JP4791460B2 - セリンプロテアーゼ阻害剤として有用な５員複素環 - Google Patents

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Description

本発明は、血栓性または炎症性疾患を治療する方法であって、これを必要とする患者に、治療的に有効な量の式（Ｉ）または式（Ｖ）：
Figure 0004791460
 （Ｉ）
Figure 0004791460
 （Ｖ）
（式中、Ａ、Ｌ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１１、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は本明細書において定義するとおりである）
で示される化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩またはその溶媒和形態の少なくとも一つを投与する方法を提供する。式（Ｉ）の化合物は、凝固カスケードおよび／または接触活性化系のセリンプロテアーゼ酵素；たとえば、トロンビン、第Ｘａ因子、第ＸＩａ因子、第ＩＸａ因子、第ＶＩＩａ因子および／または血漿カリクレインの選択的阻害物質として有用である。特に、本発明は、選択的第ＸＩａ因子阻害剤またはｆＸＩａおよび血漿カリクレインの二重阻害剤である化合物に関する。本発明はさらに、これらの化合物を含む医薬組成物およびその使用法にも関する。
第ＸＩａ因子は、血液凝固の制御に関与する血漿セリンプロテアーゼである。血液凝固は生物の恒常性の制御の必要かつ重要な部分であるが、異常な血液凝固は悪影響を及ぼし得る。たとえば、血栓症は、血管または心臓腔内部での血餅の形成または存在である。かかる血餅は、血管中にとどまり、循環を妨害し、心臓発作または卒中を誘発する。血栓塞栓性疾患は先進工業国における死亡および能力的障害の最大の原因である。
血液凝固は、組織因子（ＴＦ）が第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）と結合して、第ＶＩＩａ因子（ＦＶＩＩａ）を生成することよりインビボで開始される。結果として得られるＴＦ：ＦＶＩＩａ複合体は、第ＩＸ因子（ＦＩＸ）および第Ｘ因子（ＦＸ）を活性化させ、これは第Ｘａ因子（ＦＸａ）の生成につながる。生成したＦＸａは、この経路が組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）により停止する前にプロトロンビンが少量のトロンビンに変換するのを触媒する。凝固のプロセスは、次に触媒量のトロンビンの作用により第Ｖ因子、第ＶＩＩＩ因子および第ＸＩ因子のフィードバック活性化によりさらに拡大する。（非特許文献１）第ＸＩａ因子は、この増幅ループの拡大において重要な役割を果たし、従って、血栓症治療の魅力的な目標である。
凝固を開始させる別の方法は、血液が人工表面にさらされた場合（たとえば、血液透析中、「オンポンプ」心血管手術、血管移植、細菌敗血症）に効力を発する。このプロセスは、接触活性化とも呼ばれる。第ＸＩＩ因子の表面吸収は、第ＸＩＩ因子分子における立体構造変換につながり、これによりタンパク分解活性な第ＸＩＩ因子分子（第ＸＩＩａ因子および第ＸＩＩｆ因子）への活性化を促進する。第ＸＩＩａ因子（またはＸＩＩｆ）は、血漿プレカリクレインおよび第ＸＩ因子を包含する多くの標的タンパク質を有する。活性血漿カリクレインはさらに第ＸＩＩ因子を活性化し、これは接触活性化の増幅につながる。接触活性化は、血栓症および炎症の制御にある程度関与する表面媒介プロセスであり、少なくとも部分的に、繊維素溶解、補体、キニノゲン／キニン、ならびに他の体液性および細胞経路により媒介される（概説については、非特許文献２，３参照）。
第ＸＩ因子は、トリプシン様セリンプロテアーゼのチモーゲンであり、血漿中に比較的低濃度で存在する。内部Ｒ３６９−１３７０結合でのタンパク分解活性化は、重鎖（３６９アミノ酸）および軽鎖（２３８アミノ酸）をもたらす。後者は典型的なトリプシン様触媒トライアッド（Ｈ４１３、Ｄ４６４、およびＳ５５７）を含有する。第ＸＩ因子のトロンビンによる活性化は、おそらく活性化された血小板の表面上の負に荷電した表面上で起こると考えられる。血小板は活性化された第ＸＩ因子に対して高親和性（０．８ｎＭ）特異性部位（１３０〜５００／血小板）を含有する。活性化後、第ＸＩａ因子は表面に結合したままであり、第ＩＸ因子をその正常な高分子基質として認識する（非特許文献４）。
前記のフィードバック活性化メカニズムに加えて、トロンビンは、トロンビン活性化繊維素溶解阻害剤（ＴＡＦＩ）、フィブリン上のＣ末端リシンおよびアルギニン残基を開裂させる血漿カルボキシペプチダーゼを活性化し、フィブリンの組織型プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）依存性プラスミノーゲン活性化を向上させる能力を低下させる。第ＦＸＩａ因子に対する抗体の存在下で、血餅溶解反応は、血漿ＴＡＦＩ濃度から独立してより迅速に起こり得る（非特許文献５）。したがって、第ＸＩａ因子の阻害剤は抗凝固性であり、プロフィブリン溶解性である。
遺伝学的証拠は、第ＸＩ因子が正常な恒常性に必要ではないことを示し、競合する抗血栓メカニズムと比較して第ＸＩ因子メカニズムの優れた安全性を暗示する。血友病Ａ（第ＶＩＩＩ因子欠乏）または血友病Ｂ（第ＩＸ因子欠乏）と対照的に、第ＸＩ遺伝子の突然変異は、第ＸＩ遺伝子欠乏を引き起こし（血友病Ｃ）、その結果、主に手術後または外傷後であるが、ほとんど自発的でない出血により特徴づけられる軽度ないし中度の出血性素因がもたらされる。術後出血は、ほとんど、高濃度の内因性繊維素溶解活性を有する組織（たとえば、口腔、および泌尿生殖系）において起こる。ほとんどの場合は、事前の出血履歴のないＡＰＴＴの術後延長（内在系）により偶発的に確認される。
抗凝固療法として第ＸＩａ因子の阻害の増大した安全性は、検出可能な第ＸＩ因子タンパク質を有さない第ＸＩ因子ノックアウトマウスが正常な発達をし、正常な一生を過ごすという事実によりさらに立証される。自発的出血の証拠は示されていない。ＡＴＰＰ（内在系）は遺伝子において量に依存して延長される。興味深いことに、凝固系の重度の刺激（尾切断）後でも、野生型およびヘテロ接合同腹子と比較して、出血時間は有意に延長されない（非特許文献６，７）。併せて、これらの観察は、高レベルの第ＸＩａ因子の阻害は良好な耐容性を示すことを示唆する。これは、他の凝固因子を用いた実験を目的とする遺伝子と対照的である。
第ＸＩ因子のインビボ活性化は、Ｃ１阻害剤またはアルファ１アンチトリプシンのいずれかとの複合体形成により決定することができる。急性心筋梗塞（ＡＭＩ）の５０人の患者の研究において、患者のほぼ２５％が複合ＥＬＩＳＡの正常な範囲の上限を超える値を有していた。この研究は、少なくともＡＭＩの患者の亜集団における証拠と見なすことができ、第ＸＩ因子活性化はトロンビン形成に寄与する（非特許文献８）。第二の研究は、冠動脈硬化症の程度と、アルファ１アンチトリプシンとの複合体における第ＸＩａ因子との正の相関関係を確立する（非特許文献９）。もう一つ別の研究において、患者において９０％より上の第ＸＩ因子レベルは、静脈血栓症の危険性が２．２倍に増大することを伴った（非特許文献１０）。
血漿カリクレインは、トリプシン様セリンプロテアーゼのチモーゲンであり、血漿中３５〜５０μｇ／ｍＬで存在する。遺伝子構造は、第ＸＩ因子のそれと類似し、全体として、血漿カリクレインのアミノ酸配列は第ＸＩ因子に対して５８％の相同性を有する。内部Ｉ３８９−Ｒ３９０結合での第ＸＩＩａ因子によるタンパク質分解活性化により重鎖（３７１アミノ酸）および軽鎖（２４８アミノ酸）が得られる。カリクレインの活性部位は、軽鎖中に含まれる。血漿カリクレインの軽鎖は、アルファ２マクログロブリンおよびＣ１阻害剤をはじめとするプロテアーゼ阻害剤と反応する。興味深いことに、ヘパリンは、高分子量キニノゲン（ＨＭＷＫ）の存在下で抗トロンビンＩＩＩにより血漿カリクレインの阻害を著しく促進する。血液中、血漿カリクレインのほとんどはＨＭＷＫとの複合体において循環する。カリクレインはＨＭＷＫを開裂させて、ブラジキニンを放出する。ブラジキニン放出の結果、血管透過性が増大し、血管拡張する（概説に関しては、非特許文献１１，１２）。
伝えられるところによると第ＸＩａ因子を阻害するタンパク質またはペプチドがＷＯ０１／２７０７９に開示されている。小有機化合物を用いることに利点があるが、薬剤の調製において、たとえば、小化合物は一般に、大タンパク質またはペプチドと比較して、より良好な経口バイオアベイラビリティーを有し、薬剤の送達を助ける処方の製造において適合性を有する。第ＸＩａ因子の小分子阻害剤は、米国特許出願公開番号ＵＳ２００４０２３５８４７Ａ１および米国特許出願公開番号ＵＳ２００４０２２０２０６Ａ１に開示されている。
さらに、公知セリンプロテアーゼ阻害剤と比較して改善された薬理学的特性を有する新規化合物を見いだすことも望ましい。たとえば、他のセリンプロテアーゼに対して改善された第ＸＩａ因子阻害活性および選択性を有する新規化合物を見いだすことが好ましい。さらに、他のセリンプロテアーゼに対して改善された血漿カリクレイン阻害活性および選択性を有する新規化合物を見いだすことも望ましい。これに限定されないが、以下の種類：（ａ）薬剤学的性質；（ｂ）必要用量；（ｃ）血中濃度の最大から最小特性を減少させる因子；（ｄ）レセプターで活性剤の濃度を増大させる因子；（ｅ）臨床医薬−医薬相互作用についての障害を軽減する因子；（ｆ）不都合な副作用の可能性を減少させる因子；および（ｇ）製造コストまたは実行可能性を改善する因子の１以上において利点および改善された特性を有する新規化合物を見いだすことも望ましく、好ましい。
ＷＯ０１／２７０７９ 米国特許出願公開番号ＵＳ２００４０２３５８４７Ａ１ 米国特許出願公開番号ＵＳ２００４０２２０２０６Ａ１ Ｗａｌｓｈ、Ｐ． Ｎ． Ｔｈｒｏｍｂ． Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ． １９９９、８２、２３４−２４２ Ｃｏｌｅｍａｎ， Ｒ． Ｃｏｎｔａｃｔ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ｐａｔｈｗａｙ、１０３−１２２ページ ｉｎ Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ ２００１ Ｓｃｈｍａｉｅｒ Ａ．Ｈ． Ｃｏｎｔａｃｔ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ、１０５−１２８ページ ｉｎ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ、１９９８ Ｇａｌｉａｎｉ、Ｄ． Ｔｒｅｎｄｓ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｍｅｄ． ２０００、１０、１９８−２０４ Ｂｏｕｍａ、Ｂ． Ｎ．ら、Ｔｈｒｏｍｂ． Ｒｅｓ． ２００１、１０１、３２９−３５４ Ｇａｉｌｉａｎｉ、Ｄ． Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ２００１、６、２０１−２０７ Ｇａｉｌｉａｎｉ、Ｄ．ら Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ １９９７、８、１３４−１４４ Ｍｉｎｎｅｍａ、Ｍ．Ｃ．ら Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ． Ｔｈｒｏｍｂ． Ｖａｓｃ． Ｂｉｏｌ． ２０００、２０、２４８９−２４９３ Ｍｕｒａｋａｍｉ、Ｔ．ら Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ １９９５、１５、１１０７−１１１３ Ｍｅｉｊｅｒｓ、Ｊ．Ｃ．Ｍ．ら Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ２０００、３４２、６９６−７０１ Ｃｏｌｅｍａｎ、Ｒ． Ｃｏｎｔａｃｔ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ｐａｔｈｗａｙ、１０３−１２２ページ ｉｎ Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ ２００１ Ｓｃｈｍａｉｅｒ Ａ．Ｈ． Ｃｏｎｔａｃｔ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ、１０５−１２８ページ ｉｎ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ、１９９８
本発明は、新規５員複素環誘導体、およびその類似体であって、特に第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインなどのセリンプロテアーゼ酵素の選択的阻害剤として有用であるもの、またはその立体異性体または医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはそのプロドラッグを提供する。
本発明はさらに、本発明の化合物またはその立体異性体または医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはそのプロドラッグを製造するための方法および中間体も提供する。
本発明はまた、医薬的に許容される担体および治療的に有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはそのプロドラッグから成る医薬組成物も提供する。
本発明はさらに、凝固カスケードおよび／または接触活性化系を調節するための方法であって、このような治療を必要とする宿主に、治療上有効量の少なくとも１種の本発明の化合物または医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはそのプロドラッグ形態を投与することを含む方法も提供する。
本発明はさらに、血栓塞栓性疾患を治療するための方法であって、このような治療を必要とする患者に治療上有効量の少なくとも1種の本発明の化合物または医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはそのプロドラッグ形態を投与することを含む方法も提供する。
本発明はさらに、炎症性疾患を治療するための方法であって、このような治療を必要とする患者に治療上有効量の少なくとも1種の本発明の化合物または医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはそのプロドラッグ形態を投与することを含む方法も提供する。
本発明はさらに、治療において用いられる新規５員複素環誘導体、およびその類似体も提供する。
本発明はさらに、血栓塞栓性疾患の治療用医薬を製造するための５員複素環誘導体、およびその類似体の使用も提供する。
本発明はさらに、炎症性疾患の治療用医薬を製造するための５員複素環誘導体、およびその類似体の使用も提供する。
これらおよび他の具体例は、以下の詳細な説明で明らかになるが、本発明の新規化合物、あるいはその医薬的に許容される塩またはプロドラッグ形態が有効な第ＸＩａ因子阻害剤および／または血漿カリクレイン阻害剤であるという本発明者らの発見により達成された。
（発明の詳細）
第１の態様において、本発明は、とりわけ、式（Ｉ）：
Figure 0004791460
 （Ｉ）
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはそのプロドラッグを包含し、式中：
Ａは、０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換されたＣ３−１０炭素環、あるいは炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１２員複素環であって、前記複素環は、０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換されている；ただし、Ａが１以上の窒素原子を含有する複素環である場合、ＡはＡ環上の窒素原子の任意のものによりＬと結合しないものとする；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＣＨ２ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＣＨ２−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＣＨ２ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０ＣＨ２−、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ７−、−ＮＲ７ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７−、−ＮＲ７ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２ＮＲ７ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−であり；
Ｒ１はそれぞれ独立して、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７ＣＯ２Ｒａ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、−Ｃ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ８、＝ＮＲ８、−ＮＲ８ＣＲ８（＝ＮＲ８ａ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＳＲａ、ＣＮ、１−ＮＨ２−１−シクロプロピル、または０〜１個のＲ１ａで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、−Ｃ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８ＣＨ（＝ＮＲ８ａ）、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニルまたは−（ＣＦ２）ｒＣＦ３であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜２個のＲ２ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ２ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ２ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ２ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ２ｂで置換されている）であり；
Ｒ２ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；
Ｒ２ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ１−４ハロアルコキシ−であるか；
あるいは、Ｒ１およびＲ２基が隣接する環原子上で置換されている場合、これらは結合している環原子と一緒になって、５〜７員炭素環または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し（ここにおいて、前記炭素環または複素環は０〜２個のＲ２ｂで置換されている）；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８（ＣＨ２）ｓＣＯ２Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒ３ｂ、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換されている）であり；
Ｒ３ａはそれぞれ独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＯＲ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８ＣＲ８（＝ＮＲ８ａ）、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、＝ＮＲ８、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ３ｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＨＲ３ｂ、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３ｃ、−ＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒ３ｃ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ３ｃ、−ＣＯＮＨＯＲ３ｂ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ−、Ｒ３ｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ３ｄで置換されたＣ２−６アルケニル、Ｒ３ｄで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜１個のＲ３ｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜３個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ３ｄで置換されている）であるか；
あるいは、２個のＲ３ａ基が隣接する原子上に位置する場合、これらは結合している原子と一緒になって、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ３−１０炭素環または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環を形成し（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲ３ｄで置換されている）；
Ｒ３ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ３ｄで置換されている）であり；
Ｒ３ｃはそれぞれ独立して、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ３ｄで置換されている）であり；
Ｒ３ｄはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲｄで置換されている）であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ４ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ４ｂで置換されている）であり；
Ｒ４ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；
Ｒ４ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ１−４ハロアルコキシ−であるか；
あるいは、Ｒ３およびＲ４基は、隣接する原子上に位置する場合、一緒になって、０〜２個のＲ３ｄで置換されているＣ３−１０炭素環または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環を形成し（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲ３ｄで置換されている）；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環、−（ＣＨ２）ｎ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＣＯＮＲ８Ｒｃ、−ＯＣＯＮＨＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ６−１０アリール）（ここにおいて、前記アルキル、炭素環、ヘテロアリール、およびアリールは任意に０〜２個のＲｆで置換されていてもよい）であり；
Ｒ８はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｎ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲｆで置換されている）であるか；
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、同じ窒素原子に結合している場合、一緒になって、炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む５〜１０員複素環を形成し（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲｄで置換されている）；
Ｒ８ａはそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ１−４アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ６−１０アリール）（ここにおいて、前記フェニル、アリール、およびヘテロアリールは任意に０〜２個のＲｆで置換されていてもよい）であり；
Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｒ−フェニル（ここにおいて、前記アルキルおよびフェニルは任意に０〜２個のＲｆで置換されていてもよい）であり；
Ｒ９ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであるか；
あるいは、Ｒ８およびＲ９は、同じ窒素と結合している場合、一緒になって、炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲｄで置換されている）を形成し；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、０〜３個のＲ１０ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲ１０ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲ１０ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲｄで置換されている）であり；
Ｒ１０ａはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；
Ｒ１１は、Ｃ１−４ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、０〜３個のＲ１１ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ１１ｂで置換されている）であり；
Ｒ１１ａはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲa、ＣＦ３、ＳＲａ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ−、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環であり；
Ｒ１１ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＯＲa、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ−、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲｄで置換されている）であるか；
あるいは、２個のＲ１１ｂ基が隣接する原子上の置換基である場合、これらは結合している原子と一緒になって、炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲｇで置換されている５〜７員複素環を形成し；
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、またはＣ１−４アルキルであるか；
あるいは、Ｒ１４はＲ１５と合して＝Ｏを形成し；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ６−１０アリール、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記シクロアルキル、アリールおよび複素環基は任意に０〜２個のＲｆで置換されていてもよい）であり；
Ｒｂはそれぞれ独立して、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲｄで置換されている）であり；
Ｒｃはそれぞれ独立して、ＣＦ３、０〜２個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲｆで置換されたＣ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ１−４アルキル、または（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル（ここにおいて、前記アリールおよびヘテロアリール基は任意に０〜３個のＲｆで置換されていてもよい）であり；
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、または０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニルであり；
Ｒｅはそれぞれ独立して、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、または−（ＣＦ２）ｒＣＦ３であり；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲｇ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ９ａＲ９ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ａ、−ＳＯ２ＮＲ９ａＲ９ａ、−ＮＲ９ａＳＯ２ＮＲ９ａＲ９ａ、−ＮＲ９ａＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ９ａＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ９ａＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり；
Ｒｇはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり；
ｎは、それぞれ、０、１、２、３、および４から選択され；
ｐは、それぞれ、０、１、および２から選択され；
ｒは、それぞれ、０、１、２、３、および４から選択され；
ｓは、それぞれ、１、２、３、および４から選択され；
ただし：
（ａ）Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である場合、Ｒ３は２，４−ジクロロフェニル、４−ニトロフェニルまたはペンタフルオロフェニルでないとし；
（ｂ）Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である場合、Ｒ１１は−ＣＨ２−（３−インドリル）、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯ２（ｔ−Ｂｕ）または−（ＣＨ２）４ＮＨ２でないとする。
第２の態様において、本発明は、第一の態様の範囲内の式（Ｉ）の化合物を包含し、ここにおいて：
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＯＮＲ１０−、または−ＮＲ１０ＣＯＣＨ２−であり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８（ＣＨ２）ｓＣＯ２Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒ３ｂ、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ナフチル、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−インダニル、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換されている）であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ４ｂで置換されたフェニル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ４ｂで置換されている）であり；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、０〜２個のＲ１０ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲｄで置換されている）であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−４ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ８Ｒ９、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ２―６アルキニル、０〜３個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ１１ｂで置換されている）である。
第３の態様において、本発明は、第一の態様の範囲内の式（Ｉ）の化合物を包含し、ここにおいて：
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｂｎ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｍｅ）２ＮＨ２、−ＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯ２（ｔ−Ｂｕ）、−ＮＨＣＯ２Ｂｎ、−ＳＯ２ＮＨ２、ＯＲａ、または−ＣＨ２Ｒ１ａであり；
Ｒ３は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＢｎ、０〜２個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、０〜２個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換されたナフチル、０〜２個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換されたインダニル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換されている）であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ４ｂで置換されたフェニル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ４ｂで置換されている）であり；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｍｅ、ベンジル、フェネチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐｈであり；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＯＢｎ、−ＣＨ２ＳＢｎ、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−７シクロアルキル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ナフチル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲ１１ｂで置換されている）である。
第４の態様において、本発明は、第一の態様の範囲内の式（ＩＩ）：
Figure 0004791460
 （ＩＩ）
で示される化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはそのプロドラッグを包含し、式中：
Ａは、０〜１個のＲ１および０〜２個のＲ２で置換された、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ピリジル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、１Ｈ−キナゾリン−４−オニル、２Ｈ−イソキノリン−１−オニル、３Ｈ−キナゾリン−４−オニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オニル、２，３−ジヒドロイソインドリノニル、およびフタラジニルから選択され；
Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｂｎ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ２、−ＣＭｅ２ＮＨ２、−ＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯ２（ｔ−Ｂｕ）、−ＮＨＣＯ２Ｂｎ、−ＳＯ２ＮＨ２、ＯＲａ、または−ＣＨ２Ｒ１ａであり；
Ｒ３は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＢｎ、０〜２個のＲ３ａで置換されたフェニル、０〜２個のＲ３ａで置換されたナフチル、０〜２個のＲ３ａで置換されたインダニル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲ３ａで置換されている）であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ４bで置換されたフェニル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲ４ｂで置換されている）であり；
Ｒ１１はＣ１−６アルキル、−ＣＨ２ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＯＢｎ、−ＣＨ２ＳＢｎ、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−７シクロアルキル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ナフチル、または０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員ヘテロアリールであり、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、およびテトラヒドロイソキノリニルから選択され；
Ｒ１１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ（ｉ−Ｐｒ）、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＮ、ＯＰｈ、ＯＢｎ、ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｐｈ、またはＢｎであるか；
あるいは、２個のＲ１１ｂ基が隣接する原子上の置換基である場合、これらは結合している原子と一緒になって、炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲｇで置換された５〜７員複素環を形成する。
第５の態様において、本発明は、第一の態様の範囲内の式（ＩＩ）：
Figure 0004791460
 （ＩＩ）
で示される化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはそのプロドラッグを包含し、ここにおいて：
Ａは４−ＣＨ２ＮＨ２−シクロヘキシル、４−ＣＯ２Ｍｅ−シクロヘキシル、４−ＣＯＮＨ２−シクロヘキシル、４−ＮＨＣＯ２（ｔ−Ｂｕ）−シクロヘキシル、４−ＮＨＣＯ２Ｂｎ−シクロヘキシル、フェニル、４−Ｍｅ−フェニル、３−ＯＭｅ−フェニル、４−ＣＨ２ＮＨ２−フェニル、３−ＣＯＮＨ２−フェニル、４−ＣＯＮＨ２−フェニル、３−アミジノ−フェニル、４−アミジノ−フェニル、２−Ｆ−４−Ｍｅ−フェニル、２−Ｂｎ−４−ＣＨ２ＮＨ２−フェニル、４−ＳＯ２ＮＨ２−フェニル、２−Ｆ−５−ＯＭｅ−フェニル、２−Ｆ−４−Ｃｌ−フェニル、２−Ｆ−４−ＣＨ２ＮＨ２−フェニル、２−Ｆ−４−ＣＯＮＨ２−フェニル、２−Ｃｌ−４−ＣＯＮＨ２−フェニル、２−Ｅｔ−４−ＣＨ２ＮＨ２−フェニル、２−ＮＨＥｔ−４−ＣＨ２ＮＨ２−フェニル、２−ＯＭｅ−４−ＣＯＮＨ２−フェニル、３−ＯＭｅ−４−ＣＯＮＨ２−フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル、３−Ｃｌ−チエン−２−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、インダゾール−６−イル、３−ＮＨ２−インダゾール−６−イル、３−ＮＨ２−インダゾール−５−イル、１−Ｍｅ−３−ＮＨ２−インダゾール−６−イル、３−ＮＨ２−ベンズイソキサゾール−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、２−ＣＯＰｈ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、２−ＣＯ２Ｂｎ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン−６−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−６−イル、イソキノリン−６−イル、１−ＮＨ２−イソキノリン−６−イル、１−ＮＨ２−３−Ｍｅ−イソキノリン−６−イル、１−ＮＨ２−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、４−ＮＨ２−キナゾリン−７−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−７−イル、
Figure 0004791460
 であり；
Ｒ３は、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＢｎ、フェニル、フェネチル、−（ＣＨ＝ＣＨ）−フェニル、３−ビフェニル、４−ビフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、３−ＮＨ２−フェニル、３−ＮＭｅ２−フェニル、４−ＯＰｈ−フェニル、４−ＯＢｎ−フェニル、４−（ｔ−ブトキシメチル）−フェニル、４−ＳＯ２Ｍｅ−フェニル、３−ＣＮ−フェニル、４−ＣＮ−フェニル、３−Ｆ−フェニル、４−Ｆ−フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、４−Ｃｌ−フェニル、３−Ｂｒ−フェニル、４−Ｂｒ−フェニル、３−ＯＨ−フェニル、４−ＯＨ−フェニル、２−ＯＭｅ−フェニル、３−ＯＭｅ−フェニル、４−ＯＭｅ−フェニル、３−ＣＦ３−フェニル、４−ＣＦ３−フェニル、３−ＣＯ２Ｈ−フェニル、４−ＣＯ２Ｈ−フェニル、３−ＣＯ２Ｍｅ−フェニル、４−ＣＯ２Ｍｅ−フェニル、３−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ−フェニル、４−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ−フェニル、４−ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ−フェニル、３−ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ−フェニル、４−ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ−フェニル、３−ＣＯＮＨ２−フェニル、４−ＣＯＮＨ２−フェニル、３−ＣＨ２ＣＯＮＨ２−フェニル、４−ＣＨ２ＣＯＮＨ２−フェニル、４−ＣＯＮＨＭｅ−フェニル、４−ＣＯＮＭｅ２−フェニル、４−アミジノ−フェニル、３−ＮＨＣＯＭｅ−フェニル、４−ＮＨＣＯＭｅ−フェニル、４−ＮＨＣＯ２Ｍｅ−フェニル、４−ＳＯ２ＮＨ２−フェニル、３−ＮＨＳＯ２Ｍｅ−フェニル、４−ＮＨＳＯ２Ｍｅ−フェニル、２，４−ジＦ−フェニル、３−Ｆ−４−ＣＮ−フェニル、３−ＣＮ−５−Ｆ−フェニル、３−Ｆ−４−ＣＯＮＨ２−フェニル、３−ＣＯ２Ｈ−４−ＣＮ−フェニル、３−ＮＭｅ２−４−ＣＮ−フェニル、３−Ｐｈ−４−ＣＯＮＨ２−フェニル、４−（２−オキソ−１−ピペリジノ）−フェニル、 チアゾール−２−イル、４−ＣＯ２Ｍｅ−チアゾール−２−イル、４−ＣＯＮＨ２−チアゾール−２−イル、１−Ｂｎ−ピラゾール−４−イル、５−Ｐｈ−オキサゾール−２−イル、５−ＣＯＮＨ２−チエン−２−イル、５−ＣＯ２Ｈ−チエン−２−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、６−ＮＨ２−ピリド−３−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、１−Ｍｅ−ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、３−ＮＨ２−ベンズイソキサゾール−６−イル、３−ＮＨ２−ベンズイソキサゾール−５−イル、インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、３−ＮＨ２−インダゾール−５−イル、３−ＯＨ−インダゾール−５−イル、３−ＮＨ２−インダゾール−６−イル、３−ＮＨ２−４−Ｆ−インダゾール−６−イル、３−ＮＨ２−５−Ｆ−インダゾール−６−イル、３−ＮＨ２−７−Ｆ−インダゾール−６−イル、４−イミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン−７−イル、３−（５−テトラゾリル）−フェニル、２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン−６−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−８−イル、イソキノリン−５−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−６−イル、２，４−ジアミノキナゾリン−７−イル、または４−ＮＨ２−キナゾリン−７−イルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｍｅ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、フェニル、３−Ｆ−４−ＣＮ−フェニル、または３−ＮＨ２−６−インダゾリルであり；
Ｒ１１は、Ｍｅ、ネオペンチル、シクロヘキシルメチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＢｎ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ（Ｍｅ）Ｂｎ、ベンジル、フェネチル、２−Ｍｅ−ベンジル、３−Ｍｅ−ベンジル、４−Ｍｅ−ベンジル、２−Ｆ−ベンジル、３−Ｆ−ベンジル、４−Ｆ−ベンジル、２−Ｃｌ−ベンジル、３−Ｃｌ−ベンジル、４−Ｃｌ−ベンジル、２−Ｂｒ−ベンジル、３−Ｂｒ−ベンジル、４−Ｂｒ−ベンジル、３−ＣＦ３−ベンジル、４−ＣＦ３−ベンジル、２−ＮＨ２−ベンジル、３−ＮＨ２−ベンジル、２−ＮＯ２−ベンジル、３−ＮＯ２−ベンジル、４−ＮＯ２−ベンジル、３−ＯＭｅ−ベンジル、４−ＯＭｅ−ベンジル、３−ＯＣＦ２Ｈ−ベンジル、２−ＯＣＦ３−ベンジル、３−ＯＣＦ３−ベンジル、２−ＯＰｈ−ベンジル、３−ＯＰｈ−ベンジル、２−ＯＢｎ−ベンジル、３−ＯＢｎ−ベンジル、４−ＯＢｎ−ベンジル、４−ＣＯＰｈ−ベンジル、３−ＣＯ２Ｈ−ベンジル、３−ＣＯ２Ｍｅ−ベンジル、３−ＮＨＡｃ−ベンジル、２−ＮＨＣＯＰｈ−ベンジル、２−ＮＨＣＯＢｎ−ベンジル、３−ＮＨＣＯＢｎ−ベンジル、３−Ｎ（Ｍｅ）ＣＯＰｈ−ベンジル、３−（−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）−ベンジル、２−ＮＨＳＯ２Ｐｈ−ベンジル、３−ＮＨＳＯ２Ｐｈ−ベンジル、３−［ＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）Ｐｈ］−ベンジル、３−［Ｎ（Ｍｅ）ＳＯ２Ｐｈ］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨ（ｉ−Ｂｕ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨ（ｔ−Ｂｕ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨ（イソペンチル）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨ（２−Ｍｅ−Ｐｈ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨ（３−Ｍｅ−Ｐｈ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨ（４−Ｍｅ−Ｐｈ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨ（４−Ｆ−Ｐｈ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨ（１−ナフチル）］−ベンジル、３−（ＣＯＮＨＢｎ）−ベンジル、３−［ＣＯＮＨ（４−Ｃｌ−Ｂｎ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨ（４−ＯＭｅ−Ｂｎ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２（４−ＯＭｅ−Ｐｈ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２（２−Ｃｌ−Ｐｈ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２（３−Ｃｌ−Ｐｈ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２（４−Ｃｌ−Ｐｈ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨ（ＣＨ２）３Ｐｈ］−ベンジル、３−［ＣＯＮＭｅ２］−ベンジル、３−［ＣＯＮ（Ｍｅ）（Ｅｔ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮ（Ｍｅ）（ｉ−Ｐｒ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮ（Ｍｅ）（ｉ−Ｂｕ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮ（Ｍｅ）Ｐｈ］−ベンジル、３−［ＣＯＮ（Ｍｅ）（３−Ｍｅ−Ｐｈ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮ（Ｍｅ）（４−Ｍｅ−Ｐｈ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮ（Ｍｅ）Ｂｎ］−ベンジル、３−［ＣＯＮ（Ｍｅ）（３−Ｃｌ−Ｂｎ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮ（Ｍｅ）（４−Ｃｌ−Ｂｎ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮ（Ｍｅ）（ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮ（Ｅｔ）Ｐｈ］−ベンジル、３−［ＣＯ（１−ピペリジノ）］−ベンジル、３−［ＣＯ（４−Ｐｈ−１−ピペリジノ）］−ベンジル、３−［ＣＯ（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリノ）］−ベンジル、２−Ｐｈ−ベンジル、３−Ｐｈ−ベンジル、４−Ｐｈ−ベンジル、３−フェネチル−ベンジル、−ＣＨ２ＯＢｎ、−ＣＨ２ＳＢｎ、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、チアゾール−４−イルメチル、ピリド−２−イルメチル、ピリド−３−イルメチル、ピリド−４−イルメチル、１−Ｂｎ−イミダゾール−４−イルメチル、ベンゾチアゾール−２−イルメチル、
Figure 0004791460
 である。
第６の態様において、本発明は、第一の態様の範囲内の式（ＩＩ）：
Figure 0004791460
 （ＩＩ）
で示される化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはそのプロドラッグを包含し、ここにおいて：
Ｒ３は、３−ＮＨ２−インダゾール−５−イル、３−ＯＨ−インダゾール−５−イル、３−ＮＨ２−ベンズイソキサゾール−６−イル、３−ＮＨ２−ベンズイソキサゾール−５−イル、インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、３−ＮＨ２−インダゾール−６−イル、３−ＮＨ２−４−Ｆ−インダゾール−６−イル、３−ＮＨ２−５−Ｆ−インダゾール−６−イル、３−ＮＨ２−７−Ｆ−インダゾール−６−イル、イソキノリン−５−イル、キノリン−５−イル、キノリン−８−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−６−イル、２，４−ジアミノキナゾリン−７−イル、または４−ＮＨ２−キナゾリン−７−イルである。
第７の態様において、本発明は第６の態様の範囲内の式（ＩＩａ）の化合物を包含し、ここにおいて：
Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｂｎ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｍｅ）２ＮＨ２、−ＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯ２（ｔ−Ｂｕ）、−ＮＨＣＯ２Ｂｎ、−ＳＯ２ＮＨ２、ＯＲａ、または−ＣＨ２Ｒ１ａであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ４ｂで置換されたフェニル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ４ｂで置換されている）であり；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｍｅ、ベンジル、フェネチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐｈであり；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＨ２ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＯＢｎ、−ＣＨ２ＳＢｎ、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−７シクロアルキル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ナフチル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲ１１ｂで置換されている）であり；
Ｒ１１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ（ｉ−Ｐｒ）、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＮ、ＯＰｈ、ＯＢｎ、ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｐｈ、またはＢｎである。
第８の態様において、本発明は、第７の態様の範囲内の式（ＩＩ）の化合物を包含し、ここにおいて：
Ａは０〜１個のＲ１および０〜２個のＲ２で置換された、Ｃ３―７シクロアルキル、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ピリジル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、１Ｈ−キナゾリン−４−オニル、２Ｈ−イソキノリン−１−オニル、３Ｈ−キナゾリン−４−オニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オニル、２，３−ジヒドロイソインドリノニル、およびフタラジニルから選択され；
Ｒ１０はＨである。
第９の態様において、本発明は第８の態様の範囲内の式（ＩＩ）の化合物を包含し、ここにおいて：
Ａは、４−ＣＨ２ＮＨ２−シクロヘキシル、４−ＣＯ２Ｍｅ−シクロヘキシル、４−ＣＯＮＨ２−シクロヘキシル、４−ＮＨＣＯ２（ｔ−Ｂｕ）−シクロヘキシル、４−ＮＨＣＯ２Ｂｎ−シクロヘキシル、フェニル、４−Ｍｅ−フェニル、３−ＯＭｅ−フェニル、４−ＣＨ２ＮＨ２−フェニル、３−ＣＯＮＨ２−フェニル、４−ＣＯＮＨ２−フェニル、３−アミジノ−フェニル、４−アミジノ−フェニル、２−Ｆ−４−Ｍｅ−フェニル、２−Ｂｎ−４−ＣＨ２ＮＨ２−フェニル、４−ＳＯ２ＮＨ２−フェニル、２−Ｆ−５−ＯＭｅ−フェニル、２−Ｆ−４−Ｃｌ−フェニル、２−Ｆ−４−ＣＨ２ＮＨ２−フェニル、２−Ｆ−４−ＣＯＮＨ２−フェニル、２−Ｃｌ−４−ＣＯＮＨ２−フェニル、２−Ｅｔ−４−ＣＨ２ＮＨ２−フェニル、２−ＮＨＥｔ−４−ＣＨ２ＮＨ２−フェニル、２−ＯＭｅ−４−ＣＯＮＨ２−フェニル、３−ＯＭｅ−４−ＣＯＮＨ２−フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル、３−Ｃｌ−チエン−２−イル、インドール−５−イル、インドール−５−イル、インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、３−ＮＨ２−インダゾール−６−イル、３−ＮＨ２−インダゾール−５−イル、１−Ｍｅ−３−ＮＨ２−インダゾール−６−イル、３−ＮＨ２−ベンズイソキサゾール−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、２−ＣＯＰｈ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、２−ＣＯ２Ｂｎ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン−６−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−６−イル、イソキノリン−６−イル、１−ＮＨ２−イソキノリン−６−イル、１−ＮＨ２−３−Ｍｅ−イソキノリン−６−イル、１−ＮＨ２−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、
４−ＮＨ２−キナゾリン−７−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−７−イル、
Figure 0004791460
 であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｍｅ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、フェニル、３−Ｆ−４−ＣＮ−フェニル、または３−ＮＨ２−６−インダゾリルであり；
Ｒ１１は、Ｍｅ、ネオペンチル、シクロヘキシルメチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＢｎ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ（Ｍｅ）Ｂｎ、ベンジル、フェネチル、２−Ｍｅ−ベンジル、３−Ｍｅ−ベンジル、４−Ｍｅ−ベンジル、２−Ｆ−ベンジル、３−Ｆ−ベンジル、４−Ｆ−ベンジル、２−Ｃｌ−ベンジル、３−Ｃｌ−ベンジル、４−Ｃｌ−ベンジル、２−Ｂｒ−ベンジル、３−Ｂｒ−ベンジル、４−Ｂｒ−ベンジル、３−ＣＦ３−ベンジル、４−ＣＦ３−ベンジル、２−ＮＨ２−ベンジル、３−ＮＨ２−ベンジル、２−ＮＯ２−ベンジル、３−ＮＯ２−ベンジル、４−ＮＯ２−ベンジル、３−ＯＭｅ−ベンジル、４−ＯＭｅ−ベンジル、３−ＯＣＦ２Ｈ−ベンジル、
２−ＯＣＦ３−ベンジル、３−ＯＣＦ３−ベンジル、２−ＯＰｈ−ベンジル、３−ＯＰｈ−ベンジル、２−ＯＢｎ−ベンジル、３−ＯＢｎ−ベンジル、４−ＯＢｎ−ベンジル、４−ＣＯＰｈ−ベンジル、３−ＣＯ２Ｈ−ベンジル、３−ＣＯ２Ｍｅ−ベンジル、３−ＮＨＡｃ−ベンジル、２−ＮＨＣＯＰｈ−ベンジル、２−ＮＨＣＯＢｎ−ベンジル、３−ＮＨＣＯＢｎ−ベンジル、３−Ｎ（Ｍｅ）ＣＯＰｈ−ベンジル、３−（−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）−ベンジル、２−ＮＨＳＯ２Ｐｈ−ベンジル、３−ＮＨＳＯ２Ｐｈ−ベンジル、３−［ＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）Ｐｈ］−ベンジル、３−［Ｎ（Ｍｅ）ＳＯ２Ｐｈ］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨ（ｉ−Ｂｕ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨ（ｔ−Ｂｕ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨ（イソペンチル）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨ（２−Ｍｅ−Ｐｈ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨ（３−Ｍｅ−Ｐｈ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨ（４−Ｍｅ−Ｐｈ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨ（４−Ｆ−Ｐｈ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨ（１−ナフチル）］−ベンジル、３−（ＣＯＮＨＢｎ）−ベンジル、３−［ＣＯＮＨ（４−Ｃｌ−Ｂｎ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨ（４−ＯＭｅ−Ｂｎ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２（４−ＯＭｅ−Ｐｈ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２（２−Ｃｌ−Ｐｈ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２（３−Ｃｌ−Ｐｈ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２（４−Ｃｌ−Ｐｈ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨ（ＣＨ２）３Ｐｈ］−ベンジル、３−［ＣＯＮＭｅ２］−ベンジル、３−［ＣＯＮ（Ｍｅ）（Ｅｔ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮ（Ｍｅ）（ｉ−Ｐｒ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮ（Ｍｅ）（ｉ−Ｂｕ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮ（Ｍｅ）Ｐｈ］−ベンジル、３−［ＣＯＮ（Ｍｅ）（３−Ｍｅ−Ｐｈ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮ（Ｍｅ）（４−Ｍｅ−Ｐｈ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮ（Ｍｅ）Ｂｎ］−ベンジル、３−［ＣＯＮ（Ｍｅ）（３−Ｃｌ−Ｂｎ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮ（Ｍｅ）（４−Ｃｌ−Ｂｎ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮ（Ｍｅ）（ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮ（Ｅｔ）Ｐｈ］−ベンジル、３−［ＣＯ（１−ピペリジノ）］−ベンジル、３−［ＣＯ（４−Ｐｈ−１−ピペリジノ）］−ベンジル、３−［ＣＯ（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリノ）］−ベンジル、２−Ｐｈ−ベンジル、３−Ｐｈ−ベンジル、４−Ｐｈ−ベンジル、３−フェネチル−ベンジル、−ＣＨ２ＯＢｎ、−ＣＨ２ＳＢｎ、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、チアゾール−４−イルメチル、ピリド−２−イルメチル、ピリド−３−イルメチル、ピリド−４−イルメチル、１−Ｂｎ−イミダゾール−４−イルメチル、ベンゾチアゾール−２−イルメチル、
Figure 0004791460
 である。
第１０の態様において、本発明は第８の態様の範囲内の式（ＩＩ）の化合物を包含し、ここにおいて：
Ａは、４−ＣＨ２ＮＨ２−シクロヘキシル、４−ＮＨＣＯ２（ｔ−Ｂｕ）−シクロヘキシル、 ４−ＮＨＣＯ２Ｂｎ−シクロヘキシル、または１−ＮＨ２−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−６−イルであり；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−またはＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ３は、インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、３−ＮＨ２−インダゾール−５−イル、３−ＯＨ−インダゾール−５−イル、３−ＮＨ２−インダゾール−６−イル、３−ＮＨ２−４−Ｆ−インダゾール−６−イル、３−ＮＨ２−５−Ｆ−インダゾール−６−イル、３−ＮＨ２−７−Ｆ−インダゾール−６−イル、または４−ＮＨ２−キナゾリン−７−イルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＣＦ３であり；
Ｒ１１は、０〜２個のＲ１１ｂで置換されたベンジルである。
第１１の態様において、本発明は第１０の態様の範囲内の式（ＩＩ）の化合物を包含し、ここにおいて：
Ａは、４−ＣＨ２ＮＨ２−シクロヘキシルであり；
Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ３は３−ＮＨ２−インダゾール−６−イルまたは４−ＮＨ２−キナゾリン−７−イルである。
第１２の態様において、本発明は第一の態様の範囲内の式（ＩＩ）
Figure 0004791460
 （ＩＩ）
で示される化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはそのプロドラッグを包含し、ここにおいて：
Ａは０〜２個のＲ１および０〜１個のＲ２で置換された、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ピリジル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、１Ｈ−キナゾリン−４−オニル、２Ｈ−イソキノリン−１−オニル、３Ｈ−キナゾリン−４−オニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オニル、２，３−ジヒドロイソインドリノニル、およびフタラジニルから選択され；
Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ３は、炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換されている）であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ４ｂで置換されたフェニル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ４ｂで置換されている）であり；
Ｒ１１は０〜２個のＲ１１ｂで置換されたベンジルである。
もう一つ別の態様において、本発明は第１２の態様の範囲内の式（ＩＩ）の化合物を包含し、ここにおいて：
Ｒ３は、炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−９〜１０員二環式複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ３ａで置換されている）である。
第１３の態様において、本発明は第一の態様の範囲内の式（ＩＩ）：
Figure 0004791460
 （ＩＩ）
で示される化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはそのプロドラッグを包含し、ここにおいて：
Ａは、０〜１個のＲ１および０〜２個のＲ２で置換された、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ピリジル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、１Ｈ−キナゾリン−４−オニル、２Ｈ−イソキノリン−１−オニル、３Ｈ−キナゾリン−４−オニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オニル、２，３−ジヒドロイソインドリノニル、およびフタラジニルから選択され；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ３は、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ナフチル、または０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−インダニルであり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、フェニル、３−Ｆ−４−ＣＮ−フェニル、または３−ＮＨ２−６−インダゾリルであり；
Ｒ１１は、０〜２個のＲ１１ｂで置換されたベンジルである。
もう一つ別の態様において、本発明は第１３の態様の範囲内の式（ＩＩ）の化合物を包含し、ここにおいて：
Ｒ３は、０〜３個のＲ３ａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニルである。
第１４の態様において、本発明は、第一の態様の範囲内の式（ＩＩＩ）：
Figure 0004791460
 （ＩＩＩ）
で示される化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはそのプロドラッグを包含し、ここにおいて：
Ｒ３ａは、それぞれ独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＭｅ、Ｏ（ｔ−Ｂｕ）、ＯＢｎ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＭｅ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｐｈ、または２−オキソ−ピペリジン−１−イルであり；
Ｒ３ｄはＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、０〜２個のＲ１０ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲｄで置換されている）であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−４ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ８Ｒ９、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ２―６アルキニル、０〜３個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ１１ｂで置換されている）である。
第１５の態様において、本発明は第１４の態様の範囲内の式（ＩＩＩ）の化合物を包含し、ここにおいて：
Ｒ１は、それぞれ独立して、−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｍｅ）２ＮＨ２、または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｍｅ、ベンジル、またはフェネチルであり；
Ｒ１１は、Ｍｅ、０〜１個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員ヘテロアリール（ここにおいて、前記複素環は０〜１個のＲ１１ｂで置換されている）である。
第１６の態様において、本発明は、第一の態様の範囲内の式（ＩＶ）：
Figure 0004791460
 （ＩＶ）
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはそのプロドラッグを包含し、ここにおいて：
Ａは、１個のＲ１で置換されたシクロヘキシル、１個のＲ１で置換されたフェニル、１個のＲ１で置換されたピリジル、１個のＲ１で置換されたナフチル、１個のＲ１で置換されたベンズイソキサゾール、または０〜１個のＲ１で置換されたイソキノリニルであり；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ベンジル）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（フェネチル）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−であり；
Ｒ１はそれぞれ独立して、−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＣＨ２ＮＨ２であり；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＮ、ＯＭｅ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、または−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｍｅ、ベンジル、またはフェネチルであり；
Ｒ１１は、Ｍｅ、０〜１個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、または０〜１個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員ヘテロアリールであり、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、およびベンゾチアゾリルから選択される。
第１７の態様において、本発明は第１６の態様の範囲内の式（ＩＶ）の化合物を包含し、ここにおいて：
Ａは４−ＣＨ２ＮＨ２−シクロヘキシルまたは４−アミジノ−フェニルであり；
Ｒ３ａはそれぞれ独立して、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＯＮＨ２、または−ＣＨ２ＣＯＮＨである。
第１８の態様において、本発明はとりわけ、式（Ｖ）：
Figure 0004791460
 （Ｖ）
で示される化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはそのプロドラッグを提供し、ここにおいて：
Ａは、０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換されたＣ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１２員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換されている）であり；ただし、Ａが１以上の窒素原子を含有する複素環である場合、ＡはＡ環上の窒素原子によりＬに結合しないとし；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は独立して、ＣＲ３、ＣＲ４、ＣＲ４Ｒ５、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｎ、ＮＲ３、ＮＲ６、またはＣ（Ｏ）であり；ただし、Ｓ−Ｓ、Ｓ−Ｏ、またはＯ−Ｏ結合は環中に存在しないとし；
ただし、
Figure 0004791460
 は
Figure 0004791460
 以外であり；
Ｚは、−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−、−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−（ＣＨ２）−、−ＮＲ１３−、または−ＮＲ１３ＣＨ２−であり；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＣＨ２ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＣＨ２−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＣＨ２ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０ＣＨ２−、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ７−、−ＮＲ７ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７−、−ＮＲ７ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２ＮＲ７ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−であり；
Ｒ１はそれぞれ独立して、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）ＮＨ２、−Ｃ（Ｃ１−４アルキル）２ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ８、＝ＮＲ８、−ＮＲ８ＣＲ８（＝ＮＲ８ａ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＳＲａ、ＣＮ、１−ＮＨ２−１−シクロプロピル、または０〜１個のＲ１ａで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、−Ｃ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８ＣＨ（＝ＮＲ８ａ）、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、または−（ＣＦ２）ｒＣＦ３であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜２個のＲ２ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ２ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ２ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ２ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ２ｂで置換されている）であり；
Ｒ２ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；
Ｒ２ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ１−４ハロアルコキシであるか；
あるいは、Ｒ１およびＲ２基が隣接する環原子上で置換されている場合、これらは結合している環原子と一緒になって５〜７員炭素環または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を形成することができ（ここにおいて、前記炭素環または複素環は０〜２個のＲ２ｂで置換されている）；
Ｒ３はそれぞれ独立して、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８（ＣＨ２）ｓＣＯ２Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒ３ｂ、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換されている）であり；
Ｒ３ａはそれぞれ独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＯＲ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８ＣＲ８（＝ＮＲ８ａ）、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、＝ＮＲ８、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ３ｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＨＲ３ｂ、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３ｃ、−ＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒ３ｃ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３ｃ、−ＮＨＳＯ２ ３ｃ、−ＣＯＮＨＯＲ３ｂ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ−、Ｒ３ｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ３ｄで置換されたＣ２−６アルケニル、Ｒ３ｄで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜１個のＲ３ｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜３個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ３ｄで置換されている）であるか；
あるいは、２個のＲ３ａ基が隣接する原子上に位置する場合、これらは結合している原子と一緒になって、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ３−１０炭素環または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環を形成し（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲ３ｄで置換されている）；
Ｒ３ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ３ｄで置換されている）であり；
Ｒ３ｃはそれぞれ独立して、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ３ｄで置換されている）であり；
Ｒ３ｄはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲｄで置換されている）であり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ４ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ，Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ４ｂで置換されている）であり；
Ｒ４ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ，−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；
Ｒ４ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、 Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ１−４ハロアルコキシ−であるか；
あるいは、Ｒ３およびＲ４基は、隣接する原子上に位置する場合、一緒になって、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ３−１０炭素環または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環を形成し（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲ３ｄで置換されている）；
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜２個のＲ５ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ５ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ５ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ５ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５−１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ５ｂで置換されている）であり；
Ｒ５ａはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；
Ｒ５ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ１−４ハロアルコキシ−であり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＨ２ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、または０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環、−（ＣＨ２）ｎ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＣＯＮＲ８Ｒｃ、−ＯＣＯＮＨＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ６−１０アリール）（ここにおいて、前記アルキル、炭素環、ヘテロアリール、およびアリールは任意に０〜２個のＲｆで置換されていてもよい）であり；
Ｒ８はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｎ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記アルキル、フェニルおよび複素環は任意に０〜２個のＲｆで置換されていてもよい）であるか；
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、同じ窒素原子と結合している場合、合して、炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む５〜１０員複素環を形成し（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲｄで置換されている）；
Ｒ８ａはそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ１−４アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ６−１０アリール）（ここにおいて、前記フェニル、アリール、およびヘテロアリールは任意に０〜２個のＲｆで置換されていてもよい）であり；
Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここにおいて、前記アルキルおよびフェニルは任意に０〜２個のＲｆで置換されていてもよい）であり；
Ｒ９ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであるか；
あるいは、Ｒ８およびＲ９は、同じ窒素原子と結合している場合、合して、炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む５〜１０員複素環を形成し（ここにおいて、前記複素環は、０〜２個のＲｄで置換されている）；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、０〜３個のＲ１０ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲ１０ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲ１０ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲｄで置換されている）であり；
Ｒ１０ａはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ−、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；
Ｒ１１は、Ｃ１−４ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、０〜３個のＲ１１ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ１１ｂで置換されている）であり；
Ｒ１１ａはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲａ、ＣＦ３、ＳＲａ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ−、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環であり；
Ｒ１１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ−、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲｄで置換されている）であるか；
あるいは、２個のＲ１１ｂ基が隣接する原子上の置換基である場合、これらは結合している原子と一緒になって、炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲｇで置換された５〜７員複素環を形成し；
Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＣＯＮＲ８Ｒｃ、−ＯＣＯＮＲ８Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ６−１０アリール）（ここにおいて、前記アルキル、フェニル、ヘテロアリール、アリールは任意に０〜２個のＲｆで置換されていてもよい）であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、またはＣ１−４アルキルであるか；
あるいは、Ｒ１４はＲ１５と合して＝Ｏを形成し；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ６−１０アリール、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は任意に０〜２個のＲｆで置換されていてもよい）であり；
Ｒｂはそれぞれ独立して、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、
０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲｄで置換されている）であり；
Ｒｃはそれぞれ独立して、ＣＦ３、０〜２個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲｆで置換されたＣ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ１−４アルキル、または（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル（ここにおいて、前記アリールおよびヘテロアリール基は任意に０〜３個のＲｆで置換されていてもよい）であり；
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、または０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニルであり；
