KR102402179B1 - 단백질 키나제의 조절인자로서의 다이아릴 거대환 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 소정의 다이아릴 거대환식 유도체, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 및 이들을 이용하는 방법, 예를 들어, 암, 통증, 신경질환, 자가면역 질환 및 염증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 미국 가출원 제61/931,506호(출원일: 2014년 1월 24일), 제62/049,326호(출원일: 2014년 9월 11일) 및 제62/106,301호(출원일: 2015년 1월 22일)에 대해서 35 U.S.C. § 119(e) 하에 우선권을 주장하며, 이들의 전체 내용은 그들의 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다.
기술 분야
본 발명은 소정의 다이아릴 거대환식 유도체, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 및 암, 통증, 신경질환, 자가면역 질환 및 염증을 치료하기 위하여 이들을 이용하는 방법에 관한 것이다.
단백질 키나제는 세포 성장, 증식 및 생존을 위한 주된 조절인자이다. 유전적 및 후성적 변화는 악성 과정을 추진시키는 신호 전달 경로의 비정상 활성화를 초래하는 암 세포에 축적된다(Manning, G. et al ., Science 2002, 298, 1912-1934). 이러한 신호 경로의 약리학적 저해는 표적화된 암 치료를 위한 촉망되는 중재 기회를 제공한다(Sawyers, C., Nature 2004, 432, 294-297).
RON과 함께 MET는 수용체 티로신 키나제의 특유의 아과(subfamily)이고, 상피 또는 내피 기원의 세포에서 주로 생산된다((Park, M. et al ., Cell 1986, 45, 895-904). 산란 인자(scatter factor: SF)로도 알려져 있는 간세포 성장 인자(hepatocyte growth factor: HGF)는, MET의 유일하게 공지된 천연 고-친화성 리간드이고, 간엽 기원의 세포에서 주로 발현된다(Bottaro, D. P. et al ., Science 1991, 251, 802-804). HGF/MET 신호전달은 배아 발달 및 출생 후 기관 재생 동안 침습적 성장을 위하여 중요한 MET-의존적 세포 증식, 생존 및 이동 과정을 제어하고, 단지 상처 치유 및 조직 재생 과정을 위하여 성인에서 완전히 활성적이다(Trusolino, L. et al ., Nature Rev . Mol . Cell Biol . 2010, 11, 834-848). HGF/MET 축은 돌연변이, 유전자 증폭, 비정상 주변분비 또는 자가분비 리간드 생성의 활성화를 통해서 주로 암에서 빈번하게 상향 조절되고, 종양생성, 침습적 성장 및 전이와 강하게 연관된다(Gherardi, E. et al ., Nature Rev . Cancer 2012, 12, 89-103). 또한, HGF/MET 신호전달의 활성화는 MET 증폭 및/또는 기질 HGF의 상향 조절을 통해 EGFR 및 BRAF 저해제 치료에 대한 내성의 주요한 기전으로서 출현한다(Engelman, J. A. et al ., Science 2007, 316, 1039-1043; Wilson, T.R. et al ., Nature 2012, 487, 505-509). 인간 발암, 침습/전이 및 내성에서의 비정상 HGF/MET 신호전달의 역할로 인해, HGF/MET 신호전달 경로의 저해는 암 치료에서 커다란 잠재성을 가진다.
백혈구 티로신 키나제(leukocyte tyrosine kinase: LTK)와 함께 ALK는, 수용체 티로신 키나제의 인슐린 수용체(insulin receptor: IR) 상과 내로 그룹화된다. ALK는 중추신경계 및 말초신경계에서 주로 발현되어 신경계의 정상적인 발달과 기능에서 잠재적인 역할을 제시한다(Pulford, K. et al ., Cell Mol . Life Sci . 2004, 61, 2939). ALK는 먼저 역형성 대세포성 림프종(anaplastic large cell lymphoma: ALCL) 세포주에서 t(2;5)(p23;q35) 염색체 전좌로부터 발생되는 융합 유전자에 의해 부호화된 융합 단백질인 NPM(뉴클레오포스민)-ALK로서 발견되었다(Morris, S.W. et al ., Science 1994, 263, 1281). 20개 이상의 개별적인 ALK 전좌 파트너는 ALCL(60 내지 90% 발생률), 염증성 근섬유아세포종(IMT, 50 내지 60%), 비소세포 폐암종(NSCLC, 3 내지 7%), 결장직장암(CRC, 0 내지 2.4%), 유방암(0 내지 2.4%), 및 기타 암종을 비롯하여 많은 암에서 발견되었다(Grande, E. et al ., Mol . Cancer Ther. 2011,10, 569-579). ALK-융합 단백질은 세포질에 위치되고, ALK와의 융합 파트너는 ALK 키나제 기능의 구성적 활성을 생성하기 위하여 코일-코일 상호작용을 통한 융합 단백질의 이량체화 혹은 올리고머화에서 역할을 한다(Bischof, D. et al., Mol . Cell Biol ., 1997,17, 2312-2325). 극피동물 미세섬유 연관 단백질-유사 4(echinoderm microtubule associated protein-like 4: EML4) 유전자 및 ALK 유전자의 부분들을 포함하는 EML4 - ALK는 먼저 NSCLC에서 발견되었고, 이것은 고도로 발암성이고, 유전자이식 마우스에서 폐 선암을 일으키는 것으로 판명되었다(Soda, M. et al ., Nature 2007, 448, 561-566). 신경아세포종의 가족성 사례 및 산발적 사례 둘다에서 ALK의 발암점 돌연변이(, Y. P. et al ., Nature 2008, 455, 930-935). ALK는 조혈성, 고형 및 간엽 종양에서 중요한 역할을 하기 때문에 암 치료 개입을 위하여 매력적인 분자 표적이다(Grande, 상기 참조).
트로포마이오신-관련 수용체 티로신 키나제(tropomyosin-related receptor tyrosine kinase: Trk)는 단백질의 신경 성장 인자(nerve growth factor: NGF)인 뉴로트로핀(NT)에 대한 고-친화도 수용체이다. Trk와의 구성원은 신경 기원 세포에서 고도로 발현된다. 각각의 바람직한 뉴로트로핀(NGF 내지 TrkA, 뇌-유래 뉴로핀 인자[BDNF] 및 NT4/5 내지 TrkB, 및 NT3 내지 TrkC)에 의한 Trk(TrkA, TrkB 및 TrkC)의 활성화는 발달 동안 뉴론의 생존 및 분화를 매개한다. NT/Trk 신호전달 경로는 생화학적 손상, 일과성 허혈, 또는 신체 손상 후 뉴론을 보호하는 내생적 시스템으로서 기능한다(Thiele, C. J. et al ., Clin . Cancer Res . 2009, 15, 5962-5967). 그러나, Trk는 세포외 도메인에서 트로포마이오신 유전자와 융합된 종양 유전자로서 원래 클로닝되었다. NTRK1(TrkA)에서의 염색체 재배열 또는 돌연변이에 의해 초래되는 돌연변이 활성화는 유두상 및 수질성 갑상선암에서 그리고 최근에 비소세포 폐암에서 동정되었다(Pierotti, M. A. et al ., Cancer Lett . 2006, 232, 90-98; Vaishnavi, A. et al ., Nat . Med . 2013, 19, 1469-1472. Trk가 통증 감각뿐만 아니라 종양 세포 성장 및 생존 신호전달에서 중요한 역할을 하기 때문에, Trk 수용체 키나제의 저해제는 통증 및 암에 대한 치료로서 유익을 제공한다.
수용체 티로신 키나제 AXL은 단백질의 TAM과에 속하며 동정되지 않은 형질전환 유전자로서 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia: CML) 환자에서 원래 검출되었다(Verma, A. et al ., Mol . Cancer Ther . 2011, 10, 1763-1773). TAM 수용체에 대한 1차 리간드는 성장 저지-특이적 6 단백질(growth arrest-specific 6 protein: Gas6)이다. AXL은, 해마 및 소뇌, 단핵구, 대식세포, 혈소판, 내피 세포(EC), 심장, 골격근, 간, 신장 및 고환을 포함하는 광범위한 장기 및 세포에서 도처에서 발현되고 검출되었다. Gas6/AXL의 상향 조절은 결장, 식도, 갑상선, 유방, 폐, 간 및 성상세포종- 교모세포종을 포함하는 많은 인간 암에서 보고되었다(상기 문헌과 동일). AXL의 활성화 증가는 EGFR T790M 변형 또는 MET 활성화의 부재 시 에를로티닙에 대한 내성이 획득된 시험관내 및 생체내 EGFR-돌연변이 폐 암 모델에서 관찰되었다(Zhang, Z. et al ., Nat . Genet . 2012, 44, 852-860). AXL의 유전적 또는 약리학적 저해는 이들 종양 모델에서 에를로티닙에 대한 감수성을 회복하였다. AXL의 그리고 몇몇 경우에 그의 리간드 Gas6에서의 발현 증가는 티로신 키나제 저해제에 대한 내성이 획득된 개체로부터 얻어진 EGFR-돌연변이 폐암에서 발견되었다(상기 문헌가 동일). 따라서, AXL은 EGFR 저해제에 대한 내성을 획득한 EGFR-돌연변이 폐암 환자에 대한 촉망되는 치료 표적이다.
크리조티닙(PF-O2341066)은 TRK 및 AXL에 대한 중등의 활성을 가진 MET/ALK/ROS1/RON을 표적화하는 티로신 키나제 약물이다(Cui, J. J. et al ., J. Med. Chem . 2011, 54, 6342-6363). 이것은 동반 진단 시약(바이시스 ALK 브레이크 어파트 FISH 프로브 키트(Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit))에 의해 동정된 비정상 ALK 융합 유전자를 발현하는 진행된 병기(국소 진행 또는 전이성) NSCLC를 지닌 특정 환자를 치료하기 위하여 승인되었다. 이마티닙 및 기타 키나제 저해제 약물과 마찬가지로, 내성은 크리조티닙에 의한 소정의 치료 시간 후 변함 없이 진행된다. 내성 기전은 ALK 유전자 증폭, 2차적 ALK 돌연변이 그리고 KIT 및 EGFR를 포함하는 기타 키나제의 비정상 활성화를 포함한다(Katayama, R. et al ., Sci . Transl. Med . 2012, 4, 120ral7). CML 환자에서 이마티닙 내성의 치료를 위한 제2 세대 ABL 저해제의 임상적 성공에 기초하여, 제2 세대의 ALK 저해제가 출현하고 있다. 이들 약물은 야생형 및 돌연변이형 ALK 단백질 둘 다에 대해서 더욱 강력한 저해를 지닌 크리조티닙-내성 또는 저항성 NSCLC 환자의 치료를 표적화한다(Gridelli, C. et al ., Cancer Treat Rev . 2014, 40, 300-306).
구조적으로 관련된 티로신 키나제 MET, ALK, AXL 및 TRK의 군 중에서 다수의 표적을 조절함으로써, 본 명세서에 기재된 화합물은 크리조티닙 내성, EGFR 저해제 약물 내성, 그리고 MET, ALK, AXL로 인한 비정상 세포 신호전달 및/또는 TRK 돌연변이 및 유전자 증폭을 가진 기타 1차적 적응증에 대처한다. 본 명세서에 기재된 화합물은 MET, 야성형 및 돌연변이 ALK, AXL 및 TRK의 저해제이고, MET, ALK, AXL 또는 TRK의 임의의 하나 이상으로부터의 비정상 신호전달을 지닌 암 환자를 치료함에 있어서 유용할 것이다.
야누스과의 키나제(JAK)는 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2를 포함하고, 그리고 사이토카인 및 성장 인자의 생리적 신호전달을 위하여 필요로 되는 세포질 티로신 키나제이다(Quintas-Cardama, A. et al ., Nat . Rev . Drug Discov . 2011, 10(2), 127-40; Pesu, M. et al ., Immunol . Rev . 2008, 223, 132-142; Murray, P.J., J. Immunol. 2007, 178(5), 2623-2329). JAK는 리간드-유도 올리고머화에 의해 활성화되고, 결과적으로 STAT(signal transducers and activators of transcription)라 불리는 하류의 전사 신호전달 경로의 활성화를 초래한다. 포스포릴화 STAT는 이량체화되고 핵 내로 전위되어, 조혈작용, 염증 및 면역 반응을 위하여 필수인 증식, 세포자멸사, 분화에 연루된 특정 유전자의 발현을 추진시킨다(Murray, 상기 참조).
마우스 넉아웃 연구는 이들 간에 일부 중첩을 가진 JAK-STAT 신호전달의 주된 역할과 연루된다. JAK1은 각종 전염증성 사이토카인, 예컨대, IL-1, IL-4, IL-6, 및 종양 괴사 인자 알파(TNFα)의 신호전달에서 중요한 역할을 한다(Muller, M. et al ., Nature 1993, 366(6451), 129-135). JAK2는 조혈 성장 인자 신호전달, 예컨대, Epo, IL-3, IL-5, GM-CSF, 트롬보포이에틴 성장 호르몬, 및 프로락틴-매개 신호전달 기능을 한다(Neubauer, H. et al ., Cell 1998 93(3), 397-409). JAK3은 면역 반응을 매개함에 있어서 역할을 하고, TYK2는 JAK2 또는 JAK3과 연관되어 사이토카인, 예컨대, IL-12의 신호전달을 변환시킨다(Nosaka, T. et al ., Science 1995, 270(5237), 800-802; Vainchenker, W. et al ., Semin . Cell . Dev . Biol . 2008, 19(4), 385-393).
JAK/STAT 경로의 비정상 조절은 암(JAK2) 및 류마티스 관절염(JAK1, JAK3)을 비롯한 다수의 인간 병적 질환과 연루되어 있다. JAK2의 기능 획득 변종(JAK2V617F)이 MPN 환자에서 높은 빈도로 발견되었다(Levine, R.L. et al ., Cancer Cell 2005, 7(4), 387-397; Kralovics, R. et al ., N. Engl . J. Med . 2005, 253(17), 1779-1790; James, C. et al ., Nature 2005, 434(7037), 1144-1148; Baxter, E.J. et al . Lancet 2005, 365(9464), 1054-1061). JAK2의 JH2 의사키나제 도메인에서의 돌연변이는 구조적으로 키나제 활성을 유도한다. JAK2V617F 돌연변이를 함유하는 세포는 사이토카인-독립적 성장 능력을 획득하여 흔히 종양으로 되어, 표적 요법으로서 JAK 저해제의 개발을 위한 강력한 이유를 제공한다.
임상 시험에서의 JAK 저해제는 2011년에 첫 번째로 FDA-승인된 JAK2 저해제인 룩솔리티닙을 비롯하여, 골수섬유증 환자를 위한 비장비대증 및 질환 관련 구조적 증상에서 중요한 유익을 나타내었다(Quintas-Cardama, supra '; Sonbol, M.B. et al., Ther . Adv . Hematol. 2013, 4(1), 15-35; LaFave , L.M . et al ., Trends Pharmacol. Sci. 2012, 33(11), 574-582). 룩솔리티닙 치료에 관련된 최근 수집된 임상 데이터는 JAK 저해제가 JAK2 야생형 사례및 JAK2 돌연변이 사례 둘 다에 작용하는 것을 나타내었다(Verstovsek, S. et al ., N. Engl . J. Med . 2012, 366(9), 799-807; Quintas-Cardama, A. et al ., Blood 2010, 115(15), 3109-3117). JAK2 대 JAK1/3의 선택적 저해제의 발견은 미해결 도전과제를 남기고 있다. 또한, JAK2/신호 변환부 및 전사 3의 활성인자(JAK2/STAT3)의 과활성은 암에서 비정상 수지상 세포 분화 및 면역억제 골수성 세포를 초래하는 비정상 수지상 세포 분화를 담당한다(Nefedova, Y. et al., Cancer Res 2005; 65(20): 9525-35). Pten-무효 노쇠 종양에서, Jak2/Stat3 경로의 활성화는 종양 성장 및 화학적 내성에 기여하는 면역억제 종양 미세환경을 확립한다(Toso, A. et al., Cell Reports 2014, 9, 75-89). 따라서, JAK2/STAT3 경로의 약리학적 저해는 항종양 면역의 조절을 통해서 항종양 활성을 증대시키기 위하여 중요한 새로운 치료 전략일 수 있다.
ROS1 키나제는 알려지지 않은 리간드를 가진 수용체 티로신 키나제이다. 인간 ROS1 키나제의 정상 기능은 완전히 이해되어 있지 않았다. 그러나, ROS 1 키나제가 교모세포종, 비소세포 폐암(NSCLC), 단관암종, 난소암, 위선암, 결장직장암, 염증성 근섬유아세포종, 혈관육종 및 상피모양 혈관내피종을 비롯한 다양한 인간 암에서 구성적으로 활성인 융합 단백질을 작성하기 위하여 유전자 재배열을 받게 되는 것이 보고되었다(Davies, K. D. et al., Clin Cancer Res 2013, 19 (15): 4040-4045). 크리조티닙에 의한 ROS1 융합 단백질의 표적화는 종양이 ROS1 유전자 비정상에 대해서 양성인 NSCLC 환자에서 촉망되는 임상적 효능을 입증하였다(Shaw, A. T. et al., N Engl J Med. 2014, 371(21): 1963-1971). 획득된 내성 돌연변이는 크리조티닙 치료 환자에서 관찰되었다(Awad, M. M. et al., N Engl J Med. 2013, 368(25):2396-2401). 크리조티닙 ROS1 내성을 극복하기 위한 제2 세대의 ROS 1 저해제를 개발하는 것은 시급하다.
바람직한 약제학적 특성을 가진 이들 다수의 단백질 또는 티로신 키나제 표적의 소분자 저해제에 대한 필요성이 남아 있다. 소정의 다이아릴 거대환식 화합물은 본 발명의 맥락에서 이러한 유리한 활성 프로파일을 지니는 것으로 판명되었다.
일 양상에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (I-A)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
식 중,
고리 A' 및 고리 B'는 각각 독립적으로 단환식 또는 2환식 아릴 또는 헤테로아릴이되; 여기서 고리 A' 및 고리 B' 중 하나는 단환식 아릴 또는 헤테로아릴이고 다른 하나는 2환식 헤테로아릴이고; 그리고 고리 A' 및 고리 B' 중 적어도 하나는 적어도 하나의 질소 고리 구성원을 포함하며;
각각의 L1 및 L2는 독립적으로 -C(R1')(R2')-, -O-, -N(Rk ')-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고;
각각의 R1' 및 R2'은 독립적으로 H, 듀테륨, 할로겐, C1- 6알킬, C2- 6알켄일, C2- 6알킨일, C3- 6사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6- 10아릴, 또는 단환식 또는 2환식 헤테로아릴, -ORa ', -OC(O)Ra ', -OC(O)NRa'Rb ', -OS(O)Ra ', -OS(O)2Ra ', -SRa', -S(O)Ra ', -S(O)2Ra ', -S(O)NRa'Rb ', -S(O)2NRa'Rb ', -OS(O)NRa'Rb ', -OS(O)2NRa'Rb ', -NRa'Rb', -NRa'C(O)Rb ', -NRa'C(O)ORb ', -NRa'C(O)NRa'Rb ', -NRa'S(O)Rb ', -NRa'S(O)2Rb ', -NRa'S(O)NRa'Rb', -NRa'S(O)2NRa'Rb ', -C(O)Ra ', -C(O)ORa ', -C(O)NRa'Rb ', -PRa'Rb ', -P(O)Ra'Rb', -P(O)2Ra'Rb ', -P(O)NRa'Rb ', -P(O)2NRa'Rb ', -P(O)ORa ', -P(O)2ORa ', -CN 또는 -NO2이거나, 또는 R1'과 R2'은 이들이 부착되는 탄소 또는 탄소들과 함께 연결되어 C3-6사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성하되, 여기서 C1- 6알킬, C2- 6알켄일, C2- 6알킨일, C3- 6사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 단환식 또는 2환식 헤테로아릴, 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 내의 각 수소 원자는 독립적으로 듀테륨, 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, -ORe ', -OC(O)Re', -OC(O)NRe'Rf ', -OS(O)Re ', -OS(O)2Re ', -OS(O)NRe'Rf ', -OS(O)2NRe'Rf ', -SRe ', -S(O)Re', -S(O)2Re ', -S(O)NRe'Rf ', -S(O)2NRe'Rf ', -NRe'Rf ', -NRe'C(O)Rf ', -NRe'C(O)ORf', -NRe'C(O)NRe'Rf ', -NRe'S(O)Rf ', -NRe'S(O)2Rf ', -NRe'S(O)NRe'Rf ', -NRe'S(O)2NRe'Rf', -C(O)Re ', -C(O)ORe ', -C(O)NRe'Rf ', -PRe'Rf ', -P(O)Re'Rf ', -P(O)2Re'Rf', -P(O)NRe'Rf ', -P(O)2NRe'Rf ', -P(O)ORe ', -P(O)2ORe ', -CN 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환되며;
각각의 Rk '은 독립적으로 H, 듀테륨, C1- 6알킬, C2- 6알켄일, C2- 6알킨일, C3- 6사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6- 10아릴, 또는 단환식 또는 2환식 헤테로아릴이되, 여기서 C1- 6알킬, C2- 6알켄일, C2- 6알킨일, C3- 6사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6- 10아릴, 또는 단환식 또는 2환식 헤테로아릴 내의 각 수소 원자는 독립적으로 듀테륨, 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, -ORe ', -OC(O)Re ' , -OC(O)NRe'Rf', -OS(O)Re ', -OS(O)2Re ', -OS(O)NRe'Rf ', -OS(O)2NRe'Rf ', -SRe ', -S(O)Re ', -S(O)2Re', -S(O)NRe'Rf ', -S(O)2NRe'Rf ', -NRe'Rf ', -NRe'C(O)Rf ', -NRe'C(O)ORf ', -NRe'C(O)NRe'Rf', -NRe'S(O)Rf ', -NRe'S(O)2Rf ', -NRe'S(O)NRe'Rf ', -NRe'S(O)2NRe'Rf ', -C(O)Re', -C(O)ORe ', -C(O)NRe'Rf ', -PRe'Rf ', -P(O)Re'Rf ', -P(O)2Re'Rf ', -P(O)NRe'Rf ', -P(O)2NRe'Rf', -P(O)ORe ', -P(O)2ORe ', -CN 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 R3' 및 R4'은 독립적으로 듀테륨, 할로겐, -ORc ', -OC(O)Rc ', -OC(O)NRc'Rd', -OC(=N)NRc'Rd ', -OS(O)Rc ', -OS(O)2Rc ', -OS(O)NRc'Rd ', -OS(O)2NRc'Rd ', -SRc', -S(O)Rc ', -S(O)2Rc ', -S(O)NRc'Rd ', -S(O)2NRc'Rd ', -NRc'Rd ', -NRc'C(O)Rd ', -NRc'C(O)ORd', -NRc'C(O)NRc'Rd ', -NRc'C(=N)NRc'Rd ', -NRc'S(O)Rd ', -NRc'S(O)2Rd ', -NRc'S(O)NRc'Rd', -NRc'S(O)2NRc'Rd ', -C(O)Rc ', -C(O)ORc ', -C(O)NRc'Rd ', -C(=N)NRc'Rd ', -PRc'Rd', -P(O)Rc'Rd ', -P(O)2Rc'Rd ', -P(O)NRc'Rd ', -P(O)2NRc'Rd ', -P(O)ORc ', -P(O)2ORc', -CN, -NO2, C1- 6알킬, C2- 6알켄일, C2- 6알킨일, C3- 6사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6- 10아릴, 또는 단환식 또는 2환식 헤테로아릴이거나, 또는 임의의 2개의 R3'기 또는 임의의 2개의 R4'기는 이들이 부착되는 고리와 함께 연결되어 C5- 8사이클로알킬 또는 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성하되, 여기서 C1- 6알킬, C2- 6알켄일, C2- 6알킨일, C3- 6사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6- 10아릴, 단환식 또는 2환식 헤테로아릴 C5- 8사이클로알킬 또는 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬 내의 각 수소 원자는 독립적으로 듀테륨, 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, -ORe ', -OC(O)Re ', -OC(O)NRe'Rf ', -OS(O)Re ', -OS(O)2Re ', -OS(O)NRe'Rf ', -OS(O)2NRe'Rf', -SRe ', -S(O)Re ', -S(O)2Re ', -S(O)NRe'Rf ', -S(O)2NRe'Rf ', -NRe'Rf ', -NRe'C(O)Rf', -NRe'C(O)ORf ', -NRe'C(O)NRe'Rf ', -NRe'S(O)Rf ', -NRe'S(O)2Rf ', -NRe'S(O)NRe'Rf', -NRe'S(O)2NRe'Rf ', -C(O)Re ', -C(O)ORe ', -C(O)NRe'Rf ', -PRe'Rf ', -P(O)Re'Rf', -P(O)2Re'Rf ', -P(O)NRe'Rf ', -P(O)2NRe'Rf ', -P(O)ORe ', -P(O)2ORe ', -CN 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환되며;
R7'은 H, 듀테륨, C1- 6알킬, C2- 6알켄일, C2- 6알킨일, C3- 6사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6- 10아릴, 또는 단환식 또는 2환식 헤테로아릴이되, 여기서 C1- 6알킬, C2- 6알켄일, C2- 6알킨일, C3- 6사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6- 10아릴, 또는 단환식 또는 2환식 헤테로아릴 내의 각 수소 원자는 독립적으로 듀테륨, 할로겐, -ORi ', -OC(O)Ri ', -OC(O)NRi'Rj ', -OS(O)Ri ', -OS(O)2Ri ', -OS(O)NRi'Rj', -OS(O)2NRi'Rj ', -SRi ', -S(O)Ri ', -S(O)2Ri ', -S(O)NRi'Rj ', -S(O)2NRi'Rj ', -NRi'Rj', -NRi'C(O)Rj ', -NRi'C(O)ORj ', -NRi'C(O)NRi'Rj ', -NRi'S(O)Rj ', -NRi'S(O)2Rj ', -NRi'S(O)NRi'Rj', -NRi'S(O)2NRi'Rj ', -C(O)Ri ', -C(O)ORi ', -C(O)NRi'Rj ', -PRi'Rj ', -P(O)Ri'Rj', -P(O)2Ri'Rj ', -P(O)NRi'Rj ', -P(O)2NRi'Rj ', -P(O)ORi ', -P(O)2ORi ', -CN 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra ', Rb ', Rc ', Rd ', Re ', Rf ' , Ri ' 및 Rj '은 독립적으로 H, 듀테륨, C1- 6알킬, C2- 6알켄일, C2- 6알킨일, C3- 6사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
m'은 2, 3, 4 또는 5이고;
n'은 2, 3 또는 4이며;
p'은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q'는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일 양상에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (I-A)의 화학적 모이어티 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
식 중,
고리 A' 및 고리 B'은 각각 독립적으로 단환식 또는 2환식 아릴 또는 헤테로아릴이되;
여기서 고리 A' 및 고리 B' 중 하나는 단환식 아릴 또는 헤테로아릴이고 다른 하나는 2환식 헤테로아릴이며; 그리고 고리 A' 및 고리 B' 중 적어도 하나는 적어도 하나의 질소 고리 구성원을 포함하며;
각각의 R3' 및 R4'은 독립적으로 듀테륨, 할로겐, -ORc ', -OC(O)Rc ', -OC(O)NRc'Rd', -OC(=N)NRc'Rd ', -OS(O)0- 2Rc ', -OS(O)0- 2NRc'Rd ', -S(O)0- 2Rc ', -S(O)0- 2NRc'Rd', -NRc'Rd ', -NRc'C(O)Rd ', -NRc'C(O)NRc'Rd ', -NRc'C(=N)NRc'Rd ', -NRc'S(O)0 - 2Rd ', -NRc'S(O)0-2NRc'Rd', -C(O)Rc ', -C(O)ORc ', -C(O)NRc'Rd ', -C(=N)NRc'Rd ', -P(O)0- 2Rc'Rd ', -P(O)0-2NRc'Rd', -P(O)0- 2ORc ', -CN, -NO2, C1- 6알킬, C2- 6알켄일, C2- 6알킨일, C3- 6사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 또는 단환식 또는 2환식 헤테로아릴이거나; 또는 임의의 2개의 R3'기 또는 임의의 2개의 R4'기는 이들이 부착되는 고리와 함께 연결되어 C5- 8사이클로알킬 또는 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
여기서 각각의 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 및 단환식 또는 2환식 헤테로아릴은 듀테륨, 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, -ORe ', -OC(O)Re ', -OC(O)NRe'Rf ', -OS(O)0- 2Re ', -OS(O)0- 2NRe'Rf ', -S(O)0- 2Re ', -S(O)0-2NRe'Rf', -NRe'Rf ', -NRe'C(O)Rf ', -NRe'C(O)NRe'Rf ', -NRe'S(O)0 - 2Rf ', -NRe'S(O)0 -2NRe'Rf', -C(O)Re ', -C(O)ORe ', -C(O)NRe'Rf ', -P(O)0- 2Re'Rf ', -P(O)0- 2NRe'Rf ', -P(O)0-2ORe', -CN 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 비치환되며; 그리고
각각의 Rc ', Rd ', Re ' 및 Rf '은 독립적으로 H, 듀테륨, C1- 6알킬, C2- 6알켄일, C2-6알킨일, C3- 6사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7'은 H, 듀테륨, C1- 6알킬, C2- 6알켄일, C2- 6알킨일, C3- 6사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 또는 단환식 또는 2환식 헤테로아릴이고;
여기서 각각의 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴은 듀테륨, 할로겐, ORi ', -OC(O)Ri ', -OC(O)NRi'Rj ', -OS(C)0-2Ri', -OS(O)0- 2NRi'Rj ', -S(O)0- 2Ri ', -S(O)0- 2NRi'Rj ', -NRi'Rj ', -NRi'C(O)Rj ', -NRi'C(O)NRi'Rj', -NRi'S(O)0 - 2Rj ', -NRi'S(O)0 - 2NRi'Ri ', -C(O)Ri ', -C(O)ORi ', -C(O)NRi'Rj', -P(O)0- 2Ri'Rj ', -P(O)0- 2NRi'Rj ', -P(O)0- 2ORi ', -CN 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 비치환되며;
각각의 Ri ' 및 Rj '은 독립적으로 H, 듀테륨, C1- 6알킬, C2- 6알켄일, C2- 6알킨일, C3-6사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 또는 단환식 또는 2환식 헤테로아릴이며;
각각의 L1 및 L2는 독립적으로 -C(R1')(R2')-, -O-, -N(Rk ')- 또는 -S(O)0-2이고;
여기서 각각의 R1' 및 R2'은 독립적으로 H, 듀테륨, 할로겐, C1- 6알킬, C2- 6알켄일, C2- 6알킨일, C3- 6사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 또는 단환식 또는 2환식 헤테로아릴이거나; 또는 R1'과 R2'은 이들이 부착되는 탄소 또는 탄소들과 함께 연결되어 C3- 6사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성하며;
각각의 Rk '은 독립적으로 H, 듀테륨, C1- 6알킬, C2- 6알켄일, C2- 6알킨일, C3- 6사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 또는 단환식 또는 2환식 헤테로아릴이고;
여기서 각각의 R1', R2' 또는 Rk' 중의 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴은 독립적으로 듀테륨, 할로겐, C1-6알킬, C1- 6할로알킬, -ORa ', -OC(O)Ra ', -OC(O)NRa'Rb ', -OS(O)0- 2Ra ', -OS(O)0- 2NRa'Rb, -S(O)0-2Ra', -S(O)0- 2NRa'Rb, -NRa'Rb, -NRa'C(O)Rb ', -NRa'C(O)NRa'Rb, -NRa'S(O)0 - 2Rb ', -NRa'S(O)0-2NRa'Rb', -C(O)Ra ', -C(O)ORa ', -C(O)NRa'Rb, -P(O)0- 2Ra'Rb, -P(O)0- 2NRa'Rb, -P(O)0-2ORa', -CN 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 비치환되며;
각각의 Ra ' 및 Rb '은 독립적으로 H, 듀테륨, C1- 6알킬, C2- 6알켄일, C2- 6알킨일, C3-6사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴이고;
m'은 3, 4 또는 5이며;
n'은 2, 3 또는 4이고;
p'은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; 그리고
q'는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화학적 모이어티 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
식 중,
고리 A 및 고리 B는 각각 독립적으로 단환식 또는 2환식 아릴 또는 헤테로아릴이되; 여기서 고리 A 및 고리 B 중 한쪽은 단환식이고 다른 한쪽은 2환식이며; 고리는 적어도 하나의 질소 고리 구성원을 포함하고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 듀테륨, C1- 6알킬, C2- 6알켄일, C2- 6알킨일, C3- 6사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 또는 단환식 또는 2환식 헤테로아릴이거나; 또는 R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소와 함께 연결되어 C3-6사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성하며;
여기서 각각의 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴은 듀테륨, 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)0- 2Ra, -OS(O)0- 2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)0 - 2Rb, -NRaS(O)0 - 2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -P(O)0-2RaRb, -P(O)0- 2NRaRb, -P(O)0- 2ORa, -CN 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 비치환되고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 듀테륨, C1- 6알킬, C2- 6알켄일, C2- 6알킨일, C3-6사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴이며;
각각의 R3 및 R4는 독립적으로 듀테륨, 할로겐, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)0- 2Rc, -OS(O)0- 2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)0 - 2Rd, -NRcS(O)0 - 2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -P(O)0- 2RcRd, -P(O)0- 2NRcRd, -P(O)0- 2ORc, -CN, -NO2, C1- 6알킬, C2- 6알켄일, C2- 6알킨일, C3- 6사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 또는 단환식 또는 2환식 헤테로아릴이고;
여기서 각각의 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 및 단환식 또는 2환식 헤테로아릴은 듀테륨, 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)0- 2Re, -OS(O)0- 2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)0 - 2Rf, -NReS(O)0 - 2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -P(O)0- 2ReRf, -P(O)0- 2NReRf, -P(O)0- 2ORe, -CN 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 비치환되며;
각각의 Rc, Rd, Re 및 Rf는 독립적으로 H, 듀테륨, C1- 6알킬, C2- 6알켄일, C2- 6알킨일, C3- 6사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6은 독립적으로 H, 듀테륨, C1- 6알킬, C2- 6알켄일, C2- 6알킨일, C3- 6사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 및 단환식 또는 2환식 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R5와 R6은 이들이 부착되는 탄소와 함께 연결되어 C3- 6사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성하며;
여기서 각각의 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴은 듀테륨, 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, -ORg, -OC(O)Rg, -OC(O)NRgRh, -OS(O)0- 2Rg, -OS(O)0- 2NRgRh, -NRgRh, -NRgC(O)Rh, -NRgC(O)NRgRh, -NRgS(O)0 - 2Rh, -NRgS(O)0 - 2NRgRh, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)NRgRh, -P(O)0-2RgRh, -P(O)0- 2NRgRh, -P(O)0- 2ORg, -CN 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 비치환되고;
각각의 Rg 및 Rh는 독립적으로 H, 듀테륨, C1- 6알킬, C2- 6알켄일, C2- 6알킨일, C3-6사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 또는 단환식- 또는 2환식 헤테로아릴이며;
R7은 H, 듀테륨, C1- 6알킬, C2- 6알켄일, C2- 6알킨일, C3- 6사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 또는 단환식 또는 2환식 헤테로아릴이고;
여기서 각각의 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴은 듀테륨, 할로겐, -ORi, -OC(O)Ri, -OC(O)NRiRj, -OS(O)0-2Ri, -OS(O)0- 2NRiRj, -NRiRj, -NRiC(O)Rj, -NRiC(O)NRiRj, -NRiS(O)0 - 2Rj, -NRiS(O)0-2NRiRj, -C(O)Ri, -C(O)ORi, -C(O)NRiRj, -P(O)0- 2RiRj, -P(O)0- 2NRiRj, -P(O)0-2ORi, -CN 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 비치환되며;
각각의 Ri 및 Rj는 독립적으로 H, 듀테륨, C1- 6알킬, C2- 6알켄일, C2- 6알킨일, C3-6사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 또는 단환식 또는 2환식 헤테로아릴이고;
X 및 Y는 각각 독립적으로 -C(Rk)(Rk)-, -O- 또는 -N(Rk)-이며;
각각의 Rk는 독립적으로 H, 듀테륨, C1- 6알킬, C2- 6알켄일, C2- 6알킨일, C3- 6사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 또는 단환식 또는 2환식 헤테로아릴이고;
m은 2, 3 또는 4이며;
n은 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1,2, 3 또는 4이며; 그리고
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
소정의 실시형태에 있어서, 화학식 (I) 또는 (I-A)의 화합물은 이하의 상세한 설명에서 기재되거나 예시된 종들로부터 선택된 화합물이다.
