benzil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket az R1 helyén 4-nitro-benzil-csoportot tartalmazó vegyületekből állítjuk elő.
A találmány szerinti a) eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (IV) általános képletű 1,2-etándiamin5, 1,3-propándiamin-származékok és 1-helyettesített piperazinok egy része az irodalomban ismert /0344577 sz. európai és 523902 sz. belga szabadalmi leírások; J. Med. Chem. 11, 804 (1968)/. A (IV) általános képletű új vegyületeket az ismertekkel analóg módon állíthatjuk elő. Az 1 -[2-[4-(metil-szulfonil-amino)-fenoxi]-etil]-piperazin előállításához szükséges 2-[4-[(metánszulfonil-amino]—fenoxi]-etil-kloridot és prekurzorait a 245997 sz. európai, illetve a 797623 sz. belga szabadalmi leírások alapján nyerhetjük.
Az a) eljárásban alkalmazott új kiindulási anyagok előállítására a „Kiindulási anyagok előállítása” című rész
1. és 2. pontjában adunk példákat.
A találmány szerinti b) eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott R'Z általános képletű alkilezőszerek az irodalomban ismertek, (lásd fentiekben) vagy az ismertekkel analóg módon előállíthatók.
A találmány szerinti c) eljárásban kiindulási anyagként használt (V) általános képletű új 3(2H)-piridazinon-származékok szintézisét a „Kiindulási anyagok előállítása” című rész 3. pontjában mutatjuk be. A (VII) általá4
HU 214 320 Β nos képletű aminok előállítása az irodalomban ismert /Chem. Bér. 31, 1195; J. Am. Chem. Soc. 62, 922 (1940)/.
A találmány szerinti d) eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (VIII) általános képletű új vegyületek előállítását a „Kiindulási anyagok előállítása” című rész
4. pontjában mutatjuk be.
A fentiekben már említettük, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek értékes biológiai hatással, közelebbről elsősorban antiaritmiás hatással rendelkeznek.
A találmány szerinti vegyületek antiaritmiás hatását in vitro szívelektrofiziológiai vizsgálatokkal és in vivő aritmia modelleken demonstráljuk. Az alkalmazott módszereket és az eredményeket az alábbiakban mutatjuk be.
1. Intracelluláris szivelektrofiziológiai vizsgálatok izolált kutya Purkinjerostpreparátumon: az akciós potenciál konfigurációjára és időtartamára kifejtett hatás vizsgálata
Hím és nőstény korcs kutyákat (8-22 kg) 30 mg/kg i.v. adott pentobarbital-Namal (NembutalR) elaltattunk. Szívükből a felszíni Purkinje-rostokat kipreparáltuk, majd plexi szervfiirdőbe helyeztük és Tyrode-oldattal (Na+ 147,0 mM; K+ 4,0 mM; Cl' 133,3 mM; Ca2+ 2,0 mM; HCO3- 22,0 mM; H2PO4+ 0,9 mM; glükóz 5,0 mM) áramoltattuk át. A tápoldatot folyamatosan karbogén-gázzal (95% CO2) buborékoltattuk át. A hőmérséklet a kísérleti kádban 37,0 ± 0,5 °C, a 2 pH 7,3±0,5 volt. Azért, hogy elkerüljük a rövid beállási idő után gyakran, megfigyelhető spontán akciós potenciál időtartam-változásokat, a mérések megkezdése előtt a Purkinje-rost preparátumokat 1-2 óráig inkubáltuk. Az intracelluláris akciós potenciálokat hagyományos üvegkapilláris mikroelektród-technikával vezettük el. Az elektródákat 3 M-os KCl-dal töltöttük fel, ellenállásuk 5-15 MOhm volt. A mikroelektródákat Ag-AgCl csatlakozáson keresztül, nagy bemeneti ellenállású kapacitás-neutralizáló erősítőbe vezettük. A szervfiirdőbe másik elektródot is helyeztünk, ami referens elektródként szolgált. Elektronikus differenciáló egység segítségével mértük a depolarizáció maximált sebességét (Vmax). Az intracellulárisjeleket kétcsatornás oszcilloszkóp ernyőjén követtük és mikrokomputer segítségével on line módon jelenítettük meg.
Az alábbi paramétereket mértük: nyugalmi potenciál, akciós potenciál, amplitúdó, 50 és 90%-os repolarizáció, a depolarizáció maximális sebessége. A preparátumokat teflonnal szigetelt ezüst elektródokkal kétszeres ingerküszöbű, 1 msec időtartamú négyszög-impulzusokkal ingereltük. Az alapingerlési ciklushosszakat 200-1000 msec-os határokon belül változtattuk.
Azok a vegyületek, amelyek ebben a vizsgálatban az akciós potenciál időtartamát megnyújtani képesek, potenciálisan antiaritmiás hatású anyagoknak számítanak. A vegyületek hatását 5 mg/1 koncentrációban vizsgáltuk. Vizsgálataink szerint a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek szignifikánsan megnyújtották az akciós potenciál időtartamát 90%-os repolarizációs időnél (APD90), míg a depolarizáció maximális sebességére (Vmax) gyakorlatilag nem fejtettek ki hatást. Néhány jellemző adatot az 1. táblázatban ismertetünk. Referensként N-[4-[ 1 -hidroxi-2-[( 1 -metil-etil)-amino]-etil]-fenilj-metánszulfonamidot (sotalolt) használtunk.
/. Táblázat (I) általános képletű vegyületek akciós potenciálra gyakorolt hatása
A vegyület példaszáma APD9o (msec) kezelés előtt kezelés után Időtartam növekedés (%)
1 259,3+8,9 318,1+10,4** 22,7
12 209,1+6,2 262,2+3,7* 25,4
18 248,3+6,5 307,1+8,1** 23,7
22 221,2+19,5 272,0+22,8* 22,9
24 248,4+5,2 316,4+7,5* 27,4
26 246,4+8,1 318,7+13,4** 29,3
34 253,1+11,1 354,6+25,2** 39,9
35 246,5+6,92 89,1+5,3** 17,3
45 248,2+10,4 329,1+9,7 32,6
46 243,6+16,6 313,6+21,8 28,7
sotalol 272,8+4,33 20,0+8,5** 17,3
* p<5% **P<1%.
A fenti adatokból kitűnik, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek jelentősen megnyújtják az akciós potenciál 90%-os repolarizációnál mért időtartamát.
