BR112016017101B1 - Compostos diaril macrociclos como moduladores das proteínas quinases e sua composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

DIARIL MACROCICLOS COMO MODULADORES DAS PROTEÍNAS QUINASES A presente invenção se refere a certos compostos diaril macrocíclicos, composições farmacêuticas contendo os mesmos, e métodos de utilizar os mesmos, incluindo métodos para o tratamento de câncer, dor, doenças neurológicas, doenças autoimunes e inflama-ção.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS

[1] Este pedido reivindica prioridade de acordo com 35 U.S.C. § 119(e) para pedidos provisórios No. de série 61/931.506 depositado em 24 de janeiro de 2014, No. de série 62/049.326 depositado em 11 de setembro de 2014 e No. de Série 62/106.301 depositado em 22 de Janeiro, 2015, cujo conteúdo total é aqui incorporado por referência na sua totalidade.

CAMPO TÉCNICO

[2] A presente invenção se refere a certos derivados de diaril macrocíclicos, composições farmacêuticas contendo os mesmos, e aos métodos de utilizada dos mesmos para tratar o câncer, dor, doenças neurológicas, doenças autoimunes, e inflamação.

FUNDAMENTOS

[3] As proteínas quinases são reguladores essenciais para o crescimento, proliferação e sobrevivência celular. As alterações genéticas e epigenéticas se acumulam nas células cancerígenas que conduzem à ativação anormal das vias de transdução de sinal que direcionam os processos malignos. Manning, G. et al., Science 2002, 298, 1912-1934. A inibição farmacológica destas vias de sinalização apresenta oportunidades de intervenção promissoras para terapias direcionadas. Sawyers, C., Nature 2004, 432, 294297.

[4] MET, juntamente com RON, pertence a uma subfamília única de receptores tirosina quinases, e é produzida principalmente em células de origem epitelial ou endotelial. Park, M. et al., Cell 1986, 45, 895-904. O fator de crescimento de hepatócitos (HGF), também conhecido como fator de dispersão (SF), é o ligante de alta afinidade natural conhecido apenas de MET, e é expresso principalmente nas células de origem mesenquimal. Bottaro, D.P. et al., Science 1991, 251, 802-804. A sinalização HGF/MET controla proliferação, processos de sobrevivência, e migração de células dependentes de MET e que são criticos para o crescimento invasivo durante o desenvolvimento embrionário e regeneração de órgãos pós-natal, e são totalmente ativos em adultos apenas para a cicatrização de feridas e processos de regeneração de tecidos. Trusolino, L. et al., Nature Rev. Mol. Cell. Biol. 2010, 11, 834-848. O eixo HGF/MET é frequentemente regulado em muitos tipos de cânceres através de mutação ativante, amplificação do gene, produção anormal de ligante parácrino ou autócrino, e está fortemente ligado à tumorigênese, crescimento invasivo e metástases. Gherardi, E. et al., Nature Rev. Cancer 2012, 12, 89-103. Além disso, a ativação da sinalização HGF/MET está emergindo como um importante mecanismo de resistência para tratamentos inibidores de EGFR e BRAF através de amplificação e/ou regulação positiva de MET de HGF de estroma. Engelman, J. A. et al., Science 2007, 316, 1039-1043; Wilson, T.R. et al. , Nature 2012, 487, 505509. Devido ao papel da sinalização de HGF/MET anormal na oncogênese humana, invasão/metástase, e resistência, inibição da via de sinalização de HGF/MET tem um grande potencial na terapia do câncer.

[5] ALK, juntamente com leucócitos tirosina quinase (LTK) , é agrupado dentro da superfamilia do receptor de insulina (IR) de tirosina quinases receptoras. ALK é expresso principalmente nos sistemas nervosos central e periférico, sugerindo um papel potencial no desenvolvimento normal e a função do sistema nervoso. Pulford, K. et al., Cell Mol. Life Sci. 2004, 61, 2939. ALK foi descoberto pela primeira vez como uma proteína de fusão, a NPM (nucleofosmina)-ALK, codificada por um gene de fusão resultante da translocação cromossômica t(2;5)(p23;q35) em linhagens celulares de linfoma anaplásico de células grandes (ALCL). Morris, S.W. et al., Science 1994, 263, 1281. Mais de vinte parceiros de translocação de ALK distintos foram descobertos em muitos tipos de câncer, incluindo ALCL (60-90% de incidência), tumores miofibroblásticos inflamatórios (IMT, 5060%), carcinomas de pulmão de células não pequenas (NSCLC, 37%), câncer colorretal (CRC, 0-2,4%), cânceres de mama (0-2,4%), e outros carcinomas. Grande, E. et al., Mol. Cancer Ther. 2011, 10, 569-579. As proteinas de fusão ALK estão localizadas no citoplasma, e os parceiros de fusão com ALK desempenham um papel na dimerização ou oligomerização das proteinas de fusão através de uma interação da novelo-novelo para gerar ativação constitutiva da função de ALK quinase. Bischof, D. et al., Mol. Cell Biol., 1997, 17, 2312-2325. EML4-ALK, que compreende porções da proteina tipo 4 associada com microtúbulo da equinoderme (EML4) e o gene ALK, foi descoberto pela primeira vez em NSCLC, é altamente oncogênica, e foi demonstrado que provoca adenocarcinoma do pulmão em camundongos transgênicos. Soda, M. et al., Nature 2007, 448, 561566. Oncogenic point mutations of ALK in both familial and sporadic cases of neuroblastoma. Mossé, Y.P. et al., Nature 2008, 455, 930-935. ALK é um alvo molecular atraente para a intervenção terapêutica do câncer devido aos papéis importantes em tumores hematopoiéticos, sólidos, e mesenquimais. Grande, supra.

[6] Os receptores tirosina quinases relacionados com a tropomiosina (Trks) são o receptor de alta afinidade para neurotrofinas (NTs), uma família de proteínas de fator de crescimento do nervo (NGF) . Os membros da família de Trk são altamente expressos em células de origem neuronal. Ativação de Trk (TrkA, TrkB e TrkC) por suas neurotrofinas preferenciais (NGF para TrkA, fator neurotrófico derivado de cérebro [BDNF] e NT4/5 para TrkB e TrkC para NT3) medeia a sobrevivência e diferenciação de neurônios durante o desenvolvimento. A via de sinalização NT/Trk funciona como um sistema endógeno que protege os neurônios após insultos bioquímicos, isquemia transitória, ou dano físico. Thiele, C.J. et al., Clin. Cancer Res. 2009, 15, 5962-5967. No entanto, Trk foi originalmente clonado como um oncogene fundido com o gene de tropomiosina no domínio extracelular. As mutações ativadoras causadas por rearranjos cromossômicos ou mutações no NTRK1 (TrkA) foram identificadas em carcinoma papilar e medular da tireoide, e, recentemente, no câncer do pulmão de células não pequenas. Pierotti, M.A. et al., Cancer Lett. 2006, 232, 90-98; Vaishnavi, A. et al., Nat. Med. 2013, 19, 1469-1472. Porque Trk desempenha um papel importante na sensação de dor, bem como na sinalização de crescimento de células de tumor e a sobrevivência, inibidores de Trk quinases receptoras podem proporcionar benefícios como tratamentos para a dor e câncer.

[7] Receptor tirosina quinase AXL pertence à família TAM de proteínas e foi originalmente detectado em pacientes com leucemia mieloide crônica (CML) na forma de um gene transformante não identificado. Verma, A. et al., Mol. Cancer Ther. 2011, 10, 1763-1773. O ligante primário para os receptores TAM é proteína 6 específica de parada de crescimento (Gas6). AXL é expressa ubiquamente e foi detectada em uma ampla variedade de órgãos e células, incluindo a hipocampo e cerebelo, monócitos, macrófagos, plaquetas, células endoteliais (EC), coração, músculo esquelético, fígado, rim, e nos testículos. A regulação positiva de Gas6/AXL tem sido relatada em muitos cânceres humanos incluindo os do cólon, do esófago, da tireoide, da mama, pulmão, fígado, e astrocitoma-glioblastoma. Id. Ativação aumentada de AXL tem sido observada em modelos de câncer de pulmão de EGFR mutante in vitro e in vivo com resistência adquirida ao erlotinibe na ausência da alteração de EGFR T7 90M ou ativação de MET. Zhang, Z. et al, Nat. Genet. 2012, 44, 852860. A inibição genética ou farmacológica de AXL restabeleceu a sensibilidade ao erlotinibe nestes modelos de tumores. O aumento da expressão de AXL e, em alguns casos, do seu ligante Gas6 foi encontrado em cânceres do pulmão de EGFR mutante obtidos a partir de indivíduos com resistência adquirida a inibidores de tirosina quinase. Id. Portanto, AXL é um alvo terapêutico promissor para pacientes com câncer de pulmão de EGFR mutante que adquiriram resistência aos inibidores do EGFR.

[8] Crizotinibe (PF-02341066) é uma droga tirosina quinase direcionada para MET/ALK/ROS1/RON com atividade moderada contra TRKs e AXL. Cui, J.J. et al. , J. Med. Chem. 2011, 54, 6342 6363. Foi aprovada para o tratamento de certos pacientes em estágio final (localmente avançado ou metastático) de NSCLC que expressam o gene de fusão ALK anormal identificado por um teste de diagnóstico companheiro (Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit). Semelhante ao imatinib e outras drogas inibidoras da quinase, a resistência invariavelmente se desenvolve após um determinado tempo de tratamento com crizotinibe. Os mecanismos de resistência incluem a amplificação de gene ALK, as mutações de ALK secundárias, e ativação anormal de outras quinases incluindo KIT e EGFR. Katayama, R. et al., Sei. Transi. Med. 2012, 4, 120ral7. Com base no sucesso clínico dos inibidores da ABL de segunda geração para o tratamento de resistência ao imatinib em pacientes com CML, uma segunda geração de inibidores de ALK é emergente. Estas drogas objetivam o tratamento de paciente NSCLC resistente ou refratário ao crizotinibe com inibição mais potente contra ambas as proteinas ALK selvagem e mutante. Gridelli, C. et al., Cancer Treat Rev. 2014, 40, 300-306.

[9] Ao modular múltiplos alvos entre o grupo de tirosina quinases estruturalmente relacionadas com MET, ALK, AXL e TRK, os compostos aqui descritos se direcionam à resistência ao crizotinibe, resistência às drogas inibidoras de EGFR, e outras indicações primárias com sinalização celular anormal devido às mutações de MET, ALK, AXL, e/ou TRK e amplificação do gene. Os compostos descritos aqui são inibidores de MET, ALKs selvagem e mutante, AXL, e TRKs e serão úteis no tratamento de pacientes de câncer com a sinalização anormal de qualquer um ou mais de MET, ALK, AXL, ou TRKs.

[10] A familia Janus de quinases (JAK) incluem JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2, e são tirosina quinases citoplasmáticas necessárias para a sinalização fisiológica de citocinas e fatores de crescimento. Quintas-Cardama, A. et al, Nat. Rev. Drugs Discov. 2011, 10(2), 127-40; Pesu, M. et al., Immunol. Rev. 2008, 223, 132-142; Murray, P.J., J. Immunol. 2007, 178(5), 2623-2329. JAKs ativam por oligomerização induzida pelo ligante, resultando na ativação da via de sinalização da transcrição a jusante chamada STAT (transdutores de sinal e ativadores de transcrição). As STATs fosforiladas dimerizam e se translocam no núcleo para conduzir a expressão de genes específicos envolvidos na proliferação, apoptose, diferenciação, que são essenciais para a hematopoiese, inflamação e resposta imune. Murray, supra.

[11] Estudos de ratos knockout têm implicado os papéis principais de sinalização JAK-STAT com alguma sobreposição entre estes. JAK1 desempenha um papel crucial na sinalização de várias citocinas pró-inflamatórias, tais como IL-1, IL-4, IL-6 e fator alfa de necrose tumoral (TNFot) . Muller, M. et al. , Nature 1993, 366(6451), 129-135. As funções de JAK2 para fatores de crescimento hematopoiéticos tais como sinalização de Epo, IL-3, IL-5, GM-CSF, hormônio do crescimento de trombopoietina, e a sinalização mediada por prolactina. Neubauer, H. et al., Cell 1998 93(3), 397-409. JAK3 desempenha um papel na mediação de respostas imunes, e TYK2 se associa com JAK2 ou JAK3 para transduzir sinalização de citocinas, tais como IL-12. Nosaka, T. et al. , Science 1995, 270 (5237), 800-802; Vainchenker, W. et al., Semin. Cell Dev. Biol. 2008, 19 (4), 385-393.

[12] A regulação anormal das vias JAK/STAT tem sido envolvida em múltiplas doenças patológicas humanas, incluindo o câncer (JAK2) e artrite reumatoide (JAK1, JAK3). Uma mutação de ganho de função de JAK2 (JAK2V617F) foi descoberta com elevada frequência em pacientes de NMP. Levine, R.L. et al, Cancer Cell 2005, 7(4), 387-397; Kralovics, R. et al., N. Engl. J. Med. 2005, 253 (17), 1779-1790; James, C. et al, Nature 2005, 434 (7037), 1144-1148; Baxter, E.J. et al. Lancet 2005, 365 (9464), 1054-1061. A mutação no dominio pseudokinase JH2 de JAK2 conduz a atividade de quinase constitutivamente. As células que contêm mutação JAK2V617F adquirem a capacidade de crescimento independente de citocina e geralmente se tornam tumor, proporcionando forte racional para o desenvolvimento de inibidores de JAK como terapia alvo.

[13] Os inibidores múltiplos de JAK em ensaio clinico mostraram beneficio significativo na esplenomegalia e sintomas constitucionais relacionados às doenças para os pacientes de mielofibrose, incluindo o primeiro inibidor de JAK2, ruxolitinib, aprovado pela FDA em 2011. Quintas-Cardama, supra; Sonbol, MB et al., Ther. Adv. Hematol. 2013, 4(1), 15-35; LaFave, L.M. et al., Trends Pharmacol. Sci. 2012, 33(11), 574-582. Os dados clinicos coletados recentemente relacionados ao tratamento com ruxolitinib indicaram que os inibidores de JAK trabalham em ambos casos de JAK2 tipo selvagem e JAK2 mutada. Verstovsek, S. et al., N. Engl. J. Med. 2012, 366(9), 799-807; Quintas-Cardama, A. et al., Blood 2010, 115(15), 31093117. A descoberta de inibidores seletivos de JAK2 vs JAK1/3 continua a ser um desafio por resolver. Além disso, a hiperativação de JAK2/transdutores de sinal e ativadores de transcrição 3 (JAK2/STAT3) é responsável pela diferenciação anormal de células dendriticas levando à diferenciação anormal de células dendriticas e acumulação de células mieloides imunossupressoras no câncer (Nefedova, Y. et al., Cancer Res 2005; 65(20): 9525-35). Em tumores senescentes Pten-nulos, a ativação da via Jak2/Stat3 estabelece um microambiente do tumor imunossupressor que contribui para o crescimento tumoral e quimiorresistência (Toso, A. et al., Cell Reports 2014, 9, 7589). Portanto, a inibição farmacológica da via JAK2/STAT3 pode ser uma importante nova estratégia terapêutica para aumentar a atividade antitumoral através da regulação da imunidade antitumoral.

[14] ROS1 quinase é uma tirosina quinase receptor com um ligante desconhecido. As funções normais de ROS1 quinase humana não foram totalmente compreendidas. No entanto, tem sido relatado que ROS1 quinase sofre rearranjos genéticos para criar proteínas de fusão constitutivamente ativas em uma variedade de cânceres humanos, incluindo glioblastoma, câncer de do pulmão de células não pequenas (NSCLC), colangiocarcinoma, câncer do ovário, adenocarcinoma gástrico, câncer colorretal, tumor miofibroblástico inflamatório, angiossarcoma, e hemangioendotelioma epitelioide (Davies, K.D. et al, Clin Cancer Res 2013, 19(15): 4040-4045). 0 direcionamento às proteínas de fusão ROS1 com crizotinibe demonstrou eficácia clínica promissora em pacientes cujos tumores NSCLC são positivos para anormalidades genéticas ROS1 (Shaw, et al., A.T., N Engl J Med 2014, 371(21):1963- 1971). As mutações resistentes adquiridas foram observadas em pacientes em tratamento com crizotinib (Awad, M.M. et al. , N Engl J Med 2013, 368 (25): 2396-2401) . É urgente desenvolver a segunda geração de inibidores de ROS1 para superar a resistência de ROS1 ao crizotinibe.

[15] Permanece uma necessidade de inibidores de moléculas pequenas destes múltiplos alvos de proteína ou tirosina quinase com propriedades farmacêuticas desejáveis. Certos compostos de diaril macrocíclicos demonstraram no contexto da presente invenção este perfil de atividade vantajoso.

SUMÁRIO

[16] Em um aspecto, a invenção se refere a um composto da seguinte fórmula (I- A):

[17] em que

[18] o Anel A' e o anel B' são cada um, independentemente, um aril ou heteroaril bicíclico ou monocíclico; em que um de Anel A' e anel B1 é um aril ou heteroaril monocíclico e o outro é um heteroaril biciclico; e, pelo menos, um do Anel A' e o anel B' compreende pelo menos um membro nitrogênio do anel;

[19] cada L1 e L2 é independentemente -C(Rr) (R2')-, -O-, - N(Rk')“, -S-, -S(O)- ou -S(O)2~;

[20] cada R1 e R2 são independentemente H, deutério, halogênio, Ci-galquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, Ca-ecicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, Cg-io aril, ou heteroaril mono ou biciclico, -0Ra', -OC(O)Ra’, -OC (O) NRa' Rb' , -OS(O)Ra’, -OS{O)2Ra’, -SRa', -S(O)Ra', -S(O}2Ra', -S (O) NRa'Rb< , -S (0) 2NRâ’Rb', -OS (O) NRa'Rb', -OS (O) 2NRa'Rb', -NRa'Rb’, -NRa'c (O) Rb’, -NRa'C (O) ORb’, -NRa'C (O) NRa'Rb', -NRa'S (O) Rb’ , -NRa'S (O) 2Rb', -NRa' S (0) NRa'Rb' , -NRa'S (O) 2NRa'Rb', - C(O)Ra', -C(O)ORa', —C (O) NRa'Rb‘ , -PRa'Rb', -P(O)R3Rb’, -P (O) 2Ra'Rb', - P(O)NRa’Rb', -P(O)2NRa'Rb' , -P(0)ORa', -P(O)2ORa’, -CN, ou -NO2, ou R1' e R"’ tomados juntos com o carbono ou carbonos ao qual estão ligados formam um Cs-gcicloalquil ou um heterocicloalquil de 4 a 6 membros, em que cada átomo de hidrogênio em Ci-galquil, C2- 6alquenil, C2-6alquinil, Ca-gcicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, C6-io aril, heteroaril mono ou biciclico, heterocicloalquil de 4 a 6 membros é independentemente opcionalmente substituído por deutério, halogênio, Ci-galquil, Ci- ehaloalquil, -OR6e', -0C(O)Re’, -OC (O) NRe'Rf', -OS(O)Re', -OS(O)2Re', -OS (0) NRe'Rf', -OS (O) 2NRe'Rf', -SRe', -S(O)Re', -S(O)2Re', ~ S(O)NRe'Rf', -S (0) 2NRe'Rf', -NRe'Rf', -NRe'c (O) Rf', -NRe'C (0) 0Rf', - NRe'C (0) NRe'Rf', -NRe'S (0) Rf', -NRe'S (0) 2Rf', -NRe' S (0) NRe' Rf' , - NRe's (0) 2NR°'Rf', -C(O)Re' , -C(O)ORe', -C (0) NRe'Rf', -PRe'Rf', - P(O)Re'Rf', -P (0) 2Re'Rf', -P (0) NRe'Rf', -P (0) 2NRe' Rf' , -P(O)ORe', - P(0)20Re', -CN, ou -N02;

[21] cada Rk é independentemente H, deutério, Ci-galquil, C2- 6alquenil, C2-6alquinil, Ca-gcicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, C6-io aril, ou heteroaril mono ou biciclico, em que cada átomo de hidrogênio em Ci-ealquil, C2-6alquenil, C2-ealquinil, C3“6cicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, Cg-io aril, ou heteroaril mono ou bicíclico é independentemente opcionalmente substituído por deutério, halogênio, Ci-galquil, C^- 6haloalquil, -0Re', -OC(O)Re', -OC (0) NRe'Rf' , -OS(O)Re’, -OS(O)2Re', -OS (0) NRe'Rf', -OS (0) 2NRe'Rf' , -SRe’, -S(O)Re>, -S(O)2Re’, “ S(O)NRe'Rf', -S (O) 2NRe'Rf', -NRe'Rf', -NRe'C (0) Rf', -NRe'C (0) 0Rf', - NRe'ç (O) NRe'Rf', -NRe'S(O)Rf, -NRe'S (0) 2Rf' , -NRe'S (0) NRe'Rf', - NRe'S (0) 2NRe'Rf', -C(O)Re', -C(O)ORe', -C (0) NRe' Rf' , -PRe'Rf', - P(0)Re'Rf', -P(O)2ReRf', -P (O) NRe' Rf' , -P (0) 2NRe'Rf', -P(O)0Re’, - P(O)2ORe’, -CN, ou -N02;

[22] cada Ry e R4' é independentemente deutério, halogênio, -0Rc', -OC(O)Rc', -OC (0) NRc'Rd', -OC (=N) NRC'Rd', -0S(0)Rc', - 0S(0)2Rc’, -OS (O)NRc'Rd’, -OS (O)2NRc'Rd', -SRC', -S(O)RC', -S(O)2RC', - S(O)NRc'Rd', -S (O)2NRc'Rd', -NRc'Rd, -NRc'C (O) Rd’, -NRc'c (O) 0Rd', - NRc'C (0) NRc'Rd', -NRc'C(=N)NRc'Rd', -NRC'S (O) Rd', -NRC'S (O) 2Rd', - NRC'S (0) NRc'Rd', -NRC'S (0) 2NRc'Rd', -C(O)Rc', -C(O)ORc', -C (0) NRC' Rd' , —C (=N)NRc'Rd', -PRc'Rd', -P (O) Rc'Rd', -P (0) 2RC' Rd', -P (0) NRC'Rd', - P (0) 2NRc'Rd', -P(0)0Rc', -P(0)20Rc', -CN, -N02, Ci-6alquil, C2- βalquenil, C2-6alquinil, C3-6cicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, Cg-io aril, ou heteroaril mono ou bicíclico, ou quaisquer dois grupos R3’ ou quaisquer dois grupos R4’ tomados juntos com o anel ao qual estão ligados formam um Cs-gcicloalquil ou um heterocicloalquil de 5 a 8 membros, em que cada átomo de hidrogênio em Ci-6alquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, C3- ecicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, Cε-io aril, heteroaril C5-ecicloalquil mono ou bicíclico ou um heterocicloalquil de 5 a 8 membros é independentemente opcionalmente substituído por deutério, halogênio, Ci-ealquil, Ci- ghaloalquil, -0R6e', -OC(O)Re', -OC (0) NRe'Rf', -OS(O) Re', -OS(O)2Re', -OS (0) NRe'Rf', -OS (0) 2NRe'Rf' , -SRe‘, -S(O)Re’, -S(O)2Re', - S(0)NRe'Rf', -S (O) 2NRe'Rf', -NRe'Rf', -NRe' C (0) Rf' , -NRe'C (0) 0Rf', - NRe'θ (0) NRe'Rf', -NRe's (0) Rf', -NRe' S (0) 2Rf' , -NRe'S (0) NRe'Rf', - NRe's (0) 2NRe'Rf' , -C(O)Re', -0(0) ORe', -C (O) NRe'Rf' , -PRe'Rf', - P(0)Re'Rf', -P (0) 2Re'Rf', -P (0) NRe'Rf', -P (0) 2NRe'Rf', -P(O)ORe', - P(O)2ORe', -ON, ou -N02;

[23] R' é H, deutério, Ci-6alquil, C2-6alquenil, C2_6alquinil, Ca-βcicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, Cg-io aril, ou heteroaril mono ou biciclico, em que cada átomo de hidrogênio em Ci-βalquil, C2-galquenil, C2-6alquinil, Cs-gcicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, Cg-io aril, ou heteroaril mono ou biciclico é independentemente opcionalmente substituído por deutério, halogênio, -OR1', -OC(O)R1', -0C (0) NRL'RJ ', -OSÍOJR1', - OS(O)2Ri', -OS (O)NRi'Rj’, -OS (0) 2NR1'R3’, -SR1', -StOJR1', -S(O)2Ri', - S (0) NR1'R.3' , -S (O)2NRi'R3’, -NR^R3’, -NR1'C (0) R3 ’, -NR1'C (O) OR3', - NR/'c (0) NRR'R3', -NR1'S (0) R3 ', -NR1' S (O) 2R3', -NR1' S (O) NR^R3' , - NR1'S (0) 2NR1’R3 ’, -CtOJR1', -CfOJOR1', -C (O) NR1' Rj’ , -PR^R3’, - P(0)Ri'R3', —P (0) 2Ri'Rj', -P (0) NR^R3’, -P(O)2NRÍ'R3', -P(O)ORV, - PtOjzOR1', -CN, ou -N02;

[24] cada Ra', Rb’, Rc', Rd', Re’, Rf', R1' e R3' é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, deutério, Ci-θalquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, Ca-ecicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, Cg-io aril, e heteroaril;

[25] m' é 2, 3, 4, ou 5;

[26] n’ é 2, 3, ou 4;

[27] p' é 0, 1, 2, 3, ou 4; e

[28] q’ é 0, 1, 2, 3, ou 4;

[29] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[30] Em um aspecto, a invenção se refere à uma entidade quimica da seguinte Fórmula (I-A)

[31] em que

[32] o Anel A' e o anel B' são cada um, independentemente, um aril ou heteroaril monociclico ou biciclico;

[33] em que um de Anel A' e o anel B' é um aril ou heteroaril monociclico e o outro é um heteroaril biciclico; e, pelo menos, um do Anel A' e o anel B' compreende pelo menos um membro nitrogênio no anel;

[34] cada R3' e R4' é independentemente deutério, halogênio, -0Rc', -OC(O)Rc' , -OC (0) NRc'Rd', -OC (=N) NRC'Rd', -OS (0) 0“2Rc', “ OS (O) o-2NRc'Rd', -S(0)O-2RC\ -S (0) o-2NRc'Rd', -NRc'Rd', -NRC'C (O) Rd', - NRC'C (O) NRc'Rd' , -NRC'C (=N) NRc'Rd', -NRC'S (0) 0-2Rd\ ~NRC'S (O) 0_2NRc'Rd’, -C(O)Rc', -C(O)ORc', -C (0) NRc'Rd', -C (=N) NRC' Rd’, -P (0) 0_2Rc'Rd', - P (O) 0-2NRc'Rd', -P (O) Q_2ORC', -CN, -N02, Ci-6alquil, C2_6alquenil, C2- 6alquinil, C3_6cicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, fenil, naftil, ou heteroaril mono ou biciclico; ou quaisquer dois grupos R3' ou quaisquer dois grupos R4' tomados juntos com o anel ao qual estão ligados formam um Cs-gcicloalquil ou um heterocicloalquil de 5 a 8 membros;

[35] em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, fenil, naftil, e heteroaril mono ou biciclico é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em deutério, halogênio, Ci- 6alquil, Ci-6haloalquil, -0Re’, -OC(O)Re', -OC (0) NRe’Rf', -OS(O)0- 2Re', -OS (0) 0-2NRe'Rf', -S(O)0-2Re', -S (0) 0-2NRe'Rf', -NRe'Rf', - NRe'C(0)Rf', -NRe'C (0) NRe'Rf', -NRe'S (0) 0_2Rf', -NRe'S (O) 0_2NRe'Rf', - C(O)Re', -C(O)ORe', -C (0) NRe' Rf', -P (0) 0-2Re'Rf', -P (0) 0-2NRe'Rf', - P(O)0-2ORe', -CN, e -N02; e

[36] cada Rc , Rα , Re', e Rf é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, deutério, Ci-galquil, C2-6alquenil, C2_ 6alquinil, C3-6cicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, fenil, naftil, e heteroaril;

[37] R7' é H, deutério, Ci-galquil, C2-salquenil, C2-6alquinil, Cs-gcicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, fenil, naftil, ou heteroaril mono ou biciclico;

[38] em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, fenil, naftil, ou heteroaril é substituído ou não substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em deutério, halogênio, -0R1', -OCÍOJR1', - OC (0) NR1'R3 ’, -OS (O) o-sR1', -OS (0) 0_2NRv R3', -S (0) o-sR1', -S (O) Q_ 2NRÍ'R3', -NR^R3’, -NR1'C (0) R3', -NR^C (0) NR^R3 ’, -NR^S (0) 0-2Rj', ~ NR^S (0) o-∑NR^R3’, -CtOÍR1', -CfOlOR1', -C (0) NRVR3', -P (0) O-2RÍ'R3', ~ P(0) o-pNR^R1', -P (0) o-2ORi’, -CN, e -N02;

[39] em que cada R1’ e R3' é independentemente H, deutério, Ci-6alquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, C3_ecicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, fenil, naftil, ou heteroaril mono ou biciclico;

[40] cada L1 e L2 é independentemente -C(Rr) (R2*)-, -0-, - N(Rk')-, ou -S(0)o-2;

[41] em que cada R1’ e R2' são independentemente H, deutério, halogênio, Ci-6alquil, C2_6alquenil, C2_6alquinil, C3-6cicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, fenil, naftil, ou heteroaril mono ou biciclico; ou R1' e R2' tomados juntos com o carbono ou carbonos ao qual estão ligados formam um C3_6cicloalquil ou um heterocicloalquil de 4 a 6 membros;

[42] cada Rk' é independentemente H, deutério, Ci-6alquil, C2- ealquenil, C2-6alquinil, C3_6cicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, fenil, naftil, ou heteroaril mono ou biciclico;

[43] em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, fenil, naftil, ou heteroaril em R1’, R2', ou Rk' é independentemente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em deutério, halogênio, Ci-ealquil, Ci-ghaloalquil, -0Ra', -OC(O)Ra', - OC (O) NRa'Rb', -OS (O)0-2Ra', -OS (O) 0_2NRa'Rb' , -S(O)0-2Ra’, -S (O) 0_ 2NRa'Rb', -NRa'Rb', -NRa'c (0) Rb', -NRa'C (0) NRa'Rb', -NRa' S (0) 0-2Rb' , ~ NRa'S (0) 0_2NRa,Rb' , -C(O)Ra', -C(O)ORa', -C (0) NRa'Rb', -P (O) 0-2Ra'Rb', - P (0) 0-2NRa'Rb' , -P (0) o-zORa', -CN, e -N02;

[44] em que cada Ra' e Rb' é independentemente H, deutério, Ci-6alquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, Cs-ecicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, fenil, naftil, ou heteroaril;

[45] m' é 3, 4, ou 5 ;

[46] n' é 2, 3, ou 4;

[47] p' é 0, 1, 2, 3, ou 4; e

[48] q' é 0, 1, 2, 3, ou 4;

[49] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[50] Em outro aspecto, a invenção se refere a uma entidade química com a seguinte Fórmula (I):

[51] em que

[52] o Anel A e o Anel B são, cada um, independentemente, um aril ou heteroaril monociclico ou biciclico; em que um de Anel A e o Anel B é monociclico e o outro é biciclico; e Anel compreende pelo menos um membro nitrogênio no anel;

[53] R1 e R2 são cada um independentemente H, deutério, Ci~ 6alquil, C2-6alquenil, C2-ealquinil, Ca-gcicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, fenil, naftil, ou heteroaril mono ou biciclico; ou R1 e R2 tomados juntos com o carbono ao qual estão ligados formam um Ca-ecicloalquil ou um heterocicloalquil de 4 a 6 membros;

[54] em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, fenil, naftil, ou heteroaril é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em deutério, halogênio, Ci- 6alquil, Ci-ghaloalquil, -0Ra, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)0-2Ra, - OS (0) o-2NRaRb, -NRaRb, -NRaC (0) Rb, -NRaC (0) NRaRb, -NRaS (0) 0-2Rb, - NRaS (0) 0-2NRaRb, -C (0) Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -P (0) 0-2RaRb, -P(O)0- 2NRaRb, -P(0)o-20Ra, -CN, e -N02;

[55] em que cada Ra e Rb é independentemente H, deutério, Ci- 6alquil, Cz-çalquenil, C2_6alquinil, C3-6cicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, fenil, naftil, ou heteroaril;

[56] cada R3 e R4 é independentemente deutério, halogênio, - 0Rc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC (=N) NRcRd, -OS (0) Q-2RC, -OS(O)0- 2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -NRcC (0) NRcRd, -NRcC (=N) NRcRd, -NRcS(O)0- 2Rd, -NRCS (0) o-2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, - P (0) o..2RcRd, -P (0) 0-2NRcRd, -P(O)0-2ORc, -CN, -N02, Ci-6alquil, C2_ 6alquenil, C2-6alquinil, Cs-gcicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, fenil, naftil, ou heteroaril mono ou biciclico;

[57] em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, fenil, naftil, e heteroaril mono ou biciclico é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em deutério, halogênio, C]_ 6alquil, Ci-ghaloalquil, -0Re, -OC(O)Re, -OC(0)NReRf, -OS{O)0-2Re, - OS (0) o-2NReRf, -NReRf, -NReC(0)Rf, -NReC (0) NReRf, -NReS (O) o-2Rf, - NReS (0) o-2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(0)NReRf, -P (0) o-2ReRf, -P(O)0- 2NReRf, -P(O)0-2θRe, -CN, e -N02; e

[58] cada Rc, Rd, Re, e Rf é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, deutério, Ci-ealquil, C2.fialquenil, C2- 6alquinil, Cs-gcicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, fenil, naftil, e heteroaril;

[59] R5 e Re são cada um independentemente H, deutério, Cj_ 6alquil, C2_6alquenil, C2_5alquinil, C3_6cicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, fenil, naftil, ou heteroaril mono ou biciclico; ou R5 e R° tomados juntos com o carbono ao qual estão ligados formam um C3-6cicloalquil ou um heterocicloalquil de 4 a 6 membros;

[60] em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, fenil, naftil, ou heteroaril é substituído ou não substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em deutério, halogênio, Ci-ealquil, Ci- ehaloalquil, -0Rg, -0C(0)R9, -OC(O)NRgRh, -OS(O)0_2R9, -OS(O)0- 2NRgRh, -NRgRh, -NRgC (0) Rh, -NRgC (0) NR9Rh, -NRgS (O) 0_2Rh, -NRgS(O)0_ 2NR9Rh, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -Ç(O)NR9Rh, -P (0) 0_2RgRh, -P (0) 0-2NR9Rh, - P(0)o-2ORg, -CN, e -N02;

[61] em que cada Rg e Rh é independentemente H, deutério, Ci- 6alquil, C2-6alquenil, Ç2_6alquinil, C3_6cicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, fenil, naftil, ou heteroaril mono ou biciclico;

[62] R7 é H, deutério, Ci-galquil, Cz-βalquenil, C2-6alquinil, C3_6cicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, fenil, naftil, ou heteroaril mono ou biciclico;

[63] em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, fenil, naftil, ou heteroaril é substituído ou não substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em deutério, halogênio, -OR1, -OCfOJR1, - OC(O}NR1Rj, -OSfOJo-sR1, -OS (0} 0-2NR1Rj, -NRiRj, -NRiC(O)Rj, - NRiC (O)NRiRj, -NRiS (0) 0-2Rj, -NRiS (0) 0-2NRiRj, -0(0) R1, -0(0} OR1, - C(O)NRiRj, -P (0) o-zR^, -P (0) 0-2NRiRj, -PfOJo^OR1, -CN, e -N02;

[64] em que cada R1 e Rj é independentemente H, deutério, Ci- 6alquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, C3-6cicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, fenil, naftil, ou heteroaril mono ou biciclico;

[65] X e Y são cada um independentemente -C(Rk) (Rk) —, -0-, ou -N(Rk)-;

[66] em que cada Rk é independentemente H, deutério, Ci- 6alquil, Cz-βalquenil, Cz-εalquinil, C3~6cicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, fenil, naftil, ou heteroaril mono ou biciclico;

[67] m é 2, 3, ou 4;

[68] n é i, 2, ou 3;

[69] pé 0, 1, 2, 3, ou 4; e

[70] qé 0, 1, 2, 3, ou 4;

[71] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[72] Em certas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou (IA) é um composto selecionado das espécies descritas ou exemplificadas na descrição detalhada abaixo.