소정의 실시형태에 있어서, 화학식 (I) 또는 (I-A)의 화합물은 하기 화학식을 가진 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
소정의 실시형태에 있어서, 화학식 (I) 또는 (I-A)의 화합물은 하기 화학식을 가진 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
소정의 실시형태에 있어서, 화학식 (I) 또는 (I-A)의 화합물은 하기 화학식을 가진 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
소정의 실시형태에 있어서, 화학식 (I) 또는 (I-A)의 화합물은 하기 화학식을 가진 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
소정의 실시형태에 있어서, 화학식 (I) 또는 (I-A)의 화합물은 하기 화학식을 가진 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
소정의 실시형태에 있어서, 화학식 (I) 또는 (I-A)의 화합물은 하기 화학식을 가진 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
추가의 양상에 있어서, 본 발명은 도 XX와 실질적으로 동일한 분말 X-선 회절 패턴을 가진 하기 화학식:
의 화합물의 유리 염기의 결정형(crystalline form)에 관한 것이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 하기 화학식의 화합물의 유리 염기의 결정성 다형체 형태 1:
여기서 분말 X-선 회절 패턴은 21.94의 회절각(2θ)에서 피크를 가진다. 몇몇 실시형태에 있어서, 하기 화학식의 화합물의 유리 염기의 다형체 형태 1:
여기서 분말 X-선 회절 패턴은 21.94 및 23.96의 회절각(2θ)에서 피크를 가진다. 몇몇 실시형태에 있어서, 하기 화학식의 화합물의 유리 염기의 다형체 형태 1:
여기서 분말 X-선 회절 패턴은 21.94, 23.96 및 19.64의 회절각(2θ)에서 피크를 가진다.
추가의 양상에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 또는 (I-A)의 적어도 하나의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함할 수 있다. 본 발명은 또한 약제로서 이용하기 위한 화학식 (I) 또는 (I-A)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 암, 통증, 신경질환, 자가면역 질환 또는 염증을 치료하는 방법에 관한 것으로, 해당 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I) 또는 (I-A)의 적어도 하나의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 이러한 질환 및 의학적 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I) 또는 (I-A)의 화합물의 용도, 그리고 이러한 질환 및 의학적 병태를 치료하기 위한 이러한 화합물 및 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양상에 있어서, 본 발명은 MET, ALK, ROSl, AXL, TRK 및 JAK 중 하나 이상을 포함하는 단백질 또는 티로신 키나제를 저해하는 방법에 관한 것으로, 해당 방법은 이러한 키나제의 하나 이상을 유효량의 화학식 (I) 또는 (I-A)의 적어도 하나의 화합물 또는 그의 염과, 그리고/또는 본 발명의 적어도 하나의 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함하되, 여기서 접촉은 시험관내, 생체외 또는 생체내에서 행해진다.
본 발명의 추가의 실시형태, 특징 및 이점은 본 발명의 이하의 상세한 설명으로부터 그리고 그의 실시를 통해서 명백해질 것이다.
간략화를 위하여, 본 명세서에서 인용된 특허를 비롯한 간행물의 개시내용은 참고로 본 명세서에 편입된다.
도 1은 11-플루오로-14-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로-트라이데신-4(5H)-온(실시예 20)의 유리 염기의 결정질 다형체 형태 1의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한 도면.
도 2는 11-플루오로-14-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로-트라이데신-4(5H)-온(실시예 20)의 유리 염기의 결정질 다형체 형태 1의 시차 주사 열량계 열분석도를 도시한 도면.
도 2는 11-플루오로-14-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로-트라이데신-4(5H)-온(실시예 20)의 유리 염기의 결정질 다형체 형태 1의 시차 주사 열량계 열분석도를 도시한 도면.
본 발명을 더욱 설명하기 전에, 본 발명은, 물론 변할 수 있으므로, 기술된 특정 실시형태로 제한되지 않음이 이해되어야 한다. 또한 본 명세서에서 이용되는 용어는 단지 특정 실시형태를 기술할 목적을 위한 것으로 제한으로서 의도된 것이 아님을 이해해야 하며, 본 발명의 범위는 오로지 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자(이하 당업자라 칭함)에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에서 언급되는 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 기타 간행물은 그들의 전문이 참고로 편입된다. 이 부문에서 기술된 정의가 참고로 본 명세서에 편입된 특허, 출원 또는 기타 간행물에서 기술된 정의와 반대이거나 혹은 다르게는 일치하지 않을 경우, 이 부분에 기술된 정의가 참고로 본 명세서에 편입된 정의에 비해 우선한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이 그리고 첨부된 청구범위에 있어서, 단수 형태는 달리 문맥이 명확하게 기술하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 청구범위가 임의의 선택적 요소를 배제하도록 작성될 수 있음을 더욱 유의해야 한다. 그와 같이 해서, 본 기술은 청구범위 요소의 기재 또는 "부정적" 제한의 사용과 관련하여 "단독으로", "오로지" 등으로서 이러한 배타적인 용어의 사용에 대한 선행 기초로서 제공되도록 의도되어 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "포함하는"(including), "함유하는"(containing) 및 "포함하는"(comprising)은 그들의 개방된 비제한적인 의미로 사용된다.
더욱 간략한 설명을 제공하기 위하여, 본 명세서에서 부여된 양적인 표현의 일부는 "약"이라는 용어로 정량화되어 있지 않다. "약"이라는 용어가 명확하게 사용되든지 사용되지 않든지 간에, 여기에 부여된 모든 양은 실제 부여된 값을 지칭하는 것을 의미하고, 또한 이러한 부여된 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인해 등가량 및 근사치를 비롯하여 당업자를 기준으로 해서 합리적으로 추론되는 이러한 부여된 값에 대한 근사치를 지칭하는 것을 의미하는 것을 알 수 있다. 수율이 퍼센트로서 부여된 때는 언제든지, 이러한 수율은, 그 수율이 특정 화학량론적 조건 하에서 얻어질 수 있었던 동일 실체의 양의 최대량에 관하여 부여된 실체의 질량을 지칭한다. 퍼센트로서 부여된 농도는, 달리 표시되지 않는 한, 질량비율을 지칭한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 이용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 바와 같은 의미를 지닌다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 물질이 또한 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 이제 기술된다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물은 해당 간행물이 인용되는 것과 관련하여 방법 및/또는 물질을 개시하고 기술하기 위하여 참고로 본 명세서에 편입된다.
달리 언급된 것을 제외하고, 본 실시형태의 방법 및 수법은 일반적으로 당업계에 충분히 공지되고 본 명세서 전체를 통해서 인용되고 논의된 각종 일반적이면서도 더욱 특정된 문헌에서 기재된 바와 같은 통상의 방법에 따라서 수행된다. 예를 들어, 문헌[Loudon, Organic Chemistry, Fourth Edition, New York: Oxford University Press, 2002, pp. 360-361, 1084-1085; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001] 참조.
본 명세서에 기재된 화합물에 대한 화학적 명명법은 일반적으로 상업적으로 입수 가능한 ACD/네임(ACD/Name) 2014(ACD/랩스사(ACD/Labs)) 또는 켐바이오드로 울트라 13.0(ChemBioDraw Ultra 13.0)(퍼킨 엘머사(Perkin Elmer))를 이용해서 유도되었다.
본 발명의 소정의 특성(간략화를 위하여, 개별의 실시형태의 맥락에서 기재됨)이 또한 단일 실시형태에서 조합되어 제공될 수 있는 것을 알 수 있다. 역으로, 본 발명의 각종 특성(간략화를 위하여, 단일의 실시형태의 맥락에서 기재됨)이 또한 개별적으로 또는 임의의 적절한 하위조합으로 제공될 수 있다. 변수에 의해 표시되는 화학적 기와 관련된 실시형태들의 모든 조합은 구체적으로 본 발명에 의해 망라되며, 마치 그러한 조합이 적절한 화합물(단리될 수 있고 특성규명될 수 있으며 생물학적 활성에 대해 시험될 수 있는 화합물)인 화합물을 포괄하는 정도로 모든 조합이 개별적으로 명확하게 개시된 것처럼 본 명세서에 개시된다. 또한, 이러한 변수를 기술하는 실시형태에서 열거된 화학적 기의 모든 하위조합은 또한 본 발명에 의해 구체적으로 포괄되며, 마치 모든 이러한 화학적 기의 하위조합이 본 명세서에 개별적으로 명확하게 개시된 것처럼 본 명세서에 개시된다
화학적 정의
용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 알킬기의 예는 메틸(Me), 에틸(Et), n-프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸(tBu), 펜틸, 아이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 아이소헥실, 및 당업계의 통상의 능력 및 본 명세서에서 제공된 교시를 감안하여 상기 예들 중 어느 하나와 등가인 것으로 여겨지는 기들을 포함한다.
용어 "알켄일"은 사슬 내에 2 내지 12개의 탄소 원자를 지니고 그리고 하나 이상의 이중 결합을 가진 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 지칭한다. 알켄일기의 예는 에텐일(또는 비닐), 알릴 및 뷰트-3-엔-1-일을 포함한다. 이 용어 내에는 시스 및 트랜스 이성질체 및 이들의 혼합물이 포함된다.
용어 "알킨일"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 지니고 그리고 하나 이상의 삼중 결합을 가진 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 지칭한다. 알킨일기의 예는 아세틸렌일(-C=CH) 및 프로파길(-CH2C=CH)을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 12개의 고리 원자를 가진 포화 또는 부분 포화 단환식 또는 다환식 탄소환을 지칭한다. 다환식 탄소환은 융합, 브리지 및 스피로 다환식 계를 포함한다. 사이클로알킬기의 예시적인 예는 적절하게 결합된 모이어티의 형태로 이하의 엔티티를 포함한다:
용어 "할로겐"은 염소, 플루오린, 브로민 또는 요오드를 나타낸다. 용어 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 아이오도를 나타낸다.
용어 "할로알킬"은 2개 이상의 할로 치환체 또는 1개, 2개 혹은 3개의 할로 치환체를 가진 알킬기를 지칭한다. 할로알킬기의 예는 -CF3, -(CH2)F, - CHF2, -CH2Br, -CH2CF3 및 -CH2CH2F를 포함한다.
용어 "아릴"은 완전히 컨쥬게이트된 파이-전자계를 가진 6 내지 14개의 탄소 원자(C6-C14)의 모두-탄소 단환식 또는 융합-고리 다환식 기를 지칭한다. 아릴은 6 내지 10개의 탄소 원자(C6- 10아릴)의 모두-탄소 단환식 또는 융합-고리 다환식 기를 지칭한다. 아릴기의 예는, 제한 없이, 페닐, 나프틸렌일 및 아트라센일을 포함한다. 아릴기는 알킬에 대해서 위에서 기재된 바와 같이 치환될 수 있거나 비치환될 수 있다. 치환기는 또한 아릴과 관련하여 본 개시내용에서 어디에선가 기재된 것들을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 5개의 고리 원자를 갖고 포화 또는 부분 포화되고 3 내지 12개의 고리 원자를 가진 단환식 또는 다환식 고리 구조를 지칭한다. 다환식 고리계는 융합, 브리지 및 스피로계를 포함한다. 고리 구조는 선택적으로 탄소 또는 황 고리 구성원 상에 2개까지의 옥소기를 함유할 수 있다. 헤테로사이클로알킬기의 예시적인 예는 적절하게 결합된 모이어티의 형태로 이하의 엔티티를 포함한다:
용어 "헤테로아릴"은 헤테로고리당 3 내지 12개의 고리 원자를 가진 단환식, 융합 2환식, 또는 융합 다환식 방향족 헤테로고리(질소, 산소 및 황으로부터 선택된 4개까지의 헤테로원자와 탄소 원자로부터 선택된 고리 원자 또는 구성원을 가진 고리 구조)를 지칭한다. 헤테로아릴기의 예시적인 예는 적절하게 결합된 모이어티의 형태로 이하의 엔티티를 포함한다:
"단환식" 헤테로아릴은 방향족 5- 또는 6-원 헤테로고리이다. 5-원 헤테로아릴은 4개까지의 헤테로원자 고리 원자를 함유하되, 여기서 (a) 1개의 고리 원자는 산소 및 황이고 0개, 1개 또는 2개의 고리 원자는 질소이거나, 또는 (b) 0개의 고리 원자는 산소 또는 황이고, 4개까지의 고리 원자는 질소이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5-원 헤테로아릴은 퓨란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 아이소옥사졸, 티아졸, 아이소티아졸, 피라졸, 이미다졸, 옥사다이아졸, 티아다이아졸, 트라이아졸, 또는 테트라졸이다. 6-원 헤테로아릴은 1개 또는 2개의 질소 고리 원자를 함유한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 6-원 헤테로아릴은 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진 또는 트라이아진이다. "2환식 헤테로아릴"은 페닐 또는 다른 헤테로아릴 고리에 융합된 1개의 헤테로아릴 고리를 포함하는 융합 2환식 계이다.
용어 "옥소"는 카보닐 산소를 나타낸다. 예를 들어, 옥소로 치환된 사이클로펜틸은 사이클로펜탄온이다.
용어 "치환된"은 특정 기 또는 모이어티가 1개 이상의 치환체를 보유하는 것을 의미한다. 용어 "비치환된"은 특정 기가 치환체를 보유하지 않는 것을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조 계를 기술하는데 이용될 경우, 치환은 계 상의 임의의 원자가-허용된 위치를 발생시키는 것을 의미한다. 몇몇 실시형태에 있어서, "치환된"은 특정 기 또는 모이어티가 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 보유하는 것을 의미한다. 다른 실시형태에 있어서, "치환된"은 특정 기 또는 모이어티가 1개 또는 2개의 치환기를 보유하는 것을 의미한다. 또 다른 실시형태에 있어서, "치환된"은 특정 기 또는 모이어티가 1개의 치환기를 보유하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 묘사된 임의의 화학식은 소정의 변형 또는 형태뿐만 아니라 구조 화학식의 화합물을 나타내도록 의도된다. 예를 들어, 본 명세서에서 부여된 화학식은 라세미 형태, 하나 이상의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 기하이성질체 또는 이들의 혼합물을 포함하도록 의도된다. 부가적으로, 본 명세서에서 부여된 임의의 화학식은 이러한 화합물의 수화물, 용매화물 또는 다형체, 또는 이들의 혼합물을 지칭하도록 의도된다.
본 명세서에서 부여되는 임의의 화학식은 또한 화합물의 동위원소 표지된 형태뿐만 아니라 비표지된 형태를 나타내도록 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자량 또는 질량수를 가진 원자로 대체되는 것을 제외하고 본 명세서에서 부여된 화학식으로 표시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 편입될 수 있는 동위원소의 예는 각각, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오르, 염소 및 요오드, 예컨대, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl 및 125I의 동위원소를 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은, 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함하는, 대사 연구(바람직하게는 14C를 이용), 반응 속도 연구(예를 들어, 2H 또는 3H를 이용), 검출 또는 화상 촬영 수법[예컨대, 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography: PET) 또는 단일광자 방출 단층촬영(single-photon emission computed tomography: SPECT)]에서, 또는 환자의 방사성 치료에서 유용하다. 또한, 듀테륨(즉, 2H) 등과 같은 더 무거운 동위원소에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 생체내 반감기의 증가 또는 투약량 요건의 감소이 기인하는 소정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은, 일반적으로, 동위원소 표지되지 않은 시약 대신에 용이하게 이용 가능한 동위원소 표지된 시약을 치환함으로써 이하에 기술된 반응식에서 또는 실시예 및 제조에서 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
명명법 "(ATOM)i- j"(j > i)는, 여기서 치환체의 하나의 부류에 적용될 경우, i 및 j를 포함하는 i에서 j까지의 원자 구성원의 개수의 어느 것이라도 독립적으로 실현되는 본 발명의 실시형태를 지칭하는 것을 의미한다. 예로서, 용어 C1-3은 독립적으로 1개의 탄소 구성원(C1)을 가진 실시형태, 2개의 탄소 구성원(C2)을 가진 실시형태, 및 3개의 탄소 구성원(C3)을 가진 실시형태를 지칭한다.
본 명세서에서 지칭되는 임의의 이치환체는 각종 부착 가능성 중 하나 이상이 허용되는 경우 이러한 가능성을 망라하는 것을 의미한다. 예를 들어, 이치환체 -A-B-라는 언급(여기서 A ≠ B)은, 본 명세서에서 제1 치환된 구성원에 부착된 A와 제2 치환된 구성원에 부착된 B를 가진 이러한 이치환체를 지칭하고, 또한 제2 치환된 구성원에 부착된 A와 제1 치환된 구성원에 부착된 B를 가진 이러한 이치환체를 지칭한다.
본 발명은 또한 화학식 (I) 또는 (I-A)로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 바람직하게는 상기 기술된 것들, 및 본 명세서에서 예시된 특정 화합물, 그리고 이러한 염을 포함하는 약제학적 조성물과, 이러한 염을 이용하는 방법을 포함한다.
"약제학적으로 허용 가능한 염"은 대상체에게 투여하기에 비독성이거나 생물학적으로 내성거나 또는 달리 생물학적으로 적합한 본 명세서에 나타낸 화합물의 유리 산 또는 염기의 염을 의미하는 것으로 의도된다. 일반적으로, 문헌[S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19] 참조. 바람직한 약제학적으로 허용 가능한 염은 과도한 독성, 자극 또는 알러지 반응 없이 대상체의 조직과 접촉하기에 적합하고 약리학적으로 효과적인 것들이다. 본 명세서에 기재된 화합물은 충분히 산성 기, 충분히 염기성 기, 두 유형의 작용기 또는 각 유형의 하나 이상을 지닐 수 있고, 따라서 많은 무기 또는 유기 염기 그리고 무기 및 유기 산과 반응하여 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 염의 예는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐-포스페이트, 다이하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 염화물, 브로민화물, 요오드화물, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 폼에이트, 아이소뷰티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 퓨마레이트, 말레에이트, 뷰틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이나이트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 메틸설포네이트, 프로필설포네이트, 베실레이트, 자일렌설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐뷰티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시뷰티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트 및 만델레이트를 포함한다. 기타 적절한 약제학적으로 허용 가능한 염의 일람은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985]에서 발견된다.
염기성 질소를 함유하는 화학식 (I) 또는 (I-A)의 화합물에 대해서, 약제학적으로 허용 가능한 염은, 당업계에서 입수 가능한 임의의 적절한 방법, 예를 들어, 유리 염기를 무기산, 예컨대, 염산, 브로민화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산, 인산 등으로, 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 이세티온산, 숙신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜산, 예컨대, 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 예컨대, 만델산, 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대, 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대, 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산, 또는 신남산, 설폰산, 예컨대, 라우릴설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 에탄설폰산, 또는 여기서 예로서 부여된 것들과 같은 산들의 임의의 상용성 혼합물, 및 이 기술에서 통상의 기술 수준에 비추어 등가물 혹은 허용 가능한 치환체로서 간주되는 임의의 기타 산 또는 이들의 혼합물로 처리하는 것에 의해 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (I) 또는 (I-A)의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물, 및 이러한 약제학적으로 허용 가능한 전구약물을 이용하는 치료방법에 관한 것이다. 용어 "전구약물"은, 대상체의 투여 후, 가용매분해 또는 효소 절단 등과 같은 화학적 또는 생리적 과정을 통해서 또는 생리적 조건 하에서 생체내에서 화합물을 수득하는 지시된 화합물의 전구약물을 의미한다(예컨대, 전구약물은 생리적 pH로 감에 따라서 화학식 (I) 또는 (I-A)의 화합물로 전환된다). "약제학적으로 허용 가능한 전구약물"은 생물학적으로 대상체에게 투여하기에 비독성이고, 생물학적으로 적합한 내성이 있으며, 다르게는 생물학적으로 적합한 전구약물이다. 적절한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 에시적인 절차는, 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
본 발명은 또한 화학식 (I) 또는 (I-A)의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사물, 및 본 발명의 방법에서 이러한 대사물의 용도에 관한 것이다. "약제학적으로 활성인 대사물"은 화학식 (I) 또는 (I-A)의 화합물 또는 그의 염의 신체 내에서의 대사의 약리학적으로 활성인 생성물을 의미한다. 화합물의 전구약물 및 활성 대사물은 당업계에서 공지되거나 입수 가능한 통상적인 수법을 이용해서 결정될 수 있다. 예컨대, 문헌[Bertolini et al., J. Med . Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm . Sci . 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev . Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv . Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); 및 Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)] 참조.
대표적인 실시형태
화학식 (I-A)의 몇몇 실시형태에 있어서, 고리 A'은 단환식 아릴 또는 헤테로아릴이고, 고리 B'은 2환식 헤테로아릴이다. 다른 실시형태에 있어서, 고리 A'은 2환식 헤테로아릴이고 고리 B'은 단환식 아릴 또는 헤테로아릴이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 고리 A'은 페닐 또는 6-원 헤테로아릴이다. 다른 실시형태에 있어서, 고리 B'은 1, 2 또는 3개의 질소 고리 원자를 함유하는 2환식 헤테로아릴이다. 다른 실시형태에 있어서, 고리 A'은 페닐 또는 피리딜이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 고리 A'은 페닐이다. 또 다른 실시형태에 있어서, -(R3')p'으로 치환된 고리 A'은 이다. 또 다른 실시형태에 있어서, -(R3')p'으로 치환된 고리 A'은 이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 고리 B'은 다음과 같다:
여기서 Z1 내지 Z7은 본 명세서에서 기재된 바와 같이 정의된다. 또 다른 실시형태에 있어서, 고리 B'는 다음과 같다:
여기서 Z1 내지 7은 그밖에는 본 명세서에서 기재된 바와 같이 정의된다. 또 다른 실시형태에 있어서, 고리 B'은 다음과 같다:
화학식 (I-A)의 다른 실시형태에 있어서, 고리 A'은 2환식 헤테로아릴기이고, 다음과 같다:
여기서 Z1 내지 Z7은 본 명세서에 기재된 바와 같이 정의된다. 또 다른 실시형태에 있어서, 고리 A'은 다음과 같다:
여기서 Z1 내지 7은 그밖에는 본 명세서에서 기재된 바와 같이 정의된다. 또 다른 실시형태에 있어서, 고리 A'은 다음과 같다:
몇몇 실시형태에 있어서, 고리 B'은 단환식 아릴 또는 헤테로아릴이다. 다른 실시형태에 있어서, 고리 B'은 페닐이다. 다른 실시형태에 있어서, 고리 B'은 피리딜이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R3'은 독립적으로 듀테륨, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, -CN, -CF3, -NH2, -NH(C1- 4알킬), -N(C1- 4알킬)2, -CO2C1 - 4알킬, -CO2H, -NHC(O)C1 - 4알킬, -SO2C1-4알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4알킬), -C(O)N(C1- 4알킬)2, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 몰폴린일 또는 티오몰폴린일이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 각각의 R3'은 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, -CN 또는 -CF3이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 각각의 R3'은 플루오로 또는 클로로이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R7'은 H, 듀테륨, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 피롤리딘일, 퓨란일, 티오퓨란일, 피페리딘일, 피페라진일, 몰폴린일, 페닐 또는 단환식 헤테로아릴이며, 각각은 화학식 (I-A)에서와 같이 치환되거나 비치환되어 있다. 다른 실시형태에 있어서, R7'은 H이거나, 또는 각각 화학식 (I-A)에서와 같이 치환되거나 비치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필 또는 사이클로프로필이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R7'은 H이거나, 또는 각각 할로겐, -OH, -OC1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), -N(C1- 4알킬)2, -CO2H, -CO2C1 - 4알킬, -CONH2, 사이클로알킬 또는 단환식 헤테로사이클로알킬로 치환되거나 비치환된 메틸 또는 에틸이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R7'은 H, 메틸, 하이드록시에틸, -CH2CONH2 또는 3-피롤리딘일메틸이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R7'은 H 또는 메틸이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1' 및 R2'은 각각 독립적으로 H, 듀테륨, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 피롤리딘일, 퓨란일, 티오퓨란일, 피페리딘일, 피페라진일, 몰폴린일, 페닐 또는 단환식 헤테로아릴이고, 이들은 각각 화학식 (I-A)에서와 같이 치환되거나 비치환되어 있다. 다른 실시형태에 있어서, R1'은 H이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R2'은 듀테륨, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 피롤리딘일, 퓨란일, 티오퓨란일, 피페리딘일, 피페라진일, 몰폴린일, 페닐 또는 단환식 헤테로아릴이며, 이들은 각각 화학식 (I-A)에서와 같이 치환되거나 비치환되어 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, R2'은 H이거나, 또는 할로겐, -OH, -OC1-4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), -N(C1- 4알킬)2, -CO2H, -CO2C1 - 4알킬, -CONH2, 사이클로알킬 또는 단환식 헤테로사이클로알킬로 치환되거나 비치환된 메틸 또는 에틸이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R2'은 H, 메틸, 플루오로메틸, 하이드록시메틸 또는 사이클로프로필이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R2'은 H이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R2'은 메틸이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 Rk '은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필 또는 사이클로프로필이다. 다른 실시형태에 있어서, 각각의 Rk '은 독립적으로 H 또는 메틸이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 L1 및 L2는 독립적으로 -CH2- 또는 -CH(메틸)-, -CH(치환된 메틸)-, -CH(C3- 6사이클로프로필)-, -CH(OH)-, -O-, -NH-, -N(C1- 4알킬)-, -N(C3- 6사이클로프로필)-, -S-, -S(O)- 또는 -SO2-이다. 몇몇 실시형태에 있어서, -(L1)n'-은 -CH2-O-, -CH(C1- 4알킬)-O- 또는 -CH(C3- 6사이클로알킬)-O-이다. 다른 실시형태에 있어서, -(L1)n'-은 -CH(H 또는 선택적으로 치환된 C1- 4알킬)-N(H 또는 선택적으로 치환된 C1- 4알킬)-, -CH(CO2C1 - 4알킬 또는 C(O)N(H 또는 C1- 4알킬)2)-N(H 또는 선택적으로 치환된 C1- 4알킬)이다. 또 다른 실시형태에 있어서, -(L1)n'-은 CH2S(O)0-2-이다. 다른 실시형태에 있어서, -(L1)n'-은 -SO2-N(H 또는 C1- 4알킬)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, -(L1)n'-은 -(CH2)3-이다. 몇몇 실시형태에 있어서, -(L1)n'-은 -(CH2)2-이다. 몇몇 실시형태에 있어서, -(L1)n'-은 -CH(CH3)CH2-이다.
몇몇 실시형태에 있어서, -(L2)m'은 -O-(C(R1')(R2'))2-3-이다. 다른 실시형태에 있어서, -(L2)m'은 -O-(CH2)2-3-이다. 다른 실시형태에 있어서, -(L2)m'은 -N(Rk ')-(C(R1')(R2'))2-3-이다. 다른 실시형태에 있어서, -(L2)m'은 -N(H 또는 C1- 4알킬)-(CH2)2-3-이다. 다른 실시형태에 있어서, -(L2)m'은 -S-(C(R1')(R2'))2-3-이다. 다른 실시형태에 있어서, -(L2)m'은 -SO2-(C(R1')(R2'))2-3-이다. 또 다른 실시형태에 있어서, -(L2)m'은 -SO2-N(Rk ')-C(R1')(R2'))2-이다. 또 다른 실시형태에 있어서, -(L2)m'은 -(C(R1')(R2'))3-이다.
몇몇 실시형태에 있어서, m'은 3이다. 다른 실시형태에 있어서, m'은 4이다. 또 다른 실시형태에 있어서, m'은 5이다. 몇몇 실시형태에 있어서, n'은 2이다. 다른 실시형태에 있어서, n'은 3이다. 또 다른 실시형태에 있어서, n'은 4이다. 몇몇 실시형태에 있어서, p'은 0, 1 또는 2이다. 다른 실시형태에 있어서, p'은 1 또는 2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, q'은 0이다. 다른 실시형태에 있어서, q'은 1이다. 또 다른 실시형태에 있어서, q'은 2이다.
화학식 (I-A)의 몇몇 실시형태는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 다른 실시형태에 있어서, 화학식 (I-A)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물이되, 여기서 각 변수는 독립적으로 화학식 (I)에 대해서 이하에 나타낸 바와 같이 정의된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I-A)의 변수는 다음과 같이 화학식 (I) 상에 매핑된다: A'은 A이고; B'은 B이며; R1'은 R1이고; R2'은 R2이며; R3'은 R3이고; R4'은 R4이며; R7'은 R7이고; Ra ' 내지 Rf ' 및 Ri ' 내지 Rk '은 각각 Ra 내지 Rf 및 Ri 내지 Rk 중 하나에 매핑되고; 그리고 L1 및 L2는 각각 -Y-(C(R5)(R6))m- 및 -C((R1)(R2))n-X-이다.