II. Extracelluláris szivelektrofiziológiai vizsgálatok nyúlsziv preparátumon.
(Az effektív refrakter szakra (ERP) kifejtett hatás vizsgálata)
Fiatal, hím új-zélandi fehér nyulakat (1-2 kg) tarkóütéssel leöltünk, szívüket és a szabad jobbkamra falat kipreparáltuk, melyeket Tyrode-oldatot tartalmazó szervfürdőbe helyeztünk. A tápoldatot folyamatosan karbogén gázzal buborékoltattuk át. A hőmérséklet 36±0,5 °C, a pH= 7,4+0,5 volt. Az ekvilibrálás (60 perc) után a preparátumokat bipoláris elektróddal, 2 msec időtartamú, kétszeres ingerküszöbű, 1000 msec-os ciklushosszúságú impulzusokkal ingereltük.Az ingerületvezetési idő mérésére 100 mm-re az ingerlő elektródától és 8-12 mm-re egymástól, 2 bipoláris extracelluláris elvezető platina-elektródot (d=0,l mm) helyeztünk a jobbkamra fal felszínére a trabeluláris izomrostok mentén és a kiváltott bifázisos extracelluláris akciós potenciálokat rögzítettük. Az akciós potenciálok először a közelebbi, majd később a távolabbi elektródon jelentek meg, mely időkülönbséget tekintettük az ingerületvezetési időnek. A felerősített jeleket (Experimetria GMK) oszcilloszkóp képernyőjén jelenítettük meg (Medicor VM 62 A). A ciklushosszakat 200-2000 msec-os ciklushossz-határok között változtattuk. A méréseket mindig akkor végeztük, amikor már az adaptáció teljes volt az új ciklushosszhoz. Az ingerküszöböt minden új ciklushossznál úgy mértük, hogy az ingerintenzitását fokozatosan csökkentettük a kétszeres ingerküszöb-értékéről egészen addig, amíg tovateijedő akciós potenciálokat lehetett kiváltani.
HU 214 320 Β
A vizsgálandó vegyületet 10 mg/l koncentrációban alkalmaztuk. A kapott eredményeket a 2. táblázatban foglaljuk össze.
2. Táblázat (I) általános képletű vegyületek effektív refrakter szakaszra (ERP) gyakorolt hatása
A vegyület előállítási példaszáma ERP kezelés előtt (msec) kezelés után
1 116,0±6,7 152,0±3,7**
18 107,0±7,6 136,0±14,0*
26 105,0±9,5 127,5±10,3*
35 104,8±13,2 135,0±ll,l**
sotalol 86,6±9,8 110,3±9,0**
* p<5% **P<1%.
Fentiek egybevágnak az intracelluláris szívelektrofiziológiai mérési adatokkal és megerősítik e vegyületek antiaritmiás hatékonyságát.
Az 1. példa szerinti vegyület antiaritmiás hatását in vivő reperíüziós aritmia modellen is megvizsgáltuk.
A módszer kiválóan alkalmas III. osztálybeli antiaritmikumok vizsgálatára. A kísérletet a következő módon végeztük.
Altatott 400-500 g tömegű patkányokon (az altatást 60 mg/kg iv. Nembutallal végeztük) a mellkas megnyitása (mesterséges lélegeztetés) után a baloldali koronáira artériát (LAD) időlegesen leszorítottuk (5 perces occlusio), majd ennek felengedése után reperíüziós aritmiát (kamrai tachycardia és fibrilláció) indukáltunk, amit folyamatos EKG monitorozással ellenőriztünk (végtagelvezetés). Ezzel szimultán mértük a diasztolés és szisztolés vérnyomást (invazív módon, carotis artérián át) és a pulzusszámot is. A leszorítás előtt felvett kontroll EKG után mértük a leszorítást követő reperíüziós aritmia, azaz a kamrai tachikardia időtartamát és a kamrai fibrillációt. Referensként sotalolt használtunk. Mind az 1. példa szerinti vegyületet, mind a referenst 10 mg/kg dózisban iv. adagolással alkalmaztuk. Az eredményeket az 1. ábrán mutatjuk be.*
E vizsgálat szerint az 1. példa szerinti vegyület a referens sotalolnál lényegesen hatékonyabb.
A fenti adatokból kitűnik, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek jelentős antiaritmiás hatással rendelkeznek, és ennek révén várhatóan igen előnyösen használhatók fel terápiás célokra.
Miután e vegyületek toxicitása általában csekély, mindez együttesen értékes hatásspektrumot és terápiás biztonságot jelent. Terápiás célra a találmány szerinti hatóanyagok napi adagja általában 0,2 mg/testtömeg-kgtól 25 mg/testsúlykg-ig, előnyösen 0,2 mg/testsúly-kgtól 10 mg/testtömeg-kg-ig terjed, amelyet adott esetben naponta több részre elosztva, a felszívódás körülményeit is számításba véve alkalmazunk.
Terápiás alkalmazás céljára a találmány szerinti hatóanyagokat célszerűen gyógyszerkészítményekké alakítjuk úgy, hogy a gyógyszerkészítésben általánosan alkalmazott nemtoxikus, közömbös szilárd vagy folyékony, enterális vagy parenterális adagolásnak megfelelő vivőés/vagy segédanyagokkal összekeverjük. Vivőanyagként például víz, zselatin, laktóz, keményítő, pektin, magnézium-sztearát, sztearinsav, talkum és növényi olajok alkalmazhatók. Segédanyagokként például tartósító- és nedvesítőszerek (felületaktív anyagok), valamint emulgeáló, illetve diszpergálószerek, pufferoló és ízesítőanyagok használhatók.
A találmány szerinti hatóanyagok - a fenti vivő- és segédanyagok segítségével - a szokásos gyógyszerkészítményekké, például szilárd gyógyszerformákká (így tablettává, kapszulává, pilulává, végbélkúppá) vagy folyékony gyógyszerformákká (így vizes vagy olajos oldatokká, szuszpenziókká, emulziókká, szirupokká, valamint befecskendezésre (injekciós célra) alkalmas oldatokká, szuszpenziókká, emulziókká alakíthatók.
A találmányt az oltalmi kör korlátozásának szándéka nélkül az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről.
A példaként megadott (I) általános képletű vegyületeket, olvadáspontjukat, olajok esetében Rf értéküket vagy valamely szervetlen vagy szerves savval készült sójuk olvadáspontját, továbbá az előállítás hozamát és módszerét a példáknál és a 3. táblázatban ismertetjük. Az olvadáspontokat °C-ban adjuk meg, s a megadott értékek nem korrigáltak.
/. és 2. példa
5-Klór-4-{3-[N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-amino]-propil-amino}-3(2H)-piridazinon (4-izomer) és 4-klór-5-{3-[N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-amin]-propil-amino}-3(2H)-piridazinon (5-izomer) előállítása (Αχ eljárás)
3,63 g (22 mmol) 4,5-Diklór-3(2H)-piridazinon és 13,88 g (55 mmol) N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-l,3-propándiamin 80 ml vízmentes dioxánnal készített oldatát keverés és visszafolyató hűtés közben 10 órán át forraljuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot szilikagél oszlopon etil-acetát-metanol-cc. ammónia=9 : 1 : 0,5 oldószereleggyel (a továbbiakban ha külön nem adjuk meg — mind az oszlop-, mind a vékonyrétegkromatográfiás adatok a fenti oldószerelegyre vonatkoznak) kromatografáljuk. Az Rj=0,54 frakciókat egyesítjük, bepároljuk és így 2,99 g (36%), 92 és 94 °C közötti olvadáspontú 4-izomert kapunk (1. példa terméke). Fumarátjának olvadáspontja : 94-96 C. A kromatografálást folytatva a fenti oldószereleggyel, majd az Rf=0,42 frakciókat egyesítve és bepárolva 4,09 g (49%), 98 és 101 °C közötti olvadáspontú 5-izomert kapunk (2. példa terméke). Monohidroklorid sójának olvadáspontja: 108-110 °C.