Ｒｅはそれぞれ独立して、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、または−（ＣＦ２）ｒＣＦ３であり；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲｇ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ９ａＲ９ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ａ、−ＳＯ２ＮＲ９ａＲ９ａ、−ＮＲ９ａＳＯ２ＮＲ９ａＲ９ａ、−ＮＲ９ａＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ９ａＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ９ａＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり；
Ｒｇはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり；
ｎは、それぞれ、０、１、２、３、および４から選択され；
ｐは、それぞれ、０、１、および２から選択され；
ｒは、それぞれ、０、１、２、３、および４から選択され；
ｓは、それぞれ、１、２、３、および４から選択され；
ただし：
（ａ）基：
Figure 0004791460
 が
Figure 0004791460
 である場合、
ｉ．かつＬが−ＮＨＣ（Ｏ）−である場合、Ｒ１４はＲ１５と合して＝Ｏを形成せず；
ｉｉ．かつＬが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ａがフェニルである場合、Ｒ１は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈでないとし；
（ｂ）基：
Figure 0004791460
 が
Figure 0004791460
 である場合、
ｉ．かつＬが−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ３がＲ４と合して、チアゾールと縮合したフェニル環を形成する場合、フェニル環は少なくとも１個のＲ３ａで置換され；
ｉｉ．かつＬが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ａがフェニルである場合、Ｒ１は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈでなく；
（ｃ）Ａは置換または非置換オキサゾリノン、チオフェン、オキサジアゾール、またはフランでないとする。
第１９の態様において、本発明は第１８の態様の範囲内の式（Ｖ）の化合物を包含し、ここにおいて：
Ａは、０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換されたＣ３−８シクロアルキル、０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換されたＣ４−８シクロアルケニル、０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換されたフェニル、０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換されたナフチル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換されている）であり；ただし、Ａが１以上の窒素原子を含む複素環であるならば、Ａは、Ａ環上の任意の窒素原子によりＬに結合しない）；
Ｚは−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−であり；
Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＣＨ２ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＣＨ２−、または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８（ＣＨ２）ｓＣＯ２Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒ３ｂ、０〜２個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−８シクロアルキル、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ナフチル、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−インダニル、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換されている）であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ４ｂで置換されたフェニル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５−１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ４ｂで置換されている）であり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｃ、または０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、０〜３個のＲ１０ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲｄで置換されている）であり；
Ｒ１１はＣ１−４ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、０〜３個のＲ１１ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）２−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ１１ｂで置換されている）である。
第２０の態様において、本発明は第１８の態様の範囲内の式（Ｖ）の化合物を包含し、ここにおいて：
Ａは、０〜１個のＲ１および０〜２個のＲ２で置換されたＣ５−６シクロアルキル、０〜１個のＲ１および０〜２個のＲ２で置換されたＣ５−６シクロアルケニル、０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換されたフェニル、０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換されたナフチル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は、０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換されている）であり；ただし、Ａが１以上の窒素原子を含有する複素環であるならば、Ａは、Ａ環上の任意の窒素原子によりＬと結合せず；
Ｒ３はそれぞれ独立して、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８（ＣＨ２）ｓＣＯ２Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒ３ｂ、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ナフチル、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−インダニル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換されている）であり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである。
第２１の態様において、本発明は第１８の態様の範囲内の式（Ｖ）の化合物を包含し、ここにおいて：
基：
Figure 0004791460
 は
Figure 0004791460
 から選択される。
第２２の態様において、本発明は第１８の態様の範囲内の式（Ｖ）の化合物を包含し、ここにおいて：
基：
Figure 0004791460
 は
Figure 0004791460
 から選択される。
第２３の態様において、本発明は第１８の態様の範囲内の式（Ｖ）の化合物を包含し、ここにおいて、
Ａは、０〜１個のＲ１および０〜２個のＲ２で置換された、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ピリジル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、１Ｈ−キナゾリン−４−オニル、２Ｈ−イソキノリン−１−オニル、３Ｈ−キナゾリン−４−オニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オニル、２，３−ジヒドロイソインドリノニル、およびフタラジニルから選択され；
基：
Figure 0004791460
 は：
Figure 0004791460
 から選択され；
Ｚは−ＣＨ（Ｒ１２）−であり；
Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、 −ＣＨ２ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＣＨ２−、または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８（ＣＨ２）ｓＣＯ２Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒ３ｂ、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ナフチル、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−インダニルまたは炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環であり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ４ｂで置換されたフェニル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ４ｂで置換された５〜１０員複素環であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、０〜２個のＲ１０ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲｄで置換されている）であり；
Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、またはＭｅである。
もう一つ別の態様において、本発明は第２２の態様の範囲内の式（Ｖ）の化合物を包含し、ここにおいて：
基：
Figure 0004791460
 は、
Figure 0004791460
 である。
第２４の態様において、本発明は第１８の態様の範囲内の式（ＶＩ）：
Figure 0004791460
 （ＶＩ）
で示される化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはそのプロドラッグを包含し、ここにおいて：
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲ８（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒ３ｂ、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、０〜２個のＲ３ａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ナフチル、０〜２個のＲ３ａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−インダニル、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換されている）であり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｃ、または０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、０〜３個のＲ１０ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲｄで置換されている）であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−４ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、０〜３個のＲ１１ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ１１ｂで置換されている）である。
第２５の態様において、本発明は第２４の態様の範囲内の式（ＶＩ）の化合物を包含し、ここにおいて：
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｂｎ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ２、−ＣＭｅ２ＮＨ２、−ＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯ２（ｔ−Ｂｕ）、−ＮＨＣＯ２Ｂｎ、−ＳＯ２ＮＨ２、ＯＲａ、または−ＣＨ２Ｒ１ａであり；
Ｒ３は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＢｎ、０〜２個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、０〜２個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換されたナフチル、０〜２個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換されたインダニル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３dで置換されている）であり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｍｅ、ベンジル、フェネチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐｈであり；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＯＢｎ、−ＣＨ２ＳＢｎ、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−７シクロアルキル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ナフチル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲ１１ｂで置換されている）である。
第２６の態様において、本発明は、第１８の態様の範囲内の式（ＶＩＩ）：
Figure 0004791460
 （ＶＩＩ）
で示される化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはそのプロドラッグを包含し、ここにおいて：
Ａは、０〜２個のＲ１および０〜１個のＲ２で置換された、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ピリジル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、１Ｈ−キナゾリン−４−オニル、２Ｈ−イソキノリン−１−オニル、３Ｈ−キナゾリン−４−オニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オニル、２，３−ジヒドロイソインドリノニル、およびフタラジニルから選択され；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｂｎ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ２、−ＣＭｅ２ＮＨ２、−ＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯ２（ｔ−Ｂｕ）、−ＮＨＣＯ２Ｂｎ、−ＳＯ２ＮＨ２、ＯＲａ、または−ＣＨ２Ｒ１ａであり；
Ｒ３は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＢｎ、０〜２個のＲ３ａで置換されたフェニル、０〜２個のＲ３ａで置換されたナフチル、０〜２個のＲ３ａで置換されたインダニル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲ３ａで置換されている）であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ４ｂで置換されたフェニル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲ４ｂで置換されている）であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＯＢｎ、−ＣＨ２ＳＢｎ、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−７シクロアルキル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ナフチル、または０〜２個のＲ１１ｂで置換され、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、およびテトラヒドロイソキノリニルから選択される−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ１１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ（ｉ−Ｐｒ）、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＮ、ＯＰｈ、ＯＢｎ、ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｐｈ、またはＢｎであるか；
あるいは、２個のＲ１１ｂ基が隣接する原子上の置換基である場合、これらは結合している原子と一緒になって、炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲｇで置換された５〜７員複素環を形成する。
第２７の態様において、本発明は第２６の態様の式（Ｖ）の化合物を包含し、ここにおいて：
Ａは、４−ＣＨ２ＮＨ２−シクロヘキシルまたは４−アミジノ−フェニルであり；
Ｒ３は、フェニル、３−ＣＮ−フェニル、４−ＣＮ−フェニル、３−Ｂｒ−フェニル、４−Ｂｒ−フェニル、３−ＯＭｅ−フェニル、４−ＯＭｅ−フェニル、３−ＣＦ３−フェニル、４−ＣＦ３−フェニル、３−ＣＯ２Ｈ−フェニル、４−ＣＯ２Ｈ−フェニル、４−ＣＯ２Ｍｅ−フェニル、４−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ−フェニル、４−ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ−フェニル、３−ＣＯＮＨ２−フェニル、４−ＣＯＮＨ２−フェニル、４−ＣＯＮＨＭｅ−フェニル、４−ＣＯＮ（Ｍｅ）２−フェニル、４−ＣＨ２ＣＯＮＨ２−フェニル、４−アミジノ−フェニル、または２，４−ジＦ−フェニルである。
第２８の態様において、本発明はとりわけ、血栓塞栓性または炎症性疾患を治療する方法であって：これを必要とする患者に治療的に有効な量の式（Ｉ）：
Figure 0004791460
 （Ｉ）
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはそのプロドラッグの少なくとも１つを投与することから成る方法を包含し、ここにおいて：
Ａは、０〜３個のＲ１および０〜１個のＲ２で置換されたＣ３−１０炭素環、あるいは炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１２員複素環であって、前記複素環は、０〜３個のＲ１および０〜１個のＲ２で置換されている；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＣＨ２ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＣＨ２−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＣＨ２ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０ＣＨ２−、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ７−、−ＮＲ７ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７−、−ＮＲ７ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２ＮＲ７ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−であり；
Ｒ１はそれぞれ独立して、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７ＣＯ２Ｒａ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）ＮＨ２、−Ｃ（Ｃ１−４アルキル）２ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ８、＝ＮＲ８、−ＮＲ８ＣＲ８（＝ＮＲ８ａ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＳＲａ、ＣＮ、１−ＮＨ２−１−シクロプロピル、または０〜１個のＲ１ａで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、−Ｃ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８ＣＨ（＝ＮＲ８ａ）、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニルまたは−（ＣＦ２）ｒＣＦ３であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜２個のＲ２ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ２ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ２ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個の２ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ２ｂで置換されている）であり；
Ｒ２ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；
Ｒ２ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ１−４ハロアルコキシ−であるか；
あるいは、Ｒ１およびＲ２基が隣接する環原子上で置換されている場合、これらは結合している環原子と一緒になって、炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される０〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員炭素環または複素環を形成し（ここにおいて、前記炭素環または複素環は０〜２個のＲ２ｂで置換されている）；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８（ＣＨ２）ｓＣＯ２Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒ３ｂ、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換されている）であり；
Ｒ３ａはそれぞれ独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＯＲ３ｂ、ＳＲ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８ＣＲ８（＝ＮＲ８ａ）、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、＝ＮＲ８、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ３ｃ、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＨＲ３ｂ、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３ｃ、−ＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒ３ｃ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ３ｃ、−ＣＯＮＨＯＲ３ｂ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ−、Ｒ３ｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ３ｄで置換されたＣ２−６アルケニル、Ｒ３ｄで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜１個のＲ３ｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜３個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ３ｄで置換されている）であるか；
あるいは、２個のＲ３ａ基が隣接する原子上に位置する場合、これらは結合している原子と一緒になって、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ３−１０炭素環または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環を形成し（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲ３ｄで置換されている）；
Ｒ３ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ３ｄで置換されている）であり；
Ｒ３ｃはそれぞれ独立して、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環０〜３個のＲ３ｄで置換されている）であり；
Ｒ３ｄはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲｄで置換されている）であり；
Ｒ４は、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ４ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ４ｂで置換されている）であり；
Ｒ４ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；
Ｒ４ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ１−４ハロアルコキシ−であるか；
あるいは、Ｒ３およびＲ４基は、隣接する原子上に位置する場合、一緒になって、０〜２個のＲ３ｄで置換されているＣ３−１０炭素環または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環を形成し（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲ３ｄで置換されている）；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＨ２ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、または０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環、−（ＣＨ２）ｎ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＣＯＮＲ８Ｒｃ、−ＯＣＯＮＨＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ６−１０アリール）であり；ここにおいて、前記アルキル、炭素環、ヘテロアリール、およびアリールは任意に０〜２個のＲｆで置換されていてもよい；
Ｒ８はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｎ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記アルキル、フェニルおよび複素環は０〜２個のＲｆで置換されている）であるか；
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、同じ窒素原子に結合している場合、一緒になって、炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む５〜１０員複素環を形成し（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲｄで置換されている）；
Ｒ８ａはそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ１−４アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ６−１０アリール）（ここにおいて、前記フェニル、アリール、およびヘテロアリールは任意に０〜２個のＲｆで置換されていてもよい）であり；
Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｒ−フェニル（ここにおいて、前記アルキルおよびフェニルは任意に０〜２個のＲｆで置換されていてもよい）であり；
Ｒ９ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであるか；
あるいは、Ｒ８およびＲ９は、同じ窒素と結合している場合、一緒になって、炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む５〜１０員複素環を形成し（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲｄで置換されている）；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、０〜３個のＲ１０ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲ１０ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲ１０ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲｄで置換されている）であり；
Ｒ１０ａはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ−、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；
Ｒ１１は、Ｃ１−４ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、０〜３個のＲ１１ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ１１ｂで置換されている）であり；
Ｒ１１ａはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲa、ＣＦ３、ＳＲａ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ−、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環であり；
Ｒ１１ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＯＲa、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ−、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲｄで置換されている）であるか；
あるいは、２個のＲ１１ｂ基が隣接する原子上の置換基である場合、これらは結合している原子と一緒になって、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲｇで置換されている５〜７員複素環を形成し；
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、またはＣ１−４アルキルであるか；
あるいは、Ｒ１４はＲ１５と合して＝Ｏを形成し；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ６−１０アリール、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記シクロアルキル、アリールおよび複素環基は任意に０〜２個のＲｆで置換されていてもよい）であり；
Ｒｂはそれぞれ独立して、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲｄで置換されている）であり；
Ｒｃはそれぞれ独立して、ＣＦ３、０〜２個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、０〜２個のＲｆで置換されているＣ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ１−４アルキル、または（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル（ここにおいて、前記アリールおよびヘテロアリール基は任意に０〜３個のＲｆで置換されていてもよい）であり；
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、または０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニルであり；
Ｒｅはそれぞれ独立して、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、または−（ＣＦ２）ｒＣＦ３であり；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲｇ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ９ａＲ９ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ａ、−ＳＯ２ＮＲ９ａＲ９ａ、−ＮＲ９ａＳＯ２ＮＲ９ａＲ９ａ、−ＮＲ９ａＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ９ａＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ９ａＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり；
Ｒｇはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり；
ｎは、それぞれ、０、１、２、３、および４から選択され；
ｐは、それぞれ、０、１、および２から選択され；
ｒは、それぞれ、０、１、２、３、および４から選択され；
ｓは、それぞれ、１、２、３、および４から選択される。
第２９の態様において、本発明は血栓塞栓性または炎症性疾患を治療する方法であって：これを必要とする患者に治療的に有効な量の第２８の態様範囲内の式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物を投与することから成る方法を提供し、ここにおいて：
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＯＮＲ１０−、または−ＮＲ１０ＣＯＣＨ２−であり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８（ＣＨ２）ｓＣＯ２Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒ３ｂ、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ナフチル、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−インダニル、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換されている）であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ４ｂで置換されたフェニル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ４ｂで置換されている）であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＲａ、または０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、０〜２個のＲ１０ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲｄで置換されている）であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−４ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ８Ｒ９、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ２―６アルキニル、０〜３個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ１１ｂで置換されている）である。
第３０の態様において、本発明は、血栓塞栓性または炎症性疾患を治療する方法であって：これを必要とする患者に、第２８の態様の範囲内の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を投与することから成る方法を提供し、ここにおいて：
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｂｎ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｍｅ）２ＮＨ２、−ＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯ２（ｔ−Ｂｕ）、−ＮＨＣＯ２Ｂｎ、−ＳＯ２ＮＨ２、ＯＲａ、または−ＣＨ２Ｒ１ａであり；
Ｒ３は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＢｎ、０〜２個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、０〜２個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換されたナフチル、０〜２個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換されたインダニル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換されている）であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＯＮＲ８Ｒ９，０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ４ｂで置換されたフェニル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ４ｂで置換されている）であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｍｅ、ベンジル、またはフェネチルであり；
Ｒ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｍｅ、ベンジル、フェネチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐｈであり；
Ｒ１１はＣ１−６アルキル、−ＣＨ２ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＯＢｎ、−ＣＨ２ＳＢｎ、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−７シクロアルキル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ナフチル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲ１１ｂで置換されている）である。
第３１の態様において、本発明は血栓塞栓性または炎症性疾患を治療する方法であって：これを必要とする患者に、治療的に有効な量の、第２８の態様の範囲内に含まれる少なくとも１つの式（ＩＩ）：
Figure 0004791460
 の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはそのプロドラッグを投与することから成る方法を提供し、ここにおいて：
Ａは、０〜１個のＲ１および０〜２個のＲ２で置換された、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ピリジル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、１Ｈ−キナゾリン−４−オニル、２Ｈ−イソキノリン−１−オニル、３Ｈ−キナゾリン−４−オニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オニル、２，３−ジヒドロイソインドリノニル、およびフタラジニルから選択され；
Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ベンジル）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（フェネチル）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−であり；
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｂｎ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ２、−ＣＭｅ２ＮＨ２、−ＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯ２（ｔ−Ｂｕ）、−ＮＨＣＯ２Ｂｎ、−ＳＯ２ＮＨ２、ＯＲａ、または−ＣＨ２Ｒ１ａであり；
Ｒ３は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＢｎ、０〜２個のＲ３ａで置換されたフェニル、０〜２個のＲ３ａで置換されたナフチル、０〜２個のＲ３ａで置換されたインダニル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲ３ａで置換されている）であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ４ｂで置換されたフェニル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲ４ｂで置換されている）であり；
Ｒ１１はＣ１−６アルキル、−ＣＨ２ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＯＢｎ、−ＣＨ２ＳＢｎ、０〜２個のＲ１１ｂで置換された、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−７シクロアルキル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ナフチル、または０〜２個のＲ１１ｂで置換された、−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員ヘテロアリールの、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、およびテトラヒドロイソキノリニルから選択され；
Ｒ１１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、
Ｏ（ｉ−Ｐｒ）、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＮ、ＯＰｈ、ＯＢｎ、ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｐｈ、またはＢｎであるか；
あるいは、２個のＲ１１ｂ基が隣接する原子上の置換基である場合、これらは結合している原子と一緒になって、炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲｇで置換された５〜７員複素環を形成する。
第３２の態様において、本発明は、とりわけ、血栓塞栓性または炎症性疾患を治療する方法であって：これを必要とする患者に治療的に有効な量の少なくとも１つの式（Ｖ）：
Figure 0004791460
 （Ｖ）
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはそのプロドラッグを投与することから成る方法を提供し、ここにおいて：
Ａは、０〜３個のＲ１および０〜１個のＲ２で置換されたＣ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１２員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ１および０〜１個のＲ２で置換されている）であり；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は独立して、ＣＲ３、ＣＲ４、ＣＲ４Ｒ５、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｎ、ＮＲ３、ＮＲ６、またはＣ（Ｏ）であり；ただし、Ｓ−Ｓ、Ｓ−Ｏ、またはＯ−Ｏ結合は環中に存在しないとし；
ただし、
Figure 0004791460
 は
Figure 0004791460
 以外であり；
Ｚは、−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−、−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−（ＣＨ２）−、−ＮＲ１３−、または−ＮＲ１３ＣＨ２−であり；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＣＨ２ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＣＨ２−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＣＨ２ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０ＣＨ２−、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ７−、−ＮＲ７ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７−、−ＮＲ７ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２ＮＲ７ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−であり；
Ｒ１はそれぞれ独立して、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）ＮＨ２、−Ｃ（Ｃ１−４アルキル）２ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ８、＝ＮＲ８、−ＮＲ８ＣＲ８（＝ＮＲ８ａ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＳＲａ、ＣＮ、１−ＮＨ２−１−シクロプロピル、または０〜１個のＲ１ａで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、−Ｃ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８ＣＨ（＝ＮＲ８ａ）、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、または−（ＣＦ２）ｒＣＦ３であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜２個のＲ２ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ２ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ２ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ２ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ２ｂで置換されている）であり；
Ｒ２ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；
Ｒ２ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ１−４ハロアルコキシであるか；
あるいは、Ｒ１およびＲ２基が隣接する環原子上で置換されている場合、これらは結合している環原子と一緒になって、炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される０〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員炭素環または複素環を形成することができ（ここにおいて、前記炭素環または複素環は０〜２個のＲ２ｂで置換されている）；
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８（ＣＨ２）ｓＣＯ２Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒ３ｂ、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換されている）であり；
Ｒ３ａはそれぞれ独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＯＲ３ｂ、ＳＲ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８ＣＲ８（＝ＮＲ８ａ）、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、＝ＮＲ８、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ３ｃ、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＨＲ３ｂ、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３ｃ、−ＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒ３ｃ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ３ｃ、−ＣＯＮＨＯＲ３ｂ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ−、Ｒ３ｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ３ｄで置換されたＣ２−６アルケニル、Ｒ３ｄで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜１個のＲ３ｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜３個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ３ｄで置換されている）であるか；
あるいは、２個のＲ３ａ基が隣接する原子上に位置する場合、これらは結合している原子と一緒になって、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ３−１０炭素環または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環を形成し（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲ３ｄで置換されている）；
Ｒ３ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ３ｄで置換されている）であり；
Ｒ３ｃはそれぞれ独立して、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ３ｄで置換されている）であり；
Ｒ３ｄはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲｄで置換されている）であり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ４ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ，Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ４ｂで置換されている）であり；
Ｒ４ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ，−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；
Ｒ４ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ１−４ハロアルコキシ−であるか；
あるいは、Ｒ３およびＲ４基は、隣接する原子上に位置する場合、一緒になって０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ３−１０炭素環または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環を形成し（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲ３ｄで置換されている）；
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜２個のＲ５ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ５ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ５ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ５ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ５ｂで置換されている）であり；
Ｒ５ａはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；
Ｒ５ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ１−４ハロアルコキシ−であり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＨ２ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、または０〜３個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環、−（ＣＨ２）ｎ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＣＯＮＲ８Ｒｃ、−ＯＣＯＮＨＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ６−１０アリール）；（ここにおいて、前記アルキル、炭素環、ヘテロアリール、およびアリールは任意に０〜２個のＲｆで置換されていてもよい）であり；
Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｎ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記アルキル、フェニルおよび複素環は任意に０〜２個のＲｆで置換されていてもよい）であるか；
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、同じ窒素原子と結合している場合、合して、炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む５〜１０員複素環を形成し（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲｄで置換されている）；
Ｒ８ａは、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ１−４アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ６−１０アリール）（ここにおいて、前記フェニル、アリール、およびヘテロアリールは任意に０〜２個のＲｆで置換されていてもよい）であり；
Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここにおいて、前記アルキルおよびフェニルは任意に０〜２個のＲ５ａで置換されていてもよい）であり；
Ｒ９ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであるか；
あるいは、Ｒ８およびＲ９は、同じ窒素原子と結合している場合、合して、炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む５〜１０員複素環を形成し（ここにおいて、前記複素環は、０〜２個のＲｄで置換されている）；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、０〜３個のＲ１０ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲ１０ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲ１０ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲｄで置換されている）であり；
Ｒ１０ａはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ−、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；
Ｒ１１は、Ｃ１−４ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、０〜３個のＲ１１ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ１１ｂで置換されている）であり；
Ｒ１１ａはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲａ、ＣＦ３、ＳＲａ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ−、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環であり；
Ｒ１１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ−、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲｄで置換されている）であるか；
あるいは、２個のＲ１１ｂ基が隣接する原子上の置換基である場合、これらは結合している原子と一緒になって、炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲｇで置換された５〜７員複素環を形成し；
Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
−（ＣＨ２）ｎ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＣＯＮＲ８Ｒｃ、−ＯＣＯＮＲ８Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ６−１０アリール）（ここにおいて、前記アルキル、フェニル、ヘテロアリール、アリールは任意に０〜２個のＲｆで置換されていてもよい）であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、またはＣ１−４アルキルであるか；
あるいは、Ｒ１４はＲ１５と合して＝Ｏを形成し；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ６−１０アリール、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は任意に０〜２個のＲｆで置換されていてもよい）であり；
Ｒｂはそれぞれ独立して、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲｄで置換されている）であり；
Ｒｃはそれぞれ独立して、ＣＦ３、０〜２個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲｆで置換されたＣ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ１−４アルキル、または（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル（ここにおいて、前記アリールおよびヘテロアリール基は任意に０〜３個のＲｆで置換されていてもよい）であり；
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、または０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニルであり；
Ｒｅはそれぞれ独立して、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、
−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、または−（ＣＦ２）ｒＣＦ３であり；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲｇ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ９ａＲ９ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ａ、−ＳＯ２ＮＲ９ａＲ９ａ、−ＮＲ９ａＳＯ２ＮＲ９ａＲ９ａ、−ＮＲ９ａＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ９ａＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ９ａＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり；
Ｒｇはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり；
ｎは、それぞれ、０、１、２、３、および４から選択され；
ｐは、それぞれ、０、１、および２から選択され；
ｒは、それぞれ、０、１、２、３、および４から選択され；
ｓは、それぞれ、１、２、３、および４から選択される。
第３３の態様において、本発明は、血栓塞栓性または炎症性疾患を治療する方法であって：これを必要とする患者に、治療的に有効量の第３２の態様の範囲内の少なくとも１つの式（Ｖ）の化合物を投与することから成る方法を提供し、ここにおいて：
Ａは、０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換されたＣ３−８シクロアルキル、０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換されたＣ４−８シクロアルケニル、０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換されたフェニル、０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換されたナフチル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換されている）であり；
Ｚは−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−であり；
Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、 −ＣＨ２ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＣＨ２−、または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８（ＣＨ２）ｓＣＯ２Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒ３ｂ、０〜２個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−８シクロアルキル、 ０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ナフチル、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−インダニル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５−１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換されている）であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ４ｂで置換されたフェニル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ４ｂで置換されている）であり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｃ、または０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、０〜３個のＲ１０ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲｄで置換されている）であり；
Ｒ１１はＣ１−４ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、０〜３個のＲ１１ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）２−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ１１ｂで置換されている）である。
第３４の態様において、本発明は、血栓塞栓性または炎症性疾患を治療する方法であって：これを必要とする患者に、治療的に有効な量の第３２の態様の範囲内の少なくとも１つの式（Ｖ）の化合物を投与することから成る方法を提供し、ここにおいて：
Ａは、０〜１個のＲ１および０〜２個のＲ２で置換されたＣ５−６シクロアルキル、０〜１個のＲ１および０〜２個のＲ２で置換されたＣ５−６シクロアルケニル、０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換されたフェニル、０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換されたナフチル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は、０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換されている）であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８（ＣＨ２）ｓＣＯ２Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒ３ｂ、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ナフチル、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−インダニル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換されている）であり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである。
第３５の態様において、本発明は、血栓塞栓性または炎症性疾患を治療する方法であって：これを必要とする患者に、治療的に有効な量の第３２の態様の範囲内の少なくとも１つの式（Ｖ）の化合物を投与することから成る方法を提供し、ここにおいて：
基：
Figure 0004791460
 は：
Figure 0004791460
 から選択される。
第３６の態様において、本発明は、血栓塞栓性または炎症性疾患を治療する方法であって：これを必要とする患者に、治療的に有効な量の第３２の態様の範囲内の少なくとも１つの式（Ｖ）の化合物を投与することから成る方法を提供し、ここにおいて：
基：
Figure 0004791460
 は：
Figure 0004791460
 から選択される。
第３７の態様において、本発明は、血栓塞栓性または炎症性疾患を治療する方法であって：これを必要とする患者に、治療的に有効な量の第３２の態様の範囲内の少なくとも１つの式（ＩＩＩ）の化合物を投与することから成る方法を提供し、ここにおいて：
Ａは、０〜１個のＲ１および０〜２個のＲ２で置換された、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ピリジル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、１Ｈ−キナゾリン−４−オニル、２Ｈ−イソキノリン−１−オニル、３Ｈ−キナゾリン−４−オニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オニル、２，３−ジヒドロイソインドリノニル、およびフタラジニルから選択され；
基：
Figure 0004791460
 は
Figure 0004791460
 から選択され；
Ｚは−ＣＨ（Ｒ１２）−であり；
Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、 −ＣＨ２ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＣＨ２−、または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８（ＣＨ２）ｓＣＯ２Ｒ３ｂ、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ナフチル、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−インダニルまたは炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環であり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ４ｂで置換されたフェニル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ４ｂで置換された５〜１０員複素環であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、０〜２個のＲ１０ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲｄで置換されている）であり；
Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、またはＭｅである。
もう一つ別の態様において、本発明は、血栓塞栓性または炎症性疾患を治療する方法であって：これを必要とする患者に、治療的に有効な量の第２８の態様の範囲内の少なくとも１つの式（ＩＩＩ）の化合物を投与することから成る方法を提供し、ここにおいて：
基：
基：
Figure 0004791460
 は
Figure 0004791460
 である。
もう一つ別の態様において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−である。
もう一つ別の態様において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−である。
もう一つ別の態様において、Ｌは−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−である。
もう一つ別の態様において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
もう一つ別の態様において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
もう一つ別の態様において、Ｌは−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
別の具体例において、本発明は例示された実施例から選択される化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
別の具体例において、本発明は、医薬的に許容される担体および治療的に有効な量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ形態を含む新規医薬組成物を提供する。
別の具体例において、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ形態を製造する新規方法を提供する。
別の具体例において、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ形態を製造するための新規中間体を提供する。
別の具体例において、本発明は、カリウムチャンネルオープナー、カルシウムチャンネルブロッカー、ナトリウム水素交換阻害剤、抗不整脈剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗凝固剤、抗血栓剤、後血栓溶解剤、フィブリノゲン拮抗物質、利尿剤、抗高血圧剤、ＡＴＰａｓｅ阻害剤、ミネラロコルチコイドレセプター拮抗物質、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗糖尿病剤、抗炎症剤、酸化防止剤、血管形成調節剤、抗骨粗鬆症剤、ホルモン置換療法、ホルモンレセプター調節剤、経口避妊薬、抗肥満薬、抗うつ剤、抗不安剤、抗精神病剤、抗増殖剤、抗腫瘍剤、抗潰瘍剤および逆流性食道炎薬、成長ホルモン剤および／または成長ホルモン分泌促進薬、甲状腺模倣物質、抗感染薬、抗ウイルス薬、抗菌剤、抗真菌剤、コレステロール／脂質低下剤および脂質プロフィール療法、ならびに虚血プレコンディショニングおよび／または気絶心筋、またはその組み合わせから選択される追加の治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。
別の具体例において、本発明は、抗不整脈剤、抗高血圧剤、抗凝固剤、抗血小板剤、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤、繊維素溶解剤、カルシウムチャンネルブロッカー、コレステロール／脂質低下剤、またはその組み合わせから選択される追加の治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。
別の具体例において、本発明は、ワーファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成五糖類、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダック、インドメタシン、メフェナメート、ジピリダモール、ドロキシカム、ジクロフェナック、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エピチフィバタイド、アブシキシマブ、メラガトラン、キシメラガトラン、ジスルフェートヒルジン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、修飾組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプレーズ、ウロキナーゼ、およびストレプトキナーゼ、またはその組み合わせから選択される追加の治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。
好ましい具体例において、本発明は、追加の治療剤が、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴ−１レセプター拮抗物質、ＥＴレセプター機構物質、二重ＥＴ／ＡＩＩレセプター拮抗物質、およびバソペプシダーゼ阻害剤から選択される抗高血圧剤、ＩＫｕｒ阻害剤から選択される抗不整脈剤、またはトロンビン阻害剤、他の第ＸＩａ因子阻害剤、他のカリクレイン阻害剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤および第Ｘａ因子阻害剤から選択される抗凝固剤から選択される抗血栓剤、およびＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａブロッカー、Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２拮抗物質、トロンボキサンレセプター拮抗物質、およびアスピリンから選択される抗血小板剤、またはその組み合わせから選択される医薬組成物を提供する。
好ましい具体例において、本発明は、追加の治療剤が抗血小板剤またはその組み合わせである医薬組成物を提供する。
好ましい具体例において、本発明は、追加の治療剤が抗血小板剤クロピドグレルである医薬組成物を提供する。
別の具体例において、本発明は、凝集カスケードおよび／または接触活性化系を調節するための方法であって、このような治療を必要とする患者に、治療的に有効な量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの少なくとも１つを投与することから成る方法を提供する。
別の具体例において、本発明は、血栓塞栓性疾患を治療するための新規方法であって、このような治療を必要とする患者に、治療的に有効な量の、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの少なくとも１つを投与することから成る方法を提供する。
別の具体例において、本発明は血栓塞栓性疾患が、動脈心血管血栓塞栓性疾患、静脈心血管血栓塞栓性疾患、動脈脳血管血栓塞栓性疾患、および静脈脳血管血栓塞栓性疾患からなる群から選択される新規方法を提供する。
別の具体例において、本発明は、血栓閉塞性疾患が、不安定アンギナ、急性冠状症候群、心房細動、一次心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血発作、卒中、アテローム性動脈硬化症、末端閉塞動脈疾患、静脈血栓症、深静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、ならびに（ａ）人工弁または他のインプラント、（ｂ）留置カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）人工心肺、（ｅ）血液透析、および（ｆ）血液が血栓症を促進する人工的な表面にさらされる他の処置の結果生じる血栓症から選択される新規方法を提供する。
別の具体例において、本発明は、炎症性疾患を治療する方法であって：このような治療を必要とする患者に、治療的に有効な量の、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ形態を投与することから成る方法を提供する。
別の具体例において、本発明は、炎症性疾患が、敗血症、急性呼吸窮迫症候群、および全身性炎症反応症候群からなる群から選択される方法を提供する。
別の具体例において、本発明は、血栓塞栓性疾患の治療を必要とする患者を治療する新規方法であって：本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ形態を、血栓塞栓性疾患を治療するために治療的に有効な量において投与することから成る方法を提供する。
別の具体例において、本発明は、炎症性疾患の治療を必要とする患者を治療する方法であって：本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ形態を、炎症性疾患を治療するために治療的に有効な量において投与することから成る方法を提供する。
別の具体例において、本発明は：
（ａ）第一容器；
（ｂ）第一容器内にある医薬組成物（ここにおいて、前記組成物は：本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ形態を含む第一治療薬を含む）；および
（ｃ）医薬組成物を血栓塞栓性および／または炎症性疾患の治療に使用できることを記載した添付文書
を含む新規製品を提供する。
別の具体例において、本発明は：
（ｄ）第二容器（ここにおいて、成分（ａ）および（ｂ）は第二容器内にあり、成分（ｃ）は前記第二容器の内部または外部にある）をさらに含む新規製品を提供する。
別の具体例において、本発明は：
（ａ）第一容器；
（ｂ）第一容器内にある医薬組成物（ここにおいて、組成物は：本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ形態を含む第一治療薬を含む）；および
（ｃ）医薬組成物を、血栓塞栓症および／または炎症性疾患を治療するための第二の治療薬との組み合わせにおいて使用できることを記載した添付文書
を含む新規製品を提供する。
別の好ましい具体例において、本発明は：
（ｄ）第二容器をさらに含む新規製品を提供し；ここにおいて、成分（ａ）および（ｂ）は第二容器の内部にあり、成分（ｃ）は第二容器の内部または外部にある。
別の具体例において、本発明は：本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ形態を、血栓塞栓症および／または炎症性疾患を治療するために有効な量において投与することから成る新規方法を提供する。
別の具体例において、本発明は、治療において用いられる、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ形態を提供する。
別の具体例において、本発明は、血栓塞栓性および／または炎症性疾患の治療用医薬を製造するための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ形態の使用も提供する。
本発明は、その精神または本質的な特性から逸脱することなく他の特定の形態において具体化することができる。本発明は、本明細書に記載された本発明の好ましい態様のあらゆる組み合わせを包含する。本発明のあらゆる具体例は、さらなるより好ましい具体例を説明するための任意の他の具体例とあわせることができると理解される。好ましい具体例の個々の要素は、独自の好ましい具体例であると理解される。さらに、具体例の任意の要素は、さらなる具体例を説明するために任意の具体例からのあらゆる他の要素と組み合わせられることを意味する。
定義
本発明の化合物は1以上の不斉中心を有し得る。特に記載しない限り、本発明の化合物のすべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ形態は、本発明に含まれる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も化合物中に存在し得、このようなすべての安定な異性体は本発明に含まれる。従って、本発明の化合物は、光学活性またはラセミ形態において単離することができる。光学活性な形態を、例えば、ラセミ形態の分割または光学活性な出発物質からの合成により調製する方法は当該分野において周知である。特定の立体化学または異性体形態が具体的に示されない限り、すべてのキラル、（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ形態およびすべての構造の幾何異性体が意図される。示された化合物のすべての互変異性体も本発明の一部と見なされる。
好ましくは、本発明の化合物の分子量は、１モルあたり約５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、または８００グラム未満である。好ましくは、分子量は１モルあたり約８００グラム未満である。さらに好ましくは、分子量は1モルあたり約７５０グラム未満である。なおいっそう好ましくは、分子量は1モルあたり約７００グラム未満である。
本明細書において用いられる場合、「アルキル」または「アルキレン」なる用語は、特定数の炭素原子を有する分岐および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を包含する。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」または「Ｃ１−１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０アルキル基を包含することを意図される。さらに、例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、置換されていなくても、または置換されて、1以上のその水素原子が別の化学基により置換されていてもよい。アルキル基の例は、これに限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などを包含する。
「アルケニル」または「アルケニレン」は、直鎖または分岐構造のいずれかを有し、鎖に沿った任意の安定な地点に存在し得る1以上の炭素−炭素二重結合を有する炭化水素を包含することを意図される。例えば、「Ｃ２−６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を包含することを意図される。アルケニルの例は、これに限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３、ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、４−メチル−３−ペンテニルなどを包含する。
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖に沿った任意の安定な地点に存在し得る1以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖構造のいずれかを有する炭化水素を包含する。例えば、「Ｃ２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキニル基；例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを包含することを意図される。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。「ハロアルキル」は、1以上のハロゲン置換基を有する分岐および直鎖をさす。ハロアルキル基の例は、これに限定されないが、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃ５などを包含する。
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」なる用語は、−Ｏ−アルキル基を意味する。「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、 Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を包含することを意図される。アルコキシ基の例は、これに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（たとえば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ−ブトキシなどを包含する。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、表示された数の炭素原子が硫黄ブリッジを通して結合した前記アルキル基を表し；例えば、メチル−Ｓ−、エチル−Ｓ−などである。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、表示された数の炭素原子が酸素ブリッジにより結合した前記定義のハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を包含することを意図される。ハロアルコキシの例は、これに限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトオキシなどを包含する。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、表示された数の炭素原子が硫黄ブリッジにより結合した前記定義のハロアルキル基を表し；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、ペンタフルオロエチル−Ｓ−などである。
「シクロアルキル」なる用語は、単環式、二環式または多環式環系を包含する環化アルキル基をさす。Ｃ３−７シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、およびＣ７シクロアルキル基を包含することを意図される。シクロアルキル基の例は、これに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどを包含する。
本明細書において用いられる場合、「炭素環」または「炭素環残基」なる用語は、任意の安定な３−、４−、５−、６−、または ７−員単環式または二環式あるいは７−、８−、９−、１０−、１１−、１２−、または１３−員二環式または三環式環を意味することを意図され、その任意のものは飽和、部分的不飽和、不飽和または芳香族であってよい。このような炭素環の例は、これに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン、［２．２．２］ビシクロクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）を包含する。前記のように、架橋環も炭素環の定義に含まれる（例えば、［２．２．２］ビシクロオクタン）。好ましい炭素環は、特に記載しない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびインダニルである。「炭素環」なる用語が使用される場合、「アリール」を包含することを意図される。架橋環は、１以上の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子と結合する場合に生じる。好ましい架橋は、１または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに注意すべきである。環が架橋される場合、環について記載された置換基が架橋上に存在してもよい。
「アリール」基は、単環または多環式芳香族炭化水素、たとえば、フェニル、ナフチル、 フェナンスリルなどをさす。アリール部分は周知であり、例えば、Ｈａｗｌｅｙ’ｓ Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ （第１３版）、Ｒ．Ｊ． Ｌｅｗｉｓ編、Ｊ． Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９７）において記載されている。アリール基は置換または非置換であり得る。