화학식 (I)의 몇몇 실시형태에 있어서, 고리 A는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴이다. 다른 실시형태에 있어서, 고리 A는 페닐 또는 피리딜이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 고리 A는 페닐이다. 또 다른 실시형태에 있어서, -(R3)p로 치환된 고리 A는 이다. 또 다른 실시형태에 있어서, -(R3)p로 치환된 고리 A는 이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R3은 독립적으로 듀테륨, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, -CN, -CF3, -NH2, -NH(C1- 4알킬), -N(C1- 4알킬)2, -CO2C1 - 4알킬, -CO2H, -NHC(O)C1 - 4알킬, -SO2C1-4알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4알킬), -C(O)N(C1- 4알킬)2, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 몰폴린일 또는 티오몰폴린일이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 각각의 R3은 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, -CN 또는 -CF3이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 각각의 R3은 플루오로 또는 클로로이다.
또 다른 실시형태에 있어서, -(R3)p로 치환된 고리 A는 이되, 여기서 R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H, 플루오로 또는 클로로이고, M은 CH 또는 N이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R3a는 플루오로이다.
몇몇 실시형태에 있어서, p는 1 또는 2이다. 다른 실시형태에 있어서, p는 0이다. 또 다른 실시형태에 있어서, p는 1이다. 또 다른 실시형태에 있어서, p는 2이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 고리 B는 2환식 헤테로아릴이다. 다른 실시형태에 있어서, 고리 B는 9-원 2환식 헤테로아릴이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R4는 독립적으로 듀테륨, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, -CN, -CF3, -NH2, -NH(C1- 4알킬), -N(C1- 4알킬)2, -CO2C1 - 4알킬, -CO2H, -NHC(O)C1 - 4알킬, -SO2C1-4알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4알킬), -C(O)N(C1- 4알킬)2, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 몰폴린일 또는 티오몰폴린일이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 각각의 R4는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, -CN 또는 -CF3이다.
다른 실시형태에 있어서, -(R4)q로 치환된 고리 B는 하기와 같다:
식 중, Z1, Z2, Z3 및 Z6은 각각 독립적으로 -C(Rx)- 또는 N이고;
여기서 각각의 Rx는 독립적으로 H, 듀테륨, 할로겐, C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -OH, -NH2, -NHC1 - 4알킬, -NH-페닐, -NH-헤테로아릴, CN 또는 -CF3이며;
Z4 및 Z5는 각각 독립적으로 -C- 또는 -N-이고; 그리고
Z7은 -CH-, -N- 또는 -NH-이다;
다른 실시형태에 있어서,
(a) Z1, Z4 및 Z7은 각각 -N이거나;
(b) Z1, Z5 및 Z7은 각각 -N이거나;
(c) Z1 및 Z3은 각각 -N-이고 Z7은 -NH이거나;
(d) Z3는 -N-이고 Z7은 -NH이거나;
(e) Z3 및 Z6은 각각 -N-이고 Z7은 -NH이거나;
(f) Z2, Z4 및 Z7은 각각 -N이거나;
(g) Z1, Z2, Z4 및 Z7은 각각 -N이거나;
(h) Z1, Z3 및 Z4는 각각 -N이거나;
(i) Z3 및 Z4는 각각 -N이거나;
(j) Z1, Z2, Z5 및 Z7은 각각 -N이거나;
(k) Z2, Z5 및 Z7은 각각 -N이거나;
(1) Z3 및 Z5는 각각 -N이거나;
(m) Z3, Z5 및 Z6은 각각 -N이거나;
(n) Z1, Z5, Z6 및 Z7은 각각 -N이거나;
(o) Z2, Z5, Z6 및 Z7은 각각 -N-이고; 또는
(p) Z1, Z3 및 Z6은 각각 -N-이고, Z7은 -NH-이다.
(a) 내지 (p)의 또 다른 실시형태에 있어서, 명확하게 정의되지 않은 각각의 Z 고리 원자는 독립적으로 -C- 또는 -C(Rx)-이다(일관되게 이러한 고리 원자의 정의를 지닌다). 또 다른 실시형태에 있어서, Z3은 -N-이다. 다른 실시형태에 있어서, Z7은 -N- 또는 -NH-이다. 다른 실시형태에 있어서, Z7은 -N-이고 Z7은 -N- 또는 -NH-이다. 또 다른 실시형태에 있어서, -(R4)q로 치환된 고리 B는 하기와 같다:
식 중, Z1 내지 7은 그밖에는 위에서 정의된 바와 같다.
또 다른 실시형태에 있어서, -(R4)q로 치환된 고리 B는 하기와 같다:
몇몇 실시형태에 있어서, q는 0이다. 다른 실시형태에 있어서, q는 1이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 듀테륨, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 피롤리딘일, 퓨란일, 티오퓨란일, 피페리딘일, 피페라진일, 몰폴린일, 페닐 또는 단환식 헤테로아릴이며, 이들은 각각 화학식 (I)에서와 같이 치환되거나 비치환되어 있다. 다른 실시형태에 있어서, R1은 H이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R2는 듀테륨, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 피롤리딘일, 퓨란일, 티오퓨란일, 피페리딘일, 피페라진일, 몰폴린일, 페닐 또는 단환식 헤테로아릴이며, 이들은 각각 화학식 (I)에서와 같이 치환되거나 비치환되어 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, R2는 H이거나, 또는 각각 할로겐, -OH, -OC1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), -N(C1- 4알킬)2, -CO2H, -CO2C1 - 4알킬, -CONH2, 사이클로알킬 또는 단환식 헤테로사이클로알킬로 치환되거나 비치환된 메틸 또는 에틸이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R2는 H, 메틸, 플루오로메틸, 하이드록시메틸 또는 사이클로프로필이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R2는 H이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R2는 메틸이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R1은 H이고, R2는 H가 아니며 이하에 나타낸 입체화학 배치형태이다:
또 다른 실시형태에 있어서, R1과 R2는 함께 연결되어 C3- 6사이클로알킬을 형성한다. 다른 실시형태에 있어서, R1과 R2는 함께 연결되어 C1- 4알킬로 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
몇몇 실시형태에 있어서, n은 1 또는 2이다. 또 다른 실시형태에 있어서, n은 1이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 듀테륨, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 피롤리딘일, 퓨란일, 티오퓨란일, 피페리딘일, 피페라진일, 몰폴린일, 페닐 또는 단환식 헤테로아릴이되, 이들은 각각 화학식 (I)에서와 같이 치환되거나 비치환되어 있다. 다른 실시형태에 있어서, 각각의 R5는 H이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 H이거나, 또는 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이되, 이들은 각각 화학식 (I)에서와 같이 치환되거나 비치환되어 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 H 또는 메틸이되, 메틸은 -OH로 치환되거나 비치환되어 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 각각의 R6은 H 또는 메틸이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R5와 R6은 함께 연결되어 C3- 6사이클로알킬을 형성한다. 다른 실시형태에 있어서, R5 및 R6은 함께 연결되어, C1- 4알킬로 선택적으로 치환된, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
몇몇 실시형태에 있어서, m은 2 또는 3이다. 다른 실시형태에 있어서, m은 2이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R7은 H, 듀테륨, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 피롤리딘일, 퓨란일, 티오퓨란일, 피페리딘일, 피페라진일, 몰폴린일, 페닐 또는 단환식 헤테로아릴이되, 이들은 각각 화학식 (I)에서와 같이 치환되거나 비치환되어 있다. 다른 실시형태에 있어서, R7은 H이거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필 또는 사이클로프로필이되, 이들은 각각 화학식 (I)에서와 같이 치환되거나 비치환되어 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, R7은 H이거나, 또는 할로겐, -OH, -OC1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), -N(C1- 4알킬)2, -CO2H, -CO2C1 - 4알킬, -CONH2, 사이클로알킬 또는 단환식 헤테로사이클로알킬로 각각 치환되거나 비치환된 메틸 또는 에틸이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R7은 H, 메틸, 하이드록시에틸, -CH2CONH2 또는 3-피롤리딘일메틸이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R7은 H 또는 메틸이다.
몇몇 실시형태에 있어서, X 및 Y의 각각은 독립적으로 -O- 또는 -N(Rk)-이다. 몇몇 실시형태에 있어서, X는 -O- 또는 -N(Rk)-이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y는 -O-이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 Rk는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필 또는 사이클로프로필이다. 다른 실시형태에 있어서, 각각의 Rk는 독립적으로 H 또는 메틸이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I) 또는 (I-A)의 화합물은 하기 화학식 (II)의 화합물; 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
식 중, M, R3, q, R2, X, R7 및 Z1 내지 7은 각각 위에서 기재된 수개의 방식 중 하나로 정의된 바와 같고;
R5a, R6a, R5b 및 R6b는 각각 위에서 기재된 수개의 방식 중 하나로 정의된 바와 같은 각각의 R5 및 R6이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I) 또는 (I-A)의 화합물은 하기 화학식 (III)의 화합물; 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
식 중,
M은 CH 또는 N이고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, -CN 또는 -CF3이며;
R2a는 H이거나, 또는 할로겐, -OH, -OC1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), -N(C1- 4알킬)2, -CO2H, -CO2C1 - 4알킬, -CONH2, 사이클로알킬 또는 단환식 헤테로사이클로알킬로 각각 치환되거나 비치환된 메틸 또는 에틸이고;
X1은 O 또는 -N(CH3)-이며;
R5a, R6a, R5b 및 R6b는 각각 독립적으로 H이거나, 또는 각각 할로겐, -OH, -OC1-4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), -N(C1- 4알킬)2, -CO2H, -CO2C1 - 4알킬, -CONH2, -CONH(C1-4알킬), -CON(C1-4알킬)2, 사이클로알킬 또는 단환식 헤테로사이클로 알킬로 치환되거나 또는 비치환된 에틸 또는 메틸이고;
R7a는 H이거나, 또는 할로겐, -OH, -OC1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), -N(C1- 4알킬)2, -CO2H, -CO2C1 - 4알킬, -CONH2, -CONH(C1- 4알킬), -CON(C1-4알킬)2, 사이클로알킬 또는 단환식 헤테로사이클로알킬로 치환되거나 또는 비치환된 에틸 또는 메틸이며;
Z1 내지 7은 각각 위에서 기재된 수개의 방식 중 하나로 정의된 바와 같다.
화학식 (III)의 몇몇 실시형태에 있어서, M은 CH이다.
다른 실시형태에 있어서, R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H, 플루오로 또는 클로로이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R3a는 H 또는 플루오로이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R3a는 플루오로이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R3b는 H 또는 클로로이다.
화학식 (III)의 몇몇 실시형태에 있어서, R2a는 H, 메틸, 플루오로메틸 또는 사이클로프로필이다.
화학식 (III)의 몇몇 실시형태에 있어서, X1은 O이다. 다른 실시형태에 있어서, X는 -N(CH3)-이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R7a는 H, 메틸, 하이드록시에틸, -CH2CONH2 또는 3-피롤리딘일메틸이다. 다른 실시형태에 있어서, R7a는 H 또는 메틸이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I) 또는 (I-A)의 화합물은 하기 화학식 (IV)의 화합물; 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
식 중,
M은 CH 또는 N이고;
X1 및 X1'은 독립적으로 -C(R1a)(R2a)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O- 또는 -N(Rk')-이며;
각각의 R1a 및 R2a는 독립적으로 H, 듀테륨, C1- 6알킬, C3 - 6사이클로알킬, C6- 10아릴, -C(O)ORa ', -C(O)NRa'Rb ', -NRa'Rb ', -SRa ', -S(O)Ra ', -S(O)NRa ', -S(O)2Ra ', -S(O)2NRa' 또는 -ORa '이되, 여기서 C1- 6알킬 내의 각 수소 원자는 독립적으로 듀테륨, 할로겐, -OH, -OC1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), -N(C1- 4알킬)2, NHC(O)C1 - 4알킬, -N(C1-4알킬)C(O)C1-4알킬, -NHC(O)NHC1 - 4알킬, -N(C1-4알킬)C(O)NHC1 - 4알킬, NHC(O)N(C1-4알킬)2, -N(C1-4알킬)C(O)N(C1-4알킬)2, -NHC(O)OC1 - 4알킬, -N(C1-4알킬)C(O)OC1 - 4알킬, -CO2H, -CO2C1 - 4알킬, -CONH2, -CONH(C1- 4알킬), -CON(C1-4알킬)2, -SC1- 4알킬, -S(O)C1- 4알킬, -S(O)2C1 - 4알킬, -S(O)NH(C1-4알킬), -S(O)2NH(C1-4알킬), -S(O)N(C1- 4알킬)2, -S(O)2N(C1-4알킬)2, C3- 6사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H, 듀테륨, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, -CN 또는 -CF3이며;
R7a는 H, C1- 6알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, C1- 6알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 내의 각 수소 원자는 독립적으로 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -OC1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), -N(C1- 4알킬)2, -CO2H, -CO2C1 - 4알킬, -CONH2, -CONH(C1- 4알킬), -CON(C1-4알킬)2, 사이클로알킬 또는 단환식 헤테로사이클로 알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rk '은 독립적으로 H, 듀테륨, C1- 6알킬, C2- 6알켄일, C2- 6알킨일, C3- 6사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6- 10아릴, 또는 단환식 또는 2환식 헤테로아릴이되; 여기서 Rk' 중의 C1- 6알킬, C2- 6알켄일, C2- 6알킨일, C3- 6사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6- 10아릴, 또는 단환식 또는 2환식 헤테로아릴 내의 각 수소 원자는 독립적으로 듀테륨, 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 또는 -ORa'으로 선택적으로 치환되며;
여기서 각각의 Ra ' 및 Rb '은 독립적으로 H, 듀테륨, C1- 6알킬, C2- 6알켄일, C2- 6알킨일, C3- 6사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6- 10아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7은 독립적으로 N, NH 또는 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, 독립적으로 H, 듀테륨, 할로겐, C1- 4알킬, -O-C1-4알킬, -OH, -NH2, -NH(C1- 4알킬), -NH(페닐), -NH(헤테로아릴), CN 또는 -CF3이고, 단 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7 중 적어도 하나는 N 또는 NH이며; 그리고
m'은 2 또는 3이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Z1, Z4 및 Z7은 N이고, Z2, Z3, Z5 및 Z6은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z1 및 Z3은 N이고, Z7은 NH이며, Z2, Z4, Z5 및 Z6은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z1, Z3 및 Z6은 N이고, Z7은 NH이며, Z2, Z4 및 Z5는 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z3은 N이고, Z7은 NH이며, Z1, Z2, Z4, Z5 및 Z6은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z3 및 Z6은 N이고, Z7은 NH이며, Z1, Z2, Z4 및 Z5는 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z2, Z4 및 Z7은 N이고 Z1, Z3, Z5 및 Z6은 C(Rx)이되, 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z1, Z5 및 Z7은 N이고 Z2, Z3, Z4 및 Z6은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z1, Z2, Z4 및 Z7은 N이고 Z3, Z5 및 Z6은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z1, Z2, Z5 및 Z7은 N이고 Z3, Z4 및 Z6은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z3, Z5 및 Z6은 N이고 Z1, Z2, Z4 및 Z7은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z1, Z5, Z6 및 Z7은 N이고 Z2, Z3 및 Z4는 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z1, Z2 및 Z4는 N이고 Z3, Z5, Z6 및 Z7은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z1, Z3 및 Z4는 N이고 Z2, Z5, Z6 및 Z7은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z3 및 Z4는 N이고 Z1, Z2, Z5, Z6 및 Z7은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z2, Z5 및 Z7은 N이고 Z1, Z3, Z4 및 Z6은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z3 및 Z5는 N이고 Z1, Z2, Z4, Z6 및 Z7은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z2, Z5, Z6 및 Z7은 N이고 Z1, Z3 및 Z4는 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rk '은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소-프로필, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-2-메틸-프로필 및 N-메틸-피롤-3-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, M은 CH이다. 몇몇 실시형태에 있어서, M은 CH이고, Z1, Z4 및 Z7은 N이며, Z2, Z3, Z5 및 Z6은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, M은 CH이고, Z1, Z4 및 Z7은 N이며, Z2, Z3, Z5 및 Z6은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이고, X1은 -N(Rk)-이다. 몇몇 실시형태에 있어서, M은 CH이고, Z1, Z4 및 Z7은 N이고, Z2, Z3, Z5 및 Z6은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이고, X1은 -N(Rk ')-이며, X1'은 -O-이다. 몇몇 실시형태에 있어서, M은 CH이고, Z1, Z4 및 Z7은 N이며, Z2, Z3, Z5 및 Z6은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이고, X1은 -C(R1a)(R2a)-이며, X1'은 -O이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I) 또는 (I-A)의 화합물은 하기 화학식 (V)의 화합물; 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
식 중,
M은 CH 또는 N이고;
X1 및 X1'은 독립적으로 -C(R1a)(R2a)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O- 또는 -N(Rk')-이며;
각각의 R1a 및 R2a는 독립적으로 H, 듀테륨, C1- 6알킬, C 3 - 6 사이클로알킬, C6- 10아릴, -C(O)ORa ', -C(O)NRa'Rb ', -NRa'Rb ', -SRa ', -S(O)Ra ', -S(O)NRa ', -S(O)2Ra ', -S(O)2NRa' 또는 -ORa '이되, 여기서 C1- 6알킬 내의 각 수소 원자는 독립적으로 듀테륨, 할로겐, -OH, -OC1- 4 알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), -N(C1- 4알킬)2, NHC(O)C1 - 4알킬, -N(C1-4알킬)C(O)C1-4알킬, -NHC(O)NHC1 - 4알킬, -N(C1-4알킬)C(O)NHC1 - 4알킬, NHC(O)N(C1-4알킬)2, -N(C1-4알킬)C(O)N(C1-4알킬)2, -NHC(O)OC1 - 4알킬, -N(C1-4알킬)C(O)OC1 - 4알킬, -CO2H, -CO2C1 - 4알킬, -CONH2, -CONH(C1- 4알킬), -CON(C1-4알킬)2, -SC1- 4알킬, -S(O)C1- 4알킬, -S(O)2C1 - 4알킬, -S(O)NH(C1-4알킬), -S(O)2NH(C1-4알킬), -S(O)N(C1- 4알킬)2, -S(O)2N(C1-4알킬)2, C3- 6사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, -CN 또는 -CF3이며;
R7a는 H, C1- 6알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, 여기서 C1- 6알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 내 각 수소 원자는 독립적으로 할로겐, -OH, -OC1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), -N(C1- 4알킬)2, -CO2H, -CO2C1 - 4알킬, -CONH2, -CONH(C1-4알킬), -CON(C1-4알킬)2, 사이클로알킬 또는 단환식 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rk '은 독립적으로 H, 듀테륨, C1- 6알킬, C2- 6알켄일, C2- 6알킨일, C3- 6사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6- 10아릴, 또는 단환식 또는 2환식 헤테로아릴이되; 여기서 Rk' 중 C1- 6알킬, C2- 6알켄일, C2- 6알킨일, C3-6, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6- 10아릴, 또는 단환식 또는 2환식 헤테로아릴 내의 각 수소 원자는 독립적으로 듀테륨, 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 또는 -ORa '으로 선택적으로 치환되며;
각각의 Ra ' 및 Rb '은 독립적으로 H, 듀테륨, C1- 6알킬, C2- 6알켄일, C2- 6알킨일, C3-6사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6- 10아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7은 독립적으로 N, NH 또는 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, 독립적으로 H, 듀테륨, 할로겐, C1- 4알킬, -O-C1-4알킬, -OH, -NH2, -NH(C1- 4알킬), -NH(페닐), -NH(헤테로아릴), CN 또는 -CF 3 이고, 단 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7 중 적어도 하나는 N 또는 NH이며; 그리고
m'은 2 또는 3이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Z1, Z4 및 Z7은 N이고, Z2, Z3, Z5 및 Z6은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z1 및 Z3은 N이고, Z7은 NH이며 Z2, Z4, Z5 및 Z6은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z1, Z3 및 Z6은 N이고, Z7은 NH이며 Z2, Z4 및 Z5는 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z3은 N이고, Z7은 NH이며 Z1, Z2, Z4, Z5 및 Z6은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z3 및 Z6은 N이고, Z7은 NH이며 Z1, Z2, Z4 및 Z5은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z2, Z4 및 Z7은 N이고 Z1, Z3, Z5 및 Z6은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z1, Z5 및 Z7은 N이고 Z2, Z3, Z4 및 Z6은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z1, Z2, Z4 및 Z7은 N이고 Z3, Z5 및 Z6은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z1, Z2, Z5 및 Z7은 N이고 Z3, Z4 및 Z6은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z3, Z5 및 Z6은 N이고 Z1, Z2, Z4 및 Z7은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z1, Z5, Z6 및 Z7은 N이고 Z2, Z3 및 Z4은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z1, Z2 및 Z4은 N이고 Z3, Z5, Z6 및 Z7은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z1, Z3 및 Z4은 N이고 Z2, Z5, Z6 및 Z7은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z3 및 Z4은 N이고 Z1, Z2, Z5, Z6 및 Z7은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z2, Z5 및 Z7은 N이고 Z1, Z3, Z4 및 Z6은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z3 및 Z5는 N이고 Z1, Z2, Z4, Z6 및 Z7은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z2, Z5, Z6 및 Z7은 N이고 Z1, Z3 및 Z4은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rk '은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소-프로필, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-2-메틸-프로필 및 N-메틸-피롤-3-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, M은 CH이다. 몇몇 실시형태에 있어서, M은 CH이고, Z1, Z4 및 Z7은 N이며, Z2, Z3, Z5 및 Z6은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, M은 CH이고, Z1, Z4 및 Z7은 N이며, Z2, Z3,Z5 및 Z6은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이고, X1은 -N(Rk ')-이다. 몇몇 실시형태에 있어서, M은 CH이고, Z1, Z4 및 Z7은 N이고, Z2, Z3, Z5 및 Z6은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이고, X1은 -N(Rk ')-이며, X1'은 -O-이다. 몇몇 실시형태에 있어서, M은 CH이고, Z1, Z4 및 Z7은 N이며, Z2, Z3, Z5 및 Z6은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이고, X1은 -C(R1a)(R2a)-이고, X1'은 -O-이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I) 또는 (I-A)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물; 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
여기서,
M은 CH 또는 N이고;
X1 및 X1'은 독립적으로 -C(R1a)(R2a)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O- 또는 -N(Rk')-이며;
각각의 R1a 및 R2a는 독립적으로 H, 듀테륨, C1- 6알킬, C3 - 6사이클로알킬, C6- 10아릴, -C(O)ORa ', -C(O)NRa'Rb ', -NRa'Rb ', -SRa ', -S(O)Ra ', -S(O)NRa ', -S(O)2Ra ', -S(O)2NRa' 또는 -ORa '이되, 여기서 C1- 6알킬 내의 각 수소 원자는 독립적으로 듀테륨, 할로겐, -OH, -OC1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), -N(C1- 4알킬)2, NHC(O)C1 - 4알킬, -N(C1-4알킬)C(O)C1-4알킬, -NHC(O)NHC1 - 4알킬, -N(C1-4알킬)C(O)NHC1 - 4알킬, NHC(O)N(C1-4알킬)2, -N(C1-4알킬)C(O)N(C1-4알킬)2, -NHC(O)OC1 - 4알킬, -N(C1-4알킬)C(O)OC1 - 4알킬, -CO2H, -CO2C1 - 4알킬, -CONH2, -CONH(C1- 4알킬), -CON(C1-4알킬)2, -SC1- 4알킬, -S(O)C1- 4알킬, -S(O)2C1 - 4알킬, -S(O)NH(C1-4알킬), -S(O)2NH(C1-4알킬), -S(O)N(C1- 4알킬)2, -S(O)2N(C1-4알킬)2, C3- 6사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, -CN 또는 -CF3이며;
R7a는 H, C1- 6알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, C1- 6알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 내 각 수소 원자는 독립적으로 할로겐, -OH, -OC1-4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), -N(C1- 4알킬)2, -CO2H, -CO2C1 - 4알킬, -CONH2, -CONH(C1-4알킬), -CON(C1-4알킬)2, 사이클로알킬 또는 단환식 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rk '은 독립적으로 H, 듀테륨, C1- 6알킬, C2- 6알켄일, C2- 6알킨일, C3- 6사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6- 10아릴, 또는 단환식 또는 2환식 헤테로아릴이되; Rk' 중 C1- 6알킬, C2- 6알켄일, C2- 6알킨일, C3- 6사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6- 10아릴, 또는 단환식 또는 2환식 헤테로아릴 내 각 수소 원자는 독립적으로 듀테륨, 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 또는 -ORa '으로 선택적으로 치환되며;
여기서 각각의 Ra ' 및 Rb '은 독립적으로 H, 듀테륨, C1- 6알킬, C2- 6알켄일, C2- 6알킨일, C3- 6사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6- 10아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7은 독립적으로 N, NH 또는 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, 독립적으로 H, 듀테륨, 할로겐, C1- 4알킬, -O-C1-4알킬, -OH, -NH2, -NH(C1- 4알킬), -NH(페닐), -NH(헤테로아릴), CN 또는 -CF3이고, 단, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7 중 적어도 하나는 N 또는 NH이며; 그리고
m'은 2 또는 3이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Z1, Z4 및 Z7은 N이고, Z2, Z3, Z5 및 Z6은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z1 및 Z3은 N이고, Z7은 NH이며 Z2, Z4, Z5 및 Z6은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z1, Z3 및 Z6은 N이고, Z7은 NH이며 Z2, Z4 및 Z5는 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z3은 N이고, Z7은 NH이며 Z1, Z2, Z4, Z5 및 Z6은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z3 및 Z6은 N이고, Z7은 NH이며 Z1, Z2, Z4 및 Z5는 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z2, Z4 및 Z7은 N이고 Z1, Z3, Z5 및 Z6은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z1, Z5 및 Z7은 N이고 Z2, Z3, Z4 및 Z6은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z1, Z2, Z4 및 Z7은 N이고 Z3, Z5 및 Z6은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z1, Z2, Z5 및 Z7은 N이고 Z3, Z4 및 Z6은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z3, Z5 및 Z6은 N이고 Z1, Z2, Z4 및 Z7은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z1, Z5, Z6 및 Z7은 N이고 Z2, Z3 및 Z4은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z1, Z2 및 Z4은 N이고 Z3, Z5, Z6 및 Z7은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z1, Z3 및 Z4은 N이고 Z2, Z5, Z6 및 Z7은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z3 및 Z4은 N이고 Z1, Z2, Z5, Z6 및 Z7은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z2, Z5 및 Z7은 N이고 Z1, Z3, Z4 및 Z6은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z3 및 Z5는 N이고 Z1, Z2, Z4, Z6 및 Z7은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z2, Z5, Z6 및 Z7은 N이고 Z1, Z3 및 Z4은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rk '은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소-프로필, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-2-메틸-프로필 및 N-메틸-피롤-3-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, M은 CH이다. 몇몇 실시형태에 있어서, M은 CH이고, Z1, Z4 및 Z7은 N이며, Z2, Z3, Z5 및 Z6은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, M은 CH이고, Z1, Z4 및 Z7은 N이며, Z2, Z3, Z5 및 Z6은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이고, X1은 -N(Rk ')-이다. 몇몇 실시형태에 있어서, M은 CH이고, Z1, Z4 및 Z7은 N이며, Z2, Z3, Z5 및 Z6은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이고, X1은 -N(Rk ')-이며, X1'은 -O-이다. 몇몇 실시형태에 있어서, M은 CH이고, Z1, Z4 및 Z7은 N이며, Z2, Z3, Z5 및 Z6은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이고, X1은 -C(R1a)(R2a)-이며, X1'은 -O-이다.
다른 실시형태에 있어서, 화학식 (I) 또는 (I-A)의 화합물은 하기로 이루어진 군; 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다: (13R)-5,13-다이메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 5,13-다이메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; (13R)-11-플루오로-5,13-다이메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 11-플루오로-5,13-다이메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; (13R)-12-클로로-11-플루오로-5,13-다이메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 12-클로로-11-플루오로-5,13-다이메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; (13R)-12-클로로-11-플루오로-5-(2-하이드록시에틸)-13-메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 12-클로로-11-플루오로-5-(2-하이드록시에틸)-13-메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 2-[(13R)-12-클로로-11-플루오로-13-메틸-4-옥소-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-5(4H)-일]아세트아마이드; 2-[12-클로로-11-플루오로-13-메틸-4-옥소-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-5(4H)-일] 아세트아마이드; (13R)-12-클로로-11-플루오로-13-메틸-5-(피롤리딘-2-일메틸)-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 12-클로로-11-플루오로-13-메틸-5-(피롤리딘-2-일메틸)-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; (13R)-12-클로로-11-플루오로-7-(하이드록시메틸)-5,13-다이메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 12-클로로-11-플루오로-7-(하이드록시메틸)-5,13-다이메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; (13S)-11-플루오로-13-(플루오로메틸)-5-메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 11-플루오로-13-(플루오로메틸)-5-메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; (13R)-13-사이클로프로필-11-플루오로-5-메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 13-사이클로프로필-11-플루오로-5-메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; (13R)-11-플루오로-13-메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 11-플루오로-13-메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; (13R)-12-클로로-11-플루오로-13-메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 12-클로로-11-플루오로-13-메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 12-클로로-11-플루오로-6-메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 12-클로로-11-플루오로-7-메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; (8R)-9-클로로-10-플루오로-8-메틸-15,16-다이하이드로-8H-3,6-에테노이미다조[5,1-f][1,10,4,7,8]벤조다이옥사트라이아자사이클로트라이데신-17(14H)-온; 9-클로로-10-플루오로-8-메틸-15,16-다이하이드로-8H-3,6-에테노이미다조[5,1-f][1,10,4,7,8]벤조다이옥사트라이아자사이클로트라이데신-17(14H)-온; (7R)-8-클로로-9-플루오로-7-메틸-14,15-다이하이드로-2H,7H-3,5-(아제노메테노)피롤로[3,4-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-16(13H)-온; 8-클로로-9-플루오로-7-메틸-14,15-다이하이드로-2H,7H-3,5-(아제노메테노)피롤로[3,4-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-16(13H)-온; (5R)-3-플루오로-5-메틸-14,15-다이하이드로-5H,10H-9,7-(아제노메테노)피리도[2,3-k]피롤로[3,4-d][1,10,3,7]다이옥사다이아자사이클로트라이데신-12(13H)-온; 3-플루오로-5-메틸-14,15-다이하이드로-5H,10H-9,7-(아제노메테노)피리도[2,3-k]피롤로[3,4-d][1,10,3,7]다이옥사다이아자사이클로트라이데신-12(13H)-온; (5R)-3-플루오로-5,16-다이메틸-13,14,15,16-테트라하이드로-5H-9,7-(아제노메테노)피리도[2,3-k]피롤로[3,4-d][1,3,7,10]옥사트라이아자사이클로트라이데신-12(10H)-온; 3-플루오로-5,16-다이메틸-13,14,15,16-테트라하이드로-5H-9,7-(아제노메테노)피리도[2,3-k]피롤로[3,4-d][1,3,7,10]옥사트라이아자사이클로트라이데신-12(10H)-온; (13R)-12-클로로-11-플루오로-5,13-다이메틸-6,7-다이하이드로-2H,13H-1,15-(아제노메테노)피롤로[3,4-f][1,10,4]벤조다이옥사아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 12-클로로-11-플루오로-5,13-다이메틸-6,7-다이하이드로-2H,13H-1,15-(아제노메테노)피롤로[3,4-f][1,10,4]벤조다이옥사아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; (7R)-8-클로로-9-플루오로-7,15-다이메틸-14,15-다이하이드로-2H,7H-3,5-(아제노메테노)피라졸로[3,4-f][1,10,4]벤조다이옥사아자사이클로트라이데신-16(13H)-온; 8-클로로-9-플루오로-7,15-다이메틸-14,15-다이하이드로-2H,7H-3,5-(아제노메테노)피라졸로[3,4-f][1,10,4]벤조다이옥사아자사이클로트라이데신-16(13H)-온; 11-플루오로-14-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; (13R)-12-클로로-11-플루오로-13,14-다이메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 12-클로로-11-플루오로-13,14-다이메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 12-클로로-11-플루오로-5,14-다이메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-15,1-(아제노메테노)피라졸로[4,3-f][1,4,10]벤즈옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 12-클로로-11-플루오로-14-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-15,1-(아제노메테노)피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 12-클로로-11-플루오로-14-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-(아제노메테노)피롤로[3,2-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 12-클로로-11-플루오로-14-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-(아제노메테노)피롤로[3,2-f][1,4,10]벤즈옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 9-클로로-10-플루오로-7-메틸-7,8,15,16-테트라하이드로-3,6-에테노이미다조[5,1-f][1,4,7,8,10]벤즈옥사테트라아자사이클로트라이데신-17(14H)-온; 9-클로로-10-플루오로-7-메틸-7,8,15,16-테트라하이드로-6,3-(아제노메테노)이미다조[5,1-f][1,4,7,8,10]벤즈옥사테트라아자사이클로트라이데신-17(14H)-온; 9-클로로-10-플루오로-7-메틸-7,8,15,16-테트라하이드로-6,3-(아제노메테노)이미다조[5,1-f][1,4,7,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-17(14H)-온; 9-클로로-10-플루오로-7-메틸-7,8,15,16-테트라하이드로-3,6-(아제노메테노)피롤로[2,1-f][1,4,7,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-17(14H)-온; 9-클로로-10-플루오로-7-메틸-7,8,15,16-테트라하이드로-3,6-(아제노메테노)이미다조[2,1-f][1,4,7,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-17(14H)-온; 9-클로로-10-플루오로-7-메틸-7,8,15,16-테트라하이드로-3,6-에테노[1,2,4]트라이아졸로[3,4-f][1,4,7,8,10]벤즈옥사테트라아자사이클로트라이데신-17(14H)-온; 9-클로로-10-플루오로-7-메틸-7,8,15,16-테트라하이드로-6,3-(아제노메테노)[1,2,4]트라이아졸로[3,4-f][1,4,7,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-17(14H)-온; 8-클로로-9-플루오로-6-메틸-6,7,14,15-테트라하이드로-2H-3,5-(아제노메테노)피롤로[3,4-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-16(13H)-온; 8-클로로-9-플루오로-6-메틸-6,7,14,15-테트라하이드로-2H-3,5-(아제노메테노)피라졸로[3,4-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-16(13H)-온; 8-클로로-9-플루오로-6-메틸-6,7,14,15-테트라하이드로-2H-3,5-(아제노메테노)피라졸로[3,4-f][1,4,10]벤즈옥사다이아자사이클로트라이데신-16(13H)-온; 12-클로로-11-플루오로-5,14-다이메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-2H-1,15-(아제노메테노)피롤로[3,4-f][1,4,10]벤즈옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; (8R)-10-플루오로-8,16-다이메틸-15,16-다이하이드로-8H-3,6-에테노이미다조[5,1-f][1,10,4,7,8]벤조다이옥사트라이아자사이클로트라이데신-17(14H)-온; 10-플루오로-8,16-다이메틸-15,16-다이하이드로-8H-3,6-에테노이미다조[5,1-f][1,10,4,7,8]벤조다이옥사트라이아자사이클로트라이데신-17(14H)-온; (7R)-9-플루오로-7,15-다이메틸-14,15-다이하이드로-2H,7H-3,5-(아제노메테노)피롤로[3,4-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-16(13H)-온; 및 9-플루오로-7,15-다이메틸-14,15-다이하이드로-2H,7H-3,5-(아제노메테노)피롤로[3,4-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-16(13H)-온.
