JP6807941B2 - スルファメート誘導体化合物、その製造方法および用途 - Google Patents
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Description
CNS疾患は、神経学的疾患の一種類である。CNS疾患は、薬物により誘導され得;遺伝的素因、感染または外傷によるものであり得;病因不明{びょういん ふめい}{みち}であり得る。CNS疾患は、神経精神的障害、神経学的疾患、および精神疾患を含み;神経退行性疾患、行動障害、認知障害、および認知的感情障害(cognitive affective disorder)を含む。臨床的症状がCNS機能障害によるものであるいくつかのCNS疾患がある(すなわち、不適切な程度の神経伝達物質の分泌、神経伝達物質受容体の不適切な特性および/または神経伝達物質および神経伝達物質受容体間の不適切な反応により引き起こされる疾患)。様々なCNS疾患は、コリン、ドーパミン、ノルエピネフリンおよび/またはセロトニンの欠如によるものであり得る。比較的よく見られるCNS疾患は、疼痛、てんかんまたはてんかん関連症候群、小児てんかんまたは小児てんかん関連症候群、記憶初老期痴呆(memory pre−senile dementia)(初期発病アルツハイマー病)、老人性痴呆(アルツハイマー型の痴呆)、微細梗塞痴呆(micro−infarct dementia)、AIDS−関連痴呆、クロイツフェルト・ヤコブ病(Creutzfeld−Jakob disease)、ピック病(Pick’s disease)、パーキンソン病を含むパーキンソン症、レビー小体型認知症(Lewy body dementia)、進行性核上性麻痺(progressive supranuclear palsy)、ハンチントン舞踏病(Huntington’s chorea)、遅発性ジスキネジア(tardive dyskinesia)、運動過剰症(hyperkinesia)、躁病(mania)、注意欠如症、不安症、乱読症、精神***症、鬱病、強迫神経症(obsessive−compulsive disorder)、およびトゥレット症候群(Tourette’s syndrome)を含むか、またはこれらを伴う。
定義
本明細書および添付の請求範囲において使用されたように、単数型「一」、「一つ」および「前記」は、文脈によって明確に別途明示しない限り、複数型を含む。
から選択され;Xは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C5アルコキシ、C1−C5アルキル、C2−C5アルケニル、C2−C5アルキニル、C6−C10アリール、C1−C5アルコキシカルボニル、カルボキシル、C2−C5アシル、C1−C5アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アミンおよびC1−C5アルキルアミンよりなる群から選択され;nは、1〜5の整数であり;mは、1〜4の整数であり;pは、1〜2の整数であり;qは、1〜3の整数であり;R1は、水素、C1−C5アルコキシ、C1−C5アルキル、C2−C5アルケニル、C2−C5アルキニルおよびC6−C10アリールよりなる群から選択され;AおよびBは、それぞれ独立して、水素、C1−C10アルキル、C1−C5アルコキシC1−C5アルキル、C6−C10アリールアルキルオキシC1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ(C1−C5アルコキシ)C1−C5アルキル、C3−C5ヘテロシクリル、C1−C5アルキルチオC1−C5アルキルおよび
よりなる群から選択され;R2およびR3は、それぞれ独立して、水素、C1−C5アルキル、C3−C8シクロアルキル、C6−C10アリールおよびC1−C5アルコキシカルボニルよりなる群から選択される。
であり、Xおよびnは、上記に定義されたのと同じである。
よりなる群から選択され;R2およびR3は、上記に定義されたのと同じである。
である。
よりなる群から選択される。
であり;Xは、F、Br、ClまたはIであり;nは、1〜5の整数であり;R1は、水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec−ブチルおよびt−ブチルよりなる群から選択され;AおよびBは、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec−ブチル、t−ブチル、メトキシメチル(MOM)、メトキシエトキシメチル(MEM)、エトキシエチル(EE)、テトラヒドロピラニル(THP)メチルチオメチル(MTM)、ベンジルオキシメチル(BOM)および
よりなる群から選択され;R2およびR3は、それぞれ独立して、ハロゲン、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec−ブチルまたはt−ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ビシクロヘプチル、フェニルおよびベンジルよりなる群から選択される。
(1)(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルスルファメート
(2)(1R、2R)−1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルスルファメート
(3)(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルスルファメート
(4)(1R、2R)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルスルファメート
(5)(1S、2S)−1−(3、4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルスルファメート
(6)(1R、2R)−1−(3、4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルスルファメート
(7)(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルスルファメート
(8)(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルスルファメート
(9)(1S、2S)−1−(2、3−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルスルファメート
(10)(1R、2R)−1−(2、3−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルスルファメート
(11)(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシブタン−2−イルスルファメート
(12)(1R、2R)−1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシブタン−2−イルスルファメート
(13)(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イルスルファメート
(14)(1R、2R)−1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イルスルファメート
(15)(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシペンタン−2−イルスルファメート
(16)(1R、2R)−1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシペンタン−2−イルスルファメート
(17)(1S、2S)−1−(2−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルスルファメート
(18)(1R、2R)−1−(2−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルスルファメート
(19)(1S、2S)−1−(2−ヨードフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルスルファメート
(20)(1R、2R)−1−(2−ヨードフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルスルファメート
(21)(1S、2S)−1−(2、6−ジフルオロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルスルファメート
(22)(1S、2S)−1−(2、5−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルスルファメート
(23)(1R、2R)−1−(2、5−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルスルファメート
(24)(1S、2S)−1−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルスルファメート
(25)(1S、2S)−1−ヒドロキシ−1−(3−ヒドロキシフェニル)プロパン−2−イルスルファメート
(26)(1S、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルスルファメート
(27)(1R、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルスルファメート
(28)(1S、2S)−1−(2−ヨードフェニル)−1−ヒドロキシブタン−2−イルスルファメート
(29)(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシブタン−2−イルスルファメート
(30)(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシブタン−2−イルスルファメート
(31)(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イルスルファメート
(32)(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イルスルファメート
(33)(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシヘキサン−2−イルスルファメート
(34)(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシヘキサン−2−イルスルファメート
(35)(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルメチルスルファメート
(36)(1R、2R)−1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルメチルスルファメート
(37)(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルイソプロピルスルファメート
(38)(1R、2R)−1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルイソプロピルスルファメート
(39)(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルイソプロピルスルファメート
(40)(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルシクロプロピルスルファメート
(41)(1R、2R)−1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルシクロプロピルスルファメート
(42)(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−メトキシプロパン−2−イルスルファメート
(43)(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−メトキシプロパン−2−イルスルファメート
(44)(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−メトキシブタン−2−イルスルファメート
(45)(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−メトキシブタン−2−イルスルファメート
(46)(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−メトキシ−3−メチルブタン−2−イルスルファメート
(47)(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−メトキシ−3−メチルブタン−2−イルスルファメート
(48)(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−メトキシヘキサン−2−イルスルファメート
(49)(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−メトキシヘキサン−2−イルスルファメート
(50)(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−メトキシプロパン−2−イルイソプロピルスルファメート
(51)(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート
(52)(1R、2R)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート
(53)(1S、2S)−1−(2、3−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート
(54)(1R、2R)−1−(2、3−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート
(55)(1S、2S)−1−(3、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート
(56)(1R、2R)−1−(3、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート
(57)(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート
(58)(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート
(59)(1S、2S)−1−(2、5−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート
(60)(1R、2R)−1−(2、5−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート
(61)(1S、2S)−1−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート
(62)(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート
(63)(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)ブタン−2−イルスルファメート
(64)(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)ブタン−2−イルスルファメート
(65)(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)−3−メチルブタン−2−イルスルファメート
(66)(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)−3−メチルブタン−2−イルスルファメート
(67)(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)ヘキサン−2−イルスルファメート
(68)(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)ヘキサン−2−イルスルファメート
(69)(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート
(70)(1R、2R)−1−(2−クロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート
(71)(1R、2R)−1−(2−クロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)ブタン−2−イルスルファメート
(72)(1S、2S)−1−(2−フルオロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート
(73)(1R、2R)−1−(2−フルオロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート
(74)(1S、2S)−1−(2−ヨードフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート
(75)(1R、2R)1−(2−ヨードフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート
(76)(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルメチルスルファメート
(77)(1R、2R)−1−(2−クロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルメチルスルファメート
(78)(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルシクロプロピルスルファメート
(79)(1R、2R)−1−(2−クロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルシクロプロピルスルファメート
(80)(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルイソプロピルスルファメート
(81)(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルイソプロピルスルファメート
(82)(1R、2R)−1−(2−クロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルイソプロピルスルファメート
(83)(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピルスルファメート
(84)(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−1、2−ジイルビス(スルファメート)
(85)(1R、2R)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−1、2−ジイルビス(スルファメート)
(86)(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)ブタン−1、2−ジイルビス(スルファメート)
(87)(1R、2R)−1−(2−クロロフェニル)ブタン−1、2−ジイルビス(スルファメート)
(88)(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)−3−メチルブタン−1、2−ジイルビス(スルファメート)
(89)(1R、2R)−1−(2−クロロフェニル)−3−メチルブタン−1、2−ジイルビス(スルファメート)
(90)(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)ペンタン−1、2−ジイルビス(スルファメート)
(91)(1R、2R)−1−(2−クロロフェニル)ペンタン−1、2−ジイルビス(スルファメート)
(92)(1S、2S)−1−(2−ヨードフェニル)−1−メトキシプロパン−2−イルスルファメート
(93)(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピルスルファメート
(94)(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−メトキシプロパン−2−イルシクロプロピルスルファメート
(95)(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−メトキシプロパン−2−イルメチルスルファメート
(96)(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルメチルスルファメート
(97)(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)−1−メトキシプロパン−2−イルスルファメート
(98)(1R、2R)−1−ヒドロキシ−1−(ピリジン−2−イル)プロパン−2−イルスルファメート
(99)(1R、2R)−1−(3、5−ジクロロピリジン−4−イル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート
(100)(1R、2R)−1−(3、5−ジクロロピリジン−4−イル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルスルファメート
(101)(1R、2R)−1−(3、5−ジクロロピリジン−4−イル)−1−メトキシプロパン−2−イルスルファメート
(102)(1R、2S)−1−(2、4−ジクロロチアゾール−5−イル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルスルファメート
(103)(1R、2S)−1−(2、4−ジクロロチアゾール−5−イル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート
(104)(1R、2S)−1−ヒドロキシ−1−(4−メチルチアゾール−5−イル)プロパン−2−イルスルファメート
(105)(1S、2R)−1−(2、4−ジクロロチアゾール−5−イル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルスルファメート
(106)(1S、2R)−1−メトキシ−1−(チオフェン−2−イル)プロパン−2−イルスルファメート。
例えばS(=O)2NH2等を示すことができる。
ヘキサン(600mL)中で2−クロロベンズアルデヒド(48.0mL、420mmol)および3−ペンタノン(49.7mL、470mmol)の撹拌溶液を加熱して還流させた後、BF3OEt2(53.6mL、420mmol)を65℃で滴下して添加した後、還流下で撹拌した。反応が完了すると、これに水を添加した。層が分離した後、収得した有機層を1Mナトリウムヒドロキシド溶液(1MのNaOH)で2回洗浄し、引き続いて分離した有機層を水で洗浄した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水させ、濃縮した。濃縮された残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(38.0g、収得率58%)を生成した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.94(d、J=4.8Hz、3H)、6.24−6.30(m、1H)、6.78(d、J=14.0Hz、1H)、7.11−7.51(m、4H)。
2、4−ジクロロベンズアルデヒドを2−クロロベンズアルデヒドの代わりに使用することを除いて、製造例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.4g、収得率57%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.95(dd、J=6.8、1.6Hz、3H)、6.24−6.30(m、1H)、6.72(d、J=15.6Hz、1H)、7.18−7.44(m、3H)。
3、4−ジクロロベンズアルデヒドを2−クロロベンズアルデヒドの代わりに使用することを除いて、製造例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.2g、収得率57%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.86−1.89(m、3H)、6.19−6.34(m、2H)、7.10−7.15(m、1H)、7.33−7.40(m、2H)。
EtOH(2.4L)中で5−メルカプト−1−フェニル−1H−テトラゾール(300.0g、1.68mol)の撹拌溶液にKOH(99.17g、1.77mol)およびブロモエタン(131.9mL、1.77mol)を添加した後、加熱して還流させた。反応が完了すると、生成混合物を室温に冷却させ、溶媒を除去し、EtOAcで希釈させ、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物(347.2g、100%)を生成した。アセトニトリル(1.4L)中で前記粗生成物(100.0g、484.80mmol)の撹拌溶液にウレア−水素ペルオキシド(273.63g、2.91mol)および無水フタル酸(215.43g、1.45mol)を室温で添加した後、12時間撹拌した。反応が完了すると、生成混合物を濾過した。濾過液をEtOAcで希釈させ、飽和NaHCO3および水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をEtOAc:Hex(=1:5v/v)で沈殿させて表題化合物(101.0g、収得率87%)を生成した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.52(t、J=7.4Hz、3H)、3.75(q、J=7.4Hz、2H)、7.55−7.64(m、3H)、7.65−7.71(m、2H)。
THF(800mL)中で2、6−ジクロロベンズアルデヒド(100.0g、571.40mmol)および5−(エチルスルホニル)−1−フェニル−1H−テトラゾール(製造例4、204.22g、857.09mmol)の撹拌溶液にt−BuOK溶液(THF中で1.0M、799.95mL)を1時間にわたって−15〜−10℃(−10℃以下に維持)で滴下して添加した。反応が完了すると、生成混合物を水でクエンチ(quench)し、ヘキサンで希釈させ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグレチで精製して表題化合物(60.9g、収得率57%)を生成した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.98(dd、J=6.4、1.6Hz、3H)、6.22−6.31(m、1H)、6.40(dd、J=16.0、1.6Hz、1H)、7.07(t、J=8.0Hz、1H)、7.31(d、J=8.0Hz、2 H)。
2、3−ジクロロベンズアルデヒドを2−クロロベンズアルデヒドの代わりに使用することを除いて、製造例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.2g、収得率40%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.94(d、J=4.8Hz、3H)、6.24−6.30(m、1H)、6.78(d、J=14.0Hz、1H)、7.11−7.51(m、3H)。
4−ヘプタノンを3−ペンタノンの代わりに使用することを除いて、製造例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.9g、収得率83%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.14(d、J=7.6Hz、3H)、2.29−2.33(m、2H)、6.28(dt、J=16.0、6.4Hz、1H)、6.78(d、J=15.6Hz、1H)、7.13−7.54(m、4H)。
2、6−ジメチル−ヘプタン−4−オンを3−ペンタノンの代わりに使用することを除いて、製造例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(8.0g、収得率50%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.14(d、J=6.8Hz、6H)、2.25−2.57(m、1H)、6.20(dd、J=16.0、7.2Hz、1H)、7.64(d、J=16.0Hz、1H)、7.12−7.54(m、4H)。
5−ノナノンを3−ペンタノンの代わりに使用することを除いて、製造例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(3.2g、収得率50%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.89(t、J=7.0Hz、3H)、1.59−2.01(m、4H)、6.47(dt、J=16.9、6.9Hz、1H)、6.55(d、J=16.9Hz、1H)、7.03−7.21(m、2H)、7.32−7.44(m、2H)。
2−フルオロベンズアルデヒドを2−クロロベンズアルデヒドの代わりに使用することを除いて、製造例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(6.67g、収得率61%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.94(d、J=6.8Hz、3H)、6.30−6.38(m、1H)、6.57(d、J=16.0Hz、1H)、7.00−7.41(m、4H)。
2−ヨードベンズアルデヒドを2−クロロベンズアルデヒドの代わりに使用することを除いて、製造例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(3.4g、収得率65%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.95(dd、J=6.8Hz、1.6、3H)、6.09−6.18(m、1H)、6.60(dd、J=15.7、1.8Hz、1H)、6.89−7.84(m、4H)。
2、6−ジフルオロベンズアルデヒドを2−クロロベンズアルデヒドの代わりに使用することを除いて、製造例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(3.4g、収得率52%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.95(dd、J=6.8、1.6Hz、3H)、6.24(m、1H)、6.72(d、J=15.6Hz、1H)、7.18−7.44(m、3H)。
2、5−ジクロロベンズアルデヒドを2−クロロベンズアルデヒドの代わりに使用することを除いて、製造例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(3.1g、収得率52%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.95(dd、J=6.8、1.6Hz、3H)、6.24−6.26(m、1H)、6.72(d、J=15.6Hz、1H)、7.09−7.25(m、3H)。
2−クロロ−6−フルオロベンズアルデヒドを2−クロロベンズアルデヒドの代わりに使用することを除いて、製造例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.8g、収得率42%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.98(dd、J=6.4、1.6Hz、3H)、5.88−5.93(m、1H)、6.21−6.33(m、1H)、7.07(t、J=8.0Hz、1H)、7.31(d、J=8.0Hz、2 H)。
アセトニトリル(130mL)中で3−ヒドロキシベンズアルデヒド(10.0g、81.88mmol)の撹拌溶液に炭酸カリウム(13.6g、98.26mmol)およびベンジルブロミド(14.7mL、85.98mmol)を添加した後、加熱して還流させた。反応が完了すると、生成混合物を室温に冷却させ、セライト(Celite)で濾過し、減圧下で濃縮させて表題化合物(15.6g、収得率90%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ5.33(s、2H)、7.27−7.30(m、2H)、7.35−7.54(m、7H)、10.03(s、1H)。
3−(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒドを2、6−ジクロロベンズアルデヒドの代わりに使用することを除いて、製造例5に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.22g、収得率40%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.90(dd、J=6.4、1.6Hz、3H)、5.10(s、2H)、6.21−6.30(m、1H)、6.39(dd、J=15.6、1.6Hz、1H)、6.83−7.03(m、3H)、7.20−7.54(m、6H)。
2−ヨードベンズアルデヒドおよび4−ヘプタノンを2−クロロベンズアルデヒドおよび3−ペンタノンの代わりに使用することを除いて、製造例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(8.5g、収得率75%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.46(t、J=7.6Hz、3H)、2.26−2.34(m、2H)、6.17(dt、J=15.6、6.6Hz、1H)、6.57(d、J=15.6Hz、1H)、6.89−7.85(m、4H)。
2、6−ジクロロベンズアルデヒドおよび4−ヘプタノンを2−クロロベンズアルデヒドおよび3−ペンタノンの代わりに使用することを除いて、製造例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(12.25g、収得率36%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.16(t、J=8.4Hz、3H)、2.28−2.36(m、2H)、6.24−6.38(m、2H)、7.07(t、J=8.0Hz、1H)、7.31(d、J=8.0Hz、2H)。
2、6−ジクロロベンズアルデヒドおよび2、6−ジメチル−ヘプタン−4−オンを2−クロロベンズアルデヒドおよび3−ペンタノンの代わりに使用することを除いて、製造例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.23g、収得率40%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.15(d、J=6.8Hz、6H)、2.53−2.58(m、1H)、6.19(dd、J=16.4、6.8Hz、1H)、6.31(d、J=16.4Hz、1H)、7.05−7.32(m、3H)。
2、6−ジクロロベンズアルデヒドおよび6−ウンデカノンを2−クロロベンズアルデヒドおよび3−ペンタノンの代わりに使用することを除いて、製造例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.2g、収得率40%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.99(t、J=7.2Hz、3H)、1.14−1.59(m、4H)、2.30−2.36(m、2H)、6.24(dt、J=16.0 6.6Hz、1H)、6.38(d、J=16.4Hz、1H)、7.05−7.33(m、3H)。
磁性撹拌機が装着された2000mLの丸底フラスコを440mLのtert−ブチルアルコール、440mLの水、K3Fe(CN)6(226.76g、687.98mmol)、K2CO3(95.09g、687.98mmol)、(DHQ)2−PHAL(1.79g、2.29mmol)、K2OsO2(OH)4(0.17g、0.46mmol)およびメタンスルホンアミド(21.81g、229.33mmol)で満たした。混合物を1時間0℃で撹拌した。1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1、35.0g、229.33mmol)を一度に添加し、混合物を14時間激しく撹拌した。反応が完了すると、生成混合物に固体Na2SO3(289.05g、2293.3mmol)、水およびEtOAcを添加した後、1時間室温で撹拌した。有機層を2NのKOHおよび水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(29.86g、収得率70%)を生成した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.20(d、J=6.4Hz、3H)、2.48(d、J=4.0Hz、1H)、2.92(d、J=4.4Hz、1H)、3.93−3.97(m、1H)、4.97(t、J=4.8Hz、1H)、7.22−7.51(m、4H)。
(DHQD)2−PHALを(DHQ)2−PHALの代わりに使用することを除いて、製造例21に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.96g、収得率72%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.20(d、J=6.4Hz、3H)、2.48(d、J=4.0Hz、1H)、2.92(d、J=4.4Hz、1H)、3.93−3.97(m、1H)、4.97(t、J=4.8Hz、1H)、7.22−7.51(m、4H)。
(E)−2、4−ジクロロ−1−(プロパ−1−エン−1−イル)ベンゼン(製造例2)を1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに使用することを除いて、製造例21に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.33g、収得率60%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.22(d、J=6.4Hz、3H)、2.10(d、J=4.4Hz、1H)、2.71(d、J=4.8Hz、1H)、3.90−3.95(m、1H)、4.94(t、J=5.0Hz、1H)、7.31(dd、J=2.0、8.0Hz、1H)、7.40(d、J=2.0Hz、1H)、7.49(d、J=8.4Hz、1H)。
(E)−2、4−ジクロロ−1−(プロパ−1−エン−1−イル)ベンゼン(製造例2)および(DHQD)2−PHALを1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)および(DHQ)2−PHALの代わりに使用することを除いて、製造例21に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.45g、収得率60%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.22(d、J=6.4Hz、3H)、2.10(d、J=4.4Hz、1H)、2.71(d、J=4.8Hz、1H)、3.90−3.95(m、1H)、4.94(t、J=5.0Hz、1H)、7.31(dd、J=2.0、8.0Hz、1H)、7.40(d、J=2.0Hz、1H)、7.49(d、J=8.4Hz、1H)。
(E)−1、2−ジクロロ−4−(プロパ−1−エン−1−イル)ベンゼン(製造例3)を1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに使用することを除いて、製造例21に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(6.50g、収得率74%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.13(d、J=6.4Hz、3H)、2.31(br s、1H)、2.76(br s、1H)、3.81−3.86(m、1H)、4.38−4.40(m、1H)、7.21(dd、J=8.4、2.0Hz、1H)、7.44−7.50(m、2H)。