[73] Em certas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou (I-A) é um composto tendo a formula

[74] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[75] Em certas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou (IA) é um composto que tem a formula

[76] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

[77] Em certas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou (IA) é um composto da formula

[78] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[79] Em certas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou (IA) é um composto que tem a formula

[80] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[81] Em certas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou (IA) é um composto que tem a formula

[82] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[83] Em certas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou (IA) é um composto que tem a formula

[84] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[85] Em um aspecto adicional, a invenção se refere a uma forma cristalina de base livre do composto de formula

[86] tendo um padrão de difração de raios-X do pó substancialmente a mesma que a FIG. XX. Em algumas modalidades, a forma cristalina do polimorfo 1 da base livre do composto de formula

[87] em que o padrão de difração de raios X do pó tem um pico no ângulo de difração (2θ) de 21,94. Em algumas modalidades, a forma do polimorfo 1 da base livre do composto de formula

[88] em que o padrão de difração de raios-X do pó tem picos a ângulos de difração (20) de 21,94 e 23,96. Em algumas modalidades, a forma do polimorfo 1 da base livre do composto de formula

[89] em que o padrão de difração de raios-X do pó tem picos a ângulos de difração (20) de 21,94, 23,96 e 19,64.

[90] Em um aspecto adicional, a invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de Fórmula (I) ou (IA) ou um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ainda compreender um excipiente farmaceuticamente aceitável. A invenção é também um composto de Fórmula (I) ou (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização como um medicamento.

[91] Em outro aspecto, a invenção é dirigida a um método de tratamento de câncer, dor, doenças neurológicas, doenças autoimunes, ou inflamação, compreendendo a administração a um sujeito em necessidade de tal tratamento de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I) ou (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[92] Em outro aspecto, a invenção é dirigida à utilização de um composto de Fórmula (I) ou (IA) na preparação de um medicamento para o tratamento de tais doenças e condições médicas, e o uso de tais compostos e sais para tratamento de tais doenças e condições médicas.

[93] Em ainda outro aspecto, a invenção se refere a um método de inibição da proteina ou tirosina quinases, incluindo um ou mais de MET, ALK, ROS1, AXL, TRKs, e JAK, compreendendo o contato de uma célula que compreende um ou mais de tais quinases com uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I) ou (IA) ou um sal do mesmo e/ou com pelo menos uma composição farmacêutica da invenção, em que o contato é in vitro, ex vivo ou in vivo.

[94] Modalidades, características e vantagens adicionais da invenção serão evidentes a partir da descrição detalhada que se segue e com a prática da invenção.

[95] Por razões de brevidade, as descrições das publicações citadas na presente especificação, incluindo patentes, são aqui incorporadas por referência.

DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[96] A Fig. 1 mostra um padrão de difração de raios-X de pó da forma polimorfa cristalina 1 da base livre de 11-fluoro-14- metil-6,7,13,14-tetra-hidro-1,15-etenopirazolo[4,3 — f] [1,4,8,10]benzoxatriazaciclo-tridecin-4(5H)-ona (Exemplo 20).

[97] A Fig. 2 mostra um termograma de calorimetria de varrimento diferencial da forma cristalina do polimorfo 1 da base livre de ll-fluor-14-metil-6,7,13,14-tetra-hidro-l,15- etenopirazolo [4,3-f] [1,4,8,10]benzoxatriazaciclo-tridecin-4(5H)- ona (Exemplo 20).

DESCRIÇÃO DETALHADA

[98] Antes da presente invenção ser ainda descrita, deve ser entendido que esta invenção não está limitada às modalidades particulares descritas, como tal, podem, obviamente, variar. Deve também ser compreendido que a terminologia aqui utilizada é para o propósito de descrever apenas modalidades particulares, e não se destina a ser limitativa, uma vez que o escopo da presente invenção será limitado apenas pelas reivindicações anexas.

[99] A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado como é comumente entendido por um especialista na técnica à qual esta invenção pertence. Todas as patentes, pedidos, pedidos publicados e outras publicações aqui referidas são incorporadas por referência na sua totalidade. Se uma definição estabelecida nesta seção é contrária ou de outra forma inconsistente com a definição estabelecida em uma patente, pedido, ou outra publicação que é aqui incorporada por referência, a definição estabelecida nesta seção prevalece sobre a definição aqui incorporada por referência.

[100] Tal como utilizado aqui e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma", e "o/a" incluem referentes plurais a menos que o contexto dite claramente o contrário. Note-se ainda que as reivindicações podem ser redigidas para excluir qualquer elemento opcional. Como tal, esta declaração se destina a servir de base antecedente para o uso de tal terminologia exclusiva como "o único", "único" e similares em conexão com a menção dos elementos reivindicados, ou a utilização de uma limitação "negativa".

[101] Tal como aqui utilizados, os termos "incluindo", "contendo", e "compreendendo" são utilizados no seu sentido aberto, não limitativo.

[102] Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas aqui fornecidas não são qualificadas com o termo "cerca de". Entende-se que, se o termo "cerca de" é utilizado explicitamente ou não, cada quantidade aqui apresentada pretende referir-se ao valor real dado, e também pretende referir-se a uma aproximação a tal valor dado que seria razoavelmente inferido baseado na capacidade comum na técnica, incluindo equivalentes e aproximações devido às condições experimentais e/ou de medida para tal valor dado. Sempre que é apresentado um rendimento como uma percentagem, tal rendimento se refere a uma massa da entidade para a qual o rendimento é apresentado em relação ao valor máximo da mesma entidade que poderia ser obtido nas condições estequiométricas particulares. As concentrações que são mostradas como percentagens referem-se às razões de massa, a menos que indicado de maneira diferente.

[103] A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado que o normalmente entendido por um especialista na técnica à qual esta invenção pertence. Embora quaisquer métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos aqui descritos também possam ser utilizados na prática ou no teste da presente invenção, os métodos e materiais preferidos são agora descritos. Todas as publicações aqui mencionadas são aqui incorporadas por referência para divulgar e descrever os métodos e/ou materiais em ligação com os quais as publicações são citadas.

[104] Salvo indicação em contrário, os métodos e técnicas das presentes modalidades são geralmente realizados de acordo com métodos convencionais bem conhecidos na técnica e tal como descrito em várias referências gerais e mais específicos que são citadas e discutidas ao longo da presente especificação. Ver, por exemplo, Loudon, Organic Chemistry, quarta edição, New York: Oxford University Press, 2002, pp 360361, 1084-1085; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, e Structure, Quinta edição, Wiley-Interscience, 2001.

[105] A nomenclatura quimica para os compostos aqui descritos tem sido geralmente derivada usando os ACD/Name 2014 (ACD/Labs) ou ChemBioDraw Ultra 13.0 (Perkin Elmer) disponíveis no mercado.

[106] Deve notar-se que certas características da invenção, que são, para clareza, descritas no contexto de modalidades separadas, podem também ser fornecidas em combinação em uma única modalidade. Por outro lado, várias características da invenção, que são, para brevidade, descritas no contexto de uma única modalidade, podem também ser fornecidas separadamente ou em qualquer sub-combinação adequada. Todas as combinações das modalidades que pertencem aos grupos químicos representados pelas variáveis são especificamente abrangidas pela presente invenção e são aqui divulgadas como se cada uma e todas as combinações fossem individualmente e explicitamente descritas, na medida em que tais combinações abrangem compostos que são compostos estáveis (isto é, compostos que podem ser isolados, caracterizados e testados para a atividade biológica). Além disso, todas as subcombinações dos grupos químicos listados nas modalidades que descrevem tais variáveis também são especificamente abrangidas pela presente invenção e são aqui divulgadas como se cada tal sub-combinação de grupos químicos fosse individualmente e explicitamente aqui divulgada.

DEFINIÇÕES QUÍMICAS

[107] O termo "alquil" se refere a um grupo alquil de cadeia linear ou ramificada possuindo de 1 a 12 átomos de carbono na cadeia. Exemplos de grupos alquil incluem metil (Me), etil (Et), n-propil, isopropil, butil, isobutil, sec-butil, terc-butil (tBu), pentil, isopentil, terc-pentil, hexil, isohexil, e os grupos que, à luz do especialista na técnica e os ensinamentos aqui fornecidos seriam considerados equivalentes a qualquer um dos exemplos precedentes.

[108] 0 termo "alquenil" se refere a um grupo hidrocarboneto linear ou de cadeia ramificada tendo de 2 a 12 átomos de carbono na cadeia, e tendo uma ou mais ligações duplas. Exemplos de grupos alquenil incluem etenil (ou vinil), alil, e but-3-en-l-il. Incluído no escopo deste termo são os isômeros cis e trans e misturas dos mesmos.

[109] 0 termo "alquinil" se refere a um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada tendo de 2 a 12 átomos de carbono na cadeia, e tendo uma ou mais ligações triplas. Exemplos de grupos alquinil incluem acetilenil {-C=CH) e propargil (-CH2C=CH).

[110] 0 termo "cicloalquil" se refere a um carbociclo saturado ou parcialmente saturado, monociclico ou policíclico, tendo de 3 a 12 átomos de anel. Carbociclos policíclicos incluem sistemas policíclicos fundidos, em ponte, e espiro. Exemplos ilustrativos de grupos cicloalquil incluem as seguintes entidades, sob a forma de frações ligadas corretamente:

[111] 0 termo "halogênio" representa cloro, flúor, bromo, ou iodo. O termo "halo" representa cloro, flúor, bromo, ou iodo.

[112] 0 termo "haloalquil" se refere a um grupo alquil com um ou mais substituintes halo, ou um, dois ou três substituintes halo. Exemplos de grupos haloalquil incluem-CF3, - (CH2)F, - CHF2, -CH2Br, -CH2CF3, e -CH2CH2F.

[113] 0 termo "aril" se refere a grupos monociclicos all-carbono ou policiclicos de anéis fundidos de 6 a 14 átomos de carbono (C-6-C14) , com um sistema de elétrons pi completamente conjugado. Aril inclui grupos monocíclico all-carbono ou policiclicos de anéis fundidos de 6 a 10 átomos de carbono (por exemplo, "Cβ-io aril") . Exemplos, sem limitações, de grupos aril são o fenil, naftalenil e antracenil. 0 grupo aril pode ser substituído poro descrito acima por alquil ou não substituído. Os grupos substituintes também incluem os descritos em outro local nesta descrição em conexão com aril.

[114] O termo "heterocicloalquil" se refere a uma estrutura em anel monocíclico ou policíclico saturado ou parcialmente saturado e tem de 3 a 12 átomos no anel, com 1 a 5 dos átomos de anel selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os sistemas de anel policiclicos incluem sistemas fundido, em ponte e espiro. A estrutura em anel pode opcionalmente conter até dois grupos oxo em membros do anel de carbono ou de enxofre. Exemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquil incluem as seguintes entidades, sob a forma de frações ligadas corretamente:

[115] 0 termo "heteroaril" se refere a um heterociclo aromático monociclico, biciclico fundido, ou policiclico fundido (estrutura de anel tendo átomos no anel ou membros selecionados a partir de átomos de carbono e até quatro heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre) tendo de 3 a 12 átomos de anel por heterociclo. Exemplos ilustrativos de grupos heteroaril incluem as seguintes entidades, sob a forma de frações ligadas corretamente: Um heteroaril "monociclico" é um heterociclo aromático com cinco ou seis membros. Um heteroaril de cinco membros contém até quatro heteroátomos no anel, em que (a) um átomo de anel é oxigênio e enxofre e zero, um ou dois átomos do anel é/são nitrogênio, ou (b) zero átomos do anel são oxigênio ou enxofre e até quatro átomos do anel são nitrogênio. Em algumas modalidades, um heteroaril de cinco membros é furano, tiofeno, pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirazol, imidazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol ou tetrazol. Um heteroaril de seis membros contém um ou dois átomos de nitrogênio no anel. Em algumas modalidades, um heteroaril de seis membros é piridina, pirazina, pirimidina, piridazina ou triazina. Um "heteroaril biciclico" é um sistema biciclico fundido que compreende um anel heteroaril fundido a um anel fenil ou outro heteroaril.

[116] 0 termo "oxo" representa um oxigênio carbonil. Por exemplo, um ciclopentil substituído por oxo é ciclopentanona.

[117] 0 termo "substituído" significa que o grupo ou fração especificado suporta um ou mais substituintes. 0 termo "não substituído" significa que o grupo especificado não tem quaisquer substituintes. Sempre que o termo utilizado para descrever um sistema estrutural, a substituição destina-se a ocorrer em qualquer posição permitida pela valência no sistema. Em algumas modalidades, "substituído" significa que o grupo ou fração especificado suporta um, dois, ou três substituintes. Em outras modalidades, "substituído" significa que o grupo ou fração especificado suporta um ou dois substituintes. Em ainda outras modalidades, "substituído" significa que o grupo especificado ou fração suporta um substituinte.

[118] Qualquer fórmula aqui descrita destina-se a representar um composto daquela fórmula estrutural, bem como certas variantes ou formas. Por exemplo, uma fórmula apresentada aqui pretende incluir uma forma racêmica, ou um ou mais isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos, ou geométricos, ou uma mistura dos mesmos. Além disso, qualquer fórmula aqui apresentada pretende referir-se também a um hidrato, solvato ou polimorfo de um referido composto, ou uma mistura dos mesmos.

[119] Qualquer fórmula aqui apresentada também se destina a representar as formas não marcadas, assim como formas isotopicamente marcadas dos compostos. Os compostos marcados isotopicamente têm estruturas representadas pelas fórmulas aqui indicadas, exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa selecionado. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, cloro, e iodo, tais como , H 3H, 11c 130 140,15N,180,170 31P,32P,355,18F,3601, e 125I, respectivamente. Tais compostos marcados isotopicamente são úteis em estudos metabólicos (de preferência com 14C), estudos cinéticos de reação (com, por exemplo, 2H ou 3H) , técnicas de detecção ou de imagem [como a tomografia por emissão de positrons (PET) ou tomografia computadorizada de emissão de fóton único (SPECT)], incluindo ensaios de distribuição de drogas ou substrato em tecido, ou no tratamento radioativo de pacientes. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados tais como o deuterio (isto e, H) pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida aumentada in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos. Os compostos desta invenção e pró-drogas marcados isotopicamente dos mesmos podem geralmente ser preparados realizando os procedimentos revelados nos Esquemas e nos Exemplos e preparações descritos abaixo, substituindo um reagente isotopicamente marcado prontamente disponível por um reagente não isotopicamente marcado.

[120] A nomenclatura "(ATOM)i-j" com j> i, quando aqui aplicada a uma classe de substituintes, destina-se a referir-se às modalidades desta invenção para a qual cada um do número dos membros do átomo, a partir de i para j incluindo i e j, é realizado de forma independente. A titulo de exemplo, o termo C 1-3 se refere de forma independente às modalidades que têm um membro de carbono (Ci) , modalidades que têm dois membros de carbono (C2) , e modalidades que têm três membros de carbono (C3) .

[121] Qualquer dissubstituinte referido aqui pretende abranger as várias possibilidades de ligação, quando mais do que uma de tais possibilidades é permitida. Por exemplo, a referência a dissubstituinte -AB-, onde A B, se refere aqui a tais dissubstituintes com A ligado a um primeiro membro substituído e B ligado a um segundo membro substituído, e também se refere a tais dissubstituintes com A ligado ao segundo membro e B substituído ligado ao primeiro membro substituído.

[122] A invenção também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos representados pela Fórmula (I) ou (IA), de preferência um dos descritos acima e dos compostos específicos aqui exemplificados, e composições farmacêuticas que compreendem tais sais, e métodos de utilização de tais sais.

[123] Um "sal farmaceuticamente aceitável" pretende significar um sal de um ácido ou base livre de um composto aqui representada, que é não toxico, biologicamente tolerável, ou de outra forma biologicamente adequado para administração ao sujeito. Ver, em geral, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos são aqueles que são farmacologicamente eficazes e adequados para contato com os tecidos de sujeitos sem toxicidade indevida, irritação, ou resposta alérgica. Um composto aqui descrito pode possuir um grupo suficientemente ácido, um grupo suficientemente básico, ambos os tipos de grupos funcionais, ou mais do que um de cada tipo, e em conformidade reagir com um número de bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[124] Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfatos, monohidrogeno-fosfatos, di- hidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonates, metilssulfonatos, propilssulfonatos, besilatos, xilenossulfonatos, naftaleno-l-sulfonatos, naftaleno-2- sulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartaratos, e mandelatos. Listas de outros sais farmaceuticamente aceitáveis adequados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edição, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985.

[125] Para um composto de Fórmula (I) ou (I~A) que contém um nitrogênio básico, urn sal farmaceuticamente aceitável pode ser preparados por qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um ácido inorgânico, tal como o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico, e semelhantes, ou com um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiônico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiônico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido láurico, um ácido piranosidil, tal como ácido glucurônico ou ácido galacturônico, um ácido alfa-hidroxi, tais como ácido mandélico, ácido cítrico, ou ácido tartárico, aminoácido, tal como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, tal como ácido benzoico, ácido 2- acetoxibenzoico, ácido naftoico, ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, tal como ácido laurilsulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido metanossulfônico ou ácido etanossulfônico, ou qualquer mistura compatível de ácidos tais como os indicados como exemplos aqui apresentados, e qualquer outro ácido e mistura dos mesmos que são considerados como equivalentes ou substitutos aceitáveis em função do grau de habilidade comum nesta tecnologia.

[126] A invenção também se refere a pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I) ou (IA) , e métodos de tratamento que empregam tais pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo "pró-droga" significa um precursor de um composto designado que, após administração a um sujeito, origina o composto in vivo através de um processo químico ou fisiológico, tal como a solvólise ou clivagem enzimática, ou sob condições fisiológicas (por exemplo, uma pró- droga ao ser trazida ao pH fisiológico é convertida para o composto de Fórmula (I) ou (I-A) ) . Uma "pró-droga farmaceuticamente aceitável" é uma pró-droga que é não toxico, biologicamente tolerável, e de outra forma biologicamente adequada para administração ao sujeito. Procedimentos ilustrativos para a seleção e preparação de derivados pró-drogas apropriados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

[127] A presente invenção também se refere aos metabólicos farmaceuticamente ativos de compostos de Fórmula (I) ou (I-A), e usos de tais metabolites nos métodos da invenção. Um "metabólito farmaceuticamente ativo" significa um produto farmacologicamente ativo do metabolismo no corpo de um composto de Fórmula (1} ou (I-A) ou um sal do mesmo. As pró-drogas e metabólitos ativos de um composto podem ser determinadas utilizando técnicas de rotina conhecidas ou disponíveis na técnica. Ver, por exemplo, Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sei. 1997, 86 (7), 765- Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); e Larsen, Designnd and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).

MODALIDADES REPRESENTATIVAS

[128] Em algumas modalidades da Fórmula (I-A), o Anel A' é aril ou heteroaril monociclico e o Anel B' é um heteroaril biciclico. Em outras modalidades, o Anel A' é heteroaril biciclico e Anel B' é um aril ou heteroaril monociclico. Em algumas modalidades, o Anel A' é fenil ou um heteroaril de 6 membros. Em outras modalidades, o Anel B' é um heteroaril biciclico contendo 1, 2, ou 3 átomos de nitrogênio no anel. Em outras modalidades, o Anel A' é fenil ou piridil.

[129] Em ainda outras modalidades, o Anel A' é fenil. Em ainda outras modalidades, o Anel A' substituídos -(R3')p, é Em ainda outras modalidades Anel A' substituído por - (R3') p- é Em algumas modalidades, Anel B' é em que Z'-Z7 são definidos como descrito aqui. Em ainda outras modalidades, o anel B' é:em que Z1-' são definidos como descrito aqui. Em ainda outras modalidades, o anel B' é:Em ainda outras modalidades, Anel BEm ainda outras modalidades o Anel B' é

[130] Em outras modalidades de Fórmula (I-A), Anel A' é um grupo heteroaril biciclico, e é:em que Z1-7 são definidos como descrito aqui. Em ainda outras modalidades, Anel A' é: em que Z1-Z7 são definidos como descrito aqui. Em ainda outras modalidades, Anel A' é: Em ainda outras modalidades, Anel A' é ou Em ainda outras modalidades, Anel A' é

[131] Em algumas modalidades, o Anel B' é o aril ou heteroaril monociclico. Em outras modalidades, o Anel B' é fenil. Em outras modalidades, o Anel B' é piridil.

[132] Em algumas modalidades, cada R3' é independentemente deutério, flúor, cloro, bromo, metil, etil, propil, isopropil, metoxi, etoxi, isopropoxi, -CN, -CF3, -NH2, - NH (Ci-4alquil) , -N (Cj-aalquil) 2, -CO2Ci-4alquil, -CO2H, -NHC(O)Ci_ 4alquil, -SO2Ci-4alquil, -C(O)NH2, -C (O) NH (Ci-4alquil) , -C(O)N(Ci- 4alquil)2, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, ou tiomorfolinil. Em ainda outras modalidades, cada R3' é independentemente flúor, cloro, bromo, metil, etil, propil, isopropil, metoxi, etoxi, isopropoxi, -CN, ou -CF3. Em ainda outras modalidades, cada R3’ é flúor ou cloro.

[133] Em algumas modalidades, R'” é H, deutério, metil, etil, propil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, pirrolidinil, furanil, tiofuranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, fenil, ou monociclico heteroaril, cada substituído ou não substituído poro na Fórmula (I-A). Em outras modalidades, R'" é H, ou é metil, etil, propil, isopropil, ou ciclopropil, cada não substituído ou substituído poro na Fórmula (I-A) . Em ainda outras modalidades, R' é H ou é metil ou etil, cada não substituído ou substituído por halogênio, -OH, -OCi-4alquil, -NH2, -NH (Ci-4alquil) , -N (Ci~4alquil) 2, -CO2H, -CO2Ci-4alquil, -CONH2, cicloalquil, ou heterocicloalquil monociclico. Em ainda outras modalidades, R7’ é H, metil, hidroxyetil, -CH2CONH2, ou 3- pirrolidinilmetil. Em ainda outras modalidades, R7' é H ou metil.

[134] Em algumas modalidades, R1' e R2' são cada um independentemente H, deutério, metil, etil, propil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, pirrolidinil, furanil, tiofuranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, fenil, ou heteroaril monociclico, cada substituído ou não substituído poro na Fórmula (I-A) . Em outras modalidades, R1 é H. Em ainda outras modalidades, R"’ é deutério, metil, etil, propil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, pirrolidinil, furanil, tiofuranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, fenil, ou heteroaril monociclico, cada substituído ou não substituído poro na Fórmula (I-A). Em ainda outras modalidades, R2' é H ou é metil ou etil, cada não substituído ou substituído por halogênio, -OH, -OC1_4alquil, -NH2, -NH (Ci-4alquil) , -N (Ci-4alquil) 2, -CO2H, -CO2Cx- 4alquil, -CONH2, cicloalquil, ou heterocicloalquil monociclico. Em ainda outras modalidades, R2' é H, metil, fluorometil, hidroximetil ou ciclopropil. Em ainda outras modalidades, R2' é H. Em ainda outras modalidades, R e metil.

[135] Em algumas modalidades, cada Rk' é independentemente H, metil, etil, propil, isopropil, ou ciclopropil. Em outras modalidades, cada Rk’ é independentemente H ou metil.

[136] Em algumas modalidades, cada L1 e L2 é independentemente -CH2- ou -CH(metil)-, -CH(metil substituído)-, -CH (C3-6ciclopropil)-, -CH(OH)-, -0-, -NH-, -N (Ci-4alquil)-, -N(C3- eciclopropil)-, -S-, -S(0)-, ou -S02-. Em algumas modalidades, - (L1)n'*- é -CH2-O-, -CH(CI- 4alquil)-O-, ou -CH (C3_6cicloalquil)-0-. Em outras modalidades, -(L1)n-- é -CH(H ou Cx-4alquil opcionalmente substituído)-N(H ou Cx-4alquil opcionalmente substituído)-, -CH (CO2Cx-4alquil ou C(O)N(H ou Ci-4alquil) 2) “N (H ou Ci-4alquil opcionalmente substituído) . Em ainda outras modalidades, -(L1)n-- é CH2S (O) Q_2-. Em outras modalidades, -(L1)n-- é -SO2-N (H ou Ci-4alquil) . Em algumas modalidades, -(L1)^- é - (CH2) 3— • Em algumas modalidades, -(L1)n'_ é -(CH2)2-. Em algumas modalidades, -(L1)n'_ θ -CH (CH3) CH2-.

[137] Em algumas modalidades, -(L2)ra» é -0-{C(Rr) (R2))2- 3-. Em outras modalidades, -(L )m> e -O-(CH2) 2-3-. Em outras modalidades, ~(L2)rar é -N(Rk J-ÍCfR1 ) (R2 ) )2-3-. Em outras modalidades, -(L2)m< é -N(H ou Ci-^alquil) - (CH2) 2-3-■ Em outras modalidades, -(L2)m« é -S- (C (R1') (R2'))2-3-. Em outras modalidades, ~(L2)m< é -SOs-fCtR1') (R2’))2-3“- Em ainda outras modalidades, - (L2)m- é -SO2-N (Rv ) - (C (Rr ) (R2))2—. Em ainda outras modalidades, - (L2)ra- é -(CÍR1') (R2') )3-.

[138] Em algumas modalidades, m' é 3. Em outras modalidades, m' é 4. Em ainda outras modalidades, m' é 5. Em algumas modalidades, n' é 2. Em outras modalidades, n' é 3. Em ainda outras modalidades, n' é 4. Em algumas modalidades, p' é 0, 1, ou 2. Em outras modalidades, p' é 1 ou 2. Em algumas modalidades, q' é 0. Em outras modalidades, q' é 1. Em ainda outras modalidades, q' é 2.

[139] Em algumas modalidades de fórmula (I-A) são compostos de Fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em outras modalidades, os compostos de fórmula (I-A) são compostos de Fórmula (I), em que cada variável é independentemente definida tal como indicado abaixo para a Fórmula (I). Em algumas modalidades, as variáveis de fórmula (IA) mapeiam de Fórmula (I) como se segue: A' é A; B' é B; R1 é R1; R2' é R2; R3’ é R3; R4' é R4; R7' é R7; Ra'-Rf' e R1' -Rk' mapeiam sobre Ra-Rf e R∑-Rk, respectivamente; e L1 e L2 são -Y- (C(R5) (R6) )m - e -ClfR1) (R2))n-X- respectivamente.

[140] Em algumas modalidades da Fórmula (I), o anel A é fenil ou um heteroaril de 6 membros. Em outras modalidades, o anel A é fenil ou piridil. Em ainda outras modalidades, é fenil. Em ainda outras modalidades, o Anel A substituído por - (R3)p é. Em ainda outras modalidades, o Anel Aubstituído por -(R3)p é .

[141] Em algumas modalidades, cada R3 é independentemente deutério, flúor, cloro, bromo, metil, etil, propil, isopropil, metoxi, etoxi, isopropoxi, -CN, -CF3, - NH2, -NH(CI-4 alquil), -N (Ci-4alquil) 2, -CC^Ci-^alquil, -CO2H, - NHC (0) Ci-4alquil, -SO2C1-4 alquil, -C(0)NH2, -C (O) NH (Cj.-4alquil) , - C (0) N (Ci-4alquil) 2z ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, ou tiomorfolinil. Em ainda outras modalidades, cada R3 é independentemente flúor, cloro, bromo, metil, etil, propil, isopropil, metoxi, etoxi, isopropoxi, -CN, ou -CF3. Em ainda outras modalidades, cada R3 é flúor ou cloro.

[142] Em ainda outras modalidades, o Anel A substituído por -(R3)p é’ em que R e R são cada um independentemente H, flúor, ou cloro e M é CH ou N. Em algumas modalidades, R3a é flúor.

[143] Em algumas modalidades, p é 1 ou 2. Em outras modalidades, p é zero. Em ainda outras modalidades, p é 1. Em ainda outras modalidades, p é 2.

[144] Em algumas modalidades, o Anel B é um heteroaril biciclico. Em outras modalidades, o Anel B é um heteroaril biciclico de 9 membros.

[145] Em algumas modalidades, cada R4' é independentemente deutério, flúor, cloro, bromo, metil, etil, propil, isopropil, metoxi, etoxi, isopropoxi, -CN, -CF3, -NH2, - NH (Ci_4alquil) , -N (Ci-4alquil) 2, -CO2Ci-4alquil, -CO2H, -NHC(O)Ci- 4alquil, -SO2Ci-4alquil, -C(O)NH2, - C (0) NH (Ci-4alquil) , -C(O)N{Ci- 4alquil)2z ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, ou tiomorfolinil. Em ainda outras modalidades, cada R é independentemente flúor, cloro, bromo, metil, etil, propil, isopropil, metoxi, etoxi, isopropoxi, -CN, ou -CF3.

[146] Em outras modalidades, Anel B substituído por - (R4) q é:

[147] em que Z1, Z2, Z3, e Z6 são cada um independentemente -C(RX)- ou N;

[148] em que cada Rx é independentemente H, deutério, halogênio, Ci-4alquil, -O-Ci-4alquil, -OH, -NH2, -NHCi-4alquil, -NH- fenil, -NH-heteroaril, CN, ou -CF3;

[149] Z4 e Z5 sâo cada um independentemente -C- ou -N-; e

[150] Z7 é -CH-, -N-, ou -NH-;

[151] Em outras modalidades:

[152] (a) Z1, Z4 e Z7 são cada -N-;

[153] (b) Z1, Z5, e Z7 são cada -N-;

[154] (c) Z1 e Z3 são cada um -N- e Z7 é -NH-;

[155] (d) Z3 é -N- - e Z7 é -NH-;

[156] (e) Z3 e Z6 são cada -N- e Z7 é -NH-;

[157] (f) z2, Z4 e Z7 são cada -N-;

[158] (g) z1, Z2, Z4 e Z7 são cada -N-;

[159] (h) Z1, Z3 e Z4 são cada -N-;

[160] (i) z3 e Z4 são cada -N-;

[161] (j) Z1, Z2, Z5, e Z7 são cada -N-;

[162] (k) z 2 , z 5 ', e Z 7 são cada -N-;

[163] (D z3 e Z5 são cada -N-;

[164] (m) Z3, z5, e Z6 são cada -N-;

[165] (n) z1, Z5, Z6, e Z7 são cada -N-;

[166] (o) z2, z5, Z6, e Z7 são cada -N-; ou

[167] (p) z1, z3, e Z° são cada -N- e Z7 é -NH-.

[168] Em ainda outras modalidades de (a)-(p), cada Z do átomo do anel que não é expressamente definido de forma independente é -C- ou -C(RX)- (consistente com a definição de tal átomo de anel) . Em ainda outras modalidades, Z3 é -N-. Em outra modalidade, Z7 é -N- ou -NH-. Em ainda outras modalidades, Anel B substituído por -(R4)q é:

[169] em que Z1'7 são de outra forma definidos acima.

[170] Em ainda outras modalidades, Anel B substituído por -(R4)q é:

[171] Em ainda outras modalidades, Anel B substituído por - (R4) q eou.Em ainda outras modalidades, Anel B substituído por -(R )q é

[172] Em algumas modalidades, q é 0. Em outras modalidades, q é 1.

[173] Em algumas modalidades, R1 e R2 são cada um independentemente H, deutério, metil, etil, propil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, pirrolidinil, furanil, tiofuranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, fenil, ou heteroaril monocíclico, cada substituído ou não substituído poro na Fórmula (I). Em outras modalidades, R1 é H. Em ainda outras modalidades, R2 é deutério, metil, etil, propil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, pirrolidinil, furanil, tiofuranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, fenil, ou heteroaril monocíclico, cada substituído ou não substituído poro na Fórmula (I). Em ainda outras modalidades, R2 é H ou é metil ou etil, cada não substituído ou substituído por halogênio, -OH OCi_4alquil, -NH2, -NH (Ci-4alquil) , -N (Ci-4alquil) 2, -CO2H, -CO2Ci- 4alquil, -CONH2, cicloalquil, ou heterocicloalquil monociclico. Em ainda outras modalidades, R2 é H, metil, fluorometil,hidroximetil ou ciclopropil. Em ainda outras modalidades, R2 é H. Em ainda outras modalidades, Rz é metil. Em ainda outras modalidades, R1 é H, e R2 não é H e está na configuração estereoquimica mostrada abaixo:

[174] Em ainda outras modalidades, R1 e R2 são tomados juntos para formar um C3-6cicloalquil. Em outras modalidades, R1 e R" são tomados juntos para formar um heterocicloalquil de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído por Ci-4alquil.

[175] Em algumas modalidades, n é 1 ou 2. Ainda em outras modalidades, n é 1.

[176] Em algumas modalidades, R5 e R6 são cada um independentemente H, deutério, metil, etil, propil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, pirrolidinil, furanil, tiofuranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, fenil, ou heteroaril monociclico, cada substituído ou não substituído poro na Fórmula (I) . Em outras modalidades, cada R5 é H. Em ainda outras modalidades, cada R6 é independentemente H, ou é metil, etil, ou ciclopropil, cada substituído ou não substituído poro na Fórmula (I). Em ainda outras modalidades, cada R6 é independentemente H ou metil, não substituído ou substituído por -OH. Em ainda outras modalidades, cada R6 é H ou metil. Em ainda outras modalidades, R5 e R6 são tomados juntos para formar um Cs- 6cicloalquíl. Em outras modalidades, R5 e R6 são tomados juntos para formar um heterocicloalquil de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído por Ci-4alquil.

[177] Em algumas modalidades, m é 2 ou 3. Em outras modalidades, m é 2.

[178] Em algumas modalidades, R7 é H, deutério, metil, etil, propil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, pirrolidinil, furanil, tiofuranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, fenil, ou heteroaril monocíclico, cada substituído ou não substituído poro na Fórmula (I) . Em outras modalidades, R é H, ou é metil, etil, propil, isopropil, ou ciclopropil, cada não substituído ou substituído poro na Fórmula (I) . Em ainda outras modalidades, R é H ou é metil ou etil, cada não substituído ou substituído por halogênio, -OH, -OCi-^alquil, -NH2, -NH (Ci-4alquil) , -N (Ci-4alquil) 2, -CO2H, -CO2Ci-4alquil, -CONH2, cicloalquil, ou monocíclico heterocicloalquil. Em ainda outras modalidades, R7 é H, metil, hidroxietil, -CH2CONH2, ou 3- pirrolidinilmetil. Em ainda outras modalidades, R7 é H ou metil.

[179] Em algumas modalidades, cada um de X e Y é independentemente -O- ou -N(Rk)-. Em algumas modalidades, X é -0- ou -N(Rk)~. Em algumas modalidades, Y é -0-. Em algumas modalidades, cada Rk é independentemente H, metil, etil, propil, isopropil, ou ciclopropil. Em outras modalidades, cada Rk é independentemente H ou metil.

[180] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (I) ou (I-A) são os compostos de Fórmula (II):

[181] em que M, R3, q, R2, X, R7, e Z1 7 sâo como definidos em qualquer uma das várias formas mencionadas acima;

[182] R5a, R 5b, R 6a e R 6b são, cada um de R 5 e R 6 tal como definido em qualquer uma das várias maneiras recitados acima;

[183] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[184] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (I) ou (I-A) são os compostos de Fórmula (III):

[185] em que

[186] M é CH ou N;

[187] R3a e R 3b são cada um independentemente H, flúor, cloro, bromo, metil, etil, propil, isopropil, metoxi, etoxi, isopropoxi, -CN, ou -CF3;

[188] R2a é H ou é metil ou etil, cada não substituído ou substituído por halogênio, -OH, -OCi-4alquil, -NH2, -NH(Ci- 4alquil) , -N (Ci-4alquil) 2, -CO2H, -CO2Ci-4alquil, -CONH2, cicloalquil, ou heterocicloalquil monociclico;

[189] X1 é 0 ou -N(CH3)-;

[190] R5a, R6a, R5b, e R6b são cada um independentemente H, ou metil ou etil, cada não substituído ou substituído por halogênio, -OH, -OCi-6alquil, ~NH2, -NH (Cx_4alquil) , -N(Ci- 4alquil)2f -CO2H, -CON (Ci-4alquil) , -CON (Ci-4alquil) 2, cicloalquil, ou heterocicloalquil monociclico;

[191] R7a é H ou é metil ou etil, cada não substituído ou substituído por halogênio, -OH, -OCi-4alquil, -NH2, -NH(Ci- 4alquíl), -N (Ci~4alquil) 2, -CO2H, -CO2Ci-4alquil, -CONH2, -CONH(Ci- 4alquil), -CON (Ci-4alquil) 2, cicloalquil, ou heterocicloalquil monociclico;

[192] Z1’7 são como definidos em qualquer uma das várias formas mencionadas acima;

[193] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[194] Em algumas modalidades da Fórmula (III), M é CH.

[195] Em outras modalidades, R3a e RJb são cada um independentemente H, flúor ou cloro. Em ainda outras modalidades, R3a é H ou flúor. Em ainda outras modalidades, R3a é flúor. Em ainda outras modalidades, R3b é H ou cloro.

[196] Em algumas modalidades de Fórmula (III), R2a é H,metil, fluorometil, ou ciclopropil.

[197] Em algumas modalidades ou Formula (III), X1 é 0.Em outras modalidades, X é -NÍCHa)-.

[198] Em algumas modalidades, R7a é H, metil,hidroxietil, -CH2CONH2, ou 3- pirrolidinilmetil. Em outras modalidades, R7a é H ou metil.