다른 실시형태에 있어서, 화학식 (I) 또는 (I-A)의 화합물은 하기로 이루어진 군; 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다: 12-클로로-11-플루오로-14-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 11-플루오로-3,14-다이메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 10-플루오로-8-메틸-15,16-다이하이드로-8H-3,6-에테노이미다조[5,1-f][1,10,4,7,8]벤조다이옥사트라이아자사이클로트라이데신-17(14H)-온; 10-플루오로-7-메틸-7,8,15,16-테트라하이드로-3,6-에테노이미다조[5,1-f][1,4,7,8,10]벤즈옥사테트라아자사이클로트라이데신-17(14H)-온; 14-에틸-11-플루오로-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 11-플루오로-14-프로필-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 11-플루오로-14-(프로판-2-일)-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 14-사이클로프로필-11-플루오로-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 11-플루오로-14-(2-하이드록시에틸)-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 11-플루오로-6,14-다이메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 14-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 11-플루오로-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 11-플루오로-13-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; (13R)-11-플루오로-13-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 12-클로로-11-플루오로-13-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 11-플루오로-14-메틸-4-옥소-4,5,6,7,13,14-헥사하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-7-카복스아마이드; 11-플루오로-7-(하이드록시메틸)-14-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 11-플루오로-13-메틸-4-옥소-4,5,6,7,13,14-헥사하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-7-카복스아마이드; 11-플루오로-7-(하이드록시메틸)-13-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 11-플루오로-4-옥소-4,5,6,7,13,14-헥사하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-7-카복스아마이드; 11-플루오로-7-(하이드록시메틸)-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 메틸 11-플루오로-4-옥소-4,5,6,7,13,14-헥사하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-13-카복실레이트; 11-플루오로-4-옥소-4,5,6,7,13,14-헥사하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-13-카복스아마이드; 11-플루오로-14-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f]피리도[3,2-l][1,4,8,10]옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 11-플루오로-13-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f]피리도[3,2-l][1,4,8,10]옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 11-플루오로-13-(프로판-2-일)-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f]피리도[3,2-l][1,4,8,10]옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 13-사이클로프로필-11-플루오로-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f]피리도[3,2-l][1,4,8,10]옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 13-사이클로프로필-11-플루오로-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 11-플루오로-13-(프로판-2-일)-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 11-플루오로-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤즈옥사티아다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 11-플루오로-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤즈옥사티아다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온 14,14-다이옥사이드; 6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][10,1,4,8]벤즈옥사티아다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 14-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤조티아트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 13-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤조티아트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 11-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-1,15-에테노피라졸로[3,4-e][11,1,2,4,8]벤즈옥사티아트라이아자사이클로트라이데신-4(14H)-온 13,13-다이옥사이드; 11-플루오로-14-메틸-6,7-다이하이드로-5H-1,15-에테노피라졸로[3,4-e][11,1,2,4,8]벤즈옥사티아트라이아자사이클로트라이데신-4(14H)-온 13,13-다이옥사이드; 12-플루오로-15-메틸-5,6,7,8,14,15-헥사하이드로-4H-1,16-에테노피라졸로[4,3-g][1,5,9,11]벤즈옥사트라이아자사이클로테트라데신-4-온; 12-플루오로-14-메틸-5,6,7,8,14,15-헥사하이드로-4H-1,16-에테노피라졸로[4,3-g][1,5,9,11]벤즈옥사트라이아자사이클로테트라데신-4-온; (14R)-12-플루오로-14-메틸-5,6,7,8,14,15-헥사하이드로-4H-1,16-에테노피라졸로[4,3-g][1,5,9,11]벤즈옥사트라이아자사이클로테트라데신-4-온; 11-플루오로-7,14-다이메틸-4,5,6,7,13,14-헥사하이드로-8H-1,15-에테노피라졸로[3,4-e][2,4,10]벤조트라이아자사이클로트라이데신-8-온; 11-플루오로-7.14-다이메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[3,4-e][7,2,4,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-8(5H)-온; 11-플루오로-7,14-다이메틸-4,5,6,7,13,14-헥사하이드로-8H-1,15-에테노피라졸로[3,4-e][2,4,7,10]벤조테트라아자사이클로트라이데신-8-온; 11-플루오로-4,7,14-트라이메틸-4,5,6,7,13,14-헥사하이드로-8H-1,15-에테노피라졸로[3,4-e][2,4,7,10]벤조테트라아자사이클로트라이데신-8-온; 11-플루오로-7,14-다이메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1.15-에테노피라졸로[3,4-e][7,2,4,10]벤조티아트라이아자사이클로트라이데신-8(5H)-온; 11-플루오로-7,14-다이메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[3,4-e][7,2,4,10]벤조티아트라이아자사이클로트라이데신-8(5H)-온 4,4-다이옥사이드; 및 12-플루오로-8,15-다이메틸-5,6,7,8,14,15-헥사하이드로-9H-1,16-에테노피라졸로[3,4-e][7,2,4,8,11]벤조티아테트라아자사이클로테트라데신-9-온 4,4-다이옥사이드.
다른 실시형태에 있어서, 화학식 (I) 또는 (I-A)의 화합물은 하기로 이루어진 군; 또는 그들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다: 11-클로로-13-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 13-에틸-11-플루오로-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 13-사이클로뷰틸-11-플루오로-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 11-플루오로-14-메틸(6,6,7,7-2H4)-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 11-플루오로-13-페닐-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 13-(사이클로프로필메틸)-11-플루오로-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; (7R,14R)-12-플루오로-7-하이드록시-14-메틸-5,6,7,8,14,15-헥사하이드로-4H-1,16-에테노피라졸로[4,3-g][1,5,9,11]벤즈옥사트라이아자사이클로테트라데신-4-온; (7S,14R)-12-플루오로-7 -하이드록시-14-메틸-5,6,7,8,14,15-헥사하이드로-4H-1,16-에테노피라졸로[4,3-g][1,5,9,11]벤즈옥사트라이아자사이클로테트라데신-4-온; (7R,13R)-11-플루오로-7,13-다이메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; (7R,13R)-11-플루오로-7,13-다이메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; (7R)-11-플루오로-7,14-다이메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; (6R)-11-플루오로-6,14-다이메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 12-플루오로-7-하이드록시-15-메틸-5,6,7,8,14,15-헥사하이드로-4H-1,16-에테노피라졸로[4,3-g][1,5,9,11]벤즈옥사트라이아자사이클로테트라데신-4-온; (7S)-11-플루오로-7,14-다이메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 11-플루오로-13-(하이드록시메틸)-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 12-플루오로-14-(하이드록시메틸)-5,6,7,8,14,15-헥사하이드로-4H-1,16-에테노피라졸로[4,3-g][1,5,9,11]벤즈옥사트라이아자사이클로테트라데신-4-온; 11-플루오로-13,14-다이메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 11-플루오로-14-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 12-플루오로-5,6,7,8,14,15-헥사하이드로-4H-1,16-에테노피라졸로[4,3-g][1,5,9]벤즈옥사다이아자사이클로테트라데신-4-온; 11-플루오로-14-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤조티아트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 11-플루오로-14-(1-메틸피롤리딘-3-일)-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 11-플루오로-14-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤조티아트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온 8-옥사이드; 11-플루오로-14-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤조티아트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온 8,8-다이옥사이드; (7S)-11-플루오로-7-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8]벤즈옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; (6S,13R)-11-플루오로-6,13-다이메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; (6R,13R)-11-플루오로-6,13-다이메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; (7S,13S)-11-플루오로-13-(하이드록시메틸)-7-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 및 11-플루오로-6,7-다이하이드로-13 H -1,15-에테노피라졸로[4,3- f ][1,10,4,8]벤즈옥사티아다이아자사이클로트라이데신-4(5 H )-온.
다른 실시형태에 있어서, 화학식 (I) 또는 (I-A)의 화합물은 하기로 이루어진 군; 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다: (13R)-5,13-다이메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; (13R)-11-플루오로-5,13-다이메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; (13R)-12-클로로-11-플루오로-5,13-다이메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; (13R)-12-클로로-11-플루오로-5-(2-하이드록시에틸)-13-메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 2-[(13R)-12-클로로-11-플루오로-13-메틸-4-옥소-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-5(4H)-일]아세트아마이드; (13R)-12-클로로-11-플루오로-13-메틸-5-(피롤리딘-2-일메틸)-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; (13R)-12-클로로-11-플루오로-7-(하이드록시메틸)-5,13-다이메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; (13S)-11-플루오로-13-(플루오로메틸)-5-메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; (13R)-13-사이클로프로필-11-플루오로-5-메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; (13R)-11-플루오로-13-메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; (13R)-12-클로로-11-플루오로-13-메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; (8R)-9-클로로-10-플루오로-8-메틸-15,16-다이하이드로-8H-3,6-에테노이미다조[5,1-f][1,10,4,7,8]벤조다이옥사트라이아자사이클로트라이데신-17(14H)-온; (7R)-8-클로로-9-플루오로-7-메틸-14,15-다이하이드로-2H,7H-3,5-(아제노메테노)피롤로[3,4-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-16(13H)-온; (5R)-3-플루오로-5-메틸-14,15-다이하이드로-5H,10H-9,7-(아제노메테노)피리도[2,3-k]피롤로[3,4-d][1,10,3,7]다이옥사다이아자사이클로트라이데신-12(13H)-온; (5R)-3-플루오로-5,16-다이메틸-13,14,15,16-테트라하이드로-5H-9,7-(아제노메테노)피리도[2,3-k]피롤로[3,4-d][1,3,7,10]옥사트라이아자사이클로트라이데신-12(10H)-온; (13R)-12-클로로-11-플루오로-5,13-다이메틸-6,7-다이하이드로-2H,13H-1,15-(아제노메테노)피롤로[3,4-f][1,10,4]벤조다이옥사아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; (7R)-8-클로로-9-플루오로-7,15-다이메틸-14,15-다이하이드로-2H,7H-3,5-(아제노메테노)피라졸로[3,4-f][1,10,4]벤조다이옥사아자사이클로트라이데신-16(13H)-온; (13R)-12-클로로-11-플루오로-13,14-다이메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; (8R)-10-플루오로-8,16-다이메틸-15,16-다이하이드로-8H-3,6-에테노이미다조[5,1-f][1,10,4,7,8]벤조다이옥사트라이아자사이클로트라이데신-17(14H)-온; (7R)-9-플루오로-7,15-다이메틸-14,15-다이하이드로-2H,7H-3,5-(아제노메테노)피롤로[3,4-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-16(13H)-온; (13R)-11-플루오로-13-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; (14R)-12-플루오로-14-메틸-5,6,7,8,14,15-헥사하이드로-4H-1,16-에테노피라졸로[4,3-g][1,5,9,11]벤즈옥사트라이아자사이클로테트라데신-4-온; (7R,14R)-12-플루오로-7-하이드록시-14-메틸-5,6,7,8,14,15-헥사하이드로-4H-1,16-에테노피라졸로[4,3-g][1,5,9,11]벤즈옥사트라이아자사이클로테트라데신-4-온; (7S,14R)-12-플루오로-7-하이드록시-14-메틸-5,6,7,8,14,15-헥사하이드로-4H-1,16-에테노피라졸로[4,3-g][1,5,9,11]벤즈옥사트라이아자사이클로테트라데신-4-온; (7R,13R)-11-플루오로-7,13-다이메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; (7S,13R)-11-플루오로-7,13-다이메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; (7R)-11-플루오로-7,14-다이메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; (6R)-11-플루오로-6,14-다이메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; (7S)-11-플루오로-7,14-다이메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; (7S)-11-플루오로-7-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8]벤즈옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; (6S,13R)-11-플루오로-6,13-다이메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; (6R,13R)-11-플루오로-6,13-다이메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 및 (7S,13S)-11-플루오로-13-(하이드록시메틸)-7-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온.
이하는 화학식 (I) 또는 (I-A)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 예시적인 실시형태를 나타낸다:
이하는 화학식 (I) 또는 (I-A)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 예시적인 실시형태를 나타낸다:
이하는 화학식 (I) 또는 (I-A)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 예시적인 실시형태를 나타낸다:
당업자라면 본 명세서에서 열거되거나 예시된 종들이 배타적이지 않고 이들 정의된 용어의 범위 내의 추가의 종들이 또한 선택될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
약제학적 조성물
치료 목적을 위하여, 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은, 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 비독성이고, 그 밖에는 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 물질이다. 이러한 부형제는 본 명세서에 기재된 화합물의 투여를 용이하게 하고, 유효 성분(active ingredient)과 상용성이다. 약제학적으로 허용 가능한 부형제의 예는 안정제, 윤활제, 계면활성제, 희석제, 항산화제, 결합제, 착색제, 증량제, 유화제 또는 미각-조절제를 포함한다. 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 멸균 조성물이다. 약제학적 조성물은 당업자에게 공지되었거나 또는 당업자가 입수 가능하게 되는 배합 수법을 이용해서 제조될 수 있다.
멸균 조성물은 또한, 이러한 조성물을 관리하는 국가 및 지역 규제에 따른 조성물을 비롯하여, 본 발명에 의해 상정된다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물 및 화합물은 적절한 약제학적 용매 혹은 담체 중의 용액, 에멀전, 현탁제 또는 분산제로서, 또는 각종 투약 형태의 제조를 위하여 당업계에 공지된 통상의 방법에 따라 고체 담체와 함께 환제, 정제, 로젠지, 좌제, 샤쉐, 당의정, 과립, 분말, 재구성용 분말 또는 캡슐로서 조제될 수도 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 적절한 전달 경로, 예컨대, 경구, 비경구, 직장, 비강, 국소, 또는 안구 경로에 의해, 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 정맥내 또는 경구 투여를 위하여 조제된다.
경구 투여를 위하여, 본 발명의 화합물은 정제 또는 캡슐 등과 같은 고체 형태로, 또는 용액, 에멀전 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 경구 조성물을 제조하기 위하여, 본 발명의 화합물은, 예컨대, 1일당 약 0.1㎎ 내지 1g, 또는 1일당 약 1㎎ 내지 50㎎, 또는 1일당 약 50 내지 250㎎, 또는 1일당 약 250㎎ 내지 1g의 용량을 얻도록 조제될 수 있다. 경구 정제는, 상용성의 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 예컨대, 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미료, 착향료, 착색제 및 보존제와 혼합된 유효 성분(들)을 포함할 수 있다. 적절한 비활성 충전제는 탄산나트륨, 탄산칼슘, 인산나트륨, 인산 칼슘, 락토스, 전분, 슈가, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 솔비톨 등을 포함한다. 예시적인 액체 경구 부형제는 에탄올, 글리세롤, 물 등을 포함한다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈(PVP), 글리콜산 전분 나트륨, 미세결정성 셀룰로스, 및 알긴산이 예시적인 붕해제이다. 결합제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있다. 윤활제는, 존재한다면, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 또는 탤크일 수 있다. 필요한 경우, 정제는 위장관 내의 흡수를 지연시키기 위하여 모노스테아르산 글리세릴 또는 다이스테아르산 글리세릴 등과 같은 물질로 코팅되어 있을 수 있거나, 또는 장용 코팅으로 코팅되어 있을 수 있다.
경구 투여를 위한 캡슐은 경질 및 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위하여, 유효 성분(들)이 고체, 반고체 또는 액체 희석제와 함께 혼합될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 유효 성분을 물, 오일, 예컨대, 땅콩유 혹은 올리브유, 액체 파라핀, 단쇄 지방산의 모노 및 다이-글리세라이드의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 400, 또는 프로필렌 글리콜과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여용의 액체는 현탁액, 용액, 에멀전 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 기타 적절한 비히클로 재구성을 위한 건조 제품으로서 제공되거나 동결건조될 수 있다. 이러한 액체 조성물은 현탁제(예를 들어, 솔비톨, 메틸 셀룰로스, 알긴산나트륨, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 스테아르산알루미늄 겔 등); 비수성 비히클, 예컨대, 오일(예를 들어, 아몬드유 또는 정제 코코넛 오일), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올, 또는 물; 보존제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 솔브산); 습윤제, 예컨대, 레시틴; 그리고 필요한 경우, 착향료 또는 착색제 등과 같은 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 선택적으로 함유할 수 있다.
정맥내, 근육내, 복강내, 비강내, 또는 피하 경로를 비롯한 비경구 용도를 위하여, 본 발명의 제제는, 적절한 pH 및 등장성으로 완충된 멸균 수용액 또는 현탁액으로 또는 비경구적으로 허용 가능한 오일로 제공될 수 있다. 적절한 수성 비히클은 링거액 및 등장성 염화나트륨을 포함한다. 이러한 형태는 앰플 또는 1회용 주사 기기 등과 같은 단일 용량 형태로, 적절한 용량을 빼낼 수 있는 바이알 등과 같은 다회 용량 형태로, 또는 주사용 제형을 제조하는데 이용될 수 있는 고체 형태 또는 사전 농축제로 제공될 수 있다. 예시적인 주입 용량은 수분 내지 수일 범위의 기간에 걸쳐서 약제학적 담체와 혼합된 제제 약 1 내지 1000 ㎍/㎏/분의 범위이다.
비강, 흡입 또는 경구 투여를 위하여, 본 발명의 약제학적 조성물은, 예를 들어, 적절한 담체를 또한 함유하는 분무 제형을 이용해서 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 좌제로서 직장 투여를 위하여 조제될 수 있다.
국소 적용을 위하여, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 크림 또는 연고 또는 국소 투여에 적합한 적절한 유사한 비히클로서 조제된다. 국소 투여를 위하여, 본 발명의 화합물은 약 0.1% 내지 약 10%의 약물 대 비히클의 농도에서 약제학적 담체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 제제를 투여하는 다른 방식은 경피 전달을 시행하기 위하여 패취 제형을 이용할 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 "예방적" 치료와 "치유적" 치료 둘 다를 포괄한다. "예방적" 치료는 질환, 질환의 증상 또는 의학적 병태의 전개의 지연, 일어날 수 있는 증상의 억제, 또는 질환 혹은 증상의 발병 또는 재발의 위험의 저감을 나타내는 것을 의미한다. "치유적" 치료는 기존의 질환, 증상 혹은 병태의 중증도를 저감하거나 그의 악화를 억제하는 것을 포함한다. 따라서, 치료는 기존의 질환 증상의 악화를 개선 또는 예방, 추가의 증상이 일어나는 것을 예방, 증상의 기저를 이루는 체계적 원인의 예방, 장애 혹은 질환의 저해, 예컨대, 장애 혹은 질환의 발병의 저지, 장애 혹은 질환의 완화, 장애 혹은 질환의 퇴행, 질환 혹은 장애에 의해 초래된 병태의 완화, 또는 질환 혹은 장애의 증상을 중지시키는 것을 포함한다.
용어 "대상체"란 인간 등과 같이 이러한 치료를 필요로 하는 포유류 환자를 지칭한다.
예시적인 질환은 암, 통증, 신경질환, 자가면역 질환 및 염증을 포함한다. 암은, 예를 들어, 폐암, 결장암, 유방암, 전립선암, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 위암 및 식도-위암, 교모세포종, 두경부암, 염증성 근섬유아세포종 및 역형성 대세포성 림프종을 포함한다. 통증은, 예를 들어, 임의의 공급원 또는 병인으로부터의 통증, 예컨대, 암 통증, 화학요법 치료로부터의 통증, 신경 통증, 손상 또는 기타 공급원으로부터의 통증을 포함한다. 자기면역 질환은, 예를 들어, 류마티스 관ㄹ절염, 쇼그렌 증후군, I형 당뇨병 및 루푸스를 포함한다. 예시적인 신경질환은 알츠하이며병, 파킨슨병, 근위축성 측색 경화증 및 헌팅톤병을 포함한다. 예시적인 염증 질환은 아테롬성 동맥경화증 및 감염 또는 손상로부터의 염증을 포함한다.
일 양상에 있어서, 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 구체적으로 티로신 수용체 키나제, 특히 MET, ALK, AXL, TRK 및 JAK를 표적화한다. 이와 같이 해서, 이러한 화합물 및 약제학적 조성물은 이들 키나제 중 1종 이상의 활성을 예방, 역전, 지연 또는 저해하기 위하여 이용될 수 있다. 바람직한 실시형태에 있어서, 치료 방법은 암을 표적화한다. 다른 실시형태에 있어서, 방법은 폐암 또는 비소세포 폐암을 치료하기 위한 것이다.
본 발명의 저해 방법에 있어서, "유효량"은 표적 단백질을 저해하기에 충분한 양을 의미한다. 이러한 표적 조절을 측정하는 것은 이하에 기재된 것들과 같은 통상의 분석 방법에 의해 수행될 수 있다. 이러한 조절은 시험관내 검정을 비롯하여 각종 세팅에서 유용하다. 이러한 방법에 있어서, 세포는 바람직하게는 MET, ALK, AXL, TRK 및/또는 JAK의 상향 조절로 인한 비정상 신호전달을 지니는 암 세포이다.
본 발명의 치료방법에 있어서, "유효량"은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 바람직한 치료적 유익을 일반적으로 가져오는데 충분한 양 혹은 용량을 의미한다. 본 발명의 화합물의 유효량 또는 용량은, 일반적인 인자, 예컨대, 투여 방식 또는 경로 또는 약물 전달, 제제의 약동학, 감염의 중증도 및 과정, 대상체의 건강 상태, 병태 및 체중, 그리고 치료 의사의 판단을 고려해서, 일반적인 방법, 예컨대, 모델링, 용량 단계적 확대 또는 임상 시험에 의해 확인될 수 있다. 예시적인 용량은 1일당 약 0.1㎎ 내지 1g, 또는 1일당 약 1㎎ 내지 50㎎, 또는 1일당 약 50 내지 250㎎, 또는 1일당 약 250㎎ 내지 1g의 범위이다. 총 투여량은 단일 또는 분할된 투약 단위(예컨대, BID, TID, QID)로 제공될 수 있다.
일단 환자의 질환의 개선이 일어나면, 용량은 예방적 또는 관리 치료를 위하여 조절될 수 있다. 예를 들어, 투여량 또는 투여빈도, 또는 둘 다는, 증상의 함수로서, 목적으로 하는 치료 또는 예방 효과가 유지되는 수준으로 저감될 수 있다. 물론, 증상이 적절한 수준으로 완화되면, 치료는 중단될 수 있다. 그러나, 환자가 증상의 임의의 재발 시 장기 기준으로 간헐적 치료를 요구할 수도 있다. 환자는 또한 장기 기준으로 만성 치료를 요구할 수도 있다.
약물 병용
본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물은 본 명세서에 기재된 질환 및 장애의 치료에서 1종 이상의 추가의 유효 성분과 병용하여 약제학적 조성물 또는 방법에서 이용될 수 있다. 또한 추가의 유효 성분은 의도된 질환 표적을 위한 치료의 부작용을 완화시키는 기타 치료제 또는 제제를 포함한다. 이러한 병용은 효율을 증가시거나, 기타 질환 증상을 개선시키거나, 하나 이상의 부작용을 감소시키거나, 또는 본 발명의 화합물의 필요한 용량을 감소시키기 위하여 제공될 수 있다. 전통적인 유효 성분은 본 발명의 화합물과는 별도의 약제학적 조성물로 투여될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물과 단일의 약제학적 조성물로 포함될 수 있다. 추가의 유효 성분이 본 발명의 화합물의 투여와 동시에, 전에 혹은 후에 투여될 수 있다.
병용 제제는 질환과 연관된 다른 표적에 대해서 활성인 것들을 비롯하여 본 명세서에 기재된 질환 및 장애를 치료하는데 효과적이 되도록 공지되거나 발견된 것들인 추가의 유효 성분을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 조성물 및 제형뿐만 아니라 치료방법은, 다른 약물 혹은 약제, 예컨대, 표적 질환 또는 관련된 증상 혹은 병태를 치료하거나 일시적으로 처방하는데 유용한 기타 활성제를 더 포함할 수도 있다. 암 적응증을 위하여, 이러한 추가의 제제는, 키나제 저해제, 예컨대, EGFR 저해제(예컨대, 에를로티닙, 게피티닙), Raf 저해제(예컨대, 베무라페닙), VEGFR 저해제(예컨대, 수니티닙), 표준 화학요법제, 예컨대, 알킬화제, 항대사산물, 항종양 항생제, 토포아이소머라제 저해제, 항체, 호르몬 요법제 또는 코르티코스테로이드를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 통증 적응증을 위하여, 적절한 병용 제제는 NSAID 등과 같은 항염증제를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 1종 이상의 이러한 활성제를 추가로 포함할 수 있고, 치료방법은 유효량의 1종 이상의 이러한 활성제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
화학 합성
본 발명의 방법에서 유용한 예시적인 화학적 엔티티가 이제 이하의 그들의 일반적인 제조를 위한 예시적인 합성 반응식 및 후술하는 구체적인 실시예를 참조하여 설명될 것이다. 당업자라면, 본 명세서에서 각종 화합물을 얻기 위하여, 궁극적으로 바람직한 치환이 목적으로 하는 생성물을 수득하기 위하여 적절한 보호와 함께 혹은 보호 없이 반응식을 통해서 수행되도록 출발 물질이 적절하게 선택될 수 있는 것을 인식할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 바람직한 치환 대신에, 반응식을 통해서 수행되어 바람직한 치환으로 적절하게 대체될 수 있는 적절한 기를 이용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 또한, 당업자라면, 이하의 반응식에 나타낸 변환이 특정 펜던트기의 작용성과 양립 가능한 임의의 수순으로 수행될 수 있음을 인식할 것이다. 일반적인 반응식에 묘사된 반응의 각각은 바람직하게는 0℃에서 사용된 유기 용매의 환류 온도까지의 온도에서 실행된다. 달리 특정되지 않는 한, 변수는 화학식 (I)과 관련하여 위에서 정의된 바와 같다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 동위원소 표지된 화합물은 적절하게 표지된 출발 물질을 이용해서 이하에 기재된 방법에 따라서 제조된다. 이러한 물질은 방사성 표지된 화학 시약의 상업적 공급사로부터 일반적으로 입수 가능하다.
일반적 방법 A:
화학식 A 또는 A-1의 화합물은 적절하게 작용화된 출발 물질과 중간체를 이용해서 일반적 방법 A에 따라서 제조될 수 있다.
단계 1. A-1과 A-2의 커플링을 촉진시킬 수 있는 시약, 예컨대, 산(예컨대, TfOH(0.6M)) 또는 알킬 할라이드(예컨대, n-BuLi) 중, 적절하게 작용화된 화합물 A-1(대략 1.00 당량)(여기서, RA 및 RB는 본 명세서에 기재된 반응 조건과 양립 가능한 기이고 Nu는 친핵성 기, 예컨대, 음이온 또는 친핵체, 예컨대, 할라이드를 형성할 수 있는 기임)의 용액에 적절한 온도(예컨대, 0℃)에서 A-2(여기서 RC는 본 명세서에 기재된 반응 조건과 양립 가능한 기이고 X2는, 예를 들어, 이탈기임)(대략 1.00 당량)를 첨가할 수 있다. 이 혼합물을 반응이 완결될 때까지 적절한 온도(예컨대, 60℃)에서 교반할 수 있다. 이 반응물을 이어서 주위 온도로 복원시킬 수 있고, 이 반응 혼합물을 필요에 따라서 반응 중지, 중화, 세척, 추출, 건조 및/또는 진공 하 농축시켜 A-3을 제공할 수 있다.
단계 2. 적절한 용매(예컨대, 메탄올(0.5M)) 중 A-3(여기서, RA, RB 및 RC는 본 명세서에 기재된 반응 조건과 양립 가능한 기임)(본 명세서에 기재된 몇몇 예시적인 실시형태에 있어서, A-3은 상업적으로 입수 가능한 알데하이드 또는 케톤일 수 있거나, 또는 A-3은 단계 1로부터 제조될 수 있음)(대략 1.00 당량)과 상업적으로 입수 가능한 아민 A-4(여기서 RC는 본 명세서에 기재된 반응 조건과 양립 가능한 기)(대략 1.50 당량)의 혼합물을 적절한 시간량 동안, 또는 TLC 또는 LC-MS에 의해 이민 형성이 완결될 때까지 적절한 온도(예컨대, 주위 온도)에서 교반할 수 있다. 이 반응 용액에 환원제(예컨대, NaBH4(대략 2.00 당량))를 나누어서 첨가할 수 있다. 이 혼합물을 TLC 또는 LC-MS가 반응이 완결된 것으로 나타낼 때까지 적절한 온도(예컨대, 주위 온도)에서 교반할 수 있다. 이 반응물을 필요에 따라서 반응중지, 세척, 추출, 건조 및 또는 진공 하 농축시켜 A-5를 제공할 수 있다.
단계 3. 적절한 용매(예컨대, 부탄올(0.4M)) 중 제조되거나 상업적으로 입수 가능한 A-5(여기서, RA, RB 및 RC는 본 명세서에 기재된 반응 조건과 양립 가능한 기임)(대략 1 당량), 상업적으로 입수 가능한 에틸 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(A-6, 대략 1 당량) 및 적절한 염기(예컨대, 다이아이소프로필에틸아민(대략 5 당량))의 혼합물을 설정된 시간 길이 동안 또는 반응이 완결된 것으로 나타날 때까지 적절한 온도(예컨대, 110℃)에서 교반할 수 있다. 이 반응물을 주위 온도로 복귀시키고 필요에 따라서 물로 희석시킬 수 있다. 이 혼합물을 필요에 따라서 추출, 세척, 건조, 감압 하 농축 및/또는 크로마토그래피 방법에 의한 정제를 실시하여 A를 제공할 수 있다.
몇몇 예시적인 실시형태에 있어서, 일반적 방법 A는 다음과 같이 수행될 수 있다:
단계 1. TfOH(0.6M) 중 A-1(1.00 당량)의 용액에 A-2(1.00 당량)를 0℃에서 첨가할 수 있다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 또는 반응이 완결될 때까지 교반할 수 있다. 주위 온도로 냉각 후, 이 반응 혼합물을 얼음-물(w/w = 1/1)에 붓고, NaHCO3로 pH 대략 9로 중화시키고 나서, 필요에 따라서 EtOAc로 3회 추출할 수 있다. 유기 층을 합하여 염수로 세척하고, 필요에 따라서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 A-3을 제공할 수 있다.