本明細書において用いられる場合、「複素環」または「複素環基」なる用語は、安定な５、６、または７員単環式または二環式あるいは７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４員二環式複素環であって、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子からなるものであり；例えば、任意の二環式基を包含するものであって、前記複素環がベンゼン環と縮合しているものを意味することを意図される。窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ）。窒素原子は置換されていても、または置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここにおいて、ＲはＨまたは別の置換基である）。複素環はそのペンダント基にヘテロ原子または炭素原子で結合することができ、その結果、安定な構造になる。本明細書において記載される複素環は、結果として得られる化合物が安定ならば、炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよい。複素環における窒素原子は、任意に四級化されていてもよい。複素環中のＳおよびＯ原子の合計数が１を超えるの場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないのが好ましい。複素環中のＳおよびＯ原子の合計数は１以下であるのが好ましい。「複素環」なる用語が用いられる場合、これは、ヘテロアリールを包含することを意図される。
複素環の例は、これに限定されないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナンスリジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニを包含する。例えば、前記複素環を含有する縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
好ましい５〜１０員複素環は、これに限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミサゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルを包含する。
好ましい５〜６員複素環は、これに限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルを包含する。例えば、前記複素環を含有する縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
本明細書において用いられる場合、「芳香族複素環基」または「ヘテロアリール」は、安定な単環式および多環式芳香族炭化水素であって、少なくとも１個のヘテロ原子環構成要素、例えば、硫黄、酸素、または窒素を含むものを意味することを意図される。ヘテロアリール基は、制限なく、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロイル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサンなどを包含する。ヘテロアリール基は、置換または非置換であり得る。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここにおいて、ＲはＨ、または別の置換基である）。窒素 および硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ）。芳香族複素環中のＳおよびＯ原子の合計数は１以下であることに注意すべきである。架橋環も複素環の定義に含まれる。架橋環は、１以上の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子と結合する場合に生じる。好ましい架橋は、これに限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基を包含する。架橋は常に単環式環を三環式環に変えることに注意すべきである。環が架橋されている場合、環について記載された置換基が架橋上にも存在することができる。
「カウンターイオン」なる用語は、小さな、負に荷電した種、例えば、塩化物、臭化物、水酸化物、酢酸塩、および硫酸塩を表すために用いられる。
本明細書において言及される場合、「置換された」なる用語は、１以上の水素原子が非水素基で置換されていることを意味する。ただし、正常な価数が維持され、置換が安定な化合物をもたらすものとする。置換基がケト（すなわち＝Ｏ）である場合、原子上の２個の水素が置換される。ケト置換基は芳香族部分上に存在しない。環系（例えば、炭素環または複素環）がカルボニル基または二重結合で置換されているとされる場合、このカルボニル基または二重結合は環の一部（すなわち、環内）である。
変数（例えば、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂなど）が化合物の任意の成分または式において１以上存在する場合、それぞれの場合でのその定義は、他の場合での定義と独立している。従って、例えば、基が０〜３個のＲ２ｂで置換されていることが示されるならば、前記基は任意に３個までのＲ２ｂで置換されていてもよく、各場合でのＲ２ｂはＲ２ｂの定義と独立して選択される。また、置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物をもたらす場合に限り、許容される。
置換基との結合が、環中の２個の原子を連結する結合と交差することが示される場合、このような置換基は、環上の任意の原子と結合することができる。置換基が、所定の式の化合物の残りと結合する原子が表示されずに記載されている場合、このよう置換基はかかる置換基中の任意の原子により結合し得る。置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせにより安定な化合物がもたらされる場合にのみ許容できる。
点線の環が５〜８員環構造内で用いられる場合、これは、この環構造が飽和、部分的に不飽和または不飽和であり得ることを示す。
本明細書において用いられる場合、アミンに関する「保護基」なる用語は、エステル還元剤、二置換ヒドラジン、Ｒ４−ＭおよびＲ７−Ｍ、求核試薬、ヒドラジン還元剤、活性剤、強塩基、ヒンダードアミン塩基および環化剤に対して安定であるアミン基の保護について有機合成の分野において公知の任意の基を意味する。この種類に適したこのようなアミン保護基は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９１）および“Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ： Ａｎａｌｙｓｉｓ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｂｉｏｌｏｇｙ、第３巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９８１）（その開示は出典明示により本発明の一部として参照される）に記載されているものを包含する。アミン保護基の例は、これに限定されないが、次のものを包含する：（Ｆｍｏｃ）；（１）アシルタイプ、例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびｐ−トルエンスルホニル；（２）芳香族カーバメートタイプ、例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換ベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシカルボニル、および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）；（３）脂肪族カーバメートタイプ、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニル；（４）環状アルキルカーバメートタイプ、例えば、シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニル；（５）アルキルタイプ、例えば、トリフェニルメチルおよびベンジル；（６）トリアルキルシラン、例えば、トリメチルシラン；（７）チオール含有タイプ、例えば、フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイル；ならびに（８）アルキルタイプ、例えば、トリフェニルメチル、メチル、およびベンジル；および置換アルキルタイプ、例えば、２，２，２−トリクロロエチル、２−フェニルエチルおよびｔ−ブチル；およびトリアルキルシランタイプ、例えば、トリメチルシランを包含する。
「医薬的に許容される」なる語句は、本明細書において、医学診断の範囲内の、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、あるいは他の問題または合併症がなく、妥当な利益／リスク比に見合う、人間および動物の組織と接触する用途に好適である化合物、物質、組成物、および／または投与形態を表すために用いられる。
「医薬的に許容される塩」なる用語は、本明細書に記載される化合物の酸または塩基塩をいう。医薬的に許容される塩の例は、これに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などを包含する。本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を化学量論量の適当な塩基または酸と、水中または有機溶媒中、あるいはこの２つの混合物中で反応させることにより調製することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８５、ｐ．１４１８（その開示は出典明示により本発明の一部として参照される）において見いだせる。医薬的に許容される塩の例は、これに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などを包含する。医薬的に許容される塩は、例えば、非毒性無機または有機酸から形成された親化合物の通常の非毒性塩または第四アンモニウム塩を包含する。このような通常の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されるもの；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製される塩を包含する。
加えて、式Ｉの化合物はプロドラッグ形態を有し得る。インビボで変換されて生物活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を提供する任意の化合物は、本発明の範囲および精神内のプロドラッグである。プロドラッグの様々な形態が当該分野において周知である。このようなプロドラッグ誘導体の例に関しては：
ａ） Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）、ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ． ４２、ａｔ ｐｐ． ３０９−３９６、ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋ． Ｗｉｄｄｅｒ、ｅｔ． ａｌ． （Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９８５）；
ｂ） Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｃｈａｐｔｅｒ ５、“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，” ｂｙ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、ａｔ ｐｐ． １１３−１９１ （１９９１）；
ｃ） Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、Ｖｏｌ． ８、ｐ． １−３８ （１９９２）；
ｄ）Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、ｅｔ ａｌ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ． ７７、ｐ． ２８５ （１９８８）；および
ｅ）Ｎ． Ｋａｋｅｙａ、ｅｔ． ａｌ．、Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒ Ｂｕｌｌ．、Ｖｏｌ． ３２、ｐ． ６９２ （１９８４）
参照。
プロドラッグの調製は、当該分野において周知であり、例えば、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ、ｅｄ． Ｆ． Ｄ． Ｋｉｎｇ、Ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＵＫ、１９９４（その全体として本発明の一部として参照される）において記載されている。
本発明の放射標識された化合物、すなわち、記載された１以上の原子がその原子の放射性同位体により置換されている（例えば、１３Ｃまたは１４Ｃにより置換されたＣ；および水素の同位体は、三重水素および重水素を包含する）化合物も本明細書において記載されている。このような化合物は、例えば、標的タンパク質またはレセプターと結合する潜在的な医薬の能力の決定における標準および試薬として、またはインビボまたはインビトロで生物学的レセプターと結合する本発明の化合物のイメージ化のためなどの様々な用途の可能性を有する。
本発明の化合物は、その調製後に、好ましくは単離され、精製されて、９８重量％以上、好ましくは９９重量％以上の本発明の化合物（実質的に純粋）を含有する組成物が得られ、これを次いで本明細書において記載されるように使用するか、または処方する。このような「実質的に純粋な」化合物も本発明の一部として考慮される。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度に単離されること、および効果のある治療薬に処方されることに対して耐えるために十分強固である化合物を意味する。本発明の化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｈ、またはＳ（Ｏ）Ｈ基を含有しないのが好ましい。
さらに、本発明の化合物の溶媒和物（例えば、水和物）も本発明の範囲内にあると理解される。溶媒和の方法は当該分野において一般に周知である。
本明細書において用いられる場合、「治療する」または「治療」とは、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の治療を包含し：（ａ）哺乳動物において、特に、かかる哺乳動物が疾患状態にかかりやすいが、まだかかっていると診断されていない場合に、疾患状態が起こるのを予防すること；（ｂ）疾患状態の阻害、すなわち、発症の阻止；および／または（ｃ）疾患状態の軽減、すなわち、疾患状態の退縮を引き起こすことを対象とする。
「治療的に有効な量」は、第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインを阻害するために単独または組み合わせにおいて投与された場合に有効である本発明の化合物の量を包含することを意図される。「治療的に有効な量」は、第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインを阻害するために有効であると主張される化合物の組み合わせの量を包含することも意図される。化合物の組み合わせは、好ましくは、相乗的組み合わせである。例えば、ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ、Ａｄｖ． Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ． １９８４、２２：２７−５５により記載されるような相乗作用は、組み合わせにおいて投与された場合の化合物の効果（この場合、第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインの阻害）が、この化合物が単剤として単独で投与された場合の相加効果よりも大きい場合に生じる。一般に、相乗効果は、化合物の次善の濃度を端的に示す。相乗効果は、細胞毒性の低下、抗血栓症および／または抗炎症効果の増大、あるいは個々の成分と比較して、有効な他の効果に関連する。
本発明は、さらに、１以上の本発明の化合物および医薬的に許容される担体を含む組成物を包含する。「医薬的に許容される担体」とは、生物活性剤を動物、特に哺乳動物に送達するための当該分野において一般に承認されている媒体をいう。医薬的に許容される担体は、当業者の範囲内の多くの因子に従って処方される。これらは、制限なく：処方される活性剤の種類および性質；薬剤含有組成物が投与される対象；組成物の意図される投与経路；および標的とされる治療指標を包含する。医薬的に許容される担体は、水性および非水性液体担体の両方、ならびに様々な固体および半固体投与形態を包含する。このような担体は、多くの異なる成分および添加剤を活性剤に加えて包含し、このような追加の成分は、例えば、活性剤、バインダーなどの安定化などの当業者に周知の様々な理由により処方中に含められる。好適な医薬的に許容される担体、およびその選択に関与する因子の説明は、様々な容易に入手可能な情報源、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８５（その全体として本発明の一部として参照される）においてみられる。
合成
本発明の化合物は、有機合成の分野の技術に精通している人に公知の多くの方法で調製することができる。本発明の化合物は、以下に記載する方法を、合成有機化学の分野において公知の合成法とともに使用するか、または当業者により理解されるようなその変法により合成することができる。好ましい方法は、これに限定されないが、以下に記載されるものを包含する。反応は、用いられる試薬および物質に適当であり、行われる変化に適当な溶媒中で行われる。有機合成の技術に精通した人には、分子上に存在する官能基は提案される変化と調和するものでなければならないことは理解されるであろう。これは、時には、本発明の所望の化合物を得るために、合成段階の順序の変更または特定のプロセススキームの選択の判断を必要とする。さらに、以下に記載する合成法の説明において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間および仕上げ処置を包含するすべての提案された反応条件は、その反応についての標準的な条件となるように選択されると理解され、これは当業者には容易に理解される。有機合成の技術に精通した人には、分子の様々な部分に存在する官能基は、提案される試薬および反応に適合性でなければならないことが理解される。反応条件に適合性である置換基に対するこのような制限は、当業者には容易に明らかになり、代替法を使用しなければならない。
この分野における任意の合成経路において別の主な考慮事項が、本発明において記載される化合物中に存在する反応性官能基の保護に使用される保護基（ＰＧ）を慎重に選択することであることも理解される。熟練者に対しえ多くの代替物を記載する信頼ある説明は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第３版、１９９９）である。
本明細書において記載されるすべての文献は、出典明示によりその全体として本発明の一部として参照される。
本発明の化合物の合成に有用なイミダゾール化合物は、スキーム１に概略を示した一般法に従って合成することができる（Ｃｏｎ ｔｏｕｒ−Ｇａｌｃｅｒａら、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ２００１、１１（５）、７４１−７４５）。適切に保護されるかまたは誘導化されたアルファアミノ酸［１； Ｙ＝Ｒ１０（ＰＧ）Ｎ−またはＹ＝ＡＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−］またはマロン酸誘導体［１；Ｙ＝アルキル−ＯＣ（Ｏ）−］ を適当な溶媒、例えば、エタノール／水（１：１）中に溶解させ、塩基、例えば、炭酸セシウムで処理して、セシウム塩を形成する。塩を単離し、適当な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中に再懸濁させ、アルファ−ブロモケトン２とあわせて、ケトエステル３を形成する。別法として、ケトエステル３（Ｘ＝アリールまたはヘテロアリール）の形成は、単一反応容器中で、アルキル化行程に使用される同じ溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中でセシウム塩１を形成することにより行うことができる。
構造４を有するイミダゾールは、ケトエステル３を適当な溶媒、例えば、キシレン中、過剰の酢酸アンモニウムの存在下、水を除去するためにディーン・スタークトラップを用いて、還流加熱することにより形成される。イミダゾールの形成も、ケトエステル３および酢酸アンモニウムを、例えば、キシレンまたはエタノールなどの適当な溶媒中、あるいはジメチルホルムアミドおよびエタノール（１：１）などの溶媒の組み合わせ中、マイクロ波加熱を用いて組み合わせることにより行うことができる。Ｙ＝Ｒ１０（ＰＧ）Ｎ−である場合、アミン上の保護基は、スキーム１８において概略を記載されたアミンのアシル化のために調製において除去される。例えば、保護基がＢＯＣ基である場合、アミンは適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中、強酸、例えば、トリフルオロ酢酸で脱保護されて、化合物５（式中、Ｙ’＝Ｒ１０ＨＮ−）を得る。Ｙ＝Ａｌｋ−ＯＣＯ−である場合、エステルを適当な溶媒、例えば、メタノール中溶解させ、このエステルを塩基、例えば、水性水酸化ナトリウムで処理することにより加水分解して、５（式中、Ｙ＝−ＣＯ２Ｈ）を得る。
イミダゾール環上へのさらなる官能基の組み入れは、例えば、塩化メチレンまたはクロロホルムなどの適当な溶媒中、臭素またはＮ−ブロモスクシンイミドを使用して、イミダゾール環のＣ−５炭素を臭素化することにより達成することができ、化合物６および９を得る。別法として、Ｃ−５炭素を、例えば、Ｎ−クロロスクシンイミドで、適当な溶媒、例えば、塩化メチレン、アセトニトリルまたはクロロホルムを用いて塩素化することができ、化合物７および１０を得る。
臭素化イミダゾール６および９は、例えば、Ｔｓｕｊｉ（Ｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ： Ｎｅｗ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ２１ｓｔ Ｃｅｎｔｕｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｌｔｄ．、２００４）により記載されているような当業者に公知の様々なパラジウムにより触媒されるクロスカップリング法を用いて、さらなる加工のために好適な官能基を提供する。例示のために、Ｚｈｏｎｇら（Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ． ２００４、６、９２９−９３１）およびＢｅｌｌｉｎａら（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００４、１５、２４１９−２４４０）の変更された方法を使用して、Ｓｕｚｕｋｉカップリングプロトコルを適用し、ここにおいて、臭化物６または９をボロン酸と塩基、典型的には三塩基性リン酸カリウムまたは炭酸ナトリウム、およびパラジウム触媒、典型的には、ビス−（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、トリス−（ジベンジリデン−アセトン）パラジウム（０）、またはテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下、適当な溶媒、例えば、トルエン、または１，４−ジオキサン中で組み合わせ、通常加熱またはマイクロ波加熱を用いて８０〜１１０℃の間に加熱して、構造８および１１（式中、Ｘ＝アリールまたはヘテロアリール）を得る。
スキーム１
Figure 0004791460
イミダゾールコアの別の合成法をスキーム２に示す。適当に保護されたベータアミノアルデヒド１２、グリオキサール三量体二水和物１３およびアンモニアを適当な溶媒、例えば、メタノール中で組み合わせ、室温で一緒に撹拌する。得られたイミダゾール１４を適当な溶媒、例えば、クロロホルム中に溶解させ、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いて臭素化する。他の臭素化試薬、例えば臭素および臭素化条件に適当な他の溶媒、例えば、塩化メチレンまたは四塩化炭素を用いることができる。４，５−ジブロモイミダゾール １５を還元剤、例えば亜硫酸水素ナトリウムで、例えば、１，４−ジオキサンおよび水からなる二相性溶媒系および相間移動触媒、例えば、硫酸水素テトラブチルアンモニウムを用いて処理する。このようにして製造されたモノブロミド１６を適当に官能化されたアリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸と適当な溶媒、例えば、１，４−ジオキサンまたはトルエン中で組み合わせ、高温で、例えば、パラジウム（Ｉ）トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンブロミド二量体および三塩基性リン酸カリウムからなる試薬の組み合わせで、変更されたＺｈｏｎｇらおよびＢｅｌｌｉｎｉら（前述）の方法に従って処理する。Ｓｕｚｕｋｉカップリング法に用いることができる他の試薬の組み合わせは、パラジウムトリス−（ジベンジリデン−アセトン）パラジウム（０）、トリ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−ホスホニウムテトラ−フルオロボレート、および三塩基性リン酸カリウムである。アミン上の保護基は、アミンのアシル化のための調製法において除去され、これはスキーム１７において概略を示す。例えば、保護基がＢＯＣ部分である場合、アミンを、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中、強酸、例えば、トリフルオロ酢酸で脱保護して、ビス−ＴＦＡ塩としてアミン１８を得る。
スキーム２
Figure 0004791460
イミダゾール環の合成の別の方法をスキーム３に示す。３，３−ジブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン（１９）を適当な溶媒、例えば水中、酢酸アンモニウムと組み合わせ、９０℃に加熱し、続いて適当に保護されたアルデヒド１２を添加する。このようにして製造されたトリフルオロメチルイミダゾールは、化合物２４（式中、Ｘ＝ＣＦ３）により示されるＣ−５トリフルオロメチル類似体の合成のための中間体を提供する。このような化合物を、スキーム１および２においてすでに示された方法により入手することができる。別法として、トリフルオロメチル部分を強塩基性条件下、例えば、ナトリウムメトキシドを用いて加水分解して、オルトエステルを得ることができ、これを加水分解して、メチルエステル２１（式中、Ｘ＝−ＣＯ２ＣＨ３）を得ることができる。この中間体は、２４（式中、Ｘ＝−ＣＯ２ＣＨ３）などの化合物を入手するために、スキーム１および２においてすでに示された手順を用いて利用することができる。
スキーム３
Figure 0004791460
商業的に入手可能でない、フェニル環上に置換基を有するフェニルアラニン類似体は、当業者に公知の方法を使用して容易に入手される。グリシンから出発する、かかる類似体の合成法の信頼できる概説に関しては、ＭａｒｕｏｋａおよびＯｏｉ（Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ２００３、１０３、３０１３−３０２８）参照。
商業的に入手可能でない、ある２−ブロモアセトフェノン類似体は、商業的に入手可能な出発物質から合成することができる。例えば、２−（４−（２−ブロモアセチル）フェニル）酢酸エチル（２７：Ｒ３ａ＝Ｒ３ｂ＝Ｈ）をスキーム４において示すようにして調製することができる。２，４’−ジブロモアセトフェノン（２５：Ｒ３ａ＝Ｒ３ｂ＝Ｈ）、おおよびブロモ酢酸エチル（２６）を適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中に溶解させ、高温で、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス−（１−ナフチル）ホスフィンおよび三塩基性リン酸カリウムなどの試薬の組み合わせを用いて、Ｇｏｓｓｅｎら（Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２００１、６６９−６７０）の方法に従って処理する。中間体、２−（４−アセチルフェニル）酢酸エチル（２７）を適当な溶媒、例えば、クロロホルム中に溶解させ、臭素化試薬、例えば、臭素で処理することにより臭素化し、２−（４−（２−ブロモアセチル）フェニル）酢酸エチル（２８）を得る。この反応スキームを用いて、記載される反応スキームと適合性の官能基を含有する２８の他の位置異性体および類似体を調製することもできる。
スキーム４
Figure 0004791460
最終構造中に存在するある官能基は、スキーム１〜３において示されるイミダゾールの形成との不適合性のために、イミダゾール環が形成された後に構造中に組み入れられなければならない。このような官能基の例は、これに限定されないが、カルバモイル、アミノインダゾリル、アミノベンズイソキサゾリル、およびアミノキナゾリノイルを包含する（スキーム５および６参照）。
構造２９において示されるカルバモイル基を、例えば、炭酸カリウム、過酸化水素、およびＤＭＳＯを溶媒として使用した、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８９、１２、９４９−５０）の方法に従ったニトリルの加水分解により、最終構造中に組み入れることができる。ニトリルがイミダゾール環に対してパラ位にある場合、酸化マグネシウムを反応混合物に添加しなければならない。構造３１において示されるアミジン基を、Ｐｉｎｎｅｒ反応とそれに続くアンモノリシスにより最終構造中に組み入れることができる。別法として、ニトリル２８をヒドロキシルアミン塩酸塩と塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で組み合わせて、アミドキシム３２を得、これを無水酢酸でのアセチル化後、これに限定されないが、例えば、炭素上パラジウムおよび水素を用いた接触水素化（Ｊｕｄｋｉｎｓら Ｓｙｎ． Ｃｏｍｍ． １９９６、２６、４３５１−４３６７）、または活性金属、例えば亜鉛の使用によるなど様々な方法により還元する。例示のために、スキーム５において構造２８に示される前駆体ニトリル基を、別の反応において、４−（２−ブロモ−アセチル）−ベンゾニトリル、３−（２−ブロモ−アセチル）−ベンゾニトリル、または２−（２−ブロモ−アセチル）−ベンゾニトリルをスキーム１においてＢｒＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｘとして記載されている試薬の代わりに使用することにより中間体構造上に組み入れることができる。
スキーム５
Figure 0004791460
アミノインダゾール、アミノベンズイソキサゾールおよびアミノキナゾリン官能基を、構造３３において示されるようなオルトフルオロニトリルを有するフェニル環を含有する共通の中間体を用いて、最終構造中に組み入れることができる（スキーム６）。アミノ−インダゾール官能基（３４）は、例えば、適当な溶媒、例えば、ｎ−ブタノール中ヒドラジン一水和物とともに３３を加熱することにより製造される。加熱は、慣例通り、またはマイクロ波照射により行うことができ、オルトフルオロニトリルをアミノインダゾールに変換するために必要な温度は、オルトフルオロニトリルとイミダゾール環の間の位置異性体関係はに依存する。典型的には、ニトリルがイミダゾール環に対してパラ位にある場合、アミノ−インダゾールの形成には１６０℃の温度が必要である。アミノキナゾリン（３５）は、オルト−フルオロニトリル（３３）を酢酸ホルムアミジン、または他の好適な塩形態と、適当な溶媒、例えば、ジメチルアセタミドまたはジメチルホルムアミド中組み合わせ、約１４０℃に加熱するることにより製造される。オルト−フルオロニトリルのアミノベンズイソキサゾール（３６）への変換は、フルオロニトリル３３をアセトキシヒドロキサム酸と、塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下で組み合わせることにより達成することができる。
スキーム６
Figure 0004791460
オルトフルオロニトリルを含有するアルファブロモケトンの一般的合成法をスキーム７に示す。適当に置換されたブロモ−フルオロ−安息香酸（３７）を、例えば、適当な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中、シアン化亜鉛およびパラジウム（０）テトラキス−（トリフェニルホスフィン）を用いて、９０℃に加熱して、対応するニトリル３８に、変換する。このようにして製造されたニトリル３８を連続して、適当な溶媒、例えば数滴のＤＭＦを含有するジクロロメタン中、塩化オキサリルで処理し、次いで、適当な溶媒または溶媒の組み合わせ、例えば、アセトニトリルおよびヘキサン中トリメチルシリルジアゾメタンで処理する。中間体ジアゾケトンを単離し、臭化水素酸および酢酸で処理して、アルファブロモケトン３９を得る。
スキーム７
Figure 0004791460
別法として、ブロモケトン３９を、ブロミドを含有する適当に置換されたオルトフルオロニトリル（４０スキーム８）から、連続して、トリブチル−（１−メトキシビニル）スタンナンおよびパラジウム触媒、例えば、ビス−（トリフェニルホスフィン）−ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）で、適当な溶媒、例えば、トルエン中で処理し、還流加熱し、続いて、典型的には５％（ｗ／ｖ）濃度の水性塩酸で処理することにより合成することができる。得られたメチルケトン４１を臭素と適当な溶媒、例えば、クロロホルムまたは塩化メチレン中で組み合わせて、ブロモケトン３９を得る。スキーム７および８に示したもの以外の別の３９の合成経路は、炭素環上に含まれるＲ３ａおよびＲ３ｂの可能な組み合わせについて商業的に入手可能な位置異性体に応じて当業者により想定され得る。
スキーム８
Figure 0004791460
異なるシーケンスの化学変化は、スキーム９において示される本発明の化合物の調製において有用なイミダゾールの第二の位置異性体の合成法を提供する。適当な置換を含有するアルファ−ブロモケトン４２を適当な溶媒、例えば、エタノール中ギ酸ナトリウムと組み合わせ、還流加熱する。このようにして形成されたケトエステル４３を溶媒、例えば、エタノール中に溶解させ、適当に置換されたアミジン４４（Ｘ＝アリールまたはヘテロアリール）と塩基、例えば、重炭酸ナトリウムの存在下で組み合わせる。このようにして形成されたイミダゾール４５は、スキーム１〜３において示されたイミダゾールと比較して反対の配置を有する。アミノ基のアシル化のための調製におけるアミン保護基ＰＧの除去は、前記のようにして行われ、アミノイミダゾール４６を得る。
スキーム９
Figure 0004791460
本発明の化合物の調製に有用なベンズイミダゾールは、スキーム１０において示される一般的手順に従って合成できる。適当に保護されたアミノ酸および適当に置換されたフェニルジアミン２２を溶媒、例えば、ピリジン中に溶解させ、アミド結合形成試薬、例えば、ＢＯＰ試薬で処理する。反応混合物を８０℃に加熱して、閉環を行い、ベンズイミダゾール２３にする。アミン上の保護基を、以下のスキーム１７に概略を示すように、アミンのアシル化のための調製法において前述通り除去する。
スキーム１０
Figure 0004791460
本発明の化合物の合成に有用な２位および４位において置換基を有するオキサゾールを合成するための一般法をスキーム６に示す。適当に保護されたアミノ酸１およびベータ−ケトアミン５０（Ｘ＝アリールまたはヘテロアリール）を適当な溶媒、例えば、ピリジン中に溶解させ、アミドカップリング試薬、例えば、ＢＯＰ試薬で、室温で処理する。このようにして形成されたケトアミド５１を適当な溶媒、例えば、ＤＭＦ中に溶解させ、溶液をオキシ塩化リンで高温で処理することにより脱水する（Ｓｏｗら、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９０、５５、３８６）。オキサゾール５２を、スキーム１７において概略を示すようにアミン５３のアシル化法において脱保護する。
スキーム１１
Figure 0004791460
本発明の化合物の合成に有用な、適当に官能化されたトリアゾールをスキーム１２におおいて概略を示す手順に従って合成できる。適当に保護されたアミノ酸１およびヒドラジンを適当な溶媒、例えば、ピリジン中に溶解させ、アミド結合形成試薬で処理する。結果として得られるアジ化水素酸５４を適当に置換されたイミデート５５（Ｘ＝アリールまたはヘテロアリール）と縮合させる。イミデートが塩酸塩の形態である場合、塩基、例えば、トリエチルアミンの添加が必要である。溶媒、例えば、アセトニトリルを用いることができる。このようにして形成されたトリアゾール５６を脱保護してアミン５７を得、これを以下のスキーム１７において使用する。例えば、保護基がＢＯＣ基である場合、アミンをジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で脱保護して、ビス−ＴＦＡ塩としてアミン５３を得る。
スキーム１２
Figure 0004791460
本発明の化合物の合成に有用な、好適に置換されたピラゾールを、スキーム１３において示される手順を用いて合成することができる（Ｓｈｕｎｓａｋｕ Ｏｈｔａら、Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． １９８１、２９ （１０）、２７６２）。適当に置換されたβ−ケトエステル５８（Ｘ＝アリールまたはヘテロアリール）を適当な溶媒中に溶解させ、エステルを例えば水酸化ナトリウムで加水分解する。酸を適当な溶媒、例えば、メタノールおよびＴＨＦ中に溶解させ、続いてマグネシウムメトキシドを添加することにより、βケト酸５９のマグネシウム塩（６０）を形成する。別の反応スキームにおいて、適当に保護されたアミノ酸１（Ｙ＝Ｒ１０Ｎ（ＰＧ）−）のカルボン酸を、例えば、カルボニルジイミダゾールで活性化して、活性化アミノ酸６１（この図において、ＬＧ＝イミダゾール−１−イル）を得る。化合物６０および６１を適当な溶媒、例えば、ＤＭＦ中で組み合わせて、ベータジケトン６２を得る。ヒドラジンを用いて６２を高温で処理して、ピラゾール６３を得る。６４のアミノ基をＣＢｚ基で保護して、例えば、炭素上パラジウムおよび元素水素を使用した接触水素化により保護基を除去して、アミン６４を得る。
スキーム１３
Figure 0004791460
本発明の化合物の合成に有用な置換トリアゾロンを形成するための一般的手順をスキーム１４に示す。適当に置換され、保護されたベータ−アミノニトリル６５を、アルコールのナトリウム塩、例えば、ナトリウムメトキシドで処理して、イミデート６６を形成する。 このイミデート６６を適当に置換されたヒドラジン６７（Ｘ＝アリールまたはヘテロアリール）と反応させて、アミノアミジン６８を形成する（Ｙａｎａｇｉｓａｗａ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８４、２７（７）、８４９）。６８のビス−活性化カルボニル、例えば、カルボニルジイミダゾール（ＬＧ＝イミダゾール−１−イル） での処理により、トリアゾロン６９を得る。６９のアミノ基の脱保護を、スキーム１７において概略を示す窒素のアシル化法において行う。例えば、アミンがＣＢｚ基で保護されている場合、例えば、炭素上パラジウムおよび水素を用いた接触水素化を用いて、あるいはＨＯＡＣ中ＨＢｒまたは純ＴＦＡでの処理により保護基を除去して、アミン７０を得ることができる。
スキーム１４
Figure 0004791460
４位において縮合複素環で置換されたイミダゾールの合成をスキーム１５に示す。好適に保護され、官能化された４−トリフルオロメチルイミダゾール７１は、スキーム３において概略を示された化学反応に従って入手可能である。イミダゾール７１を適当な溶媒、例えば、メタノール中に溶解させ、塩基、例えば、ナトリウムメトキシドの存在下で加熱する。このようにして形成されたメチルエステル７２を適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中に溶解させ、オルト位でヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはチオールのいずれかで置換されたアニリン４７と組み合わせる。用いられるアニリンは、反応条件と適合性である当業者に公知の追加の置換基、Ｒ３ａおよびＲ３ｅを有し得る。２つの反応物質をプロトン酸、例えば、パラ−トルエンスルホン酸で処理して、アニリンを添加し、続いて環化および脱水を行って、縮合複素環７４を形成する。スキーム１７において概略を示されたアミンのアシル化においてアミン保護基を除去する。保護基はＢＯＣ基であり、 アミンを、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはジオキサン中、強酸、例えば、トリフルオロ酢酸またはＨＣｌで脱保護して、ビス−ＴＦＡ塩としてアミン７５を得る。
スキーム１５
Figure 0004791460
本発明の化合物の合成に有用なチアゾール−２−イルイミダゾール誘導体をスキーム１６において示されるようにして調製することができる。好適に置換されたエステル７６およびベータアミノチオール、例えば、システインメチルエステル７７を好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で組み合わせ、プロトン酸、例えば、カンファースルホン酸で処理する。これらの条件に適合する官能基を有する他のベータアミノチオールをこの反応において用いることができる。結果として得られるチアゾリジン７８を、例えば、二酸化マンガンを用いてチアゾール７９に酸化する。他の好適な酸化剤、例えば、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンをこの工程において用いることができる。７９のアミノ基をアシル化法において脱保護する。例えば、保護基がＢＯＣ基である場合、アミンを、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中、強酸、例えば、トリフルオロ酢酸で脱保護して、ビス−ＴＦＡ塩としてアミン８０を得る。
スキーム１６
Figure 0004791460
前記反応スキーム１〜３および９〜１６のそれぞれは、好適に置換されたカルボン酸、例えば、Ｎ−Ｂｏｃトラネキサム酸または４−シアノ安息香酸との標準的アミド結合カップリング条件下での反応に好適なアミノアルキル側鎖を含有する複素環を生成する（スキーム１７Ａ）。この変換において通常用いられる試薬の組み合わせを使用することができ、これに限定されないが：ＢＯＰ−試薬およびピリジン；ＥＤＣＩ、ＨＯＡｔ、Ｎ−メチル モルホリン；またはＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、Ｎ−メチルモルホリンを包含する。この変換に好適な溶媒は、これに限定されないが、ピリジン、ＴＨＦおよびジメチルホルムアミドを包含する。ジクロロメタンおよびＤＭＦなどの溶媒の組み合わせも、用いられる試薬を溶解させるために好適な比で用いることができる。別法として、当業者に公知の方法を用いて、スキーム１〜３および９〜１６からのアミンを好適な置換アルキル化剤またはスルホニルハライドと反応させることができる。当該分野において公知の方法を用いた、スキーム１７により得られた化合物の追加の脱保護工程およびさらなる官能基操作により、本発明のさらなる化合物が得られると考えられる。
別法として、複素環が、側鎖を含有する脂肪族カルボン酸を含有する場合、アミド結合形成は、好適に置換されたアミンまたはアニリンの本明細書に記載された試薬の組み合わせとの反応により行うことができる（スキーム１７Ｂ）。
スキーム１７Ａおよび１７Ｂ
Figure 0004791460
好適に置換されたカルボン酸（Ａ−ＣＯ２Ｈ）をスキーム１７Ａにおいて示されるアミドカップリングにおいて使用する。これらのカルボン酸は商業的に入手可能である。カルボン酸が商業的に入手可能でない場合、これらは、当該分野において公知の方法を用いて、スキーム１８において示すように、対応するブロミド８７、アルコール８５、アルデヒド８８、またはエステル８９から調製することができる。Ｒ１およびＲ２基は、当該分野において公知の方法を用いてさらに処理して、本発明のさらなる化合物を得ることができる。例えば、シアノ基をＲ１として用いることができ、これを適当な還元剤で還元してＣＨ２ＮＨ２を得るか、またはヒドロキシルアミンとの反応によりアミジンに変換し、続いてすでに記載された方法を用いたパラジウムに触媒された水素化によりアミジンに変換することができる。
スキーム１８
Figure 0004791460
Ａがイソキノリン基である場合、ＵＳ２００４／００７７８６５からの変更法を行う。２−メチルベンゾニトリル誘導体９０を適当な溶媒、例えば、ＤＭＦ中１−（ｔ−ブトキシ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミンとともに加熱して、エナミン９１を得る。エナミン９１および２，４−ジメトキシベンジルアミンのＤＭＰＵ中高温での 縮合により、１−イミノ−１，２−ジヒドロイソキノリン骨格を得、その後の加水分解により９２を得る。９２のＴＦＡ中アニソールを用いた高温での脱ベンジル化により、１−アミノ−イソキノリン９３を得る。Ａが５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン基である場合、ＭｃＥａｃｈｅｒｎらの変更法を行う（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２００２、６７、７８９０）。酸９２をエステル９４に変換する。９４をＴＦＡ中アニソールで、高温で脱ベンジル化し、塩化アセチルおよびトリエチルアミンでアセチル化することにより、９５を得る。ＴＦＡの存在下で、酸化白金上で水素化することにより、１−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを得る。エステルをＮａＯＨでケン化し、アミドを酸性条件下で加水分解して、９６を得る。
スキーム１９
Figure 0004791460
Ａが４−アミノキナゾリン基である場合、適当に置換されたオルト−フルオロベンゾニトリル９７をＤＭＡ中酢酸ホルムアミジンまたは酢酸アセトアミジンとともに、変更されたＬａｍの方法（Ｌａｍ、Ｐ．Ｙ． Ｓ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００３、４６、４４０５．）に従って加熱して、４−アミノキナゾリン９８および９９を得る。エステルを塩基性条件下でケン化して、１００および１０１を得る。
スキーム２０
Figure 0004791460
本発明の他の特徴は、本発明の説明のために提示され、これを制限することを目的としない以下の具体例を通じて明らかにあるであろう。
特に記載しない限り、溶液比は体積の関係を表す。ＮＭＲ化学シフト（δ）は、１００万分の１で記載されている。Ｓｔｉｌｌの方法（Ｓｔｉｌｌ、Ｗ． Ｃ．ら、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９７８、４３、２９２３）に従って、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行った。
本明細書全体にわたって用いられる場合、化学試薬の次の略語が適用される：
ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ＝酢酸
Ｂｎ＝ベンジル
Ｂｕ＝ブチル
ｔ−Ｂｕ＝ターシャリーブチル
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＯＰ試薬＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｂｒｉｎｅ＝飽和水性塩化ナトリウム
ＣＳＡ＝カンファースルホン酸
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ＝１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＮａＯＡｃ＝酢酸ナトリウム
ＯＡｃ＝アセテート
Ｐｈ＝フェニル
Ｐｒ＝プロピル
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル
ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
°Ｃ＝摂氏度
ａｔｍ＝気圧
ｃｏｎｃ．＝濃縮
ｅｑ＝当量
ｈまたはｈｒ＝時間
ｇ＝グラム
ｍｇ＝ミリグラム
Ｌ＝リットル
ｍＬ＝ミリリットル
μＬ＝マイクロリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
Ｍ＝モル濃度
ｍｅｑ＝ミリ当量
Ｍｉｎ＝分
ＭＷ＝分子量
ｍｐ＝融点
ｒｔまたはＲＴ＝室温
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ＝飽和
ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化質量分析
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー
ＭＳ＝質量分析
ＬＣ／ＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ＨＲＭＳ＝高分解能質量分析
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光分析
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は当業者によく知られている立体化学的表示である。式Iの化合物の１つの立体異性体は、他のものと比較して優れた活性を示し得る。したがって、式Iの化合物の各立体異性体は本発明の一部と見なされる。 必要ならば、キラルカラムを使用したＨＰＬＣまたは例えばＷｉｌｅｎ、Ｓ． Ｈ． Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ １９７２、３０８に記載されているような分割剤またはエナンチオマー的に純粋な酸および塩基を用いた分割により、ラセミ物質の分離を行うことができる。 式Ｉのキラル化合物はキラル触媒またはキラルリガンド、例えば、ｅ．ｇ．、Ｊａｃｏｂｓｅｎ、Ｅ． Ａｃｃ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ． ２０００、３３、４２１−４３１を用いて、または不斉合成の分野の技術者に公知の他のエナンチオおよびジアステレオ選択的反応および試薬を使用して直接合成することもできる。
次の実施例は、本明細書において開示された方法を用いて調製し、単離し、特性決定した。次の実施例は、本発明の一部を表し、本発明の範囲を制限することを意味しない。
（実施例１）
（Ｓ）−４−カルバミミドイル−Ｎ−（２−フェニル−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）ベンズアミド、ビストリフルオロ酢酸塩
パートＡ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−フェニル−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカーバメート：Ｌ−Ｎ−（Ｂｏｃ）−フェニルアラニン（７５０ ｍｇ、３．７７ ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１； ７．４ ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６５０ ｍｇ、１．８９ ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、結果として得られた塩をＤＭＦ（４．７ ｍＬ）中に懸濁させた。２−ブロモアセトフェノン（１．０ ｇ、３．７７ ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応を室温で１．５時間撹拌した。反応を濾過してＣｓＢｒを除去した。固体をＤＭＦで洗浄した。合した洗浄液および濾液を真空中で濃縮して、黄色固体を得た（６５０ ｍｇ）。ディーン・スタークトラップを取り付けたフラスコ中に粗中間体を入れ、キシレン（１０ ｍＬ）中に溶解させた。ＮＨ４ＯＡｃ（２．６４ ｇ、３０ ｍｍｏｌ）をフラスコに添加し、反応を３時間還流加熱した。反応を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ中に再溶解させ、飽和水性ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、７８０ ｍｇの所望の生成物を得た（収率５７％）。ＭＳ ３６４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
別法として、ケトエステル中間体および１０当量のＮＨ４ＯＡｃをエタノール中に溶解させ、マイクロ波照射を使用して密封管中で１６０℃に３０分間加熱した。反応を室温に冷却し、エタノールを真空中で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ中に再溶解させた。有機層を１／２飽和食塩水で洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。このようにして形成された粗生成物は次の工程を行うために十分な純度であった。
パートＢ：（Ｓ）−２−フェニル−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタンアミンビス−トリフルオロ酢酸塩：実施例１パートＡから得られる生成物（１００ ｍｇ、０．２８ ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２．８ ｍＬ）中に溶解させ、純ＴＦＡ（０．２ ｍＬ、１０％ ｖ／ｖ）で処理した。反応を室温で１６時間撹拌した。溶媒およびＴＦＡを真空中で除去した。残留物をメタノール中に再溶解させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をメタノール中に再溶解させ、溶媒を真空中で蒸発させて、１２４ ｍｇ（収率９２％）の粗アミンをビス−ＴＦＡ塩として得た。ＭＳ ２６２．２（Ｍ−Ｈ）−。
パートＣ：（Ｓ）−４−カルバミミドイル−Ｎ−（２−フェニル−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）ベンズアミド、ビストリフルオロ酢酸塩：実施例１パートＢから得られる生成物（１２４ ｍｇ、０．２５ ｍｍｏｌ）および４−アミジノ安息香酸塩酸塩（９４ ｍｇ、０．４７ ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（２ ｍＬ）中に溶解させた。ＢＯＰ試薬（２４９ ｍｇ、０．５６ ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を、０．１％ＴＦＡを含有するＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（９：１）中に再溶解させた。溶液を濾過し、標記化合物を分収ＨＰＬＣにより単離して、９．２ ｍｇの所望の生成物を得た（収率３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ３．３７（ｄｄ、Ｊ ＝ ８．５および１３ Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．５および１３ Ｈｚ、１Ｈ）、５，４８ （ａｐｐ ｔ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．２１（ｍ、５Ｈ）、７．３４−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、２Ｈ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏとしての計算値ｍ／ｚ： ４１０．１９８１、測定値：４１０．１９７４。
（実施例２）
（Ｓ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（２−フェニル−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド、ビストリフルオロ酢酸塩
パートＡ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−フェニル−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）カルバモイル）シクロヘキシル）メチルカーバーメート：実施例１パートＢから得られる生成物（７５ ｍｇ、０．１５ ｍｍｏｌ） およびＮ−（Ｂｏｃ）−トラネキサム酸（７５ ｍｇ、０．２９ ｍｍｏｌ）をピリジン（１．７ ｍＬ）中に溶解させた。ＢＯＰ試薬（１５２ ｍｇ、０．３４４ ｍｍｏｌ） を添加し、反応を室温で１２時間撹拌した。反応を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層を塩溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物をさらに精製することなく次の工程を続行した。ＭＳ ５０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
別法として、実施例１パートＢから得られる生成物を１．０当量のＮ−Ｂｏｃ−トラネキサム酸、１．２当量のＨＯＡｔ、５．０当量のＮ−メチルモルホリン、および１．２ 当量のＥＤＣＩとカップリングさせた。アミン、Ｎ−Ｂｏｃ−トラネキサム酸およびＨＯＡｔをＤＭＦ中に溶解させる。Ｎ−メチルモルホリンを添加し、続いてＥＤＣＩを添加する。反応を室温で２時間および１６時間撹拌する。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、１／２飽和塩溶液で洗浄し（４〜６回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、粗生成物を得る。
パートＢ：（Ｓ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（２−フェニル−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド、ビストリフルオロ酢酸塩：実施例２パートＡから得られる生成物（１００ ｍｇ）を３０％ＣＨ２Ｃｌ２中ＴＦＡ（２．０ ｍＬ）中に溶解させた。反応を室温で３時間撹拌した。反応をトルエンで希釈し、真空中で乾燥させた。残留物をトルエン中に再溶解させ、溶液を蒸発乾固させた。０．１％ ＴＦＡを含有するＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（９：１）中に粗生成物を再溶解させ、分収ＨＰＬＣにより標記化合物を単離した（ビス−ＴＦＡ塩として４６ ｍｇ、収率４９％）。１Ｈ−ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１．０２−１．１１（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．８０ （ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．１ Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．５ Ｈｚ、３Ｈ）、２．２８（ｄｔ、Ｊ＝１２．１、３．３０ Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７ （ｄ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８−３．３３（ｄｄ、１Ｈ、ＣＨ３ＯＨピークにより不明瞭）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、８．０ Ｈｚ）、５．３１（ｔ、Ｊ＝８．２５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．２２−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．４３−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．６２（ａｐｐ ｄ、Ｊ＝６．６ Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）：ＭＳ ４０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
（実施例２５）
２−（４−（２−（１−（４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）酢酸（Ｓ）−エチル、ビストリフルオロ酢酸塩
パートＡ：４−アセチル−フェニル酢酸エチル：ブロモ酢酸エチル（１．７０ ｇ、１０．２ ｍｍｏｌ）、トリス−（１−ナフチレン）ホスフィン（３７９ ｍｇ、０．９３ ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（１０．８ ｇ、５１ ｍｍｏｌ）をフラスコ中に入れた。フラスコを空にし、アルゴンで満たした。無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中４−アセチルフェニルボロン酸（２．０ ｇ、１２．２ ｍｍｏｌ）の溶液をフラスコに添加した。反応を室温で１６時間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残留物をＳｉＯ２上に再吸着させ、生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィーにより単離して、６１６ ｍｇ（２９％）の４−アセチル−フェニル酢酸エチルを得た。ＭＳ ２０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ：２−（４−（２−ブロモアセチル）フェニル）酢酸エチル：実施例２５パートＡから得られる４−アセチル−フェニル酢酸エチル（４８９ ｍｇ、２．４ ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させた。臭素（３７９ ｍｇ、２．４ ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を室温で１６時間撹拌した。反応物は赤橙色から脱色して淡黄色になった。溶媒を真空中で蒸発させて、淡黄色油状物として６８０ ｍｇ（９９％）の２−（４−（２−ブロモアセチル）フェニル）酢酸エチルを得た。生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ ２８７．０および２８９．０の等強度（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＣ：２−（４−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）酢酸（Ｓ）エチル：Ｎ−（Ｂｏｃ）−フェニルアラニン（６３３ ｍｇ、２．３８ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ ｍＬ）中に溶解させた。Ｃｓ２ＣＯ３（７７５ ｍｇ、１．１９ ｍｍｏｌ）をフラスコに一度に添加し、反応を１時間撹拌した。実施例２５パートＢから得られる２−（４−（２−ブロモアセチル）フェニル）酢酸エチル（６８０ ｍｇ、２．３８ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ ｍＬ）中溶液を反応容器に添加し、反応を室温で１６時間撹拌した。固体を濾過により除去し、ＤＭＦでリンスした。有機層を合し、蒸発乾固させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に再溶解させ、水および塩溶液の１：１溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１．０３ ｇの淡黄褐色固体を得た。固体をキシレン（１４ ｍＬ）中に再溶解させた。ディーン・スタークトラップを取り付けたフラスコにＮＨ４ＯＡｃ（３．４２ ｇ、４４ ｍｍｏｌ）を添加した。水を除去しつつ、反応を５時間還流加熱した。反応を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ中に再溶解させ、水および塩溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、９５１ ｍｇ（９６％）の淡黄褐色固体を得た。ＭＳ ４５０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ 。
パートＤ：２−（４−（２−（１−アミノ−２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）酢酸（Ｓ）−エチル：実施例２５パートＣから得られる生成物 （９５１ ｍｇ、２．１２ ｍｍｏｌ）を実施例１パートＢに記載された手順に従って処理して、１．１４ ｇ（１００％）の暗褐色ガラス状物質を得、これをさらに精製せずに次の工程において使用した。ＭＳ ３３３．１（Ｍ−ＮＨ２）＋。
パートＥ：２−（４−（２−（１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）酢酸（Ｓ）−エチル：実施例２５パートＤから得られる生成物（７２９ ｍｇ、１．２６ ｍｍｏｌ）、Ｎ−（Ｂｏｃ）−トラネキサム酸（３２５ ｍｇ、１．２６ ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（２０６ ｍｇ、１．５１ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．３ ｍＬ）中に溶解させた。Ｎ−メチルモルホリン（６３７ ｍｇ、６．３ ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＥＤＣＩ（２８９ ｍｍｏｌ、１．５１ ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水と塩溶液の１：１混合物で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、７３２ ｍｇ（９９％）の生成物を得、これをさらに精製せずに次の工程において使用した。ＭＳ ５８９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＦ：２−（４−（２−（１−（４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）酢酸（Ｓ）−エチル、ビストリフルオロ酢酸塩：実施例２５パートＥから得られた生成物（９９ ｍｇ、０．１７ ｍｍｏｌ）を実施例１パートＢに記載された手順に従ってＴＦＡで処理した。生成物を分収ＨＰＬＣにより単離して、ビス−ＴＦＡ塩として、６１ ｍｇ（５０％） の標記化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１．０２−１．１１（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２−１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．６ Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．０ Ｈｚ、３Ｈ）、２．２８（ｔｔ、Ｊ＝１２．４、３．０ Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７５（ｄ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８−３．３２（ｄｄ、ＭｅＯＨピークにより不明瞭）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、８．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、４．１４５（ｑ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、２Ｈ）、５．３１ （ｔ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７５（ｄ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．２５、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．２５ Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２９Ｈ３６Ｎ４Ｏ３にとしての計算値 ｍ／ｚ： ４８９．２８６６、測定値： ４８９．２８６１。
（実施例２６）
（Ｓ）−２−（４−（２−（１−（４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）酢酸、ビストリフルオロ酢酸塩
実施例２５から得られた２−（４−（２−（１−（４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）酢酸（Ｓ）−エチルビストリフルオロ酢酸塩（３０ ｍｇ、０．０４２ ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ ｍＬ）中に溶解させ、１ Ｎ ＮａＯＨ（０．２ ｍＬ）で処理した。反応を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、０．１％ ＴＦＡを含有するＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（９：１）中に再溶解させ、分収ＨＰＬＣにより精製して、そのビス−ＴＦＡ塩として２２ ｍｇの標記化合物を得た（収率７６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１．０２−１．１１（ｍ、１Ｈ）、１．３１−１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．１ Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．１ Ｈｚ、３Ｈ）、２．２８（ｔｔ、Ｊ＝３．２および１２．１ Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８−３．３２（ｄｄ、ＭｅＯＨピークにより不明瞭）、３．３７５（ｄｄ、Ｊ＝８．０および１３．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、５．３１（ｔ、Ｊ＝８．２５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７５（ｄ、Ｊ＝６．６ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．２５ Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．２５ Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４ （ｓ、１Ｈ）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ３としての計算値 ｍ／ｚ： ４６１．２５５３、測定値：４６１．２５７２。
（実施例２７）
（Ｓ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−｛１−［（４−カルバモイルメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−シクロヘキサンカルボキサミド、ビストリフルオロ酢酸塩
パートＡ：（Ｓ）−２−（４−（２−（１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）酢酸：実施例２５パートＥから得られた生成物（２００ ｍｇ、０．３４ ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ ｍＬ）中に溶解させ、１ Ｎ ＮａＯＨ（０．３４ ｍＬ）で処理した。反応を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。０．１％ＴＦＡを含有するメタノール／Ｈ２Ｏ（９：１）中に残留物を再溶解させた。生成物を分収ＨＰＬＣにより単離した（９０ ｍｇ、４７％）。ＭＳ ５６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ：（４−（（１−（４−（４−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）シクロヘキシル）メチルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル：実施例２７パートＡから得られた生成物 （３３ ｍｇ、０．０６０ ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（９．７ ｍｇ、０．０７１ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ ｍＬ）中に溶解させた。Ｎ−メチルモルホリン（１８．２ ｍｇ、０．１８ ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１３．６ ｍｇ、０．０７１ ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応を３０分間室温で撹拌した。濃水性アンモニア（パスツールピペットから５滴）を添加し、反応を室温で１６時間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩溶液の１：１混合物（５ｘ）、１ Ｎ 水性ＨＣｌおよび塩溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で乾燥させた。０．１％ ＴＦＡを含有するメタノール／Ｈ２Ｏ（９：１）中に残留物を再溶解させ、生成物を分収ＨＰＬＣにより単離して、９ ｍｇ（２２％）を得た。ＭＳ ５６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＣ：（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（４−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）−４−（アミノメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド、ビストリフルオロ酢酸塩：実施例２７パートＢから得られた生成物（９ ｍｇ、０．０１６ ｍｍｏｌ）を実施例１パートＢについて記載された手順に従ってＴＦＡで処理して、標記化合物を得た（１１ ｍｇ、９９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１．０２−１．１１（ｍ、２Ｈ）、１．２８−１．４４ （ｍ、２Ｈ）、１．５７ （ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．６ Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１ Ｈｚ、３Ｈ）、２．２８（ｔｔ、Ｊ＝３．０、１２．１ Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８−３．３２ （ｄｄ、ＭｅＯＨにより不明瞭）、３．３７５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１３．０ Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、５．３１（ｔ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７５（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４ （ｓ、１Ｈ）； ＨＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２７Ｈ３３Ｎ５Ｏ２としての計算値 ｍ／ｚ： ４６０．２７１３、測定値： ４６０．２７１４。
（実施例２８）
４−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアミド、ビストリフルオロ酢酸塩
パートＡ：ｔｒａｎｓ−４−（（（Ｓ）−１−（４−（４−カルバモイルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）シクロヘキシル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：実施例１パートＡ〜Ｂからの手順を用いて２−ブロモ−４’−シアノアセトフェノンから形成された（ｔｒａｎｓ−４−（（（Ｓ）−１−（４−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）シクロヘキシル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１７ ｍｇ、０． ２２ ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ ｍＬ）中に溶解させ、アルゴン下、Ｋ２ＣＯ３（９０．０ ｍｇ、 ０．６５ ｍｍｏｌ）で処理した。３０％水中Ｈ２Ｏ２（０．８ ｍＬ、２．４ ｍｍｏｌ）および酸化マグネシウム（４４ ｍｇ、１．１１ ｍｍｏｌ）を連続して反応に添加した。反応を室温で４時間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、１ Ｎ ＨＣｌおよび塩溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。生成物（１０９ ｍｇ、収率９０％）を黄色固体として単離した。ＭＳ ５４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ：４−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアミド、ビストリフルオロ酢酸塩：実施例２８パートＡから得られた生成物（１０９ ｍｇ、０．２０ ｍｍｏｌ）を実施例２パートＢについて記載された手順に従ってＴＦＡで処理した。生成物を分収ＨＰＬＣにより単離して、１７．３ ｍｇの標記化合物を得た（２０ ％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ０．３６（ｍ、２ Ｈ）、０．６８（ｍ、２ Ｈ）、０．８７（ｍ、１ Ｈ）、１．１４（ｍ、３ Ｈ）、２．０７（ｄ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、２ Ｈ）、２．６３（ｍ、２Ｈ）、４．６１（ｔ、Ｊ＝８．２５ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、２ Ｈ）、６．５３（ｔ、Ｊ ＝ ７．４２ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．５８（ｔ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．２５ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．１４（ｓ、１ Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．２５ Ｈｚ、２ Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ２としての計算値 ｍ／ｚ： ４４６．２５５６、測定値： ４４６．２５７０。
（実施例２９）
３−（２−（（Ｓ）−１−（４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアミド、ビストリフルオロ酢酸塩
実施例２８について記載された手順を適当に適用することにより、標記化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１．０６（ｍ、２ Ｈ）、１．３９（ｍ、２ Ｈ）、１．５７（ｍ、１ Ｈ）、１．８０（ｄ、Ｊ＝１２．１０ Ｈｚ、１ Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝１１．５５ Ｈｚ、３ Ｈ）、２．２８（ｔｔ、 Ｊ＝ １２．１０、３．３０ Ｈｚ、２ Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、２ Ｈ）、３．３４（ｄ、Ｊ＝８．２５ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．３９（ｄｄ、Ｊ＝１３．４０、８．２５ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．９８（ｓ、１ Ｈ）、５．３４（ｔ、Ｊ＝８．２５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝６．６０ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．７０ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．８２（ｍ、Ｊ ＝ ５．５０ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．２５ Ｈｚ、１ Ｈ）８．１８ （ｓ、１ Ｈ）； ＭＳ ４４６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３０）
４−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド、ビストリフルオロ酢酸塩
パートＡ：４−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｒａｎｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）安息香酸：実施例１パートＡ〜Ｂおよび実施例２パートＡからの手順を用いて２−ブロモ−４’−カルボキシメチルアセトフェノンから形成された４−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｒａｎｓ−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）安息香酸メチル（１６２ ｍｇ、０．２８ ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１ ｍＬ）中に溶解させた。１ Ｎ ＮａＯＨ（２ ｍＬ）および酸化マグネシウム（１１２ ｍｇ、２．８ ｍｍｏｌ）を連続して添加し、混合物を５時間室温で撹拌した。溶媒を真空中で蒸発乾固させた。残留物を水で希釈し、１ Ｎ ＨＣｌで処理した。結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、塩溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、７５ ｍｇ（収率６０％）の透明ガラス状物質を得た。ＭＳ ５４８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ：（ｔｒａｎｓ）−４−（（（Ｓ）−１−（４−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）シクロヘキシル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：実施例３０パートＡから得られた生成物（４５ ｍｇ、０．０８ ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（０．２ ｍＬ、０．０９ ｍｍｏｌ）を実施例２パートＢにおいて記載された条件下で、ＨＯＢｔをＨＯＡｔに置換して処理した。結果として得られた黄色油状物（４４．０ ｍｇ、収率９３％）をさらに精製することなく次の工程に移した。ＭＳ ５６０．１ （Ｍ＋Ｈ） ＋ 。
パートＣ：４−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｒａｎｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド、ビストリフルオロ酢酸塩：実施例３０パートＢから得られた生成物（４４．０ ｍｇ、０．０７９ ｍｍｏｌ）を実施例２パートＢについて記載された手順に従ってＴＦＡで処理した。結果として得られた残留物を、０．１％ＴＦＡを含有するＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（９：１）中に再懸濁させ、分収ＨＰＬＣにより単離して１．０ｍｇの標記化合物を得た（３％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１．０５（ｍ、１ Ｈ）、１．３９（ｄｄｄ、Ｊ ＝ ３０．２４、１２．９２、３．０２ Ｈｚ、１ Ｈ）、１．５５（ｍ、Ｊ＝１２．１０ Ｈｚ、１ Ｈ）、１．７９（ｍ、１ Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝１１．００ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．２６（ｍ、１ Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．９２（ｓ、１ Ｈ）、３．１５（ｍ、１ Ｈ）、３．３（ｍ、２Ｈ）、５．２９（ｔ、Ｊ＝８．２５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．２５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．８６（ｓ、１ Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．８０ Ｈｚ、１ Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２７Ｈ３３Ｎ５Ｏ２としての計算値 ｍ／ｚ： ４６０．２７１３、測定値： ４６０．２７３５。
（実施例３１）
（Ｓ）−４−（２−（１−ｔｒａｎｓ−（４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、ビストリフルオロ酢酸塩
実施例３０の合成について記載された手順を適当に適用することにより、標記化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１．０６（ｍ、２ Ｈ）、１．３９（ｍ、２ Ｈ）、１．５７（ｍ、１ Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝１４．８５ Ｈｚ、１ Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝１０．４５ Ｈｚ、３ Ｈ）、２．２８（ｔｔ、Ｊ＝１２．３０、３．３０ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、２ Ｈ）、３．０１（ｓ、３ Ｈ）、３．１２（ｓ、３ Ｈ）、３．３９（ｄｄ、Ｊ＝１３．３０、８．２４ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．３１（ｔ、Ｊ＝８．２５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝７．４２ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．２５ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．２５ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．８５（ｓ、１ Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２８Ｈ３５Ｎ５Ｏ２としての計算値 ｍ／ｚ： ４７４．２８７０、測定値： ４７４．２８７５。
（実施例３２）
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド、トリストリフルオロ酢酸塩
パートＡ：２−フェニル−１−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル：酢酸ナトリウム（０．８８ ｇ、６．４４ ｍｍｏｌ）の３ ｍＬの水中溶液に、１，１−ジブロモトリフルオロアセトン （０．８７ ｇ、３．２２ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、９０℃で３０分間加熱した。これを０℃に冷却し、（Ｓ）−（−）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパナール（１．７３ ｇ、２．９３ ｍｍｏｌ）の１５ ｍＬのメタノール中溶液を添加し、続いて濃水酸化アンモニウム（４ ｍＬの濃溶液）を添加した。結果として得られた混合物をＮ２下、室温で１２時間撹拌した。溶媒を除去し、水を添加した。沈殿をろ過し、次いでＥｔＯＡｃ中に再溶解させた。ＥｔＯＡｃ溶液を塩溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。濾液を濃縮して、灰白色固体として０．８０ ｇの所望の生成物を得た（収率７６．９％）。ＭＳ、３５６．３０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ：２−フェニル−１−（４−（トリメトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル：実施例３２パートＡから得られた生成物（０．１ ｇ、０．４ ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５重量％、１．７ ｍＬ、７．４ ｍｍｏｌ）で処理した。マイクロ波照射を用いて、密封管中、反応混合物を５分間１００℃で加熱した。室温に冷却し、溶媒を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５ ｍＬ）中に溶解させた。溶液をＨ２Ｏ、塩溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させて、褐色ゴム状物質を得た（０．１５ ｇ）。ＭＳ ３９２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＣ：（ｔｒａｎｓ−４−（（（Ｓ）−１−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）シクロヘキシル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：実施例３２パートＢから得られた粗中間体をＴＨＦ（２ ｍＬ）中に溶解させた。１，２−フェニレンジアミン（４１ ｍｇ、０．３８ ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７．３ ｍｇ、０．０３８ ｍｍｏｌ）を反応に添加した。反応を室温で６時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩溶液で洗浄し、 Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー （シリカゲル、０−１００％ ヘキサン中ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、黄色固体として５９ ｍｇ（３７％）を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２６Ｎ５Ｏ２としての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋： ４０４．２０８７。測定値 ４０４．２０７９。
パートＤ：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド、ビストリフルオロ酢酸塩：実施例３２パートＣから得られた生成物（５９ ｍｇ、０．１５ ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．７ ｍＬ）中に溶解させ、純ＴＦＡ（０．３ ｍＬ、３０％ ｖ／ｖ）で処理した。反応を室温で１時間撹拌した。溶媒およびＴＦＡを真空中で除去した。残留物をＤＭＦ（１ ｍＬ）中に再溶解させた。Ｅｔ３Ｎ（０．０７３ ｍＬ、０．５３ ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−トラネキサム酸（４２ ｍｇ、０．１６ ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０３ ｇ、０．２３ ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（４３ ｍｇ、０．２３ ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ ｍＬ）を添加し、続いてＨ２Ｏ（１０ ｍＬ）を添加した。分離された有機相を水、塩溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（０．７ ｍＬ）中に溶解させ、純ＴＦＡ（０．３ ｍＬ、３０％ ｖ／ｖ）で処理した。室温で４０分後、反応を濃縮した。分収ＨＰＬＣにより精製して、６６ ｍｇ（５６ ％）の標記化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９９−１．０９（ｍ、２ Ｈ）、１．２７−１．４９（ｍ、２ Ｈ）、１．５４−１．６０（ｍ、１ Ｈ）、１．６９−１．７２（ｍ、１ Ｈ）、１．８２−１．８５（ｍ、３ Ｈ）、２．１６−２．２３（ｍ、１ Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝７．０ Ｈｚ、２ Ｈ）、３．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１３．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．４６（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１３．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．３５（ｄｄ、Ｊ＝７．０、８．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．１６−７．２６（ｍ、５ Ｈ）、７．５４−７．５８（ｍ、２ Ｈ）、７．７２−７．７６（ｍ、２ Ｈ）、８．０４（ｓ、１ Ｈ）；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３１Ｎ６Ｏとしての計算値［Ｍ ＋ Ｈ］＋：４４３．２５５９。測定値 ４４３．２５４５。
（実施例３３〜３５）
実施例３２について記載された手順を適当に適用することにより、表２に記載された実施例３３〜３５を同様に合成する。
（実施例３６）
２−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボン酸メチル、ビストリフルオロ酢酸塩
パートＡ：２−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボン酸メチル：実施例３２パートＡにおいて製造された２−フェニル−１−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４３ ｇ、１．２１ ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ ｍＬ）中に溶解させた。ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５重量％、５．５ ｍＬ、２４．２ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４２時間６０℃で加熱し、次いで室温に冷却した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ ｍＬ）中に溶解させた。溶液をＨ２Ｏ、塩溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、褐色ゴム状物質を得た（０．５４ ｇ）。粗中間体の一部（０．１９ ｇ）をＴＨＦ（５ ｍＬ）中に溶解させた。Ｌ−システインメチルエステル塩酸塩（０．０７３ ｇ、０．４３ ｍｍｏｌ）およびＣＳＡ（０．０１ ｇ、０．０４３ ｍｍｏｌ）を反応に添加した。反応を室温で２２時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．０２２ ｇ の所望の生成物を黄色固体として得た（１２％）。ＭＳ ４３１．０８（Ｍ＋１）＋。
パートＢ：２−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボン酸メチル：実施例３６パートＡから得られた生成物（０．０２２ ｇ、０．０５１ ｍｍｏｌ）をトルエン（１ ｍＬ）中に溶解させ、ＭｎＯ２（０．０６７ ｇ、０．７７ ｍｍｏｌ）で処理した。反応を室温で５時間撹拌した。反応混合物をろ過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。合した濾液を濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．０１７ ｇのトリアゾール（７８％）を白色固体として得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２１Ｈ２５Ｎ４Ｏ５Ｓとしての計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２９．１５９７。測定値 ４２９．１５８６。
パートＣ：２−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボン酸メチル、ビストリフルオロ酢酸塩：実施例３６パートＢから得られた生成物をＴＦＡで脱保護し、Ｎ−（Ｂｏｃ）−トラネキサム酸とカップリングさせ、次いで実施例３２パートＤにおいて記載された同じ手順により脱保護して、分収ＨＰＬＣにより精製後に、標記化合物を得た（０．０１４ ｇ、５０ ％）。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９６−１．１０（ｍ、２ Ｈ）、１．２７−１．４７（ｍ、２ Ｈ）、１．５１−１．６１（ｍ、１ Ｈ）、１．７２−１．８９（ｍ、４ Ｈ）、２．１８−２．２８（ｍ、１ Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝７．０ Ｈｚ、２ Ｈ）、３．２５−３．３５（ｍ、２ Ｈ）、３．９４（ｓ、３ Ｈ）、５．３１（ｔ、Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．１７−７．２８（ｍ、５ Ｈ）、７．９８（ｓ、１ Ｈ）、８．４３（ｓ、１ Ｈ）； ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３Ｓとしての計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：４６８．２０６９。 測定値 ４６８．２０６３。
（実施例３７）
２−（（Ｓ）−１−（ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル、ビストリフルオロ酢酸塩
パートＡ：２−（１−アミノ−２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（Ｓ）−メチル：実施例３２パートＢにおいて形成された生成物（４９２ ｍｇ、１．４３ ｍｍｏｌ）を実施例１パートＢについて記載された手順に従って処理して、３５０ ｍｇ の生成物を得た（９９ ％）。ＭＳ ２４４．２２（Ｍ−１）−。
パートＢ：２−（（Ｓ）−１−ｔｒａｎｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル：実施例３７パートＡにおいて形成された生成物（３５０ ｍｇ、１．４ ｍｍｏｌ）を実施例２パートＡについて記載された手順に従って、Ｎ−（Ｂｏｃ）−トラネキサム酸とカップリングさせて、２９０ ｍｇの生成物を得た（４３ ％）。ＭＳ ４８５．２２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＣ：２−（（Ｓ）−１−（ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル、ビストリフルオロ酢酸塩：実施例３７パートＢにおいて形成された生成物（２９０ ｍｇ、０．６０ ｍｍｏｌ）を実施例２パートＢについて記載された手順に従って処理して、標記化合物を得た（１３８ ｍｇ、４９ ％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１．０５（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．５１、８．６６、４．１２ Ｈｚ、３ Ｈ） １．３６（ｄｄｄ、Ｊ＝２９．１４、１２．６５、３．３０ Ｈｚ、３ Ｈ） １．５６（ｄｄ、Ｊ＝７．１５、３．８５ Ｈｚ、１ Ｈ） １．７５（ｄ、Ｊ＝１２．１０ Ｈｚ、１ Ｈ） １．８４（ｄｄ、Ｊ＝１０．１７、２．４７ Ｈｚ、４ Ｈ） ２．２１（ｍ、１ Ｈ） ２．６３（ｄ、Ｊ＝９．３５ Ｈｚ、１ Ｈ） ２．７６（ｄ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、３ Ｈ） ３．２４（ｄｄ、Ｊ＝７．９７、２．４７ Ｈｚ、３ Ｈ） ３．８８ （ｓ、４ Ｈ） ５．２４（ｔ、Ｊ＝７．９７ Ｈｚ、１ Ｈ） ７．１２（ｄ、Ｊ ＝ ７．１５ Ｈｚ、３ Ｈ） ７．２０（ｔ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、１ Ｈ） ７．２５（ｍ、３ Ｈ） ７．８６（ｓ、１ Ｈ）；ＭＳ ３８５．３３ （Ｍ＋Ｈ）＋
（実施例３８）
２−（（Ｓ）−１−（ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸、ビストリフルオロ酢酸 塩
パートＡ：２−（（Ｓ）−１−（ｔｒａｎｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸：実施例１３７パートＢから得られた生成物（２９０ ｍｇ、０．６２ ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ ｍＬ）および１ Ｎ ＮａＯＨ（４ ｍＬ）の溶液中に溶解させ、室温で７２時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させた。残留物を水で希釈し、１ Ｎ ＨＣｌで処理した。結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、塩溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、１３８ ｍｇの酸を得た（４９％）。ＭＳ ４７１．０５ （Ｍ ＋１）＋。
パートＢ：２−（（Ｓ）−１−（ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸、ビストリフルオロ酢酸塩：実施例３８パートＡから得られた生成物（５０ ｍｇ、０．１１ ｍｍｏｌ）を実施例２パートＢについて記載された手順に従ってＴＦＡで処理した。０．１％ ＴＦＡを含有するＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（９：１）中に結果として得られた残留物を再溶解させ、分収ＨＰＬＣにより単離して、１７．１ ｍｇの標記化合物を得た（４４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ０．９３（ｍ、３ Ｈ）、１．２４（ｍ、３ Ｈ）、２．１２（ｍ、１ Ｈ）、２．６４（ｄ、Ｊ＝６．８７ Ｈｚ、３ Ｈ）、２．７３ （ｓ、１ Ｈ）、２．８６（ｓ、１ Ｈ）、３．１３（ｄｄ、Ｊ＝１３．７５、８．２５ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝６．８７ Ｈｚ、３ Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．３３ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝７．３３ Ｈｚ、３ Ｈ）、７．８１（ｓ、１ Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４Ｏ３として 計算値ｍ／ｚ：３７１．２０８３、測定値 ３７１．２０７２。
（実施例３９）
２−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド）酢酸エチル、ビストリフルオロ酢酸塩
パートＡ：２−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｒａｎｓ−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド）酢酸エチル：実施例３８パートＡから得られた生成物（３０．０ ｍｇ、０．０６ ｍｍｏｌ）および２−アミノ酢酸エチル（１０ ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を実施例２パートＡにおいて記載された条件下で、ＨＯＢｔ（１０ ｍｇ、０．０９ ｍｍｏｌ）をＨＯＡｔと置換して処理した。結果として得られた黄色油状物 （３３．０． ｍｇ、収率９７％）をさらに精製することなく次の工程に移した。ＭＳ ５５６．４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ：２−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド）酢酸エチル、ビストリフルオロ酢酸塩：実施例３９パートＡから得られた生成物（３３．０ ｍｇ、０．０６ ｍｍｏｌ）を実施例１パートＢについて記載された手順に従ってＴＦＡで処理した。０．１％ＴＦＡを含有するＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（９：１）中に結果として得られた残留物を再溶解させ、分収ＨＰＬＣにより単離して、２．０ ｍｇの標記化合物を得た（７％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１．０３（ｍ、３ Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、４ Ｈ）、１．３７（ｍ、３ Ｈ）、１．５６（ｍ、２ Ｈ）、１．７２（ｄ、Ｊ＝１３．２０ Ｈｚ、１ Ｈ）、１．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．８０、３．８５ Ｈｚ、４ Ｈ）、２．２０（ｍ、１ Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、３ Ｈ）、３．１９（ｄｄ、Ｊ＝１３．７５、８．２５ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、 ４．１０（ｓ、３ Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、３ Ｈ）、５．２５（ｔ、Ｊ＝７．７０ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、３ Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、３ Ｈ）、７．６７（ｓ、１ Ｈ）：ＨＲＭＳ（Ｍ ＋ Ｎａ）＋ Ｃ２４Ｈ３３Ｎ５Ｏ４として 計算値 ｍ／ｚ： ４７８．２４０３、測定値：４７８．２４５３。
（実施例４２）
２−（（Ｓ）−１−（ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸メチル、ビストリフルオロ酢酸塩
パートＡ：２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（Ｓ）−メチル：Ｌ−Ｎ−（Ｂｏｃ）−フェニルアラニン（２６５ ｍｇ、１．０ ｍｍｏｌｅ）およびＢＯＰ試薬（４６４ ｍｇ、１．０ ｍｍｏｌｅ）のピリジン（１０ ｍＬ）中溶液に、３，４−ジアミノ安息香酸メチル（１６６ ｍｇ、 １．０ ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応混合物を８０℃で３日間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ中に再溶解させた。溶液を水および塩溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。粗生成物を分収ＨＰＬＣにより精製して、１７８ ｍｇのアミドを得た（４５％）。ＭＳ ３４０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ：２−（１−アミノ−２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（Ｓ）−メチル：実施例４２パートＡにおいて製造された生成物（１７８ ｍｇ、０．４５ ｍｍｏｌ）を実施例１パートＢについて記載された手順に従ってＴＦＡで処理して、１８０ ｍｇのアミンを得た（７６％）。ＭＳ ２９６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＣ：２−（（Ｓ）−１−（ｔｒａｎｓ−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸メチル：実施例４２パートＢにおいて形成された生成物 （１７８ ｍｇ、０，３４ ｍｍｏｌ）を実施例２パートＡについて記載された手順に従ってＮ−（Ｂｏｃ）−トラネキサム酸とカップリングさせて、７５ ｍｇの所望の生成物を得た（４１ ％）。ＭＳ ５３５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＤ：２−（（Ｓ）−１−（ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸メチル、ビストリフルオロ酢酸塩：実施例４２パートＣにおいて形成された生成物（１５ ｍｇ、０．０２８ ｍｍｏｌ）を実施例２パートＢについて記載された手順に従ってＴＦＡで処理して、１２ ｍｇの標記化合物を得た（６５ ％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１．０４−１．１０（ｍ、２Ｈ）、１．２９−１．４２（ｍ、２Ｈ ）． １．５２−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．８６ （ｍ、３Ｈ）、２．２７−２．２９ （ｍ、１Ｈ）、２．７７、（ｄ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、５．４８（ｔ、Ｊ＝８．２５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．０ Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄｄ、Ｊ＝７．０ Ｈｚ、１．２ Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）； ＭＳ ４３５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４３）
２−（（Ｓ）−１−（ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸、ビストリフルオロ酢酸塩
パートＡ：２−（（Ｓ）−１−（ｔｒａｎｓ−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸：実施例３８パートＡについて記載された手順を用い、ただしエタノールをメタノールの代わりに使用して、実施例４２パートＣから得られた生成物（５０ ｍｇ、０．０９３ ｍｍｏｌ）を加水分解して、３８ ｍｇの酸を得た（７８％）。 ＭＳ ５２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ：２−（（Ｓ）−１−（ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸、ビストリフルオロ酢酸塩：実施例２パートＢについて記載された手順に従って、実施例４３パートＡから得られた化合物（１５ ｍｇ、０．０２９ ｍｍｏｌ）を標記化合物に変換した（１２ ｍｇ、６４ ％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ） δ １．０４−１．１０（ｍ、２Ｈ）、１．２９−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．８６（ｍ、３Ｈ）、２．２７−２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝７．０３ Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝８．３４ Ｈｚ、２Ｈ）、５．４８（ｔ、Ｊ＝８．１２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．７８ Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．３５ Ｈｚ ａｎｄ １．３ Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ ４２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４４）
２−（（Ｓ）−１−（ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド、ビストリフルオロ酢酸塩
パートＡ：（ｔｒａｎｓ−４−（（（Ｓ）−１−（５−カルバモイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）シクロヘキシル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：実施例４３パートＡから得られた化合物（２３ ｍｇ、０．０４４ ｍｍｏｌ）を実施例１パートＣについて記載された条件に付し、ただし、水酸化アンモニウムを４−アミジノ安息香酸塩酸塩の代わりに使用して、１８ ｍｇの所望の生成物を得た（７９ ％）。ＭＳ ５２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ：２−（（Ｓ）−１−（ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド、ビストリフルオロ酢酸塩：実施例４４パートＡから得られた生成物（１８ ｍｇ、０．０３４ ｍｍｏｌ）を実施例２パートＢについて記載された手順に従ってＴＦＡで処理して、８ ｍｇの標記化合物を得た（３６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１．０４−１．１０（ｍ、２Ｈ）、１．２９−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．８６（ｍ、３Ｈ）、２．２７−２．２８ （ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝７．１４ Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝７．７０ Ｈｚ、２Ｈ）、５．４８（ｔ、Ｊ＝８．２４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．２７（ｍ、５Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．７８ Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．７９ Ｈｚ、１．６４ Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）； ＭＳ ４２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
（実施例４５）
２−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）酢酸エチル、ビストリフルオロ酢酸塩
パートＡ：２−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）酢酸エチル：４−（アミノフェニル）酢酸エチルエステル（５３８ ｍｇ、３．０ ｍｍｏｌｅ）の酢酸（２０ ｍＬ） 中溶液に、硝酸（９０％、４２０ ｍｇ、６ ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応を室温に冷却した。酢酸を真空下で部分的に除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。溶液のｐＨを１０％ＮａＯＨで８〜９に調節した。これを水および塩溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより単離して、１２８ ｍｇ（収率２０％）の明黄色固体を得た。これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
パートＢ：２−（３，４−ジアミノフェニル）酢酸エチル：１０％炭素上パラジウム（１５ ｍｇ）の２ ｍＬのＭｅＯＨ中懸濁液を実施例４５パートＡから得られた生成物（１２８ ｍｇ）のＭｅＯＨ（８ ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を１気圧の水素下、室温で４時間撹拌した。触媒をろ過した。濾液に１ Ｎ ＨＣｌ（０．１ ｍＬ）を添加し、溶媒を蒸発乾固させて、１３０ ｍｇの粗生成物をＨＣｌ塩として得た（収率８６％）。 ＭＳ １９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
パートＣ：２−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）酢酸（Ｓ）−エチル：実施例４５パートＢから得られた生成物（１３０ ｍｇ、０．４９ ｍｍｏｌ）およびＬ−Ｎ−（Ｂｏｃ）−フェニルアラニン（１３０ ｍｇ、０．４９ ｍｍｏｌ）を実施例４２パートＡについて記載された条件に付して、２１０ ｍｇ（収率１００％）の所望の生成物を得た。ＭＳ ４２４．３（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
パートＤ：２−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）酢酸エチル、ビストリフルオロ酢酸塩：実施例４５パートＣから得られた生成物をＴＦＡで処理し、次いで実施例２パートＡについて記載された手順に従ってＮ−（Ｂｏｃ）−トラネキサム酸とカップリングさせて所望の生成物を得、これを実施例２について記載された条件に従ってＴＦＡと反応させて、標記化合物を得た。ＭＳ ４６３．４３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１．０５（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝３．３０ Ｈｚ、３ Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．６５ Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６（ｍ、３Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝７．７０ Ｈｚ、２ Ｈ）、３．８４（ｓ、２ Ｈ）、４．１６（ｑ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、２Ｈ）、５．４６（ｔ、Ｊ＝８．２５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．２３（ｍ、５ Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．８０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．８０ Ｈｚ、２Ｈ）； ＭＳ ４６３．４（Ｍ＋Ｈ） ＋。
（実施例４６）
２−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）酢酸、ビストリフルオロ酢酸塩
実施例４５パートＤから得られた生成物をＬｉＯＨで加水分解し、次いで実施例２パートＢについて記載された条件に従ってＴＦＡで処理して、標記化合物を得た。ＭＳ ４３５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１．０５（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．１０ Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６（ｍ、３Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝６．６０ Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝８．２５ Ｈｚ、２ Ｈ）、３．８２（ｓ、２ Ｈ）、５．４６（ｔ、Ｊ＝８．２５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．２３（ｍ、５ Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．２４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．２５ Ｈｚ、２Ｈ）； ＭＳ ４３５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４７）
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド、ビストリフルオロ酢酸塩
実施例４４の合成について記載された同じ手順を用いて、実施例４５パートＤから得られた生成物からこの化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ １．０６（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．８６ Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６（ｍ、３Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝７．０３ Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝８．３５ Ｈｚ、２ Ｈ）、３．７０（ｓ、２ Ｈ）、５．４６（ｔ、Ｊ＝８．３５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．２３（ｍ、５ Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．３５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．３２５ Ｈｚ、２Ｈ）； ＭＳ ４３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４８）
ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド、ビストリフルオロ酢酸塩
パートＡ：（Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−３−フェニル−プロピオンアミド： Ｎ−フタロイル−Ｌ−フェニルアラニン（２９０ ｍｇ、１ ｍｍｏｌ）および２−アミノアセトフェノン（１７１ ｍｇ、１ ｍｍｏｌ）を１０ ｍＬのピリジン中に溶解させた。Ｂｏｐ試薬（４７０ ｍｇ、１．１ ｍｍｏｌ）添加した。混合物を室温で、Ｎ２下、１２時間撹拌した。溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、水および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、４１２ ｍｇの生成物を得た（収率１００％）。ＭＳ ４１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ：（Ｓ）−２−（２−フェニル−１−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン：実施例４８パートＡから得られた生成物（４１２ ｍｇ、１ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に溶解させ、Ｒｏｂｅｒｔ Ｄｏｗ ｅｔ ａｌ． （Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９９０、５５、３８６）により記載されている手順に従って、オキシ塩化リン（４６０ ｍｇ、３ ｍｍｏｌ）で９０℃で処理して、１６０ ｍｇ（収率４１％）の生成物を得た。ＭＳ ３９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
パートＣ：（Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）エタンアミン：実施例４８パートＢから得られた生成物（１６０ｍｇ、０．４ ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液をヒドラジン（３９ ｍｇ、１．２ ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を２時間還流した。これを室温に冷却した。ＥｔＯＨを真空下で除去した。残留物をジクロロメタン中に再溶解させた。未溶解の固体をろ過により除去した。濾液を濃縮して、９５ ｍｇの生成物を黄色固体として得た（収率９０％）。ＭＳ ２６５．１（Ｍ＋Ｈ） ＋ 。
パートＤ：ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド、ビストリフルオロ酢酸塩：実施例２パートＡおよびパートＢについて記載されている手順を連続して適用することにより、実施例４８パートＣから得られた生成物（９５ ｍｇ、０．３５ ｍｍｏｌ）を標記化合物に変換した（２６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１．０４−１．１０（ｍ、２Ｈ）、１．２９−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．８６（ｍ、３Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝７．１４ Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、５．４１（ｍ、 １Ｈ）、７．２２−７．２７（ｍ、５Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．６３−７．６５（ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、 ２Ｈ）； ＭＳ ４０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
（実施例４９）
ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）シクロヘキサン−カルボキサミド、ビストリフルオロ酢酸塩
パートＡ：２−フェニル−１−（５−フェニル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル：実施例１パートＣについて記載された条件を用いてＬ−Ｎ−（Ｂｏｃ）−フェニルアラニン（２６５ ｍｇ、１ ｍｍｏｌｅ）およびヒドラジン（６４ ｍｇ、２ ｍｍｏｌ）を組み合わせて、２７９ ｍｇのアジ化水素酸（収率１００％）を形成した。ＭＳ ２８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。アジ化水素酸（２７９ ｍｇ、１．０ ｍｍｏｌｅ）およびＥｔ３Ｎ（１６１ ｍｇ、１．６ ｍｍｏｌｅ） の１０ ｍＬのアセトニトリル中溶液に、エチルベンズイミデート塩酸塩（２７８ ｍｇ、１．５ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応を２４時間還流加熱した。反応を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水および塩溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発乾固させた。粗生成物を分収ＨＰＬＣにより精製して、１５４ ｍｇの油状物を得た（収率４２％）。ＭＳ ３６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
パートＢ：ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）シクロヘキサン−カルボキサミド、ビストリフルオロ酢酸塩：実施例１パートＢ、実施例２パートＡおよびパートＢについて記載された手順を連続して適用することにより、実施例４９パートＡから得られた生成物（１５４ ｍｇ、０．４２ ｍｍｏｌ）を標記化合物に変換した（２８％）。 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１．０２−１．０６（ｍ、２Ｈ）、１．２９−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．８６（ｍ、３Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝７．０３ Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８−３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ）、５．４２（ｔ、Ｊ＝８．１２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．５１−７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．９６−７．９８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ ４０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
（実施例５０）
ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−フェニル−１−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド、ビストリフルオロ酢酸塩
パートＡ：３−オキソ−３−フェニルプロパン酸：ベンゾイル酢酸エチル（２．８８ｇ、１５ ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ ｍＬ）中溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（３０ ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。これを０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。減圧下でＥｔＯＨを除去した。水性層をジクロロメタンで２回抽出した。合したジクロロメタン溶液を塩溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、淡黄色固体を得た（６００ ｍｇ、２４％）。ＭＳ １６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
パートＢ：３，５−ジオキソ−１，５−ジフェニルペンタン−２−イルカルバミン酸（Ｓ）−ベンジル：実施例５０パートＡから得られた生成物（６００ｍｇ、３．６５ ｍｍｏｌ） のＴＨＦ（２０ ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ ｍＬ）中溶液に、マグネシウムエトキシド（４１７ｍｇ、３．６５ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＤＭＦ（２ ｍＬ）中に溶解させ、２時間室温で撹拌した、Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−フェニルアラニン（８００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（５２０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ ｍＬ）中混合物に添加した。結果として得られた混合物を室温で一夜撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、希ＨＣｌ、水および塩溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分収ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た（１４０ ｍｇ、１３％）。 ＭＳ ４０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
パートＣ：２−フェニル−１−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチルカルバミン酸（Ｓ）−ベンジル：実施例５０パートＢ（３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中溶液にヒドラジン水和物（３ ｍｇ、０．０９ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間加熱した。ＥｔＯＨを真空中で除去して、所望の生成物を得た（０．３２ ｍｇ、１００％）。ＭＳ ３９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
パートＤ：（Ｓ）−２−フェニル−１−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタンアミン：ＭｅＯＨ（３ ｍＬ）中実施例５０パートＣから得られた溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（５ ｍｇ）を添加した。反応混合物をＨ２下、室温で４時間撹拌した。触媒をろ過により除去した。粗混合物を分収ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た（１２ｍｇ、５７％）。ＭＳ ２６２．２（Ｍ−Ｈ）− 。
パートＥ：ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−フェニル−１−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド、ビストリフルオロ酢酸塩：実施例２パートＡおよびパートＢについて記載された手順を連続して適用することにより、実施例５０パートＤから得られた生成物（１２ ｍｇ、 ０．０４６ ｍｍｏｌ）を標記化合物に変換した（１１ ｍｇ、４６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１．０２−１．０６（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．３３（ｍ、１Ｈ），１．４３−１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｍ、３Ｈ）、２．１６−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝７．０３ Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８−３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｔ、Ｊ＝８．１２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、４Ｈ）、７．３５−７．３６（ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．４４（ｔ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９−７．７１（ｄ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ ４０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５１）
ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フェニルエチル）−シクロヘキサンカルボキサミド、ビストリフルオロ酢酸塩
パートＡ：１−（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フェニルエチルカルバミン酸（Ｓ）−ベンジル：（Ｓ）−Ｎ−ＣＢＺ−フェニルアラニンニトリル（１４０ ｍｇ、０．５ ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（１３ ｍｇ、０．２４ ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液を３０℃で３時間撹拌した。酢酸（１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてフェニルヒドラジン（１０８ ｍｇ、１ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、固体をろ過により除去した。ＭｅＯＨ溶液をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物を得、これをＴＨＦ（６ ｍＬ）中に溶解させ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（６８ ｍｇ、０．４２ ｍｍｏｌｅ）を添加した。混合物を４８時間還流加熱した。反応を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水および塩溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、３８ ｍｇ（６６％）の生成物を赤色固体として得た。ＭＳ ４１３．２（Ｍ−Ｈ）−。
パートＢ：Ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フェニルエチル）−シクロヘキサンカルボキサミド、ビストリフルオロ酢酸塩：実施例５０パートＤ、および実施例２パートＡおよびパートＢについて記載された手順を連続して適用することにより、実施例５１パートＡの生成物（３８ ｍｇ、０．０９ ｍｍｏｌ）を標記化合物に変換した（８ ｍｇ、１７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１．０２−１．０６（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．３３（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．８６（ｍ、３Ｈ）、２．１６−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８−３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ）、５．１５−５．１７（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．４０−７．４３（ｔ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５−７．８７（ｄ、Ｊ＝７．６９Ｈｚ、２Ｈ）； ＭＳ ４２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
（実施例５２）
ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−フェニル−１−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）シクロヘキサン−カルボキサミド、ビストリフルオロ酢酸塩
パートＡ：２−フェニル−１−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルカルバミン酸（Ｓ）−ベンジル：（Ｓ）−ベンジル−４−ブロモ−３−オキソ−１−フェニルブタン−２−イルカーバメート（３７６ ｍｇ、１．０ ｍｍｏｌｅ）およびギ酸ナトリウム（６８ ｍｇ、１．０ ｍｍｏｌｅ）のＥｔＯＨ（１５ ｍＬ）中溶液を１４時間還流加熱した。ベンズアミン（２４０ ｍｇ、１．５ ｍｍｏｌｅ）および重炭酸ナトリウム（４００ ｍｇ、４．７ ｍｍｏｌｅ）を反応に添加した。反応混合物をさらに２４時間還流加熱した。反応を室温に冷却し、真空中で乾燥させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に再溶解させ、水および塩溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３３ ｍｇ（収率８％）を得た。ＭＳ ３９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
パートＢ：Ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−フェニル−１−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）シクロヘキサン−カルボキサミド、ビストリフルオロ酢酸塩：実施例５０パートＤ、および実施例２パートＡおよびパートＢについて記載されている手順を連続して適用することにより、実施例５２パートＡの生成物（３３ ｍｇ、０．０８３ ｍｍｏｌ）を標記化合物に変換した（５ ｍｇ、収率１２％）。 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１．０２−１．０６（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．３３（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｍ、３Ｈ）、２．１６−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝７．０３ Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８−３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ）、５．３４−５．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．２９（ｍ、５Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．６８（ｍ、３Ｈ）、７．８７−７．８９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ ４０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
（実施例５３）
Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−３−フェニル−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパンアミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩
パートＡ：２−ベンジル−３−メトキシ−３−オキソプロパン酸：ベンジルマロン酸（１９．４ ｇ、０．１０ ｍｏｌ）を１８０ ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させた。混合物を氷浴中で冷却し、これに塩化チオニルを３０分にわたって滴下した（７．３ ｍＬ、０．１０ ｍｏｌ）。混合物を氷浴中で３０分間撹拌し、次いで室温で３０分間、Ｎ２下で撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水性ＮａＨＣＯ３中に溶解させた。塩基性溶液をＥｔＯＡｃで抽出してビス−エステルを除去し、これを廃棄した。水性溶液を次いで水性ＨＣｌで酸性化してｐＨ ５にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を塩溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、７．２ ｇの２−ベンジル−３−メトキシ−３−オキソプロパン酸を得た（３５％）。ＭＳ ２０９．２４（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
パートＢ：３−フェニル−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸メチル：実施例５３パートＡから得られた生成物（１．０４ ｇ、５．０ ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１３ ｍＬ）中に溶解させ、Ｃｓ２ＣＯ３（０．８１ ｇ、２．５ ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１３ ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間、Ｎ２下で撹拌した。溶媒を真空下で除去し、結果として得られた塩をＤＭＦ（２０ ｍＬ）中に懸濁させた。２−ブロモアセトフェノン（１．３ ｇ、６．６ ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応をＮ２下、室温で２時間撹拌した。反応をろ過して、ＣｓＢｒを除去した。固体をＤＭＦで洗浄した。合した洗浄液および濾液を真空中で濃縮して、黄色固体を得た。ディーン・スタークトラップを取り付けたフラスコ中に粗中間体を入れ、キシレン（４０ ｍＬ）中に溶解させた。ＮＨ４ＯＡｃ（７．７８ ｇ、１００ ｍｍｏｌ）をフラスコに添加し、反応を３時間還流加熱した。反応を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ中に再溶解させ、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、６００ｍｇの所望の生成物を得た（３９％）。ＭＳ ３０７．２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＣ：３−フェニル−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸：実施例５３パートＢの生成物（３５０ ｍｇ、１．１４ ｍｍｏｌ）を９ ｍＬ のＥｔＯＨ中に溶解させ、１Ｎ ＮａＯＨ（３ ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２下、室温で３０分間撹拌した。水性ＨＣｌをｐＨ５になるまで反応混合物に添加した。形成された沈殿をろ過し、乾燥させて、２８４ ｍｇの所望の生成物を得た（８５％）。ＭＳ ２９３．３３（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
パートＤ：Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−３−フェニル−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパンアミド ビス−ＴＦＡ塩：実施例５３パートＣから得られた生成物（４０ ｍｇ、０．１４ ｍｍｏｌ）および４−アミジノベンズアミジン塩酸塩（４８ ｍｇ、０．１６ ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（２ ｍＬ）中に溶解させた。ＢＯＰ試薬（９０ ｍｇ、０．１６ ｍｍｏｌ）を添加し、反応をＮ２下、室温で４８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。０．１％ＴＦＡを含有するＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ（９：１）中に残留物を再溶解させ、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２８ｘ１００ ｍｍ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ勾配）により精製して、１５ ｍｇの標記化合物を得た（収率１７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ３．３３（ｄｄ、Ｊ＝１３．４０、９．４５ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．５２（ｄｄ、Ｊ＝１３．６２、７．０３ Ｈｚ、 １ Ｈ）、４．５４（ｄｄ、Ｊ＝９．２３、７．０３ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．１２（ｍ、５ Ｈ）、７．３９（ｍ、３ Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝６．５９ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．７０（ｍ、３ Ｈ）、７．７６（ｍ、２ Ｈ）． ＨＲＭＳ（Ｍ ＋ Ｈ）＋ Ｃ２５Ｈ２４Ｎ５Ｏとしての計算値 ｍ／ｚ： ４１０．１９８１、測定値：４１０．２００１。
（実施例５４）
Ｎ−（３−カルバミミドイルフェニル）−３−フェニル−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパンアミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩
実施例５３について記載された同じ手順を使用して標記化合物を調製した。ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ３．４２（ｄｄ、Ｊ＝１３．６２、９．２３ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．６１（ｄｄ、Ｊ＝１３．６２、７．０３ Ｈｚ、 １ Ｈ）、４．６１（ｄｄ、Ｊ＝９．０１、７．２５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．２４（ｍ、５ Ｈ）、７．５１（ｍ、５ Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．９１ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．７７（ｍ、２ Ｈ）、８．１９（ｓ、１ Ｈ）； ＭＳ ４１０．２０、（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
（実施例５５）
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−３−フェニル−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパンアミド、ビストリフルオロ酢酸塩
パートＡ：（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）メチルカルバミン酸ベンジル：ｔｒａｎｓ−４−アミノメチルシクロヘキシルカルバミン酸ｔ−ブチル（３４４ ｍｇ、１．５ ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（７ ｍＬ）中に溶解させ、氷浴中で冷却した。トリエチルアミン（０．２１ ｍＬ、１．５ ｍｍｏｌ）を添加し、続いてクロロギ酸ベンジル（０．２２ ｍＬ、１．５ ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温、Ｎ２下で２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水および塩溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、白色固体を得た。この固体を１０ ｍＬの４ Ｎ ＨＣｌ−ジオキサン中に溶解させ、室温で１０分間撹拌した。溶媒を除去した。残留物を真空下で乾燥させて、白色固体として３５０ ｍｇの所望の生成物を得た（７８％）。ＭＳ ２６３．３６（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
パートＢ：（ｔｒａｎｓ−４−（３−フェニル−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパンアミド）シクロヘキシル）メチルカルバミン酸ベンジル：実施例５５パートＡから得た生成物（７５ ｍｇ、０．２５ ｍｍｏｌ）および実施例５３パートＣから得られた生成物（６０ ｍｇ、０．２１ ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（５ ｍＬ）中に溶解させた。ＢＯＰ試薬（１１５ ｍｇ、０．２６ ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温、Ｎ２下で４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ中に再溶解させ、水および塩溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５０ ｍｇの所望の生成物を得た（４４％）。ＭＳ ５３７．３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＣ：Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−３−フェニル−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパンアミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩：実施例５５パートＢから得られた生成物（５０ ｍｇ、０．０９３ ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ ｍＬ）中に溶解させ、触媒量の１０％ Ｐｄ／Ｃを添加した。混合物を１気圧のＨ２下に４時間置いた。セライトを通してこれをろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、３３ ｍｇの標記化合物を得た（５６％）。 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ０．９２−１．２２（ｍ、４ Ｈ）、１．５９（ｍ、１ Ｈ）、１．７０−１．８８（ｍ、４ Ｈ）、２．６９（ｍ、２ Ｈ）、３．２１（ｍ、１ Ｈ）、３．３５（ｍ、１ Ｈ）、３．５０（ｍ、１ Ｈ）、４．３２（ｔ、Ｊ＝８．３５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．１２−７．３２（ｍ、５ Ｈ）、７．３８−７．５４（ｍ、３ Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．０３ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．７５（ｓ、１ Ｈ）． ＭＳ ４０３．３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５６）
４−（２−（１−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩
パートＡ：２−（４−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−フェニルプロパン酸メチル：実施例５３パートＡから得られた２−ベンジル−３−メトキシ−３−オキソプロパン酸（５．０ ｇ、２４．０ ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４０ ｍＬ）中に溶解させ、Ｃｓ２ＣＯ３（４．０ ｇ、１２．０ ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４０ ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温、Ｎ２下で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、結果として得られた塩をＤＭＦ（８５ ｍＬ）中に懸濁させた。４−（２−ブロモアセチル）ベンゾニトリル（５．４ ｇ、２４．０ ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応を室温、Ｎ２下で４時間撹拌した。反応をろ過してＣｓＢｒを除去した。固体をＤＭＦで洗浄した。合した洗浄液および濾液を真空中で濃縮して、黄色固体を得た。ディーン・スタークトラップを取り付けたフラスコ中に粗中間体を入れ、キシレン（２００ ｍＬ）中に溶解させた。ＮＨ４ＯＡｃ（３８．９ ｇ、５００ ｍｍｏｌ）をフラスコに添加し、反応を３時間還流加熱した。反応を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ中に再溶解させ、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ ヘキサン）により精製して、２．４ｇの所望の生成物を得た（３０％）。ＭＳ ３３２．２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ：２−（４−（４−カルバモイルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−フェニルプロパン酸：実施例５６パートＡから得られた生成物（０．９９ ｇ、３．０ ｍｍｏｌ）を１０ ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解させた。炭酸カリウム（１．２４ ｇ、９．０ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０〜５℃に冷却し、３０％Ｈ２Ｏ２（３．１８ ｍＬの３０％水性溶液）を添加し、続いて酸化マグネシウム（０．２４ ｇ、１５ ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴をはずし、混合物を室温、Ｎ２下で４時間撹拌した。混合物をろ過して、無機物質を除去した。水（３０ ｍＬ）を濾液に添加し、結果として得られた混合物を室温で４０分間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ ５にした。形成された沈殿をろ過し、乾燥させて、０．６７ ｇの酸を得た（６７％）。ＭＳ ３３６．３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＣ：４−（２−（１−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩：実施例５６パートＢから得られた酸（５５ ｍｇ、０．１６ ｍｍｏｌ）および４−アミジノベンズアミジン塩酸塩（５８ ｍｇ、０．３４ ｍｍｏｌ） を無水ピリジン（３ ｍＬ）中に溶解させた。ＢＯＰ試薬（１０８ ｍｇ、０．２４ ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温、Ｎ２下で４８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。０．１％ＴＦＡを含有するＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ（９：１）中に残留物を再溶解させ、逆相ＰＨＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ勾配）により精製して、１１ ｍｇの標記化合物を得た（１０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ３．３４（ｍ、１ Ｈ）、３．４９（ｍ、１ Ｈ）、４．２９（ｔ、Ｊ＝７．９１ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．１７（ｍ、１ Ｈ）、７．２２（ｍ、４ Ｈ）、７．５６（ｓ、１ Ｈ）、７．７８（ｍ、６ Ｈ）、７．８９（ｍ、２ Ｈ）。ＨＲＭＳ（Ｍ ＋ Ｈ）＋ Ｃ２６Ｈ２５Ｎ６Ｏ２としての計算値 ｍ／ｚ： ４５３．２０３９、測定値：４５３．２０２５。
（実施例５７）
４−（２−（１−（１−アミノイソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩
実施例５６パートＢから得られた２−（４−（４−カルバモイルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−フェニルプロパン酸（３６ ｍｇ、０．１１ ｍｍｏｌ） および６−アミノイソキノリン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８ ｍｇ、０．０５０ ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（３ ｍＬ）中に溶解させた。ＢＯＰ試薬（５０ ｍｇ、０．１１ ｍｍｏｌ）を添加し、反応を６０℃、Ｎ２下で３時間、次いで室温で４８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（１ ｍＬ）および４Ｎ ＨＣｌ−ジオキサン（１ ｍＬ）中に再溶解させ、室温で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで、０．１％ＴＦＡを含有するＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ（９：１）中に再溶解させ、 逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ勾配）により精製して、６．０ ｍｇ の標記化合物を得た（１７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ３．４５（ｍ、１ Ｈ）、３．６３（ｍ、１ Ｈ）、４．６２（ｄｄ、Ｊ＝７．０３ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．０３ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．２６（ｍ、５ Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．０３ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．３５ Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝９．２３、２．２０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１ Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．３５ Ｈｚ、２Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝１．７６ Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝８．７９ Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ ４７７．３（Ｍ ＋ Ｈ）＋ 。
（実施例５８）
４−（２−（１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩
実施例５７において記載された同じ方法を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ ４６２．１９（Ｍ ＋ Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ３．３６（ｄ、Ｊ＝７．４７ Ｈｚ，１ Ｈ）、３． ５１（ｄ、Ｊ＝８．３５ Ｈｚ，１ Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝７．９１ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．１５（ｍ、１ Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝６．５９ Ｈｚ、４Ｈ）、７．５４（ｓ、１ Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．７９、２．２０ Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝６．１５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．７９ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．８９（ｍ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝９．２３ Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｍ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１ Ｈ）。
（実施例５９）
４−（２−（４−（４−カルバミミドイルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−フェニルプロパンアミド）ベンズアミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩
パートＡ：２−（４−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−フェニルプロパン酸：実施例５６パートＡから得られた２−（４−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−フェニルプロパン酸メチル（６０ ｍｇ、０．２０ ｍｍｏｌ）を４ ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解させた。ＮａＯＨ（１．５ ｍＬの１Ｎ水性溶液）を添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化して、ｐＨ５にした。形成された沈殿をろ過し、乾燥させて、４０ ｍｇの酸を得た（６３％）。ＭＳ ３１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
パートＢ：４−（２−（４−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−フェニルプロパンアミド）ベンズアミド：実施例５９パートＡから得られた酸（１００ ｍｇ、０．３２ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５０μＬ、１．２ ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ試薬（２１０ ｍｇ、０．４８ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９ ｍＬ）中に溶解させた。混合物を室温で１５分間撹拌し、４−アミノベンズアミド（４７ ｍｇ、０．３５ ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を７０℃、Ｎ２下で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ中に再溶解させた。これを水および塩溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、 ４５ ｍｇの所望の生成物を得た（３２％）。 ＭＳ ４３６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＣ：４−（２−（４−（４−カルバミミドイルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−フェニルプロパンアミド）ベンズアミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩：ヒドロキシルアミン塩酸塩（７２ ｍｇ、１．０ ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（０．１４ ｍＬ、１０当量）を添加した。混合物を５分間撹拌し、沈殿をろ過した。濾液を実施例５９パートＢから得られた生成物（２８ ｍｇ、０．０６４ ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで４−アミノベンズアミド（４７ ｍｇ、０．３５ ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を６５℃、Ｎ２下で１．５時間撹拌した。これを冷却し、水を添加した。形成された沈殿をろ過し、乾燥させた。固体を次いでＣＨ２Ｃｌ２（３ ｍＬ）中に溶解させ、無水酢酸（１３μＬ）を添加した。混合物を室温、Ｎ２下で１．５時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を除去し、残留物をＭｅＯＨ−ＨＯＡｃ（３ ｍＬの１０：１溶液）中に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（１０％、１８ ｍｇ）を添加し、混合物を水素の風船下に３時間置いた。セライトを通してこれをろ過し、濃縮し、次いで、０．１％以ＴＦＡを含有するＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ（９：１） 中に再溶解させ、逆ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ勾配）により精製して、８．０ ｍｇの標記化合物（１８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１ Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝７．９１ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．１６（ｍ、１ Ｈ）、７．２２（ｍ、４ Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．７９ Ｈｚ、３ Ｈ）、７．８０（ｍ、４ Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．７９、２ Ｈ）。ＭＳ ４５３．４（Ｍ ＋ Ｈ）＋ 。
（実施例６０）
４−（２−（１−（４−カルバミミドイルベンジルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩
実施例５６パートＢから得られた酸を実施例５９パートＢの手順に従って４−シアノベンジルアミンとカップリングさせた。実施例５９パートＣの手順を用いてシアノ基を次いで対応するベンズアミジンに変換した。ＭＳ ４６７．２２（Ｍ ＋ Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ３．３７（ｄｄ、Ｊ＝１３．６２、８．３５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、１ Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝ １５．８２ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．５５（ｍ、２ Ｈ）、７．２２（ｍ、２ Ｈ）、７．２９（ｍ、５ Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝ ８．３５ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝ ８．７９ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．９１（ｓ、１ Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．３５ Ｈｚ、２ Ｈ）。
（実施例６１）
Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−４−フェニル−３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ブタンアミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩
２−ベンジルコハク酸を出発物質として使用し、実施例５３において記載された手順に従って、この化合物を調製した。ＭＳ ４２４．２１（Ｍ ＋ Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ３．１０７（ｄ、Ｊ＝３．９５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１ Ｈ）、３．２５（ｄｄ、Ｊ＝ １３．４０、６．３７ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．９５（ｍ、１ Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝６．９５ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．２５（ｍ、３ Ｈ）、７．４６（ｍ、３ Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝ ７．０３ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．６９（ｓ、１ Ｈ）、７．７５（ｍ、４ Ｈ）。
（実施例６２）
４−（アミノメチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）シクロヘキサン−カルボキサミド、ビストリフルオロ酢酸塩
パートＡ：１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル：１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５．０８ ｇ、２０．４ ｍｍｏｌ）およびグリオキサール三量体二水和物（２．２ ｇ、１０．１ ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（３０ ｍＬ）中に溶解させた。メタノール中アンモニア（２．０ Ｍ、４５．６ ｍＬ、９２．４ ｍｍｏｌ）を添加し、反応を４８時間室温で撹拌した。溶媒を真空下で除去した。結果として得られた油状物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させて、１．４ ｇ（４７％）の白色固体を得た。ＭＳ ２８８．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ：１−（４，５−ジブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル：実施例６２パートＡから得られた生成物 （５１０ ｍｇ、１．８ ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ ｍＬ）中に溶解させ、ＮＢＳ（６００ ｍｇ、３．３８ ｍｍｏｌ）で室温で処理した。反応を１時間撹拌した。 溶媒を真空下で除去し、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて粗生成物を精製して、５１０ ｍｇ（６４％）の白色固体を得た。ＭＳ ４４５．９１（Ｍ ＋Ｈ）＋。
パートＣ：１−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル：実施例６２パートＢから得られた生成物（８２１ ｍｇ、２．３８ ｍｍｏｌ）を１，４ジオキサン（８ ｍｌ）および水（２ ｍＬ）の混合物中に溶解させた。亜硫酸ナトリウム（３．００ｇ、２３．８ ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（２．０１ ｇ、５．９５ ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１００℃で４８時間加熱した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、固体をろ過した。濾液を塩溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２００ ｍｇ（２４％）の白色固体を得た。ＭＳ ３６６．３（Ｍ ＋Ｈ）＋。
パートＤ：（Ｓ）−１−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエタンアミン：実施例１パートＢについて記載された手順に従って実施例６２パートＣから得られた生成物（５６０ ｍｇ、１．５３ ｍｍｏｌ）をＴＦＡで処理して、４９０ ｍｇの粗生成物を黄色油状物として得、これは過剰のＴＦＡを含有していた。粗生成物をさらに精製することなく次の反応において使用した。ＭＳ ２６８．３（Ｍ ＋Ｈ）＋ 。
パートＥ：（（１Ｓ，４ｒ）−４−（（（Ｓ）−１−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）シクロヘキシル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：実施例２パートＡにおいて記載された条件を使用して、実施例６２パートＤから得られた生成物（４９４ ｍｇ、１．８６ ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−トラネキサム酸（４８０ ｍｇ、１．８ ｍｍｏｌ）を処理した。結果として得られた白色固体（７８０ ｍｇ、８３％）をさらに精製することなく次の工程に移した。ＭＳ ５０３．２８（Ｍ ＋Ｈ）−。
パートＦ：（（１Ｓ，４ｒ）−４−（（（Ｓ）−１−（４−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）シクロヘキシル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：３−メトキシフェニルボロン酸（１１ ｍｇ、０．０７ ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３８ ｍｇ、０．１７７ ｍｍｏｌ）を含有するバイアル中に、実施例６２パートＥから得られた生成物（３０．０ ｍｇ、０．０５９ ｍｍｏｌ）をはかりとった。固体を１，４ジオキサン（０．５ ｍＬ）中に溶解させた。パラジウム（Ｉ）トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィンブロミド二量体（１９ ｍｇ、０．０２４ ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルをアルゴン下で密封した。マイクロ波照射を使用して反応を１１０℃で１時間加熱した。反応を室温に冷却し、固体をろ過した。濾液を集め、真空下で乾燥させた。出発物質で汚染された粗生成物を次の工程に移した。ＭＳ ４３３．２２（Ｍ ＋Ｈ）＋。
パートＧ：４−（アミノメチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）シクロヘキサン−カルボキサミド、ビストリフルオロ酢酸塩：実施例１パートＢについて記載された手順に従って、実施例６２パートＦから得られた生成物（３０ ｍｇ、０．０５９ ｍｍｏｌ）をＴＦＡで処理した。生成物を分収ＨＰＬＣにより単離して、６．００ ｍｇ（２４％）の標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１．０７（ｍ、２ Ｈ） １．１６（ｄｄ、Ｊ＝１２．３７、３．５７ Ｈｚ、１ Ｈ） １．２７（ｄ、Ｊ＝１５．４０ Ｈｚ、１ Ｈ） １．３９（ｍ、２ Ｈ） １．５７（ｍ、２ Ｈ） １．８０（ｄ、Ｊ＝１２．１０ Ｈｚ、１ Ｈ） １．８６（ｄ、Ｊ＝１１．００ Ｈｚ、３ Ｈ） １．９４（ｄ、Ｊ＝１１．００ Ｈｚ、１ Ｈ） ２．２６（ｍ、２ Ｈ） ２．７７（ｄ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、２ Ｈ） ２．８３（ｄ、Ｊ＝ ７．１５ Ｈｚ、１ Ｈ） ３．３７（ｍ、１ Ｈ） ３．７８（ｓ、１ Ｈ） ３．８５（ｓ、３ Ｈ） ５．３０（ｔ、Ｊ＝８．２５ Ｈｚ、１ Ｈ） ６．６３（ｍ、１ Ｈ） ６．８１（ｍ、１ Ｈ） ６．８１（ｍ、１ Ｈ） ７．１９（ｍ、４ Ｈ） ７．２４（ｔ、Ｊ＝７．４２ Ｈｚ、１ Ｈ） ７．２８（ｍ、３ Ｈ） ７．３９（ｍ、１ Ｈ） ７．７６（ｓ、１ Ｈ）： ＭＳ ４３３．２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６２について記載された手順を適当に適用することにより、または当業者によりこれらの手順を単純に延長することにより、表２において記載した実施例６３〜６５および８９を同様に合成した。
（実施例６６）
ｔｒａｎｓ−３−（２−（（Ｓ）−１−（４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−安息香酸、ビストリフルオロ酢酸塩
実施例７から得られた生成物（８５ ｍｇ、０．１８ ｍｍｏｌ）を実施例２６について記載された手順に従って加水分解した。０．１％ＴＦＡを含有するＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（９：１）中に粗生成物を再溶解させ、蒸発乾固して、８６ ｍｇ（７１％）の標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９２（ｍ、２ Ｈ）、１．１８（ｍ、２ Ｈ）、１．４８（ｍ、１ Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝１２．６０ Ｈｚ、１ Ｈ）、１．７７（ｄ、Ｊ＝１１．００ Ｈｚ、３ Ｈ）、２．１５（ｔ、Ｊ＝１２．１０ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．６１（ｍ、２ Ｈ）、３．２３（ｍ、１ Ｈ）、３．４２（ｍ、Ｊ＝５．５０ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．３７（ｂｓ、１ Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝６．３２ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．２７（ｍ、３ Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．４２ Ｈｚ、１ Ｈ）、８．００（ｍ、３ Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝６．６０ Ｈｚ、１ Ｈ）、８．３９（ｓ、１ Ｈ）； ＨＲＭＳ（Ｍ ＋ Ｈ）＋ Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ３としての計算値 ｍ／ｚ： ４４７．２３９６、測定値： ４４７．２４０７。
（実施例６７および６８）
４−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）安息香酸メチル、ビス−トリフルオロ酢酸塩（６７）および４−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−カルボキサミド）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）安息香酸、ビス−トリフルオロ酢酸塩（６８）
パートＡ：４−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）安息香酸（Ｓ）−エチル：生成物（８．５ ｇ、２工程にわたって９７％）をＬ−Ｎ−（Ｂｏｃ）−フェニルアラニン（３．９９ ｇ、２０ ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２５ ｇ、１０ ｍｇ）、４−（２−ブロモアセチル）安息香酸エチル（５．４ ｇ、２０ ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（３１ ｇ、４００ ｍｍｏｌ）から、実施例１パートＡについて記載された条件を適当に適用することにより合成した。ＭＳ ４３６．１（Ｍ ＋ １）＋ 。
パートＢ：４−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）安息香酸エチル、ビストリフルオロ酢酸塩：パートＡからの生成物（２２０ ｍｇ、０．４８ ｍｍｏｌ）を実施例１パートＢ、および実施例２パートＡおよびパートＢについて記載された手順に従って連続して処理して、２００ ｍｇの生成物を得た（３工程にわたって５６％）。ＭＳ ３３４．２（Ｍ−Ｈ）−。
パートＣ：実施例６７および６８：パートＢから得られた生成物（２００ ｍｇ、０．２８ ｍｍｏｌ）を、０．１％ＴＦＡを含有するＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（９：１）（２ ｍＬ）中に溶解させた。１Ｎ水性ＮａＯＨを用いて溶液のｐＨを１２〜１４に調節した。反応を室温で１６時間撹拌した。ｐＨ＝１に達するまでＴＦＡを溶液に添加し、生成物を分収ＨＰＬＣにより単離して、６６ ｍｇの実施例６７（３４％）および３４ ｍｇの実施例６８（１８％）を得た。
実施例６７についてのデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１．０６（ｍ、２ Ｈ）、１．３８（ｍ、２ Ｈ）、１．５７（ｍ、１ Ｈ）、１．８０（ｄ、Ｊ＝１１．５５ Ｈｚ、１ Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝１１．５５ Ｈｚ、３ Ｈ）、２．２８（ｔｔ、Ｊ＝１２．１０、３．３０ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝６．６０ Ｈｚ、２ Ｈ）、３．３３（ｄ、Ｊ＝８．２５ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝１３．２０、８．００ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．９３（ｓ、３ Ｈ）、５．３３（ｔ、Ｊ＝８．２５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．８０ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．８９（ｓ、１ Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．８０ Ｈｚ、２ Ｈ）； ＨＲＭＳ（Ｍ ＋ Ｈ） ＋ Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ３としての計算値 ｍ／ｚ： ４６１．２５２３、測定値： ４６１．２５７０。
実施例６８についてのデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１．０６（ｍ、２ Ｈ）、１．３９（ｍ、２ Ｈ）、１．５７（ｍ、１ Ｈ）、１．８０（ｄ、Ｊ＝１２．１０ Ｈｚ、１ Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝１１．５５ Ｈｚ、３ Ｈ）、２．２８（ｔｔ、Ｊ＝１２．１０、３．３０ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、２ Ｈ）、３．３３（ｄ、Ｊ＝８．２５ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．３９（ｄｄ、Ｊ＝１３．５０、８．２５ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．３３（ｔ、Ｊ＝８．２５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．２５ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．８９（ｓ、１ Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．８０ Ｈｚ、２ Ｈ）； ＨＲＭＳ（Ｍ ＋ Ｈ） ＋ Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ３としての計算値 ｍ／ｚ： ４４７．２３９６、測定値： ４４７．２３９７。
（実施例６９）
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）−４−（アミノメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド、ビストリフルオロ酢酸塩
実施例６５から得られた生成物（１０ ｍｇ、０．０２２ ｍｍｏｌ）を１−ブタノール中に溶解させた。ヒドラジン（６６ ｍｇ、１．３２ ｍｍｏｌ）を添加し、密封管中、マイクロ波照射を使用して、反応混合物を１１８℃に４．５時間加熱した。反応を室温に冷却し、さらに８時間撹拌した。溶媒および過剰のヒドラジンを真空中で除去した。０．１％ＴＦＡを含有するＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（９：１）中に生成物を再溶解させた。溶媒を真空下で除去して、標記化合物を得た（８．８ ｍｇ、５９％）。ＨＲＭＳ（Ｍ ＋ Ｈ） ＋ Ｃ２６Ｈ３１Ｎ７Ｏとしての計算値 ｍ／ｚ： ４５８．２６６８、測定値： ４５８．２６５０。
（実施例７０）
ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（（Ｓ）−２−フェニル−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド、ビストリフルオロ酢酸塩
パートＡ：（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−フェニル−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタンアミン：実施例１パートＢから得られた生成物（３３ ｍｇ、０．１ ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（１６ ｍｇ、０．１５ ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ ｍＬ）中に溶解させた。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３２ ｍｇ、０．１５ ｍｍｏｌ）を添加し、続いて数滴のＨＯＡｃを添加した。反応を室温で４８時間撹拌した。反応をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水および塩溶液で洗浄した。これをＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させて、４２ ｍｇの粗生成物を得た。ＭＳ ３５４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ：ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（（Ｓ）−２−フェニル−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド、ビストリフルオロ酢酸塩：実施例２パートＡ〜Ｂにおいて記載された同じ手順に従って、実施例７０パートＡから得られた生成物を標記化合物に変換した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ０．９５（ｍ、２ Ｈ）、１．２５（ｍ、 １Ｈ）、１．６０（ｍ、３ Ｈ）、１．８０（ｍ、３ Ｈ）、２．４９（ｔ、Ｊ＝８．５２ Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝３．３０ Ｈｚ、２ Ｈ）、４．８０（ｍ、２ Ｈ）、６．１４（ｔ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、１ Ｈ）、７．００−７．５３（ｍ、１６ Ｈ）。ＭＳ ４９３．２０（Ｍ ＋ Ｈ）＋。
表５に記載された実施例７１〜７４および実施例８５は、実施例７０について記載された手順を適当に適用することによるか、または実施例７０について記載された手順を当業者が単純に延長することにより、合成された。
（実施例７７）
ｔｒａｎｓ−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸［２−フェニル−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド、ビストリフルオロ酢酸塩
パートＡ：｛４−［２−フェニル−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチルカルバモイル］−シクロヘキシル−メチル−カルバミン酸フェニルエステル
実施例５５パートＡから得られた生成物（３６ ｍｇ、０．１ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＤＭＦ（２：１、６ ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。ジシクロヘキシル−カルボジイミド（１６２ ｍｇ、０．１ ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。結果として得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。実施例１パートＢから得られた生成物（３３ ｍｇ、０．１ ｍｍｏｌ）を添加し、反応を５０℃で５時間加温した。反応を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩溶液で洗浄し（３Ｘ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で乾燥させた。分収ＨＰＬＣにより標記化合物を単離して、無色固体として２７ ｍｇ（４０％）を得た。ＭＳ ５５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ：４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸［２−フェニル−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド：実施例５０パートＣについて記載された手順を使用して、実施例７７パートＡから得られた生成物（２７ ｍｇ ｍｇ、０．０４ ｍｍｏｌ）を最終生成物に変換した（１６ ｍｇ、７５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１．０９（ｍ、２ Ｈ）、１．１９（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ） １．９２（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝６．６０ Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、５．２１（ｔ、Ｊ＝７．４２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４−７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．４４−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．２４ Ｈｚ、２Ｈ）、 ７．７ ２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ ４１８．１（Ｍ＋１）＋。
（実施例８２）
４−（２−（（１Ｓ）−１−（（（ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）−４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンズアミド
パートＡ：（４−｛１−［５−ブロモ−４−（４−カルバモイル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチルカルバモイル｝−シクロヘキシルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例２８パートＡから得られた生成物（７０ ｍｇ、０．１３ ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（１０ ｍＬ）中に溶解させ、臭素（２１ ｍｇ、０．１３ ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間撹拌後、反応を真空中で蒸発乾固させて、９３ ｍｇの生成物を得た（＞９９％）。ＭＳ ６２５．３／６２７．３（１：１； Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ：４−（２−｛１−［（４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−２−フェニル−エチル｝−５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド：実施例２パートＢについて記載された手順を使用して、実施例８２パートＡから得られた粗生成物（９３ ｍｇ、０．１３ ｍｍｏｌ）を標記化合物に変換した（３５．８ ｍｇ、３６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１．３８（ｍ、１ Ｈ） １．５７（ｍ、１ Ｈ） １．７６（ｄ、Ｊ＝１２．６５ Ｈｚ、１ Ｈ） １．８５（ｄ、Ｊ＝９．９０ Ｈｚ、３ Ｈ） ２．２３（ｄｔ、Ｊ＝１２．１０、３．３０ Ｈｚ、１ Ｈ） ２．７７（ｄ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、２ Ｈ） ３．２０（ｄｄ、Ｊ＝１３．２０、８．２５ Ｈｚ、１ Ｈ） ３．２６（ｄｄ、Ｊ＝１３．３０、７．７０ Ｈｚ、１ Ｈ） ５．２３（ｔ、Ｊ＝７．９７ Ｈｚ、１ Ｈ） ７．１７（ｄ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、２ Ｈ） ７．２１（ｄ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、１ Ｈ） ７．２６（ｔ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、２ Ｈ） ７．７５（ｄ、Ｊ＝８．８０ Ｈｚ、２ Ｈ） ７．９５（ｄ、Ｊ＝８．８０ Ｈｚ、２ Ｈ）。ＭＳ ５２４．３／５２６．３（１：１； Ｍ ＋ Ｈ）＋。
（実施例１０７）
（Ｓ）−４−［２−［１−［４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド］−２−フェニルエチル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−ベンズアミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩
パートＡ：ｔｒａｎｓ−｛４−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例１パートＢ、実施例２パートＡおよび実施例８２パートＡについて記載された手順を連続して適用することにより、実施例３２のパートＡから得られた生成物を標記化合物に変換したＭＳ：５７３．３／５７５．３（Ｍ＋１）＋。
パートＢ：ｔｒａｎｓ−（４−｛（Ｓ）−１−［４−（４−カルバモイル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチルカルバモイル｝−シクロヘキシルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例１０７パートＡから得られた生成物（４７ ｍｇ、０．０６９ ｍｍｏｌ）、４−カルバモイルフェニル−ボロン酸（３０ ｍｇ、０．１８ ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（７５ ｍｇ、０．３５ ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２ ｍｇ）を６ ｍＬの１，４−ジオキサンとともに添加した。混合物をマイクロ波中、密封管中で１１０℃で１．５時間加熱した。溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、水および塩溶液で洗浄した。これをＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２５ ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ： ６１４．４（Ｍ＋１）＋。
パートＣ：ｔｒａｎｓ−４−（２−｛（Ｓ）−１−［（４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−２−フェニル−エチル｝−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩：実施例２パートＢについて記載された手順を適当に適用することにより、実施例１０７パートＢから得られた生成物を実施例１０７（１５ ｍｇ）に変換した。ＭＳ： ５１４．３（Ｍ＋１）＋。 １ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１．０４（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、４Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝７．０３ Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、５．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．３５ Ｈｚ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．７９ Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例１０８）
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−カルバミミドイル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ベンズアミド
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１０当量）をＤＭＳＯ（１ ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（１０当量）を添加した。混合物を５分間撹拌し、次いでろ過して、トリエチルアミン塩酸塩を除去した。実施例１７８パートＡの化合物（８０ ｍｇ）を濾液に添加し、混合物を６５℃で１〜１．５時間加熱した。反応を室温に冷却し、〜１０ ｍＬの水で希釈し、結果として得られた沈殿を集め、水で洗浄し、乾燥させて、アミドキシム中間体を得た（７３ ｍｇ、８４％）。ｍ／ｚ ４２６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。この物質塩化メチレン（１０ ｍＬ）中に懸濁させ、無水酢酸（０．０４０ ｍＬ）を添加した。混合物を２０分間室温、アルゴン下で撹拌し、次いで蒸発乾固させた。残留物をメタノール／ＨＯＡｃ（１０：１）の混合物中に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、混合物を１気圧のＨ２下で２時間撹拌した。触媒をろ過により除去し、濾液を蒸発させ、残留物を分収ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物のビスＴＦＡ塩を得た（６５ ｍｇ、６０％）。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−Ｄ４）δ３．４１ −３．５９（ｍ、２ Ｈ） ５．５３（ｔ、Ｊ＝８．１３ Ｈｚ、１ Ｈ） ７．２０ − ７．３１（ｍ、５ Ｈ） ７．４６（ｔ、Ｊ＝７．６９ Ｈｚ、２ Ｈ） ７．５６（ｔ、Ｊ＝７．４７ Ｈｚ、１ Ｈ） ７．８４（ｄ、Ｊ＝７．０３ Ｈｚ、２ Ｈ） ７．８７ − ７．９５（ｍ、５ Ｈ） ｍ／ｚ ４１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１０９）
ｔｒａｎｓ−５−（２−｛（Ｓ）−１−［（４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−２−フェニル−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−シアノ−安息香酸、ビストリフルオロ酢酸塩
パートＡ：５−アセチル−２−シアノ−安息香酸メチルエステル：無水トリフルオロメタンスルホン酸（１０ ｇ、３５．４ ｍｍｏｌ）を５−アセチル−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（６．９ ｇ、３５．４ ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．３ ｇ、４２．５ ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ ｍＬ）中冷（−４０℃）溶液に滴下した。 反応を−１０℃に温め、１６時間撹拌した。反応を室温に温め、真空中で蒸発乾固さて、ＥｔＯＡｃ中に再溶解させた。有機層を１／２飽和塩溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。粗トリフルオロメタンスルホン酸エステルの一部（５．０１ ｇ、１５．３ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ ｍＬ）中に溶解させた。パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（１．３ ｇ、１．１ ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（２．１６ ｇ、１８．４ ｍｍｏｌ）をフラスコに添加し、混合物を９０℃に２．５時間加熱した。反応を室温に冷却し、濃ＮＨ４ＯＨおよび水の１：１溶液（１６０ ｍＬ）とともに撹拌した。結果として得られた懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機抽出物を１／２飽和塩溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより標記化合物を単離して、４３９ ｍｇ（１４％）の白色固体を得た。ＭＳ ２２１．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋ 。
パートＢ：５−（２−ブロモ−アセチル）−２−シアノ−安息香酸メチルエステル：実施例１０９パートＡから得られた生成物（１０７ ｍｇ、０．５３ ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ ｍＬ）中に溶解させ、臭素（８４ ｍｇ、０．５３ ｍｍｏｌ）で処理した。溶液は３時間後に赤橙色から黄色に変色し、このことは反応が完了したことを示す。反応をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させて、１６０ ｍｇ（＞９９％）の無色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ４．０５（ｓ、３ Ｈ） ４．４７（ｓ、２ Ｈ） ７．９７（ｄ、 Ｊ＝７．７０ Ｈｚ、１ Ｈ） ８．２６（ｍ、１ Ｈ） ８．６９（ｓ、１ Ｈ）。
パートＣ：（Ｓ）−２−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキサンカルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸（１．７ ｇ、６．６ ｍｍｏｌ）およびエチルフェニルアラニン塩酸塩（２．０ ｇ、６．６ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ ｍＬ）中に溶解させ、ＨＯＡｔ（ＤＭＦ中０．５ Ｍ、１６ ｍＬ、８ ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（２．３３ ｇ、２３ ｍｍｏｌ）と組み合わせた。この混合物に、ＥＤＣＩ（１．７６ ｇ、９．２ ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で１２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１／２飽和塩溶液で数回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させて、２．８ ｇ（９９％）の無色固体を得、これをＭｅＯＨ（３０ ｍＬ）中に溶解させ、１ Ｎ ＮａＯＨ（１９ ｍＬ）で室温で３時間処理した。ＭｅＯＨを真空中で除去し、残留物を水中に再溶解させた。水性溶液を１ Ｎ ＨＣｌで酸性化して、ｐＨ １にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、２．５ ｇ（９５％）の標記化合物を遊離酸として得た。ＭＳ ４０３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
パートＤ：５−［２−（（Ｓ）−１−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキサンカルボニル］−アミノ｝−２−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−シアノ−安息香酸エチルエステル：実施例１０９パートＢから得られた生成物（１４９ ｍｇ、０．５３ ｍｍｏｌ）および実施例１０９パートＤから得られた生成物（２１４ ｍｇ、０．５３ ｍｍｏｌ）を実施例１パートＡについて記載された手順に従って組み合わせて、７３．６ ｍｇ（２４％）の標記化合物を得た。ＭＳ ５８４．４（Ｍ−Ｈ＋）−。
パートＥ：５−（２−｛（Ｓ）−１−［（４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−２−フェニル−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−シアノ−安息香酸：実施例１０９パートＢから得られた生成物（１４９ ｍｇ、０．５３ ｍｍｏｌ）および実施例１０９パートＤから得られた生成物（２１４ ｍｇ、０．５３ ｍｍｏｌ）を実施例１パートＡについて記載された手順に従って組み合わせて、７３．６ ｍｇ（２４％）の標記化合物を得た。ＭＳ ５８４．４（Ｍ−Ｈ＋）−。
パートＦ：５−（２−｛（Ｓ）−１−［（４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−２−フェニル−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−シアノ−安息香酸：実施例１０９パートＥから得られた生成物（１３ ｍｇ、０．０２２ ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ中に溶解させ、０℃に冷却した。無水アンモニアガスを溶液中に約１５分間吹き込み、次いで反応容器にきっちりとふたをして、反応を２４時間室温で撹拌した。反応に窒素を散布し、蒸発乾固させた。粗生成物を１０％のＣＨ２Ｃｌ２中ＴＦＡ（ｖ／ｖ）中に溶解させ、室温で１６時間撹拌した。溶媒およびＴＦＡを真空中で蒸発させた。 ０．１％ＴＦＡを含有するＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（９：１）中に粗生成物を再溶解させた。分収ＨＰＬＣにより標記化合物を無色ガラス状物質として単離して、２．０ ｍｇ（１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１．０６（ｍ、２ Ｈ） １．３９（ｍ、２ Ｈ） １．５７（ｍ、１ Ｈ） １．７９（ｄ、Ｊ＝１２．１０ Ｈｚ、１ Ｈ） １．８６（ｄ、Ｊ＝１２．１０ Ｈｚ、３ Ｈ） ２．２６（ｍ、１ Ｈ） ２．７７（ｄ、Ｊ＝６．６０ Ｈｚ、２ Ｈ） ３．３３（ｄ、Ｊ＝８．２５ Ｈｚ、２ Ｈ） ５．３２（ｔ、Ｊ＝７．９７ Ｈｚ、１ Ｈ） ７．１９（ｄ、Ｊ＝６．６０ Ｈｚ、２ Ｈ） ７．２２（ｍ、１ Ｈ） ７．２８（ｔ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、３ Ｈ） ７．９２（ｓ、２ Ｈ） ８．０９（ｄ、Ｊ＝７．７０ Ｈｚ、１ Ｈ） ８．１３（ｓ、１ Ｈ）。 ＭＳ ４７２．３（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
（実施例１１３）
（Ｓ）−Ｎ−［１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニルエチル］−４−（アミノメチル）−−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩
実施例８２パートＡについての手順を実施例１２０パートＤについての手順の代わりに使用する以外は、実施例１２０において記載された手順を適当に適用することにより、実施例１１３を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１．０５（ｍ、２ Ｈ） １．３９（ｍ、２ Ｈ） １．５７（ｍ、１ Ｈ） １．７５（ｂｄ、Ｊ＝１２．１０ Ｈｚ、１ Ｈ） １．８５（ｂｄ、Ｊ＝１３．２０ Ｈｚ、３ Ｈ） ２．２２（ｍ、１ Ｈ） ２．７７（ｄ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、２ Ｈ） ３．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３．２０、８．２５ Ｈｚ、１ Ｈ） ３．２４（ｄｄ、Ｊ＝１３．２０、７．４０ Ｈｚ、１ Ｈ） ５．２１（ｔ、Ｊ＝７．９７ Ｈｚ、１ Ｈ） ７．１８（ｍ、３ Ｈ） ７．２５（ｔ、Ｊ＝７．４２ Ｈｚ、２ Ｈ） ７．４７（ｄ、Ｊ＝９．９０ Ｈｚ、１ Ｈ） ７．７０（ｓ、１ Ｈ） ７．９２（ｄ、Ｊ＝８．２５ Ｈｚ、１ Ｈ）。ＭＳ： ５３６（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
（実施例１１４）
（Ｓ）−５−［４−（カルバモイルフェニル］−２−［１−［４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド］−２−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸、メチルエステル、ビス−トリフルオロ酢酸塩
パートＡ：２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル−エチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル：実施例３２のパートＢから得られた化合物（０．４２ ｇ、１．０７ ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（０．８ ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２下、室温で３０分間撹拌した。 水性ＮａＨＣＯ３を添加し、ＭｅＯＨを除去した。水性物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を塩溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、黄色泡状物を得た（０．４０ ｇ）。ＬＣ／ＭＳ：３４６．４（Ｍ＋１）＋ 。
パートＢ：５−ブロモ−２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル−エチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル：実施例１１４パートＡから得られた生成物（１．２ ｇ、純度８３％、０．２８ ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（２０ ｍＬ）中に溶解させ、ＮＢＳ（０．９３ ｇ、０．４１ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温、Ｎ２下で１．５時間撹拌した。これをＣＨＣｌ３で希釈し、水および塩溶液で洗浄した。これを次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、白色固体を得た（０．７９ ｇ）。ＭＳ： ４２４．４／４２６．２（Ｍ＋１）＋。
パートＣ：ｔｒａｎｓ−５−ブロモ−２−（（Ｓ）−１−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキサンカルボニル］−アミノ｝−２−フェニル−エチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル：実施例１パートＢおよび実施例２パートＡについて記載された手順を連続して適用することにより、実施例１１４パートＢから得られた生成物を標記化合物に変換した。ＬＣ／ＭＳ： ５６３．３（Ｍ＋１）＋。
パートＤ：ｔｒａｎｓ−２−｛（Ｓ）−１−［（４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−２−フェニル−エチル｝−５−（４−カルバモイル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル、ビス−トリフルオロ酢酸塩 ：実施例１０７パートＢおよび実施例２パートＢについて記載された手順を連続して適用することにより、実施例１１４パートＣから得られた生成物を実施例１１４に変換した。ＭＳ： ５０４．４（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１．０５（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、４Ｈ）、２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝７．０３ Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、５．２８（ｔ、Ｊ＝７．９１ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、５Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．３５ Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．３５ Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例１１７）
（Ｓ）−Ｎ−［１−［４−［４−（カルバモイル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニルエチル］−４−（アミノメチル）−ベンズアミド
実施例２８において記載された方法を適当に適用することにより、この化合物を調製した。ＭＳ： ４４０．２（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ３．５３（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、５．５５（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、５Ｈ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．８０−８．０２（ｍ、５Ｈ）。
（実施例１１８）
４−アミノメチル−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−カルバモイル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−２−フルオロ−ベンズアミド
実施例２８において記載された方法を適当に適用することにより、実施例１１８を調製した。ＭＳ：４５８．２（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ３．４７（ｄｄ、Ｊ＝１３．８４ ａｎｄ ８．１３ Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、５．５９（ｔ、Ｊ＝７．９１ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、７Ｈ）、７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．７９ Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例１１９）
ｔｒａｎｓ−２−｛（Ｓ）−１−［（４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−２−フェニル−エチル｝−５−（４−カルボキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸、ビス−トリフルオロ酢酸塩
実施例１１４から得られた生成物をＬｉＯＨ／ＴＨＦで加水分解して、実施例１１９を得た。ＭＳ：４９１．４（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１．０５（ｄｄ、Ｊ＝１２．５２および４．１７ Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、４Ｈ）、２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝７．０３ Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、５．２９（ｔ、Ｊ＝７．９１ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、５Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．３５ Ｈｚ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．７９ Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例１２０）
（Ｓ）−Ｎ−［１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニルエチル］−４−（アミノメチル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩
パートＡ：４−シアノ−３−フルオロ安息香酸：４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（７．５ ｇ、０．０３４ ｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（４．０ ｇ、０．０３４ ｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．９５ ｇ、０．００３４ ｍｏｌ）を６０ ｍＬのＤＭＦ（脱気）とともに添加した。混合物を９０℃、Ｎ２下で３時間加熱した。これを室温に冷却し、ろ過して、不溶性無機塩を除去（廃棄）した。濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。 ＥｔＯＡｃ混合物を水、塩溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、４．５ ｇ の純度９０％の所望の生成物を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に移した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、３Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝１０．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ） 。
パートＢ：４−（２−ブロモアセチル）−２−フルオロベンゾニトリル：４−シアノ−３−フルオロ安息香酸（４．０ ｇの純度９０％の物質、０．０２ ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ ｍＬ）中に溶解させた。これに、塩化オキサリルを１５分にわたって滴下した（２．３ ｍＬ、０．０２６ ｍｏｌ）。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで還流温度で１時間、Ｎ２下で加熱した。溶媒を除去し、残留物をＣＨ３ＣＮ（５０ ｍＬ）中に再溶解させた。この溶液を−１５℃に冷却し、これに（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍを１１．５ ｍＬ）を２０分にわたって滴下した。結果として得られた混合物を−１５℃で１時間、Ｎ２下で撹拌した。これに、ＨＢｒのＨＯＡｃ中溶液（４．２５ ｍＬの３３重量％溶液）を２０分にわたって滴下し、反応混合物を−１５℃で２０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、水、塩溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、３．２ ｇの所望の生成物を得た。ＭＳ： ２４０．１、２４２．１、（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ２．４２（ｓ、２Ｈ）、７．７６−７．８５（ｍ、３Ｈ）。
パートＣ：（Ｓ）−１−（４−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：４−（２−ブロモアセチル）−２−フルオロベンゾニトリル（３．２ ｇ ０．０１３ ｍｏｌ）、Ｌ−Ｂｏｃ−フェニルアラニン（３．５ ｇ、０．０１３ ｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．６ ｇ、０．００８ ｍｏｌ）を ＤＭＦ（２０ ｍＬ）とともに添加した。混合物を１５℃で１時間、Ｎ２下で撹拌した。これを１００ ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１２０ ｇ ｘ ２ シリカ、１０−５５％ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、３．５ ｇの所望のエステルを得た。ＬＣ／ＭＳ：４２５．３。この物質を次いで酢酸アンモニウム（１２ ｇ）と組み合わせ、キシレン（１００ ｍＬ）中に懸濁させた。混合物をＮ２下、１５０℃で２．５時間、ディーン・スタークトラップを備えたフラスコ中で加熱した。キシレンを除去した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、水および塩溶液で洗浄した。これをＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１２０ ｇ ｘ ２ シリカ、１５−７０％ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、２．２ ｇの所望のイミダゾールを得た。ＭＳ：４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ１．３９（ｓ、９Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝６．５９ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｄ、Ｊ＝７．４７ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．２４（ｍ、６Ｈ）、７．５３−７．６１（ｍ、３Ｈ）。
パートＤ：（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：実施例１２０パートＣから得られた生成物（２．２ ｇ、５．４ ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（０．８０ ｇ、６．７ ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１００ ｍＬ）とともに添加した。混合物を７時間、Ｎ２下で還流加熱した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させた。これを水、水性ＮａＨＣＯ３、および塩溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、２．４ ｇの泡状物質を得た。ＭＳ：４４１．３、（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２７（ｓ、９Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、４．８９（ｍ、１Ｈ）、５．４６（ｄ、Ｊ＝７．０３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝６．１５ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５−７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）。
パートＥ：４−（２−（（Ｓ）−１−アミノ−２−フェニルエチル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル：実施例１２０パートＤから得られた生成物（０．２０ ｇ、０．４５ ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６ ｍＬ）およびＴＦＡ（１．５ ｍＬ）とともに、Ｎ２下で０．５時間撹拌した。溶媒を除去した。残留物を真空下で乾燥させて、０．２６ ｇのビス−ＴＦＡ塩を得た。ＭＳ：３４０．９４、（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ３．３３（ｍ、２Ｈ）、４．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．５７、６．３７ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝６．５９ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）。
パートＦ：ｔｒａｎｓ−（４−｛（Ｓ）−１−［５−クロロ−４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチルカルバモイル｝−シクロヘキシルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル エステル：Ｂｏｃ−トラネキサム酸（０．１４ ｇ、０．５４ ｍｍｏｌ）、Ｂｏｐ試薬（０．２４ ｇ、０．５４ ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３８ ｍＬ、２．７ ｍｍｏｌ）を１０ ｍＬのＴＨＦとともに添加した。混合物を室温で１５分間、Ｎ２下で撹拌し、実施例１２０パートＥから得られた生成物（０．２６ ｇ、０．４５ ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を７５℃で１５分間、Ｎ２下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、水および塩溶液で洗浄した。これをＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０ ｇ シリカ、１０−１００％ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、０．２１ ｇの所望の生成物を得た。ＭＳ：５８０．３、（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ０．９４（ｍ、２Ｈ）、１．２５−１．３７（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．７６−１．７９（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．３０（ｍ、２Ｈ）、５．１７（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．２３（ｍ、５Ｈ）、７．６７−７．８０（ｍ、３Ｈ）。
パートＧ：ｔｒａｎｓ−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［５−クロロ−４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−アミド：実施例１２０パートＦから得られた生成物（０．２１ ｇ、０．３６ ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８ ｍＬ）およびＴＦＡ（２ ｍＬ）とともにＮ２下で０．５時間撹拌した。溶媒を除去した。残留物を真空下で乾燥させて、０．２５ ｇのビス−ＴＦＡ塩を得た。ＭＳ：４８０．３、（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＨ：ｔｒａｎｓ−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−アミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩：実施例１２０パートＧから得られた生成物（０．２１ ｇ、０．３６ ｍｍｏｌ）およびヒドラジン 一水和物（０．６９ ｍＬ）を８ ｍＬのｎ−ブタノールとともに添加した。混合物を１２０℃、Ｎ２下で１時間加熱した。溶媒を除去した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、０．１４ ｇの標記化合物をビス−ＴＦＡ塩として得た。ＭＳ：４９２．３、（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８２−０．８４（ｍ、２Ｈ）、１．１１−１．２２（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．６１−１．７０（ｍ、３Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．９４−３．０９（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．７７−８．２７（ｍ、３Ｈ）。
（実施例１２１）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）−４−（アミノメチル）ベンズアミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩
実施例１２０について記載された手順を適当に適用することにより、実施例１２１を調製した。ただし、実施例１２０パートＦにおいて、Ｂｏｃ−トラネキサム酸の代わりに４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）メチル）安息香酸を使用した。ＭＳ：４８６．３、（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ３．３３−３．３５（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、５．４４ （ｔ、Ｊ＝７．４２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．２５（ｍ、５Ｈ）、７．５２−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ） ７．８８（ｄ、Ｊ＝８．２５ Ｈｚ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．８０ Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例１２２）
３−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩
パートＡ：（Ｓ）−１−（４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：実施例１２０のパートＨにおいて記載された方法を適当に適用することにより、実施例１２０のパートＤから得られた生成物（０．５２ ｇ、１．２ ｍｍｏｌ）をアミノインダゾールに変換した。ＭＳ：４５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
パートＢ：６−（２−（（Ｓ）−１−アミノ−２−フェニルエチル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン：実施例１２０のパートＧにおいて記載されたようにして、実施例１２２パートＡから得られた生成物中のＢｏｃ保護基をＴＦＡで除去した。ＬＣ／ＭＳ： ３５３．１（Ｍ−Ｈ）＋。
パートＣ：Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）−４−シアノ−３−フルオロベンズアミド：実施例１２０のパートＦにおいて記載された方法を用いて、実施例１２２パートＢから得られた生成物を４−シアノ−３−フルオロ安息香酸とカップリングさせた。ＭＳ：５００．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＤ：３−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩：実施例１２０のパートＨにおいて記載された方法を使用して、実施例１２２パートＣから得られた生成物を実施例１２２に変換した。ＭＳ：５１０．３（Ｍ−Ｈ）−。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ３．３７（ｍ、２Ｈ）、５．４５（ｔ、Ｊ＝７．４２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．２７（ｍ、５Ｈ）、７．５４−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．９１−７．９７（ｍ、２Ｈ）。
（実施例１２３）
３−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−６−カルボキサミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩
ＤＭＦ中アセトヒドロキサム酸および炭酸カリウムを使用して、実施例１２２のパートＣから得られた生成物をアミノベンズイソキサゾールに変換した。ＭＳ： ５１３．１（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ３．３７（ｍ、２Ｈ）、５．４４（ｔ、Ｊ＝７．４２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．２７（ｍ、５Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．７９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．２４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．７９ Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例１２４）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）−４−（アミノメチル）−２−フルオロベンズアミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩
実施例１２０について記載された手順を適当に適用することにより、実施例１２４を調製した。ただし、実施例１２０パートＦにおいてＢｏｃ−トラネキサム酸の代わりに４−シアノ−２−フルオロ安息香酸を使用した。シアノ基を、ＭｅＯＨ中（Ｂｏｃ）２Ｏ／ＮｉＣｌ２／ＮａＢＨ４を使用して０℃で還元した。実施例２パートＢについて記載された手順を適当に適用することによりＴＦＡを脱保護した後、標記化合物をビス−ＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ：５０４．１、（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ３．３４ （ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、５．４４（ｔ、Ｊ＝７．４２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．２７（ｍ、５Ｈ）、７．３３−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．３４ Ｈｚおよび１．３１ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝９．２２ Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例１２８）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）−４−クロロ−２−フルオロベンズアミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩
実施例１２０についての手順を適当に適用することにより、実施例１２８を調製した。ただし、実施例１２０パートＦにおいて、Ｂｏｃ−トラネキサム酸の代わりに ４−クロロ−２−フルオロ安息香酸を使用した。ＭＳ：５０９．３、（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ３．３４（ｍ、２Ｈ）、５．４４（ｔ、Ｊ＝７．４２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．３４（ｍ、７Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．７９ Ｈｚおよび１．１ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝８．２４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．７９ Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例１２９）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）−２−フルオロ−５−メトキシベンズアミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩
実施例１２０について記載された手順を適当に適用することにより、実施例１２１を同様に調製した。ただし、実施例１２０パートＦにおいて、Ｂｏｃ−トラネキサム酸の代わりに２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸を使用した。ＭＳ： ５０５．３、（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、５．４４（ｔ、Ｊ＝ ７．４２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．２７（ｍ、５Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．７９ Ｈｚおよび１．１ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．７９ Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例１３０）
（Ｓ）−４−［２−［（１−［４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド］−２−フェニルエチル］−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−ベンズアミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩
実施例１２０パートＤにおいて記載された手順を用いて、実施例２８のパートＡから得られた生成物を ＮＣＳ／ＣＨＣｌ３で室温で塩素化した。実施例２パートＢの手順を用いて、Ｂｏｃ基を除去して、ビス−ＴＦＡ塩として最終生成物を得た。ＭＳ：５０６．２（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１．０５（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｄ、Ｊ＝１０．５５ Ｈｚ、３Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝７．０３ Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、５．２０（ｔ、Ｊ＝７．９１ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、５Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．７９ Ｈｚ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．７９ Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例１３１）
ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸 １−アミド ４−（｛（Ｓ）−１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−アミド）、ビス−トリフルオロ酢酸塩
実施例１２０の手順を適当に適用することにより、実施例１３１を同様に調製した。ただし、実施例１２０パートＦにおいて、Ｂｏｃ−トラネキサム酸の代わりに４−ｔｒａｎｓ−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸を使用した。実施例２６パートＡおよび実施例４４パートＡに使用された手順を連続して適用することにより、中間体メチルエステルを次いでアミドに変換した。ＭＳ：５０６．２、（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１．３３−１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．４８（ｍ、３Ｈ）、１．７２（ｍ、１Ｈ） １．８８（ｍ、３Ｈ）、２．１８−２．２３（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、５．２１（ｔ、Ｊ＝７．４２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．２４ Ｈｚおよび１．１ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．２４ Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例１３２）
（Ｓ）−Ｎ−［１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニルエチル］−１，４−ベンゼンジカルボキサミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩
実施例１２０について記載された手順を適当に適用することにより、実施例１３２を調製した。ただし、実施例１２０パートＦにおいて、 ４−カルバモイル安息香酸をＢｏｃ−トラネキサム酸の代わりに使用した。ＭＳ：５００．１、（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ３．３４（ｍ、２Ｈ）、５．４４（ｔ、Ｊ＝７．４２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．７９および１．１ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．７９ Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例１３５）
（Ｓ）−４−［２−［１−［４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド］−２−フェニルエチル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−ベンズアミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩
実施例８２パートＡの手順を適当に適用することにより、実施例２８のパートＡから得られた生成物を（４−｛（Ｓ）−１−［５−ブロモ−４−（４−カルバモイル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチルカルバモイル｝−シクロヘキシルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに変換した。実施例１０７パートＢについて記載された条件を適当に適用することにより、この化合物を次いでフェニルボロン酸とカップリングさせた。実施例２パートＥからの手順を使用し、Ｂｏｃ基をＴＦＡで脱保護して、実施例１３５をビス−ＴＦＡ塩として得た。ＭＳ：５２２．４（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１．０７（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、４Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝６．５９ Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、５．３２（ｔ、Ｊ＝８．１３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、７Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．３５ Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例１３６）
１−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）−イソキノリン−６−カルボキサミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩
実施例１４７のパートＤから得られた１−アミノイソキノリン−６−カルボン酸および実施例１２０のパートＥから得られた生成物を使用し、実施例１４７パートＦおよび実施例１２０パートＦについて記載された手順を連続して適用することにより、この化合物を調製した。ＭＳ：５２３．２（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ） δ３．３９（ｄｄ、Ｊ＝１５．８２、７．９１ Ｈｚ、２Ｈ）、５．４８（ｔ、Ｊ＝７．９１ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．２７（ｍ、６Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝１０．１１ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．０３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．３５ Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．７９、１．７６ Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝８．７９ Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例１３７）
１−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩
実施例１２０パートＨの手順を適当に適用することにより、実施例１４７のパートＦの生成物から実施例１３７を調製した。ＭＳ：５２７．３（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｍ、２Ｈ）、 ２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ） ５．２９（ｍ、１Ｈ）、６．６６（ｔ、Ｊ＝７．９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｍ，５Ｈ）、７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．９ Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例１３８）
２−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）アセタミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩
実施例１２２について記載された方法を適当に適用することによりこの化合物を調製した。ただし、２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）酢酸を４−シアノ−３−フルオロ安息香酸で置換した。ＭＳ：５２６．３（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝５．７１ Ｈｚ、２Ｈ）、５．２６（ｔ、Ｊ＝７．０３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．３４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｍ，５Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．７９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．３４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．７９ Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例１３９）
ｔｒａｎｓ−４−（２−｛（Ｓ）−１−［（４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−２−フェニル−エチル｝−５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩
実施例８２パートＡから得られた生成物をＭｅＩ／Ｋ２ＣＯ３／ＤＭＦでメチル化した。 実施例２パートＢについて記載された手順を使用して、単離された主な異性体を脱保護して、実施例１３９を得た。ＭＳ：５３８．２／５４０．２（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１．０４（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、４Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝７．０３ Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、５．３５（ｔ、Ｊ＝７．９１ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、５Ｈ）、７．９６（ｍ、４Ｈ）。
（実施例１４０）
４−アミノメチル−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−カルバモイル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−２−エチルアミノ−ベンズアミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩
パートＡ：４−シアノ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル：４−シアノ−２−フルオロ安息香酸（１．０ ｇ、６．１ ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（９ ｍＬ）およびＴＨＦ（３ ｍＬ）中に溶解させた。Ｂｏｃ無水物（２．６４ ｇ、１２．１ ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＭＡＰ（０．２４ ｇ、１．９７ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温、Ｎ２下で１２時間撹拌した。溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩溶液で洗浄した。これをＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、油状物を得、これは真空下で固体（１．３ ｇ）になった。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１．５９（ｓ、９Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝２５．７１および９．０１ Ｈｚ、２Ｈ）、７．９５（ｍ、１Ｈ）。
パートＢ：４−シアノ−２−（エチルアミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル：実施例１４０パートＡから得られた生成物（０．３０ ｇ、１．３６ ｍｍｏｌ）およびエチルアミン塩酸塩（０．２２ ｇ、２．７２ ｍｍｏｌ）を５ ｍＬのＤＭＦとともに添加した。混合物を５０℃でＮ２下、２時間加熱し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を塩溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５０ ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ：２４７．３（Ｍ＋１）＋。
パートＣ：４−シアノ−２−（エチルアミノ）安息香酸：実施例１４０パートＢから得られた生成物（５０ ｍｇ、０．２０ ｍｍｏｌ）を５ ｍＬのＴＦＡおよび５ ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２とともに室温で１時間撹拌し、次いで還流温度で１時間、Ｎ２下で加熱した。溶媒を除去した。残留物を乾燥させて、４５ ｍｇの酸を得た。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１．２８（ｍ、３Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、７６．７５（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．９１ Ｈｚ、１Ｈ）。
パートＤ：（Ｓ）−４−（２−（１−（１−（４−シアノ−２−（エチルアミノ）フェニル）ビニルアミノ）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアミド：実施例１４０パートＣから得られたシアノ−２−（エチルアミノ）安息香酸（４０ ｍｇ、０．２ ｍｍｏｌ）、Ｂｏｐ試薬（１０８ ｍｇ、０．２４ ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．２８ ｍＬ）を５ ｍＬのＴＨＦとともに添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、実施例１パートＡ、実施例２８パートＡおよび実施例１パートＢについて記載された手順を連続して適用することにより、Ｎ−ｂｏｃ−（Ｌ）−フェニルアラニンおよび４−（２−ブロモ−アセチル）−ベンゾニトリルから得られた（Ｓ）−４−（２−（１−アミノ−２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアミド（１０７ ｍｇ、０．２ ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物をＮ２下で２時間還流加熱した。溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、水および塩溶液で洗浄した。これをＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５０ ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ： ４７９．３（Ｍ＋１）＋。
パートＥ：４−アミノメチル−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−カルバモイル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−２−エチルアミノ−ベンズアミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩 ：実施例１４０パートＤから得られた生成物を１０ ｍＬのＭｅＯＨおよび１ ｍＬの４Ｎジオキサン中ＨＣｌ中に溶解させた。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％）を添加した。混合物をＨ２バルーン下に１２時間置いた。セライトを通してこれをろ過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、２４ ｍｇのビス−ＴＦＡ塩を得た。ＬＣ／ＭＳ：４８３．４（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１．２２（ｔ、Ｊ＝７．２５ Ｈｚ、３Ｈ）、３．１８（ｑ、Ｊ＝７．０３ Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｄｄ、Ｊ＝３２．５２および８．３５ Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、５．５０（ｔ、Ｊ＝８．３５ Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝７．９１ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．９１ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．３５ Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．３５ Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例１４２）
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（４−カルバモイルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド
実施例２８において記載された手順を適当に適用することにより実施例１４２を調製した。ＭＳ：４６６．２（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ３．１５（ｔ、Ｊ＝６．３７ Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９（ｍ、４Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、５．５３（ｔ、Ｊ＝８．３５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、６Ｈ）、７．７５（ｍ、４Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．７９ Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例１４３）
４−アミノメチル−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−カルバモイル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−２−エチル−ベンズアミド
パートＡ：４−ブロモ−２−クロロ安息香酸メチル：２−ブロモ−４−クロロ安息香酸（１．０ ｇ、４．２５ ｍｍｏｌ）を１０ ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させた。混合物を氷浴中で冷却し、これに塩化チオニル（３．１ ｍＬ、４２．５ ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴をはずし、混合物を室温、Ｎ２下で１２時間撹拌した。溶媒を除去し、真空下で乾燥させて、１．０ ｇの無色油状物を得た。ＬＣ／ＭＳ： ２５１．１（Ｍ＋１）＋。
パートＢ：２−クロロ−４−シアノ安息香酸メチル：実施例１４３パートＡから得られた生成物（１．０ ｇ、４．０ ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．５２ ｇ、４．８ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２３ ｇ、０．２ ｍｍｏｌ）を９ ｍＬのＤＭＦとともに添加した。混合物を脱気し、次いで９０℃で６時間加熱した。水およびＥｔＯＡｃ を反応混合物に添加した。これをろ過して、無機固体を除去した。層を分離し、ＥｔＯＡｃ層を水および塩溶液で洗浄した。これをＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、０．２８ ｇの所望の生成物を得た。ＭＳ：１９６．１（Ｍ＋１）＋。
パートＣ：４−シアノ−２−エチル安息香酸メチル：実施例１４３パートＢから得られた生成物（１６０ ｍｇ、０．８２ ｍｍｏｌ）、エチルボロン酸（１２０ ｍｇ、１．６４ ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３４４ ｍｇ（１．６４ ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１４ ｍｇ、０．１ ｍｍｏｌ）を９ ｍＬのＤＭＥとともに添加した。混合物をマイクロ波中１５０℃で１５分間加熱した。ＤＭＥを除去し、ＥｔＯＡｃを添加した。これを水および塩溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１００ ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ： １９０．２１（Ｍ＋Ｈ＋）＋ および２２２．３（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
パートＤ：４−シアノ−２−エチル安息香酸：実施例１４３パートＣから得られた生成物（１００ ｍｇ、０．５３ ｍｍｏｌ）を５ ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解させ、１ ｍＬ の１Ｎ水性ＮａＯＨを添加した。混合物を室温で、Ｎ２下、２時間撹拌した。水性１Ｎ ＨＣｌを添加して、ｐＨを４に調節した。ＥｔＯＨを除去し、混合物をＥｔＯＡＣおよび水で希釈した。２層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合したＥｔＯＡｃ溶液を水および塩溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、９０ ｍｇの所望の酸を得た。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１．２２（ｍ、３Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．３５ Ｈｚ、１Ｈ）。
パートＥ：Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−カルバモイル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−４−シアノ−２−エチル−ベンズアミド： 実施例１４３パートＤから得られた生成物（９０ ｍｇ、０．５１ ｍｍｏｌ）、Ｂｏｐ試薬（２６５ ｍｇ、０．６１ ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．４２ ｍＬ、１．５ ｍｍｏｌ）を５ ｍＬのＴＨＦとともに添加した。混合物を室温、Ｎ２下で１５分間撹拌し、実施例２および２８において記載された方法を用いて調製された（Ｓ）−４−（２−（１−アミノ−２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアミド（３６５ ｍｇ、０．５１ ｍｇ）を添加した。結果として得られた混合物を７５℃で７０分間加熱した。ＴＨＦを除去し、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させた。これを水および塩溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、８０ ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ： ４６４．４（Ｍ＋１）＋。
パートＦ：４−アミノメチル−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−カルバモイル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−２−エチル−ベンズアミド ：実施例１４３パートＥから得られた生成物（７０ ｍｇ、０．１５ ｍｍｏｌ）を１０ ｍＬのＭｅＯＨおよび１ ｍＬのジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ中に溶解させた。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％）を添加し、混合物をＨ２のバルーン下に６時間置いた。セライトを通してこれをろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、７５ ｍｇのビス−ＴＦＡ塩を得た。ＬＣ／ＭＳ： ４６８．４（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．４７ Ｈｚ、３Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝７．４７ Ｈｚ、２Ｈ，）、３．４４（ｄｄ、Ｊ＝１３．６２、８．３５ Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、５．５９（ｔ、Ｊ＝８．３５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、７Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．３５ Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．３５ Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例１４４）
３−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩
実施例１２０のパートＨにおいて記載された方法を適当に適用することにより、実施例１２２のパートＣから得られた生成物を所望の生成物に変換した。ただし、メチルヒドラジンをヒドラジンの代わりに使用した。ＭＳ： ５２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、５．４６（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、５Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．３５ Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、１ Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．３５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．９１ Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例１４７）
１−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩
パートＡ：（Ｅ）−２−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）テレフタロニトリル：メチルテレフタロニトリル（１．４２ ｇ、１．０ ｍｍｏｌ）およびｔ−ブトキシビス（ジメチルアミン）メタン（３．５ ｇ、２．０ ｍｍｏｌ）を１５ ｍＬのＤＭＬとともに７５℃で１２時間、Ｎ２下で加熱した。ＤＭＦを除去し、ヘキサンを添加した。形成された沈殿をろ過し、乾燥させて、１．８５ｇの所望の生成物を得た。ＭＳ：５０４．４、（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ２．９５（ｓ、６Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝１３．６２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝１３．１８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．９１ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）。
パートＢ：２−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−イミノ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−カルボニトリル：実施例１４７パートＡから得られた生成物（１．８５ ｇ、９．３８ ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（２．６ ｍＬ、１５．０３ ｍｍｏｌ）を５ ｍＬのＤＭＰＵとともに１４０℃で３時間、Ｎ２下で加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）を添加した。形成された沈殿をろ過し、真空中で乾燥させて、２．５ ｇの所望の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．７２（ｓ、３Ｈ、３．８１（ｓ、３Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝７．０３ Ｈｚ、１Ｈ、６．４４（ｄ、Ｊ＝７．９１ Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．３５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝６．１５ Ｈｚ、１Ｈ，） ７．６８（ｄ、Ｊ＝７．９１ Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝７．９１ Ｈｚ、１Ｈ）。
パートＣ：２−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−イミノ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−カルボン酸：実施例１４７パートＢから得られた生成物（２．５ ｇ、７．８４ ｍｍｏｌ）を４０ ｍＬのＭｅＯＨ−１５％ＮａＯＨ（１：１）とともに９０℃で１．５時間、Ｎ２下で加熱した。反応混合物を冷却し、水性ＨＣｌを滴下して、ｐＨを約５に調節した。メタノールを除去し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）を添加した。形成された沈殿をろ過し、乾燥させて、２．４２ ｇの所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ： ３３９．２、（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ２．００（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝９．６７ Ｈｚ、６Ｈ）、６．６２（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．９１ Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．０３ Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝８．７９ Ｈｚ、１Ｈ）。
パートＤ：１−アミノイソキノリン−６−カルボン酸：実施例１４７パートＣから得られた生成物（２．１２ｇ、６．２８ ｍｍｏｌ）を１７ ｍＬのアニソールおよび２０ ｍＬのＴＦＡとともに１０５℃で１２時間、Ｎ２下で加熱した。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）を添加した。形成された沈殿をろ過し、乾燥させて、１．７７ ｇのＴＦＡ塩を得た。ＬＣ／ＭＳ： １８９．０４、（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ７．３４（ｄ、Ｊ＝７．０３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．０３ Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．７９ Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝８．７９ Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１ Ｈ）。