(E)−1、2−ジクロロ−4−(プロパ−1−エン−1−イル)ベンゼン(製造例3)および(DHQD)2−PHALを1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)および(DHQ)2−PHALの代わりに使用することを除いて、製造例21に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(7.35g、収得率75%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.13(d、J=6.4Hz、3H)、2.29(br s、1H)、2.77(br s、1H)、3.81−3.86(m、1H)、4.38−4.40(m、1H)、7.21(dd、J=8.4、2.0Hz、1H)、7.44−7.50(m、2H)。
(E)−1、3−ジクロロ−2−(プロパ−1−エン−1−イル)ベンゼン(製造例5)を1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに使用することを除いて、製造例21に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(34.4g、収得率70%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.10(d、J=6.4Hz、3H)、2.94(s、1H)、3.30(s、1H)、4.47−4.54(m、1H)、5.24(d、J=8.0Hz、1H)、7.20(t、J=8.0Hz、1H)、7.34(d、J=8.0Hz、2H)。
(E)−1、3−ジクロロ−2−(プロパ−1−エン−1−イル)ベンゼン(製造例5)および(DHQD)2−PHALを1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)および(DHQ)2−PHALの代わりに使用することを除いて、製造例21に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(23.54g、収得率70%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.10(d、J=6.4Hz、3H)、2.87(s、1H)、3.25(s、1H)、4.47−4.54(m、1H)、5.24(d、J=8.0Hz、1H)、7.20(t、J=8.0Hz、1H)、7.34(d、J=8.0Hz、2H)。
(E)−1、2−ジクロロ−3−(プロパ−1−エン−1−イル)ベンゼン(製造例6)を1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに使用することを除いて、製造例21に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.9g、収得率60%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.10(d、J=6.4Hz、3H)、2.72(d、J=2.4Hz、1H)、3.10(d、J=8.4Hz、1H)、4.47−4.54(m、1H)、5.24(t、J=8.8Hz、1H)、7.18−7.20(m、3H)。
(E)−1、2−ジクロロ−3−(プロパ−1−エン−1−イル)ベンゼン(製造例6)および(DHQD)2−PHALを1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)および(DHQ)2−PHALの代わりに使用することを除いて、製造例21に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.84g、収得率59%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.10(d、J=6.4Hz、3H)、2.72(d、J=2.4Hz、1H)、3.10(d、J=8.4Hz、1H)、4.47−4.54(m、1H)、5.24(t、J=8.8Hz、1H)、7.18−7.20(m、3H)。
(E)−1−(ブタ−1−エン−1−イル)−2−クロロベンゼン(製造例7)を1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに使用することを除いて、製造例21に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.36g、収得率90%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.01(t、J=7.4Hz、3H)、1.52−1.65(m、2H)、2.01(d、J=4.4Hz、1H)、2.74(d、J=5.2Hz、1H)、3.69−3.75(m、1H)、5.05(t、J=5.0Hz、1H)、7.23−7.54(m、4H)。
(E)−1−(ブタ−1−エン−1−イル)−2−クロロベンゼン(製造例7)および(DHQD)2−PHALを1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)および(DHQ)2−PHALの代わりに使用することを除いて、製造例21に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.84g、収得率90%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.01(t、J=7.4Hz、3H)、1.52−1.65(m、2H)、2.01(d、J=4.4Hz、1H)、2.74(d、J=5.2Hz、1H)、3.69−3.75(m、1H)、5.05(t、J=5.0Hz、1H)、7.23−7.54(m、4H)。
(E)−1−クロロ−2−(3−メチルブタ−1−エン−1−イル)ベンゼン(製造例8)を1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに使用することを除いて、製造例21に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.96g、収得率60%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.07(t、J=7.2Hz、6H)、1.83−1.89(m、1H)、1.92(d、J=5.6Hz、1H)、2.69(d、J=6.4Hz、1H)、3.53−3.56(m、1H)、5.22−5.25(m、1H)、7.23−7.55(m、4H)。
(E)−1−クロロ−2−(3−メチルブタ−1−エン−1−イル)ベンゼン(製造例8)および(DHQD)2−PHALを1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)および(DHQ)2−PHALの代わりに使用することを除いて、製造例21に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(4.2g、収得率60%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.07(t、J=7.2Hz、6H)、1.83−1.89(m、1H)、1.92(d、J=5.6Hz、1H)、2.69(d、J=6.4Hz、1H)、3.53−3.56(m、1H)、5.22−5.25(m、1H)、7.23−7.55(m、4H)。
(E)−1−クロロ−2−(ペンタ−1−エン−1−イル)ベンゼン(製造例9)を1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに使用することを除いて、製造例21に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.1g、収得率65%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.82(t、J=3.6Hz、3H)、1.20−1.32(m、2H)、1.34−1.49(m、2H)、3.47−3.50(m、1H)、4.47(d、J=6.4Hz、1H)、4.76(d、J=2.8Hz、1H)、5.33(s、1H)、7.23−7.27(m、1H)、7.30−7.39(m、2H)、7.55(d、J=1.6Hz、2H)。
(E)−1−クロロ−2−(ペンタ−1−エン−1−イル)ベンゼン(製造例9)および(DHQD)2−PHALを1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)および(DHQ)2−PHALの代わりに使用することを除いて、製造例21に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.8g、収得率64%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.82(t、J=3.6Hz、3H)、1.20−1.32(m、2H)、1.34−1.49(m、2H)、3.47−3.50(m、1H)、4.47(d、J=6.4Hz、1H)、4.76(d、J=2.8Hz、1H)、5.33(s、1H)、7.23−7.27(m、1H)、7.30−7.39(m、2H)、7.55(d、J=1.6Hz、2H)。
1−(2−フルオロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例10)を1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに使用することを除いて、製造例21に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(6.46g、収得率78%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.15(d、J=6.4Hz、3H)、2.43(d、J=3.6Hz、1H)、2.69(d、J=4.8Hz、1H)、3.90−3.98(m、1H)、4.78(dd、J=7.2、4.4Hz、1H)、7.04−7.50(m、4H)。
1−(2−フルオロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例10)および(DHQD)2−PHALを1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)および(DHQ)2−PHALの代わりに使用することを除いて、製造例21に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(3.29g、収得率79%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.15(d、J=6.4Hz、3H)、2.43(d、J=3.6Hz、1H)、2.69(d、J=4.8Hz、1H)、3.90−3.98(m、1H)、4.78(dd、J=7.2、4.4Hz、1H)、7.04−7.50(m、4H)。
1−(2−ヨードフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例11)を1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに使用することを除いて、製造例21に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(3.4g、収得率88%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.27(d、J=6.4Hz、3H)、2.26(br s、1H)、2.74(br s、1H)、3.99(t、J=6.0Hz、1H)、4.81(d、J=4.0Hz、1H)、7.01−7.87(m、4H)。
1−(2−ヨードフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例11)および(DHQD)2−PHALを1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)および(DHQ)2−PHALの代わりに使用することを除いて、製造例21に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(7.40g、収得率84%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.26(d、J=6.4Hz、3H)、2.35(br s、1H)、2.85(d、J=4.0Hz、1H)、3.98(t、J=6.2Hz、1H)、4.80(dd、J=5.0、4.4Hz、1H)、7.00−7.87(m、4H)。
1−(2、6−ジフルオロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例12)を1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに使用することを除いて、製造例21に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.5g、収得率60%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.10(d、J=6.4Hz、3H)、2.72(d、J=2.4Hz、1H)、3.10(d、J=8.4Hz、1H)、4.47−4.54(m、1H)、5.24(t、J=8.8Hz、1H)、7.18−7.36(m、3H)。
1−(2、5−ジクロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例13)を1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに使用することを除いて、製造例21に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.9g、収得率60%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.10(d、J=6.4Hz、3H)、2.72(d、J=2.4Hz、1H)、3.10(d、J=8.4Hz、1H)、4.47−4.54(m、1H)、5.24(t、J=8.8Hz、1H)、7.14−7.26(m、3H)。
1−(2、5−ジクロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例13)および(DHQD)2−PHALを1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)および(DHQ)2−PHALの代わりに使用することを除いて、製造例21に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.29g、収得率60%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.15(d、J=6.4Hz、3H)、3.66(d、J=9.2Hz、1H)、4.73(br s、2H)、5.43(t、J=9.0Hz、1H)、5.62−5.69(m、1H)、7.18−7.22(m、3H)。
(E)−1−クロロ−3−フルオロ−2−(プロパ−1−エン−1−イル)ベンゼン(製造例14)を1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに使用することを除いて、製造例21に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.9g、収得率60%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.12(d、J=6.4Hz、3H)、2.77(br s、1H)、2.94(br s、1H)、4.26−4.29(m、1H)、5.01(t、J=7.8Hz、1H)、7.01−7.06(m、1H)、7.21−7.29(m、2H)。
(E)−1−(ベンジルオキシ)−3−(プロパ−1−エン−1−イル)ベンゼン(製造例16)を1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに使用することを除いて、製造例21に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.9g、収得率60%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.09(d、J=6.4Hz、3H)、2.43(s、1H)、2.60(s、1H)、3.86−3.89(m、1H)、4.37(d、J=6.4Hz、1H)、5.10(s、2H)、6.93−7.02(m、3H)、7.27−7.47(m、6H)。
CH2Cl2(80mL)中で(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例27、8.0g、36.19mmol)の撹拌溶液にイミダゾール(2.96g、43.42mmol)を0℃で添加した後、30分間撹拌した。混合物にTBDMS−Cl(5.45g、36.19mmol)を0℃で添加した。反応が終了すると、生成混合物をCH2Cl2で希釈させ、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(10.02g、収得率83%)を生成した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.08(d、J=8.4Hz、6H)、0.93(s、9H)、1.10(d、J=6.0Hz、3H)、3.05(d、J=5.2Hz、1H)、4.44−4.50(m、1H)、5.15−5.20(m、1H)、7.11−7.15(m、1H)、7.29(d、J=8.0Hz、2H)。
CH2Cl2(80mL)中で(1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1−オール(製造例46、8.0g、23.86mmol)の撹拌溶液にN、N−ジイソメチルプロピルエチルアミン(20.9mL、119.28mmol)およびMOM−Cl(9.4mL、119.28mmol)を0℃でゆっくり添加した。混合物を室温に加温させた後、5時間撹拌した。生成混合物をCH2Cl2で希釈させ、H20で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製して表題化合物(8.7g、収得率96%)を生成した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.15(s、6H)、0.95(s、9H)、1.00(d、J=6.4Hz、3H)、3.17(s、3H)、4.58(d、J=6.4Hz、1H)、4.68−4.73(m、1H)、4.74(d、J=6.4Hz、1H)、5.14(d、J=8.4Hz、1H)、7.14(t、J=8.0Hz、1H)、7.31(t、J=8.0Hz、2H)。
THF(87mL)中で(5S、6S)−5−(2、6−ジクロロフェニル)−6、8、8、9、9−ペンタメチル−2、4、7−トリオキサ−8−シラデカン(製造例47、8.7g、22.93mmol)の撹拌溶液にTBAF(1M溶液、25.2mL、25.22mmol)を室温で滴下して添加した。反応が完了すると、生成混合物をEtOAcで希釈させ、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(5.0g、収得率82%)を生成した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.06(d、J=6.4Hz、3H)、3.02(s、1H)、3.35(s、3H)、4.63(d、J=6.8Hz、1H)、4.64−4.70(m、1H)、4.72(d、J=6.8Hz、1H)、7.19(t、J=8.0Hz、1H)、7.29−7.38(m、2H)。
CH2Cl2(50mL)中で(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例48、5.0g、18.86mmol)の撹拌溶液にPCC(4.07g、18.86mmol)を室温で添加した。反応が完了すると、生成混合物をセライトで濾過し、CH2Cl2で濯ぎ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製して表題化合物(3.51g、収得率71%)を生成した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.29(s、3H)、3.35(s、3H)、4.64(d、J=6.8Hz、1H)、4.74(d、J=6.8Hz、1H)、5.77(s、1H)、7.22(dd、J=8.8、7.6Hz、1H)、7.33(d、J=8.4Hz、2H)。
トルエン(33mL)中で1(S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オン(製造例49、3.3g、12.54mmol)の撹拌溶液にソジウムビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリド溶液(3.6M溶液、3.5mL、12.54mmol)を−40℃で添加した。反応が完了すると、生成混合物をEtOAcで希釈させ、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
MeOH(33mL)中で前記粗生成物の撹拌溶液に8NのHCl(7.8mL、62.71mmol)を室温で添加した。反応が完了すると、生成混合物をEtOAcで希釈させ、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(2.33g、収得率84%)を生成した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.43(d、J=6.0Hz、3H)、3.04(d、J=10.0Hz、1H)、4.35−4.43(m、1H)、5.24(dd、J=10.0、8.4Hz、1H)、7.18(dd、J=8.4、7.2Hz、1H)、7.34(d、J=8.0Hz、2H)。
(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例28)を(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例27)の代わりに使用することを除いて、製造例46に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(13.69g、収得率84%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.08(d、J=8.4Hz、6H)、0.93(s、9H)、1.10(d、J=6.0Hz、3H)、3.05(d、J=5.2Hz、1H)、4.44−4.50(m、1H)、5.15−5.20(m、1H)、7.11−7.15(m、1H)、7.29(d、J=8.0Hz、2H)。
(1R、2R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1−オール(製造例51)を(1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1−オール(製造例46)の代わりに使用することを除いて、製造例47に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(14.98g、収得率97%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.13(s、6H)、0.92(s、9H)、0.94(d、J=6.4Hz、3H)、3.15(s、3H)、4.55(d、J=6.4Hz、1H)、4.66−4.71(m、1H)、4.73(d、J=6.4Hz、1H)、5.13(d、J=8.4Hz、1H)、7.11(t、J=8.0Hz、1H)、7.29(t、J=8.0Hz、2H)。
(5R、6R)−5−(2、6−ジクロロフェニル)−6、8、8、9、9−ペンタメチル−2、4、7−トリオキサ−8−シラデカン(製造例52)を(5S、6S)−5−(2、6−ジクロロフェニル)−6、8、8、9、9−ペンタメチル−2、4、7−トリオキサ−8−シラデカン(製造例47)の代わりに使用することを除いて、製造例48に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(9.09g、収得率87%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.06(d、J=6.4Hz、3H)、3.02(s、1H)、3.35(s、3H)、4.63(d、J=6.8Hz、1H)、4.64−4.70(m、1H)、4.72(d、J=6.8Hz、1H)、7.19(t、J=8.0Hz、1H)、7.29−7.38(m、2H)
(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例53)を(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例48)の代わりに使用することを除いて、製造例49に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.1g、収得率84%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.30(s、3H)、3.37(s、3H)、4.65(d、J=6.8Hz、1H)、4.76(d、J=6.8Hz、1H)、5.78(s、1H)、7.23(dd、J=8.4、7.6Hz、1H)、7.35(d、J=8.4Hz、2H)。
(R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オン(製造例54)を(S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オン(製造例49)の代わりに使用することを除いて、製造例50に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(4.59g、収得率90%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.43(d、J=6.4Hz、3H)、3.05(d、J=10.0Hz、1H)、4.35−4.43(m、1H)、5.24(dd、J=10.0、8.0Hz、1H)、7.18(dd、J=8.4、7.6Hz、1H)、7.34(d、J=8.0Hz、2H)。
1−(2−ヨードフェニル)−トランス−1−ブテン(製造例17)を1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに使用することを除いて、製造例21に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(9.5g、収得率84%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.04(t、J=7.6Hz、3H)、1.60−1.71(m、2H)、2.07(br s、1H)、2.74(br s、1H)、3.71−3.76(m、1H)、4.87(d、J=4.8Hz、1H)、7.01−7.87(m、4H)。
((E)−2−(ブタ−1−エン−1−イル)−1、3−ジクロロベンゼン(製造例18)を1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに使用することを除いて、製造例21に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(3.4g、収得率66%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.88(t、J=7.4Hz、3H)、1.15−1.25(m、1H)、1.34−1.51(m、1H)、2.56(d、J=2.4Hz、1H)、3.06(d、J=8.4Hz、1H)、4.11−4.16(m、1H)、5.17(t、J=8.4Hz、1H)、7.08−7.12(m、1H)、7.24−7.26(m、2H)。
(E)−2−(ブタ−1−エン−1−イル)−1、3−ジクロロベンゼン(製造例18)および(DHQD)2−PHALを1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)および(DHQ)2−PHALの代わりに使用することを除いて、製造例21に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(6.9g、収得率66%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.88(t、J=7.4Hz、3H)、1.15−1.25(m、1H)、1.34−1.51(m、1H)、2.56(d、J=2.4Hz、1H)、3.06(d、J=8.4Hz、1H)、4.11−4.16(m、1H)、5.17(t、J=8.4Hz、1H)、7.08−7.12(m、1H)、7.24−7.26(m、2H)。
1−(2、6−ジクロロフェニル)−3−メチル−トランス−1−ブテン(製造例19)を(1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに使用することを除いて、製造例21に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(3.2g、収得率56%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.00(d、J=6.8Hz、6H)、1.58−1.66(m、1H)、2.37(d、J=3.6Hz、1H)、3.14(d、J=8.4Hz、1H)、4.11−4.16(m、1H)、5.37(t、J=8.0Hz、1H)、7.19(dd、J=8.4、7.2Hz、1H)、7.34(d、J=8.0Hz、2H)。
1−(2、6−ジクロロフェニル)−3−メチル−トランス−1−ブテン(製造例19)および(DHQD)2−PHALを1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)および(DHQ)2−PHALの代わりに使用することを除いて、製造例21に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(5.29g、収得率51%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.00(d、J=6.8Hz、6H)、1.58−1.66(m、1H)、2.37(d、J=3.6Hz、1H)、3.14(d、J=8.4Hz、1H)、4.11−4.16(m、1H)、5.37(t、J=8.0Hz、1H)、7.19(dd、J=8.4、7.2Hz、1H)、7.34(d、J=8.0Hz、2H)。
1−(2、6−ジクロロフェニル)−トランス−1−ヘキセン(製造例20)を1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに使用することを除いて、製造例21に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(5.4g、収得率65%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.88(t、J=7.4Hz、3H)、1.15−1.25(m、1H)、1.34−1.51(m、1H)、2.56(d、J=2.4Hz、1H)、3.06(d、J=8.4Hz、1H)、4.11−4.16(m、1H)、5.17(t、J=8.4Hz、1H)、7.08−7.12(m、1H)、7.24−7.26(m、2H)。
1−(2、6−ジクロロフェニル)−トランス−1−ヘキセン(製造例20)および(DHQD)2−PHALを1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)および(DHQ)2−PHALの代わりに使用することを除いて、製造例21に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(6.9g、収得率66%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.88(t、J=7.4Hz、3H)、1.15−1.25(m、1H)、1.34−1.51(m、1H)、2.56(d、J=2.4Hz、1H)、3.06(d、J=8.4Hz、1H)、4.11−4.16(m、1H)、5.17(t、J=8.4Hz、1H)、7.08−7.12(m、1H)、7.24−7.26(m、2H)。
ヘキサン(400mL)中でクロロスルホニルイソシアネート(24.6mL、282.63mmol)の撹拌溶液にtert−ブタノール(26.9mL、282.63mmol)を0℃で滴下して添加した。1時間後に、生成混合物を濾過し、ヘキサンで洗浄して、表題化合物(55.39g、収得率91%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.56(s、9H)、8.50(s、1H)。
CH2Cl2(100mL)中で1−(2、4−ジクロロフェニル)−(S、S)−1、2−プロパンジオール(製造例23、10.0g、45.23mmol)の撹拌溶液にEt3N(31.5mL、226.16mmol)を0℃でN2下で添加した後、30分間撹拌した。混合物にTMS−Cl(17.2mL、135.69mmol)を0℃で添加した。反応が完了すると、生成混合物を水でクエンチし、CH2Cl2で希釈させ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物として収得した。
トルエン(100mL)中で前記粗生成物の撹拌溶液にクロロスルホニルイソシアネート(9.8mL、113.08mmol)を0℃で添加した。反応混合物を5時間撹拌した。生成混合物を冷たい水でクエンチした後、追加の冷たい水で1時間撹拌した。有機層の分離後、水性層を飽和NaHCO3でpH2〜3に調整し、EtOAcで抽出した。混合有機層を飽和NaHCO3および水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(8.0g、収得率67%)を生成した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.22(d、J=6.4Hz、3H)、4.16−4.20(m、1H)4.96−5.00(m、3H)、5.07(t、J=4.8Hz、1H)、7.23−7.52(m、3H)。
(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバメート(製造例64)を(1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1−オール(製造例46)の代わりに使用することを除いて、製造例47に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(5.84g、収得率67%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.37(d、J=6.8Hz、3H)、3.30(s、3H)、4.71(d、J=6.8Hz、2H)、4.82−4.88(m、2H)、5.45(s、2H)、7.24−7.30(m、2H)、7.73(d、J=1.5Hz、1H)。
THF(60mL)中でLiAlH4(0.71g、18.89mmol)の撹拌溶液にTHF(5mL)中で(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルカルバメート(製造例65、5.8g、18.89mmol)を0℃でゆっくり添加した。反応が完了すると、生成混合物をセライトで濾過し、EtOAcで希釈させ、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(2.99g、収得率60%)を生成した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.15(d、J=6.4Hz、3H)、3.30(s、3H)、3.91(br s、1H)、4.51−4.64(m、2H)、4.91(d、J=6.8Hz、1H)、5.50− 5.60(m、1H)、7.26−7.31(m、1H)、7.36−7.57(m、2H)。
1−(2、4−ジクロロフェニル)−(R、R)−1、2−プロパンジオール(製造例24)を1−(2、4−ジクロロフェニル)−(S、S)−1、2−プロパンジオール(製造例23)の代わりに使用することを除いて、製造例64に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.62g、収得率66%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.22(d、J=6.4Hz、3H)、4.16−4.20(m、1H)4.96−5.00(m、3H)、5.07(t、J=4.8Hz、1H)、7.23−7.52(m、3H)。
(1R、2R)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバメート(製造例67)を(1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1−オール(製造例46)の代わりに使用することを除いて、製造例47に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.85g、収得率70%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.37(d、J=6.8Hz、3H)、3.30(s、3H)、4.71(d、J=6.8Hz、2H)、4.82−4.88(m、2H)、5.45(s、2H)、7.24−7.30(m、2H)、7.73(d、J=1.5Hz、1H)。
(1R、2R)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルカルバメート(製造例68)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルカルバメート(製造例65)の代わりに使用することを除いて、製造例66に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.32g、収得率45%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.15(d、J=6.4Hz、3H)、3.30(s、3H)、3.91(br s、1H)、4.51−4.64(m、2H)、4.91(d、J=6.8Hz、1H)、5.50− 5.60(m、1H)、7.26−7.31(m、1H)、7.36−7.57(m、2H)。
(1S、2S)−1−(3、4−ジクロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例25)を1−(2、4−ジクロロフェニル)−(S、S)−1、2−プロパンジオール(製造例23)の代わりに使用することを除いて、製造例64に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(5.0g、収得率49%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.16(d、J=6.4Hz、3H)、2.94(d、J=4.0Hz、1H)、4.62−4.64(m、1H)、4.70(br s、2H)、4.92−4.98(m、1H)、7.23(dd、J=8.4、2.0Hz、1H)、7.45−7.51(m、2H)。
(1S、2S)−1−(3、4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバメート(製造例70)を(1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1−オール(製造例46)の代わりに使用することを除いて、製造例47に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(4.65g、収得率80%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.30(d、J=6.8Hz、3H)、3.32(s、3H)、4.55 −4.63(m、2H)、4.71(d、J=6.8Hz、1H)、4.82−4.88(m、1H)、5.45(br s、2H)、7.24−7.30(m、2H)、7.73(d、J=1.5Hz、1H)。
(1S、2S)−1−(3、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルカルバメート(製造例71)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルカルバメート(製造例65)の代わりに使用することを除いて、製造例66に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.47g、収得率62%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.05(t、J=6.4Hz、3H)、2.84(d、J=2.4Hz、1H)、3.87−3.89(m、1H)、4.29(d、J=7.6Hz、1H)、4.56−4.63(m、2H)、7.16−7.18(m、1H)、7.43−7.46(m、2H)。