단계 2. 메탄올(0.5M) 중 A-3(상업적으로 입수 가능한 알데하이드 또는 케톤, 또는 단계 1로부터 제조됨, 1.00 당량)과 상업적으로 입수 가능한 아민 A-4(1.50 당량)의 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 또는 TLC 또는 LC-MS에 의해 이민 형성이 완결된 것으로 나타날 때까지 교반할 수 있다. 이 반응 용액에 NaBH4(2.00 당량)를 나누어서 첨가할 수 있다. 이 혼합물 TLC 또는 LC-MS가 반응이 완결된 것으로 나타낼 때까지 주위 온도에서 교반할 수 있다. 이 반응물을 물로 반응 중지시킬 수 있고, 필요에 따라서 다이클로로메탄으로 추출할 수 있다. 유기 상을 합하여 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후 진공 중 농축시켜 A-5를 제공할 수 있다.
단계 3. 부탄올(0.4M) 중 제조되거나 상업적으로 입수 가능한 A-5(1 당량), 에틸 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(A-6, 1 당량) 및 다이아이소프로필에틸아민(5 당량)을 110℃에서 30분 동안 또는 반응이 완결된 것으로 나타날 때까지 가열할 수 있다. 이 반응물을 냉각시키고 물로 희석시킬 수 있다. 이 혼합물을 다이클로로메탄으로 4회 추출할 수 있고(필요에 따라서) 추출물을 합하여 무수 황산나트륨 위에서 건조시킬 수 있다. 여과 후, 이 혼합물을 감압 하에 농축시킬 수 있고, 잔사를 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제시켜서 A를 제공할 수 있다.
대안적인 일반적 방법 A:
커플링 단계 1. 적절하게 작용화된 AA-1(대략 1.00 당량), 적절하게 작용화된 비닐 커플링 시약(대략 1.00-1.50 당량) 및 팔라듐 촉매(대략 0.05 당량)의 혼합물을 적절한 반응 조건 하에 적절한 온도(예컨대, 대략 90℃)에서 TLC가 출발 물질이 완전히 소비된 것으로 나타낼 때까지 비활성 분위기 하에 비활성 분위기 하에 적절한 시간량 동안 가열할 수 있다. 이 반응 혼합물을 필요에 따라서 H2O에 부을 수 있다. 이 혼합물을 추출할 수 있고, 유기 상을 필요에 따라서 세척, 건조, 농축 및 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통한 정제를 실시하여 AA-2를 제공할 수 있다.
커플링 단계 2. 적절한 반응 조건 하에 유형 AA-2의 화합물(대략 1.00 당량), 에틸 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(A-6, 대략 1.00 당량)과 팔라듐 촉매의 혼합물을 적절한 온도(예컨대, 120℃)로 적절한 시간 길이 동안 비활성 분위기 하에 TLC가 출발 물질이 완전히 소비된 것으로 나타낼 때까지 가열할 수 있다. 이 반응 혼합물을 필요에 따라서 H2O에 부을 수 있다. 이 혼합물을 추출할 수 있고, 유기 상을 필요에 따라서 세척, 건조, 농축 및 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통한 정제를 실시하여 AA-3을 제공할 수 있다.
단계 3. 적절한 용매 중 AA-3(대략 1.00 당량)과 4-메틸벤젠설포노하이드라자이드(몰 과잉량으로)의 혼합물에 적절한 염기(몰 과잉량으로)를 적절한 온도에서 비활성 분위기 하에 첨가할 수 있다. 이 혼합물을 적절한 온도(예컨대, 65℃)로 가열하여 TLC가 반응이 완결된 것으로 나타낼 때까지 적절한 시간량 동안 교반할 수 있다. 이 혼합물을 필요에 따라서 냉각시키고 감압 하에 농축시킬 수 있다. 농축된 반응 혼합물을 필요에 따라서 물로 희석시키고 추출할 수 있다. 유기 상을 합하여 세척, 건조, 여과, 진공 중 농축 및 정제시켜 AA-4를 제공할 수 있다.
일반적 방법 B:
단계 1. 적절한 용매 중 알데하이드 B-1(대략 1.0 당량)(여기서 RA 및 RB는 본 명세서에 기재된 반응 조건과 양립 가능한 기임), B-2(대략 1.0 당량)(여기서 X1은 이탈기이고 PG는 보호기임), 적절한 염기(몰 과잉량으로) 및 촉매의 용액을 강열하고, 반응이 완결될 때까지 적절한 시간량 동안 교반할 수 있다. 추가의 B-2를 첨가할 수 있고 필요에 따라서 추가의 가열을 적용할 수 있다. 이 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 필요에 따라서 물로 희석시킬 수 있다. 이 혼합물을 추출할 수 있고, 추출물을 합하여 필요에 따라서 세척, 건조 및 감압 하 농축시킬 수 있다. 조질의 반응 생성물을 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제시켜 B-3을 제공할 수 있다.
단계 2. 적절한 용매 중 알데하이드 B-3(대략 1.0 당량) 및 적절하게 작용화된 아민(대략 2.0-4.0 당량)(여기서 RC는 본 명세서에 기재된 반응 조건과 양립 가능한 기임)를 가열하고 적절한 시간량 동안 교반할 수 있다. 이 혼합물을 주위 온도로 냉각시킬 수 있고 적절한 환원제(대략 1.0 당량)를 첨가할 수 있다. 이 혼합물을 적절한 시간량 동안 교반하고 나서 필요에 따라서 물의 첨가에 의해 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 적절한 유기 용매로 추출할 수 있고, 추출물을 합하여 필요요 따라서 세척, 건조 및 감압 하 농축시킬 수 있다. 조질의 반응 생성물을 필요에 따라서 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제시켜 B-4를 제공할 수 있다.
단계 3. 적절한 용매 중 화합물 B-4(대략 1.0 당량), 에틸 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(A-6, 대략 1.0 당량) 및 적절한 염기(몰 과잉량으로)를 적절한 시간량 동안 가열할 수 있다. 이 반응물을 필요에 따라서 냉각시키고 물로 희석시킬 수 있다. 이 혼합물을 적절한 유기 용매로 추출할 수 있고, 추출물을 합하여 필요에 따라서 건조시키고 감압 하에 농축시킬 수 있다. 조질의 반응 생성물을 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제시켜 B1을 제공할 수 있다.
몇몇 예시적인 실시형태에 있어서, 일반적 방법 B는 다음과 같이 수행될 수 있다:
단계 1. DMF 중 알데하이드 B-1(대략 1.0 당량)(여기서 RA 및 RB는 본 명세서에 기재된 반응 조건과 양립 가능한 기임), B-2(대략 1.0 당량)(여기서 X1은 이탈기이고 PG는 보호기임), 탄산칼륨(몰 과잉으로) 및 요오드화칼륨(촉매량)의 용액을 60℃로 가열하고, 대략 15시간 동안 교반할 수 있다. 추가의 염화물 B-2를 첨가하고, 필요에 따라서 반응이 완결된 것으로 나타날 때까지 80℃에서의 추가의 가열을 적용할 수 있다. 이 혼합물을 필요에 따라서 주위 온도로 냉각시키고 물(250㎖)의 첨가에 의해 희석시킬 수 있다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 300㎖)로 추출할 수 있고, 추출물을 합하여 물(200㎖) 및 염수(100㎖)로 세척할 수 있고, 필요에 따라서 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시킬 수 있다. 이 조질의 반응 생성물을 플래시 크로마토그래피를 통헤 정제시켜 B-3을 제공할 수 있다.
단계 2. 메탄올 중 알데하이드 B-3(대략 1.0 당량) 및 메틸아민(대략 2.5 당량)을 60℃로 가열하고, 대략 1시간 동안 교반할 수 있다. 이 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 수소화붕소나트륨(대략 1.0 당량)을 첨가할 수 있다. 이 혼합물을 대략 30분 동안 교반하고 나서 필요에 따라서 물(200㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시킬 수 있다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출할 수 있고, 추출물을 합하여 염수(50㎖)로 세척할 수 있고, 필요에 따라서 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축시킬 수 있다. 조질의 반응 생성물을 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제시켜 B-4를 제공할 수 있다.
단계 3. 부탄올 중 아민 B-4(대략 1.0 당량), 에틸 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(A-6, 대략 1.0 당량) 및 후니그의 염기(몰 과잉량으로)를 110℃에서 대략 25분 동안 가열할 수 있다. 이 반응물을 냉각시키고 물(250㎖)로 희석시킬 수 있다. 이 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출할 수 있고, 추출물을 합하여 필요에 따라서 황산나트륨으로 건조시킬 수 있다. 이 혼합물을 필요에 따라서 감압 하에 농축시킬 수 있다. 조질의 반응 생성물을 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제시켜 B를 제공할 수 있다.
일반적 방법 C
단계 1. 적절한 용매 중 C-1(대략 1.0 당량)(여기서, RA, RB, RC, RD 및 RE는 본 명세서에 기재된 반응 조건과 양립 가능한 기임), X1AlkNHPG(대략 1.5 내지 2.0 당량)(여기서 X1은 이탈기이고, Alk는 적절하게 작용화된 알킬기이며, PG는 보호기임)의 용액에 적절한 염기(대략 3.0 당량)를 첨가할 수 있다. 이 혼합물을 출발 물질의 생성물로의 완전한 전환이 LC-MS에 의해 나타날 때까지 적절한 온도로 적절한 시간량 동안 비활성 분위기 하에 가열할 수 있다. 이 혼합물을 필요에 따라서 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석시키고 적절한 유기 용매로 추출할 수 있다. 유기 추출물을 합하여 필요에 따라서 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 얻어지는 잔사를 필요에 따라서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해서 정제시켜 C-2를 제공하였다.
단계 2. 적절한 용매 중 C-2(1 당량)(여기서, RA, RC, RD 및 RE는 본 명세서에 기재된 반응 조건과 양립 가능한 기이고, Alk는 적절하게 작용화된 알킬기이며, PG는 보호기임)의 용액에 적절한 염기(몰 과잉량으로)를 첨가할 수 있다. 이 용액을 적절한 온도로 적절한 시간량 동안 가열할 수 있다. 이 반응물을 적절한 산으로 pH<5로 중화시킬 수 있고, 이 반응 혼합물을 적절한 유기 용매로 추출할 수 있다. 유기물을 합하여 세척할 수 있고 필요에 따라서 건조시킬 수 있다. 조질의 반응 생성물 혼합물을 필요에 따라서 여과시키고 감압 하에 농축시키고 고진공 하에 건조시켜 C-3을 제공할 수 있다.
단계 3. 적절한 유기 용매 중 C-3(대략 1.0 당량)의 용액에 적절한 산(대략 4 당량)을 적절한 온도(예컨대, 0℃)에서 첨가할 수 있다. 반응 혼합물을 적절한 온도에서 LC-MS에 의해 반응이 완결된 것으로 나타날 때까지 적절한 시간량 동안 교반할 수 있다. 조질의 생성물을 여과하고, 세척할 수 있고, 그리고 고진공 하에 건조시켜 C-4를 제공할 수 있다.
단계 4a. 적절한 용매 중 C-4(대략 1.0 당량)의 용액에 적절한 염기(몰 과잉량으로)를 첨가할 수 있다. 이 용액을 빙수욕에서 냉각시킬 수 있고, 적절한 커플링제(대략 1.5 당량)를 첨가하여 활성화된 에스터를 생성할 수 있다. 이 용액을 주위 온도로 서서히 가온시킬 수 있고 LC-MS에 의해 출발 물질이 목적으로 하는 생성물로 전환된 것으로 나타날 때까지 교반할 수 있다. 이 혼합물을 필요에 따라서 물로 희석시키고 적절한 유기 용매로 추출할 수 있다. 유기 추출물을 합하여 필요에 따라서 세척, 건조 및 감압 하 농축시킬 수 있다. 얻어지는 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 C를 제공할 수 있다.
몇몇 예시적인 실시형태에 있어서, 일반적 방법 C는 다음과 같이 수행될 수 있다:
단계 1. DMF(0.5M) 중 C-1(대략 1.0 당량)(여기서, RA, RB, RC, RD 및 RE는 본 명세서에 기재된 반응 조건과 양립 가능한 기이고, X1AlkNHPG(대략 1.5 내지 -2.0 당량)(여기서 X1은 이탈기이고, Alk는 적절하게 작용화된 알킬기이며, PG는 보호기임)의 용액에 K2CO3(대략 3.0 당량)를 첨가할 수 있다. 이 혼합물을 LC-MS에 의해 출발 물질이 생성물로의 완전한 전환을 나타낼 수 있을 때까지 또는 대략 2시간 동안 대략 80℃로 가열할 수 있다. 이 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 필요에 따라서 물로 희석시키고, 필요에 따라서 EtOAc로 3회 추출할 수 있다. 이어서 유기 층을 합하여 물 및 염수로 세척할 수 있고, 필요에 따라서 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시킬 수 있다. 얻어지는 잔사를 EtOAc/헥산(5 내지 100%, 10CV)로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해서 정제시켜 C-2를 제공할 수 있다.
단계 2. 메탄올/THF/H2O(3:1:1, 0.2M) 중 C-2(대략 1 당량)의 용액에 LiOH. H2O (대략 5.0 당량)를 첨가할 수 있다. 이 용액을 대략 70℃에서 대략 2시간 동안 가열할 수 있다. 이 반응물을 대략 0℃에서 수성 HCl(2M)을 이용해서 pH<5로 중성화시킬 수 있고, 필요에 따라서 CH2Cl2로 4회 추출할 수 있다. 유기 추출물을 합하여 물 및 염수로 세척할 수 있고, 필요에 따라서 Na2SO4 상에서 건조시킬 수 있다. 조질의 생성물 혼합물 필요에 따라서 여과, 감압 하 농축 및 고진공 하 건조시켜서 C-3을 제공할 수 있다.
단계 3. CH2Cl2(0.25M) 중 C-3(대략 1.0 당량)의 용액에 대략 0℃에서 다이옥산(4M, 대략 4 당량) 중 HCl을 첨가할 수 있다. 이 반응물을 교반할 수 있고, 0℃에서부터 실온으로 약 27시간 동안 또는 LC-MS에 의해 반응이 완결된 것을 나타낼 수 있을 때까지 가온시킬 수 있다. 얻어진 반응 혼합물을 필요에 따라서 여과, CH2Cl2에 의한 세척, 및 고진공 하의 건조를 실시하여 C-4를 제공할 수 있다.
단계 4a. HATU에 의한 환화. 대략 10㎖의 DMF(대략 0.005M) 중 C-4(대략 1.0 당량)의 용액에 DIPEA(대략 5.0 당량)를 첨가할 수 있다. 이 용액을 빙수욕에서 냉각시킬 수 있고, HATU(대략 1.5 당량)를 첨가할 수 있다. 이 용액을 주위 온도로 가온시킬 수 있고, LC-MS에 의해 출발 물질의 목적으로 하는 생성물로의 완전한 전환이 표시되는 바와 같은 그러한 시간 동안 교반할 수 있다. 이 혼합물을 물로 희석시킬 수 있고, 필요에 따라서 EtOAc로 3회 추출할 수 있다. 유기 추출물을 합하여 물 및 염수로 세척할 수 있고, 필요에 따라서 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시킬 수 있다. 얻어지는 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(0 내지 5% MeOH/DCM)를 통해서 정제시켜 C를 제공할 수 있다.
단계 4b. FDPP에 의한 환화. DMF/CH2Cl2(3:1, 대략 0.005M) 중 DIPEA(대략 5 당량)의 용액에 C-4(대략 1.00 당량)를 첨가할 수 있다. C-4가 완전히 용해된 후, 펜타플루오로페닐 다이페닐포스피네이트(FDPP, 대략 1.05 당량)를 첨가할 수 있다. ㅋ커플링은 30분 동안 또는 LC-MS에 의해 반응이 완결된 것으로 나타내는 바와 같은 시간까지 교반할 수 있다. 이 반응 용액을 CH2Cl2로 희석시키고, 물로 3회, 수성 Na2CO3(2M) 및 염수로 세척하고 나서, 필요에 따라서 Na2SO4 상에서 건조시킬 수 있다. 여과 및 감압 하 농축 후, 잔사를 MeOH/CH2Cl2(0 내지 5%)로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해서 정제시켜 C를 제공할 수 있다.
실시예
이하의 실시형태는 본 발명을 제한하는 것이 아니라 예시하기 위하여 제공된다. 당업자라면 이하의 합성 반응 및 반응식이 화학식 (I) 또는 (I-A)의 다른 화합물에 접근하기 위하여 적절한 출발 물질 및 시약의 선택에 의해 변경될 수 있음을 인식할 것이다. 합성 방법에서 이용하기 위하여 적절한 작용성을 지니는 2환식 헤테로방향족 기는 상업적으로 입수 가능하다.
약어 본 명세서에 기재된 실시예는 당업자에게 공지된 이하의 약어에 의해 기술되는 것들을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 물질을 이용한다:
실시예
A6
단계 1. MeOH(20.00㎖) 중 5-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드(500.00㎎, 3.57 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 1-메틸피롤리딘-3-아민(357.43㎎, 3.57 m㏖, 1.00 당량)을 한번에 16℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 10시간 동안 16℃에서 N2 하에 교반하였다. 이어서 NaBH4(270.00㎎, 7.14 m㏖, 2.00 당량)를 첨가하고, 이 혼합물을 6시간 동안 16℃에서 N2 하에 교반하였다. TLC(DCM:MeOH=15:1)는 반응이 완결된 것으로 나타내었다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔사를 물(50㎖)로 희석시키고 DCM(20㎖x3)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켜 A6-5(350.00㎎, 1.56 m㏖, 43.71% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.94 (dd, J=2.7, 9.3 Hz, 1H), 6.86 (dt, J=3.0, 8.6 Hz, 1H), 6.67 (dd, J=4.7, 8.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.24 - 3.09 (m, 1H), 2.58 (dd, J=7.1, 8.8 Hz, 1H), 2.48 - 2.32 (m, 2H), 2.30 - 2.17 (m, 4H), 2.05 - 1.82 (m, 1H), 1.60 - 1.43 (m, 1H).
단계 2. n-BuOH(40.00㎖) 중 A6-5(300.00㎎, 1.34 m㏖, 1.00 당량) 및 에틸 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(302.34㎎, 1.34 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 DIPEA(1.04g, 8.04 m㏖, 6.00 당량)를 16℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(PE:EtOAc = 1:1)는 반응이 완결된 것으로 나타났다. 이 혼합물을 물(50㎖)에 붓고 DCM(50㎖x3)으로 추출하였다. 이 혼합물을 분취-PLC에 의해 정제시켜 A6 폼산염(290.00㎎, 701.43 u㏖, 52.35% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예
A8
EtOH(15.83㎖) 중 에틸 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(1.25g, 5.54 m㏖) 및 (R)-2-(1-아미노에틸)-4-플루오로페놀 HCl염(넷트켐사(NetChem, Inc.)로부터 구입)의 용액에 후니그의 염기(3.58g, 27.70 m㏖)를 첨가하고 70℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 건조 상태로 회전증발시키고, 물에 현탁시키고 나서 DCM(5 x 50㎖)으로 추출하였다. 추출물을 합하여 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(ISCO 시스템, 실리카(40g), 다이클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)에 의해 A8(1.89g, 5.49 m㏖, 99% 수율)을 제공하였다.
실시예
A9
단계 1. TfOH(30.00㎖) 중 4-플루오로페놀(2.00g, 17.84 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 염화프로파노일(1.65g, 17.84 m㏖, 1.00 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC는 이 반응이 완결된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 얼음-물(w/w = 1/1)(120㎖)에 붓고, NaHCO3로 중화시켜 pH 대략 9를 만들고, EtOAc(120㎖x3)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 A9-3(1.80g, 10.70 m㏖, 59.98% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.09 (s, 1H), 7.45 (dd, J=3.0, 9.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.97 (dd, J=4.5, 9.0 Hz, 1H), 3.02 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 2. 암모니아 가스를 MeOH(20㎖) 내로 -78℃에서 10분 동안 버블링시켰다. A9-3(1.00g, 5.95 m㏖, 1.00 당량)을 이 용액에 첨가하고 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 Ti(i-PrO)4(1.63g, 7.14 m㏖, 1.20 당량)를 첨가하고, 이 혼합물을 더욱 1시간 동안 교반하였다. 이어서 NaBH4(449.93㎎, 11.89 m㏖, 2.00 당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질이 완전히 소비된 것을 나타내었다. 잔사를 물(50㎖)에 붓고 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 HCl(1M)로 pH 대략 1로 조정하고 나서 EtOAc(50㎖x2)로 추출하였다. 중탄산나트륨을 수성 상에 첨가하여 pH를 대략 9로 조절하고 DCM(50㎖x2)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후 진공 중 농축시켜 A9-5(310.00㎎, 1.83 m㏖, 30.79% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.86 (dt, J=3.0, 8.4 Hz, 1H), 6.79 - 6.74 (m, 1H), 6.67 (dd, J=2.9, 8.9 Hz, 1H), 3.98 (t, J=7.0 Hz, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H).
단계 3. A9-5는 일반적 방법 A에 기재된 바와 같이 n-BuOH 중 DIPEA의 존재 하에 에틸 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트와 커플링되어 A9를 제공하였다.
실시예
A13-
5: 2
-(1-아미노-2-
사이클로프로필에틸
)-4-
플루오로페놀의
제조
단계 1. DCM(150.00㎖) 중 2-사이클로프로필아세트산(4.47g, 44.60 m㏖, 1.00 당량)의 혼합물에 CDI(7.96g, 49.10 m㏖, 1.10 당량)를 한번에 25℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 N-메톡시메탄아민 염산염(4.79g, 49.06 m㏖, 1.10 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 더욱 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 1N 수성 염산(50㎖)으로 반응 중지시키고, 층으로 분액시켰다. 수성 층을 DCM(30㎖x2)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 50% 포화 수성 탄산나트륨(50㎖) 및 포화 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후 진공 중 농축시켜 2-사이클로프로필-N-메톡시-N-메틸아세트아마이드(6.00g, 41.91 m㏖, 93.96% 수율)를 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.65 (s, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.33 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.13 - 1.02 (m, 1H), 0.57 - 0.49 (m, 2H), 0.19 - 0.11 (m, 2H).
단계 2. THF(100.00㎖) 중 2-사이클로프로필-N-메톡시-N-메틸아세트아마이드(6.00g, 29.27 m㏖, 1.00 당량)의 혼합물에 n-BuLi(2.5M, 12.88㎖, 1.10 당량)를 -78℃에서 N2 하에 적가 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 THF(20㎖) 중 2-브로모-4-플루오로-1-메톡시벤젠(4.19g, 29.27 m㏖, 1.00 당량)로 20분의 기간에 걸쳐서 처리하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반 후, 이 혼합물을 25℃로 가온시키고 1시간 초과 동안 교반하였다. TLC는 이 반응이 완결된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 10% 수성 HCl 용액(100㎖)에 붓고 10분 동안 교반하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(300㎖x3)로 추출하였다. 유기 상을 합하여 염수(200㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=50/1, 10/1)에 의해 정제시켜 2-사이클로프로필-1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)에탄-1-온(2.4g, 39.38% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (dd, J=3.3, 8.8 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J=3.3, 7.5, 9.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=4.0, 9.0 Hz, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 3H), 2.89 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.18 - 1.05 (m, 1H), 0.61 - 0.50 (m, 2H), 0.20 - 0.09 (m, 2H).
단계 3. DCM(10.00㎖) 중 2-사이클로프로필-1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)에탄-1-온(500.00㎎, 2.40 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 BCl3(1M, 3.00㎖, 1.25 당량)를 -78℃에서 N2 하에 적가 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 이 반응이 완결된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 25℃로 가온시키고 얼음-물(w/w = 1/1)(10㎖)에 붓고 나서 10분 동안 교반하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(30㎖x3)로 추출하였다. 유기 상을 합하여 포화 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후 진공 중 농축시켜 2-사이클로프로필-1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온(430.00㎎, 2.21 m㏖, 92.3% 수율)을 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.12 (s, 1H), 7.40 (dd, J=3.0, 8.8 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J=3.0, 7.8, 9.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=4.5, 9.3 Hz, 1H), 2.88 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.23 - 1.11 (m, 1H), 0.70 - 0.63 (m, 2H), 0.25 (q, J=5.0 Hz, 2H).
단계 4. MeOH(20.00㎖) 중 2-사이클로프로필-1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온(400.00㎎, 1.92 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 NH2OH.HCl(160.18㎎, 2.31 m㏖, 1.20 당량) 및 AcONa(189.09㎎, 2.31 m㏖, 1.20 당량)를 25℃에서 N2 하에 12시간 동안 첨가하였다. TLC(석유 에터/에틸 아세테이트=3:1)는 출발 물질이 완전히 소비된 것으로 나타내었다. 이 반응물을 물로 반응 중지시키고 나서, DCM(30㎖x3)으로 추출하였다. 유기 상을 합하여 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 후 진공 중 농축시켜 순수한 생성물인 2-사이클로프로필-1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온 옥심(400.00㎎, 1.79 m㏖, 93.32% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 이 고체는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
단계 5. MeOH/HCl(10.00㎖, 4N) 중 2-사이클로프로필-1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온 옥심(260.00㎎, 1.16 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 Pd-C(10%, 100㎎)를 N2 하에 첨가하였다. 이 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, H2로 수회 퍼지시켰다. 이 혼합물을 H2(50 psi) 하에 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 완전히 소비된 것을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 여과시키고 이 여과액을 농축시켜 2-(1-아미노-2-사이클로프로필에틸)-4-플루오로페놀(200.00㎎, 955.75 u㏖, 82.39% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.44 - 9.82 (m, 1H), 8.52 (br. s., 2H), 7.36 (dd, J=2.8, 9.5 Hz, 1H), 7.07 - 6.93 (m, 2H), 4.49 (d, J=5.5 Hz, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 0.67 - 0.55 (m, 1H), 0.43 - 0.28 (m, 2H), 0.12 - 0.06 (m, 1H), (-0.03)-(-0.09) (m, 1H).
실시예
A14-
5: 2
-
아미노(페닐)메틸
)-4-
플루오로페놀의
제조
단계 1. 에탄올(30.00㎖) 중 A14-3(2.00g, 9.25 m㏖, 1.00 당량) 및 AcOK(1.10g, 11.20 m㏖, 1.20 당량)의 용액에 NH2OH.HCl(642.80㎎, 9.25 m㏖, 1.00 당량)을 한번에 25℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하고 나서, 90℃로 가열하고 5시간 동안 교반하였다. TLC는 이 반응이 완결된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 농축시키고 물(50㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖x3)로 추출하였다. 유기 상을 합하여 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후 농축시켜 (5-플루오로-2-하이드록시페닐)(페닐)메탄온 옥심(1.50g, 6.49 m㏖, 70.13% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 - 7.37 (m, 5H), 7.19 - 7.07 (m, 2H), 6.71 (dd, J=2.9, 8.9 Hz, 1H).
단계 2. THF(10.00㎖) 중 (5-플루오로-2-하이드록시페닐)(페닐)메탄온 옥심(900.00㎎, 4.18 m㏖, 1.00 당량)과 Zn 분말(1.09g, 16.73 m㏖, 4 당량)의 혼합물에 NH4Cl(2.24g, 41.82 m㏖, 10.00 당량)을 한번에 25℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하고 나서, 60℃로 가열하고, 15시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고 물(100㎖)을 첨가하고 나서 에틸 아세테이트(50㎖x3)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후 농축시켜 A14-5(630.00㎎, 2.90 m㏖, 69.38% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.33 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 6.93 - 6.80 (m, 2H), 6.70 (dd, J=4.9, 8.7 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H).
실시예
A17
단계 1. 다이옥산(8.00㎖) 중 에틸 5-((2-브로모-5-플루오로벤질)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(일반적 방법 A에 따라 제조됨)(300.00㎎, 0.736 m㏖, 1.00 당량), 2-메틸프로판-2-티올(166.10㎎, 1.84 m㏖, 2.50 당량), Pd2(dba)3(84.72㎎, 0.147 m㏖, 0.20 당량)의 용액에 잔트포스(XantPhos)(127.87㎎, 0.221 m㏖, 0.30 당량) 및 K2CO3(101.81㎎, 0.736 m㏖, 1.00 당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 탈기시키고, 120℃로 24시간 동안 N2 하에 가열하였다. TLC(석유 에터/에틸 아세테이트=1:1)는 출발 물질이 완전히 소비된 것으로 나타내었다. 이 반응 혼합물을 H2O(20㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(50㎖x3)로 추출하였다. 유기 상을 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=2:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 에틸 5-((2-(tert-뷰틸티오)-5-플루오로벤질)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(200.00㎎, 0.48 m㏖, 65.18% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 8.29 (br. s., 1H), 7.60 (dd, J=5.9, 8.4 Hz, 1H), 7.00 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.29 (br. s., 2H), 5.00 (br. s., 2H), 4.37 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.41 (br. s., 3H), 1.36 - 1.20 (m, 12H).
단계 2. DCM(8.00㎖) 중 에틸 5-((2-(tert-뷰틸티오)-5-플루오로벤질)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(300.00㎎, 0.720 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 BBr3(902.21㎎, 3.60 m㏖, 5.00 당량)를 0℃에서 N2 하에 적가 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터:에틸 아세테이트=1:1)는 이 반응물이 완결된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 물(20㎖)에 부었다. 수성 상을 다이클로로메탄(50㎖x3)으로 추출하였다. 유기 상을 합하여 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: 페노메넥스 시너지(Phenomenex Synergi) C18 150*30㎜*4um 및 조건: 0.05% HCl-ACN)에 의해 정제하고 동결건조시켜 A17 HCl염(38.00㎎, 0.098 m㏖, 13.61% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예
A18
단계 1. THF(90.00㎖) 및 H2O(10.00㎖) 중 2-브로모-4-플루오로페놀(10.00g, 52.36 m㏖, 1.00 당량), 트라이플루오로(비닐)-보란 칼륨염(9.84g, 66.50 m㏖, 1.27당량), Cs2CO3(51.18g, 157.08 m㏖, 3.00 당량) 및 Pd(PPh3)2Cl2(1.84g, 2.62 m㏖, 0.05 당량)의 혼합물을 탈기시키고 나서 90℃에서 12시간 동안 N2 하에 가열하였다. TLC(석유 에터/에틸 아세테이트=10/1)는 출발 물질이 완전히 소비된 것으로 나타내었다. 이 반응 혼합물을 H2O(100㎖)에 부었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(300㎖x3)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(200㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에터=1/30에 의해 용리됨)에 의해 정제시켜 4-플루오로-2-비닐페놀(3.50g, 25.34 m㏖, 48.39% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 (dd, J=3.0, 9.5 Hz, 1H), 6.89 - 6.81 (m, 1H), 6.79 - 6.73 (m, 1H), 5.75 (d, J=17.6 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.39 (d, J=11.3 Hz, 1H).
단계 2. DCM(20.00㎖) 중 4-플루오로-2-비닐페놀(1.95g, 14.12 m㏖, 1.00 당량), TBSCl(6.38g, 42.35 m㏖, 3.00 당량) 및 1H-이미다졸(5.77g, 84.70 m㏖, 6.00 당량)의 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 N2 하에 교반하였다. TLC(석유 에터/에틸 아세테이트=10:1)는 출발 물질이 완전히 소비된 것으로 나타내었다. 이 반응 혼합물을 H2O(30㎖)에 부었다. 이 혼합물을 다이클로로 메탄(50㎖x3)으로 추출하였다. 유기 상을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 나서 석유 에터로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 트라이-뷰틸(4-플루오로-2-비닐벤질)실란(2.30g, 9.11 m㏖, 64.54% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다.
단계 3. DMF(25.00㎖) 중 트라이-뷰틸(4-플루오로-2-비닐벤질)실란(2.30g, 9.11 m㏖, 1.00 당량), 에틸 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(2.06g, 9.11 m㏖, 1.00 당량), Pd(PhCN)2Cl2(118.20㎎, 0.455.63 m㏖, 0.05 당량) 및 트리스-O-톨릴포스판(277.36㎎, 0.911 m㏖, 0.10 당량), DIPEA(7.07g, 54.68 m㏖, 6.00 당량)의 혼합물을 탈기시키고 나서 120℃에서 24시간 동안 N2 하에 가열하였다. TLC(석유 에터/에틸 아세테이트=1:1)는 출발 물질이 완전히 소비된 것으로 나타내었다. 이 반응 혼합물을 H2O(30㎖)에 부었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖x3)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc:석유 에터=1:3)에 의해 정제시켜 에틸 (E)-5-(5-플루오로-2-하이드록시스타이릴)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(1.00g, 2.26 m㏖, 24.86% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (br. s., 1H), 8.50 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.28 (br. s., 1H), 7.84 (d, J=16.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.04 (m, 3H), 6.69 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.20 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.30 - 1.19 (m, 3H).