3. és 4. példa
2-(Benziloxi-metil)-5-klór-4-{3-[N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-amino]-propil-amino}-3(2EI)-piridazinon (4-izomer) és * (az 1. ábra a kamrai tachycardia és/vagy kamrai fibrilláció 1 percre jutó átlag időtartamát szemlélteti.)
HU 214 320 Β
-2-(benziloxi-metil)-4-klór-5-{3-[N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-amino]-propil-amino}-3(2H)-piridazinon (5-izomer) előállítása (A2 eljárás)
1,2 g (4,2 mmol) 2-(Benziloxi-metil)-4,5-diklór-3(2H)-piridazinonból (amelynek előállítását a „Kiindulási anyagok előállítása” c. részben ismertetjük) és 2,66 g (10,54 mmol) N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-1,3-propándiaminból indulunk ki és az A! módszer szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy dioxán helyett vízmentes toluolt használunk és a reakcióidő 5 óra. Az izomerek elválasztását az Aj módszer szerint végezzük. így 0,53 g (25%) 4-izomert (3. példa terméke; Rf=0,7) és 0,87 g (41%) 5-izomert (4. példa terméke; Rf=0,4) kapunk.
5. és 6. példa
5-Klór-2-(4-metoxi-benzil)-4-{3-[N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-amino]-propil-amino}-3(2H)-piridazinon (4-izomer) és 4-klór-2-(4-metoxi-benzil)-5-{3-[N-[2-(3,4-dimetoxi-jenil)-etil]-N-metil-amino]-propil-amino}-3(2H)-piridazinon (5-izomer) előállítása (A3 eljárás)
1,8 g (6,3 mmol) 4,5-Diklór-2-(4-metoxi-benzil)-3(2H)-piridazinonból és 4 g (15,8 mmol) N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-l ,3-propándiaminból indulunk ki és az A] módszer szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy dioxán helyett vízmentes n-butanolt használunk. Reakcióidő: 12 óra. Az izomerek elválasztását az Ai módszer szerint végezzük. így 0,85 g (27%),
4-izomert (5. példa terméke; Rf=0,4; fumarátjának olvadáspontja: 56-57 °C) és 0,97 g (31%), 5-izomert (6. példa terméke; Rf=0,2) kapunk.
7. példa
5-[4-(3-fenil-2-propenil)-l,4-diazaciklohept-l-il]-4-klór-3(2H)-piridazinon (5-izomer) (A^ eljárás) 1,65 g (10 mmól) 4,5-Diklór-3(2H)-piridazinont,
21,6 g (10 mmól) 1 -(3-fenil-2-propenil)-1,4-diaza-cikloheptánt és 1,5 ml (11 mmól) trietil-amint 16 ml etanolban oldunk. Az oldatot keverés és visszafolyató hűtés közben 3 órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a kivált anyagot szűrjük, etanollal, majd dietil-éterrel mossuk, így 1 ,83 g (53%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 176-178 °C. Monohidroklorid sójának olvadáspontja:
193-194 °C.
A megfelelő kiindulási anyagokból az A]- A4 eljárások szerint eljárva állítottuk elő a 8-38. példa szerinti, R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket, amelyeket a 3. táblázatban ismertetünk.
3. táblázat
példa Y R1 R2 R3 R5 R6 n m X eljárás hozama (t%) op/°C vagy Rf
8 5-C1 C6H5- H Me -OMe -OMe 3 1 - A, 7 107-113a
9 4-C1 c6h5- H Me -OMe -OMe 3 1 - A, 7 77-78
10 5-C1 CftHjCHCHCH^ H Me -OMe -OMe 3 1 - A, 23 38-40a
11 4-C1 CfJECHCHCTI^ H Me -OMe -OMe 3 1 - A, 11 68-70a
12 5-C1 C6H5O(CB2)2N J4(CH2)2- H Me -OMe -OMe 3 1 - A, 49 187-189b
13 4—Cl C6H5O( CH2 ) 2N \(CH2 ) 2- H Me -OMe -OMe 3 1 - A, 26 204-206b
14 5-CI H H Me -OMe -OMe 3 1 - A, 26 102-104
15 4-C1 H H Me -OMe -OMe 3 1 - A, 16 116-119
16 5-C1 H H Me H H 3 1 - A, 50 117-119
17 4-C1 H H Me H H 3 1 - A, 31 156-158
18 5-C1 (Et)2N(CH2)^ H Me -OMe -OMe 3 1 - a2 46 183—184e
19 4-C1 (Et)2N(CH2)2- H Me -OMe -OMe 3 1 - a2 22 0.4d
20 5—Cl Me H Me -OMe -OMe 3 1 - a2 60 142-144a
21 4-01 Me H Me -OMe -OMe 3 1 - a2 33 85-91
22 5-C1 MeSO2NHC6H4CH2- H Me -OMe -OMe 3 1 - a2 45 125-126; 158-1603
23 4-C1 MeSO2NHC6H4CH2- H Me -OMe -OMe 3 1 - a2 21 0.56d
24 5-Br H H Me -OMe -OMe 3 1 - a2 41 95-96; 178—179e
25 4-Br H H Me -OMe -OMe L3 1 - a2 38 0.3d
HU 214 320 Β
példa Y R1 R2 R3 R5 R6 n m X eljárás hozama (t%) op/°C vagy Rf
26 5-C1 0 /t(CH?)7- H Me -OMe -OMe 3 1 - a3 28 240-242c
27 4-C1 0 H Me -OMe -OMe 3 1 - a3 47 73
28 5-C1 C6H50(CH2)2N yCH2)2- H Me -OMe -OMe 3 1 - a3 25 182—186f
29 4-C1 C6H50(CH2)2N \(CH2)2- H Me -OMe -OMe 3 1 - a3 33 217—221f
30 4-C1 (Et)2N(CH2)^ CH2 cn2- H -NHSO2Me 2 1 -O- a4 38 146-147
31 4-C1 0 \(CH?)?~ -CH^CH^ -CH2- H H 2 0 -CH=CH- Α4 8,5 225—225c
32 4—Cl (Et)2N(CH2)2- -CH2-CH2- H H 2 0 -CH=CH— A4 67 0.46d
33 4-C1 H -CH^CH^ H H 2 1 -o- A4 44 149-150
34 4-C1 H CH^CIIj- H H 2 0 -CH=CH- A4 74 209-211; 158—160e
35 4-C1 (Et)2N(CH2)2- -CHt—C’H?- H H 2 0 -CH=CH- a4 44 87-89; 221-223c
36 5-C1 (Et)2N(CH2)2- -CH^CHzr H H 2 0 -CH=CH- A4 21 212—214c
37 4-C1 (Et)2N(CH2)2- -CH2-CH2- H F 2 0 CII CEI A4 32 174-175
38 5—Cl (Et)2N(CH2)^ -CH^Clh- H F 2 0 -CH=CH- A4 10 0.75d
a: fumarát b: 3HC1.2H2O só, c: 2HC1 só, d: Rf(EtOAc:MeOH:cc.NH3=9:l :0,5), e: HC1 só, f: 3HC1 só
39. példa
2-[3-(4-Fluor-fenil)-2-propenil]-4-klór-5- {3- [N- [
2—(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-amino}-propil-amino}-3(2H)-piridazinon előállítása (B eljárás)
5,7 g (15 mmol) 4-Klór-5-{3-[N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-ammo]-propil-amino}-3(2H)-piri-dazinon (2. példa szerinti vegyület) és 10,2 g (74 mmol) vízmentes kálium-karbonát 15 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához keverés közben 10-15 °C belső hőmérsékleten 2,73 g (16 mmol) 3-(4-fluor-fenil)-2-propenil-klorid 3 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 napon át keverjük. A dimetil-formamidot vákuumban bepároljuk a maradékhoz vizet adunk, majd a kapott emulziót etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk, a maradékot dietil-éterből kristályosítjuk. így 3,24 g (42%), op: 84-85 °C cím szerinti vegyületet kapunk.
40. példa
2-[3-(4-Fluor-fenil)-2-propenil]-5-klór-4-{3-[N-[
2—(3,4-dimetoxi-fenil)-eti]-N-metil-amino]-propil-a mi-no} -3(2H)-piridazinon
Az 1. példa szerinti vegyületből kiindulva, a B eljárás szerint eljárva kapjuk a cím szerinti vegyületet. Hozam: 39%, Rf=0,5 (EtOAc-MeOH=9 : 1), monohidroklorid sójának olvadáspontja 126-127 °C.
41. példa
4-{3-[N-(3-Fenil-2-propil)-N-metil-amino]-propil —amino}-5-klór-2-metil-3(2H)-piridazinon előállítása (C eljárás)
1,77 g (7,5 mmol) 5-Klór-4-(3-klór-propil-amino)2—metil-3(2H)-piridazinon (előállítását a „Kiindulási anyagok előállítása” c. részben írjuk le) és 3,73 g (25 mmol) Ν,α-dimetrl-fenil-etrl-amrn elegyét 120 °C hőmérsékleten 5 órán át ömlesztjük. Lehűtés után a reakcióelegyhez 20 ml vizet adunk és az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Szárítás és bepárlás után a nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 1,67 g (64%), cím szerinti vegyületet kapunk. Rf=0,5. Fumarátjának olvadáspontja 128-129 °C.
42. példa
5-Klór-2-metil-4-{3-[N-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-amino]-propil-amino}-3(2H)-piridazinon előállítása
5-Klór-4-(3-klór-propil-amino)-2-metil-3(2H)-piridazinonból és N-metil 3,4,5-trimetoxi-fenil-etilaminból kiindulva, a C eljárás szerint eljárva; azzal a különbséggel, hogy az ömlesztést 140 °C-on 2,5 órán át végezzük, kapjuk a cím szerinti vegyületet. Hozam: 34 %, Rf=0,6.
43. példa
5-[4-(3-Fenil-2-propenil)-l-piperazinil]-4-klór-2-metil-3(2H)-piridazinon előállítása (D| eljárás)
0,75 g (3,3 mmol) 4-Klór-2-metil-5-(l-piperazinil)-3(2H)-piridazinont (amelynek előállítását a „Kiindulási anyagok előállítása” c. részben ríjuk le) és 0,91 g (6,6 mmol) vízmentes kálium-karbonátot 5 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés közben szobahőmérsékleten 0,5 g (3,3 mmol) 3-fenil-2-propenil-klorid 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A dimetil-formamidot vákuumban bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, majd a kapott oldatot etil-ace8
HU 214 320 Β tattal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk, a maradékot etanolból kristályosítjuk. így 0,55 g (49%), cím szerinti vegyületet kapunk. Op: 98-100 °C. Monohidroklorid sójának olvadáspontja: 218-220 °C.
44. példa
2-(Benziloxi-metil)-5-klór-4-{3-[N-[2-[4-[(metil-szulfonil)-amino]-fenoxi]-etil]-N-metil-ammo]-propil— amino}-3(2H)-piridazinon (D2 eljárás)
3,2 g (9,5 mmol) 2-(Benziloxi-metil)-5-klór-4-[3(N—metil-amino)-propil-amino]-3(2H)-piridazinon, 3,56 g (14,25 mmol) 4-[(metil-szulfonil)-amino]fenoxi-etilklorid és 2 ml (14,25 mmol) trietil-amin elegyét 16 órán át 80 °C hőmérsékleten ömlesztjük. A reakcióelegyet oszlopkromatografáljuk, először etilacetáttal, majd etil-acetát-metanol-cc. ammónia=9 : 1 : 0,5 oldószereleggyel. így 1,8 g (69 %) cím szerinti vegyületet kapunk. R(=0,7.
45. példa
5-Klór-4-{3-[N-[2-[4-[(metil-szulfonil)-amino]-fenoxi]-etil]-N-metil-amino]-propil-amino}-3(2H)-piridazinon (E eljárás)
2,69 g (4,88 mmol) 44. példa szerinti vegyületet oldunk 53 ml vízmentes benzolban. Keverés és jeges-vizes hűtés közben az oldathoz csepegtetünk 2,92 ml (3,16 mmol) bór-tribromidot úgy, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 20 °C fölé ne emelkedjen. A kapott szuszpenziót fél órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd az elegyhez 40 ml metanolt csepegtetünk keverés és jeges-vizes hűtés közben olyan ütemben, hogy a belső hőmérséklet 25 °C fölé ne emelkedjen. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 68 ml desztillált vízzel 1 órán át forraljuk, az oldatot lehűtjük, 100 ml desztillált vízzel hígítjuk és pH-ját szilárd káliumhidrogénkarbonáttal semlegesre állítjuk, végül kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 1,01 g (48 %), cím szerinti vegyületet kapunk. Rf=0,45. Monohidroklorid sójának olvadáspontja: 181-183 °C.
46. példa
4-{(3-[N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil] -N-metil-ami -no]-propil-amino}-3(2H)-piridazinon-dihidroklorid előállítása (F eljárás)
0,52 g (1,36 mmol) 5-Klór-4-{(3-[N-[2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-N-metil-amino]-propil-amino}-3(2H)-piridazinont (1. példa szerinti vegyület) 20 ml etanol és 1 ,25 ml cc. ammónium-hidroxid elegyében oldjuk. Az oldatot 0,3 g 10%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében atmoszferikus nyomáson Paar készülékben a kívánt hidrogénfelvétel eléréséig hidrogénezzük. A katalizátort kiszűqük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot diklór-etánban felvesszük, az oldatot szüljük. A tiszta oldatot bepároljuk, a maradékot 3 ml etanolban oldjuk és az oldat pH-ját keverés és jéghűtés közben száraz hidrogén-klorid gáz etanolos oldatával pH=2-re állítjuk. Az oldatot egy éjjelen át -10 °C-on hűlni hagyjuk, a kivált kristályokat szűrjük, mossuk és szárítjuk. így 0,42 g (74%), cím szerinti vegyületet kapunk. Op: 169—171 °C.
A megfelelő kiindulási anyagokból az F eljárás szerint eljárva állítjuk elő a 47—49. példa szerinti (I) általános képletű vegyületeket, amelyeket a 4. táblázatban mutatunk be.
