JP7092405B2 - キナーゼ活性を阻害するためのジ(ヘテロ)アリール大環状化合物 - Google Patents
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Description
A1は、CR1またはNから選択され;
A2は、CR2またはNから選択され;
A3は、CR3またはNから選択され;
A4は、CR4またはNから選択され;
ここで、R1、R2、R3およびR4は、独立して、H、D、ハロゲン、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-NRbRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-OC(O)Ra、-NRbC(O)Ra、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、C6-10アリールまたは5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
ここで、各Ra、RbおよびRcは、独立して、H、D、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、C6-10アリールまたは5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
L1は、C(R1a)(R2a)、O、S、N(R1a)、C(O)、S(O)またはS(O)2からなる群から選択され;
L2は、C(R1b)(R2b)、O、S、N(R1b)、C(O)、S(O)またはS(O)2からなる群から選択され;
Xは、O、S、N(R1c)またはC(R1c)(R2c)からなる群から選択され;
Yは、O、S、N(R1d)またはC(R1d)(R2d)からなる群から選択され;
Wは、O、S、N(R1e)またはC(R1e)(R2e)からなる群から選択され;
Rは、H、D、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、C6-10アリールまたは5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
mは、1、2、3、4または5から選択され;
nは、1、2または3から選択され;
ここで、
各R1aおよびR2aは、それぞれ独立して、H、D、ハロゲン、-C0-6アルキレン-CN、-C0-6アルキレン-ORa、-C0-6アルキレン-SRa、-C0-6アルキレン-NRbRc、-C0-6アルキレン-C(O)Ra、-C0-6アルキレン-C(O)ORa、-C0-6アルキレン-C(O)NRbRc、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C0-6アルキレン-C3-6シクロアルキル、-C0-6アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C0-6アルキレン-C6-10アリール、または-C0-6アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R1a、R2aは、それらが連結している炭素原子とともにC3-7シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
各R1bおよびR2bは、それぞれ独立して、H、D、ハロゲン、-C0-6アルキレン-CN、-C0-6アルキレン-ORa、-C0-6アルキレン-SRa、-C0-6アルキレン-NRbRc、-C0-6アルキレン-C(O)Ra、-C0-6アルキレン-C(O)ORa、-C0-6アルキレン-C(O)NRbRc、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C0-6アルキレン-C3-6シクロアルキル、-C0-6アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C0-6アルキレン-C6-10アリール、または-C0-6アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R1b、R2bは、それらが連結している炭素原子とともにC3-7シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
R1cおよびR2cは、それぞれ独立して、H、D、ハロゲン、-C0-6アルキレン-CN、-C0-6アルキレン-ORa、-C0-6アルキレン-SRa、-C0-6アルキレン-NRbRc、-C0-6アルキレン-C(O)Ra、-C0-6アルキレン-C(O)ORa、-C0-6アルキレン-C(O)NRbRc、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C0-6アルキレン-C3-6シクロアルキル、-C0-6アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C0-6アルキレン-C6-10アリール、または-C0-6アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R1c、R2cは、それらが連結している炭素原子とともにC3-7シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
R1dおよびR2dは、それぞれ独立して、H、D、ハロゲン、-C0-6アルキレン-CN、-C0-6アルキレン-ORa、-C0-6アルキレン-SRa、-C0-6アルキレン-NRbRc、-C0-6アルキレン-C(O)Ra、-C0-6アルキレン-C(O)ORa、-C0-6アルキレン-C(O)NRbRc、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C0-6アルキレン-C3-6シクロアルキル、-C0-6アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C0-6アルキレン-C6-10アリール、または-C0-6アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R1d、R2dは、それらが連結している炭素原子とともにC3-7シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
R1eおよびR2eは、それぞれ独立して、H、D、ハロゲン、-C0-6アルキレン-CN、-C0-6アルキレン-ORa、-C0-6アルキレン-SRa、-C0-6アルキレン-NRbRc、-C0-6アルキレン-C(O)Ra、-C0-6アルキレン-C(O)ORa、-C0-6アルキレン-C(O)NRbRc、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C0-6アルキレン-C3-6シクロアルキル、-C0-6アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C0-6アルキレン-C6-10アリール、または-C0-6アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R1e、R2eは、それらが連結している炭素原子とともにC3-7シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
-X-(L1)m-Y-の異なる原子上の置換基が連結してC3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6-14アリールまたは3~10員ヘテロアリールを形成してもよく;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
-(L2)n-W-の異なる原子上の置換基が連結してC3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6-14アリールまたは3~10員ヘテロアリールを形成してもよく;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよい。
化学定義
以下、具体的な官能基と化学用語の定義についてより詳細に説明する。
各Rbbは、独立して、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または2つのRbb基が連結して、複素環基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4もしくは5個のRdd基で置換され;
本明細書において、「本発明の化合物」とは、以下の式(I)で表われる化合物-式(VI)で表われる化合物、および式(I’)で表われる化合物-式(V’)で表われる化合物(例えば式(III-1)で表われる化合物などの各式のサブセットを含む)、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または活性代謝物を指す。
A1は、CR1またはNから選択され;
A2は、CR2またはNから選択され;
A3は、CR3またはNから選択され;
A4は、CR4またはNから選択され;
ここで、R1、R2、R3およびR4は、独立して、H、D、ハロゲン、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-NRbRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-OC(O)Ra、-NRbC(O)Ra、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、C6-10アリールまたは5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
ここで、各Ra、RbおよびRcは、独立して、H、D、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、C6-10アリールまたは5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
L1は、C(R1a)(R2a)、O、S、N(R1a)、C(O)、S(O)またはS(O)2からなる群から選択され;
L2は、自C(R1b)(R2b)、O、S、N(R1b)、C(O)、S(O)またはS(O)2からなる群から選択され;
Xは、O、S、N(R1c)またはC(R1c)(R2c)からなる群から選択され;
Yは、O、S、N(R1d)またはC(R1d)(R2d)からなる群から選択され;
Wは、O、S、N(R1e)またはC(R1e)(R2e)からなる群から選択され;
Rは、H、D、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、C6-10アリールまたは5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
mは、1、2、3、4または5から選択され;
nは、1、2または3から選択され;
ここで、
各R1aおよびR2aは、独立して、H、D、ハロゲン、-C0-6アルキレン-CN、-C0-6アルキレン-ORa、-C0-6アルキレン-SRa、-C0-6アルキレン-NRbRc、-C0-6アルキレン-C(O)Ra、-C0-6アルキレン-C(O)ORa、-C0-6アルキレン-C(O)NRbRc、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C0-6アルキレン-C3-6シクロアルキル、-C0-6アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C0-6アルキレン-C6-10アリール、または-C0-6アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R1a、R2aは、それらが連結している炭素原子とともにC3-7シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
各R1bおよびR2bは、独立して、H、D、ハロゲン、-C0-6アルキレン-CN、-C0-6アルキレン-ORa、-C0-6アルキレン-SRa、-C0-6アルキレン-NRbRc、-C0-6アルキレン-C(O)Ra、-C0-6アルキレン-C(O)ORa、-C0-6アルキレン-C(O)NRbRc、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C0-6アルキレン-C3-6シクロアルキル、-C0-6アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C0-6アルキレン-C6-10アリール、または-C0-6アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R1b、R2bは、それらが連結している炭素原子とともにC3-7シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
各R1cおよびR2cは、独立して、H、D、ハロゲン、-C0-6アルキレン-CN、-C0-6アルキレン-ORa、-C0-6アルキレン-SRa、-C0-6アルキレン-NRbRc、-C0-6アルキレン-C(O)Ra、-C0-6アルキレン-C(O)ORa、-C0-6アルキレン-C(O)NRbRc、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C0-6アルキレン-C3-6シクロアルキル、-C0-6アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C0-6アルキレン-C6-10アリール、または-C0-6アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R1c、R2cは、それらが連結している炭素原子とともにC3-7シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
各R1dおよびR2dは、独立して、H、D、ハロゲン、-C0-6アルキレン-CN、-C0-6アルキレン-ORa、-C0-6アルキレン-SRa、-C0-6アルキレン-NRbRc、-C0-6アルキレン-C(O)Ra、-C0-6アルキレン-C(O)ORa、-C0-6アルキレン-C(O)NRbRc、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C0-6アルキレン-C3-6シクロアルキル、-C0-6アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C0-6アルキレン-C6-10アリール、または-C0-6アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R1d、R2dは、それらが連結している炭素原子とともにC3-7シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
各R1eおよびR2eは、独立して、H、D、ハロゲン、-C0-6アルキレン-CN、-C0-6アルキレン-ORa、-C0-6アルキレン-SRa、-C0-6アルキレン-NRbRc、-C0-6アルキレン-C(O)Ra、-C0-6アルキレン-C(O)ORa、-C0-6アルキレン-C(O)NRbRc、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C0-6アルキレン-C3-6シクロアルキル、-C0-6アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C0-6アルキレン-C6-10アリール、または-C0-6アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R1e、R2eは、それらが連結している炭素原子とともにC3-7シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
-X-(L1)m-Y-の異なる原子上の置換基が連結してC3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6-14アリールまたは3~10員ヘテロアリールを形成してもよく;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
-(L2)n-W-の異なる原子上の置換基が連結してC3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6-14アリールまたは3~10員ヘテロアリールを形成してもよく;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよい。
A1は、CR1またはNから選択され;
A4は、CR4またはNから選択され;
ここで、R1、R3およびR4は、独立して、H、D、ハロゲン、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-NRbRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-OC(O)Ra、-NRbC(O)Ra、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、C6-10アリールまたは5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
ここで、各Ra、RbおよびRcは、独立して、H、D、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、C6-10アリールまたは5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
Xは、OまたはC(R1c)(R2c)から選択され;
Yは、N(R1d)またはC(R1d)(R2d)から選択され;
Wは、OまたはNHから選択され;
mは、1、2、3、4または5から選択され;
各R1aおよびR2aは、独立して、H、D、ハロゲン、-C0-6アルキレン-CN、-C0-6アルキレン-ORa、-C0-6アルキレン-SRa、-C0-6アルキレン-NRbRc、-C0-6アルキレン-C(O)Ra、-C0-6アルキレン-C(O)ORa、-C0-6アルキレン-C(O)NRbRc、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C0-6アルキレン-C3-6シクロアルキル、-C0-6アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C0-6アルキレン-C6-10アリール、または-C0-6アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R1a、R2aは、それらが連結している炭素原子とともにC3-7シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
各R1bおよびR2bは、独立して、H、D、ハロゲン、-C0-6アルキレン-CN、-C0-6アルキレン-ORa、-C0-6アルキレン-SRa、-C0-6アルキレン-NRbRc、-C0-6アルキレン-C(O)Ra、-C0-6アルキレン-C(O)ORa、-C0-6アルキレン-C(O)NRbRc、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C0-6アルキレン-C3-6シクロアルキル、-C0-6アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C0-6アルキレン-C6-10アリール、または-C0-6アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R1b、R2bは、それらが連結している炭素原子とともにC3-7シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
ここで、
各R1cおよびR2cは、独立して、H、D、ハロゲン、-C0-6アルキレン-CN、-C0-6アルキレン-ORa、-C0-6アルキレン-SRa、-C0-6アルキレン-NRbRc、-C0-6アルキレン-C(O)Ra、-C0-6アルキレン-C(O)ORa、-C0-6アルキレン-C(O)NRbRc、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C0-6アルキレン-C3-6シクロアルキル、-C0-6アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C0-6アルキレン-C6-10アリール、または-C0-6アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R1c、R2cは、それらが連結している炭素原子とともにC3-7シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
各R1dおよびR2dは、独立して、H、D、ハロゲン、-C0-6アルキレン-CN、-C0-6アルキレン-ORa、-C0-6アルキレン-SRa、-C0-6アルキレン-NRbRc、-C0-6アルキレン-C(O)Ra、-C0-6アルキレン-C(O)ORa、-C0-6アルキレン-C(O)NRbRc、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C0-6アルキレン-C3-6シクロアルキル、-C0-6アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C0-6アルキレン-C6-10アリール、または-C0-6アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R1d、R2dは、それらが連結している炭素原子とともにC3-7シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
-X-(C(R1a)(R2a))m-Y-の異なる原子上の置換基が連結してC3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6-14アリールまたは3~10員ヘテロアリールを形成してもよく;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよい。
A1は、CR1またはNから選択され;
A4は、CR4またはNから選択され;
ここで、R1、R3およびR4は、独立して、H、D、ハロゲン、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-NRbRc、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、C6-10アリールまたは5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
ここで、各Ra、RbおよびRcは、独立して、H、D、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルからなる群から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
Xは、OまたはC(R1c)(R2c)から選択され;
Yは、N(R1d)またはC(R1d)(R2d)から選択され;
Wは、OまたはNHから選択され;
mは、1、2または3から選択され;
各R1aおよびR2aは、独立して、H、D、ハロゲン、-C0-6アルキレン-CN、-C0-6アルキレン-ORa、-C0-6アルキレン-SRa、-C0-6アルキレン-NRbRc、-C0-6アルキレン-C(O)Ra、-C0-6アルキレン-C(O)ORa、-C0-6アルキレン-C(O)NRbRc、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C0-6アルキレン-C3-6シクロアルキル、-C0-6アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C0-6アルキレン-C6-10アリール、または-C0-6アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R1a、R2aは、それらが連結している炭素原子とともにC3-7シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
R1bは、H、D、ハロゲン、-C0-6アルキレン-CN、-C0-6アルキレン-ORa、-C0-6アルキレン-SRa、-C0-6アルキレン-NRbRc、-C0-6アルキレン-C(O)Ra、-C0-6アルキレン-C(O)ORa、-C0-6アルキレン-C(O)NRbRc、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C0-6アルキレン-C3-6シクロアルキル、-C0-6アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C0-6アルキレン-C6-10アリール、または-C0-6アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
ここで、
各R1cおよびR2cは、独立して、H、D、ハロゲン、-C0-6アルキレン-CN、-C0-6アルキレン-ORa、-C0-6アルキレン-SRa、-C0-6アルキレン-NRbRc、-C0-6アルキレン-C(O)Ra、-C0-6アルキレン-C(O)ORa、-C0-6アルキレン-C(O)NRbRc、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C0-6アルキレン-C3-6シクロアルキル、-C0-6アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C0-6アルキレン-C6-10アリール、または-C0-6アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R1c、R2cは、それらが連結している炭素原子とともにC3-7シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
各R1dおよびR2dは、独立して、H、D、ハロゲン、-C0-6アルキレン-CN、-C0-6アルキレン-ORa、-C0-6アルキレン-SRa、-C0-6アルキレン-NRbRc、-C0-6アルキレン-C(O)Ra、-C0-6アルキレン-C(O)ORa、-C0-6アルキレン-C(O)NRbRc、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C0-6アルキレン-C3-6シクロアルキル、-C0-6アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C0-6アルキレン-C6-10アリール、または-C0-6アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R1d、R2dは、それらが連結している炭素原子とともにC3-7シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
-X-(C(R1a)(R2a))m-Y-の異なる原子上の置換基が連結してC3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6-14アリールまたは3~10員ヘテロアリールを形成してもよく;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよい。
R3は、H、D、ハロゲン、-CN、-NO2、-ORa、-SRaまたは-NRbRcからなる群から選択され;
ここで、各Ra、RbおよびRcは、独立して、H、D、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルからなる群から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
Xは、OまたはC(R1c)(R2c)から選択され;
Yは、NH、CH2またはC(Me)(Me)から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
mは、1、2または3から選択され;
各R1aおよびR2aは、独立して、H、D、ハロゲン、-C0-6アルキレン-CN、-C0-6アルキレン-ORa、-C0-6アルキレン-SRa、-C0-6アルキレン-NRbRc、-C0-6アルキレン-C(O)Ra、-C0-6アルキレン-C(O)ORa、-C0-6アルキレン-C(O)NRbRc、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C0-6アルキレン-C3-6シクロアルキル、-C0-6アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C0-6アルキレン-C6-10アリール、または-C0-6アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R1a、R2aは、それらが連結している炭素原子とともにC3-7シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
R1bは、H、D、ハロゲン、-C0-6アルキレン-CN、-C0-6アルキレン-ORa、-C0-6アルキレン-SRa、-C0-6アルキレン-NRbRc、-C0-6アルキレン-C(O)Ra、-C0-6アルキレン-C(O)ORa、-C0-6アルキレン-C(O)NRbRc、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C0-6アルキレン-C3-6シクロアルキル、-C0-6アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C0-6アルキレン-C6-10アリール、または-C0-6アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
ここで、各R1cおよびR2cは、独立して、H、D、ハロゲン、-C0-6アルキレン-CN、-C0-6アルキレン-ORa、-C0-6アルキレン-SRa、-C0-6アルキレン-NRbRc、-C0-6アルキレン-C(O)Ra、-C0-6アルキレン-C(O)ORa、-C0-6アルキレン-C(O)NRbRc、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C0-6アルキレン-C3-6シクロアルキル、-C0-6アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C0-6アルキレン-C6-10アリール、または-C0-6アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R1c、R2cは、それらが連結している炭素原子とともにC3-7シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
好ましくは、
R3がH、D、ハロゲン、-CNまたは-NO2から選択され;
XがOであり;
YがNH、CH2またはC(Me)(Me)から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
mが1、2または3から選択され;
R1aおよびR2aが、独立して、H、D、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルからなる群から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
R1bがC1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルから選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
好ましくは、
R3がH、D、ハロゲン、-CNまたは-NO2から選択され;
XがOであり;
YがCH2またはC(Me)(Me)から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
mが1、2または3から選択され;
R1aおよびR2aが、独立して、H、D、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルからなる群から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
R1bがC1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルから選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよい。
R3は、H、D、ハロゲン、-CNまたは-NO2からなる群から選択され;
Yは、NH、CH2、CHDまたはCD2から選択され;
mは、1、2または3から選択され;
各R1aおよびR2aは、独立して、H、D、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルから選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
R1bは、H、D、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルから選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよい。
R3は、H、D、ハロゲン、-CNまたは-NO2からなる群から選択され;
R1aおよびR2aは、独立して、H、D、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルからなる群から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
R1bは、H、D、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルからなる群から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよい。
A1は、CR1またはNから選択され;
A2は、CR2またはNから選択され;
A3は、CR3またはNから選択され;
A4は、CR4またはNから選択され;
ここで、R1、R2、R3およびR4は、独立して、H、D、ハロゲン、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-NRbRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-OC(O)Ra、-NRbC(O)Ra、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、C6-10アリールまたは5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
ここで、各Ra、RbおよびRcは、独立して、H、D、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、C6-10アリールまたは5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
L1は、C(R1a)(R2a)、O、S、N(R1a)、C(O)、S(O)またはS(O)2から選択され;
Xは、O、S、N(R1c)またはC(R1c)(R2c)から選択され;
Yは、O、S、N(R1d)またはC(R1d)(R2d)から選択され;
L3は、C(R1f)(R2f)、O、S、N(R1f)、C(O)、S(O)またはS(O)2から選択され;
L4は、C(R1g)(R2g)、O、S、N(R1g)、C(O)、S(O)またはS(O)2から選択され;
L5は、C(R1h)(R2h)、O、S、N(R1h)、C(O)、S(O)またはS(O)2から選択され;
Rは、H、D、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、C6-10アリールまたは5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
mは、1、2、3、4または5から選択され;
nは、1、2または3から選択され;
ここで、
各R1aおよびR2aは、独立して、H、D、ハロゲン、-C0-6アルキレン-CN、-C0-6アルキレン-ORa、-C0-6アルキレン-SRa、-C0-6アルキレン-NRbRc、-C0-6アルキレン-C(O)Ra、-C0-6アルキレン-C(O)ORa、-C0-6アルキレン-C(O)NRbRc、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C0-6アルキレン-C3-6シクロアルキル、-C0-6アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C0-6アルキレン-C6-10アリール、または-C0-6アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R1a、R2aは、それらが連結している炭素原子とともにC3-7シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
各R1cおよびR2cは、独立して、H、D、ハロゲン、-C0-6アルキレン-CN、-C0-6アルキレン-ORa、-C0-6アルキレン-SRa、-C0-6アルキレン-NRbRc、-C0-6アルキレン-C(O)Ra、-C0-6アルキレン-C(O)ORa、-C0-6アルキレン-C(O)NRbRc、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C0-6アルキレン-C3-6シクロアルキル、-C0-6アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C0-6アルキレン-C6-10アリール、または-C0-6アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R1c、R2cは、それらが連結している炭素原子とともにC3-7シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
各R1dおよびR2dは、独立して、H、D、ハロゲン、-C0-6アルキレン-CN、-C0-6アルキレン-ORa、-C0-6アルキレン-SRa、-C0-6アルキレン-NRbRc、-C0-6アルキレン-C(O)Ra、-C0-6アルキレン-C(O)ORa、-C0-6アルキレン-C(O)NRbRc、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C0-6アルキレン-C3-6シクロアルキル、-C0-6アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C0-6アルキレン-C6-10アリール、または-C0-6アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R1d、R2dは、それらが連結している炭素原子とともにC3-7シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
各R1fおよびR2fは、独立して、H、D、ハロゲン、-C0-6アルキレン-CN、-C0-6アルキレン-ORa、-C0-6アルキレン-SRa、-C0-6アルキレン-NRbRc、-C0-6アルキレン-C(O)Ra、-C0-6アルキレン-C(O)ORa、-C0-6アルキレン-C(O)NRbRc、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C0-6アルキレン-C3-6シクロアルキル、-C0-6アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C0-6アルキレン-C6-10アリール、または-C0-6アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R1f、R2fは、それらが連結している炭素原子とともにC3-7シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
各R1gおよびR2gは、独立して、H、D、ハロゲン、-C0-6アルキレン-CN、-C0-6アルキレン-ORa、-C0-6アルキレン-SRa、-C0-6アルキレン-NRbRc、-C0-6アルキレン-C(O)Ra、-C0-6アルキレン-C(O)ORa、-C0-6アルキレン-C(O)NRbRc、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C0-6アルキレン-C3-6シクロアルキル、-C0-6アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C0-6アルキレン-C6-10アリール、または-C0-6アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R1g、R2gは、それらが連結している炭素原子とともにC3-7シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
各R1hおよびR2hは、独立して、H、D、ハロゲン、-C0-6アルキレン-CN、-C0-6アルキレン-ORa、-C0-6アルキレン-SRa、-C0-6アルキレン-NRbRc、-C0-6アルキレン-C(O)Ra、-C0-6アルキレン-C(O)ORa、-C0-6アルキレン-C(O)NRbRc、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C0-6アルキレン-C3-6シクロアルキル、-C0-6アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C0-6アルキレン-C6-10アリール、または-C0-6アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R1h、R2hは、それらが連結している炭素原子とともにC3-7シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
-X-(L1)m-Y-の異なる原子上の置換基が連結してC3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6-14アリールまたは3~10員ヘテロアリールを形成してもよく;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよい。
A1は、CR1またはNから選択され;
ここで、R1およびR3は、独立して、H、D、ハロゲン、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-NRbRc、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、C6-10アリールまたは5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
ここで、各Ra、RbおよびRcは、独立して、H、D、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルからなる群から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
L1は、C(R1a)(R2a)、O、S、N(R1a)、C(O)、S(O)またはS(O)2から選択され;
Xは、OまたはC(R1c)(R2c)から選択され;
Yは、CH2、CHD、CD2、CH(R1d)、CD(R1d)またはC(R1d)(R2d)から選択され;
各R1aおよびR2aは、独立して、H、D、ハロゲン、-C0-6アルキレン-CN、-C0-6アルキレン-ORa、-C0-6アルキレン-SRa、-C0-6アルキレン-NRbRc、-C0-6アルキレン-C(O)Ra、-C0-6アルキレン-C(O)ORa、-C0-6アルキレン-C(O)NRbRc、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C0-6アルキレン-C3-6シクロアルキル、-C0-6アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C0-6アルキレン-C6-10アリール、または-C0-6アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R1a、R2aは、それらが連結している炭素原子とともにC3-7シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
R1cおよびR2cは、それぞれ独立して、H、D、ハロゲン、-C0-6アルキレン-CN、-C0-6アルキレン-ORa、-C0-6アルキレン-SRa、-C0-6アルキレン-NRbRc、-C0-6アルキレン-C(O)Ra、-C0-6アルキレン-C(O)ORa、-C0-6アルキレン-C(O)NRbRc、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C0-6アルキレン-C3-6シクロアルキル、-C0-6アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C0-6アルキレン-C6-10アリール、または-C0-6アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R1c、R2cは、それらが連結している炭素原子とともにC3-7シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
各R1dおよびR2dは、独立して、H、D、ハロゲン、-C0-6アルキレン-CN、-C0-6アルキレン-ORa、-C0-6アルキレン-SRa、-C0-6アルキレン-NRbRc、-C0-6アルキレン-C(O)Ra、-C0-6アルキレン-C(O)ORa、-C0-6アルキレン-C(O)NRbRc、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C0-6アルキレン-C3-6シクロアルキル、-C0-6アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C0-6アルキレン-C6-10アリール、または-C0-6アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R1d、R2dは、それらが連結している炭素原子とともにC3-7シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
各R1fおよびR2fは、独立して、H、D、ハロゲン、-C0-6アルキレン-CN、-C0-6アルキレン-ORa、-C0-6アルキレン-SRa、-C0-6アルキレン-NRbRc、-C0-6アルキレン-C(O)Ra、-C0-6アルキレン-C(O)ORa、-C0-6アルキレン-C(O)NRbRc、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C0-6アルキレン-C3-6シクロアルキル、-C0-6アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C0-6アルキレン-C6-10アリール、または-C0-6アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R1f、R2fは、それらが連結している炭素原子とともにC3-7シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
mは、1、2または3から選択され;
-X-(L1)m-Y-の異なる原子上の置換基が連結してC3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6-14アリールまたは3~10員ヘテロアリールを形成してもよく;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよい。
A1は、CR1またはNから選択され;
ここで、R1およびR3は、独立して、H、D、ハロゲン、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-NRbRc、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、C6-10アリールまたは5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
ここで、各Ra、RbおよびRcは、独立して、H、D、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルからなる群から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
Xは、OまたはC(R1c)(R2c)から選択され;
Yは、CH2、CHD、CD2、CH(R1d)、CD(R1d)またはC(R1d)(R2d)から選択され;
各R1aおよびR2aは、独立して、H、D、ハロゲン、-C0-6アルキレン-CN、-C0-6アルキレン-ORa、-C0-6アルキレン-SRa、-C0-6アルキレン-NRbRc、-C0-6アルキレン-C(O)Ra、-C0-6アルキレン-C(O)ORa、-C0-6アルキレン-C(O)NRbRc、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C0-6アルキレン-C3-6シクロアルキル、-C0-6アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C0-6アルキレン-C6-10アリール、または-C0-6アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R1a、R2aは、それらが連結している炭素原子とともにC3-7シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
各R1cおよびR2cは、独立して、H、D、ハロゲン、-C0-6アルキレン-CN、-C0-6アルキレン-ORa、-C0-6アルキレン-SRa、-C0-6アルキレン-NRbRc、-C0-6アルキレン-C(O)Ra、-C0-6アルキレン-C(O)ORa、-C0-6アルキレン-C(O)NRbRc、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C0-6アルキレン-C3-6シクロアルキル、-C0-6アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C0-6アルキレン-C6-10アリール、または-C0-6アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R1c、R2cは、それらが連結している炭素原子とともにC3-7シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
各R1dおよびR2dは、独立して、H、D、ハロゲン、-C0-6アルキレン-CN、-C0-6アルキレン-ORa、-C0-6アルキレン-SRa、-C0-6アルキレン-NRbRc、-C0-6アルキレン-C(O)Ra、-C0-6アルキレン-C(O)ORa、-C0-6アルキレン-C(O)NRbRc、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C0-6アルキレン-C3-6シクロアルキル、-C0-6アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C0-6アルキレン-C6-10アリール、または-C0-6アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R1d、R2dは、それらが連結している炭素原子とともにC3-7シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
各R1fおよびR2fは、独立して、H、D、ハロゲン、-C0-6アルキレン-CN、-C0-6アルキレン-ORa、-C0-6アルキレン-SRa、-C0-6アルキレン-NRbRc、-C0-6アルキレン-C(O)Ra、-C0-6アルキレン-C(O)ORa、-C0-6アルキレン-C(O)NRbRc、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C0-6アルキレン-C3-6シクロアルキル、-C0-6アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C0-6アルキレン-C6-10アリール、または-C0-6アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R1f、R2fは、それらが連結している炭素原子とともにC3-7シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
mは、1、2または3から選択され;
-X-(C(R1a)(R2a))m-Y-の異なる原子上の置換基が連結してC3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6-14アリールまたは3~10員ヘテロアリールを形成してもよく;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよい。
R3は、H、D、ハロゲン、-CNまたは-NO2からなる群から選択され;
R1aおよびR2aは、それぞれ独立して、H、D、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルからなる群から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
Yは、CH2またはC(Me)(Me)から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよい。
R3は、H、D、ハロゲン、-CNまたは-NO2からなる群から選択され;
R1aおよびR2aは、それぞれ独立して、H、D、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルからなる群から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
好ましくは、
R3がH、D、ハロゲン、-CNまたは-NO2からなる群から選択され;
R1aおよびR2aが、それぞれ独立して、H、D、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルからなる群から選択され;且つR1aとR2aが同時にHまたはDではなく;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよい。
特定の実施形態では、A1がCR1であり;別の特定の実施形態では、A1がCHであり;別の特定の実施形態では、A1がCDであり;別の特定の実施形態では、A1がNである。
特定の実施形態では、A2がCR2であり;別の特定の実施形態では、A2がCHであり;別の特定の実施形態では、A2がCDであり;別の特定の実施形態では、A2がNである。
特定の実施形態では、A3がCR3であり;別の特定の実施形態では、A3がCHであり;別の特定の実施形態では、A3がCDであり;別の特定の実施形態では、A3がCFであり;別の特定の実施形態では、A3がNである。
特定の実施形態では、A4がCR4であり;別の特定の実施形態では、A4がCHであり;別の特定の実施形態では、A4がCDであり;別の特定の実施形態では、A4がNである。
特定の実施形態では、R1、R2、R3およびR4が独立してHであり;別の特定の実施形態では、R1、R2、R3およびR4が独立してDであり;別の特定の実施形態では、R1、R2、R3およびR4が独立してハロゲンであり;別の特定の実施形態では、R1、R2、R3およびR4が独立して-CNであり;別の特定の実施形態では、R1、R2、R3およびR4が独立して-NO2であり;別の特定の実施形態では、R1、R2、R3およびR4が独立して-ORaであり;別の特定の実施形態では、R1、R2、R3およびR4が独立して-SRaであり;別の特定の実施形態では、R1、R2、R3およびR4が独立して-NRbRcであり;別の特定の実施形態では、R1、R2、R3およびR4が独立して-C(O)Raであり;別の特定の実施形態では、R1、R2、R3およびR4が独立して-C(O)ORaであり;別の特定の実施形態では、R1、R2、R3およびR4が独立して-C(O)NRbRcであり;別の特定の実施形態では、R1、R2、R3およびR4が独立して-OC(O)Raであり;別の特定の実施形態では、R1、R2、R3およびR4が独立して-NRbC(O)Raであり;別の特定の実施形態では、R1、R2、R3およびR4が独立して-S(O)Raであり;別の特定の実施形態では、R1、R2、R3およびR4が独立して-S(O)2Raであり;別の特定の実施形態では、R1、R2、R3およびR4が独立してC1-6アルキルであり;別の特定の実施形態では、R1、R2、R3およびR4が独立してC1-6ハロアルキルであり;別の特定の実施形態では、R1、R2、R3およびR4が独立してC3-7シクロアルキル;別の特定の実施形態では、R1、R2、R3およびR4が独立して3~7員ヘテロシクリルであり;別の特定の実施形態では、R1、R2、R3およびR4が独立してC6-10アリールであり;別の特定の実施形態では、R1、R2、R3およびR4が独立して5~10員ヘテロアリールであり;別の特定の実施形態では、R1、R2、R3およびR4で定義される各基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよい。
特定の実施形態では、L1がC(R1a)(R2a)であり;別の特定の実施形態では、L1がOであり;別の特定の実施形態では、L1がSであり;別の特定の実施形態では、L1がN(R1a)であり;別の特定の実施形態では、L1がC(O)であり;別の特定の実施形態では、L1がS(O)であり;別の特定の実施形態では、L1がS(O)2である。
特定の実施形態では、L2がC(R1b)(R2b)であり;別の特定の実施形態では、L2がOであり;別の特定の実施形態では、L2がSであり;別の特定の実施形態では、L2がN(R1b)であり;別の特定の実施形態では、L2がC(O)であり;別の特定の実施形態では、L2がS(O)であり;別の特定の実施形態では、L2がS(O)2である。
特定の実施形態では、L3がC(R1f)(R2f)であり;別の特定の実施形態では、L3がOであり;別の特定の実施形態では、L3がSであり;別の特定の実施形態では、L3がN(R1f)であり;別の特定の実施形態では、L3がC(O)であり;別の特定の実施形態では、L3がS(O)であり;別の特定の実施形態では、L3がS(O)2である。
特定の実施形態では、L4がC(R1g)(R2g)であり;別の特定の実施形態では、L4がOであり;別の特定の実施形態では、L4がSであり;別の特定の実施形態では、L4がN(R1g)であり;別の特定の実施形態では、L4がC(O)であり;別の特定の実施形態では、L4がS(O)であり;別の特定の実施形態では、L4がS(O)2である。
特定の実施形態では、L5がC(R1h)(R2h)であり;別の特定の実施形態では、L5がOであり;別の特定の実施形態では、L5がSであり;別の特定の実施形態では、L5がN(R1h)であり;別の特定の実施形態では、L5がC(O)であり;別の特定の実施形態では、L5がS(O)であり;別の特定の実施形態では、L5がS(O)2である。
特定の実施形態では、XがOであり;別の特定の実施形態では、XがSであり;別の特定の実施形態では、XがN(R1c)であり;別の特定の実施形態では、XがC(R1c)(R2c)である。
特定の実施形態では、YがOであり;別の特定の実施形態では、YがSであり;別の特定の実施形態では、YがN(R1d)であり;別の特定の実施形態では、YがC(R1d)(R2d)である。
特定の実施形態では、WがOであり;別の特定の実施形態では、WがSであり;別の特定の実施形態では、WがN(R1e)であり;別の特定の実施形態では、WがC(R1e)(R2e)である。
特定の実施形態では、RがHであり;別の特定の実施形態では、RがDであり;別の特定の実施形態では、RがC1-6アルキルであり;別の特定の実施形態では、RがC1-6ハロアルキルであり;別の特定の実施形態では、RがC3-7シクロアルキルであり;別の特定の実施形態では、Rが3~7員ヘテロシクリルであり;別の特定の実施形態では、RがC6-10アリールであり;別の特定の実施形態では、Rが5~10員ヘテロアリールであり;別の特定の実施形態では、Rで定義される各基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよい。
特定の実施形態では、mが1であり;別の特定の実施形態では、mが2であり;別の特定の実施形態では、mが3であり;別の特定の実施形態では、mが4であり;別の特定の実施形態では、mが5である。
特定の実施形態では、nが1であり;別の特定の実施形態では、nが2であり;別の特定の実施形態では、nが3である。
特定の実施形態では、R1aおよびR2a/R1bおよびR2b/R1cおよびR2c/R1dおよびR2d/R1eおよびR2e/R1fおよびR2f/R1gおよびR2g/R1hおよびR2hが独立してHであり;別の特定の実施形態では、R1aおよびR2a/R1bおよびR2b/R1cおよびR2c/R1dおよびR2d/R1eおよびR2e/R1fおよびR2f/R1gおよびR2g/R1hおよびR2hが独立してDであり;別の特定の実施形態では、R1aおよびR2a/R1bおよびR2b/R1cおよびR2c/R1dおよびR2d/R1eおよびR2e/R1fおよびR2f/R1gおよびR2g/R1hおよびR2hが独立してハロゲンであり;別の特定の実施形態では、R1aおよびR2a/R1bおよびR2b/R1cおよびR2c/R1dおよびR2d/R1eおよびR2e/R1fおよびR2f/R1gおよびR2g/R1hおよびR2hが独立して-C0-6アルキレン-CNであり;別の特定の実施形態では、R1aおよびR2a/R1bおよびR2b/R1cおよびR2c/R1dおよびR2d/R1eおよびR2e/R1fおよびR2f/R1gおよびR2g/R1hおよびR2hが独立して-C0-6アルキレン-ORaであり;別の特定の実施形態では、R1aおよびR2a/R1bおよびR2b/R1cおよびR2c/R1dおよびR2d/R1eおよびR2e/R1fおよびR2f/R1gおよびR2g/R1hおよびR2hが独立して-C0-6アルキレン-SRaであり;別の特定の実施形態では、R1aおよびR2a/R1bおよびR2b/R1cおよびR2c/R1dおよびR2d/R1eおよびR2e/R1fおよびR2f/R1gおよびR2g/R1hおよびR2hが独立して-C0-6アルキレン-NRbRcであり;別の特定の実施形態では、R1aおよびR2a/R1bおよびR2b/R1cおよびR2c/R1dおよびR2d/R1eおよびR2e/R1fおよびR2f/R1gおよびR2g/R1hおよびR2hが独立して-C0-6アルキレン-C(O)Raであり;別の特定の実施形態では、R1aおよびR2a/R1bおよびR2b/R1cおよびR2c/R1dおよびR2d/R1eおよびR2e/R1fおよびR2f/R1gおよびR2g/R1hおよびR2hが独立して-C0-6アルキレン-C(O)ORaであり;別の特定の実施形態では、R1aおよびR2a/R1bおよびR2b/R1cおよびR2c/R1dおよびR2d/R1eおよびR2e/R1fおよびR2f/R1gおよびR2g/R1hおよびR2hが独立して-C0-6アルキレン-C(O)NRbRcであり;別の特定の実施形態では、R1aおよびR2a/R1bおよびR2b/R1cおよびR2c/R1dおよびR2d/R1eおよびR2e/R1fおよびR2f/R1gおよびR2g/R1hおよびR2hが独立してC1-6アルキルであり;別の特定の実施形態では、R1aおよびR2a/R1bおよびR2b/R1cおよびR2c/R1dおよびR2d/R1eおよびR2e/R1fおよびR2f/R1gおよびR2g/R1hおよびR2hが独立地してC1-6ハロアルキルであり;別の特定の実施形態では、R1aおよびR2a/R1bおよびR2b/R1cおよびR2c/R1dおよびR2d/R1eおよびR2e/R1fおよびR2f/R1gおよびR2g/R1hおよびR2hが独立地してC2-6アルケニルであり;別の特定の実施形態では、R1aおよびR2a/R1bおよびR2b/R1cおよびR2c/R1dおよびR2d/R1eおよびR2e/R1fおよびR2f/R1gおよびR2g/R1hおよびR2hが独立地してC2-6アルキニルであり;別の特定の実施形態では、R1aおよびR2a/R1bおよびR2b/R1cおよびR2c/R1dおよびR2d/R1eおよびR2e/R1fおよびR2f/R1gおよびR2g/R1hおよびR2hが独立して-C0-6アルキレン-C3-6シクロアルキルであり;別の特定の実施形態では、R1aおよびR2a/R1bおよびR2b/R1cおよびR2c/R1dおよびR2d/R1eおよびR2e/R1fおよびR2f/R1gおよびR2g/R1hおよびR2hが独立して-C0-6アルキレン-3~7員ヘテロシクリルであり;別の特定の実施形態では、R1aおよびR2a/R1bおよびR2b/R1cおよびR2c/R1dおよびR2d/R1eおよびR2e/R1fおよびR2f/R1gおよびR2g/R1hおよびR2hが独立して-C0-6アルキレン-C6-10アリールであり;別の特定の実施形態では、R1aおよびR2a/R1bおよびR2b/R1cおよびR2c/R1dおよびR2d/R1eおよびR2e/R1fおよびR2f/R1gおよびR2g/R1hおよびR2hおよびR2dが独立して-C0-6アルキレン-5~10員ヘテロアリールであり;別の特定の実施形態では、R1aおよびR2a/R1bおよびR2b/R1cおよびR2c/R1dおよびR2d/R1eおよびR2e/R1fおよびR2f/R1gおよびR2g/R1hおよびR2hは、それらが連結している炭素原子とともにC3-7シクロアルキルを形成し;別の特定の実施形態では、R1aおよびR2a/R1bおよびR2b/R1cおよびR2c/R1dおよびR2d/R1eおよびR2e/R1fおよびR2f/R1gおよびR2g/R1hおよびR2hは、それらが連結している炭素原子とともに3~7員ヘテロシクリルを形成し;別の特定の実施形態では、R1aおよびR2a/R1bおよびR2b/R1cおよびR2c/R1dおよびR2d/R1eおよびR2e/R1fおよびR2f/R1gおよびR2g/R1hおよびR2hで定義される各基が、完全に置換されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよい。
他の様態では、本発明は、本発明の化合物(「活性成分」とも呼ばれる)および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、治療有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、予防有効量の活性成分を含む。
例示的な疾患としては、癌、疼痛、神経疾患、自己免疫疾患および炎症。癌症包括(例如)肺癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎細胞癌、胃および食道癌、膠芽腫、頭頸部癌、炎症性筋線維芽細胞腫および未分化大細胞型リンパ腫が挙げられる。疼痛は、例えば、癌性疼痛、化学療法性疼痛、神経痛、傷害性疼痛または他の原因による疼痛を含むあらゆる原因または病因による疼痛が挙げられる。自己免疫疾患は、例えば、関節リウマチ、シェーグレン症候群(Sjogren syndrome)、1型糖尿病および狼瘡が挙げられる。例示的な神経疾患としては、アルツハイマー病(Alzheimer’s Disease)、パーキンソン病(Parkinson’s Disease)、筋萎縮性側索硬化症およびハンチントン病(Huntington’s disease)が挙げられる。例示的な炎症性疾患としては、アテローム性動脈硬化、アレルギー、および感染または損傷による炎症が挙げられる。
本明細書に記載の本発明化合物は、医薬組成物または方法において1つまたは複数の他の有効成分と併用して、本明細書に記載の疾患および障害を治療するために用いられる。他の追加の有効成分には、予想される疾患を標的とする治療剤の副作用を軽減する他の治療剤または薬剤が含まれる。この併用は、有効性を高め、他の疾患の症状を改善し、1つまたは複数の副作用を軽減し、または本発明の化合物の必要な投与量を減らすことができる。追加の有効成分は、本発明の化合物とは別の医薬組成物に調製してもよく、または本発明の化合物と共に単一の医薬組成物に含んでも良い。追加の有効成分は、本発明の化合物の投与と同時に、投与前または投与後に投与することができる。
以下、具体的な実施形態によって本発明をさらに説明する。これらの実施例は、本発明を例示するためのみに使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解しべきである。以下の実施例において、特定の条件を明記しない実験方法は、一般に、通常の条件または製造業者が推奨する条件に従う。特に明記しない限り、部およびパーセンテージは、重量部および重量パーセントである。
フラスコに、5-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.4g,10.0mmol)、R-tert-ブチルスルフィンアミド(1.21g,10.0mmol)を投入し、20mlのジクロロメタンで溶解させ、炭酸セシウム(5.21g,16.0mmol)を加え、窒素保護下、室温で18時間撹拌し、反応させ、過剰量の水を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンで3~4回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、真空乾燥して、86.8%の収率で2.11gの生成物を得た。
フラスコに、化合物1(1.86g,7.67mmol)を投入し、窒素保護下、25mlの無水テトラヒドロフランを加えて溶解させ、-65℃で3Mの臭化メチルマグネシウムの無水テトラヒドロフラン溶液(12.8ml,38.4mmol)をゆっくりと滴下した後、室温に昇温して撹拌し、一晩反応させ、TLCで反応の完了をモニターした。氷浴中で20mlの水を滴下して反応をクエンチし、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)によって精製して100%の収率で0.98gの化合物2および1.1gの化合物3を得た。
フラスコに、化合物3(1.14g,4.4mmol)を投入し、4Nの塩化水素のジオキサン溶液(13.7ml,54.77mmol)を加え、室温で攪拌して4時間反応させ、白色固体を析出し、濾過して、95%の収率で798mgの生成物を得た。生成物を精製せずに次の工程でそのまま使用した。
フラスコに、化合物4(382mg,2.0mmol)、5-クロロ-3-ニトロピラゾロ[1,5-α]ピリミジン(396mg,2.0mmol)およびDIPEA(N,N-ジイソプロピルエチルアミン,1.29g,10mmol)を投入し、8mlの無水エタノールを添加し、80℃に加熱して1時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした。濃縮して溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、85%の収率で538mgの生成物を得た。LC-MS(APCI):m/z=318.3(M+1)+。
フラスコに、化合物5(100mg,0.315mmol)、3-ヒドロキシプロピオン酸エチル(55.8mg,0.473mmol)およびトリフェニルホスフィン(124.1mg,0.473mmol)を投入し、窒素保護下で5mlの無水テトラヒドロフランを添加し、0℃でDIAD(アゾジカルボン酸ジイソプロピル,95.6mg,0.473mmol)を加えた後、室温に昇温して撹拌し、15時間反応させ、濃縮して溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、38%の収率で51.6mgの生成物を得た。LC-MS(APCI):m/z=418.1(M+1)+。
フラスコに、化合物6(192mg,0.46mmol)を投入し、8mlのメタノールで溶解させ、水酸化リチウム一水和物(96.6mg,2.3mmol)の水溶液4mlを加え、50℃に加熱して4~5時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした。0℃まで冷却し、1Nの希塩酸でpHを弱酸性に調整し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮して、97%の収率で174mgの生成物を得た。LC-MS(APCI):m/z=390.5(M+1)+。
フラスコに、化合物7(174mg,0.45mmol)を投入し、5mlのメタノールで溶解させ、触媒量のPd/Cを加え、水素ガス中、室温で攪拌して5~7時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、濾過して、触媒を除去し、濾液を濃縮した後、化合物8の粗生成物を得た。生成物を精製せずに次の反応でそのまま使用した。LC-MS(APCI):m/z=360.4(M+1)+。
フラスコに、化合物8(161mg,0.45mmol)を投入し、15mlの無水DMFで溶解させ、FDPP(ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート、207.5mg,0.54mmol)およびDIPEA(290.8mg,2.25mmol)を加え、窒素保護下、室温で撹拌し、一晩反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、69%の収率で106mgの目的生成物を得た。LC-MS(APCI):m/z=342.5(M+1)+。1H NMR (400mHz,DMSO-d6) δ 10.11(s,1H),8.56(s,1H),8.12(d,J=2.3Hz,1H),7.35(t,J=4.4Hz,1H),6.98(m,2H),6.52(d,J=2.3Hz,1H),4.25(t,J=3.3Hz,2H),4.01(m,1H),2.66(t,J=3.3Hz,2H),1.21(d,J=5.5Hz,3H).
フラスコに、化合物5(200mg,0.63mmol)、(R)-3-ヒドロキシ酪酸エチル(125mg,0.946mmol)およびトリフェニルホスフィン(248.2mg,0.946mmol)を投入し、窒素保護下、10mlの無水テトラヒドロフランを加え、0℃でDIAD(191.2mg,0.946mmol)を滴下した後、室温に昇温して撹拌し、15時間反応させ、濃縮して溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、29%の収率で78.8mgの生成物を得た。LC-MS(APCI):m/z=432.1(M+1)+。
フラスコに、化合物9(200mg,0.46mmol)を投入し、8mlのメタノールで溶解させ、水酸化リチウム一水和物(96.6mg,2.3mmol)の水溶液4mlを加え、50℃に加熱し、4~5時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした。0℃まで冷却し、1Nの希塩酸でpHを弱酸性に調整し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮して、98%の収率で182mgの生成物を得た。LC-MS(APCI):m/z=404.5(M+1)+。
フラスコに、化合物10(209mg,0.52mmol)を投入し、8mlのメタノールで溶解させ、触媒量のPd/Cを加え、水素ガス中、室温で攪拌して5~7時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、濾過して、触媒を除去し、濾液を濃縮した後、化合物11の粗生成物を得た。生成物を精製せずに次の反応でそのまま使用した。LC-MS(APCI):m/z=374.6(M+1)+。
フラスコに、化合物11(168mg,0.45mmol)を投入し、15mlの無水DMFで溶解させ、FDPP(207.5mg,0.54mmol)およびDIPEA(290.8mg,2.25mmol)を添加し、窒素保護下、室温で撹拌し、一晩反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、51%の収率で81mgの目的生成物を得た。LC-MS(APCI):m/z=356.3(M+1)+。1H NMR (400mHz,DMSO-d6) δ 10.13(s,1H),8.53(s,1H),8.11(d,J=2.7Hz,1H),7.35(t,J=4.4Hz,1H),6.99(m,2H),6.50(d,J=2.7Hz,1H),4.06(m,1H),3.99(m,1H),2.66(t,J=3.3Hz,2H),1.26-1.21(m,6H).
フラスコに、化合物2(1.14g,4.4mmol)を投入し、4Nの塩化水素のジオキサン溶液(13.7ml,54.77mmol)を加え、室温で攪拌して4時間反応させ、白色固体を析出し、濾過して、95%の収率で798mgの生成物を得た。生成物を精製せずに次の工程でそのまま使用した。
フラスコに、化合物12(382mg,2.0mmol)、5-クロロ-3-ニトロピラゾロ[1,5-α]ピリミジン(396mg,2.0mmol)およびDIPEA(N,N-ジイソプロピルエチルアミン,1.29g,10mmol)を投入し、8mlの無水エタノールを加え、80℃に加熱し、1時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした。濃縮して溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、85%の収率で538mgの生成物を得た。LC-MS(APCI):m/z=318.3(M+1)+。
フラスコに、化合物13(200mg,0.63mmol)、(R)-3-ヒドロキシ酪酸エチル(125mg,0.946mmol)およびトリフェニルホスフィン(248.2mg,0.946mmol)を投入し、窒素保護下、10mlの無水テトラヒドロフランを加え、0℃でDIAD(191.2mg,0.946mmol)を滴下した後、室温に昇温して撹拌し、15時間反応させ、濃縮して溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、29%の収率で78.8mgの生成物を得た。LC-MS(APCI):m/z=432.1(M+1)+。
フラスコに、化合物14(200mg,0.46mmol)を投入し、8mlのメタノールで溶解させ、水酸化リチウム一水和物(96.6mg,2.3mmol)の水溶液4mlを加え、50℃に加熱し、4~5時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした。0℃まで冷却し、1Nの希塩酸でpHを弱酸性に調整し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮して、98%の収率で182mgの生成物を得た。LC-MS(APCI):m/z=404.5(M+1)+。
フラスコに、化合物15(209mg,0.52mmol)を投入し、8mlのメタノールで溶解させ、触媒量のPd/Cを加え、水素ガス中、室温で攪拌して5~7時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、濾過して、触媒を除去し、濾液を濃縮した後、化合物16の粗生成物を得た。生成物を精製せずに次の反応でそのまま使用した。LC-MS(APCI):m/z=374.6(M+1)+。
フラスコに、化合物16(168mg,0.45mmol)を投入し、15mlの無水DMF溶解させ、FDPP(207.5mg,0.54mmol)およびDIPEA(290.8mg,2.25mmol)を加え、窒素保護下、室温で撹拌し、一晩反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、51%の収率で81mgの目的生成物を得た。LC-MS(APCI):m/z=356.3(M+1)+。1H NMR (400mHz,DMSO-d6) δ 10.13(s,1H),8.53(s,1H),8.11(d,J=2.7Hz,1H),7.35(t,J=4.4Hz,1H),6.99(m,2H),6.50(d,J=2.7Hz,1H),4.06(m,1H),3.99(m,1H),2.66(t,J=3.3Hz,2H),1.26-1.21(m,6H).
フラスコに、イソ酪酸エチル(2.5g,21.5mmol)を投入し、窒素保護下、40mlの無水テトラヒドロフランを加え、-40℃まで冷却し、LDA(リチウムジイソプロピルアミド,11.8ml,23.6mmol)をゆっくりと滴下した後、室温に昇温して撹拌し、0.5時間反応させ、再び-40℃まで冷却し、ジヨードメタン(5.76g,21.5mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液10mlをゆっくりと滴下した後、室温に昇温して一晩反応させ、水で反応をクエンチし、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮して、84%の収率で4.62gの生成物を得た。
フラスコに、化合物5(300mg,0.95mmol)、化合物17(291mg,1.14mmol)および炭酸カリウム(525.2mg,3.8mmol)を投入し、DMFを加え、80℃に昇温して撹拌し、一晩反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、室温まで冷却し、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、76%の収率で321.3mgの目的生成物を得た。LC-MS(APCI):m/z=446.1(M+1)+。
フラスコに、化合物18(321mg,0.72mmol)を投入し、10mlのメタノール溶解させ、水酸化リチウム一水和物(151.5mg,3.5mmol)の水溶液3mlを加え、50℃に加熱し、4~5時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした。0℃まで冷却し、1Nの希塩酸でpHを弱酸性に調整し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、93%の収率で279mgの生成物を得た。LC-MS(APCI):m/z=418.3(M+1)+。
フラスコに、化合物19(279mg,0.67mmol)を投入し、10mlのメタノールで溶解させ、触媒量のPd/Cを加え、水素ガス中、室温で攪拌して5~7時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、濾過して、触媒を除去し、濾液を濃縮した後、化合物20の粗生成物を得た。生成物を精製せずに次の反応でそのまま使用した。LC-MS(APCI):m/z=387.9(M+1)+。
フラスコに、化合物20(259mg,0.67mmol)を投入し、20mlの無水DMF溶解させ、FDPP(309mg,0.80mmol)およびDIPEA(433mg,3.35mmol)を加え、窒素保護下、室温で撹拌し、一晩反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、55%の収率で136mgの目的生成物を得た。LC-MS(APCI):m/z=370.3(M+1)+。1H NMR (400mHz,DMSO-d6) δ 10.15(s,1H),8.56(s,1H),8.12(d,J=2.3Hz,1H),7.37(t,J=4.4Hz,1H),6.99(m,2H),6.52(d,J=2.3Hz,1H),4.23(s,2H),4.00(m,1H),1.21(d,J=5.5Hz,3H).
フラスコに、化合物5(300mg,0.95mmol)、N-tert-ブトキシカルボニル-2-クロロエチルアミン(203.3mg,1.13mmol)および炭酸カリウム(525.2mg,3.8mmol)を投入し、20mlの無水DMFで溶解させ、80℃に加熱し、一晩反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、79%の収率で345mgの生成物を得た。LC-MS(APCI):m/z=461.2(M+1)+。
フラスコに、化合物21(346mg,0.75mmol)を投入し、12mlの無水メタノールで溶解させ、触媒量のPd/Cを加え、水素ガス中、室温で1~2時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、濾過し、濾液を濃縮して、346mgの生成物を得た。生成物を精製せずに次の反応でそのまま使用した。LC-MS(APCI):m/z=431.3(M+1)+。
フラスコに、化合物22(346mg,0.75mmol)を投入し、4Mの塩化水素ジオキサン(10ml,40mmol)を加え、室温で攪拌して2~3時間反応させ、MSで反応の完了をモニターした後、濃縮して溶媒を除去し、そのまま次の反応で使用した。LC-MS(APCI):m/z=331.6(M+1)+。
フラスコに、化合物23(200mg,0.61mmol)を投入し、15mlのジクロロメタン溶媒を加え、CDI(N,N’-カルボニルジイミダゾール,196mg,1.21mmol)を添加し、室温で攪拌して6時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした。濃縮して溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、62%の収率で134mgの生成物を得た。LC-MS(APCI):m/z=357.5(M+1)+。1H NMR (400mHz,DMSO-d6) δ 10.11(s,1H),9.85(s,1H),8.56(s,1H),8.12(d,J=2.3Hz,1H),7.35(t,J=4.4Hz,1H),6.98(m,2H),6.51(d,J=2.3Hz,1H),4.35(t,J=3.5Hz,2H),4.01(m,1H),3.85(t,J=3.5Hz,2H),1.24(d,J=5.5Hz,3H).
フラスコに、5-フルオロ-2-ヨードアセトフェノン(3.5g,13.26mmol)、(R)-tert-ブチルスルフィンアミド(2.41g,19.88mmol)およびチタン酸テトラエチル(7.54g,26.52mmol)を投入し、50mlの無水テトラヒドロフランを加え、窒素保護下、加熱還流して撹拌し、12時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした。水で希釈し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、81%の収率で3.94gの生成物を得た。LC-MS(APCI):m/z=368.4(M+1)+。
フラスコに、化合物24(3.5g,9.54mmol)を投入し、25mlのテトラヒドロフランおよび0.5mlの水で溶解させ、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(0.54g,14.3mmol)をバッチで加えた後、室温に昇温して撹拌し、12時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、水で希釈し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、93%の収率で3.27gの生成物を得た。LC-MS(APCI):m/z=370.6(M+1)+。
フラスコに、化合物26(3.27g,8.87mmol)を投入し、4Mの塩化水素ジオキサン(20ml,80mmol)を加え、室温で攪拌して4~5時間反応させ、白色固体を析出、濾過して、生成物を得た。真空乾燥した後、そのまま次の反応で使用した。LC-MS(APCI):m/z=266.4(M+1)+。
フラスコに、化合物27(300mg,1.13mmol)、5-クロロ-3-ニトロピラゾロ[1,5-α]ピリミジン(224mg,1.13mmol)を投入し、10mlのエタノールで溶解させ、DIPEA(584mg,4.52mmol)を加え、80℃に加熱し、撹拌して1時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした。室温まで冷却し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、77%の収率で371mgの生成物を得た。LC-MS(APCI):m/z=428.1(M+1)+。
フラスコに、化合物28(371mg,0.87mmol)、3-フタルイミド-1-プロピン(241mg,1.3mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)二塩化パラジウム(30.5mg,0.043mmol)およびヨウ化銅(I)(16.4mg,0.086mmol)を投入し、10mlの無水テトラヒドロフランを添加し、DIPEA(337.3mg,2.61mmol)を加え、窒素保護下、室温で攪拌して一晩反応させ、TLCで反応の完了をモニターした。濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、65%の収率で274mgの生成物を得た。LC-MS(APCI):m/z=485.5(M+1)+。
フラスコに、化合物29(274mg,0.57mmol)を投入し、5mlのメタノールで溶解させ、触媒量のPd/Cをさらに加え、水素ガス中、室温で攪拌して一晩反応させ、TLCで反応の完了をモニターした。濾過して、258mgの粗生成物を得た。そのまま次の反応で使用した。LC-MS(APCI):m/z=459.4(M+1)+。
フラスコに、化合物30(258mg,0.56mmol)を投入し、10mlのメタノールで溶解させ、過剰量のヒドラジン水和物をさらに加え、加熱還流して4~6時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした。濃縮して溶媒を除去し、水で希釈し、クロロホルム/イソプロパノール(3:1)で4~5回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、39%の収率で71.6mgの生成物を得た。LC-MS(APCI):m/z=329.6(M+1)+。
フラスコに、化合物31(71mg,0.22mmol)を投入し、10mlのジクロロメタン溶媒を添加し、CDI(54mg,0.33mmol)を加え、室温で攪拌して6時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした。濃縮して溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、66%の収率で51mgの生成物を得た。LC-MS(APCI):m/z=355.1(M+1)+。1H NMR (400mHz,DMSO-d6) δ 10.11(s,1H),8.56(s,1H),8.12(d,J=2.3Hz,1H),7.35(t,J=4.4Hz,1H),6.98(m,2H),6.52(d,J=2.3Hz,1H),4.01(m,1H),2.66(t,J=3.8Hz,2H),2.45(t,J=5.2Hz,2H),1.75(m,2H),1.21(d,J=5.5Hz,3H).
フラスコに、5-フルオロ-2-ヒドロキシアセトフェノン(4.5g,29.2mmol)を投入し、40mlの無水THFで溶解させ、窒素保護下、0℃でR-CBS(1.46ml,1.46mmol)を滴下した後、撹拌して20分間反応させ、ボランのテトラヒドロフラン溶液(29.2ml,29.2mmol)をゆっくりと滴下した後、低温下で撹拌し、0.5時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、少量のメタノールで反応をクエンチし、濃縮して溶媒を除去し、酢酸エチルおよび水を添加し、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、95%の収率で4.33gの生成物を得た。
フラスコに、化合物32(1.0g,6.41mmol)、5-クロロ-3-ニトロピラゾロ[1,5-α]ピリミジン(1.27g,6.41mmol)を投入し、20mlのエタノールで溶解させ、NaH(2.48g,19.23mmol)を加え、80℃に加熱し、撹拌して、1時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした。室温まで冷却し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、88%の収率で1.79gの生成物を得た。LC-MS(APCI):m/z=319.2(M+1)+。
フラスコに、化合物33(1.2g,3.77mmol)、3-ヒドロキシプロピオン酸エチル(0.67g,5.66mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.48g,5.66mmol)を投入し、窒素保護下で5mlの無水テトラヒドロフランを添加し、0℃でDIAD(1.14g,5.66mmol)を滴下した後、室温に昇温して撹拌し、15時間反応させ、濃縮して溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、31%の収率で488.5mgの生成物を得た。LC-MS(APCI):m/z=419.7(M+1)+。
フラスコに、化合物34(488mg,1.17mmol)を投入し、10mlのメタノールで溶解させ、水酸化リチウム一水和物(245mg,5.84mmol)の水溶液4mlを加え、50℃に加熱し、4~5時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした。0℃まで冷却し、1Nの希塩酸でpHを弱酸性に調整し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、95%の収率で433.4mgの生成物を得た。LC-MS(APCI):m/z=391.5(M+1)+。
フラスコに、化合物35(433mg,1.11mmol)を投入し、10mlのメタノールで溶解させ、触媒量のPd/Cを加え、水素ガス中、室温で攪拌して5~7時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、濾過して、触媒を除去し、濾液を濃縮した後、化合物36の粗生成物を得た。生成物を精製せずに次の反応でそのまま使用した。LC-MS(APCI):m/z=361.4(M+1)+。
フラスコに、化合物36(399mg,1.11mmol)を投入し、25mlの無水DMFで溶解させ、FDPP(511.8mg,1.33mmol)およびDIPEA(717.3mg,5.55mmol)を加え、窒素保護下、室温で撹拌し、一晩反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、58%の収率で221mgの目的生成物を得た。LC-MS(APCI):m/z=343.5(M+1)+。LC-MS(APCI):m/z=342.5(M+1)+。1H NMR(400mHz,DMSO-d6) δ 10.13(s,1H),8.59(s,1H),8.10(d,J=2.3Hz,1H),7.35(t,J=4.4Hz,1H),6.98(m,2H),6.52(d,J=2.3Hz,1H),4.25(t,J=3.3Hz,2H),4.12(m,1H),2.68(t,J=3.3Hz,2H),1.23(d,J=5.5Hz,3H).
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,17,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサン-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-オン(化合物L-1-A)、および
(6S)-9-フルオロ-13-オキサ-2,17,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサン-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-オン(化合物L-1-B)の調製。
2-ブロモ-4-フルオロメトキシベンゼン(18.95g,93mmol)を無水THF(100mL)に溶解させ、-40℃でイソプロピルマグネシウムクロリド溶液(43.4mL,86.8mmol)を滴下した後、0℃に昇温し、1h撹拌して、-40℃でN-tert-ブトキシカルボニル-2-ピロリドン(11.46g,62.0mmol)の無水テトラヒドロフラン(30mL)溶液を滴下した後、室温で30分間撹拌した。反応液を100mLの飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、10分間撹拌して、静置して分液させ、40mLの酢酸エチルで水相を3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで干燥させた。濾過して、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、61.1%の収率で淡黄色の液体として17.68gの化合物1aを得た。LC-MS(APCI):m/z=312.1(M+1)+。
化合物1a(1.2g,3.85mmol)をトルエン(10mL)に溶解させ、0.7mLの濃塩酸を加え、65℃に昇温し、撹拌して一晩反応させ、室温まで冷却し、2Mの水酸化ナトリウムでpHを14に調整し、さらに1h撹拌し、TLCで反応の完了をモニターした。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、75%の収率で黄色液体として557mgの化合物2aを得た。LC-MS(APCI):m/z=194.3(M+1)+。
化合物2a(557mg,2.89mmol)を無水メタノール(10mL)に溶解させ、Pd/C(50mg)を加え、室温で一晩水素化した。濾過して、濾過残留物を20mLの酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮し、98.5%の収率で無色の油状液体として556mgの化合物3aを得た。そのまま次の工程で使用した。LC-MS(APCI):m/z=196.3(M+1)+。
化合物3a(722mg,3.7mmol)および5-クロロ-3-ニトロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(733mg,3.7mmol)を無水エタノール(10mL)に溶解させ、室温でDIPEA(N,N-ジイソプロピルエチルアミン,1.91g,14.8mmol)を添加し、30分間加熱還流した。濃縮して、反応液をカラムクロマトグラフィー(PE/EA,30%~50%)により精製して、81%の収率で淡黄色の固体粉末として1.15gの化合物4aを得た。LC-MS(APCI):m/z=385.5(M+1)+。
化合物4a(1.57g,4.1mmol)を10mlの無水ジクロロメタンに溶解させ、0℃で1Mの三臭化ホウ素溶液(20.5ml,20.5mmol)を滴下した後、室温に昇温して1~2時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、氷浴中で少量の水を滴下して反応をクエンチし、有機相を分離し、ジクロロメタンで水相を3~4回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、58%の収率で880mgの目的生成物を得た。LC-MS(APCI):m/z=371.6(M+1)+。
フラスコに、化合物5a(116mg,0.315mmol)、3-ヒドロキシプロピオン酸エチル(55.8mg,0.473mmol)およびトリフェニルホスフィン(124.1mg,0.473mmol)を投入し、窒素保護下、5mlの無水テトラヒドロフランを添加し、0℃でDIAD(アゾジカルボン酸ジイソプロピル,95.6mg,0.473mmol)を滴下した後、室温に昇温して撹拌し、15時間反応させ、濃縮して溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、38%の収率で53mgの生成物を得た。LC-MS(APCI):m/z=444.1(M+1)+。
フラスコに、化合物6a(204mg,0.46mmol)を投入し、8mlのメタノールで溶解させ、水酸化リチウム一水和物(96.6mg,2.3mmol)の水溶液4mlを加え、50℃に加熱し、4~5時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした。0℃まで冷却し、1Nの希塩酸でpHを弱酸性に調整し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、95%の収率で181mgの生成物を得た。LC-MS(APCI):m/z=416.5(M+1)+。
フラスコに、化合物7a(186mg,0.45mmol)を投入し、5mlのメタノールで溶解させ、触媒量のPd/Cを加え、水素ガス中、室温で攪拌して5~7時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、濾過して、触媒を除去し、濾液を濃縮した後、化合物8aの粗生成物を得た。生成物を精製せずに次の反応でそのまま使用した。LC-MS(APCI):m/z=386.4(M+1)+。
上記の工程で得られた生成物を20mlの無水DMFに溶解させ、室温でFDPP(ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート,240mg,0.62mmol)およびDIPEA(336mg,2.6mmol)を加え、窒素保護下で撹拌して一晩反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、水で希釈し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、43%の収率でオフホワイトの固体として71mgの化合物9aを得た。LC-MS(APCI):m/z=368.3(M+1)+。1H NMR(400mHz,DMSO-d6) δ 10.11(s,1H),8.87(s,1H),8.04(d,J=2.3Hz,1H),7.52(s,1H),7.44(d,J=3.3Hz,1H),7.28(d,J=3.3Hz,1H),6.74(d,J=2.3Hz,1H),4.38(t,J=4.4Hz,2H),4.12(m,1H),3.61(dd, J=17.0, 9.3Hz,2H),2.36(t,J=4.4Hz,2H),2.01-1.65(m,2H),1.22(d,J=4.5Hz,2H)。
キラル分取カラム:CHIRALPAK IC(製品名)、4.6mm×250mm(内径×長さ)、5μm(充填剤の粒子径)
カラム温度:30℃
流速:1.0mL/min
UV検出波長:254nm
移動相:メチルtert-ブチルエーテル:メタノール=70:30
前記のキラル分取カラムおよびキラル分割条件下で、ラセミ体化合物9aを分離して、目的生成物L-1-A(保持時間:20.33min、相対含有量:43.4%)およびL-1-B(保持時間:6.31min、相対含有量:44.0%)を得た。
(6R,14S)-9-フルオロ-14-メチル-13-オキサ-2,17,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサン-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-オン(化合物L-2-A)、および
(6S,14S)-9-フルオロ-14-メチル-13-オキサ-2,17,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサン-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-オン(化合物L-2-B)の調製。
フラスコに、化合物5a(216mg,0.63mmol)、(R)-3-ヒドロキシ酪酸エチル(125mg,0.946mmol)およびトリフェニルホスフィン(248.2mg,0.946mmol)を投入し、窒素保護下で10mlの無水テトラヒドロフランを添加し、0℃でDIAD(191.2mg,0.946mmol)を滴下した後、室温に昇温して撹拌し、15時間反応させ、濃縮して溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、27%の収率で77.7mgの生成物を得た。LC-MS(APCI):m/z=458.1(M+1)+。
フラスコに、化合物10a(210mg,0.46mmol)を投入し、8mlのメタノールで溶解させ、水酸化リチウム一水和物(96.6mg,2.3mmol)の水溶液4mlを加え、50℃に加熱し、4~5時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした。0℃まで冷却し、1Nの希塩酸でpHを弱酸性に調整し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、98%の収率で193mgの生成物を得た。LC-MS(APCI):m/z=430.5(M+1)+。
フラスコに、化合物11a(223mg,0.52mmol)を投入し、8mlのメタノールで溶解させ、触媒量のPd/Cを加え、水素ガス中、室温で攪拌して5~7時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、濾過して、触媒を除去し、濾液を濃縮した後、化合物12aの粗生成物を得た。生成物を精製せずに次の反応でそのまま使用した。LC-MS(APCI):m/z=400.6(M+1)+。
フラスコに、化合物12a(180mg,0.45mmol)を投入し、15mlの無水DMFで溶解させ、FDPP(207.5mg,0.54mmol)およびDIPEA(290.8mg,2.25mmol)を加え、窒素保護下、室温で撹拌し、一晩反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、60%の収率で103mgの目的生成物を得た。LC-MS(APCI):m/z=382.3(M+1)+。1H NMR (400mHz,DMSO-d6) δ 10.08(s,1H),8.83(s,1H),8.04(d,J=2.3Hz,1H),7.52(s,1H),7.42(d,J=3.3Hz,1H),7.28(d,J=3.3Hz,1H),6.74(d,J=2.3Hz,1H),4.31(m,1H),4.12(m,1H),3.55(dd,J=17.0,9.3Hz,2H),2.32(t,J=4.4Hz,2H),1.95-1.61(m,2H),1.22(d,J=4.5Hz,2H),1.15(d,J=4.4Hz,3H)。
キラル分取カラム:CHIRALPAK IC(製品名)、4.6mm×250mm(内径×長さ)、5μm(充填剤の粒子径)
カラム温度:30℃
流速:1.0mL/min
UV検出波長:254nm
移動相:メチルtert-ブチルエーテル:メタノール=70:30
前記のキラル分取カラムおよびキラル分割条件下で、ラセミ体化合物13aを分離して、目的生成物L-2-A(保持時間:27.06min、相対含有量:27.7%)およびL-2-B(保持時間:7.02min、相対含有量:67.8%)を得た。
(6R)-9-フルオロ-15,15-ジメチル-13-オキサ-2,17,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサン-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-オン(化合物L-3-A)、および
(6S)-9-フルオロ-15,15-ジメチル-13-オキサ-2,17,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサン-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-オン(化合物L-3-B)の調製。
フラスコに、イソ酪酸エチル(2.5g,21.5mmol)を投入し、窒素保護下で40mlの無水テトラヒドロフランを添加し、-40℃まで冷却し、LDA(11.8ml,23.6mmol)をゆっくりと滴下した後、室温に昇温して撹拌し、0.5時間反応させ、再び-40℃まで冷却し、ジヨードメタン(5.76g,21.5mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液10mlを滴下した後、室温に昇温して一晩反応させ、水で反応をクエンチし、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、84%の収率で4.62gの生成物を得た。
フラスコに、化合物5a(326mg,0.95mmol)、化合物14a(291mg,1.14mmol)および炭酸カリウム(525.2mg,3.8mmol)を投入し、DMFを添加し、80℃に昇温して撹拌し、一晩反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、室温まで冷却し、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、67%の収率で300mgの目的生成物を得た。LC-MS(APCI):m/z=472.1(M+1)+。
フラスコに、化合物15a(339mg,0.72mmol)を投入し、10mlのメタノールで溶解させ、水酸化リチウム一水和物(151.5mg,3.5mmol)の水溶液3mlを加え、50℃に加熱し、4~5時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした。0℃まで冷却し、1Nの希塩酸でpHを弱酸性に調整し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、93%の収率で296mgの生成物を得た。LC-MS(APCI):m/z=444.3(M+1)+。
フラスコに、化合物16a(297mg,0.67mmol)を投入し、10mlのメタノールで溶解させ、触媒量のPd/Cを加え、水素ガス中、室温で攪拌して5~7時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、濾過して、触媒を除去し、濾液を濃縮した後、化合物17aの粗生成物を得た。生成物を精製せずに次の反応でそのまま使用した。LC-MS(APCI):m/z=414.9(M+1)+。
フラスコに、化合物17a(277mg,0.67mmol)を投入し、20mlの無水DMFで溶解させ、FDPP(309mg,0.80mmol)およびDIPEA(433mg,3.35mmol)を加え、窒素保護下、室温で撹拌し、一晩反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、42%の収率で111mgの目的生成物を得た。LC-MS(APCI):m/z=396.3(M+1)+。1H NMR(400mHz,DMSO-d6) δ 10.10(s,1H),8.85(s,1H),8.04(d,J=2.3Hz,1H),7.52(s,1H),7.42(d,J=3.3Hz,1H),7.28(d,J=3.3Hz,1H),6.74(d,J=2.3Hz,1H),4.32(t,J=4.4Hz,2H),4.12(m,1H),3.61(dd,J=17.0,9.3Hz,2H),2.01-1.65(m,2H),1.22(d,J=4.5Hz,2H),1.05(s,6H)。
キラル分取カラム:CHIRALPAK IC(製品名)、4.6mm×250mm(内径×長さ)、5μm(充填剤の粒子径)
カラム温度:30℃
流速:1.0mL/min
UV検出波長:254nm
移動相:メチルtert-ブチルエーテル:メタノール=70:30
前記のキラル分取カラムおよびキラル分割条件下で、ラセミ体化合物18aを分離して、目的生成物L-3-A(保持時間:24.2min、相対含有量:33.1%)およびL-3-B(保持時間:8.34min、相対含有量:61.0%)を得た。
(6R,15R)-9-フルオロ-15-メチル-13-オキサ-2,17,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサン-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-オン(化合物L-4-A)、
(6R,15S)-9-フルオロ-15-メチル-13-オキサ-2,17,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサン-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-オン(化合物L-4-B)、
(6S,15R)-9-フルオロ-15-メチル-13-オキサ-2,17,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサン-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-オン(化合物L-4-C)、および
(6S,15S)-9-フルオロ-15-メチル-13-オキサ-2,17,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサン-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-オン(化合物L-4-D)の調製。
2-メチル-1,3-プロパンジオール(2.0g,22.2mmol)をジクロロメタン(30ml)に溶解させ、氷浴中でトリエチルアミン(3.37g,33.3mmol)を加え、5℃以下の温度を維持しながら、p-トルエンスルホニルクロリド(TsCl,4.23g,22.2mmol)をバッチで加え、その後、低温で撹拌し、2~3時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、20mlの水を添加し、有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、65%の収率で無色の油状液体として3.52gの化合物19aを得た。LC-MS(APCI):m/z=245.6(M+1)+。
化合物5a(800mg,2.33mmol)をDMF(20ml)に溶解させ、炭酸カリウム(805mg,5.82mmol)および化合物19a(854mg,3.49mmol)を加え、80℃に昇温し、撹拌して4~6時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、室温まで冷却し、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、71.4%の収率で691mgの淡黄色の固体を得た。LC-MS(APCI):m/z=416.1(M+1)+。
化合物20a(606mg,1.46mmol)をジクロロメタン(20ml)に溶解させ、氷浴中でDess-Martin酸化剤(928mg,2.19mmol)をバッチで加え、室温まで徐々に昇温して撹拌し、1時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で2~3回洗浄し、有機相を濃縮した後、そのまま次の反応で使用した。
上記の工程で得られた中間体をアセトニトリル(20ml)に溶解させ、リン酸二水素ナトリウム(876mg,7.3mmol)を加え、氷浴中で亜塩素酸ナトリウム(264mg,2.92mmol)の水溶液5mlを添加し、室温まで徐々に昇温して撹拌し、1時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、88%の収率で552mgの化合物21aを得た。LC-MS(APCI):m/z=430.4(M+1)+。
化合物21a(540mg,1.26mmol)をメタノール(15ml)に溶解させ、触媒量のPd/Cを加え、水素バルーン下、室温で攪拌して一晩反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、濾過して、触媒を除去し、濾液を濃縮して、95%の収率で化合物22aの粗生成物478mgを得た。そのまま次の反応で使用した。LC-MS(APCI):m/z=400.8(M+1)+。
化合物22a(447mg,1.12mmol)を無水DMF(20ml)に溶解させ、DIPEA(580mg,4.48mmol)およびFDPP(516.4mg,1.34mmol)を加え、窒素保護下、室温で撹拌し、一晩反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製して、43%の収率で淡黄色の固体として184mgの化合物23aを得た。LC-MS(APCI):m/z=382.3(M+1)+。1H NMR (500mHz,DMSO-d6) δ 8.58(s,1H),8.54(d,J=7.6Hz,1H),7.76(s,1H),7.09(d,J=7.2Hz,1H),7.01-6.87(m,2H),6.44(d,J=7.6Hz,1H),5.54(s,1H),4.35-4.25(m,1H),4.18(t,J=10.6Hz,1H),3.90(d,J=9.2Hz,1H),3.61(s,1H),2.96(s,1H),2.31(s,2H),1.97(d,J=7.0Hz,1H),1.83(d,J=5.0Hz,1H),1.23(d,J=7.1Hz,3H).
キラル分取カラム:CHIRALPAK IC(製品名)、4.6mm×250mm(内径×長さ)、5μm(充填剤の粒子径)
カラム温度:30℃
流速:1.0mL/min
UV検出波長:254nm
移動相:メチルtert-ブチルエーテル:メタノール=70:30
前記のキラル分取カラムおよびキラル分割条件下で、ラセミ体化合物23aを分離して、目的生成物L-4-A(保持時間:6.28min、相対含有量:22.3%)、L-4-B(保持時間:18.46min、相対含有量:22.4%)、L-4-C(保持時間:30.45min、相対含有量:22.2%)およびL-4-D(保持時間:37.26min、相対含有量:22.4%)を得た。
(6R)-9-フルオロ-2,17,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサン-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-オン(化合物L-5-A)、および
(6S)-9-フルオロ-2,17,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサン-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-オン(化合物L-5-B)の調製。
化合物5a(1.0g,2.91mmol)をジクロロメタン(30ml)に溶解させ、トリエチルアミン(589.5mg,5.82mmol)を加え、N,N-ビス(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン(1.25g,3.49mmol)を添加し、室温下で撹拌し、一晩反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、濃縮して溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、74%の収率で淡黄色の固体として1.02gの化合物24aを得た。LC-MS(APCI):m/z=476.4(M+1)+。
化合物24a(1.42g,3mmol)及び3-ブチン-1-オール(315mg,4.5mmol)をジオキサン(30ml)に溶解させ、窒素保護下でビス(トリフェニルホスフィン)二塩化パラジウム(21mg,0.03mmol)およびヨウ化銅(I)(57mg,0.3mmol)を加え、100℃に加熱し、撹拌して、5時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、72%の収率で淡黄色の固体として854mgの化合物25aを得た。LC-MS(APCI):m/z=396.8(M+1)+。
化合物25a(577mg,1.46mmol)をジクロロメタン(20ml)に溶解させ、氷浴中でDess-Martin酸化剤(928mg,2.19mmol)をバッチで加え、室温まで徐々に昇温して撹拌し、1時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で2~3回洗浄し、有機相を濃縮した後、そのまま次の反応で使用した。
上記の工程で得られた中間体をアセトニトリル(20ml)に溶解させ、リン酸二水素ナトリウム(876mg,7.3mmol)を加え、氷浴中で亜塩素酸ナトリウム(264mg,2.92mmol)の水溶液5mlを添加し、室温まで徐々に昇温して撹拌し、1時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、78%の収率で466mgの化合物26aを得た。LC-MS(APCI):m/z=410.2(M+1)+。
化合物26a(515mg,1.26mmol)をメタノール(15ml)に溶解させ、触媒量のPd/Cを加え、水素バルーン下、室温で攪拌して一晩反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、濾過して、触媒を除去し、濾液を濃縮して、97%の収率で468.6mgの化合物27aの粗生成物を得た。そのまま次の反応で使用した。LC-MS(APCI):m/z=384.6(M+1)+。
化合物27a(429mg,1.12mmol)を無水DMF(20ml)に溶解させ、DIPEA(580mg,4.48mmol)およびFDPP(516.4mg,1.34mmol)を加え、窒素保護下、室温で撹拌し、一晩反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製して、39%の収率で淡黄色の固体として160mgの化合物28aを得た。:。LC-MS(APCI):m/z=366.1(M+1)+。1H NMR (500mHz,DMSO-d6) δ 8.76(d,J=7.7Hz,1H),8.42(d,J=2.4Hz,1H),7.62(d,J=6.6Hz,1H),7.59(d,J=6.4Hz,1H),7.57(dd,J=9.9,2.4Hz,1H),7.22(d,J=6.4Hz,1H),6.60(d,J=7.7Hz,1H),5.36(t,J=6.5Hz,1H),4.05(dd,J=16.9,7.0Hz,2H),3.75(dd,J=14.0,8.6Hz,1H),3.67-3.51(m,1H),2.95(d,J=16.9Hz,1H),2.55(dd,J=14.0,10.9Hz,1H),2.42(dd,J=13.4,6.5Hz,2H),2.23(dd,J=12.0,6.2Hz,2H),2.12-1.96(m,1H),1.79-1.66(m,1H).
キラル分取カラム:CHIRALPAK IC(製品名)、4.6mm×250mm(内径×長さ)、5μm(充填剤の粒子径)
カラム温度:30℃
流速:1.0mL/min
UV検出波長:254nm
移動相:メチルtert-ブチルエーテル:メタノール=70:30
前記のキラル分取カラムおよびキラル分割条件下で、ラセミ体化合物28aを分離して、目的生成物L-5-A(保持時間:6.28min、相対含有量:44.6%)およびL-5-B(保持時間:18.46min、相対含有量:44.8%)を得た。
(6R,15R)-9-フルオロ-15-メチル-2,17,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサン-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-オン(化合物L-6-A)、
(6R,15S)-9-フルオロ-15-メチル-2,17,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサン-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-オン(化合物L-6-B)、
(6S,15R)-9-フルオロ-15-メチル-2,17,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサン-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-オン(化合物L-6-C)、および
(6S,15S)-9-フルオロ-15-メチル-2,17,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサン-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-オン(化合物L-6-D)の調製。
化合物24a(1.42g,3mmol)および2-メチル-3-ブチン-1-オール(364mg,4.5mmol)をジオキサン(30ml)に溶解させ、窒素保護下、ビス(トリフェニルホスフィン)二塩化パラジウム(21mg,0.03mmol)およびヨウ化銅(I)(57mg,0.3mmol)を加え、100℃に加熱し、撹拌して、5時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、63%の収率で淡黄色の固体として773mgの化合物29aを得た。LC-MS(APCI):m/z=410.1(M+1)+。
化合物29a(597mg,1.46mmol)をジクロロメタン(20ml)に溶解させ、氷浴中でDess-Martin酸化剤(928mg,2.19mmol)をバッチで加え、室温まで徐々に昇温して撹拌し、1時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で2~3回洗浄し、有機相を濃縮した後、そのまま次の反応で使用した。
上記の工程で得られた中間体をアセトニトリル(20ml)に溶解させ、リン酸二水素ナトリウム(876mg,7.3mmol)を加え、氷浴中で亜塩素酸ナトリウム(264mg,2.92mmol)の水溶液5mlを添加し、室温まで徐々に昇温して撹拌し、1時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、89%の収率で550mgの化合物30aを得た。LC-MS(APCI):m/z=424.2(M+1)+。
化合物30a(533mg,1.26mmol)をメタノール(15ml)に溶解させ、触媒量のPd/Cを加え、水素バルーン下、室温で攪拌して一晩反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、濾過して、触媒を除去し、濾液を濃縮して、97%の収率で485.7mgの化合物31aの粗生成物を得た。そのまま次の反応で使用した。LC-MS(APCI):m/z=398.9(M+1)+。
化合物31a(445mg,1.12mmol)を無水DMF(20ml)に溶解させ、DIPEA(580mg,4.48mmol)およびFDPP(516.4mg,1.34mmol)を加え、窒素保護下、室温で撹拌し、一晩反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製して、44%の収率で淡黄色の固体として187mgの化合物32aを得た。LC-MS(APCI):m/z=380.1(M+1)+。1H NMR (500mHz,DMSO-d6) δ 8.76(d,J=7.7Hz,1H),8.42(d,J=2.4Hz,1H),7.62(d,J=6.6Hz,1H),7.59(d,J=6.4Hz,1H),7.57(dd,J=9.9,2.4Hz,1H),7.22(d,J=6.4Hz,1H),6.60(d,J=7.7Hz,1H),5.36(t,J=6.5Hz,1H),4.05(dd,J=16.9,7.0Hz,2H),3.75(dd,J=14.0,8.6Hz,1H),3.67-3.51(m,1H),2.95(d,J=16.9Hz,1H),2.42(dd,J=13.4,6.5Hz,2H),2.23(dd,J=12.0,6.2Hz,2H),2.12-1.96(m,1H),1.88(d,J=6.9Hz,3H),1.79-1.66(m,1H).
キラル分取カラム:CHIRALPAK IC(製品名)、4.6mm×250mm(内径×長さ)、5μm(充填剤の粒子径)
カラム温度:30℃
流速:1.0mL/min
UV検出波長:254nm
移動相:メチルtert-ブチルエーテル:メタノール=70:30
前記のキラル分取カラムおよびキラル分割条件下で、ラセミ体化合物32aを分離して、目的生成物L-6-A(保持時間:7.14min、相対含有量:21.6%)、L-6-B(保持時間:15.69min、相対含有量:22.8%)、L-6-C(保持時間:29.54min、相対含有量:17.6%)およびL-6-D(保持時間:34.26min、相対含有量:16.9%)を得た。
(6R,15R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,17,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサン-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-オン(化合物L-7-A)、
(6R,15S)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,17,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサン-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-オン(化合物L-7-B)、
(6S,15R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,17,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサン-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-オン(化合物L-7-C)、および
(6S,15S)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,17,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサン-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-オン(化合物L-7-D)の調製。
2-クロロ-3-ブロモ-5-フルオロピリジン(19.53g,93mmol)を無水THF(100mL)に溶解させ、-40℃でイソプロピルマグネシウムクロリド溶液(43.4mL,86.8mmol)をゆっくりと滴下した後、自然に0℃まで昇温し、1h撹拌して、再び-40℃でN-tert-ブトキシカルボニル-2-ピロリドン(11.46g,62.0mmol)の無水テトラヒドロフラン(30mL)溶液をゆっくりと滴下した後、室温で30min撹拌した。反応液を100mLの飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、10min撹拌し、静置して分液させ、水相を40mLの酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで干燥し、濾過して、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、66.3%の収率で淡黄色の液体として19.5gの化合物33aを得た。LC-MS(APCI):m/z=317.2(M+1)+。
化合物33a(1.22g,3.85mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、2mLのトリフルオロ酢酸を加え、室温で1h攪拌し、TLCで反応の完了をモニターした。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、化合物34aの粗生成物を得た。そのまま次の反応で使用した。LC-MS(APCI):m/z=199.3(M+1)+。
化合物34a(764mg,3.85mmol)を無水メタノール(10mL)に溶解させ、Pd/C(50mg)を加え、室温で一晩水素化した。濾過して、濾過残留物を20mLの酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮し、95%の収率で無色の油状液体として726mgの化合物35aを得た。そのまま次の工程で使用したLC-MS(APCI):m/z=201.3(M+1)+。
化合物35a(742mg,3.7mmol)および5-クロロ-3-ニトロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(733mg,3.7mmol)を無水エタノール(10mL)に溶解させ、室温でDIPEA(1.91g,14.8mmol)を加え、30min還流加熱した。濃縮して、カラムクロマトグラフィー(PE/EA,30%~50%)により反応液を精製して、81%の収率で淡黄色の固体粉末として1.09gの化合物36aを得た。LC-MS(APCI):m/z=363.5(M+1)+。
化合物36a(1.09g,3mmol)及び4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキソ)-3-メチルブチン(893mg,4.5mmol)をジオキサン(30ml)に溶解させ、窒素保護下でビス(トリフェニルホスフィン)二塩化パラジウム(21mg,0.03mmol)およびヨウ化銅(I)(57mg,0.3mmol)を加え、100℃に加熱し、撹拌して、5時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、59.5%の収率で淡黄色の固体として936mgの化合物37aを得た。LC-MS(APCI):m/z=525.8(M+1)+。
化合物37a(936mg,1.78mmol)を無水テトラヒドロフラン(20ml)に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウムの1Mテトラヒドロフラン溶液(3.6ml,3.6mmol)をゆっくりと滴下した後、室温で撹拌し、0.5時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、濃縮して溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、82%の収率で599mgの化合物38aを得た。LC-MS(APCI):m/z=411.1(M+1)+。
化合物38a(599mg,1.46mmol)をジクロロメタン(20ml)に溶解させ、氷浴中でDess-Martin酸化剤(928mg,2.19mmol)をバッチで加え、室温まで徐々に昇温して撹拌し、1時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で2~3回洗浄し、有機相を濃縮した後、そのまま次の反応で使用した。
上記の工程で得られた中間体をアセトニトリル(20ml)に溶解させ、リン酸二水素ナトリウム(876mg,7.3mmol)を加え、氷浴中で亜塩素酸ナトリウム(264mg,2.92mmol)の水溶液5mlを添加し、室温まで徐々に昇温して撹拌し、1時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、86.1%の収率で533mgの化合物39aを得た。LC-MS(APCI):m/z=425.7(M+1)+。
化合物39a(533mg,1.26mmol)をメタノール(15ml)に溶解させ、触媒量のPd/Cを加え、水素バルーン下、室温で攪拌して一晩反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、濾過して、触媒を除去し、濾液を濃縮して、89%の収率で446.7mgの化合物40aの粗生成物を得た。そのまま次の反応で使用した。LC-MS(APCI):m/z=399.7(M+1)+。
化合物40a(446.7mg,1.12mmol)を無水DMF(20ml)に溶解させ、DIPEA(580mg,4.48mmol)およびFDPP(516.4mg,1.34mmol)を加え、窒素保護下、室温で撹拌し、一晩反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製して、47%の収率で淡黄色の固体として200.2mgの化合物41aを得た。LC-MS(APCI):m/z=381.4(M+1)+。1H NMR (500mHz,DMSO-d6) δ 8.70(d,J=7.7Hz,1H),8.39(d,J=2.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.66(d,J=6.6Hz,1H),7.57(dd,J=9.9,2.4Hz,1H),6.60(d,J=7.7Hz,1H),5.36(t,J=6.5Hz,1H),4.03(dd,J=16.9,7.0Hz,2H),3.75(dd,J=14.0,8.6Hz,1H),3.67-3.51(m,1H),2.91(d,J=16.9Hz,1H),2.54(dd,J=14.0,10.9Hz,1H),2.44(dd,J=13.4,6.5Hz,1H),2.23(dd,J=12.0,6.2Hz,2H),2.12-1.96(m,1H),1.79-1.66(m,1H),1.13(d,J=6.6Hz,3H).
キラル分取カラム:CHIRALPAK IC(製品名)、4.6mm×250mm(内径×長さ)、5μm(充填剤の粒子径)
カラム温度:30℃
流速:1.0mL/min
UV検出波長:254nm
移動相:メチルtert-ブチルエーテル:メタノール=70:30
前記のキラル分取カラムおよびキラル分割条件下で、ラセミ体化合物41aを分離して、目的生成物L-7-A(保持時間:4.77min、相対含有量:30.21%)、L-7-B(保持時間:15.68min、相対含有量:22.5%)、L-7-C(保持時間:26.31min、相対含有量:10.66%)およびL-7-D(保持時間:29.67min、相対含有量:23.4%)を得た。
(6R)-9-フルオロ-2,11,17,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサン-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-オン(化合物L-8-A)、
(6S)-9-フルオロ-2,11,17,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサン-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-オン(化合物L-8-B)の調製。
化合物36a(1.09g,3mmol)および3-ブチン-1-オール(315mg,4.5mmol)をジオキサン(30ml)に溶解させ、窒素保護下、ビス(トリフェニルホスフィン)二塩化パラジウム(21mg,0.03mmol)およびヨウ化銅(I)(57mg,0.3mmol)を加え、100℃に加熱し、撹拌して、5時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、66%の収率で淡黄色の固体として845mgの化合物42aを得た。LC-MS(APCI):m/z=397.1(M+1)+。
化合物42a(578mg,1.46mmol)をジクロロメタン(20ml)に溶解させ、氷浴中でDess-Martin酸化剤(928mg,2.19mmol)をバッチで加え、室温まで徐々に昇温して撹拌し、1時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で2~3回洗浄し、有機相を濃縮した後、そのまま次の反応で使用した。
上記の工程で得られた中間体をアセトニトリル(20ml)に溶解させ、リン酸二水素ナトリウム(876mg,7.3mmol)を加え、氷浴中で亜塩素酸ナトリウム(264mg,2.92mmol)の水溶液5mlを添加し、室温まで徐々に昇温して撹拌し、1時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、81%の収率で485mgの化合物43aを得た。LC-MS(APCI):m/z=411.4(M+1)+。
化合物43a(517mg,1.26mmol)をメタノール(15ml)に溶解させ、触媒量のPd/Cを加え、水素バルーン下、室温で攪拌して一晩反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、濾過して、触媒を除去し、濾液を濃縮して、93%の収率で450.4mgの化合物44aの粗生成物を得た。そのまま次の反応で使用した。LC-MS(APCI):m/z=385.7(M+1)+。
化合物44a(430.5mg,1.12mmol)を無水DMF(20ml)に溶解させ、DIPEA(580mg,4.48mmol)およびFDPP(516.4mg,1.34mmol)を加え、窒素保護下、室温で撹拌し、一晩反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製して、56.7%の収率で淡黄色の固体として232.7mgの化合物45aを得た。LC-MS(APCI):m/z=367.6(M+1)+。1H NMR (500mHz,DMSO-d6) δ 8.76(d,J=7.7Hz,1H),8.42(d,J=2.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.62(d,J=6.6Hz,1H),7.57(dd,J=9.9,2.4Hz,1H),6.60(d,J=7.7Hz,1H),5.36(t,J=6.5Hz,1H),4.05(dd,J=16.9,7.0Hz,2H),3.75(dd,J=14.0,8.6Hz,1H),3.67-3.51(m,1H),2.91(d,J=16.9Hz,1H),2.54(dd,J=14.0,10.9Hz,1H),2.44(dd,J=13.4,6.5Hz,2H),2.23(dd,J=12.0,6.2Hz,2H),2.12-1.96(m,1H),1.79-1.66(m,1H).
キラル分取カラム:CHIRALPAK IC(製品名)、4.6mm×250mm(内径×長さ)、5μm(充填剤の粒子径)
カラム温度:30℃
流速:1.0mL/min
UV検出波長:254nm
移動相:メチルtert-ブチルエーテル:メタノール=70:30
前記のキラル分取カラムおよびキラル分割条件下で、ラセミ体化合物45aを分離して、目的生成物L-8-A(保持時間:20.15min、相対含有量:43.7%)およびL-8-B(保持時間:8.25min、相対含有量:44.0%)を得た。
(4R,6R)-9-フルオロ-4-ヒドロキシ-2,11,17,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサン-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-オン(化合物L-9-A)、
(4R,6S)-9-フルオロ-4-ヒドロキシ-2,11,17,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサン-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-オン(化合物L-9-B)の調製。
(R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-オン(5.0g,49.4mmol)をジクロロメタン(60ml)に溶解させ、イミダゾール(4.04g,59.3mmol)を添加し、氷浴中でトリイソプロピルクロロシラン(TISCl,10.5g,54.3mmol)を加えた後、室温で攪拌して1~2時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、ジクロロメタンで希釈し、水で3回洗浄し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、81%の収率で無色の油状液体として10.3gの化合物46aを得た。LC-MS(APCI):m/z=258.3(M+1)+。
化合物46a(10.3g,40mmol)をジクロロメタン(100ml)に溶解させ、トリエチルアミン(6.07g,60mmol)を加え、氷浴中で二炭酸ジ-tert-ブチル(10.5g,48mmol)をゆっくりと滴下した後、室温に昇温して3~4時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、濃縮して溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、89%の収率で無色の油状液体として12.73gの化合物47aを得た。LC-MS(APCI):m/z=358.3(M+1)+。
2-クロロ-3-ブロモ-5-フルオロピリジン(19.53g,93mmol)を無水THF(100mL)に溶解させ、-40℃でイソプロピルマグネシウムクロリド溶液(43.4mL,86.8mmol)をゆっくりと滴下した後、自然に0℃まで昇温し、1h撹拌し、再び-40℃で化合物47a(22.1g,62.0mmol)の無水テトラヒドロフラン(30mL)溶液をゆっくりと滴下した後、室温で30min撹拌した。反応液を100mLの飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、10min撹拌し、静置して分液させ、水相を40mLの酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、61.1%の収率で淡黄色の液体として18.5gの化合物48aを得た。LC-MS(APCI):m/z=490.2(M+1)+。
化合物48a(1.88g,3.85mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、2mLのトリフルオロ酢酸を加え、室温で1h攪拌し、TLCで反応の完了をモニターした。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮して、化合物49aの粗生成物を得た。そのまま次の反応で使用した。LC-MS(APCI):m/z=372.3(M+1)+。
化合物49a(1.43g,3.85mmol)を無水メタノール(20mL)に溶解させ、Pd/C(100mg)を加え、室温で一晩水素化した。濾過して、濾過残留物を20mLの酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮し、95%の収率で無色の油状液体として1.36gの化合物50aを得た。そのまま次の工程で使用した。LC-MS(APCI):m/z=374.3(M+1)+。
化合物50a(1.38g,3.7mmol)および5-クロロ-3-ニトロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(733mg,3.7mmol)を無水エタノール(10mL)に溶解させ、室温でDIPEA(1.91g,14.8mmol)を加え、30min還流加熱した。濃縮して、カラムクロマトグラフィー(PE/EA,30%~50%)により反応液を精製して、88%の収率で淡黄色の固体粉末として1.74gの化合物51aを得た。LC-MS(APCI):m/z=535.5(M+1)+。
化合物51a(1.6g,3mmol)および3-ヒドロキシブチン-1-オール(893mg,4.5mmol)をジオキサン(30ml)に溶解させ、窒素保護下、ビス(トリフェニルホスフィン)二塩化パラジウム(21mg,0.03mmol)およびヨウ化銅(I)(57mg,0.3mmol)を加え、100℃に加熱し、撹拌して、5時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、55%の収率で淡黄色の固体として938mgの化合物52aを得た。LC-MS(APCI):m/z=569.8(M+1)+。
化合物52a(1.01g,1.78mmol)を無水テトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウムの1Mテトラヒドロフラン溶液(3.6ml,3.6mmol)をゆっくりと滴下した後、室温で撹拌し、0.5時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、濃縮して溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、77%の収率で565mgの化合物53aを得た。LC-MS(APCI):m/z=413.1(M+1)+。
化合物53a(601mg,1.46mmol)をジクロロメタン(20ml)に溶解させ、氷浴中でDess-Martin酸化剤(928mg,2.19mmol)をバッチで加え、室温まで徐々に昇温して撹拌し、1時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で2~3回洗浄し、有機相を濃縮した後、そのまま次の反応で使用した。
上記の工程で得られた中間体をアセトニトリル(20ml)に溶解させ、リン酸二水素ナトリウム(876mg,7.3mmol)を加え、氷浴中で亜塩素酸ナトリウム(264mg,2.92mmol)の水溶液5mlを添加し、室温まで徐々に昇温して撹拌し、1時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、89%の収率で553mgの化合物54aを得た。LC-MS(APCI):m/z=427.7(M+1)+。
化合物54a(536mg,1.26mmol)をメタノール(15ml)に溶解させ、触媒量のPd/Cを加え、水素バルーン下、室温で攪拌して一晩反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、濾過して、触媒を除去し、濾液を濃縮して、89%の収率で449mgの化合物55aの粗生成物を得た。そのまま次の反応で使用した。LC-MS(APCI):m/z=401.7(M+1)+。
化合物55a(448mg,1.12mmol)を無水DMF(20ml)に溶解させ、DIPEA(580mg,4.48mmol)およびFDPP(516.4mg,1.34mmol)を加え、窒素保護下、室温で撹拌し、一晩反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製して、58%の収率で淡黄色の固体として248mgの化合物56aを得た。LC-MS(APCI):m/z=383.4(M+1)+。1H NMR (500mHz,DMSO-d6) δ 8.73(d,J=7.7Hz,1H),8.41(d,J=2.4Hz,1H),8.00(s,1H),7.62(d,J=6.6Hz,1H),7.57(dd,J=9.9,2.4Hz,1H),6.62(d,J=7.7Hz,1H),5.36(t,J=6.5Hz,1H),4.16(m,1H),4.05(dd,J=16.9,7.0Hz,2H),3.75(dd,J=14.0,8.6Hz,1H),3.64-3.51(m,1H),2.91(d,J=16.9Hz,1H),2.54(dd,J=14.0,10.9Hz,1H),2.44(dd,J=13.4,6.5Hz,2H),2.23(dd,J=12.0,6.2Hz,1H),2.12-1.96(m,1H),1.79-1.66(m,1H).
キラル分取カラム:CHIRALPAK IC(製品名)、4.6mm×250mm(内径×長さ)、5μm(充填剤の粒子径)
カラム温度:30℃
流速:1.0mL/min
UV検出波長:254nm
移動相:メチルtert-ブチルエーテル:メタノール=70:30
前記のキラル分取カラムおよびキラル分割条件下で、ラセミ体化合物56aを分離して、目的生成物L-9-A(保持時間:14.26min、相対含有量:45.0%)およびL-9-B(保持時間:5.38min、相対含有量:42.9%)を得た。
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,18,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサデカン-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-17-オン(化合物L-10-A)、
(6S)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,18,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサデカン-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-17-オン(化合物L-10-B)の調製。
2-メトキシ-3-ブロモ-5-フルオロピリジン(19.16g,93mmol)を無水THF(100mL)に溶解させ、-40℃でイソプロピルマグネシウムクロリド溶液(43.4mL,86.8mmol)をゆっくりと滴下した後、自然に0℃まで昇温し、1h撹拌し、再び-40℃でN-tert-ブトキシカルボニル-2-ピロリドン(11.46g,62.0mmol)の無水テトラヒドロフラン(30mL)溶液をゆっくりと滴下した後、室温で30min撹拌した。反応液を100mLの飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、10min撹拌し、静置して分液させ、水相を40mLの酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、56%の収率で淡黄色の液体として16.2gの化合物57aを得た。LC-MS(APCI):m/z=313.2(M+1)+。
化合物57a(1.2g,3.85mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、2mLのトリフルオロ酢酸を加え、室温で1h攪拌し、TLCで反応の完了をモニターした。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮して化合物58aの粗生成物を得た。そのまま次の反応で使用した。LC-MS(APCI):m/z=195.2(M+1)+。
化合物58a(747mg,3.85mmol)を無水メタノール(10mL)に溶解させ、Pd/C(50mg)を加え、室温で一晩水素化した。濾過して、濾過残留物を20mLの酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮し、97%の収率で無色の油状液体として731mgの化合物59aを得た。そのまま次の工程で使用したLC-MS(APCI):m/z=197.3(M+1)+。
化合物59a(725mg,3.7mmol)および5-クロロ-3-ニトロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(733mg,3.7mmol)を無水エタノール(10mL)に溶解させ、室温でDIPEA(1.91g,14.8mmol)を加え、30min還流加熱した。濃縮して、カラムクロマトグラフィー(PE/EA,30%~50%)により反応液を精製して、76%の収率で淡黄色の固体粉末として1.01gの化合物60aを得た。LC-MS(APCI):m/z=359.5(M+1)+。
化合物60a(1.01g,2.80mmol)をメタノール(20ml)に溶解させ、催化量Pd/Cを加え、水素バルーン下、室温で攪拌して4~5時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、濾過して、触媒を除去し、濾液を濃縮して、920mgの目的生成物の粗生成物を得た。そのまま次の反応で使用した。LC-MS(APCI):m/z=329.6(M+1)+。
化合物61a(920mg,2.8mmol)を無水DMF(15ml)に溶解させ、4-クロロ酪酸(360mg,2.94mmol)およびHATU(1.28g,3.36mmol)を加え、さらに、DIPEA(1.08g,8.4mmol)を加え、室温で攪拌して5時間反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、56%の収率で淡黄色の固体として679mgの化合物62aを得た。LC-MS(APCI):m/z=433.6(M+1)+。
化合物62a(679mg,1.57mmol)を4Nの塩化水素ジオキサン溶液(10ml)に加え、加熱還流して撹拌し、一晩反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、濃縮して溶媒を除去し、そのまま次の反応で使用した。LC-MS(APCI):m/z=419.2(M+1)+。
化合物63a(655mg,1.57mmol)を無水DMF(20ml)に溶解させ、炭酸カリウム(434mg,3.14mmol)を加え、80℃に加熱し、撹拌し、一晩反応させ、TLCで反応の完了をモニターした後、過剰量の水を添加し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、濃縮して溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、41%の収率で白色固体として252mgの化合物64aを得た。LC-MS(APCI):m/z=383.3(M+1)+。1H NMR (500mHz,DMSO-d6) δ 8.76(d,J=7.7Hz,1H),8.42(d,J=2.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.62(d,J=6.6Hz,1H),7.57(dd,J=9.9,2.4Hz,1H),6.60(d,J=7.7Hz,1H),5.36(t,J=6.5Hz,1H),4.05(dd,J=16.9,7.0Hz,2H),3.75(dd,J=14.0,8.6Hz,1H),3.67-3.51(m,1H),2.91(d,J=16.9Hz,1H),2.54(dd,J=14.0,10.9Hz,1H),2.44(dd,J=13.4,6.5Hz,2H),2.23(dd,J=12.0,6.2Hz,2H),2.12-1.96(m,1H),1.79-1.66(m,1H).
キラル分取カラム:CHIRALPAK IC(製品名)、4.6mm×250mm(内径×長さ)、5μm(充填剤の粒子径)
カラム温度:30℃
流速:1.0mL/min
UV検出波長:254nm
移動相:メチルtert-ブチルエーテル:メタノール=70:30
前記のキラル分取カラムおよびキラル分割条件下で、ラセミ体化合物64aを分離して、目的生成物L-10-A(保持時間:27.54min、相対含有量:49.4%)およびL-10-B(保持時間:38.22min、相対含有量:49.3%)を得た。
生物学的実施例1:キナーゼの生化学的分析
TRKA、TRKB、TRKCキナーゼの阻害は、HTRF(高蛍光共鳴エネルギー移動(High Fluorescence Resonance Energy Transfer))法によって測定することができる。反応は、384ウェルプレートで23℃、20μL用量で実施した。TRKA、TRKBまたはTRKCキナーゼを、予め調製された異なる濃度の化合物(11個の用量、3倍濃度勾配、初期濃度300nM、2%のDMSO最終濃度)と10分間混合し、各濃度について2つのウェルを設置した。対応する基質およびATPを加え、室温で20分間反応(陰性対照および陽性対照の両方を設置した。陰性対照はブランク対照であり、陽性対照はエヌトレクチニブ(Entrectinib)である。)させた。反応完了後、検出試薬(HTRF Kinase TKキット中の試薬)を加え、室温で30分間インキュベートした後、PerkinElmer Envisionマイクロプレートリーダーで検出を行い、各濃度の本発明化合物の存在下で酵素活性を測定し、酵素活性に対する異なる濃度の化合物の阻害活性を算出した。さらに、Graphpad 5.0ソフトウェアを使用して4パラメータ方程式に従って、酵素活性に対する異なる濃度の化合物の阻害活性をフィッティングし、IC50値を算出した。この分析で測定した化合物のデータを表1に示す。
CGT法を利用して、インビトロで培養された腫瘍細胞に対する本発明化合物のインビトロ抗増殖活性を測定した。KM12細胞株を、10%ウシ胎児血清および抗生物質を含むRPMI-1640培地で維持し、対数増殖期の細胞を回収し、96ウェルプレートに接種し、37℃の5%CO2インキュベーターで一晩インキュベートした。試験化合物をDMSOに溶解した後、3倍の濃度勾配で希釈し、9つの化合物濃度を得た。予めに調製した異なる濃度の化合物を、細胞プレートに移し、各濃度について3つのウェルを設置し、さらに72時間インキュベートした。系内のDMSOの最終濃度は0.1%であり、試験化合物の初期濃度は300nMであった。
CGT法を利用して、インビトロで培養された3つの細胞株に対する本発明化合物のインビトロ抗増殖活性を測定した。
Ba/F3親細胞、Ba/F3 LMNA-NTRK1およびBa/F3 LMNA-NTRK1-G595R細胞を、10%ウシ胎児血清および抗生物質を含むRPMI-1640培地で維持し、対数増殖期の細胞を回収し、96ウェルプレートに接種し、37℃の5%CO2インキュベーターで一晩インキュベートした。8ng/mlのIL-3をBa/F3親細胞に添加した。試験化合物をDMSOに溶解した後、3.16倍の濃度勾配で希釈し、9つの化合物濃度を得た。予めに調製した異なる濃度の化合物を、細胞プレートに移し、各濃度について3つのウェルを設置し、さらに72時間インキュベートした。系内のDMSOの最終濃度は0.1%であり、Ba/F3親細胞における試験化合物の初期濃度は10μMであり、Ba/F3 LMNA-NTRK1およびBa/F3 LMNA-NTRK1-G595R細胞における試験化合物の初期濃度は1μMであった。細胞板にCellTiter-Glo試薬を加え、室温で30分間インキュベートして光信号を安定させた。PerkinElmer Envisionマイクロプレートリーダーによって、細胞増殖に対する各濃度の本発明化合物の阻害活性を測定した。Graphpad 5.0ソフトウェアを使用して細胞増殖に対する異なる濃度の化合物の阻害活性をフィッティングし、IC50値を算出した。結果から、本発明の化合物はBa/F3親細胞に対してほとんど阻害効果を有しないが、Ba/F3 LMNA-NTRK1およびBa/F3 LMNA-NTRK1-G595R細胞に対して阻害効果を有することを示した。
6匹のSprague-Dawleyラット(オス、7-8週齢、体重約210g)を2つの群に分け、各群3匹ずつ、経静脈または経口で単回投与量の化合物(経静脈3mg/kg、経口10mg/kg)を投与し、その薬物動態学の差異を比較した。
[請求項1]
式(I)で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物であって、
[化1]
ただし、
A 1 は、CR 1 またはNから選択され;
A 2 は、CR 2 またはNから選択され;
A 3 は、CR 3 またはNから選択され;
A 4 は、CR 4 またはNから選択され;
ここで、R 1 、R 2 、R 3 およびR 4 は、独立して、H、D、ハロゲン、-CN、-NO 2 、-OR a 、-SR a 、-NR b R c 、-C(O)R a 、-C(O)OR a 、-C(O)NR b R c 、-OC(O)R a 、-NR b C(O)R a 、-S(O)R a 、-S(O) 2 R a 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-7 シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、C 6-10 アリールまたは5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
ここで、各R a 、R b およびR c は、独立して、H、D、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-7 シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、C 6-10 アリールまたは5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
L 1 は、C(R 1a )(R 2a )、O、S、N(R 1a )、C(O)、S(O)またはS(O) 2 からなる群から選択され;
L 2 は、C(R 1b )(R 2b )、O、S、N(R 1b )、C(O)、S(O)またはS(O) 2 からなる群から選択され;
Xは、O、S、N(R 1c )またはC(R 1c )(R 2c )からなる群から選択され;
Yは、O、S、N(R 1d )またはC(R 1d )(R 2d )からなる群から選択され;
Wは、O、S、N(R 1e )またはC(R 1e )(R 2e )からなる群から選択され;
Rは、H、D、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-7 シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、C 6-10 アリールまたは5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
mは、1、2、3、4または5から選択され;
nは、1、2または3から選択され;
ここで、
各R 1a およびR 2a は、独立して、H、D、ハロゲン、-C 0-6 アルキレン-CN、-C 0-6 アルキレン-OR a 、-C 0-6 アルキレン-SR a 、-C 0-6 アルキレン-NR b R c 、-C 0-6 アルキレン-C(O)R a 、-C 0-6 アルキレン-C(O)OR a 、-C 0-6 アルキレン-C(O)NR b R c 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、-C 0-6 アルキレン-C 3-6 シクロアルキル、-C 0-6 アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C 0-6 アルキレン-C 6-10 アリール、または-C 0-6 アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R 1a 、R 2a は、それらが連結している炭素原子とともにC 3-7 シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
各R 1b およびR 2b は、独立して、H、D、ハロゲン、-C 0-6 アルキレン-CN、-C 0-6 アルキレン-OR a 、-C 0-6 アルキレン-SR a 、-C 0-6 アルキレン-NR b R c 、-C 0-6 アルキレン-C(O)R a 、-C 0-6 アルキレン-C(O)OR a 、-C 0-6 アルキレン-C(O)NR b R c 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、-C 0-6 アルキレン-C 3-6 シクロアルキル、-C 0-6 アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C 0-6 アルキレン-C 6-10 アリール、または-C 0-6 アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R 1b 、R 2b は、それらが連結している炭素原子とともにC 3-7 シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
各R 1c およびR 2c は、独立して、H、D、ハロゲン、-C 0-6 アルキレン-CN、-C 0-6 アルキレン-OR a 、-C 0-6 アルキレン-SR a 、-C 0-6 アルキレン-NR b R c 、-C 0-6 アルキレン-C(O)R a 、-C 0-6 アルキレン-C(O)OR a 、-C 0-6 アルキレン-C(O)NR b R c 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、-C 0-6 アルキレン-C 3-6 シクロアルキル、-C 0-6 アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C 0-6 アルキレン-C 6-10 アリール、または-C 0-6 アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R 1c 、R 2c は、それらが連結している炭素原子とともにC 3-7 シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
各R 1d およびR 2d は、独立して、H、D、ハロゲン、-C 0-6 アルキレン-CN、-C 0-6 アルキレン-OR a 、-C 0-6 アルキレン-SR a 、-C 0-6 アルキレン-NR b R c 、-C 0-6 アルキレン-C(O)R a 、-C 0-6 アルキレン-C(O)OR a 、-C 0-6 アルキレン-C(O)NR b R c 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、-C 0-6 アルキレン-C 3-6 シクロアルキル、-C 0-6 アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C 0-6 アルキレン-C 6-10 アリール、または-C 0-6 アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R 1d 、R 2d は、それらが連結している炭素原子とともにC 3-7 シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
各R 1e およびR 2e は、独立して、H、D、ハロゲン、-C 0-6 アルキレン-CN、-C 0-6 アルキレン-OR a 、-C 0-6 アルキレン-SR a 、-C 0-6 アルキレン-NR b R c 、-C 0-6 アルキレン-C(O)R a 、-C 0-6 アルキレン-C(O)OR a 、-C 0-6 アルキレン-C(O)NR b R c 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、-C 0-6 アルキレン-C 3-6 シクロアルキル、-C 0-6 アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C 0-6 アルキレン-C 6-10 アリール、または-C 0-6 アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R 1e 、R 2e は、それらが連結している炭素原子とともにC 3-7 シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
-X-(L 1 ) m -Y-の異なる原子上の置換基が連結してC 3-10 シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C 6-14 アリールまたは3~10員ヘテロアリールを形成してもよく;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
-(L 2 ) n -W-の異なる原子上の置換基が連結してC 3-10 シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C 6-14 アリールまたは3~10員ヘテロアリールを形成してもよく;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよい、
式(I)で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物。
[請求項2]
前記の化合物が、式(III-1)または(III-2)で表われる化合物であって、
[化2]
ただし、
A 1 が、CR 1 またはNから選択され;
A 4 が、CR 4 またはNから選択され;
ここで、R 1 、R 3 およびR 4 が、独立して、H、D、ハロゲン、-CN、-NO 2 、-OR a 、-SR a 、-NR b R c 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-7 シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、C 6-10 アリールまたは5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
ここで、各R a 、R b およびR c が、独立して、H、D、C 1-6 アルキル、またはC 1-6 ハロアルキルからなる群から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
Xが、OまたはC(R 1c )(R 2c )から選択され;
Yが、N(R 1d )またはC(R 1d )(R 2d )から選択され;
Wが、OまたはNHから選択され;
mが、1、2または3から選択され;
各R 1a およびR 2a が、独立して、H、D、ハロゲン、-C 0-6 アルキレン-CN、-C 0-6 アルキレン-OR a 、-C 0-6 アルキレン-SR a 、-C 0-6 アルキレン-NR b R c 、-C 0-6 アルキレン-C(O)R a 、-C 0-6 アルキレン-C(O)OR a 、-C 0-6 アルキレン-C(O)NR b R c 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、-C 0-6 アルキレン-C 3-6 シクロアルキル、-C 0-6 アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C 0-6 アルキレン-C 6-10 アリール、または-C 0-6 アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R 1a 、R 2a が、それらが連結している炭素原子とともにC 3-7 シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
R 1b が、H、D、ハロゲン、-C 0-6 アルキレン-CN、-C 0-6 アルキレン-OR a 、-C 0-6 アルキレン-SR a 、-C 0-6 アルキレン-NR b R c 、-C 0-6 アルキレン-C(O)R a 、-C 0-6 アルキレン-C(O)OR a 、-C 0-6 アルキレン-C(O)NR b R c 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、-C 0-6 アルキレン-C 3-6 シクロアルキル、-C 0-6 アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C 0-6 アルキレン-C 6-10 アリール、または-C 0-6 アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
ここで、
各R 1c およびR 2c が、独立して、H、D、ハロゲン、-C 0-6 アルキレン-CN、-C 0-6 アルキレン-OR a 、-C 0-6 アルキレン-SR a 、-C 0-6 アルキレン-NR b R c 、-C 0-6 アルキレン-C(O)R a 、-C 0-6 アルキレン-C(O)OR a 、-C 0-6 アルキレン-C(O)NR b R c 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、-C 0-6 アルキレン-C 3-6 シクロアルキル、-C 0-6 アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C 0-6 アルキレン-C 6-10 アリール、または-C 0-6 アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R 1c 、R 2c が、それらが連結している炭素原子とともにC 3-7 シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
各R 1d およびR 2d が、独立して、H、D、ハロゲン、-C 0-6 アルキレン-CN、-C 0-6 アルキレン-OR a 、-C 0-6 アルキレン-SR a 、-C 0-6 アルキレン-NR b R c 、-C 0-6 アルキレン-C(O)R a 、-C 0-6 アルキレン-C(O)OR a 、-C 0-6 アルキレン-C(O)NR b R c 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、-C 0-6 アルキレン-C 3-6 シクロアルキル、-C 0-6 アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C 0-6 アルキレン-C 6-10 アリール、または-C 0-6 アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R 1d 、R 2d が、それらが連結している炭素原子とともにC 3-7 シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
-X-(C(R 1a )(R 2a )) m -Y-の異なる原子上の置換基が連結してC 3-10 シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C 6-14 アリールまたは3~10員ヘテロアリールを形成してもよく;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物。
[請求項3]
前記の化合物が、式(IV-1)または(IV-2)で表われる化合物であって、
[化3]
ただし、
R 3 が、H、D、ハロゲン、-CN、-NO 2 、-OR a 、-SR a または-NR b R c からなる群から選択され;
ここで、各R a 、R b およびR c が、独立して、H、D、C 1-6 アルキル、またはC 1-6 ハロアルキルからなる群から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
Xが、OまたはC(R 1c )(R 2c )から選択され;
Yが、NH、CH 2 またはC(Me)(Me)から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
mが、1、2または3から選択され;
各R 1a およびR 2a が、独立して、H、D、ハロゲン、-C 0-6 アルキレン-CN、-C 0-6 アルキレン-OR a 、-C 0-6 アルキレン-SR a 、-C 0-6 アルキレン-NR b R c 、-C 0-6 アルキレン-C(O)R a 、-C 0-6 アルキレン-C(O)OR a 、-C 0-6 アルキレン-C(O)NR b R c 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、-C 0-6 アルキレン-C 3-6 シクロアルキル、-C 0-6 アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C 0-6 アルキレン-C 6-10 アリール、または-C 0-6 アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R 1a 、R 2a が、それらが連結している炭素原子とともにC 3-7 シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
R 1b が、H、D、ハロゲン、-C 0-6 アルキレン-CN、-C 0-6 アルキレン-OR a 、-C 0-6 アルキレン-SR a 、-C 0-6 アルキレン-NR b R c 、-C 0-6 アルキレン-C(O)R a 、-C 0-6 アルキレン-C(O)OR a 、-C 0-6 アルキレン-C(O)NR b R c 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、-C 0-6 アルキレン-C 3-6 シクロアルキル、-C 0-6 アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C 0-6 アルキレン-C 6-10 アリール、または-C 0-6 アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
ここで、各R 1c およびR 2c が、独立して、H、D、ハロゲン、-C 0-6 アルキレン-CN、-C 0-6 アルキレン-OR a 、-C 0-6 アルキレン-SR a 、-C 0-6 アルキレン-NR b R c 、-C 0-6 アルキレン-C(O)R a 、-C 0-6 アルキレン-C(O)OR a 、-C 0-6 アルキレン-C(O)NR b R c 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、-C 0-6 アルキレン-C 3-6 シクロアルキル、-C 0-6 アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C 0-6 アルキレン-C 6-10 アリール、または-C 0-6 アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R 1c 、R 2c が、それらが連結している炭素原子とともにC 3-7 シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
好ましくは、
R 3 がH、D、ハロゲン、-CNまたは-NO 2 から選択され;
XがOであり;
YがNH、CH 2 またはC(Me)(Me)から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
mが1、2または3から選択され;
R 1a およびR 2a は、独立して、H、D、C 1-6 アルキル、またはC 1-6 ハロアルキルからなる群から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
R 1b がC 1-6 アルキル、またはC 1-6 ハロアルキルから選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
好ましくは、
R 3 が、H、D、ハロゲン、-CNまたは-NO 2 から選択され;
XがOであり;
YがCH 2 またはC(Me)(Me)から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
mが、1、2または3から選択され;
R 1a およびR 2a が、独立して、H、D、C 1-6 アルキル、またはC 1-6 ハロアルキルからなる群から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
R 1b がC 1-6 アルキル、またはC 1-6 ハロアルキルから選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよい、
請求項1または2に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物。
[請求項4]
前記の化合物が、式(VI-1)または(VI-2)で表われる化合物であって、
[化4]
ただし、
R 3 が、H、D、ハロゲン、-CNまたは-NO 2 からなる群から選択され;
R 1a およびR 2a が、独立して、H、D、C 1-6 アルキル、またはC 1-6 ハロアルキルからなる群から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
R 1b が、H、D、C 1-6 アルキル、またはC 1-6 ハロアルキルからなる群から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよい
請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物。
[請求項5]
前記の化合物が、式(I’)で表われる化合物であって、
[化5]
ただし、
A 1 が、CR 1 またはNから選択され;
A 2 が、CR 2 またはNから選択され;
A 3 が、CR 3 またはNから選択され;
A 4 が、CR 4 またはNから選択され;
ここで、R 1 、R 2 、R 3 およびR 4 が、独立して、H、D、ハロゲン、-CN、-NO 2 、-OR a 、-SR a 、-NR b R c 、-C(O)R a 、-C(O)OR a 、-C(O)NR b R c 、-OC(O)R a 、-NR b C(O)R a 、-S(O)R a 、-S(O) 2 R a 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-7 シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、C 6-10 アリールまたは5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
ここで、各R a 、R b およびR c が、独立して、H、D、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-7 シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、C 6-10 アリールまたは5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
L 1 が、C(R 1a )(R 2a )、O、S、N(R 1a )、C(O)、S(O)またはS(O) 2 から選択され;
Xが、O、S、N(R 1c )またはC(R 1c )(R 2c )から選択され;
Yが、O、S、N(R 1d )またはC(R 1d )(R 2d )から選択され;
L 3 が、C(R 1f )(R 2f )、O、S、N(R 1f )、C(O)、S(O)またはS(O) 2 から選択され;
L 4 が、C(R 1g )(R 2g )、O、S、N(R 1g )、C(O)、S(O)またはS(O) 2 から選択され;
L 5 が、C(R 1h )(R 2h )、O、S、N(R 1h )、C(O)、S(O)またはS(O) 2 から選択され;
Rが、H、D、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-7 シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、C 6-10 アリールまたは5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
mが、1、2、3、4または5から選択され;
nが、1、2または3から選択され;
ここで、
各R 1a およびR 2a が、独立して、H、D、ハロゲン、-C 0-6 アルキレン-CN、-C 0-6 アルキレン-OR a 、-C 0-6 アルキレン-SR a 、-C 0-6 アルキレン-NR b R c 、-C 0-6 アルキレン-C(O)R a 、-C 0-6 アルキレン-C(O)OR a 、-C 0-6 アルキレン-C(O)NR b R c 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、-C 0-6 アルキレン-C 3-6 シクロアルキル、-C 0-6 アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C 0-6 アルキレン-C 6-10 アリール、または-C 0-6 アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R 1a 、R 2a が、それらが連結している炭素原子とともにC 3-7 シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
各R 1c およびR 2c が、独立して、H、D、ハロゲン、-C 0-6 アルキレン-CN、-C 0-6 アルキレン-OR a 、-C 0-6 アルキレン-SR a 、-C 0-6 アルキレン-NR b R c 、-C 0-6 アルキレン-C(O)R a 、-C 0-6 アルキレン-C(O)OR a 、-C 0-6 アルキレン-C(O)NR b R c 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、-C 0-6 アルキレン-C 3-6 シクロアルキル、-C 0-6 アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C 0-6 アルキレン-C 6-10 アリール、または-C 0-6 アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R 1c 、R 2c が、それらが連結している炭素原子とともにC 3-7 シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
各R 1d およびR 2d が、独立して、H、D、ハロゲン、-C 0-6 アルキレン-CN、-C 0-6 アルキレン-OR a 、-C 0-6 アルキレン-SR a 、-C 0-6 アルキレン-NR b R c 、-C 0-6 アルキレン-C(O)R a 、-C 0-6 アルキレン-C(O)OR a 、-C 0-6 アルキレン-C(O)NR b R c 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、-C 0-6 アルキレン-C 3-6 シクロアルキル、-C 0-6 アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C 0-6 アルキレン-C 6-10 アリール、または-C 0-6 アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R 1d 、R 2d が、それらが連結している炭素原子とともにC 3-7 シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
各R 1f およびR 2f が、独立して、H、D、ハロゲン、-C 0-6 アルキレン-CN、-C 0-6 アルキレン-OR a 、-C 0-6 アルキレン-SR a 、-C 0-6 アルキレン-NR b R c 、-C 0-6 アルキレン-C(O)R a 、-C 0-6 アルキレン-C(O)OR a 、-C 0-6 アルキレン-C(O)NR b R c 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、-C 0-6 アルキレン-C 3-6 シクロアルキル、-C 0-6 アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C 0-6 アルキレン-C 6-10 アリール、または-C 0-6 アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R 1f 、R 2f が、それらが連結している炭素原子とともにC 3-7 シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
各R 1g およびR 2g は、独立して、H、D、ハロゲン、-C 0-6 アルキレン-CN、-C 0-6 アルキレン-OR a 、-C 0-6 アルキレン-SR a 、-C 0-6 アルキレン-NR b R c 、-C 0-6 アルキレン-C(O)R a 、-C 0-6 アルキレン-C(O)OR a 、-C 0-6 アルキレン-C(O)NR b R c 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、-C 0-6 アルキレン-C 3-6 シクロアルキル、-C 0-6 アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C 0-6 アルキレン-C 6-10 アリール、または-C 0-6 アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R 1g 、R 2g が、それらが連結している炭素原子とともにC 3-7 シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
各R 1h およびR 2h が、独立して、H、D、ハロゲン、-C 0-6 アルキレン-CN、-C 0-6 アルキレン-OR a 、-C 0-6 アルキレン-SR a 、-C 0-6 アルキレン-NR b R c 、-C 0-6 アルキレン-C(O)R a 、-C 0-6 アルキレン-C(O)OR a 、-C 0-6 アルキレン-C(O)NR b R c 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、-C 0-6 アルキレン-C 3-6 シクロアルキル、-C 0-6 アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C 0-6 アルキレン-C 6-10 アリール、または-C 0-6 アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R 1h 、R 2h が、それらが連結している炭素原子とともにC 3-7 シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
-X-(L 1 ) m -Y-の異なる原子上の置換基が連結してC 3-10 シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C 6-14 アリールまたは3~10員ヘテロアリールを形成してもよく;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよい
請求項1に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物。
[請求項6]
前記の化合物が、式(III’-1)または(III’-2)で表われる化合物であって、
[化6]
ただし、
A 1 が、CR 1 またはNから選択され;
ここで、R 1 およびR 3 が、独立して、H、D、ハロゲン、-CN、-NO 2 、-OR a 、-SR a 、-NR b R c 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-7 シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、C 6-10 アリールまたは5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
ここで、各R a 、R b およびR c が、独立して、H、D、C 1-6 アルキル、またはC 1-6 ハロアルキルからなる群から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
Xが、OまたはC(R 1c )(R 2c )から選択され;
Yが、CH 2 、CH(R 1d )またはC(R 1d )(R 2d )から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
各R 1a およびR 2a が、独立して、H、D、ハロゲン、-C 0-6 アルキレン-CN、-C 0-6 アルキレン-OR a 、-C 0-6 アルキレン-SR a 、-C 0-6 アルキレン-NR b R c 、-C 0-6 アルキレン-C(O)R a 、-C 0-6 アルキレン-C(O)OR a 、-C 0-6 アルキレン-C(O)NR b R c 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、-C 0-6 アルキレン-C 3-6 シクロアルキル、-C 0-6 アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C 0-6 アルキレン-C 6-10 アリール、または-C 0-6 アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R 1a 、R 2a が、それらが連結している炭素原子とともにC 3-7 シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
各R 1c およびR 2c が、独立して、H、D、ハロゲン、-C 0-6 アルキレン-CN、-C 0-6 アルキレン-OR a 、-C 0-6 アルキレン-SR a 、-C 0-6 アルキレン-NR b R c 、-C 0-6 アルキレン-C(O)R a 、-C 0-6 アルキレン-C(O)OR a 、-C 0-6 アルキレン-C(O)NR b R c 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、-C 0-6 アルキレン-C 3-6 シクロアルキル、-C 0-6 アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C 0-6 アルキレン-C 6-10 アリール、または-C 0-6 アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R 1c 、R 2c が、それらが連結している炭素原子とともにC 3-7 シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
各R 1d およびR 2d が、独立して、H、D、ハロゲン、-C 0-6 アルキレン-CN、-C 0-6 アルキレン-OR a 、-C 0-6 アルキレン-SR a 、-C 0-6 アルキレン-NR b R c 、-C 0-6 アルキレン-C(O)R a 、-C 0-6 アルキレン-C(O)OR a 、-C 0-6 アルキレン-C(O)NR b R c 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、-C 0-6 アルキレン-C 3-6 シクロアルキル、-C 0-6 アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C 0-6 アルキレン-C 6-10 アリール、または-C 0-6 アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R 1d 、R 2d が、それらが連結している炭素原子とともにC 3-7 シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
各R 1f およびR 2f が、独立して、H、D、ハロゲン、-C 0-6 アルキレン-CN、-C 0-6 アルキレン-OR a 、-C 0-6 アルキレン-SR a 、-C 0-6 アルキレン-NR b R c 、-C 0-6 アルキレン-C(O)R a 、-C 0-6 アルキレン-C(O)OR a 、-C 0-6 アルキレン-C(O)NR b R c 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、-C 0-6 アルキレン-C 3-6 シクロアルキル、-C 0-6 アルキレン-3~7員ヘテロシクリル、-C 0-6 アルキレン-C 6-10 アリール、または-C 0-6 アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;或いは、R 1f 、R 2f が、それらが連結している炭素原子とともにC 3-7 シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
mが、1、2または3から選択され;
-X-(C(R 1a )(R 2a )) m -Y-の異なる原子上の置換基が連結してC 3-10 シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C 6-14 アリールまたは3~10員ヘテロアリールを形成してもよく;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよい、
請求項5に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物。
[請求項7]
前記の化合物が、式(V’-1)または(V’-2)で表われる化合物であって、
[化7]
ただし、
R 3 が、H、D、ハロゲン、-CNまたは-NO 2 からなる群から選択され;
R 1a およびR 2a が、それぞれ独立して、H、D、C 1-6 アルキル、またはC 1-6 ハロアルキルからなる群から選択され;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
好ましくは、
R 3 が、H、D、ハロゲン、-CNまたは-NO 2 からなる群から選択され;
R 1a およびR 2a が、それぞれ独立して、H、D、C 1-6 アルキル、またはC 1-6 ハロアルキルからなる群から選択され;且つR 1a およびR 2a が同時にHまたはDではなく;ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のD原子で置換されていてもよく;
請求項5または6に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物。
[請求項8]
[化8]
[化9]
[化10]
からなる群から選択される、化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物。
[請求項9]
請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物と、
薬学的に許容される賦形剤と
を含む、医薬組成物。
[請求項10]
癌、疼痛、神経疾患、自己免疫疾患および炎症を治療するための薬物の調製における、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物の使用。
[請求項11]
請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物、若しくは請求項9に記載の医薬組成物を、有効量で投与することを含む、被験者において癌、疼痛、神経疾患、自己免疫疾患および炎症を治療する方法。
[請求項12]
癌、疼痛、神経疾患、自己免疫疾患および炎症を治療することに用いられる、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物。
Claims (13)
- 式(I)で表される:
A1は、CR1 であり;
A2は、CR2 であり;
A3は、CR3 であり;
A4は、CR4 であり;
ここで、R1、R2、R3およびR4は、独立して、H、ハロゲン、-CN、または-NO2 からなる群から選択され;
L1は、C(R1a)(R2a)であり;
L2は、C(R1b)(R2b)であり;
Xは、O、S、またはN(R1c)からなる群から選択され;
Yは、O、S、N(R1d)またはC(R1d)(R2d)からなる群から選択され;
Wは、O、S、またはN(R1e)からなる群から選択され;
Rは、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルからなる群から選択され;
mは、1、2、3、4または5から選択され;
nは、1、2または3から選択され;
ここで、
各R1aおよびR2aは、独立して、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルからなる群から選択され;或いは、R1a、R2aは、それらが連結している炭素原子とともにC3-7シクロアルキルを形成し;
各R1bおよびR2bは、独立して、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルからなる群から選択され;
R1c は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルからなる群から選択され;
各R1dおよびR2dは、独立して、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルからなる群から選択され;或いは、R1d、R2dは、それらが連結している炭素原子とともにC3-7シクロアルキルを形成し;
R1e は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルからなる群から選択され;
-(L2)n-W-の異なる原子上の置換基が連結して3~10員ヘテロシクリルを形成してもよい、
化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、または結晶多形。 - 式(III-1)または(III-2)で表される:
A1が、CR1 であり;
A4が、CR4 であり;
ここで、R1、R3およびR4が、独立して、H、ハロゲン、-CN、または-NO2 からなる群から選択され;
Xが、Oであり;
Yが、N(R1d)またはC(R1d)(R2d)から選択され;
Wが、OまたはNHから選択され;
mが、1、2または3から選択され;
各R1aおよびR2aが、独立して、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルからなる群から選択され;或いは、R1a、R2aが、それらが連結している炭素原子とともにC3-7シクロアルキルを形成し;
R1bが、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルからなる群から選択され;
ここで、
各R1dおよびR2dが、独立して、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルからなる群から選択され;或いは、R1d、R2dが、それらが連結している炭素原子とともにC3-7シクロアルキルを形成する、
請求項1に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、または結晶多形。 - 式(IV-1)または(IV-2)で表される:
R3が、H、ハロゲン、-CN、または-NO2 からなる群から選択され;
Xが、Oであり;
Yが、NH、CH2またはC(Me)(Me)から選択され;
mが、1、2または3から選択され;
各R1aおよびR2aが、独立して、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルからなる群から選択され;或いは、R1a、R2aが、それらが連結している炭素原子とともにC3-7シクロアルキルを形成し;
R1bが、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルからなる群から選択される、
請求項1または2に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、または結晶多形。 - R3がH、ハロゲン、-CNまたは-NO2から選択され;
XがOであり;
YがNH、CH2またはC(Me)(Me)から選択され;
mが1、2または3から選択され;
R1aおよびR2aは、独立して、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルからなる群から選択され;
R1bがC1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルから選択される、
請求項3に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、または結晶多形。 - R3が、H、ハロゲンから選択され;
XがOであり;
YがCH2またはC(Me)(Me)から選択され;
mが、1、2または3から選択され;
各R1aおよびR2aが、独立して、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルからなる群から選択され;
R1bがC1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルから選択される、
請求項4に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、または結晶多形。 - 式(I’)で表される:
A1が、CR1 であり;
A2が、CR2 であり;
A3が、CR3 であり;
A4が、CR4 であり;
ここで、R1、R2、R3およびR4が、独立して、H、ハロゲン、-CN、または-NO2 からなる群から選択され;
L1が、C(R1a)(R2a)であり;
Xが、O、S、またはN(R1c)から選択され;
Yが、O、S、N(R1d)またはC(R1d)(R2d)から選択され;
L3が、C(R1f)(R2f)であり;
L4が、C(R1g)(R2g)であり;
L5が、C(R1h)(R2h)であり;
Rが、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルからなる群から選択され;
mが、1、2、3、4または5から選択され;
nが、1、2または3から選択され;
ここで、
各R1aおよびR2aが、独立して、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルからなる群から選択され;或いは、R1a、R2aが、それらが連結している炭素原子とともにC3-7シクロアルキルを形成し;
各R1dおよびR2dが、独立して、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルからなる群から選択され;或いは、R1d、R2dが、それらが連結している炭素原子とともにC3-7シクロアルキルを形成し;
各R1fおよびR2fが、独立して、H、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルからなる群から選択され;
各R1gおよびR2gは、独立して、H、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルからなる群から選択され;
各R1hおよびR2hが、独立して、H、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルからなる群から選択される、
請求項1に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、または結晶多形。 - 式(III’-1)または(III’-2)で表される:
A1が、CR1 であり;
ここで、R1およびR3が、独立して、H、ハロゲン、-CN、または-NO2 からなる群から選択され;
Xが、Oであり;
Yが、CH2、またはCH(R1d)から選択され;
各R1aおよびR2aが、独立して、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルからなる群から選択され;或いは、R1a、R2aが、それらが連結している炭素原子とともにC3-7シクロアルキルを形成し;
R1d が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルからなる群から選択され;
各R1fおよびR2fが、独立して、H、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルからなる群から選択され;
mが、1、2または3から選択される、
請求項7に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、または結晶多形。 - R3が、H、またはハロゲンから選択され;
R1aおよびR2aが、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルからなる群から選択され;且つR1aおよびR2aが同時にHではない、
請求項9に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、または結晶多形。 - 請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、または結晶多形と、
薬学的に許容される賦形剤と
を含む、医薬組成物。 - 癌、疼痛、神経疾患、自己免疫疾患および炎症を治療するための薬物の調製における、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、または結晶多形の使用。
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