단계 4. THF(4.00㎖) 중 에틸 (E)-5-(5-플루오로-2-하이드록시스타이릴)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(378.22㎎, 1.04 m㏖, 1.00 당량)와 4-메틸벤젠설포노하이드라자이드(3.29g, 17.68 m㏖, 17.00 당량)의 혼합물에 NaOAc(1.71g, 20.80 m㏖, 20.00 당량)를 20℃에서 N2 하에 한번에 첨가하였다. 이 혼합물을 이어서 65℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. TLC는 이 반응이 완결된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 20℃로 냉각시키고 농축시킨 후 감압 하에 45℃에서 농축시켰다. 물(100㎖)을 이 잔사에 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(300㎖x2)로 추출하였다. 유기 상을 합하여 포화 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과, 진공 중 농축 및 분취-HPLC(칼럼: 페노메넥스 시너지 맥스-알피(Max-RP) 250*50㎜*10um, 0.225% FA-ACN)에 의해 정제시켜 A18(120.00㎎, 0.347 m㏖, 33.42% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예
A20
DMSO(5㎖) 중 4-플루오로-2-메틸아미노메틸-페놀(305.2㎎, 1.97 m㏖) 및 6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(230㎎, 1.02 m㏖)의 혼합물에 KF(180㎎, 3.01 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 질소 하에 교반하였다. 이 용액을 이어서 주위 온도로 냉각시키고, 물(20㎖)로 희석시키고 EtOAc(3 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 물(3 x 50㎖) 및 염수(50㎖)로 더욱 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 이어서 EtOAc/헥산(0 내지 50%, 10 CV)로 용리시키는 실리카겔 칼럼에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다(240㎎, 69%).
실시예
A22
A21-1은 일반적 방법 A에 따라서 제조하였다. 에탄올(2㎖) 중 A22-1(150㎎, 0.387 m㏖)의 용액에 다이옥산(2㎖) 중 4M HCl을 첨가하였다. 이 반응 용액을 75℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 Et3N으로 중화시키고, 메탄올/CH2Cl2(0 내지 12.5%)로 용리시키는 실리카겔 칼럼 카트리지 상에서 정제시켜 A22(144㎎, 100%)를 제공하였다.
실시예
A23
단계 1. 에탄올(14.4㎖) 중 (5-플루오로-2-메톡시페닐)메탄티올(496.1㎎, 2.88 m㏖) 및 6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(650.0㎎, 2.88 m㏖)의 혼합물에 DIPEA(1.12g, 8.64 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 물(50㎖)로 희석시키고 DCM(3 x 50㎖)으로 추출하였다. 추출물을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/헥산(0 내지 50%)로 용리시키는 플래시 크로마토그래피(ISCO 시스템, 실리카(120g))로 정제시켜 A23-2(560㎎, 54% 수율)를 제공하였다. A23-2는 정제 동안 칼럼으로부터 분쇄하였다.
단계 2. 메탄올(100㎖) 중 A23-2(498.7㎎, 1.38 m㏖)의 용액에 다이옥산(10㎖) 중 4M HCl을 첨가하고, 이 반응 용액을 75℃에서 2시간 동안 가열시키고, 용매를 증발시키고, 잔사를 Et3N으로 중화시키고, 메탄올/CH2Cl2(0 내지 12.5%)로 용리시키는 실리카겔 카트리지 상에서 정제시켜 A23(470㎎, 98%)을 제공하였다.
A1 내지 A24는 일반적 방법 A 및 본 명세서에 기재된 방법에 따라서 제조되었다.
실시예
B7
단계 1. DMF(20㎖) 중 1-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-에탄온(773㎎, 5.0 m㏖) 및 (2-클로로-에틸)-카밤산 tert-뷰틸 에스터(1.80g, 10.0 m㏖)의 혼합물에 KI(2.0㎎, 0.012 m㏖) 및 Cs2CO3(3.26g, 10.0 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 이어서 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, LCMS가 1-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-에탄온-피크를 나타내지 않을 때까지 1N NaOH(5 x 10㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 이어서 EtOAc/헥산(0 내지 30%, 10 CV)으로 용리시키는 실리카겔 칼럼에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 B7-2를 황색 고체로서 제공하였다(1.1g, 73.8%): LC-MS (ESI) m/z 320.3 (M+Na)+.
단계 2. MeOH(10㎖) 중 B7-2(1.0g, 3.36 m㏖)의 용액에 NaBH4(640㎎, 16.8 m㏖)를 나누어서 첨가하였다. 이 혼합물을 출발 물질이 LCMS에 의해 남아 있지 않을 때까지 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이 용액을 이어서 물(50㎖)로 희석시키고 DCM(3 x 20㎖)으로 추출하였다. DCM층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/헥산(0 내지 50%, 10 CV)으로 용리시키는 실리카겔 칼럼에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 B7-3을 담황색 고체로서 제공하였다(0.75g, 75%). LC-MS (ESI) m/z 322.3 (M+Na)+; 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 7.11 (dd, J = 92, 3.4 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J = 9.0, 7.9, 3.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 5.09 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.62 - 3.50 (m, 2H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H).
단계 3: -78℃에서 건조 THF(40.0㎖) 중 B7-3(600㎎, 2.0 m㏖) 및 {2-[4-플루오로-2-(1-하이드록시-에틸)-페녹시]-에틸}-카밤산 tert-뷰틸 에스터(450㎎, 2.0 m㏖)의 용액에 NaH(60%, 80㎎, 2.0 m㏖)를 나누어서 첨가하였다. 이 현탁액을 -78℃에서 4시간 동안 교반하고 0℃로 가온시키고 추가로 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 이어서 냉동고에 -20℃에서 하룻밤 넣었다. LC-MS는 목적으로 하는 생성물로의 양호한 전환을 나타내었다. 이 혼합물을 이어서 얼음과 1N HCl의 혼합물로 반응 중지시키고 EtOAc(3 x 20㎖)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 후 2회 정제시켜 목적으로 하는 생성물 B7을 황색 고체로서 제공하였다(240㎎, 25%):
B1 내지 B7은 일반적 방법 B 및 본 명세서에 기재된 방법에 따라서 제조되었다.
실시예
2 및 2-1.
합성 A:
실시예 2는 라세미 또는 거울상이성질체 풍부한 출발 물질에서 시작하여 이하의 반응식에서 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다:
단계 1. 무수 DMF(0.2M) 중 화합물 2A(1 당량)와 2B(1.2 당량)의 혼합물에 Cs2CO3(1.5 당량)를 첨가하고, 이 반응물을 오일욕에서 80℃에서 질소 하에 하룻밤 가열한다. 이 혼합물을 냉각시키고, 물에 붓고 EtOAc로 3회 추출한다. 유기 층을 합하여 물로 5회 세척하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 응축 후, 잔사를 EtOAc/헥산으로 용리시키는 플래시 칼럼 상에서 정제시켜 화합물 2C를 제공한다.
단계 2. 무수 THF(0.2M) 중 화합물 2C(1 당량)의 용액에 NaH(1.2 당량)를 첨가한다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반한다. 이 혼합물에 화합물 2D를 첨가하고, 이 반응물을 질소 하에 하룻밤 환류에서 가열한다. 이 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 물의 일부분(THF 용적의 1/3) 및 NaOH(3 당량)로 희석시킨다. 이 혼합물을 교반하고 70℃에서 2시간 동안 또는 에스터가 완전히 대응하는 산으로 가수분해될 때까지 가열한다. 냉각 후, 유기 층을 분액시키고 수성 층을 pH 대략 5로 중화시킨다. 얻어진 석출물을 여과시키고, 물로 3회 세척하고 진공 하에 건조시켜 화합물 2E를 제공하며, 이것은 추가의 정제 없이 사용된다.
단계 3. CH2Cl2(0.2M) 중 화합물 2E(1 당량)의 용액에 4M HCl/다이옥산(10 당량)을 첨가하고, 이 혼합물을 화합물 2E가 완전히 화합물 2F로 전환될 때까지 교반한다. 이 혼합물을 농축시키고 잔사를 역상 분취 HPLC에 의해 정제시켜 화합물 2F를 제공한다.
단계 4. DMF(0.2M) 중 화합물 2F(1 당량) 및 DIPEA(10 당량)의 용액을 DMF(0.1M) 중 HATU(1.4 당량)의 용액에 0℃에서 적가 첨가한다. 첨가가 완료된 후, 이 혼합물을 0℃에서 더욱 30분 동안 교반한다. 물을 첨가하고 이 혼합물을 EtOAc로 3회 추출한다. 유기 층을 합하여 포화 NaHCO3로 2회, 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에서 정제시켜 실시예 2를 제공한다.
합성 B:
실시예 2 및 2-1은 또한 라세미 또는 거울상이성질체 풍부한 출발 물질을 이용해서 이하의 반응식에 따라서 제조될 수 있다:
단계 1. 화합물 2C는 합성 A, 단계 2에 기재된 조건 하에서 화합물 2G와 반응하여 화합물 2H를 제공한다.
단계 2. 화합물 2H는 합성 A, 단계 3에 기재된 조건 하에 화합물 2I로 전환된다.
단계 3. 톨루엔(0.01M) 중 화합물 2I(1 당량) 및 DIPEA(2 당량)의 용액에 Pd(P-tBu)2(1 당량)를 첨가한다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 4바 CO 하에 하룻밤 가열하고 나서, 농축시킨다. 잔사를 EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에서 정제시켜 실시예 2를 제공한다.
실시예
10 및 10-1.
실시예 10 및 10-1은 라세미 또는 거울상이성질체 풍부한 출발 물질을 이용해서 이하의 반응식에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다:
단계 1. 화합물 1OC는 실시예 2, 합성 A, 단계 1에 기재된 방법을 이용해서 화합물 10A 및 10B로부터 제조된다.
단계 2. 화합물 10E는 실시예 2, 합성 A, 단계 2에 기재된 방법을 이용해서 화합물 10C 및 10D로부터 제조된다.
단계 3. 메탄올(0.2M) 중 화합물 10E(1 당량)와 NH2-NH2(10 당량)의 혼합물을 화합물 10E가 화합물 10F로 완전히 전환될 때까지 환류 하에 가열한다. 이 혼합물을 농축시키고 잔사를 역상 분취 HPLC에서 정제시켜 화합물 10F를 제공한다.
단계 4. 화합물 10F는 실시예 2, 합성 A, 단계 4에 기재된 방법에 따라서 실시예 10으로 전환된다.
실시예
11-1
단계 1: ACN(5㎖) 중 2-클로로-3-플루오로-6-하이드록시-벤즈알데하이드(175㎎, 1.0 m㏖), 비스-토스 에틸렌 글리콜(740㎎, 2.0 m㏖)의 용액에, K2CO3(276㎎, 2.0 m㏖) 및 KI(2㎎)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고 여과액을 농축시키고 나서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물 11-1B를 백색 고체로서 제공하였다. 이 물질은 다음 단계에서 그대로 사용되었다.
단계 2: ACN(5㎖) 중 11-1B(373㎎, 1 m㏖)의 용액에, NaN3(650㎎, 10 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고 잔사를 농축시키고 나서 칼럼 크로마토그래피에 의해 11-1C를 백색 고체로서 제공하였다(200㎎, 82%). 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 10.49 (d, J = 1.1Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 92, 8.2 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 5.4, 4.5 Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 5.4, 4.5 Hz, 2H).
단계 3: -78에서 무수 THF(5) 중 11-1C(100, 0.41 m)의 용액에, 메틸 마그네슘 브로마이드(Et2O 중 1N, 0.82, 0.82 m)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고, TLC가 출발 물질이 존재하지 않는 것을 나타낼 때까지 2시간 동안 교반하였다. 이 용액을 이어서 0℃로 냉각시키고 포화 수성 NH4OAc로 반응중지시키고, EtOAc(20㎖ x 3)로 추출하였다. 유기물을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사 11-1D는 다음 단계에서 그대로 사용되었다. 1H NMR (500MHz, 클로로폼-d) 6.97 (dd, J = 9.2, 8.3 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 9.1, 4.1Hz, 1H), 5.27 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.34 - 4.29 (m, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.95 - 3.88 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
단계 4: -78℃에서 무수 THF(5.0㎖) 중 5-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에스터(100㎎, 0.44 m㏖) 및 11-1D(110㎎, 0.41 m㏖)의 용액에, NaH(60%, 17㎎, 0.44 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고, 목적으로 하는 생성물이 형성될 때까지 실온에서 가온시키고 교반시켰다. 이 혼합물을 이어서 물/얼음으로 희석시키고 DCM(3x20㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 나서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 11-1E를 황색 액체로서 제공하였으며(20㎎, 0.045 m㏖, 6%), 이것은 다음 단계에서 그대로 사용된다.
단계 5: MeOH(1㎖) 중 11-1E(20㎎, 0.045 m㏖)의 용액에, LiOH(16㎎, 0.38 m㏖)를 첨가하고 나서 1㎖의 H2O를 첨가하였다. 이 혼합물을 LCMS 및 TLC가 반응이 완결된 것을 나타낼 때까지 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 용액을 실온까지 냉각시키고, 부분적으로 농축 후, pH가 2 내지 3이 될 때까지 1N HCl에 의해 산성화시켰다. 수성 혼합물을 DCM(3x10㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 11-1F는 다음 단계에서 그대로 사용되었다.
단계 6: DCM(5㎖) 중 11-1F(20㎎, 0.045 m㏖)의 용액에, PPh3(24㎎, 0.09 m㏖)를 첨가하였다. 이 용액을 출발 물질의 목적으로 하는 생성물로의 완전한 전환을 나타낼 때까지 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 이어서 추가의 특성규명 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 11-1G MS ESI+ m/z 417.7 (M+Na)+.
단계 7: DMF(10㎖) 중 이전의 단계로부터 얻어진 11-1G의 용액에, DIPEA(0.20㎖, 1.15 m㏖)를 첨가하였다. 이 용액을 드라이아이스/아세톤욕으로 냉각시키고, HATU(40.0㎎, 0.11 m㏖)를 첨가하였다. 이 용액을 실온으로 서서히 가온시켰으며, LCMS는 출발 물질이 목적으로 하는 생성물로의 완전한 변환을 나타낸다. 이 혼합물을 이어서 물(50㎖)로 희석시키고 EtOAc(3 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 물(3 x 50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 얻어지는 잔사를 실리카 칼럼 크로마토그래피(0 내지 5% MeOH/DCM)에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다(2.6㎎, 20% 수율).
실시예
14 및 14-1.
실시예 14 및 14-1은 라세미 또는 거울상이성질체 풍부한 출발 물질을 이용해서 이하의 반응식에 따라서 제조될 수 있다:
단계 1. 무수 DMF(0.2M) 중 화합물 14A(1 당량) 및 14B(1.2 당량)의 혼합물에 Cs2CO3(1.5 당량)를 첨가하고, 이 반응물을 오일욕 속에서 80℃에서 질소 하에 하룻밤 가열한다. 이 혼합물을 냉각시키고, 물에 부은 후, EtOAc로 3회 추출한다. 유기 층을 합하여 물로 수회 세척한다, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 응축 후, 잔사를 EtOAc/헥산으로 용리시키는 플래시 실리카겔 칼럼 상에서 정제시켜 14C를 제공한다.
단계 2. 무수 THF(0.2M) 중 14C(1 당량)의 냉각된(-78℃) 용액에 MeMgBr(3 당량, 다이에틸 에터 중 3M)을 첨가한다. 이 반응물을 2시간 동안 -78℃ 내지 0℃에서 교반하고, 포화 수성 NH4Cl로 반응중지시키고 나서, EtOAc(2x)로 추출한다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 이 잔사를 EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 14D를 제공한다.
단계 3. 무수 THF(0.2M) 중 화합물 14D(1 당량)의 용액에 NaH(1.2 당량)를 첨가한다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반한다. 이 혼합물에 14E를 첨가하고 이 반응물을 질소 하에 하룻밤 가열 환류시킨다. 이 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 나서, 물에 부었다. 이 생성물을 EtOAc로 3회 추출한다. 유기물을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카겔 칼럼에 의해 정제시켜 생성물 14F를 제공한다.
단계 4. CH2Cl2(0.2M) 중 화합물 14F(1 당량)의 용액에 4M HCl/다이옥산(10 당량)을 첨가하고, 이 혼합물을 14F 전부가 14G로 전환될 때까지 교반한다. 농축 후, 잔사를 역상 분취 HPLC에서 정제시켜 14G를 제공한다.
단계 5. 톨루엔(0.01M) 중 14G(1 당량) 및 DIPEA(2 당량)의 용액에 Pd(P-t-Bu3)2(1 당량)를 첨가한다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 4바 CO 하에 하룻밤 가열하고 나서, 농축시킨다. 잔사를 EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에서 정제시켜 14를 제공한다.
실시예
15 및 15-1.
실시예 15 및 15-1은 라세미 또는 거울상이성질체 풍부한 출발 물질을 이용해서 이하의 반응식에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다:
단계 1. THF(0.15M) 중 15A(1.0 당량)의 현탁액에 2.0M 수성 NaOH(3 당량)의 용액을 첨가한다. 이 균질한 반응 혼합물을 하룻밤 교반하고 나서 유기물을 감압 하에 제거한다. 수성 잔사를 1.0M 수성 HCl로 pH 대략 4로 만든다. 얻어진 석출물을 여과에 의해 수집하고 H2O로 헹구고 15B의 고체를 제공한다. 여과액을 EtOAc(2x)로 추출하고, 유기물을 감압 하에 농축시켜 15B의 추가의 부분을 제공한다.
단계 2. 진한 H2SO4(2.3㎖)를 CrO3(2.67g)에 주의해서 첨가하고 나서 H2O로 10㎖로 희석시킴으로써 존스 시약(Jones reagent)(2.67M)의 스톡 용액을 준비한다. 아세톤(0.067M) 중 15B(1.0 당량)의 현탁액에 존스 시약(1.2 당량)을 서서히 첨가한다. 이 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고 나서 i-PrOH로 반응 중지시키고 규조토 패드를 통해 여과시킨 후 아세톤으로 헹군다. 여과액을 농축시켜 15C를 제공하고, 이것은 추가의 정제 없이 사용된다.
단계 4. 0℃에서 DMF(0.40M) 중 15C(1.0 당량)의 용액에 NaH(광유 중 60%, 1.5 당량)를 첨가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 나서 0℃로 도로 냉각시키고, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(4.3㎖, 1.2 당량)를 서서히 첨가한다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하고 나서 H2O로 반응 중지시키고 EtOAc(3x)로 추출한다. 유기물을 합하여 H2O(3x) 및 염수로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 20 내지 30% EtOAc/헥산으로 용리시키는 플래시 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 15D를 제공한다.
단계 5. 질소 분위기 하에 DMF(0.2M) 중 14D(1.0 당량), 요오드화구리(I)(0.05 당량), 8-하이드록시퀴놀린(0.1 당량) 및 제3인산칼륨(2.0 당량)의 반응 혼합물에 15D(1.2 당량)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 가열한다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서, EtOAc로 희석시킨다. 이 혼합물을 규조토의 패드를 통해서 여과시키고, 여과액을 진공 하에 증발시킨다. 조질의 잔사를 EtOAC/헥산으로 용리시키는 실리카겔 칼럼에 의해 정제시켜 15E를 제공한다.
단계 6. 1,4-다이옥산(0.062M) 및 물(THF의 1/3) 중 15E(1.0 당량)의 0℃ 현탁액을 설팜산(6.0 당량)으로 처리한다. 물(1.2M) 중 아염소산나트륨(1.3 당량) 및 인산 2수소 칼륨(12 당량)의 용액을 적가깔때기를 통해서 20분에 걸쳐서 첨가한다. 첨가가 완결된 후에, 빙욕을 제거하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. THF를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 추가로 3시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc(2x)로 추출한다. 유기 층을 합하여 물 및 염수로 세척하고 나서 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산과 함께 분쇄하여 15F를 제공한다.
단계 7. CH2Cl2(0.2M) 중 화합물 15F(1 당량)의 용액에 4M HCl/다이옥산(10 당량)을 첨가하고, 이 혼합물을 15F 전부가 15G로 전환될 때까지 교반한다. 농축 후, 잔사를 역상 분취 HPLC에서 정제시켜 15G를 제공한다.
단계 8. DMF(0.2M) 중 화합물 15G(1 당량) 및 DIPEA(10 당량)의 용액을 0℃에서 DMF(0.1M) 중 HATU(1.4 당량)의 용액에 적가 첨가한다. 첨가 완료 후, 이 혼합물을 0℃에서 더욱 30분 동안 교반한다. 물을 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc로 3회 추출한다. 유기물을 합하여 포화 NaHCO3로 2회, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카겔 칼럼으로 정제시켜 15를 제공한다.
실시예
18 및 18-1.
실시예 18 및 18-1은 라세미 또는 거울상이성질체 풍부한 출발 물질을 이용해서 이하의 반응식에 따라 제조될 수 있다:
단계 1. 질소 분위기 하에 DMF(0.2M) 중 14D(1.0 당량), 18A(1.2 당량) 및 요오드화구리(I)(0.05 당량)의 반응 혼합물에 NaH(3.0 당량)를 첨가한다. 이 반응 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 가열하고 나서 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시킨다. 이 혼합물을 규조토의 패드를 통해서 여과시키고, 여과액을 진공 하에 증발시킨다. 조질의 잔사를 EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에서 정제시켜 18B를 제공한다.
단계 2. DMF(0.2M) 중 18B(1.0 당량)의 반응 혼합물에 KOH(2 당량) 및 I2(1.1 당량)를 첨가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 나서, NaHSO3로 반응 중지시키고 EtOAc로 추출한다. 유기물을 합하여 포화 NaHCO3로 2회, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시킨다. 잔사를 EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카겔 칼럼에 의해 정제시켜 18C를 제공한다.
단계 3. CH2Cl2(0.2M) 중 화합물 18C(1 당량)의 용액에 4M HCl/다이옥산(10 당량)을 첨가하고, 이 혼합물을 18C 전부가 18D로 전환될 때까지 교반한다. 농축 후, 잔사를 역상 분취 HPLC에서 정제시켜 18D를 제공한다.
단계 4. 톨루엔(0.01M) 중 18D(1 당량) 및 DIPEA(2 당량)의 용액에 Pd(P-t-Bu3)2(1 당량)를 첨가한다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 4바 CO 하에 하룻밤 가열하고 나서, 농축시킨다. 잔사를 EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에서 정제시켜 18을 제공한다.
실시예
20.
실시예 20은 이하의 반응식에 따라서 제조되었다:
단계 1. tert-뷰틸 (2-(4-플루오로-2-폼일페녹시)에틸)카바메이트(20C). DMF(11㎖) 중 알데하이드 20A(1.5g, 11 m㏖), 염화물 20B(2.1g, 12 m㏖), 탄산칼륨(7.4g, 54 m㏖) 및 요오드화칼륨(36㎎, 0.2 m㏖)의 용액을 60℃로 가열하고, 15시간 동안 교반하였다. 추가의 염화물 20B(1.0g, 6 m㏖)를 첨가하고 반응이 완료될 때까지 80℃에서 5시간 동안 더욱 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(250㎖)의 첨가에 의해 희석시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 300㎖)로 추출하고 추출물을 합하여 물(200㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(ISCO 시스템, 실리카, 헥산 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)에 의해 20C(3.0g, 99%)를 점성 오일로서 제공하였다. LRESIMS m/z 306.1 [M+Na]+, C14H18F1N1Na1O4에 대한 계산치 306.1.
단계 2. tert-뷰틸 (2-(4-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)페녹시)에틸)카바메이트(20D). 메탄올(88㎖) 중 알데하이드 20C(2.5g, 8.8 m㏖) 및 메틸아민(0.69g, 22 m㏖)을 60℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨(.33g, 8.8 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고 나서 물(200㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(4 x 100㎖)으로 추출하고 추출물을 합하여 염수(50㎖), 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(ISCO 시스템, 실리카, 헥산 중 0 내지 100%의 (에틸 아세테이트 중 10% 메탄올))에 의해 표제의 화합물(2.1g, 80%)을 겔로서 제공하였다. LRESIMS m/z 299.2 [M+H]+, C15H24F1N2O3에 대한 계산치 299.2.
단계 3. 에틸 5-((2-(2-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)에톡시)-5-플루오로벤질)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(20F). 부탄올(17㎖) 중 아민 20D(2.1g, 7.0 m㏖), 에스터 20E(1.59g, 7.0 m㏖) 및 후니그의 염기(7.0㎖, 5.2g, 40 m㏖)를 110℃에서 25분 동안 가열하였다. 이 반응물을 냉각시키고, 물(250㎖)로 희석시켰다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(4 x 100㎖)으로 추출하고, 추출물을 합하여 황산나트륨으로 건조시켰다. 이 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(ISCO 시스템, 실리카, 헥산 중 20 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 표제의 화합물(2.1g, 75%)을 고체로서 제공하였다. LRESIMS m/z 488.3 [M+H]+, C24H31F1N5O5에 대한 계산치 488.2.
단계 4. 5-((2-(2-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)에톡시)-5-플루오로벤질)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(20G). 수산화나트륨(40㎖, 수중 2M)을 테트라하이드로퓨란:메탄올(3:2, 100㎖) 중 에스터 20F(2.1g, 4.3 m㏖)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 이 반응물을 60℃로 가열하고, 6.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고 염산(45㎖, 수중 2M)으로 산성화시키고 나서 물(100㎖)로 희석시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(4 x 150㎖)로 추출하고, 추출물을 합하여 염수(50㎖) 및 황산나트륨으로 건조시켰다. 이 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(1.92g, 97%)을 고체로서 제공하였다. LRESIMS m/z 460.2 [M+H]+, C22H27F1N5O5에 대한 계산치 460.2.
단계 5. 5-((2-(2-아미노에톡시)-5-플루오로벤질)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(20H). 염산(5㎖, 다이옥산 중 4M)을 다이클로로메탄(25㎖) 중 카복실산 20G(1.92g, 4.2 m㏖)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 이 반응물을 2시간 동안 교반하고 나서 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물을 고체로서 제공하였다. LRESIMS m/z 360.2 [M+H]+, C17H10F1N5O3에 대한 계산치 360.2.
단계 6. 아르곤 분위기 하에, HATU(1.67g, 4.4 m㏖)를 DMF:다이클로로메탄(5:1, 60㎖) 중 카복실산 20H(1.50g, 4.2 m㏖) 및 후니그의 염기(7.28㎖, 5.40g, 41.8 m㏖)의 교반된 용액에 -78℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 실온으로 서서히 가온시키고, 3시간 동안 교반하고 나서 물(300㎖)로 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 100㎖)에 이어서 다이클로로메탄(2 x 100㎖)으로 추출하고, 추출물을 합하여 염수(50㎖) 및 황산나트륨으로 건조시켰다. 이 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(ISCO 시스템, 실리카, 다이클로로메탄 중 1 내지 4% 메탄올)에 이어서 에틸 아세테이트/메탄올로부터의 재결정화에 의해 실시예 20(0.98g, 68%, 2 단계)을 고체로서 제공하였다. LRESIMS m/z 342.2 [M+H]+, C17H17F1N5O2에 대한 계산치 342.1; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.43 (dd, J = 6.9, 2.7 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.19 - 7.25 (m, 1H), 7.03 - 7.07 (m, 2 H), 6.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 14.9, 1.5 Hz, 1H), 4.48 (dt, J = 10.2, 4.3 Hz, 1H), 4.04 - 4.10 (m, 2 H), 3.81 - 3.87 (m, 1H), 3.58 (s, 3 H), 3.38 - 3.46 (m, 1H).
실시예
20의 대안적인 합성:
실시예 20은 또한 다음의 대안적인 경로에 의해 제조되었다:
단계 1. 에틸 5-옥소-4H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(20J). DMF(3.2ℓ) 중 20I(150.00g, 1.08 m㏖)와 에틸 (E)-3-에톡시프로프-2-에노에이트(292.16g, 2.03 ㏖)의 혼합물에 Cs2CO3(656.77g, 2.02 ㏖)를 20℃에서 N2 하에 한번에 첨가하였다. 이 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 20℃로 냉각시키고 규조토 패드를 통해서 여과시켰다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트(3x30㎖)로 세척하였다. 여과액을 H2O(2ℓ)에 첨가하고 HOAc를 이용해서 pH=4로 산성화시켰다. 얻어진 석출물을 여과시켜 20J(173.00g, 834.98 m㏖, 86.36% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J=7.91Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.13 (d, J=7.91Hz, 1H), 4.27 (q, J=7.11Hz, 2H), 1.28 (t, J=7.09 Hz, 3H).
단계 2. 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(20K). MeCN(1.6ℓ) 중 20J(158.00g, 762.59 m㏖)의 혼합물에 POCl3(584.64g, 3.81 ㏖)를 20℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 20℃로 냉각시키고 얼음-물(5000㎖)에 0℃에서 나누어서 붓고 20분 동안 교반하였다. 석출물을 여과시키고 건조시켜 20K(110.00g, 487.52 m㏖, 63.93% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.33 (d, J=7.28 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.41 (d, J=7.15 Hz, 1H), 4.31 (q, J=7.15 Hz, 2H), 1.32 (t, J=7.09 Hz, 3H).
단계 3. 4-플루오로-2-메틸아미노메틸-페놀(20M). MeOH(50.00㎖) 중 20L(5.00g, 35.69 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 수성 메탄아민(8.8㎖, 71.38 m㏖, 25%, 2.00 당량)을 25℃에서 N2 하에 한번에 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하고 나서, NaBH4(2.70g, 71.38 m㏖, 2.00 당량)를 나누어서 첨가하였다. 그리고 이 혼합물을 25℃에서 더욱 9시간 동안 교반하였다. TLC는 이 반응이 완결된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 45℃에서 감압 중에 농축시켰다. 잔사를 물(50㎖)에 부었다. 수성 상을 다이클로로메탄(3 x 200㎖)으로 추출하고 유기 상을 합하여 염수(200㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후 진공 중 농축시켜 20M(5.10g, 32.87 m㏖, 92.09% 수율)을 무색 고체로서 제공한다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.86 (dt, J=3.0, 8.7 Hz, 1H), 6.78 - 6.69 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.48 (s, 3H).
단계 4. 5-[(5-플루오로-2-하이드록시-벤질)-메틸-아미노]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스터(A1). n-BuOH(740.00㎖) 중 20M(33.70g, 217.17 m㏖, 1.00 당량) 및 20K(49.00g, 217.17 m㏖, 1.00 당량)의 현탁액에, DIPEA(159.98g, 1.24 ㏖, 5.70 당량)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 질소 하에 교반하였다. TLC는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 이 용액을 25℃로 냉각시키고 나서 용매를 제거하였다. 잔사를 물(500㎖)로 희석시키고, 다이클로로메탄(3 x 500㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수(300㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(100㎖)에 의해 분쇄하여 A1(60.00g, 174.25 m㏖, 80.24% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 9.71 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 3H), 6.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.42 (q, J = 7.1Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.1Hz, 3H).