4. táblázat
R’n/T CH3 Y>Me
példa R1 eljárás hozama (t%) op- (°C)
47. °3n (CH2)r F 62 228-2303
48. (Et)2N-(CH2)2- F 70 130—134a
49. PbO-(CH2)2-fCN-(CH2>r F 56 157-159”
a: 2HC1 só; b: 3HC1.2H2O só
Példa savaddíciós sók előállítására
4-{3-[N-(2-Fenil-etil)-N-metil-amino]-propil-amino}-5-klór-3(2H)-piridazinon-fumarát előállítása
0,9 g (2,8 mmol) 16. példa szerinti bázis 8 ml etanollal készített oldatához keverés közben 70 °C hőmérsékleten 0,33 g (2,8 mmol) fumársav 6 ml etanollal 74 °C hőmérsékletű oldatát csepegtetjük. Éjjelen át -10 °C-on állni hagyjuk, a kivált kristályokat szűrjük, mossuk, szárítjuk, így 1,01 g (83%) cím szerinti terméket kapunk. Op: 164-167 °C.
2-[2-(N,N-Dietil-amino)-etil]-4-klór-5-{4-[2-[4-[(metil-szulfonil)-amino]-fenoxi]-etil]-l-piperazinil-3 (2H)-piridazinon-dihidroklorid előállítása
0,8 g (1,5 mmol) 30. példa szerinti bázis 11 ml vízmentes acetonnal készített szuszpenziójának pH-ját keverés és jéghűtés közben száraz hidrogén-klorid gáz bevezetésével pH=2 -re állítjuk. Az oldatot éjjelen át -10 °C-on állni hagyjuk, a kivált kristályokat szűrjük, mossuk, szárítjuk. így 0,82 g (91%), cím szerinti terméket kapunk. Op:171-173 °C.
Kiindulási anyagok előállítása
1. A kiviteli példákban szereplő, (III) általános képletű, új 4,5-dihalogén-3(2H)-piridazinonokat például az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő:
i. eljárás
2- {2-[4-(2-Fenoxi-etil)-1 -piperazinil]-etil}-4,5-diklór-3 (2H)-piridazinon-dihidroklorid előállítása
0,69 g (30 mmol) Fémnátrium 20 ml vízmentes etanollal készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten 1,65 g (10 mmol) 4,5-diklór-3(2H)-piridazinont adagolunk, majd a keverést 15 percen át folytatjuk és 3,41 g(10mmol)2-[4-(2-fenoxi-etil)-l-piperazinil]-etil-klorid-dihidrokloridot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet keverés és visszafolyató hűtés közben 2 órán át forraljuk. A kivált nátrium-kloridot szüljük, majd a szűrletből száraz hidrogén-klorid gáz etanolos oldatával sót képezünk. Hozam: 73%, op: 208-210 °C.
2- {2-[4-(3-Fenil-2-propenil)-l -piperazinil]-etil}-4,5-diklór-3(2H)-piridazinon-dihidroklorid előállítása
Mindenben a fentiek szerint eljárva, de 2-[4-(2-fenoxi-etil)-l-piperazinil]-etil-klorid helyett a megfelelően
HU 214 320 Β szubsztituált alkil-kloridot alkalmazva 66%-os hozammal kapjuk a cím szerinti terméket. Op: 238-240 °C.
ii. eljárás
2-(4-Metoxi-benzil)-4,5-diklór-3(2H)-piridazinon előállítása
1,65 g (10 mmol) 4,5-Diklór-3(2H)-piridazinonból ekvimoláris kálium-hidroxid metanolos oldatával kálium-sót készítünk, majd a metanolt vákuumban lepároljuk. A só 30 ml toluollal készített szuszpenziójához keverés közben 1,56 g (10 mmol) 4-metoxi-benzil-klorid 30 ml toluollal készített oldatát csepegtetjük, majd 0,6 g (1,8 mmol) tetrabutil-ammónium-bromidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtés közben forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk, az oldatot etilacetáttal extraháljuk, szárítás és bepárlás után a nyersterméket szükség esetén - szilikagélen etil-acetáttal kromatografáljuk. így 1,17 g (41%), cím szerinti vegyületet kapunk. Op: 117-120 °C.
2-(Benziloxi-metil)-4,5-diklór-3(2H)-piridazinon előállítása
Mindenben a fentiek szerint eljárva, de 4-metoxi-benzil-klorid helyett benziloxi-metil-kloridot alkalmazva 60%-os hozammal kapjuk a cím szerinti terméket. Op: 60-64 °C.
iii. eljárás
2-(3-Fenil-2-propenil)-4,5-diklór-3(2H)-piridazinon előállítása
16.5 g (100 mmol) 4,5-Diklór-3(2H)-piridazinon és 150 g (163 mmol) vízmentes kálium-karbonát 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben, hideg víz hűtéssel 15 °C alatti hőmérsékleten 16,8 g (110 mmol) 3-fenil-2-propenil-klorid 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd keverés közben 600 ml vízbe öntjük. A kivált kristályokat szűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk és szükség esetén benzolos oldatban alumínium-oxiddal való kezeléssel tisztítjuk. így 24,9 g (89%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op: 98-99 °C.
4.5- Diklór-2-(4-nitro-benzil)-3(2H)-piridazinon előállítása
Mindenben a fentiek szerint eljárva, de 3-fenil-2-propenil-klorid helyett 4-nitro-benzil-kloridot alkalmazva 50%-os hozammal kapjuk a cím szerinti terméket. Op: 128-130°C.
iv. eljárás
4.5- Diklór-2-{4-[(metil-szulfonil)-amino]-benzil} —3(2H)-piridazinon előállítása
4.5 g (15 mmol) Az iii. eljárás szerint előállított
4,5-diklór-2-(4-nitro-benzil)-3(2H)-piridazinont 150 ml 99,5%-os ecetsavban oldunk. Az oldathoz 7,5 g vasport adagolunk, keverés és hűtés közben olyan ütemben, hogy az elegy hőmérséklete 20 °C fölé ne emelkedjen, majd a szuszpenziót 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet a szokott módon feldolgozva 3,15 g (77%), 2-(4-amino-benzil)-4,5-diklór-3(2H)-piridazinont (op: 187-189 °C) nyerünk, amelyet 34 ml vízmentes piridinben oldunk. Az oldathoz keverés és hűtés közben 1,24 ml (16 mmol) metánszulfonil-kloridot csepegtetünk oly módon, hogy a reakcióelegy belső hőmérséklete mindvégig 0 és 5 °C között maradjon. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd vízre öntjük. A kivált kristályokat szűrjük, vízzel mossuk. így 2,34 g (57%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op: 152-154 °C.
2. A kiviteli példákban szereplő, (IV) általános képletű, új 1-szubsztituált-piperazinokat és 1-szubsztituált-(l,4)-diaza-cikloheptánokat például az alábbi módon állíthatjuk elő:
i. eljárás
1- [3-(4-Fluor-fenil)-2-propenil]-piperazin előállítása
32,4 g (376 mmol) Vízmentes piperazin 45 ml vízmentes etanollal készített forrásban lévő oldatához keverés és visszafolyató hűtés közben, 1 óra alatt 6,3 g (37 mmol) 3-(4-fluor-fenil)-2-propenil-klorid 60 ml vízmentes etanollal készített oldatát csepegtetjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk és vízzel piperazinmentesre mossuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, a nyersterméket - szükség esetén - vákuumban ledesztilláljuk. így 5,4 g (66 °C) cím szerinti vegyületet kapunk. Fp:148 °C/80 Pa.
