BR112018067663B1 - Compostos derivados de sulfamato, seus usos e composição farmacêutica - Google Patents

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Abstract

A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de distúrbios do SNC que contêm um composto derivado de sulfamato e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo. Além disso, a presente invenção refere-se a um método para o tratamento ou prevenção de distúrbios do SNC que compreende a administração de um composto derivado de sulfamato em uma quantidade farmaceuticamente eficaz a um indivíduo que precisa de tratamento ou prevenção de distúrbios do SNC

Description

Campo Técnico
[0001] A presente invenção se refere a um composto derivado de sulfamato para tratar ou prevenir distúrbios do SNC e/ou dor e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo. Além disso, a presente invenção se refere a um método para o tratamento ou prevenção de distúrbios do SNC e/ou dor que compreende a administração de um composto derivado de sulfamato em uma quantidade farmaceuticamente eficaz a um indivíduo que precisa de tratamento ou prevenção de distúrbios do SNC, tal como epilepsia, e/ou dor.
Técnica Antecedente
[0002] Os distúrbios do sistema nervoso central (daqui em diante dito como "SNC") hoje em dia se referem a grandes setores da população. Em particular, em virtude do aumento de pessoas idosas, o número de pacientes está aumentando continuamente.
[0003] Os distúrbios do SNC são um tipo de distúrbio neurológico. Distúrbios do SNC podem ser induzidas por drogas; podem ser atribuídos à predisposição genética, infecção ou trauma; ou podem ser de etiologia desconhecida. Os distúrbios do SNC incluem distúrbios neu- ropsiquiátricos, doenças neurológicas e doenças mentais; e incluem doenças neurodegenerativas, distúrbios comportamentais, distúrbios cognitivos e distúrbios cognitivos afetivos. Há vários distúrbios do SNC cujas manifestações clínicas foram atribuídas à disfunção do SNC (isto é, distúrbios resultantes de níveis inapropriados de liberação de neurotransmissores, propriedades inadequadas de receptores de neurotransmissores e/ou interação inadequada entre neurotransmissores e receptores de neurotransmissores). Vários distúrbios do SNC podem ser atribuídos a uma deficiência de colina, dopamina, norepinefrina e/ou serotonina. Distúrbios do SNC relativamente comuns incluem ou são acompanhados de dor, epilepsia ou síndrome relacionada à epilepsia, epilepsia pediátrica ou síndrome relacionada à epilepsia pediátrica, demência pré senil da memória (mal de Alzheimer de início precoce), demência senil (demência de tipo Alzheimer), demência por micro enfarte, demência relacionada a AIDS, doença de Creutzfeld Jakob, doença de Pick, Parkinsonismo, incluindo mal de Parkinson, demência por corpos de Lewy, paralisia supranuclear progressiva, coreia de Huntington, discinesia tardia, hipercinesia, mania, distúrbio de déficit de atenção, ansiedade, dislexia, esquizofrenia, depressão, distúrbios obsessivo compulsivos e síndrome de Tourette.
[0004] Particularmente, a epilepsia é o distúrbio mais comum do SNC, afetando cerca de 1 % da população mundial. A epilepsia descreve uma condição na qual uma pessoa tem convulsões recorrentes em virtude de um processo subjacente crônico. A epilepsia se refere a um fenômeno clínico em vez de uma única entidade patológica, uma vez que há muitas formas e causas para a epilepsia. Usando uma definição de epilepsia como duas ou mais convulsões não provocadas, a incidência de epilepsia é estimada em 5 a 10 pessoas por 1.000. Uma etapa essencial no diagnóstico e tratamento de um paciente com convulsão é determinar o tipo de convulsão que ocorreu. A principal característica que distingue as diferentes categorias de convulsão é se a atividade de convulsão é parcial, generalizada ou não classificada.
[0005] Para a população em geral, há aproximadamente 20 70 no vos casos por 100.000 diagnosticados a cada ano, com uma probabilidade ao longo da vida de 3 a 5 % de desenvolver a doença. Os fárma- cos antiepilépticos (em inglês, AEDs) estabelecidos mais antigos, tais como fenitoína, carbamazepina, clonazepam, etossuximida, ácido val- proico e barbitúricos, são amplamente prescritos, mas sofrem de uma série de efeitos colaterais. Além disso, há um grupo significativo de pacientes (20 a 30%) que são resistentes aos agentes terapêuticos atualmente disponíveis. Desde 1989, vários novos medicamentos foram lançados, incluindo felbamato, gabapentina, lamotrigina, oxcarba- zepina, tiagabina, topiramato, vigabartrina, zonisamida e levetiracetam. Embora muitos dos novos AEDs mostrem eficácias e perfis de efeitos colaterais aprimorados, cerca de 30 % dos pacientes com epilepsia permanecem sem tratamento. Há claramente a necessidade de uma medicação aprimorada.
[0006] A dor é uma das razões mais comuns para um paciente procurar atendimento médico e, consequentemente, a dor resulta em um número enorme de dias de trabalho perdidos por ano.
[0007] A dor é um sentimento desagradável, muitas vezes causa do por estímulos intensos ou prejudiciais, tal como dar uma topada com o dedão do pé, queimar um dedo, colocar álcool em um corte e bater com o cotovelo. A definição amplamente usada pela International Association for the Study of Pain afirma: "A dor é uma experiência sensorial e emocional desagradável associada a dano tecidual real ou potencial ou descrita em termos de tal dano". A dor motiva o indivíduo a correr de situações prejudiciais, a proteger uma parte do corpo ferida enquanto ela cura e a evitar experiências similares no futuro. A maior parte da dor desaparece logo que o estímulo doloroso é removido e o corpo se cura, porém, algumas vezes, a dor persiste apesar da remoção do estímulo e da aparente cura do corpo; e, algumas vezes, a dor surge na ausência de qualquer estímulo, dano ou doença detectável.
[0008] A dor é o motivo mais comum para consultas médicas. Ela é um sintoma importante em muitas condições médicas e pode interferir significativamente na qualidade de vida e na funcionalidade geral de uma pessoa. Fatores psicológicos, tais como suporte social, sugestão hipnótica, excitação ou distração, podem modular significativamente a intensidade ou o desconforto da dor.
[0009] Em 1994, respondendo à necessidade de um sistema mais útil para descrever a dor crônica, a International Association for the Study of Pain (IASP) classificou a dor de acordo com características específicas: (1) região do corpo envolvida (por exemplo, abdômen, membros), (2) sistema cuja disfunção pode estar causando a dor (por exemplo, nervoso, gastrintestinal), (3) duração e padrão de ocorrência, (4) intensidade e tempo desde o início e (5) etiologia.
[00010] Este sistema foi criticado por Clifford J. Woo e outros como inadequado para orientar a pesquisa e o tratamento. Segundo Woolf, há três classes de dor: dor nociceptiva (consulte abaixo), dor inflamatória a qual está associada a dano tecidual e infiltração de células imunes e dor patológica, a qual é um estado patológico causado por dano ao sistema nervoso ou sua função anormal (dor disfuncional, síndrome de intestino irritável, cefaleia de tipo tensão, etc.).
[00011] Na dor nociceptiva, a estimulação das terminações nervosas sensoriais denominadas nociceptores causa a sensação de dor. Tal dor geralmente ocorre após lesão ou cirurgia. Os sinais de dor são transmitidos pelos nociceptores para o cérebro. Muitas vezes, a dor é localizada, constante e tem uma qualidade dolorida ou latejante. Uma vez que o dano ao tecido é curado, em geral, a dor é resolvida. O tratamento com opioides pode resolver a dor nociceptiva. A dor psicogê- nica é um distúrbio de dor associado a fatores psicológicos. Alguns tipos de problemas mentais ou emocionais podem causar dor. Eles também podem aumentar ou prolongar a dor. A dor de estômago é um dos tipos mais comuns de dor psicogênica. As pessoas com este distúrbio de dor realmente sentem uma dor real. O diagnóstico é feito quando todas as causas físicas da dor são descartadas.
[00012] A dor neuropática é causada por anormalidades nos nervos, na medula espinhal ou no cérebro e é um tipo crônico de dor não maligna, com uma prevalência estimada de mais de 1 % da popula- ção. A otimização do alívio da dor nestes pacientes é crucial para ajudar o paciente a recuperar o controle de sua vida. A causa mais comum de dor neuropática é lesão ou disfunção dos nervos. Lesão ou disfunção de nervos periféricos ou nervos descendentes da medula espinhal resulta em desinibição de impulsos nervosos na medula espinhal, o que resulta em dor. A dor neuropática também pode ser mediada centralmente, em vez de perifericamente, em condições tais como lesão da medula espinal e esclerose múltipla.
[00013] A dor neuropática pode, portanto, ser dividida em duas outras classes: dor neuropática periférica e dor neuropática central, dependendo se o sistema nervoso periférico ou central é afetado.
[00014] O tratamento inadequado da dor é generalizado em todas as enfermarias cirúrgicas, unidades de terapia intensiva, departamentos de acidentes e emergência, na prática geral, no manejo de todas as formas de dor crônica e nos cuidados ao final da vida. Esta negligência se estende a todas as idades, desde neonatos até idosos frágeis. Africanos e Hispano Americanos são mais propensos do que outros a sofrer desnecessariamente nas mãos de um médico; e a dor das mulheres tem mais probabilidade de ser subtratada do que aquela dos homens. Portanto, é necessário desenvolver medidas terapêuticas para tratar ou aliviar a dor.
Descrição da Invenção Problema Técnico
[00015] O presente inventor realizou estudos intensivos para desenvolver um novo fármaco com excelente atividade e baixa toxicidade o qual pode ser um tratamento eficaz para distúrbios do SNC e/ou dor. Como um resultado, os presentes inventores descobriram que os derivados de sulfamato representados pela fórmula química I abaixo fornecem uma atividade anti epiléptica altamente aumentada com efeitos secundários significativamente diminuídos.
[00016] Consequentemente, é um objetivo da presente invenção fornecer um novo composto representado pela fórmula 1 a seguir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00017] Outro objetivo da presente invenção é fornecer uma nova composição farmacêutica para tratar ou prevenir distúrbios do SNC e/ou dor que contém um composto derivado de sulfamato e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
[00018] Outro objetivo da presente invenção é fornecer um método para o tratamento ou prevenção de distúrbios e/ou dores do SNC que compreende a administração de um composto derivado de sulfamato em uma quantidade farmaceuticamente eficaz a um indivíduo que precisa de tratamento ou prevenção de distúrbios do SNC e/ou dor.
Solução Para o Problema
[00019] Conforme usado aqui, os termos abaixo têm os seguintes significados, a menos que especificado de outra forma.
Definições
[00020] Deve ser observado aqui que, conforme usado no presente relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas no singular "um", "uma", "o" e "a" incluem a referência no plural, a menos que o contexto indique claramente o contrário.
[00021] "Alquila", em si ou como parte de outro substituinte significa, a menos que especificado de outro modo, um radical hidrocarbone- to alifático totalmente saturado de cadeia linear ou ramificada que tem o número de átomos de carbono designado. Por exemplo, "C1 C10 alquila" se refere a um radical hidrocarboneto linear ou ramificado que contém a partir de 1 a 10 átomos de carbono o qual é derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um alcano progenitor. No contexto da invenção, a menos que especificado de outra forma, o termo "alquila" significa "C1 C10 alquila", de preferência, "C1 C5 alquila".
[00022] "Alquenila", em si ou como parte de outro substituinte, se re- fere a uma cadeia linear ou ramificada a qual pode ser mono ou poli insaturada que tem o número de átomos de carbono designado. Por exemplo, "C2 C8 alquenila" significa um radical alquenila que tem 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos que derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um alcano progenitor. No contexto da invenção, a menos que especificado de outra forma, o termo "alquenila" significa "C2 C10 alquenila", de preferência "C2 C5 alquenila".
[00023] "Alquinila", em si ou como parte de outro substituinte, significa um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada o qual pode ser mono ou poli insaturado que tem o número de átomos de carbono designado. Por exemplo, "C2 C8 alquinila" significa um radical alquinila que tem 2 a 8 átomos de carbono que derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um al- cano progenitor. No contexto da invenção, a menos que especificado de outra forma, o termo "alquinila" significa "C2 C10 alquinila", de preferência "C2 C5 alquinila".
[00024] "Cicloalquila", em si ou como parte de outro substituinte representa, salvo indicação em contrário, versões cíclicas de "alquila", "al- quenila" e "alquinila" nas quais todos os átomos do anel são carbono. "Cicloalquila" ou "carbociclo" se refere a um grupo mono ou policíclico. Quando usado em relação a substituintes cicloalquila, o termo "policícli- co" se refere aqui a estruturas cíclicas alquílicas fundidas e não fundidas. "Cicloalquila" ou "carbociclo" podem formar um anel em ponte ou um anel espiro. O grupo cicloalquila pode ter uma ou mais ligações duplas ou triplas. O termo "cicloalquenila" se refere a um grupo cicloalquila que tem pelo menos um local de insaturação de alquenila entre os vértices do anel. O termo "cicloalquinila" se refere a um grupo cicloalquila que tem pelo menos um local de insaturação de alquinila entre os vértices do anel. Quando "cicloalquila" é usado em combinação com "alquila", como em C3 8cicloalquilaC3 8alquileno, a porção cicloalquila se destina a ter o número indicado de átomos de carbono (por exemplo, a partir de três a oito átomos de carbono), enquanto que a porção alquileno tem a partir de um a oito átomos de carbono. Os substituintes cicloalquila típicos têm a partir de 3 a 8 átomos no anel. Exemplos de cicloalquila incluem ciclo- pentila, ciclo-hexila, 1-ciclo-hexenila, 3-ciclo-hexenila, ciclo heptila e assim por diante.
[00025] "Heterociclo", "heterociclila" ou "heterocíclico" se refere a um grupo cíclico não aromático saturado ou insaturado que contém pelo menos um heteroátomo. Conforme usado aqui, o termo "heteroá- tomo" se destina a incluir óxigênio (O), nitrogênio (N), enxofre (S) e silício (Si). Cada heterociclo pode estar ligado a qualquer carbono ou heteroátomo disponível do anel. Cada heterociclo pode ter um ou mais anéis. Cada heterociclo contém, tipicamente, 1, 2, 3, 4 ou 5 heteroá- tomos independentemente selecionados. De preferência, estes grupos contêm 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de nitrogênio, 0, 1 ou 2 átomos de enxofre e 0, 1 ou 2 átomos de óxigênio. Mais preferivelmente, estes grupos contêm 1, 2 ou 3 átomos de nitrogênio, 0, 1 átomos de enxofre e 0, 1 átomos de óxigê- nio. Exemplos não limitativos de grupos heterocíclicos incluem morfo- lin-3-ona, piperazina 2 ona, piperazin-1-óxido, piridina 2 ona, piperidi- na, morfolina, piperazina, isoxazolina, pirazolina, imidazolina, pirazol 5 ona, pirrolidina 2,5 diona, imidazolidina 2,4 diona, pirrolidina, tetra- hidrofurano, tetra-hidroquinolinila, deca hidroquinolinila, tetra-hidro- benzo oxazepinila, di hidrodibenzo oxepina e assim por diante.
[00026] "Arila", em si ou como parte de outro substituinte, se refere a um grupo hidrocarboneto poli insaturado aromático que contém 6 a 14 átomos de carbono, o qual pode ser um anel único ou múltiplos anéis (até três anéis) que são fundidos ou covalentemente ligados. Assim, a frase inclui, porém sem limitações, grupos tais como fenila, bifenila, an- tracenila, naftila a título de exemplo. Exemplos não limitativos de grupos arila não substituídos incluem fenila, 1-naftila, 2-naftila e 4-bifenila. No contexto da invenção, a menos que especificado de outra forma, o termo "arila" significa "C6 C12 arila," de preferência "C6 C10 arila".
[00027] "Arilalquila" ou "aralquila" se refere a um grupo alquila monovalente substituído por arila. Um exemplo de arilalquila inclui, porém sem limitações, benzila. Em determinadas modalidades, tanto alquila como arila podem ser opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes conforme descrito aqui em outra parte. Um exemplo de arilalquila é benzila.
[00028] "Heteroarila" se refere a um radical aromático cíclico ou po- licíclico que contém de um a cinco heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, em que os átomos de nitrogênio e enxofre são opcionalmente óxidados e o(s) átomo(s) de nitrogênio é/são opcionalmente quaternizado(s). No contexto da invenção, a menos que especificado de outra forma, o termo "heteroarila" significa "C1 C10 heteroarila", de preferência "C1 C8 heteroarila". Exemplos não limitativos de grupos heteroarila incluem 1-pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 1-pirazolila, 3-pira- zolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, pirazinila, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 5- oxazolila, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila, 2-tiazolila, 4-tiazo- lila, 5-tiazolila, 2-furila, 3-furila, 2-tienila, 3-tienila, 2- piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-pirimidila e 4-pirimidila. Se não especificamente indicado, os substituintes para cada um dos sistemas de anéis arila e heteroarila indicados acima são selecionados a partir do grupo de substituintes aceitáveis descritos aqui.
[00029] "Alcóxi" se refere a ORd, em que Rd representa um grupo alquila conforme definido aqui. Exemplos representativos de grupos alcóxi incluem metóxi, etóxi, t butóxi, trifluorometóxi e assim por diante. No contexto da invenção, a menos que especificado de outra forma, o termo "alcóxi" significa "C1 C10 alcóxi," de preferência "C1 C5 alcóxi".
[00030] "Alcoxialquila" se refere a um grupo alquila monovalente substituído por alcóxi. Por exemplo, "C1 C5alcoxic1 C5alquila" significa um radical alquila que tem a partir de 1 a 5 átomos de carbono que é derivado pela substituição de um átomo de hidrogênio por C1 C5 alcóxi. Um exemplo de alcoxialquila inclui, porém sem limitações, metoximeti- la, etoximetila, etoxietila e 2 metoxietila. Particularmente preferido é metoximetila.
[00031] "Ariloxialquila" ou "arilalquiloxialquila" se refere a um grupo alquila monovalente substituído por arilóxi ou arilalquilóxi. Por exemplo, "C6 C10arilalquiloxic1 C5alquila" significa um radical alquila que tem a partir de 1 a 5 átomos de carbono que é derivado pela substituição de um átomo de hidrogênio por C6 C10arilalquilóxi. Um exemplo de ari- lalquiloxialquila inclui, porém sem limitações, benziloximetila.
[00032] "Alcoxialcoxialquila" se refere a um grupo alquila divalente substituído por grupos alcóxi. Por exemplo, "C1 C5alcóxi(C1 C5alcóxi)C1 C5alquila" significa um radical alquila que tem-1-a 5 átomos de carbono que é derivado pela substituição de dois átomos de hidrogênio por grupos C1 C5 alcóxi, respectivamente. Um exemplo de alcoxialcoxial- quila inclui, porém sem limitações, metoxietoximetila.
[00033] "Acila" se refere ao grupo C(=O)Rc, em que Rc representa um grupo alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila ou heterociclila. Acila inclui o grupo "acetila" C(=O)CH3. "Acilamino " se refere ao grupo NRaC(=O)Rc, em que Rc representa um grupo alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila ou heterociclila.
[00034] "Amino" se refere a um radical monovalente NRaRb ou um radical divalente NRa . O termo "alquilamino" se refere ao grupo NRaRb em que Ra é alquila e Rb é H ou alquila.
[00035] "Alquilamino" se refere ao grupo NRaRc, em que Rc representa um grupo alquila, alquenila ou alquinila.
[00036] "Alquilsulfanila", "alquiltio" ou "tioalcóxi" se refere ao grupo S Rd, em que Rd representa alquila.
[00037] "Carbonila" se refere ao grupo divalente C(=O) . "Carbóxi" ou "carboxila" se refere ao grupo CO2H. "Éster carboxílico" ou "carbóxi éster" se refere aos grupos C(=O)ORc, em que Rc representa um grupo alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, hetero- arila ou heterociclila.
[00038] "Alcoxicarbonila" se refere a C(=O)ORd, em que Rd é alquila.
[00039] Cada um dos termos citados aqui (por exemplo, "alquila", "he- teroalquila", "arila" e "heteroarila") se destina a incluir as formas "não substituídas" e opcionalmente "substituídas" do radical indicado, salvo indicação em contrário. Tipicamente, cada radical é substituído por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, salvo indicação em contrário. Exemplos de substituintes para cada tipo de radical são fornecidos abaixo.
[00040] "Substituído" se refere a um grupo conforme definido aqui em que uma ou mais ligações a um carbono ou hidrogênio são substituídas por uma ligação a "substituintes" de átomos que não hidrogênio e não carbono tais como, porém sem limitações, um átomo de halogê- nio, tal como F, Cl, Br e I; um átomo de oxigênio em grupos tais como grupos hidroxila, grupos alcóxi, arilóxi e acilóxi; um átomo de enxofre em grupos tais como grupos tiol, grupos sulfito de alquila e arila, grupos sulfona, grupos sulfonila e grupos sulfóxido; um átomo de nitrogênio em grupos tais como amino, alquilaminas, dialquilaminas, arilami- nas, alquilarilaminas, diarilaminas, alcoxiamino, hidroxiamino, acilami- no, sulfonilamino, N óxidos, imidas e enaminas; e outros heteroátomos em vários outros grupos. "Substituintes" também incluem grupos nos quais uma ou mais ligações a um átomo de carbono ou hidrogênio são substituídas por uma ligação de ordem superior (por exemplo, uma ligação dupla ou tripla) a um heteroátomo tal como oxigênio em grupos oxo, acila, amido, alcoxicarbonila, aminocarbonila, carboxilo e éster; nitrogênio em grupos tais como iminas, oximas, hidrazonas e nitrilas. "Substituintes" incluem ainda grupos nos quais uma ou mais ligações a (um) átomo(s) de carbono ou hidrogênio são substituídas por uma ligação a grupos cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila. "Substi- tuintes" representativos incluem, dentre outros, grupos nos quais uma ou mais ligações a um átomo de carbono ou hidrogênio são substituídos por uma ou mais ligações ao átomo de flúor, cloro ou bromo. Outro "substituinte" representativo é o grupo trifluorometila e outros grupos que contêm o grupo trifluorometila. Outros "substituintes" representativos incluem aqueles nos quais uma ou mais ligações a um átomo de carbono ou hidrogênio são substituídas por uma ligação a um átomo de oxigênio, de modo que o grupo alquila substituído contenha um grupo hidroxila, alcóxi ou arilóxi. Outros "substituintes" representativos incluem grupos alquila que têm uma amina ou uma alquilamina substituída ou não substituída, dialquilamina, arilamina, (alquil)(aril) amina, diarilamina, heterociclilamina, di heterociclilamina, um grupo (alquil)(heterociclil)amina ou (aril)(heterociclil)amina. Ainda outros "substituintes" representativos incluem aqueles nos quais uma ou mais ligações a (um) átomo(s) de carbono ou hidrogênio são substituídas por uma ligação a um grupo alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila. Os grupos definidos aqui podem incluir prefixos e/ou sufixos que são comumente usados na técnica para criar grupos substi- tuintes adicionais bem reconhecidos.
[00041] Em um aspecto da presente invenção, é fornecido um composto representado pela fórmula 1 a seguir ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo:
Figure img0001
em que:
Figure img0002
[00042] Z é selecionado a partir de ; X é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, C1 C5 alcóxi, C1 C5 alquila, C2 C5 alquenila, C2 C5 alquinila, C6 C10 arila, C1 C5 alcoxicarbonila, carboxila, C2 C5 acila, C1 C5 alquiltio, ciano, nitro, amina e C1 C5 alquilamina; n é um número inteiro a partir de 1 a 5; m é um número inteiro a partir de 1 a 4; p é um número inteiro a partir de 1 a 2; q é um número inteiro a partir de 1 a 3; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1 C5 alcóxi, C1 C5 alquila, C2 C5 alquenila, C2 C5, alquinila e C6 C10 arila; A e B são, cada um in- dependentemente, selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1 C10 alquila, C1 C5 alcóxi C1 C5 alquila, C6 C10 arilalquilóxi C1 C5 alquila, C1 C5 alcóxi (C1 C5 alcóxi) C1 C5 alquila, C3 C5 heteroci- ■y /O CsC.-R2 O N clila, Ci C5 alquiltio Ci C5 alquila e
Figure img0003
; e R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, Ci C5 alquila, C3 C8 cicloalquila, C6 Ci0 arila e Ci C5 alcóxi.
[00043] Em uma modalidade particular da presente invenção, na fórmula química I, Z é
Figure img0004
e X e n é o mesmo conforme defini- do acima.
[00044] Em uma modalidade particular da presente invenção, na fórmula química I, X é F, Br, Cl ou I.
[00045] Em uma modalidade particular da presente invenção, na fórmula química I, A e B são, cada um independentemente, selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, Ci Ci0 alquila, Ci C5 alcóxi Ci C5 alquila, C6 Ci0 ariloxialquila Ci C5 alquila, Ci C5 alcóxi (Ci C5 alcóxi) Ci C5 alquila, C3 C5 heterociclila, Ci C5 alquiltio Ci C5 alquila ■y zO e
Figure img0005
; e R2 e R3 são o mesmo conforme definido acima.
[00046] Em uma modalidade preferida da presente invenção, na
Figure img0006
fórmula química I, pelo menos um de A e B é R .
[00047] Em uma modalidade particular da presente invenção, na fórmula química I, A e B são, cada um independentemente, selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1 C10 alquila, meto- ximetila (MOM), metoxietoximetila (MEM), etoxietila (EE), tetra- hidropiranila (THP), metiltiometila (MTM) e benziloximetila (BOM) e ■y zθ
Figure img0007
[00048] Em uma modalidade preferida da presente invenção, na fórmula química I, Z é
Figure img0008
; X é F, Br, Cl ou I; n é um número inteiro a partir de 1 a 5; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, metila, etila, propila, iso- propila, sec butila e t butila; A e B são, cada um independentemente, selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, sec butila, t butila, metoximetila (MOM), metoxietoximeti- la (MEM), etoxietila (EE), tetra-hidropiranila (THP), metiltiometila -y zθ ^sC.zR2 O N (MTM), benziloximetila (BOM) e
Figure img0009
; e R2 e R3 são, cada um in dependentemente, selecionados a partir do grupo que consiste em ha- logênio, hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, sec butila ou t buti- la, ciclopropila, ciclo-hexila, biciclo heptila, fenila e benzila.
[00049] Em uma modalidade da presente invenção, o composto de Fórmula Química I pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2-clorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila (2) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2-clorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila (3) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila (4) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,4-diclorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila (5) sulfamato de (1S, 2S)-1-(3,4-diclorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila (6) sulfamato de (1R, 2R)-1-(3,4-diclorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila (7) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2, 6-diclorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila (8) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2, 6-diclorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila (9) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,3-diclorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila (10) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,3-diclorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila (11) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2-clorofenil)-1-hidróxibutan-2-ila (12) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2-clorofenil)-1-hidróxibutan-2-ila (13) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2-clorofenil)-1-hidróxi-3-metilbutan-2-ila (14) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2-clorofenil)-1-hidróxi-3-metilbutan-2-ila (15) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2-clorofenil)-1-hidroxipentan-2-ila (16) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2-clorofenil)-1-hidroxipentan-2-ila (17) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2-fluorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila (18) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2-fluorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila (19) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2-iodofenil)-1-hidroxipropan-2-ila (20) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2-iodofenil)-1-hidroxipropan-2-ila (21) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-difluorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila (22) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,5-diclorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila (23) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,5-diclorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila (24) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila (25) sulfamato de (1S, 2S)-1-hidróxi-1-(3 hidróxifenil)propan-2-ila (26) sulfamato de (1S, 2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila (27) sulfamato de (1R, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila (28) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2-iodofenil)-1-hidróxibutan-2-ila (29) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1-hidróxibutan-2-ila (30) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1-hidróxibutan-2-ila (31) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1-hidróxi-3-metilbutan-2-ila (32) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1-hidróxi-3-metilbutan-2-ila (33) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1-hidróxihexan-2-ila (34) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1-hidróxihexan-2-ila (35) metilsulfamato de (1S, 2S)-1-(2-clorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila (36) metilsulfamato de (1R, 2R)-1-(2-clorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila (37) isopropilsulfamato de (1S, 2S)-1-(2-clorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila (38) isopropilsulfamato de (1R, 2R)-1-(2-clorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila (39) isopropilsulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1-hidroxipropan- 2-ila (40) ciclopropilsulfamato de (1S, 2S)-1-(2-clorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila (41) ciclopropilsulfamato de (1R, 2R)-1-(2-clorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila (42) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1-metoxipropan-2-ila (43) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1-metoxipropan-2-ila (44) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1-metoxibutan-2-ila (45) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1-metoxibutan-2-ila (46) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1-metóxi-3-metilbutan-2-ila (47) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1-metóxi-3-metilbutan-2-ila (48) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1-metóxi hexan-2-ila (49) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1-metóxi hexan-2-ila (50) isopropilsulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1-metoxipropan- 2-ila (51) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan- 2-ila (52) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan- 2-ila (53) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,3-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan- 2-ila (54) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,3-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan- 2-ila (55) sulfamato de (1S, 2S)-1-(3,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan- 2-ila (56) sulfamato de (1R, 2R)-1-(3,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan- 2-ila (57) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan- 2-ila (58) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan- 2-ila (59) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,5-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan- 2-ila (60) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,5-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan- 2-ila (61) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-(metoximetóxi) propan-2-ila (62) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan- 2-ila (63) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)butan-2- ila (64) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)butan- 2-ila (65) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)-3-metil- butan-2-ila (66) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)-3- metilbutan-2-ila (67) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)hexan- 2-ila (68) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)hexan- 2-ila (69) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2-clorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (70) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2-clorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (71) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2-clorofenil)-1-(metoximetóxi)butan-2-ila (72) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2-fluorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (73) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2-fluorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (74) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2-iodofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (75) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2-iodofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (76) metilsulfamato de (1S, 2S)-1-(2-clorofenil)-1-(metoximetóxi)pro- pan-2-ila (77) metilsulfamato de (1R, 2R)-1-(2-clorofenil)-1-(metoximetóxi)pro- pan-2-ila (78) ciclopropilsulfamato de (1S, 2S)-1-(2-clorofenil)-1-(metoximetóxi) propan-2-ila (79) ciclopropilsulfamato de (1R, 2R)-1-(2-clorofenil)-1-(metoximetóxi) propan-2-ila (80) isopropilsulfamato de (1S,2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1-(metoximetóxi) propan-2-ila (81) isopropilsulfamato de (1S,2S)-1-(2-clorofenil)-1-(metoximetóxi) propan-2-ila (82) isopropilsulfamato de (1R, 2R)-1-(2-clorofenil)-1-(metoximetóxi) propan-2-ila (83) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,6-diclorofenil) 2 hidroxipropila (84) bis(sulfamato) de (1S, 2S)-1-(2-clorofenil)propano-1,2-diila (85) bis(sulfamato) de (1R, 2R)-1-(2-clorofenil)propano-1,2-diila (86) bis(sulfamato) de (1S, 2S)-1-(2-clorofenil)butano-1,2-diila (87) bis(sulfamato) de (1R, 2R)-1-(2-clorofenil)butano-1,2-diila (88) bis(sulfamato) de (1S, 2S)-1-(2-clorofenil)-3-metilbutan-o-1,2-diila (89) bis(sulfamato) de (1R, 2R)-1-(2-clorofenil)-3-metilbutan-o-1,2-diila (90) bis(sulfamato) de (1S, 2S)-1-(2-clorofenil)pentano-1,2-diila (91) bis(sulfamato) de (1R, 2R)-1-(2-clorofenil)pentano-1,2-diila (92) sulfamato de (1S,2S)-1-(2-iodofenil)-1-metoxipropan-2-ila (93) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil) 2 hidroxipropila (94) ciclopropilsulfamato de (1R,2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1-metoxipro- pan-2-ila (95) metilsulfamato de (1R,2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1-metoxipropan-2-ila (96) metilsulfamato de (1R,2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila (97) sulfamato de (1S,2S)-1-(2-clorofenil)-1-metoxipropan-2-ila (98) sulfamato de (1R,2R)-1-hidróxi-1-(piridin-2-il)propan-2-ila (99) sulfamato de (1R,2R)-1-(3,5-dicloropiridin 4 il)-1-(metoximetóxi) propan-2-ila (100) sulfamato de (1R,2R)-1-(3,5-dicloropiridin 4 il)-1-hidroxipropan-2-ila (101) sulfamato de (1R,2R)-1-(3,5-dicloropiridin 4 il)-1-metoxipropan-2-ila (102) sulfamato de (1R,2S)-1-(2,4-diclorotiazol 5 il)-1-hidroxipropan-2-ila (103) sulfamato de (1R,2S)-1-(2,4-diclorotiazol 5 il)-1-(metoximetóxi) propan-2-ila (104) sulfamato de (1R,2S)-1-hidróxi-1-(4 metiltiazol 5 il)propan-2-ila (105) sulfamato de (1S,2R)-1-(2,4-diclorotiazol 5 il)-1-hidroxipropan-2-ila (106) sulfamato de (1S,2R)-1-metóxi-1-(tiofen-2-il)propan-2-ila
[00050] Em uma outra modalidade da presente invenção, é fornecido um método de prevenção ou tratamento de doenças que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto que tem a fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo a um indivíduo que precisa de tratamento, em que a doença é um distúrbio do SNC.