단계 5. 5-{[2-(2-tert-뷰톡시카보닐아미노-에톡시)-5-플루오로-벤질]-메틸-아미노}-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스터(B1). DMF(854㎖) 중 A1(102.85g, 298.6 m㏖, 1 당량), (2-클로로-에틸)-카밤산 tert-뷰틸 에스터(56.33g, 313.5 m㏖, 1.05 당량)의 용액에 K2CO3(206.41g, 1493 m㏖, 5.0 당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 LC-MS에 의해 출발 물질이 생성물로 대략 85% 전환된 상태에서 20시간 동안 80℃에서 가열하였다. (2-클로로-에틸)-카밤산 tert-뷰틸 에스터(5.633g, 31.35 m㏖, 0.1 당량) 및 K2CO3(41.282g, 298.6 m㏖, 1 당량)의 추가의 부분을 이 반응 플라스크에 첨가하였다. 이 반응은 80℃에서 추가로 21시간 동안 계속되었다. 이 혼합물을 이어서 실온으로 냉각시키고, 물(1000㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc(3 x 900㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하여 물(3 x 700㎖) 및 염수(500㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 얻어지는 잔사를 EtOAc/헥산(0 내지 70%)으로 용리시키는 실리카겔 칼럼에 의해 정제시켜 B1을 백색 고체로서 제공하였다(128.74g, 96.7% 수율). LC-MS (ESI) m/z 510.1 (M+Na)+; 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.30 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 6.92 (td, J = 8.6, 3.3 Hz, 1H), 6.83 - 6.76 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.69 - 3.63 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.41 - 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 6. 11-플루오로-14-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온(20). 메탄올(750㎖) 및 THF(250㎖) 중 B1(128.74g, 264.07 m㏖, 1 당량)의 용액에 H2O(250㎖) 중 LiOH· H2O(55.40g, 1320 m㏖, 5.0 당량)를 첨가하였다. 맑은 용액을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 0℃에서 수성 HCl(2M, 250㎖)로 pH<5로 중화시키고 나서, CH2Cl2(1x1000㎖, 3x500㎖)로 추출하였다. 유기물을 합하여 염수(300㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 증발 및 고진공 건조시켜, 백색 고체를 얻었다(126.47g, 275.25 m㏖, 104% 수율). CH2Cl2(996㎖) 중 상기 산(121.30g, 264 m㏖)의 용액에 다이옥산(4M, 204㎖) 중 HCl을 0℃에서 첨가하였다. LC-MS에 의해 de-Boc가 완결될 때까지 0℃ 내지 실온으로 27시간 동안 교반을 계속하였다. 백색 고체를 여과시키고, DCM(400㎖)으로 세척하고, 고진공 건조시켜 아민 3HCl염의 백색 고체(123.55 그램)를 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. DMF(3.7ℓ) 및 CH2Cl2(1.0ℓ) 중 DIPEA(169.4g, 228㎖, 1310 m㏖)의 용액에 산 아민 HCl염(22.92g, 49.0 m㏖, 1.00 당량)을 첨가하였다. 고체염이 완전히 용해된 후에, CH2Cl2 중 펜타플루오로페닐 다이페닐포스피네이트(FDPP)(1.1M, 19.76g, 51.44 m㏖, 1.05 당량)를 첨가하였다. LC-MS에 의하면 커플링은 30분 내에 완결되었고, 이어서 상기 염 및 FDPP의 제2 부분을 첨가하고 나서 제1 부분과 같은 절차를 수행하였다. 염에 이어서 FDPP의 첨가를 매 30분마다 반복하고 매 첨가 사이클마다 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 전체 염(123.55g, 264 m㏖, 1.00 당량) 및 FDPP(106.44g, 277 m㏖, 1.05 당량)를 이 반응 플라스크에 한번에 첨가하였다. 이 반응 용액을 대략 50㎖의 용적으로 농축시키자 많은 석출물이 형성되었다. 고체 생성물 20을 여과시키고 DMF(50㎖x3)로 세척하였다. 여과액을 물(2ℓ)에 붓자 추가의 생성물이 석출되었다. 이 고체 생성물을 여과시키고 물(100㎖x3)로 세척하였다. 고체 생성물을 합하여 건조시키고, 다이클로로메탄 중 10% 메탄올(1.5ℓ)에 재용해시키고 나서 에틸 아세테이트(1ℓ)를 첨가하였다. 이 용액을 대략 50㎖로 응축시키자 많은 고체가 형성되었다. 여과 및 고진공 건조 후, 백색 고체 화합물 20을 얻었다(74.58g, 83% 수율).
실시예 20의 분말 X-선 회절(PXRD).
결정성 다형체 형태 1인 실시예 20의 샘플을 PXRD 분석용의 제로 배경 플레이트로 옮겼다. PXRD 데이터는 제조사의 권장 절차에 따라서 브루커(Bruker) D8 X-선 회절계를 이용해서 얻었다. 주사용 파라미터: 2-쎄타 범위: 4.5 내지 39.1도; 단차 크기: 0.02도; 단차 시간: 1초; 분석 시간: 180초.
회절 피크는 전형적으로 ±0.1도(2θ)의 오차로 측정된다.
결과는 도 1에 표시되어 있다. 이 데이터는 표 1에 요약되어 있다.
실시예
20의 시차주사열량측정(
DSC
).
도 2에 도시된 DSC 측정은, 세이코(Seiko) 모델 SSC/5200 시차주사열량계를 이용해서 수행되었다. 결정성 다형체 형태 1인 실시예 20의 7.92㎎ 샘플을 36℃에서 평형화하고 나서 10℃/분의 속도에서 380℃까지 증가시켰다. 결정성 다형체 형태 1인 실시예 20의 샘플은 298.9℃의 융점을 나타내었다.
실시예
26.
실시형태 26은 다음 반응식에 따라서 제조될 수 있다:
단계 1. 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드(1.3 당량)를 메탄올(2M, 3 당량) 중 메틸아민의 상업적으로 입수 가능한 용액에 첨가하고 나서 출발 알데하이드 14C(1.0 당량)를 첨가한다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하고, 그 후 수소화붕소나트륨(1.0 당량)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 더욱 2시간의 기간 동안 추가로 교반한다. 이 반응물을 이어서 물의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 얻어진 무기 석출물을 여과하고 EtOAc로 세척한다. 유기 층을 분액시키고 수성 부분을 EtOAc(x2)로 더욱 추출한다. 추출물을 합하여 건조시키고(K2CO3), 진공 중 농축시켜 26A를 제공한다.
단계 2. n-BuOH(0.2M) 중 화합물 26A(1 당량)와 DIPEA(2 당량)의 혼합물을 120℃에서 하룻밤 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고 나서, 농축시킨다. 잔사를 EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카겔 칼럼에 의해 정제시켜 생성물 26B를 제공한다.
단계 3. CH2Cl2(0.2M) 중 화합물 26B(1 당량)의 용액에 4M HCl/다이옥산(10 당량)을 첨가하고, 26B가 전부 26C로 전환될 때까지 이 혼합물을 교반한다. 농축 후, 잔사를 역상 분취 HPLC에서 정제시켜 26C를 제공한다.
톨루엔(0.01M) 중 26C(1 당량) 및 DIPEA(2 당량)의 용액에 Pd(P-t-Bu3)2(1 당량)를 첨가한다. 이 반응 혼합물을 4 바 CO 하에 하룻밤 가열하고 나서, 농축시킨다. 잔사를 EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에서 정제시켜 26을 제공한다.
실시예
37 및 37-1.
실시예 37 및 37-1은 라세미 또는 거울상이성질체 풍부한 출발 물질로부터 이하의 반응식에 따라 제조될 수 있다:
단계 1. 화합물 37B는 실시예 2, 합성 A, 단계 2에 대해서 기재된 방법을 이용해서 화합물 2C 및 화합물 37A로부터 제조된다.
단계 2. 화합물 37C는 실시예 2, 합성 A, 단계 3에 기재된 방법을 이용해서 화합물 37B로부터 제조된다.
단계 3. 실시예 37은 실시예 2, 합성 A, 단계 4에 기재된 방법을 이용해서 화합물 37C로부터 제조된다.
실시예
38 및 38-1.
실시예 38 및 38-1은 라세미 또는 거울상이성질체 풍부한 출발 물질로부터 이하의 반응식에 따라 제조될 수 있다:
단계 1. 화합물 38B는 실시예 2, 합성 A, 단계 2에 기재된 바와 같이 화합물 2C 및 38A로부터 제조된다.
단계 2. 화합물 38C는 실시예 2, 합성 A, 단계 3에 기재된 방법을 이용해서 화합물 38B로부터 제조된다.
단계 3. 실시예 38은 실시예 2, 합성 B, 단계 4에 기재된 방법을 이용해서 화합물 38C로부터 제조된다.
실시예
39.
실시예 39는 이하의 반응식에 따라서 제조되었다:
단계 1. 2-(3-클로로-4-플루오로-2-폼일-페녹시)-에틸]-카밤산 tert-뷰틸 에스터(39B). DMF(5㎖) 중 2-클로로-3-플루오로-6-하이드록시-벤즈알데하이드(39A, 53㎎, 0.3 m㏖) 및 (2-클로로-에틸)-카밤산 tert-뷰틸 에스터(135㎎, 0.75 m㏖)의 용액에 KI(2.0㎎, 0.012 m㏖) 및 K2CO3(105㎎, 0.75 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 마이크로파 처리하였다. 이 혼합물을 이어서 물(20㎖)로 희석시키고 EtOAc(3x20㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 물(3x20㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 39B를 제공하였다. 이 조질의 잔사는 다음 단계에서 그대로 사용되었다. LC-MS: (ESI) m/z 340.3 (M+Na)+.
단계 2. {[2-(3-클로로-4-플루오로-2-메틸아미노메틸-페녹시)-에틸]-카밤산 tert-뷰틸 에스터(39C). MeOH(3㎖) 중 39B(95.4㎎, 0.3 m㏖)의 용액에 메틸아민 염산염(50.7㎎, 0.75 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 용액을 이어서 주위 온도로 냉각시키고 NaBH4(11.1㎎, 0.3 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이 용액을 이어서 물(50㎖)로 희석시키고, DCM(3 x 20㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 39C를 제공하였다. 조질의 잔사는 다음 단계에서 그대로 사용되었다. LC-MS: (ESI) m/z 333.3 (M+H)+.
단계 3. 5-{[6-(2-tert-뷰톡시카보닐아미노-에톡시)-2-클로로-3-플루오로-벤질]-메틸-아미노}-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스터(39D). n-BuOH(2.0㎖) 중 20K(67.5㎎, 0.3 m㏖) 및 39C(99.9㎎, 0.3 m㏖)의 용액에 DIEA(1.0㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 마이크로파 하에서 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 이어서 물로 희석시키고 DCM(3x20㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 17을 황색 액체로서 제공하였다. LC-MS: (ESI) m/z 522.5 (M+H)+.
단계 4. 5-{[6-(2-tert-뷰톡시카보닐아미노-에톡시)-2-클로로-3-플루오로-벤질]-메틸-아미노}-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(39E). MeOH(1㎖) 중 39D(40㎎, 0.0776 m㏖)의 용액에 LiOH(16㎎, 0.38 m㏖) 및 H2O(1㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 부분 농축시키고, pH 2 내지 3이 될 때까지 수성 HCl(1N)에 의해 산성화시켰다. 수성 혼합물을 DCM(3x10㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 39E를 제공하였다. 조질의 잔사는 다음 단계에서 그대로 사용되었다. LC-MS: (ESI) m/z 494.3 (M+H)+.
단계 5. 5-{[6-(2-아미노-에톡시)-2-클로로-3-플루오로-벤질]-메틸-아미노}-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(39F). DCM(2㎖) 중39E(40㎎, 0.0776 m㏖)의 용액에, TFA(0.4㎖)을 첨가하였다. 이 용액을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 회전증발 하에 제거하였다. 잔사를 DCM으로 재용해시키고 재농축시켜(3X) 39F를 발포물-유사 고체로서 제공하였다. LC-MS: (ESI) m/z 393.5 (M+H)+.
단계 6. 10㎖의 DCM 중 39F(36㎎, 0.078m㏖)의 용액에 DIEA(0.20㎖, 1.15 m㏖)를 첨가하였다. 이 용액을 드라이아이스/아세톤 욕에서 냉각시키고 HATU(40.0㎎, 0.11 m㏖)를 첨가하였다. 이 용액을 주위 온도로 서서히 가온시켰다. 이 혼합물을 물(50㎖)로 희석시키고 EtOAc(3 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 물(3 x 50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 얻어지는 잔사를 실리카 칼럼(0 내지 5% MeOH/DCM)에 의해 정제시켜 실시예 39를 백색 고체로서 제공하였다(6.2㎎, 23.4%). LC-MS (ESI) m/z 376.5 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 9.51 (s, 1H), 8.40 - 8.33 (m, 2H), 7.03 (ddd, J = 8.9, 8.0, 0.7 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 9.3, 4.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.97 (dd, J = 15.0, 2.1Hz, 1H), 4.49 - 4.43(m, 1H), 4.31 (ddd, J = 10.9, 6.4, 4.5 Hz, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.91 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 1H), 3.56 (s, 3H).
실시예
40.
실시예 40은 다음의 반응식에 나타낸 바와 같이 제조되었다:
단계 1. 5-[(5-플루오로-2-하이드록시-벤질)-메틸-아미노]-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(40B). MeOH(2㎖) 중 19A(75㎎, 0.14 m㏖)의 용액에 LiOH(60㎎, 1.4 m㏖) 및 H2O(2㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 부분 농축시켜서 pH 2 내지 3이 얻어질 때까지 수성 HCl(1N)에 의해 산성화시켰다. 얻어진 현탁액을 EtOAc(3 x 20㎖)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 40A를 제공하였다. LC-MS (ESI) m/z 331.6 (M+H)+.
단계 2. 5-[(5-플루오로-2-하이드록시-벤질)-메틸-아미노]-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(2-하이드록시-에틸)-아마이드(40B). 0℃에서 DCM(5㎖) 중 40A(140㎎, 0.42 m㏖) 및 2-아미노-에탄올(244㎎, 4 m㏖)의 용액에 DIEA(0.20㎖, 1.15 m㏖) 및 HATU(380.0㎎, 1.0 m㏖)를 첨가하였다. 이 용액을 주위 온도로 서서히 가온시켰다. 이 혼합물을 이어서 물(25㎖)로 희석시키고 EtOAc(3 x 25㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 HCl(1N, 3 x 20㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 얻어지는 잔사를 0 내지 5% MeOH/DCM(10 CV)으로 용리시키는 실리카겔 칼럼에 의해 정제시켜 40B를 백색 고체로서 제공하였다(74㎎, 47%). LC-MS (ESI) m/z 374.3 (M+H)+.
단계 3. 0℃에서 THF(3㎖) 및 DCM(3㎖) 중 40B(74㎎, 0.2 m㏖)의 용액에 PPh3(131㎎, 0.5 m㏖) 및 다이-tert-뷰틸 아조다이카복실레이트(DTAD)(115㎎, 0.5 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 추가로 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사를 0 내지 10%의 MeOH/DCM(10 CV)로 용리시키는 실리카겔 칼럼에 이어서 분취 TLC에 의해 정제시켜 실시예 40을 백색 고체로서 제공하였다(15㎎). LC-MS (ESI) m/z 356.5 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.93 (ddd, J = 9.0, 3.1, 0.9 Hz, 1H), 6.78 (ddd, J = 9.0, 7.3, 3.0 Hz, 1H), 6.71 (dd, 7 = 9.1, 4.5 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 15.2, 1.7 Hz, 1H), 4.38 - 4.33 (m, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.91 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 15.1, 0.9 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 2.45 (s, 3H).
실시예
41.
실시예 41은 다음의 반응식에 나타낸 방법을 이용해서 제조되었다:
단계 1. [2-(2-아세틸-4-플루오로-페녹시)-에틸]-카밤산 tert-뷰틸 에스터(41B). DMF(20㎖) 중 1-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-에탄온(41A, 773㎎, 5.0 m㏖) 및 (2-클로로-에틸)-카밤산 tert-뷰틸 에스터(1.80g, 10.0 m㏖)의 혼합물에 KI(2.0㎎, 0.012 m㏖) 및 Cs2CO3(3.26g, 10.0 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 이어서 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, LCMS가 1-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-에탄온-피크를 나타내지 않을 때까지 1N NaOH(5 x 10㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 이어서 EtOAc/헥산(0 내지 30%, 10 CV)으로 용리시키는 실리카겔 칼럼에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물 41B를 황색 고체로서 제공하였다(1.1g, 73.8%). LC-MS (ESI) m/z 320.3 (M+Na)+.
단계 2. tert-뷰틸 (2-(4-플루오로-2-(1-하이드록시에틸)페녹시)에틸)카바메이트(41C). MeOH(10㎖) 중 41B(1.0g, 3.36 m㏖)의 용액에 NaBH4(640㎎, 16.8 m㏖)를 나누어서 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이 용액을 이어서 물(50㎖)로 희석시키고, DCM(3 x 20㎖)으로 추출하였다. DCM층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/헥산(0 내지 50%, 10 CV)으로 용리시키는 실리카겔 칼럼에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 담황색 고체로서 제공하였다(0.75g, 75%). LC-MS (ESI) m/z 322.3 (M+Na)+; 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 7.11 (dd, J = 9.2, 3.4 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J = 9.0, 7.9, 3.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 5.09 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.62 - 3.50 (m, 2H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H).
단계 3. 6-{1-[2-(2-tert-뷰톡시카보닐아미노-에톡시)-5-플루오로-페닐]-에톡시}-이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(41D). -78℃에서 조 THF(40.0㎖) 중 41C(600㎎, 2.0 m㏖) 및 {2-[4-플루오로-2-(1-하이드록시-에틸)-페녹시]-에틸}-카밤산 tert-뷰틸 에스터(450㎎, 2.0 m㏖)의 용액에 NaH(60%, 80㎎, 2.0 m㏖) 나누어서 첨가하였다. 이 현탁액을 -78℃에서 4시간 동안 교반하고 0℃로 가온시키고 나서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 이어서 냉동고에 -20℃에서 하룻밤 넣었다. 이 혼합물을 이어서 얼음과 1N HCl의 혼합물로 반응 중지시키고 EtOAc(3 x 20㎖)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 후 2회 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 황색 고체로서 제공하였다(240㎎, 25%). LC-MS (ESI) m/z 511.6 (M+Na)+; 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.16 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 9.0, 3.2 Hz, 1H), 0.95 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.90 - 6.88 (m, 1H), 6.81 - 6.78 (m, 1H), 6.68 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 5.84 - 5.68 (m, 1H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.15 - 4.09 (m, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 1.65 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H).
단계 4. 화합물 41D는 본 명세서에 기재된 것과 유사한 방법을 이용해서 실시예 41로 전환되었다. MS: 343.2 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 9.82 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.9, 3.2 Hz, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 9.0, 4.3 Hz, 1H), 6.60 - 6.53 (m, 1H), 4.63 - 4.52 (m, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 1H), 3.70-3.56 (m, 1H), 1.70 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
실시예
42.
실시예 42는 이하의 반응식에 나타낸 방법을 이용해서 제조하였다:
단계 1. 6-[(5-플루오로-2-하이드록시-벤질)-메틸-아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(42B). DMSO(5㎖) 중 4-플루오로-2-메틸아미노메틸-페놀(20ℓ, 305.2㎎, 1.97 m㏖)과 6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(42A, 230㎎, 1.02 m㏖)의 혼합물에 KF(180㎎, 3.01 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 질소 하에 교반하였다. 이 용액을 이어서 주위 온도로 냉각시키고, 물(20㎖)로 희석시키고 EtOAc(3 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 물(3 x 50㎖) 및 염수(50㎖)로 더욱 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 이어서 EtOAc/헥산(0 내지 50%, 10 CV)으로 용리시키는 실리카겔 칼럼에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다(240㎎, 69%). LC-MS (ESI) m/z 345.2 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.61 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.86 (m, 4H), 4.78 (s, 2H), 4.47 (qd, J = 7.2, 0.5 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 1.41 (td, J = 7.1, 0.5 Hz, 3H).
단계 2. 6-{[2-(2-tert-뷰톡시카보닐아미노-에톡시)-5-플루오로-벤질]-메틸-아미노}-이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(42C). DMF(5㎖) 중 6-[(5-플루오로-2-하이드록시-벤질)-메틸-아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(2B, 200㎎, 0.58 m㏖) 및 (2-클로로-에틸)-카밤산 tert-뷰틸 에스터(209㎎, 1.16 m㏖)의 용액에 K2CO3(200㎎, 1.45 m㏖) 및 KI(2.0㎎, 0.012 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 질소 하에 가열하였다. 이 혼합물을 이어서 물(20㎖)로 희석시키고 EtOAc(3 x 10㎖)로 추출하였다. 이어서 유기 층을 합하여 물(3 x 5㎖) 및 염수(2 x 5㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 얻어지는 잔사를 EtOAc/헥산(0 내지 100%, 10 CV)으로 용리시키는 실리카겔 칼럼에 의해 정제시켜 42C를 백색 고체로서 제공하였다(203㎎, 76%). LC-MS (ESI) m/z 510.1 (M+Na)+; 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ (ppm) 8.16 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.9, 3.2 Hz, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.41 (q, J = 1.2 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.40 (t, J = 1.2 Hz, 3H).
단계 3. 화합물 42C는 본 명세서에 기재된 것과 유사한 방법을 이용해서 실시예 42로 전환되었다. MS: 342.5 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 10.01 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.07 - 7.04 (m, 1H), 7.00 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.96 - 6.92 (m, 1H), 6.84 (dd, J = 9.1, 4.5 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 15.8, 1.6 Hz, 1H), 4.55 (dt, J = 9.9, 3.7 Hz, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 15.9, 1.0 Hz, 1H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 3.61 (s, 3H).
실시예
51-1
단계 1 DMF(5.8㎖) 중 A8(399.4㎎, 1.16 m㏖) 및 tert-뷰틸 (2-클로로에틸)카바메이트(260.5㎎, 1.45 m㏖)의 용액에 K2CO3(801.6㎎, 5.80 m㏖)를 첨가하고, 6시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 이 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 DCM(3㎖)으로 희석시키고, 시린지 필터(syringe filter)를 통해서 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(ISCO 시스템, 실리카(12g), 헥산 중 0 내지 70% 에틸 아세테이트)에 의해 51-1A(407.4㎎, 0.836 m㏖, 72% 수율)를 제공하였다.
단계 2. MeOH(6㎖) 및 THF(4㎖) 중 51-1A(407.4㎎, 0.836 m㏖)의 용액에 LiOH 수용액(2M, 4.0㎖)을 주위 온도에서 첨가하였다. 이 반응 용액을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 반응 플라스크를 주위 온도로 냉각시키고, 물 및 메탄올로 희석시키고 나서, HCl 수용액(2M, 4㎖)을 이용해서 pH<5로 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 DCM(3 x 5㎖)으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고 나서 고진중 하에 하룻밤 건조시켰다. DCM(6㎖) 중 이러한 산 생성물의 용액에 1,4-다이옥산(2.97㎖) 중 4M HCl을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 나서, 감압 하에 농축시키고, 고진공 상에서 건조시켰다. DMF(21㎖) 중 de-Boc 생성물 및 FDPP(352.9㎎, 0.918 m㏖)의 용액에 후니그의 염기(539.5㎎, 0.327 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 2.5시간 동안 교반하고 나서, 2M Na2CO3 용액(21㎖)으로 이 반응을 중지시켰다. 이 혼합물을 15분 동안 교반하고 나서 DCM(4 x 10㎖)으로 추출하였다. 추출물을 합하여 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(ISCO 시스템, 실리카(12g), 다이클로로메탄 중 0 내지 11.25% 메탄올)로 정제시켜 51-1(164.0㎎, 0.480 m㏖, 3단계에 대한 57.55% 수율)을 제공하였다.
실시예
53.
실시예 53은 이하의 반응식에 나타낸 방법을 이용해서 제조하였다:
단계 1. 5-[1-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-에틸아미노]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(53A). MeOH(5㎖) 중 용액 5-[(5-플루오로-2-하이드록시-벤질)-메틸-아미노]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스터(20M, 300㎎, 0.87 m㏖)의 용액에 LiOH(420㎎, 10 m㏖)를 첨가하고 나서 5㎖의 H2O를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 부분적으로 농축시키고 pH 2 내지 3이 될 때까지 1N HCl로 산성화시켰다. 얻어진 현탁액을 EtOAc(3 x 20㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사는 다음 단계에서 그대로 사용되었다. LCMS (ESI+) m/z 317.4 (M+H)+.
단계 2. 3-({5-[(5-플루오로-2-하이드록시-벤질)-메틸-아미노]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐}-아미노)-2-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터(53B). 0℃에서 DCM(5㎖) 중 53A(80㎎, 0.25 m㏖) 및 3-아미노-2-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터 염산염(70㎎, 0.5 m㏖)의 용액에 DIPEA(1.0㎖, 5.7 m㏖)에 이어서, HATU(140.0㎎, 0.5 m㏖)를 첨가하였다. 이 용액을 주위 온도로 서서히 가온시켰다. 이 혼합물을 물(25㎖)로 희석시키고, EtOAc(3 x 25㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 1N HCl(3 x 20㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 얻어진 백색 고체는 다음 단계에서 그대로 사용되었다. LC-MS (ESI+) m/z 418.4 (M+H)+.
단계 3. 메틸 11-플루오로-14-메틸-4-옥소-4,5,6,7,13,14-헥사하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-7-카복실레이트(53C). DCM(5㎖) 중 53B(83㎎, 0.2 m㏖)의 용액에 PPh3(263㎎, 1.0 m㏖)에 이어서, CBr4(332㎎, 1.0 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사를 DMF(5㎖)에 재용해시키고 나서, K2CO3(116.8㎎, 0.84 m㏖)를 첨가하였다. 이어서 이 혼합물을 목적으로 하는 생성물이 완전히 형성될 때까지 80℃에서 교반하였다. 이 혼합물을 이어서 EtOAc로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 칼럼(0 내지 10%, MeOH/DCM)에 의해 정제시켜 53C를 백색 고체로서 제공하였다(40㎎). LC-MS (ESI+) m/z 400.2 (M+H)+.
단계 4. 53C(20㎎, 0.05 m㏖)에 MeOH 용액 중 NH3(7N, 2㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카 칼럼(0 내지 10%, MeOH/DCM)에 의해 정제시켜 실시예 53을 회백색 고체로서 제공하였다(8㎎). LC-MS (ESI+) m/z 385.5 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, 클로로폼-d) δ 8.41 (s, 1H), 8.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 6.2, 3.5 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.63 - 5.44 (m, 2H), 5.09 (dd, J = 11.0, 8.4 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 14.7, 11.0 Hz, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 2H), 3.22 (s, 3H).
실시예
54.
실시예 54는 이하의 반응식에 나타낸 방법을 이용해서 제조하였다:
MeOH(2㎖) 중 화합물 53C(20㎎, 0.05 m㏖)의 용액에 NaBH4(19㎎, 0.5 m㏖)를 나누어서 첨가하였다. 이 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카 칼럼(0 내지 10%, MeOH/DCM)에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다(8㎎). LC-MS (ESI+) m/z 372.5 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, 클로로폼-d) δ 8.39 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.01 - 6.85 (m, 3H), 6.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.55 - 5.43 (m, 1H), 4.92 - 4.82 (m, 1H), 4.09 - 3.98 (m, 2H), 3.80 - 3.70 (m, 3H), 3.23 (s, 3H).
실시예
93.
단계 1. DCM(29㎖) 중 tert-뷰틸 (R)-(2-하이드록시프로필)카바메이트(1.00g, 5.71 m㏖) 및 염화토실(1.14g, 6.00 m㏖)의 용액에 트라이에틸아민(1.44g, 14.28 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축시키고 잔사를 플래시 크로마토그래피(ISCO 시스템, 실리카(40g), 헥산 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 (R)-1-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)프로판-2-일 4-메틸벤젠설포네이트(1.12g, 3.40 m㏖, 59.54% 수율)를 제공하였다.
단계 2. DMF(1.45㎖) 중 A8(100.00㎎, 0.290 m㏖) 및 (R)-1-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)프로판-2-일 4-메틸벤젠설포네이트(143.50㎎, 0.436 m㏖)의 용액에 K2CO3(200.7㎎, 1.45 m㏖)를 첨가하고, 16시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 이 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 DCM(3㎖)으로 희석시키고, 시린지 필터를 통해서 여과시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(ISCO 시스템, 실리카(12g), 헥산 중 0 내지 60% 에틸 아세테이트)에 의해 93A(32.90㎎, 0.0656 m㏖, 22.59% 수율)를 제공하였다.
단계 3. MeOH(3㎖) 및 THF(2㎖) 중 93A(32.90㎎, 0.0656 m㏖)의 용액에 LiOH 수용액(2M, 2㎖)을 주위 온도에서 첨가하였다. 이 반응 용액을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 반응 플라스크를 주위 온도로 냉각시키고, 물 및 메탄올로 희석시키고 나서, HCl 수용액(2M, 2㎖)을 이용해서 pH <5로 반응중지시켰다. 이 혼합물을 DCM(3 x 5㎖)으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고 고진공 하에 하룻밤 건조시켰다. DCM(4㎖) 중 산 생성물의 용액에 1,4-다이옥산(2.0㎖) 중 4M HCl을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 나서, 감압 하에 농축시키고 고진공 상에서 건조시켰다. DMF(1.6㎖) 중 de-Boc 생성물 및 FDPP(27.62㎎, 0.0719 m㏖)의 용액에 후니그의 염기(42.23㎎, 0.327 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 2.5시간 동안 교반하고 나서, 2M Na2CO3 용액(2㎖)으로 이 반응을 중지시켰다. 이 혼합물을 15분 동안 교반하고 나서 DCM(4 x 10㎖)으로 추출하였다. 추출물을 합하여 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(ISCO 시스템, 실리카(12g), 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제시켜 93(10.1㎎, 0.0284 m㏖, 3단계에 대해서 43.49% 수율)을 제공하였다.
실시예
104, 106 및 107
단계 1. DMF(0.5㎖) 중 A17 HCl(38㎎, 0.096 m㏖) 및 tert-뷰틸 (2-클로로에틸)카바메이트(12.9㎎, 0.072 m㏖)의 용액에 K2CO3(33.1㎎, 0.24 m㏖)를 첨가하고, 1.5시간 동안 교반하면서 80℃로 가열하였다. 이 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 DCM(3㎖)으로 희석시키고, 시린지 필터를 통해서 여과시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(ISCO 시스템, 실리카(12g), 헥산 중 0 내지 60% 에틸 아세테이트)에 의해 104A(20.8㎎, 0.0413 m㏖, 86.3% 수율)를 제공하였다.
단계 2. 104는 일반적 방법 C에 따라 104A로부터 백색 고체로서 제조되었다.
단계 3. DCM(0.3㎖) 중 104(4.6㎎, 0.0129 m㏖)의 용액에 메틸 3-클로로벤조퍼옥소에이트(2.2㎎, 0.0129 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 20분 동안 교반하고 나서 포화 NaHCO3 용액(3㎖)을 첨가하고, DCM(4 x 4㎖)으로 추출하였다. 추출물을 합하여 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(ISCO 시스템, 실리카(12g), 다이클로로메탄 중 0 내지 12.5% 메탄올)에 의해 106(0.5㎎, 10.4% 수율) 및 107(1.7㎎, 33.9% 수율)을 제공하였다.
이하의 실시예는 본 명세서에서 기재된 바와 같은 것과 유사한 방법, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 일반적 방법 A, B 및 C를 이용해서 제조되었다.
추가의 예는 위에서 기재된 것들과 유사한 방법을 이용해서 제조된다.
생물학적
실시예
1: 생화학적
키나제
검정.
MET/ALK/AXL/TRK 효소 저해는 옴니아(Omnia)(인비트로젠사(Invitrogen Inc.)) 연속 형광측정 검정에 의해 측정될 수 있다. 반응은 30℃에서 96-웰 플레이트에서 50㎕ 용적에서 수행된다. 혼합물은 20mM 헤페스(Hepes)(pH 7.5) 중 1nM 인간 재조합 표적 키나제 도메인, 2μM 포스포수용체 펩타이드, 시험 화합물(11-용량, 3-배 연속 희석, 2% DMSO 최종) 또는 DMSO 단독, 0.2mM DTT 및 10mM MgCl2를 함유하고, 반응은 20분 사전-인큐베이션 후 ATP(100μM 최종 농도)의 첨가 후 20분 사전-인큐베이션에첨가에 의해 개시된다. 포스포펩타이드 형성의 초기 속도는 360㎚(여기) 및 485㎚(방출)의 파장 세팅을 가진 테칸 사파이어 마이크로플레이트 판독기(Tecan Safire microplate reader)를 이용해서 20분에 걸쳐서 측정된다. Ki 값은 비선형 회귀법(그라프패드 프리즘(GraphPad Prism), 그라프패드 소프트웨어(GraphPad Software), 캘리포니아주 샌디에이고시에 소재)을 이용해서 경쟁적 저해에 대한 방정식에 대해 데이터를 적합화시킴으로써 산출된다.
생물학적
실시예
2: 세포
키나제
인산화 ELISA 검정
실험은 간행물(Christensen, J. et al., "Cytoreductive antitumor activity of PF-2341066, a novel inhibitor of anaplastic lymphoma kinase and c-Met, in experimental models of anaplastic large-cell lymphoma", Mol. Cancer Ther. 2007, 6 (12): 3314-3322)에 기재된 절차에 기초하여 수행된다. 모든 실험은 표준 조건(37℃ 및 5% CO2) 하에 수행된다. IC50값은 4-파라미터법에 기초한 마이크로소프트 엑셀을 이용한 농도/반응 곡선 적합화에 의해 산출된다. 세포를 10% 소 태아 혈청(FBS)이 보충된 배지 중 96-웰 플레이트에 파종하고 24시간 후 무혈청 배지[0.04% 소 혈정 알부민(BSA)을 지님]로 옮긴다. 리간드-의존적 RTK 인산화를 연구하는 실험에서, 대응하는 성장 인자를 20분까지 동안 첨가한다. 1시간 동안 저해제 및/또는 지정된 시간 동안 적절한 리간드로 세포의 인큐베이션 후, 세포를 1 m㏖/ℓ Na3VO4가 보충된 HBSS로 1회 세척하고, 이 세포로부터 단백질 용해물을 생성한다. 이어서, 선택된 단백질 키나제의 인산화를, 96-웰 플레이트를 코팅하는 특정 캡처 항체 및 인산화 티로신 잔기에 특이적인 검출 항체를 이용해서 샌드위치 ELISA법에 의해 평가한다. 항체-코팅 플레이트는 (a) 4℃에서 하룻밤 단백질 용해물의 존재 하에 인큐베이션시키고, (b) PBS 중 1% 트윈(Tween) 20 중에서 7회 세척하고, (c) 당근 과산화효소 컨쥬게이션된 항-총-포스포티로신(PY-20) 항체(1:500)에서 30분 동안 인큐베이션시키고, (d) 재차 7회 세척하고, (e) 3,3,5,5-테트라메틸벤지딘 과산화효소 기질(바이오-라드사(Bio-Rad))에서 인큐베이션시켜 0.09N H2SO4의 첨가에 의해 중지되는 비색 반응을 개시시키고, (f) 분광광도계를 이용해서 450㎚에서의 흡광도를 측정한다. 개별의 키나제에 대해서 사용된 세포주는 MET용으로 A549, ALK용으로 카르파스(Karpas) 299, AXL용으로 293-AXL, TRKA용으로 PAET RKA, 그리고 TRKB용으로 PAE-TRKB를 포함한다.
