KR101717873B1 - 간질 또는 간질-관련 증후군의 예방 또는 치료용 페닐카바메이트 화합물 - Google Patents

간질 또는 간질-관련 증후군의 예방 또는 치료용 페닐카바메이트 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR101717873B1
KR101717873B1 KR1020157026390A KR20157026390A KR101717873B1 KR 101717873 B1 KR101717873 B1 KR 101717873B1 KR 1020157026390 A KR1020157026390 A KR 1020157026390A KR 20157026390 A KR20157026390 A KR 20157026390A KR 101717873 B1 KR101717873 B1 KR 101717873B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
chlorophenyl
hydroxypropyl
carbamate
preparation
epilepsy
Prior art date
Application number
KR1020157026390A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20150119955A (ko
Inventor
최용문
Original Assignee
(주)바이오팜솔루션즈
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by (주)바이오팜솔루션즈 filed Critical (주)바이오팜솔루션즈
Publication of KR20150119955A publication Critical patent/KR20150119955A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101717873B1 publication Critical patent/KR101717873B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/02—Halogenated hydrocarbons
    • A61K31/025—Halogenated hydrocarbons carbocyclic
    • A61K31/03—Halogenated hydrocarbons carbocyclic aromatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A61K31/055—Phenols the aromatic ring being substituted by halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 페닐카바메이트 화합물을 유효 성분으로서 포함하는 간질 또는 간질-관련 증후군, 예를 들면 난치성 간질 또는 이에 관련된 증후군, 예컨대 약물-내성 간질의 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물, 및 간질 또는 간질-관련 증후군의 예방 및/또는 치료용 페닐카바메이트 화합물의 용도를 제공한다.