[00051] Em uma modalidade particular da presente invenção, o composto que tem a fórmula 1 está na forma de racemato, enantiôme- ro, diastereômero, uma mistura de enantiômeros ou uma mistura de diastereômeros.
[00052] Em uma modalidade particular da presente invenção, os distúrbios do SNC podem incluir epilepsia ou síndrome relacionada à epilepsia, epilepsia pediátrica ou síndrome relacionada à epilepsia pediátrica, doença relacionada à perda de memória, distúrbio psiquiátrico, distúrbio de movimento, doença neurodegenerativa, doença de espectro autista, doença priônica, acidente vascular cerebral, epileptogê- nese, isquemia cerebral, miotonia, hemorragia cerebral neonatal, es- clerose lateral amiotrófica e assim por diante.
[00053] Em uma modalidade particular da presente invenção, a dor é uma ou mais selecionada a partir de dor nociceptiva, dor psicogêni- ca, dor inflamatória, dor patológica, dor neuropática, dor oncológica, dor pós operatória, dor por neuralgia trigeminal, dor idiopática, dor neuropática diabética e enxaqueca.
[00054] Em uma modalidade particular da presente invenção, a epilepsia é uma epilepsia intratável.
[00055] Em uma modalidade particular da presente invenção, a epilepsia intratável é selecionada a partir do grupo que consiste em epilepsia relacionada à localização, epilepsia generalizada e síndromes das mesmas.
[00056] Em uma modalidade particular da presente invenção, a epilepsia relacionada à localização é epilepsia cortical ou epilepsia do lobo temporal.
[00057] Em uma modalidade particular da presente invenção, a epilepsia cortical é uma epilepsia do lobo frontal, epilepsia do lobo parietal ou epilepsia do lobo occipital.
[00058] Em uma modalidade particular da presente invenção, a sín- drome relacionada à epilepsia é uma crise epiléptica.
[00059] Em uma modalidade particular da presente invenção, a crise epiléptica é uma epilepsia intratável relacionada à localização, uma convulsão generalizada secundária intratável, uma convulsão parcial complexa intratável ou um estado epiléptico intratável.
[00060] Em uma modalidade particular da presente invenção, a doença relacionada à perda de memória é mal de Alzheimer.
[00061] Em uma modalidade particular da presente invenção, o distúrbio de movimento pode incluir CBGD (Degeneração Ganglionar Corti- cobasal) Discinesia, Distonia, Tremores, Tremor essencial, Tremor por Parkinsoniano, Paraplegia Espástica Hereditária, Atrofia de Múltiplos Sis- temas, Mioclonia, Mal de Parkinson, Paralisia Supranuclear Progressiva, Síndrome das Pernas Inquietas, Síndrome de Rett, Espasticidade, Coreia de Sydenham, outras coreias, atetose, Estereotipias por Balismo, Disci- nesia/Distonia Tardia, Tiques, Síndrome de Tourette, OPCA (Atrofia Oli- vopontocerebelar), Hemibalismo, Espasmo Hemifacial, Doença de Wilson, Síndrome de Stiffman, Mutismo, Retardo Psicomotor, Pernas Doloridas, Síndrome dos Dedos dos Pés em Movimento, Distúrbio da Marcha, Distúrbio de Movimento Induzido por Drogas.
[00062] Em uma modalidade particular da presente invenção, a epilepsia pediátrica ou síndrome relacionada à epilepsia pediátrica é selecionada a partir do grupo que consiste em Epilepsia Mioclônica Benigna (BME), Epilepsia Mioclônica Severa Limítrofe da Infância (SMEB), Epilepsia Infantil Multifocal Severa (SIMFE) e Epilepsia Intratável na Infância com Crises Tônicas Clônicas Generalizadas (ICE GTC), Síndrome de Dravet (Ds), Epilepsia Mioclônica Severa da Infância (SMEI), Convulsões Benignas Neonatais, Convulsões Familiares Neonatais Benignas, Convulsões Neonatais Diversas, Convulsões Febris, Encefalopatia Epilética Infantil Precoce, Encefalopatia Mioclônica Precoce, Espasmo Infantil, Síndromes Ocidentais, Epilepsia Mioclôni- ca Severa da Infância, Epilepsia Mioclônica Benigna da Infância, Epi-lepsia Parcial Benigna da Infância, Convulsão Familiar Infantil Benigna, Epilepsias Parciais Sintomáticas/Criptogênicas, Epilepsia com Ausências Mioclônicas, Síndrome de Lennox Gastaut, Epilepsia com Convulsões Mioclônicas Astáticas (Síndrome de Doose), Afasia Epiléptica Adquirida (Síndrome de Landaw Kleffner), Epilepsia com Onda Contínua Durante o Sono de Ondas Baixas, Epilepsia com Espasmos Gástricos e Hamartoma Hipotalâmico, Epilepsias Parciais Sintomáti- cas/Criptogênicas e Epilepsia de Ausência na Infância.
[00063] Em uma modalidade particular da presente invenção, o distúrbio psiquiátrico pode incluir distúrbio depressivo, distúrbio bipolar, distúrbio de ansiedade, mania, abuso de cocaína e assim por diante.
[00064] Em uma modalidade particular da presente invenção, a doença neurodegenerativa pode incluir Doença de Huntington, Doença de Pick, Doença por Corpo de Lewy Difusa, intoxicação ou abstinência de droga, Síndrome de Steel Richardson, Síndrome de Shy Drager, Degeneração Basal Cortical, Panencefalite Esclerosante Subaguda, Sinucleinopatias, Afasia Progressiva Primária, Degeneração Estriato- nigral, Doença de Machado Joseph, Ataxia Espinocerebelar, Degeneração Olivopontocerebelar, Degeneração Macular, Paralisia Bulbar e Pseudobulbar, Atrofia Muscular Espinhal e Espinobulbar, Lúpus Erite- matoso Sistêmico, Esclerose Lateral Primária, Paraplegia Espástica Familiar, Doença de Werdnig Hoffmann, Doença de Wohlfart Kugelberg Welander, Doença de Tay Sach, Doença de Sandhoff, Parapare- sia Espástica, Leuco Encefalopatia Multifocal Progressiva, Disautono- mia Familiar e assim por diante.
[00065] Em uma modalidade particular da presente invenção, o acidente vascular cerebral pode incluir AVC isquêmico ou AVC hemorrágico e assim por diante.
[00066] Em uma modalidade particular da presente invenção, a doença de espectro autista pode incluir autismo, síndrome de Asperger, PDD NOS (Distúrbio de Desenvolvimento Dominante) e assim por diante.
[00067] Em uma modalidade particular da presente invenção, a doença priônica pode incluir a doença de Creutzfeldt Jakob, doença de Gerstmann Straussler Scheinker, doença de Kuru, insônia familiar fatal e assim por diante.
[00068] Em outra modalidade da presente invenção, uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto que tem a fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
Efeitos Vantajosos da Invenção
[00069] A presente invenção fornece um composto para tratar ou prevenir distúrbios do SNC e/ou dor que contém um composto derivado de sulfamato e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
[00070] Além disso, a presente invenção fornece um método para tratamento ou prevenção de distúrbios do SNC e/ou dor que compreende a administração de um composto derivado de sulfamato em uma quantidade farmaceuticamente eficaz a um indivíduo que precisa de tratamento ou prevenção de distúrbios do SNC, tal como epilepsia, e/ou dor.
Breve Descrição dos Desenhos
[00071] A Figura 1 ilustra o número de células na região de interesse (hipocampo dorsal CA1, CA3, DG) no teste Modelo de Neuroprote- ção SE.
[00072] A Figura 2 ilustra um efeito da supressão do espasmo em um modelo de espasmos infantis sintomáticos em ratos.
Modo Para a Invenção
[00073] O composto derivado de sulfamato da presente invenção que tem a fórmula 1 pode ser preparado por meio dos esquemas de reação a seguir: Esquema de Reação 1 Síntese do Composto de Diol (
Figure img0010
[00074] O composto trans olefínico (fórmula química 1) é sintetizado usando reagente de olefinação em vários compostos de aldeído (fórmula química 1). O composto de diol (fórmula química 3) pode, aqui, ser sintetizado por meio de di hidroxilação assimétrica. R1 é hidrogênio, C1 C5 alcóxi, C1 C5 alquila, C2 C5 alquenila, C2 C5 alquinila e C6 C10 arila e, de preferência, C1 C10 alquila. Esquema de Reação 2 Síntese do Intermediário e Composto de Sulfonamida
Figure img0011
[00075] O grupo de proteção regiosseletivo adotado na Fórmula Química 4 em um lado de OH pode ser sintetizado usando o impedimento estérico do composto de diol (Fórmula Química 3). Exemplos dos grupos de proteção usados aqui são Bn (benzila), Tritila (Trifenil- metila), Acetila, Benzoíla, Piv (Pivaloíla), MOM (Metoximetila), TMS (Trimetil silila), TES (Trietil silila), TIPS (Tri isopropil silila), TBDMS (terc-butildimetil silila), TBDPS (terc-butildifenil silila) e, de preferência, TBDMS (terc-butildimetil silila), TBDPS (terc-butildifenil silila). Uma fórmula química 5 A' intermediária adotada no outro lado de OH pode ser obtida usando várias reações de acoplamento para a fórmula química 4 e a fórmula química 6 A' adotada pode ser sintetizada por meio da reação de um grupo de desproteção. Aqui, A pode indicar hidrogênio, C1 C10 alquila, C1 C5 alcóxi C1 C5 alquila, C6 C10 arilalquilóxi C1 C4 alquila, C1 C5 alcóxi (C1 C5 alcóxi) C1 C5 alquila, C3 C5 Heterociclila, C1 _R2 O N C5 alquila CI C5 alquila ou
Figure img0012
, tal como S(=O)2NH2 e assim su cessivamente. Esquema de Reação 3 Síntese do Composto de Sulfonamida
Figure img0013
[00076] A fórmula química 7 pode ser sintetizada ao processar a reação de um grupo de desproteção através de eliminação do grupo de proteção (PG1) após adotar A no outro lado de OH no composto (fórmula química 4) em que o grupo de proteção é regiosselectivamen- te substituído em um lado de OH do composto de diol e reação introdutória de sulfonamidas. Esquema de Reação 4 Síntese do Composto de Sulfonamida
Figure img0014
[00077] O composto de sulfonamida (fórmula química 7) pode ser sintetizado a partir de eliminação de Boc após reação de Cl-SO2- NHBOC no lado de OH usando impedimento estérico do composto de diol (Fórmula Química 3). Exemplo de Preparação 1: (E)-1-cloro-2-(prop-1-en-1-il)benzeno
Figure img0015
[00078] A uma solução agitada de 2 clorobenzaldeído (48,0 mL, 420 mmol) e-3-pentanona (49,7 mL, 470 mmol) em hexano (600 mL) foi aquecida para refluxo, então, adicionado gota a gota BF3?OEt2 (53,6 mL, 420 mmol) a 65°C, então, agitada sob condições de refluxo. Quando a reação estava concluída, água foi adicionada à mesma. Após separação das camadas, a camada orgânica obtida foi lavada duas vezes com solução de hidróxido de sódio a 1M (NaOH a 1M) e, então, a camada orgânica separada foi lavada com água. A camada orgânica separada foi desidratada com sulfato de magnésio anidro (MgSO4) e concentrada. O resíduo concentrado foi purificado por meio de cromatografia em uma coluna de sílica-gel para produzir o compos- to do título (38,0 g, rendimento de 58 %).
[00079] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,94 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 6,24 6,30 (m, 1H), 6,78 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 7,11 7,51 (m, 4H). Exemplo de Preparação 2: (E) 2,4-dicloro-1-(prop-1-en-1-il)benzeno
Figure img0016
[00080] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 1 foi conduzido, exceto que 2,4- diclorobenzaldeído foi usado em vez de 2 clorobenzaldeído para obter o composto do título (2,4 g, rendimento de 57 %).
[00081] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,95 (dd, J = 6,8, 1,6 Hz, 3H), 6,24 6,30 (m, 1H), 6,72 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,18 7,44 (m, 3H).
[00082] Exemplo de Preparação 3: (E)-1,2-dicloro-4-(prop-1-en-1- il)benzeno
Figure img0017
[00083] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 1 foi conduzido, exceto que 3,4-diclorobenzal- deído foi usado em vez de 2 clorobenzaldeído para obter o composto do título (1,2 g, rendimento de 57 %).
[00084] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,86 1,89 (m, 3H), 6,19 6,34 (m, 2H), 7,10 7,15 (m, 1H), 7,33 7,40 (m, 2H).
[00085] Exemplo de Preparação 4: 5 (etilsulfonil)-1-fenil 1H tetrazol
Figure img0018
[00086] A uma solução agitada de 5 mercapto-1-fenil 1H tetrazol (300,0 g, 1,68 mol) em EtOH (2,4 L) foi adicionado KOH (99,17 g, 1,77 mol) e bromoetano (131,9 mL, 1,77 mol), então, aquecida para refluxo. Quando a reação estava concluída, a mistura resultante foi esfriada para a temperatura ambiente, o solvente removido, diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título (347,2 g, 100 %). A uma solução agitada do produto bruto acima (100,0 g, 484,80 mmol) em acetonitrila (1,4 L) foi adicionado ureia peróxido de hidrogênio (273,63 g, 2,91 mol) e anidrido ftálico (215,43 g, 1,45 mol) em temperatura ambiente, então, agitada durante 12 h. Quando a reação estava concluída, a mistura resultante foi filtrada. O filtrado foi diluído com EtOAc, lavado com NaHCO3 sat. e água, seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi preci-pitado com EtOAc: Hex (= 1: 5 v/v) para produzir o composto do título (101,0 g , rendimento de 87 %).
[00087] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,52 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 3,75 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 7,55 7,64 (m, 3H), 7,65 7,71 (m, 2H).
[00088] Exemplo de Preparação 5: (E) 1,3-dicloro 2 (prop-1-en-1- il)benzeno
Figure img0019
[00089] A uma solução agitada de 2,6-diclorobenzaldeído (100,0 g, 571,40 mmol) e 5 (etilsulfonil)-1-fenil-1H-tetrazol (Exemplo de Preparação 4, 204,22 g, 857,09 mmol) em THF (800 mL) foi adicionada gota a gota solução de t BuOK (1,0 M em THF, 799,95 mL) durante um período de 1 h a 15 / 10 °C (mantido abaixo de 10 °C ). Quando a rea ção estava concluída, a mistura resultante foi dissipada com água, diluída com hexano, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel para produzir o composto do título (60,9 g, rendimento de 57 %).
[00090] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,98 (dd, J = 6,4, 1,6 Hz, 3H), 6,22 6,31 (m, 1H), 6,40 (dd, J = 16,0, 1,6 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2 H).
[00091] Exemplo de Preparação 6: (E)-1,2-dicloro-3-(prop-1-en-1- il)benzeno
Figure img0020
[00092] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 1 foi conduzido, exceto que 2,3-diclorobenzal- deído foi usado em vez de 2-clorobenzaldeído para obter o composto do título (1,2g, rendimento de 40 %).
[00093] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,94 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 6,24 6,30 (m, 1H), 6,78 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 7,11 7,51 (m, 3H).
[00094] Exemplo de Preparação 7: (E)-1-(but-1-en-1-il)-2-cloroben- zeno
Figure img0021
[00095] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 1 foi conduzido, exceto que 4 heptanona foi usada em vez de 3-pentanona para obter o composto do título (2,9 g, rendimento de 83 %).
[00096] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,14 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 2,29 2,33 (m, 2H), 6,28 (dt, J = 16,0, 6,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,13 7,54 (m, 4H).
[00097] Exemplo de Preparação 8: (E)-1-cloro-2-(3-metilbut-1-en-1- il)benzeno
Figure img0022
[00098] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 1 foi conduzido, exceto que 2,6-dimetil- heptan-4-ona foi usada em vez de 3-pentanona para obter o composto do título (8,0 g, rendimento de 50 %).
[00099] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,25 2,57 (m, 1H), 6,20 (dd, J = 16,0, 7,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,12 7,54 (m, 4H).
[000100] Exemplo de Preparação 9: (E)-1-cloro 2 (pent-1-en-1- il)benzeno
Figure img0023
[000101] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 1 foi conduzido, exceto que 5 nonanona foi usada em vez de 3-pentanona para obter o composto do título (3,2 g, rendimento de 50 %).
[000102] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,89 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,59 2,01 (m, 4H), 6,47 (dt, J = 16,9, 6,9 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 7,03 7,21 (m, 2H), 7,32 7,44 (m, 2H).
[000103] Exemplo de Preparação 10: 1-(2 fluorofenil)-trans-1-pro-
Figure img0024
[000104] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 1 foi conduzido, exceto que 2 fluorobenzalde- ído foi usado em vez de 2 clorobenzaldeído para obter o composto do título (6,67 g, rendimento de 61 %).
[000105] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,94 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 6,30 6,38 (m, 1H), 6,57 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,00 7,41 (m, 4H).
[000106] Exemplo de Preparação 11: 1-(2 iodofenil)-trans-1-propeno
Figure img0025
[000107] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 1 foi conduzido, exceto que 2 iodobenzaldeí- do foi usado em vez de 2 clorobenzaldeído para obter o composto do título (3,4 g, rendimento de 65 %).
[000108] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,95 (dd, J = 6,8 Hz, 1,6, 3H), 6,09 6,18 (m, 1H), 6,60 (dd, J = 15,7, 1,8 Hz, 1H), 6,89 7,84 (m, 4H).
[000109] Exemplo de Preparação 12: 1-(2,6-difluorofenil)-trans-1-pro- peno
Figure img0026
[000110] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 1 foi conduzido, exceto que 2,6-difluoroben- zaldeído foi usado em vez de 2 clorobenzaldeído para obter o composto do título (3,4 g, rendimento de 52 %).
[000111] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,95 (dd, J = 6,8, 1,6 Hz, 3H), 6,24 (m, 1H), 6,72 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,18 7,44 (m, 3H).
[000112] Exemplo de Preparação 13:-1-(2,5-diclorofenil)-trans-1-pro- peno
Figure img0027
[000113] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 1 foi conduzido, exceto que 2,5-diclorobenzal- deído foi usado em vez de 2 clorobenzaldeído para obter o composto do título (3,1 g, rendimento de 52 %).
[000114] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,95 (dd, J = 6,8, 1,6 Hz, 3H), 6,24 6,26 (m, 1H), 6,72 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,09 7,25 (m, 3H).
[000115] Exemplo de Preparação 14: (E)-1-cloro-3-fluoro 2 (prop-1- en-1-il)benzeno
Figure img0028
[000116] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 1 foi conduzido, exceto que 2 cloro-6-flu- orobenzaldeído foi usado em vez de 2 clorobenzaldeído para obter o composto do título (0,8 g, rendimento de 42 %).
[000117] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,98 (dd, J = 6,4, 1,6 Hz, 3H), 5,88 5,93 (m, 1H), 6,21 6,33 (m, 1H), 7,07 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2 H).
[000118] Exemplo de Preparação 15:-3-(benzilóxi)benzaldeído
Figure img0029
[000119] A uma solução agitada de 3 hidroxibenzaldeído (10,0 g, 81,88 mmol) em acetonitrila (130 mL) foi adicionado carbonato de potássio (13,6 g, 98,26 mmol) e brometo de benzila (14,7 mL, 85,98 mmol), então, aquecida para refluxo. Quando a reação estava concluída, a mistura resultante foi esfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de Celite e, então, concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (15,6 g, rendimento de 90 %).
[000120] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,33 (s, 2H), 7,27 7,30 (m, 2H), 7,35 7,54 (m, 7H), 10,03 (s, 1H).
[000121] Exemplo de Preparação 16: (E)-1-(benzilóxi)-3-(prop-1-en- 1-il)benzeno
Figure img0030
[000122] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 5 foi conduzido, exceto que-3-(benzilóxi)bem- zaldeído foi usado em vez de 2,6 diclorobenzaldeído para obter o composto do título (1,22 g, rendimento de 40 %).
[000123] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,90 (dd, J = 6,4, 1,6 Hz, 3H), 5,10 (s, 2H), 6,21 6,30 (m, 1H), 6,39 (dd, J = 15,6, 1,6 Hz, 1H), 6,83 7,03 (m, 3H), 7,20 7,54 (m, 6H).
[000124] Exemplo de Preparação 17:-1-(2 iodofenil)-trans-1-buteno
Figure img0031
[000125] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 1 foi conduzido, exceto que 2 iodobenzaldeí- do e 4 heptanona foram usados em vez de 2 clorobenzaldeído e-3- pentanona para obter o composto do título (8,5 g, rendimento de 75 %).
[000126] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,46 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,26 2,34 (m, 2H), 6,17 (dt, J = 15,6, 6,6 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,89 7,85 (m, 4H).
[000127] Exemplo de Preparação 18: (E) 2 (but-1-en-1-il) 1,3-diclo- robenzeno
Figure img0032
[000128] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 1 foi conduzido, exceto que 2,6 diclorobenzal- deído e 4 heptanona foram usados em vez de 2 clorobenzaldeído e-3- pentanona para obter o composto do título (12,25 g, rendimento de 36%).
[000129] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,16 (t, J = 8,4 Hz, 3H), 2,28 2,36 (m, 2H), 6,24 6,38 (m, 2H), 7,07 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
[000130] Exemplo de Preparação 19:-1-(2,6-diclorofenil)-3-metil trans- 1-buteno
Figure img0033
[000131] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 1 foi conduzido, exceto que 2,6 diclorobenzal- deído e 2,6 dimetil heptan-4-ona foram usados em vez de 2 cloroben- zaldeído e-3-pentanona para obter o composto do título (0,23 g, rendimento de 40%).
[000132] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,53 2,58 (m, 1H), 6,19 (dd, J = 16,4, 6,8 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,05 7,32 (m, 3H).
[000133] Exemplo de Preparação 20:-1-(2,6-diclorofenil)-trans-1- hexeno
Figure img0034
[000134] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 1 foi conduzido, exceto que 2,6 diclorobenzal- deído e-6-undecanona foram usados em vez de 2 clorobenzaldeído e- 3-pentanona para obter o composto do título (0,2 g, rendimento de 40%).
[000135] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,14 1,59 (m, 4H), 2,30 2,36 (m, 2H), 6,24 (dt, J = 16,0 6,6 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,05 7,33 (m, 3H).
[000136] Exemplo de Preparação 21: (1S,2S)-1-(2-clorofenil) propa- no-1,2-diol
Figure img0035
[000137] Um frasco de fundo redondo de 2000 mL, equipado com um agitador magnético, foi enchido com 440 mL de álcool terc-butílico, 440 mL de água, K3Fe(CN)6 (226,76 g, 687,98 mmol), K2CO3 (95,09 g, 687,98 mmol), (DHQ)2 PHAL (1,79 g, 2,29 mmol), K2OsO2(OH)4 (0,17 g, 0,46 mmol) e metanossulfonamida (21,81 g, 229,33 mmol). A mistura foi agitada durante 1 h a 0°C.-1-(2 clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1, 35,0 g, 229,33 mmol) foi adicionado de uma vez e a mistura foi agitada vigorosamente durante 14 h. Quando a reação estava concluída, à mistura resultante foram adicionados Na2SO3 sólido (289,05 g, 2293,3 mmol), água e EtOAc, então, agitada durante 1 h em temperatura ambiente. A camada orgânica foi lavada com KOH a 2N e água, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromato- grafia em coluna de sílica-gel para produzir o composto do título (29,86 g, rendimento de 70 %).
[000138] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,48 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 2,92 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,93 3,97 (m, 1H), 4,97 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,22 7,51 (m, 4H).
[000139] Exemplo de Preparação 22: (1R,2R)-1-(2-clorofenil)pro- pano-1,2-diol
Figure img0036
[000140] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 21 foi conduzido, exceto que (DHQD)2 PHAL foi usado em vez de (DHQ)2 PHAL para obter o composto do título (2,96 g, rendimento de 72 %).
[000141] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,48 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 2,92 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,93 3,97 (m, 1H), 4,97 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,22 7,51 (m, 4H).
[000142] Exemplo de Preparação 23:-1-(2,4-diclorofenil)-(S,S)--1,2- propanodiol
Figure img0037
[000143] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 21 foi conduzido, exceto que (E) 2,4-dicloro-1- (prop-1-en-1-il)benzeno (Exemplo de Preparação 2) foi usado em vez de 1-(2 clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1) para obter o composto do título (0,33 g, rendimento de 60 %).
[000144] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,10 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,71 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,90 3,95 (m, 1H), 4,94 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
[000145] Exemplo de Preparação 24:-1-(2,4-diclorofenil)-(R,R)—pro- panodiol
Figure img0038
[000146] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 21 foi conduzido, exceto que (E) 2,4-dicloro-1- (prop-1-en-1-il)benzeno (Exemplo de Preparação 2) e (DHQD)2 PHAL foram usados em vez de 1-(2 clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1) e (DHQ)2 PHAL para obter o composto do título (0,45 g, rendimento de 60 %).
[000147] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,10 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,71 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,90 3,95 (m, 1H), 4,94 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
[000148] Exemplo de Preparação 25: (1S,2S)-1-(3,4-diclorofenil) propano-1,2-diol
Figure img0039
[000149] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 21 foi conduzido, exceto que (E)-1,2-dicloro 4 (prop-1-en-1-il)benzeno (Exemplo de Preparação 3) foi usado em vez de 1-(2 clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1) para obter o composto do título (6,50 g, rendimento de 74 %).
[000150] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,13(d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,31 (br s, 1H), 2,76 (br s, 1H), 3,81 3,86 (m, 1H), 4,38 4,40 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,44 7,50 (m, 2H).
[000151] Exemplo de Preparação 26: (1R,2R)-1-(3,4-diclorofenil)pro- pano-1,2-diol
Figure img0040
[000152] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 21 foi conduzido, exceto que (E)-1,2-dicloro-4- (prop-1-en-1-il)benzeno (Exemplo de Preparação 3) e (DHQD)2 PHAL foram usados em vez de 1-(2 clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1) e (DHQ)2 PHAL para obter o composto do título (7,35 g, rendimento de 75 %).
[000153] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,13(d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,29 (br s, 1H), 2,77 (br s, 1H), 3,81 3,86 (m, 1H), 4,38 4,40 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,44 7,50 (m, 2H).
[000154] Exemplo de Preparação 27: (1S,2S)-1-(2,6-diclorofenil)pro- pano-1,2-diol
Figure img0041
[000155] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 21 foi conduzido, exceto que (E) 1,3-dicloro 2 (prop-1-en-1-il)benzeno (Exemplo de Preparação 5) foi usado em vez de 1-(2-clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1) para obter o composto do título (34,4 g, rendimento de 70 %).
[000156] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,94 (s, 1H), 3,30 (s, 1H), 4,47 4,54 (m, 1H), 5,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
[000157] Exemplo de Preparação 28: (1R,2R)-1-(2,6-diclorofenil) propano-1,2-diol
Figure img0042
[000158] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 21 foi conduzido, exceto que (E) 1,3-dicloro 2 (prop-1-en-1-il)benzeno (Exemplo de Preparação 5) e (DHQD)2 PHAL foram usados em vez de 1-(2 clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1) e (DHQ)2 PHAL para obter o composto do título (23,54 g, rendimento de 70 %).
[000159] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,87 (s, 1H), 3,25 (s, 1H), 4,47 4,54 (m, 1H), 5,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
[000160] Exemplo de Preparação 29:-1-(2,3-diclorofenil)-(S,S)--1,2- propanodiol
Figure img0043
[000161] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 21 foi conduzido, exceto que (E)-1,2-dicloro-3- (prop-1-en-1-il)benzeno (Exemplo de Preparação 6) foi usado em vez de 1-(2 clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1) para obter o composto do título (0,9 g, rendimento de 60 %).
[000162] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,47 4,54 (m, 1H), 5,24 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,18 7,20 (m, 3H).
[000163] Exemplo de Preparação 30:-1-(2,3-diclorofenil)-(R,R)—pro- panodiol
Figure img0044
[000164] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 21 foi conduzido, exceto que (E)-1,2-dicloro-3- (prop-1-en-1-il)benzeno (Exemplo de Preparação 6) e (DHQD)2-PHAL foram usados em vez de 1-(2 clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1) e (DHQ)2 PHAL para obter o composto do título (0,84 g, rendimento de 59 %).
[000165] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,47 4,54 (m, 1H), 5,24 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,18 7,20 (m, 3H).
[000166] Exemplo de Preparação 31:-1-(2 clorofenil)-(S,S)--1,2-buta- nodiol
Figure img0045
[000167] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 21 foi conduzido, exceto que (E)-1-(but-1-en- 1-il) 2 clorobenzeno (Exemplo de Preparação 7) foi usado em vez de 1-(2 clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1) para obter o composto do título (0,36 g, rendimento de 90 %).
[000168] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,52 1,65 (m, 2H), 2,01 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,69 3,75 (m, 1H), 5,05 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,23 7,54 (m, 4H).
[000169] Exemplo de Preparação 32:-1-(2 clorofenil)-(R,R)—butano- diol
Figure img0046
[000170] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 21 foi conduzido, exceto que (E)-1-(but-1-en- 1-il)-2-clorobenzeno (Exemplo de Preparação 7) e (DHQD)2 PHAL foram usados em vez de 1-(2 clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1) e (DHQ)2-PHAL para obter o composto do título (0,84 g, rendimento de 90 %).
[000171] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,52 1,65 (m, 2H), 2,01 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,69 3,75 (m, 1H), 5,05 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,23 7,54 (m, 4H).
[000172] Exemplo de Preparação 33:-1-(2 clorofenil)-3-metil-(S,S)-- 1,2-butanodiol
Figure img0047
[000173] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 21 foi conduzido, exceto que (E)-1-cloro 2 (3 metilbut-1-en-1-il)benzeno (Exemplo de Preparação 8) foi usado em vez de 1-(2 clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1) para obter o composto do título (0,96 g, rendimento de 60 %).
[000174] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,83 1,89 (m, 1H), 1,92 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,69 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,53 3,56 (m, 1H), 5,22 5,25 (m, 1H), 7,23 7,55 (m, 4H).
[000175] Exemplo de Preparação 34:-1-(2 clorofenil)-3-metil-(R,R)-- butanodiol
Figure img0048
[000176] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 21 foi conduzido, exceto que (E)-1-cloro 2 (3 metilbut-1-en-1-il)benzeno (Exemplo de Preparação 8) e (DHQD)2 PHAL foram usados em vez de 1-(2 clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1) e (DHQ)2 PHAL para obter o composto do título (4,2 g, rendimento de 60 %).
[000177] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,83 1,89 (m, 1H), 1,92 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,69 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,53 3,56 (m, 1H), 5,22 5,25 (m, 1H), 7,23 7,55 (m, 4H).
[000178] Exemplo de Preparação 35: (1S,2S)-1-(2-clorofenil) penta- no-1,2-diol
Figure img0049
[000179] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 21 foi conduzido, exceto que (E)-1-cloro 2 (pent-1-en-1-il)benzeno (Exemplo de Preparação 9) foi usado em vez de 1-(2 clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1) para obter o composto do título (2,1 g, rendimento de 65 %).
[000180] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,82 (t, J = 3,6 Hz, 3H), 1,20 1,32 (m, 2H), 1,34 1,49 (m, 2H), 3,47 3,50 (m, 1H), 4,47 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,33 (s, 1H), 7,23 7,27 (m, 1H), 7,30 7,39 (m, 2H), 7,55 (d, J = 1,6 Hz, 2H).
[000181] Exemplo de Preparação 36: (1R,2R)-1-(2-clorofenil) penta- no-1,2-diol
Figure img0050
[000182] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 21 foi conduzido, exceto que (E)-1-cloro 2 (pent-1-en-1-il)benzeno (Exemplo de Preparação 9) e (DHQD)2 PHAL foram usados em vez de 1-(2 clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1) e (DHQ)2 PHAL para obter o composto do título (1,8 g, rendimento de 64 %).
[000183] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,82 (t, J = 3,6 Hz, 3H), 1,20 1,32 (m, 2H), 1,34 1,49 (m, 2H), 3,47 3,50 (m, 1H), 4,47 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,33 (s, 1H), 7,23 7,27 (m, 1H), 7,30 7,39 (m, 2H), 7,55 (d, J = 1,6 Hz, 2H).
[000184] Exemplo de Preparação 37:-1-(2 fluorofenil)-(S,S)--1,2- propanodiol
Figure img0051
[000185] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 21 foi conduzido, exceto que 1-(2 fluorofenil)- trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 10) foi usado em vez de 1-(2 clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1) para obter o composto do título (6,46 g, rendimento de 78 %).
[000186] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,43 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 2,69 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,90 3,98 (m, 1H), 4,78 (dd, J = 7,2, 4,4 Hz, 1H), 7,04 7,50 (m, 4H).
[000187] Exemplo de Preparação 38:-1-(2 fluorofenil)-(R,R)-propa- nodiol
Figure img0052
[000188] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 21 foi conduzido, exceto que 1-(2 fluorofenil)- trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 10) e (DHQD)2 PHAL foram usados em vez de 1-(2 clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1) e (DHQ)2 PHAL para obter o composto do título (3,29 g, rendimento de 79%).
[000189] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,43 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 2,69 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,90 3,98 (m, 1H), 4,78 (dd, J = 7,2, 4,4 Hz, 1H), 7,04 7,50 (m, 4H).
[000190] Exemplo de Preparação 39:-1-(2 iodofenil)-(S,S)--1,2-pro- panodiol
Figure img0053
[000191] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 21 foi conduzido, exceto que 1-(2 iodofenil)- trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 11) foi usado em vez de 1-(2 clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1) para obter o composto do título (3,4 g, rendimento de 88 %).
[000192] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,27 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,26 (br s, 1H), 2,74 (br s, 1H), 3,99 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,01 7,87 (m, 4H). Exemplo de Preparação 40:-1-(2 iodofenil)-(R,R)--propanodiol
Figure img0054
[000193] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 21 foi conduzido, exceto que 1-(2 iodofenil)- trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 11) e (DHQD)2 PHAL foram usados em vez de 1-(2 clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1) e (DHQ)2 PHAL para obter o composto do título (7,40 g, rendimento de 84 %).
[000194] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,26 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,35 (br s, 1H), 2,85 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 5,0, 4,4 Hz, 1H), 7,00 7,87 (m, 4H). Exemplo de Preparação 41:-1-(2,6-difluorofenil)-(S,S)--1,2-propanodiol
Figure img0055
[000195] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 21 foi conduzido, exceto que 1-(2,6-difluoro- fenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 12) foi usado em vez de 1-(2 clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1) para obter o composto do título (1,5 g, rendimento de 60 %).
[000196] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,47 4,54 (m, 1H), 5,24 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,18 7,36 (m, 3H). Exemplo de Preparação 42:-1-(2,5-diclorofenil)-(S,S)--1,2-propanodiol
Figure img0056
[000197] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 21 foi conduzido, exceto que 1-(2,5-dicloro- fenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 13) foi usado em vez de 1-(2 clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1) para obter o composto do título (1,9 g, rendimento de 60 %).
[000198] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,47 4,54 (m, 1H), 5,24 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,14 7,26 (m, 3H). Exemplo de Preparação 43:-1-(2,5-diclorofenil)-(R,R)--propanodiol
Figure img0057
[000199] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 21 foi conduzido, exceto que 1-(2,5-diclorofe- nil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 13) e (DHQD)2 PHAL foram usados em vez de 1-(2 clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1) e (DHQ)2 PHAL para obter o composto do título (2,29 g, rendimento de 60 %).
[000200] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,73 (br s, 2H), 5,43 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 5,62 5,69 (m, 1H), 7,18 7,22 (m, 3H). Exemplo de Preparação 44: (1S,2S)-1-(2-cloro-6-fluorofenil)propano- 1,2-diol
Figure img0058
[000201] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 21 foi conduzido, exceto que (E)-1-cloro-3- fluoro 2 (prop-1-en-1-il)benzeno (Exemplo de Preparação 14) foi usado em vez de 1-(2 clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1) para obter o composto do título (1,9 g, rendimento de 60 %).
[000202] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,12 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,77 (br s, 1H), 2,94 (br s, 1H), 4,26 4,29 (m, 1H), 5,01 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,01 7,06 (m, 1H), 7,21 7,29 (m, 2H). Exemplo de Preparação 45: (1S,2S)-1-(3 (benzilóxi)fenil)propano-1,2- diol
Figure img0059
[000203] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 21 foi conduzido, exceto que (E)-1-(benzilóxi)- 3-(prop-1-en-1-il)benzeno (Exemplo de Preparação 16) foi usado em vez de 1-(2 clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1) para obter o composto do título (1,9 g, rendimento de 60 %).
[000204] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,43 (s, 1H), 2,60 (s, 1H), 3,86 3,89 (m, 1H), 4,37 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 6,93 7,02 (m, 3H), 7,27 7,47 (m, 6H). Exemplo de Preparação 46: (1S,2S) 2 ((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(2,6- diclorofenil)propan-1-ol
Figure img0060
[000205] A uma solução agitada de (1S,2S)-1-(2,6-diclorofenil) pro- pano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 27, 8,0 g, 36,19 mmol) em CH2Cl2 (80 mL) foi adicionado imidazol (2,96 g, 43,42 mmol) a 0°C, então, deixada agitar durante 30 min. À mistura foi adicionado TBDMS Cl (5,45 g, 36,19 mmol) a 0°C. Quando a reação estava concluída, a mistura resultante foi diluída com CH2Cl2, lavada com água e salmou- ra, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel para produzir o composto do título (10,02 g, rendimento de 83%).
[000206] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,08 (d, J = 8,4 Hz, 6H), 0,93 (s, 9H), 1,10 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 3,05 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,44 4,50 (m, 1H), 5,15 5,20 (m, 1H), 7,11 7,15 (m, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H). Exemplo de Preparação 47: (5S,6S)-5-(2,6-diclorofenil)-6,8,8,9,9- pentametil-2,4,7-trioxa-8-siladecano
Figure img0061
[000207] A uma solução agitada de (1S,2S)-2-((terc-butildimetilsilil) óxi)-1-(2,6-diclorofenil)propan-1-ol (Exemplo de Preparação 46, 8,0 g, 23,86 mmol) em CH2Cl2 (80 mL) foram lentamente adicionados N,N di isopropiletilamina (20,9 mL, 119,28 mmol) e MOM-Cl (9,4 mL, 119,28 mmol) a 0°C. A mistura foi aquecida para a temperatura ambiente, então, agitada durante 5h. A mistura resultante foi diluída com CH2Cl2, lavada com H2O, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de uma coluna de sílica- gel para produzir o composto do título (8,7 g, rendimento de 96%).
[000208] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,15 (s, 6H), 0,95 (s, 9H), 1,00 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,17 (s, 3H), 4,58 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,68 4,73 (m, 1H), 4,74 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8,0 Hz, 2H). Exemplo de Preparação 48: (1S,2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1-(metoxime- tóxi)propan-2-ol
Figure img0062
[000209] A uma solução agitada de (5S,6S) 5 (2,6-diclorofenil)- 6,8,8,9,9-pentametil-2,4,7-trioxa-8-siladecano (Exemplo de Preparação 47, 8,7 g, 22,93 mmol) em THF (87 mL) foi adicionado gota a gota TBAF (solução a-1-M, 25,2 mL, 25,22 mmol) em temperatura ambiente. Quando a reação estava concluída, a mistura resultante foi diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 sat. e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel para produzir o composto do título (5,0 g, rendimento de 82 %).
[000210] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,06 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,02 (s, 1H), 3,35 (s, 3H), 4,63 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,64 4,70 (m, 1H), 4,72 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 7,38 (m, 2H).
[000211] Exemplo de Preparação 49: (S)-1-(2,6-diclorofenil)-1-(meto- ximetóxi)propano-2-ona
Figure img0063
[000212] A uma solução agitada de (1S,2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 48, 5,0 g, 18,86 mmol) em CH2Cl2 (50 mL) foi adicionado PCC (4,07 g, 18,86 mmol) em temperatura ambiente. Quando a reação estava concluída, a mistura resultante foi filtrada através de Celite, enxaguada com CH2Cl2 e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de uma coluna de sílica-gel para produzir o composto do título (3,51 g, rendimento de 71%).
[000213] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,29 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 4,64 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,77 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 8,8, 7,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
[000214] Exemplo de Preparação 50: (1S,2R)-1-(2,6-diclorofenil) propano-1,2-diol
Figure img0064
[000215] A uma solução agitada de 1(S)-1-(2,6-diclorofenil)-1-(meto- ximetóxi)propan-2-ona (Exemplo de Preparação 49, 3,3 g, 12,54 mmol) em tolueno (33 mL) foi adicionado solução de hidreto de bis(2 metoxietóxi)alumínio sódico (solução a 3,6 M, 3,5 mL, 12,54 mmol) a 40°C. Quando a reação estava concluída, a mistura resultante foi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
[000216] A uma solução agitada do produto bruto acima em MeOH (33 mL) foi adicionado gota a gota HCl a 8N (7,8 mL, 62,71 mmol) em temperatura ambiente. Quando a reação estava concluída, a mistura resultante foi diluída com EtOAc, lavada com sat. NaHCO3 e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel para produzir o composto do título (2,33 g, rendimento de 84%).
[000217] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,43 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 3,04 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,35 4,43 (m, 1H), 5,24 (dd, J = 10,0, 8,4 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
[000218] Exemplo de Preparação 51: (1R,2R) 2 ((terc-butildimetilsilil) óxi)-1-(2,6-diclorofenil)propan-1-ol
Figure img0065
[000219] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 46 foi conduzido, exceto que (1R,2R)-1-(2,6- diclorofenil)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 28), foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,6-diclorofenil)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 27) para obter o composto do título (13,69 g, rendimento de 84 %).
[000220] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,08 (d, J = 8,4 Hz, 6H), 0,93 (s, 9H), 1,10 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 3,05 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,44 4,50 (m, 1H), 5,15 5,20 (m, 1H), 7,11 7,15 (m, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
[000221] Exemplo de Preparação 52: (5R,6R) 5 (2,6-diclorofenil)- 6,8,8,9,9-pentametilpentametil-2,4,7-trioxa-8-siladecano
Figure img0066
[000222] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 47 foi conduzido, exceto que (1R,2R) 2 ((terc- butildimetilsilil)óxi)-1-(2,6-diclorofenil)propan-1-ol (Exemplo de Preparação 51), foi usado em vez de (1S,2S) 2 ((terc-butildimetilsilil)óxi)-1- (2,6-diclorofenil)propan-1-ol (Exemplo de Preparação 46) para obter o composto do título (14,98 g, rendimento de 97 %).
[000223] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,13 (s, 6H), 0,92 (s, 9H), 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,15 (s, 3H), 4,55 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,66 4,71 (m, 1H), 4,73 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 2H).
[000224] Exemplo de Preparação 53: (1R,2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ol
Figure img0067
[000225] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 48 foi conduzido, exceto que (5R,6R) 5 (2,6- diclorofenil)-6,8,8,9,9-pentametil-2,4,7-trioxa-8-siladecano (Exemplo de Preparação 52), foi usado em vez de (5S,6S) 5 (2,6-diclorofenil)- 6,8,8,9,9-pentametil-2,4,7-trioxa-8-siladecano (Exemplo de Preparação 47) para obter o composto do título (9,09 g, rendimento de 87%).
[000226] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,06 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,02 (s, 1H), 3,35 (s, 3H), 4,63 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,64 4,70 (m, 1H), 4,72 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 7,38 (m, 2H)
[000227] Exemplo de Preparação 54: (R)-1-(2,6-diclorofenil)-1-(meto- ximetóxi)propan-2-ona
Figure img0068
[000228] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 49 foi conduzido, exceto que (1R,2R)-1-(2,6- diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 53), foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1-(metoximetóxi) pro- pan-2-ol (Exemplo de Preparação 48) para obter o composto do título (2,1 g, rendimento de 84%).
[000229] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,30 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 4,65 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,78 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 8,4, 7,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
[000230] Exemplo de Preparação 55: (1R,2S)-1-(2,6-diclorofenil) propano-1,2-diol
Figure img0069
[000231] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 50 foi conduzido, exceto que (R)-1-(2,6- diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ona (Exemplo de Preparação 54), foi usado em vez de (S)-1-(2,6-diclorofenil)-1-(metoximetóxi) pro- pan-2-ona (Exemplo de Preparação 49) para obter o composto do título (4,59 g, rendimento de 90 %).
[000232] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,43 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,05 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,35 4,43 (m, 1H), 5,24 (dd, J = 10,0, 8,0 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4, 7,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
[000233] Exemplo de Preparação 56:-1-(2 iodofenil)-(S,S)-1,2-buta- nodiol
Figure img0070
[000234] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 21 foi conduzido foi conduzido, exceto que 1(2 iodofenil)-trans-1-buteno (Exemplo de Preparação 17) foi usado em vez de 1-(2 clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1) para obter o composto do título (9,5 g, rendimento de 84 %).
[000235] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,04 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,60 1,71 (m, 2H), 2,07 (br s, 1H), 2,74 (br s, 1H), 3,71 3,76 (m, 1H), 4,87 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,01 7,87 (m, 4H).
[000236] Exemplo de Preparação 57: (1S,2S)-1-(2,6-diclorofenil) bu- tano-1,2-diol
Figure img0071
[000237] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 21 foi conduzido, exceto que (E) 2 (but-1-en- 1-il) 1,3-diclorobenzeno (Exemplo de Preparação 18) foi usado em vez de 1-(2 clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1) para obter o composto do título (3,4 g, rendimento de 66 %).
[000238] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,15 1,25 (m, 1H), 1,34 1,51 (m, 1H), 2,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,11 4,16 (m, 1H), 5,17 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 7,12 (m, 1H), 7,24 7,26 (m, 2H).
[000239] Exemplo de Preparação 58: (1R,2R)-1-(2,6-diclorofenil) bu- tano-1,2-diol
Figure img0072
[000240] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 21 foi conduzido, exceto que (E) 2 (but-1-en- 1-il) 1,3-diclorobenzeno (Exemplo de Preparação 18) e (DHQD)2 PHAL foram usados em vez de 1-(2 clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1) e (DHQ)2 PHAL para obter o composto do título (6,9 g, rendimento de 66 %).
[000241] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,15 1,25 (m, 1H), 1,34 1,51 (m, 1H), 2,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,11 4,16 (m, 1H), 5,17 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 7,12 (m, 1H), 7,24 7,26 (m, 2H).
[000242] Exemplo de Preparação 59: (1S,2S)-1-(2,6-diclorofenil)-3- metilbutan-o-1,2-diol
Figure img0073
[000243] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 21 foi conduzido, exceto que 1-(2,6-dicloro- fenil)-3-metil-trans-1-buteno (Exemplo de Preparação 19) foi usado em vez de 1-(2 clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1) para obter o composto do título (3,2 g, rendimento de 56%).
[000244] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,58 1,66 (m, 1H), 2,37 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,11 4,16 (m, 1H), 5,37 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
[000245] Exemplo de Preparação 60: (1R,2R)-1-(2,6-diclorofenil)-3- metilbutan-o-1,2-diol
Figure img0074
[000246] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 21 foi conduzido, exceto que 1-(2,6-diclo- rofenil)-3-metil-trans-1-buteno (Exemplo de Preparação 19) e (DHQD)2 PHAL foram usados em vez de 1-(2 clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1) e (DHQ)2 PHAL para obter o composto do título (5,29 g, rendimento de 51 %).
[000247] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,58 - 1,66 (m, 1H), 2,37 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,11 4,16 (m, 1H), 5,37 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
[000248] Exemplo de Preparação 61: (1S,2S)-1-(2,6-diclorofenil) he- xano-1,2-diol
Figure img0075
[000249] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 21 foi conduzido, exceto que 1-(2,6-dicloro- fenil)-trans-1-hexeno (Exemplo de Preparação 20) foi usado em vez de 1-(2 clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1) para obter o composto do título (5,4 g, rendimento de 65%).
[000250] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,15 1,25 (m, 1H), 1,34 1,51 (m, 1H), 2,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,11 4,16 (m, 1H), 5,17 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 7,12 (m, 1H), 7,24 7,26 (m, 2H).
[000251] Exemplo de Preparação 62: (1R,2R)-1-(2,6-diclorofenil) he- xano-1,2-diol
Figure img0076
[000252] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 21 foi conduzido, exceto que 1-(2,6-dicloro- fenil)-trans-1-hexeno (Exemplo de Preparação 20) e (DHQD)2 PHAL foram usados em vez de 1-(2 clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1) e (DHQ)2 PHAL para obter o composto do título (6,9 g, rendimento de 66 %).
[000253] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,15 1,25 (m, 1H), 1,34 1,51 (m, 1H), 2,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,11 4,16 (m, 1H), 5,17 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 7,12 (m, 1H), 7,24 7,26 (m, 2H).
[000254] Exemplo de Preparação 63: clorossulfonilcarbamato de terc-butila
Figure img0077
[000255] A uma solução agitada de isocianato de clorossulfonila (24,6 mL, 282,63 mmol) em hexano (400 mL) foi adicionado gota a gota terc-butanol (26,9 mL, 282,63 mmol) a 0oC. Após 1 h, a mistura resultante foi filtrada e lavada com hexano para obter o composto do título (55,39 g, rendimento de 91%)
[000256] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,56 (s, 9H), 8,50 (s, 1H).
[000257] Exemplo de Preparação 64: Carbamato de (1S,2S)-1-(2,4- diclorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila
Figure img0078
[000258] A uma solução agitada de 1 (2,4-diclorofenil)-(S,S)--1,2- propanodiol (Exemplo de Preparação 23, 10,0 g, 45,23 mmol) em CH2Cl2 (100 mL) foi adicionado Et3N (31,5 mL, 226,16 mmol) a 0°C sob N2, então, deixada agitar durante 30 min. À mistura foi adicionado TMS Cl (17,2 mL, 135,69 mmol) a 0°C. Quando a reação estava concluída, a mistura resultante foi dissipada com água, diluída com CH2Cl2, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para proporcionar um produto bruto.
[000259] A uma solução agitada do produto bruto acima em tolueno (100 mL) foi lentamente adicionado isocianato de clorossulfonila (9,8 mL, 113,08 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada durante 5 h. A mistura resultante foi dissipada com água gelada e, então, agitada com mais água gelada durante 1 h. Após separação da camada orgânica, o pH da camada aquosa foi ajustado para um pH de 2-3-com NaHCO3 sat. e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com NaHCO3 sat. e água, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel para produzir o composto do título (8,0 g, rendimento de 67 %).
[000260] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 4,16 4,20 (m, 1H) 4,96 5,00 (m, 3H), 5,07 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,23 7,52 (m, 3H).
[000261] Exemplo de Preparação 65: Carbamato de (1S,2S)-1-(2,4- diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila
Figure img0079
[000262] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 47 foi conduzido, exceto que carbamato de (1S,2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila (Exemplo de Preparação 64), foi usado em vez de (1S,2S) 2 ((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(2,6- diclorofenil)propan-1-ol (Exemplo de Preparação 46) para obter o composto do título (5,84 g, rendimento de 67 %).
[000263] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,71 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,82 4,88 (m, 2H), 5,45 (s, 2H), 7,24 7,30 (m, 2H), 7,73 (d, J = 1,5 Hz, 1H).
[000264] Exemplo de Preparação 66: (1S,2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ol
Figure img0080
[000265] A uma solução agitada de LiAlH4 (0,71 g, 18,89 mmol) em THF (60 mL) foi lentamente adicionado carbamato de (1S,2S)-1-(2,4- diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo de Preparação 65, 5,8 g, 18,89 mmol) em THF (5 mL) a 0°C. Quando a reação estava concluída, a mistura resultante foi filtrada através de Celite, diluída com EtOAc, lavada com água, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel para produzir o composto do título (2,99 g, rendimento de 60 %).
[000266] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,91 (br s, 1H), 4,51 4,64 (m, 2H), 4,91 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,50 5,60 (m, 1H), 7,26 7,31 (m, 1H), 7,36 7,57 (m, 2H).
[000267] Exemplo de Preparação 67: Carbamato de (1R,2R)-1-(2,4- diclorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila
Figure img0081
[000268] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 64 foi conduzido, exceto que 1-(2,4-dicloro- fenil)-(R,R)--propanodiol (Exemplo de Preparação 24), foi usado em vez de 1-(2,4-diclorofenil)-(S,S)--1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 23) para obter o composto do título (0,62 g, 66 %).
[000269] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 4,16 4,20 (m, 1H) 4,96 5,00 (m, 3H), 5,07 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,23 7,52 (m, 3H).
[000270] Exemplo de Preparação 68: Carbamato de (1R,2R)-1-(2,4- diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila
Figure img0082
[000271] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 47 foi conduzido, exceto que carbamato de (1R,2R)-1-(2,4-diclorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila (Exemplo de Preparação 67), foi usado em vez de (1S,2S) 2 ((terc-butildimetilsilil)óxi)-1- (2,6-diclorofenil)propan-1-ol (Exemplo de Preparação 46) para obter o composto do título (0,85 g, rendimento de 70%).
[000272] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,71 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,82 4,88 (m, 2H), 5,45 (s, 2H), 7,24 7,30 (m, 2H), 7,73 (d, J = 1,5 Hz, 1H).
[000273] Exemplo de Preparação 69: (1R,2R)-1-(2,4-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ol
Figure img0083
[000274] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 66 foi conduzido, exceto que carbamato de (1R,2R)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo de Preparação 68), foi usado em vez de carbamato de (1S,2S)-1-(2,4- diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo de Preparação 65) para obter o composto do título (0,32g, rendimento de 45%).
[000275] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,91 (br s, 1H), 4,51 4,64 (m, 2H), 4,91 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,50 5,60 (m, 1H), 7,26 7,31 (m, 1H), 7,36 7,57 (m, 2H).
[000276] Exemplo de Preparação 70: Carbamato de (1S,2S)-1-(3,4- diclorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila
Figure img0084
[000277] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 64 foi conduzido, exceto que (1S,2S)-1-(3,4- diclorofenil)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 25), foi usado em vez de 1-(2,4-diclorofenil)-(S,S)--1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 23) para obter o composto do título (5,0 g, rendimento de 49 %).
[000278] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,94 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,62 4,64 (m, 1H), 4,70 (br s, 2H), 4,92 4,98 (m, 1H), 7,23 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,45 7,51 (m, 2H).
[000279] Exemplo de Preparação 71: Carbamato de (1S,2S)-1-(3,4- diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila
Figure img0085
[000280] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 47 foi conduzido, exceto que carbamato de (1S,2S)-1-(3,4-diclorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila (Exemplo de Preparação 70), foi usado em vez de (1S,2S) 2 ((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(2,6- diclorofenil)propan-1-ol (Exemplo de Preparação 46) para obter o composto do título (4,65 g, rendimento de 80 %).
[000281] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 3,32 (s, 3H), 4,55 4,63 (m, 2H), 4,71 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,82 4,88 (m, 1H), 5,45 (br s, 2H), 7,24 7,30 (m, 2H), 7,73 (d, J = 1,5 Hz, 1H).
[000282] Exemplo de Preparação 72: (1S,2S)-1-(3,4-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ol
Figure img0086
[000283] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 66 foi conduzido, exceto que carbamato de (1S,2S)-1-(3,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo de Preparação 71), foi usado em vez de carbamato de (1S,2S)-1-(2,4- diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo de Preparação 65) para obter o composto do título (2,47 g, rendimento de 62 %).
[000284] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,05 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 2,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,87 3,89 (m, 1H), 4,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,56 4,63 (m, 2H), 7,16 7,18 (m, 1H), 7,43 7,46 (m, 2H).
[000285] Exemplo de Preparação 73: Carbamato de (1R,2R)-1-(3,4- diclorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila
Figure img0087
[000286] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 64 foi conduzido, exceto que (1R,2R)-1-(3,4- diclorofenil)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 26), foi usado em vez de 1-(2,4-diclorofenil)-(S,S)--1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 23) para obter o composto do título (7,5 g, rendimento de 90 %).
[000287] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,94 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,62 4,64 (m, 1H), 4,70 (br s, 2H), 4,92 4,98 (m, 1H), 7,23 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,45 7,51 (m, 2H).
[000288] Exemplo de Preparação 74: Carbamato de (1R,2R)-1-(3,4- diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila
Figure img0088
[000289] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 47 foi conduzido, exceto que carbamato de (1R,2R)-1-(3,4-diclorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila (Exemplo de Preparação 73), foi usado em vez de (1S,2S) 2 ((terc-butildimetilsilil)óxi)-1- (2,6-diclorofenil)propan-1-ol (Exemplo de Preparação 46) para obter o composto do título (8,9 g, rendimento de 80%).
[000290] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 3,32 (s, 3H), 4,55 4,63 (m, 2H), 4,71 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,82 4,88 (m, 1H), 5,45 (br s, 2H), 7,24 7,30 (m, 2H), 7,73 (d, J = 1,5 Hz, 1H).
[000291] Exemplo de Preparação 75: (1R,2R)-1-(3,4-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ol
Figure img0089
[000292] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 66 foi conduzido, exceto que carbamato de (1R,2R)-1-(3,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo de Preparação 74), foi usado em vez de carbamato de (1S,2S)-1-(2,4- diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo de Preparação 65) para obter o composto do título (3,9 g, rendimento de 57 %).
[000293] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,05 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 2,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,87 3,89 (m, 1H), 4,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,56 4,63 (m, 2H), 7,16 7,18 (m, 1H), 7,43 7,46 (m, 2H).
[000294] Exemplo de Preparação 76:-1-(2,3-diclorofenil) (S)-1- hidroxipropil (S) 2 carbamato
Figure img0090
[000295] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 64 foi conduzido, exceto que 1-(2,3-dicloro- fenil)-(S,S)--1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 29), foi usado em vez de 1-(2,4-diclorofenil)-(S,S)--1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 23) para obter o composto do título (4,0 g, rendimento de 73%).
[000296] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,73 (br s, 2H), 5,43 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 5,62 5,69 (m, 1H), 7,18 7,22 (m, 3H).
[000297] Exemplo de Preparação 77: Carbamato de (1S,2S)-1-(2,3- diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila
Figure img0091
[000298] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 47 foi conduzido, exceto que 1-(2,3-dicloro- fenil) (S)-1-hidroxipropil (S) 2 carbamato (Exemplo de Preparação 76), foi usado em vez de (1S,2S) 2 ((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(2,6- diclorofenil)propan-1-ol (Exemplo de Preparação 46) para obter o composto do título (5,5 g, rendimento de 60 %).
[000299] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,71 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,82 4,88 (m, 1H), 5,45 (s, 2H), 7,01 7,14 (m, 3H).
[000300] Exemplo de Preparação 78: (1S,2S)-1-(2,3-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ol
Figure img0092
[000301] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 66 foi conduzido, exceto que carbamato de (1S,2S)-1-(2,3-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo de Preparação 77), foi usado em vez de carbamato de (1S,2S)-1-(2,4- diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo de Preparação 65) para obter o composto do título (1,6 g, rendimento de 38%).
[000302] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,18 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,70 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,87 4,02 (m, 1H), 4,56 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H) , 7,45 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H).
[000303] Exemplo de Preparação 79:-1-(2,3-diclorofenil) (R)-1-hidro- xipropil (R) 2 carbamato
Figure img0093
[000304] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 64 foi conduzido, exceto que 1-(2,3-diclo- rofenil)-(R,R)--propanodiol (Exemplo de Preparação 30), foi usado em vez de 1-(2,4-diclorofenil)-(S,S)--1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 23) para obter o composto do título (4,2 g, rendimento de 78%).
[000305] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,73 (br s, 2H), 5,43 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 5,62 5,69 (m, 1H), 7,18 7,22 (m, 3H).
[000306] Exemplo de Preparação 80: Carbamato de (1R,2R)-1-(2,3- diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila
Figure img0094
[000307] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 47 foi conduzido, exceto que 1-(2,3-dicloro- fenil) (R)-1-hidroxipropil (R) 2 carbamato (Exemplo de Preparação 79), foi usado em vez de (1S,2S) 2 ((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(2,6-dicloro- fenil)propan-1-ol (Exemplo de Preparação 46) para obter o composto do título (4,0 g, rendimento de 61%).
[000308] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,71 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,82 4,88 (m, 1H), 5,45 (s, 2H), 7,01 7,14 (m, 3H).
[000309] Exemplo de Preparação 81: (1R,2R)-1-(2,3-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ol
Figure img0095
[000310] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 66 foi conduzido, exceto que carbamato de (1R,2R)-1-(2,3-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo de Preparação 80), foi usado em vez de carbamato de (1S,2S)-1-(2,4- diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo de Preparação 65) para obter o composto do título (1,2 g, rendimento de 35%).
[000311] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,18 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,70 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,87 4,02 (m, 1H), 4,56 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H) , 7,45 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H).
[000312] Exemplo de Preparação 82: Carbamato de (1S,2S)-1-(2- fluorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila
Figure img0096
[000313] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 64 foi conduzido, exceto que 1-(2 fluorofenil)- (S,S)--1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 37), foi usado em vez de 1-(2,4-diclorofenil)-(S,S)--1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 23) para obter o composto do título (6,1 g, rendimento de 40%).
[000314] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,19 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 2,93 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,71 (br s, 2H), 4,99 5,06 (m, H), 7,04 7,48 (m, 4H).
[000315] Exemplo de Preparação 83: Carbamato de (1S,2S)-1-(2- fluorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila
Figure img0097
[000316] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 47 foi conduzido, exceto que carbamato de (1S,2S)-1-(2-fluorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila (Exemplo de Preparação 82), foi usado em vez de (1S,2S) 2 ((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(2,6- diclorofenil)propan-1-ol (Exemplo de Preparação 46) para obter o composto do título (2,1 g, rendimento de 63%).
[000317] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,71 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,82 4,88 (m, 1H), 5,45 (s, 2H), 7,15 7,68 (m, 4H).
[000318] Exemplo de Preparação 84: (1S,2S)-1-(2-fluorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ol
Figure img0098
[000319] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 66 foi conduzido, exceto que carbamato de (1S,2S)-1-(2-fluorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo de Preparação 83), foi usado em vez de carbamato de (1S,2S)-1-(2,4- diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo de Preparação 65) para obter o composto do título (5,54 g, rendimento de 80%).
[000320] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,10 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 2,89 (br s, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,98 4,03 (m, 1H), 4,62 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 4,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 7,10 (m, 1H), 7,16 7,20 (m, 1H), 7,30 7,34 (m, 1H), 7,38 7,49 (m, 1H).
[000321] Exemplo de Preparação 85: Carbamato de (1R,2R)-1-(2- fluorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila
Figure img0099
[000322] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 64 foi conduzido, exceto que 1-(2 fluorofenil)- (R,R)--propanodiol (Exemplo de Preparação 38), foi usado em vez de 1-(2,4-diclorofenil)-(S,S)--1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 23) para obter o composto do título (3,1 g, rendimento de 40 %).
[000323] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,19 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 2,93 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,71 (br s, 2H), 4,99 5,06 (m, H), 7,04 7,48 (m, 4H).
[000324] Exemplo de Preparação 86: Carbamato de (1R,2R)-1-(2- fluorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila
Figure img0100
[000325] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 47 foi conduzido, exceto que carbamato de (1R,2R)-1-(2-fluorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila (Exemplo de Preparação 85), foi usado em vez de (1S,2S) 2 ((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(2,6- diclorofenil)propan-1-ol (Exemplo de Preparação 46) para obter o composto do título (1,7 g, rendimento de 65%).
[000326] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,71 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,82 4,88 (m, 1H), 5,45 (s, 2H), 7,15 7,68 (m, 4H).
[000327] Exemplo de Preparação 87: (1R,2R)-1-(2-fluorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ol
Figure img0101
[000328] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 66 foi conduzido, exceto que carbamato de (1S,2S)-1-(2-fluorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo de Preparação 86), foi usado em vez de carbamato de (1S,2S)-1-(2,4- diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo de Preparação 65) para obter o composto do título (2,38 g, rendimento de 78%).
[000329] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,10 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 2,89 (br s, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,98 4,03 (m, 1H), 4,62 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 4,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 7,10 (m, 1H), 7,16 7,20 (m, 1H), 7,30 7,34 (m, 1H), 7,38 7,49 (m, 1H).
[000330] Exemplo de Preparação 88: Carbamato de (1S,2S)-1- hidróxi-1-(2 iodofenil)propan-2-ila
Figure img0102
[000331] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 64 foi conduzido, exceto que 1-(2 iodofenil)- (S,S)--1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 39), foi usado em vez de 1-(2,4-diclorofenil)-(S,S)--1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 23) para obter o composto do título (2,2 g, rendimento de 50%).
[000332] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,27 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,09 (br s, 1H), 4,83 (br s, 2H), 5,00 5,10 (m, 2H), 7,00 7,76 (m, 4H).
[000333] Exemplo de Preparação 89: Carbamato de (1S,2S)-1-(2- iodofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila
Figure img0103
[000334] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 47 foi conduzido, exceto que carbamato de (1S,2S)-1-hidróxi-1-(2 iodofenil)propan-2-ila (Exemplo de Preparação 88), foi usado em vez de (1S,2S) 2 ((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(2,6- diclorofenil)propan-1-ol (Exemplo de Preparação 46) para obter o composto do título (2,7 g, rendimento de 65 %).
[000335] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,71 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,82 4,88 (m, 1H), 5,45 (s, 2H), 7,13 7,88 (m, 4H).
[000336] Exemplo de Preparação 90: (1S,2S)-1-(2-iodofenil)-1-(meto- ximetóxi)propan-2-ol
Figure img0104
[000337] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 66 foi conduzido, exceto que carbamato de (1S,2S)-1-(2-iodofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo de Preparação 89), foi usado em vez de carbamato de (1S,2S)-1-(2,4- diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo de Preparação 65) para obter o composto do título (3,16 g, rendimento de 46 %).
[000338] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,19 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,95 4,00 (m, 1H), 4,56 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,01 7,05 (m, 1H), 7,31 7,41 (m, 2H), 7,86 7,88 (m, 1H).