-(3-Fenil-2-propenil)-1,4-diaza-cikloheptán előállítása
Mindenben a fentiek szerint eljárva, de piperazin helyett 1,4-diaza-cikloheptánt, illetve 3-(4-íluor-fenil)-2-propenil-klorid helyett 3-fenil-2-propenil-kloridot alkalmazva 91%-os hozammal kapjuk a cím szerinti terméket. Rf=0,25.
- {2-[4-[(Metil-szulfonil)-amino]-fenoxi]-etil} -piperazin monohidrát előállítása
Mindenben a fentiek szerint eljárva, de 3-(4-fluor-fenil)-2-propenil-klorid helyett 2-^-[(metilszulfonil)—amino]-fenoxi}-etil-kloridot alkalmazva 40 %os termeléssel kapjuk a cím szerinti terméket. Op: 212-214 °C.
3. A kiviteli példákban szereplő (V) általános képletű, új 3(2H)-piridazinokat például az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő:
i. eljárás
4- [3-Hidroxi-propil-amino]-5-klór-2-metil-3(2H)piridazinon előállítása
3,58 g (20 mmol) 4,5-Diklór-2-metil-3(2H)-piridazinont és 3,76 g (50 mmol) 3-amino-propanolt 35 ml vízben oldunk. Az elegyet 4 órán keresztül keverés és visszafolyató hűtés közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és 200 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk és a nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk. így 0,84 g (19%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op: 65-66 °C, Rf=0,7.
A fenti eljárás szerint készítjük 2-(benziloxi-metil)-4,5-diklór-3(2H)-piridazinonból kiindulva a 2-(benziloxi-metil)-4-[3-hidroxi-propil-amino]-5-klór-3(2H)-piridazinont. Hozam: 28%, Rf=0,75, op: 54-56 °C.
ii. eljárás
5- Klór-4-[3-klór-propil-amino]-2-metil-3(2H)-piridazinon előállítása
0,48 g (2,2 mmol) 4-[3-Hidroxi-propil-amino]-510
HU 214 320 Β
-klór-2-metil-3(2H)-piridazinont 5 ml diklór-metánban oldunk és az oldathoz 2,1 ml (28,8 mmol) tionil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet keverés és visszafolyató hűtés közben 3 órán át forraljuk. Az oldószert lepárolva és a nyersterméket dietiléterben eldörzsölve 0,38 g (73%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op: 91-92 °C.
A fentiek szerint készítjük a megfelelő kiindulási vegyületekből a 2-(benziloxi-metil)-5-klór-4-[3-klór-propil-amino]-3(2H)-piridazinont. Hozam: 70%, op: 42-46 °C.
4. A kiviteli példákban szereplő, (VIII) általános képletű, új 3(2H)-piridazinonokat például az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő:
i. eljárás
4-Klór-2-metil-5 -(1 -piperazinil)-3(2H)-piridazinon előállítása
4,48 g (25 mmol) 4,5-Diklór-2-metil-3(2H)-piridazinon és 17,2 g (200 mmol) piperazin 45 ml vízmentes etanollal készített oldatát keverés és visszafolyató hűtés közben 4 órán át forraljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot víz és diklór-metán között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A bepárlási maradékot dietiléterrel eldörzsöljük, így 3,44 g (60%), cím szerinti vegyületet kapunk. Op: 83-84 °C.
ii. eljárás
2- (Benziloxi-metil)-5-klór-4-{N-[3-(metil-amino) —propil]-amino}-3(2H)-piridazinon előállítása
5,35 g (15,63 mmol) 2-(Benziloxi-metil)-5-klór-4[3—klór-propil-amino]-3(2H)-piridazinont (előállítását a 3.ii. kiindulási anyag előállítási példában ismertettük) 40 ml 33% metil-amint tartalmazó etanolban oldunk. Az oldatot nyomásálló acélcsőben 5 órán keresztül 100 °Con tartjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. így 4,19 g (80%), cím szerinti vegyületet kapunk. Rf=O,35.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű új 3(2H)-piridazinonok - ahol a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom; fenilcsoport; 1—4-szénatomos alkil-csoport, amely adott esetben egy benziloxi-, R8R9N- általános képtetű csoporttal - ahol R8 és R9 azonos vagy különböző és jelentésük IN szénatomos alkilcsoport vagy az R8R9N-csoport együttesen egy adott esetben oxigénatomot vagy egy R10Náltalános képletű csoportot tartalmazó hattagú, telített heterociklusos gyűrűt képez, ahol R10 jelentése egy fenoxi-csoporttal helyettesített 2N szénatomos alkilcsoport, vagy egy fenilcsoporttal helyettesített
    3- 5 szénatomos alkenilcsoport - továbbá egy metoxi- vagy egy metánszulfonil-amino-csoporttal helyettesített fenilcsoporttal lehet helyettesítve; vagy egy 3-5 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoporttal lehet helyettesítve;
    A és B egyike hidrogén- vagy halogénatom, másika egy (II) általános képletű csoport, ahol
    R2 és R3 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom; IN szénatomos alkilcsoport vagy R2 és R3 együttesen azzal az -N-(CH2)n-N-csoporttal, amelyhez kapcsolódnak egy piperazin- vagy homopiperazin-gyűrüt képeznek;
    R4 jelentése hidrogénatom vagy IN szénatomos alkilcsoport;
    R5, R6 és R7 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom; IN szénatomos alkoxicsoport vagy metánszulfonil-amino-csoport;
    X jelentése egyszeres kémiai kötés; -CH=CH- képletű csoport vagy oxigénatom;
    m jelentése 0 vagy 1 ;
    n jelentés 2 vagy 3 ezek tautomerjei ás mindezek savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A és B jelentése hidrogénatomtól eltérő, továbbá R1 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (III) általános képletű vegyületet, ahol Rl jelentése a tárgyi körben megadott, Hal jelentése halogénatom, egy (IV) általános képletű aminnal, ahol R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, m és n jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatunk, vagy/és
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 jelentése hidrogénatomtól és fenilcsoporttól R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő, továbbá A, B, R2, R4, R5, R6, R7, X, m és n jelentése a tárgyi körben megadott, egy (I) általános képletű vegyületet, ahol R* jelentése hidrogénatom és R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő, továbbá A, B, R2, R4, R5, R6, R7, X, m és n jelentése a tárgyi körben megadott, egy R'Z általános képletű vegyülettel, ahol R1 jelentése a hidrogénatom és fenilcsoport jelentések kivételével a tárgyi körben megadott és Z jelentése valamilyen kilépő csoport, reagáltatunk, vagy
    c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A és B jelentése a tárgyi körben megadott, továbbá R2 és R3 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy IN szénatomos alkilcsoport, továbbá R1, R4, R5, R6, R7, X, m és n jelentése a tárgyi körben megadott, egy (V) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése a tárgyi körben megadott, C és D egyikének jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, a másik egy (VI) általános képletű csoport, ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy IN szénatomos alkilcsoport, Z jelentése egy kilépő csoport és n jelentése a tárgyi körben megadott, egy (VII) általános képletű aminnal, ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy IN szénatomos alkilcsoport, R4, R5, R6, R7, X, és m jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatunk; vagy
    d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 jelentése hidrogénatomtól eltérő, A és B jelentése a tárgyi körben megadott, egy (VIII) általános képletű vegyületet, ahol n, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott R1 jelentése hidrogénatomtól eltérő, továbbá Y jelentése hidrogén- vagy halogénatom, azzal a megkötéssel, hogy Y és az -N(R2)-(CH2)n-NH(R3)-csoport közül egyik mindig a piridazinongyürű 4-helyzetéhez, a másik pedig a piridazinongyürű 5-helyzetéhez kapcsolódik, egy (IX) álta11
    HU 214 320 Β lános képletű vegyülettel, ahol R4, R5, R6, R7, X és m jelentése a tárgyi körben megadott, Z jelentése kilépő csoport reagáltatunk; vagy
    e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 jelentése hidrogénatom, A és B jelentése a tárgyi körben megadott, egy (I) általános képletű vegyületek ahol R1 jelentése benziloxi-metil-csoport, továbbá A és B j elentése a tárgyi körben megadott, bór-tribromiddal kezelünk; vagy/és
    í) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A és B közül egyik jelentése hidrogénatom, továbbá R1 jelentése a tárgyi körben megadott, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése a tárgyi körben megadott, A és B egyikénekj elentése halogénatom, a másik (11) általános képletű csoport, dehalogénezünk; és a fenti a)-f) eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.
