KR101758583B1 - 통증을 치료 또는 완화하기 위한 설파메이트 유도체 화합물 - Google Patents

통증을 치료 또는 완화하기 위한 설파메이트 유도체 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 설파메이트 유도체 화합물 및 설파메이트 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로서 함유하는 통증의 치료 및/또는 완화를 위한 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 설파메이트 유도체 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로서 함유하는 통증의 치료 또는 완화하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 통증의 치료 또는 완화가 필요한 개체에 설파메이트 유도체 화합물을 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 통증을 치료 또는 완화하는 방법에 관한 것이다.

Description

통증을 치료 또는 완화하기 위한 설파메이트 유도체 화합물 {SULFAMATE DERIVATIVE COMPOUNDS FOR USE IN TREATING OR ALLEVIATING PAIN}
본 발명은 설파메이트 유도체 화합물 및 설파메이트 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로서 함유하는 통증을 치료 및/또는 완화하기 위한 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 설파메이트 유도체 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로서 함유하는 통증을 치료 또는 완화하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 통증 치료 또는 완화가 필요한 개체에 설파메이트 유도체 화합물을 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 통증의 치료 또는 완화하는 방법에 관한 것이다.
통증은 환자들이 의학적 치료를 찾는 가장 흔한 이유 중 하나이고 그 결과, 통증은 해마다 엄청난 수의 업무일 손실을 가져온다.
통증은 발가락을 찧거나, 손가락을 데이거나, 베인 곳에 알코올을 바르거나, 팔꿈치 척골의 위쪽을 부딪치는 것과 같은 강한 자극 또는 손상 자극에 의해 종종 유발되는 불쾌한 느낌이다. 국제통증연구학회에서 널리 사용하는 통증의 정의로 "통증은 실제 또는 잠재적인 조직 손상 또는 그러한 손상과 관련된 불쾌한 감각 및 감정적 경험"이라고 명시한다. 통증은 손상 받은 상황으로부터 손상이 치유되는 동안 손상된 신체 일부를 보호하고, 앞으로 유사한 경험을 피하려고 하는 동기를 부여한다. 대부분 통증은 즉시 완화되고 통증 자극은 제거되고 신체는 치유되지만, 때때로 자극이 사라지고 신체의 분명한 치유에도 불구하고 통증이 지속되거나, 어떠한 감지 가능한 자극이나 손상 또는 질병이 없는 상태에서 통증이 발생하기도 한다.
통증은 의사 상담의 가장 흔한 이유이다. 통증은 많은 의료 상황에서 주요한 증상이고, 사람의 삶의 질과 일상생활에 중요한 영향을 미칠 수 있다. 심리적 요인, 예컨대, 사회적 지지, 최면 암시, 흥분 또는 기분전환이 통증의 강도나 불쾌함을 상당히 조절할 수 있다.
1994년에, 만성적 통증에 대하여 보다 유용한 시스템의 요구에 대응하여, 국제통증연구학회 (IASP)는 통증을 독특한 특성에 따라 분류하였다: (1) 연관된 신체 부위 (예를 들어, 복부 (abdomen), 하지 (lower limb), (2) 통증을 유발할 수 있는 기능장애 시스템 (예를 들어, 신경, 위장) (3) 발생 기간 및 패턴, (4) 발병 이후 강도 및 시간 및 (5) 병인(etiology).
클리포드 J. 울프 (Clifford J. Woolf)와 다른 사람들은 상기 시스템이 연구와 치료에 부적절하다고 비판한다. 울프 (Woolf)에 따르면, 통증은 3가지 분류로 나누어진다: 통각수용 통증 (nociceptive pain) (하기 참조), 조직 손상 및 면역 세포의 침윤 (infiltration)과 관련된 염증성 통증 (inflammatory pain) 및 신경 시스템의 손상 또는 이의 비정상적 기능에 의해 유발되는 질병 상태인 병적 통증 (pathological pain) (기능장애 통증, 과민성 대장 증후군, 긴장성 두통).
통각수용 통증에서, 외상수용기 (nociceptors)라고 불리는 감각 신경 말단의 자극이 통증 감각을 유발한다. 그러한 통증은 종종 부상 또는 수술 이후에 나타난다. 통증 신호는 외상수용기에 의해 뇌로 전달된다. 종종 통증은 국지적이고, 지속적이고, 쑤시거나 (aching) 욱신 (throbbing)거리는 특징이 있다. 조직이 손상되면 조직은 통증을 치유하고 대개 해소한다. 오피오이드 (opioid)를 통한 치료는 통각수용 통증을 해소할 수 있다. 심인성 통증 (Psychogenic pain)은 심리적 요인과 관련된 통증 장애이다. 정신적 또는 감정적 문제의 몇 가지 유형이 통증을 유발할 수 있다. 이는 또한 통증을 증대시키거나 연장시킬 수 있다. 복부 통증은 심인성 통증의 가장 일반적인 유형 중 하나이다. 이러한 통증 장애를 갖는 사람들은 실제적으로 실제 통증을 느끼며, 모든 통증의 물리적 원인이 배제되었을 때 진단이 이루어진다.
신경성 통증 (Neuropathic pain)은 신경, 척수 또는 뇌의 비정상에 의해 유발되고, 인구의 1% 이상 만연되어 있는 것으로 추정되는 비악성 (non-malignant) 통증의 만성적 유형이다. 신경성 통증을 앓고 있는 환자에게 통증 완화를 최적화하는 것은 환자가 자신의 삶을 다시 되찾도록 도와주는데 결정적이다. 신경성 통증의 가장 흔한 원인은 신경의 부상 또는 기능장애이다. 말초 신경 또는 척수부터 내려오는 신경의 부상 또는 기능장애는 결과적으로 통증을 일으키는 척수에서 신경 자극 (nerve impulse)의 탈억제 (disinhibition)를 야기한다. 신경성 통증은 척수 손상 및 다발성 경화증과 같은 조건에서 말초보다는 중추매개일 수 있다.
그러므로, 신경성 통증은 2가지 분류로 더 구분될 수 있다: 말초 또는 중추 신경 시스템에 영향을 받는지에 따른 말초 신경성 통증 및 중추 신경성 통증.
통증의 부적절한 치료는 외과 병동, 집중 치료실, 응급실, 일반 진료, 모든 형태의 만성 통증 관리, 임종 관리에서 만연해 있다. 이러한 방치는 신생아에서부터 나이든 노인에 이르기까지 모든 연령대에 퍼져있다. 아프리카계 및 히스패닉계 미국인들은 다른 사람들보다 의사에 의해 불필요한 고통을 받고 있으며, 여성의 통증은 남성의 통증에 비해 충분한 치료가 이루어지지 않을 가능성이 높다.
그러므로, 통증의 치료 또는 완화를 위한 치료 방법의 개발이 필요한 실정이다.
본 발명자들은 통증을 효과적으로 치료할 수 있는 우수한 활성과 낮은 독성을 가지는 신규한 항-통증 약물을 개발하기 위한 집중적인 연구를 수행하였다. 그 결과, 본 발명자들은 하기 화학식 1로 나타내어지는 설파메이트 유도체 화합물이 크게 향상된 항-통증 활성과 함께 부작용이 확연히 감소된다는 것을 발견하였다.
이에 따라, 본 발명의 목적은 설파메이트 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 설파메이트 유도체 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로서 함유하는 통증 치료 또는 완화를 위한 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 통증 치료 또는 완화가 필요한 개체에 설파메이트 유도체 화합물을 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 통증 치료 또는 완화하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양태에서, 하기 화학식 1로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112016049249436-pct00001
여기서 X는 수소, 하이드록실, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C6-C10 아릴, C1-C5 알콕시카보닐, 카복실, C2-C5 아실, C1-C5 알킬티오, 시아노, 니트로, 아민, C1-C5 알킬아민 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며; R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬기, C2-C5 알케닐 및 C6-C10 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1 및 R2는 탄소 원자와 함께 결합하여 C3-C12 사이클로알킬기를 형성하며; R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이며; l, m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, X는 H, OMe, F, 또는 I일 때, n은 1-4의 정수이다.
구체적인 구현예에 따르면, l 또는 m은 각각 독립적으로 0 또는 1의 정수이다.
본 발명에 따른 바람직한 구현예에서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필이거나, R1 및 R2가 탄소 원자와 함께 결합하여 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실기를 형성한다.
구체적인 구현예에 따르면, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
구체적인 구현예에 따르면, X는 클로린, 플루오린, 아이오딘, 브로민, 메톡시 또는 H이고; n은 1-4의 정수이고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 메틸, 에틸 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1 및 R2는 탄소 원자와 함께 결합하여 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 고리를 형성하며; R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되며; l 및 m은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬"은, 포화 탄화수소기의 직쇄형 또는 분지형 사슬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 터트-부틸 및 펜틸을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 "C1-C5 알킬기"는 탄소수 1-5개의 알킬기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알케닐"은, 별도의 기재가 없는 한, 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 알킬 잔기을 포함한다. 여기서 알킬은 상기 정의된 것과 같다.
본 명세서에 사용된 용어 "알콕시"는, 별도의 기재가 없는 한, O-알킬기를 포함한다. 여기서 알킬은 상기 정의된 것과 같다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬티오"는, 별도의 기재가 없는 한, S-알킬기를 포함한다. 여기서 알킬은 상기 정의된 것과 같다.
본 명세서에 사용된 용어 "알콕시카보닐"은, 별도의 기재가 없는 한, -C(O)O-알킬기를 포함한다. 여기서 알킬은 상기 정의된 것과 같다.
본 명세서에 사용된 용어 "아실"은, 별도의 기재가 없는 한, -C(O)-알킬기를 포함한다. 여기서 알킬은 상기 정의된 것과 같다.
본 명세서에 사용된 용어 "아릴" 또는 "아릴기"는, 방향족성을 갖는 완전하거나 부분적인 불포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄소 고리를 의미한다. 본 발명의 아릴기는 바람직하게는 모노아릴 또는 바이아릴, 예컨대 페닐 또는 나프틸이다. 아릴 라디칼은 본 명세서에 정의된 바와 같이, 임의적으로 하나 이상의 치환기 예컨대 하이드록시, 멀캅토, 할로, 알킬, 페닐, 알콕시, 할로알킬, 니트로, 시아노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 아실 및 알콕시카보닐로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "사이클로알킬" 또는 "사이클로알킬기"는, 탄소 및 수소 원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화 고리를 의미한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 화합물은
((R)-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트;
((S)-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트;
(2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일))메틸 설파메이트;
((R)-2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트;
((S)-2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트;
(2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일))메틸 설파메이트;
((R)-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)메틸 설파메이트;
((S)-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)메틸 설파메이트;
(4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)메틸 설파메이트;
((R)-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로헥산]-4-일)메틸 설파메이트;
((S)-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로헥산]-4-일)메틸 설파메이트;
(4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로헥산]-4-일)메틸 설파메이트;
2-(2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)에틸 설파메이트;
2-(2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)에틸 설파메이트;
2-(4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)에틸 설파메이트;
2-(4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로헥산]-4-일)에틸 설파메이트;
(2,2-디메틸-4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀-4-일)메틸 설파메이트;
(2,2-디에틸-4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀-4-일)메틸 설파메이트;
(4,5-디하이드로스피로[벤조[d][1,3]디옥세핀-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)메틸 설파메이트;
(4,5-디하이드로스피로[벤조[d][1,3]디옥세핀-2,1'-사이클로헥산]-4-일)메틸 설파메이트;
2-(2,2-디메틸-4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀-4-일)에틸 설파메이트;
2-(2,2-디에틸-4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀-4-일)에틸 설파메이트;
2-(4,5-디하이드로스피로[벤조[d][1,3]디옥세핀-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)에틸 설파메이트;
2-(4,5-디하이드로스피로[벤조[d][1,3]디옥세핀-2,1'-사이클로헥산]-4-일)에틸 설파메이트;
((R)-8-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트;
((S)-8-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트;
(8-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트;
((R)-8-클로로-2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트;
((S)-8-클로로-2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트;
(8-클로로-2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트;
((R)-8-클로로-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)메틸 설파메이트;
((S)-8-클로로-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)메틸 설파메이트;
(8-클로로-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)메틸 설파메이트;
((R)-8-클로로-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로헥산]-4-일)메틸 설파메이트;
((S)-8-클로로-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로헥산]-4-일)메틸 설파메이트;
(8-클로로-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로헥산]-4-일)메틸 설파메이트;
2-(8-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)에틸 설파메이트;
2-(8-클로로-2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)에틸 설파메이트;
2-(8-클로로-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)에틸 설파메이트;
2-(8-클로로-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로헥산]-4-일)에틸 설파메이트;
2-(9-클로로-2,2-디메틸-4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀-4-일)에틸 설파메이트;
2-(9-클로로-2,2-디에틸-4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀-4-일)에틸 설파메이트;
2-(9-클로로-4,5-디하이드로스피로[벤조[d][1,3]디옥세핀-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)에틸 설파메이트;
2-(9-클로로-4,5-디하이드로스피로[벤조[d][1,3]디옥세핀-2,1'-사이클로헥산]-4-일)에틸 설파메이트;
(7-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트;
((R)-6-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트;
((S)-6-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트;
(6-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트;
((R)-6-클로로-2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트;
((S)-6-클로로-2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트;
(6-클로로-2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트;
(6-클로로-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)메틸 설파메이트;
(6-클로로-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로헥산]-4-일)메틸 설파메이트;
(6-플루오로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트;
2-(6-플루오로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)에틸 설파메이트;
(7-플루오로-2,2-디메틸-4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀-4-일)메틸 설파메이트;
(6-메톡시-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트;
소듐 (R)-(((2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시)설포닐)아미드 트리하이드레이트;
소듐 (S)-(((2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시)설포닐)아미드 트리하이드레이트;
소듐 (((2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시)설포닐)아미드 트리하이드레이트;
소듐 (R)-(((6-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시)설포닐)아미드;
소듐 (S)-(((6-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시)설포닐)아미드;
소듐 (((6-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시)설포닐)아미드;
소듐 (R)-(((4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)메톡시)설포닐)아미드;
소듐 (S)-(((4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)메톡시)설포닐)아미드;
소듐 (((4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)메톡시)설포닐)아미드;
소듐 ((6-클로로-(4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)메톡시)설포닐)아미드;
소듐 ((2-(2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)에톡시)설포닐)아미드;
소듐 ((2-(4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)에톡시)설포닐)아미드;
포타슘 (R)-(((2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시)설포닐)아미드;
포타슘 (S)-(((2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시)설포닐)아미드;
포타슘 (((2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시)설포닐)아미드; 및
리튬 (S)-(((2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시)설포닐)아미드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구체적인 구현예에 따르면, 상기 화합물은 라세미체, 광학이성질체, 부분입체이성질체, 광학이성질체의 혼합물 또는 부분입체이성질체의 혼합물의 형태이다.
실시예에 나타내는 바와 같이, 본 발명자들은 다양한 입체화학의 화합물을 합성하였고, 다각적인 실험들에 의해 이들의 통증 완화 활성을 연구하였다.
본 명세서에서 사용된 용어 "광학이성질체"는, 하나 이상의 카이랄 탄소의 존재로 인하여 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 입체이성질체 2개 중 하나를 의미한다. 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명의 광학이성질체는 카이랄 탄소 C4 및 C5가 다양한 입체-구조(stereo-configuration)인 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "부분입체이성질체"는, 광학이성질체가 아닌 입체이성질체를 의미하고, 화합물의 2개 이상의 입체이성질체가 등가의 카이랄 중심 중 하나 이상 (전부는 아님)에서 다른 구조를 갖는 경우에 발생하므로 서로 거울상이 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 "라세미체"는, 다른 입체-구조인 2개의 광학이성질체가 등량이고, 광학활성이 결여된 것을 의미한다.
본 발명의 화합물들이 특정한 입체화학을 갖는 것들에 한정되지 않는다는 것은 이하 실시예로부터 숙련된 당업자에게 명백할 것이다.
구체적인 구현예에 따르면, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 화합물을 무기산, 유기산, 아미노산, 설폰산, 알칼리 금속 또는 암모늄 이온과 반응시킴으로써 생성된다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 본 기술 분야에 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있으며, 예를 들어, 염산, 브롬산, 황산, 황산 수소 나트륨, 포스페이트, 나이트레이트 및 카보네이트와 같은 무기산을 갖는 염; 및 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 숙신산, 벤조산, 시트르산, 말레산, 말론산, 타르타르산, 글루콘산, 젖산, 겐티스산, 푸마르산, 락토비오닉산, 살리실산, 트리플루오로아세트산 및 아세틸살리실산 (아스피린)과 같은 유기산을 갖는 염; 또는 글리신, 알라닌, 발린, 이소류신, 세린, 시스테인, 시스틴, 아스파르트산, 글루타민, 리신, 아르기닌, 타이로신 및 프롤린과 같은 아미노산을 갖는 염; 메탄 설포네이트, 에탄 설포네이트, 벤젠 설포네이트 및 톨루엔 설포네이트와 같은 설폰산을 갖는 염; 소듐, 리튬 및 포타슘과 같은 알칼리 금속과의 반응에 의한 금속염; 또는 암모늄 이온을 갖는 염이지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 통증의 치료 또는 완화 방법을 제공한다.
본 명세서에 사용된 용어 "약학적으로 유효한 양"은, 통증 관련 질병을 예방, 완화 또는 치료하기 위한 효능 및 작용을 나타내고 달성하기 충분한 양을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 유효 성분 화합물뿐만 아니라 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 약학적으로 허용 가능한 담체는 통상적으로 약제 처방에 사용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 포타슘 포스페이트, 알기네이트, 젤라틴, 포타슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸셀룰로스, 메틸하이드록시 벤조에이트, 프로필하이드록시 벤조에이트, 탈크, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용 가능한 담체 및 제형의 상세는 Remington's Pharmaceutical Sciences(제19판, 1995년)를 참조할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있고, 구체적으로는 비경구 투여할 수 있다. 비경구 투여로서는 정맥 내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 주입 또는 관절 내 주입으로 투여할 수 있다. 보다 구체적으로, 근육 주입 또는 복강 주입으로 투여한다.
통증에 따른 조성물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 통각수용 통증 (nociceptive pain), 심인성 통증 (psychogenic pain), 염증성 통증 (inflammatory pain) 및 병적 통증 (pathological pain)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이다. 더욱 구체적으로, 통증은 신경성 통증 (neuropathic pain), 암 통증 (cancer pain), 수술 후 통증 (postoperative pain), 삼차 신경통 통증 (trigeminal neuralgia pain), 특발성 통증 (idiopathic pain), 당뇨병성 신경성 통증 (diabetic neuropathic pain) 및 편두통 (migraine)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이다.
본 발명의 약학적 조성물의 적합한 복용량은 약제 처방 방법, 투여 방법, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 식단, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 사용된 약학적 조성물에 대한 민감도에 따라 다양해질 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 약학적 조성물은 1일 복용량 0.001-10000mg/kg(체중)으로 투여될 수 있다.
본 기술 분야에 숙련된 자들에게 알려진 종래 기술에 의하면, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 상술한 바와 같은 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 비히클로 제형화하여 최종적으로 단위 용량 형태 및 다용량 형태를 포함하는 여러 형태로 제공한다. 제형의 비한정적인 예로서는 용액, 현탁액 또는 유중유액 또는 수성 매질, 엘릭서형(elixir), 분말, 과립, 정제(tablet) 및 캡슐을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니며, 분산제 또는 안정제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 설파메이트 유도체 화합물은 하기의 화학 반응식에 의해 제조될 수 있다.
[화학 반응식 1-1] 알코올 화합물의 합성 (l=0 또는 1, m=0)
Figure 112016049249436-pct00002
[화학 반응식 2] 보호된 알데히드 화합물의 합성.
Figure 112016049249436-pct00003
화학식 2의 페놀 화합물의 OH는 보호기에 의해 보호되며, 상기 보호기는 Bn(벤질), Tityl(트리페닐메틸), 아세틸, 벤조일, Piv(피발로일), MOM(메톡시메틸), TMS(트리메틸 실릴), TES(트리에틸 실릴), TIPS(트리이소프로필 실릴), TBDMS(터트-부틸디메틸 실릴), TBDPS(터트-부틸디페닐 실릴) 등을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
[화학 반응식 3] 보호된 비닐 화합물의 합성
Figure 112016049249436-pct00004
화학식 5의 보호된 비닐 화합물은 화학식 3의 보호된 알데히드 화합물과 위티그염 (Wittig salt)을 사용한 위티그 반응 (Wittig reaction)에 의해 합성된다. 상기 위티그염은 에틸트리페닐 포스포늄 브로마이드를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
[화학 반응식 4] 보호된 디올 화합물의 합성
Figure 112016049249436-pct00005
비대칭 디하이드록실화 촉매는 카이랄 리간드 (예를 들어, (DHQD2PHAL, (DHQ)2PHAL, 등), 오스뮴 촉매 (예를 들어, 0s04, K20s02(0H)4, 등), K2CO3, K3Fe(CN)6, N-메틸모르폴린 옥사이드 (NMO), 메탄 설폰 아미드 (CH3SO2NH2) 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 예를 들어, 상기 비대칭 디하이드록실화 촉매는 AD-mix-a (K20s02(0H)4(cat), K2C03, K3Fe(CN)6, (DHQ)2PHAL(cat)) 및 메탄 설폰 아미드 (CH3S02NH2) 또는 0s04 및 N-메틸모르폴린 옥사이드 (NMO)일 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
[화학 반응식 5] 보호된 알코올 화합물의 합성
Figure 112016049249436-pct00006
화학식 6의 디올 화합물의 두 개의 OH기의 일차 알코올기는 보호기에 의해 보호되며, 상기 보호기는 Piv(피발로일), TBDMS(터트-부틸디메틸 실릴), TBDPS(터트-부틸디페닐 실릴), Bn(벤질), Tityl(트리페닐메틸), 아세틸, 벤조일, Piv(피발로일) 및 MOM(메톡시메틸)를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니며, 이후에 수소화를 이용하여 PG1를 제거하여 화학식 8의 화합물을 제공한다.
[화학 반응식 6] 보호된 디옥솔란 알코올 화합물의 합성
Figure 112016049249436-pct00007
화학식 8의 화합물은 산성 환경, 예를 들어, p-TsOH (p-톨루엔설폰산), H2S04 (황산), HNO3 (질산)과 같은 산과 용해된 용액 내에서, 케톤 화합물 (예컨대 아세톤, 3-펜타논, 사이클로펜타논 또는 사이클로헥사논), 알콕시 화합물 (예컨대 디메톡시메탄, 디메톡시프로판, 디에톡시에탄 또는 메톡시 프로펜, (E)-3-메톡시펜트-2-엔, 1-메톡시사이클로펜트-1-엔, 1-메톡시사이클로헥스-1-엔) 또는 알데히드 화합물 (예컨대 벤즈알데히드, 사이클로펜탄카르복스알데히드 또는 사이클로헥산카르복스알데히드)과 반응하며, 이후에 보호기 PG2를 제거하여 화학식 10의 디옥솔란 알코올 화합물을 제공한다. 그러나, 상기 반응을 위한 케톤 화합물, 알콕시 화합물, 알데히드 화합물 및 산의 다양한 예시가 기재되지만, 이들에 한정되는 것은 아니며, 의도하는 목적에 따라 적합하게 선택될 수 있다.
[화학 반응식 1-2] 알코올 화합물의 합성 (l=0 또는 1, m=1)
Figure 112016049249436-pct00008
[화학 반응식 7] 에스테르 알코올 화합물의 합성
Figure 112016049249436-pct00009
알킬 에스테르 화합물, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 프로필 아세테이트 또는 벤질 아세테이트는 LDA(리튬디이소프로필 아미드), n-BuLi(n-부틸리튬) 또는 t-BuOK(포타슘 터트-부톡사이드)와 같은 염기를 이용한 염기성 환경에서 화학식 4의 화합물과 반응하며, 이후에 보호기 PG1를 제거하여 화학식 12의 화합물을 제공한다. 그러나, 상기 반응을 위한 염기 및 알킬 에스테르 화합물의 다양한 예시가 기재되지만, 이들에 한정되는 것은 아니며, 의도하는 목적에 따라 적합하게 선택될 수 있다.
[화학 반응식 8] 디옥솔란 에스테르 화합물의 합성
Figure 112016049249436-pct00010
화학식 12의 화합물은 p-TsOH (p-톨루엔설폰산), H2S04 (황산), HNO3 (질산)과 같은 산을 이용한 산성 환경에서, 케톤 화합물 (예컨대 아세톤, 3-펜타논, 사이클로펜타논 또는 사이클로헥사논), 알콕시 화합물 (예컨대 디메톡시메탄, 디메톡시프로판, 디에톡시에탄 또는 메톡시 프로펜, (E)-3-메톡시펜트-2-엔, 1-메톡시사이클로펜트-1-엔, 1-메톡시사이클로헥스-1-엔)과 반응하여, 화학식 13의 디옥솔란 에스테르 화합물을 생성한다. 그러나, 상기 반응을 위한 케톤 화합물, 알콕시 화합물, 알데히드 화합물 및 산의 다양한 예시가 기재되지만, 이들에 한정되는 것은 아니며, 의도하는 목적에 따라 적합하게 선택될 수 있다.
