TWI451865B - 胺化合物及其醫藥用途 - Google Patents

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TWI451865B
TWI451865B TW095147069A TW95147069A TWI451865B TW I451865 B TWI451865 B TW I451865B TW 095147069 A TW095147069 A TW 095147069A TW 95147069 A TW95147069 A TW 95147069A TW I451865 B TWI451865 B TW I451865B
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Masatoshi Kiuchi
Kaoru Marukawa
Nobutaka Kobayashi
Kunio Sugahara
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Description

胺化合物及其醫藥用途
本發明係有關於胺化合物及其醫藥用途。
近年來為了抑制接受臟器移殖病人之排斥反應，使用如環孢靈(cyclosporine)或FK506之神經鈣蛋白(calcineulin)阻礙藥。惟，如環孢靈之某種神經鈣蛋白阻礙藥會引起腎毒性、肝毒性、神經毒性等有害之副作用。因此，進行開發用於抑制移殖病患排斥反應之安全且有效性高之藥劑。
於專利文獻1至3揭示有作為臟器或骨髓移殖之(急性或慢性)排斥反應抑制劑或作為乾癬、貝切特氏(Behcet)症等種種自體免疫疾病及風濕性疾病之治療藥使用之2－胺基丙烷－1,3－二醇化合物。
該等化合物之一之2－胺基－2－[2－(4－辛基苯基)乙基]丙烷－1,3－二醇鹽酸鹽(以下稱為FTY720)，作為腎臟移殖排斥反應抑制劑之化合物現在臨床開發中。FTY720在生體內，經由神經鞘胺醇(sphingosine)激酶快速轉換為磷酸化FTY720[以下稱為FTY720－P。列舉例如2－胺基－2－磷醯氧基甲基－4－(4－辛基苯基)丁醇]。FTY720－P在5種神經鞘胺醇－1－磷酸(以下亦稱為S1P)受體(以下各自稱為S1P1至5)中之4種S1P受體(S1P2除外)以促效劑作用(非專利文獻1)。
最近有S1P受體中之S1P1在從胸腺及二次淋巴系組織移出成熟淋巴球為必需之報告。FTY720－P以S1P1促效劑作用，將淋巴球上之S1P1進行降調節(downregulation)。其結果暗示阻礙成熟淋巴球從胸腺及二次淋巴系組織移出，將血中循環之成熟淋巴球在二次淋巴系組織內隔離，發揮免疫抑制作用(非專利文獻2)。
另一方面，以往之2－胺基丙烷－1,3－二醇化合物有發現暫時性徐脈副作用之慮，為了解決該問題，有多數報告對於將2－胺基丙烷－1,3－二醇化合物進行化學構造修飾之新穎化合物。其中，對於FTY720具有之苯環加入取代基之化合物於專利文獻4揭示有作為對於磷酸基之S1P受體調節劑之胺基丙醇衍生物，專利文獻5、專利文獻6揭示有作為S1P受體調節劑之胺基丙醇衍生物。惟，該等中對於作為苯環上之取代基之三鹵素烷基，例如三氟甲基則未揭示。現狀為任何一種化合物均未達到能滿足作為醫藥品安全性之水準。
[專利文獻1]國際公開說明書WO94/08943號[專利文獻2]國際公開說明書WO96/06068號[專利文獻3]國際公開說明書WO98/45429號[專利文獻4]國際公開說明書WO02/076995號[專利文獻5]國際公開說明書WO2004/096752號[專利文獻6]國際公開說明書WO2004/110979號
[非專利文獻1]科學(Science)、2002年，296號，346至349頁[非專利文獻2]自然(Nature)、2004年，427號，355至360頁
本發明之目的為提供免疫抑制作用、排斥反應抑制作用等優越，徐脈等副作用減輕之新穎胺化合物。
本發明人等考慮到上述之事情，更進行研究之結果發現具有如後述特定構造式之胺化合物可達到所期待之目的，因而完成本發明。
亦即，本發明之要旨為如下所述1.下述通式(I)表示之化合物、其製藥上可接受之酸加成鹽、該等之水合物或溶劑合物 (式中，R表示氫原子或P(＝O)(OH)2 ，X表示氧原子或硫原子，Y表示CH2 CH2 或CH＝CH，R1 表示以鹵素原子取代之碳原子數1至4之烷基或氰基，R2 表示可以羥基取代或可以鹵素原子取代之碳原子數1至4之烷基，R3 及R4 可相同亦可不同，各個表示氫原子或碳原子數1至4之烷基，n表示5至8)。
2. R3 及R4 均為氫原子之1記載之化合物、其製藥上可接受之酸加成鹽、該等之水合物或溶劑合物。
3.下述通式(Ia)或(Ib)之1或2記載之化合物、其製藥上可接受之酸加成鹽、該等之水合物或溶劑合物。 (式中，R表示氫原子或P(＝O)(OH)2 ，X表示氧原子或硫原子，R1 表示以鹵素原子取代之碳原子數1至4之烷基或氰基，R2 表示可以羥基取代或可以鹵素原子取代之碳原子數1至4之烷基)。
4. X為氧原子之1至3中任何一項記載之化合物、其製藥上可接受之酸加成鹽、該等之水合物或溶劑合物。
5. Y為CH2 CH2 之1至4中任何一項記載之化合物、其製藥上可接受之酸加成鹽、該等之水合物或溶劑合物。
6. R1 為以鹵素原子取代之甲基之1至5中任何一項記載之化合物、其製藥上可接受之酸加成鹽、該等之水合物或溶劑合物。
7. R1 為三氟甲基之1至6中任何一項記載之化合物、其製藥上可接受之酸加成鹽、該等之水合物或溶劑合物。
8. R2 為可以羥基取代之甲基之1至7中任何一項記載之化合物、其製藥上可接受之酸加成鹽、該等之水合物或溶劑合物。
9. R2 為羥甲基之1至8中任何一項記載之化合物、其製藥上可接受之酸加成鹽、該等之水合物或溶劑合物。
10. R為氫原子之1至9中任何一項記載之化合物、其製藥上可接受之酸加成鹽、該等之水合物或溶劑合物。
11.通式(I)之化合物為以下a至e中任何一個之1至4中任何一項記載之化合物、其製藥上可接受之酸加成鹽、該等之水合物或溶劑合物。
a. 2－胺基－2－[2－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)乙基]丙烷－1,3－二醇、其製藥上可接受之酸加成鹽、該等之水合物或溶劑合物；b.(E)－2－胺基－2－[2－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)乙烯基]丙烷－1,3－二醇、其製藥上可接受之酸加成鹽、該等之水合物或溶劑合物；c. 2－胺基－4－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)－2－甲基丁醇、其製藥上可接受之酸加成鹽、該等之水合物或溶劑合物；d.(R)－2－胺基－4－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)－2－甲基丁醇、其製藥上可接受之酸加成鹽、該等之水合物或溶劑合物；e. 2－胺基－2－[2－(3－氰基－4－庚氧基苯基)乙基]丙烷－1,3－二醇、其製藥上可接受之酸加成鹽、該等之水合物或溶劑合物；12.通式(I)之化合物為以下f至j中任何一個之1至4中任何一項記載之化合物、其製藥上可接受之酸加成鹽、該等之水合物或溶劑合物：f. 2－胺基－4－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)－2－(磷醯氧基甲基)丁醇、其製藥上可接受之酸加成鹽、該等之水合物或溶劑合物；g.(E)－2－胺基－4－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)－2－(磷醯氧基甲基)－3－丁烯－1－醇、其製藥上可接受之酸加成鹽、該等之水合物或溶劑合物；h.磷酸一[2－胺基－4－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)－2－甲基丁基]酯、其製藥上可接受之酸加成鹽、該等之水合物或溶劑合物；i.(R)－磷酸一[2－胺基－4－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)－2－甲基丁基]酯、其製藥上可接受之酸加成鹽、該等之水合物或溶劑合物；j. 2－胺基－4－(3－氰基－4－庚氧基苯基)－2－(磷醯氧基甲基)丁醇、其製藥上可接受之酸加成鹽、該等之水合物或溶劑合物。
13. 2－胺基－2－[2－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)乙基]丙烷－1,3－二醇或其鹽酸鹽。
14.含有1至13中任何一項之化合物及製藥上可接受之載體之醫藥組成物。
15.用於自體免疫疾病之治療或預防；對於器官或組織移殖之扺抗、急性排斥反應或慢性排斥反應之預防或抑制；因骨髓移殖之移殖物抗宿主疾病(GvH)之治療或預防；過敏性疾病之治療或預防之14中記載之醫藥組成物。
16.自體免疫疾病為風濕性關節炎、多發性硬化症、腦脊髓炎、全身性紅斑性狼瘡、狼瘡性(lupus)腎炎、腎病變(nephrose)症候群、乾癬、I型糖尿病之14中記載之醫藥組成物。
17.過敏性疾病為異位性皮膚炎、過敏性鼻炎、氣喘之14記載之醫藥組成物。
根據本發明可提供具有優越之末梢血淋巴球減少作用，減輕徐脈等副作用之新穎化合物。
 (實施本發明之最佳形態)
以下，對本發明加以詳細說明。
本發明化合物為下述通式(I)表示化合物、其製藥上可接受之酸加成鹽、該等之水合物或溶劑合物。
(式中，R表示氫原子或P(＝O)(OH)2 ，X表示氧原子或硫原子，Y表示CH2 CH2 或CH＝CH，R1 表示以鹵素原子取代之碳原子數1至4之烷基或氰基，R2 表示可以羥基取代或可以鹵素原子取代之碳原子數1至4之烷基，R3 及R4 可相同亦可不同，各個表示氫原子或碳原子數1至4之烷基，n表示5至8)。
於本發明，鹵素原子為氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，較佳之例可列舉氟原子。
碳原子數1至4之烷基為直鏈或支鏈之碳原子數1至4之烷基，列舉例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基(以下「第三級」以t－或tert－表示)等。較佳之例可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基，更佳之例可列舉甲基、乙基。
上述通式(I)中R之較佳例可列舉氫原子。
X之較佳例可列舉氧原子，Y之較佳例可列舉CH2 CH2 。
n之較佳例為6或7，更佳之例為6。
R1 之較佳例可列舉氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2－三氟乙基、氰基，更佳之例可列舉三氟甲基、氰基，以三氟甲基更佳。
R2 之較佳例可列舉甲基、乙基、羥甲基、羥乙基、氟甲基、氯甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氯乙基，更佳之例可列舉甲基、乙基、羥甲基、2－羥乙基、2－氟乙基，更佳之例可列舉甲基、羥甲基，以羥甲基最佳。
R3 及R4 之較佳例各可相同或不同，列舉氫原子、甲基、乙基，更佳之例可列舉氫原子、甲基，以氫原子最佳。
本發明化合物之製藥上可接受之酸加成鹽列舉無機酸鹽、有機酸鹽、鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽等。又，本發明之化合物除了上述通式(I)之化合物及其製藥上可接受之酸加成鹽之外亦包括該等之幾何異構體、光學活性體、水合物及溶劑合物。
本發明化合物之具體例可列舉以下之化合物。2－胺基－2－[[2－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)乙基]]丙烷－1,3－二醇或其鹽酸鹽、(E)－2－胺基－2－[2－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)乙烯基]丙烷－1,3－二醇或其鹽酸鹽、(R)－2－胺基－4－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)－2－甲基丁醇或其鹽酸鹽。
本發明之化合物中較佳之化合物為2－胺基－2－[2－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)乙基]丙烷－1,3－二醇或其鹽酸鹽。
本發明化合物之合成方法。
本發明化合物之合成可列舉如下之方法。
1)本發明化合物中，通式(Ia)中之R表示氫原子、X表示氧原子、R1 表示以鹵素原子取代之碳原子數1至4之烷基之化合物(I－1)經由以下之流程(II)合成。
(式中，Ra 、Rb 、Rc 、Rd 表示保護基，Xa 、Xb 表示脫離基，R1 表示以鹵素原子取代之碳原子數1至4之烷基，R2 表示可以羥基取代或可以鹵素原子取代之碳原子數1至4之烷基)。
式中之Ra 只要是氫原子或保護羧基者即可，並無特別限制。列舉例如烷基(具體而言為甲基、乙基等)、芳烷基(苯甲基等)，與Rb 相同之取代基等。式中之Rb 只要是保護苯酚性羥基者即可，並無特別限制。列舉例如烷基(具體而言為甲基、庚基等)、芳烷基(苯甲基等)。使用庚基作為Rb 時，Rb 不需脫保護，可獲得發明化合物(I－1)。式中之Rc 只要是保護羥基者即可，並無特別限制。列舉例如醯基(較好碳原子數約2至4者，具體而言為乙醯基等)、三烷基矽烷基(具體而言為三甲基矽烷基等)、形成苯甲基或縮醛化合物之取代基(具體而言為甲氧基甲基、四氫吡喃基等)，R2 具有羥基時，其保護基Re (Re 具體而言列舉與Rc 相同之基)與Rc 結合，可形成環狀之乙縮醛。式中之Rd 表示之保護基只要是保護胺基者即可，並無特別限制。列舉例如醯基(較好碳原子數約2至4者，具體而言為乙醯基等)、胺基甲酸酯基(具體而言為第三丁氧基羰基或苯甲基氧基羰基等)等。Xa 表示之脫離基只要在經由烷氧基離子(Rb －O－ )進行取代反應時可脫離者即可，並無特別限制。列舉例如鹵素原子(具體而言為氟原子等)、甲苯磺醯氧基等。Xb 表示之脫離基只要在中間體(II－4)與三苯基膦縮合時脫離，在接著之維悌反應(Wittig)時不會阻礙反應者即可，並無特別限制。列舉例如鹵素原子(具體而言為碘原子、溴原子、氯原子等)、甲磺醯氧基、甲苯磺醯氧基等。
第一步驟為在4位經由脫離基Xa 之苯甲酸衍生物(II－1)與醇Rb －OH之縮合，在4位導入具有保護基Rb 之氧官能基，獲得中間體(II－2)之反應。本步驟在N,N－二甲基甲醯胺或二甲亞碸等極性溶劑或四氫呋喃等醚系溶劑中，在鹼存在下進行。鹼可使用氫化鈉或氫氧化鉀等無機鹼、1,8－二氮雜二環[5.4.0]十一碳－7－烯等有機鹼進行。反應條件列舉於冰冷下至約100℃進行約10分鐘至10小時。反應後經由通常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由蒸餾、矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
第二步驟為將中間體(II－2)之羧基還原，獲得具有羥基之中間體(II－3)之反應。還原使用之試藥只要是通常使用者即可，並無特別限制，列舉鈉等鹼金屬或鹼土金屬、氫化二異丁基鋁等金屬氫化物、氫化鋁鋰或硼氫化鈉等金屬氫配位化合物、二硼烷等硼化合物、使用均一系或不均一系之觸媒之催化性氫化(catalytic hydrogenation)等。反應條件為對於使用之還原試藥選擇適當之溫度及時間。具體而言列舉在四氫呋喃等醚系溶劑中，於－30℃至回流，進行約10分鐘至12小時之經由二硼烷、氫化鋁鋰、硼氫化鋰之還原，在乙醇等醇系溶劑或醇系溶劑與四氫呋喃等醚系溶劑之混合溶劑中，於冰冷下至回流，進行30分鐘至24小時之硼氫化鈉或硼氫化鈣之還原等。反應後經由通常之方法將反應停止，進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由蒸餾、矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
第三步驟為將中間體(II－3)之羥基轉換為脫離基Xb 之反應。試藥只要可將醇性羥基轉換為Xb 之試藥即可，並無特別限制。Xb 作為鹵素子時使用之試藥列舉N－氯琥珀醯亞胺、N－溴琥珀醯亞胺、四氯化碳或該等與三苯基膦、鹼等反應輔助劑之組合、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸等無機酸、三溴化磷、五溴化磷、三氯化磷、五氯化磷、碘、溴、氯、亞硫醯鹵(thionyl halogen)等。反應條件為在二氯甲烷等鹵系溶劑或四氫呋喃等醚系溶劑等有機溶劑中，於－30℃至130℃進行約10分鐘至6小時。又，使用無機酸時亦可進行在水溶液或甲苯等有機溶劑與水之二層系之反應。Xb 為磺醯氧基時所使用之試藥，係使用甲磺醯氯或甲苯磺醯氯等磺醯氯與三乙胺或吡啶等有機鹼之組合。反應條件列舉在二氯甲烷等鹵系溶劑或四氫呋喃等醚系溶劑等有機溶劑中，於－30℃至50℃進行約5分鐘至3小時。反應後經由通常之方法將反應停止，進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由蒸餾、矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
第四步驟為將具有脫離基Xb 之中間體(II－4)與三苯基膦進行反應，獲得鏻鹽(II－5)之反應。反應條件列舉在***、苯、甲苯等惰性溶劑中，於室溫至回流進行約30分鐘至12小時。反應後必要時蒸餾除去溶劑、冷卻、添加異丙醚或己烷等難溶性溶劑後濾取析出之固體，可獲得目的物。
第五步驟為將鏻鹽(II－5)及另外方法合成之醛(II－6)經由維悌反應進行縮合，接著，將獲得之烯烴體還原後經由將保護基Rb 脫保護，獲得苯酚性中間體(II－7)之反應。維悌反應之條件列舉通常維悌反應使用之條件。列舉例如在四氫呋喃等醚系溶劑中，使用第三丁醇鉀等鹼，於－30℃至回流進行約30分鐘至12小時。反應後經由通常之方法將反應停止，進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。接著進行之雙鍵還原使用之試藥只要是通常烯烴還原使用之試藥即可，並無特別限制，列舉例如使用鈀碳或拉尼鎳等不均一系觸媒或銠錯合物(氯三(三苯基膦)銠(I)等)等均一系觸媒之催化性氫化。反應條件列舉在乙醇等醇系溶劑、二烷等醚系溶劑或甲苯等烴溶劑中，於1至20氣壓之氫壓下，於冰冷下至回流進行30分鐘至1星期。又，對應反應速度或化合物之安定性等，可在反應液中加入乙酸等酸或三乙胺等鹼。反應後經由通常之方法進行過濾、萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。接著進行之保護基Rb 脫保護之條件只要是Rb 脫保護使用者即可，並無特別限制，列舉例如Rb 若為甲基，在二氯甲烷溶劑中使用三溴化硼等路易士酸之方法、若為乙醯基等醯基，在醇系溶劑與水之混合溶劑中，使用氫氧化鈉等無機鹼之方法；若為甲氧基甲基、四氫吡喃基、第三丁基等醚系保護基，使用鹽酸或三氟乙酸等方法等。又，在Rb 使用經由苯甲基或取代苯甲基、苯甲氧基甲基等催化性氫化可脫保護之保護基時，Rb 之脫保護可與上述之雙鍵還原同時進行。Rb 使用庚基時，Rb 不需脫保護，亦可省略下一步驟之苯酚之烷基化。
第六步驟為將中間體(II－7)之苯酚性羥基烷基化，接著，Rc 、Rd 及R2 具有羥基時，經由將保護羥基之保護基Re (Re 與上述者同意義)脫保護，獲得本發明化合物(I－1)之反應。中間體(II－7)具有之苯酚性羥基烷基化使用之試藥列舉鹵化庚基等烷基化劑與碳酸鉀或氫化鈉等無機鹼之組合。反應條件列舉在N,N－二甲基甲醯胺等極性溶劑或四氫呋喃等醚系溶劑中，於冰冷下至80℃進行約30分鐘至12小時。又，中間體(II－7)具有之苯酚性羥基之烷基化使用三苯基膦等膦化合物與偶氮二羧酸二異丙酯等偶氮羧酸衍生物，亦可使用將庚醇縮合之光延反應。此時之反應條件列舉在四氫呋喃等醚系溶劑中，於冰冷下至50℃進行約10分鐘至6小時。反應後經由通常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。接著進行之脫保護只要是通常保護基之脫保護使用者即可，並無特別限制。所有保護基可一次或階段性脫保護。例如將Rc 與Re 結合，形成環狀之乙縮醛，Rd 為第三丁氧基羰基時，經由酸可同時脫保護。此時之酸列舉鹽酸等無機酸或三氟乙酸等。反應條件列舉在乙醇等醇性溶劑或四氫呋喃等醚系溶劑、水或該等之混合溶劑中，於冰冷下至80℃進行約10分鐘至12小時。反應後經由通常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
2)本發明化合物中，通式(Ia)中之R為氫原子，X為氧原子，R1 為以鹵素原子取代之碳原子數1至4之烷基所表示之化合物(I－1)亦可使用從流程(II)中含有之中間體(II－1，Ra 為H時)或通式(Ⅲ－2)表示之公知化合物經由以下流程(Ⅲ)合成之中間體(Ⅲ－1)合成。
(式中，Rb 表示保護基，Rf －OH表示溶劑分解(solvolysis)反應使用之醇，R1 表示以鹵素原子取代之碳原子數1至4之烷基)
式中之Rb 與流程(II)同意義。Rf 列舉甲基、乙基、苯甲基等。上述流程中，關於從化合物(II－2)之合成使用Arndt－Eistert反應之通常之反應條件。根據此獲得之酯之還原列舉流程(II)第二步驟使用之試藥及條件。又，上述流程中，關於從化合物(Ⅲ－2)之合成使用通常維悌反應之條件。之後之酸處理為在水或四氫呋喃等有機溶劑與水之混合溶劑中使用鹽酸等無機酸。之後之還原列舉使用氫化鋁鋰或硼氫化鈉等金屬氫配位化合物、鈀碳或拉尼鎳等不均一系觸媒或銠錯合物(氯三(三苯基膦)銠(I)等)等均一系觸媒之催化性氫化或將該等依序連續進行。在該流程獲得之醇性中間體(Ⅲ－1)可經由公知之方法(例如Journal of Medicinal Chemistry，第43卷(2000年)2946至2961頁)，導入本發明之化合物。
3)通式(Ia)中R為氫原子、X為氧原子、R1 為三氟甲基或氰基之化合物(I－2)經由以下之流程(Ⅳ)合成。
(式中，Rc 、Rd 表示保護基，Xa 、Xc 表示脫離基，R1 表示三氟甲基或氰基，R2 與上述者同意義)
式中之Rc 、Rd 、Xa 與上述者同意義。Xc 表示之脫離基只要在薗頭反應(Sonogashira reaction)時可經由觸媒活化、脫離者即可，並無特別限制。列舉例如鹵素原子(較好為碘原子、溴原子等)、三氟甲磺醯氧基等。
第一步驟為經由具有脫離基Xa 之化合物(Ⅳ－1)與庚醇之縮合，獲得中間體(Ⅳ－2)之反應。本步驟可在N,N－二甲基甲醯胺或二甲亞碸之極性溶劑或四氫呋喃等醚系溶劑中，在鹼存在下進行。鹼可使用氫化鈉或氫氧化鉀等無機鹼、1,8－二氮雜二環[5.4.0]十一碳－7－烯等有機鹼進行。反應條件列舉於冰冷下至約100℃進行約10分鐘至10小時。反應後經由通常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由蒸餾、矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
第二步驟為將中間體(Ⅳ－2)與中間體(II－6)經由公知之方法(例如Tetrahedron第57卷(2001年)6531至6538頁，Chemical and Pharmaceutical Bulletin第53卷(2005年)100至102頁)合成之中間體(Ⅳ－3)經由薗頭反應縮合，獲得含有參鍵之中間體(Ⅳ－4)之反應。使用之觸媒列舉肆(三苯基膦)鈀(0)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、二氯雙(乙腈)鈀(II)等鈀化合物。又，為了促進反應，可加入三乙胺等有機鹼或氨等無機鹼、碘化銅或溴化銅等銅化合物、2－二環己基膦基－2’,4’,6’－三異丙基聯苯等膦化合物等添加物。反應條件列舉在四氫呋喃或二烷等醚系溶劑、乙腈或二甲基甲醯胺等極性溶劑或苯等烴溶劑中，於冰冷化至回流進行約30分鐘至24小時。反應後經由通常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
第三步驟為將中間體(Ⅳ－4)之參鍵還原，獲得中間體(Ⅳ－5)之反應。使用之試藥只要是通常不飽和碳鍵之還原使用之試藥即可，並無特別限制，列舉例如使用鈀碳或拉尼鎳、鈀碳伸乙二胺複合體等不均一系觸媒銠錯合物(氯參(三苯基膦)銠(I)等)均一系觸媒之催化性氫化。反應條件列舉在乙醇等醇系溶劑、二烷等醚系溶劑或甲苯等烴溶劑中，於1至20氣壓之氫壓下，於冰冷下至回流進行30分鐘至1星期。又，對應反應速度或化合物之安定性等，可在反應液中加入乙酸等酸或三乙胺等鹼。反應後經由通常之方法進行過濾、萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
第四步驟為經由將中間體(Ⅳ－5)脫保護，獲得本發明化合物(I－2)之反應。Rc 、Rd 及R2 具有羥基時，將保護羥基之保護基Re (Re 與上述者同意義)脫保護只要是通常保護基之脫保護使用者即可，並無特別限制，所有保護基可一次或階段性脫保護。例如將Rc 與Re 結合，形成環狀之縮醛，Rd 為第三丁氧基羰基時，經由觸媒量之酸將環狀之縮醛脫保護，接著經由使用強酸性條件，可進行Rd 之脫保護。此時縮醛之脫保護使用之條件為在甲醇等醇性溶劑或醇性溶劑與其他有機溶劑之混合溶液中，使用觸媒量之鹽酸或甲苯磺酸，於冰冷下至80℃進行約30分鐘至12小時。另一方面，接著乙縮醛之脫保護進行之Rd 之脫保護條件為使用當量以上之鹽酸等無機酸或二氟乙酸等，在乙醇等醇性溶劑或四氫呋喃等醚系溶劑、水或該等之混合溶劑中，於冰冷下至80℃進行約10分鐘至12小時。反應後經由通常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
4)通式(Ia)中之R為氫原子，X為硫原子，R1 為以鹵素原子取代之碳原子數1至4之烷基表示之化合物(I－3)係經由以下之流程(V)合成 (式中，Ra 、Rc 、Rd 表示保護基，Xb 、Xd 表示脫離基，R1 表示以鹵素原子取代之碳原子數1至4之烷基，R2 與上述者同意義)
式中之Ra 、Rc 、Rd 、Xb 與上述者同意義。Xd 表示之脫離基只要在經由庚基硫離子(C7 H15 S－ )之取代反應時可脫離者即可，並無特別限制。列舉例如鹵素原子(較好為氟原子)、甲苯磺醯氧基等。
第一步驟為經由在4位具有脫離基Xb 之苯甲酸衍生物(V－1)與庚硫醇之縮合，在4位導入庚基硫，獲得中間體(V－2)之反應。本步驟可在N,N－二甲基甲醯胺或二甲亞碸之極性溶劑或四氫呋喃等醚系溶劑中，在鹼存在下進行。鹼可使用碳酸鉀或氫氧化鈉等無機鹼、三乙胺或1,8－二氮雜二環[5.4.0]十一碳－7－烯等有機鹼進行。反應條件列舉於約－30℃至80℃進行約10分鐘至10小時。反應後經由通常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由蒸餾、矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
第二步驟為將中間體(V－2)之羧基還原，獲得具有羥基之中間體(V－3)之反應。還原使用之試藥只要是通常使用者即可，並無特別限制，列舉鈉等鹼金屬或鹼土金屬、氫化二異丁基鋁等金屬氫化物、氫化鋁鋰或硼氫化鈉等金屬氫配位化合物、二硼烷等硼化合物、使用均一系或不均一系之觸媒之催化性氫化等。反應條件為對於使用之還原試藥選擇適當之溫度及時間。具體而言列舉在四氫呋喃等醚系溶劑中，於－30℃至回流進行約10分鐘至12小時之經由二硼烷、氫化鋁鋰、硼氫化鋰之還原，在乙醇等醇系溶劑或醇系溶劑與四氫呋喃等醚系溶劑之混合劑中，於冰冷下至回流進行約30分鐘至24小時之硼氫化鈉或硼氫化鈣之還原等。反應後經由通常之方法將反應停止，進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由蒸餾、矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
第三步驟為將中間體(V－3)之羥基轉換為脫離基Xb 之反應。試藥只要可將醇性羥基轉換為Xb 之試藥即可，並無特別限制。Xb 作為鹵素原子時使用之試藥列舉N－氯琥珀醯亞胺、N－溴琥珀醯亞胺、四氯化碳或該等與三苯基膦、鹼等反應輔助劑之組合，鹽酸、氫溴酸、氫碘酸等無機酸，三溴化磷、五溴化磷、三氯化磷、五氯化磷、碘、溴、氯、亞硫醯鹵等。反應條件列舉在二氯甲烷等鹵系溶劑或四氫呋喃等醚系溶劑等有機溶劑中，於－30℃至130℃進行約10分鐘至6小時。又，使用無機酸時亦可進行在水溶液或甲苯等有機溶劑與水之二層系之反應。Xb 作為磺醯氧基時使用之試藥使用甲磺醯氯或甲苯磺醯氯等磺醯氯與三乙胺或吡啶等有機鹼之組合。反應條件列舉在二氯甲烷等鹵系溶劑或四氫呋喃等醚系溶劑等有機溶劑中，於－30℃至50℃進行約5分鐘至3小時。反應後經由通常之方法將反應停止，進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由蒸餾、矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
第四步驟為將具有脫離基Xb 之中間體(V－4)與三苯基膦進行反應，獲得鏻鹽(V－5)之反應。反應條件列舉在***、苯、甲苯等惰性溶劑中，於室溫至回流進行約30分鐘至6小時。反應後必要時蒸餾除去溶劑、冷卻、添加異丙醚或己烷等難溶性溶劑後濾取析出之固體，可獲得目的物。
第五步驟為將鏻鹽(V－5)及另外方法合成之醛(II－6)經由維悌反應進行縮合，接著，將獲得之烯烴體還原，獲得中間體(V－6)之反應。維悌反應之條件列舉通常維悌反應使用之條件。列舉例如在四氫呋喃等醚系溶劑中，使用第三丁醇鉀等鹼，於－30℃至回流進行約30分鐘至12小時。反應後經由通常之方法將反應停止，進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。接著進行之雙鍵還原使用之試藥只要是通常烯烴還原使用之試藥即可，並無特別限制，列舉例如使用鈀碳或拉尼鎳等不均一系觸媒或銠錯合物(氯參(三苯基膦)銠(I)等)等均一系觸媒之催化性氫化。反應條件列舉在乙醇等醇系溶劑、二烷等醚系溶劑或甲苯等烴溶劑中，於1至20氣壓之氫壓下，於冰冷下至回流進行30分鐘至1星期。又，對應反應速度或化合物之安定性等，可在反應液中加入乙酸等酸或三乙胺等鹼。反應後經由通常之方法進行過濾、萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
第六步驟為中間體(V－6)之Rc 、Rd 及R2 具有羥基時，經由將保護羥基之保護基Re (Re 與上述者同意義)脫保護，獲得本發明化合物(I－3)之反應。中間體(V－6)之脫保護只要是通常保護基之脫保護使用者即可，並無特別限制，所有保護基可一次或階段性脫保護。例如將Rc 與Re 結合，形成環狀之縮醛，Rd 為第三丁氧基羰基時，經由酸可同時脫保護。此時之酸列舉鹽酸等無機酸或三氟乙酸等。反應條件列舉在乙醇等醇性溶劑或四氫呋喃等醚系溶劑、水或該等之混合溶劑中，於冰冷下至80℃進行約10分鐘至12小時。反應後經由通常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
5)通式(Ia)中之R為氫原子，X為硫原子，R1 為以鹵素原子取代之碳原子數1至4之烷基或氰基表示之化合物(I－4)經由以下之流程(Ⅵ)合成 (式中，Rc 、Rd 表示保護基，Xe 表示羥基之活化基，R1 表示以鹵素原子取代之碳原子數1至4之烷基或氰基，R2 與上述者同意義)
式中之Rc 、Rd 與上述者同意義。Xe 表示之羥基活化基列舉三氟甲磺醯基或甲苯磺醯基等磺醯基。
第一步驟為在流程(II)之中間體(II－7)之苯酚性羥基中導入活化基，獲得中間體(Ⅵ－1)之反應。本步驟可在二氯甲烷或氯仿等鹵素系溶劑、四氫呋喃等醚系溶劑中，在鹼存在下進行。本發明使用之試藥使用三氟甲磺酸酐或1－(三氟甲磺醯基)咪唑、甲苯磺醯氯等經活化之磺酸衍生物。又，本反應亦可經由將磺酸與縮合劑合併使用進行。鹼使用三乙胺或吡啶、二甲基吡啶等有機鹼。反應條件列舉於約－50至50℃進行約5分鐘至3小時。反應後經由通常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
第二步驟為經由中間體(Ⅵ－1)與庚硫醇之縮合，獲得中間體(Ⅵ－2)之反應。本步驟可在二烷等醚系溶劑或甲苯等烴溶劑中，在鈀觸媒存在下進行。鈀觸媒列舉乙酸鈀(II)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)等。本反應可加入作為反應輔助劑之膦化合物或鹼。膦化合物列舉三苯基膦或4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基呫噸等。鹼使用碳酸銫等無機鹼或N,N－二異丙基乙胺等有機鹼。反應條件列舉於室溫至回流進行約30分鐘至24小時。反應後經由通常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
第三步驟為中間體(Ⅵ－2)之Rc 、Rd 及R2 具有羥基時，經由將保護羥基之保護基Re (Re 與上述者同意義)脫保護，獲得本發明化合物(I－4)之反應。中間體(Ⅵ－2)之脫保護只要是通常保護基之脫保護使用者即可，並無特別限制，所有保護基可一次或階段性脫保護。例如Rc 為經由甲氧基甲基等之酸可脫保護之保護基，Rd 為第三丁氧基羰基時，經由酸可同時脫保護。此時之酸列舉鹽酸等無機酸或三氟乙酸等。反應條件列舉在乙醇等醇性溶劑或四氫呋喃等醚系溶劑、水或該等之混合溶劑中，於冰冷下至80℃進行約10分鐘至12小時。反應後經由通常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
6)本發明化合物中，通式(Ia)中之R為P(＝O)(OH)2 表示之化合物(I－5)經由以下之流程(Ⅶ)合成。
(式中，X表示氧原子或硫原子，Rd 、Rg 表示保護基，R1 表示以鹵素原子取代之碳原子數1至4之烷基或氰基，R2 與上述者同意義)
式中之Rd 與上述者同意義。式中之Rg 表示之保護基只要可保護磷酸基者即可，並無特別限制。列舉例如烷基(較好碳原子數約1至6者，具體而言為第三丁基等)、苯甲基、苯基等。
第一步驟為本發明化合物中經由將R為氫原子之化合物(Ⅶ－1)之胺基加以保護，合成胺基保護體(Ⅶ－2)者。本步驟可使用通常之胺基保護反應進行。具體而言，保護基(Rd )使用醯基、烷氧基羰基或苯甲氧基羰基等時，本步驟可在甲醇等醇中或水與乙酸乙酯或氯仿等有機溶劑之二層系或混合液中進行。使用之試藥列舉乙醯氯或苯甲氧基羰基氯等酸氯化物，乙酸酐或二碳酸二－第三丁酯等酸酐。本發明可加入作為反應促進劑之三乙胺等有機鹼或碳酸氫鈉等無機鹼。反應條件列舉於冰冷下至50℃進行約30分鐘至24小時。反應後經由通常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
第二步驟為將胺基保護體(Ⅶ－2)與磷酸化試藥(例如磷酸氯化物、亞磷醯胺及氧化劑、焦磷酸四苯甲酯等)進行反應，合成磷酸化體(Ⅶ－3)。磷酸化試藥使用焦磷酸四苯甲酯時，本步驟可在非水條件下，較好在甲苯、二氯甲烷、該等之混合溶劑等有機溶劑中，使用添加劑(例如氧化銀、四正己基銨碘等)進行。反應條件列舉於冰冷下至50℃進行約5至24小時。反應後經由通常之方法進行過濾、萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。本反應可將通常之磷酸化試藥(磷酸氯化物與鹼、亞磷醯胺及氧化劑等)以公知之方法為基準進行反應合成。
第三步驟為從磷酸化體(Ⅶ－3)調製本發明化合物(I－5)。本步驟可使用通常之脫保護反應進行。具體而言可使用氫化分解、鹽酸或三氟乙酸等酸、三甲基矽烷溴等路易士酸進行。本反應中使用氫化分解時列舉本步驟在甲醇等醇性溶劑中，使用鈀碳等觸媒，在氫氣環境下進行。反應條件列舉於室溫至60℃進行約1至24小時。反應液經由通常之方法過濾、濃縮，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。又，本反應中使用酸時之反應條件列舉在乙醇等醇性溶劑或該等與水之混合溶劑中，於室溫至100℃進行約30分鐘至12小時。
7)本發明化合物中通式(I)中之R為氫原子，X為氧原子，Y為CH2 CH2 ，R1 為以鹵素原子取代之碳原子數1至4之烷基或氰基，R3 及R4 為氫原子表示之化合物(I－1a)經由以下之流程(Ⅷ)合成。
(式中，n為5至8，Ra 表示氫原子或保護基，Rb 、Rc 、Rd 表示保護基，Xa 、Xb 表示脫離基，R1 表示以鹵素原子取代之碳原子數1至4之烷基或氰基，R2 與上述者同意義)
式中之Ra 只要是氫原子或保護羧基者即可，並無特別限制。列舉例如烷基(具體而言為甲基、乙基等)、芳烷基(苯甲基等)及與Rb 相同之取代基等。式中之Rb 只要是保護苯酚性羥基者即可，並無特別限制。列舉例如烷基(具體而言為甲基、乙基等)、芳烷基(苯甲基等)等。Rb 使用本發明化合物(I－1a)部分構造之－(CH2 )n CH3 (n與上述者同意義)時，Rb 不需脫保護，可獲得本發明化合物(I－1a)。式中之Rc 只要是保護羥基者即可，並無特別限制。列舉例如醯基(較好碳原子約2至4者，具體而言為乙醯基)、三烷基矽烷基(具體而言為三甲基矽烷基等)、形成苯甲基或縮醛化合物之取代基(具體而言為甲氧基甲基、四氫吡喃基等)。R2 具有羥基時，其保護基Re (Re 具體而言列舉與Rc 相同之基)與Rc 結合，可形成環狀之縮醛。式中之Rd 表示之保護基只要為保護胺基者即可，並無特別限制。列舉例如醯基(較好碳原子數約2至4者，具體而言為乙醯基等)、胺基甲酸酯基(具體而言為第三丁氧基羰基或苯甲氧基羰基等)等。Xa 表示之脫離基只要在經由烷氧基離子(Rb －O－ )進行取代反應時可脫離者即可，並無特別限制。列舉例如鹵素原子(具體而言為氟原子等)、甲苯磺醯氧基等。Xb 表示之脫離基只要在中間體(Ⅷ－4)與三苯基膦縮合時脫離，在接著之維悌反應(Wittig)時不會阻礙反應者即可，並無特別限制。列舉例如鹵素原子(具體而言為碘原子、溴原子、氯原子等)、甲磺醯氧基、甲苯磺醯氧基等。
第一步驟為在4位經由脫離基Xa 之苯甲酸衍生物(II－1)與醇(Ⅷ－1)之縮合，在4位導入具有保護基Rb 之氧官能基，獲得中間體(Ⅷ－2)之反應。本步驟在N,N－二甲基甲醯胺或二甲亞碸等極性溶劑或四氫呋喃等醚系溶劑中，在鹼存在下進行。鹼可使用氫化鈉或氫氧化鉀等無機鹼、1,8－二氮雜二環[5.4.0]十一碳－7－烯等有機鹼進行。反應條件列舉於冰冷下至約100℃進行約10分鐘至10小時。反應後經由通常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由蒸餾、矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
第二步驟為將中間體(Ⅷ－2)之羧基還原，獲得具有羥基之中間體(Ⅷ－3)之反應。還原使用之試藥只要是通常使用者即可，並無特別限制，列舉鈉等鹼金屬或鹼土金屬、氫化二異丁基鋁等金屬氫化物、氫化鋁鋰或硼氫化鈉等金屬氫配位化合物、二硼烷等硼化合物、使用均一系或不均一系之觸媒之催化性氫化等。反應條件對於使用之還原試藥選擇適當之溫度及時間。具體而言列舉在四氫呋喃等醚系溶劑中，於－30℃至回流，進行約10分鐘至12小時之經由二硼烷、氫化鋁鋰、硼氫化鋰之還原，在乙醇等醇系溶劑或醇系溶劑與四氫呋喃等醚系溶劑之混合溶劑中，於冰冷下至回流，進行30分鐘至24小時之硼氫化鈉或硼氫化鈣之還原等。反應後經由通常之方法將反應停止，進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由蒸餾、矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
第三步驟為將中間體(Ⅷ－3)之羥基轉換為脫離基Xb 之反應。試藥只要可將醇性羥基轉換為Xb 之試藥即可，並無特別限制。Xb 作為鹵素子時使用之試藥列舉N－氯琥珀醯亞胺、N－溴琥珀醯亞胺、四氯化碳或該等與三苯基膦、鹼等反應輔助劑之組合，鹽酸、氫溴酸、氫碘酸等無機酸，三溴化磷、五溴化磷、三氯化磷、五氯化磷、碘、溴、氯、亞硫醯鹵等。反應條件列舉在二氯甲烷等鹵系溶劑或四氫呋喃等醚系溶劑等有機溶劑中，於－30℃至130℃進行約10分鐘至6小時。又，使用無機酸時亦可進行在水溶液或甲苯等有機溶劑與水之二層系之反應。Xb 作為磺醯氧基時使用之試藥係使用甲磺醯氯或甲苯磺醯氯等磺醯氯與三乙胺或吡啶等有機鹼之組合。反應條件列舉在二氯甲烷等鹵系溶劑或四氫呋喃等醚系溶劑等有機溶劑中，於－30℃至50℃進行約5分鐘至3小時。反應後經由通常之方法將反應停止，進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由蒸餾、矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
第四步驟為將具有脫離基Xb 之中間體(Ⅷ－4)與三苯基膦進行反應，獲得鏻鹽(Ⅷ－5)之反應。反應條件列舉在***、苯、甲苯等惰性溶劑中，於室溫至回流進行約30分鐘至12小時。反應後必要時蒸餾除去溶劑、冷卻、添加異丙醚或己烷等難溶性溶劑後濾取析出之固體，可獲得目的物。
第五步驟為將鏻鹽(Ⅷ－5)及另外方法合成之醛(II－6)經由維悌反應進行縮合，接著，將獲得之烯烴體還原後經由將保護基Rb 脫保護，獲得苯酚性中間體(Ⅷ－6)之反應。維悌反應之條件列舉通常維悌反應使用之條件。列舉例如在四氫呋喃等醚系溶劑中，使用第三丁醇鉀等鹼，於－30℃至回流進行約30分鐘至12小時。反應後經由通常之方法將反應停止，進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。接著進行之雙鍵還原使用之試藥只要是通常烯烴還原使用之試藥即可，並無特別限制，列舉例如使用鈀碳或拉尼鎳等不均一系觸媒或銠錯合物(氯參(三苯基膦)銠(I)等)等均一系觸媒之催化性氫化。反應條件列舉在乙醇等醇系溶劑、二烷等醚系溶劑或甲苯等烴溶劑中，於1至20氣壓之氫壓下，於冰冷下至回流進行30分鐘至1星期。又，對應反應速度或化合物之安定性等，可在反應液中加入乙酸等酸或三乙胺等鹼。反應後經由通常之方法進行過濾、萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。接著進行之保護基Rb 脫保護之條件只要是Rb 脫保護使用者即可，並無特別限制，列舉例如Rb 若為甲基，在二氯甲烷溶劑中使用三溴化硼等路易士酸之方法；若為乙醯基等醯基，在醇系溶劑與水之混合溶劑中，使用氫氧化鈉等無機鹼之方法；若為甲氧基甲基、四氫吡喃基、第三丁基等醚系保護基，使用鹽酸或三氟乙酸等之方法等。又，在Rb 使用經由苯甲基或取代苯甲基、苯甲氧基甲基等催化性氫化可脫保護之保護基時，Rb 之脫保護可與上述之雙鍵還原同時進行。Rb 使用本發明化合物(I－1a)部分構造之－(CH2 )n CH3 (n與上述者同意義)時，Rb 不需脫保護，亦可省略下一步驟之苯酚之烷基化。
第六步驟為將中間體(Ⅷ－6)之苯酚性羥基烷基化，接著，Rc 、Rd 及R2 具有羥基時，經由將保護羥基之保護基Re (Re 與上述者同意義)脫保護，獲得本發明化合物(I－1a)之反應。中間體(Ⅷ－6)具有之苯酚性羥基烷基化使用之試藥列舉庚基鹵等烷基化劑與碳酸鉀或氫化鈉等無機鹼之組合。反應條件列舉在N,N－二甲基甲醯胺等極性溶劑或四氫呋喃等醚系溶劑中，於冰冷下至80℃進行約30分鐘至12小時。又，中間體(Ⅷ－6)具有之苯酚性羥基之烷基化使用三苯基膦等膦化合物與偶氮二羧酸二異丙酯等偶氮羧酸衍生物，亦可使用將庚醇縮合之光延反應。此時之反應條件列舉在四氫呋喃等醚系溶劑中，於冰冷下至50℃進行約10分鐘至6小時。反應後經由通常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。接著進行之脫保護只要是通常保護基之脫保護使用者即可，並無特別限制，所有保護基可一次或階段性脫保護。例如將Rc 與Re 結合，形成環狀之縮醛，Rd 為第三丁氧基羰基時，經由酸可同時脫保護。此時之酸列舉鹽酸等無機酸或三氟乙酸等。反應條件列舉在乙醇等醇性溶劑或四氫呋喃等醚系溶劑、水或該等之混合溶劑中，於冰冷下至80℃進行約10分鐘至12小時。反應後經由通常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
8)本發明化合物中，通式(I)中之R為氫原子，X為氧原子，Y為CH2 CH2 ，R1 為以鹵素原子取代之碳原子數1至4之烷基或氰基，R3 及R4 為氫原子表示之化合物(I－1a)亦可從使用流程(Ⅷ)中含有之中間體(Ⅷ－2，Ra 為H時)或通式(Ⅸ－2)表示之化合物經由以下流程(Ⅸ)合成之中間體(Ⅸ－1)合成。
(式中，R1 表示以鹵素原子取代之碳原子數1至4之烷基，Rb 表示保護基，Rf －OH表示溶劑分解反應使用之醇)
式中之Rb 與流程(Ⅷ)同意義。Rf 列舉甲基、乙基、苯甲基等。上述流程中，關於從化合物(Ⅷ－2)之合成使用Arndt－Eistert反應之通常之反應條件。根據此獲得之酯基之還原列舉流程(Ⅷ)第二步驟使用之試藥及條件。又，上述流程中，關於從化合物(Ⅸ－2)之合成使用通常維悌反應之條件。之後之酸處理為在水或四氫呋喃等有機溶劑與水之混合溶劑中使用鹽酸等無機酸。之後之還原列舉使用氫化鋁鋰或硼氫化鈉等金屬氫配位化合物、使用鈀碳或拉尼鎳等不均一系觸媒或銠錯合物(氯參(三苯基膦)銠(I)等)等均一系觸媒之催化性氫化或將該等依序連續進行。在該流程獲得之醇性中間體(Ⅸ－1)可經由公知之方法(例如Journal of MedicinaI Chemistry，第43卷(2000年)2946至2961頁)，可導入本發明之化合物中。
9)本發明化合物中，通式(I)中之R為氫原子，R1 為以鹵素原子取代之碳原子數1至4之烷基或氰基，R2 表示ω－氟烷基，R3 及R4 為氫原子表示之化合物(I－1c)經由以下之流程合成。
(式中，m為1至4之整數，X表示氧原子或硫原子，Y表示CH2 CH2 或CH＝CH，R1 表示以鹵素原子取代之碳原子數1至4之烷基或氰基，n與上述者同意義)
第一步驟為經由將通式(I)中之R為氫原子，R2 為ω－羥烷基之化合物(I－1b)保護，合成唑啉體(X－1)。本步驟可在乙腈或N,N－二甲基甲醯胺等極性溶劑、二氯甲烷等鹵系溶劑或甲苯等烴溶劑中，使用原乙酸酯作為試藥進行反應。以促進反應為目的可加入N,N－二異丙基乙胺等鹼或對－甲苯磺酸等酸。反應條件列舉於室溫至回流進行約30分鐘至12小時。反應後經由通常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
第二步驟為經由將化合物(X－1)之羥基氟化，合成氟化物體(X－2)。氟化劑可列舉三氟二乙胺硫(DAST)或2,2－二氟－1,3－二甲基咪唑啉(DFI)等。本步驟可在二氯甲烷等鹵系溶劑或己烷等烴溶劑中進行反應，反應條件為於－78℃至室溫進行約30分至12小時。反應後經由通常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。本步驟亦可由將化合物(X－1)之羥基轉換為對應之磺酸鹽體後，經由將氟化物離子作用之方法進行。例如使用對－甲苯磺醯氟及四丁基胺氟(TBAF)時，在四氫呋喃等醚系溶劑中，於室溫至80℃進行反應約1小時至24小時。該反應可加入分子篩等脫水劑。反應後經由通常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
第三步驟為經由將化合物(X－2)脫保護，調製本發明化合物(I－1c)。本步驟可使用通常之脫保護反應進行。具體而言可使用鹽酸或三氟乙酸等酸進行，反應條件列舉在乙醇等醇性溶劑或該等與水之混合溶劑中，於室溫至100℃進行約30分鐘至12小時。反應液可經由通常之方法進行過濾、濃縮，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
10)通式(I)中之R為氫原子，X為氧原子，Y為CH2 CH2 ，R1 為三氟甲基或氰基，R3 及R4 為氫原子表示之化合物(I－2a)可經由以下之流程(XI)合成。
(式中，R1 表示三氟甲基或氰基，Rc 、Rd 表示保護基，Xa 、Xc 表示脫離基，R2 、n與上述者同意義)
式中之Rc 、Rd 、Xa 與上述者同意義。Xc 表示之脫離基只要在薗頭反應時可經由觸媒活化、脫離者即可，並無特別限制。列舉例如鹵素原子(較好為碘原子、溴原子等)、三氟甲磺醯氧基等。
第一步驟為經由具有脫離基Xa 之化合物(XI－1)與醇(XI－2)之縮合，獲得中間體(XI－3)之反應。本步驟可在N,N－二甲基甲醯胺或二甲亞碸之極性溶劑或四氫呋喃等醚系溶劑中，在鹼存在下進行。鹼可使用氫化鈉或氫氧化鉀等無機鹼、1,8－二氮雜二環[5.4.0]十一碳－7－烯等有機鹼進行。反應條件列舉於冰冷下至約100℃進行約10分鐘至10小時。反應後經由通常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由蒸餾、矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
第二步驟為將中間體(XI－3)與中間體(Ⅳ－3)經由薗頭反應縮合，獲得含有參鍵之中間體(XI－4)之反應。使用之觸媒列舉肆(三苯基膦)鈀(0)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、二氯雙(乙腈)鈀(II)等鈀化合物。又，為了促進反應，可加入三乙胺等有機鹼或氨等無機鹼、碘化銅或溴化銅等銅化合物、2－二環己基膦基－2’,4’,6’－三異丙基聯苯等膦化合物等添加物。反應條件列舉在四氫呋喃或二烷等醚系溶劑、乙腈或二甲基甲醯胺等極性溶劑或苯等烴溶劑中，於冰冷化至回流進行約30分鐘至24小時。反應後經由通常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
第三步驟為將中間體(XI－4)之參鍵還原，獲得中間體(XI－5)之反應。使用之試藥只要是通常不飽和碳鍵之還原使用之試藥即可，並無特別限制，列舉例如使用鈀碳或拉尼鎳、鈀碳伸乙二胺複合體等不均一系觸媒銠錯合物(氯參(三苯基膦)銠(I)等)等均一系觸媒之催化性氫化。反應條件列舉在乙醇等醇系溶劑、二烷等醚系溶劑或甲苯等烴溶劑中，於1至20氣壓之氫壓下，於冰冷下至回流進行30分鐘至1星期。又，對應反應速度或化合物之安定性等，可在反應液中加入乙酸等酸或三乙胺等鹼。反應後經由通常之方法進行過濾、萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
第四步驟為經由將中間體(XI－5)脫保護，獲得本發明化合物(I－2a)之反應。Rc 、Rd 及R2 具有羥基時，將保護羥基之保護基Re (Re 與上述者同意義)脫保護只要是通常保護基之脫保護使用者即可，並無特別限制。所有保護基可一次或階段性脫保護。例如將Rc 與Re 結合，形成環狀之縮醛，Rd 為第三丁氧基羰基時，經由觸媒量之酸將環狀之縮醛脫保護，接著經由使用強酸性條件，可進行Rd 之脫保護。此時縮醛之脫保護使用之條件列舉在甲醇等醇性溶劑或醇性溶劑與其他有機溶劑之混合溶液中，使用觸媒量之鹽酸或甲苯磺酸，於冰冷下至80℃進行約30分鐘至12小時。另一方面，接著縮醛之脫保護進行之Rd 之脫保護條件列舉使用當量以上之鹽酸等無機酸或三氟乙酸等，在乙醇等醇性溶劑或四氫呋喃等醚系溶劑、水或該等之混合溶劑中，於冰冷下至80℃進行約10分鐘至12小時。反應後經由通常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
11)通式(I)中之R為氫原子，X為硫原子，Y為CH2 CH2 ，R1 為以鹵素原子取代之碳原子數1至4之烷基，R3 及R4 為氫原子表示之化合物(I－3a)經由以下之流程(XII)合成。
(式中，R1 表示以鹵素原子取代之碳原子數1至4之烷基，Ra 表示氫原子或保護基，Rc 、Rd 表示保護基，Xb 、Xd 表示脫離基，R2 、n與上述者同意義)
式中之Ra 、Rc 、Rd 、Xb 及Xd 與上述者同意義。Xd 表示之保護基只要在經由烷基硫離子(CH3 (CH2 )n S－ )之取代反應時可脫離者即可，並無特別限制。列舉例如鹵素原子(具體而言為氟原子等)、甲苯磺醯氧基等。
第一步驟為在4位經由脫離基Xd 之苯甲酸衍生物(V－1)與硫醇(XII－1)之縮合，在4位導入烷硫基，獲得中間體(XII－2)之反應。本步驟在N,N－二甲基甲醯胺或二甲亞碸等極性溶劑或四氫呋喃等醚系溶劑中，在鹼存在下進行。鹼可使用碳酸鉀或氫氧化鈉等無機鹼、三乙胺或1,8－二氮雜二環[5.4.0]十一碳－7－烯等有機鹼進行。反應條件列舉於約－30至80℃進行約10分鐘至10小時。反應後經由通常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由蒸餾、矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
第二步驟為將中間體(XII－2)之羧基還原，獲得具有羥基之中間體(XII－3)之反應。還原使用之試藥只要是通常使用者即可，並無特別限制，列舉鈉等鹼金屬或鹼土金屬、氫化二異丁基鋁等金屬氫化物、氫化鋁鋰或硼氫化鈉等金屬氫配位化合物、二硼烷等硼化合物、使用均一系或不均一系之觸媒之催化性氫化等。反應條件對於使用之還原試藥選擇適當之溫度及時間。具體而言列舉在四氫呋喃等醚系溶劑中，於－30℃至回流，進行約10分鐘至12小時之經由二硼烷、氫化鋁鋰、硼氫化鋰之還原，在乙醇等醇系溶劑或醇系溶劑與四氫呋喃等醚系溶劑之混合溶劑中，於冰冷下至回流，進行30分鐘至24小時之硼氫化鈉或硼氫化鈣之還原等。反應後經由通常之方法將反應停止，進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由蒸餾、矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
第三步驟為將中間體(XII－3)之羥基轉換為脫離基Xb 之反應。試藥只要可將醇性羥基轉換為Xb 之試藥即可，並無特別限制。Xb 作為鹵素子時使用之試藥列舉N－氯琥珀醯亞胺、N－溴琥珀醯亞胺、四氯化碳或該等與三苯基膦、鹼等反應輔助劑之組合，鹽酸、氫溴酸、氫碘酸等無機酸，三溴化磷、五溴化磷、三氯化磷、五氯化磷、碘、溴、氯、亞硫醯鹵等。反應條件列舉在二氯甲烷等鹵系溶劑或四氫呋喃等醚系溶劑等有機溶劑中，於－30℃至130℃進行約10分鐘至6小時。又，使用無機酸時亦可進行在水溶液或甲苯等有機溶劑與水之二層系之反應。Xb 作為磺醯氧基時使用之試藥使用甲磺醯氯或甲苯磺醯氯等磺醯氯與三乙胺或吡啶等有機鹼之組合。反應條件列舉在二氯甲烷等鹵系溶劑或四氫呋喃等醚系溶劑等有機溶劑中，於－30℃至50℃進行約5分鐘至3小時。反應後經由通常之方法將反應停止，進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由蒸餾、矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
第四步驟為將具有脫離基Xb 之中間體(XII－4)與三苯基膦進行反應，獲得鏻鹽(XII－5)之反應。反應條件列舉在***、苯、甲苯等惰性溶劑中，於室溫至回流進行約30分鐘至6小時。反應後必要時蒸餾除去溶劑、冷卻、添加異丙醚或己烷等難溶性溶劑後濾取析出之固體，可獲得目的物。
第五步驟為將鏻鹽(XII－5)及另外方法合成之醛(II－6)經由維悌反應進行縮合，接著，將獲得之烯烴體還原，獲得中間體(XII－6)之反應。維悌反應之條件列舉通常維悌反應使用之條件。列舉例如在四氫呋喃等醚系溶劑中，使用第三丁醇鉀等鹼，於－30℃至回流進行約30分鐘至12小時。反應後經由通常之方法將反應停止，進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。接著進行之雙鍵還原使用之試藥只要是通常烯烴還原使用之試藥即可，並無特別限制，列舉例如使用鈀碳或拉尼鎳等不均一系觸媒或銠錯合物(氯參(三苯基膦)銠(I)等)等均一系觸媒之催化性氫化。反應條件列舉在乙醇等醇系溶劑、二烷等醚系溶劑或甲苯等烴溶劑中，於1至20氣壓之氫壓下，於冰冷下至回流進行30分鐘至1星期。又，對應反應速度或化合物之安定性等，可在反應液中加入乙酸等酸或三乙胺等鹼。反應後經由通常之方法進行過濾、萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
第六步驟為將中間體(XII－6)之Rc 、Rd 及R2 具有羥基時，經由將保護羥基之保護基Re (Re 與上述者同意義)脫保護，獲得本發明化合物(I－3a)之反應。中間體(XII－6)之脫保護只要是通常保護基之脫保護使用者即可，並無特別限制，所有保護基可一次或階段性脫保護。例如將Rc 與Re 結合，形成環狀之縮醛，Rd 為第三丁氧基羰基時，經由酸可同時脫保護。此時之酸列舉鹽酸等無機酸或三氟乙酸等。反應條件列舉在乙醇等醇性溶劑或四氫呋喃等醚系溶劑、水或該等之混合溶劑中，於冰冷下至80℃進行約10分鐘至12小時。反應後經由通常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
12)通式(I)中之R為氫原子，X為硫原子，R1 為以鹵素原子取代之碳原子數1至4之烷基或氰基，R3 及R4 為氫原子表示之化合物(I－4a)經由以下之流程(X Ⅲ)合成。
(式中，R1 表示以鹵素原子取代之碳原子數1至4之烷基或氰基，Rc 、Rd 表示保護基，Xe 表示羥基之活化基，Y表示CH2 CH2 或CH＝CH，R2 、n與上述者同意義)
式中之Rc 、Rd 與上述者同意義。Xe 表示之羥基活化基列舉三氟甲磺醯基或甲苯磺醯基等磺醯基。
第一步驟為在流程(Ⅷ)之中間體(Ⅷ－6)之苯酚性羥基中導入活化基，獲得中間體(X Ⅲ－1)之反應。本步驟可在二氯甲烷或氯仿等鹵系溶劑或四氫呋喃等醚系溶劑中，在鹼存在下進行。本發明使用之試藥使用三氟甲磺酸酐或1－(三氟甲磺醯基)咪唑、甲苯磺醯氯等經活化之磺酸衍生物。又，本反應亦可經由將磺酸與縮合劑合併使用進行。鹼使用三乙胺或吡啶、二甲基吡啶等有機鹼。反應條件列舉於約－50至50℃進行約5分鐘至3小時。反應後經由通常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
第二步驟為經由中間體(X Ⅲ－1)與硫醇(XII－1)之縮合，獲得中間體(X Ⅲ－2)之反應。本步驟可在二烷等醚系溶劑或甲苯等烴溶劑中，在鈀觸媒存在下進行。鈀觸媒列舉乙酸鈀(II)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)等。本反應可加入作為反應輔助劑之膦化合物或鹼。膦化合物列舉三苯基膦或4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基呫噸等。鹼使用碳酸銫等無機鹼或N,N－二異丙基乙胺等有機鹼。反應條件列舉於室溫至回流進行約30分鐘至24小時。反應後經由通常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
第三步驟為中間體(X Ⅲ－2)之Rc 、Rd 及R2 具有羥基時，經由將保護羥基之保護基Re (Re 與上述者同意義)脫保護，獲得本發明化合物(I－4a)之反應。中間體(X Ⅲ－2)之脫保護只要是通常保護基之脫保護使用者即可，並無特別限制。所有保護基可一次或階段性脫保護。例如Rc 為經由甲氧基甲基等之酸可脫保護之保護基，Rd 為第三丁氧基羰基時，經由酸可同時脫保護。此時之酸列舉鹽酸等無機酸或三氟乙酸等。反應條件列舉在乙醇等醇性溶劑或四氫呋喃等醚系溶劑、水或該等之混合溶劑中，於冰冷下至80℃進行約10分鐘至12小時。反應後經由通常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
13)本發明化合物中通式(I)中之R為氫原子，Y為CH2 CH2 ，R1 為以鹵素原子取代之碳原子數1至4之烷基，R2 為羥甲基，R3 及R4 為氫原子表示之化合物(I－5a)經由以下之流程(X Ⅳ)合成。
(式中，R1 表示以鹵素原子取代之碳原子數1至4之烷基，X表示氧原子或硫原子，Xf 表示脫離基，Rg 表示保護基或－(CH2 )n CH3 ，R2 表示羥甲基，n與上述者同意義)
Xf 表示之脫離基只要在經由醇鹽或硫醇陰離子進行取代反應時可脫離者即可，並無特別限制。列舉例如鹵素原子(具體而言為氟原子等)、甲苯磺醯氧基等。式中之Rg 為保護基時，Rg 只要可保護苯酚基或硫醇基者即可，並無特別限制。Rg 之例X為氧原子時列舉烷基(甲基等)、芳烷基(苯甲基等)、形成縮醛之保護基(甲氧基甲基或乙氧基乙基等)等。X為硫原子時列舉烷基(甲基等)、芳烷基(4－甲氧基苯甲基等)、形成硫縮醛之保護基(甲氧基甲基或苯硫基甲基、乙醯胺甲基等)等。
第一步驟為在4位經由脫離基Xf 之苯乙酮(X Ⅳ－1)與醇或硫醇(X Ⅳ－2)之縮合，獲得中間體(X Ⅳ－3)之反應。本步驟可在N,N－二甲基甲醯胺或二甲亞碸等極性溶劑或四氫呋喃等醚系溶劑中，在鹼存在下進行。鹼可使用氫化鈉或氫化鉀等無機鹼、1,8－二氮雜二環[5.4.0]十一碳－7－烯等有機鹼進行。反應條件列舉於冰冷下至約100℃進行約10分鐘至10小時。反應後經由通常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由蒸餾、矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
第二步驟為將中間體(X Ⅳ－3)之乙醯基溴化，獲得溴化苯甲醯甲基體(X Ⅳ－4)之反應。本步驟可在氯仿等鹵系溶劑、二烷等醚系溶劑、甲醇等醇系溶劑或乙酸等溶劑中進行。溴化之試藥列舉溴、吡啶鎓三溴化物、苯基三甲基銨三溴化物等。反應條件列舉於冰冷下至約60℃進行30分鐘至10小時。反應後經由通常之方法萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
第三步驟為將中間體(X Ⅳ－4)與乙醯胺丙二酸二乙酯進行縮合，獲得中間體(X Ⅳ－5)之反應。本步驟可在N,N－二甲基甲醯胺或二甲亞碸等極性溶劑或四氫呋喃等醚系溶劑中，在鹼存在下進行。鹼可使用氫化鈉、氫氧化鉀、第三丁醇鉀等無機鹼進行。反應條件列舉於冰冷下至約50℃進行約10分鐘至5小時。反應後經由通常之方法將反應停止，進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
第四步驟為將中間體(X Ⅳ－5)之羰基還原為亞甲基，獲得中間體(X Ⅳ－6)之反應。還原劑可使用三烷基矽烷與三氟乙酸之組合或三烷基矽烷與四氯化鈦之組合等，在1,2－二氯乙烷等鹵系溶劑中或無溶劑下進行。反應條件列舉於冰冷下至回流進行約1至48小時。反應後經由通常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
獲得之中間體可經由公知之方法(例如Journal of Medicinal Chemistry，第43卷(2000年)2946至2961頁)，導入本發明之化合物中。
14)本發明化合物中通式(I)中之R3 及R4 中之任何一方或R3 及R4 雙方為碳原子數1至4之烷基表示之化合物(I－6a)經由以下之流程(XV)合成。
(式中，R表示氫原子或P(＝O)(OH)2 、X表示氧原子或硫原子，R1 表示以鹵素原子取代之碳原子數1至4之烷基或氰基，R2 表示可以羥基取代或可以鹵素原子取代之碳原子數1至4之烷基，R3 及R4 中之任何一方或雙方為碳原子數1至4之烷基、Y表示CH2 CH2 或CH＝CH，n與上述者同意義)
本步驟為將本發明化合物中具有1級胺基之化合物(XV－1)之胺基烷基化，合成本發明化合物(1－6a)。該合成可使用還原性胺化反應或使用鹵化烷基與鹼之胺之烷基化反應。使用還原性胺化反應時，將具有與R3 或R4 碳原子數相同之碳原子數之醛與化合物(XV－1)在甲醇等醇系溶劑或二氯乙烷等鹵系溶劑中，使用硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙氧基硼氫化鈉等還原劑進行反應，可獲得目的物。還原可使用氫與拉尼鎳或氧化鉑等觸媒進行。又，該反應可逐次進行席夫鹼之生成及還原反應。該還原性胺化反應可加入作為反應促進劑之乙酸等酸。反應條件列舉於冰冷下至約50℃進行約30分鐘至10小時。反應後經由通常之方法將反應停止，進行過濾、萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。R3 及R4 為甲基時，可使用甲酸及甲醛或甲醛與氰基硼氫化鈉等還原劑之Eschweiler－Clarke之甲基化反應。
15)本發明化合物中，通式(I)中之R為氫原子，Y為CH＝CH，R1 為以鹵素原子取代之碳原子數1至4之烷基或氰基，R3 及R4 為氫原子表示之化合物(I－7a)經由以下之流程(X Ⅵ)合成。
(式中，X表示氧原子或硫原子，R1 表示以鹵素原子取代之碳原子數1至4之烷基或氰基，R2 表示可以羥基取代或可以鹵素原子取代之碳原子數1至4之烷基，Rc 及Rd 表示保護基，Rg 表示保護基或－(CH2 )n CH3 ，Xa 及Xb 表示脫離基，Xg 表示含有磷之脫離基，n與上述者同意義)
式中之Rc 只要是保護羧基者即可，並無特別限制。列舉例如醯基(較好碳原子數約2至4者，具體而言為乙醯基)、三烷基矽烷基(具體而言為三甲基矽烷基等)、苯甲基或形成縮醛化合物之取代基(具體而言為甲氧基甲基、四氫吡喃基等)，R2 具有羥基時，其保護基Re (Re 具體而言列舉與Rc 相同之基)與Rc 結合，可形成環狀之縮醛。式中之Rd 表示之保護基只要為保護胺基者即可，並無特別限制。列舉例如醯基(較好碳原子數約2至4者，具體而言為乙醯基等)、胺基甲酸酯基(具體而言為第三丁氧基羰基或苯甲基氧基羰基等)等。式中之Rg 表示保護基時，只要Rg 為可保護苯酚基或硫醇基者即可，並無特別限制。Rg 之例X為氧原子時列舉烷基(甲基等)、芳烷基(4－甲氧基苯甲基等)、形成縮醛之保護基(甲氧基甲基或乙氧基乙基等)等。X為硫原子時列舉烷基(甲基等)、芳烷基(4－甲氧基苯甲基等)、形成硫縮醛之保護基(甲氧基甲基或苯硫基甲基、乙醯胺甲基等)等。Xa 表示之脫離基只要在經由醇鹽離子(Rg －O－ )或硫醇配位基(thiolate)(Rg －S－ )進行取代反應時可脫離者即可，並無特別限制。列舉例如鹵素原子(具體而言為氟原子等)、甲苯磺醯氧基等。Xb 表示之脫離基只要在中間體(X Ⅵ－5)與磷化合物之反應時脫離，在接著之與醛(II－6)之反應時不會阻礙反應者即可，並無特別限制。列舉例如鹵素原子(具體而言為碘原子、溴原子、氯原子等)、甲磺醯氧基、甲苯磺醯氧基等。Xg 表示之含有磷之脫離基列舉P(C6 H5 )3 或P(O)(ORh )2 (Rh 表示碳原子數1至4之烷基)。
第一步驟為在4位經由脫離基Xa 之苯甲酸衍生物(X Ⅵ－1)與醇或硫醇(X Ⅵ－2)之縮合，獲得中間體(X Ⅵ－3)之反應。本步驟可在N,N－二甲基甲醯胺或二甲亞碸等極性溶劑或四氫呋喃等醚系溶劑中，在鹼存在下進行。鹼可使用氫化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀等無機鹼，第三丁醇鉀等醇鹽，1,8－二氮雜二環[5.4.0]十一碳－7－烯等有機鹼進行。反應條件列舉於冰冷下至約80℃進行約30分鐘至24小時。反應後經由通常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
第二步驟為將中間體(X Ⅵ－3)之羧基還原，獲得具有羥基之中間體(X Ⅵ－4)之反應。還原使用之試藥只要是通常使用者即可，並無特別限制，列舉鈉等鹼金屬或鹼土金屬、氫化二異丁基鋁等金屬氫化物、氫化鋁鋰或氫化雙(2－甲氧基乙氧基)鋁鈉等金屬氫配位化合物、二硼烷等硼化合物、使用均一系或不均一系之觸媒之催化性氫化等。反應條件對於使用之還原試藥選擇適當之溫度及時間。具體而言列舉在四氫呋喃等醚系溶劑中，於－30℃至回流進行約10分鐘至12小時之經由二硼烷、氫化鋁鋰之還原，在甲苯等惰性溶劑，於冰冷下至50℃進行30分鐘至24小時之氫化雙(2－甲氧基乙氧基)鋁鈉之還原等。反應後經由通常之方法將反應停止，進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由蒸餾、矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
第三步驟為將中間體(X Ⅵ－4)之羥基轉換為脫離基Xb 之反應。試藥只要可將醇性羥基轉換為Xb 之試藥即可，並無特別限制。Xb 作為鹵素子時使用之試藥列舉N－氯琥珀醯亞胺、N－溴琥珀醯亞胺、四氯化碳或該等與三苯基膦、鹼等反應輔助劑之組合，鹽酸、氫溴酸、氫碘酸等無機酸，三溴化磷、五溴化磷、三氯化磷、五氯化磷、碘、溴、氯、亞硫醯鹵、α－鹵烯胺等。反應條件列舉在二氯甲烷等鹵系溶劑或四氫呋喃等醚系溶劑等有機溶劑中，於－30℃至130℃進行約10分鐘至6小時。又，使用無機酸時亦可進行在水溶液或甲苯等有機溶劑與水之二層系之反應。Xb 作為磺醯氧基時使用之試藥使用甲磺醯氯或甲苯磺醯氯等磺醯氯與三乙胺或吡啶等有機鹼之組合。反應條件列舉在二氯甲烷等鹵系溶劑或四氫呋喃等醚系溶劑等有機溶劑中，於－30℃至50℃進行約5分鐘至3小時。反應後經由通常之方法將反應停止，進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由蒸餾、矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
第四步驟為將具有脫離基Xb 之中間體(X Ⅵ－5)與磷化合物進行反應，獲得具有含有磷之脫離基Xg 之中間體(X Ⅵ－6)之反應。Xg 為P(C6 H5 )3 時，中間體(X Ⅵ－6)可由將中間體(X Ⅵ－5)與三苯基膦反應獲得。反應條件列舉在***、苯、甲苯等惰性溶劑中，於室溫至回流進行約30分鐘至12小時。反應後必要時蒸餾除去溶劑、冷卻、添加異丙醚或己烷等難溶性溶劑後濾取析出之固體，可獲得目的物。Xg 為P(O)(ORh )2 (Rh 與上述者同意義)時，中間體(X Ⅵ－6)可由將中間體(X Ⅵ－5)與亞磷酸三乙酯之Arbuzov反應獲得。反應條件為不使用溶劑或在二甲苯等惰性溶劑中，於100℃至170℃進行約30分鐘至12小時。反應後蒸餾除去過剩之亞磷酸三乙酯或經由蒸餾，可獲得目的物。
第五步驟為將含磷之中間體(X Ⅵ－6)及另外方法合成之醛(II－6)縮合，獲得烯烴體(X Ⅵ－7)之反應。Xg 為P(C6 H5 )3 時，使用通常維悌反應之條件。列舉例如在四氫呋喃等醚系溶劑中，使用氫化鈉或第三丁醇鉀等鹼，於－30℃至回流進行約30分鐘至12小時。在非質子性極性溶劑中，以未含鹼之條件進行反應，可優先獲得Z體，經由Schlosser之改良法，亦可優先獲得E體。反應後經由通常之方法將反應停止，進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。Xg 為P(O)(ORh )2 (Rh 與上述者同意義)時，使用通常Horner－Wadsworth－Emmons反應之條件。列舉例如在苯等烴溶劑或四氫呋喃等醚系溶劑中，使用氫化鈉或第三丁醇鉀、鋰六甲基二矽胺烷等鹼，於－20℃至回流進行約30分鐘至12小時。烯烴可優先獲得E體。反應後經由通常之方法將反應停止，進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
第六步驟為中間體(X Ⅵ－7)之保護基Rc 、Rd 及R2 具有羥基時，經由將保護羥基之保護基Re (Re 與上述者同意義)脫保護，獲得本發明化合物(I－7a)之反應。使用之條件只要是通常保護基之脫保護使用者即可，並無特別限制，所有保護基可一次或階段性脫保護。例如Rc 為形成縮醛之保護基，Rd 為第三丁氧基羰基時，經由酸可同時脫保護。此時之酸列舉鹽酸等無機酸或三氟乙酸等。反應條件列舉在乙醇等醇性溶劑或四氫呋喃等醚系溶劑、水或該等之混合溶劑中，於冰冷下至80℃進行約10分鐘至12小時。反應後經由通常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。Rg 表示保護基時先將保護基Rc 及Rd 脫保護，進行Rg 之脫保護與由此獲得之苯酚或硫醇之烷基化。Rg 之脫保護使用之條件只要是通常保護基之脫保護使用者即可，並無特別限制，例如Rg 為4－甲氧基苯甲基時列舉經由2,3－二氯－5,6－二氰基－1,4－苯醌(DDQ)等之氧化反應，Rg 為烯丙基時列舉使用鈀化合物作為觸媒之反應。獲得之化合物具有苯酚性羥基或硫醇基之烷基化使用之試藥列舉鹵化烷基等烷基化劑與碳酸鉀或氫化鈉等無機鹼之組合。反應條件列舉在N,N－二甲基甲醯胺等極性溶劑或四氫呋喃等醚系溶劑中，於冰冷下至80℃進行反應約10分至12小時。苯酚性羥基之烷基化亦可使用光延反應。
16)通式(I)中之R為氫原子，R1 為二氟甲基表示之化合物(I－8a)可經由以下之流程(X Ⅶ)合成。
(式中，X表示氧原子或硫原子，Y表示CH2 CH2 或CH＝CH、R2 表示可以羥基取代或可以鹵素原子取代之碳原子數1至4之烷基，Rc 及Rd 表示保護基，Rg 表示保護基或－(CH2 )n CH3 、Xa 及Xc 表示脫離基，n與上述者同意義)。
式中之Rc 、Rd 、Rg 、Xa 、Xc 之具體例與上述者同意義。
第一步驟為經由將作為脫離基Xa 之原料(X Ⅶ－1)與醇或硫醇(X Ⅶ－2)進行縮合，獲得中間體(X Ⅶ－3)之反應。本步驟可在N,N－二甲基甲醯胺或二甲亞碸之極性溶劑或四氫呋喃等醚系溶劑中，在鹼存在下進行。鹼可使用氫化鈉、氫氧化鉀或碳酸鉀等無機鹼，第三丁醇鉀等醇鹽，1,8－二氮雜二環[5.4.0]十一碳－7－烯等有機鹼進行。反應條件列舉於冰冷下至約80℃進行約30分鐘至24小時。反應後經由通常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。又，化合物(X Ⅶ－1)之脫離基Xa 可將苯酚性羥基或硫醇作為原料使用。此時，該第一步驟成為苯酚性羥基或硫醇之烷基化。該烷基化使用之試藥列舉烷基鹵等烷基化劑與碳酸鉀或氫化鈉等無機鹼之組合。反應條件列舉在N,N－二甲基甲醯胺等極性溶劑或四氫呋喃等醚系溶劑中，於冰冷下至80℃進行約10分鐘至12小時。苯酚性羥基之烷基化亦可使用光延反應。
第二步驟為將中間體(X Ⅶ－3)之甲醯基氟化，獲得具有二氟甲基之中間體(X Ⅶ－4)之反應。本步驟可在二氯甲烷等鹵系溶劑中，使用三氟二乙胺硫(DAST)或二氟化氙等氟化劑進行。該氟化反應可以在四丁基銨氟化物等氟化物離子存在下，將N－碘琥珀醯亞胺等氧化劑替代單獨使用氟化劑進行作用。反應條件列舉於冰冷下至約50℃進行約1至24小時。反應後經由通常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由蒸餾、矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
第三步驟為將中間體(X Ⅶ－4)與中間體(Ⅳ－3)經由薗頭反應縮合，獲得含有參鍵之中間體(X Ⅶ－5)之反應。使用之觸媒列舉肆(三苯基膦)鈀(0)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、二氯雙(乙腈)鈀(II)等鈀化合物。又，為了促進反應，可加入三乙胺等有機鹼或氨等無機鹼，碘化銅或溴化銅等銅化合物，2－二環己基膦基－2’,4’,6’－三異丙基聯苯等膦化合物等添加物。反應條件列舉在四氫呋喃或二烷等醚系溶劑、乙腈或二甲基甲醯胺等極性溶劑或苯等烴溶劑中，於冰冷化至回流進行約30分鐘至24小時。反應後經由通常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
第四步驟為將中間體(X Ⅶ－5)之參鍵還原，獲得中間體(X Ⅶ－6)之反應。Y為CH2 CH2 時使用之試藥只要是通常將不飽和碳鍵還原使用之試藥即可，並無特別限制，列舉例如使用鈀碳或拉尼鎳、鈀碳乙撐二胺複合體等不均一系觸媒銠錯合物(氯參(三苯基膦)銠(I)等)等均一系觸媒之催化性氫化。反應條件列舉在乙醇等醇系溶劑、二烷等醚系溶劑或甲苯等烴溶劑中，於1至20氣壓之氫壓下，於冰冷下至回流進行30分鐘至1星期。又，對應反應速度或化合物之安定性等，可在反應液中加入乙酸等酸或三乙胺等鹼。反應後經由通常之方法進行過濾、萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。另一方面，Y為CH＝CH時使用之反應列舉在Lindlar觸媒、調節鎳－石墨－乙二胺配位化合物、二烯化合物與膦化合物及銠之各種配位化合物等活性之觸媒存在下進行之催化性氫化。又，亦可使用經由氫化二異丁基鋁等金屬氫化物之還原反應。反應後經由通常之方法進行過濾、萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
第五步驟為經由將中間體(X Ⅶ－6)脫保護，獲得本發明化合物(I－8a)之反應。Rc 、Rd 及R2 具有羥基時，將保護羥基之保護基Re (Re 與上述者同意義)脫保護只要是通常保護基之脫保護使用者即可，並無特別限制，所有保護基可一次或階段性脫保護。例如將Rc 與Re 結合，形成環狀之縮醛，Rd 為第三丁氧基羰基時，經由觸媒量之酸將環狀之縮醛脫保護，接著經由使用強酸性條件，可進行Rd 之脫保護。此時縮醛之脫保護使用之條件列舉在甲醇等醇性溶劑或醇性溶劑與其他有機溶劑之混合溶液中，使用觸媒量之鹽酸或甲苯磺酸，於冰冷下至80℃進行約30分鐘至12小時。另一方面，接著縮醛之脫保護進行之Rd 之脫保護條件列舉使用當量以上之鹽酸等無機酸或三氟乙酸等，在乙醇等醇性溶劑或四氫呋喃等醚系溶劑、水或該等之混合溶劑中，於冰冷下至80℃進行約10分鐘至12小時。反應後經由通常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。Rg 表示保護基時先將保護基Rc 及Rd 脫保護，進行Rg 之脫保護及由此獲得之苯酚或硫醇之烷基化。Rg 之脫保護使用之條件只要是通常保護基之脫保護使用者即可，並無特別限制，例如Rg 為4－甲氧基苯甲基時列舉經由2,3－二氯－5,6－二氰基－1,4－苯醌(DDQ)等之氧化反應，Rg 為烯丙基時列舉使用鈀化合物作為觸媒之反應。獲得之化合物具有苯酚性羥基或硫醇基之烷基化使用之試藥列舉烷基鹵等烷基化劑與碳酸鉀或氫化鈉等無機鹼之組合。反應條件列舉在N,N－二甲基甲醯胺等極性溶劑或四氫呋喃等醚系溶劑中，於冰冷下至80℃進行約10分至12小時。苯酚性羥基之烷基化亦可使用光延反應。
17)通式(I)中之R為氫原子，R1 為氟甲基表示之化合物(I－9a)可經由以下之流程(X Ⅷ)合成。
(式中，X表示氧原子或硫原子，Y表示CH2 CH2 或CH＝CH、R2 表示可以羥基取代或可以鹵素原子取代之碳原子數1至4之烷基，Rc 、Rd 及R1 表示保護基，Xa 及Xc 表示保護基，n與上述者同意義)
式中之Rc 、Rd 、Xa 、Xc 之具體例與上述者相同。式中之R1 表示之保護基只要可保護羥基者即可，並無特別限制。列舉例如三烷基矽烷基(具體而言為第三丁基二甲基矽烷基等)。
第一步驟為經由將作為脫離基Xa 之原料(X Ⅷ－1)與醇或硫醇(X Ⅷ－2)進行縮合，獲得中間體(X Ⅷ－3)之反應。本步驟可在N,N－二甲基甲醯胺或二甲亞碸等極性溶劑或四氫呋喃等醚系溶劑中，在鹼存在下進行。鹼可使用氫化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀等無機鹼，第三丁醇鉀等醇鹽，1,8－二氮雜二環[5.4.0]十一碳－7－烯等有機鹼進行。反應條件列舉於冰冷下至約80℃進行約30分鐘至24小時。反應後經由通常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。又，化合物(X Ⅷ－1)之脫離基Xa 可將苯酚性羥基或硫醇作為原料使用。此時，該第一步驟成為苯酚性羥基或硫醇之烷基化。該烷基化使用之試藥列舉烷基鹵等烷基化劑與碳酸鉀或氫化鈉等無機鹼之組合。反應條件列舉在N,N－二甲基甲醯胺等極性溶劑或四氫呋喃等醚系溶劑中，於冰冷下至80℃進行約10分鐘至12小時。苯酚性羥基之烷基化亦可使用光延反應。
第二步驟為將中間體(X Ⅷ－3)之甲醯基還原，作成羥甲基後導入保護基R1 之反應。甲醯基還原使用之試藥只要是通常使用者即可，並無特別限制，列舉氫化二異丁基鋁等金屬氫化物、氫化鋁鋰或硼氫化鈉等金屬氫配位化合物，使用均一系或不均一系之觸媒之催化性氫化等。反應條件對於使用之還原試藥選擇適當之溫度及時間。具體而言列舉在四氫呋喃等醚系溶劑中，於－30℃至室溫進行約10分鐘至3小時之經由氫化鋁鋰、硼氫化鋰之還原，在乙醇等醇系溶劑或醇系溶劑與四氫呋喃等醚系溶劑之混合溶劑中，於冰冷下至室溫進行10分鐘至3小時之硼氫化鈉或硼氫化鈣之還原等。反應後經由通常之方法將反應停止，進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由蒸餾、矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。保護基R1 之導入使用通常保護基之導入反應。R1 使用三烷基矽烷基時使用第三丁基二甲基氯矽烷等矽烷化劑作為試藥，可加入作為反應促進劑之咪唑或三乙胺等鹼。反應後經由通常之方法將反應停止，進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由蒸餾、矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
第三步驟為將中間體(X Ⅷ－4)與中間體(Ⅳ－3)經由薗頭反應縮合，獲得含有參鍵之中間體(X Ⅷ－5)之反應。使用之觸媒列舉肆(三苯基膦)鈀(0)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、二氯雙(乙腈)鈀(II)等鈀化合物。又，為了促進反應，可加入三乙胺等有機鹼或氨等無機鹼，碘化銅或溴化銅等銅化合物，2－二環己基膦基－2’,4’,6’－三異丙基聯苯等膦化合物等添加物。反應條件列舉在四氫呋喃或二烷等醚系溶劑，乙腈或二甲基甲醯胺等極性溶劑或苯等烴溶劑中，於冰冷化至回流進行約30分鐘至24小時。反應後經由通常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
第四步驟為將中間體(X Ⅷ－5)之參鍵還原，獲得中間體(X Ⅷ－6)之反應。Y為CH2 CH2 時使用之試藥只要是通常將不飽和碳鍵還原使用之試藥即可，並無特別限制，列舉例如使用鈀碳或拉尼鎳、鈀碳乙二胺複合體等不均一系觸媒銠錯合物(氯參(三苯基膦)銠(I)等)等均一系觸媒之催化性氫化。反應條件列舉在乙醇等醇系溶劑、二烷等醚系溶劑或甲苯等烴溶劑中，於1至20氣壓之氫壓下，於冰冷下至回流進行30分鐘至1星期。又，對應反應速度或化合物之安定性等，可在反應液中加入乙酸等酸或三乙胺等鹼。反應後經由通常之方法進行過濾、萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。另一方面，Y為CH＝CH時使用之反應列舉在Lindlar觸媒、調節鎳－石墨－乙二胺配位化合物、二烯與膦及銠之各種配位化合物等活性之觸媒存在下進行之催化性氫化。又，亦可使用經由氫化二異丁基鋁等金屬氫化物之還原反應。反應後經由通常之方法進行過濾、萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
第五步驟為經由將化合物(X Ⅷ－6)之Ri 脫保護，將獲得之化合物之羥基經由氟化，合成氟化體(X Ⅷ－7)。保護基Ri 之脫保護使用通常之脫保護基反應進行。Ri 為三烷基矽烷基時可使用之試藥可使用四丁基銨氟化物等氟化合物。該反應之條件列舉在四氫呋喃等醚系溶劑中，於冰冷化至回流進行30分鐘至24小時。反應後經由通常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由蒸餾、矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。接著進行之氟化使用之試藥可列舉三氟二乙胺硫(DAST)或2,2－二氟－1,3－二甲基咪唑啉(DFI)等。本步驟可在二氯甲烷等鹵系溶劑或己烷等烴溶劑中進行反應。反應條件列舉於－78℃至室溫進行約30分鐘至12小時。反應後經由通常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。本步驟轉換為對應羥基之磺酸鹽體後，經由將氟化物離子作用之方法進行。例如使用對－甲苯磺醯氟及四丁基胺氟(TBAF)時，在四氫呋喃等醚系溶劑中，於室溫至80℃反應約1小時至24小時。該反應可加入分子篩等脫水劑。反應後經由通常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。Ri 為三烷基矽烷基時可不進行Ri 之脫保護，進行氟化。
第六步驟為將中間體(X Ⅷ－7)脫保護，獲得本發明化合物(I－9a)之反應。Rc 、Rd 及R2 具有羥基時，將保護羥基之保護基Re (Re 與上述者同意義)脫保護只要是通常保護基之脫保護使用者即可，並無特別限制，所有保護基可一次或階段性脫保護。例如將Rc 與Re 結合，形成環狀之縮醛，Rd 為第三丁氧基羰基時，經由觸媒量之酸將環狀之縮醛脫保護，接著經由使用強酸性條件，可進行Rd 之脫保護。此時縮醛之脫保護使用之條件列舉在甲醇等醇性溶劑或醇性溶劑與其他有機溶劑之混合溶液中，使用觸媒量之鹽酸或甲苯磺酸，於冰冷下至80℃進行約30分鐘至12小時。另一方面，接著乙縮醛之脫保護進行之Rd 之脫保護條件列舉使用當量以上之鹽酸等無機酸或三氟乙酸等，在乙醇等醇性溶劑或四氫呋喃等醚系溶劑、水或該等之混合溶劑中，於冰冷下至室溫進行約10分鐘至5小時。反應後經由通常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。又，亦可在反應溶液中加入二異丙醚等溶解性低之溶劑，過濾取出析出之目的物。
18)本發明化合物中，通式(I)中之R為P(＝O)(OH)2 ，R3 及R4 為氫原子表示之化合物(I－10a)經由以下之流程(X Ⅸ)合成。
(式中，X表示氧原子或硫原子，Y表示CH2 CH2 或CH＝CH，R1 表示以鹵素原子取代之碳原子數1至4之烷基或氰基，R2 表示可以羥基取代或以鹵素原子取代之碳原子數1至4之烷基，Rd 及RJ 表示保護基，n與上述者同意義)
式中之Rd 與上述者同意義。化合物(X Ⅸ－2)之R2 含有羥基時，該羥基可以保護基Re (Re 與上述者同意義)保護。又，R2 為經保護之羥甲基或羥乙基時，該保護基Re 與Rd 或Rd 結合之氮原子結合，經由形成如下述之環狀化合物(X Ⅸ－2’，X Ⅸ－2”) (式中，p表示1或2，其他之各符號與流程(X Ⅸ)同意義)，可保護該胺基及羥基。式中之Rj 表示之保護基只要可保護磷酸基者即可，並無特別限制。列舉例如烷基(較好碳原子數約1至6者，具體而言為第三丁基等)、苯甲基、苯基等。
第一步驟為本發明化合物中經由將R為氫原子之化合物(X Ⅸ－1)之胺基保護，合成胺基保護體(X Ⅸ－2)。本步驟可使用通常之胺基保護反應進行。具體而言，保護基(Rd )使用醯基、烷氧基羰基或苯甲氧基羰基等時，本步驟可在甲醇等醇中或水與乙酸乙酯或氯仿等有機溶劑之二層系或混合液中進行。使用之試藥列舉乙醯氯或苯甲氧基羰基氯等酸氯化物、乙酸酐或二碳酸二－第三丁酯等酸酐。本發明可加入作為反應促進劑之三乙胺等有機鹼或碳酸氫鈉等無機鹼。反應條件列舉於冰冷下至50℃進行約30分鐘至24小時。反應後經由通常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。如通式(X Ⅸ－2’)表示之唑啉同時保護胺基及含於R2 之羥基時，本步驟可在乙腈或N,N－二甲基甲醯胺等極性溶劑、二氯甲烷等鹵系溶劑或甲苯等烴溶劑中，使用原乙酸酯作為試藥進行反應。以促進反應為目的可加入N,N－二異丙基乙胺等鹼或對－甲苯磺酸等酸。反應條件列舉於室溫至回流進行約30分鐘至12小時。反應後經由通常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
第二步驟為將胺基保護體(X Ⅸ－2)與磷酸化試藥(例如磷酸氯化物、亞磷醯胺及氧化劑、焦磷酸四苯甲酯等)進行反應，合成磷酸化體(X Ⅸ－3)。磷酸化試藥使用焦磷酸四苯甲酯時，本步驟可在非水條件下，較好在甲苯、二氯甲烷、該等之混合溶劑等有機溶劑中，使用添加劑(例如氧化銀、四正己銨碘等)進行。反應條件列舉於冰冷下至50℃進行約5至24小時。反應後經由通常之方法進行過濾、萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。本反應可將通常之磷酸化試藥(磷酸氯化物與鹼、亞磷醯胺及氧化劑等)以公知之方法為基準進行反應合成。例如使用亞磷醯胺及氧化劑時，在二氯甲烷等鹵系溶劑、四氫呋喃等醚系溶劑、乙腈等極性溶劑或該等之混合溶劑中，使用二－第三丁基二異丙基亞磷醯胺，於冰冷下至50℃進行反應約10分鐘至5小時。該反應可加入1H－四唑等反應促進劑。接著該磷酸化之磷氧化反應可使用間－氯過苯甲酸或第三丁基過氧化氫等有機過氧化物或過氧化氫等無機過氧化物。反應於冰冷下至50℃進行約3分鐘至1小時。反應後經由通常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。
第三步驟為從磷酸化體(X Ⅸ－3)調製本發明化合物(I－10a)。本步驟可使用通常之脫保護反應進行。具體而言可使用氫化分解、鹽酸或三氟乙酸等酸、三甲基矽烷溴等路易士酸進行。本反應使用氫化分解時列舉本步驟在甲醇等醇性溶劑中，使用鈀碳等觸媒，在氫氣環境下進行。反應條件列舉於室溫至60℃進行約1至24小時。反應液經由通常之方法過濾、濃縮，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。又，本反應使用酸時之反應條件列舉在乙醇等醇性溶劑或該等與水之混合溶劑中，於室溫至100℃進行約30分鐘至12小時。反應後將反應液投入水後濾取析出之目的物或是進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，必要時經由矽膠管柱層析法、再結晶等精製，可獲得目的物。又，本發明化合中通式(I)中之R為P(＝O)(OH)2 、R3 或R4 之任何一方為碳原子數1至4之烷基化合物亦可經由與上述流程(X Ⅸ)相同之方法合成。另一方面，通式(I)中之R為P(＝O)(OH)2 、R3 及R4 同時為碳原子數1至4之烷基之化合物不使用流程(X Ⅸ)使用之胺基之保護基Rd ，經由與流程(X Ⅸ)相同之方法合成。
本發明化合物必要時在適當之溶劑(水、醇、醚等)中，經由酸處理，可作成酸加成鹽。又，獲得之本發明化合物經由與水、含水溶劑或其他溶劑(例如醇等)處理，可作成水合物或溶劑合物。
本發明化合物可用於本體免疫疾病(例如風濕性關節炎、多發性硬化症、腦脊髓炎、全身性紅斑性狼瘡、狼瘡性腎炎、腎病變症候群、乾癬、I型糖尿病等)之治療或預防；對於人類、狗、猫、牛、馬、豬、猴子、鼠等哺乳動物之器官或組織之移殖(例如心臟、腎臟、肝臟、肺、骨髓、眼角膜、胰臟、小腸、四肢、肌肉、神經、脂肪髓(fatty marrow)、十二指腸、皮膚、胰島細胞等之移殖、包括異種移殖)之對抗、急性排斥反應或慢性排斥反應之預防或抑制；因骨髓移殖之移植物抗宿主疾病(GvH)；過敏性疾病(例如異位性皮膚炎、過敏性鼻炎、氣喘等)之治療或預防。
於本發明，「預防」為對於疾病、疾患或症狀未發症之個體投予本發明之化合物或含該化合物之醫藥組成物。「治療」為對於疾病、疾患或症狀已發症之個體投予本發明之化合物或含該化合物之醫藥組成物。對於疾病、疾患或症狀已發症之個體為了防止疾病等之惡化、防止發作或防止再發作投予之行為為「治療」之一形式。
本發明之化合物作為醫藥使用時，可以將本發明化合物與製藥上可接受之載體(賦形劑、粘合劑、崩解劑、矯味劑、矯臭劑、乳化劑、稀釋劑、溶解輔助劑等)混合，獲得之醫藥組成物或製劑(經口劑、注射劑等)之形態經口或非經口投予。醫藥組成物可根據通常之方法製劑化。
本說明書中之非經口包括皮下注射、靜脈內注射、肌肉內注射、腹腔內注射、點滴法或局部投予(經皮投予、經眼投予、經肺．支氣管投予、經鼻投予或經直腸投予等)等。
可與載體組合之本發明化合物之含量可對應被治療之個體及特定投予形態改變。惟，特定病患之特定用量根據包括年齡、體重、整體健康狀態、性別、飲食、投予時間、投予方法、***率及治療中特定疾病之程度之種種因子決定。
本發明化合物之投予量根據年齡、體重、整體健康狀態、性別、飲食、投予時間、投予方法、***速度、病患當時進行治療之病狀之程度，考慮該等或其他要因決定。本發明化合物不會影響心跳數，可安全使用，其每日之投予量依病患之狀態或體重、化合物之種類、投予途徑等而異，例如非經口，在皮下、靜脈內、肌肉內、經皮、經眼、經肺．支氣管、經鼻或直腸內投予約0.01至50mg/人/日，經口投予約0.01至150mg/人/日。
[實施例]
以下，列舉實施例對本發明作更詳細之說明，但本發明並不只限於該等例
參考例1
(2,2－二甲基－5－甲醯基－1,3－二烷－5－基)胺基甲酸第三丁酯(1－1)(2,2－二甲基－5－羥甲基－1,3－二烷－5－基)胺基甲酸第三丁酯之合成(參考例化合物1－1)將參(羥甲基)胺基甲烷鹽酸鹽(2g)溶解於N,N－二甲基甲醯胺(50mL)，加入2,2－二甲氧基丙烷(7.8mL)、對－甲苯磺酸1水合物(229mg)，於室溫攪拌15小時。在該混合溶液中加入三乙胺(9.5mL)及甲醇(20mL)、二碳酸二－第三丁酯(4.17g)，於室溫攪拌12小時。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取後以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，獲得無色固體之目的物(3.11g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.44(3H、s)、1.46(12H、s)、3.73(2H、d、J＝6.4Hz)、3.80(2H、d、J＝11.6Hz)、3.84(2H、d、J＝11.6Hz)、4.20(1H、brs)、5.32(1H、brs)。
(1－2)(2,2－二甲基－5－甲醯基－1,3－二烷－5－基)胺基甲酸第三丁酯之合成(參考例化合物1－2)將參考例化合物1－1之化合物(2.96g)溶解於二甲亞碸(50mL)，加入三乙胺(11mL)、三氧化硫吡啶錯合物(5.4g)，於室溫攪拌2小時。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取後以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣以***洗淨，獲得無色粉末之目的物(2.4g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.46(15H、s)、3.96(2H、d、J＝11.7Hz)、4.07(2H、d、J＝11.7Hz)、5.54(1H、brs)、9.64(1H、s)。
參考例2
(4－苯甲氧基－3－三氟甲基苯甲基)三苯基鏻氯(2－1)4－氟－3－三氟甲基苯甲酸苯甲酯之合成(參考例化合物2－1)將4－氟－3－三氟甲基苯甲酸(100g)溶解於N,N－二甲基甲醯胺(400mL)，於冰冷下加入碳酸鉀(199g)及苯甲基溴(84.0g)，於冰冷下攪拌20分鐘，再於室溫攪拌2小時。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取後以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，獲得淡黃色油狀物之目的物(144g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：5.38(2H、s)、7.27(1H、t、J＝9.3Hz)、7.35－7.46(5H、m)、8.27(1H、m)、8.35(1H、dd、J＝6.8、1.8Hz)。
(2－2)4－苯甲氧基－3－三氟甲基苯甲酸苯甲酯之合成(參考例化合物2－2)將苯甲醇(52.0g)溶解於N,N－二甲基甲醯胺(300mL)，於冰冷下加入氫化鈉(60%，20.2g)，於冰冷下攪拌50分鐘。加入參考例化合物2－1(144g)之N,N－二甲基甲醯胺(400mL)溶液，於冰冷下攪拌2小時。將反應液加入水中，以乙酸乙酯萃取後以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，獲得淡黃色固體之目的物(198g，與含於氫化鈉之礦物油之混合物)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：5.26(2H、s)、5.35(2H、s)、7.06(1H、d、J＝8.8Hz)、7.31－7.45(10H、m)、8.18(1H、dd、J＝8.8、2.0Hz)、8.32(1H、d、J＝2.0Hz)。
(2－3)4－苯甲氧基－3－三氟甲基苯甲醇之合成(參考例化合物2－3)將參考例化合物2－2獲得之化合物(198g)溶解於四氫呋喃(1000mL)，加入硼氫化鋰(15.7g)，加熱回流3小時。一次冷卻，加入硼氫化鋰(4.0g)，再加熱回流3小時。將反應液冰冷，加入水(500mL)將反應停止。將反應混合物加入水中，以濃鹽酸中和。該混合物以乙酸乙酯萃取後以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。使用真空泵，在減壓下於135℃加熱，將不純物之鑛物油及苯甲醇從獲得之混合物中除去。獲得之殘渣在己烷中經由結晶化，獲得白色粉末之目的物(99.2g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.62(1H、t、J＝5.7Hz)、4.66(2H、d、J＝5.7Hz)、5.20(2H、s)、7.02(1H、d、J＝8.5Hz)、7.30－7.33(1H、m)、7.38(2H、t、J＝7.4Hz)、7.44(2H、d、J＝7.4Hz)、7.46(1H、dd、J＝8.5、2.0Hz)、7.61(1H、d、J＝2.0Hz)。
(2－4)4－苯甲氧基－3－三氟甲基苯甲基氯之合成(參考例化合物2－4)將參考例化合物2－3獲得之化合物(99.2g)溶解於二氯甲烷(900mL)，於冰冷下加入三苯基膦(102g)及N－氯琥珀醯亞胺(49.3g)，以原狀在冰冷下攪拌40分鐘，再於室溫攪拌1小時。反應液以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。加入***(500mL)，將最初析出，除去三苯基膦氧化物之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝99：1至4：1)精製，獲得無色油狀物之目的物(99.5g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：4.56(2H、s)、5.20(2H、s)、7.01(1H、d、J＝8.6Hz)、7.31－7.34(1H、m)、7.39(2H、t、J＝7.4Hz)、7.43(2H、d、J＝7.4Hz)、7.48(1H、dd、J＝8.6、2.0Hz)、7.62(1H、d、J＝2.0Hz)。
(2－5)(4－苯甲氧基－3－三氟甲基苯甲基)三苯基鏻氯之合成(參考例化合物2－5)將參考例化合物2－4獲得之化合物(99.0g)溶解於甲苯(450mL)，加入三苯基膦(90.7g)，回流8小時。冷卻後濾取反應液中之結晶，以***洗淨，獲得白色粉末之目的化合物(132g)。將母液濃縮後加入甲苯(200mL)，進行上述之操作，獲得目的化合物(31.0g)。再將母液進行同樣之處理，獲得目的化合物(12.3g)。合計收量為176g。
MS(ESI)m/z：527[M＋ ]
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：5.17(2H、d、J＝15.1Hz)、5.23(2H、s)、7.02－7.04(1H、m)、7.26－7.30(2H、m)、7.31－7.37(1H、m)、7.38－7.42(4H、m)、7.65－7.70(6H、m)、7.72－7.78(6H、m)、7.90－7.94(3H、m)。
參考例3
5－溴－2－庚氧基苯甲腈(3－1)5－溴－2－庚氧基苯甲腈之合成(參考例化合物3－1)將1－庚醇(1.55g)溶解於N,N－二甲基甲醯胺(24mL)，於室溫下加入氫化鈉(0.321g)。攪拌1小時後加入5－溴－2－氟苯甲腈(2.43g)，再攪拌50分鐘。將反應液倒入水中，以乙酸乙酯萃取，以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。為了將原料之5－溴－2－氟苯甲腈消除，再以相同條件反應後以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝50：1至5：1)精製，獲得無色油狀物之目的物(3.10g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.4Hz)、1.24－1.35(6H、m)、1.48(2H、quint、J＝7.2Hz)、1.84(2H、quint、J＝6.4Hz)、4.04(2H、t、J＝6.4Hz)、6.84(1H、d、J＝8.8Hz)、7.59(1H、dd、J＝8.8、2.4Hz)、7.65(1H、d、J＝2.4Hz)。
實施例1
2－胺基－2－[2－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)乙基]丙烷－1,3－二醇鹽酸鹽(1－1){2,2－二甲基－5－[2－(4－羥基－3－三氟甲基苯基)乙基]－1,3－二烷－5－基}胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物1－1)將參考例化合物2－5(70.3g)溶解於四氫呋喃(500mL)，加入第三丁氧基鉀(13.0g)，攪拌1小時。在該混合溶液中，於冰冷下滴下參考例1之化合物(15.0g)之四氫呋喃(100mL)溶液後於冰冷下攪拌2小時。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取後以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝3：1)精製，獲得淡黃色油狀物31.0g。獲得化合物之幾何異構體比為(E：Z＝1：6)。
將該淡黃色油狀物溶解於乙酸乙酯(200mL)，加入10%鈀碳(3.00g)，在氫氣大氣下，於室溫攪拌7小時。反應容器內置換為氮氣後將溶液過濾，將濾液濃縮。殘渣以異丙醚洗淨，獲得無色粉末之目的物(22.3g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.43(3H、s)、1.44(3H、s)、1.47(9H、s)、1.91－1.98(2H、m)、2.50－2.56(2H、m)、3.69(2H、d、J＝11.6Hz)、3.89(2H、d、J＝11.6Hz)、5.02(1H、brs)、5.52(1H、brs)、6.86(1H、d、J＝8.2Hz)、7.22(1H、dd、J＝8.2、17Hz)、7.29(1H、d、J＝1.7Hz)。
(1－2){2,2－二甲基－5－[2－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)乙基]－1,3－二烷－5－基}胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物1－2)將化合物1－1(510mg)溶解於N,N－二甲基甲醯胺(10mL)，加入碳酸鉀(506mg)、正庚基溴(0.235mL)，於80℃攪拌2小時。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取後以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得無色油狀物之目的物(640mg)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.30－1.37(6H、m)、1.42－1.50(2H、m)、1.42(3H、s)、1.44(3H、s)、1.47(9H、s)、1.76－1.82(2H、m)、1.91－1.98(2H、m)、2.50－2.57(2H、m)、3.69(2H、d、J＝11.6Hz)、3.89(2H、d、J＝11.6Hz)、4.00(2H、t、J＝6.4Hz)、4.98(1H、brs)、6.88(1H、d、J＝8.5Hz)、7.26－7.29(1H、m)、7.35(1H、d、J＝1.5Hz)。
(1－3)2－胺基－2－[2－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)乙基]丙烷－1,3－二醇鹽酸鹽之合成(化合物1－3)將化合物1－2(640mg)溶解於乙醇(15mL)，加入濃鹽酸(3mL)，於80℃攪拌2小時。將反應液濃縮，殘渣以***洗淨，獲得白色粉末之目的物(492mg)。
MS(ESI)m/z：378[M＋H]
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：0.86(3H、t、J＝6.8Hz)、1.24－1.39(6H、m)、1.39－1.46(2H、m)、1.68－1.78(4H、m)、2.55－2.62(2H、m)、3.51(4H、d、J＝5.1Hz)、4.06(2H、t、J＝6.2Hz)、5.38(2H、t、J＝5.1Hz)、7.18(1H、d、J＝8.4Hz)、7.42－7.45(2H、m)、7.76(3H、brs)。
實施例2
2－胺基－4－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)－2－(磷醯氧基甲基)丁醇(2－1)[1,1－雙(羥甲基)－3－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)丙基]胺基甲酸苯甲酯之合成(化合物2－1)將化合物1－3(290mg)、乙酸乙酯(5mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)、苯甲氧基羰基氯(0.129mL)以不均一之原狀於室溫攪拌5小時。將乙酸乙酯層分離，水層以乙酸乙酯萃取。將分離之乙酸乙酯層與萃取獲得之乙酸乙酯層合併，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。以矽膠管柱層析法精製(己烷：乙酸乙酯＝1：3)精製，獲得無色油狀物之目的物(230mg)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.26－1.39(6H、m)、1.41－1.51(2H、m)、1.75－1.83(2H、m)、1.84－1.91(2H、m)、2.45－2.60(2H、m)、3.03(2H、brs)、3.66－3.71(2H、m)、3.88－3.93(2H、m)、3.99(2H、t、J＝6.3Hz)、5.09(2H、s)、5.31(1H、brs)、6.87(1H、d、J＝8.5Hz)、7.22－7.26(2H、m)、7.31－7.35(5H、m)。
(2－2)[1－(二苯甲基)磷醯氧基甲基－1－羥甲基－3－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)丙基]胺基甲酸苯甲酯之合成(化合物2－2)將化合物2－1(230mg)、焦磷酸四苯甲酯(485mg)、氧化銀(208mg)、碘化四正己基銨(433mg)加入甲苯(4mL)、二氯甲烷(4mL)、全氟己烷(4mL)之混合溶劑中，於室溫攪拌15小時。過濾除去不溶物，減壓蒸餾除去溶劑，以分取HPLC精製，獲得無色油狀物之目的物(210mg)。
MS(ESI)m/z：772[M＋H]
1 H－NMR(CD3 OD)δ(ppm)：0.91(3H、t、J＝6.4Hz)、1.29－1.44(6H、m)、1.45－1.53(2H、m)、1.74－1.84(3H、m)、1.85－2.02(1H、m)、2.49－2.59(2H、m)、3.59(1H、d、J＝11.2Hz)、3.69(1H、d、J＝11.2Hz)、4.02(2H、t、J＝6.2Hz)、4.15－4.20(1H、m)、4.26－4.31(1H、m)、4.99－5.03(6H、m)、6.98(1H、d、J＝8.5Hz)、7.22－7.34(17H、m)。
(2－3)2－胺基－4－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)－2－(磷醯氧基甲基)丁醇之合成(化合物2－3)將化合物2－2(210mg)溶解於甲醇(10mL)，加入10%鈀碳(100mg)，反應容器進行氫置換。於室溫攪拌4小時後將反應容器進行氮置換，過濾反應液。將濾液濃縮，獲得白色粉末之目的物(33.0mg)。
MS(ESI)m/z：458[M＋H]
1 H－NMR(CD3 OD)δ(ppm)：0.91(3H、t、J＝6.4Hz)、1.29－1.44(6H、m)、1.45－1.53(2H、m)、1.74－1.82(2H、m)、1.90－1.99(2H、m)、2.60－2.75(2H、m)、3.70(2H、brs)、3.93－3.99(2H、m)、4.04(2H、t、J＝6.2Hz)、7.07(1H、d、J＝8.3Hz)、7.42－7.46(2H、m)。
實施例3
(S)－2－胺基－4－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)－2－(磷醯氧基甲基)丁醇(3－1)N－[1,1－雙(羥甲基)－3－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)丙基]乙醯胺之合成(化合物3－1)在化合物1－1(3.00g)、氯仿(300mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(300mL)之混合物中，邊攪拌邊以每10分鐘加入乙酸酐(1.03mL)8次。從最後加入乙酸酐起攪拌1小時半後將有機層分離，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，獲得白色固體之目的物(2.96g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.7Hz)、1.30－1.38(6H、m)、1.46(2H、quint、J＝7.3Hz)、1.80(2H、quint、J＝6.9Hz)、1.91－1.96(2H、m)、2.02(3H、s)、2.59－2.63(2H、m)、3.59(2H、brs)、3.63(2H、d、J＝11.8Hz)、3.85(2H、d、J＝10.4Hz)、4.00(2H、t、J＝6.5Hz)、5.92(1H、brs)、6.90(1H、d、J＝8.6Hz)、7.29(1H、dd、J＝2.1、8.6Hz)、7.36(1H、d、J＝2.1Hz)。
(3－2)[2－乙醯胺－4－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)－2－羥甲基]丁基乙酸酯之合成(化合物3－2)在化合物3－1(2.96g)之二氯甲烷(70mL)溶液中，於冰冷下加入吡啶(0.742mL)及乙酸酐(0.734mL)，於冰冷下攪拌7小時。加入吡啶(0.371mL)及乙酸酐(0.367mL)，於冰冷下攪拌1小時，再於室溫攪拌14小時。反應液以二氯甲烷(200mL)稀釋後以0.1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠層析法精製，獲得無色油狀物之目的物(1.55g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.7Hz)、1.28－1.38(6H、m)、1.46(2H、quint、J＝7.3Hz)、1.79(2H、quint、J＝7.0Hz)、1.84－1.92(1H、m)、2.01(3H、s)、2.13(3H、s)、2.13－2.22(1H、m)、2.53(1H、dt、J＝5.1、13.1Hz)、2.66(1H、dt、J＝4.9、13.2Hz)、3.72－3.75(2H、m)、4.00(2H、t、J＝6.4Hz)、4.16(1H、d、J＝11.5Hz)、4.38(1H、d、J＝11.5Hz)、4.40(1H、t、J＝6.8Hz)、5.82(1H、brs)、6.90(1H、d、J＝8.6Hz)、7.28(1H、dd、J＝1.7、8.6Hz)、7.35(1H、d、J＝1.7Hz)。
(3－3)2－乙醯胺－2－二(第三丁基)磷醯氧基甲基－4－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)丁基乙酸酯之合成(化合物3－3)在化合物3－2(1.55g)、1H－四唑(0.282g)之二氯甲烷(50mL)及乙腈(50mL)之溶液中，於冰冷下加入二－第三丁基二異丙基亞磷醯胺(1.27mL)，於冰冷下攪拌1.5小時。加入1H－四唑(0.282g)及二－第三丁基二異丙基亞磷醯胺(1.27mL)再攪拌2小時。在反應液中於冰冷下加入間－氯過苯甲酸(25%含水物，0.994g)，攪拌20分鐘後再加入間－氯過苯甲酸(25%含水物，0.994g)，攪拌10分鐘。反應液以二氯甲烷(100mL)稀釋後以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠層析法精製，獲得無色油狀物之目的物(1.71g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.30－1.38(6H、m)、1.42－1.50(2H,m)、1.50(9H、s)、1.51(9H、s)、1.79(2H、quint、J＝7.0Hz)、1.98(3H、s)、2.02－2.10(1H、m)、2.07(3H、s)、2.32－2.40(1H、m)、2.50－2.65(2H、m)、4.00(2H、t、J＝6.3Hz)、4.09(2H、d、J＝8.4Hz)、4.37(1H、d、J＝11.1Hz)、4.47(1H、t、J＝11.1Hz)、6.67(1H、brs)、6.88(1H、d、J＝8.6Hz)、7、28(1H、dd、J＝1.5、8.6Hz)、7.35(1H、d、J＝1.5Hz)。
(3－4)(S)－2－乙醯胺－2－二(第三丁基)磷醯氧基甲基－4－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)丁基乙酸酯(化合物3－4－1)及(R)－2－乙醯胺－2－二(第三丁基)磷醯氧基甲基－4－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)丁基乙酸酯(化合物3－4－2)之合成將化合物3－3(1.47g)以使用CHIRALPAK(商標登記)AD－H(己烷/乙醇/二異丙胺)之HPLC分取，獲得無色油狀物之兩對映體。滯留時間短之第一高峰為S體(0.55g，化合物3－4－1)，滯留時間長之第二高峰為R體(0.65g，化合物3－4－2)。
(3－5)(S)－2－胺基－4－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)－2－(磷醯氧基甲基)丁醇之合成(化合物3－5)將化合物3－4－1(0.55g)溶解於乙醇(15mL)及鹽酸(3mL)，於50℃攪拌3小時。將反應液注入水(150mL)中，放置7小時。濾取析出之固體，以水洗淨後乾燥，獲得白色粉末之目的物(0.33g)。
MS(ESI)m/z：458[M＋H]
1 H－NMR(CD3 OD)δ(ppm)：0.91(3H、t、J＝6.8Hz)、1.29－1.41(6H、m)、1.45－1.53(2H、m)、1.74－1.81(2H、m)、1.89－1.99(2H、m)、2.60－2.75(2H、m)、3.70(2H、brs)、3.94－4.02(2H、m)、4.04(2H、t、J＝6.2Hz)、7.07(1H、d、J＝8.4Hz)、7.42－7.46(2H、m)。
實施例4
(4－1)(R)－2－胺基－4－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)－2－(磷醯氧基甲基)丁醇之合成(化合物4－1)將化合物3－4－2(0.65g)溶解於乙醇(15mL)及鹽酸(3mL)，於50℃攪拌2.5小時。將反應液注入水(150mL)中，放置4小時。濾取析出之固體，以水洗淨後乾燥，獲得白色粉末之目的物(0.35g)。
MS(ESI)m/z：458[M＋H]
1 H－NMR(CD3 OD)δ(ppm)：0.91(3H、t、J＝6.8Hz)、1.29－1.41(6H、m)、1.45－1.53(2H、m)、1.74－1.81(2H、m)、1.90－2.01(2H、m)、2.61－2.74(2H、m)、3.69(1H、d、J＝12.0Hz)、3.70(1H、d、J＝12.0Hz)、3.93－4.02(2H、m)、4.04(2H、t、J＝6.2Hz)、7.07(1H、d、J＝8.4Hz)、7.42－7.46(2H、m)。
實施例5
2－胺基－2－[2－(3－氰基－4－庚氧基苯基)乙基]丙烷－1,3－二醇鹽酸鹽(5－1){2,2－二甲基－5－[2－(3－氰基－4－庚氧基苯基)乙基]－1,3－二烷－5－基}胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物5－1)參考例化合物3－1(836mg)、根據公知之方法(例如Tetrahedron第57卷(2001年)6531－至6538頁)合成之(2,2－二甲基－5－乙炔基－1,3－二烷－5－基)胺基甲酸第三丁酯(482mg)、2－二環己基亞磷酸基－2’,4’,6’－三異丙基聯苯(54mg)、雙(乙腈)鈀(II)二氯化物(10mg)、碳酸銫(919mg)在乙腈(15mL)、四氫呋喃(2mL)之混合溶劑中，於70℃攪拌4小時。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取後以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝4：1)精製，獲得褐色油狀物之[2,2－二甲基－5－(3－氰基－4－庚氧基苯基)乙炔基－1,3－二烷－5－基]胺基甲酸第三丁酯(493mg)。將該中間體溶解於乙酸乙酯(5mL)，加入林德拉觸媒(80mg)，在氫氣環境下攪拌一晚。將反應液過濾後濃縮，將獲得之殘渣溶解於乙醇(4mL)，加入10%鈀碳(乙二胺布毒，40mg)，在氫氣大氣下，於室溫攪拌2.5小時。將溶液過濾，將濾液濃縮，獲得目的物(182mg)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝7.2Hz)、1.26－1.31(6H、m)、1.35－1.37(2H、m)、1.43(3H、s)、1.44(3H、s)、1.47(9H、s)、1.78－1.86(2H、m)、1.91－1.96(2H、m)、2.49－2.53(2H、m)、3.68(2H、d、J＝11.6Hz)、3.87(2H、d、J＝11.6Hz)、4.02(2H、t、J＝6.4Hz)、4.99(1H、brs)、6.85(1H、d、J＝8.4Hz)、7.32(1H、dd、J＝8.4、1.6Hz)、7.33(1H、m)。
(5－2)2－胺基－2－[2－(3－氰基－4－庚氧基苯基)乙基]丙烷－1,3－二醇鹽酸鹽之合成(化合物5－2)將化合物5－1(255mg)溶解於乙醇(2mL)，加入對甲苯磺酸(19mg)，於室溫攪拌4小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取後以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝4：1)精製，獲得油狀物。在該油狀物中加入含氯化氫之二烷(4mol/L)，於室溫下攪拌3小時。濾取析出物，乾燥，獲得白色粉末之目的物(45mg)。
MS(ESI)m/z：335[M＋H]
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：0.86(3H、t、J＝6.8Hz)、1.26－1.37(6H、m)、1.38－1.44(2H、m)、1.69－1.77(4H、m)、2.55－2.59(2H、m)、3.50(4H、d、J＝4.4Hz)、4.09(2H、t、J＝6.4Hz)、5.38(2H、t、J＝4.4Hz)、7.18(1H、d、J＝8.8Hz)、7.49(1H、dd、J＝8.8、2.0Hz)、7.55(1H、d、J＝2.0Hz)、7.82(3H、brs)。
實施例6
2－胺基－4－(3－氰基－4－庚氧基苯基)－2－(磷醯氧基甲基)丁醇(6－1)[3－(3－氰基－4－庚氧基苯基)－1－(二苯甲基)磷醯氧基甲基－1－羥甲基丙基]胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物6－1)將化合物5－1(340mg)溶解於乙醇(3mL)，加入對甲苯磺酸一水合物(0.025g)，於室溫攪拌6小時。反應液中加入水，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，以乙酸乙酯萃取後以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，蒸餾除去溶劑，獲得無色油狀物之除去丙酮(acetonide)之化合物(300mg)。取該無色油狀物中之205mg，溶解於二氯甲烷(2mL)及甲苯(2mL)之混合溶劑，加入全氟己烷(2mL)、氧化銀(219mg)、焦磷酸四苯甲酯(508mg)，於室溫攪拌。5分鐘後加入碘化四－正己基銨(454mg)，再攪拌5小時。過濾除去不溶物後蒸餾除去溶劑，以矽膠層析法及分取HPLC精製，獲得無色油狀物之目的物(81.0mg)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.4Hz)、1.31－1.36(6H、m)、1.43(9H、s)、1.64－1.71(2H、m)、1.79－1.86(2H、m)、1.99－2.06(2H、m)、2.39－2.49(2H、m)、3.50－3.55(2H、m)、4.02(2H、t、J＝6.4Hz)、4.10(1H、d、J＝7.2Hz)、4.13(1H、d、J＝7.2Hz)、5.00(1H、s)、5.03－5.09(4H、m)、6.82(1H、d、J＝8.4Hz)、7.26－7.27(2H、m)、7.32－7.34(10H、m)。
(6－2)2－胺基－4－(3－氰基－4－庚氧基苯基)－2－(磷醯氧基甲基)丁醇之合成(化合物6－2)將化合物6－1(81.0mg)溶解於乙腈(2mL)，添加溴化鈉(140mg)、三甲基矽烷氯(0.12mL)，於室溫下攪拌4小時半。添加水及乙酸乙酯，進行超音波，濾取生成之固體。將該固體以水及乙酸乙酯洗淨，乾燥，獲得淡黃色粉末之目的物(35.0mg)。
MS(ESI)m/z：415[M＋H]
1 H－NMR(CD3 OD)δ(ppm)：0.86(3H、t、J＝6.8Hz)、1.32－1.39(6H、m)、1.47－1.53(2H、m)、1.79－1.83(2H、m)、1.89－1.95(2H、m)、2.63－2.67(2H、m)、3.68(2H、d、J＝2.0Hz)、3.96(2H、t、J＝6.4Hz)、4.10(2H、t、J＝6.4Hz)、7.08(1H、d、J＝9.2Hz)、7.49－7.51(2H、m)。
實施例7
2－胺基－2－[2－(3－氰基－4－辛氧基苯基)乙基]丙烷－1,3－二醇鹽酸鹽(7－1)5－溴－2－辛氧基苯甲腈之合成(化合物7－1)將辛醇(0.834g)溶解於N,N－二甲基甲醯胺(10mL)，加入氫化鈉(60%，0.256g)。攪拌30分鐘後加入5－溴－2－氟苯甲腈(0.640g)，再於40至50℃攪拌1小時。將反應液倒入水中，以乙酸乙酯萃取，以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。以矽膠管柱層析法精製，獲得無色油狀物之目的物(1.042g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.88(3H、t、J＝6.8Hz)、1.24－1.37(8H、m)、1.44－1.51(2H、m)、1.80－1.87(2H、m)、4.04(2H、t、J＝6.4Hz)、6.83(1H、d、J＝8.8Hz)、7.59(1H、dd、J＝8.8、2.4Hz)、7.64(1H、d、J＝2.4Hz)。
(7－2){2,2－二甲基－5－[2－(3－氰基－4－辛氧基苯基)乙基]－1,3－二烷－5－基}胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物7－2)將化合物7－1(0.636g)、(2,2－二甲基－5－乙炔基－1,3－二烷－5－基)胺基甲酸第三丁酯(0.571g)、2－二環己基膦基－2’,4’,6’－三異丙基聯苯(0.045g)、雙(乙腈)鈀(II)二氯化物(0.008g)、碳酸銫(0.668g)在乙腈(10mL)中，於70至80℃攪拌2小時。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取後以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得褐色油狀物之[2,2－二甲基－5－(3－氰基－4－辛氧基苯基乙炔基)－1,3－二烷－5－基]胺基甲酸第三丁酯。將該油狀物溶解於乙酸乙酯(6mL)，加入10%鈀碳(約含50%水分，0.080g)，在氫氣大氣下於室溫攪拌3小時半。將溶液過濾，將濾液濃縮，獲得淡黃色粉末之目的物(0.610g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.88(3H、t、J＝6.8Hz)、1.27－1.34(8H、m)、1.41－1.43(2H、m)、1.42(3H、s)、1.43(3H、s)、1.46(9H、s)、1.78－1.85(2H、m)、1.92－1.96(2H、m)、2.49－2.53(2H、m)、3.67(2H、d、J＝11.6Hz)、3.86(2H、d、J＝11.6Hz)、4.02(2H、t、J＝6.4Hz)、4.97(1H、s)、6.84(1H、d、J＝8.8Hz)、7.33(1H、dd、J＝8.8、2.0Hz)、7.34(1H、d、J＝2.0Hz)。
(7－3)2－胺基－2－[2－(3－氰基－4－辛氧基苯基)乙基]丙烷－1,3－二醇鹽酸鹽之合成(化合物7－3)將化合物7－2(0.610g)溶解於乙醇(5mL)及四氫呋喃(2mL)之混合溶劑中，加入對甲苯磺酸一水合物(0.043g)，於室溫攪拌3小時半，再於50至60℃攪拌2小時半。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃取後以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得油狀物之將實施例(6－2)之乙縮醛脫保護之化合物。在獲得之油狀物中加入含氯化氫之二烷(4mol/L，2mL)，於室溫攪拌8小時。濾取析出物，乾燥，獲得白色粉末之目的物(145mg)。
MS(ESI)m/z：349[M＋H]
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：0.86(3H、t、J＝6.8Hz)、1.26－1.35(8H、m)、1.40－1.46(2H、m)、1.69－1.76(4H、m)、2.54－2.58(2H、m)、3.49(4H、d、J＝4.4Hz)、4.09(2H、t、J＝6.4Hz)、5.39(2H、brs)、7.18(1H、d、J＝8.8Hz)、7.49(1H、d、J＝8.8Hz)、7.54(1H、s)、7.63(3H、brs)。
實施例8
2－胺基－4－(3－氰基－4－辛氧基苯基)－2－(磷醯氧基甲基)丁醇(8－1)[3－(3－氰基－4－辛氧基苯基)1－(二苯甲基)磷醯氧基甲基－1－羥甲基丙基]胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物8－1)將化合物7－2(208mg)溶解於乙醇(2mL)，加入對甲苯磺酸一水合物(73.0mg)，於室溫攪拌6小時半。反應液中加入水，以飽和碳酸氫鈉水中和，以乙酸乙酯萃取後以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣溶解於二氯甲烷(2mL)與甲苯(2mL)之混合溶劑，加入全氟己烷(2mL)、氧化銀(197mg)、焦磷酸四苯甲酯(459mg)，於室溫下攪拌。5分鐘後加入碘化四－正己基銨(410mg)，再攪拌17小時。過濾除去不溶物後蒸餾除去溶劑，以矽膠層析法及分取HPLC精製，獲得無色油狀物之目的物(106mg)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.88(3H、t、J＝6.8Hz)、1.27－1.34(6H、m)、1.43(9H、s)、1.46－1.51(2H、m)、1.78－1.86(2H、m)、1.79－1.86(2H、m)、2.00－2.06(2H、m)、2.39－2.51(2H、m)、3.47－3.56(2H、m)、3.90－3.92(1H、m)、3.97－4.06(4H、m)、4.79(1H、s)、5.03－5.07(4H、m)、6.84(1H、d、J＝8.0Hz)、7.26(1H、d、J＝8.0Hz)、7.34－7.35(11H、m)。
(8－2)2－胺基－4－(3－氰基－4－辛氧基苯基)－2－(磷醯氧基甲基)丁醇之合成(化合物8－2)將化合物8－1(104mg)溶解於乙腈(2mL)，添加碘化鈉(110mg)、氯三甲基矽烷(80.0mg)，於室溫下攪拌3小時。添加水及乙酸乙酯，進行超音波，濾取生成之固體。將該固體以水及乙酸乙酯洗淨後再以甲醇洗淨，乾燥，獲得白色粉末之目的物(26.0mg)。
MS(ESI)m/z：429[M＋H]
1 H－NMR(CD3 OD)δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.31－1.35(8H、m)、1.50－1.52(2H、m)、1.79－1.83(2H、m)、1.89－1.92(2H、m)、2.63－2.67(2H、m)、3.63－3.67(2H、m)、3.95－3.97(2H、m)、4.09(2H、t、J＝6.4Hz)、7.07(1H、d、J＝9.2Hz)、7.49－7.50(2H、m)。
實施例9
2－胺基－2－[2－(4－辛氧基－3－三氟甲基苯基)乙基]丙烷－1,3－二醇鹽酸鹽(9－1)4’－甲氧基－3’－三氟甲基苯乙酮之合成(化合物9－1)在4’－氟－3’－三氟甲基苯乙酮(25.0g)之N,N－二甲基甲醯胺(70mL)溶液，於冰冷下加入甲醇鈉(7.21g)，於冰冷下攪拌2小時，再於室溫攪拌1小時。將反應液加入水中，以乙酸乙酯萃取後有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，獲得茶色固體之目的物(24.3g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.59(3H、s)、3.99(3H、s)、7.06(1H、d、J＝8.7Hz)、8.14(1H、dd、J＝2.1、8.7Hz)、8.19(1H、d、J＝2.1Hz)。
(9－2)4’－甲氧基－3’－三氟甲基苯醯甲基溴之合成(化合物9－2)在化合物9－1(24.3g)之乙酸(120mL)溶液中加入吡啶鎓三溴化物(90%，39.6g)，於50℃攪拌1小時。將反應液加入冰水中，以乙酸乙酯萃取後有機層以水、1M氫氧化鈉水溶液、飽和氯化銨、飽和食鹽水之順序洗淨。將該有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，獲得茶色固體之目的物(34.2g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：4.01(3H、s)、4.39(2H、s)、7.09(1H、d、J＝8.7Hz)、8.18(1H、dd、J＝2.2、8.7Hz)、8.23(1H、d、J＝1.9Hz)。
(9－3)2－乙醯胺－2－[2－(4－甲氧基－3－三氟甲基苯基)－2－酮基乙基]丙二酸二乙酯之合成(化合物9－3)在2－乙醯胺丙二酸二乙酯(20.1g)之N,N－二甲基甲醯胺(100mL)溶液中，於冰冷下分2次加入氫化鈉(60%。4.07g)，攪拌30分鐘。在該溶液中加入化合物9－2(33.0g)之N,N－二甲基甲醯胺(50mL)溶液，於冰冷下攪拌2小時。將反應液加入冰水中，以乙酸乙酯萃取後有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠層析法精製，獲得茶色油狀物之目的物(31.8g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.25(6H、t、J＝7.1Hz)、1.97(3H、s)、3.98(3H、s)、4.22(2H、s)、4.27(4H、dq、J＝2.4、7.1Hz)、7.05(1H、d、J＝8.7Hz)、7.09(1H、brs)、8.13(1H、dd、J＝2.2、8.7Hz)、8.20(1H、d、J＝2.0Hz)。
(9－4)2－乙醯胺－2－[2－(4－甲氧基－3－三氟甲基苯基)乙基]丙二酸二乙酯之合成(化合物9－4)在化合物9－3(31.5g)之三氟乙酸(230mL)溶液中加入三乙基矽烷(116mL)，於70℃攪拌13小時。將反應液減壓，濃縮後加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水之順序洗淨後以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠層析法精製，獲得黃色油狀物之標題化合物與原料之混合物。在該油狀物之三氟乙酸(230mL)溶液中加入三乙基矽烷(116mL)，於70℃攪拌12小時。將反應液減壓濃縮後加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水之順序洗淨後以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣中加入***，濾取析出之固體，乾燥，獲得白色粉末之目的物(7.91g)。將母液減壓、濃縮後以矽膠層析法精製，獲得目的物(4.29g)。合併之收量為12.2g。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.25(6H、t、J＝7.2Hz)、2.02(3H、s)、2.44－2.48(2H、m)、2.62－2.68(2H、m)、3.87(3H、s)、4.15－4.27(4H、m)、6.78(1H、brs)、6.90(1H、d、J＝8.4Hz)、7.27(1H、dd、J＝2.0、8.4Hz)、7.32(1H、d、J＝2.0Hz)。
(9－5)N－[1,1－雙(羥甲基)－3－(4－甲氧基－3－三氟甲基苯基)丙基]乙醯胺之合成(化合物9－5)在化合物9－4(12.2g)之乙醇(200mL)與水(40mL)之溶液中加入氯化鈣(6.46g)使溶解。於該混合液，於冰冷下分2次加入硼氫化鈉(4.40g)，於冰冷下攪拌3小時，再於室溫攪拌20小時。反應液中於冰冷下加入1M鹽酸(300mL)，減壓濃縮後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，獲得白色泡之目的物(9.88g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.92－1.96(2H、m)、2.02(3H、s)、2.60－2.64(2H、m)、3.57(2H、brs)、3.64(2H、brd、J＝11.6Hz)、3.85(2H、brd、J＝11.6Hz)、3.87(3H、s)、5.94(1H、brs)、6.92(1H、d、J＝8.5Hz)、7.32(1H、dd、J＝1.9、8.5Hz)、7.37(1H、d、J＝1.9Hz)。
(9－6)[1,1－雙(羥甲基)－3－(4－羥基－3－三氟甲基苯基)丙基]胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物9－6)在化合物9－5(9.70g)之二氯甲烷(90mL)溶液中，於－70℃滴下三溴化硼之1M二氯甲烷溶液(116mL)。邊攪拌邊以1小時昇溫至0℃，再於冰冷下攪拌2小時。反應液中於冰冷下慢慢加入甲醇(200mL)，減壓濃縮。獲得之殘渣之乙醇(50mL)溶液中加入濃鹽酸(50mL)，於70℃攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，在獲得之殘渣與N,N－二異丙基乙基胺(12.6mL)之甲醇(80mL)溶液中，於冰冷下加入二碳酸二－第三丁酯(6.94g)，於冰冷下攪拌2小時，再於室溫攪拌4小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(500mL)，減壓濃縮後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠層析法精製，獲得無色油狀物之目的物(2.15g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.46(9H、s)、1.84－1.89(2H、m)、2.57－2.61(2H、m)、3.26(2H、brs)、3.66(2H、dd、J＝5.9、11.4Hz)、3.87(2H、dd、J＝5.2、11.4Hz)、5.04(1H、brs)、5.58(1H、brs)、6.87(1H、d、J＝8.4Hz)、7.23(1H、dd、J＝1.8、8.4Hz)、7.30(1H、d、J＝1.8Hz)。
(9－7)[1,1－雙(羥甲基)－3－(4－辛氧基－3－三氟甲基苯基)丙基]胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物9－7)將化合物9－6(360mg)溶解於N,N－二甲基甲醯胺(10mL)，加入碳酸鉀(263mg)、1－溴辛烷(0.198mL)，於80℃攪拌6小時。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取後以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，獲得無色油狀物之目的物(490mg)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.88(3H、t、J＝6.8Hz)、1.23－1.40(8H、m)、1.41－1.50(2H、m)、1.47(9H、s)、1.75－1.82(2H、m)、1.83－1.90(2H、m)、2.57－2.62(2H、m)、3.28(2H、brs)、3.63－3.67(2H、m)、3.85－3.90(2H、m)、4.00(2H、t、J＝6.4Hz)、5.02(1H、brs)、6.89(1H、d、J＝8.5Hz)、7.27(1H、dd、J＝8.5、1.9Hz)、7.36(1H、d、J＝1.9Hz)。
(9－8)2－胺基－2－[2－(4－辛氧基－3－三氟甲基苯基)乙基]丙烷－1,3－二醇鹽酸鹽之合成(化合物9－8)將化合物9－7(490mg)溶解於二氯甲烷(5mL)，加入含氯化氫之二烷(4mol/L，5mL)，於室溫攪拌12小時。將反應液濃縮，殘渣以***洗淨，獲得白色粉末之目的物(350mg)。
MS(ESI)m/z：392[M＋H]
1 H－NMR(CD3 OD)δ(ppm)：0.90(3H、t、J＝6.8Hz)、1.24－1.41(8H、m)、1.47－1.53(2H、m)、1.75－1.81(2H、m)、1.91－1.97(2H、m)、2.63－2.70(2H、m)、3.69(4H、s)、4.05(2H、t、J＝6.2Hz)、7.03(1H、d、J＝8.4Hz)、7.41(1H、d、J＝8.4Hz)、7.44(1H、brs)。
實施例10
2－胺基－4－(4－辛氧基－3－三氟甲基苯基)－2－(磷醯氧基甲基)丁醇(10－1)4－二(第三丁基)磷醯氧基甲基－2－甲基－4－[2－(4－辛氧基－3－三氟甲基苯基)乙基]－2－唑啉之合成(化合物10－1)在化合物9－8(270mg)之N,N－二甲基甲醯胺(7mL)溶液中加入N,N－二異丙基乙胺(0.340mL)、原乙酸三甲酯(0.121mL)，於120℃攪拌5小時半。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取後以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，獲得褐色油狀物280mg。在該褐色油狀物(280mg)之二氯甲烷(5mL)與乙腈(2mL)之溶液中加入1H－四唑(88mg)、二－第三丁基二乙基亞磷醯胺(0.377mL)，於室溫攪拌2小時。將反應溶液冰冷，加入間－氯過苯甲酸(25%含水物，335mg)，於室溫攪拌30分鐘。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取後有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝1：3至只有乙酸乙酯)精製，獲得褐色油狀物之目的物(190mg)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.90(3H、t、J＝6.9Hz)、1.28－1.40(8H、m)、1.47－1.52(2H、m)、1.48(9H、s)、1.49(9H、s)、1.70－1.90(4H、m)、2.01(3H、s)、2.51－2.71(2H、m)、3.89－3.92(2H、m)、4.04(2H、t、J＝6.2Hz)、4.17(1H、d、J＝9.0Hz)、4.32(1H、d、J＝9.0Hz)、7.05(1H、d、J＝8.4Hz)、7.36－7.41(2H、m)。
(10－2)2－胺基－4－(4－辛氧基－3－三氟甲基苯基)－2－(磷醯氧基甲基)丁醇之合成(化合物10－2)將化合物10－1(190mg)溶解於乙醇(5mL)，加入濃鹽酸(1mL)，於50℃攪拌3小時。將溶劑減壓濃縮，殘渣中加入甲醇(5mL)、***(5mL)、環氧丙烷(5mL)，濾取析出之粉末，以乙酸乙酯及***洗淨，獲得白色固體之目的物(137mg)。
MS(ESI)m/z：472[M＋H]
1 H－NMR(CD3 OD)δ(ppm)：0.90(3H、t、J＝6.4Hz)、1.25－1.40(8H、m)、1.45－1.53(2H、m)、1.76－1.83(2H、m)、1.93－2.00(2H、m)、2.63－2.74(2H、m)、3.70(2H、brs)、3.96－4.00(2H、m)、4.04(2H、t、J＝6.2Hz)、7.07(1H、d、J＝8.3Hz)、7.42－7.46(2H、m)。
實施例11
2－胺基－2－[2－(4－己氧基－3－三氟甲基苯基)乙基]丙烷－1,3－二醇鹽酸鹽(11－1){2,2－二甲基－5－[2－(4－己氧基－3－三氟甲基苯基)乙基]－1,3－二烷－5－基}胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物11－1)將化合物1－1(500mg)溶解於N,N－二甲基甲醯胺(10mL)，加入碳酸鉀(494mg)、1－溴己烷(0.201mL)，於80℃攪拌2小時。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取後以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，獲得無色油狀物之目的物(620mg)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.90(3H、t、J＝6.9Hz)、1.30－1.36(4H、m)、1.41－1.50(2H、m)、1.43(3H、s)、1.44(3H、s)、1.47(9H、s)、1.76－1.81(2H、m)、1.91－1.99(2H、m)、2.51－2.56(2H、m)、3.69(2H、d、J＝11.7Hz)、3.89(2H、d、J＝11.7Hz)、4.00(2H、t、J＝6.4Hz)、4.98(1H、brs)、6.88(1H、d、J＝8.5Hz)、7.26－7.28(1H、m)、7.35(1H、d、J＝1.6Hz)。
(11－2)2－胺基－2－[2－(4－己氧基－3－三氟甲基苯基)乙基]丙烷－1,3－二醇鹽酸鹽之合成(化合物11－2)將化合物11－1(620mg)溶解於乙醇(15mL)，加入濃鹽酸(2.5mL)，於80℃攪拌3小時。將反應液濃縮，殘渣以***洗淨，獲得白色粉末之目的物(465mg)。
MS(ESI)m/z：364[M＋H]
1 H－NMR(CD3 OD)δ(ppm)：0.91(3H、t、J＝6.9Hz)、1.32－1.40(4H、m)、1.47－1.53(2H、m)、1.73－1.81(2H、m)、1.90－1.96(2H、m)、2.62－2.68(2H、m)、3.68(4H、d、J＝5.1Hz)、4.04(2H、t、J＝6.2Hz)、7.07(1H、d、J＝8.4Hz)、7.41(1H、dd、J＝8.4、1.9Hz)、7.45(1H、d、J＝1.9Hz)。
實施例12
2－胺基－4－(4－己氧基－3－三氟甲基苯基)－2－磷醯氧基甲基)丁醇(12－1)4－二(第三丁基)磷醯氧基甲基－4－[2－(4－己氧基－3－三氟甲基苯基)乙基]－2－甲基－2－唑啉之合成(化合物12－1)在化合物11－2(380mg)之N,N－二甲基甲醯胺(10mL)溶液中加入N,N－二異丙基乙胺(0.512mL)、原乙酸三甲酯(0.180mL)，於120℃攪拌12小時。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取後以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，獲得褐色油狀物380mg。在該褐色油狀物(380mg)之二氯甲烷(5mL)與乙腈(2mL)之溶液中加入1H－四唑(133mg)、二－第三丁基二乙基亞磷醯胺(0.569mL)，於室溫攪拌2小時。將反應液冰冷，加入間－氯過苯甲酸(25%含水物，504mg)，於室溫攪拌1小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取後有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝1：4至只有乙酸乙酯)精製，獲得黃色油狀物之目的物(220mg)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.93(3H、t、J＝6.9Hz)、1.30－1.40(4H、m)、1.47－1.52(2H、m)、1.48(9H、s)、1.49(9H、s)、1.74－1.88(4H、m)、2.01(3H、s)、2.51－2.70(2H、m)、3.87－3.92(2H、m)、4.04(2H、t、J＝6.2Hz)、4.18(1H、d、J＝8.9Hz)、4.32(1H、d、J＝8.9Hz)、7.05(1H、d、J＝8.4Hz)、7.37－7.41(2H、m)。
(12－2)2－胺基－4－(4－己氧基－3－三氟甲基苯基)－2－(磷醯氧基甲基)丁醇之合成(化合物12－2)將化合物12－1(220mg)溶解於乙醇(5mL)，加入濃鹽酸(1mL)，於50℃攪拌3小時。將溶劑減壓濃縮，殘渣中加入甲醇(5mL)、***(5mL)、環氧丙烷(5mL)，濾取析出之粉末，以乙酸乙酯及***洗淨，獲得白色固體之目的物(118mg)。
MS(ESI)m/z：444[M＋H]
1 H－NMR(CD3 OD)δ(ppm)：0.91(3H、t、J＝6.9Hz)、1.31－1.40(4H、m)、1.45－1.54(2H、m)、1.74－1.82(2H、m)、1.92－1.98(2H、m)、2.60－2.75(2H、m)、3.70(2H、brs)、3.93－3.99(2H、m)、4.04(2H、t、J＝6.2Hz)、7.07(1H、d、J＝8.2Hz)、7.42－7.46(2H、m)。
實施例13
2－胺基－4－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)－2－甲基丁醇鹽酸鹽(13－1)(2－羥基－1－羥甲基－1－甲基)乙基胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物13－1)將2－胺基－2－甲基－1,3－丙烷二醇鹽酸鹽(14.0g)溶解於甲醇(200mL)，於冰冷下加入N,N－二異丙基乙胺(46.3mL)及二碳酸二－第三丁酯(43.7g)，於冰冷下攪拌40分鐘，再於室溫攪拌27小時。反應液中於冰冷下加入1M氫氧化鈉水溶液(100mL)，攪拌40分鐘後減壓蒸餾除去甲醇，加入水，以乙酸乙酯萃取後有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，獲得白色粉末之目的物(25.3g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.17(3H、s)、1.44(9H、s)、3.45(2H、brs)、3.62(2H、dd、J＝7.1、11.3Hz)、3.78(2H、dd、J＝5.4、11.3Hz)、4.96(1H、brs)。
(13－2)(1－羥甲基－2－甲氧基甲氧基－1－甲基)乙基胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物13－2)在化合物13－1(25.3g)之二氯甲烷(300mL)溶液中，於冰冷下加入N,N－二異丙基乙胺(26.8mL)及甲氧基甲基氯(11.6mL)，於冰冷下攪拌20分鐘，再於室溫攪拌22小時。反應液中加入水，以二氯甲烷萃取後有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠層析法精製，獲得無色油狀物之目的物(14.2g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.26(3H、s)、1.44(9H、s)、3.38(3H、s)、3.57(1H、d、J＝9.7Hz)、3.61(1H、dd、J＝7.8、11.5Hz)、3.66(1H、d、J＝9.7Hz)、3.71(1H、dd、J＝5.0、11.5Hz)、3.91(1H、brs)、4.64(2H、s)、5.10(1H、brs)。
(13－3)(1－甲醯基－2－甲氧基甲氧基－1－甲基)乙基胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物13－2)在化合物13－2(14.2g)與溴化鈉(5.86g)之甲苯(100mL)、乙酸乙酯(100mL)、水(20mL)之混合溶液中於冰冷下加入2,2,6,6－四甲基哌啶1－氧化物之游離基(178mg)，接著，以1.5小時滴下10%次亞氯酸鈉水溶液(46.7g)及碳酸氫鈉(13.8g)之水(150mL)。再於冰冷下攪拌1.5小時後將有機層分液，以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，獲得淡褐色油狀物之目的物(13.1g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.39(3H、s)、1.45(9H、s)、3.34(3H、s)、3.75(2H、s)、4.60(2H、s)、5.39(1H、brs)、9.51(1H、s)。
(13－4)[3－(4－羥基－3－三氟甲基苯基)－1－(甲氧基甲氧基)甲基－1－甲基]丙基胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物13－4)將參考例化合物2－5(21.8g)懸濁於四氫呋喃(200mL)，於冰冷下加入第三丁醇鉀(4.35g)，攪拌1小時。在該混合溶液中加入化合物13－3(4.80g)之四氫呋喃(40mL)溶液，於冰冷下攪拌1小時半，於室溫攪拌1小時。將反應液加入水中，以乙酸乙酯萃取後有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得無色油狀物之[3－(4－苯甲氧基－3－三氟甲基苯基)－1－(甲氧基甲氧基)甲基－1－甲基]丙烯基胺基甲酸第三丁酯8.45g。獲得化合物之幾何異構體比為(E：Z＝3：7)，在該油狀物之1,4－二烷(150mL)溶液中加入10%鈀碳(含有約50%水分，845mg)，在氫氣環境下，於室溫攪拌24小時。反應液以矽藻土過濾後濃縮，獲得無色油狀物之目的物(6.92g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.34(3H、s)、1.45(9H、s)、1.88－1.95(1H、m)、2.00－2.08(1H、m)、2.52－2.60(2H、m)、3.38(3H、s)、3.47(1H、d、J＝9.5Hz)、3.65(1H、d、J＝9.5Hz)、4.65(2H、s)、4.78(1H、brs)、5.98(1H、brs)、6.85(1H、d、J＝8.4Hz)、7.18(1H、dd、J＝1.5、8.4Hz)、7.29(1H、d、J＝1.5Hz)。
(13－5)[3－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)－1－(甲氧基甲氧基)甲基－1－甲基]丙基胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物13－5)在化合物13－4(1.5g)之N,N－二甲基甲醯胺(15mL)溶液中加入碳酸鉀(1.53g)及正庚基溴(0.63mL)，於50℃攪拌6小時。將反應液加入水中，以乙酸乙酯萃取後有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得無色油狀物之目的物(1.69g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.29－1.49(6H、m)、1.34(3H、s)、1.42－1.50(2H、m)、1.45(9H、s)、1.79(2H、quint、J＝6.9Hz)、1.84－1.95(1H、m)、2.00－2.08(1H、m)、2.54－2.61(2H、m)、3.38(3H、s)、3.49(1H、d、J＝9.5Hz)、3.64(1H、d、J＝9.5Hz)、4.00(2H、t、J＝6.5Hz)、4.64(2H、s)、4.72(1H、brs)、6.88(1H、d、J＝8.5Hz)、7.27(1H、dd、J＝1.9、8.5Hz)、7.35(1H、d、J＝1.9Hz)。
(13－6)2－胺基－4－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)－2－甲基丁醇鹽酸鹽之合成(化合物13－6)在化合物13－5(1.69g)之乙醇(15mL)溶液中加入濃鹽酸(3mL)，於50℃攪拌3小時。反應液加入1M氫氧化鈉水溶液(50mL)及食鹽水(50mL)，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。將獲得之殘渣溶解於乙酸乙酯(50mL)，加入1M氯化氫醚溶液(5mL)，蒸餾除去溶劑。殘渣加入***中，過濾析出之固體，減壓乾燥，獲得白色粉末之目的物(607mg)。
MS(ESI)m/z：362[M＋H]
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：0.86(3H、t、J＝6.4Hz)、1.20(3H、s)、1.26－1.35(6H、m)、1.37－1.43(2H、m)、1.67－1.83(4H、m)、2.61(2H、t、J＝8.7Hz)、3.39(1H、dd、J＝4.6、11.2Hz)、3.46(1H、dd、J＝4.6、11.2Hz)、4.05(2H、t、J＝6.1Hz)、5.52(1H、t、J＝4.9Hz)、7.18(1H、d、J＝8.5Hz)、7.43－7.45(2H、m)、7.89(3H、brs)。
實施例14
磷酸一[2－胺基－4－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)－2－甲基丁基]酯(14－1)[3－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)－1－羥甲基－1－甲基丙基]胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物14－1)在化合物13－6(841mg)之甲醇(25mL)溶液中加入N,N－二異丙基乙胺(1.10mL)及二碳酸二－第三丁酯(692mg)，於室溫攪拌24小時。將反應液減壓濃縮後加入飽和碳酸氫鈉，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得無色油狀物之目的物(880mg)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.22(3H、s)、1.28－1.39(6H、m)、1.44－1.49(11H、m)、1.79(2H、quint、J＝6.9Hz)、1.83－1.90(1H、m)、1.99－2.07(1H、m)、2.50－2.58(1H、m)、2.61－2.68(1H、m)、3.63－3.72(2H、m)、4.00(2H、t、J＝6.5Hz)、4.06(1H、brs)、4.63(1H、brs)、6.89(1H、d、J＝8.5Hz)、7.28(1H、dd、J＝1.7、8.5Hz)、7.36(1H、d、J＝1.7Hz)。
(14－2)[1－二(第三丁基)磷醯氧基甲基－3－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)－1－甲基丙基]胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物14－2)在化合物14－1(870mg)之二氯甲烷(15mL)溶液中加入1H－四唑(158mg)之乙腈(15mL)溶液。於0℃在該混合液中加入二－第三丁基二異丙基亞磷醯胺(0.713mL)，於冰冷下攪拌1小時半。加入1H－四唑(158mg)之乙腈(15mL)溶液及二－第三丁基二異丙基亞磷醯胺(0.713mL)，再於冰冷下攪拌2小時。加入間－氯過苯甲酸(25%含水物，600mg)，於冰冷下攪拌40分鐘。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取後有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得無色油狀物之目的物(1.26g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.28－1.35(6H、m)、1.35(3H、s)、1.43(9H、s)、1.49(18H、s)、1.51－1.53(2H、m)、1.79(2H、quint、J＝6.9Hz)、1.86－1.94(1H、m)、2.03－2.11(1H、m)、2.52－2.62(2H、m)、3.86(1H、dd、J＝5.6、10.2Hz)、4.00(2H、t、J＝6.4Hz)、4.04(1H、dd、J＝5.5、10.2Hz)、4.85(1H、brs)、6.88(1H、d、J＝8.5Hz)、7.27(1H、dd、J＝1.8、8.5Hz)、7.35(1H、d、J＝1.8Hz)。
(14－3)磷酸一[2－胺基－4－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)－2－甲基丁基]酯之合成(化合物14－3)將化合物14－2(1.24g)溶解於乙醇(5mL)，加入濃鹽酸(1mL)，於50℃攪拌1小時。反應液中加入水(30mL)，濾取析出之粉末，以水及***洗淨，獲得白色固體之目的物(648mg)。
MS(ESI)m/z：442[M＋H]
1 H－NMR(CD3 OD)δ(ppm)：0.91(3H、t、J＝6.8Hz)、1.29－1.41(6H、m)、1.38(3H、s)、1.46－1.53(2H、m)、1.75－1.81(2H、m)、1.83－1.90(1H、m)、1.97－2.05(1H、m)、2.60－2.68(1H、m)、2.70－2.76(1H、m)、3.85(1H、dd、J＝5.4、11.4Hz)、394(1H、dd、J＝5.9、11.4Hz)、4.04(2H、t、J＝6.2Hz)、7.07(1H、d、J＝8.2Hz)、7.42－7.44(2H、m)。
實施例15
(R)－2－胺基－4－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)－2－甲基丁醇鹽酸鹽(15－1)2－胺基－4－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)－2－甲基丁醇之合成(化合物15－1)在化合物13－6(1.30g)中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，獲得白色蠟狀固體之目的物(1.16g)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：0.86(3H、t、J＝6.7Hz)、1.08(3H、s)、1.23－1.35(6H、m)、1.38－1.45(2H、m)、1.58－1.74(4H、m)、2.55－2.65(2H、m)、3.28(1H、d、J＝10.9Hz)、3.32(1H、d、J＝10.9Hz)、4.05(2H、t、J＝6.2Hz)、5.09(1H、brs)、5.52(2H、brs)、7.16(1H、d、J＝9.0Hz)、7.41－7.44(2H、m)。
(15－2)(R)－2－胺基－4－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)－2－甲基丁醇(化合物15－2－1)及(S)－2－胺基－4－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)－2－甲基丁醇(化合物15－2－2)之合成將化合物15－1(2.63g)以使用CHIRALPAK(商標登記)AD－H(二氧化碳/乙醇/二乙胺)之超臨界流體層析法(SFC)分取，獲得各個為白色蠟狀固體之兩對映體。滯留時間短之第一高峰為R體(0.91g，化合物15－2－1)，滯留時間長之第二高峰為S體(0.95g，化合物15－2－2)。
(15－3)(R)－2－胺基－4－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)－2－甲基丁醇鹽酸鹽之合成(化合物15－3)將化合物15－2－1(745mg)懸濁於乙酸乙酯(5mL)，加入4M氯化氫之乙酸乙酯溶液(2mL)。再加入己烷(10mL)，放置1小時後濾取析出之固體，獲得白色粉末之目的物(753mg)。
MS(ESI)m/z：362[M＋H]
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：0.86(3H、t、J＝6.7Hz)、1.19(3H、s)、1.25－1.35(6H、m)、1.37－1.45(2H、m)、1.67－1.83(4H、m)、2.60(2H、t、J＝8.7Hz)、3.41－3.49(2H、m)、4.06(2H、t、J＝6.2Hz)、5.53(1H、t、J＝5.1Hz)、7.18(1H、d、J＝8.4Hz)、7.43－7.45(2H、m)、7.78(3H、brs)。
實施例16
(R)－磷酸一[2－胺基－4－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)－2－甲基丁基]酯(16－1)(R)－[3－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)－1－羥甲基－1－甲基丙基]胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物16－1)在化合物15－2－1(120mg)之甲醇(10mL)溶液中加入N,N－二異丙基乙胺(0.117mL)及二碳酸二－第三丁酯(109mg)，於室溫攪拌24小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉，減壓下蒸餾除去甲醇，獲得之殘渣以水稀釋後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得無色油狀物之目的物(159mg)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.7Hz)、1.22(3H、s)、1.28－1.38(6H、m)、1.42－1.50(11H、m)、1.79(2H、quint、J＝6.9Hz)、1.83－1.90(1H、m)、1.99－2.07(1H、m)、2.50－2..58(1H、m)、2.61－2.68(1H、m)、3.63－3.72(2H、m)、4.00(2H、t、J＝6.4Hz)、4.03(1H、brs)、4.62(1H、brs)、6.89(1H、d、J＝8.5Hz)、7.28(1H、dd、J＝1.6、8.5Hz)、7.36(1H、d、J＝1.6Hz)。
(16－2)(R)－磷酸一[2－胺基－4－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)－2－甲基丁基]酯(化合物16－2)在化合物16－1(159mg)之二氯甲烷(5mL)溶液中加入1H－四唑(27.9mg)之乙腈(5mL)溶液。在該混合液中，於0℃加入二－第三丁基二異丙基亞磷醯胺(0.126mL)，於冰冷下攪拌1小時。加入1H－四唑(27.9mg)及二－第三丁基二異丙基亞磷醯胺(0.126mL)，再於冰冷下攪拌1小時。加入1H－四唑(55.8mg)及二－第三丁基二異丙基亞磷醯胺(0.252mL)，再於冰冷下攪拌1小時。加入間－氯過苯甲酸(25%含水物，106mg)，於冰冷下攪拌20分鐘。加入間－氯過苯甲酸(25%含水物，106mg)，再於冰冷下攪拌30分鐘。反應液中加入碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取後有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得含有以(R)－[1－二(第三丁基)磷醯氧基甲基－3－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)－1－甲基丙基]胺基甲酸第三丁酯為主之無色油狀物(271mg)。將該油狀物溶解於乙醇(10mL)，加入濃鹽酸(3mL)，於50℃攪拌3小時。反應液中加入水(50mL)，濾取析出之粉末，以水及***洗淨，獲得白色粉末之目的物(81.9mg)。
MS(ESI)m/z：442[M＋H]
1 H－NMR(CD3 OD)δ(ppm)：0.91(3H、t、J＝6.8Hz)、1.29－1.41(6H、m)、1.37(3H、s)、1.45－1.53(2H、m)、1.75－1.81(2H、m)、1.82－1.90(1H、m)、1.96－2.04(1H、m)、2.60－2.67(1H、m)、2.69－2.77(1H、m)、3.85(1H、dd、J＝5.3、11.4Hz)、3.94(1H、dd、J＝5.9、11.4Hz)、4.04(2H、t、J＝6.2Hz)、7.07(1H、d、J＝8.1Hz)、7.42－7.44(2H、m)。
實施例17
(S)－2－胺基－4－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)－2－甲基丁醇鹽酸鹽(17－1)(S)－2－胺基－4－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)－2－甲基丁醇鹽酸鹽之合成(化合物17－1)將化合物15－2－2(785mg)懸濁於乙酸乙酯(5mL)，加入4M氯化氫之乙酸乙酯溶液(2mL)。再加入己烷(10mL)，放置1小時後濾取析出之固體，獲得白色粉末之目的物(833mg)。
MS(ESI)m/z：362[M＋H]
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：0.86(3H、t、J＝6.7Hz)、1.20(3H、s)、1.25－1.35(6H、m)、1.37－1.45(2H、m)、1.67－1.83(4H、m)、2.60(2H、t、J＝8.7Hz)、3.41－3.49(2H、m)、4.06(2H、t、J＝6.2Hz)、5.53(1H、t、J＝5.0Hz)、7.18(1H、d、J＝8.5Hz)、7.44－7.46(2H、m)、7.84(3H、brs)。
實施例18
(S)－磷酸一[2－胺基－4－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)－2－甲基丁基]酯(18－1)(S)－[3－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)－1－羥甲基－1－甲基丙基]胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物18－1)在化合物15－2－2(120mg)之甲醇(10mL)溶液中加入N,N－二異丙基乙胺(0.117mL)及二碳酸二－第三丁酯(109mg)，於室溫攪拌24小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉，減壓下蒸餾除去甲醇，獲得之殘渣以水稀釋後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得無色油狀物之目的物(139mg)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.7Hz)、1.22(3H、s)、1.28－1.38(6H、m)、1.42－1.50(11H、m)、1.79(2H、quint、J＝6.9Hz)、1.83－1.90(1H、m)、1.99－2.07(1H、m)、2.51－2.58(1H、m)、2.61－2.69(1H、m)、3.63－3.72(2H、m)、4.00(2H、t、J＝6.3Hz)、4.02(1H、brs)、4.63(1H、brs)、6.89(1H、d、J＝8.4Hz)、7.28(1H、dd、J＝1.7、8.4Hz)、7.36(1H、d、J＝1.7Hz)。
(18－2)(R)－磷酸一[2－胺基－4－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)－2－甲基丁基]酯(化合物18－2)在化合物18－1(139mg)之二氯甲烷(5mL)溶液中加入1H－四唑(27.9mg)之乙腈(5mL)溶液。在該混合液中，於0℃加入二－第三丁基二異丙基亞磷醯胺(0.126mL)，於冰冷下攪拌1小時。加入1H－四唑(27.9mg)及二－第三丁基二異丙基亞磷醯胺(0.126mL)，再於冰冷下攪拌40分鐘。加入1H－四唑(55.8mg)及二－第三丁基二異丙基亞磷醯胺(0.252mL)，再於冰冷下攪拌50分鐘。加入間－氯過苯甲酸(25%含水物，106mg)，於冰冷下攪拌20分鐘。加入間－氯過苯甲酸(25%含水物，106mg)，再於冰冷下攪拌50分鐘。反應液中加入碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取後有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得含有以(S)－[1－二(第三丁基)磷醯氧基甲基－3－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)－1－甲基丙基]胺基甲酸第三丁酯為主之無色油狀物(260mg)。將該油狀物溶解於乙醇(10mL)，加入濃鹽酸(3mL)，於50℃攪拌3小時。反應液中加入水(50mL)，濾取析出之粉末，以水及***洗淨，獲得白色粉末之目的物(63.0mg)。
MS(ESI)m/z：442[M＋H]
1 H－NMR(CD3 OD)δ(ppm)：0.91(3H、t、J＝6.8Hz)、1.29－1.41(6H、m)、1.37(3H、s)、1.45－1.53(2H、m)、1.75－1.81(2H、m)、1.82－1.90(1H、m)、1.96－2.04(1H、m)、2.60－2.76(2H、m)、3.85(1H、dd、J＝5.3、11.4Hz)、3.94(1H、dd、J＝5.9、11.4Hz)、4.04(2H、t、J＝6.2Hz)、7.07(1H、d、J＝8.1Hz)、7.42－7.44(2H、m)。
實施例19
2－胺基－2－乙基－4－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)丁醇鹽酸鹽(19－1)[1,1－雙(羥甲基)丙基]胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物19－1)在2－胺基－2－乙基－1,3－丙二醇(22.0g)及N,N－二異丙基乙胺(64.3mL)之甲醇(500mL)溶液中，於冰冷下加入二碳酸二－第三丁酯(60.5g)，於冰冷下攪拌40分鐘，於室溫攪拌16小時。反應液於冰冷下加入1M氫氧化鈉水溶液(184mL)，攪拌40分鐘後減壓下除去甲醇。加入水，以乙酸乙酯萃取後有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，獲得無色油狀物之目的物(41.0g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.90(3H、t、J＝7.5Hz)、1.45(9H、s)、1.59(2H、q、J＝7.5Hz)、3.45(2H、brs)、3.60(2H、dd、J＝6.9、11.6Hz)、3.84(2H、dd、J＝4.8、11.6Hz)、4.89(1H、brs)。
(19－2)[1－羥甲基－1－(甲氧基甲氧基)甲基]丙基胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物19－2)在化合物19－1(41.0g)之二氯甲烷(400mL)溶液中，於冰冷下加入N,N－二異丙基乙胺(40.7mL)及甲氧基甲基氯(17.6mL)，於冰冷下攪拌40分鐘，再於室溫攪拌4小時。反應液中加入水，以二氯甲烷萃取後有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠層析法精製，獲得無色油狀物之目的物(21.3g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝7.5Hz)、1.44(9H、s)、1.55－1.62(1H、m)、1.75－1.84(1H、m)、3.38(3H、s)、3.49(1H、d、J＝9.8Hz)、3.68(2H、d、J＝6.6Hz)、3.74(1H、d、J＝9.8Hz)、4.04(1H、brs)、4.63(2H、s)、5.05(1H、brs)。
(19－3)[1－甲醯基－1－(甲氧基甲氧基)甲基]丙基胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物19－3)在化合物19－2(21.3g)與溴化鈉(8.32g)之甲苯(170mL)、乙酸乙酯(170mL)、水(30mL)之混合溶液中，於冰冷下加入2,2,6,6－四甲基哌啶1－氧化物之游離基(253mg)，接著，以1.5小時滴下10%次亞氯酸鈉水溶液(66.3g)及碳酸氫鈉(19.6g)之水(200mL)溶液。再於冰冷下攪拌1.5小時後以30分鐘滴下10%次亞氯酸鈉水溶液(22.1g)及碳酸氫鈉(6.53g)之水(67mL)溶液，再攪拌30分鐘。將有機層分液，以乙酸乙酯(200mL)稀釋後有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，獲得淡褐色油狀物之目的物(22.0g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.81(3H、t、J＝7.5Hz)、1.45(9H、s)、1.74－1.83(1H、m)、2.04－2.11(1H、m)、3.32(3H、s)、3.81(1H、d、J＝10.0Hz)、4.03(1H、d、J＝10.0Hz)、4.59(2H、s)、5.37(1H、brs)、9.39(1H、s)。
(19－4)[1－乙基－3－(4－羥基－3－三氟甲基苯基)－1－(甲氧基甲氧基)甲基]丙基胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物19－4)將參考例化合物2－5(26.3g)懸濁於四氫呋喃(120mL)，於冰冷下加入第三丁醇鉀(5.24g)，攪拌50分鐘。在該混合溶液中加入化合物19－3(6.10g)之四氫呋喃(80mL)溶液，於冰冷下攪拌2小時半，於室溫攪拌4小時。將反應液加入食鹽水中，以乙酸乙酯萃取後有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得無色油狀物之[1－乙基－3－(4－苯甲氧基－3－三氟甲基苯基)－1－(甲氧基甲氧基)甲基]丙烯基胺基甲酸第三丁酯10.3g。獲得化合物之幾何異構體比為(E：Z＝1：2.8)。在該油狀物之1,4－二烷(200mL)溶液中加入10%鈀碳(含有約50%水分，2g)，在氫氣環境下，於室溫攪拌9小時。反應液以矽藻土過濾後濃縮，獲得白色粉末之目的物(8.67g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝7.5Hz)、1.45(9H、s)、1.65－1.74(1H、m)、1.76－1.86(1H、m)、1.93－1.97(2H、m)、2.52－2.56(2H、m)、3.39(3H、s)、3.57(1H、d、J＝9.7Hz)、3.63(1H、d、J＝9.7Hz)、4.64(3H、m)、5.85(1H、brs)、6.85(1H、d、J＝8.3Hz)、7.20(1H、brd、J＝8.3Hz)、7.29(1H、d、J＝1.4Hz)。
(19－5)[1－乙基－3－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)－1－(甲氧基甲氧基)甲基]丙基胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物19－5)在化合物19－4(1.5g)之N,N－二甲基甲醯胺(15mL)溶液中加入碳酸鉀(1.48g)及正庚基溴(0.61mL)，於50℃攪拌6小時。將反應液加入水中，以乙酸乙酯萃取後有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得無色油狀物之目的物(1.83g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.4Hz)、0.89(3H、t、J＝7.6Hz)、1.28－1.38(6H、m)、1.42－1.49(11H、m)、1.68－1.88(4H、m)、1.9.2－197(2H、m)、2.52－2.57(2H、m)、3.38(3H、s)、3.57(1H、d、J＝9.7Hz)、3.63(1H、d、J＝9.7Hz)、4.00(2H、t、J＝6.4Hz)、4.60(1H、brs)、4.64(2H、s)、6.88(1H、d、J＝8.5Hz)、7.27(1H、dd、J＝1.6、8.5Hz)、7.35(1H、d、J＝1.6Hz)。
(19－6)2－胺基－2－乙基－4－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)丁醇鹽酸鹽之合成(化合物19－6)在化合物19－5(1.83g)之乙醇(15mL)溶液中加入濃鹽酸(3mL)，於50℃攪拌4小時。反應液加入1M氫氧化鈉水溶液(100mL)，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。將獲得之殘渣溶解於乙酸乙酯(30mL)，加入1M氯化氫醚溶液(10mL)，蒸餾除去溶劑。殘渣中加入***及己烷，過濾析出之固體，乾燥，獲得白色粉末之目的物(1.22g)。
MS(ESI)m/z：376[M＋H]
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：0.86(3H、t、J＝6.4Hz)、0.90(3H、t、J＝7.4Hz)、1.25－1.35(6H、m)、1.37－1.45(2H、m)、1.57－1.65(2H、m)、1.67－1.77(4H、m)、2.56－2.61(2H、m)、3.43－3.51(2H、m)、4.06(2H、t、J＝6.2Hz)、5.49(1H、t、J＝5.0Hz)、7.18(1H、d、J＝9.2Hz)、7.45－7.46(2H、m)、7.90(3H、brs)。
實施例20
磷酸一[2－胺基－2－乙基－4－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)丁基]酯(20－1)[1－乙基－3－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)－1－羥甲基丙基]胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物20－1)在化合物19－6(1.04g)之甲醇(25mL)溶液中加入N,N－二異丙基乙胺(1.32mL)及二碳酸二－第三丁酯(825mg)，於室溫攪拌13小時。將反應液減壓濃縮後加入飽和碳酸氫鈉，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得無色油狀物之目的物(1.21g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、0.93(3H、t、J＝7.5Hz)、1.28－1.39(6H、m)、1.42－1.49(11H、m)、1.64(2H、q、J＝7.5Hz)、1.79(2H、quint、J＝7.0Hz)、1.82－1.94(2H、m)、2.46－2.54(1H、m)、2.56－2.64(1H、m)、3.72(2H、d、J＝6.3Hz)、4.00(2H、t、J＝6.5Hz)、4.09(1H、brs)、4.57(1H、brs)、6.89(1H、d、J＝8.5Hz)、7.28(1H、dd、J＝1.7、8.5Hz)、7.35(1H、d、J＝1.7Hz)。
(20－2)[1－二(第三丁基)磷醯氧基甲基－1－乙基－3－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)丙基]胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物20－2)在化合物20－1(1.20g)之二氯甲烷(15mL)溶液中加入1H－四唑(212mg)之乙腈(15mL)溶液。在該混合液中於0℃加入二－第三丁基二異丙基亞磷醯胺(0.956mL)，於冰冷下攪拌1小時。加入1H－四唑(106mg)之乙腈(15mL)及二－第三丁基二異丙基亞磷醯胺(0.478mL)，再於冰冷下攪拌1小時。加入間－氯過苯甲酸(25%含水物，804mg)，於冰冷下攪拌50分鐘。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取後有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得無色油狀物之目的物(1.56g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、0.90(3H、t、J＝7.3Hz)、1.28－1.38(6H、m)、1.43(9H、s)、1.47－1.51(2H、m)、1.49(18H、s)、1.70－1.82(4H、m)、1.86－2.01(2H、m)、2.53－2.59(2H、m)、3.95－4.06(4H、m)、4.67(1H、brs)、6.88(1H、d、J＝8.5Hz)、7.28(1H、dd、J＝1.7、8.5Hz)、7.35(1H、brs)。
(20－3)磷酸一[2－胺基－2－乙基－4－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)丁基]酯之合成(化合物20－3)將化合物20－2(1.55g)溶解於乙醇(5mL)，加入濃鹽酸(1mL)，於50℃攪拌1小時。反應液中加入水(50mL)，濾取析出之粉末，以水及***洗淨，獲得白色粉末之目的物(907mg)。
MS(ESI)m/z：456[M＋H]
1 H－NMR(CD3 OD)δ(ppm)：0.91(3H、t、J＝6.7Hz)、1.03(3H、t、J＝7.5Hz)、1.30－1.40(6H、m)、1.49(2H、quint、J＝7.5Hz)、1.73－2.01(6H、m)、2.57－2.74(2H、m)、3.88－3.96(2H、m)、4.05(2H、t、J＝6.2Hz)、7.08(1H、d、J＝8.9Hz)、7.42－7.44(2H、m)。
實施例21
2－胺基－2－[2－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)乙基]丁烷－1,4－二醇鹽酸鹽(21－1)2－[(第三丁氧基羰基)胺基]－2－[2－(四氫－2H－吡喃－2－基氧基)乙基]丙二酸二乙酯之合成(化合物21－1)將(第三丁氧基羰基)胺基丙二酸二乙酯(52.3g)溶解於四氫呋喃(400mL)，加入第三丁醇鈉(19.2g)，於70℃在反應液中加入2－(2－溴乙氧基)四氫－2H－吡喃(40.4g)之四氫呋喃(100mL)溶液，攪拌下加熱10小時。將反應液冷卻後倒入飽和食鹽水中。以乙酸乙酯分液萃取後將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得無色油狀物之目的物(50.5g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.30(6H、t、J＝7.1Hz)、1.45(9H、s)、1.45－1.55(4H、m)、1.58－1.78(2H、m)、2.60－2.64(2H、m)、3.35－3.41(1H、m)、3.46－3.50(1H、m)、3.77－3.84(2H、m)、4.12－4.28(4H、m)、4.49－4.51(1H、m)、6.08(1H、brs)。
(21－2)1,1－雙(羥甲基)－3－(四氫－2H－吡喃－2－基氧基)丙基胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物21－2)將化合物21－1(50.0g)溶解於乙醇(530mL)、四氫呋喃(130mL)及水(260mL)之混液。於該溶液中，在0℃加入氯化鈣(27.5g)，接著將硼氫化鈉(18.8g)分數次加入，於同溫度攪拌2小時後再於室溫攪拌18小時。將反應液減壓濃縮後加入飽和氯化銨水溶液(3L)中，以乙酸乙酯分液萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得無色油狀物之目的物(21.6g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.43(9H、s)、1.53－1.62(4H、m)、1.71－1.83(2H、m)、1.95(1H、ddd、J＝15.3、8.0、2.8Hz)、2.02(1H、ddd、J＝15.3、7.4、2.8Hz)、3.46－3.59(4H、m)、3.69－3.73(2H、m)、3.82－3.88(1H、m)、3.91－3.96(1H、m)、4.13(2H、brs)、4.60－4.62(1H、m)、5.79(1H、brs)。
(21－3)1－羥甲基－1－(甲氧基甲氧基)甲基－3－(四氫－2H－吡喃－2－基氧基)丙基胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物21－3)在化合物21－2(21.6g)之二氯甲烷(250mL)溶液中，於冰冷下加入N,N－二異丙基乙胺(14.7mL)及甲氧基甲基氯(6.37mL)，於冰冷下攪拌1小時半，再於室溫攪拌17小時。反應液中加入水，以二氯甲烷萃取後有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠層析法精製，獲得無色油狀物之目的物(9.61g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.42(9H、s)、1.51－1.63(4H、m)、1.68－1.93(3H、m)、2.03－2.10(1H、m)、3.37(3H、s)、3.51－3.60(3H、m)、3.69－4.00(5H、m)、4.26、4.35(1H、2×brs)、4.61－4.66(3H、m)、5.61、5.75(1H、2×brs)。
(21－4)1－甲醯基－2－(甲氧基甲氧基)甲基－3－(四氫－2H－吡喃－2－基氧基)丙基胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物21－4)在化合物21－3(9.59g)與溴化鈉(2.72g)之甲苯(50mL)、乙酸乙酯(50mL)、水(9mL)之混合溶液中於冰冷下加入2,2,6,6－四甲基哌啶1－氧化物之游離基(82.5mg)，接著，以2小時滴下10%次亞氯酸鈉水溶液(21.7g)及碳酸氫鈉(3.19g)之水(75mL)溶液。再於冰冷下攪拌2小時後，以20分鐘滴下10%次亞氯酸鈉水溶液(10.9g)及碳酸氫鈉(3.19g)之水(35mL)溶液，再攪拌20分鐘。將有機層分液，以乙酸乙酯(200mL)稀釋後有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，獲得褐色油狀物之目的物(8.54g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.44(9H、s)、1.45－1.78(6H、m)、2.10－2.18(1H、m)、2.35－2.46(1H、m)、3.31、3.32(3H、2×s)、3.33－3.41(1H、m)、3.47－3.51(1H、m)、3.67－3.74(1H、m)、3.77－3.84(2H、m)、4.05－4.13(1H、m)、4.43－4.45、4.56－4.58(1H、2×m)、4.58、4.58(2H、2×s)、5.72、5.74(1H、2×brs)、9.40、9.44(1H、2×s)。
(21－5)3－(4－苯氧基－3－三氟甲基苯基)－1－(甲氧基甲氧基)甲基－1－[2－(四氫－2H－吡喃－2－基氧基)乙基]丙基胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物21－5)將參考例化合物2－5(10.9g)懸濁於四氫呋喃(80mL)，於冰冷下加入第三丁醇鉀(2.17g)，攪拌30分鐘。在該混合溶液中加入化合物21－4(3.50g)之四氫呋喃(25mL)溶液，於冰冷下攪拌20分鐘，再於室溫攪拌5小時。將反應液加入食鹽水中，以乙酸乙酯萃取後有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得淡黃色油狀物之3－(4－苯甲氧基－3－三氟甲基苯基)－1－(甲氧基甲氧基)甲基－1－[2－(四氫－2H－吡喃－2－基氧基)乙基]丙烯基胺基甲酸第三丁酯4.95g。獲得化合物之幾何異構體比為(E：Z＝1：3)。在該油狀物之甲苯(200mL)溶液中加入氯參(三苯基膦)銠(I)(5.0g)，於氫氣環境下於60℃攪拌19小時。補足氯三(三苯基膦)銠(I)(2.5g)，於氫氣環境下於60℃攪拌10小時。反應液以矽藻土過濾後濃縮，獲得之殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得黃色油狀物之目的物(4.95g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.43(9H、s)、1.51－1.64(4H、m)、1.67－1.75(1H、m)、1.79－1.88(1H、m)、1.92－2.28(4H、m)、2.54－2.62(2H、m)、3.36、3.37(3H、2×s)、3.46－3.59(2H、m)、3.71－3.78(2H、m)、3.82－4.03(2H、m)、4.60－4.64(3H、m)、5.15(2H、s)、5.41、5.55(1H、2×brs)、6.93(1H、d、J＝8.5Hz)、7.26－7.32(2H、m)、7.36－7.44(5H、m)。
(21－6)3－(4－羥基－3－三氟甲基苯基)－1－(甲氧基甲氧基)甲基－1－[2－(四氫－2H－吡喃－2－基氧基)乙基]丙基胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物21－6)在化合物21－5(4.94g)之1,4－二烷(150mL)溶液中加入10%鈀碳(含約50%水分，2g)，於氫氣環境下攪拌22小時。反應液以矽藻土過濾後濃縮，獲得無色油狀物之目的物(4.07g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.43(9H、s)、1.52－1.64(4H、m)、1.68－1.75(1H、m)、1.79－1.88(1H、m)、1.92－2.27(4H、m)、2.55－2.61(2H、m)、3.36、3.37(3H、2×s)、3.46－3.60(2H、m)、3.71－4.03(4H、m)、4.61－4.63(3H、m)、5.45、5.59(1H、2×brs)、5.54(1H、brs)、6.85(1H、d、J＝8.4Hz)、7.21－7.23(1H、m)、7.30(1H、brs)。
(21－7)3－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)－1－(甲氧基甲氧基)甲基－1－[2－(四氫－2H－吡喃－2－基氧基)乙基]丙基胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物21－7)將化合物21－6(1.24g)溶解於N,N－二甲基甲醯胺(20mL)，加入碳酸鉀(986mg)、正庚基溴(0.458mL)，於80℃攪拌2小時半。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取後以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，獲得淡黃色油狀物之目的物(1.49g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.25－1.40(7H、m)、1.40－1.49(2H、m)、1.43(9H、s)、1.50－1.68(3H、m)、1.69－1.90(4H、m)、1.91－2.00(2H、m)、2.00－2.20(2H、m)、2.56－2.61(2H、m)、3.36、3.37(3H、2×s)、3.45－3.60(2H、m)、3.71－3.96(4H、m)、4.00(2H、t、J＝6.4Hz)、4.61－4.63(3H、m)、5.40、5.57(1H、2×brs)、6.88(1H、d、J＝8.5Hz)、7.28(1H、brs)、7.36(1H、brs)。
(21－8)2－胺基－2－[2－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)乙基]丁烷－1,4－二醇鹽酸鹽之合成(化合物21－8)將化合物21－7(1.49g)溶解於乙醇(20mL)，加入濃鹽酸(3mL)，於80℃攪拌1小時半。將反應液濃縮，殘渣以***洗淨，獲得白色粉末之目的物(915mg)。
MS(ESI)m/z：392[M＋H]
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：0.86(3H、t、J＝6.8Hz)、1.25－1.34(6H、m)、1.35－1.45(2H、m)、1.68－1.78(2H、m)、1.79－1.83(4H、m)、2.59－2.65(2H、m)、3.51(2H、d、J＝4.4Hz)、3.60(2H、t、J＝6.4Hz)、4.05(2H、t、J＝6.2Hz)、5.45(1H、t、J＝4.8Hz)、7.18(1H、d、J＝9.2Hz)、7.43－7.46(2H、m)、7.75(3H、brs)。
實施例22
2－胺基－4－氟－2－[2－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)乙基]丁醇鹽酸鹽(22－1)4－(2－氟乙基)－4－[2－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)乙基]－2－甲基－2－唑啉之合成(化合物22－1)在化合物21－8(830mg)之N,N－二甲基甲醯胺(20mL)溶液中加入N,N－二異丙基乙胺(1.04mL)、原乙酸三甲酯(0.368mL)，於120℃攪拌5小時。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取後以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，獲得褐色油狀物840mg。在該褐色油狀物之四氫呋喃(30mL)溶液中加入分子篩4(8.4g)、對－甲苯磺醯氟(690mg)及1M－四丁基氟化銨/四氫呋喃溶液(5.82mL)，加熱回流一晝夜。將反應液過濾後在濾液中加入1M鹽酸水溶液。以乙酸乙酯萃取後以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝1：2至1：3)精製，獲得褐色油狀物之目的物(400mg)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：0.86－0.94(3H、m)、1.25－1.40(6H、m)、1.41－1.51(2H、m)、1.76－1.95(4H、m)、1.97－2.08(2H、m)、2.01(3H、s)、2.50－2.66(2H、m)、4.00(2H、t、J＝6.2Hz)、4.06(1H、d、J＝8.8Hz)、4.14(1H、d、J＝8.8Hz)、4.53(1H、dd、J＝48、3.8Hz)、4.65(1H、dd、J＝48、3.8Hz)、6.89(1H、d、J＝8.4Hz)、7.26(1H、brs)、7.36(1H、brs)。
(22－2)2－胺基－4－氟－2－[2－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)乙基]丁醇鹽酸鹽之合成(化合物22－2)將化合物22－1(400mg)溶解於乙醇(10mL)，加入濃鹽酸(2mL)，於70℃攪拌4小時半。將反應液濃縮，殘渣以異丙醚洗淨，獲得白色粉末之目的物(360mg)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：0.86(3H、t、J＝6.7Hz)、1.24－1.38(6H、m)、1.39－1.46(2H、m)、1.68－1.78(2H、m)、1.79－1.86(2H、m)、2.04(1H、t、J＝6.0Hz)、2.10(1H、t、J＝6.0Hz)、2.59－2.66(2H、m)、3.53(2H、d、J＝5.0Hz)、4.06(2H、t、J＝6.2Hz)、4.61(1H、dt、J＝47、6.0Hz)、4.73(1H、dt、J＝47、6.0Hz)、5.56(1H、t、J＝5.0Hz)、7.18(1H、d、J＝8.4Hz)、7.42－7.45(2H、m)、8.09(3H、brs)。
實施例23
磷酸一[2－胺基－2－(2－氟乙基)－4－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)丁基]酯(23－1)[1－二(第三丁基)磷醯氧基甲基－1－(2－氟乙基)－3－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)丙基]胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物23－1)在化合物22－2(290mg)之甲醇(15mL)溶液中加入三乙胺(0.284mL)及二碳酸二－第三丁酯(220mg)，於室溫攪拌18小時。再加入二碳酸二－第三丁酯(220mg)，於室溫攪拌5小時。將反應液減壓濃縮後加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，獲得淡黃色油狀物400mg。在該淡黃色油狀物(400mg)之二氯甲烷(5mL)及乙腈(2mL)之溶液中加入1H－四唑(94mg)、二－第三丁基二乙基亞磷醯胺(0.401mL)，於室溫攪拌2小時。將反應溶液冰冷，加入含有第三丁基過氧化氫之癸烷溶液(5－6M，0.402mL)，於室溫攪拌30分鐘。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取後有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝1：1至1：2)精製，獲得無色油狀物之目的物(530mg)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.29－1.40(6H、m)、1.41－1.50(2H、m)、1.43(9H、s)、1.49(18H、s)、1.75－1.81(2H、m)、1.90－2.01(2H、m)、2.10－2.25(2H、m)、2.61(2H、t、J＝8.6Hz)、4.03(2H、t、J＝6.2Hz)、4.04－4.18(2H、m)、4.55(1H、dt、J＝47、5.8Hz)、4.66(1H、dt、J＝47、5.8Hz)、7.37(1H、d、J＝8.4Hz)、7.34－7.37(2H、m)。
(23－2)磷酸一[2－胺基－2－(2－氟乙基)－4－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)丁基]酯之合成(化合物23－2)將化合物23－1(530mg)溶解於二氯甲烷(5mL)，加入含有氯化氫之二烷(4mol/L，2mL)，於室溫攪拌3小時半。將溶劑減壓濃縮，在殘渣中加入甲醇(3mL)、***(7mL)、環氧丙烷(7mL)，濾取析出之粉末，以乙酸乙酯及***洗淨，獲得白色固體之目的物(182mg)。
MS(ESI)m/z：474[M＋H]
1 H－NMR(CD3 OD)δ(ppm)：0.91(3H、t、J＝6.4Hz)、1.29－1.44(6H、m)、1.45－1.52(2H、m)、1.73－1.82(2H、m)、1.92－2.10(2H、m)、2.12－2.20(1H、m)、2.21－2.26(1H、m)、2.60－2.79(2H、m)、3.99(2H、d、J＝5.6Hz)、4.05(2H、t、J＝6.2Hz)、4.68(1H、t、J＝5.4Hz)、4.79－4.81(1H、m)、7.07(1H、d、J＝8.3Hz)、7.41－7.44(2H、m)。
實施例24
2－胺基－2－[2－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)乙基]丙烷－1,3－二醇鹽酸鹽(24－1)[1,1－雙(羥甲基)－3－(4－庚硫基－3－三氟甲基苯基)丙基]胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物24－1)在化合物1－1(1.00g)之二氯甲烷(30mL)溶液中，於冰冷下加入三乙胺(0.503mL)、無水三氟甲磺酸(0.607mL)，以原狀於冰冷下攪拌1小時。反應液中加入水，以二氯甲烷萃取後以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝1：2至1：4)精製，獲得無色油狀物之苯酚性羥基以三氟甲烷磺酸(triflate)保護，乙腈經脫保護之化合物(500mg)。在該無色油狀物之二烷(10mL)溶液中加入二異丙胺(0.377mL)、庚硫醇(0.204mL)、4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基呫噸(Xantphos)(31mg)、參(二苯亞甲基丙酮)鈀(0)－氯仿加成物(27mg)，於120℃攪拌4小時。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取後以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝1：2至1：3)精製，獲得淡黃色油狀物之目的物(390mg)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.88(3H、t、J＝6.8Hz)、1.23－1.38(6H、m)、1.39－1.50(2H、m)、1.46(9H、s)、1.60－1.68(2H、m)、1.86－1.91(2H、m)、2.61－2.66(2H、m)、2.92(2H、t、J＝7.4Hz)、3.20(2H、brs)、3.63－3.68(2H、m)、3.85－3.90(2H、m)、5.05(1H、brs)、7.25－7.30(1H、m)、7.39(1H、d、J＝8.0Hz)、7.45(1H、brs)。
(24－2)2－胺基－2－[2－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)乙基]丙烷－1,3－二醇鹽酸鹽之合成(化合物24－2)將化合物24－1(390mg)溶解於二氯甲烷(5mL)，加入含有氯化氫之二烷(4mol/L，5mL)，於室溫攪拌4小時。將反應液濃縮，殘渣以***洗淨，獲得白色粉末。將該白色粉末以分取HPLC精製後在獲得之殘渣中加入含有氯化氫之醚(1mol/L，15mL)，作成鹽酸鹽後濾取析出物、乾燥，獲得白色粉末之目的物(200mg)。
MS(ESI)m/z：394[M＋H]
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：0.84(3H、t、J＝6.8Hz)、1.19－1.31(6H、m)、1.32－1.42(2H、m)、1.51－1.60(2H、m)、1.75－1.80(2H、m)、2.63－2.68(2H、m)、3.02(2H、t、J＝7.2Hz)、3.52(4H、d、J＝4.0Hz)、5.36(2H、brs)、7.47(1H、d、J＝8.4Hz)、7.56－7.59(2H、m)、7.74(3H、brs)。
實施例25
2－胺基－2－[2－(4－辛硫基－3－三氟甲基苯基)乙基]丙烷－1,3－二醇鹽酸鹽(25－1){2,2－二甲基－5－[2－(4－辛硫基－3－三氟甲基苯基)乙基]－1,3－二烷－5－基]胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物25－1)在化合物1－1(1.00g)之二氯甲烷(30mL)溶液中，於冰冷下加入吡啶(0.926mL)，於冰冷下滴下入無水三氟甲磺酸(0.480mL)之二氯甲烷(5mL)溶液，以原狀於冰冷下攪拌2小時半。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取後以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝3：1至2：1)精製，獲得白色固體物之苯酚性羥基以三氟甲烷磺酸(triflate)保護之化合物(970mg)。在該白色固體之二烷(20mL)溶液中加入二異丙胺(0.631mL)、辛硫醇(0.375mL)、4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基呫噸(Xantphos)(53mg)、參(二苯亞甲基丙酮)鈀(0)－氯仿加成物(46mg)，於120℃攪拌2日。反應溶液中加入二異丙胺(0.631mL)、辛硫醇(0.375mL)、4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基呫噸(Xantphos)(53mg)、參(二苯亞甲基丙酮)鈀(0)－氯仿加成物(46mg)，於120℃攪拌1日。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取後以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝5：1至2：1)精製，獲得淡黃色固體之目的物(910mg)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.88(3H、t、J＝6.8Hz)、1.24－1.36(8H、m)、1.42－1.50(2H、m)、1.43(3H、s)、1.44(3H、s)、1.47(9H、s)、1.60－1.70(2H、m)、1.96－2.00(2H、m)、2.55－2.60(2H、m)、2.91(2H、t、J＝7.4Hz)、3.69(2H、d、J＝11.7Hz)、3.89(2H、d、J＝11.7Hz)、4.98(1H、brs)、7.25－7.29(1H、m)、7.38(1H、d、J＝8.2Hz)、7.44(1H、d、J＝1.0Hz)。
(25－2)2－胺基－2－[2－(4－辛硫基－3－三氟甲基苯基)乙基]丙烷－1,3－二醇鹽酸鹽之合成(化合物25－2)將化合物25－1(910mg)溶解於乙醇(20mL)，加入濃鹽酸(2mL)，於80℃攪拌2小時。將反應液濃縮，殘渣以***洗淨，獲得白色粉末之目的物(630mg)。
MS(ESI)m/z：408[M＋H]
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：0.85(3H、t、J＝6.8Hz)、1.19－1.32(8H、m)、1.33－1.43(2H、m)、1.51－1.60(2H、m)、1.76－1.81(2H、m)、2.64－2.69(2H、m)、3.02(2H、t、J＝7.2Hz)、3.52(4H、d、J＝4.8Hz)、5.38(2H、t、J＝5.0Hz)、7.47(1H、d、J＝8.3Hz)、7.56－7.59(2H、m)、7.83(3H、brs)。
實施例26
2－胺基－4－(4－辛硫基－3－三氟甲基苯基)－2－(磷醯氧基甲基)丁醇(26－1)[1－羥甲基－3－(4－辛硫基－3－三氟甲基苯基)－1－(甲氧基甲氧基)甲基]丙基胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物26－1)將化合物25－2(560mg)溶解於甲醇(10mL)，加入三乙胺(0.531mL)及二碳酸二－第三丁酯(412mg)，於室溫攪拌12小時。反應液中再加入二碳酸二－第三丁酯(300mg)，於室溫攪拌12小時。加入水，以乙酸乙酯萃取後有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，獲得淡黃色之油狀物。在該油狀物之二氯甲烷(20mL)溶液於冰冷下加入N,N－二異丙基乙胺(0.285mL)及甲氧基甲基氯(0.121mL)，於冰冷下攪拌10分鐘，再於室溫攪拌14小時。反應液中加入水，以二氯甲烷萃取後有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠層析法精製，分別獲得無色油狀物之目的物(290mg)及[1,1－雙(羥甲基)－3－(4－辛硫基－3－三氟甲基苯基)]丙基胺基甲酸第三丁酯(280mg)。在上述回收之[1,1－雙(羥甲基)－3－(4－辛硫基－3－三氟甲基苯基)]丙基胺基甲酸第三丁酯二氯甲烷(15mL)溶液中，於冰冷下加入N,N－二異丙基乙胺(0.129mL)及甲氧基甲基氯(0.063mL)，於冰冷下攪拌5分鐘，再於室溫攪拌14小時。反應液中加入水，以二氯甲烷萃取後有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠層析法精製，獲得無色油狀物之目的物(210mg)，合併第一次反應獲得之目的物，目的物之總量為500mg。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.87(3H、t、J＝6.8Hz)、1.25－1.38(8H、m)、1.39－1.49(2H、m)、1.45(9H、s)、1.59－1.70(2H、m)、1.85－1.93(1H、m)、2.04－2.12(1H、m)、2.54－2.64(1H、m)、2.66－2.76(1H、m)、2.91(2H、t、7.4Hz)、3.39(3H、s)、3.51(1H、d、J＝9.6Hz)、3.70－3.79(3H、m)、3.94(1H、brs)、4.65(2H、s)、5.17(1H、brs)、7.27－7.30(1H、m)、7.39(1H、d、J＝8.1Hz)、7.45(1H、d、J＝1.3Hz)。
(26－2)[1－二甲基磷醯氧基甲基－3－(4－辛硫基－3－三氟甲基苯基)－1－(甲氧基甲氧基)甲基丙基]胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物26－2)在化合物26－1(500mg)之二氯甲烷(3mL)溶液中加入吡啶(2mL)、四溴化碳(334mg)及亞磷酸三甲酯(0.161mL)，於室溫攪拌4小時半。再在反應液中加入亞磷酸三甲酯(0.080mL)，於室溫攪拌2小時半。反應液中加入水，以氯仿萃取後有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝1：3至1：4)精製，獲得褐色油狀物之目的物(490mg)。
1 H－NMR(CD3 OD)δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.7Hz)、1.26－1.38(8H、m)、1.39－1.51(2H、m)、1.45(9H、s)、1.55－1.68(2H、m)、1.88－1.97(1H、m)、2.05－2.16(1H、m)、2.68(2H、t、J＝8.5Hz)、2.96(2H、t、J＝7.3Hz)、3.60(1H、d、J＝9.7Hz)、3.69(1H、d、J＝9.7Hz)、3.77(3H、s)、3.80(3H、s)、4.14－4.18(1H、m)、4.30－4.34(1H、m)、4.64(2H、s)、7.37－7.39(1H、m)、7.49－7.52(2H、m)。
(26－3)2－胺基－4－(4－辛硫基－3－三氟甲基苯基)－2－(磷醯氧基甲基)丁醇之合成(化合物26－3)將化合物26－2(490mg)溶解於乙醇(5mL)，加入濃鹽酸(1mL)，於50℃攪拌2小時。將溶劑減壓濃縮，在殘渣之二氯甲烷(7mL)溶液中，於冰冷下加入碘化三甲基矽烷(0.527mL)，於冰冷化攪拌1小時。將溶劑之一半減壓濃縮，加入乙腈(15mL)。濾取析出之粉末，以乙腈及***洗淨，獲得淡黃色固體之目的物(245mg)。
MS(ESI)m/z：488[M＋H]
1 H－NMR(CD3 OD)δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.24－1.38(8H、m)、1.39－1.50(2H、m)、1.56－1.68(2H、m)、1.95－2.01(2H、m)、2.68－2.80(2H、m)、2.97(2H、t、J＝7.3Hz)、3.71(2H、brs)、3.98－4.04(2H、m)、7.46(1H、d、J＝8.0Hz)、7.53(1H、d、J＝8.2Hz)、7.57(1H、brs)。
實施例27
2－胺基－2－[2－(4－庚硫基－3－三氟甲基苯基)乙基]丙烷－1,3－二醇鹽酸鹽(27－1){2,2－二甲基－5－[2－(4－己硫基－3－三氟甲基苯基)乙基]－1,3－二烷－5－基}胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物27－1)在化合物1－1(1.00g)之二氯甲烷(30mL)溶液中加入吡啶(0.926mL)，於冰冷下滴下無水三氟甲磺酸(0.480mL)之二氯甲烷(5mL)溶液，以原狀於冰冷下攪拌2小時半。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取後以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝3：1至2：1)精製，獲得白色固體之苯酚性羥基以三氟甲烷磺酸(triflate)保護之化合物(980mg)。在該白色固體之二烷(20mL)溶液中加入二異丙胺(0.638mL)、己硫醇(0.301mL)、4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基呫噸(Xantphos)(53mg)、參(二苯亞甲基丙酮)鈀(0)－氯仿加成物(46mg)，於120℃攪拌2日。反應液中再加入二異丙胺(0.631mL)、辛硫醇(0.375mL)、4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基呫噸(Xantphos)(53mg)、參(二苯亞甲基丙酮)鈀(0)－氯仿加成物(46mg)，於120℃攪拌1日。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取後以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝5：1至3：1)精製，獲得淡黃色固體之{2,2－二甲基－5－[2－(4－己硫基－3－三氟甲基苯基)乙基]－1,3－二烷－5－基}胺基甲酸第三丁酯。將上述獲得之淡黃色固體溶解於乙醇(15mL)，加入濃鹽酸(1.5mL)，於80℃攪拌2小時。將反應液濃縮，殘渣以***洗淨，獲得白色固體。將該白色固體以分取HPLC精製，獲得之殘渣中加入含有氯化氫之醚(1mol/L，15mL)，作成鹽酸鹽後濾取析出物，乾燥，獲得白色粉末之目的物(132mg)。
MS(ESI)m/z：380[M＋H]
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：0.85(3H、t、J＝6.6Hz)、1.20－1.31(4H、m)、1.32－1.43(2H、m)、1.51－1.60(2H、m)、1.75－1.81(2H、m)、2.63－2.69(2H、m)、3.03(2H、t、J＝7.2Hz)、3.52(4H、d、J＝5.0Hz)、5.41(2H、t、J＝5.1Hz)、7.47(1H、d、J＝8.7Hz)、7.57－7.59(2H、m)、7.84(3H、brs)。
實施例28
(E)－2－胺基－2－[2－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)乙烯基]丙烷－1,3－二醇(28－1)4－庚氧基－3－三氟甲基苯甲酸之合成(化合物28－1)在第三丁醇鉀(20.7g)之N,N－二甲基甲醯胺(120mL)懸濁液中加入正庚醇(15.6mL)，於室溫攪拌30分鐘。在反應液中於0℃滴下4－氟－3－三氟甲基苯甲酸(16.7g)之N,N－二甲基甲醯胺(60mL)溶液，於70℃攪拌1小時。將反應液冰冷後加入水(320mL)，於室溫加入6M－鹽酸(40mL)。於室溫攪拌30分鐘，濾取析出之結晶。將該結晶於70℃溶解於乙醇(60mL)，於同溫度滴下水(96mL)，攪拌30分鐘。放冷至室溫後於冰冷下攪拌30分鐘，濾取析出之結晶，獲得淡茶色結晶之目的物(24.1g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.90(3H、t、J＝6.6Hz)、1.28－1.49(8H、m)、1.80－1.90(2H、m)、4.13(2H、t、J＝6.3Hz)、7.04(1H、d、J＝8.7Hz)、8.24(1H、dd、J＝2.1Hz、9.0Hz)、8.33(1H、d、J＝1.8Hz)。
(28－2)4－庚氧基－3－三氟甲基苯甲醇之合成(化合物28－2)在化合物28－1(30.0g)之N,N－二甲基甲醯胺(240mL)溶液中，於氮氣環境下，於0℃滴下雙(2－甲氧基乙氧基)氫化鋁/甲苯溶液(65wt，%)(20.0g)之甲苯(80mL)溶液，再滴下雙(2－甲氧基乙氧基)氫化鋁/甲苯溶液(65wt，%)(80.0g)之甲苯(80mL)溶液。於室溫攪拌2小時後將反應液冰冷，滴下5N－氫氧化鈉水溶液(200mL)，於室溫攪拌30分鐘。將有機層分液萃取，以5N－氫氧化鈉水溶液(100mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，獲得白色結晶之目的物(28.3g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.6Hz)、1.26－1.56(8H、m)、1.65(1H、t、J＝5.7Hz)、1.77－1.85(2H、m)、4.04(2H、t、J＝6.3Hz)、4.65(2H、d、J＝5.7Hz)、6.97(1H、d、J＝8.4Hz)、7.47(1H、dd、J＝1.5Hz、8.4Hz)、7.57(1H、d、J＝1.8Hz)。
(28－3)4－庚氧基－3－三氟甲基苯甲基氯之合成(化合物28－3)將化合物28－2(26.8g)溶解於二氯甲烷(107mL)，加入N,N－二甲基甲醯胺數滴，於0℃滴下氯化亞硫醯(8.09mL)。於同溫度攪拌2小時，反應液中加入水(50mL)。將有機層分液萃取，以水(50mL)、飽和碳酸氫鈉水(70mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，獲得白色結晶之目的物(28.3g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.5Hz)、1.26－1.54(8H、m)、1.77－1.86(2H、m)、4.04(2H、t、J＝6.4Hz)、4.56(2H、s)、6.96(1H、d、J＝8.6Hz)、7.49(1H、dd、J＝2.0Hz、8.5Hz)、7.58(1H、d、J＝1.9Hz)。
(28－4)(4－庚氧基－3－三氟甲基苯甲基)膦酸二乙酯之合成(化合物28－4)將化合物28－3(27.3g)之亞磷酸三乙酯(29.3g)溶液於氮氣環境下加熱回流4小時。減壓蒸餾除去亞磷酸三乙酯，獲得淡黃色油狀物之目的物(36.1g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.6Hz)、1.23－1.54(14H、m)、1.77－1.86(2H、m)、3.10(2H、d、J＝21.3Hz)、3.98－4.08(4H、m)、6.93(1H、d、J＝8.4Hz)、7.42(1H、dd、J＝2.4Hz、8.4Hz)、7.45(1H、d、J＝2.1Hz)。
(28－5)(E)－{2,2－二甲基－5－[2－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)乙烯基]－1,3－二烷－5－基}胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物28－5)在第三丁醇鉀(24.9g)之四氫呋喃(177mL)溶液中，於冰冷下滴下化合物28－4(35.1g)及參考例化合物1－2(28.8g)之四氫呋喃(203mL)溶液，於0℃攪拌5小時。反應液中加入庚烷(203mL)，接著加入水(203mL)，將有機層分液萃取，以水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣以己烷(50mL)懸濁後濾取，獲得白色結晶之目的物(32.6g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.6Hz)、1.30－1.57(8H、m)、1.44(9H、s)、1.47(3H、s)、1.49(3H、s)、1.76－1.84(2H、m)、3.90(2H、d、J＝11.4Hz)、3.94(2H、d、J＝13.8Hz)、4.03(2H、t、J＝6.3Hz)、5.21(1H、brs)、6.10(1H、d、J＝16.5Hz)、6.48(1H、d、J＝16.5Hz)、6.91(1H、d、J＝8.4Hz)、7.43－7.46(1H、m)、7.55(1H、d、J＝1.8Hz)。
(28－6)(E)－2－胺基－2－[2－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)乙烯基]丙烷－1,3－二醇鹽酸鹽之合成(化合物28－6)將化合物28－5(500mg)溶解於乙醇(15mL)，加入濃鹽酸(1.5mL)，於80℃攪拌1小時半。將反應液濃縮，殘渣以***洗淨，獲得白色粉末之目的物(330mg)。
MS(ESI)m/z：359
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：0.86(3H、t、J＝6.8Hz)、1.25－1.39(6H、m)、1.40－1.46(2H、m)、1.69－1.77(2H、m)、3.59－3.67(4H、m)、4.11(2H、t、J＝6.2Hz)、5.48(2H、t、J＝5.3Hz)、6.24(1H、d、J＝16.8Hz)、6.71(1H、d、J＝16.8Hz)、7.27(1H、d、J＝9.3Hz)、7.25－7.28(2H、m)、8.12(3H、brs)。
實施例29
(E)－2－胺基－4－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)－2－(磷醯氧基甲基)－3－丁烯－1－醇(29－1)(E)－{4－二(第三丁基)磷醯氧基甲基－2－甲基－4－[2－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)乙烯基]－2－唑啉}之合成(化合物29－1)在化合物28－6(280mg)之N,N－二甲基甲醯胺(10mL)溶液中加入N,N－二異丙基乙胺(0.366mL)、原乙酸三甲酯(0.129mL)，於120℃攪拌5小時。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取後以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，獲得褐色油狀物270mg。在該褐色油狀物(270mg)之二氯甲烷(5mL)與乙腈(2mL)之溶液中加入1H－四唑(95mg)、二－第三丁基二乙基亞磷醯胺(0.407mL)，於室溫攪拌2小時。將反應液冰冷，加入含有第三丁基過氧化氫之癸烷溶液(5至6M，0.408mL)，於室溫攪拌30分鐘。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取後有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝1：3至只有乙酸乙酯)精製，獲得黃色油狀物之目的物(200mg)。
1 H－NMR(CD3 OD)δ(ppm)：0.90(3H、t、J＝6.9Hz)、1.29－1.45(6H、m)、1.47－1.53(2H、m)、1.49(9H、s)、1.50(9H、s)、1.75－1.83(2H、m)、2.05(3H、s)、3.94－3.98(1H、m)、4.00－4.05(1H、m)、4.08(2H、t、J＝6.2Hz)、4.23(1H、d、J＝8.7Hz)、4.50(1H、d、J＝8.7Hz)、6.30(1H、d、J＝16.2Hz)、6.64(1H、d、J＝16.2Hz)、7.11(1H、d、J＝8.4Hz)、7.59－7.62(2H、m)。
(29－2)E－[2－胺基－4－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)－2－(磷醯氧基甲基)－3－丁烯－1－醇]之合成(化合物29－2)將化合物29－1(200mg)溶解於乙醇(5mL)，加入濃鹽酸(1mL)，於50℃攪拌3小時。將溶劑減壓濃縮，殘渣中加入甲醇(3mL)、***(3mL)、環氧丙烷(5mL)，濾取析出之粉末，以乙酸乙酯及***洗淨，獲得白色固體之目的物(45mg)。
MS(ESI)m/z：456[M＋H]
1 H－NMR(CD3 OD)δ(ppm)：0.91(3H、t、J＝6.9Hz)、1.27－1.47(6H、m)、1.45－1.54(2H、m)、1.76－1.83(2H、m)、3.75(1H、d、J＝11.6Hz)、3.83(1H、d、J＝11.6Hz)、3.98－4.04(1H、m)、4.07－4.15(1H、m)、4.09(2H、t、J＝6.3Hz)、6.22(1H、d、J＝16.7Hz)、6.76(1H、d、J＝16.7Hz)、7.14(1H、d、J＝9.3Hz)、7.65－7.67(2H、m)。
實施例30
2－胺基－2－[2－(3－二氟甲基－4－庚氧基苯基)乙基]丙烷－1,3－二醇鹽酸鹽(30－1)2－苯甲氧基－5－溴苯甲醛之合成(化合物30－1)在5－溴水楊醛(25.0g)與碳酸鉀(51.4g)之N,N－二甲基甲醯胺(250mL)懸濁液，於冰冷下加入苯甲基溴(15.4mL)，於冰冷下攪拌40分鐘，再於室溫攪拌15小時。將反應液加入水中，以乙酸乙酯萃取後以0.1M氫氧化鈉水溶液，接著以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，將獲得之殘渣懸濁於己烷(200mL)後濾取，獲得微黃色粉末之目的物(32.7g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：5.19(2H、s)、6.95(1H、d、J＝8.8Hz)、7.34－7.43(5H、m)、7.61(1H、dd、J＝2.8、8.8Hz)、7.95(1H、d、J＝2.8Hz)、10.46(1H、s)。
(30－2)1－苯甲氧基－4－溴－2－二氟甲基苯之合成(化合物30－2)在化合物30－1(2.70g)之二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟二乙胺硫(DAST，1.66g)之二氯甲烷(5mL)溶液，於室溫攪拌21小時。將反應液加入水中，以二氯甲烷萃取後有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠層析法精製，獲得無色油狀物之目的物(2.16g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：5.11(2H、s)、6.86(1H、d、J＝9.1Hz)、6.95(1H、t、J＝55.3Hz)、7.33－7.42(5H、m)、7.49(1H、dd、J＝1.6、9.8Hz)、7.69(1H、d、J＝1.9Hz)。
(30－3){5－[(4－苯甲氧基－3－二氟甲基苯基)乙炔基]－2,2－二甲基－1,3－二烷－5－基}胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物30－3)將化合物30－2(9.48g)、以公知之方法(例如Tetrahedron第57卷(2001年)6531至6538頁)合成之(2,2－二甲基－5－乙炔基－1,3－二烷－5－基)胺基甲酸第三丁酯(7.34g)、2－二環己基膦酸基－2’,4’,6’－三異丙基聯苯(868mg)、雙(乙腈)鈀(II)二氯化物(157mg)、碳酸銫(25.6g)在乙腈(200mL)中，於80℃攪拌8小時。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取後以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得淡褐色油狀物之目的物(11.1g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.45(3H、s)、1.48(9H、s)、1.50(3H、s)、4.03(2H、d、J＝11.2Hz)、4.10(2H、d、J＝11.2Hz)、5.13(2H、s)、5.20(1H、brs)、6.91(1H、d、J＝8.6Hz)、6.94(1H、t、J＝55.4Hz)、7.33－7.40(5H、m)、7.46(1H、d、J＝8.6Hz)、7.65(1H、s)。
(30－4){5－[2－(3－二氟甲基－4－羥基苯基)乙基]－2,2－二甲基－1,3－二烷－5－基}胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物30－4)將化合物30－3(11.1g)溶解於1,4－二烷(250mL)，加入10%鈀碳(3.5g)，在氫氣環境下於室溫攪拌3.5小時。將反應容器內進行氮氣置換後將溶液過濾，將濾液濃縮。殘渣懸濁於異丙醚與己烷之混合溶液後濾取，獲得白色粉末之目的物(8.17g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.43(3H、s)、1.44(3H、s)、1.48(9H、s)、1.92－1.96(2H、m)、2.50－2.54(2H、m)、3.69(2H、d、J＝11.7Hz)、3.89(2H、d、J＝11.7Hz)、5.03(1H、brs)、5.57(1H、brs)、6.77(1H、d、J＝8.4Hz)、6.84(1H、t、J＝55.5Hz)、7.12(1H、d、J＝8.4Hz)、7.23(1H、s)。
(30－5)2－胺基－2－[2－(3－二氟甲基－4－庚氧基苯基)乙基]丙烷－1,3－二醇鹽酸鹽之合成(化合物30－5)將化合物30－4(500mg)溶解於N,N－二甲基甲醯胺(10mL)，加入碳酸鉀(516mg)、正庚基溴(0.240mL)，於室溫攪拌15小時。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取後以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得無色油狀物(620mg)。將該無色油狀物溶解於乙醇(15mL)，加入濃鹽酸(1.5mL)，於80℃攪拌1小時。將反應液濃縮，殘渣以***洗淨，獲得白色粉末。將該白色粉末以分取HPLC精製，獲得之殘渣中加入含有氯化氫之醚(1mol/L，15mL)，作成鹽酸鹽後濾取析出物，乾燥，獲得白色粉末之目的物(160mg)。
MS(ESI)m/z：360[M＋H]
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：0.87(3H、t、J＝6.8Hz)、1.25－1.37(6H、m)、1.38－1.45(2H、m)、1.68－1.79(4H、m)、2.56－2.62(2H、m)、3.52(4H、d、J＝4.0Hz)、4.02(2H、t、J＝6.4Hz)、5.40(2H、t、J＝4.5Hz)、7.05(1H、t、J＝55.4Hz)、7.07(1H、d、J＝8.6Hz)、7.32(1H、d、J＝8.6Hz)、7.36(1H、s)、7.80(3H、brs)。
實施例31
2－胺基－4－(3－二氟甲基－4－庚氧基苯基)－2－(磷醯氧基甲基)丁醇(31－1)4－二(第三丁基)磷醯氧基甲基－2－甲基－4－[2－(3－二氟甲基－4－庚氧基苯基)乙基]－2－唑啉之合成(化合物31－1)在化合物30－5(115mg)之N,N－二甲基甲醯胺(5mL)溶液中加入N,N－二異丙基乙胺(0.156mL)、原乙酸三甲酯(0.055mL)，於120℃攪拌12小時半。再於反應液中加入N,N－二異丙基乙胺(0.156mL)、原乙酸三甲酯(0.055mL)，於120℃攪拌3小時半。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取後以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，獲得褐色油狀物140mg。在該褐色油狀物(140mg)之二氯甲烷(3mL)與乙腈(1mL)之溶液中加入1H－四唑(41mg)、二－第三丁基二乙基亞磷醯胺(0.174mL)，於室溫攪拌2小時。將反應液冰冷，加入含有第三丁基過氧化氫之癸烷溶液(5至6M，0.174mL)，於室溫攪拌20分鐘。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取後有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝1：4至只有乙酸乙酯)精製，獲得黃色油狀物之目的物(110mg)。
1 H－NMR(CD3 OD)δ(ppm)：0.91(3H、t、J＝6.7Hz)、1.30－1.42(6H、m)、1.43－1.53(2H、m)、1.48(18H、2×s)、1.70－1.90(4H、m)、2.01(3H、s)、2.51－2.69(2H、m)、3.87－3.92(2H、m)、4.02(2H、t、J＝6.4Hz)、4.17(1H、d、J＝9.0Hz)、4.32(1H、d、J＝9.0Hz)、6.91(1H、t、J＝55.8Hz)、6.97(1H、d、J＝8.5Hz)、7.29(1H、d、J＝8.5Hz)、7.36(1H、s)。
(31－2)2－胺基－4－(3－二氟甲基－4－庚氧基苯基)－2－(磷醯氧基甲基)丁醇之合成(化合物31－2)將化合物31－1(110mg)溶解於乙醇(5mL)，加入濃鹽酸(1mL)，於50℃攪拌4小時。將溶劑減壓濃縮，殘渣中加入甲醇(1mL)、***(1mL)、環氧丙烷(2mL)，濾取析出之粉末，以乙酸乙酯及***洗淨，獲得淡黃色固體之目的物(60mg)。
MS(ESI)m/z：440[M＋H]
1 H－NMR(CD3 OD)δ(ppm)：0.91(3H、t、J＝6.8Hz)、1.26－1.43(6H、m)、1.44－1.52(2H、m)、1.74－1.82(2H、m)、1.92－2.00(2H、m)、2.59－2.71(2H、m)、3.70(2H、brs)、3.91－4.04(4H、m)、6.92(1H、t、J＝55.8Hz)、6.98(1H、d、J＝8.5Hz)、7.33(1H、d、J＝8.3Hz)、7.40(1H、brs)。
實施例32
2－胺基－2－[2－(3－二氟甲基－4－辛氧基苯基)乙基]丙烷－1,3－二醇鹽酸鹽(32－1){2,2－二甲基－5－[2－(3－二氟甲基－4－辛氧基苯基)乙基]－1,3－二烷－5－基}胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物32－1)將化合物30－4(600mg)溶解於N,N－二甲基甲醯胺(10mL)，加入碳酸鉀(412mg)、1－溴辛烷(0.311mL)，於室溫攪拌2小時。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取後以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝50：1至3：1)精製，獲得無色油狀物之目的物(230mg)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.25－1.49(8H、m)、1.40－1.50(2H、m)、1.42(3H、s)、1.44(3H、s)、1.47(9H、s)、1.75－1.81(2H、m)、1.91－1.98(2H、m)、2.50－2.57(2H、m)、3.68(2H、d、J＝11.8Hz)、3.89(2H、d、J＝11.7Hz)、3.97(2H、t、J＝6.4Hz)、4.98(1H、brs)、6.82(1H、d、J＝8.4Hz)、6.93(1H、t、J＝55.8Hz)、7.21(1H、d、J＝8.0Hz)、7.35(1H、brs)。
(32－2)2－胺基－2－[2－(3－二氟甲基－4－辛氧基苯基)乙基]丙烷－1,3－二醇鹽酸鹽之合成(化合物32－2)將化合物32－1(230mg)溶解於乙醇(10mL)，加入濃鹽酸(1mL)，於80℃攪拌2小時。將反應液濃縮，殘渣以***洗淨，獲得白色粉末之目的物(105mg)。
MS(ESI)m/z：374[M＋H]
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：0.86(3H、t、J＝6.8Hz)、1.24－1.38(8H、m)、1.39－1.44(2H、m)、1.68－1.80(4H、m)、2.55－2.62(2H、m)、3.52(4H、d、J＝4.6Hz)、4.01(2H、t、J＝6.4Hz)、5.39(2H、brt、J＝4.8Hz)、7.05(1H、t、J＝55.4Hz)、7.07(1H、d、J＝8.5Hz)、7.32(1H、d、J＝8.5Hz)、7.36(1H、s)、7.79(3H、brs)。
實施例33
2－胺基－4－(3－二氟甲基－4－辛氧基苯基)－2－(磷醯氧基甲基)丁醇(33－1)4－二(第三丁基)磷醯氧基甲基－2－甲基－4－[2－(3－二氟甲基－4－辛氧基苯基)乙基]－2－唑啉之合成(化合物33－1)在化合物32－2(226mg)之N,N－二甲基甲醯胺(10mL)溶液中加入N,N－二異丙基乙胺(0.296mL)、原乙酸三甲酯(0.139mL)，於120℃攪拌2小時半。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取後以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，獲得褐色油狀物220mg。在該褐色油狀物(220mg)之二氯甲烷(5mL)與乙腈(2mL)之溶液中加入1H－四唑(77mg)、二－第三丁基二乙基亞磷醯胺(0.329mL)，於室溫攪拌2小時。將反應液冰冷，加入含有第三丁基過氧化氫之癸烷溶液(5至6M，0.330mL)，於室溫攪拌20分鐘。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取後有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝1：4至只有乙酸乙酯)精製，獲得黃色油狀物之目的物(280mg)。
1 H－NMR(CD3 OD)δ(ppm)：0.90(3H、t、J＝7.0Hz)、1.28－1.41(8H、m)、1.45－1.52(2H、m)、1.48(18H、2×s)、1.75－1.90(4H、m)、2.01(3H、s)、2.51－2.70(2H、m)、3.87－3.92(2H、m)、4.02(2H、t、J＝6.3Hz)、4.17(1H、d、J＝9.0Hz)、4.32(1H、d、J＝9.0Hz)、6.92(1H、t、J＝55.7Hz)、6.97(1H、d、J＝8.4Hz)、7.29(1H、d、J＝8.9Hz)、7.36(1H、brs)。
(33－2)2－胺基－4－(3－二氟甲基－4－辛氧基苯基)－2－(磷醯氧基甲基)丁醇之合成(化合物33－2)將化合物33－1(280mg)溶解於乙醇(5mL)，加入濃鹽酸(1mL)，於50℃攪拌3小時半。將溶劑減壓濃縮，殘渣中加入甲醇(2mL)、***(2mL)、環氧丙烷(5mL)，濾取析出之粉末，以甲醇及***洗淨，獲得淡黃色固體之目的物(175mg)。
MS(ESI)m/z：454[M＋H]
1 H－NMR(CD3 OD)δ(ppm)：0.90(3H、t、J＝6.9Hz)、1.26－1.42(8H、m)、1.44－1.52(2H、m)、1.75－1.82(2H、m)、1.92－1.99(2H、m)、2.62－2.72(2H、m)、3.67－3.74(2H、m)、3.94－4.04(4H、m)、6.92(1H、t、J＝55.8Hz)、6.98(1H、d、J＝8.5Hz)、7.33(1H、d、J＝8.5Hz)、7.40(1H、brs)。
實施例34
2－胺基－2－[2－(3－氟甲基－4－庚氧基苯基)乙基]丙烷－1,3－二醇鹽酸鹽(34－1)5－溴－2－庚氧基苯甲醛之合成(化合物34－1)在5－溴水楊醛(5.00g)與碳酸鉀(10.3g)之N,N－二甲基甲醯胺(50mL)懸濁液中加入庚基溴(4.10mL)，於室溫攪拌1.5小時，再於50℃攪拌5小時。將反應液加入水中，以乙酸乙酯萃取。有機層以1M氫氧化鈉水溶液，接著以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得黃色油狀物之目的物(7.61g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.90(3H、t、J－6.8Hz)、1.28－1.40(6H、m)、1.44－1.51(2H、m)、1.85(2H、quint、J＝7.0Hz)、4.06(2H、t、J＝6.5Hz)、6.88(1H、d、J＝8.9Hz)、7.60(1H、dd、J＝2.8、8.9Hz)、7.92(1H、d、J＝2.8Hz)、10.42(1H、s)。
(34－2)5－溴－2－庚氧基苯甲醇之合成(化合物34－2)在化合物34－1(7.60g)之乙醇(80mL)溶液中，於冰冷下加入硼氫化鈉(0.48g)，於冰冷下攪拌1.5小時。反應液中加入1M鹽酸(50mL)，減壓蒸餾除去乙醇。獲得之殘渣以水稀釋後以乙酸乙萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓蒸餾除去溶劑，獲得淡黃色油狀物之目的物(7.66g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.28－1.39(6H、m)、1.41－1.48(2H、m)、1.80(2H、quint、J＝7.0Hz)、2.26(1H、t、J＝6.3Hz)、3.98(2H、t、J＝6.5Hz)、4.65(2H、d、J＝5.9Hz)、6.74(1H、d、J＝8.6Hz)、7.34(1H、dd、J＝2.4、8.6Hz)、7.41(1H、d、J＝2.4Hz)。
(34－3)(5－溴－2－庚氧基苯甲基)氧基－第三丁基二甲基矽烷之合成(化合物34－3)在化合物34－2(7.66g)、咪唑(4.32g)之N,N－二甲基甲醯胺(30mL)溶液中加入第三丁基二甲基氯矽烷(4.59g)，攪拌14小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液，接著以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓蒸餾除去溶劑，獲得黃色油狀物之目的物(10.6g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.12(6H、s)、0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、0.96(9H、s)、1.28－1.38(6H、m)、1.40－1.47(2H、m)、1.77(2H、quint、J＝7.0Hz)、3.92(2H、t、J＝6.5Hz)、4.71(2H、s)、6.67(1H、d、J＝8.7Hz)、7.27(1H、dd、J＝2.4、8.7Hz)、7.55(1H、d、J＝2.4Hz)。
(34－4){5－[3－(第三丁基二甲基矽烷氧基甲基)－4－庚氧基苯基乙炔基]－2,2－二甲基－1,3－二烷－5－基}胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物34－4)將化合物34－3(10.5g)、以公知之方法(例如Tetrahedron第57卷(2001年)6531至6538頁)合成之(2,2－二甲基－5－乙炔基－1,3－二烷－5－基)胺基甲酸第三丁酯(6.46g)、2－二環己基膦酸基－2’,4’,6’－三異丙基聯苯(725mg)、雙(乙腈)鈀(II)二氯化物(131mg)、碳酸銫(21.4g)在乙腈(150mL)中，於80℃攪拌12小時。反應液加入水中，以乙酸乙酯萃取後以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得褐色油狀物之目的物(11.7g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.11(6H、s)、0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、0.95(9H、s)、1.28－1.38(6H、m)、1.40－1.47(2H、m)、1.45(3H、s)、1.48(9H、s)、1.50(3H、s)、1.77(2H、quint、J＝6.9Hz)、3.95(2H、t、J＝6.4Hz)、4.03(2H、d、J＝11.5Hz)、4.09(2H、d、J＝11.5Hz)、4.69(2H、s)、5.19(1H、brs)、6.71(1H、d、J＝8.5Hz)、7.27(1H、dd、J＝1.9、8.5Hz)、7.49(1H、s)。
(34－5){2,2－二甲基－5－[2－(4－庚氧基－3－羥甲基苯基)乙基]－1,3－二烷－5－基}胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物34－5)將化合物34－4(11.7g)溶解於1,4－二烷(150mL)，加入10%鈀碳(12.0g)，在氫氣環境下，於室溫攪拌16小時。將反應容器內進行氮氣取代後將溶液過濾，將濾液濃縮。在獲得之殘渣之四氫呋喃(100mL)溶液，於冰冷下加入四丁基銨氟化物之1M四氫呋喃溶液(20mL)，於冰冷下攪拌1.5小時。追加四丁基銨氟化物之1M四氫呋喃溶液(10mL)，再於冰冷下攪拌4小時。將反應液加入水中，以乙酸乙酯萃取後以水，接著以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得淡褐色油狀物之目的物(5.99g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.28－1.39(6H、m)、1.42－1.47(2H、m)、1.42(3H、s)、1.43(3H、s)、1.47(9H、s)、1.79(2H、quint、J＝7.0Hz)、1.92－1.96(2H、m)、2.40(1H、t、J＝6.5Hz)、2.48－2.53(2H、m)、3.67(2H、d、J＝11.7Hz)、3.89(2H、d、J＝11.7Hz)、3.98(2H、t、J＝6.5Hz)、4.65(2H、d、J＝6.8Hz)、4.97(1H、brs)、6.77(1H、d、J＝8.0Hz)、7.04－7.07(2H、m)。
(34－6){2,2－二甲基－5－[2－(3－氟甲基－4－庚氧基苯基)乙基]－1,3－二烷－5－基}胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物34－6)將化合物34－5(3.74g)、對－甲苯磺醯氟(4.08g)、分子篩4(3.74g)及四丁基氟化銨之1M四氫呋喃溶液(46.8mL)之混合物在回流下攪拌12小時。反應液中加入矽藻土，過濾。濾液中加入乙酸乙酯(200mL)及水(200mL)，以矽藻土過濾。將濾液之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得無色油狀物之目的物(0.92g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.7Hz)、1.26－1.38(6H、m)、1.40－1.47(2H、m)、1.42(3H、s)、1.43(3H、s)、1.47(9H、s)、1.77(2H、quint、J＝6.9Hz)、1.93－1.97(2H、m)、2.50－2.54(2H、m)、3.68(2H、d、J＝11.7Hz)、3.88(2H、d、J＝11.7Hz)、3.95(2H、t、J＝6.4Hz)、4.98(1H、brs)、5.42(2H、d、J＝47.9Hz)、6.78(1H、d、J＝8.5Hz)、7.11(1H、d、J＝8.5Hz)、7.17(1H、m)。
(34－7)2－胺基－2－[2－(3－氟甲基－4－庚氧基苯基)乙基]丙烷－1,3－二醇鹽酸鹽之合成(化合物34－7)將化合物34－6(0.92g)溶解於甲醇(30mL)，加入對－甲苯磺酸(15mg)，於室溫攪拌3小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)及飽和食鹽水(100mL)，以乙酸乙酯萃取後以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣於冰冷下加入乙酸乙酯(1mL)及氯化氫之4M乙酸乙酯溶液(1mL)，於冰冷下攪拌30分鐘。濾取析出之固體，以異丙醚洗淨，獲得白色粉末之目的物(44.4mg)。
MS(ESI)m/z：342[M＋H]
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：0.87(3H、t、J＝6.7Hz)、1.26－1.36(6H、m)、1.37－1.44(2H、m)、1.71(2H、quint、J＝6.9Hz)、1.74－1.79(2H、m)、2.53－2.57(2H、m)、3.52(4H、d、J＝5.2Hz)、3.97(2H、t、J＝6.3Hz)、5.38(2H、d、J＝48.0Hz)、5.40(2H、t、J＝5.1Hz)、6.97(1H、d、J＝8.3Hz)、7.17－7.20(2H、m)、7.85(3H、brs)。
實施例35
2－胺基－2－[2－(3－氟甲基－4－庚氧基苯基)乙基]丙烷－1,3－二醇鹽酸鹽(35－1)5－溴－2－辛氧基苯甲醛之合成(化合物35－1)在5－溴水楊醛(5.00g)與碳酸鉀(10.3g)之N,N－二甲基甲醯胺(50mL)懸濁液中加入辛基溴(4.52mL)，於室溫下攪拌1.5小時，再於50℃攪拌3.5小時。將反應液加入水中，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨3次，以無水硫酸鎂乾燥後減壓蒸餾除去溶劑，獲得白色固體之目的物(7.72g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.3Hz)、1.25－1.38(8H、m)、1.44－1.51(2H、m)、1.84(2H、quint、J＝6.8Hz)、4.06(2H、t、J＝6.4Hz)、6.88(1H、d、J＝8.9Hz)、7.61(1H、d、J＝8.9Hz)、7.92(1H、s)、10.42(1H、s)。
(35－2)5－溴－2－辛氧基苯甲醇之合成(化合物35－2)在化合物35－1(7.72g)之乙醇(80mL)溶液中，於冰冷下加入硼氫化鈉(0.47g)，於冰冷下攪拌30分鐘。反應液中加入水(100mL)及1M鹽酸(30mL)，減壓蒸餾除去乙醇。獲得之殘渣以0.1M鹽酸稀釋後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得淡茶色油狀物之目的物(7.95g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.7Hz)、1.25－1.38(8H、m)、1.41－1.48(2H、m)、1.80(2H、quint、J＝7.0Hz)、2.25(1H、t、J＝6.3Hz)、3.98(2H、t、J＝6.4Hz)、4.65(2H、d、J＝6.0Hz)、6.74(1H、d、J＝8.6Hz)、7.34(1H、dd、J＝2.4、8.6Hz)、7.41(1H、d、J＝2.4Hz)。
(35－3)(5－溴－2－辛氧基苯甲基)氧基－第三丁基二甲基矽烷之合成(化合物35－3)在化合物35－2(7.95g)、咪唑(4.19g)之N,N－二甲基甲醯胺(35mL)溶液中，於冰冷下加入第三丁基二甲基氯矽烷(4.45g)，於冰冷下攪拌20分鐘，再於室溫攪拌18小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液，接著以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，獲得淡茶色油狀物之目的物(11.1g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.12(6H、s)、0.89(3H、t、J＝6.9Hz)、0.96(9H、s)、1.24－1.38(8H、m)、1.40－1.47(2H、m)、1.76(2H、quint、J＝7.0Hz)、3.92(2H、t、J＝6.5Hz)、4.71(2H、s)、6.67(1H、d、J＝8.7Hz)、7.27(1H、dd、J＝2.5、8.7Hz)、7.55(1H、d、J＝2.5Hz)。
(35－4){5－[3－(第三丁基二甲基矽烷氧基甲基)－4－辛氧基苯基乙炔基]－2,2－二甲基－1,3－二烷－5－基}胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物35－4)將化合物35－3(11.1g)、以公知之方法(例如Tetrahedron第57卷(2001年)6531至6538頁)合成之(2,2－二甲基－5－乙炔基－1,3－二烷－5－基)胺基甲酸第三丁酯(6.28g)、2－二環己基膦酸基－2’,4’,6’－三異丙基聯苯(706mg)、雙(乙腈)鈀(II)二氯化物(128mg)、碳酸銫(20.8g)在乙腈(150mL)中，於80℃攪拌10小時。將反應液加入食鹽水中，以乙酸乙酯萃取後以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得褐色油狀物之目的物(12.4g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.11(6H、s)、0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、0.95(9H、s)、1.24－1.37(8H、m)、1.40－1.47(2H、m)、1.45(3H、s)、1.48(9H、s)、1.50(3H、s)、1.77(2H、quint、J＝6.9Hz)、3.95(2H、t、J＝6.5Hz)、4.03(2H、d、J＝11.6Hz)、4.09(2H、d、J＝11.6Hz)、4.69(2H、s)、5.19(1H、brs)、6.71(1H、d、J＝8.4Hz)、7.27(1H、dd、J＝1.9、8.4Hz)、7.49(1H、s)。
(35－5){2,2－二甲基－5－[2－(4－辛氧基－3－羥甲基苯基)乙基]－1,3－二烷－5－基}胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物35－5)將化合物35－4(12.4g)溶解於1,4－二烷(100mL)，加入10%鈀碳(3.0g)，在氫氣環境下於室溫攪拌5.5小時。將反應容器內進行氮氣置換後將溶液過濾，將濾液濃縮。在獲得之殘渣之四氫呋喃(100mL)溶液中加入四丁基銨氟化物之1M四氫呋喃溶液(30mL)，攪拌3小時。反應液以乙酸乙酯(200mL)稀釋後以水，接著以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得淡褐色油狀物之目的物(9.61g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.7Hz)、1.24－1.38(8H、m)、1.41－1.47(2H、m)、1.42(3H、s)、1.43(3H、s)、1.47(9H、s)、1.79(2H、quint、J＝7.0Hz)、1.92－1.96(2H、m)、2.41(1Ht、J＝6.6Hz)、2.48－2.53(2H、m)、3.67(2H、d、J＝11.7Hz)、3.89(2H、d、J＝11.7Hz)、3.98(2H、t、J＝6.5Hz)、4.65(2H、d、J＝6.8Hz)、4.98(1H、brs)、6.77(1H、d、J＝8.0Hz)、7.04－7.07(2H、m)。
(35－6){2,2－二甲基－5－[2－(3－氟甲基－4－辛氧基苯基)乙基]－1,3－二烷－5－基}胺基甲酸第三丁酯之合成(化合物35－6)將化合物35－5(9.61g)、對－甲苯磺醯氟(10.2g)、分子篩4(9.61g)及四丁基銨氟化物之1M四氫呋喃溶液(117mL)之混合物在回流下攪拌13小時。將反應液加入水及乙酸乙酯之混液中，攪拌5小時。取出有機層，以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得無色油狀物之目的物(1.91g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.7Hz)、1.24－1.38(8H、m)、1.40－1.47(2H、m)、1.42(3H、s)、1.43(3H、s)、1.47(9H、s)、1.77(2H、quint、J＝7.0Hz)、1.93－1.97(2H、m)、2.50－2.55(2H、m)、3.68(2H、d、J＝11.7Hz)、3.89(2H、d、J＝11.7Hz)、3.95(2H、t、J＝6.5Hz)、4.98(1H、brs)、5.42(2H、d、J＝47.9Hz)、6.78(1H、d、J＝8.4Hz)、7.11(1H、d、J＝8.4Hz)、7.17(1H、s)。
(35－7)2－胺基－2－[2－(3－氟甲基－4－庚氧基苯基)乙基]丙烷－1,3－二醇鹽酸鹽之合成(化合物35－7)將化合物35－6(1.91g)溶解於甲醇(60mL)，加入對－甲苯磺酸一水合物(20mg)，於室溫攪拌9小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)及飽和食鹽水(100mL)，以乙酸乙酯萃取後有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣於冰冷下加入乙酸乙酯(3mL)及氯化氫之4M乙酸乙酯溶液(3mL)，於冰冷下攪拌40分鐘。濾取析出之固體，以乙酸乙酯洗淨，獲得白色粉末之目的物(158mg)。
MS(ESI)m/z：356[M＋H]
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：0.86(3H、t、J＝6.8Hz)、1.23－1.35(8H、m)、1.37－1.44(2H、m)、1.67－1.78(4H、m)、2.52－2.56(2H、m)、3.51(4H、d、J＝4.6Hz)、3.97(2H、t、J＝6.4Hz)、5.38(2H、d、J＝48.0Hz)、5.38(2H、brs)、6.97(1H、d、J＝8.3Hz)、7.17－7.20(2H、m)、7.75(3H、brs)。
實施例36
2－二甲胺基－2－[2－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)乙基]丙烷－1,3－二醇鹽酸鹽(36－1)2－二甲胺基－2－[2－(4－庚氧基－3－三氟甲基苯基)乙基]丙烷－1,3－二醇鹽酸鹽之合成(化合物36－1)在化合物1－3(1.24g)、37%甲醛(20mL)、30%乙酸水溶液(3mL)之乙腈(30mL)溶液中，於冰冷下加入氰基硼氫化鈉(0.817g)，攪拌1小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)後減壓下蒸餾除去乙腈。獲得之濃縮物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取後以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣中加入乙酸乙酯(10mL)及4M氯化氫之乙酸乙酯溶液(5mL)，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣中加入異丙醚，濾取生成之固體，獲得白色固體之目的物(0.808g)。
MS(ESI)m/z：406[M＋H]
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：0.86(3H、t、J＝6.7Hz)、1.24－1.35(6H、m)、1.38－1.45(2H、m)、1.71(2H、quint、J＝6.8Hz)、1.87－1.91(2H、m)、2.60－2.67(2H、m)、2.80(6H、d、J＝4.8Hz)、3.70(2H、dd、J＝4.9、12.9Hz)、3.76(2H、dd、J＝4.8、12.8Hz)、4.06(2H、t、J＝6.2Hz)、5.71(2H、t、J＝4.6Hz)、7.18(1H、d、J＝8.2Hz)、7.49－7.51(2H、m)。
比較化合物合成例1
2－胺基－2－[2－(4－庚氧基－3－甲基苯基)乙基]丙烷－1,3－二醇鹽酸鹽(1－1)4’－甲氧基－3’－甲基苯乙酮之合成(比較化合物1－1)在4’－羥基－3’－甲基苯乙酮(25.0g)之N,N－二甲基甲醯胺(120mL)溶液，於冰冷下加入碳酸鉀(69.1g)及甲基碘(11.4mL)，於冰冷下攪拌2小時，再於室溫攪拌2小時。將反應液加入水中，以乙酸乙酯萃取後有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，獲得黃色油狀物之目的物(27.5g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.25(3H、s)、2.55(3H、s)、3.89(3H、s)、6.85(1H、d、J＝8.6Hz)、7.77(1H、d、J＝1.7Hz)、7.82(1H、dd、J＝2.2、8.6Hz)。
(1－2)4’－甲氧基－3’－甲基苯醯甲基溴之合成(比較化合物1－2)在比較化合物1－1(27.2g)之乙酸(170mL)溶液中加入吡啶鎓三溴化物(90%，59.0g)，於50℃攪拌1小時。將反應液加入水中，以乙酸乙酯萃取後有機層以水、1M氫氧化鈉水溶液、飽和氯化銨、飽和食鹽水之順序洗淨。將該有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，獲得茶色固體之目的物(40.3g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.26(3H、s)、3.91(3H、s)、4.40(2H、s)、6.87(1H、d、J＝8.6Hz)、7.80(1H、d、J＝1.5Hz)、7.86(1H、dd、J＝2.2、8.6Hz)。
(1－3)2－乙醯胺－2－[2－(4－甲氧基－3－甲基苯基)－2－酮基乙基]丙二酸二乙酯之合成(比較化合物1－3)在2－乙醯胺丙二酸二乙酯(29.1g)之N,N－二甲基甲醯胺(140mL)溶液中，於冰冷下分4次加入氫化鈉(60%，5.63g)，攪拌1小時。在該溶液中加入比較化合物1－2(39.1g)之N,N－二甲基甲醯胺(50mL)溶液，於冰冷下攪拌3小時。將反應液加入冰水中，以乙酸乙酯萃取後有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠層析法精製，獲得茶色油狀物之目的物(45.0g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.24(6H、t、J＝7.0Hz)、1.96(3H、s)、2.23(3H、s)、3.89(3H、s)、4.20(2H、s)、4.26(4H、dq、J＝1.4、7.0Hz)、6.84(1H、d、J＝8.6Hz)、7.10(1H、brs)、7.77(1H、d、J＝1.8Hz)、7.83(1H、dd、J＝2.2、8.6Hz)。
(1－4)2－乙醯胺－2－[2－(4－甲氧基－3－甲基苯基)乙基]丙二酸二乙酯之合成(比較化合物1－4)在比較化合物1－3(45.0g)之三氟乙酸(260mL)溶液中加入三乙基矽烷(133mL)，於70℃攪拌24小時。將反應液減壓濃縮後加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、1M氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水之順序洗淨後以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣中加入***及己烷，濾取析出之固體，乾燥，獲得白色粉末之目的物(31.3g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.25(6H、t、J＝7.0Hz)、2.00(3H、s)、2.18(3H、s)、2.37－2.41(2H、m)、2.62－2.67(2H、m)、3.79(3H、s)、4.15－4.27(4H、m)、6.70－6.73(1H、m)、6.75(1H、brs)、6.90－6.93(2H、m)。
(1－5)N－[1,1－雙(羥甲基)－3－(4－甲氧基－3－甲基苯基)丙基]乙醯胺之合成(比較化合物1－5)在比較化合物1－4(31.3g)之乙醇(300mL)與水(60mL)之溶液中加入氯化鈣(19.0g)使溶解。於該混合液，於冰冷下分5次加入硼氫化鈉(13.0g)，於冰冷下攪拌3小時，再於室溫攪拌19小時。反應液中於冰冷下加入1M鹽酸(300mL)，減壓濃縮後再加入0.5M鹽酸(700mL)後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，獲得白色之固體。將該白色之固體再度進行與上述相同之操作，獲得無色油狀物之目的物(22.8g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.91－1.95(2H、m)、1.95(3H、s)、2.19(3H、s)、2.55－2.59(2H、m)、3.62(2H、d、J＝11.6Hz)、3.80(3H、s)、3.87(2H、d、J＝11.6Hz)、5.84(1H、brs)、6.74(1H、d、J＝8.8Hz)、6.97－6.98(2H、m)。
(1－6)[1,1－雙(羥甲基)－3－(4－羥基－3－甲基苯基)丙基]胺基甲酸第三丁酯之合成(比較化合物1－6)在比較化合物1－5(22.5g)之二氯甲烷(200mL)溶液中，於－70℃滴下三溴化硼之1M二氯甲烷溶液(320mL)。邊攪拌邊以1小時半昇溫至0℃，再於冰冷下攪拌1小時半。反應液中於冰冷下慢慢加入甲醇(300mL)後減壓濃縮。於獲得之殘渣之乙醇(100mL)溶液中加入濃鹽酸(100mL)，於80℃攪拌4小時。將反應液減壓濃縮，在獲得之殘渣與N,N－二異丙基乙基胺(34.8mL)之甲醇(150mL)溶液中，於冰冷下加入二碳酸二－第三丁酯(19.2g)，於冰冷下攪拌1小時，再於室溫攪拌4小時。將反應液減壓濃縮後加入飽和碳酸氫鈉水溶液(500mL)，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以***洗淨，獲得白色粉末之目的物(15.1g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.45(9H、s)、1.82－1.86(2H、m)、2.21(3H、s)、2.50－2.54(2H、m)、3.39(2H、brs)、3.64(2H、dd、J＝6.8、11.5Hz)、3.88(2H、dd、J＝5.5、11.5Hz)、4.83(1H、brs)、4.99(1H、brs)、6.68(1H、d、J＝8.1Hz)、6.88(1H、dd、J＝1.9、8.1Hz)、6.94(1H、d、J＝1.9Hz)。
(1－7)2－胺基－2－[2－(4－庚氧基－3－甲基苯基)乙基]丙烷－1,3－二醇鹽酸鹽之合成(比較化合物1－7)將比較化合物1－6(500mg)溶解於N,N－二甲基甲醯胺(10mL)，加入碳酸鉀(425mg)、正庚基溴(0.296mL)，於80℃攪拌6小時。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取後以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，獲得無色油狀物640mg。將該無色油狀物(640mg)溶解於二氯甲烷(5mL)，加入含氯化氫之二烷(4mol/L，5mL)，於室溫攪拌15小時。將反應液濃縮，殘渣以***洗淨，獲得白色粉末。將該白色粉末以分取HPLC精製，獲得之殘渣中加入含氯化氫之醚(1mol/L，15mL)作成鹽酸鹽後濾取析出物，乾燥，獲得白色粉末之目的物(320mg)。
MS(ESI)m/z：324[M＋H]
1 H－NMR(CD3 OD)δ(ppm)：0.91(3H、t、J＝6.6Hz)、1.30－1.42(6H、m)、1.43－1.52(2H、m)、1.74－1.81(2H、m)、1.88－1.94(2H、m)、2.16(3H、s)、2.53－2.58(2H、m)、3.64－3.71(4H、m)、3.94(2H、t、J＝6.4Hz)、6.77(1H、d、J＝8.oHz)、6.96－6.98(2H、m)。
合成之化合物之構造如下所示。
實驗例1：小鼠末梢血淋巴球數減少作用之評估
將本發明化合物溶解或懸濁於20%環糊精(日本食品化工公司製造)，以0.001至10mg/kg體重之用量在7至10週齡之雄性BALB/cAnNCrj小鼠(日本Charlis．River)腹腔內投予。本發明之化合物投予24小時後在***麻醉下從小鼠之後大靜脈，使用以肝素鈉(Novonordisk公司製造)處理之結核菌素用注射筒(Terumo公司製造)，採取末梢血約0.3mL。將0.1mL之血液使用自動溶血處理裝置(TQ－Prep、Beckman－Coulter公司製造)溶血後使用流式細胞儀(CYTOMICS FC 500，Beckman－Coulter公司製造)，將既知數之標準粒子之Flow－CountTM Fluorospheres(Beckman－Coulter公司製造)作為內部標準，以激光之前方及側方散射作為指標之選通(gating)法測定淋巴球球數。將載劑(vehicle)群之淋巴球數作為100%時，算出使其降低50%之用量，作為ED50 值(mg/kg體重)。比較化合物1－7之小鼠末梢血淋巴球數減少作用，ED50 值為0.64mg/kg體重，而化合物1－3、化合物13－6、化合物15－3、化合物28－6之小鼠末梢血淋巴球數減少作用，ED50 值各自為0.04、0.02、0.02、0.03mg/kg體重。
實驗例2：在小鼠遙測術(telemetry)對於心跳數之作用
在雄性Sprague－Dawley(IGS)小鼠將寧必妥(Nembutal)(大日本製藥公司製造)腹腔內投予，麻醉後在腹部大動脈內***連接於遙測術送信器(TL 11M2－C50－PTX，德塔科學國際公司製造)之壓力傳感器，將送信器留置於腹部皮下。血壓．心跳數值藉由受信器(RPC－1，Data Science International公司製造)，經由解析軟體(Dataquest A.R.T.、Data Science International公司製造)記錄。確認從術後第10日起經過2星期後，心跳數之日夜節律(circadian rhythm)回復，供給實驗。將本發明化合物懸濁於0.5%羥丙基甲基纖維素(信越化學工業公司製造)，經口投予。測定投予前24小時至投予後72小時為止之心跳數。化合物1－3，投予量至30mg/kg體重，對於大鼠心跳數仍無影響。
實施例3：麻醉下對於大鼠心跳數之作用
在雄性Sprague－Dawley(IGS)大鼠將寧必妥(Nembutal)(大日本製藥公司製造)腹腔內投予，麻醉後在背位固定。在四肢安裝電極，使用心電圖放大器(AC－601G，日本光電公司製造)以標準四肢第II誘導法計測心電圖。觸發心電圖波，經由瞬時心跳計單元(AT－601G，日本光電公司製造)計算心跳數。被驗化合物溶解於20%環糊精(日本食品化工公司製造)，以0.001至10mg/kg體重之用量，以30秒靜脈內投予。在投予前、投予後1、2、3、4、5、10及15分鐘測定心跳數。
根據上述實驗例1之結果明瞭本發明化合物具有優越之末梢血淋巴球減少作用，可期待顯示優越之免疫抑制作用、排斥反應抑制作用、過敏抑制作用，認為對於本體免疫疾病之治療或預防；對於器官或組織移殖之扺抗、急性排斥反應或慢性排斥反應之預防或抑制；因骨髓移殖之移植組織對宿主(GvH)疾病之治療或預防；用於治療或預防過敏性疾病有效。又，根據上述實驗例2之結果認為本發明之化合物可減輕徐脈等副作用。
本專利申請以於日本提出專利申請之特願2005－361363為基礎，其內容全包含於本說明書。

Claims (17)

  1. 一種下述通式(I)所示化合物、其製藥上可接受之酸加成鹽， (式中，R表示氫原子或P(=O)(OH)2 ，X表示氧原子或硫原子，Y表示CH2 CH2 或CH=CH，R1 表示三氟甲基、二氟甲基或氰基，R2 表示可以羥基取代或可以鹵素原子取代之碳原子數1至4之烷基，R3 及R4 可相同亦可不同，各表示氫原子或碳原子數1至4之烷基，n表示5至8)。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物、其製藥上可接受之酸加成鹽，其中，R3 及R4 均為氫原子。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物、其製藥上可接受之酸加成鹽，其中，該化合物為下述通式(Ia)或(Ib) (式中，R表示氫原子或P(=O)(OH)2 ，X表示氧原子或硫原子，R1 表示三氟甲基、二氟甲基或氰基，R2 表示可以羥基取代或可以鹵素原子取代之碳原子數1至4之烷基)。
  4. 如申請專利範圍第1項或第3項之化合物、其製藥上可 接受之酸加成鹽，其中，X為氧原子。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物、其製藥上可接受之酸加成鹽，其中，Y為CH2 CH2 。
  6. 如申請專利範圍第1項或第3項之化合物、其製藥上可接受之酸加成鹽，其中，R1 為三氟甲基或二氟甲基。
  7. 如申請專利範圍第1項或第3項之化合物、其製藥上可接受之酸加成鹽，其中，R1 為三氟甲基。
  8. 如申請專利範圍第1項或第3項之化合物、其製藥上可接受之酸加成鹽，其中，R2 為可以羥基取代之甲基。
  9. 如申請專利範圍第1項或第3項之化合物、其製藥上可接受之酸加成鹽，其中，R2 為羥甲基。
  10. 如申請專利範圍第1項或第3項之化合物、其製藥上可接受之酸加成鹽，其中，R為氫原子。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物、其製藥上可接受之酸加成鹽，其中，該通式(I)之化合物為以下a至e中之任何一者：a. 2-胺基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇、其製藥上可接受之酸加成鹽；b. (E)-2-胺基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙烯基]丙烷-1,3-二醇、其製藥上可接受之酸加成鹽；c. 2-胺基-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丁醇、其製藥上可接受之酸加成鹽；d. (R)-2-胺基-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丁醇、其製藥上可接受之酸加成鹽； e. 2-胺基-2-[2-(3-氰基-4-庚氧基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇、其製藥上可接受之酸加成鹽。
  12. 如申請專利範圍第1項之化合物、其製藥上可接受之酸加成鹽，其中，該通式(I)之化合物為以下f至j中之任何一者：f. 2-胺基-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-(磷醯氧基甲基)丁醇、其製藥上可接受之酸加成鹽；g. (E)-2-胺基-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-(磷醯氧基甲基)-3-丁烯-1-醇、其製藥上可接受之酸加成鹽；h. 磷酸一[2-胺基-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丁基]酯、其製藥上可接受之酸加成鹽；i. (R)-磷酸一[2-胺基-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丁基]酯、其製藥上可接受之酸加成鹽；j. 2-胺基-4-(3-氰基-4-庚氧基苯基)-2-(磷醯氧基甲基)丁醇、其製藥上可接受之酸加成鹽。
  13. 一種化合物，其係2-胺基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇或其鹽酸鹽。
  14. 一種醫藥組成物，含有申請專利範圍第1項至第13項中任何一項之化合物及製藥上可接受之載體。
  15. 如申請專利範圍第14項之醫藥組成物，其中，該組成物為用於自體免疫疾病之治療；對於器官或組織移殖之扺抗、急性排斥反應或慢性排斥反應之抑制；因骨髓移殖之移殖物抗宿主疾病(GvH)之治療；過敏性疾病之治療。
  16. 如申請專利範圍第14項之醫藥組成物，其中，該自體免疫疾病為風濕性關節炎、多發性硬化症、腦脊髓炎、全身性紅斑性狼瘡、狼瘡性(lupus)腎炎、腎病變症候群、乾癬、I型糖尿病。
  17. 如申請專利範圍第14項之醫藥組成物，其中，該過敏性疾病為異位性皮膚炎、過敏性鼻炎、氣喘。
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