Description

간질 또는 간질-관련 증후군의 예방 또는 치료용 페닐카바메이트 화합물{PHENYL CARBAMATE COMPOUNDS FOR USE IN PREVENTING OR TREATING EPILEPSY OR EPILEPSY-RELATED SYNDROME}
본 발명은 페닐카바메이트 화합물을 유효 성분으로서 포함하는 간질 또는 간질-관련 증후군, 예를 들면 난치성 간질 또는 이에 관련된 증후군, 예컨대 약물-내성 간질의 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물, 및 간질 또는 간질-관련 증후군의 예방 및/또는 치료용 페닐카바메이트 화합물의 용도를 제공한다.
간질 및 이와 관련된 증후군은 연관된 발작이 부분성 또는 전신성인지 여부, 및 병인이 특발성 또는 증상성/잠재성인지 여부에 따라 분류될 수 있다. 일부 주요한 증후군은 발병연령 및 예후에 따라 추가적으로 분류될 수 있다.
간질은 간질적 발작을 두드러진 특징으로 하는 만성 뇌 질환이다. 일반적으로, 간질은 병인으로 설명되지 않기 때문에 대부분 간질 및 이와 연관된 질환을 치료하는데 어려움이 있다. 따라서, 항간질제의 투여는 간질적 발작을 억제 또는 다른 부분으로의 부분성 발작의 전파를 저해하는 것이 일반적인 접근방법이다.
오래전부터 사용되어 온 항간질 약물(AEDs), 예컨대 페니토인, 카바마제핀, 클로나제팜, 에토숙시미드, 발프로산 및 바비투레이트가 광범위하게 처방되고 있지만, 다양한 부작용에 시달리고 있다. 또한, 현재 상용 가능한 치료제에 대해 내성이 있는, 유의한 환자군은 20~30%가 있다. 전 세계에서 5억명의 인구가 간질을 앓고 있고, 매년 100,000명당 16~51명 내의 경우가 새로 발병한다. 프랑스 남부의 지역 사회 기반 연구는 간질을 앓는 환자의 최대 22.5% 이하가 약물-내성 간질이라고 추정하였다. 약물-내성 간질을 앓는 환자는 조기 사망, 손상, 사회 심리 기능 장애의 위험성이 증가하며, 삶의 질이 낮아진다.
한 연구에 따르면 카바마제핀-저항성 측두엽 간질을 앓는 환자로부터 절제된 해마에서는 치상 과립세포에서의 카바마제핀에 의한 빠른 나트륨 전류의 사용-의존적 차단이 손실한 것을 보였지만, 이러한 발견은 카바마제핀의 약리 작용과 유사한 약리 작용을 갖는 라모트리진으로는 확장하지는 못했다. γ-아미노부티르산 A형(GABAA) 수용체의 서브타입의 변형된 발현 또한 약물-내성 측두엽 간질을 앓는 환자에서 관찰된다. 그러나 항간질 약물에 대하여 민감성을 감소시키는 상기 변화가 수용체에 작용하는 것은 알려지지 않았다.
1989년 이래로 펠바메이트, 가바펜틴, 라모트리진, 옥스카바제핀, 티아가빈, 토피라메이트, 비가바트린, 조니사미드 및 레베티라세탐을 포함하는 다수의 새로운 약물이 출시되었다. 많은 신규한 약물들 AEDs가 개선된 효능 및 부작용 측면을 나타냈으나, 난치성 간질을 앓는 환자는 여전히 치료되지 못하였다. 개별화된 치료가 필요하기 때문에, 엄격한 기준을 의학적인 난치성을 결정하기 위해 적용될 수 없다. 난치성 간질을 앓는 환자를 치료하기 위한 개선된 약물의 필요성이 있다.
(특허문헌 01) KR10-0467760, (2005.04.19)
(특허문헌 02) WO2012/096458, (2012.07.19)
(특허문헌 03) WO2012/002773, (2012.01.05)
본 발명의 한 구현예는 하기 화학식 1의 페닐카바메이트 화합물, 이의 광학이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 광학이성질체의 혼합물 또는 부분입체이성질체를 포함하는 간질 또는 간질-관련 증후군, 예를 들면 난치성 간질 또는 이에 관련된 증후군, 예컨대 약물-내성 간질의 예방 및 치료용 약학적 조성물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 다른 구현예는 약학적 유효량의 화학식 1로 나타내어지는 페닐카바메이트 화합물; 이의 라세미체, 광학이성질체, 부분입체이성질체, 광학이성질체의 혼합물, 또는 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서의 간질 또는 간질-관련 증후군의 예방 및 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 간질의 예방 및/또는 치료 또는 간질 또는 간질-관련 증후군의 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물의 제조에 사용되기 위한 화학식 1로 나타내어지는 페닐카바메이트 화합물; 이의 라세미체, 광학이성질체, 부분입체이성질체, 광학이성질체의 혼합물, 또는 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
간질 분야에서의 연구를 지속하여, 본 발명자들은 간질 또는 간질-관련 증후군의 예방 및/또는 치료에 유용한 약의 개발에 대한 연구를 한 결과, 하기 화학식 1의 치환된 페닐카바메이트 화합물이 다양한 에뮬레이션 모델들에서 현저하게 우수한 항-간질 활성을 나타내고 동시에 매우 적은 독성을 가진다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 한 구현예는 유기 화합물, 즉, 페닐카바메이트 유도체, 보다 특히, 하기 화학식 1로 나타내어지는 페닐카바메이트 화합물; 이의 라세미체, 광학이성질체, 부분입체이성질체, 광학이성질체의 혼합물, 또는 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 간질 또는 간질-관련 증후군의 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112015092960084-pct00001
여기서,
X는 할로겐, 예를 들면, 염소, 불소, 요오드, 또는 브롬이고,
치환기 X의 수를 의미하는 n은 1~5의 정수, 예를 들면, 1 또는 2이고,
R1은 C1-C4의 직쇄형 또는 분지형 알킬기, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 또는 부틸기이고,
A는 수소 또는
Figure 112015092960084-pct00002
로 표시되는 카바모일기이고,
B는 수소,
Figure 112015092960084-pct00003
로 표시되는 카바모일기, 트리알킬실릴기(예를 들면, 트리메틸실릴(TMS)기, 트리에틸실릴(TES)기, 트리이소프로필실릴(TIPS)기, t-부틸디메틸실릴(TBDMS)기 등), 트리알킬아릴실릴기(여기서, 알킬 및 아릴기의 총 수는 3이다; 예를 들면, t-부틸디페닐실릴(TBDPS)기 등), 또는 트리알킬실릴에테르기이고, 여기서 각각의 알킬기는 독립적으로 직쇄형, 분지형, 또는 고리형 C1-C4 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 각각의 아릴기는 독립적으로 C5-C8 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 페닐기일 수 있고,
A 및 B는 동시에 카바모일 유도체가 아니고,
R2 및 R3은 서로 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, C1-C4, 예를 들면 C1-C3의 직쇄형 또는 분지형 알킬기, C3-C8, 예를 들면 C3-C7의 사이클로알킬기, 및 벤질기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 보다 구체적으로는, R2 및 R3은 서로 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 메틸기, 프로필기, 이소프로필기, 사이클로프로필기, 사이클로헥실기, 바이사이클로헵탄기, 및 벤질기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는, 화학식 1에서, A는 수소이고 B는 카바모일기이거나, 또는 A는 카바모일기이고 B는 수소이다.
본 발명의 한 구현예에서는, 화학식 1에서,
X는 F 또는 Br이면, A 및 B는 동시에 수소가 아니고,
X는 염소이고 n은 1이며 A 및 B는 동시에 수소이면, R1은 C2-C4 직쇄형 또는 분지형 알킬기이고,
X는 염소이고 n은 1이면, R1은 메틸, 이소프로필 또는 부틸이고,
X는 방향환의 4-위치의 브롬이고 n은 1이면, R1은 메틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸이고,
A는
Figure 112015092960084-pct00004
로 표시되는 카바모일이고, B는 수소이며, R1은 에틸이고, n은 동시에 2이면, 2개의 X는 방향환의 2 및 3위치, 2 및 4위치, 2 및 5위치, 또는 3 및 5위치에 위치된다.
구현예에서, 페닐카바메이트 화합물은:
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-메틸카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-이소프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-사이클로프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-사이클로헥실카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-벤질카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-바이사이클로[2,2,1]헵탄카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트
1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-메틸카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-이소프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-사이클로프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-사이클로헥실카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-벤질카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시부틸-1-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시부틸-1-카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시헥실-1-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시헥실-1-카바메이트,
1-(2-플루오로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
1-(2-요오드페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
1-(2-요오드페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
1-(2,3-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트, 및
1-(2,3-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 다른 구체적인 예에서, 화합물은 1-(2-클로로페닐)-1,2-프로판디올, 1-(2-클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트, 및 1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트를 포함하지 않을 수 있다.
이 화합물에서, 2개의 카이랄 탄소는 X로 치환된 페닐기로부터 1 및 2위치에 존재하고; 따라서, 화합물은 라세미체뿐만 아니라, 광학이성질체, 부분입체이성질체, 광학이성질체의 혼합물, 또는 부분입체이성질체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 한 구현예에서, 페닐카바메이트 화합물:
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-카바메이트의 라세미체,
1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(R)-2-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시부틸-(S)-2-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시부틸-(S)-2-카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시부틸-(R)-2-카바메이트의 라세미체,
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시-3-메틸-부틸-(S)-2-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시-3-메틸-부틸-(S)-2-카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시-3-메틸-부틸-(R)-2-카바메이트의 라세미체,
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-메틸카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-이소프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-사이클로프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-사이클로헥실카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-메틸카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-이소프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-사이클로프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-사이클로헥실카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-메틸카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-메틸카바메이트의 라세미체,
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-프로필카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-프로필카바메이트의 라세미체,
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-이소프로필카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-이소프로필카바메이트의 라세미체,
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-사이클로프로필카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-사이클로프로필카바메이트의 라세미체,
1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-사이클로헥실카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-사이클로헥실카바메이트의 라세미체,
1-(2-플루오로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트,
1-(2-플루오로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-카바메이트,
1-(2-요오드페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트,
1-(2-요오드페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-카바메이트, 및
1-(2-요오드페닐)-(S)-1-히드록시부틸-(S)-2-카바메이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또, 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 있을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 산 또는 염기의 부가염, 및 이의 입체화학적 이성질체를 포함할 수 있다. 예를 들면, 화합물은 유기산 또는 무기산의 부가염의 형태로 있을 수 있다. 염은 환자에 투여되었을 때에 환자에서 바람직한 효과를 갖는 것으로, 그들의 모화합물의 활성을 유지하는 임의의 염들을 포함하지만, 이에 특별히 한정되는 것은 아닐 수 있다. 이러한 염들은 무기염 및 유기염, 예컨대 아세트산, 질산, 아스파트산, 술폰산, 설퓨릭산, 말레산, 글루탐산, 포름산, 숙신산, 인산, 프탈산, 탄닌산, 타르타르산, 히드로브롬산, 프로피온산, 벤젠술폰산, 벤조산, 스테아르산, 락트산, 비카르본산, 비설퓨릭산, 비타르타르산, 옥살산, 부틸산, 칼슘 이데트, 카르보닉산, 클로로벤조산, 시트르산, 이데트산, 톨루엔술폰산, 푸마르산, 글루셉트산, 에실린산, 파모익산, 글루코닉산, 메틸질산, 말론산, 염산, 히드로요도익산, 히드록시나프톨산, 이세티온산, 락토비오닉산, 만델산, 점액산, 나프실릭산, 뮤코닉산, p-니트로메탄술폰산, 헥사믹산, 판토테닉산, 모노히드로겐인산, 디히드로겐인산, 살리실산, 술파민산, 술파닐린산, 메탄술폰산의 염 등을 포함할 수 있다.
염기의 부가염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 염, 예컨대 암모늄, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등의 염; 유기 염기를 갖는 염, 예컨대 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 등의 염; 및 아미노산을 갖는 염, 예컨대 아르기닌, 리신 등을 포함할 수 있다. 또한, 이들 염들은 적정 염기 또는 산으로 처리함으로써 유리된 형태로 전환될 수 있다.
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
화학 반응식 I: 디올-1의 합성
Figure 112015092960084-pct00007
카바메이트 화합물의 합성에 사용된 디올 화합물은 트랜스-올레핀 화합물의 이중수산화 반응에 의해 합성될 수 있다. 광학 활성이 있는 디올 화합물은 샤플리스 비대칭 이중수산화 촉매를 사용하여 합성될 수 있다.
화학 반응식 II: 디올-2의 합성
Figure 112015092960084-pct00008
또한, 화학 반응식 II에서 나타내는 바와 같이, 디올의 또 다른 광학 활성 물질은 할로로-만델산을 사용하여 히드록시-케톤 화합물을 합성한 후에 환원제를 사용하여 합성될 수 있다. 화학 반응식 II에서, PG(보호기)는 트리알킬실릴기(예를 들면, 트리메틸실릴(TMS)기, 트리에틸실릴(TES)기, 트리이소프로필실릴(TIPS)기, t-부틸디메틸실릴(TBDMS)기 등), 트리알킬아릴실릴기(여기서, 알킬 및 아릴기의 총 수는 3이다; 예를 들면, t-부틸디페닐실릴(TBDPS)기 등), 에스테르기[Ac(아세테이트), Bz(벤조에이트), Pv(피발로에이트), Cbz(벤질카보네이트), BOC(t-부틸카보네이트), Fmoc((9-플루오렌일메틸)카보네이트), Alloc(알릴카보네이트), Troc(트리클로로에틸카보네이트), p-메톡시벤조에이트, 메틸카보네이트 등] 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 각각의 알킬기는 독립적으로 직쇄형, 분지형, 또는 고리형 C1-C4 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 각각의 아릴기는 독립적으로 C5-C8 아릴기, 바람직하게는 페닐기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
화학 반응식 III: 카바메이션 반응-1
Figure 112015092960084-pct00009
페닐 고리에 할로겐 치환기를 갖는 디올의 단일 카바메이트의 위치이성질체의 형태는 상기 반응을 통해 높은 선택성을 가진다.(실시예 1~4 및 36~67을 화학 반응식 III에 의해 합성한다)
화학 반응식 IV: 카바메이션 반응-2
Figure 112015092960084-pct00010
페닐 고리에 할로겐 치환기를 갖는 디올의 단일 카바메이트의 위치이성질체 형태인 두 물질은 플래시 컬럼 크로마토그래피(flash column chromatography)에 의해 분리시켜 두 가지 단일 카바메이트 화합물를 얻을 수 있다.(실시예 15~35 및 68~115는 화학 반응식 IV에 의해 합성된다)
화학 반응식 V: 보호 반응
Figure 112015092960084-pct00011
화학 반응식 V에서, PG(보호기)는 트리알킬실릴기(예를 들면, 트리메틸실릴(TMS)기, 트리에틸실릴(TES)기, 트리이소프로필실릴(TIPS)기, t-부틸디메틸실릴(TBDMS)기 등), 트리알킬아릴실릴기(여기서, 알킬 및 아릴기의 총 수는 3이다; 예를 들면, t-부틸디페닐실릴(TBDPS)기 등), 에스테르기[Ac(아세테이트), Bz(벤조에이트), Pv(피발로에이트), Cbz(벤질카보네이트), BOC(t-부틸카보네이트), Fmoc((9-플루오렌일메틸)카보네이트), Alloc(알릴카보네이트), Troc(트리클로로에틸카보네이트), p-메톡시벤조에이트, 메틸카보네이트 등] 및 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 각각의 알킬기는 독립적으로 직쇄형, 분지형, 또는 고리형 C1-C4 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 및 각각의 아릴기는 독립적으로 C5-C8 아릴기, 바람직하게는 페닐기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
화학 반응식 IV 및 V에서, R4 및 R5는 서로 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, C1-C4, 예를 들면 C1-C3의 직쇄형 또는 분지형 알킬기, C3-C8, 예를 들면 C3-C7의 사이클로알킬기, 및 벤질기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 보다 구체적으로는, R4 및 R5는 서로 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 메틸기, 프로필기, 이소프로필기, 사이클로프로필기, 사이클로헥실기, 바이사이클로헵탄기, 및 벤질기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
페닐 고리에 할로겐 치환기를 갖는 디올의 단일 카바메이트의 위치이성질체 형태인 두 물질은 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리시켜 두 가지 단일 카바메이트 화합물를 얻을 수 있다.
본 발명의 다른 구현예는 약학적 유효량의 화학식 1로 나타내어지는 페닐카바메이트 화합물; 이의 라세미체, 광학이성질체, 부분입체이성질체, 광학이성질체의 혼합물, 또는 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 약물-내성 간질 또는 약물-내성 간질-관련 증후군의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 간질 또는 간질-관련 증후군의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 약물-내성 간질 또는 약물-내성 간질-관련 증후군의 예방 및/또는 치료에 적용될 수 있다.
상기 방법은 투여 단계 전에 간질 또는 간질-관련 증후군의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 개체를 식별하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 다른 구현예는 간질 또는 간질-관련 증후군의 예방 및/또는 치료에 사용되기 위한 화학식 1로 나타내어지는 페닐카바메이트 화합물; 이의 라세미체, 광학이성질체, 부분입체이성질체, 광학이성질체의 혼합물, 또는 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구현예는 간질 또는 간질-관련 증후군의 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물의 제조를 위한 화학식 1로 나타내어지는 페닐카바메이트 화합물; 이의 라세미체, 광학이성질체, 부분입체이성질체, 광학이성질체의 혼합물, 또는 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 한 구현예에서, 본 발명은 간질 및 간질-관련 증후군, 바람직하게는 난치성 간질 및 이에 관련된 증후군에 대한 치료제 또는 예방제에 관한 것이다.
난치성 간질의 특징은 1) 전신성 발작이 후속되는 부분 발작의 높은 발생률(특히 측두엽 간질); 2) 뇌 내의 기질적 병변에 의해 야기되는 증상성 간질의 높은 발생률; 3) 발병에서부터 전문가의 자문까지 처치의 장기간 부재 및 발작의 높은 발생률; 및 4) 과거 병력에서의 간질지속증의 높은 발생률을 포함한다. 한편으로는, 측두엽은 난치성 간질을 초래하는 뇌의 일부가 될 수도 있다는 것이다. 간질이 이의 본질이 변하고 수득된 발작이 반복되어 발생함으로써 더욱 난치성이 된다고 알려져 있다.
난치성 간질은 3가지 임상적인 형태, 즉, (a) 국소화-관련 간질 및 증후군, (b) 전신성 간질 및 증후군, 및 (c) 국소 또는 전신성의 여부가 미확인된 간질 및 증후군으로 분류된다.
(a) 국소화-관련 간질 및 증후군의 예로서는 측두엽 간질, 전두엽 간질, 및 다엽(multi-lobe) 간질을 포함한다. 측두엽 간질 및 전두엽 간질은 난치성 간질의 전형예이다. 다엽 간질은 둘 이상의 엽에 의해 야기되는 것을 염두한 것이다.
(b) 전신성 간질 및 증후군의 예로서는 근간대성 간질을 포함한다.
국소 또는 전신성의 여부가 미확인된 간질 및 증후군의 예로서는 중증 근간대성 간질을 포함하고, 다양한 발작 형태를 나타낸다. 특히, 긴장-간대 발작이 빈번히 발생하여 이는 자주 간질지속증을 초래한다. 따라서, 간질 전문의에 의해 행해지는 특수 처치가 불가결하다(Masako WATANABE, et al., Igakuno Ayumi, 183(1): 103-108, 1997).
난치성 간질과 관련된 발작은 다양한 형태, 예를 들면, 긴장성 발작, 긴장-간대 발작, 이례적인 결신 발작, 무긴장성 발작, 근간대성 발작, 간대성 발작, 단순 부분 발작, 복합 부분 발작, 및 이차 전신성 발작으로 분류된다. 이들 중에서, 긴장성 및 무긴장성 발작에 대해서는, 발작 발생시에 전도되어 손상을 입힐 수도 있으므로 주의가 필요하다.
또한, 복합 부분 발작은 의식 장애 중 행동에 의한 사고를 일으킬 수도 있다. 난치성 간질에서, 측두엽 간질 및 전두엽 간질과 관련된 "복합 부분 발작"은 성인에게서 상대적으로 높은 빈도로 발생한다. 또한, 상기 발작은 아동에게서는 낮은 빈도로 발생하지만, 발작이 성인의 경우에서처럼 난치성이다(Progress of Epileptology, No.2, Haruo AKIMOTO and Toshio YAMAUCHI, Iwanami Gakujutsu Shuppan, 1991, p51-85).
본원에서는, 사용되는 "난치성 간질"은 하기 4가지 간질 또는 이와 연관된 발작에 상응하는 간질 또는 이와 연관된 발작을 말한다:
(1)에 속하는 난치성 간질은 치료하기 어렵고 이와 연관된 발작이 종래의 약학적 처치를 통해 제어될 수 없는 간질(Masako WATANABE, et al., Igaku-no Ayumi, 183(1): 103-108, 1997);
(2)에 속하는 난치성 간질은 이하 (a)~(c)에 상응하는 간질: (a) 국소화-관련 간질, 예컨대 측두엽 간질 및 피질 간질; (b) 전신성 간질 및 근간대성 간질; 및 (c) 국소 또는 전신성의 여부가 미확인된 간질 및 증후군, 예컨대 중증 근간대성 간질;
(3)에 속하는 난치성 간질은 긴장성 발작, 긴장-간대 발작, 이례적인 결신 발작, 무긴장성 발작, 근간대성 발작, 간대성 발작, 단순 부분 발작, 복합 부분 발작, 및 이차 전신성 발작을 포함하는, 상기한 난치성 간질과 관련된 발작; 및
(4)에 속하는 난치성 간질은 간질, 예컨대 뇌외과수술 후의 간질, 외상성 간질, 및 간질 외과수술 후에 재발된 간질을 들 수 있다.
본 발명의 항간질제는 상기 4가지의 난치성 간질에 유효하다. 이들 중에서, 본 발명의 항간질제는 (2)의 (a)에 상응하는 국소화-관련 간질; 발작, 예컨대 (3)에 상응하는 이차 전신성 발작, 복합 부분 발작 및 간질지속증, 및 간질지속증; 및 (4)에 상응하는 뇌외과수술 후의 간질, 외상성 간질, 및 간질 외과수술 후에 재발된 간질에 특히 유효하다. 본 발명의 항간질제는 간질, 예컨대 국소화-관련 간질, 측두엽 간질, 및 피질 간질에 대해 우수한 효과를 기대할 수 있다.
난치성 간질 중 하나인 "측두엽 간질"은 측두엽에 발작 병소를 갖는 간질이고, 간질의 국제분류에 의거하여, 증상성 하에 및 전두엽 간질, 두정엽 간질, 및 후두엽 간질을 포함하는 국소화-관련 간질의 하나로 분류된다.
측두엽 간질의 증후군은 측두엽이 해부학적으로 신피질, 이종피질, 및 고피질을 포함하는 복잡한 구조를 갖는다는 점에서, 병소-국소 부위 및 발작 만연의 형태에 따라서 다양하다. 이전에는 정신운동 발작으로 정의되었던 측두엽 간질은 대부분 임상적으로 관찰되는 발작과 같은 복합 부분 발작을 일으키고, 단순 부분 발작, 이차 전신성 발작, 및 이의 조합 발작도 일으킨다.
단순 부분 발작은 자율신경 및 정신 증상 및 감각 증상 예컨대, 후각, 청각, 또는 시각을 포함하고, 때로는 체험 증상, 예컨대 기시감 및 미시감이 부수적으로 나타나는 경우도 있다. 복합 부분 발작은 종종 운동 정지에 이어서 식-기능 자동증을 나타내고, 국소화에 따른 편도핵-해마 발작 및 외측 측두엽 발작으로 나눠진다. 측두엽 간질의 경우에서, 발작의 70-80%가 해마 발작이고, 징조, 운동 정지, 구진 자동증(lip automatism), 및 의식의 혼탁이 연속적으로 발생하여 기억상실을 야기한다. 편도핵 병소에서는 자율신경 증상, 예컨대 상복부 불쾌감; 공포감; 및 환후를 야기시킨다. 외측 측두엽 발작은 청각성 착각, 환각, 및 몽환상태, 그리고 우성대뇌반구에 병소가 있는 경우에 언어 장애를 포함한다. 측두엽 간질은 장기간 정신병-유사 상태뿐만 아니라 기타 증상 및 다른 간질보다 더욱 빈번한 인지- 및 기억 장애를 나타낸다(Medical Dictionary, Nanzando). 측두엽 간질의 치료는 최소 용량의 약물을 병용하는 약물 요법, 또는 외과 치료법을 통해 실시된다.
"난치성 간질 중 하나인 피질 간질은 대뇌 피질에 병소를 갖는 간질이고, 간질의 국제분류에서 국소화-관련(초점성) 간질 및 증후군에 속하는 증상성 간질로서 분류된다. 국제분류에서, 피질 간질과 관련된 발작은 단순 부분 발작으로서 분류되고, 의식의 감소가 없는 부분 발작이다. 따라서, 피질 간질과 관련된 발작 중에 취득된 뇌파(항상 두피 상에서 기록되는 것은 아님)는 상응하는 피질 영역으로부터 국소성 대측성 방전을 나타낸다. 피질 간질은 측두엽 간질, 두정엽 간질, 또는 후두엽 간질로서 분류된다.
난치성 간질 중 하나인 "외상성 간질"은 넓은 의미에서 2가지 간질, 즉, "조발 간질(early epilepsy)" 및 "만발 간질(late epilepsy)"로 분류된다. "조발 간질"은 외상 후 1주일 내에 경련으로부터 유도된 뇌의 자극을 통해 야기되고, 진정한 간질이라고 할 수 없다. 반대로, "만발 간질"은 외상 후 1주일 이상 지나서 야기되는 진정한 간질이다. 대부분의 외상성 간질은 피질의 외상성 손상 부위에 병소의 형성에 의해 야기되고, 이들을 부분성 간질의 전형예라고 판단된다.
난치성 간질과 관련된 증상 중 하나인 "이차 전신성 발작"은 임상적 증후군 및 한쪽 대뇌 반구의 국한된 일부에서 발작의 시초를 보여주는 신경의 흥분으로서 관찰된 뇌파 특성을 나타내는 부분 발작의 한 형태이다. 이차 전신성 발작은 단순 부분 발작(의식 장애 없이) 또는 복합 부분 발작(의식 장애 동반)으로 개시하여, 이차 전신화를 통해 유도된 경련을 발생시킨다. 이의 주요 증상은 경련, 예컨대 긴장-간대 발작, 긴장성 발작, 또는 간대성 발작이다.
난치성 간질과 관련된 증상 중 하나인 "복합 부분 발작"은 의식 장애를 동반한 부분 발작을 말하고, 종래에 정신-운동 발작 또는 측두엽 간질과 관련된 발작이라고 해왔던 발작과 유사하다. 국제분류안(1981)에서, 복합 부분 발작은 외측 일측성 또는 양측성 방전이 광범성 또는 측두부나 전도-측두부에 병소로 기인되는 발작 중에 뇌파를 나타내는 의식 장애를 동반한 발작으로 정의된다.
임상적으로, 간질성 발작은 뇌 또는 신경계의 모든 곳에서 상호연결된 뉴런의 집합으로부터 유래되는 돌연 및 비정상적인 방전을 초래한다. 관련된 간질의 종류에 따라, 초래된 신경 세포 활성은 매우 다양한 임상 증상, 예컨대 제어불능한 골격근 움직임, 환자의 의식 수준에서의 변화 등에 의해 나타내어질 수 있다. 간질 및 간질성 발작 및 증후군을 다양한 방법으로 분류할 수 있다(The Treatment of Epilepsy, Principles & Practice, Third Edition, Elaine Wyllie, M.D. Editor, Lippincott Williams & Wilkins, 2001 참조). 그러나, 본원에서 사용된 바와 같은 단어; "간질", "간질성 발작" 및 "간질성 증후군"은 전신성 긴장-간대 경련 및 전신성 발작으로 발전하는 단순, 복합 및 부분 발작, 경련성과 비경련성 및 미분류 간질성 발작을 포함하는 간질성 발작 및 증후군의 공지된 모든 종류; 부분 발작을 포함하는 것을 의미한다.
발작이 항간질 약물(AED) 요법에 성공적으로 반응하지 않는 간질을 앓는 환자는 약물-내성 간질(DRE)을 앓는 것으로 간주된다. 또한, 이 상태는 난치성, 의학상 무반응성(refractory), 또는 약제내성(pharmacoresistant) 간질로 언급된다. 국제간질연맹(ILAE)은 2종류가 용인되고 적합하게 선택되어 사용된 AED 스케줄(단일용법 또는 병용의 여부)을 충분한 시도해도 지속적인 발작 소실을 달성할 수 없는 것으로서 약물 내성 간질을 정의한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "항-간질 약물(들)" 또는 "AED(s)"는 일반적으로 발작의 빈도 또는 가능성을 감소시키는 약학적 제제를 포함한다. 항간질 약물(AEDs)의 세트를 포함하는 많은 약물군이 있고, 많은 상이한 작용 매커니즘을 나타낸다. 예를 들면, 일부 약물은 발작 역치를 증기시킴으로써 발작을 개시할 가능성이 보다 적은 뇌를 형성한다고 생각된다. 그밖의 약물은 신경 파열 활성의 확산을 지연시키기고, 발작 활성의 만연 또는 확산을 억제하는 경향이 있다. 일부 AEDs, 예컨대 벤조디아제핀은 GABA 수용체 및 폭넓은 억제 신경 활성을 통해 작용한다. 그러나, 다른 AEDs는 뉴런성 칼슘 채널, 뉴런성 칼륨 채널, 뉴런성 NMDA 채널, 뉴런성 AMPA 채널, 뉴런성 대사자극형 채널(neuronal metabotropic type channel), 뉴런성 나트륨 채널, 및/또는 뉴런성 카이나이트 채널을 조절함으로써 작용될 수 있다. 본원에서 사용되는 관용구 "나트륨 채널을 차단하는 항간질 약물", "나트륨-채널-차단 AEDs"는 나트륨 채널을 차단하는 항간질 약물을 말한다. 나트륨-채널-차단 AEDs는 토피라메이트(topiramate), 카바마제핀, 옥스카바제핀, 페니토인, 라모트리진, 조니사미드, 펠바메이트, 에토숙시미드, 및 발프로에이트(발프로산)으로 이루어진 군뿐만 아니라, 장차 나트륨 채널을 차단할 것으로 확인될 수 있는 그 밖의 기존 또는 신규한 AEDs로부터 선택될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "개체" 또는 "환자"는 본원에서 호환가능하게 사용되고, 본원에서 사용된 바와 같이, 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되어 왔던 인간이라고 말한다.
약학적 조성물은 다양한 경구 투여 형태 또는 비경구 투여 형태로 제형화될 수 있다. 예를 들면, 약학적 조성물은 경구 투여 형태, 예컨대 정제, 환제, 연질 또는 경질 캡슐, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭서제 등으로 제형화될 수 있다. 유효 성분뿐만 아니라, 경구 투여 형태는 약학적으로 허용 가능하고 종래의 성분, 예를 들면, 희석제 예컨대 락토즈, 텍스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글리신 등; 윤활제 예컨대 실리카, 탈크, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘염, 폴리에틸렌글리콜 등을 추가로 포함할 수 있다. 경구 투여 형태가 정제인 경우, 결합제 예컨대 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘 등을 추가로 포함할 수 있고; 필요에 따라 붕해제 예컨대 전분, 한천, 알긴산 또는 이의 나트륨염, 흡수제, 착색제, 향미제, 감미제 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제를 포함한다. 또는, 약학적 조성물은 비경구 투여 형태로 제제화될 수도 있고, 피하 주사, 정맥 주사, 근육 내 주사, 흉부 내 주사 등에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여 형태로 제제화하기 위해, 약학적 조성물은 유효 성분이 안정제 및/또는 완충제와 함께 물 중에 용해되어 용액 또는 현탁액으로 제조될 수 있고, 이러한 용액 또는 현탁액 제제화는 앰플 또는 바이알의 용량 형태로 제조될 수 있다.
약학적 조성물은 멸균될 수 있고/있거나 보조제 예컨대 방부제, 안정화제, 수화제 유화 촉진제, 삼투조절을 위한 염 및/또는 완충제 등, 및/또는 기타 치료적으로 효과적인 성분을 추가로 포함할 수 있다. 약학적 조성물은 혼합, 과립화, 코팅 등의 통상적인 방법에 의해 제제화될 수 있다.
약학적 조성물은 사람을 포함하는 포유류에 대하여 유효 성분에 의거하여 하루당 0.01~750mg/kg(몸무게), 바람직하게는 0.1~500mg/kg(몸무게)의 약학적 유효량으로 투여될 수 있다. 약학적 유효량은 원하는 효과, 즉 간질을 치료 및/또는 예방하는 효과를 나타낼 수 있는 양을 말할 수 있다. 약학적 유효량은 경구 또는 비경구 경로(예를 들면, 정맥 주사, 근육 내 주사 등)를 통하여, 하루에 1회 또는 2회 이상 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 약학적 유효량 및 투여 경로는 당업계에서 숙련된 자가 개체(환자)의 상태, 원하는 효과 등을 고려하여 적절히 조절될 수 있다. 개체는 사람을 포함하는 포유류 또는 이로부터 획득된 세포 및/또는 조직일 수 있다.
도면 1은 시험(랫)에서 1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트(화합물 1)의 벤조디아제핀-내성 전기기록적 간질지속증 모델의 측정 결과를 보여주는 그래프이다.
[ 실시예 ]
본 발명을 하기 실시예를 참조로 하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 임의의 방법으로 본 발명의 범위를 한정하도록 설명되지 않는다.
제조예 1: 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜의 합성
Figure 112015092960084-pct00012
플라스크에서 2-클로로벤젠알데히드(0.42mol) 48ml 및 3-펜탄온(0.47mol) 49.7ml를 헥산 600mL에 용해하고 나서, 교반하며 승온시켰다. 상기 반응물에 환류 조건 하에서 삼불화붕소 에터레이트(BF3OEt2, 0.42mol) 53.6ml를 첨가하였다. 반응이 완료되면, 물을 이에 첨가하였다. 층분리 후, 수득된 유기층을 1M 수산화나트륨 용액(1M NaOH)으로 2회 세척하고 나서, 분리한 유기층을 물로 세척하였다. 분리한 유기층을 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 탈수하고 농축하였다. 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(38g, 수율 58%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.94(d, J=4.8Hz, 3H), 6.24(m, 1H), 6.78(d, J=14Hz, 1H), 7.11~7.51(m, 4H)
제조예 2: 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-부텐의 합성
Figure 112015092960084-pct00013
4-헵탄온을 3-펜탄온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.9g, 수율 83%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=7.6Hz, 3H), 2.29~2.33(m, 2H), 6.28(dt, J=16Hz, 6.4Hz, 1H), 6.78(d, J=15.6Hz, 1H), 7.13~7.54(m, 4H)
제조예 3: 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐의 합성
Figure 112015092960084-pct00014
2,6-디메틸-헵탄-4-온을 3-펜탄온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(8.0g, 수율 50~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=6.8Hz, 6H), 2.25~2.57(m, 1H), 6.20(dd, J=16Hz, 7.2Hz, 1H), 7.64(d, J=16Hz, 1H), 7.12~7.54(m, 4H)
제조예 4: 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-헥센의 합성
Figure 112015092960084-pct00015
6-운데칸온을 3-펜탄온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(10g, 수율 85%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 1.33~1.56(m, 4H), 2.26~2.32(m, 4H), 6.24(dt, J=15.6Hz, 7Hz, 1H), 6.78(d, J=16Hz, 1H), 7.13~7.54(m, 4H)
제조예 5: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-트랜스-1- 프로펜의 합성
Figure 112015092960084-pct00016
2,4-디클로로벤젠알데히드를 2-클로로벤젠알데히드 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.4g, 수율 57%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.95(dd, J=6.8Hz, 1.6Hz, 3H), 6.24(m, 1H), 6.72(d, J=15.6Hz, 1H), 7.18~7.44(m, 3H)
제조예 6: 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐의 합성
Figure 112015092960084-pct00017
4-헵탄온을 3-펜탄온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 5에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.1g, 수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=7.6Hz, 3H), 2.20~2.33(m, 2H), 6.26(dt, J=16HZ, 6.8Hz, 1H), 6.70(d, J=15.6Hz, 1H), 7.18~7.46(m, 3H)
제조예 7: 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐의 합성
Figure 112015092960084-pct00018
2,6-디메틸-헵탄-4-온을 3-펜탄온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 5에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.23g, 수율 10~40%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.8Hz, 6H), 2.53~2.58(m, 1H), 6.19(dd, J=16.4Hz, 6.8Hz, 1H), 6.31(d, J=16.4Hz, 1H), 7.18~7.46(m, 3H)
제조예 8: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-트랜스-1- 헥센의 합성
Figure 112015092960084-pct00019
6-운데칸온을 3-펜탄온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 5에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.2g, 수율 40~80%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 1.38~1.52(m, 4H), 2.25~2.31(m, 2H), 6.22(dt, J=15.6Hz, 6.8Hz, 1H), 6.70(d, J=15.6Hz, 1H), 7.18~7.46(m, 3H)
제조예 9: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-트랜스-1- 프로펜의 합성
Figure 112015092960084-pct00020
2,6-디클로로벤젠알데히드를 2-클로로벤젠알데히드 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.4g, 수율 10~40%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.98(d, J=8Hz, 3H), 6.23-6.31(m, 1H), J=16Hz, 1H), 7.05~7.32(m, 3H)
제조예 10: 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐의 합성
Figure 112015092960084-pct00021
4-헵탄온을 3-펜탄온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 9에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.2g, 수율 10~40%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.17(t, J=7.6Hz, 3H), 2.30~2.37(m, 2H), 6.29(dt, J=16.4Hz, 6Hz, 1H), 6.37(d, J=16.4Hz, 1H), 7.05~7.32(m, 3H)