[화학 반응식 9] 디옥솔란 알코올 화합물의 합성
Figure 112016049249436-pct00011
화학식 10의 디옥솔란 알코올 화합물은 염기를 이용한 염기성 환경에서 화학식 13의 화합물로부터 환원 반응에 의해 합성되며, 상기 염기는 LiAlH4 (리튬 알루미늄 하이드라이드), NaBH4 (소듐 보로하이드라이드), Zn(BH4)2 (징크보로하이드라이드), NaH (소듐 하이드라이드), KH (포타슘 하이드라이드), AlH3 (알루미늄 하이드라이드) 또는 NaOMe (소듐메톡사이드)를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
[화학 반응식 1-3] 알코올 화합물의 합성 (l=0, m=0)
Figure 112016049249436-pct00012
[화학 반응식 10] 알코올 에스테르 화합물의 합성
Figure 112016049249436-pct00013
화학식 16의 알코올 에스테르 화합물은 TiCl4, SnCl4, ZnCl4, AlCl3 또는 BF3 디에틸 에테레이트와 같은 루이스산을 이용한 산성 환경에서 화학식 15의 알킬디하이드로아세테이트 (알킬 글리옥실레이트, 예컨대 (1R)-(-)-멘틸 글리옥실레이트, (1S)-(+)-멘틸 글리옥실레이트, 에틸 글리옥실레이트) 화합물과 화학식 14의 페놀을 사용한 반응에 의해 합성된다. 그러나, 상기 반응을 위한 루이스산 및 알킬디하이드로아세테이트 (알킬 글리옥실레이트) 화합물의 다양한 예시가 기재되지만, 이들에 한정되는 것은 아니며, 의도하는 목적에 따라 적합하게 선택될 수 있다.
[화학 반응식 11] 디옥솔란 에스테르 화합물의 합성
Figure 112016049249436-pct00014
화학식 16의 화합물은 p-TsOH (p-톨루엔설폰산), H2S04 (황산), HNO3 (질산)과 같은 산을 이용한 산성 환경에서, 케톤 화합물 (예컨대 아세톤, 3-펜타논, 사이클로펜타논 또는 사이클로헥사논) 또는 알콕시 화합물 (예컨대 디메톡시메탄, 디메톡시프로판, 디에톡시에탄 또는 메톡시 프로펜, (E)-3-메톡시펜트-2-엔, 1-메톡시사이클로펜트-1-엔, 1-메톡시사이클로헥스-1-엔)과 반응하여, 화학식 17의 디옥솔란 에스테르 화합물을 생성한다. 그러나, 상기 반응을 위한 케톤 화합물, 알콕시 화합물, 알데히드 화합물 및 산의 다양한 예시가 기재되지만, 이들에 한정되는 것은 아니며, 의도하는 목적에 따라 적합하게 선택될 수 있다.
[화학 반응식 12] 디옥솔란 알코올 화합물의 합성
Figure 112016049249436-pct00015
화학식 10의 디옥솔란 알코올 화합물은 환원제를 이용한 염기성 환경에서 화학식 17의 화합물로부터 환원 반응에 의해 합성되며, 상기 환원제는 LiAlH4 (리튬 알루미늄 하이드라이드), NaBH4 (소듐 보로하이드라이드), Zn(BH4)2 (징크보로하이드라이드), NaH (소듐 하이드라이드), KH (포타슘 하이드라이드), AlH3 (알루미늄 하이드라이드) 및 NaOMe (소듐메톡사이드)를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
[화학 반응식 13] 설파메이트 화합물의 합성
Figure 112016049249436-pct00016
화학식 1의 설파메이트 화합물은 설파모일화 시약 (sulfamoylation reagent)을 이용하여 화학식 10의 화합물로부터 환원 반응에 의해 합성되며, 상기 설파모일화 시약는 CSI(클로로설포닐 이소시아네이트) 및 포름산으로부터 합성되는 설파모일 클로라이드 및 CSI 및 t-BuOH(터트-부틸 알코올)로부터 합성되는 Boc-설포닐 클로라이드를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
도 1은 실험 타임라인을 나타낸 것이다.
도 2는 랫트 발 수술의 여러 단계의 사진을 나타낸 것이다.
제조예 1: 1 -알릴-2-( 벤질옥시 )벤젠
Figure 112016049249436-pct00017
아세토니트릴 (100㎖) 내에 2-알릴페놀 (15g, 111.8mmol)의 교반 용액에 벤질브로마이드 (14.6㎖, 122.9mmol) 및 K2CO3 (30.9g, 223.6mmol)를 실온에서 연속적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 가열하여 환류시킨 후 4시간 동안 교반하였다. 결과 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 (celite)로 여과하여 감압하에서 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (34.7g, 85~90%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.50 (s, 2H), 5.10 (s, 4H), 6.02~6.09 (m, 1H), 6.96 (s, 2H), 7.21 (s, 2H), 7.37~7.48 (m, 5H)
제조예 2: 3 -(2-( 벤질옥시 )페닐)프로판-1,2- 디올
Figure 112016049249436-pct00018
자성 교반기가 장착된 1000㎖ 둥근 바닥 플라스크에 250㎖의 터트-부틸 알코올, 250㎖의 물, K3Fe(CN)6 (88g, 267.49mmol), K2CO3 (36.9g, 267.49mmol), (DHQ)2PHAL (0.70g, 0.89mmol), K2OsO2(OH)4 (66mg, 0.18mmol) 및 메탄설폰아미드 (8.5g, 89.17mmol)를 채웠다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 1-알릴-2-(벤질옥시)벤젠 (제조예 1, 20g, 89.17mmol)를 한꺼번에 첨가하고, 불균일 슬러리 (heterogeneous slurry)를 0℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응을 고체 Na2SO3 (56g, 445.8mmol)로 종료시켰다. 에틸 아세테이트를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 층 분리 후, 추가적으로 수용액 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합 유기층을 2N KOH 및 브라인 (brine)으로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시키고, 여과하여 감압하에서 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.3g, 75~90%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2.07~2.12 (m, 2H), 2.42 (s, 1H), 2.77~2.97 (m, 2H), 3.50~3.61 (m, 2H), 3.97 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 7.22~7.27 (m, 2H), 7.38~7.44 (m, 5H)
제조예 3: 3 -(2-( 벤질옥시 )페닐)-2- 하이드록시프로필 피발레이트
Figure 112016049249436-pct00019
피리딘 (100㎖) 내에 3-(2-(벤질옥시)페닐)프로판-1,2-디올 (제조예 2, 10.8g, 41.81mmol)의 교반 용액에 트리메틸아세틸 클로라이드 (6.1㎖, 35.1mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 결과 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하여, 무수 MgSO4으로 건조시키고, 여과하여 감압하에서 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (11.9g, 75~90%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.19 (s, 9H), 2.38 (d, J=4.0, 1H), 2.86~2.97 (m, 2H), 4.03 (s, 1H), 4.08~4.15 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.91~6.95 (m, 2H), 7.18~7.23 (m, 2H), 7.31~7.43 (m, 5H)
제조예 4: 2 - 하이드록시 -3-(2- 하이드록시페닐 )프로필 피발레이트
Figure 112016049249436-pct00020
에틸 아세테이트 (100㎖) 내에 3-(2-(벤질옥시)페닐)-2-하이드록시프로필 피발레이트 (제조예 3, 11.9g, 34.75mmol)의 교반용액에 Pd(OH)2 (2.97g, 0.25w/w)를 실온에서 첨가한 후, 수소 기체를 설치하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 결과 혼합물을 셀라이트로 여과하여 감압하에서 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (8.7, 80~99%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.29 (s, 9H), 2.85~2.95 (m, 2H), 3.39 (s, 1H), 4.02~4.07 (m, 1H), 4.31~4.40 (m, 2H), 6.86 (t, J=8.0, 1H), 7.05 (d, J=8.0, 1H), 7.18 (t, J=8.0, 1H), 7.94 (d, J=8.0, 1H), 7.95 (s, 1H)
제조예 5: (2,2-디메틸-4,5- 디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀 -4-일) 메틸 피발레이트
Figure 112016049249436-pct00021
디클로로메탄 (50㎖) 내에 2-하이드록시-3-(2-하이드록시페닐)프로필 피발레이트 (제조예 4, 5.0g, 19.89mmol)의 교반 용액에 2-메톡시 프로펜 (3.79㎖, 39.79mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (0.56g, 1.98mmol)를 실온에서 첨가한 후, 밤새 교반하였다. 결과 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하여, 무수 MgSO4으로 건조시키고, 여과하여 감압하에서 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.7g, 75~99%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.25 (s, 9H), 1.47 (s, 6H), 2.81~2.92 (m, 1H), 3.00~3.09 (m, 1H), 4.06~4.20 (m, 2H), 4.42~4.68 (m, 1H), 6.92 (d, J=8.0, 1H), 7.04~7.11 (m, 2H), 7.17 (t, J=8.0, 1H)
제조예 6: (2,2-디메틸-4,5- 디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀 -4-일)메탄올
Figure 112016049249436-pct00022
MeOH (50㎖) 내에 (2,2-디메틸-4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀-4-일)메틸 피발레이트 (제조예 5, 5.75g, 19.66mmol)의 교반 용액에 소듐 메톡사이드 (3.52g, 59.00mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 30~40℃로 가온시킨 후, 5시간 동안 교반하였다. 결과 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하여, 무수 MgSO4으로 건조시키고, 여과하여 감압하에서 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.9g, 75~99%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.48 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 2.02~2.06 (m, 1H), 2.84~2.91 (m, 2H), 3.58~3.70 (m, 2H), 4.07~4.31 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.0, 1H), 7.03~7.11 (m, 2H), 7.17 (dt, J=8.0, 4.0, 1H)
제조예 7: (2,2- 디에틸 -4,5- 디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀 -4-일) 메틸 피발레이트
Figure 112016049249436-pct00023
디클로로메탄 (20㎖) 내에 2-하이드록시-3-(2-하이드록시페닐)프로필 피발레이트 (제조예 4, 1.7g, 6.7mmol)의 교반 용액에 (E)-3-메톡시펜트-2-엔 (6.0g, 61.1mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (0.19g, 0.67mmol)를 실온에서 첨가한 후, 밤새 교반하였다. 결과 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하여, 무수 MgSO4으로 건조시키고, 여과하여 감압하에서 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.4g, 60~80%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.25 (s, 9H), 1.58~1.91 (m, 9H), 2.85~3.17 (m, 2H), 3.32 (s, 1H), 4.13 (t, J=8.0, 2H), 6.92~6.94 (m, 1H), 7.00~7.06 (m, 1H), 7.08~7.11 (m, 2H), 7.14~7.19 (m, 1H)
제조예 8: (2,2- 디에틸 -4,5- 디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀 -4-일)메탄올
Figure 112016049249436-pct00024
제조예 7에서 수득한 (2,2-디에틸-4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀-4-일)메틸 피발레이트를 (2,2-디메틸-4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀-4-일)메틸 피발레이트 (제조예 5) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 6에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.99g, 39%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.08~1.92(m, 6H), 1.93~1.65 (m, 4H), 2.19~2.03 (m, 1H), 2.79~2.64 (m, 1H), 2.93~2.82 (m, 1H), 3.63~3.41 (m, 2H), 4.18~4.12 (m, 1H), 6.94~6.92(m, 1H), 7.05~7.01 (m, 1H), 7.10~7.08(m, 1H), 7.16 (t, J=6.0, 1H)
제조예 9: (4,5- 디하이드로스피로 [ 벤조[d][1,3]디옥세핀 -2,1'- 사이클로펜 탄]-4-일)메틸 피발레이트
Figure 112016049249436-pct00025
1-메톡시사이클로펜트-1-엔을 (E)-3-메톡시펜트-2-엔 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 7에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.9g, 50~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.89~1.68 (s, 9H), 2.12~2.03 (m, 8H), 2.89~2.84 (m, 1H), 3.02~2.98 (m, 1H), 4.15~4.10 (m, 2H), 4.23~4.18 (m, 1H), 6.94~6.92 (m, 1H), 7.06~7.02 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.19~7.15 (m, 1H)
제조예 10: (4,5- 디하이드로스피로 [ 벤조[d][1,3]디옥세핀 -2,1'- 사이클로펜탄 ]-4-일)메탄올
Figure 112016049249436-pct00026
제조예 9에서 수득한 (4,5-디하이드로스피로[벤조[d][1,3]디옥세핀-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)메틸 피발레이트를 (2,2-디메틸-4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀-4-일)메틸 피발레이트 (제조예 5) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 6에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.68g, 47%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.95~1.66 (m, 7H), 2.13~ 2.04(m, 1H), 2.74 (d, J=2, 1H), 3.53~3.24 (m, 1H), 3.88~3.85 (m, 2H), 4.06~4.00 (m, 1H), 6.94 (dd, J=8.0, 1H), 7.05 (dt, J=7, 3, 1H), 7.15~7.10 (m, 1H), 7.21 (dt, J=12, 3, 1H )
제조예 11: (4,5-디하이드로 스피로 [벤조 [d][1,3]디옥세핀 -2,1'-사이클로헥산]-4-일)메틸 피발레이트
Figure 112016049249436-pct00027
1-메톡시사이클로헥스-1-엔을 (E)-3-메톡시펜트-2-엔 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 7에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.3g, 50~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.28 (s, 9H), 1.78~1.40 (m, 10H), 3.14~2.88 (m, 2H), 4.17~4.08 (m, 1H), 4.38~4.32 (m, 1H), 6.96~6.91 (m, 1H), 7.04~7.01 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.17~7.15(m, 1H)
제조예 12: (4,5- 디하이드로스피로 [ 벤조[d][1,3]디옥세핀 -2,1'- 사이클로헥산 ]-4-일)메탄올
Figure 112016049249436-pct00028
제조예 11에서 수득한 (4,5-디하이드로스피로[벤조[d][1,3]디옥세핀-2,1'-사이클로헥산]-4-일)메틸 피발레이트를 (2,2-디메틸-4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀-4-일)메틸 피발레이트 (제조예 5) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 6에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.1g, 50~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.85~1.42 (m, 10H), 2.93~2.69 (m, 1H), 3.11~2.95 (m, 1H), 3.99~3.68 (m, 2H), 4.33~4.18 (m, 1H), 6.94~6.82 (m, 1H), 6.97 (d, J=8.0, 1H), 7.03 (t, J=6.0, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.17 (t, J=8.0, 1 H)
제조예 13: 2 -( 벤질옥시 ) 벤즈알데히드
Figure 112016049249436-pct00029
아세토니트릴 (80㎖) 내에 살리실알데히드 (8.7㎖, 81.8mmol)의 교반 용액에 벤질브로마이드 (13.2㎖, 90.07mmol) 및 K2CO3 (13.6g, 98.3mmol)를 실온에서 연속적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 가열하여 환류시킨 후, 5시간 동안 교반하였다. 결과 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트로 여과하여, EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하여, 무수 MgSO4으로 건조시키고 여과하여 감압하에서 농축하였다. (17.4g, 80~100%).
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ5.20 (s, 2H), 7.03~7.06 (m, 2H), 7.33~7.46 (m, 5H), 7.52~7.56 (m, 1H), 7.85~7.88 (m, 1H), 10.5 (d, J=0.40, 1H)
제조예 14: 1 -( 벤질옥시 )-2- 비닐벤젠
Figure 112016049249436-pct00030
THF (150㎖) 내에 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (38g, 106.4mmol)의 교반 용액에 소듐 아미드 (6.4g, 163.7mmol)를 실온에서 첨가한 후, 1시간 동안 교반하였다. THF (70㎖) 내에 2-(벤질옥시)벤즈알데히드 (제조예 13, 17.39g, 81.8mmol)를 첨가한 후, 1시간 동안 교반하였다. 결과 혼합물을 셀라이트로 여과하고, n-헥산으로 희석시키고, H2O로 세척하여, MgSO4으로 건조시키고, 여과하여 감압하에서 농축하였다. (16.9g, 80~100%).
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ5.11(s, 2H), 5.24~5.27 (m, 1H), 5.73~5.78 (m, 1H), 6.91~6.97 (m, 2H), 7.09~7.17 (m, 1H), 7.19~7.23 (m, 1H), 7.31~7.34 (m, 1H), 7.37~7.40 (m, 2H), 7.43~7.45 (m, 2H), 7.45~7.52 (m, 1H)
제조예 15: (R)-1-(2-( 벤질옥시 )페닐)에탄-1,2- 디올
Figure 112016049249436-pct00031
자성 교반기가 장착된 1000㎖ 둥근 바닥 플라스크에 250㎖의 터트-부틸 알코올, 250㎖의 물, K3Fe(CN)6 (56.3g, 171.0mmol), K2CO3 (23.7g, 171.0mmol), (DHQD)2-PHAL (0.45g, 0.57mmol), K2OsO2(OH)4 (42mg, 0.12mmol) 및 메탄설폰아미드 (5.42g, 57mmol)를 채웠다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 1-(벤질옥시)-2-비닐벤젠 (제조예 14, 12.0g, 57.0mmol)을 한꺼번에 첨가하고, 불균일 슬러리를 0℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응을 고체 Na2SO3 (69.0g, 570.0mmol)로 종료시켰다. 에틸 아세테이트를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 층 분리 후, 추가적으로 수용액 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합 유기층을 2N KOH 및 브라인으로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시키고, 여과하여 감압하에서 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (11.7g, 75~90%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2.05~2.09 (m, 1H), 2.84 (d, J=5.6, 1H), 3.68~3.74 (m, 1H), 3.81~3.86 (m, 1H), 5.07~5.13 (m, 3H), 6.95 (d, J=8.0, 1H), 7.00 (t, J=7.4, 1H), 7.24~7.28 (m, 1H), 7.33~7.42 (m, 6H)
제조예 16: (R)-1-(2-( 벤질옥시 )페닐)-2-( 터트 - 부틸디메틸실릴옥시 ) 에탄올
Figure 112016049249436-pct00032
디클로로메탄 (116㎖) 내에 (R)-1-(2-(벤질옥시)페닐)에탄-1,2-디올 (제조예 15, 11.6g, 47.5mmol)의 교반 용액에 이미다졸(3.9g, 57.0mmol) 및 터트-부틸디메틸실릴 클로라이드 (7.9g, 52.3mmol)를 실온에서 첨가한 후, 1시간 동안 교반하였다. 결과 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, H2O로 세척하여, MgSO4으로 건조시키고, 여과하여 감압하에서 농축하였다 (17.8g, 80~100%).