  2. 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, az5 zal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy lehetséges esetben azok tautomerjeit vagy mindezek savaddíciós sóit - ahol R1, A és B jelentése az 1. igénypontban megadott, a gyógyszerkészítésben szokásosan
    10 alkalmazott oldó-, hígító-, hordozó- és töltőanyagokkal a gyógyszerkészítésben szokásos módon gyógyszerkészítménynyé alakítunk.
HU914057A 1991-12-20 1991-12-20 Eljárás új 3(2H)-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására HU214320B (hu)

Priority Applications (24)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU914057A HU214320B (hu) 1991-12-20 1991-12-20 Eljárás új 3(2H)-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
CN92113725A CN1088578A (zh) 1991-12-20 1992-12-18 3(2h)-哒嗪酮衍生物及其制备方法
BE9201106A BE1006223A4 (fr) 1991-12-20 1992-12-18 Derives de 3(2h)-pyridazinone et procede pour les preparer.
ES09202568A ES2108595B1 (es) 1991-12-20 1992-12-18 Derivados de la 3(2h)-piridacinona y procedimiento para su preparacion.
YU109292A YU48973B (sh) 1991-12-20 1992-12-18 3(2h)-piridazinon derivati i postupak za njihovo dobijanje
PL92297070A PL172933B1 (pl) 1991-12-20 1992-12-18 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3(2H)-pirydazononu PL
FR9215297A FR2685329B1 (fr) 1991-12-20 1992-12-18 Derives de 3(2h)-pyridazinone et procede pour les preparer.
CA002085796A CA2085796C (en) 1991-12-20 1992-12-18 3(2h)-pyridazinone derivatives and process for the preparation thereof
RU92016234A RU2130019C1 (ru) 1991-12-20 1992-12-18 Производные 3(2н)-пиридазинона, фармацевтическая композиция, способ лечения
CH3869/92A CH684754A5 (de) 1991-12-20 1992-12-18 3(2H)-Pyridazinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung.
ZA929903A ZA929903B (en) 1991-12-20 1992-12-21 3(2H)-pyridazinone derivatives and process for the preparation thereof.
KR1019920024844A KR100234596B1 (ko) 1991-12-20 1992-12-21 3(2h)-피리다지논 유도체 및 그의 제조방법
NL9202210A NL194966C (nl) 1991-12-20 1992-12-21 3(2H)-Pyridazinonderivaten en werkwijze voor de bereiding ervan; farmaceutische samenstelling.
JP35639792A JP3165935B2 (ja) 1991-12-20 1992-12-21 ３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体、その製造法、及びそれを含有する製剤組成物
AU30317/92A AU652304C (en) 1991-12-20 1992-12-21 3(2H)-pyridazinone derivatives and process for the preparation thereof
FI925807A FI106374B (fi) 1991-12-20 1992-12-21 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3(2H)-pyridatsinonijohdannaisten valmistamiseksi
GB9226601A GB2262526B (en) 1991-12-20 1992-12-21 3(2H)-pyridazinone derivatives and process for the preparation thereof
GR920100570A GR1002281B (el) 1991-12-20 1992-12-21 Παραγωγα 3(2η)-πυριδαζινονης και μεθοδος για την παρασκευη τους.
DK152892A DK152892A (da) 1991-12-20 1992-12-21 Pyridazinonderivater
US07/995,295 US5395934A (en) 1991-12-20 1992-12-21 3(2H)-pyridazinone derivatives and process for the preparation thereof
CS923809A CZ286039B6 (cs) 1991-12-20 1992-12-21 Deriváty 3(2H)-pyridazinonu, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi
DE4243381A DE4243381B4 (de) 1991-12-20 1992-12-21 3(2H)-Pyridazinonderivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung
AT0253592A AT403282B (de) 1991-12-20 1992-12-21 3(2h)-pyridazinon-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
HU95P/P00265P HU211487A9 (hu) 1991-12-20 1995-06-20 3(2H)-Piridazinon-származékok és eljárás az előállításukra. Az átmeneti oltalom az 1-5. igénypontokra vonatkozik

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU914057A HU214320B (hu) 1991-12-20 1991-12-20 Eljárás új 3(2H)-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU914057D0 HU914057D0 (en) 1992-03-30
HUT62865A HUT62865A (en) 1993-06-28
HU214320B true HU214320B (hu) 1998-03-02

Family

ID=10966710

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU914057A HU214320B (hu) 1991-12-20 1991-12-20 Eljárás új 3(2H)-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5395934A (hu)
JP (1) JP3165935B2 (hu)
KR (1) KR100234596B1 (hu)
CN (1) CN1088578A (hu)
AT (1) AT403282B (hu)
BE (1) BE1006223A4 (hu)
CA (1) CA2085796C (hu)
CH (1) CH684754A5 (hu)
CZ (1) CZ286039B6 (hu)
DE (1) DE4243381B4 (hu)
DK (1) DK152892A (hu)
ES (1) ES2108595B1 (hu)
FI (1) FI106374B (hu)
FR (1) FR2685329B1 (hu)
GB (1) GB2262526B (hu)
GR (1) GR1002281B (hu)
HU (1) HU214320B (hu)
NL (1) NL194966C (hu)
PL (1) PL172933B1 (hu)
RU (1) RU2130019C1 (hu)
YU (1) YU48973B (hu)
ZA (1) ZA929903B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5969017A (en) * 1996-10-31 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
US5935945A (en) * 1996-10-31 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
EP1082309B1 (en) 1998-06-05 2005-09-14 Egis Gyogyszergyar Process for the preparation of a 3(2h)-pyridazinone- 4-substituted amino- 5-chloro- derivative
ES2162731B1 (es) * 1999-06-04 2003-02-16 Faes Fabrica Espanola De Produ Nuevas arilpiperacilnilalquil-3(2h)-piridacinonas.