제조예 11: 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐의 합성
Figure 112015092960084-pct00022
2,6-디메틸-헵탄-4-온을 3-펜탄온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 9에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.23g, 수율 10~40%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.8Hz, 6H), 2.53~2.58(m, 1H), 6.19(dd, J=16.4Hz, 6.8Hz, 1H), 6.31(d, J=16.4Hz, 1H), 7.05~7.32(m, 3H)
제조예 12: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-트랜스-1- 헥센의 합성
Figure 112015092960084-pct00023
6-운데칸온을 3-펜탄온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 9에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.2g, 수율 10~40%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.99(t, J=7.2Hz, 3H), 1.14~1.59(m, 4H), 2.30~2.36(m, 2H), 6.24(dt, J=16Hz, 6.6Hz, 1H), 6.38(d, J=16.4Hz, 1H), 7.05~7.33(m, 3H)
제조예 13: 1 -(2,3- 디클로로페닐 )-트랜스-1- 프로펜의 합성
Figure 112015092960084-pct00024
2,3-디클로로벤젠알데히드를 2-클로로벤젠알데히드 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.2g, 수율 10~40%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.94(d, J=4.8Hz, 3H), 6.24(m, 1H), 6.78(d, J=14Hz, 1H), 7.11~7.51(m, 3H)
제조예 14: 1 -(2- 클로로페닐 )-( S,S )-1,2- 프로판디올의 합성
Figure 112015092960084-pct00025
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(1.5g, 제조예 1)을 t-BuOH/H2O(1:1(V/V))의 혼합물 30mL에 용해하였다. 0℃에서, AD-mix-α(미국의 Aldrich)(13.7g) 및 메탄설폰아미드(CH3SO2NH2, 0.76g, 0.0080mol)를 이에 첨가하고 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면, 수득된 생성물을 아황산나트륨(Na2SO3) 수용액 및 에틸아세테이트(EA)로 세척하였다. 이어서, 유기층을 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 탈수하고, 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.65g, 수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 2.48(d, J=4.0Hz 1H), 2.92(d, J=4.4Hz, 1H), 3.93~3.97(m, 1H), 4.97(t, J=4.8Hz, 1H), 7.22~7.51(m, 4H)
13CNMR(100MHz, CDCl3) δ18.8, 71.5, 74.4, 127.1, 128.1, 128.9, 129.5, 132.6, 138.9
제조예 15: 1 -(2- 클로로페닐 )-( R,R )-1,2- 프로판디올의 합성
Figure 112015092960084-pct00026
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(2.5g, 제조예 1)을 t-BuOH/H2O(1:1(V/V))의 혼합물 50mL에 용해하였다. 0℃에서, AD-mix-β(미국의 Aldrich)(23.5g) 및 메탄설폰아미드(CH3SO2NH2, 1.27g, 0.013mol)를 이에 첨가하고 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면, 수득된 생성물을 아황산나트륨(Na2SO3) 수용액 및 에틸아세테이트(EA)로 세척하였다. 이어서, 유기층을 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 탈수하고, 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(2.96g, 수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 2.48(d, J=4.0Hz, 1H), 2.92(d, J=4.4Hz, 1H), 3.93~3.97(m, 1H), 4.97(t, J=4.8Hz, 1H), 7.22~7.51(m, 4H)
제조예 16: 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올 및 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올의 혼합물의 합성
Figure 112015092960084-pct00027
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(6.53g, 제조예 1)을 아세톤/t-BuOH/H2O(5:1:1 V/V)의 혼합물 45mL에 용해하였다. 실온에서, N-메틸모폴린-N-옥시드(7.51g) 및 OsO4(0.54g)를 이에 첨가하고 2~3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 수득된 생성물을 물 및 메틸렌클로라이드(MC)로 세척하였다. 이어서, 유기층을 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 탈수하고, 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(6.42g, 수율 80%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 2.48(d, J=4.0Hz, 1H), 2.92(d, J=4.4Hz, 1H), 3.93~3.97(m, 1H), 4.97(t, J=4.8Hz, 1H), 7.22~7.51(m, 4H)
제조예 17: 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올의 합성
Figure 112015092960084-pct00028
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 2)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.36g, 수율 95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 2.01(d, J=4.4Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
제조예 18: 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올의 합성
Figure 112015092960084-pct00029
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 2)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.84g, 수율 60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 2.01(d, J=4.4Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
제조예 19: 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올 및 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올의 혼합물의 합성
Figure 112015092960084-pct00030
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 2)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 16에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(5.1g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 2.01(d, J=4.4Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
제조예 20: 1 -(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -( S,S )-1,2- 부탄디올의 합성
Figure 112015092960084-pct00031
1-(2-클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 3)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.96g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83~1.89(m, 1H), 1.92(d, J=5.6Hz, 1H), 2.69(d, J=6.4Hz, 1H), 3.53-3.56(m, 1H), 5.22~5.25(m, 1H), 7.23~7.55(m, 4H)
제조예 21: 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-부탄디올의 합성
Figure 112015092960084-pct00032
1-(2-클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 3)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(4.2g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.82~1.90(m, 1H), 1.93(d, J=5.6Hz, 1H), 2.79(d, J=6Hz, 1H), 3.53~3.57(m, 1H), 5.23~5.25(m, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
제조예 22: 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올 및 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-부탄디올의 혼합물의 합성
Figure 112015092960084-pct00033
1-(2-클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 3)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 16에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.8g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83~1.90(m, 1H), 1.92(d, J=5.6Hz, 1H), 2.69(d, J=6.4Hz, 1H), 3.53~3.56(m, 1H), 5.22~5.25(m, 1H), 7.23~7.55(m, 4H)
제조예 23: 1 -(2- 클로로페닐 )-( S,S )-1,2- 헥산디올의 합성
Figure 112015092960084-pct00034
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 4)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.37g, 수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35~1.65(m, 6H), 2.08(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=5.2Hz, 1H), 3.78~3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.53(m, 4H)
제조예 24: 1 -(2- 클로로페닐 )-( R,R )-1,2- 헥산디올의 합성
Figure 112015092960084-pct00035
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 4)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(4.2g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=6.6Hz, 3H), 1.35~1.65(m, 6H), 2.08(d, J=4.8Hz, 1H), 2.70(d, J=5.2Hz, 1H), 3.80~3.83(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.24~7.56(m, 4H)
제조예 25: 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올 및 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올의 혼합물의 합성
Figure 112015092960084-pct00036
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 4)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 16에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(7.9g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.26~1.55(m, 6H), 2.08(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=5.6Hz, 1H), 3.78~3.84(m, 1H), 5.04(t, J=3.2Hz, 1H), 7.24~7.55(m, 4H)
제조예 26: 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올의 합성
Figure 112015092960084-pct00037
1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 5)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.33g, 수율 60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 2.10(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31(dd, J=2.0Hz, J=8.0Hz, 1H), 7.40(d, J=2.0Hz, 1H), 7.49(d, J=8.4Hz, 1H)
제조예 27: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-( R,R )-1,2- 프로판디올의 합성
Figure 112015092960084-pct00038
1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 5)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.45g, 수율 60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 2.10(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 28: 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올 및 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올의 혼합물의 합성
Figure 112015092960084-pct00039
1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 5)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 16에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.45g, 수율 60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 2.10(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 29: 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올의 합성
Figure 112015092960084-pct00040
1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 6)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.32g, 수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 2.07(d, J=4.8Hz, 1H), 2.74(d, J=4.8Hz, 1H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 30: 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올의 합성
Figure 112015092960084-pct00041
1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 6)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.43g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 2.07(d, J=4.8HZ, 1H), 2.74(d, J=4.8Hz, 1H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 31: 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올 및 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올의 혼합물의 합성
Figure 112015092960084-pct00042
1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 6)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 16에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.33g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 2.07(d, J=4.8Hz, 1H), 2.74(d, J=4.8Hz, 1H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 77.31~7.49(m, 3H)
제조예 32: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -( S,S )-1,2- 부탄디올의 합성
Figure 112015092960084-pct00043
1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 7)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.25g, 수율 60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13-4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 33: 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-부탄디올의 합성
Figure 112015092960084-pct00044
1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 7)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.36g, 수율 60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 34: 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올 및 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-부탄디올의 혼합물의 합성
Figure 112015092960084-pct00045
1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 7)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 16에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.26g, 수율 60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 35: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-( S,S )-1,2- 헥산디올의 합성
Figure 112015092960084-pct00046
1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 8)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.1g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.62(m, 2H), 2.05(d, J=5.2Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28~7.50(m, 3H)
제조예 36: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-( R,R )-1,2- 헥산디올의 합성
Figure 112015092960084-pct00047
1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 8)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.2g, 수율 60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.62(m, 2H), 2.05(d, J=5.2Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28-7.50(m, 3H)
제조예 37: 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올 및 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올의 혼합물의 합성
Figure 112015092960084-pct00048
1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 8)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 16에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.67g, 수율 60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.62(m, 2H), 2.05(d, J=5.2Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28~7.50(m, 3H)
제조예 38: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-( S,S )-1,2- 프로판디올의 합성
Figure 112015092960084-pct00049
1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 9)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.9g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.36(m, 3H)
제조예 39: 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1 , 2-프로판디올의 합성
Figure 112015092960084-pct00050
1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 9)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.84g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, lH), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18-7.36(m, 3H)
제조예 40: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-( S,S )-1,2- 프로판디올 및 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2-프로판디올의 혼합물의 합성
Figure 112015092960084-pct00051
1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 9)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 16에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.91g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.36(m, 3H)
제조예 41: 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올의 합성
Figure 112015092960084-pct00052
1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 10)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.23g, 수율 60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 2.64(dd, J=0.8Hz, J=4.0Hz, 1H), 3.14(d, J=8.4Hz, 1H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 42: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-( R,R )-1,2- 부탄디올의 합성
Figure 112015092960084-pct00053
1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 10)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.96g, 수율 60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 2.64(dd, J=0.8Hz, J=4.0Hz, 1H), 3.14(d, J=8.4Hz, 1H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 43: 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올 및 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올의 혼합물의 합성
Figure 112015092960084-pct00054
1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 10)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 16에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.86g, 수율 60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 2.64(dd, J=0.8Hz, J=4.0Hz, 1H), 3.14(d, J=8.4Hz, 1H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 44: 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올의 합성
Figure 112015092960084-pct00055
1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 11)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.25g, 수율 60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 45: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -( R,R )-1,2- 부탄디올의 합성
Figure 112015092960084-pct00056
1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 11)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.37g, 수율 60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 46: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(S,S)-1,2- 부탄디올 및 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(R,R)-1,2- 부탄디올의 혼합물의 합성
Figure 112015092960084-pct00057
1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 11)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 16에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.47g, 수율 60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 47: 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올의 합성
Figure 112015092960084-pct00058
1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 12)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.36g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 2.61~2.62(m, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18~7.35(m, 3H)
제조예 48: 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올의 합성
Figure 112015092960084-pct00059
1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 12)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.58g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
]H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 2.61-2.62(m, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18-7.35(m, 3H)
제조예 49: 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올 및 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올의 혼합물의 합성
Figure 112015092960084-pct00060
1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 12)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 16에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.62g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 2.61~2.62(m, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18~7.35(m, 3H)
제조예 50: 메틸 2-(2-클로로페닐)-(R)-2-히드록시아세테이트의 합성
Figure 112015092960084-pct00061
플라스크에서 (R)-2-클로로만델산 15g을 메탄올(CH3OH, 150ml) 및 포스포러스 클로라이드 옥시드(POCl3, 0.76ml)와 혼합하여, 자기 교반기를 사용하여 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 수득된 반응물을 아황산나트륨(Na2SO3) 수용액 및 에틸아세테이트(EA)로 세척하였다. 유기층을 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 탈수하고, 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(15.64g, 수율 95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ3.59(d, J=5.2, 1H), 3.79(t, J=6.0, 3H), 5.59(d, J=5.2, 1H), 7.28~7.43(m, 4H)
제조예 51: 2 -(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시-N- 메톡시 -N- 메틸아세트아미드의 합성
Figure 112015092960084-pct00062
N,O-디메틸히드록실아민 하이드로클로라이드(N,O-디메틸히드록실아민.HCl, 15.2g)를 디클로로메탄(DCM, 150ml)에 용해하고, 빙욕을 사용하여 0℃로 냉각하였다. 이어서, 헥산에 녹은 2.0M 트리메틸알루미늄 77.7ml을 적가 방법으로 30분간 이에 천천히 첨가하였다. 그 후에, 빙욕을 제거하고, 수득된 생성물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄(DCM, 150ml)에 용해된 메틸-2-(2-클로로페닐)-(R)-2-히드록시아세테이트(15.64g)를 적가 방법으로 실온에서 30분간 이에 첨가하고, 12시간 동안 환류를 행하였다. 반응이 완료되면, 수득된 생성물을 0℃로 냉각시키고, 염산(HCl, 200ml)을 천천히 적가하여 세척하였다. 수득된 유기층을 증류수 및 염수로 세척하고, 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 탈수하고, 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(14.68g, 수율 82%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ3.23(s, 3H), 3.28(s, 3H), 4.33(d, J=6.0Hz, 1H), 5.81(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23~7.42(m, 4H)
제조예 52: 2-(2-클로로페닐)-N-메톡시-(R)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-N-메틸아세트아미드
Figure 112015092960084-pct00063
제조예 51에서 수득된 2-(2-클로로페닐)-(R)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸아세트아미드(0.81g, 3.52mmol)을 디클로로메탄(DCM)에 용해하고, 0℃로 냉각하였다. 이미다졸(0.36g, 5.28mmol)을 천천히 첨가하고, 교반하였다. TBDMS-Cl(t-부틸디메틸실리클로라이드, 0.79g, 5.28mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물에 H2O를 주입하여 반응종료시켰다. 유기층을 분리하고 회수하였다. 수층을 CH2Cl2(300mL)로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시켰다. 감압농축하여 표제 화합물(0.97g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.03(s, 3H), 0.14(s, 3H), 0.94(s, 9H), 2.97(s, 3H), 3.02(s, 3H), 5.83(s, 1H), 7.25~7.60(m, 4H)
제조예 53: 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-(t-부틸디메틸-실릴옥시)프로판-2-온의 합성
Figure 112015092960084-pct00064
제조예 52에서 수득된 2-(2-클로로페닐)-N-메톡시-(R)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-N-메틸아세트아미드(0.9g)를 테트라하이드로퓨란(THF)에 용해하고, 0℃로 냉각하였다. 에테르에 녹은 3.0M 브롬화 메틸 마그네슘(MeMgBr, 2.18ml) 용액을 적가 방법으로 30분간 이에 첨가하고, 수득된 생성물을 0℃에서 교반하였다. 반응이 완료되면, 디에틸에테르를 이에 첨가한다. 수득된 생성물을 10%(w/v) 황산수소칼륨(KHSO4; 100ml)으로 세척하고 나서, 염수로 재차 세척하였다. 수득된 유기층을 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 탈수하고, 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.69g, 수율 85~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.3(s, 3H), 0.14(s, 3H), 0.94(s, 9H), 2.18(s, 3H), 5.50(s, 1H), 7.27~7.56(m, 4H)
제조예 54: 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-(t-부틸디메틸-실릴옥시)-(S)-2-프로판올의 합성
Figure 112015092960084-pct00065
제조예 53에서 수득된 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-(t-부틸디메틸-실릴옥시)프로판-2-온(0.14g)을 에테르에 용해하고, -78℃로 냉각하였다. 징크보로하이드라이드(Zn(BH4)2)를 이에 천천히 첨가하고, 수득된 생성물을 교반하였다. 반응이 완료되면, 수득된 생성물을 H2O로 세척하였다. 수득된 유기층을 H2O로 세척하고, 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 탈수하고, 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.04g, 수율 25~33%, 시스:트랜스=2:1)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.11(s, 3H), 0.11(s, 3H), 0.93(S, 9H), 1.07(d, J=6.4 3H), 2.05(d, J=6.4 1H), 4.01~4.05(m, 1H), 5.18(d, J=4.0, 1H), 7.20~7.56(m, 4H))
제조예 55: 1-(2-클로로페닐)-(R,S)-1,2-프로판디올의 합성
Figure 112015092960084-pct00066
제조예 54에서 수득된 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-(t-부틸디메틸-실릴옥시)-(S)-2-프로판올(10.38 g)을 메탄올(CH3OH, 100ml)에 용해하고, 0℃로 냉각하였다. 8M 염산(HCl, 56.2ml)을 적가 방법으로 수득된 생성물에 천천히 첨가하고 나서, 수득된 생성물을 실온으로 가온시키고, 15시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 수득된 생성물을 0℃로 냉각하였다. 5N 수산화나트륨(NaOH, 30ml)을 이에 천천히 첨가하고, 수득된 생성물을 진공 농축하였다. 수득된 생성물을 에틸아세테이트로 희석하였다. 수득된 유기층을 증류수로 세척하고, 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 탈수하고, 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(7.05g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(d, J=6.8, 3H), 2.01(d, J=5.6, 1H), 2.61(s, 1H), 4.21~4.27(m, 1H), 5.24(d, J=3.6, 1H), 7.22~7.64(m, 4H)
제조예 56: 1-(2-클로로페닐)-(S,R)-1,2-프로판디올의 합성
Figure 112015092960084-pct00067
(S)-2-클로로만델산을 (R)-2-클로로만델산 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 50~55에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(5.04g, 수율 84%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(d, J=6.8, 3H), 2.00(d, J=5.6, 1H), 2.54(d, J=3.6, 1H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.25(t, J=3.2, 1H), 7.22~7.65(m, 4H)
제조예 57: 1-(2,3-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올의 합성
Figure 112015092960084-pct00068
1-(2,3-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 13)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.9g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~(m, 3H)
제조예 58: 1-(2,3-디클로로페닐)-(R,R)-1 , 2-프로판디올의 합성
Figure 112015092960084-pct00069
1-(2,3-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 13)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.84g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~(m, 3H)
제조예 59: 1-(2,3-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올 및 1-(2,3-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올의 혼합물의 합성
Figure 112015092960084-pct00070
1-(2,3-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 13)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 16에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.91g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~(m, 3H)
제조예 60: 1 -(2- 플루오로페닐 )-트랜스-1- 프로펜의 합성
Figure 112015092960084-pct00071
2-플루오로벤젠알데히드를 2-클로로벤젠알데히드 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(6.67g, 수율 61%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.94(d, J=6.8Hz, 3H), 6.30~6.38(m, 1H), 6.57(d, J=16Hz, 1H), 7.00~7.41(m, 4H)
제조예 61: 1-(2-플루오로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올의 합성
Figure 112015092960084-pct00072
1-(2-플루오로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 60)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(6.46g, 수율 78%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 2.43(d, J=3.6Hz, 1H), 2.69(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90~3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04~7.50(m, 4H)
제조예 62: 1 -(2- 플루오로페닐 )-( R,R )-1,2- 프로판디올의 합성
Figure 112015092960084-pct00073
1-(2-플루오로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 60)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.29g, 수율 79%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 2.43(d, J=3.6Hz, 1H), 2.69(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90~3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04~7.50(m, 4H)
제조예 63: 2 - 요오드벤젠알데히드의 합성
Figure 112015092960084-pct00074
플라스크에서, 2-요오드벤질알코올(4g, 17.09mmol)을 디클로로메탄(DMC, 85ml)에서 용해시키고 나서, 산화망간(MnO2, 14.86g, 170.92mmol)를 이에 첨가하였다. 수득된 반응 생성물을 환류 조건 하에서 교반하였다. 반응이 완료되면, 수득된 반응 생성물을 실온으로 냉각시키고 나서, 셀라이트(celite)를 사용하여 여과하고 농축하여 표제 화합물(3.6g, 수율 91%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.30~7.99(m, 4H), 10.10(s, 1H)
제조예 64: 1 -(2- 요오드페닐 )-트랜스-1- 프로펜의 합성
Figure 112015092960084-pct00075