パートＥ：１−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸： 実施例１４７パートＤから得られた生成物（１．０ ｇ、３．３１ ｍｍｏｌ）および酸化白金（８７ ｍｇ、０．３８ ｍｍｏｌ）を２１ ｍＬ のＴＦＡとともに添加した。反応混合物を水素ガスのバルーン下に置き、次いで６０℃に１６時間温めた。混合物を室温に冷却し、セライトを通してろ過して、酸化白金を除去した。溶媒を除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、０．２１ ｇの所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ： １９３．１、（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ２．００（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｍ、２Ｈ，） ２．８５（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｄ、Ｊ＝７．０３ Ｈｚ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝６．５９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝６．５９ Ｈｚ、１Ｈ）。
パートＦ：１−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド：実施例１４７パートＥから得られた生成物（０．２１ ｇ、０．６７ ｍｍｏｌ）、Ｂｏｐ試薬（０．４４ ｇ、１．０ ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．９１ ｍＬ、６．５４ ｍｍｏｌ）を１５ ｍＬのＴＨＦとともに添加した。混合物を室温で２０分間、Ｎ２下で撹拌し、実施例１２０パートＥから得られた生成物（０．４１ ｇ、０．９０ ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を７５℃で１時間、Ｎ２下で加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、水および塩溶液で洗浄した。これをＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、 フラッシュクロマトグラフィー（４０ ｇ シリカ、０−１５％ジクロロメタン中ＭｅＯＨ）により精製して、０．３１ ｇの所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ： ５１５．４、（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１．７３（ｄｄ、Ｊ＝１２．９６、５．９３ Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ） ２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｍ、４Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、５．２４（ｔ、Ｊ＝７．６９ Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝５．２７ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、５Ｈ）、７．６４（ｍ、３Ｈ，） ７．７９（ｍ、１Ｈ）。
パートＧ：パートＦから得られた生成物のキラル分離：実施例１４７パートＦから得られた生成物をキラル分収ＨＰＬＣ（ＯＤカラム、３０％ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（１：１） および７０％ヘプタンと０．１５％ＤＥＡ）により分離して、ジアステレオマーＡおよびジアステレオマーＢを得た。
パートＨ：（Ｓ）−１−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸 ｛（Ｓ）−１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−アミド：実施例１４７パートＧから得られたジアステレオマーＡ（０．１０ ｇ、０．１９ ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（０．５０ ｍＬ）を７ ｍＬのｎ−ブタノールとともに添加した。混合物を１２０℃、Ｎ２下で１．５時間加熱した。溶媒を除去した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、０．１０ ｇの所望の生成物をビス−ＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ： ５２７．２１、（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１．８４（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、３Ｈ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）、５．２４（ｍ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝６．５９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、５Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．３５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝６．５９ Ｈｚ、１Ｈ） ７．６９（ｓ、１ Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝９．２３ Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例１５５）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩
実施例１２０について記載された手順を適当に適用することにより、実施例１５５を調製した。ただし、Ｂｏｃ−トラネキサム酸の代わりに２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸を実施例１２０パートＦにおいて使用した。ＭＳ： ５１２．２、（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ３．１７（ｔ、Ｊ＝６．３７ Ｈｚ、２Ｈ、３．３５（ｍ、２Ｈ） ３．５３（ｔ、Ｊ＝６．３７ Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、５．４１（ｔ、Ｊ＝７．９１ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、５Ｈ）、 ７．３２（ｄ、Ｊ＝８．３５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝１０．１１ Ｈｚ、１Ｈ） ７．７１（ｍ、３Ｈ） ７．９４（ｄ、Ｊ＝８．３５ Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例１５７）
ｔｒａｎｓ−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸 ｛（Ｓ）−１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−プロピル｝−アミド、トリス−トリフルオロ酢酸塩
パートＡ：（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ペンタンジオン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル エステル １−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］エステル：（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ペンタンジオン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６７４ ｍｇ、２ ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２６ ｍｇ、１ ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ ｍＬ）を室温で０．５時間撹拌した。１’−ブロモ−３−フルオロ−４−シアノアセトフェノン（４８４ ｍｇ、２ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ ｍＬ）中溶液を添加した。撹拌を１６時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ ｍＬ）で希釈した。１０％ＬｉＣｌ溶液で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空中で除去して、オレンジ色油状物を得た（９００ ｍｇ、収率９１％）： １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）：δ７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｍ、５Ｈ）、５．５２（ｍ、１Ｈ）、５．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６）、５．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）； ＭＳ： ４９７（Ｍ Ｈ＋）−。
パートＢ：（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−［５−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例１５７パートＡから得られた中間体（９００ ｍｇ、１．８１ ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（１．５４ ｇ、２０ ｍｍｏｌ）およびキシレン（３０ ｍＬ）を還流温度で２．５時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却した。溶媒を真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃおよび飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液間で３回分配した。合した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。溶媒を真空中で除去して、赤橙色油状物を得た。ＨＰＬＣ（０％から１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、オレンジ色油状物を得た（４００ ｍｇ、収率４６％）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）：δ１０．３（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、４Ｈ）、７．３５（ｍ、５Ｈ）、５．８３（ｓ、１Ｈ）、５．１３（ｍ、２Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｍ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）； ＭＳ：４７７（Ｍ − Ｈ＋）−。
パートＣ：（Ｓ）−４−アミノ−４−［５−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例１５７パートＢから得られた中間体（４００ ｍｇ、０．８４ ｍｍｏｌ）、１０％Ｃ上Ｐｄ（４０ ｍｇ）およびＥｔＯＨ（４ ｍＬ）を水素雰囲気下で２時間撹拌した。セライトを通して反応混合物をろ過した。溶媒を真空中で除去して、油状物を得た。ＨＰＬＣ（０％から１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により、淡黄色固体を得た（１８９ ｍｇ、収率６５％）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）：δ１０．３（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．３４（１、２Ｈ）、４．８１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７）、２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）； ＭＳ：３４３（Ｍ − Ｈ＋）−。
パートＤ：ｔｒａｎｓ−（Ｓ）−４−｛［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキサンカルボニル］−アミノ｝−４−［５−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：Ｎ−ＣＢｚ−トラネキサム酸（１６０ ｍｇ、０．６６ ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（８２ ｍｇ、０．６１ ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１７ ｍｇ、０．６１ ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ（３８８ ｍｇ、０．５２ ｍＬ、３ ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ ｍＬ）を室温で１５分間撹拌した。実施例１５７パートＣから得られた中間体（１８９ ｍｇ、０．５５ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ ｍＬ）中溶液を添加した。撹拌を２４時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ ｍＬ）で希釈した。有機混合物を１０％ＬｉＣｌ溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空中で除去して、黄褐色固体を得た（３３０ ｍｇ、収率９７％）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）：δ１０．１（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、４．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、４．８１（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７）、２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．０３（ｍ、２Ｈ）； ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３４Ｈ４１ＦＮ５Ｏ５としての計算値：６１８．３０９２、測定値：６１８．３０９８（Ｍ ＋ Ｈ＋）＋。
パートＥ：ｔｒａｎｓ−（Ｓ）−４−｛［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキサンカルボニル］−アミノ｝−４−［５−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−酪酸：実施例１５７パートＤから得られた中間体（３３０ ｍｇ、０．５３ ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．５ ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．５ ｍＬ）を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、黄褐色固体を得た（３００ ｍｇ、収率１００％）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ ＭＨｚ）：δ８．２４（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．３５（ｍ、６Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、５．０（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ １Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｍ、５Ｈ）、０．８８（ｍ、１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３０Ｈ３３ＦＮ５Ｏ５としての計算値：５６２．２４６６、測定値：５６２．２４５３（Ｍ ＋ Ｈ）＋。
パートＦ：ｔｒａｎｓ−（４−｛（Ｓ）−１−［５−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−プロピルカルバモイル｝−シクロヘキシルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル：実施例１５７パートＥから得られた中間体（３２５ ｍｇ、０．５３ ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（８１ ｍｇ、０．６ ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１５ ｍｇ、０．６ ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ（３８８ ｍｇ、０．５２ ｍＬ、３．０ ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ ｍＬ）を室温、窒素雰囲気下で１５分間撹拌した。２−アミノメチルピリジン（６５ ｍｇ、０．６ ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を８８時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ ｍＬ）で希釈し、有機混合物を１０％ＬｉＣｌ溶液（５ ｍＬ）で３回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。溶媒を真空中で除去した。ＨＰＬＣ（０％から１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により、淡黄色固体を得た（４０ ｍｇ、収率１２％）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、４００ ＭＨｚ）：δ８．４９（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８）、７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１１Ｈ）、５．０８（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．３７（ｍ、４Ｈ）、２．９８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７）、２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、６Ｈ）、１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｍ、２Ｈ）； ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３６Ｈ３９ＦＮ７Ｏ４としての計算値： ６５２．３０４８、測定値：６５２．３０６３（Ｍ ＋ Ｈ）。
パートＧ：ｔｒａｎｓ−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［５−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−プロピル｝−アミド、トリス−トリフルオロ酢酸塩：実施例１５７パートＦから得られた中間体（９８ｍｇ、０．１５ ｍｍｏｌ） およびＨＢｒの酢酸中溶液（３３％、３ ｍＬ）を周囲温度で２１時間撹拌した。溶媒を 真空中で除去して、油状物を得た。逆相ＨＰＬＣ（０％から１００％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏと０．１％ＴＦＡ）により、白色固体を得た（２０ ｍｇ、収率３９％）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、４００ ＭＨｚ）：δ８．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５）、８．３８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、５Ｈ）、５．１８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６）、４．９３（ｍ、５Ｈ）、４．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６）、４．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６）、２．７８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７）、２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｍ、４Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．０９（ｍ、２Ｈ）； ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）： Ｃ２８Ｈ３３ＦＮ７Ｏ２としての計算値：５１８．２６８０、測定値：５１８．２６９８（Ｍ ＋ Ｈ）。
パートＨ：ｔｒａｎｓ−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−プロピル｝−アミド、トリス−トリフルオロ酢酸塩：実施例１５７パートＦから得られた中間体（２０ ｍｇ、０．０２ ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（０．５ ｍＬ）およびｎ−ＢｕＯＨ（０．５ ｍＬ）をマイクロ波装置中、１５分間１２０℃で加熱した。溶媒を真空中で除去して、白色固体を得た（１０ ｍｇ、収率４９％）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、４００ ＭＨｚ）：δ８．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、７．８０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８）、７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、４Ｈ）、５．１１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７）、４．８６（ｍ、８Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７）、２．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７）、２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｍ、４Ｈ）、１．９５（ｍ、４Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２８Ｈ３６Ｎ９Ｏ２としての計算値：５３０．２９９２、測定値：５３０．２９９１（Ｍ ＋ Ｈ）。
（実施例１５８）
ｔｒａｎｓ−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド
実施例１５７パートＡ〜Ｈにおいて記載された手順に従って、この化合物を調製した： １Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、４００ ＭＨｚ）：δ８．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、７．５８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．４３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８）、７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、５．４０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７）、４．７６（ｍ、５Ｈ）、４．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６）、４．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６）、２．９４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５，７）、２．８４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５，７）、２．４３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．３４（ｍ、４Ｈ）、０．８９（ｍ、１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ３３Ｎ６Ｏ２としての計算値：４６１．２６６５、測定値：４６１．２６５７（Ｍ ＋ Ｈ）。
（実施例１５９）
Ｎ−［２−（２Ｓ）−［２−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−［［ｔｒａｎｓ−［４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド］エチル］フェニル］−フェニルアセタミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩
パートＡ：ｔｒａｎｓ−｛４−［（Ｓ）−１−［４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−（２−ニトロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：Ｌ−２−ニトロ−Ｎ−（Ｂｏｃ）−フェニルアラニン（２．２４ ｇ、７．２３ ｍｍｏｌ）を実施例１パートＡおよびパートＢならびに実施例２パートＡにおいて記載された手順に従って連続して処理して、３．０ｇ（収率９８％）の所望の生成物を得た。ＭＳ ４５０（Ｍ−Ｈ）−。
パートＢ：ｔｒａｎｓ−（４−｛（Ｓ）−２−（２−アミノ−フェニル）−１−［４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチルカルバモイル｝−シクロヘキシルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例１５９パートＡから得られた生成物（２８４ ｍｇ、０．４８ ｍｍｏｌ）を酢酸（３．５ ｍＬ）および５滴の水中に溶解させた。鉄粉（２７３ ｍｇ、４．８ ｍｍｏｌ）をフラスコに添加し、反応を５０℃に５時間加熱した。反応を室温に冷却し、５０ ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、セライトを通してろ過した。溶媒を真空中で除去して、２６５ ｍｇ（収率９８％）の粗アニリンを得た。ＭＳ ５５９（Ｍ−Ｈ）−。
パートＣ：ｔｒａｎｓ−｛４−［（Ｓ）−１−［４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−（２−フェニルアセチルアミノ−フェニル）−エチルカルバモイル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル エステル：実施例１５９パートＢから得られた生成物（１３２ ｍｇ、０．２３ ｍｍｏｌ）およびフェニル酢酸（４０ ｍｇ、０．２８ ｍｍｏｌ）をピリジン（０．７ ｍＬ、０．７１ ｍｍｏｌ）および１．５ ｍＬのＤＭＦ中に溶解させた。ＨＯＢｔ（４５ ｍｇ、０．３ ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（６０ ｍｇ、０．３０ ｍｍｏｌ）をフラスコに添加し、反応を室温で１２時間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、１／２飽和塩溶液で抽出し（４〜６回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、１５０ ｍｇの所望の生成物を得た（収率９５％）。ＭＳ ６７７（Ｍ−Ｈ）−。
パートＥ：ｔｒａｎｓ−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸［（Ｓ）−１−［４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−（２−フェニルアセチルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド：実施例１５９パートＣから得られた生成物（１５０ ｍｇ、０．２２ ｍｍｏｌ）を実施例２パートＢにおいて記載された条件下で処理し、分収ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ勾配）により精製して、１８ ｍｇ（収率１４％）の所望の生成物を得た。ＭＳ ５７７（Ｍ−Ｈ）−。
パートＦ：ｔｒａｎｓ−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸［（Ｓ）−１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−（２−フェニルアセチルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、ビストリフルオロ酢酸塩：実施例１５９パートＤ（１８ ｍｇ、０．０３ ｍｏｌ）を実施例１２０パートＨにおいて記載された条件下で処理して、２．３ ｍｇ（収率１１％）の実施例１５９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ０．９３ − １．１１（ｍ、１ Ｈ） １．３５（ｄｄｄ、Ｊ＝５８．９７、１２．７８、３．５７ Ｈｚ、１ Ｈ） １．４８ − １．６２（ｍ、１ Ｈ） １．５９ − １．７３（ｍ、１ Ｈ） １．７４ − １．９２（ｍ、２ Ｈ） ２．１０ − ２．３１（ｍ、１ Ｈ） ２．７６（ｄ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、１ Ｈ） ３．７５（ｑ、Ｊ＝１３．７５ Ｈｚ、１ Ｈ） ５．２４（ｔ、Ｊ＝８．２５ Ｈｚ、１ Ｈ） ７．０５ − ７．２２（ｍ、２ Ｈ） ７．２６ − ７．３３（ｍ、１ Ｈ） ７．３７（ｔ、Ｊ＝６．６０ Ｈｚ、２ Ｈ） ７．６３（ｓ、１ Ｈ） ７．７８（ｓ、１ Ｈ） ７．８８（ｄ、Ｊ＝８．８０ Ｈｚ、１ Ｈ） ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３９Ｎ８Ｏ２としての計算値（Ｍ ＋ Ｈ）＋：５９１．３１９６ 測定値 ５９１．３２２１。
（実施例１６２）
（Ｓ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−［１−［４−（４−アミノ−７−キナゾリニル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニルエチル］−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩
パートＡ：（４−｛（Ｓ）−１−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチルカルバモイル｝−シクロヘキシルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例１２０パートＦから得られた生成物（０．５３ ｇ、０．９ ｍｍｏｌ）および酢酸ホルムアミジン（１．５ ｇ、１４．４ ｍｍｏｌ）を２０ ｍＬのＤＭＡＣとともに添加した。混合物を１４０℃、Ｎ２下で８時間加熱した。追加のホルムアミジン（１．５ ｇ、１４．４ ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１２時間加熱した。混合物を冷却し、水を添加した。混合物を水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に調節し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合したＥｔＯＡＣ抽出物を塩溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１２０ ｇシリカ、０−１０％ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、８０ ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ： ６０４．１、６０６．１、（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ：４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸 ｛（Ｓ）−１−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−アミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩：実施例１６２パートＡから得られた生成物（８０ ｍｇ、０．１３ ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ ｍＬ）およびＴＦＡ（２ ｍＬ）とともにＮ２下で０．５時間撹拌した。溶媒を除去した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、７５ ｍｇの所望の生成物をビス−ＴＦＡ塩として得た。ＭＳ： ５０４．４、（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１．０２−１．０６（ｍ、２Ｈ）、１．３４−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｂｓ、１Ｈ）、１．７５−１．９０（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝７．０３ Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２−３．２４（ｍ、２Ｈ）、５．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．２２（ｍ、５Ｈ）、８．００（ｍ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｍ、１Ｈ）、 ８．６５（ｓ、１Ｈ）。
（実施例１７５）
Ｎ−［１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル］−４−（アミノメチル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩
パートＡ：２−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−３−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル：Ｎ−（ジフェニルメチレン）グリシンエチルエステル（５００ ｍｇ、１．８７ ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（６３ ｍｇ、０．１８７ ｍｍｏｌ）および３−（ジフルオロメトキシ）ベンジルブロミド（０．５ ｍＬ、１．８７ ｍｍｏｌ）をフラスコ中に入れた。フラスコを空にし、アルゴンで充填した。無水ジクロロメタンをフラスコに添加し、反応をドライアイス・アセトン浴中で−７８℃に冷却した。２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルパーヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（０．７ ｍＬ、２．４４ ｍｍｏｌ） をゆっくりとアルゴン下、−７８℃で添加した。反応を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温に１６時間にわたって温めた。溶媒を真空下で除去した。残留物をＳｉＯ２上に前吸着させ、生成物をＳｉＯ２により単離して、７００ ｍｇの淡黄色油状物を得た。ＭＳ ４２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ：２−アミノ−３−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル：実施例１７５パートＡから得られた生成物（７００ ｍｇ、１．６５ ｍｍｏｌ）をフラスコ中に入れ、ＴＨＦ（３０ ｍＬ）中に溶解させた。３０％（ｗ／ｖ）クエン酸（水性溶液、３０ ｍＬ）を添加し、反応を室温で７２時間撹拌した。溶液をジエチルエーテル（５０ ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を使用して水性層をｐＨ６に調節した。水性溶液をジクロロメタンで抽出し、塩溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、４２０ ｍｇ（収率９７％）の透明ガラス状物質を得た。ＭＳ ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＣ：ｔｒａｎｓ−２−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキサンカルボニル］−アミノ｝−３−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル：実施例２パートＡにおいて記載された手順を用いて実施例１７５パートＢから得られた生成物（４２０ ｍｇ、１．６２ ｍｍｏｌ）を処理して、８００ ｍｇ（収率９７％）の白色固体を得た。ＭＳ ４９７（Ｍ−Ｈ）−。
パートＤ：ｔｒａｎｓ−２−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキサンカルボニル］−アミノ｝−３−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオン酸：実施例１７５パートＣから得られた生成物（８００ ｍｇ、１．６ ｍｍｏｌ）を実施例２６において記載された手順に従って処理して、７５０ ｍｇの白色粘着性固体を得た。ＭＳ ４６９（Ｍ−Ｈ＋）−。
パートＥ：ｔｒａｎｓ−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸［１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩：実施例１７５パートＤから得られた生成物（２８４ ｍｇ、０．６ ｍｍｏｌ） を連続して実施例１パートＡ、実施例２パートＢおよび実施例１２０パートＨにおいて記載された手順に従って処理して、分収ＨＰＬＣによる精製後、１．１ ｍｇ（収率９％）の標記化合物を透明ガラス状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ０．９８ − １．２０（ｍ、１ Ｈ） １．３３（ｓ、１ Ｈ） １．４９ − １．６５（ｍ、１ Ｈ） １．７４ − １．９１（ｍ、Ｊ＝１１．５５ Ｈｚ、１ Ｈ） ２．２５（ｓ、１ Ｈ） ２．７７（ｄ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、１ Ｈ） ３．１６（ｓ、１ Ｈ） ３．５５ − ３．６９（ｍ、１ Ｈ） ５．３４（ｔ、Ｊ＝７．９７ Ｈｚ、１ Ｈ） ６．７７（ｓ、１ Ｈ） ７．００（ｓ、１ Ｈ） ７．０６（ｄｄ、Ｊ＝２４．７４、８．２５ Ｈｚ、１ Ｈ） ７．３３（ｔ、Ｊ＝７．９７ Ｈｚ、１ Ｈ） ７．７７（ｄ、Ｊ＝８．２５ Ｈｚ、１ Ｈ） ７．８４（ｓ、１ Ｈ） ７．９８（ｄ、Ｊ＝８．８０ Ｈｚ、１ Ｈ）；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３２Ｎ５Ｏ３Ｆ２としての計算値（Ｍ ＋ Ｈ）＋： ５１２．２４７３ 測定値５１２．２４８５。
（実施例１７６）
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［１−［４−［４−（カルバミミドイル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニルエチル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
パートＡ：４−［２−（（Ｓ）−１−アミノ−２−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ベンゾニトリル二塩酸塩：実施例２８パートＡにおいて記載されたようにして調製された｛（Ｓ）−１−［４−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニルエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ ｇ、２．５７ ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ ｍＬ）およびジオキサン中４ Ｎ ＨＣｌ（１０ ｍＬ）中に溶解させ、５ ｍＬのジオキサンを追加した。結果として得られた混合物を２〜２．５時間室温、Ｎ２下で撹拌し、次いでエーテルで希釈した。結果として得られた固体を追加のエーテルで摩砕し、ろ過により集め、エーテルおよびヘキサンで洗浄し、乾燥させて、アミン二塩酸塩を淡緑色固体として得た（０．８９ ｇ、９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ３．２５ − ３．３２（ｍ、１ Ｈ） ３．３３ − ３．４０（ｍ、１ Ｈ） ４．６０（ｓ、１ Ｈ） ７．１１（ｄ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、２ Ｈ） ７．１６ − ７．２９（ｍ、３ Ｈ） ７．７８ − ７．８９（ｍ、３ Ｈ） ７．９５（ｄ、Ｊ＝８．２５ Ｈｚ、２ Ｈ） ８．６５（ｓ、２ Ｈ）。ｍ／ｚ ２８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ：３−シアノ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−シアノ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−４−フルオロ−ベンズアミド： 実施例１７６パートＡの化合物（１００ ｍｇ、０．２８ ｍｍｏｌ）、３−シアノ−４−フルオロ安息香酸（４６ ｍｇ、０．２８ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８５ ｍＬ、０．６１ ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（０．１８ ｇ、０．４ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ ｍＬ）中混合物を室温で一夜、Ｎ２下で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合した抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３および塩溶液で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。シリカゲル上クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、アミド生成物を得た（８８ ｍｇ、７２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．４１（ｄｄ、Ｊ＝１３．７５、７．１５ Ｈｚ、１ Ｈ） ３．５８（ｄｄ、Ｊ＝１３．４７、７．９７ Ｈｚ、１ Ｈ） ５．３３（ｑ、Ｊ＝７．７０ Ｈｚ、１ Ｈ） ７．０１ − ７．０９（ｍ、１ Ｈ） ７．１８ − ７．３７（ｍ、７ Ｈ） ７．６６（ｄ、Ｊ＝８．２５ Ｈｚ、２ Ｈ） ７．８５（ｄ、Ｊ＝８．２５ Ｈｚ、２ Ｈ） ７．８９ − ７．９６（ｍ、１ Ｈ） ７．９５ − ８．０３（ｍ、１ Ｈ） ９．７４（ｓ、１ Ｈ）。ｍ／ｚ ４３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＣ：３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸 ｛（Ｓ）−１−［４−（４−シアノ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−アミド：実施例１７６パートＢの化合物（８６ ｍｇ、０．２０ ｍｍｏｌ）をｎＢｕＯＨ（２ ｍＬ）中に溶解させ、過剰のヒドラジン（０．１ ｍＬ）を添加した。マイクロ波照射を使用して、混合物を密封管中１６０℃で１０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。合した抽出物を水および塩溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗アミノインダゾール［ｍ／ｚ ４４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋］をさらに精製することなく次の工程において使用した。
パートＤ：Ｎ−３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［４−（４−カルバミミドイル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−アミド：実施例１７６パートＣの化合物をエタノール（８ ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（ｇ）を溶液中に吹き込みながら１０〜１５分間氷浴中で撹拌した。フラスコに次いできっちりとふたをして、冷蔵庫中に一夜入れた。フラスコを室温に温め、内容物を３〜４時間撹拌し、次いでエタノールを蒸発させた。結果として得られた残留物をエーテルで摩砕して、固体を得、これをろ過により集め、真空中で乾燥させた。かくして得られた中間体をエタノール（５ ｍＬ）中に再溶解させ、過剰の炭酸アンモニウム（０．２ ｇ）を添加した。きっちりとふたをしたフラスコ中で混合物を４８時間室温で撹拌した。反応混合物をエタノールで希釈し、デカントし、蒸発乾固させた。残留物をメタノール中に再溶解させ、分収Ｃ１８ ＨＰＬＣにより精製して、溶媒を蒸発させた後に標記アミジン生成物のビスＴＦＡ塩を灰白色固体として得た（８５ ｍｇ、６１％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ３．３５ − ３．４７（ｍ、２ Ｈ） ５．５１（ｑ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、１ Ｈ） ７．１８（ｔ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、１ Ｈ） ７．２１ − ７．３４（ｍ、６ Ｈ） ７．８０（ｄ、Ｊ＝８．８０ Ｈｚ、１ Ｈ） ７．８９（ｄ、Ｊ＝８．２５ Ｈｚ、２ Ｈ） ７．９９（ｄ、Ｊ＝８．８０ Ｈｚ、２ Ｈ） ８．０３ − ８．１５（ｍ、１ Ｈ） ８．３２（ｓ、１ Ｈ） ８．９４（ｓ、１ Ｈ） ９．０３（ｓ、２ Ｈ） ９．３１（ｓ、２ Ｈ） １１．８６（ｓ、１ Ｈ）。 ｍ／ｚ ４６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１８２）
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−カルバミミドイル−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ベンズアミド
パートＡ：Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−シアノ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ベンズアミド：実施例１７６パートＥの手順を使用して、実施例１７６パートＡの化合物（０．１５ ｇ、０．４２ ｍｍｏｌ）を安息香酸とカップリングさせて、標記化合物を得た（０．１２ ｇ、７６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．４５ − ３．６５（ｍ、２ Ｈ） ５．３４（ｄ、Ｊ＝８．３５ Ｈｚ、１ Ｈ） ６．８２（ｄ、Ｊ＝７．４７ Ｈｚ、１ Ｈ） ７．１９ − ７．３５（ｍ、７ Ｈ） ７．４０（ｔ、Ｊ＝７．６９ Ｈｚ、２ Ｈ） ７．４５ − ７．５６（ｍ、１ Ｈ） ７．６４（ｄ、Ｊ＝７．０３ Ｈｚ、４ Ｈ） ７．８６（ｄ、Ｊ＝８．３５ Ｈｚ、２ Ｈ）。ｍ／ｚ ３９３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ：Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−シアノ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ベンズアミド：実施例１８２パートＡの化合物（６０ ｍｇ、０．１５ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ ｍＬ）中に溶解させ、炭酸カリウム（３２ ｍｇ、０．２３ ｍｍｏｌ）を添加し、続いてヨウ化エチル（０．０１５ ｍＬ、０．１９ ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を一夜室温でかく反した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。合した抽出物を水および塩溶液で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーにかけて、生成物を得た（４８ ｍｇ、７６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１．１７（ｔ、Ｊ＝７．２５ Ｈｚ、３ Ｈ） ３．３４ − ３．４８（ｍ、２ Ｈ） ３．８９ − ４．０５（ｍ、２ Ｈ） ５．４６（ｄ、Ｊ＝７．０３ Ｈｚ、１ Ｈ） ７．１４（ｄ、Ｊ＝７．０３ Ｈｚ、１ Ｈ） ７．２１（ｔ、Ｊ＝７．４７ Ｈｚ、２ Ｈ） ７．３１（ｄ、Ｊ＝７．４７ Ｈｚ、２ Ｈ） ７．４１（ｔ、Ｊ＝７．２５ Ｈｚ、２ Ｈ） ７．４８（ｄ、Ｊ＝７．０３ Ｈｚ、１ Ｈ） ７．７６ − ７．８４（ｍ、３ Ｈ） ７．８８（ｓ、１ Ｈ） ７．９４（ｄ、Ｊ＝８．７９ Ｈｚ、２ Ｈ） ９．０８（ｄ、Ｊ＝８．３５ Ｈｚ、１ Ｈ）。 ｍ／ｚ ４２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＣ：Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−カルバミミドイル−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ベンズアミド：実施例１８２パートＢの化合物（１７ ｍｇ）をエタノール（２ ｍＬ）中に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１５ ｍｇ、５当量）およびトリエチルアミン（０．０３ ｍＬ、５ 当量）を添加した。マイクロ波照射を使用して、混合物を密封管中１２５℃で１５分間加熱した。ヒドロキシルアミン塩酸塩およびトリエチルアミンのアリコートを追加し、マイクロ波照射をさらに１０分間１２０℃で繰り返した。溶媒を蒸発させ、残留物を 酢酸（２ ｍＬ）中に再溶解させ、無水酢酸（０．０１５ ｍＬ、３当量）で処理した。溶液を１５分間室温で撹拌し、続いて亜鉛末（２５ ｍｇ、１０当量）および少量のＭｅＯＨを添加した。混合物を次いで一夜室温で撹拌した。セライトのパッドを通して反応をろ過し、固体をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させ、残留物を分収ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物のビス−ＴＦＡ塩を白色固体として得た（１６ ｍｇ、６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１．２０（ｔ、Ｊ＝７．０３ Ｈｚ、３ Ｈ） ３．３３ − ３．５２（ｍ、２ Ｈ） ３．９３ − ４．１０（ｍ、２ Ｈ） ５．４９（ｄ、Ｊ＝７．４７ Ｈｚ、１ Ｈ） ７．１６（ｔ、Ｊ＝７．４７ Ｈｚ、１ Ｈ） ７．２３（ｔ、Ｊ＝７．２５ Ｈｚ、２ Ｈ） ７．３２（ｄ、Ｊ＝７．０３ Ｈｚ、２ Ｈ） ７．４３（ｔ、Ｊ＝７．４７ Ｈｚ、２ Ｈ） ７．５１（ｔ、Ｊ＝７．４７ Ｈｚ、１ Ｈ） ７．８４（ｄｄ、Ｊ＝７．６９、５．４９ Ｈｚ、４ Ｈ） ７．９５（ｓ、１ Ｈ） ８．００（ｄ、Ｊ＝８．３５ Ｈｚ、２ Ｈ） ８．９２（ｓ、２ Ｈ） ９．１２（ｄ、Ｊ＝７．９１ Ｈｚ、１ Ｈ） ９．２５（ｓ、２ Ｈ）。ｍ／ｚ ４５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１８３）
Ｎ１−｛（Ｓ）−１−［４−（４−カルバミミドイル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−２−フルオロ−テレフタルアミド
パートＡ：（（Ｓ）−１−｛４−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−２−フェニル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例２８パートＡにおいて記載されているようにして調製された｛（Ｓ）−１−［４−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニルエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ 当量；２．５７ ｍｍｏｌｅｓ；１．００ ｇ）を１５ ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１２．８７ ｍｍｏｌｅｓ； ８９４．４２ ｍｇ）およびトリエチルアミン（１２．８７ ｍｍｏｌｅｓ； １．７９ ｍＬ）を添加した。結果として得られた溶液を８０℃の油浴中、Ｎ２下で一夜還流温度で加熱した。反応を室温に冷却し、蒸発させて、ＥｔＯＨを除去した。残留物をＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（〜１０：１）混合物中に懸濁させ、ろ過して、無機固体を除去した。濾液を再濃縮して、黄色泡状物質を得た。この残留物を１０ ｍＬのＨＯＡｃ中に再溶解させ、Ｎ２下で撹拌しながら無水酢酸（４．２３ ｍｍｏｌｅｓ； ４００μＬ）で処理した。溶液を２０分間室温で撹拌し、次いで８０℃の油浴中で２時間加熱し、室温に冷却し、一夜撹拌した。ＨＯＡｃの大部分をロータリーエバポレーターで除去し、水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加することにより注意深く中和して、ｐＨ〜８にした。ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合した抽出物を塩溶液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、赤色泡状物を得た。残留物をシリカゲル上で精製して、ピンクがかった黄褐色泡状物を得た（５９０ ｍｇ； ５１．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。δ１．４１（ｓ、９ Ｈ） ２．６５（ｓ、３ Ｈ） ３．２８ − ３．４４（ｍ、２ Ｈ） ４．８８（ｄ、Ｊ＝７．７０ Ｈｚ、１ Ｈ） ５．２３（ｓ、１ Ｈ） ７．１３ − ７．３６（ｍ、５ Ｈ） ７．４２ − ７．５５（ｍ、１ Ｈ） ７．８８（ｄ、Ｊ＝８．２５ Ｈｚ、２ Ｈ） ８．０６（ｄ、Ｊ＝８．２５ Ｈｚ、２ Ｈ） ９．６７（ｓ、１ Ｈ）。ｍ／ｚ ４４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
パートＢ：（Ｓ）−１−｛４−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−２−フェニル−エチルアミン二塩酸塩：実施例１７６パートＡの手順を使用して、ＢＯＣ基を実施例１８３パートＡの化合物から除去して、黄褐色固体としてアミンの塩酸塩を４６％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．６７（ｓ、３ Ｈ） ２．８７（ｄｄ、Ｊ＝１３．７５、９．３５ Ｈｚ、１ Ｈ） ３．４４（ｄｄ、Ｊ＝１３．７５、４．４０ Ｈｚ、１ Ｈ） ４．４４（ｄｄ、Ｊ＝９．３５、４．４０ Ｈｚ、１ Ｈ） ７．２０ − ７．３１（ｍ、５ Ｈ） ７．３４（ｔ、Ｊ＝７．４２ Ｈｚ、３ Ｈ） ７．８５（ｓ、１ Ｈ） ８．０８（ｄ、Ｊ＝８．８０ Ｈｚ、２ Ｈ）。ｍ／ｚ ３４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、３３０．０（Ｍ＋Ｈ−ＮＨ３）＋。
パートＣ：４−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛４−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−２−フェニル−エチル）−ベンズアミド：実施例１７６パートＢの手順を使用して、実施例１８３パートＢの化合物を４−シアノ−２−フルオロ安息香酸とカップリングさせて、アミドを９０％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．６４（ｓ、３ Ｈ） ３．４３（ｄｄ、Ｊ＝１３．７５、７．１５ Ｈｚ、１ Ｈ） ３．５８（ｄｄ、Ｊ＝１３．７５、７．７０ Ｈｚ、１ Ｈ） ５．３８（ｑ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、１ Ｈ） ７．２０ − ７．３３（ｍ、７ Ｈ） ７．４２（ｄ、Ｊ＝９．９０ Ｈｚ、１ Ｈ） ７．５４（ｄ、Ｊ＝８．２５ Ｈｚ、２ Ｈ） ７．８６（ｓ、１ Ｈ） ８．０５（ｄ、Ｊ＝８．２５ Ｈｚ、２ Ｈ） ８．１４（ｔ、Ｊ＝７．７０ Ｈｚ、１ Ｈ） ９．４３（ｓ、１ Ｈ）。ｍ／ｚ ４９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
パートＤ：２−フルオロ−Ｎ１−（（Ｓ）−１−｛４−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−２−フェニル−エチル）−テレフタルアミド：実施例１８３パートＣの化合物（７５ ｍｇ、０．１５ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６６ ｍｇ、３当量）および３０％過酸化水素（０．０５５ ｍＬ、１１ ｅｑ）のＤＭＳＯ（２．５ ｍＬ）中混合物を室温、Ｎ２下で一夜撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。合した有機相を水および塩溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。結果として得られた粗アミドをさらに精製することなく使用した。ｍ／ｚ ５１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＥ：Ｎ１−｛（Ｓ）−１−［４−（４−カルバミミドイル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−２−フルオロ−テレフタルアミド： 実施例１８３パートＤの化合物（６８ ｍｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３５ ｍｇ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ）をメタノールおよびトリエチルアミンの混合物（４．５ ｍｌ、８：１）中に懸濁させ、１気圧のＨ２下で一夜撹拌した。セライトを通してろ過することにより触媒を除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させ、残留物を分収Ｃ１８ ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物のビスＴＦＡ塩を白色固体として得た（４８ ｍｇ、５３％）。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ ３．２３ − ３．３１（ｍ、１ Ｈ） ３．４１（ｄｄ、Ｊ＝１３．７５、６．６０ Ｈｚ、１ Ｈ） ５．４３（ｑ、Ｊ＝７．７０ Ｈｚ、１ Ｈ） ７．１３ − ７．２３（ｍ、１ Ｈ） ７．２３ − ７．３１（ｍ、５ Ｈ） ７．５９ − ７．６６（ｍ、２ Ｈ） ７．６７ − ７．７７（ｍ、２ Ｈ） ７．８７（ｔ、Ｊ＝７．７０ Ｈｚ、２ Ｈ） ７．９９（ｄ、Ｊ＝８．２５ Ｈｚ、３ Ｈ） ８．１３（ｓ、１ Ｈ） ８．９５（ｓ、２ Ｈ） ８．９８ − ９．０６（ｍ、１ Ｈ） ９．２７（ｓ、２ Ｈ）。ｍ／ｚ ４７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１８８）
Ｎ１−（（Ｓ）−１−（４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）−２−フルオロテレフタルアミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩
実施例１２０について記載された手順を適当に適用することにより実施例１８８を同様にして調製した。ただし、実施例１２０パートＦにおいて、Ｂｏｃ−トラネキサム酸の代わりに４−カルバモイル−２−フルオロ安息香酸を使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３．７５、８．８０ Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｄｄ、Ｊ＝１３．７５、６．０５ Ｈｚ、１Ｈ） ５．３１−５．４３（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．３１（ｍ、５Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．８０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．４２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝５．５０ Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．８０ Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｄ、Ｊ＝８．２５ Ｈｚ、２Ｈ）、１２．０５（ｓ、１Ｈ）、１２．８１（ｓ、１Ｈ）。
（実施例１８９）
Ｎ１−（（Ｓ）−１−（４−（４−アミノキナゾリン−７−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）−２−フルオロテレフタルアミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩
実施例１６２パートＧ以外は実施例１６２の手順を適当に適用し、実施例１２０パートＦからの手順においてＢｏｃ−トラネキサム酸のかわりに４−カルバモイル−２−フルオロ安息香酸を使用することにより、実施例１８９を調製した。ＭＳ：５３０．０１、（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１４−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．３５（ｍ、１Ｈ，） ５．３１−５．４４（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．３３（ｍ、５Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．７０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．６６−７．７６（ｍ、３Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．８０ Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、２Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝８．８０ Ｈｚ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｄ、Ｊ＝６．６０ Ｈｚ、１Ｈ）、１３．２０（ｓ、１Ｈ）。
（実施例１９０）
１−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩
実施例１４７のパートＧから得られたジアステレオマーＢを使用して、実施例１４７パートＨの手順を適当に適用することにより実施例１９０を同様に適用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１．７５（ｄｄ、Ｊ＝１３．４０、１０．３３ Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｔ、Ｊ＝６．３７ Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、５．２８（ｍ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝６．５９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、５Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．７９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝６．５９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．７９ Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例１９１）
１−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−アミノキナゾリン−７−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩
実施例１６２のパートＡにおいて記載された手順を適当に適用することにより実施例１４７パートＦからの生成物を使用して、実施例１９１を調製した。ＬＣ／ＭＳ：５３９．２（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１．７７（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｄ、Ｊ＝３．９５ Ｈｚ、１Ｈ，） ２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｍ、２Ｈ，） ２．９１（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、２ Ｈ）、５．２６（ｍ、１Ｈ）、６．６７（ｔ、Ｊ＝７．２５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、５Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝６．５９ Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｍ、１ Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝４．３９ Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄｄ、Ｊ＝８． ７９および１．７６ Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）。
（実施例１９２）
１−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）−３−メチルイソキノリン−６−カルボキサミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩
パートＡ：（Ｚ）−３−（３−ブロモフェニル）−２−メチルアクリル酸：３−ブロモベンジルアルデヒド（２．６ ｇ、０．０１４ ｍｏｌ）および（カルボエトキシエチリデンン）トリフェニルホスホラン（５．６ ｇ、０．０１５ ｍｏｌ）を３０ ｍＬのトルエンとともに添加した。混合物を室温、Ｎ２下で２４時間撹拌した。溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、水および塩溶液で洗浄した。これをＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ） により精製して、３．７ ｇの所望のエステルを得た。ＭＳ：２７１．２／２７３．２（Ｍ＋１）＋。エステルを次いで３０ ｍＬのＴＨＦおよび１０ ｍＬの水中に溶解させた。ＬｉＯＨ（１．３２ ｇ、０．０３１ ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温、Ｎ２下で７２時間撹拌した。ＴＨＦを除去した。結果として得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（廃棄）。水性混合物をＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を塩溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、白色固体を得た（３．２ ｇ）。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．１２（ｓ、３Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．９１ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）。
パートＢ：６−ブロモ−３−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン：実施例１９２パートＡから得られた生成物（２．７６ ｇ、１１．４５ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．６０ ｍＬ、２２．９０ ｍｍｏｌ）を１８ ｍＬのアセトンとともに添加した。混合物を０℃に冷却し、続いてクロロギ酸エチル（１．８５ ｍＬ、１７．１７ ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０〜５℃でＮ２下、１時間撹拌した。これに、アジ化ナトリウム（１．３４ｇ、２０．６０ ｍｍｏｌ）の２ ｍＬの水中スラリーを添加した。反応混合物を室温、Ｎ２下で一夜撹拌した。溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、水および塩溶液で洗浄した。これをＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、真空中で乾燥させて、３．４ ｇの純度８０％の所望のアシルアジドを得た。トリブチルアミン（４．４０ｍＬ、１８．４９ ｍｍｏｌ）およびジフェニルメタン（１５ｍＬ）の溶液を１９０℃に加熱した。これに、アシルアジド（３．４ ｇの純度８０％の物質、１０．３ ｍｍｏｌ）のジフェニルメタン（１２ ｍＬ）中溶液を１２分間にわたって滴下した。混合物を２２０℃で２時間、Ｎ２下で撹拌した。これを室温に冷却した。粗生成物を沈殿させ、ろ過した。これをフラッシュクロマトグラフィー（１２０ ｇ シリカ、０−１０％ジクロロメタン中ＭｅＯＨ）により精製して、０．４３ ｇの所望の生成物を得た。ＭＳ：２３８．２、２４０．１（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２０（ｓ、３Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．７９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．３５ Ｈｚ、１Ｈ）。
パートＣ：６−ブロモ−３−メチルイソキノリン−１−アミン：オキシ塩化リン（２．５ ｍＬ）を氷浴中で冷却し、次いで実施例１９２パートＢから得られた生成物（１２０ ｍｇ、０．５ ｍｍｏｌ）に滴下した。混合物を１１０℃にＮ２下で１．５時間加熱した。反応を冷却し、水およびＭｅＯＨで急冷した。次いでさらに水を添加した。固体をろ過し、 １Ｎ ＮａＯＨおよび水で洗浄して、１１５ ｍｇの固体を得た。得られた固体（５１ ｍｇ）を１ ｍＬの１３〜１５％エチレングリコール中ＮＨ３と組み合わせた。マイクロ波照射により１７０℃で２０分間混合物を密封管中で加熱した。反応を冷却し、水を添加した。固体をろ過し、ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、１２ ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ：２３７．１／２３９．１（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ２．３９（ｓ、３Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝１．７６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．７９ Ｈｚ、１Ｈ）。
パートＤ：１−アミノ−３−メチルイソキノリン−６−カルボニトリル：実施例１９２パートＣから得られた生成物（２２ ｍｇ、０．０９３ ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２ （１２ ｍｇ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８ ｍｇ）を２ ｍＬのＤＭＦとともに添加した。混合物をマイクロ波中、密封管中で１８０℃で１０分間加熱した。混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、１２ ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：１８４．１８（Ｍ＋１）＋。
パートＥ：１−アミノ−３−メチルイソキノリン−６−カルボン酸：実施例１９２パートＤから得られた生成物（３５ ｍｇ）を４ ｍＬのＭｅＯＨおよび４ ｍＬの１５％水性ＮａＯＨとともに添加した。混合物を７０〜８５℃で２時間加熱した。これを濃縮し、ＨＣｌおよびＴＦＡで酸性化して、ｐＨ＝５にした。固体をろ過し、逆相分収−ＨＰＬＣ により精製して、１８ ｍｇのＴＦＡ塩を得た。ＬＣ／ＭＳ：２０３．０３（Ｍ＋１）＋。
パートＦ：１−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）−３−メチルイソキノリン−６−カルボキサミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩 ：実施例１９２パートＥから得られた生成物および実施例１２０のパートＥから得られた生成物をカップリングさせ、次いで、それぞれ実施例１２０パートＦおよびパートＨにおいて記載された手順を使用してアミノインダゾールに変換した。ＭＳ：５３７．０（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ２．５２（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、５．４６（ｔ、Ｊ＝７．９１ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、５Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．７９ Ｈｚ、１Ｈ） ７．７１（ｓ、１ Ｈ）、７．９８（ｍ、２Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝８．７９ Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例２００）
４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸｛（Ｓ）−２−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−ベンジル−エチル｝−アミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩
実施例１２０において記載された手順に従ってこの化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、Ｓｏｌｖｅｎｔ）δ０．９０ − １．０１（ｍ、２ Ｈ）、１．１８ − １．２４（ｍ、２ Ｈ）、１．４２ − １．５０（ｍ、１ Ｈ）、１．５０ − １．６２（ｍ、２ Ｈ）、１．６８ − １．７９（ｍ、２ Ｈ）、２．００ − ２．０９（ｍ、１ Ｈ）、２．７１（ｄ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、２ Ｈ）、２．９４（ｄｄ、Ｊ＝１３．００、８．８０ Ｈｚ、２ Ｈ）、３．０２（ｄｄ、Ｊ＝１３．００、６．０４ Ｈｚ、２ Ｈ）、３．１３（ｄｄ、Ｊ＝１５．１２、１０．１７ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．５７ − ４．６５（ｍ、１ Ｈ）、７．１８ − ７．２３（ｍ、１ Ｈ）、７．２６ − ７．３０（ｍ、４ Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝９．９０ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．７４（ｓ、１ Ｈ） ７．８９（ｓ、１ Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．２５ Ｈｚ、１ Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）： Ｃ２７Ｈ３３Ｎ７Ｏとしての計算値：４７１．２７４７、測定値：４７２．２８３９（Ｍ ＋ Ｈ）。
本発明における化合物の調製例を以下の表１〜７にまとめる。
表１
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 表２
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 表３
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 表４
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 表５
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 表６
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前記合成経路および実験手順の、有機合成の技術に精通した人に公知の方法との組み合わせを使用して、以下の表７において示す本発明のさらなる化合物を調製することができる。
表７
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有用性
本発明の化合物は、第ＸＩａ因子の阻害剤であり、哺乳動物において血栓塞栓症（すなわち、第ＸＩａ因子に関連する障害）を治療または予防するための抗凝固剤として有用である。一般に、血栓塞栓症は血餅により引き起こされる循環障害（すなわち、フィブリン形成、血小板活性化、および／または血小板凝集を含む疾患）である。本明細書において用いられる「血栓塞栓症」なる用語は、動脈心血管血栓塞栓症、静脈心血管または脳血管血栓塞栓症、および心室における血栓塞栓症を包含する。本明細書において用いられる「血栓塞栓症」なる用語は、これに限定されないが、不安定アンギナまたは他の急性冠状症候群、心房細動、一次または再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血発作、卒中、アテローム性動脈硬化症、末端閉塞動脈疾患、静脈血栓症、深静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、ならびに（ａ）人工弁または他のインプラント、（ｂ）留置カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）人工心肺、（ｅ）血液透析、または（ｆ）血液が血栓症を促進する人工的な表面にさらされる他の処置の結果生じる血栓症から選択される特定の障害を包含する。血栓症は、閉塞（例えば、バイパス後）および再閉塞（例えば、経皮経管冠状血管形成の間または後）を包含する。血栓塞栓症は、これに限定されないが、アテローム性動脈硬化症、外科手術または外科合併症、持続性固定、動脈細動、先天性栓友病、癌、糖尿病、投薬またはホルモンの影響、および妊娠の合併症を包含する状態の結果起こり得る。本発明の化合物の抗凝集効果は、凝集カスケードおよび／または接触活性化系に関与するセリンプロテアーゼの阻害、さらに詳細には、凝固因子：第ＸＩａ因子、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、または第Ｘａ因子、血漿カリクレインまたはトロンビンの阻害によると考えられる。
本発明の化合物は、血漿カリクレインの阻害剤でもあり、接触活性化系の活性化に関連する疾患（すなわち、血漿カリクレイン関連疾患）を治療または予防するための抗炎症剤として有用である。一般に、接触活性化系疾患は、人工弁または他のインプラント、例えば、留置カテーテル、ステント、人工心肺、血液透析、微生物（例えば、細菌、ウイルス）、または血液が活性化を促進する人工的な表面にさらされる処置を含む、人工表面上の血液の活性化、血餅により引き起こされる疾患（すなわち、フィブリン形成、血小板活性化、および／または血小板凝集を包含する疾患）である。全身性炎症反応症候群、敗血症、急性呼吸促迫症候群、遺伝性血管性浮腫あるいは接触活性化成分またはその阻害剤（血漿カリクレイン、第ＸＩＩａ因子、高分子量キニノゲン、Ｃ１−エステラーゼ阻害剤）の他の遺伝性または獲得性欠乏も包含する。これはまた、関節、血管、または他の哺乳動物の器官の急性および慢性炎症も包含し得る。
凝固因子ＸＩａ、ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、血漿カリクレインまたはトロンビンの阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、それぞれ関連する精製セリンプロテアーゼおよび適当な合成基質を使用して決定することができる。色素産生または蛍光原基質の関連するセリンプロテアーゼによる加水分解の速度を、本発明の化合物の不在下および存在下の両方で測定した。基質の加水分解の結果、ｐＮＡ（パラニトロアニリン）（４０５ｎｍでの吸光度における増加を測定することにより分光光度法でモニターされた）が放出されるか、、またはＡＭＣ（アミノメチルクマリン）（３８０ｎｍでの励起に関する４６０ｎｍでの発光における増加を測定することにより蛍光分光法でモニターされた）が放出された。阻害剤の存在下での吸光度または蛍光変化率の減少は、酵素阻害を示す。このような方法は当業者に公知である。この検定の結果を阻害定数、Ｋｉとして表す。
第ＸＩａ因子測定を、１４５ ｍＭ ＮａＣｌ、５ ｍＭ ＫＣｌ、および０．１％ＰＥＧ８０００（ポリエチレングリコール； ＪＴ Ｂａｋｅｒ ｏｒ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含有する５０ ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中で行った。測定は、最終濃度７５〜２００ｐＭの精製ヒト第ＸＩａ因子（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および０．０００２〜０．０００２５ Ｍの濃度の合成基質Ｓ−２３６６（ｐｙｒｏＧｌｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ； Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）を使用して行った。一般に、好ましい本発明の化合物、例えば前記実施例において開示された特定の化合物は、活性であり、第ＸＩａ因子検定において１５μＭ以下のＫｉ‘を示すことが確認され、これにより本発明の化合物の、特に凝固因子ＸＩａの有効な阻害剤としての有用性が証明される。さらに好ましい化合物は、５μＭ以下、好ましくは１μＭ以下、さらに好ましくは０．５μＭ以下のＫｉ’を有する。
第ＶＩＩａ因子測定は、０．００５ Ｍ塩化カルシウム、０．１５ Ｍ塩化ナトリウム、０．５％ＰＥＧ ８０００を含有する０．０５ Ｍ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中で行った。測定は、精製ヒト第ＶＩＩａ因子（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）または組み換えヒト第ＶＩＩａ因子（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）を２〜５ｎＭの最終検定濃度で、組み換え可溶性組織因子を１８〜３５ｎＭの濃度で、合成基質Ｈ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ（Ｓ−２２８８；Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ ｏｒ ＢＭＰＭ−２；ＡｎａＳｐｅｃ）を０．００１ Ｍの濃度で使用して行った。一般に、第ＶＩＩａ因子検定において試験される化合物は、これらが１５μＭ以下のＫｉを示すならば活性であると見なされる。
第ＩＸａ因子測定は、０．００５ Ｍ 塩化カルシウム、０．１ Ｍ 塩化ナトリウム、０．０５ Ｍトリス塩基および０．５％ＰＥＧ８０００（ｐＨ７．４）中で行った。測定は、精製されたヒト第ＩＸａ因子（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を２０〜１００ ｎＭの最終検定濃度で、合成基質ＰＣＩＸＡ２１００−Ｂ（ＣｅｎｔｅｒＣｈｅｍ）またはＰｅｆａｆｌｕｏｒ ＩＸａ ３６８８（Ｈ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｐｈ’Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣ；ＣｅｎｔｅｒＣｈｅｍ）を０．０００４〜０．０００５ Ｍの濃度で使用して行った。一般に、第ＩＸａ因子検定において試験される化合物は、１５μＭ以下のＫｉを示すならば活性であると見なされる。
第Ｘａ因子測定は、０．２ Ｍ塩化ナトリウムおよび０．５％ＰＥＧ８０００を含有する０．１ Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で行った。測定は、精製されたヒト第Ｘａ因子（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を１５０〜１０００ｐＭの最終濃度で、合成基質Ｓ−２２２２（Ｂｚ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ（ガンマ−ＯＭｅ、５０％）−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）を０．０００２〜０．０００３ Ｍの濃度で使用して行った。一般に、第Ｘａ因子検定において試験される化合物は、１５μＭ以下のＫｉを示すならば、活性であると見なされる。
血漿カリクレイン測定は、０．２ Ｍ塩化ナトリウムおよび０．５％ＰＥＧ８０００を含有する０．１ Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で行った。測定は、精製されたヒトカリクレイン（Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ） を２００ｐＭの最終検定濃度で、合成基質Ｓ−２３０２（Ｈ−（Ｄ）−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）を０．００００８〜０．０００４ Ｍの濃度で使用して行った。Ｋｉの計算に使用したＫｍ値は０．００００５〜０．００００７ Ｍであった。一般に、血漿カリクレイン検定において試験される化合物は、１５μＭ以下のＫｉを示すならば活性であると見なされる。
トロンビン測定は、０．２ Ｍ塩化ナトリウムおよび０．５％ＰＥＧ８０００を含有する０．１ Ｍ リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で行った。測定は、精製されたヒトアルファトロンビン（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ｏｒ Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を２００〜２５０ｐＭの最終検定濃度で、合成基質Ｓ−２３６６（ｐｙｒｏＧｌｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ； Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）を０．０００２ Ｍの濃度で使用して行った。一般に、トロンビン検定において試験される化合物は、１５μＭ以下のＫｉを示すならば活性であると見なされる。
一般に、好ましい本発明の化合物は、前記検定の少なくとも１つにおいて１５μＭ以下のＫｉ値を示し、これにより、本発明の化合物の凝固カスケードおよび／または接触活性化系の有効な阻害剤としての有用性が確認され、また哺乳動物における血栓塞栓症を予防または治療するための抗凝固剤および／または哺乳動物における炎症性疾患を予防または治療するための抗炎症剤として有用である。
各プロテアーゼによる基質加水分解のミカエル定数Ｋｍを２５℃で、ＬｉｎｅｗｅａｖｅｒおよびＢｕｒｋの方法を使用して決定した。プロテアーゼを阻害剤の存在下で基質と反応させることによりＫｉ値を決定した。反応を２０〜１８０分（プロテアーゼに依存する）進行させ、速度（時間に対する吸光度または蛍光変化の割合）を測定した。Ｋｉ値を計算するために次の関係式を使用した：
１個の結合部位を有する競合性阻害剤について（ｖｏ−ｖｓ）／ｖｓ＝Ｉ／（Ｋｉ（１ ＋ Ｓ／Ｋｍ））；または
ｖｓ／ｖｏ＝Ａ ＋（（Ｂ−Ａ）／１ ＋（（ＩＣ５０／（Ｉ）ｎ）））
および競合性阻害剤について Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１ ＋ Ｓ／Ｋｍ）
（式中：
ｖｏは阻害剤の不在下での対照の速度である；
ｖｓは阻害剤の存在下での対照の速度である；
Ｉは阻害剤の濃度である；
Ａは残存する最小活性（通常ゼロでロックされる）；
Ｂは残存する最大活性（通常１．０でロックされる）；
ｎはＨｉｌｌ係数、潜在的な阻害剤結合部位の数および共同性の尺度である；
ＩＣ５０は検定条件下で５０％阻害を生じる阻害剤の濃度である；
Ｋｉは酵素：阻害剤複合体の解離定数である；
Ｓは基質の濃度である；
Ｋｍは基質のミカエル定数である）。
凝固因子ＸＩａ、ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、またはトロンビンの阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、インビボの電気的に誘発された頸動脈血栓症モデルおよびインビボのウサギ動静脈シャント血栓症モデルを包含する関連するインビボ血栓症モデルを使用して決定することができる。
インビボの電気的に誘発された頸動脈血栓症モデル：
本発明の化合物の抗血栓作用は、ウサギにおける電気的に誘発された頸動脈血栓症（ＥＣＡＴ）モデルにおいて証明することができる。このモデルにおいて、ウサギをケタミン（５０ ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｍ．）およびキシラジン（１０ ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｍ．）の混合物で麻酔する。大腿静脈および大腿動脈を分離し、カテーテルを挿入する。頸動脈も分離して、流量計に連結された目盛り付き血流プローブで血流を測定できるようにする。ステンレス製双極性フック電極を頸動脈上に置き、電気刺激を適用する手段としての血流プローブと関連づけながら尾の方向に配置する。まわりの組織を保護するために、パラフィルム片を電極の下に置く。
試験化合物は、電気刺激による血栓症の誘発後に頸動脈における血流を維持するその能力に基づいて、抗凝固剤として有効であると見なされる。試験化合物またはビヒクルは、大腿静脈を通る静脈内持続注入として、電気刺激の１時間前から開始して、試験の最後まで継続して投与される。血栓症は、定電流単位および直流刺激器を使用して、４ｍＡの直流電流を３分間、外部動脈表面に適用することにより誘発される。頸動脈血流をモニターし、分単位での閉塞（血栓症の誘発後に血流が０に減少すること）を記録する。観察された血流における変化を血栓症の誘発前の血流のパーセンテージとして計算し、化合物が投与されない場合と比較した試験化合物の効果の指標を提供する。この情報は、対照（血栓症の誘発前の血流）の５０％に血流を増加させる用量であるＥＤ５０値を評価するために使用され、非線形最小二乗回帰により行われる。
インビボのウサギ動静脈シャント血栓症モデル：
本発明の化合物の抗血栓作用は、ウサギ動静脈（ＡＶ）シャント血栓症モデルにおいて証明することができる。このモデルにおいて、キシラジン（１０ ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｍ．）およびケタミン（５０ ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｍ．）の混合物で麻酔された体重２〜３ｋｇのウサギを使用した。生理食塩水を充填したＡＶシャント装置を、大腿動脈および大腿静脈カニューレ間に連結する。ＡＶシャント装置は、１本の絹糸を含有する６ｃｍのｔｙｇｏｎ管からなる。血液は大腿動脈からＡＶシャントを経由して大腿静脈中に流れる。流動する血液を絹糸にさらすと、顕著な血栓の形成が誘発される。４０分後、シャントを切断し、血栓で覆われた絹糸を秤量する。試験薬またはビヒクルをＡＶシャントの開放前に投与する（静脈内、腹腔内、皮下、または経口）。血栓形成の阻害（％）を各処置群について測定する。ＩＤ５０値（血栓形成の５０％阻害阻害をもたらす用量）を直線回帰により評価する。
これらの化合物の抗炎症効果は、Ｃ１−エステラーゼ阻害剤欠乏マウスを用いて、エバンス・ブルー色素溢血検定において証明することができる。このモデルにおいて、マウスに本発明の化合物を投与し、エバンス・ブルーを尾静脈から注射し、組織抽出物から分光光度手段により青色素の溢出を測定する。
例えば、オンポンプ心血管処置の間に観察される全身性炎症反応症候群を軽減または予防する本発明の化合物の能力は、インビトロ潅流系において、またはイヌおよびヒヒをはじめとする、より大型の哺乳動物におけるオンポンプ外科処置により試験することができる。本発明の化合物の利点を評価するための読み出しは、例えば、減少した血小板損失、減少した血小板／白血球複合体、血漿における減少した好中球エラスターゼレベル、減少した補足因子の活性化、および減少した接触活性化タンパク質（血漿カリクレイン、第ＸＩＩ因子、第ＸＩ因子、高分子量キニノゲン、Ｃ１−エステラーゼ阻害剤）の活性化および／または消費を包含する。
本発明の化合物の敗血症の罹患率および／または死亡率を低下または防止する有用性は、哺乳動物宿主に細菌またはウイルスまたはその抽出物および本発明の化合物を注射することにより評価することができる。有効性の典型的な読み出しは、ＬＤ５０および血圧維持における変化を包含する。
本発明の化合物は、とりわけヒトトロンビン、ヒト血漿カリクレインおよびヒトプラスミンなどのさらなるセリンプロテアーゼの阻害剤としても有用である。その阻害作用のために、これらの化合物は、血液凝固、繊維素溶解、血圧調節および炎症をはじめとする生理的反応の予防または治療、および前記種類の酵素により触媒される傷の治癒に適用される。特に、この化合物は、前記セリンプロテアーゼの高トロンビン活性から生じる疾患、例えば、心筋梗塞の治療用医薬ならびに診断および他の商業的目的のために血液を血漿に加工する際の抗凝固剤として使用される薬剤として有用である。
本発明の化合物は単独または１以上の追加の治療薬との組み合わせにおいて投与することができる。これらは、他の抗凝固剤または凝固阻害剤、抗血小板または血小板阻害剤、抗炎症剤、トロンビン阻害剤、または血栓溶解剤または繊維素溶解剤を包含する。
化合物は、哺乳動物に治療的に有効な量で投与される。「治療的に有効な量」とは、単独または追加の治療薬との組み合わせにおいて哺乳動物に投与された場合に、血栓塞栓症および／または炎症性疾患を治療（すなわち、予防、阻害または改善）するため、または宿主において疾患の進行を治療するために有効な本発明の化合物の量を意味する。
本発明の化合物は、好ましくは単独で哺乳動物に治療的に有効な量で投与される。しかしながら、本発明の化合物は、以下に定義される追加の治療薬との組み合わせにおいても哺乳動物に治療的に有効な量で投与できる。組み合わせて投与される場合、化合物の組み合わせは、必ずしもそうとは限らないが、好ましくは、相乗的組み合わせである。例えば、ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ、Ａｄｖ． Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ． １９８４、２２、２７−５５により記載されるような相乗効果は、組み合わせで投与された場合の化合物の効果（この場合、所望の標的の阻害）が、単剤として単独で投与された場合の化合物の相加効果よりも大きい場合に起こる。一般に、相乗効果は、化合物の次善最適濃度で最も明確に示される。相乗効果は、低い細胞毒性、増大した抗凝固効果、または個々の成分と比較した組み合わせの他の有用な効果に関する。
「組み合わせにおいて投与」または「併用療法」とは、本発明の化合物および１以上の追加の治療薬を治療される哺乳動物に同時に投与することを意味する。組み合わせにおいて投与された場合、各成分は同時に、またはは異なる時点で任意の順序で連続して投与することができる。従って、各成分は別々であるが、所望の治療効果を得るために十分接近して投与することができる。
本発明の化合物との組み合わせにおいて投与できる化合物は、これに限定されないが、 抗凝固剤、抗トロンビン剤、抗血小板剤、繊維素溶解剤、脂質低下薬、抗高血圧剤、および抗虚血剤を包含する。
本発明の化合物との組み合わせにおいて用いることができる他の抗凝固剤（または凝固阻害剤）は、ワルファリン、ヘパリン（未分画ヘパリンまたは任意の商業的に入手可能な低分子量ヘパリン、例えば、ＬＯＶＥＮＯＸＴＭのいずれか）、アプロチニン、合成五糖類、直接作用するトロンビン阻害剤、例えば、ヒルジンおよびアルガトロバン、ならびに他の 第ＶＩＩａ因子、第ＶＩＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、第ＸＩａ因子、トロンビン、ＴＡＦＩ、および当該分野において公知のフィブリノゲン阻害剤を包含する。
抗血小板剤（または血小板阻害剤）なる用語は、本明細書において用いられる場合、例えば、血小板の凝集、接着または顆粒分泌を阻害することにより、血小板機能を阻害する薬剤を意味する。このような薬剤は、これに限定されないが、様々な公知非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナック、スルフィンピラゾン、およびピロキシカムを包含する（その医薬的に許容される塩またはプロドラッグを包含する）。ＮＳＡＩＤＳのうち、アスピリン（アセチルサリチル酸またはＡＳＡ）、およびピロキシカムが好ましい。他の好適な血小板阻害剤は、ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗物質（例えば、チロフィバン、エプチフィバチド、およびアブシキシマブ）、トロンボキサン−Ａ２−レセプター拮抗物質（例えば、イフェトロバン）、トロンボキサン−Ａ２−シンセターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩ（ＰＤＥ−ＩＩＩ）阻害剤（例えば、ジピリダモール、シロスタゾール）、およびＰＤＥ Ｖ阻害剤（例えば、シルデナフィル）、およびその医薬的に許容される塩またはプロドラッグを包含する。
抗血小板剤（または血小板阻害剤）なる用語は、本明細書において用いられる場合、ＡＤＰ（アデノシン二リン酸）レセプター拮抗物質、好ましくは、プリン作動性レセプターの拮抗物質Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２を包含し、Ｐ２Ｙ１２がなおいっそう好ましい。 好ましいＰ２Ｙ１２レセプター拮抗物質としては、チクロピジンおよびクロピドグレル（その医薬的に許容される塩またはプロドラッグを包含する）が挙げられる。クロピドグレルがなおいっそう好ましい薬剤である。チクロピジンおよびクロピドグレルは使用時に胃腸間に優しいことが知られているので、これらも好ましい化合物である。本発明の化合物はアプロチニンとの組み合わせにおいて投与することもできる。
トロンビン阻害剤（または抗トロンビン剤）なる用語は、本明細書において用いられる場合、セリンプロテアーゼトロンビンの阻害剤を意味する。トロンビンを阻害するとは、様々なトロンビンにより媒介されるプロセス、例えば、トロンビンにより媒介される血小板活性化（すなわち、例えば血小板の凝集、および／またはプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤１および／またはセロトニンの顆粒分泌）、内皮細胞活性化、炎症反応、および／またはフィブリン形成が妨害されることを意味する。多くのトロンビン阻害剤が当業者に公知であり、これらの阻害剤は本発明との組み合わせにおいて使用することを予想される。このような阻害剤としては、これらに限定されないが、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジンおよびアルガトロバン（その医薬的に許容される塩およびプロドラッグを包含する）が挙げられる。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドは、ボロン酸のＮ−アセチルおよびペプチド誘導体、例えば、リシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンおよびその対応するイソチオウロニウム類似体のＣ末端アルファアミノボロン酸誘導体を包含する。本明細書において用いられるヒルジンなる用語は、ヒルジンの適当な誘導体または類似体を包含し、本明細書において、ヒルログと呼ばれ、例えば、ジスルファトヒルジンである。
血栓溶解（または繊維素溶解）薬（あるいは血栓溶解剤または繊維素溶解剤）なる用語は、本明細書において用いられる場合、血餅（血栓）を溶解する薬剤を意味する。このような薬剤としては、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ、天然または組み換え体）およびその修飾形、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、第ＶＩＩａ因子阻害剤、ＰＡＩ−Ｉ阻害剤（すなわち、組織プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤の不活化剤）、アルファ−２−アンチプラスミン阻害剤およびアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合体（その医薬的に許容される塩またはプロドラッグを包含する）が挙げられる。アニストレプラーゼなる用語は、本明細書において用いられる場合、例えば、欧州特許出願番号０２８，４８９（その開示は出典明示により本発明の一部として参照される）において記載されているような、アニソイル化されたプラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合体を意味する。ウロキナーゼなる用語は、本明細書において用いられる場合、二本鎖および一本鎖ウロキナーゼの両方を意味し、後者は本明細書においてプロウロキナーゼと呼ばれる。
本発明の化合物との組み合わせにおいて用いられる好適な抗不整脈剤としては：クラスＩ剤（例えば、プロパフェノン）；クラスＩＩ剤（例えば、カルバジオールおよびプロプラノルオール）；クラスＩＩＩ剤（例えば、ソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、アジミリドおよびイブチリド）；クラスＩＶ剤（例えば、ジチアゼムおよびベラパミル）；Ｋ＋チャンネルオープナー、例えば、ＩＡｃｈ阻害剤、およびＩＫｕｒ阻害剤（例えば、ＷＯ０１／４０２３１において開示されている化合物）を包含する。
本明細書において用いられる抗高血圧剤なる用語は：アルファアドレナリン遮断薬；ベータアドレナリン遮断薬；カルシウムチャンネルブロッカー（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル）；利尿剤（たとえば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレネン、アミロリド、スピロノラクトン）；レニン阻害剤；アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えば、カプトプリル、リシノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）；アンギオテンシンＩＩレセプター拮抗物質（例えば、イルベスタチン、ロサルタン、バルサルタン）；ＥＴレセプター拮抗物質（例えば、シタキセンタン、アトルセンタンおよび米国特許第５，６１２，３５９号および第６，０４３，２６５号において開示されている化合物）；二重ＥＴ／ＡＩＩ拮抗物質（例えば、ＷＯ ００／０１３８９において開示されている化合物）；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；バソペプチダーゼ阻害剤（二重ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えば、オマパトリラト、ゲモパトリラト、ニトレート）；およびβ遮断薬（例えば、プロパノルオール、ナドロ、またはカルベジロール）を包含する。
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用される好適な強心配糖体の例は、ジギタリスおよびウアバインを包含する。
本発明の化合物との組み合わせにおいて用いられる好適なミネラロコルチコイドレセプター拮抗物質の例は、スピロノラクトンおよびエピリノンを包含する。
本発明の化合物との組み合わせにおいて用いられる好適なコレステロール／脂質低下剤および脂質プロファイル療法の例は：ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シムバスタチン、フルバスタチン、ＮＫ−１０４（別名イタバスタチン、またはニスヴァスタチンまたはニスバスタチン）およびＺＤ−４５２２（別名ロスバスタチンまたはアタバスタチンまたはビサスタチン））；スクアレンシンセターゼ阻害剤；フィブレート；胆汁酸金属イオン封鎖剤（例えば、ケストラン）；ＡＣＡＴ阻害剤；ＭＴＰ阻害剤；リポオキシゲナーゼ阻害剤；コレステロール吸収阻害剤；およびコレステロールエステル伝達タンパク質阻害剤（例えば、ＣＰ−５２９４１４）を包含する。
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用される好適な抗糖尿病薬の例は、：ビグアニド（例えば、メトホルミン）；グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）；インシュリン（インシュリン分泌促進剤またはインシュリン抵抗性改善薬を包含する）；メグリチニド（例えば、レパグリニド）；スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリブリドおよびグリピジド）；ビグアニド／グリブリドの組み合わせ（例えば、グルコバンス）、チオゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−アルファ作用物質、ＰＰＡＲ−ガンマ作用物質、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二重作用物質、ＳＧＬＴ２阻害剤、脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２）の阻害剤、例えば、ＷＯ００／５９５０６に開示されているもの、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、およびジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害剤を包含する。
本発明の化合物との組み合わせにおいて用いられる好適な抗鬱剤の例は、ネファゾドンおよびセルトラリンを包含する。
本発明の化合物との組み合わせにおいて用いられる好適な抗炎症剤の例は：プレドニゾン；デキサメタゾン；エンブレル；プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）阻害剤；シクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＮＳＡＩＤ、およびＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２阻害剤を包含する）；アスピリン；インドメタシン；イブプロフェン；プリオキシカム；ナプロキセン；セレコキシブ；および／またはロフェコキシブを包含する。
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用される好適な抗骨粗鬆症剤の例は、アレンドロネートおよびラロキシフェンを包含する。
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用される好適なホルモン補充療法の例は、エストロゲン（例えば、共役エストロゲン）およびエストラジオールを包含する。
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用される好適な抗肥満薬の例は、オルリスタットおよびａＰ２阻害剤（例えば、ＷＯ００／５９５０６に開示されているもの）を包含する。
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用される好適な抗不安薬の例は、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン、およびヒドロキシジンパモエートを包含する。
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用される好適な抗不安薬の例は、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン、およびヒドロキシジンパモエートを包含する。
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用される好適な抗増殖剤の例は、シクロルポリンＡ、パクリタキセル、アドリアマイシン；エピシロン、シスプラチン、およびカルボプラチンを包含する。
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用される好適な抗潰瘍および胃食道逆流障害剤の例は、ファモチヂジン、ラニチジン、およびオメプラゾールを包含する。
本発明の化合物（すなわち、第一治療薬）を少なくとも１種の追加の治療薬（すなわち、第二治療薬）との組み合わせで投与することにより、好ましくは、化合物および薬剤単独よりも優位な効果が得られ、好ましくは、それぞれより少ない量を使用することが可能である。より少ない量を使用することにより、潜在的な副作用が最小限に抑えられ、これにより安全性が増大する。少なくとも１種の治療薬を薬用量以下で投与することが好ましい。治療薬のすべてを薬用量以下で投与することがさらに好ましい。薬用量以下とは、それ自体は治療される状態または疾患に対して所望の治療効果をもたらさない用量を意味する。相乗組み合わせは、単独で投与される個々の薬剤の合計よりも高い組み合わせの効果が観察されることを意味する。
本発明の化合物は、標準または対照化合物、例えば、トロンビン、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、第ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの阻害を含む試験または検定において、品質標準または対照としても有用である。このような化合物は、例えば、トロンビン、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、第ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインを含む医薬研究において使用するための商業的なキットで提供することができる。例えば、本発明の化合物は、その既知の活性を、活性が未知の化合物と比較するために検定において基準として使用することができる。これにより確実に、実験者は検定が適切に行われ、特にもし試験化合物が基準化合物の誘導体であるならば、比較の基準が提供される。新規検定法またはプロトコルを開発する場合、その有効性を試験するために本発明の化合物を使用できる。
本発明の化合物を、トロンビン、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、第ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインを含む診断試験において使用することもできる。例えば、関連する発色性基質、例えば、第ＸＩａ因子についてはＳ２３６６を、試験サンプルおよび任意に本発明の化合物の一つを含有する一連の溶液に添加することにより、未知のサンプル中のトロンビン、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、第ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの存在を確定することができる。試験サンプルを含有する溶液中でｐＮＡの生成が観察されるが、本発明の化合物の存在下では観察されないならば、第ＸＩａ因子が存在していたと結論づけることができる。
非常に有効かつ選択的な本発明の化合物であって、標的プロテアーゼに対して０．００１μＭ以下で、他のプロテアーゼに対して０．１μＭ以上のＫｉ値を有するものを、血清サンプル中のトロンビン、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、第ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの定量を含む診断試験において使用することもできる。例えば、血清サンプル中の第ＸＩａ因子の量は、関連する発色基質Ｓ２３６６の存在下で、プロテアーゼ活性を有効かつ選択的な本発明の第ＸＩａ因子阻害剤で慎重に滴定することにより決定できる。
本発明は、製品も包含する。本明細書において用いられる。本明細書において用いられる場合、製品は、これに限定されないが、キットおよびパッケージを包含する。本発明の製品は：（ａ）第一容器；（ｂ）第一容器内に位置する医薬組成物であって、ここにおいて、この組成物は：本発明の化合物またはその医薬的に許容される形態を含む第一治療薬を含む；および（ｃ）医薬組成物を血栓塞栓症および／または炎症性疾患（前記定義の通り）の治療に使用できることを記載する容器に同封されている添付文書を含む。もう一つ別の具体例において、パッケージに同封されている添付文書は、医薬組成物を、血栓塞栓症および／または炎症性疾患を治療するための第二の治療薬との組み合わせ（前記定義の通り）において使用できることを記載する。製品はさらに：（ｄ）第二の容器をであって、成分（ａ）および（ｂ）が第二の容器中に位置し、成分（ｃ）が容器内または外側に位置するものを含む。第一および第二容器内に位置するとは、各容器がその境界内に品目を保持することを意味する。
第一容器は、医薬組成物を保持するために使用される容器である。この容器は、製造、貯蔵、輸送、および／または個別／大量販売のためであり得る。第一容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用）、または医薬品の製造、保持、貯蔵、または分配に使用される任意の他の容器を対象とする。
第二容器は、第一容器および、任意にパッケージに同封されている添付文書を保持するためである。第二容器の例は、これに限定されないが、箱（例えば、ボール紙またはプラスチック）、クレート、ボール箱、袋（例えば、紙袋またはプラスチック袋）、パウチ、およびサックを包含する。パッケージに同封されている添付文書は、テープ、のり、ステープル、または別の取り付け手段により第一容器の外側に物理的に取り付けることができるか、または第一容器に取り付ける物理手段なしに第二容器の内部に入れることができる。別法として、パッケージに同封されている添付文書は、第二容器の外側に配置される。第二容器の外側に配置される場合、パッケージに同封される添付文書は、テープ、のり、ステープル、または別の取り付け方法により物理的に取り付けられるのが好ましい。別法として、物理的に取り付けることなく第二容器の外側付近または外側に接触させることができる。
パッケージに同封される添付文書は、ラベル、タグ、マーカーなどであって、第一容器の内部にある医薬組成物に関する情報を記載するものである。記載される情報は、通常、製品が販売される地域を統治する監督官庁（例えば、米国食品医薬品局）により決定される。好ましくは、パッケージに同封される添付文書は、特に医薬組成物が承認されている適応症を記載する。パッケージに同封される添付文書は、その中または上に含まれる情報を読むことができる任意の物質で作られている。好ましくは、パッケージに同封される添付文書は、印刷可能な物質（例えば、紙、プラスチック、ボール紙、箔、裏面粘着式の紙またはプラスチックなど）であって、その上に所望の情報が形成（例えば、印刷または貼付）されているものである。
用量および処方
本発明の化合物は、錠剤、カプセル（そのそれぞれが、持続放出型または徐放法性処方を含む）、丸薬、散剤、顆粒剤、エリキシル、チンキ、懸濁剤、シロップ、および乳剤などの投与形態において投与することができる。これらは静脈内（ボーラスまたは点滴）、腹腔内、皮下、または筋肉内形態で投与することもでき、すべて製剤技術に精通した人に周知の投与形態を使用する。これらは単独で投与することができるが、一般に、選択された投与経路および標準的調剤実施例に基づいて選択される医薬担体とともに投与される。
本発明の化合物の投与計画は、もちろん、公知の因子、例えば、特定の薬剤の薬力学的特性ならびにその投与様式および経路；受容者の種、年齢、性別、健康、医学的状態、および体重；症状の性質および程度；現行の治療の種類；治療の頻度；投与経路、患者の腎臓および肝臓機能、および所望の効果に応じて変わる。医師または獣医師は、血栓塞栓症の進行を予防、阻止、または抑制するために必要な医薬の有効量を決定し、処方することができる。
一般的指針として、各活性成分の経口一日量は、指示された効果を得るために使用される場合、体重１ｋｇあたり約０．００１から１０００ ｍｇの間、好ましくは、１日につき体重１ｋｇあたり約０．０１から１００ ｍｇ／ｋｇの間、最も好ましくは１日につき体重１ｋｇあたり約１．０から２０ ｍｇの範囲である。静脈内では、定速注入の間の最も好ましい用量は、約１から約１０ ｍｇ／ｋｇ／分の間である。本発明の化合物は、毎日１回の服用で投与することができるか、あるいは１日あたりの総量を１日２、３、または４回の分割用量で投与することができる。
本発明の化合物は、鼻内形態において、適当な鼻内ビヒクルの局所使用、または経皮経路により、経皮貼付剤を用いて投与することができる。経皮デリバリーシステムの形態において投与される場合、投与は、もちろん、投与計画全体にわたって、断続的であるよりも、連続的である。
化合物は典型的には、所望の投与形態、すなわち、錠剤、カプセル、エリキシル、シロップなどに関して好適に選択され、通常の調剤実施例に一致した適当な医薬希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書においては包括的に医薬担体と称する）との混合物において投与される。
例えば、錠剤またはカプセルの形態における経口投与に関して、活性剤成分は、経口非毒性の医薬的に許容される不活性担体、例えば、ラクトース、デンプン、シュークロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと組み合わせることができ；液体形態における経口投与に関して、経口剤成分は、任意の経口非毒性の医薬的に許容される不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。さらに、所望の、または必要な好適なバインダー、滑剤、崩壊剤、着色剤も混合物中に組み入れることができる。好適なバインダーは、デンプン、ゼラチン、天然の糖類、例えば、グルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、例えば、アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどを包含する。投与形態において使用される滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを包含する。崩壊剤は、制限なく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを包含する。
本発明の化合物は、リポソームデリバリーシステム、例えば、小単層ベシクル、大単層ベシクル、および多層ベシクルの形態において投与することもできる。リポソームは様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンから形成することができる。
本発明の化合物は、目標設定可能な医薬担体として可溶性ポリマーとカップリングさせることもできる。このようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンを包含することができる。さらに、本発明の化合物を、医薬の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの一種、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーとカップリングさせることができる。
投与に好適な投与形態（医薬組成物）は、投与単位あたり約１ミリグラムから約１００ミリグラムの活性成分を含有することができる。これらの医薬組成物において、活性成分は通常、組成物の合計重量基準で、約０．５〜９５重量％の量で存在する。
ゼラチンカプセルは、活性成分および粉末担体、例えば、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含有することができる。圧縮錠剤を調製するために、同様の希釈剤を使用することができる。錠剤およびカプセルのどちらも、数時間にわたって薬物の連続放出を提供するための徐放性製品として製造することができる。圧縮錠剤は、不快な味をマスクし、錠剤を雰囲気から保護するために糖衣またはフィルムコーティングすることができ、あるいは胃腸管における選択的崩壊のために腸溶コーティングすることができる。
経口投与用液体投与形態は、患者の受容度を高めるために、着色剤および矯味矯臭剤を含有することができる。
一般に、水、適当な油、生理食塩水、水性デキストロース（グルコース）、および関連する糖溶液およびグリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールが非経口溶液の適当な担体である。非経口投与用溶液は、好ましくは、活性成分の水溶性塩、好適な安定化剤、および必要ならば、緩衝物質を含有する。酸化防止剤、例えば、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸（単独または組み合わせのいずれか）が好適な安定化剤である。クエン酸およびその塩およびナトリウムＥＤＴＡも使用できる。加えて、非経口溶液は、保存料、例えば、ベンザルコニウムクロリド、メリル−またはプロピルパラベン、およびクロロブタノールを含有することができる。
好適な医薬担体は、この分野の標準的参考書であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙに記載されている。
本発明の化合物が他の抗凝固剤と組み合わせられる場合、例えば、一日量は、患者の体重１キログラムあたり、約０．１から１００ミリグラムの本発明の化合物および約１から７．５ミリグラムの第二の抗凝固剤である。錠剤投与形態に関して、本発明の化合物は一般に、投与単位あたり約５から１０ミリグラムの量で存在し、第二の抗凝固剤は投与単位あたり約１から５ミリグラムの量で存在する。
本発明の化合物が抗血小板剤との組み合わせにおいて投与される場合、一般的指針として、典型的には、一日量は、患者の体重１キログラムあたり、約０．０１から２５ミリグラムの本発明の化合物および約５０から１５０ミリグラムの抗血小板剤、好ましくは約０．１から１ミリグラムの本発明の化合物および約１から３ミリグラムの抗血小板剤である。
本発明の化合物が血栓溶解薬との組み合わせにおいて投与される場合、典型的には、一日量は、患者の体重１キログラムあたり約０．１から１ミリグラムの本発明の化合物であり、血栓溶解薬の場合、血栓溶解剤の常用量は、単独で投与される場合、本発明の組成物とともに投与される場合の約７０〜８０％に減少させることができる。
２以上の前記の第二治療剤が本発明の化合物とともに投与される場合、一般に、典型的な一日量および典型的な投与形態中の各成分の量は、組み合わせで投与される場合の治療剤の付加または相乗効果の観点から、単独で投与される場合の薬剤の常用量に対して減少し得る。
特に、単一投与単位として提供される場合、組み合わせられた活性成分間に化学的相互作用が存在する可能性がある。この理由から、式Ｉの化合物および第二の治療剤が単一投与単位において組み合わせられる場合、これらは活性成分が単一投与形態と組み合わせられるが、活性成分間の物理的接触が最小限に抑えられる（すなわち、低下する）ように処方される。例えば、１つの活性成分は腸溶コーティングすることができる。活性成分の１つを腸溶コーティングすることにより、組み合わせられた活性成分間の接触を最小限に抑えることができるだけでなく、胃腸管においてこれらの成分の１つを制御放出して、これらの成分の１つが胃中で放出されず、腸中で放出されることを可能にすることができる。活性成分の１つは、胃腸管全体にわたって持続放出を行い、組み合わせられた活性成分の物理的接触を最小限に抑える働きもする物質でコーティングすることもできる。さらに、持続放出型成分は、さらに腸溶コーティングして、この成分の放出が腸においてのみ起こるようにすることができる。さらにもう一つ別の方法は、１成分が持続放出型および／または腸放出型ポリマーでコーティングされ、他の成分が、活性成分をさらに分離するために、低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）または当該分野において公知の他の適当な物質でコーティングされている組み合わせ製品の処方を含む。ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対してさらなるバリヤを形成する働きをする。
本発明の組み合わせ製品の成分間の接触を最小限に抑えるためのこれら、ならびに他の方法は、単回投与形態で投与されるか、または独立した形態であるが、同じ方法で同時に投与されるかにかかわらず、本開示をみれば、当業者には容易に明らかになるであろう。

Claims (23)

  1. 式（I）：
    Figure 0004791460
    で示される化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、またはその溶媒和物
    （式中：
    Ａは、０〜１個のＲ1および０〜３個のＲ2で置換されたＣ3-10炭素環、あるいは炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１２員複素環であって、前記複素環は、０〜１個のＲ1および０〜３個のＲ2で置換されている；ただし、Ａが１以上の窒素原子を含有する複素環である場合、ＡはＡ環上の窒素原子を介してＬに結合することはない；
    Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
    Ｒ1はそれぞれ独立して、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−（ＣＨ2）rＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）rＮＲ7ＣＯ2Ｒa、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）、−ＣＨ2Ｎ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）2、−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、−Ｃ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＲ8a）ＮＲ7Ｒ8、−ＮＨＣ（＝ＮＲ8a）ＮＲ7Ｒ8、＝ＮＲ8、−ＮＲ8ＣＲ8（＝ＮＲ8a）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、−（ＣＨ2）rＯＲa、−（ＣＨ2）rＳＲa、ＣＮ、１−ＮＨ2−１−シクロプロピル、または０〜１個のＲ1aで置換されたＣ1-6アルキルであり；
    Ｒ1aは、Ｈ、−Ｃ（＝ＮＲ8a）ＮＲ7Ｒ8、−ＮＨＣ（＝ＮＲ8a）ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ8ＣＨ（＝ＮＲ8a）、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、Ｆ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＲa、ＳＲa、ＣＮ、−ＮＲ9ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2Ｒc、−Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）p−フェニルまたは−（ＣＦ2）rＣＦ3であり；
    Ｒ2はそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa、ＳＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、０〜２個のＲ2aで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲ2aで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜２個のＲ2aで置換されたＣ2-6アルキニル、０〜３個のＲ2bで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ2bで置換されている）であり；
    Ｒ2aはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、＝ＮＲ8、 ＣＮ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＲa、ＳＲa、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2Ｒc、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒcであり；
    Ｒ2bはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、＝ＮＲ8、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa、ＳＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2Ｒc、−（ＣＦ2）rＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、またはＣ1-4ハロアルコキシ−であるか；
    あるいは、Ｒ1およびＲ2基が隣接する環原子上で置換されている場合、これらは結合している環原子と一緒になって、５〜７員炭素環または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される０〜４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し（ここにおいて、前記炭素環または複素環は０〜２個のＲ2bで置換されている）；
    Ｒ3は、０〜３個のＲ3aおよび０〜１個のＲ3dで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ3aおよび０〜１個のＲ3dで置換されている）であり；
    Ｒ3aはそれぞれ独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、−（ＣＨ2）rＯＲ3b、−（ＣＨ2）rＳＲ3b、−（ＣＨ2）rＮＲ7Ｒ8、Ｃ（＝ＮＲ8a）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＨＣ（＝ＮＲ8a）ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ8ＣＲ8（＝ＮＲ8a）、−（ＣＨ2）rＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ3b、＝ＮＲ8、−（ＣＨ2）rＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ3b、−（ＣＨ2）rＮＲ8Ｃ（Ｏ）2Ｒ3b、−（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−（ＣＨ2）rＮＲ8Ｓ（Ｏ）pＲ3c、−Ｓ（Ｏ）pＲ3c、−Ｓ（Ｏ）pＲ3c、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−（ＣＨ2）rＣＯ2Ｒ3b、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＨＣＯＣＦ3、−ＮＨＳＯ2ＣＦ3、−ＳＯ2ＮＨＲ3b、−ＳＯ2ＮＨＣＯＲ3c、−ＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ3c、−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ3c、−ＮＨＳＯ2Ｒ3c、−ＣＯＮＨＯＲ3b、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルコキシ−、Ｒ3dで置換されたＣ1-6アルキル、Ｒ3dで置換されたＣ2-6アルケニル、Ｒ3dで置換されたＣ2-6アルキニル、０〜１個のＲ3dで置換されたＣ3-6シクロアルキル、０〜３個のＲ3dで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ3dで置換されている）であり；
    あるいは、２個のＲ3a基が隣接する原子上に位置する場合、これらは結合している原子と一緒になって、０〜２個のＲ3dで置換されたＣ3-10炭素環または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環を形成し（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲ3dで置換されている）；
    Ｒ3bはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜２個のＲ3dで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲ3dで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜２個のＲ3dで置換されたＣ2-6アルキニル、０〜３個のＲ3dで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ3dで置換されている）であり；
    Ｒ3cはそれぞれ独立して、０〜２個のＲ3dで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲ3dで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜２個のＲ3dで置換されたＣ2-6アルキニル、０〜３個のＲ3dで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ3dで置換されている）であり；
    Ｒ3dはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ2）rＯＲa、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ2、−（ＣＨ2）rＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2Ｒc、−Ｓ（Ｏ）pＲc、−（ＣＦ2）rＣＦ3、０〜２個のＲeで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲeで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜２個のＲeで置換されたＣ2-6アルキニル、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲdで置換されている）であり；
    Ｒ4は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＲa、ＳＲa、ＣＮ、ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）pＲc、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、またはＣ1-6アルキルであり；
    Ｒ6はＨであり；
    Ｒ7はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3-10炭素環、−（ＣＨ2）n−（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）2Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−ＣＯＮＲ8Ｒc、−ＯＣＯＮＨＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ6-10アリール）（ここにおいて、前記アルキル、炭素環、ヘテロアリール、およびアリールは任意に０〜２個のＲfで置換されていてもよい）であり；
    Ｒ8はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、または−（ＣＨ2）r−フェニル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ2）n−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記アルキル、フェニル、および複素環は任意に０〜２個のＲfで置換されている）であるか；
    あるいは、Ｒ7およびＲ8は、同じ窒素原子に結合している場合、一緒になって、炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む５〜１０員複素環を形成し（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲdで置換されている）；
    Ｒ8aはそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、（Ｃ6-10アリール）−Ｃ1-4アルコキシ、−（ＣＨ2）n−フェニル、−（ＣＨ2）n−（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｃ（Ｏ）2Ｒc、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ6-10アリール）（ここにおいて、前記フェニル、アリール、およびヘテロアリールは任意に０〜２個のＲfで置換されていてもよい）であり；
    Ｒ9はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、または−（ＣＨ2）r−フェニル（ここにおいて、前記アルキルおよびフェニルは任意に０〜２個のＲfで置換されていてもよい）であり；
    Ｒ9aはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、または−（ＣＨ2）n−フェニルであるか；
    あるいは、Ｒ8およびＲ9は、同じ窒素と結合している場合、一緒になって、炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む５〜１０員複素環を形成し（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲdで置換されている）；
    Ｒ11は、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、０〜３個のＲ11aで置換されたＣ1-6アルキル、０〜３個のＲ11bで置換された−（ＣＲ14Ｒ15）r−Ｃ3-10炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＲ14Ｒ15）r−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ11bで置換されている）であり；
    Ｒ11aはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｃ1-4アルキル、ＯＲa、ＣＦ3、ＳＲa、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）pＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｓ（Ｏ）pＲc、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルコキシ−、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環であり；
    Ｒ11bは、それぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ8、ＯＲa、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＳＯＲc、−ＳＯ2Ｒc、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）2Ｒc、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）pＲc、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルコキシ−、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲdで置換されている）であり；
    Ｒ14およびＲ15は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、またはＣ1-4アルキルであるか；
    あるいは、Ｒ14はＲ15と結合して＝Ｏを形成し；
    Ｒaはそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ3-7シクロアルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ6-10アリール、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記シクロアルキル、アリールおよび複素環基は任意に０〜２個のＲfで置換されていてもよい）であり；
    Ｒbはそれぞれ独立して、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲdで置換されている）であり；
    Ｒcはそれぞれ独立して、ＣＦ3、０〜２個のＲfで置換されているＣ1-6アルキル、０〜２個のＲfで置換されているＣ3-6シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ6-10アリール）−Ｃ1-4アルキル、または（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ1-4アルキル（ここにおいて、前記アリールおよびヘテロアリール基は任意に０〜３個のＲfで置換されていてもよい）であり；
    Ｒdはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ8、ＯＲa、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲ8ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ8ＳＯ2−フェニル、−Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）p−フェニル、−（ＣＦ2）rＣＦ3、０〜２個のＲeで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲeで置換されたＣ2-6アルケニル、または０〜２個のＲeで置換されたＣ2-6アルキニルであり；
    Ｒeはそれぞれ独立して、＝Ｏ、ＯＲa、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲ8ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ8ＳＯ2−フェニル、−Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）p−フェニル、または−（ＣＦ2）rＣＦ3であり；
    Ｒfはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ2）r−ＯＲg、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ9aＲ9a、−Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg、−ＮＲ9aＣ（Ｏ）Ｒg、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9aＲ9a、−ＳＯ2ＮＲ9aＲ9a、−ＮＲ9aＳＯ2ＮＲ9aＲ9a、−ＮＲ9aＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲ9aＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ9aＳＯ2−フェニル、−Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）p−フェニル、−（ＣＦ2）rＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、または−（ＣＨ2）n−フェニルであり；
    Ｒgはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、または−（ＣＨ2）n−フェニルであり；
    ｎは、それぞれ、０、１、２、３、および４から選択され；
    ｐは、それぞれ、０、１、および２から選択され；
    ｒは、それぞれ、０、１、２、３、および４から選択され；
    ただし：
    （ａ）Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である場合、Ｒ3は２，４−ジクロロフェニル、４−ニトロフェニルまたはペンタフルオロフェニルでなく；また
    （ｂ）Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である場合、Ｒ11は−ＣＨ2−（３−インドリル）、−（ＣＨ2）4ＮＨＣＯ2（ｔ−Ｂｕ）または−（ＣＨ2）4ＮＨ2でないものとする）。
  2. Ｒ1がそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＣＯ2Ｂｎ、−ＣＨ2ＮＨＣＯ2（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｍｅ）2ＮＨ2、−ＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯ2（ｔ−Ｂｕ）、−ＮＨＣＯ2Ｂｎ、−ＳＯ2ＮＨ2、ＯＲa、または−ＣＨ2Ｒ1aであり；
    Ｒ2が、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、またはＢｎであり；
    Ｒ3が、０〜２個のＲ3aおよび０〜１個のＲ3dで置換された−（ＣＨ2）r−フェニル、０〜２個のＲ3aおよび０〜１個のＲ3dで置換されたナフチル、０〜２個のＲ3aおよび０〜１個のＲ3dで置換されたインダニル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲ3aおよび０〜１個のＲ3dで置換されている）であり；
    Ｒ4が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＭｅ、ＮＨ2、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｍｅ、ＣＯ2Ｅｔ、−ＣＯＮＲ8Ｒ9、Ｃ1-6アルキルであり；
    Ｒ11が、Ｃ1-6アルキル、−ＣＨ2ＣＯＮＲ8Ｒ9、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＲ8Ｒ9、０〜２個のＲ11bで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-7シクロアルキル、０〜２個のＲ11bで置換された−（ＣＨ2）r−フェニル、０〜２個のＲ11bで置換された−（ＣＨ2）r−ナフチル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲ11bで置換されている）である請求項１記載の化合物。
  3. 式（ＩＩ）：
    Figure 0004791460
     （ＩＩ）
    で示される請求項１記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、またはその溶媒和物
    （式中：
    Ａは、０〜１個のＲ1および０〜２個のＲ2で置換された、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ピリジル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、１Ｈ−キナゾリン−４−オニル、２Ｈ−イソキノリン−１−オニル、３Ｈ−キナゾリン−４−オニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オニル、２，３−ジヒドロイソインドリノニル、およびフタラジニルから選択され；
    Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
    Ｒ1はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＣＯ2Ｂｎ、−ＣＨ2ＮＨＣＯ2（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ2、−ＣＭｅ2ＮＨ2、−ＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯ2（ｔ−Ｂｕ）、−ＮＨＣＯ2Ｂｎ、−ＳＯ2ＮＨ2、ＯＲa、または−ＣＨ2Ｒ1aであり；
    Ｒ2はそれぞれ独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｂｎ、−ＣＨ2ＯＭｅ、−ＣＨ2ＯＥｔ、−ＣＨ2ＯＰｈ、または−（ＣＨ2）2Ｐｈであり；
    Ｒ3は０〜２個のＲ3aで置換されたフェニル、０〜２個のＲ3aで置換されたナフチル、０〜２個のＲ3aで置換されたインダニル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲ3aで置換されている）であり；
    Ｒ3aはそれぞれ独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2、ＯＭｅ、Ｏ（ｔ−Ｂｕ）、ＯＢｎ、ＣＦ3、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｍｅ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＭｅ2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＲ7Ｒ8、−ＳＯ2Ｍｅ、−ＳＯ2ＮＨ2、Ｐｈ、または２−オキソ−ピペリジン−１−イルであり、ここで、隣接する２個のＲ3aは、一緒になって、０〜２個のＲ3dで置換される５〜１０員複素環を形成することができ、
    Ｒ4は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、ＮＨ2、ＣＦ3、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｍｅ、ＣＯ2Ｅｔ、またはＣ1-6アルキルであり；
    Ｒ11はＣ1-6アルキル、−ＣＨ2ＣＯＮＲ8Ｒ9、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＲ8Ｒ9、０〜２個のＲ11bで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-7シクロアルキル、０〜２個のＲ11bで置換された−（ＣＨ2）r−フェニル、０〜２個のＲ11bで置換された−（ＣＨ2）r−ナフチル、または０〜２個のＲ11bで置換された−（ＣＨ2）r−５〜１０員ヘテロアリール（チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、およびテトラヒドロイソキノリニルから選択され）であり；
    Ｒ11bはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ（ｉ−Ｐｒ）、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＣＮ、ＯＰｈ、ＯＢｎ、ＮＯ2、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）2Ｒc、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）pＲc、−ＳＯ2Ｒc、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｐｈ、またはＢｎである。
  4. 式（ＩＩ）：
    Figure 0004791460
    で示される請求項１記載の化合物またはその立位異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、またはその溶媒和物
    （式中：
    Ａは４−ＣＨ2ＮＨ2−シクロヘキシル、４−ＣＯ2Ｍｅ−シクロヘキシル、４−ＣＯＮＨ2−シクロヘキシル、４−ＮＨＣＯ2（ｔ−Ｂｕ）−シクロヘキシル、４−ＮＨＣＯ2Ｂｎ−シクロヘキシル、フェニル、４−Ｍｅ−フェニル、３−ＯＭｅ−フェニル、４−ＣＨ2ＮＨ2−フェニル、３−ＣＯＮＨ2−フェニル、４−ＣＯＮＨ2−フェニル、３−アミジノ−フェニル、４−アミジノ−フェニル、２−Ｆ−４−Ｍｅ−フェニル、２−Ｂｎ−４−ＣＨ2ＮＨ2−フェニル、４−ＳＯ2ＮＨ2−フェニル、２−Ｆ−５−ＯＭｅ−フェニル、２−Ｆ−４−Ｃｌ−フェニル、２−Ｆ−４−ＣＨ2ＮＨ2−フェニル、２−Ｆ−４−ＣＯＮＨ2−フェニル、２−Ｃｌ−４−ＣＯＮＨ2−フェニル、２−Ｅｔ−４−ＣＨ2ＮＨ2−フェニル、２−ＮＨＥｔ−４−ＣＨ2ＮＨ2−フェニル、２−ＯＭｅ−４−ＣＯＮＨ2−フェニル、３−ＯＭｅ−４−ＣＯＮＨ2−フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル、３−Ｃｌ−チエン−２−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、インダゾール−６−イル、３−ＮＨ2−インダゾール−６−イル、３−ＮＨ2−インダゾール−５−イル、１−Ｍｅ−３−ＮＨ2−インダゾール−６−イル、３−ＮＨ2−ベンズイソキサゾール−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、２−ＣＯＰｈ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、２−ＣＯ2Ｂｎ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン−６−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−６−イル、イソキノリン−６−イル、１−ＮＨ２−イソキノリン−６−イル、１−ＮＨ2−３−Ｍｅ−イソキノリン−６−イル、１−ＮＨ2−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、４−ＮＨ2−キナゾリン−７−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−７−イル、
    Figure 0004791460
     Ｒ3は、フェニル、フェネチル、−（ＣＨ＝ＣＨ）−フェニル、３−ビフェニル、４−ビフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、３−ＮＨ2−フェニル、３−ＮＭｅ2−フェニル、４−ＯＰｈ−フェニル、４−ＯＢｎ−フェニル、４−（ｔ−ブトキシメチル）−フェニル、４−ＳＯ2Ｍｅ−フェニル、３−ＣＮ−フェニル、４−ＣＮ−フェニル、３−Ｆ−フェニル、４−Ｆ−フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、４−Ｃｌ−フェニル、３−Ｂｒ−フェニル、４−Ｂｒ−フェニル、３−ＯＨ−フェニル、４−ＯＨ−フェニル、２−ＯＭｅ−フェニル、３−ＯＭｅ−フェニル、４−ＯＭｅ−フェニル、３−ＣＦ3−フェニル、４−ＣＦ3−フェニル、３−ＣＯ2Ｈ−フェニル、４−ＣＯ2Ｈ−フェニル、３−ＣＯ2Ｍｅ−フェニル、４−ＣＯ2Ｍｅ−フェニル、３−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ−フェニル、４−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ−フェニル、４−ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ−フェニル、３−ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ−フェニル、４−ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ−フェニル、３−ＣＯＮＨ2−フェニル、４−ＣＯＮＨ2−フェニル、３−ＣＨ2ＣＯＮＨ2−フェニル、４−ＣＨ2ＣＯＮＨ2−フェニル、４−ＣＯＮＨＭｅ−フェニル、４−ＣＯＮＭｅ2−フェニル、４−アミジノ−フェニル、３−ＮＨＣＯＭｅ−フェニル、４−ＮＨＣＯＭｅ−フェニル、４−ＮＨＣＯ2Ｍｅ−フェニル、４−ＳＯ2ＮＨ2−フェニル、３−ＮＨＳＯ2Ｍｅ−フェニル、４−ＮＨＳＯ2Ｍｅ−フェニル、２，４−ジＦ−フェニル、３−Ｆ−４−ＣＮ−フェニル、３−ＣＮ−５−Ｆ−フェニル、３−Ｆ−４−ＣＯＮＨ2−フェニル、３−ＣＯ2Ｈ−４−ＣＮ−フェニル、３−ＮＭｅ2−４−ＣＮ−フェニル、３−Ｐｈ−４−ＣＯＮＨ2−フェニル、４−（２−オキソ−１−ピペリジノ）−フェニル、 チアゾール−２−イル、４−ＣＯ2Ｍｅ−チアゾール−２−イル、４−ＣＯＮＨ2−チアゾール−２−イル、１−Ｂｎ−ピラゾール−４−イル、５−Ｐｈ−オキサゾール−２−イル、５−ＣＯＮＨ2−チエン−２−イル、５−ＣＯ2Ｈ−チエン−２−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、６−ＮＨ２−ピリド−３−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、１−Ｍｅ−ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、３−ＮＨ２−ベンズイソキサゾール−６−イル、３−ＮＨ2−ベンズイソキサゾール−５−イル、インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、３−ＮＨ2−インダゾール−５−イル、３−ＯＨ−インダゾール−５−イル、３−ＮＨ2−インダゾール−６−イル、３−ＮＨ2−４−Ｆ−インダゾール−６−イル、３−ＮＨ2−５−Ｆ−インダゾール−６−イル、３−ＮＨ2−７−Ｆ−インダゾール−６−イル、４−イミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン−７−イル、３−（５−テトラゾリル）−フェニル、２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン−６−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−８−イル、イソキノリン−５−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−６−イル、２，４−ジアミノキナゾリン−７−イル、または ４−ＮＨ2−キナゾリン−７−イルであり；
    Ｒ4は、Ｈ、Ｍｅ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｍｅ、またはＣＯ2Ｅｔであり；
    Ｒ11は、Ｍｅ、ネオペンチル、シクロヘキシルメチル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨＢｎ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ（ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮ（Ｍｅ）Ｂｎ、ベンジル、フェネチル、２−Ｍｅ−ベンジル、３−Ｍｅ−ベンジル、４−Ｍｅ−ベンジル、２−Ｆ−ベンジル、３−Ｆ−ベンジル、４−Ｆ−ベンジル、２−Ｃｌ−ベンジル、３−Ｃｌ−ベンジル、４−Ｃｌ−ベンジル、２−Ｂｒ−ベンジル、３−Ｂｒ−ベンジル、４−Ｂｒ−ベンジル、３−ＣＦ3−ベンジル、４−ＣＦ3−ベンジル、２−ＮＨ2−ベンジル、３−ＮＨ2−ベンジル、２−ＮＯ2−ベンジル、３−ＮＯ2−ベンジル、４−ＮＯ2−ベンジル、３−ＯＭｅ−ベンジル、４−ＯＭｅ−ベンジル、３−ＯＣＦ2Ｈ−ベンジル、２−ＯＣＦ3−ベンジル、３−ＯＣＦ3−ベンジル、２−ＯＰｈ−ベンジル、３−ＯＰｈ−ベンジル、２−ＯＢｎ−ベンジル、３−ＯＢｎ−ベンジル、４−ＯＢｎ−ベンジル、４−ＣＯＰｈ−ベンジル、３−ＣＯ2Ｈ−ベンジル、３−ＣＯ2Ｍｅ−ベンジル、３−ＮＨＡｃ−ベンジル、２−ＮＨＣＯＰｈ−ベンジル、２−ＮＨＣＯＢｎ−ベンジル、３−ＮＨＣＯＢｎ−ベンジル、３−Ｎ（Ｍｅ）ＣＯＰｈ−ベンジル、３−（−ＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ）−ベンジル、２−ＮＨＳＯ2Ｐｈ−ベンジル、３−ＮＨＳＯ2Ｐｈ−ベンジル、３−［ＳＯ2Ｎ（Ｍｅ）Ｐｈ］−ベンジル、３−［Ｎ（Ｍｅ）ＳＯ2Ｐｈ］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨ（ｉ−Ｂｕ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨ（ｔ−Ｂｕ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨ（イソペンチル）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨ（２−Ｍｅ−Ｐｈ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨ（３−Ｍｅ−Ｐｈ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨ（４−Ｍｅ−Ｐｈ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨ（４−Ｆ−Ｐｈ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨ（１−ナフチル）］−ベンジル、３−（ＣＯＮＨＢｎ）−ベンジル、３−［ＣＯＮＨ（４−Ｃｌ−Ｂｎ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨ（４−ＯＭｅ−Ｂｎ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2（４−ＯＭｅ−Ｐｈ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2（２−Ｃｌ−Ｐｈ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2（３−Ｃｌ−Ｐｈ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2（４−Ｃｌ−Ｐｈ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨ（ＣＨ2）3Ｐｈ］−ベンジル、３−［ＣＯＮＭｅ2］−ベンジル、３−［ＣＯＮ（Ｍｅ）（Ｅｔ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮ（Ｍｅ）（ｉ−Ｐｒ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮ（Ｍｅ）（ｉ−Ｂｕ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮ（Ｍｅ）Ｐｈ］−ベンジル、３−［ＣＯＮ（Ｍｅ）（３−Ｍｅ−Ｐｈ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮ（Ｍｅ）（４−Ｍｅ−Ｐｈ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮ（Ｍｅ）Ｂｎ］−ベンジル、３−［ＣＯＮ（Ｍｅ）（３−Ｃｌ−Ｂｎ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮ（Ｍｅ）（４−Ｃｌ−Ｂｎ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮ（Ｍｅ）（ＣＨ2ＣＨ２Ｐｈ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮ（Ｅｔ）Ｐｈ］−ベンジル、３−［ＣＯ（１−ピペリジノ）］−ベンジル、３−［ＣＯ（４−Ｐｈ−１−ピペリジノ）］−ベンジル、３−［ＣＯ（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリノ）］−ベンジル、２−Ｐｈ−ベンジル、３−Ｐｈ−ベンジル、４−Ｐｈ−ベンジル、３−フェネチル−ベンジル、−ＣＨ2ＯＢｎ、−ＣＨ2ＳＢｎ、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、チアゾール−４−イルメチル、ピリド−２−イルメチル、ピリド−３−イルメチル、ピリド−４−イルメチル、１−Ｂｎ−イミダゾール−４−イルメチル、ベンゾチアゾール−２−イルメチル、
    Figure 0004791460
    である）。
  5. 式（ＩＩ）：
    Figure 0004791460
    （ＩＩ）
    で示される請求項１記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、またはその溶媒和物の化合物
    （式中：
    Ｒ3は、３−ＮＨ2−インダゾール−５−イル、３−ＯＨ−インダゾール−５−イル、３−ＮＨ2−ベンズイソキサゾール−６−イル、３−ＮＨ2−ベンズイソキサゾール−５−イル、インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、３−ＮＨ2−インダゾール−６−イル、３−ＮＨ2−４−Ｆ−インダゾール−６−イル、３−ＮＨ2−５−Ｆ−インダゾール−６−イル、３−ＮＨ2−７−Ｆ−インダゾール−６−イル、イソキノリン−５−イル、キノリン−５−イル、キノリン−８−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−６−イル、２，４−ジアミノキナゾリン−７−イル、または４−ＮＨ2−キナゾリン−７−イルである）。
  6. Ｒ1がそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＣＯ2Ｂｎ、−ＣＨ2ＮＨＣＯ2（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｍｅ）2ＮＨ2、−ＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯ2（ｔ−Ｂｕ）、−ＮＨＣＯ2Ｂｎ、−ＳＯ2ＮＨ2、ＯＲa、または−ＣＨ2Ｒ1aであり；
    Ｒ4が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、ＮＨ2、ＣＦ3、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｍｅ、ＣＯ2Ｅｔ、−ＣＯＮＲ8Ｒ9、またはＣ1-6アルキルであり；
    Ｒ11が、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＣＨ2ＣＯＮＲ8Ｒ9、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＲ8Ｒ9、０〜２個のＲ11bで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-7シクロアルキル、０〜２個のＲ11bで置換された−（ＣＨ2）r−フェニル、０〜２個のＲ11bで置換された−（ＣＨ2）r−ナフチル、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲ11bで置換されている）であり；
    Ｒ11bがそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ（ｉ−Ｐｒ）、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＣＮ、ＯＰｈ、ＯＢｎ、ＮＯ2、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲ8ＣＯ2Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）pＲc、−ＳＯ2Ｒc、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｐｈ、またはＢｎである請求項５記載の化合物。
  7. Ａが０〜１個のＲ1および０〜２個のＲ2で置換された、Ｃ3―7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ピリジル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、１Ｈ−キナゾリン−４−オニル、２Ｈ−イソキノリン−１−オニル、３Ｈ−キナゾリン−４−オニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オニル、２，３−ジヒドロイソインドリノニル、およびフタラジニルから選択される請求項６記載の化合物。
  8. Ａが、４−ＣＨ2ＮＨ2−シクロヘキシル、４−ＣＯ2Ｍｅ−シクロヘキシル、４−ＣＯＮＨ2−シクロヘキシル、４−ＮＨＣＯ2（ｔ−Ｂｕ）−シクロヘキシル、４−ＮＨＣＯ2Ｂｎ−シクロヘキシル、フェニル、４−Ｍｅ−フェニル、３−ＯＭｅ−フェニル、４−ＣＨ2ＮＨ2−フェニル、３−ＣＯＮＨ2−フェニル、４−ＣＯＮＨ2−フェニル、３−アミジノ−フェニル、４−アミジノ−フェニル、２−Ｆ−４−Ｍｅ−フェニル、２−Ｂｎ−４−ＣＨ2ＮＨ2−フェニル、４−ＳＯ2ＮＨ2−フェニル、２−Ｆ−５−ＯＭｅ−フェニル、２−Ｆ−４−Ｃｌ−フェニル、２−Ｆ−４−ＣＨ2ＮＨ2−フェニル、２−Ｆ−４−ＣＯＮＨ2−フェニル、２−Ｃｌ−４−ＣＯＮＨ2−フェニル、２−Ｅｔ−４−ＣＨ2ＮＨ2−フェニル、２−ＮＨＥｔ−４−ＣＨ2ＮＨ2−フェニル、２−ＯＭｅ−４−ＣＯＮＨ2−フェニル、３−ＯＭｅ−４−ＣＯＮＨ2−フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル、３−Ｃｌ−チエン−２−イル、インドール−５−イル、インドール−５−イル、インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、３−ＮＨ2−インダゾール−６−イル、３−ＮＨ2−インダゾール−５−イル、１−Ｍｅ−３−ＮＨ2−インダゾール−６−イル、３−ＮＨ2−ベンズイソキサゾール−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、２−ＣＯＰｈ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、２−ＣＯ2Ｂｎ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン−６−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−６−イル、イソキノリン−６−イル、１−ＮＨ2−イソキノリン−６−イル、１−ＮＨ2−３−Ｍｅ−イソキノリン−６−イル、１−ＮＨ2−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、４−ＮＨ2−キナゾリン−７−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−７−イル、
    Figure 0004791460
    であり；
    Ｒ4が、Ｈ、Ｍｅ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｍｅ、またはＣＯ2Ｅｔであり；
    Ｒ11が、Ｍｅ、ネオペンチル、シクロヘキシルメチル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨＢｎ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ（ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮ（Ｍｅ）Ｂｎ、ベンジル、フェネチル、２−Ｍｅ−ベンジル、３−Ｍｅ−ベンジル、４−Ｍｅ−ベンジル、２−Ｆ−ベンジル、３−Ｆ−ベンジル、４−Ｆ−ベンジル、２−Ｃｌ−ベンジル、３−Ｃｌ−ベンジル、４−Ｃｌ−ベンジル、２−Ｂｒ−ベンジル、３−Ｂｒ−ベンジル、４−Ｂｒ−ベンジル、３−ＣＦ3−ベンジル、４−ＣＦ3−ベンジル、２−ＮＨ2−ベンジル、３−ＮＨ2−ベンジル、２−ＮＯ2−ベンジル、３−ＮＯ2−ベンジル、４−ＮＯ2−ベンジル、３−ＯＭｅ−ベンジル、４−ＯＭｅ−ベンジル、３−ＯＣＦ2Ｈ−ベンジル、２−ＯＣＦ3−ベンジル、３−ＯＣＦ3−ベンジル、２−ＯＰｈ−ベンジル、３−ＯＰｈ−ベンジル、２−ＯＢｎ−ベンジル、３−ＯＢｎ−ベンジル、４−ＯＢｎ−ベンジル、４−ＣＯＰｈ−ベンジル、３−ＣＯ2Ｈ−ベンジル、３−ＣＯ2Ｍｅ−ベンジル、３−ＮＨＡｃ−ベンジル、２−ＮＨＣＯＰｈ−ベンジル、２−ＮＨＣＯＢｎ−ベンジル、３−ＮＨＣＯＢｎ−ベンジル、３−Ｎ（Ｍｅ）ＣＯＰｈ−ベンジル、３−（−ＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ）−ベンジル、２−ＮＨＳＯ2Ｐｈ−ベンジル、３−ＮＨＳＯ2Ｐｈ−ベンジル、３−［ＳＯ2Ｎ（Ｍｅ）Ｐｈ］−ベンジル、３−［Ｎ（Ｍｅ）ＳＯ2Ｐｈ］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨ（ｉ−Ｂｕ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨ（ｔ−Ｂｕ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨ（イソペンチル）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨ（２−Ｍｅ−Ｐｈ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨ（３−Ｍｅ−Ｐｈ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨ（４−Ｍｅ−Ｐｈ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨ（４−Ｆ−Ｐｈ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨ（１−ナフチル）］−ベンジル、３−（ＣＯＮＨＢｎ）−ベンジル、３−［ＣＯＮＨ（４−Ｃｌ−Ｂｎ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨ（４−ＯＭｅ−Ｂｎ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2（４−ＯＭｅ−Ｐｈ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2（２−Ｃｌ−Ｐｈ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2（３−Ｃｌ−Ｐｈ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2（４−Ｃｌ−Ｐｈ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮＨ（ＣＨ2）3Ｐｈ］−ベンジル、３−［ＣＯＮＭｅ2］−ベンジル、３−［ＣＯＮ（Ｍｅ）（Ｅｔ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮ（Ｍｅ）（ｉ−Ｐｒ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮ（Ｍｅ）（ｉ−Ｂｕ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮ（Ｍｅ）Ｐｈ］−ベンジル、３−［ＣＯＮ（Ｍｅ）（３−Ｍｅ−Ｐｈ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮ（Ｍｅ）（４−Ｍｅ−Ｐｈ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮ（Ｍｅ）Ｂｎ］−ベンジル、３−［ＣＯＮ（Ｍｅ）（３−Ｃｌ−Ｂｎ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮ（Ｍｅ）（４−Ｃｌ−Ｂｎ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮ（Ｍｅ）（ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ）］−ベンジル、３−［ＣＯＮ（Ｅｔ）Ｐｈ］−ベンジル、３−［ＣＯ（１−ピペリジノ）］−ベンジル、３−［ＣＯ（４−Ｐｈ−１−ピペリジノ）］−ベンジル、３−［ＣＯ（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリノ）］−ベンジル、２−Ｐｈ−ベンジル、３−Ｐｈ−ベンジル、４−Ｐｈ−ベンジル、３−フェネチル−ベンジル、−ＣＨ2ＯＢｎ、−ＣＨ2ＳＢｎ、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、チアゾール−４−イルメチル、ピリド−２−イルメチル、ピリド−３−イルメチル、ピリド−４−イルメチル、１−Ｂｎ−イミダゾール−４−イルメチル、ベンゾチアゾール−２−イルメチル、
    Figure 0004791460
    である請求項７記載の化合物。
  9. Ａが、４−ＣＨ2ＮＨ2−シクロヘキシル、４−ＮＨＣＯ2（ｔ−Ｂｕ）−シクロヘキシル、 ４−ＮＨＣＯ2Ｂｎ−シクロヘキシル、または１−ＮＨ２−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−６−イルであり；
    Ｒ3が、インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、３−ＮＨ2−インダゾール−５−イル、３−ＯＨ−インダゾール−５−イル、３−ＮＨ2−インダゾール−６−イル、３−ＮＨ2−４−Ｆ−インダゾール−６−イル、３−ＮＨ2−５−Ｆ−インダゾール−６−イル、３−ＮＨ2−７−Ｆ−インダゾール−６−イル、または４−ＮＨ2−キナゾリン−７−イルであり；
    Ｒ4が、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＣＦ3であり；
    Ｒ11が、０〜２個のＲ11bで置換されたベンジルである請求項７記載の化合物。
  10. Ａが、４−ＣＨ2ＮＨ2−シクロヘキシルであり；
    Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
    Ｒ3が３−ＮＨ2−インダゾール−６−イルまたは４−ＮＨ2−キナゾリン−７−イルである請求項９記載の化合物。
  11. 式（ＩＩ）：
    Figure 0004791460
    （ＩＩ）
    で示される請求項１記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物
    （式中：
    Ａは０〜２個のＲ1および０〜１個のＲ2で置換された、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ピリジル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、１Ｈ−キナゾリン−４−オニル、２Ｈ−イソキノリン−１−オニル、３Ｈ−キナゾリン−４−オニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オニル、２，３−ジヒドロイソインドリノニル、およびフタラジニルから選択され；
    Ｒ3は、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ3aおよび０〜１個のＲ3dで置換されている）であり；
    Ｒ4は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＣＦ3、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｍｅ、ＣＯ2Ｅｔ、−ＣＯＮＲ8Ｒ9、またはＣ1-6アルキルであり；
    Ｒ11は０〜２個のＲ11bで置換されたベンジルである）。
  12. 式（Ｖ）：
    Figure 0004791460
    （Ｖ）
    で示される化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、またはその溶媒和物
    （式中：
    Ａは、０〜１個のＲ1および０〜３個のＲ2で置換されたＣ3-10炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１２員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜１個のＲ1および０〜３個のＲ2で置換されている）であり；ただし、Ａが１以上の窒素原子を含有する複素環である場合、ＡはＡ環上の窒素原子を介してＬに結合することはない；
    Ｘ1、Ｘ2、およびＸ3は独立して、ＣＲ3、ＣＲ4、ＣＲ4Ｒ5、Ｏ、Ｓ（Ｏ）p、Ｎ、ＮＲ3、ＮＲ6、またはＣ（Ｏ）であり；ただし、Ｓ−Ｓ、Ｓ−Ｏ、またはＯ−Ｏ結合は環中に存在しないものとし；
    ただし、
    Figure 0004791460