생물학적
실시예
3:
키나제
결합 검정.
키나제 결합 검정은 일반 키노메스캔 Kd 프로토콜(general KINOMEscan Kd Protocol)(Fabian, M. A. et al., "A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors," Nat. Biotechnol. 2005, 23(3):329-36)을 이용해서 디스코브알엑스(DiscoveRx)에서 수행하였다. 대부분의 검정을 위하여, 키나제-태그된 T7 파지 균주는 BL21 균주로부터 유도된 대장균(E. coli) 숙주에서 준비되었다. 대장균은 대수상으로 성장하여 T7 파지로 감염되고 용해될 때까지 32℃에서 진탕하면서 인큐베이션하였다. 용해물을 원심분리하고 여과하여 세포 지스러기를 제거하였다. 나머지 키나제는 HEK-293 세포에서 생성하였고, 이어서 qPCR 검출을 위하여 DNA로 태그하였다. 스트렙타비딘-코팅된 자성 비드를 바이오틴화된 소분자 리간드로 30분 동안 실온에서 처리하여 키나제 검정용의 친화성 수지를 생성하였다. 리간드 부착된 비드를 과잉의 바이오틴으로 차단하고, 차단 완충제(씨블록(SeaBlock)(피어스사(Pierce)), 1% BSA, 0.05% 트윈 20, 1mM DTT)로 세척하여 미결합 리간드를 제거하고 비특이적 결합을 저감시켰다. 결합 반응은 1x 결합 완충액(20% 씨블록, 0.17x PBS, 0.05% 트윈 20, 6mM DTT) 중에서 키나제, 리간드 부착 친화성 비드 및 시험 화합물을 배합함으로써 조립되었다. 모든 반응은 폴리스타이렌 96-웰 플레이트에서 0.135㎖의 최종 용적에서 수행되었다. 검정 플레이트를 1시간 동안 진탕하면서 실온에서 인큐베이팅하고, 친화성 비드를 세척 완충액(1x PBS, 0.05% 트윈 20)으로 세척하였다. 이어서 비드를 용리 완충액(1x PBS, 0.05% 트윈 20, 0.5μM 비-바이오틴화 친화성 리간드) 중에 재현탁시키고 30분 동안 진탕하면서 실온에서 인큐베이션하였다. 용리물 중의 키나제 농도는 qPCR에 의해 측정되었다. 이 검정에서 시험된 화합물에 대한 결과는 표 2에 제공되어 있다. 이 방법에 의해, 실시예 20은 또한 PLK4 키나제(Kd 2.9nM)와의 결합 친화도를 지녔다.
생물학적
실시예
4:
Ba
/F3 세포 증식 검정.
TRKA Ba/F3 세포 증식 검정은 ACD(어드밴스트 셀 다이나믹스사(Advanced Cell Dynamics)에 의해 수행하였다. Ba/F3 세포주를 10% 소 태아 혈청 및 항생제를 함유하는 RPMI-1640 배양 배지에서 유지하였다. 대수상 성장 세포를 수거하고 5,000개의 세포를 50㎕의 성장 배지에서 384-웰 플레이트의 각 웰에 분배시켰다. 50 나노리터의 희석된 화합물을 두 벌로 적절한 웰에 첨가하고, 세포를 가습된 5% CO2 인큐베이터에서 37℃에서 48시간 동안 배양하였다. 생존력은 15㎕ 셀타이터-글로(CellTiter-Glo)를 첨가하고 발광을 측정함으로써 결정되며, 이것은 초당 계수치로 측정된 RLU(relative light unit)로서 보고된다. 각 화합물에 대한 데이터(RLU)는 비히클(DMSO) 단독의 존재 하에 얻어진 평균 최대 반응으로 정규화되었다. 이들 데이터는 저해 퍼센트(100 - 최대 반응%)를 유도하는데 이용되었고, 두 데이터 점의 평균치/농도가 그라프패드 프리즘 소프트웨어(그라프패드사, 캘리포니아주 샌디에이고시에 소재)를 이용하여 비선형 회귀 분석을 통해서 IC50값(세포 생존의 반수-최대 저해를 초래하는 농도)을 산출하는데 이용되었다. 이 방법에 의해, 실시예 20은 3.0nM의 IC50으로 TRKA Ba/F3 세포의 세포 증식을 저해하였다. 이 검정에서 시험된 화합물에 대한 데이터는 표 3에 제시되어 있다.
생물학적
실시예
5:
EML4
-
ALK
Ba
/F3 안정적인 세포주 작성 및 세포 증식 검정.
EML4-ALK 야생형 유전자(변이체 1)는 젠스크립트(GenScript)에서 합성되어 pCDH-CMV-MCS-EFl-퓨로 플라스미드(Puro plasmid)(시스템 바이오사이언시스사(System Biosciences, Inc))에 클로닝하였다. Ba/F3-EML4-ALK 야생형 세포주는 EML4-ALK 야생형을 함유하는 렌티바이러스로 Ba/F3 세포를 감염시킴으로써 생성되었다. 안정적인 세포주는 퓨로마이신 처치에 이어서 IL-3 회수에 의해 선택되었다. 5000개의 세포를 화합물 처치 전에 하룻밤 384 웰의 백색 플레이트에 파종하였다. 세포 증식은 48시간의 각종 농도의 화합물 인큐베이션 후 제조사의 프로토콜에 따라 셀타이터-글로 루시페라제-기반 ATP 검출 검정(프로메가사(Promega))을 이용해서 측정하였다. IC50 결정은 그라프패드 프리즘 소프트웨어(그라프패드사, 캘리포니아주 샌디에이고시에 소재)를 이용해서 수행하였다. 이 검정에서 시험한 화합물에 대한 데이터는 표 3에 제시되어 있다.
생물학적
실시예
6: 세포 증식 검정.
결장직장 세포주 KM 12(내인성 TPM3-TRKA 융합 유전자 보유) 세포를 10% 소 태아 혈청 및 100 U/㎖의 페니실린/스트렙토마이신을 보충한 DMEM 배지에서 배양하였다. 5000개의 세포를 화합물 처치 전에 384 웰의 백색 플레이트에서 24시간 동안 파종하였다. 세포 증식은 72시간의 인큐베이션 후 제조사의 프로토콜에 따라 셀타이터-글로 루시페라제-기반 ATP 검출 검정(프로메가사)을 이용해서 측정하였다. IC50 결정은 그라프패드 프리즘 소프트웨어(그라프패드사, 캘리포니아주 샌디에이고시에 소재)를 이용해서 수행하였다.
대안적으로: 결장직장 세포주 KM12(내인성 TPM3-TRKA 융합 유전자 보유) 세포를 10% 소 태아 혈청 및 100 U/㎖의 페니실린/스트렙토마이신을 보충한 DMEM 배지에서 배양하였다. 필수 혈소판증가증 세포주 SET-2 세포(JAK2 V618F 점 돌연변이 보유) 또는 T 세포 림프종 카르파스-299 세포주(NPM-ALK 융합 유전자)를 10% 소 태아 혈청 및 100 U/㎖의 페니실린/스트렙토마이신을 보충한 RPMI 배지에서 배양하였다. 5000개의 세포를 화합물 처치 전에 384 웰의 백색 플레이트에서 24시간 동안 파종하였다. 세포 증식은 72시간의 인큐베이션 후 제조사의 프로토콜에 따라 셀타이터-글로 루시페라제-기반 ATP 검출 검정(프로메가사)을 이용해서 측정하였다. IC50 결정은 그라프패드 프리즘 소프트웨어(그라프패드사, 캘리포니아주 샌디에이고시에 소재)를 이용해서 수행하였다.
이들 검정에서 시험된 화합물에 대한 데이터는 표 3에 제시된다.
생물학적
실시예
7: 세포 작용 기전 연구-
TRKA
및 하류 신호 표적 인산화 검정.
결장직장 세포주 KM 12(내인성 TPM3-TRKA 융합 유전자 보유) 세포를 10% 소 태아 혈청 및 100 U/㎖의 페니실린/스트렙토마이신을 보충한 DMEM 배지에서 배양하였다. 1백만개의 세포를 화합물 처치 전에 6-웰 플레이트에 24시간 동안 파종하였다. 세포를 1xPBS로 세척하고 5시간 처리 후 수집하고, 10mM EDTA, 할트 프로테아제(Halt protease) 및 인산가수분해효소 저해제(써모 사이언티픽사(Thermo Scientific))를 보충한 RIPA 완충액(50mM Tris, pH 7.4, 150mM NaCl, 1% NP-40, 0.5% 데옥시콜레이트, 0.1% SDS)에 용해시켰다. 단백질 용해물(20㎍)을 MES 시행용 완충액(라이프 테크놀로지즈사(Life Technologies))을 가진 4 내지 12% 볼트 비스-트리스 프리캐스트된 겔(Bolt Bis-Tris precasted gel) 상에 분해시키고, 트랜스-볼트 터보 전이 시스템(Trans-Blot Turbo Transfer System)(바이오-라드사)를 이용해서 나이트로셀룰로스 막으로 옮겨서, 인산화 TRK A(셀 시그널링 테크놀로지사(Cell Signaling Technology), Y496, Y680, Y681, 클론 C50F3; 1:1000 희석), 총 TRK A(산타 크루즈 바이오테크놀로지사(Santa Cruz Biotechnology), sc-11; 클론 C-14, 1:2000 희석), 인산화 AKT(셀 시그널링사, S473, D9E, #9271; 1:5000 희석), 총 AKT(셀 시그널링 테크놀로지사, 40D4; 1:2000 희석), 인산화 ERK(셀 시그널링 테크놀로지사, ThR202/204, D13.14.4E, #4370; 1:2000 희석), 총 ERK(셀 시그널링 테크놀로지사; 1:1000 희석) 및 튜불린(Tubulin)(시그마사(Sigma), T4026, 1:5000 희석)을 표적화하는 항체로 검출하였다. 항체를 전형적으로 온화한 진탕 하에 4℃에서 하룻밤 인큐베이팅하고 나서 세척 후, 적절한 HRP-컨쥬게이트된 2차 항체로 인큐베이션하였다. 막을 실온에서 5분 동안 화학발광 기질에 노출하였다(수퍼시그널 웨스트 펨토(SuperSignal West Femto), 써모 사이언티픽사(Thermo Scientific)). C-디지트 이미징 시스템(C-Digit Imaging System)(LI-COR 바이오사이언시스사)을 이용해서 화상을 얻었다. 밴드의 상대적 밀도는 리코르(LICOR)로부터의 이미지 스튜디오 디지츠(Image Studio Digits)를 통해서 직접 얻었다. 절반 저해 농도(IC50)값은 그라프패드 프리즘 소프트웨어(그라프패드사, 캘리포니아주 샌디에이고시에 소재)를 통한 비선형 회귀 분석을 이용해서 산출하였다. 이 방법에 의해, 실시예 20은, KM12 세포에서, 1.07nM의 IC50으로 TPM3-TRKA의 자기 인산화를 그리고 각각 2.80nM 및 2.00nM의 IC50으로 그의 하류 신호전달 표적인 AKT 및 ERK의 인산화를 저해하였다.
생물학적
실시예
8:
카스파제
활성 검정.
KM12 세포는 10% 소 태아 혈청 및 항생제를 보충한 DMEM 배지에 유지하였다. 500,000개의 세포를 12-웰 플레이트에 파종하고 각종 농도의 화합물을 72시간 동안 도입하였다. 스타우로스포린 치료를 위하여, 양성 대조군으로서 500nM의 STS를 60시간의 시간에 첨가하고 12시간의 인큐베이션을 시행하였다. 모든 세포를 수집하여 1xPBS로 2회 세척하고 나서 할트 프로테아제 및 인산가수분해효소 저해제(써모 사이언티픽사)를 보충한 용해 완충액(20mM HEPES, 150mM NaCl, 10mM KCl, 5mM EDTA, 1% NP40)에 용해시켰다. 카스파제 검정을 위하여, 대략 20㎕(20㎍)의 세포 용해물을 20㎕의 카스파제3 글로 시약(caspase3 glo reagent)(프로메가사)에 37℃에서 20분 인큐베이션 후에 발광 방출에 의해 효소 활성을 측정하였다. 웨스턴 블로팅을 위하여, 세포 용해물을 끓이고 PARP, 또는 액틴 항체를 이용해서 SDS-PAGE/면역블로팅에 의해 분석하였다. 이 방법에 의해서, 실시예 20은 KM 12 세포의 세포 자멸사를 유도하였다.
Claims (56)
- 하기 화학식 (IV)의 화합물; 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중,
M은 CH 또는 N이고;
X1 및 X1'은 독립적으로 -C(R1a)(R2a)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O- 또는 -N(Rk')-이며;
각각의 R1a 및 R2a는 독립적으로 H, 듀테륨, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C6-10아릴, -C(O)ORa', -C(O)NRa'Rb', -NRa'Rb', -SRa', -S(O)Ra', -S(O)NRa', -S(O)2Ra', -S(O)2NRa' 또는 -ORa'이되, 여기서 C1-6알킬 내의 각 수소 원자는 독립적으로 듀테륨, 할로겐, -OH, -OC1-4알킬, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, NHC(O)C1-4알킬, -N(C1-4알킬)C(O)C1-4알킬, -NHC(O)NHC1-4알킬, -N(C1-4알킬)C(O)NHC1-4알킬, NHC(O)N(C1-4알킬)2, -N(C1-4알킬)C(O)N(C1-4알킬)2, -NHC(O)OC1-4알킬, -N(C1-4알킬)C(O)OC1-4알킬, -CO2H, -CO2C1-4알킬, -CONH2, -CONH(C1-4알킬), -CON(C1-4알킬)2, -SC1-4알킬, -S(O)C1-4알킬, -S(O)2C1-4알킬, -S(O)NH(C1-4알킬), -S(O)2NH(C1-4알킬), -S(O)N(C1-4알킬)2, -S(O)2N(C1-4알킬)2, C3-6사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H, 듀테륨, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, -CN 또는 -CF3이며;
R7a는 H, C1-6알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, C1-6알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 내의 각 수소 원자는 독립적으로 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -OC1-4알킬, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -CO2H, -CO2C1-4알킬, -CONH2, -CONH(C1-4알킬), -CON(C1-4알킬)2, 사이클로알킬 또는 단환식 헤테로사이클로 알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rk'은 독립적으로 H, 듀테륨, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-6사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 또는 단환식 또는 2환식 헤테로아릴이되; 여기서 Rk' 중의 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-6사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 또는 단환식 또는 2환식 헤테로아릴 내의 각 수소 원자는 독립적으로 듀테륨, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 또는 -ORa'으로 선택적으로 치환되며;
여기서 각각의 Ra' 및 Rb'은 독립적으로 H, 듀테륨, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-6사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 헤테로아릴이고;
Z1, Z4 및 Z7은 N이고, Z2, Z3, Z5 및 Z6은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이거나, 또는 Z1, Z5 및 Z7은 N이고 Z2, Z3, Z4 및 Z6은 C(Rx)이되, 여기서 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이고; 그리고
m'은 2 또는 3임. - 제1항에 있어서, Z1, Z4 및 Z7은 N이고, 그리고 Z2, Z3, Z5 및 Z6은 C(Rx)이되, 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, Z1, Z5 및 Z7는 N이고, 그리고 Z2, Z3, Z4 및 Z6는 C(Rx)이되, 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, M은 CH이고, Z1, Z4 및 Z7는 N이고, 그리고 Z2, Z3, Z5 및 Z6는 C(Rx)이되, 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, M은 CH이고, Z1, Z4 및 Z7는 N이고, 그리고 Z2, Z3, Z5 및 Z6는 C(Rx)이되, 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이고, X1은 -N(Rk')-인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, M은 CH이고, Z1, Z4 및 Z7는 N이고, 그리고 Z2, Z3, Z5 및 Z6는 C(Rx)이되, 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이고, X1은 -N(Rk')-, 그리고 X1'은 -O-인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, M은 CH이고, Z1, Z4 및 Z7는 N이고, 그리고 Z2, Z3, Z5 및 Z6는 C(Rx)이되, 각각의 Rx는, 존재할 경우에, H이고, X1은 -C(R1a)(R2a)-, 그리고 X1'은 -O-인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, Rk'은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소-프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, Rk'은 H 또는 메틸인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, R3a은 F인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, R3b은 H인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물; 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
(13R)-5,13-다이메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
5,13-다이메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
(13R)-11-플루오로-5,13-다이메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
11-플루오로-5,13-다이메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
(13R)-12-클로로-11-플루오로-5,13-다이메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
12-클로로-11-플루오로-5,13-다이메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
(13R)-12-클로로-11-플루오로-5-(2-하이드록시에틸)-13-메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
12-클로로-11-플루오로-5-(2-하이드록시에틸)-13-메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
2-[(13R)-12-클로로-11-플루오로-13-메틸-4-옥소-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-5(4H)-일]아세트아마이드;
2-[12-클로로-11-플루오로-13-메틸-4-옥소-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-5(4H)-일]아세트아마이드;
(13R)-12-클로로-11-플루오로-13-메틸-5-(피롤리딘-2-일메틸)-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
12-클로로-11-플루오로-13-메틸-5-(피롤리딘-2-일메틸)-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
(13R)-12-클로로-11-플루오로-7-(하이드록시메틸)-5,13-다이메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
12-클로로-11-플루오로-7-(하이드록시메틸)-5,13-다이메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
(13S)-11-플루오로-13-(플루오로메틸)-5-메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
11-플루오로-13-(플루오로메틸)-5-메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
(13R)-13-사이클로프로필-11-플루오로-5-메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
13-사이클로프로필-11-플루오로-5-메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
(13R)-11-플루오로-13-메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
11-플루오로-13-메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
(13R)-12-클로로-11-플루오로-13-메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
12-클로로-11-플루오로-13-메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
12-클로로-11-플루오로-6-메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
12-클로로-11-플루오로-7-메틸-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
(8R)-9-클로로-10-플루오로-8-메틸-15,16-다이하이드로-8H-3,6-에테노이미다조[5,1-f][1,10,4,7,8]벤조다이옥사트라이아자사이클로트라이데신-17(14H)-온;
9-클로로-10-플루오로-8-메틸-15,16-다이하이드로-8H-3,6-에테노이미다조[5,1-f][1,10,4,7,8]벤조다이옥사트라이아자사이클로트라이데신-17(14H)-온;
(7R)-8-클로로-9-플루오로-7-메틸-14,15-다이하이드로-2H,7H-3,5-(아제노메테노)피롤로[3,4-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-16(13H)-온;
8-클로로-9-플루오로-7-메틸-14,15-다이하이드로-2H,7H-3,5-(아제노메테노)피롤로[3,4-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-16(13H)-온;
(5R)-3-플루오로-5-메틸-14,15-다이하이드로-5H,10H-9,7-(아제노메테노)피리도[2,3-k]피롤로[3,4-d][1,10,3,7]다이옥사다이아자사이클로트라이데신-12(13H)-온;
3-플루오로-5-메틸-14,15-다이하이드로-5H,10H-9,7-(아제노메테노)피리도[2,3-k]피롤로[3,4-d][1,10,3,7]다이옥사다이아자사이클로트라이데신-12(13H)-온;
(5R)-3-플루오로-5,16-다이메틸-13,14,15,16-테트라하이드로-5H-9,7-(아제노메테노)피리도[2,3-k]피롤로[3,4-d][1,3,7,10]옥사트라이아자사이클로트라이데신-12(10H)-온;
3-플루오로-5,16-다이메틸-13,14,15,16-테트라하이드로-5H-9,7-(아제노메테노)피리도[2,3-k]피롤로[3,4-d][1,3,7,10]옥사트라이아자사이클로트라이데신-12(10H)-온;
(13R)-12-클로로-11-플루오로-5,13-다이메틸-6,7-다이하이드로-2H,13H-1,15-(아제노메테노)피롤로[3,4-f][1,10,4]벤조다이옥사아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
12-클로로-11-플루오로-5,13-다이메틸-6,7-다이하이드로-2H,13H-1,15-(아제노메테노)피롤로[3,4-f][1,10,4]벤조다이옥사아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
(7R)-8-클로로-9-플루오로-7,15-다이메틸-14,15-다이하이드로-2H,7H-3,5-(아제노메테노)피라졸로[3,4-f][1,10,4]벤조다이옥사아자사이클로트라이데신-16(13H)-온;
8-클로로-9-플루오로-7,15-다이메틸-14,15-다이하이드로-2H,7H-3,5-(아제노메테노)피라졸로[3,4-f][1,10,4]벤조다이옥사아자사이클로트라이데신-16(13H)-온;
11-플루오로-14-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
(13R)-12-클로로-11-플루오로-13,14-다이메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
12-클로로-11-플루오로-13,14-다이메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
12-클로로-11-플루오로-5,14-다이메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-15,1-(아제노메테노)피라졸로[4,3-f][1,4,10]벤즈옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
12-클로로-11-플루오로-14-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-15,1-(아제노메테노)피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
12-클로로-11-플루오로-14-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-(아제노메테노)피롤로[3,2-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
12-클로로-11-플루오로-14-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-(아제노메테노)피롤로[3,2-f][1,4,10]벤즈옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
9-클로로-10-플루오로-7-메틸-7,8,15,16-테트라하이드로-3,6-에테노이미다조[5,1-f][1,4,7,8,10]벤즈옥사테트라아자사이클로트라이데신-17(14H)-온;
9-클로로-10-플루오로-7-메틸-7,8,15,16-테트라하이드로-6,3-(아제노메테노)이미다조[5,1-f][1,4,7,8,10]벤즈옥사테트라아자사이클로트라이데신-17(14H)-온;
9-클로로-10-플루오로-7-메틸-7,8,15,16-테트라하이드로-6,3-(아제노메테노)이미다조[5,1-f][1,4,7,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-17(14H)-온;
9-클로로-10-플루오로-7-메틸-7,8,15,16-테트라하이드로-3,6-(아제노메테노)피롤로[2,1-f][1,4,7,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-17(14H)-온;
9-클로로-10-플루오로-7-메틸-7,8,15,16-테트라하이드로-3,6-(아제노메테노)이미다조[2,1-f][1,4,7,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-17(14H)-온;
9-클로로-10-플루오로-7-메틸-7,8,15,16-테트라하이드로-3,6-에테노[1,2,4]트라이아졸로[3,4-f][1,4,7,8,10]벤즈옥사테트라아자사이클로트라이데신-17(14H)-온;
9-클로로-10-플루오로-7-메틸-7,8,15,16-테트라하이드로-6,3-(아제노메테노)[1,2,4]트라이아졸로[3,4-f][1,4,7,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-17(14H)-온;
8-클로로-9-플루오로-6-메틸-6,7,14,15-테트라하이드로-2H-3,5-(아제노메테노)피롤로[3,4-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-16(13H)-온;
8-클로로-9-플루오로-6-메틸-6,7,14,15-테트라하이드로-2H-3,5-(아제노메테노)피라졸로[3,4-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-16(13H)-온;
8-클로로-9-플루오로-6-메틸-6,7,14,15-테트라하이드로-2H-3,5-(아제노메테노)피라졸로[3,4-f][1,4,10]벤즈옥사다이아자사이클로트라이데신-16(13H)-온;
12-클로로-11-플루오로-5,14-다이메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-2H-1,15-(아제노메테노)피롤로[3,4-f][1,4,10]벤즈옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
(8R)-10-플루오로-8,16-다이메틸-15,16-다이하이드로-8H-3,6-에테노이미다조[5,1-f][1,10,4,7,8]벤조다이옥사트라이아자사이클로트라이데신-17(14H)-온;
10-플루오로-8,16-다이메틸-15,16-다이하이드로-8H-3,6-에테노이미다조[5,1-f][1,10,4,7,8]벤조다이옥사트라이아자사이클로트라이데신-17(14H)-온;
(7R)-9-플루오로-7,15-다이메틸-14,15-다이하이드로-2H,7H-3,5-(아제노메테노)피롤로[3,4-f][1,10,4,8]벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-16(13H)-온;
9-플루오로-7,15-다이메틸-14,15-다이하이드로-2H,7H-3,5-(아제노메테노)피롤로[3,4-f][1,10,4,8] 벤조다이옥사다이아자사이클로트라이데신-16(13H)-온;
12-클로로-11-플루오로-14-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
11-플루오로-3,14-다이메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
10-플루오로-8-메틸-15,16-다이하이드로-8H-3,6-에테노이미다조[5,1-f][1,10,4,7,8]벤조다이옥사트라이아자사이클로트라이데신-17(14H)-온;
10-플루오로-7-메틸-7,8,15,16-테트라하이드로-3,6-에테노이미다조[5,1-f][1,4,7,8,10]벤즈옥사테트라아자사이클로트라이데신-17(14H)-온;
14-에틸-11-플루오로-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
11-플루오로-14-프로필-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
11-플루오로-14-(프로판-2-일)-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
14-사이클로프로필-11-플루오로-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
11-플루오로-14-(2-하이드록시에틸)-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
11-플루오로-6,14-다이메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
14-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
11-플루오로-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
11-플루오로-13-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
(13R)-11-플루오로-13-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
12-클로로-11-플루오로-13-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
11-플루오로-14-메틸-4-옥소-4,5,6,7,13,14-헥사하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-7-카복스아마이드;
11-플루오로-7-(하이드록시메틸)-14-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
11-플루오로-13-메틸-4-옥소-4,5,6,7,13,14-헥사하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-7-카복스아마이드;
11-플루오로-7-(하이드록시메틸)-13-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
11-플루오로-4-옥소-4,5,6,7,13,14-헥사하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-7-카복스아마이드;
11-플루오로-7-(하이드록시메틸)-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
메틸 11-플루오로-4-옥소-4,5,6,7,13,14-헥사하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-13-카복실레이트;
11-플루오로-4-옥소-4,5,6,7,13,14-헥사하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-13-카복스아마이드;
11-플루오로-14-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f]피리도[3,2-l][1,4,8,10]옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
11-플루오로-13-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f]피리도[3,2-l][1,4,8,10]옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
11-플루오로-13-(프로판-2-일)-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f]피리도[3,2-l][1,4,8,10]옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
13-사이클로프로필-11-플루오로-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f]피리도[3,2-l][1,4,8,10]옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
13-사이클로프로필-11-플루오로-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
11-플루오로-13-(프로판-2-일)-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
11-플루오로-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤즈옥사티아다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
11-플루오로-6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,10,4,8]벤즈옥사티아다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온 14,14-다이옥사이드;
6,7-다이하이드로-13H-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][10,1,4,8]벤즈옥사티아다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
14-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤조티아트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
13-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤조티아트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
11-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-1,15-에테노피라졸로[3,4-e][11,1,2,4,8]벤즈옥사티아트라이아자사이클로트라이데신-4(14H)-온 13,13-다이옥사이드;
11-플루오로-14-메틸-6,7-다이하이드로-5H-1,15-에테노피라졸로[3,4-e][11,1,2,4,8]벤즈옥사티아트라이아자사이클로트라이데신-4(14H)-온 13,13-다이옥사이드;
12-플루오로-15-메틸-5,6,7,8,14,15-헥사하이드로-4H-1,16-에테노피라졸로[4,3-g][1,5,9,11]벤즈옥사트라이아자사이클로테트라데신-4-온;
12-플루오로-14-메틸-5,6,7,8,14,15-헥사하이드로-4H-1,16-에테노피라졸로[4,3-g][1,5,9,11]벤즈옥사트라이아자사이클로테트라데신-4-온;
(14R)-12-플루오로-14-메틸-5,6,7,8,14,15-헥사하이드로-4H-1,16-에테노피라졸로[4,3-g][1,5,9,11]벤즈옥사트라이아자사이클로테트라데신-4-온;
11-플루오로-7,14-다이메틸-4,5,6,7,13,14-헥사하이드로-8H-1,15-에테노피라졸로[3,4-e][2,4,10]벤조트라이아자사이클로트라이데신-8-온;
11-플루오로-7,14-다이메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[3,4-e][7,2,4,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-8(5H)-온;
11-플루오로-7,14-다이메틸-4,5,6,7,13,14-헥사하이드로-8H-1,15-에테노피라졸로[3,4-e][2,4,7,10]벤조테트라아자사이클로트라이데신-8-온;
11-플루오로-4,7,14-트라이메틸-4,5,6,7,13,14-헥사하이드로-8H-1,15-에테노피라졸로[3,4-e][2,4,7,10]벤조테트라아자사이클로트라이데신-8-온;
11-플루오로-7,14-다이메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[3,4-e][7,2,4,10]벤조티아트라이아자사이클로트라이데신-8(5H)-온;
11-플루오로-7,14-다이메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[3,4-e][7,2,4,10]벤조티아트라이아자사이클로트라이데신-8(5H)-온 4,4-다이옥사이드;
12-플루오로-8,15-다이메틸-5,6,7,8,14,15-헥사하이드로-9H-1,16-에테노피라졸로[3,4-e][7,2,4,8,11]벤조티아테트라아자사이클로테트라데신-9-온 4,4-다이옥사이드;
11-클로로-13-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
13-에틸-11-플루오로-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
13-사이클로뷰틸-11-플루오로-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
11-플루오로-14-메틸(6,6,7,7-2H4)-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
11-플루오로-13-페닐-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
13-(사이클로프로필메틸)-11-플루오로-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
(7R,14R)-12-플루오로-7-하이드록시-14-메틸-5,6,7,8,14,15-헥사하이드로-4H-1,16-에테노피라졸로[4,3-g][1,5,9,11]벤즈옥사트라이아자사이클로테트라데신-4-온;
(7S,14R)-12-플루오로-7-하이드록시-14-메틸-5,6,7,8,14,15-헥사하이드로-4H-1,16-에테노피라졸로[4,3-g][1,5,9,11]벤즈옥사트라이아자사이클로테트라데신-4-온;
(7R,13R)-11-플루오로-7,13-다이메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
(7S,13R)-11-플루오로-7,13-다이메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
(7R)-11-플루오로-7,14-다이메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
(6R)-11-플루오로-6,14-다이메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
12-플루오로-7-하이드록시-15-메틸-5,6,7,8,14,15-헥사하이드로-4H-1,16-에테노피라졸로[4,3-g][1,5,9,11]벤즈옥사트라이아자사이클로테트라데신-4-온;
(7S)-11-플루오로-7,14-다이메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
11-플루오로-13-(하이드록시메틸)-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
12-플루오로-14-(하이드록시메틸)-5,6,7,8,14,15-헥사하이드로-4H-1,16-에테노피라졸로[4,3-g][1,5,9,11]벤즈옥사트라이아자사이클로테트라데신-4-온;
11-플루오로-13,14-다이메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
11-플루오로-14-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
12-플루오로-5,6,7,8,14,15-헥사하이드로-4H-1,16-에테노피라졸로[4,3-g][1,5,9]벤즈옥사다이아자사이클로테트라데신-4-온;
11-플루오로-14-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤조티아트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
11-플루오로-14-(1-메틸피롤리딘-3-일)-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
11-플루오로-14-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤조티아트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온 8-옥사이드;
11-플루오로-14-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤조티아트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온 8,8-다이옥사이드;
(7S)-11-플루오로-7-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8]벤즈옥사다이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
(6S,13R)-11-플루오로-6,13-다이메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
(6R,13R)-11-플루오로-6,13-다이메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온;
(7S,13S)-11-플루오로-13-(하이드록시메틸)-7-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트라이아자사이클로트라이데신-4(5H)-온; 및
11-플루오로-6,7-다이하이드로-13 H -1,15-에테노피라졸로[4,3- f ][1,10,4,8]벤즈옥사티아다이아자사이클로트라이데신-4(5 H )-온. - (a) 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 (b) 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 암의 치료에서 사용하기 위한 약제학적 조성물.
- 제16항에 있어서, 암은 MET, ALK, AXL, TRK 및 JAK로부터 선택되는 티로신 키나제에 의해 매개되는 약제학적 조성물.
- 제16항에 있어서, 암은 폐암, 결장암, 유방암, 전립선암, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 위암 및 식도-위암, 교모세포종, 두경부암, 염증성 근섬유아세포종 및 역형성 대세포성 림프종으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
- 제18항에 있어서, 폐암은 비-소세포 폐암인 약제학적 조성물.
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