2-요오드벤젠알데히드(제조예 63)를 2-클로로벤젠알데히드 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.4g, 수율 65%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.95(dd, J=6.8Hz, 1.6Hz, 3H), 6.09~6.18(m, 1H), 6.60(dd, J=15.66Hz, 1.8Hz, 1H), 6.89~7.84(m, 4H)
제조예 65: 1 -(2- 요오드페닐 )-트랜스-1- 부텐의 합성
Figure 112015092960084-pct00076
4-헵탄온을 3-펜탄온 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 64에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(8.5g, 수율 75%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.46(t, J=7.6Hz, 3H), 2.26~2.34(m, 2H), 6.17(dt, J=15.6Hz, 6.6Hz, 1H), 6.57(d, J=15.6Hz, 1H), 6.89~7.85(m, 4H)
제조예 66: 1-(2-요오드페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올의 합성
Figure 112015092960084-pct00077
1-(2-요오드페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 64)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.4g, 수율 88%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 2.26(br s, 1H), 2.74(br s, 1H), 3.99(t, J=6.0Hz, 1H), 4.81(d, J=4.0Hz, 1H), 7.01~7.87(m, 4H)
제조예 67: 1 -(2- 요오드페닐 )-( R,R )-1,2- 프로판디올의 합성
Figure 112015092960084-pct00078
1-(2-요오드페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 64)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(7.4g, 수율 84%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.26(d, J=6.4Hz, 3H), 2.35(br s, 1H), 2.85(br d, J=4.0Hz, 1H), 3.98(t, J=6.2Hz, 1H), 4.80(dd, J=5.0, 4.4Hz, 1H), 7.00~7.87(m, 4H)
제조예 68: 1 -(2- 요오드페닐 )-( S,S )-1,2- 부탄디올의 합성
Figure 112015092960084-pct00079
1-(2-요오드페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 65)을 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(9.5g, 수율 84%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.04(t, J=7.6Hz, 3H), 1.60~1.7 l(m, 2H), 2.07(br s, 1H), 2.74(br s, 1H), 3.71~3.76(m, 1H), 4.87(d, J=4.8Hz, 1H), 7.01~7.87(m, 4H)
제조예 69: 1 -(2- 클로로페닐 )-( S,S )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )프로판의 제조
Figure 112015092960084-pct00080
CH2Cl2(670ml)에 녹인 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14, 67g, 0.35mol)의 교반된 용액에, Et3N(200mL, 1.43mol) 및 TMSCl(113.9mL, 0.89mol)을 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 0℃에서 반응 혼합물에 H2O(650mL)를 주입하여 반응종료시켰다. 유기층을 분리하고 회수하였다. 수층을 CH2Cl2(300mL)로 추출하고, MgSO4로 건조시켰다. 유기층을 감압 농축하여 미정제 수득물 104.18g(117.44%)을 제공하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977~3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.207~7.165(m, 1H), 7.321~7.245(m, 2H), 7.566~7.543(m, 1H)
제조예 70: 1 -(2- 클로로페닐 )-( R,R )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )프로판의 제조
Figure 112015092960084-pct00081
1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 15)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(8.5g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977-3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.21~7.54(m, 4H)
제조예 71: 1 -(2- 클로로페닐 )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )프로판의 제조
Figure 112015092960084-pct00082
1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 16)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(5.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977~3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.21~7.54(m, 4H)
제조예 72: 1 -(2- 클로로페닐 )-( S,R )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )프로판의 제조
Figure 112015092960084-pct00083
1-(2-클로로페닐)-(S,R)-1,2-프로판디올(제조예 56)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.4g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977~3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.21~7.54(m, 4H)
제조예 73: 1 -(2- 클로로페닐 )-( R,S )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )프로판의 제조
Figure 112015092960084-pct00084
1-(2-클로로페닐)-(R,S)-1,2-프로판디올(제조예 55)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977~3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.21~7.54(m, 4H)
제조예 74: 1 -(2- 클로로페닐 )-( S,S )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )부탄의 제조
Figure 112015092960084-pct00085
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 17)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
제조예 75: 1 -(2- 클로로페닐 )-( R,R )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 ) 부탄의 제조
Figure 112015092960084-pct00086
1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 18)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.5g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
제조예 76: 1-(2-클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄의 제조
Figure 112015092960084-pct00087
1-(2-클로로페닐)-1,2-부탄디올(제조예 19)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.0g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
제조예 77: 1 -(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -( S,S )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 제조
Figure 112015092960084-pct00088
1-(2-클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 20)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.7g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83~1.89(m, 1H), 3.53~3.56(m, 1H), 5.22~5.25(m, 1H), 7.23~7.55(m, 4H)
제조예 78: 1 -(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -( R,R )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 제조
Figure 112015092960084-pct00089
1-(2-클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 21)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.4g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83~1.89(m, 1H), 3.53~3.56(m, 1H), 5.22~5.25(m, 1H), 7.23~7.55(m, 4H)
제조예 79: 1 -(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 제조
Figure 112015092960084-pct00090
1-(2-클로로페닐)-3-메틸-1,2-부탄디올(제조예 22)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.8g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83~1.89(m, 1H), 3.53~3.56(m, 1H), 5.22~5.25(m, 1H), 7.23~7.55(m, 4H)
제조예 80: 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)-헥산의 제조
Figure 112015092960084-pct00091
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올(제조예 23)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.1g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35~1.65(m, 6H), 3.78~3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.53(m, 4H)
제조예 81: 1 -(2- 클로로페닐 )-( S,S )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 제조
Figure 112015092960084-pct00092
1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올(제조예 24)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.3g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35~1.65(m, 6H), 3.78~3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.53(m, 4H)
제조예 82: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 제조
Figure 112015092960084-pct00093
1-(2-클로로페닐)-1,2-헥산디올(제조예 25)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35~1.65(m, 6H), 3.78~3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.53(m, 4H)
제조예 83: 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)-프로판의 제조
Figure 112015092960084-pct00094
1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 26)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.4g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31(dd, J=2.0Hz, J=8.0Hz, 1H), 7.40(d, J=2.0Hz, 1H), 7.49(d, J=8.4Hz, 1H)
제조예 84: 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)-프로판의 제조
Figure 112015092960084-pct00095
1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 38)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.4g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.13~7.36(m, 3H)
제조예 85: 1-(2,3-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)-프로판의 제조
Figure 112015092960084-pct00096
1-(2,3-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 57)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H,), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
제조예 86: 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)-부탄의 제조
Figure 112015092960084-pct00097
1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 29)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.1g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 87: 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)-부탄의 제조
Figure 112015092960084-pct00098
1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 41)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.8g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 88: 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)-부탄의 제조
Figure 112015092960084-pct00099
1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 32)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.7g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.30~7.53(m, 3H)
제조예 89: 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)-부탄의 제조
Figure 112015092960084-pct00100
1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 44)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.3g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13-4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17-7.35(m, 3H)
제조예 90: 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)-헥산의 제조
Figure 112015092960084-pct00101
1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올(제조예 90)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.6(m, 2H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28~7.50(m, 3H)
제조예 91: 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)-헥산의 제조
Figure 112015092960084-pct00102
1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올(제조예 47)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.8g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.85(t, J=6.7Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18~7.35(m, 3H)
제조예 92: 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)-프로판의 제조
Figure 112015092960084-pct00103
1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 27)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 93: 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1 , 2-(비스-트리메틸실라닐옥시)-프로판의 제조
Figure 112015092960084-pct00104
1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 39)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.36(m, 3H)
제조예 94: 1-(2,3-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)-프로판의 제조
Figure 112015092960084-pct00105
1-(2,3-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 58)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.9g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47~4.54(m; 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
제조예 95: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-( R,R )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 제조
Figure 112015092960084-pct00106
1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 30)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 96: 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)-부탄의 제조
Figure 112015092960084-pct00107
1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 42)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.3g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 97: 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)-부탄의 제조
Figure 112015092960084-pct00108
1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 33)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.5g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.30~7.53(m, 3H)
제조예 98: 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1 , 2-(비스-트리메틸실라닐옥시)-부탄의 제조
Figure 112015092960084-pct00109
1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 45)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.4g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 99: 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)-헥산의 제조
Figure 112015092960084-pct00110
1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올(제조예 36)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.62(m, 2H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28~7.50(m, 3H)
제조예 100: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-( R,R )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 제조
Figure 112015092960084-pct00111
1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올(제조예 48)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.3g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.85(t, J=6.7Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18~7.35(m, 3H)
제조예 101: 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)-프로판의 제조
Figure 112015092960084-pct00112
1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 28)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 102: 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)-프로판의 제조
Figure 112015092960084-pct00113
1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 40)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.1g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.36(m, 3H)
제조예 103: 1-(2,3-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)-프로판의 제조
Figure 112015092960084-pct00114
1-(2,3-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 59)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.7g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
제조예 104: 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)-부탄의 제조
Figure 112015092960084-pct00115
1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-부탄디올(제조예 31)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.9g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 105: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 제조
Figure 112015092960084-pct00116
1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-부탄디올(제조예 43)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.1g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 106: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 제조
Figure 112015092960084-pct00117
1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-부탄디올(제조예 34)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.7g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.30~7.53(m, 3H)
제조예 107: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 제조
Figure 112015092960084-pct00118
1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-부탄디올(제조예 46)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 108: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 제조
Figure 112015092960084-pct00119
1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-헥산디올(제조예 37)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.7g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.62(m, 2H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28~7.50(m, 3H)
제조예 109: 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)-헥산의 제조
Figure 112015092960084-pct00120
1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-헥산디올(제조예 49)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.85(t, J=6.7Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18~7.35(m, 3H)
제조예 110: 1-(2-플루오로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)-프로판의 제조
Figure 112015092960084-pct00121
1-(2-플루오로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 61)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.8g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90~3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04~7.50(m, 4H)
제조예 111: 1 -(2- 플루오로페닐 )-( R,R )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 제조
Figure 112015092960084-pct00122
1-(2-플루오로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 62)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.5g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90~3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04~7.50(m, 4H)
제조예 112: 1-(2-요오드페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)-프로판의 제조
Figure 112015092960084-pct00123
1-(2-요오드페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 66)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.1g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 3.99(t, J=6.0Hz, 1H), 4.81(d, J=4.0Hz, 1H), 7.01~7.87(m, 4H)
제조예 113: 1 -(2- 요오드페닐 )-( R,R )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 제조
Figure 112015092960084-pct00124
1-(2-요오드페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 67)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.8g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.26(d, J=6.4Hz, 3H), 3.98(t, J=6.2Hz, 1H), 4.88(d, J=4.4Hz, 1H), 7.00~7.87(m, 4H)
제조예 114: 1-(2-요오드페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)-부탄의 제조
Figure 112015092960084-pct00125
1-(2-요오드페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 68)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.3g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.04(t, J=7.6Hz, 3H), 1.60~1.71(m, 2H), 3.71~3.76(m, 1H), 4.87(d, J=4.8Hz, 1H), 7.01~7.87(m, 4H)
실시예 1: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트(1)의 제조
Figure 112015092960084-pct00126
톨루엔(670mL)에 녹인 미정제 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69, 104g, 0.31mol)의 교반된 용액에, 클로로설포닐 이소시아네이트(62.5mL, 0.71mol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 반응종료시키고 나서, 차가운 H2O(500mL)을 첨가하면서 2시간 동안 교반하였다. 유기층 분리 후, 수층을 포화 NaHCO3(400mL)에 의해 pH 2~3으로 조정하고, EtOAc(300mLx3)로 추출하였다. EtOAc층을 포화 NaHCO3(500mL) 및 H2O(500mL)로 세척하였다. 유기층을 차콜(Charcol)로 1.5시간 동안 처리하였다. 유기층을 셀라이트로 여과하고, MgSO4로 건조시켰다. 여과 후 감압 농축으로, 백색 고형물의 표제 화합물(수율 85%(71.1g), ee=99.9% MP=83~84℃, [α]D=+57.8(c=0.25, MeOH))을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06~5.09(m, 1H), 5.18~5.21(m, 1H), 7.23~7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
13C NMR(100MHz, CDCl3) δ16.4, 73.1, 75.0, 127.0, 128.4, 129.1 , 129.5, 132.7, 138.0, 156.6
실시예 2: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트(2)의 제조
Figure 112015092960084-pct00127
1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 70)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(5.7g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06~5.09(m, 1H), 5.18~5.21(m, 1H), 7.23~7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
실시예 3: 1 -(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2- 카바메이트(3)의 제조
Figure 112015092960084-pct00128
1-(2-클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 71)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.8g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, 3=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06~5.09(m, 1H), 5.18~5.21(m, 1H), 7.23~7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
실시예 4: 1 -(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트(4)의 제조
Figure 112015092960084-pct00129
1-(2-클로로페닐)-(S,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 72)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.4g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06~5.09(m, 1H), 5.18~5.21(m, 1H), 7.23~7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
실시예 5: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트(5)의 제조
Figure 112015092960084-pct00130
1-(2-클로로페닐)-(R,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 73)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.3g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06~5.09(m, 1H), 5.18~5.21(m, 1H), 7.23~7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
실시예 6: 1 -(2- 클로로페닐 )-(S)-1- 히드록시부틸 -(S)-2- 카바메이트(6)의 제조
Figure 112015092960084-pct00131
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 74)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.6g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J=7.4Hz, 3H), 1.57~1.73(m, 2H), 3.01(d, J=5.6Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 4.95(dt, J=7.2, 8.8Hz, 1H), 5.23(t, J=5.6Hz, 1H), 7.22~7.54(m, 4H)
실시예 7: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-1- 히드록시bty1 -(R)-2- 카바메이트(7)의 합성
Figure 112015092960084-pct00132
1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 75)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.5g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.94(t, J=7.4Hz, 3H), 1.53~1.73(m, 2H), 2.92(s, 1H), 4.78(br s, 2H), 4.91~4.96(m, 1H), 5.22(d, J=5.5Hz, 1H), 7.20~7.54(m, 4H)
실시예 8: 1 -(2- 클로로페닐 )-1- 히드록시부틸 -2- 카바메이트(8)의 합성
Figure 112015092960084-pct00133
1-(2-클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 76)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.9g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7Hz, 3H), 1.58~1.74(m, 2H), 2.94(d, J=6Hz, 1H), 4.69(br s, 2H), 4.94~4.99(m, 1H), 5.24(t, J=6Hz, 1H), 7.23~7.56(m, 4H)
실시예 9: 1 -(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-(S)-2- 카바메이트(9)의 합성
Figure 112015092960084-pct00134
1-(2-클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 77)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(d, J=6.4Hz, 3H), 1.09(d, J=6.8Hz, 3H), 2.06(m, 1H), 2.75(d, J=6.8Hz, 1H), 4.58(br s, 2H), 4.85~4.88(m, 1H), 5.34~5.37(m, 1H), 7.22~7.33(m, 2H), 7.35~7.37(m, 1H), 7.51~7.53(m, 1H)
실시예 10: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-(R)-2- 카바메이트(10)의 합성
Figure 112015092960084-pct00135
1-(2-클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 78)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.6g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(d, J=6.8Hz, 3H), 1.09(d, J=6.8Hz, 3H), 2.06(m, 1H), 2.73(d, J=6.8Hz, 1H), 4.57(br s, 2H), 4.85~4.88(m, 1H), 5.34~5.37(m, 1H), 7.24~7.30(m, 2H), 7.35~7.37(m, 1H), 7.51~7.53(m, 1H)
실시예 11: 1 -(2- 클로로페닐 )-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-2- 카바메이트(11)의 합성
Figure 112015092960084-pct00136
1-(2-클로로페닐)-3-메틸-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 79)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.4Hz, 3H), 1.09(d, J=6.4Hz, 3H), 2.08(m, 1H), 2.76(d, J=6.0Hz, 1H), 4.59(br s, 2H), 4.87(dd, J=7.2Hz, 4.4Hz, 1H), 5.36(t, J=4.6, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
실시예 12: 1 -(2- 클로로페닐 )-(S)- 히드록시헥실 -(S)-2- 카바메이트(12)의 합성
Figure 112015092960084-pct00137
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산(제조예 80)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.3g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.88(t, J=7Hz, 3H), 1.33~1.42(m, 4H), 1.53~1.71(m, 2H), 2.89(d, J=5.6Hz, 1H) 4.64(br s, 2H), 5.04(dt, J=5.0, 9.0Hz, 1H), 5.20(t, J=5.6Hz, 1H), 7.23~7.55(m, 4H)
실시예 13: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-1- 히드록시헥실 -(R)-2- 카바메이트(13)의 합성
Figure 112015092960084-pct00138
1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산(제조예 81)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.2g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(dd, J=5Hz, 3H), 1.28~1.43(m, 4H), 1.52~1.58(m, 1H), 1.65~1.72(m, 1H), 2.90(d, J=6Hz, 1H), 4.64(br s, 2H), 5.01~5.06(m, 1H), 5.22(t, J=6Hz, 1H), 7.22~7.56(m, 4H)
실시예 14: 1 -(2- 클로로페닐 )-1- 히드록시헥실 -2- 카바메이트 (14)
Figure 112015092960084-pct00139
1-(2-클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산(제조예 82)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.1g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.88(dd, J=5Hz, 3H), 1.31~1.43(m, 4H), 1.63~1.70(m, 1H), 1.52~1.60(m, 1H), 3.06(d, J=6Hz, 1H), 4.75(br s, 2H), 5.00~5.05(m, 1H), 5.21(t, J=6Hz, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 15: 1 -(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N- 메틸카바메이트(15)의 합성
Figure 112015092960084-pct00140
제조예 14에서 수득된 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(2.4g), 테트라하이드로퓨란(THF, 12ml), 및 카보닐디이미다졸(CDI, 3.12g)을 플라스크 내에 넣고, 실온에서 교반하였다. 약 3시간 후, 메틸아민 용액(CH3NH2, 4ml(EtOH 중 33%))을 이에 첨가하였다. 반응이 완료되면, 수득된 생성물을 1M HCl 용액 및 에틸아세테이트(EA)로 세척하였다. 분리한 유기층을 무수황산마그네슘(MgSO4)로 탈수하고, 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.6g, 수율 51%)을 수득하였다.
1H NMR(400 Hz, CDCl3) δ1.03~1.25(m, 3H), 2.76(s, 3H), 3.34(s, 1H), 4.80(br s 1H), 5.04(t, J=12.5Hz, 1H), 5.14(s, 1H), 7.20~7.53(m, 4H)
실시예 16: 1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-프로필카바메이트(16)의 합성
Figure 112015092960084-pct00141
프로필아민을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.79g, 수율 25%)을 수득하였다.
1H NMR(400 Hz, CDCl3) δ0.90(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20(d, J=5.96Hz, 3H), 1.49(dd, J=14.2Hz, 2H), 3.11(d, J=6.28Hz, 2H), 3.34(s, 1H), 4.84(br s, 1H), 5.05(t, J=5.88Hz, 1H), 5.14(s, 1H), 7.22~7.53(m, 4H)
실시예 17: 1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-이소프로필카바메이트(17)의 합성
Figure 112015092960084-pct00142
이소프로필아민을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.5g, 수율 41%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(dd, J=6.5Hz, 6H), 1.19(d, J=6.4Hz, 3H), 3.21(s, 1H), 3.73~3.82(m, 1H), 4.59(br s, 1H), 5.01~5.07(m, 1H), 5.14(t, J=5.8Hz, 1H), 7.20~7.53(m, 4H)
실시예 18: 1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-사이클로프로필카바메이트(18)의 합성
Figure 112015092960084-pct00143
사이클로프로필아민을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.2g, 수율 43%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.50~0.56(m, 2H), 0.74(d, J=7.21Hz, 2H), 1.25(s, 3H), 2.56~2.61(m, 1H), 3.72(s, 1H), 4.98(br s, 1H), 5.05~5.11(m, 1H), 7.16(s, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
실시예 19: 1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-사이클로헥실카바메이트(19)의 합성
Figure 112015092960084-pct00144
사이클로헥실아민을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.1g, 수율 26%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.06~1.40(m, 7H), 1.56~1.61(m, 2H), 1.69~1.71(m, 2H), 1.87~1.94(m, 2H), 3.19(d, J=4.32Hz, 1H), 3.45(s, 1H), 4.64(br s 1H), 5.02~5.07(m, 1H), 5.14(t, J=6.08Hz, 1H) 7.20~7.53(m, 4H)
실시예 20: 1 -(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N- 벤질카바메이트(20)의 합성
Figure 112015092960084-pct00145
벤질아민을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.2g, 수율 18%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=10Hz, 3H), 3.12(d, J=5Hz, 1H), 4.37(d, J=6Hz, 2H), 5.12~5.19(m, 3H), 7.15~7.56(m, 9H)
실시예 21: 1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-바이사이클로[2,2,1]헵탄카바메이트(21)의 합성
Figure 112015092960084-pct00146
2-아미노노보난을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.7g, 수율 32%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.08~1.35(m, 9H), 1.65(br s, 1H), 1.75~1.71(m, 1H), 2.14~2.24(m, 1H), 2.27~2.30(m, 1H), 3.23~3.29(m, 1H), 3.47~3.52(m, 1H), 4.67(br s, 1H), 5.01~5.09(m, 1H), 5.12~5.18(m, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 22: 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-메틸카바메이트(22)의 합성
Figure 112015092960084-pct00147
1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 15)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.36g, 수율 60%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 2.80(d, J=4.8Hz, 3H), 3.20(d, J=4.4Hz, 1H), 4.75(br s, 1H), 5.03~5.09(m, 1H), 5.14~5.17(m, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 23: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 프로필카바메이트(23)의 합성
Figure 112015092960084-pct00148
프로필아민을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 22에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.1g, 수율 53%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J=7.6Hz, 3H), 1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 1.51(m, 2H), 3.09~3.14(m, 2H), 3.28(d, J=4.4Hz, 1H), 4.82(br s, 1H), 5.03~5.09(m, 1H), 5.14~5.17(m, 1H), 7.22~7.55(m. 4H)
실시예 24: 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-이소프로필카바메이트(24)의 합성
Figure 112015092960084-pct00149
이소프로필아민을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 22에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.16g, 수율 27%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.88~1.16(m, 6H), 1.19~1.26(m, 3H), 3.34(s, 1H), 3.71~3.78(m, 1H), 4.62(br s, 1H), 5.03(t, J=5.8Hz, 1H), 5.13(d, J=4.9Hz, 1H), 7.20~7.53(m, 4H)
실시예 25: 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-사이클로프로필카바메이트(25)의 합성
Figure 112015092960084-pct00150
사이클로프로필아민을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 22에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(3.7g, 수율 60%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.49~0.54(m, 2H), 0.74(d, J=7.2Hz, 2H), 1.22(s, 3H), 2.55~2.60(m, 1H), 3.16(s, 1H), 5.00(s, 1H), 5.04~5.11(m, 1H), 5.16(s, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
실시예 26: 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-사이클로헥실카바메이트(26)의 합성
Figure 112015092960084-pct00151
사이클로헥실아민을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 22에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.9g, 수율 28%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.05~1.38(m, 8H), 1.58~1.70(m, 3H), 1.85~1.95(m, 2H), 3.39~3.47(m, 1H), 3.56(s, 1H), 4.79(br s, 1H), 5.01~5.07(m, 1H), 5.14(t, J=5.2Hz, 1H), 7.20~7.54(m, 4H)
실시예 27: 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-벤질카바메이트(27)의 합성
Figure 112015092960084-pct00152
벤질아민을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 22에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.52g, 수율 19%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.25(d, J=6Hz, 3H), 1.64(s, 1H), 3.13(d, J=4.4Hz, 1H), 4.37(d, J=5.6Hz, 2H), 5.12~5.19(m, 2H), 7.23~7.55(m, 9H)
실시예 28: 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-바이사이클로[2,2,1]헵탄카바메이트(28)의 합성
Figure 112015092960084-pct00153
2-아미노노보난을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 22에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.7g, 수율 20~50%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.08~1.35(m, 9H), 1.65(br s, 1H), 1.75~1.71(m, 1H), 2.14~2.24(m, 1H), 2.27~2.30(m, 1H), 3.23~3.29(m, 1H), 3.47~3.52(m, 1H), 4.67(br s, 1H), 5.01~5.09(m, 1H), 5.12~5.18(m, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 29: 1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-메틸카바메이트(29)의 합성
Figure 112015092960084-pct00154
1-(2-클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 16)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.6g, 수율 45%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.21(d, J=6Hz, 3H), 2.81(d, J=5Hz, 3H), 3.14(d, J=4Hz, 1H), 4.72(br s, 1H), 5.07(dd, J=6Hz, 1H), 5.16(t, J=6Hz, 1H), 7.22~7.56(m, 4H)
실시예 30: 1-(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2-N- 프로필카바메이트(30)의 합성
Figure 112015092960084-pct00155
프로필아민을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 29에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.0g, 수율 17%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J=7Hz, 3H), 1.21(d, J=6Hz, 3H), 1.53(dd, J=7Hz, 2H), 3.13(dd, J=7Hz, 2H), 3.28(d, 1H), 4.82(S, 1H), 5.06(dd, J=7Hz, 1H), 5.16(t, J=5Hz, 1H), 7.21~7.56(m, 4H)
실시예 31: 1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-이소프로필카바메이트(31)의 합성
Figure 112015092960084-pct00156
이소프로필아민을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 29에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.54g, 수율 16%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.16(dd, J=6Hz, 6H), 1.21(d, J=6Hz, 3H), 3.23(d, J=6Hz, 1H), 3.75~3.84(m, 1H), 4.61(br s, 1H), 5.06(t, J=6Hz, 1H), 5.16(t, J=6Hz, 1H), 7.22~7.56(m, 4H)
실시예 32: 1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-사이클로프로필카바메이트(32)의 합성
Figure 112015092960084-pct00157
사이클로프로필아민을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 29에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.0g, 수율 17%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.50(t, J=6Hz, 2H), 0.77(t, J=3Hz, 2H), 1.12(d, J=7Hz, 3H), 2.53~2.59(m, 1H), 3.22(d, J=4Hz, 1H), 5.08(dd, J=6Hz, 1H), 5.15(S, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 33: 1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-사이클로헥실카바메이트(33)의 합성
Figure 112015092960084-pct00158
사이클로헥실아민을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 29에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.2g, 수율 33%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07-1.17(m, 3H), 1.21(d, J=6Hz, 3H), 1.29~1.42(m, 3H), 1.72(dd, J=6Hz, 2H), 1.92(dd, J=6Hz, 2H), 3.26(d, J=4Hz, 1H), 3.46(t, J=4Hz, 1H), 4.68(d, J=6Hz, 1H), 5.07(dd, J=6Hz, 1H), 5.16(t, J=6Hz, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 34: 1 -(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2-N- 벤질카바메이트(34)의 합성
Figure 112015092960084-pct00159
벤질아민을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 29에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.3g, 수율 19%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.25(d, J=6Hz, 3H), 3.16(d, J=4Hz, 1H), 4.36(d, J=6Hz, 2H), 5.14(dd, J=6Hz, 3H), 7.23~7.56(m, 9H), 수율: 19%(1.3g)
실시예 35: 1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-바이사이클로[2,2,1]헵탄카바메이트(35)의 합성
Figure 112015092960084-pct00160
2-아미노노보난을 메틸아민 용액(EtOH 중 CH3NH2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 29에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.7g, 수율 20~50%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.08~1.35(m, 9H), 1.65(br s, 1H), 1.75~1.71(m, 1H), 2.14~2.24(m, 1H), 2.27~2.30(m, 1H), 3.23~3.29(m, 1H), 3.47~3.52(m, 1H), 4.67(br s, 1H), 5.01~5.09(m, 1H), 5.12~5.18(m, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 36: 1-(2,4-디클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트(36)의 합성
Figure 112015092960084-pct00161
1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 83)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.8g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 4.16(br t, 1H) 4.96(br t, 3H), 5.07(t, J=4.8Hz, 1H), 7.23~7.52(m, 3H)
실시예 37: 1-(2,6-디클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트(37)의 합성
Figure 112015092960084-pct00162
1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 84)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.6g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
실시예 38: 1 -(2,3- 디클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트(38)의 합성
Figure 112015092960084-pct00163
1-(2,3-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 85)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.4g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.66(d, J=9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J=9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H),
실시예 39: 1-(2,4-디클로로페닐)-(S)-1-히드록시부틸-(S)-2-카바메이트(39)의 합성
Figure 112015092960084-pct00164
1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 86)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.3g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J=7.4Hz, 3H), 1.58~1.74(m, 2H), 2.98(d, J=5.6Hz, 1H) 4.68(br s, 2H), 5.59(dt, J=5.2, 8.8Hz, 1H), 5.19(t, J=5.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 40: 1-(2,6-디클로로페닐)-(S)-1-히드록시부틸-(S)-2-카바메이트(40)의 합성
Figure 112015092960084-pct00165
1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 87)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J=7.4Hz, 3H), 1.30~1.38(m, 1H), 1.57~1.64(m, 1H), 3.74(d, J=9.2Hz, 1H), 4.80(br s, 2H), 5.40~5.50(m, 2H), 7.17~7.34(m, 3H)
실시예 41: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-(S)-2- 카바메이트(41)의 합성
Figure 112015092960084-pct00166
1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 88)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.9g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49~5.54(m, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 42: 1-(2,6-디클로로페닐)-(S)-1-히드록시-3-메틸-부틸-(S)-2-카바메이트(42)의 합성
Figure 112015092960084-pct00167
1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 89)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.4g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49-5.54(m, 1H), 7.16~7.33(m, 3H)
실시예 43: 1-(2,4-디클로로페닐)-(S)-1-히드록시헥실-(S)-2-카바메이트(43)의 합성
Figure 112015092960084-pct00168
1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산(제조예 90)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.2g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(t, J=3.6Hz, 3H), 1.28~1.42(m, 4H), 1.52~1.59(m, 1H), 1.64~1.71(m, 1H), 2.98(d, J=5.6Hz, 1H), 4.67(br s, 2H), 4.96-5.00(m, 1H), 5.17(t, J=5.6Hz, 1H), 7.30~7.49(m 3H)
실시예 44: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-1- 히드록시헥실 -(S)-2- 카바메이트(44)의 합성
Figure 112015092960084-pct00169
1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산(제조예 91)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.1g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.84(t, J=7.0Hz, 3H), 1.20~1.35(m, 4H), 1.36~1.41(m, 1H), 1.59~1.63(m, 1H), 3.71(d, J=10.0Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 5.40~5.44(m, 1H), 5.52~5.57(m, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
실시예 45: 1-(2,4-디클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-카바메이트(45)의 합성
Figure 112015092960084-pct00170
1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 92)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.2g, 수율 60~90%)을 수득하였다,
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 4.16(br t, 1H) 4.96(br t, 3H), 5.07(t, J=4.8Hz, 1H), 7.23~7.52(m, 3H)
실시예 46: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트(46)의 합성
Figure 112015092960084-pct00171
1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 93)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)을 수득하였다,
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.66(d, J=9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J=9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
실시예 47: 1-(2,3-디클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-카바메이트(47)의 합성
Figure 112015092960084-pct00172
1-(2,3-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 94)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.0g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.66(d, J=9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J=9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
실시예 48: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-1- 히드록시부틸 -(R)-2- 카바메이트(48)의 합성
Figure 112015092960084-pct00173
1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 95)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.3g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J=7.4Hz, 3H), 1.58~1.74(m, 2H), 2.98(d, J=5.6Hz, 1H) 4.68(br s, 2H), 5.59(dt, J=5.2, 8.8Hz, 1H), 5.19(t, J=5.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 49: 1-(2,6-디클로로페닐)-(R)-1-히드록시부틸-(R)-2-카바메이트(49)의 합성
Figure 112015092960084-pct00174
1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 96)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.5g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J=7.4Hz, 3H), 1.30~1.38(m, 1H), i:57~1.64(m, 1H), 3.74(d, J=9.2Hz, 1H), 4.80(br s, 2H), 5.40~5.50(m, 2H), 7.17~7.34(m, 3H)
실시예 50: 1-(2,4-디클로로페닐)-(R)-1-히드록시-3-메틸-부틸-(R)-2-카바메이트(50)의 합성
Figure 112015092960084-pct00175
1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 97)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.8g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49~5.54(m, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 51: 1-(2,6-디클로로페닐)-(R)-1-히드록시-3-메틸-부틸-(R)-2-카바메이트(51)의 합성
Figure 112015092960084-pct00176
1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 98)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.6g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49~5.54(m, 1H), 7.16~7.33(m, 3H)
실시예 52: 1-(2,4-디클로로페닐)-(R)-1-히드록시헥실-(R)-2-카바메이트(52)의 합성
Figure 112015092960084-pct00177
1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산(제조예 99)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.5g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(t, J=3.6Hz, 3H), 1.28~1.42(m, 4H), 1.52~1.59(m, 1H), 1.64~1.71(m, 1H), 2.98(d, J=5.6Hz, 1H), 4.67(br s, 2H), 4.96~5.00(m, 1H), 5.17(t, J=5.6Hz, 1H), 7.30~7.49(m, 3H)
실시예 53: 1-(2,6-디클로로페닐)-(R)-1-히드록시헥실-(R)-2-카바메이트(53)의 합성
Figure 112015092960084-pct00178
1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산(제조예 100)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.4g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.84(t, J=7.0Hz, 3H), 1.20~1.35(m, 4H), 1.36~1.41(m, 1H), 1.59~1.63(m, 1H), 3.71(d, J=10.0Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 5.40~5.44(m, 1H), 5.52~5.57(m, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
실시예 54: 1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트(54)의 합성
Figure 112015092960084-pct00179
1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 101)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 4.16(br t, 1H) 4.96(br t, 3H), 5.07(t, J=4.8Hz, 1H), 7.23~7.52(m, 3H)
실시예 55: 1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트(55)의 합성
Figure 112015092960084-pct00180
1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 102)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.4g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.66(d, J=9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J=9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18-7.22(m, 3H)
실시예 56: 1-(2,3-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트(56)의 합성
Figure 112015092960084-pct00181
1-(2,3-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 103)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.6g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.66(d, J=9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J=9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
실시예 57: 1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트(57)의 합성
Figure 112015092960084-pct00182
1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 104)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J=7.4Hz, 3H), 1.58~1.74(m, 2H), 2.98(d, J=5.6Hz, 1H) 4.68(br s, 2H), 5.59(dt, J=5.2, 8.8Hz, 1H), 5.19(t, J=5.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 58: 1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트(58)의 합성
Figure 112015092960084-pct00183
1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 105)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.4g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J=7.4Hz, 3H), 1.30~1.38(m, 1H), 1.57~1.64(m, 1H), 3.74(d, J=9.2Hz, 1H), 4.80(br s, 2H), 5.40~5.50(m, 2H), 7.17~7.34(m, 3H)
실시예 59: 1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트(59)의 합성
Figure 112015092960084-pct00184
1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 106)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.9g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49~5.54(m, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 60: 1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트(60)의 합성
Figure 112015092960084-pct00185
1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 107)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49-5.54(m, 1H), 7.16~7.33(m, 3H)
실시예 61: 1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트(61)의 합성
Figure 112015092960084-pct00186
1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산(제조예 108)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.6g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(t, J=3.6Hz, 3H), 1.28~1.42(m, 4H), 1.52~1.59(m, 1H), 1.64~1.71(m, 1H), 2.98(d, J=5.6Hz, 1H), 4.67(br s, 2H), 4.96~5.00(m, 1H), 5.17(t, J=5.6Hz, 1H), 7.30~7.49(m, 3H)
실시예 62: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-1- 히드록시헥실 -2- 카바메이트(62)의 합성
Figure 112015092960084-pct00187
1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산(제조예 109)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.5g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.84(t, J=7.0Hz, 3H), 1.20~1.35(m, 4H), 1.36~1.41(m, 1H), 1.59~1.63(m, 1H), 3.71(d, J=10.0Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 5.40~5.44(m, 1H), 5.52~5.57(m, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
실시예 63: 1 -(2- 플루오로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트(63)의 합성
Figure 112015092960084-pct00188
1-(2-플루오로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 110)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.8g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.19(d, J=5.2Hz, 3H), 2.93(d, J=4.4Hz, 1H), 4.71(br s, 2H), 4.99~5.06(m, H), 7.04~7.48(m, 4H)
실시예 64: 1-(2-플루오로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-카바메이트(64)의 합성
Figure 112015092960084-pct00189
1-(2-플루오로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 11 1)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.6g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.19(d, J=5.2Hz, 3H), 2.93(d, J=4.4Hz, 1H), 4.71(br s, 2H), 4.99~5.06(m, H), 7.04~7.48(m, 4H)
실시예 65: 1 -(2- 요오드페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트(65)의 합성
Figure 112015092960084-pct00190
1-(2-요오드페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 112)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.2g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 3.09(br s, 1H), 4.83(br s, 2H), 5.00~5.10(m, 2H), 7.00~7.76(m, 4H)
실시예 66: 1 -(2- 요오드페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트(66)의 합성
Figure 112015092960084-pct00191
1-(2-요오드페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 113)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 2.95(d, J=3.6Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.01~5.11(m, 2H), 7.01~7.86(m, 4H)
실시예 67: 1 -(2- 요오드페닐 )-(S)-1- 히드록시부틸 -(S)-2- 카바메이트(67)의 합성
Figure 112015092960084-pct00192
1-(2-요오드페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄(제조예 114)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판(제조예 69) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(2.1g, 수율 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 3.09(br s, 1H), 4.83(br s, 2H), 5.00~5.10(m, 2H), 7.00~7.76(m, 4H)
실시예 68: 1 -(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1- 카바메이트(68)의 합성
Figure 112015092960084-pct00193
제조예 14에서 수득된 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(2.33g, 제조예 14), 테트라하이드로퓨란(THF, 12ml), 및 카보닐디이미다졸(CDI, 3.04g)를 플라스크에 넣고, 실온에서 교반하였다. 약 3시간 후, 암모니아 용액(NH4OH, 4ml)을 이에 첨가하였다. 반응이 완료되면, 수득된 생성물을 1M HCl 용액 및 에틸아세테이트(EA)로 세척하였다. 분리한 유기층을 무수황산마그네슘(MgSO4)로 탈수하고, 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(0.28g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.8Hz, 3H), 2.13(d, J=4.4Hz, 1H), 4.12~4.16(m, lH), 4.85(br s, 2H), 5.98(d, J=5.6Hz, 1H), 7.24~7.43(m, 4H)
실시예 69: 1-(2-클로로페닐)-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1-카바메이트(69)의 합성
Figure 112015092960084-pct00194
1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 15)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.77g, 수율 16%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4Hz, 3H), 2.04(d, J=4.8Hz, 1H), 4.11~4.18(m, 1H), 4.74(br s, 2H), 6.00(d, J=5.6Hz, 1H), 7.24~7.43(m, 4H)
실시예 70: 1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트(70)의 합성
Figure 112015092960084-pct00195
1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 16)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.16g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4Hz, 3H), 2.04(d, J=4.8Hz, 1H), 4.11~4.18(m, 1H), 4.74(br s, 2H), 6.00(d, J=5.6Hz, 1H), 7.24~7.43(m, 4H)
실시예 71: 1-(2-클로로페닐)-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1-N-메틸카바메이트(71)의 합성
Figure 112015092960084-pct00196
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 15에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.70g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 2.80(d, J=4.8Hz, 3H), 3.12(s, 1H), 4.09~4.16(m, 1H), 4.86(br s, 1H), 5.99(d, J=6.0Hz, 1H), 7.23~7.40(m, 4H)
실시예 72: 1-(2-클로로페닐)-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1-N-메틸카바메이트(72)의 합성
Figure 112015092960084-pct00197
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 22에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.69g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 2.80(d, J=4.8Hz, 3H), 3.12(s, 1H), 4.09~4.16(m, 1H), 4.86(br s, 1H), 5.99(d, J=6.0Hz, 1H), 7.23~7.40(m, 4H)
실시예 73: 1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-메틸카바메이트(73)의 합성
Figure 112015092960084-pct00198
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 29에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.73g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6Hz, 3H), 2.15(d, J=4Hz, 1H), 2.81(d, J=5Hz, 3H), 4.12(dd, J=6Hz, 1H), 4.83(br s, 1H), 6.00(d, J=6Hz, 1H), 7.23~7.41(m, 4H)
실시예 74: 1-(2-클로로페닐)-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1-N-프로필카바메이트(74)의 합성
Figure 112015092960084-pct00199
