CN113045587A - 一种大环结构化合物的晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种大环结构化合物的晶型及其制备方法，本发明制备方法简单，可获得10种不同晶型，其中，晶型I稳定性优异，能良好地解决化合物A无定型在光照条件下易分解的问题，更适合用于制备临床药物，能更好地保证药物的安全性和有效性。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，特别是涉及一种大环结构化合物的晶型及其制备方法。
背景技术
NTRK基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别负责编码原肌凝蛋白受体激酶(TRK)家庭蛋白TRKA、TRKB和TRKC的合成。神经营养因子与TRK蛋白质结合后可诱导受体二聚体化、磷酸化并激活下游PI3K、RAS/MAPK/ERK和PLC-γ的信号级联通路。
TRK信号通路的改变，包括基因融合、蛋白过度表达或单核苷酸改变，已经被发现是许多肿瘤的致病原因，特别是NTRK基因的融合，是目前其中最明确的致癌原因，NTRK融合蛋白充当致癌驱动因子，促进癌细胞生长和存活，这一发现导致了NTRK基因融合作为癌症治疗的新靶点而出现。
2018年11月，在美国新上市了可有效治疗17种肿瘤，针对NTRK1/NTRK2/NTRK3融合的患者的第一代药物LOXO-101，然而一部分癌症患者会对第一代药物产生耐药性，TRK激酶的耐药突变是产生耐药的主要原因之一，因此需要开发出更多的能够克服第一代药物耐药性的有效药物。
本申请中的化合物A已被报道可用于治疗NTRK基因融合相关的肿瘤疾病，同时还具有抑制蛋白激酶的作用，有望成为新的可克服第一代药物耐药性的第二代药物应用于临床治疗中。倘若要制备成药物，化合物的稳定性是尤为重要的，这是药物安全性和有效性的保证，因此，研发更稳定的化合物晶型是非常有必要的。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种大环结构化合物的晶型，能够改善化合物的稳定性。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：
提供一种如式A所示化合物的晶型I，使用Cu-kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱中，至少包括位于8.8±0.2、9.9±0.2、13.1±0.2、14.9±0.2、17.7±0.2、19.8±0.2、21.6±0.2、23.3±0.2度2θ处的特征峰：
进一步地，所述X-射线粉末衍射图谱中还包括位于12.3±0.2、15.7±0.2、17.1±0.2、19.3±0.2、20.3±0.2、24.5±0.2、24.9±0.2、26.4±0.2、27.7±0.2、31.6±0.2度2θ处的特征峰。
进一步地以上所述晶型I，其特征在于所述X-射线粉末衍射图谱如图3所示。
进一步地，位于8.8±0.2、9.9±0.2、13.1±0.2、14.9±0.2、17.7±0.2、19.8±0.2、21.6±0.2、23.3±0.2度2θ处的特征峰的峰强度依次约为：16.8％、14.9％、77.4％、35.9％、13.1％、77.4％、100％、75.9％。
进一步地，位于12.3±0.2、15.7±0.2、17.1±0.2、19.3±0.2、20.3±0.2、24.5±0.2、24.9±0.2、26.4±0.2、27.7±0.2、31.6±0.2度2θ处的特征峰的峰强度依次约为：17.2％、34.5％、12.2％、73.6％、21.9％、14.2％、18.5％、12.9％、30.5％、14.2％
进一步地，所述晶型I的差示扫描量热分析中，在322℃±2℃有熔融吸热峰。
本发明还提供了上述晶型I的制备方法，包括如下内容：
将无定形化合物A与有机溶剂a混合，置于密封条件下68～80h；所述无定形化合物A：有机溶剂a的料液比为6～10mg/mL；所述有机溶剂a选自四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙酸异丙酯、异丙醚、乙醇、乙二醇二甲醚中的一种或几种。
进一步地，是置于密封条件下72h；所述无定形化合物A：有机溶剂的料液比为8mg/mL。
本发明还提供了上述晶型I的另一种制备方法，包括如下内容：
将无定形化合物A与有机溶剂b混合，搅拌40～55h；所述无定形化合物A：有机溶剂b的料液比为50～70mg/mL；所述有机溶剂b选自叔丁醇、***、异丙醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、碳酸二甲酯、环己烷、正庚烷、乙腈、乙二醇二甲醚中的一种。
进一步地，搅拌时间为48h，所述无定形化合物A：有机溶剂b的料液比为60mg/mL。
进一步地，上述的制备方法，均是在避光的条件下进行。
由于无定型的化合物A在光照下不稳定，易分解，因此在用无定型化合物A制备晶体的过程中，需在避光条件下使其尽量保持稳定，在本发明的具体实施例中，是通过将溶液置于棕色瓶中的方法实施。
本发明还提供了上述晶型I在制备TRK抑制剂和/或蛋白激酶抑制剂中的用途。
化合物A已被报道可作为TRK抑制剂，可用于治疗NTRK基因融合导致的肿瘤疾病，同时化合物A还被报道具有抑制蛋白激酶活性的效果，可用作蛋白激酶抑制剂，也可用于治疗TRK、蛋白激酶介导的相关疾病，因此，化合物A的晶型I也可用于制备治疗TRK、蛋白激酶介导的相关疾病的药物中，且晶型I的稳定性得到很好地提升，更适合应用在药品中。
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括上述的晶型I。
本发明还提供了一种如式A所示化合物的晶型II，使用Cu-kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱中，至少包括位于9.3±0.2、12.7±0.2、14.7±0.2、16.5±0.2、19.4±0.2、19.8±0.2、21.8±0.2、24.2±0.2度2θ处的特征峰。
进一步地，所述X-射线粉末衍射图谱中还包括位于12.4±0.2、18.9±0.2、23.2±0.2、25.5±0.2、26.0±0.2、28.6±0.2、30.3±0.2、32.8±0.2度2θ处的特征峰；
进一步地，所述晶型II的差示扫描量热分析中，在100±2℃、319±2℃有熔融吸热峰。
本发明还提供了一种如式A所示化合物的晶型III，使用Cu-kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱中，至少包括位于8.7±0.2、9.0±0.2、13.2±0.2、15.9±0.2、17.6±0.2、19.4±0.2、20.0±0.2、21.8±0.2、23.3±0.2度2θ处的特征峰。
进一步地，所述X-射线粉末衍射图谱中还包括位于10.0±0.2、12.4±0.2、15.1±0.2、17.3±0.2、17.8±0.2、19.6±0.2、19.7±0.2、24.5±0.2、25.1±0.2、26.6±0.2、27.9±0.2、31.7±0.2、32.7±0.2度2θ处的特征峰；
进一步地，所述晶型III的差示扫描量热分析中，在316±2℃有熔融吸热峰。
本发明还提供了一种如式A所示化合物的晶型IV，使用Cu-kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱中，至少包括位于8.7±0.2、9.0±0.2、13.2±0.2、15.9±0.2、17.6±0.2、19.4±0.2、20.0±0.2、21.8±0.2、23.3±0.2度2θ处的特征峰。
进一步地，所述X-射线粉末衍射图谱中还包括位于10.0±0.2、12.4±0.2、15.1±0.2、17.3±0.2、17.8±0.2、19.6±0.2、19.7±0.2、24.5±0.2、25.1±0.2、26.6±0.2、27.9±0.2、31.7±0.2、32.7±0.2度2θ处的特征峰；
进一步地，所述晶型IV的差示扫描量热分析中，在104±2℃、322±2℃有熔融吸热峰；
进一步地，所述晶型IV的热重分析中，在50～115±2℃持续失重，在104±2℃存在失重。
本发明还提供了一种如式A所示化合物的晶型V，使用Cu-kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱中，至少包括位于12.9±0.2、14.8±0.2、15.5±0.2、19.5±0.2、21.6±0.2、23.2±0.2度2θ处的特征峰。
进一步地，所述X-射线粉末衍射图谱中还包括位于8.6±0.2、9.8±0.2、14.5±0.2、15.0±0.2、19.0±0.2、20.0±0.2、21.9±0.2、24.4±0.2、26.5±0.2、27.5±0.2、32.1±0.2度2θ处的特征峰；
进一步地，所述晶型V的差示扫描量热分析中，在322±2℃有熔融吸热峰。
本发明还提供了一种如式A所示化合物的晶型VI，使用Cu-kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱中，至少包括位于7.4±0.2、9.4±0.2、9.9±0.2、13.0±0.2、15.4±0.2、18.1±0.2、23.7±0.2度2θ处的特征峰。
进一步地，所述X-射线粉末衍射图谱中还包括位于11.8±0.2、17.1±0.2、18.9±0.2、19.7±0.2、21.4±0.2、22.0±0.2、25.7±0.2、27.9±0.2、30.6±0.2度2θ处的特征峰；
进一步地，所述晶型VI的差示扫描量热分析中，在131±2℃和322±2℃有熔融吸热峰；
进一步地，所述晶型VI的热重分析中，在50～160±2℃持续失重，在131±2℃存在失重。
本发明还提供了一种如式A所示化合物的晶型VII，使用Cu-kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱中，至少包括位于5.6±0.2、6.7±0.2、7.3±0.2、11.2±0.2、13.4±0.2、15.6±0.2、19.0±0.2、20.7±0.2、25.2±0.2度2θ处的特征峰。
进一步地，所述X-射线粉末衍射图谱中还包括位于14.1±0.2、14.6±0.2、16.1±0.2、16.4±0.2、18.0±0.2、19.9±0.2、24.2±0.2、26.8±0.2、27.5±0.2、29.2±0.2、30.0±0.2、32.5±0.2度2θ处的特征峰；
进一步地，所述晶型VII的差示扫描量热分析中，在323±2℃有熔融吸热峰。
本发明还提供一种如式A所示化合物的晶型VIII，使用Cu-kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱中，至少包括位于8.8±0.2、9.7±0.2、10.3±0.2、17.1±0.2、18.4±0.2、7±0.2、21.7±0.2、27.5±0.2度2θ处的特征峰。
进一步地，所述X-射线粉末衍射图谱中还包括位于7.0±0.2、10.7±0.2、13.6±0.2、14.6±0.2、15.3±0.2、15.8±0.2、16.2±0.2、17.7±0.2、19.5±0.2、21.0±0.2、23.0±0.2、23.7±0.2、24.9±0.2、28.9±0.2度2θ处的特征峰；
进一步地，所述晶型VIII的差示扫描量热分析中，在103±2℃和323±2℃有熔融吸热峰；
进一步地，所述晶型VIII的热重分析中，在103±2℃存在失重。
本发明还提供了一种如式A所示化合物的晶型IX，使用Cu-kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱中，至少包括位于6.9±0.2、7.7±0.2、8.3±0.2、10.9±0.2、17.1±0.2、18.8±0.2、21.8±0.2、24.3±0.2度2θ处的特征峰。
进一步地，所述X-射线粉末衍射图谱中还包括位于8.9±0.2、11.6±0.2、12.7±0.2、13.2±0.2、14.7±0.2、18.1±0.2、19.5±0.2、20.8±0.2、21.3±0.2、22.3±0.2、24.8±0.2、25.4±0.2、26.5±0.2、27.3±0.2、28.3±0.2、29.1±0.2、30.1±0.2、31.3±0.2度2θ处的特征峰；
进一步地，所述晶型IX的差示扫描量热分析中，在52±2℃和322±2℃有熔融吸热峰；
进一步地，所述晶型IX的热重分析中，在51.7±2℃存在失重。
本发明还提供了一种如式A所示化合物的晶型X，使用Cu-kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱中，至少包括位于9.1±0.2、11.5±0.2、14.5±0.2、18.8±0.2、22.1±0.2、23.8±0.2度2θ处的特征峰。
进一步地，所述X-射线粉末衍射图谱中还包括位于10.7±0.2、18.3±0.2、19.7±0.2、21.7±0.2、22.7±0.2、24.7±0.2、28.1±0.2、29.1±0.2、30.3±0.2度2θ处的特征峰；
进一步地，所述晶型X的差示扫描量热分析中，在53±2℃、119±2℃和322±2℃有熔融吸热峰；
进一步地，所述晶型X的热重分析中，在119±2℃存在失重。
本发明的有益效果是：
本发明提供了化合物A的多种晶型，制备方法简单易行，其中，晶型I较无定形具有更好的稳定性，能良好地解决化合物A无定型在光照条件下易分解的问题，更适合用于制备临床药物，能更好的保证药物的安全性和有效性。
附图说明
图1是本发明化合物A无定型的XRPD检测图；
图2是本发明化合物A无定型的DSC/TGA检测图；
图3是本发明晶型I的XRPD检测图；
图4是本发明晶型I的DSC/TGA检测图；
图5是本发明晶型II的XRPD检测图；
图6是本发明晶型II的DSC/TGA检测图；
图7是本发明晶型III的XRPD检测图；
图8是本发明晶型III的DSC/TGA检测图；
图9是本发明晶型IV的XRPD检测图；
图10是本发明晶型IV的DSC/TGA检测图；
图11是本发明晶型V的XRPD检测图；
图12是本发明晶型V的DSC/TGA检测图；
图13是本发明晶型VI的XRPD检测图；
图14是本发明晶型VI的DSC/TGA检测图；
图15是本发明晶型VII的XRPD检测图；
图16是本发明晶型VII的DSC/TGA检测图；
图17是本发明晶型VIII的XRPD检测图；
图18是本发明晶型VIII的DSC/TGA检测图；
图19是本发明晶型IX的XRPD检测图；
图20是本发明晶型IX的DSC/TGA检测图；
图21是本发明晶型X的XRPD检测图；
图22是本发明晶型X的DSC/TGA检测图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明中X-射线粉末衍射(XRPD)分析采用丹东浩元DX-2700BH，Cu靶照射。本发明中同步热分析仪(TGA/DSC)分析仪器为Mettler-ToledoTGA/DSC3+。仪器的升温速率为10K/min。
实施例1制备无定型
将5g化合物A溶解在50ml～80ml的DCM和MeOH的混合溶剂(V：V＝4：6～6：4)后，在45℃水浴中减压浓缩。得半透明固体。所得XRPD检测结果(图1)为无定型。DSC/TGA检测结果(图2)显示，在170±2℃左右出现放热峰，在322±2℃出现吸热峰。
实施例2制备晶型I
取20mg无定型化合物A，置于棕色小玻璃瓶中，再将棕色小瓶置于较大的无色玻璃瓶中，并在无色玻璃瓶中加入2.5ml有机溶剂a中，密封后静置72h。得到粉末状固体。XRPD检测结果如图3和表1。DSC/TGA图谱显示(图4)，晶型I在322±2℃(onset)出现吸热峰，样品开始融化。
本实施例的有机溶剂a采用了四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙酸异丙酯、异丙醚、乙醇、乙二醇二甲醚中的一种或几种，均得到了相同的晶型，将该晶型定义为晶型I。
表1
实施例3制备晶型I
取30mg无定型化合物A，置于棕色玻璃瓶中，并在玻璃瓶中加入0.5ml单一的有机溶剂b，分散无定型化合物A，密封下室温搅拌48h，得到粉末状固体。XRPD检测结果显示与实施例2相同，为晶型I。
本实施例采用的有机溶剂b选自叔丁醇、***、异丙醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、碳酸二甲酯、环己烷、正庚烷、乙腈、乙二醇二甲醚中的任意一种，均能得到化合物A的晶型I。
实施例4制备晶型II
取20mg化合物A，置于棕色玻璃瓶中，并在玻璃瓶中加入适量的二氯甲烷溶解澄清，敞口，静置，缓慢挥发，得晶状固体。XRPD检测结果如图5和表2，定义为晶型II。DSC/TGA图谱显示(图6)，晶型II在100±2℃(onset)和319±2℃(onset)出现吸热峰，在第一个吸热峰阶段失重约11.8％，通过计算得晶型II为半溶剂合物。
表2
特征峰：9.3±0.2°；12.7±0.2°；14.7±0.2°；16.5±0.2°；19.4±0.2°；19.8±0.2°；21.8±0.2°；24.2±0.2°；
优选特征峰还包括：12.4±0.2°；18.9±0.2°；23.2±0.2°；25.5±0.2°；26.0±0.2°；28.6±0.2°；30.3±0.2°；32.8±0.2°；
实施例5制备晶型III
取20mg化合物A，置于棕色玻璃瓶中，并在玻璃瓶中加入适量的氯仿溶解澄清，敞口，静置，缓慢挥发，得晶状固体。XRPD检测结果如图7和表3，定义为晶型III。DSC/TGA图谱(图8)显示，晶型III在316±2℃(onset)出现吸热峰；100℃前无明显失重。
表3
特征峰：8.7±0.2°；9.0±0.2°；13.2±0.2°；15.9±0.2°；17.6±0.2°；19.4±0.2°；20.0±0.2°；21.8±0.2°；23.3±0.2°；
优选特征峰还包括：10.0±0.2°；12.4±0.2°；15.1±0.2°；17.3±0.2°；17.8±0.2°；19.6±0.2°；19.7±0.2°；24.5±0.2°；25.1±0.2°；26.6±0.2°；27.9±0.2°；31.7±0.2°；32.7±0.2°。
实施例6制备晶型IV
取20mg化合物A，置于棕色玻璃瓶中，并在玻璃瓶中加入1.0ml四氢呋喃溶解澄清，敞口，静置，缓慢挥发，得晶状固体。XRPD检测结果如图9和表4，定义为晶型IV。DSC/TGA图谱(图10)显示，晶型IV在104±2℃(onset)和322±2℃(onset)出现吸热峰；在50～115±2℃出现持续失重，其中在104±2℃存在明显失重，失重约8％，通过计算晶型IV为半溶剂合物。
表4
特征峰：5.0±0.2°；6.1±0.2°；9.9±0.2°；10.9±0.2°；13.6±0.2°；15.6±0.2°；19.7±0.2°；21.8±0.2°；
优选特征峰还包括：7.9±0.2°；9.6±0.2°；11.5±0.2°；14.4±0.2°；15.0±0.2°；17.4±0.2°；18.5±0.2°；21.0±0.2°；23.1±0.2°；23.4±0.2°；25.2±0.2°；27.6±0.2°；28.3±0.2°；29.2±0.2°。
实施例7制备晶型V
取20mg化合物A，置于棕色玻璃瓶中，并在玻璃瓶中加入0.5ml甲醇，溶解澄清，敞口、静置，缓慢挥发，得晶状固体。XRPD检测结果如图11和表5，定义为晶型V。DSC/TGA图谱(图12)显示，晶型V在322±2℃(onset)出现吸热峰，样品开始融化。
表5
特征峰：12.9±0.2°；14.8±0.2°；15.5±0.2°；19.5±0.2°；21.6±0.2°；23.2±0.2°；
优选特征峰还包括：8.6±0.2°；9.8±0.2°；14.5±0.2°；15.0±0.2°；19.0±0.2°；20.0±0.2°；21.9±0.2°；24.4±0.2°；26.5±0.2°；27.5±0.2°；32.1±0.2°。
实施例8制备晶型VI
取20mg化合物A，置于棕色玻璃瓶中，并在玻璃瓶中加入0.7ml丙酮，溶解澄清，敞口、静置，缓慢挥发，得晶状固体。XRPD检测结果如图13和表6，定义为晶型VI。DSC/TGA图谱(图14.)显示，晶型VI在131±2℃(onset)和322±2℃(onset)出现吸热峰、171℃存在出现放热峰；在50～160±2℃出现持续失重，其中在131±2℃存在明显失重。
表6
特征峰：7.4±0.2°；9.4±0.2°；9.9±0.2°；13.0±0.2°；15.4±0.2°；18.1±0.2°；23.7±0.2°；
优选特征峰还包括：11.8±0.2°；17.1±0.2°；18.9±0.2°；19.7±0.2°；21.4±0.2°；22.0±0.2°；25.7±0.2°；27.9±0.2°；30.6±0.2°。
实施例9制备晶型VI
取40mg无定型化合物A(或晶型I)，置于棕色玻璃瓶中，并在玻璃瓶中加入0.5ml丙酮，分散无定型，密封下室温搅拌48h，得到粉末状固体。XRPD检测结果显示与实施例8相同，为晶型VI。
实施例10制备晶型VII
取20mg化合物A，置于棕色玻璃瓶中，并在玻璃瓶中加入2.5ml丁酮，溶解澄清，敞口、静置，缓慢挥发，得晶状固体。XRPD检测结果如图15和表7，定义为晶型VII。DSC/TGA图谱(图16)显示，晶型VII在323±2℃(onset)出现吸热峰，样品开始融化；样品在100℃前无明显失重。
表7
特征峰：5.6±0.2°；6.7±0.2°；7.3±0.2°；11.2±0.2°；13.4±0.2°；15.6±0.2°；19.0±0.2°；20.7±0.2°；25.2±0.2°；
优选特征峰还包括：14.1±0.2°；14.6±0.2°；16.1±0.2°；16.4±0.2°；18.0±0.2°；19.9±0.2°；24.2±0.2°；26.8±0.2°；27.5±0.2°；29.2±0.2°；30.0±0.2°；32.5±0.2°。
实施例11制备晶型VII
取30mg无定型化合物A(或晶型I)，置于棕色玻璃瓶中，并在玻璃瓶中加入0.5ml丁酮，分散无定型，密封下室温搅拌48h，得到粉末状固体。XRPD检测结果显示与实施例10相同，为晶型VI。
实施例12制备晶型VIII
取30mg无定型化合物A，置于棕色玻璃瓶中，并在玻璃瓶中加入0.5ml甲叔醚，分散无定型，密封下室温搅拌48h，得到粉末状固体。XRPD检测结果如图17和表8，定义为晶型VIII。DSC/TGA图谱(图18)显示，晶型VIII在103±2℃(onset)、323±2℃(onset)分别出现吸热峰；在100℃前几乎无失重，在103±2℃失重约9％。
表8
特征峰：8.8±0.2°；9.7±0.2°；10.3±0.2°；17.1±0.2°；18.4±0.2°；7±0.2°；21.7±0.2°；27.5±0.2°；
优选特征峰还包括：7.0±0.2°；10.7±0.2°；13.6±0.2°；14.6±0.2°；15.3±0.2°；15.8±0.2°；16.2±0.2°；17.7±0.2°；19.5±0.2°；21.0±0.2°；23.0±0.2°；23.7±0.2°；24.9±0.2°；28.9±0.2°。
实施例13制备晶型IX
取30mg无定型化合物A，置于棕色玻璃瓶中，并在玻璃瓶中加入0.5ml水，分散无定型，密封下室温搅拌72h，得到粉末状固体。XRPD检测结果如图19和表9，定义为晶型IX。DSC/TGA表征结果(图20)显示：晶型IX在52±2℃(onset)和322±2℃(onset)存在两个吸热峰，在51.7℃左右开始失重约4.2％(约1eq)；同时在第一个吸热峰后面存在两个连续放热峰。
表9
特征峰：6.9±0.2°；7.7±0.2°；8.3±0.2°；10.9±0.2°；17.1±0.2°；18.8±0.2°；21.8±0.2°；24.3±0.2°；
优选特征峰还包括：8.9±0.2°；11.6±0.2°；12.7±0.2°；13.2±0.2°；14.7±0.2°；18.1±0.2°；19.5±0.2°；20.8±0.2°；21.3±0.2°；22.3±0.2°；24.8±0.2°；25.4±0.2°；26.5±0.2°；27.3±0.2°；28.3±0.2°；29.1±0.2°；30.1±0.2°；31.3±0.2°。
实施例14制备晶型X
取35mg无定型化合物A，置于棕色玻璃瓶中，并在玻璃瓶中加入0.4ml二氧六环，分散无定型，密封下室温搅拌72h，得到粉末状固体。XRPD检测结果如图21和表10，定义为晶型X。DSC/TGA图谱(图22.)显示，晶型X在53±2℃(onset)、119±2℃(onset)、322±2℃(onset)出现吸热峰；晶型X在119±2℃有明显失重。
表10
特征峰：9.1±0.2°；11.5±0.2°；14.5±0.2°；18.8±0.2°；22.1±0.2°；23.8±0.2°；
优选特征峰还包括：10.7±0.2°；18.3±0.2°；19.7±0.2°；21.7±0.2°；22.7±0.2°；24.7±0.2°；28.1±0.2°；29.1±0.2°；30.3±0.2°。
实施例15
本发明的晶型与无定形的稳定性比较：
表11无定型稳定性效果数据
表12晶型I稳定性效果数据
通过表11和表12的数据对比可知，本发明晶型I稳定性在所有条件下都优于无定型，无定型在光照下出现明显降解，本发明晶型I在光照、较高温度或高湿度的情况下，均能够保持稳定。
表13化合物A主要杂质变化
表13的数据说明，在光照条件下，化合物A无定型的杂质含量明显增加，而晶型I的杂质含量基本保持稳定，进一步验证了本发明晶型I的稳定型更好。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (18)
1.一种如式A所示化合物的晶型I，其特征在于，使用Cu-kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱中，至少包括位于8.8±0.2、9.9±0.2、13.1±0.2、14.9±0.2、17.7±0.2、19.8±0.2、21.6±0.2、23.3±0.2度2θ处的特征峰：
2.根据权利要求1所述的晶型I，其特征在于，所述X-射线粉末衍射图谱中还包括位于12.3±0.2、15.7±0.2、17.1±0.2、19.3±0.2、20.3±0.2、24.5±0.2、24.9±0.2、26.4±0.2、27.7±0.2、31.6±0.2度2θ处的特征峰。
3.据权利要求1或2所述的晶型I，其特征在于所述X-射线粉末衍射图谱如图3所示。
4.根据权利要求1～3任一项所述的晶型I，其特征在于，所述晶型I的差示扫描量热分析中，在322℃±2℃有熔融吸热峰。
5.权利要求1～4任一项所述的晶型I的制备方法，其特征在于，包括如下内容：
将无定形化合物A与有机溶剂a混合，置于密封条件下68～80h；所述无定形化合物A：有机溶剂a的料液比为6～10mg/mL；所述有机溶剂a选自四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙酸异丙酯、异丙醚、乙醇、乙二醇二甲醚中的一种或几种。
进一步地，是置于密封条件下72h；所述无定形化合物A：有机溶剂的料液比为8mg/mL。
6.权利要求1～4任一项所述的晶型I的制备方法，其特征在于，包括如下内容：将无定形化合物A与有机溶剂b混合，搅拌40～55h；所述无定形化合物A：有机溶剂b的料液比为50～70mg/mL；所述有机溶剂b选自叔丁醇、***、异丙醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、碳酸二甲酯、环己烷、正庚烷、乙腈、乙二醇二甲醚中的一种。
进一步地，搅拌时间为48h，所述无定形化合物A：有机溶剂b的料液比为60mg/mL。
7.根据权利要求5～6任一项所述的制备方法，其特征在于，在避光的条件下进行。
8.权利要求1～4任一项所述的晶型I在制备TRK抑制剂和/或蛋白激酶抑制剂中的用途。
9.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1～4任一项所述的晶型I。
10.一种如式A所示化合物的晶型II，其特征在于，使用Cu-kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱中，至少包括位于9.3±0.2、12.7±0.2、14.7±0.2、16.5±0.2、19.4±0.2、19.8±0.2、21.8±0.2、24.2±0.2度2θ处的特征峰：
进一步地，所述X-射线粉末衍射图谱中还包括位于12.4±0.2、18.9±0.2、23.2±0.2、25.5±0.2、26.0±0.2、28.6±0.2、30.3±0.2、32.8±0.2度2θ处的特征峰；
进一步地，所述晶型II的差示扫描量热分析中，在100±2℃、319±2℃有熔融吸热峰。
11.一种如式A所示化合物的晶型III，其特征在于，使用Cu-kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱中，至少包括位于8.7±0.2、9.0±0.2、13.2±0.2、15.9±0.2、17.6±0.2、19.4±0.2、20.0±0.2、21.8±0.2、23.3±0.2度2θ处的特征峰：
进一步地，所述X-射线粉末衍射图谱中还包括位于10.0±0.2、12.4±0.2、15.1±0.2、17.3±0.2、17.8±0.2、19.6±0.2、19.7±0.2、24.5±0.2、25.1±0.2、26.6±0.2、27.9±0.2、31.7±0.2、32.7±0.2度2θ处的特征峰；
进一步地，所述晶型III的差示扫描量热分析中，在316±2℃有熔融吸热峰。
12.一种如式A所示化合物的晶型IV，其特征在于，使用Cu-kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱中，至少包括位于8.7±0.2、9.0±0.2、13.2±0.2、15.9±0.2、17.6±0.2、19.4±0.2、20.0±0.2、21.8±0.2、23.3±0.2度2θ处的特征峰：
进一步地，所述X-射线粉末衍射图谱中还包括位于10.0±0.2、12.4±0.2、15.1±0.2、17.3±0.2、17.8±0.2、19.6±0.2、19.7±0.2、24.5±0.2、25.1±0.2、26.6±0.2、27.9±0.2、31.7±0.2、32.7±0.2度2θ处的特征峰；
进一步地，所述晶型IV的差示扫描量热分析中，在104±2℃、322±2℃有熔融吸热峰；
进一步地，所述晶型IV的热重分析中，在50～115±2℃持续失重，在104±2℃存在失重。
13.一种如式A所示化合物的晶型V，其特征在于，使用Cu-kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱中，至少包括位于12.9±0.2、14.8±0.2、15.5±0.2、19.5±0.2、21.6±0.2、23.2±0.2度2θ处的特征峰：
进一步地，所述X-射线粉末衍射图谱中还包括位于8.6±0.2、9.8±0.2、14.5±0.2、15.0±0.2、19.0±0.2、20.0±0.2、21.9±0.2、24.4±0.2、26.5±0.2、27.5±0.2、32.1±0.2度2θ处的特征峰；
进一步地，所述晶型V的差示扫描量热分析中，在322±2℃有熔融吸热峰。
14.一种如式A所示化合物的晶型VI，其特征在于，使用Cu-kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱中，至少包括位于7.4±0.2、9.4±0.2、9.9±0.2、13.0±0.2、15.4±0.2、18.1±0.2、23.7±0.2度2θ处的特征峰：
进一步地，所述X-射线粉末衍射图谱中还包括位于11.8±0.2、17.1±0.2、18.9±0.2、19.7±0.2、21.4±0.2、22.0±0.2、25.7±0.2、27.9±0.2、30.6±0.2度2θ处的特征峰；
进一步地，所述晶型VI的差示扫描量热分析中，在131±2℃和322±2℃有熔融吸热峰；
进一步地，所述晶型VI的热重分析中，在50～160±2℃持续失重，在131±2℃存在失重。
15.一种如式A所示化合物的晶型VII，其特征在于，使用Cu-kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱中，至少包括位于5.6±0.2、6.7±0.2、7.3±0.2、11.2±0.2、13.4±0.2、15.6±0.2、19.0±0.2、20.7±0.2、25.2±0.2度2θ处的特征峰：
进一步地，所述X-射线粉末衍射图谱中还包括位于14.1±0.2、14.6±0.2、16.1±0.2、16.4±0.2、18.0±0.2、19.9±0.2、24.2±0.2、26.8±0.2、27.5±0.2、29.2±0.2、30.0±0.2、32.5±0.2度2θ处的特征峰；
进一步地，所述晶型VII的差示扫描量热分析中，在323±2℃有熔融吸热峰。
16.一种如式A所示化合物的晶型VIII，其特征在于，使用Cu-kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱中，至少包括位于8.8±0.2、9.7±0.2、10.3±0.2、17.1±0.2、18.4±0.2、7±0.2、21.7±0.2、27.5±0.2度2θ处的特征峰：
进一步地，所述X-射线粉末衍射图谱中还包括位于7.0±0.2、10.7±0.2、13.6±0.2、14.6±0.2、15.3±0.2、15.8±0.2、16.2±0.2、17.7±0.2、19.5±0.2、21.0±0.2、23.0±0.2、23.7±0.2、24.9±0.2、28.9±0.2度2θ处的特征峰；
进一步地，所述晶型VIII的差示扫描量热分析中，在103±2℃和323±2℃有熔融吸热峰；
进一步地，所述晶型VIII的热重分析中，在103±2℃存在失重。
17.一种如式A所示化合物的晶型IX，其特征在于，使用Cu-kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱中，至少包括位于6.9±0.2、7.7±0.2、8.3±0.2、10.9±0.2、17.1±0.2、18.8±0.2、21.8±0.2、24.3±0.2度2θ处的特征峰：
进一步地，所述X-射线粉末衍射图谱中还包括位于8.9±0.2、11.6±0.2、12.7±0.2、13.2±0.2、14.7±0.2、18.1±0.2、19.5±0.2、20.8±0.2、21.3±0.2、22.3±0.2、24.8±0.2、25.4±0.2、26.5±0.2、27.3±0.2、28.3±0.2、29.1±0.2、30.1±0.2、31.3±0.2度2θ处的特征峰；
进一步地，所述晶型IX的差示扫描量热分析中，在52±2℃和322±2℃有熔融吸热峰；
进一步地，所述晶型IX的热重分析中，在51.7±2℃存在失重。
18.一种如式A所示化合物的晶型X，其特征在于，使用Cu-kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱中，至少包括位于9.1±0.2、11.5±0.2、14.5±0.2、18.8±0.2、22.1±0.2、23.8±0.2度2θ处的特征峰：
进一步地，所述X-射线粉末衍射图谱中还包括位于10.7±0.2、18.3±0.2、19.7±0.2、21.7±0.2、22.7±0.2、24.7±0.2、28.1±0.2、29.1±0.2、30.3±0.2度2θ处的特征峰；
进一步地，所述晶型X的差示扫描量热分析中，在53±2℃、119±2℃和322±2℃有熔融吸热峰；
进一步地，所述晶型X的热重分析中，在119±2℃存在失重。
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