    は
    Figure 0004791460
    以外であり；
    Ｚは、−Ｃ（Ｒ11）（Ｒ12）−、−Ｃ（Ｒ11）（Ｒ12）−（ＣＨ2）−、−ＮＲ13−、または−ＮＲ13ＣＨ2−であり；
    Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、
    Ｒ1はそれぞれ独立して、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−（ＣＨ2）rＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）rＮＲ7Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−ＣＨ2Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＣＨ（Ｃ1-4アルキル）ＮＨ2、−Ｃ（Ｃ1-4アルキル）2ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＲ8a）ＮＲ7Ｒ8、−ＮＨＣ（＝ＮＲ8a）ＮＲ7Ｒ8、＝ＮＲ8、−ＮＲ8ＣＲ8（＝ＮＲ8a）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、−（ＣＨ2）ｒＯＲa、−（ＣＨ2）rＳＲa、ＣＮ、１−ＮＨ2−１−シクロプロピル、または０〜１個のＲ1aで置換されたＣ1-6アルキルであり；
    Ｒ1aは、Ｈ、−Ｃ（＝ＮＲ8a）ＮＲ7Ｒ8、−ＮＨＣ（＝ＮＲ8a）ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ8ＣＨ（＝ＮＲ8a）、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、Ｆ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＲa、ＳＲa、ＣＮ、−ＮＲ9ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2Ｒc、−Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）p−フェニル、または−（ＣＦ2）rＣＦ3であり；
    Ｒ2はそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa、ＳＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、０〜２個のＲ2aで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲ2aで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜２個のＲ2aで置換されたＣ2-6アルキニル、０〜３個のＲ2bで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ2bで置換されている）であり；
    Ｒ2aはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、＝ＮＲ8、ＣＮ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＲa、ＳＲa、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2Ｒc、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒcであり；
    Ｒ2bはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、＝ＮＲ8、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa、ＳＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2Ｒc、−（ＣＦ2）rＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、またはＣ1-4ハロアルコキシであるか；
    あるいは、Ｒ1およびＲ2基が隣接する環原子上で置換されている場合、これらは結合する環原子と一緒になって５〜７員炭素環または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し（ここにおいて、前記炭素環または複素環は０〜２個のＲ2bで置換されている）；
    Ｒ3はそれぞれ独立して、０〜３個のＲ3aおよび０〜１個のＲ3dで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ3aおよび０〜１個のＲ3dで置換されている）であり；
    Ｒ3aはそれぞれ独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、−（ＣＨ2）rＯＲ3b、−（ＣＨ2）rＳＲ3b、−（ＣＨ2）rＮＲ7Ｒ8、Ｃ（＝ＮＲ8a）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＨＣ（＝ＮＲ8a）ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ8ＣＲ8（＝ＮＲ8a）、−（ＣＨ2）rＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ3b、＝ＮＲ8、−（ＣＨ2）rＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ3b、−（ＣＨ2）rＮＲ8Ｃ（Ｏ）2Ｒ3b、−（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−（ＣＨ2）rＮＲ8Ｓ（Ｏ）pＲ3c、−Ｓ（Ｏ）pＲ3c、−Ｓ（Ｏ）pＲ3c、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-4アルキル、−（ＣＨ2）rＣＯ2Ｒ3b、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＨＣＯＣＦ3、−ＮＨＳＯ2ＣＦ3、−ＳＯ2ＮＨＲ3b、−ＳＯ2ＮＨＣＯＲ3c、−ＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ3c、−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ3c、−ＮＨＳＯ2Ｒ3c、−ＣＯＮＨＯＲ3b、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルコキシ−、Ｒ3dで置換されたＣ1-6アルキル、Ｒ3dで置換されたＣ2-6アルケニル、Ｒ3dで置換されたＣ2-6アルキニル、０〜１個のＲ3dで置換されたＣ3-6シクロアルキル、０〜３個のＲ3dで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ3dで置換されている）であるか；
    あるいは、２個のＲ3a基が隣接する原子上に位置する場合、これらは結合している原子と一緒になって、０〜２個のＲ3dで置換されたＣ3-10炭素環または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環を形成し（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲ3dで置換されている）；
    Ｒ3bはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜２個のＲ3dで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲ3dで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜２個のＲ3dで置換されたＣ2-6アルキニル、０〜３個のＲ3dで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ3dで置換されている）であり；
    Ｒ3cはそれぞれ独立して、０〜２個のＲ3dで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲ3dで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜２個のＲ3dで置換されたＣ2-6アルキニル、０〜３個のＲ3dで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ3dで置換されている）であり；
    Ｒ3dはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ2）rＯＲa、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ2、−（ＣＨ2）rＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2Ｒc、−Ｓ（Ｏ）pＲc、−（ＣＦ2）rＣＦ3、０〜２個のＲeで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲeで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜２個のＲeで置換されたＣ2-6アルキニル、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲdで置換されている）であり；
    Ｒ4はそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＲa、ＳＲa、ＣＮ、ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）pＲc、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、またはＣ1-6アルキルであり；
    Ｒ5はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＲa、ＳＲa、ＣＮ、ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、０〜２個のＲ5aで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲ5aで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜２個のＲ5aで置換されたＣ2-6アルキニル、０〜３個のＲ5bで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ5bで置換されている）であり；
    Ｒ5aはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲa、ＳＲa、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒcであり；
    Ｒ5bはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ8、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲa、ＳＲa、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、−ＳＯ2Ｒc、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、またはＣ1-4ハロアルコキシ−であり；
    Ｒ6はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、−ＣＨ2ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｃ（Ｏ）2Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、または０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−フェニルであり；
    Ｒ7はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3-10炭素環、−（ＣＨ2）n−（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）2Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−ＣＯＮＲ8Ｒc、−ＯＣＯＮＨＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ6-10アリール）（ここにおいて、前記アルキル、炭素環、ヘテロアリール、およびアリールは任意に０〜２個のＲfで置換されていてもよい）であり；
    Ｒ8はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、または−（ＣＨ2）r−フェニル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ2）n−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記アルキル、フェニルおよび複素環は任意に０〜２個のＲfで置換されていてもよい）であるか；
    あるいは、Ｒ7およびＲ8は、同じ窒素原子と結合している場合、合して、炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む５〜１０員複素環を形成し（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲdで置換されている）；
    Ｒ8aはそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、（Ｃ6-10アリール）−Ｃ1-4アルコキシ、−（ＣＨ2）n−フェニル、−（ＣＨ2）n−（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｃ（Ｏ）2Ｒc、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ6-10アリール）（ここにおいて、前記フェニル、アリール、およびヘテロアリールは任意に０〜２個のＲfで置換されていてもよい）であり；
    Ｒ9はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、または−（ＣＨ2）n−フェニル（ここにおいて、前記アルキルおよびフェニルは任意に０〜２個のＲfで置換されていてもよい）であり；
    Ｒ9aはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、または−（ＣＨ2）n−フェニルであるか；
    あるいは、Ｒ8およびＲ9は、同じ窒素原子と結合している場合、合して、炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む５〜１０員複素環を形成し（ここにおいて、前記複素環は、０〜２個のＲdで置換されていてもよい）；
    Ｒ11は、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、０〜３個のＲ11aで置換されたＣ1-6アルキル、０〜３個のＲ11aで置換された−（ＣＲ14Ｒ15）ｒ−Ｃ3-10炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＲ14Ｒ15）r−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ11bで置換されている）であり；
    Ｒ11aはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｃ1-4アルキル、ＯＲa、ＣＦ3、ＳＲa、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）pＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｓ（Ｏ）pＲc、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルコキシ−、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環であり；
    Ｒ11bはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ8、ＯＲa、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＳＯＲc、−ＳＯ2Ｒc、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）2Ｒc、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）pＲc、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルコキシ−、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲdで置換されている）であり；
    Ｒ12はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、またはＣ1-4アルキルであり；
    Ｒ13はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）n−フェニル、−（ＣＨ2）n−（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−ＣＯＮＲ8Ｒc、−ＯＣＯＮＲ8Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ6-10アリール）（ここにおいて、前記アルキル、フェニル、ヘテロアリール、アリールは任意に０〜２個のＲfで置換されていてもよい）であり；
    Ｒ14およびＲ15は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、またはＣ1-4アルキルであるか；
    あるいは、Ｒ14はＲ15と結合して＝Ｏを形成し；
    Ｒaはそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ3-7シクロアルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ6-10アリール、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は任意に０〜２個のＲfで置換されていてもよい）であり；
    Ｒbはそれぞれ独立して、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲdで置換されている）であり；
    Ｒcはそれぞれ独立して、ＣＦ3、０〜２個のＲfで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲfで置換されたＣ3-6シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ6-10アリール）−Ｃ1-4アルキル、または（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ1-4アルキル（ここにおいて、前記アリールおよびヘテロアリール基は任意に０〜３個のＲfで置換されていてもよい）であり；
    Ｒdはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ8、ＯＲa、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲ8ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ8ＳＯ2−フェニル、−Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）p−フェニル、−（ＣＦ2）rＣＦ3、０〜２個のＲeで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲeで置換されたＣ2-6アルケニル、または０〜２個のＲeで置換されたＣ2-6アルキニルであり；
    Ｒeはそれぞれ独立して、＝Ｏ、ＯＲa、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ２−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲ8ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ8ＳＯ2−フェニル、−Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）p−フェニル、または−（ＣＦ2）rＣＦ3であり；
    Ｒfはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ2）r−ＯＲg、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ9aＲ9a、−Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg、−ＮＲ9aＣ（Ｏ）Ｒg、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9aＲ9a、−ＳＯ2ＮＲ9aＲ9a、−ＮＲ9aＳＯ2ＮＲ9aＲ9a、−ＮＲ9aＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲ9aＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ9aＳＯ2−フェニル、−Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）p−フェニル、−（ＣＦ2）rＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、または−（ＣＨ2）n−フェニルであり；
    Ｒgはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、または−（ＣＨ2）n−フェニルであり；
    ｎは、それぞれ、０、１、２、３、および４から選択され；
    ｐは、それぞれ、０、１、および２から選択され；
    ｒは、それぞれ、０、１、２、３、および４から選択され；
    ただし：
    （ａ）基：
    Figure 0004791460
    が
    Figure 0004791460
     または
    Figure 0004791460
    であり、
    ｉ．かつＬが−ＮＨＣ（Ｏ）−である場合、Ｒ14はＲ15と合して＝Ｏを形成しない；
    ｉｉ．かつＬが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ａがフェニルである場合、Ｒ1は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈまたは−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ 1 〜 4 アルキルでないものとし；
    （ｂ）基：
    Figure 0004791460
    が
    Figure 0004791460
     または
    Figure 0004791460
    であり、
    ｉ．かつＬが−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ3がＲ4と合して、チアゾールと縮合したフェニル環を形成する場合、フェニル環は少なくとも１個のＲ3aで置換され；
    ｉｉ．かつＬが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ａがフェニルである場合、Ｒ1は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈまたは−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ 1 〜 4 アルキルでなく；および
    （ｃ）Ａは置換または非置換オキサゾリノン、チオフェン、オキサジアゾール、フラン、またはテトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンでないものとする）
  13. Ａが、０〜１個のＲ1および０〜３個のＲ2で置換されたＣ3-8シクロアルキル、０〜１個のＲ1および０〜３個のＲ2で置換されたＣ4-8シクロアルケニル、０〜１個のＲ1および０〜３個のＲ2で置換されたフェニル、０〜１個のＲ1および０〜３個のＲ2で置換されたナフチル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜１個のＲ1および０〜３個のＲ2で置換されている）であり；ただし、Ａが１以上の窒素原子を含む複素環であるならば、Ａは、Ａ環上の任意の窒素原子によりＬに結合しない）；
    Ｚが−Ｃ（Ｒ11）（Ｒ12）−であり；
    Ｒ3がそれぞれ独立して、０〜２個のＲ3aおよび０〜１個のＲ3dで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-8シクロアルキル、０〜３個のＲ3aおよびＲ3dで置換された−（ＣＨ2）r−フェニル、０〜３個のＲ3aおよび０〜１個のＲ3dで置換された−（ＣＨ2）r−ナフチル、０〜３個のＲ3aおよび０〜１個のＲ3dで置換された−（ＣＨ2）r−インダニル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ3aおよび０〜１個のＲ3dで置換されている）であり；
    Ｒ4は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＲa、ＳＲa、ＣＮ、ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）pＲc、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、またはＣ1-6アルキルであり；
    Ｒ6はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−ＣＨ2ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｃ（Ｏ）２Ｒc、または０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−フェニルであり；
    Ｒ11は−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、０〜３個のＲ11aで置換されたＣ1-6アルキル、０〜３個のＲ11aで置換されたＣ2-6アルキニル、０〜３個のＲ11bで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ11bで置換されている）である請求項１２記載の化合物。
  14. Ａが、０〜１個のＲ1および０〜２個のＲ2で置換されたＣ5-6シクロアルキル、０〜１個のＲ1および０〜２個のＲ2で置換されたＣ5-6シクロアルケニル、０〜１個のＲ1および０〜３個のＲ2で置換されたフェニル、０〜１個のＲ1および０〜３個のＲ2で置換されたナフチル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は、０〜１個のＲ1および０〜３個のＲ2で置換されている）であり；ただし、Ａが１以上の窒素原子を含有する複素環である場合には、Ａは、Ａ環上の窒素原子を介してＬに結合しない；
    Ｒ3はそれぞれ独立して、０〜３個のＲ3aおよび０〜１個のＲ3dで置換された−（ＣＨ2）r−フェニル、０〜３個のＲ3aおよび０〜１個のＲ3dで置換された−（ＣＨ2）r−ナフチル、０〜３個のＲ3aおよび０〜１個のＲ3dで置換された−（ＣＨ2）r−インダニル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ3aおよび０〜１個のＲ3dで置換されている）であり；
    Ｒ6がそれぞれ独立して、ＨまたはＣ1-6アルキルである請求項１２記載の化合物。
  15. 基：
    Figure 0004791460
    が
    Figure 0004791460
    から選択される請求項１２記載の化合物。
  16. 基：
    Figure 0004791460
    が
    Figure 0004791460
    から選択される請求項１２記載の化合物。
  17. Ａが０〜１個のＲ1および０〜２個のＲ2で置換された、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ピリジル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、１Ｈ−キナゾリン−４−オニル、２Ｈ−イソキノリン−１−オニル、３Ｈ−キナゾリン−４−オニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オニル、２，３−ジヒドロイソインドリノニル、およびフタラジニルから選択され；
    基：
    Figure 0004791460
    が
    Figure 0004791460
    から選択され；
    Ｚが−ＣＨ（Ｒ12）−であり；
    Ｒ3がそれぞれ独立して、０〜３個のＲ3aおよび０〜１個のＲ3dで置換された−（ＣＨ2）r−フェニル、０〜３個のＲ3aおよび０〜１個のＲ3dで置換された−（ＣＨ2）r−ナフチル、０〜３個のＲ3aおよび０〜１個のＲ3dで置換された−（ＣＨ2）r−インダニルまたは炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ3aおよび０〜１個のＲ3dで置換された−（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環であり；
    Ｒ4がそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）pＲc、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、またはＣ1-6アルキルであり；
    Ｒ6が、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、または０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−フェニルであり；
    Ｒ12がそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、またはＭｅである請求項１２記載の化合物。
  18. 式（ＶＩ）：
    Figure 0004791460
    （ＶＩ）
    で示される請求項１２記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、またはその溶媒和物
    （式中：
    Ｒ3は、０〜３個のＲ3aおよび０〜１個のＲ3dで置換された−（ＣＨ2）r−フェニル、０〜２個のＲ3aで置換された−（ＣＨ2）r−ナフチル、０〜２個のＲ3aで置換された−（ＣＨ2）r−インダニル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ3aおよび０〜１個のＲ3dで置換されている）であり；
    Ｒ6はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−ＣＨ2ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｃ（Ｏ）2Ｒc、または０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−フェニルであり；
    Ｒ11は、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、０〜３個のＲ11aで置換されたＣ1-6アルキル、０〜３個のＲ11bで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ11bで置換されている）である）。
  19. Ｒ1がそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＣＯ2Ｂｎ、−ＣＨ2ＮＨＣＯ2（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ2、−ＣＭｅ2ＮＨ2、−ＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯ2（ｔ−Ｂｕ）、−ＮＨＣＯ2Ｂｎ、−ＳＯ2ＮＨ2、ＯＲa、または−ＣＨ2Ｒ1aであり；
    Ｒ3が、０〜２個のＲ3aおよび０〜１個のＲ3dで置換された−（ＣＨ2）r−フェニル、０〜２個のＲ3aおよび０〜１個のＲ3dで置換されたナフチル、０〜２個のＲ3aおよび０〜１個のＲ3dで置換されたインダニル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲ3aおよび０〜１個のＲ3dで置換されている）であり；
    Ｒ6がＨであり；
    Ｒ11が、Ｃ1-6アルキル、−ＣＨ2ＣＯＮＲ8Ｒ9、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＲ8Ｒ9、０〜２個のＲ11bで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-7シクロアルキル、０〜２個のＲ11bで置換された−（ＣＨ2）r−フェニル、０〜２個のＲ11bで置換された−（ＣＨ2）r−ナフチル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲ11bで置換されている）である請求項１８記載の化合物。
  20. 式（ＶＩＩ）；
    Figure 0004791460
    （ＶＩＩ）
    で示される請求項１２記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、またはその溶媒和物
    （式中：
    Ａは、０〜２個のＲ1および０〜１個のＲ2で置換された、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ピリジル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、１Ｈ−キナゾリン−４−オニル、２Ｈ−イソキノリン−１−オニル、３Ｈ−キナゾリン−４−オニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オニル、２，３−ジヒドロイソインドリノニル、およびフタラジニルから選択され；
    Ｒ1はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＣＯ2Ｂｎ、−ＣＨ2ＮＨＣＯ2（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ2、−ＣＭｅ2ＮＨ2、−ＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯ2（ｔ−Ｂｕ）、−ＮＨＣＯ2Ｂｎ、−ＳＯ2ＮＨ2、ＯＲa、または−ＣＨ2Ｒ1aであり；
    Ｒ3は、０〜２個のＲ3aで置換されたフェニル、０〜２個のＲ3aで置換されたナフチル、０〜２個のＲ3aで置換されたインダニル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲ3aで置換されている）であり；
    Ｒ4は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｍｅ、ＣＯ2Ｅｔ、またはＣ1-6アルキルであり；
    Ｒ11は、Ｃ1-6アルキル、−ＣＨ2ＣＯＮＲ8Ｒ9、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＲ8Ｒ9、０〜２個のＲ11bで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-7シクロアルキル、０〜２個のＲ11bで置換された−（ＣＨ2）r−フェニル、０〜２個のＲ11bで置換された−（ＣＨ2）r−ナフチル、または０〜２個のＲ11bで置換され、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、およびテトラヒドロイソキノリニルから選択される−（ＣＨ2）r−５〜１０員ヘテロアリールであり；
    Ｒ11bはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ（ｉ−Ｐｒ）、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＣＮ、ＯＰｈ、ＯＢｎ、ＮＯ2、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）2Ｒc、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）pＲc、−ＳＯ2Ｒc、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｐｈ、またはＢｎである）。
  21. Ａが、４−ＣＨ2ＮＨ2−シクロヘキシルまたは４−アミジノ−フェニルであり；
    Ｒ3が、フェニル、３−ＣＮ−フェニル、４−ＣＮ−フェニル、３−Ｂｒ−フェニル、４−Ｂｒ−フェニル、３−ＯＭｅ−フェニル、４−ＯＭｅ−フェニル、３−ＣＦ3−フェニル、４−ＣＦ3−フェニル、３−ＣＯ2Ｈ−フェニル、４−ＣＯ2Ｈ−フェニル、４−ＣＯ2Ｍｅ−フェニル、４−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ−フェニル、４−ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ−フェニル、３−ＣＯＮＨ2−フェニル、４−ＣＯＮＨ2−フェニル、４−ＣＯＮＨＭｅ−フェニル、４−ＣＯＮ（Ｍｅ）2−フェニル、４−ＣＨ2ＣＯＮＨ2−フェニル、４−アミジノ−フェニル、または２，４−ジＦ−フェニルである請求項２０記載の化合物。
  22. （Ｓ）−４−カルバミミドイル−Ｎ−（２−フェニル−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）ベンズアミド、
    （Ｓ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（２−フェニル−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−｛１−［４−（４−シアノ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−｛１−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−｛１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−３−（２−｛１−［ｔｒａｎｓ−（４−アミノメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−フェニル−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−安息香酸メチルエステル、
    （Ｓ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−｛１−［４−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（２−ピリジル）エチル］−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−［２−フェニル−１−（４−チアゾール−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−［２−フェニル−１−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−［４−（２−｛１−［ｔｒａｎｓ−（４−アミノメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−フェニル−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェニル］−酢酸、
    （Ｓ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−｛１−［（４−カルバモイルメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−［４−（２−｛１−［（４−アミノメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−フェニル−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）］−ベンズアミド、
    （Ｓ）−［３−（２−｛１−［（４−アミノメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−フェニル−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）］−ベンズアミド、
    （Ｓ）−４−（２−（１−ｔｒａｎｓ−（４−アミノメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    （Ｓ）−２−（１−ｔｒａｎｓ−（４−アミノメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−３−フェニル−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパンアミド、
    ４−（２−（１−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアミド、
    ４−（２−（１−（１−アミノイソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアミド、
    ４−（２−（４−（４−カルバミミドイルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−フェニルプロパンアミド）ベンズアミド、
    （Ｓ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−｛１−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−｛１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−３−（２−（１−ｔｒａｎｓ−（４−アミノメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド）−２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−安息香酸、
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）−４−（アミノメチル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（４−ピリジニル）エチル］−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−（２−（（１Ｓ）−１−（（（ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）−４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンズアミド、
    （Ｓ）−３−［２−［１−［４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド］−２−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル酢酸、
    （Ｓ）−３−［２−［１−［４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド］−２−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニルアセタミド、
    （Ｓ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−［１−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニルエチル］−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−３−［２−［１−［４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド］−２−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル酢酸、エチルエステル、
    ２−［４−（４−カルバミミドイル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３，Ｎ−ジフェニル−プロピオンアミド、
    （Ｓ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−［２−（４−ベンゾイルフェニル）−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−［２−（３−ニトロフェニル）−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−［２−（１−ナフタレニル）−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−［２−（２−ナフタレニル）−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−［１−［４，５−ビス（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニルエチル］−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−４−［２−［１−［４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド］−２−フェニルエチル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−ベンズアミド、
    （Ｓ）−Ｎ−［１−［４−［４−（カルバミミドイル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニルエチル］−ベンズアミド、
    （Ｓ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−［２−（２−ブロモフェニル）−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−Ｎ−［１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニルエチル］−４−（アミノメチル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−５−［４−（カルバモイルフェニル）−２−［１−［４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド］−２−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸、メチルエステル、
    ４−［２−［１−［４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド］−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ベンズアミド、
    ４−［２−［１−［４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド］−２−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ベンズアミド、
    （Ｓ）−Ｎ−［１−［４−［４−（カルバモイル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニルエチル］−４−（アミノメチル）−ベンズアミド、
    （Ｓ）−Ｎ−［１−［４−［４−（カルバモイル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニルエチル］−４−（アミノメチル）−２−フルオロ−ベンズアミド、
    （Ｓ）−Ｎ−［１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニルエチル］−４−（アミノメチル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−Ｎ−［１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニルエチル］−４−（アミノメチル）−ベンズアミド、
    （Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニルエチル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
    （Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニルエチル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−カルボキサミド、
    （Ｓ）−Ｎ−［１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニルエチル］−４−（アミノメチル）−２−フルオロ−ベンズアミド、
    （Ｓ）−Ｎ−［１−［４−［４−（カルバミミドイル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニルエチル］−ベンズアミド、
    （Ｓ）−Ｎ−［１−［４−［４−（カルバミミドイル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニルエチル］−ベンズアミド、
    （Ｓ）−Ｎ−［１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニルエチル］−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンズアミド、
    （Ｓ）−４−［２−［（１−［４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド］−２−フェニルエチル］−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−ベンズアミド，
    （Ｓ）−Ｎ−［１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−（２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）エチル］−４−（アミノメチル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−［２−［１−［４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド］−２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ベンズアミド、
    （Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−［１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニルエチル］−６−イソキノリンカルボキサミド、
    （Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−［１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニルエチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
    Ｎ−［１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−（３−フェノキシフェニル）エチル］−４−（アミノメチル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    Ｎ−［１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−（２−フェノキシフェニル）エチル］−４−（アミノメチル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    １−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニルエチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−（６Ｓ）−６−イソキノリンカルボキサミド、
    （Ｓ）−Ｎ−［１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−（２−ニトロフェニル）エチル］−４−（アミノメチル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−Ｎ−［１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−（３−ニトロフェニル）エチル］−４−（アミノメチル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−Ｎ−［１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−（２−アミノフェニル）エチル］−４−（アミノメチル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−Ｎ−［１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−（３−アミノフェニル）エチル］−４−（アミノメチル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−Ｎ−［１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−［１，１’−ビフェニル］−２−イルエチル］−４−（アミノメチル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−Ｎ−［１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−［１，１’−ビフェニル］−３−イルエチル］−４−（アミノメチル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−Ｎ−［１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニルエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、
    （Ｓ）−Ｎ−［１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−［３−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］−４−（アミノメチル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    Ｎ−［２−（２Ｓ）−［２−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−［［ｔｒａｎｓ−［４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド］エチル］フェニル］−フェニルアセタミド、
    Ｎ−［１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−［（２Ｓ）−２−メチル−２−（２−フェニルエチル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］エチル］−４−（アミノメチル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    Ｎ−［１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−［（２Ｒ）−２−メチル−２−（２−フェニルエチル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］エチル］−４−（アミノメチル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−［１−［４−（４−アミノ−７−キナゾリニル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニルエチル］−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    Ｎ−［２−［（２Ｓ）−２−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−［［［ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド］エチル］フェニル］−ベンゼンプロパンアミド、
    （Ｓ）−Ｎ−１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−［２−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］−４−（アミノメチル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    Ｎ−［１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−［２−（フェニルメトキシ）フェニル］エチル］−４−（アミノメチル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    Ｎ−［２−［（２Ｓ）−２−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−［［［ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド］エチル］フェニル］−ベンズアミド、
    （Ｓ）−Ｎ−［１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−（２−ブロモフェニル）エチル］−４−（アミノメチル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−Ｎ−［１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３，３−ジメチルブチル］−４−（アミノメチル）−、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｒ）−Ｎ−［１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−（フェニルメトキシ）エチル］−４−（アミノメチル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｒ）−Ｎ−［１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−［（フェニルメチル）チオ］エチル］−４−（アミノメチル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−Ｎ−［１−［４−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニルエチル］−４−（アミノメチル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−Ｎ−［１−［４−（３−アミノ−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニルエチル］−４−（アミノメチル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ３−［２−［４−［４−（アミノカルボニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−［［［ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド］エチル］−安息香酸、メチルエステル、
    Ｎ−［１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル］−４−（アミノメチル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［１−［４−［４−（カルバミミドイル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニルエチル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド、
    ３−［２−［４−［４−（アミノカルボニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−［［［ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド］エチル］−安息香酸、
    （Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−｛１−［４−（４−カルバミミドイル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
    （Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（４−カルバミミドイル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
    （Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（４−カルバミミドイル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
    （Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（４−カルバミミドイル−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ベンズアミド、
    Ｎ1−｛（Ｓ）−１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−２−フルオロ−テレフタルアミド、
    Ｎ1−｛（Ｓ）−１−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−２−フルオロ−テレフタルアミド、
    １−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニルエチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−（６Ｒ）−６−イソキノリンカルボキサミド、
    （Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−｛１−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボキサミド、
    （Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−｛１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−３−メチル−イソキノリン−６−カルボキサミド、
    ４−（２−｛１−［（４−アミノメチル−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド、
    ４−（２−｛１−［（４−アミノメチル−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−［３−（ｏ−トリルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド、
    ４−（２−｛１−［（４−アミノメチル−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−［３−（メチル−フェニル−カルバモイル）−フェニル］−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド、
    ４−（２−｛１−［（４−アミノメチル−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−［３−（ベンジルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド、
    （Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−アミノ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−４−アミノメチル−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−４−アミノメチル−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−４−アミノメチル−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ） ４−アミノメチル−Ｎ−［１−（４−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニル−エチル］−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−４−アミノメチル−Ｎ−［１−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニル−エチル］−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−４−アミノメチル−Ｎ−［１−（４−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニル−エチル］−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    Ｎ4−｛（Ｓ）−１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−２−メトキシ−テレフタルアミド、
    （Ｓ）−４−アミノメチル−Ｎ−｛１−［４−（３−アミノ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−（２−｛１−［（４−アミノメチル−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−［３−イソブチル−カルバモイル−フェニル］−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド、
    ４−（２−｛１−［（４−アミノメチル−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−［３−（３−メチル−ブチルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド、
    ４−（２−｛１−［（４−アミノメチル−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−フェニル］−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド、
    ４−（２−｛１−［（４−アミノメチル−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−［３−（４−クロロ−ベンジルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド、
    ４−（２−｛１−［（４−アミノメチル−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−［３−（４−クロロ−ベンジルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド、
    ４−（２−｛１−［（４−アミノメチル−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−［３−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド、
    ４−（２−｛１−［（４−アミノメチル−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−［３−フェネチルカルバモイル−フェニル］−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド、
    ４−（２−｛１−［（４−アミノメチル−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−［３−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−フェニル］−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド、
    ４−（２−｛１−［（４−アミノメチル−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−［３−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−フェニル］−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド、
    ４−（２−｛１−［（４−アミノメチル−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−［３−（３−フェニル−プロピルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド、
    ４−（２−｛１−［（４−アミノメチル−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−［３−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−フェニル］−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド、
    ４−（２−｛１−［（４−アミノメチル−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−［３−（メチル−フェネチル−カルバモイル）−フェニル］−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド、
    ４−（２−｛１−［（４−アミノメチル−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−［３−ｍ−トリル−カルバモイル−フェニル］−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド、
    ４−（２−｛１−［（４−アミノメチル−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−［３−ｐ−トリル−カルバモイル−フェニル］−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド、
    ４−（２−｛１−［（４−アミノメチル−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−［３−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド、
    ４−（２−｛１−［（４−アミノメチル−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−［３−（ナフタレン−１−イルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド、
    ４−（２−｛１−［（４−アミノメチル−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−［３−（４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド、
    ４−（２−（（１Ｓ）−１−（（（ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）カルボニル）アミノ）−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンズアミド、
    （Ｓ）−Ｎ−［１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−（３−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−４−アミノメチル−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−４−アミノメチル−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−カルボキサミド、
    （Ｓ）−Ｎ−｛１−［５−クロロ−４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−４−アミノメチル−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド、
    ４−（２−｛（Ｓ）−１−［（４−アミノメチル−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−２−フェニル−エチル｝−５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−フルオロ−ベンズアミド、
    ４−（２−｛（Ｓ）−１−［（４−アミノメチル−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−２−フェニル−エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−フルオロ−ベンズアミド、
    （Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボキサミド、
    （Ｓ）−Ｎ−［１−（５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニル−エチル］−４−アミノメチル−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−（２−｛（Ｓ）−１−［（４−アミノメチル−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−２−フェニル−エチル｝−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド、
    （Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−４−アミノメチル−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ６（Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−カルバモイル−フェニル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボキサミド、
    ４−（２−（（１Ｓ）−１−（（（（６（Ｒ）−１−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）安息香酸、
    ６（Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−カルバモイル−フェニル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボキサミド、
    ４−アミノメチル−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−アミノメチル−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ５−（２−｛（Ｓ）−１−［（４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−フェニル−エチル｝−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−チオフェン−２−カルボン酸、
    ５−（２−｛（Ｓ）−１−［（４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−フェニル−エチル｝−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−チオフェン−２−カルボキサミド、
    Ｎ4−｛（Ｓ）−１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−２−フェノキシメチル−テレフタルアミド、
    Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−４−アミノメチル−２−ベンジル−ベンズアミド、
    ６（Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［５−クロロ−４−（４−シアノ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボキサミド、
    ６（Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［５−クロロ−４−（４−シアノ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボキサミド、
    Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−４−メチル−ベンズアミド、
    ４−（２−｛（Ｓ）−２−（３−アセチルアミノ−フェニル）−１−［（４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボキサミド］−エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド、
    ４−アミノメチル−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−［（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−プロピル｝−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−アミノメチル−Ｎ−［（Ｓ）−１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−プロピル］−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−アミノメチル−Ｎ−［（Ｓ）−１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−（ベンジル−カルバモイル）−プロピル］−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−（２−｛１−［（４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−［３−（エチル−メチル−カルバモイル）−フェニル］−エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド、
    ４−（２−｛１−［（４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−［３−（イソプロピル−メチル−カルバモイル）−フェニル］−エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド、
    ４−（２−｛１−［（４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−［３−（イソブチル−メチル−カルバモイル）−フェニル］−エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド、
    ４−（２−｛１−［（４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−［３−（メチル−フェニル−カルバモイル）−フェニル］−エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド、
    ４−（２−｛１−［（４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−［３−（エチル−フェニル−カルバモイル）−フェニル］−エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド、
    ４−（２−｛１−［（４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−［３−（メチル−ｍ−トルイル−カルバモイル）−フェニル］−エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド、
    ４−（２−｛１−［（４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−［３−（メチル−ｐ−トルイル−カルバモイル）−フェニル］−エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド、
    ４−［２−（１−［（４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−｛３−［（３−クロロ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−フェニル｝−エチル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ベンズアミド、
    ４−［２−（１−［（４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−｛３−［（４−クロロ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−フェニル｝−エチル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ベンズアミド、
    ４−［２−（１−［（４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−｛３−［２−（２−クロロ−フェニル）エチルカルバモイル］−フェニル｝−エチル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ベンズアミド、
    ４−［２−（１−［（４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−｛３−［２−（３−クロロ−フェニル）エチルカルバモイル］−フェニル｝−エチル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ベンズアミド、
    ４−［２−（１−［（４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）エチルカルバモイル］−フェニル｝−エチル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ベンズアミド、
    ４−アミノメチル−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−アミノメチル−Ｎ−［（Ｓ）−１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−プロピル］−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−アミノメチル−Ｎ−［（Ｓ）−１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−（２−（フェニル）エチル−カルバモイル）−プロピル］−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−アミノメチル−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−アセチルアミノ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−アミノメチル−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−［２−（１−［（４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−｛３−［メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル］−フェニル｝−エチル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ベンズアミド、
    ４−（２−｛１−［（４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−［３−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−フェニル］−エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド、
    ４−（２−｛１−［（４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−［３−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニル）−フェニル］−エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド、
    ４−（２−｛１−［（４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−［３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボニル）−フェニル］−エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド、
    ４−（２−｛１−［（４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−［３−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−フェニル］−エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド、
    ４−アミノメチル−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    １−アミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（３−アミノ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボキサミド、
    ４−アミノメチル−Ｎ−｛１−［４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−アミノメチル−Ｎ−｛１−［４−（３−アセチルアミノ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ５−（２−｛１−［ｔｒａｎｓ−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−フェニル−エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−チオフェン−２−カルボン酸、
    Ｎ１−｛１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−２−クロロ−テレフタルアミド、
    ４−アミノメチル−Ｎ−｛１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−［（チアゾール−２−イルメチル）−カルバモイル］−プロピル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−アミノメチル−Ｎ−｛１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−プロピル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−アミノメチル−Ｎ−｛１−［５−メチル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ［４−（２−｛１−［ｔｒａｎｓ−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−フェニル−エチル｝−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル、
    ４−（２−｛１−［ｔｒａｎｓ−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−［３−（メチル−フェニル−スルファモイル）−フェニル］−エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド、
    ４−｛２−［１−［ｔｒａｎｓ−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−（３−ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ−フェニル）−エチル］−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ベンズアミド、
    ４−（２−｛１−［ｔｒａｎｓ−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−［３−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−フェニル］−エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド、
    ４−アミノメチル−Ｎ−｛１−［４−（１−イミノ−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−フタラジン−６−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−アミノメチル−Ｎ−（１−｛５−メチル−４−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−２−フェニル−エチル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    Ｎ−｛１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−２−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド
    から選択される化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、またはその溶媒和物。
  23. 治療において用いられる請求項１〜２２のいずれか一つに記載の化合物。
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