AU1592301A (en) * 1999-11-11 2001-06-06 Fred Hutchinson Cancer Research Center Novel topoisomerase poisons for the treatment of proliferative disorders
US7173063B1 (en) 2000-11-10 2007-02-06 Fred Hutchinson Cancer Research Center Topoisomerase poisons for the treatment of proliferative disorders
HUP0103064A3 (en) * 2001-07-26 2005-06-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Polymorphic form of 5-chloro-4-(3-{[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methyl-amino]-propylamino)-3-(2h)-piridazinone fumarate, its use, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
HU227237B1 (en) * 2001-09-27 2010-12-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Substituted alkylpyridazinone derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them
EP1470112A1 (en) * 2002-01-18 2004-10-27 Pharmacia Corporation Substituted pyridazinones as inhibitors of p38
HU227181B1 (en) * 2002-09-11 2010-09-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Use of 5-chloro-4-[3-[n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)]-n-methylamino]-propylamino]-3-(2h)-pyridazinone for producing pharmaceutical compositions having metabolic modulator effect
US9034850B2 (en) 2009-11-20 2015-05-19 Sk Chemicals Co., Ltd. Gonadotropin releasing hormone receptor antagonist, preparation method thereof and pharmaceutical composition comprising the same
WO2011097553A1 (en) * 2010-02-08 2011-08-11 Allergan, Inc. Pyridazine derivatives useful as cannabinoid - 2 agonists
FR2969606B1 (fr) * 2010-12-22 2013-01-11 Pf Medicament Derives de diarylpyridazinones, leur preparation et leur application en therapeutique humaine
RU2455004C1 (ru) * 2011-04-01 2012-07-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ярославский государственный технический университет" (ФГБОУ ВПО "ЯГТУ") Способ получения сульфохлоридов ряда 6-арилпиридазин-3(2н)-онов

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1285235A (fr) * 1960-01-21 1962-02-23 Ciba Geigy Procédé de préparation de nouvelles diazines, notamment de 1-aryl-3-r-5-r'pyridazones-(6) dans lesquelles r représente un hydroxyle aliphatiquement éthérifié et r' représente un groupe n-(beta-aryl-éthyl)-pipérazino
US4088764A (en) * 1973-12-27 1978-05-09 Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft Pharmaceutically active derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol
DE3048487A1 (de) * 1980-12-22 1982-07-29 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Basisch substituierte pyridazine, ihre herstellung und ihre verwendung
JPH0641454B2 (ja) * 1985-02-27 1994-06-01 日産化学工業株式会社 ピリダジノン誘導体
EP0201765B1 (en) * 1985-04-27 1991-09-18 Nissan Chemical Industries Ltd. 3(2h)pyridazinone, process for its preparation and anti-allergic agent containing it
US4992433A (en) * 1987-11-23 1991-02-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel pyridazinamine derivatives
MY104343A (en) * 1987-11-23 1994-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel pyridizinamine deravatives
US4992243A (en) * 1988-03-17 1991-02-12 Fedin Marat A Method of sterilizing anthers
IE62890B1 (en) * 1988-12-06 1995-03-08 Hafslund Nycomed Pharma New piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinones process for the preparation thereof and the use thereof as agents lowering blood pressure
DE3902316A1 (de) * 1989-01-26 1990-08-02 Lentia Gmbh Neue piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als blutdrucksenkende mittel

Also Published As

Publication number Publication date
FI925807A0 (fi) 1992-12-21
HUT62865A (en) 1993-06-28
NL9202210A (nl) 1993-07-16
YU109292A (sr) 1996-01-09
GB2262526A (en) 1993-06-23
PL172933B1 (pl) 1997-12-31
CH684754A5 (de) 1994-12-15
AT403282B (de) 1997-12-29
ES2108595B1 (es) 1998-08-16
CA2085796C (en) 2000-08-08
ES2108595A1 (es) 1997-12-16
GR1002281B (el) 1996-05-02
ZA929903B (en) 1993-06-24
CZ380992A3 (en) 1993-09-15
DE4243381A1 (hu) 1993-06-24
BE1006223A4 (fr) 1994-06-14
AU3031792A (en) 1993-06-24
DK152892D0 (da) 1992-12-21
DK152892A (da) 1993-06-21
JPH05255276A (ja) 1993-10-05
NL194966B (nl) 2003-05-01
RU2130019C1 (ru) 1999-05-10
KR100234596B1 (ko) 1999-12-15
YU48973B (sh) 2003-02-28
JP3165935B2 (ja) 2001-05-14
CZ286039B6 (cs) 1999-12-15
US5395934A (en) 1995-03-07
CN1088578A (zh) 1994-06-29
FR2685329B1 (fr) 1994-12-02
NL194966C (nl) 2003-09-02
FR2685329A1 (fr) 1993-06-25
FI925807A (fi) 1993-06-21
CA2085796A1 (en) 1993-06-21
GB2262526B (en) 1995-07-26
AU652304B2 (en) 1994-08-18
ATA253592A (de) 1997-05-15
GB9226601D0 (en) 1993-02-17
FI106374B (fi) 2001-01-31
GR920100570A (el) 1993-08-31
HU914057D0 (en) 1992-03-30
PL297070A1 (en) 1994-03-07
DE4243381B4 (de) 2005-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4101548A (en) 1,2,3-Thiadiazole amides
US4001238A (en) 1,3,4-oxadiazole amides
US4171363A (en) 1,2,3-Thiadiazole process
US4060615A (en) 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines
HU214320B (hu) Eljárás új 3(2H)-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
CA1295616C (en) Antiarrhythmic agents
EP0106462B1 (en) Dihydropyridines
US4216314A (en) N-Aryloxypropyl-N&#39;-dioxopyrimidyl-α,ω-alkylenediamines
JP3559045B2 (ja) 薬理学的活性を有する２−メルカプトベンズイミダゾール誘導体
NL8403779A (nl) Nieuwe aminoguanidinederivaten en een werkwijze voor de bereiding ervan.
EP0284384B1 (en) Anti-arrhythmic agents
KR0139201B1 (ko) 아미노벤젠술폰산 유도체
HU207511B (en) Process for producing pirimidinium derivatives, nonionic formes of them and pharmaceutical compositions containing them
JPH0481591B2 (hu)
EP0285323A1 (en) Antiarrhythmic agents
HU211487A9 (hu) 3(2H)-Piridazinon-származékok és eljárás az előállításukra. Az átmeneti oltalom az 1-5. igénypontokra vonatkozik
US5441948A (en) 1,3,4-benzotraizepin-5(4H)-one derivatives and process for the preparation thereof
IL28197A (en) Piperazine derivatives and their manufacture
US4820821A (en) Novel pyridazinone-imines and their physiologically tolerated addition salts with acids, their preparation and therapeutic agents containing these compounds
US5308848A (en) Pyrimidinedione derivatives and antiarrythmic agents containing the same
EP0517877A1 (en) Novel 3(2h)-pyridazinones, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
JPH06211770A (ja) シアノアミジン誘導体
HU201002B (en) Process for production of derivatives of indan sulphamid and medical compositions containing them
JPH07188139A (ja) アミド化合物
JPS617276A (ja) ジヒドロピリジン抗虚血および降圧剤

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR NYRT., HU

Free format text: FORMER OWNER(S): EGIS GYOGYSZERGYAR RT., HU

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees