KR102121680B1 - 설파메이트 유도체 화합물, 이의 제조 방법 및 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 설파메이트 유도체 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로서 함유하는 CNS 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 설파메이트 유도체 화합물을 CNS 질환의 치료 또는 예방이 필요한 개체에 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 CNS 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 유효성분으로서 CNS 질환 및/또는 통증을 치료 또는 예방하기 위한 설파메이트 유도체 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 간질 및/또는 통증과 같은 CNS 질환의 치료 또는 예방이 필요한 대상에 설파메이트 유도체 화합물을 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 CNS 질환 및/또는 통증을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
중추신경계(이하 “CNS”라고 함) 질환은 현재 많은 지역의 인구와 관련이 있다. 특히 노인 인구의 증가에 따라, 환자의 수가 지속적으로 증가하고 있다.
CNS 질환은 신경학적 질환의 한 종류이다. CNS 질환은 약물에 의해 유도될 수 있고; 유전적 소인, 감염 또는 외상에 의한 것일 수도 있으며; 병인(etiology)을 모를 수도 있다. CNS 질환은 신경정신적 장애, 신경학적 질환, 및 정신 질환을 포함하며; 신경퇴행성 질환, 행동 장애, 인지 장애, 및 인지영향장애(cognitive affective disorder)를 포함한다. 임상적 증상이 CNS 기능장애에 의한 것인 몇몇 CNS 질환이 있다(즉, 부적절한 정도의 신경전달물질 분비, 신경전달물질 수용체의 부적절한 특성 및/또는 신경전달물질 및 신경전달물질 수용체 간의 부적절한 반응에 의해 야기되는 질환). 여러 CNS 질환은 콜린, 도파민, 노르에피네프린 및/또는 세로토닌의 결여에 의한 것일 수 있다. 상대적으로 흔한 CNS 질환은 통증, 간질 또는 간질 관련 증후군, 소아 간질 또는 소아 간질 관련 증후군, 기억 초로성 치매(memory pre-senile dementia)(초기 발병 알츠하이머병), 노인성 치매(알츠하이머 유형의 치매), 미세경색치매(micro-infarct dementia), AIDS-관련 치매, 크로이츠펠트 야콥병(Creutzfeld-Jakob disease), 픽병(Pick's disease), 파킨슨병을 포함한 파킨슨증, 루이소체 치매(Lewy body dementia), 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 헌팅턴 무도병(Huntington's chorea), 지연운동장애(tardive dyskinesia), 운동과다증(hyperkinesia), 조증(mania), 주위력결핍증, 불안증, 난독증, 정신분열증, 우울증, 강박신경증(obsessive-compulsive disorder), 및 뚜렛 증후군(Tourette's syndrome)을 포함하거나 이들을 동반한다.
특히, 간질은 가장 일반적인 CNS 질환으로, 전 세계 인구의 약 1%에서 발생하고 있다. 간질이란 인간이 만성적인 기저 프로세스에 의해 재발성 발작을 갖는 증상을 말한다. 간질의 종류 및 원인이 다양하기 때문에, 간질은 하나의 독립된 질환이라 하기보다는 오히려 임상적인 현상을 가리킨다. 2회 이상의 이유없는 경련(unprovoked seizures)으로서의 간질의 정의에 따르면, 간질의 발생률은 1000명당 5 내지 10명으로 추정된다. 발작 환자의 진단 및 치료의 필수 단계는 발생한 발작의 유형을 결정하는 것이다. 다양한 카테고리의 발작을 구별하는 주된 특징은 발작 활성이 부분적인지 전신적인지 또는 분류되지 않은 것인지의 여부이다.
일반 인구에 대하여, 일생에서 이 질환의 발병 가능성은 3-5%이며, 매년 대략 100,000명당 20-70명의 새로운 사례가 진단되고 있다. 오래 전부터 사용되어 온 항간질 약물(AED)인 페니토인, 카바마제핀, 클로나제팜, 에토숙시미드, 발프로산 및 바비투레이트가 광범위하게 처방되고 있지만, 다양한 부작용이 나타나고 있다. 또한, 현재 상용 가능한 치료제에 대해 내성이 생긴 유의한 환자군(20-30%)이 있다. 1989년 이래로 펠바메이트, 가바펜틴, 라모트리진, 옥스카바제핀, 티아가빈, 토피라메이트, 비가바트린, 조니사미드 및 레베티라세탐을 포함하는 다수의 새로운 약물이 출시되고 있다. 새로운 AED가 개선된 효능 및 부작용 측면을 보이나, 약 30%의 간질 환자는 여전히 치료되지 못하고 있다. 이에 따라 개선된 약물의 필요성이 확실히 존재한다.
통증은 환자들이 의학적 치료를 찾는 가장 흔한 이유 중 하나이고 그 결과, 통증은 해마다 엄청난 수의 업무적 손실을 가져온다.
통증은 발가락을 찧거나, 손가락을 데이거나, 베인 곳에 알코올을 바르거나, 팔꿈치 척골의 위쪽을 부딪치는 것과 같은 강한 자극 또는 손상 자극에 의해 종종 유발되는 불쾌한 느낌이다. 국제통증연구학회에서 널리 사용되는 통증의 정의로 "통증은 실제 또는 잠재적인 조직 손상 또는 그러한 손상과 관련된 불쾌한 감각 및 감정적 경험"이라고 명시한다. 통증은 개인이 손상 받은 상황으로부터 손상이 치유되는 동안 손상된 신체 일부를 보호하고, 앞으로 유사한 경험을 벗어나도록 동기를 부여한다. 대부분 통증은 통증 자극이 제거되고 신체가 치유되면 즉시 완화되지만, 때때로 자극이 사라지고 신체의 분명한 치유에도 불구하고 통증이 지속되며; 때때로 어떠한 감지 가능한 자극이나 손상 또는 질병이 없는 상태에서 통증이 발생하기도 한다.
통증은 의사 상담의 가장 흔한 이유이다. 통증은 많은 의료 상황에서 주요한 증상이고, 사람의 삶의 질과 일상생활에 중요한 영향을 미칠 수 있다. 심리적 요인, 예컨대, 사회적 지지, 최면 암시, 흥분 또는 기분전환이 통증의 강도나 불쾌함을 상당하게 조절할 수 있다.
1994년에, 만성적 통증에 대한 보다 유용한 시스템의 요구에 대응하여, 국제통증연구학회(IASP)는 통증을 구체적인 특성에 따라 분류하였다: (1) 연관된 신체 부위(예를 들어, 복부, 하지), (2) 통증을 유발할 수 있는 기능장애 시스템(예를 들어, 신경, 위장) (3) 발생 기간 및 패턴 (4) 발병 이후 강도 및 시간, 및 (5) 병인.
클리포드 J. 울프(Clifford J. Woolf)와 다른 사람들은 상기 시스템이 연구와 치료에 부적절하다고 비판한다. 울프(Woolf)에 따르면, 통증은 3가지 분류로 나누어진다: 통각수용기성 통증(nociceptive pain)(하기 참조), 조직 손상 및 면역 세포의 침윤(infiltration)과 관련된 염증성 통증(inflammatory pain) 및 신경계의 손상 또는 이의 비정상적 기능에 의해 유발되는 질병 상태인 병적 통증(pathological pain)(기능장애 통증, 과민성 대장 증후군, 긴장성 두통).
통각수용기성 통증에서, 통각수용기(nociceptor)라고 불리는 감각 신경 말단의 자극이 통증 감각을 유발한다. 이러한 통증은 종종 부상 또는 수술 이후에 나타난다. 통증 신호는 통각수용기에 의해 뇌로 전달된다. 종종 통증은 국지적이고, 지속적이고, 쑤시거나(aching) 욱신(throbbing)거리는 특징이 있다. 조직이 손상되면 조직은 통증을 치유하고 대개 해소한다. 오피오이드(opioid)를 이용한 치료는 통각수용기성 통증을 해소할 수 있다. 심인성 통증(Psychogenic pain)은 심리적 요인과 관련된 통증 장애이다. 정신적 또는 감정적 문제의 몇 가지 유형이 통증을 유발할 수 있다. 이는 또한 통증을 증대시키거나 연장시킬 수 있다. 복부 통증은 심인성 통증의 가장 일반적인 유형 중 하나이다. 이러한 통증 장애를 갖는 사람들은 실제적으로 실제 통증을 느낀다. 진단은 통증의 모든 물리적 원인이 배제되었을 때 이루어진다.
신경병성 통증(Neuropathic pain)은 신경, 척수 또는 뇌의 비정상에 의해 유발되고, 인구의 1% 이상 만연되어 있는 것으로 추정되는 비악성(non-malignant) 통증의 만성적 유형이다. 신경병성 통증을 앓고 있는 환자에게 통증 완화를 최적화하는 것은 환자가 자신의 삶을 다시 되찾도록 도와주는데 결정적이다. 신경병성 통증의 가장 흔한 원인은 신경의 부상 또는 기능장애이다. 말초 신경 또는 척수부터 내려오는 신경의 부상 또는 기능장애는 결과적으로 통증을 일으키는 척수에서 신경 자극(nerve impulse)의 탈억제(disinhibition)를 야기한다. 또한, 신경병성 통증은 척수 손상 및 다발성 경화증과 같은 조건에서 말초보다는 중추매개일 수 있다.
그러므로, 신경병성 통증은 2가지 분류로 더욱 구분될 수 있다: 말초 또는 중추 신경계에 영향을 받는지에 따른 말초 신경병성 통증 및 중추 신경병성 통증.
통증의 부적절한 치료는 외과 병동, 집중 치료실, 응급실, 일반 진료, 모든 형태의 만성 통증 관리, 임종 관리에 만연되어 있다. 이러한 방치는 신생아에서부터 나이든 노인에 이르기까지 모든 연령대에 퍼져있다. 아프리카계 및 히스패닉계 미국인들은 다른 사람들보다 의사에 의해 불필요한 고통을 받고 있으며; 여성의 통증은 남성의 통증에 비해 충분한 치료가 이루어지지 않을 가능성이 높다. 그러므로, 통증의 치료 또는 완화를 위한 치료 방법의 개발이 필요한 실정이다.
본 발명자들은 CNS 질환 및/또는 통증을 효과적으로 치료할 수 있는 우수한 활성을 가지면서도 낮은 독성을 가지는 신규한 약물을 개발하기 위한 집중적인 연구를 수행하였다. 그 결과, 본 발명자들은 화학식 I로 나타내어지는 설파메이트 유도체가 크게 향상된 항-간질 활성을 가지면서 함께 부작용이 확연히 감소된다는 것을 발견하였다.
이에 따라, 본 발명의 목적은 화학식 I로 나타내어지는 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 설파메이트 유도체 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로서 함유하는 CNS 질환 및/또는 통증의 치료 또는 예방을 위한 신규한 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 CNS 질환 및/또는 통증의 치료 또는 예방이 필요한 개체에 설파메이트 유도체 화합물을 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 CNS 질환 및/또는 통증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
본원에서 사용되는 하기 용어는 달리 특정하지 않는 한 다음과 같은 의미를 갖는다:
정의
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이 단수형 "일", "하나" 및 "상기"는 문맥에 따라 명확하게 달리 명시하지 않는 한 복수형을 포함한다.
단독 또는 다른 치환기의 일부로서 "알킬"은 달리 특정되지 않는 한, 지정된 탄소수를 갖는 직쇄형 또는 분지형 사슬인 완전히 포화된 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어, "C1-C10 알킬"은 부모 알칸의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 문맥에서, 달리 특정하지 않는 한, 용어 "알킬"은 "C1-C10 알킬", 바람직하게는 "C1-C5 알킬"을 의미한다.
단독 또는 다른 치환기의 일부로서 "알케닐"은 지정된 탄소수를 갖는 단일 불포화 또는 다중불포화일 수 있는 직쇄형 또는 분지형 사슬을 의미한다. 예를 들어, "C2-C8 알케닐"은 부모 알칸의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 원자를 갖는 알케닐 라디칼을 의미한다. 본 발명의 문맥에서, 달리 특정하지 않는 한, 용어 "알케닐"은 "C2-C10 알케닐", 바람직하게는 "C2-C5 알케닐"을 의미한다
단독 또는 다른 치환기의 일부로서 "알키닐"은 지정된 탄소수를 갖는 단일 불포화 또는 다중불포화일 수 있는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어, "C2-C8 알키닐"은 부모 알칸의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 라디칼을 의미한다. 본 발명의 문맥에서, 달리 특정하지 않는 한, 용어 "알키닐"은 "C2-C10 알키닐", 바람직하게는 "C2-C5 알키닐"을 의미한다
단독 또는 다른 치환기의 일부로서 "사이클로알킬"은 달리 언급하지 않는 한, 모든 고리 원자가 탄소인 "알킬", "알케닐" 및 "알키닐"의 고리형을 나타낸다. "사이클로알킬" 또는 "카보사이클"은 단환기 또는 다환기를 지칭한다. 사이클로알킬 치환기와 관련되어 사용될 때, 용어 "다환"은 융합 및 비융합된 알킬 고리형 구조를 지칭한다. "사이클로알킬" 또는 "카보사이클"은 가교된 고리 또는 스피로 고리를 형성할 수 있다. 사이클로알킬기는 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 가질 수 있다. 용어 "사이클로알케닐"은 고리 정점들 사이에 하나 이상의 알케닐 불포화 부위를 갖는 사이클로알킬기를 지칭한다. 용어 "사이클로알키닐"은 고리 정점들 사이에 하나 이상의 알키닐 불포화 부위를 갖는 사이클로알킬기를 지칭한다. "사이클로알킬"이 C3- 8사이클로알킬C3 - 8알킬렌에서와 같이 "알킬"과 조합하여 사용되는 경우, 사이클로알킬 부분은 명시된 수의 탄소 원자(예를 들어, 3 내지 8개의 탄소 원자)를 갖는 것을 의미하고, 알킬렌 부분은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다. 전형적인 사이클로알킬 치환기는 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-사이클로헥세닐, 3-사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 등을 포함한다.
"헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 비-방향족 고리기를 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "헤테로원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S) 및 규소(Si)를 포함하는 것을 의미한다. 각각의 헤테로사이클은 임의의 이용 가능한 고리 탄소 또는 헤테로원자에 부착될 수 있다. 각각의 헤테로 사이클은 하나 이상의 고리를 가질 수 있다. 각각의 헤테로 사이클은 전형적으로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자를 함유한다. 바람직하게는, 이들 기는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 질소 원자, 0, 1 또는 2개의 황 원자, 및 1 또는 2개의 산소 원자를 함유한다. 더욱 바람직하게는, 이들 기는 1, 2 또는 3개의 질소 원자, 0 내지 1개의 황 원자, 및 0 내지 1개의 산소 원자를 함유한다. 헤테로사이클기의 비-제한적인 예는 모르폴린-3-온, 피페라진-2-온, 피페라진-1-옥 사이드, 피리딘-2-온, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 이속사졸린, 피라졸린, 이미다졸린, 피라졸-5-온, 피롤리딘-2,5-디온, 이미다졸리딘-2,4-디온, 피롤리딘, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로벤조옥사제피닐, 디하이드로디벤조옥세핀 등을 포함한다.
단독 또는 다른 치환기의 일부로서 치환기의 일부로서 "아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 다중불포화된 방향족 탄화수소기를 지칭하며, 단일 또는 다중 고리(3개 고리 이하)가 될 수 있으며, 이들은 서로 융합되거나 공유 결합된다. 따라서, 문구에는 예로서 페닐, 비페닐, 안트라세닐, 나프틸과 같은 기를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 비치환된 아릴기의 비-제한적인 예로는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 4-비페닐을 포함한다. 본 발명의 문맥에서, 달리 특정하지 않는 한, 용어 "아릴"은 "C6-C12 아릴", 바람직하게는 "C6-C10 아릴"을 의미한다.
"아릴알킬" 또는 "아랄킬"은 아릴로 치환된 1가 알킬기를 지칭한다. 아릴알킬의 예로는 벤질을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 특정 구현예에서, 알킬 및 아릴은 모두 본원에 기재된 바와 같이 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 아릴 알킬의 예로는 벤질이 있다.
"헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 고리형 또는 다환식 방향족 라디칼을 지칭하며, 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화되고, 질소 원자는 임의적으로 4급화(quaternized)된다. 본 발명의 문맥에서, 달리 특정되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 "C1-C10 헤테로아릴", 바람직하게는 "C1-C8 헤테로아릴"을 의미한다. 헤테로아릴기의 비-제한적인 예는 1-피롤일, 2-피롤일, 3-피롤릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-퍼릴, 3-퍼릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜 및 4-피리미딜이다. 구체적으로 언급되지 않는다면, 상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴 고리계의 각각에 대한 치환기는 본원에 기재된 허용 가능한 치환기의 군으로부터 선택된다.
"알콕시"는 -ORd를 나타내며, Rd는 본원에서 정의된 알킬이다. 알콕시기의 대표적인 예로는 메톡시, 에톡시, t-부톡시, 트리플루오로메톡시 등을 포함한다. 본 발명의 문맥에서, 달리 특정하지 않는 한, 용어 "알콕시"는 "C1-C10 알콕시", 바람직하게는 "C1-C5 알콕시"를 의미한다.
"알콕시알킬"은 알콕시로 치환된 1가 알킬기를 지칭한다. 예를 들어, "C1-C5알콕시C1-C5알킬"은 하나의 수소 원자가 C1-C5 알콕시로 치환됨으로써 유도된 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 의미한다. 알콕시알킬의 예로는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸 및 2-메톡시에틸을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 메톡시메틸이 특히 바람직하다.
"아릴옥시알킬" 또는 "아릴알킬옥시알킬"은 아릴옥시 또는 아릴알킬옥시로 치환된 1가 알킬기를 지칭한다. 예를 들어, "C6-C10아릴알킬옥시C1-C5알킬"은 하나의 수소 원자가 C6-C10아릴알킬옥시로 치환됨으로써 유도된 1 내지 5개의 탄소수를 갖는 알킬 라디칼을 의미한다. 아릴알킬옥시알킬의 예로는 벤질옥시메틸이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
"알콕시알콕시알킬"은 알콕시기에 의해 치환된 2가 알킬기를 지칭한다. 예를 들어, "C1-C5알콕시(C1-C5알콕시)C1-C5알킬"은 2개의 수소 원자가 C1-C5 알콕시기로 각각 치환됨으로써 유도된 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 의미한다. 알콕시알콕시알킬의 예로는 메톡시에톡시메틸을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"아실"은 -C(=O)RC기를 지칭하며, RC는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이다. 아실은 "아세틸"기인 -C(=O)CH3을 포함한다. "아실아미노-"는 -NRaC(=O)Rc를 지칭하며, Rc는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이다.
"아미노"는 1가 라디칼 -NRaRb 또는 2가 라디칼 -NRa-를 지칭한다. 용어 "알킬아미노"는 -NRaRb기를 지칭하고, Ra는 알킬이고 Rb는 H 또는 알킬이다.
"알킬아미노-"는 -NRaRc기를 지칭하며, Rc는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이다.
"알킬설파닐", "알킬티오" 또는 "티오알콕시"는 S-Rd기를 지칭하며, Rd는 알킬이다.
"카보닐"은 2가 -C(=O)-기를 지칭한다. "카복시" 또는 "카복실"은 -CO2H기를 지칭한다. "카복실 에스테르" 또는 "카복시 에스테르"는 -C(=O)ORC기를 지칭하며, Rc는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이다.
"알콕시카보닐"은 -C(=O)ORd를 지칭하며, Rd는 알킬이다.
본원에서 사용된 각각의 용어(예를 들어, "알킬", "헤테로알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴")는 달리 명시되지 않는 한, 명시된 라디칼의 "비치환" 및 임의적으로 "치환된" 형태를 모두 포함한다. 전형적으로 각 라디칼은 달리 명시되지 않는 한, 0, 1, 2, 3 또는 5개의 치환기로 치환된다. 각 유형의 라디칼에 대한 치환기의 예는 하기에 제공된다.
"치환"은 탄소(들) 또는 수소(들)에 대한 하나 이상의 결합이 비-수소 및 비-탄소 원자 "치환기"에 대한 결합에 의해 대체되 기를 지칭하며, 예컨대 상기 치환기는 F, Cl, Br 및 I와 같은 할로겐 원자; 하이드록실기, 알콕시기, 아릴옥시 및 아실옥시기와 같은 기 내의 산소 원자; 티올기, 알킬 및 아릴 설파이드기, 설폰기, 설포닐기 및 설폭사이드기와 같은 기 내의 황 원자; 아미노, 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 디아릴아민, 알콕시아미노, 하이드록시아미노, 아실아미노, 설포닐아미노, N-옥사이드, 이미드 및 에나민과 같은 기 내의 질소 원자; 및 다른 여러 기 내의 기타 헤테로원자이지만, 이에 한정되지는 않는다. 또한, "치환기"는 탄소(들) 또는 수소(들) 원자에 대한 하나 이상의 결합이 헤테로원자에 대한 고차원 결합(예를 들어, 이중 또는 삼중 결합)에 의해 대체되는 기를 포함하며, 예컨대 상기 헤테로원자는 옥소, 아실, 아미도, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 카복실 및 에스테르기 내의 산소; 이민, 옥심, 하이드라존 및 니트릴과 같은 기 내의 질소이다. "치환기"는 또한 탄소(들) 또는 수소(들) 원자에 대한 하나 이상의 결합이 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴기에 대한 결합으로 대체된 기를 포함한다. 특히 대표적인 "치환기"는 탄소 또는 수소 원자에 대한 하나 이상의 결합이 플루오로, 클로로 또는 브로모기에 대한 하나 이상의 결합으로 치환된 기를 포함한다. 또 다른 대표적인 "치환기"는 트리플루오로메틸기 및 트리플루오로메틸기를 함유하는 다른 기이다. 다른 대표적인 "치환기"는 탄소 또는 수소 원자에 대한 하나 이상의 결합이 산소 원자에 대한 결합으로 대체된 것을 포함하며, 치환된 알킬기는 하이드록실기, 알콕시 또는 아릴옥시기를 포함한다. 다른 대표적인 “치환기”는 아민, 또는 치환 또는 비치환된 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, (알킬)(아릴)아민, 디아릴아민, 헤테로사이클릴아민, 디헤테로사이클릴아민, (알킬)(헤테로사이클릴)아민, 또는 (아릴)(헤테로사이클릴)아민을 갖는 알킬기이다. 또 다른 대표적인 "치환기"는 탄소(들) 또는 수소(들) 원자에 대한 하나 이상의 결합이 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴기에 대한 결합으로 대체된 것을 포함한다. 본원에서 정의된 기는 부가적으로 잘 인식된 치환기를 생성하기 위해 당업계에서 일반적으로 사용되는 접두어 및/또는 접미어를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 하기 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
[화학식 I]
Z는 
로부터 선택되며; X는 할로겐, 하이드록실, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C6-C10 아릴, C1-C5 알콕시카보닐, 카복실, C2-C5 아실, C1-C5 알킬티오, 시아노, 니트로, 아민 및 C1-C5 알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택되고; n은 1 내지 5의 정수이고; m은 1 내지 4의 정수이고; p는 1 내지 2의 정수이고; q는 1 내지 3의 정수이고; R1은 수소, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐 및 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; A 및 B는 각각 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C1-C5알콕시C1-C5알킬, C6-C10아릴알킬옥시C1-C5알킬, C1-C5알콕시(C1-C5알콕시)C1-C5알킬, C3-C5 헤테로사이클릴, C1-C5알킬티오C1-C5알킬 및 
로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴 및 C1-C5 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 특정 구현예에 있어서, 화학식 I에서 Z는 
이고, X 및 n은 상기 정의된 바와 동일하다.
본 발명의 일 특정 구현예에 있어서, 화학식 I에서 X는 F, Br, Cl 또는 I이다.
본 발명의 일 특정 구현예에 있어서, 화학식 I에서 A 및 B는 각각 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C1-C5알콕시C1-C5알킬, C6-C10아릴옥시C1-C5알킬, C1-C5알콕시(C1-C5알콕시)C1-C5알킬, C3-C5 헤테로사이클릴, C1-C5알킬티오C1-C5알킬 및 
로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2 및 R3은 상기 정의된 바와 동일하다.
본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 화학식 I에서 하나 이상의 A 및 B는 
이다.
본 발명의 일 특정 구현예에 있어서, 화학식 I에서 A 및 B는 각각 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, 메톡시메틸(MOM), 메톡시에톡시메틸(MEM), 에톡시에틸(EE), 테트라하이드로피라닐(THP), 메틸티오메틸(MTM), 벤질옥시메틸(BOM) 및 
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 화학식 I에서 Z는 
이고; X는 F, Br, Cl 또는 I이고; n은 1 내지 5의 정수이고; R1은 수소, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, sec-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되며; A 및 B는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, sec-부틸, t-부틸, 메톡시메틸(MOM), 메톡시에톡시메틸(MEM), 에톡시에틸(EE), 테트라하이드로피라닐(THP) 메틸티오메틸(MTM), 벤질옥시메틸(BOM) 및 
로 이루어진 군으로부터 선택되며; R2 및 R3은 각각 독립적으로 할로겐, 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, sec-부틸 또는 t-부틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 바이사이클로헵틸, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
(1) (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트
(2) (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트
(3) (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트
(4) (1R,2R)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트
(5) (1S,2S)-1-(3,4-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트
(6) (1R,2R)-1-(3,4-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트
(7) (1S,2S)-1-(2, 6-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트
(8) (1R,2R)-1-(2, 6-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트
(9) (1S,2S)-1-(2,3-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트
(10) (1R,2R)-1-(2,3-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트
(11) (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시부탄-2-일 설파메이트
(12) (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시부탄-2-일 설파메이트
(13) (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일 설파메이트
(14) (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일 설파메이트
(15) (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시펜탄-2-일 설파메이트
(16) (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시펜탄-2-일 설파메이트
(17) (1S,2S)-1-(2-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트
(18) (1R,2R)-1-(2-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트
(19) (1S,2S)-1-(2-아이오도페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트
(20) (1R,2R)-1-(2-아이오도페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트
(21) (1S,2S)-1-(2,6-디플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트
(22) (1S,2S)-1-(2,5-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트
(23) (1R,2R)-1-(2,5-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트
(24) (1S,2S)-1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트
(25) (1S,2S)-1-하이드록시-1-(3-하이드록시페닐)프로판-2-일 설파메이트
(26) (1S,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트
(27) (1R,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트
(28) (1S,2S)-1-(2-아이오도페닐)-1-하이드록시부탄-2-일 설파메이트
(29) (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-하이드록시부탄-2-일 설파메이트
(30) (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-하이드록시부탄-2-일 설파메이트
(31) (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일 설파메이트
(32) (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일 설파메이트
(33) (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-하이드록시헥산-2-일 설파메이트
(34) (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-하이드록시헥산-2-일 설파메이트
(35) (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 메틸설파메이트
(36) (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 메틸설파메이트
(37) (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 이소프로필설파메이트
(38) (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 이소프로필설파메이트
(39) (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 이소프로필설파메이트
(40) (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 사이클로프로필설파메이트
(41) (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 사이클로프로필설파메이트
(42) (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시프로판-2-일 설파메이트
(43) (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시프로판-2-일 설파메이트
(44) (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시부탄-2-일 설파메이트
(45) (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시부탄-2-일 설파메이트
(46) (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시-3-메틸부탄-2-일 설파메이트
(47) (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시-3-메틸부탄-2-일 설파메이트
(48) (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시헥산-2-일 설파메이트
(49) (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시헥산-2-일 설파메이트
(50) (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시프로판-2-일 이소프로필설파메이트
(51) (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트
(52) (1R,2R)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트
(53) (1S,2S)-1-(2,3-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트
(54) (1R,2R)-1-(2,3-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트
(55) (1S,2S)-1-(3,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트
(56) (1R,2R)-1-(3,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트
(57) (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트
(58) (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트
(59) (1S,2S)-1-(2,5-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트
(60) (1R,2R)-1-(2,5-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트
(61) (1S,2S)-1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트
(62) (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트
(63) (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)부탄-2-일 설파메이트
(64) (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)부탄-2-일 설파메이트
(65) (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)-3-메틸부탄-2-일 설파메이트
(66) (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)-3-메틸부탄-2-일 설파메이트
(67) (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)헥산-2-일 설파메이트
(68) (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)헥산-2-일 설파메이트
(69) (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트
(70) (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트
(71) (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)부탄-2-일 설파메이트
(72) (1S,2S)-1-(2-플루오로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트
(73) (1R,2R)-1-(2-플루오로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트
(74) (1S,2S)-1-(2-아이오도페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트
(75) (1R,2R) 1-(2-아이오도페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트
(76) (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 메틸설파메이트
(77) (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 메틸설파메이트
(78) (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 사이클로프로필설파메이트
(79) (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 사이클로프로필설파메이트
(80) (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 이소프로필설파메이트
(81) (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 이소프로필설파메이트
(82) (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 이소프로필설파메이트
(83) (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-2-하이드록시프로필 설파메이트
(84) (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디일 비스(설파메이트)
(85) (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디일 비스(설파메이트)
(86) (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)부탄-1,2-디일 비스(설파메이트)
(87) (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)부탄-1,2-디일 비스(설파메이트)
(88) (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-3-메틸부탄-1,2-디일 비스(설파메이트)
(89) (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-3-메틸부탄-1,2-디일 비스(설파메이트)
(90) (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)펜탄-1,2-디일 비스(설파메이트)
(91) (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)펜탄-1,2-디일 비스(설파메이트)
(92) (1S,2S)-1-(2-아이오도페닐)-1-메톡시프로판-2-일 설파메이트
(93) (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-2-하이드록시프로필 설파메이트
(94) (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시프로판-2-일 사이클로프로필설파메이트
(95) (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시프로판-2-일 메틸설파메이트
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본 발명의 다른 구현예에서, 화학식 I을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로서 치료가 필요한 개체에 치료학적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 질환의 예방 또는 치료 방법이 제공되며, 질환은 CNS 질환이다.
본 발명의 일 특정 구현예에서, 화학식 I을 갖는 화합물은 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물 또는 부분입체 이성질체의 혼합물 형태이다.
본 발명의 일 특정 구현예에서, CNS 질환은 간질 또는 간질 관련 증후군, 소아 간질 또는 소아 간질 관련 증후군, 기억 상실 관련 질환, 정신 질환, 운동장애, 신경변성질환, 자폐 스펙트럼 질환, 프리온 질병, 뇌졸중, 간질 형성(epileptogenesis), 뇌허혈증, 근긴강증, 신생아 뇌출혈, 근위축성 측삭 경화증 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 특정 구현예에서, 통증은 통각수용기성 통증, 심인성 통증, 염증성 통증, 병적 통증, 신경병성 통증, 암 통증, 수술후 통증, 삼차 신경통, 특발성 통증, 당뇨 신경병성 통증 및 편두통으로부터 선택되는 하나 이상이다.
본 발명의 일 특정 구현예에서, 간질은 난치성 간질(intractable epilepsy)이다.
본 발명의 일 특정 구현예에서, 난치성 간질은 국소화 관련 간질(localization-related epilepsy), 전신성 간질(generalized epilepsy) 및 이들의 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 특정 구현예에서, 국소화 관련 간질은 피질성 간질(cortical epilepsy) 또는 측두엽 간질(temporal lobe epilepsy)이다.
본 발명의 일 특정 구현예에서, 피질성 간질은 전두엽 간질(frontal lobe epilepsy), 두정엽 간질(parietal lobe epilepsy) 또는 후두엽 간질(occipital lobe epilepsy)이다.
본 발명의 일 특정 구현예에서, 간질 관련 증후군은 간질성 발작(epileptic seizure)이다.
본 발명의 일 특정 구현예에서, 간질성 발작은 난치성 국소화 관련 간질(intractable localization-related epilepsy), 난치성 이차 전신성 발작(intractable secondary generalized seizure), 난치성 복합성 부분 발작(intractable complex partial seizure) 또는 난치성 간질중첩증(intractable status epilepticus)이다.
본 발명의 일 특정 구현예에서, 기억 상실 관련 질환은 알츠하이머병이다.
본 발명의 일 특정 구현예에서, 운동장애는 CBGD(대뇌피질 신경절 결절, Corticobasal Ganglionic Degeneration) 운동이상증(Diskinesia), 근긴강이상증(Dystonia), 떨림(Tremor), 본태떨림(Essential tremor), 파킨슨증후군 떨림(Parkinsonian tremor), 유전성 강직성 하반신마비(Hereditary spastic paraplegia), 다계통 위축증(Multiple system atrophy), 간대성 근경련(Myoclonus), 파킨슨병(Parkinson's disease), 진행성핵상 마비(Progressive supranuclear palsy), 하지불안증후군(Restless legs syndrome), 레트증후군(Rett syndrome), 경직(Spasticity), 시드남 무도병(Sydenham's chorea), 기타 무도병, 무정위 운동증(Athetosis), 발리즘 상동증(Ballism Stereotypy), 지연운동이상증/근긴장이상증(Tardive dyskinesia/dystonia), 틱(Tic), 투렛 증후군(Tourette's syndrome), OPCA(올리브다리뇌소뇌위축, Olivopontocerebellar atrophy), 편무도병(Hemiballismus), 반축안면경련(Hemi-facial spasm), 윌슨병(Wilson's disease), 강직증후군(Stiff man syndrome), 무운동함구증(Akinetic mutism), 정신운동지연(Psychomotor retardation), 통증하지 이동발가락증후군(Painful legs moving toes syndrome), 보조 장애(gait disorder), 약물성 운동장애를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 특정 구현예에서, 소아 간질 또는 소아 간질 관련 증후군은 양성 근간대성 간질(Benign Myoclonic Epilepsy, BME), 경계성 영유아기 중증 근간대성 간질(Severe Myoclonic Epilepsy of Infancy Borderland, SMEB), 중증 영유아 다국소성 간질(Severe Infantile Multifocal Epilepsy, SIMFE) 및 전신성 강직간대발작을 갖는 난치성 유아기 간질(Intractable Childhood Epilepsy with Generalized Tonic Clonic Seizure, ICE-GTC), 드라베 증후군(Dravet syndrome, Ds), 중증 영유아기 근간대성 간질(Severe Myoclonic Epilepsy of Infancy, SMEI), 양성 신생아 경련(Benign neonatal convulsion), 양성 신생아 가족성 경련(Benign neonatal familial convulsion), 기타 신생아 발작(Miscellaneous neonatal seizure), 열성 경련(Febrile seizure), 조기 영유아 간질성 뇌질환(Early infantile epileptic encephalopathy), 조기 근간대성 뇌병증(Early myoclonic encephalopathy), 영아 연축(Infantile spasm), 웨스트 증후군(West syndrome), 중증 영유아기 근간대성 간질(Severe myoclonic epilepsy of infancy), 영유아기 양성 근간대성 간질(Benign myoclonic epilepsy of infancy), 영유아기 양성 부분 간질(Benign partial epilepsy of infancy), 양성 영유아기 가족성 경련(Benign infantile familial convulsion), 증후성/잠인성 부분 간질(Symptomatic/cryptogenic partial epilepsies), 간대성근경련이 결여된 간질(Epilepsy with myoclonic absences), 레녹스-가스토 증후군(Lennox-Gastaut syndrome), 근간대실립발작간질(Epilepsy with myoclonic-astatic seizure)(두즈 증후군, Doose syndrome), 후천성 간질 환자 실어증(Acquired epileptic aphasia)(란다우-클레프너 증후군, Landaw-Kleffner syndrome), 수면시 지속성 극서파를 보이는 간질(Epilepsy with continuous spike-wave during low-wave sleep), 위 경련 및 시상 하부 과오종(Epilepsy with gastric seizures and hypothalamic hamartoma )을 갖는 간질, 증후성/잠인성 부분 간질(Symptomatic/cryptogenic partial epilepsies) 및 유아기 결여 간질(Childhood absence epilepsy)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 특정 구현예에서, 정신 질환은 우울장애, 조울증, 불안장애, 조증, 코카인 남용 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 특정 구현예에서, 신경변성질환은 헌팅턴병(Huntington's disease), 픽병(Pick's disease), 광범위레비소체병(Diffuse Lewy body disease), 약물 중독 또는 금단증상, 스틸-리차드슨 증후군(Steel-Richardson syndrome), 샤이-드레거 증후군(Shy-Drager syndrome), 피질기저핵변성(Cortical basal degeneration), 아급성 경화성 범뇌염(Subacute sclerosing panencephalitis), 시누클라노병(Synucleinopathies), 일차성 진행성 실어증(Primary progressive aphasia), 선조흑질퇴행(Striatonigral degeneration), 마카도-조셉 병(Machado-Joseph disease), 척수소뇌실조증(Spinocerebellar ataxia), 올리브다리뇌소뇌퇴행(Olivopontocerebellar degenerations), 황반변성(Macular degeneration), 연수(Bulbar) 및 가성구연수 마비(Pseudobulbar palsy), 척추(Spinal) 및 척수연수 근육위축(Spinobulbar muscular atrophy), 전신 홍반성 루프스(Systemic lupus erythematosus), 일차성 측삭 경화증(Primary lateral sclerosis), 가족성 강직성 대마비(Familial spastic paraplegia), 베르드니히-호프만병(Werdnig-Hoffmann disease), 쿠겔베르그-웰란더병(Kugelberg-Welander disease), 테이-삭스병(Tay-Sach's disease), 샌드호프병(Sandhoff disease), 가족성 경련증(Familial spastic disease), 볼파르트-쿠겔베르그-웰란더병(Wohlfart-Kugelberg-Welander disease), 경련성 하반신마비(Spastic paraparesis), 진행다초점백질뇌병증(Progressive multifocal leukoencephalopathy), 가족성 자율신경이상(Familial dysautonomia) 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 특정 구현예에서, 뇌졸중은 허혈성 뇌졸중 또는 출혈성 뇌졸중 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 특정 구현예에서, 자폐 스펙트럼 질환은 자폐증, 아스퍼커 증후군, PDD-NOS(전반적 발달장애) 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 특정 구현예에서, 프리온 질병은 크로이츠펠트-야곱병(Creutzfeldt-Jakob disease), 게르스트만 슈트라우슬러 샤인커병(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease), 쿠루병(Kuru disease), 치명적 가족성 불명증(Fatal familial insomnia) 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 약학 조성물은 화학식 I을 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로서 치료학적으로 유효한 양을 포함한다.
본 발명은 설파메이트 유도체 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로서 함유하는 CNS 질환 및/또는 통증을 치료 또는 예방하기 위한 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 설파메이트 유도체 화합물을 간질 및/또는 통증과 같은 CNS 질환의 치료 및 예방이 필요한 개체에 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 CNS 질환 및/또는 통증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
도 1은 신경세포보호 SE 모델 시험에서 관심 영역(배측 해마-CA1, CA3, DG) 내의 세포의 수를 나타낸 것이다.
도 2는 증후성 영아 연축의 랫트 모델에서 경련을 억제하는 효과를 나타낸 것이다.
도 2는 증후성 영아 연축의 랫트 모델에서 경련을 억제하는 효과를 나타낸 것이다.
화학식 I을 갖는 본 발명의 설파메이트 유도체 화합물은 하기 화학 반응식에 의해 제조될 수 있다.
[화학 반응식 1] 디올 화합물의 합성
트렌스-올레핀 화합물(화학식 1)은 다양한 알데히드 화합물(화학식 1)에 올레핀화 시약을 사용하여 합성된다. 여기에 비대칭 디하이드록실화로 디올 화합물(화학식 3)이 합성될 수 있다. R1은 수소, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐 및 C6-C10 아릴이고, 바람직하게는 C1-C10 알킬이다.
[화학 반응식 2] 중간체 및 설폰아미드 화합물의 합성
한쪽의 OH에 위치선택적 보호기를 도입한 화학식 4는 디올 화합물(화학식 3)의 입체 장애를 이용하여 합성될 수 있다. 여기에 사용되는 보호기의 예로는 Bn(벤질), 트리틸(트리페닐메틸), 아세틸, 벤조일, 피브(피바로일), MOM(메톡시메틸), TMS(트리메틸 실릴), TES(트리에틸 실릴), TIPS(트리이소프로필 실릴), TBDMS(tert-부틸디메틸 실릴), TBDPS(tert-부틸디페닐 실릴)이며, 바람직하게는 TBDMS(tert-부틸디메틸 실릴), TBDPS(tert-부틸디페닐 실릴)이다. 화학식 4에 대한 다양한 커플링 반응을 이용하여 다른 쪽의 OH에 A'가 도입된 중간체 화학식 5를 수득할 수 있으며, A'가 도입된 화학식 6은 탈보호기 반응에 의해 합성될 수 있다. 여기서, A는 수소, C1-C10 알킬, C1-C5알콕시C1-C5알킬, C6-C10아릴알킬옥시C1-C4알킬, C1-C5알콕시(C1-C5알콕시)C1-C5알킬, C3-C5 헤테로사이클릴, C1-C5알킬티오C1-C5알킬 또는 
예컨대 S(=O)2NH2 등을 나타낼 수 있다.
[화학 반응식 3] 설폰아미드 화합물의 합성
화학식 7은 보호기가 디올 화합물의 한쪽의 OH에 위치선택적으로 치환되어 있는 화합물(화학식 4)의 다른 쪽의 OH에 A를 도입한 후 보호기(PG1)를 제거하는 탈보호기 반응 및 설폰아미드의 도입 반응을 진행하여 합성될 수 있다.
[화학 반응식 4] 설폰아미드 화합물의 합성
설폰아미드 화합물(화학식 7)은 디올 화합물(화학식 3)의 입체 장애를 이용한 한쪽의 OH에 Cl-SO2-NHBoc를 반응시킨 후 Boc를 제거하여 합성될 수 있다.
제조예 1: (E)-1-클로로-2-(프로프-1-엔-1-일)벤젠
헥산(600mL) 중 2-클로로벤즈알데히드(48.0mL, 420mmol) 및 3-펜타논(49.7mL, 470mmol)의 교반 용액을 가열하여 환류시킨 다음에 BF3OEt2(53.6mL, 420mmol)를 65℃에서 적하하여 첨가한 후 환류하에서 교반하였다. 반응이 완료되면, 여기에 물을 첨가하였다. 층이 분리된 후에, 수득한 유기층을 1M 소듐 하이드록시드 용액(1M NaOH)으로 2회 세척하고, 이어서 분리된 유기층을 물로 세척하였다. 분리된 유기층을 무수 마그네슘 설페이트(MgSO4)로 탈수시키고 농축하였다. 농축된 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(38.0g, 수득률 58%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.94 (d, J=4.8Hz, 3H), 6.24-6.30 (m, 1H), 6.78 (d, J=14.0Hz, 1H), 7.11-7.51 (m, 4H).
제조예 2: (E)-2,4-디클로로-1-(프로프-1-엔-1-일)벤젠
2,4-디클로로벤즈알데히드를 2-클로로벤즈알데히드 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(2.4g, 수득률 57%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.95 (dd, J=6.8, 1.6Hz, 3H), 6.24-6.30 (m, 1H), 6.72 (d, J=15.6Hz, 1H), 7.18-7.44 (m, 3H).
제조예 3: (E)-1,2-디클로로-4-(프로프-1-엔-1-일)벤젠
3,4-디클로로벤즈알데히드를 2-클로로벤즈알데히드 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.2g, 수득률 57%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.86-1.89 (m, 3H), 6.19-6.34 (m, 2H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H).
제조예 4: 5-(에틸설포닐)-1-페닐-1H-테트라졸
EtOH(2.4 L) 중 5-머캅토-1-페닐-1H-테트라졸(300.0g, 1.68mol)의 교반 용액에 KOH(99.17g, 1.77mol) 및 브로모에탄(131.9mL, 1.77mol)을 첨가한 후 가열하여 환류시켰다. 반응이 완료되면, 생성 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 제거하고, EtOAc로 희석시키고, 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 표제 화합물(347.2g, 100%)을 생성하였다. 아세토니트릴(1.4L) 중 상기 미정제 생성물(100.0g, 484.80mmol)의 교반 용액에 우레아-수소 퍼옥사이드(273.63g, 2.91mol) 및 무수 프탈산(215.43g, 1.45mol)을 실온에서 첨가한 후 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 생성 혼합물을 여과하였다. 여과액을 EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3 및 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 EtOAc:Hex(=1:5 v/v)로 침전시켜 표제 화합물(101.0g, 수득률 87%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.52 (t, J=7.4Hz, 3H), 3.75 (q, J=7.4Hz, 2H), 7.55-7.64 (m, 3H), 7.65-7.71 (m, 2H).
제조예 5: (E)-1,3-디클로로-2-(프로프-1-엔-1-일)벤젠
THF(800mL) 중 2,6-디클로로벤즈알데히드(100.0g, 571.40mmol) 및 5-(에틸설포닐)-1-페닐-1H-테트라졸(제조예 4, 204.22g, 857.09mmol)의 교반 용액에 t-BuOK 용액(THF 중 1.0M, 799.95mL)을 1시간에 걸쳐 -15 내지 -10℃(-10℃ 이하로 유지)에서 적하하여 첨가하였다. 반응이 완료되면, 생성 혼합물을 물로 퀀칭(quench)하고, 헥산으로 희석시키고, 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래치로 정제하여 표제 화합물(60.9g, 수득률 57%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.98 (dd, J=6.4, 1.6Hz, 3H), 6.22-6.31 (m, 1H), 6.40 (dd, J=16.0, 1.6Hz, 1H), 7.07 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.0Hz, 2 H).
제조예 6: (E)-1,2-디클로로-3-(프로프-1-엔-1-일)벤젠
2,3-디클로로벤즈알데히드를 2-클로로벤즈알데히드 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.2g, 수득률 40%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.94 (d, J=4.8Hz, 3H), 6.24-6.30 (m, 1H), 6.78 (d, J=14.0Hz, 1H), 7.11-7.51 (m, 3H).
제조예 7: (E)-1-(부트-1-엔-1-일)-2-클로로벤젠
4-헵타논을 3-펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(2.9g, 수득률 83%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.14 (d, J=7.6Hz, 3H), 2.29-2.33 (m, 2H), 6.28 (dt, J=16.0, 6.4Hz, 1H), 6.78 (d, J=15.6Hz, 1H), 7.13-7.54 (m, 4H).
제조예 8: (E)-1-클로로-2-(3-메틸부트-1-엔-1-일)벤젠
2,6-디메틸-헵탄-4-온을 3-펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(8.0g, 수득률 50%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.14 (d, J=6.8Hz, 6H), 2.25-2.57 (m, 1H), 6.20 (dd, J=16.0, 7.2Hz, 1H), 7.64 (d, J=16.0Hz, 1H), 7.12-7.54 (m, 4H).
제조예 9: (E)-1-클로로-2-(펜트-1-엔-1-일)벤젠
5-노나논을 3-펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(3.2g, 수득률 50%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.89 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.59-2.01 (m, 4H), 6.47 (dt, J=16.9, 6.9Hz, 1H), 6.55 (d, J=16.9Hz, 1H), 7.03-7.21 (m, 2H), 7.32-7.44 (m, 2H).
제조예 10: 1-(2-플루오로페닐)-트렌스-1-프로펜
2-플루오로벤즈알데히드를 2-클로로벤즈알데히드 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(6.67g, 수득률 61%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.94 (d, J=6.8Hz, 3H), 6.30-6.38 (m, 1H), 6.57 (d, J=16.0Hz, 1H), 7.00-7.41 (m, 4H).
제조예 11: 1-(2-아이오도페닐)-트렌스-1-프로펜
2-아이오도벤즈알데히드를 2-클로로벤즈알데히드 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(3.4g, 수득률 65%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.95 (dd, J=6.8Hz, 1.6, 3H), 6.09-6.18 (m, 1H), 6.60 (dd, J=15.7, 1.8Hz, 1H), 6.89-7.84 (m, 4H).
제조예 12: 1-(2,6-디플루오로페닐)-트렌스-1-프로펜
2,6-디플루오로벤즈알데히드를 2-클로로벤즈알데히드 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(3.4g, 수득률 52%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.95 (dd, J=6.8, 1.6Hz, 3H), 6.24 (m, 1H), 6.72 (d, J=15.6Hz, 1H), 7.18-7.44 (m, 3H).
제조예 13: 1-(2,5-디클로로페닐)-트렌스-1-프로펜
2,5-디클로로벤즈알데히드를 2-클로로벤즈알데히드 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(3.1g, 수득률 52%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.95 (dd, J=6.8, 1.6Hz, 3H), 6.24-6.26 (m, 1H), 6.72 (d, J=15.6Hz, 1H), 7.09-7.25 (m, 3H).
제조예 14: (E)-1-클로로-3-플루오로-2-(프로프-1-엔-1-일)벤젠
2-클로로-6-플루오로벤즈알데히드를 2-클로로벤즈알데히드 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.8g, 수득률 42%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.98 (dd, J=6.4, 1.6Hz, 3H), 5.88-5.93 (m, 1H), 6.21-6.33 (m, 1H), 7.07 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.0Hz, 2 H).
제조예 15: 3-(벤질옥시)벤즈알데히드
아세토니트릴(130mL) 중 3-하이드록시벤즈알데히드(10.0g, 81.88mmol)의 교반 용액에 포타슘 카보네이트(13.6g, 98.26mmol) 및 벤질 브로마이드(14.7mL, 85.98mmol)를 첨가한 후 가열하여 환류시켰다. 반응이 완료되면, 생성 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트(Celite)로 여과하고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물(15.6g, 수득률 90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.33 (s, 2H), 7.27-7.30 (m, 2H), 7.35-7.54 (m, 7H), 10.03 (s, 1H).
제조예 16: (E)-1-(벤질옥시)-3-(프로프-1-엔-1-일)벤젠
3-(벤질옥시)벤즈알데히드를 2,6-디클로로벤즈알데히드 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 5에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.22g, 수득률 40%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.90 (dd, J=6.4, 1.6Hz, 3H), 5.10 (s, 2H), 6.21-6.30 (m, 1H), 6.39 (dd, J=15.6, 1.6Hz, 1H), 6.83-7.03 (m, 3H), 7.20-7.54 (m, 6H).
제조예 17: 1-(2-아이오도페닐)-트렌스-1-부텐
2-아이오도벤즈알데히드 및 4-헵타논을 2-클로로벤즈알데히드 및 3-펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(8.5g, 수득률 75%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.46 (t, J=7.6Hz, 3H), 2.26-2.34 (m, 2H), 6.17 (dt, J=15.6, 6.6Hz, 1H), 6.57 (d, J=15.6Hz, 1H), 6.89-7.85 (m, 4H).
제조예 18: (E)-2-(부트-1-엔-1-일)-1,3-디클로로벤젠
2,6-디클로로벤즈알데히드 및 4-헵타논을 2-클로로벤즈알데히드 및 3-펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(12.25g, 수득률 36%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.16 (t, J=8.4Hz, 3H), 2.28-2.36 (m, 2H), 6.24-6.38 (m, 2H), 7.07 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.0Hz, 2H).
제조예 19: 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-트렌스-1-부텐
2,6-디클로로벤즈알데히드 및 2,6-디메틸-헵탄-4-온을 2-클로로벤즈알데히드 및 3-펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.23g, 수득률 40%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.15 (d, J=6.8Hz, 6H), 2.53-2.58 (m, 1H), 6.19 (dd, J=16.4, 6.8Hz, 1H), 6.31 (d, J=16.4Hz, 1H), 7.05-7.32 (m, 3H).
제조예 20: 1-(2,6-디클로로페닐)-트렌스-1-헥센
2,6-디클로로벤즈알데히드 및 6-운데카논을 2-클로로벤즈알데히드 및 3-펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.2g, 수득률 40%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.99 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.14-1.59 (m, 4H), 2.30-2.36 (m, 2H), 6.24 (dt, J=16.0 6.6Hz, 1H), 6.38 (d, J=16.4Hz, 1H), 7.05-7.33 (m, 3H).
제조예 21: (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디올
자성 교반기가 장착된 2000mL 둥근-바닥 플라스크를 440mL의 tert-부틸 알코올, 440mL의 물, K3Fe(CN)6(226.76g, 687.98mmol), K2CO3(95.09g, 687.98mmol), (DHQ)2-PHAL(1.79g, 2.29mmol), K2OsO2(OH)4(0.17g, 0.46mmol) 및 메탄설폰아미드(21.81g, 229.33mmol)로 채웠다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 1-(2-클로로페닐)-트렌스-1-프로펜(제조예 1, 35.0g, 229.33mmol)를 한 번에 첨가하고 혼합물을 14시간 동안 강하게 교반하였다. 반응이 완료되면, 생성 혼합물에 고체 Na2SO3(289.05g, 2293.3mmol), 물 및 EtOAc를 첨가한 후, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기층을 2N KOH 및 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(29.86g, 수득률 70%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.20 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.48 (d, J=4.0Hz, 1H), 2.92 (d, J=4.4Hz, 1H), 3.93-3.97 (m, 1H), 4.97 (t, J=4.8Hz, 1H), 7.22-7.51 (m, 4H).
제조예 22: (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디올
(DHQD)2-PHAL을 (DHQ)2-PHAL 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 21에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(2.96g, 수득률 72%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.20 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.48 (d, J=4.0Hz, 1H), 2.92 (d, J=4.4Hz, 1H), 3.93-3.97 (m, 1H), 4.97 (t, J=4.8Hz, 1H), 7.22-7.51 (m, 4H).
제조예 23: 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올
(E)-2,4-디클로로-1-(프로프-1-엔-1-일)벤젠(제조예 2)을 1-(2-클로로페닐)-트렌스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 21에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.33g, 수득률 60%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.22 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.10 (d, J=4.4Hz, 1H), 2.71 (d, J=4.8Hz, 1H), 3.90-3.95 (m, 1H), 4.94 (t, J=5.0Hz, 1H), 7.31 (dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.4Hz, 1H).
제조예 24: 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올
(E)-2,4-디클로로-1-(프로프-1-엔-1-일)벤젠(제조예 2) 및 (DHQD)2-PHAL을 1-(2-클로로페닐)-트렌스-1-프로펜(제조예 1) 및 (DHQ)2-PHAL 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 21에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.45g, 수득률 60%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.22 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.10 (d, J=4.4Hz, 1H), 2.71 (d, J=4.8Hz, 1H), 3.90-3.95 (m, 1H), 4.94 (t, J=5.0Hz, 1H), 7.31 (dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.4Hz, 1H).
제조예 25: (1S,2S)-1-(3,4-디클로로페닐)프로판-1,2-디올
(E)-1,2-디클로로-4-(프로프-1-엔-1-일)벤젠(제조예 3)을 1-(2-클로로페닐)-트렌스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 21에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(6.50g, 수득률 74%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.13(d, J=6.4Hz, 3H), 2.31 (br s, 1H), 2.76 (br s, 1H), 3.81-3.86 (m, 1H), 4.38-4.40 (m, 1H), 7.21 (dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.44-7.50 (m, 2H).
제조예 26: (1R,2R)-1-(3,4-디클로로페닐)프로판-1,2-디올
(E)-1,2-디클로로-4-(프로프-1-엔-1-일)벤젠(제조예 3) 및 (DHQD)2-PHAL을 1-(2-클로로페닐)-트렌스-1-프로펜(제조예 1) 및 (DHQ)2-PHAL 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 21에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(7.35g, 수득률 75%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.13(d, J=6.4Hz, 3H), 2.29 (br s, 1H), 2.77 (br s, 1H), 3.81-3.86 (m, 1H), 4.38-4.40 (m, 1H), 7.21 (dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.44-7.50 (m, 2H).
제조예 27: (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1,2-디올
(E)-1,3-디클로로-2-(프로프-1-엔-1-일)벤젠(제조예 5)을 1-(2-클로로페닐)-트렌스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 21에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(34.4g, 수득률 70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.10 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.94 (s, 1H), 3.30 (s, 1H), 4.47-4.54 (m, 1H), 5.24 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.0Hz, 2H).
제조예 28: (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1,2-디올
(E)-1,3-디클로로-2-(프로프-1-엔-1-일)벤젠(제조예 5) 및 (DHQD)2-PHAL을 1-(2-클로로페닐)-트렌스-1-프로펜(제조예 1) 및 (DHQ)2-PHAL 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 21에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(23.54g, 수득률 70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.10 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.87 (s, 1H), 3.25 (s, 1H), 4.47-4.54 (m, 1H), 5.24 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.0Hz, 2H).
제조예 29: 1-(2,3-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올
(E)-1,2-디클로로-3-(프로프-1-엔-1-일)벤젠(제조예 6)을 1-(2-클로로페닐)-트렌스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 21에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.9g, 수득률 60%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.10 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.72 (d, J=2.4Hz, 1H), 3.10 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.47-4.54 (m, 1H), 5.24 (t, J=8.8Hz, 1H), 7.18-7.20 (m, 3H).
제조예 30: 1-(2,3-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올
(E)-1,2-디클로로-3-(프로프-1-엔-1-일)벤젠(제조예 6) 및 (DHQD)2-PHAL을 1-(2-클로로페닐)-트렌스-1-프로펜(제조예 1) 및 (DHQ)2-PHAL 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 21에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.84g, 수득률 59%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.10 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.72 (d, J=2.4Hz, 1H), 3.10 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.47-4.54 (m, 1H), 5.24 (t, J=8.8Hz, 1H), 7.18-7.20 (m, 3H).
제조예 31: 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올
(E)-1-(부트-1-엔-1-일)-2-클로로벤젠(제조예 7)을 1-(2-클로로페닐)-트렌스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 21에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.36g, 수득률 90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.01 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.52-1.65 (m, 2H), 2.01 (d, J=4.4Hz, 1H), 2.74 (d, J=5.2Hz, 1H), 3.69-3.75 (m, 1H), 5.05 (t, J=5.0Hz, 1H), 7.23-7.54 (m, 4H).
제조예 32: 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올
(E)-1-(부트-1-엔-1-일)-2-클로로벤젠(제조예 7) 및 (DHQD)2-PHAL을 1-(2-클로로페닐)-트렌스-1-프로펜(제조예 1) 및 (DHQ)2-PHAL 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 21에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.84g, 수득률 90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.01 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.52-1.65 (m, 2H), 2.01 (d, J=4.4Hz, 1H), 2.74 (d, J=5.2Hz, 1H), 3.69-3.75 (m, 1H), 5.05 (t, J=5.0Hz, 1H), 7.23-7.54 (m, 4H).
제조예 33: 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올
(E)-1-클로로-2-(3-메틸부트-1-엔-1-일)벤젠(제조예 8)을 1-(2-클로로페닐)-트렌스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 21에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.96g, 수득률 60%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.07 (t, J=7.2Hz, 6H), 1.83-1.89 (m, 1H), 1.92 (d, J=5.6Hz, 1H), 2.69 (d, J=6.4Hz, 1H), 3.53-3.56 (m, 1H), 5.22-5.25 (m, 1H), 7.23-7.55 (m, 4H).