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 16에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.15g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.52(dd, J=7Hz, 2H), 2.23(d, J=4Hz, 1H), 3.09~3.21(m, 2H), 4.09~4.17(m, 1H), 4.93(s, 1H), 5.99(d, J=6Hz, 1H), 7.23~7.47(m, 4H)
실시예 75: 1-(2-클로로페닐)-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1-N-프로필카바메이트(75)의 합성
Figure 112015092960084-pct00200
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 23에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.04g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.52(dd, J=7Hz, 2H), 2.23(d, J=4Hz, 1H), 3.09~3.21(m, 2H), 4.09~4.17(m, 1H), 4.93(s, 1H), 5.99(d, J=6Hz, 1H), 7.23~7.47(m, 4H)
실시예 76: 1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-프로필카바메이트(76)의 합성
Figure 112015092960084-pct00201
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 30에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.15g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.52(dd, J=7Hz, 2H), 2.23(d, J=4Hz, 1H), 3.09~3.21(m, 2H), 4.09~4.17(m, 1H), 4.93(s, 1H), 5.99(d, J=6Hz, 1H), 7.23~7.47(m, 4H)
실시예 77: 1-(2-클로로페닐)-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1-N-이소프로필카바메이트(77)의 합성
Figure 112015092960084-pct00202
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 17에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.42g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.0Hz, 3H), 1.15~1.19(m, 6H), 2.41(s, 1H), 3.76~4.08(m, 1H), 4.34(s, 1H), 4.83(br s 1H), 5.95(d, J=5.3Hz, 1H), 7.19~7.39(m, 4H)
실시예 78: 1-(2-클로로페닐)-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1-N-이소프로필카바메이트(78)의 합성
Figure 112015092960084-pct00203
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 24에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.5g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6Hz, 3H), 1.20(dd, J=9.2Hz, 6H), 2.23(s, 1H), 3.77~3.82(m, 1H), 4.10(s, 1H), 4.76(br s, 1H), 5.98(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23~7.41(m, 4H)
실시예 79: 1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-이소프로필카바메이트(79)의 합성
Figure 112015092960084-pct00204
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 31에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.09g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=6Hz, 3H), 1.21(dd, J=6Hz, 6H), 2.16(d, J=5Hz, 1H), 3.81(t, J=6Hz, 1H), 4.11(d, J=5Hz, 1H), 4.73(br s, 1H), 5.98(d, J=5Hz, 1H), 7.24~7.41(m, 4H)
실시예 80: 1-(2-클로로페닐)-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1-N-사이클로프로필카바메이트(80)의 합성
Figure 112015092960084-pct00205
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 18에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.53g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.53~0.60(m, 2H), 0.74(s, 2H), 1.21(d, J=6.0Hz, 3H), 2.19(s, 1H), 2.59(s, 1H), 4.11~4.15(m, 1H), 5.13(br s, 1H), 5.99(d, J=5.20Hz, 1H), 7.23~7.40(m, 4H)
실시예 81: 1-(2-클로로페닐)-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1-N-사이클로프로필카바메이트(81)의 합성
Figure 112015092960084-pct00206
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 25에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.58g, 수율 10%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.53~0.60(m, 2H), 0.74(s, 2H), 1.21(d, J=6.0Hz, 3H), 2.19(s, 1H), 2.59(s, 1H), 4.11~4.15(m, 1H), 5.13(br s, 1H), 5.99(d, J=5.20Hz, 1H), 7.23~7.40(m, 4H)
실시예 82: 1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-사이클로프로필카바메이트(82)의 합성
Figure 112015092960084-pct00207
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 32에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.38g, 수율 14%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.71(s, 2H), 1.19(d, J=6Hz, 3H), 2.45(S, 1H), 2.57(S, 1H), 4.08~4.12(m, 1H), 5.26(s, 1H), 5.97(d, J=4Hz, 1H), 7.22~7.54(m, 4H)
실시예 83: 1-(2-클로로페닐)-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1-N-사이클로헥실카바메이트(83)의 합성
Figure 112015092960084-pct00208
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 19에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.24g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10~1.39(m, 7H), 1.61(s, 3H), 1.71~1.74(m, 2H), 1.87(d, J=11.2Hz, 1H), 2.48(d, J=10.8Hz, 1H), 3.46(t, J=4Hz, 1H), 4.10~4.11(m, 1H), 4.80(br s 1H), 5.97(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23~7.41(m, 4H)
실시예 84: 1 -(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1-N-사이클로 헥실카바메이트(84)의 합성
Figure 112015092960084-pct00209
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 26에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.35g, 수율 10%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10~1.39(m, 7H), 1.61(s, 3H), 1.71~1.74(m, 2H), 1.87(d, J=11.2Hz, 1H), 2.48(d, J=10.8Hz, 1H), 3.46(t, J=4Hz, 1H), 4.10~4.11(m, 1H), 4.80(br s 1H), 5.97(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23~7.41(m, 4H)
실시예 85: 1 -(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1-N-사이클로 헥실카바메이트(85)의 합성
Figure 112015092960084-pct00210
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 33에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.26g, 수율 10%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.12-1.19(m, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.27~1.37(m, 1H), 1.71(t, J=6Hz, 2H), 1.86~1.88(m, 1H), 1.97~2.00(m, 1H), 2.18(d, J=4Hz, 1H), 3.47(S, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.78(S, 1H), 5.97(d, J=6Hz, 1H), 7.23~7.40(m, 4H)
실시예 86: 1 -(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1-N- 벤질카바메이트(86)의 합성
Figure 112015092960084-pct00211
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 20에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.19g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.23(d, J=6Hz, 3H), 2.16(d, J=4Hz, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.31~4.44(m, 2H), 5.22(br S, 1H), 6.04(d, J=6Hz, 1H), 7.27~7.42(m, 9H)
실시예 87: 1-(2-클로로페닐)-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1-N-벤질카바메이트(87)의 합성
Figure 112015092960084-pct00212
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 27에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.07g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.23(d, J=6Hz, 3H), 2.16(d, J=4Hz, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.31~4.44(m, 2H), 5.22(br S, 1H), 6.04(d, J=6Hz, 1H), 7.27~7.42(m, 9H)
실시예 88: 1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-벤질카바메이트(88)의 합성
Figure 112015092960084-pct00213
모노카바메이트의 위치이성질체를 분리하고 실시예 34에서 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여, 표제 화합물(0.21g, 수율 14%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.23(d, J=6Hz, 3H), 2.16(d, J=4Hz, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.31~4.44(m, 2H), 5.22(br S, 1H), 6.04(d, J=6Hz, 1H), 7.27~7.42(m, 9H)
실시예 89: 1-(2,4-디클로로페닐)-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1-카바메이트(89)의 합성
Figure 112015092960084-pct00214
1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 26)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.05g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6.8Hz, 3H), 2.49(d, J=4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.30(d, J=8.4Hz, 1H), 7.39(d, J=2.0Hz, 2H), 7.50(dd, J=8.4Hz, 2.0Hz, 1H)
실시예 90: 1-(2,6-디클로로페닐)-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1-카바메이트(90)의 합성
Figure 112015092960084-pct00215
1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 38)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.07g, 수율 24%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6.8Hz, 3H), 2.49(d, J=4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 91: 1-(2,3-디클로로페닐)-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1-카바메이트(91)의 합성
Figure 112015092960084-pct00216
1-(2,3-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 57)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.08g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.66(d, J=9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J=9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
실시예 92: 1-(2,4-디클로로페닐)-(S)-2-히드록시부틸-(S)-1-카바메이트(92)의 합성
Figure 112015092960084-pct00217
1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 29)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.07g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J=7.4Hz, 3H), 0.92-1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 93: 1-(2,6-디클로로페닐)-(S)-2-히드록시부틸-(S)-1-카바메이트(93)의 합성
Figure 112015092960084-pct00218
1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 41)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.11g, 수율 29%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J=7.4Hz, 3H), 0.92~1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 94: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-2-히드록시-3- 메틸 -부틸-(S)-1- 카바메이트(94)의 합성
Figure 112015092960084-pct00219
1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 32)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.01g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 95: 1-(2,6-디클로로페닐)-(S)-2-히드록시-3-메틸-부틸-(S)-1-카바메이트(95)의 합성
Figure 112015092960084-pct00220
1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 44)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.03g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 96: 1-(2,4-디클로로페닐)-(S)-2-히드록시헥실-(S)-1-카바메이트(96)의 합성
Figure 112015092960084-pct00221
1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올(제조예 35)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.21g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 97: 1-(2,6-디클로로페닐)-(S)-2-히드록시헥실-(S)-1-카바메이트(97)의 합성
Figure 112015092960084-pct00222
1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올(제조예 47)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.06g, 수율 29%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.16~7.34(m, 3H)
실시예 98: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- 카바메이트(98)의 합성
Figure 112015092960084-pct00223
1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 27)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.04g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6.8Hz, 3H), 2.49(d, J=4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 99: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- 카바메이트(99)의 합성
Figure 112015092960084-pct00224
1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 39)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.09g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6.8Hz, 3H), 2.49(d, J=4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 100: 1-(2,3-디클로로페닐)-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1-카바메이트(100)의 합성
Figure 112015092960084-pct00225
1-(2,3-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 58)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.25g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.66(d, J=9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J=9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
실시예 101: 1-(2,4-디클로로페닐)-(R)-2-히드록시부틸-(R)-1-카바메이트(101)의 합성
Figure 112015092960084-pct00226
1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 30)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.08g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J=7.4Hz, 3H), 0.92~1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 102: 1-(2,6-디클로로페닐)-(R)-2-히드록시부틸-(R)-1-카바메이트(102)의 합성
Figure 112015092960084-pct00227
1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 42)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.09g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J=7.4Hz, 3H), 0.92~1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 103: 1-(2,4-디클로로페닐)-(R)-2-히드록시-3-메틸-부틸-(R)-1-카바메이트(103)의 합성
Figure 112015092960084-pct00228
1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 33)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.01g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 104: 1-(2,6-디클로로페닐)-(R)-2-히드록시-3-메틸-부틸-(R)-1-카바메이트(104)의 합성
Figure 112015092960084-pct00229
1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 45)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.01g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 105: 1-(2,4-디클로로페닐)-(R)-2-히드록시헥실-(R)-1-카바메이트(105)의 합성
Figure 112015092960084-pct00230
1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올(제조예 36)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.21g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 106: 1-(2,6-디클로로페닐)-(R)-2-히드록시헥실-(R)-1-카바메이트(106)의 합성
Figure 112015092960084-pct00231
1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올(제조예 48)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.12g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.16~7.34(m, 3H)
실시예 107: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1- 카바메이트(107)의 합성
Figure 112015092960084-pct00232
1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 28)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.05g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6.8Hz, 3H), 2.49(d, J=4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 108: 1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트(108)의 합성
Figure 112015092960084-pct00233
1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 40)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.06g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6.8Hz, 3H), 2.49(d, J=4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 109: 1 -(2,3- 디클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- 카바메이트(109)의 합성
Figure 112015092960084-pct00234
1-(2,3-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 59)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.02g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.66(d, J=9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J=9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
실시예 110: 1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시부틸-1-카바메이트(110)의 합성
Figure 112015092960084-pct00235
1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-부탄디올(제조예 31)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.07g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J=7.4Hz, 3H), 0.92~1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 111: 1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시부틸-1-카바메이트(111)의 합성
Figure 112015092960084-pct00236
1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-부탄디올(제조예 43)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.10g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J=7.4Hz, 3H), 0.92~1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 112: 1 -(2,4- 디클로로페닐 )-2-히드록시-3- 메틸 -부틸-1- 카바메이트(112)의 합성
Figure 112015092960084-pct00237
1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-프로판디올(제조예 34)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.04g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 113: 1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트(113)의 합성
Figure 112015092960084-pct00238
1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-프로판디올(제조예 46)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.01g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 114: 1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시헥실-1-카바메이트(114)의 합성
Figure 112015092960084-pct00239
1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-헥산디올(제조예 37)을 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.21g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 115: 1 -(2,6- 디클로로페닐 )-2- 히드록시헥실 -1- 카바메이트(115)의 합성
Figure 112015092960084-pct00240
1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-헥산디올(제조예 49)1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물(0.12g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.16~7.34(m, 3H)
실시예 1~115에서 제조된 화합물 1~115을 하기 표 1 및 2에 요약하였다.
Figure 112015092960084-pct00241
Figure 112015092960084-pct00242
Figure 112015092960084-pct00243
Figure 112015092960084-pct00244
실시예 116: 리튬- 필로카르핀 유도성 간질지속증 모델
예방 연구
몸무게가 200~230g인 수컷 스프래그-다우리 랫(한국의 Orient Bio Inc.에서 구입)을 본 연구에 사용하였고, 4~5일 동안 케이지당 3마리 랫을 수용하였다. 간질지속증(SE) 전 날에, 랫에게 127mg/kg 리튬 클로라이드(미국 미주리주 세인트루이스시의 Sigma사제)를 복막 내(i.p.) 투여하였다. 이 처리 후 약 18~20시간에, 상기 랫에게 43mg/kg 필로카르핀(Sigma)을 복막 내 투여하였다. 2mg/kg 메틸-스코폴라민(Sigma)를 필로카르핀 전 30분에 복막 내 주사로 투여하여, 말초 콜린수용체에 대한 무스카린성 길항제의 효과를 차단하였다. 시험 약물을 2㎕/g의 몸무게당 용량으로 복막 내(i.p.) 투여하였다. 모든 시험 재료의 약리 효과를 평가하여, 대조군(n=6)과 시험군(n=6)을 비교하였다. 대조군은 비히클만을 투여하였다. 피크 타임은 0.5, 1, 2, 4시간 동안 시험 재료의 무작위 용량으로 투여함으로써 결정되었다. 최대 보호되는 시간을 피크 타임으로 정의하고, ED50은 피크 타임에서 기타 용량 투여에 의해 결정되었다. 이어서, 동물을 관찰 케이지로 옮기고, 90분간 계속하여 관찰하였다. 발작성 활성도는 대조군의 약 95%에서 도출되었다. 보호는 90분의 관찰 기간에 걸쳐서 라신 척도(Racine scale)(Racine, 1972)에 의거하여 발작 단계 3~5의 완전 결신으로서 정의되었다. 대조군의 50%에 전신성 경련 발작에 대해 보호할 필요가 있는 화합물의 유효량(즉, ED50)은 SPSS 소프트웨어 프로그램(SPSS Inc.)을 사용하여 로그 프로비트 분석에 의해 결정되었다. 수득된 결과를 하기 표 3에 나타낸다.
개입 연구
몸무게가 200~230g인 수컷 스프래그-다우리 랫(한국의 Orient Bio Inc.에서 구입)을 본 연구에 사용하였고, 4~5일 동안 케이지당 3마리 랫을 수용하였다. SE 전 날에, 랫에게 127mg/kg 리튬 클로라이드(미국 미주리주 세인트루이스시의 Sigma사제)를 복막 내(i.p.) 투여하였다. 이 처리 후 약 18~20시간에, 상기 랫에게 43mg/kg 필로카르핀(Sigma)을 복막 내 투여하였다. 2mg/kg 메틸-스코폴라민(Sigma)를 필로카르핀 전 30분에 복막 내 주사로 투여하여, 말초 콜린수용체에 대한 무스카린성 길항제의 효과를 차단하였다. 30% 폴리에틸렌글리콜 400(벨기에 겔의 Acros Organics사제) 또는 20% Tween80에 용해된 화합물의 효과는 다양한 시간에 또는 제1운동 발작 또는 SE 발병이 발생한 후 30분에 연구되었다. 약물을 2㎕/g의 몸무게당 용량으로 정맥 내 투여하였다. 약리 효과를 평가하여, 대조군(n=6)과 시험군을 비교하였다. 대조군은 비히클만을 투여하였다. 수득된 결과는 하기 표 4에 나타낸다(참조; Racine R.J.(1972). Modification of seizure activity by electrical stimulation: II Motor seizure. Electroenceph. Clin. Neurophysiol. 32: 281-294.).
Figure 112015092960084-pct00245
Figure 112015104984624-pct00263
실시예 117: 벤조디아제핀-내성 간질지속증에 대한 잠재성 약학적 요법
리튬-필로카르핀 모델은 벤조디아제핀-내성 SE의 전기기록 특성 상에 시험 화합물의 효과를 연구하는데 사용된다. 성인 랫은 뇌파(EEG) 기록을 위해 이식시키고 나서, 필로카르핀(50mg/kg)을 투여하기 전에 리튬 클로라이드(127mg/kg, 24h) 및 브롬화 스코폴라민(1mg/kg; 30min)로 선처리한다. 제1운동 발작의 발달 후 30분 또는 60분에, 상기 동물에게 디아제팜(10mg/kg)을 투여한다. 디아제팜 후 10분에, 실험군에게는 시험 화합물을 제공하고, 대조군에게는 비히클을 제공한다. 전형적으로, 8마리 동물은 2마리 동물이 대조군(즉, 비히클 단독으로)이고 6마리 동물이 시험 화합물을 제공받는 "시도(trial)"를 포함하지만, 이는 실제로 SE를 경험한 동물의 수에 따라 다양하다. 적정한 수의 반복을 위해, 2가지(또는 그 이상) 시도를 행한다. 필요하면, 동일한 프로토콜을 사용한 다른 일시적으로 근접한 시도로부터 대조군 동물을 추가로 획득한다. 수득된 결과를 이하 도 1 및 표 5에 나타낸다.
도 1은 시험(랫)에서 1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트(화합물 1)의 벤조디아제핀-내성 전기기록적 간질지속증 모델의 측정 결과를 보여주었다. 그래프는 시간에 따른 EEG 파워에서의 변화를 백분율로 나타낸다. 필로카르핀-유도성 간질지속증을 경험했고, 수용 가능한 EEG 신호를 갖는 동물만을 분석에 포함시켰다. 또한, 비히클 그룹은 다른 일시적으로 근접한 시도들로부터 획득된 과거대조군을 포함한다. 데이터는 시험 화합물/비히클의 주입된 시간에서 파워에 대해 정규화된 각각의 처리에 대한 예측 모델의 평균(실선) 및 95% 신뢰구간(음영)이다. 상기 그룹 간의 차이는 비모수적 맨-휘트니 U-테스트를 사용하여 평가되었다. 점선은 유의한 차이가 두 그룹 간에서 발견되는 시간 지점을 나타낸다(p<0.05).
Figure 112015092960084-pct00247
실시예 118: 라모트리진 ( Lamotrigene )-내성 편도핵 킨들링 모델
랫의 2개 그룹(n=8~10그룹)(즉, 비히클- 및 LTG-처리된 그룹)은 하기 프로토콜에 의해 킨들링된다. 양극 자극 전극은 케타민-자일라진 마취 하에서 성인 수컷 스프래그-다우리 랫(250~300g)의 좌측 편도핵 내에(내측-귀를 제로로 하여 AP+5.7mm, ML+4.5, dv +2.0) 이식시킨다. 3개의 스크루 앵커를 두개골에 부착하고, 전극 어셈블리를 치과용 아크릴 시멘트에 의해 두개골에 고정시켰다. 절개를 봉합하여 닫은 후, 상기 동물에게는 단일 용량의 바이실린(60,000유닛, i.m.)을 제공하고, 동물사(舍)에서 동물의 서식 우리로 돌려보낸다. 동물은 Postma 등(LTG treatment during amygdale-kindled seizure development fails to inhibit seizures and diminishes subsequent anticonvulsant efficacy. Epilepsia 41: 1514-21, 2000)에 의해 기재된 과정에 의해 킨들링시킨다. 간략하게는, 일주일 후에, 동물을 개시 자극 강도 100μAmp로 자극한다. 자극 강도는 4초 이상의 후방전(AD)이 도출될 때까지 50μAmp 증대로 증가시킨다. 이어서, AD 유발에 필수인 킨들링 자극은 두가지 처리에서 모든 동물이 Racine 척도(Racine RJ Modification of seizure activity by electrical stimulation. II. Motor seizure. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 32:281-94, 1972)에 의한 일관된 4 또는 5 발작 단계를 보일 때까지 매일 처리한다. 각각의 킨들링 자극 전에, 랫에게는 복강내(i.p.) 투여에 의해 단일 용량의 비히클(0.5% 메틸셀룰로오스) 또는 LTG(비히클에 현탁된 LTG 5mg/kg)를 제공한다. 종래 연구는 LTG의 이런 용량이 킨들링의 발생에 영향을 미치지 않지만(Postma et al. 2000; Srivastava, AKea Proceedings of the AES Annual Meeting, Boston, Massachusetts, Epilepsia 44 Suppl 9:42, 2003) LTG-내성 상태를 초래한다는 것을 보여주고 있다. 모든 동물을 킨들링하고 일주일 후에, 두 그룹에는 LTG 민감성(비히클-처리된 대조군 동물) 및 LTG 내성(LTG-처리된 실험군)을 확인하기 위해 시험 투여 용량의 LTG(15mg/kg)를 제공할 것이다. 3~4일의 약효세척 기간 후에, 두 그룹은 단일 용량(최소 행동 장애를 발생하는 것으로 나타남)의 시험용 AED로 시험 투약시켰다. 이어서, 두 처리군에서의 랫은 시험용 AED의 소정의 파두장(time-to-peak) 결과에서 킨들링 자극으로 시험 처리시킨다. 수득된 결과를 이하 표 6에 나타낸다.
Figure 112015092960084-pct00248
실시예 119: 최소 간대 발작(6Hz) 시험
일부 임상적으로 유용한 AED는 표준 MES 및 scPTZ 시험에서 효과가 없지만, 생체 내에서는 여전히 항경련성 활성도를 갖는다. 이런 특성을 갖는 잠재적 AED를 식별하기 위해, 화합물을 최소 간대 발작(6Hz 또는 '정신운동') 시험에서 시험할 수 있다(Barton et al., 2001). 최대 전기요법(EMS) 시험과 같이, 최소 간대 발작(6Hz) 시험은 전기적으로 유도된 발작에 대한 화합물의 효능을 평가하도록 했으나, 보다 낮은 주파수(6Hz)를 사용하고 자극을 보다 오래 지속하였다(3초).
시험 화합물을 마우스에 복강 주사를 통해 미리 처리하였다. 다양한 시간에, 각각의 마우스(시점당 4)는 각막 전극을 통하여 전달되는 충분한 전류를 사용하여 검사되어, 동물의 97%에서 정신운동 발작을 도출한다(3초간 32mA 또는 44mA)(Toman et al., 1952). 무처리된 마우스는 최소 간대 상을 특징으로 하는 발작을 보인 후, 처음은 부분 발작을 갖는 인간 환자의 징조와 유사한 바와 같이 설명된 정형화된, 자동 성 행동을 보일 것이다. 이런 행동을 보이지 않는 동물은 보호되었다고 간주한다. 시험은 피크 효과의 소정 시간(TPE)에 다양한 용량으로 측정함으로써 양적으로 평가될 수 있다. 수득된 결과는 하기 표 7에 나타낸다(참조; Barton M.E., Klein B.D., Wolf H.H. and White H.S.(2001). Pharmacological characterization of the 6 Hz psychomotor seizure model of partial epilepsy. Epilepsy Res. 47: 217-227.; Toman J.E., Everett G.M. and Richards R.K.(1952). The search for new drugs against epilepsy. Tex. Rep. Biol. Med. 10: 96-104.)
전류를 CC97(즉, 44mA)의 2배로 증가시키는 경우, 대부분 AEDs는 이의 효능을 잃고, 레베티라세탐(고용량), 발프로에이트, 및 신규한 AEDs, 예컨대 브리바라세탐 및 레티가빈을 포함하는 소수의 AEDs만이 6-Hz 발작에 대한 완전한 보호를 가능케 한다. 이들 관찰에 의거하여, 6-Hz 자극이 유용하고 다소 저렴한 요법-내성 변연계 발작 모델을 제공할 수 있다고 제안되었다(Critical review of current animal models of seizures and epilepsy used in the discovery and development of new antiepileptic drugs(2011), Seizure 20, 359-368, Wolfgang Loscher).
Figure 112015092960084-pct00249
실시예 120: MES (최대 전기쇼크 발작) 시험
MES 시험(참조, G. Villetti et al. Neuropharmacology 40(2001) 866-878)에서, 11A Shocker(IITC Life Science Company제)에 의해 공급된 전기 자극(마우스; 50mA, 60Hz, 0.2sec)을 각막 전극을 통해 전달시켰다. 피크 타임(0.25, 0.5, 1, 2, 4시간)에서의 임의의 전기쇼크로 지정된 모든 마우스는 시험 전 구강에 적용했던 식염 용매로 제조된 30% PEG400 또는 20% Tween80에 용해된 각각 시험 화합물 시료로 처리되었다. MES 시험에서 시험 동물의 뒷다리를 직선으로 뻗은 것을 관찰할 수 없으면, 결과는 시편이 항-흥분 활성이라는 것을 나타낸다. 이들 시편의 용량은 동물의 50%가 발작으로부터 보호되는 각각의 용량(ED50)을 측정하기 위해 마우스 18마리 이상(용량당 6마리 마우스)에게 경구 투여되었다. ED50의 값(중간유효농도)을 용량-반응 관계인 리치필드 및 윌콕슨(Litchfield and Wicoxon) 로그-프로비트 방법에 의해 산출한다. 이어서, 시험 결과를 이하 표 3에 나타낸다. 실험 동물, 수컷 ICR 마우스 및 수컷 SD 랫은 한국의 OrientBio 또는 Nara biotech에서 구입하였고, 4~5일 동안 케이지당 4~5마리 마우스를 수용하였다. 마우스의 체중 범위가 18~24그램 사이인 것을 사용하였다. 수득된 결과를 하기 표 8에 나타낸다.
신경독성
시험 화합물의 신경독성 측정을 던함 및 미야[Dunham, N.W. and Miya, T.S. 1957. A note on a simple apparatus for detecting neurological deficit in rats and mice. J. Am. Pharm. Assoc. (Baltimore) 46: 208-209]의 방법으로 행하였다. 상기 방법에서, 시험 동물의 운동능은 시험 동물이 로타로드로부터 떨어짐 없이 걸을 수 있는지 여부를 관찰함으로써 결정될 수 있고, 이에 의해 각각의 화합물의 신경독성 값을 결정할 수 있다. "TD50"은 시험 동물의 50%가 신경독성을 나타내는 각각의 시험 화합물의 용량을 의미한다. 이들은 본 시험 전에 로타로드(로타로드; Columbus instrument, rota-max, USA) 상에서 5분의 24시간 동안 6rpm으로 선행 훈련시켰다. 0.5, 1, 2, 4시간 동안 시험 물질을 임의의 용량으로 투여하여 피크 타임을 결정하였다. 화합물의 최소 신경독성을 측정하기 위해, 마우스를 6rpm의 로타로드(원형 로드, 3Cm) 상에 놓고, 시험 동물이 1분간 1회 이상 걷기를 유지하는 것을 실패하면, 시험 동물이 신경독성을 나타낸다고 간주될 수 있다. ED50에 대한 TD50의 비율(TD50/ED50)은 보호지수라고 하고, 약학적 효능 및 신경독성의 비교를 위한 매개변수로서 유용하다. 수득된 결과를 하기 표 8 및 9에 나타낸다.
[통계 분석]
얻어진 결과를 평균값±표준오차(mean±sem)로 나타낸다. 그룹간의 차이를 ANOVA로 통계적 분석하고 나서, 던네트 테스트(Dunnett's test) 또는 본페로니 테스트(Bonferroni test)에 의해 추가로 검증하였다. p가 0.05 미만이면, 그룹간의 차이가 통계적 유의성이 있다고 판단하였다.
Figure 112015092960084-pct00250
Figure 112015092960084-pct00251
Figure 112015092960084-pct00252
실시예 121: PTZ ( 펜틸렌테트라졸 ) 시험
수득된 결과를 하기 표 8 및 9에 나타낸다. 이 실험에서, 시험 동물(마우스; ICR, 및 랫; SD)에 복막 내 투여하였고; 실험 동물인 수컷 SD 랫은 한국의 OrientBio 또는 Nara biotech사에서 구입하였고, 4~5일 동안 케이지당 4~5마리 마우스를 수용하였다. 마우스는 몸무게 범위가 18~24그램 사이인 것을 사용하고, 랫은 몸무게 범위가 100~130그램 사이인 것을 사용하였다. 투여로부터 피크타임(0.5, 1, 2 및 4시간) 후에, 97% 간헐적 경련을 유도할 수 있는 농도로 PTZ(펜틸렌테트라졸)을 피하 투여하였다(마우스 & 랫: 90~110mg/kg·bw, 마우스는 10㎕/g, 랫은 1㎕/g). 간대 발작이 PTZ 투여 동물에서 적어도 30분간 관찰되지 않으면, 시험 화합물이 비경련 발작성 활성도를 갖는다고 간주될 수 있다. 중간유효농도(ED50)는 농도(총 3가지 상이한 농도)당 6마리 동물을 사용하여 결정하고, 용량-반응 관계인 리치필드 및 윌콕슨(Litchfield 및 Wicoxon) 로그-프로비트 방법에 의해 산정되었다. 수득된 결과를 하기 표 10 및 11에 나타낸다.
Figure 112015092960084-pct00253
Figure 112015092960084-pct00254
Figure 112015092960084-pct00255

Claims (24)

  1. 화학식 1로 나타내어지는 페닐카바메이트 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로서 포함하는, 간질 또는 간질성 발작의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112016108662251-pct00256

    여기서, X는 할로겐이고;
    치환기 X의 수를 의미하는 n은 1~5의 정수이고;
    R1은 C1-C4의 직쇄형 또는 분지형 알킬기이고;
    A는
    Figure 112016108662251-pct00257
    로 표시되는 카바모일기이고;
    B는 수소이며;
    R2는 수소, C1-C4의 직쇄형 또는 분지형 알킬기, C3-C8의 사이클로알킬기, 및 벤질기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
  2. 삭제
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 페닐카바메이트 화합물은 라세미체, 광학이성질체, 부분입체이성질체, 광학이성질체의 혼합물, 또는 부분입체이성질체의 혼합물의 형태인 약학적 조성물.
  4. 제 1항에 있어서,
    X는 염소, 불소, 요오드, 또는 브롬이고;
    n은 1 또는 2이고;
    R2는 수소, 메틸기, 프로필기, 이소프로필기, 사이클로프로필기, 사이클로헥실기, 바이사이클로헵탄기, 및 벤질기로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 페닐카바메이트 화합물은 아래의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 조성물:
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-메틸카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-이소프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-사이클로프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-사이클로헥실카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-벤질카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-바이사이클로[2,2,1]헵탄카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2-플루오로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-요오드페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-요오드페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트, 및
    1-(2,3-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 페닐카바메이트 화합물은 아래의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 조성물:
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-카바메이트의 라세미체,
    1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(R)-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시부틸-(S)-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시부틸-(S)-2-카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시부틸-(R)-2-카바메이트의 라세미체,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시-3-메틸-부틸-(S)-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시-3-메틸-부틸-(S)-2-카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시-3-메틸-부틸-(R)-2-카바메이트의 라세미체,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-메틸카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-이소프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-사이클로프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-사이클로헥실카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-메틸카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-이소프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-사이클로프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-사이클로헥실카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-메틸카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-메틸카바메이트의 라세미체,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-프로필카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-프로필카바메이트의 라세미체,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-이소프로필카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-이소프로필카바메이트의 라세미체,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-사이클로프로필카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-사이클로프로필카바메이트의 라세미체,
    1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-사이클로헥실카바메이트 및 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N-사이클로헥실카바메이트의 라세미체,
    1-(2-플루오로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트,
    1-(2-플루오로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-카바메이트,
    1-(2-요오드페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트,
    1-(2-요오드페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-카바메이트, 및
    1-(2-요오드페닐)-(S)-1-히드록시부틸-(S)-2-카바메이트.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 간질은 난치성 간질인 약학적 조성물.
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 난치성 간질은 국소화-관련 간질 또는 전신성 간질인 약학적 조성물.
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 국소화-관련 간질은 피질성 간질 또는 측두엽 간질인 약학적 조성물.
  10. 제 9항에 있어서,
    상기 피질성 간질은 전두엽 간질, 두정엽 간질, 또는 후두엽 간질인 약학적 조성물.
  11. 삭제
  12. 제 1항에 있어서,
    상기 간질성 발작은 난치성 국소화-관련 간질, 난치성 이차 전신성 발작, 난치성 복합 부분 발작 또는 난치성 간질지속증인 약학적 조성물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
KR1020157026390A 2013-03-12 2014-03-11 간질 또는 간질-관련 증후군의 예방 또는 치료용 페닐카바메이트 화합물 KR101717873B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361776926P 2013-03-12 2013-03-12
US61/776,926 2013-03-12
PCT/KR2014/002007 WO2014142520A1 (en) 2013-03-12 2014-03-11 Phenyl carbamate compounds for use in preventing or treating epilepsy or epilepsy-related syndrome

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150119955A KR20150119955A (ko) 2015-10-26
KR101717873B1 true KR101717873B1 (ko) 2017-03-17

Family

ID=51530016

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157026389A KR101717872B1 (ko) 2013-03-12 2014-03-07 소아 간질 및 간질-관련 증후군의 예방 또는 치료용 페닐카바메이트 화합물
KR1020157026378A KR20150120518A (ko) 2013-03-12 2014-03-11 운동장애의 예방 또는 치료용 페닐카바메이트 화합물
KR1020177013680A KR101992035B1 (ko) 2013-03-12 2014-03-11 운동장애의 예방 또는 치료용 페닐카바메이트 화합물
KR1020157026390A KR101717873B1 (ko) 2013-03-12 2014-03-11 간질 또는 간질-관련 증후군의 예방 또는 치료용 페닐카바메이트 화합물
KR1020157026369A KR101739676B1 (ko) 2013-03-12 2014-03-11 간질 또는 간질-관련 증후군의 예방 또는 치료용 페닐 알킬 카바메이트 화합물

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157026389A KR101717872B1 (ko) 2013-03-12 2014-03-07 소아 간질 및 간질-관련 증후군의 예방 또는 치료용 페닐카바메이트 화합물
KR1020157026378A KR20150120518A (ko) 2013-03-12 2014-03-11 운동장애의 예방 또는 치료용 페닐카바메이트 화합물
KR1020177013680A KR101992035B1 (ko) 2013-03-12 2014-03-11 운동장애의 예방 또는 치료용 페닐카바메이트 화합물

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157026369A KR101739676B1 (ko) 2013-03-12 2014-03-11 간질 또는 간질-관련 증후군의 예방 또는 치료용 페닐 알킬 카바메이트 화합물

Country Status (7)

Country Link
US (5) US9682059B2 (ko)
EP (4) EP2968210A4 (ko)
JP (5) JP6062077B2 (ko)
KR (5) KR101717872B1 (ko)
CN (6) CN109939092B (ko)
ES (1) ES2881850T3 (ko)
WO (4) WO2014142477A1 (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109939092B (zh) 2013-03-12 2022-03-22 比皮艾思药物研发有限公司 用于预防或治疗小儿癫痫和癫痫相关综合征的苯基氨基甲酸酯化合物
CN105164103B (zh) * 2013-03-12 2019-12-06 比皮艾思药物研发有限公司 苯基氨基甲酸酯化合物和含有其的预防或治疗记忆缺失相关疾病的组合物
US10351519B2 (en) * 2016-02-29 2019-07-16 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Sulfamate derivative compounds, processes for preparing them and their uses
WO2018111009A1 (ko) * 2016-12-14 2018-06-21 에스케이바이오팜 주식회사 진전 또는 진전 증후군의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도
CN109920550A (zh) * 2018-12-25 2019-06-21 天津大学 一种基于dMRI研究青少年肌阵挛性癫痫的方法
JP2023539291A (ja) * 2020-08-31 2023-09-13 バイオ－ファーム ソリューションズ カンパニー リミテッド 神経変性疾患の予防又は治療用フェニルアルキルカルバメート化合物
CA3191081A1 (en) 2020-09-10 2022-03-17 Yong Moon Choi Sulfamate derivative compounds for use in treating or alleviating a psychiatric disorder

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100467760B1 (ko) 1996-01-16 2005-04-19 에스케이 주식회사 할로겐기가치환된2-페닐-1,2-에탄디올카바메이트화합물
WO2012096458A2 (en) 2011-01-13 2012-07-19 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Process for preparation of phenyl carbamate derivatives

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3313692A (en) * 1958-04-21 1967-04-11 Armour Pharma Method of inducing calming and muscle relaxation with carbamates
US3313696A (en) 1962-06-26 1967-04-11 Armour Pharmacentical Company Carbamate sedative compositions and method of use
US3313699A (en) 1962-06-26 1967-04-11 Armour Pharma Compositions for and method of treating the central nervous system
US3313697A (en) 1962-06-26 1967-04-11 Armour Pharma Carbamate compositions for and methods of treating the central nervous system
US3265728A (en) 1962-07-18 1966-08-09 Armour Pharma Substituted phenethyl carbamates
US3313700A (en) * 1962-07-18 1967-04-11 Armour Pharmacentical Company Method of treating the central nervous system with substituted phenethyl carbamates and compositions therefor
FR5671M (ko) * 1965-04-23 1968-01-02
JPS61271992A (ja) 1985-05-28 1986-12-02 Central Glass Co Ltd 光学活性ジオ−ルの製造方法
US5258397A (en) * 1988-11-30 1993-11-02 Novapharme 3-Isoxazoyl derivatives endowed with anticonvulsant activity, procedure for their preparation and their pharmaceutical compositions
FR2686084B1 (fr) * 1992-01-10 1995-12-22 Bioprojet Soc Civ Nouveaux derives de l'imidazole, leur preparation et leurs applications therapeutiques.
KR100197901B1 (ko) * 1994-02-21 1999-06-15 남창우 페닐-1,2-에탄디올 광학이성체의 단일 카바메이트
US20100210590A1 (en) * 1995-09-27 2010-08-19 Northwestern University Compositions and treatments for seizure-related disorders
US20010034365A1 (en) * 1996-01-16 2001-10-25 Choi Yong Moon Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol
UA65607C2 (uk) * 1998-03-04 2004-04-15 Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. Фармацевтична композиція (варіанти) та спосіб її приготування
WO2002051395A1 (en) 1998-05-28 2002-07-04 Codon Pharmaceuticals, Inc. Treatment of neurodegenerative diseases
TW544311B (en) * 1998-08-06 2003-08-01 Daiichi Seiyaku Co Therapeutic or preventive agent for intractable epilepsies
NZ527990A (en) 2001-02-27 2006-01-27 Ortho Mcneil Pharm Inc Carbamate compounds for use in preventing or treating neurodegenerative disorders
RU2302240C2 (ru) 2001-02-27 2007-07-10 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. Производные карбаматов для предотвращения или лечения психотических нарушений
NZ551954A (en) * 2001-02-27 2008-07-31 Ortho Mcneil Pharm Inc Carbamate compounds for use in preventing or treating movement disorders
PL364647A1 (en) 2001-02-27 2004-12-13 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Carbamate compounds for use in the treatment of pain
MXPA03007720A (es) * 2001-02-27 2004-11-12 Johnson & Johnson Compuestos de carbamato para su uso en la prevencion o el tratamiento de transtornos de ansiedad.
US7199135B2 (en) * 2001-07-05 2007-04-03 H. Lundbeck A/S Substituted alkyl amido piperidines
AU2003242124A1 (en) * 2002-06-11 2003-12-22 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Medicament for treatment of neurodegenerative diseases
ES2342185T3 (es) * 2004-09-16 2010-07-02 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de (di)carbamatos de 2-fenil-1,2-etanodiol para el tratamiento de la epileptogenesis.
EP1717235A3 (en) * 2005-04-29 2007-02-28 Bioprojet Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3-receptor ligands
US20070021501A1 (en) * 2005-07-12 2007-01-25 Twyman Roy E Methods of treating epileptogenesis
AR062095A1 (es) 2006-07-28 2008-10-15 Eisai R&D Man Co Ltd Profarmaco de compuesto cinamida
KR20090082213A (ko) 2006-10-13 2009-07-29 얀센 파마슈티카 엔.브이. 페닐알킬아미노 카바메이트 조성물
CN101663026A (zh) 2006-10-13 2010-03-03 詹森药业有限公司 氨基甲酸苯基烷基酯组合物
JP2010523468A (ja) 2006-10-27 2010-07-15 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 蝸牛及び前庭障害の処置方法
CN101568362A (zh) 2006-10-30 2009-10-28 詹森药业有限公司 治疗抑郁症的方法
US7863499B2 (en) 2007-02-08 2011-01-04 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Model of infantile spasm syndrome
MX2009010984A (es) 2007-04-10 2010-01-15 Sgx Pharmaceuticals Inc Moduladores de heterociclo cinasa de anillo fusionado.
EP2330899A1 (en) 2008-08-21 2011-06-15 Richter Gedeon Nyrt. Methods for treating neuropathic pain
DK2344471T3 (da) 2008-10-02 2013-10-07 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 7-piperidinalkyl-3,4-dihydroquinolon-derivat
CN105130957A (zh) 2009-05-29 2015-12-09 拉夸里亚创药株式会社 作为钙或钠通道阻滞剂的芳基取代羧酰胺衍生物
JP2013501026A (ja) * 2009-08-05 2013-01-10 クオンベルゲンセ プハルマセウトイカルス リミテッド てんかん及び関連疾患の治療のための共治療法
ES2711619T3 (es) * 2010-07-02 2019-05-06 Bio Pharm Solutions Co Ltd Compuesto carbamato de fenilo y relajante muscular que contiene dicho compuesto
US9018253B2 (en) * 2010-07-02 2015-04-28 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenylcarbamate compound and muscle relaxant containing the same
CN104136413B (zh) * 2011-12-27 2016-10-26 比皮艾思药物研发有限公司 用于预防或治疗癫痫症的苯基氨基甲酸酯化合物
CN105164103B (zh) 2013-03-12 2019-12-06 比皮艾思药物研发有限公司 苯基氨基甲酸酯化合物和含有其的预防或治疗记忆缺失相关疾病的组合物
CN109939092B (zh) 2013-03-12 2022-03-22 比皮艾思药物研发有限公司 用于预防或治疗小儿癫痫和癫痫相关综合征的苯基氨基甲酸酯化合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100467760B1 (ko) 1996-01-16 2005-04-19 에스케이 주식회사 할로겐기가치환된2-페닐-1,2-에탄디올카바메이트화합물
WO2012096458A2 (en) 2011-01-13 2012-07-19 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Process for preparation of phenyl carbamate derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
WO2014142519A1 (en) 2014-09-18
EP2968211A1 (en) 2016-01-20
EP2968211B1 (en) 2021-05-12
WO2014142520A1 (en) 2014-09-18
EP2968211A4 (en) 2017-01-04
EP2968210A1 (en) 2016-01-20
US9504668B2 (en) 2016-11-29
US9956197B2 (en) 2018-05-01
CN105188689B (zh) 2020-04-10
JP2017206546A (ja) 2017-11-24
JP6062077B2 (ja) 2017-01-18
KR101717872B1 (ko) 2017-03-17
KR20150120518A (ko) 2015-10-27
WO2014142518A1 (en) 2014-09-18
US20160024000A1 (en) 2016-01-28
US20140275243A1 (en) 2014-09-18
CN111419830B (zh) 2024-01-30
CN111419830A (zh) 2020-07-17
EP2968212A4 (en) 2017-01-11
EP2968210A4 (en) 2016-12-28
KR20150119955A (ko) 2015-10-26
EP2968212A1 (en) 2016-01-20
CN105188690A (zh) 2015-12-23
US20160030382A1 (en) 2016-02-04
KR20150122211A (ko) 2015-10-30
US9872847B2 (en) 2018-01-23
US20160296493A1 (en) 2016-10-13
JP6215971B2 (ja) 2017-10-18
CN105188690B (zh) 2020-06-12
EP2968213A1 (en) 2016-01-20
JP2016512233A (ja) 2016-04-25
CN105209027A (zh) 2015-12-30
CN109939092A (zh) 2019-06-28
KR20150120520A (ko) 2015-10-27
JP2016512232A (ja) 2016-04-25
KR20170060168A (ko) 2017-05-31
CN109939092B (zh) 2022-03-22
ES2881850T3 (es) 2021-11-30
CN105228604A (zh) 2016-01-06
JP2016510812A (ja) 2016-04-11
KR101739676B1 (ko) 2017-05-24
US9682059B2 (en) 2017-06-20
US20160023999A1 (en) 2016-01-28
KR101992035B1 (ko) 2019-06-21
JP6200526B2 (ja) 2017-09-20
JP2016510811A (ja) 2016-04-11
WO2014142477A1 (en) 2014-09-18
CN105188689A (zh) 2015-12-23
EP2968213A4 (en) 2016-12-21
JP6062078B2 (ja) 2017-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101717873B1 (ko) 간질 또는 간질-관련 증후군의 예방 또는 치료용 페닐카바메이트 화합물
KR101795563B1 (ko) 페닐 카바메이트 화합물의 통증의 완화 또는 치료 용도
KR101739677B1 (ko) 페닐카바메이트 화합물 및 이를 포함하는 정신 질환의 예방 또는 치료용 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant