KR20230051206A - 정신질환 치료 또는 완화용 설파메이트 유도체 화합물 - Google Patents

정신질환 치료 또는 완화용 설파메이트 유도체 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 설파메이트 유도체 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로서 함유하는 정신질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 설파메이트 유도체 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항스트레스, 항불안 및/또는 항우울 활성 유도용 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

정신질환 치료 또는 완화용 설파메이트 유도체 화합물
본 발명은 설파메이트 유도체 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로서 함유하는 정신질환을 치료 또는 완화하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 설파메이트 유도체 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항스트레스, 항불안 및/또는 항우울 활성 유도용 약학적 조성물에 관한 것이다.
정신의학은 정신질환의 연구, 진단, 치료 및 예방에 전념하는 전문 의학분야이다. 여기에는 다양한 정서적, 행동적, 인지적 및 지각적 이상이 포함된다. 많은 정신과 증후군은 주요 증상으로 우울한 기분을 특징으로 한다. 우울증은 사람의 생각, 행동, 감정 및 행복감에 영향을 줄 수 있는 처진 기분과 활동에 대한 혐오의 상태이다. 우울한 사람들은 슬프고, 불안하고, 공허하고, 희망이 없고, 걱정하고, 무력하고, 무가치하고, 죄책감이 들거나, 짜증이 나거나, 상처를 받거나, 안절부절 못함을 느낄 수 있다. 기분 장애(mood disorder)는 기분의 주요 장애로 간주되는 장애의 그룹이다. 여기에는 주요 우울 장애(major depressive disorder: MDD, 일반적으로 주요 우울증 또는 임상 우울증이라고 함)가 포함된다. 이 장애는 최소한 2주 동안 우울한 기분을 나타내거나 거의 모든 활동에서 흥미나 즐거움을 상실하고, 기분부전(dysthymia), 즉 증상이 주요 우울증상의 중증도에 맞지 않으나 만성 우울 기분의 상태를 갖는다.
또 다른 기분 장애인 양극성 장애는 기분, 인지 및 에너지 수준이 비정상적으로 상승하는 하나 이상의 증상을 특징으로 하지만 하나 이상의 우울 증상을 포함할 수도 있다. 우울 증상의 경과가 계절적 패턴을 따를 때, 장애(주요 우울 장애, 양극성 장애 등)는 계절적 정동 장애로 설명될 수 있다. 기분 장애 외에 경계성 성격 장애는 일반적으로 우울한 기분을 특징으로 한다. 우울한 기분이 있는 적응 장애는 식별 가능한 사건이나 스트레스 요인에 대한 심리적 반응으로 나타나는 기분 장애로, 그로 인한 정서적 또는 행동적 증상은 중요하지만 주요 우울 증상 및 외상 후 스트레스 장애, 불안 장애의 기준에는 부합하지 않는다. 때때로 외상에 뒤이어 나타나는 증상은 일반적으로 우울한 기분을 동반한다. 양극성 장애는 수십 년 동안 만성 정신질환으로 알려져 있으며 높은 재발률, 대부분의 경우 무기력화, 신경생물학적 기질이 있는 것으로 추정된다.
불안(anxiety)이란 광범위하게 매우 불쾌한 또는 막연히 불안한 느낌뿐만 아니라 이와 관련된 신체 증상을 포함하는 것으로 생체가 친숙하지 않은 환경에 적응하고자 할 때 나타나는 가장 기본적인 반응양상이다. 상기 반응 양상으로는 신체증상이나 행동증상 등도 포함된다. 불안은 자율 신경계를 흥분시키게 되나, 인체를 보호하기 위한 방어 시스템의 일종에 해당되는 정상적인 심리 반응이다. 그러나, 불안감을 너무 자주 느끼게 되면 피로해지게 되고, 스트레스와 과로 등으로 인해 잦은 불안감이 반복되게 되면 교감신경이 과잉 활성화되어 생활에 지장을 초래하거나 불안장애로 발전할 수 있다. 상기 불안장애는 외상 후 우울증, 스트레스 장애, 강박장애, 사회공포증 및 범 불안장애 등을 포함하며 불안은 우울증이나 약물남용과 같은 다른 정신 질환에도 관여할 수 있다. 특히, 사회공포증이나 범불안장애는 잘 알려져 있지 않으면서도 많은 사람에게 고통을 주고 있어, 정신질환의 일종으로 받아들여지기도 한다. 불안장애를 갖는 환자의 경우, 흔하게 우울증을 동반하며, 불안을 줄이기 위해 술을 자주 마시게 되어 알코올 의존과 같은 중독 질환이 발생되기도 한다.
현재 상용되는 대표적 항불안제는 벤조디아제핀(benzodiazepine)계 약물을 들 수 있으며, 디아제팜(diazepam), 옥사제팜(oxazepam), 프라제팜 (prazepam), 로라제팜(lorazepam), 알프라졸람(alprazolam), 헬라제팜(helazepam), 클로나제팜(clonazepam) 등이 있으나, 이들 약물들은 주로 진정 및 수면유도의 목적으로도 사용된다.
그러나, 대부분의 항불안제의 경우 부작용과 같은 문제점이 지적되고 있다. 특히, 효과가 빨리 나타난다는 장점으로 인해 국내에서 가장 많이 처방되고 있는 벤조디아제핀계 약물은 여러 부작용에 대한 문제가 제기되고 있다. 벤조디아제핀계 약물은 습관성과 중독성이 강해 약물 투여를 중단하는 경우 증상이 재발하거나 금단증상이 나타나며, 부작용으로 졸음, 운동실조, 기립성 저혈압, 호흡억제, 두통, 만성수면장애, 간질환 등이 문제되고 있는 것으로 보고된 바 있다.
불안증 중 우울장애는 사람의 내적 감정 상태가 비정상적으로 우울하고 저하된 상태를 의미한다. 상기 우울장애 즉, 우울증은 의욕 저하와 우울감을 주요 증상으로 하여 다양한 인지 및 정신 신체적 증상을 일으켜 일상 기능의 저하를 가져오는 질환이라고도 정의된다.
또한, 우울증 환자의 약 80% 가 수면 장애를 호소하는데, 특히 아침까지 충분히 잠을 못 이루고 일찍 깨거나 밤사이 자주 깨는 증상을 보이는 것으로 보고되고 있다. 또한, 많은 환자가 식욕감소와 체중저하를 보이는데 일부 환자는 식욕이 증가하고 수면이 길어지는 비전형적 양상을 보이기도 한다. 또한, 우울증 환자의 약 90%가 불안증과 관련된 증상도 보이는 것으로 알려져 있다. 이 외에 성욕 저하나 집중력 저하와 같은 인지기능 저하 증상도 나타난다.
우울증 치료와 관련하여, 정신치료적 접근법이나 전기경련 요법 또는 광선 치료 등의 다양한 치료법이 제안되고 있으나, 아직까지는 주로 약물 치료에 의존하고 있는 실정이다. 그러나, 신경전달 물질 체계에 따라 제안된 다양한 항우울제는 일반적으로 효능이 발휘되기까지 수일에서 수주가 소요되어, 최소 4주 내지 6주 정도 복용을 하여야 약물의 효과를 확인할 수 있으며, 다양한 부작용이 보고되고 있다.
한편, 정신적 스트레스는 불안증이나 우울증과 같은 정신질환의 원인일 뿐만 아니라, 긴장성 두통, 편두통, 통증, 각종 신경증, 고혈압, 당뇨병, 소화불량, 소화기성 궤양, 신체의 생리활성 및 면역활성의 저하, 신체의 저항성 약화, 정서 불안, 갱년기 장애, 성기능 저하 등 여러 가지 질병에 대한 유발요인으로 여겨지고 있다. 특히 중추신경계, 내분비계 및 여러 가지 체내의 대사작용계에 작용하여 불안이나 우울과 같은 장애를 유발시키는 요인의 대표적인 원인으로 여겨지고 있다.
스트레스의 연구에서 급성적인 스트레스를 유발하는 방법으로 여러 방법이 제기되고 있으며, 이 중 실험동물을 이용한 방법과 관련하여, 강제수영 스트레스법이 제안되어 있다. 상기 강제수영 스트레스법은 신체적인 스트레스와 정신적인 스트레스를 한꺼번에 줄 수 있는 형태로, 상기 스트레스에 의하여 부신피질 자극 호르몬의 분비가 증가되고, 혈중의 코르티코스테론(corticosterone)이 증가되며, 자율 신경계에 작용하여 카테콜아민(catecholamine)이 증가되어 교감 신경계가 활성화된다고 보고되고 있다. 따라서, 상기 강제수영 스트레스법에 의한 개선효과를 통해 스트레스 완화 효과뿐만 아니라, 불안증이나 우울증의 치료, 개선 또는 예방 효과를 확인할 수 있다.
WO 2001/02349호에는 에스트로겐 등의 스테로이드류가 관여하는 질병, 예를 들어, 유방암, 자궁암, 자궁내막증식증, 불임증, 자궁내막증, 자궁선근증 등의 예방 또는 치료에 효과가 있는 페닐설파메이트 유도체를 개시하고 있으나, 본 발명의 설파메이트 유도체 화합물의 구조 및 용도와 상이하다.
이러한 배경 하에, 본 발명자는 강제수영 테스트를 통해 설파메이트 유도체가 우수한 항스트레스, 항불안 또는 항우울 활성을 나타냄을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 설파메이트 유도체를 이용한 정신질환 예방 및/또는 치료용 약학 조성물 및 정신질환 예방 및/또는 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 설파메이트 유도체를 이용한 항스트레스, 항불안 및/또는 항우울 활성을 갖는 약학 조성물 및 항스트레스, 항불안 및/또는 항우울 활성의 유도방법을 제공하는 것이다.
상술한 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 유효성분으로 포함하는, 정신질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 I]:
Figure pct00001
(1)
여기서 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐 및 C6~C10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1 및 R2가 탄소 원자와 함께 결합하여 C3-C12 사이클로알킬기를 형성하거나, R1 및 R2가 산소 원자와 함께 결합하여 카보닐기를 형성하며; A는 임의적으로 수소, 하이드록실, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C6-C10 아릴, C1-C5 알콕시카보닐, 카복실, C2-C5 아실, C1-C5 알킬티오, 시아노, 니트로, 아민, C1-C5 알킬아민 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 아릴기 또는 헤테로사이클릭기이며; R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이며; l 및 m은 각각 독립적으로 0~4의 정수이다.
본 발명은 또한, 전술한 약학 조성물의 약학적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 정신질환 예방 또는 치료방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 정신질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조시 전술한 약학 조성물의 용도를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 유효성분으로 포함하는, 항스트레스, 항불안 또는 항우울 활성을 갖는 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 I]:
Figure pct00002
(1)
여기서 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐 및 C6~C10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1 및 R2가 탄소 원자와 함께 결합하여 C3-C12 사이클로알킬기를 형성하거나, R1 및 R2가 산소 원자와 함께 결합하여 카보닐기를 형성하며; A는 임의적으로 수소, 하이드록실, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C6-C10 아릴, C1-C5 알콕시카보닐, 카복실, C2-C5 아실, C1-C5 알킬티오, 시아노, 니트로, 아민, C1-C5 알킬아민 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 아릴기 또는 헤테로사이클릭기이며; R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이며; l 및 m은 각각 독립적으로 0~4의 정수이다.
본 발명은 또한, 전술한 약학 조성물의 약학적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 항스트레스, 항불안 또는 항우울 활성을 유도하는 방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 항스트레스, 항불안 또는 항우울 활성을 유도하기 위한 약제의 제조시 전술한 약학 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 화학식 I의 설파메이트 유도체는 우수한 항스트레스, 항불안 또는 항우울 활성을 나타내므로, 스트레스, 불안 또는 우울로 인한 다양한 정신질환을 치료하는데 효과적이다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다.
본 발명의 제1 양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 유효성분으로 포함하는, 정신질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 약학적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 정신질환의 예방 또는 치료방법에 관한 것이다:
[화학식 I]:
Figure pct00003
(1)
여기서 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐 및 C6~C10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1 및 R2가 탄소 원자와 함께 결합하여 C3-C12 사이클로알킬기를 형성하거나, R1 및 R2가 산소 원자와 함께 결합하여 카보닐기를 형성하며; A는 임의적으로 수소, 하이드록실, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C6-C10 아릴, C1-C5 알콕시카보닐, 카복실, C2-C5 아실, C1-C5 알킬티오, 시아노, 니트로, 아민, C1-C5 알킬아민 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 아릴기 또는 헤테로사이클릭기이며; R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이며; l 및 m은 각각 독립적으로 0~4의 정수이다.
구체적인 구현예에 따르면, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1 및 R2는 탄소 원자와 함께 결합하여 C3-C6 사이클로알킬기를 형성한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 아릴기는 C6-C10 아릴기로 나타내어진다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 헤테로사이클릭기는 C3-C10 헤테로사이클릭기로 나타내어진다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, A는 임의적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 니트로, 아민 및 C1-C5 알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐이거나, 임의적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬 및 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C3-C10 헤테로사이클릭기이다.
구체적인 구현예에 따르면, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, l 및 m은 각각 독립적으로 0~2의 정수이다.
본 발명의 더욱 바람직한 구현예에서, l 및 m은 각각 독립적으로 0~1의 정수이다.
화학식 1에서 A로 나타내어지는 치환기의 특정한 예로는 하기와 같다:
Figure pct00004
여기서 X는 각각 독립적으로 할로겐, 니트로, 아민 및 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; n은 0~5의 정수이며; Z는 S, O 또는 NH로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, n은 0~2의 정수이다.
본 발명의 더욱 바람직한 구현예에서, n은 0~1의 정수이다.
본 발명에 따른 바람직한 구현예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1 및 R2는 탄소 원자와 함께 결합하여 C3 -C12 시클로알킬기이거나, R1 및 R2는 산소 원자와 함께 결합하여 카르보닐기를 형성하고; A는 수소, C1-C5 알킬, 니트로, 아민, 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 하나 또는 2개의 황 원자를 포함하는 C6-C10 아릴, 또는 5원- 또는 6원- 헤테로사이클릭 고리이고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고; l 및 m은 각각 독립적으로 0~1의 정수이다.
본 발명에 따른 보다 바람직한 구현예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이거나, R1 및 R2는 탄소 원자와 함께 결합하여 C5 -C6 시클로알킬기를 형성하거나, R1 및 R2 는 산소 원자와 함께 결합하여 카르보닐기를 형성하고; A는 수소, C1 -C5 알킬, 니트로, 아민 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C6 -C10 아릴, 또는 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 1개의 황 원자를 함유하는 5원- 헤테로사이클릭 고리이고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고; l 및 m은 각각 독립적으로 0~1의 정수이다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬"은, 포화 탄화수소기의 직쇄형 또는 분지형 사슬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 3차 부틸 및 펜틸을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 "C1-C5 알킬기"는 탄소수 1-5개의 알킬기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알케닐"은, 별도의 기재가 없는 한, 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 알킬 잔기을 포함한다. 여기서 알킬은 상기 정의된 것과 같다.
본 명세서에 사용된 용어 "알콕시"는, 별도의 기재가 없는 한, O-알킬기를 포함한다. 여기서 알킬은 상기 정의된 것과 같다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬티오"는, 별도의 기재가 없는 한, S-알킬기를 포함한다. 여기서 알킬은 상기 정의된 것과 같다.
본 명세서에 사용된 용어 "알콕시카보닐"은, 별도의 기재가 없는 한, -C(O)O-알킬기를 포함한다. 여기서 알킬은 상기 정의된 것과 같다.
본 명세서에 사용된 용어 "아실"은, 별도의 기재가 없는 한, -C(O)-알킬기를 포함한다. 여기서 알킬은 상기 정의된 것과 같다.
본 명세서에 사용된 용어 "아릴" 또는 "아릴기"는, 방향족성을 갖는 완전하거나 부분적인 불포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄소 고리를 의미한다. 본 발명의 아릴기는 바람직하게는 모노아릴 또는 바이아릴, 예컨대 페닐 또는 나프틸이다. 아릴 라디칼은 본 명세서에 정의된 바와 같이, 임의적으로 하나 이상의 치환기 예컨대 하이드록시, 멀캅토, 할로, 알킬, 페닐, 알콕시, 할로알킬, 니트로, 시아노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 아실 및 알콕시카보닐로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "사이클로알킬" 또는 "사이클로알킬기"는, 탄소 및 수소 원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화 고리를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클릭기"는, 별도의 기재가 없는 한, 각각 O, S 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 방향족 및 비방향족 헤테로사이클릭기(포화 헤테로사이클릭기를 포함)를 의미하며, 여기서 각각의 헤테로사이클릭기의 고리가 4 내지 10개의 원자를 가진다. 비방향족 헤테로사이클릭기는 4개의 원자만을 갖는 고리를 포함할 수 있으나, 방향족 헤테로사이클릭 고리는 적어도 5개의 원자를 가져야 한다. 본 발명의 헤테로사이클릭기는 별도의 기재가 없는 한, 하나의 고리 또는 하나 이상의 고리, 즉 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭, 예를 들어 바이사이클릭 (이는 비방향족 및/또는 방향족 고리를 포함)을 포함할 수 있다.
더욱 구체적인 구현예에 따르면, 화합물은
(1) (5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(2) (5-(2-클로로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(3) (5-(2-클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(4) (3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
(5) (3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
(6) (5-(2-클로로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(7) (5-(2-플루오로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(8) (5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(9) (5-(2-플루오로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(10) (3-(2-플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
(11) (3-(2-플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
(12) (5-(2-플루오로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(13) (5-(2-아이오도페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(14) (5-(2-아이오도페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(15) (5-(2-아이오도페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(16) (3-(2-아이오도페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
(17) (3-(2-아이오도페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
(18) (5-(2-아이오도페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(19) (5-(2,4-디클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(20) (5-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(21) (5-(2,4-디클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(22) (3-(2,4-디클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
(23) (3-(2,4-디클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
(24) (5-(2,4-디클로로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(25) (5-(2,6-디클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(26) (5-(2,6-디클로로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(27) (5-(2,6-디클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(28) (3-(2,6-디클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
(29) (3-(2,6-디클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
(30) (5-(2,6-디클로로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(31) (5-(2-아미노페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(32) (5-(2-아미노페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(33) (5-(2-아미노페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(34) (3-(2-아미노페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
(35) (3-(2-아미노페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
(36) (5-(2-아미노페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(37) (5-(2-니트로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(38) (5-(2-니트로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(39) (5-(2-니트로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(40) (3-(2-니트로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
(41) (3-(2-니트로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
(42) (5-(2-니트로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(43) (5-(2-니트로페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(44) (5-(2-메틸페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(45) (5-(2-메틸페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(46) (5-(2-메틸페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(47) (3-(2-메틸페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
(48) (3-(2-메틸페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
(49) (5-(2-메틸페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(50) (5-(2-메틸아미노페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 메틸설파메이트;
(51) (5-페닐-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(52) (5-페닐-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(53) (3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
(54) (3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
(55) 2-(5-벤질-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트;
(56) 2-(5-벤질-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트;
(57) 2-(3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 설파메이트;
(58) 2-(3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에틸 설파메이트;
(59) (5-벤질-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(60) (5-벤질-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(61) (3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
(62) (3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
(63) (5-페닐-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트:
(64) (5-페닐-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트;
(65) (3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 설파메이트;
(66) (3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에틸 설파메이트;
(67) 2-(5-(2-클로로벤질)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트;
(68) 2-(5-(2-클로로벤질)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트;
(69) 2-(3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 설파메이트;
(70) 2-(3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에틸 설파메이트;
(71) (5-(2-클로로벤질)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(72) (5-(2-클로로벤질)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(73) (3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
(74) (3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
(75) (5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트;
(76) (5-(2-클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트;
(77) (3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 설파메이트;
(78) (3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에틸 설파메이트;
(79) (5-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(80) (5-(2-클로로티아졸-5-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(81) (2,2-디메틸-5-(4-메틸티아졸-5-일)-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(82) (2,2-디메틸-5-(2-클로로-4-메틸티아졸-5-일)-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(83) (2,2-디메틸-5-(티오펜-3-일)-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(84) (2,2-디메틸-5-(5-클로로티오펜-2-일)-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(85) (5-(3-클로로피리딘-4-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(86) (5-(4-클로로피리딘-3-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(87) (2,2-디메틸-5-(피리미딘-5-일)-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트; 및
(88) (2,2-디메틸-5-(2-클로로피리미딘-5-일)-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
보다 구체적인 실시양태에 따르면, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(1) (5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(4) (3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
(19) (5-(2,4-디클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(25) (5-(2,6-디클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(34) (3-(2-아미노페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
(43) (5-(2-니트로페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(44) (5-(2-메틸페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(51) (5-페닐-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(53) (3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
(55) 2-(5-벤질-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트;
(57) 2-(3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 설파메이트;
(59) (5-벤질-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(61) (3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
(63) 2-(5-페닐-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트;
(65) 2-(3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 설파메이트;
(67) 2-(5-(2-클로로벤질)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트;
(69) 2-(3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 설파메이트;
(71) (5-(2-클로로벤질)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(73) (3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
(75) 2-(5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트;
(77) 2-(3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 설파메이트;
(79) (5-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트; 및
(80) (5-(2-클로로티아졸-5-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트.
구체적인 구현예에 따르면, 상기 화합물은 라세미체, 광학이성질체, 부분입체이성질체, 광학이성질체의 혼합물 또는 부분입체이성질체의 혼합물의 형태이다.
구체적인 구현예에 따르면, 상기 화합물의 각 키랄 센터의 배열(configuration)은 (S)이다.
보다 구체적인 구현예에 따르면, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
((4R,5R)-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
(5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트(SS & RR 혼합물);
(5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트(SR & RS 혼합물);
((4R,5R)-5-(2-클로로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-(2-클로로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4R,5R)-5-(2-클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-(2-클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((2R,3R)-3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
((2S,3S)-3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
((2R,3R)-3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
((2S,3S)-3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
((4R,5R)-5-(2-클로로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-(2-클로로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4R,5R)-5-(2-플루오로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-(2-플루오로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4R,5R)-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4R,5R)-5-(2-플루오로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-(2-플루오로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((2R,3R)-3-(2-플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
((2S,3S)-3-(2-플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
((2R,3R)-3-(2-플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
((2S,3S)-3-(2-플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
((4R,5R)-5-(2-플루오로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-(2-플루오로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4R,5R)-5-(2-아이오도페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-(2-아이오도페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4R,5R)-5-(2-아이오도페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-(2-아이오도페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4R,5R)-5-(2-아이오도페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-(2-아이오도페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((2R,3R)-3-(2-아이오도페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
((2S,3S)-3-(2-아이오도페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
((2R,3R)-3-(2-아이오도페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
((2S,3S)-3-(2-아이오도페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
((4R,5R)-5-(2-아이오도페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-(2-아이오도페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4R,5R)-5-(2,4-디클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-(2,4-디클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4R,5R)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4R,5R)-5-(2,4-디클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-(2,4-디클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((2R,3R)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
((2S,3S)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
((2R,3R)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
((2S,3S)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
((4R,5R)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4R,5R)-5-(2,6-디클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-(2,6-디클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4R,5R)-5-(2,6-디클로로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-(2,6-디클로로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4R,5R)-5-(2,6-디클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-(2,6-디클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((2R,3R)-3-(2,6-디클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
((2S,3S)-3-(2,6-디클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
((2R,3R)-3-(2,6-디클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
((2S,3S)-3-(2,6-디클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
((4R,5R)-5-(2,6-디클로로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-(2,6-디클로로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4R,5R)-5-(2-아미노페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-(2-아미노페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4R,5R)-5-(2-아미노페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-(2-아미노페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4R,5R)-5-(2-아미노페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-(2-아미노페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((2R,3R)-3-(2-아미노페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
((2S,3S)-3-(2-아미노페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
((2R,3R)-3-(2-아미노페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
((2S,3S)-3-(2-아미노페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
((4R,5R)-5-(2-아미노페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-(2-아미노페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4R,5R)-5-(2-니트로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-(2-니트로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4R,5R)-5-(2-니트로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-(2-니트로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4R,5R)-5-(2-니트로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-(2-니트로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((2R,3R)-3-(2-니트로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
((2S,3S)-3-(2-니트로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
((2R,3R)-3-(2-니트로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
((2S,3S)-3-(2-니트로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
((4R,5R)-5-(2-니트로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-(2-니트로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4R,5R)-5-(2-니트로페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-(2-니트로페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4R,5R)-5-(2-메틸페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-(2-메틸페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4R,5R)-5-(2-메틸페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-(2-메틸페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4R,5R)-5-(2-메틸페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-(2-메틸페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((2R,3R)-3-(2-메틸페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
((2S,3S)-3-(2-메틸페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
((2R,3R)-3-(2-메틸페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
((2S,3S)-3-(2-메틸페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
((4R,5R)-5-(2-메틸페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-(2-메틸페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4R,5R)-5-(2-메틸아미노페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-(2-메틸아미노페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4R,5R)-5-페닐-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-페닐-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4R,5R)-5-페닐-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-페닐-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((2R,3R)-3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
((2S,3S)-3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
((2R,3R)-3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
((2S,3S)-3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
2-((4S,5S)-5-벤질-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트;
2-((4R,5R)-5-벤질-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트;
2-((4S,5S)-5-벤질-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트;
2-((4R,5R)-5-벤질-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트;
2-((2S,3S)-3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 설파메이트;
2-((2R,3R)-3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 설파메이트;
2-((2S,3S)-3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에틸 설파메이트;
2-((2R,3R)-3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-벤질-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4R,5R)-5-벤질-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-벤질-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4R,5R)-5-벤질-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
2-((4R,5R)-5-페닐-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트;
2-((4S,5S)-5-페닐-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트;
2-((4R,5R)-5-페닐-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트;
2-((4S,5S)-5-페닐-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트;
2-((2R,3R)-3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 설파메이트;
2-((2S,3S)-3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 설파메이트;
2-((2R,3R)-3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에틸 설파메이트;
2-((2S,3S)-3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에틸 설파메이트;
2-((4S,5S)-5-(2-클로로벤질)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트;
2-((4R,5R)-5-(2-클로로벤질)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트;
2-((4S,5S)-5-(2-클로로벤질)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트;
2-((4R,5R)-5-(2-클로로벤질)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트;
2-((2S,3S)-3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 설파메이트;
2-((2R,3R)-3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 설파메이트;
2-((2S,3S)-3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에틸 설파메이트;
2-((2R,3R)-3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-(2-클로로벤질)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4R,5R)-5-(2-클로로벤질)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((2S,3S)-3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
((2R,3R)-3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
((2S,3S)-3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
((2R,3R)-3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
2-((4R,5R)-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트;
2-((4S,5S)-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트;
2-((4R,5R)-5-(2-클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트;
2-((4S,5S)-5-(2-클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트;
2-((2R,3R)-3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 설파메이트;
2-((2S,3S)-3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 설파메이트;
2-((2R,3R)-3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에틸 설파메이트;
2-((2S,3S)-3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에틸 설파메이트;
((4S,5R)-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4R,5S)-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4R,5S)-5-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4S,5R)-5-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4R,5S)-5-(2-클로로티아졸-5-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4S,5R)-5-(2-클로로티아졸-5-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4R,5S)-2,2-디메틸-5-(4-메틸티아졸-5-일)-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4S,5R)-2,2-디메틸-5-(4-메틸티아졸-5-일)-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4R,5S)-2,2-디메틸-5-(2-클로로-4-메틸티아졸-5-일)-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4S,5R)-2,2-디메틸-5-(2-클로로-4-메틸티아졸-5-일)-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4S,5S)-2,2-디메틸-5-(티오펜-3-일)-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4S,5R)-2,2-디메틸-5-(5-클로로티오펜-2-일)-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
소듐 (((4R,5R)-5-(2-아미노페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 술포닐)아미드;
소듐 (((4S,5S)-5-(2-아미노페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 술포닐)아미드; 및
소듐 (((4S,5S)-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)술포닐)아미드.
보다 구체적인 실시양태에 따르면, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
((4S,5S)-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((2S,3S)-3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-(2,4-디클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-(2,6-디클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((2S,3S)-3-(2-아미노페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-(2-니트로페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-(2-메틸페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-페닐-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((2S,3S)-3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
2-((4S,5S)-5-벤질-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트;
2-((2S,3S)-3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-벤질-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((2S,3S)-3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-페닐-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트;
2-((2S,3S)-3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 설파메이트;
2-((4S,5S)-5-(2-클로로벤질)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트;
2-((2S,3S)-3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 설파메이트;
((4S,5S)-5-(2-클로로벤질)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
((2S,3S)-3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
2-((4S,5S)-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트;
2-((2S,3S)-3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 설파메이트;
((4S,5R)-5-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트; 및
((4S,5R)-5-(2-클로로티아졸-5-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트.
실시예에 나타내는 바와 같이, 본 발명자들은 다양한 입체화학의 화합물을 합성하였고, 다각적인 실험들에 의해 이들의 항스트레스, 항불안 및/또는 항우울 활성을 연구하였다.
본 명세서에서 사용된 용어 "광학이성질체"는, 하나 이상의 카이랄 탄소의 존재로 인하여 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 입체이성질체 2개 중 하나를 의미한다. 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명의 광학이성질체는 카이랄 탄소 C4 및 C5가 다양한 입체-구조(stereo-configuration)인 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "부분입체이성질체"는, 광학이성질체가 아닌 입체이성질체를 의미하고, 화합물의 2개 이상의 입체이성질체가 등가의 카이랄 중심 중 하나 이상 (전부는 아님)에서 다른 구조를 갖는 경우에 발생하므로 서로 거울상이 아니다.
구체적인 구현예에 따르면, 상기 화합물의 각 키랄 센터의 배열(configuration)은 (S)이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "라세미체"는, 다른 입체-구조인 2개의 광학이성질체가 등량이고, 광학활성이 결여된 것을 의미한다.
본 발명의 화합물들이 특정한 입체화학을 갖는 것들에 한정되지 않는다는 것은 이하 실시예로부터 숙련된 당업자에게 명백할 것이다.
구체적인 구현예에 따르면, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 화합물을 무기산, 유기산, 아미노산, 설폰산, 알칼리 금속 또는 암모늄 이온과 반응시킴으로써 생성된다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 본 기술 분야에 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있으며, 예를 들어, 염산, 브롬산, 황산, 황산 수소 나트륨, 포스페이트, 나이트레이트 및 카보네이트와 같은 무기산을 갖는 염; 및 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 숙신산, 벤조산, 시트르산, 말레산, 말론산, 타르타르산, 글루콘산, 젖산, 겐티스산, 푸마르산, 락토비오닉산, 살리실산, 트리플루오로아세트산 및 아세틸살리실산 (아스피린)과 같은 유기산을 갖는 염; 또는 글리신, 알라닌, 발린, 이소류신, 세린, 시스테인, 시스틴, 아스파르트산, 글루타민, 리신, 아르기닌, 타이로신 및 프롤린과 같은 아미노산을 갖는 염; 메탄 설포네이트, 에탄 설포네이트, 벤젠 설포네이트 및 톨루엔 설포네이트와 같은 설폰산을 갖는 염; 소듐, 리튬 및 포타슘과 같은 알칼리 금속과의 반응에 의한 금속염; 또는 암모늄 이온을 갖는 염이지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 정신질환의 관리 방법을 제공한다.
본 명세서에 사용된 용어 "약학적으로 유효한 양"은, 정신질환 관련 질병을 예방, 완화 또는 치료하기 위한 효능 및 작용을 나타내고 달성하기 충분한 양을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 유효성분 화합물뿐만 아니라 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 약학적으로 허용 가능한 담체는 통상적으로 약제 처방에 사용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 포타슘 포스페이트, 알기네이트, 젤라틴, 포타슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸셀룰로스, 메틸하이드록시 벤조에이트, 프로필하이드록시 벤조에이트, 탈크, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용 가능한 담체 및 제형의 상세는 Remington's Pharmaceutical Sciences(제19판, 1995년)를 참조할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있고, 구체적으로는 비경구 투여할 수 있다. 비경구 투여로서는 정맥 내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 주입 또는 관절 내 주입으로 투여할 수 있다. 보다 구체적으로, 근육 주입 또는 복강 주입으로 투여한다.
본 발명의 약학적 조성물의 적합한 복용량은 약제 처방 방법, 투여 방법, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 식단, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 사용된 약학적 조성물에 대한 민감도에 따라 다양해질 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 약학적 조성물은 1일 복용량 0.001-10000mg/kg(체중)으로 투여될 수 있다.
본 기술 분야에 숙련된 자들에게 알려진 종래 기술에 의하면, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 상술한 바와 같은 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 비히클로 제형화하여 최종적으로 단위 용량 형태 및 다용량 형태를 포함하는 여러 형태로 제공한다. 제형의 비한정적인 예로서는 용액, 현탁액 또는 유중유액 또는 수성 매질, 엘릭서형(elixir), 분말, 과립, 정제(tablet) 및 캡슐을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니며, 분산제 또는 안정제를 추가로 포함할 수 있다.
본원에서 용어 “정신질환”은 "정신장애 (mental disorder)"와 호환 가능하게 사용되며, 기분, 사고 및 행동에 영향을 미치는 정신건강과 관련된 증상으로, 통상적으로 뇌의 문제로 발생하며 크게, 정신증과 신경증으로 나뉜다. 전자는 정신분열증, 우울증 등을 예로 들 수 있으며, 후자는 전환장애, 강박장애를 예로 들 수 있다. 이러한 정신질환은 범불안장애 (generalized anxiety disorder), 공포증 (phobia)(특정 공포증, 사회공포증, 광장공포증), 공황장애 (panic disorder), 강박장애 (obsessive-Compulsive Disorder) 및 외상후스트레스장애 (post traumatic stress disorder, PTSD)를 포함하는 불안장애; 우울장애 및 양극성 장애를 포함하는 기분장애; 신체화장애, 전환장애, 통증장애, 건강염려증 및 신체변형장애를 포함하는 신체형장애; 해리성 기억상실증 및 해리성 정체감장애를 포함하는 해리성장애; 정신분열증, 분열정동장애 및 망상장애를 포함하는 정신증적장애; 분열성 성격장애, 경계성 성격장애 및 강박성 성격장애를 포함하는 성격장애; 성장애 및 성정체감 장애; 술, 담배 또는 마약을 포함하는 중독성 물질에 중독되는 물질관련장애; 신경성 식욕부진증 및 신경성 폭식증을 포함하는 섭식장애; 수면곤란증 및 수면이상증을 포함하는 수면장애; 간헐성 폭발성장애, 도박증, 방화증 및 발모증을 포함하는 충동통제장애; 및 적응장애를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 우울장애는 주요우울장애 (major depressive disorder), 기분부전장애 (dysthymic disorder), 지속성 우울장애 (persistent depressive disorder), 월경전기 불쾌장애 (premenstrual dysphoric disorder) 또는 산후우울증 (postpartum depression)을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 용어 "양극성 장애"는 우울의 에피소드와 번갈아 나오는 조증으로 알려진, 고조되거나 동요된 기분의 에피소드를 포함하는 정신 장애를 말한다.
본원에서 사용된 용어 "불안 장애"는 현실 또는 상상의 사건에 의거하여 미래의 불확실성에 대해 과도한 반추, 근심, 공포, 불안 및 걱정을 특징으로하는 정신 장애를 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "산후 우울증(PPD)"은 출산과 관련된 기분 장애의 일종으로, 이는 남녀 모두에게 영향을 미칠 수 있습니다. 증상에는 극심한 슬픔, 낮은 에너지, 불안, 울음 에피소드, 짜증, 수면 또는 식사 패턴의 변화가 포함될 수 있다. 발병은 일반적으로 출산 후 1주일에서 1개월 사이이다. PPD는 또한 신생아에게 부정적인 영향을 줄 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 약학 조성물은 불안장애, 우울장애, 양극성 장애 및 정신분열증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 정신질환의 예방 또는 치료 용도를 가지며, 상기 불안장애는 범불안장애, 공포증, 공황장애, 강박장애, 외상후스트레스장애를 포함하고, 상기 우울장애는 산후우울증을 포함한다.
본 발명의 방법에 있어서, 용어 "개체"는 임의의 동물 (예를 들어, 인간, 말, 돼지, 토끼, 개, 양, 염소, 비-인간 영장류, 소, 고양이, 기니피그 또는 설치류)을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 이러한 용어는 특정 연령 또는 성별을 나타내지 않는다. 따라서, 여성/암컷이든 남성/수컷이든, 성인/성체 및 신생 대상체, 뿐만 아니라 태아가 포함되도록 의도된다.
본 발명의 방법에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물의 효과, 이의 투여 경로, 투여 횟수 및 투여량 등에 대한 설명은 전술한 바와 동일하므로, 그 기재를 생략한다.
본 발명의 제1 양태는 또한, 정신질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조시 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 용도에 있어서, 화학식 I의 화학물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이의 효과에 대한 설명은 전술한 바와 동일하므로 그 기재를 생략한다.
본 발명의 용도에 있어서, 정신질환에 대한 설명은 전술한 바와 동일하므로 그 기재를 생략한다.
본 발명의 제2 양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 항스트레스, 항불안 또는 항우울 활성을 갖는 약학 조성물 및 이의 약학적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 항스트레스, 항불안 또는 항우울 활성의 유도방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00005
여기서 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐 및 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1 및 R2가 탄소 원자와 함께 결합하여 C3-C12 사이클로알킬기를 형성하거나, R1 및 R2가 산소 원자와 함께 결합하여 카보닐기를 형성하며; A는 임의적으로 수소, 하이드록실, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C6-C10 아릴, C1-C5 알콕시카보닐, 카복실, C2-C5 아실, C1-C5 알킬티오, 시아노, 니트로, 아민, C1-C5 알킬아민 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 아릴기 또는 헤테로사이클릭기이며; R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이며; l 및 m은 각각 독립적으로 0~4의 정수이다.
본 발명의 제2 양태는 또한, 항스트레스, 항불안 또는 항우울 활성을 유도하는 약제의 제조시 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제2 양태에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 대한 설명은 제1 양태에서 기술한 바와 동일하므로 그 기재를 생략한다.
본 발명의 제2 양태에 있어서, 본 명세서에서 사용된 용어 "약학적 유효량"은 항스트레스, 항불안 및/또는 항우울 활성을 나타내고 달성하기에 충분한 양을 의미한다.
본 발명의 제2 양태의 약학 조성물에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체, 투여 경로, 적합한 투여량 및 제형화 형태는 제1 양태에서 기술한 바와 동일하므로 그 기재를 생략한다.
또한, 제2 양태의 방법에 있어서, 용어 "개체"에 대한 설명은 제1 양태에서 기술한 바와 동일하며, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물의 투여 경로, 투여 횟수 및 투여량 등에 대한 설명도 제1 양태에서 기술한 바와 동일하므로, 그 기재를 생략한다.
본원에서 용어 "항스트레스"는 신체 내적, 외적 자극으로 인한 과도한 신체적 반응의 완화 또는 정신적/육체적 피로 회복의 의미로서 구체적으로는 긴장 완화, 불안 완화 또는 집중력 향상의 의미이다.
본원에서 용어 "항불안" 및 "항우울"은 불안장애 및 기분장애 (우울장애 및 양극성 장애 등) 등과 같은 정신질환의 예방 또는 치료에 유효한 활성을 의미한다. 정신적 스트레스는 불안증이나 우울증과 같은 정신질환의 원인이므로, 우수한 항스트레스, 항불안 및/또는 항우울 활성을 나타내는 본 발명의 설파메이트 유도체는 다양한 정신질환의 예방 또는 치료에 효과적이다. 다양한 정신질환의 종류는 제1 양태에서 기술한 바와 동일하므로, 그 기재를 생략한다.
본 발명의 설파메이트 유도체 화합물은 하기의 화학 반응식에 의해 제조될 수 있다.
[화학 반응식 1] 디옥솔란-알코올 화합물의 합성
Figure pct00006
설파메이트 화합물의 합성에 사용된 디옥솔란-알코올 화합물은 디하이드록실화, 축합 및 탈보호 반응에 의해 합성된다.
[화학 반응식 2] 알코올 화합물의 합성
Figure pct00007
화학식 3의 알코올 화합물은 화학식 2의 카복실산 화합물로부터 염기 환경에서 환원제를 이용한 환원 반응에 의해 합성되며, 상기 환원제는 LiAlH4 (리튬 알루미늄 하이드라이드), NaBH4 (소듐 보로하이드라이드), Zn(BH4)2 (징크보로하이드라이드), NaH (소듐 하이드라이드), KH (포타슘 하이드라이드), AlH3 (알루미늄 하이드라이드) 및 NaOMe (소듐메톡사이드)를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
[화학 반응식 3] 보호된 알코올 화합물의 합성
Figure pct00008
화학식 3의 알코올 화합물의 OH는 다음 반응에 사용하기 위하여 염기 환경에서 보호기에 의해 보호되며, 상기 보호기는 TMS (트리메틸 실릴), TES (트리에틸 실릴), TIPS (트리이소프로필 실릴), TBDMS (터트-부틸디메틸 실릴), TBDPS (터트-부틸디페닐 실릴), Piv (피발로일), MOM (메톡시메틸), 아세틸, 벤조일 및 Tityl (트리페닐메틸)을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
[화학 반응식 4] 디올 화합물의 합성
Figure pct00009
비대칭 디하이드록실화 촉매는 카이랄 리간드 (예를 들어, (DHQD)2PHAL, (DHQ)2PHAL, 등), 오스뮴 촉매 (예를 들어, 0s04, K20s02(0H)4, 등), K2CO3, K3Fe(CN)6, N-메틸모르폴린 옥사이드 (NMO), 메탄 설폰 아미드 (CH3SO2NH2) 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 예를 들어, 상기 비대칭 디하이드록실화 촉매는 AD-mix-a (K20s02(0H)4(cat), K2C03, K3Fe(CN)6, (DHQ)2PHAL(cat)) 및 메탄 설폰 아미드 (CH3S02NH2), 또는 0s04 및 N-메틸모르폴린 옥사이드 (NMO)일 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니며, 의도하는 목적에 따라 적합하게 선택될 수 있다.
[화학 반응식 5] 디옥솔란-알코올 화합물의 합성
Figure pct00010
화학식 5의 디올 화합물은 산성 환경, 예를 들어, p-TsOH (p-톨루엔설폰산), H2S04 (황산), HNO3 (질산)과 같은 산과 용해된 용액 내에서, 케톤 화합물 (예컨대 아세톤, 3-펜타논, 사이클로펜타논 또는 사이클로헥사논), 알콕시 화합물 (예컨대 디메톡시메탄, 디메톡시프로판, 디에톡시에탄 또는 메톡시 프로펜, 3-메톡시펜트-2-엔, 1-메톡시사이클로펜트-1-엔, 1-메톡시사이클로헥스-1-엔) 또는 알데히드 화합물 (예컨대 벤즈알데히드, 사이클로펜탄카르복스알데히드 또는 사이클로헥산카르복스알데히드)과 반응하고, 이후에 보호기를 제거하여 화학식 6의 디옥솔란-알코올 화합물을 제공한다. 그러나, 상기 반응을 위한 케톤 화합물, 알콕시 화합물, 알데히드 화합물 및 산의 다양한 예시가 기재되지만, 이들에 한정되는 것은 아니며, 의도하는 목적에 따라 적합하게 선택될 수 있다.
[화학 반응식 6] 에스테르 화합물의 합성
Figure pct00011
직쇄형 또는 분지형 C1-C10 알킬 또는 사이클릭 C3-C10 알킬, 알릴 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 R을 갖는 화학식 7의 에스테르 화합물은 화학식 2의 카복실산 화합물로부터 산성 환경에서 에스테르화 반응에 의해 합성된다.
[화학 반응식 7] 에스테르-디올 화합물의 합성
Figure pct00012
비대칭 디하이드록실화 촉매는 카이랄 리간드 (예를 들어, (DHQD2PHAL, (DHQ)2PHAL, 등), 오스뮴 촉매 (예를 들어, 0s0, K20s02(0H)4, 등), K2CO3, K3Fe(CN)6, N-메틸모르폴린 옥사이드 (NMO), 메탄 설폰 아미드 (CH3SO2NH2) 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 예를 들어, 상기 비대칭 디하이드록실화 촉매는 AD-mix-a (K20s02(0H)4(cat), K2C03, K3Fe(CN)6, (DHQ)2PHAL(cat)) 및 메탄 설폰 아미드 (CH3S02NH2), 또는 0s04 및 N-메틸모르폴린 옥사이드 (NMO)일 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니며, 의도하는 목적에 따라 적합하게 선택될 수 있다.
[화학 반응식 8] 디옥솔란-에스테르 화합물의 합성
Figure pct00013
화학식 8의 디올 화합물은 산성 환경, 예를 들어, p-TsOH (p-톨루엔설폰산), H2S04 (황산), HNO3 (질산)과 같은 산과 용해된 용액 내에서, 케톤 화합물 (예컨대 아세톤, 3-펜타논, 사이클로펜타논 또는 사이클로헥사논), 알콕시 화합물 (예컨대 디메톡시메탄, 디메톡시프로판, 디에톡시에탄 또는 메톡시 프로펜, 3-메톡시펜트-2-엔, 1-메톡시사이클로펜트-1-엔, 1-메톡시사이클로헥스-1-엔) 또는 알데히드 화합물 (예컨대 벤즈알데히드, 사이클로펜탄카르복스알데히드 또는 사이클로헥산카르복스알데히드)과 반응하여 화학식 9의 디옥솔란-알코올 화합물을 제공한다. 그러나, 상기 반응을 위한 케톤 화합물, 알콕시 화합물, 알데히드 화합물 및 산의 다양한 예시가 기재되지만, 이들에 한정되는 것은 아니며, 의도하는 목적에 따라 적합하게 선택될 수 있다.
[화학 반응식 9] 디옥솔란-알코올 화합물의 합성
Figure pct00014
화학식 6의 디옥솔란-알코올 화합물은 화학식 9의 디옥솔란-에스테르 화합물로부터 염기 환경에서 환원제를 이용한 환원 반응에 의해 합성되며, 상기 환원제는 LiAlH4 (리튬 알루미늄 하이드라이드), NaBH4 (소듐 보로하이드라이드), Zn(BH4)2 (징크보로하이드라이드), NaH (소듐 하이드라이드), KH (포타슘 하이드라이드), AlH3 (알루미늄 하이드라이드) 및 NaOMe (소듐메톡사이드)를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
[화학 반응식 10] 설파메이트 화합물의 합성
Figure pct00015
화학식 6의 디옥솔란-알코올 화합물은 염기를 이용한 염기 환경에서 설파미드 또는 설파모일 클로라이드와 반응하여 화학식 1의 설파메이트 화합물을 생성하며, 상기 염기는 피리딘, 피페리딘 및 피페라진을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
이하, 본 발명을 실시예를 통해 보다 상세하게 설명한다. 단, 본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는바, 이하에서 기술하는 특정 실시예 및 설명은 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발 명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니다. 본 발명의 범위는 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
실시예
제조예 1: (E)-3-(2-클로로페닐)프로프-2-엔-1-올
Figure pct00016
100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 2-클로로신남산 (5g, 7.3mmol) 및 THF (20㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (4.2㎖, 30.1mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (2.88㎖, 30.1mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 교반하면서 백색 고체로 침전시켰다. 2시간 후에, 상기 반응 혼합물을 THF (백색 고체+황색 용액)로 여과하였다.
상기 황색 용액을 H20 내에 소듐 보로하이드라이드 (2.68g, 142.3mmol)에 0℃에서 적하하고 2시간 동안 교반하여, 1N HCl 용액으로 반응을 종료시켰다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고 H20로 세척하였다. 혼합 유기 추출물을 무수황산마그네슘 (MgS04)으로 건조하고, 여과하여 진공하에서 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.96g, 60-70%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.67 (s, 1H), 4.39 (t, J=4.0, 2H), 6.37 (dt J=5.6, 16.0, 1H), 7.03 (d, J=16.0, 1H), 7.18~7.38 (m, 4H)
제조예 2: (E)-1-클로로-2-(3-(메톡시메톡시)프로프-1-엔일)벤젠
Figure pct00017
250㎖ 둥근-바닥 플라스크에 (E)-3-(2-클로로페닐)프로프-2-엔-1-올 (2.96g, 17.5mmol, 제조예 1) 및 디클로로메탄 (17.5m)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 디이소프로필에틸아민 (6.1㎖, 35.1mmol)을 첨가하고 0℃에서 교반하였다. 메틸 클로로메틸 에테르 (2.77㎖, 35.1mmol)를 적하하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1N NaOH 용액으로 반응을 종료시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합 유기 추출물을 무수황산마그네슘 (MgS04)으로 건조시키고, 여과하여 진공하에서 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.43g, 85-95%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.44 (s, 3H), 4.30 (dd, J=8.0, 1.6, 1H), 4.73 (s, 2H), 6.30 (1H, dt, J=6.0, 16), 7.04 (d, J=16.0, 1H), 7.20~7.57 (m, 4H)
제조예 3: (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-3-(메톡시메톡시)프로판-1,2-디올
Figure pct00018
자성 교반기가 장착된 250m1 둥근-바닥 플라스크에, 80㎖의 터트-부틸 알코올, 80㎖의 물 및 K3Fe(CN)6 (15.93g, 48.3mmol), K2C03 (6.7g, 48.3mmol), (DHQD)2-PHAL (0.12g, 0.16mmol), K2OsO2(OH)4 (11.8mg, 0.03mmol) 및 메탄설폰아미드 (1.53g, 16.1mmol)를 채웠다. 0℃에서 교반하였다. (E)-1-클로로-2-(3-(메톡시메톡시)프로프-1-엔일)벤젠 (3.43g, 16.1mmol, 제조예 2)을 한 번에 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 밤새 강하게 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 교반하는 동안에, 고체 소듐 설파이트 (Na2SO3, 24.4g, 193.5mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 층 분리 후에, 추가적으로 수용액 상을 유기 용매로 추출하였다. 혼합 유기층을 2N K0H로 세척하였다. 혼합 유기 추출물을 무수황산마그네슘 (MgS04)로 건조시키고, 여과하여 진공하에서 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.31g, 75-90%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.09 (d, J=5.6, 1H), 3.27 (d, J=4.4, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.69-3.77 (m, 2H), 3.96~3.99 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 5.19 (t, J=4.4, 1H), 7.23-7.61 (m, 1H)
제조예 4: (1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-3-(메톡시메톡시)프로판-1,2-디올
Figure pct00019
(DHQ)2-PHAL을 (DHQD)2-PHAL 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (3.1g, 75~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.09 (d, J=5.6, 1H), 3.27 (d, J=4.4. 1H), 3.41 (s, 3H), 3.69~3.77 (m, 2H), 3.96~3.99 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 5.19 (t, J=4.4, 1H), 7.23~7.61 (m, 4H)
제조예 5: 1-(2-클로로페닐)-3-(메톡시메톡시)프로판-1,2-디올
Figure pct00020
(E)-1-클로로-2-(3-(메톡시메톡시)프로프-1-엔일)벤젠 (9.1g, 제조예 2)을 45㎖의 아세톤/t-Bu0H/H20 (5:1:1, V/V) 혼합물에 용해하였다. 실온에서, N-메틸모르폴린-N-옥사이드 (7.51g) 및 0s04 (0.54g)를 여기에 참가하고 2-3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 수득한 생성물을 물 및 메틸렌클로라이드 (MC)로 세척하였다. 이어서, 유기층을 무수황산마그네슘 (MgS04)으로 탈수시키고 감압하에서 농축하였다. 미정제 화합물 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (7.42g, 70~90%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.09 (d, J=5.6, 1H), 3.27 (d, J=4.4, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.69~3.77 (m, 2H), 3.96~3.99 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 5.19 (t, J=4.4, 1H), 7.23~7.61 (m, 4H)
제조예 6: ((4R,5R)-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00021
(1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-3-(메톡시메톡시)프로판-1,2-디올 (3.31g, 13.4mmol, 제조예 3)에, 디클로로메탄을 첨가하고 0℃로 냉각시켰다. 2,2-디메톡시프로판 (3.3㎖, 26.8mmol) 및 p-톨루엔설폰산 (2g, 10.7mmol)을 첨가하고 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H20로 반응을 종료시키고, DCM로 추출하여, H20로 세척하였다. 유기층을 무수황산마그네슘 (MgS04)으로 건조시키고 여과하여 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.05g, 30-40%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.57 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.95-1.98 (m, 1H), 3.88~3.89 (m, 1H), 3.90~3.96 (m, 2H), 5.41 (d, J=8.4, 1H), 7.25~7.66 (m, 4H)
제조예 7: ((4S,5S)-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00022
(1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-3-(메톡시메톡시)프로판-1,2-디올 (제조예 4)을 (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-3-(메톡시메톡시)프로판-1,2-디올 (제조예 3) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 6에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.1g, 30~40%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.57 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 3.76~3.83 (m, 1H), 3.88~3.90 (m, 2H), 5.41 (d, J=8.4, 1H), 7.25-7.66 (m, 4H)
제조예 8: (5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00023
1-(2-클로로페닐)-3-(메톡시메톡시)프로판-1,2-디올 (제조예 5)을 (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-3-(메톡시메톡시)프로판-1,2-디올 (제조예 3) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 6에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.1g, 30~40%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.57 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.95-1.98 (m, 1H), 3.88~3.89 (m, 1H), 3.90~3.96 (m, 2H), 5.41 (d, J=8.4, 1H), 7.25~7.66 (m, 4H)
제조예 9: (E)-3-(2-플루오로페닐)-아크릴산
Figure pct00024
피페리딘 (247mg, 2.90mmol)을 피리딘 내에 말론산 (3.1g, 29.00mmol) 및 2-플루오로알데히드 (3g, 24.17mmol)의 교반 용액에 실온에 N2 조건하에서 첨가하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 HCl 용액으로 반응을 종료시켰다. 잔여물을 EA 및 H20로 처리하였다. 유기층을 분리하고 추가적으로 수층을 EA로 추출하였다. 혼합 추출물을 브라인 (brine)으로 세척하였다. 유기층을 Na2S04으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.66g, 70-90%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ6.60 (d, J=16.0, 1H), 7.24~7.50 (m, 3H), 7.66 (d, J=16.0, 1H), 7.84 (t, J=8.0, 1H)
제조예 10: (E)-3-(2-플루오로페닐)-프로프-2-엔-1-올
Figure pct00025
(E)-3-(2-플루오로페닐)-아크릴산 (제조예 9)을 2-클로로신남산 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.6g, 30~40%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.67 (s, 1H), 4.39 (t, J=4.0, 2H), 6.34-6.41 (m, 1H), 7.00-7.38 (m, 4H)
제조예 11: (E)-1-플루오로-2-(3-(메톡시메톡시)프로프-1-엔일)벤젠
Figure pct00026
(E)-3-(2-플루오로페닐)-프로프-2-엔-1-올 (제조예 10)을 (E)-3-(2-클로로페닐)-프로프-2-엔-1-올 (제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 2에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.23g, 85~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.44 (s, 3H), 4.30 (dd, J=1.6, 8.0, 1H), 4.73 (s, 2H), 6.27-6.37 (m, 1H), 7.02-7.57 (m, 4H)
제조예 12: (1R,2R)-1-(2-플루오로페닐)-3-(메톡시메톡시)프로판-1,2-디올
Figure pct00027
(E)-1-플루오로-2-(3-(메톡시메톡시)프로프-1-엔일)벤젠 (제조예 11)을 (E)-1-클로로-2-(3-(메톡시메톡시)프로프-1-엔일)벤젠 (제조예 2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.13g, 75~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.09 (d, J=5.6, 1H), 3.27 (d, J=4.4, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.69~3.77 (m, 2H), 3.96~3.99 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 5.19 (t, J=4.4, 1H), 7.23~7.61 (m, 4H)
제조예 13: ((4R,5R)-5-(2-플루오로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00028
(1R,2R)-1-(2-플루오로페닐)-3-(메톡시메톡시)프로판-1,2-디올 (제조예 12)을 (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-3-(메톡시메톡시)프로판-1,2-디올 (제조예 3) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 6에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.73g, 30~40%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.57 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.95-1.98 (m, 1H), 3.88~3.89 (m, 1H), 3.90-3.96 (m, 2H), 5.41 (d, J=8.4, 1H), 7.25~7.66 (m, 4H)
제조예 14: (1S,2S)-1-(2-플루오로페닐)-3-(메톡시메톡시)프로판-1,2-디올
Figure pct00029
(E)-1-플루오로-2-(3-(메톡시메톡시)프로프-1-엔일)벤젠 (제조예 11)을 (E)-1-클로로-2-(3-(메톡시메톡시)프로프-1-엔일)벤젠 (제조예 2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 4에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.13g, 75~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.09 (d, J=5.6, 1H), 3.27 (d, J=4.4, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.69~3.77 (m, 2H), 3.96~3.99 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 5.19 (t, J=4.4, 1H), 7.23-7.61 (m, 4H)
제조예 15: ((4S,5S)-5-(2-플루오로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00030
(1S,2S)-1-(2-플루오로페닐)-3-(메톡시메톡시)프로판-1,2-디올 (제조예 14)을 (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-3-(메톡시메톡시)프로판-1,2-디올 (제조예 3) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 6에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.73g, 30~40%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.57 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.95~1.98 (m, 1H) 3.88~3.89 (m, 1H), 3.90~3.96 (m, 2H), 5.41 (d, J=8.4, 1H), 7.25~7.66 (m, 4H)
제조예 16: 2-아이오도벤젠알데히드
Figure pct00031
플라스크에, 2-아이오도벤질 알코올 (4g, 17.09mmol)을 디클로로메탄 (MC, 85㎖)에 용해하고, 이어서, 망간 산화물 (MnO2, 14.86g, 170.92mmol)을 여기에 첨가하였다. 수득한 반응 생성물을 환류하에서 교반하였다. 반응이 완료되면, 상기 수득한 반응 생성물을 실온으로 냉각시키고, 이어서, 셀라이트 (celite)를 사용하여 여과하고 농축하여 표제 화합물 (3.6g, 수율 75~90%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.30~7.99 (m, 4H), 1O.10 (s, 1H)
제조예 17: (E)-3-(2-아이오도페닐)-아크릴산
Figure pct00032
2-아이오도벤젠알데히드 (제조예 16)를 2-플루오로알데히드 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 9에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.06g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ6.60 (d, J=16.0, 1H), 7.24~7.50 (m, 3H), 7.66 (d, J=16.0, 1H), 7.84 (t, J=8.0, 1H)
제조예 18: (E)-3-(2-아이오도페닐)-프로프-2-엔-1-올
Figure pct00033
(E)-3-(2-아이오도페닐)-아크릴산 (제조예 17)을 2-클로로신남산 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.08g, 30~40%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.67 (s, 1H), 4.39 (t, J=4.0, 2H), 6.34-6.41 (m, 1H), 7.00-7.38 (m, 4H)
제조예 19: (E)-1-아이오도-2-(3-(메톡시메톡시)프로프-1-엔일)벤젠
Figure pct00034
(E)-3-(2-아이오도페닐)-프로프-2-엔-1-올 (제조예 18)을 (E)-3-(2-클로로페닐)-프로프-2-엔-1-올 (제조예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 2에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.37g, 85~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.44 (s, 3H), 4.30 (dd, J=8.0, 1.6, 1H), 4.73 (s, 2H), 6.27~6.34 (m, 1H), 7.02~7.57 (m, 4H)
제조예 20: (1R,2R)-1-(2-아이오도페닐)-3-(메톡시메톡시)프로판-1,2-디올
Figure pct00035
(E)-1-아이오도-2-(3-(메톡시메톡시)프로프-1-엔일)벤젠 (제조예 19)을 (E)-1-클로로-2-(3-(메톡시메톡시)프로프-1-엔일)벤젠 (제조예 2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.32g, 75~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.09 (d, J=5.6, 1H), 3.27 (d, J=4.4, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.69~3.77 (m, 2H), 3.96~3.99 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 5.19 (t, J=4.4, 1H), 7.23-7.61 (m, 4H)
제조예 21: ((4R,5R)-5-(2-아이오도페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00036
(1R,2R)-1-(2-아이오도페닐)-3-(메톡시메톡시)프로판-1,2-디올 (제조예 20)을 (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-3-(메톡시메톡시)프로판-1,2-디올 (제조예 3) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 6에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.33g, 30~40%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.57 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.95~1.98 (m, 1H), 3.88~3.89 (m, 1H), 3.90~3.96 (m, 2H), 5.41 (d, J=8.4, 1H), 7.25~7.66 (m, 4H)
제조예 22: (1S,2S)-1-(2-아이오도페닐)-3-(메톡시메톡시)프로판-1,2-디올
Figure pct00037
(E)-1-아이오도-2-(3-(메톡시메톡시)프로프-1-엔일)벤젠 (제조예 19)을 (E)-1-클로로-2-(3-(메톡시메톡시)프로프-1-엔일)벤젠 (제조예 2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 4에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.32g, 75~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.09 (d, J=5.6, 1H), 3.27 (d, J=4.4, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.69~3.77 (m, 2H), 3.96~3.99 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 5.19 (t, J=4.4, 1H), 7.23-7.61 (m, 4H)
제조예 23: ((4S,5S)-5-(2-아이오도페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00038
(1S,2S)-1-(2-아이오도페닐)-3-(메톡시메톡시)프로판-1,2-디올 (제조예 22)을 (1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-3-(메톡시메톡시)프로판-1,2-디올 (제조예 3) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 6에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.33g, 30~40%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.57 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.95-1.98 (m, 1H), 3.88~3.89 (m, 1H), 3.90~3.96 (m, 2H), 5.41 (d, J=8.4, 1H), 7.25~7.66 (m, 4H)
제조예 24: (E)-메틸-3-(2-클로로페닐)아크릴레이트
Figure pct00039
250㎖ 둥근-바닥 플라스크에, 2-클로로신남산 (25g, 136.9mmol) 및 MeOH (56㎖)를 첨가하였다. POCl3 (1.27㎖, 13.6mmol)를 적하하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에서 3~4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여, 1N NaOH 용액으로 반응을 종료시켰다. 혼합물을 EtOAc으로 추출하고 H20로 세척하였다. 추가적으로 수층을 EtOAc로 추출하였다. 혼합 유기층을 무수황산마그네슘 (MgSO4)으로 건조시키고, 여과하여 진공하에서 농축하였다 (26.98g, 85-97%).
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.84 (s, 3H), 6.45 (d, J=16.0, 1H), 7.28-7.65 (m, 4H), 8.12 (d, J=16.0, 1H)
제조예 25: (2R,3S)-메틸-3-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트
Figure pct00040
자성 교반기가 장착된 1000㎖ 둥근-바닥 플라스크를 362㎖의 터트-부틸 알코올, 362㎖의 물, K3Fe(CN)6 (135.53g, 411.63mmol), K2C03 (56.89g, 411.63mmol), (DHQ)2PHAL (1.06g, 1.37mmol), K20s02(0H)4 (0.1g, 0.27mmol) 및 메탄설폰아미드 (13.05g, 137.21mmol)로 채우고 0℃에서 교반하였다. (E)-메틸-3-(2-클로로페닐)아크릴레이트 (26.98g, 제조예 24)를 한꺼번에 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 밤새 강하게 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 교반하는 동안, 고체 소듐 설파이트 (Na2S03, 24.4g, 193.5mmol), EtOAc 및 물을 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온시켜 교반하였다. 층 분리 후에, 수층을 EtoAc에 첨가하고, 수층을 분리시켰다. 혼합 유기층을 0.3M H2S04/Na2S04 용액 (H2S04 76㎖, H20 2L, Na2S04 360g)으로 두 번 세척하였다. 유기층 분리 후에, 상기 유기층을 H20로 세척하였다. 층 분리 후에, 유기층을 무수 MgS04으로 건조시키고, 여과하여 진공하에서 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (24.42g, 70-90%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.62-7.26 (4H, m), 5.51 (1H, dd, J=7.2, 2.4), 4.50 (1H, dd, J=5.6, 2.4), 3.86 (3H, s), 3.13 (1H, d, J=6.0), 2.79 (1H, d, J=7.2)
제조예 26: (4R,5S)-메틸-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00041
디클로로메탄 (DMC)을 (2R,3S)-메틸-3-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (24.4g, 제조예 25)에 첨가하고 0℃로 냉각시켰다. 2,2-디메톡시프로판 (26㎖, 211.77mmol) 및 p-톨루엔설폰산 (2g, 10.58mmol)을 첨가하고 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 H20로 반응을 종료시키고, DCM로 추출하여, H20로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (23.6g, 70-95%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.63 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.30 (d, J=7.6, 1H), 5.62 (d, J=7.6, 1H), 7.28~7.64 (m, 4H)
제조예 27: ((4S,5S)-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00042
THF 내에 LAH (LiAlH4 3.31g, 87.25mmol) 용액을 THF 내에 (4R,5S)-메틸 5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (23.6g, 제조예 26) 용액에 0℃에서 적하하여 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물 0℃에서 H20로 반응을 종료시키고, EtOAc로 셀라이트 여과하여, EtOAc로 세척하고, 무수황산마그네슘(MgS04)으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (21.13g 70-95%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.57 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 3.76~3.83 (m, 1H), 3.88~3.90 (m, 2H), 5.41 (d, J=8.4, 1H), 7.25~7.66 (m, 4H)
제조예 28: (E)-메틸-3-(2,4-디클로로페닐)아크릴레이트
Figure pct00043
2,4-디클로로신남산를 2-클로로신남산 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 24에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (9.7g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.84 (s, 3H), 6.44 (d, J=16, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.41 (d, J=2.0, 1H), 7.55 (d, J=8.4, 1H), 8.04 (d, J=16, 1H)
제조예 29: (2R,3S)-메틸-3-(2,4-디클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트
Figure pct00044
(E)-메틸-3-(2,4-디클로로페닐)아크릴레이트 (제조예 28)를 (E)-메틸-3-(2-클로로페닐)아크릴레이트 (제조예 24) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 25에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (3.8g, 60~80%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.11 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.42 (d, J=2.4, 1H), 5.43 (d, J=2.0, 1H), 7.28~7.33 (m, 1H), 7.41 (d, J=2.0, 1H), 7.55 (d, J=8.4, 1H)
제조예 30: (4R,5S)-메틸-5-(2,4-디클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00045
(2R,3S)-메틸-3-(2,4-디클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 29)를 (2S,3R)-메틸-3-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 25) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 26에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (3.5g, 60~80%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.59 (s, 3H), 1.63 (d, J=8.8, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.25 (d, J=7.6, 1H), 5.56 (d, J=8.0, 1H), 7.28~7.33 (m, 1H), 7.41 (d, J=2.0, 1H), 7.56 (d, J=8.4, 1H)
제조예 31: ((4S,5S)-5-(2,4-디클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00046
(4R,5S)-메틸-5-(2,4-디클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 30)를 (4S,5R)-메틸-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 26) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 27에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (3.2g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.56 (s, 3H), 1.62 (d, J=4.8, 6H), 1.97 (dd, J=7.6, J=7.2, 1H), 3.75~3.80 (m, 1H), 3.82~3.86 (m, 1H), 3.89~3.94 (m, 1H), 5.36 (d, J=8.4, 1H), 7.28~7.33 (m, 1H), 7.41 (d, J=2.0, 1H), 7.56 (d, J=8.4, 1H)
제조예 32: (E)-에틸-3-(2,6-디클로로페닐)아크릴레이트
Figure pct00047
THF 내에 2,6-디클로로벤즈알데히드 (5.0g, 28.56mmol)의 교반 용액에 트리에틸 포스포노 아세테이트 (6.4g, 28.56mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물에 t-BuOK (3.2g, 28.56mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 10시간 동안 교반한 후, 결과 혼합물을 1N HCl로 반응을 종료시키고, 에테르로 희석시키고, 물로 세척하여, MgS04으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 SiO2 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (4.3g 40-60%).
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.36 (t, J=3.6, 3H), 4.31 (q, J=3.7, 2H), 6.61 (d, J=16, 1H), 7.21 (t, J=4.2, 1H), 7.38 (d, J=5.2, 1H), 7.81 (d, J=16, 1H)
제조예 33: (2R,3S)-에틸-3-(2,6-디클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트
Figure pct00048
(E)-에틸-3-(2,6-디클로로페닐)아크릴레이트 (제조예 32)를 (E)-메틸-3-(2-클로로페닐)아크릴레이트 (제조예 24) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 25에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (3.9g, 60~80%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.21 (t, J=7.2, 3H), 3.22 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 4.20~4.28 (m, 1H), 4.70 (d, J=5.2, 1H), 5.62 (d, J=5.6, 1H), 7.19~7.36 (m, 3H)
제조예 34: (4R,5S)-에틸-5-(2,4-디클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00049
(2R,3S)-에틸-3-(2,6-디클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 29)를 (2R,3S)-메틸-3-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 25) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 26에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (4.1g, 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.26 (t, J=7.2, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.24 (q, J=7.2, 1H), 4.95 (q, J=4.4, 1H), 5.95 (q, J=3.0, 1H), 7.20-7.39 (m, 3H)
제조예 35: ((4S,5S)-5-(2,6-디클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00050
(4R,5S)-에틸-5-(2,6-디클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 33)를 (4R,5S)-메틸-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 26) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 27에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (3.5g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.55 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 3.66 (q, J=5.5, 1H), 3.85 (q, J=5.1, 1H), 4.56~4.61 (m, 1H), 5.78 (d, J=9.2, 1H), 7.19~7.37 (m, 3H)
제조예 36: (2S,3R)-메틸-3-(2,4-디클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트
Figure pct00051
(E)-메틸-3-(2,4-디클로로페닐)아크릴레이트 (제조예 28)를 (E)-1-클로로-2-(3-(메톡시메톡시)프로프-1-엔일)벤젠 (제조예 2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.4g, 75~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.11 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.42 (d, J=2.4, 1H), 5.43 (d, J=2.0, 1H), 7.28~7.33 (m, 1H), 7.41 (d, J=2.0, 1H), 7.55 (d, J=8.4, 1H)
제조예 37: (4S,5R)-메틸-5-(2,4-디클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00052
(2S,3R)-메틸-3-(2,4-디클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 36)를 (2R,3S)-메틸-3-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 25) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 26에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (3.2g, 60~80%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.59 (s, 3H), 1.63 (d, J=8.8, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.25 (d, J=7.6, H), 5.56 (d, J=8.0, 1H), 7.28~7.33 (m, 1H), 7.41 (d, J=2.0, 1H), 7.56 (d, J=8.4, 1H)
제조예 38: ((4R,5R)-5-(2,4-디클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00053
(4S,5R)-메틸-5-(2,4-디클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 37)를 (4S,5R)-메틸-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 26) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 27에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (3.5g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.56 (s, 3H), 1.62 (d, J=4.8, 6H), 1.97 (dd, J=7.6, J=7.2, 1H), 3.75~3.80 (m, 1H), 3.82~3.86 (m, 1H), 3.89~3.94 (m, 1H), 5.36 (d, J=8.4, 1H), 7.28~7.33 (m, 1H), 7.41 (d, J=2.0, 1H), 7.56 (d, J=8.4, 1H)
제조예 39: (2S,3R)-에틸-3-(2,6-디클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트
Figure pct00054
(E)-에틸-3-(2,6-디클로로페닐)아크릴레이트 (제조예 32)를 (E)-1-클로로-2-(3-(메톡시메톡시)프로프-1-엔일)벤젠 (제조예 2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.8g, 75~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.11 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.42 (d, J=2.4, 1H), 5.43 (d, J=2.0, 1H), 7.28~7.33 (m, 1H), 7.41 (d, J=2.0, 1H), 7.55 (d, J=8.4, 1H)
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.21 (t, J=7.2, 3H), 3.22 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 4.20~4.28 (m, 1H), 4.70 (d, J=5.2, 1H), 5.62 (d, J=5.6, 1H), 7.19~7.36 (m, 3H)
제조예 40: (4S,5R)-에틸-5-(2,4-디클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00055
(2S,3R)-에틸-3-(2,6-디클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 39)를 (2R,3S)-메틸-3-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 25) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 26에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (4.1g, 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.26 (t, J=7.2, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4,24 (q, J=7.2, 1H), 4.95 (q, J=4.4, 1H), 5.95 (q, J=3.0, 1H), 7.20~7.39 (m, 3H)
제조예 41: ((4R,5R)-5-(2,6-디클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00056
(4S,5R)-에틸-5-(2,6-디클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 40)를 (4R,5S)-메틸-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 26) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 27에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (5.2g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.55 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 3.66 (q, J=5.5, 1H), 3.85 (q, J=5.1, 1H), 4.56~4.61 (m, 1H), 5.78 (d, J=9.2, 1H), 7.19~7.37 (m, 3H)
제조예 42: (E)-3-(2-니트로페닐)~아크릴산
Figure pct00057
2-니트로벤젠알데히드를 2-플루오로알데히드 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 9에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.06g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ6.52 (d, J=15.6, 1H), 7.65 (t, J=8.1, 1H), 7.75 (t, J=7.4, 1H), 7.83 (d, J=15.8, 1H), 7.92 (dd, J=7.6, 1.1, 1H), 8.05 (dd, J=8.1, 1.2, 1H)
제조예 43: (E)-메틸-3-(2-니트로페닐)아크릴레이트
Figure pct00058
(E)-3-(2-니트로페닐)-아크릴산 (제조예 42)을 2-클로로신남산 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 24에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (15.8g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.80 (s, 3H), 6.34 (d, J=15.9Hz, 1H), 7.49-7.68 (m, 4H), 8.01 (d, J=7.9hz, 1H), 8.08 (d, J=15.9, 1H)
제조예 44: (2S,3R)-메틸-3-(2-니트로페닐)디하이드록시프로파노에이트
Figure pct00059
(E)-메틸-3-(2-니트로페닐)아크릴레이트 (제조예 43)를 (E)-1-클로로-2-(3-(메톡시메톡시)프로프-1-엔일)벤젠 (제조예 2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (12.5g, 75~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=4.31 (s, 3H), 5.44 (m, 4H), 5.89 (s, 1H), 7.53~7.90 (m, 4H)
제조예 45: (4S,5R)-메틸-5-(2-니트로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00060
(2S,3R)-메틸-3-(2-니트로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 44)를 (2R,3S)-메틸-3-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 25) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 26에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (11g, 60~80%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.38 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.49 (d, J=7.4, 1H), 5.25 (d, J=7.4, 1H), 7.48~7.77 (m, 3H), 8.08 (m, 1H)
제조예 46: ((4R,5R)-5-(2-니트로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00061
(4S,5R)-메틸-5-(2-니트로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 45)를 (4S,5R)-메틸-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 26) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 27에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (13.1g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.38 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 3.89 (d, J=4.1, 2H), 4.26 (dt, J=7.0, 4.1, 1H), 5.26 (d, J=7.0, 1H), 7.55-7.86 (m, 3H), 8.08 (m, 1H)
제조예 47: ((4R,5R)-5-(2-아미노페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00062
EtOAc 내에 ((4R,5R)-5-(2-니트로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올 (제조예 46, 14g)의 교반 용액에 Pd(0H)2 (20wt%, 2.8g)를 수소 기체하에서 (벌룬) 첨가하였다. 상기 혼합물을 6시간 동안 교반한 후, 결과 혼합물을 셀라이트로 여과하고 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 SiO2 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (7.5g 65-85%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.39 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 3.88 (d, J=4.27, 2H), 3.99 (dt, J=7.02, J=4.30, 1H), 4.74 (d, J=7.02, 1H), 6.65-6.72 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 7.25 (m, 1H)
제조예 48: (2R,3S)-메틸-3-(2-니트로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트
Figure pct00063
(E)-메틸-3-(2-니트로페닐)아크릴레이트 (제조예 43)를 (E)-메틸-3-(2-클로로페닐)아크릴레이트 (제조예 24) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 25에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (21.7g, 60~80%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ4.31 (s, 3H), 5.44 (m, 4H), 5.89 (s, 1H), 7.53-7.90 (m, 4H)
제조예 49: (4R,5S)-메틸-5-(2-니트로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00064
(2R,3S)-메틸-3-(2-니트로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 48)를 (2S,3R)-메틸-3-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 25) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 26에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (21g, 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.38 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.49 (d, J=7.4, 1H), 5.25 (d, J=7.4, 1H), 7.48~7.77 (m, 3H), 8.08 (m, 1H)
제조예 50: ((4S,5S)-5-(2-니트로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00065
(4R,5S)-메틸-5-(2-니트로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 48)를 (4R,5S)-메틸-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 26) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 27에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (14g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.38 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 3.89 (d, J=4.1, 2H), 4.26 (dt, J=7.0, 4.1, 1H), 5.26 (d, J=7.0, 1H), 7.55~7.86 (m, 3H), 8.08 (m, 1H)
제조예 51: ((4S,5S)-5-(2-아미노페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00066
(4S,5S)-메틸-5-(2-니트로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 50)를 (4R,5R)-5-(2-니트로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올 (제조예 46) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 47에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (11g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.38 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 3.89 (d, J=4.1, 2H), 4.26 (dt, J=7.0, 4.1, 1H), 5.26 (d, J=7.0, 1H), 7.55~7.86 (m, 3H), 8.08 (m, 1H)
제조예 52: (E)-3-o-톨릴아크릴산
Figure pct00067
2-메틸벤젠알데히드를 2-플루오로알데히드 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 9에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.5g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2.48 (s, 3H), 6.16 (d, J=15.1, 1H), 7.00-7.10 (m, 1H), 7.21~7.26 (m, 3H), 8.04 (d, J=15.1, 1H), 11.O (s, 1H)
제조예 53: (E)-메틸-3-o-톨릴아크릴레이트
Figure pct00068
(E)-3-o-톨릴아크릴산 (제조예 52)을 2-클로로신남산 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 24에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.5g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2.48 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 6.14 (d, J=15.1, 1H), 7.00~7.10 (m, 1H), 7.21~7.26 (m, 3H), 8.07 (d, J=15.1, 1H)
제조예 54: (2S,3R)-메틸-3-(2-메틸페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트
Figure pct00069
(E)-메틸-3-o-톨릴아크릴레이트 (제조예 53)를 (E)-1-클로로-2-(3-(메톡시메톡시)프로프-1-엔일)벤젠 (제조예 2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.3g, 75~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2.34 (s, 3H), 2.80 (s, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 4.52 (d, J=7.0, 1H), 5.22 (d, J=7.0, 1H), 7.19~7.39 (m, 4H)
제조예 55: (4S,5R)-메틸-5-(2-메틸페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00070
(2S,3R)-메틸-3-(2-메틸페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 54)를 (2R,3S)-메틸-3-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 25) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 26에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.7g, 60~80%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.27 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 5.11 (d, J=7.0, 1H), 5.81 (d, J=7.0, H), 7.19~7.26 (m, 3H), 7.37~7.39 (m, 1H)
제조예 56: ((4R,5R)-5-(2-메틸페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00071
(4S,5R)-메틸-5-(2-메틸페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 55)를 (4R,5S)-메틸-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 26) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 27에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.3g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.27 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 3.52~3.60 (m, 2H), 3.65 (s, 1H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.19~7.26 (m, 3H), 7.37-7.39 (m, 1H)
제조예 57: (2R,3S)-메틸-3-(2-메틸페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트
Figure pct00072
(E)-메틸-3-o-톨릴아크릴레이트 (제조예 53)를 (E)-메틸-3-(2-클로로페닐)아크릴레이트 (제조예 24) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 25에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.7g, 60~80%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2.34 (s, 3H), 2.80 (s, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 4.52 (d, J=7.0, 1H), 5.22 (d, J=7.0, 1H), 7.19~7.39 (m, 4H)
제조예 58: (4R,5S)-메틸-5-(2-메틸페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00073
(2R,3S)-메틸-3-(2-메틸페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 57)를 (2R,3S)-메틸-3-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 25) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 26에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.9g, 60~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.27 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 5.11 (d, J=7.0, 1H), 5.81 (d, J=7.0, 1H), 7.19~7.26 (m, 3H), 7.37~7.39 (m, 1H)
제조예 59: ((4S,5S)-5-(2-메틸페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00074
(4R,5S)-메틸-5-(2-메틸페닐)-2,2-디메틸-1,3-란디옥솔-4-카복실레이트 (제조예 58)를 (4R,5S)-메틸-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-란디옥솔-4-카복실레이트 (제조예 26) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 27에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.5g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.27 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 3.52~3.60 (m, 2H), 3.65 (s, 1H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.19~7.26 (m, 3H), 7.37-7.39 (m, 1H)
제조예 60: ((4S,5R)-메틸-5-(2-클로로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00075
디클로로메탄 (MC)을 (2S,3R)-메틸-3-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 433)에 실온에서 첨가하였다. 1,1-디에톡시에탄 (8㎖) 및 p-톨루엔설폰산 (0.27g)을 첨가하고 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 H2O로 반응을 종료시키고, MC로 추출하여, H20로 세척하고, 무수황산마그네슘 (MgS04)으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.6g, 70-95%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.36 (d, J=6.4, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.30 (d, J=7.6, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.62 (d, J=7.6, 1H), 7.28~7.64 (m, 4H)
제조예 61: ((4R,5R)-5-(2-클로로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00076
(4S,5R)-메틸-5-(2-클로로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 60)를 (4R,5S)-메틸-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 26) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 27에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (3.1g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.37 (d, J=6.0, 3H), 3.62~3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.19~7.26 (m, 3H), 7.37~7.39 (m, 1H)
제조예 62: ((4R,5S)-메틸-5-(2-클로로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00077
(2R,3S)-메틸-3-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 25)를 (2S,3R)-메틸-3-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 54) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 60에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.1g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.36 (d, J=6.4, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.30 (d, J=7.6, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.62 (d, J=7.6, 1H), 7.28~7.64 (m, 4H)
제조예 63: ((4S,5S)-5-(2-클로로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00078
(4R,5S)-메틸-5-(2-클로로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 62)를 (4R,5S)-메틸-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 26) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 27에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (3.1g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.37 (d, J=6.0, 3H), 3.62~3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.19-7.26 (m, 3H), 7.37~7.39 (m, 1H)
제조예 64: (4S,5R)-메틸-5-(2-클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00079
3-펜타논을 (2S,3R)-메틸-3-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 433)에 실온에서 첨가하였다. 황산 (H2SO4)을 첨가하고 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 H2O로 반응을 종료시키고, EA로 추출하여, H2O로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 (Na2S04)로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.6g, 60-85%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.59 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 5.11 (d, J=7.6, 1H), 5.81 (d, J=7.6, 1H), 7.22~7.60 (m, 4H)
제조예 65: ((4R,5R)-5-(2-클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00080
(4S,5R)-메틸-5-(2-클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 64)를 (4R,5S)-메틸-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 26) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 27에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.0g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.59 (m, 4H), 3.66 (d, J=8.0, 2H), 5.09 (d, J=7.6, 1H), 5.88 (d, J=7.6, 1H), 7.26~7.62 (m, 4H)
제조예 66: (4R,5S)-메틸-5-(2-클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00081
(2R,3S)-메틸-3-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 25)를 (2S,3R)-메틸-3-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 54) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 64에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.4g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.59 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 5.11 (d, J=7.6. 1H), 5.81 (d, J=7.6, 1H), 7.22~7.60 (m, 4H)
제조예 67: ((4S,5S)-5-(2-클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00082
(4R,5S)-메틸-5-(2-클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 66)를 (4R,5S)-메틸-5-(2-클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 64) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 65에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.2g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.59 (m, 4H), 3.66 (d, J=8.0, 2H), 5.09 (d, J=7.6, 1H), 5.88 (d, J=7.6, 1H), 7.26~7.62 (m, 4H)
제조예 68: (2S,3R)-메틸-3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트
Figure pct00083
사이클로펜타논을 3-펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 64에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.2g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.69-1.71 (m, 4H), 1.82-1.86 (m, 1H), 1.91-2.00 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.40 (d, J=7.2, 1H), 5.39 (d, J=7.2, 1H), 7.39~7.61 (m, 4H)
제조예 69: ((2R,3R)-3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메탄올
Figure pct00084
(2S,3R)-메틸-3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트 (제조예 68)를 (4S,5R)-메틸-5-(2-클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 64) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 65에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.7g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.60~1.72 (m, 4H), 1.83-1.94 (m, 1H), 3.52-3.65 (m, 2H), 3.82~3.86 (m, 1H), 4.90 (t, J=5.2, 1H), 5.12 (d, J=7.6, 1H), 7.34~7.58 (m, 4H)
제조예 70: (2R,3S)-메틸-3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트
Figure pct00085
(2R,3S)-메틸-3-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 25)를 (2S,3R)-메틸-3-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 433) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 68에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.5g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.69-1.71 (m, 4H), 1.82-1.86 (m, 1H), 1.91-2.00 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.40 (d, J=7.2, 1H), 5.39 (d, J=7.2, 1H), 7.39~7.61 (m, 4H)
제조예 71: ((2R,3R)-3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메탄올
Figure pct00086
(2R,3S)-메틸-3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트 (제조예 70)를 (2S,3R)-메틸-3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트(제조예 68) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 69에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.8g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.60~1.72 (m, 4H), 1.83-1.94 (m, 1H), 3.52-3.65 (m, 2H), 3.82~3.86 (m, 1H), 4.90 (t, J=5.2, 1H), 5.12 (d, J=7.6, 1H), 7.34~7.58 (m, 4H)
제조예 72: (2S, 3R)-메틸-3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트
Figure pct00087
사이클로헥사논을 3-펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 64에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.2g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.61-1.69 (m, 10H), 3.79 (s, 3H), 4.33 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H), 7.35~7.63 (m, 4H)
제조예 73: ((2R,3R)-3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메탄올
*
Figure pct00088
(2S,3R)-메틸-3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트 (제조예 72)를 (4S,5R)-메틸-5-(2-클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 64) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 65에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.8g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.63~1.75 (m, 10H), 3.52-3.81 (m, 2H), 3.95 (t, J=8.0, 1H), 5.43 (d, J=7.6, 1H), 7.48~7.87 (m, 4H)
제조예 74: (2R,3S)-메틸-3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트
Figure pct00089
(2R,3S)-메틸-3-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 25)를 (2S,3R)-메틸-3-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 433) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 72에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.1g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.61-1.69 (m, 10H), 3.79 (s, 3H), 4.33 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H), 7.35~7.63 (m, 4H)
제조예 75: ((2S,3S)-3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메탄올
*
Figure pct00090
(2R,3S)-메틸-3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트 (제조예 74)를 (4S,5R)-메틸-5-(2-클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 64) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 65에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.6g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.63-1.75 (m, 10H), 3.52~3.81 (m, 2H), 3.95 (t, J=8.0, 1H), 5.43 (d, J=7.6, 1H), 7.48~7.87 (m, 4H)
제조예 76: (4S,5R)-메틸-5-(2-클로로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00091
벤즈알데히드를 3-펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 64에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.1g, 50~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.61-1.69 (m, 10H), 3.79 (s, 3H), 4.33 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H), 7.35~7.63 (m, 4H)
제조예 77: ((4R,5R)-5-(2-클로로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00092
(2S,3R)-메틸-3-(2-클로로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 76)를 (4S,5R)-메틸-5-(2-클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 64) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 65에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.7g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.63-1.75 (m, 10H), 3.52-3.81(m, 2H), 3.95 (t, J=8.0, 1H), 5.43 (d, J=7.6, 1H), 7.48~7.87 (m, 4H)
제조예 78: (4R,5S)-메틸-5-(2-클로로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00093
벤즈알데히드를 3-펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 66에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.9g, 50~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.61-1.69 (m, 10H), 3.79 (s, 3H), 4.33 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H), 7.35-7.63 (m, 4H)
제조예 79: ((4S,5S)-5-(2-클로로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00094
(2R,3S)-메틸-3-(2-클로로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 78)를 (4S,5R)-메틸-5-(2-클로로페닐-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 64) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 65에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.3g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.63-1.75 (m, 10H), 3.52~3.81 (m, 2H), 3.95 (t, J=8.0, 1H), 5.43 (d, J=7.6, 1H), 7.48~7.87 (m, 4H)
제조예 80: (E)-메틸-3-(2-플루오로페닐)아크릴레이트
Figure pct00095
(E)-3-(2-플루오로페닐)-아크릴산 (제조예 9)을 2-클로로신남산 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 24에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (6.98g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.84 (s, 3H), 6.45 (d, J=16.0, 1H), 7.24-7.62 (m, 4H), 8.12 (d, J=16.0, 1H)
제조예 81: (2S,3R)-메틸-3-(2-플루오로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트
Figure pct00096
(E)-메틸-3-(2-플루오로페닐)아크릴레이트 (제조예 80)를 (E)-1-클로로-2-(3-(메톡시메톡시)프로프-1-엔일)벤젠 (제조예 2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (7.5g, 75~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=4.31 (s, 3H), 5.44 (m, 4H), 5.89 (s, 1H), 7.32-7.70 (m, 4H)
제조예 82: (2R,3S)-메틸-3-(2-플루오로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트
Figure pct00097
(E)-메틸-3-(2-플루오로페닐)아크릴레이트 (제조예 80)를 (E)-메틸-3-(2-클로로페닐)아크릴레이트 (제조예 24) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 25에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (7.2g, 60~80%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=4.31 (s, 3H), 5.44 (m, 4H), 5.89 (s, 1H), 7.32~7.70 (m, 4H)
제조예 83: ((4S,5R)-메틸-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00098
(2S,3R)-메틸-3-(2-플루오로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 81)를 ((2S,3R)-메틸-3-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 433) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 60에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (3.1g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.36 (d, J=6.4, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.30 (d, J=7.6. 1H), 5.07 (m, 1H), 5.62 (d, J=7.6, 1H), 7.29~7.67 (m, 4H)
제조예 84: ((4R,5R)-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00099
(4S,5R)-메틸-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 83)를 (4R,5S)-메틸-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 26) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 27에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (3.3g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.37 (d, J=6.0, 3H), 3.62~3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.19~7.39 (m, 4H)
제조예 85: ((4R,5S)-메틸-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00100
(2R,3S)-메틸-3-(2-플루오로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 82)를 (2S,3R)-메틸-3-(2~클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 433) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 60에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.9g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.36 (d, J=6.4, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.30 (d, J=7.6, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.62 (d, J=7.6, 1H), 7.29~7.69 (m, 4H)
제조예 86: ((4S,5S)-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00101
(4R,5S)-메틸-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 85)를 (4R,5S)-메틸-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 26) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 27에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (3.8g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.37 (d, J=6.0, 3H), 3.62~3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.19-7.42 (m, 4H)
제조예 87: (4S,5R)-메틸-5-(2-플루오로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00102
(2S,3R)-메틸-3-(2-플루오로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 81)를 (2S,3R)-메틸-3-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 433) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 64에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.1g, 60~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.59 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 5.11 (d, J=7.6, 1H), 5.81 (d, J=7.6, 1H), 7.20~7.61 (m, 4H)
제조예 88: ((4R,5R)-5-(2-플루오로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00103
(4S,5R)-메틸-5-(2-플루오로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 87)를 (4R,5S)-메틸-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 26) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 27에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.2g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.59 (m, 4H), 3.66 (d, J=8.0, 2H), 5.09 (d, J=7.6, 1H), 5.88 (d, J=7.6, 1H), 7.23~7.60 (m, 4H)
제조예 89: (4R,5S)-메틸-5-(2-플루오로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00104
(2R,3S)-메틸-3-(2-플루오로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 82)를 (2S,3R)-메틸-3-(2-플루오로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 81) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 87에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.3g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.59 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 5.11 (d, J=7.6, 1H), 5.81 (d, J=7.6, 1H), 7.20~7.61 (m, 4H)
제조예 90: ((4S,5S)-5-(2-플루오로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00105
(4R,5S)-메틸-5-(2-플루오로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 89)를 (4S,5R)-메틸-5-(2-플루오로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 87) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 88에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.2g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.59 (m, 4H), 3.66 (d, J=8.0, 2H), 5.09 (d, J=7.6, 1H), 5.88 (d, J=7.6, 1H), 7.23~7.62 (m, 4H)
제조예 91: (2S,3R)-메틸-3-(2-플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트
Figure pct00106
사이클로펜타논을 3-펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 87에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.1g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.69-1.71 (m, 4H), 1.82~1.86 (m, 1H), 1.91-2.00 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.40 (d, J=7.2, 1H), 5.39 (d, J=7.2, 1H), 7.33~7.62 (m, 4H)
제조예 92: ((2R,3R)-3-(2-플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메탄올
Figure pct00107
(2S,3R)-메틸-3-(2-플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트 (제조예 91)를 (4S,5R)-메틸-5-(2-클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 64) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 65에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.9g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.60-1.72 (m, 4H), 1.83-1.94 (m, 1H), 3.52-3.65 (m, 2H), 3.82~3.86 (m, 1H), 4.90 (t, J=5.2, 1H), 5.12 (d, J=7.6, 1H), 7.32~7.57 (m, 4H)
제조예 93: (2R,3S)-메틸-3-(2-플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트
Figure pct00108
(2R,3S)-메틸-3-(2-플루오로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 82)를 (2S,3R)-메틸-3-(2-플루오로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 81) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 91에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.5g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.69-1.71 (m, 4H), 1.82~1.86 (m, 1H), 1.91~2.00 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.40 (d, J=7.2, 1H), 5.39 (d, J=7.2, 1H), 7.39~7.61 (m, 4H)
제조예 94: ((2R,3R)-3-(2-플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메탄올
Figure pct00109
(2R,3S)-메틸-3-(2-플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트 (제조예 93)를 (4S,5R)-메틸-5-(2-플루오로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 87) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 88에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.2g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.60-1.72 (m, 4H), 1.83~1.94 (m, 1H), 3.52~3.65 (m, 2H), 3.82~3.86 (m, 1H), 4.90 (t, J=5.2, 1H), 5.12 (d, J=7.6, 1H), 7.38~7.63 (m, 4H)
제조예 95: (2S,3R)-메틸-3-(2-플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트
Figure pct00110
사이클로헥사논을 사이클로펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 91에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.7g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.61-1.69 (m, 10H), 3.79 (s, 3H), 4.33 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H), 7.37~7.63 (m, 4H)
제조예 96: ((2R,3R)-3-(2-플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메탄올
Figure pct00111
(2S,3R)-메틸-3-(2-플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트 (제조예 95)를 (2S,3R)-메틸-3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트 (제조예 72) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 73에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.4g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.63-1.75 (m, 10H), 3.52~3.81 (m, 2H), 3.95 (t, J=8.0, 1H), 5.43 (d, J=7.6, 1H), 7.42~7.89 (m, 4H)
제조예 97: (2R,3S)-메틸-3-(2-플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트
Figure pct00112
(2R,3S)-메틸-3-(2-플루오로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 82)를 (2S,3R)-메틸-3-(2-플루오로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 81) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 95에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.8g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.61-1.69 (m, 10H), 3.79 (s, 3H), 4.33 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H), 7.32~7.64 (m, 4H)
제조예 98: ((2S,3S)-3-(2-플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메탄올
Figure pct00113
(2R,3S)-메틸-3-(2-플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트 (제조예 97)를 (2S,3R)-메틸-3-(2-플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트 (제조예 95) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 96에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.5g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.63-1.75 (m, 10H), 3.52~3.81 (m, 2H), 3.95 (t, J=8.0, 1H), 5.43 (d, J=7.6, 1H), 7.33~7.67 (m, 4H)
제조예 99: (4S,5R)-메틸-5-(2-플루오로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00114
벤즈알데히드를 3-펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 87에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.6g, 50~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.61-1.69 (m, 10H), 3.79 (s, 3H), 4.33 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H), 7.33~7.64 (m, 4H)
제조예 100: ((4R,5R)-5-(2-플루오로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00115
(2S,3R)-메틸-3-(2-플루오로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 99)를 (4S,5R)-메틸-5-(2-클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 64) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 65에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.3g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.63-1.75 (m, 10H), 3.52-3.81(m, 2H), 3.95 (t, J=8.0, 1H), 5.43 (d, J=7.6, 1H), 7.43~7.85 (m, 4H)
제조예 101: (4R,5S)-메틸-5-(2-플루오로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00116
벤즈알데히드를 3-펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 89에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.7g, 50~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.61-1.69 (m, 10H), 3.79 (s, 3H), 4.33 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H), 7.33~7.64 (m, 4H)
제조예 102: ((4S,5S)-5-(2-플루오로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00117
(2R,3S)-메틸-3-(2-플루오로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 101)를 (4S,5R)-메틸-5-(2-클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 64) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 65에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.1g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.63-1.75 (m, 10H), 3.52~3.81 (m, 2H), 3.95 (t, J=8.0, 1H), 5.43 (d, J=7.6, 1H), 7.43~7.85 (m, 4H)
제조예 103: (E)-메틸-3-(2-아이오도페닐)아크릴레이트
Figure pct00118
(E)-3-(2-아이오도페닐)-아크릴산 (제조예 17)을 2-클로로신남산 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 24에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (3.2g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.84 (s, 3H), 6.45 (d, J=16.0, 1H), 7.01-7.35 (m, 4H), 8.09 (d, J=16.0, 1H)
제조예 104: (2S,3R)-메틸-3-(2-아이오도페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트
Figure pct00119
(E)-메틸-3-(2-아이오도페닐)아크릴레이트 (제조예 103)를 (E)-1-클로로-2-(3-(메톡시메톡시)프로프-1-엔일)벤젠 (제조예 2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (3.2g, 75~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=4.31 (s, 3H), 5.44 (m, 4H), 5.89 (s, 1H), 7.30~7.71 (m, 4H)
제조예 105: (2R,3S)-메틸-3-(2-아이오도페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트
Figure pct00120
(E)-메틸-3-(2-아이오도페닐)아크릴레이트 (제조예 103)를 (E)-메틸-3-(2-클로로페닐)아크릴레이트 (제조예 24) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 25에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (3.1g, 60~80%)을 수득하였다.
*1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=4.31 (s, 3H), 5.44 (m, 4H), 5.89 (s, 1H), 7.31~7.72 (m, 4H)
제조예 106: ((4S,5R)-메틸-5-(2-아이오도페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00121
(2S,3R)-메틸-3-(2-아이오도페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 104)를 (2S,3R)-메틸-3-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 433) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 60에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.7g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.36 (d, J=6.4, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.30 (d, J=7.6, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.62 (d, J=7.6, 1H), 7.29-7.70 (m, 4H)
제조예 107: ((4R,5R)-5-(2-아이오도페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00122
(4S,5R)-메틸-5-(2-아이오도페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 106)를 (4R,5S)-메틸-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 26) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 27에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.3g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.37 (d, J=6.0, 3H), 3.62~3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.17-7.41 (m, 4H)
제조예 108: ((4R,5S)-메틸-5-(2-아이오도페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00123
(2R,3S)-메틸-3-(2-아이오도페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 104)를 (2S,3R)-메틸-3-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 433) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 60에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.4g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.36 (d, J=6.4, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.30 (d, J=7.6, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.62 (d, J=7.6, 1H), 7.29-7.70 (m, 4H)
제조예 109: ((4S,5S)-5-(2-아이오도페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00124
(4R,5S)-메틸-5-(2-아이오도페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 108)를 (4S,5R)-메틸-5-(2-아이오도페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 106) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 107에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.9g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.37 (d, J=6.0, 3H), 3.62-3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.17~7.41 (m, 4H)
제조예 110: (4S,5R)-메틸-5-(2-아이오도페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00125
(2R,3S)-메틸-3-(2-아이오도페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 104)를 (2S,3R)-메틸-3-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 433) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 64에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.6g, 60~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.59 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 5.11 (d, J=7.6, 1H), 5.81 (d, J=7.6, 1H), 7.23~7.65 (m, 4H)
제조예 111: ((4R,5R)-5-(2-아이오도페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00126
(4S,5R)-메틸-5-(2-아이오도페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 110)를 (4S,5R)-메틸-5-(2-아이오도페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 106) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 107에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.1g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.37 (d, J=6.0, 3H), 3.62-3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.17~7.41 (m, 4H)
제조예 112: (4R,5S)-메틸-5-(2-아이오도페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00127
(2R,3S)-메틸-3-(2-아이오도페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 105)를 (2S,3R)-메틸-3-(2-아이오도페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 104) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 110에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.3g, 60~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.59 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 5.11 (d, J=7.6, 1H), 5.81 (d, J=7.6, 1H), 7.20-7.61 (m, 4H)
제조예 113: ((4S,5S)-5-(2-아이오도페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00128
(4R,5S)-메틸-5-(2-아이오도페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 112)를 (4S,5R)-메틸-5-(2-아이오도페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 106) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 107에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.8g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.37 (d, J=6.0, 3H), 3.62~3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.17~7.41 (m, 4H)
제조예 114: (2S,3R)-메틸-3-(2-아이오도페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트
Figure pct00129
사이클로펜타논을 3-펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 110에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.7g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.69-1.71 (m, 4H), 1.82~1.86 (m, 1H), 1.91~2.00 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.40 (d, J=7.2, 1H), 5.39 (d, J=7.2, 1H), 7.19~7.44 (m, 4H)
제조예 115: ((2R,2R)-3-(2-아이오도페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메탄올
Figure pct00130
(2S,3R)-메틸-3-(2-아이오도페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트 (제조예 114)를 (4S,5R)-메틸-5-(2-아이오도페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 106) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 107에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.1g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.60-1.72 (m, 4H), 1.83~1.94 (m, 1H), 3.52~3.65 (m, 2H), 3.82~3.86 (m, 1H), 4.90 (t, J=5.2, 1H), 5.12 (d, J=7.6, 1H), 7.20~7.45 (m, 4H)
제조예 116: (2R,3S)-메틸-3-(2-아이오도페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트
Figure pct00131
사이클로펜타논을 3-펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 112에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.9g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.69-1.71 (m, 4H), 1.82-1.86 (m, 1H), 1.91-2.00 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.40 (d, J=7.2, 1H), 5.39 (d, J=7.2, 1H), 7.19~7.44 (m, 4H)
제조예 117: ((2S,2S)-3-(2-아이오도페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메탄올
Figure pct00132
(2R,3S)-메틸-3-(2-아이오도페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트 (제조예 116)를 (4S,5R)-메틸-5-(2-아이오도페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 106) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 107에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.5g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.60-1.72 (m, 4H), 1.83-1.94 (m, 1H), 3.52-3.65 (m, 2H), 3.82~3.86 (m, 1H), 4.90 (t, J=5.2, 1H), 5.12 (d, J=7.6, 1H), 7.20~7.45 (m, 4H)
제조예 118: (2S,3R)-메틸-3-(2-아이오도페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트
Figure pct00133
사이클로헥사논을 사이클로펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 114에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.9g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.61-1.69 (m, 10H), 3.79 (s, 3H), 4.33 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H), 7.17~7.43 (m, 4H)
제조예 119: ((2R,3R)-3-(2-아이오도페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메탄올
Figure pct00134
(2S,3R)-메틸-3-(2-아이오도페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트 (제조예 118)를 (4S,5R)-메틸-5-(2-아이오도페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 106) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 107에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.3g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.63-1.75 (m, 10H), 3.52~3.81 (m, 2H), 3.95 (t, J=8.0, 1H), 5.43 (d, J=7.6, 1H), 7.19~7.49 (m, 4H)
제조예 120: (2R,3S)-메틸-3-(2-아이오도페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트
Figure pct00135
사이클로헥사논을 사이클로펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 116에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.3g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.61-1.69 (m, 10H), 3.79 (s, 3H), 4.33 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H), 7.17~7.43 (m, 4H)
제조예 121: ((2S,3S)-3-(2-아이오도페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메탄올
Figure pct00136
(2R,3S)-메틸-3-(2-아이오도페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트 (제조예 120)를 (4S,5R)-메틸-5-(2-아이오도페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 106) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 107에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.7g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.63-1.75 (m, 10H), 3.52~3.81 (m, 2H), 3.95 (t, J=8.0, 1H), 5.43 (d, J=7.6, 1H), 7.19~7.49 (m, 4H)
제조예 122: (4S,5R)-메틸-5-(2-아이오도페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00137
벤즈알데히드를 사이클로헥사논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 118에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.9g, 50~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ3.67 (s, 3H), 5.11 (d, J=8.0, 1H), 5.81 (d, J=8.0, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.96~7.57 (m, 9H)
제조예 123: ((4R,5R)-5-(2-아이오도페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00138
(4S,5R)-메틸-5-(2-아이오도페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 122)를 (4S,5R)-메틸-5-(2-아이오도페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 106) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 107에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.4g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ3.66 (d, J=7.6, 2H), 4.36 (m, 1H), 5.17 (d, J=8.0, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.94~7.59 (m, 9H)
제조예 124: (4R,5S)-메틸-5-(2-아이오도페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00139
벤즈알데히드를 사이클로헥사논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 120에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.1g, 50~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ3.67 (s, 3H), 5.11 (d, J=8.0, 1H), 5.81 (d, J=8.0, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.96~7.57 (m, 9H)
제조예 125: ((4S,5S)-5-(2-아이오도페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00140
(4R,5S)-메틸-5-(2-아이오도페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 124)를 (4S,5R)-메틸-5-(2-아이오도페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 106) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 107에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.3g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ3.66 (d, J=7.6, 2H), 4.36 (m, 1H), 5.17 (d, J=8.0, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.94~7.59 (m, 9H)
제조예 126: ((4S,5R)-메틸-5-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00141
(2S,3R)-메틸-3-(2,4-디클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 36)를 (2S,3R)-메틸-3-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 433) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 60에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.9g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.36 (d, J=6.4, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.30 (d, J=7.6, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.62 (d, J=7.6, 1H), 7.07~7.21 (m, 3H)
제조예 127: ((4R,5R)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00142
((4S,5R)-메틸-5-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 126)를 (4R,5S)-메틸-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 26) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 27에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.7g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.37 (d, J=6.0, 3H), 3.62~3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.08~7.39 (m, 3H)
제조예 128: ((4R,5S)-메틸-5-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00143
(2R,3S)-메틸-3-(2,4-디클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 29)를 (2S,3R)-메틸-3-(2,4-디클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 36) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 126에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.9g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.36 (d, J=6.4, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.30 (d, J=7.6, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.62 (d, J=7.6, 1H), 7.07~7.21 (m, 3H)
제조예 129: ((4S,5S)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00144
(4R,5S)-메틸-5-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 128)를 (4R,5S)-메틸-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 26) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 27에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.5g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.37 (d, J=6.0, 3H), 3.62~3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.08-7.39 (m, 3H)
제조예 130: (4S,5R)-메틸-5-(2,4-디클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00145
(2S,3R)-메틸-3-(2,4-디클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 36)를 (2S,3R)-메틸-3-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 433) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 64에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.2g, 60~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.59 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 5.11 (d, J=7.6, 1H), 5.81 (d, J=7.6, 1H), 7.12-7.37 (m, 3H)
제조예 131: ((4R,5R)-5-(2,4-디클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00146
(4S,5R)-메틸-5-(2,4-디클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 130)를 (4R,5S)-메틸-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 26) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 27에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.4g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.37 (d, J=6.0, 3H), 3.62~3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.03~7.39 (m, 3H)
제조예 132: (4R,5S)-메틸-5-(2,4-클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
*
Figure pct00147
(2R,3R)-메틸-3-(2,4-디클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 29)를 (2S,3R)-메틸-3-(2,4-디클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 36) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 130에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.1g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.59 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 5.11 (d, J=7.6, 1H), 5.81 (d, J=7.6, 1H), 7.12~7.37 (m, 3H)
제조예 133: ((4S,5S)-5-(2,4-클로로페닐)-2,2-디에틸-1.3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00148
(4R,5S)-메틸-5-(2,4-디클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 132)를 ((4S,5R)-메틸-5-(2,4-디클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 130) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 131에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.2g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.37 (d, J=6.0, 3H), 3.62-3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.08~7.39 (m, 3H)
제조예 134: (2S,3R)-메틸-3-(2,4-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트
Figure pct00149
사이클로펜타논을 3-펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 131에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.5g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.69-1.71 (m, 4H), 1.82-1.86 (m, 1H), 1.91-2.00 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.40 (d, J=7.2, 1H), 5.39 (d, J=7.2, 1H), 7.03~7.36 (m, 3H)
제조예 135: ((2R,3R)-3-(2,4-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메탄올
Figure pct00150
(2S,3R)-메틸-3-(2,4-디클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트 (제조예 134)를 (4S,5R)-메틸-5-(2-클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 64) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 65에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.8g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.60-1.72 (m, 4H), 1.83-1.94 (m, 1H), 3.52~3.65 (m, 2H), 3.82-3.86 (m, 1H), 4.90 (t, J=5.2, 1H), 5.12 (d, J=7.6, 1H), 7.02~7.37 (m, 3H)
제조예 136: (2R,3S)-메틸-3-(2,4-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트
Figure pct00151
사이클로펜타논을 3-펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 132에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.2g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.69-1.71 (m, 4H), 1.82~1.86 (m, 1H), 1.91-2.00 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.40 (d, J=7.2, 1H), 5.39 (d, J=7.2,.1H), 7.03~7.36 (m, 3H)
제조예 137: ((2S,3S)-3-(2,4-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메탄올
Figure pct00152
(2R,3S)-메틸-3-(2,4-디클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트 (제조예 136)를 (2S,3R)-메틸-3-(2,4-디클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트 (제조예 134) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 135에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.2g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.60-1.72 (m, 4H), 1.83-1.94 (m, 1H), 3.52~3.65 (m, 2H), 3.82~3.86 (m, 1H), 4.90 (t, J=5.2, 1H), 5.12 (d, J=7.6, 1H), 7.02~7.37 (m, 3H)
제조예 138: (2S,3R)-메틸-3-(2,4-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트
Figure pct00153
사이클로헥사논을 사이클로펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 134에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.8g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.61-1.69 (m, 10H), 3.79 (s, 3H), 4.33 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H), 7.07~7.41 (m, 3H)
제조예 139: ((2R,3R)-3-(2,4-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메탄올
Figure pct00154
(2S,3R)-메틸-3-(2,4-디클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트 (제조예 138)를 (2S,3R)-메틸-3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트 (제조예 72) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 73에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.3g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.63-1.75 (m, 10H), 3.52~3.81 (m, 2H), 3.95 (t, J=8.0, 1H), 5.43 (d, J=7.6, 1H), 7.04-7.40 (m, 3H)
제조예 140: (2R,3S)-메틸-3-(2,4-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트
Figure pct00155
사이클로헥사논을 사이클로펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 136에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.6g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.61-1.69 (m, 10H), 3.79 (s, 3H), 4.33 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H), 7.07~7.41 (m, 3H)
제조예 141: ((2S,3S)-3-(2,4-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메탄올
Figure pct00156
(2R,3S)-메틸-3-(2,4-디클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트 (제조예 140)를 (2S,3R)-메틸-3-(2,4-디클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트 (제조예 138) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 139에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.2g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.63-1.75 (m, 10H), 3.52-3.81 (m, 2H), 3.95 (t, J=8.0, 1H), 5.43 (d, J=7.6, 1H), 7.04~7.40 (m, 3H)
제조예 142: (4S,5R)-메틸-5-(2,4-클로로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00157
벤즈알데히드를 사이클로헥사논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 138에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.9g, 50~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.61-1.69 (m, 10H), 3.79 (s, 3H), 4.33 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H), 7.03~7.41 (m, 3H)
제조예 143: ((4R,5R)-5-(2,4-클로로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00158
(4S,5R)-메틸-5-(2,4-클로로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 142)를 (4S,5R)-메틸-5-(2-클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 64) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 65에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.5g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.63-1.75 (m, 10H), 3.52~3.81 (m, 2H), 3.95 (t, J=8.0, 1H), 5.43 (d, J=7.6, 1H), 7.04~7.42 (m, 3H)
제조예 144: (4R,5S)-메틸-5-(2,4-클로로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00159
벤즈알데히드를 사이클로헥사논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 140에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.6g, 50~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.61-1.69 (m, 10H), 3.79 (s, 3H), 4.33 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H), 7.03~7.41 (m, 3H)
제조예 145: ((4S,5S)-5-(2,4-클로로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00160
(4R,5S)-메틸-5-(2,4-클로로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 144)를 (2S,3R)-메틸-3-(2,4-클로로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 142) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 143에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.2g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.63-1.75 (m, 10H), 3.52-3.81 (m, 2H), 3.95 (t, J=8.0, 1H), 5.43 (d, J=7.6, 1H), 7.04~7.42 (m, 3H)
제조예 146: ((4S,5R)-에틸-5-(2,6-디클로로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00161
(2S,3R)-에틸-3-(2,6-디클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 39)를 (2S,3R)-메틸-3-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 433) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 60에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.7g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.36 (d, J=6.4, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.15 (m, 2H), 4.30 (d, J=7.6, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.62 (d, J=7.6, 1H), 7.17~7.36 (m, 3H)
제조예 147: ((4R,5R)-5-(2,6-디클로로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00162
(4S,5R)-에틸-5-(2,6-디클로로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 146)를 (4R,5S)-메틸-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 26) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 27에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.2g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.37 (d, J=6.0, 3H), 3.62~3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.18-7.39 (m, 3H)
제조예 148: ((4R,5S)-에틸-5-(2,6-디클로로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00163
(2R,3S)-에틸-3-(2,6-디클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 33)를 (2S,3R)-메틸-3-(2,4-디클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 39) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 146에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.8g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.36 (d, J=6.4, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.15 (m, 2H), 4.30 (d, J=7.6, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.62 (d, J=7.6, 1H), 7.17~7.36 (m, 3H)
제조예 149: ((4S,5S)-5-(2,6-디클로로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00164
((4R,5S)-에틸-5-(2,6-디클로로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 148)를 ((4S,5R)-에틸-5-(2,6-디클로로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 146) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 147에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.3g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.37 (d, J=6.0, 3H), 3.62~3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.18~7.39 (m, 3H)
제조예 150: (4S,5R)-에틸-5-(2,6-디클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00165
(2S,3R)-에틸-3-(2,6-디클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 39)를 (2S,3R)-메틸-3-(2,6-디클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 36) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 130에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.8g, 60~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.30 (t, J=8.0, 3H), 1.59 (m, 4H), 4.12 (m, 2H), 5.11 (d, J=7.6, 1H), 5.81 (d, J=7.6, 1H), 7.08~7.26 (m, 3H)
제조예 151: ((4R,5R)-5-(2,6-디클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00166
(4S,5R)-에틸-5-(2,6-디클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 150)를 ((4S,5R)-에틸-5-(2,6-디클로로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 146) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 147에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.2g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.37 (d, J=6.0. 3H), 3.62~3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0. J=7.0, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.07~7.29 (m, 3H)
제조예 152: (4R,5S)-에틸-5-(2,6-클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00167
(2R,3S)-에틸-3-(2,6-디클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 33)를 (2S,3R)-에틸-3-(2,6-디클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 39) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 150에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.5g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.30 (t, J=8.0, 3H), 1.59 (m, 4.12 (m, 2H), 5.11 (d, J=7.6, 1H), 5.81 (d, J=7.6, 1H), 7.08-7.26 (m, 3H)
제조예 153: ((4S,5S)-5-(2,6-클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00168
(4R,5S)-에틸-5-(2,6-디클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 152)를 (4S,5R)-에틸-5-(2,6-디클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 150) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 151에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.1g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.37 (d, J=6.0, 3H), 3.62~3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.07~7.29 (m, 3H)
제조예 154: (2S,3R)-에틸-3-(2,6-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트
Figure pct00169
사이클로펜타논을 3-펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 150에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.1g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.30 (t, J=7.8hz, 3H), 1.69-1.71 (m, 4H), 1.73~1.86 (m, 4H), 4.07-4.14 (m, 2H), 5.11 (d, J=7.2, 1H), 5.81 (d, J=7.2, 1H), 7.07~7.31 (m, 3H)
제조예 155: ((2R,3R)-3-(2,6-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메탄올
Figure pct00170
(2S,3R)-에틸-3-(2,6-디클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트 (제조예 154)를 (4S,5R)-에틸-5-(2,6-디클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 150) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 151에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.7g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.60-1.72 (m, 4H), 1.83~1.94 (m, 4H), 3.52~3.65 (m, 2H), 4.90 (t, J=5.2, 1H), 5.12 (d, J=7.6, 1H), 7.08~7.32 (m, 3H)
제조예 156: (2R,3S)-에틸-3-(2,6-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트
Figure pct00171
사이클로펜타논을 3-펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 152에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.5g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.30 (t, J=7.8hz, 3H), 1.69-1.71 (m, 4H), 1.73-1.86 (m, 4H), 4.07-4.14 (m, 2H), 5.11 (d, J=7.2, 1H), 5.81 (d, J=7.2, 1H), 7.07~7.31 (m, 3H)
제조예 157: ((2S,3S)-3-(2,6-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메탄올
Figure pct00172
(2R,3S)-에틸-3-(2,6-디클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트 (제조예 156)를 (2S,3R)-에틸-3-(2,6-디클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트 (제조예 154) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 155에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.0g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.60-1.72 (m, 4H), 1.83-1.94 (m, 4H), 3.52~3.65 (m, 2H), 4.90 (t, J=5.2, 1H), 5.12 (d, J=7.6, 1H), 7.08~7.32 (m, 3H)
제조예 158: (2S,3R)-에틸-3-(2,6-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트
Figure pct00173
사이클로헥사논을 사이클로펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 154에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.2g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.30 (t, J=7.6, 3H), 1.61~1.69 (m, 10H), 4.08-4.18 (d, 2H), 4.33 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H), 7.07-7.31 (m, 3H)
제조예 159: ((2R,3R)-3-(2,6-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메탄올
Figure pct00174
(2S,3R)-에틸-3-(2,6-디클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트 (제조예 158)를 (2S,3R)-에틸-3-(2,6-디클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트 (제조예 154) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 155에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.7g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.63-1.75 (m, 10H), 3.52-3.81 (m, 2H), 3.95 (t, J=8.0, 1H), 5.43 (d, J=7.6, 1H), 7.05~7.30 (m, 3H)
제조예 160: (2R,3S)-에틸-3-(2,6-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트
Figure pct00175
사이클로헥사논을 사이클로펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 156에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.9g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.30 (t, J=7.6, 3H), 1.61-1.69 (m, 10H), 4.08-4.18 (d, 2H), 4.33 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H), 7.07-7.31 (m, 3H)
제조예 161: ((2S,3S)-3-(2,6-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4, 5]데칸-2-일)메탄올
Figure pct00176
(2R,3S)-에틸-3-(2,6-디클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트 (제조예 160)를 (2S,3R)-에틸-3-(2,6-디클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트 (제조예 158) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 159에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.5g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.63-1.75 (m, 10H), 3.52~3.81 (m, 2H), 3.95 (t, J=8.0, 1H), 5.43 (d, J=7.6, 1H), 7.05~7.30 (m, 3H)
제조예 162: (4S,5R)-에틸-5-(2,6-클로로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00177
벤즈알데히드를 사이클로헥사논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 158에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.0g, 50~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.30 (t, J=7.6, 3H), 4.08-4.18 (d, 2H), 5.13 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.03~7.22 (m, 8H)
제조예 163: ((4R,5R)-5-(2,6-클로로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00178
(4S,5R)-에틸-5-(2,6-클로로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 162)를 (2S,3R)-에틸-3-(2,6-디클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트 (제조예 158) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 159에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.6g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ3.50-3.79 (m, 2H), 5.13 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.03~7.22 (m, 8H)
제조예 164: (4R,5S)-에틸-5-(2,6-클로로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00179
벤즈알데히드를 사이클로헥사논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 160에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.8g, 50~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.30 (t, J=7.6, 3H), 4.08-4.18 (d, 2H), 5.13 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.03~7.22 (m, 8H)
제조예 165: ((4S,5S)-5-(2,6-클로로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00180
(4R,5S)-에틸-5-(2,6-클로로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 164)를 (2S,3R)-에틸-3-(2,6-클로로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 162) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 163에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.4g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ3.50~3.79 (m, 2H), 5.13 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.03~7.22 (m, 8H)
제조예 166: ((4S,5R)-메틸-5-(2-니트로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00181
(2S,3R)-메틸-3-(2-니트로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 44)를 (2S,3R)-메틸-3-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 433) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 60에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.3g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.36 (d, J=6.4, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.30 (d, J=7.6, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.62 (d, J=7.6, 1H), 7.45-8.12 (m, 4H)
제조예 167: ((4R,5R)-5-(2-니트로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00182
(4S,5R)-메틸-5-(2-니트로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 166)를 (4R,5S)-메틸-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 26) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 27에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.9g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.37 (d, J=6.0, 3H), 3.62~3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.47-8.11 (m, 4H)
제조예 168: ((4R,5S)-메틸-5-(2-니트로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00183
(2R,3S)-메틸-3-(2-니트로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트C\ (제조예 48)를 (2S,3R)-메틸-3-(2-니트로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 44) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 160에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.0g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.36 (d, J=6.4, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.30 (d, J=7.6, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.62 (d, J=7.6, 1H), 7.45-8.12 (m, 4H)
제조예 169: ((4S,5S)-5-(2-니트로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00184
(4R,5S)-메틸-5-(2-니트로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 168)를 (4S,5R)-메틸-5-(2-니트로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 166) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 167에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.6g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.37 (d, J=6.0, 3H), 3.62~3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.47-8.11 (m, 4H)
제조예 170: (4S,5R)-메틸-5-(2-니트로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00185
(2S,3R)-메틸-3-(2-니트로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 44)를 (2S,3R)-에틸-3-(2,6-디클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 39) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 150에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.4g, 60~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.59 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 5.11 (d, J=7.6, 1H), 5.81 (d, J=7.6, 1H), 7.43~8.10 (m, 4H)
제조예 171: ((4R,5R)-5-(2-니트로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00186
(4S,5R)-메틸-5-(2-니트로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 170)를 (4S,5R)-메틸-5-(2-니트로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 166) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 167에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.9g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.59 (m, 4H), 3.62~3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0. 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.37~8.09 (m, 4H)
제조예 172: (4R,5S)-메틸-5-(2-니트로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00187
(2R,3S)-메틸-3-(2-니트로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 48)를 (2S,3R)-메틸-3-(2-니트로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 44) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 170에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.5g, 60~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.59 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 5.11 (d, J=7.6, 1H), 5.81 (d, J=7.6, 1H), 7.43-8.10 (m, 4H)
제조예 173: ((4S,5S)-5-(2-니트로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00188
(4R,5S)-메틸-5-(2-니트로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 172)를 (4S,5R)-메틸-5-(2-니트로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 170) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 171에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.0g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.59 (m, 4H), 3.62~3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.37-8.09 (m, 4H)
제조예 174: (2S,3R)-메틸-3-(2-니트로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트
Figure pct00189
사이클로펜타논을 3-펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 170에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.5g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.69-1.71 (m, 4H), 1.82-1.86 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 4.40 (d, J=7.2, 1H), 5.39 (d, J=7.2, 1H), 7.44~8.06 (m, 4H)
제조예 175: ((2R,3R)-3-(2-니트로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메탄올
Figure pct00190
(2S,3R)-메틸-3-(2-니트로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트 (제조예 174)를 (4S,5R)-메틸-5-(2-니트로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 170) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 171에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.1g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.60-1.72 (m, 4H), 1.83-1.94 (m, 4H), 3.52~3.65 (m, 2H), 4.90 (t, J=5.2, 1H), 5.12 (d, J=7.6, 1H), 7.46~8.09 (m, 4H)
제조예 176: (2R,3S)-메틸-3-(2-니트로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트
Figure pct00191
사이클로펜타논을 3-펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 172에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.9g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.69-1.71 (m, 4H), 1.82~1.86 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 4.40 (d, J=7.2, 1H), 5.39 (d, J=7.2, 1H), 7.44~8.06 (m, 4H)
제조예 177: ((2S,3S)-3-(2-니트로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메탄올
Figure pct00192
(2R,3S)-메틸-3-(2-니트로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트 (제조예 176)를 (2S,3R)-메틸-3-(2-니트로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트 (제조예 174) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 175에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.0g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.60-1.72 (m, 4H), 1.83~1.94 (m, 4H), 3.52~3.65 (m, 2H), 4.90 (t, J=5.2, 1H), 5.12 (d, J=7.6, 1H), 7.46~8.09 (m, 4H)
제조예 178: (2S,3R)-메틸-3-(2-니트로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트
Figure pct00193
사이클로헥사논을 사이클로펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 174에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.7g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.61-1.69 (m, 10H), 3.79 (s, 3H), 4.33 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H), 7.45-8.12 (m, 4H)
제조예 179: ((2R,3R)-3-(2-니트로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메탄올
Figure pct00194
(2S,3R)-메틸-3-(2-니트로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트 (제조예 178)를 (2S,3R)-메틸-3-(2-니트로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트 (제조예 174) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 175에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.4g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.63-1.75 (m, 10H), 3.52~3.81 (m, 2H), 3.95 (t, J=8.0, 1H), 5.43 (d, J=7.6, 1H), 7.46~8.09 (m, 4H)
제조예 180: (2R,3S)-메틸-3-(2-니트로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트
Figure pct00195
사이클로헥사논을 사이클로펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 176에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.2g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.61-1.69 (m, 10H), 3.79 (s, 3H), 4.33 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H), 7.45~8.12 (m, 4H)
제조예 181: ((2S,3S)-3-(2-니트로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메탄올
Figure pct00196
(2R,3S)-메틸-3-(2-니트로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트 (제조예 180)를 (2S,3R)-메틸-3-(2-니트로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트 (제조예 178) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 179에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.5g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.63-1.75 (m, 10H), 3.52-3.81 (m, 2H), 3.95 (t, J=8.0, 1H), 5.43 (d, J=7.6, 1H), 7.19~7.49 (m, 4H)
제조예 182: (4S,5R)-메틸-5-(2-니트로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00197
벤즈알데히드를 사이클로헥사논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 178에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.9g, 50~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ3.67 (s, 3H), 5.11 (d, J=8.0, 1H), 5.81 (d, J=8.0, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.96-8.12 (m, 9H)
제조예 183: ((4R,5R)-5-(2-니트로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00198
(4S,5R)-메틸-5-(2-니트로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 182)를 (2S,3R)-메틸-3-(2-니트로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트 (제조예 174) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 179에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.5g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ3.66 (d, J=7.6, 2H), 4.36 (m, 1H), 5.17 (d, J=8.0, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.06-8.14 (m, 9H)
제조예 184: (4R,5S)-메틸-5-(2-니트로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00199
벤즈알데히드를 사이클로헥사논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 180에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.8g, 50~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ3.67 (s, 3H), 5.11 (d, J=8.0, 1H), 5.81 (d, J=8.0, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.96-8.12 (m, 9H)
제조예 185: ((4S,5S)-5-(2-니트로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00200
(4R,5S)-메틸-5-(2-니트로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 184)를 (2S,3R)-메틸-3-(2-니트로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 182) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 183에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.3g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ3.66 (d, J=7.6, 2H), 4.36 (m, 1H), 5.17 (d, J=8.0, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.06-8.14 (m, 9H)
제조예 186: (4S,5R)-메틸-5-(2-메틸페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00201
(2S,3R)-메틸-3-(2-메틸페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 54)를 (2S,3R)-메틸-3-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 433) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 60에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.1g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.36 (d, J=6.4, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 5.07 (m, 1H), 5.11 (d, J=7.6, 1H), 5.82 (d, J=7.6, 1H), 7.19-7.39 (m, 4H)
제조예 187: ((4R,5R)-5-(2-메틸페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00202
(4S,5R)-메틸-5-(2-메틸페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 186)를 (2R,3S)-메틸-3-(2-니트로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 184) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 185에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.7g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.37 (d, J=6.0, 3H), 3.62-3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.17-7.41 (m, 4H)
제조예 188: (4R,5S)-메틸-5-(2-메틸페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00203
(2R,3S)-메틸-3-(2-메틸페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 57)를 (2S,3R)-메틸-3-(2-메틸페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 54), 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 186에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.8g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.36 (d, J=6.4, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 5.07 (m, 1H), 5.11 (d, J=7.6, 1H), 5.82 (d, J=7.6, 1H), 7.19-7.39 (m, 4H)
제조예 189: ((4S,5S)-5-(2-메틸페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00204
(4R,5S)-메틸-5-(2-메틸페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 188)를 (4S,5R)-메틸-5-(2-메틸페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 186) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 187에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.6g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.37 (d, J=6.0, 3H), 3.62-3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.17-7.41 (m, 4H)
제조예 190: (4S,5R)-메틸-5-(2-메틸페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00205
(2S,3R)-메틸-3-(2-메틸페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 54)를 (2S,3R)-메틸-3-(2-니트로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 44) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 170에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.1g, 60~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.59 (m, 4H), 2.33 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 5.11 (d, J=7.6, 1H), 5.81 (d, J=7.6, 1H), 7.00-7.17 (m, 4H)
제조예 191: ((4R,5R)-5-(2-메틸페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00206
(4S,5R)-메틸-5-(2-메틸페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 190)를 (4S,5R)-메틸-5-(2-메틸페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 186) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 187에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.7g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.59 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 3.62~3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.15~7.39 (m, 4H)
제조예 192: (4R,5S)-메틸-5-(2-메틸페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00207
(2R,3S)-메틸-3-(2-메틸페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 57)를 (2S,3R)-메틸-3-(2-메틸페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 54) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 190에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.2g, 60~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.59 (m, 4H), 2.33 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 5.11 (d, J=7.6, 1H), 5.81 (d, J=7.6, 1H), 7.00-7.17 (m, 4H)
제조예 193: ((4S,5S)-5-(2-메틸페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00208
(4R,5S)-메틸-5-(2-메틸페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 192)를 (4S,5R)-메틸-5-(2-메틸페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 190) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 191에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.8g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.59 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 3.62~3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.15-7.39 (m, 4H)
제조예 194: (2S,3R)-메틸-3-(2-메틸페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트
Figure pct00209
사이클로펜타논을 3-펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 190에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.1g, 70~95%)을 수득하였다.
*1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.49-1.57 (m, 4H), 1.72~1.81 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 5.14 (d, J=7.2, 1H), 5.89 (d, J=7.2, 1H), 7.02~7.25 (m, 4H)
제조예 195: ((2R,3R)-3-(2-메틸페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메탄올
Figure pct00210
(2S,3R)-메틸-3-(2-메틸페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트 (제조예 194)를 (4S,5R)-메틸-5-(2-메틸페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트(제조예 190) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 191에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.6g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.49-1.57 (m, 4H), 1.72-1.81 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 3.52~3.65 (m, 2H), 4.90 (t, J=5.2, 1H), 5.12 (d, J=7.6, 1H), 7.02~7.25 (m, 4H)
제조예 196: (2R,3S)-메틸-3-(2-메틸페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트
Figure pct00211
사이클로펜타논을 3-펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 192에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.5g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.49-1.57 (m, 4H), 1.72-1.81 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 5.14 (d, J=7.2, 1H), 5.89 (d, J=7.2, 1H), 7.02~7.25 (m, 4H)
제조예 197: ((2S,3S)-3-(2-메틸페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메탄올
Figure pct00212
(2R,3S)-메틸-3-(2-메틸페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트 (제조예 196)를 (2S,3R)-메틸-3-(2-메틸페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트 (제조예 194) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 195에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.0g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.49-1.57 (m, 4H), 1.72-1.81 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 3.52~3.65 (m, 2H), 4.90 (t, J=5.2, 1H), 5.12 (d, J=7.6, 1H), 7.02~7.25 (m, 4H)
제조예 198: (2S,3R)-메틸-3-(2-메틸페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트
Figure pct00213
사이클로헥사논을 사이클로펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 194에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.8g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.61-1.69 (m, 10H), 2.34 (s, 3H), 3.79 (s, 3H) 4.33 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H) 7.01~7.30 (m, 4H)
제조예 199: ((2R,3R)-3-(2-메틸페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메탄올
Figure pct00214
(2S,3R)-메틸-3-(2-메틸페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트 (제조예 198)를 (2S,3R)-메틸-3-(2-메틸페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트 (제조예 194) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 195에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.5g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.63-1.75 (m, 10H), 2.33 (s, 3H), 3.52~3.81 (m, 2H), 3.95 (t, J=8.0, 1H), 5.43 (d, J=7.6, 1H), 7.02~7.28 (m, 4H)
제조예 200: (2R,3S)-메틸-3-(2-메틸페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트
Figure pct00215
사이클로헥사논을 사이클로펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 196에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.2g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.61-1.69 (m, 10H), 2.34 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.33 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H), 7.01~7.30 (m, 4H)
제조예 201: ((2S,3S)-3-(2-메틸페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메탄올
Figure pct00216
(2R,3S)-메틸-3-(2-메틸페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트 (제조예 200)를 (2S,3R)-메틸-3-(2-메틸페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트 (제조예 198) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 199에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.5g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.63-1.75 (m, 10H), 2.33 (s, 3H), 3.52-3.81 (m, 2H), 3.95 (t, J=8.0, 1H), 5.43 (d, J=7.6, 1H), 7.02~7.28 (m, 4H)
제조예 202: (4S,5R)-메틸-5-(2-메틸페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00217
벤즈알데히드를 사이클로헥사논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 198에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.2g, 50~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ2.33 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 5.11 (d, J=8.0, 1H), 5.81 (d, J=8.0, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.96-7.32 (m, 9H)
제조예 203: ((4R,5R)-5-(2-메틸페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00218
(4S,5R)-메틸-5-(2-메틸페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 202)를 (2S,3R)-메틸-3-(2-메틸페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트 (제조예 198) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 199에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.6g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): 52.32 (s, 3H), 3.66 (d, J=7.6, 2H), 4.36 (m, 1H), 5.17 (d, J=8.0, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.99~7.33 (m, 9H)
제조예 204: (4R,5S)-메틸-5-(2-메틸페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00219
벤즈알데히드를 사이클로헥사논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 200에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.9g, 50~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ2.33 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 5.11 (d, J=8.0, 1H), 5.81 (d, J=8.0, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.96~7.32 (m, 9H)
제조예 205: ((4S,5S)-5-(2-메틸페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00220
(4R,5S)-메틸-5-(2-메틸페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 204)를 (4S,5R)-메틸-5-(2-메틸페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 202) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 203에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.3g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ2.32 (s, 3H), 3.66 (d, J=7.6, 2H), 4.36 (m, 1H), 5.17 (d, J=8.0, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.99~7.33 (m, 9H)
제조예 206: ((4R,5R)-5-(2-아미노페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00221
((4R,5R)-5-(2-니트로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올 (제조예 167)을 ((4R,5R)-5-(2-니트로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올 (제조예 46) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 47에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.5g, 65~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.37 (d, J=6.0, 3H), 3.62-3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.57~8.08 (m, 4H)
제조예 207: ((4S,5S)-5-(2-아미노페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00222
((4S,5S)-5-(2-니트로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올 (제조예 169)을 ((4R,5R)-5-(2-니트로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올 (제조예 46) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 47에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.1g, 65~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.37 (d, J=6.0, 3H), 3.62~3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.57~8.08 (m, 4H)
제조예 208: ((4R,5R)-5-(2-아미노페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00223
((4R,5R)-5-(2-니트로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올 (제조예 171)을 ((4R,5R)-5-(2-니트로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올 (제조예 46) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 47에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.5g, 65~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.59 (m, 4H), 3.62~3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.55~8.09 (m, 4H)
제조예 209: ((4S,5S)-5-(2-아미노페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00224
((4S,5S)-5-(2-니트로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올 (제조예 173)을 ((4R,5R)-5-(2-니트로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올 (제조예 46) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 47에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.4g, 65~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.59 (m, 4H), 3.62~3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.55~8.09 (m, 4H)
제조예 210: ((2R,3R)-3-(2-아미노페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메탄올
Figure pct00225
((4R,5R)-5-(2-니트로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메탄올 (제조예 175)을 ((4R,5R)-5-(2-니트로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올 (제조예 46) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 47에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.7g, 65~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.62-1.73 (m, 4H), 1.82~1.95 (m, 4H), 3.52~3.65 (m, 2H), 4.90 (t, J=5.2, 1H), 5.12 (d, J=7.6, 1H), 7.56~8.11 (m, 4H)
제조예 211: ((2S,3S)-3-(2-아미노페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메탄올
Figure pct00226
((4S,5S)-5-(2-니트로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메탄올 (제조예 177)을 ((4R,5R)-5-(2-니트로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올 (제조예 46) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 47에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.6g, 65~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.62-1.73 (m, 4H), 1.82~1.95 (m, 4H), 3.52~3.65 (m, 2H), 4.90 (t, J=5.2, 1H) 5.12 (d, J=7.6, 1H), 7.56-8.11 (m, 4H)
제조예 212: ((2R,3R)-3-(2-아미노페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메탄올
Figure pct00227
((4R,5R)-5-(2-니트로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메탄올 (제조예 179)을 ((4R,5R)-5-(2-니트로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올 (제조예 46) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 47에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.1g, 65~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.61-1.75 (m, 10H), 3.52~3.81 (m, 2H), 3.95 (t, J=8.0, 1H), 5.43 (d, J=7.6, 1H), 7.49~8.12 (m, 4H)
제조예 213: ((2S,3S)-3-(2-아미노페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메탄올
Figure pct00228
((4S,5S)-5-(2-니트로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메탄올 (제조예 181)을 ((4R,5R)-5-(2-니트로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올 (제조예 46) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 47에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.0g, 65~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.61-1.75 (m, 10H), 3.52~3.81 (m, 2H), 3.95 (t, J=8.0, 1H), 5.43 (d, J=7.6, 1H), 7.49-8.12 (m, 4H)
제조예 214: ((4R,5R)-5-(2-아미노페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00229
((4R,5R)-5-(2-니트로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올 (제조예 183)을 ((4R,5R)-5-(2-니트로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올 (제조예 46) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 47에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.2g, 65~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ3.66 (d, J=7.6, 2H), 4.36 (m, 1H), 5.17 (d, J=8.0, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.06-8.14 (m, 9H)
제조예 215: ((4S,5S)-5-(2-아미노페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00230
((4S,5S)-5-(2-니트로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올 (제조예 185)을 ((4R,5R)-5-(2-니트로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올 (제조예 46) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 47에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.9g, 65~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ3.66 (d, J=7.6, 2H), 4.36 (m, 1H), 5.17 (d, J=8.0, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.06-8.14 (m, 9H)
제조예 216: (E)-메틸 신나메이트
Figure pct00231
둥근-바닥 플라스크에, 트랜스-신남산 (7g, 47.25mmol) 및 MeOH (70㎖)을 첨가하였다. POCl3 (0.43㎖, 4.73mmol)을 적하하여 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N NaOH 용액으로 반응을 종료시켰다. 혼합물을 EtOAc으로 추출하고 H2O로 세척하였다. 추가적으로 수층을 EtOAc로 추출하였다. 혼합 유기층을 무수황산마그네슘 (MgS04)으로 건조시키고, 여과하여 진공하에서 농축하였다 (7.1g, 80-95%).
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.81 (s, 3H), 6.42 (d, J=15.9, 1H), 7.37~7.39 (m, 3H), 7.50~7.53 (m, 2H), 7.67 (d, J=15.9, 1H)
제조예 217: (2S,3R)-메틸-3-페닐-2,3-디하이드록시프로파노에이트
Figure pct00232
(E)-메틸 신나메이트 (제조예 216)를 (E)-메틸-3-(2,4-디클로로페닐)아크릴레이트 (제조예 28) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 36에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (6.2g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2.70 (bs, 1H), 3.08 (bs, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.38 (d, J=2.9, 1H), 5.03 (d, J=2.9, 1H), 7.30-7.42 (m, 5H)
제조예 218: (4S,5R)-메틸-2,2-디메틸-5-페닐-1,3- 디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00233
(2S,3R)-메틸-3-페닐-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 217)를 (2S,3R)-메틸-3-(2-니트로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 44) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 45에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (5.6g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.56 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.36 (d, J=7.8, 1H), 5.17 (d, J=7.8, 1H), 7.31~7.40 (m, 5H)
제조예 219: ((4R,5R)-5-페닐-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00234
(4S,5R)-메틸-2,2-디메틸-5-페닐-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 218)를 (4S,5R)-메틸-5-(2-니트로페닐)-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 45) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 46에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (4.4g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.41 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.79 (bs, 1H) 3.48~3.52 (m, 1H), 3.68~3.76 (m, 2H), 4.76 (d, J=8.8, 1H), 7.18~7.28 (m, 5H)
제조예 220: (2R,3S)-메틸-3-페닐-2,3-디하이드록시프로파노에이트
Figure pct00235
(E)-메틸 신나메이트 (제조예 216)를 (E)-메틸-3-(2,4-디클로로페닐)아크릴레이트 (제조예 28) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 30에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (8.6g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2.70 (bs, 1H), 3.08 (bs, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.38 (d, J=2.9, 1H), 5.03 (d, J=2.9, 1H), 7.30-7.42 (m, 5H)
제조예 221: (4R,5S)-메틸-2,2-디메틸-5-페닐-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00236
(2S,3R)-메틸-3-페닐-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 217)를 (2S,3R)-메틸-3-(2-니트로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 44) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 45에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (5.6g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.56 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.36 (d, J=7.8, 1H), 5.17 (d, J=7.8, 1H), 7.31~7.40 (m, 5H)
제조예 222: ((4S,5S)-5-페닐-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00237
(4R,5S)-메틸-2,2-디메틸-5-페닐-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 221)를 (4S,5R)-메틸-5-(2-니트로페닐)-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 45) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 46에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (6.5g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.41 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.79 (bs, 1H), 3.48~3.52 (m, 1H), 3.68~3.76 (m, 2H), 4.76 (d, J=8.8, 1H), 7.18~7.28 (m, 5H)
제조예 223: (4S,5R)-메틸-2,2-디에틸-5-페닐-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00238
(2S,3R)-메틸-3-페닐-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 217)를 (2S,3R)-메틸-3-(2-메틸페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 54) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 190에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.9g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.01 (t, J=7.4, 1H), 1.06 (t, J=7.6, 3H), 1.78~1.90 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 5.12 (d, J=8.4, 1H), 7.32~7.45 (m, 5H)
제조예 224: ((4R,5R)-5-페닐-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00239
(4S,5R)-메틸-2,2-디에틸-5-페닐-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 223)를 (4S,5R)-메틸-2,2-디메틸-5-페닐-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트(제조예 218) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 219에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.3g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.00 (t, J=7.6, 1H), 1.06 (t, J=7.4, 1H), 1.74~1.90 (m, 4H), 3.64 (ddd, J=3.4, 8.4, 12.1, 1H), 3.84~3.91 (m, 2H), 4.89 (d, J=8.8, 1H), 7.30~7.43 (m, 5H)
제조예 225: (4R,5S)-메틸-2,2-디에틸-5-페닐-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00240
(2R,3S)-메틸-3-페닐-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 220)를 (2S,3R)-메틸-3-페닐-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 217) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 223에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (5.6g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.01 (t, J=7.4, 1H), 1.06 (t, J=7.6, 3H), 1.78~1.90 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 5.12 (d, J=8.4, 1H), 7.32~7.45 (m, 5H)
제조예 226: ((4S,5S)-5-페닐-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00241
(4R,5S)-메틸-2,2-디메틸-5-페닐-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 225)를 (4S,5R)-메틸-2,2-디메틸-5-페닐-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 218) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 224에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (6.5g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.00 (t, J=7.6, 1H), 1.06 (t, J=7.4, 1H), 1.74~1.90 (m, 4H), 3.64 (ddd, J=3.4, 8.4, 12.1, 1H), 3.84~3.91 (m, 2H), 4.89 (d, J=8.8, 1H), 7.30~7.43 (m, 5H)
제조예 227: (2S,3R)-메틸-3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트
Figure pct00242
사이클로펜타논을 3-펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 223에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.9g, 50~75%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.71-1.80 (m, 4H), 1.87~1.94 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.35 (d, J=7.2, 1H), 5.08 (d, J=7.2, 1H), 7.32-7.45 (m, 5H)
제조예 228: ((2R,3R)-3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메탄올
Figure pct00243
(2S,3R)-메틸-3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트 (제조예 227)를 (4S,5R)-메틸-2,2-디에틸-5-페닐-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 223) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 224에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.7g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.69-1.82 (m, 4H), 1.85~2.03 (m, 4H), 3.66 (ddd, J=3.7, 8.1, 12.1, 1H), 3.83~3.90 (m, 2H), 4.84 (d, J=8.4, 1H), 7.26~7.41 (m, 5H)
제조예 229: (2R,3S)-메틸-3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트
Figure pct00244
사이클로펜타논을 3-펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 225에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.8g, 50~75%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.71-1.80 (m, 4H), 1.87~1.94 (m, 1H) 2.00-2.08 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.35 (d, J=7.2, 1H), 5.08 (d, J=7.2, 1H), 7.32-7.45 (m, 5H)
제조예 230: ((2S,3S)-3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메탄올
Figure pct00245
(2R,3S)-메틸-3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트 (제조예 229)를 (2S,3R)-메틸-3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트 (제조예 227) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 228에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.5g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.69-1.82 (m, 4H), 1.85~2.03 (m, 4H), 3.66 (ddd, J=3.7, 8.1, 12.1, 1H), 3.83-3.90 (m, 2H), 4.84 (d, J=8.4, 1H), 7.26~7.41 (m, 5H)
제조예 231: (2S,3R)-메틸-3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트
Figure pct00246
사이클로헥사논을 사이클로펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 227에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.4g, 50~75%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.41-1.49 (m, 2H), 1.58-1.76 (m, 4H), 1.79~1.90 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.36 (d, J=7.6, 1H), 5.16 (d, J=7.2, 1H), 7.31~7.44 (m, 5H)
제조예 232: ((2R,3R)-3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메탄올
Figure pct00247
(2S,3R)-메틸-3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트 (제조예 231)를 (4S,5R)-메틸-2,2-디에틸-5-페닐-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 223) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 224에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.0g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.41-1.50 (m, 2H), 1.61~1.89 (m, 8H), 3.60~3.66 (m, 1H), 3.85~3.90 (m, 2H), 4.91 (d, J=8.4, 1H), 7.30~7.42 (m, 5H)
제조예 233: (2R,3S)-메틸-3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트
Figure pct00248
사이클로헥사논을 사이클로펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 229에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.2g, 50~75%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.41-1.49 (m, 2H), 1.58-1.76 (m, 4H), 1.79-1.90 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.36 (d, J=7.6, 1H), 5.16 (d, J=7.2, 1H), 7.31~7.44 (m, 5H)
제조예 234: ((2S,3S)-3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메탄올
Figure pct00249
(2R,3S)-메틸-3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트 (제조예 233)를 (2S,3R)-메틸-3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트 (제조예 231) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 232에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.8g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.41-1.50 (m, 2H), 1.61~1.89 (m, 8H), 3.60~3.66 (m, 1H), 3.85~3.90 (m, 2H), 4.91 (d, J=8.4, 1H), 7.30~7.42 (m, 5H)
제조예 235: (E)-5-페닐펜트-3-에노익산
Figure pct00250
DMS0 (65㎖) 내에 말론산(17.06g, 163.96mmol) 용액을 DMSO (4㎖) 내에 AcOH (O.1㎖, 1.49mmol) 및 피페리딘 (0.15㎖, 1.49mmol) 용액으로 처리하였다. 상기 반응 용액을 65℃로 가온하고 하이드로신남알데히드 (10g, 74.53mmol)를 1.5시간 내로 적하하여 첨가하였다. 반응이 완료되면, 상기 반응 혼합물을 추가적으로 2시간 동안 65℃에서 교반하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, H20을 주입하고 Et20로 추출하였다. 혼합 유기 추출물을 5% KHS04 수용액 및 브라인으로 세척하고, MgS04으로 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (10.4g, 75~90%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=3.19 (d, J=6.9, 2H), 3.46 (d, J=6.9, 2H), 5.69~5.78 (m, 1H), 5.83~5.91 (m, 1H), 7.01~7.56 (m, 5H), 11.79 (s, 1H)
제조예 236: (E)-5-페닐펜트-3-엔-1-올
Figure pct00251
THF (66㎖) 내에 LAH (LiAlH4, 3.3g, 86.73mmol)의 교반 용액에 THF (44㎖) 내에 (E)-5-페닐펜트-3-에노익산 (제조예 235, 11.0g, 57.82mmol) 용액을 0℃에서 적하하여 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 H20로 0℃에서 반응을 종료시키고, 셀라이트로 여과하여, EtOAc로 세척하고, 무수황산마그네슘 (MgS04)으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (7.2g, 70-90%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.40 (bs, 1H), 2.31 (q, J=6.3, 2H), 3.37 (d, J=6.8, 2H), 3.66 (t, J=6.4, 2H), 5.49 (dt, J=4.9, 11.0, 1H), 5.73 (dt, J=4.8, 10.9, 1H), 7.17~7.31 (m, 5H)
제조예 237: (E)-터트-부틸디메틸(5-페닐펜트-3-엔일옥시)실란
Figure pct00252
CH2Cl2 내에 (E)-5-페닐펜트-3-엔-1-올 (제조예 236, 6.3g, 38.83mmol)의 교반 용액에 이미다졸 (3.4g, 50.48mmol) 및 TBDMS-Cl (7.6g, 50.48mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 결과 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하여, MgS04으로 건조시키고, 여과하여 감압하에서 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (10.6g, 80-98%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.00 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 2.21 (ddd, J=6.8, 13.6, 0.8, 2H), 3.29 (d, J=6.8, 2H), 3.59 (t, J=6.8, 2H), 5.41~5.49 (m, 1H), 5.56~5.63 (m, 1H), 7.13~7.26 (m, 5H)
제조예 238: (E)-5-페닐펜트-3-엔일 피발레이트
Figure pct00253
CH2Cl2 (40㎖) 내에 (E)-5-페닐펜트-3-엔-1-올 (제조예 236, 3.8g, 23.42mmol)의 교반 용액에 피리딘 (2.3㎖, 28.1mmol) 및 피발로일 클로라이드 (3.5㎖, 28.1mmol)를 0℃에 N2하에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 14시간 동안 교반하였다. 결과 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 물로 세척하여, MgS04으로 건조시키고, 여과하여 감압하에서 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.5g, 80~95%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.17 (s, 9H), 2.36 (q, J=6.7, 2H), 8.34 (d, J=6.8, 2H), 4.09 (t, J=6.8, 2H), 5.45~5.51 (m, 1H), 5.64~5.69 (m, 1H), 7.16~7.21 (m, 3H), 7.26~7.30 (m, 2H)
제조예 239: (2S,3S)-5-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-1-페닐펜탄-2,3-디올
Figure pct00254
(E)-터트-부틸디메틸(5-페닐펜트-3-엔일옥시)실란 (제조예 237)을 (E)-메틸 신나메이트 (제조예 216) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 217에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (8.7g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.00 (s, 6H), 0.82 (s, 9H), 1.57-1.62 (m, 1H) 1.73~1.80 (m, 1H), 2.51 (d, J=6.0, 1H), 2.77 (dq, J=6.9, 14.9, 2H), 3.50 (d, J=3.6, 1H), 3.59~3.62 (m, 1H), 3.66 (dq, J=3.1, 5.4, 1H), 3.72~3.82 (m, 2H), 7.12~7.25 (m, 5H)
제조예 240: (2-((4S,5S)-5-벤질-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에톡시)(터트-부틸)디메틸실란
Figure pct00255
(2S,3S)-5-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-1-페닐펜탄-2,3-디올 (제조예 239)을 (2R,3S)-메틸-3-페닐-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 217) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 218에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (9.5g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.00 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.29 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.52~1.58 (m, 2H), 2.87 (dq, J=5.5, 14.2, 2H), 3.64~3.69 (m, 2H), 3.80-3.88 (m, 2H), 7.18~7.27 (m, 5H)
제조예 241: 2-((4S,5S)-5-벤질-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에탄올
Figure pct00256
THF (115㎖) 내에 (2-((4S,5S)-5-벤질-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에톡시)(터트-부틸)디메틸실란 (제조예 240, 11.5g, 32.80mmol)의 교반 용액에 테트라부틸암모늄 플로라이드 (TBAF, THF 중 1.0M, 48.8㎖, 48.8mmol)를 실온에서 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 결과 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하여, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (7.3g, 80-95%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.38 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.50-1.63 (m, 2H), 2.29 (t, J=5.4, 1H), 2.82 (dd, J=5.8, 13.8, 1H), 3.01 (dd, J=6.4, 14.0, 1H), 3.72 (q, J=5.5, 2H), 3.86 (dt, J=3.2, 8.4, 1H), 3.92~3.97 (m, 1H), 7.22~7.32 (m, 5H)
제조예 242: (2R,3R)-5-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-1-페닐펜탄-2,3-디올
Figure pct00257
(E)-터트-부틸디메틸(5-페닐펜트-3-엔일옥시)실란 (제조예 237)을 (E)-메틸 신나메이트 (제조예 216) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 220에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (10.6g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.00 (s, 6H), 0.82 (s, 9H), 1.57-1.62 (m, 1H) 1.73~1.80 (m, 1H), 2.51 (d, J=6.0, 1H), 2.77 (dq, J=6.9, 14.9, 2H), 3.50 (d, J=3.6, 1H), 3.59~3.62 (m, 1H), 3.66 (dq, J=3.1, 5.4, 1H), 3.72-3.82 (m, 2H), 7.12~7.25 (m, 5H)
제조예 243: (2-((4R,5R)-5-벤질-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에톡시)(터트-부틸)디메틸실란
Figure pct00258
(2R,3R)-5-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-1-페닐펜탄-2,3-디올 (제조예 242)을 (2R,3S)-메틸-3-페닐-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 217) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 221에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (11.5g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.00 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.29 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.52~1.58 (m, 2H), 2.87 (dq, J=5.5, 14.2, 2H), 3.64~3.69 (m, 2H), 3.80~3.88 (m, 2H), 7.18~7.27 (m, 5H)
제조예 244: 2-((4R,5R)-5-벤질-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에탄올
Figure pct00259
(2-((4R,5R)-5-벤질-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에톡시)(터트-부틸)디메틸실란 (제조예 243)을 (2-((4S,5S)-5-벤질-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에톡시)(터트-부틸)디메틸실란 (제조예 240) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 241에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (7.4g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.38 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.50-1.63 (m, 2H), 2.29 (t, J=5.4, 1H), 2.82 (dd, J=5.8, 13.8, 1H), 3.01 (dd, J=6.4, 14.0, 1H), 3.72 (q, J=5.5, 2H), 3.86 (dt, J=3.2, 8.4, 1H), 3.92~3.97 (m, 1H), 7.22~7.32 (m, 5H)
제조예 245: (3S,4S)-3,4-디하이드록시-5-페닐펜틸 피발레이트
Figure pct00260
(E)-5-페닐펜트-3-엔일 피발레이트 (제조예 238) 를 (E)-터트-부틸디메틸(5-페닐펜트-3-엔일옥시)실란 (제조예 237) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 239에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (5.5g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.16 (s, 9H), 1.83-1.88 (m, 2H), 2.08 (d, J=4.8, H), 2.67 (d, J=5.2, 1H), 2.80 (dd, J=8.0, 13.6, 1H), 2.92 (dd, J=5.2, 13.6, 1H), 3.50~3.55 (m, 1H), 3.66~3.71 (m, 1H), 4.09-4.19 (m, 1H), 4.35~4.41 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 3H), 7.29~7.33 (m, 2H)
제조예 246: (2-((4S,5S)-5-벤질-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 피발레이트
Figure pct00261
(3S,4S)-3,4-디하이드록시-5-페닐펜틸 피발레이트 (제조예 245)를 (2R,3S)-메틸-3-페닐-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 217) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 223에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.9g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.15 (s, 9H), 1.76 (q, J=7.6, 2H), 1.84-1.90 (m, 2H), 2.00~2.07 (m, 2H), 3.85 (dt, J=3.7, 8.5, 1H), 4,14-4.27 (m, 2H), 5.17 (d, J=8.4, 1H), 7.22~7.28 (m, 1H), 7.32~7.38 (m, 2H), 7.64 (dd, J=1.4, 7.8, 1H)
제조예 247: 2-((4S,5S)-5-벤질-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)에탄올
Figure pct00262
MeOH (1O㎖) 내에 (2-((4S,5S)-5-벤질-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 피발레이트 (제조예 246, 1.0g, 2.87mmol)의 교반 용액에 NaOMe (0.47g, 8.61mmol)를 첨가한 후, 45℃로 가온시켰다. 상기 혼합물을 14시간 동안 교반하였다. 결과 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하여, MgS04으로 건조시키고, 여과하여 감압하에서 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.7g, 80~95)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.89 (t, J=7.4, 6H), 1.44-1.50 (m, 1H), 1.54~1.66 (m, 5H), 2.37 (t, J=5.6. 1H), 2.80 (dd, J=5.6, 14.0, 1H), 3.03 (dd, J=6.4, 14.0, 1H), 3.72 (q, J=5.5, 2H), 3.80~3.85 (m, 1H), 3.89~3.94 (m, 1H), 7.21-7.24 (m, 3H), 7.28~7.31 (m, 2H)
제조예 248: (3R,4R)-3,4-디하이드록시-5-페닐펜틸 피발레이트
Figure pct00263
(E)-5-페닐펜트-3-엔일 피발레이트 (제조예 238)를 (E)-터트-부틸디메틸(5-페닐펜트-3-엔일옥시)실란 (제조예 237) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 242에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (4.5g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.16 (s, 9H), 1.83~1.88 (m, 2H), 2.08 (d, J=4.8, H), 2.67 (d, 5=5.2, 1H), 2.80 (dd, J=8.0, 13.6, 1H), 2.92 (dd, J=5.2, 13.6, 1H), 3.50~3.55 (m, 1H), 3.66~3.71 (m, 1H), 4.09-4.19 (m, 1H), 4.35~4.41 (m, 1H), 7.22~7.25 (m, 3H), 7.29~7.33 (m, 2H)
제조예 249: (2-((4R,5R)-5-벤질-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 피발레이트
Figure pct00264
(3R,4R)-3,4-디하이드록시-5-페닐펜틸 피발레이트 (제조예 248)를 (3S,4S)-3,4-디하이드록시-5-페닐펜틸 피발레이트 (제조예 245) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 246에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.1g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.15 (s, 9H), 1.76 (q, J=7.6, 2H), 1.84~1.90 (m, 2H), 2.00~2.07 (m, 2H), 3.85 (dt, J=3.7, 8.5, 1H), 4.14~4.27 (m, 2H), 5.17 (d, J=8.4, 1H), 7.22~7.28 (m, 1H), 7.32~7.38 (m, 2H), 7.64 (dd, J=1.4, 7.8, 1H)
제조예 250: 2-((4R,5R)-5-벤질-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)에탄올
Figure pct00265
(2-((4R,5R)-5-벤질-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 피발레이트 (제조예 249)를 (2-((4S,5S)-5-벤질-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 피발레이트 (제조예 246) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 247에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.9g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.89 (t, J=7.4, 6H), 1.44-1.50 (m, 1H), 1.54~1.66 (m, 5H), 2.37 (t, J=5.6, 1H), 2.80 (dd, J=5.6, 14.0, 1H), 3.03 (dd, J=6.4, 14.0, 1H), 3.72 (q, J=5.5, 2H), 3.80-3.85 (m, 1H), 3.89~3.94 (m, 1H), 7.21~7.24 (m, 3H), 7.28~7.31 (m, 2H)
제조예 251: 2-((2S,3S)-3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 피발레이트
Figure pct00266
사이클로펜타논을 3-펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 246에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.2g, 60~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.18 (s, 9H), 1.53-1.80 (m, 10H), 2.81 (dd, 13.6, 1H), 3.00 (dd, J=6.4, 14.0, 1H), 3.75~3.80 (m, 1H), 3.84~3.89 (m, 4.05-4.16 (m, 2H), 7.20~7.24 (m, 3H), 7.27~7.31 (m, 2H)
제조예 252: 2-((2S,3S)-3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에탄올
Figure pct00267
2-((2S,3S)-3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 피발레이트 (제조예 251)를 (2-((4S,5S)-5-벤질-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 피발레이트 (제조예 246) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 247에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.7g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.44-1.51 (m, 1H), 1.56-1.60 (m, 1H), 1.63~1.70 (m, 4H), 1,72~1.81 (m, 4H), 2.26 (t, J=5.4, 1H), 2.80 (dd, J=6.0, 14.0, 1H), 3.03 (dd, J=6.4, 14.0, 1H), 3.71 (q, J=5.5, 2H), 3.81~3.92 (m, 2H), 7.22~7.24 (m, 3H), 7.28~7.32 (m, 2H)
제조예 253: 2-((2R,3R)-3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 피발레이트
Figure pct00268
사이클로펜타논을 3-펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 249에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.7g, 60~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.18 (s, 9H), 1.53-1.80 (m, 10H), 2.81 (dd, J=6.0, 13.6, 1H), 3.00 (dd, J=6.4, 14.0, 1H), 3.75~3.80 (m, 1H), 3.84-3.89 (m, 1H), 4.05-4.16 (m, 2H), 7.20~7.24 (m, 3H), 7.27~7.31 (m, 2H)
제조예 254: 2-((2R,3R)-3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에탄올
Figure pct00269
2-((2R,3R)-3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 피발레이트 (제조예 253)를 2-((2S,3S)-3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 피발레이트 (제조예 251) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 252에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.8g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.44-1.51 (m, 1H), 1.56-1.60 (m, 1H), 1.63-1.70 (m, 4H), 1.72~1.81 (m, 4H), 2.26 (t, J=5.4, 1H), 2.80 (dd, J=6.0, 14.0, 1H), 3.03 (dd, J=6.4, 14.0, 1H), 3.71 (q, J=5.5, 2H), 3.81~3.92 (m, 2H), 7.22~7.24 (m, 3H), 7.28~7.32 (m, 2H)
제조예 255: 2-((2S,3S)-3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에틸 피발레이트
Figure pct00270
사이클로헥사논을 사이클로펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 251에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.4g, 60~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.18 (s, 9H), 1.53-1.60 (m, 10H), 1.61-1.66 (m, 2H), 2.83 (dd, J=5.6, 14.0, 1H), 2.98 (dd, J=6.0, 14.0, 1H), 3.78 (dt, J=3.5, 1H), 3.86~3.91 (m, 1H), 4.11-4.15 (m, 2H), 7.20~7.31 (m, 5H)
제조예 256: 2-((2S,3S)-3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에탄올
Figure pct00271
2-((2S,3S)-3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에틸 피발레이트 (제조예 255)를 2-((2R,3R)-3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 피발레이트 (제조예 253) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 254에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.0g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.34-1.43 (m, 2H), 1.48~1.61 (m, 10H), 2.42 (t, J=5.6, 1H), 2.81 (dd, J=5.6, 14.0, 1H), 3.02 (dd, J=6.2, 13.8, 1H), 3.72 (q, J=5.5, 2H), 3.82~3.87 (m, 1H), 3.91~3.96 (m, 1H), 7.21~7.31 (m, 5H)
제조예 257: 2-((2R,3R)-3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에틸 피발레이트
Figure pct00272
사이클로헥사논을 사이클로펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 253에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.6g, 60~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ=1.18 (s, 9H), 1.53~1.60 (m, 10H), 1.61-1.66 (m, 2H), 2.83 (dd, J=5.6, 14.0, 1H), 2.98 (dd, J=6.0, 14.0, 1H), 3.78 (dt, J=3.5, 8.2, 1H), 3.86-3.91 (m, 1H), 4.11-4.15 (m, 2H), 7.20-7.31 (m, 5H)
제조예 258: 2-((2R,3R)-3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에탄올
Figure pct00273
2-((2R,3R)-3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에틸 피발레이트 (제조예 257) 2-((2S,3S)-3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에틸 피발레이트 (제조예 255) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 256에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.1g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.34-1.43 (m, 2H), 1.48-1.61 (m, 10H), 2.42 (t, J=5.6, 1H), 2.81 (dd, J=5.6, 14.0, 1H), 3.02 (dd, J=6.2, 13.8, 1H), 3.72 (q, J=5.5, 2H), 3.82~3.87 (m, 1H), 3.91~3.96 (m, 1H), 7.21~7.31 (m, 5H)
제조예 259: (E)-메틸-4-페닐부트-2-에노에이트
Figure pct00274
톨루엔 (500㎖) 내에 페닐 아세트알데히드 (5.0g, 41.61mmol) 용액에 메틸 (트리페닐포스포란일리덴) 아세테이트 (13.9g, 41.61mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류하에서 3시간 동안 교반하였다. 결과 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하여, MgS04으로 건조시키고, 여과하여 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물에 에테르/헥산(=1:1, v/v)을 0℃에서 첨가한 후, 30분 동안 교반하였다. 여과액를 농축한 후, 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.9g, 70-90%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=3.47 (d, J=6.8, 2H), 3.67 (s, 3H), 5.79 (d, J=15.4, 1H), 7.06 (dt, J=15.4. 6.8, 1H), 7.28-7.12 (m, 5H)
제조예 260: (2R,3S)-메틸-2,3-디하이드록시-4-페닐부타노에이트
Figure pct00275
(E)-메틸-4-페닐부트-2-에노에이트 (제조예 259)를 (E)-5-페닐펜트-3-엔일 피발레이트 (제조예 238) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 245에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (3.5g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=2.96 (ddd, J=7.3, 13.5, 17.1, 2H), 3.10 (d, J=5.2, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.08 (dd, J=1.4, 5.4, 1H), 7.23~7.34 (m, 5H)
제조예 261: (4R,5S)-메틸-5-벤질-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00276
(2R,3S)-메틸-2,3-디하이드록시-4-페닐부타노에이트 (제조예 260)를 (2S,3S)-5-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-1-페닐펜탄-2,3-디올 (제조예 239) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 240에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (3.1g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.42 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 3.01 (dd, J=6.8, 14.4, 1H), 3.12 (dd, J=4.4, 14.4, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.19 (d, J=7.6, 1H), 4.40 (ddd, J=4.4, 7.0, 7.8, 1H), 7.22~7.33 (m, 5H)
제조예 262: ((4S,5S)-5-벤질-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00277
(4R,5S)-메틸 5-벤질-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 261)를 (4S,5R)-메틸-3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트 (제조예 233) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 234에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.3g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.41 (s, 6H), 1.79 (q, J=4.3, 1H), 2.83 (dd, J=6.2, 13.8, 1H), 3.07 (dd, J=6.4, 14.0, 1H), 3.29 (ddd, J=4.7, 7.5, 12.1, 1H), 3.54 (ddd, J=2.8, 5.2, 12.0, 1H), 3.83 (ddd, J=3.9, 3.9, 7.1, 1H), 4.15 (q, J=7.1, 1H), 7.22~7.32 (m, 5H)
제조예 263: (4R,5S)-메틸-5-벤질-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00278
3-펜타논 (5㎖, 47.55mmol) 내에 (2R,3S)-메틸 2,3-디하이드록시-4-페닐부타노에이트 (제조예 260, 2.0g, 9.51mmol)의 교반 용액에 H2SO4의 촉매량 (O.O51㎖, 0.951mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 결과 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하여, MgS04으로 건조시키고, 여과하여 감압하에서 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.2g, 50-75%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.85 (t, J=6.0, 3H), 0.92 (t, J=7.6, 3H), 1.66 (dq, J=7.6, 14.7, 4H), 3.01 (dd, J=6.6, 14.2, 1H), 3.10 (dd, J=4.4, 14.4, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.17 (d, J=8.4, 1H), 4.32~4.37 (m, 1H), 7.23~7.32 (m, 5H)
제조예 264: ((4S,5S)-5-벤질-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00279
(4R,5S)-메틸-5-벤질-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 263)를 (4R,5S)-메틸 5-벤질-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 261) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 262에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.8g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.91 (dt, J=1.9, 7.5, 6H), 1.61-1.68 (m, 4H), 1.77 (t, J=6.2, 1H), 2.81 (dd, J=6.4, 14.0, 1H), 3.09 (dd, J=6.2, 13.8, 1H), 3.24~3.30 (m, 1H), 3.49~3.54 (m, 1H), 3.78~3.82 (m, 1H), 4.08-4.13 (m, 1H), 7.21~7.32 (m, 5H)
제조예 265: (2R,3S)-메틸-3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트
Figure pct00280
사이클로펜타논을 3-펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 263에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.3g, 60~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.61-1.79 (m, 5H), 1.85~1.92 (m, 3H), 3.00~3.11 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.17 (d, J=7.2, 1H), 4.32 (dt, J=4.9, 7.0, 1H), 7.21~7.33 (m, 5H)
제조예 266: ((2S,3S)-3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메탄올
Figure pct00281
(2R,3S)-메틸-3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트 (제조예 265)를 (4R,5S)-메틸-5-벤질-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 263) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 264에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.8g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.57-1.88 (m, 8H), 2.82 (dd, J=6.6, 13.8, 1H), 3.08 (dd, J=6.4, 14.0, 1H), 3.27~3.33 (m, 1H), 3.47~3.52 (m, 1H), 3.79~3.83 (m, 1H), 4.07 (q, J=6.8, 1H), 7.21~7.32 (m, 5H)
제조예 267: (2R,3S)-메틸-3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트
Figure pct00282
사이클로헥사논을 사이클로펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 265에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.5g, 60~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.54-1.74 (m, 10H), 2.99-3.12 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.18 (d, J=7.6, 1H), 4.36~4.41 (m, 1H), 7.21~7.32 (m, 5H)
제조예 268: ((2S,3S)-3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,4]데칸-2-일)메탄올
Figure pct00283
(2R,3S)-메틸-3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트 (제조예 267)를 (2R,3S)-메틸-3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트 (제조예 265) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 266에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.8g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.53-1.65 (m, 10H), 2.82 (dd, J=6.2, 13.8, 1H), 3.07 (dd, J=6.4, 13.6, 1H), 3.24~3.30 (m, 1H), 3.52~3.56 (m, 1H), 3.80~3.84 (m, 1H), 4.10~4.15 (m, 1H), 7.21~7.31 (m, 5H)
제조예 269: (2S,3R)-메틸-2,3-디하이드록시-4-페닐부타노에이트
Figure pct00284
(E)-메틸-4-페닐부트-2-에노에이트 (제조예 259)를 (E)-터트-부틸디메틸(5-페닐펜트-3-엔일옥시)실란 (제조예 237) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 242에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (3.5g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=2.96 (ddd, J=7.3, 13.5, 17.1, 2H), 3.10 (d, J=5.2, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.08 (dd, J=1.4, 5.4, 1H), 7.23~7.34 (m, 5H)
제조예 270: (4S,5R)-메틸-5-벤질-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00285
(2S,3R)-메틸-2,3-디하이드록시-4-페닐부타노에이트 (제조예 269)를 (2R,3S)-메틸 2,3-디하이드록시-4-페닐부타노에이트 (제조예 260) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 261에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (3.4g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.41 (s, 6H), 1.79 (q, J=4.3, 1H), 2.83 (dd, J=6.2, 13.8, 1H), 3.07 (dd, J=6.4, 14.0, 1H), 3.29 (ddd, J=4.7, 7.5, 12.1, 1H), 3.54 (ddd, J=2.8, 5.2, 12.0, 1H), 3.83 (ddd, J=3.9, 3.9, 7.1, 1H), 4.15 (q, J=7.1, 1H), 7.22~7.32 (m, 5H)
제조예 271: ((4R,5R)-5-벤질-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00286
(4S,5R)-메틸-5-벤질-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 270)를 (4R,5S)-메틸-5-벤질-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 261) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 262에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.7g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.41 (s, 6H), 1.79 (q, J=4.3, 1H), 2.83 (dd, J=6.2. 13.8, 1H), 3.07 (dd, J=6.4, 14.0, 1H), 3.29 (ddd, J=4.7, 7.5, 12.1, 1H), 3.54 (ddd, J=2.8, 5.2, 12.0, 1H), 3.83 (ddd, J=3.9, 3.9, 7.1, 1H), 4.15 (q, J=7.1, 1H), 7.22~7.32 (m, 5H)
제조예 272: (4S,5R)-메틸-5-벤질-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00287
(2S,3R)-메틸-2,3-디하이드록시-4-페닐부타노에이트 (제조예 269)를 2,3-디하이드록시-4-페닐부타노에이트 (제조예 260) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 263에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.5g, 50~75%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.85 (t, J=6.0, 3H), 0.92 (t, J=7.6, 3H), 1.66 (dq, J=7.6. 14.7, 4H), 3.01 (dd, J=6.6, 14.2, 1H), 3.10 (dd, J=4.4, 14.4, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.17 (d, J=8.4, 1H), 4.32~4.37 (m, 1H), 7.23~7.32 (m, 5H)
제조예 273: ((4R,5R)-5-벤질-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00288
(4S,5R)-메틸-5-벤질-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 272)를 (4R,5S)-메틸-5-벤질-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 263) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 264에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.2g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.91 (dt, J=1.9, 7.5, 6H), 1.61-1.68 (m, 4H), 1.77 (t, J=6.2, 1H), 2.81 (dd, J=6.4, 14.0, 1H), 3.09 (dd, J=6.2, 13.8, 1H), 3.24~3.30 (m, 1H), 3.49~3.54 (m, 1H), 3.78-3.82 (m, 1H), 4.08-4.13 (m, 1H), 7.21~7.32 (m, 5H)
제조예 274: (2S,3R)-메틸-3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트
Figure pct00289
사이클로펜타논을 3-펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 272에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.2g, 60~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.61-1.79 (m, 5H), 1.85~1.92 (m, 3H), 3.00-3.11 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.17 (d, J=7.2, 1H), 4.32 (dt, J=4.9, 7.0, 1H), 7.21~7.33 (m, 5H)
제조예 275: ((2R,3R)-3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메탄올
Figure pct00290
(2S,3R)-메틸-3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트 (제조예 274)를 (2R,3S)-메틸-3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트 (제조예 265) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 266에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.1g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ=1.57-1.88 (m, 8H), 2.82 (dd, J=6.6, 13.8, 1H), 3.08 (dd, J=6.4, 14.0, 1H), 3.27~3.33 (m, 1H), 3.47~3.52 (m, 1H), 3.79~3.83 (m, 1H), 4.07 (q, J=6.8, 1H), 7.21~7.32 (m, 5H)
제조예 276: (2S,3R)-메틸-3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트
Figure pct00291
사이클로헥사논을 사이클로펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 274에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.4g, 60~85%)을 수득하였다.
*1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.54~1.74 (m, 10H), 2.99~3.12 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.18 (d, J=7.6, 1H), 4.36~4.41 (m, 1H), 7.21~7.32 (m, 5H)
제조예 277: ((2R,3R)-3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메탄올
Figure pct00292
(2S,3R)-메틸-3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트 (제조예 276)를 (2R,3S)-메틸-3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트 (제조예 267) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 268에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.4g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.53-1.65 (m, 10H), 2.82 (dd, J=6.2, 13.8, 1H), 3.07 (dd, J=6.4, 13.6, 1H) 3.24~3.30 (m, 1H), 3.52~3.56 (m, 1H), 3.80~3.84 (m, 1H), 4.10~4.15 (m, 1H), 7.21~7.31 (m, 5H)
제조예 278: (E)-4-페닐부트-3-에노익산
Figure pct00293
피리딘 (25.O㎖) 내에 2-페닐 아세트알데히드 (5.0g, 32.3mmol) 및 말론산 (4.0g, 38.8mmol)의 교반 용액에 피페리딘의 촉매량 (0.64㎖, 6.46mmol)을 첨가한 후, 가열하여 환류시켰다. 3시간 후에, 결과 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물에 2N HCl을 천천히 첨가하였다. 백색 침전물을 여과하고 진공하에서 건조시켜 표제 화합물 (3.5g, 55-80%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=3.39 (d, J=8.8, 2H), 6.31 (td, J=7.9, 14.8, 1H), 6.94 (d, J=16, 1H), 7.17~7.45 (m, 3H), 7.56~7.59 (m, 1H)
제조예 279: (E)-4-페닐부트-3-엔-1-올
Figure pct00294
THF (40㎖) 내에 Zn(BH4)2 (40.0㎖, 20.0mmol)의 교반 용액에 THF (5㎖) 내에 (E)-4-페닐부트-3-에노익산 (제조예 278, 2.0g, 1O.Ommol) 용액을 0℃에서 적하하여 첨가한 후, 가열하여 0.5시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 H20로 0℃에서 반응을 종료시키고 셀라이트로 여과하고, EtOAc로 세척하여, 무수황산마그네슘 (MgS04)으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.Og, 50-75%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=2.55 (ddd, J=4.1, 11.9, 21.5, 2H), 3.82 (t, J=5.8, 2H), 6.24 (td, J=7.2, 15.7, 1H), 6.87 (d, J=14.8, 1H), 7.12~7.25 (m, 3H), 7.36 (dd, J=1.2, 8.0, 1H), 7.52 (dd, J=1.6, 9.2, 1H)
제조예 280: (E)-터트-부틸디메틸(4-페닐부트-3-엔일옥시)실란
Figure pct00295
(E)-4-페닐부트-3-엔-1-올 (제조예 279)을 (E)-5-페닐펜트-3-엔-1-올 (제조예 236) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 237에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.7g, 80~98%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.07 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.92 (d, J=6.4, 9H), 2.51 (q, J=4.5, 2H), 3.78 (t, J=6.6, 2H), 6.26 (td, J=7.2, 15.7, 1H), 6.84 (d, J=15.6, 1H), 7.13~7.24 (m, 3H), 7.36 (dd, J=5.6, 12.4, 1H), 7.53 (dd, J=1.4, 7.8, 1H)
제조예 281: (E)-4-페닐부트-3-엔일 피발레이트
Figure pct00296
(E)-4-페닐부트-3-엔-1-올 (제조예 279)을 (E)-5-페닐펜트-3-엔-1-올 (제조예 236) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 238에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (10.8g, 75~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.22 (s, 9H), 2.57 (ddd, J=1.3, 6.7, 13.5, 2H), 4.22 (t, J=6.6, 2H), 6.19 (td, J=7.0, 16.0, 1H), 6.49 (d, J=16.0, 1H), 7.23~7.26 (m, 1H), 7.31~7.41 (m, 4H)
제조예 282: (1R,2R)-4-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-1-페닐부탄-1,2-디올
Figure pct00297
(E)-터트-부틸디메틸 (4-페닐부트-3-엔일옥시)실란 (제조예 280)을 (E)-터트-부틸디메틸(5-페닐펜트-3-엔일옥시)실란 (제조예 237) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 239에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.8g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.10 (s, 3H), O.11 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 1.69~1.70 (m, 1H), 1.93-2.07 (m, 1H), 3.51 (d, J=4.8, 1H), 3.86 (d, J=3.2, 1H), 3.87 (dd, J=3.2, 9.2, 1H), 3.91~3.96 (m, 1H), 4.01~4.06 (m, 1H), 5.05 (t, J=4.6, 1H), 7.22~7.26 (m, 1H), 7.31~7.37 (m, 2H), 7.59 (dd, J=1.2, 7.6, 1H)
제조예 283: (3R,4R)-3,4-디하이드록시-4-페닐부틸 피발레이트
Figure pct00298
(E)-4-페닐부트-3-엔일 피발레이트 (제조예 281)를 (E)-터트-부틸디메틸 (4-페닐부트-3-엔일옥시)실란 (제조예 280) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 282에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (8.7g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.18 (s, 9H), 1.65~1.74 (m, 2H), 2.83 (d, J=2.4, 1H), 2.96 (d, J=3.2, 1H), 3.74~3.79 (m, 1H), 4.10-4.17 (m, 1H), 4.33 (ddd, J=4.0, 7.2, 12.6, 1H), 4.49 (d, J=5.6, 1H), 7.31~7.41 (m, 5H)
제조예 284: 터트-부틸(2-((4R,5R)-5-페닐-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에톡시)디메틸실란
Figure pct00299
(1R,2R)-4-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-1-페닐부탄-1,2-디올 (제조예 282)을 (2R,3S)-메틸-3-페닐-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 217) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 218에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.6g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.02 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 1.50 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.82-1.99 (m, 2H), 3.68~3.78 (m, 2H), 3.95 (dt, J=3.3, 8.7, 1H), 5.16 (d, J=8.4, 1H), 7.21~7.27 (m, 1H), 7.31~7.38 (m, 2H), 7.60 (dd, J=1.6, 7.6, 1H)
제조예 285: 2-((4R,5R)-5-페닐-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에탄올
Figure pct00300
터트-부틸(2-((4R,5R)-5-페닐-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에톡시)디메틸실란 (제조예 284)을 (2-((4R,5R)-5-벤질-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에톡시)(터트-부틸)디메틸실란 (제조예 243) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 244에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.4g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.56 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.92~2.04 (m, 2H), 2.26 (q, J=3.7, 1H), 3.75~3.90 (m, 2H), 3.94 (td, J=3.9, 8.5, 1H), 5.23 (d, J=15.6, 1H), 7.22~7.27 (m, 1H), 7.33~7.39 (m, 2H), 7.62 (dd, J=1.6, 7.6, 1H)
제조예 286: (1S,2S)-4-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-1-페닐부탄-1,2-디올
Figure pct00301
(E)-터트-부틸디메틸(4-페닐부트-3-엔일옥시)실란 (제조예 280)을 (E)-터트-부틸디메틸(5-페닐펜트-3-엔일옥시)실란 (제조예 237) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 242에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.7g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.10 (s, 3H), O.11 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 1.69-1.70 (m, 1H), 1.93-2.07 (m, 1H), 3.51 (d, J=4.8, 1H), 3.86 (d, J=3.2, 1H), 3.87 (dd, J=3.2, 9.2, 1H), 3.91~3.96 (m, 1H), 4.01~4.06 (m, 1H), 5.05 (t, J=4.6, 1H), 7.22~7.26 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.59 (dd, J=1.2, 7.6, 1H)
제조예 287: (3S,4S)-3,4-디하이드록시-4-페닐부틸 피발레이트
Figure pct00302
(E)-4-페닐부트-3-엔일 피발레이트 (제조예 281)를 (E)-터트-부틸디메틸(4-페닐부트-3-엔일옥시)실란 (제조예 280) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 286에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (10.4g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.18 (s, 9H), 1.65~1.74 (m, 2H), 2.83 (d, J=2.4, 1H), 2.96 (d, J=3.2, 1H), 3.74~3.79 (m, 1H), 4.10~4.17 (m, 1H), 4.33 (ddd, J=4.0, 7.2, 12.6, 1H), 4.49 (d, J=5.6, 1H), 7.31~7.41 (m, 5H)
제조예 288: 터트-부틸(2-((4S,5S)-5-페닐-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에톡시)디메틸실란
Figure pct00303
(1S,2S)-4-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-1-페닐부탄-1,2-디올 (제조예 286)을 (1R,2R)-4-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-1-페닐부탄-1,2-디올 (제조예 282) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 284에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.7g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.02 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 1.50 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.82~1.99 (m, 2H), 3.68~3.78 (m, 2H), 3.95 (dt, J=3.3, 8.7, 1H), 5.16 (d, J=8.4, 1H), 7.21~7.27 (m, 1H), 7.31~7.38 (m, 2H), 7.60 (dd, J=1.6, 7.6, 1H)
제조예 289: 2-((4S,5S)-5-페닐-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에탄올
Figure pct00304
터트-부틸(2-((4S,5S)-5-페닐-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에톡시)디메틸실란 (제조예 288)을 터트-부틸(2-((4R,5R)-5-페닐-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에톡시)디메틸실란 (제조예 284) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 285에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.4g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.56 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.92-2.04 (m, 2H), 2.26 (q, J=3.7, 1H), 3.75~3.90 (m, 2H), 3.94 (td, J=3.9, 8.5, 1H), 5.23 (d, J=15.6, 1H), 7.22~7.27 (m, 1H), 7.33~7.39 (m, 2H), 7.62 (dd, J=1.6, 7.6, 1H)
제조예 290: 2-((4R,5R)-2,2-디에틸-5-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 피발레이트
Figure pct00305
(3R,4R)-3,4-디하이드록시-4-페닐부틸 피발레이트 (제조예 283)를 (4R,5S)-메틸-5-벤질-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 263) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 264에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.8g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.00 (t, J=7.4, 3H), 1.08 (t, J=7.6, 3H), 1.14 (s, 9H), 1.76 (q, J=7.5, 2H), 1.81-1.89 (m, 2H), 1.91-1.98 (m, 2H), 3.87 (td, J=5.8, 8.8, 1H), 4.13~4.18 (m, 1H), 4.22~4.28 (m, 1H), 4.58 (d, J=8.8, 1H), 7.31~7.43 (m, 5H)
제조예 291: 2-((4R,5R)-2,2-디에틸-5-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 피발레이트
Figure pct00306
2-((4R,5R)-2,2-디에틸-5-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 피발레이트 (제조예 290)를 2-((2R,3R)-3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에틸 피발레이트 (제조예 257) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 258에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.9g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.01 (t, J=7.4, 3H), 1.07 (t, J=7.6, 3H), 1.79 (q, J=7.5, 2H), 1.83-1.90 (m, 4H), 2.38 (q, J=3.7, 1H), 3.75~3.87 (m, 2H), 3.90-3.95 (m, 1H), 4.63 (d, J=8.8, 1H), 7.32~7.43 (m, 5H)
제조예 292: 2-((2R,3R)-3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 피발레이트
Figure pct00307
사이클로펜타논을 3-펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 290에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.8g, 60~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.14 (s, 9H), 1.67-1.83 (m, 4H), 1.88-2.07 (m, 6H), 3.84 (td, J=6.0, 8.4, 1H), 4.13 (td, J=7.0, 11.1, 1H), 4.24 (td, J=6.4, 11.2, 1H), 4.55 (d, J=8.4, 1H), 7.31~7.39 (m, 5H)
제조예 293: 2-((2R,3R)-3-페닐-1,4-디옥사스피로-[4,4]노난-2-일)에탄올
Figure pct00308
2-((2R,3R)-3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 피발레이트 (제조예 292)를 2-((4S,5S)-2,2-디에틸-5-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 피발레이트 (제조예 290) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 291에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.9g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.71-1.81 (m, 4H), 1.87~2.07 (m, 6H), 2.27 (q, J=3.7, 1H), 3.79~3.85 (m, 2H), 3.89~3.92 (m, 1H), 4.59 (d, J=8.4, 1H), 7.32~7.41 (m, 5H)
제조예 294: 2-((2R,3R)-3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에틸 피발레이트
Figure pct00309
사이클로헥사논을 사이클로펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 292에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.0g, 60~85%)을 수득하였다.
*1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.14 (s, 9H), 1.67-1.83 (m, 4H), 1.88-2.07 (m, 6H), 3.84 (td, J=6.0, 8.4, 1H), 4.10~4.17 (m, 1H), 4.21-4.27 (m, 1H), 4.55 (d, J=8.4, 1H), 7.31~7.39 (m, 5H)
제조예 295: 2-((2R,3R)-3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에탄올
Figure pct00310
2-((2R,3R)-3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에틸 피발레이트 (제조예 294)를 2-((2R,3R)-3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 피발레이트 (제조예 292) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 293에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.2g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.71-1.83 (m, 4H), 1.87-2.05 (m, 6H), 2.27 (q, J=3.7, 1H), 3.79~3.85 (m, 2H), 3.86~3.91 (m, 1H), 4.59 (d, J=8.4, 1H), 7.32~7.41 (m, 5H)
제조예 296: 2-((4S,5S)-2,2-디에틸-5-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 피발레이트
Figure pct00311
(3S,4S)-3,4-디하이드록시-4-페닐부틸 피발레이트 (제조예 287)를 (3R,4R)-3,4-디하이드록시-4-페닐부틸 피발레이트 (제조예 283) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 290에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.2g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (4OOMHz, CDCl3): δ=1.00 (t, J=7.4, 3H), 1.08 (t, J=7.6, 3H), 1.14 (s, 9H), 1.76 (q, J=7.5, 2H), 1.81~1.89 (m, 2H), 1.91-1.98 (m, 2H), 3.87 (td, J=5.8, 8.8, 1H), 4.13~4.18 (m, 1H), 4.22~4.28 (m, 1H), 4.58 (d, J=8.8, H), 7.31~7.43 (m, 5H)
제조예 297: 2-((4S,5S)-2,2-디에틸-5-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 피발레이트
Figure pct00312
2-((4S,5S)-2,2-디에틸-5-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 피발레이트 (제조예 296)를 2-((2R,3R)-3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에틸 피발레이트 (제조예 294) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 295에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.7g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.01 (t, J=7.4, 3H), 1.07 (t, J=7.6, 3H), 1.79 (q, J=7.5, 2H), 1.83~1.90 (m, 4H), 2.38 (q, J=3.7, 1H), 3.75~3.87 (m, 2H), 3.90~3.95 (m, 1H), 4.63 (d, J=8.8, 1H), 7.32~7.43 (m, 5H)
제조예 298: 2-((2S,3S)-3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 피발레이트
Figure pct00313
사이클로펜타논을 3-펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 296에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.4g, 60~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.14 (s, 9H), 1.67~1.83 (m, 4H), 1.88-2.07 (m, 6H), 3.84 (td, J=6.0, 8.4, 1H), 4.13 (td, J=7.0, 11.1, 1H), 4.24 (td, J=6.4, 11.2, 1H), 4.55 (d, J=8.4, 1H), 7.31~7.39 (m, 5H)
제조예 299: 2-((2S,3S)-3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에탄올
Figure pct00314
2-((2S,3S)-3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 피발레이트 (제조예 298)를 2-((4S,5S)-2,2-디에틸-5-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 피발레이트 (제조예 296) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 297에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.7g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.71-1.81 (m, 4H), 1.87~2.07 (m, 6H), 2.27 (q, J=3.7, 1H), 3.79~3.85 (m, 2H), 3.89~3.92 (m, 1H), 4.59 (d, J=8.4, 1H), 7.32~7.41 (m, 5H)
제조예 300: 2-((2S,3S)-3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에틸 피발레이트
Figure pct00315
사이클로헥사논을 사이클로펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 298에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.4g, 60~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.14 (s, 9H), 1.67-1.83 (m, 4H), 1.88-2.07 (m, 6H), 3.84 (td, J=6.0, 8.4, 1H), 4.10-4.17 (m, 1H), 4.21~4.27 (m, 1H), 4.55 (d, J=8.4, 1H), 7.31~7.39 (m, 5H)
제조예 301: 2-((2S,3S)-3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에탄올
Figure pct00316
2-((2S,3S)-3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에틸 피발레이트 (제조예 300)를 2-((2S,3S)-3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 피발레이트 (제조예 298) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 299에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.2g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.71-1.83 (m, 4H), 1.87~2.05 (m, 6H), 2.27 (q, J=3.7, 1H), 3.79~3.85 (m, 2H), 3.86-3.91 (m, 1H), 4.59 (d, J=8.4, 1H), 7.32-7.41 (m, 5H)
제조예 302: (E)-5-(2-클로로페닐)펜트-3-에노익산
Figure pct00317
3-(2-클로로페닐)프로파날을 하이드로신남알데히드 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 235에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (6.1g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=3.15 (dd, J=0.8, 6.8, 2H), 3.53 (d, J=6.4, 2H), 5.61~5.69 (m, 1H), 5.75~5.82 (m, 1H) 7.16~7.28 (m, 3H), 7.36~7.38 (m, 1H)
제조예 303: (E)-5-(2-클로로페닐)펜트-3-엔-1-올
Figure pct00318
(E)-5-(2-클로로페닐)펜트-3-에노익산 (제조예 302)을 (E)-5-페닐펜트-3-에노익산 (제조예 235) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 236에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (4.6g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=2.33 (dq, J=1.0, 6.5, 2H), 3.50 (dd, J=1.8, 5.0, 2H), 3.67 (q, J=6.0, 2H), 5.45~5.53 (m, 1H), 5.70~5.77 (m, 1H), 7.15-7.37 (m, 4H)
제조예 304: (E)-터트-부틸(5-(2-클로로페닐)펜트-3-엔일옥시)디메틸실란
Figure pct00319
(E)-5-(2-클로로페닐)펜트-3-엔-1-올 (제조예 303)을 (E)-5-페닐펜트-3-엔-1-올 (제조예 236) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 237에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (4.9g, 75~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.60 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 2.28 (dq, J=1.0, 6.7, 2H), 3.47 (d, J=6.4, 2H), 3.65 (t, J=6.8, 2H), 5.49~5.56 (m, 1H), 5.62~5.70 (m, 1H), 7.14-7.36 (m, 4H)
제조예 305: (E)-5-(2-클로로페닐)펜트-3-엔일 피발레이트
Figure pct00320
(E)-5-(2-클로로페닐)펜트-3-엔-1-올 (제조예 303)을 (E)-5-페닐펜트-3-엔-1-올 (제조예 236) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 238에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (7.2g, 75~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.18 (s, 9H), 2.36 (q, J=6.7, 2H), 3.45 (d, J=6.4, 2H), 4.08 (t, J=6.6, 2H), 5.43~5.50 (m, 1H), 5.63~5.70 (m, 1H), 7.12~7.35 (m, 4H)
제조예 306: (2S,3S)-5-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-1-(2-클로로페닐)펜탄-2,3-디올
Figure pct00321
(E)-터트-부틸(5-(2-클로로페닐)펜트-3-엔일옥시)디메틸실란 (제조예 304)을 (E)-터트-부틸디메틸(5-페닐펜트-3-엔일옥시)실란 (제조예 237) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 239에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.8g, 90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.11 (s, 6H), 0.92 (s, 9H), 1.68-1.77 (m, 1H), 1.87-1.96 (m, 1H), 2.64 (d, J=6.0, 1H), 2.93 (dd, J=8.2, 13.4, 1H), 3.07 (dd, J=4.8, 13.6, 1H), 3.68 (d, J=3.2, 1H), 3.76~3.96 (m, 4H), 7.17~7.25 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 2H)
제조예 307: (2-(4S,5S)-5-(2-클로로벤질)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에톡시)(터트-부틸)디메틸실란
Figure pct00322
(2S,3S)-5-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-1-(2-클로로페닐)펜탄-2,3-디올 (제조예 306)을 (2S,3S)-5-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-1-페닐펜탄-2,3-디올 (제조예 239) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 240에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (3.6g, 75~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.06 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 1.39 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.69 (q, J=6.5, 2H), 3.05 (dq, J=5.8, 15.1, 2H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.86-3.93 (m, 1H), 3.97~4.02 (m, 1H), 7.17~7.25 (m, 2H), 7.36~7.38 (m, 2H)
제조예 308: 2-((4S,5S)-5-(2-클로로벤질)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에탄올
Figure pct00323
(2-(4S,5S)-5-(2-클로로벤질)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에톡시)(터트-부틸)디메틸실란 (제조예 307)을 (2-(4S,5S)-5-벤질-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에톡시)(터트-부틸) 디메틸실란 (제조예 240) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 241에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (3.2g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.38 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.50-1.63 (m, 2H), 2.29 (t, J=5.4, 1H), 2.82 (dd, J=5.8, 13.8, 1H), 3.01 (dd, J=6.4, 14.0, 1H), 3.72 (q, J=5.5, 2H), 3.86 (dt, J=3.2, 8.4, 1H), 3.92-3.97 (m, 1H), 7.17-7.25 (m, 2H), 7.36-7.38 (m, 2H)
제조예 309: (2R,3R)-5-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-1-(2-클로로페닐)펜탄-2,3-디올
Figure pct00324
(E)-터트-부틸(5-(2-클로로페닐)펜트-3-엔일옥시)디메틸실란 (제조예 304)을 (E)-터트-부틸디메틸(5-페닐펜트-3-엔일옥시)실란 (제조예 237) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 242에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (4.4g, 90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0. 11 (s, 6H), 0.92 (s, 9H), 1.68-1.77 (m, 1H), 1.87~1.96 (m, 1H), 2.64 (d, J=6.0, 1H) 2.93 (dd, J=8.2, 13.4, 1H), 3.07 (dd, J=4.8, 13.6, 1H), 3.68 (d, J=3.2, 1H), 3.76~3.96 (m, 4H), 7.17~7.25 (m, 2H), 7.35~7.39 (m, 2H)
제조예 310: (2-(4R,5R)-5-(2-클로로벤질)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에톡시)(터트-부틸)디메틸실란
Figure pct00325
(2R,3R)-5-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-1-(2-클로로페닐)펜탄-2,3-디올 (제조예 309)을 (2S,3S)-5-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-1-(2-클로로페닐)펜탄-2,3-디올 (제조예 306) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 307에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (4.6g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.06 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 1.39 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.69 (q, J=6.5, 2H), 3.05 (dq, J=5.8, 15.1, 2H), 3.70~3.80 (m, 2H), 3.86~3.93 (m, 1H), 8.97~4.02 (m, 1H) 7.17~7.25 (m, 2H), 7.36~7.38 (m, 2H)
제조예 311: 2-((4R,5R)-5-(2-클로로벤질)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에탄올
Figure pct00326
(2-(4S,5S)-5-(2-클로로벤질)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에톡시)(터트-부틸)디메틸실란 (제조예 307)을 (2-(4S,5S)-5-벤질-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에톡시)(터트-부틸)디메틸실란 (제조예 240) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 241에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (3.0g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.38 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.50-1.63 (m, 2H), 2.29 (t, J=5.4, 1H), 2.82 (dd, J=5.8, 13.8, 1H), 3.01 (dd, J=6.4, 14.0, 1H), 3.72 (q, J=5.5, 2H), 3.86 (dt, J=3.2, 8.4, 1H), 3.92~3.97 (m, 1H), 7.17~7.25 (m, 2H), 7.36-7.38 (m, 2H)
제조예 312: (3S,4S)-3,4-디하이드록시-5-(2-클로로페닐)펜틸 피발레이트
Figure pct00327
(E)-5-(2-클로로페닐)펜트-3-엔일 피발레이트 (제조예 305)를 (E)-터트-부틸(5-(2-클로로페닐)펜트-3-엔일옥시)디메틸실란 (제조예 304) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 306에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (6.0g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.16 (s, 9H), 1.85~1.91 (m, 2H), 2.17 (d, J=6.0, 1H), 2.73 (d, J=5.2, 1H), 2.91 (dd, J=8.4, 13.6, 1H), 3.08 (dd, J=5.6, 13.6, 1H), 3.52~3.55 (m, 1H), 3.77~3.80 (m, 1H), 4.11~4.19 (m, 1H), 4.37~4.41 (m, 1H), 7.18~7.23 (m, 2H), 7.31 (dd, J=2.2, 7.0, 1H), 7.36 (dd, J=1.8, 7.4, 1H)
제조예 313: 2-((4S,5S)-5-(2-클로로벤질)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 피발레이트
Figure pct00328
(3S,4S)-3,4-디하이드록시-5-(2-클로로페닐)펜틸 피발레이트 (제조예 312)를 (3S,4S)-3,4-디하이드록시-5-페닐펜틸 피발레이트 (제조예 245) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 246에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.7g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.90 (t, J=7.4, 6H), 1.21 (s, 9H), 1.58-1.66 (m, 4H), 1.70~1.77 (m, 2H), 3.06 (d, J=5.6, 2H), 3.81~3.86 (m, 1H), 3.94~3.99 (m, H), 4.15~4.25 (m, 2H), 7.18~7.24 (m, 2H), 7.36~7.38 (m, 2H)
제조예 314: 2-((4S,5S)-5-(2-클로로벤질)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에탄올
Figure pct00329
2-((4S,5S)-5-(2-클로로벤질)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 피발레이트 (제조예 313)를 2-((4S,5S)-5-벤질-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 피발레이트 (제조예 246) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 247에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.9g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.91 (dt, J=2.5, 7.5, 6H), 1.46-1.79 (m, 6H), 2.42 (t, J=5.6, 1H), 3.01-3.12 (m, 2H), 3.79 (q, J=5.6, 2H), 3.88-3.93 (m, 1H), 3.98~4.06 (m, 1H), 7.18~7.25 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 2H)
제조예 315: (3R,4R)-3,4-디하이드록시-5-(2-클로로페닐)펜틸 피발레이트
Figure pct00330
(E)-5-(2-클로로페닐)펜트-3-엔일 피발레이트 (제조예 305)를 (E)-터트-부틸(5-(2-클로로페닐)펜트-3-엔일옥시)디메틸실란 (제조예 304) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 309에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (4.4g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.11 (s, 6H), 0.92 (s, 9H), 1.68-1.77 (m, 1H), 1.87-1.96 (m, 1H), 2.64 (d, J=6.0, 1H), 2.93 (dd, J=8.2, 13.4, 1H), 3.07 (dd, J=4.8, 13.6, 1H), 3.68 (d, J=3.2. 1H), 3.76~3.96 (m, 4H), 7.17-7.25 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 2H)
제조예 316: 2-((4R,5R)-5-(2-클로로벤질)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 피발레이트
Figure pct00331
(3R,4R)-3,4-디하이드록시-5-(2-클로로페닐)펜틸 피발레이트 (제조예 315)를 (3S,4S)-3,4-디하이드록시-5-(2-클로로페닐)펜틸 피발레이트 (제조예 312) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 313에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.7g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.90 (t, J=7.4, 6H), 1.21 (s, 9H), 1.58-1.66 (m, 4H), 1.70~1.77 (m, 2H), 3.06 (d, J=5.6, 2H), 3.81-3.86 (m, 1H), 3.94~3.99 (m, 1H), 4.15-4.25 (m, 2H), 7.18~7.24 (m, 2H), 7.36~7.38 (m, 2H)
제조예 317: 2-((4R,5R)-5-(2-클로로벤질)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에탄올
Figure pct00332
2-((4R,5R)-5-(2-클로로벤질)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 피발레이트 (제조예 316)를 2-((4S,5S)-5-(2-클로로벤질)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 피발레이트 (제조예 313) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 314에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.9g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.91 (dt, J=2.5, 7.5, 6H), 1.46-1.79 (m, 6H), 2.42 (t, J=5.6, 1H), 3.01-3.12 (m, 2H), 3.79 (q, J=5.6, 2H), 3.88~3.93 (m, 1H), 3.98~4.06 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 2H), 7.35~7.39 (m, 2H)
제조예 318: 2-((2S,3S)-3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 피발레이트
Figure pct00333
사이클로펜타논을 3-펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 313에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.2g, 60~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.21 (s, 9H), 1.64~1.74 (m, 5H), 1.75~1.88 (m, 5H), 3.03~3.11 (m, 2H), 3.81~3.86 (m, 1H), 3.97 (q, J=6.5, 1H), 4.12-4.22 (m, 2H), 7.18~7.25 (m, 2H), 7.34~7.39 (m, 2H)
제조예 319: 2-((2S,3S)-3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에탄올
Figure pct00334
2-((2S,3S)-3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 피발레이트 (제조예 318)를 2-((4R,5R)-5-(2-클로로벤질)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 피발레이트 (제조예 316) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 317에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.7g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.62-1.74 (m, 6H), 1.75-1.88 (m, 4H), 2.28 (t, J=5.6, 1H), 3.03-3.12 (m, 2H), 3.78 (q, J=5.6, 1H), 3.88-3.95 (m, 1H), 3.97~4.06 (m, 1H), 7.18~7.26 (m, 2H), 7.34~7.39 (m, 2H)
제조예 320: 2-((2R,3R)-3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 피발레이트
Figure pct00335
사이클로펜타논을 3-펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 316에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.4g, 60~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.21 (s, 9H), 1.64~1.74 (m, 5H), 1.75-1.88 (m, 5H), 3.03~3.11 (m, 2H), 3.81~3.86 (m, 1H), 3.97 (q, J=6.5, 1H), 4.12-4.22 (m, 2H), 7.18~7.25 (m, 2H), 7.34~7.39 (m, 2H)
제조예 321: 2-((2R,3R)-3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에탄올
Figure pct00336
2-((2R,3R)-3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 피발레이트 (제조예 320)를 2-((2S,3S)-3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 피발레이트 (제조예 318) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 319에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.8g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.62-1.74 (m, 6H), 1.75-1.88 (m, 4H), 2.28 (t, J=5.6, 1H), 3.03-3.12 (m, 2H), 3.78 (q, J=5.6, 1H), 3.88~3.95 (m, 1H), 3.97~4.06 (m, 1H), 7.18~7.26 (m, 2H), 7.34~7.39 (m, 2H)
제조예 322: 2-((2S,3S)-3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에틸 피발레이트
Figure pct00337
사이클로헥사논을 사이클로펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 318에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.1g, 60~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.21 (s, 9H), 1.58-1.61 (m, 8H), 1.77 (q, J=6.8, 2H), 3.07 (d, J=6.0, 2H), 3.81~3.88 (m, 1H), 3.96~4.01 (m, 1H), 4.16-4.22 (m, 2H), 7.17~7.25 (m, 2H), 7.36~7.39 (m, 2H)
제조예 323: 2-((2S,3S)-3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에탄올
Figure pct00338
2-((2S,3S)-3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에틸 피발레이트 (제조예 322)를 2-((2R,3R)-3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 피발레이트 (제조예 320) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 321에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.7g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.51-1.64 (m, 8H), 1.65~1.74 (m, 2H), 2.59~2.63 (m, 1H), 3.06 (d, J=6.0, 2H), 3.76-3.78 (m, 2H), 3.89~3.94 (m, 1H), 3.99~4.04 (m, 1H), 7.16~7.24 (m, 2H), 7.35~7.38 (m, 2H)
제조예 324: 2-((2R,3R)-3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에틸 피발레이트
Figure pct00339
사이클로헥사논을 사이클로펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 320에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.5g, 60~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.21 (s, 9H), 1.58~1.61 (m, 8H), 1.77 (q, J=6.8, 2H), 3.07 (d, J=6.0, 2H), 3.81~3.88 (m, 1H), 3.96-4.01 (m, 1H), 4.16~4.22 (m, 2H), 7.17-7.25 (m, 2H), 7.36~7.39 (m, 2H)
제조예 325: 2-((2R,3R)-3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에탄올
Figure pct00340
2-((2R,3R)-3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에틸 피발레이트 (제조예 324)를 2-((2S,3S)-3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에틸 피발레이트 (제조예 322) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 323에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.9g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.51-1.64 (m, 8H), 1.65-1.74 (m, 2H), 2.59~2.63 (m, 1H), 3.06 (d, J=6.0, 2H), 3.76~3.78 (m, 2H), 3.89~3.94 (m, 1H), 3.99~4.04 (m, 1H), 7.16~7.24 (m, 2H), 7.35~7,38 (m, 2H)
제조예 326: (E)-메틸-4-(2-클로로페닐)부트-2-에노에이트
Figure pct00341
2-클로로페닐 아세트알데히드를 페닐 아세트알데히드 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 259에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (5.0g, 65~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=3.47 (d, J=6.8, 2H), 3.67 (s, 3H), 5.79 (d, J=15.4. 1H), 7.06 (dt, J=15.4, 6.8, 1H), 7.12~7.28 (m, 4H)
제조예 327: (2R,3S)-메틸-4-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드록시부타노에이트
Figure pct00342
(E)-메틸-4-(2-클로로페닐)부트-2-에노에이트 (제조예 326)를 (E)-메틸-4-페닐부트-2-에노에이트 (제조예 259) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 260에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (3.0g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=3.08-3.17 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.12 (dd, J=1.6, 5.2, 1H), 4.28~4.34 (m, 1H), 7.20~7.27 (m, 2H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.39~7.41 (m, 1H)
제조예 328: (4R,5S)-메틸-5-(2-클로로벤질)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00343
(2R,3S)-메틸-4-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드록시부타노에이트 (제조예 327)를 (2R,3S)-메틸 2,3-디하이드록시-4-페닐부타노에이트 (제조예 260) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 261에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.6g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.45 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 3.11 (dd, J=7.6, 14.4, 1H), 3.35 (dd, J=4.4, 14.4, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.30 (d, J=7.6, 1H), 4.50 (dt, J=4.0, 7.6, 1H), 7.19~7.26 (m, 2H), 7.36~7.40 (m, 2H)
제조예 329: ((4S,5S)-5-(2-클로로벤질)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00344
(4R,5S)-메틸-5-(2-클로로벤질)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 328)를 (4R,5S)-메틸 5-벤질-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 261) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 262에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.5g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.43 (s, 6H), 1.83 (q, J=4.3, 1H), 3.06-3.17 (m, 2H), 3.45 (ddd, J=4.6, 7.4, 12.0, 1H), 3.68 (ddd, J=3.2, 5.2, 12.0, 1H), 3.91 (ddd, J=3.3, 4.7, 8.0, 1H), 4.22-4.27 (m, 1H), 7.20~7.26 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 2H)
제조예 330: (4R,5S)-메틸-5-(2-클로로벤질)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00345
(2R,3S)-메틸-4-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드록시부타노에이트 (제조예 327)를 (2R,3S)-메틸 2,3-디하이드록시-4-페닐부타노에이트 (제조예 260) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 263에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.8g, 50~75%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.93 (t, J=7.4, 6H), 1.67~1.74 (m, 4H), 3.10 (dd, J=8.0, 14.4, 1H), 3.35 (dd, J=4.0, 14.4, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.27 (d, J=8.4, 1H), 4.42~4.47 (m, 1H), 7.18~7.26 (m, 2H), 7.37~7.40 (m, 2H)
제조예 331: ((4S,5S)-5-(2-클로로벤질)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00346
(4R,5S)-메틸-5-(2-클로로벤질)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 330)를 (4R,5S)-메틸-5-(2-클로로벤질)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 328) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 329에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.6g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.93 (dt, J=2.1, 7.5, 6H), 1.62-1.70 (m, 4H), 1.83 (q, J=4.3, 1H), 3.11 (ddd, J=6.0, 14.2, 28.0, 2H), 3.44 (ddd, J=4.8, 7.2, 12.0, 1H), 3.64~3.69 (m, 1H), 3.88 (ddd, J=3.3, 4.9, 8.3, 1H), 4.18~4.24 (m, 1H), 7.19~7.26 (m, 2H), 7.36~7.39 (m, 2H)
제조예 332: (2R,3S)-메틸-3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트
Figure pct00347
사이클로펜타논을 3-펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 330에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.8g, 60~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.65~1.80 (m, 5H), 1.89-2.00 (m, 3H), 3.13 (dd, J=7.8, 14.2, 1H), 3.32 (dd, J=4.6, 14.2, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.28 (d, J=7.2, 1H), 4.41~4.46 (m, 1H), 7.19~7.26 (m, 2H), 7.35~7.40 (m, 2H)
제조예 333: ((2S,3S)-3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메탄올
Figure pct00348
(2R,3S)-메틸-3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트 (제조예 332)를 (4R,5S)-메틸-5-(2-클로로벤질)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 330) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 331에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.6g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.69-1.74 (m, 3H), 1.77~1.85 (m, 5H), 3.11 (ddd, J=6.3, 14.1, 31.3, 2H), 3.42~3.48 (m, 1H), 3.61~3.66 (m, 1H), 3.87~3.91 (m, 1H), 4.19 (q, J=6.8, 1H), 7.19~7.26 (m, 2H), 7.34~7.40 (m, 2H)
제조예 334: (2R,3S)-메틸-3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트
Figure pct00349
사이클로헥사논을 사이클로펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 332에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.5g, 60~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.54-1.77 (m, 10H), 3.12 (dd, J=7.6, 14.4, 1H), 3.32 (dd, J=4.4, 14.4, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.30 (d, J=7.6, 1H), 4.46~4.51 (m, 1H), 7.18~7.26 (m, 2H), 7.37~7.39 (m, 2H)
제조예 335: ((2S,3S)-3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메탄올
Figure pct00350
(2R,3S)-메틸-3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트 (제조예 334)를 (2R,3S)-메틸-3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트 (제조예 332) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 333에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.5g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.38-1.45 (m, 2H), 1.58~1.63 (m, 8H), 1.84 (q, J=4.3, 1H), 3.11(ddd, J=7.9, 15.9, 22.1, 2H), 3.43 (ddd, J=4.6, 7.6, 12.1, 1H), 3.66~3.71 (m, 1H), 3.88~3.92 (m, 1H), 4.21~4.26 (m, 1H), 7.18~7.26 (m, 2H), 7.37~7.39 (m, 2H)
제조예 336: (2S,3R)-메틸-4-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드록시부타노에이트
Figure pct00351
(E)-메틸-4-(2-클로로페닐)부트-2-에노에이트 (제조예 326)를 (E)-메틸-4-페닐부트-2-에노에이트 (제조예 259) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 269에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (3.5g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=3.08-3.17 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.12 (dd, J=1.6, 5.2, 1H), 4.28~4.34 (m, 1H), 7.20~7.27 (m, 2H), 7.33~7.36 (m, 1H), 7.39~7.41 (m, 1H)
제조예 337: (4S,5R)-메틸-5-(2-클로로벤질)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00352
(2S,3R)-메틸-4-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드록시부타노에이트 (제조예 336)를 (2R,3S)-메틸-4-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드록시부타노에이트 (제조예 327) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 328에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (3.4g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.41 (s, 6H), 1.79 (q, J=4.3, 1H), 2.83 (dd, J=6.2, 13.8, 1H), 3.07 (dd, J=6.4, 14.0, 1H), 3.29 (ddd, J=4.7, 7.5, 12.1, 1H), 3.54 (ddd, J=2.8, 5.2, 12.0, 1H), 3.83 (ddd, J=3.9, 3.9, 7.1, 1H), 4.15 (q. J=7.1, 1H), 7.22-7.32 (m, 5H)
제조예 338: ((4R,5R)-5-(2-클로로벤질)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00353
(4S,5R)-메틸-5-(2-클로로벤질)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 337)를 (2R,3S)-메틸-3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트 (제조예 334) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 335에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.7g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.41 (s, 6H), 1.79 (q, J=4.3, 1H), 2.83 (dd, J=6.2, 13.8, 1H), 3.07 (dd, J=6.4, 14.0, 1H), 3.29 (ddd, J=4.7, 7.5, 12.1, 1H), 3.54 (ddd, J=2.8, 5.2, 12.0, 1H), 3.83 (ddd, J=3.9, 3.9, 7.1, 1H), 4.15 (q, J=7.1, 1H), 7.22~7.32 (m, 5H)
제조예 339: (4S,5R)-메틸-5-(2-클로로벤질)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00354
(2S,3R)-메틸-2,3-디하이드록시-4-페닐부타노에이트 (제조예 336)를 (2R,3S)-메틸-4-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드록시부타노에이트 (제조예 327) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 330에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.6g, 50~75%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.93 (t, J=7.4, 6H), 1.67-1.74 (m, 4H), 3.10 (dd, J=8.0, 14.4, 1H), 3.35 (dd, J=4.0, 14.4, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.27 (d, J=8.4, 1H), 4.42~4.47 (m, 1H), 7.18~7.26 (m, 2H), 7.37~7.40 (m, 2H)
제조예 340: ((4R,5R)-5-(2-클로로벤질)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00355
(4S,5R)-메틸-5-(2-클로로벤질)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 339)를 (4S,5R)-메틸-5-(2-클로로벤질)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 337) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 338에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.5g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.93 (dt, J=2.1, 7.5, 6H), 1.62-1.70 (m, 4H), 1.83 (q, J=4.3, 1H), 3.11 (ddd, J=6.0, 14.2, 28.0, 2H), 3.44 (ddd, J=4.8, 7.2, 12.0, 1H), 3.64~3.69 (m, 1H), 3.88 (ddd, J=3.3, 4.9, 8.3, 1H), 4.18~4.24 (m, 1H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.36~7.39 (m, 2H)
제조예 341: (2S,3R)-메틸-3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트
Figure pct00356
사이클로펜타논을 3-펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 339에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.5g, 60~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.65-1.80 (m, 5H), 1.89-2.00 (m, 3H), 3.13 (dd, J=7.8, 14.2, 1H), 3.32 (dd, J=4.6, 14.2, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.28 (d, J=7.2, 1H), 4.41~4.46 (m, 1H), 7.19~7.26 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 2H)
제조예 342: ((2R,3R)-3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메탄올
Figure pct00357
(2S,3R)-메틸-3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트 (제조예 341)를 (4S,5R)-메틸-5-(2-클로로벤질)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 339) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 340에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.4g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.69-1.74 (m, 3H), 1.77-1.85 (m, 5H), 3.11 (ddd, J=6.3, 14.1, 31.3, 2H), 3.42~3.48 (m, 1H), 3.61~3.66 (m, 1H), 3.87~3.91 (m, 1H), 4.19 (q, J=6.8, 1H), 7.19~7.26 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 2H)
제조예 343: (2S,3R)-메틸-3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트
Figure pct00358
사이클로헥사논을 사이클로펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 341에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.9g, 60~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.54-1.77 (m, 10H), 3.12 (dd, J=7.6, 14.4, 1H), 3.32 (dd, J=4.4, 14.4, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.30 (d, J=7.6, 1H), 4.46~4.51 (m, 1H), 7.18-7.26 (m, 2H), 7.37~7.39 (m, 2H)
제조예 344: ((2R,3R)-3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메탄올
Figure pct00359
(2S,3R)-메틸-3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트 (제조예 343)를 (2S,3R)-메틸-3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-카복실레이트 (제조예 341) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 342에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.7g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.38-1.45 (m, 2H), 1.58-1.63 (m, 8H), 1.84 (q, J=4.3, 1H), 3.11 (ddd, J=7.9, 15.9, 22.1, 2H), 3.43 (ddd, J=4.6, 7.6, 12.1, 1H), 3.66~3.71 (m, 1H), 3.88~3.92 (m, 1H), 4.21-4.26 (m, 1H), 7.18-7.26 (m, 2H), 7.37-7.39 (m, 2H)
제조예 345: (E)-4-(2-클로로페닐)부트-3-에노익산
Figure pct00360
2-(2-클로로페닐)아세트알데히드를 페닐 아세트알데히드 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 278에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (4.0g, 55~80%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=3.39 (d, J=8.8, 2H), 6.31 (td, J=7.9, 14.8, 1H), 6.94 (d, J=16, 1H), 7.17~7.45 (m, 3H), 7.56~7.59 (m, 1H)
제조예 346: (E)-4-(2-클로로페닐)부트-3-엔-1-올
Figure pct00361
(E)-4-(2-클로로페닐)부트-3-에노익산 (제조예 345)을 (E)-4-페닐부트-3-에노익산 (제조예 278) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 279에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.2g, 55~80%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=2.55 (ddd, J=4.1, 11.9, 21.5, 2H), 3.82 (t, J=5.8, 2H), 6.24 (td, J=7.2, 15.7, 1H), 6.87 (d, J=14.8, 1H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.36 (dd, J=1.2, 8.0, 1H), 7.52 (dd, J=1.6, 9.2, 1H)
제조예 347: (E)-터트-부틸디메틸(4-(2-클로로페닐)부트-3-엔일옥시)실란
Figure pct00362
(E)-4-(2-클로로페닐)부트-3-엔-1-올 (제조예 346)을 (E)-4-페닐부트-3-엔-1-올 (제조예 279) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 280에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.1g, 80~98%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.07 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.92 (d, J=6.4, 9H), 2.51 (q, J=4.5, 2H), 3.78 (t, J=6.6, 2H), 6.26 (td, J=7.2, 15.7, 1H), 6.84 (d, J=15.6, 1H), 7.13~7.24 (m, 3H), 7.36 (dd, J=5.6, 12.4, 1H), 7.53 (dd, J=1.4, 7.8, 1H)
제조예 348: (E)-4-(2-클로로페닐)부트-3-엔일 피발레이트
Figure pct00363
(E)-4-(2-클로로페닐)부트-3-엔-1-올 (제조예 346)을 (E)-4-페닐부트-3-엔-1-올 (제조예 279) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 281에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (3.5g, 75~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.21 (s, 9H), 2.55~2.64 (m, 2H), 4.24 (t, J=6.4, 2H), 6.18 (td, J=7.9, 14.8, 1H), 6.86 (d, J=16.0, 1H), 7.22~7.26 (m, 2H), 7.38 (dd, J=3.6, 10.8, 1H), 7.51 (dd, J=1.6, 7.6, 1H)
제조예 349: (1R,2R)-4-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-1-(2-클로로페닐)부탄-1,2-디올
Figure pct00364
(E)-터트-부틸디메틸-4-(2-클로로페닐)부트-3-엔일옥시)실란 (제조예 347)을 (E)-터트-부틸디메틸(5-페닐펜트-3-엔일옥시)실란 (제조예 237) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 282에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.7g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.10 (s, 3H), O.11 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 1.69~1.70 (m, 1H), 1.93-2.07 (m, 1H), 3.51 (d, J=4.8, 1H), 3.86 (d, J=3.2, 1H), 3.87 (dd, J=3.2, 9.2, 1H), 3.91~3.96 (m, 1H), 4.01~4.06 (m, 1H), 5.05 (t, J=4.6, 1H), 7.22~7.26 (m, 1H), 7.31~7.37 (m, 2H), 7.59 (dd, J=1.2, 7.6, 1H)
제조예 350: (3R,4R)-3,4-디하이드록시-4-(2-클로로페닐)부틸 피발레이트
Figure pct00365
(E)-4-(2-클로로페닐)부트-3-엔일 피발레이트 (제조예 348)를 (E)-터트-부틸디메틸-4-(2-클로로페닐)부트-3-엔일옥시)실란 (제조예 347) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 349에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (3.2g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.19 (s, 9H), 1.76~1.84 (m, 1H), 1.90~1.98 (m, 1H), 2.70 (d, J=4.4, 1H), 2.86 (d, J=5.2, 1H), 3.84~3.90 (m, 1H), 4.14~4.21 (m, 1H), 4.35~4.41 (m, 1H), 5.05 (t, J=5.0, 1H), 7.23~7.39 (m, 3H), 7.54 (dd, J=1.6, 7.6, 1H)
제조예 351: 터트-부틸(2-((4R,5R)-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에톡시)디메틸실란
Figure pct00366
(1R,2R)-4-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-1-(2-클로로페닐)부탄-1,2-디올 (제조예 349)을 (1R,2R)-4-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-1-페닐부탄-1,2-디올 (제조예 282) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 284에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.8g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.02 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 1.50 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.82-1.99 (m, 2H), 3.68~3.78 (m, 2H), 3.95 (dt, J=3.3, 8.7, 1H), 5.16 (d, J=8.4, 1H), 7.21~7.27 (m, 1H), 7.31~7.38 (m, 2H), 7.60 (dd, J=1.6, 7.6, 1H)
제조예 352: 2-((4R,5R)-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에탄올
Figure pct00367
터트-부틸(2-((4R,5R)-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에톡시)디메틸실란 (제조예 351)을 터트-부틸(2-((4R,5R)-5-페닐-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에톡시)디메틸실란 (제조예 284) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 285에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.7g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.56 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.92-2.04 (m, 2H), 2.26 (q, J=3.7, 1H), 3.75~3.90 (m, 2H), 3.94 (td, J=3.9, 8.5, 1H), 5.23 (d, J=15.6, 1H), 7.22~7.27 (m, 1H) 7.33~7.39 (m, 2H), 7.62 (dd, J=1.6, 7.6, 1H)
제조예 353: (1S,2S)-4-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-1-(2-클로로페닐)부탄-1,2-디올
Figure pct00368
(E)-터트-부틸디메틸(4-(2-클로로페닐)부트-3-엔일옥시)실란 (제조예 347)을 (E)-터트-부틸디메틸(4-페닐부트-3-엔일옥시)실란 (제조예 280) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 286에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.7g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.19 (s, 9H), 1.76~1.84 (m, 1H), 1.90-1.98 (m, 1H), 2.70 (d, J=4.4, 1H), 2.86 (d, J=5.2, 1H), 3.84~3.90 (m, 1H), 4.14-4.21 (m, 1H), 4.35~4.41 (m, 1H), 5.05 (t, J=5.0, 1H), 7.23~7.39 (m, 3H), 7.54 (dd, J=1.6, 7.6, 1H)
제조예 354: (3S,4S)-3,4-디하이드록시-4-(2-클로로페닐)부틸 피발레이트
Figure pct00369
(E)-4-(2-클로로페닐)부트-3-엔일 피발레이트 (제조예 348)를 ((E)-터트-부틸디메틸(4-(2-클로로페닐)부트-3-엔일옥시)실란 (제조예 347) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 353에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (3.0g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.19 (s, 9H), 1.76-1.84 (m, 1H), 1.90-1.98 (m, 1H), 2.70 (d, J=4.4, 1H), 2.86 (d, J=5.2, 1H), 3.84~3.90 (m, 1H), 4.14~4.21 (m, 1H), 4.35~4.41 (m, 1H), 5.05 (t, J=5.0, 1H), 7.23-7.39 (m, 3H), 7.54 (dd, J=1.6, 7.6, 1H)
제조예 355: 터트-부틸(2-((4S,5S)-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에톡시)디메틸실란
Figure pct00370
(1S,2S)-4-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-1-(2-클로로페닐)부탄-1,2-디올 (제조예 353)을 (1R,2R)-4-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-1-(2-클로로페닐)부탄-1,2-디올 (제조예 349) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 351에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.7g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.02 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 1.50 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.82~1.99 (m, 2H), 3.68~3.78 (m, 2H), 3.95 (dt, J=3.3, 8.7, 1H), 5.16 (d, J=8.4, 1H), 7.21~7.27 (m, 1H), 7.31~7.38 (m, 2H), 7.60 (dd, J=1.6, 7.6, 1H)
제조예 356: 2-((4S,5S)-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에탄올
Figure pct00371
터트-부틸(2-((4S,5S)-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에톡시)디메틸실란 (제조예 355)을 터트-부틸(2-((4R,5R)-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에톡시)디메틸실란 (제조예 351) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 352에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.3g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.56 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.92-2.04 (m, 2H), 2.26 (q, J=3.7, 1H), 3.75~3.90 (m, 2H), 3.94 (td, J=3.9, 8.5, 1H), 5.23 (d, J=15.6, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.33~7.39 (m, 2H), 7.62 (dd, J=1.6, 7.6, 1H)
제조예 357: 2-((4R,5R)-2,2-디에틸-5-(2-클로로페닐)-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 피발레이트
Figure pct00372
(3R,4R)-3,4-디하이드록시-4-(2-클로로페닐)부틸 피발레이트 (제조예 350)를 (3R,4R)-3,4-디하이드록시-4-페닐부틸 피발레이트 (제조예 283) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 290에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.8g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.15 (s, 9H), 1.76 (q, J=7.6, 2H), 1.84~1.90 (m, 2H), 2.00~2.07 (m, 2H), 3.85 (dt, J=3.7, 8.5, 1H), 4.14~4,27 (m, 2H), 5.17 (d, J=8.4, 1H), 7.22~7.28 (m, 1H), 7.32~7.38 (m, 2H), 7.64 (dd, J=1.4, 7.8, 1H)
제조예 358: 2-((4R,5R)-2,2-디에틸-5-(2-클로로페닐)-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 피발레이트
Figure pct00373
2-((4R,5R)-2,2-디에틸-5-(2-클로로페닐)-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 피발레이트 (제조예 357)를 2-((4R,5R)-2,2-디에틸-5-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 피발레이트 (제조예 290) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 291에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.6g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.02 (t, J=7.4, 3H), 1.08 (t, J=7.4, 3H), 1.80 (q, J=7.5, 2H), 1.86-1.91 (m, 2H), 1.96-2.00 (m, 2H), 2.37 (q, J=3.7, 1H), 3.76~8.95 (m, 3H), 5.23 (d, J=8.4. 1H), 7.25~7.27 (m, 1H), 7.32~7.39 (m, 2H), 7.65 (dd, J=1.8, 7.8, 1H)
제조예 359: 2-((2R,3R)-3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 피발레이트
Figure pct00374
사이클로펜타논을 3-펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 357에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.8g, 60~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.17 (s, 9H), 1.58-2.02 (m, 10H), 3.86 (ddd, J=3.8, 8.2, 8.2, 1H), 4.11~4.28 (m, 2H), 5.13 (d, J=8.0, 1H), 7.20~7.39 (m, 3H), 7.58 (dd, J=1.6, 8.0, 1H)
제조예 360: 2-((2R,3R)-3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에탄올
Figure pct00375
2-((2R,3R)-3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 피발레이트 (제조예 359)를 2-((4R,5R)-2,2-디에틸-5-(2-클로로페닐)-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 피발레이트 (제조예 357) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 358에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.5g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.72-1.90 (m, 4H), 1.93~1.98 (m, 6H), 2.28 (q, J=3.7, 1H), 3.76~3.93 (m, 3H), 5.18 (d, J=8.0, 1H), 7.24~7.29 (m, 1H), 7.32~7.38 (m, 2H), 7.60 (dd, J=1.8, 7.8, 1H)
제조예 361: 2-((2R,3R)-3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에틸 피발레이트
Figure pct00376
사이클로헥사논을 사이클로펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 359에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.0g, 60~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.15 (s, 9H), 1.70-1.94 (m, 10H), 2.06~2.09 (m, 2H), 3.86 (dt, J=3.5, 8.5, 1H), 4,16-4.26 (m, 2H), 5.18 (d, J=8.4, 1H), 7.22~7.28 (m, 1H), 7.32~7.38 (m, 2H), 7.61 (dd, J=1.4, 7.8, 1H)
제조예 362: 2-((2R,3R)-3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에탄올
Figure pct00377
2-((2R, 3R)-3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에틸 피발레이트 (제조예 361)를 2-((2R,3R)-3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 피발레이트 (제조예 359) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 360에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.6g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.42-1.50 (m, 2H), 1.63-1.77 (m, 5H), 1.82~1.89 (m, 5H), 2.41 (q, J=3.9, 1H), 3.78~3.96 (m, 3H), 5.25 (d, J=8.4, 1H) 7.21~7.28 (m, 1H), 7.32~7.38 (m, 2H), 7.63 (dd, J=1.4, 7.8, 1H)
제조예 363: 2-((4S,5S)-2,2-디에틸-5-(2-클로로페닐)-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 피발레이트
Figure pct00378
(3S,4S)-3,4-디하이드록시-4-(2-클로로페닐)부틸 피발레이트 (제조예 354)를 (3R,4R)-3,4-디하이드록시-4-(2-클로로페닐)부틸 피발레이트 (제조예 350) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 357에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.7g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.15 (s, 9H), 1.76 (q, J=7.6, 2H), 1.84~1.90 (m, 2H), 2.00~2.07 (m, 2H), 3.85 (dt, J=3.7, 8.5, 1H), 4.14-4.27 (m, 2H), 5.17 (d, J=8.4, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.32~7.38 (m, 2H), 7.64 (dd, J=1.4, 7.8, 1H)
제조예 364: 2-((4S,5S)-2,2-디에틸-5-(2-클로로페닐-)-1,3-디옥솔란-4-일)에탄올
Figure pct00379
2-((4S,5S)-2,2-디에틸-5-(2-클로로페닐)-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 피발레이트 (제조예 363)를 2-((4R,5R)-2,2-디에틸-5-(2-클로로페닐)-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 피발레이트 (제조예 357) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 358에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.5g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.02 (t, J=7.4, 3H), 1.08 (t, J=7.4, 3H), 1.80 (q, J=7.5, 2H), 1.86~1.91 (m, 2H), 1.96-2.00 (m, 2H), 2.37 (q, J=3.7, 1H), 3.76~3.95 (m, 3H), 5.23 (d, J=8.4, 1H), 7.25~7.27 (m, 1H), 7.32~7.39 (m, 2H), 7.65 (dd, J=1.8, 7.8, 1H)
제조예 365: 2-((2S,3S)-3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 피발레이트
Figure pct00380
사이클로펜타논을 3-펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 363에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.6g, 60~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.17 (s, 9H), 1.58-2.02 (m, 10H), 3.86 (ddd, J=3.8. 8.2, 8.2, 1H), 4.11~4.28 (m, 2H), 5.13 (d, J=8.0, 1H), 7.20~7.39 (m, 3H), 7.58 (dd, J=1.6, 8.0, 1H)
제조예 366: 2-((2S,3S)-3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에탄올
Figure pct00381
2-((2S,3S)-3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 피발레이트 (제조예 365)를 2-((4S,5S)-2,2-디에틸-5-(2-클로로페닐)-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 피발레이트 (제조예 363) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 364에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.4g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.72-1.90 (m, 4H), 1.93~1.98 (m, 6H), 2.28 (q, J=3.7, 1H), 3.76-3.93 (m, 3H), 5.18 (d, J=8.0, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.32~7.38 (m, 2H), 7.60 (dd, J=1.8, 7.8, 1H)
제조예 367: 2-((2S,3S)-3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에틸 피발레이트
Figure pct00382
사이클로헥사논을 사이클로펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 366에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.7g, 60~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.15 (s, 9H), 1.70~1.94 (m, 10H), 2.06~2.09 (m, 2H), 3.86 (dt, J=3.5, 8.5, 1H), 4.16~4.26 (m, 2H), 5.18 (d, J=8.4, 1H), 7.22~7.28 (m, 1H), 7.32~7.38 (m, 2H), 7.61 (dd, J=1.4, 7.8, 1H)
제조예 368: 2-((2R,3R)-3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에탄올
Figure pct00383
2-((2S,3S)-3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에틸 피발레이트 (제조예 367)를 2-((2S,3S)-3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 피발레이트 (제조예 365) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 366에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.4g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.42-1.50 (m, 2H), 1.63-1.77 (m, 5H), 1.82~1.89 (m, 5H), 2.41 (q, J=3.9, 1H), 3.78~3.96 (m, 3H), 5.25 (d, J=8.4, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.32~7.38 (m, 2H), 7.63 (dd, J=1.4, 7.8, 1H)
제조예 369: (E)-1-(3(벤질옥시)프로프-1-엔일)2-클로로벤젠
Figure pct00384
THF 내에 (E)-3-(2-클로로페닐)프로프-2-엔-1-올 (제조예 1, 5.3g, 31.6mmol) 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60%, 0.91g, 37.7mmol) 및 벤질 브로마이드 (4.12㎖, 34.8mmol)를 0℃에서 연속적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. TLC에서 SM의 완전한 소모를 보였다. 반응 혼합물을 H2O로 0℃에서 반응을 종료시킨 후 EtOAc로 추출하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고 분리하였다. 혼합 유기층을 H2O로 세척한 후, MgS04으로 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.94g, 70-90%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.57 (dd, J=7.76, 2, 1H), 7.42-7.13 (m, 3H), 7.05 (d, J=16Hz, 1H), 6.37-6.30 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.26 (dd, J=6, 1.6, 2H)
제조예 370 : (±)-2-(벤질옥시메틸)-3-(2-클로로페닐)옥시란
Figure pct00385
CH2Cl2 (110㎖) 내에 (E)-1-(3-(벤질옥시)프로프-1-엔일)-2-클로로벤젠 (제조예 369, 4.94g, 22mmol) 용액에 3-클로로퍼옥시벤조익산 (70-75%, 8g, 33mol) 0℃에서 부분씩 (portionwise) 첨가하였다. 상기 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC에서 SM의 완전한 소모를 보였다. 상기 반응 혼합물을 H2O로 0℃에서 반응을 종료시킨 후 EtOAc로 추출하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고 분리하였다. 혼합 유기층을 포화 NaHCO3, H2O로 세척한 후, MgS04으로 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.3g, 60-80%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.42-7.24 (m, 9H), 4.68 (d, J=14.8, 2H), 4.18 (d, J=2Hz, 1H), 3.96 (dd, J=11.6, 2.8Hz, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.14 (qt, J=2.4Hz, 1H)
제조예 371: (±)-3-(벤질옥시)-1-(2-클로로페닐)-2-하이드록시프로필 & (±)-3-(벤질옥시)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 아세테이트
Figure pct00386
아세트산 (78㎖) 내에 (±)-2-(벤질옥시메틸)-3-(2-클로로페닐)옥시란 (제조예 370, 4.3g, 15.6mmol) 용액에 세륨 암모늄 나이트레이트 (1.71g, 3.1mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC에서 SM의 완전한 소모를 보였다. 상기 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 0℃에서 pH7로 반응을 종료시킨 후 EtOAc로 추출하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고 분리하였다. 혼합 유기층을 H2O로 세척한 후, MgS04으로 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (1) (1.2g, 23%), (2) (1.8g, 34%)을 생성하였다.
(1) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.55-7.22 (m, 9H), 5.41 (t, J=5Hz, 1H) 5.33-5.29 (m, 1H), 4.61-4.47 (m, 2H), 3.70-3.63 (m, 2H, -OH), 2.09 (s, 3H)
(2) 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.46-7.24 (m, 9H), 6.31 (d, J=5.6Hz, 1H), 4.55 (d, J=9.6Hz, 2H), 4.24-4.22 (m, 1H), 3.67-3.55 (m, 2H), 2.52 (d, J=5.2Hz, -OH), 2.10 (s, 3H)
제조예 372: (±)-3-(벤질옥시)-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디올 (안티 혼합물)
Figure pct00387
MeOH (36㎖) 및 H20 (4㎖) 내에 (±)-3-(벤질옥시)-1-(2-클로로페닐)-2-하이드록시프로필 및 (±)-3-(벤질옥시)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 아세테이트 (제조예 371, 3g, 8.9mmol) 용액에 K2CO3 (3.69g, 26.7mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 1.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. TLC에서 SM의 완전한 소모를 보였다. 상기 반응 혼합물을 H20로 0℃에서 반응을 종료시킨 후 EtOAc로 추출하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고 분리하였다. 혼합 유기층을 H20로 세척한 후, MgS04으로 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.4g. 80-95%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.50 (dd, J=7.6, 1.2Hz, 1H), 7.35-7.19 (m, 8H), 5.28 (t, J=4.8Hz, 1H), 4.46 (d, J=6Hz, 2H), 4.18-4.13 (m, 1H), 3.55-3.42 (m, 3H, -OH), 3.02 (d, J=5.2Hz, -OH)
제조예 373: (±)-4-(벤질옥시메틸)-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란
Figure pct00388
CH2Cl2 (40㎖) 내에 (±)-3-(벤질옥시)-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디올 (제조예 372, 2.4g, 8.2mmol) 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (15.2g, 0.08mmol) 및 2,2-디메톡시프로판 (8.4㎖, 9.84mmol)을 0℃에서 연속적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC에서 SM의 완전한 소모를 보였다. 상기 반응 혼합물을 H2O로 반응을 종료시킨 후 EtOAc로 추출하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고 분리하였다. 혼합 유기층을 H2O로 세척한 후, MgS04으로 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 (2.2g, 75~90%)을 생성하였다.
*1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.61 (dd, J=7.4, 1.6Hz, 1H), 7.35-7.16 (m, 8H), 5.63 (d, J=6.8, 1H), 4.88-4.78 (m, 1H), 4.26 (d, J=12Hz, 2H), 3.14-3.06 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.53 (s, 3H)
제조예 374: 5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올 (SR & RS 혼합물)
Figure pct00389
EtOAc (33㎖) 내에 (±)-4-(벤질옥시메틸)-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 (제조예 375, 2.2g, 6.6mmol)에 카본 담지 10% Pd/C (0.11g)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에 H2 (g)하에서 1시간 동안 교반하였다. TLC에서 SM의 완전한 소모를 보였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과한 후, 감압하에서 증발시켰다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.5g, 80-95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.61 (dd, J=7.4, 1.6, 1H), 7.35-7.16 (m, 8H), 5.63 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.83-4.78 (m, 1H), 4.26 (d, J=12, 2H), 3.14-3.06 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.53 (s, 3H)
제조예 375: (2R,3R)-2-(벤질옥시메틸)-3-(2-클로로페닐)옥시란
Figure pct00390
ACN-DMM (3:1, v/v) (185㎖) 내에 (E)-1-(3-(벤질옥시)프로프-1-엔일)-2-클로로벤젠 (제조예 369, 4.16g, 18.58mmol) 및 1,2;4,5-디-O-이소프로필리덴-β-D-에리트로-2,3-헥소디울로-2,6-파라노스 (5.76g, 22.30mmol) 용액에 버퍼 (4X10-4M aq. EDTA 중 0.2M K2C03-AcOH, 버퍼 pH=8.0) (185㎖) 및 Bu4NHS04 (0.26g, 0.75mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 4X10-4M aq. EDTA (100㎖) 내에 옥손 (15.76g, 25.64mmol) 용액 및 H20 (100㎖) 내에 K2C03 (13.6g, 98.47mmol) 용액을 시린지 펌프를 통하여 따로따로 3.5시간 동안 0℃에서 적하하여 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 14시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H20로 반응을 종료시킨 후 EtOAc로 추출하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고 분리하였다. 혼합 유기층을 H20로 세척한 후, MgSO4으로 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.9g, 50-65)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.14 (qt, J=2.4Hz, 1H) 3.69-3.64 (m, 1H), 3.96 (dd, J=11.6, 2.8Hz, 1H), 4.18 (d, J=2Hz, 1H), 4.68 (d, J=14.8, 2H), 7.42-7.24 (m, 9H)
제조예 376: (1S,2R)-3-(벤질옥시)-1-(2-클로로페닐)-2-하이드록시프로필 아세테이트
Figure pct00391
아세트산 (55㎖) 내에 (2R,3R)-2-(벤질옥시메틸)-3-(2-클로로페닐)옥시란 (제조예 375, 2.9g, 10.55mmol) 용액에 세륨 암모늄 나이트레이트 (1.15g, 2.11mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC에서 SM의 완전한 소모를 보였다. 상기 반응 혼합물을 포화 NaHC03로 0℃에서 pH7로 반응을 종료시킨 후 EtOAc로 추출하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고 분리하였다. 혼합 유기층을 H2O로 세척한 후, MgSO4으로 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.2g, 30-50%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2.10 (s, 3H), 2.52 (d, J=5.2Hz, -OH), 3.67-3.55 (m, 2H), 4.24-4.22 (m, 1H), 4.55 (d, J=9.6Hz, 2H), 6.31 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.46-7.24 (m, 9H)
제조예 377: (1S,2R)-3-(벤질옥시)-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디올
Figure pct00392
MeOH (16.2㎖) 및 H20 (1.8㎖) 내에 (1S,2R)-3-(벤질옥시)-1-(2-클로로페닐)-2-하이드록시프로필 아세테이트 (제조예 376, 1.2g, 3.58mmol) 용액에 K2C03 (1.48g, 10.74mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 1.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. TLC에서 SM의 완전한 소모를 보였다. 상기 반응 혼합물을 H20로 0℃에서 반응을 종료시킨 후 EtOAc로 추출하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고 분리하였다. 혼합 유기층을 H20로 세척한 후, MgS04으로 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.0g, 80-100%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.02 (d, J=5.2Hz, 1H), 3.55-3.42 (m, 3H, -OH), 4.18-4.13 (m, 1H), 4.46 (d, J=6Hz, 2H), 5.28 (t, J=4.8Hz, 1H), 7.35-7.19 (m, 8H), 7.50 (dd, J=7.6, 1.2Hz, 1H)
제조예 378: (4R,5S)-4-(벤질옥시메틸)-5-(2-클로로페닐)-1,3-디옥솔란
Figure pct00393
(1S,2R)-3-(벤질옥시)-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디올 (제조예 377)을 (±)-3-(벤질옥시)-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디올 (제조예 372) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 373에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.77g, 80~100%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.53 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 3.14-3.06 (m, 2H), 4.26 (d, J=12Hz, 2H), 4.83-4.78 (m, 1H), 5.63 (d, J=6.8, 1H), 7.35-7.16 (m, 8H), 7.61 (dd, J=7.4, 1.6Hz, 1H)
제조예 379: ((4R,5S)-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00394
((4R,5S)-4-(벤질옥시메틸)-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 (제조예 378)을 (±)-4-(벤질옥시메틸)-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 (제조예 373) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 374에 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.58g, 80-100%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.66 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 3.14-3.06 (m, 2H), 4.26 (d, J=12, 2H), 4.83-4.78 (m, 1H), 5.63 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.35-7.16 (m, 8H), 7.61 (dd, J=7.4, 1.6, 1H)
제조예 380: (E)-에틸 3-(2,4-디클로로티아졸-5-일)아크릴레이트
Figure pct00395
THF (200㎖) 내에 2,4-디클로로티아졸-5-카르발데히드 (5.0g, 27.5mmol)의 교반 용액에 트리에틸 포스포노아세테이트 (6.6㎖, 32.9mmol) 및 수산화리튬 (0.79㎖, 3.9mmol), 4A 분자체 (molecular sieve) 5g을 실온에 N2하에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 결과 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하여, 무수황산마그네슘 (MgS04)으로 건조시키고, 여과하여 감압하에서 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (6.1g, 80-95%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=1.22 (q, J=12.5, 3H), 4.23 (q, J=7.0, 2H), 6.54 (d, J=16, 1H), 7.54 (d, J=16, 1H)
제조예 381: (2S,3S)-에틸 3-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-2,3-디하이드록시프로파노에이트
Figure pct00396
(E)-에틸 3-(2,4-디클로로티아졸-5-일)아크릴레이트 (제조예 380)를 (E)-1-클로로-2-(3-(메톡시메톡시)프로프-1-엔일)벤젠 (제조예 2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (3.94g, 50~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=1.22 (q, J=12.5, 3H), 4.18 (q, J=7.0, 2H), 4.20 (dd, J=2.4, J=7.6, 1H), 5.19 (dd, J=2.6, J=5.8, 1H), 6.03 (d, J=7.6, 1H), 6.37 (d, J=5.6, 1H)
제조예 382: (4S,5S)-에틸 5-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-2-2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00397
(2S,3S)-에틸 3-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 381)를 (2S,3R)-메틸-3-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 25) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 26에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.13g, 65~80%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=1.20 (t, J=7.2, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 4.18 (m, 2H), 4.66 (d, J=6.8, 1H), 5.44 (d, J=6.8, 1H)
제조예 383: ((4R,5S)-5-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00398
(4S,5S)-에틸 5-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 382)를 (4S,5R)-메틸-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 26) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 27에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.05g, 50~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ=1.42 (d, J=6.0, 6H), 3.59 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 5.04 (t, J=5.4, 1H), 5.10 (d, J=8.4, 1H)
제조예 384: (2R,3R)-에틸 3-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-2,3-디하이드록시프로파노에이트
Figure pct00399
(DHQ)2-PHAL를 (DHQD)2-PHAL 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 381에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (3.9g, 50~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ=1.22 (q, J=12.5, 3H), 4.18 (q, J=7.0, 2H), 4.20 (dd, J=2.4, J=7.6, 1H), 5.19 (dd, J=2.6, J=5.8, 1H), 6.03 (d, J=7.6, 1H), 6.37 (d, J=5.6, 1H)
제조예 385: (4R,5R)-에틸 5-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00400
(2R,3R)-에틸 3-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 384)를 (2S,3S)-에틸 3-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 381) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 382에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.13g, 65~80%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ=1.20 (t, J=7.2, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 4.18 (m, 2H), 4.66 (d, J=6.8, 1H), 5.44 (d, J=6.8, 1H)
제조예 386: ((4S,5R)-5-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00401
(4R,5R)-에틸 5-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 385)를 (4S,5S)-에틸 5-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 382) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 383에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.05g, 50~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ=1.42 (d, J=6.0, 6H), 3.59 (m, 1H), 3.67 (m, H), 3.97 (m, 1H), 5.04 (t, J=5.4, 1H), 5.10 (d, J=8.4, 1H)
제조예 387: (E)-에틸 3-(2-클로로티아졸-5-일)아크릴레이트
Figure pct00402
2-클로로티아졸-5-카르발데히드를 2,4-디클로로티아졸-5-카르발데히드 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 380에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (4.7g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ=1.25 (t, J=7.0, 3H), 4.19 (q, J=7.2, 2H), 6.40 (d, J=16, 1H), 7.81 (d, J=16, 1H), 8.11 (s, 1H)
제조예 388: (2S,3S)-에틸-3-(2-클로로티아졸-5-일)-2,3-디하이드록시프로파노에이트
Figure pct00403
(E)-에틸 3-(2-클로로티아졸-5-일)아크릴레이트 (제조예 387)를 (E)-에틸 3-(2,4-디클로로티아졸-5-일)아크릴레이트 (제조예 380) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 381에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (4.1g, 50~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ=1.20 (t, J=7.0, 3H), 4.12 (q, J=7.2, 2H), 5.18 (d, J=1.6, 1H), 5.87 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 7.63 (s, 1H)
제조예 389: (4S,5S)-에틸-5-(2-클로로티아졸-5-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00404
(2S,3S)-에틸-3-(2-클로로티아졸-5-일)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 388)를 (2S,3S)-에틸 3-(2,4-디 클로로티아졸-5-일)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 381) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 382에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.0g, 65~80%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ=1.44 (d, J=16.8, 3H), 4.18 (m, 2H), 4.62 (d, J=7.6, 1H), 5.50 (d, J=7.2, 1H), 7.74 (s, 1H)
제조예 390: (4R,5S)-5-(2-클로로티아졸-5-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00405
(4S,5S)-에틸 5-(2-클로로티아졸-5-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 389)를 (4R,5R)-에틸 5-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 385) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 386에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.84g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=1.40 (d, J=2.0, 6H), 3.59 (q, J=4.7, 2H), 3.94 (m, 1H), 5.06 (t, J=6.6, 1H), 5.09 (d, J=0.8, 1H), 7.69 (s, 1H)
제조예 391: (2R,3R)-에틸 3-(2-클로로티아졸-5-일)-2,3-디하이드록시프로파노에이트
Figure pct00406
(E)-에틸 3-(2-클로로티아졸-5-일)아크릴레이트 (제조예 387)를 (E)-에틸 3-(2,4-디클로로티아졸-5-일)아크릴레이트 (제조예 380) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 384에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (3.9g, 50~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ=1.20 (t, J=7.0, 3H), 4.12 (q, J=7.2, 2H), 5.18 (d, J=1.6, 1H), 5.87 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 7.63 (s, 1H)
제조예 392: (4R,5R)-에틸-5-(2-클로로티아졸-5-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00407
(2R,3R)-에틸 3-(2-클로로티아졸-5-일)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 391)를 (2S,3S)-에틸 3-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 381) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 382에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.73g, 65~80%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ=1.44 (d, J=16.8, 3H), 4.18 (m, 2H), 4.62 (d, J=7.6, 1H), 5.50 (d, J=7.2, 1H), 7.74 (s, 1H)
제조예 393: (4S,5R)-5-(2-클로로티아졸-5-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00408
(4R,5R)-에틸-5-(2-클로로티아졸-5-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 392)를 (4R,5R)-에틸-5-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 385) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 386에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.60g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ=1.40 (d, J=2.0, 6H), 3.59 (q, J=4.7, 2H), 3.94 (m, 1H), 5.06 (t, J=6.6, 1H), 5.09 (d, J=0.8, 1H), 7.69 (s, 1H)
제조예 394: (E)-에틸-3-(4-메틸티아졸-5-일)아크릴레이트
Figure pct00409
4-메틸티아졸-5-카르발데히드를 2,4-디클로로티아졸-5-카르발데히드 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 380에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (15g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ=1.25 (t, J=7.0, 3H), 1.45 (s, 3H), 4.19 (q, J=7.0, 2H), 6.12 (d, J=16, 1H), 7.77 (d, J=16, 1H), 9.09 (s, 1H)
제조예 395: (2S,3S)-에틸-3-(4-메틸티아졸-5-일)-2,3-디하이드록시프로파노에이트
Figure pct00410
(E)-에틸-3-(4-메틸티아졸-5-일)아크릴레이트 (제조예 394)를 (E)-에틸-3-(2,4-디클로로티아졸-5-일)아크릴레이트 (제조예 381) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 2에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (4.0g, 50~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ=1.11 (t, J=7.0, 3H), 1.43 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 5.11 (t, J=3.8, 1H), 5.70 (d, J=20.7, 1H), 5.92 (d, J=4.0, 1H), 6.81 (s, 1H), 8.86 (s, 1H)
제조예 396: (4S,5S)-에틸-5-(4-메틸티아졸-5-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00411
(2S,3S)-에틸-3-(4-메틸티아졸-5-일)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 395)를 (2S,3S)-에틸 3-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 381) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 382에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.6g, 55~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=1.17 (t, J=3.6, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 4.17 (q, J=7.0 2H), 4.40 (d, J=14.0, 1H), 5.53 (d, J=7.2, 1H), 9.01 (s, 1H)
제조예 397: (4R,5S)-5-(4-메틸티아졸-5-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00412
(4S,5S)-에틸-5-(4-메틸티아졸-5-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 396)를 (4R,5R)-에틸 5-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 385) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 386에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.7g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=1.42 (d, J=7.6, 6H), 2.36 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.80 (d, J=3.2, 1H), 5.02 (t, J=5.4, 1H), 5.17 (d, J=8.4, 1H), 8.98 (s, 1H)
제조예 398: (2R,3R)-에틸-3-(4-메틸티아졸-5-일)-2,3-디하이드록시프로파노에이트
Figure pct00413
(E)-에틸-3-(4-메틸티아졸-5-일)아크릴레이트 (제조예 394)를 (E)-에틸 3-(2,4-디클로로티아졸-5-일)아크릴레이트 (제조예 380) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 384에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (6.0g, 50~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=1.11 (t, J=7.0, 3H), 1.43 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 5.11 (t, J=3.8, 1H), 5.70 (d, J=20.7, 1H), 5.92 (d, J=4,0, 1H), 6.81 (s, 1H), 8.86 (s, 1H)
제조예 399: (4R,5R)-에틸-5-(4-메틸티아졸-5-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00414
(2R,3R)-에틸-3-(4-메틸티아졸-5-일)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 398)를 (2S,3S)-에틸 3-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 381) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 382에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (5.0g, 65~80%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=1.17 (t, J=3.6, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 4,17 (q, J=7.0, 2H), 4.40 (d, J=14.0, 1H), 5.53 (d, J=7.2, 1H), 9.01 (s, 1H)
제조예 400: (4S,5R)-5-(4-메틸티아졸-5-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00415
(4R,5R)-에틸-5-(4-메틸티아졸-5-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예399)를 (4R,5R)-에틸-5-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 385) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 386에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (4.1g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ=1.42 (d, J=7.6, 6H), 2.36 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.80 (d, J=3.2, 1H), 5.02 (t, J=5.4, 1H), 5.17 (d, J=8.4, 1H), 8.98 (s, 1H)
제조예 401: (4R,5S)-에틸-5-(2-클로로-4-메틸티아졸-5-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00416
THF (20㎖) 내에 (4R,5S)-5-(4-메틸티아졸-5-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올 (제조예 397, 3.1g, 14.3mmol)의 교반 용액에 n-부틸리튬 (14.3㎖, 35.7mmol) 및 CCl4 (4.1㎖, 42.8mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 결과 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여 감압하에서 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.8g, 70-90%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ=1.40 (d, J=5.6, 6H), 2.28 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.13 (d, J=8.4, 1H)
제조예 402: (4S,5R)-에틸-5-(2-클로로-4-메틸티아졸-5-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00417
(4S,5R)-5-(4-메틸티아졸-5-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올 (제조예 400)을 (4R,5S)-5-(4-메틸티아졸-5-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올 (제조예 397) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 401에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.5g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMS0): δ=1.40 (d, J=5.6, 6H), 2.28 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.13 (d, J=8.4, 1H)
제조예 403: (E)-에틸 3-(티오펜-3-일)아크릴레이트
Figure pct00418
THF (40㎖) 내에 트리에틸 포스포노아세테이트 (5.36㎖, 26.7mmol)의 교반 용액에 t-BuOK (3g, 26.7mmol)을 실온에서 적하하여 첨가하고 상기 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 티오펜-3-카르발데히드 (8g, 26.7mmol)를 첨가하여 90℃에서 교반하고 상기 온도에서 30분 동안 교반하였다. 생성물을 1M HCl 용액으로 반응을 종료시켰다. 결과 혼합물을 에틸 아세테이트를 이용하여 물로부터 추출하였다. 혼합 유기층을 건조시키고 (Na2S04), 여과하여 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.9g, 70-90%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.34 (t, J=7.2, 3H), 4.26 (q, J=7.2, 2H), 6.31 (d, J=15.6, 1H), 6.89 (d, J=4, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.73 (d, J=4, 1H), 7.80 (d, J=15.6, 1H)
제조예 404: (2R,3S)-에틸 2,3-디하이드록시-3-(티오펜-3-일)프로파노에이트
Figure pct00419
(E)-에틸 3-(티오펜-3-일)아크릴레이트 (제조예 403)를 (E)-에틸 3-(2,4-디클로로티아졸-5-일)아크릴레이트 (제조예 380) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 384에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (6.0g, 60~80%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.34 (t, J=7.2, 3H), 4.26 (q, J=7.2, 2H), 4.65 (d, J=5.5, 1H), 5.13 (d, J=5.5, 1H), 6.93 (dd, J=6.09, J=1.32, 1H), 7.47 (dd, J=6.09, J=1.73, 1H), 7.88 (dd, J=1.73, J=1.32, 1H)
제조예 405: (4R,5S)-에틸 2,2-디메틸-5-(티오펜-3-일)-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00420
(2R,3S)-에틸 2,3-디하이드록시-3-(티오펜-3-일)프로파노에이트 (제조예 404)를 (2S,3S)-에틸-3-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 381) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 382에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (3.0g, 65~80%)을 수득하였다.
*1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.18 (t, J=7.1, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 4.16 (q, J=7.1, 2H), 4.21 (d, J=7.0, 1H), 4.94 (d, J=7.0, 1H), 6.95 (dd, J=6.0, J=1.3, 1H), 7.48 (dd, J=6.0, J=1.7, 1H), 7.90 (dd, J=1.7. J=1.3, 1H)
제조예 406: ((4S,5S)-2,2-디메틸-5-(티오펜-3-일)-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00421
(4R,5R)-에틸 2,2-디메틸-5-(티오펜-3-일)-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 405)를 (4R,5R)-에틸-5-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 385) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 386에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.2g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.39 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 3.47-3.6 (m, 2H), 3.84~3.88 (m, 1H), 4.82 (d, J=7.0, 1H), 6.93 (dd, J=6.1, J=1.3, 1H), 7.47 (dd, J=6.1, J=1.7, 1H,), 7.89 (dd, J=1.7, J=1.3, 1H)
제조예 407: (E)-에틸 3-(5-클로로티오펜-2-일)아크릴레이트
Figure pct00422
5-클로로티오펜-3-카르발데히드를 티오펜-3-카르발데히드 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 403에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (4.0g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.36 (t, J=7.2, 3H), 4.20 (q, J=7.2, 2H), 6.13 (d, J=15.6, 1H), 6.89 (d, J=4, 1H), 7.65 (d, J=15.6, 1H), 7.83 (d, J=4.2, 1H)
제조예 408: (2R,3S)-에틸-2,3-디하이드록시-3-(5-클로로티오펜-2-일)프로파노에이트
Figure pct00423
(E)-에틸 3-(5-클로로티오펜-2-일)아크릴레이트 (제조예 407)를 (E)-에틸 3-(티오펜-3-일)아크릴레이트 (제조예 403) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 404에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.8g, 60~80%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.34 (t, J=7.2, 3H), 2.76 (d, J=8.4, 1H), 3.32 (d, J=5.6, 1H), 4.33 (q, J=7.2, 2H), 4.4 (dd, J=2.4, J=5.2, 1H), 5.16 (dd, J=2, J=8, 1H), 6.82 (d, J=4, 1H), 6.88 (dd, J=0.8 J=3.6, 1H)
제조예 409: (4R,5S)-에틸 2,2-디메틸-5-(5-클로로티오펜-2-일)-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00424
(2R,3S)-에틸 2,3-디하이드록시-3-(5-클로로티오펜-2-일)프로파노에이트 (제조예 408)를 (2R,3S)-에틸-2,3-디하이드록시-3-(티오펜-3-일)프로파노에이트 (제조예 404) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 405에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.85g, 65~80%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.31 (t, J=7.2 3H), 1.54 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 4.29-4,36 (m, 2H), 4.42 (d, J=7.2, 1H), 5.29 (d, J=7.2, 1H), 6.81 (q, J=4, 1H), 6.88 (d, J=3.2, 1H)
제조예 410: ((4S,5S)-2,2-디메틸-5-(5-클로로티오펜-2-일)-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00425
(4R,5R)-에틸 2,2-디메틸-5-(5-클로로티오펜-2-일)-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 409)를 (4R,5R)-에틸 2,2-디메틸-5-(티오펜-3-일)-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 405) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 406에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.8g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.39 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 3.54-3.79 (m, 2H) 4.28~4.42 (m, 1H), 5.17 (d, J=7.2, 1H), 6.47 (d, J=6.1, 1H,), 6.51 (d, J=6.1, 1H)
제조예 411: 3-클로로이소니코틴알데히드
Figure pct00426
250㎖ 둥근-바닥 플라스크에, LDA (11㎖, 22.02mmol)를 THF (20㎖) 내에 3-클로로피리딘 (1g, 8.80mmol)에 -78℃에서 적하하여 첨가하고 동일한 온도에서 1~2시간 동안 교반하였다. 이어서, DMF (822㎕, 10.56mmol)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. EA (에틸 아세테이트) 및 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 층 분리 후에, 추가적으로 수용액 상을 유기 용매로 추출하였다. 혼합 유기 추출물을 무수 소듐 설페이트 (Na2S04)로 건조시키고, 여과하여 진공하에서 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.33g, 30~65%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.73 (d, J=8.0, 1H), 8.71 (d, J=4.0, 1H), 8.81 (s, 1H), 10.52 (s, 1H)
제조예 412: (E)-에틸 3-(3-클로로피리딘-4-일)아클릴레이트
Figure pct00427
3-클로로이소니코틴알데히드 (제조예 411, 0.54g, 3.79mmol)를 벤젠에 용해하였다. 실온에서, 트리에틸 포스포노아세테이트 (753㎕, 3.79mmol) 및 포타슘터트-부톡사이드 (468mg, 4.17mmol)를 첨가하고 교반하였다. 반응이 완료되면, 수득한 생성물을 물 및 에틸 아세테이트 (EA)로 세척하였다. 이어서, 유기층을 무수황산마그네슘 (MgS04)으로 탈수시키고, 여과하여 감압하에서 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.57g, 70~90%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.40 (t, J=12, 3H), 4.13 (q, J=6.6, 2H), 6.61 (d, J=16.0, 1H), 7.46 (d, J=16.0, 1H), 7.97 (d J=8.0, 1H), 8.51 (d, J=4.0, 1H), 8.66 (s, 1H)
제조예 413: 에틸 3-(3-클로로피리딘-4-일)-2,3-디하이드록시프로파노에이트
Figure pct00428
(E)-에틸 3-(3-클로로피리딘-4-일)아크릴레이트 (제조예 412, 0.57g, 2.69mmol)를 아세톤 (11.4㎖)/물 (2.3㎖)/t-BuOH (2.3㎖)의 혼합물에 용해하였다. NM0 (0.47g, 4.03mmol), 오스뮴 테트록사이드 (13.6mg, 0.05mmol)를 여기에 첨가하고 40℃에서 교반하였다. 반응이 완료되면, 수득한 생성물을 물 및 아세테이트 (EA)로 세척하였다. 이어서, 유기층을 무수황산마그네슘 (MgS04)으로 탈수시키고, 여과하여 감압하에서 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.44g, 60-80%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.28 (t, J=12.0, 3H) 4.15 (q, J=6.6, 2H) 4.26 (d, J=4.0, 1H) 5.24 (d, J=4.0, 1H) 5.44 (br s, 1H) 5.98 (br s, 1H) 7.59 (d, J=8.0, 1H) 8.52 (d, J=4.0, 1H) 8.56 (s, 1H)
제조예 414: 에틸 5-(3-클로로피리딘-4-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00429
에틸 3-(3-클로로피리딘-4-일)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 413)를 (2R,3S)-에틸 2,3-디하이드록시-3-(티오펜-3-일)프로파노에이트 (제조예 404) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 405에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (5.26g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.28 (t, J=12.0, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 4.23 (q, J=6.0, 2H), 4.38 (d, J=7.2, 1H), 5.67 (d, J=8.0, 1H), 7.55 (d, J=8.0, 1H), 8.56 (d, J=4.0, 1H), 8.57 (s, 1H)
제조예 415: (5-(3-클로로피리딘-4-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00430
에틸 5-(3-클로로피리딘-4-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 414)를 (4R,5R)-에틸 2,2-디메틸-5-(티오펜-3-일)-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 405) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 406에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.18g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.56 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 3.79-3.67 (m, 1H), 3.85 (dd, J=8.0, 6.0, 1H), 4.06-3.90 (m, 1H), 4.14 (dd, J=8.0, 6.0, 1H), 5.37 (d, J=8.0, 1H), 7.57 (d, J=6.0, 1H), 8.57 (d, J=12, 2H)
제조예 416: 4-클로로이소니코틴알데히드
Figure pct00431
에틸 4-클로로피리딘을 3-클로로피리딘 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 411에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (3.0g, 60~80%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=7.45 (d, J=5.2, 1H), 8.70 (d, J=5.2, 1H), 9.06 (s, 1H), 10.52 (s, 1H)
제조예 417: (E)-에틸 3-(4-클로로피리딘-3-일)아크릴레이트
Figure pct00432
에틸 4-클로로니코틴알데히드 (제조예 416)를 3-클로로이소니코틴알데히드 (제조예 411) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 412에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (4.0g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.37 (t, J=7.0, 3H), 4.33 (q, J=6.6, 2H), 6.57 (d, J=16.4, 1H), 7.39 (d, J=5.2, 1H), 7.98 (d, J=16.0, 1H), 8.49 (d, J=5.2, 1H), 8.82 (s, 1H)
제조예 418: 에틸 3-(4-클로로피리딘-3-일)-2,3-디하이드록시프로파노에이트
Figure pct00433
(E)-에틸 3-(4-클로로피리딘-3-일)아크릴레이트 (제조예 417)를 (E)-에틸 3-(3-클로로피리딘-4-일)아크릴레이트 (제조예 412) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 413에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.4g, 60~80%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.34 (t, J=7.2, 3H), 4.35 (q, J=7.0, 2H), 4.45 (d, J=2.4, 1H), 5.49 (d, J=2.0, 1H), 7.32 (d, J=5.2, 1H), 8.46 (d, J=4.4, 1H), 8.79 (s, 1H)
제조예 419: 에틸 5-(4-클로로피리딘-3-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00434
에틸 3-(4-클로로피리딘-3-일)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 418)를 에틸 3-(3-클로로피리딘-4-일)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 413) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 414에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.3g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.25 (t, J=7.2, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 4.22 (q, J=8.27, 2H), 4.37 (d, J=7.6, 1H), 5.56 (d, J=7.6, 1H), 7.31 (d, J=5.2, 1H), 8.48 (d, J=5.2, 1H), 8.78 (s, 1H)
제조예 420: (5-(4-클로로피리딘-3-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00435
에틸 5-(4-클로로피리딘-3-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 419)를 에틸 5-(3-클로로피리딘-4-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 414) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 415에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.8g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.56 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 3.73-3.77 (m, 2H), 3.95~3.99 (m, 2H), 5.39 (d, J=8.4, 1H), 7.32 (d, J=5.6, 1H), 8.46 (d, J=5.2, 1H), 8.82 (s, 1H)
제조예 421: (E)-에틸 3-(피리미딘-5-일)아크릴레이트
Figure pct00436
DMF (75㎖) 내에 5-브로모피리미딘 (5g, 31.4mmol)에 에틸아크릴레이트 (9.5㎖, 94.4mmol)를 실온에서 첨가하였다. 디이소프로필아민 (7.5㎖, 42.8mmol), 트리메틸 포스페이트 (0.19㎖, 1.6mmol), Pd(Pac)2 (0.18g, 0.78mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 H2O로 반응을 종료시킨 후 EA (에틸 아세테이트)로 추출하였다. 수층을 EA로 추출하고 분리하였다. 혼합 유기층을 H20로 세척한 후, 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.9g, 70~90%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.38 (t, J=6.8, 3H), 4.29-4.35 (m, 1H), 6.61 (d, J=17.2, 1H), 7.63 (d, J=16.4, 1H), 8.90 (s, 2H), 9.22 (s, 1H)
제조예 422: 에틸 3-(피리미딘-5-일)-2,3-디하이드록시프로파노에이트
Figure pct00437
(E)-에틸 3-(피리미딘-5-일)아크릴레이트 (제조예 421)를 (E)-에틸 3-(4-클로로피리딘-3-일)아크릴레이트 (제조예 417) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 418에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.6g, 40~60%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.07-1.39 (m, 3H), 4.16-4.34 (m, 2H), 4.39 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 8.98 (s, 2H), 9.01 (s, 1H)
제조예 423: 에틸 2,2-디메틸-5-(피리미딘-5-일)-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00438
에틸 3-(피리미딘-5-일)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 422)를 에틸 3-(4-클로로피리딘-3-일)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 418) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 419에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.97g, 40~60%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.30 (t, J=7.2, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 4.25-4.32 (m, 1H), 4.35 (d, J=8.0, 1H), 5.18 (d, J=7.6, 1H), 8.82 (s, 2H), 9.20 (s, 1H)
제조예 424: (2,2-디메틸-5-(피리미딘-5-일)-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00439
에틸 2,2-디메틸-5-(피리미딘-5-일)-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 423)를 에틸 5-(4-클로로피리딘-3-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 419) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 420에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.65g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.53 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.75 (s, -OH), 3.68-3.73 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.89-3.93 (m, 2H), 5.0 (d, J=8.4, 1H), 8.79 (s, 2H), 9.18 (s, 1H)
제조예 425: (E)-에틸 3-(2-클로로피리미딘-5-일)아크릴레이트
Figure pct00440
2-클로로-5-브로모피리미딘를 5-브로모피리미딘 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 421에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (9.7g, 50~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.37 (t, J=6.8, 3H), 4.32 (qt, J=7.2, 2H), 6.59 (d, J=16.4, 1H), 7.60 (d, J=16.4, 1H), 8.77 (s, 2H)
제조예 426: 에틸 3-(2-클로로피리미딘-5-일)-2,3-디하이드록시프로파노에이트
Figure pct00441
(E)-에틸 3-(2-클로로피리미딘-5-일)아크릴레이트 (제조예 425)를 (E)-에틸 3-(피리미딘-5-일)아크릴레이트 (제조예 421) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 422에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.1g, 40~60%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.33-1.37 (m, 3H), 2.97 (d, J=7.2, 1H), 3.31 (d, J=18.4, 1H), 4.34-4.55 (m, 3H), 5.10 (d, J=7.2, 1H), 8.72 (s, 2H)
제조예 427: 에틸 2,2-디메틸-5-(2-클로로피리미딘-5-일)-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트
Figure pct00442
에틸 3-(2-클로로피리미딘-5-일)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 426)를 에틸 3-(피리미딘-5-일)-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (제조예 422) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 423에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.98g, 40~60%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.32 (t, J=7.2 3H), 1.55 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 4.27-4.34 (m, 3H), 5.19 (d, J=7.6, 1H), 8.71 (s, 2H)
제조예 428: (2,2-디메틸-5-(2-클로로피리미딘-5-일)-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00443
에틸 2,2-디메틸-5-(2-클로로피리미딘-5-일)-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 427)를 에틸 2,2-디메틸-5-(피리미딘-5-일)-1,3-디옥솔란-4-카복실레이트 (제조예 423) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 424에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.71g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.54 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.21 (s, -OH), 3.71-3.76 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.88-3.96 (m, 2H), 5.02 (d, J=8.0, 1H), 8.68 (s, 2H)
제조예 429: (1R,2S)-3-(벤질옥시)-1-(2-클로로페닐하이드록시프로판-2-일 아세테이트
Figure pct00444
제조예 376에 기재된 바와 같이, 아세테이트의 레지오이성질체를 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 정제하여 표제 화합물 (0.42g, 수율 10-30%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2.09 (s, 3H), 3.63-3.70 (m, 2H), 4.47-4.61 (m, 2H), 5.29-5.33 (m, 1H), 5.41 (t, J=5.0Hz, 1H), 7.22-7.55 (m, 9H)
제조예 430: (1R,2S)-3-(벤질옥시)-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디올
Figure pct00445
(1R,2S)-3-(벤질옥시)-1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일 아세테이트 (제조예 429)를 (1S,2R)-3-(벤질옥시)-1-(2-클로로페닐)-2-하이드록시프로필 아세테이트 (제조예 376) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 377에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.31g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.02 (d, J=5.2Hz, 1H) 3.55-3.42 (m, 3H, -OH), 4.18-4.13 (m, 1H), 4.46 (d, J=6Hz, 2H), 5.28 (t, J=4.8Hz, 1H), 7.35-7.19 (m, 8H), 7.50 (dd, J=7.6, 1.2Hz, 1H)
제조예 431: (4S,5R)-4-(벤질옥시메틸)-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란
Figure pct00446
(1R,2S)-3-(벤질옥시)-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디올 (제조예 430)을 (±)-3-(벤질옥시)-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디올 (제조예 372) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 373에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.84g, 80~100%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.53 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 3.14-3.06 (m, 2H), 4.26 (d, J=12Hz, 2H), 4.83-4.78 (m, 1H), 5.63 (d, J=6.8, 1H), 7.35-7.16 (m, 8H), 7.61 (dd, J=7.4, 1.6Hz, 1H)
제조예 432: ((4S,5R)-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올
Figure pct00447
((4S,5R)-4-(벤질옥시메틸)-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 (제조예 431)을 (±)-4-(벤질옥시메틸)-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 (제조예 373) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 374에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.82g, 80~100%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.66 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 3.14-3.06 (m, 2H), 4.26 (d, J=12, 2H), 4.83-4.78 (m, 1H), 5.63 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.35-7.16 (m, 8H), 7.61 (dd, J=7.4, 1.6, 1H)
제조예 433: (2S,3R)-메틸-3-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드록시프로파노에이트
Figure pct00448
(E)-메틸-3-(2-클로로페닐)아크릴레이트 (제조예 24)를 (E)-1-클로로-2-(3-(메톡시메톡시)프로프-1-엔일)벤젠 (제조예 2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (14.2g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2.79 (d, J=7.2, 1H), 3.13 (d, J=6.0, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.50 (dd, J=5.6, 2.4, 1H), 5.51 (dd, J=7.2, 2.4, 1H), 7.62-7.26 (m, 4H)
설파메이트 화합물의 실시예 (A = 페닐)
No A = 페닐 n l m R1 R2 R3 R4 Chiral-1 Chiral-2
1 2-Cl 1 0 0 Me Me H H R R
2 2-Cl 1 0 0 Me Me H H S S
3 2-Cl 1 0 0 Me Me H H Rac.(syn) Rac.(syn)
4 2-Cl 1 0 0 Me Me H H Rac.(anti) Rac.(anti)
5 2-Cl 1 0 0 Me H H H R R
6 2-Cl 1 0 0 Me H H H S S
7 2-Cl 1 0 0 Et Et H H R R
8 2-Cl 1 0 0 Et Et H H S S
9 2-Cl 1 0 0 사이클로펜틸 H H R R
10 2-Cl 1 0 0 사이클로펜틸 H H S S
11 2-Cl 1 0 0 사이클로헥실 H H R R
12 2-Cl 1 0 0 사이클로헥실 H H S S
13 2-Cl 1 0 0 메틸벤젠 H H R R
14 2-Cl 1 0 0 메틸벤젠 H H S S
15 2-F 1 0 0 Me Me H H R R
16 2-F 1 0 0 Me Me H H S S
17 2-F 1 0 0 Me H H H R R
18 2-F 1 0 0 Me H H H S S
19 2-F 1 0 0 Et Et H H R R
20 2-F 1 0 0 Et Et H H S S
21 2-F 1 0 0 사이클로펜틸 H H R R
22 2-F 1 0 0 사이클로펜틸 H H S S
23 2-F 1 0 0 사이클로헥실 H H R R
24 2-F 1 0 0 사이클로헥실 H H S S
25 2-F 1 0 0 메틸벤젠 H H R R
26 2-F 1 0 0 메틸벤젠 H H S S
27 2-I 1 0 0 Me Me H H R R
28 2-I 1 0 0 Me Me H H S S
29 2-I 1 0 0 Me H H H R R
30 2-I 1 0 0 Me H H H S S
31 2-I 1 0 0 Et Et H H R R
32 2-I 1 0 0 Et Et H H S S
33 2-I 1 0 0 사이클로펜틸 H H R R
34 2-I 1 0 0 사이클로펜틸 H H S S
35 2-I 1 0 0 사이클로헥실 H H R R
36 2-I 1 0 0 사이클로헥실 H H S S
37 2-I 1 0 0 메틸벤젠 H H R R
38 2-I 1 0 0 메틸벤젠 H H S S
39 2,4-Cl 2 0 0 Me Me H H R R
40 2,4-Cl 2 0 0 Me Me H H S S
41 2,4-Cl 2 0 0 Me H H H R R
42 2,4-Cl 2 0 0 Me H H H S S
43 2,4-Cl 2 0 0 Et Et H H R R
44 2,4-Cl 2 0 0 Et Et H H S S
45 2,4-Cl 2 0 0 사이클로펜틸 H H R R
46 2,4-Cl 2 0 0 사이클로펜틸 H H S S
47 2,4-Cl 2 0 0 사이클로헥실 H H R R
48 2,4-Cl 2 0 0 사이클로헥실 H H S S
49 2,4-Cl 2 0 0 메틸벤젠 H H R R
50 2,4-Cl 2 0 0 메틸벤젠 H H S S
51 2,6-Cl 2 0 0 Me Me H H R R
52 2,6-Cl 2 0 0 Me Me H H S S
53 2,6-Cl 2 0 0 Me H H H R R
54 2,6-Cl 2 0 0 Me H H H S S
55 2,6-Cl 2 0 0 Et Et H H R R
56 2,6-Cl 2 0 0 Et Et H H S S
57 2,6-Cl 2 0 0 사이클로펜틸 H H R R
58 2,6-Cl 2 0 0 사이클로펜틸 H H S S
59 2,6-Cl 2 0 0 사이클로헥실 H H R R
60 2,6-Cl 2 0 0 사이클로헥실 H H S S
61 2,6-Cl 2 0 0 메틸벤젠 H H R R
62 2,6-Cl 2 0 0 메틸벤젠 H H S S
63 2-NH2 1 0 0 Me Me H H R R
64 2-NH2 1 0 0 Me Me H H S S
65* 2-NH2 1 0 0 Me Me H H R R
66* 2-NH2 1 0 0 Me Me H H S S
67 2-NH2 1 0 0 Me H H H R R
68 2-NH2 1 0 0 Me H H H S S
69 2-NH2 1 0 0 Et Et H H R R
70 2-NH2 1 0 0 Et Et H H S S
71 2-NH2 1 0 0 사이클로펜틸 H H R R
72 2-NH2 1 0 0 사이클로펜틸 H H S S
73 2-NH2 1 0 0 사이클로헥실 H H R R
74 2-NH2 1 0 0 사이클로헥실 H H S S
75 2-NH2 1 0 0 메틸벤젠 H H R R
76 2-NH2 1 0 0 메틸벤젠 H H S S
77 2-NO2 1 0 0 Me Me H H R R
78 2-NO2 1 0 0 Me Me H H S S
79 2-NO2 1 0 0 Me H H H R R
80 2-NO2 1 0 0 Me H H H S S
81 2-NO2 1 0 0 Et Et H H R R
82 2-NO2 1 0 0 Et Et H H S S
83 2-NO2 1 0 0 사이클로펜틸 H H R R
84 2-NO2 1 0 0 사이클로펜틸 H H S S
85 2-NO2 1 0 0 사이클로헥실 H H R R
86 2-NO2 1 0 0 사이클로헥실 H H S S
87 2-NO2 1 0 0 메틸벤젠 H H R R
88 2-NO2 1 0 0 메틸벤젠 H H S S
89 2-NO2 1 0 0 사이클로카르보닐 H H R R
90 2-NO2 1 0 0 사이클로카르보닐 H H S S
91 2-Me 1 0 0 Me Me H H R R
92 2-Me 1 0 0 Me Me H H S S
93 2-Me 1 0 0 Me H H H R R
94 2-Me 1 0 0 Me H H H S S
95 2-Me 1 0 0 Et Et H H R R
96 2-Me 1 0 0 Et Et H H S S
97 2-Me 1 0 0 사이클로펜틸 H H R R
98 2-Me 1 0 0 사이클로펜틸 H H S S
99 2-Me 1 0 0 사이클로헥실 H H R R
100 2-Me 1 0 0 사이클로헥실 H H S S
101 2-Me 1 0 0 메틸벤젠 H H R R
102 2-Me 1 0 0 메틸벤젠 H H S S
103 2-MeNH 1 0 0 Me Me Me H R R
104 2-MeNH 1 0 0 Me Me Me H S S
105 H 1 0 0 Me Me H H R R
106 H 1 0 0 Me Me H H S S
107 H 1 0 0 Et Et H H R R
108 H 1 0 0 Et Et H H S S
109 H 1 0 0 사이클로펜틸 H H R R
110 H 1 0 0 사이클로펜틸 H H S S
111 H 1 0 0 사이클로헥실 H H R R
112 H 1 0 0 사이클로헥실 H H S S
113 H 1 1 1 Me Me H H R R
114 H 1 1 1 Me Me H H S S
115 H 1 1 1 Et Et H H R R
116 H 1 1 1 Et Et H H S S
117 H 1 1 1 사이클로펜틸 H H R R
118 H 1 1 1 사이클로펜틸 H H S S
119 H 1 1 1 사이클로헥실 H H R R
120 H 1 1 1 사이클로헥실 H H S S
121 H 1 1 0 Me Me H H R R
122 H 1 1 0 Me Me H H S S
123 H 1 1 0 Et Et H H R R
124 H 1 1 0 Et Et H H S S
125 H 1 1 0 사이클로펜틸 H H R R
126 H 1 1 0 사이클로펜틸 H H S S
127 H 1 1 0 사이클로헥실 H H R R
128 H 1 1 0 사이클로헥실 H H S S
129 H 1 0 1 Me Me H H R R
130 H 1 0 1 Me Me H H S S
131 H 1 0 1 Et Et H H R R
132 H 1 0 1 Et Et H H S S
133 H 1 0 1 사이클로펜틸 H H R R
134 H 1 0 1 사이클로펜틸 H H S S
135 H 1 0 1 사이클로헥실 H H R R
136 H 1 0 1 사이클로헥실 H H S S
137 2-Cl 1 1 1 Me Me H H R R
138 2-Cl 1 1 1 Me Me H H S S
139 2-Cl 1 1 1 Et Et H H R R
140 2-Cl 1 1 1 Et Et H H S S
141 2-Cl 1 1 1 사이클로펜틸 H H R R
142 2-Cl 1 1 1 사이클로펜틸 H H S S
143 2-Cl 1 1 1 사이클로헥실 H H R R
144 2-Cl 1 1 1 사이클로헥실 H H S S
145 2-Cl 1 1 0 Me Me H H R R
146 2-Cl 1 1 0 Me Me H H S S
147 2-Cl 1 1 0 Et Et H H R R
148 2-Cl 1 1 0 Et Et H H S S
149 2-Cl 1 1 0 사이클로펜틸 H H R R
150 2-Cl 1 1 0 사이클로펜틸 H H S S
151 2-Cl 1 1 0 사이클로헥실 H H R R
152 2-Cl 1 1 0 사이클로헥실 H H S S
153 2-Cl 1 0 1 Me Me H H R R
154 2-Cl 1 0 1 Me Me H H S S
155 2-Cl 1 0 1 Et Et H H R R
156 2-Cl 1 0 1 Et Et H H S S
157 2-Cl 1 0 1 사이클로펜틸 H H R R
158 2-Cl 1 0 1 사이클로펜틸 H H S S
159 2-Cl 1 0 1 사이클로헥실 H H R R
160 2-Cl 1 0 1 사이클로헥실 H H S S
161 2-Cl 1 0 0 Me Me H H R S
162 2-Cl 1 0 0 Me Me H H S R
177* 2-Cl 1 0 0 Me Me H H S S
*: 소듐염
설파메이트 화합물의 실시예 (A = 헤테로고리)
No A X n l m R1 R2 R3 R4 Chiral-1 Chiral-2
163 티아졸 2,4-Cl 2 0 0 Me Me H H R S
164 티아졸 2,4-Cl 2 0 0 Me Me H H S R
165 티아졸 2-Cl 1 0 0 Me Me H H R S
166 티아졸 2-Cl 1 0 0 Me Me H H S R
167 티아졸 4-Me 1 0 0 Me Me H H R S
168 티아졸 4-Me 1 0 0 Me Me H H S R
169 티아졸 2-Cl, 4-Me 2 0 0 Me Me H H R S
170 티아졸 2-Cl, 4-Me 2 0 0 Me Me H H S R
171 티오펜 H 1 0 0 Me Me H H S S
172 티오펜 2-Cl 1 0 0 Me Me H H S R
173 피리딘 3-Cl 1 0 0 Me Me H H Rac.(syn) Rac.(syn)
174 피리딘 4-Cl 1 0 0 Me Me H H Rac.(syn) Rac.(syn)
175 피리미딘 H 1 0 0 Me Me H H Rac.(syn) Rac.(syn)
176 피리미딘 2-Cl 1 0 0 Me Me H H Rac.(syn) Rac.(syn)
실시예 1-1: ((4R,5R)-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트
Figure pct00449
100㎖ 플라스크에, 아세토니트릴 (2.26㎖, 43.2mmol)을 첨가하고 0℃로 냉각시켰다. 클로로설포닐 이소시아네이트 (1.5㎖, 17.3mmol) 및 포름산 (0.65㎖, 17.3mmol)을 적하하여 첨가하고 실온에서 6시간 동안 교반하였다. Ν,Ν-디메틸아세트아미드 (13.2㎖, 142.7mmol) 내에 ((4R,5R)-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올 (제조예 6, 1.05g, 4.3mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 H2O로 반응을 종료시키고, EtOAc로 추출하여 H2O로 세척하였다. 유기층을 무수황산마그네슘 (MgS04)으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.OOg, 50-80%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.57 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 4.11-4.10 (m, 1H), 4.53-4.42 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 5.37 (d, J=8.4, 1H), 7.28-7.56 (m, 4H)
실시예 1-2: ((4R,5R)-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트
100㎖ 둥근-바닥 플라스크에, ((4R,5R)-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올 (제조예 6, 10.0g, 41.2mmol), 50㎖의 톨루엔, 7.92g의 설파미드 (82.4mmol) 및 13.0g의 피리딘 (165mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 1.5시간 동안 환류시켰다 (배쓰 온도 135℃). 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 용액을 27.5㎖의 3N NaOH 용액 (82.4mmol)으로 추출하였다. 수층을 50㎖의 톨루엔으로 세척하였다. 상기 혼합물에 50㎖의 메탄올 및 35㎖의 물을 첨가한 후, 아세트산을 천천히 첨가하여 pH 6.0으로 산성화하여 표제 화합물 (9.9g 60~80%)을 수득하였다.
제조예 1에 기재된 방법에 따라, 실시예 2 내지 64, 67 내지 88, 91 내지 102, 105 내지 176의 하기 화합물을 제조하였다:
[표 3]
설파메이트 화합물 실시예들의 특성
Figure pct00450
Figure pct00451
Figure pct00452
Figure pct00453
Figure pct00454
Figure pct00455
Figure pct00456
Figure pct00457
Figure pct00458
Figure pct00459
Figure pct00460
Figure pct00461
Figure pct00462
Figure pct00463
Figure pct00464
Figure pct00465
Figure pct00466
Figure pct00467
Figure pct00468
Figure pct00469
Figure pct00470
Figure pct00471
Figure pct00472
Figure pct00473
Figure pct00474
Figure pct00475
Figure pct00476
Figure pct00477
Figure pct00478
Figure pct00479
Figure pct00480
Figure pct00481
Figure pct00482
Figure pct00483
Figure pct00484
Figure pct00485
실시예 65: 소듐 ((((4R,5R)-5-(2-아미노페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸설포닐)아미드
Figure pct00486
증류수 (55㎖) 내에 ((4R,5R)-5-(2-아미노페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트 (실시예 63, 5.5g)의 교반 용액에 1N NaOH (23㎖)를 첨가한 후, 가열하였다. 30분 후, 결과 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에서 농축하였다. EA (에틸 아세테이트, 16.5㎖) 내에 미정제 생성물에 에테르 (200㎖)를 낮은 온도에서 천천히 첨가하였다. 침전물을 여과하여, 헥산으로 세척하고, 진공하에서 건조하여 표제 화합물 (4.7g, 65-85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.42 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 3.79~3.81 (m, 2H), 3.99~4.00 (m, 1H), 4,94 (d, J=8.4, 1H), 6.59-7.16 (m, 4H)
실시예 66: 소듐 ((((4S,5S)-5-(2-아미노페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸설포닐)아미드
Figure pct00487
((4R,5R)-5-(2-아미노페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트 (실시예 64)를 ((4R,5R)-5-(2-아미노페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트 (실시예 63) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 65에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (4.23g, 65~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.42 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 3.79~3.81 (m, 2H), 3.99~4.00 (m, 1H), 4.94 (d, J=8.4, 1H), 6.59-7.16 (m, 4H)
실시예 89: ((4R,5R)-5-(2-니트로페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트
Figure pct00488
EtOAc (50㎖) 내에 ((4R,5R)-5-(2-니트로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트 (실시예 77, 5.2g, 16mmol)의 교반 용액에 3N HCl (24.6㎖, 8O.Ommol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 결과 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3로 세척하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여 감압하에서 농축하였다. THF (35㎖) 내에 교반된 미정제 생성물에 CDI (2.91g, 17.9mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 결과 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하여, MgS04으로 건조시키고, 여과하여 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 SiO2 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.6g, 60-80%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2.0 (s, 2H), 4.08~4.33 (m, 2H), 4.72 (dt, J=7.02, J=3.27, 1H), 5,47 (d, J=7.0, 1H), 7.62~7.64 (m, 2H), 7.77~7.90 (m, 2H)
실시예 90: ((4S,5S)-5-(2-니트로페닐-2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트
Figure pct00489
((4S,5S)-5-(2-니트로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트 (실시예 78)를 ((4R,5R)-5-(2-니트로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트 (실시예 77) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 89에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.9g, 50~80%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2.0 (s, 2H), 4.08~4.33 (m, 2H), 4.72 (dt, J=7.02. J=3.27, 1H) 5.47 (d, J=7.0, 1H), 7.62~7.64 (m, 2H), 7.77~7.90 (m, 2H)
실시예 103: ((4R,5R)-5-(2-메틸아미노페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 메틸설파메이트
Figure pct00490
EtOH (1O㎖) 내에 ((4R,5R)-5-(2-아미노페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트 (실시예 63, 0.68g, 2.25mmol) 및 벤조트리아졸 (0.27g, 2.25mmol)의 교반 용액에 포름알데히드 (H20 중 10wt%, 0.62㎖, 2.25mmol) 및 NaBH4 (0.085g, 2.25mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 결과 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하여, MgS04으로 건조시키고, 여과하여 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 SiO2 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.3g, 30~50%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.40 (s, 6H), 2.62 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 4.25 (dt, J=7.0, J=3.3, 1H), 4.75 (d, J=3.3, 2H), 4.84 (d, J=7.0, 1H), 6.99~7.20 (m, 4H)
실시예 104: ((4S,5S)-5-(2-메틸아미노페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 메틸설파메이트
Figure pct00491
((4S,5S)-5-(2-아미노페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트 (실시예 64)를 ((4R,5R)-5-(2-아미노페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트 (실시예 63) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 103에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.5g, 50~80%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.40 (s, 6H), 2.62 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 4.25 (dt, J=7.0, J=3.3, 1H), 4.75 (d, J=3.3, 2H), 4.84 (d, J=7.0, 1H), 6.99~7.20 (m, 4H)
실시예 177: 소듐 ((((4S,5S)-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)설포닐)아미드
Figure pct00492
MTBE 및 IPA의 혼합물(50㎖, 3:1, v/v) 내에 ((4S,5S)-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트(실시예 2, 5.0g, 15.5mmol)의 교반 용액에 6N NaOH 수용액(2.5㎖, 14.2mmol)을 실온에서 첨가한 후, 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 결과 혼합물의 용매를 제거하였다. 농축된 잔여물에 H20 및 IPA의 혼합물 (15㎖, 1:2, v/v)을 실온에서 첨가한 후, 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 MTBE (75㎖)를 첨가한 후, 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 고체 생성물을 여과하고 자연건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (4.76g, 70-90%).
물 함량: 1.54%, MP: 1st 67.6~67.7℃, 2nd 126.9℃
1H NMR (400MHz, DMS0-d6): δ1.43 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 3.77 (dd, J=7.2, 11.2, 1H), 3.87 (dd, J=2.8, 11.2, 1H), 3.99-4.03 (m, 1H), 5.09 (d, J=8.4, 1H), 7.35-7.47 (m, 3H), 7.61 (dd, J=1.8, 7.4, 1H)
생물학적 실험예 1: 오픈 필드 테스트
이 시험은 개방장 내에서 설치류의 중앙부위에 대한 불안 행동에 기초한다. 마우스가 중심부에서 머무른 시간이 길어질수록 항스트레스, 항우울, 항불안 효과가 있는 것으로 보았다. ICR 수컷 마우스 (30 ~ 35 g)를 Orient bio korea (한국)사에서 구입하고, 제어된 동물 설비 (온도 22±2℃, 습도 55±5 %)에서 시험되기 전에 1 주일간 순응하도록 하였다. 처리를 시작할 때, 동물의 몸무게는 35±5 g이었다. 경구 투여용 시험 화합물은 30 % PEG400에 용해시키고, 시험하기 60 분 전에 10 mL/kg의 몸무게당 용량으로 투여하였다. 복강 내 투여용 시험 화합물은 20 % Tween80에 용해시키고, 시험하기 60 분 전에 10 mL/kg의 몸무게당 용량으로 투여하였다. 대조군에는 상응하는 비히클을 제공하였다. 개방장은 OPTO-VARIMEX 기기 (Columbus instruments, 미국)로 측정하여 분석하였다. 마우스를 개방장 중앙에 넣고 10 분 동안 행동을 측정하였으며, 개방장을 16 등분하여 가운데 영역을 중앙 구역으로 설정하였다. 보행활동량 측정 (locomotor activity)은 자발운동량 (distance moved in cm)을 이용하였으며, 불안행위 측정은 상기 중앙 구역에 머무른 시간을 지표로 하여 측정하였다. 상기 개방장 실험은 중앙 구역에 마우스가 머무르는 시간이 높을수록 불안 증세가 완화되는 것으로, 시간이 낮을수록 불안증세가 있는 것으로 평가하였다. (참조; Prut L, Belzung C. 2003. The open field as a paradigm to measure the effects of drugs on anxiety-like behaviors: a review. Eur J Pharmacol. Feb 28;463(1-3):3-33.)
표 4에서 확인되는 바와 같이, 본 발명의 화합물을 처리한 그룹의 마우스는 대조군 대비 자발 운동량이 증가하고, 중앙 구역에 머문 시간이 유의적으로 증가하여 우수한 항스트레스, 항우울 및 항불안 효과를 나타냄을 알 수 있다.
개방장 시험(마우스)에서 화합물의 항-불안 활성도 측정 결과
화합물
(실시예 No.)		 투여 경로 투여량
(mg/kg)		 자발 운동량
(cm)/10 분		 중앙 구역에서 머문 시간
(초)/10분
처리 대조 처리 대조
2 경구 10 4997.3±491.6 3751.8±466.3 36.6±4.6** 19.0±1.5
30 5033.5±233.8 44.7±3.5**
복강 10 5038.2±455.9 3962.8±521.2 31.6±2.7 20.9±4.1
30 4249.4±402.4 35.6±3.1**
생물학적 실험예 2: 명암 선택 시험
명-암 선택 시험은 불안-유사 행동에 대한 모델이다. 이 시험은 밝게 조명된 영역에 대한 설치류의 선천적 혐오 및 가벼운 스트레스 요인, 즉 신규한 환경 및 빛에 대하여 이들의 자발적 탐험 행동에 기초한다. ICR 수컷 마우스 (30 ~ 35 g)를 Orient bio korea (한국)사에서 구입하고, 제어된 동물 설비 (온도 22±2℃, 습도 55±5 %)에서 시험되기 전에 1 주일간 순응하도록 하였다. 처리를 시작할 때, 동물의 몸무게는 35±5 g이었다. 경구 투여용 시험 화합물은 30 % PEG400에 용해시키고, 시험하기 60 분 전에 10 mL/kg의 몸무게당 용량으로 투여하였다. 복강 내 투여용 시험 화합물은 20 % Tween80에 용해시키고, 시험하기 60 분 전에 10 mL/kg의 몸무게당 용량으로 투여하였다. 대조군에는 상응하는 비히클을 제공하였다. 아크릴 박스 (45 cm x 27 cm X 27 cm)는 격벽의 중앙의 바닥면에 위치한 개구 (7.5 x 7.5 cm)로 연결된 2개의 챔버 (백색: 박스의 2/3, 흑색: 박스의 1/3)로 이루어졌다. 각각의 마우스는 박스의 백색 부분에 배치되고, 5 분의 세션동안 자유롭게 돌아다니도록 하였다. 세션의 끝에, 마우스는 그들의 서식 케이지로 돌아가게 하였고, 실험 박스는 70 % 알코올 용액으로 청결히 닦았다. 모든 실험은 비디오 녹화하였다. 시험 후에, 모든 비디오 기록을 분석하였다. 수득된 결과를 하기 표 5에 나타내었다. (참조; Bourin, M., Hascoet, M. 2003. The mouse light/dark box test. European Journal of Pharmacology, 463, 55-65. Bouwknecht, JA., Paylor, R. 2002. Behavioral and physiological mouse assays for anxiety: a survey in nine mouse strains. Behavioural Brain Research, 136, 489-501.)
표 5에서 확인되는 바와 같이, 본 발명의 화합물을 처리한 그룹의 마우스는 대조군 대비 백색 박스 지속 시간이 유의적으로 증가하여 항-불안 활성도가 증가함을 알 수 있다. 또한, 투여량이 증가할수록 항-불안 활성도가 증가하였다.
명암 선택 시험(마우스)에서 화합물의 항-불안 활성도의 측정 결과
화합물
(실시예 No.)		 투여 경로 투여량
(mg/kg)		 백색 박스 지속 시간 (초)/5분
처리 대조
2 경구 10 136.4±4.2** 98.5±4.8
30 140.0±12.3**
40 193.1±8.7**
복강 10 189.0±10.8** 126.9±6.4
30 208.1±13.2***
40 219.2±13.3***
생물학적 실험예 3: 강제 수영 시험
설치류의 항우울 효과를 확인하기 위하여 랫드와 마우스에서 강제수영 실험을 실시하였다. 강제 수영 실험은 동물을 한정된 공간에서 강제 수영을 시켜 부동 상태를 야기시킨다. 이러한 상황으로부터 회피하는 것을 포기한 절망상태를 반영한다. ICR 수컷 마우스 (25 ~ 30 g)와 Wistar 수컷 랫드 (240 ~ 260 g)를 Samtako bio korea (한국)에서 구입하고, 제어된 동물 설비 (온도 22±2℃, 습도 55±5 %)에서 시험되기 전에 1 주일간 순응하도록 하였다. 시험 화합물은 20 % Tween80에 용해시키고, 시험하기 60 분 전에 경구 투여하였다. 대조군에는 상응하는 비히클을 제공하였다. 25±1 ℃의 물을 마우스용 19 cm 원형 실린더에 15 cm 채우고, 랫드용 40 cm 원형 실린더에 30 cm 채워 동물의 꼬리가 실린더 바닥에 닿지 않게 하여 실시하였다. 실험 전일에 15 분간의 강제수영을 실시하였다. 실험 당일에는 화합물 투여 60 분 후에 동물을 실린더에 넣고 6 분 동안 비디오 녹화를 하였다. 기록된 동영상은 처음 2 분을 제외한 나머지 4 분을 기준으로 동물이 머리만 물 위로 내어 놓고 움직임 없이 가만히 있는 시간을 측정하였다. 부동 자세 시간의 수치가 낮을수록 항우울 작용을 하는 것으로 평가한다. (참조; Porsolt RD, Le Pichon M, Jalfre M. 1997. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature. Apr 21;266(5604):730-2.).
표 6에 나타난 바와 같이, 마우스 및 랫드 모델 모두 본 발명의 화합물을 처리한 그룹에서 대조군 대비 부동 자세를 취하는 시간이 유의적으로 감소하여 항-우울 활성도가 증가함을 알 수 있다. 또한, 투여량이 증가할수록 항-우울 활성도가 증가하였다.
강제수영 시험에서 화합물의 항-우울 활성도의 측정 결과
화합물
(실시예 No.)		 동물 투여량
(mg/kg)		 부동자세 시간 (초)/4분
처리 대조
2 마우스 10 105.7±6.9** 154.5±5.1
20 80.5±8.6**
40 61.2±20.1**
랫드 5 160.7±3.8 173.1±3.0
10 117.3±12.2**
20 51.0±11.6**
통계 분석
결과를 평균값±평균값의 표준오차(SEM)로 나타낸다. 단방향 ANOVA(one way ANOVA))에 의해 행동 데이터를 분석하였다. 통계적 유의성을 위해 <0.05의 값을 취하였다(***p<0.001, **p=0.001-0.01, *p=0.01-0.05). 윈도우 버전4의 Prism 소프트웨어를 사용하여 데이터 관리 및 통계를 수행하였다(미국 캘리포니아주 샌디에이고의 GraphPad Software사).
표 7의 결과를 바탕으로 실시예 2의 화합물의 ED50 값을 계산하여 표 7에 나타내었고, 다른 나머지 실시예의 화합물은 TD50 값을 근거로 각각 30 mg/kg 및 60 mg/kg으로 투여하여 강제 수영 실험을 실시한 후 약효가 보호된 투여량과 해당 투여량에서의 보호 %를 표 7에 나타내었다. 즉, 실시예 2의 화합물을 제외한 나머지 화합물은 "투여량 (보호 %)"의 형태로 값을 나타내었다. 표 7에 나타난 바와 같이, 모든 시험 화합물은 항우울 약효에 대한 보호 활성을 나타내었음을 확인하였다.
실시예 No. mFST rFST
2 23.51(po) 13.31 (po)
10 60 (19.0%, 1hr) 　
40 30 (64.2%, 1hr) 　
52 30 (61.6%, 1hr) 　
72 60 (54.3%, 1hr) 　
90 60 (60.4%, 1hr) 　
92 30 (47.0%, 1hr) 　
106 60 (24.5%, 1hr) 　
110 60 (39.3%, 1hr) 　
114 60 (36.4%, 1hr) 　
118 60 (35.3%, 1hr) 　
122 30 (46.9%, 1hr) 　
126 60 (43.0%, 1hr) 　
130 30 (57.5%, 1hr) 　
134 30 (63.0%, 1hr) 　
138 60 (60.2%, 1hr) 　
142 60 (45.9%, 1hr) 　
146 60 (65.1%, 1hr) 　
150 60 (56.9%, 1hr) 　
154 60 (38.9%, 1hr) 　
158 30 (51.6%, 1hr) 　
164 60 (44.9%, 1hr) 　
166 60 (53.3%, 1hr) 　
생물학적 실험예 4: PPD(만성 CORT 유도 PPD 모델)
랫드에서 산후 우울증 효과를 확인하기 위하여 우울증 유발 물질인 corticosterone을 출산한 랫드에게 만성투여한 뒤 강제수영실험을 실시하였다. 강제 수영 실험은 동물을 한정된 공간에서 강제 수영을 시켜 부동 상태를 야기시킨다. 이러한 상황으로부터 회피하는 것을 포기한 절망상태를 반영한다. 임신 15 일차 랫드를 코아텍(한국)에서 구입하고, 제어된 동물 설비 (온도 22±2℃, 습도 55±5 %)에서 시험되기 전에 1 주일간 순응하도록 하였다. 우울증을 유발 물질인 corticosterone은 sesame oil과 5 % 에탄올에 용해시키고, 랫드 출산 다음날부터 매일 하루에 한번씩 피하투여를 23 일 동안 진행하였다. 우울증 및 약효 확인을 위해 강제 수영 실험을 진행하였다. 시험 화합물은 20 % Tween80에 용해시키고, 시험하기 15 분 전에 복강 투여하였다. 대조군에는 상응하는 비히클을 제공하였다. 25± 1 ℃의 물을 랫드용 40 cm 원형 실린더에 30 cm 채워 동물의 꼬리가 실린더 바닥에 닿지 않게 하여 실시하였다. 실험 전일에 15 분간의 강제수영을 실시하였다. 실험 당일에는 화합물 투여 15 분 후에 동물을 실린더에 넣고 6 분 동안 비디오 녹화를 하였다. 기록된 동영상은 처음 2 분을 제외한 나머지 4 분을 기준으로 동물이 머리만 물 위로 내어 놓고 움직임 없이 가만히 있는 시간을 측정하였다. 부동 자세의 수치가 낮을수록 항우울 작용을 하는 것으로 평가한다. (참조; S. Brummelte et al. Chronic corticosterone during pregnancy and affects maternal care, cell proliferation and depressive-like behavior in the dam. Hormones and Behavior 58 (2010) 769-779, Porsolt RD, Le Pichon M, Jalfre M. 1997. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature. Apr 21;266(5604):730-2.)
도 8에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물을 처리한 그룹의 랫드는 대조군 대비 부동 자세를 취하는 시간이 유의적으로 감소하여 항우울 활성도가 증가함을 확인하였다.
강제수영 시험에서 화합물의 산후 울울증에 대한 항우울 활성도의 측정 결과
화합물
(실시예 No.)		 동물 투여량
(mg/kg)		 부동자세 시간 (초)/4분
처리 대조 정상
2 랫드 30 5.07±1.49
(***)		 20.67±3.54
(†)		 12.81±2.54
통계 분석
결과를 평균값±평균값의 표준오차(SEM)로 나타낸다. 단방향 ANOVA(one way ANOVA))에 의해 행동 데이터를 분석하였다. 통계적 유의성을 위해 <0.05의 값을 취하였다(*: 대조군 vs 처리군, ***p<0.001, †: 정상군 vs 대조군, †p=0.01-0.05). 윈도우 버전4의 Prism 소프트웨어를 사용하여 데이터 관리 및 통계를 수행하였다(미국 캘리포니아주 샌디에이고의 GraphPad Software사).

Claims (35)

  1. 하기 화학식 I의 설파메이트 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 정신질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pct00493

    여기서 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐 및 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1 및 R2가 탄소 원자와 함께 결합하여 C3-C12 사이클로알킬기를 형성하거나, R1 및 R2가 산소 원자와 함께 결합하여 카보닐기를 형성하며;
    A는 임의적으로 수소, 하이드록실, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C6-C10 아릴, C1-C5 알콕시카보닐, 카복실, C2-C5 아실, C1-C5 알킬티오, 시아노, 니트로, 아민, C1-C5 알킬아민 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 아릴기 또는 헤테로사이클릭기이며;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이며;
    l 및 m은 각각 독립적으로 0~4의 정수이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    A가 C6-C10 아릴기로 나타내어지는 아릴기인 약학적 조성물.
  3. 제 1항에 있어서,
    A가 C3-C10 헤테로사이클릭기로 나타내어지는 헤테로사이클릭기인 약학적 조성물.
  4. 제 1항에 있어서,
    A는 임의적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 니트로, 아민 및 C1-C5 알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐이거나, 임의적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬 및 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C3-C10 헤테로사이클릭기인 약학적 조성물.
  5. 제 4항에 있어서,
    A는
    Figure pct00494
    로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    여기서,
    X는 각각 독립적으로 할로겐, 니트로, 아민 및 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; n은 0~5의 정수이며; Z가 S, O 또는 NH로부터 선택되는 약학적 조성물.
  6. 제 5항에 있어서,
    n이 0~2의 정수인 약학적 조성물.
  7. 제 1항에 있어서,
    R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 약학적 조성물.
  8. 제 1항에 있어서,
    l 및 m이 각각 독립적으로 0~2의 정수인 약학적 조성물.
  9. 제 1항에 있어서,
    화합물이 아래의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물인 약학적 조성물:
    (1) (5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (2) (5-(2-클로로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (3) (5-(2-클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (4) (3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
    (5) (3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
    (6) (5-(2-클로로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (7) (5-(2-플루오로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (8) (5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (9) (5-(2-플루오로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (10) (3-(2-플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
    (11) (3-(2-플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
    (12) (5-(2-플루오로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (13) (5-(2-아이오도페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (14) (5-(2-아이오도페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (15) (5-(2-아이오도페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (16) (3-(2-아이오도페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
    (17) (3-(2-아이오도페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
    (18) (5-(2-아이오도페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (19) (5-(2,4-디클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (20) (5-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (21) (5-(2,4-디클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (22) (3-(2,4-디클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
    (23) (3-(2,4-디클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
    (24) (5-(2,4-디클로로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (25) (5-(2,6-디클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (26) (5-(2,6-디클로로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (27) (5-(2,6-디클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (28) (3-(2,6-디클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
    (29) (3-(2,6-디클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
    (30) (5-(2,6-디클로로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (31) (5-(2-아미노페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (32) (5-(2-아미노페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (33) (5-(2-아미노페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (34) (3-(2-아미노페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
    (35) (3-(2-아미노페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
    (36) (5-(2-아미노페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (37) (5-(2-니트로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (38) (5-(2-니트로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (39) (5-(2-니트로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (40) (3-(2-니트로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
    (41) (3-(2-니트로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
    (42) (5-(2-니트로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (43) (5-(2-니트로페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (44) (5-(2-메틸페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (45) (5-(2-메틸페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (46) (5-(2-메틸페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (47) (3-(2-메틸페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
    (48) (3-(2-메틸페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
    (49) (5-(2-메틸페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (50) (5-(2-메틸아미노페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 메틸설파메이트;
    (51) (5-페닐-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (52) (5-페닐-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (53) (3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
    (54) (3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
    (55) 2-(5-벤질-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트;
    (56) 2-(5-벤질-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트;
    (57) 2-(3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 설파메이트;
    (58) 2-(3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에틸 설파메이트;
    (59) (5-벤질-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (60) (5-벤질-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (61) (3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
    (62) (3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
    (63) (5-페닐-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트:
    (64) (5-페닐-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트;
    (65) (3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 설파메이트;
    (66) (3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에틸 설파메이트;
    (67) 2-(5-(2-클로로벤질)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트;
    (68) 2-(5-(2-클로로벤질)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트;
    (69) 2-(3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 설파메이트;
    (70) 2-(3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에틸 설파메이트;
    (71) (5-(2-클로로벤질)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (72) (5-(2-클로로벤질)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (73) (3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
    (74) (3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
    (75) (5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트;
    (76) (5-(2-클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트;
    (77) (3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 설파메이트;
    (78) (3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에틸 설파메이트;
    (79) (5-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (80) (5-(2-클로로티아졸-5-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (81) (2,2-디메틸-5-(4-메틸티아졸-5-일)-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (82) (2,2-디메틸-5-(2-클로로-4-메틸티아졸-5-일)-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (83) (2,2-디메틸-5-(티오펜-3-일)-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (84) (2,2-디메틸-5-(5-클로로티오펜-2-일)-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (85) (5-(3-클로로피리딘-4-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (86) (5-(4-클로로피리딘-3-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (87) (2,2-디메틸-5-(피리미딘-5-일)-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트; 및
    (88) (2,2-디메틸-5-(2-클로로피리미딘-5-일)-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트.
  10. 제 1항에 있어서,
    상기 화합물이 라세미체, 광학이성질체, 부분입체이성질체, 광학이성질체의 혼합물 또는 부분입체이성질체의 혼합물의 형태인 약학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 상기 화합물을 무기산, 유기산, 아미노산, 설폰산, 알칼리 금속 또는 암모늄 이온과 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 정신질환은 불안장애, 기분장애, 신체형장애, 해리성장애, 정신증적장애 (psychotic disorder), 성격장애, 성장애 (sexual disorder), 성정체감 장애, 물질관련장애, 섭식장애, 수면장애, 충동통제장애 및 적응장애로 이루어진 군으로부터 선택되는, 정신질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 불안장애는 범불안장애 (generalized anxiety disorder), 공포증 (phobia), 공황장애 (panic disorder), 강박장애 (obsessive-compulsive disorder) 또는 외상 후 스트레스 장애 (post traumatic stress disorder, PTSD)이고; 상기 기분장애는 우울장애 또는 양극성 장애이고; 상기 신체형장애는 신체화장애, 전환장애, 통증장애, 건강염려증 또는 신체변형장애이고; 상기 해리성장애는 해리성 기억상실증 또는 해리성 정체감장애이고; 상기 정신증적장애는 정신분열증, 분열정동장애 또는 망상장애이고; 상기 성격장애는 분열성 성격장애, 경계성 성격장애 또는 강박성 성격장애이고; 상기 물질관련장애는 술, 담배 또는 마약을 포함하는 중독성 물질에 중독되는 장애이고; 상기 섭식장애는 신경성 식욕부진증 또는 신경성 폭식증이고; 상기 수면장애는 수면곤란증 또는 수면이상증이고; 상기 충동통제장애는 간헐성 폭발성장애, 도박증, 방화증 또는 발모증인, 정신질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 우울장애는 주요우울장애 (major depressive disorder), 기분부전장애 (dysthymic disorder), 지속성 우울장애 (persistent depressive disorder), 월경전기 불쾌장애 (premenstrual dysphoric disorder) 또는 산후우울증 (postpartum depression)인, 정신질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  15. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 항스트레스, 항불안 또는 항우울 활성을 갖는 약학 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pct00495

    여기서 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐 및 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1 및 R2가 탄소 원자와 함께 결합하여 C3-C12 사이클로알킬기를 형성하거나, R1 및 R2가 산소 원자와 함께 결합하여 카보닐기를 형성하며;
    A는 임의적으로 수소, 하이드록실, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C6-C10 아릴, C1-C5 알콕시카보닐, 카복실, C2-C5 아실, C1-C5 알킬티오, 시아노, 니트로, 아민, C1-C5 알킬아민 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 아릴기 또는 헤테로사이클릭기이며;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이며;
    l 및 m은 각각 독립적으로 0~4의 정수이다.
  16. 제 15항에 있어서,
    A가 C6-C10 아릴기로 나타내어지는 아릴기인 약학적 조성물.
  17. 제 15항에 있어서,
    A가 C3-C10 헤테로사이클릭기로 나타내어지는 헤테로사이클릭기인 약학적 조성물.
  18. 제 15항에 있어서,
    A는 임의적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 니트로, 아민 및 C1-C5 알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐이거나, 임의적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬 및 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C3-C10 헤테로사이클릭기인 약학적 조성물.
  19. 제 18항에 있어서,
    A는
    Figure pct00496
    로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    여기서,
    X는 각각 독립적으로 할로겐, 니트로, 아민 및 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; n은 0~5의 정수이며; Z가 S, O 또는 NH로부터 선택되는 약학적 조성물.
  20. 제 19항에 있어서,
    n이 0~2의 정수인 약학적 조성물.
  21. 제 15항에 있어서,
    R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 약학적 조성물.
  22. 제 15항에 있어서,
    l 및 m이 각각 독립적으로 0~2의 정수인 약학적 조성물.
  23. 제 15항에 있어서,
    화합물이 아래의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물인 약학적 조성물:
    (1) (5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (2) (5-(2-클로로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (3) (5-(2-클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (4) (3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
    (5) (3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
    (6) (5-(2-클로로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (7) (5-(2-플루오로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (8) (5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (9) (5-(2-플루오로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (10) (3-(2-플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
    (11) (3-(2-플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
    (12) (5-(2-플루오로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (13) (5-(2-아이오도페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (14) (5-(2-아이오도페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (15) (5-(2-아이오도페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (16) (3-(2-아이오도페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
    (17) (3-(2-아이오도페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
    (18) (5-(2-아이오도페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (19) (5-(2,4-디클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (20) (5-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (21) (5-(2,4-디클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (22) (3-(2,4-디클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
    (23) (3-(2,4-디클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
    (24) (5-(2,4-디클로로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (25) (5-(2,6-디클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (26) (5-(2,6-디클로로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (27) (5-(2,6-디클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (28) (3-(2,6-디클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
    (29) (3-(2,6-디클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
    (30) (5-(2,6-디클로로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (31) (5-(2-아미노페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (32) (5-(2-아미노페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (33) (5-(2-아미노페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (34) (3-(2-아미노페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
    (35) (3-(2-아미노페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
    (36) (5-(2-아미노페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (37) (5-(2-니트로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (38) (5-(2-니트로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (39) (5-(2-니트로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (40) (3-(2-니트로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
    (41) (3-(2-니트로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
    (42) (5-(2-니트로페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (43) (5-(2-니트로페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (44) (5-(2-메틸페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (45) (5-(2-메틸페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (46) (5-(2-메틸페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (47) (3-(2-메틸페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
    (48) (3-(2-메틸페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
    (49) (5-(2-메틸페닐)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (50) (5-(2-메틸아미노페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 메틸설파메이트;
    (51) (5-페닐-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (52) (5-페닐-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (53) (3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
    (54) (3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
    (55) 2-(5-벤질-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트;
    (56) 2-(5-벤질-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트;
    (57) 2-(3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 설파메이트;
    (58) 2-(3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에틸 설파메이트;
    (59) (5-벤질-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (60) (5-벤질-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (61) (3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
    (62) (3-벤질-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
    (63) (5-페닐-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트:
    (64) (5-페닐-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트;
    (65) (3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 설파메이트;
    (66) (3-페닐-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에틸 설파메이트;
    (67) 2-(5-(2-클로로벤질)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트;
    (68) 2-(5-(2-클로로벤질)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트;
    (69) 2-(3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 설파메이트;
    (70) 2-(3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에틸 설파메이트;
    (71) (5-(2-클로로벤질)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (72) (5-(2-클로로벤질)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (73) (3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)메틸 설파메이트;
    (74) (3-(2-클로로벤질)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)메틸 설파메이트;
    (75) (5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트;
    (76) (5-(2-클로로페닐)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 설파메이트;
    (77) (3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-일)에틸 설파메이트;
    (78) (3-(2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-일)에틸 설파메이트;
    (79) (5-(2,4-디클로로티아졸-5-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (80) (5-(2-클로로티아졸-5-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (81) (2,2-디메틸-5-(4-메틸티아졸-5-일)-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (82) (2,2-디메틸-5-(2-클로로-4-메틸티아졸-5-일)-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (83) (2,2-디메틸-5-(티오펜-3-일)-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (84) (2,2-디메틸-5-(5-클로로티오펜-2-일)-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (85) (5-(3-클로로피리딘-4-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (86) (5-(4-클로로피리딘-3-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트;
    (87) (2,2-디메틸-5-(피리미딘-5-일)-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트; 및
    (88) (2,2-디메틸-5-(2-클로로피리미딘-5-일)-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 설파메이트.
  24. 제 15항에 있어서,
    상기 화합물이 라세미체, 광학이성질체, 부분입체이성질체, 광학이성질체의 혼합물 또는 부분입체이성질체의 혼합물의 형태인 약학적 조성물.
  25. 제15항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 상기 화합물을 무기산, 유기산, 아미노산, 설폰산, 알칼리 금속 또는 암모늄 이온과 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  26. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 약학적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 정신질환의 예방 또는 치료 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 정신질환은 불안장애, 기분장애, 신체형장애, 해리성장애, 정신증적장애 (psychotic disorder), 성격장애, 성장애 (sexual disorder), 성정체감 장애, 물질관련장애, 섭식장애, 수면장애, 충동통제장애 및 적응장애로 이루어진 군으로부터 선택되는, 정신질환의 예방 또는 치료방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 불안장애는 범불안장애 (generalized anxiety disorder), 공포증 (phobia), 공황장애 (panic disorder), 강박장애 (obsessive-compulsive disorder) 또는 외상 후 스트레스 장애 (post traumatic stress disorder, PTSD)이고; 상기 기분장애는 우울장애 또는 양극성 장애이고; 상기 신체형장애는 신체화장애, 전환장애, 통증장애, 건강염려증 또는 신체변형장애이고; 상기 해리성장애는 해리성 기억상실증 또는 해리성 정체감장애이고; 상기 정신증적장애는 정신분열증, 분열정동장애 또는 망상장애이고; 상기 성격장애는 분열성 성격장애, 경계성 성격장애 또는 강박성 성격장애이고; 상기 물질관련장애는 술, 담배 또는 마약을 포함하는 중독성 물질에 중독되는 장애이고; 상기 섭식장애는 신경성 식욕부진증 또는 신경성 폭식증이고; 상기 수면장애는 수면곤란증 또는 수면이상증이고; 상기 충동통제장애는 간헐성 폭발성장애, 도박증, 방화증 또는 발모증인, 정신질환의 예방 또는 치료방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 우울장애는 주요우울장애 (major depressive disorder), 기분부전장애 (dysthymic disorder), 지속성 우울장애 (persistent depressive disorder), 월경전기 불쾌장애 (premenstrual dysphoric disorder) 또는 산후우울증 (postpartum depression)인, 정신질환의 예방 또는 치료방법.
  30. 제15항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 약학적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 항스트레스, 항불안 또는 항우울 활성의 유도 방법.
  31. 정신질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조시 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  32. 제31항에 있어서, 상기 정신질환은 불안장애, 기분장애, 신체형장애, 해리성장애, 정신증적장애 (psychotic disorder), 성격장애, 성장애 (sexual disorder), 성정체감 장애, 물질관련장애, 섭식장애, 수면장애, 충동통제장애 및 적응장애로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  33. 제32항에 있어서, 상기 불안장애는 범불안장애 (generalized anxiety disorder), 공포증 (phobia), 공황장애 (panic disorder), 강박장애 (obsessive-compulsive disorder) 또는 외상 후 스트레스 장애 (post traumatic stress disorder, PTSD)이고; 상기 기분장애는 우울장애 또는 양극성 장애이고; 상기 신체형장애는 신체화장애, 전환장애, 통증장애, 건강염려증 또는 신체변형장애이고; 상기 해리성장애는 해리성 기억상실증 또는 해리성 정체감장애이고; 상기 정신증적장애는 정신분열증, 분열정동장애 또는 망상장애이고; 상기 성격장애는 분열성 성격장애, 경계성 성격장애 또는 강박성 성격장애이고; 상기 물질관련장애는 술, 담배 또는 마약을 포함하는 중독성 물질에 중독되는 장애이고; 상기 섭식장애는 신경성 식욕부진증 또는 신경성 폭식증이고; 상기 수면장애는 수면곤란증 또는 수면이상증이고; 상기 충동통제장애는 간헐성 폭발성장애, 도박증, 방화증 또는 발모증인, 용도.
  34. 제33항에 있어서, 상기 우울장애는 주요우울장애 (major depressive disorder), 기분부전장애 (dysthymic disorder), 지속성 우울장애 (persistent depressive disorder), 월경전기 불쾌장애 (premenstrual dysphoric disorder) 또는 산후우울증 (postpartum depression)인, 용도.
  35. 항스트레스, 항불안 또는 항우울 활성을 유도하기 위한 약제의 제조시 제16항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 용도.
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