제조예 34: 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-부탄디올
(E)-1-클로로-2-(3-메틸부트-1-엔-1-일)벤젠(제조예 8) 및 (DHQD)2-PHAL을 1-(2-클로로페닐)-트렌스-1-프로펜(제조예 1) 및 (DHQ)2-PHAL 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 21에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(4.2g, 수득률 60%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.07 (t, J=7.2Hz, 6H), 1.83-1.89 (m, 1H), 1.92 (d, J=5.6Hz, 1H), 2.69 (d, J=6.4Hz, 1H), 3.53-3.56 (m, 1H), 5.22-5.25 (m, 1H), 7.23-7.55 (m, 4H).
제조예 35: (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)펜탄-1,2-디올
(E)-1-클로로-2-(펜트-1-엔-1-일)벤젠(제조예 9)을 1-(2-클로로페닐)-트렌스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 21에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(2.1g, 수득률 65%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.82 (t, J=3.6Hz, 3H), 1.20-1.32 (m, 2H), 1.34-1.49 (m, 2H), 3.47-3.50 (m, 1H), 4.47 (d, J=6.4Hz, 1H), 4.76 (d, J=2.8Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.30-7.39 (m, 2H), 7.55 (d, J=1.6Hz, 2H).
제조예 36: (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)펜탄-1,2-디올
(E)-1-클로로-2-(펜트-1-엔-1-일)벤젠(제조예 9) 및 (DHQD)2-PHAL을 1-(2-클로로페닐)-트렌스-1-프로펜(제조예 1) 및 (DHQ)2-PHAL 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 21에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.8g, 수득률 64%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.82 (t, J=3.6Hz, 3H), 1.20-1.32 (m, 2H), 1.34-1.49 (m, 2H), 3.47-3.50 (m, 1H), 4.47 (d, J=6.4Hz, 1H), 4.76 (d, J=2.8Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.30-7.39 (m, 2H), 7.55 (d, J=1.6Hz, 2H).
제조예 37: 1-(2-플루오로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올
1-(2-플루오로페닐)-트렌스-1-프로펜(제조예 10)을 1-(2-클로로페닐)-트렌스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 21에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(6.46g, 수득률 78%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.15 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.43 (d, J=3.6Hz, 1H), 2.69 (d, J=4.8Hz, 1H), 3.90-3.98 (m, 1H), 4.78 (dd, J=7.2, 4.4Hz, 1H), 7.04-7.50 (m, 4H).
제조예 38: 1-(2-플루오로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올
1-(2-플루오로페닐)-트렌스-1-프로펜(제조예 10) 및 (DHQD)2-PHAL을 1-(2-클로로페닐)-트렌스-1-프로펜(제조예 1) 및 (DHQ)2-PHAL 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 21에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(3.29g, 수득률 79%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.15 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.43 (d, J=3.6Hz, 1H), 2.69 (d, J=4.8Hz, 1H), 3.90-3.98 (m, 1H), 4.78 (dd, J=7.2, 4.4Hz, 1H), 7.04-7.50 (m, 4H).
제조예 39: 1-(2-아이오도페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올
1-(2-아이오도페닐)-트렌스-1-프로펜(제조예 11)을 1-(2-클로로페닐)-트렌스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 21에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(3.4g, 수득률 88%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.27 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.26 (br s, 1H), 2.74 (br s, 1H), 3.99 (t, J=6.0Hz, 1H), 4.81 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.01-7.87 (m, 4H).
제조예 40: 1-(2-아이오도페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올
1-(2-아이오도페닐)-트렌스-1-프로펜(제조예 11) 및 (DHQD)2-PHAL을 1-(2-클로로페닐)-트렌스-1-프로펜(제조예 1) 및 (DHQ)2-PHAL 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 21에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(7.40g, 수득률 84%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.26 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.35 (br s, 1H), 2.85 (d, J=4.0Hz, 1H), 3.98 (t, J=6.2Hz, 1H), 4.80 (dd, J=5.0, 4.4Hz, 1H), 7.00-7.87 (m, 4H).
제조예 41: 1-(2,6-디플루오로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올
1-(2,6-디플루오로페닐)-트렌스-1-프로펜(제조예 12)을 1-(2-클로로페닐)-트렌스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 21에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.5g, 수득률 60%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.10 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.72 (d, J=2.4Hz, 1H), 3.10 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.47-4.54 (m, 1H), 5.24 (t, J=8.8Hz, 1H), 7.18-7.36 (m, 3H).
제조예 42: 1-(2,5-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올
1-(2,5-디클로로페닐)-트렌스-1-프로펜(제조예 13)을 1-(2-클로로페닐)-트렌스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 21에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.9g, 수득률 60%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.10 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.72 (d, J=2.4Hz, 1H), 3.10 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.47-4.54 (m, 1H), 5.24 (t, J=8.8Hz, 1H), 7.14-7.26 (m, 3H).
제조예 43: 1-(2,5-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올
1-(2,5-디클로로페닐)-트렌스-1-프로펜(제조예 13) 및 (DHQD)2-PHAL을 1-(2-클로로페닐)-트렌스-1-프로펜(제조예 1) 및 (DHQ)2-PHAL 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 21에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(2.29g, 수득률 60%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.15 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.66 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.73 (br s, 2H), 5.43 (t, J=9.0Hz, 1H), 5.62-5.69 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 3H).
제조예 44: (1S,2S)-1-(2-클로로-6-플루오로페닐)프로판-1,2-디올
(E)-1-클로로-3-플루오로-2-(프로프-1-엔-1-일)벤젠(제조예 14)을 1-(2-클로로페닐)-트렌스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 21에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.9g, 수득률 60%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.12 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.77 (br s, 1H), 2.94 (br s, 1H), 4.26-4.29 (m, 1H), 5.01 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.01-7.06 (m, 1H), 7.21-7.29 (m, 2H).
제조예 45: (1S,2S)-1-(3-(벤질옥시)페닐)프로판-1,2-디올
(E)-1-(벤질옥시)-3-(프로프-1-엔-1-일)벤젠(제조예 16)을 1-(2-클로로페닐)-트렌스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 21에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.9g, 수득률 60%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.09 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.43 (s, 1H), 2.60 (s, 1H), 3.86-3.89 (m, 1H), 4.37 (d, J=6.4Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.93-7.02 (m, 3H), 7.27-7.47 (m, 6H).
제조예 46: (1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1-올
CH2Cl2(80mL) 중 (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 27, 8.0g, 36.19mmol)의 교반 용액에 이미다졸(2.96g, 43.42mmol)을 0℃에서 첨가한 후 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 TBDMS-Cl(5.45g, 36.19mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응이 종료되면, 생성 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(10.02g, 수득률 83%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.08 (d, J=8.4Hz, 6H), 0.93 (s, 9H), 1.10 (d, J=6.0Hz, 3H), 3.05 (d, J=5.2Hz, 1H), 4.44-4.50 (m, 1H), 5.15-5.20 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.0Hz, 2H).
제조예 47: (5S,6S)-5-(2,6-디클로로페닐)-6,8,8,9,9-펜타메틸-2,4,7-트리옥사-8-실라데칸
CH2Cl2(80mL) 중 (1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1-올(제조예 46, 8.0g, 23.86mmol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(20.9mL, 119.28mmol) 및 MOM-Cl(9.4mL, 119.28mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시킨 후 5시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, H20로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(8.7g, 수득률 96%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.15 (s, 6H), 0.95 (s, 9H), 1.00 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.17 (s, 3H), 4.58 (d, J=6.4Hz, 1H), 4.68-4.73 (m, 1H), 4.74 (d, J=6.4Hz, 1H), 5.14 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.31 (t, J=8.0Hz, 2H).
제조예 48: (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올
THF(87mL) 중 (5S,6S)-5-(2,6-디클로로페닐)-6,8,8,9,9-펜타메틸-2,4,7-트리옥사-8-실라데칸(제조예 47, 8.7g, 22.93mmol)의 교반 용액에 TBAF(1M 용액, 25.2mL, 25.22mmol)를 실온에서 적하하여 첨가하였다. 반응이 완료되면, 생성 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(5.0g, 수득률 82%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.06 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.02 (s, 1H), 3.35 (s, 3H), 4.63 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.64-4.70 (m, 1H), 4.72 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.19 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.29-7.38 (m, 2H).
제조예 49: (S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-온
CH2Cl2(50mL) 중 (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 48, 5.0g, 18.86mmol)의 교반 용액에 PCC(4.07g, 18.86mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응이 완료되면, 생성 혼합물을 셀라이트로 여과하고, CH2Cl2로 헹구고, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(3.51g, 수득률 71%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.29 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 4.64 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.74 (d, J=6.8Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 7.22 (dd, J=8.8, 7.6Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.4Hz, 2H).
제조예 50: (1S,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1,2-디올
톨루엔(33mL) 중 1(S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-온(제조예 49, 3.3g, 12.54mmol)의 교반 용액에 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄하이드라이드 용액(3.6M 용액, 3.5mL, 12.54mmol)을 -40℃에서 첨가하였다. 반응이 완료되면, 생성 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다.
MeOH(33mL) 중 상기 미정제 생성물의 교반 용액에 8N HCl(7.8mL, 62.71mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응이 완료되면, 생성 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.33g, 수득률 84%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.43 (d, J=6.0Hz, 3H), 3.04 (d, J=10.0Hz, 1H), 4.35-4.43 (m, 1H), 5.24 (dd, J=10.0, 8.4Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.4, 7.2Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.0Hz, 2H).
제조예 51: (1R,2R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1-올
(1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 28)을 (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 27) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 46에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(13.69g, 수득률 84%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.08 (d, J=8.4Hz, 6H), 0.93 (s, 9H), 1.10 (d, J=6.0Hz, 3H), 3.05 (d, J=5.2Hz, 1H), 4.44-4.50 (m, 1H), 5.15-5.20 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.0Hz, 2H).
제조예 52: (5R,6R)-5-(2,6-디클로로페닐)-6,8,8,9,9-펜타메틸-2,4,7-트리옥사-8-실라데칸
(1R,2R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1-올(제조예 51)을 (1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1-올(제조예 46) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 47에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(14.98g, 수득률 97%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.13 (s, 6H), 0.92 (s, 9H), 0.94 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.15 (s, 3H), 4.55 (d, J=6.4Hz, 1H), 4.66-4.71 (m, 1H), 4.73 (d, J=6.4Hz, 1H), 5.13 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.11 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.29 (t, J=8.0Hz, 2H).
제조예 53: (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올
(5R,6R)-5-(2,6-디클로로페닐)-6,8,8,9,9-펜타메틸-2,4,7-트리옥사-8-실라데칸(제조예 52)을 (5S,6S)-5-(2,6-디클로로페닐)-6,8,8,9,9-펜타메틸-2,4,7-트리옥사-8-실라데칸(제조예 47) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 48에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(9.09g, 수득률 87%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.06 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.02 (s, 1H), 3.35 (s, 3H), 4.63 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.64-4.70 (m, 1H), 4.72 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.19 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.29-7.38 (m, 2H)
제조예 54: (R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2온
(1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 53)을 (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 48) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 49에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(2.1g, 수득률 84%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.30 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 4.65 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.76 (d, J=6.8Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 7.23 (dd, J=8.4, 7.6Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.4Hz, 2H).
제조예 55: (1R,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1,2-디올
(R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-온(제조예 54)을 (S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-온(제조예 49) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 50에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(4.59g, 수득률 90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.43 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.05 (d, J=10.0Hz, 1H), 4.35-4.43 (m, 1H), 5.24 (dd, J=10.0, 8.0Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.4, 7.6Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.0Hz, 2H).
제조예 56: 1-(2- 아이오도페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올
1-(2-아이오도페닐)-트렌스-1-부텐(제조예 17)을 1-(2-클로로페닐)-트렌스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 21에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(9.5g, 수득률 84%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.04 (t, J=7.6Hz, 3H), 1.60-1.71 (m, 2H), 2.07 (br s, 1H), 2.74 (br s, 1H), 3.71-3.76 (m, 1H), 4.87 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.01-7.87 (m, 4H).
제조예 57: (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)부탄-1,2-디올
((E)-2-(부트-1-엔-1-일)-1,3-디클로로벤젠(제조예 18)을 1-(2-클로로페닐)-트렌스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 21에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(3.4g, 수득률 66%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.15-1.25 (m, 1H), 1.34-1.51 (m, 1H), 2.56 (d, J=2.4Hz, 1H), 3.06 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.11-4.16 (m, 1H), 5.17 (t, J=8.4Hz, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 7.24-7.26 (m, 2H).
제조예 58: (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)부탄-1,2-디올
E)-2-(부트-1-엔-1-일)-1,3-디클로로벤젠(제조예 18) 및 (DHQD)2-PHAL을 1-(2-클로로페닐)-트렌스-1-프로펜(제조예 1) 및 (DHQ)2-PHAL 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 21에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(6.9g, 수득률 66%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.15-1.25 (m, 1H), 1.34-1.51 (m, 1H), 2.56 (d, J=2.4Hz, 1H), 3.06 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.11-4.16 (m, 1H), 5.17 (t, J=8.4Hz, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 7.24-7.26 (m, 2H).
제조예 59: (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸부탄-1,2-디올
1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-트렌스-1-부텐(제조예 19)을 (1-(2-클로로페닐)-트렌스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 21에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(3.2g, 수득률 56%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.00 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.58-1.66 (m, 1H), 2.37 (d, J=3.6Hz, 1H), 3.14 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.11-4.16 (m, 1H), 5.37 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.4, 7.2Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.0Hz, 2H).
제조예 60: (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸부탄-1,2-디올
1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-트렌스-1-부텐(제조예 19) 및 (DHQD)2-PHAL을 1-(2-클로로페닐)-트렌스-1-프로펜(제조예 1) 및 (DHQ)2-PHAL 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 21에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(5.29g, 수득률 51%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.00 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.58-1.66 (m, 1H), 2.37 (d, J=3.6Hz, 1H), 3.14 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.11-4.16 (m, 1H), 5.37 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.4, 7.2Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.0Hz, 2H).
제조예 61: (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)헥산-1,2-디올
1-(2,6-디클로로페닐)-트렌스-1-헥센(제조예 20)을 1-(2-클로로페닐)-트렌스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 21에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(5.4g, 수득률 65%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.15-1.25 (m, 1H), 1.34-1.51 (m, 1H), 2.56 (d, J=2.4Hz, 1H), 3.06 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.11-4.16 (m, 1H), 5.17 (t, J=8.4Hz, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 7.24-7.26 (m, 2H).
제조예 62: (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)헥산-1,2-디올
1-(2,6-디클로로페닐)-트렌스-1-헥센(제조예 20) 및 (DHQD)2-PHAL을 1-(2-클로로페닐)-트렌스-1-프로펜(제조예 1) 및 (DHQ)2-PHAL 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 21에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(6.9g, 수득률 66%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.15-1.25 (m, 1H), 1.34-1.51 (m, 1H), 2.56 (d, J=2.4Hz, 1H), 3.06 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.11-4.16 (m, 1H), 5.17 (t, J=8.4Hz, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 7.24-7.26 (m, 2H).
제조예 63: tert-부틸 클로로설포닐카바메이트
헥산(400mL) 중 클로로설포닐 이소시아네이트(24.6mL, 282.63mmol)의 교반 용액에 tert-부탄올(26.9mL, 282.63mmol)을 0oC에서 적하하여 첨가하였다. 1시간 후에, 생성 혼합물을 여과하고 헥산으로 세척하여 표제 화합물(55.39g, 수득률 91%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.56 (s, 9H), 8.50 (s, 1H).
제조예 64: (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 카바메이트
CH2Cl2(100mL) 중 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 23, 10.0g, 45.23mmol)의 교반 용액에 Et3N(31.5mL, 226.16mmol)을 0oC에서 N2하에서 첨가한 후 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 TMS-Cl(17.2mL, 135.69mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응이 완료되면, 생성 혼합물을 물로 퀀칭하고, CH2Cl2로 희석시키고, 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 미정제 생성물로서 수득하였다.
톨루엔(100mL) 중 상기 미정제 생성물의 교반 용액에 클로로설포닐 이소시아네이트(9.8mL, 113.08mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 차가운 물로 퀀칭한 후, 추가의 차가운 물로 1시간 동안 교반하였다. 유기층의 분리 후, 수성층을 포화 NaHCO3로 pH 2-3으로 조정하고 EtOAc로 추출하였다. 혼합 유기층을 포화 NaHCO3 및 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(8.0g, 수득률 67%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.22 (d, J=6.4Hz, 3H), 4.16-4.20 (m, 1H) 4.96-5.00 (m, 3H), 5.07 (t, J=4.8Hz, 1H), 7.23-7.52 (m, 3H).
제조예 65: (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 카바메이트
(1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 카바메이트(제조예 64)를 (1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1-올(제조예 46) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 47에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(5.84g, 수득률 67%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.37 (d, J=6.8Hz, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.71 (d, J=6.8Hz, 2H), 4.82-4.88 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.73 (d, J=1.5Hz, 1H).
제조예 66: (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올
THF(60mL) 중 LiAlH4(0.71g, 18.89mmol)의 교반 용액에 THF(5mL) 중 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 카바메이트(제조예 65, 5.8g, 18.89mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응이 완료되면, 생성 혼합물을 셀라이트로 여과하고, EtOAc로 희석시키고, 물로 세적하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.99g, 수득률 60%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.15 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.91 (br s, 1H), 4.51-4.64 (m, 2H), 4.91 (d, J=6.8Hz, 1H), 5.50- 5.60 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.36-7.57 (m, 2H).
제조예 67: (1R,2R)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 카바메이트
1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 24)을 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 23) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 64에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.62g, 수득률 66%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.22 (d, J=6.4Hz, 3H), 4.16-4.20 (m, 1H) 4.96-5.00 (m, 3H), 5.07 (t, J=4.8Hz, 1H), 7.23-7.52 (m, 3H).
제조예 68: (1R,2R)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 카바메이트
(1R,2R)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 카바메이트(제조예 67)를 (1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1-올(제조예 46) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 47에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.85g, 수득률 70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.37 (d, J=6.8Hz, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.71 (d, J=6.8Hz, 2H), 4.82-4.88 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.73 (d, J=1.5Hz, 1H).
제조예 69: (1R,2R)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올
(1R,2R)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 카바메이트(제조예 68)를 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 카바메이트(제조예 65) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 66에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.32g, 수득률 45%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.15 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.91 (br s, 1H), 4.51-4.64 (m, 2H), 4.91 (d, J=6.8Hz, 1H), 5.50- 5.60 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.36-7.57 (m, 2H).
제조예 70: (1S,2S)-1-(3,4-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 카바메이트
(1S,2S)-1-(3,4-디클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 25)을 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 23) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 64에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(5.0g, 수득률 49%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.16 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.94 (d, J=4.0Hz, 1H), 4.62-4.64 (m, 1H), 4.70 (br s, 2H), 4.92-4.98 (m, 1H), 7.23 (dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H).
제조예 71: (1S,2S)-1-(3,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 카바메이트
(1S,2S)-1-(3,4-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 카바메이트(제조예 70)를 (1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1-올(제조예 46) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 47에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(4.65g, 수득률 80%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.30 (d, J=6.8Hz, 3H), 3.32 (s, 3H), 4.55 -4.63 (m, 2H), 4.71 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.82-4.88 (m, 1H), 5.45 (br s, 2H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.73 (d, J=1.5Hz, 1H).
제조예 72: (1S,2S)-1-(3,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올
(1S,2S)-1-(3,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 카바메이트(제조예 71)를 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 카바메이트(제조예 65) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 66에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(2.47g, 수득률 62%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.05 (t, J=6.4Hz, 3H), 2.84 (d, J=2.4Hz, 1H), 3.87-3.89 (m, 1H), 4.29 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.56-4.63 (m, 2H), 7.16-7.18 (m, 1H), 7.43-7.46 (m, 2H).
제조예 73: (1R,2R)-1-(3,4-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 카바메이트
(1R,2R)-1-(3,4-디클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 26)을 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 23) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 64에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(7.5g, 수득률 90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.16 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.94 (d, J=4.0Hz, 1H), 4.62-4.64 (m, 1H), 4.70 (br s, 2H), 4.92-4.98 (m, 1H), 7.23 (dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H).
제조예 74: (1R,2R)-1-(3,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 카바메이트
(1R,2R)-1-(3,4-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 카바메이트(제조예 73)를 (1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1-올(제조예 46) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 47에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(8.9g, 수득률 80%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.30 (d, J=6.8Hz, 3H), 3.32 (s, 3H), 4.55 -4.63 (m, 2H), 4.71 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.82-4.88 (m, 1H), 5.45 (br s, 2H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.73 (d, J=1.5Hz, 1H).
제조예 75: (1R,2R)-1-(3,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올
(1R,2R)-1-(3,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 카바메이트(제조예 74)를 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 카바메이트(제조예 65) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 66에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(3.9g, 수득률 57%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.05 (t, J=6.4Hz, 3H), 2.84 (d, J=2.4Hz, 1H), 3.87-3.89 (m, 1H), 4.29 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.56-4.63 (m, 2H), 7.16-7.18 (m, 1H), 7.43-7.46 (m, 2H).
제조예 76: 1-(2,3-디클로로페닐)-(S)-1-하이드록시프로필-(S)-2-카바메이트
1-(2,3-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 29)을 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 23) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 64에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(4.0g, 수득률 73%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.15 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.66 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.73 (br s, 2H), 5.43 (t, J=9.0Hz, 1H), 5.62-5.69 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 3H).
제조예 77: (1S,2S)-1-(2,3-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 카바메이트
1-(2,3-디클로로페닐)-(S)-1-하이드록시프로필-(S)-2-카바메이트(제조예 76)를 (1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1-올(제조예 46) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 47에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(5.5g, 수득률 60%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.37 (d, J=6.8Hz, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.71 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.82-4.88 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 7.01-7.14 (m, 3H).
제조예 78: (1S,2S)-1-(2,3-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올
(1S,2S)-1-(2,3-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 카바메이트(제조예 77)를 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 카바메이트(제조예 65) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 66에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.6g, 수득률 38%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.18 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.70 (d, J=4.0Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.87-4.02 (m, 1H), 4.56 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.64 (d, J=6.4Hz, 1H), 5.01 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.26 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.45 (dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H).
제조예 79: 1-(2,3-디클로로페닐)-(R)-1-하이드록시프로필-(R)-2-카바메이트
1-(2,3-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 30)을 11-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 23) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 64에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(4.2g, 수득률 78%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.15 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.66 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.73 (br s, 2H), 5.43 (t, J=9.0Hz, 1H), 5.62-5.69 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 3H).
제조예 80: (1R,2R)-1-(2,3-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 카바메이트
1-(2,3-디클로로페닐)-(R)-1-하이드록시프로필-(R)-2-카바메이트(제조예 79)를 1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1-올(제조예 46) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 47에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(4.0g, 수득률 61%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.37 (d, J=6.8Hz, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.71 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.82-4.88 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 7.01-7.14 (m, 3H).
제조예 81: (1R,2R)-1-(2,3-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올
(1R,2R)-1-(2,3-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 카바메이트(제조예 80)를 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 카바메이트(제조예 65) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 66에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.2g, 수득률 35%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.18 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.70 (d, J=4.0Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.87-4.02 (m, 1H), 4.56 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.64 (d, J=6.4Hz, 1H), 5.01 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.26 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H) , 7.45 (dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H).
제조예 82: (1S,2S)-1-(2-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 카바메이트
1-(2-플루오로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 37)을 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 23) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 64에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(6.1g, 수득률 40%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.19 (d, J=5.2Hz, 3H), 2.93 (d, J=4.4Hz, 1H), 4.71 (br s, 2H), 4.99-5.06 (m, H), 7.04-7.48 (m, 4H).
제조예 83: (1S,2S)-1-(2-플루오로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 카바메이트
(1S,2S)-1-(2-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 카바메이트(제조예 82)를 (1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1-올(제조예 46) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 47에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(2.1g, 수득률 63%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.37 (d, J=6.8Hz, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.71 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.82-4.88 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 7.15-7.68 (m, 4H).
제조예 84: (1S,2S)-1-(2-플루오로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올
(1S,2S)-1-(2-플루오로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 카바메이트(제조예 83)를 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 카바메이트(제조예 65) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 66에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(5.54g, 수득률 80%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.10 (t, J=6.4Hz, 3H), 2.89 (br s, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.98-4.03 (m, 1H), 4.62 (q, J=4.5Hz, 2H), 4.74 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.38-7.49 (m, 1H).
제조예 85: (1R,2R)-1-(2-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 카바메이트
1-(2-플루오로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 38)을 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 23) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 64에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(3.1g, 수득률 40%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.19 (d, J=5.2Hz, 3H), 2.93 (d, J=4.4Hz, 1H), 4.71 (br s, 2H), 4.99-5.06 (m, H), 7.04-7.48 (m, 4H).
제조예 86: (1R,2R)-1-(2-플루오로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 카바메이트
(1R,2R)-1-(2-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 카바메이트(제조예 85)를 (1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1-올(제조예 46) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 47에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.7g, 수득률 65%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.37 (d, J=6.8Hz, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.71 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.82-4.88 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 7.15-7.68 (m, 4H).
제조예 87: (1R,2R)-1-(2-플루오로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올
(1S,2S)-1-(2-플루오로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 카바메이트(제조예 86)를 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 카바메이트(제조예 65) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 66에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(2.38g, 수득률 78%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.10 (t, J=6.4Hz, 3H), 2.89 (br s, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.98-4.03 (m, 1H), 4.62 (q, J=4.5Hz, 2H), 4.74 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.38-7.49 (m, 1H).
제조예 88: (1S,2S)-1-하이드록시-1-(2-아이오도페닐)프로판-2-일 카바메이트
1-(2-아이오도페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 39)을 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 23) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 64에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(2.2g, 수득률 50%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.27 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.09 (br s, 1H), 4.83 (br s, 2H), 5.00-5.10 (m, 2H), 7.00-7.76 (m, 4H).
제조예 89: (1S,2S)-1-(2-아이오도페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 카바메이트
(1S,2S)-1-하이드록시-1-(2-아이오도페닐)프로판-2-일 카바메이트(제조예 88)를 (1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1-올(제조예 46) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 47에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(2.7g, 수득률 65%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.37 (d, J=6.8Hz, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.71 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.82-4.88 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 7.13-7.88 (m, 4H).
제조예 90: (1S,2S)-1-(2-아이오도페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올
(1S,2S)-1-(2-아이오도페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 카바메이트(제조예 89)를 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 카바메이트(제조예 65) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 66에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(3.16g, 수득률 46%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.19 (t, J=6.4Hz, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.95-4.00 (m, 1H), 4.56 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.63 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.79 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.01-7.05 (m, 1H), 7.31-7.41 (m, 2H), 7.86-7.88 (m, 1H).
제조예 91: (1R,2RS)-1-하이드록시-1-(2-아이오도페닐)프로판-2-일 카바메이트
1-(2-아이오도페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 40)을 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 23) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 64에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(2.8g, 수득률 55%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.27 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.09 (br s, 1H), 4.83 (br s, 2H), 5.00-5.10 (m, 2H), 7.00-7.76 (m, 4H).
제조예 92: (1R,2R)-1-(2-아이오도페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 카바메이트
(1R,2R)-1-하이드록시-1-(2-아이오도페닐)프로판-2-일 카바메이트(제조예 91)를 (1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1-올(제조예 46) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 47에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(2.5g, 수득률 63%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.37 (d, J=6.8Hz, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.71 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.82-4.88 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 7.13-7.88 (m, 4H).
제조예 93: (1R,2R)-1-(2-아이오도페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올
(1R,2R)-1-(2-아이오도페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 카바메이트(제조예 92)를 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 카바메이트(제조예 65) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 66에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(2.08g, 수득률 46%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.19 (t, J=6.4Hz, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.95-4.00 (m, 1H), 4.56 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.63 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.79 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.01-7.05 (m, 1H), 7.31-7.41 (m, 2H), 7.86-7.88 (m, 1H).
제조예 94: (1S,2S)-1-(2,6-디플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 카바메이트
1-(2,6-디플루오로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 41)을 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디 (제조예 23) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 64에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(2.4g, 수득률 50%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.15 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.66 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.73 (br s, 2H), 5.43 (t, J=9.0Hz, 1H), 5.62-5.69 (m, 1H), 7.18-7.22(m, 3H).
제조예 95: (1S,2S)-1-(2,6-디플루오로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 카바메이트
(1S,2S)-1-(2,6-디플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 카바메이트(제조예 94)를 (1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1-올(제조예 46) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 47에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(2.3g, 수득률 65%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.37 (d, J=6.8Hz, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.71 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.82-4.88 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 6.67-7.15 (m, 3H).
제조예 96: (1S,2S)-1-(2,6-디플루오로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올
(1S,2S)-1-(2,6-디플루오로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 카바메이트(제조예 95)를 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 카바메이트(제조예 65) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 66에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.8g, 수득률 50%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.06 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.07 (s, 1H), 3.35 (s, 3H), 4.29-4.41 (m, 1H), 4.66-4.84 (m, 3H), 6.91 (t, J=8.8Hz, 2H), 7.25-7.42 (m, 1H).
제조예 97: (1S,2S)-1-(2,5-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 카바메이트
1-(2,5-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 42)을 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 23) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 64에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(2.29g, 수득률 55%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.15 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.66 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.73 (br s, 2H), 5.43 (t, J=9.0Hz, 1H), 5.62-5.69 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 3H).
제조예 98: (1S,2S)-1-(2,5-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 카바메이트
(1S,2S)-1-(2,5-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 카바메이트(제조예 97)를 (1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1-올(제조예 46) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 47에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.85g, 수득률 63%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.37 (d, J=6.8Hz, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.71 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.82-4.88 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 7.13-7.26 (m, 3H).
제조예 99: (1S,2S)-1-(2,5-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올
(1S,2S)-1-(2,5-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 카바메이트(제조예 98)를 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 카바메이트(제조예 65) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 66에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.05g, 수득률 45%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.17 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.71 (s, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.85-4.04 (m, 1H), 4.58 (d, J=6.4Hz, 1H), 4.66 (d, J=6.4Hz, 1H), 4.91 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.20-7.37 (m, 2H), 7.44 (s, 1H).
제조예 100: (1R,2R)-1-(2,5-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 카바메이트
1-(2,5-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 43)을 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 23) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 64에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(2.41g, 수득률 57%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.15 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.66 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.73 (br s, 2H), 5.43 (t, J=9.0Hz, 1H), 5.62-5.69 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 3H).
제조예 101: (1R,2R)-1-(2,5-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 카바메이트
(1R,2R)-1-(2,5-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 카바메이트(제조예 100)를 (1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1-올(제조예 46) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 47에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.76g, 수득률 62%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.37 (d, J=6.8Hz, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.71 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.82-4.88 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 7.13-7.26 (m, 3H).
제조예 102: (1R,2R)-1-(2,5-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올
(1R,2R)-1-(2,5-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 카바메이트(제조예 101)를 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 카바메이트(제조예 65) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 66에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.85g, 수득률 38%)을 수득하였다.
제조예 103: (1S,2S)-1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 카바메이트
(1S,2S)-1-(2-클로로-6-플루오로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 44)을 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 23) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 64에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.2g, 수득률 55%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.15 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.66 (s, 1H), 4.73 (br s, 2H), 5.43 (t, J=9.0Hz, 1H), 5.62-5.69 (m, 1H), 7.22-7.38 (m, 3H).
제조예 104: (1S,2S)-1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일-카바메이트
(1S,2S)-1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일-카바메이트(제조예 104)를 (1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1-올(제조예 46) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 47에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.9g, 수득률 65%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.37 (d, J=6.8Hz, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.71 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.82-4.88 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 7.21-7.35 (m, 3H).
제조예 105: (1S,2S)-1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올
(1S,2S)-1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일-카바메이트(제조예 104)를 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 카바메이트(제조예 65) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 66에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.44g, 수득률 45%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.06 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.07 (s, 1H), 3.35 (s, 3H), 4.29-4.41 (m, 1H), 4.66-4.84 (m, 3H), 6.91-7.24 (m, 2H), 7.25-7.42 (m, 1H).
제조예 106: (1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)부탄-1-올
(1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)부탄-1,2-디올(제조예 57)을 (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 27) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 46에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(7.2g, 수득률 70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.93(s, 3H), 0.12 (s, 3H), 1.11 (s, 9H), 1.17 (d, J=7.6Hz, 3H), 1.46-1.48 (m, 1H), 1.60-1.66 (m, 1H), 3.10 (s, 1H), 4.31-4.49 (m, 1H), 5.40 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.49-7.52 (m, 2H).
제조예 107: tert-부틸(((1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시부탄-2-일)옥시)디메틸실란
THF(36mL) 중 (1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)부탄-1-올(제조예 106, 3.6g, 10.30mmol)의 교반 용액에 포타슘 tert-부톡사이드(1.7g, 15.46mmol)를 0℃에서 첨가한 후 10분 동안 교반하였다. 혼합물에 CH3I(1.9mL, 30.91mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응이 완료되면, 생성 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 표제 화합물(3.4g, 수득률 90%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.08-0.13 (m, 6H), 0.82-0.93 (m, 12H), 1.46-1.48 (m, 1H), 1.60-1.66 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 4.41-4.46 (m, 1H), 4.82 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.10-7.14 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H).
제조예 108: (5S,6S)-5-(2,6-디클로로페닐)-6-에틸-8,8,9,9-테트라메틸-2,4,7-트리옥사-8-실라데칸
1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)부탄-1-올(제조예 106)을 (1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1-올(제조예 46) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 47에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(3.9g, 수득률 97%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.93(s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.83-0.93 (m, 12H), 1.13-1.18 (m, 1H), 1.32-1.37 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 4.29-4.35 (m, 1H), 4.72 (d, J=6.8Hz, 1H), 5.16 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.31 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H).
제조예 109: (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시부탄-2-올
tert-부틸(((1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시부탄-2-일)옥시)디메틸실란(제조예 107)을 (5S,6S)-5-(2,6-디클로로페닐)-6,8,8,9,9-펜타메틸-2,4,7-트리옥사-8-실라데칸(제조예 47) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 48에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.7g, 수득률 60%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.92 (t, J=6.6Hz, 3H), 1.18-1.27 (m, 1H), 1.38-1.45 (m, 1H), 2.94 (s, 1H), 3.27 (s, 3H), 4.26-4.31 (m, 1H), 4.88 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H).
제조예 110: (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)부탄-2-올
(5S,6S)-5-(2,6-디클로로페닐)-6-에틸-8,8,9,9-테트라메틸-2,4,7-트리옥사-8-실라데칸(제조예 108)을 (5S,6S)-5-(2,6-디클로로페닐)-6,8,8,9,9-펜타메틸-2,4,7-트리옥사-8-실라데칸(제조예 47) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 48에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(2.4g, 수득률 87%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.90 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.22-1.32 (m, 1H), 1.41-1.48 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.95 (d, J=5.2Hz, 1H), 4.08-4.21 (m, 1H), 4.76 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.82 (d, J=6.8Hz, 1H), 5.33-5.36 (m, 1H), 7.10-7.14 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 2H).
제조예 111: (1R,2R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)부탄-1-올
(1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)부탄-1,2-디올(제조예 58)을 (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 27) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 46에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(3.6g, 수득률 88%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.93(s, 3H), 0.12 (s, 3H), 1.11 (s, 9H), 1.17 (d, J=7.6Hz, 3H), 1.46-1.48 (m, 1H), 1.60-1.66 (m, 1H), 3.10 (s, 1H), 4.31-4.49 (m, 1H), 5.40 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.49-7.52 (m, 2H).
제조예 112: tert-부틸(((1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시부탄-2-일)옥시)디메틸실란
(1R,2R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)부탄-1-올(제조예 111)을 (1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)부탄-1-올(제조예 106) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 107에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(2.1g, 수득률 96%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.08-0.13 (m, 6H), 0.82-0.93 (m, 12H), 1.46-1.48 (m, 1H), 1.60-1.66 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 4.41-4.46 (m, 1H), 4.82 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.10-7.14 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H).
제조예 113: (5R,6R)-5-(2,6-디클로로페닐)-6-에틸-8,8,9,9-테트라메틸-2,4,7-트리옥사-8-실라데칸
(1R,2R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)부탄-1-올(제조예 111)을 (1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1-올(제조예 46) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 47에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(2.2g, 수득률 94%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.93(s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.83-0.93 (m, 12H), 1.13-1.18 (m, 1H), 1.32-1.37 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 4.29-4.35 (m, 1H), 4.72 (d, J=6.8Hz, 1H), 5.16 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.31 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H).
제조예 114: (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시부탄-2-올
tert-부틸(((1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시부탄-2-일)옥시)디메틸실란(제조예 112)을 (5S,6S)-5-(2,6-디클로로페닐)-6,8,8,9,9-펜타메틸-2,4,7-트리옥사-8-실라데칸(제조예 47) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 48에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.2g, 수득률 77%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.92 (t, J=6.6Hz, 3H), 1.18-1.27 (m, 1H), 1.38-1.45 (m, 1H), 2.94 (s, 1H), 3.27 (s, 3H), 4.26-4.31 (m, 1H), 4.88 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H).
제조예 115: (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)부탄-2-올
(5R,6R)-5-(2,6-디클로로페닐)-6-에틸-8,8,9,9-테트라메틸-2,4,7-트리옥사-8-실라데칸(제조예 113)을 (5S,6S)-5-(2,6-디클로로페닐)-6,8,8,9,9-펜타메틸-2,4,7-트리옥사-8-실라데칸(제조예 47) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 48에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.3g, 수득률 79%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.90 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.22-1.32 (m, 1H), 1.41-1.48 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.95 (d, J=5.2Hz, 1H), 4.08-4.21 (m, 1H), 4.76 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.82 (d, J=6.8Hz, 1H), 5.33-5.36 (m, 1H), 7.10-7.14 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 2H).
제조예 116: (1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸부탄-1-올
(1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸부탄-1,2-디올(제조예 59)을 (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 27) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 46에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(5.37g, 수득률 78%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0.22 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.94-0.99 (m, 6H), 1.42-1.49 (qd, J=6.8, 2.4Hz, 1H), 2.83 (s, 1H), 4.15 (qt, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 5.27 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.27-7.30 (m, 2H).
제조예 117: tert-부틸(((1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시-3-메틸부탄-2-일)옥시)디메틸실란
(1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸부탄-1-올(제조예 116)을 (1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)부탄-1-올(제조예 106) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 107에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.20g, 수득률 96%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.13 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.83 (dd, J=28.4, 6.8Hz, 6H), 0.94 (s, 9H), 1.23-1.30 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 4.54 (dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 4.84 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.29-7.32 (m, 2H).
제조예 118: (5S,6S)-5-(2,6-디클로로페닐)-6-이소프로필-8,8,9,9-테트라메틸-2,4,7-트리옥사-8-실라데칸
(1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸부탄-1-올(제조예 116)을 (1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1-올(제조예 46) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 47에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(4.12g, 수득률 90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0.24 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.93 (dd, J=6.8, 2.4Hz, 6H), 1.23-1.32 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 4.33 (dd, J=8.8, 1.2Hz, 1H), 4.72 (d, J=6.8Hz, 1H), 5.17 (d, J=6.8Hz, 1H), 5.37 (d, J=9.2Hz. 1H), 7.11 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 2H).
제조예 119: (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시-3-메틸부탄-2-올
tert-부틸(((1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시-3-메틸부탄-2-일)옥시)디메틸실란(제조예 117)을 5S,6S)-5-(2,6-디클로로페닐)-6,8,8,9,9-펜타메틸-2,4,7-트리옥사-8-실라데칸(제조예 47) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 48에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.54g, 수득률 65%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.96 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.43-1.51 (m, 1H), 2.75 (d, J=2.4Hz, 1H), 4.29 (td, J=8.4, 2.8Hz, 1H), 4.96 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.18 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.0Hz, 2H).
제조예 120: (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)-3-메틸부탄-2-올
(5S,6S)-5-(2,6-디클로로페닐)-6-이소프로필-8,8,9,9-테트라메틸-2,4,7-트리옥사-8-실라데칸(제조예 118)을 (5S,6S)-5-(2,6-디클로로페닐)-6,8,8,9,9-펜타메틸-2,4,7-트리옥사-8-실라데칸(제조예 47) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 48에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(3.72g, 수득률 90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.92 (dd, J=15.2, 6.8Hz, 6H), 1.53 (qd, J=6.8, 2.4Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 4.02 (d, J=4.4Hz, 1H), 4.22 (dd, J=8.0, 2.4Hz, 1H), 4.76 (dd, J=31.6, 6.4Hz, 2H), 5.39 (dd, J=8.0, 4.8Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.0Hz, 2H).
제조예 121: (1R,2R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸부탄-1-올
(1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸부탄-1,2-디올(제조예 60)을 (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 27) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 46에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(5.12g, 수득률 76%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0.20 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 1.00 (dd, J=13.6, 6.8Hz, 6H), 1.44-1.52 (m, 1H), 2.85 (s, 1H), 4.17 (qd, J=12.8, 2.0Hz, 1H), 5.29 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.16 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.30-7.33 (m, 2H).
제조예 122: tert-부틸(((1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시-3-메틸부탄-2-일)옥시)디메틸실란
(1R,2R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸부탄-1-올(제조예 121)을 (1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)부탄-1-올(제조예 106) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 107에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.28g, 수득률 98%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.12 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.85 (dd, J=28.4, 6.8Hz, 6H), 0.95 (s, 9H), 1.23-1.30 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 4.54 (dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 4.83 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.29-7.32 (m, 2H).
제조예 123: (5R,6R)-5-(2,6-디클로로페닐)-6-이소프로필-8,8,9,9-테트라메틸-2,4,7-트리옥사-8-실라데칸
(1R,2R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸부탄-1-올(제조예 121)을 (1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1-올(제조예 46) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 47에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(4.04g, 수득률 92%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0.24 (s, 3H),0.08 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.94 (dd, J=5.2, 2.4Hz, 6H), 1.24-1.33 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 4.34 (dd, J=8.8, 1.6Hz, 1H), 4.72 (d, J=6.8Hz, 1H), 5.17 (d, J=6.8Hz, 1H), 5.37 (d, J=8.8Hz. 1H), 7.12 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 2H).
제조예 124: (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시-3-메틸부탄-2-올
tert-부틸(((1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시-3-메틸부탄-2-일)옥시)디메틸실란(제조예 122)을 (5S,6S)-5-(2,6-디클로로페닐)-6,8,8,9,9-펜타메틸-2,4,7-트리옥사-8-실라데칸(제조예 47) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 48에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.77g, 수득률 79%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.96 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.43-1.51 (m, 1H), 2.75 (d, J=2.4Hz, 1H), 4.29 (td, J=8.4, 2.8Hz, 1H), 4.96 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.18 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.0Hz, 2H).
제조예 125: (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)-3-메틸부탄-2-올
(5R,6R)-5-(2,6-디클로로페닐)-6-이소프로필-8,8,9,9-테트라메틸-2,4,7-트리옥사-8-실라데칸(제조예 123)을 (5S,6S)-5-(2,6-디클로로페닐)-6,8,8,9,9-펜타메틸-2,4,7-트리옥사-8-실라데칸(제조예 47) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 48에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(2.73g, 수득률 95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.90-0.96 (m, 6H), 1.50-1.57 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 4.02 (d, J=4.4Hz, 1H), 4.22 (dd, J=7.6, 2.8Hz, 1H), 4.77 (dd, J=30.8, 6.4Hz, 2H), 5.40 (dd, J=7.6, 4.4Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.0Hz, 2H).
제조예 126: (1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)헥산-1-올
(1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)헥산-1,2-디올(제조예 61)을 (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 27) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 46에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(7.1g, 수득률 88%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0.20 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.83 (t, J=5.2Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 1.05-1.50 (m, 6H), 2.80 (s, 1H), 4.27-4.33 (m, 1H), 5.20 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H).
제조예 127: tert-부틸(((1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시헥산-2-일)옥시)디메틸실란
(1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)헥산-1-올(제조예 126)을 (1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)부탄-1-올(제조예 106) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 107에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(2.0g, 수득률 95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.08 (d, J=2.4Hz, 6H), 0.76 (s, 3H), 0.79 (s, 9H), 1.06-1.19 (m, 6H), 3.04 (s, 3H), 4.35-4.40 (m, 1H), 4.91 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.00 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.15-7.18 (m, 2H).
제조예 128: (5S,6S)-6-부틸-5-(2,6-디클로로페닐)-8,8,9,9-테트라메틸-2,4,7-트리옥사-8-실라데칸
(1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)헥산-1-올(제조예 126)을 (1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1-올(제조예 46) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 47에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(2.30g, 수득률 98%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0.23 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.72 (t, J=6.2Hz, 3H) 0.82 (s, 9H), 1.10-1.50 (m, 6H), 3.43 (s, 3H), 4.30-4.36 (m, 1H), 4.64 (d, J=6.8Hz, 1H), 5.10 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.25 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.09-7.13 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H).
제조예 129: (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시헥산-2-올
tert-부틸(((1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시헥산-2-일)옥시)디메틸실란(제조예 127)을 5S,6S)-5-(2,6-디클로로페닐)-6,8,8,9,9-펜타메틸-2,4,7-트리옥사-8-실라데칸(제조예 47) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 48에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.04g, 수득률 73%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.84 (t, J=7.2Hz, 1H), 1.12-1.52 (m, 6H), 2.92 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 4.35-4.40 (m, 1H), 4.89 (d, J=8.8Hz, 1H) 7.17 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.31-7.33 (m, 2H).
제조예 130: (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)헥산-2-올
(5S,6S)-6-부틸-5-(2,6-디클로로페닐)-8,8,9,9-테트라메틸-2,4,7-트리옥사-8-실라데칸(제조예 128)을 (5S,6S)-5-(2,6-디클로로페닐)-6,8,8,9,9-펜타메틸-2,4,7-트리옥사-8-실라데칸(제조예 47) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 48에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.3g, 수득률 80%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.82 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.19-1.49 (m, 6H), 3.46 (s, 3H), 4.00 (d, J=5.2Hz, 1H), 4.24-4.29 (m, 1H), 4.76 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.82 (d, J=6.8Hz, 1H), 5.35 (dd, J=7.8, 5.0Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.4Hz, 2H).
제조예 131: (1R,2R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)헥산-1-올
(1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)헥산-1,2-디올(제조예 62)을 (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 27) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 46에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(8.6g, 수득률 86%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0.20 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.83 (t, J=5.2Hz, 3H) 0.91 (s, 9H), 1.05-1.5 (m, 6H), 2.8 (s, 1H), 4.27-4.33 (m, 1H), 5.20 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H).
제조예 132: tert-부틸(((1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시헥산-2-일)옥시)디메틸실란
(1R,2R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)헥산-1-올(제조예 131)을 (1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)부탄-1-올(제조예 106) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 107에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.5g, 수득률 99%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.08 (d, J=2.4Hz, 6H), 0.76 (s, 3H), 0.79 (s, 9H), 1.06-1.19 (m, 6H), 3.04 (s, 3H), 4.35-4.40 (m, 1H), 4.91 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.00 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.15-7.18 (m, 2H).
제조예 133: (5R,6R)-6-부틸-5-(2,6-디클로로페닐)-8,8,9,9-테트라메틸-2,4,7-트리옥사-8-실라데칸
(1R,2R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)헥산-1-올(제조예 131)을 (1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1-올(제조예 46) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 47에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(6.26g, 수득률 93%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0.23 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.72 (t, J=6.2Hz, 3H) 0.82 (s, 9H), 1.1-1.5 (m, 6H), 3.43 (s, 3H), 4.30-4.36 (m, 1H), 4.64 (d, J=6.8Hz, 1H), 5.10 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.25 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.09-7.13 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H).
제조예 134: (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시헥산-2-올
tert-부틸(((1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시헥산-2-일)옥시)디메틸실란(제조예 132)을 (5S,6S)-5-(2,6-디클로로페닐)-6,8,8,9,9-펜타메틸-2,4,7-트리옥사-8-실라데칸(제조예 47) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 48에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.68g, 수득률 64%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.84 (t, J=7.2Hz, 1H), 1.12-1.52 (m, 6H), 2.92 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 4.35-4.40 (m, 1H), 4.89 (d, J=8.8Hz, 1H) 7.17 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.31-7.33 (m, 2H).
제조예 135: (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)헥산-2-올
(5R,6R)-6-부틸-5-(2,6-디클로로페닐)-8,8,9,9-테트라메틸-2,4,7-트리옥사-8-실라데칸(제조예 133)을 (5S,6S)-5-(2,6-디클로로페닐)-6,8,8,9,9-펜타메틸-2,4,7-트리옥사-8-실라데칸(제조예 47) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 48에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(3.2g, 수득률 71%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.82 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.19-1.49 (m, 6H), 3.46 (s, 3H), 4.00 (d, J=5.2Hz, 1H), 4.24-4.29 (m, 1H), 4.76 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.82 (d, J=6.8Hz, 1H), 5.35 (dd, J=7.8, 5.0Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.4Hz, 2H).
제조예 136: (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 카바메이트
(1S,2S)-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 21)을 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 23) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 64에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.40g, 수득률 49%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.91 (d, J=4.8Hz, 1H), 4.68 (br s, 2H), 5.06-5.09 (m, 1H), 5.18-5.21 (m, 1H), 7.23-7.55 (m, 4H).
제조예 137: (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 카바메이트
(1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 카바메이트(제조예 136)를 ((1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1-올(제조예 46) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 47에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(14.9g, 수득률 84%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.28 (d, J=5.6Hz, 3H), 3.39 (s, 3H), 4.62 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.55 (br s, 2H), 4.64 (d, J=6.8Hz, 1H), 5.16-5.20 (m, 2H), 7.24-7.34 (m, 2H), 7.39 (dd, J=7.8, 1.0Hz, 1H), 7.49 (dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H).
제조예 138: (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올
((1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 카바메이트(제조예 137)를 (5S,6S)-5-(2,6-디클로로페닐)-6,8,8,9,9-펜타메틸-2,4,7-트리옥사-8-실라데칸(제조예 47) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 48에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(7.56g, 수득률 30%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.15 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.82 (d, J=2.8Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.95-3.99 (m, 1H), 4.60 (dd, J=24.4, 6.4Hz, 2H), 4.97 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.32 (dd, J=7.6 , 1.2, 1H), 7.38 (dd, J=7.6 , 1.2, 1H).
제조예 139: (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 카바메이트
(1R,2R)-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 22)을 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 23) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 64에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(9.5g, 수득률 60%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.00 (s, 1H), 4.76 (br s, 2H), 7.24-7.32 (m, 2H), 7.33 (dd, J=7.6, 1.2Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H).
제조예 140: (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 카바메이트
(1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 카바메이트(제조예 139)를 (1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1-올(제조예 46) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 47에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(9.0g, 수득률 84%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.28 (d, J=5.6Hz, 3H), 3.39 (s, 3H), 4.62 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.55 (br s, 2H), 4.64 (d, J=6.8Hz, 1H), 5.16-5.20 (m, 2H), 7.24-7.34 (m, 2H), 7.39 (dd, J=7.8, 1.0Hz, 1H), 7.49 (dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H).
제조예 141: (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올
(1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 카바메이트(제조예 140)를 (5S,6S)-5-(2,6-디클로로페닐)-6,8,8,9,9-펜타메틸-2,4,7-트리옥사-8-실라데칸(제조예 47) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 48에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(3.2g, 수득률 42%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.15 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.81 (d, J=2.4Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.95-4.00 (m, 1H), 4.60 (dd, J=24.4, 6.4Hz, 2H), 4.97 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.24-7.33 (m, 2H), 7.39 (dd, J=8.0 , 2.0, 1H), 7.45 (dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H).
제조예 142: tert-부틸(((1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시프로판-2-일)옥시)디메틸실란
(1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1-올(제조예 46)을 (1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)부탄-1-올(제조예 106) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 107에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(2.1g, 수득률 90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.94-0.15 (m, 6H), 0.91-1.05 (m, 12H), 3.25 (s, 3H), 4.62-4.68 (m, 1H), 4.84 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H).
제조예 143: (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시프로판-2-올
tert-부틸(((1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시프로판-2-일)옥시)디메틸실란(제조예 142)을 (5S,6S)-5-(2,6-디클로로페닐)-6,8,8,9,9-펜타메틸-2,4,7-트리옥사-8-실라데칸(제조예 47) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 48에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.06g, 수득률 81%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.04 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.02 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 4.55-4.59 (m, 1H), 4.90 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.31-7.33 (m, 2H).
제조예 144: tert-부틸(((1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시프로판-2-일)옥시)디메틸실란
(1R,2R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1-올(제조예 51)을 (1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)부탄-1-올(제조예 106) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 107에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(4.1g, 수득률 98%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.94-0.15 (m, 6H), 0.91-1.05 (m, 12H), 3.25 (s, 3H), 4.62-4.68 (m, 1H), 4.84 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H).
제조예 145: (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시프로판-2-올
tert-부틸(((1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시프로판-2-일)옥시)디메틸실란(제조예 144)을 ((5S,6S)-5-(2,6-디클로로페닐)-6,8,8,9,9-펜타메틸-2,4,7-트리옥사-8-실라데칸(제조예 47) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 48에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(2.2g, 수득률 80%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.04 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.02 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 4.55-4.59 (m, 1H), 4.90 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.31-7.33 (m, 2H).
제조예 146: (1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2-아이오도페닐)프로판-1-올
1-(2-아이오도페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 39)을 (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 27) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 46에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(2.8g, 수득률 74%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0.32 (s, 3H), -0.07 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 1.35 (d, J=6.0Hz, 3H), 3.24 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.02-4.11 (m, 1H), 4.66 (dd, J=7.2, 2.8Hz, 1H), 6.95-7.01 (m, 1H), 7.33-7.41 (m, 2H), 7.78-7.73 (m, 1H).
제조예 147: tert-부틸(((1S,2S)-1-(2-아이오도페닐)-1-메톡시프로판-2-일)옥시)디메틸실란
(1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2-아이오도페닐)프로판-1-올(제조예 146)을 (1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)부탄-1-올(제조예 106) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 107에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(2.6g, 수득률 88%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0.32 (s, 3H), -0.07 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 1.35 (d, J=6.0Hz, 3H ), 3.12 (s, 3H), 4.02-4.11 (m, 1H), 4.66 (dd, J=7.2, 2.8Hz, 1H), 6.95-7.01 (m, 1H), 7.33-7.41 (m, 2H), 7.78-7.73 (m, 1H).
제조예 148: (1S,2S)-1-(2-아이오도페닐)-1-메톡시프로판-2-올
tert-부틸(((1S,2S)-1-(2-아이오도페닐)-1-메톡시프로판-2-일)옥시)디메틸실란(제조예 147)을 (5S,6S)-5-(2,6-디클로로페닐)-6,8,8,9,9-펜타메틸-2,4,7-트리옥사-8-실라데칸(제조예 47) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 48에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.4g, 수득률 76%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.20 (s, 3H), 4.12-4.18 (m, 1H), 5.06 (dd, J=7.2, 2.8Hz, 1H), 6.91-7.01 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.64-7.73 (m, 1H).
제조예 149: (1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2-클로로페닐)프로판-1-올
(1S,2S)-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 21)을 (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 27) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 46에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(2.26g, 수득률 70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0.29 (s, 3H), -0.04 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 1.30 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.19 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.06-4.11 (m, 1H), 4.89-4.96 (m, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.35 (dd, J=7.8, 1.4Hz, 1H), 7.48 (dd, J=7.6, 1.4Hz, 1H).
제조예 150: tert-부틸(((1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-메톡시프로판-2-일)옥시)디메틸실란
(1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2-클로로페닐)프로판-1-올(제조예 149)을 (1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)부탄-1-올(제조예 106) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 107에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(2.73g, 수득률 97%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0.29 (s, 3H), -0.04 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 1.30 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.12 (s, 3H), 4.06-4.11 (m, 1H), 4.89-4.96 (m, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.35 (dd, J=7.8, 1.4Hz, 1H), 7.48 (dd, J=7.6, 1.4Hz, 1H).
제조예 151: (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-메톡시프로판-2-올
tert-부틸(((1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-메톡시프로판-2-일)옥시)디메틸실란(제조예 150)을 (5S,6S)-5-(2,6-디클로로페닐)-6,8,8,9,9-펜타메틸-2,4,7-트리옥사-8-실라데칸(제조예 47) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 48에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.31g, 수득률 72%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.30 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.12 (s, 3H), 4.06-4.11 (m, 1H), 4.89-4.96 (m, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.35 (dd, J=7.8, 1.4Hz, 1H), 7.48 (dd, J=7.6, 1.4Hz, 1H).
제조예 152: (E)-2-(프로프-1-엔-1-일)피리딘
2-피리딘카복스알데히드를 2,6-디클로로벤즈알데히드 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 5에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(8.1g, 수득률 49%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.88 (dd, J=6.8, 1.6Hz, 3H), 6.45-6.52 (m, 1H), 6.67-6.82 (m, 1H), 7.14-7.21 (m, 1H), 7.36 (dd, J=6.8, 0.8Hz, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 8.44-8.51 (m, 1H).
제조예 153: (1R,2R)-1-(피리딘-2-일)프로판-1,2-디올
(E)-2-(프로프-1-엔-1-일)피리딘(제조예 152) 및 (DHQD)2-PHAL을 1-(2-클로로페닐)-트렌스-1-프로펜(제조예 1) 및 (DHQ)2-PHAL 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 21에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.8g, 수득률 37%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.77-3.88 (m, 1H), 4.37 (t, J=4.4Hz, 1H), 4.53 (d, J=5.6Hz, 1H), 5.28 (d, J=4.4Hz, 1H) 7.21-7.28 (m, 1H), 7.44 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.72-7.79 (m, 1H), 8.44-8.50 (m, 1H).
제조예 154: (E)-3,5-디클로로-4-(프로프-1-엔-1-일)피리딘
3,5-디클로로-4-피리딘카복스알데히드를 2,6-디클로로벤즈알데히드 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 5에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(5.71g, 수득률 56%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.00 (dd, J=6.8, 1.6Hz, 3H), 6.39-6.44 (m, 1H), 6.56-6.68 (m, 1H), 8.44 (s, 2H).
제조예 155: (1R,2R)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)프로판-1,2-디올
(E)-3,5-디클로로-4-(프로프-1-엔-1-일)피리딘(제조예 154) 및 (DHQD)2-PHAL을 1-(2-클로로페닐)-트렌스-1-프로펜(제조예 1) 및 (DHQ)2-PHAL 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 21에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(5.54g, 수득률 82%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.12 (d, J=6.4Hz, 3H), 4.42 (q, J=6.4Hz, 1H), 5.15 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.48 (s, 2H).
제조예 156: (1R,2R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)프로판-1-올
(1R,2R)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)프로판-1,2-디올(제조예 155)을 (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 27) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 46에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.16g, 수득률 81%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.05 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 1.16 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.13 (s, 1H), 4.34 (q, J=6.4Hz, 1H), 5.09 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.45 (s, 2H).
제조예 157: 4-((1R,2R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-메톡시프로필)-3,5-디클로로피리딘
(1R,2R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)프로판-1-올(제조예 156)을 (1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)부탄-1-올(제조예 106) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 107에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.54g, 수득률 58%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.01 (d, J=4.8Hz, 6H), 0.81 (s, 9H), 0.85 (d, J=6.4Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 4.40-4.46 (m, 1H), 4.63 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.36 (s, 2H).
제조예 158: 3,5-디클로로-4-((5R,6R)-6,8,8,9,9-펜타메틸-2,4,7-트리옥사-8-실라데칸-5-일)피리딘
(1R,2R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)프로판-1-올(제조예 156)을 (1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1-올(제조예 46) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 47에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(6.68g, 수득률 107%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.02 (d, J=6.8Hz, 6H), 0.81 (s, 9H), 0.85 (d, J=6.4Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 4.44-4.52 (m, 2H), 4.63 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.90 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.34 (s, 2H).
제조예 159: (1R,2R)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-메톡시프로판-2-올
4-((1R,2R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-메톡시프로필)-3,5-디클로로피리딘(제조예 157)을 (5S,6S)-5-(2,6-디클로로페닐)-6,8,8,9,9-펜타메틸-2,4,7-트리옥사-8-실라데칸(제조예 47) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 48에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.82g, 수득률 79%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.04 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.97 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 4.42-4.49 (m, 1H), 4.79 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.50 (s, 2H).
제조예 160: (1R,2R)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올
(3,5-디클로로-4-((5R,6R)-6,8,8,9,9-펜타메틸-2,4,7-트리옥사-8-실라데칸-5-일)피리딘(제조예 158)을 (5S,6S)-5-(2,6-디클로로페닐)-6,8,8,9,9-펜타메틸-2,4,7-트리옥사-8-실라데칸(제조예 47) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 48에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(3.25g, 수득률 70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.15 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.97 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 4.51-4.59 (m, 1H), 4.68 (dd, J=48.8, 6.8Hz, 2H), 5.06 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.47 (s, 2H).
제조예 161: (E)-2,4-디클로로-5-(프로프-1-엔-1-일)티아졸
2,4-디클로로티아졸-5-카복스알데히드를 2-클로로벤즈알데히드 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(3.4g, 수득률 106%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.05 (d, J=6.4Hz, 3H), 6.09-6.14 (m, 1H), 6.41 (d, J=6.4Hz, 1H).
제조예 162: (1R,2S)-1-(2,4-디클로로티아졸-5-일)프로판-1,2-디올
(E)-2,4-디클로로-5-(프로프-1-엔-1-일)티아졸(제조예 161)을 1-(2-클로로페닐)-트렌스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 21에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(2.0g, 수득률 53%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.11 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.66-3.70 (m, 1H), 4.63-4.65 (m, 1H), 5.03 (d, J=6.4Hz, 1H), 6.03 (d, J=6.4Hz, 1H).
제조예 163: (1R,2S)-1-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-1-하이드록시프로판-2-일 카바메이트
(1R,2S)-1-(2,4-디클로로티아졸-5-일)프로판-1,2-디올(제조예 162)을 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 23) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 64에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.68g, 수득률 70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (d, J=6.4Hz, 3H), 4.49-4.83 (m, 1H), 4.91 (d, J=3.6Hz, 1H), 6.46 (br s, 3H).
제조예 164: (1R,2S)-1-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 카바메이트
(1R,2S)-1-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-1-하이드록시프로판-2-일 카바메이트(제조예 163)를 (1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1-올(제조예 46) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 47에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(2.3g, 수득률 66%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 4.55-4.68 (m, 2H), 4.80-4.87 (m, 1H), 4.95 (d, J=4.0Hz, 1H) , 6.68 (br s, 2H).
제조예 165: (1R,2S)-1-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올
(1R,2S)-1-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 카바메이트(제조예 164)를 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 카바메이트(제조예 65) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 66에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.38g, 수득률 38%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.74-3.78 (m, 1H), 4.56 (dd, J=23.2, 6.8Hz, 2H), 4.72 (d, J=4.0Hz, 1H), 5.29 (d, J=6.4Hz, 1H).
제조예 166: (E)-4-메틸-5-(프로프-1-엔-1-일)티아졸
4-메틸티아졸-5-카브알데히드를 2,6-디클로로벤즈알데히드 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 5에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(5.4g, 수득률 99%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 1.84 (d, J=6.8Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 5.93-5.98 (m, 1H), 6.60-6.64 (m, 1H), 8.78 (s, 1H).
제조예 167: (1R,2S)-1-(4-메틸티아졸-5-일)프로판-1,2-디올
(E)-4-메틸-5-(프로프-1-엔-1-일)티아졸(제조예 166)을 (1-(2-클로로페닐)-트렌스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 21에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(4.4g, 수득률 65%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 0.92 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.62-3.66 (m, 1H), 4.03 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.84 (d, J=4.8Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 8.86 (s, 1H).
제조예 168: (1S,2R)-1-(2,4-디클로로티아졸-5-일)프로판-1,2-디올
(E)-2,4-디클로로-5-(프로프-1-엔-1-일)티아졸(제조예 161) 및 (DHQD)2-PHAL을 1-(2-클로로페닐)-트렌스-1-프로펜(제조예 1) 및 (DHQ)2-PHAL 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 21에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(8.0g, 수득률 68%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.11 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.66-3.70 (m, 1H), 4.63-4.65 (m, 1H), 5.03 (d, J=6.4Hz, 1H), 6.03 (d, J=6.4Hz, 1H).
제조예 169: (E)-2-(프로프-1-엔-1-일)티오펜
2-티오펜카브알데히드를 2,6-디클로로벤즈알데히드 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 5에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(8.1g, 수득률 49%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.85 (dd, J=6.6, 1.8Hz, 3H), 6.02-6.14 (m, 1H), 6.47-6.57 (m, 1H), 6.84 (d, J=3.6, 1H), 6.90-6.96 (m, 1H), 7.07 (d, J=5.2, 1H).
제조예 170: (1S,2R)-1-(티오펜-2-일)프로판-1,2-디올
(E)-2-(프로프-1-엔-1-일)티오펜(제조예 169) 및 (DHQD)2-PHAL을 1-(2-클로로페닐)-트렌스-1-프로펜(제조예 1) 및 (DHQ)2-PHAL 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 21에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.8g, 수득률 17%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.15 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.51 (s, 1H), 2.75 (s,1H), 3.90-4.00 (m, 1H), 4.66 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.97-7.01 (m, 1H), 7.02 -7.06 (m, 2H), 7.27 -7.31 (m, 1H).
제조예 171: (1S,2R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(티오펜-2-일)프로판-1-올
(1S,2R)-1-(티오펜-2-일)프로판-1,2-디올(제조예 170)을 (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 27) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 46에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.9g, 수득률 78%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.03 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.9 (s, 9H), 3.16 (d, J=4.0Hz, 6H), 3.86-3.95 (m, 1H), 4.61-4.67 (m, 1H), 6.93-7.01 (m, 2H), 7.25 -7.28 (m, 1H).
제조예 172: tert-부틸(((1S,2R)-1-메톡시-1-(티오펜-2-일)프로판-2-일)옥시)디메틸실란
(1S,2R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(티오펜-2-일)프로판-1-올(제조예 171)을 (1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1-올(제조예 46) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 47에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.2g, 수득률 52%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.08 (d, J=6.8Hz, 6H), 0.90 (s, 9H), 0.97 (d, J=6.0Hz, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.92-4.00 (m, 1H), 4.21 (d, J=6.4Hz, 1H), 6.94-7.01 (m, 2H), 7.27 (d, J=1.2Hz, 1H).
제조예 173: (1S,2R)-1-메톡시-1-(티오펜-2-일)프로판-2-올
tert-부틸(((1S,2R)-1-메톡시-1-(티오펜-2-일)프로판-2-일)옥시)디메틸실란(제조예 172)을 (5S,6S)-5-(2,6-디클로로페닐)-6,8,8,9,9-펜타메틸-2,4,7-트리옥사-8-실라데칸(제조예 47) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 48에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.5g, 수득률 66%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.04 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.84-3.94 (m, 1H), 4.10 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.98-7.05 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 1H).
| 실시예 번호 |
Z | X(위치) | A | B | R1 | 카이랄 |
| 1 | 벤질 | Cl(2) | H | 아미노설포닐 | 메틸 | SS |
| 2 | 벤질 | Cl(2) | H | 아미노설포닐 | 메틸 | RR |
| 3 | 벤질 | Cl(2,4) | H | 아미노설포닐 | 메틸 | SS |
| 4 | 벤질 | Cl(2,4) | H | 아미노설포닐 | 메틸 | RR |
| 5 | 벤질 | Cl(3,4) | H | 아미노설포닐 | 메틸 | SS |
| 6 | 벤질 | Cl(3,4) | H | 아미노설포닐 | 메틸 | RR |
| 7 | 벤질 | Cl(2,6) | H | 아미노설포닐 | 메틸 | SS |
| 8 | 벤질 | Cl(2,6) | H | 아미노설포닐 | 메틸 | RR |
| 9 | 벤질 | Cl(2,3) | H | 아미노설포닐 | 메틸 | SS |
| 10 | 벤질 | Cl(2,3) | H | 아미노설포닐 | 메틸 | RR |
| 11 | 벤질 | Cl(2) | H | 아미노설포닐 | 에틸 | SS |
| 12 | 벤질 | Cl(2) | H | 아미노설포닐 | 에틸 | RR |
| 13 | 벤질 | Cl(2) | H | 아미노설포닐 | 이소프로필 | SS |
| 14 | 벤질 | Cl(2) | H | 아미노설포닐 | 이소프로필 | RR |
| 15 | 벤질 | Cl(2) | H | 아미노설포닐 | 프로필 | SS |
| 16 | 벤질 | Cl(2) | H | 아미노설포닐 | 프로필 | RR |
| 17 | 벤질 | F(2) | H | 아미노설포닐 | 메틸 | SS |
| 18 | 벤질 | F(2) | H | 아미노설포닐 | 메틸 | RR |
| 19 | 벤질 | I(2) | H | 아미노설포닐 | 메틸 | SS |
| 20 | 벤질 | I(2) | H | 아미노설포닐 | 메틸 | RR |
| 21 | 벤질 | F(2,6) | H | 아미노설포닐 | 메틸 | SS |
| 22 | 벤질 | Cl(2,5) | H | 아미노설포닐 | 메틸 | SS |
| 23 | 벤질 | Cl(2,5) | H | 아미노설포닐 | 메틸 | RR |
| 24 | 벤질 | Cl(2),F(6) | H | 아미노설포닐 | 메틸 | SS |
| 25 | 벤질 | OH(3) | H | 아미노설포닐 | 메틸 | SS |
| 26 | 벤질 | Cl(2,6) | H | 아미노설포닐 | 메틸 | SR |
| 27 | 벤질 | Cl(2,6) | H | 아미노설포닐 | 메틸 | RS |
| 28 | 벤질 | I(2) | H | 아미노설포닐 | 에틸 | SS |
| 29 | 벤질 | Cl(2,6) | H | 아미노설포닐 | 에틸 | SS |
| 30 | 벤질 | Cl(2,6) | H | 아미노설포닐 | 에틸 | RR |
| 31 | 벤질 | Cl(2,6) | H | 아미노설포닐 | 이소프로필 | SS |
| 32 | 벤질 | Cl(2,6) | H | 아미노설포닐 | 이소프로필 | RR |
| 33 | 벤질 | Cl(2,6) | H | 아미노설포닐 | 부틸 | SS |
| 34 | 벤질 | Cl(2,6) | H | 아미노설포닐 | 부틸 | RR |
| 35 | 벤질 | Cl(2) | H | 메틸 아미노설포닐 | 메틸 | SS |
| 36 | 벤질 | Cl(2) | H | 메틸 아미노설포닐 | 메틸 | RR |
| 37 | 벤질 | Cl(2) | H | 이소프로필 아미노설포닐 | 메틸 | SS |
| 38 | 벤질 | Cl(2) | H | 이소프로필 아미노설포닐 | 메틸 | RR |
| 39 | 벤질 | Cl(2,6) | H | 이소프로필 아미노설포닐 | 메틸 | SS |
| 40 | 벤질 | Cl(2) | H | 사이클로프로필 아미노설포닐 | 메틸 | SS |
| 41 | 벤질 | Cl(2) | H | 사이클로프로필 아미노설포닐 | 메틸 | RR |
| 42 | 벤질 | Cl(2,6) | 메틸 | 아미노설포닐 | 메틸 | SS |
| 43 | 벤질 | Cl(2,6) | 메틸 | 아미노설포닐 | 메틸 | RR |
| 44 | 벤질 | Cl(2,6) | 메틸 | 아미노설포닐 | 에틸 | SS |
| 45 | 벤질 | Cl(2,6) | 메틸 | 아미노설포닐 | 에틸 | RR |
| 46 | 벤질 | Cl(2,6) | 메틸 | 아미노설포닐 | 이소프로필 | SS |
| 47 | 벤질 | Cl(2,6) | 메틸 | 아미노설포닐 | 이소프로필 | RR |
| 48 | 벤질 | Cl(2,6) | 메틸 | 아미노설포닐 | 부틸 | SS |
| 49 | 벤질 | Cl(2,6) | 메틸 | 아미노설포닐 | 부틸 | RR |
| 50 | 벤질 | Cl(2,6) | 메틸 | 이소프로필 아미노설포닐 | 메틸 | SS |
| 51 | 벤질 | Cl(2,4) | 메톡시메틸 | 아미노설포닐 | 메틸 | SS |
| 52 | 벤질 | Cl(2,4) | 메톡시메틸 | 아미노설포닐 | 메틸 | RR |
| 53 | 벤질 | Cl(2,3) | 메톡시메틸 | 아미노설포닐 | 메틸 | SS |
| 54 | 벤질 | Cl(2,3) | 메톡시메틸 | 아미노설포닐 | 메틸 | RR |
| 55 | 벤질 | Cl(3,4) | 메톡시메틸 | 아미노설포닐 | 메틸 | SS |
| 56 | 벤질 | Cl(3,4) | 메톡시메틸 | 아미노설포닐 | 메틸 | RR |
| 57 | 벤질 | Cl(2,6) | 메톡시메틸 | 아미노설포닐 | 메틸 | SS |
| 58 | 벤질 | Cl(2,6) | 메톡시메틸 | 아미노설포닐 | 메틸 | RR |
| 59 | 벤질 | Cl(2,5) | 메톡시메틸 | 아미노설포닐 | 메틸 | SS |
| 60 | 벤질 | Cl(2,5) | 메톡시메틸 | 아미노설포닐 | 메틸 | RR |
| 61 | 벤질 | Cl(2),F(6) | 메톡시메틸 | 아미노설포닐 | 메틸 | SS |
| 62 | 벤질 | F(2,6) | 메톡시메틸 | 아미노설포닐 | 메틸 | SS |
| 63 | 벤질 | Cl(2,6) | 메톡시메틸 | 아미노설포닐 | 에틸 | SS |
| 64 | 벤질 | Cl(2,6) | 메톡시메틸 | 아미노설포닐 | 에틸 | RR |
| 65 | 벤질 | Cl(2,6) | 메톡시메틸 | 아미노설포닐 | 이소프로필 | SS |
| 66 | 벤질 | Cl(2,6) | 메톡시메틸 | 아미노설포닐 | 이소프로필 | RR |
| 67 | 벤질 | Cl(2,6) | 메톡시메틸 | 아미노설포닐 | 부틸 | SS |
| 68 | 벤질 | Cl(2,6) | 메톡시메틸 | 아미노설포닐 | 부틸 | RR |
| 69 | 벤질 | Cl(2) | 메톡시메틸 | 아미노설포닐 | 메틸 | SS |
| 70 | 벤질 | Cl(2) | 메톡시메틸 | 아미노설포닐 | 메틸 | RR |
| 71 | 벤질 | Cl(2) | 메톡시메틸 | 아미노설포닐 | 에틸 | RR |
| 72 | 벤질 | F(2) | 메톡시메틸 | 아미노설포닐 | 메틸 | SS |
| 73 | 벤질 | F(2) | 메톡시메틸 | 아미노설포닐 | 메틸 | RR |
| 74 | 벤질 | I(2) | 메톡시메틸 | 아미노설포닐 | 메틸 | SS |
| 75 | 벤질 | I(2) | 메톡시메틸 | 아미노설포닐 | 메틸 | RR |
| 76 | 벤질 | Cl(2) | 메톡시메틸 | 메틸 아미노설포닐 | 메틸 | SS |
| 77 | 벤질 | Cl(2) | 메톡시메틸 | 메틸 아미노설포닐 | 메틸 | RR |
| 78 | 벤질 | Cl(2) | 메톡시메틸 | 사이클로프로필 아미노설포닐 | 메틸 | SS |
| 79 | 벤질 | Cl(2) | 메톡시메틸 | 사이클로프로필 아미노설포닐 | 메틸 | RR |
| 80 | 벤질 | Cl(2,6) | 메톡시메틸 | 이소프로필 아미노설포닐 | 메틸 | SS |
| 81 | 벤질 | Cl(2) | 메톡시메틸 | 이소프로필 아미노설포닐 | 메틸 | SS |
| 82 | 벤질 | Cl(2) | 메톡시메틸 | 이소프로필 아미노설포닐 | 메틸 | RR |
| 83 | 벤질 | Cl(2,6) | 아미노설포닐 | H | 메틸 | RR |
| 84 | 벤질 | Cl(2) | 아미노설포닐 | 아미노설포닐 | 메틸 | SS |
| 85 | 벤질 | Cl(2) | 아미노설포닐 | 아미노설포닐 | 메틸 | RR |
| 86 | 벤질 | Cl(2) | 아미노설포닐 | 아미노설포닐 | 에틸 | SS |
| 87 | 벤질 | Cl(2) | 아미노설포닐 | 아미노설포닐 | 에틸 | RR |
| 88 | 벤질 | Cl(2) | 아미노설포닐 | 아미노설포닐 | 이소프로필 | SS |
| 89 | 벤질 | Cl(2) | 아미노설포닐 | 아미노설포닐 | 이소프로필 | RR |
| 90 | 벤질 | Cl(2) | 아미노설포닐 | 아미노설포닐 | 프로필 | SS |
| 91 | 벤질 | Cl(2) | 아미노설포닐 | 아미노설포닐 | 프로필 | RR |
| 92 | 벤질 | I(2) | 메틸 | 아미노설포닐 | 메틸 | SS |
| 93 | 벤질 | Cl(2,6) | 아미노설포닐 | H | 메틸 | SS |
| 94 | 벤질 | Cl(2,6) | 메틸 | 사이클로프로필 아미노설포닐 | 메틸 | RR |
| 95 | 벤질 | Cl(2,6) | 메틸 | 메틸 아미노설포닐 | 메틸 | RR |
| 96 | 벤질 | Cl(2,6) | H | 메틸 아미노설포닐 | 메틸 | RR |
| 97 | 벤질 | Cl(2) | 메틸 | 아미노설포닐 | 메틸 | SS |
| 98 | 피리디닐 | H | 아미노설포닐 | 메틸 | RR | |
| 99 | 피리디닐 | 메톡시메틸 | 아미노설포닐 | 메틸 | RR | |
| 100 | 피리디닐 | H | 아미노설포닐 | 메틸 | RR | |
| 101 | 피리디닐 | 메틸 | 아미노설포닐 | 메틸 | RR | |
| 102 | 티아졸릴 | H | 아미노설포닐 | 메틸 | RS | |
| 103 | 티아졸릴 | 메톡시메틸 | 아미노설포닐 | 메틸 | RS | |
| 104 | 티아졸릴 | H | 아미노설포닐 | 메틸 | RS | |
| 105 | 티아졸릴 | H | 아미노설포닐 | 메틸 | SR | |
| 106 | 티오페닐 | 메톡시메틸 | 아미노설포닐 | 메틸 | SR |
실시예 1: (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트
THF(50mL) 중 (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 21, 5.0g, 22.79mmol)의 교반 용액에 Et3N(4.5mL, 32.15mmol)을 0℃에서 참가한 후 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 THF(25mL) 중 tert-부틸 클로로설포닐카바메이트(제조예 63, 5.78g, 26.79mmol)를 30분에 걸쳐 0℃에서 적하하여 첨가하였다. 반응이 완료되면, 생성 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다.
EtOAc(50mL) 중 상기 미정제 생성물의 교반 용액에 농축 HCl(5mL)를 실온에서 천천히 첨가한 후 가열하여 환류시켰다. 반응이 완료되면, 생성 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.76g, 수득률 53%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.37 (d, J=6.4, 3H), 2.93 (d, J=4.4, 1H), 4.89 (br s, 2H), 4.90-4.96 (m, 1H), 5.22-5.25 (m, 1H), 7.29-7.42 (m, 3H), 7.56 (dd, J=7.6, 1.6, 1H).
실시예 2: (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트
(1R,2R)-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디올 (제조예 22)을 (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디올 (제조예 21) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(2.05g, 수득률 46%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.37 (d, J=6.4, 3H), 2.93 (d, J=4.4, 1H), 4.89 (br s, 2H), 4.90-4.96 (m, 1H), 5.22-5.25 (m, 1H), 7.29-7.42 (m, 3H), 7.56 (dd, J=7.6, 1.6, 1H).
실시예 3: (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트
MeOH (20mL) 중 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트(실시예 51, 2.0g, 5.88mmol)의 교반 용액에 농축 HCl(0.53mL, 17.64mmol)을 실온에서 적하하여 첨가하였다. 반응이 완료되면, 생성 혼합물에서 용매를 제거하고, EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.19g, 수득률 68%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.30 (d, J=6.4Hz, 3H), 4.60-4.66 (m, 1H), 4.96 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.28 (br s, 2H), 7.44-7.47 (m, 1H), 7.55-7.57 (m, 2H).
실시예 4: (1R,2R)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트
(1R,2R)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트(실시예 52)를 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트(실시예 51) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.12g, 수득률 76%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.30 (d, J=6.4Hz, 3H), 4.60-4.66 (m, 1H), 4.96 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.28 (br s, 2H), 7.44-7.47 (m, 1H), 7.55-7.57 (m, 2H).
실시예 5: (1S,2S)-1-(3,4-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트
(1S,2S)-1-(3,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트(실시예 55)를 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트(실시예 51) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.5g, 수득률 52%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.11 (t, J=6.4Hz, 3H), 4.60-4.66 (m, 1H), 4.78 (d, J=4.4Hz, 1H), 5.93 (br s, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.46 (br s, 2H), 7.58-7.63 (m, 2H).
실시예 6: (1R,2R)-1-(3,4-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트
(1R,2R)-1-(3,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트(실시예 56)를 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트(실시예 51) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.61g, 수득률 40%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.11 (t, J=6.4Hz, 3H), 4.60-4.66 (m, 1H), 4.78 (d, J=4.4Hz, 1H), 5.93 (br s, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.46 (br s, 2H), 7.58-7.63 (m, 2H).
실시예 7: (1S,2S)-1-(2, 6-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트
(1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 27)을 (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 21) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(3.82g, 수득률 46%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.26 (d, J=6.0Hz, 3H), 3.62 (s, 1H), 5.26 (br s, 2H), 5.52-5.58 (m, 2H), 7.26 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.0Hz, 2H).
실시예 8: (1R,2R)-1-(2, 6-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트
(1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 28)을 (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 21) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 같이 실질적로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(25.7g, 수득률 47%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.26 (d, J=6.0Hz, 3H), 3.76 (s, 1H), 5.28 (br s, 2H), 5.52-5.58 (m, 2H), 7.26 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.0Hz, 2H).
실시예 9: (1S,2S)-1-(2,3-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트
(1S,2S)-1-(2,3-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트(실시예 53)를 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트(실시예 51) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.47g, 수득률 62%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.40 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.83 (d, J=4.8Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.86-4.95 (m, 1H), 5.31 (dd, J=6.4, 4.8Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.44-7.54 (m, 2H).
실시예 10: (1R,2R)-1-(2,3-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트
(1R,2R)-1-(2,3-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트(실시예 54)를 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트(실시예 51) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 13기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.47g, 수득률 62%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.40 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.83 (d, J=4.8Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.86-4.95 (m, 1H), 5.31 (dd, J=6.4, 4.8Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.44-7.54 (m, 2H).
실시예 11: (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시부탄-2-일 설파메이트
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 31)을 (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 21) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.51g, 수득률 40%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.01 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.54-1.60 (m, 1H), 1.69-1.77 (m, 1H), 2.72 (d, J=5.2Hz, 1H), 4.77-4.82 (m, 3H), 5.29-5.32 (m, 1H), 7.27-7.41(m, 3H), 7.54 (dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H).
실시예 12: (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시부탄-2-일 설파메이트
1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 32)을 (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 21) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.70g, 수득률 40%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.01 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.54-1.60 (m, 1H), 1.69-1.77 (m, 1H), 2.72 (d, J=5.2Hz, 1H), 4.77-4.82 (m, 3H), 5.29-5.32 (m, 1H), 7.27-7.41(m, 3H), 7.54 (dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H).
실시예 13: (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일 설파메이트
1-(2-클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 33)을 (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 21) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.99g, 수득률 39%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.87-0.98 (m, 6H), 1.91-1.98 (m, 1H), 4.42 (t, J=5.2Hz, 1H), 5.14 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.31-7.41 (m, 2H), 7.60 (dd, J=7.6, 2.0Hz, 1H).
실시예 14: (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일 설파메이트
1-(2-클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 34)을 (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 21) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(2.81g, 수득률 40%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.87-0.98 (m, 6H), 1.91-1.98 (m, 1H), 4.42 (t, J=5.2Hz, 1H), 5.14 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.31-7.41 (m, 2H), 7.60 (dd, J=7.6, 2.0Hz, 1H).
실시예 15: (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시펜탄-2-일 설파메이트
(1S,2S)-1-(2-클로로페닐)펜탄-1,2-디올(제조예 35)을 (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 21) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.6g, 수득률 31%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.35-1.46 (m, 2H), 1.46-1.58 (m, 1H), 1.71-1.82 (m, 1H), 4.50-4.57 (m, 1H), 5.13 (d, J=4.0Hz, 1H), 6.80- 7.55 (m, 5H), 7.58 (d, J=1.6Hz, 1H).
실시예 16: (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시펜탄-2-일 설파메이트
(1R,2R)-1-(2-클로로페닐)펜탄-1,2-디올(제조예 36)을 (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 21) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.7g, 수득률 35%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.35-1.46 (m, 2H), 1.46-1.58 (m, 1H), 1.71-1.82 (m, 1H), 4.50-4.57 (m, 1H), 5.13 (d, J=4.0Hz, 1H), 6.80- 7.55 (m, 5H), 7.58 (d, J=1.6Hz, 1H).
실시예 17: (1S,2S)-1-(2-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트
(1S,2S)-1-(2-플루오로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트(실시예 72)를 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트(실시예 51) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(2.16g, 수득률 59%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.22 (t, J=6.4Hz, 3H), 4.78-4.85 (m, 1H), 4.96 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.60 (br s, 2H), 7.02-7.07 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 1H).
실시예 18: (1R,2R)-1-(2-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트
(1R,2R)-1-(2-플루오로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트(실시예 73)를 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트(실시예 51) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.86g, 수득률 57%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.22 (t, J=6.4Hz, 3H), 4.78-4.85 (m, 1H), 4.96 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.60 (br s, 2H), 7.02-7.07 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 1H).
실시예 19: (1S,2S)-1-(2-아이오도페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트
((1S,2S)-1-(2-아이오도페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트(실시예 74)를 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트(실시예 51) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.55g, 수득률 82%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (d, J=6.4Hz, 3H), 4.59-4.63 (m, 1H), 4.76 (d, J=4.8Hz, 1H), 5.80 (br s, 1H), 7.01-7.05 (m, 1H), 7.25 (br s, 2H), 7.38-7.47 (m, 2H), 7.81 (d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 20: (1R,2R)-1-(2-아이오도페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트
(1R,2R)-1-(2-아이오도페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트(실시예 75)를 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트(실시예 51) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(2.98g, 수득률 82%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (d, J=6.4Hz, 3H), 4.59-4.63 (m, 1H), 4.76 (d, J=4.8Hz, 1H), 5.80 (br s, 1H), 7.01-7.05 (m, 1H), 7.25 (br s, 2H), 7.38-7.47 (m, 2H), 7.81 (d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 21: (1S,2S)-1-(2,6-디플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트
(1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트(실시예 62)를 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트(실시예 51) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.0g, 수득률 75%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.30 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.97 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.08-5.20 (m, 2H), 6.97 (t, J=8.4Hz, 2H), 7.30-7.39 (m, 1H).
실시예 22: (1S,2S)-1-(2,5-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트
(1S,2S)-1-(2,5-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트(실시예 59)를 ((1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트(실시예 51) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.0g, 수득률 87%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.40 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.81 (d, J=4.4Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.85-4.94 (m, 1H), 5.20-5.27 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.35 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.58 (d, J=2.4Hz, 1H).
실시예 23: (1R,2R)-1-(2,5-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트
(1R,2R)-1-(2,5-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트(실시예 60)를 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트(실시예 51) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.9g, 수득률 85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.40 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.81 (d, J=4.4Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.85-4.94 (m, 1H), 5.20-5.27 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.35 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.58 (d, J=2.4Hz, 1H).
실시예 24: (1S,2S)-1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트
(1S,2S)-1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트(실시예 61)를 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트(실시예 51) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 31에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.7g, 수득률 77%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (d, J=6.4Hz, 3H), 4.91-5.15 (m, 2H), 5.88 (d, J=4.4, 1H), 7.18-7.27 (m, 1H), 7.33 (d, J=7.6, 1H) 7.36-7.49 (m, 3H).
실시예 25: (1S,2S)-1-하이드록시-1-(3-하이드록시페닐)프로판-2-일 설파메이트
THF(80mL) 중 (1S,2S)-1-(3-(벤질옥시)페닐)프로판-1,2-디올(제조예 45, 8.0g, 30.96mmol)의 교반 용액에 Et3N(3.76mL, 37.15mmol)을 0℃에서 첨가한 후 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 THF(40mL) 중 tert-부틸 클로로설포닐 카바메이트(제조예 63, 7.34g, 34.06mmol)를 30분에 걸쳐 0℃에서 적하하여 첨가하였다. 반응이 완료되면, 생성 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 미정제 생성물로서 13.55g을 수득하였다.
EtOAc(140mL) 중 상기 미정제 생성물의 교반 용액에 농축 HCl(14mL)을 실온에서 천천히 첨가한 후 가열하여 환류시켰다. 반응이 완료되면, 생성 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다.
EtOAc(10mL) 중 상기 미정제 생성물의 교반 용액에 Pd(OH)2(20 wt%, 0.26g)룰 첨가한 후 H2 가스 벌룬(1atm)하에서 3시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 셀라이트로 여과하고, EtOAc로 헹군 후 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.67g, 수득률 81%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.03 (d, J=6.4Hz, 3H), 4.53-4.65 (m, 2H), 5.57 (d, J=4.0Hz, 1H), 6.50-6.68 (m, 1H), 6.73-6.79 (m, 2H), 7.12 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.40 (s, 2H), 9.33 (s, 1H).
실시예 26: (1S,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트
(1S,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 50)을 (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 21) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.41g, 수득률 33%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.49 (d, J=6.0Hz, 3H), 5.05-5.12 (m, 1H), 5.15 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.01 (br s, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.37-7.39 (m, 2H).
실시예 27: (1R,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트
(1R,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 55)을 (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 21) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.55g, 수득률 35%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.49 (d, J=5.6Hz, 3H), 5.05-5.12 (m, 1H), 5.15 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.00 (br s, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.37-7.39 (m, 2H).
실시예 28: (1S,2S)-1-(2-아이오도페닐)-1-하이드록시부탄-2-일 설파메이트
(1-(2-아이오도페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 56)을 (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 21) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.55g, 수득률 45%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.98 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.44-1.55 (m, 2H), 4.73-4.78 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 7.36-7.45 (m, 4H).
실시예 29: (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-하이드록시부탄-2-일 설파메이트
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 31)을 (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 21) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.9g, 수득률 44%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.98 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.24-1.33 (m, 1H), 1.54-1.64 (m, 1H), 3.57-3.59 (d, J=9.6Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.36-5.40 (m, 1H), 5.57 (t, J=9.2Hz, 1H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.35-7.37 (m, 2H).
실시예 30: (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-하이드록시부탄-2-일 설파메이트
1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 32)을 (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 21) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.7g, 수득률 43%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) J=7.4Hz, 3H), 1.24-1.33 (m, 1H), 1.54-1.64 (m, 1H), 3.57-3.59 (d, J=9.6Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.36-5.40 (m, 1H), 5.57 (t, J=9.2Hz, 1H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.35-7.37 (m, 2H).
실시예 31: (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일 설파메이트
(1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)-3-메틸부탄-2-일 설파메이트(실시예 65)를 ((1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트(실시예 51) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.20g, 수득률 70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.97 (dd, J=16.0, 7.2Hz, 6H), 1.48 (qd, J=6.8, 2.4Hz, 1H), 2.55 (br s, 1H), 4.62 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.00 (br s, 2H), 6.15 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.24 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.36 (td, J=7.6, 1.2Hz, 2H).
실시예 32: (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일 설파메이트
(1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)-3-메틸부탄-2-일 설파메이트(실시예 66)를 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트(실시예 51) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.04g, 수득률 79%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.85 (dd, J=12.4, 6.8Hz, 6H), 1.23-1.32 (m, 1H), 4.27 (dd, J=8.0, 2.8Hz, 1H), 5.13 (br s, 1H), 5.83 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.35 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.44-7.49 (m, 2H).
실시예 33: (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-하이드록시헥산-2-일 설파메이트
(1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)헥산-2-일 설파메이트(실시예 67)를 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트(실시예 51) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.93g, 수득률 81%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.81 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.14-1.47 (m, 5H), 1.57-1.63 (m, 1H), 3.55 (d, J=9.6Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.40-5.47 (m, 1H), 5.56 (t, J=9.2Hz, 1H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.35-7.37 (m, 2H).
실시예 34: (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-하이드록시헥산-2-일 설파메이트
(1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)헥산-2-일 설파메이트(실시예 68)를 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트(실시예 51) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.91g, 수득률 79%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.81 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.14-1.47 (m, 5H), 1.57-1.63 (m, 1H), 3.55 (d, J=9.6Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.40-5.47 (m, 1H), 5.56 (t, J=9.2Hz, 1H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.35-7.37 (m, 2H).
실시예 35: (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 메틸설파메이트
(1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 메틸설파메이트(실시예 76)를 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트(실시예 51) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(2.0g, 수득률 63%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.40 (d, J=6.4, 3H), 2.71 (d, J=5.6Hz, 3H), 2.73 (d, J=4.8Hz, 1H), 4.39 (d, J=4.8Hz, 1H), 4.82-4.90 (m, 1H), 5.23 (dd, J=6.6, 4.6Hz, 1H), 7.31 (dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 7.36 (dt, J=7.6, 1.3Hz, 1H), 7.41 (dd, J=7.8, 1.4Hz, 1H), 7.58 (dd, J=6.6, 2.6Hz, 1H).
실시예 36: (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 메틸설파메이트
(1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 메틸설파메이트(실시예 77)를 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트(실시예 51) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.4g, 수득률 58%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) J=6.4Hz, 3H), 2.71 (d, J=5.6Hz, 3H), 2.74 (d, J=4.8Hz, 1H), 4.39 (d, J=5.2Hz, 1H), 4.82-4.90 (m, 1H), 5.23 (dd, J=6.4, 4.8Hz, 1H), 7.31 (dd, J=7.6, 2.0Hz, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.41 (dd, J=7.2, 0.8Hz, 1H), 7.58 (dd, J=7.8, 1.8Hz, 1H).
실시예 37: (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 이소프로필설파메이트
(1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 이소프로필설파메이트(실시예 81)를 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트(실시예 51) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.93g, 수득률 79%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.24 (dd, J=5.6, 4.2Hz, 6H), 1.36 (d, J=5.6Hz, 3H), 2.88 (d, J=4.0Hz, 1H), 3.60 (q, J=6.8Hz, 1H), 4.22 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.85 (q, J=6.8Hz, 1H), 5.23 (dd, J=6.8, 4.4Hz, 1H), 7.27-7.37 (m, 2H), 7.40 (dd, J=7.6, 2.0Hz, 1H), 7.57 (dd, J=7.6, 2.0Hz, 1H).
실시예 38: (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 이소프로필설파메이트
(1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 이소프로필설파메이트(실시예 82)를 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트(실시예 51) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.14g, 수득률 80%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.24 (dd, J=6.0, 5.6Hz, 6H), 1.36 (d, J=5.6Hz, 3H), 2.90 (d, J=4.0Hz, 1H), 3.60 (q, J=6.4Hz, 1H), 4.24 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.85 (q, J=6.8Hz, 1H), 5.23 (dd, J=6.8, 4.4Hz, 1H), 7.27-7.37 (m, 2H), 7.40 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.6Hz, 1H).
실시예 39: (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 이소프로필설파메이트
((1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 이소프로필설파메이트(실시예 80)를 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트(실시예 51) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(2.68g, 수득률 66%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.22 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.29 (t, J=6.2Hz, 6H), 3.48 (d, J=8.0Hz, 1H), 3.72-3.80 (m, 1H), 4.56 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.41-5.52 (m, 2H), 7.20 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.0Hz, 2H).
실시예 40: (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 사이클로프로필설파메이트
(1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 사이클로프로필설파메이트(실시예 78)를 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트(실시예 51) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.2g, 수득률 76%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.65-0.82 (m, 4H), 1.39 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.50-2.52 (m, 1H), 2.80 (d, J=4.0Hz, 1H), 4.87-4.92 (m, 1H), 4.94 (s, 1H), 5.24-5.27 (m, 1H), 7.27-7.37 (m, 2H), 7.40 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.58 (d, J=7.6Hz, 1H).
실시예 41: (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 사이클로프로필설파메이트
(1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 사이클로프로필설파메이트(실시예 79)를 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트(실시예 51) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.38g, 수득률 72%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.70-0.81 (m, 4H), 1.38 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.49-2.54 (m, 1H), 2.83 (d, J=4.4Hz, 1H), 4.90 (q, J=7.2Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 5.25 (dd, J=6.8, 4.4Hz, 1H), 7.25-7.36 (m, 2H), 7.40 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.58 (d, J=7.6Hz, 1H).
실시예 42: (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시프로판-2-일 설파메이트
(1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시프로판-2-올(제조예 143)을 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 66) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 51에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.71g, 수득률 53%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (d, J=6.8Hz, 3H), 3.15 (s, 3H), 4.99 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.24-5.28 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 2H).
실시예 43: (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시프로판-2-일 설파메이트
(1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시프로판-2-올(제조예 145)을 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 66) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 51에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.6g, 수득률 50%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (d, J=6.8Hz, 3H), 3.15 (s, 3H), 4.99 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.24-5.28 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 2H).
실시예 44: (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시부탄-2-일 설파메이트
(1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시부탄-2-올(제조예 109)을 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 66) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 51에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.78g, 수득률 46%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.97 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.31-1.39 (m, 1H), 1.51-1.59 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 5.072 (br s, 2H), 5.26 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.40-5.45 (m, 1H), 7.24 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.34-7.38 (m, 2H).
실시예 45: (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시부탄-2-일 설파메이트
(1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시부탄-2-올(제조예 114)을 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 66) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(2.05g, 수득률 46%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.97 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.31-1.39 (m, 1H), 1.51-1.59 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 5.072 (br s, 2H), 5.26 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.40-5.45 (m, 1H), 7.24 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.34-7.38 (m, 2H).
실시예 46: (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시-3-메틸부탄-2-일 설파메이트
(1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시-3-메틸부탄-2-올(제조예 119)을 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 66) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 51에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.53g, 수득률 76%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.92 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.49-1.54 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 5.06 (br s, 2H), 5.29 (d, J=9.2Hz, 1H), 5.59 (dd, J=9.2, 2.0Hz, 1H), 7.25 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H).
실시예 47: (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시-3-메틸부탄-2-일 설파메이트
(1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시-3-메틸부탄-2-올(제조예 124)을 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 66) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 51에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.51g, 수득률 51%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.92 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.50-1.54 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 5.07 (br s, 2H), 5.29 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.59 (dd, J=9.6, 2.0Hz, 1H), 7.25 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H).
실시예 48: (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시헥산-2-일 설파메이트
(1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시헥산-2-올(제조예 129)을 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 66) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 51에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.6g, 수득률 50%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.80 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.20-1.53 (m, 6H), 3.24 (s, 3H), 5.06 (br s, 2H), 5.26 (d, J=9.2Hz, 1H), 5.47-5.52 (m, 1H), 7.25 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.35-7.39 (m, 2H).
실시예 49: (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시헥산-2-일 설파메이트
(1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시헥산-2-올(제조예 134)을 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 66) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 51에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.5g, 수득률 63%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.80 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.20-1.53 (m, 6H), 3.24 (s, 3H), 5.06 (br s, 2H), 5.26 (d, J=9.2Hz, 1H), 5.47-5.52 (m, 1H), 7.25 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.35-7.39 (m, 2H).
실시예 50: (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시프로판-2-일 이소프로필설파메이트
(1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시프로판-2-올(제조예 143) 및 이소프로필아민을 (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 138) 및 메틸아민 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 76에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.4g, 수득률 38%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.19 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.30 (dd, J=6.4, 2.0Hz, 6H), 3.23 (s, 3H), 3.72-3.80 (m, 1H), 4.45 (d, J=6.8Hz, 1H), 5.17 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.42-5.49 (m, 1H), 7.22 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H).
실시예 51: (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트
자성 교반기가 장착된 50mL 둥근-바닥 플라스크를 아세토니트릴(30mL, 109.0mmol)로 채우고 0℃로 냉각시켰다. 클로로설포닐 이소시아네이트(2.4mL, 27.45mmol) 및 포름산(1.0mL, 27.45mmol)을 적하하여 첨가하고 실온에서 15시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸아세트아미드(9.5mL, 109.0mmol) 중 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 66, 2.9g, 10.9mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고, EtOAc로 추출하고, 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.73g, 수득률 73%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.43 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.40 (s, 3H), 4.52-4.66 (m, 4H), 4.88-4.91 (m, 1H), 5.17 (d, J =5.6Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 7.44-7.48 (m, 2H).
실시예 52: (1R,2R)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트
(1R,2R)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 69)을 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 66) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 51에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.22g, 수득률 54%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.43 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.40 (s, 3H), 4.52-4.66 (m, 4H), 4.88-4.91 (m, 1H), 5.17 (d, J =5.6Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 7.44-7.48 (m, 2H).
실시예 53: (1S,2S)-1-(2,3-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트
(1S,2S)-1-(2,3-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 78)을 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 66) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 51에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.2g, 수득률 59%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.46 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.41 (s, 3H), 4.53 (d, J=6.4Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.66 (d, J=6.4Hz, 1H), 4.85-4.95 (m, 1H), 5.26 (d, J=5.9Hz, 1H), 7.31 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.45-7.53 (m, 2H).
실시예 54: (1R,2R)-1-(2,3-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트
(1R,2R)-1-(2,3-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 81)을 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 66) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 51에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.1g, 수득률 71%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.46 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.41 (s, 3H), 4.53 (d, J=6.4Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.66 (d, J=6.4Hz, 1H), 4.85-4.95 (m, 1H), 5.26 (d, J=5.9Hz, 1H), 7.31 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.45-7.53 (m, 2H).
실시예 55: (1S,2S)-1-(3,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트
(1S,2S)-1-(3,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 72)을 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 66) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 51에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(2.0g, 수득률 60%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.27 (t, J=6.4Hz, 3H), 3.39 (s, 3H), 4.55 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.65 (t, J=6.4Hz, 2H), 4.80-4.84 (m, 1H), 4.87 (br s, 2H), 7.22 (dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 7.48-7.50 (m, 2H).
실시예 56: (1R,2R)-1-(3,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트
(1R,2R)-1-(3,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 75)을 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 66)대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 51에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(2.34g, 수득률 60%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.27 (t, J=6.4Hz, 3H), 3.39 (s, 3H), 4.55 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.65 (t, J=6.4Hz, 2H), 4.80-4.84 (m, 1H), 4.87 (br s, 2H), 7.22 (dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 7.48-7.50 (m, 2H).
실시예 57: (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트
(1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 48)을 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 66) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 51에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.5g, 수득률 65%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.27 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.33 (s, 3H), 4.55 (d, J=6.4Hz, 1H), 4.70 (d, J=6.4Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 5.51-5.67 (m, 2H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.35-7.42 (m, 2H).
실시예 58: (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트
(1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 53)을 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 66) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 51에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.5g, 수득률 65%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.27 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.33 (s, 3H), 4.55 (d, J=6.4Hz, 1H), 4.70 (d, J=6.4Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 5.51-5.67 (m, 2H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.35-7.42 (m, 2H).
실시예 59: (1S,2S)-1-(2,5-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트
(1S,2S)-1-(2,5-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 99)을 (1S,2S)-(1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 66) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 51에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.7g, 수득률 73%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.44 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.41 (s, 3H), 4.55 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.68 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.86-4.94 (m, 1H), 5.17 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.36 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.52 (d, J=2.4Hz, 1H).
실시예 60: (1R,2R)-1-(2,5-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트
(1R,2R)-1-(2,5-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 102)을 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 66) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 51에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.5g, 수득률 66%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.44 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.41 (s, 3H), 4.55 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.68 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.86-4.94 (m, 1H), 5.17 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.36 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.52 (d, J=2.4Hz, 1H).
실시예 61: (1S,2S)-1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트
(1S,2S)-1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 105)을 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 66) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 51에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.0g, 수득률 56%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (d, J=6.0Hz, 3H), 3.16 (s, 3H), 4.47 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.61 (d, J=6.8Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 7.24-7.32 (m, 1H), 7.38 (d, J=8.0, 1H) 7.41-7.49 (m, 1H), 7.54 (s, 2H).
실시예 62: (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트
(1S,2S)-1-(2,6-디플루오로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 96)을 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 66) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 51에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.7g, 수득률 71%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.29 (d, J=7.2Hz, 3H), 3.33 (s, 3H), 4.61 (d, J=6.4, 1H), 4.70 (d, J=6.4Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 5.09 (d, J=8.8, 1H ), 5.19-5.29 (m, 1H), 6.96 (t, J=8.6Hz, 2H), 7.31-7.40 (m, 1H).
실시예 63: (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)부탄-2-일 설파메이트
(1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)부탄-2-올(제조예 110)을 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 66) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 51에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.18g, 수득률 46%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.92 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.25-1.31 (m, 1H), 1.37-1.56 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 4.53-4.57 (m, 1H), 4.80 (d, J=6.4Hz, 1H), 4.84 (br s, 2H), 4.95 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.16 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.21-7.26(m, 1H), 7.33-7.37(m, 2H).
실시예 64: (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)부탄-2-일 설파메이트
(1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)부탄-2-올(제조예 114)을 1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 66) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 51에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.68g, 수득률 41%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.92 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.25-1.31 (m, 1H), 1.37-1.56 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 4.53-4.57 (m, 1H), 4.80 (d, J=6.4Hz, 1H), 4.84 (br s, 2H), 4.95 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.16 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.21-7.26(m, 1H), 7.33-7.37(m, 2H).
실시예 65: (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)-3-메틸부탄-2-일 설파메이트
(1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)-3-메틸부탄-2-올(제조예 120)을 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 66), 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 51에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(2.4g, 수득률 64%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (dd, J=11.2, 6.8Hz, 6H), 1.29 (qd, J=6.8, 1.6Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 4.38 (dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 4.80 (dd, J=8.4, 6.8Hz, 2H), 5.94 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.38 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.55 (br s, 2H).
실시예 66: (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)-3-메틸부탄-2-일 설파메이트
(1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)-3-메틸부탄-2-올(제조예 125)을 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 66) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 51에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(2.05g, 수득률 60%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (dd, J=11.2, 6.8Hz, 6H), 1.27-1.33 (m, 1H), 4.38 (dd, J=8.8, 1.6Hz, 1H), 4.81 (dd, J=49.2, 6.8Hz, 2H), 5.94 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.38 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.14-7.51 (m, 4H).
실시예 67: (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)헥산-2-일 설파메이트
(1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)헥산-2-올(제조예 130)을 1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 66) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 51에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.59g, 수득률 36%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.80 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.15-1.55 (m, 6H), 3.49 (s, 3H), 4.57-4.62 (m, 1H), 4.79 (d, J=6.4Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.95 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.16 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.23 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H).
실시예 68: (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)헥산-2-일 설파메이트
(1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)헥산-2-올(제조예 135)을 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 66) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 51에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.52g, 수득률 38%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.80 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.15-1.55 (m, 6H), 3.49 (s, 3H), 4.57-4.62 (m, 1H), 4.79 (d, J=6.4Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.95 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.16 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.23 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H).
실시예 69: (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트
(1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 138)을 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 66) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 51에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(5.17g, 수득률 70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.42 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.39 (s, 3H), 4.54 (d, J=6.4Hz, 1H), 4.65 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.69 (br s, 2H), 4.84-4.97 (m, 1H), 5.22 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.28-7.42 (m, 3H), 7.52-7.54 (m, 1H).
실시예 70: (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트
(1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 141)을 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 66) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 51에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(4.52g, 수득률 69%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.42 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.39 (s, 3H), 4.54 (d, J=6.4Hz, 1H), 4.65 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.69 (br s, 2H), 4.84-4.97 (m, 1H), 5.22 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.28-7.42 (m, 3H), 7.52-7.54 (m, 1H).
실시예 71: (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)부탄-2-일 설파메이트
(1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)부탄-2-올(제조예 115)을 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 66) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 51에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(2.8g, 수득률 73%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.96 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.50-1.69 (m, 1H), 1.71-1.76 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 4.43-4.45 (m, 3H), 4.55 (d, J=6.4Hz, 1H), 4.66-4.71 (m, 1H), 5.22 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.19-7.34(m, 3H), 7.45 (dd, J=7.6 , J=2.0Hz, 1H).
실시예 72: (1S,2S)-1-(2-플루오로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트
(1S,2S)-1-(2-플루오로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 84)을 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 66) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 51에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(5.37g, 수득률 71%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.40 (d, J=6.0Hz, 3H), 3.39 (s, 3H), 4.58 (d, J=6.4Hz, 1H), 4.65 (d, J=6.4Hz, 1H), 4.77 (br s, 2H), 4.90-4.96 (m, 1H), 5.05 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.08-7.13 (m, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H).
실시예 73: (1R,2R)-1-(2-플루오로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트
(1R,2R)-1-(2-플루오로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 87)을 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 66) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 51에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(4.02g, 수득률 68%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.36 (t, J=6.0Hz, 3H), 3.39 (s, 3H), 4.58 (d, J=6.4Hz, 1H), 4.65 (d, J=6.4Hz, 1H), 4.77 (br s, 2H), 4.90-4.96 (m, 1H), 5.05 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.08-7.13 (m, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H).
실시예 74: (1S,2S)-1-(2-아이오도페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트
(1S,2S)-1-(2-아이오도페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 90)을 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 66) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 51에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(3.24g, 수득률 75%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.43 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.39 (s, 3H), 4.48 (br s, 2H), 4.50 (d, J=6.4Hz, 1H), 4.62 (d, J=6.4Hz, 1H), 4.85-4..93 (m, 1H), 5.03 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.03-7.07 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.86 (d, J=8.0Hz, 1H).
실시예 75: (1R,2R) 1-(2-아이오도페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트
(1R,2R)-1-(2-아이오도페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 93)을 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 66) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 51에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(6.28g, 수득률 78%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.43 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.39 (s, 3H), 4.48 (br s, 2H), 4.50 (d, J=6.4Hz, 1H), 4.62 (d, J=6.4Hz, 1H), 4.85-4..93 (m, 1H), 5.03 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.03-7.07 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.86 (d, J=8.0Hz, 1H).
실시예 76: (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 메틸설파메이트
톨루엔(80mL) 중 (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 138, 4.0g, 17.34mmol)의 교반 용액에 피리딘(4.2mL, 52.01mmol)을 실온에서 N2하에서 첨가하였다. 혼합물에 설퍼릴 클로라이드(2.8mL, 34.68mmol)를 -78℃에서 첨가한 후 2시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물 1M HCl로 퀀칭시키고, EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다.
THF(70mL) 중 상기 미정제 생성물(6.2g, 17.34mmol)의 교반 용액에 메틸아민(EtOH 중 33%, 7mL, 13.94mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 1M HCl로 퀀칭시키고, EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (5.0g, 89%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.44 (d, J=6.4, 3H), 2.63 (d, J=5.2Hz, 3H), 3.39 (s, 3H), 4.25-4.35 (m, 1H), 4.54 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.66 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.83-4.92 (m, 1H), 5.18 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.26-7.38 (m, 2H), 7.41 (dd, J=7.8, 1.4Hz, 1H), 7.53 (dd, J=7.6, 2.0Hz, 1H).
실시예 77: (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 메틸설파메이트
(1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 141)을 (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 138) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 76에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.1g, 수득률 80%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.45 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.63 (d, J=5.6Hz, 3H), 3.39 (s, 3H), 4.26 (d, J=4.8Hz, 1H), 4.55 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.66 (d, J=6.4Hz, 1H), 4.83-4.92 (m, 1H), 5.19 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.26-7.37 (m, 2H), 7.41 (dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 7.53 (dd, J=7.6, 2.0Hz, 1H).
실시예 78: (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 사이클로프로필설파메이트
사이클로프로필아민을 메틸아민 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 76에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(2.74g, 수득률 52%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.64-0.76 (m, 4H), 1.44 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.40-2.44 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 4.60 (dd, J=44.8, 6.8Hz, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.93 (q, J=6.4Hz, 1H), 5.20 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.40 (dd, J=7.6, 2.0Hz, 1H), 7.53 (dd, J=7.6, 2.0Hz, 1H).
실시예 79: (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 사이클로프로필설파메이트
(1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 141) 및 사이클로프로필아민을 (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 138) 및 메틸아민 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 76에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.9g, 수득률 68%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.67-0.77 (m, 4H), 1.44 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.40-2.45 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 4.61 (dd, J=44.4, 6.4Hz, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.93 (q, J=6.4Hz, 1H), 5.20 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.40 (dd, J=7.6, 1.2Hz, 1H), 7.53 (dd, J=7.6, 1.2Hz, 1H).
실시예 80: (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 이소프로필설파메이트
(1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 48) 및 이소프로필아민을 (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 138) 및 메틸아민 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 76에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(2.39g, 수득률 32%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.23 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.29 (d, J=6.4Hz, 6H), 3.24 (s, 3H), 3.69-3.76 (m, 1H), 4.37 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.53 (d, J=6.4Hz, 1H), 4.80 (d, J=6.4Hz, 1H), 5.43-5.54 (m, 2H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H).
실시예 81: (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 이소프로필설파메이트
이소프로필아민을 메틸아민 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 76에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(4.3g, 수득률 67%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.18 (dd, J=7.2, 6.4Hz, 6H), 1.44 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.34-3.51 (m, 1H), 4.04 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.58 (dd, J=42.4, 6.8Hz, 2H), 4.87 (q, J=6.8Hz, 1H), 5.18 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.40 (dd, J=7.6, 2.0Hz, 1H), 7.52 (dd, J=7.6, 2.0Hz, 1H).
실시예 82: (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 이소프로필설파메이트
(1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 141) 및 이소프로필아민을 (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 138) 및 메틸아민 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 76에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.06g, 수득률 69%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.18 (dd, J=7.2, 6.8Hz, 6H), 1.43 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.48 (q, J=6.4Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 4.59 (dd, J=42.4, 6.8Hz, 2H), 4.88 (q, J=6.4Hz, 1H), 5.18 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.40 (dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H).
실시예 83: (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-2-하이드록시프로필 설파메이트
THF(20mL) 중 ((1R,2R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1-올(제조예 51, 3.0g, 8.95mmol)의 교반 용액에 Et3N(1.5mL, 10.73mmol)을 0℃에서 첨가한 후 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 THF(10mL) 중 설파-Boc 시약(2.1g, 9.84mmol)을 0℃에서 적하하여 첨가하였다. 반응이 완료되면, 생성 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 미정제 생성물로서 3.8g을 수득하였다.
EtOAc(38mL) 중 상기 미정제 생성물(3.8g, 7.38mmol)의 교반 용액에 농축 HCl(3.8mL)을 실온에서 천천히 첨가한 후 가열하여 환류시켰다. 반응이 완료되면, 생성 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 EtOAc 및 헥산으로 침전시켜 표제 화합물(0.8g, 수득률 36%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.98 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.24-1.33 (m, 1H), 1.54-1.64 (m, 1H), 3.57-3.59 (d, J=9.6Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.36-5.40 (m, 1H), 5.57 (t, J=9.2Hz, 1H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.35-7.37 (m, 2H).
실시예 84: (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디일 비스(설파메이트)
tert-부틸 클로로설포닐카바메이트(제조예 63)의 초과량 및 염기를 tert-부틸 클로로설포닐카바메이트(제조예 63)의 화학양론적 양 및 염기 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 76에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.4g, 수득률 38%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.03 (d, J=6.8Hz, 1H), 1.09 (d, J=6.8Hz, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H), 4.43 (dd, J=6.4, 3.2Hz, 1H), 5.85 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.26 (br s, 2H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.56 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.43 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.73 (br s, 2H).
실시예 85: (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디일 비스(설파메이트)
tert-부틸 클로로설포닐카바메이트(제조예 63), 염기 및 (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 22)의 초과량을 (tert-부틸 클로로설포닐카바메이트(제조예 63), 염기 및 (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 21)의 화학양론적 양 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.4g, 수득률 40%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.03 (d, J=6.8Hz, 1H), 1.09 (d, J=6.8Hz, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H), 4.43 (dd, J=6.4, 3.2Hz, 1H), 5.85 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.26 (br s, 2H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.56 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.43 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.73 (br s, 2H).
실시예 86: (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)부탄-1,2-디일 비스(설파메이트)
tert-부틸 클로로설포닐카바메이트(제조예 63), 염기 및 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 31)의 초과량을 (tert-부틸 클로로설포닐카바메이트(제조예 63), 염기 및 (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 21)의 화학양론적 양 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.28g, 수득률 55%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.39-1.58 (m, 2H), 4.55-4.67 (m, 1H), 5.80 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.30- 7.95 (m, 8H).
실시예 87: (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)부탄-1,2-디일 비스(설파메이트)
tert-부틸 클로로설포닐카바메이트(제조예 63), 염기 및 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 32)의 초과량을 (tert-부틸 클로로설포닐카바메이트 (제조예 63), 염기 및 (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 21)의 화학양론적 양 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.34g, 수득률 56%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.39-1.58 (m, 2H), 4.55-4.67 (m, 1H), 5.80 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.30- 7.95 (m, 8H).
실시예 88: (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-3-메틸부탄-1,2-디일 비스(설파메이트)
tert-부틸 클로로설포닐카바메이트 (제조예 63), 염기 및 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 33)의 초과량을 (tert-부틸 클로로설포닐카바메이트(제조예 63), 염기 및 (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 21)의 화학양론적 양 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.41g, 수득률 58%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.20 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.39-1.58 (m, 1H), 4.55-4.67 (m, 1H), 5.80 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.30- 7.95 (m, 8H).
실시예 89: (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-3-메틸부탄-1,2-디일 비스(설파메이트)
tert-부틸 클로로설포닐카바메이트(제조예 63), 염기 및 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 34)의 초과량을 (tert-부틸 클로로설포닐카바메이트(제조예 63), 염기 및 (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 21)의 화학양론적 양 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.53g, 수득률 57%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.20 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.39-1.58 (m, 1H), 4.55-4.67 (m, 1H), 5.80 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.30- 7.95 (m, 8H).
실시예 90: (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)펜탄-1,2-디일 비스(설파메이트)
(1S,2S)-1-(2-클로로페닐)펜탄-1,2-디올(제조예 35)을 (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 21) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.5g, 수득률 23%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.39-1.58 (m, 2H), 1.68-1.80 (m, 1H), 1.80-1.94 (m, 1H), 4.55-4.67 (m, 1H), 5.80 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.30- 7.95 (m, 8H).
실시예 91: (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)펜탄-1,2-디일 비스(설파메이트)
(1R,2R)-1-(2-클로로페닐)펜탄-1,2-디올(제조예 36)을 (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 21) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.6g, 수득률 24%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.39-1.58 (m, 2H), 1.68-1.80 (m, 1H), 1.80-1.94 (m, 1H), 4.55-4.67 (m, 1H), 5.80 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.30- 7.95 (m, 8H).
실시예 92: (1S,2S)-1-(2-아이오도페닐)-1-메톡시프로판-2-일 설파메이트
(1S,2S)-1-(2-아이오도페닐)-1-메톡시프로판-2-올(제조예 148)을 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 66) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 51에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.82g, 수득률 55%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.16 (s, 3H), 4.66-4.72 (m, 2H), 7.33-7.47 (m, 6H).
실시예 93: (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-2-하이드록시프로필 설파메이트
((1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1-올(제조예 46)을 ((1R,2R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1-올(제조예 51) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 83에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.7g, 수득률 40%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.98 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.24-1.33 (m, 1H), 1.54-1.64 (m, 1H), 3.57-3.59 (d, J=9.6Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.36-5.40 (m, 1H), 5.57 (t, J=9.2Hz, 1H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.35-7.37 (m, 2H).
실시예 94: (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시프로판-2-일 사이클로프로필설파메이트
(1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시프로판-2-올(제조예 145) 및 사이클로프로필아민을 (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 138) 및 메틸아민 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 76에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.32g, 수득률 67%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.67-0.89 (m, 4H), 1.20 (d, J=6.8Hz, 3H), 2.73-2.78 (m, 1H), 3.25(s, 3H), 5.18(br s, 1H), 5.22 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.44-5.52 (m, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H).
실시예 95: (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시프로판-2-일 메틸설파메이트
(1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시프로판-2-올(제조예 145)을 (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 138) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 76에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.07g, 수득률 59%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.19 (d, J=6.8Hz, 3H), 2.89 (d, J=5.6Hz, 3H), 3.25(s, 3H), 4.25 (br s, 1H), 5.19 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.38-5.45 (m, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H).
실시예 96: (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 메틸설파메이트
톨루엔(46mL) 중 (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 53, 4.6g, 17.35mmol)의 교반 용액에 피리딘(4.4mL, 52.05mmol)을 실온에서 N2하에서 첨가하였다. 혼합물에 설퍼릴 클로라이드(2.8mL, 34.70mmol)를 -78℃에서 첨가한 후 2시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 1M HCl로 퀀칭시키고, EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물(2.5g, 6.87mmol)을 THF(12.5mL) 내에서 용해시킨 후 메틸아민(EtOH 중 33%, 2.6mL, 20.62mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 1M HCl로 퀀칭시키고, EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다.
MeOH (6mL) 중 상기 미정제 생성물의 교반 용액에 농축 HCl(2.8mL, 16.7mmol)을 실온에서 적하하여 첨가하였다. 반응이 완료되면, 생성 혼합물에서 용매를 제거하고, EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.4g, 수득률 77%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.90 (d, J=5.2Hz, 3H), 3.34 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.65 (br s, 1H), 5.39-5.53 (m, 2H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.34-7.36 (m, 2H).
실시예 97: (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-메톡시프로판-2-일 설파메이트
(1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-메톡시프로판-2-올(제조예 151)을 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 66) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 51에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.8g, 수득률 54%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.30-1.31 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 4.81-4.88 (m, 2H), 4.92 (br s, 2H), 7. 27-7.38 (m, 2H), 7.41 (dd, J=7.8, 1.4Hz, 1H), 7.47 (dd, J=7.8, 1.8Hz, 1H).
실시예 98: (1R,2R)-1-하이드록시-1-(피리딘-2-일)프로판-2-일 설파메이트
(1R,2R)-1-(피리딘-2-일)프로판-1,2-디올(제조예 153)을 (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 21) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.2g, 수득률 66%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (d, J=6.4Hz, 3H), 4.63 (d, J=4.8Hz, 1H), 4.71-4.79 (m, 1H), 5.73 (br s, 1H), 6.88-7.43 (m, 3H), 7.46 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.75-7.84 (m, 1H), 8.47-8.53 (m, 1H).
실시예 99: (1R,2R)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트
(1R,2R)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 160)을 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 66) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 51에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(3.18g, 수득률 75%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 4.45 (d, J =7.2Hz, 1H), 4.61 (d, J =7.2Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 7.54 (br s, 2H), 8.62 (s, 2H).
실시예 100: (1R,2R)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트
(1R,2R)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트(실시예 99)을 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트(실시예 51) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(1.07g, 수득률 56%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (d, J=6.8Hz, 3H), 5.06-5.12 (m, 1H), 5.21 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.41 (br s, 2H), 8.61 (m, 2H).
실시예 101: (1R,2R)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-메톡시프로판-2-일 설파메이트
(1R,2R)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-메톡시프로판-2-올(제조예 159)을 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 66) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 51에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.76g, 수득률 69%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (d, J=6.8Hz, 3H), 3.18 (s, 3H), 4.91 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.06-5.12 (m, 1H), 7.51 (br s, 2H), 8.63 (m, 2H).
실시예 102: (1R,2S)-1-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트
(1R,2S)-1-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트(실시예 103)를 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트(실시예 51) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.28g, 수득률 74%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (d, J=6.4Hz, 3H), 4.58-4.60 (m, 1H), 4.94 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.49 (br s, 2H).
실시예 103: (1R,2S)-1-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트
(1R,2S)-1-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 165)을 1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 66) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 51에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.26g, 수득률 74%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.26-4.33 (m, 1H), 5.39-5.45 (m, 2H), 5.67-5.70 (m, 1H).
실시예 104: (1R,2S)-1-하이드록시-1-(4-메틸티아졸-5-일)프로판-2-일 설파메이트
(1R,2S)-1-(4-메틸티아졸-5-일)프로판-1,2-디올(제조예 167)을 (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 21) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.35g, 수득률 24%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 1.19 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 4.60-4.62 (m, 1H), 5.07 (t, J=4.6Hz, 1H), 6.20 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.48 (s, 2H), 8.92 (s, 1H).
실시예 105: (1S,2R)-1-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트
(1S,2R)-1-(2,4-디클로로티아졸-5-일)프로판-1,2-디올(제조예 168)을 (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 21) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.33g, 수득률 49%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (d, J=6.4Hz, 3H), 4.58-4.60 (m, 1H), 4.94 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.49 (br s, 2H).
실시예 106: (1S,2R)-1-메톡시-1-(티오펜-2-일)프로판-2-일 설파메이트
(1S,2R)-1-메톡시-1-(티오펜-2-일)프로판-2-올(제조예 173)을 (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-올(제조예 66) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 51에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물(0.3g, 수득률 63%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.23 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.48 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.76-4.86 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 7.00-7.05 (m, 1H), 7.05-7.08 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H).
생물학적
실험예
1: 비틀림 시험(Writhing Test)
설파메이트 유도체 화합물의 통증 완화 효과를 확인하기 위하여, Fischer, L.G. et al. (2008)를 참조하여 비틀림 시험을 수행하였다.
ICR 마우스(수컷, 24-28g; Orient Bio, 한국)를 시험 전 시험 방에서 1시간 동안 길들였다. 화합물을 투여하지 전에, 동물을 2시간 동안 절식시켰다. 각각의 화합물을 체중 당 10㎕/g의 3회 용량으로 경구 투여하였다. 모든 화합물을 30%(v/v) PEG 400 또는 20%(v/v) Tween 80의 비히클에 용해시켰다. 대조군은 화합물 없이 비히클만 처리하였다
화합물 투여 후 0.25 내지 2시간에, 체중 당 10㎕/g의 용량에서 0.6% 아세트산을 마우스에 주입하였다. 동물을 케이지에서 5분 동안 길들였다. 5분 동안 길들인 후, 비틀림(복부 수축)의 수를 15분 동안 Korzeniewska-Rybicka, I. et al. (1998)를 참고하여 계수하였고 대조군과 비교하였다.
대조군(% 대조)에 대한 상대 값을 계산하여 표 2에 나타내었다.
| 실시예 번호 | 비틀림 시험(po) | |
| ED50(mg/kg) | 피크 타임(시간) | |
| 7 | 69.6 | 0.5 |
| 8 | 50.6 | 0.25 |
생물학적
실험예
2:
결찰
모델(Chung Model)에서의
항이질통
활성(Antiallodynic Activity) 평가
수컷 스프래그-다우리 랫트(100-130g, Orient Bio, 한국)를 실험 전 1주 동안 길들이고, 실험 동안 음식 및 물을 자유롭게 먹도록 하였다. 온도 및 습도는 각각 24±2℃ 및 50±10%로 유지하였다. 신경병 수술(SNL, 척추 신경 결찰) 모델을 Kim 및 Chung (1992)에 기재된 방법에 따라 실시하였다. 간략하게, 동물을 이소플루레인으로 기체 마취하였다. 왼쪽 요추관 신경(lumbar spinal nerves) L5 및 L6를 분리하고 6-0 실크 실로 단단히 동여매었다. 상처난 근육을 Catgut® chrome 3/0 실로 봉합하고 피부를 Dafilon 3/0 실로 봉합하였다. 모조 대조군을 척수 신경을 노출하는 것과 동일한 방법으로 준비하지만, L5 및 L6 신경은 동여매지는 않았다. 비히클 대조군의 준비는 비히클 대조군 내에 화합물 없이 비히클을 투여한 것을 제외하고는, 화합물로 처리된 군과 동일하게 하였다.
촉각적 민감도(기계적 이질통)를 본 프레이 모노필라멘트를 이용하여 처리 전 및 후로 평가하였고, 본 연구에 포함되는 동물은 회피 임계치 값이 4g 미만인 경우에만 한하였다. 수술 1주 후에, SNL-수술 동물, 모조-수술 동물 및 비히클 대조 동물을 각 동물에 대하여 3회씩 본 프레이 모노필라멘트로 촉각적 민감도를 시험하였다. 모든 동물을 스테인리스강 매쉬 챔버에 두고 시험 케이지 내에서 30분 동안 길들였다. 동측성 뒷발에 대한 촉각적 민감도를 7개의 본 프레이 모노필라멘트(0.4, 1, 2, 4, 6, 8 및 15g)로 용량고저법(up-and-down method)(Dixon, 1980)을 이용하여 3회 측정하였다. 촉각적 민감도 시험을 Dixon 방법(Dixon, 1980)에 따라 실시하였다. 각각의 발에 대한 50% 발 회피 임계치를 다음의 식을 이용하여 계산하였다: [Xth] log=[vFr] log+ky, 여기서 [vFr]는 마지막으로 사용된 본 프레이의 힘이고, k=0.2249이며 이는 본 프레이 모노필라멘트 간의 평균 간격(log 단위로)이며, y는 회피 반응의 패턴에 따른 값이다(Dixon, 1980). 동물이 가장 높은 본 프레이 헤어(15g)에 대하여 반응이 없는 경우, 발을 18.4g의 값으로 지정하였다.
모든 동물을 화합물을 투여하기 전에 18시간 동안 절식시켰다. 화합물의 항이질통 효과를 3회 용량으로, 30% (v/v) PEG 400 또는 20% (v/v) Tween 80의 비히클에 체중 당 5㎕/g의 부피를 경구 투여하여 평가하였다. 본 시험을 화합물 투여 후 효능의 피크 타임(1시간)에서 수행하였다.
모조군(% 대조)에 대한 상대 값을 계산하여 표 3에 나타내었고, 이는 랫트에서의 SNL 모델에서 시험 화합물의 항이질통 효과를 나타낸다.
| 실시예 번호 |
SNL | |
| ED50(mg/kg) | 피크 타임(h) | |
| 2 | 30(38.6%) | 1 |
| 7 | 4.4 | 0.5 |
| 8 | 35.3 | 1 |
| 17 | 46.9 | 1 |
| 18 | 30(48.2%) | 0.5 |
| 19 | 44.6 | 1 |
| 20 | 30(58.7%) | 1 |
| 57 | 30(26.3%) | 1 |
| 69 | 48.2 | 1 |
| 70 | 6.5 | 1 |
| 71 | 30(31.9%) | 0.5 |
| 73 | 30(31.3%) | 1 |
| 75 | 30(64.9%) | 1 |
*()는 효능%
생물학적
실험예
3: 완전
프로인트
항원보강제
(Complete
Freund's
Adjuvant, CFA)-유도 염증성 통증 모델에서의 항이질통 활성 평가
수컷 스프래그-다우리 랫트(210-250g, Nara Bio, 한국)를 CFA 주입 전 1주 동안 길들이고, 실험 동안 음식 및 물을 자유롭게 먹도록 하였다. 온도 및 습도는 각각 24±2℃ 및 50±10%로 유지하였다.
CFA-유도 염증성 통증에 조금 변형된 Nagakura et al. (2003) 및 Gregory P. et al. (2010)의 절차를 도입하였다. CFA(sigma, 미국)를 이소플루레인으로 기체 마취하여 100㎕ 부피로 오른쪽 발바닥(plantar)에 주입하였다. 모조 대조군에 100㎕의 식염수를 주입하였고 비히클 대조군 내에 화합물 없이 비히클을 제조하였다. 촉각적 민감도(기계적 이질통)를 본 프레이 모노필라멘트를 이용하여 처리 전 및 후로 평가하였고, 본 연구에 포함되는 동물은 회피 임계치 값이 4g 미만인 경우에만 한하였다. 수술 1주 후에, CFA-주입 동물(n=4-6), 모조-수술 동물(n=12) 및 비히클 대조 동물(n=17)을 각 동물에 대하여 3회씩 본 프레이 모노필라멘트로 촉각적 민감도를 시험하였다. 모든 동물을 스테인리스강 매쉬 챔버에 두고 시험 상자 내에서 30분 동안 길들였다. 동측성 뒷발에 대한 촉각적 민감도를 7개의 본 프레이 모노필라멘트 (0.4, 1, 2, 4, 6, 8 및 15g)로 용량고저법(Dixon, 1980)을 이용하여 3회 측정하였다. 촉각적 민감도 시험을 Dixon 방법(Dixon, 1980)에 따라 실시하였다. 각각의 발에 대한 50% 발 회피 임계치를 다음의 식을 이용하여 계산하였다: [Xth] log=[vFr] log+ky, 여기서 [vFr]는 마지막으로 사용된 본 프레이의 힘이고, k=0.2249이며 이는 본 프레이 모노필라멘트 간의 평균 간격(log 단위로)이며, y는 회피 반응의 패턴에 따른 값이다(Dixon, 1980). 동물이 가장 높은 본 프레이 헤어(15g)에 대하여 반응이 없는 경우, 발을 18.4g의 값으로 지정하였다.
실시예 화합물의 항이질통 효과를 10-60mg/kg(n=4-6)의 용량으로, 30%(v/v) PEG 또는 20%(v/v) Tween 80의 비히클에 체중 당 5㎕/g의 부피로 복강 내 투여하여 평가하였다. 본 시험을 화합물 투여 후 효능의 피크 타임(0.5 또는 1시간)에서 수행하였다.
모조군(% 대조)에 대한 상대 값을 계산하여 표 4에 나타내었고, 이는 랫트에서의 CFA-유도 통증 모델에서 화합물 1의 항이질통 효과를 나타내었다.
| 실시예 번호 |
ED50(mg/kg) | 피크 타임(시간) |
| 2 | 50(23.0%) | 1 |
| 7 | 31.9 | 1 |
| 8 | 52.7 | 0.5 |
| 12 | 50(21.9%) | 0.5 |
| 14 | 50(18.4%) | 1 |
| 17 | 48.7 | 0.5 |
| 18 | 50(46.6%) | 0.5 |
| 19 | 30(24.3%) | 1 |
| 20 | 50(28.7%) | 0.5 |
| 58 | 50(17.7%) | 0.5 |
| 69 | 29.5 | 0.5 |
| 70 | 50(23.7%) | 0.5 |
| 71 | 50(41.9%) | 0.5 |
| 72 | 50(25.9%) | 0.5 |
| 73 | 50(38.5%) | 0.5 |
| 74 | 50(19.9%) | 0.5 |
| 75 | 50(28.1%) | 0.5 |
| 92 | 50(31.8%) | 0.5 |
*()는 효능%
생물학적
실험예
4:
빈크리스틴
(
Vincristine
)-유도 통증 모델에서의
항이질통
활성 평가
수컷 스프래그-다우리 랫트(160-180g, Nara Bio, 한국)를 수술 전 1주 동안 길들이고, 실험 동안 음식 및 물을 자유롭게 먹도록 하였다. 온도 및 습도는 각각 24±2℃ 및 50±10%로 유지하였다.
빈크리스틴-유도 염증성 통증을 조금 변형된 Natsuko et al. (2001)의 절차로 확립하였다. 다음과 같이 빈크리스틴을 소형-삼투압 펌프를 이용하여 14일 동안 지속적으로 정맥 내로 투여하였다: 빈크리스틴 설페이트 용액(Hospira, Australia)을 0.9% 식염수로 30ug/kg으로 희석시켰다. 상기 펌프(Alzet Model 2002, 미국)를 빈크리스틴 용액으로 채우고 주입 전 4시간 동안 37℃에서 항온처리(incubation)하여 준비하였다. 간략하게, 동물을 이소플루레인으로 기체 마취하였다. PE-60 튜브로 만든 카테터(catheter)를 랫트 내 외경정맥(jugular vein)에 삽입하였다. 모조 대조군은 외경정맥을 노출하는 것과 동일한 방법으로 준비하지만, 외경정맥을 자르지는 않았다. 비히클 대조군의 준비는 비히클 대조군 내에 화합물 없이 비히클을 투여한 것을 제외하고는, 화합물로 처리된 군과 동일하게 하였다.
촉각적 민감도(기계적 이질통)를 본 프레이 모노필라멘트를 이용하여 처리 전 및 후로 평가하였고, 본 연구에 포함되는 동물은 회피 임계치 값이 4g 미만인 경우에만 한하였다. 수술 1주 후에, 빈크리스틴-주입 동물, 모조-수술 동물 및 비히클 대조 동물을 각 동물에 대하여 3회씩 본 프레이 모노필라멘트로 촉각적 민감도를 시험하였다. 모든 동물을 스테인리스강 매쉬 챔버에 두고 시험 케이지 내에서 30분 동안 길들였다. 동측성 뒷발에 대한 촉각적 민감도는 7개의 본 프레이 모노필라멘트(0.4, 1, 2, 4, 6, 8 및 15g)로 용량고저법(Dixon, 1980)을 이용하여 3회 측정하였다. 촉각적 민감도 시험을 Dixon 방법(Dixon, 1980)에 따라 실시하였다. 각각의 발에 대한 50% 발 회피 임계치를 다음의 식을 이용하여 계산하였다: [Xth] log=[vFr] log + ky, 여기서 [vFr]는 마지막으로 사용된 본 프레이의 힘이고, k=0.2249이며 이는 본 프레이 모노필라멘트 간의 평균 간격(log 단위로)이며, y는 회피 반응의 패턴에 따른 값이다(Dixon, 1980). 동물이 가장 높은 본 프레이 헤어(15g)에 대하여 반응이 없는 경우, 발을 18.4g의 값으로 지정하였다.
화합물의 항이질통 효과를 3회 용량으로 30% (v/v) PEG 또는 20%(v/v) Tween 80의 비히클에 체중 당 5㎕/g의 부피를 복강 내 투여하여 평가하였다. 본 시험을 화합물 투여 후 효능의 피크 타임(0.5시간)에서 수행하였다.
모조군(% 대조)에 대한 상대 값을 계산하여 표 5에 나타내었고, 이는 랫트에서의 빈크리스틴-유도 통증 모델에서 화합물 2 및 7의 항이질통 효과를 나타낸다.
| 실시예 번호 |
ED50(mg/kg) | 피크 타임(시간) |
| 2 | >20 | - |
| 7 | 10.3 | 0.5 |
생물학적 실험예 5: 꼬리-튕기기 시험(Tail-flick Test)
설파메이트 화합물의 통증 완화 효과를 확인하기 위하여, 꼬리-튕기기 시험을 Neuroscience; Behavioral Neuroscience Unit 8.9의 현재의 포로토콜을 참조하여 수행하였다.
ICR 마우스(수컷, 25-30g; Orient Bio, 한국)을 시험 전 (시험 방에서) 1시간 동안 길들였다. 동물을 화합물 투여 전 2시간 동안 절식시켰다. 각각의 시험 화합물을 1~3회 용량으로 체중 당 10㎕/g을 경구 투여하였다(n=4~6/군). 모든 화합물을 30%(v/v) PEG 400 또는 20%(v/v) Tween 80의 비히클에 용해시켰다. 대조군을 화합물 없이 비히클만 처리하였다.
화합물 투여 후에, 마우스 꼬리를 꼬리-튕기기 통각상실증 측정기(tail-flick analgesia meter)에 놓았다. 조직 손상을 피하기 위하여, 통증 자극에 대한 최대 노출 시간을 15초로 제한하였다. 회피 잠복기를 각각의 마우스가 반응하는 시점에서의 시간으로 측정하였다. 대조군(% 대조)에 대한 상대 값을 계산하였다.
| 화합물 번호 | 용량(mg/kg) | 피크 타임(시간) |
| 7 | 100(19.0%) | 1~2 |
| 8 | >200 | - |
생물학적
실험예
6: 수술 후-유도 통증 모델에서의
항이질통
활성 평가
수컷 스프래그-다우리 랫트(230-250g, Orient Bio, 한국)를 수술 전 최소 3일 동안 길들이고, 실험 동안 음식 및 물을 자유롭게 먹도록 하였다. 온도 및 습도를 각각 24±2℃ 및 50±10%로 유지하였다. 수술 후 모델의 수술 수행의 절차에 Brennan et al (1996)를 적용하였다. 먼저, 이질통증을 갖는 랫트(8g 미만의 임계치 값)를 전-본 프레이 시험에서 제외하였다. 수술 후 수술(post-operation surgery) 동안에, 랫트를 2% 이소플루레인으로 기체 마취하였다. 랫트를 37℃의 따뜻한 판에 얼굴을 아래로 한 채 눕혀 저체온증을 대비하였다. 뒷발의 동측성 발바닥 측(왼쪽)을 10% 포비돈-아이오딘 용액으로 소독하여 준비하였다. 1cm의 종방향 절개를 10번 블레이드로 피부 및 발의 동측성 발바닥 측의 덮개 부분을 관통하여, 뒤꿈치의 근위 가장자리 아래 0.5cm부터 발가락까지 확장하여 실시하였다. 랫트의 발바닥 근육을 들어올려 종방향으로 절개하였다. 가볍게 압력을 가하여 지혈한 후에, 피부를 4-0 Dafilon의 2개 매트리스 봉합하여 뒤집었다.
회복 24시간 후에, 전-본 프레이 시험에서 좋은 반응을 갖는 랫트(4g 미만의 임계치)를 선별하였다. 상기 반응에 따라, 동일한 평균 반응을 가지는 각각의 군으로 세 개의 군을 나누었다: 1군, 수술 후 및 약물 처리; 2군, 수술 후 및 비히클 처리; 3군, 수술 후 없음 및 비히클 처리. 본 연구에서, 3군을 모조 대조(양성)군으로 하였다. 2군을 수술 후 통증 발생의 실패 가능성을 확인하기 위하여 사용하였다.
효능 측정을 위하여, C군의 임계치 값을 100% 효능으로 지정하고, C군에 대한 A군의 임계치 값의 퍼센트(각각의 상이한 용량 레벨에 대하여)를 효능으로서 계산하였다. 효능 값에 기반하여, ED50을 로그 피팅(log fitting)을 이용하여 계산하였다. 분명한 ED50가 없는 경우에, 가장 높게 시험 된 용량 또는 가장 높게 시험 된 용량보다 큰 값에서 퍼센트 효능을 표시하였다.
통증 임계치 시험을 위하여, 모든 동물을 스테인리스강 매쉬 챔버에 두고 시험 상자에서 30분 동안 길들였다. 동측성 뒷발의 촉각적 민감도를 7개의 본 프레이 모노필라멘트(0.4, 1, 2, 4, 6, 8 및 15g)로 용량고저법(Dixon, 1980)을 이용하여 3회 측정하였다. 각각의 발에 대한 50% 발 회피 임계치를 다음의 식을 이용하여 계산하였다: [Xth] log=[vFr] log+ky, 여기서 [vFr]는 마지막으로 사용된 본 프레이의 힘이고, k=0.2249이며 이는 본 프레이 모노필라멘트 간의 평균 간격(log 단위로)이며, y는 회피 반응의 패턴에 따른 값이다(Dixon, 1980). 동물이 가장 높은 본 프레이 헤어 (15g)에 대하여 반응이 없는 경우, 발을 18.4g의 값으로 지정하였다
모든 약물을 20% Tween 80에 용해시켰다. 이들 비히클을 화합물의 용해도에 따라 선택하였다. 모든 약물 (5㎕/g)을 복강 내 주입하였다.
모조군(% 대조)에 대한 상대 값을 계산하여 표 7에 나타내었으며, 이는 랫트에서의 수술 후-유도 통증 모델에서 실시예 화합물의 항이질통 효과를 나타낸다.
| 화합물 번호 | 수술 후 | |
| ED50(mg/kg) | 피크 타임(시간) | |
| 7 | 5.8 | 0.5 |
| 8 | 4.2 | 0.5 |
생물학적 실험예 7: 항-간질 활성 측정(MES-시험)
MES 시험(G. Villetti et al. Neuropharmacology 40(2001) 866-878 참조)에서, 11A 충격기(IITC life Science Company)에 의해 공급되는 전기 자극(시험 동물 중 마우스: 50mA, 60Hz, 0.2초 및 랫트: 150mA, 60Hz, 0.2초)을 각막 전극을 통해 전달시켰다. 피크 타임에서 임의의 전기충격이 가해지는 모든 마우스 또는 랫트를 시험 전 경구에 적용되는 식염 용매로 제조된 30% PEG 400 또는 20% tween 80에 용해된 각각 시험 화합물 샘플로 처리하였다. MES 시험에서 시험 동물의 뒷다리가 직선으로 뻗는 것이 관찰되지 않는다면, 이들 결과는 시험 샘플이 항간질 활성을 가진다는 것을 나타낸다. 동물의 50%가 발작으로부터 보호되는 각각의 용량(ED50)을 측정하기 위해 시험 샘플의 3회 용량을 동물 9-18마리(용량 당 3-6마리 마우스)에게 경구 투여하였다. ED50 값(중간유효농도)을 용량-반응 관계인 리치필드 및 위코손 로그-프로빗(Litchfield and Wicoxon log-probit) 방법으로 산출하였다. 실험 동물인 수컷 ICR 마우스 및 수컷 SD 랫트는 한국의 OrientBio, Samtako 또는 Nara biotech에서 구입하였고, 4~5일 동안 케이지 내에서 수용하였다(케이지당 4~5마리 마우스 또는 3마리 랫트). 마우스의 체중 범위는 19 및 25g 사이이고, 랫트의 체중 범위는 100 및 130g 사이이다. 수득한 결과를 하기 표 8 및 9에 나타내었다.
생물학적 실험예 8: 항-간질 활성 측정(scPTZ)
이 실험에서, 각각의 시험 화합물 샘플을 생물학적 실험예 1에 기재한대로 조제하였고, 시험 동물(마우스; ICR 또는 랫트; SD)에 복막내 투여하였고; 실험 동물인 수컷 SD 랫트를 한국의 OrientBio 또는 Nara biotech사에서 구입하였고, 4~5일 동안 케이지당 4~5마리 마우스를 수용하였다. 마우스는 체중 범위가 19 내지 26g 사이인 것을 사용하고, 랫트는 체중 범위가 100 내지 130g 사이인 것을 사용하였다. 투여로부터 피크타임(0.5, 1, 2 및 4시간) 후에, 97% 간헐적 경련을 유도할 수 있는 농도로 PTZ(펜틸렌테트라졸)을 피하 투여하였다(마우스: 76-110mg/kg·bw, 10㎕/g 또는 랫트: 79-110mg/kg·bw, 2㎕/g). 간대발작이 PTZ 투여 동물에서 적어도 30분간 관찰되지 않으면, 시험 화합물이 항-간질 활성을 갖는다고 간주될 수 있다. 중간유효농도(ED50)는 농도(총 3가지 상이한 농도)당 6마리 동물을 사용하여 결정하고, 용량-반응 관계인 리치필드 및 윌콕슨 로그-프로빗 방법으로 산출하였다. 수득한 결과를 하기 표 8 및 9에 나타내었다.
생물학적 실험예 9: 리튬-필로카르핀 유도 간질 시험(LI-PILO 시험)
예방시험(Prevention test)
체중이 175-200g인 수컷 스프래그-다우리 랫트(한국의 Orient Bio Inc.에서 구입)를 본 연구에 사용하였고, 4-5일 동안 케이지당 3마리 랫트를 수용하였다. SE 전날에, 랫트에 127mg/kg 리튬클로라이드(Sigma, St. Louis, MO, U.S.A.)를 복강 내 투여(i.p.)하였다. 투여 18-20시간 정도 후에, 랫트에 CD97 용량(30-43mg/kg) 필로카르핀(Sigma)을 복강 내 주입하였다. 2mg/kg 메틸-스코플라민(Sigma)을 필로카르핀 투여 30분 전에 복강 내 주입하여, 말초 콜린수용체에 대한 무스카린성 길항제의 효과를 차단하였다. 시험 약물을 30% PEG 400 또는 20% tween 80(Sigma)에 용해시켰다.
약물을 2㎕/g 체중의 부피로 복강 내 투여(i.p.)하였다. 모든 시험 물질의 약리학적 효과를 평가하여 시험군(n=6)과 대조군(n=6)을 비교하였다. 대조군은 비히클만을 투여하였다. 효능을 시험 재료의 투여 0.5, 1, 2 또는 4시간 후에 측정하였다. 동물이 최대 보호 시간 포인트를 피크 타임으로 정의하고, ED50을 피크 타임에서 결정하였다. 이어서, 동물을 관찰 케이지로 옮기고, 90분간 계속하여 관찰하였다. 발작은 대조군의 약 95%에서 도출되었다. 보호는 90분의 관찰 기간에 걸쳐서 발작 단계 3-5(라신 척도; Racine, 1972)의 완전 결신된 것으로 정의하였다. 대조군에 비교하여 50%의 동물을 발작으로부터 보호하는데에 필요한 화합물의 유효량(즉, ED50)을 커브 피팅 프로그램(Excel 2007, Microsoft)을 이용하여 결정하였다. 수득한 결과를 하기 표 9에 나타내었다.
개입(Intervention)
체중이 175g인 수컷 스프래그-다우리 랫트(한국의 Orient Bio Inc.에서 구입)를 본 연구에 사용하였고, 4-5일 동안 케이지당 3마리 랫트를 수용하였다. SE 전날에, 랫트에 127mg/kg 리튬클로라이드(Sigma, St. Louis, MO, U.S.A.)를 복강 내 투여(i.p.)하였다. 투여 18-20시간 정도 후에, 상기 랫트에 CD97 용량(30-43mg/kg) 필로카르핀(Sigma)을 복강 내 주입하였다. 2mg/kg 메틸-스코플라민 (Sigma)을 필로카르핀 투여 30분 전에 복강 내 주입하여, 말초 콜린수용체에 대한 무스카린성 길항제의 효과를 차단하였다. 시험 약물을 20% tween 80(Sigma)에 용해시켰다.
SE 발병시 약물을 2㎕/g 체중의 부피로 정맥 내 투여(i.v.)하였다. 모든 시험 물질의 약리학적 효과를 평가하여 시험군(n=3-6)과 대조군(n=3-6)을 비교하였다. 대조군은 비히클만을 투여하였다. 이어서, 동물을 관찰 케이지로 옮기고, 90분간 계속하여 관찰하였다. 발작은 대조군의 약 95%에서 도출되었다. 보호는 90분의 관찰 기간에 걸쳐서 발작 단계 3-5(라신 척도; Racine, 1972)의 완전 결신된 것으로 정의하였다. 대조군에 비교하여 50%의 동물을 발작으로부터 보호하는데에 필요한 화합물의 유효량(즉, ED50)은 커브 피팅 프로그램(Excel 2007, Microsoft)을 이용하여 결정하였다. 수득한 결과를 하기 표 9에 나타내었다.
| 번호 | MES 시험(po) | scPTZ 시험(ip) | ||
| ED50(mg/kg) | 피크 타임 (시간) |
ED50(mg/kg) | 피크 타임 (시간) |
|
| 1 | 46.9 | 2 | 76.6 | 0.5 |
| 2 | 22.8 | 2 | 18.2 | 1 |
| 4 | - | - | 100(100%) | 2 |
| 7 | 40.7 | 1 | 8.6 | 0.5 |
| 8 | 27.9 | 2 | 13.5 | 1 |
| 9 | 61.8 | 4 | - | - |
| 10 | 100(83.3%) | 1 | - | - |
| 11 | 50(25.0%) | 2 | - | - |
| 13 | 50(25.0%) | 1 | - | - |
| 14 | 50(25.0%) | 1 | - | - |
| 18 | 62 | 1 | - | - |
| 19 | 30(66.6%) | 1 | - | - |
| 20 | 60(16.6%) | 1 | - | - |
| 38 | 50(50.0%) | 2 | - | - |
| 53 | 67.8 | 2 | - | - |
| 58 | 54.4 | 1 | - | - |
| 61 | 30(33.3%) | 2 | - | - |
| 70 | 50.5 | 2 | 50.2 | 2 |
| 73 | 60(33.3%) | 1 | - | - |
| 74 | 30(33.3%) | 0.5 | - | - |
| 75 | 60(33.3%) | 1 | - | - |
| 78 | 50(25.0%) | 4 | - | - |
| 79 | 50(25.0%) | 1 | - | - |
| 85 | 100(16.6%) | 2 | - | - |
| 102 | 42.7 | 2 | - | - |
| 103 | 52.7 | 2 | - | - |
*()는 효능%
| 번호 | ED50(mg/kg) | |||
| MES 시험(po) | scPTZ 시험(ip) | 리튬 필로카르핀 모델(pre) | 리튬 필로카르핀 모델(inter) | |
| 2 | 5.0 (2h) | 40 (33.3%, 1h) | - | - |
| 3 | 20 (16.6%, 4h) | - | - | - |
| 4 | 10 (33%, 4h) | - | - | - |
| 7 | 23.5 (2h) | 10 (0.5h) | 23.3 (0.5h) | 23.3 |
| 8 | 24 (1h) | 15.3 (1h) | 29.3 (2h) | 44.8 |
| 10 | - | - | 100 (66.6%, 1h) | - |
| 11 | 24 (33.3%, 2h) | - | - | - |
| 12 | 100(100%,1h) | - | - | - |
| 18 | 14.2 (2h) | - | - | - |
| 20 | 20.1 (2h) | - | - | - |
| 37 | 10 (16.6%, 2h) | - | - | - |
| 69 | 20 (16.6%, 1h) | - | 50 (33.3%, 1h) | - |
| 70 | 46.6 (1h) | 36 (1h) | 100.5 (0.5h) | - |
| 73 | 34.8 (4h) | - | - | - |
| 75 | 4.2 (2h) | - | - | - |
*( )안의 숫자는 피크 타임 및 효능%를 나타냄
생물학적 실험예 10: 신경보호 SE 모델
신경 보호 모델에서 발작 유발 방법은 발작이 발병(라신 척도 4-5)된 후 30분에 화합물을 ip 경로로 투여하는 것을 제외하고는 리튬-필로카르핀 유도 간질 시험(LI-PILO 검사)과 동일하다. 14일 동안 체중 및 사망률을 모니터링하였다.
14일에, 랫트를 케타민(Ketamine)과 럼펀(Rompun)(7:3(v/v))을 사용하여 깊이 마취시키고, 아주 차가운 0.01M 인산염 완충액 150ml를 경피적으로(transcardially) 관류시킨 후, 새롭게 제조한 얼음처럼 차가운 4% 파라포름알데히드(PFA) 250ml를 0.1M 인산 완충액에서 관류시켰다. 뇌를 제거하고 4℃에서 22-24시간 동안 동일한 고정액으로 후 고정시킨 후, 샘플이 침전될 때까지 저온 보호(cryoprotection)를 위해 30% 수크로오스로 옮겼다. 뇌를 드라이 아이스로 메틸 부탄에서 동결시키고 -80℃에서 보관하였다. 연속적인 관상면(serial coronal) 25mm 슬라이스를 저온 유지 장치(cryostat)(Microtome HM 1850, Leica, Germany)에서 잘라내어, 절편을 슬라이드 위에 놓고 티오닌 염색 전에 공기 건조시켰다. 모든 다섯 번째 섹션을 형태소 분석을 위해 선택하였다. 염색된 해마를 현미경으로 200배 또는 400배 확대된 영상으로 관찰하였다. 관심 부위(배측 해마-CA1, CA3, DG)의 세포 수를 동물의 처리를 하지 않은 관찰자가 계산하였다. 평균 수를 기록하였다. 정상군으로는 4마리의 나이브(naive) 랫트를 사용하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다.
생물학적
실험예
11: 화학적 유도 발작 모델(
PIC
)
실험에서 행동 발작을 유발하도록 피크로톡신(PIC)을 사용하였다. 체중 19~26g(마우스)의 ICR 마우스(한국의 Orient Bio Inc.에서 구입)를 본 연구에 사용하였다. 시험 물질은 마우스의 중량 당 10㎕/g의 부피로 복강내(ip) 경로로 투여하였다. 시험 물질의 약리학적 효과를 평가하여 대조군(n=6)과 시험군(n=6)을 비교하였다. 대조군은 비히클만을 투여하였다. 피크 타임은 0.5, 1, 2, 4시간 동안 시험 물질을 무작위 용량으로 투여하여 결정하였다. 최대 보호 시간을 피크 타임으로 정의하고, ED50을 피크 타임에서 다른 용량을 투여하여 결정하였다. 약물(PIC)을 0.9% 식염수에 용해시키고, 10㎕/g(마우스)의 체중의 부피에서 목의 정중선에서 피부의 처진 주름 내로 97%로 간대발작을 발생시키는 화학물질(PIC)의 용량인 CD97(경련성 용량 97%)로 피하(s.c.) 투여하였다. 이어서, 상기 동물을 관찰 케이지로 옮기고, 45분(PIC) 동안 계속하여 관찰하였다. 간대발작은 대조군의 약 97%에서 도출되었다. 보호는 45분 이상의 관찰 기간에 걸쳐서 간대발작이 완전 결신된 것으로 정의하였다. 대조군의 50%에 전신성 경련 발작에 대해 보호할 필요가 있는 화합물의 유효량(즉, ED50)은 SPSS 소프트웨어 프로그램(SPSS Inc.)을 사용하여 로그 프로빗 분석으로 결정하였다. 수득한 결과를 하기 표 10에 나타내었다(참고; White H.S., J.H. Woodhead, K.S. Wilcox, J.P. Stables, H.J. Kupferberg, and H.H. Wolf. General Principles; Discovery and Preclinical Development of Antiepileptic Drugs. In: R.H. Levy, R.H. Mattson, B.S. Meldrum, and E. Perucca, eds. Antiepileptic Drugs, 5th Ed. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2002: pp.36-48).
| 화합물 번호 | PIC(ip) | |
| ED50(mg/kg) | 피크 타임(시간) | |
| 2 | 24.1 | 1 |
| 7 | 28.5 | 0.5 |
| 8 | 73.9 | 1 |
| 85 | 30(33.3%) | 4 |
*()는 효능%
생물학적
실험예
12: 화학적 유도 발작 모델(
스트리크닌
, Strychnine)
본 연구에 체중 19-27g의 수컷 ICR 마우스(한국의 Orient Bio Inc.으로부터 구입)를 사용 하였다. 시험 물질을 10ul/g 중량의 부피로 복강 내 경로로 투여하였다. 모든 시험 물질의 약리학적 효과를 평가하여 시험군(n=6)과 대조군(n=6)을 비교하였다. 대조군은 비히클만을 투여하였다. 피크 타임을 0.5, 1, 2시간 동안 시험 물질을 무작위 용량으로 투여하여 결정하였다. 최대 보호 시간을 피크 타임으로 정의하였고 ED50을 피크 타임에서 다른 용량을 투여하여 결정하였다. 스트리크닌을 0.9% 식염수에 용해시키고 10㎕/g의 체중의 부피에서 97%로 간대발작을 발생시키는 스트리크닌의 용량인 CD97(경련성 용량 97%)로 복강 내(i.p.) 투여하였다. 이어서, 상기 동물을 관찰 케이지로 옮기고, 30분 동안 계속하여 관찰하였다. 간대발작은 대조군의 약 95%에서 도출되었다. 보호는 30분의 관찰 기간에 걸쳐서 간대발작이 완전 결신된 것으로 정의하였다. 대조군의 50%에 전신성 경련 발작에 대해 보호할 필요가 있는 화합물의 유효량(즉, ED50)은 엑셀 2007(Microsoft)을 사용하여 로그 프로빗 분석으로 결정하였다. 수득한 결과를 하기 표 11에 나타내었다.
| 실시예 번호 | ED50(mg/kg) | 피크 타임(시간) |
| 7 | 75.8 | 0.5 |
생물학적
실험예
13: 화학적 유도 발작 모델(
BIC
)
본 연구에 체중 19-26g의 수컷 ICR 마우스(한국의 Orient Bio Inc.으로부터 구입)를 사용 하였다. 시험 물질을 10ul 중량의 부피로 복강 내 경로로 투여하였다. 모든 시험 물질의 약리학적 효과를 평가하여 시험군(n=6)과 대조군(n=6)을 비교하였다. 대조군은 비히클만을 투여하였다. 피크 타임을 0.5 내지 4시간 동안 시험 물질을 무작위 용량으로 투여하여 결정하였다. 최대 보호 시간을 피크 타임으로 정의하였고 ED50을 피크 타임에서 다른 용량을 투여하여 결정하였다. BIC를 0.9% 식염수에 용해시키고, 10㎕/g의 체중의 부피에서 목의 정중선에서 피부의 처진 주름 내로 97%로 간대발작을 발생시키는 BIC의 용량인 CD97(경련성 용량 97%)로 피하(s.c.) 투여하였다. 이어서, 상기 동물을 관찰 케이지로 옮기고, 30분 동안 계속하여 관찰하였다. 간대발작은 대조군의 약 95%에서 도출되었다. 보호는 30분의 관찰 기간에 걸쳐서 간대발작이 완전 결신된 것으로 정의하였다. 대조군의 50%에 전신성 경련 발작에 대해 보호할 필요가 있는 화합물의 유효량(즉, ED50)은 엑셀 2007(Microsoft)을 사용하여 로그 프로빗 분석으로 결정하였다. 수득한 결과를 하기 표 12에 나타내었다.
| 화합물 번호 | BIC(ip) | |
| ED50(mg/kg) | 피크 타임(시간) | |
| 7 | 30.8 | 1 |
| 8 | 73.9 | 1 |
생물학적
실험예
14: IS(영아
연축
)의
다충격
랫트
모델
본 연구에 정기 임신한 스프래그-다우리 랫트(Nara biotech, 서울, 한국)의 수컷 새끼를 사용하였다. 동물 준비 및 수술 절차는 전술한 바와 같다(Scantlebury et al., 2010). 생후 3일에(PN3), 독소루비신(우측 뇌혈관 내) 및 지질다당류(우측 두정엽 내)를 아이소플루레인 마취 하에서 정위적으로(stereotactically) 주입하였다. PN4에, 랫트를 기재된 바와 같이 비디오 모니터링을 위해 분리하였다(Scantlebury et al., 2010). 모니터링 세션은 주입 전 1시간 및 주입 후 5시간으로 이루어진다. 시험 물질을 10㎕/g 중량의 부피로 피하 투여하였다. 행동 연축을 모든 사지 및 몸체의 굽힘(flextion) 또는 편(extension) 자세에 대한 갑작스럽고 동기적인 고진폭(synchronous high-amplitude) 움직임으로 간주하였다. 비동기적인 사지 움직임을 가지거나 원위치로 되돌리려는 시도하는 것처럼 보이는 굽히거나 펴는 경우는 가양성(false-positive) 경우를 최소화하기 위해 배제시켰다(참고; Scantlebury M.H., Galanopoulou A.G.,, Chudomelova L., Raffo E., Betancourth D. and Moshe S.L.(2010). A model of symptomatic infantile spasms syndrome. Neurobiol. Dis. 37: 604-612./Ono T., Moshe S.L. and Galanopoulou A.G.(2011). Carisbamate acutely suppresses spasm in a rat model of symptomatic infantile spasms. Epilepsia 52: 1678-1684.) 시험 결과를 도 2에 나타내었다.
포유류가 영아 연축 증상의 특성을 나타내는 독소루비신, 지질다당류(LPS), 및 p-클로로페닐알라닌(PCPA)으로 처리된 비인간 포유류를 제공한다. 또한, 영아 연축 증상을 나타내는 비인간 포유류를 형성하는 방법을 제공한다. 또한, 비인간 포유류에 영아 경련의 증상이 나타나게 하는 방법을 제공한다. 또한, 영아 연축 증상을 약화시킬 잠재성에 대한 화합물을 스크리닝하는 방법을 제공한다. 수득한 결과를 하기 도 2에 나타내었다.
Claims (15)
- 화학식 I을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 I]
여기서,
Z는로부터 선택되고;
X는 할로겐, 하이드록실, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C6-C10 아릴, C1-C5 알콕시카보닐, 카복실, C2-C5 아실, C1-C5 알킬티오, 시아노, 니트로, 아민 및 C1-C5 알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 1 내지 5의 정수이고;
m은 1 내지 4의 정수이고;
p는 1 내지 2의 정수이고;
q는 1 내지 3의 정수이고;
R1은 수소, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐 및 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
A 및 B는 각각 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C1-C5알콕시C1-C5알킬, C6-C10아릴알킬옥시C1-C5알킬, C1-C5알콕시(C1-C5알콕시)C1-C5알킬, C3-C5 헤테로사이클릴, C1-C5알킬티오C1-C5알킬 및으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 A 및 B 중 적어도 하나는
이고; 및
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴 및 C1-C5 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
- 제1항에 있어서,
Z가이고, n이 1 내지 5의 정수인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
X가 F, Br, Cl 또는 I인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
A 및 B가 각각 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, 메톡시메틸(MOM), 메톡시에톡시메틸(MEM), 에톡시에틸(EE), 테트라하이드로피라닐(THP), 메틸티오메틸(MTM) 및 벤질옥시메틸(BOM) 및로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 A 및 B 중 적어도 하나는
인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
Z가이고;
X가 F, Br, Cl 또는 I이고;
n은 1 내지 5의 정수이고;
R1이 수소, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, sec-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되며;
A 및 B가 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, sec-부틸 또는 t-부틸, 메톡시메틸(MOM), 메톡시에톡시메틸(MEM), 에톡시에틸(EE), 테트라하이드로피라닐(THP), 메틸티오메틸(MTM), 벤질옥시메틸(BOM) 및로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 A 및 B 중 적어도 하나는
이고; 및
R2 및 R3이 각각 독립적으로 할로겐, 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, sec-부틸 또는 t-부틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 바이사이클로헵틸, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 화합물이
(1) (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트;
(2) (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트;
(3) (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트;
(4) (1R,2R)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트;
(5) (1S,2S)-1-(3,4-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트;
(6) (1R,2R)-1-(3,4-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트;
(7) (1S,2S)-1-(2, 6-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트;
(8) (1R,2R)-1-(2, 6-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트;
(9) (1S,2S)-1-(2,3-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트;
(10) (1R,2R)-1-(2,3-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트;
(11) (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시부탄-2-일 설파메이트;
(12) (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시부탄-2-일 설파메이트;
(13) (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일 설파메이트;
(14) (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일 설파메이트;
(15) (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시펜탄-2-일 설파메이트;
(16) (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시펜탄-2-일 설파메이트;
(17) (1S,2S)-1-(2-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트;
(18) (1R,2R)-1-(2-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트;
(19) (1S,2S)-1-(2-아이오도페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트;
(20) (1R,2R)-1-(2-아이오도페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트;
(21) (1S,2S)-1-(2,6-디플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트;
(22) (1S,2S)-1-(2,5-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트;
(23) (1R,2R)-1-(2,5-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트;
(24) (1S,2S)-1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트;
(25) (1S,2S)-1-하이드록시-1-(3-하이드록시페닐)프로판-2-일 설파메이트;
(26) (1S,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트;
(27) (1R,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트;
(28) (1S,2S)-1-(2-아이오도페닐)-1-하이드록시부탄-2-일 설파메이트;
(29) (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-하이드록시부탄-2-일 설파메이트;
(30) (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-하이드록시부탄-2-일 설파메이트;
(31) (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일 설파메이트;
(32) (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일 설파메이트;
(33) (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-하이드록시헥산-2-일 설파메이트;
(34) (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-하이드록시헥산-2-일 설파메이트;
(35) (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 메틸설파메이트;
(36) (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 메틸설파메이트;
(37) (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 이소프로필설파메이트;
(38) (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 이소프로필설파메이트;
(39) (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 이소프로필설파메이트;
(40) (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 사이클로프로필설파메이트;
(41) (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 사이클로프로필설파메이트;
(42) (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시프로판-2-일 설파메이트;
(43) (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시프로판-2-일 설파메이트;
(44) (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시부탄-2-일 설파메이트;
(45) (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시부탄-2-일 설파메이트;
(46) (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시-3-메틸부탄-2-일 설파메이트;
(47) (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시-3-메틸부탄-2-일 설파메이트;
(48) (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시헥산-2-일 설파메이트;
(49) (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시헥산-2-일 설파메이트;
(50) (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시프로판-2-일 이소프로필설파메이트;
(51) (1S,2S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트;
(52) (1R,2R)-1-(2,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트;
(53) (1S,2S)-1-(2,3-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트;
(54) (1R,2R)-1-(2,3-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트;
(55) (1S,2S)-1-(3,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트;
(56) (1R,2R)-1-(3,4-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트;
(57) (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트;
(58) (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트;
(59) (1S,2S)-1-(2,5-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트;
(60) (1R,2R)-1-(2,5-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트;
(61) (1S,2S)-1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트;
(62) (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트;
(63) (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)부탄-2-일 설파메이트;
(64) (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)부탄-2-일 설파메이트;
(65) (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)-3-메틸부탄-2-일 설파메이트;
(66) (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)-3-메틸부탄-2-일 설파메이트;
(67) (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)헥산-2-일 설파메이트;
(68) (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)헥산-2-일 설파메이트;
(69) (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트;
(70) (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트;
(71) (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)부탄-2-일 설파메이트;
(72) (1S,2S)-1-(2-플루오로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트;
(73) (1R,2R)-1-(2-플루오로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트;
(74) (1S,2S)-1-(2-아이오도페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트;
(75) (1R,2R) 1-(2-아이오도페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트;
(76) (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 메틸설파메이트;
(77) (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 메틸설파메이트;
(78) (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 사이클로프로필설파메이트;
(79) (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 사이클로프로필설파메이트;
(80) (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 이소프로필설파메이트;
(81) (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 이소프로필설파메이트;
(82) (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 이소프로필설파메이트;
(83) (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-2-하이드록시프로필 설파메이트;
(84) (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디일 비스(설파메이트);
(85) (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디일 비스(설파메이트);
(86) (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)부탄-1,2-디일 비스(설파메이트);
(87) (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)부탄-1,2-디일 비스(설파메이트);
(88) (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-3-메틸부탄-1,2-디일 비스(설파메이트);
(89) (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-3-메틸부탄-1,2-디일 비스(설파메이트);
(90) (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)펜탄-1,2-디일 비스(설파메이트);
(91) (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)펜탄-1,2-디일 비스(설파메이트);
(92) (1S,2S)-1-(2-아이오도페닐)-1-메톡시프로판-2-일 설파메이트;
(93) (1S,2S)-1-(2,6-디클로로페닐)-2-하이드록시프로필 설파메이트;
(94) (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시프로판-2-일 사이클로프로필설파메이트;
(95) (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시프로판-2-일 메틸설파메이트;
(96) (1R,2R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 메틸설파메이트;
(97) (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-메톡시프로판-2-일 설파메이트;
(98) (1R,2R)-1-하이드록시-1-(피리딘-2-일)프로판-2-일 설파메이트;
(99) (1R,2R)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트;
(100) (1R,2R)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트;
(101) (1R,2R)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-메톡시프로판-2-일 설파메이트;
(102) (1R,2S)-1-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트;
(103) (1R,2S)-1-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-1-(메톡시메톡시)프로판-2-일 설파메이트;
(104) (1R,2S)-1-하이드록시-1-(4-메틸티아졸-5-일)프로판-2-일 설파메이트;
(105) (1S,2R)-1-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-1-하이드록시프로판-2-일 설파메이트; 및
(106) (1S,2R)-1-메톡시-1-(티오펜-2-일)프로판-2-일 설파메이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 I을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로서 치료학적으로 유효한 양으로 포함하는, CNS 질환 및 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물로서,
상기 CNS 질환은 간질 또는 간질 관련 증후군, 소아 간질 또는 소아 간질 관련 증후군, 기억 상실 관련 질환, 신경변성질환, 자폐 스펙트럼 질환 및 프리온 질병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 약학 조성물.
- 제7항에 있어서,
통증이 통각수용기성 통증, 심인성 통증, 염증성 통증, 병적 통증, 신경병성 통증, 암 통증, 수술후 통증, 삼차 신경통, 특발성 통증, 당뇨 신경병성 통증 및 편두통으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 약학 조성물.
- 제7항에 있어서,
간질이 난치성 간질(intractable epilepsy), 국소화 관련 간질(localization-related epilepsy), 피질성 간질(cortical epilepsy), 전두엽 간질(frontal lobe epilepsy), 두정엽 간질(parietal lobe epilepsy), 후두엽 간질(occipital lobe epilepsy), 측두엽 간질(temporal lobe epilepsy), 전신성 간질(generalized epilepsy) 및 이들의 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 약학 조성물.
- 제7항에 있어서,
간질 관련 증후군이 간질성 발작(epileptic seizure), 난치성 국소화 관련 간질(intractable localization-related epilepsy), 난치성 이차 전신성 발작(intractable secondary generalized seizure), 난치성 복합성 부분 발작(intractable complex partial seizure) 및 난치성 간질중첩증(intractable status epilepticus)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 약학 조성물.
- 제7항에 있어서,
소아 간질 또는 소아 간질 관련 증후군이 양성 근간대성 간질(Benign Myoclonic Epilepsy, BME), 경계성 영유아기 중증 근간대성 간질(Severe Myoclonic Epilepsy of Infancy Borderland, SMEB), 중증 영유아 다국소성 간질(Severe Infantile Multifocal Epilepsy, SIMFE) 및 전신성 강직간대발작을 갖는 난치성 유아기 간질(Intractable Childhood Epilepsy with Generalized Tonic Clonic Seizure, ICE-GTC), 드라베 증후군(Dravet syndrome, Ds), 중증 영유아기 근간대성 간질(Severe Myoclonic Epilepsy of Infancy, SMEI), 양성 신생아 경련(Benign neonatal convulsion), 양성 신생아 가족성 경련(Benign neonatal familial convulsion), 기타 신생아 발작(Miscellaneous neonatal seizure), 열성 경련(Febrile seizure), 조기 영유아 간질성 뇌질환(Early infantile epileptic encephalopathy), 조기 근간대성 뇌병증(Early myoclonic encephalopathy), 영아 연축(Infantile spasm), 웨스트 증후군(West syndrome), 중증 영유아기 근간대성 간질(Severe myoclonic epilepsy of infancy), 영유아기 양성 근간대성 간질(Benign myoclonic epilepsy of infancy), 영유아기 양성 부분 간질(Benign partial epilepsy of infancy), 양성 영유아기 가족성 경련(Benign infantile familial convulsion), 증후성/잠인성 부분 간질(Symptomatic/cryptogenic partial epilepsies), 간대성근경련이 결여된 간질(Epilepsy with myoclonic absences), 레녹스-가스토 증후군(Lennox-Gastaut syndrome), 근간대실립발작간질(Epilepsy with myoclonic-astatic seizure)(두즈 증후군, Doose syndrome), 후천성 간질 환자 실어증(Acquired epileptic aphasia)(란다우-클레프너 증후군, Landaw-Kleffner syndrome), 수면시 지속성 극서파를 보이는 간질(Epilepsy with continuous spike-wave during low-wave sleep), 위 경련 및 시상 하부 과오종(Epilepsy with gastric seizures and hypothalamic hamartoma )을 갖는 간질, 증후성/잠인성 부분 간질(Symptomatic/cryptogenic partial epilepsies) 및 유아기 결여 간질(Childhood absence epilepsy)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 약학 조성물.
- 제7항에 있어서,
화합물이 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물 또는 부분입체 이성질체의 혼합물 형태인 약학 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
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