(1R、2R)−1−(3、4−ジクロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例26)を1−(2、4−ジクロロフェニル)−(S、S)−1、2−プロパンジオール(製造例23)の代わりに使用することを除いて、製造例64に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(7.5g、収得率90%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.16(d、J=6.4Hz、3H)、2.94(d、J=4.0Hz、1H)、4.62−4.64(m、1H)、4.70(br s、2H)、4.92−4.98(m、1H)、7.23(dd、J=8.4、2.0Hz、1H)、7.45−7.51(m、2H)。
(1R、2R)−1−(3、4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバメート(製造例73)を(1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1−オール(製造例46)の代わりに使用することを除いて、製造例47に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(8.9g、収得率80%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.30(d、J=6.8Hz、3H)、3.32(s、3H)、4.55 −4.63(m、2H)、4.71(d、J=6.8Hz、1H)、4.82−4.88(m、1H)、5.45(br s、2H)、7.24−7.30(m、2H)、7.73(d、J=1.5Hz、1H)。
(1R、2R)−1−(3、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルカルバメート(製造例74)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルカルバメート(製造例65)の代わりに使用することを除いて、製造例66に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(3.9g、収得率57%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.05(t、J=6.4Hz、3H)、2.84(d、J=2.4Hz、1H)、3.87−3.89(m、1H)、4.29(d、J=7.6Hz、1H)、4.56−4.63(m、2H)、7.16−7.18(m、1H)、7.43−7.46(m、2H)。
1−(2、3−ジクロロフェニル)−(S、S)−1、2−プロパンジオール(製造例29)を1−(2、4−ジクロロフェニル)−(S、S)−1、2−プロパンジオール(製造例23)の代わりに使用することを除いて、製造例64に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(4.0g、収得率73%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.15(d、J=6.4Hz、3H)、3.66(d、J=9.2Hz、1H)、4.73(br s、2H)、5.43(t、J=9.0Hz、1H)、5.62−5.69(m、1H)、7.18−7.22(m、3H)。
1−(2、3−ジクロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−カルバメート(製造例76)を(1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1−オール(製造例46)の代わりに使用することを除いて、製造例47に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(5.5g、収得率60%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.37(d、J=6.8Hz、3H)、3.30(s、3H)、4.71(d、J=6.8Hz、1H)、4.82−4.88(m、1H)、5.45(s、2H)、7.01−7.14(m、3H)。
(1S、2S)−1−(2、3−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルカルバメート(製造例77)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルカルバメート(製造例65)の代わりに使用することを除いて、製造例66に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.6g、収得率38%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.18(d、J=6.4Hz、3H)、2.70(d、J=4.0Hz、1H)、3.39(s、3H)、3.87−4.02(m、1H)、4.56(d、J=6.8Hz、1H)、4.64(d、J=6.4Hz、1H)、5.01(d、J=6.4Hz、1H)、7.26(t、J=8.0Hz、1H)、7.38(dd、J=8.0、1.6Hz、1H)、7.45(dd、J=7.6、1.6Hz、1H)。
1−(2、3−ジクロロフェニル)−(R、R)−1、2−プロパンジオール(製造例30)を11−(2、4−ジクロロフェニル)−(S、S)−1、2−プロパンジオール(製造例23)の代わりに使用することを除いて、製造例64に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(4.2g、収得率78%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.15(d、J=6.4Hz、3H)、3.66(d、J=9.2Hz、1H)、4.73(br s、2H)、5.43(t、J=9.0Hz、1H)、5.62−5.69(m、1H)、7.18−7.22(m、3H)。
1−(2、3−ジクロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−カルバメート(製造例79)を1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1−オール(製造例46)の代わりに使用することを除いて、製造例47に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(4.0g、収得率61%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.37(d、J=6.8Hz、3H)、3.30(s、3H)、4.71(d、J=6.8Hz、1H)、4.82−4.88(m、1H)、5.45(s、2H)、7.01−7.14(m、3H)。
(1R、2R)−1−(2、3−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルカルバメート(製造例80)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルカルバメート(製造例65)の代わりに使用することを除いて、製造例66に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.2g、収得率35%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.18(d、J=6.4Hz、3H)、2.70(d、J=4.0Hz、1H)、3.39(s、3H)、3.87−4.02(m、1H)、4.56(d、J=6.8Hz、1H)、4.64(d、J=6.4Hz、1H)、5.01(d、J=6.4Hz、1H)、7.26(t、J=8.0Hz、1H)、7.38(dd、J=8.0、1.6Hz、1H)、7.45(dd、J=7.6、1.6Hz、1H)。
1−(2−フルオロフェニル)−(S、S)−1、2−プロパンジオール(製造例37)を1−(2、4−ジクロロフェニル)−(S、S)−1、2−プロパンジオール(製造例23)の代わりに使用することを除いて、製造例64に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(6.1g、収得率40%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.19(d、J=5.2Hz、3H)、2.93(d、J=4.4Hz、1H)、4.71(br s、2H)、4.99−5.06(m、H)、7.04−7.48(m、4H)。
(1S、2S)−1−(2−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバメート(製造例82)を(1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1−オール(製造例46)の代わりに使用することを除いて、製造例47に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.1g、収得率63%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.37(d、J=6.8Hz、3H)、3.30(s、3H)、4.71(d、J=6.8Hz、1H)、4.82−4.88(m、1H)、5.45(s、2H)、7.15−7.68(m、4H)。
(1S、2S)−1−(2−フルオロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルカルバメート(製造例83)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルカルバメート(製造例65)の代わりに使用することを除いて、製造例66に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(5.54g、収得率80%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.10(t、J=6.4Hz、3H)、2.89(br s、1H)、3.39(s、3H)、3.98−4.03(m、1H)、4.62(q、J=4.5Hz、2H)、4.74(d、J=7.6Hz、1H)、7.05−7.10(m、1H)、7.16−7.20(m、1H)、7.30−7.34(m、1H)、7.38−7.49(m、1H)。
1−(2−フルオロフェニル)−(R、R)−1、2−プロパンジオール(製造例38)を1−(2、4−ジクロロフェニル)−(S、S)−1、2−プロパンジオール(製造例23)の代わりに使用することを除いて、製造例64に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(3.1g、収得率40%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.19(d、J=5.2Hz、3H)、2.93(d、J=4.4Hz、1H)、4.71(br s、2H)、4.99−5.06(m、H)、7.04−7.48(m、4H)。
(1R、2R)−1−(2−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバメート(製造例85)を(1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1−オール(製造例46)の代わりに使用することを除いて、製造例47に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.7g、収得率65%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.37(d、J=6.8Hz、3H)、3.30(s、3H)、4.71(d、J=6.8Hz、1H)、4.82−4.88(m、1H)、5.45(s、2H)、7.15−7.68(m、4H)。
(1S、2S)−1−(2−フルオロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルカルバメート(製造例86)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルカルバメート(製造例65)の代わりに使用することを除いて、製造例66に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.38g、収得率78%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.10(t、J=6.4Hz、3H)、2.89(br s、1H)、3.39(s、3H)、3.98−4.03(m、1H)、4.62(q、J=4.5Hz、2H)、4.74(d、J=7.6Hz、1H)、7.05−7.10(m、1H)、7.16−7.20(m、1H)、7.30−7.34(m、1H)、7.38−7.49(m、1H)。
1−(2−ヨードフェニル)−(S、S)−1、2−プロパンジオール(製造例39)を1−(2、4−ジクロロフェニル)−(S、S)−1、2−プロパンジオール(製造例23)の代わりに使用することを除いて、製造例64に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.2g、収得率50%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.27(d、J=6.4Hz、3H)、3.09(br s、1H)、4.83(br s、2H)、5.00−5.10(m、2H)、7.00−7.76(m、4H)。
(1S、2S)−1−ヒドロキシ−1−(2−ヨードフェニル)プロパン−2−イルカルバメート(製造例88)を(1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1−オール(製造例46)の代わりに使用することを除いて、製造例47に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.7g、収得率65%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.37(d、J=6.8Hz、3H)、3.30(s、3H)、4.71(d、J=6.8Hz、1H)、4.82−4.88(m、1H)、5.45(s、2H)、7.13−7.88(m、4H)。
(1S、2S)−1−(2−ヨードフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルカルバメート(製造例89)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルカルバメート(製造例65)の代わりに使用することを除いて、製造例66に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(3.16g、収得率46%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.19(t、J=6.4Hz、3H)、3.40(s、3H)、3.95−4.00(m、1H)、4.56(d、J=6.8Hz、1H)、4.63(d、J=6.8Hz、1H)、4.79(d、J=6.8Hz、1H)、7.01−7.05(m、1H)、7.31−7.41(m、2H)、7.86−7.88(m、1H)。
1−(2−ヨードフェニル)−(R、R)−1、2−プロパンジオール(製造例40)を1−(2、4−ジクロロフェニル)−(S、S)−1、2−プロパンジオール(製造例23)の代わりに使用することを除いて、製造例64に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.8g、収得率55%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.27(d、J=6.4Hz、3H)、3.09(br s、1H)、4.83(br s、2H)、5.00−5.10(m、2H)、7.00−7.76(m、4H)。
(1R、2R)−1−ヒドロキシ−1−(2−ヨードフェニル)プロパン−2−イルカルバメート(製造例91)を(1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1−オール(製造例46)の代わりに使用することを除いて、製造例47に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.5g、収得率63%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.37(d、J=6.8Hz、3H)、3.30(s、3H)、4.71(d、J=6.8Hz、1H)、4.82−4.88(m、1H)、5.45(s、2H)、7.13−7.88(m、4H)。
(1R、2R)−1−(2−ヨードフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルカルバメート(製造例92)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルカルバメート(製造例65)の代わりに使用することを除いて、製造例66に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.08g、収得率46%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.19(t、J=6.4Hz、3H)、3.40(s、3H)、3.95−4.00(m、1H)、4.56(d、J=6.8Hz、1H)、4.63(d、J=6.8Hz、1H)、4.79(d、J=6.8Hz、1H)、7.01−7.05(m、1H)、7.31−7.41(m、2H)、7.86−7.88(m、1H)。
1−(2、6−ジフルオロフェニル)−(S、S)−1、2−プロパンジオール(製造例41)を1−(2、4−ジクロロフェニル)−(S、S)−1、2−プロパンディ(製造例23)の代わりに使用することを除いて、製造例64に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.4g、収得率50%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.15(d、J=6.4Hz、3H)、3.66(d、J=9.2Hz、1H)、4.73(br s、2H)、5.43(t、J=9.0Hz、1H)、5.62−5.69(m、1H)、7.18−7.22(m、3H)。
(1S、2S)−1−(2、6−ジフルオロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバメート(製造例94)を(1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1−オール(製造例46)の代わりに使用することを除いて、製造例47に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.3g、収得率65%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.37(d、J=6.8Hz、3H)、3.30(s、3H)、4.71(d、J=6.8Hz、1H)、4.82−4.88(m、1H)、5.45(s、2H)、6.67−7.15(m、3H)。
(1S、2S)−1−(2、6−ジフルオロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルカルバメート(製造例95)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルカルバメート(製造例65)の代わりに使用することを除いて、製造例66に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.8g、収得率50%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.06(d、J=6.4Hz、3H)、3.07(s、1H)、3.35(s、3H)、4.29−4.41(m、1H)、4.66−4.84(m、3H)、6.91(t、J=8.8Hz、2H)、7.25−7.42(m、1H)。
1−(2、5−ジクロロフェニル)−(S、S)−1、2−プロパンジオール(製造例42)を1−(2、4−ジクロロフェニル)−(S、S)−1、2−プロパンジオール(製造例23)の代わりに使用することを除いて、製造例64に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.29g、収得率55%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.15(d、J=6.4Hz、3H)、3.66(d、J=9.2Hz、1H)、4.73(br s、2H)、5.43(t、J=9.0Hz、1H)、5.62−5.69(m、1H)、7.18−7.22(m、3H)。
(1S、2S)−1−(2、5−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバメート(製造例97)を(1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1−オール(製造例46)の代わりに使用することを除いて、製造例47に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.85g、収得率63%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.37(d、J=6.8Hz、3H)、3.30(s、3H)、4.71(d、J=6.8Hz、1H)、4.82−4.88(m、1H)、5.45(s、2H)、7.13−7.26(m、3H)。
(1S、2S)−1−(2、5−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルカルバメート(製造例98)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルカルバメート(製造例65)の代わりに使用することを除いて、製造例66に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.05g、収得率45%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.17(d、J=6.4Hz、3H)、2.71(s、1H)、3.40(s、3H)、3.85−4.04(m、1H)、4.58(d、J=6.4Hz、1H)、4.66(d、J=6.4Hz、1H)、4.91(d、J=6.4Hz、1H)、7.20−7.37(m、2H)、7.44(s、1H)。
1−(2、5−ジクロロフェニル)−(R、R)−1、2−プロパンジオール(製造例43)を1−(2、4−ジクロロフェニル)−(S、S)−1、2−プロパンジオール(製造例23)の代わりに使用することを除いて、製造例64に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.41g、収得率57%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.15(d、J=6.4Hz、3H)、3.66(d、J=9.2Hz、1H)、4.73(br s、2H)、5.43(t、J=9.0Hz、1H)、5.62−5.69(m、1H)、7.18−7.22(m、3H)。
(1R、2R)−1−(2、5−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバメート(製造例100)を(1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1−オール(製造例46)の代わりに使用することを除いて、製造例47に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.76g、収得率62%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.37(d、J=6.8Hz、3H)、3.30(s、3H)、4.71(d、J=6.8Hz、1H)、4.82−4.88(m、1H)、5.45(s、2H)、7.13−7.26(m、3H)。
(1R、2R)−1−(2、5−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルカルバメート(製造例101)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルカルバメート(製造例65)の代わりに使用することを除いて、製造例66に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.85g、収得率38%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.17(d、J=6.4Hz、3H)、2.71(s、1H)、3.40(s、3H)、3.85−4.04(m、1H)、4.58(d、J=6.4Hz、1H)、4.66(d、J=6.4Hz、1H)、4.91(d、J=6.4Hz、1H)、7.20−7.37(m、2H)、7.44(s、1H)。
(1S、2S)−1−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例44)を1−(2、4−ジクロロフェニル)−(S、S)−1、2−プロパンジオール(製造例23)の代わりに使用することを除いて、製造例64に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.2g、収得率55%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.15(d、J=6.4Hz、3H)、3.66(s、1H)、4.73(br s、2H)、5.43(t、J=9.0Hz、1H)、5.62−5.69(m、1H)、7.22−7.38(m、3H)。
(1S、2S)−1−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イル−カルバメート(製造例104)を(1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1−オール(製造例46)の代わりに使用することを除いて、製造例47に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.9g、収得率65%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.37(d、J=6.8Hz、3H)、3.30(s、3H)、4.71(d、J=6.8Hz、1H)、4.82−4.88(m、1H)、5.45(s、2H)、7.21−7.35(m、3H)。
(1S、2S)−1−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イル−カルバメート(製造例104)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルカルバメート(製造例65)の代わりに使用することを除いて、製造例66に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.44g、収得率45%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.06(d、J=6.4Hz、3H)、3.07(s、1H)、3.35(s、3H)、4.29−4.41(m、1H)、4.66−4.84(m、3H)、6.91−7.24(m、2H)、7.25−7.42(m、1H)。
(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)ブタン−1、2−ジオール(製造例57)を(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例27)の代わりに使用することを除いて、製造例46に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(7.2g、収得率70%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.93(s、3H)、0.12(s、3H)、1.11(s、9H)、1.17(d、J=7.6Hz、3H)、1.46−1.48(m、1H)、1.60−1.66(m、1H)、3.10(s、1H)、4.31−4.49(m、1H)、5.40(d、J=8.8Hz、1H)、7.33−7.37(m、1H)、7.49−7.52(m、2H)。
THF(36mL)中で(1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)ブタン−1−オール(製造例106、3.6g、10.30mmol)の撹拌溶液にポタシウムtert−ブトキシド(1.7g、15.46mmol)を0℃で添加した後、10分間撹拌した。混合物にCH3I(1.9mL、30.91mmol)を0℃で添加した。反応が完了すると、生成混合物をEtOAcで希釈させ、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物(3.4g、収得率90%)を生成した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.08−0.13(m、6H)、0.82−0.93(m、12H)、1.46−1.48(m、1H)、1.60−1.66(m、1H)、3.18(s、3H)、4.41−4.46(m、1H)、4.82(d、J=8.0Hz、1H)、7.10−7.14(m、1H)、7.25−7.30(m、2H)。
(1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)ブタン−1−オール(製造例106)を(1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1−オール(製造例46)の代わりに使用することを除いて、製造例47に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(3.9g、収得率97%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.93(s、3H)、0.12(s、3H)、0.83−0.93(m、12H)、1.13−1.18(m、1H)、1.32−1.37(m、1H)、3.44(s、3H)、4.29−4.35(m、1H)、4.72(d、J=6.8Hz、1H)、5.16(d、J=7.2Hz、1H)、5.31(d、J=8.8Hz、1H)、7.08−7.12(m、1H)、7.25−7.30(m、2H)。
tert−ブチル(((1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−メトキシブタン−2−イル)オキシ)ジメチルシラン(製造例107)を(5S、6S)−5−(2、6−ジクロロフェニル)−6、8、8、9、9−ペンタメチル−2、4、7−トリオキサ−8−シラデカン(製造例47)の代わりに使用することを除いて、製造例48に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.7g、収得率60%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.92(t、J=6.6Hz、3H)、1.18−1.27(m、1H)、1.38−1.45(m、1H)、2.94(s、1H)、3.27(s、3H)、4.26−4.31(m、1H)、4.88(d、J=8.8Hz、1H)、7.14−7.18(m、1H)、7.28−7.32(m、2H)。
(5S、6S)−5−(2、6−ジクロロフェニル)−6−エチル−8、8、9、9−テトラメチル−2、4、7−トリオキサ−8−シラデカン(製造例108)を(5S、6S)−5−(2、6−ジクロロフェニル)−6、8、8、9、9−ペンタメチル−2、4、7−トリオキサ−8−シラデカン(製造例47)の代わりに使用することを除いて、製造例48に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.4g、収得率87%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.90(t、J=7.4Hz、3H)、1.22−1.32(m、1H)、1.41−1.48(m、1H)、3.45(s、3H)、3.95(d、J=5.2Hz、1H)、4.08−4.21(m、1H)、4.76(d、J=6.8Hz、1H)、4.82(d、J=6.8Hz、1H)、5.33−5.36(m、1H)、7.10−7.14(m、1H)、7.25−7.29(m、2H)。
(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)ブタン−1、2−ジオール(製造例58)を(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例27)の代わりに使用することを除いて、製造例46に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(3.6g、収得率88%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.93(s、3H)、0.12(s、3H)、1.11(s、9H)、1.17(d、J=7.6Hz、3H)、1.46−1.48(m、1H)、1.60−1.66(m、1H)、3.10(s、1H)、4.31−4.49(m、1H)、5.40(d、J=8.8Hz、1H)、7.33−7.37(m、1H)、7.49−7.52(m、2H)。
(1R、2R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)ブタン−1−オール(製造例111)を(1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)ブタン−1−オール(製造例106)の代わりに使用することを除いて、製造例107に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.1g、収得率96%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.08−0.13(m、6H)、0.82−0.93(m、12H)、1.46−1.48(m、1H)、1.60−1.66(m、1H)、3.18(s、3H)、4.41−4.46(m、1H)、4.82(d、J=8.0Hz、1H)、7.10−7.14(m、1H)、7.25−7.30(m、2H)。
(1R、2R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)ブタン−1−オール(製造例111)を(1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1−オール(製造例46)の代わりに使用することを除いて、製造例47に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.2g、収得率94%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.93(s、3H)、0.12(s、3H)、0.83−0.93(m、12H)、1.13−1.18(m、1H)、1.32−1.37(m、1H)、3.44(s、3H)、4.29−4.35(m、1H)、4.72(d、J=6.8Hz、1H)、5.16(d、J=7.2Hz、1H)、5.31(d、J=8.8Hz、1H)、7.08−7.12(m、1H)、7.25−7.30(m、2H)。
tert−ブチル(((1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−メトキシブタン−2−イル)オキシ)ジメチルシラン(製造例112)を(5S、6S)−5−(2、6−ジクロロフェニル)−6、8、8、9、9−ペンタメチル−2、4、7−トリオキサ−8−シラデカン(製造例47)の代わりに使用することを除いて、製造例48に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.2g、収得率77%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.92(t、J=6.6Hz、3H)、1.18−1.27(m、1H)、1.38−1.45(m、1H)、2.94(s、1H)、3.27(s、3H)、4.26−4.31(m、1H)、4.88(d、J=8.8Hz、1H)、7.14−7.18(m、1H)、7.28−7.32(m、2H)。
(5R、6R)−5−(2、6−ジクロロフェニル)−6−エチル−8、8、9、9−テトラメチル−2、4、7−トリオキサ−8−シラデカン(製造例113)を(5S、6S)−5−(2、6−ジクロロフェニル)−6、8、8、9、9−ペンタメチル−2、4、7−トリオキサ−8−シラデカン(製造例47)の代わりに使用することを除いて、製造例48に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.3g、収得率79%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.90(t、J=7.4Hz、3H)、1.22−1.32(m、1H)、1.41−1.48(m、1H)、3.45(s、3H)、3.95(d、J=5.2Hz、1H)、4.08−4.21(m、1H)、4.76(d、J=6.8Hz、1H)、4.82(d、J=6.8Hz、1H)、5.33−5.36(m、1H)、7.10−7.14(m、1H)、7.25−7.29(m、2H)。
(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−3−メチルブタン−1、2−ジオール(製造例59)を(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例27)の代わりに使用することを除いて、製造例46に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(5.37g、収得率78%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ−0.22(s、3H)、0.10(s、3H)、0.89(s、9H)、0.94−0.99(m、6H)、1.42−1.49(qd、J=6.8、2.4Hz、1H)、2.83(s、1H)、4.15(qt、J=8.8、2.4Hz、1H)、5.27(d、J=8.4Hz、1H)、7.13(t、J=8.0Hz、1H)、7.27−7.30(m、2H)。
(1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−3−メチルブタン−1−オール(製造例116)を(1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)ブタン−1−オール(製造例106)の代わりに使用することを除いて、製造例107に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.20g、収得率96%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.13(s、3H)、0.15(s、3H)、0.83(dd、J=28.4、6.8Hz、6H)、0.94(s、9H)、1.23−1.30(m、1H)、3.16(s、3H)、4.54(dd、J=8.0、1.6Hz、1H)、4.84(d、J=8.4Hz、1H)、7.14(t、J=8.0Hz、1H)、7.29−7.32(m、2H)。
(1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−3−メチルブタン−1−オール(製造例116)を(1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1−オール(製造例46)の代わりに使用することを除いて、製造例47に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(4.12g、収得率90%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ−0.24(s、3H)、0.08(s、3H)、0.83(s、9H)、0.93(dd、J=6.8、2.4Hz、6H)、1.23−1.32(m、1H)、3.44(s、3H)、4.33(dd、J=8.8、1.2Hz、1H)、4.72(d、J=6.8Hz、1H)、5.17(d、J=6.8Hz、1H)、5.37(d、J=9.2Hz.
1H)、7.11(t、J=8.0Hz、1H)、7.25−7.28(m、2H)。
tert−ブチル(((1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−メトキシ−3−メチルブタン−2−イル)オキシ)ジメチルシラン(製造例117)を5S、6S)−5−(2、6−ジクロロフェニル)−6、8、8、9、9−ペンタメチル−2、4、7−トリオキサ−8−シラデカン(製造例47)の代わりに使用することを除いて、製造例48に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.54g、収得率65%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.96(d、J=6.8Hz、6H)、1.43−1.51(m、1H)、2.75(d、J=2.4Hz、1H)、4.29(td、J=8.4、2.8Hz、1H)、4.96(d、J=8.0Hz、1H)、7.18(t、J=8.0Hz、1H)、7.32(d、J=8.0Hz、2H)。
(5S、6S)−5−(2、6−ジクロロフェニル)−6−イソプロピル−8、8、9、9−テトラメチル−2、4、7−トリオキサ−8−シラデカン(製造例118)を(5S、6S)−5−(2、6−ジクロロフェニル)−6、8、8、9、9−ペンタメチル−2、4、7−トリオキサ−8−シラデカン(製造例47)の代わりに使用することを除いて、製造例48に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(3.72g、収得率90%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.92(dd、J=15.2、6.8Hz、6H)、1.53(qd、J=6.8、2.4Hz、1H)、3.48(s、3H)、4.02(d、J=4.4Hz、1H)、4.22(dd、J=8.0、2.4Hz、1H)、4.76(dd、J=31.6、6.4Hz、2H)、5.39(dd、J=8.0、4.8Hz、1H)、7.13(t、J=8.0Hz、1H)、7.29(d、J=8.0Hz、2H)。
(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−3−メチルブタン−1、2−ジオール(製造例60)を(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例27)の代わりに使用することを除いて、製造例46に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(5.12g、収得率76%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ−0.20(s、3H)、0.12(s、3H)、0.91(s、9H)、1.00(dd、J=13.6、6.8Hz、6H)、1.44−1.52(m、1H)、2.85(s、1H)、4.17(qd、J=12.8、2.0Hz、1H)、5.29(d、J=8.4Hz、1H)、7.16(t、J=8.0Hz、1H)、7.30−7.33(m、2H)。
(1R、2R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−3−メチルブタン−1−オール(製造例121)を(1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)ブタン−1−オール(製造例106)の代わりに使用することを除いて、製造例107に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.28g、収得率98%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.12(s、3H)、0.15(s、3H)、0.85(dd、J=28.4、6.8Hz、6H)、0.95(s、9H)、1.23−1.30(m、1H)、3.16(s、3H)、4.54(dd、J=8.4、2.0Hz、1H)、4.83(d、J=8.0Hz、1H)、7.14(t、J=8.0Hz、1H)、7.29−7.32(m、2H)。
(1R、2R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−3−メチルブタン−1−オール(製造例121)を(1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1−オール(製造例46)の代わりに使用することを除いて、製造例47に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(4.04g、収得率92%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ−0.24(s、3H)、0.08(s、3H)、0.83(s、9H)、0.94(dd、J=5.2、2.4Hz、6H)、1.24−1.33(m、1H)、3.44(s、3H)、4.34(dd、J=8.8、1.6Hz、1H)、4.72(d、J=6.8Hz、1H)、5.17(d、J=6.8Hz、1H)、5.37(d、J=8.8Hz.1H)、7.12(t、J=8.0Hz、1H)、7.26−7.29(m、2H)。
tert−ブチル(((1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−メトキシ−3−メチルブタン−2−イル)オキシ)ジメチルシラン(製造例122)を(5S、6S)−5−(2、6−ジクロロフェニル)−6、8、8、9、9−ペンタメチル−2、4、7−トリオキサ−8−シラデカン(製造例47)の代わりに使用することを除いて、製造例48に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.77g、収得率79%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.96(d、J=6.8Hz、6H)、1.43−1.51(m、1H)、2.75(d、J=2.4Hz、1H)、4.29(td、J=8.4、2.8Hz、1H)、4.96(d、J=8.0Hz、1H)、7.18(t、J=8.0Hz、1H)、7.32(d、J=8.0Hz、2H)。
(5R、6R)−5−(2、6−ジクロロフェニル)−6−イソプロピル−8、8、9、9−テトラメチル−2、4、7−トリオキサ−8−シラデカン(製造例123)を(5S、6S)−5−(2、6−ジクロロフェニル)−6、8、8、9、9−ペンタメチル−2、4、7−トリオキサ−8−シラデカン(製造例47)の代わりに使用することを除いて、製造例48に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.73g、収得率95%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.90−0.96(m、6H)、1.50−1.57(m、1H)、3.49(s、3H)、4.02(d、J=4.4Hz、1H)、4.22(dd、J=7.6、2.8Hz、1H)、4.77(dd、J=30.8、6.4Hz、2H)、5.40(dd、J=7.6、4.4Hz、1H)、7.14(t、J=8.0Hz、1H)、7.30(d、J=8.0Hz、2H)。
(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)ヘキサン−1、2−ジオール(製造例61)を(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例27)の代わりに使用することを除いて、製造例46に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(7.1g、収得率88%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ−0.20(s、3H)、0.10(s、3H)、0.83(t、J=5.2Hz、3H)、0.91(s、9H)、1.05−1.50(m、6H)、2.80(s、1H)、4.27−4.33(m、1H)、5.20(d、J=8.8Hz、1H)、7.13−7.17(m、1H)、7.28−7.32(m、2H)。
(1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)ヘキサン−1−オール(製造例126)を(1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)ブタン−1−オール(製造例106)の代わりに使用することを除いて、製造例107に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.0g、収得率95%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.08(d、J=2.4Hz、6H)、0.76(s、3H)、0.79(s、9H)、1.06−1.19(m、6H)、3.04(s、3H)、4.35−4.40(m、1H)、4.91(d、J=8.0Hz、1H)、7.00(t、J=8.0Hz、1H)、7.15−7.18(m、2H)。
(1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)ヘキサン−1−オール(製造例126)を(1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1−オール(製造例46)の代わりに使用することを除いて、製造例47に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.30g、収得率98%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ−0.23(s、3H)、0.07(s、3H)、0.72(t、J=6.2Hz、3H)0.82(s、9H)、1.10−1.50(m、6H)、3.43(s、3H)、4.30−4.36(m、1H)、4.64(d、J=6.8Hz、1H)、5.10(d、J=7.2Hz、1H)、5.25(d、J=8.8Hz、1H)、7.09−7.13(m、1H)、7.27−7.32(m、2H)。
tert−ブチル(((1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−メトキシヘキサン−2−イル)オキシ)ジメチルシラン(製造例127)を5S、6S)−5−(2、6−ジクロロフェニル)−6、8、8、9、9−ペンタメチル−2、4、7−トリオキサ−8−シラデカン(製造例47)の代わりに使用することを除いて、製造例48に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.04g、収得率73%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.84(t、J=7.2Hz、1H)、1.12−1.52(m、6H)、2.92(s、1H)、3.26(s、3H)、4.35−4.40(m、1H)、4.89(d、J=8.8Hz、1H)7.17(t、J=8.0Hz、1H)、7.31−7.33(m、2H)。
(5S、6S)−6−ブチル−5−(2、6−ジクロロフェニル)−8、8、9、9−テトラメチル−2、4、7−トリオキサ−8−シラデカン(製造例128)を(5S、6S)−5−(2、6−ジクロロフェニル)−6、8、8、9、9−ペンタメチル−2、4、7−トリオキサ−8−シラデカン(製造例47)の代わりに使用することを除いて、製造例48に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.3g、収得率80%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.82(t、J=7.2Hz、3H)、1.19−1.49(m、6H)、3.46(s、3H)、4.00(d、J=5.2Hz、1H)、4.24−4.29(m、1H)、4.76(d、J=6.8Hz、1H)、4.82(d、J=6.8Hz、1H)、5.35(dd、J=7.8、5.0Hz、1H)、7.14(t、J=8.0Hz、1H)、7.30(d、J=8.4Hz、2H)。
(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)ヘキサン−1、2−ジオール(製造例62)を(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例27)の代わりに使用することを除いて、製造例46に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(8.6g、収得率86%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ−0.20(s、3H)、0.10(s、3H)、0.83(t、J=5.2Hz、3H)0.91(s、9H)、1.05−1.5(m、6H)、2.8(s、1H)、4.27−4.33(m、1H)、5.20(d、J=8.8Hz、1H)、7.13−7.17(m、1H)、7.28−7.32(m、2H)。
(1R、2R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)ヘキサン−1−オール(製造例131)を(1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)ブタン−1−オール(製造例106)の代わりに使用することを除いて、製造例107に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.5g、収得率99%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.08(d、J=2.4Hz、6H)、0.76(s、3H)、0.79(s、9H)、1.06−1.19(m、6H)、3.04(s、3H)、4.35−4.40(m、1H)、4.91(d、J=8.0Hz、1H)、7.00(t、J=8.0Hz、1H)、7.15−7.18(m、2H)。
(1R、2R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)ヘキサン−1−オール(製造例131)を(1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1−オール(製造例46)の代わりに使用することを除いて、製造例47に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(6.26g、収得率93%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ−0.23(s、3H)、0.07(s、3H)、0.72(t、J=6.2Hz、3H)0.82(s、9H)、1.1−1.5(m、6H)、3.43(s、3H)、4.30−4.36(m、1H)、4.64(d、J=6.8Hz、1H)、5.10(d、J=7.2Hz、1H)、5.25(d、J=8.8Hz、1H)、7.09−7.13(m、1H)、7.27−7.32(m、2H)。
tert−ブチル(((1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−メトキシヘキサン−2−イル)オキシ)ジメチルシラン(製造例132)を(5S、6S)−5−(2、6−ジクロロフェニル)−6、8、8、9、9−ペンタメチル−2、4、7−トリオキサ−8−シラデカン(製造例47)の代わりに使用することを除いて、製造例48に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.68g、収得率64%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.84(t、J=7.2Hz、1H)、1.12−1.52(m、6H)、2.92(s、1H)、3.26(s、3H)、4.35−4.40(m、1H)、4.89(d、J=8.8Hz、1H)7.17(t、J=8.0Hz、1H)、7.31−7.33(m、2H)。
(5R、6R)−6−ブチル−5−(2、6−ジクロロフェニル)−8、8、9、9−テトラメチル−2、4、7−トリオキサ−8−シラデカン(製造例133)を(5S、6S)−5−(2、6−ジクロロフェニル)−6、8、8、9、9−ペンタメチル−2、4、7−トリオキサ−8−シラデカン(製造例47)の代わりに使用することを除いて、製造例48に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(3.2g、収得率71%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.82(t、J=7.2Hz、3H)、1.19−1.49(m、6H)、3.46(s、3H)、4.00(d、J=5.2Hz、1H)、4.24−4.29(m、1H)、4.76(d、J=6.8Hz、1H)、4.82(d、J=6.8Hz、1H)、5.35(dd、J=7.8、5.0Hz、1H)、7.14(t、J=8.0Hz、1H)、7.30(d、J=8.4Hz、2H)。
(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例21)を1−(2、4−ジクロロフェニル)−(S、S)−1、2−プロパンジオール(製造例23)の代わりに使用することを除いて、製造例64に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.40g、収得率49%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.24(d、J=6.4Hz、3H)、2.91(d、J=4.8Hz、1H)、4.68(br s、2H)、5.06−5.09(m、1H)、5.18−5.21(m、1H)、7.23−7.55(m、4H)。
(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバメート(製造例136)を((1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1−オール(製造例46)の代わりに使用することを除いて、製造例47に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(14.9g、収得率84%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.28(d、J=5.6Hz、3H)、3.39(s、3H)、4.62(d、J=6.8Hz、1H)、4.55(br s、2H)、4.64(d、J=6.8Hz、1H)、5.16−5.20(m、2H)、7.24−7.34(m、2H)、7.39(dd、J=7.8、1.0Hz、1H)、7.49(dd、J=7.6、1.6Hz、1H)。
((1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルカルバメート(製造例137)を(5S、6S)−5−(2、6−ジクロロフェニル)−6、8、8、9、9−ペンタメチル−2、4、7−トリオキサ−8−シラデカン(製造例47)の代わりに使用することを除いて、製造例48に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(7.56g、収得率30%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.15(d、J=6.4Hz、3H)、2.82(d、J=2.8Hz、1H)、3.93(s、3H)、3.95−3.99(m、1H)、4.60(dd、J=24.4、6.4Hz、2H)、4.97(d、J=6.8Hz、1H)、7.23−7.29(m、2H)、7.32(dd、J=7.6、1.2、1H)、7.38(dd、J=7.6、1.2、1H)。
(1R、2R)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例22)を1−(2、4−ジクロロフェニル)−(S、S)−1、2−プロパンジオール(製造例23)の代わりに使用することを除いて、製造例64に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(9.5g、収得率60%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.24(d、J=6.4Hz、3H)、3.00(s、1H)、4.76(br s、2H)、7.24−7.32(m、2H)、7.33(dd、J=7.6、1.2Hz、1H)、7.37(dd、J=8.0、1.6Hz、1H)。
(1R、2R)−1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバメート(製造例139)を(1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1−オール(製造例46)の代わりに使用することを除いて、製造例47に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(9.0g、収得率84%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.28(d、J=5.6Hz、3H)、3.39(s、3H)、4.62(d、J=6.8Hz、1H)、4.55(br s、2H)、4.64(d、J=6.8Hz、1H)、5.16−5.20(m、2H)、7.24−7.34(m、2H)、7.39(dd、J=7.8、1.0Hz、1H)、7.49(dd、J=7.6、1.6Hz、1H)。
(1R、2R)−1−(2−クロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルカルバメート(製造例140)を(5S、6S)−5−(2、6−ジクロロフェニル)−6、8、8、9、9−ペンタメチル−2、4、7−トリオキサ−8−シラデカン(製造例47)の代わりに使用することを除いて、製造例48に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(3.2g、収得率42%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.15(d、J=6.4Hz、3H)、2.81(d、J=2.4Hz、1H)、3.40(s、3H)、3.95−4.00(m、1H)、4.60(dd、J=24.4、6.4Hz、2H)、4.97(d、J=7.2Hz、1H)、7.24−7.33(m、2H)、7.39(dd、J=8.0、2.0、1H)、7.45(dd、J=8.0、2.0Hz、1H)。
(1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1−オール(製造例46)を(1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)ブタン−1−オール(製造例106)の代わりに使用することを除いて、製造例107に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.1g、収得率90%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.94−0.15(m、6H)、0.91−1.05(m、12H)、3.25(s、3H)、4.62−4.68(m、1H)、4.84(d、J=8.0Hz、1H)、7.13−7.17(m、1H)、7.28−7.33(m、2H)。
tert−ブチル(((1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ジメチルシラン(製造例142)を(5S、6S)−5−(2、6−ジクロロフェニル)−6、8、8、9、9−ペンタメチル−2、4、7−トリオキサ−8−シラデカン(製造例47)の代わりに使用することを除いて、製造例48に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.06g、収得率81%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.04(d、J=6.4Hz、3H)、3.02(s、1H)、3.29(s、3H)、4.55−4.59(m、1H)、4.90(d、J=8.8Hz、1H)、7.17−7.21(m、1H)、7.31−7.33(m、2H)。
(1R、2R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1−オール(製造例51)を(1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)ブタン−1−オール(製造例106)の代わりに使用することを除いて、製造例107に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(4.1g、収得率98%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.94−0.15(m、6H)、0.91−1.05(m、12H)、3.25(s、3H)、4.62−4.68(m、1H)、4.84(d、J=8.0Hz、1H)、7.13−7.17(m、1H)、7.28−7.33(m、2H)。
tert−ブチル(((1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ジメチルシラン(製造例144)を((5S、6S)−5−(2、6−ジクロロフェニル)−6、8、8、9、9−ペンタメチル−2、4、7−トリオキサ−8−シラデカン(製造例47)の代わりに使用することを除いて、製造例48に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.2g、収得率80%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.04(d、J=6.4Hz、3H)、3.02(s、1H)、3.29(s、3H)、4.55−4.59(m、1H)、4.90(d、J=8.8Hz、1H)、7.17−7.21(m、1H)、7.31−7.33(m、2H)。
1−(2−ヨードフェニル)−(S、S)−1、2−プロパンジオール(製造例39)を(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例27)の代わりに使用することを除いて、製造例46に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.8g、収得率74%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ−0.32(s、3H)、−0.07(s、3H)、0.87(s、9H)、1.35(d、J=6.0Hz、3H)、3.24(d、J=7.6Hz、1H)、4.02−4.11(m、1H)、4.66(dd、J=7.2、2.8Hz、1H)、6.95−7.01(m、1H)、7.33−7.41(m、2H)、7.78−7.73(m、1H)。
(1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2−ヨードフェニル)プロパン−1−オール(製造例146)を(1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)ブタン−1−オール(製造例106)の代わりに使用することを除いて、製造例107に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.6g、収得率88%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ−0.32(s、3H)、−0.07(s、3H)、0.87(s、9H)、1.35(d、J=6.0Hz、3H)、3.12(s、3H)、4.02−4.11(m、1H)、4.66(dd、J=7.2、2.8Hz、1H)、6.95−7.01(m、1H)、7.33−7.41(m、2H)、7.78−7.73(m、1H)。
tert−ブチル(((1S、2S)−1−(2−ヨードフェニル)−1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ジメチルシラン(製造例147)を(5S、6S)−5−(2、6−ジクロロフェニル)−6、8、8、9、9−ペンタメチル−2、4、7−トリオキサ−8−シラデカン(製造例47)の代わりに使用することを除いて、製造例48に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.4g、収得率76%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.24(d、J=6.4Hz、3H)、3.20(s、3H)、4.12−4.18(m、1H)、5.06(dd、J=7.2、2.8Hz、1H)、6.91−7.01(m、1H)、7.38−7.42(m、2H)、7.64−7.73(m、1H)。
(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例21)を(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例27)の代わりに使用することを除いて、製造例46に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.26g、収得率70%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ−0.29(s、3H)、−0.04(s、3H)、0.87(s、9H)、1.30(d、J=6.4Hz、3H)、3.19(d、J=7.2Hz、1H)、4.06−4.11(m、1H)、4.89−4.96(m、1H)、7.18−7.24(m、1H)、7.27−7.31(m、1H)、7.35(dd、J=7.8、1.4Hz、1H)、7.48(dd、J=7.6、1.4Hz、1H)。
(1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−1−オール(製造例149)を(1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)ブタン−1−オール(製造例106)の代わりに使用することを除いて、製造例107に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.73g、収得率97%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ−0.29(s、3H)、−0.04(s、3H)、0.87(s、9H)、1.30(d、J=6.4Hz、3H)、3.12(s、3H)、4.06−4.11(m、1H)、4.89−4.96(m、1H)、7.18−7.24(m、1H)、7.27−7.31(m、1H)、7.35(dd、J=7.8、1.4Hz、1H)、7.48(dd、J=7.6、1.4Hz、1H)。
tert−ブチル(((1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)−1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ジメチルシラン(製造例150)を(5S、6S)−5−(2、6−ジクロロフェニル)−6、8、8、9、9−ペンタメチル−2、4、7−トリオキサ−8−シラデカン(製造例47)の代わりに使用することを除いて、製造例48に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.31g、収得率72%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.30(d、J=6.4Hz、3H)、3.12(s、3H)、4.06−4.11(m、1H)、4.89−4.96(m、1H)、7.18−7.24(m、1H)、7.27−7.31(m、1H)、7.35(dd、J=7.8、1.4Hz、1H)、7.48(dd、J=7.6、1.4Hz、1H)。
2−ピリジンカルボキシアルデヒドを2、6−ジクロロベンズアルデヒドの代わりに使用することを除いて、製造例5に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(8.1g、収得率49%)を収得した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.88(dd、J=6.8、1.6Hz、3H)、6.45−6.52(m、1H)、6.67−6.82(m、1H)、7.14−7.21(m、1H)、7.36(dd、J=6.8、0.8Hz、1H)、7.66−7.73(m、1H)、8.44−8.51(m、1H)。
(E)−2−(プロパ−1−エン−1−イル)ピリジン(製造例152)および(DHQD)2−PHALを1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)および(DHQ)2−PHALの代わりに使用することを除いて、製造例21に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.8g、収得率37%)を収得した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ0.97(d、J=6.4Hz、3H)、3.77−3.88(m、1H)、4.37(t、J=4.4Hz、1H)、4.53(d、J=5.6Hz、1H)、5.28(d、J=4.4Hz、1H)7.21−7.28(m、1H)、7.44(d、J=8.0Hz、1H)、7.72−7.79(m、1H)、8.44−8.50(m、1H)。
3、5−ジクロロ−4−ピリジンカルボキシアルデヒドを2、6−ジクロロベンズアルデヒドの代わりに使用することを除いて、製造例5に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(5.71g、収得率56%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.00(dd、J=6.8、1.6Hz、3H)、6.39−6.44(m、1H)、6.56−6.68(m、1H)、8.44(s、2H)。
(E)−3、5−ジクロロ−4−(プロパ−1−エン−1−イル)ピリジン(製造例154)および(DHQD)2−PHALを1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)および(DHQ)2−PHALの代わりに使用することを除いて、製造例21に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(5.54g、収得率82%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.12(d、J=6.4Hz、3H)、4.42(q、J=6.4Hz、1H)、5.15(d、J=8.0Hz、1H)、8.48(s、2H)。
(1R、2R)−1−(3、5−ジクロロピリジン−4−イル)プロパン−1、2−ジオール(製造例155)を(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例27)の代わりに使用することを除いて、製造例46に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.16g、収得率81%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.05(s、3H)、0.07(s、3H)、0.91(s、9H)、1.16(d、J=6.4Hz、3H)、3.13(s、1H)、4.34(q、J=6.4Hz、1H)、5.09(d、J=6.0Hz、1H)、8.45(s、2H)。
(1R、2R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(3、5−ジクロロピリジン−4−イル)プロパン−1−オール(製造例156)を(1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)ブタン−1−オール(製造例106)の代わりに使用することを除いて、製造例107に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.54g、収得率58%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.01(d、J=4.8Hz、6H)、0.81(s、9H)、0.85(d、J=6.4Hz、1H)、3.14(s、3H)、4.40−4.46(m、1H)、4.63(d、J=6.8Hz、1H)、8.36(s、2H)。
(1R、2R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(3、5−ジクロロピリジン−4−イル)プロパン−1−オール(製造例156)を(1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1−オール(製造例46)の代わりに使用することを除いて、製造例47に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(6.68g、収得率107%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.02(d、J=6.8Hz、6H)、0.81(s、9H)、0.85(d、J=6.4Hz、1H)、3.01(s、3H)、4.44−4.52(m、2H)、4.63(d、J=6.8Hz、1H)、4.90(d、J=8.4Hz、1H)、8.34(s、2H)。
4−((1R、2R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−メトキシプロピル)−3、5−ジクロロピリジン(製造例157)を(5S、6S)−5−(2、6−ジクロロフェニル)−6、8、8、9、9−ペンタメチル−2、4、7−トリオキサ−8−シラデカン(製造例47)の代わりに使用することを除いて、製造例48に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.82g、収得率79%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.04(d、J=6.4Hz、3H)、3.97(s、1H)、3.29(s、3H)、4.42−4.49(m、1H)、4.79(d、J=8.4Hz、1H)、8.50(s、2H)。
(3、5−ジクロロ−4−((5R、6R)−6、8、8、9、9−ペンタメチル−2、4、7−トリオキサ−8−シラデカン−5−イル)ピリジン(製造例158)を(5S、6S)−5−(2、6−ジクロロフェニル)−6、8、8、9、9−ペンタメチル−2、4、7−トリオキサ−8−シラデカン(製造例47)の代わりに使用することを除いて、製造例48に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(3.25g、収得率70%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.15(d、J=6.4Hz、3H)、2.97(s、1H)、3.29(s、3H)、4.51−4.59(m、1H)、4.68(dd、J=48.8、6.8Hz、2H)、5.06(d、J=8.4Hz、1H)、8.47(s、2H)。
2、4−ジクロロチアゾール−5−カルボキシアルデヒドを2−クロロベンズアルデヒドの代わりに使用することを除いて、製造例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(3.4g、収得率106%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.05(d、J=6.4Hz、3H)、6.09−6.14(m、1H)、6.41(d、J=6.4Hz、1H)。
(E)−2、4−ジクロロ−5−(プロパ−1−エン−1−イル)チアゾール(製造例161)を1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに使用することを除いて、製造例21に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.0g、収得率53%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.11(d、J=6.4Hz、3H)、3.66−3.70(m、1H)、4.63−4.65(m、1H)、5.03(d、J=6.4Hz、1H)、6.03(d、J=6.4Hz、1H)。
(1R、2S)−1−(2、4−ジクロロチアゾール−5−イル)プロパン−1、2−ジオール(製造例162)を1−(2、4−ジクロロフェニル)−(S、S)−1、2−プロパンジオール(製造例23)の代わりに使用することを除いて、製造例64に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.68g、収得率70%)を収得した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.23(d、J=6.4Hz、3H)、4.49−4.83(m、1H)、4.91(d、J=3.6Hz、1H)、6.46(br s、3H)。
(1R、2S)−1−(2、4−ジクロロチアゾール−5−イル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバメート(製造例163)を(1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1−オール(製造例46)の代わりに使用することを除いて、製造例47に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.3g、収得率66%)を収得した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.24(d、J=6.4Hz、3H)、3.28(s、3H)、3.39(s、3H)、4.55−4.68(m、2H)、4.80−4.87(m、1H)、4.95(d、J=4.0Hz、1H)、6.68(br s、2H)。
(1R、2S)−1−(2、4−ジクロロチアゾール−5−イル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルカルバメート(製造例164)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルカルバメート(製造例65)の代わりに使用することを除いて、製造例66に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.38g、収得率38%)を収得した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.16(s、3H)、3.26(s、3H)、3.74−3.78(m、1H)、4.56(dd、J=23.2、6.8Hz、2H)、4.72(d、J=4.0Hz、1H)、5.29(d、J=6.4Hz、1H)。
4−メチルチアゾール−5−カルボアルデヒドを2、6−ジクロロベンズアルデヒドの代わりに使用することを除いて、製造例5に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(5.4g、収得率99%)を収得した。
1H NMR(400MHz、DMSO)δ1.84(d、J=6.8Hz、3H)、2.35(s、3H)、5.93−5.98(m、1H)、6.60−6.64(m、1H)、8.78(s、1H)。
(E)−4−メチル−5−(プロパ−1−エン−1−イル)チアゾール(製造例166)を(1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに使用することを除いて、製造例21に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(4.4g、収得率65%)を収得した。
1H NMR(400MHz、DMSO)δ0.92(d、J=6.4Hz、3H)、2.34(s、3H)、3.62−3.66(m、1H)、4.03(d、J=7.2Hz、1H)、4.84(d、J=4.8Hz、1H)、5.64(s、1H)、8.86(s、1H)。
(E)−2、4−ジクロロ−5−(プロパ−1−エン−1−イル)チアゾール(製造例161)および(DHQD)2−PHALを1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)および(DHQ)2−PHALの代わりに使用することを除いて、製造例21に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(8.0g、収得率68%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.11(d、J=6.4Hz、3H)、3.66−3.70(m、1H)、4.63−4.65(m、1H)、5.03(d、J=6.4Hz、1H)、6.03(d、J=6.4Hz、1H)。
2−チオフェンカルボアルデヒドを2、6−ジクロロベンズアルデヒドの代わりに使用することを除いて、製造例5に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(8.1g、収得率49%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.85(dd、J=6.6、1.8Hz、3H)、6.02−6.14(m、1H)、6.47−6.57(m、1H)、6.84(d、J=3.6、1H)、6.90−6.96(m、1H)、7.07(d、J=5.2、1H)。
(E)−2−(プロパ−1−エン−1−イル)チオフェン(製造例169)および(DHQD)2−PHALを1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)および(DHQ)2−PHALの代わりに使用することを除いて、製造例21に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.8g、収得率17%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.15(d、J=6.4Hz、3H)、2.51(s、1H)、2.75(s、1H)、3.90−4.00(m、1H)、4.66(d、J=7.2Hz、1H)、6.97−7.01(m、1H)、7.02 −7.06(m、2H)、7.27 −7.31(m、1H)。
(1S、2R)−1−(チオフェン−2−イル)プロパン−1、2−ジオール(製造例170)を(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例27)の代わりに使用することを除いて、製造例46に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.9g、収得率78%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.03(s、3H)、0.08(s、3H)、0.9(s、9H)、3.16(d、J=4.0Hz、6H)、3.86−3.95(m、1H)、4.61−4.67(m、1H)、6.93−7.01(m、2H)、7.25 −7.28(m、1H)。
(1S、2R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(チオフェン−2−イル)プロパン−1−オール(製造例171)を(1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1−オール(製造例46)の代わりに使用することを除いて、製造例47に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.2g、収得率52%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.08(d、J=6.8Hz、6H)、0.90(s、9H)、0.97(d、J=6.0Hz、3H)、3.31(s、3H)、3.92−4.00(m、1H)、4.21(d、J=6.4Hz、1H)、6.94−7.01(m、2H)、7.27(d、J=1.2Hz、1H)。
tert−ブチル(((1S、2R)−1−メトキシ−1−(チオフェン−2−イル)プロパン−2−イル)オキシ)ジメチルシラン(製造例172)を(5S、6S)−5−(2、6−ジクロロフェニル)−6、8、8、9、9−ペンタメチル−2、4、7−トリオキサ−8−シラデカン(製造例47)の代わりに使用することを除いて、製造例48に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.5g、収得率66%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.04(d、J=6.4Hz、3H)、3.30(s、3H)、3.84−3.94(m、1H)、4.10(d、J=8.4Hz、1H)、6.98−7.05(m、2H)、7.30−7.35(m、1H)。
THF(50mL)中で(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例21、5.0g、22.79mmol)の撹拌溶液にEt3N(4.5mL、32.15mmol)を0℃で添加した後、30分間撹拌した。混合物にTHF(25mL)中でtert−ブチルクロロスルホニルカルバメート(製造例63、5.78g、26.79mmol)を30分にわたって0℃で滴下して添加した。反応が完了すると、生成混合物をEtOAcで希釈させ、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
EtOAc(50mL)中で前記粗生成物の撹拌溶液に濃縮HCl(5mL)を室温でゆっくり添加した後、加熱して還流させた。反応が完了すると、生成混合物をEtOAcで希釈させ、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(3.76g、収得率53%)を生成した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.37(d、J=6.4、3H)、2.93(d、J=4.4、1H)、4.89(br s、2H)、4.90−4.96(m、1H)、5.22−5.25(m、1H)、7.29−7.42(m、3H)、7.56(dd、J=7.6、1.6、1H)。
(1R、2R)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例22)を(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例21)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.05g、収得率46%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.37(d、J=6.4、3H)、2.93(d、J=4.4、1H)、4.89(br s、2H)、4.90−4.96(m、1H)、5.22−5.25(m、1H)、7.29−7.42(m、3H)、7.56(dd、J=7.6、1.6、1H)。
MeOH(20mL)中で(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート(実施例51、2.0g、5.88mmol)の撹拌溶液に濃縮HCl(0.53mL、17.64mmol)を室温で滴下して添加した。反応が完了すると、生成混合物で溶媒を除去し、EtOAcで希釈させ、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(1.19g、収得率68%)を生成した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.30(d、J=6.4Hz、3H)、4.60−4.66(m、1H)、4.96(d、J=4.0Hz、1H)、7.28(br s、2H)、7.44−7.47(m、1H)、7.55−7.57(m、2H)。
(1R、2R)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート(実施例52)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート(実施例51)の代わりに使用することを除いて、実施例3に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.12g、収得率76%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.30(d、J=6.4Hz、3H)、4.60−4.66(m、1H)、4.96(d、J=4.0Hz、1H)、7.28(br s、2H)、7.44−7.47(m、1H)、7.55−7.57(m、2H)。
(1S、2S)−1−(3、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート(実施例55)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート(実施例51)の代わりに使用することを除いて、実施例3に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.5g、収得率52%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.11(t、J=6.4Hz、3H)、4.60−4.66(m、1H)、4.78(d、J=4.4Hz、1H)、5.93(br s、1H)、7.34−7.37(m、1H)、7.46(br s、2H)、7.58−7.63(m、2H)。
(1R、2R)−1−(3、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート(実施例56)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート(実施例51)の代わりに使用することを除いて、実施例3に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.61g、収得率40%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.11(t、J=6.4Hz、3H)、4.60−4.66(m、1H)、4.78(d、J=4.4Hz、1H)、5.93(br s、1H)、7.34−7.37(m、1H)、7.46(br s、2H)、7.58−7.63(m、2H)。
(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例27)を(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例21)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(3.82g、収得率46%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.26(d、J=6.0Hz、3H)、3.62(s、1H)、5.26(br s、2H)、5.52−5.58(m、2H)、7.26(t、J=8.0Hz、1H)、7.38(d、J=8.0Hz、2H)。
(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例28)を(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例21)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(25.7g、収得率47%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.26(d、J=6.0Hz、3H)、3.76(s、1H)、5.28(br s、2H)、5.52−5.58(m、2H)、7.26(t、J=8.0Hz、1H)、7.38(d、J=8.0Hz、2H)。
(1S、2S)−1−(2、3−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート(実施例53)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート(実施例51)の代わりに使用することを除いて、実施例3に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.47g、収得率62%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.40(d、J=6.4Hz、3H)、2.83(d、J=4.8Hz、1H)、4.81(s、2H)、4.86−4.95(m、1H)、5.31(dd、J=6.4、4.8Hz、1H)、7.32(t、J=7.8Hz、1H)、7.44−7.54(m、2H)。
(1R、2R)−1−(2、3−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート(実施例54)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート(実施例51)の代わりに使用することを除いて、実施例13に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.47g、収得率62%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.40(d、J=6.4Hz、3H)、2.83(d、J=4.8Hz、1H)、4.81(s、2H)、4.86−4.95(m、1H)、5.31(dd、J=6.4、4.8Hz、1H)、7.32(t、J=7.8Hz、1H)、7.44−7.54(m、2H)。
1−(2−クロロフェニル)−(S、S)−1、2−ブタンジオール(製造例31)を(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例21)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.51g、収得率40%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.01(t、J=7.4Hz、3H)、1.54−1.60(m、1H)、1.69−1.77(m、1H)、2.72(d、J=5.2Hz、1H)、4.77−4.82(m、3H)、5.29−5.32(m、1H)、7.27−7.41(m、3H)、7.54(dd、J=7.6、1.6Hz、1H)。
1−(2−クロロフェニル)−(R、R)−1、2−ブタンジオール(製造例32)を(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例21)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.70g、収得率40%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.01(t、J=7.4Hz、3H)、1.54−1.60(m、1H)、1.69−1.77(m、1H)、2.72(d、J=5.2Hz、1H)、4.77−4.82(m、3H)、5.29−5.32(m、1H)、7.27−7.41(m、3H)、7.54(dd、J=7.6、1.6Hz、1H)。
1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−(S、S)−1、2−ブタンジオール(製造例33)を(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例21)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.99g、収得率39%)を収得した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ0.87−0.98(m、6H)、1.91−1.98(m、1H)、4.42(t、J=5.2Hz、1H)、5.14(d、J=4.4Hz、1H)、7.22−7.27(m、1H)、7.31−7.41(m、2H)、7.60(dd、J=7.6、2.0Hz、1H)。
1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−(R、R)−1、2−ブタンジオール(製造例34)を(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例21)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.81g、収得率40%)を収得した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ0.87−0.98(m、6H)、1.91−1.98(m、1H)、4.42(t、J=5.2Hz、1H)、5.14(d、J=4.4Hz、1H)、7.22−7.27(m、1H)、7.31−7.41(m、2H)、7.60(dd、J=7.6、2.0Hz、1H)。
(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)ペンタン−1、2−ジオール(製造例35)を(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例21)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.6g、収得率31%)を収得した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ0.89(d、J=7.2Hz、3H)、1.35−1.46(m、2H)、1.46−1.58(m、1H)、1.71−1.82(m、1H)、4.50−4.57(m、1H)、5.13(d、J=4.0Hz、1H)、6.80− 7.55(m、5H)、7.58(d、J=1.6Hz、1H)。
(1R、2R)−1−(2−クロロフェニル)ペンタン−1、2−ジオール(製造例36)を(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例21)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.7g、収得率35%)を収得した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ0.89(d、J=7.2Hz、3H)、1.35−1.46(m、2H)、1.46−1.58(m、1H)、1.71−1.82(m、1H)、4.50−4.57(m、1H)、5.13(d、J=4.0Hz、1H)、6.80− 7.55(m、5H)、7.58(d、J=1.6Hz、1H)。
(1S、2S)−1−(2−フルオロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート(実施例72)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート(実施例51)の代わりに使用することを除いて、実施例3に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.16g、収得率59%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.22(t、J=6.4Hz、3H)、4.78−4.85(m、1H)、4.96(d、J=8.0Hz、1H)、5.60(br s、2H)、7.02−7.07(m、1H)、7.14−7.18(m、1H)、7.28−7.36(m、1H)、7.42−7.49(m、1H)。
(1R、2R)−1−(2−フルオロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート(実施例73)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート(実施例51)の代わりに使用することを除いて、実施例3に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.86g、収得率57%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.22(t、J=6.4Hz、3H)、4.78−4.85(m、1H)、4.96(d、J=8.0Hz、1H)、5.60(br s、2H)、7.02−7.07(m、1H)、7.14−7.18(m、1H)、7.28−7.36(m、1H)、7.42−7.49(m、1H)。
(1S、2S)−1−(2−ヨードフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート(実施例74)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート(実施例51)の代わりに使用することを除いて、実施例3に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.55g、収得率82%)を収得した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.26(d、J=6.4Hz、3H)、4.59−4.63(m、1H)、4.76(d、J=4.8Hz、1H)、5.80(br s、1H)、7.01−7.05(m、1H)、7.25(br s、2H)、7.38−7.47(m、2H)、7.81(d、J=7.8Hz、1H)。
(1R、2R)−1−(2−ヨードフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート(実施例75)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート(実施例51)の代わりに使用することを除いて、実施例3に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.98g、収得率82%)を収得した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.26(d、J=6.4Hz、3H)、4.59−4.63(m、1H)、4.76(d、J=4.8Hz、1H)、5.80(br s、1H)、7.01−7.05(m、1H)、7.25(br s、2H)、7.38−7.47(m、2H)、7.81(d、J=7.8Hz、1H)。
(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート(実施例62)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート(実施例51)の代わりに使用することを除いて、実施例3に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.0g、収得率75%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.30(d、J=6.4Hz、3H)、2.97(d、J=8.0Hz、1H)、5.06(s、2H)、5.08−5.20(m、2H)、6.97(t、J=8.4Hz、2H)、7.30−7.39(m、1H)。
(1S、2S)−1−(2、5−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート(実施例59)を((1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート(実施例51)の代わりに使用することを除いて、実施例3に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.0g、収得率87%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.40(d、J=6.4Hz、3H)、2.81(d、J=4.4Hz、1H)、4.83(s、2H)、4.85−4.94(m、1H)、5.20−5.27(m、1H)、7.26−7.31(m、1H)、7.35(d、J=8.4Hz、1H)、7.58(d、J=2.4Hz、1H)。
(1R、2R)−1−(2、5−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート(実施例60)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート(実施例51)の代わりに使用することを除いて、実施例3に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.9g、収得率85%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.40(d、J=6.4Hz、3H)、2.81(d、J=4.4Hz、1H)、4.83(s、2H)、4.85−4.94(m、1H)、5.20−5.27(m、1H)、7.26−7.31(m、1H)、7.35(d、J=8.4Hz、1H)、7.58(d、J=2.4Hz、1H)。
(1S、2S)−1−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート(実施例61)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート(実施例51)の代わりに使用することを除いて、実施例31に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.7g、収得率77%)を収得した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.11(d、J=6.4Hz、3H)、4.91−5.15(m、2H)、5.88(d、J=4.4、1H)、7.18−7.27(m、1H)、7.33(d、J=7.6、1H)7.36−7.49(m、3H)。
THF(80mL)中で(1S、2S)−1−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例45、8.0g、30.96mmol)の撹拌溶液にEt3N(3.76mL、37.15mmol)を0℃で添加した後、30分間撹拌した。混合物にTHF(40mL)中でtert−ブチルクロロスルホニルカルバメート(製造例63、7.34g、34.06mmol)を30分にわたって0℃で滴下して添加した。反応が完了すると、生成混合物をEtOAcで希釈させ、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物として13.55gを収得した。
EtOAc(140mL)中で前記粗生成物の撹拌溶液に濃縮HCl(14mL)を室温でゆっくり添加した後、加熱して還流させた。反応が完了すると、生成混合物をEtOAcで希釈させ、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
EtOAc(10mL)中で前記粗生成物の撹拌溶液にPd(OH)2(20wt%、0.26g)を添加した後、H2ガスバルーン(1atm)下で3時間撹拌した。生成混合物をセライトで濾過し、EtOAcで濯いだ後、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(2.67g、収得率81%)を生成した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.03(d、J=6.4Hz、3H)、4.53−4.65(m、2H)、5.57(d、J=4.0Hz、1H)、6.50−6.68(m、1H)、6.73−6.79(m、2H)、7.12(t、J=8.0Hz、1H)、7.40(s、2H)、9.33(s、1H)。
(1S、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例50)を(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例21)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.41g、収得率33%)を収得した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.49(d、J=6.0Hz、3H)、5.05−5.12(m、1H)、5.15(d、J=9.2Hz、1H)、6.01(br s、1H)、7.26−7.29(m、1H)、7.37−7.39(m、2H)。
(1R、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例55)を(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例21)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.55g、収得率35%)を収得した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.49(d、J=5.6Hz、3H)、5.05−5.12(m、1H)、5.15(d、J=9.2Hz、1H)、6.00(br s、1H)、7.25−7.29(m、1H)、7.37−7.39(m、2H)。
(1−(2−ヨードフェニル)−(S、S)−1、2−ブタンジオール(製造例56)を(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例21)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.55g、収得率45%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.98(t、J=7.2Hz、3H)、1.44−1.55(m、2H)、4.73−4.78(m、2H)、5.03(s、2H)、7.36−7.45(m、4H)。
1−(2−クロロフェニル)−(S、S)−1、2−ブタンジオール(製造例31)を(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例21)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.9g、収得率44%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.98(t、J=7.4Hz、3H)、1.24−1.33(m、1H)、1.54−1.64(m、1H)、3.57−3.59(d、J=9.6Hz、1H)、5.18(s、2H)、5.36−5.40(m、1H)、5.57(t、J=9.2Hz、1H)、7.19−7.26(m、1H)、7.35−7.37(m、2H)。
1−(2−クロロフェニル)−(R、R)−1、2−ブタンジオール(製造例32)を(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例21)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.7g、収得率43%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)J=7.4Hz、3H)、1.24−1.33(m、1H)、1.54−1.64(m、1H)、3.57−3.59(d、J=9.6Hz、1H)、5.18(s、2H)、5.36−5.40(m、1H)、5.57(t、J=9.2Hz、1H)、7.19−7.26(m、1H)、7.35−7.37(m、2H)。
(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)−3−メチルブタン−2−イルスルファメート(実施例65)を((1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート(実施例51)の代わりに使用することを除いて、実施例3に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.20g、収得率70%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.97(dd、J=16.0、7.2Hz、6H)、1.48(qd、J=6.8、2.4Hz、1H)、2.55(br s、1H)、4.62(d、J=7.6Hz、1H)、5.00(br s、2H)、6.15(d、J=8.4Hz、1H)、7.24(t、J=8.0Hz、1H)、7.36(td、J=7.6、1.2Hz、2H)。
(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)−3−メチルブタン−2−イルスルファメート(実施例66)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート(実施例51)の代わりに使用することを除いて、実施例3に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.04g、収得率79%)を収得した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ0.85(dd、J=12.4、6.8Hz、6H)、1.23−1.32(m、1H)、4.27(dd、J=8.0、2.8Hz、1H)、5.13(br s、1H)、5.83(d、J=8.0Hz、1H)、7.33−7.37(m、2H)、7.35(t、J=8.0Hz、1H)、7.44−7.49(m、2H)。
(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)ヘキサン−2−イルスルファメート(実施例67)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート(実施例51)の代わりに使用することを除いて、実施例3に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.93g、収得率81%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.81(t、J=7.2Hz、3H)、1.14−1.47(m、5H)、1.57−1.63(m、1H)、3.55(d、J=9.6Hz、1H)、5.21(s、2H)、5.40−5.47(m、1H)、5.56(t、J=9.2Hz、1H)、7.22−7.24(m、1H)、7.35−7.37(m、2H)。
(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)ヘキサン−2−イルスルファメート(実施例68)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート(実施例51)の代わりに使用することを除いて、実施例3に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.91g、収得率79%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.81(t、J=7.2Hz、3H)、1.14−1.47(m、5H)、1.57−1.63(m、1H)、3.55(d、J=9.6Hz、1H)、5.21(s、2H)、5.40−5.47(m、1H)、5.56(t、J=9.2Hz、1H)、7.22−7.24(m、1H)、7.35−7.37(m、2H)。
(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルメチルスルファメート(実施例76)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート(実施例51)の代わりに使用することを除いて、実施例3に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.0g、収得率63%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.40(d、J=6.4、3H)、2.71(d、J=5.6Hz、3H)、2.73(d、J=4.8Hz、1H)、4.39(d、J=4.8Hz、1H)、4.82−4.90(m、1H)、5.23(dd、J=6.6、4.6Hz、1H)、7.31(dd、J=7.6、1.6Hz、1H)、7.36(dt、J=7.6、1.3Hz、1H)、7.41(dd、J=7.8、1.4Hz、1H)、7.58(dd、J=6.6、2.6Hz、1H)。
(1R、2R)−1−(2−クロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルメチルスルファメート(実施例77)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート(実施例51)の代わりに使用することを除いて、実施例3に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.4g、収得率58%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)J=6.4Hz、3H)、2.71(d、J=5.6Hz、3H)、2.74(d、J=4.8Hz、1H)、4.39(d、J=5.2Hz、1H)、4.82−4.90(m、1H)、5.23(dd、J=6.4、4.8Hz、1H)、7.31(dd、J=7.6、2.0Hz、1H)、7.33−7.39(m、1H)、7.41(dd、J=7.2、0.8Hz、1H)、7.58(dd、J=7.8、1.8Hz、1H)。
(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルイソプロピルスルファメート(実施例81)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート(実施例51)の代わりに使用することを除いて、実施例3に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.93g、収得率79%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.24(dd、J=5.6、4.2Hz、6H)、1.36(d、J=5.6Hz、3H)、2.88(d、J=4.0Hz、1H)、3.60(q、J=6.8Hz、1H)、4.22(d、J=7.2Hz、1H)、4.85(q、J=6.8Hz、1H)、5.23(dd、J=6.8、4.4Hz、1H)、7.27−7.37(m、2H)、7.40(dd、J=7.6、2.0Hz、1H)、7.57(dd、J=7.6、2.0Hz、1H)。
(1R、2R)−1−(2−クロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルイソプロピルスルファメート(実施例82)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート(実施例51)の代わりに使用することを除いて、実施例3に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.14g、収得率80%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.24(dd、J=6.0、5.6Hz、6H)、1.36(d、J=5.6Hz、3H)、2.90(d、J=4.0Hz、1H)、3.60(q、J=6.4Hz、1H)、4.24(d、J=7.2Hz、1H)、4.85(q、J=6.8Hz、1H)、5.23(dd、J=6.8、4.4Hz、1H)、7.27−7.37(m、2H)、7.40(d、J=8.0Hz、1H)、7.57(d、J=7.6Hz、1H)。
((1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルイソプロピルスルファメート(実施例80)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート(実施例51)の代わりに使用することを除いて、実施例3に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.68g、収得率66%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.22(d、J=6.4Hz、3H)、1.29(t、J=6.2Hz、6H)、3.48(d、J=8.0Hz、1H)、3.72−3.80(m、1H)、4.56(d、J=7.2Hz、1H)、5.41−5.52(m、2H)、7.20(t、J=8.0Hz、1H)、7.34(d、J=8.0Hz、2H)。
(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルシクロプロピルスルファメート(実施例78)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート(実施例51)の代わりに使用することを除いて、実施例3に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.2g、収得率76%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.65−0.82(m、4H)、1.39(d、J=6.4Hz、3H)、2.50−2.52(m、1H)、2.80(d、J=4.0Hz、1H)、4.87−4.92(m、1H)、4.94(s、1H)、5.24−5.27(m、1H)、7.27−7.37(m、2H)、7.40(d、J=7.6Hz、1H)、7.58(d、J=7.6Hz、1H)。
(1R、2R)−1−(2−クロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルシクロプロピルスルファメート(実施例79)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート(実施例51)の代わりに使用することを除いて、実施例3に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.38g、収得率72%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.70−0.81(m、4H)、1.38(d、J=6.4Hz、3H)、2.49−2.54(m、1H)、2.83(d、J=4.4Hz、1H)、4.90(q、J=7.2Hz、1H)、4.95(s、1H)、5.25(dd、J=6.8、4.4Hz、1H)、7.25−7.36(m、2H)、7.40(d、J=7.6Hz、1H)、7.58(d、J=7.6Hz、1H)。
(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−メトキシプロパン−2−オール(製造例143)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例66)の代わりに使用することを除いて、実施例51に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.71g、収得率53%)を収得した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.06(d、J=6.8Hz、3H)、3.15(s、3H)、4.99(d、J=8.0Hz、1H)、5.24−5.28(m、1H)、7.39−7.43(m、1H)、7.50−7.54(m、2H)。
(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−メトキシプロパン−2−オール(製造例145)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例66)の代わりに使用することを除いて、実施例51に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.6g、収得率50%)を収得した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.06(d、J=6.8Hz、3H)、3.15(s、3H)、4.99(d、J=8.0Hz、1H)、5.24−5.28(m、1H)、7.39−7.43(m、1H)、7.50−7.54(m、2H)。
(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−メトキシブタン−2−オール(製造例109)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例66)の代わりに使用することを除いて、実施例51に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.78g、収得率46%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.97(t、J=7.4Hz、3H)、1.31−1.39(m、1H)、1.51−1.59(m、1H)、3.25(s、3H)、5.072(br s、2H)、5.26(d、J=8.8Hz、1H)、5.40−5.45(m、1H)、7.24(t、J=8.0Hz、1H)、7.34−7.38(m、2H)。
(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−メトキシブタン−2−オール(製造例114)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例66)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.05g、収得率46%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.97(t、J=7.4Hz、3H)、1.31−1.39(m、1H)、1.51−1.59(m、1H)、3.25(s、3H)、5.072(br s、2H)、5.26(d、J=8.8Hz、1H)、5.40−5.45(m、1H)、7.24(t、J=8.0Hz、1H)、7.34−7.38(m、2H)。
(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−メトキシ−3−メチルブタン−2−オール(製造例119)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例66)の代わりに使用することを除いて、実施例51に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.53g、収得率76%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.92(d、J=6.8Hz、3H)、1.02(d、J=6.8Hz、3H)、1.49−1.54(m、1H)、3.26(s、3H)、5.06(br s、2H)、5.29(d、J=9.2Hz、1H)、5.59(dd、J=9.2、2.0Hz、1H)、7.25(t、J=8.0Hz、1H)、7.36−7.40(m、2H)。
(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−メトキシ−3−メチルブタン−2−オール(製造例124)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例66)の代わりに使用することを除いて、実施例51に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.51g、収得率51%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.92(d、J=6.8Hz、3H)、1.02(d、J=6.8Hz、3H)、1.50−1.54(m、1H)、3.26(s、3H)、5.07(br s、2H)、5.29(d、J=8.8Hz、1H)、5.59(dd、J=9.6、2.0Hz、1H)、7.25(t、J=8.0Hz、1H)、7.36−7.40(m、2H)。
(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−メトキシヘキサン−2−オール(製造例129)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例66)の代わりに使用することを除いて、実施例51に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.6g、収得率50%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.80(t、J=7.2Hz、3H)、1.20−1.53(m、6H)、3.24(s、3H)、5.06(br s、2H)、5.26(d、J=9.2Hz、1H)、5.47−5.52(m、1H)、7.25(t、J=8.0Hz、1H)、7.35−7.39(m、2H)。
(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−メトキシヘキサン−2−オール(製造例134)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例66)の代わりに使用することを除いて、実施例51に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.5g、収得率63%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.80(t、J=7.2Hz、3H)、1.20−1.53(m、6H)、3.24(s、3H)、5.06(br s、2H)、5.26(d、J=9.2Hz、1H)、5.47−5.52(m、1H)、7.25(t、J=8.0Hz、1H)、7.35−7.39(m、2H)。
(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−メトキシプロパン−2−オール(製造例143)およびイソプロピルアミンを(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例138)およびメチルアミンの代わりに使用することを除いて、実施例76に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.4g、収得率38%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.19(d、J=6.4Hz、3H)、1.30(dd、J=6.4、2.0Hz、6H)、3.23(s、3H)、3.72−3.80(m、1H)、4.45(d、J=6.8Hz、1H)、5.17(d、J=8.4Hz、1H)、5.42−5.49(m、1H)、7.22(t、J=8.0Hz、1H)、7.33−7.37(m、2H)。
磁性撹拌機が装着された50mLの丸底フラスコをアセトニトリル(30mL、109.0mmol)で満たし、0℃に冷却させた。クロロスルホニルイソシアネート(2.4mL、27.45mmol)およびギ酸(1.0mL、27.45mmol)を滴下して添加し、室温で15時間撹拌した。N、N−ジメチルアセトアミド(9.5mL、109.0mmol)中で(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例66、2.9g、10.9mmol)を0℃でゆっくり添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、EtOAcで抽出し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(2.73g、収得率73%)を生成した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.43(d、J=6.4Hz、3H)、3.40(s、3H)、4.52−4.66(m、4H)、4.88−4.91(m、1H)、5.17(d、J =5.6Hz、1H)、7.35(dd、J=8.0、2.0Hz、1H)、7.44−7.48(m、2H)。
(1R、2R)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例69)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例66)の代わりに使用することを除いて、実施例51に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.22g、収得率54%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.43(d、J=6.4Hz、3H)、3.40(s、3H)、4.52−4.66(m、4H)、4.88−4.91(m、1H)、5.17(d、J=5.6Hz、1H)、7.35(dd、J=8.0、2.0Hz、1H)、7.44−7.48(m、2H)。
(1S、2S)−1−(2、3−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例78)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例66)の代わりに使用することを除いて、実施例51に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.2g、収得率59%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.46(d、J=6.4Hz、3H)、3.41(s、3H)、4.53(d、J=6.4Hz、1H)、4.56(s、2H)、4.66(d、J=6.4Hz、1H)、4.85−4.95(m、1H)、5.26(d、J=5.9Hz、1H)、7.31(t、J=8.0Hz、1H)、7.45−7.53(m、2H)。
(1R、2R)−1−(2、3−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例81)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例66)の代わりに使用することを除いて、実施例51に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.1g、収得率71%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.46(d、J=6.4Hz、3H)、3.41(s、3H)、4.53(d、J=6.4Hz、1H)、4.56(s、2H)、4.66(d、J=6.4Hz、1H)、4.85−4.95(m、1H)、5.26(d、J=5.9Hz、1H)、7.31(t、J=8.0Hz、1H)、7.45−7.53(m、2H)。
(1S、2S)−1−(3、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例72)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例66)の代わりに使用することを除いて、実施例51に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.0g、収得率60%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.27(t、J=6.4Hz、3H)、3.39(s、3H)、4.55(d、J=6.8Hz、1H)、4.65(t、J=6.4Hz、2H)、4.80−4.84(m、1H)、4.87(br s、2H)、7.22(dd、J=8.0、2.0Hz、1H)、7.48−7.50(m、2H)。
(1R、2R)−1−(3、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例75)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例66)の代わりに使用することを除いて、実施例51に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.34g、収得率60%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.27(t、J=6.4Hz、3H)、3.39(s、3H)、4.55(d、J=6.8Hz、1H)、4.65(t、J=6.4Hz、2H)、4.80−4.84(m、1H)、4.87(br s、2H)、7.22(dd、J=8.0、2.0Hz、1H)、7.48−7.50(m、2H)。
(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例48)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例66)の代わりに使用することを除いて、実施例51に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.5g、収得率65%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.27(d、J=6.4Hz、3H)、3.33(s、3H)、4.55(d、J=6.4Hz、1H)、4.70(d、J=6.4Hz、1H)、4.97(s、2H)、5.51−5.67(m、2H)、7.23−7.30(m、1H)、7.35−7.42(m、2H)。
(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例53)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例66)の代わりに使用することを除いて、実施例51に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.5g、収得率65%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.27(d、J=6.4Hz、3H)、3.33(s、3H)、4.55(d、J=6.4Hz、1H)、4.70(d、J=6.4Hz、1H)、4.97(s、2H)、5.51−5.67(m、2H)、7.23−7.30(m、1H)、7.35−7.42(m、2H)。
(1S、2S)−1−(2、5−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例99)を(1S、2S)−(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例66)の代わりに使用することを除いて、実施例51に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.7g、収得率73%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.44(d、J=6.4Hz、3H)、3.41(s、3H)、4.55(d、J=6.8Hz、1H)、4.65(s、2H)、4.68(d、J=6.8Hz、1H)、4.86−4.94(m、1H)、5.17(d、J=6.0Hz、1H)、7.27−7.31(m、1H)、7.36(d、J=8.4Hz、1H)、7.52(d、J=2.4Hz、1H)。
(1R、2R)−1−(2、5−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例102)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例66)の代わりに使用することを除いて、実施例51に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.5g、収得率66%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.44(d、J=6.4Hz、3H)、3.41(s、3H)、4.55(d、J=6.8Hz、1H)、4.65(s、2H)、4.68(d、J=6.8Hz、1H)、4.86−4.94(m、1H)、5.17(d、J=6.0Hz、1H)、7.27−7.31(m、1H)、7.36(d、J=8.4Hz、1H)、7.52(d、J=2.4Hz、1H)。
(1S、2S)−1−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例105)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例66)の代わりに使用することを除いて、実施例51に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.0g、収得率56%)を収得した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.11(d、J=6.0Hz、3H)、3.16(s、3H)、4.47(d、J=6.8Hz、1H)、4.61(d、J=6.8Hz、1H)、5.09(s、2H)、7.24−7.32(m、1H)、7.38(d、J=8.0、1H)7.41−7.49(m、1H)、7.54(s、2H)。
(1S、2S)−1−(2、6−ジフルオロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例96)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例66)の代わりに使用することを除いて、実施例51に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.7g、収得率71%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.29(d、J=7.2Hz、3H)、3.33(s、3H)、4.61(d、J=6.4、1H)、4.70(d、J=6.4Hz、1H)、5.01(s、2H)、5.09(d、J=8.8、1H)、5.19−5.29(m、1H)、6.96(t、J=8.6Hz、2H)、7.31−7.40(m、1H)。
(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)ブタン−2−オール(製造例110)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例66)の代わりに使用することを除いて、実施例51に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.18g、収得率46%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.92(t、J=7.4Hz、3H)、1.25−1.31(m、1H)、1.37−1.56(m、1H)、3.48(s、3H)、4.53−4.57(m、1H)、4.80(d、J=6.4Hz、1H)、4.84(br s、2H)、4.95(d、J=6.8Hz、1H)、6.16(d、J=8.4Hz、1H)、7.21−7.26(m、1H)、7.33−7.37(m、2H)。
(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)ブタン−2−オール(製造例114)を1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例66)の代わりに使用することを除いて、実施例51に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.68g、収得率41%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.92(t、J=7.4Hz、3H)、1.25−1.31(m、1H)、1.37−1.56(m、1H)、3.48(s、3H)、4.53−4.57(m、1H)、4.80(d、J=6.4Hz、1H)、4.84(br s、2H)、4.95(d、J=6.8Hz、1H)、6.16(d、J=8.4Hz、1H)、7.21−7.26(m、1H)、7.33−7.37(m、2H)。
(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)−3−メチルブタン−2−オール(製造例120)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例66)、の代わりに使用することを除いて、実施例51に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.4g、収得率64%)を収得した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ0.89(dd、J=11.2、6.8Hz、6H)、1.29(qd、J=6.8、1.6Hz、1H)、3.33(s、3H)、4.38(dd、J=8.8、2.0Hz、1H)、4.80(dd、J=8.4、6.8Hz、2H)、5.94(d、J=8.8Hz、1H)、7.38(t、J=8.0Hz、1H)、7.46−7.51(m、2H)、7.55(br s、2H)。
(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)−3−メチルブタン−2−オール(製造例125)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例66)の代わりに使用することを除いて、実施例51に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.05g、収得率60%)を収得した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ0.89(dd、J=11.2、6.8Hz、6H)、1.27−1.33(m、1H)、4.38(dd、J=8.8、1.6Hz、1H)、4.81(dd、J=49.2、6.8Hz、2H)、5.94(d、J=8.4Hz、1H)、7.38(t、J=8.0Hz、1H)、7.14−7.51(m、4H)。
(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)ヘキサン−2−オール(製造例130)を1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例66)の代わりに使用することを除いて、実施例51に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.59g、収得率36%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.80(t、J=7.2Hz、3H)、1.15−1.55(m、6H)、3.49(s、3H)、4.57−4.62(m、1H)、4.79(d、J=6.4Hz、1H)、4.84(s、2H)、4.95(d、J=6.8Hz、1H)、6.16(d、J=8.4Hz、1H)、7.23(t、J=8.0Hz、1H)、7.33−7.37(m、2H)。
(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)ヘキサン−2−オール(製造例135)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例66)の代わりに使用することを除いて、実施例51に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.52g、収得率38%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.80(t、J=7.2Hz、3H)、1.15−1.55(m、6H)、3.49(s、3H)、4.57−4.62(m、1H)、4.79(d、J=6.4Hz、1H)、4.84(s、2H)、4.95(d、J=6.8Hz、1H)、6.16(d、J=8.4Hz、1H)、7.23(t、J=8.0Hz、1H)、7.33−7.37(m、2H)。
(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例138)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例66)の代わりに使用することを除いて、実施例51に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(5.17g、収得率70%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.42(d、J=6.4Hz、3H)、3.39(s、3H)、4.54(d、J=6.4Hz、1H)、4.65(d、J=6.8Hz、1H)、4.69(br s、2H)、4.84−4.97(m、1H)、5.22(d、J=6.0Hz、1H)、7.28−7.42(m、3H)、7.52−7.54(m、1H)。
(1R、2R)−1−(2−クロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例141)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例66)の代わりに使用することを除いて、実施例51に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(4.52g、収得率69%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.42(d、J=6.4Hz、3H)、3.39(s、3H)、4.54(d、J=6.4Hz、1H)、4.65(d、J=6.8Hz、1H)、4.69(br s、2H)、4.84−4.97(m、1H)、5.22(d、J=6.0Hz、1H)、7.28−7.42(m、3H)、7.52−7.54(m、1H)。
(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)ブタン−2−オール(製造例115)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例66)の代わりに使用することを除いて、実施例51に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.8g、収得率73%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.96(t、J=7.4Hz、3H)、1.50−1.69(m、1H)、1.71−1.76(m、1H)、3.31(s、3H)、4.43−4.45(m、3H)、4.55(d、J=6.4Hz、1H)、4.66−4.71(m、1H)、5.22(d、J=5.6Hz、1H)、7.19−7.34(m、3H)、7.45(dd、J=7.6、J=2.0Hz、1H)。
(1S、2S)−1−(2−フルオロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例84)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例66)の代わりに使用することを除いて、実施例51に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(5.37g、収得率71%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.40(d、J=6.0Hz、3H)、3.39(s、3H)、4.58(d、J=6.4Hz、1H)、4.65(d、J=6.4Hz、1H)、4.77(br s、2H)、4.90−4.96(m、1H)、5.05(d、J=6.8Hz、1H)、7.08−7.13(m、1H)、7.20−7.24(m、1H)、7.33−7.39(m、1H)、7.43−7.48(m、1H)。
(1R、2R)−1−(2−フルオロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例87)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例66)の代わりに使用することを除いて、実施例51に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(4.02g、収得率68%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.36(t、J=6.0Hz、3H)、3.39(s、3H)、4.58(d、J=6.4Hz、1H)、4.65(d、J=6.4Hz、1H)、4.77(br s、2H)、4.90−4.96(m、1H)、5.05(d、J=6.8Hz、1H)、7.08−7.13(m、1H)、7.20−7.24(m、1H)、7.33−7.39(m、1H)、7.43−7.48(m、1H)。
(1S、2S)−1−(2−ヨードフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例90)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例66)の代わりに使用することを除いて、実施例51に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(3.24g、収得率75%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.43(d、J=6.4Hz、3H)、3.39(s、3H)、4.48(br s、2H)、4.50(d、J=6.4Hz、1H)、4.62(d、J=6.4Hz、1H)、4.85−4..93(m、1H)、5.03(d、J=6.0Hz、1H)、7.03−7.07(m、1H)、7.38−7.45(m、2H)、7.86(d、J=8.0Hz、1H)。
(1R、2R)−1−(2−ヨードフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例93)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例66)の代わりに使用することを除いて、実施例51に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(6.28g、収得率78%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.43(d、J=6.4Hz、3H)、3.39(s、3H)、4.48(br s、2H)、4.50(d、J=6.4Hz、1H)、4.62(d、J=6.4Hz、1H)、4.85−4..93(m、1H)、5.03(d、J=6.0Hz、1H)、7.03−7.07(m、1H)、7.38−7.45(m、2H)、7.86(d、J=8.0Hz、1H)。
トルエン(80mL)中で(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例138、4.0g、17.34mmol)の撹拌溶液にピリジン(4.2mL、52.01mmol)を室温でN2下で添加した。混合物にスルフリルクロリド(2.8mL、34.68mmol)を−78℃で添加した後、2時間撹拌した。生成混合物を1MのHClでクエンチさせ、EtOAcで希釈させ、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
THF(70mL)中で前記粗生成物(6.2g、17.34mmol)の撹拌溶液にメチルアミン(EtOH中で33%、7mL、13.94mmol)を0℃でゆっくり添加した。混合物を2時間撹拌した。生成混合物を1MのHClでクエンチさせ、EtOAcで希釈させ、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(5.0g、89%)を生成した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.44(d、J=6.4、3H)、2.63(d、J=5.2Hz、3H)、3.39(s、3H)、4.25−4.35(m、1H)、4.54(d、J=6.8Hz、1H)、4.66(d、J=6.8Hz、1H)、4.83−4.92(m、1H)、5.18(d、J=5.6Hz、1H)、7.26−7.38(m、2H)、7.41(dd、J=7.8、1.4Hz、1H)、7.53(dd、J=7.6、2.0Hz、1H)。
(1R、2R)−1−(2−クロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例141)を(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例138)の代わりに使用することを除いて、実施例76に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.1g、収得率80%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.45(d、J=6.4Hz、3H)、2.63(d、J=5.6Hz、3H)、3.39(s、3H)、4.26(d、J=4.8Hz、1H)、4.55(d、J=6.8Hz、1H)、4.66(d、J=6.4Hz、1H)、4.83−4.92(m、1H)、5.19(d、J=5.6Hz、1H)、7.26−7.37(m、2H)、7.41(dd、J=7.6、1.6Hz、1H)、7.53(dd、J=7.6、2.0Hz、1H)。
シクロプロピルアミンをメチルアミンの代わりに使用することを除いて、実施例76に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.74g、収得率52%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.64−0.76(m、4H)、1.44(d、J=6.4Hz、3H)、2.40−2.44(m、1H)、3.38(s、3H)、4.60(dd、J=44.8、6.8Hz、2H)、4.81(s、1H)、4.93(q、J=6.4Hz、1H)、5.20(d、J=6.0Hz、1H)、7.26−7.35(m、2H)、7.40(dd、J=7.6、2.0Hz、1H)、7.53(dd、J=7.6、2.0Hz、1H)。
(1R、2R)−1−(2−クロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例141)およびシクロプロピルアミンを(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例138)およびメチルアミンの代わりに使用することを除いて、実施例76に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.9g、収得率68%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.67−0.77(m、4H)、1.44(d、J=6.4Hz、3H)、2.40−2.45(m、1H)、3.40(s、3H)、4.61(dd、J=44.4、6.4Hz、2H)、4.77(s、1H)、4.93(q、J=6.4Hz、1H)、5.20(d、J=6.0Hz、1H)、7.27−7.35(m、2H)、7.40(dd、J=7.6、1.2Hz、1H)、7.53(dd、J=7.6、1.2Hz、1H)。
(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例48)およびイソプロピルアミンを(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例138)およびメチルアミンの代わりに使用することを除いて、実施例76に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.39g、収得率32%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.23(d、J=6.4Hz、3H)、1.29(d、J=6.4Hz、6H)、3.24(s、3H)、3.69−3.76(m、1H)、4.37(d、J=7.2Hz、1H)、4.53(d、J=6.4Hz、1H)、4.80(d、J=6.4Hz、1H)、5.43−5.54(m、2H)、7.18−7.22(m、1H)、7.31−7.36(m、2H)。
イソプロピルアミンをメチルアミンの代わりに使用することを除いて、実施例76に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(4.3g、収得率67%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.18(dd、J=7.2、6.4Hz、6H)、1.44(d、J=6.4Hz、3H)、3.38(s、3H)、3.34−3.51(m、1H)、4.04(d、J=7.2Hz、1H)、4.58(dd、J=42.4、6.8Hz、2H)、4.87(q、J=6.8Hz、1H)、5.18(d、J=5.6Hz、1H)、7.27−7.35(m、2H)、7.40(dd、J=7.6、2.0Hz、1H)、7.52(dd、J=7.6、2.0Hz、1H)。
(1R、2R)−1−(2−クロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例141)およびイソプロピルアミンを(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例138)およびメチルアミンの代わりに使用することを除いて、実施例76に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.06g、収得率69%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.18(dd、J=7.2、6.8Hz、6H)、1.43(d、J=6.4Hz、3H)、3.40(s、3H)、3.48(q、J=6.4Hz、1H)、4.04(s、1H)、4.59(dd、J=42.4、6.8Hz、2H)、4.88(q、J=6.4Hz、1H)、5.18(d、J=5.6Hz、1H)、7.27−7.35(m、2H)、7.40(dd、J=8.4、2.0Hz、1H)、7.52(dd、J=8.4、2.0Hz、1H)。
THF(20mL)中で((1R、2R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1−オール(製造例51、3.0g、8.95mmol)の撹拌溶液にEt3N(1.5mL、10.73mmol)を0℃で添加した後、30分間撹拌した。混合物にTHF(10mL)中でスルファ−Boc試薬(2.1g、9.84mmol)を0℃で滴下して添加した。反応が完了すると、生成混合物をEtOAcで希釈させ、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物として3.8gを収得した。
EtOAc(38mL)中で前記粗生成物(3.8g、7.38mmol)の撹拌溶液に濃縮HCl(3.8mL)を室温でゆっくり添加した後、加熱して還流させた。反応が完了すると、生成混合物をEtOAcで希釈させ、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をEtOAcおよびヘキサンで沈殿させて表題化合物(0.8g、収得率36%)を生成した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.98(t、J=7.4Hz、3H)、1.24−1.33(m、1H)、1.54−1.64(m、1H)、3.57−3.59(d、J=9.6Hz、1H)、5.18(s、2H)、5.36−5.40(m、1H)、5.57(t、J=9.2Hz、1H)、7.19−7.26(m、1H)、7.35−7.37(m、2H)。
過量のtert−ブチルクロロスルホニルカルバメート(製造例63)および塩基をtert−ブチルクロロスルホニルカルバメート(製造例63)の化学量論量および塩基の代わりに使用することを除いて、実施例76に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.4g、収得率38%)を収得した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.03(d、J=6.8Hz、1H)、1.09(d、J=6.8Hz、1H)、2.05−2.15(m、1H)、4.43(dd、J=6.4、3.2Hz、1H)、5.85(d、J=3.2Hz、1H)、7.26(br s、2H)、7.30−7.40(m、2H)、7.56(d、J=2.4Hz、1H)、7.43(d、J=1.6Hz、1H)、7.73(br s、2H)。
過量のtert−ブチルクロロスルホニルカルバメート(製造例63)、塩基および(1R、2R)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例22)を(tert−ブチルクロロスルホニルカルバメート(製造例63)、塩基および(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例21)の化学量論量の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.4g、収得率40%)を収得した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.03(d、J=6.8Hz、1H)、1.09(d、J=6.8Hz、1H)、2.05−2.15(m、1H)、4.43(dd、J=6.4、3.2Hz、1H)、5.85(d、J=3.2Hz、1H)、7.26(br s、2H)、7.30−7.40(m、2H)、7.56(d、J=2.4Hz、1H)、7.43(d、J=1.6Hz、1H)、7.73(br s、2H)。
過量のtert−ブチルクロロスルホニルカルバメート(製造例63)、塩基および1−(2−クロロフェニル)−(S、S)−1、2−ブタンジオール(製造例31)を(tert−ブチルクロロスルホニルカルバメート(製造例63)、塩基および(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例21)の化学量論量の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.28g、収得率55%)を収得した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ0.92(t、J=7.2Hz、3H)、1.39−1.58(m、2H)、4.55−4.67(m、1H)、5.80(d、J=2.8Hz、1H)、7.30− 7.95(m、8H)。
過量のtert−ブチルクロロスルホニルカルバメート(製造例63)、塩基および1−(2−クロロフェニル)−(R、R)−1、2−ブタンジオール(製造例32)を(tert−ブチルクロロスルホニルカルバメート(製造例63)、塩基および(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例21)の化学量論量の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.34g、収得率56%)を収得した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ0.92(t、J=7.2Hz、3H)、1.39−1.58(m、2H)、4.55−4.67(m、1H)、5.80(d、J=2.8Hz、1H)、7.30− 7.95(m、8H)。
過量のtert−ブチルクロロスルホニルカルバメート(製造例63)、塩基および1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−(S、S)−1、2−ブタンジオール(製造例33)を(tert−ブチルクロロスルホニルカルバメート(製造例63)、塩基および(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例21)の化学量論量の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.41g、収得率58%)を収得した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ0.92(t、J=7.2Hz、3H)、1.20(d、J=6.4Hz、3H)、1.39−1.58(m、1H)、4.55−4.67(m、1H)、5.80(d、J=2.8Hz、1H)、7.30− 7.95(m、8H)。
過量のtert−ブチルクロロスルホニルカルバメート(製造例63)、塩基および1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−(R、R)−1、2−ブタンジオール(製造例34)を(tert−ブチルクロロスルホニルカルバメート(製造例63)、塩基および(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例21)の化学量論量の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.53g、収得率57%)を収得した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ0.92(t、J=7.2Hz、3H)、1.20(d、J=6.4Hz、3H)、1.39−1.58(m、1H)、4.55−4.67(m、1H)、5.80(d、J=2.8Hz、1H)、7.30− 7.95(m、8H)。
(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)ペンタン−1、2−ジオール(製造例35)を(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例21)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.5g、収得率23%)を収得した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ0.92(t、J=7.2Hz、3H)、1.39−1.58(m、2H)、1.68−1.80(m、1H)、1.80−1.94(m、1H)、4.55−4.67(m、1H)、5.80(d、J=2.8Hz、1H)、7.30− 7.95(m、8H)。
(1R、2R)−1−(2−クロロフェニル)ペンタン−1、2−ジオール(製造例36)を(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例21)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.6g、収得率24%)を収得した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ0.92(t、J=7.2Hz、3H)、1.39−1.58(m、2H)、1.68−1.80(m、1H)、1.80−1.94(m、1H)、4.55−4.67(m、1H)、5.80(d、J=2.8Hz、1H)、7.30− 7.95(m、8H)。
(1S、2S)−1−(2−ヨードフェニル)−1−メトキシプロパン−2−オール(製造例148)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例66)の代わりに使用することを除いて、実施例51に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.82g、収得率55%)を収得した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.21(d、J=6.4Hz、3H)、3.16(s、3H)、4.66−4.72(m、2H)、7.33−7.47(m、6H)。
((1S、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1−オール(製造例46)を((1R、2R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2、6−ジクロロフェニル)プロパン−1−オール(製造例51)の代わりに使用することを除いて、実施例83に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.7g、収得率40%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.98(t、J=7.4Hz、3H)、1.24−1.33(m、1H)、1.54−1.64(m、1H)、3.57−3.59(d、J=9.6Hz、1H)、5.18(s、2H)、5.36−5.40(m、1H)、5.57(t、J=9.2Hz、1H)、7.19−7.26(m、1H)、7.35−7.37(m、2H)。
(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−メトキシプロパン−2−オール(製造例145)およびシクロプロピルアミンを(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例138)およびメチルアミンの代わりに使用することを除いて、実施例76に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.32g、収得率67%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.67−0.89(m、4H)、1.20(d、J=6.8Hz、3H)、2.73−2.78(m、1H)、3.25(s、3H)、5.18(br s、1H)、5.22(d、J=8.8Hz、1H)、5.44−5.52(m、1H)、7.20−7.24(m、1H)、7.33−7.37(m、2H)。
(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−メトキシプロパン−2−オール(製造例145)を(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例138)の代わりに使用することを除いて、実施例76に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.07g、収得率59%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.19(d、J=6.8Hz、3H)、2.89(d、J=5.6Hz、3H)、3.25(s、3H)、4.25(br s、1H)、5.19(d、J=8.4Hz、1H)、5.38−5.45(m、1H)、7.20−7.24(m、1H)、7.33−7.37(m、2H)。
トルエン(46mL)中で(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例53、4.6g、17.35mmol)の撹拌溶液にピリジン(4.4mL、52.05mmol)を室温でN2下で添加した。混合物にスルフリルクロリド(2.8mL、34.70mmol)を−78℃で添加した後、2時間撹拌した。生成混合物を1MのHClでクエンチさせ、EtOAcで希釈させ、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物(2.5g、6.87mmol)をTHF(12.5mL)内で溶解させた後、メチルアミン(EtOH中で33%、2.6mL、20.62mmol)を0℃でゆっくり添加した。混合物を2時間撹拌した。生成混合物を1MのHClでクエンチさせ、EtOAcで希釈させ、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
MeOH(6mL)中で前記粗生成物の撹拌溶液に濃縮HCl(2.8mL、16.7mmol)を室温で滴下して添加した。反応が完了すると、生成混合物で溶媒を除去し、EtOAcで希釈させ、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(0.4g、収得率77%)を生成した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.24(d、J=6.4Hz、3H)、2.90(d、J=5.2Hz、3H)、3.34(d、J=8.0Hz、1H)、4.65(br s、1H)、5.39−5.53(m、2H)、7.19−7.23(m、1H)、7.34−7.36(m、2H)。
(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)−1−メトキシプロパン−2−オール(製造例151)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例66)の代わりに使用することを除いて、実施例51に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.8g、収得率54%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.30−1.31(m、3H)、3.26(s、3H)、4.81−4.88(m、2H)、4.92(br s、2H)、7.
27−7.38(m、2H)、7.41(dd、J=7.8、1.4Hz、1H)、7.47(dd、J=7.8、1.8Hz、1H)。
(1R、2R)−1−(ピリジン−2−イル)プロパン−1、2−ジオール(製造例153)を(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例21)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.2g、収得率66%)を収得した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.22(d、J=6.4Hz、3H)、4.63(d、J=4.8Hz、1H)、4.71−4.79(m、1H)、5.73(br s、1H)、6.88−7.43(m、3H)、7.46(d、J=7.6Hz、1H)、7.75−7.84(m、1H)、8.47−8.53(m、1H)。
(1R、2R)−1−(3、5−ジクロロピリジン−4−イル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例160)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例66)の代わりに使用することを除いて、実施例51に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(3.18g、収得率75%)を収得した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.11(s、3H)、3.10(s、3H)、4.45(d、J =7.2Hz、1H)、4.61(d、J =7.2Hz、1H)、5.19(s、1H)、7.54(br s、2H)、8.62(s、2H)。
(1R、2R)−1−(3、5−ジクロロピリジン−4−イル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート(実施例99)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート(実施例51)の代わりに使用することを除いて、実施例3に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.07g、収得率56%)を収得した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.13(d、J=6.8Hz、3H)、5.06−5.12(m、1H)、5.21(d、J=7.6Hz、1H)、7.41(br s、2H)、8.61(m、2H)。
(1R、2R)−1−(3、5−ジクロロピリジン−4−イル)−1−メトキシプロパン−2−オール(製造例159)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例66)の代わりに使用することを除いて、実施例51に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.76g、収得率69%)を収得した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.14(d、J=6.8Hz、3H)、3.18(s、3H)、4.91(d、J=7.2Hz、1H)、5.06−5.12(m、1H)、7.51(br s、2H)、8.63(m、2H)。
(1R、2S)−1−(2、4−ジクロロチアゾール−5−イル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート(実施例103)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート(実施例51)の代わりに使用することを除いて、実施例3に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.28g、収得率74%)を収得した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.36(d、J=6.4Hz、3H)、4.58−4.60(m、1H)、4.94(s、1H)、6.68(s、1H)、7.49(br s、2H)。
(1R、2S)−1−(2、4−ジクロロチアゾール−5−イル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例165)を1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例66)の代わりに使用することを除いて、実施例51に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.26g、収得率74%)を収得した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.36(d、J=6.4Hz、3H)、3.30(s、3H)、4.26−4.33(m、1H)、5.39−5.45(m、2H)、5.67−5.70(m、1H)。
(1R、2S)−1−(4−メチルチアゾール−5−イル)プロパン−1、2−ジオール(製造例167)を(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例21)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.35g、収得率24%)を収得した。
1H NMR(400MHz、DMSO)δ1.19(d、J=6.4Hz、3H)、2.36(s、3H)、4.60−4.62(m、1H)、5.07(t、J=4.6Hz、1H)、6.20(d、J=4.0Hz、1H)、7.48(s、2H)、8.92(s、1H)。
(1S、2R)−1−(2、4−ジクロロチアゾール−5−イル)プロパン−1、2−ジオール(製造例168)を(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−1、2−ジオール(製造例21)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.33g、収得率49%)を収得した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.36(d、J=6.4Hz、3H)、4.58−4.60(m、1H)、4.94(s、1H)、6.68(s、1H)、7.49(br s、2H)。
(1S、2R)−1−メトキシ−1−(チオフェン−2−イル)プロパン−2−オール(製造例173)を(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−オール(製造例66)の代わりに使用することを除いて、実施例51に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.3g、収得率63%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.23(d、J=6.4Hz、3H)、3.30(s、3H)、4.48(d、J=7.6Hz、1H)、4.76−4.86(m、2H)、4.96(s、2H)、7.00−7.05(m、1H)、7.05−7.08(m、1H)、7.35−7.40(m、1H)。
スルファメート誘導体化合物の疼痛緩和効果を確認するために、Fischer,L.G.et al.(2008)を参照してねじれ試験を行った。
対照群(%対照)に対する相対値を計算し、表2に示した。
雄性スプラーグドーリーラット(100〜130g、Orient Bio、韓国)を実験前に1週間慣らし、実験中に食べ物および水を自由に食べるようにした。温度および湿度は、各々24±2℃および50±10%に維持した。神経病手術(SNL、脊椎神経結紮)モデルをKimおよびChung(1992)に記載の方法に従って実施した。簡略に、動物をイソフルランで気体麻酔させた。左側の腰椎管神経(lumbar spinal nerves)L5およびL6を分離し、6−0シルク糸で堅く縛り付けた。けがした筋肉をCatgut(登録商標)chrome 3/0糸で縫合し、皮膚をDafilon 3/0糸で縫合した。疑似対照群を脊髄神経を露出することと同じ方法で準備するが、L5およびL6神経は、縛り付けなかった。ビヒクル対照群の準備は、ビヒクル対照群内に化合物なしにビヒクルを投与したことを除いて、化合物で処理された群と同一にした。
雄性スプラーグドーリーラット(210〜250g、Nara Bio、韓国)をCFAの注入前に1週間慣らし、実験中に食べ物および水を自由に食べるようにした。温度および湿度は、各々24±2℃および50±10%に維持した。
雄性スプラーグドーリーラット(160〜180g、Nara Bio、韓国)を手術前に1週間慣らし、実験中に食べ物および水を自由に食べるようにした。温度および湿度は、各々24±2℃および50±10%に維持した。
スルファメート化合物の疼痛緩和効果を確認するために、テールフリック試験をNeuroscience;Behavioral Neuroscience Unit 8.9の現在のプロトコルを参照して行った。
雄性スプラーグドーリーラット(230〜250g、Orient Bio、韓国)を手術前に最小3日間慣らし、実験中に食べ物および水を自由に食べるようにした。温度および湿度を各々24±2℃および50±10%に維持した。術後にモデルの手術を実行する手続にBrennan et al(1996)を適用した。まず、アロディニアを有するラット(8g未満の閾値)を前−von Frey試験から除外した。術後手術(post−operation surgery)中に、ラットを2%イソフルランで気体麻酔させた。ラットを37℃の暖かい板に、顔が下を向いた状態で体を伏せることで、低体温症から保護した。後足の同側性足底(左側)を10%ポビドン−アイオダイン溶液で消毒して準備した。1cmの縦方向切開を10番ブレードで皮膚および足の同側性足底側の筋膜を貫通して、かかとの近位端の下0.5cmから足指まで拡張して実施した。ラットの足底筋肉を持ち上げて縦方向に切開した。軽く圧力を加えて止血させた後に、皮膚を4−0 Dafilonの2個マットレス縫合して裏返した。
MES試験(G.Villetti et al.Neuropharmacology 40(2001)866〜878参照)で、11A衝撃機(IITC life Science Company)により供給される電気刺激(試験動物のうちマウス:50mA、60Hz、0.2秒およびラット:150mA、60Hz、0.2秒)を角膜電極を介して伝達させた。ピークタイムで任意の電気衝撃が加えられるすべてのマウスまたはラットを試験前に経口に適用される食塩溶媒で製造された30%PEG400または20%tween80に溶解した各試験化合物サンプルで処理した。MES試験で試験動物の後足が直線に伸びることが観察されないと、これらの結果は、試験サンプルが抗てんかん活性を有することを示す。動物の50%が発作から保護される各々の用量(ED50)を測定するために、試験サンプルの3回用量を動物9〜18匹(用量当たり3〜6匹のマウス)に経口投与した。ED50値(中間有効濃度)を用量−反応関係であるリッチフィールドおよびウィルコクソンログ−プロビット(Litchfield and Wicoxon log−probit)方法で算出した。実験動物である雄性ICRマウスおよび雄性SDラットは、韓国のOrientBio、SamtakoまたはNara biotechから購入し、4〜5日間ケージ内で収容した(ケージ当たり4〜5匹のマウスまたは3匹のラット)。マウスの体重範囲は、19gと25gの間であり、ラットの体重範囲は、100gと130gの間である。収得した結果を下記表8および表9に示した。
この実験で、各々の試験化合物サンプルを生物学的実験例1に記載したように調製し、試験動物(マウス;ICRまたはラット;SD)に腹膜内投与し;実験動物である雄性SDラットを韓国のOrientBioまたはNara biotech社から購入し、4〜5日間ケージ当たり4〜5匹のマウスを収容した。マウスは、体重範囲が19g〜26gの間であるものを使用し、ラットは、体重範囲が100g〜130gの間であるものを使用した。投与からピークタイム(0.5、1、2および4時間)後に、97%間欠的けいれんを誘導できる濃度でPTZ(ペンチレンテトラゾール)を皮下投与した(マウス:76〜110mg/kg・bw、10μL/gまたはラット:79〜110mg/kg・bw、2μL/g)。間代発作がPTZ投与動物で少なくとも30分間観察されないと、試験化合物が抗−てんかん活性を有すると見なされ得る。中間有効濃度(ED50)は、濃度(全体三つの異なる濃度)当たり6匹の動物を使用して決定し、用量−反応関係であるリッチフィールドおよびウィルコクソンログ−プロビット方法で算出した。収得した結果を下記表8および表9に示した。
予防試験(Prevention test)
体重が175〜200gの雄性スプラーグドーリーラット(韓国のOrient Bio Inc.から購入)を本研究に使用し、4〜5日間ケージ当たり3匹のラットを収容した。SEの前日に、ラットに127mg/kgのリチウムクロリド(Sigma,St.Louis,MO,U.S.A.)を腹腔内投与(i.p.)した。投与18〜20時間程度後に、ラットにCD97用量(30〜43mg/kg)のピロカルピン(Sigma)を腹腔内注入した。2mg/kgのメチル−スコポラミン(Sigma)をピロカルピン投与の30分前に腹腔内注入して、末梢コリン受容体に対するムスカリン性拮抗剤の効果を遮断した。試験薬物を30%PEG400または20%tween80(Sigma)に溶解させた。
体重が175gの雄性スプラーグドーリーラット(韓国のOrient Bio Inc.から購入)を本研究に使用し、4〜5日間ケージ当たり3匹のラットを収容した。SEの前日に、ラットに127mg/kgのリチウムクロリド(Sigma,St.Louis,MO,U.S.A.)を腹腔内投与(i.p.)した。投与18〜20時間程度後に、前記ラットにCD97用量(30〜43mg/kg)のピロカルピン(Sigma)を腹腔内注入した。2mg/kgのメチル−スコポラミン(Sigma)をピロカルピン投与30分前に腹腔内注入して、末梢コリン受容体に対するムスカリン性拮抗剤の効果を遮断した。試験薬物を20%tween80(Sigma)に溶解させた。
神経保護モデルで発作誘発方法は、発作が発病(ラシーンスケール4〜5)された後、30分に化合物をip経路で投与することを除いて、リチウム−ピロカルピン誘導てんかん試験(LI−PILO検査)と同一である。14日間体重および死亡率をモニタリングした。
実験で行動発作を誘発するようにピクロトクシン(PIC)を使用した。体重19〜26g(マウス)のICRマウス(韓国のOrient Bio Inc.から購入)を本研究に使用した。試験物質は、マウスの重量当たり10μL/gの体積で腹腔内(ip)経路で投与した。試験物質の薬理学的効果を評価して対照群(n=6)と試験群(n=6)を比較した。対照群は、ビヒクルのみを投与した。ピークタイムは、0.5、1、2、4時間試験物質を無作為用量で投与して決定した。最大保護時間をピークタイムとして定義し、ED50をピークタイムで他の用量を投与して決定した。薬物(PIC)を0.9%食塩水に溶解させ、10μL/g(マウス)の体重の体積で首の正中線で皮膚の垂れたシワ内に97%で間代発作を発生させる化学物質(PIC)の用量であるCD97(けいれん性用量97%)で皮下(s.c.)投与した。引き続いて、前記動物を観察ケージに移し、45分間(PIC)継続して観察した。間代発作は、対照群の約97%で導き出された。保護は、45分以上の観察期間にわたって間代発作が完全欠神さりたものとして定義した。対照群の50%に全身性けいれん発作に対して保護する必要がある化合物の有効量(すなわち、ED50)は、SPSSソフトウェアプログラム(SPSS Inc.)を使用してログプロビット分析で決定した。収得した結果を下記表10に示した(参考;White H.S.,J.H.Woodhead、K.S.Wilcox,J.P.Stables,H.J.Kupferberg、and H.H.Wolf.General Principles;Discovery and Preclinical Development of Antiepileptic Drugs.In:R.H.Levy、R.H.Mattson、B.S.Meldrum、and E.Perucca,eds.Antiepileptic Drugs,5th Ed.Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia 2002:pp.36−48)。
本研究に体重19〜27gの雄性ICRマウス(韓国のOrient Bio Inc.から購入)を使用した。試験物質を10ul/g重量の体積で腹腔内経路で投与した。すべての試験物質の薬理学的効果を評価して、試験群(n=6)と対照群(n=6)を比較した。対照群は、ビヒクルのみを投与した。ピークタイムを0.5、1、2時間試験物質を無作為用量で投与して決定した。最大保護時間をピークタイムとして定義し、ED50をピークタイムで他の用量を投与して決定した。ストリキニーネを0.9%食塩水に溶解させ、10μL/gの体重の体積で97%で間代発作を発生させるストリキニーネの用量であるCD97(けいれん性用量97%)で腹腔内(i.p.)投与した。引き続いて、前記動物を観察ケージに移し、30分間継続して観察した。間代発作は、対照群の約95%で導き出された。保護は、30分の観察期間にわたって間代発作が完全欠神されたものとして定義した。対照群の50%に全身性けいれん発作に対して保護する必要がある化合物の有効量(すなわちED50)は、エクセル2007(Microsoft)を使用してログプロビット分析で決定した。収得した結果を下記表11に示した
本研究に体重19〜26gの雄性ICRマウス(韓国のOrient Bio Inc.から購入)を使用した。試験物質を10ul重量の体積で腹腔内経路で投与した。すべての試験物質の薬理学的効果を評価して、試験群(n=6)と対照群(n=6)を比較した。対照群は、ビヒクルのみを投与した。ピークタイムを0.5〜4時間試験物質を無作為用量で投与して決定した。最大保護時間をピークタイムとして定義し、ED50をピークタイムで他の用量を投与して決定した。BICを0.9%食塩水に溶解させ、10μL/gの体重の体積で首の正中線で皮膚の垂れたシワ内に97%で間代発作を発生させるBICの用量であるCD97(けいれん性用量97%)で皮下(s.c.)投与した。引き続いて、前記動物を観察ケージに移し、30分間継続して観察した。間代発作は、対照群の約95%で導き出された。保護は、30分の観察期間にわたって間代発作が完全欠神されたものとして定義した。対照群の50%に全身性けいれん発作に対して保護する必要がある化合物の有効量(すなわち、ED50)は、エクセル2007(Microsoft)を使用してログプロビット分析で決定した。収得した結果を下記表12に示した
本研究に定期妊娠したスプラーグドーリーラット(Nara biotech、ソウル、韓国)の雄性の子供を使用した。動物の準備および手術手続は、前述した通りである(Scantlebury et al.,2010)。生後3日に(PN3)、ドキソルビシン(右側の脳血管内)および脂質多糖類(右側の頭頂葉内)をイソフルラン麻酔下で定位的に(stereotactically)注入した。PN4に、ラットを記載されたようにビデオモニタリングのために分離した(Scantlebury et al.,2010)。モニタリングセッションは、注入前に1時間および注入後に5時間よりなる。試験物質を10μL/g重量の体積で皮下投与した。行動けいれん(Behavioral spasms)をすべての四肢および身体の曲げ(flextion)または伸張(extension)姿勢に対する突然で且つ同期的な高振幅(synchronous high−amplitude)の動きと見なした。非同期的な四肢の動きを有したり、元の位置に戻そうとする試みるように見える曲げたり伸張する場合は、偽陽性(false−positive)の場合を最小化するために排除させた(参考;Scantlebury M.H.,Galanopoulou A.G.,Chudomelova L.,Raffo E.,Betancourth D.and Moshe S.L.(2010)。A model of symptomatic infantile spasms syndrome.Neurobiol.Dis.37:604−612./Ono T.,Moshe S.L.and Galanopoulou A.G.(2011)。Carisbamate acutely suppresses spasm in a rat model of symptomatic infantile spasms.Epilepsia 52:1678−1684.)。試験結果を図2に示した。
Claims (14)
- 化学式Iを有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩:
[化学式I]
ここで、Zは、
から選択され;
Xは、ハロゲン、ヒドロキシル、および、C1−C5アルキルよりなる群から選択され;
nは、1〜5の整数であり;
mは、0〜4の整数であり;
pは、1〜2の整数であり;
R1は、水素、および、C1−C5アルキルよりなる群から選択され;
AおよびBは、それぞれ独立して、水素、C1−C10アルキル、C1−C5アルコキシC1−C5アルキル、および
よりなる群から選択され、AとBのうち少なくとも1つは
であり;および
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素、C1−C5アルキル、および、C3−C8シクロアルキルよりなる群から選択される。 - Zが
であり、nが1〜5の整数である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - XがF、Br、ClまたはIである、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- AおよびBが、それぞれ独立して、水素、C1−C10アルキル、メトキシメチル(MOM)、エトキシエチル(EE)、および
よりなる群から選択され、AとBのうち少なくとも1つは
である、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - Zが
であり;
XがF、Br、ClまたはIであり;
nは、1〜5の整数であり;
R1が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec−ブチルおよびt−ブチルよりなる群から選択され;
AおよびBが、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec−ブチルまたはt−ブチル、メトキシメチル(MOM)、エトキシエチル(EE)、および
よりなる群から選択され、AとBのうち少なくとも1つは
であり;および
R2およびR3が、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec−ブチルまたはt−ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、および、ビシクロヘプチルよりなる群から選択される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - 化合物が、
(1)(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルスルファメート;
(2)(1R、2R)−1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルスルファメート;
(3)(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルスルファメート;
(4)(1R、2R)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルスルファメート;
(5)(1S、2S)−1−(3、4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルスルファメート;
(6)(1R、2R)−1−(3、4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルスルファメート;
(7)(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルスルファメート;
(8)(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルスルファメート;
(9)(1S、2S)−1−(2、3−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルスルファメート;
(10)(1R、2R)−1−(2、3−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルスルファメート;
(11)(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシブタン−2−イルスルファメート;
(12)(1R、2R)−1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシブタン−2−イルスルファメート;
(13)(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イルスルファメート;
(14)(1R、2R)−1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イルスルファメート;
(15)(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシペンタン−2−イルスルファメート;
(16)(1R、2R)−1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシペンタン−2−イルスルファメート;
(17)(1S、2S)−1−(2−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルスルファメート;
(18)(1R、2R)−1−(2−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルスルファメート;
(19)(1S、2S)−1−(2−ヨードフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルスルファメート;
(20)(1R、2R)−1−(2−ヨードフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルスルファメート;
(21)(1S、2S)−1−(2、6−ジフルオロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルスルファメート;
(22)(1S、2S)−1−(2、5−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルスルファメート;
(23)(1R、2R)−1−(2、5−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルスルファメート;
(24)(1S、2S)−1−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルスルファメート;
(25)(1S、2S)−1−ヒドロキシ−1−(3−ヒドロキシフェニル)プロパン−2−イルスルファメート;
(26)(1S、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルスルファメート;
(27)(1R、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルスルファメート;
(28)(1S、2S)−1−(2−ヨードフェニル)−1−ヒドロキシブタン−2−イルスルファメート;
(29)(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシブタン−2−イルスルファメート;
(30)(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシブタン−2−イルスルファメート;
(31)(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イルスルファメート;
(32)(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イルスルファメート;
(33)(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシヘキサン−2−イルスルファメート;
(34)(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシヘキサン−2−イルスルファメート;
(35)(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルメチルスルファメート;
(36)(1R、2R)−1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルメチルスルファメート;
(37)(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルイソプロピルスルファメート;
(38)(1R、2R)−1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルイソプロピルスルファメート;
(39)(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルイソプロピルスルファメート;
(40)(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルシクロプロピルスルファメート;
(41)(1R、2R)−1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルシクロプロピルスルファメート;
(42)(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−メトキシプロパン−2−イルスルファメート;
(43)(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−メトキシプロパン−2−イルスルファメート;
(44)(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−メトキシブタン−2−イルスルファメート;
(45)(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−メトキシブタン−2−イルスルファメート;
(46)(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−メトキシ−3−メチルブタン−2−イルスルファメート;
(47)(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−メトキシ−3−メチルブタン−2−イルスルファメート;
(48)(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−メトキシヘキサン−2−イルスルファメート;
(49)(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−メトキシヘキサン−2−イルスルファメート;
(50)(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−メトキシプロパン−2−イルイソプロピルスルファメート;
(51)(1S、2S)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート;
(52)(1R、2R)−1−(2、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート;
(53)(1S、2S)−1−(2、3−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート;
(54)(1R、2R)−1−(2、3−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート;
(55)(1S、2S)−1−(3、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート;
(56)(1R、2R)−1−(3、4−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート;
(57)(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート;
(58)(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート;
(59)(1S、2S)−1−(2、5−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート;
(60)(1R、2R)−1−(2、5−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート;
(61)(1S、2S)−1−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート;
(62)(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート;
(63)(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)ブタン−2−イルスルファメート;
(64)(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)ブタン−2−イルスルファメート;
(65)(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)−3−メチルブタン−2−イルスルファメート;
(66)(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)−3−メチルブタン−2−イルスルファメート;
(67)(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)ヘキサン−2−イルスルファメート;
(68)(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)ヘキサン−2−イルスルファメート;
(69)(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート;
(70)(1R、2R)−1−(2−クロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート;
(71)(1R、2R)−1−(2−クロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)ブタン−2−イルスルファメート;
(72)(1S、2S)−1−(2−フルオロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート;
(73)(1R、2R)−1−(2−フルオロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート;
(74)(1S、2S)−1−(2−ヨードフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート;
(75)(1R、2R)1−(2−ヨードフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート;
(76)(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルメチルスルファメート;
(77)(1R、2R)−1−(2−クロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルメチルスルファメート;
(78)(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルシクロプロピルスルファメート;
(79)(1R、2R)−1−(2−クロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルシクロプロピルスルファメート;
(80)(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルイソプロピルスルファメート;
(81)(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルイソプロピルスルファメート;
(82)(1R、2R)−1−(2−クロロフェニル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルイソプロピルスルファメート;
(83)(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピルスルファメート;
(84)(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−1、2−ジイルビス(スルファメート);
(85)(1R、2R)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−1、2−ジイルビス(スルファメート);
(86)(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)ブタン−1、2−ジイルビス(スルファメート);
(87)(1R、2R)−1−(2−クロロフェニル)ブタン−1、2−ジイルビス(スルファメート);
(88)(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)−3−メチルブタン−1、2−ジイルビス(スルファメート);
(89)(1R、2R)−1−(2−クロロフェニル)−3−メチルブタン−1、2−ジイルビス(スルファメート);
(90)(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)ペンタン−1、2−ジイルビス(スルファメート);
(91)(1R、2R)−1−(2−クロロフェニル)ペンタン−1、2−ジイルビス(スルファメート);
(92)(1S、2S)−1−(2−ヨードフェニル)−1−メトキシプロパン−2−イルスルファメート;
(93)(1S、2S)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピルスルファメート;
(94)(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−メトキシプロパン−2−イルシクロプロピルスルファメート;
(95)(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−メトキシプロパン−2−イルメチルスルファメート;
(96)(1R、2R)−1−(2、6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルメチルスルファメート;
(97)(1S、2S)−1−(2−クロロフェニル)−1−メトキシプロパン−2−イルスルファメート;
(98)(1R、2R)−1−ヒドロキシ−1−(ピリジン−2−イル)プロパン−2−イルスルファメート;
(99)(1R、2R)−1−(3、5−ジクロロピリジン−4−イル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート;
(100)(1R、2R)−1−(3、5−ジクロロピリジン−4−イル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルスルファメート;
(101)(1R、2R)−1−(3、5−ジクロロピリジン−4−イル)−1−メトキシプロパン−2−イルスルファメート;
(102)(1R、2S)−1−(2、4−ジクロロチアゾール−5−イル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルスルファメート;
(103)(1R、2S)−1−(2、4−ジクロロチアゾール−5−イル)−1−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イルスルファメート;
(104)(1R、2S)−1−ヒドロキシ−1−(4−メチルチアゾール−5−イル)プロパン−2−イルスルファメート;
(105)(1S、2R)−1−(2、4−ジクロロチアゾール−5−イル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルスルファメート;及び、
(106)(1S、2R)−1−メトキシ−1−(チオフェン−2−イル)プロパン−2−イルスルファメートよりなる群から選択される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - 請求項1または2に記載の化学式1を有する化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として薬学的に有効な量で含む、薬学組成物。
- CNS疾患は、てんかんまたはてんかん関連症候群、小児てんかんまたは小児てんかん関連症候群、記憶喪失関連疾患、精神疾患、運動障害、神経変性疾患、自閉スペクトラム症、プリオン病および脳卒中から選択される前記CNS疾患および/または疼痛を予防または治療するための、請求項7に記載の薬学組成物。
- 疼痛が、侵害受容性疼痛、心因性疼痛、炎症性疼痛、病的疼痛、神経病性疼痛、癌疼痛、術後疼痛、三叉神経痛、特発性疼痛、糖尿神経病性疼痛および偏頭痛から選択される一つ以上である、請求項8に記載の薬学組成物。
- てんかんが、難治性てんかん(intractable epilepsy)、局在関連てんかん(localization−related epilepsy)、皮質性てんかん(cortical epilepsy)、前頭葉てんかん(frontal lobe epilepsy)、頭頂葉てんかん(parietal lobe epilepsy)、後頭葉てんかん(occipital lobe epilepsy)、側頭葉てんかん(temporal lobe epilepsy)、全身性てんかん(generalized epilepsy)およびこれらの症候群である、請求項8に記載の薬学組成物。
- てんかん関連症候群が、てんかん性発作(epileptic seizure)、難治性局在関連てんかん(intractable localization−related epilepsy)、難治性二次全身発作(intractable secondary generalized seizure)、難治性複雑部分発作(intractable complex partial seizure)または難治性てんかん重積状態(intractable status epilepticus)である、請求項8に記載の薬学組成物。
- 小児てんかんまたは小児てんかん関連症候群が、良性ミオクロニーてんかん(Benign Myoclonic Epilepsy、BME)、境界性乳児重症ミオクロニーてんかん(Severe Myoclonic Epilepsy of Infancy Borderland、SMEB)、重症乳児多発局所性てんかん(Severe Infantile Multifocal Epilepsy、SIMFE)および全身性強直性間代性発作を有する難治性小児期てんかん(Intractable childhood Epilepsy with Generalized Tonic Clonic Seizure、ICE−GTC)、ドラベ症候群(Dravet syndrome、Ds)、乳児重症ミオクロニーてんかん(Severe Myoclonic Epilepsy of Infancy、SMEI)、良性新生児痙攣(Benign neonatal convulsion)、良性新生児家族性けいれん(Benign neonatal familial convulsion)、各種の新生児発作(Miscellaneous neonatal seizure)、熱性発作(Febrile seizure)、早期乳児てんかん性脳症(Early infantile epileptic encephalopathy)、早期ミオクロニー脳症(Early myoclonic encephalopathy)、乳児けいれん(Infantile spasm)、ウェスト症候群(West syndrome)、乳児重症ミオクロニーてんかん(Severe myoclonic epilepsy of infancy)、乳児良性ミオクロニーてんかん(Benign myoclonic epilepsy of infancy)、乳児良性部分てんかん(Benign partial epilepsy of infancy)、良性新生児家族性けいれん(Benign infantile familial convulsion)、症候性/潜因性部分てんかん(Symptomatic/cryptogenic partial epilepsies)、ミオクロニー欠神てんかん(Epilepsy with myoclonic absences)、レノックス・ガストー症候群(Lennox−Gastaut syndrome)、ミオクロニー失立発作てんかん(Epilepsy with myoclonic−astatic seizure)(ドゥーゼ症候群、Doose syndrome)、後天性てんかん性失語症(Acquired epileptic aphasia)(ランドークレフナー症候群、Landaw−Kleffner syndrome)、徐波睡眠期に持続性棘徐波を示すてんかん(Epilepsy with continuous spike−wave during low−wave sleep)、胃けいれんおよび視床下部過誤腫(Epilepsy with gastric seizures and hypothalamic hamartoma)を有するてんかん、症候性/潜因性部分てんかん(Symptomatic/cryptogenic partial epilepsies)および小児期欠神てんかん(Childhood absence epilepsy)よりなる群から選択される、請求項8に記載の薬学組成物。
- 化合物が、ラセミ体、鏡像異性体、部分立体異性体、鏡像異性体の混合物または部分立体異性体の混合物の形態である、請求項8に記載の薬学組成物。
- CNS疾患は、てんかんまたはてんかん関連症候群、小児てんかんまたは小児てんかん関連症候群、記憶喪失関連疾患、精神疾患、運動障害、神経変性疾患、自閉スペクトラム症、プリオン病および脳卒中から選択されるCNS疾患および/または疼痛を予防または治療するための医薬を製造するための、請求項1または2に記載の化学式Iを有する化合物の使用。
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