[000339] Exemplo de Preparação 91: Carbamato de (1R,2RS)-1- hidróxi-1-(2 iodofenil)propan-2-ila
Figure img0105
[000340] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 64 foi conduzido, exceto que 1-(2 iodofenil)- (R,R)--propanodiol (Exemplo de Preparação 40), foi usado em vez de 1-(2,4-diclorofenil)-(S,S)--1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 23) para obter o composto do título (2,8 g, rendimento de 55 %).
[000341] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,27 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,09 (br s, 1H), 4,83 (br s, 2H), 5,00 5,10 (m, 2H), 7,00 7,76 (m, 4H).
[000342] Exemplo de Preparação 92: Carbamato de (1R,2R)-1-(2- iodofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila
Figure img0106
[000343] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 47 foi conduzido, exceto que carbamato de (1R,2R)-1-hidróxi-1-(2 iodofenil)propan-2-ila (Exemplo de Preparação 91), foi usado em vez de (1S,2S) 2 ((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(2,6- diclorofenil)propan-1-ol (Exemplo de Preparação 46) para obter o composto do título (2,5 g, rendimento de 63%).
[000344] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,71 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,82 4,88 (m, 1H), 5,45 (s, 2H), 7,13 7,88 (m, 4H).
[000345] Exemplo de Preparação 93: (1R,2R)-1-(2-iodofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ol
Figure img0107
[000346] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 66 foi conduzido, exceto que carbamato de (1R,2R)-1-(2-iodofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo de Preparação 92), foi usado em vez de carbamato de (1S,2S)-1-(2,4- diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo de Preparação 65) para obter o composto do título (2,08 g, rendimento de 46%).
[000347] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,19 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,95 4,00 (m, 1H), 4,56 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,01 7,05 (m, 1H), 7,31 7,41 (m, 2H), 7,86 7,88 (m, 1H).
[000348] Exemplo de Preparação 94: Carbamato de (1S,2S)-1-(2,6- difluorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila
Figure img0108
[000349] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 64 foi conduzido, exceto que 1-(2,6-diflu- orofenil)-(S,S)--1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 41), foi usado em vez de 1-(2,4-diclorofenil)-(S,S)--1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 23) para obter o composto do título (2,4 g, rendimento de 50%).
[000350] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,73 (br s, 2H), 5,43 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 5,62 5,69 (m, 1H), 7,18 7,22(m, 3H).
[000351] Exemplo de Preparação 95: Carbamato de (1S,2S)-1-(2,6- difluorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila
Figure img0109
[000352] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 47 foi conduzido, exceto que carbamato de (1S,2S)-1-(2,6-difluorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila (Exemplo de Preparação 94), foi usado em vez de (1S,2S) 2 ((terc-butildimetilsilil)óxi)-1- (2,6-diclorofenil)propan-1-ol (Exemplo de Preparação 46) para obter o composto do título (2,3 g, rendimento de 65%).
[000353] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,71 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,82 4,88 (m, 1H), 5,45 (s, 2H), 6,67 7,15 (m, 3H).
[000354] Exemplo de Preparação 96: (1S, 2S)-1-(2,6-difluorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ol
Figure img0110
[000355] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 66 foi conduzido, exceto que carbamato de (1S,2S)-1-(2,6-difluorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo de Preparação 95), foi usado em vez de carbamato de (1S,2S)-1-(2,4- diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo de Preparação 65) para obter o composto do título (1,8 g, rendimento de 50%).
[000356] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,06 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,07 (s, 1H), 3,35 (s, 3H), 4,29 4,41 (m, 1H), 4,66 4,84 (m, 3H), 6,91 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,25 7,42 (m, 1H).
[000357] Exemplo de Preparação 97: Carbamato de (1S,2S)-1-(2,5- diclorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila
Figure img0111
[000358] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 64 foi conduzido, exceto que 1-(2,5- diclorofenil)-(S,S)--1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 42), foi usado em vez de 1-(2,4-diclorofenil)-(S,S)--1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 23) para obter o composto do título (2,29 g, rendimento de 55%).
[000359] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,73 (br s, 2H), 5,43 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 5,62 5,69 (m, 1H), 7,18 7,22 (m, 3H).
[000360] Exemplo de Preparação 98: Carbamato de (1S,2S)-1-(2,5- diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila
Figure img0112
[000361] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 47 foi conduzido, exceto que carbamato de (1S,2S)-1-(2,5-diclorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila (Exemplo de Preparação 97), foi usado em vez de (1S,2S) 2 ((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(2,6- diclorofenil)propan-1-ol (Exemplo de Preparação 46) para obter o composto do título (1,85 g, rendimento de 63 %).
[000362] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,71 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,82 4,88 (m, 1H), 5,45 (s, 2H), 7,13 7,26 (m, 3H).
[000363] Exemplo de Preparação 99: (1S,2S)-1-(2,5-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ol
Figure img0113
[000364] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 66 foi conduzido, exceto que carbamato de (1S,2S)-1-(2,5-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo de Preparação 98), foi usado em vez de carbamato de (1S,2S)-1-(2,4- diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo de Preparação 65) para obter o composto do título (1,05 g, rendimento de 45%).
[000365] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,71 (s, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,85 4,04 (m, 1H), 4,58 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,20 7,37 (m, 2H), 7,44 (s, 1H).
[000366] Exemplo de Preparação 100: Carbamato de (1R,2R)-1-(2,5- diclorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila
Figure img0114
[000367] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 64 foi conduzido, exceto que 1-(2,5- diclorofenil)-(R,R)--propanodiol (Exemplo de Preparação 43), foi usado em vez de 1-(2,4-diclorofenil)-(S,S)--1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 23) para obter o composto do título (2,41 g, rendimento de 57%).
[000368] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,73 (br s, 2H), 5,43 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 5,62 5,69 (m, 1H), 7,18 7,22 (m, 3H).
[000369] Exemplo de Preparação 101: Carbamato de (1R,2R)-1-(2,5- diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila
Figure img0115
[000370] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 47 foi conduzido, exceto que carbamato de (1R,2R)-1-(2,5-diclorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila (Exemplo de Preparação 100), foi usado em vez de (1S,2S) 2 ((terc-butildimetilsilil)óxi)-1- (2,6-diclorofenil)propan-1-ol (Exemplo de Preparação 46) para obter o composto do título (1,76 g, rendimento de 62%).
[000371] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,71 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,82 4,88 (m, 1H), 5,45 (s, 2H), 7,13 7,26 (m, 3H).
[000372] Exemplo de Preparação 102: (1R,2R)-1-(2,5-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ol
Figure img0116
[000373] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 66 foi conduzido, exceto que carbamato de (1R,2R)-1-(2,5-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo de Preparação 101), foi usado em vez de carbamato de (1S,2S)-1-(2,4- diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo de Preparação 65) para obter o composto do título (0,85 g, rendimento de 38 %).
[000374] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,71 (s, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,85 4,04 (m, 1H), 4,58 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,20 7,37 (m, 2H), 7,44 (s, 1H).
[000375] Exemplo de Preparação 103: Carbamato de (1S,2S)-1-(2- cloro-6-fluorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila
Figure img0117
[000376] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 64 foi conduzido, exceto que (1S,2S)-1-(2- cloro-6-fluorofenil)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 44), foi usado em vez de 1-(2,4-diclorofenil)-(S,S)--1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 23) para obter o composto do título (1,2 g, rendimento de 55%).
[000377] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,66 (s, 1H), 4,73 (br s, 2H), 5,43 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 5,62 5,69 (m, 1H), 7,22 7,38 (m, 3H).
[000378] Exemplo de Preparação 104: Carbamato de (1S,2S)-1-(2- cloro-6-fluorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila
Figure img0118
[000379] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 47 foi conduzido, exceto que carbamato de (1S,2S)-1-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo de Preparação 104), foi usado em vez de (1S,2S) 2 ((terc-butildime- tilsilil)óxi)-1-(2,6-diclorofenil)propan-1-ol (Exemplo de Preparação 46) para obter o composto do título (0,9 g, rendimento de 65 %).
[000380] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,71 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,82 4,88 (m, 1H), 5,45 (s, 2H), 7,21 7,35 (m, 3H).
[000381] Exemplo de Preparação 105: (1S,2S)-1-(2-cloro-6-fluoro- fenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ol
Figure img0119
[000382] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 66 foi conduzido, exceto que carbamato de (1S,2S)-1-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo de Preparação 104), foi usado em vez de carbamato de (1S,2S)-1- (2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo de Preparação 65) para obter o composto do título (0,44 g, rendimento de 45%).
[000383] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,06 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,07 (s, 1H), 3,35 (s, 3H), 4,29 4,41 (m, 1H), 4,66 4,84 (m, 3H), 6,91 7,24 (m, 2H), 7,25 7,42 (m, 1H).
[000384] Exemplo de Preparação 106: (1S,2S) 2 ((terc-butildime- tilsilil)óxi)-1-(2,6-diclorofenil)butan-1-ol
Figure img0120
[000385] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 46 foi conduzido, exceto que (1S,2S)-1-(2,6- diclorofenil)butano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 57), foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,6-diclorofenil)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 27) para obter o composto do título (7,2 g, rendimento de 70%).
[000386] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,93(s, 3H), 0,12 (s, 3H), 1,11 (s, 9H), 1,17 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 1,46 1,48 (m, 1H), 1,60 1,66 (m, 1H), 3,10 (s, 1H), 4,31 4,49 (m, 1H), 5,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,33 7,37 (m, 1H), 7,49 7,52 (m, 2H).
[000387] Exemplo de Preparação 107: terc-butil(((1S,2S)-1-(2,6- diclorofenil)-1-metoxibutan-2-il)óxi)dimetilsilano
Figure img0121
[000388] A uma solução agitada de (1S,2S) 2 ((terc-butildimetilsilil) óxi)- 1-(2,6-diclorofenil)butan-1-ol (Exemplo de Preparação 106, 3,6 g, 10,30 mmol) em THF (36 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (1,7 g, 15,46 mmol) a 0°C, então, deixada agitar durante 10 min. A mistura foi adicionado CH3I (1,9 mL, 30,91 mmol) a 0°C. Quando a reação estava concluída, a mistura resultante foi diluída com EtOAc, lavada com água, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título (3,4 g, rendimento de 90%).
[000389] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,08 0,13 (m, 6H), 0,82 0,93 (m, 12H), 1,46 1,48 (m, 1H), 1,60 1,66 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 4,41 4,46 (m, 1H), 4,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 7,14 (m, 1H), 7,25 7,30 (m, 2H).
[000390] Exemplo de Preparação 108: (5S,6S) 5 (2,6-diclorofenil)-6- etil 8,8,9,9 tetrametil-2,4,7-trioxa-8-siladecano
Figure img0122
[000391] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 47 foi conduzido, exceto que (1S,2S) 2 ((terc- butildimetilsilil)óxi)-1-(2,6-diclorofenil)butan-1-ol (Exemplo de Preparação 106), foi usado em vez de (1S,2S) 2 ((terc-butildimetilsilil)óxi)-1- (2,6-diclorofenil)propan-1-ol (Exemplo de Preparação 46) para obter o composto do título (3,9 g, rendimento de 97%).
[000392] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,93(s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,83 0,93 (m, 12H), 1,13 1,18 (m, 1H), 1,32 1,37 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 4,29 4,35 (m, 1H), 4,72 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,08 7,12 (m, 1H), 7,25 7,30 (m, 2H).
[000393] Exemplo de Preparação 109: (1S,2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1- metoxibutan-2-ol
Figure img0123
[000394] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 48 foi conduzido, exceto que terc-butil (((1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1-metoxibutan-2-il)óxi)dimetilsilano (Exemplo de Preparação 107), foi usado em vez de (5S,6S) 5 (2,6-diclorofenil)- 6,8,8,9,9-pentametil-2,4,7-trioxa-8-siladecano (Exemplo de Preparação 47) para obter o composto do título (1,7 g, rendimento de 60 %).
[000395] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,92 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 1,18 1,27 (m, 1H), 1,38 1,45 (m, 1H), 2,94 (s, 1H), 3,27 (s, 3H), 4,26 4,31 (m, 1H), 4,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,14 7,18 (m, 1H), 7,28 7,32 (m, 2H).
[000396] Exemplo de Preparação 110: (1S,2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)butan-2-ol
Figure img0124
[000397] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 48 foi conduzido, exceto que (5S,6S) 5 (2,6- diclorofenil)-6-etil 8,8,9,9 tetrametil-2,4,7-trioxa-8-siladecano (Exemplo de Preparação 108), foi usado em vez de (5S,6S) 5 (2,6-diclorofenil)- 6,8,8,9,9-pentametil-2,4,7-trioxa-8-siladecano (Exemplo de Preparação 47) para obter o composto do título (2,4 g, rendimento de 87 %).
[000398] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,22 1,32 (m, 1H), 1,41 1,48 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,95 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,08 4,21 (m, 1H), 4,76 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,33 5,36 (m, 1H), 7,10 7,14 (m, 1H), 7,25 7,29 (m, 2H).
[000399] Exemplo de Preparação 111: (1R,2R) 2 ((terc-butildime- tilsilil)óxi)-1-(2,6-diclorofenil)butan-1-ol
Figure img0125
[000400] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 46 foi conduzido, exceto que (1R,2R)-1-(2,6- diclorofenil)butano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 58), foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,6-diclorofenil)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 27) para obter o composto do título (3,6 g, rendimento de 88%).
[000401] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,93(s, 3H), 0,12 (s, 3H), 1,11 (s, 9H), 1,17 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 1,46 1,48 (m, 1H), 1,60 1,66 (m, 1H), 3,10 (s, 1H), 4,31 4,49 (m, 1H), 5,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,33 7,37 (m, 1H), 7,49 7,52 (m, 2H).
[000402] Exemplo de Preparação 112: terc-butil(((1R,2R)-1-(2,6- diclorofenil)-1-metoxibutan-2-il)óxi)dimetilsilano
Figure img0126
[000403] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 107 foi conduzido, exceto que (1R,2R) 2 ((terc -butildimetilsilil)óxi)-1-(2,6-diclorofenil)butan-1-ol (Exemplo de Preparação 111), foi usado em vez de (1S,2S) 2 ((terc-butildimetilsilil) óxi)-1- (2,6-diclorofenil)butan-1-ol (Exemplo de Preparação 106) para obter o composto do título (2,1 g, rendimento de 96 %).
[000404] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,08 0,13 (m, 6H), 0,82 0,93 (m, 12H), 1,46 1,48 (m, 1H), 1,60 1,66 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 4,41 4,46 (m, 1H), 4,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 7,14 (m, 1H), 7,25 7,30 (m, 2H).
[000405] Exemplo de Preparação 113: (5R,6R) 5 (2,6-diclorofenil)-6- etil 8,8,9,9 tetrametil-2,4,7-trioxa-8-siladecano
Figure img0127
[000406] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 47 foi conduzido, exceto que (1R,2R) 2 ((terc- butildimetilsilil)óxi)-1-(2,6-diclorofenil)butan-1-ol (Exemplo de Preparação 111), foi usado em vez de (1S,2S) 2 ((terc-butildimetilsilil)óxi)-1- (2,6-diclorofenil)propan-1-ol (Exemplo de Preparação 46) para obter o composto do título (2,2 g, rendimento de 94 %).
[000407] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,93(s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,83 0,93 (m, 12H), 1,13 1,18 (m, 1H), 1,32 1,37 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 4,29 4,35 (m, 1H), 4,72 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,08 7,12 (m, 1H), 7,25 7,30 (m, 2H).
[000408] Exemplo de Preparação 114: (1R,2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1- metoxibutan-2-ol
Figure img0128
[000409] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 48 foi conduzido, exceto que terc-butil(((1R, 2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1-metoxibutan-2-il)óxi)dimetilsilano (Exemplo de Preparação 112), foi usado em vez de (5S,6S) 5 (2,6-diclorofenil)- 6,8,8,9,9-pentametil-2,4,7-trioxa-8-siladecano (Exemplo de Preparação 47) para obter o composto do título (1,2 g, rendimento de 77 %).
[000410] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,92 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 1,18 1,27 (m, 1H), 1,38 1,45 (m, 1H), 2,94 (s, 1H), 3,27 (s, 3H), 4,26 4,31 (m, 1H), 4,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,14 7,18 (m, 1H), 7,28 7,32 (m, 2H).
[000411] Exemplo de Preparação 115: (1R,2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)butan-2-ol
Figure img0129
[000412] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 48 foi conduzido, exceto que (5R,6R) 5 (2,6- diclorofenil)-6-etil 8,8,9,9 tetrametil-2,4,7-trioxa-8-siladecano (Exemplo de Preparação 113), foi usado em vez de (5S,6S) 5 (2,6-diclorofenil)- 6,8,8,9,9-pentametil-2,4,7-trioxa-8-siladecano (Exemplo de Preparação 47) para obter o composto do título (1,3 g, rendimento de 79%).
[000413] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,22 1,32 (m, 1H), 1,41 1,48 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,95 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,08 4,21 (m, 1H), 4,76 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,33 5,36 (m, 1H), 7,10 7,14 (m, 1H), 7,25 7,29 (m, 2H).
[000414] Exemplo de Preparação 116: (1S,2S) 2 ((terc-butildime- tilsilil)óxi)-1-(2,6-diclorofenil)-3-metilbutan--1-ol
Figure img0130
[000415] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 46 foi conduzido, exceto que (1S,2S)-1-(2,6- diclorofenil)-3-metilbutan-o-1,2-diol (Exemplo de Preparação 59), foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,6-diclorofenil)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 27) para obter o composto do título (5,37 g, rendimento de 78 %).
[000416] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,22 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,94 0,99 (m, 6H), 1,42 1,49 (qd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 2,83 (s, 1H), 4,15 (qt, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 7,30 (m, 2H).
[000417] Exemplo de Preparação 117: terc-butil(((1S,2S)-1-(2,6- diclorofenil)-1-metóxi-3-metilbutan-2-il)óxi)dimetilsilano
Figure img0131
[000418] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 107 foi conduzido, exceto que (1S,2S) 2 ((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(2,6-diclorofenil)-3-metilbutan--1-ol (Exemplo de Preparação 116), foi usado em vez de (1S,2S) 2 ((terc-butil- dimetilsilil)óxi)-1-(2,6-diclorofenil)butan-1-ol (Exemplo de Preparação 106) para obter o composto do título (1,20 g, rendimento de 96 %).
[000419] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,13 (s, 3H), 0,15 (s, 3H), 0,83 (dd, J = 28,4, 6,8 Hz, 6H), 0,94 (s, 9H), 1,23 1,30 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 4,54 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 7,32 (m, 2H).
[000420] Exemplo de Preparação 118: (5S,6S) 5 (2,6-diclorofenil)-6- isopropil 8,8,9,9 tetrametil-2,4,7-trioxa-8-siladecano
Figure img0132
[000421] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 47 foi conduzido, exceto que (1S,2S) 2 ((terc- butildimetilsilil)óxi)-1-(2,6-diclorofenil)-3-metilbutan--1-ol (Exemplo de Preparação A), foi usado em vez de (1S,2S) 2 ((terc-butildimetilsilil) óxi)-1-(2,6-diclorofenil)propan-1-ol (Exemplo de Preparação 46) para obter o composto do título (4,12 g, rendimento de 90 %).
[000422] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,24 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,83 (s, 9H), 0,93 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 6H), 1,23 1,32 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 4,33 (dd, J = 8,8,1,2 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 9,2 Hz. 1H), 7,11 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 7,28 (m, 2H).
[000423] Exemplo de Preparação 119: (1S,2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1- metóxi-3-metilbutan-2-ol
Figure img0133
[000424] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 48 foi conduzido, exceto que terc-butil(((1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1-metóxi-3-metilbutan-2-il)óxi)dimetilsilano (Exemplo de Preparação 117), foi usado em vez de (5S,6S) 5 (2,6- diclorofenil)-6,8,8,9,9-pentametil-2,4,7-trioxa-8-siladecano (Exemplo de Preparação 47) para obter o composto do título (0,54 g, rendimento de 65%).
[000425] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,43 1,51 (m, 1H), 2,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,29 (td, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
[000426] Exemplo de Preparação 120: (1S,2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)-3-metilbutan-2-ol
Figure img0134
[000427] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 48 foi conduzido, exceto que (5S,6S) 5 (2,6- diclorofenil)-6-isopropil 8,8,9,9 tetrametil-2,4,7-trioxa-8-siladecano (Exemplo de Preparação 118), foi usado em vez de (5S,6S) 5 (2,6- diclorofenil)-6,8,8,9,9-pentametil-2,4,7-trioxa-8-siladecano (Exemplo de Preparação 47) para obter o composto do título (3,72 g, 90 %).
[000428] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,92 (dd, J = 15,2, 6,8 Hz, 6H), 1,53 (qd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 4,02 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 4,76 (dd, J = 31,6, 6,4 Hz, 2H), 5,39 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
[000429] Exemplo de Preparação 121: (1R,2R) 2 ((terc-butildi- metilsilil)óxi)-1-(2,6-diclorofenil)-3-metilbutan--1-ol
Figure img0135
[000430] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 46 foi conduzido, exceto que (1R,2R)-1-(2,6- diclorofenil)-3-metilbutan-o-1,2-diol (Exemplo de Preparação 60), foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,6-diclorofenil)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 27) para obter o composto do título (5,12 g, rendimento de 76 %).
[000431] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,20 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,91 (s, 9H), 1,00 (dd, J = 13,6, 6,8 Hz, 6H), 1,44 1,52 (m, 1H), 2,85 (s, 1H), 4,17 (qd, J = 12,8, 2,0 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 7,33 (m, 2H).
[000432] Exemplo de Preparação 122: terc-butil(((1R,2R)-1-(2,6- diclorofenil)-1-metóxi-3-metilbutan-2-il)óxi)dimetilsilano
Figure img0136
[000433] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 107 foi conduzido, exceto que (1R,2R) 2 ((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(2,6-diclorofenil)-3-metilbutan--1-ol (Exemplo de Preparação 121), foi usado em vez de (1S,2S) 2 ((terc- butildimetilsilil)óxi)-1-(2,6-diclorofenil)butan-1-ol (Exemplo de Preparação 106) para obter o composto do título (1,28 g, rendimento de 98%).
[000434] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,12 (s, 3H), 0,15 (s, 3H), 0,85 (dd, J = 28,4, 6,8 Hz, 6H), 0,95 (s, 9H), 1,23 1,30 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 4,54 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 7,32 (m, 2H).
[000435] Exemplo de Preparação 123: (5R,6R) 5 (2,6-diclorofenil)-6- isopropil 8,8,9,9 tetrametil-2,4,7-trioxa-8-siladecano
Figure img0137
[000436] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 47 foi conduzido, exceto que (1R,2R) 2 ((terc- butildimetilsilil)óxi)-1-(2,6-diclorofenil)-3-metilbutan--1-ol (Exemplo de Preparação 121), foi usado em vez de (1S,2S) 2 ((terc-butildimetilsilil) óxi)-1-(2,6-diclorofenil)propan-1-ol (Exemplo de Preparação 46) para obter o composto do título (4,04 g, rendimento de 92 %).
[000437] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,24 (s, 3H),0,08 (s, 3H), 0,83 (s, 9H), 0,94 (dd, J = 5,2, 2,4 Hz, 6H), 1,24 1,33 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 4,34 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 8,8 Hz. 1H), 7,12 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 7,29 (m, 2H).
[000438] Exemplo de Preparação 124: (1R,2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1- metóxi-3-metilbutan-2-ol
Figure img0138
[000439] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 48 foi conduzido, exceto que terc-butil(((1R, 2R)- 1-(2,6-diclorofenil)-1-metóxi-3-metilbutan-2-il)óxi)dimetilsilano (Exemplo de Preparação 122), foi usado em vez de (5S,6S) 5 (2,6-diclorofenil)- 6,8,8,9,9-pentametil-2,4,7-trioxa-8-siladecano (Exemplo de Preparação 47) para obter o composto do título (0,77 g, rendimento de 79%).
[000440] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,43 1,51 (m, 1H), 2,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,29 (td, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
[000441] Exemplo de Preparação 125: (1R,2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)-3-metilbutan-2-ol
Figure img0139
[000442] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 48 foi conduzido, exceto que (5R,6R) 5 (2,6- diclorofenil)-6-isopropil 8,8,9,9 tetrametil-2,4,7-trioxa-8-siladecano (Exem plo de Preparação 123), foi usado em vez de (5S,6S) 5 (2,6-diclorofenil)- 6,8,8,9,9-pentametil-2,4,7-trioxa-8-siladecano (Exemplo de Preparação 47) para obter o composto do título (2,73 g, rendimento de 95%).
[000443] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,90 0,96 (m, 6H), 1,50 1,57 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 4,02 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 7,6, 2,8 Hz, 1H), 4,77 (dd, J = 30,8, 6,4 Hz, 2H), 5,40 (dd, J = 7,6, 4,4 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
[000444] Exemplo de Preparação 126: (1S,2S) 2 ((terc-butildime- tilsilil)óxi)-1-(2,6-diclorofenil)hexan-1-ol
Figure img0140
[000445] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 46 foi conduzido, exceto que (1S,2S)-1-(2,6- diclorofenil)hexano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 61), foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,6-diclorofenil)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 27) para obter o composto do título (7,1 g, rendimento de 88%).
[000446] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,20 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,83 (t, J = 5,2 Hz, 3H), 0,91 (s, 9H), 1,05 1,50 (m, 6H), 2,80 (s, 1H), 4,27 4,33 (m, 1H), 5,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,13 7,17 (m, 1H), 7,28 7,32 (m, 2H).
[000447] Exemplo de Preparação 127: terc-butil(((1S,2S)-1-(2,6- diclorofenil)-1-metóxi hexan-2-il)óxi)dimetilsilano
Figure img0141
[000448] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 107 foi conduzido, exceto que (1S,2S) 2 ((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(2,6-diclorofenil)hexan-1-ol (Exemplo de Preparação 126), foi usado em vez de (1S,2S) 2 ((terc-butildimetil- silil)óxi)-1-(2,6-diclorofenil)butan-1-ol (Exemplo de Preparação 106) para obter o composto do título (2,0 g, rendimento de 95 %).
[000449] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,08 (d, , J = 2,4 Hz, 6H), 0,76 (s, 3H), 0,79 (s, 9H), 1,06 1,19 (m, 6H), 3,04 (s, 3H), 4,35 4,40 (m, 1H), 4,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 7,18 (m, 2H).
[000450] Exemplo de Preparação 128: (5S,6S)-6-butil-5-(2,6-diclo- rofenil) 8,8,9,9 tetrametil-2,4,7-trioxa-8-siladecano
Figure img0142
[000451] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 47 foi conduzido, exceto que (1S,2S) 2 ((terc- butildimetilsilil)óxi)-1-(2,6-diclorofenil)hexan-1-ol (Exemplo de Preparação 126), foi usado em vez de (1S,2S) 2 ((terc-butildimetilsilil)óxi)-1- (2,6-diclorofenil)propan-1-ol (Exemplo de Preparação 46) para obter o composto do título (2,30 g, rendimento de 98%).
[000452] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,23 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,72 (t, J = 6,2 Hz, 3H) 0,82 (s, 9H), 1,10 1,50 (m, 6H), 3,43 (s, 3H), 4,30 4,36 (m, 1H), 4,64 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,09 7,13 (m, 1H), 7,27 7,32 (m, 2H).
[000453] Exemplo de Preparação 129: (1S,2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1- metóxi-hexan-2-ol
Figure img0143
[000454] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 48 foi conduzido, exceto que terc-butil(((1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1-metóxi-hexan-2-il)óxi)dimetilsilano (Exemplo de Preparação 127), foi usado em vez de (5S,6S) 5 (2,6-diclorofenil)- 6,8,8,9,9-pentametil-2,4,7-trioxa-8-siladecano (Exemplo de Preparação 47) para obter o composto do título (1,04 g, rendimento de 73 %).
[000455] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,84 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 1,12 1,52 (m, 6H), 2,92 (s, 1H), 3,26 (s, 3H), 4,35 4,40 (m, 1H), 4,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H) 7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 7,33 (m, 2H).
[000456] Exemplo de Preparação 130: (1S,2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)hexan-2-ol
Figure img0144
[000457] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 48 foi conduzido, exceto que (5S,6S)-6-butil- 5-(2,6-diclorofenil)-8,8,9,9-tetrametil-2,4,7-trioxa-8-siladecano (Exemplo de Preparação 128), foi usado em vez de (5S,6S) 5 (2,6-dicloro- fenil)-6,8,8,9,9-pentametil-2,4,7-trioxa-8-siladecano (Exemplo de Preparação 47) para obter o composto do título (1,3 g, rendimento de 80%).
[000458] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,82 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,19 1,49 (m, 6H), 3,46 (s, 3H), 4,00 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,24 4,29 (m, 1H), 4,76 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
[000459] Exemplo de Preparação 131: (1R,2R)-2-((terc-butildimetil- silil)óxi)-1-(2,6-diclorofenil)hexan-1-ol
Figure img0145
[000460] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 46 foi conduzido, exceto que (1R,2R)-1-(2,6- diclorofenil)hexano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 62), foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,6-diclorofenil)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 27) para obter o composto do título (8,6 g, rendimento de 86%).
[000461] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,20 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,83 (t, J = 5,2 Hz, 3H) 0,91 (s, 9H), 1,05 1,5 (m, 6H), 2,8 (s, 1H), 4,27 4,33 (m, 1H), 5,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,13 7,17 (m, 1H), 7,28 7,32 (m, 2H).
[000462] Exemplo de Preparação 132: terc-butil(((1R,2R)-1-(2,6- diclorofenil)-1-metóxi hexan-2-il)óxi)dimetilsilano
Figure img0146
[000463] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 107 foi conduzido, exceto que (1R,2R) 2 ((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(2,6-diclorofenil)hexan-1-ol (Exemplo de Preparação 131), foi usado em vez de (1S,2S) 2 ((terc-butildimetilsilil) óxi)-1-(2,6-diclorofenil)butan-1-ol (Exemplo de Preparação 106) para obter o composto do título (1,5 g, rendimento de 99%).
[000464] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,08 (d, J = 2,4 Hz, 6H), 0,76 (s, 3H), 0,79 (s, 9H), 1,06 1,19 (m, 6H), 3,04 (s, 3H), 4,35 4,40 (m, 1H), 4,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 7,18 (m, 2H).
[000465] Exemplo de Preparação 133: (5R,6R)-6-butil 5 (2,6-dicloro- fenil) 8,8,9,9 tetrametil-2,4,7-trioxa-8-siladecano
Figure img0147
[000466] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 47 foi conduzido, exceto que (1R,2R) 2 ((terc- butildimetilsilil)óxi)-1-(2,6-diclorofenil)hexan-1-ol (Exemplo de Preparação 131), foi usado em vez de (1S,2S) 2 ((terc-butildimetilsilil)óxi)-1- (2,6-diclorofenil)propan-1-ol (Exemplo de Preparação 46) para obter o composto do título (6,26 g, rendimento de 93%).
[000467] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,23 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,72 (t, J = 6,2 Hz, 3H) 0,82 (s, 9H), 1,1 1,5 (m, 6H), 3,43 (s, 3H), 4,30 4,36 (m, 1H), 4,64 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,09 7,13 (m, 1H), 7,27 7,32 (m, 2H).
[000468] Exemplo de Preparação 134: (1R,2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1- metóxi-hexan-2-ol
Figure img0148
[000469] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 48 foi conduzido, exceto que terc-butil(((1R, 2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1-metóxi-hexan-2-il)óxi)dimetilsilano (Exemplo de Preparação 132), foi usado em vez de (5S,6S) 5 (2,6-diclorofenil)- 6,8,8,9,9-pentametil-2,4,7-trioxa-8-siladecano (Exemplo de Preparação 47) para obter o composto do título (0,68 g, rendimento de 64%).
[000470] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,84 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 1,12 1,52 (m, 6H), 2,92 (s, 1H), 3,26 (s, 3H), 4,35 4,40 (m, 1H), 4,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H) 7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 7,33 (m, 2H).
[000471] Exemplo de Preparação 135: (1R,2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)hexan-2-ol
Figure img0149
[000472] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 48 foi conduzido, exceto que (5R,6R)-6-butil- 5-(2,6-diclorofenil)-8,8,9,9-tetrametil-2,4,7-trioxa-8-siladecano (Exemplo de Preparação 133), foi usado em vez de (5S,6S)-5-(2,6-diclorofe- nil)-6,8,8,9,9-pentametil-2,4,7-trioxa-8-siladecano (Exemplo de Preparação 47) para obter o composto do título (3,2 g, rendimento de 71 %).
[000473] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,82 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,19 1,49 (m, 6H), 3,46 (s, 3H), 4,00 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,24 4,29 (m, 1H), 4,76 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
[000474] Exemplo de Preparação 136: Carbamato de (1S,2S)-1-(2- clorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila
Figure img0150
[000475] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 64 foi conduzido, exceto que (1S,2S)-1-(2- clorofenil)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 21), foi usado em vez de 1-(2,4-diclorofenil)-(S,S)--1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 23) para obter o composto do título (1,40 g, rendimento de 49 %).
[000476] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,91 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,68 (br s, 2H), 5,06 5,09 (m, 1H), 5,18 5,21 (m, 1H), 7,23 7,55 (m, 4H).
[000477] Exemplo de Preparação 137: Carbamato de (1S,2S)-1-(2- clorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila
Figure img0151
[000478] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 47 foi conduzido, exceto que carbamato de (1S,2S)-1-(2-clorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila (Exemplo de Preparação 136), foi usado em vez de (1S,2S) 2 ((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(2,6- diclorofenil)propan-1-ol (Exemplo de Preparação 46) para obter o composto do título (14,9 g, rendimento de 84 %).
[000479] 1H RMN(400MHz, CDCl3) δ 1,28 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 3,39 (s, 3H), 4,62 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,55 (br s, 2H), 4,64 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,16 5,20 (m, 2H), 7,24 7,34 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H).
[000480] Exemplo de Preparação 138: (1S,2S)-1-(2-clorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ol
Figure img0152
[000481] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 48 foi conduzido, exceto que carbamato de (1S,2S)-1-(2-clorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo de Preparação 137), foi usado em vez de (5S,6S) 5 (2,6-diclorofenil)- 6,8,8,9,9-pentametil-2,4,7-trioxa-8-siladecano (Exemplo de Preparação 47) para obter o composto do título (7,56 g, rendimento de 30 %).
[000482] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,82 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,95 3,99 (m, 1H), 4,60 (dd, J = 24,4, 6,4 Hz, 2H), 4,97 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,23 7,29 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 7,6 , 1,2, 1H), 7,38 (dd, J = 7,6 , 1,2, 1H).
[000483] Exemplo de Preparação 139: carbamato de (1R,2R)-1-(2- clorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila
Figure img0153
[000484] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 64 foi conduzido, exceto que (1R,2R)-1-(2- clorofenil)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 22), foi usado em vez de 1-(2,4-diclorofenil)-(S,S)--1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 23) para obter o composto do título (9,5 g, rendimento de 60 %).
[000485] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,00 (s, 1H), 4,76 (br s, 2H), 7,24 7,32 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 7,6,1,2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H).
[000486] Exemplo de Preparação 140: carbamato de (1R,2R)-1-(2- clorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila
Figure img0154
[000487] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 47 foi conduzido, exceto que carbamato de (1R,2R)-1-(2-clorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila (Exemplo de Preparação 139), foi usado em vez de (1S,2S) 2 ((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(2,6- diclorofenil)propan-1-ol (Exemplo de Preparação 46) para obter o composto do título (9,0 g, rendimento de 84 %).
[000488] 1H RMN(400MHz, CDCl3) δ 1,28 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 3,39 (s, 3H), 4,62 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,55 (br s, 2H), 4,64 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,16 5,20 (m, 2H), 7,24 7,34 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H).
[000489] Exemplo de Preparação 141: (1R,2R)-1-(2-clorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ol
Figure img0155
[000490] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 48 foi conduzido, exceto que carbamato de (1R,2R)-1-(2-clorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo de Preparação 140), foi usado em vez de (5S,6S) 5 (2,6-diclorofenil)- 6,8,8,9,9-pentametil-2,4,7-trioxa-8-siladecano (Exemplo de Preparação 47) para obter o composto do título (3,2 g, rendimento de 42 %).
[000491] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,95 4,00 (m, 1H), 4,60 (dd, J = 24,4, 6,4 Hz, 2H), 4,97 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,24 7,33 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 8,0 , 2,0, 1H), 7,45 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H).
[000492] Exemplo de Preparação 142: terc-butil(((1S,2S)-1-(2,6- diclorofenil)-1-metoxipropan-2-il)óxi)dimetilsilano <DRAW-CODE>>
[000493] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 107 foi conduzido, exceto que (1S,2S) 2 ((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(2,6-diclorofenil)propan-1-ol (Exemplo de Preparação 46), foi usado em vez de (1S,2S) 2 ((terc-butildimetilsilil) óxi)-1-(2,6-diclorofenil)butan-1-ol (Exemplo de Preparação 106) para obter o composto do título (2,1 g, rendimento de 90%).
[000494] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,94 0,15 (m, 6H), 0,91 1,05 (m, 12H), 3,25 (s, 3H), 4,62 4,68 (m, 1H), 4,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 7,17 (m, 1H), 7,28 7,33 (m, 2H).
[000495] Exemplo de Preparação 143: (1S,2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1- metoxipropan-2-ol
Figure img0156
[000496] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 48 foi conduzido, exceto que terc-butil(((1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1-metoxipropan-2-il)óxi)dimetilsilano (Exemplo de Preparação 142), foi usado em vez de (5S,6S) 5 (2,6-diclorofenil)- 6,8,8,9,9-pentametil-2,4,7-trioxa-8-siladecano (Exemplo de Preparação 47) para obter o composto do título (1,06 g, rendimento de 81 %).
[000497] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,02 (s, 1H), 3,29 (s, 3H), 4,55 4,59 (m, 1H), 4,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,17 7,21 (m, 1H), 7,31 7,33 (m, 2H).
[000498] Exemplo de Preparação 144: terc-butil(((1R,2R)-1-(2,6- diclorofenil)-1-metoxipropan-2-il)óxi)dimetilsilano
Figure img0157
[000499] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 107 foi conduzido, exceto que (1R,2R) 2 ((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(2,6-diclorofenil)propan-1-ol (Exemplo de Preparação 51), foi usado em vez de (1S,2S) 2 ((terc- butildimetilsilil)óxi)-1-(2,6-diclorofenil)butan-1-ol (Exemplo de Preparação 106) para obter o composto do título (4,1 g, rendimento de 98%).
[000500] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,94 0,15 (m, 6H), 0,91 1,05 (m, 12H), 3,25 (s, 3H), 4,62 4,68 (m, 1H), 4,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 7,17 (m, 1H), 7,28 7,33 (m, 2H).
[000501] Exemplo de Preparação 145: (1R,2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1- metoxipropan-2-ol
Figure img0158
[000502] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 48 foi conduzido, exceto que terc-butil(((1R, 2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1-metoxipropan-2-il)óxi)dimetilsilano (Exemplo de Preparação 144), foi usado em vez de (5S,6S) 5 (2,6-diclorofenil)- 6,8,8,9,9-pentametil-2,4,7-trioxa-8-siladecano (Exemplo de Preparação 47) para obter o composto do título (2,2 g, rendimento de 80%).
[000503] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,02 (s, 1H), 3,29 (s, 3H), 4,55 4,59 (m, 1H), 4,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,17 7,21 (m, 1H), 7,31 7,33 (m, 2H).
[000504] Exemplo de Preparação 146: (1S,2S) 2 ((terc-butildime- tilsilil)óxi)-1-(2 iodofenil)propan-1-ol
Figure img0159
[000505] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 46 foi conduzido, exceto que 1-(2 iodofenil)- (S,S)--1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 39), foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,6-diclorofenil)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 27) para obter o composto do título (2,8 g, rendimento de 74 %).
[000506] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,32 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,87 (s, 9H), 1,35 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 3,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,02 4,11 (m, 1H), 4,66 (dd, J = 7,2, 2,8 Hz, 1H), 6,95 7,01 (m, 1H), 7,33 7,41 (m, 2H), 7,78 7,73 (m, 1H).
[000507] Exemplo de Preparação 147: terc-butil(((1S,2S)-1-(2-iodo- fenil)-1-metoxipropan-2-il)óxi)dimetilsilano
Figure img0160
[000508] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 107 foi conduzido, exceto que (1S,2S) 2 ((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(2 iodofenil)propan-1-ol (Exemplo de Preparação 146), foi usado em vez de (1S,2S) 2 ((terc-butildimetilsilil)óxi)-1- (2,6-diclorofenil)butan-1-ol (Exemplo de Preparação 106) para obter o composto do título (2,6 g, rendimento de 88%).
[000509] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,32 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,87 (s, 9H), 1,35 (d, J = 6,0 Hz, 3H ), 3,12 (s, 3H), 4,02 4,11 (m, 1H), 4,66 (dd, J = 7,2, 2,8 Hz, 1H), 6,95 7,01 (m, 1H), 7,33 7,41 (m, 2H), 7,78 7,73 (m, 1H).
[000510] Exemplo de Preparação 148: (1S,2S)-1-(2-iodofenil)-1- metoxipropan-2-ol
Figure img0161
[000511] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 48 foi conduzido, exceto que terc-butil(((1S, 2S)-1-(2-iodofenil)-1-metoxipropan-2-il)óxi)dimetilsilano (Exemplo de Preparação 147), foi usado em vez de (5S,6S) 5 (2,6-diclorofenil)- 6,8,8,9,9-pentametil-2,4,7-trioxa-8-siladecano (Exemplo de Preparação 47) para obter o composto do título (1,4 g, rendimento de 76%).
[000512] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 3H ), 3,20 (s, 3H), 4,12 4,18 (m, 1H), 5,06 (dd, J = 7,2, 2,8 Hz, 1H), 6,91 7,01 (m, 1H), 7,38 7,42 (m, 2H), 7,64 7,73 (m, 1H).
[000513] Exemplo de Preparação 149: (1S,2S) 2 ((terc-butildi- metilsilil)óxi)-1-(2 clorofenil)propan-1-ol
Figure img0162
[000514] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 46 foi conduzido, exceto que (1S,2S)-1-(2- clorofenil)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 21), foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,6-diclorofenil)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 27) para obter o composto do título (2,26 g, rendimento de 70%).
[000515] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,29 (s, 3H), 0,04 (s, 3H), 0,87 (s, 9H), 1,30 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,19 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,06 4,11 (m, 1H), 4,89 4,96 (m, 1H), 7,18 7,24 (m, 1H), 7,27 7,31 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H).
[000516] Exemplo de Preparação 150: terc-butil(((1S,2S)-1-(2- clorofenil)-1-metoxipropan-2-il)óxi)dimetilsilano
Figure img0163
[000517] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 107 foi conduzido, exceto que (1S,2S) 2 ((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(2 clorofenil)propan-1-ol (Exemplo de Preparação 149), foi usado em vez de (1S,2S) 2 ((terc-butildimetilsilil)óxi)- 1-(2,6-diclorofenil)butan-1-ol (Exemplo de Preparação 106) para obter o composto do título (2,73 g, rendimento de 97%).
[000518] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,29 (s, 3H), 0,04 (s, 3H), 0,87 (s, 9H), 1,30 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,12 (s, 3H), 4,06 4,11 (m, 1H), 4,89 4,96 (m, 1H), 7,18 7,24 (m, 1H), 7,27 7,31 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H).
[000519] Exemplo de Preparação 151: (1S,2S)-1-(2-clorofenil)-1- metoxipropan-2-ol
Figure img0164
[000520] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 48 foi conduzido, exceto que terc-butil(((1S, 2S)-1-(2-clorofenil)-1-metoxipropan-2-il)óxi)dimetilsilano (Exemplo de Preparação 150), foi usado em vez de (5S,6S) 5 (2,6-diclorofenil)- 6,8,8,9,9-pentametil-2,4,7-trioxa-8-siladecano (Exemplo de Preparação 47) para obter o composto do título (1,31 g, rendimento de 72 %).
[000521] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,30 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,12 (s, 3H), 4,06 4,11 (m, 1H), 4,89 4,96 (m, 1H), 7,18 7,24 (m, 1H), 7,27 7,31 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H).
[000522] Exemplo de Preparação 152: (E) 2 (prop-1-en-1-il)piridina
Figure img0165
[000523] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 5 foi conduzido, exceto que 2 piridinacarbo- xaldeído foi usado em vez de 2,6 diclorobenzaldeído para obter o composto do título (8,1 g, rendimento de 49%).
[000524] 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) δ 1,88 (dd, J = 6,8, 1,6 Hz, 3H), 6,45 6,52 (m, 1H), 6,67 6,82 (m, 1H), 7,14 7,21 (m, 1H), 7,36 (dd, J = 6,8, 0,8 Hz, 1H), 7,66 7,73 (m, 1H), 8,44 8,51 (m, 1H).
[000525] Exemplo de Preparação 153: (1R,2R)-1-(piridin-2-il)pro- pano-1,2-diol
Figure img0166
[000526] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 21 foi conduzido, exceto que (E) 2 (prop-1-en- 1-il)piridina (Exemplo de Preparação 152) e (DHQD)2 PHAL foram usados em vez de 1-(2 clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1) e (DHQ)2 PHAL para obter o composto do título (1,8 g, rendimento de 37%).
[000527] 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) δ 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,77 3,88 (m, 1H), 4,37 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 4,4 Hz, 1H) 7,21 7,28 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 7,79 (m, 1H), 8,44 8,50 (m, 1H).
[000528] Exemplo de Preparação 154: (E) 3,5-dicloro-4-(prop-1-en-1- il)piridina
Figure img0167
[000529] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 5 foi conduzido, exceto que 3,5-dicloro 4 piri- dinacarboxaldeído foi usado em vez de 2,6 diclorobenzaldeído para obter o composto do título (5,71 g, rendimento de 56 %).
[000530] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,00 (dd, J = 6,8, 1,6 Hz, 3H), 6,39 6,44 (m, 1H), 6,56 6,68 (m, 1H), 8,44 (s, 2H).
[000531] Exemplo de Preparação 155: (1R,2R)-1-(3,5-dicloropiridin 4 il)propano-1,2-diol
Figure img0168
[000532] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 21 foi conduzido, exceto que (E) 3,5-dicloro 4 (prop-1-en-1-il)piridina (Exemplo de Preparação 154) e (DHQD)2 PHAL foram usados em vez de 1-(2 clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1) e (DHQ)2 PHAL para obter o composto do título (5,54 g, rendimento de 82 %).
[000533] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,12 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 4,42 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,48 (s, 2H).
[000534] Exemplo de Preparação 156: (1R,2R) 2 ((terc-butildime- tilsilil)óxi)-1-(3,5-dicloropiridin 4 il)propan-1-ol
Figure img0169
[000535] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 46 foi conduzido, exceto que (1R,2R)-1-(3,5- dicloropiridin 4 il)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 155), foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,6-diclorofenil)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 27) para obter o composto do título (0,16 g, rendimento de 81%).
[000536] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,05 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,91 (s, 9H), 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,13 (s, 1H), 4,34 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,45 (s, 2H).
[000537] Exemplo de Preparação 157: 4 ((1R,2R) 2 ((terc-butildi- metilsilil)óxi)-1-metoxipropil) 3,5-dicloropiridina
Figure img0170
[000538] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 107 foi conduzido, exceto que (1R,2R) 2 ((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(3,5-dicloropiridin 4 il)propan-1-ol (Exemplo de Preparação 156), foi usado em vez de (1S,2S) 2 ((terc-butildimetil- silil)óxi)-1-(2,6-diclorofenil)butan-1-ol (Exemplo de Preparação 106) para obter o composto do título (1,54 g, rendimento de 58 %).
[000539] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,01 (d, J = 4,8 Hz, 6H), 0,81 (s, 9H), 0,85 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,14 (s, 3H), 4,40 4,46 (m, 1H), 4,63 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,36 (s, 2H).
[000540] Exemplo de Preparação 158: 3,5-dicloro 4 ((5R,6R)- 6,8,8,9,9-pentametil-2,4,7-trioxa-8-siladecan 5 il)piridina
Figure img0171
[000541] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 47 foi conduzido, exceto que (1R,2R) 2 ((terc- butildimetilsilil)óxi)-1-(3,5-dicloropiridin 4 il)propan-1-ol (Exemplo de Preparação 156), foi usado em vez de (1S,2S) 2 ((terc-butildimetilsilil) óxi)-1-(2,6-diclorofenil)propan-1-ol (Exemplo de Preparação 46) para obter o composto do título (6,68 g, rendimento de 107 %).
[000542] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,02 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 0,81 (s, 9H), 0,85 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,01 (s, 3H), 4,44 4,52 (m, 2H), 4,63 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,34 (s, 2H).
[000543] Exemplo de Preparação 159: (1R,2R)-1-(3,5-dicloropiridin 4 il)-1-metoxipropan-2-ol
Figure img0172
[000544] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 48 foi conduzido, exceto que 4 ((1R,2R) 2 ((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-metoxipropil) 3,5-dicloropiridina (Exemplo de Preparação 157), foi usado em vez de (5S,6S) 5 (2,6-diclorofenil)- 6,8,8,9,9-pentametil-2,4,7-trioxa-8-siladecano (Exemplo de Preparação 47) para obter o composto do título (0,82 g, rendimento de 79 %).
[000545] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,97 (s, 1H), 3,29 (s, 3H), 4,42 4,49 (m, 1H), 4,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,50 (s, 2H).
[000546] Exemplo de Preparação 160: (1R,2R)-1-(3,5-dicloropiridin 4 il)-1-(metoximetóxi)propan-2-ol
Figure img0173
[000547] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 48 foi conduzido, exceto que 3,5-dicloro 4 ((5R,6R)-6,8,8,9,9-pentametil-2,4,7-trioxa-8-siladecan 5 il)piridina (Exemplo de Preparação 158), foi usado em vez de (5S,6S) 5 (2,6- diclorofenil)-6,8,8,9,9-pentametil-2,4,7-trioxa-8-siladecano (Exemplo de Preparação 47) para obter o composto do título (3,25 g, rendimento de 70 %).
[000548] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,97 (s, 1H), 3,29 (s, 3H), 4,51 4,59 (m, 1H), 4,68 (dd, J = 48,8, 6,8 Hz, 2H), 5,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,47 (s, 2H).
[000549] Exemplo de Preparação 161: (E) 2,4-dicloro 5 (prop-1-en-1- il)tiazol
Figure img0174
[000550] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 1 foi conduzido, exceto que 2,4-diclorotiazol 5 carboxaldeído foi usado em vez de 2 clorobenzaldeído para obter o composto do título (3,4 g, rendimento de 106 %).
[000551] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,05 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 6,09 6,14 (m, 1H), 6,41 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
[000552] Exemplo de Preparação 162: (1R,2S)-1-(2,4-diclorotiazol 5 il)propano-1,2-diol
Figure img0175
[000553] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 21 foi conduzido, exceto que (E) 2,4-dicloro 5 (prop-1-en-1-il)tiazol (Exemplo de Preparação 161) foi usado em vez de 1-(2 clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1) para obter o composto do título (2,0 g, rendimento de 53 %).
[000554] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,11 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,66 3,70 (m, 1H), 4,63 4,65 (m, 1H), 5,03 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
[000555] Exemplo de Preparação 163: carbamato de (1R,2S)-1-(2,4- diclorotiazol-5-il)-1-hidroxipropan-2-ila
Figure img0176
[000556] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 64 foi conduzido, exceto que (1R,2S)-1-(2,4- diclorotiazol 5 il)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 162), foi usado em vez de 1-(2,4-diclorofenil)-(S,S)--1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 23) para obter o composto do título (0,68 g, rendimento de 70%).
[000557] 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) δ 1,23 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 4,49 4,83 (m, 1H), 4,91 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,46 (br s, 3H).
[000558] Exemplo de Preparação 164: carbamato de (1R,2S)-1-(2,4- diclorotiazol 5 il)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila
Figure img0177
[000559] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 47 foi conduzido, exceto que carbamato de (1R,2S)-1-(2,4-diclorotiazol 5 il)-1-hidroxipropan-2-ila (Exemplo de Preparação 163), foi usado em vez de (1S,2S) 2 ((terc-butildimetil- silil)óxi)-1-(2,6-diclorofenil)propan-1-ol (Exemplo de Preparação 46) para obter o composto do título (2,3 g, rendimento de 66 %).
[000560] 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) δ 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 4,55 4,68 (m, 2H), 4,80 4,87 (m, 1H), 4,95 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,68 (br s, 2H).
[000561] Exemplo de Preparação 165: (1R,2S)-1-(2,4-diclorotiazol 5 il)-1-(metoximetóxi)propan-2-ol
Figure img0178
[000562] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 66 foi conduzido, exceto que carbamato de (1R,2S)-1-(2,4-diclorotiazol 5 il)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo de Preparação 164), foi usado em vez de carbamato de (1S,2S)-1- (2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo de Preparação 65) para obter o composto do título (0,38 g, rendimento de 38 %).
[000563] 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) δ 1,16 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,74 3,78 (m, 1H), 4,56 (dd, J = 23,2, 6,8 Hz, 2H), 4,72 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
[000564] Exemplo de Preparação 166: (E)-4-metil-5-(prop-1-en-1- il)tiazol
Figure img0179
[000565] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 5 foi conduzido, exceto que 4 metiltiazol 5 carbaldeído foi usado em vez de 2,6 diclorobenzaldeído para obter o composto do título (5,4 g, rendimento de 99 %).
[000566] 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 1,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,35 (s, 3H), 5,93 5,98 (m, 1H), 6,60 6,64 (m, 1H), 8,78 (s, 1H).
[000567] Exemplo de Preparação 167: (1R,2S)-1-(4 metiltiazol 5 il)propano-1,2-diol
Figure img0180
[000568] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 21 foi conduzido, exceto que (E) 4 metil 5 (prop-1-en-1-il)tiazol (Exemplo de Preparação 166) foi usado em vez de 1-(2 clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1) para obter o composto do título (4,4 g, rendimento de 65 %).
[000569] 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 0,92 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,62 3,66 (m, 1H), 4,03 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,64 (s, 1H), 8,86 (s, 1H).
[000570] Exemplo de Preparação 168: (1S,2R)-1-(2,4-diclorotiazol 5 il)propano-1,2-diol
Figure img0181
[000571] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 21 foi conduzido, exceto que (E) 2,4-dicloro 5 (prop-1-en-1-il)tiazol (Exemplo de Preparação 161) e (DHQD)2 PHAL foram usados em vez de 1-(2 clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1) e (DHQ)2 PHAL para obter o composto do título (8,0 g, rendimento de 68 %).
[000572] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,11 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,66 3,70 (m, 1H), 4,63 4,65 (m, 1H), 5,03 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
[000573] Exemplo de Preparação 169: (E) 2 (prop-1-en-1-il)tiofeno
Figure img0182
[000574] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 5 foi conduzido, exceto que 2 tiofenecarbalde- ído foi usado em vez de 2,6 diclorobenzaldeído para obter o composto do título (8,1 g, rendimento de 49 %).
[000575] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,85 (dd, J = 6,6, 1,8 Hz, 3H), 6,02 6,14 (m, 1H), 6,47 6,57 (m, 1H), 6,84 (d, J = 3,6, 1H), 6,90 6,96 (m, 1H), 7,07 (d, J = 5,2, 1H).
[000576] Exemplo de Preparação 170: (1S,2R)-1-(tiofen-2-il)propano- 1,2-diol
Figure img0183
[000577] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 21 foi conduzido, exceto que (E) 2 (prop-1-en- 1-il)tiofeno (Exemplo de Preparação 169) e (DHQD)2 PHAL foram usados em vez de 1-(2 clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1) e (DHQ)2 PHAL para obter o composto do título (1,8 g, rendimento de 17 %).
[000578] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,51 (s, 1H), 2,75 (s,1H), 3,90 4,00 (m, 1H), 4,66 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,97 7,01 (m, 1H), 7,02 7,06 (m, 2H), 7,27 7,31 (m, 1H).
[000579] Exemplo de Preparação 171: (1S,2R) 2 ((terc-butildime- tilsilil)óxi)-1-(tiofen-2-il)propan-1-ol
Figure img0184
[000580] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 46 foi conduzido, exceto que (1S,2R)-1- (tiofen-2-il)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 170), foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,6-diclorofenil)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 27) para obter o composto do título (1,9 g, rendimento de 78 %).
[000581] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,03 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,9 (s, 9H), 3,16 (d, J = 4,0 Hz, 6H), 3,86 3,95 (m, 1H), 4,61 4,67 (m, 1H), 6,93 7,01 (m, 2H), 7,25 7,28 (m, 1H).
[000582] Exemplo de Preparação 172: terc-butil(((1S,2R)-1-metóxi-1- (tiofen-2-il)propan-2-il)óxi)dimetilsilano
Figure img0185
[000583] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 47 foi conduzido, exceto que (1S,2R) 2 ((terc- butildimetilsilil)óxi)-1-(tiofen-2-il)propan-1-ol (Exemplo de Preparação 171), foi usado em vez de (1S,2S) 2 ((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(2,6- diclorofenil)propan-1-ol (Exemplo de Preparação 46) para obter o composto do título (1,2 g, rendimento de 52 %).
[000584] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,08 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 0,90 (s, 9H), 0,97 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,92 4,00 (m, 1H), 4,21 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,94 7,01 (m, 2H), 7,27 (d, J =1,2 Hz, 1H).
[000585] Exemplo de Preparação 173: (1S,2R)-1-metóxi-1-(tiofen-2- il)propan-2-ol
Figure img0186
[000586] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo de Preparação 48 foi conduzido, exceto que terc-butil(((1S, 2R)-1-metóxi-1-(tiofen-2-il)propan-2-il)óxi)dimetilsilano (Exemplo de Preparação 172), foi usado em vez de (5S,6S) 5 (2,6-diclorofenil)- 6,8,8,9,9-pentametil-2,4,7-trioxa-8-siladecano (Exemplo de Preparação 47) para obter o composto do título (0,5 g, rendimento de 66%).
[000587] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,84 3,94 (m, 1H), 4,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98 7,05 (m, 2H), 7,30 7,35 (m, 1H). Tabela 1
Figure img0187
Figure img0188
Figure img0189
Figure img0190
Figure img0191
Figure img0192
[000588] Exemplo 1: sulfamato de (1S, 2S)-1-(2-clorofenil)-1-hidroxi- propan-2-ila
Figure img0193
[000589] A uma solução agitada de (1S,2S)-1-(2-clorofenil)propano- 1,2-diol (Exemplo de Preparação 21, 5,0 g, 22,79 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado Et3N (4,5 mL, 32,15 mmol) a 0 °C, então, deixada agitar durante 30 min. À mistura foi adicionado gota a gota clorossulfo- nilcarbamato de terc-butil (Exemplo de Preparação 63, 5,78 g, 26,79 mmol) em THF (25 mL) durante um período de 30 min a 0°C. Quando a reação estava concluída, a mistura resultante foi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
[000590] A uma solução agitada do produto bruto acima em EtOAc (50 mL) foi lentamente adicionado HCl concentrado (5 mL) em temperatura ambiente e, então, aquecida para refluxo. Quando a reação estava concluída, a mistura resultante foi diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 sat. e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cro- matografia em coluna de sílica-gel para produzir o composto do título (3,76 g, rendimento de 53 %).
[000591] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,37 (d, J = 6,4, 3H), 2,93 (d, J = 4,4, 1H), 4,89 (br s, 2H), 4,90 4,96 (m, 1H), 5,22 5,25 (m, 1H), 7,29 7,42 (m, 3H), 7,56 (dd, J = 7,6, 1,6, 1H).
[000592] Exemplo 2: sulfamato de (1R, 2R)-1-(2-clorofenil)-1-hidroxi- propan-2-ila
Figure img0194
[000593] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que (1R,2R)-1-(2-clorofenil)propano- 1,2-diol (Exemplo de Preparação 22) foi usado em vez de (1S,2S)-1- (2-clorofenil)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 21) para obter o composto do título (2,05 g, rendimento de 46 %).
[000594] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,37 (d, J = 6,4, 3H), 2,93 (d, J = 4,4, 1H), 4,89 (br s, 2H), 4,90 4,96 (m, 1H), 5,22 5,25 (m, 1H), 7,29 7,42 (m, 3H), 7,56 (dd, J = 7,6, 1,6, 1H).
[000595] Exemplo 3: sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1- hidroxipropan-2-ila
Figure img0195
[000596] A uma solução agitada de sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,4- diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo 51, 2,0 g, 5,88 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado gota a gota HCl concentrado (0,53 mL, 17,64 mmol) em temperatura ambiente. Quando a reação estava concluída, o solvente removido da mistura resultante, diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 sat. e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel para produzir o composto do título (1,19 g, rendimento de 68 %).
[000597] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,30 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 4,60 4,66 (m, 1H), 4,96 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,28 (br s, 2H), 7,44 7,47 (m, 1H), 7,55 7,57 (m, 2H).
[000598] Exemplo 4: sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,4-diclorofenil)-1- hidroxipropan-2-ila
Figure img0196
[000599] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 3 foi conduzido, exceto que sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,4- diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo 52) foi usado em vez de sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi) pro- pan-2-ila (Exemplo 51) para obter o composto do título (0,12 g, rendimento de 76%).
[000600] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,30 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 4,60 4,66 (m, 1H), 4,96 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,28 (br s, 2H), 7,44 7,47 (m, 1H), 7,55 7,57 (m, 2H).
[000601] Exemplo 5: sulfamato de (1S, 2S)-1-(3,4-diclorofenil)-1- hidroxipropan-2-ila
Figure img0197
[000602] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 3 foi conduzido, exceto que sulfamato de (1S, 2S)-1-(3,4- diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo 55) foi usado em vez de sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi) pro- pan-2-ila (Exemplo 51) para obter o composto do título (0,5 g, rendimento de 52%).
[000603] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,11 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 4,60 4,66 (m, 1H), 4,78 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,93 (br s, 1H), 7,34 7,37 (m, 1H), 7,46 (br s, 2H), 7,58 7,63 (m, 2H).
[000604] Exemplo 6: sulfamato de (1R, 2R)-1-(3,4-diclorofenil)-1- hidroxipropan-2-ila
Figure img0198
[000605] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 3 foi conduzido, exceto que sulfamato de (1R, 2R)-1-(3,4- diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo 56) foi usado em vez de sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi) pro- pan-2-ila (Exemplo 51) para obter o composto do título (0,61 g, rendi- mento de 40%).
[000606] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,11 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 4,60 4,66 (m, 1H), 4,78 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,93 (br s, 1H), 7,34 7,37 (m, 1H), 7,46 (br s, 2H), 7,58 7,63 (m, 2H).
[000607] Exemplo 7: sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,-6-diclorofenil)-1- hidroxipropan-2-ila
Figure img0199
[000608] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que (1S,2S)-1-(2,6-diclorofenil) pro- pano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 27) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2-clorofenil)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 21) para obter o composto do título (3,82 g, rendimento de 56%).
[000609] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,26 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 3,62 (s, 1H), 5,26 (br s, 2H), 5,52 5,58 (m, 2H), 7,26 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
[000610] Exemplo 8: sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,-6-diclorofenil)-1- hidroxipropan-2-ila
Figure img0200
[000611] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que (1R,2R)-1-(2,6-diclorofenil)pro- pano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 28) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2-clorofenil)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 21) para obter o composto do título (25,7 g, rendimento de 47 %).
[000612] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,26 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 3,76 (s, 1H), 5,28 (br s, 2H), 5,52 5,58 (m, 2H), 7,26 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
[000613] Exemplo 9: sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,3-diclorofenil)-1- hidroxipropan-2-ila
Figure img0201
[000614] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 3 foi conduzido, exceto que sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,3- diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo 53) foi usado em vez de sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi) pro- pan-2-ila (Exemplo 51) para obter o composto do título (0,47 g, rendimento de 62%).
[000615] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,40 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,83 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,86 4,95 (m, 1H), 5,31 (dd, J = 6,4, 4,8 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44 7,54 (m, 2H).
[000616] Exemplo 10: sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,3-diclorofenil)-1- hidroxipropan-2-ila
Figure img0202
[000617] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 3 foi conduzido, exceto que sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,3- diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo 54) foi usado em vez de sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi) pro- pan-2-ila (Exemplo 51) para obter o composto do título (0,47 g, rendimento de 62 %).
[000618] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,40 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,83 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,86 4,95 (m, 1H), 5,31 (dd, J = 6,4, 4,8 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44 7,54 (m, 2H).
[000619] Exemplo 11: sulfamato de (1S, 2S)-1-(2-clorofenil)-1- hidroxibutan-2-ila
Figure img0203
[000620] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2 clorofenil)-(S,S)--1,2-butano- diol (Exemplo de Preparação 31) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2- clorofenil)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 21) para obter o composto do título (1,51 g, rendimento de 40 %).
[000621] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,54 1,60 (m, 1H), 1,69 1,77 (m, 1H), 2,72 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,77 4,82 (m, 3H), 5,29 5,32 (m, 1H), 7,27 7,41(m, 3H), 7,54 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H).
[000622] Exemplo 12: sulfamato de (1R, 2R)-1-(2-clorofenil)-1-hidro- xibutan-2-ila
Figure img0204
[000623] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2 clorofenil)-(R,R)--butanodiol (Exemplo de Preparação 32) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2- clorofenil)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 21) para obter o composto do título (1,70 g, rendimento de 40 %).
[000624] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,54 1,60 (m, 1H), 1,69 1,77 (m, 1H), 2,72 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,77 4,82 (m, 3H), 5,29 5,32 (m, 1H), 7,27 7,41(m, 3H), 7,54 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H).
[000625] Exemplo 13: sulfamato de (1S, 2S)-1-(2-clorofenil)-1-hidró- xi-3-metilbutan-2-ila
Figure img0205
[000626] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2 clorofenil)-3-metil-(S,S)--1,2- butanodiol (Exemplo de Preparação 33) foi usado em vez de (1S,2S)- 1-(2-clorofenil)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 21) para obter o composto do título (1,99 g, rendimento de 39 %).
[000627] 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) δ 0,87 0,98 (m, 6H), 1,91 1,98 (m, 1H), 4,42 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,22 7,27 (m, 1H), 7,31 7,41 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H).
[000628] Exemplo 14: sulfamato de (1R, 2R)-1-(2-clorofenil)-1-hidró- xi-3-metilbutan-2-ila
Figure img0206
[000629] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2 clorofenil)-3-metil-(R,R)-- butanodiol (Exemplo de Preparação 34) foi usado em vez de (1S,2S)- 1-(2-clorofenil)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 21) para obter o composto do título (2,81 g, rendimento de 40 %).
[000630] 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) δ 0,87 0,98 (m, 6H), 1,91 1,98 (m, 1H), 4,42 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,22 7,27 (m, 1H), 7,31 7,41 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H).
[000631] Exemplo 15: sulfamato de (1S, 2S)-1-(2-clorofenil)-1-hidro- xipentan-2-ila
Figure img0207
[000632] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que (1S,2S)-1-(2-clorofenil)pentano- 1,2-diol (Exemplo de Preparação 35) foi usado em vez de (1S,2S)-1- (2-clorofenil)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 21) para obter o composto do título (0,6 g, rendimento de 31 %).
[000633] 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) δ 0,89 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,35 1,46 (m, 2H), 1,46 1,58 (m, 1H), 1,71 1,82 (m, 1H), 4,50 4,57 (m, 1H), 5,13 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,80 7,55 (m, 5H), 7,58 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
[000634] Exemplo 16: sulfamato de (1R, 2R)-1-(2-clorofenil)-1-hidro- xipentan-2-ila
Figure img0208
[000635] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que (1R,2R)-1-(2-clorofenil)pentano- 1,2-diol (Exemplo de Preparação 36) foi usado em vez de (1S,2S)-1- (2-clorofenil)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 21) para obter o composto do título (0,7 g, rendimento de 35%).
[000636] 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) δ 0,89 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,35 1,46 (m, 2H), 1,46 1,58 (m, 1H), 1,71 1,82 (m, 1H), 4,50 4,57 (m, 1H), 5,13 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,80 7,55 (m, 5H), 7,58 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
[000637] Exemplo 17: sulfamato de (1S, 2S)-1-(2-fluorofenil)-1-hi- droxipropan-2-ila
Figure img0209
[000638] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 3 foi conduzido, exceto que sulfamato de (1S, 2S)-1-(2- fluorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo 72) foi usado em vez de sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi) pro- pan-2-ila (Exemplo 51) para obter o composto do título (2,16 g, rendimento de 59 %).
[000639] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,22 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 4,78 4,85 (m, 1H), 4,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,60 (br s, 2H), 7,02 7,07 (m, 1H), 7,14 7,18 (m, 1H), 7,28 7,36 (m, 1H), 7,42 7,49 (m, 1H).
[000640] Exemplo 18: sulfamato de (1R, 2R)-1-(2-fluorofenil)-1- hidroxipropan-2-ila
Figure img0210
[000641] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 3 foi conduzido, exceto que sulfamato de (1R, 2R)-1-(2- fluorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo 73) foi usado em vez de sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi) pro- pan-2-ila (Exemplo 51) para obter o composto do título (1,86 g, rendimento de 57 %).
[000642] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,22 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 4,78 4,85 (m, 1H), 4,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,60 (br s, 2H), 7,02 7,07 (m, 1H), 7,14 7,18 (m, 1H), 7,28 7,36 (m, 1H), 7,42 7,49 (m, 1H).
[000643] Exemplo 19: sulfamato de (1S, 2S)-1-(2-iodofenil)-1- hidroxipropan-2-ila
Figure img0211
[000644] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 3 foi conduzido, exceto que sulfamato de (1S, 2S)-1-(2- iodofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo 74) foi usado em vez de sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2- ila (Exemplo 51) para obter o composto do título (0,55 g, rendimento de 82%).
[000645] 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) δ 1,26 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 4,59 4,63 (m, 1H), 4,76 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,80 (br s, 1H), 7,01 7,05 (m, 1H), 7,25 (br s, 2H), 7,38 7,47 (m, 2H), 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H).
[000646] Exemplo 20: sulfamato de (1R, 2R)-1-(2-iodofenil)-1- hidroxipropan-2-ila
Figure img0212
[000647] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 3 foi conduzido, exceto que sulfamato de (1R, 2R)-1-(2- iodofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo 75) foi usado em vez de sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2- ila (Exemplo 51) para obter o composto do título (2,98 g, rendimento de 82 %).
[000648] 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) δ 1,26 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 4,59 4,63 (m, 1H), 4,76 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,80 (br s, 1H), 7,01 7,05 (m, 1H), 7,25 (br s, 2H), 7,38 7,47 (m, 2H), 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H).
[000649] Exemplo 21: sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-difluorofenil)-1- hidroxipropan-2-ila
Figure img0213
[000650] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 3 foi conduzido, exceto que sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6- diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo 62) foi usado em vez de sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi) pro- pan-2-ila (Exemplo 51) para obter o composto do título (1,0 g, rendimento de 75 %).
[000651] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,30 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 5,08 5,20 (m, 2H), 6,97 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 7,39 (m, 1H).
[000652] Exemplo 22: sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,5-diclorofenil)-1- hidroxipropan-2-ila
Figure img0214
[000653] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 3 foi conduzido, exceto que sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,5- diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo 59) foi usado em vez de sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi) pro- pan-2-ila (Exemplo 51) para obter o composto do título (1,0 g, rendimento de 87%).
[000654] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,40 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,81 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,85 4,94 (m, 1H), 5,20 5,27 (m, 1H), 7,26 7,31 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
[000655] Exemplo 23: sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,5-diclorofenil)-1- hidroxipropan-2-ila
Figure img0215
[000656] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 3 foi conduzido, exceto que sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,5- diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo 60) foi usado em vez de sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi) pro- pan-2-ila (Exemplo 51) para obter o composto do título (0,9 g, rendimento de 85%).
[000657] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,40 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,81 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,85 4,94 (m, 1H), 5,20 5,27 (m, 1H), 7,26 7,31 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
[000658] Exemplo 24: sulfamato de (1S, 2S)-1-(2-cloro-6-fluorofenil)- 1-hidroxipropan-2-ila
Figure img0216
[000659] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 3 foi conduzido, exceto que sulfamato de (1S, 2S)-1-(2-cloro- 6-fluorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo 61) foi usado em vez de sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi) pro- pan-2-ila (Exemplo 51) para obter o composto do título (0,7 g, rendimento de 77%).
[000660] 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) δ 1,11 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 4,91 5,15 (m, 2H), 5,88 (d, J = 4,4, 1H), 7,18 7,27 (m, 1H), 7,33 (d, J = 7,6, 1H) 7,36 7,49 (m, 3H).
[000661] Exemplo 25: sulfamato de (1S, 2S)-1-hidróxi-1-(3 hidroxife- nil)propan-2-ila
Figure img0217
[000662] A uma solução agitada de (1S,2S)-1-(3 (benzilóxi)fenil) pro- pano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 45, 8,0 g, 30,96 mmol) em THF (80 mL) foi adicionado Et3N (3,76 mL, 37,15 mmol) a 0°C, então, deixada agitar durante 30 min. À mistura foi adicionado gota a gota clo- rossulfonil carbamato de terc-butila (Exemplo de Preparação 63, 7,34 g, 34,06 mmol) em THF (40 mL) durante um período de 30 min a 0°C. Quando a reação estava concluída, a mistura resultante foi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para proporcionar 13,55 g como um produto bruto.
[000663] A uma solução agitada do produto bruto acima em EtOAc (140 mL) foi lentamente adicionado HCl concentrado (14 mL) em temperatura ambiente e, então, aquecida para refluxo. Quando a reação estava concluída, a mistura resultante foi diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 sat. e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
[000664] A uma solução agitada do produto bruto acima em EtOAc (10 mL) foi adicionado Pd(OH)2 (20% em peso, 0,26 g), então, agitada durante-3-h sob um balão de H2 gasoso (1 atm). A mistura resultante foi filtrada através de Celite, enxaguada com EtOAc e, então, concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel para produzir o composto do título (2,67 g, rendimento de 81 %).
[000665] 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) δ 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 4,53 4,65 (m, 2H), 5,57 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,50 6,68 (m, 1H), 6,73 6,79 (m, 2H), 7,12 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 2H), 9,33 (s, 1H).
[000666] Exemplo 26: sulfamato de (1S, 2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1- hidroxipropan-2-ila
Figure img0218
[000667] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que (1S,2R)-1-(2,6-diclorofenil) pro- pano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 50) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2-clorofenil)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 21) para obter o composto do título (0,41 g, rendimento de 33 %).
[000668] 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) δ 1,49 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 5,05 5,12 (m, 1H), 5,15 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,01 (br s, 1H), 7,26 7,29 (m, 1H), 7,37 7,39 (m, 2H).
[000669] Exemplo 27: sulfamato de (1R, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1- hidroxipropan-2-ila
Figure img0219
[000670] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que (1R,2S)-1-(2,6-diclorofenil) pro- pano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 55) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2-clorofenil)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 21) para obter o composto do título (0,55 g, rendimento de 35 %).
[000671] 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) δ 1,49 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 5,05 5,12 (m, 1H), 5,15 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,00 (br s, 1H), 7,25 7,29 (m, 1H), 7,37 7,39 (m, 2H).
[000672] Exemplo 28: sulfamato de (1S, 2S)-1-(2-iodofenil)-1- hidroxibutan-2-ila
Figure img0220
[000673] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2-iodofenil)-(S,S)--1,2-butano- diol (Exemplo de Preparação 56) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2- clorofenil)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 21) para obter o composto do título (1,55 g, rendimento de 45%).
[000674] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,44 1,55 (m, 2H), 4,73 4,78 (m, 2H), 5,03 (s, 2H), 7,36 7,45 (m, 4H).
[000675] Exemplo 29: sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1- hidroxibutan-2-ila
Figure img0221
[000676] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2 clorofenil)-(S,S)--1,2-buta- nodiol (Exemplo de Preparação 31) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2- clorofenil)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 21) para obter o composto do título (0,9 g, rendimento de 44%).
[000677] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,24 1,33 (m, 1H), 1,54 1,64 (m, 1H), 3,57 3,59 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,36 5,40 (m, 1H), 5,57 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,19 7,26 (m, 1H), 7,35 7,37 (m, 2H).
[000678] Exemplo 30: sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1- hidroxibutan-2-ila
Figure img0222
[000679] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2 clorofenil)-(R,R)--butanodiol (Exemplo de Preparação 32) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2- clorofenil)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 21) para obter o composto do título (1,7 g, rendimento de 43%).
[000680] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) J = 7,4 Hz, 3H), 1,24 1,33 (m, 1H), 1,54 1,64 (m, 1H), 3,57 3,59 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,36 5,40 (m, 1H), 5,57 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,19 7,26 (m, 1H), 7,35 7,37 (m, 2H).
[000681] Exemplo 31: sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1- hidróxi-3-metilbutan-2-ila
Figure img0223
[000682] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 3 foi conduzido, exceto que sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6- diclorofenil)-1-(metoximetóxi)-3-metilbutan--2-ila (Exemplo 65) foi usado em vez de sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoxime- tóxi)propan-2-ila (Exemplo 51) para obter o composto do título (1,20 g, rendimento de 70%).
[000683] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,97 (dd, J = 16,0, 7,2 Hz, 6H), 1,48 (qd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 2,55 (br s, 1H), 4,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,00 (br s, 2H), 6,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (td, J = 7,6,1,2 Hz, 2H).
[000684] Exemplo 32: sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1- hidróxi-3-metilbutan-2-ila
Figure img0224
[000685] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 3 foi conduzido, exceto que sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,6- diclorofenil)-1-(metoximetóxi)-3-metilbutan--2-ila (Exemplo 66) foi usado em vez de sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoxime- tóxi)propan-2-ila (Exemplo 51) para obter o composto do título (1,04 g, rendimento de 79%).
[000686] 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) δ 0,85 (dd, J = 12,4, 6,8 Hz, 6H), 1,23 1,32 (m, 1H), 4,27 (dd, J = 8,0, 2,8 Hz, 1H), 5,13 (br s, 1H), 5,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 7,37 (m, 2H), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 7,49 (m, 2H).
[000687] Exemplo 33: sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1- hidroxihexan-2-ila
Figure img0225
[000688] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 3 foi conduzido, exceto que sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6- diclorofenil)-1-(metoximetóxi)hexan-2-ila (Exemplo 67) foi usado em vez de sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi) pro- pan-2-ila (Exemplo 51) para obter o composto do título (0,93 g, rendimento de 81%).
[000689] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,81 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,14 1,47 (m, 5H), 1,57 1,63 (m, 1H), 3,55 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,40 5,47 (m, 1H), 5,56 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,22 7,24 (m, 1H), 7,35 7,37 (m, 2H).
[000690] Exemplo 34: sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1- hidroxihexan-2-ila
Figure img0226
[000691] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 3 foi conduzido, exceto que sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,6- diclorofenil)-1-(metoximetóxi)hexan-2-ila (Exemplo 68) foi usado em vez de sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi) pro- pan-2-ila (Exemplo 51) para obter o composto do título (0,91 g, rendimento de 79%).
[000692] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,81 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,14 1,47 (m, 5H), 1,57 1,63 (m, 1H), 3,55 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,40 5,47 (m, 1H), 5,56 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,22 7,24 (m, 1H), 7,35 7,37 (m, 2H).
[000693] Exemplo 35: Metilsulfamato de (1S, 2S)-1-(2-clorofenil)-1- hidroxipropan-2-ila
Figure img0227
[000694] Metilsulfamato de (clorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo 76) foi usado em vez de sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,4-diclo- rofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo 51) para obter o composto do título (2,0 g, rendimento de 63%).
[000695] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,40 (d, J = 6,4, 3H), 2,71 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 2,73 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,82 4,90 (m, 1H), 5,23 (dd, J = 6,6, 4,6 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,36 (dt, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 6,6, 2,6 Hz, 1H).
[000696] Exemplo 36: Metilsulfamato de (1R, 2R)-1-(2-clorofenil)-1- hidroxipropan-2-ila
Figure img0228
[000697] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 3 foi conduzido, exceto que metilsulfamato de (1R, 2R)-1-(2- clorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo 77) foi usado em vez de sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2- ila (Exemplo 51) para obter o composto do título (0,4 g, rendimento de 58%).
[000698] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) J = 6,4 Hz, 3H), 2,71 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 2,74 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,82 4,90 (m, 1H), 5,23 (dd, J = 6,4, 4,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,33 7,39 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 7,2, 0,8 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H).
[000699] Exemplo 37: Isopropilsulfamato de (1S, 2S)-1-(2-clorofenil) - 1-hidroxipropan-2-ila
Figure img0229
[000700] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 3 foi conduzido, exceto que isopropilsulfamato de (1S,2S)-1- (2-clorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo 81) foi usado em vez de sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi) pro- pan-2-ila (Exemplo 51) para obter o composto do título (1,93 g, rendimento de 79%).
[000701] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,24 (dd, J = 5,6, 4,2 Hz, 6H), 1,36 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 2,88 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,60 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,85 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 5,23 (dd, J = 6,8, 4,4 Hz, 1H), 7,27 7,37 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H).
[000702] Exemplo 38: Isopropilsulfamato de (1R, 2R)-1-(2-clorofenil) -1-hidroxipropan-2-ila
Figure img0230
[000703] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 3 foi conduzido, exceto que isopropilsulfamato de (1R,2R)-1- (2-clorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo 82) foi usado em vez de sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi) pro- pan-2-ila (Exemplo 51) para obter o composto do título (0,14 g, rendimento de 80%).
[000704] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,24 (dd, J = 6,0, 5,6 Hz, 6H), 1,36 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 2,90 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,60 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,85 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 5,23 (dd, J = 6,8, 4,4 Hz, 1H), 7,27 7,37 (m, 2H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H).
[000705] Exemplo 39: Isopropilsulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-dicloro- fenil)-1-hidroxipropan-2-ila
Figure img0231
[000706] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 3 foi conduzido, exceto que isopropilsulfamato de (1S,2S)-1- (2,6-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo 80) foi usado em vez de sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi) propan-2-ila (Exemplo 51) para obter o composto do título (2,68g, ren-dimento de 66%).
[000707] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,29 (t, J = 6,2 Hz, 6H), 3,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,72 3,80 (m, 1H), 4,56 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,41 5,52 (m, 2H), 7,20 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
[000708] Exemplo 40: Ciclopropilsulfamato de (1S, 2S)-1-(2-cloro- fenil)-1-hidroxipropan-2-ila
Figure img0232
[000709] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 3 foi conduzido, exceto que ciclopropilsulfamato de (1S, 2S)- 1-(2-clorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo 78) foi usado em vez de sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi) propan-2-ila (Exemplo 51) para obter o composto do título (1,2 g, ren-dimento de 76%).
[000710] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,65 0,82 (m, 4H), 1,39 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,50 2,52 (m, 1H), 2,80 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,87 4,92 (m, 1H), 4,94 (s, 1H), 5,24 5,27 (m, 1H), 7,27 7,37 (m, 2H), 7,40 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H).
[000711] Exemplo 41: Ciclopropilsulfamato de (1R, 2R)-1-(2-cloro- fenil)-1-hidroxipropan-2-ila
Figure img0233
[000712] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 3 foi conduzido, exceto que ciclopropilsulfamato de (1R, 2R)- 1-(2-clorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo 79) foi usado em vez de sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi) propan-2-ila (Exemplo 51) para obter o composto do título (0,38 g, rendimento de 72%).
[000713] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,70 - 0,81 (m, 4H), 1,38 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,49 2,54 (m, 1H), 2,83 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,90 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 5,25 (dd, J = 6,8, 4,4 Hz, 1H), 7,25 7,36 (m, 2H), 7,40 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H).
[000714] Exemplo 42: sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1- metoxipropan-2-ila
Figure img0234
[000715] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 51 foi conduzido, exceto que (1S,2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1- metoxipropan-2-ol (Exemplo de Preparação 143) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 66) para obter o composto do título (0,71 g, rendimento de 53%).
[000716] 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) δ 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 3,15 (s, 3H), 4,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,24 5,28 (m, 1H), 7,39 7,43 (m, 1H), 7,50 7,54 (m, 2H).
[000717] Exemplo 43: sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1- metoxipropan-2-ila
Figure img0235
[000718] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 51 foi conduzido, exceto que (1R,2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1- metoxipropan-2-ol (Exemplo de Preparação 145) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 66) para obter o composto do título (0,6 g, rendimento de 50%).
[000719] 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) δ 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 3,15 (s, 3H), 4,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,24 5,28 (m, 1H), 7,39 7,43 (m, 1H), 7,50 7,54 (m, 2H).
[000720] Exemplo 44: sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1- metoxibutan-2-ila
Figure img0236
[000721] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 51 foi conduzido, exceto que (1S,2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1- metoxibutan-2-ol (Exemplo de Preparação 109) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 66) para obter o composto do título (0,78 g, rendimento de 46%).
[000722] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,31 1,39 (m, 1H), 1,51 1,59 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 5,072 (br s, 2H), 5,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,40 5,45 (m, 1H), 7,24 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 7,38 (m, 2H).
[000723] Exemplo 45: sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1- metoxibutan-2-ila
Figure img0237
[000724] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 51 foi conduzido, exceto que (1R,2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1- metoxibutan-2-ol (Exemplo de Preparação 114) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 66) para obter o composto do título (1,0 g, rendimento de 65%).
[000725] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,31 1,39 (m, 1H), 1,51 1,59 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 5,072 (br s, 2H), 5,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,40 5,45 (m, 1H), 7,24 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 7,38 (m, 2H).
[000726] Exemplo 46: sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1- metóxi-3-metilbutan-2-ila
Figure img0238
[000727] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 51 foi conduzido, exceto que (1S,2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1- metóxi-3-metilbutan-2-ol (Exemplo de Preparação 119) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 66) para obter o composto do título (0,53 g, rendimento de 76%).
[000728] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,92 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,49 1,54 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 5,06 (br s, 2H), 5,29 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,59 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 7,40 (m, 2H).
[000729] Exemplo 47: sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1- metóxi-3-metilbutan-2-ila
Figure img0239
[000730] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 51 foi conduzido, exceto que (1R,2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1- metóxi-3-metilbutan-2-ol (Exemplo de Preparação 124) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 66) para obter o composto do título (0,51 g, rendimento de 51%).
[000731] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,92 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,50 1,54 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 5,07 (br s, 2H), 5,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,59 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 7,40 (m, 2H).
[000732] Exemplo 48: sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1- metóxi hexan-2-ila
Figure img0240
[000733] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 51 foi conduzido, exceto que (1S,2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1- metóxi hexan-2-ol (Exemplo de Preparação 129) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 66) para obter o composto do título (0,6 g, rendimento de 50%).
[000734] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,80 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,20 1,53 (m, 6H), 3,24 (s, 3H), 5,06 (br s, 2H), 5,26 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,47 5,52 (m, 1H), 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 7,39 (m, 2H).
[000735] Exemplo 49: sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1- metóxi-hexan-2-ila
Figure img0241
[000736] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 51 foi conduzido, exceto que (1R,2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1- metóxi hexan-2-ol (Exemplo de Preparação 134) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 66) para obter o composto do título (0,5 g, rendimento de 63 %).
[000737] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,80 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,20 1,53 (m, 6H), 3,24 (s, 3H), 5,06 (br s, 2H), 5,26 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,47 5,52 (m, 1H), 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 7,39 (m, 2H).
[000738] Exemplo 50: isopropilsulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-dicloro- fenil)-1-metoxipropan-2-ila
Figure img0242
[000739] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 76 foi conduzido, exceto que (1S,2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1- metoxipropan-2-ol (Exemplo de Preparação 143) e isopropilamina foram usados em vez de (1S,2S)-1-(2-clorofenil)-1-(metoximetóxi) pro- pan-2-ol (Exemplo de Preparação 138) e metilamina para obter o composto do título (1,4 g, rendimento de 38%).
[000740] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,30 (dd, J = 6,4, 2,0 Hz, 6H), 3,23 (s, 3H), 3,72 3,80 (m, 1H), 4,45 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,42 5,49 (m, 1H), 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 7,37 (m, 2H).
[000741] Exemplo 51: sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ila
Figure img0243
[000742] Um frasco de fundo redondo de 50 mL, equipado com um agitador magnético, foi enchido com acetonitrila (30 mL, 109,0 mmol) e esfriado para 0°C. Isocianato de clorossulfonila (2,4 mL, 27,45 mmol) e ácido fórmico (1,0 mL, 27,45 mmol) foram adicionados gota a gota e agitados em temperatura ambiente durante 15 h. (1S,2S)-1-(2,4- diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 66, 2,9 g, 10,9 mmol) em N,N dimetilacetamida (9,5 mL, 109,0 mmol) foi lentamente adicionado a 0°C e agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi dissipada com água, extraída com EtOAc e lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel para produzir o composto do título (2,73 g, rendimento de 73%).
[000743] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,43 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,40 (s, 3H), 4,52 4,66 (m, 4H), 4,88 4,91 (m, 1H), 5,17 (d, J =5,6 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,44 7,48 (m, 2H).
[000744] Exemplo 52: sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,4-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ila
Figure img0244
[000745] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 51 foi conduzido, exceto que (1R,2R)-1-(2,4-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 69) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 66) para obter o composto do título (0,22 g, rendimento de 54%).
[000746] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,43 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,40 (s, 3H), 4,52 4,66 (m, 4H), 4,88 4,91 (m, 1H), 5,17 (d, J =5,6 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,44 7,48 (m, 2H).
[000747] Exemplo 53: sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,3-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ila
Figure img0245
[000748] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 51 foi conduzido, exceto que (1S,2S)-1-(2,3-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 78) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 66) para obter o composto do título (1,2 g, rendimento de 59 %).
[000749] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,46 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,41 (s, 3H), 4,53 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,66 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,85 4,95 (m, 1H), 5,26 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 7,53 (m, 2H).
[000750] Exemplo 54: sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,3-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ila
Figure img0246
[000751] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 51 foi conduzido, exceto que (1R,2R)-1-(2,3-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 81) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 66) para obter o composto do título (1,1 g, rendimento de 71%).
[000752] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,46 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,41 (s, 3H), 4,53 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,66 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,85 4,95 (m, 1H), 5,26 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 7,53 (m, 2H).
[000753] Exemplo 55: sulfamato de (1S, 2S)-1-(3,4-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ila
Figure img0247
[000754] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 51 foi conduzido, exceto que (1S,2S)-1-(3,4-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 72) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 66) para obter o composto do título (2,0 g, rendimento de 60%).
[000755] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,27 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 3,39 (s, 3H), 4,55 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,80 4,84 (m, 1H), 4,87 (br s, 2H), 7,22 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,48 7,50 (m, 2H).
[000756] Exemplo 56: sulfamato de (1R, 2R)-1-(3,4-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ila
Figure img0248
[000757] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 51 foi conduzido, exceto que (1R,2R)-1-(3,4-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 75) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 66) para obter o composto do título (2,34 g, rendimento de 60%).
[000758] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,27 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 3,39 (s, 3H), 4,55 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,80 4,84 (m, 1H), 4,87 (br s, 2H), 7,22 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,48 7,50 (m, 2H).
[000759] Exemplo 57: sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ila
Figure img0249
[000760] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 51 foi conduzido, exceto que (1S,2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 48) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 66) para obter o composto do título (0,5 g, rendimento de 65%).
[000761] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,27 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,33 (s, 3H), 4,55 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 5,51 5,67 (m, 2H), 7,23 7,30 (m, 1H), 7,35 7,42 (m, 2H).
[000762] Exemplo 58: sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ila
Figure img0250
[000763] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 51 foi conduzido, exceto que (1R,2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 53) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 66) para obter o composto do título (0,5 g, rendimento de 65%).
[000764] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,27 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,33 (s, 3H), 4,55 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 5,51 5,67 (m, 2H), 7,23 7,30 (m, 1H), 7,35 7,42 (m, 2H).
[000765] Exemplo 59: sulfamato de (1S,2S)-1-(2,5-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ila
Figure img0251
[000766] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 51 foi conduzido, exceto que (1S,2S)-1-(2,5-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 99) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 66) para obter o composto do título (1,7 g, rendimento de 73 %).
[000767] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,44 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,41 (s, 3H), 4,55 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,68 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,86 4,94 (m, 1H), 5,17 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,27 7,31 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
[000768] Exemplo 60: sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,5-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ila
Figure img0252
[000769] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 51 foi conduzido, exceto que (1R,2R)-1-(2,5-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 102) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 66) para obter o composto do título (1,5 g, rendimento de 66 %).
[000770] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,44 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,41 (s, 3H), 4,55 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,68 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,86 4,94 (m, 1H), 5,17 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,27 7,31 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
[000771] Exemplo 61: sulfamato de (1S, 2S)-1-(2-cloro-6-fluorofenil)- 1-(metoximetóxi)propan-2-ila
Figure img0253
[000772] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 51 foi conduzido, exceto que (1S,2S)-1-(2-cloro-6-fluorofenil)- 1-(metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 105) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 66) para obter o composto do título (1,0 g, rendimento de 56%).
[000773] 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) δ 1,11 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 3,16 (s, 3H), 4,47 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 7,24 7,32 (m, 1H), 7,38 (d, J = 8,0, 1H) 7,41 7,49 (m, 1H), 7,54 (s, 2H).
[000774] Exemplo 62: sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ila
Figure img0254
[000775] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 51 foi conduzido, exceto que (1S, 2S)-1-(2,6-difluorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 96) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 66) para obter o composto do título (1,7 g, rendimento de 71 %).
[000776] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,29 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 3,33 (s, 3H), 4,61 (d, J = 6,4, 1H), 4,70 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 5,09 (d, J = 8,8, 1H ), 5,19 5,29 (m, 1H), 6,96 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 7,31 7,40 (m, 1H).
[000777] Exemplo 63: sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)butan-2-ila
Figure img0255
[000778] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 51 foi conduzido, exceto que (1S,2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)butan-2-ol (Exemplo de Preparação 110) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 66) para obter o composto do título (1,18 g, rendimento de 46 %).
[000779] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,25 1,31 (m, 1H), 1,37 1,56 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 4,53 4,57 (m, 1H), 4,80 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,84 (br s, 2H), 4,95 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 7,26(m, 1H), 7,33 7,37(m, 2H).
[000780] Exemplo 64: sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)butan-2-ila
Figure img0256
[000781] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 51 foi conduzido, exceto que (1R,2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)butan-2-ol (Exemplo de Preparação 114) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 66) para obter o composto do título (0,68 g, rendimento de 41 %).
[000782] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,25 1,31 (m, 1H), 1,37 1,56 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 4,53 4,57 (m, 1H), 4,80 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,84 (br s, 2H), 4,95 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 7,26(m, 1H), 7,33 7,37(m, 2H).
[000783] Exemplo 65: sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)-3-metilbutan--2-ila
Figure img0257
[000784] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 51 foi conduzido, exceto que (1S,2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)-3-metilbutan-2-ol (Exemplo de Preparação 120) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan- 2-ol (Exemplo de Preparação 66) para obter o composto do título (2,4 g, rendimento de 64 %).
[000785] 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) δ 0,89 (dd, J = 11,2, 6,8 Hz, 6H), 1,29 (qd, J = 6,8, 1,6 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 4,38 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 8,4, 6,8 Hz, 2H), 5,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 7,51 (m, 2H), 7,55 (br s, 2H).
[000786] Exemplo 66: sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)-3-metilbutan--2-ila
Figure img0258
[000787] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 51 foi conduzido, exceto que (1R,2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)-3-metilbutan-2-ol (Exemplo de Preparação 125) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan- 2-ol (Exemplo de Preparação 66) para obter o composto do título (2,05 g, rendimento de 60 %).
[000788] 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) δ 0,89 (dd, J = 11,2, 6,8 Hz, 6H), 1,27 1,33 (m, 1H), 4,38 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 4,81 (dd, J = 49,2, 6,8 Hz, 2H), 5,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14 7,51 (m, 4H).
[000789] Exemplo 67: sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)hexan-2-ila
Figure img0259
[000790] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 51 foi conduzido, exceto que (1S,2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)hexan-2-ol (Exemplo de Preparação 130) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 66) para obter o composto do título (0,59 g, rendimento de 36 %).
[000791] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,80 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,15 1,55 (m, 6H), 3,49 (s, 3H), 4,57 4,62 (m, 1H), 4,79 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,95 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 7,37 (m, 2H).
[000792] Exemplo 68: sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1-
Figure img0260
[000793] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 51 foi conduzido, exceto que (1R,2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)hexan-2-ol (Exemplo de Preparação 135) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 66) para obter o composto do título (1,52 g, rendimento de 38 %).
[000794] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,80 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,15 1,55 (m, 6H), 3,49 (s, 3H), 4,57 4,62 (m, 1H), 4,79 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,95 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 7,37 (m, 2H).
[000795] Exemplo 69: sulfamato de (1S, 2S)-1-(2-clorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ila
Figure img0261
[000796] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 51 foi conduzido, exceto que (1S,2S)-1-(2-clorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 138) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 66) para obter o composto do título (5,17 g, rendimento de 70 %).
[000797] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,42 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,39 (s, 3H), 4,54 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,69 (br s, 2H), 4,84 4,97 (m, 1H), 5,22 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,28 7,42 (m, 3H), 7,52 7,54 (m, 1H).
[000798] Exemplo 70: sulfamato de (1R, 2R)-1-(2-clorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ila
Figure img0262
[000799] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 51 foi conduzido, exceto que (1R,2R)-1-(2-clorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 141) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 66) para obter o composto do título (4,52 g, rendimento de 69 %).
[000800] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,42 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,39 (s, 3H), 4,54 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,69 (br s, 2H), 4,84 4,97 (m, 1H), 5,22 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,28 7,42 (m, 3H), 7,52 7,54 (m, 1H).
[000801] Exemplo 71: sulfamato de (1R, 2R)-1-(2-clorofenil)-1- (metoximetóxi)butan-2-ila
Figure img0263
[000802] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 51 foi conduzido, exceto que (1R,2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)butan-2-ol (Exemplo de Preparação 115) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 66) para obter o composto do título (2,8g, rendimento de 73 %).
[000803] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,50 1,69 (m, 1H), 1,71 1,76 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 4,43 4,45 (m, 3H), 4,55 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,66 4,71 (m, 1H), 5,22 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,19 7,34(m, 3H), 7,45 (dd, J = 7,6 , J = 2,0 Hz, 1H).
[000804] Exemplo 72: sulfamato de (1S, 2S)-1-(2-fluorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ila
Figure img0264
[000805] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 51 foi conduzido, exceto que (1S,2S)-1-(2-fluorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 84) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 66) para obter o composto do título (5,37 g, rendimento de 71 %).
[000806] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,40 (d e o efeito de alívio da dor dos compostos de sulfamato, a J = 6,0 Hz, 3H), 3,39 (s, 3H), 4,58 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,77 (br s, 2H), 4,90 4,96 (m, 1H), 5,05 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,08 7,13 (m, 1H), 7,20 7,24 (m, 1H), 7,33 7,39 (m, 1H), 7,43 7,48 (m, 1H).
[000807] Exemplo 73: sulfamato de (1R, 2R)-1-(2-fluorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ila
Figure img0265
[000808] Substancialmente Exemplo 51 foi conduzido, (metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 87) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 66) para obter o composto do título (4,02 g, rendimento de 68 %).
[000809] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,36 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 3,39 (s, 3H), 4,58 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,77 (br s, 2H), 4,90 4,96 (m, 1H), 5,05 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,08 7,13 (m, 1H), 7,20 7,24 (m, 1H), 7,33 7,39 (m, 1H), 7,43 7,48 (m, 1H).
[000810] Exemplo 74: sulfamato de (1S, 2S)-1-(2-iodofenil)-1-(meto- ximetóxi)propan-2-ila
Figure img0266
[000811] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 51 foi conduzido, exceto que (1S,2S)-1-(2-iodofenil)-1-(meto- ximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 90) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 66) para obter o composto do título (3,24 g, rendimento de 75 %).
[000812] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,43 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,39 (s, 3H), 4,48 (br s, 2H), 4,50 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,85 4,.93 (m, 1H), 5,03 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,03 7,07 (m, 1H), 7,38 7,45 (m, 2H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
[000813] Exemplo 75: sulfamato de (1R, 2R)-1-(2-iodofenil)-1-(meto- ximetóxi)propan-2-ila
Figure img0267
[000814] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 51 foi conduzido, exceto que (1R,2R)-1-(2-iodofenil)-1-(meto- ximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 93) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 66) para obter o composto do título (6,28 g, rendimento de 78 %).
[000815] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,43 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,39 (s, 3H), 4,48 (br s, 2H), 4,50 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,85 4,.93 (m, 1H), 5,03 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,03 7,07 (m, 1H), 7,38 7,45 (m, 2H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
[000816] Exemplo 76: metilsulfamato de (1S, 2S)-1-(2-clorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ila
Figure img0268
[000817] A uma solução agitada de (1S,2S)-1-(2-clorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 138, 4,0 g, 17,34 mmol) em tolueno (80 mL) foi adicionado piridina (4,2 mL, 52,01 mmol) em temperatura ambiente sob N2. À mistura foi adicionado cloreto de sulfurila (2,8 mL, 34,68 mmol) a 78°C, então, deixada agitar durante 2 h. A mistura resultante foi dissipada com HCl a 1M, diluída com EtOAc, lavada com água, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
[000818] A uma solução agitada do produto bruto acima (6,2 g, 17,34 mmol) em THF (70 mL) foi lentamente adicionado metilamina (33 % em EtOH, 7 mL, 13,94 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada for 2 h. A mistura resultante foi dissipada com 1M HCl, diluída com EtOAc, lavada com água, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel para produzir o composto do título (5,0 g, 89 %).
[000819] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,44 (d, J = 6,4, 3H), 2,63 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 3,39 (s, 3H), 4,25 4,35 (m, 1H), 4,54 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,83 4,92 (m, 1H), 5,18 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,26 7,38 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H).
[000820] Exemplo 77: metilsulfamato de (1R, 2R)-1-(2-clorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ila
Figure img0269
[000821] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 76 foi conduzido, exceto que (1R,2R)-1-(2-clorofenil)-1-(meto- ximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 141) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2-clorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 138) para obter o composto do título (1,1 g, rendimento de 80 %).
[000822] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,45 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,63 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 3,39 (s, 3H), 4,26 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,83 4,92 (m, 1H), 5,19 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,26 7,37 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H).
[000823] Exemplo 78: ciclopropilsulfamato de (1S, 2S)-1-(2-cloro- fenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila
Figure img0270
[000824] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 76 foi conduzido, exceto que ciclopropilamina foi usada em vez de metilamina para obter o composto do título (2,74 g, rendimento de 52%).
[000825] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,64 0,76 (m, 4H), 1,44 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,40 2,44 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 4,60 (dd, J = 44,8, 6,8 Hz, 2H), 4,81 (s, 1H), 4,93 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,26 7,35 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H).
[000826] Exemplo 79: ciclopropilsulfamato de (1R, 2R)-1-(2-cloro- fenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila
Figure img0271
[000827] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 76 foi conduzido, exceto que (1R,2R)-1-(2-clorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 141) e ciclopropi- lamina foram usados em vez de (1S,2S)-1-(2-clorofenil)-1-(metoxime- tóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 138) e metilamina para obter o composto do título (0,9 g, rendimento de 68 %).
[000828] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,67 0,77 (m, 4H), 1,44 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,40 2,45 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 4,61 (dd, J = 44,4, 6,4 Hz, 2H), 4,77 (s, 1H), 4,93 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,27 7,35 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 7,6,1,2 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 7,6,1,2 Hz, 1H).
[000829] Exemplo 80: isopropilsulfamato de (1S,2S)-1-(2,6-diclorofe- nil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila
Figure img0272
[000830] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 76 foi conduzido, exceto que (1S,2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 48) e isopropila- mina foram usados em vez de (1S,2S)-1-(2-clorofenil)-1- (metoximetóxi) propan-2-ol (Exemplo de Preparação 138) e metilamina para obter o composto do título (2,39 g, rendimento de 32 %).
[000831] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,23 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,29 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 3,24 (s, 3H), 3,69 3,76 (m, 1H), 4,37 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,43 5,54 (m, 2H), 7,18 7,22 (m, 1H), 7,31 7,36 (m, 2H).
[000832] Exemplo 81: isopropilsulfamato de (1S,2S)-1-(2-clorofenil)- 1-(metoximetóxi)propan-2-ila
[000833] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 76 foi conduzido, exceto que isopropilamina foi usado em vez de metilamina para obter o composto do título (4,3 g, rendimento de 67%).
[000834] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,18 (dd, J = 7,2, 6,4 Hz, 6H), 1,44 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,34 3,51 (m, 1H), 4,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,58 (dd, J = 42,4, 6,8 Hz, 2H), 4,87 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,27 7,35 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H).
[000835] Exemplo 82: isopropilsulfamato de (1R, 2R)-1-(2-clorofenil)- 1-(metoximetóxi)propan-2-ila
Figure img0273
[000836] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 76 foi conduzido, exceto que (1R,2R)-1-(2-clorofenil)-1-(meto- ximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 141) e isopropilamina foram usados em vez de (1S,2S)-1-(2-clorofenil)-1-(metoximetóxi) pro- pan-2-ol (Exemplo de Preparação 138) e metilamina para obter o composto do título (1,06 g, rendimento de 69 %).
[000837] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,18 (dd, J = 7,2, 6,8 Hz, 6H), 1,43 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,48 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 4,04 (s, 1H), 4,59 (dd, J = 42,4, 6,8 Hz, 2H), 4,88 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,27 7,35 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H).
[000838] Exemplo 83: sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,6-diclorofenil) 2 hi- droxipropila
Figure img0274
[000839] A uma solução agitada de ((1R,2R) 2 ((terc-butildimetilsilil) óxi)-1-(2,6-diclorofenil)propan-1-ol (Exemplo de Preparação 51, 3,0 g, 8,95 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado Et3N (1,5 mL, 10,73 mmol) a 0°C, então, deixada agitar durante 30 min. A mistura foi adicionado gota a gota reagente sulfa Boc (2,1 g, 9,84 mmol) em THF (10 mL) a 0°C. Quando a reação estava concluída, a mistura resultante foi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para proporcionar 3,8 g como um produto bruto.
[000840] A uma solução agitada do produto bruto acima (3,8 g, 7,38 mmol) em EtOAc (38 mL) foi lentamente adicionado HCl concentrado (3,8 mL) em temperatura ambiente e, então, aquecida para refluxo. Quando a reação estava concluída, a mistura resultante foi diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 sat. e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi precipitado com EtOAc e hexano para produzir o composto do título (0,8 g, rendimento de 36%).
[000841] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,24 1,33 (m, 1H), 1,54 1,64 (m, 1H), 3,57 3,59 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,36 5,40 (m, 1H), 5,57 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,19 7,26 (m, 1H), 7,35 7,37 (m, 2H).
[000842] Exemplo 84: bis(sulfamato) de (1S, 2S)-1-(2-clorofenil) pro- pano-1,2-diila
Figure img0275
[000843] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que uma quantidade em excesso de clorossulfonilcarbamato de terc-butila (Exemplo de Preparação 63) e base foram usados em vez de uma quantidade estequiométrica de clo- rossulfonilcarbamato (terc-butila) (Exemplo de Preparação 63) e base para obter o composto do título (0,3 g, rendimento de 40%).
[000844] 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) δ 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,05 2,15 (m, 1H), 4,43 (dd, J = 6,4, 3,2 Hz, 1H), 5,85 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,26 (br s, 2H), 7,30 7,40 (m, 2H), 7,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,73 (br s, 2H).
[000845] Exemplo 85: bis(sulfamato) de (1R, 2R)-1-(2-clorofenil) pro- pano-1,2-diila
Figure img0276
[000846] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que uma quantidade em excesso de clorossulfonilcarbamato de terc-butila (Exemplo de Preparação 63), base e (1R,2R)-1-(2-clorofenil)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 22) foram usados em vez de uma quantidade estequiométrica de clorossulfonilcarbamato de terc-butila (Exemplo de Preparação 63), base e (1S,2S)-1-(2-clorofenil)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 21) para obter o composto do título (0,4 g, rendimento de 40%).
[000847] 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) δ 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,05 2,15 (m, 1H), 4,43 (dd, J = 6,4, 3,2 Hz, 1H), 5,85 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,26 (br s, 2H), 7,30 7,40 (m, 2H), 7,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,73 (br s, 2H).
[000848] Exemplo 86: bis(sulfamato) de (1S, 2S)-1-(2-clorofenil) bu- tano-1,2-diila
Figure img0277
[000849] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que uma quantidade em excesso de clorossulfonilcarbamato de terc-butila (Exemplo de Preparação 63), base e-1-(2 clorofenil)-(S,S)--1,2-butanodiol (Exemplo de Preparação 31) foram usados em vez de uma quantidade estequiométrica de clo- rossulfonilcarbamato de terc-butila (Exemplo de Preparação 63), base e (1S,2S)-1-(2-clorofenil)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 21) para obter o composto do título (0,28 g, rendimento de 55%).
[000850] 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) δ 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,39 1,58 (m, 2H), 4,55 4,67 (m, 1H), 5,80 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,30 7,95 (m, 8H).
[000851] Exemplo 87: bis(sulfamato) de (1R, 2R)-1-(2-clorofenil) bu- tano-1,2-diila
Figure img0278
[000852] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que uma quantidade em excesso de clorossulfonilcarbamato de terc-butila (Exemplo de Preparação 63), base e-1-(2 clorofenil)-(R,R)--butanodiol (Exemplo de Preparação 32) foram usados em vez de uma quantidade estequiométrica de cloros- sulfonilcarbamato de terc-butila (Exemplo de Preparação 63), base e (1S,2S)-1-(2-clorofenil)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 21) para obter o composto do título (0,34 g, rendimento de 56 %).
[000853] 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) δ 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,39 1,58 (m, 2H), 4,55 4,67 (m, 1H), 5,80 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,30 7,95 (m, 8H).
[000854] Exemplo 88: bis(sulfamato) de (1S, 2S)-1-(2-clorofenil)-3- metilbutan-o-1,2-diila
Figure img0279
[000855] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que uma quantidade em excesso de clorossulfonilcarbamato de terc-butila (Exemplo de Preparação 63), base e-1-(2 clorofenil)-3-metil-(S,S)--1,2-butanodiol (Exemplo de Pre- paração 33) foram usados em vez de uma quantidade estequiométrica de clorossulfonilcarbamato de terc-butila (Exemplo de Preparação 63), base e (1S,2S)-1-(2-clorofenil)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 21) para obter o composto do título (0,41 g, rendimento de 58%).
[000856] 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) δ 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,39 1,58 (m, 1H), 4,55 4,67 (m, 1H), 5,80 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,30 7,95 (m, 8H).
[000857] Exemplo 89: bis(sulfamato) de (1R, 2R)-1-(2-clorofenil)-3- metilbutan-o-1,2-diila
Figure img0280
[000858] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que uma quantidade em excesso de clorossulfonilcarbamato de terc-butila (Exemplo de Preparação 63), base e-1-(2 clorofenil)-3-metil-(R,R)--butanodiol (Exemplo de Preparação 34) foram usados em vez de uma quantidade estequiométrica de clorossulfonilcarbamato de terc-butila (Exemplo de Preparação 63), base e (1S,2S)-1-(2-clorofenil)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 21) para obter o composto do título (0,53g, rendimento de 57%).
[000859] 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) δ 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,39 1,58 (m, 1H), 4,55 4,67 (m, 1H), 5,80 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,30 7,95 (m, 8H).
[000860] Exemplo 90: bis(sulfamato) de (1S, 2S)-1-(2-clorofenil) pen- tano-1,2-diila
Figure img0281
[000861] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que (1S,2S)-1-(2-clorofenil)pentano- 1,2-diol (Exemplo de Preparação 35) foi usado em vez de (1S,2S)-1- (2-clorofenil)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 21) para obter o composto do título (0,5 g, rendimento de 23%).
[000862] 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) δ 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,39 1,58 (m, 2H), 1,68 1,80 (m, 1H), 1,80 1,94 (m, 1H), 4,55 4,67 (m, 1H), 5,80 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,30 7,95 (m, 8H).
[000863] Exemplo 91: bis(sulfamato) de (1R, 2R)-1-(2-clorofenil) pen- tano-1,2-diila
Figure img0282
[000864] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que (1R,2R)-1-(2-clorofenil)pentano- 1,2-diol (Exemplo de Preparação 36) foi usado em vez de (1S,2S)-1- (2-clorofenil)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 21) para obter o composto do título (0,6 g, rendimento de 24%).
[000865] 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) δ 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,39 1,58 (m, 2H), 1,68 1,80 (m, 1H), 1,80 1,94 (m, 1H), 4,55 4,67 (m, 1H), 5,80 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,30 7,95 (m, 8H).
[000866] Exemplo 92: sulfamato de (1S,2S)-1-(2-iodofenil)-1-metoxi- propan-2-ila
Figure img0283
[000867] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 51 foi conduzido, exceto que (1S,2S)-1-(2-iodofenil)-1-metoxi- propan-2-ol (Exemplo de Preparação 148) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 66) para obter o composto do título (0,82 g, rendimento de 55 %).
[000868] 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) δ 1,21 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,16 (s, 3H), 4,66 4,72 (m, 2H), 7,33 7,47 (m, 6H).
[000869] Exemplo 93: sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil) 2 hi- droxipropila
Figure img0284
[000870] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 83 foi conduzido, exceto que ((1S,2S) 2 ((terc-butildimetilsilil) óxi)-1-(2,6-diclorofenil)propan-1-ol (Exemplo de Preparação 46) foi usado em vez de ((1R,2R) 2 ((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(2,6-dicloro- fenil)propan-1-ol (Exemplo de Preparação 51) para obter o composto do título (0,7 g, rendimento de 40 %).
[000871] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,24 1,33 (m, 1H), 1,54 1,64 (m, 1H), 3,57 3,59 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,36 5,40 (m, 1H), 5,57 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,19 7,26 (m, 1H), 7,35 7,37 (m, 2H).
[000872] Exemplo 94: ciclopropilsulfamato de (1R,2R)-1-(2,6-diclo- rofenil)-1-metoxipropan-2-ila
Figure img0285
[000873] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 76 foi conduzido, exceto que (1R,2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1- metoxipropan-2-ol (Exemplo de Preparação 145) e ciclopropilamina foram usados em vez de (1S,2S)-1-(2-clorofenil)-1-(metoximetóxi) pro- pan-2-ol (Exemplo de Preparação 138) e metilamina para obter o composto do título (1,32 g, rendimento de 67 %).
[000874] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,67 0,89 (m, 4H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,73 2,78 (m, 1H), 3,25(s, 3H), 5,18(br s, 1H), 5,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,44 5,52 (m, 1H), 7,20 7,24 (m, 1H), 7,33 7,37 (m, 2H).
[000875] Exemplo 95: metilsulfamato de (1R,2R)-1-(2,6-diclorofenil)- 1-metoxipropan-2-ila
Figure img0286
[000876] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 76 foi conduzido, exceto que (1R,2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1- metoxipropan-2-ol (Exemplo de Preparação 145) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2-clorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Pre-paração 138) para obter o composto do título (1,07 g, rendimento de 59%).
[000877] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,89 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 3,25(s, 3H), 4,25 (br s, 1H), 5,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,38 5,45 (m, 1H), 7,20 7,24 (m, 1H), 7,33 7,37 (m, 2H).
[000878] Exemplo 96: metilsulfamato de (1R,2R)-1-(2,6-diclorofenil)- 1-hidroxipropan-2-ila
Figure img0287
[000879] A uma solução agitada de (1R,2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1- (metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 53, 4,6 g, 17,35 mmol) em tolueno (46 mL) foi adicionado piridina (4,4 mL, 52,05 mmol) em temperatura ambiente sob N2. À mistura foi adicionado cloreto de sulfurila (2,8 mL, 34,70 mmol) a 78°C, então, deixada agitar durante 2 h. A mistura resultante foi dissipada com HCl a 1M, diluída com EtOAc, lavada com água, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto (2,5 g, 6,87 mmol) foi dissolvido em THF (12,5 mL), então, lentamente adicionado metilamina (33% em EtOH, 2,6 mL, 20,62 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada for 2 h. A mistura resultante foi dissipada com 1M HCl, diluída com EtOAc, lavada com água, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
[000880] A uma solução agitada do produto bruto acima em MeOH (6 mL) foi adicionado gota a gota HCl concentrado (2,8 mL, 16,7 mmol) em temperatura ambiente. Quando a reação estava concluída, o solvente removido da mistura resultante, diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 sat.e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cro- matografia em coluna de sílica-gel para produzir o composto do título (0,4 g, rendimento de 77%).
[000881] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,90 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 3,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,65 (br s, 1H), 5,39 5,53 (m, 2H), 7,19 7,23 (m, 1H), 7,34 7,36 (m, 2H).
[000882] Exemplo 97: sulfamato de (1S,2S)-1-(2-clorofenil)-1-metoxi- propan-2-ila
Figure img0288
[000883] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 51 foi conduzido, exceto que (1S,2S)-1-(2-clorofenil)-1- metoxipropan-2-ol (Exemplo de Preparação 151) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 66) para obter o composto do título (1,8 g, rendimento de 54 %).
[000884] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,30 1,31 (m, 3H), 3,26 (s, 3H), 4,81 4,88 (m, 2H), 4,92 (br s, 2H), 7, 27 7,38 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H).
[000885] Exemplo 98: sulfamato de (1R,2R)-1-hidróxi-1-(piridin-2- il)propan-2-ila
Figure img0289
[000886] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que (1R,2R)-1-(piridin-2-il)propano- 1,2-diol (Exemplo de Preparação 153) foi usado em vez de (1S,2S)-1- (2-clorofenil)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 21) para obter o composto do título (0,2 g, rendimento de 66%).
[000887] 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) δ 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 4,63 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,71 4,79 (m, 1H), 5,73 (br s, 1H), 6,88 7,43 (m, 3H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,75 7,84 (m, 1H), 8,47 8,53 (m, 1H).
[000888] Exemplo 99: sulfamato de (1R,2R)-1-(3,5-dicloropiridin 4 il)- 1-(metoximetóxi)propan-2-ila
Figure img0290
[000889] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 51 foi conduzido, exceto que (1R,2R)-1-(3,5-dicloropiridin 4 il)-1-(metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 160) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 66) para obter o composto do título (3,18 g, rendimento de 75%).
[000890] 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) δ 1,11 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 4,45 (d, J =7,2 Hz, 1H), 4,61 (d, J =7,2 Hz, 1H), 5,19 (s, 1H), 7,54 (br s, 2H), 8,62 (s, 2H).
[000891] Exemplo 100: sulfamato de (1R,2R)-1-(3,5-dicloropiridin 4 il)-1-hidroxipropan-2-ila
Figure img0291
[000892] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 3 foi conduzido, exceto que sulfamato de (1R,2R)-1-(3,5- dicloropiridin 4 il)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo 99) foi usado em vez de sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi) propan-2-ila (Exemplo 51) para obter o composto do título (1,07 g, rendimento de 56%).
[000893] 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) δ 1,13 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 5,06 5,12 (m, 1H), 5,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (br s, 2H), 8,61 (m, 2H).
[000894] Exemplo 101: sulfamato de (1R,2R)-1-(3,5-dicloropiridin 4 il)-1-metoxipropan-2-ila
Figure img0292
[000895] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 51 foi conduzido, exceto que (1R,2R)-1-(3,5-dicloropiridin 4 il)-1-metoxipropan-2-ol (Exemplo de Preparação 159) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 66) para obter o composto do título (0,76 g, rendimento de 69%).
[000896] 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 3,18 (s, 3H), 4,91 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,06 5,12 (m, 1H), 7,51 (br s, 2H), 8,63 (m, 2H).
[000897] Exemplo 102: sulfamato de (1R,2S)-1-(2,4-diclorotiazol 5 il)- 1-hidroxipropan-2-ila
Figure img0293
[000898] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 3 foi conduzido, exceto que sulfamato de (1R,2S)-1-(2,4- diclorotiazol-5-il)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila (Exemplo 103) foi usado em vez de sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi) propan-2-ila (Exemplo 51) para obter o composto do título (0,28 g, rendimento de 74 %).
[000899] 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) δ 1,36 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 4,58 4,60 (m, 1H), 4,94 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,49 (br s, 2H).
[000900] Exemplo 103: sulfamato de (1R,2S)-1-(2,4-diclorotiazol 5 il)- 1-(metoximetóxi)propan-2-ila
Figure img0294
[000901] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 51 foi conduzido, exceto que (1R,2S)-1-(2,4-diclorotiazol 5 il)- 1-(metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 165) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 66) para obter o composto do título (0,26 g, rendimento de 74%).
[000902] 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) δ 1,36 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,26 4,33 (m, 1H), 5,39 5,45 (m, 2H), 5,67 5,70 (m, 1H).
[000903] Exemplo 104: sulfamato de (1R,2S)-1-hidróxi-1-(4 metil- tiazol 5 il)propan-2-ila
Figure img0295
[000904] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que (1R,2S)-1-(4 metiltiazol 5 il)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 167) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2-clorofenil)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 21) para obter o composto do título (0,35 g, rendimento de 24%).
[000905] 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,36 (s, 3H), 4,60 4,62 (m, 1H), 5,07 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,48 (s, 2H), 8,92 (s, 1H).
[000906] Exemplo 105: sulfamato de (1S,2R)-1-(2,4-diclorotiazol 5 il)- 1-hidroxipropan-2-ila
Figure img0296
[000907] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que (1S,2R)-1-(2,4-diclorotiazol 5 il)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 168) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2-clorofenil)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 21) para obter o composto do título (0,33 g, rendimento de 49%).
[000908] 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) δ 1,36 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 4,58 4,60 (m, 1H), 4,94 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,49 (br s, 2H).
[000909] Exemplo 106: sulfamato de (1S,2R)-1-metóxi-1-(tiofen-2- il)propan-2-ila
Figure img0297
[000910] Substancialmente o mesmo método conforme descrito no Exemplo 51 foi conduzido, exceto que (1S,2R)-1-metóxi-1-(tiofen-2- il)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 173) foi usado em vez de (1S,2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ol (Exemplo de Preparação 66) para obter o composto do título (0,3 g, rendimento de 63%).
[000911] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,23 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,76 4,86 (m, 2H), 4,96 (s, 2H), 7,00 7,05 (m, 1H), 7,05 7,08 (m, 1H), 7,35 7,40 (m, 1H).
Exemplo Experimental Biológico 1: Teste de Contorções
[000912] Para examinar o efeito de alívio da dor dos compostos de sulfamato, foi realizado um teste de contorção em referência a Fischer, L.G. et al. (2008).
[000913] Camundongos ICR (machos, 24 28g; Orient Bio, Coreia) foram habituados antes do teste na sala de teste durante 1 hora. Os animais foram submetidos a jejum 2 horas antes da administração dos compostos. Cada um dos compostos foi administrado oralmente em três doses, 10 μl/g, por peso corporal. (Todos os compostos foram dis-solvidos em um veículo de PEG 400 a 30 % (v/v) ou Tween 80 a 20% (v/v). O grupo de controle foi tratado com o veículo sem compostos.
[000914] 0,25-2 horas após a administração dos compostos, ácido acético a 0,6 % na dose de 10 μl/g por peso corporal foi injetado nos camundongos. Os animais foram habituados na gaiola por 5 min. 5 min após a habituação, o número de contorções (constrição abdominal) foi contado por 15 min em referência a Korzeniewska Rybicka, I. et al. (1998) e comparado com aquele de um controle.
[000915] Os valores relativos em relação ao controle (% controle) foram calculados e são mostrados na Tabela 2.
Figure img0298
Exemplo Experimental Biológico 2: Avaliação da Atividade Anti A nica no Modelo de Chung
[000916] Ratos machos Sprague Dawley (100 130 g, Orient Bio, Coreia) foram habituados durante 1 semana antes do experimento e acesso livre à comida e água permitido durante a experimentação. A temperatura ambiente e a umidade foram mantidas em 24 ± 2°C e 50 ± 10%, respectivamente. O modelo de cirurgia neuropática (SNL, ligadura do nervo espinhal) foi feito conforme descrito em Kim e Chung (1992). Resumidamente, um animal foi colocado sob anestesia gasosa com isoflurano. Os nervos espinhais L5 e L6 da pata esquerda foram isolados e firmemente ligados com fio de seda-6-0. O músculo lesado foi fechado com fio Catgut® Chrom 3/0 e a pele foi fechada com fio Dafilon 3/0. Os controles simulados foram preparados da mesma maneira com os nervos espinhais expostos, mas sem os nervos L5 e L6 não ligados. A preparação dos controles com veículo foi idêntica ao grupo tratado com o composto, exceto quanto à administração de veículos sem composto no grupo de controle com veículo.
[000917] A sensibilidade tátil (alodinia mecânica) foi avaliada usando monofilamentos de von Frey antes e após tratamento e os animais foram incluídos no estudo apenas se o valor do limiar de retirada da pata fosse inferior a 4 g. Uma semana após a cirurgia, os animais operados por SNL, animais operados por simulação e animais de controle com veículo foram testados quanto à sensibilidade tátil com ensaios de monofilamentos de von Frey-3-em cada animal. Todos os animais foram colocados em uma câmara de aço inoxidável e habituados por 30 min na gaiola de teste. A sensibilidade tátil para a pata traseira ipsilateral foi medida usando o método para cima e para baixo (Dixon, 1980) com sete monofilamentos de von Frey (0,4, 1, 2, 4, 6, 8 e 15 g) em-3- tentativas. O teste de sensibilidade tátil foi seguido pelo método de Dixon (Dixon, 1980). O limiar de retirada da pata de 50 % para cada pata foi calculado usando a seguinte fórmula: [Xth] log = [vFr] log + ky, onde [vFr] é a força do último monofilamento de von Frey usado, k = 0,22249, o qual é o intervalo médio (em unidades log) entre os monofi- lamentos de von Frey e y é um valor que depende do padrão de respostas de retirada da pata (Dixon, 1980). Se um animal não respondeu ao monofilamento de von Frey mais alto (15 g), então, foi atribuído um valor de 18,4 g à pata.
[000918] Todos os animais foram submetidos a jejum 18 h antes de administração dos compostos. O efeito anti alodínico dos compostos foi avaliado em três doses, administradas por via oral em um volume de 5 μl/g, b.w. em um veículo de PEG 400 a 30 % (v/v) ou Tween 80 a 20 % (v/v). O teste foi realizado no tempo de pico da eficácia após administração do composto.
[000919] Os valores relativos comparado com o grupo simulado (% controle) foram calculados e são mostrados na Tabela 3, a qual mostra um efeito anti alodínico dos compostos de teste no modelo de SNL em ratos. Tabela 3 Efeito antialodínico de compostos exemplificativos no modelo de SNL
Figure img0299
* ( ) é eficácia %
Exemplo Experimental Biológico 3: Avaliação da Atividade Anti Alodí- nica no Modelo de Dor Inflamatória induzida por Adjuvante de Freund Completo (CFA)
[000920] Ratos Sprague Dawley machos (210 250 g, Nara Bio, Coreia) foram habituados durante 1 semana antes da injeção de CFA e acesso livre à comida e água permitido durante toda a experimentação. A temperatura ambiente e a umidade foram mantidas em 24 ± 2 °C e 50 ± 10 %, respectivamente.
[000921] A dor inflamatória induzida por CFA foi induzida por meio do procedimento de Nagakura et al. (2003) e Gregory P. et al. (2010) com pequenas modificações. CFA (sigma, EUA) foi injetado na superfície plantar direita em um volume de 100 μl sob anestesia gasosa com isoflurano. Controles simulados receberam uma injeção de 100 μl de solução salina e preparação dos veículos sem composto no grupo de controle com veículo. A sensibilidade tátil (alodinia mecânica) foi avaliada usando monofilamentos de von Frey antes e após tratamento e os animais foram incluídos no estudo apenas se o valor do limiar de retirada da pata fosse inferior a 4 g. Uma semana após a cirurgia, os animais operados por SNL, animais operados por simulação e animais de controle com veículo foram testados quanto à sensibilidade tátil com ensaios de monofilamentos de von Frey-3 em cada animal. Todos os animais foram colocados em uma câmara de aço inoxidável e habituados por 30 min na gaiola de teste. A sensibilidade tátil para a pata traseira ipsilateral foi medida usando o método para cima e para baixo (Dixon, 1980) com sete monofilamentos de von Frey (0,4, 1, 2, 4, 6, 8 e 15 g) em-3 tentativas. O teste de sensibilidade tátil foi seguido pelo método de Dixon (Dixon, 1980). O limiar de retirada da pata de 50 % para cada pata foi calculado usando a seguinte fórmula: [Xth] log = [vFr] log + ky, onde [vFr] é a força do último monofilamento de von Frey usado, k = 0,22249, o qual é o intervalo médio (em unidades log) entre os monofilamentos de von Frey e y é um valor que depende do padrão de respostas de retirada da pata (Dixon, 1980). Se um animal não respondeu ao monofilamento de von Frey mais alto (15 g), então, foi atribuído um valor de 18,4 g à pata.
[000922] O efeito antialodínico do composto foi avaliado na dose de 10 60 mg/kg (n = 4 6), administrado intraperitonealmente em um volume de 5 μl/g de pc em um veículo de PEG a 30 % (v/v) ou Tween 80 a 20% (v/v). O teste foi realizado no tempo de pico da eficácia (0,5 ou-1- h) após administração do composto.
[000923] Os valores relativos comparado com o simulado (% controle) foram calculados e são mostrados na Tabela 4, a qual mostra um efeito anti alodínico do Composto-1-no modelo de dor induzida por CFA em ratos. Tabela 4 Efeito anti alodínico no modelo de dor induzida por CFA
Figure img0300
Exemplo Experimental Biológico 4: Avaliação da Atividade Anti Alodí- nica no Modelo de Dor Induzida por Vincristina
[000924] Ratos Sprague Dawley machos (160 180 g, Nara Bio, Coreia) foram habituados durante 1 semana antes da cirurgia e acesso livre à comida e água permitido durante a experimentação. A temperatura ambiente e a umidade foram mantidas em 24 ± 2 °C e 50 ± 10%, respectivamente.
[000925] O modelo de dor induzida pela vincristina foi estabelecido pelo procedimento de Natsuko et al. (2001) com pequenas modificações. A vincristina foi infundida intravenosamente durante 14 dias usando uma bomba mini osmótica como segue: 30 μg/kg de solução de sulfato de vincristina (Hospira, Austrália) foram diluídos com solução salina a 0,9 %. As bombas (modelo Alzet 2002, EUA) foram enchidas com a solução de vincristina e preparadas por meio de incubação a 37 °C durante 4 horas antes da infusão. Resumidamente, os animais foram colocados sob anestesia gasosa com isoflurano. Um cateter feito de tubo PE 60 foi inserido na veia jugular externa no rato. Os controles simulados foram preparados da mesma maneira, com a veia jugular externa exposta, mas com a veia jugular externa não cortada. A preparação dos controles com veículo foi idêntica àquela do grupo com composto, exceto quanto à administração de veículos sem composto no grupo de controle com veículo.
[000926] A sensibilidade tátil (alodinia mecânica) foi avaliada usando monofilamentos de von Frey antes e após tratamento e os animais foram incluídos no estudo apenas se o valor do limiar de retirada da pata fosse inferior a 4 g. Uma semana após a cirurgia, os animais operados por SNL, animais operados por simulação e animais de controle com veículo foram testados quanto à sensibilidade tátil com ensaios de monofilamentos de von Frey-3-em cada animal. Todos os animais foram colocados em uma câmara de aço inoxidável e habituados por 30 min na gaiola de teste. A sensibilidade tátil para a pata traseira ipsilateral foi medida usando o método para cima e para baixo (Dixon, 1980) com sete monofilamentos de von Frey (0,4, 1, 2, 4, 6, 8 e 15 g) em-3- tentativas. O teste de sensibilidade tátil foi seguido pelo método de Dixon (Dixon, 1980). O limiar de retirada da pata de 50 % para cada pata foi calculado usando a seguinte fórmula: [Xth] log = [vFr] log + ky, onde [vFr] é a força do último monofilamento de von Frey usado, k = 0,22249, o qual é o intervalo médio (em unidades log) entre os monofi- lamentos de von Frey e y é um valor que depende do padrão de res-postas de retirada da pata (Dixon, 1980). Se um animal não respondeu ao monofilamento de von Frey mais alto (15 g), então, foi atribuído um valor de 18,4 g à pata.
[000927] O efeito anti alodínico dos compostos foi avaliado em três doses, intraperitonealmente administradas em um volume de 5 μl/g, b.w. em um veículo de PEG a 30 % (v/v) ou Tween 80 a 20 % (v/v). O teste foi realizado no tempo de pico da eficácia (0,5 h) após administração do composto.
[000928] Os valores relativos comparados com o simulado (% controle) foram calculados e são mostrados na Tabela 5, a qual mostra um efeito antialodínico dos Compostos 2 & 7 no modelo de dor induzida por vincristina em ratos. Tabela 5 Efeito anti alodínico dos Compostos 2 e 7 no modelo de dor induzida por vincristina
Figure img0301
Exemplo Experimental Biológico 5: Teste de Movimento da Cauda
[000929] Para examinar o efeito de alívio da dor dos compostos de sulfamato, foi realizado um teste de movimento da cauda em referência a Current Protocols in Neuroscience; Behavioral Neuroscience Unit 8.9.
[000930] Camundongos ICR (machos, 25 30g; Orient Bio, Coreia) foram habituados antes do teste (na sala de teste) durante 1 hora. Os animais foram submetidos a jejum 2 horas antes da administração dos compostos. Cada um dos compostos testados foi administrado oralmente na dose de 1 ~ 3, 10 μl/g, por b.w. (n = 4 6/grupo). Todos os compostos foram dissolvidos em um veículo de PEG 400 a 30 % (v/v) ou Tween 80 a 20% (v/v). O grupo de controle foi tratado com veículo sem compostos.
[000931] Após administração dos compostos, a cauda dos camundongos foi colocada em um medidor de analgesia do movimento da cauda. Para evitar danos nos tecidos, o tempo máximo de exposição aos estímulos de dor foi restringido para 15 segundos. A latência de retirada foi medida até o momento em que cada rato respondeu. Os valores relativos comparado com o controle (% controle) foram calculados. Tabela 6 Efeito do composto de exemplos no teste de movimento da cauda
Figure img0302
Exemplo Experimental Biológico 6: Avaliação da Atividade Anti Alodi- nâmica no Modelo de Dor Induzida no Pós Operatório
[000932] Ratos machos Sprague Dawley (230 250 g, Orient Bio, Coreia) foram habituados pelo menos-3-dias antes da cirurgia e tiveram acesso livre à comida e água durante a experimentação. A temperatura ambiente e a umidade foram mantidas em 24 ± 2°C e 50 ± 10%, respectivamente. O processo de realização da cirurgia do modelo pós operatório foi adaptado a partir de Brennan et al. (1996). Inicialmente, ratos com alodinia (limiar sem valor maior do que 8 g) foram excluídos no teste de Pre von Frey. Durante a cirurgia pós operatória, os ratos foram anestesiados sob anestesia gasosa com isoflurano a 2 %. O rato foi colocado deitado de bruços em 37 graus sobre uma placa quente para evitar hipotermia. O aspecto plantar ipsilateral (lado esquerdo) da pata traseira foi preparado de uma maneira estéril com uma solução de iodopovidona a 10 %. Uma incisão longitudinal de 1 cm foi feita com uma lâmina número 10 através da pele e fáscia do aspecto plantar ipsilateral do pé, partindo de 0,5 cm da borda proximal do calcanhar e se estendendo em direção aos dedos dos pés. Os músculos plantares dos ratos foram elevados e incisados longitudinalmente. Após he- mostase com pressão leve, a pele foi oposta com 2 suturas de fio Dafi- lon 4 0.
[000933] Após 24 horas de recuperação, foram selecionados ratos com uma boa resposta (limiar menor do que 4 g) no teste de Pre von Frey. De acordo com esta resposta, três grupos foram feitos, com cada grupo tendo respostas médias iguais: Grupo 1, pós operatório e tratado com medicamento; Grupo 2, pós operatório e tratado com veículo; Grupo 3, sem pós operatório e tratado com veículo. Neste estudo, o Grupo-3-foi o grupo controle simulado (positivo). O grupo 2 foi usado para verificar possíveis falhas na geração de dor pós operatória.
[000934] Para medida de eficácia, foi atribuído ao grupo C o valor de limiar de 100 % de eficácia e a percentagem dos valores de limiar do grupo A em comparação com o grupo C (para cada nível de dose dife-rente) foi calculada como as eficiências. Com base nestes valores de eficácia, a ED50 foi calculada usando o ajuste de log. Se não houvesse ED50 clara, a porcentagem de eficácia na dose mais alta testada ou maior do que a dose mais alta testada foi indicada.
[000935] Para teste do limiar da dor, todos os animais foram colocados em uma câmara de malha de aço inoxidável e habituados por 30 min na gaiola de teste. A sensibilidade tátil da pata traseira ipsilateral foi medida usando o método para cima e para baixo (Dixon, 1980) com sete monofilamentos de von Frey (0,4, 1, 2, 4, 6, 8 e 15 g) usando-3- tentativas. O limiar de retirada da pata de 50 % para cada pata foi cal-culado usando a seguinte fórmula: [Xth] log = [vFr] log + ky, onde [vFr] é a força do último filamento de von Frey usado, k = 0,22249 que é o intervalo médio (em unidades log) entre os monofilamentos de von Frey, y é um valor que depende do padrão de respostas de retirada e Xth é o valor de limiar (Dixon, 1980). Se um animal não respondeu ao filamento de von Frey mais alto (15 g), então, o valor de limiar foi atri-buído como 18,4 g.
[000936] Os fármacos foram dissolvidos em Tween 80 a 20 %. Estes veículos foram selecionados dependendo da solubilidade do composto. Injeção intraperitoneal (5 μl/g) foi feita para todos os fármacos.
[000937] Os valores relativos comparado com o simulado (% controle) foram calculados e são mostrados na Tabela 7, a qual mostra um efeito anti alodínico dos compostos exemplificativos no modelo de dor induzida no pós-operatório em ratos. Tabela 7 Efeito anti-alodínico de compostos exemplificativos no modelo de dor induzida após cirurgia
Figure img0303
Exemplo Experimental Biológico. 7: Medição de Atividade Antiepilética (Teste MES)
[000938] No teste MES (Ref. G. Villetti et al., Neuropharmacology 40 (2001) 866 878), um estímulo elétrico (camundongos: 50 mA, 60 Hz, 0,2 seg, ratos: 150 mA, 60 Hz, 0,2 seg no animal teste ) fornecido por um dispositivo 11A Shocker (IITC Life Science Company) foi distribuído através de eletrodos corneais. Todos os camundongos ou ratos que receberam qualquer eletrochoque no tempo de pico foram tratados com cada amostra de composto de teste a qual foi dissolvida em PEG 400 a 30% ou Tween 80 a 20% preparada por solvente de solução salina aplicada oralmente antes do teste. Se extensão do membro posterior em linha reta do animal de teste não foi observada no teste MES, estes resultados indicaram que as amostras de teste tinham atividade antiepiléptica. Três doses da amostra de teste foram administradas oralmente a 9 18 animais (3-6-camundongos por dose) para avaliar as respectivas doses nas quais 50 % dos animais estavam protegidos contra convulsões (ED50). O valor de ED50 (dose eficaz mediana) foi calculado por meio do método de log probit de Litchfield e Wilcoxon, o qual é uma relação de dose resposta. Animais experimentais, ratos ICR machos e ratos SD machos foram adquiridos da OrientBio, Sam- tako ou Nara Biotech, Coreia, e alojados em gaiolas (4 5 camundongos ou-3-ratos por gaiola) durante 4 5 dias. A faixa de peso corporal dos ratos estava entre 19 e 25 gramas e a faixa de peso corporal dos ratos estava entre 100 e 130 gramas. Os resultados obtidos são mostrados nas Tabelas 8 e 9 a seguir.
Exemplo Experimental Biológico 8: Medição de Atividade Antiepilética (scPTZ)
[000939] Neste experimento, cada amostra de composto de teste foi formulada conforme descrito no Exemplo Experimental Biológico-1-e administrada intraperitonealmente aos animais de teste (camundongos; ICR ou ratos; SD); animais experimentais, ratos ICR machos e ratos SD machos, foram adquiridos da OrientBio ou Nara Biotech, Coreia, e alojados a 4 5 camundongos por uma gaiola durante 4 5 dias. A faixa de peso corporal dos camundongos estava entre 19 e 26 gramas e a faixa de peso corporal dos ratos estava entre 100 e 130 gramas. Após o tempo de pico (0,5, 1, 2 e 4 horas) da administração, PTZ (pentilenotetrazol) foi administrado subcutaneamente em uma concentração capaz de induzir a 97% de convulsões intermitentes (camundongos: 76 110 mg/kg^bw, 10 μl/g ou ratos: 79 110 mg/kg de peso corporakbw, 2 μl/g). Se não foi observada convulsão clônica durante pelo menos 30 minutos no animal que recebeu PTZ, pode se considerar que o composto de teste tem atividade antiepilética. A dose eficaz mediana (ED50) é determinada usando-6-animais por uma concentração (total de três concentrações diferentes) e calculada por meio do método de log probit de Litchfield e Wilcoxon, o qual é uma relação de dose resposta. Os resultados obtidos são mostrados nas Tabelas 8 e 9 a seguir.
Exemplo Experimental Biológico 9: Teste de Epilepsia Induzida Por Pilocarpina Lítio (teste LI PILO) Teste de Prevenção
[000940] Ratos Sprague Dawley machos (adquiridos da Orient Bio Inc., Coreia) com um peso corporal de 175 200 gramas foram usados para estes estudos e alojados a 3 ratos por gaiola durante 4 5 dias. No dia antes de SE, os ratos receberam intraperitonealmente 127 mg/kg de cloreto de lítio (Sigma, St. Louis, MO, EUA) (i.p.). Cerca de 18 20 h após este tratamento, os ratos receberam uma injeção i.p. de pilocarpina (Sigma) na dose CD97 (30 43 mg/kg). Uma injeção i.p. de 2 mg/kg de metil escopolamina (Sigma) foi administrada 30 minutos antes da pilocarpina para bloquear os efeitos do agonis- ta muscarínico nos receptores colinérgicos periféricos. Os fármacos de teste foram dissolvidos em PEG 400 a 30 % ou Tween 80 a 20 % (Sigma).
[000941] Os fármacos foram administrados por via intraperitoneal (i.p.) em um volume de 2 μg/g de peso corporal. Os efeitos farmacológicos de todos os materiais de teste foram avaliados para comparar os grupos de teste (n = 6) com um grupo de controle (n = 6). O grupo de controle recebeu somente veículo. A eficácia foi medida a 0,5, 1, 2 ou 4 horas após administração do material de teste. O ponto de tempo no qual a maioria dos animais estava protegida foi definido como o tempo de pico e a ED50 foi determinada no tempo de pico. Os animais foram, então, transferidos para as gaiolas de observação e observados continuamente durante 90 min. A convulsão foi desencadeada em aproxi- madamente 95 % do grupo de controle. A proteção foi definida como ausência completa de convulsão de grau-3-5 (escala de Racine; Racine, 1972) durante o período de observação de 90 min. A dose eficaz do composto necessária para proteger 50% dos animais contra convulsões comparado com os controles (isto é, ED50) foi determinada por um programa de ajuste de curvas (Excel 2007, Microsoft). Os resultados obtidos são mostrados na Tabela 9 a seguir.
Intervenção
[000942] Ratos Sprague Dawley machos (adquiridos da Orient Bio Inc., Coreia) com peso corporal de 175 gramas foram usados para estes estudos e-3-ratos por gaiola foram alojados durante 4 5 dias. No dia antes de SE, os ratos receberam intraperitonealmente 127 mg/kg de cloreto de lítio (Sigma, St. Louis, MO, EUA) (i.p.). uma injeção i.p. de pilocarpina (Sigma) na dose CD97 (30 43 mg/kg). Uma injeção i.p. de 2 mg/kg de metil escopolamina (Sigma) foi administrada 30 minutos antes da pilocarpina para bloquear os efeitos do agonista muscarínico nos receptores colinérgicos periféricos. Os fármacos de teste foram dissolvidos em PEG 400 a 30% ou Tween 80 a 20 % (Sigma).
[000943] Os fármacos foram administrados por via intravenosa (i.v.) em um volume de 2 μg/g de peso corporal no início de SE. Os efeitos farmacológicos de todos os materiais de teste foram avaliados para comparar os grupos de teste (n =-3-6) com um grupo de controle (n =-3-6). O grupo de controle recebeu somente veículo. Os animais foram, então, transferidos para as gaiolas de observação e observados continuamente durante 90 min. A convulsão foi desencadeada em aproximadamente 95 % do grupo de controle. A proteção foi definida como ausência completa de convulsão de grau-3-5 (escala de Racine; Racine, 1972) durante o período de observação de 90 min. A dose eficaz do composto necessária para proteger 50 % dos animais contra convulsões comparado com os controles (isto é, ED50) foi determinada por um programa de ajuste de curvas (Excel 2007, Microsoft). Os resultados obtidos são mostrados na Tabela 9 a seguir. Tabela 8 Perfil farmacológico dos compostos em ratos
Figure img0304
* ( ) é eficácia % Tabela 9 Perfil farmacológico dos compostos em ratos
Figure img0305
* O número em ( ) indica o tempo de pico e a eficácia %.
Exemplo Experimental Biológico 10: Modelo de Neuroproteção SE
[000944] No modelo de neuroproteção, o método de indução de con-vulsões foi o mesmo do teste de epilepsia induzida por lítio pilocarpina (teste LI PILO), exceto que o composto foi administrado por via i.p. em 30 min após o início da convulsão (escala de Racine 4 5). Durante 14 dias, o peso corporal e a mortalidade foram monitorados.
[000945] No 14° dia, os ratos foram anestesiados profundamente usando cetamina com Rumpun, 7:-3-(v/v) i.p. e perfundidos transcardi- almente com 150 ml de tampão de fosfato a 0,01 M gelado, seguido de 250 ml paraformaldeído (PFA) a 4% gelado em tampão de fosfato a 0,1 M, pH de 7,4. Os cérebros foram removidos e pós fixados no mesmo fixador durante mais 22 24 h a 4°C e depois transferidos para sacarose a 30 % para crioproteção até as amostras serem precipitadas. Os cérebros foram congelados em metil butano com gelo seco e armazenados a 80°C. Cortes coronais de 25 mm em série foram cortados com um criostato (Microtome HM 1850, Leica, Alemanha) e as seções foram colocadas em lâminas e secas ao ar antes da coloração com tionina. Cada quinta seção foi selecionada para análise morfomé- trica. O hipocampo corado foi fotografado sob microscópio e ampliado 200 ou 400 vezes. O número de células na região de interesse (hipocampo dorsal CA1, CA3, DG) foi contado por observadores às cegas quanto ao tratamento dos animais. O número médio foi registrado. Como um grupo normal, quatro ratos virgens foram usados. O resultado do teste é mostrado na Figura 1.
Exemplo Experimental Biológico 11: Modelo de Convulsão Induzida Por Produto Químico (PIC)
[000946] A picrotoxina (PIC) foi usada para induzir a convulsões comportamentais nos experimentos. Foram usados camundongos ICR machos (adquiridos da Orient Bio Inc., Coreia) com um peso corporal de 19 26 g (camundongos) para estes estudos. Os materiais de teste foram administrados através da via intraperitoneal (i.p.) em um volume de 10 μl/g (camundongos) de peso em camundongos, respectivamente. Os efeitos farmacológicos dos materiais de teste foram avaliados para comparar os grupos de teste (n = 6) com um grupo de controle (n = 6). O grupo de controle recebeu somente veículo. O tempo de pico foi determinado pela administração da dose aleatória do material de teste durante 0,5, 1, 2, 4 horas. O tempo de maior proteção foi definido como o tempo de pico e a ED50 foi determinada pela administração de outra dose no tempo de pico. O produto químico (PIC) foi dissolvido em solução salina a 0,9 % e administrado por via subcutânea (s.c.) em sua CD97 (dose convulsiva de 97 %), a dose de produto químico (PIC) que produziu convulsões clônicas em 97 % em uma dobra frouxa da pele na linha média do pescoço em um volume de 10 μg/g (ratos) de peso corporal. Os animais foram, então, transferidos para gaiolas de observação e observados continuamente por 45 min (PIC). A convulsão clônica foi desencadeada em aproximadamente 97 % do grupo de controle. A proteção foi definida como uma ausência completa de con-vulsão clônica durante o período de observação de 45 minutos. A dose eficaz de composto necessária para proteger contra convulsões gene-ralizadas para 50 % dos controles (isto é, ED50) foi determinada por meio de análise log probit usando o programa de software SPSS (SPSS Inc.). Os resultados obtidos são mostrados na Tabela 10 a seguir. (Referência; White H.S., J.H. Woodhead, K.S. Wilcox, J.P. Stables, H.J. Kupferberg e H.H. Wolf. General Principles; Discovery and Preclinical Development of Antiepileptic Drugs. Em: R.H. Levy, R.H. Mattson, B.S. Meldrum e E. Perucca, eds. Antiepileptic Drugs, 5a Ed. Lippincott Williams & Wilkins, Filadélfia 2002: páginas 36 48). Os resultados obtidos são mostrados na Tabela 10 a seguir. Tabela 10 Perfil farmacológico dos compostos nos animais de teste (camundongos)
Figure img0306
* ( ) é % de eficácia
Exemplo Experimental Biológico 12: Modelo de Convulsão Induzida Por Produto Químico (Estricnina)
[000947] Foram usados camundongos ICR machos (adquiridos da Orient Bio Inc., Coreia) com um peso corporal de 19 27 g para estes estudos. Os materiais de teste foram administrados via intraperitoneal em um volume de 10 μl/g de peso. Os efeitos farmacológicos de todos os materiais de teste foram avaliados para comparar os grupos de teste (n = 6) com um grupo de controle (n = 6). O grupo de controle recebeu somente veículo. O tempo de pico foi determinado pela dose aleatória do material de teste administrada durante 0,5, 1, 2 horas. O tempo de maior proteção foi definido como o tempo de pico e a ED50 foi determinada pela administração de outra dose no tempo de pico. A estricnina foi dissolvida em solução salina a 0,9% e administrada intra- peritonealmente (i.p.) em sua CD97 (dose convulsiva de 97%), a dose de estricnina que produziu convulsões clônicas em 97% em um volume de 10 μg/g de peso corporal. Os animais foram, então, transferidos para gaiolas de observação e observados continuamente durante 30 min. A convulsão clônica foi desencadeada em aproximadamente 95 % do grupo de controle. A proteção foi definida como ausência completa de uma convulsão clônica durante o período de observação de 30 min. O tempo de maior proteção foi definido como o tempo de pico e a ED50 foi determinada pela administração de outra dose no tempo de pico. A dose eficaz de composto necessária para proteger contra convulsões para 50 % dos controles (isto é, ED50) foi determinada por meio de análise log probit usando o Excel 2007 (Microsoft). Os resultados obtidos são mostrados na Tabela 11 a seguir. Tabela 11
Figure img0307
Exemplo Experiment tal Biológico 13: Modelo de Convulsão Induzida Por Produto Químico (BIC)
[000948] Foram usados camundongos ICR machos (adquiridos na Orient Bio Inc., Coreia) com um peso corporal de 19 26 g para estes estudos. Os materiais de teste foram administrados via intraperitoneal em um volume de 10 μl/g de peso. Os efeitos farmacológicos de todos os materiais de teste foram avaliados para comparar os grupos de teste (n = 6) com um grupo controle (n = 6). O grupo de controle recebeu somente veículo. O tempo de pico foi determinado pela dose aleatória do material de teste administrado durante 0,5 a 4 horas. O tempo de maior proteção foi definido como o tempo de pico e a ED50 foi determinada pela administração de outra dose no tempo de pico. BIC foi dissolvido em solução salina a 0,9% e administrado por via subcutânea (s.c.) em sua CD97 (dose convulsiva de 97%), a dose de BIC que produziu convulsões clônicas em 97% em uma dobra frouxa da pele na linha média do pescoço em um volume de 10 μg/g de peso corporal. Os animais foram, então, transferidos para gaiolas de observação e observados continuamente durante 30 min. A convulsão clônica foi desencadeada em aproximadamente 95% do grupo de controle. A proteção foi definida como ausência completa de uma convulsão clônica durante o período de observação de 30 min. O tempo de maior proteção foi definido como o tempo de pico e a ED50 foi determinada pela administração de outra dose no tempo de pico. A dose eficaz de composto necessária para proteger contra convulsões para 50 % dos controles (isto é, ED50) foi determinada por meio de análise log probit usando o Excel 2007 (Microsoft). Os resultados obtidos são mostrados na Tabela 12 a seguir. Tabela 12
Figure img0308
Exemplo Experimental Biológico 14: Modelo de Ratos Com Múltiplos Surtos de IS (Espasmos Infantis)
[000949] Este estudo foi usado na prole masculina de ratos Sprague Dawley grávidas cronometradas (Nara biotech, Seul, Coreia). O prepa- ro dos animais e os procedimentos cirúrgicos foram descritos anteri-ormente (Scantlebury et al., 2010). No dia-3-pós natal (NP3), doxorru- bicina (intracerebroventricular direita) e lipopolissacarídeo (intraparietal direito) foram infundidos estereotaxicamente sob anestesia com isoflu- rano. Em PN4, os ratos foram separados para monitoramento de vídeo, conforme descrito (Scantlebury et al., 2010). A sessão de monitoramento consistiu em 1 hora antes da injeção e 5 horas após a injeção. Os materiais de teste foram administrados subcutaneamente em um volume de 10 μl/g de peso. Os espasmos comportamentais foram considerados os movimentos súbitos e síncronos de alta amplitude de todos os membros e corpo para uma postura de flexão ou extensão. Eventos de flexão ou extensão que tiveram os movimentos dos membros assíncronos ou apareceram como uma tentativa do filhote de re-posicionamento foram excluídos para minimizar os eventos falsos po-sitivos (referência; Scantlebury M.H., Galanopoulou A.G., Chudomelo- va L., Raffo E., Betancourth D. e Moshe S.L. (2010). A model of symptomatic infantile spasm syndrome. Neurobiol. Dis. 37: 604 612./Ono T., Moshe S.L. e Galanopoulou A.G. (2011). Carisbamate acutely suppresses spasm in a rat model of symptomatic infantile spasms. Epilepsia 52: 1678 1684.) O resultado do teste é mostrado na Figura 2.
[000950] São fornecidos mamíferos não humanos tratados com do- xorrubicina, lipopolissacarídeo (LPS) e p clorofenilalanina (PCPA), em que o mamífero exibe um sintoma característico de espasmos infantis. Também são fornecidos métodos para produção de um mamífero não humano que exibe um sintoma de espasmos infantis. Adicionalmente, são fornecidos métodos para rastrear um composto quanto ao potencial para atenuar um sintoma de espasmos infantis. Os resultados obtidos são mostrados na Figura 2.

Claims (8)

1. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2-clorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila; (2) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2-clorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila; (3) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila; (4) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,4-diclorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila; (5) sulfamato de (1S, 2S)-1-(3,4-diclorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila; (6) sulfamato de (1R, 2R)-1-(3,4-diclorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila; (7) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2, 6-diclorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila; (8) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2, 6-diclorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila; (9) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,3-diclorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila; (10) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,3-diclorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila; (11) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2-clorofenil)-1-hidroxibutan-2-ila; (12) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2-clorofenil)-1-hidroxibutan-2-ila; (13) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2-clorofenil)-1-hidróxi-3-metilbutan-2-ila; (14) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2-clorofenil)-1-hidróxi-3-metilbutan-2-ila; (15) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2-clorofenil)-1-hidroxipentan-2-ila; (16) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2-clorofenil)-1-hidroxipentan-2-ila; (17) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2-fluorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila; (18) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2-fluorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila; (19) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2-iodofenil)-1-hidroxipropan-2-ila; (20) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2-iodofenil)-1-hidroxipropan-2-ila; (21) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-difluorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila; (22) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,5-diclorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila; (23) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,5-diclorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila; (24) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila; (25) sulfamato de (1S, 2S)-1-hidróxi-1-(3-hidroxifenil)propan-2-ila; (26) sulfamato de (1S, 2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila; (27) sulfamato de (1R, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila; (28) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2-iodofenil)-1-hidroxibutan-2-ila; (29) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1-hidroxibutan-2-ila; (30) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1-hidroxibutan-2-ila; (31) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1-hidróxi-3-metilbutan-2-ila; (32) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1-hidróxi-3-metilbutan-2-ila; (33) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1-hidróxi-hexan-2-ila; (34) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1-hidróxi-hexan-2-ila; (35) metilsulfamato de (1S, 2S)-1-(2-clorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila; (36) metilsulfamato de (1R, 2R)-1-(2-clorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila; (37) isopropilsulfamato de (1S, 2S)-1-(2-clorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila; (38) isopropilsulfamato de (1R, 2R)-1-(2-clorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila; (39) isopropilsulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1-hidroxipropan-2- ila; (40) ciclopropilsulfamato de (1S, 2S)-1-(2-clorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila; (41) ciclopropilsulfamato de (1R, 2R)-1-(2-clorofenil)-1-hidroxipropan-2- ila; (42) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1-metoxipropan-2-ila; (43) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1-metoxipropan-2-ila; (44) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1-metoxibutan-2-ila; (45) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1-metoxibutan-2-ila; (46) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1-metóxi-3-metilbutan-2- ila; (47) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1-metóxi-3-metilbutan-2- ila; (48) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1-metóxi-hexan-2-ila; (49) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1-metóxi-hexan-2-ila; (50) isopropilsulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1-metoxipropan- 2-ila; (51) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan- 2-ila; (52) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan- 2-ila; (53) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,3-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan- 2-ila; (54) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,3-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan- 2-ila; (55) sulfamato de (1S, 2S)-1-(3,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan- 2-ila; (56) sulfamato de (1R, 2R)-1-(3,4-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan- 2-ila; (57) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan- 2-ila; (58) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan- 2-ila; (59) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,5-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan- 2-ila; (60) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,5-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan- 2-ila; (61) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-(metoximetóxi) propan-2-ila; (62) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)propan- 2-ila; (63) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)butan- 2-ila; (64) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)butan- 2-ila; (65) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)-3-metil- butan-2-ila; (66) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)-3- metilbutan-2-ila; (67) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)hexan- 2-ila; (68) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1-(metoximetóxi)hexan- 2-ila; (69) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2-clorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila; (70) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2-clorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila; (71) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2-clorofenil)-1-(metoximetóxi)butan-2-ila; (72) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2-fluorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila; (73) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2-fluorofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila; (74) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2-iodofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila; (75) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2-iodofenil)-1-(metoximetóxi)propan-2-ila; (76) metilsulfamato de (1S, 2S)-1-(2-clorofenil)-1-(metoximetóxi)pro pan-2-ila; (77) metilsulfamato de (1R, 2R)-1-(2-clorofenil)-1-(metoximetóxi)pro- pan-2-ila; (78) ciclopropilsulfamato de (1S, 2S)-1-(2-clorofenil)-1-(metoximetóxi) propan-2-ila; (79) ciclopropilsulfamato de (1R, 2R)-1-(2-clorofenil)-1-(metoximetóxi) propan-2-ila; (80) isopropilsulfamato de (1S,2S)-1-(2,6-diclorofenil)-1-(metoximetóxi) propan-2-ila; (81) isopropilsulfamato de (1S,2S)-1-(2-clorofenil)-1-(metoximetóxi) propan-2-ila; (82) isopropilsulfamato de (1R, 2R)-1-(2-clorofenil)-1-(metoximetóxi) propan-2-ila; (83) sulfamato de (1R, 2R)-1-(2,6-diclorofenil)-2-hidroxipropila; (84) bis(sulfamato) de (1S, 2S)-1-(2-clorofenil)propano-1,2-diíla; (85) bis(sulfamato) de (1R, 2R)-1-(2-clorofenil)propano-1,2-diíla; (86) bis(sulfamato) de (1S, 2S)-1-(2-clorofenil)butano-1,2-diíla; (87) bis(sulfamato) de (1R, 2R)-1-(2-clorofenil)butano-1,2-diíla; (88) bis(sulfamato) de (1S, 2S)-1-(2-clorofenil)-3-metilbutano-1,2-diíla; (89) bis(sulfamato) de (1R, 2R)-1-(2-clorofenil)-3-metilbutano-1,2-diíla; (90) bis(sulfamato) de (1S, 2S)-1-(2-clorofenil)pentano-1,2-diíla; (91) bis(sulfamato) de (1R, 2R)-1-(2-clorofenil)pentano-1,2-diíla; (92) sulfamato de (1S,2S)-1-(2-iodofenil)-1-metoxipropan-2-ila; (93) sulfamato de (1S, 2S)-1-(2,6-diclorofenil)-2-hidroxipropila; (94) ciclopropilsulfamato de (1R,2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1-metoxipro- pan-2-ila; (95) metilsulfamato de (1R,2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1-metoxipropan-2-ila; (96) metilsulfamato de (1R,2R)-1-(2,6-diclorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila; (97) sulfamato de (1S,2S)-1-(2-clorofenil)-1-metoxipropan-2-ila; (98) sulfamato de (1R,2R)-1-hidróxi-1-(piridin-2-il)propan-2-ila; (99) sulfamato de (1R,2R)-1-(3,5-dicloropiridin-4-il)-1-(metoximetóxi) propan-2-ila; (100) sulfamato de (1R,2R)-1-(3,5-dicloropiridin-4-il)-1-hidroxipropan-2- ila; (101) sulfamato de (1R,2R)-1-(3,5-dicloropiridin-4-il)-1-metoxipropan-2- ila; (102) sulfamato de (1R,2S)-1-(2,4-diclorotiazol-5-il)-1-hidroxipropan-2-ila; (103) sulfamato de (1R,2S)-1-(2,4-diclorotiazol-5-il)-1-(metoximetóxi) propan-2-ila; (104) sulfamato de (1R,2S)-1-hidróxi-1-(4-metiltiazol-5-il)propan-2-ila; (105) sulfamato de (1S,2R)-1-(2,4-diclorotiazol-5-il)-1-hidroxipropan-2- ila; e (106) sulfamato de (1S,2R)-1-metóxi-1-(tiofen-2-il)propan-2-ila.
2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um ingrediente ativo.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que é para prevenir ou tratar distúrbios do sistema nervoso central (SNC) e/ou dor, em que os distúrbios do SNC são selecionados a partir de epilepsia ou síndrome relacionada à epilepsia, epilepsia pediátrica ou síndrome relacionada à epilepsia pediátrica, doença relacionada à perda de memória, doença neurodegenerativa, doença de espectro autista e doença priônica.
4. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento e/ou uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar distúrbios do sistema nervoso central (SNC) e/ou dor, em que os distúrbios do SNC são selecionados dentre epi-lepsia ou síndrome relacionada à epilepsia, epilepsia pediátrica ou síndrome relacionada à epilepsia pediátrica, doença relacionada à perda de memória, doença neurodegenerativa, doença de espectro autista e doença priônica.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a dor é uma ou mais selecionada dentre dor nociceptiva, dor psicogênica, dor inflamatória, dor patológica, dor neuropática, dor por câncer, dor pós-operatória, dor por neuralgia do trigêmeo, dor idio- pática, dor neuropática diabética e enxaqueca.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a epilepsia é uma epilepsia intratável, epilepsia relacionada à localização, epilepsia cortical, epilepsia do lobo frontal, epilepsia do lobo parietal, epilepsia do lobo occipital, epilepsia do lobo temporal, epilepsia generalizada e síndromes das mesmas.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a síndrome relacionada à epilepsia é uma convulsão epi- léptica, uma epilepsia relacionada à localização intratável, uma convulsão generalizada secundária intratável, uma convulsão parcial complexa intratável ou um estado epiléptico intratável.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a epilepsia pediátrica ou síndrome relacionada à epilepsia pediátrica é selecionada a partir do grupo que consiste em Epilepsia Mioclônica Benigna (BME), Epilepsia Mioclônica Grave da Infância infantil (SMEB), Epilepsia Multifocal Grave Infantil (SIMFE) e Epilepsia Intratável na Infância com Convulsões Tônicas Clônicas Generalizadas (ICE-GTC), Síndrome de Dravet (Ds), Epilepsia Mioclônica Grave da Infância (SMEI), Convulsões Neonatais Benignas, Convulsões Familiares Neonatais Benignas, Convulsões Neonatais Diversas, Convulsões Febris, Encefalopatia Epiléptica Infantil Precoce, Encefalopatia Mioclô- nica Precoce, Espasmo infantil, Síndromes de West, Epilepsia Mioclô- nica Grave da Infância, Epilepsia Mioclônica Benigna da Infância, Epilepsia Parcial Benigna da Infância, Convulsão Familiar Infantil Benigna, Epilepsias Parciais Sintomáticas/Criptogênicas, Epilepsia com Ausências Mioclônicas, Síndrome de Lennox-Gastaut, Epilepsia com Convulsões Mioclônicas-Astáticas (Síndrome de Doose), Afasia Epiléptica Adquirida (Síndrome de Landaw-Kleffner), Epilepsia com Onda Contínua Durante o Sono de Ondas Baixas, Epilepsia com Convulsões Gástricas e Hamartoma Hipotalâmico, Epilepsias Parciais Sintomáti- cas/Criptogênicas e Epilepsia de Ausência na Infância.
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