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.10~0.12 (m, 6H), 0.90~0.95 (m, 9H), 2.06 (q, J=4.1, 1H), 2.84 (d, J=5.6, 1H), 3.68~3.74 (m, 1H), 3.81~3.86 (m, 1H), 5.07~5.14 (m, 3H), 6.94~6.96 (m, 1H), 6.98~7.02 (m, 1H), 7.24~7.28 (m, 1H), 7.32~7.43 (m, 5H)
제조예 17: (R)-2-(2-( 터트 - 부틸디메틸실릴옥시 )-1-하이드록시에틸)페놀
Figure 112016049249436-pct00033
EtOH (178㎖) 내에 (R)-1-(2-(벤질옥시)페닐)-2-(터트-부틸디메틸실릴옥시)에탄올 (제조예 16, 17.8g, 47.5mmol)의 교반 용액에 Pd/C (10%, 0.89g) 및 암모늄 포르메이트 (9.0g, 142.5mmol)를 35℃에서 첨가한 후, 1시간 동안 교반하였다. 결과 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, H2O로 세척하여, MgSO4으로 건조시키고, 여과하여 감압하에서 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (10.2g, 65~85%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.10~0.12 (m, 6H), 0.90~0.95 (m, 9H), 3.45 (d, J=1.2, 1H), 3.71~3.77 (m, 2H), 4.86~4.89 (m, 1H), 6.85~6.89 (m, 2H), 6.96~6.99 (m, 1H), 7.17~7.21 (m, 1H), 8.35 (s, 1H)
제조예 18: (R)- 터트 -부틸((2,2-디메틸-4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -4-일) 메톡시 ) 디메틸실란
Figure 112016049249436-pct00034
DMF (100㎖) 내에 (R)-2-(2-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-1-하이드록시에틸)페놀 (제조예 17, 10.2g, 37.8mmol)의 교반 용액에 2,2-디메톡시프로판 (9.3㎖, 75.6mmol) 및 p-톨루엔설폰산 (71mg, 0.4mmol)을 0℃에서 연속적으로 첨가한 후, 1.5시간 동안 교반하였다. 결과 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, H2O로 세척하여, MgSO4으로 건조시키고, 여과하여 감압하에서 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (9.9g, 70~90%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=-0.01(s, 6H), 0.81(s, 9H), 1.41(s, 3H), 1.51(s, 3H), 3.82(q, J=5.7, 1H), 4.01(dd, J=3.6, J=11.2, 1H), 4.89(t, J=4.8, 1H), 6.77(d, J=8.0, 1H), 6.89(d, J=7.6, 1H), 7.19~7.15(m, 1H), 7.27d, J=7.6, 1H)
제조예 19: (R)-(2,2-디메틸-4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -4-일)메탄올
Figure 112016049249436-pct00035
THF (70㎖) 내에 (R)-터트-부틸((2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시)디메틸실란 (제조예 18, 6.6g, 21.3mmol)의 교반 용액에 테트라부틸암모늄 플루오르화 하이드레이트 (THF 중 1M, 25.6㎖, 25.6mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 5시간 동안 교반하였다. 결과 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, H2O로 세척하여, MgSO4으로 건조시키고, 여과하여 감압하에서 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.7g, 70~90%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.50 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.12 (t, J=5.8, 1H), 3.78~3.85 (m, 1H), 4.01~4.09 (m, 1H), 4.98~5.01 (m, 1H), 6.82~6.84 (m, 1H), 6.90~6.94 (m, 1H), 7.04 (d, J=7.6, 1H), 7.16~7.21 (m, 1H)
제조예 20: (S)-1-(2-( 벤질옥시 )페닐)에탄-1,2- 디올
Figure 112016049249436-pct00036
(DHQ)2PHAL를 (DHQD)2PHAL 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 15에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (21.0g, 50~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=3.29(m, 1H), 3.53(m, 1H), 4.74(t, J=6.0, 1H), 5.00(m, 1H), 5.17(m, 3H), 6.92~7.02(m, 2H), 7.17~7.21(m, 1H), 7.32~7.42(m, 6H)
제조예 21: (S)-1-(2-( 벤질옥시 )페닐)-2-( 터트 - 부틸디메틸실릴옥시 ) 에탄올
Figure 112016049249436-pct00037
제조예 20에서 수득한 (S)-1-(2-(벤질옥시)페닐)에탄-1,2-디올을 (R)-1-(2-(벤질옥시)페닐)에탄-1,2-디올 (제조예 15) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 16에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (30g, 75~99%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=-0.01(s, 6H), 0.81(s, 9H), 3.46(q, J=6.0, 1H), 3.69(dd, J=3.4, J=10.2, 1H), 5.00(m, 1H), 5.10(m, 3H), 6.97~6.93(m, 1H), 7.04~7.02(m, 1H), 7.23~7.19(m, 1H), 7.48~7.32(m, 6H)
제조예 22: (S)-2-(2-( 터트 - 부틸디메틸실릴옥시 )-1-하이드록시에틸)페놀
Figure 112016049249436-pct00038
제조예 21에서 수득한 (S)-1-(2-(벤질옥시)페닐)-2-(터트-부틸디메틸실리옥시)에탄올을 (R)-1-(2-(벤질옥시)페닐)-2-(터트-부틸디메틸실릴옥시)에탄올 (제조예 16) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 17에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (19.9g, 75~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=-0.01(s, 6H), 0.81(s, 9H), 3.48~3.38(m, 1H), 3.68(dd, J=3.2, J=10.4, 1H), 4.87(q, J=3.33, 1H), 5.03(dd, J=2.8, J=7.6, 1H), 6.70~6.79(m, 2H), 6.96~7.06(m, 1H), 7.27~7.31(m, 1H), 9.37(s, 1H)
제조예 23: (S)- 터트 - 부틸((2,2-디메틸-4H-벤조[d] [1, 3]디옥신 -4-일) 메톡시 )디메틸실란
Figure 112016049249436-pct00039
제조예 22에서 수득한 (S)-2-(2-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-1-하이드록시에틸)페놀을 (R)-2-(2-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-1-하이드록시에틸)페놀 (제조예 17) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 18에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (18.0g, 80%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=-0.01(s, 6H), 0.81(s, 9H), 1.41(s, 3H), 1.51(s, 3H), 3.82(q, J=5.7, 1H), 4.01(dd, J=3.6, 11.2, 1H), 4.89(t, J=4.8, 1H), 6.77(d, J=8.0, 1H), 6.89(d, J=7.6, 1H), 7.19~7.15(m, 1H), 7.27(d, J=7.6, 1H)
제조예 24: (S)-(2,2-디메틸-4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -4-일)메탄올
Figure 112016049249436-pct00040
제조예 23에서 수득한 (S)-터트-부틸((2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시) 디메틸실란을 (R)-터트-부틸((2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시)디메틸실란 (제조예 18) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 19에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (11.0g, 80~98%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=1.41(s, 3H), 1.51(s, 3H), 3.67~3.61(m, 1H), 3.85~3.80(m, 1H), 4.87~4.85(m, 1H), 4.94(t, J=7.0, 1H), 6.77(d, J=8.0, 1H), 6.89(d, J=7.6, 1H), 7.19~7.15(m, 1H), 7.27(d, J=7.6, 1H)
제조예 25: 1 -(2-( 벤질옥시 ) 페닐에탄 -1,2- 디올
Figure 112016049249436-pct00041
아세톤/터트-부틸 알코올/물의 5:1:1 혼합물 내에 1-(벤질옥시)-2-비닐벤젠 (제조예 14, 9.0g)의 교반 용액에 N-메틸모르폴린-N-옥사이드 (7.5g) 및 OsO4 (0.54g)를 0℃에서 첨가한 후, 5시간 동안 교반하였다. 결과 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, H2O로 세척하여, MgSO4으로 건조시키고, 여과하여 감압하에서 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (8.3g, 70~90%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=3.29(m, 1H), 3.53(m, 1H), 4.74(t, J=6.0, 1H), 5.00(m, 1H), 5.17(m, 3H), 6.92~7.02(m, 2H), 7.17~7.21(m, 1H), 7.32~7.42(m, 6H)
제조예 26: 1 -(2-( 벤질옥시 )페닐)-2-( 터트 - 부틸디메틸실릴옥시 ) 에탄올
Figure 112016049249436-pct00042
제조예 25에서 수득한 1-(2-(벤질옥시)페닐)에탄-1,2-디올을 (R)-1-(2-(벤질옥시)페닐)에탄-1,2-디올 (제조예 15) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 16에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (5.3g, 75~99%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=-0.01(s, 6H), 0.81(s, 9H), 3.46(q, J=6.0, 1H), 3.69(dd, J=3.4, 10.2, 1H), 5.00(m, 1H), 5.10(m, 3H), 6.97~6.93(m, 1H), 7.04~7.02(m, 1H), 7.23~7.19(m, 1H), 7.48~7.32(m, 6H)
제조예 27: 2 -(2-( 터트 - 부틸디메틸실릴옥시 )-1-하이드록시에틸)페놀
Figure 112016049249436-pct00043
제조예 26에서 수득한 1-(2-(벤질옥시)페닐)에탄-1,2-디올을 (R)-1-(2-(벤질옥시)페닐)-2-(터트-부틸디메틸실릴옥시) 에탄올 (제조예 16) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 17에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (4.1g, 75~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=-0.01(s, 6H), 0.81(s, 9H), 3.48~3.38(m, 1H), 3.68(dd, J=3.2, 10.4, 1H), 4.87(q, J=3.33, 1H), 5.03(dd, J=2.8, J=7.6, 1H), 6.70~6.79(m, 2H), 6.96~7.06(m, 1H), 7.27~7.31(m, 1H), 9.37(s, 1H)
제조예 28: 터트 -부틸((2,2-디메틸-4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -4-일) 메톡시 ) 디메틸실란
Figure 112016049249436-pct00044
제조예 27에서 수득한 2-(2-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-1-하이드록시에틸)페놀을 (R)-2-(2-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-1-하이드록시에틸)페놀 (제조예 17) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 18에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (4.3g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=-0.01(s, 6H), 0.81(s, 9H), 1.41(s, 3H), 1.51(s, 3H), 3.82(q, J=5.7, 1H), 4.01(dd, J=3.6, 11.2, 1H), 4.89(t, J=4.8, 1H), 6.77(d, J=8.0, 1H), 6.89(d, J=7.6, 1H), 7.19~7.15(m, 1H), 7.27(d, J=7.6, 1H)
제조예 29: (2,2-디메틸-4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -4-일)메탄올
Figure 112016049249436-pct00045
제조예 28에서 수득한 터트-부틸((2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시) 디메틸실란을 (R)-터트-부틸((2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시) 디메틸실란 (제조예 18) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 19에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (3.6g, 80~98%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=1.41(s, 3H), 1.51(s, 3H), 3.67~3.61(m, 1H), 3.85~3.80(m, 1H), 4.87~4.85(m, 1H), 4.94(t, J=7.0, 1H), 6.77(d, J=8.0, 1H), 6.89(d, J=7.6, 1H), 7.19~7.15(m, 1H), 7.27(d, J=7.6, 1H)
제조예 30: (R)- 터트 - 부틸((2,2-디에틸-4H-벤조[d] [1, 3]디옥신 -4-일) 메톡시 )디메틸실란
Figure 112016049249436-pct00046
3-메톡시펜트-2-엔을 디메톡시메탄 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 18에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (3.6g, 50~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=-0.01(s, 6H), 0.81(s, 9H), 0.90(s, 6H), 1.84(m, 4H), 3.82(q, J=5.7, 1H), 4.01(dd, J=3.6, 11.2, 1H), 4.89(t, J=4.8, 1H), 6.77(d, J=8.0, 1H), 6.89(d, J=7.6, 1H), 7.19~7.15(m, 1H), 7.27(d, J=7.6, 1H)
제조예 31: (R)-(2,2- 디에틸 -4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -4-일)메탄올
Figure 112016049249436-pct00047
제조예 30에서 수득한 (R)-터트-부틸((2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시)디메틸실란을 (R)-터트-부틸((2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시)디메틸실란 (제조예 18) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 19에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.87g, 80~98%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.93 (t, 3H), 1.05 (t, 3H), 1.80~1.92 (m, 4H), 2.11 (dd, J=5.2, 8.0, 1H), 3.80~3.86 (m, 1H), 3.98~4.06 (m, 1H), 4.97 (dd, J=2.8, 6.4, 1H), 6.87 (dd, J=1.0, 8.2, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.19 (m, 1H)
제조예 32: (S)- 터트 - 부틸((2,2-디에틸-4H-벤조[d] [1, 3]디옥신 -4-일) 메톡시 )디메틸실란
Figure 112016049249436-pct00048
제조예 22에서 수득한 (S)-2-(2-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-1-하이드록시에틸)페놀을 (R)-2-(2-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-1-하이드록시에틸)페놀 (제조예 17) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 30에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.2g, 50~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=-0.01(s, 6H), 0.81(s, 9H), 0.90(s, 6H), 1.84(m, 4H), 3.82(q, J=5.7, 1H), 4.01(dd, J=3.6, J=11.2, 1H), 4.89(t, J=4.8, 1H), 6.77(d, J=8.0, 1H), 6.89(d, J=7.6, 1H), 7.19~7.15(m, 1H), 7.27(d, J=7.6, 1H)
제조예 33: (S)-(2,2- 디에틸 -4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -4-일)메탄올
Figure 112016049249436-pct00049
제조예 32에서 수득한 (S)-터트-부틸((2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시)디메틸실란을 (R)-터트-부틸((2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시) 디메틸실란 (제조예 18) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 19에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.8g, 80~98%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.93(t, 3H), 1.05(t, 3H), 1.80~1.92(m, 4H), 2.11(dd, J=5.2, 8.0, OH), 3.80~3.86(m, 1H), 3.98~4.06(m, 1H), 4.97(dd, J=2.8, 6.4 1H), 6.87(dd, J=1.0, 8.2, 1H), 6.93(m, 1H), 7.03(m, 1H), 7.19(m, 1H)
제조예 34: 터트 - 부틸((2,2-디에틸-4H-벤조[d] [1, 3]디옥신 -4-일) 메톡시 ) 디메틸실란
Figure 112016049249436-pct00050
제조예 27에서 수득한 2-(2-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-1-하이드록시에틸)페놀을 (S)-2-(2-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-1-하이드록시에틸)페놀 (제조예 22) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 30에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.1g, 50~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=-0.01(s, 6H), 0.81(s, 9H), 0.90(s, 6H), 1.84(m, 4H), 3.82(q, J=5.7, 1H), 4.01(dd, J=3.6, 11.2, 1H), 4.89(t, J=4.8, 1H), 6.77(d, J=8.0, 1H), 6.89(d, J=7.6, 1H), 7.19~7.15(m, 1H), 7.27(d, J=7.6, 1H)
제조예 35: (2,2- 디에틸 -4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -4-일)메탄올
Figure 112016049249436-pct00051
제조예 34에서 수득한 터트-부틸((2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시)디메틸실란을 (R)-터트-부틸((2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시) 디메틸실란 (제조예 18) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 19에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.7g, 80~98%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.93(t, 3H), 1.05(t, 3H), 1.80~1.92(m, 4H), 2.11(dd, J=5.2, 8.0 1H), 3.80~3.86(m, 1H), 3.98~4.06(m, 1H), 4.97(dd, J=2.8, 6.4 1H), 6.87(dd, J=1.0, 8.2, 1H), 6.93(m, 1H), 7.03(m, 1H), 7.19(m, 1H)
제조예 36: (R)-((4H- 스피로 [ 벤조[d][1,3]디옥신 -2,1'- 사이클로펜탄 ]-4-일)메톡시)(터트-부틸)디메틸실란
Figure 112016049249436-pct00052
사이클로펜타논을 펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 30에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.7g, 50~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=-0.01(s, 6H), 0.81(s, 9H), 1.46~1.56(m, 4H), 1.90~2.15(m, 4H), 3.82(q, J=5.7, 1H), 4.01(dd, J=3.6, 11.2, 1H), 4.89(t, J=4.8, 1H), 6.77(d, J=8.0, 1H), 6.89(d, J=7.6, 1H), 7.19~7.15(m, 1H), 7.27(d, J=7.6, 1H)
제조예 37: (R)-(4H- 스피로 [ 벤조[d][1,3]디옥신 -2,1'- 사이클로펜탄 ]-4-일)메탄올
Figure 112016049249436-pct00053
제조예 36에서 수득한 (R)-((4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)메톡시)(터트-부틸)디메틸실란을 (R)-터트-부틸((2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시) 디메틸실란 (제조예 18) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 19에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.7g, 80~98%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.46~1.56(m, 4H), 1.90~2.15(m, 4H), 3.65(brs, 1H), 3.82~3.88(m, 1H), 3.95~4.17(m, 1H), 5.04(dd, J=3.0, 6.6, 1H), 6.86(d, J=0.8 1H), 6.97(dt, J=1.2, 7.6, 1H), 7.01(d, J=6, 1H), 7.18~7.26(m, 1H)
제조예 38: (S)-((4H- 스피로 [ 벤조[d][1,3]디옥신 -2,1'- 사이클로펜탄 ]-4-일)메톡시)(터트-부틸)디메틸실란
Figure 112016049249436-pct00054
제조예 22에서 수득한 (S)-2-(2-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-1-하이드록시에틸)페놀을 (R)-2-(2-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-1-하이드록시에틸)페놀 (제조예 17) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 36에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.9g, 50~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=-0.01(s, 6H), 0.81(s, 9H), 1.46~1.56(m, 4H), 1.90~2.15(m, 4H), 3.82(q, J=5.7, 1H), 4.01(dd, J=3.6, 11.2, 1H), 4.89(t, J=4.8, 1H), 6.77(d, J=8.0, 1H), 6.89(d, J=7.6, 1H), 7.19~7.15(m, 1H), 7.27(d, J=7.6, 1H)
제조예 39: (S)-(4H- 스피로 [ 벤조[d][1,3]디옥신 -2,1'- 사이클로펜탄 ]-4-일)메탄올
Figure 112016049249436-pct00055
제조예 38에서 수득한 (S)-((4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)메톡시)(터트-부틸)디메틸실란을 (R)-터트-부틸((2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시) 디메틸실란 (제조예 18) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 19에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.4g, 80~98%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.46~1.56(m, 4H), 1.90~2.15(m, 4H), 3.65(brs, 1H), 3.82~3.88(m, 1H), 3.95~4.17(m, 1H), 5.04(dd, J=3.0,6.6, 1H), 6.86(d, J=0.8 1H), 6.97(dt, J=1.2, 7.6, 1H), 7.01(d, J=6.0, 1H), 7.18~7.26(m, 1H)
제조예 40: ((4H- 스피로 [ 벤조[d][1,3]디옥신 -2,1'- 사이클로펜탄 ]-4-일) 메톡시 )(터트-부틸)디메틸실란
Figure 112016049249436-pct00056
제조예 27에서 수득한 2-(2-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-1-하이드록시에틸)페놀을 (S)-2-(2-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-1-하이드록시에틸)페놀 (제조예 22) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 38에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.1g, 50~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=-0.01(s, 6H), 0.81(s, 9H), 1.46~1.56(m, 4H), 1.90~2.15(m, 4H), 3.82(q, J=5.7, 1H), 4.01(dd, J=3.6, 11.2, 1H), 4.89(t, J=4.8, 1H), 6.77(d, J=8.0, 1H), 6.89(d, J=7.6, 1H), 7.19~7.15(m, 1H), 7.27(d, J=7.6, 1H)
제조예 41: (4H- 스피로 [ 벤조[d][1,3]디옥신 -2,1'- 사이클로펜탄 ]-4-일)메탄올
Figure 112016049249436-pct00057
제조예 40에서 수득한 ((4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)메톡시)(터트-부틸)디메틸실란을 (R)-터트-부틸((2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시) 디메틸실란 (제조예 18) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 19에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.8g, 80~98%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.46~1.56(m, 4H), 1.90~2.15(m, 4H), 3.65(brs, 1H), 3.82~3.88(m, 1H), 3.95~4.17(m, 1H), 5.04(dd, J=3.0, 6.6, 1H), 6.86(d, J=0.8 1H), 6.97(dt, J=1.2, 7.6 1H), 7.01(d, J=6, 1H), 7.18~7.26(m, 1H)
제조예 42: (R)-((4H- 스피로 [ 벤조[d][1,3]디옥신 -2,1'- 사이클로헥산 ]-4-일)메톡시)(터트-부틸)디메틸실란
Figure 112016049249436-pct00058
사이클로헥사논을 펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 30에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.1g, 50~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=-0.01(s, 6H), 0.81(s, 9H), 1.47~1.49(m, 2H), 1.58(m, 2H), 1.62~1.72(m, 4H), 1.83(m, 2H), 4.21(t, J=4.4, 1H), 4.26(dd, J=3.6, 11.2, 2H), 6.77(d, J=8.0, 1H), 6.89(d, J=7.6, 1H), 7.19~7.15(m, 1H), 7.27(d, J=7.6, 1H)
제조예 43: (R)-(4H- 스피로 [ 벤조[d][1,3]디옥신 -2,1'- 사이클로헥산 ]-4-일)메탄올
Figure 112016049249436-pct00059
제조예 42에서 수득한 (R)-((4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로헥산]-4-일)메톡시)(터트-부틸)디메틸실란을 (R)-터트-부틸((2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시) 디메틸실란 (제조예 18) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 19에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.7g, 80~98%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.49~1.50(m, 4H), 1.67~1.890(m, 6H), 2.14(brs, 1H), 3.79~3.84(m, 1H), 4.03~4.09(m, 1H), 4.98(dd, J=2.8, 6.4 1H), 6.85(dd, J=0.8, 8.0 1H), 6.915(dt, J=1.0, 7.4, 1H), 7.02(d, J=7.2, 1H), 7.16~7.20(m, 1H)
제조예 44: (S)-((4H- 스피로 [ 벤조[d][1,3]디옥신 -2,1'- 사이클로헥산 ]-4-일)메톡시)(터트-부틸)디메틸실란
Figure 112016049249436-pct00060
제조예 22에서 수득한 (S)-2-(2-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-1-하이드록시에틸)페놀을 (R)-2-(2-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-1-하이드록시에틸)페놀 (제조예 17) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 42에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.2g, 50~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=-0.01(s, 6H), 0.81(s, 9H), 1.47~1.49(m, 2H), 1.58(m, 2H), 1.62~1.72(m, 4H), 1.83(m, 2H), 4.21(t, J=4.4, 1H), 4.26(dd, J=3.6, J=11.2, 2H), 6.77(d, J=8.0, 1H), 6.89(d, J=7.6, 1H), 7.19~7.15(m, 1H), 7.27(d, J=7.6, 1H)
제조예 45: (S)-(4H- 스피로 [ 벤조[d][1,3]디옥신 -2,1'- 사이클로헥산 ]-4-일)메탄올
Figure 112016049249436-pct00061
제조에 44에서 수득한 (S)-((4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로헥산]-4-일)메톡시)(터트-부틸)디메틸실란을 (R)-터트-부틸((2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시) 디메틸실란 (제조예 18) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 19에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.3g, 80~98%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.49~1.50(m, 4H), 1.67~1.890(m, 6H), 2.14(brs, 1H), 3.79~3.84(m, 1H), 4.03~4.09(m, 1H), 4.98(dd, J=2.8, 6.4 1H), 6.85(dd, J=0.8, 8.0 1H), 6.915(dt, J=1.0,7.4, 1H), 7.02(d, J=7.2, 1H), 7.16~7.20(m, 1H)
제조예 46: ((4H- 스피로 [ 벤조[d][1,3]디옥신 -2,1'- 사이클로헥산 ]-4-일) 메톡시 )(터트-부틸)디메틸실란
Figure 112016049249436-pct00062
제조예 27에서 수득한 2-(2-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-1-하이드록시에틸)페놀을 (R)-2-(2-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-1-하이드록시에틸)페놀 (제조예 17) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 42에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.9g, 50~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=-0.01(s, 6H), 0.81(s, 9H), 1.47~1.49(m, 2H), 1.58(m, 2H), 1.62~1.72(m, 4H), 1.83(m, 2H), 4.21(t, J=4.4, 1H), 4.26(dd, J=3.6, 11.2, 2H), 6.77(d, J=8.0, 1H), 6.89(d, J=7.6, 1H), 7.19~7.15(m, 1H), 7.27(d, J=7.6, 1H)
제조예 47: (4H- 스피로 [ 벤조[d][1,3]디옥신 -2,1'- 사이클로헥산 ]-4-일)메탄올
Figure 112016049249436-pct00063
제조예 46에서 수득한 ((4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로헥산]-4-일)메톡시)(터트-부틸)디메틸실란을 (R)-터트-부틸((2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시) 디메틸실란 (제조예 18) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 19에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.4g, 80~98%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.49~1.50(m, 4H), 1.67~1.89(m, 6H), 2.14(brs, 1H), 3.79~3.84(m, 1H), 4.03~4.09(m, 1H), 4.98(dd, J=2.8, 6.4 1H), 6.85(dd, J=0.8, 8.0 1H), 6.92(dt, J=1.0, 7.4, 1H), 7.02(d, J=7.2, 1H), 7.16~7.20(m, 1H)
제조예 48: 에틸 3-(2-( 벤질옥시 )페닐)-3- 하이드록시프로파노에이트
Figure 112016049249436-pct00064
THF(50㎖) 내에 LDA(1.5M 용액, 93.3㎖, 139.9mmol) 용액을 -78℃로 냉각시키고, THF(11㎖) 내에 에틸 아세테이트(12.3g, 139.9mmol) 용액을 천천히 넣었다. 상기 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. THF(20㎖) 내에 2-(벤질옥시)벤즈알데히드 (제조예 13, 14.8g, 69.9mmol)용액을 적하하여 첨가한 후, 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 더 교반하였다. 수상 워크업 (aqueous work-up) 후에 (0.5M HCl로 반응을 종료시킴), 유기층을 미정제 오일로 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (19.5g, 80~99%).
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.239 (t, J=7.0, 3H), 2.65~2.75(m, 1H), 2.85~2.91(m, 1H), 3.49(d, J=5.20, 1H), 4.09~4.22(m, 2H), 5.12 (s,2H), 5.41~5.49(m, 1H), 6.91~6.94(m, 1H), 6.97~7.02(m, 1H), 7.21~7.26(m, 1H), 7.31~7.44(m, 5H), 7.45~7.49(m, 1H)
제조예 49: 에틸 3- 하이드록시 -3-(2- 하이드록시페닐 ) 프로파노에이트
Figure 112016049249436-pct00065
제조예 48에서 수득한 에틸 3-(벤질옥시)페닐-3-하이드록시프로파노에이트를 (R)-1-(2-(벤질옥시)페닐-2-(터트-부틸디메틸실릴옥시)에탄올 (제조예 16) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 17에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (15.3g, 80~99%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.30(t, J=7.2, 3H), 2.68~2.77(m, 1H), 2.92~3.02(m, 1H), 4.19~4.27(m, 1H), 4.453(d, J=2.0, 1H), 5.25~5.31(m, 1H), 6.82~6.92(m, 2H), 6.95~7.02(m, 1H), 7.15~7.24 (m, 1H), 8.171 (s, 1H)
제조예 50: 에틸 2-(2,2-디메틸-4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -4-일)아세테이트
Figure 112016049249436-pct00066
제조예 49에서 수득한 에틸 3-하이드록시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트를 (R)-2-(2-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-1-하이드록시에틸)페놀 (제조예 17) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 18에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (4.6g, 55~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.28 (t, J=7.0, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.71 (q, J=8.1, 1H), 2.92 (q, J=6.4, 1H), 4.15~4.28 (m, 2H), 5.39 (q, J=4.3, 1H), 6.79~6.84 (m, 1H), 6.87~6.93 (m, 1H), 6.97~7.03 (m, 1H), 7.14~7.21 (m, 1H)
제조예 51: 2 -(2,2-디메틸-4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -4-일)에탄올
Figure 112016049249436-pct00067
THF (72㎖) 내에 에틸 2-(2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)아세테이트 (제조예 50, 3.6g, 14.5mmol)의 교반 용액에 LAH (1.1g, 29.1mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 1시간 동안 교반하였다. 결과 혼합물을 포화 Na2SO4 용액으로 반응을 종료시키고, 셀라이트로 여과하여, THF를 제거하였다. 잔여물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하여, MgSO4으로 건조시키고, 여과하여 감압하에서 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.9g, 75~99%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.49 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.99~2.09 (m, 1H), 2.27~2.35 (m, 1H), 2.36 (t, J=5.0, 1H), 3.75~3.86 (m, 2H), 5.16 (q, J=3.7, 1H), 6.80~6.85 (m, 1H), 6.89~6.95 (m, 1H), 6.99~7.03 (m, 1H), 7.14~7.21 (m, 1H)
제조예 52: 1 -(2-( 벤질옥시 )페닐)프로판-1,3- 디올
Figure 112016049249436-pct00068
제조예 48에서 수득한 에틸 3-(2-(벤질옥시)페닐)-3-하이드록시프로파노에이트를 에틸 2-(2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)아세테이트 (제조예 50) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 51에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (15.1g, 60~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.95~2.13 (m, 2H), 2.48 (t, J=5.2, 1H), 3.04 (d, J=4.8, 1H), 3.82 (q, J=5.3, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.23~5.29 (m, 1H), 6.93~6.98 (m, 1H), 6.98~7.03 (m, 1H), 7.22~7.27 (m, 1H), 7.30~7.46 (m, 6H)
제조예 53: 3 -(2-( 벤질옥시 )페닐)-3- 하이드록시프로필 피발레이트
Figure 112016049249436-pct00069
제조예 52에서 수득한 1-(2-(벤질옥시)페닐)프로판-1,3-디올을 3-(2-(벤질옥시)페닐)프로판-1,2-디올 (제조예 2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (6.4g, 60~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.15 (s, 9H), 1.23 (s, 1H), 2.01~2.21 (m, 2H), 4.08~4.15 (m, 1H), 4.29~4.37 (m, 1H), 5.04 (q, J=4.4, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.93~7.02 (m, 2H), 7.21~7.27 (m, 1H), 7.31~7.43 (m, 6H)
제조예 54: 3 - 하이드록시 -3-(2- 하이드록시페닐 )프로필 피발레이트
Figure 112016049249436-pct00070
제조예 53에서 수득한 3-(2-(벤질옥시)페닐)-3-하이드록시프로필 피발레이트를 (R)-1-(2-(벤질옥시)페닐-2-(터트-부틸디메틸실릴옥시)에탄올 (제조예 16) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 17에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (4.6g, 80~98%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.23(s, 9H), 2.04~2.25(m, 2H), 3.59(s, 1H), 4.05~4.13(m, 1H), 4.41~4.49(m, 1H), 4.87(q, J=4.13, 1H), 6.79~6.90(m, H), 6.93(d, J=7.60, 1H), 7.17(t, J=7.6, 1H), 7.98(s, 1H)
제조예 55: 2 -(2,2- 디에틸 -4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -4-일)에틸 피발레이트
Figure 112016049249436-pct00071
3-펜타논 (16㎖) 내에 3-하이드록시-3-(2-하이드록시페닐)프로필 피발레이트 (제조예 54, 2.0g, 7.63mmol)의 교반 용액에 H2SO4 (0.76mmol)을 실온에서 첨가한 후, 1시간 동안 교반하였다.
결과 혼합물을 포화 NaHCO3으로 반응을 종료시키고, EtOAc로 추출하고, 브라인으로 세척하여, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 감압하에서 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 1.9g, 70~90%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.89 (t, J=6.2, 3H), 1.01 (t, J=7.4, 3H), 1.19 (s, 9H), 1.70~1.90 (m, 4H), 1.97~2.08 (m, 1H), 2.30~2.41 (m, 1H), 4.18~4.35 (m, 2H), 4.93~5.01 (m, 1H), 6.83~6.89 (m, 2H), 6.99 (d, J=7.6, 1H), 7.14~7.18 (m, 1H) 4H), 1.97~2.08(m, 1H), 2.30~2.41(m, 1H), 4.18~4.35(m, 2H), 4.93~5.01(m, 1H)
제조예 56: 2 -(2,2- 디에틸 -4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -4-일)에탄올
Figure 112016049249436-pct00072
제조예 55에서 수득한 2-(2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)에틸 피발레이트를 (2,2-디메틸-4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀-4-일)메틸 피발레이트 (제조예 5) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 6에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.9g, 70~98%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.92(t, J=7.60, 3H), 1.01(t, J=7.40, 3H), 1.75~1.91(m, 4H), 1.98~2.09(m, 1H), 2.26~2.35(m, 1H), 2.387(t, J=5.40, 1H), 3.76~3.88(m,2H), 5.09~5.15(m, 1H), 6.83(d, J=8.40, 1H), 6.89(t, J=7.40, 1H), 6.99(d, J=7.60, 1H)
제조예 57: 2 -(4H- 스피로 [ 벤조[d][1,3]디옥신 -2,1'- 사이클로펜탄 ]-4-일)에틸 피발레이트
Figure 112016049249436-pct00073
사이클로펜타논을 3-펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 55에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.9g, 60~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.19 (s, 9H), 1.68~1.92 (m, 7H), 1.96~2.13 (m, 3H), 2.31~2.40 (m, 1H), 4.17~4.33 (m, 2H), 5.00~5.05 (m, 1H), 6.79~6.83 (m, 1H), 6.88~6.94 (m, 1H), 7.03 (d, J=7.6, 1H), 7.12~7.17 (m, 1H)
제조예 58: 2 -(4H- 스피로 [ 벤조[d][1,3]디옥신 -2,1'- 사이클로펜탄 ]-4-일)에탄올
Figure 112016049249436-pct00074
제조예 57에서 수득한 2-(4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)에틸 피발레이트를 (2,2-디메틸-4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀-4-일)메틸 피발레이트 (제조예 5) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 6에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.3g, 75~99%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.17~1.90 (m, 6H), 1.95~2.17 (m, 4H), 2.26~2.35 (m, 2H), 3.77~3.87 (m, 2H), 5.15~5.22 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.0, 1H), 6.92 (t, J=7.6, 1H)
제조예 59: 2 -(4H- 스피로 [ 벤조[d][1,3]디옥신 -2,1'- 사이클로헥산 ]-4-일)에틸 피발레이트
Figure 112016049249436-pct00075
사이클로헥사논을 3-펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 55에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (3.7g, 70~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.19(s, 9H), 1.37~2.55(m, 4H), 1.62~1.95(m, 6H), 1.96~2.08(m, 1H), 2.32~2.42(m, 1H), 4.21~4.37(m, 2H), 4.95~5.02(m, 1H), 6.82(d, J=8.4, 1H), 6.89(t, J=7.4, 1H), 7.025(d, J=7.60, 1H), 7.12~7.18(m, 1H)
제조예 60: 2 -(4H- 스피로 [ 벤조[d][1,3]디옥신 -2,1'- 사이클로헥산 ]-4-일)에탄올
Figure 112016049249436-pct00076
제조예 59에서 수득한 2-(4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로헥산]-4-일)에틸 피발레이트를 (2,2-디메틸-4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀-4-일)메틸 피발레이트 (제조예 5) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 6에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.8g, 75~99%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.41~1.94(m, 10H), 1.98~2.08(m, 1H), 2.27~2.36(m, 1H), 2.45(t, J=5.4, 1H), 3.84(q, J=5.4, 2H), 5.12~5.17(m, 1H), 6.82~6.86(m, 1H), 6.87~6.93(m, 1H), 6.99(d, J=7.6, 1H), 7.13~7.20(m, 1H)
제조예 61: 2 -(2-( 벤질옥시 )페닐)아세트알데히드
Figure 112016049249436-pct00077
THF 내에 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 (36.34g 106mmol)의 교반 용액에 t-BuOK (12.69g, 113mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 10분 후에, 상기 혼합물에 2-(벤질옥시)벤즈알데히드 (제조예 13, 15g, 70.67mmol)를 첨가하였다. 반응이 완료되면, 결과 혼합물을 포화 NH4Cl으로 반응을 종료시키고, Et2O로 추출하고, 브라인으로 세척하여, MgSO4으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 THF (150㎖)에서 용해시킨 후, 3N HCl 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 교반하였다. 결과 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화NaHCO3으로 반응을 종료시키고, Et2O로 추출하고, 브라인으로 세척하여, MgSO4으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (9.9g, 55~70%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.74 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.95~7.04 (m, 2H) 7.19~7.21 (m, 1H), 7.25~7.39 (m, 2H), 7.41~7.47 (m, 4H), 9.86 (s, 1H)
제조예 62: 에틸 4-(2-( 벤질옥시 )페닐)-3- 하이드록시부타노에이트
Figure 112016049249436-pct00078
THF 내에 리튬 디이소프로필아미드 (57.7㎖, 86.6mmol)의 교반 용액에 에틸아세테이트 (8.5㎖, 86.6mmol)를 -78℃에 N2하에서 천천히 첨가하였다. 10분 후에, 상기 혼합물에 2-(2-(벤질옥시)페닐)아세트알데히드 (제조예 61, 9.8g, 43.31mmol)를 첨가하였다. 반응이 완료되면, 결과 혼합물을 실온으로 가온시키고, 셀라이트 패드로 여과하여, EtOAc로 추출하고, 물로 세척하여, MgSO4으로 건조시키고, 여과하여 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (11.5g, 70~ 90%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.26 (t, J=7.2, 3H), 2.42~2.55 (m, 1H), 2.91~3.00 (m, 2H), 3.05 (d, J=4.0, 1H), 4.14 (q, J=7.2, 2H), 4.36~4.42 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.93~6.97 (m, 2H), 7.21~7.25 (m, 2H), 7.33~7.46 (m,5H)
제조예 63: 에틸 3- 하이드록시 -4-(2-( 벤질옥시 )페닐) 부타노에이트
Figure 112016049249436-pct00079
EtOAc (10㎖) 내에 에틸 4-(2-(벤질옥시)페닐)-3-하이드록시부타노에이트 (제조예 62, 1g, 3.18mmol)의 교반 용액에 Pd(OH)2 (0.2g, 0.2w/w)을 첨가한 후, 수소 기체 벌룬을 설치하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 결과 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 감압하에서 농축하였다 (0.68g, 80~95%).
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.29 (t, J=7.0, 3H), 2.40~2.50 (m, 2H), 2.81~3.00 (m, 2H), 3.05 (s, 1H), 4.04 (q, J=7.2, 2H), 4.24 (q, J=7.2, 1H), 5.11 (s, 1H), 6.93~6.97 (m, 2H), 7.21~7.25 (m, 1H), 7.28 (s, 1H)
제조예 64: 에틸 2-(2,2-디메틸-4,5- 디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀 -4-일)아세테이트
Figure 112016049249436-pct00080
디클로로메탄 내에 에틸 3-하이드록시-4-(2-하이드록시페닐)부타노에이트 (제조예 63, 0.68g, 3mmol)의 교반 용액에 2-메톡시 프로펜 (0.86㎖, 9mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (0.084g, 0.3mmol)를 첨가한 후, 실온에서 밤새 첨가하였다. 결과 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하여, MgSO4으로 건조시키고, 여과하여 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.65g, 70~90%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.29 (t, J=7.0, 3H), 1.45(s, 3H), 1.48(s, 3H), 2.52 (dd, J=5.2, 15.2, 1H), 2.63 (dd, J=8.3, 15.2, 1H), 2.90~2.92 (m, 2H), 4.20 (q, J=6.0, 2H), 4.59~4.65 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.0, 1H), 7.02~7.09 (m, 2H), 7.14~7.18 (m, 1H)
제조예 65: 2 -(2,2-디메틸-4,5- 디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀 -4-일)에탄올
Figure 112016049249436-pct00081
THF 내에 에틸 2-(2,2-디메틸-4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀-4-일)아세테이트 (제조예 64, 0.65g, 2.46mmol)의 교반 용액에 LAH 용액 (THF 중 2.4M, 0.7㎖, 1.7mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 결과 혼합물을 포화 Na2SO4 용액으로 반응을 종료시키고, 셀라이트 패드로 여과한 후, THF를 제거하였다. 잔여물을 EtOAc로 희석시키고, H2O로 세척하여, MgSO4으로 건조시키고, 여과하여 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.48g, 80~100%)
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.47 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.79~1.92 (m, 2H), 2.32~2.34 (m, 1H), 2.89(dd, J=3.0, 15.4, 1H), 3.01 (dd, J=9.6, 15.2, 1H), 3.81~3.85 (m, 2H), 4.34~4.40 (m, 1H), 6.92 (d, J=8.0, 1H), 7.03~7.10 (m, 2H), 7.14~7.19 (m, 1H)
제조예 66: 에틸 2-(2,2- 디에틸 -4,5- 디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀 -4-일)아세테이트
Figure 112016049249436-pct00082
3-펜타논 (4.7㎖, 44.5mmol) 내에 3-하이드록시-4-(2-벤질옥시)페닐)부타노에이트 (제조예 63, 2.0g, 8.9mmol)의 교반 용액에 H2SO4의 촉매량 (0.05㎖, 0.9mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 결과 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하여, MgSO4으로 건조시키고, 여과하여 감압하에서 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.9g, 60~80%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.91~0.95 (m, 6H), 1.29 (t, J=7.0, 3H), 1.67~1.74 (m, 4H), 2.49 (dd, J=5.2, 15.2, 1H), 2.60 (dd, J=8.3, 15.2, 1H), 2.96~2.99 (m, 2H), 4.20 (q, J=6.0, 2H), 4.58~4.64 (m, 1H), 6.92 (d, J=8.0, 1H), 7.02~7.09 (m, 2H), 7.14~7.18 (m, 1H)
제조예 67: 2 -(2,2- 디에틸 -4,5- 디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀 -4-일)에탄올
Figure 112016049249436-pct00083
에틸 2-(2,2-디에틸-4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀-4-일)아세테이트 (제조예 66)를 에틸 2-(2,2-디메틸-4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀-4-일)아세테이트 (제조예 64) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 65에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.6g, 80~100%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.90~0.95 (m, 6H), 1.62~1.70 (m, 4H), 1.81~1.90 (m, 2H), 2.33~2.34 (m, 1H), 2.94 (dd, J=3.0, 15.4, 1H), 3.06 (dd, J=9.6, 15.2, 1H), 3.78~3.83 (m, 2H), 4.37~4.42 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.0, 1H), 7.02~7.09 (m, 2H), 7.14~7.18 (m, 1H)
제조예 68: 에틸 2-(4,5- 디하이드로스피로 [ 벤조[d][1,3]디옥세핀 -2,1'- 사이클로펜탄 ]-4-일)아세테이트
Figure 112016049249436-pct00084
사이클로펜타논을 3-펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 66에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.7g, 60~80%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.29 (t, J=7.0, 3H), 1.64~1.80 (m, 5H), 1.88~2.00 (m, 3H), 2.52 (dd, J=5.2, 15.2, 1H), 2.63 (dd, J=8.3, 15.2, 1H), 2.89~2.92 (m, 2H), 4.20 (q, J=6.0, 2H), 4.59~4.66 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.0, 1H), 7.02~7.09 (m, 2H), 7.14~7.18 (m, 1H)
제조예 69: 2 -(4,5- 디하이드로스피로 [ 벤조[d][1,3]디옥세핀 -2,1'- 사이클로펜탄 ]-4-일)에탄올
Figure 112016049249436-pct00085
에틸 2-(4,5-디하이드로스피로[벤조[d][1,3]디옥세핀-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)아세테이트 (제조예 68)를 에틸 2-(2,2-디메틸-4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀-4-일)아세테이트 (제조예 64) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 65에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.4g, 80~100%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.68~1.74 (m, 3H), 1.80~1.87 (m, 5H), 1.78~1.93 (m, 2H), 2.32~2.35 (m, 1H), 2.89 (dd, J=3.0, 15.4, 1H), 3.01 (dd, J=9.6, 15.2, 1H), 3.81~3.85 (m, 2H), 4.34~4.40 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.0, 1H), 7.02~7.09 (m, 2H), 7.14~7.18 (m, 1H)
제조예 70: 에틸 2-(4,5- 디하이드로스피로 [ 벤조[d][1,3]디옥세핀 -2,1'- 사이클로헥산 ]-4-일)아세테이트
Figure 112016049249436-pct00086
사이클로헥사논을 3-펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 66에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.7g, 60~80%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.29 (t, J=7.0, 3H), 1.55-1.66 (m, 10H), 2.48 (dd, J=5.2, 15.2, 1H), 2.58 (dd, J=8.3, 15.2, 1H), 2.96~2.98 (m, 2H), 4.20 (q, J=6, 2H), 4.59~4.65 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.0, 1H), 7.02~7.09 (m, 2H), 7.14~7.18 (m, 1H)
제조예 71: 2 -(4,5- 디하이드로스피로 [ 벤조[d][1,3]디옥세핀 -2,1'- 사이클로헥산 ]-4-일)에탄올
Figure 112016049249436-pct00087
에틸 2-(4,5-디하이드로스피로[벤조[d][1,3]디옥세핀-2,1'-사이클로헥산]-4-일)아세테이트 (제조예 70)를 에틸 2-(2,2-디메틸-4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀-4-일)아세테이트 (제조예 64) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 65에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.0g, 80~100%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.55-1.66 (m, 10H), 1.82~1.90 (m, 2H), 2.32~2.34 (m, 1H), 2.92 (dd, J=3.0, 15.4, 1H), 3.08 (dd, J=9.6, 15.2, 1H), 3.78~3.82 (m, 2H), 4.38~4.42 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.0, 1H), 7.02~7.09 (m, 2H), 7.14~7.18 (m, 1H)
제조예 72: (S)-(( 1R,2S,5R )-2-이소프로필-5- 메틸사이클로헥실 ) 2-(3- 클로로 -2-하이드록시페닐)-2-하이드록시아세테이트
Figure 112016049249436-pct00088
CH2Cl2 (50㎖) 내에 TiCl4 (1M 용액, 140㎖, 140mmol)의 교반 용액에 CH2Cl2 (20㎖) 내에 2-클로로페놀 (15g, 116.68mmol)을 -30℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반한 후, CH2Cl2(300㎖) 내에 (1R)-(-)-메틸 글리옥실레이트 하이드레이트 (26.87g. 116.68mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물 천천히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 결과 혼합물을 H2O로 반응을 종료시키고, CH2Cl2로 추출하고, H2O로 세척하여, MgSO4으로 건조시키고, 여과하여 감압하에서 농축하였다. 미정제 화합물을 헥산에 용해시키고, 40℃으로 가온시켰다. 상기 혼합물을 천천히 0℃로 냉각하여 백색 침전물로 만들고, 1시간 동안 교반하고, 여과하였다 (26.7g, 45~70%, 96%ee).
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.75~1.90(m, 18H), 3.63(d, J=5.20, 1H)4.75~4.84(m, 1H), 5.34(d, J=5.5, 1H), 6.87(t, J=8.0, 1H), 7.13~7.18(m, 1H), 7.28~7.34(m, 1H)
제조예 73: (S)-(( 1R,2S,5R )-2-이소프로필-5- 메틸사이클로헥실 ) 8- 클로로 -2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-카복실레이트
Figure 112016049249436-pct00089
THF (10㎖) 내에 (S)-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 2-(3-클로로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시아세테이트 (제조예 72, 1.0g, 2.95mol)의 교반 용액에 2-메톡시 프로펜 (1.06g, 14.75mmol) 및 H2SO4의 촉매량을 35℃에서 첨가한 후, 2시간 동안 교반하였다. 결과 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하여, 무수 MgSO4으로 건조시키고, 여과하여 감압하에서 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.98g, 80~95%).을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.68~2.05(m, 24H), 4.76~4.86(m, 1H), 5.41(s, 1H), 6.86(t, J=8.0, 1H), 7.19~7.24(m, 1H), 7.27~7.32(m, 1H)
제조예 74: (S)-(8- 클로로 -2,2-디메틸-4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -4-일)메탄올
Figure 112016049249436-pct00090
THF (17㎖) 내에 (S)-((1S,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 8-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-카복실레이트 (제조예 73, 1.7g, 4.46mmol)의 교반 용액에 LAH 용액 (THF 중 2.4M, 1.2㎖, 2.95mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 결과 혼합물을 포화 Na2SO4 용액으로 반응을 종료시키고, 셀라이트로 여과한 후, THF를 제거하였다. 잔여물을 EtOAc로 희석시키고, H2O로 세척하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (0.8g, 70~90%).
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.52 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 2.09 (t, J=6.6, 1H), 3.78~3.86 (m, 1H), 4.01~4.09 (m, 1H), 4.95~5.02 (m, 1H), 6.86 (t, J=7.8, 1H), 6.90 (d, J=7.6, 1H), 7.25~7.29 (m, 1H)
제조예 75: (R)-(( 1S,2R,5S )-2-이소프로필-5- 메틸사이클로헥실 ) 2-(3- 클로로 -2-하이드록시페닐)-2-하이드록시아세테이트
Figure 112016049249436-pct00091
(1S)-(+)-메틸 글리옥실레이트 모노하이드레이트(Alfa Aesar, L19785)를 (1R)-(-)-메틸 글리옥실레이트 하이드레이트 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 72에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (6.1g, 45~70%, 96%ee)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.75~1.90(m, 18H), 3.63(d, J=5.20, 1H), 4.75~4.84(m, 1H), 5.34(d, J=5.5, 1H), 6.87(t, J=8.0, 1H), 7.13~7.18(m, 1H), 7.28~7.34(m, 1H)
제조예 76: (R)-(( 1S,2R,5S )-2-이소프로필-5- 메틸사이클로헥실 ) 8- 클로로 -2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-카복실레이트
Figure 112016049249436-pct00092
(R)-((1S,2R,5S)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 2-(3-클로로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시아세테이트 (제조예 75)를 (S)-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 2-(3-클로로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시아세테이트 (제조예 72) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 73에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.8g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.7~2.05(m, 24H), 4.76~4.86(m, 1H), 5.41(s, 1H), 6.86(t, J=8.0, 1H), 7.19~7.24(m, 1H), 7.27~7.32(m, 1H)
제조예 77: (R)-(8- 클로로 -2,2-디메틸-4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -4-일)메탄올
Figure 112016049249436-pct00093
(R)-((1S,2R,5S)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 8-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-카복실레이트 (제조예 76)를 (S)-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 8-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-카복실레이트 (제조예 73) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 74에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.6g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.52(s, 3H), 1.69(s, 3H), 2.09(t, J=6.6, 1H), 3.78~3.86(m, 1H), 4.01~4.09(m, 1H), 4.95~5.02(m, 1H), 6.86(t, J=7.8, 1H), 6.97(d, J=7.6, 1H), 7.25~7.29(m, 1H)
제조예 78: 에틸 2-(3- 클로로 -2- 하이드록시페닐 )-2- 하이드록시아세테이트
Figure 112016049249436-pct00094
CH2Cl2 내에 2-클로로페놀 (0.63g, 4.9mmol)의 교반 용액에 에틸 글리옥살레이트 용액 (1.0㎖, 5.39mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 CH2Cl2 내에 TiCl4 (1.47㎖, 1.47mmol)에 -30℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 20시간 동안 교반한 후, 결과 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 물로 세척하여, MgSO4으로 건조시키고, 여과하여 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.53g, 45~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.42 (t, J=6.4, 3H), 4.05 (s, 1H), 4.06~4.31 (m, 2H), 5.27 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 6.88 (t, J=8.0, 1H), 7.04~7.10 (m, 1H), 7.21~7.25 (m, 1H)
제조예 79: 에틸 8- 클로로 -2,2-디메틸-4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -4-카복실 레이트
Figure 112016049249436-pct00095
에틸 2-(3-클로로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시아세테이트 (제조예 78)를 (S)-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 2-(3-클로로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시아세테이트 (제조예 72) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 73에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.2g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.40(t, J=6.4, 3H), 1.52(s, 3H), 1.63(s, 3H), 4.06~4.31(m, 2H), 5.01(s, 1H), 6.87(t, J=8.0, 1H), 7.13~7.18(m, 1H), 7.28~7.34(m, 1H)
제조예 80: (8- 클로로 -2,2-디메틸-4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -4-일)메탄올
Figure 112016049249436-pct00096
에틸 8-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-카복실레이트 (제조예 79)를 (S)-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 8-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-카복실레이트 (제조예 73) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 74에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.5g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.52 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 2.09 (t, J=6.6, 1H), 3.78~3.86 (m, 1H), 4.01~4.09 (m, 1H), 4.95~5.02 (m, 1H), 6.86 (t, J=7.8, 1H), 6.97 (d, J=7.6, 1H), 7.25~7.29 (m, 1H)
제조예 81: (S)-(( 1R,2S,5R )-2-이소프로필-5- 메틸사이클로헥실 ) 8- 클로로 -2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-카복실레이트
Figure 112016049249436-pct00097
벤젠 (30㎖) 내에 (S)-(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실 2-(3-클로로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시아세테이트 (제조예 72, 3.0g, 8.80mmol)의 교반 용액에 3-펜타논 (1.52g, 17.6mmol), P2O5 (6.25g, 44.03mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (0.17g, 0.87mmol)를 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 결과 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하여, MgSO4으로 건조시키고, 여과하여 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.6g, 80~95%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.64~2.10 (m, 28H), 4.70~4.85 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 6.84 (t, J=7.8, 1H), 7.18 (d, J=8.0, 1H), 7.28 (d, J=8.0, 1H)
제조예 82: (S)-(8- 클로로 -2,2- 디에틸 -4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -4-일)메탄올
Figure 112016049249436-pct00098
(S)-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 8-클로로-2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-카복실레이트 (제조예 81)를 (S)-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 8-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-카복실레이트 (제조예 73) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 74에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.8g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.93 (t, J=7.6, 3H), 1.06 (t, J=7.4, 3H), 1.71~1.86 (m, 2H), 1.86~1.97 (m, 2H), 2.13 (q, J=4.4, 1H), 3.77~3.86 (m, 1H), 4.00~4.08 (m, 1H), 4.91~4.97 (m, 1H), 6.84 (t, J=7.8, 1H), 6.92~6.97 (m, 1H), 7.22~7.28 (m, 1H)
제조예 83: (R)-(( 1S,2R,5S )-2-이소프로필-5- 메틸사이클로헥실 ) 8- 클로로 -2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-카복실레이트
Figure 112016049249436-pct00099
(R)-(1S,2R,5S)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실 2-(3-클로로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시아세테이트 (제조예 75)를 (S)-(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실 2-(3-클로로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시아세테이트 (제조예 72) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 81에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.9g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.64~2.10 (m, 28H), 4.70~4.85 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 6.83 (t, J=7.8, 1H), 7.17 (d, J=8.0, 1H), 7.27 (d, J=8.0, 1H)
제조예 84: (R)-(8- 클로로 -2,2- 디에틸 -4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -4-일)메탄올
Figure 112016049249436-pct00100
(R)-((1S,2R,5S)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 8-클로로-2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-카복실레이트 (제조예 83)를 (S)-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 8-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-카복실레이트 (제조예 73) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 74에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.2g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.93 (t, J=7.6, 3H), 1.06 (t, J=7.4, 3H), 1.71~1.86 (m, 2H), 1.86~1.97 (m, 2H), 2.13 (q, J=4.4, 1H), 3.77~3.86 (m, 1H), 4.00~4.08 (m, 1H), 4.91~4.97 (m, 1H), 6.84 (t, J=7.8, 1H), 6.92~6.97 (m, 1H), 7.22~7.28 (m, 1H)
제조예 85: 에틸 8- 클로로 -2,2- 디에틸 -4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -4-카복실 레이트
Figure 112016049249436-pct00101
에틸 2-(3-클로로-2-하이드록시페닐)-2-하이드로아세테이트 (제조예 78)를 (S)-(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실 2-(3-클로로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시아세테이트 (제조예 72) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 81에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.1g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.93(t, J=7.6, 3H), 1.06(t, J=7.4, 3H), 1.42(t, J=6.4, 3H), 1.71~1.86(m, 2H), 1.86~1.97(m, 2H), 4.06~4.31(m, 2H), 4.96(s, 1H), 6.84(t, J=7.8, 1H), 6.92~6.97(m, 1H), 7.22~7.28(m, 1H)
제조예 86: (8- 클로로 -2,2- 디에틸 -4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -4-일)메탄올
Figure 112016049249436-pct00102
에틸 8-클로로-2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-카복실레이트 (제조예 85)를 (S)-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 8-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-카복실레이트 (제조예 73) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 74에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.2g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.93(t, J=7.6, 3H), 1.06(t, J=7.4, 3H), 1.71~1.86(m, 2H), 1.86~1.97(m, 2H), 2.13(q, J=4.4, 1H), 3.77~3.86(m, 1H), 4.00~4.08(m, 1H), 4.91~4.97(m, 1H), 6.84(t, J=7.80, 1H), 6.92~6.97(m, 1H), 7.22~7.28(m, 1H)
제조예 87: (S)-(( 1R,2S,5R )-2-이소프로필-5- 메틸사이클로헥실 ) 8- 클로로 -4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-카복실레이트
Figure 112016049249436-pct00103
사이클로펜타논을 3-펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 81에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (3.7g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.71 (d, J=6.8, 3H), 0.84 (d, J=7.2, 3H), 0.90 (d, J=6.4, 3H), 0.99~1.15 (m, 2H), 1.41~2.33 (m, 15H), 2.80 (t, J=7.4, 1H), 4.77~4.87 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 6.85 (t, J=8.0, 1H), 7.18~7.23 (m, 1H), 7.26~7.31(m, 1H)
제조예 88: (S)-(8- 클로로 -4H- 스피로 [ 벤조[d][1,3]디옥신 -2,1'- 사이클로펜탄 ]-4-일)메탄올
Figure 112016049249436-pct00104
(R)-((1S,2R,5S)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 8-클로로-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-카복실레이트 (제조예 87)를 (S)-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 8-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-카복실레이트 (제조예 73) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 74에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.9g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.72~1.98(m, 2H), 2.02~2.17(m, 2H), 2.21~2.30(m, 1H), 3.78~3.88(m, 1H), 4.01~4.09(m, 1H), 4.96~5.06(m, 1H), 6.87(t, J=7.8, 1H), 6.96(d, J=7.6, 1H), 7.26(d, J=7.6, 1H)
제조예 89: (R)-(( 1S,2R,5S )-2-이소프로필-5- 메틸사이클로헥실 ) 8- 클로로 -4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-카복실레이트
Figure 112016049249436-pct00105
사이클로펜타논을 3-펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 83에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.5g, 80~95%) 을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.72 (d, J=6.8, 3H), 0.84 (d, J=7.2, 3H), 0.91 (d, J=6.4, 2H), 0.99~1.15 (m, 2H), 1.41~2.33 (m, 15H), 2.8 (t, J=7.4, 1H), 4.77~4.87 (m, 1H), 5.44 (s, 1H), 6.86 (t, J=8.0, 1H), 7.18~7.23 (m, 1H), 7.26~7.31 (m, 1H)
제조예 90: (R)-(8- 클로로 -4H- 스피로 [ 벤조[d][1,3]디옥신 -2,1'- 사이클로펜탄 ]-4-일)메탄올
Figure 112016049249436-pct00106
(R)-((1S,2R,5S)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 8-클로로-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-카복실레이트 (제조예 89)를 (S)-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 8-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-카복실레이트 (제조예 73) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 74에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.9g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.72~1.98 (m, 4H), 2.02~2.17 (m, 4H), 2.21~2.30 (m, 1H), 3.78~3.88 (s, 1H), 4.01~4.09 (m, 1H), 4.96~5.06 (m, 1H), 6.87 (t, J=7.8, 1H), 6.96 (d, J=7.6, 1H), 7.26 (d, J=7.6, 1H)
제조예 91: 에틸 8- 클로로 -4H- 스피로 [ 벤조[d][1,3]디옥신 -2,1'- 사이클로펜탄 ]-4-카복실레이트
Figure 112016049249436-pct00107
에틸 2-(3-클로로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시아세테이트 (제조예 78)를 (S)-(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실 2-(3-클로로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시아세테이트 (제조예 72) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 87에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.5g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.31 (t, J=7.1, 3H), 1.67~1.69 (m, 2H), 1.71~1.72 (m, 2H), 1.91~1.97 (m, 4H), 4.17 (q, J=7.1, 2H), 5.25~5.30 (m, 1H), 7.00 (dd, J=7.9, 1.3, 1H), 7.34 (dd, J=7.9, 7.5, 1H), 7.55 (dd, J=7.5, 1.3, 1H)
제조예 92: (8- 클로로 -4H- 스피로 [ 벤조[d][1,3]디옥신 -2,1'- 사이클로펜탄 ]-4-일)메탄올
Figure 112016049249436-pct00108
에틸 8-클로로-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-카복실레이트 (제조예 91)를 (S)-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 8-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-카복실레이트 (제조예 73) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 74에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.1g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.72~1.98 (m, 4H), 2.02~2.17 (m, 4H), 2.21~2.30 (m, 1H), 3.78~3.88 (s, 1H), 4.01~4.09 (m, 1H), 4.96~5.06 (m, 1H), 6.87 (t, J=7.8, 1H), 6.96 (d, J=7.6, 1H), 7.26 (d, J=7.6, 1H)
제조예 93: (S)-(( 1R,2S,5R )-2-이소프로필-5- 메틸사이클로헥실 ) 8- 클로로 -4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로헥산]-4-카복실레이트
Figure 112016049249436-pct00109
사이클로헥사논을 사이클로펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 87에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.8g, 80~95%) 을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.88 (d, J=6.8, 3H), 0.88 (d, J=6.8, 3H), 0.92 (d, J=6.9, 3H), 1.34~1.36 (m, 2H), 1.46~50 (m, 5H), 1.52~1.59 (m, 4H), 1.67~1.79 (m, 6H), 1.85~1.97 (m, 2H), 5.09 (q, J=2.8, 1H), 5.55~5.59 (m, 1H), 7.01 (dd, J=7.9, J=1.3, 1H), 7.34 (dd, J=7.9, 7.5, 1H), 7.54 (dd, J=7.5, 1.3, 1H)
제조예 94: (S)-(8- 클로로 -4H- 스피로 [ 벤조[d][1,3]디옥신 -2,1'- 사이클로헥산 ]-4-일)메탄올
Figure 112016049249436-pct00110
(S)-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 8-클로로-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로헥산]-4-카복실레이트 (제조예 93)를 (S)-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 8-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-카복실레이트 (제조예 73) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 74에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.3g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.52~1.58 (m, 3H), 1.74~1.92 (m, 6H), 1.98~2.06 (m, 1H), 2.12~2.15 (m, 1H), 3.81~3.86 (m, 1H), 4.03~4.09 (m, 1H), 4.99~5.01 (m, 1H), 6.87 (t, J=7.6, 1H), 6.95~6.98 (m, 1H), 7.27~7.29 (m, 1H)
제조예 95: (R)-(( 1S,2R,5S )-2-이소프로필-5- 메틸사이클로헥실 ) 8- 클로로 -4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로헥산]-4-카복실레이트
Figure 112016049249436-pct00111
사이클로헥사논을 사이클로펜타논 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 89에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.4g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.88 (d, J=6.8, 3H), 0.88 (d, J=6.8, 3H), 0.92 (d, J=6.9, 3H), 1.34~1.36 (m, 2H), 1.46~50 (m, 5H), 1.52~1.59 (m, 4H), 1.67~1.79 (m, 6H), 1.85~1.97 (m, 2H), 5.09 (q, J=2.8, 1H), 5.55~5.59 (m, 1H), 7.01 (dd, J=7.9, J=1.3, 1H), 7.34 (dd, J=7.9, 7.5, 1H), 7.54 (dd, J=7.5, 1.3, 1H)
제조예 96: (R)-(8- 클로로 -4H- 스피로 [ 벤조[d][1,3]디옥신 -2,1'- 사이클로헥산 ]-4-일)메탄올
Figure 112016049249436-pct00112
(R)-((1S,2R,5S)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 8-클로로-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로헥산]-4-카복실레이트 (제조예 95)를 (S)-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 8-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-카복실레이트 (제조예 73) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 74에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.1g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.52~1.58 (m, 3H), 1.74~1.92 (m, 6H), 1.98~2.06 (m, 1H), 2.12~2.15 (m, 1H), 3.81~3.86 (m, 1H), 4.03~4.09 (m, 1H), 4.99~5.01 (m, 1H), 6.87 (t, J=7.6, 1H), 6.95~6.98 (m, 1H), 7.27~7.29 (m, 1H)
제조예 97: 에틸 8- 클로로 -4H- 스피로 [ 벤조[d][1,3]디옥신 -2,1'- 사이클로헥산 ]-4-카복실레이트
Figure 112016049249436-pct00113
에틸 2-(3-클로로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시아세테이트 (제조예 78)를 (R)-(1S,2R,5S)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실 2-(3-클로로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시아세테이트 (제조예 75) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 95에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.2g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.31 (t, J=7.1, 3H), 1.47~1.49 (m, 3H), 1.52~1.59 (m, 3H), 1.75~1.79 (m, 2H), 1.84~1.89 (m, 1H), 1.96~2.05 (m, 1H), 4.17 (q, J=7.1, 2H), 5.46~5.54 (m, 1H), 7.00 (dd, J=7.9, 1.3, 1H), 7.34 (dd, J=7.8, 7.5, 1H), 7.54 (dd, J=7.5, 1.3, 1H)
제조예 98: (8- 클로로 -4H- 스피로 [ 벤조[d][1,3]디옥신 -2,1'- 사이클로헥산 ]-4-일)메탄올
Figure 112016049249436-pct00114
에틸 8-클로로-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로헥산]-4-카복실레이트 (제조예 97)를 (S)-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 8-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-카복실레이트 (제조예 73) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 74에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.6g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.52~1.58 (m, 3H), 1.74~1.92 (m, 6H), 1.98~2.06 (m, 1H), 2.12~2.15 (m, 1H), 3.81~3.86 (m, 1H), 4.03~4.09 (m, 1H), 4.99~5.01 (m, 1H), 6.87 (t, J=7.6, 1H), 6.95~6.98 (m, 1H), 7.27~7.29 (m, 1H)
제조예 99: 3 - 클로로 -2- 하이드록시벤즈알데히드
Figure 112016049249436-pct00115
아세토니트릴 (200㎖) 내에 2-클로로페놀 (20.0g, 155.60mmol)의 교반 용액에 MgCl2 (22.2g, 233.35mmol) 및 트리에틸아민 (59.03g, 583.39mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 파라포름알데히드(31.52g, 1.05mol)를 첨가한 후, 4시간 동안 환류시켰다. 결과 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2N HCl로 반응을 종료시키고, 에테르로 추출하여, MgSO4으로 건조시키고, 여과하여 감압하에서 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (16.7g, 60~80%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.01 (t, J=7.8, 1H), 7.49~7.56 (m, 1H), 7.63 (d, J=8.0, 1H), 9.91 (s, 1H), 11.50 (s, 1H)
제조예 100: 2 -( 벤질옥시 )-3- 클로로벤즈알데히드
Figure 112016049249436-pct00116
아세토니트릴 (165㎖) 내에 3-클로로-2-하이드록시벤즈알데히드 (제조예 99, 16.5g, 106.98mmol)의 교반 용액에 벤질브로마이드 (19.21g, 112.33mmol) 및 K2CO3 (17.74g, 128.38mmol)을 실온에서 연속적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 가열하여 환류시킨 후, 4시간 동안 교반하였다. 결과 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트로 여과하여 감압하에서 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (22.4g, 80~95%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ5.16 (s, 2H), 7.18~7.23 (m, 1H), 7.35~7.45 (m, 5H), 7.66~7.71 (m, 2H), 7.71~7.76 (m, 1H), 10.12 (d, J=0.8, 1H)
제조예 101: 에틸 3-(2-( 벤질옥시 )-3- 클로로페닐 )-3- 하이드록시프로파노에이트
Figure 112016049249436-pct00117
2-(벤질옥시)-3-클로로벤즈알데히드 (제조예 100)를 2-(2-(벤질옥시)페닐)아세트알데히드 (제조예 61) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 62에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.9g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.24 (t, J=7.2, 1H), 2.55~2.80 (m, 2H), 3.30 (d, J=3.6, 1H), 4.15 (q, J=7.2, 2H), 4.98 (d, J=10.8, 1H), 5.16 (d, J=10.8, 1H), 5.29~5.34 (m, 1H), 7.12 (t, J=8.0, 1H), 7.34~7.55 (m, 8H)
제조예 102: 에틸 3-(3- 클로로 -2- 하이드록시페닐 )-3- 하이드록시프로파노에이트
Figure 112016049249436-pct00118
에틸 3-(2-(벤질옥시)-3-클로로페닐)-3-하이드록시프로파노에이트 (제조예 101)를 에틸 4-(2-(벤질옥시)페닐)-3-하이드록시부타노에이트 (제조예 62) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 63에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (3.6g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.28 (t, J=7.2, 1H), 2.70~2.90 (m, 2H), 4.20 (q, J=7.2, 2H), 4.33 (d, J=4.0, 1H), 5.30~5.40 (m, 1H), 6.83 (t, J=7.8, 1H,), 7.06~7.12 (m, 1H), 7.23~7.31 (m, 1H)
제조예 103: 에틸 2-(8- 클로로 -2,2-디메틸-4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -4-일)아세테이트
Figure 112016049249436-pct00119
THF (20㎖) 내에 에틸 3-(3-클로로-2-하이드록시페닐)-3-하이드록시프로파노에이트 (제조예 102, 2g, 8.17mmol)의 교반 용액에 2-메톡시 프로펜 (1.6㎖, 16.34mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (0.16g, 0.82mmol)를 첨가한 후, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 결과 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하여, MgSO4으로 건조시키고, 여과하여 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.0g, 70~90%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.30 (t, J=6.8, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 2.71~2.77 (m, 1H), 2.89~2.94 (m, 1H), 4.23 (q, J=6.8, 2H), 5.38~5.41 (m, 1H), 6.85 (t, J=8.0, 1H), 6.93 (d, J=8.0, 1H), 7.26~7.29 (m, 1H)
제조예 104: 2 -(8- 클로로 -2,2-디메틸-4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -4-일)에탄올
Figure 112016049249436-pct00120
에틸 2-(8-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)아세테이트 (제조예 103)를 에틸 2-(2,2-디메틸-4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀-4-일)아세테이트 (제조예 64) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 65에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.6g, 80~100%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3):. δ1.53 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 2.0~2.08 (m, 1H), 2.28~2.36 (m, 1H), 3.80~3.85 (m, 2H), 5.16~5.18 (m, 1H), 6.87 (t, J=7.6, 1H), 6.95 (d, J=7.6, 1H), 7.26~7.28 (m, 1H)
제조예 105: 에틸 2-(8- 클로로 -2,2- 디에틸 -4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -4-일)아세테이트
Figure 112016049249436-pct00121
에틸 3-(3-클로로-2-하이드록시페닐)-3-하이드록시프로파노에이트 (제조예 102)를 (S)-(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실 2-(3-클로로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시아세테이트 (제조예 72) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 81에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.5g, 80~100%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.95 (t, J=7.6, 3H), 1.06 (t, J=7.6, 3H), 1.77~1.85 (m, 2H), 1.87~1.94 (m, 2H), 2.01~2.08 (m, 1H), 2.30~2.36 (m, 1H), 3.8~3.88 (m, 2H), 5.11~5.14 (m, 1H), 6.85 (t, J=8.0, 1H), 6.93 (d, J=7.6, 1H), 7.25~7.28 (m, 1H)
제조예 106: 2 -(8- 클로로 -2,2-디메틸-4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -4-일)에탄올
Figure 112016049249436-pct00122
2-(8-클로로-2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)아세테이트 (제조예 105)를 에틸 2-(2,2-디메틸-4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀-4-일)아세테이트 (제조예 64) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 65에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.6g, 80~100%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (t, J=7.6, 3H), 1.0 (t, J=7.6, 3H), 1.29 (t, J=8.0, 3H), 1.78~1.9(m, 4H), 2.68~2.74 (m, 1H), 2.91~2.95(m, 1H), 4.22(q, J=7.2, 2H), 5.33~5.36 (m, 1H), 6.82 (t, J=8.0, 1H), 6.91 (d, J=8.0, 1H), 7.25~7.27 (m, 1H)
제조예 107: 에틸 2-(8- 클로로 -4H- 스피로 [ 벤조[d][1,3]디옥신 -2,1'- 사이클로펜탄 ]-4-일)아세테이트
Figure 112016049249436-pct00123
에틸 3-(3-클로로-2-하이드록시페닐)-3-하이드록시프로파노에이트 (제조예 102)를 (S)-(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실 2-(3-클로로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시아세테이트 (제조예 72) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 87에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.7g, 40~60%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.28 (t, J=7.0, 3H), 1.67~1.96 (m, 6H), 1.98~2.07 (m, 1H), 2.14~2.25 (m, 1H), 2.69~2.77 (m, 1H), 2.85~2.94 (m, 1H), 4.21 (q, J=7.2, 2H), 5.37~5.42 (m, 1H), 6.84 (t, J=7.8, 1H), 6.90 (d, J=7.6, 1H), 7.25 (d, J=7.6, 1H)
제조예 108: 2 -(8- 클로로 -4H- 스피로 [ 벤조[d][1,3]디옥신 -2,1'- 사이클로펜탄 ]-4-일)에탄올
Figure 112016049249436-pct00124
에틸 2-(8-클로로-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)아세테이트 (제조예 107)를 에틸 2-(2,2-디메틸-4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀-4-일)아세테이트 (제조예 64) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 65에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.2g, 80~100%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.21-1.36(m, 1H), 1.72-1.95(m, 6H), 1.98-2.07(m, 2H), 2.18-2.35(m, 2H), 3.75-3.88(m, 2H), 5.14-5.19(m, 1H), 6.85(t, J=7.8, 1H), 6.92(d, J=7.6, 1H), 7.23-7.26(m, 1H)
제조예 109: 에틸 2-(8- 클로로 -4H- 스피로 [ 벤조[d][1,3]디옥신 -2,1'- 사이클로헥산 ]-4-일)아세테이트
Figure 112016049249436-pct00125
에틸 3-(3-클로로-2-하이드록시페닐)-3-하이드록시프로파노에이트 (제조예 102)를 (S)-(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실 2-(3-클로로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시아세테이트 (제조예 72) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 93에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (3.6g, 45~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.28 (t, J=7.2, 3H), 1.43~1.95 (m, 12H), 2.65~2.75 (m, 1H), 2.85~2.95 (m, 1H), 4.21 (q, J=7.2, 2H), 5.35~5.40 (m, 1H), 6.81 (t, J=7.8, 1H), 6.86~6.92 (m, 1H), 7.23~2.27 (m, 1H)
제조예 110: 2 -(8- 클로로 -4H- 스피로 [ 벤조[d][1,3]디옥신 -2,1'- 사이클로헥산 ]-4-일)에탄올
Figure 112016049249436-pct00126
에틸 2-(8-클로로-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로헥산]-4-일)아세테이트 (제조예 109)를 에틸 2-(2,2-디메틸-4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀-4-일)아세테이트 (제조예 64) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 65에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.6g, 80~100%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.42~1.63 (m, 4H), 1.64~1.75 (m, 1H), 1.75~1.91 (m, 4H), 2.92~2.08 (m, 2H), 2.25~2.50 (m, 2H), 3.78~3.92 (m, 2H), 5.12~5.19 (m, 1H), 6.85 (t, J=7.8, 1H), 6.92 (d, J=7.6, 1H), 7.23~7.28 (m, 1H)
제조예 111: 2 -(2-( 벤질옥시 )-3- 클로로페닐 )아세트알데히드
Figure 112016049249436-pct00127
3-클로로-2-하이드록시벤즈알데히드 (제조예 99)를 2-(벤질옥시)벤즈알데히드 (제조예 13) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 61에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.1g, 55~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.72 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.92~7.03 (m, 1H) 7.19~7.21 (m, 1H), 7.25~7.39 (m, 2H), 7.40~7.47 (m, 4H), 9.87 (s, 1H)
제조예 112: 에틸 4-(2-( 벤질옥시 )-3- 클로로페닐 )-3- 하이드록시부타노에이트
Figure 112016049249436-pct00128
2-(2-(벤질옥시)-3-클로로페닐)아세트알데히드 (제조예 111)를 2-(2-(벤질옥시)페닐)아세트알데히드 (제조예 61) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 62에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.4g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.28 (t, J=7.2, 3H), 2.42~2.56 (m, 1H), 2.91~3.01 (m, 2H), 3.07 (d, J=4.0, 1H), 4.14 (q, J=7.2, 2H), 4.35~4.42 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.93~6.97 (m, 2H), 7.21~7.25 (m, 2H), 7.32~7.47 (m, 5H)
제조예 113: 에틸 4-(3- 클로로 -2- 하이드록시페닐 )-3- 하이드록시부타노에이트
Figure 112016049249436-pct00129
에틸 4-(2-(벤질옥시)-3-클로로페닐)-3-하이드록시부타노에이트 (제조예 112)를 에틸 4-(2-(벤질옥시)페닐)-3-하이드록시부타노에이트 (제조예 62) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 63에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.1g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.29 (t, J=7.0, 3H), 2.41~2.52 (m, 2H), 2.81~3.01 (m, 2H), 3.05 (s, 1H), 4.03 (q, J=7.2, 2H), 4.26 (q, J=7.2, 1H), 5.11 (s, 1H), 6.93~6.97 (m, 1H), 7.21~7.25 (m, 1H), 7.29 (s, 1H)
제조예 114: 에틸 2-(9- 클로로 -2,2-디메틸-4,5- 디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀 -4-일)아세테이트
Figure 112016049249436-pct00130
에틸 4-(3-클로로-2-하이드록시페닐)-3-하이드록시부타노에이트 (제조예 113)를 에틸 3-하이드록시-4-(2-하이드록시페닐)부타노에이트 (제조예 63) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 64에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.7g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ1.29 (t, J=7.0, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.53 (dd, J=5.2, 15.2, 1H), 2.62 (dd, J=8.3, 15.2, 1H), 2.91~2.94 (m, 2H), 4.19 (q, J=6.0, 2H), 4.59~4.65 (m, 1H), 7.02~7.09 (m, 2H), 7.14~7.18 (m, 1H)
제조예 115: 2 -(9- 클로로 -2,2-디메틸-4,5- 디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀 -4-일)에탄올
Figure 112016049249436-pct00131
에틸 2-(9-클로로-2,2-디메틸-4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀-4-일)아세테이트 (제조예 114)를 에틸 2-(2,2-디메틸-4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀-4-일)아세테이트 (제조예 64) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 65에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.4g, 80~100%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.46 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.79~1.91 (m, 2H), 2.32~2.35 (m, 1H), 2.87 (dd, J=3.0, 15.4, 1H), 3.00 (dd, J=9.6, 15.2, 1H), 3.80~3.83 (m, 2H), 4.34~4.45 (m, 1H), 7.03~7.10 (m, 2H), 7.14~7.19 (m, 1H)
제조예 116: 에틸 2-(9- 클로로 -2,2- 디에틸 -4,5- 디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀 -4-일)아세테이트
Figure 112016049249436-pct00132
에틸 4-(3-클로로-2-하이드록시페닐)-3-하이드록시부타노에이트 (제조예 113)를 (S)-(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실 2-(3-클로로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시아세테이트 (제조예 72) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 81에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.5g, 60~80%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.92~0.97 (m, 6H), 1.29 (t, J=7.0, 3H), 1.65~1.73 (m, 4H), 2.50 (dd, J=5.2, 15.2, 1H), 2.59 (dd, J=8.3, 15.2, 1H), 2.93~2.99 (m, 2H), 4.21 (q, J=6.0, 2H), 4.58~4.64 (m, 1H), 7.02~7.09 (m, 2H), 7.14~7.18 (m, 1H)
제조예 117: (9- 클로로 -2,2- 디에틸 -4,5- 디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀 -4-일)에탄올
Figure 112016049249436-pct00133
에틸 2-(9-클로로-2,2-디에틸-4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀-4-일)아세테이트 (제조예 116)를 에틸 2-(2,2-디메틸-4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀-4-일)아세테이트 (제조예 64) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 65에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.1g, 80~100%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.90~0.96 (m, 6H), 1.61~1.70 (m, 4H), 1.80~1.89 (m, 2H), 2.33~2.35 (m, 1H), 2.93 (dd, J=3.0, 15.4, 1H), 3.06 (dd, J=9.6, 15.2, 1H), 3.78~3.83 (m, 2H), 4.37~4.43 (m, 1H), 7.02~7.09 (m, 2H), 7.14~7.18 (m, 1H)
제조예 118: 에틸 2-(9- 클로로 -4,5- 디하이드로스피로[벤조[d][1,3]디옥세핀 -2,1'-사이클로펜탄]4-일)아세테이트
Figure 112016049249436-pct00134
에틸 4-(3-클로로-2-하이드록시페닐)-3-하이드록시부타노에이트 (제조예 113)를 (S)-(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실 2-(3-클로로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시아세테이트 (제조예 72) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 87에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.2g, 60~80%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.29 (t, J=7.0, 3H), 1.63~1.80 (m, 5H), 1.89~1.99 (m, 3H), 2.52 (dd, J=5.2, 15.2, 1H), 2.65 (dd, J=8.3, 15.2, 1H), 2.88~2.92 (m, 2H), 4.20 (q, J=6.0, 2H), 4.60~4.66 (m, 1H), 7.02~7.09 (m, 2H), 7.14~7.18 (m, 1H)
제조예 119: (9- 클로로 -4,5- 디하이드로스피로[벤조[d][1,3]디옥세핀 -2,1'- 사이클로펜탄 ]4-일)에탄올
Figure 112016049249436-pct00135
에틸 2-(9-클로로-4,5-디하이드로스피로[벤조[d][1,3]디옥세핀-2,1'-사이클로펜탄]4-일)아세테이트 (제조예 118)를 에틸 2-(2,2-디메틸-4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀-4-일)아세테이트 (제조예 64) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 65에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.7g, 80~100%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.67~1.74 (m, 3H), 1.80~1.87 (m, 5H), 1.80~1.93 (m, 2H), 2.31~2.35 (m, 1H), 2.88 (dd, J=3.0, 15.4, 1H), 3.00 (dd, J=9.6, 15.2, 1H), 3.80~3.86 (m, 2H), 4.33~4.40 (m, 1H), 7.02~7.09 (m, 2H), 7.14~7.18 (m, 1H)
제조예 120: 에틸 2-(9- 클로로 -4,5- 디하이드로스피로[벤조[d][1,3]디옥세핀 -2,1'-사이클로헥산]4-일)아세테이트
Figure 112016049249436-pct00136
에틸 4-(3-클로로-2-하이드록시페닐)-3-하이드록시부타노에이트 (제조예 113)를 (S)-(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실 2-(3-클로로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시아세테이트 (제조예 72) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 93에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.0g, 60~80%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.29 (t, J=7.0, 3H), 1.53~1.65 (m, 10H), 2.49 (dd, J=5.2, 15.2, 1H), 2.58 (dd, J=8.3, 15.2, 1H), 2.93~2.99 (m, 2H), 4.21 (q, J=6, 2H), 4.58~4.63 (m, 1H), 7.02~7.09 (m, 2H), 7.14~7.18 (m, 1H)
제조예 121: (9- 클로로 -4,5- 디하이드로스피로[벤조[d][1,3]디옥세핀 -2,1'- 사이클로헥산 ]4-일)에탄올
Figure 112016049249436-pct00137
에틸 2-(9-클로로-4,5-디하이드로스피로[벤조[d][1,3]디옥세핀-2,1'-사이클로펜탄]4-일)아세테이트 (제조예 120)를 에틸 2-(2,2-디메틸-4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀-4-일)아세테이트 (제조예 64) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 65에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.6g, 80~100%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.54~1.66 (m, 10H), 1.81~1.90 (m, 2H), 2.31~2.35 (m, 1H), 2.91 (dd, J=3.0, 15.4, 1H), 3.08 (dd, J=9.6, 15.2, 1H), 3.78~3.82 (m, 2H), 4.36~4.43 (m, 1H), 7.02~7.09 (m, 2H), 7.14~7.18 (m, 1H)
제조예 122: 에틸 2-(4- 클로로 -2- 하이드록시페닐 )-2- 하이드록시아세테이트
Figure 112016049249436-pct00138
3-클로로페놀을 2-클로로페놀 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 78에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.6g, 45~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.42(t, J=6.4, 3H), 4.05(s, 1H), 4.06~4.31(m, 2H), 5.27(s, 1H), 6.74~6.88(m, 2H), 6.94~7.27(m, 1H), 7.68(s, 1H)
제조예 123: 에틸 7- 클로로 -2,2-디메틸-4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -4-카복실 레이트
Figure 112016049249436-pct00139
에틸 2-(4-클로로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시아세테이트 (제조예 122)를 에틸 2-(3-클로로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시아세테이트 (제조예 78) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 79에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.6g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.42(t, J=6.4, 3H), 1.52(s, 3H), 1.63(s, 3H), 4.06~4.31(m, 2H), 4.96(s, 1H), 6.91~6.96(m, 1H), 7.04~7.06(m, 1H), 7.17~7.22(m, 1H)
제조예 124: (7- 클로로 -2,2-디메틸-4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -4-일)메탄올
Figure 112016049249436-pct00140
에틸 7-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-카복실레이트 (제조예 123)를 에틸 8-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-카복실레이트 (제조예 79) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 80에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.4g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.52 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 2.19 (q, J=4.4, 1H), 3.80~3.86 (m, 1H), 4.03~4.09 (m, 1H), 5.00 (q, J=3.2, 1H), 6.85 (dd, J=1.0, 8.2, 1H), 7.04~7.06 (m, 1H), 7.17~7.22 (m, 1H)
제조예 125: (R)-(( 1S,2R,5S )-2-이소프로필-5- 메틸사이클로헥실 ) 2-(5- 클로로 -2-하이드록시페닐)-2-하이드록시아세테이트
Figure 112016049249436-pct00141
4-클로로페놀을 2-클로로페놀 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 75에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (5.2g, 45~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.76~0.73 (m, 2H), 0.93-0.85 (m, 5H), 1.48-1.44 (m, 4H), 1.60 (S, 3H), 1.63 (S, 3H), 2.06~1.71 (m, 3H), 4.86~4.78 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 6.86 (t, J=8.0, 1H), 7.2 (d, J=9.2, 1H), 7.29 (d, J=5.6, 1H)
제조예 126: (R)-(( 1S,2R,5S )-2-이소프로필-5- 메틸사이클로헥실 ) 6- 클로로 -2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-카복실레이트
Figure 112016049249436-pct00142
(R)-((1S,2R,5S)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 2-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시아세테이트 (제조예 125)를 (S)-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 2-(3-클로로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시아세테이트 (제조예 72) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 73에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.7g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.73~0.76 (m, 2H), 0.85~0.93 (m, 8H), 1.02~1.14 (m, 2H), 1.44~1.48 (m, 5H), 1.60 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.71~1.94 (m, 2H), 1.71~2.06 (m, 4H), 4.86~4.80 (m, 1H), 5.36 (d, J=4.8, 1H), 6.77 (d, J=8.8, 1H), 7.17 (dd, J=8.8, 2, 1H), 7.34 (dd, J=10.8, 1.6, 1H)
제조예 127: (R)-(6- 클로로 -2,2-디메틸-4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -4-일)메탄올
Figure 112016049249436-pct00143
(R)-((1S,2R,5S)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 6-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-카복실레이트 (제조예 126)를 (S)-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 8-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-카복실레이트 (제조예 73) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 74에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.1g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.62 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 3.86~3.77 (m, 1H), 4.19~4.12 (m, 1H), 4.95 (tq, J=3.2, 1H), 6.08 (d, J=5.6, 1H), 7.06 (d, J=2.4, 1H), 7.16 (dd, J=9.6, 8.4, 1H)
제조예 128: (S)-(( 1R,2S,5R )-2-이소프로필-5- 메틸사이클로헥실 ) 2-(5- 클로로 -2-하이드록시페닐)-2-하이드록시아세테이트
Figure 112016049249436-pct00144
4-클로로페놀을 2-클로로페놀 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 72에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (4.8g, 45~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.73~0.76 (m, 2H), 0.85~0.93 (m, 5H), 1.44~1.48 (m, 4H), 1.60 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.71~2.06 (m, 3H), 4.78~4.86 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 6.86 (t, J=8.0, 1H), 7.20 (d, J=9.2, 1H), 7.29 (d, J=5.6, 1H)
제조예 129: (S)-(( 1R,2S,5R )-2-이소프로필-5- 메틸사이클로헥실 ) 6- 클로로 -2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-카복실레이트
Figure 112016049249436-pct00145
((S)-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 2-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시아세테이트 (제조예 128)를 (S)-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 2-(3-클로로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시아세테이트 (제조예 72) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 73에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (4.9g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.73~0.76 (m, 2H), 0.85~0.93 (m, 8H), 1.02~1.14 (m, 2H), 1.44~1.48 (m, 5H), 1.60 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.71~1.94 (m, 2H), 1.71~2.06 (m, 4H), 4.86~4.80 (m, 1H), 5.36 (d, J=4.8, 1H), 6.77 (d, J=8.8, 1H), 7.17 (dd, J=8.8, 2, 1H), 7.34 (dd, J=10.8, 1.6, 1H)
제조예 130: (S)-(6- 클로로 -2,2-디메틸-4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -4-일)메탄올
Figure 112016049249436-pct00146
(S)-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 6-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-카복실레이트 (제조예 129)를 (S)-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 8-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-카복실레이트 (제조예 73) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 74에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.4g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.62 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 3.86~3.77 (m, 1H), 4.19~4.12 (m, 1H), 4.95 (qt, J=3.2, 1H), 6.08 (d, J=5.6, 1H), 7.06 (d, J=2.4, 1H), 7.16 (dd, J=9.6, 8.4, 1H)
제조예 131: 에틸 2-(5- 클로로 -2- 하이드록시페닐 )-2- 하이드록시아세테이트
Figure 112016049249436-pct00147
4-클로로페놀을 2-클로로페놀 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 78에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (6.3g, 45~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.42(t, J=6.4, 3H), 4.05(s, 1H), 4.06~4.31(m, 2H), 5.27(s, 1H), 6.74~6.88(m, 2H), 7.20~7.27(m, 1H), 7.39(s, 1H)
제조예 132: 에틸 6- 클로로 -2,2-디메틸-4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -4-카복실 레이트
Figure 112016049249436-pct00148
에틸 2-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시아세테이트 (제조예 131)를 에틸 2-(3-클로로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시아세테이트 (제조예 78) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 79에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (5.69g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.42(t, J=6.4, 3H), 1.52(s, 3H), 1.63(s, 3H), 4.06~4.31(m, 2H), 4.96(s, 1H), 6.82~6.90(m, 1H), 7.28~7.26(m, 1H), 7.45(m, 1H)
제조예 133: (6- 클로로 -2,2-디메틸-4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -4-일)메탄올
Figure 112016049249436-pct00149
에틸 6-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-카복실레이트 (제조예 132)를 에틸 8-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-카복실레이트 (제조예 79) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 80에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (3.0g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.62 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 3.86~3.77 (m, 1H), 4.19~4.12 (m, 1H), 4.95 (qt, J=3.2, 1H), 6.08 (d, J=5.6, 1H), 7.06 (d, J=2.4, 1H), 7.46 (s, 1H)
제조예 134: (R)-(( 1S,2R,5S )-2-이소프로필-5- 메틸사이클로헥실 ) 6- 클로로 -2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-카복실레이트
Figure 112016049249436-pct00150
(R)-((1S,2R,5S)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 2-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시아세테이트 (제조예 125)를 (S)-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 2-(3-클로로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시아세테이트 (제조예 72) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 81에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.3g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.64~2.10(m, 28H), 4.70~4.85(m, 1H), 5.37(s, 1H), 6.83(t, J=7.8, 1H), 6.82~6.90(m, 1H), 7.28~7.31(m, 1H), 7.45(s, 1H)
제조예 135: (R)-(6- 클로로 -2,2- 디에틸 -4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -4-일)메탄올
Figure 112016049249436-pct00151
(R)-((1S,2R,5S)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 6-클로로-2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-카복실레이트 (제조예 134)를 (S)-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 8-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-카복실레이트 (제조예 73) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 74에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.5g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.93(t, J=7.6, 3H), 1.06(t, J=7.4, 3H), 1.71~1.86(m, 2H), 1.86~1.97(m, 2H), 2.13(q, J=4.4, 1H), 3.77~3.86(m, 1H), 4.00~4.08(m, 1H), 4.91~4.97(m, 1H), 6.82~6.90(m, 1H), 7.28~7.31(m, 1H), 7.45(s, 1H)
제조예 136: (S)-(( 1R,2S,5R )-2-이소프로필-5- 메틸사이클로헥실 ) 6- 클로로 -2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-카복실레이트
Figure 112016049249436-pct00152
(S)-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 2-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시아세테이트 (제조예 128)를 (S)-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 2-(3-클로로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시아세테이트 (제조예 72) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 81에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.0g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.64~2.10(m, 28H), 4.70~4.85(m, 1H), 5.37(s, 1H), 6.83(t, J=7.8, 1H), 6.82~6.90(m, 1H), 7.28~7.31(m, 1H), 7.45(s, 1H)
제조예 137: (S)-(6- 클로로 -2,2- 디에틸 -4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -4-일)메탄올
Figure 112016049249436-pct00153
(S)-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 6-클로로-2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-카복실레이트 (제조예 136)를 (S)-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 8-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-카복실레이트 (제조예 73) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 74에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.6g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.93(t, J=7.6, 3H), 1.06(t, J=7.40, 3H), 1.71~1.86(m, 2H), 1.86~1.97(m, 2H), 2.13(q, J=4.4, 1H), 3.77~3.86(m, 1H), 4.00~4.08(m, 1H), 4.91~4.97(m, 1H), 6.82~6.90(m, 1H), 7.28~7.31(m, 1H), 7.45(s, 1H)
제조예 138: 에틸 6- 클로로 -2,2- 디에틸 -4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -4-카복실 레이트
Figure 112016049249436-pct00154
에틸 2-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시아세테이트 (제조예 131)를 (S)-(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실 2-(3-클로로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시아세테이트 (제조예 72) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 81에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.9g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.93(t, J=7.6, 3H), 1.06(t, J=7.4, 3H), 1.42(t, J=6.4, 3H), 1.71~1.86(m, 2H), 1.86~1.97(m, 2H), 4.06~4.31(m, 2H), 4.96(s, 1H), 6.92~6.97(m, 1H), 7.22~7.28(m, 1H), 7.44(s, 1H)
제조예 139: (6- 클로로 -2,2- 디에틸 -4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -4-일)메탄올
Figure 112016049249436-pct00155
에틸 6-클로로-2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-카복실레이트 (제조예 138)를 에틸 8-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-카복실레이트 (제조예 79) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 80에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.0g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.93(t, J=7.6, 3H), 1.06(t, J=7.4, 3H), 1.71~1.86(m, 2H), 1.86~1.97(m, 2H), 2.13(q, J=4.40), 3.77~3.86(m, 1H), 4.00~4.08(m, 1H), 4.91~4.97(m, 1H), 6.82~6.90(m, 1H), 7.28~7.31(m, 1H), 7.45(s, 1H)
제조예 140: 에틸 6- 클로로 -4H- 스피로 [ 벤조[d][1,3]디옥신 -2.1'- 사이클로펜탄 ]-4-카복실레이트
에틸 6-클로로-2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-카복실레이트 (제조예 138)를 (S)-(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실 2-(3-클로로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시아세테이트 (제조예 72) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 87에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.7g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.31(t, J=7.1, 3H) 1.67~1.70(m, 4H), 1.89~1.95(m, 4H), 4.14~4.20(m, 2H), 5.25(s, 1H), 6.99~7.07(m, 3H)
제조예 141: (6- 클로로 -4H- 스피로 [ 벤조[d][1,3]디옥신 -2.1'- 사이클로펜탄 ]-4-일)메탄올
Figure 112016049249436-pct00157
에틸 6-클로로-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2.1'-사이클로펜탄]-4-카복실레이트 (제조예 140)를 에틸 8-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-카복실레이트 (제조예 79) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 80에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.0g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.62~1.75(m, 4H), 1.86~1.98(m, 4H), 4.02(d, J=4.4, 2H), 4.79(t, J=4.4, 1H), 7.00~7.38(m, 3H)
제조예 142: 에틸 6- 클로로 -4H- 스피로 [ 벤조[d][1,3]디옥신 -2.1'- 사이클로헥산 ]-4-카복실레이트
Figure 112016049249436-pct00158
에틸 6-클로로-2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-카복실레이트 (제조예 138)를 (S)-(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실 2-(3-클로로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시아세테이트 (제조예 72) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 93에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.7g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.30(t, J=7.12, 3H), 1.47~1.59(m, 6H), 1.75~1.96(m, 4H), 4.17(q, J=7.11, 2H), 5.45(s, 1H), 7.01~7.11(m, 3H)
제조예 143: (6- 클로로 -4H- 스피로 [ 벤조[d][1,3]디옥신 -2.1'- 사이클로헥산 ]-4-일)메탄올
Figure 112016049249436-pct00159
에틸 6-클로로-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2.1'-사이클로헥산]-4-카복실레이트 (제조예 142)를 에틸 8-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-카복실레이트 (제조예 79) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 80에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.0g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.47~1.59(m, 6H), 1.74~1.93(m, 4H), 1.02(d, J=5.2, 2H), 5.12(t, J=5.24, 1H), 7.01~7.38(m, 3H)
제조예 144: 에틸 2-(5- 플루오로 -2- 하이드록시페닐 )-2- 하이드록시아세테이트
Figure 112016049249436-pct00160
4-플루오로페놀을 2-클로로페놀 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 78에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (5.2g, 50~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.28 (t, J=8.0, 3H), 4.32~4.15 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 6.86~6.83 (m, 1H), 6.98~6.91 (m, 2H)
제조예 145: 에틸 6- 플루오로 -2,2-디메틸-4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -4-카복실 레이트
Figure 112016049249436-pct00161
에틸 2-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시아세테이트 (제조예 144)를 에틸 2-(3-클로로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시아세테이트 (제조예 78) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 79에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (5.2g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.36 (t, J=8.0, 3H) 1.53 (s, 3H) 1.64 (s, 3H) 4.33 (q, J=6.0, 2H) 5.42 (s, 1H) 6.88~6.79 (m 1H) 6.97~6.92 (m 1H) 7.10 (d, J=8.0, 1H)
제조예 146: (6- 플루오로 -2,2-디메틸-4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -4-일)메탄올
Figure 112016049249436-pct00162
에틸 6-플루오로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-카복실레이트 (제조예 145)를 에틸 8-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-카복실레이트 (제조예 79) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 80에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (4.2g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.50(s, 3H) 1.62 (s, 3H), 2.18~2.14 (m, 1H), 3.86~3.72 (m, 1H), 4.06~3.94 (m, 1H), 4.95 (s, 1H), 6.81~6.78 (m, 2H), 6.91 (dt, J=8.4, 1H)
제조예 147: 5 - 플루오로 -2- 하이드록시벤즈알데히드
Figure 112016049249436-pct00163
4-플루오로페놀을 2-클로로페놀 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 99에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (16.7g, 60~80%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.08~7.05 (dd, J=3.2, 7.2, 1H), 7.32~7.26 (m, 2H), 9.87 (s, 1H), 10.81 (s, 1H)
제조예 148: 2 -( 벤질옥시 )-5- 플루오로벤즈알데히드
Figure 112016049249436-pct00164
5-플루오로-2-하이드록시벤즈알데히드 (제조예 147)를 3-클로로-2-하이드록시벤즈알데히드 (제조예 99) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 100에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (15.4g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ5.19 (s, 2H), 6.79~6.90 (m, 3H), 7.29~7.49 (m, 5H), 9.54(s, 1H)
제조예 149: 2 -(2-( 벤질옥시 )-5- 플루오로페닐 )아세트알데히드
Figure 112016049249436-pct00165
2-(벤질옥시)-5-플루오로벤즈알데히드 (제조예 148)를 2-(벤질옥시)벤즈알데히드 (제조예 13) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 61에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.0g, 50~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.74 (d, J=2.0, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.79~6.83 (m, 2H), 6.87~6.90 (m, 1H), 7.3~7.42 (m, 5H), 9.76 (s, 1H)
제조예 150: 2 -알릴-1-( 벤질옥시 )-4- 플루오로벤젠
Figure 112016049249436-pct00166
2-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)아세트알데히드 (제조예 149)를 2-(벤질옥시)벤즈알데히드 (제조예 13) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.9g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.14 (d, J=6.4, 2H), 5.03 (s, 2H), 5.05 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 5.91~6.01 (m, 1H), 6.79~6.83 (m, 2H), 6.87~6.90 (m, 1H), 7.3~7.42 (m, 5H)
제조예 151: 3 -(2-( 벤질옥시 )-5- 플루오로페닐 )프로판-1,2- 디올
Figure 112016049249436-pct00167
2-알릴-1-(벤질옥시)-4-플루오로벤젠 (제조예 150)을 1-(벤질옥시)-2-비닐벤젠 (제조예 14) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 25에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (0.8g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2.07~2.09 (m, 1H), 2.44 (br s, 1H), 2.81 (d, J=6.4, 2H), 3.40~3.44 (m, 1H), 3.54~3.57 (m, 1H), 3.87 (br s, 1H), 5.05 (q, J=11.2, 2H), 6.82~6.87 (m, 2H), 6.9 (m, 1H), 7.30~7.41 (m, 5H)
제조예 152: 3 -(2-( 벤질옥시 )-5- 플루오로페닐 )-2- 하이드록시프로필 피발레이트
Figure 112016049249436-pct00168
3-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)프로판-1,2-디올 (제조예 151)을 3-(2-(벤질옥시)페닐)프로판-1,2-디올 (제조예 2) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.6g, 75~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.20 (s, 9H), 2.37 (br s, 1H), 2.82~2.97 (m, 2H), 4.00~4.04 (m, 1H), 4.09~4.14 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.82~6.87 (m, 2H), 6.90 (dd, J=2.8, 8.8, 1H), 7.30~7.41 (m, 5H)
제조예 153: 3 -(5- 플루오로 -2- 하이드록시페닐 )-2- 하이드록시프로필 피발레이트
Figure 112016049249436-pct00169
3-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)-2-하이드록시프로필 피발레이트 (제조예 152)를 3-(2-(벤질옥시)페닐)-2-하이드록시프로필 피발레이트 (제조예 3) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 4에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (2.2g, 80~100%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.20 (s, 9H), 2.37 (br s, 1H), 2.82~2.97 (m, 2H), 4.00~4.04 (m, 1H), 4.09~4.14 (m,2H), 6.81~6.87 (m, 3H), 7.62 (s, 1H)
제조예 154: (7- 플루오로 -2,2-디메틸-4,5- 디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀 -4-일)메틸 피발레이트
Figure 112016049249436-pct00170
3-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시프로필 피발레이트 (제조예 153)를 2-하이드록시-3-(2-하이드록시페닐)프로필 피발레이트 (제조예 4) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 5에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.8g, 75~100%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.22 (s, 9H), 1.41 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.78~2.85 (m, 1H), 2.96 (dd, J=3.8, 15.8, 1H), 4.14 (d, J=5.2, 2H), 4.43~4.49 (m, 1H), 6.77~6.87 (m, 3H)
제조예 155: (7- 플루오로 -2,2-디메틸-4,5- 디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀 -4-일)메탄올
Figure 112016049249436-pct00171
(7-플루오로-2,2-디메틸-4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀-4-일)메틸 피발레이트 (제조예 154)를 (2,2-디메틸-4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀-4-일)메틸 피발레이트 (제조예 5) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 6에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.1g, 75~100%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.46 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.00 (br s, 1H), 2.79~2.89 (m, 2H), 3.55~3.66 (m, 2H), 4.23~4.29 (m, 1H), 6.79~6.90 (m, 3H)
제조예 156: 에틸 3-(2-( 벤질옥시 )-5- 플루오로페닐 )-3- 하이드록시프로파노에이트
Figure 112016049249436-pct00172
2-(벤질옥시)-5-플루오로벤즈알데히드 (제조예 148)를 2-(벤질옥시)벤즈알데히드 (제조예 13) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 48에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (3.0g, 80~100%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.24 (t, J=7.0, 3H), 2.65~2.75 (m, 1H), 2.85~2.91 (m, 1H), 3.49 (d, J=5.2, 1H), 4.09~4.22 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.41~5.49 (m, 1H), 6.91~6.94 (m, 1H), 6.97~7.02 (m, 2H), 7.21~7.28 (m, 5H)
제조예 157: 에틸 3-(5- 플루오로 -2- 하이드록시페닐 )-3- 하이드록시프로파노에이트
Figure 112016049249436-pct00173
3-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)-3-하이드록시프로파노에이트 (제조예 156)를 (R)-1-(2-(벤질옥시)페닐-2-(터트-부틸디메틸실릴옥시)에탄올 (제조예 16) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 17에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.9g, 80~100%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.30 (t, J=7.2, 3H), 2.68~2.77 (m, 1H), 2.92~3.02 (m, 1H), 4.23 (q, J=7.2, 1H), 4.48 (s, 1H), 5.24 (dd, J=2.8, 10.0, 1H), 6.82~6.92 (m, 2H), 6.95~7.02 (m, 1H), 7.96 (s, 1H)
제조예 158: 에틸 2-(6- 플루오로 -2,2-디메틸-4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -4-일)아세테이트
Figure 112016049249436-pct00174
에틸 3-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-3-하이드록시프로파노에이트 (제조예 157)를 (R)-2-(2-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-1-하이드록시에틸)페놀 (제조예 17) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 18에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.7g, 55~85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.28 (t, J=7.0, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.71 (q, J=8.1, 1H), 2.92 (q, J=6.4, 1H), 4.15~4.28 (m, 2H), 5.38 (q, J=4.2, 1H), 6.79~6.84 (m, 2H), 6.87~6.93 (m, 1H)
제조예 159: 2 -(6- 플루오로 -2,2-디메틸-4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -4-일)에탄올
Figure 112016049249436-pct00175
에틸 2-(6-플루오로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)아세테이트 (제조예 158)를 2-(2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)아세테이트 (제조예 50) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 51에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.3g, 75~100%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.49 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.99~2.09 (m, 1H), 2.27~2.35 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 5.13 (q, J=3.7, 1H), 6.73~6.80 (m, 2H), 6.87~6.92 (m, 1H)
제조예 160: 에틸 2- 하이드록시 -2-(2- 하이드록시 -5- 메톡시페닐 )아세테이트
Figure 112016049249436-pct00176
4-메톡시페놀을 2-클로로페놀 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 78에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (4.9g, 45~70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.28 (t, J=4.0, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.11~4.49 (m, 2H), 5.24 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 6.80~6.86 (m, 2H)
제조예 161: 에틸 6- 메톡시 -2,2-디메틸-4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -4-카복실 레이트
Figure 112016049249436-pct00177
에틸 2-하이드록시-2-(2-하이드록시-5-메톡시페닐)아세테이트 (제조예 160)를 (S)-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 2-(3-클로로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시아세테이트 (제조예 72) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 73에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (5.26g, 80~100%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.36 (t, J=8.0, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.34 (q, J=9.0, 2H), 5.43 (s, 1H), 6.70~6.83 (m, 2H), 6.84 (s, 1H)
제조예 162: (6- 메톡시 -2,2-디메틸-4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -4-일)메탄올
Figure 112016049249436-pct00178
에틸 6-메톡시-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-카복실레이트 (제조예 161)를 에틸 2-(2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)아세테이트 (제조예 50) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 51에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (4.26g, 70~90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.50 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.09~2.12 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.84~3.95 (m, 1H), 4.02~4.41 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.79 (s, 2H)
실시예 1: ((R)-2,2-디메틸-4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -4-일) 메틸 설파메이트
Figure 112016049249436-pct00179
아세토니트릴 (5.2㎖, 99.18mmol)을 플라스크에 첨가하고 0℃로 냉각시켰다. 클로로설포닐 이소시아네이트 (2.6㎖, 29.7mmol) 및 포름산 (1.2㎖, 31.7mmol)을 적하하여 첨가하고 실온에서 6시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸 아세트아미드 (9.2㎖, 99.2mmol) 내에 (R)-(2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메탄올 (제조예 19, 2.9g, 9.9mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 H2O로 반응을 종료시키고, EtOAc로 추출하여, H2O로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘(MgSO4)으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.2g, 50~80%)을 생성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.50 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 4.44~4.49 (m, 1H), 4.62~4.66 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 5.19~5.21 (m, 1H), 6.84~6.86 (m, 1H), 6.93~6.97 (m, 1H), 7.07~7.09 (d, J=8.0, 1H), 7.20~7.24 (m, 1H)
Figure 112016049249436-pct00180
Figure 112016049249436-pct00181
Figure 112016049249436-pct00182
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 실시예 2 내지 57의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112016049249436-pct00183
Figure 112016049249436-pct00184
Figure 112016056975913-pct00229
Figure 112016049249436-pct00186
Figure 112016049249436-pct00187
Figure 112016049249436-pct00188
Figure 112016049249436-pct00189
Figure 112016049249436-pct00190
Figure 112016049249436-pct00191
Figure 112016049249436-pct00192
Figure 112016049249436-pct00193
Figure 112016049249436-pct00194
Figure 112016049249436-pct00195
Figure 112016049249436-pct00196
Figure 112016049249436-pct00197
Figure 112016049249436-pct00198
Figure 112016049249436-pct00199
Figure 112016049249436-pct00201
실시예 58: 소듐 (R)-(((2,2-디메틸-4 H - 벤조[d][1,3]디옥신 -4-일) 메톡시 ) 설포닐 )아미드 트리하이드레이트
Figure 112016049249436-pct00202
MTBE 및 IPA (0.91L, 3:1, v/v)의 혼합물 내에 ((R)-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸설파메이트 (실시예 1, 91.3g, 0.33mol)의 교반 용액에 6N NaOH 수용액 (52㎖, 0.314mol)을 실온에서 첨가한 후, 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 결과 혼합물의 용매를 제거하였다. 농축된 잔여물에 IPA (46㎖)를 실온에서 첨가한 후, 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 MTBE (867 ㎖)를 첨가한 후, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체 생성물을 여과하고 자연건조하여 표제 화합물 (111g, 85~99%)을 수득하였다.
물 함량: 15.42%, 3.0 H2O, MP: 1st 51~52℃, 2nd 133~135.4℃
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ1.42 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 4.15 (dd, J=6.0, 11.2, 1H), 4.33 (dd, J=2.4, 11.2, 1H), 5.22 (dd, J=2.4, 6.0, 1H), 6.79 (d, J=8.0, 1H), 6.98 (t, J=7.2, 1H), 7.18-7.23 (m, 2H)
실시예 58에 기재된 방법에 따라, 실시예 59 내지 69의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112016049249436-pct00203
Figure 112016049249436-pct00204
Figure 112016049249436-pct00205
Figure 112016049249436-pct00206
실시예 70: 포타슘 (R)-(((2,2-디메틸-4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -4-일) 메톡시 )설포닐)아미드
Figure 112016049249436-pct00207
250㎖ 플라스크에, 포타슘 하이드록사이드 (0.66g, 11.7mmol), 에탄올 (32㎖)을 첨가하였다. ((R)-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트 (실시예 1, 3.2g, 11.7mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 반응물을 1시간 동안 교반한 후, 감압하에서 증발시켰다. 메틸-터트-부틸 에테르 (64㎖), H2O (0.26㎖)를 첨가하고, 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 형성시키고, 여과한 후, 메틸-터트-부틸 에테르로 세척하여 표제 화합물 (2.8g, 85%)을 수득하였다. mp 156.5~158.1℃
1H NMR (400MHz, D2O): δ1.56 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 4.27~4.31 (m, 1H), 4.47 (dd, J=11.4, 2.4, 1H), 5.35~5.37 (m, 1H), 6.93 (d, J=7.6, 1H), 7.08~7.13 (m, 1H), 7.31~7.34 (m, 2H)
실시예 71: 포타슘 (S)-(((2,2-디메틸-4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -4-일) 메톡시 )설포닐)아미드
Figure 112016049249436-pct00208
((S)-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시설포닐)아미드(실시예 2)를 ((R)-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트 (실시예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 70에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 물(5.1g, 80~95%)을 수득하였다. mp: 153~156℃
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ1.42 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 3.86 (dd, J=6.4, 10.8, 1H), 4.08 (dd, J=3.6, 10.8, 1H), 5.06~5.16 (m, 1H), 6.77 (d, J=8.0, 1H), 6.92 (t, J=7.6, 1H), 7.16 (t, J=7.6, 1H), 7.26 (d, J=7.6, 1H)
실시예 72: 포타슘 (((2,2-디메틸-4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -4-일) 메톡시 ) 설포닐 )아미드
Figure 112016049249436-pct00209
2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시설포닐)아미드(실시예 3)를 ((R)-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트 (실시예 1) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 70에서 기재된 바와 같이 실질적으로 동일한 방법을 행하여, 표제 화합물 (1.1g, 80~95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ1.42 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 3.78 (dd, J=5.6, 12.0, 1H), 4.13 (dd, J=3.6, 10.8, 1H), 5.07~5.10 (m, 1H), 6.77 (d, J=8.0, 1H), 6.91 (t, J=7.6, 1H), 7.17 (t, J=8.0, 1H), 7.26 (d, J=7.6, 1H)
실시예 73: 리튬 (S)-(((2,2-디메틸-4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -4-일) 메톡시 ) 설포닐 )아미드
Figure 112016049249436-pct00210
플라스크에, n-부틸리튬 (헥산 중 2.0M의 2.9㎖, 5.8mmol)을 THF 내에 ((S)-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트(실시예 2, 1.6g, 5.8mmol) 용액에 실온에서 천천히 첨가하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 고체를 여과하여 회수하고, 건조시켜 표제 화합물 (1.8g, 75~90%)을 수득하였다
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ1.42 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 3.86 (dd, J=6.4, 10.8, 1H), 4.09 (dd, J=3.6, 10.8, 1H), 5.06~5.08 (m, 1H), 6.77 (d, J=8.0, 1H), 6.91 (t, J=7.6, 1H), 7.17 (t, J=7.6, 1H), 7.26 (d, J=8.0, 1H)
실험예 1: 완전 프로인트 항원보강제 (Complete Freund's Adjuvant, CFA)-유도 염증성 통증 모델에서의 항이질통 활성 ( Antiallodynic Activity) 평가
수컷 스프래그-다우리(Sprague-Dawley) 랫트(200-220g, Nara Bio, 한국)를 수술 전 1주 동안 길들이고, 실험 동안 음식 및 물을 자유롭게 먹도록 하였다. 온도 및 습도는 각각 24±2℃ 및 50±10%로 유지하였다.
CFA-유도 염증성 통증에 조금 변형된 Nagakura et al. (2003) 및 Gregory P. et al. (2010)의 절차를 도입하였다. CFA (sigma, 미국)를 이소플루레인 및 NO2의 유량비를 4:4로 하여 기체 마취하에 100l㎕ 부피로 왼쪽 발바닥 (plantar)에 주입하였다. 모조 (sham) 대조군에 100㎕의 식염수를 주입하였고 비히클 대조군의 준비는 비히클 대조군 내에 화합물 없이 비히클만의 투여를 제외하고는, 화합물로 처리된 군과 동일하게 하였다.
촉각적 민감도 (기계적 이질통, mechanical allodynia)를 본 프레이 모노필라멘트 (von Frey monofilament)를 이용하여 처리 전 및 후로 평가하였고, 본 연구에 포함되는 동물은 회피 임계치 값이 4g 미만인 경우에만 한하였다. 수술 1주 후에, CFA-주입 동물 (n=4~6), 모조-수술 동물 (n=12) 및 비히클-수술 동물 (n=17)을 각 동물에 대하여 3회씩 본 프레이 모노필라멘트로 촉각적 민감도를 시험하였다. 모든 동물을 스테인리스강 매쉬 챔버 (stainless steel mesh chamber)에 두고 시험 케이지 내에서 30분 동안 길들였다. 동측성 뒷발 (ipsilateral hind paw)에 대한 촉각적 민감도는 7개의 본 프레이 모노필라멘트 (0.4, 1, 2, 4, 6, 8 및 15g)로 용량고저법 (up-and-down method) (Dixon, 1980)을 이용하여 3회 측정하였다. 촉각적 민감도 시험을 Dixon's 방법 (Dixon, 1980)에 따라 실시하였다. 각각의 발에 대한 50% 발 회피 임계치를 하기의 식을 이용하여 계산하였다: [Xth] log=[vFr] log + ky, 여기서 [vFr]는 마지막으로 사용된 본 프레이의 힘이고, k=0.2249이며 이는 본 프레이 모노필라멘트 간의 평균 간격이며 (log 단위로), y는 회피 반응의 패턴에 따른 값이다 (Dixon, 1980). 동물이 가장 높은 본 프레이 헤어 (von Frey hair) (15g)에 대하여 반응이 없는 경우, 발을 18.4g의 값으로 지정하였다.
실시예 화합물의 항이질통 효과를 10, 30 및 60mg/kg (n=4~6)의 복용량으로, 30% (v/v) PEG의 비히클에 몸무게당 5㎕/g의 부피로 복강 내 투여하여 평가하였다. 본 시험을 화합물 투여 후 효과의 피크 타임 (0.5시간)에서 수행하였다.
모조군 (% 대조)에 대한 상대 값을 계산하여 표 4에 나타내었다. 표 4는 랫트에서의 CFA-유도 통증 모델에서 실시예 화합물의 항이질통 효과를 나타낸다.
Figure 112016049249436-pct00211
Figure 112016049249436-pct00212
실험예 2: 결찰 모델 (Chung Model)에서의 항이질통 활성 평가
수컷 스프래그-다우리 랫트(200-220g, Nara Bio, 한국)를 실험 전 1주 동안 길들이고, 실험 동안 음식 및 물을 자유롭게 먹도록 하였다. 온도 및 습도는 각각 24±2℃ 및 50±10%로 유지하였다. 신경병 수술 (척추 신경 결찰, SNL) 모델을 Kim 및 Chung (1992)에 기재된 방법에 따라 실시하였다. 간략하게, 동물을 이소플루레인 및 NO2의 유량비를 4:4로 하여 기체 마취하였다. 왼쪽 요추관 신경 (lumbar spinal nerves) L5 및 L6를 분리하고 4-0 실크 실로 단단히 동여매었다. 상처를 젠타마이신 항생제 용액 (4mg/kg, 몸무게당 4㎕/g)으로 처리하고, 상처난 근육을 Catgut® chrome 4/0 실로 봉합하고 피부를 Dafilon 4/0 실로 봉합하였다. 모조 대조군을 척수 신경이 노출된 것과 동일한 방법으로 준비하였으나, L5 및 L6 신경은 동여매지 않았다. 비히클 대조군의 준비는 비히클 대조군 내에 화합물 없이 비히클만의 투여를 제외하고는, 화합물로 처리된 군과 동일하게 하였다.
촉각적 민감도 (기계적 이질통)를 본 프레이 모노필라멘트를 이용하여 처리 전 및 후로 평가하였고, 본 연구에 포함되는 동물은 회피 임계치 값이 4g 미만인 경우에만 한하였다. 수술 1주 후에, SNL-수술 동물 (n=4~6), 모조-수술 동물 (n=4~10) 및 비히클-수술 동물 (n=4~13)을 각 동물에 대하여 3회씩 본 프레이 모노필라멘트로 촉각적 민감도를 시험하였다. 모든 동물을 스테인리스강 매쉬 챔버에 두고 시험 케이지 내에서 30분 동안 길들였다. 동측성 뒷발에 대한 촉각적 민감도는 7개의 본 프레이 모노필라멘트 (0.4, 1, 2, 4, 6, 8 및 15g)로 용량고저법 (Dixon, 1980)을 이용하여 3회 측정하였다. 촉각적 민감도 시험을 Dixon's 방법 (Dixon, 1980)에 따라 실시하였다. 각각의 발에 대한 50% 발 회피 임계치를 다음의 식을 이용하여 계산하였다: [Xth] log=[vFr] log + ky, 여기서 [vFr]는 마지막으로 사용된 본 프레이의 힘이고, k=0.2249이며 이는 본 프레이 모노필라멘트 간의 평균 간격이며 (log 단위로), y는 회피 반응의 패턴에 따른 값이다 (Dixon, 1980). 동물이 가장 높은 본 프레이 헤어 (15g)에 대하여 반응이 없는 경우, 발을 18.4g의 값으로 지정하였다.
모든 동물을 화합물 투여 전 18시간 동안 절식시켰다. 화합물의 항이질통 효과를 다양한 복용량 (n=5~6)으로, 30% (v/v) PEG 400 (실시예 7) 또는 20% (v/v) Tween 80 (실시예 5 및 6) 또는 식염수의 비히클에 몸무게당 5㎕/g의 부피를 경구 투여하여 평가하였다. 본 시험을 화합물 투여 후 효과의 피크 타임 (1시간)에서 수행하였다.
모조군 (% 대조)에 대한 상대 값을 계산하여 표 5에 나타내었다. 표 5는 랫트에서의 SNL 모델에서 실시예 화합물의 항이질통 효과를 나타낸다.
Figure 112016049249436-pct00213
실험예 3: 비틀림 시험 (Writhing Test)
설파메이트 유도체 화합물 통증 완화 효과를 확인하기 위하여, 비틀림 시험에 Fischer, L.G. et al. (2008)를 참조하였다.
ICR 마우스 (수컷, 24-28g; Orient Bio, 한국)을 시험 전 시험 방에서 1시간 동안 길들였다. 동물을 화합물 투여 전 2시간 동안 절식시켰다. 각각의 화합물 1, 2, 5, 6, 7, 8, 9 및 10을 20mg/kg, 몸무게당 10㎕/g의 복용량으로 경구 투여하였다 (n=3~5/군). 모든 화합물을 30% (v/v) PEG 400 또는 20% (v/v) Tween 80의 비히클에 용해시켰다. 대조군을 화합물 없이 비히클만 처리하였다
화합물 투여 1시간 후에, 몸무게당 10㎕/g의 복용량에서 0.6% 아세트산을 마우스에 복강투여하였다. 동물을 케이지에서 5분 동안 길들였다. 5분 동안 길들인 후, 비틀림 (복부 수축)의 수를 15분 동안 Korzeniewska-Rybicka, I. et al. (1998)를 참고하여 계수하였고 대조군과 비교하였다.
대조군 (% 대조)에 대한 상대 값을 계산하여 표 6에 나타내었다.
Figure 112016049249436-pct00214
실험예 4: 수술 후 통증-유도 통증 모델에서의 항이질통 활성 평가
총 201마리의 랫트로 300-320g의 수컷 스프래그-ㄴ다우리 랫트 (Orient Bio, 한국)를 사용하였다 (표 7에 열거함). 랫트를 최소 3일 동안 길들이고, 수술 전에 음식 및 물을 자유롭게 먹도록 하였다 (실온 및 습도를 각각 24±2℃ 및 50±10%로 유지함). 수술 후 모델의 수술 수행의 절차에 Brennan et al (1996)를 적용하였다. 먼저, 이질통증을 갖는 랫트 (8g 미만의 임계치 값)를 전-본 프레이 시험에서 제외하였다. 수술 후 수술 (post-operation surgery) 동안에, 랫트를 2% 이소플루레인으로 기체 마취하였다. 랫트를 판에 얼굴을 아래로 한 채 눕히고 저체온증에 대비하여 37℃에서 고정시켰다. 발의 동측성 발바닥 측 (왼쪽)을 10% 포비돈-아이오딘 용액으로 소독된 방법 (sterile manner)으로 준비하였다. 종방향 절개 (1cm) (도 2-A)를 블레이드 (번호 11)로 피부 및 발의 동측성 발바닥 측의 덮개 부분을 관통하여, 뒤꿈치의 근위 가장자리 아래 0.5cm부터 발가락까지 확장하여 실시하였다. 랫트의 발바닥 근육을 들어올려 종방향으로 절개하였다 (도 2-B). 가볍게 압력을 가하여 지혈한 후에, 피부를 반대로 2개의 매트리스 봉합 (4-0 Dafilon)하였다 (도 2-C). 상처 부위를 10% 포비돈-아이오딘 용액 거즈로 덮고 항생제 (젠타마이신, 8mg/kg, ip)를 주입하였다. 수술 후 1일에, 봉합을 할로세인 마취하에서 약 30시간 후에 제거하였다.
회복 2-3일 후에, 전-본 프레이 시험에서 좋은 반응을 갖는 랫트 (4g 미만의 임계치)를 선택하였다. 상기 반응에 따라, 동일한 평균 반응을 가지는 각각의 군으로 세 개의 군을 나누었다: 1군, 수술 후 및 약물 처리; 2군, 수술 후 및 비히클 처리; 3군, 수술 후 없음 및 비히클 처리. 본 연구에서, 2군을 모조 대조군 (양성)으로 하였다. 2군을 수술 후 통증 발생의 실패 가능성을 확인하기 위하여 사용하였다.
효능 측정을 위하여, C군의 임계치 값을 100% 효능으로 지정하고, C군에 대한 A군의 임계치 값의 퍼센트 (각각의 상이한 복용량 레벨에 대하여)를 효능으로서 계산하였다. 효능 값에 기반하여, ED50를 로그 피팅 (log fitting)을 이용하여 계산하였다. 분명한 ED50가 없는 경우에, 가장 높게 시험 된 복용량 또는 가장 높게 시험 된 복용량보다 큰 값에서 퍼센트 효능을 표시하였다.
통증 임계치 시험을 위하여, 모든 동물을 스테인리스강 매쉬 챔버에 두고 시험 상자 내에서 30분 동안 길들였다. 동측성 뒷발에 대한 촉각적 민감도는 7개의 본 프레이 모노필라멘트 (0.4, 1, 2, 4, 6, 8 및 15g)로 용량고저법 (Dixon, 1980)을 이용하여 3회 측정하였다. 각각의 발에 대한 50% 발 회피 임계치를 다음의 식을 이용하여 계산하였다: [Xth] log=[vFr] log + ky, 여기서 [vFr]는 마지막으로 사용된 본 프레이의 힘이고, k=0.2249이며 이는 본 프레이 모노필라멘트 간의 평균 간격이며 (log 단위로), y는 회피 반응의 패턴에 따른 값이다 (Dixon, 1980). 동물이 가장 높은 본 프레이 헤어 (15g)에 대하여 반응이 없는 경우, 발을 18.4g의 값으로 지정하였다
약물을 실시예 60에 대하여 30% PEG400, 프레가발린에 대하여 0.9% 식염수, 타이레놀에 대하여 20% Tween 80, 토피라메이트에 대하여 0.9% 식염수에 용해시켰다. 상기 비히클은 화합물의 용해도에 따라 선택된다. 모든 약물 (5㎕/g)을 복강 내 주입하였다.
모조군 (% 대조)에 대한 상대 값을 계산하여 표 8에 나타내었다. 표 8은 랫트에서의 수술 후-유도 통증 모델에서 실시예 화합물의 항이질통 효과를 나타낸다.
Figure 112016049249436-pct00215
전체적인 실험 타임라인을 도 1에 나타내었고, 더욱 세부적인 절차는 하기 부문들에서 설명한다.
Figure 112016049249436-pct00216
실험예 5: 스트렙토조토신 (Streptozotocin , STZ )-유도 당뇨병 통증 모델에서의 항이질통 활성 평가
수컷 스프래그-다우리 랫트(200-220g, Nara Bio, 한국)를 수술 전 1주 동안 길들이고, 실험 동안 음식 및 물을 자유롭게 먹도록 하였다. 온도 및 습도는 각각 24±2℃ 및 50±10%로 유지하였다.
STZ-유도 당뇨병 통증 모델을 Rakieten et al. (1963) 및 Bertrand Aubel et al. (2004)의 변형된 방법으로 확립하였다. 모든 동물을 STZ 주입 전 4 내지 6시간 동안 절식시켰다. STZ (sigma, 미국)를 20mM 소듐 시트레이트 버퍼, pH 5.5 (Sigma, 미국)에 용해시키고 75mg/kg, 몸무게당 4㎕/g를 랫트에 복강 내 주입하였다. 모조 대조군을 20mM 소듐 시트레이트 버퍼, pH 5.5와 동일한 부피로 주입하고, 비히클 대조군은 처리없이 비히클만을 투여하는 것을 제외하고는 STZ 모델과 동일하게 하였다. 갑작스런 저혈당증 (sudden hypoglycemia)에 대비하여 랫트에 10% 설탕물을 2일 동안 공급하였다. 3일 후에, 당뇨병의 유도를 혈당측정기 (blood glucose meter) (LifeScan OneTouch Ultra, 미국)로 꼬리 정맥의 혈당량을 측정하여 확인하였다. 만약 혈당이 72시간까지 >300mg/dl이 아니면, 랫트를 당뇨병군으로부터 제외시켰다.
촉각적 민감도 (기계적 이질통)를 본 프레이 모노필라멘트를 이용하여 처리 전 및 후로 평가하였고, 본 연구에 포함되는 동물은 회피 임계치 값이 4g 미만인 경우에만 한하였다. 수술 1주 후에, SNL-수술 동물 (n=4~6), 모조-수술 동물 (n=4~10) 및 비히클-수술 동물 (n=4~13)을 각 동물에 대하여 3회씩 본 프레이 모노필라멘트로 촉각적 민감도를 시험하였다. 모든 동물을 스테인리스강 매쉬 챔버에 두고 시험 케이지 내에서 30분 동안 길들였다. 동측성 뒷발에 대한 촉각적 민감도는 7개의 본 프레이 모노필라멘트 (0.4, 1, 2, 4, 6, 8 및 15g)로 용량고저법 (Dixon, 1980)을 이용하여 3회 측정하였다. 촉각적 민감도 시험을 Dixon's 방법 (Dixon, 1980)에 따라 실시하였다. 각각의 발에 대한 50% 발 회피 임계치를 다음의 식을 이용하여 계산하였다: [Xth] log=[vFr] log + ky, 여기서 [vFr]는 마지막으로 사용된 본 프레이의 힘이고, k=0.2249이며 이는 본 프레이 모노필라멘트 간의 평균 간격이며 (log 단위로), y는 회피 반응의 패턴에 따른 값이다 (Dixon, 1980). 동물이 가장 높은 본 프레이 헤어 (15g)에 대하여 반응이 없는 경우, 발을 18.4g의 값으로 지정하였다.
실시예 화합물의 항이질통 효과를 10, 30 및 60mg/kg (n=6)의 복용량으로 30% (v/v) PEG의 비히클에 몸무게당 5㎕/g의 부피를 복강 내 투여하여 평가하였다. 본 시험을 화합물 투여 후 효과의 피크 타임 (0.5시간)에서 수행하였다.
모조군 (% 대조)에 대한 상대 값을 계산하여 표 9에 나타내었다. 표 9은 랫트에서의 STZ-유도 통증 모델에서 실시예 화합물의 항이질통 효과를 나타낸다.
Figure 112016049249436-pct00217
실험예 6: 전열판 시험 (Hot-plate Test)
설파메이트 유도체 화합물의 통증 완화 효과를 확인하기 위하여, 절연판 시험을 Neuroscience; Behavioral Neuroscience Unit 8.9에서 현재의 프로토콜을 참조하여 수행하였다.
ICR 마우스 (수컷, 30-35g; Orient Bio, 한국)를 시험 전 시험 방에서 1시간 동안 길들였다. 동물을 화합물 투여 전 2시간 동안 절식시켰다. 각각의 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 63, 65 및 67을 150mg/kg, 몸무게당 10㎕/g의 복용량으로 경구 투여하였다 (n=7~10/군). 모든 화합물을 30% (v/v) PEG 400 또는 20% (v/v) Tween 80의 비히클에 용해시켰다. 대조군을 화합물 처리없이 비히클만을 처리하였다
화합물 투여 0.5시간 후에, 마우스를 55±1℃로 미리 가열한 전열판 위에 둔 후 (Hu, X. et al, 2008), 각각의 마우스가 발을 판에서 떼거나, 흔들거나, 발 또는 뒷다리를 핥거나, 판에서 점프하는 시점까지로 회피 잠복기를 측정하였다 (컷-오프 시간: 30초). 대조군 (% 대조)에 대한 상대 값을 계산하여 표 10에 나타내었다.
Figure 112016049249436-pct00218
실험예 7: 빈크리스틴 ( Vincristine )-유도 통증 모델에서의 항이질통 활성 평가
수컷 스프래그-다우리 랫트(300-320g, Nara Bio, 한국)를 수술 전 1주 동안 길들이고, 실험 동안 음식 및 물을 자유롭게 먹도록 하였다. 온도 및 습도는 각각 24±2℃ 및 50±10%로 유지하였다.
빈크리스틴-유도 염증성 통증을 조금 변형된 Natsuko et al. (2001)의 절차에 의해 확립하였다. 다음과 같이 빈크리스틴을 소형-삼투압 펌프를 이용하여 14일 동안 지속적으로 정맥 내로 투여하였다: 빈크리스틴 설페이트 용액 (Hospira, Australia)을 0.9% 식염수로 최종 투여량을 30ug/kg으로 희석시켰다. 상기 펌프 (Alzet Model 2002, 미국)를 빈크리스틴 용액으로 채우고 투여 전 4시간 동안 37℃에서 항온처리 (incubation)를 통해 준비하였다. 간략하게, 동물을 이소플루레인 및 NO2의 유량비를 4:4로 하여 기체 마취하였다. PE-60 튜브로 만든 카테터 (catheter)를 랫트 내 외경정맥 (jugular vein)에 삽입하였다. 모조 대조군은 외경정맥을 노출하는 상기와 동일한 방법으로 준비하지만, 외경정맥을 자르지는 않았다. 비히클 대조군의 준비는 비히클 대조군 내에 화합물 없이 비히클만의 투여를 제외하고는, 화합물로 처리된 군과 동일하게 하였다.
촉각적 민감도 (기계적 이질통)를 본 프레이 모노필라멘트를 이용하여 처리 전 및 후로 평가하였고, 본 연구에 포함되는 동물은 회피 임계치 값이 4g 미만인 경우에만 한하였다. 수술 1주 후에, SNL-수술 동물 (n=4~6), 모조-수술 동물 (n=4~10) 및 비히클-수술 동물 (n=4~13)을 각 동물에 대하여 3회씩 본 프레이 모노필라멘트로 촉각적 민감도를 시험하였다. 모든 동물을 스테인리스강 매쉬 챔버에 두고 시험 케이지 내에서 30분 동안 길들였다. 동측성 뒷발에 대한 촉각적 민감도는 7개의 본 프레이 모노필라멘트 (0.4, 1, 2, 4, 6, 8 및 15g)로 용량고저법 (Dixon, 1980)을 이용하여 3회 측정하였다. 촉각적 민감도 시험을 Dixon's 방법 (Dixon, 1980)에 따라 실시하였다. 각각의 발에 대한 50% 발 회피 임계치를 다음의 식을 이용하여 계산하였다: [Xth] log=[vFr] log + ky, 여기서 [vFr]는 마지막으로 사용된 본 프레이의 힘이고, k=0.2249이며 이는 본 프레이 모노필라멘트 간의 평균 간격이며 (log 단위로), y는 회피 반응의 패턴에 따른 값이다 (Dixon, 1980). 동물이 가장 높은 본 프레이 헤어 (15g)에 대하여 반응이 없는 경우, 발을 18.4g의 값으로 지정하였다.
실시예 화합물의 항이질통 효과를 1, 5 및 10mg/kg (n=6)의 복용량으로 30% (v/v) PEG의 비히클에 몸무게당 5㎕/g의 부피를 복강 내 투여하여 평가하였다. 본 시험을 화합물 투여 후 효과의 피크 타임 (0.5시간)에서 수행하였다.
모조군 (% 대조)에 대한 상대 값을 계산하여 표 11에 나타내었다. 표 11은 랫트에서의 빈크리스틴-유도 통증 모델에서 실시예 화합물의 항이질통 효과를 나타낸다.
Figure 112016049249436-pct00219
[통계 분석]
실험결과를 mean±sem으로 나타내었다. 군간의 차이에 대한 통계학적 분석은 ANOVA로 분석하고 다시 더넷분석법(Dunnett's test) 또는 본페로니 분석법(Bonferroni test)을 이용하여 검정하였다. p값이 0.05 미만이면, 군간의 차이가 통계학적으로 유의성이 있다고 판단하였다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식 1로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112017056747168-pct00220

    여기서 X는 수소, 하이드록실, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬, C1-C5 알킬티오, 시아노, 니트로, 아민, C1-C5 알킬아민 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬기, C2-C5 알케닐 및 C6-C10 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1 및 R2가 탄소 원자와 함께 결합하여 C3-C12 사이클로알킬기를 형성하며;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이며;
    l, m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    X가 H, OMe, F, 또는 I이고; n이 1-4의 정수인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제 1항에 있어서,
    l 또는 m이 각각 독립적으로 0 또는 1의 정수인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제 1항에 있어서,
    R1 및 R2가 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필이거나, R1 및 R2가 탄소 원자와 함께 결합하여 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실기를 형성하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제 1항에 있어서,
    R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제 1항에 있어서,
    X는 클로린, 플루오린, 아이오딘, 브로민, 메톡시 또는 H이고;
    n은 1-4의 정수이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 메틸, 에틸 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1 및 R2가 탄소 원자와 함께 결합하여 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 고리를 형성하며;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    l 및 m은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2의 정수인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제 1항에 있어서,
    화합물이 아래의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    ((R)-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트
    ((S)-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트
    (2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일))메틸 설파메이트
    ((R)-2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트
    ((S)-2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트
    (2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일))메틸 설파메이트
    ((R)-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)메틸 설파메이트
    ((S)-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)메틸 설파메이트
    (4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)메틸 설파메이트
    ((R)-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로헥산]-4-일)메틸 설파메이트
    ((S)-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로헥산]-4-일)메틸 설파메이트
    (4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로헥산]-4-일)메틸 설파메이트
    2-(2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)에틸 설파메이트
    2-(2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)에틸 설파메이트
    2-(4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)에틸 설파메이트
    2-(4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로헥산]-4-일)에틸 설파메이트
    (2,2-디메틸-4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀-4-일)메틸 설파메이트
    (2,2-디에틸-4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀-4-일)메틸 설파메이트
    (4,5-디하이드로스피로[벤조[d][1,3]디옥세핀-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)메틸 설파메이트
    (4,5-디하이드로스피로[벤조[d][1,3]디옥세핀-2,1'-사이클로헥산]-4-일)메틸 설파메이트
    2-(2,2-디메틸-4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀-4-일)에틸 설파메이트
    2-(2,2-디에틸-4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀-4-일)에틸 설파메이트
    2-(4,5-디하이드로스피로[벤조[d][1,3]디옥세핀-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)에틸 설파메이트
    2-(4,5-디하이드로스피로[벤조[d][1,3]디옥세핀-2,1'-사이클로헥산]-4-일)에틸 설파메이트
    ((R)-8-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트
    ((S)-8-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트
    (8-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트
    ((R)-8-클로로-2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트
    ((S)-8-클로로-2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트
    (8-클로로-2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트
    ((R)-8-클로로-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)메틸 설파메이트
    ((S)-8-클로로-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)메틸 설파메이트
    (8-클로로-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)메틸 설파메이트
    ((R)-8-클로로-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로헥산]-4-일)메틸 설파메이트
    ((S)-8-클로로-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로헥산]-4-일)메틸 설파메이트
    (8-클로로-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로헥산]-4-일)메틸 설파메이트
    2-(8-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)에틸 설파메이트
    2-(8-클로로-2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)에틸 설파메이트
    2-(8-클로로-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)에틸 설파메이트
    2-(8-클로로-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로헥산]-4-일)에틸 설파메이트
    2-(9-클로로-2,2-디메틸-4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀-4-일)에틸 설파메이트
    2-(9-클로로-2,2-디에틸-4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀-4-일)에틸 설파메이트
    2-(9-클로로-4,5-디하이드로스피로[벤조[d][1,3]디옥세핀-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)에틸 설파메이트
    2-(9-클로로-4,5-디하이드로스피로[벤조[d][1,3]디옥세핀-2,1'-사이클로헥산]-4-일)에틸 설파메이트
    (7-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트
    ((R)-6-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트
    ((S)-6-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트
    (6-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트
    ((R)-6-클로로-2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트
    ((S)-6-클로로-2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트
    (6-클로로-2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트
    (6-클로로-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)메틸 설파메이트
    (6-클로로-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로헥산]-4-일)메틸 설파메이트
    (6-플루오로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트
    2-(6-플루오로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)에틸 설파메이트
    (7-플루오로-2,2-디메틸-4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀-4-일)메틸 설파메이트
    (6-메톡시-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트
    소듐 (R)-(((2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시)설포닐)아미드 트리하이드레이트
    소듐 (S)-(((2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시)설포닐)아미드 트리하이드레이트
    소듐 (((2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시)설포닐)아미드 트리하이드레이트
    소듐 (R)-(((6-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시)설포닐)아미드
    소듐 (S)-(((6-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시)설포닐)아미드
    소듐 (((6-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시)설포닐)아미드
    소듐 (R)-(((4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)메톡시)설포닐)아미드
    소듐 (S)-(((4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)메톡시)설포닐)아미드
    소듐 (((4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)메톡시)설포닐)아미드
    소듐 ((6-클로로-(4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)메톡시)설포닐)아미드
    소듐 ((2-(2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)에톡시)설포닐)아미드
    소듐 ((2-(4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)에톡시)설포닐)아미드
    포타슘 (R)-(((2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시)설포닐)아미드
    포타슘 (S)-(((2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시)설포닐)아미드
    포타슘 (((2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시)설포닐)아미드
    리튬 (S)-(((2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시)설포닐)아미드.
  8. 제 1항 또는 제 7항에 있어서,
    화합물이 라세미체, 광학이성질체, 부분입체이성질체, 광학이성질체의 혼합물 또는 부분입체이성질체의 혼합물의 형태인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 약학적으로 유효한 양의 하기 화학식 1로 나타내어지는 설파메이트 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 통증을 치료 또는 완화하기 위한 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112017056747168-pct00222

    여기서 X는 수소, 하이드록실, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬, C1-C5 알킬티오, 시아노, 니트로, 아민, C1-C5 알킬아민 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬기, C2-C5 알케닐 및 C6-C10 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1 및 R2가 탄소 원자와 함께 결합하여 C3-C12 사이클로알킬기를 형성하며;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이며;
    l, m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이다.
  22. 제 21항에 있어서,
    X가 H, OMe, F, 또는 I이고; n이 1-4의 정수인 약학적 조성물.
  23. 제 21항에 있어서,
    l 또는 m이 각각 독립적으로 0 또는 1의 정수인 약학적 조성물.
  24. 제 21항에 있어서,
    R1 및 R2가 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필이거나, R1 및 R2가 탄소 원자와 함께 결합하여 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실기를 형성하는 약학적 조성물.
  25. 제 21항에 있어서,
    R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 약학적 조성물.
  26. 제 21항에 있어서,
    X는 클로린, 플루오린, 아이오딘, 브로민, 메톡시 또는 H이고;
    n은 1-4의 정수이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 메틸, 에틸 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1 및 R2가 탄소 원자와 함께 결합하여 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 고리를 형성하며;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    l 및 m이 각각 독립적으로 0, 1 또는 2의 정수인 약학적 조성물.
  27. 제 21항에 있어서,
    화합물이 아래의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물인 약학적 조성물.
    ((R)-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트
    ((S)-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트
    (2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일))메틸 설파메이트
    ((R)-2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트
    ((S)-2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트
    (2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일))메틸 설파메이트
    ((R)-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)메틸 설파메이트
    ((S)-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)메틸 설파메이트
    (4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)메틸 설파메이트
    ((R)-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로헥산]-4-일)메틸 설파메이트
    ((S)-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로헥산]-4-일)메틸 설파메이트
    (4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로헥산]-4-일)메틸 설파메이트
    2-(2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)에틸 설파메이트
    2-(2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)에틸 설파메이트
    2-(4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)에틸 설파메이트
    2-(4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로헥산]-4-일)에틸 설파메이트
    (2,2-디메틸-4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀-4-일)메틸 설파메이트
    (2,2-디에틸-4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀-4-일)메틸 설파메이트
    (4,5-디하이드로스피로[벤조[d][1,3]디옥세핀-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)메틸 설파메이트
    (4,5-디하이드로스피로[벤조[d][1,3]디옥세핀-2,1'-사이클로헥산]-4-일)메틸 설파메이트
    2-(2,2-디메틸-4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀-4-일)에틸 설파메이트
    2-(2,2-디에틸-4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀-4-일)에틸 설파메이트
    2-(4,5-디하이드로스피로[벤조[d][1,3]디옥세핀-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)에틸 설파메이트
    2-(4,5-디하이드로스피로[벤조[d][1,3]디옥세핀-2,1'-사이클로헥산]-4-일)에틸 설파메이트
    ((R)-8-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트
    ((S)-8-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트
    (8-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트
    ((R)-8-클로로-2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트
    ((S)-8-클로로-2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트
    (8-클로로-2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트
    ((R)-8-클로로-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)메틸 설파메이트
    ((S)-8-클로로-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)메틸 설파메이트
    (8-클로로-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)메틸 설파메이트
    ((R)-8-클로로-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로헥산]-4-일)메틸 설파메이트
    ((S)-8-클로로-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로헥산]-4-일)메틸 설파메이트
    (8-클로로-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로헥산]-4-일)메틸 설파메이트
    2-(8-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)에틸 설파메이트
    2-(8-클로로-2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)에틸 설파메이트
    2-(8-클로로-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)에틸 설파메이트
    2-(8-클로로-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로헥산]-4-일)에틸 설파메이트
    2-(9-클로로-2,2-디메틸-4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀-4-일)에틸 설파메이트
    2-(9-클로로-2,2-디에틸-4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀-4-일)에틸 설파메이트
    2-(9-클로로-4,5-디하이드로스피로[벤조[d][1,3]디옥세핀-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)에틸 설파메이트
    2-(9-클로로-4,5-디하이드로스피로[벤조[d][1,3]디옥세핀-2,1'-사이클로헥산]-4-일)에틸 설파메이트
    (7-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트
    ((R)-6-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트
    ((S)-6-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트
    (6-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트
    ((R)-6-클로로-2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트
    ((S)-6-클로로-2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트
    (6-클로로-2,2-디에틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트
    (6-클로로-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)메틸 설파메이트
    (6-클로로-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로헥산]-4-일)메틸 설파메이트
    (6-플루오로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트
    2-(6-플루오로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)에틸 설파메이트
    (7-플루오로-2,2-디메틸-4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디옥세핀-4-일)메틸 설파메이트
    (6-메톡시-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메틸 설파메이트
    소듐 (R)-(((2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시)설포닐)아미드 트리하이드레이트
    소듐 (S)-(((2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시)설포닐)아미드 트리하이드레이트
    소듐 (((2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시)설포닐)아미드 트리하이드레이트
    소듐 (R)-(((6-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시)설포닐)아미드
    소듐 (S)-(((6-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시)설포닐)아미드
    소듐 (((6-클로로-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시)설포닐)아미드
    소듐 (R)-(((4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)메톡시)설포닐)아미드
    소듐 (S)-(((4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)메톡시)설포닐)아미드
    소듐 (((4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)메톡시)설포닐)아미드
    소듐 ((6-클로로-(4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)메톡시)설포닐)아미드
    소듐 ((2-(2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)에톡시)설포닐)아미드
    소듐 ((2-(4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)에톡시)설포닐)아미드
    포타슘 (R)-(((2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시)설포닐)아미드
    포타슘 (S)-(((2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시)설포닐)아미드
    포타슘 (((2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시)설포닐)아미드
    리튬 (S)-(((2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-일)메톡시)설포닐)아미드.
  28. 제 21항 또는 제 27항에 있어서,
    화합물이 라세미체, 광학이성질체, 부분입체이성질체, 광학이성질체의 혼합물 또는 부분입체이성질체의 혼합물의 형태인 약학적 조성물.
  29. 제 21항에 있어서,
    통증은 통각수용 통증 (nociceptive pain), 심인성 통증 (Psychogenic pain), 염증성 통증 (inflammatory pain) 및 병적 통증 (pathological pain)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 약학적 조성물.
  30. 제 21항에 있어서,
    통증은 신경성 통증 (neuropathic pain), 암 통증 (cancer pain), 수술 후 통증 (postoperative pain), 삼차 신경통 통증 (trigeminal neuralgia pain), 특발성 통증 (idiopathic pain), 당뇨병성 신경성 통증 (diabetic neuropathic pain) 및 편두통 (migraine)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 약학적 조성물.
  31. 화학식 1의 설파메이트 화합물을 생성하기 위하여, 화학식 10의 화합물과 설파모일화 시약 (sulfamoylation reagent)의 반응을 통하여 화학식 10의 화합물의 설파모일화를 수행하는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112017056747168-pct00223

    여기서 X는 수소, 하이드록실, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬, C1-C5 알킬티오, 시아노, 니트로, 아민, C1-C5 알킬아민 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬기, C2-C5 알케닐 및 C6-C10 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1 및 R2가 탄소 원자와 함께 결합하여 C3-C12 사이클로알킬기를 형성하며;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이며;
    l, m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이다.
  32. 제 31항에 있어서,
    화학식 10의 화합물을 생성하기 위하여, 염기 환경에서 환원제를 사용하여 화학식 17의 에스테르 화합물의 환원 반응을 수행하는 단계를 추가적으로 포함하는 제조 방법:
    Figure 112017056747168-pct00224

    여기서 X는 수소, 하이드록실, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬, C1-C5 알킬티오, 시아노, 니트로, 아민, C1-C5 알킬아민 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬기, C2-C5 알케닐 및 C6-C10 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1 및 R2가 탄소 원자와 함께 결합하여 C3-C12 사이클로알킬기를 형성하며;
    R'은 C1-C5 알킬, C3-C12 사이클로알킬, C1-C5 알킬, C6-C10 아릴 또는 C6-C10 아릴이고, 여기서 상기 임의의 알킬, 사이클로알킬 및 아릴이 임의적으로 하이드록실, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C6-C10 아릴, C1-C5 알콕시카보닐, 카복실, C2-C5 아실, C1-C5 알킬티오, 시아노, 니트로, 아민, C1-C5 알킬아민 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 군으로 치환되며; n이 0 내지 4의 정수이다.
  33. 제 32항에 있어서,
    화학식 17의 화합물을 생성하기 위하여, 산성 환경에서 케톤 화합물 또는 알콕시 화합물을 사용하여 화학식 16의 디올 화합물의 고리화반응 (cyclization)을 수행하는 단계를 추가적으로 포함하는 제조 방법:
    Figure 112017056747168-pct00225

    여기서 X는 수소, 하이드록실, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬, C1-C5 알킬티오, 시아노, 니트로, 아민, C1-C5 알킬아민 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬기, C2-C5 알케닐 및 C6-C10 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1 및 R2가 탄소 원자와 함께 결합하여 C3-C12 사이클로알킬기를 형성하며;
    R'은 C1-C5 알킬, C3-C12 사이클로알킬, C1-C5 알킬, C6-C10 아릴 또는 C6-C10 아릴이고, 여기서 상기 임의의 알킬, 사이클로알킬 및 아릴이 임의적으로 하이드록실, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C6-C10 아릴, C1-C5 알콕시카보닐, 카복실, C2-C5 아실, C1-C5 알킬티오, 시아노, 니트로, 아민, C1-C5 알킬아민 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 군으로 치환되며; n이 0 내지 4의 정수이다.
  34. 제 33항에 있어서,
    화학식 16의 화합물을 생성하기 위하여, 산성 환경에서 화학식 14의 페놀 화합물을 사용하여 화학식 15의 알코올 에스테르 화합물의 첨가반응의 단계를 추가적으로 포함하는 제조 방법:
    Figure 112017056747168-pct00226

    여기서 X는 수소, 하이드록실, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬, C1-C5 알킬티오, 시아노, 니트로, 아민, C1-C5 알킬아민 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R'은 C1-C5 알킬, C3-C12 사이클로알킬, C1-C5 알킬, C6-C10 아릴 또는 C6-C10 아릴이고, 여기서 상기 임의의 알킬, 사이클로알킬 및 아릴이 임의적으로 하이드록실, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C6-C10 아릴, C1-C5 알콕시카보닐, 카복실, C2-C5 아실, C1-C5 알킬티오, 시아노, 니트로, 아민, C1-C5 알킬아민 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 군으로 치환되며; n이 0 내지 4의 정수이다.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3443959A1 (en) * 2013-12-12 2019-02-20 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Sulfamate derivative compounds for use in treating or alleviating pain
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CN114350340B (zh) * 2022-01-13 2023-01-17 陕西科技大学 一种压裂用增渗剂及其制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100063138A1 (en) 2008-07-22 2010-03-11 Mccomsey David F Novel substituted sulfamide derivatives

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4582916A (en) 1983-09-26 1986-04-15 Mcneilab, Inc. Chlorosulfate and azidosulfate esters of tetrahydro-2H-pyran-2-yl-methanol
US4591601A (en) * 1985-04-12 1986-05-27 Mcneilab, Inc. Anticonvulsant dioxolane methane sulfamates
ES2039260T3 (es) * 1987-02-05 1993-09-16 Farmaceutici Caber S.P.A. Derivado de 4-oxo-1,3-benzodioxano.
US4792569A (en) 1987-08-27 1988-12-20 Mcneilab, Inc. Anticonvulsant phenethyl sulfamates
US5998380A (en) * 1995-10-13 1999-12-07 New England Medical Center Hospitals, Inc. Treatment of migraine
MY147767A (en) 2004-06-16 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
TW200823196A (en) * 2006-11-01 2008-06-01 Astrazeneca Ab New use
ATE522515T1 (de) * 2008-04-29 2011-09-15 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab Modulatoren der dopamin-neurotransmission
CA2817290A1 (en) * 2010-11-11 2012-05-18 Josef Penninger Compounds and methods for treating pain
WO2013187727A1 (en) 2012-06-15 2013-12-19 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenylalkyl sulfamate compound and muscle relaxant composition comprising the same

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100063138A1 (en) 2008-07-22 2010-03-11 Mccomsey David F Novel substituted sulfamide derivatives

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