[199] Em algumas modalidades, compostos de Fórmula (I)ou (I-A) são compostos de Fórmula (IV):

[200] em que

[201] M é CH ou N;

[202] X1 e X1' são independentemente -C (Rla) (R2a)-, -S-, - S(O)-, -S(0)2-,-0- ou -N(Rk')-;

[203] cada Rla e R2a é independentemente H, deutério, Ci- 6alquil, C3-6cicloalquil, Cg-io aril, -CfOÍOR3', -C (O) NRaRb', - NRa'Rb', -SRa' , -S(O)Ra', -S(O)NRa', -S(O)2Ra', -S (O) 2NRa' ou -ORa em que cada átomo de hidrogênio em Ci-ealquil é independentemente opcionalmente substituído por deutério, halogênio, -OH, ~OCi- 4alquil, -NH2, -NH (Ci-4alquil) , -N (Ci-4alquil) 2, NHC (O) Ci-4alquil, - N (Ci-4alquil) C (O) Ci-4alquil, -NHC (O) NHCi-4alquil, -N(Ci-4alquil) C (0) NHC alquil, NHC (O) N (Ci-4alquil) 2, -N(CX_4alquil)C(O)N(Ci_4alquil)2, -NHC (O) OCi-4alquil, -N(CX-4alquil) C (O) OC1_4alquil, -CO2H, -CO2Ci-4alquil, -CONH2, -CONH(Ci- 4alquil) , -CON (Ci-4alquil) 2, -SCi-4alquil, -S (O) Ci-4alquil, -S(O)2Ci- 4alquil, -S (O) NH (Ci-4alquil) , -S (O) 2NH (Ci-4alquil) , -S(O)N(Ci- 4alquil)2, -S (O) 2N (Ci-4alquil) 2, C3-6cicloalquil, ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros;

[204] R3a e R3b são cada um independentemente H, deutério, flúor, cloro, bromo, metil, etil, propil, isopropil, metoxi, etoxi, isopropoxi, -CN, ou -CF3;

[205] R7a é H, Ci-galquil ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros, em que cada átomo de hidrogênio em Ci-6alquil ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros é independentemente opcionalmente substituído por deutério, halogênio, -CN, -OH, - OCi-4alquil, -NH2, -NH (Ci-4alquil) , -N (Ci-4alquil) 2, -CO2H, -CO2Ci- 4alquil, -CONH2, -CONH (Ci-4alquil) , -CON (Ci-4alquil) 2, cicloalquil, ou heterocicloalquil monocíclico;

[206] cada Rk’ é independentemente H, deutério, Cx_ 6alquil, C2-6alquenil, C2_6alquinil, Cs-gcicloalquil,heterocicloalquil de 3 a 7 membros, Cg-io aril, ou heteroaril mono ou biciclico; em que cada átomo de hidrogênio em Ci-ealquil, C2_6alquenil, Cz-ealquinil, C3-6cicloalqu.il, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, Cβ-io aril, ou heteroaril mono ou biciclico em Rk' é independentemente opcionalmente substituído por deutério, halogênio, Ci-ealquil, Ci-ghaloalquil ou -ORa;

[207] em que cada Ra e Rb é independentemente H, deutério, Ci-6alquil, Cz-eβlquenil, Cz-ealquinil, Ca-gcicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, C6-io aril, ou heteroaril;

[208] cada Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 ou Z7 é independentemente N, NH, ou C(RX), em que cada Rx quando presente é independentemente H, deutério, halogênio, Ci-4alquil, -O-Ci- 4alquil, -OH, -NH2,-NH (Ci-4alquil) , -NH(fenil), -NH(heteroaril), CN, ou -CF3, contanto que pelo menos um de Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 ou Z1 seja N ou NH; e

[209] m' é 2 ou 3;

[210] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[211] Em algumas modalidades, Z1, Z4 e Z7 são N, e Z2, Z3, Z5 e Z6 são C(RX), em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, Z1 e Z3 são N, Z7 é NH e Z2, Z4, Z5, e Z6 são C(RX), em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, Z1, Z3 e Z6 são N, Z7 é NH e Z2, Z4 e Z5 são C (Rx) , em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, Z3 é N, Z1 é NH e Z1, Z2, Z4, Z5, e Z6 são C(RX), em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, Z3 e Z5 são N, Z7 é NH e Z1, Z2, Z4 e Z5 são C(RX), em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, Z2, Z4 e Z7 são N e Z1, Z3, Z5 e Z6 são C(RX), em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, Z1, Z5 e Z7 são N e Z2, Z3, Z4 e Z6 são C(RA), em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, Z1, Z2, Z4 e Z7 são N e Z3, Z5 e Z6 são C(RX), em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, Z1, Z2, Z5 e Z7 são N e Z3, Z4 e Z6 são C(RX), em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, Z3, Z5 e Z6 são N e Z1, Z2, Z4 e Z7 são C(RX), em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, Z1, Z5, Z6 e Z7 são N e Z2, Z3 e Z4 são C(RX), em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, Z1, Z2 e Z4 são N e Z3, Z5, Z6 e Z7 são C(RX), em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, Z1, Z3 e Z4 são N e Z2, Z5, Z6 e Z7 são C(RX), em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, Z3 e Z4 são N e Z1, Z2, Z5, Z6 e Z7 são C(RX), em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, Z2, Z5 e Z7 são N e Z1, Z3, Z4 e Z6 são C (Rx) , em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, Z3 e Z5 são N e Z1, Z2, Z4, Z6 e Z7 são C(RX), em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, Z2, Z5, Z6 e Z7 são N e Z1, Z3 e Z4 são C(RX), em que cada Rx quando presente é H.

[212] Em algumas modalidades, Rk é selecionado do grupo que consiste em H, metil, etil, propil, iso-propil, ciclopropil, 2-hidroxietil, 2-hidroxi-2-metil-propil, e N-metil-pirrol-3-il. Em algumas modalidades, M é CH. Em algumas modalidades, M é CH, Z1, Z4 e Z7 são N, e Z2, Z3, Z5 e Z6 são C(RX), em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, M é CH, Z1, Z4 e Z7 são N, Z2, Z3, Z5 e Z6 são C (Rx) , em que cada Rx quando presente éH, e X1 é -N(Rk’)-. Em algumas modalidades, M é CH, Z1, Z4 e Z7 são N, Z2, Z3, Z5 e Zb são C(RX), em que cada Rx quando presente é H, X1 é -N(Rk')~, e X1' é -0-. Em algumas modalidades, M é CH, Z1, Z4 e Z7 são N, Z2, Z3, Z5 e Z6 são C(RX), em que cada RK quando presente é H, X1 é -C (Rla) (R2a)-, e X1' é -0-.

[213] Em algumas modalidades, compostos de Fórmula (I) ou (I-A) são compostos de Fórmula (V):

[214] em que

[215] M é CH ou N;

[216] X1 e X1' são independentemente -C(Rla) (R2a)~, -S-, - S(0)-, -S(0)2-,-0- ou -N(Rk')-;

[217] cada Rla e R2a é independentemente H, deutério, Ci- galquil, Cg-gcicloalquil, Cβ-io aril, -C(O)ORa , -C(O)NRa,Rb , - NRa'Rb', -SRa', -S(O)Ra', -S(O)NRa' , -S(O)2Ra', -S (O) 2NRa' ou -0Ra em que cada átomo de hidrogênio em Ci_6alquil é independentemente opcionalmente substituído por deutério, halogênio, -OH, -OCi- 4alquil, -NH2, -NH (Ci-íalquil) , -N (Ci-4alquil) 2, NHC (0) Ci-4alquil, - N (Ci-4alquil) Ç (O) Ci-4alquil, -NHC (0) NHCi-4alquil, -N(Ci- 4alquil) C (0) NHCi-4alquil, NHC (O) N (Ci-4alquil) 2, -N(Ci- 4alquil)C(O)N(C1-4alquil)2, -NHC (0) OCi-4alquil, -N(Ci- 4alquil)C (O)OCi-4alquil, -CO2H, -CO2Ci-4alquil, -CONH2, -CONHfCi- 4alquil) , -CON (Ci-4alquil) 2, -SCi-4alquil, -S (0) Ci-4alquil, -S(O)2Ci- 4alquil, -S (O)NH(Ci-4alquil) , -S (0} 2NH (Ci-4alquil) , -S(O)N(Ci- 4alquil)2f -S (O) 2N (Ci-4alquil) 2, Ca-ecicloalquil, ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros;

[218] R3a e R3b são cada um independentemente H, flúor, cloro, bromo, metil, etil, propil, isopropil, metoxi, etoxi, isopropoxi, -CN, ou -CF3;

[219] R7a é H, Ci-ealquil ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros, em que cada átomo de hidrogênio em Cj-galquil ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros é independentemente opcionalmente substituído por halogênio, -OH, -OCi-4alquil, -NH2, -NH (C1-4alqu.il) , -N (Ci-4alquil) 2, -CO2H, -CO2Ci-4alquil, -CONH2, - CONH (Ci-4alquil) , -CON (Ci-4alquil) 2, cicloalquil, ou heterocicloalquil monociclico;

[220] cada Rk' é independentemente H, deutério, C4_ 6alquil, C2-ealquenil, C2-6alquinil, C3-6cicloalquil,heterocicloalquil de 3 a 7 membros, Cs-io aril, ou heteroaril mono ou biciclico; em que cada átomo de hidrogênio em Ci-θalquil, C2- βalquenil, C2-6alquinil, Cs-βcicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, C6-io aril, ou heteroaril mono ou biciclico em Rk' é independentemente opcionalmente substituído por deutério, halogênio, Ci-6alquil, Ci-ghaloalquil ou -ORa;

[221] em que cada Ra e Rb é independentemente H, deutério, Ci-galquil, C2-6alquenil, C2-εalquinil, Ca-gcicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, C6-i0 aril, ou heteroaril;

[222] cada Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Ze ou Z7 é independentemente N, NH, ou C(RX), em que cada Rx quando presente é independentemente H, deutério, halogênio, Ci-4alquil, -O-Cj.- 4alquil, -OH, -NH2, -NH(Ci^alquil) , -NH(fenil), -NH(heteroaril) , CN, ou -CF3, contanto que pelo menos um de Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 ou Z7 seja N ou NH; e

[223] m' é 2 ou 3;

[224] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[225] Em algumas modalidades, Z1, Z4 e Z7 são N, e Z2,Z3, Z5 e Z6 são C(RX), em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, Z1 e Z3 são N, Z7 é NH e Z2, Z4, Z5, e Z6 são C(RX), em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, Z1, Z3 e Z6 são N, Z7 é NH e Z2, Zi e Z5 são C(RX), em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, Z3 é N, Z1 é NH e Z1, Z2, Z4, Z5, e Z6 são C(RX), em que cada Rx quando presente e H. Em algumas modalidades, Z e Z são N, Z e NH e Z , Z2, Z4 e Z5 são C (Rx) , em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, Z2, Z4 e Z7 são N e Z1, Z3, Z5 e Z6 são C(RX), em que cada Rz quando presente é H. Em algumas modalidades, Z1, Z5 e Z ’are N e Z2, Z3, Z4 e Z6 são C(RX), em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, Z1, Z2, Z4 e Z7 são N e Z3, Z5 e Z6 são C(RX), em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, Z1, Z2, Z5 e Z7 são N e Z3, Z4 e Z6 são C(RX) , em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, Z3, Z5 e Z6 são N e Z1, Z2, Z4 e Z7 são C(RX), em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, Z1, Z5, Z6 e Z7 são N e Z2, Z3 e Z4 são C(RX), em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, Z1, Z2 e Z4 são N e Z3, Z5, Z6 e Z7 são C(RX), em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, Z1, Z3 e Z4 são N e Z2, Z5, Z6 e Z7 são C(RX), em que cada Rz quando presente é H. Em algumas modalidades, Z3 e Z4 são N e Z1, Z2, Z5, Z6 e Z' são C(RX), em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, Z2, Z5 e Z7 são N e Z1, Z3, Z4 e Z6 são C(RX), em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, Z3 e Z5 são N e Z1, Z2, Z4, Z6 e Z7 são C(RX), em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, Z2, Z5, Z6 e Z7 são N e Z1, Z3 e Z4 são C(RX), em que cada Rx quando presente é H.

[226] Em algumas modalidades, Rk' é selecionado do grupo que consiste em H, metil, etil, propil, iso-propil, ciclopropil, 2-hidroxietil, 2-hidroxi-2-metil-propil, e N-metil-pirrol-3-il. Em algumas modalidades, M é CH. Em algumas modalidades, M é CH, Z1, Z4 e Z7 são N, e Z2, Z3, Z5 e Z6 são C(RX), em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, M é CH, Z1, Z4 e Z7 são N, Z2, Z3, Z5 e Z6 são C(RX), em que cada Rx quando presente é H, e X1 é -N (Rk' Em algumas modalidades, M é CH, Z1, Z4 e Z7 são N, Z2, Z3, Z5 e Z6 são C(RX), em que cada Rx quando presente éH, X1 é -N(Rk')-, e X1' é -0—. Em algumas modalidades, M é CH, Z1, Z*3 e Z7 são N, Z2, Z3, Z5 e Zs são C(RX), em que cada Rx quando presente é H, X1 é -C(Rla) (R2a)-, e X1' é -0-.

[227] Em algumas modalidades, compostos de Fórmula (I)ou (I-A) são compostos selecionado do grupo que consiste em

[228] em que

[229] M é CH ou N;

[230] X1 e X1' são independentemente -C (Rla) (R2a)-, -S-, - S(O)-, —S(O)2—, -0- ou -N(Rk' )-; cada Rla e R2a é independentemente H, deutério, Ci-θalquil, Ca-gcicloalquil, C6-io aril, -C(O)ORa', - C (0) NRa' Rb' , -NRa'Rb', -SRa', -S(O)Ra', -S(O)NRa', -S(O)2Ra', -S(O)2NRa ou -ORa em que cada átomo de hidrogênio em Ci-θalquil é independentemente opcionalmente substituído por deutério, halogênio, -OH, -0Ci-4alquil, -NH2, -NH (Ci-4alquil) , -N (Ci-4alquil)2, NHC (0) Ci-4alquil, -N (Ci~4alquil) C (0) Ci-4alquil, - NHC (O)NHCi-4alquil, -N (Ci-4alquil) C (O) NHCi-4alquil, -NHC (0) N (C^ 4alquil)2, -N (Ci-4alquil) C (0)N (Ci-4alquil) 2, -NHC (O) 0C1_4alquil, - N (Ci-4alquil) C (0) 0Ci-4alquil, -C02H, -CO2Ci-4alquil, -CONH2, - CONH (Ci-4alquil) , -CON (Ci-4alquil) 2, -SCi-4alquil, -S (0) Ci-4alquil, - S(O)2C1_4alquil, -S (0) NH (Ci-4alquil) , -S (0) 2NH (Ci-4alquil) , -S (0) N (Ci-4alquil) 2, -S (0) 2N (Ci-4alquil) 2, C3_6cicloalquil, ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros;

[231] R3a e R3b são cada um independentemente H, flúor, cloro, bromo, metil, etil, propil, isopropil, metoxi, etoxi, isopropoxi, -CN, ou -CF3;

[232] R7a é H, Ci-ealquil ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros, em que cada átomo de hidrogênio em Ci-galquil ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros é independentementeopcionalmente substituído por halogênio, -OH, -OCi-4alquil, -NH2, -NH (Ci-4alquil) , -N (Ci-4alquil) 2, -CO2H, -CO2Ci-4alquil, -CONH2, - CONH (Ci-4alquil) , -CON (Ci-4alquil) 2, cicloalquil, ou heterocicloalquil monociclico;

[233] cada Rk' é independentemente H, deutério, Ci- 6alquil, C2-galquenil, C2-galquinil, C3-6cicloalquil,heterocicloalquil de 3 a 7 membros, Cg-io aril, ou heteroaril mono ou biciclico; em que cada átomo de hidrogênio em Ci-galquil, C2- 6alquenil, C2-ealquinil, Ca-gcicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, C6-i0 aril, ou heteroaril mono ou biciclico em Rk/ é independentemente opcionalmente substituído por deutério, halogênio, Ci-galquil, Cj-$haloalquil ou -0Ra;

[234] em que cada Ra' e Rb' é independentemente H, deutério, Ci-galquil, C2_6alquenil, C2-6alquinil, Ca-ecicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, Cβ-io aril, ou heteroaril;

[235] cada Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 ou Z7 é independentemente N, NH, ou C(RX), em que cada Rx quando presente é independentemente H, deutério, halogênio, Ci-4alquil, -O-Ci- 4alquil, -OH, -NH2, -NH (Ci-4alquil) , -NH (fenil), -NH (heteroaril) , CN, ou -CF3, contanto que pelo menos um de Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 ou Z7 seja N ou NH; e

[236] m' é 2 ou 3;

[237] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[238] Em algumas modalidades, Z1, Z4 e Z7 são N, e Z2, Z3, Z5 e Z6 são C(RX), em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, Z1 e Z3 são N, Z7 é NH e Z2, Z4, Z5, e Z6 são C(RX), em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, Z1, Z3 e Z6 são N, Z7 é NH e Z2, Z4 e Z5 são C(RX), em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, Z3 é N, Z7 é NH e Z1, Z2, Z4, Z5, e Z6 são C(RX), em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, Z3 e Z6 são N, Z7 é NH e Z1, Z2, Z4 e Z5 são C(RX), em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, Z2, Z4 e Z7 são N e Z1, Z3, Z5 e Z6 são C(RX), em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, Z1, Z5 e Z7 são N e Z2, Z3, Z4 e Zs são C(RX), em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, Z , Z , Z e Z são N e Z , Z5 e Z6 são C(RX), em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, Z1, Z2, Z5 e Z7 são N e Z3, Z4 e Z6 são C(RX), em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, Z3, Z5 e Z° são N e Z1, Z2, Z4 e Z7 são C(RX) , em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, Z1, Z5, Z6 e Z' são N e Z2, Z3 e Z4 são C(RX), em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, Z1, Z2 e Z4 são N e Z1, Z5, Z6 e Z7 são C(RX), em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, Z1, Z2 e Z4 são N e Z5, Z5, Z6 e Z7 são C(RX), em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, Z3 e Z4 são N e Z1, Z2, Z5, Ze e Z7 são C(RX), em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, Z2, Z5 e Z’ são N e Z1, Z3, Z4 e Z6 são C(RX), em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, Z3 e Z5 são N e Z1, Z2, Z4, Z6 e Z7 são C(RX), em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, Z2, Z5, Z6 e Z7 são N e Z1, Z3 e Z4 são C(RX) , em que cada Rx quando presente é H.

[239] Em algumas modalidades, Rk' é selecionado do grupo que consiste em H, metil, etil, propil, iso-propil, ciclopropil, 2-hidroxietil, 2-hidroxi-2-metil-propil, e N-metil-pirrol-3-il. Em algumas modalidades, M é CH. Em algumas modalidades, M é CH, Z1, Z4 e Z7 sào N, e Z2, Z3, Z5 e Z6 são C(RX), em que cada Rx quando presente é H. Em algumas modalidades, M é CH, Z1, Z4 e Z7 são N, Z2, Z3, Z5 e Z6 são C(RX), em que cada Rx quando presente é H, e X1 é -N(Rk'Em algumas modalidades, M é CH, Z1, Z4 e Z7 são N, Z2, Z3, Z5 e Z6 são C(RX), em que cada Rx quando presente é H, X1 é -N(Rk')-, e X1' é -0-. Em algumas modalidades, M é CH, Z1, Z4 e Z7 são N, Z2, Z3, Z5 e Z6 são C(RX), em que cada Rx quando presente é H, X1 é -C(Rla) (R2a)-, e X1' é -O-.

[240] Em outras modalidades, o composto de Fórmula (I) ou (I-A) é selecionado do grupo que consiste em (13R)-5,13- dimetil-6,7-di-hidro-13H-l,15-etenopirazolo [4,3- f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin-4(5H)-ona; 5,13- dimetil-6,7-di-hidro-13H-l,15- etenopirazolo[4,3- f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin-4(5H)-ona; (13R)-11- flúor-5,13-dimetil-6,7-di-hidro-13H-l,15-etenopirazolo[4,3-f][1, 10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin-4(5H)-ona; 11-flúor-5,13- dimetil-6,7-di-hidro-13H-l,15-etenopirazolo[4,3- f][ 1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin-4(5H)-ona; (13RJ-12- cloro-11-flúor-5,13-dimetil-6,7-di-hidro-13H-l,15- etenopirazolo [4,3-f] [1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotrideein- 4 (5H)-ona; 12-cloro-ll-flúor-5,13-dimetil-6,7-di-hidro-13H-l,15- etenopirazolo [4,3-f] [1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin- 4(5H)-ona; (13R)-12-cloro-ll-flúor-5-(2-hidroxietil}-13-metil- 6, 7-di-hidro-13H-l,15-etenopirazolo[4,3- f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin-4(5H)-ona; 12-cloro-ll- flúor-5-(2-hidroxietil)-13-metil-6,7-di-hidro-13H-l,15- etenopirazolo [4,3-f] [1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin- 4 (5H)-ona; 2-[(13R)-12-cloro-ll-flúor-13-metil-4-oxo-6,7-di- hidro-13H-l,15-etenopirazolo[4,3-f] [1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin-5(4H)-il]acetamida; 2- [12-cloro-ll-flúor-13-metil-4-oxo-6,7-di-hidro-13H-l,15- etenopirazolo [ 4,3-f] [1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin- 5(4H)-il]acetamida; (13R)-12-cloro-ll-flúor-13-raetil-5- (pirrolidin-2-ilmetil)-6,7-di-hidro-13H-l,15-etenopirazolo[4,3- f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin-4(5H)-ona; 12-cloro-ll- flúor-13-metil-5-(pirrolidin-2-ilmetil)-6, 7-di-hidro-13H-l,15- etenopirazolo [4,3-f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin- 4(5H)-ona; (13R)-12-cloro-ll-flúor-7-(hidroximetil)-5,13- dimetil-6,7-di-hidro-13H-l,15-etenopirazolo[4,3- f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin-4(5H)-ona; 12-cloro-l1- flúor-7-(hidroximetil)-5,13-dimetil-6,7-di-hidro-13H-l,15- etenopirazolo [ 4, 3-f ] [1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin- 4(5H)-ona; (13S)-11-flúor-13-(flúormetil)-5-metil-6,7-di-hidro- 13H-1,15-etenopirazolo[4,3- f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin-4(5H)-ona; ll-flúor-13- (flúormetil)-5-metil-6,7-di-hidro-13H-l, 15-etenopirazolo[4,3- f] [ 1,101 4,8]benzodioxadiazaciclotridecin-4(5H)-ona; (13R)-13- ciclopropil-ll-flúor-5-metil-6,7-di-hidro-13H-l,15- etenopirazolo [ 4 , 3-f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin- 4(5H)-ona; 13-ciclopropil-ll-flúor-5-metil-6,7-di-hidro-13H- 1,15-etenopirazolo[4,3-f] [1,10,4,8] benzodioxadiazaciclotridecin- 4(5H)-ona; (13R)-11-flúor-13-metil-6,7-di-hidro-13H-l,15- etenopirazolo [4,3-f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin- 4(5H)-ona; 11-flúor-13-metil-6, 7-di-hidro-13H-l,15- etenopirazolo [4,3-f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin- 4(5H)-ona; (13R)-12-cloro-ll-flúor-13-metil-õ,7-di-hidro-13H- 1,15-etenopirazolo[4,3-f] [1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin- 4(5H)-ona; 12-cloro-ll-flúor-13-metil-6, 7-di-hidro-13H-l,15- etenopirazolo [4,3-f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin- 4(5H)-ona; 12-cloro-ll-flúor-6-metil-6, 7-di-hidro-13H-l,15- etenopirazolo [4,3-f] [1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin- 4(5H)-ona; 12-cloro-ll-flúor-7-metil-6,7-di-hidro-13H-l,15- etenopirazolo [4,3-f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin- 4(5H)-ona; (8R)-9-cloro-10-flúor-8-metil-15,16-di-hidro-8H-3,6- etenoimidazo[5,1 —f] [1, 10,4,7, 8]benzodioxatriazaciclotridecin- 17{14H)-ona; 9-cloro-10-flúor-8-metil-15,lβ-di-hidro-8H-3,6- etenoimidazo[5,1-f][1,10,4,7, 8]benzodioxatriazaciclotridecin- 17(14H)-ona; (7R)-8-cloro-9-flúor-7-metil-14,15-di-hidro-2H,7H- 3,5- (azenometeno)pirrolo[3,4- f] [1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin-lβ(13H)-ona; 8-cloro-9- flúor-7-metil-14,15-di-hidro-2H,7H-3, 5-(azenometeno)pirrolo[3,4- f] [1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin-16(13H)-ona; (5R)-3- flúor-5-metil-14,15-di-hidro-5H,10H-9,7-(azenometeno)pirido[2,3- k]pirrolo[3,4-d][1,10,3,7]dioxadiazaciclotridecin-12(13H)-ona; 3-flúor-5-metil-14,15-di-hidro-5H,10H-9,7- (azenometeno)pirido[2,3-k]pirrolo[3,4- d] [1,10,3,7]dioxadiazaciclotridecin-12(13H)-ona; (5R)-3-flúor- 5,16-dimetil-13,14,15,16-tetra-hidro-5H-9,7- (azenometeno)pirido[2,3-k]pirrolo[3,4-d][1,3,7, 10]oxatriazaciclotridecin-12(10H)-ona; 3-flúor-5,16-dimetil- 13,14,15,16-tetra-hidro-5H-9,7-(azenometeno)pirido[2,3- k]pirrolo[3,4-d][1,3,7,10]oxatriazaciclotridecin-12(10H)-ona; (13R)-12-cloro-ll-flúor-5,13-dimetil-6,7-di-hidro-2H,13H-1,15- (azenometeno)pirrolo[3,4-f][1,10,4]benzodioxazaciclotridecin- 4(5H)-ona; 12-cloro-ll-flúor-5,13-dimetil-6,7-di-hidro-2H,13H- 1,15- (azenometeno)pirrolo[3,4- f][1,10,4]benzodioxazaciclotridecin-4(5H)-ona; (7R)-8-cloro-9- flúor-7,15-dimetil-l4,15-di-hidro-2H,7H-3,5- (azenometeno)pirazolo[3,4-f][1,10,4]benzodioxazaciclotrideein- 16 (13H)-ona; 8-cloro-9-flúor-7,15-dimetil-14,15-di-hidro-2H,7H- 3,5-(azenometeno)pirazolo[3,4- f] [1,10,4]benzodioxazaciclotridecin-16(13H)-ona; ll-flúor-14- metil-β,7,13,14-tetra-hidro-l,15-etenopirazolo[4,3- f] [1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; cloro-ll-flúor-13,14-dimetil-6,7,13,14-tetra-hidro-l,15- etenopirazolo [ 4,3-f] [1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)- ona; 12-cloro-ll-flúor-13,14-dimetil-6,7,13,14-tetra-hidro-l,15- etenopirazolo [4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)- ona; 12-cloro-ll-flúor-5,14-dimetil-6,7, 13, 14-tetra-hidro- 15,1-(azenometeno)pirazolo[4,3- f][1,4,10]benzoxadiazaciclotridecin-4(5H)-ona; 12-cloro-ll- flúor-14-metil-6,7,13,14-tetra-hidro-15, 1- (azenometeno)pirazolo[4,3- f][ 1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; 12-cloro-ll- flúor-14-metil-6,7,13,14-tetra-hidro-l,15- (azenometeno)pirrolo[3,2-f] [1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin- 4 (5H)-ona; 12-cloro-ll-flúor-14-metil-6,7,13,14-tetra-hidro- 1,15- (azenometeno)pirrolo[3,2- f][1,4,10]benzoxadiazaciclotridecin-4(5H)-ona; 9-cloro-10-flúor- 7-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-3,β-etenoimidazo[5,1- f] [1,4,7,8,10]benzoxatetraazaciclotridecin-17(14H)-ona; 9-cloro- 10-flúor-7-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-6,3- (azenometeno)imidazo[5,1- f][1,4,7,8,10]benzoxatetraazaciclotridecin-17(14H)-ona; 9-cloro- 10-flúor-7-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-6,3- (azenometeno)imidazo[5,1-f][1,4,7,10]benzoxatriazaciclotridecin- 17(14H)-ona; 9-cloro-10-flúor-7-metil-7,8,15, 16-tetra-hidro-3,6- (azenometeno)pirrolo[2,1-f][1,4,7,10]benzoxatriazaciclotrideein- 17 (14H)-ona; 9-cloro-10-flúor-7-metil-7,8,15, 16-tetra-hidro-3,6- (azenometeno)imidazo[2,1-f] [1,4,7,10]benzoxatriazaciclotridecin- 17(14H)-ona; 9-cloro-lO-flúor-7-metil-7, 8,15,16-tetra-hidro- 3,6-eteno[1,2,4]triazolo[3,4— f] [1,4,7,8,10]benzoxatetraazaciclotrideein-17(14H)-ona; 9-cloro- 10-flúor-7-metil-7, 8,15,16-tetra-hidro-6,3- (azenometeno) [l,2,4]triazolo[3,4- f] [1,4,7,10]benzoxatriazaciclotridecin-17(14H)-ona; 8-cloro-9- flúor-6~metil-6,7,14,15-tetra-hidro-2H-3,5- (azenometeno)pirrolo[3,4-f] [1,4,8,10] benzoxatriazaciclotridecin- 16 (13H)-ona; 8-cloro-9-flúor-6-metil-6, 7, 14,15-tetra-hidro-2H- 3,5-(azenometeno)pirazolo[3,4— f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-16(13H)-ona; 8-cloro-9- flúor-6-metil-6,7,14,15-tetra-hidro-2H-3,5- (azenometeno)pirazolo[3,4-f][1,4,10]benzoxadiazaciclotrideein- 16 (13H)-ona; 12-cloro-ll-flúor-5,14-dimetil-6,7,13,14-tetra- hidro-2H-l,15-(azenometeno)pirrolo[3, 4- f][1,4,10]benzoxadiazaciclotridecin-4(5H)-ona; (8R)-10-flúor- 8,16-dimetil-15,16-di-hidro-8H-3,6-etenoimidazo[5,1-f][1,10,4,7, 8]benzodioxatriazaciclotridecin-17{14H)-ona; 10-flúor-8,16- dimetil-15,16-di-hidro-8H-3,6-etenoimidazo[5,1-f][1,10,4,7, 8]benzodioxatriazaciclotridecin-17(14H)-ona; (7R)-9-flúor-7,15- dimetil-14,15-di-hidro-2H,7H-3,5-(azenometeno)pirrolo[3,4- f] [1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin-16(13H)-ona; e 9-flúor- 7,15-dimetil-14,15-di-hidro-2H, 7H-3,5-(azenometeno)pirrolo[3,4- f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin-16(13H)-ona; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[241] Em outras modalidades, o composto de Fórmula (I) ou (I-A) é selecionado do grupo que consiste em 12-cloro-ll- flúor-14-metil-6,7,13,14-tetra-hidro-l, 15-etenopirazolo[4,3- f] [1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; ll-flúor-3,14- dimetil-6,7,13,14-tetra-hidro-l,15-etenopirazolo[4,3- f] [1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; 10-flúor-8- metil-15,16-di-hidro-8H-3,6-etenoimidazo [5,1- f][1,10,4,7,8]benzodioxatriazaciclotridecin-17(14H)-ona; 10- flúor-7-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-3, 6-etenoimidazo[5,1- f] [1,4,7,8,10]benzoxatetraazaciclotridecin-17(14H)-ona; 14-etil- ll-flúor-6,7,13, 14-tetra-hidro-l, 15-etenopirazolo[4,3- f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; 11-flúor-14- propil-6,7,13, 14-tetra-hidro-l,15-etenopirazolo [4,3- f] [1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; ll-flúor-14- (propan-2-i1)-6,7,13,14-tetra-hidro-l, 15-etenopirazolo[4,3- f] [ 1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; 14- ciclopropil-ll-flúor-6,7,13,14-tetra-hidro-l,15- etenopirazolo [4,3-f] [1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)- ona; ll-flúor-14-(2-hidroxietil)-6,7,13,14-tetra-hidro-l,15- etenopirazolo [4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)- ona; ll-flúor-6,14-dimetil-6,7,13,14-tetra-hidro-l,15- etenopirazolo [4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)- ona; 14-metil-6,7,13,14-tetra-hidro-l,15-etenopirazolo[4,3- f] [ 1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; 11-flúor- 6, 7,13,14-tetra-hidro-l,15-etenopirazolo[4,3- f] [1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; ll-flúor-13- metil-6,7,13,14-tetra-hidro-l,15-etenopirazolo[4,3- f] [1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; (13R)-11- flúor-13-metil-6,7,13,14-tetra-hidro-l, 15-etenopirazolo[4,3- f] [ 1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; 12-cloro-ll- flúor-13-metil-6,7,13,14-tetra-hidro-l,15-etenopirazolo[4,3- f] [1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; ll-flúor-14- metil-4-oxo-4,5,6,7,13,14-hexa-hidro-l, 15-etenopirazolo[4,3 — f] [1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecino-7-carboxamida; 11-flúor- 7-(hidroximetil)-14-metil-6,7,13,14-tetra-hidro-l,15- etenopirazolo [4,3-f] [1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)- ona; 11-flúor-13-metil-4-oxo-4,5,6,7,13,14-hexa-hidro-l,15- etenopirazolo [4,3-f] [1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecino-7- carboxamida; ll-flúor-7-(hidroximetil)-13-metil-6,7,13,14-tetra~ hidro-1,15-etenopirazolo[4,3- f] [ 1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; ll-flúor-4- oxo-4,5,6,7,13,14-hexa-hidro-l,15-etenopirazolo[4,3- f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecino-7-carboxamida; 11-flúor- 7-(hidroximetil)-6,7,13,14-tetra-hidro-l, 15-etenopirazolo[4,3- f] [1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; metil 11- flúor-4-oxo-4,5,6,7,13,14-hexa-hidro-l, 15-etenopirazolo[4,3- f] [ 1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecino-13-carboxilato; 11- flúor-4-oxo-4,5,6,7,13,14-hexa-hidro-l,15-etenopirazolo[4,3- f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecino-13-carboxamida; 11- flúor-14-metil-6,7,13,14-tetra-hidro-l, 15-etenopirazolo[4,3- f]pirido[3,2-1][1,4,8,10]oxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; 11- flúor-13-metil-6,7,13,14-tetra-hidro-l, 15-etenopirazolo[4,3- f]pirido[3,2-1][1,4,8,10]oxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; 11- flúor-13-(propan-2-il)-6,7,13,14-tetra-hidro-l,15- etenopirazolo [4,3-f]pirido[3,2- 1] [1,4,8,10]oxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; 13-ciclopropil-ll- flúor-6,7,13,14-tetra-hidro-l, 15-etenopirazolo[4,3-f]pirido[3,2- 1] [1,4,8,10]oxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; 13-ciclopropil-ll- flúor-6,7,13,14-tetra-hidro-l,15-etenopirazolo[4,3- f] [1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; ll-flúor-13- (propan-2-il)-6,7,13,14-tetra-hidro-l,15-etenopirazolo[4,3- f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H}-ona; ll-flúor-6,7- di-hidro-13H-l,15-etenopirazolo[4,3- f][1,10,4,8]benzoxatiadiazaciclotridecin-4(5H)-ona; 11-flúor- 6, 7-di-hidro-13H-l,15-etenopirazolo[4,3- f][1,10,4,8]benzoxatiadiazaciclotridecin-4(5H)-ona 14,14- dioxido; 6,7-di-hidro-13H-l,15-etenopirazolo[4,3- f][10,1,4,8]benzoxatiadiazaciclotridecin-4(5H)-ona; 14-metil- 6, 7,13,14-tetra-hidro-l,15-etenopirazolo[4,3- f] [ 1,4,8,10]benzotiatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; 13-metil- 6,7,13,14-tetra-hidro-l,15-etenopirazolo[4,3— f] [1,4,8,10]benzotiatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; ll-flúor-6,7- di-hidro-5H-l,15-etenopirazolo[3,4— e][11,1,2,4,8]benzoxatiatriazaciclotridecin-4(14H)-ona 13,13- dioxido; 11-flúor-14-metil-6,7-di-hidro-5H-l,15- etenopirazolo [3,4-e][11,1,2,4,8]benzoxatiatriazaciclotridecin- 4(14H)-ona 13,13-dioxido; 12-flúor-15-metil-5,6,7,8,14,15-hexa- hidro-4H-l, 16-eteriopirazolo [4,3- g] [1,5,9,11]benzoxatriazaciclotetradecin-4-ona; 12-flúor-14- metil-5,6,7,8,14,15-hexa-hidro-4H-l, 16-etenopirazolo[4,3- g] [1,5,9,11]benzoxatriazaciclotetradecin-4-ona; (14R)-12-flúor- 14-m.etil-5, 6,7,8,14,15-hexa-hidro-4H-l, 16-etenopirazolo [4,3- g] [1,5, 9,11]benzoxatriazaciclotetradeciπ-4-ona; 11-flúor-7,14- dimetil-4,5,6,7,13,14-hexa-hidro-8H-l, 15-etenopirazolo[3,4- e] [2,4,10]benzotriazaciclotridecin-8-ona; 11-flúor-7,14-dimetil- 6,7,13,14-tetra-hidro-l,15-etenopirazolo[3,4- e] [7,2,4,10]benzoxatriazaciclotridecin-8(5H)-ona; 11-flúor-7,14- dimetil-4,5,6,7,13,14-hexa-hidro-δH-l, 15-etenopirazolo[3,4- e] [2,4,7,10]benzotetraazaciclotridecin-8-ona; ll-flúor-4,7,14- trimetil-4,5,6,7,13,14-hexa-hidro-8H-l, 15-etenopirazolo[3,4- e] [2,4,7,10]benzotetraazaciclotridecin-8-ona; 11-flúor-7,14- dimetil-6,7,13,14-tetra-hidro-l, 15-etenopirazolo[3,4- e] [7,2,4,10]benzotiatriazaciclotridecin-θ(5H)-ona; 11-flúor- 7,14-dimetil-6,7,13,14-tetra-hidro-l, 15-etenopirazolo[3,4- e] [7,2,4 ,10]benzotiatriazaciclotridecin-8(5H)-ona 4,4-dioxido; e 12-flúor-8,15-dimetil-5,6,7, 8, 14,15-hexa-hidro-9H-l,16- etenopirazolo[3,4-e][7,2,4,8,11]benzotiatetraazaciclotetradecin- 9-ona 4,4-dioxido; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[242] Em outras modalidades, o composto de Fórmula (I) ou (I-A) é selecionado do grupo que consiste em ll-cloro-13- metil-6,7,13,14-tetra-hidro-l,15-etenopirazolo [4,3- f] [1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4 (5H)-ona; 13-etil-ll- flúor-6,7,13, 14-tetra-hidro-l, 15-etenopirazolo[4,3- f] [1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4 (5H)-ona; 13-ciclobutil- 11-flúor-6,7,13,14-tetra-hidro-l,15-etenopirazolo[4,3- f] (1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4 (5H) -ona; ll-flúor-14- metil(6, 6, 7,7-2H4)-6,7,13,14-tetra-hidro-l,15-etenopirazolo[4,3- f] [1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; ll-flúor-13- fenil-6,7,13,14-tetra-hidro-l,15-etenopirazolo[4,3 - f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; 13- (ciclopropilmetil)-ll-flúor-6,7,13, 14-tetra-hidro-l,15- etenopirazolo [4,3-f] [1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4 (5H)~ ona; (72?, 147?) -12-flúor-7-hidroxi-14-metil-5, 6,7,8,14, 15-hexa- hidro-4 2í-l,16-etenopirazolo[4,3— g] [1,5,9,11]benzoxatriazaciclotetradecin-4-ona; (7S, 142?)-12- flúor-7-hidroxi-14-metil-5,6,7,8,14,15-hexa-hidro-42í-l,16- etenopirazolo [4,3-g][1,5,9,11]benzoxatriazaciclotetradecin-4- ona; (72?, 132?) -11 -f lúor-7,13-dimetil-6, 7,13,14-tetra-hidro-l, 15- etenopirazolo [4,3-f] [1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4 (5H)~ ona; (7S, 132?) -ll-flúor-7,13-dimetil-6,7,13, 14-tetra-hidro-l, 15- etenopirazolo [4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)- ona; (72?) - ll-flúor-7,14-dimetil-6, 7,13, 14-tetra-hidro-l, 15- etenopirazolo [4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(511)- ona; (62?) -ll-flúor-6,14-dimetil-6, 7,13,14-tetra-hidro-l, 15- etenopirazolo [4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)- ona; 12-flúor-7-hidroxi-15-metil-5,6, 7,8, 14,15-hexa-hidro-42í- 1,16-etenopirazolo[4,3-g] [1,5,9,11]benzoxatriazaciclotetradecin- 4-ona; 7S)-ll-flúor-7,14-dimetil-6,7,13,14-tetra-hidro-l,15- etenopirazolo[4,3-f] [1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4 (5H) - ona; 11-flúor-13-(hidroximetil)-6,7,13,14-tetra-hidro-l,15- etenopirazolo [4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)- ona; 12-flúor-14-(hidroximetil)-5,6,7,8,14,15-hexa-hidro-4H- 1,16-etenopirazolo[4,3-g][1,5,9,11]benzoxatriazaciclotetradecin- 4-ona; 11-flúor-13,14-dimetil-6,7,13,14-tetra-hidro-l,15- etenopirazolo [4,3-f] [1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4 (5H)- ona; 11-flúor-14-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6,7,13,14-tetra- hidro-l, 15-etenopirazolo[4,3- f] [1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4 (5H) -ona; 12-flúor- 5,6,7,8,14, 15-hexa-hidro-4H-l, 16-etenopirazolo [4,3- g] [1,5,9]benzoxadiazaciclotetradecin-4-ona; 11-flúor-14-metil- 6,7,13,14-tetra-hidro-l,15-etenopirazolo[4,3- f] [1,4,8,10]benzotiatriazaciclotridecin-4 (5H)-ona; ll-flúor-14- (l-metilpirrolidin-3-il)-6,7,13, 14-tetra-hidro-l,15- etenopirazolo [4,3-f] [1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4 (5H) - ona; 11-flúor-14-metil-6,7,13,14-tetra-hidro-l,15- etenopirazolo [4,3-f] [1,4,8,10]benzotiatriazaciclotridecin-4 (5H)- ona 8-oxido; 11-flúor-14-metil-6, 7,13, 14-tetra-hidro-l, 15- etenopirazolo [4,3-f][1,4,8,10]benzotiatriazaciclotridecin-4(5H)- ona 8,8-dioxido; (7S)-11-flúor-7-metil-6,7,13,14-tetra-hidro- 1,15-etenopirazolo[4,3-f] [1,4,8]benzoxadiazaciclotridecin-4 (5H)- ona; (6S, 131?) -11 -f lúor-6,13-dimetil-6, 7,13, 14-tetra-hidro-l, 15- etenopirazolo [4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)- ona; (6R,131?)-ll-flúor-6,13-dimetil-6,7,13,14-tetra-hidro-l,15- etenopirazolo [4,3-f] [1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4 (5H) - ona;(7S,13S)-11-flúor-13-(hidroximetil)-7-metil-6,7,13,14-tetra- hidro-l, 15-etenopirazolo[4,3- f] [1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; e 11-flúor- 6,7-di-hidro-13H-l,15-etenopirazolo[4,3- /] [ 1,10,4,8]benzoxatiadiazaciclotridecin-4(5H)-ona; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

[243] Em outras modalidades, o composto de Fórmula (I) ou (I-A) é selecionado do grupo que consiste em (13R)-5,13- dimetil-6,7-di-hidro-13H-l,15-etenopirazolo[4,3- f] [ 1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin-4(5H)-ona; <13R)—11- flúor-5,13-dimetil-6,7-di-hidro-13H-l, 15-etenopirazolo[4,3- f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin-4(5H)-ona; (13R)-12- cloro-ll-flúor-5,13-dimetil-6,7-di-hidro-13H-l,15- etenopirazolo [4,3-f] [1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin- 4(5H)-ona; (13R)-12-cloro-ll-flúor-5-(2-hidroxietil)-13-metil- 6, 7-di-hidro-13H-l,15-etenopirazolo[4,3- f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin-4(5H)-ona; 2-[(13R)-12- cloro-ll-flúor-13-metil-4-oxo-6,7-di-hidro-13H-l,15- etenopirazolo [4,3-f] [1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin- 5(4H)-il]acetamida; (13R)-12-cloro-ll-flúor-13-metil-5- (pirrolidin-2-ilmetil)-6, 7-di-hidro-13H-l, 15-etenopirazolo[4,3- f] [ 1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin-4(5H)-ona; (13R)-12- cloro-ll-f lúor-7- (hidroximetil)-5,13-dimetil-6,7-di-hidro-13H- 1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin- 4(5H)-ona; (13S)-11-flúor-13-(flúormetil)-5-metil-6,7-di-hidro- 13H-1,15-etenopirazolo[4,3- f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin-4(5H)-ona; (13R)-13- ciclopropil-11-flúor-5-metil-6,7-di-hidro-13H-l,15- etenopirazolo [4,3-f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin- 4(5H)-ona; (13R)-11-flúor-13-metil-6,7-di-hidro-13H-l,15- etenopirazolo [ 4 , 3-f] [1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin- 4(5H)-ona; (13R)-12-cloro-ll-flúor-13-metil-6,7-di-hidro-13H- 1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin- 4(5H)-ona; (8R)-9-cloro-10-flúor-8-metil-15,16-di-hidro-8H-3,6- etenoimidazo[5,1-f] [1,10,4,7,8]benzodioxatriazaciclotridecin- 17 (14H)-ona; (7R)-8-cloro-9-flúor-7-metil-14,15-di-hidro-2H,7H- 3,5-(azenometeno)pirrolo[3,4- f] [ 1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin-16(13H)-ona; (5R)-3- flúor-5-metil-14,15-di-hidro-5H, 10H-9, 7-(azenometeno)pirido[2,3- k]pirrolo[3,4-d][1,10,3,7]dioxadiazaciclotridecin-12(13H)-ona; (5R)-3-flúor-5,16-dimetil-13,14,15,16-tetra-hidro-5H-9,7- (azenometeno)pirido[2,3-k]pirrolo[3, 4- d] [1,3,7,10]oxatriazaciclotridecin-12(10H)-ona; (13R)-12-cloro- ll-flúor-5,13-dimetil-6,7-di-hidro-2H, 13H-1,15- (azenometeno)pirrolo[3,4-f][1,10,4]benzodioxazaciclotrideein- 4(5H)-ona; (7R)-8-cloro-9-flúor-7,15-dimetil-14,15-di-hidro- 2H,7H-3,5-(azenometeno)pirazolo[3,4- f] [1/10,4]benzodioxazaciclotridecin-16(13H)-ona; (13R)-12-cloro ll -flúor-13,14-dimetil-6,7,13, 14-tetra-hidro-l,15- etenopirazolo [4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)- ona; (8R) -10-flúor-8,16-dimetil-15,16-di-hidro-8H-3,6- etenolmidazo[5,1-f][1,10,4,7,8]benzodioxatriazaciclotridecin- 17 (14H)-ona; (7R)-9-flúor-7,15-dimetil-14,15-di-hidro-2H,7H-3,5- (azenometeno)pirrolo[3,4- f] [1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin-16(13H)-ona; (13R)-11- flúor-13-metil-6,7,13,14-tetra-hidro-l, 15-etenopirazolo[4,3- f] [1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; (14R)-12- flúor-14-metil-5,6,7,8,14,15-hexa-hidro-4H-l,16- etenopirazolo[4,3-g][1,5,9,11]benzoxatriazaciclotetradecin-4- ona;(7R,14R)-12-flúor-7-hidroxi-14-metil-5,6,7,8,14,15-hexahi dro-4H-l,16-etenopirazolo[4,3— g] [1,5,9,11]benzoxatriazaciclotetradecin-4-ona; (7S,14R)-12- flúor-7-hidroxi-14-metil-5,6, 7, 8,14,15-hexa-hidro-4H-l,16- etenopirazolo[4,3-g][1,5,9,11]benzoxatriazaciclotetradecin-4- ona; (7R, 13R) -11-flúor-7,13-dimetil-6,7,13,14-tetra-hidro-l, 15- etenopirazolo [4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)- ona; (7S,13R)-ll-flúor-7,13-dimetil-6, 7, 13, 14-tetra-hidro-l,15- etenopirazolo [4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)- ona; (7R)-ll-flúor-7,14-dimetil-6,7,13,14-tetra-hidro-l,15- etenopirazolo [4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)- ona; (6R)-ll-flúor-6,14-dimetil-6,7,13,14-tetra-hidro-l,15- etenopirazolo [4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)- ona; (7S)-ll-flúor-7,14-dimetil-6,7,13,14-tetra-hidro-l,15- etenopirazolo [4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)- ona; (7S)-ll-flúor-7-metil-6,7,13,14-tetra-hidro-l,15- etenopirazolo [4,3-f] [1,4,8]benzoxadiazaciclotridecin-4(5H)-ona; (6S,13R)-ll-flúor-6,13-dimetil-6,7,13,14-tetra-hidro-l,15- etenopirazolo [ 4 , 3-f ] [1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)- ona;(6R,13R)-ll-flúor-6,13-dimetil-6,7,13,14-tetra-hidro-l,15- etenopirazolo [4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)- ona; e (7S,13S)-11-flúor-13-(hidroximetil)-7-metil-6,7,13,14- tetra-hidro-l ,15-etenopirazolo[4,3- f] [1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; ou urn sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[244] As seguintes modalidades ilustrativas representam compostos de Fórmula (I) ou (I-A): e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[245] Os seguintes representam modalidades ilustrativas dos compostos de Fórmula (I) ou (I-A):

[246] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[247] Os seguintes representam modalidades ilustrativas de compostos de Fórmulas (I) ou (I-A):

[248] e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[249] Os especialistas na técnica reconhecerão que as espécies listadas ou ilustradas aqui não são exaustivas e que outras espécies dentro do escopo destes termos definidos também podem ser selecionadas.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

[250] Para fins de tratamento, composições farmacêuticas compreendendo os compostos aqui descritos podem ainda compreender um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Um excipiente farmaceuticamente aceitável é uma substância que não é toxica e de outra maneira biologicamente adequada para administração a um sujeito. Tais excipientes facilitam a administração dos compostos aqui descritos e são compatíveis com o ingrediente ativo. Exemplos de excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem estabilizadores, lubrificantes, surfactantes, diluentes, antioxidantes, ligantes, agentes corantes, agentes espessantes, emulsionantes, ou agentes de modificação de sabor. Em modalidades preferidas, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção são composições estéreis. As composições farmacêuticas podem ser preparadas utilizando técnicas de formulação conhecidas ou que se tornarem disponíveis para os especialistas na técnica.

[251] As composições estéreis são também contempladas pela invenção, incluindo composições que estão de acordo com os regulamentos nacionais e locais que regem tais composições.

[252] As composições farmacêuticas e os compostos aqui descritos podem ser formulados como soluções, emulsões, suspensões ou dispersões em solventes farmacêuticos adequados ou carreadores, ou como pilulas, comprimidos, pastilhas, supositórios, sachês, drágeas, grânulos, pós, pós para reconstituição, ou cápsulas juntamente com carreadores sólidos de acordo com métodos convencionais conhecidos na técnica para a preparação de várias formas de dosagem. As composições farmacêuticas da invenção podem ser administradas por uma via adequada de liberação, tal como via oral, parenteral, retal, nasal, tópica, ou vias oculares, ou por inalação. De preferência, as composições são formuladas para administração intravenosa ou oral.

[253] Para a administração oral, os compostos da invenção podem ser fornecidos em uma forma sólida, tal como um comprimido ou cápsula, ou como uma solução, emulsão, ou suspensão. Para preparar as composições orais, os compostos da invenção podem ser formulados para obter uma dosagem de, por exemplo, desde cerca de 0,1 mg a 1 g por dia, ou cerca de 1 mg a 50 mg por dia, ou cerca de 50 a 250 mg por dia, ou cerca de 250 mg a 1 g por dia. Os comprimidos orais podem incluir os ingredientes ativos misturados com excipientes compatíveis farmaceuticamente aceitáveis, tais como diluentes, agentes desintegrantes, agentes aglutinantes, agentes lubrificantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes. Agentes de enchimento inertes adequados incluem carbonato de sódio e de cálcio, fosfato de sódio e de cálcio, lactose, amido, açúcar, glicose, metilcelulose, estearato de magnésio, manitol, sorbitol, e semelhantes. Excipientes orais líquidos ilustrativos incluem etanol, glicerol, água e semelhantes. Amido, polivinil- pirrolidona (PVP), glicolato de amido sódico, celulose microcristalina, e ácido algínico são agentes desintegrantes exemplares. Os aglutinantes podem incluir amido e gelatina. 0 agente lubrificante, se presente, pode ser o estearato de magnésio, ácido esteárico, ou talco. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos com um material tal como monoestearato de gliceril ou diestearato de gliceril para atrasar a absorção no trato gastrointestinal, ou pode ser revestido com um revestimento entérico.

[254] As cápsulas para administração oral incluem cápsulas gelatinosas duras e moles. Para preparar cápsulas gelatinosas dura, os ingredientes ativos podem ser misturados com um diluente sólido, semissólido ou líquido. As cápsulas gelatinosas moles podem ser preparadas por mistura do ingrediente ativo com água, um óleo, tal como óleo de amendoim ou azeite, parafina líquida, uma mistura de mono e di- glicerídeos de ácidos graxos de cadeia curta, polietilenoglicol 400 ou propilenoglicol.

[255] Os líquidos para administração oral podem estar na forma de suspensões, soluções, emulsões ou xaropes, ou podem ser liofilizados ou apresentados como um produto seco para reconstituição com água ou outro veiculo adequado antes da utilização. Tais composições líquidas podem conter opcionalmente: excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão (por exemplo, sorbitol, metil celulose, alginato de sódio, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio e semelhantes); veículos não aquosos, por exemplo, óleo (por exemplo, óleo de amêndoas ou óleo de coco fracionado), propileno glicol, álcool etílico, ou água; conservantes (por exemplo, metil ou propil p-hidroxibenzoato ou ácido sórbico); agentes molhantes, tais como lecitina; e, se desejado, agentes aromatizantes ou corantes.

[256] Para utilização parenteral, incluindo administração intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal ou subcutânea, os agentes da invenção podem ser proporcionados em soluções ou suspensões aquosas estéreis, tamponados a um pH e isotonicidade apropriados ou em óleo parentericamente aceitável. Os veículos aquosos adequados incluem solução de Ringer e cloreto de sódio isotônico. Tais formas podem ser apresentadas em forma de dose unitária tal como ampolas ou dispositivos de injeção descartáveis, em formas multidose tais como frascos dos quais a dose apropriada pode ser retirada, ou em uma forma sólida ou pré-concentrada que pode ser utilizada para preparar uma formulação injetável. Doses de infusão ilustrativas variam desde cerca de 1 a 1000 μg/kg/minuto de agente misturado com um carreador farmacêutico durante um período que varia desde vários minutos a vários dias.

[257] Para administração nasal, inalada, ou oral, as composições farmacêuticas da invenção podem ser administradas utilizando, por exemplo, uma formulação de pulverização que contém também um carreador adequado. As composições da invenção podem ser formuladas para administração retal como um supositório.

[258] Para aplicações tópicas, os compostos da presente invenção são preferencialmente formulados como cremes ou pomadas ou veiculo similar adequado um para administração tópica. Para administração tópica, os compostos da invenção podem ser misturados com um carreador farmacêutico a uma concentração de cerca de 0,1% a cerca de 10% de droga para veiculo. Outro modo de administrar os agentes da presente invenção pode utilizar uma formulação adesiva para realizar a administração transdérmica.

[259] Tal como aqui utilizados, os termos "tratar" ou "tratamento" abrangem ambos tratamento "preventivo" e "curativo". O tratamento "preventivo" se destina a indicar um adiamento do desenvolvimento de uma doença, um sintoma de uma doença, ou condição médica, suprimir os sintomas que podem aparecer, ou reduzir o risco de desenvolvimento ou recorrência de uma doença ou sintoma. O tratamento "curativo" inclui a redução da gravidade da supressão ou o agravamento de uma doença, sintoma, ou condição existente. Assim, o tratamento inclui melhorar ou prevenir o agravamento dos sintomas da doença já existentes, prevenir que sintomas adicionais ocorram, melhorar ou prevenir as causas sistêmicas subjacentes de sintomas, inibir o distúrbio ou doença, por exemplo, interromper o desenvolvimento do distúrbio ou doença, aliviar o distúrbio ou doença, causar a regressão do distúrbio ou doença, aliviar uma condição causada pela doença ou distúrbio, ou interromper os sintomas da doença ou distúrbio.

[260] O termo "sujeito" se refere a um paciente mamifero em necessidade de tal tratamento, tal como um humano.

[261] Exemplos de doenças incluem o câncer, dor, doenças neurológicas, doenças autoimunes, e inflamação. Câncer inclui, por exemplo, câncer de pulmão, câncer de cólon, câncer de mama, câncer da próstata, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renais, cânceres gástricos e esófago-gástricos, glioblastoma, cânceres de cabeça e do pescoço, tumores inflamatórios miofibroblásticos, e linfoma anaplásico de células grandes. A dor inclui, por exemplo, a dor de qualquer origem ou etiologia, incluindo a dor associada ao câncer, dor de tratamento quimioterápico, dor de nervos, dor de lesão, ou de outras origens. As doenças autoimunes incluem, por exemplo, artrite reumatoide, sindroma de Sjogren, diabetes do tipo I, e lúpus. As doenças neurológicas exemplificativas incluem a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, e doença de Huntington. As doenças inflamatórias exemplificativas incluem aterosclerose, alergia e inflamação de infecção ou lesão.

[262] Em um aspecto, os compostos e composições farmacêuticas da invenção visam especificamente tirosina quinases receptoras, em particular, MET, ALK, AXL, TRKs e JAKs. Assim, estes compostos e composições farmacêuticas podem ser utilizados para prevenir, reverter, reduzir ou inibir a atividade de uma ou mais destas quinases. Em modalidades preferidas, os métodos de tratamento são direcionados ao câncer. Em outras modalidades, os métodos são para o tratamento de câncer do pulmão ou câncer do pulmão de células não-pequenas.

[263] Nos métodos inibidores da invenção, uma "quantidade eficaz" significa uma quantidade suficiente para inibir a proteína alvo. Medir tal modulação alvo pode ser realizada por métodos analíticos de rotina, tais como os descritos abaixo. Tal modulação é útil em uma variedade de configurações, incluindo ensaios in vitro. Em tais métodos, a célula é de preferência uma célula de câncer com a sinalização anormal devido à regulação positiva de MET, ALK, AXL, TRKs e/ou JAKs .

[264] Em métodos de tratamento de acordo com a invenção, uma "quantidade eficaz" significa uma quantidade ou dose suficiente para trazer geralmente trazer o benefício terapêutico desejado em sujeitos que necessitem de tal tratamento. As quantidades eficazes ou doses dos compostos da invenção podem ser determinadas através de métodos de rotina, tais como modelagem, escalonamento da dose, ou ensaios clínicos, levando em consideração fatores de rotina, por exemplo, o modo ou via de administração ou liberação de drogas, a farmacocinética do agente, a gravidade e curso da infecção, o estado de saúde do sujeito, condição e peso, e o julgamento do médico assistente. Uma dose exemplar é na faixa de cerca de desde cerca de 0,1 mg a 1 g por dia, ou cerca de 1 mg a 50 mg por dia, ou cerca de 50 a 250 mg por dia, ou cerca de 250 mg a 1 g por dia. A dosagem total pode ser administrada em unidades de dosagem únicas ou divididas (por exemplo, BID, TID, QID).

[265] Uma vez que a melhoria da doença do paciente tenha ocorrido, a dose pode ser ajustada para o tratamento preventivo ou manutenção. Por exemplo, a dosagem ou a frequência de administração, ou ambas, podem ser reduzidas como uma função dos sintomas, para um nível em que o efeito terapêutico ou profiláctico desejado é mantido. Claro que, se os sintomas foram aliviados para um nivel adequado, o tratamento pode cessar. Os pacientes podem, no entanto, requerer um tratamento intermitente em uma base de longo prazo após qualquer recorrência dos sintomas. Os pacientes também podem exigir o tratamento crônico em uma base a longo prazo.

COMBINAÇÃO DE DROGAS

[266] Os compostos da invenção aqui descritos podem ser utilizados em composições ou métodos farmacêuticos em combinação com um ou mais ingredientes ativos adicionais no tratamento das doenças e distúrbios aqui descritos. Além disso ingredientes ativos adicionais incluem outras terapias ou agentes que mitiguem os efeitos adversos das terapias para os alvos de doenças pretendidos. Tais combinações podem servir para aumentar a eficácia, melhorar outros sintomas da doença, reduzir um ou mais efeitos secundários, ou diminuir a dose necessária de um composto da invenção. Os ingredientes ativos adicionais podem ser administrados em uma composição farmacêutica separada a partir de um composto da presente invenção ou podem ser incluidos com um composto da presente invenção em uma única composição farmacêutica. Os ingredientes ativos adicionais podem ser administrados simultaneamente com, antes de, ou após a administração de um composto da presente invenção.

[267] Os agentes de combinação incluem ingredientes ativos adicionais que são aqueles conhecidos ou descobertos para serem eficazes no tratamento das doenças e distúrbios aqui descritos, incluindo os ativos contra outro alvo associado com a doença. Por exemplo, composições e formulações da invenção, bem como métodos de tratamento, podem ainda compreender outras drogas ou produtos farmacêuticos, como por exemplo, outros agentes ativos úteis para o tratamento ou ser paliativo para as doenças alvo ou sintomas ou condições relacionadas. Para indicações de câncer, tais agentes adicionais incluem, mas não estão limitados a, inibidores da quinase, tais como inibidores de EGFR (por exemplo, erlotinibe, gefitinibe), inibidores de Raf (por exemplo, vemurafenibe), inibidores de VEGFR (por exemplo, sunitinibe), agentes de quimioterapia padrões, tais como agentes de alquilação, antimetabólitos, antibióticos antitumorais, inibidores da topoisomerase, drogas de platina, inibidores mitóticos, anticorpos, terapias hormonais, ou corticosteroides. Para as indicações de dor, agentes de combinação adequados incluem anti-inflamatórios, tais como AINEs. As composições farmacêuticas da invenção podem compreender ainda um ou mais de tais agentes ativos, e métodos de tratamento podem compreender adicionalmente a administração de uma quantidade eficaz de um ou mais de tais agentes ativos.

SÍNTESE QUÍMICA

[268] Exemplos de entidades químicas úteis nos métodos da invenção serão agora descritos como referência aos esquemas sintéticos ilustrativos para a sua preparação geral abaixo e os exemplos específicos que se seguem. Os técnicos irão reconhecer que, para obter os vários compostos aqui, os materiais de partida podem ser adequadamente selecionados de modo a que os substituintes desejados em última instância irão ser realizados através do esquema de reação com ou sem proteção, conforme adequado, para obter o produto desejado. Alternativamente, pode ser necessária ou desejável empregar, no lugar do substituinte final desejado, um grupo adequado que pode ser realizado através do esquema de reação e substituído, se adequado com o substituinte desejado. Além disso, um especialista na técnica irá reconhecer que as transformações mostradas nos esquemas abaixo podem ser realizadas em qualquer ordem que seja compatível com a funcionalidade dos grupos pendentes particulares. Cada uma das reações descritas nos esquemas gerais é de preferência realizada a uma temperatura desde cerca de 0°C até a temperatura de refluxo do solvente orgânico usando. A menos que de outro modo especificado, as variáveis são tais como definidas acima em referência à Fórmula (I). Os compostos isotopicamente marcados, tais como aqui descritos são preparados de acordo com os métodos descritos a seguir, usando materiais de partida adequadamente marcados. Tais materiais estão geralmente disponíveis a partir de fornecedores comerciais de reagentes químicos radiomarcados.

[269] Método Geral A:

[270] Será observado que os compostos de fórmula A ou A- 1 podem ser preparados de acordo com o Método Geral A, usando os materiais de partida adequadamente funcionalizados e intermediários.

[271] Etapa 1. A uma solução de um composto adequadamente funcionalizado A-l (-1,00 eq.), em que Rs e RB são grupos compatíveis com as condições de reações aqui descritas e Nu é um grupo nucleofilico, tal como um ânion ou um grupo capaz de formar um nucleófilo, tal como um haleto, em um reagente capaz de promover a composição de A-l e A-2, tal como um ácido (por exemplo, TfOH (0,6 M)) ou um haleto de alquil (por exemplo, n-BuLi) pode ser adicionado A-2, em que Rc é um grupo compatível com as condições de reação aqui descritas e X2 é, por exemplo, um grupo de partida (-1,00 eq.) a uma temperatura adequada (por exemplo, 0°C). A mistura pode ser agitada a uma temperatura adequada (por exemplo, 60°C) até a reação estar completa. A reação pode então ser retornada para a temperatura ambiente, e a mistura de reação pode ser extinta, neutralizada, lavada, extraída, seca e/ou concentrada sob vácuo, conforme necessária para obter A-3.

[272] Etapa 2. Uma mistura de A-3, em que RA, RB e Rc são grupos compatíveis com as condições de reação aqui descritas (em algumas modalidades exemplares aqui descritas, A-3 pode ser um aldeído ou cetona comercialmente disponível, ou A-3 pode ser preparado a partir da etapa 1, -1,00 eq.) e amina A-4 comercialmente disponível, em que Rc é um grupo compatível com as condições de reação aqui descritas, (-1,50 eq.) em um solvente adequado (por exemplo, metanol (0,5 M) ) pode ser agitado a uma temperatura adequada (por exemplo, temperatura ambiente) durante um período de tempo adequado, ou até que a formação da imina esteja completa por TLC ou LC-MS. À solução de reação pode ser adicionado um agente de redução (por exemplo, NaBH4 (-2,00 eq.)), em porções. A mistura pode ser agitada a uma temperatura adequada (por exemplo, temperatura ambiente) até que a TLC ou LC-MS mostre que a redução foi completada. A reação pode ser neutralizada, lavada, extraída, seca e concentrada sob vácuo, ou conforme necessária, para obter A-5.

[273] Etapa 3. Uma mistura de um A-5 preparado ou comercialmente disponível, em que RA, RB e Rc são grupos compatíveis com as condições de reações aqui descritas (~1 eq.), 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etil comercialmente disponível (A-6, ~1 eq.) e uma base apropriada (por exemplo, di-isopropiletilamina (-“5 eq.)) em um solvente adequado (por exemplo, butanol (0,4 M) ) pode ser agitada a uma temperatura adequada (por exemplo, 110°C) durante um período de tempo determinado ou até que a reação demonstre estar completa. A reação pode ser retornada para a temperatura ambiente e diluída com água, conforme necessária. A mistura pode ser extraída, lavada, seca, concentrada sob pressão reduzida e/ou purificada por métodos cromatográficos, conforme necessário para proporcionar A.

[274] Em algumas modalidades exemplares, Método Geral A pode ser realizado como se segue:

[275] Etapa 1. A uma solução de A-1 (1,00 eq.) em TfOH (0,6 M) pode ser adicionado A-2 (1,00 eq.) a 0°C. A mistura pode (0,6 M) pode ser adicionado A-2 (1,00 eq.) a 0°C. A mistura pode ser agitada a 60°C durante 4 horas ou até a reação estar completa. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação pode ser vertida em água gelada (p/p = 01/01), neutralizada com NaHCCb ao pH ~9 e extraída com EtOAc três vezes, conforme necessário. As camadas orgânicas combinadas podem ser lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, conforme necessário, e concentradas para fornecer A-3.

[276] Etapa 2. Uma mistura de A-3 (aldeído ou cetona comercialmente disponível, ou preparado a partir da etapa 1, 1,00 eq.) e amina A-4 comercialmente disponível (1,50 eq. ) em metanol (0,5 M) pode ser agitada na temperatura ambiente durante 2 horas ou até a formação da imina demonstrar estar completa por TLC ou LC-MS. À solução de reação pode ser adicionado NaBH4 (2,00 eq.) em porções. A mistura pode ser agitada na temperatura ambiente até que a TLC ou LC-MS mostre a redução como estando completa. A reação pode ser extinta com água e extraída três vezes com diclorometano conforme necessário. A fase orgânica combinada pode ser lavada com uma solução salina, seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para obter A-5.

[277] Etapa 3. 0 A-5 preparado ou comercialmente disponível (1 eq.), 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etil (A-6, 1 eq.) e di-isopropiletilamina (5 eq.) em butanol (0,4 M) podem ser aquecidos a 110°C durante 30 min ou até que a reação demonstre estar completa. A reação pode ser resfriada e diluída com água. A mistura pode ser extraída com diclorometano quatro vezes (conforme necessário) e os extratos combinados podem ser secos sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, a mistura pode ser concentrada sob pressão reduzida e o resíduo pode ser purificado por meio de cromatograf ia flash para fornecer A.

[278] Método Geral Alternativo A:

[279] Etapa de acoplamento 1. A mistura de AA-1 adequadamente funcionalizada (-1,00 eq.), um reagente de acoplamento de vinil adequadamente funcionalizado (-1.00 -1,50 eq.) e um catalisador de paládio (-0,05 eq. ) sob condições de reação apropriadas podem ser aquecidos a uma temperatura apropriada (por exemplo, ~90°C) durante um periodo de tempo adequado, sob atmosfera inerte até que TLC indique que o material de partida foi consumido completamente. A mistura da reação pode ser vertida em H20, conforme necessário. A mistura pode ser extraida e a fase orgânica lavada, seca, concentrada, e purificada por meio de cromatografia em coluna de silica gel, conforme necessário, para obter AA-2.

[280] Etapa de acoplamento 2. A mistura de um composto do tipo AA-2 (-1,00 eq.), 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etil (A-6, -1,00 eq.) e um catalisador de paládio, sob condições de reação apropriadas pode ser aquecida a uma temperatura apropriada (por exemplo, 120°C) durante um periodo de tempo adequado, sob atmosfera inerte até que TLC indique que o material de partida foi completamente consumido. A mistura da reação pode ser vertida em H20, conforme necessário. A mistura pode ser extraída e a fase orgânica pode ser lavada, seca, concentrada, e purificada por meio de cromatografia em coluna de sílica gel, conforme necessário, para obter AA-3.

[281] Etapa 3. A uma mistura de AA-3 (~l,00 eq.) e 4- metilbenzenossulfonohidrazida (em excesso molar) em um solvente adequado pode ser adicionada uma base apropriada (em excesso molar) a uma temperatura apropriada sob atmosfera inerte. A mistura pode ser aquecida a uma temperatura apropriada (por exemplo 65°C) e agitada durante uma quantidade adequada de tempo até que TLC indique que a reação estava completa. A mistura pode ser resfriada e concentrada sob pressão reduzida conforme necessário. A mistura de reação concentrada pode ser diluída com água conforme necessário, e extraída. A fase orgânica combinada pode ser lavada, seca, filtrada, concentrada em vácuo, e purificada para obter AA-4.

[282], Método Geral B:

[283] Etapa 1. Uma solução de aldeído BI (~l,0 eq.) em que RA e RB são grupos compatíveis com as condições de reação aqui descritas, B-2 (—1,0 eq.) em que X1 é um grupo de partida e é PG um grupo de proteção, uma base adequada (em excesso molar) e um catalisador em um solvente adequado podem ser aquecidos e agitados durante uma quantidade de tempo apropriada até a reação estar completa. Mais B-2 pode ser adicionado e ainda aplicado aquecido conforme necessário. A mistura pode ser resfriada até a temperatura ambiente e diluída com água, conforme necessário. A mistura pode ser extraída, e os extratos combinados podem ser lavados, secos, e concentrados sob pressão reduzida conforme necessário. O produto de reação bruto pode ser purificado por meio de cromatografia flash para proporcionar B-3.

[284] Etapa 2. Aldeído B-3 (~l,0 eq.) e uma amina adequadamente funcionalizada (-2,0-4,0 eq.) em que Rc é um grupo compatível com as condições de reação aqui descritas em um solvente adequado podem ser aquecidos e agitados durante uma quantidade de tempo apropriada. A mistura pode ser resfriada até a temperatura ambiente e de um agente de redução adequado (-1,0 eq.) pode ser adicionado. A mistura pode ser agitada durante um período de tempo adequado, em seguida, extinta por adição de água, conforme necessário. A mistura pode ser extraída com um solvente orgânico adequado, e os extratos combinados podem ser lavados, secos e concentrados sob pressão reduzida conforme necessário. 0 produto de reação bruto pode ser purificado por meio de cromatografia flash conforme necessário para proporcionar B-4.

[285] Etapa 3. Composto B-4 (-1,0 eq.), 5- cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etil (A-6, -1,0 eq.) e uma base adequada (em excesso molar) em um solvente adequado podem ser aquecidos durante uma quantidade de tempo apropriada. A reação pode ser resfriada e diluída com água, conforme necessário. A mistura pode ser extraída com um solvente orgânico adequado, e os extratos combinados podem ser secos e concentrados sob pressão reduzida conforme necessário. O produto de reação bruto pode ser purificado por meio de cromatografia flash para proporcionar B1.

[286] Em algumas modalidades exemplares, o Método Geral B pode ser realizado como se segue:

[287] Etapa 1. Uma solução de aldeido BI (-1,0 eq.) em que RA e RB são grupos compatíveis com as condições de reação aqui descritas, B-2 ('-1,0 eq. ) em que X1 é um grupo de partida e PG é um grupo de proteção, carbonato de potássio (em excesso molar) e iodeto de potássio (quantidade catalítica) em DMF podem ser aquecidos a 60°C e agitados durante -15 horas. Mais cloreto de B-2 pode ser adicionado e ainda aquecido a 80°C pode ser aplicado conforme necessário, até que a reação demonstre estar completa. A mistura pode ser resfriada até a temperatura ambiente e diluída por adição de água (250 ml) conforme necessário. A mistura pode ser extraída com acetato de etila (3 x 300 mL) e os extratos combinados podem ser lavados com água (200 mL) e salmoura (100 mL) , podem ser secos com sulfato de sódio, e concentrados sob pressão reduzida conforme necessário. O produto de reação bruto pode ser purificado por meio de cromatografia flash para proporcionar B-3.

[288] Etapa 2. Aldeido B-3 (-1,0 eq.) e metilamina (-2,5 eq.) em metanol podem ser aquecidos a 60°C e agitados durante ~1 hora. A mistura pode ser resfriada até a temperatura ambiente e borohidreto de sódio (~l,0 eq.) pode ser adicionado. A mistura pode ser agitada durante ~30 min e depois extinta por adição de água (200 ml) conforme necessário. A mistura pode ser extraida com diclorometano e os extratos combinados podem ser lavados com salmoura (50 mL) , podem ser secos com sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida conforme necessário. 0 produto de reação bruto pode ser purificado por meio de cromatografia flash para proporcionar B-4.

[289] Etapa 3. Amina B-4 (~l,0 eq.), 5- cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etil (A-6, ~l,0 eq. ) e base de Hünig (em excesso molar) em butanol podem ser aquecidos a 110°C durante ~25 min. A reação pode ser resfriada e diluida com água (250 mL) . A mistura pode ser extraida com diclorometano e os extratos combinados podem ser secos com sulfato de sódio, conforme necessário. A mistura pode ser concentrada sob pressão reduzida conforme necessário. 0 produto de reação bruto pode ser purificado por meio de cromatografia flash para proporcionar B.

[290] Método Geral C

[291] Etapa 1. A uma solução de Cl (-1,0 eq.), em que RA, RB, RC, RD e RE são grupos compatíveis com as condições de reação aqui descritas, X1AlkNHPG (-1,5-2,0 eq.) em que X1 é um grupo de partida, Alk é um grupo alquil adequadamente funcionalizado e PG é um grupo de proteção em um solvente adequado, pode ser adicionada uma base adequada (-3,0 eq. ) . A mistura pode ser aquecida a uma temperatura apropriada por uma quantidade de tempo adequado, sob atmosfera inerte até que a conversão completa do material de partida para o produto seja mostrada por LC-MS. A mistura pode ser resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água e extraída com um solvente orgânico adequado, conforme necessário. Os extratos orgânicos combinados podem ser lavados com água e salmoura, secos sobre NazSO^, e concentrados, conforme necessário. 0 resíduo resultante pode ser purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel, conforme necessário, para obter C-2.

[292] Etapa 2. A uma solução de C-2 (1 eq. ) em que RA, Rc, RD e RE são grupos compatíveis com as condições de reação aqui descritas, Alk é um grupo alquil adequadamente funcionalizado e PG é um grupo de proteção em um solvente adequado, pode ser adicionada uma base adequada (em excesso molar). A solução pode ser aquecida a uma temperatura apropriada para uma quantidade de tempo apropriada. A reação pode ser neutralizada com um ácido adequado ao pH <5, e a mistura de reação pode ser extraída com um solvente orgânico adequado. Os orgânicos combinados podem ser lavados e secos conforme necessário. A mistura do produto de reação bruto pode ser filtrada, concentrada sob pressão reduzida, e seca sob alto vácuo, conforme necessário para proporcionar C-3.

[293] Etapa 3. A uma solução de C-3 (--1,0 eq. ) em um solvente orgânico adequado, pode ser adicionado um ácido adequado (~4 eq.) a uma temperatura apropriada (por exemplo, 0°C) . A mistura de reação pode ser agitada a uma temperatura adequada por uma quantidade adequada de tempo até a reação demonstrar estar completa por LC-MS. 0 produto bruto pode ser filtrado, lavado, e pode ser seco sob vácuo elevado para proporcionar um C-4.

[294] Etapa 4a. A uma solução de C-4 ('-1,0 eq.) em um solvente adequado, pode ser adicionada uma base adequada (em excesso molar). A solução pode ser resfriada em um banho-maria gelado e de um agente de acoplamento adequado (~1,5 eq.) podem ser adicionados para produzir um éster ativado. A solução pode ser aquecida até a temperatura ambiente lentamente e agitada até que o material de partida é mostrado convertido para o produto desejado por LC-MS. A mistura pode ser diluída com água e extraída com um solvente orgânico adequado, conforme necessário. Os extratos orgânicos combinados podem ser lavados, secos, e concentrados sob pressão reduzida conforme necessário. O resíduo resultante pode ser purificado por uma cromatografia em coluna de sílica gel para obter C.

[295] Em algumas modalidades exemplares, Método Geral C pode ser realizado como se segue:

[296] Etapa 1. A uma solução de Cl ( — 1,0 eq.), em que RA, RB, RC, RD e RE são grupos compatíveis com as condições de reação aqui descritas, X^lkNHPG (~1,5-2,0 eq. ) em que X1 é um grupo de partida, Alk é um grupo alquil adequadamente funcionalizado e PG é um grupo de proteção em DMF (0,5M) pode ser adicionado K2CO3 (—3,0 eq.) . A mistura pode ser aquecida a ~80° por ~2 horas ou até conversão completa do material de puder ser mostrada por LC-MS. A mistura pode a temperatura ambiente, diluída com água, conforme necessário e extraída três vezes com EtOAc conforme necessário. Os extratos orgânicos combinados podem ser então lavados com água e salmoura, secos sobre Na2SO4, e concentrados, conforme necessário. 0 resíduo resultante pode ser purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com EtOAc/Hexano (5-10%, 10 CV) para obter C-2.

[297] Etapa 2. A uma solução de C-2 (-1 eq.) em metanol/THF/H20 (3: 1: 1, 0,2M) pode ser adicionado LÍOH.H2O (-5,0 eq.). A solução pode ser aquecida a ~70°C por -2 horas. A reação pode ser neutralizada a -0°C com HC1 aq. (2M) para pH<5, e extraída quatro vezes com CH2CI2, conforme necessário. Os extratos orgânicos combinados podem ser lavados com salmoura e podem ser secos em Na2SO4, conforme necessário. A mistura do produto bruto pode ser filtrada, concentrada sob pressão reduzida e seca sob alto vácuo conforme necessário para obter C3 .

[298] Etapa 3. A uma solução de C-3 (-1,0 eq.) em CH2CI2 (0,25M) pode ser adicionado HC1 em dioxano (4M, -4 eq.) a ~0°C. A reação pode ser agitada e deixada aquecer de 0°C até temperatura ambiente por cerca de 27 horas ou até reação estar completa mostrada por LC-MS. A mistura de reação resultante pode ser filtrada, lavada com CH2CI2, e seca sob alto vácuo para gerar C-4 .

[299] Etapa 4a. Ciclização com HATU. A uma solução de C4 (-1,0 eq.) em -10 mL de DMF (~0, 005M) pode ser adicionada DIPEA (-5,0 eq.). A solução pode ser resfriada em um banho-maria gelado e HATU (-1,5 eq.) pode ser adicionado. A solução pode ser deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada até o referido tempo em que a conversão completa do material de partida ao produto desejado pode ser mostrada por LC-MS. A mistura pode ser diluída com água e extraída três vezes com EtOAc conforme necessário. Os extratos orgânicos combinados podem ser lavados com água e salmoura, secos sob Na2SO4, e concentrados sob pressão reduzida conforme necessário. 0 resíduo resultante pode ser purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (0 - 5 % de MeOH/DCM) para obter C.

[300] Etapa 4b. Ciclização com FDPP. A uma solução de DIPEA (~5 eq.) em DMF/CJLCL (3:1, ~0,005M) pode ser adicionado C4 (-“1,00 eq.) . Depois de C-4 dissolver completamente, pentafluorofenil difenilfosfinato (FDPP, ~l,05 eq.) pode ser adicionado. O acoplamento pode ser deixado agitar por 30 minutos ou até o tal tempo em que a reação é mostrado estando completa por LC-MS. A solução de reação pode ser diluída com CH2CL, lavada três vezes com água, Na,CO3 aquoso (2 M) e salmoura, pode ser seca sobre Na,SO. conforme necessário. Depois de filtração e concentração sob pressão reduzida, o resíduo pode ser purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com MeOH/CH.Cl, (0-5 %) para proporcionar C.

EXEMPLOS

[301] Os exemplos seguintes são oferecidos para ilustrar não para limitar a invenção. Um especialista na técnica irá reconhecer que as reações sintéticas e esquemas seguintes podem ser modificados por escolha dos materiais de partida e reagentes adequados, de modo a acessar outros compostos de Fórmula (I) ou (I-A). Os grupos heteroaromáticos bicíclicos com a funcionalidade adequada para o uso nos métodos sintéticos estão comercialmente disponíveis.Abreviações: os exemplos aqui descritos utilizam materiais, incluindo, mas não limitados a, os descritos pelas seguintes abreviações conhecidas dos especialista na técnica: Exemplo A6

[302] Etapa 1. A uma solução de 5-flúor-2- hidroxibenzaldeído (500, 00 mg, 3,57 mmol, 1,00 eq.) em MeOH (20,00 ml) foi adicionada l-metilpirrolidin-3-amina (357,43 mg, 3,57 mmol, 1,00 eq.} em uma porção a 16°C sob N2. A mistura foi agitada a 16°C durante 10 horas sob N2. Em seguida, NaBH^ (270,00 mg, 7,14 mmol, 2,00 eq.) foi adicionado e a mistura foi agitada a 16°C durante 6 horas sob N2. TLC (DCM:MeOH = 15:1) mostrou que a reação foi completada. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o MeOH. O residuo foi diluido com água (50 mL) e extraido com DCM (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO<j, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer A6-5 (350,00 mg, 1,56 mmol, 43,71% de rendimento) como um sólido amarelo. 2H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,94 (dd, J = 2,7,9,3 Hz, 1H), 6,86 (dt, J = 3,0, 8,6 Hz, 1H) , 6,67 (dd, J = 4,7,8,7 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,24-3,09 (m, 1H), 2,58 (dd, J = 7,1,8,8 Hz, 1H), 2,48-2,32 (m, 2H) , 2,30-2,17 (m, 4H) , 2,05 - 1,82 (m, 1H), 1,60- 1,43 (m, 1H).

[303] Etapa 2. A uma solução de A6-5 (300,00 mg, 1,34 mmol, 1,00 eq.) e 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etil (302,34 mg, 1,34 mmol, 1,00 eq.) em n-BuOH (40,00 mL) foi adicionado DIPEA (1,04 g, 8,04 mmol, 6,00 eq.) a 16°C sob N2. A mistura foi agitada a 120°C durante 2 horas. TLC (PE: EtOAc=l:l) mostrou que a reação foi completada. A mistura foi vertida em água (50 mL) e extraida por DCM (50 mL X 3) . A mistura foi purificada por PLC prep para fornecer o sal de ácido fórmico A6 (290,00 mg, 701,43 umol, 52,35% de rendimento) como um sólido branco.Exemplo A8

[304] A uma solução de sal HC1 de 5-cloropirazolo[1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etil (1,25 g, 5,54 mmol) e sal HC1 de (R)-2-(1-aminoetil)-4-fluorofenol (adquirido de NetChem, Inc.) em EtOH (15,83 ml) foi adicionada base de Hünig (3,58 g, 27,70 mmol) e aquecida a 70°C durante 1,5 horas. A reação foi submetida ao rotavapor até a secura, suspensa em água, e extraida com DCM (5 x 50 mL). Os extratos combinados foram secos com Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida. A cromatografia flash (sistema ISCO, silica (40 g) , 0-5% de metanol em diclorometano) proporcionou A8 (1,89 g, 5,49 mmol, 99% de rendimento).Exemplo A9

[305] Etapa 1. A uma solução de 4-fluorofenol (2,00 g, 17,84 mmol, 1,00 eq.) em TfOH (30,00 mL) foi adicionado cloreto de propanoil (1,65 g, 17,84 mmol, 1,00 eq.) a 0°C. A mistura foi agitada a 60°C durante 4 horas, a TLC mostrou que a reação foi completada. A mistura foi resfriada a 25°C, vertida em água gelada (p/p = 1/1) (120 mL) , neutralizada com NaHCOa para tornar o pH ~9 e extraida com EtOAc (120 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL) , secas com Na2SO4 anidro, e concentradas para proporcionar A9-3 (1,80 g, 10,70 mmol, 59, 98% de rendimento) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 12,09 (s, 1H) , 7,45 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H) , 7,26-7,20 (m, 1H) , 6,97 (dd, J = 4,5, 9,0 Hz, 1H), 3,02 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

[306] Etapa 2. O gás de amónia foi borbulhado em MeOH (20 mL) a -78°C durante 10 min. A9-3 (1,00 g, 5,95 mmol, 1,00 eq.) foi adicionado à solução e agitado a 25°C durante 1 h. À mistura de reação foi adicionado Ti(i-PrO)4 (1,63 g, 7,14 mmol, 1,20 eq.), e a mistura foi agitada durante mais 1 h. Em seguida, NaBH4 (449,93 mg, 11,89 mmol, 2,00 eq.) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25°C durante 12 horas. A TLC mostrou que o material inicial foi consumido completamente. O residue foi vertido em água (50 ml) e agitado durante 30 min. A mistura foi filtrada e o filtrado foi ajustado com HC1 (1 M) ao pH ~1 e extraido com EtOAc (50 mL x 2) . O bicarbonato de sódio foi adicionado à fase aquosa para ajustar ao pH -9 e extraido com DCM (50 mL x 2) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (50 mL), secas com Nâ2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo para obter A9-5 (310,00 mg, 1,83 mmol, 30,79% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3} δ 6,86 (dt, J = 3,0, 8,4 Hz, 1H) , 6,79-6,74 (m, 1H) , 6,67 (dd, J = 2,9, 8,9 Hz, 1H) , 3,98 (t, J = 7,0 Hz, 1H) , 1,92-1,81 (m, 1H) , 1,80-1, 68 (m, 1H) , 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H) .

[307] Etapa 3. A9-5 foi acoplado com 5- cloropirazolo[1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etil na presença de DIPEA em n-BuOH para proporcionar A9 como descrito no Método Geral A.Exemplo A13-5: Preparação de 2-(l-amino-2-ciclopropiletil)- 4-fluorofenol

[308] Etapa 1. A uma mistura do ácido 2- ciclopropilacético (4,47 g, 44,60 mmol, 1,00 eq.) em DCM (150,00 mL) foi adicionado CDI (7,96 g, 49,10 mmol, 1,10 eq.) em uma porção a 25°C sob N2. A mistura foi agitada a 25°C durante 1 h. Em seguida, foi adicionado cloridrato de N-metoximetanamina (4,79 g, 49,06 mmol, 1,10 eq.). A mistura foi agitada a 25°C durante mais 12 horas. A reação foi extinta com ácido clorídrico aquoso IN (50 mL) , e separada em camadas. A camada aquosa foi extraida com DCM (30 mL x 2) . A camada orgânica combinada foi lavada com carbonato de sódio aquoso saturado a 50% (50 mL) e salmoura saturada (30 mL) , seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para obter 2-ciclopropil-N-metoxi-N- metilacetamida (6,00 g, 41,91 mmol, 93,96% de rendimento) como um óleo. NMR (400 MHz, CDC13) δ 3,65 (s, 1H) , 3,18 (s, 1H) , 2,33 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,13-1,02 (m, 1H) , 0,57 -0,49 (m, 2H) , 0,19-0,11 (m, 2H).

[309] Etapa 2. A uma mistura de 2-ciclopropil-N-metoxi- N-metilacetamida (6,00 g, 29,27 mmol, 1,00 eq.) em THE (100,00 mL) foi adicionado n-BuLi (2,5 M, 12,88 mL, 1,10 eq. ) sob gotejamento, a -78°C sob N2. A mistura foi agitada a -78°C durante 10 min. E, em seguida, a mistura foi tratada com 2- bromo-4-flúor-l-metoxibenzeno (4,19 g, 29,27 mmol, 1,00 eq.) em THF (20 mL) ao longo de um periodo de 20 min. Depois de se agitar a -78°C durante 1 h, a mistura foi deixada aquecer até 25°C e agitada durante mais uma hora. A TLC mostrou que a reação foi completada. A mistura foi vertida em solução aquosa de HC1 a 10% (100 mL) e agitada durante 10 min. A fase aquosa foi extraida com acetato de etila (300 mL x 3) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (200 mL) , seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia de silica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 50/1, 10/1) para obter 2- ciclopropil-1-(5-flúor-2-metoxifenil)etan-l-ona (2,4 g, 39,38% de rendimento) como um oleo incolor. H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,42 (dd, J = 3,3, 8,8 Hz, 1H) , 7,15 (ddd, J = 3,3, 7,5, 9,0 Hz, 1H) , 6,91 (dd, J = 4,0, 9,0 Hz, 1H) , 3,91-3,85 (m, 3H) , 2,89 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,18-1,05 (m, 1H), 0,61-0,50 (m, 2H) , 0,20-0,09 (m, 2H) .

[310] Etapa 3. A uma solução de 2-ciclopropil-l-(5- flúor-2-metoxifenil)etan-l-ona (500,00 mg, 2,40 mmol, 1,00 eq.} em DCM (10,00 ml) foi adicionado BCI3 (1 M, 3,00 mL, 1,25 eq.) sob gotejamento, a -78°C sob N2. A mistura foi agitada a -78°C durante 2 h. A TLC mostrou que a reação foi completada. A mistura foi aquecida a 25°C e vertida em água com gelo (p/p = 1/1) (10 mL) e agitada durante 10 min. A fase aquosa foi extraida com acetato de etila (30 mL x 3) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (30 mL) , seca sobre Na2SC>4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para obter 2- ciclopropil-1-(5-flúor-2-hidroxifenil)etan-l-ona (430,00 mg, 2,21 mmol, 92,3% de rendimento) como um óleo. XH NMR (4 00 MHz, CDCI3) δ 12,12 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 3,0, 8,8 Hz, 1H) , 7,24 (ddd, J = 3,0, 7,8, 9,0 Hz, 1H) , 6,98 (dd, J = 4,5, 9,3 Hz, 1H) , 2,88 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,23-1,11 (m, 1H), 0,70-0, 63 (m, 2H) , 0,25 (q, J = 5,0 Hz, 2H).

[311] Etapa 4. A uma solução de 2-ciclopropil-l-(5- flúor-2-hidroxifenil)etan-l-ona (400,00 mg, 1,92 mmol, 1,00 eq.) em MeOH (20,00 ml) foi adicionado NH2OH.HC1 (160,18 mg, 2,31 mmol, 1,20 eq.) e AcONa (189,09 mg, 2,31 mmol, 1,20 eq.) a 25°C sob N2 durante 12 horas. TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 3:1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A reação foi extinta por água e depois extraida com DCM (30 mL x 3) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o produto puro 2-ciclopropil- (5-flúor-2-hidroxifenil)etan-l-ona oxima (400,00 mg, 1,79 mmol, 93,32% de rendimento) como um sólido branco. O sólido foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[312] Etapa 5. A uma solução de 2-ciclopropil-l-(5- flúor-2-hidroxifenil)etan-l-ona oxima (260,00 mg, 1,16 mmol, 1,00 eq.) em MeOH/HCl (10,00 ml; 4N) foi adicionado Pd-C (10%, 100 mg) sob N2. A suspensão foi desgaseif içada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada sob H2 (50 psi) a 50°C durante 12 horas. LC-MS mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer 2-(l-amino- 2-ciclopropiletil)-4-fluorofenol (200,00 mg, 955,75 umol, 82,39% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,44-9, 82 (m, 1H), 8,52(br. s., 2H) , 7,36 (dd, J = 2,8, 9,5 Hz, 1H), 7,07-6, 93 (m, 2H) , 4,49 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 1,82-1,72 (m, 2H) , 0,67 - 0, 55 (m, 1H) , 0,43 - 0,28 (m, 2H) , 0,12-0,06 (m, 1H), (-0,03)-(-0,09) (m, 1H) . Exemplo A14-5: Preparação de 2-(amino(fenil)metil)-4-fluorofenol

[313] Etapa 1. A uma solução de A14-3 (2,00 g, 9,25 mmol, 1,00 eq.) e AcOK (1,10 g, 11,20 mmol, 1,20 eq.) em etanol (30,00 mL) foi adicionado NH2OH.HC1 (642,80 mg, 9,25 mmol, 1,00 eq.) em uma porção a 25°C sob N2. A mistura foi agitada a 25°C durante 30 min, depois aquecida a 90°C e agitada durante 5 horas. A TLC mostrou que a reação foi completada. A mistura foi concentrada e água (50 mL) foi adicionada. A mistura foi extraida com acetato de etila (50 mL x 3) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL) , seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada, e concentrada para fornecer (5-flúor-2~ hidroxifenil)(fenil)metanona oxima (1,50 g, 6,49 mmol, 70,13% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) õ 7,50-7,37 (m, 5H), 7,19-7,07 (m, 2H) , 6,71 (dd, J = 2,9, 8,9 Hz, 1H) .

[314] Etapa 2. A uma mistura de (5—flúor-2-hidroxifenil) (fenil)metanona oxima (900,00 mg, 4,18 mmol, 1,00 eq.) e pó de Zn (1,09 g, 16,73 mmol, 4 eq.) em THF (10,00 mL) foi adicionado NH4CI (2,24 g, 41,82 mmol, 10,00 eq.) em uma porção a 25°C sob N2. A mistura foi agitada a 25°C durante 30 min, depois aquecida a 60°C e agitada durante 15 horas. A mistura foi concentrada e água (100 ml) foi adicionada seguida por extração com acetato de etila (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SÜ4 anidro, filtradas, e concentradas para fornecer A14-5 (630,00 mg, 2,90 mmol, 69,38% de rendimento) como um sólido amarelo. XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,42 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,27-7,20 (m, 1H) , 6, 93-6,80 (m, 2H) , 6,70 (dd, J = 4,9, 8,7 Hz, 1H) , 5,28 (s, 1H) . Exemplo A17

[315] Etapa 1. A uma solução de 5-((2-bromo-5- flúorbenzil) (metil)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etil (preparado de acordo com o Método Geral A) (300,00 mg, 0,736 mmol, 1,00 eq.), 2-metilpropano-2-tiol (166,10 mg, 1,84 mmol, 2,50 eq. ) , Pd2(dba)s (84,72 mg, 0,147 mmol, 0,20 eq.) em dioxano (8,00 XantPhos mL) foi adicionado (127,87 mg, 0,221 mmol, 0,30 eq.) e K2CO3 (101,81 mg, 0,736 mmol, 1,00 eq. ) . A mistura foi desgaseifiçada e aquecida a 120°C durante 24 horas sob N2. TLC (éter de petróleo/acetato de etila=l:l) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura de reação foi vertida em H2O (20 mL) e extraida com acetato de etila (50 mL x 3) . A fase orgânica foi lavada com salmoura (30 mL) , seca sobre Na2SC>4 anidro, concentrada, e purificada por cromatografia em coluna de silica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 2:1 a 1:1) para fornecer 5-((2-(terc-butiltio)-5- flúorbenzil) (metil)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etil (200,00 mg, 0,48 mmol, 65,18% de rendimento) como um sólido amarelo. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,34 (s, 1H) , 8,29 (br. s., 1H) , 7,60 (dd, J = 5,9, 8,4 Hz, 1H) , 7,00 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,29 (br. s., 2H), 5,00 (br. s., 2H) , 4,37 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,41 (br. s., 3H), 1,36-1,20 (m, 12H).

[316] Etapa 2. A uma solução de 5-((2-(terc-butiltio)-5- flúorbenzil)(metil)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etil (300,00 mg, 0,720 mmol, 1,00 eq.) em DCM (8,00 mL) foi adicionado BBr3 (902,21 mg, 3,60 mmol, 5,00 eq.) sob gotejamento, a 0°C sob N2. A mistura foi agitada a 0°C durante 2,5 horas. TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 1:1) mostrou que a reação foi completada. A mistura foi vertida em água (20 mL) . A fase aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL x 3) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL) , seca com Na2SC>4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por pré-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um e Condição: 0,05% de HC1-ACN) e liofilizado para obter sal HC1 de A17 (38,00 mg, 0,098 mmol, 13,61% de rendimento) como um sólido branco.Exemplo A18

[317] Etapa 1. A mistura de 2-bromo-4-fluorofenol (10,00 g, 52,36 mmol, 1,00 eq.), de sal potássio de trifluoro (vinil)- borano (9,84 g, 66,50 mmol, 1,27 eq.), CS2CO3 (51,18 g, 157,08 mmol, 3,00 eq.) e Pd(PPh3)2Cl2 (1,84 g, 2,62 mmol, 0,05 eq.) em THE (90,00 mL) e H20 (10,00 mL) foi desgaseif içado e depois aquecido a 90°C durante 12 horas sob N2. TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura de reação foi vertida em H20 (100 mL) . A mistura foi extraida com acetato de etila (300 mL x 3) . A fase orgânica foi lavada com salmoura saturada (200 mL) , seca sobre Na2SO4 anidro, concentrada, e purificada por cromatografia em coluna de silica gel (eluída por EtOAc/éter de petróleo = 1/30) para obter 4-flúor-2-vinilfenol (3,50 g, 25,34 mmol, 48,39% de rendimento) como um óleo incolor. NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,12 (dd, J = 3,0, 9,5 Hz, 1H), 6,89-6,81 (m, 1H) , 6, 79-6,73 (m, 1H) , 5,75 (d, J = 17,6 Hz, 1H) , 5,64 (s, 1H), 5,39 (d, J = 11,3 Hz, 1H).

[318] Etapa 2. A mistura de 4-flúor-2-vinilfenol (1,95 g, 14,12 mmol, 1,00 eq.), TBSC1 (6,38 g, 42,35 mmol, 3,00 eq.) e IH-imidazol (5,77 g, 84,70 mmol, 6,00 eq.) em DCM (20,00 ml) foi agitada a 20°C durante 5 horas sob N2. TLC (éter de petróleo/acetato de etila= 10:1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura de reação foi vertida em H2O (30 mL) . A mistura foi extraida com diclorometano (50 mL x 3) . A fase orgânica foi lavada com salmoura (50 mL) , seca sobre Na2SO4 anidro, concentrada, e purificada por cromatografia em coluna de silica gel eluida com éter de petróleo para obter tri-butil(4-flúor-2-vinilbenzil)silano (2,30 g, 9,11 mmol, 64,54% de rendimento) como um óleo incolor.

[319] Etapa 3. A mistura de tri-butil(4-flúor-2- vinilbenzil}silano (2,30 g, 9,11 mmol, 1,00 eq.), 5- cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etil (2,06 g, 9,11 mmol, 1,00 eq.), Pd(PhCN)2C12 (118,20 mg, 0.455.63 mmol, 0,05 eq. ) e tris-o-tolilfosfano (277,36 mg, 0,911 mmol, 0,10 eq.), DIPEA (7,07 g, 54,68 mmol, 6,00 eq.) em DMF (25,00 mL) foi desgaseifiçada e, em seguida, aquecida a 120°C durante 24 horas sob N2. TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 1:1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura de reação foi vertida em H20 (30 mL) . A mistura foi extraida com acetato de etila (100 mL x 3) . A fase orgânica foi lavada com salmoura saturada (30 mL) , seca sobre Na2SO4 anidro, concentrada, e purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (EtOAc:éter de petróleo = 1:3) para proporcionar (E)-5-(5-flúor- 2-hidroxiestiril)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etil (1,00 g, 2,26 mmol, 24,86% de rendimento) como um sólido branco. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,29 (br. s., 1H) , 8,50 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,28 (br. s., 1H) , 7,84 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,207,04 (m, 3H) , 6,69 (d, J = 5,8 Hz, 2H) , 4,20 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,30-1,19 (m, 3H) .

[320] Etapa 4. A uma mistura de (E)-5-(5-flúor-2- hidroxiestiri1)pirazolo[1,5-a]pirímidina-3-carboxilato de etil (378,22 mg, 1,04 mmol, 1,00 eq.) e 4- metilbenzenossulfonohidrazida (3,29 g, 17,68 mmol, 17,00 eq.) em THE (4,00 mL) foi adicionao NaOAc (1,71 g, 20,80 mmol, 20,00 eq.) em uma porção a 20°C sob N2. A mistura foi então aquecida a 65°C e agitada durante 12 horas. A TLC mostrou que a reação foi completada. A mistura foi resfriada para 20°C e concentrada sob pressão reduzida a 45°C. Água (100 mL) foi adicionada ao residue. A fase aquosa foi extraida com acetato de etila (300 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (50 mL) , seca com Na2SO4 anidro, filtrada, concentrada em vácuo, e purificada por pré-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10um, 0,225% de FA-ACN) para obter A18 (120,00 mg,0,347 mmol, 33,42% de rendimento) como um sólido branco.Exemplo A20

[321] A uma mistura de 4-flúor-2-metilaminometil-fenol (305,2 mg, 1,97 mmol) e éster etílico do ácido 6-cloro- imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxilico (230 mg, 1,02 mmol) em DMSO (5 mL) foi adicionado KF (180 mg, 3,01 mmol). A mistura de reação foi agitada a 120°C durante 18 horas sob nitrogênio. A solução foi então resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água (20 mL) e extraida com EtOAc (3 x 50 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram adicionalmente lavadas com água (3 x 50 mL) e salmoura (50 mL) , seca sobre Nâ2SO4 e concentrada. 0 residue foi então purificado por uma coluna de silica gel eluindo com EtOAc/hexano (0-50%, de 10 CV) para obter o produto desejado como um sólido branco (240 mg, 69%). Exemplo A22

[322] A21-1 foi preparado de acordo com o Método Geral A. A uma solução de A22-1 (150 mg, 0,387 mmol) em etanol (2 mL) foi adicionado HC1 4 M em dioxano (2 mL) e a solução de reação foi aquecida a 75°C durante 2 horas. Os solventes foram evaporados e o residue foi neutralizado com Et3N e purificado sobre um cartucho de silica gel eluindo com metanol/CH2C12 (012,5%) para obter A22 (144 mg, 100%).Exemplo A23

[323] Etapa 1. A uma mistura de (5-flúor-2-metoxifenil)metanotiol (496,1 mg, 2,88 mmol) e éster etilico do ácido 6-cloro-imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxilico (650,0 mg, 2,88 mmol) em etanol (14,4 mL) foi adicionada DIPEA (1,12 g, 8,64 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 1 hora. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água (50 mL) e extraida com DCM (3 x 50 mL) . Os extratos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado com cromatografia flash (sistema ISCO, sílica (120 g) eluindo com EtOAc/hexano (050%), para obter A23-2 (560 mg, 54% de rendimento) . A23-2 quebrou da coluna durante a purificação.

[324] Etapa 2. A uma solução de A23-2 (498,7 mg, 1,38 mmol) em metanol (100 mL) foi adicionado HC1 4M em dioxano (10 mL) e a solução de reação foi aquecida a 75°C durante 2 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi neutralizado com Et3N e purificado em um cartucho de sílica gel eluindo com metanol/CH2C12 (0-12,5%) para proporcionar A23 (470 mg, 98%).

[325] A1-A24 foram preparados de acordo com o método geral A e os métodos aqui descritos. Exemplo B7

[326] Etapa 1. A uma mistura de 1-(5-flúor-2-hidroxi- fenil)-etanonâ (773 mg, 5,0 mmol) e éster de terc-butílico de ácido (2-cloro-etil)-carbâmico (1,80 g, 10,0 mmol) em DMF (20 mL) foram adicionados Kl (2,0 mg, 0,012 mmol) e CS2CO3 (3,26 g, 10,0 mmol) . A mistura foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura foi então resfriada até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc, e lavada com NaOHIN (5 x 10 ml) até LCMS mostrou nenhum pico 1-(5-flúor-2-hidroxi-fenil)-etanona. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada. 0 resíduo foi então purificado por uma coluna de sílica gel eluindo com EtOAc/hexano (0-30%, de 10 CV) para obter o produto desejado B7-2 como um sólido amarelado (1,1 g, 73,8%): LC-MS (ESI) m/z 320,3 (M+Na)+.

[327] Etapa 2. A uma solução de B7-2 (1,0 g, 3,36 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado NaBH4 (640 mg, 16,8 mmol) em porções. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h até gue nenhum material de partida fosse detectado por LCMS. A solução foi, em seguida, diluida com água (50 mL) e extraida com DCM (3 x 20 mL) . As camadas de DCM combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas. 0 resíduo foi purificado através de uma coluna de sílica gel eluindo com EtOAc/hexano (0-50%, de 10 CV) para obter o produto desejado B7-3 como um sólido amarelo pálido (0,75 g, 75%). LC-MS (ESI) m/z 322,3 (M+Na)+; ÃH NMR (500 MHz, clorofórmio-d) õ 7,11 (dd, J = 92, 3,4 Hz, 1H) , 6,89 (ddd, J = 9,0, 7,9, 3,2 Hz, 1H) , 6,77 (dd, J = 8,9, 4,4 Hz, 1H) , 5,09 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 4,03 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3, 62-3,50 (m, 2H) , 1,49 (d, J= 6,4 Hz, 3H) , 1,45 (s, 9H) .

[328] Etapa 3: A uma solução de B7-3 (600 mg, 2,0 mmol) e éster terc-butílico do ácido {2-(4-flúor-2-(1-hidroxi-etil)- fenoxi] etil}-carbâmico (450 mg, 2,0 mmol) em THE seco (40,0 mL) a -78°C foi adicionado NaH (60%, 80 mg, 2,0 mmol) em porção. A suspensão foi agitada a -78 °C durante 4 h e deixada aquecer até 0°C e agitada durante 4 h adicionais. A mistura foi então colocada no congelador a -20°C durante a noite. LC-MS mostrou uma boa conversão para o produto desejado. A mistura foi então extinta com a uma mistura de gelo e HC1 IN e extraída com EtOAc (3 x 20 mL) . A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, concentrada e purificada duas vezes para obter o produto desejado B7 como um sólido amarelo (240 mg, 25%):

[329] B1-B7 foram preparadas de acordo com o Método Geral B e métodos aqui descritos. Exemplos 2 e 2-1.

Síntese A:

[330] Exemplo 2 pode ser preparado como se mostra no esquema seguinte, começando com materiais de partida racêmicos ou enantiomericamente enriquecidos:

[331] Etapa 1. A uma mistura de compostos 2A (1 equiv.) e 2B (1,2 equiv.) em DMF anidra (0,2 M) é adicionado CS2CO3 (1,5 equiv.) e a reação é aquecida na forma de um banho de óleo a 80°C sob nitrogênio durante a noite. A mistura é resfriada, vertida sobre água, e extraida com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água cinco vezes, lavadas com salmoura, e secas sobre Na2SO4. Após a condensação, o residuo é purificado sobre uma coluna flash eluindo com EtOAc/Hexanos para proporcionar o composto 2C.

[332] Etapa 2. A uma solução do composto 2C (1 equiv.) em THE anidro (0,2 M) é adicionado NaH (1,2 equiv.) . A mistura de reação é agitada na temperatura ambiente durante 0,5 hora. À mistura é adicionado o composto 2D e a reação é aquecida em refluxo sob nitrogênio durante a noite. A reação é resfriada até a temperatura ambiente e diluida com uma porção de água (1/3 do volume de THF) e NaOH (3 equiv.). A mistura é agitada e aquecida a 70°C durante 2 horas ou até que o éster seja completamente hidrolisado no ácido correspondente. Após resfriamento, a camada orgânica é separada e a camada aquosa é neutralizada até pH ~5. 0 precipitado resultante é filtrado, lavado com água três vezes, e seco sob vácuo para proporcionar o composto 2E, que é usado sem purificação adicional.

[333] Etapa 3. A uma solução do composto 2E (1 equiv.) em CH2CI2 (0,2 M) é adicionado 4 M HCl/dioxano (10 equiv.) e a mistura é agitada até que o composto 2E seja completamente convertido ao composto 2F. A mistura é concentrada, e o resíduo é purificado por HPLC preparativa de fase reversa para proporcionar o composto 2F.

[334] Etapa 4. Uma solução do composto 2F (1 equiv.) e DIPEA (10 equiv.) em DMF (0,2 M) são adicionadas sob gotejamento, à uma solução de HATU (1,4 equivalente) em DMF (0,1 M) a 0°C. Depois de a adição estar completa, a mistura é agitada a 0°C durante mais 30 min. É adicionada água e a mistura é extraida com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com NaHCCh saturado duas vezes, depois com salmoura, secas sobre NasSO^, e concentradas. O resíduo é purificado em uma coluna de sílica gel eluindo com EtOAc/hexanos para proporcionar o Exemplo 2.

Síntese B:

[335] Exemplos 2 e 2-1 também podem ser preparados de acordo com o esquema seguinte, usando materiais de partida racêmicos ou enantiomericamente enriquecidos:

[336] Etapa 1. Composto 2C é reagido com o composto 2G sob as condições descritas na Síntese A, Etapa 2, para proporcionar o composto 2H.

[337] Etapa 2. Composto 2H é convertido no composto 21 sob as condições descritas na Síntese A, Etapa 3.

[338] Etapa 3. A uma solução do composto 21 (1 equiv.) e DIPEA (2 equiv.) em tolueno (0,01 M) é adicionado Pd(P-tBu)2 (1 equiv.). A mistura de reação é aquecida a 100°C, sob 4 bar de CO durante a noite, e depois concentrada. O residuo é purificado em uma coluna de silica gel eluindo com EtOAc/hexanos para proporcionar o Exemplo 2.Exemplos 10 e 10-1.

[339] Exemplos 10 e 10-1 podem ser preparados como mostrado no esquema seguinte usando materiais de partida racêmicos ou enantiomericamente enriquecidos:

[340] Etapa 1. Composto 10C é preparado a partir de compostos ÍOA e ÍOB, usando o método descrito no Exemplo 2, Síntese A, Etapa 1.

[341] Etapa 2. Composto 10E é preparado a partir de compostos 10C e 10D, usando o método descrito no Exemplo 2, Síntese A, Etapa 2.

[342] Etapa 3. Uma mistura de composto IDE (1 equiv.) e NH2~NH2 (10 equiv.) em metanol (0,2 M) é aquecida em refluxo até que o composto 10E seja completamente convertido ao composto 10F. A mistura é concentrada e o resíduo é purificado em uma HPLC preparativa de fase reversa para proporcionar o composto 10F.

[343] Etapa 4. Composto 10F é convertido no Exemplo 10 de acordo com o método descrito para o Exemplo 2, Síntese A, Etapa 4.Exemplo 11-1

[344] Etapa 1: A uma solução de 2-cloro-3-flúor-6- hidroxi-benzaldeido (175 mg, 1,0 mmol), bis-tos etileno-glicol (740 mg, 2,0 mmol) em ACN (5 mL) , K2CO3 (27 6 mg, 2,0 mmol) e Kl (2 mg) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 120°C durante 24 horas. 0 sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna para obter o produto desejado 11-1B como um sólido branco. 0 material foi usado diretamente na etapa seguinte.

[345] Etapa 2: A uma solução de 11-1B (373 mg, 1 mmol) em ACN (5 mL) , NaN3 (650 mg, 10 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 120°C durante 24 horas. 0 sólido foi removido por filtração e o residue foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna para obter 11-lC como um sólido branco (200 mg, 82%). XH NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,49 (d, J = 1,1 Hz, 1H),7,31 (dd, J = 92, 8,2 Hz, 1H) , 6,88 (dd, J = 9,2, 3,7 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 5,4, 4,5 Hz, 2H), 3,67 (dd, J = 5,4, 4,5 Hz, 2H).

[346] Etapa 3: A uma solução de 11-lC (100 mg, 0,41 mmol) em THE anidro (5 mL) a -78°C, brometo de metil magnésio (IN em Et2O, 0,82 mL, 0,82 mmol) foi adicionado. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas até que TLC não mostrasse nenhum material de partida presente. A solução foi então resfriada até 0°C e extinta com solução aquosa saturada de NH4OAC e extraida com EtOAc (20 mL x 3) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SÜ4 e concentrada. 0 residuo 11-1D foi usado diretamente na etapa seguinte. 1H NMR (500 MHz, Clorof órmio-d) δ 6,97 (dd, J = 9,2, 8,3 Hz, 1H) , 6,77 (dd, J = 9,1, 4,1 Hz, 1H) , 5,27 (q, J = 6,7 Hz, 1H) , 4,34-4,29 (m, 1H) , 4,22-4,16 (m, 1H) , 4,04-3,98 (m, 1H), 3,95-3,88 (m, 2H), 1,51 (d, J = 6,7 Hz, 3H).

[347] Etapa 4: A uma solução de éster etilico do ácido 5-cloro-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (100 mg, 0,44 mmol) e 11-1D (110 mg, 0,41 mmol) em THF anidro (5,0 mL) a - 78°C, NaH (60%, 17 mg, 0,44 mmol) foi adicionado. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 8 horas até que uma boa quantidade de produto desejado fosse formada. A mistura foi, em seguida, diluída com água/gelo e extraída com DCM (3 x 20 mL) . A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, concentrada e purificada por cromatografia em coluna de silica gel para obter 11-lE como um liquido amarelo (20 mg, 0,045 mmol, 6%), que é usado diretamente na etapa seguinte.

[348] Etapa 5: A uma solução de 11-lE (20 mg, 0,045 mmol) em MeOH (ImL), LiOH (16 mg, 0,38 mmol) foi adicionado, seguido de Iml de H2O. A mistura foi deixada agitar a 60°C durante 4 horas até que LCMS e TLC mostram que a reação estava completa. A solução foi resfriada até rt, concentrada parcialmente e acidificada por HC1 IN até pH 2-3. A mistura aquosa foi extraida com DCM (3 x 10 mL) . A camada orgânica foi seca sobre NazSOí e concentrada. O resíduo 11-1F foi usado diretamente na etapa seguinte.

[349] Etapa 6: A uma solução de 11-1F (20 mg, 0,045 mmol) em DCM (5 mL) , PPh3 foi adicionado (24 mg, 0,09 mmol) . A solução foi agitada durante 1 h até que a TLC mostrasse a conversão completa do material de partida ao produto desejado. A mistura foi em seguida usada diretamente na etapa seguinte sem caracterização adicional. 11-1G MS ESI+ m/z 417,7 (M+Na)+.

[350] Etapa 7: A uma solução de 11-1G obtido a partir da etapa anterior em DMF (10 mL) , DIPEA (0,20 mL, 1,15 mmol) foi adicionada. A solução foi resfriada com banho de gelo seco/acetona e HATU (40,0 mg, 0,11 mmol) foi adicionado. A solução foi deixada aquecer lentamente até rt e LCMS mostra uma transformação clara do material de partida para o produto desejado. A mistura foi então diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada com água (3 x 50 mL) e salmoura (50 mL) e seca sobre NazSOí. O solvente foi removido e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0-5% MeOH/DCM) para obter o produto desejado como um sólido branco (2,6 mg, rendimento de 20%). Exemplos 14 e 14-1.

[351] Exemplos 14 e 14-1 podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema usando materiais de partida racêmicos ou enantiomericamente enriquecidos:

[352] Etapa 1. A uma mistura de compostos 14A (1 equiv.) e 14B (1,2 equiv.) em DMF anidro (0,2 M) é adicionado CS2CO3 (1,5 equiv. ) e a reação é aquecida na forma de um banho de óleo a 80°C sob nitrogênio durante a noite. A mistura é resfriada, vertida em água, e extraida com EtOAc três vezes. As camadas com salmoura, e secas sobre Na2SOí. Após a condensação, o resíduo é purificado através de coluna de sílica gel flash eluindo com EtOAc/hexanos para proporcionar 14C.

[353] Etapa 2. A uma solução resfriada (-78°C) de 14C (1 equiv.) em THE anidro (0,2 M) é adicionado MeMgBr (3 eq, 3 M em éter dietílico). A reação é agitada durante 2 horas entre -78°C a 0°C e extinta com NH4CI aquoso saturado, e, em seguida, extraída com EtOAc (2x) . Os orgânicos são secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados. Este resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com EtOAc/Hexanos para obter 14D.

[354] Etapa 3. A uma solução de composto 14D (1 equiv.) em THE anidro (0,2 M) é adicionado NaH (1,2 equiv.). A mistura de reação é agitada na temperatura ambiente durante 0,5 horas. À mistura é adicionado 14E e a reação é aquecida até refluxo sob nitrogênio durante a noite. A reação é resfriada até a temperatura ambiente e, em seguida, vertida em água. O produto é extraído com EtOAc três vezes. Os orgânicos combinados são lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, e concentrados. O resíduo é purificado com uma coluna de sílica gel eluindo com EtOAc/hexanos para proporcionar o produto 14F.

[355] Etapa 4. A uma solução de composto 14F (1 equiv.) em CH2C12 (0,2 M) é adicionado 4 M HCl/dioxano (10 equiv.) e a mistura é agitada até que todo o 14E seja convertido ao 14G. Após concentração, o resíduo é purificado em uma HPLC preparativa de fase reversa para proporcionar 14G.

[356] Etapa 5. A uma solução de 14G (1 equiv.) e DIPEA (2 equiv.) em tolueno (0,01 M) é adicionado Pd(Pt-BU3)2 (1 equiv.). A mistura de reação é aquecida a 100°C, sob 4 bar de CO durante a noite, e depois concentrada. O resíduo é purificado em uma coluna de silica gel eluindo com proporcionar 14. Exemplos 15 e 15-1.

[357] Exemplos 15 e 15-1 podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema usando materiais de partida racêmicos ou enantiomericamente enriquecidos:

[358] Etapa 1. A uma suspensão de 15A (1,0 equiv.) em THF (0,15 M) é adicionada uma solução de NaOH aquoso 2,0 M (3 equiv.). A mistura de reação homogênea é agitada durante a noite e, em seguida, os orgânicos são removidos sob pressão reduzida. O residue aquoso é levado ao pH ~4 com HC1 aquoso 1,0 M. 0 precipitado resultante é coletado por filtração e lavado com H20, para obter um sólido 15B. O filtrado é extraido com EtOAc (2x), e as fases orgânicas são concentradas sob pressão reduzida para proporcionar uma porção adicional de 15B.

[359] Etapa 2. Uma solução de estoque de reagente de Jones (2,β7 M) é preparada adicionando cuidadosamente H2SO4 concentrado (2,3 mL) ao CrO3 (2,67 g) e em seguida, diluindo em 10 ml com H20. A uma suspensão de 15B (1,0 equiv.) em acetona (0,067 M) é adicionado lentamente reagente de Jones (1,2 equiv.). A mistura de reação é agitada durante 15 min e em seguida, extinta com i-PrOH e filtrada através de uma almofada de terra de diatomáceas, lavando com acetona. 0 filtrado é concentrado para proporcionar 15C que é usado sem purificação adicional.

[360] Etapa 4. A uma solução de 15C (1,0 equiv.) em DMF (0,40 M) a 0°C é adicionado NaH (60% em óleo mineral, 1,5 equiv.). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 30 min e depois resfriada novamente até 0°C, e cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetil (4,3 mL, 1,2 equiv.) é adicionado lentamente. A mistura de reação é aquecida até a temperatura ambiente, agitada durante 1 h, e em seguida, extinta com H20 e extraida com EtOAc (3x). Os orgânicos combinados são lavados com H20 (3X) e salmoura, e em seguida, secos sobre MgSO$ e concentrados. 0 residuo é purificado por uma cromatografia de silica gel flash eluindo com 20-30% de EtOAc/hexanos para fornecer 15D.

[361] Etapa 5. A uma mistura de reação de 14D (1,0 equiv.), iodeto de cobre(I) (0,05 equiv.), 8-hidroxiquinolina (0,1 equiv.), e fosfato de potássio tribásico (2,0 equiv.) em DMF (0,2 M) sob atmosfera de nitrogênio, é adicionado 15D (1,2 equiv.) e a mistura de reação é aquecida a 120°C durante 24 h. A mistura de reação é resfriada até a temperatura ambiente e depois diluida com EtOAc. A mistura é filtrada através de uma almofada de terra de diatomáceas e o filtrado é evaporado sob vácuo. O resíduo bruto é purificado em uma coluna de sílica gel eluindo com EtOAc/Hexanos para fornecer 15E.

[362] Etapa 6. Uma suspensão a 0°C de 15E (1,0 equiv.) em 1,4-dioxano (0,062 M) e água (1/3 de THF) é tratada com ácido sulfâmico (6,0 equiv.). Uma solução de clorito de sódio (1,3 equiv.) e di-hidrogenofosfato de potássio (12 equiv.) em água (1,2 M) é adicionado através de um funil de gotejamento ao longo de 20 min. Após a adição estar completa, o banho de gelo é removido e a mistura de reação é agitada na temperatura ambiente durante 3 h. THF é adicionado, e a mistura de reação é agitada na temperatura ambiente durante um adicional de 3 h. A mistura de reação é diluída com água e extraída com EtOAc (2x) . As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura e depois secas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas. O resíduo é triturado com acetato de etila/hexanos, para obter 15F.

[363] Etapa 7. A uma solução de composto 15F (1 equiv.) em CH2CI2 (0,2 M) é adicionado 4 M HCl/dioxano (10 equiv.) e a mistura é agitada até que todo o 15F seja convertido em 15G. Após concentração, o resíduo é purificado em uma HPLC preparativa de fase reversa para proporcionar 15G.

[364] Etapa 8. Uma solução de composto 15G (1 equiv.) e DIPEA (10 equiv.) em DMF (0,2 M) é adicionada sob gotejamento, à uma solução de HATU (1,4 equiv.) em DMF (0,1 M) a 0°C. Após adição completa, a mistura é agitada a 0°C durante mais 30 min. Ê adicionada água e a mistura é extraida com EtOAc três vezes. Os orgânicos combinados são lavados com NaHCO3 saturados duas vezes, salmoura, secos sobre Na2SO4, e evaporados. 0 residuo é purificado com uma coluna de silica gel eluida com EtOAc/hexanos para proporcionar 15.Exemplos 18 e 18-1.

[365] Exemplos 18 e 18-1 podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema usando materiais de partida racêmicos ou enantiomericamente enriquecidos:

[366] Etapa 1. A uma mistura de reação de 14D (1,0 equiv.), ISA (1,2 equiv.), e iodeto de cobre(I) (0,05 equiv.) em DMF (0,2 M) sob atmosfera de nitrogênio, é adicionado NaH (3,0 equiv.). A mistura de reação é aquecida a 120°C durante 24 h e, em seguida, é resfriada até a temperatura ambiente e diluida com EtOAc. A mistura é filtrada através de uma almofada de terra de diatomáceas e o filtrado é evaporado sob vácuo. 0 residuo bruto é purificado em uma coluna de silica gel eluida com EtOAc/Hexanos para fornecer 18B.

[367] Etapa 2. A uma mistura de reação de 18B (1,0 equiv.) em DME (0,2 M) são adicionados KOH (2 equiv.) e I2 (1,1 equiv.). A mistura de reação é agitada na temperatura ambiente durante 1 h, e depois extinta com NaHSOa e extraida com EtOAc. Os orgânicos combinados são lavados com NaHCOa saturados duas vezes, salmoura, secos sobre Na2SO4, e evaporados. 0 residuo é purificado com uma coluna de silica gel eluida com EtOAc/hexanos para proporcionar 18C.

[368] Etapa 3. A uma solução do composto 18C (1 equiv.) em CH2CI2 (0,2 M) é adicionado 4 M HCl/dioxano (10 equiv.) e a mistura é agitada até que todo o 18C é convertido em 18D. Após concentração, o residuo é purificado em uma HPLC preparativa de fase reversa para proporcionar 18D.

[369] Etapa 4. A uma solução de 18D (1 equiv.) e DIPEA (2 eq.) em tolueno (0,01 M) é adicionado Pd(Pt-Bu3)2 (1 equiv.). A mistura de reação é aquecida a 100°C, sob 4 bar de CO durante a noite, e depois concentrada. O residuo é purificado em uma coluna de silica gel eluindo com EtOAc/hexanos para proporcionar 18.Exemplo 20.

[370] Exemplo 20 foi preparado de acordo com o seguinte esquema:

[371] Etapa 1. terc-Butil (2-(4-flúor-2- formilfenoxi)etil)carbamato (20C). Uma solução de aldeído 20A (1,5 g, 11 mmol), cloreto 20B (2,1 g, 12 mmol), carbonato de potássio (7,4 g, 54 mmol) e iodeto de potássio (36 mg, 0,2 mmol) em DMF (11 mL) foi aquecida a 60°C e agitada durante 15 horas. Mais cloreto de 20B (1,0 g, 6 mmol) e outro aquecimento a 80°C durante 5 horas completaram a reação. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída por adição de água (250 ml) . A mistura foi extraida com acetato de etila (3 x 300 mL) e os extratos combinados foram lavados com água (200 mL) e salmoura (100 mL), secos com sulfato de sódio, e concentrados sob pressão reduzida. A cromatografia flash (sistema ISCO, sílica, 0-20% de acetato de etila em hexano) proporcionou 20C (3,0 g, 99%) como um óleo viscoso. LRESIMS m/z 306, 1 [M+Na]+, calculado para C^HisFiNiNaiCh 306,1.

[372] Etapa 2. Terc-Butil (2-(4-flúor-2- ((metilamino)metil)fenoxi)etil)carbamato (20D). Aldeído 20C (2,5 g, 8,8 mmol) e metilamina (0,69 g, 22 mmol) em metanol (88 mL) foram aquecidos a 60°C e agitados durante 1 hora. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e borohidreto de sódio (0,33 g, 8,8 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 30 minutos, em seguida extinta por adição de água (200 ml) . A mistura foi extraída com diclorometano (4 x 100 mL) e os extratos combinados secos com salmoura (50 mL) , sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. A cromatografia flash (sistema ISCO, sílica, 0-100% de (10% de metanol em acetato de etila) em hexano) proporcionou o composto do título (2,1 g, 80%) como um gel. LRESIMS m/z 299, 2 [M+H]+, calculado para C15H24F1N2O3 299,2.

[373] Etapa 3. 5-((2-(2-((terc- butoxicarbonil)amino)etoxi)-5- flúorbenzil) (metil)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etil (20F). Amina 20D (2,1 g, 7,0 mmol), éster 20E (1,59 g, 7,0 mmol) e base de HUnig (7,0 mL, 5,2 g, 40 mmol) em butanol (17 mL) foram aquecidos a 110°C durante 25 minutos. A reação foi resfriada e diluida com água (250 mL) . A mistura foi extraida com diclorometano (4 x 100 mL) e os extratos combinados secos com sulfato de sódio. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Cromatografia flash (sistema ISCO, silica, 20-100% de acetato de etila em hexano) proporcionou o composto do titulo (2,1 g, 75%) como um sólido. LRESIMS m/z 488,3 [M+H]+, calculado para C24H31F1N5O5 4 8 8,2.

[374] Etapa 4. Ácido 5-( (2-(2-((terc- butoxicarbonil)amino)etoxi)-5- flúorbenzil) (metil)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (20G). Hidroxido de sódio (40 mL, 2 M em água) foi adicionado à uma solução agitada de éster 20F (2,1 g, 4,3 mmol) em tetra- hidrofurano:metanol (3:2, 100 mL) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida a 60°C e agitada durante 6,5 horas. A mistura foi resfriada até 0°C e acidificada com ácido clorídrico (45 mL, 2 M em água) , em seguida, diluída com água (100 mL) . A mistura foi extraída com acetato de etila (4 x 150 mL) e os extratos combinados secos com salmoura (50 mL) e sulfato de sódio. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (1,92 g, 97%) como um sólido. LRESIMS m/z 460,2 [M+H]+, calculado para C22H27F1N5O5 4 60,2.

[375] Etapa 5. Ácido 5-((2-(2-aminoetoxi)-5-flúorbenzil) (metil)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (20H). O ácido clorídrico (5 mL, 4M em dioxano) foi adicionado à uma solução agitada do ácido carboxílico 20G (1,92 g, 4,2 mmol) em diclorometano (25 mL) na temperatura ambiente. A reação foi agitada durante 2 horas e depois concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do titulo como um sólido. LRESIMS m/z 360,2 [M+H]+, calculado para C17H10F1N5O5 360,2.

[376] Etapa 6. Sob uma atmosfera de argônio, HATU (1,67 g, 4,4 mmol) foi adicionado à uma solução agitada do ácido carboxilico 20H (1,50 g, 4,2 mmol) e base de Hünig (7,28 mL, 5,40 g, 41,8 mmol) em DMF: diclorometano (5:1, 60 mL) a -78°C. A reação foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 3 horas, em seguida extinta em água (300 mL) . A mistura foi extraida com acetato de etila (3 x 100 mL) , em seguida diclorometano (2 x 100 mL) e os extratos combinados secos com salmoura (50 mL) e sulfato de sódio. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Cromatografia flash (sistema ISCO, silica, 1-4% de metanol em diclorometano) seguida por recristalização a partir de acetato de etila/metanol forneceu Exemplo 20 (0, 98 g, 68%, 2 etapas) como um sólido. LRESIMS m/z 342,2 [M+H]+, calculado para C17H17FIN5O2 342,1; XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,43 (dd, J = 6,9, 2,7 Hz, 1H) , 8,76 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H) , 7,03-7,07 (m, 2H) , 6,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 5,64 (dd, J = 14,9, 1,5 Hz, 1H) , 4,48 (dt, J = 10,2, 4,3 Hz, 1H), 4,04-4,10 (m, 2H) , 3,81-3,87 (m, 1H) , 3,58 (s, 3H), 3,38-3,46 (m, 1H).

Sintese alternativa do Exemplo 20:

[377] Exemplo 20 também foi preparado pela seguinte via alternativa:

[378] Etapa 1. 5-oxo-4H-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etil (20J). A uma mistura de 201 (150,00 g, 1,08 mmol) e (E)~3-etoxiprop-2-enoato de etil (292,16 g, 2,03 mol) em DMF (3,2 L) foi adicionado CS2CO3 (656,77 g, 2,02 mol) em uma porção a 20°C sob N2. A mistura foi agitada a 110°C durante 6 horas. A mistura foi resfriada a 20°C e filtrada através de uma almofada de terra de diatomáceas. 0 bolo do filtro foi lavado com acetato de etila (3 x 30 mL). 0 filtrado foi adicionado a H20 (2 L) e acidificado com HOAc ao pH - 4. O precipitado resultante foi filtrado para obter 20J (173,00 g, 834,98 mmol, 86,36% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 8,54 (d, J = 7,91 Hz, 1H) , 8,12 (s, 1H) , 6,13 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 4,27 (q, J = 7,11 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,09 Hz, 3H).

[379] Etapa 2. 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato (20K) . A uma mistura de 20 J (158,00 g, 762,59 mmol) em MeCN (1,6 L) foi adicionado POCI3 (584,64 g, 3,81 mol) a 20°C sob N2. A mistura foi agitada a 100°C durante 2 horas. A mistura foi resfriada a 20°C e vertida em água gelada (5000 ml) em porções a 0°C e agitada durante 20 min. 0 precipitado foi filtrado e seco para obter 20K (110,00 g, 487,52 mmol, 63,93% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 9,33 (d, J = 7,28 Hz, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 7,41 (d, J = 7,15 Hz, 1H), 4,31 (q, J = 7,15 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,09 Hz, 3H).

[380] Etapa 3. 4-Flúor-2-metilaminometil-fenol (20M). A uma solução de 20 L (5,00 g, 35, 69 mmol, 1,00 eq.) em MeOH (50,00 ml) foi adicionada metanamina aquosa (8,8 mL, 71,38 mmol, 25%, 2,00 eq.) em uma porção a 25°C sob N2. A mistura foi agitada a 25°C durante 3 horas, depois NaBH4 (2,70 g, 71,38 mmol, 2,00 eq.) foi adicionado em porções. E a mistura foi agitada a 25°C durante mais 9 horas. TLC mostrou que a reação foi completada. A mistura foi concentrada em pressão reduzida a 45°C. 0 residue foi vertido em água (50 mL) . A fase aquosa foi extraida com diclorometano (3 x 200 mL) e a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (200 mL) , seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para obter 20M (5,10 g, 32,87 mmol, 92,09% de rendimento) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 6,86 (dt, J = 3,0, 8,7 Hz, 1H) , 6,78-6, 69 (m, 2H), 3,93 (s, 2H), 2,48 (s, 3H).

[381] Etapa 4. Éster etilico do ácido 5-[(5-flúor-2- hidroxi-benzi1)-metil-amino]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilico (Al). A uma suspensão de 20M (33,70 g, 217,17 mmol, 1,00 eq.) e 20K (49, 00 g, 217,17 mmol, 1,00 eq. ) em n-BuOH (740,00 mL) , DIPEA (159, 98 g, 1,24 mol, 5,70 eq.) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a 120°C durante 2 horas sob nitrogênio. A TLC mostrou a conclusão da reação. A solução foi resfriada a 25°C e, em seguida, solvente foi removido. 0 residue foi diluído com água (500 mL) e extraído com diclorometano (3 x 500 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (300 mL) , secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob vácuo. O resíduo foi triturado por EtOAc (100 mL) para fornecer Al (60,00 g, 174,25 mmol, 80,24% de rendimento) como um sólido branco. XH NMR (500 MHz, Clorofórmio- d) δ 9,71 (s, 1H), 8,32 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 8,30 (s, 1H) , 6,986,87 (m, 3H), 6,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 4,82 (s, 2H), 4,42 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,21 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

[382] Etapa 5. Éster etílico do ácido 5-{[2-(2-terc- butoxicarbonilamíno-etoxí)-5-flúor-benzil]- metilamino}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Bl). A uma solução de Al (102,85g, 298,6 mmol, 1 eq.), éster terc-butilico de ácido (2-cloro-etil)-carbâmico (56,33 g, 313,5 mmol, 1,05 eq.) em DMF (854 mL) foi adicionado K2CO3 (206, 41 g, 1493 mmol, 5,0 eq.). A mistura foi aquecida a 80°C durante 20 horas, com ~85% de conversão do material de partida para o produto por LC- MS. Porções adicionais de éster terc-butílico de ácido (2- cloro-etil)-carbâmico (5, 633 g, 31,35 mmol, 0,1 eq. ) e K2CO3 (41,282 g, 298,6 mmol, 1 eq.) foram adicionados ao frasco de reação. A reação foi continuada a 80°C durante 21 horas adicionais. A mistura foi então resfriada até a temperatura ambiente, extinta com água (1000 ml) e extraída com EtOAc (3 x 900 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram então lavados com água (3 x 700 mL) e salmoura (500 mL) , secos sobre Na2SO4, e concentrados. O resíduo resultante foi purificado por uma coluna de sílica gel eluindo com EtOAc/hexano (0-70% para obter Bl como um sólido branco (128,74 g, 96,7% de rendimento). LC-MS (ESI) m/z 510,1 (M+Na)+; 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,30 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 6,92 (td, J = 8,6, 3,3 Hz, 1H), 6,83-6,76 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,93 (s, 2H) , 4,51-4,44 (m, 1H) , 4,36 (q, J - 7,2 Hz, 2H) , 4,03 (t, J = 4,9 Hz, 2H) , 3,69-3, 63 (m, 1H) , 3,51 (s, 2H) , 3,30 (s, 2H) , 1,44 (s, 9H) , 1,41-1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .

[383] Etapa 6. ll-Flúor-14-metil-6,7,13,14-tetra-hidro- 1,15-etenopirazolo[4,3-f] [1,4,8,10 ] benzoxatriazaciclotridecin- 4(5H)-ona (20). A uma solução de BI (128,74 g, 264,07 mmol, 1 eq.) em metanol (750 mL) e THE (250 mL) foi adicionado LiOH.H2O (55,40 g, 1320 mmol, 5,0 eq. ) em H20 (250 mL) . A solução clara foi aquecida a 70°C durante 2 horas. A reação foi neutralizada a 0°C com HC1 aq. (2M, 250 ml) até pH <5, e em seguida, extraida com CH2CI2 (1 x 1000 ml, 3 x 500 ml) . Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (300 mL) , e secos sobre Na2SO4. Após filtração, evaporação, e secagem sob alto vácuo, um sólido branco foi obtido (126,47 g, 275,25 mmol, 104% de rendimento). A uma solução do ácido (121,30 g, 264 mmol) em CH2C12 (996 mL) foi adicionado HC1 em dioxano (4 M, 204 mL) a 0°C. Manter agitação de 0°C até a temperatura ambiente durante 27 horas até que a de- Boc estivesse completa por LC-MS. 0 sólido branco foi filtrado, lavado com DCM (400 mL) , e seco sob alto vácuo para proporcionar um sólido branco do sal 3HC1 de amina (123,55 gramas), que foi usado diretamente sem purificação adicional. A uma solução de DIPEA (169,4 g, 228 mL, 1310 mmol) em DMF (3,7 L) e CH2C12 (1,0 L) foi adicionado o sal HC1 de amina ácido (22,92 g, 49,0 mmol, 1,00 eq.) . Depois que o sal do sólido foi dissolvido completamente, pentafluorofenil difenilfosfinato (FDPP) em CH2C12 (1,1 M, 19,76 g, 51,44 mmol, 1,05 eq.) foi adicionado. O acoplamento foi completo em 30 minutos por LC-MS e, em seguida, as segundas porções do sal e FDPP foram adicionados seguindo o mesmo procedimento que o da primeira porção. A adição do sal seguida de FDPP foi repetida a cada 30 minutos e monitorada por LC-MS para cada ciclo da adição. Um total do sal (123,55 g, 264 mmol, 1,00 eq.) e FDPP (106, 44 g, 277 mmol, 1,05 eq. ) foram adicionados ao frasco de reação em porção. A solução de reação foi concentrada até um volume de -500 ml e um lote de precipitado foi formado. O produto sólido 20 foi filtrado e lavado com DMF (50 mL x 3). O filtrado foi vertido em água (2L) e o produto adicional foi precipitado. O produto sólido foi filtrado e lavado com água (100 mL x 3) . O produto sólido combinado foi seco, e re-dissolvido em 10% de metanol em diclorometano (1,5 L) e, em seguida, acetato de etila foi adicionado (1 L) . A solução foi condensada a -500 mL e um lote de sólido branco foi formado. Após filtração e secagem sob alto vácuo, um composto sólido branco 20 foi obtido (74,58 g, 83% de rendimento).

Difração de raios-X de pó (PXRD) do Exemplo 20.

[384] Uma amostra do Exemplo 20, forma cristalina do polimorfo 1, foi transferida a uma placa de fundo zero para a análise de PXRD. Os dados de PXRD foram obtidos usando um difratômetro de raios-X Bruker D8 de acordo com os procedimentos recomendados pelo fabricante. Parâmetros para varredura: faixa 2-teta: 4,5 a 39,1 graus; tamanho da etapa: 0,02 graus; tempo de etapa: 1 segundo; tempo de análise: 180 segundos.

[385] Picos de difração são tipicamente medidos com um erro de ±0,1 graus (20).

[386] Os resultados são mostrados na Fig. 1. Os dados estão resumidos na Tabela 1.Tabela 1

Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC) do Exemplo 20.

[387] Medições de DSC, mostradas na FIG. 2, foram realizadas usando um Calorimetro de Varredura Diferencial Modelo Seiko SSC/5200. Uma amostra de 7,92 mg do Exemplo 20, a forma cristalina do polimorfo 1, foi equilibrada a 36°C e, em seguida, aumentada até 380°C a uma taxa de 10°C/min. A amostra do Exemplo 20, forma cristalina do polimorfo 1, mostrou um ponto de fusão de 298,9°C.Exemplo 26

[388] 0 exemplo 26 pode ser preparado de acordo com o seguinte esquema.

[389] Etapa 1. Isopropóxido de titânio(IV) (1,3 equiv.) é adicionado à uma solução comercialmente disponivel de metilamina em metanol (2 M, 3 eq.) seguido pela adição do aldeido de partida 14C (1,0 equiv.). A mistura de reação é agitada na temperatura ambiente durante 5 h, após a qual borohidreto de sódio (1,0 equiv.) é adicionado e a mistura resultante é agitada durante outro periodo de 2 h. A reação é, em seguida, extinta pela adição de água, o precipitado inorgânico resultante é filtrado e lavado com EtOAc. A camada orgânica é separada e a parte aquosa é ainda extraida com EtOAc (2x). Os extratos combinados são secos (K2CO3) e concentrados em vácuo para fornecer 26A.

[390] Etapa 2. A uma mistura de composto 26A (1 equiv.) e DIPEA (2 eq.) em n-BuOH (0,2 M) é aquecida a 120°C durante a noite, resfriada até a temperatura ambiente, e depois concentrada. O resíduo é purificado com uma coluna de sílica gel eluindo com EtOAc/hexanos para proporcionar o produto 26B.

[391] Etapa 3. A uma solução do composto 26B (1 equiv.) em CH2C12 (0,2 M) é adicionado 4 M HCl/dioxano (10 equiv.) e a mistura é agitada até que todo o 26B seja convertido em 26C. Após concentração, o resíduo é purificado em uma HPLC preparativa de fase reversa para proporcionar 26C.

[392] Etapa 4. A uma solução de 26C (1 equiv.) e DIPEA (2 equiv.) em tolueno (0,01 M) é adicionado Pd(Pt-Bu3)2 (1 equiv.). A mistura de reação é aquecida a 100°C, sob 4 bar de CO durante a noite, e depois concentrada. O resíduo é purificado em uma coluna de sílica gel eluindo com EtOAc/hexanos para proporcionar 26.Exemplos 37 e 37-1.

[393] Exemplos 37 e 37-1 podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema a partir de materiais de partida racêmicos ou enantiomericamente enriquecidos:

[394] Etapa 1. Composto 37B é preparado a partir do composto 2C e composto 37 A usando o método descrito para o Exemplo 2, Sintese A, Etapa 2.

[395] Etapa 2. Composto 37C é preparado a partir do composto 37B, usando o método descrito no Exemplo 2, Sintese A, Etapa 3.

[396] Etapa 3. Exemplo 37 é preparado a partir do composto 37C usando o método descrito no Exemplo 2, Sintese A, Etapa 4.Exemplos 38 e 38-1

[397] Exemplos 38 e 38-1 podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema a partir de materiais de partida racêmicos ou enantiomericamente enriquecidos:

[398] Etapa 1. Composto 38B é preparado a partir de compostos 2C e 38A conforme descrito no Exemplo 2, Sintese A, Etapa 2.

[399] Etapa 2. Composto 38C é preparado a partir do composto 38B, usando o método descrito no Exemplo 2, Sintese A, Etapa 3 .

[400] Etapa 3. Exemplo 38 é preparado a partir do composto 38C usando o método descrito no Exemplo 2, Sintese B, Etapa 4. Exemplo 39.

[401] Exemplo 39 foi preparado de acordo com os seguintes esquemas:

[402] Etapa 1: Éster terc-butilico do ácido 2-(3-cloro- 4-flúor-2-formil-fenoxi)-etil]-carbâmico (39B) . A uma solução de 2-cloro-3-flúor-6-hidroxi-benzaldeido (39A, 53 mg, 0,3 mmol) e éster terc-butilico do ácido (2-cloro-etil)-carbâmico (135 mg, 0,75 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados Kl (2,0 mg, 0,012 mmol) e K2CO3 (105 mg, 0,75 mmol) . A mistura foi submetida a micro-ondas a 100°C durante 2 h. A mistura foi então diluida com água (20 mL) e extraida com EtOAc (3 x 20 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3x20 mL) e salmoura (20 mL) , secas sobre Na2SO4 e concentradas para obter 39B. 0 residue bruto foi usado diretamente na etapa seguinte. LC-MS: (ESI) M/Z 340,3 (M+Na)+.

[403] Etapa 2. Éster terc-butílico do ácido {[2—(3 — cloro-4-flúor-2-metilaminometil-fenoxi)-etil]-carbâmico (39C). A uma solução de 39B (95,4 mg, 0,3 mmol) em MeOH (3 mL) foi adicionado cloridrato de metilamina (50,7 mg, 0,75 mmol). A mistura foi agitada a 60°C durante 30 min. A solução foi então resfriada até a temperatura ambiente e NaBH4 (11,1 mg, 0,3 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h. A solução foi, em seguida, diluida com água (50 mL) e extraida com DCM (3 x 20 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas para obter 39C. O residue bruto foi usado diretamente na etapa seguinte. LC-MS: (ESI) m/z 333,3 (M+H)+.

[404] Etapa 3. Éster etilico do ácido 5-{ [6-(2-terc- butoxicarbonilamino-etoxi)-2-cloro-3-flúor-benzil]metil-amino}- pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico(39D) . A uma solução de 20K (67,5 mg, 0,3 mmol) e 39C (99,9 mg, 0,3 mmol) em n-BuOH (2,0 mL) foi adicionado DIEA (1,0 mL) . A mistura foi aquecida sob micro-ondas a 150°C durante 2 horas. A mistura foi então diluida com água e extraida com DCM (3 x 20 mL) . A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, concentrada e purificada por cromatografia em coluna de sílica gel para obter 17 como um líquido amarelo. LC- MS: (ESI) m/z 522,5 (M+H)+.

[405] Etapa 4. Ácido 5-{ [6-(2-terc-butoxicarbonilamino- etoxi)-2-cloro-3-flúor-benzil]metil-amino}-pirazolo[1,5- a] pirimidina-3-carboxilico (39E) . A uma solução de 39D (40 mg, 0,0776 mmol) em MeOH (1 mL) foram adicionados LiOH (16 mg, 0,38 mmol) e H2O (1 mL). A mistura foi agitada a 60°C durante 4 h. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente, concentrada parcialmente e acidificada por HC1 aquoso (IN) até o pH 2-3. A mistura aquosa foi extraida com DCM (3 x 10 mL) . A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada para obter 39E. 0 residuo bruto foi usado diretamente na etapa seguinte. LC-MS: (ESI) m/z 494,3 (M+H)+.

[406] Etapa 5. Ácido 5-{[6-(2-amino-etoxi)-2-cloro-3- flúor-benzil]-metil-amino}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilico (39F) . A uma solução de 39E (40 mg, 0,0776 mmol) em DCM (2 mL) , TFA (0,4 mL) foi adicionado. A solução foi agitada durante 1 h. 0 solvente foi removido sob rotavapor. O residuo foi re-dissolvido com DCM e re-concentrado (3X), para obter 39F como um sólido tipo espuma. LC-MS: (ESI) m/z 393,5 (M+H)+.

[407] Etapa 6. A uma solução de 39F (36 mg, 0,078 mmol) em 10 mL de DCM foi adicionado DIEA (0,20 mL, 1,15 mmol) . A solução foi resfriada com banho de gelo seco/acetona e HATU (40,0 mg, 0,11 mmol) foi adicionado. A solução foi deixada aquecer até a temperatura ambiente lentamente. A mistura foi diluida com água (50 mL) e extraida com EtOAc (3 x 50 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada com água (3 x 50 mL) e salmoura (50 mL) , seca sobre Na2SO4, e concentrada. O residuo resultante foi purificado por uma coluna de silica (0-5% de MeOH/DCM) para obter o Exemplo 39 como um sólido branco (6,2 mg, 23,4%). LC-MS (ESI) m/z 376,5 (M+H)+. XH NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,51 (s, 1H) , 8,40-8,33 (m, 2H), 7,03 (ddd, J = 8,9, 8,0, 0,7 Hz, 1H) , 6,78 (dd, J = 9,3, 4,2 Hz, 1H) , 6,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 5,97 (dd, J = 15,0, 2,1 Hz, 1H), 4,49-4,43 (m, 1H) , 4,31 (ddd, J = 10,9, 6,4, 4,5 Hz, 1H) , 4,12-4,03 (m, 1H) , 3,91 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,72-3,63 (m, 1H), 3,56 (s, 3H).Exemplo 40.

[408] Exemplo 40 foi preparado como mostrado no esquema seguinte:

[409] Etapa 1. Ácido 5-[(5-flúor-2-hidroxi-benzil)- metil-amino]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (40B) . A uma solução de 19A (75 mg, 0,14 mmol) em MeOH (2 mL) foram adicionados LiOH (60 mg, 1,4 mmol) e H2O (2 mL). A mistura foi agitada a 60°C durante 4 h. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente, parcialmente concentrada e acidificada por HC1 aquoso (IN) até o pH 2-3. A suspensão resultante foi extraida com EtOAc (3 x 20 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada para obter 40A. LC-MS (ESI) m/z 331,6 (M+H)+.

[410] Etapa 2. (2-Hidroxi-etil)-amida do ácido 5-[(5- flúor-2-hidroxi-benzi1)-metil-amino]-2-metil-pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxílico (40B). A uma solução de 40A (140 mg, 0,42 mmol) e 2-amino-etanol (244 mg, 4 mmol) em DCM (5 mL) a 0°C foram adicionados DIEA (0,20 mL, 1,15 mmol) e HATU (380, 0 mg, 1,0 mmol). A solução foi deixada aquecer até a temperatura ambiente lentamente. A mistura foi então diluida com água (25 mL) e extraída com EtOAc (3 x 25 mL) , As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HC1 (IN, 3 x 20 mL) e salmoura (50 mL) , secas sobre Na2SO4 e concentradas. 0 resíduo resultante foi purificado por uma coluna de sílica gel eluindo com 0-5% de MeOH/DCM (10 CV) para obter 40B, como um sólido branco (74 mg, 47%). LC-MS (ESI) m/z 374,3 (M+H)+.

[411] Etapa 3. A uma solução de 40B (74 mg, 0,2 mmol) em THF (3 mL) e DCM (3 mL) a 0°C foram adicionados PPha (131 mg, 0,5 mmol) e azodicarboxilato de di-terc-butil (DTAD) (115 mg, 0,5 mmol). A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 4 h adicionais. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por uma coluna de sílica gel eluindo com 0-10%, MeOH/DCM (10 CV) , seguido por TLC preparativa para obter o Exemplo 40 como um sólido branco (15 mg) . LC-MS (ESI) m/z 356,5 (M+H)+; lH NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 6,93 (ddd, J = 9,0, 3,1, 0,9 Hz, 1H) , 6,78 (ddd, J = 9,0, 7,3, 3,0 Hz, 1H), 6,71 (dd, 7 = 9,1, 4,5 Hz, 1H) , 6,28 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,77 (dd, J = 15,2, 1,7 Hz, 1H), 4,38-4,33 (m, 1H), 3,98 (s, 1H), 3,91 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 15,1, 0,9 Hz, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,43-3,36 (m, 1H) , 2,45 (s, 3H) .Exemplo 41.

[412] Exemplo 41 foi preparado usando o método apresentado no esquema seguinte:

[413] Etapa 1. Éster terc-butílico do ácido [2-(2-acetil-4-flúor-fenoxi)-etil]-carbâmico (41B). 1-(5-flúor-2-hidroxi-fenil)-etanona (41A, 773 éster terc-butilico do ácido (2-cloro-etil) (1,80 g, 10,0 mmol) em DMF (20 mL) foram adicionados Kl (2,0 mg, 0,012 mmol) e Cs2CO3 (3,26 g, 10,0 mmol) . A mistura foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura foi então resfriada até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc, e lavada com NaOH IN (5 x 10 ml) até que LCMS não mostrasse nenhum pico de 1-(5-flúor-2-hidroxi- fenil)-etanona. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada. 0 resíduo foi então purificado por uma coluna de sílica gel eluindo com EtOAc/hexano (0-30%, de 10 CV) para obter o produto desejado 41B como um sólido amarelo (1,1 g, 73,8%). LC-MS (ESI) m/z 320,3 (M+Na)+.

[414] Etapa 2. Terc-butil (2-(4-flúor-2-(1- hidroxietil)fenoxi) etil)carbamato (41C). A uma solução de 41B (1,0 g, 3,36 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado NaBH4 (640 mg, 16,8 mmol) em porções. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A solução foi, em seguida, diluida com água (50 mL) e extraida com DCM (3 x 20 mL) . As camadas de DCM combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas. O residuo foi purificado por uma coluna de silica gel eluindo com EtOAc/hexano (0-50%, 10 CV) para obter o produto desejado como um sólido amarelo pálido (0,75 g, 75%) . LC-MS (ESI) m/z 322,3 (M+Na)+; NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,11 (dd, J = 9,2, 3,4 Hz, 1H) , 6,89 (ddd, J = 9,0, 7,9, 3,2 Hz, 1H) , 6,77 (dd, J = 8,9, 4,4 Hz, 1H) , 5,09 (q, J = 6,6 Hz, 1H) , 4,92 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 4,03 (t, J = 5,2 Hz, 2H) , 3, 62-3,50 (m, 2H) , 1,49 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H).

[415] Etapa 3. Éster etílico do ácido 6-{l-[2-(2-terc- butoxicarbonilamino-etoxi)-5-flúor-fenil]-etoxi}imidazo[1,2- b]piridazina-3-carboxilico (41D). A uma solução de 41C (600 mg, 2,0 mmol) e éster terc-butílico do ácido {2-[ 4-flúor-2-(1- hidroxi-etil)-fenoxi]-etil}-carbâmico (450 mg, 2,0 mmol) em THF seco (40,0 mL) a -78°C foi adicionado NaH (60%, 80 mg, 2,0 mmol) em porções. A suspensão foi agitada a -78°C durante 4 h e deixada aquecer até 0°C e agitada durante 4 h adicionais. A mistura foi então colocada no congelador a -20°C durante a noite. A mistura foi então extinta com uma mistura de gelo e HC1 IN e extraída com EtOAc (3 x 20 mL) . A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, concentrada e purificada duas vezes para obter o produto desejado como um sólido amarelo (240 mg, 25%) . LC-MS (ESI) m/z 511,6 (M+Na)+; XH NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,16 (s, 1H) , 7,90 (d, J = 9,7 Hz, 1H) , 7,16 (dd, J = 9,0, 3,2 Hz, 1H) , 0,95 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 6, 90-6,88 (m, 1H) , 6,81-6,78 (m, 1H), 6,68 (q, J = 6,2 Hz, 1H) , 5,84-5, 68 (m, 1H) , 4,38 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 4,15-4,09 (m, 2H), 3,60-3,52 (m, 2H), 1,65 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,38 (d, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,35 (s, 9H) .

[416] Etapa 4. Composto 41D foi convertido no Exemplo 41, usando métodos análogos aos aqui descritos. MS: 343,2 (M+H)+; ÃH NMR (500 MHz, Clorof órmio-d) δ 9,82 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 8,27 (s, 1H) , 8,09 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 7,18 (dd, J = 8,9, 3,2 Hz, 1H) , 7,01-6,94 (m, 2H) , 6,83 (dd, J = 9,0, 4,3 Hz, 1H) , 6, 60-6, 53 (m, 1H) , 4,63-4,52 (m, 1H) , 4,27-4,16 (m, 1H) , 4,164,04 (m, 1H), 3,70-3,56 (m, 1H) , 1,70 (d, J = 6,4 Hz, 3H) .Exemplo 42.

[417] Exemplo 42 foi preparado usando os métodos mostrados no seguinte esquema:

[418] Etapa 1. Éster etilico do ácido 6-[ (5-flúor-2- hidroxi-benzil)-metil-amino]imidazo[1,2-b]piridazina-3- carboxilico (42B). A uma mistura de 4-flúor-2-metilaminometil- fenol (20L, 305,2 mg, 1,97 mmol) e éster etílico do ácido 6- cloro-imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico (42A, 230 mg, 1,02 mmol) em DMSO (5 mL) foi adicionado KF (180 mg, 3,01 mmol) . A mistura de reação foi agitada a 120°C durante 18 horas sob nitrogênio. A solução foi então resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram adicionalmente lavadas com água (3 x 50 mL) e salmoura (50 mL) , secas sobre Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi então purificado por uma coluna de sílica gel eluindo com EtOAc/hexano (0-50%, 10 CV) para obter o produto desejado como um sólido branco (240 mg, 69%). LC-MS (ESI) m/z 345,2 (M+H)+; TH NMR (500 MHz, Clorofórmio- d) δ 8,61 (s, 1H), 8,17 (s, 1H) , 7,91 (d, J = 10,0 Hz, 1H) , 7,00-6,86 (m, 4H), 4,78 (s, 2H) , 4,47 (qd, J = 7,2, 0,5 Hz, 2H) , 3,17 (s, 3H) , 1,41 (td, J = 7,1, 0,5 Hz, 3H) .

[419] Etapa 2. Éster etílico do ácido 6-{[2-(2-terc- butoxicarbonilamino-etoxi}-5-flúor-benzil]-metil- amino}imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico(42C). A uma solução de éster etílico do ácido 6-[(5-flúor-2-hidroxi-benzil)-metil- amino]imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico (2B, 200 mg, 0,58 mmol) e éster terc-butilico do ácido (2-cloro-etil)-carbâmico (209 mg, 1,16 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados K2CO3 (200 mg, 1,45 mmol) e Kl (2,0 mg, 0,012 mmol). A mistura foi aquecida a 90°C durante 4 h, sob nitrogênio. A mistura foi então diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram então lavadas com água (3x5 mL) e salmoura (2x5 mL) . A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada. 0 resíduo resultante foi purificado por uma coluna de sílica gel eluindo com EtOAc/hexano (0-100%, 10 CV) , para obter 42C como um sólido branco (203 mg, 76%) . LC-MS (ESI) m/z 510,1 (M+Na)+; XH NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ (ppm) 8,16 (s, 1H), 7,85 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 7,00 (dd, J = 8,9, 3,2 Hz, 1H) , 6,95-6,87 (m, 2H), 6,80 (dd, J = 8,9, 4,3 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,74 (s, 2H) , 4,41 (q, J = 1,2 Hz, 2H) , 4,04 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,56-3,50 (m, 2H), 3,26 (s, 3H) , 1,43 (s, 9H) , 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

[420] Etapa 3. Composto 42C foi convertido ao Exemplo 42, usando métodos análogos aos aqui descritos. MS: 342,5 (M+H)+; XH NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,01 (d, J = 6, 9 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,04 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,07-7,04 (m, 1H), 7,00 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,96-6,92 (m, 1H) , 6,84 (dd, J = 9,1, 4,5 Hz, 1H) , 5,69 (dd, J = 15,8, 1,6 Hz, 1H) , 4,55 (dt, J = 9,9, 3,7 Hz, 1H), 4,20-4,09 (m, 2H), 3,98 (dd, J = 15,9, 1,0 Hz, 1H), 420.66- 62 (m, 1H) , 3,61 (s, 3H) . Exemplo 51-1

[421] Etapa 1. A uma solução de A8 (399,4 mg, 1,16 mmol) e terc-butil (2-cloro-etil)carbamato (260,5 mg, 1,45 mmol) em DMF (5,8 mL) foi adicionado K2CO3 (801,6 mg, 5,80 mmol) e aquecida a 80°C com agitação durante 6 horas. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e diluida com DCM (3 mL) , filtrada através de um filtro de seringa, e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia flash (sistema ISCO, silica (12 g) , 0-70% acetato de etila em hexano) proporcionou 51-1A (407,4 mg, 0,836 mmol, 72% de rendimento).

[422] Etapa 2. A uma solução de 51-1A (407,4 mg, 0,836 mmol) em MeOH (6 mL) e THF (4 mL) foi adicionada solução aquosa de LiOH (2 M, 4,0 mL) na temperatura ambiente. A solução de reação foi aquecida a 70°C durante 2 horas. 0 frasco de reação foi resfriado até a temperatura ambiente, diluido com água e metanol, e depois extinto com solução aquosa de HC1 (2 M, 4 mL) até pH <5. A mistura foi extraída com DCM (3x5 mL) , seca com Na2SO4 concentrada sob pressão reduzida, e seca sob alto vácuo durante a noite. A uma solução do produto ácido em DCM (6 mL) foi adicionado HC1 4 M em 1,4-dioxano (2,97 mL) . A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 3 horas e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida e seca sob alto vácuo. A uma solução do produto de-Boc e FDPP (352,9 mg, 0,918 mmol) em DMF (21 mL) foi adicionada base de Hünig (539, 5 mg, 0,327 mmol) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 2,5 horas, e depois extinta a reação com solução de Na2CC>3 2M (21 mL) . A mistura foi agitada durante 15 min e, em seguida, extraída com DCM (4 x 10 mL) . Os extratos combinados foram secos com NazSO4 e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado com cromatografia flash (sistema ISCO, sílica (12 g), 0-11,25% de metanol em diclorometano) para proporcionar 51-1 (164,0 mg, 0,480 mmol, 57,55% de rendimento para três etapas). Exemplo 53.

[423] Exemplo 53 foi preparado usando os métodos mostrados no esquema seguinte:

[424] Etapa 1. Ácido 5-[l-(5-flúor-2-hidroxi-fenil)- etilamino]-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (53A). A uma solução de éster etilico do ácido 5-[(5-flúor-2-hidroxi-benzil)- metil-amino]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (20M, 300 mg, 0,87 mmol) em MeOH (5 mL) , LiOH (420 mg, 10 mmol) foi adicionado, seguido por 5 mL de H2O. A mistura foi deixada agitar a 60°C durante 4 h. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente, concentrada parcialmente e acidificada com HC1 1N até o pH 2-3. A suspensão resultante foi extraida com EtOAc (3 x 20 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SÜ4 e concentradas. O residuo foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS (ÈSI + ) m/z 317,4 (M+H)+.

[425] Etapa 2. Éster metilico do ácido 3-({5-[(5-flúor- 2-hidroxi-benzil)-metil-amino]-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carbonil}-amina)-2-hidroxi-propiônico (53B). A uma solução de 53A (80 mg, 0,25 mmol) e cloridrato do éster metilico do ácido 3-amino-2-hidroxi-propiônico (70 mg, 0,5 mmol) em DCM (5 mL) a 0°C foi adicionado DIPEA (1,0 mL, 5,7 mmol), seguido por HATU (140,0 mg, 0,5 mmol). A solução foi deixada aquecer até a temperatura ambiente lentamente. A mistura foi diluída com água (25 mL) e extraida com EtOAc (3 x 25 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HC1 IN (3 x 20 mL) e salmoura (50 mL) , e secas sobre Na2SO4. O solvente foi removido e o sólido branco resultante foi usado diretamente na etapa seguinte. LC-MS (ESI + ) m/z 418,4 (M+H)+.

[426] Etapa 3. Metil 11-flúor-14-metil-4-oxo- 4,5,6,7,13,14-hexa-hidro-l,15-etenopirazolo[4,3- f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecina-7-carboxilato (53C). A uma solução de 53B (83 mg, 0,2 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado PPh3 (263 mg, 1,0 mmol), seguido de CBr4 (332 mg, 1,0 mmol) . A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido e o residuo foi re-dissolvido em DMF (5 mL), seguido pela adição de K2CO3 (116,8 mg, 0,84 mmol). A mistura foi então agitada a 80°C até a formação completa do produto desejado. A mistura foi, em seguida, diluida com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada. O residuo foi purificado por coluna de sílica (010% MeOH/DCM), para obter 53C como um sólido branco (40 mg). LCMS (ESI+) m/z 400,2 (M+H)+.

[427] Etapa 4. Ao 53C (20 mg, 0,05 mmol) foi adicionado NH3 em solução de MeOH (7N, 2 mL). A mistura foi agitada a 60°C durante a noite. 0 solvente foi removido e o resíduo foi purificado por coluna de sílica (0-10% MeOH/DCM) para obter o Exemplo 53 como um sólido quase branco (8 mg) . LC-MS (ESI+) m/z 385,5 (M+H)+; NMR (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,41 (s, 1H) , 8,34 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 8,17 (s, 1H) , 6, 99-6, 92 (m, 2H) , 6,77 (dd, J = 6,2, 3,5 Hz, 1H) , 6,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 5,63-5,44 (m, 2H) , 5,09 (dd, J = 11,0, 8,4 Hz, 1H) , 4,38 (dd, J = 14,7, 11,0 Hz, 1H) , 4,28-4,17 (m, 1H) , 4,17-4,07 (m, 2H) , 3,22 (s, 3H) . Exemplo 54.

[428] 0 Exemplo 54 foi preparado usando o método apresentado no esquema seguinte:

[429] A uma solução de Composto 53C (20 mg, 0,05 mmol) em MeOH (2 mL) foi adicionado NaBH4 (19 mg, 0,5 mmol) em porções. A mistura foi agitada durante 4 h. 0 solvente foi removido e o residuo foi purificado por coluna de silica (0-10% MeOH/DCM) para obter o produto desejado como um sólido branco (8 mg). LC-MS (ESI+) m/z 372,5 (M+H)+; NMR (300 MHz, Clorofórmio- d) δ 8,39 (s, 1H) , 8,32 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,01-6,85 (m, 3H) , 6,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,55-5,43 (m, 1H) , 4,92-4,82 (m, 1H) , 4,09-3,98 (m, 2H) , 3,80-3,70 (m, 3H), 3,23 (s, 3H) . Exemplo 93.

[430] Etapa 1. A uma solução de terc-butil (R)—(2— hidroxipropil) carbamato (1,00 g, 5,71 mmol) e cloreto de tosil (1,14 g, 6,00 mmol) em DCM (29 mL) foi adicionada trietilamina (1,44 g, 14,28 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 48 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o residuo foi purificado com cromatografia flash (sistema ISCO, silica (40 g) , 0-20% acetato de etila em hexano) para proporcionar (R)-1-((terc- butoxicarbonil)amino)propan-2-il 4-metilbenzenossulfonato (1,12 g, 3,40 mmol, 59,54% de rendimento).

[431] Etapa 2. A uma solução de A8 (100, 00 mg, 0,290 mmol) e (R)-1-((terc-butoxicarbonil)amino)propan-2-il 4- metilbenzenossulfonato (143,50 mg, 0,436 mmol) em DMF (1,45 mL) foi adicionado K2CO3 (200,7 mg, 1,45 mmol) e aquecida a 80°C com agitação durante 16 horas. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e diluida com DCM (3 mL) , filtrada através de um filtro de seringa, e concentrada sob pressão reduzida. Cromatografia flash (sistema ISCO, silica (12 g) , 060% acetato de etila em hexano) proporcionou 93A (32,90 mg, 0,0656 mmol, 22,59% de rendimento).

[432] Etapa 3. A uma solução de 93A (32, 90 mg, 0,0656 mmol) em MeOH (3 mL) e THE (2 mL) foi adicionada solução aquosa de LiOH (2 M, 2 mL) na temperatura ambiente. A solução de reação foi aquecida a 70°C durante 2 horas. 0 frasco de reação foi resfriado até a temperatura ambiente, diluído com água e metanol, e depois extinto com solução aquosa de HC1 (2 M, 2 mL) até pH <5. A mistura foi extraída com DCM (3x5 mL) , seca com NazSOí, concentrada sob pressão reduzida e seca sob alto vácuo durante a noite. A uma solução do produto ácido em DCM (4 mL) foi adicionado HC1 4 M em 1,4-dioxano (2,0 mL) . A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 3 horas, e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida e seca sob alto vácuo. A uma solução do produto de-Boc e FDPP (27,62 mg, 0,0719 mmol) em DMF (1,6 mL) foi adicionada base de Hünig (42,23 mg, 0,327 mmol) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 2,5 horas, e depois extinta a reação com solução de Na2CO3 2M (2 ml) . A mistura foi agitada durante 15 min, em seguida, extraída com DCM (4 x 10 mL) . Os extratos combinados foram secos com Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado com cromatografia flash (sistema ISCO, sílica (12 g) , 0-10% de metanol em diclorometano) para proporcionar 93 (10,1 mg, 0,0284 mmol, 43,49% de rendimento para três etapas). Exemplos 104, 106 e 107

[433] Etapa 1. A uma solução de A17 HCl (38 mg, 0,096 mmol) e terc-butil (2-cloroetil) carbamato (12,9 mg, 0,072 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado K2CO3 (33,1 mg, 0,24 mmol) e aquecida a 80°C com agitação durante 1,5 hora. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e diluida com DCM (3 mL) , filtrada através de um filtro de seringa, e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia flash (sistema ISCO, silica (12 g) , 0-60% acetato de etila em hexano) proporcionou 104A (20,8 mg, 0,0413 mmol, 86,3% de rendimento).

[434] Etapa 2. 104 foi preparado de acordo com o Método Geral C a partir de 104A como um sólido branco.

[435] Etapa 3. A uma solução de 104 (4,6 mg, 0,0129 mmol) em DCM (0,3 mL) foi adicionado 3-clorobenzoperoxoato de metil (2,2 mg, 0,0129 mmol) e a reação foi agitada durante 20 minutos seguido pela adição de solução saturada de NaHCOa (3 mL) e extraida com DCM (4x4 ml) . Os extratos combinados foram secos com Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida. A cromatografia flash (sistema ISCO, silica (12 g) , 0-12,5% de metanol em diclorometano) proporcionou 106 (0,5 mg, 10,4% de rendimento) e 107 (1,7 mg, 33,9% de rendimento).

[436] Os exemplos seguintes foram preparados usando métodos análogos aos aqui descritos especialmente Métodos Gerais A, B e C, como aqui descritos.

[437] Exemplos adicionais são preparados usando métodos análogos aos descritos acima.

Exemplo Biológico 1: Ensaios de Quinase Bioquímicos.

[438] A inibição da enzima MET/ALK/AXL/TRKs pode ser medida por ensaio fluorimétrico continuo Omnia (Invitrogen Inc.) . As reações são conduzidas em volumes 50 μL em placas de 96 poços a 30°C. As misturas contêm 1 nM de dominio de quinase alvo humano recombinante, 2 μM de peptideo fosf©aceitador, composto de teste (11 doses, diluições seriais de 3 vezes, DMSO final 2%) ou apenas DMSO, 0,2 mM DTT, e 10 mM MgC12 em 20 mM Hepes, pH 7,5, e as reações são iniciadas pela adição de ATP (concentração final 100 μM) após uma pré-incubação de 20 min. As taxas iniciais de formação fosfopeptideo são medidas durante 20 min usando um leitor de microplacas Tecan Safire com as configurações de comprimento de onda de 360 nm para excitação e 485 nm para a emissão. Os valores de Ki são calculados por ajuste dos dados à equação para a inibição competitiva usando o método de regressão não linear (GraphPad Prism, GraphPad Software, San Diego, CA).

Exemplo Biológico 2: Ensaios ELISA de Fosforilação de Quinase Celular

[439] Os experimentos são realizados com base nos procedimentos descritos na publicação (Christensen, J. et al., "Cytoreductive antitumor activity of PF-2341066, a novel inhibitor of anaplastic lymphoma kinase and c-Met, in experimental models of anaplastic large-cell lymphoma", Mol. Cancer Ther. 2007, 6 (12) : 3314-3322.) Todos os experimentos são realizados sob condições padrão (37 °C e CO2 a 5%) . Os valores de IC5o são calculados pelo ajuste da curva de concentração/resposta usando um método de quatro parâmetros com base em Microsoft Excel. As células são semeadas em placas de 96 poços em meio suplementado em soro bovino fetal a 10% (FBS) e transferidas para meio isento de soro [com albumina de soro bovino a 0,04%(BSA)] depois de 24 h. Nos experimentos que investigam a fosforilação de RTK dependente de ligante, fatores de crescimento correspondentes são adicionados por até 20 min. Após a incubação das células com um inibidor durante 1 h e/ou ligantes adequados para os tempos designados, as células são lavadas uma vez com HBSS suplementado com 1 mmol/L de NaaVOo e os lisados de proteina são gerados a partir das células. Subsequentemente, a fosforilação de -proteinas quinases selecionadas é avaliada por um método de ELISA em sanduiche usando anticorpos de captura específicos para revestir as placas de 96 poços e um anticorpo de detecção especifico para os residuos de tirosina fosforilada. Placas revestidas com anticorpo são (a) incubadas na presença de lisados de proteinas a 4°C durante a noite, (b) lavadas sete vezes em Tween 20 a 1% em PBS, (c) incubadas em um anticorpo anti-fosfotirosina total conjugado à peroxidase de rábano (PY-20)(1:500) durante 30 min, (d) lavadas sete vezes novamente, (e) incubadas em substrato de 3,3,5,5-tetrametilbenzidina peroxidase (Bio-Rad) para iniciar uma reação colorimétrica que é parada adicionando H2SO4 0,09N e (f) medidas para absorbância em 450 nm usando um espectrofotômetro. As linhagens celulares que são usadas para quinases individuais incluem A549 para MET, Karpas 299 para ALK, 293-AXL para AXL, PAET RKA para TRKA e PAE-TRKB para TRKB.

Exemplo Biológico 3: Ensaios de Ligação de Quinase.

[440] Os ensaios de ligação de quinase foram efetuados em DiscoveRx usando o protocolo geral KINOMEscan Kd (Fabian, MA et al., "A small molecule-kinase interaction map por clinical kinase inhibitors", Nat. Biotechnol. 2005, 23(3):329-36). Para a maioria dos ensaios, as cepas de fago T7 direcionados para quinase foram preparadas em um hospedeiro de E. coli derivado da cepa BL21. As E. coli foram cultivadas para a fase log e infectadas com o fago T7 e incubadas com agitação a 32°C até a lise. Os lisados foram centrifugados e filtrados para remover os detritos celulares. As quinases restantes foram produzidas em células HEK-293 e subsequentemente marcadas com DNA para a detecção de qPCR. Esferas magnéticas revestidas com estreptavidina foram tratadas com ligantes de moléculas pequenas biotiniladas durante 30 minutos na temperatura ambiente para gerar resinas de afinidade para ensaios de quinase. As esferas de ligantes foram bloqueadas com excesso de biotina e lavadas com tampão de bloqueio (SeaBlock (Pierce), BSA a 1%, Tween 20 a 0,05%, DTT 1 mM) para remover o ligante não ligado e para reduzir a ligação não especifica. As reações de ligação foram montadas combinado quinases, esferas de afinidade ao ligante, e compostos de teste em lx tampão de ligação (SeaBlock a 20%, PBS 0,17x, Tween 20 a 0,05%, DTT 6 mM) . Todas as reações foram realizadas em placas de 96 poços de poliestireno em um volume final de 0,135 ml. As placas de ensaio foram incubadas na temperatura ambiente com agitação durante 1 hora e as esferas de afinidade foram lavadas com tampão de lavagem (lx PBS, Tween 20 a 0,05%). As esferas foram, em seguida, ressuspensas em tampão de eluição (lx PBS, Tween 20 a 0,05%, ligante de afinidade não biotinilado 0,5 μM) e incubadas na temperatura ambiente com agitação durante 30 minutos. A concentração de quinase nos eluatos foi medida por qPCR. Os resultados para os compostos testados neste ensaio são apresentados na Tabela 2. Com este método, o Exemplo 20 também teve uma afinidade de ligação com PLK4 quinase (Kd 2,9 nM) .Tabela 2.

Exemplo Biológico 4: Ensaio de Proliferação Celular Ba/F3.

[441] Os ensaios de proliferação celular TRKA Ba/F3 foram realizados por ACD (Advanced Cellular Dynamics). Linhagens celulares de Ba/F3 foram mantidas em meio de cultura RPMI-1640 contendo soro bovino fetal a 10% e antibióticos. As células em crescimento em fase logarítmica foram coletadas e 5.000 células foram distribuídas em cada poço de uma placa de 384 poços em 50 μL de meio de crescimento. Compostos diluídos em cinquenta nanolitros foram adicionados aos poços apropriados, em duplicata, e as células foram cultivadas durante 48 horas a 37°C em uma incubadora de CO2 a 5% umidifiçada. A viabilidade foi determinada adicionando 15 μL de CellTiter-Glo e medindo a luminescência, o que é relatado como unidades relativas de luz (RLÜ) medidas em contagens por segundo. Os dados (RLU) para cada composto foram normalizados para a resposta média máxima obtida na presença de veiculo (DMSO) sozinho. Estes dados foram usados para derivar a porcentagem de inibição (100 - % de resposta máxima) e a média dos dois pontos de dados/concentração foi usada para calcular os valores de IC50 (concentração que causa uma inibição semi-máxima da sobrevivência celular) através da análise de regressão não linear usando o software GraphPad Prism (GraphPad, Inc., San Diego, CA). Com este método, Exemplo 20 inibiu a proliferação celular de células TRKA Ba/F3 com uma IC50 de 3,0 nM. Os dados para os compostos testados neste ensaio são apresentados na Tabela 3.

Exemplo Biológico 5: Criação de Linhagem Celular Estável e Ensaio de Proliferação Celular de EML4 ALK-Ba/F3.

[442] O gene do tipo selvagem de EML4-ALK (variante 1) foi sintetizado em GenScript e clonado em plasmideo pCDH-CMV- MCS-EFl-Puro (System Biosciences, Inc). Linhagem celular do tipo selvagem de Ba/F3-EML4-ALK foi gerada infectando células Ba/F3 com lentivirus contendo EML4-ALK tipo selvagem. As linhagens celulares estáveis foram selecionadas por tratamento com puromicina, seguido por retirada de IL-3. 5.000 células foram semeadas em placas brancas de 384 poços durante a noite antes do tratamento com o composto. A proliferação celular foi medida usando um ensaio de detecção de ATP à base de luciferase CellTiter-Glo (Promega) seguindo o protocolo do fabricante depois de 48 horas de várias concentrações de incubação de composto. As determinações IC5o foram realizadas usando o software GraphPad Prism (GraphPad, Inc., San Diego, CA.). Os dados para os compostos testados neste ensaio são apresentados na Tabela 3

Exemplo Biológico 6: Ensaios de Proliferação Celular.

[443] As células KM 12 de linhagens de células colorretais (abrigando gene de fusão TPM3-TRKA endógeno) foram cultivadas em meio DMEM, suplementado com soro bovino fetal a 10% e 100 U/mL de penicilina/estreptomicina. 5.000 células foram semeadas em placa branca de 384 poços durante 24 horas antes do tratamento com os compostos. A proliferação celular foi medida usando um ensaio de detecção de ATP à base de luciferase CellTiter-Glo (Promega) seguindo o protocolo do fabricante depois de 72 horas de incubação. As determinações de IC50 foram realizadas usando o software GraphPad Prism (GraphPad, Inc., San Diego, CA).

[444] Alternativamente: As células KM 12 de linhagem de células colorretais (abrigando gene de fusão TPM3-TRKA endógeno) foram cultivadas em meio DMEM, suplementado com soro bovino fetal a 10% e 100 U/mL de penicilina/estreptomicina. As células SET-2 de linhagem celular de trombocitemia essencial (abrigando mutação pontual de JAK2 V618F endógena) ou linhagem celular Karpas-299 de linfoma de células T (abrigando gene de fusão NPM- ALK endógeno) foram cultivadas em meio RPMI, suplementado com de soro bovino fetal a 10% e 100 U/mL de penicilina/estreptomicina. 5.000 células foram semeadas em placa branca de 384 poços durante 24 horas antes do tratamento com os compostos. A proliferação celular foi medida usando um ensaio de detecção de ATP à base de luciferase CellTiter-Glo (Promega) seguindo o protocolo do fabricante depois de 72 horas de incubação. As determinações de IC50 foram realizadas usando o software GraphPad Prism (GraphPad, Inc., San Diego, CA).

[445] Os dados para os compostos testados nestes ensaios são apresentados na Tabela 3.Tabela 3

Exemplo Biológico 7: Mecanismo Celular de Estudos de Ação de TRKA e Ensaio Ensaios de Fosforilação Alvo de Sinal A Jusante.

[446] As células KM 12 de linhagens celulares colorretais (abrigando gene de fusão TPM3-TRKA endógeno) foram cultivadas em meio DMEM, suplementado com soro bovino fetal a 10% e 100 U/mL de penicilina/estreptomicina. Um milhão de células foram semeadas em placa de 6 poços por 24 horas antes do tratamento com os compostos. As células foram lavadas com lx PBS e coletadas depois de 5 horas de tratamento e lisadas em tampão RIPA (Tris 50 mM, pH 7,4, NaCl 150 mM, NP-40 a 1%, desoxicolato a 0,5%, SDS a 0,1%), suplementado com EDTA 10 mM, inibidores de protease Halt e fosfatase (Thermo Scientific). Os lisados de proteína (20 μg) foram resolvidos em géis pré-moldados Bolt BisTris a 4-12% com tampão de corrida MES (Life Technologies), transferidos às membranas de nitrocelulose usando Sistema de Transferência Trans-Blot Turbo (Bio-Rad) e detectados com anticorpos direcionados para TRK A fosforilada (Cell Signaling Technology, Y496, Y680, Y681, clone C50F3; diluição 1:1000), TRK A total (Santa Cruz Biotechnology, SC-11; clone C-14, diluição 1:2000), AKT fosforilada (Cell signaling, S473, D9E, #9271; diluição 1:5000), AKT total (Cell Signaling Technology, 40D4; diluição 1:2000), ERK fosforilada (Cell Signaling Technology, Thr 202/204, D13.14.4E, #4370; diluição 1:2000), ERK total (Cell Signaling Technology, diluição 1:1000) e Tubulina (Sigma, T4026, diluição 1:5000). Os anticorpos foram tipicamente incubados durante a noite a 4°C com agitação suave, seguida de lavagens e de incubação com os anticorpos secundários conjugados à HRP apropriados. As membranas foram expostas ao substrato quimioluminescente durante 5 min na temperatura ambiente (SuperSignal West Femto, Thermo Scientific). As imagens foram obtidas com um sistema de imagem C-Digit (LI-COR Biosciences). A densidade relativa das bandas foi obtida diretamente através de Image Studio Digits de LICOR. Os valores da concentração semi- inibitória (IC50) foram calculados usando análise de regressão não linear por meio de software GraphPad Prism (GraphPad, Inc., San Diego, CA) . Com este método, Exemplo 20 inibiu a autofosforilação de TPM3-TRKA com uma IC50 de 1,07 nM e a fosforilação de seus alvos de sinalização a jusante AKT e ERK com IC50 de 2,80 nM e 2,00 nM, respectivamente, em células KM 12.

Exemplo Biológico 8: Ensaios de Atividade de Caspase.

[447] As células KM 12 foram mantidas em meio DMEM suplementado com soro bovino fetal a 10% e antibióticos. 500.000 células foram semeadas em placa de 12 poços e várias concentrações de compostos foram introduzidas durante 72 horas. Para tratamento de estaurosporina, 500 nM de STS foram adicionados no tempo de 60 horas e de incubação de 12 horas, como um controle positivo. Todas as células foram coletadas e lavadas com lx PBS duas vezes e depois lisadas em um tampão de lise (HEPES 20 mM, NaCl 150 mM, KC1 10 mM, EDTA 5 mM, NP40 a 1%) suplementado com inibidores de Halt protease e fosfatase (Thermo Scientific) . Para os ensaios de caspase, cerca de 20 μL (20 μg) de lisado celular foram incubados com 20 μL de reagente caspase3 glo (Promega), medindo a atividade da enzima através da liberação de luminescência após 20 min de incubação a 37°C. Para Western blotting, os lisados celulares foram fervidos e analisados por SDS-PAGE/immunoblotting usando PARP, ou anticorpos de actina. Com este método, Exemplo 20 induziu a apoptose das células KM 12.

Claims (27)

1. Composto caracterizado pelo fato de que é da seguinte fórmula (IV): em que: M é CH ou N; X1 e X1’ são independentemente -C(R1a)(R2a)-, cada R1a e R2a são independentemente H, C1-6 cicloalquil, C6-10 aril, -C(O)ORa‘, -C(O)NRa’Rb’, -NRa'Rb', - SRa‘, -S(O)Ra', -S(O)NRa', -S(O)2Ra’, -S(O)2NRa’ ou -ORa' em que cada átomo de hidrogênio em C1-6 alquil é independentemente opcionalmente substituído por halogênio, -OH, -OC1-4alquil, -NH2, -NH(C1-4alquil), -N(C1-4alquil)2, NHC(O)C1-4alquil, -N(C1- 4alquil)C(O)C1-4alquil, -NHC(O)NHC1-4alquil, -N(C1- 4alquil)C(O)NHC1-4alquil, -NHC(O)N(C1-4alquil)2, -N(C1- 4alquil)C(O)N(C1-4alquil)2, -NHC(O)OC1-4alquil, -N(C1- 4alquil)C(O)OC1-4alquil, -CO2H, -CO2C1-4alquil, -CONH2, - CONH(C1-4alquil), -CON(C1-4alquil)2, -SC1-4alquil, -S(O)C1- 4alquil, -S(O)2C1-4alquil, -S(O)NH(C1-4alquil), -S(O)2NH(CI- 4alquil), -S(O)N(C1-4alquil)2, -S(O)2N(C1-4alquil)2, C3- 6cicloalquil, ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros; R3a e R3b são cada um independentemente H, flúor, cloro, bromo, metil, etil, propil, isopropil, metóxi, etóxi, isopropóxi, -CN, ou -CF3; R7a é H, C1-6alquil ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros, em que cada átomo de hidrogênio em C1-6alquil ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros é independentemente opcionalmente substituído por halogênio, -CN, -OH, -OC1- 4alquil, -NH2, -NH(Ci-4alquil), -N(C1-4alquil)2, -CO2H, -CO2C1- 4alquil, -CONH2, -CONH(Ci-4alquil), -CON(Ci-4alquil)2, C3-6 cicloalquil, ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros; cada Rk’ é independentemente H, C1-6alquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, C3-6cicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, C6-10 aril, ou heteroaril de 5 a 10 membros; em que cada átomo de hidrogênio em C1-6alquil, C2-6alquenil, C2- 6alquinil, C3-6cicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, C6-10 aril, ou heteroaril de 5 a 10 membros em Rk’ é independentemente opcionalmente substituído por halogênio, C1-6 alquil, C1-6 halolquil ou -ORa' ; em que cada Ra’ e Rb’ é independentemente H, C1-6alquil, C2-6alquenil, Ce-ealquinil, C3-6cicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, C6-10 aril, ou heteroaril de 5 a 10 membros; cada heterocicloalquil ou heteroaril compreendendo de 1 a 4 átomos do anel selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, e enxofre; cada Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 ou Z7 é independentemente N, NH, ou C(Rx), em que cada Rx quando presente é H, contanto que pelo menos um de Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 ou Z7 seja N ou NH; e m’ é 2 ou 3; X1 e X1’ são independentemente -C(R1a)(R2a)-, -S-, -S(O)- , -S(O)2-, —O— ou -N(Rk’)-; cada R1a e R2a é independentemente H, Ci-6alquil, C3- 6cicloalquil, C6-10 aril, -C(O)ORa’, -C(O)NRa’Rb’, -NRa’Rb’, - SRa’, -S(O)Ra’, -S(O)NRa’, -S(O)2Ra’, -S(OhNRa’ ou -ORa’ em que cada átomo de hidrogênio em C1-6alquil é independentemente opcionalmente substituído por halogênio, -OH, -OC1- 4alquil, -NH2, -NH(C1-4alquil), -N(C1-4alquil)2, NHC(O)C1- 4alquil, -N(C1-4alquil)C(O)C1-4alquil, -NHC(O)NHC1-4alquil, - N(C1-4alquil)C(O)NHC1-4alquil, NHC(O)N(C1-4alquil)2, -N(C1- 4alquil)C(O)N(C1-4alquil)2, -NHC(O)OC1-4alquil, -N(C1- 4alquil)C(O)OC1-4alquil, -CO2H, -CO2C1-4alquil, -CONH2, - CONH(C1-4alquil), -CON(C1-4alquil)2, -SC1-4alquil, -S(O)C1- 4alquil, -S(O)2C1-4alquil, -S(O)NH(C1-4alquil), -S(O)2NH(C1- 4alquil), -S(O)N(C1-4alquil)2, -S(O)2N(C1-4alquil)2, C3- 6cicloalquil, ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros; R3a e R3b são cada um independentemente H, flúor, cloro, bromo, metil, etil, propil, isopropil, metóxi, etóxi, isopropóxi, -CN, ou -CF3; R7a é H, C1-6alquil ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros, em que cada átomo de hidrogênio em C1-6alquil ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros é independentemente opcionalmente substituído por halogênio, -OH, -OC1-4alquil, -NH2, -NH(C1-4alquil), -N(C1-4alquil)2, -CO2H, -CO2C1-4alquil, - CONH2, -CONH(C1-4alquil), -CON(C1-4alquil)2, C3-6 cicloalquil, ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros; cada Rk’ é independentemente H, C1-6alquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, C3-6cicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, C6-10 aril, ou heteroaril de 5 a 10 membros; em que cada átomo de hidrogênio em C1-6alquil, Co-ealquenil, C2- ealquinil, C3-6cicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, C6-10 aril, ou heteroaril de 5 a 10 membros em Rk’ é independentemente opcionalmente substituído por halogênio, C1-6alquil, C1-6halolquil ou -ORa’; em que cada Ra’ e Rb’ é independentemente H, Ci-6alquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, C3-6cicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, C6-10 aril, ou heteroaril de 5 a 10 membros; cada heterocicloalquil ou heteroaril compreendendo de 1 a 4 átomos do anel selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre; cada Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 ou Z7 é independentemente N, NH, ou C(Rx), em que cada Rx quando presente é H, contanto que pelo menos um de Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 ou Z7 seja N ou NH; e m’ é 2 ou 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que é de Fórmula (V): em que M é CH ou N; X1 e X1’ são independentemente -C(R1a)(R2a)-, -S-, -S(O)- , -S(O)2-, -O- ou -N(Rk’)-; cada R1a e R2a é independentemente H, C1-6alquil, C3- 6cicloalquil, C6-10 aril, -C(O)ORa’, -C(O)NRa’Rb’, -NRa’Rb’, - SRa’, -S(O)Ra’, -S(O)NRa’, -S(O)2Ra’, -S(O)2NRa’ ou -ORa’ em que cada átomo de hidrogênio em C1-6alquil é independentemente opcionalmente substituído por halogênio, -OH, -OC1- 4alquil, -NH2, -NH(C1-4alquil), -N(C1-4alquil)2, NHC(O)C1- 4alquil, -N(C1-4alquil)C(O)C1-4alquil, -NHC(O)NHC1-4alquil, - N(C1-4alquil)C(O)NHC1-4alquil, NHC(O)N(C1-4alquil)2, -N(C1- 4alquil)C(O)N(C1-4alquil)2, -NHC(O)OC1-4alquil, -N(C1- 4alquil)C(O)OC1-4alquil, -CO2H, -CO2C1-4alquil, -CONH2, - CONH(C1-4alquil), -CON(C1-4alquil)2, -SC1-4alquil, -S(O)C1- 4alquil, -S(O)2C1-4alquil, -S(O)NH(C1-4alquil), -S(O)2NH(C1- 4alquil), -S(O)N(C1-4alquil)2, -S(O)2N(C1-4alquil)2, C3- 6cicloalquil, ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros; R3a e R3b são cada um independentemente H, flúor, cloro, bromo, metil, etil, propil, isopropil, metóxi, etóxi, isopropóxi, -CN, ou -CF3; R7a é H, C1-6alquil ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros, em que cada átomo de hidrogênio em C1-6alquil ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros é independentemente opcionalmente substituído por halogênio, -OH, -OC1-4alquil, -NH2, -NH(C1-4alquil), -N(C1-4alquil)2, -CO2H, -CO2C1-4alquil, - CONH2, -CONH(C1-4alquil), -CON(C1-4alquil)2, C3-6 cicloalquil, ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros; cada Rk’ é independentemente H, C1-6alquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, C3-6cicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, C6-10 aril, ou heteroaril de 5 a 10 membros; em que cada átomo de hidrogênio em C1-6alquil, C2-6alquenil, C2- 6alquinil, C3-6cicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, C6-10 aril, ou heteroaril de 5 a 10 membros em Rk’ é independentemente opcionalmente substituído por halogênio, C1-6alquil, C1-6halolquil ou -ORa’; em que cada Ra’ e Rb’ é independentemente H, C1-6alquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, C3-6cicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, C6-10 aril, ou heteroaril de 5 a 10 membros; cada heterocicloalquil ou heteroaril compreendendo de 1 a 4 átomos do anel selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre; cada Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 ou Z7 é independentemente N, NH, ou C(Rx), em que cada Rx quando presente é H, contanto que pelo menos um de Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 ou Z7 seja N ou NH; e m’ é 2 ou 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em em que M é CH ou N; X1 e X1’ são independentemente -C(R1a)(R2a)-, -S-, -S(O)- , -S(O)2-, -O- ou -N(Rk’)-; cada R1a e R2a é independentemente H, C1-6alquil, C3- 6cicloalquil, C6-10 aril, -C(O)ORa’, -C(O)NRa’Rb’, -NRa’Rb’, - SRa’, -S(O)Ra’, -S(O)NRa’, -S(O)2Ra’, -S(OhNRa’ ou -ORa’ em que cada átomo de hidrogênio em C1-6alquil é independentemente opcionalmente substituído por halogênio, -OH, -OC1- 4alquil, -NH2, -NH(C1-4alquil), -N(C1-4alquil)2, NHC(O)C1- 4alquil, -N(C1-4alquil)C(O)C1-4alquil, -NHC(O)NHC1-4alquil, - N(C1-4alquil)C(O)NHC1-4alquil, -NHC(O)N(C1-4alquil)2, -N(C1- 4alquil)C(O)N(C1-4alquil)2, -NHC(O)OC1-4alquil, -N(C1- 4alquil)C(O)OC1-4alquil, -CO2H, -CO2C1-4alquil, -CONH2, - CONH(C1-4alquil), -CON(C1-4alquil)2, -SC1-4alquil, -S(O)C1- 4alquil, -S(O)2C1-4alquil, -S(O)NH(C1-4alquil), -S(OhNH(C1- 4alquil), -S(O)N(C1-4alquil)2, -S(O)2N(C1-4alquil)2, C3- 6cicloalquil, ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros; R3a e R3b são cada um independentemente H, flúor, cloro, bromo, metil, etil, propil, isopropil, metóxi, etóxi, isopropóxi, -CN, ou -CF3; R7a é H, Ci-6alquil, ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros, em que cada átomo de hidrogênio em C1-6alquil ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros é independentemente opcionalmente substituído por halogênio, -OH, -OC1-4alquil, -NH2, -NH(C1-4alquil), -N(C1-4alquil)2, -CO2H, -CO2C1-4alquil, - CONH2, -CONH(C1-4alquil), -CON(C1-4alquil)2, C3-6 cicloalquil, ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros; cada Rk’ é independentemente H, C1-6alquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, C3-6cicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, C6-10 aril, ou heteroaril de 5 a 10 membros; em que cada átomo de hidrogênio em C1-6alquil, Ce-ealquenil, C2- ealquinil, C3-6cicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, C6-10 aril, ou heteroaril de 5 a 10 membros em Rk’ é independentemente opcionalmente substituído por halogênio, C1-6alquil, C1-6haloalquil ou-ORa’; em que cada Ra’ e Rb’ é independentemente H, C1-6alquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, C3-6cicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, C6-10 aril, ou heteroaril de 5 a 10 membros; cada heterocicloalquil ou heteroaril compreendendo de 1 a 4 átomos do anel selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre; e cada Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 ou Z7 é independentemente N, NH, ou C(Rx), em que cada Rx quando presente é H, contanto que pelo menos um de Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 ou Z7 é N ou NH; e ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que cada R3a e R3b são independentemente flúor, cloro, bromo, metil, etil, propil, isopropil, metóxi, etóxi, isopropóxi, -CN, ou- CF3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que cada R3a e R3b são independentemente flúor ou cloro, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R7a é H, metil, etil, propil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, pirrolidinil, furanil, tiofuranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, fenil, ou heteroaril de 5 a 10 membros, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R7a é H, ou é metil, etil, propil, isopropil, ou ciclopropil, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R7a é H ou é metil ou etil, cada um não substituído ou substituído por halogênio, -OH, -OC1-4alquil, -NH2, -NH(C1-4alquil), -N(C1- 4alquil)2, -CO2H, -CO2C1-4alquil, -CONH2, C3-6 cicloalquil, ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R7a é H, metil, hidroxietil, -CH2CONH2, ou 3-pirrolidinilmetil, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R7a é H ou metil, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R1a e R2a são cada um independentemente H, metil, etil, propil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, pirrolidinil, furanil, tiofuranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, fenil, ou heteroaril de 5 a 6 membros, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R1a é H, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R2a é metil, etil, propil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, pirrolidinil, furanil, tiofuranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, fenil, ou heteroaril de 5 a 6 membros, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R2a é H ou é metil ou etil, cada um não substituído ou substituído por halogênio, -OH, -OC1-4alquil, -NH2, -NH(C1-4alquil), -N(CI- 4alquil)2, -CO2H, -CO2C1-4alquil, -CONH2, C3-6 cicloalquil, ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R2a é H, metil, flúormetil, hidroximetil ou ciclopropil, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que Z1, Z4 e Z7 são N, e Z2, Z3, Z5 e Z6 são C(Rx), em que cada Rx quando presente é H, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que M é CH, Z1, Z4 e Z7 são N, e Z2, Z3, Z5 e Z6 são C(Rx), em que cada Rx quando presente é H, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que M é CH, Z1, Z4 e Z7 são N, Z2, Z3, Z5 e Z6 são C(Rx), em que cada Rx quando presente é H, e X1 é -N(Rk’)-, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que M é CH, Z1, Z4 e Z7 são N, Z2, Z3, Z5 e Z6 são C(Rx), em que cada Rx quando presente é H, X1 é -N(Rk’)-, e X1’ é -O-, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que M é CH, Z1, Z4 e Z7 são N, Z2, Z3, Z5 e Z6 são C(Rx), em que cada Rx quando presente é H, X1 é -C(R1a)(R2a)-, e X1’ é -O-, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que Rk’ é selecionado do grupo que consiste em H, metil, etil, propil, iso-propil, ciclopropil, 2-hidroxietil, 2-hidroxi-2-metil- propil e N-metil-pirrol-3-il, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

22. Composto, de acordo com as reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que Rk’ é H ou metil, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

23. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em (13R)-5,13-dimetil-6,7-di-hidro-13H-1,15- etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin- 4(5H)-ona; 5,13-dimetil-6,7-di-hidro-13H-1,15- etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin- 4(5H)-ona; (13R)-11-fluoro-5,13-dimetil-6,7-di-hidro-13H- 1,15-etenopirazolo[4,3- f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin-4(5H)-ona; 11- fluoro-5,13-dimetil-6,7-di-hidro-13H-1,15- etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin- 4(5H)-ona; (13R)-12-cloro-11-fluoro-5,13-dimetil-6,7-di- hidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3- f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin-4(5H)-ona; 12- cloro-11-fluoro-5,13-dimetil-6,7-di-hidro-13H-1,15- etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin- 4(5H)-ona; (13R)-12-cloro-11-fluoro-5-(2-hidroxietil)-13- metil-6,7-di-hidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3- f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin-4(5H)-ona; 12- cloro-11-fluoro-5-(2-hidroxietil)-13-metil-6,7-di-hidro- 13H-1,15-etenopirazolo[4,3- f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin-4(5H)-ona; 2- [(13R)-12-cloro-11-fluoro-13-metil-4-oxo-6,7-di-hidro-13H- 1,15-etenopirazolo[4,3- f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin-5(4H)- il]acetamida; 2-[12-cloro-11-fluoro-13-metil-4-oxo-6,7-di- hidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3- f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin-5(4H)- il]acetamida; (13R)-12-cloro-11-fluoro-13-metil-5- (pirrolidin-2-ilmetil)-6,7-di-hidro-13H-1,15- etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin- 4(5H)-ona; 12-cloro-11-fluoro-13-metil-5-(pirrolidin-2- ilmetil)-6,7-di-hidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3- f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin-4(5H)-ona; (13R)- 12-cloro-11-fluoro-7-(hidroximetil)-5,13-dimetil-6,7-di- hidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3- f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin-4(5H)-ona; 12- cloro-11-fluoro-7-(hidroximetil)-5,13-dimetil-6,7-di-hidro- 13H-1,15-etenopirazolo[4,3- f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin-4(5H)-ona; (13S)- 11-fluoro-13-(fluorometil)-5-metil-6,7-di-hidro-13H-1,15- etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin- 4(5H)-ona; 11-fluoro-13-(fluorometil)-5-metil-6,7-di-hidro- 13H-1,15-etenopirazolo[4,3- f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin-4(5H)-ona; (13R)- 13-ciclopropil-11-fluoro-5-metil-6,7-di-hidro-13H-1,15- etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin- 4(5H)-ona; 13-ciclopropil-11-fluoro-5-metil-6,7-di-hidro- 13H-1,15-etenopirazolo[4,3- f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin-4(5H)-ona; (13R)- 11-fluoro-13-metil-6,7-di-hidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3- f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin-4(5H)-ona; 11- fluoro-13-metil-6,7-di-hidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3- f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin-4(5H)-ona; (13R)- 12-cloro-11-fluoro-13-metil-6,7-di-hidro-13H-1,15- etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin- 4(5H)-ona; 12-cloro-11-fluoro-13-metil-6,7-di-hidro-13H- 1,15-etenopirazolo[4,3- f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin-4(5H)-ona; 12- cloro-11-fluoro-6-metil-6,7-di-hidro-13H-1,15- etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin- 4(5H)-ona; 12-cloro-11-fluoro-7-metil-6,7-di-hidro-13H- 1,15-etenopirazolo[4,3- f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin-4(5H)-ona; (8R)-9- cloro-10-fluoro-8-metil-15,16-di-hidro-8H-3,6- etenoimidazo[5,1- f][1,10,4,7,8]benzodioxatriazaciclotridecin-17(14H)-ona; 9- cloro-10-fluoro-8-metil-15,16-di-hidro-8H-3,6- etenoimidazo[5,1- f][1,10,4,7,8]benzodioxatriazaciclotridecin-17(14H)-ona; (7R)-8-cloro-9-fluoro-7-metil-14,15-di-hidro-2H,7H-3,5- (azenometeno)pirrolo[3,4- f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin-16(13H)-ona; 8- cloro-9-fluoro-7-metil-14,15-di-hidro-2H,7H-3,5- (azenometeno)pirrolo[3,4- f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin-16(13H)-ona; (5R)- 3-fluoro-5-metil-14,15-di-hidro-5H,10H-9,7- (azenometeno)pirido[2,3-k]pirrolo[3,4- d][1,10,3,7]dioxadiazaciclotridecin-12(13H)-ona; 3-fluoro- 5-metil-14,15-di-hidro-5H,10H-9,7-(azenometeno)pirido[2,3- k]pirrolo[3,4-d][1,10,3,7]dioxadiazaciclotridecin-12(13H)- ona; (5R)-3-fluoro-5,16-dimetil-13,14,15,16-tetra-hidro-5H- 9,7-(azenometeno)pirido[2,3-k]pirrolo[3,4- d][1,3,7,10]oxatriazaciclotridecin-12(10H)-ona; 3-fluoro- 5,16-dimetil-13,14,15,16-tetra-hidro-5H-9,7- (azenometeno)pirido[2,3-k]pirrolo[3,4- d][1,3,7,10]oxatriazaciclotridecin-12(10H)-ona; (13R)-12- cloro-11-fluoro-5,13-dimetil-6,7-di-hidro-2H,13H-1,15- (azenometeno)pirrolo[3,4- f][1,10,4]benzodioxazaciclotridecin-4(5H)-ona; 12-cloro-11- fluoro-5,13-dimetil-6,7-di-hidro-2H,13H-1,15- (azenometeno)pirrolo[3,4- f][1,10,4]benzodioxazaciclotridecin-4(5H)-ona; (7R)-8- cloro-9-fluoro-7,15-dimetil-14,15-di-hidro-2H,7H-3,5- (azenometeno)pirazolo[3,4- f][1,10,4]benzodioxazaciclotridecin-16(13H)-ona; 8-cloro-9- fluoro-7,15-dimetil-14,15-di-hidro-2H,7H-3,5- (azenometeno)pirazolo[3,4- f][1,10,4]benzodioxazaciclotridecin-16(13H)-ona; 11-fluoro- 14-metil-6,7,13,14-tetra-hidro-1,15-etenopirazolo[4,3- f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; (13R)-12- cloro-11-fluoro-13,14-dimetil-6,7,13,14-tetra-hidro-1,15- etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin- 4(5H)-ona; 12-cloro-11-fluoro-13,14-dimetil-6,7,13,14- tetra-hidro-1,15-etenopirazolo[4,3- f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; 12-cloro- 11-fluoro-5,14-dimetil-6,7,13,14-tetra-hidro-15,1- (azenometeno)pirazolo[4,3- f][1,4,10]benzoxadiazaciclotridecin-4(5H)-ona; 12-cloro-11- fluoro-14-metil-6,7,13,14-tetra-hidro-15,1- (azenometeno)pirazolo[4,3- f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; 12-cloro- 11-fluoro-14-metil-6,7,13,14-tetra-hidro-1,15- (azenometeno)pirrolo[3,2- f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; 12-cloro- 11-fluoro-14-metil-6,7,13,14-tetra-hidro-1,15- (azenometeno)pirrolo[3,2- f][1,4,10]benzoxadiazaciclotridecin-4(5H)-ona; 9-cloro-10- fluoro-7-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-3,6-etenoimidazo[5,1- f][1,4,7,8,10]benzoxatetra-azaciclotridecin-17(14H)-ona; 9- cloro-10-fluoro-7-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-6,3- (azenometeno)imidazo[5,1-f][1,4,7,8,10]benzoxatetra- azaciclotridecin-17(14H)-ona; 9-cloro-10-fluoro-7-metil- 7,8,15,16-tetra-hidro-6,3-(azenometeno)imidazo[5,1- f][1,4,7,10]benzoxatriazaciclotridecin-17(14H)-ona; 9- cloro-10-fluoro-7-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-3,6- (azenometeno)pirrolo[2,1- f][1,4,7,10]benzoxatriazaciclotridecin-17(14H)-ona; 9- cloro-10-fluoro-7-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-3,6- (azenometeno)imidazo[2,1- f][1,4,7,10]benzoxatriazaciclotridecin-17(14H)-ona; 9- cloro-10-fluoro-7-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-3,6- etheno[1,2,4]triazolo[3,4-f][1,4,7,8,10]benzoxatetra- azaciclotridecin-17(14H)-ona; 9-cloro-10-fluoro-7-metil- 7,8,15,16-tetra-hidro-6,3-(azenometeno)[1,2,4]triazolo[3,4- f][1,4,7,10]benzoxatriazaciclotridecin-17(14H)-ona; 8- cloro-9-fluoro-6-metil-6,7,14,15-tetra-hidro-2H-3,5- (azenometeno)pirrolo[3,4- f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-16(13H)-ona; 8- cloro-9-fluoro-6-metil-6,7,14,15-tetra-hidro-2H-3,5- (azenometeno)pirazolo[3,4- f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-16(13H)-ona; 8- cloro-9-fluoro-6-metil-6,7,14,15-tetra-hidro-2H-3,5- (azenometeno)pirazolo[3,4- f][1,4,10]benzoxadiazaciclotridecin-16(13H)-ona; 12-cloro- 11-fluoro-5,14-dimetil-6,7,13,14-tetra-hidro-2H-1,15- (azenometeno)pirrolo[3,4- f][1,4,10]benzoxadiazaciclotridecin-4(5H)-ona; (8R)-10- fluoro-8,16-dimetil-15,16-di-hidro-8H-3,6-etenoimidazo[5,1- f][1,10,4,7,8]benzodioxatriazaciclotridecin-17(14H)-ona; 10-fluoro-8,16-dimetil-15,16-di-hidro-8H-3,6- etenoimidazo[5,1- f][1,10,4,7,8]benzodioxatriazaciclotridecin-17(14H)-ona; (7R)-9-fluoro-7,15-dimetil-14,15-di-hidro-2H,7H-3,5- (azenometeno)pirrolo[3,4- f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin-16(13H)-ona; 9- fluoro-7,15-dimetil-14,15-di-hidro-2H,7H-3,5- (azenometeno)pirrolo[3,4- f][1,10,4,8]benzodioxadiazaciclotridecin-16(13H)-ona; 12- cloro-11-fluoro-14-metil-6,7,13,14-tetra-hidro-1,15- etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin- 4(5H)-ona; 10-fluoro-8-metil-15,16-di-hidro-8H-3,6- etenoimidazo[5,1- f][1,10,4,7,8]benzodioxatriazaciclotridecin-17(14H)-ona; 10-fluoro-7-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-3,6- etenoimidazo[5,1-f][1,4,7,8,10]benzoxatetra- azaciclotridecin-17(14H)-ona; 14-etil-11-fluoro-6,7,13,14- tetra-hidro-1,15-etenopirazolo[4,3- f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; 11- fluoro-14-propil-6,7,13,14-tetra-hidro-1,15- etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin- 4(5H)-ona; 11-fluoro-14-(propan-2-il)-6,7,13,14-tetra- hidro-1,15-etenopirazolo[4,3- f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; 14- ciclopropil-11-fluoro-6,7,13,14-tetra-hidro-1,15- etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin- 4(5H)-ona; 11-fluoro-14-(2-hidroxietil)-6,7,13,14-tetra- hidro-1,15-etenopirazolo[4,3- f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; 11- fluoro-6,14-dimetil-6,7,13,14-tetra-hidro-1,15- etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin- 4(5H)-ona; 14-metil-6,7,13,14-tetra-hidro-1,15- etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin- 4(5H)-ona; 11-fluoro-6,7,13,14-tetra-hidro-1,15- etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin- 4(5H)-ona; 11-fluoro-13-metil-6,7,13,14-tetra-hidro-1,15- etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin- 4(5H)-ona; (13R)-11-fluoro-13-metil-6,7,13,14-tetra-hidro- 1,15-etenopirazolo[4,3- f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5 H )-ona; 12-cloro- 11-fluoro-13-metil-6,7,13,14-tetra-hidro-1,15- etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin- 4(5H)-ona; 11-fluoro-14-metil-4-oxo-4,5,6,7,13,14- hexahidro-1,15-etenopirazolo[4,3- f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecina-7-carboxamida; 11- fluoro-7-(hidroximetil)-14-metil-6,7,13,14-tetra-hidro- 1,15-etenopirazolo[4,3- f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; 11- fluoro-13-metil-4-oxo-4,5,6,7,13,14-hexahidro-1,15- etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecina- 7-carboxamida; 11-fluoro-7-(hidroximetil)-13-metil- 6,7,13,14-tetra-hidro-1,15-etenopirazolo[4,3- f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; 11- fluoro-4-oxo-4,5,6,7,13,14-hexahidro-1,15- etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecina- 7-carboxamida; 11-fluoro-7-(hidroximetil)-6,7,13,14-tetra- hidro-1,15-etenopirazolo[4,3- f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; metil 11- fluoro-4-oxo-4,5,6,7,13,14-hexahidro-1,15- etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecina- 13-carboxilato; 11-fluoro-4-oxo-4,5,6,7,13,14-hexahidro- 1,15-etenopirazolo[4,3- f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecina-13-carboxamida; 11- fluoro-14-metil-6,7,13,14-tetra-hidro-1,15- etenopirazolo[4,3-f]pirido[3,2- l][1,4,8,10]oxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; 11-fluoro-13- metil-6,7,13,14-tetra-hidro-1,15-etenopirazolo[4,3- f]pirido[3,2-l][1,4,8,10]oxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; 11-fluoro-13-(propan-2-il)-6,7,13,14-tetra-hidro-1,15- etenopirazolo[4,3-f]pirido[3,2- l][1,4,8,10]oxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; 13- ciclopropil-11-fluoro-6,7,13,14-tetra-hidro-1,15- etenopirazolo[4,3-f]pirido[3,2- l][1,4,8,10]oxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; 13- ciclopropil-11-fluoro-6,7,13,14-tetra-hidro-1,15- etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin- 4(5H)-ona; 11-fluoro-13-(propan-2-il)-6,7,13,14-tetra- hidro-1,15-etenopirazolo[4,3- f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; 11- fluoro-6,7-di-hidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3- f][1,10,4,8]benzoxatiadiazaciclotridecin-4(5H)-ona; 11- fluoro-6,7-di-hidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3- f][1,10,4,8]benzoxatiadiazaciclotridecin-4(5H)-ona 14,14- dioxido; 6,7-di-hidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3- f][10,1,4,8]benzoxatiadiazaciclotridecin-4(5H)-ona; 14- metil-6,7,13,14-tetra-hidro-1,15-etenopirazolo[4,3- f][1,4,8,10]benzotiatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; 13- metil-6,7,13,14-tetra-hidro-1,15-etenopirazolo[4,3- f][1,4,8,10]benzotiatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; 11- fluoro-6,7-di-hidro-5H-1,15-etenopirazolo[3,4- e][11,1,2,4,8]benzoxatiatriazaciclotridecin-4(14H)-ona 13,13-dioxido; 11-fluoro-14-metil-6,7-di-hidro-5H-1,15- etenopirazolo[3,4- e][11,1,2,4,8]benzoxatiatriazaciclotridecin-4(14H)-ona 13,13-dioxido; 12-fluoro-15-metil-5,6,7,8,14,15-hexahidro- 4H-1,16-etenopirazolo[4,3- g][1,5,9,11]benzoxatriazaciclotetradecin-4-ona; 12-fluoro- 14-metil-5,6,7,8,14,15-hexahidro-4H-1,16-etenopirazolo[4,3- g][1,5,9,11]benzoxatriazaciclotetradecin-4-ona; (14R)-12- fluoro-14-metil-5,6,7,8,14,15-hexahidro-4H-1,16- etenopirazolo[4,3-g][1,5,9,11]benzoxatriazaciclotetradecin- 4-ona; 11-fluoro-7,14-dimetil-4,5,6,7,13,14-hexahidro-8H- 1,15-etenopirazolo[3,4-e][2,4,10]benzotriazaciclotridecin- 8-ona; 11-fluoro-7,14-dimetil-6,7,13,14-tetra-hidro-1,15- etenopirazolo[3,4-e][7,2,4,10]benzoxatriazaciclotridecin- 8(5H)-ona; 11-fluoro-7,14-dimetil-4,5,6,7,13,14-hexahidro- 8H-1,15-etenopirazolo[3,4-e][2,4,7,10]benzotetra- azaciclotridecin-8-ona; 11-fluoro-4,7,14-trimetil- 4,5,6,7,13,14-hexahidro-8H-1,15-etenopirazolo[3,4- e][2,4,7,10]benzotetra-azaciclotridecin-8-ona; 11-fluoro- 7,14-dimetil-6,7,13,14-tetra-hidro-1,15-etenopirazolo[3,4- e][7,2,4,10]benzotiatriazaciclotridecin-8(5H)-ona; 11- fluoro-7,14-dimetil-6,7,13,14-tetra-hidro-1,15- etenopirazolo[3,4-e][7,2,4,10]benzotiatriazaciclotridecin- 8(5H)-ona 4,4-dioxido; 12-fluoro-8,15-dimetil- 5,6,7,8,14,15-hexahidro-9H-1,16-etenopirazolo[3,4- e][7,2,4,8,11]benzotiatetra-zaciclotetradecin-9-ona 4,4- dioxido; 11-cloro-13-metil-6,7,13,14-tetra-hidro-1,15- etenopirazolo[4,3- f ][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin- 4(5H)-ona; 13-etil-11-fluoro-6,7,13,14-tetra-hidro-1,15- etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin- 4(5H)-ona; 13-ciclobutil-11-fluoro-6,7,13,14-tetra-hidro- 1,15-etenopirazolo[4,3- f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5 H )-ona; 11- fluoro-14-metil(6,6,7,7-2H4)-6,7,13,14-tetra-hidro-1,15- etenopirazolo[4,3- f ][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin- 4(5H)-ona; 11-fluoro-13-phenyl-6,7,13,14-tetra-hidro-1,15- etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin- 4(5H)-ona; 13-(ciclopropilmetil)-11-fluoro-6,7,13,14-tetra- hidro-1,15-etenopirazolo[4,3- f ][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; (7R,14R)- 12-fluoro-7-hidroxi-14-metil-5,6,7,8,14,15-hexahidro-4H- 1,16-etenopirazolo[4,3- g ][1,5,9,11]benzoxatriazaciclotetradecin-4-ona; (7S,14R)- 12-fluoro-7-hidroxi-14-metil-5,6,7,8,14,15-hexahidro-4H- 1,16-etenopirazolo[4,3- g ][1,5,9,11]benzoxatriazaciclotetradecin-4-ona; (7R,13R)- 11-fluoro-7,13-dimetil-6,7,13,14-tetra-hidro-1,15- etenopirazolo[4,3- f ][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin- 4(5H) -ona; (7S,13R)-11-fluoro-7,13-dimetil-6,7,13,14-tetra- hidro-1,15-etenopirazolo[4,3- f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5 H )-ona; (7R)-11- fluoro-7,14-dimetil-6,7,13,14-tetra-hidro-1,15- etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin- 4(5H) -ona; (6R)-11-fluoro-6,14-dimetil-6,7,13,14-tetra- hidro-1,15-etenopirazolo[4,3- f ][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; 12- fluoro-7-hidroxi-15-metil-5,6,7,8,14,15-hexahidro-4H-1,16- etenopirazolo[4,3-g][1,5,9,11]benzoxatriazaciclotetradecin- 4-ona; (7S)-11-fluoro-7,14-dimetil-6,7,13,14-tetra-hidro- 1,15-etenopirazolo[4,3- f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; 11- fluoro-13-(hidroximetil)-6,7,13,14-tetra-hidro-1,15- etenopirazolo[4,3- f ][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin- 4(5H)-ona; 12-fluoro-14-(hidroximetil)-5,6,7,8,14,15- hexahidro-4H-1,16-etenopirazolo[4,3- g ][1,5,9,11]benzoxatriazaciclotetradecin-4-ona; 11-fluoro- 13,14-dimetil-6,7,13,14-tetra-hidro-1,15-etenopirazolo[4,3- f ][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; 11- fluoro-14-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6,7,13,14-tetra-hidro- 1,15-etenopirazolo[4,3- f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; 12- fluoro-5,6,7,8,14,15-hexahidro-4H-1,16-etenopirazolo[4,3- g ][1,5,9]benzoxadiazaciclotetradecin-4-ona; 11-fluoro-14- metil-6,7,13,14-tetra-hidro-1,15-etenopirazolo[4,3- f][1,4,8,10]benzotiatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; 11- fluoro-14-(1-metilpirrolidin-3-il)-6,7,13,14-tetra-hidro- 1,15-etenopirazolo[4,3- f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; 11- fluoro-14-metil-6,7,13,14-tetra-hidro-1,15- etenopirazolo[4,3- f ][1,4,8,10]benzotiatriazaciclotridecin- 4(5H)-ona 8-óxido; 11-fluoro-14-metil-6,7,13,14-tetra- hidro-1,15-etenopirazolo[4,3- f][1,4,8,10]benzotiatriazaciclotridecin-4(5H)-ona 8,8- dioxido; (7S)-11-fluoro-7-metil-6,7,13,14-tetra-hidro-1,15- etenopirazolo[4,3- f ][1,4,8]benzoxadiazaciclotridecin-4(5H)- ona; (6S,13R)-11-fluoro-6,13-dimetil-6,7,13,14-tetra-hidro- 1,15-etenopirazolo[4,3- f ][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; (6R,13R)- 11-fluoro-6,13-dimetil-6,7,13,14-tetra-hidro-1,15- etenopirazolo[4,3- f ][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin- 4(5H) -ona; (7S,13S)-11-fluoro-13-(hidroximetil)-7-metil- 6,7,13,14-tetra-hidro-1,15-etenopirazolo[4,3- f ][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona; e 11- fluoro-6,7-di-hidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3- f ][1,10,4,8]benzoxatiadiazaciclotridecin-4(5H)-ona; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

24. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a formula ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

25. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a formula ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

26. Composto, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que tem a formula

27. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende (a) um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 26, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.