JP2015517988A - 脊髄性筋委縮症を処置するための化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参照によってその全体がすべての目的のために本明細書に援用される2012年3月1日に出願された、米国仮出願61/605,487に基づく優先権の利益を主張する。
特許請求の範囲に記載の発明の有効出願日またはそれ以前に有効であった共同研究契約への1人以上の関係者によってか、または当該関係者を代表して、開示された主題は、展開されており、特許請求の範囲に記載の発明がなされた。
本明細書において、脊髄性筋萎縮症を処置するための、化合物、その組成物およびそれらの使用が提供される。
脊髄性筋萎縮症(SMA)は、最も広い意味において、筋衰弱および筋萎縮を引き起こす、脊髄および脳幹における進行性の運動ニューロンの喪失によって特徴付けられる遺伝性および後天性の中枢神経系(CNS)疾患の総称を表す。SMAのもっとも一般的な形態は、生存運動ニューロン(SMN)遺伝子における変異によって引き起こされ、幼児から大人まで影響する広い範囲の重症度を示す(Crawford and Pardo, Neurobiol. Dis., 1996, 3:97)。
一局面において、本明細書では、式(I):
生物学的実施例1において参照されている図1は、SMN2−Aミニ遺伝子コンストラクトの模式図である。SMN2−Aミニ遺伝子コンストラクトは、選択的にスプライシングされた2つのmRNA転写産物:エキソン7を含んでいる全長mRNAおよびエキソン7を含んでいないΔ7mRNAを生成する。48の核残基の後にSMN2−Aのエキソン7に挿入されたアデニンヌクレオチドは、文字「A」によって表される。あるいは、当該ヌクレオチドはシトシンまたはチミンであり得る。48の核残基の後における1つのヌクレオチド(A、CまたはT)の挿入に起因して、全長mRNAは、SMNオープンリーディングフレームに終止コドンを含んでおらず、一方で、Δ7mRNAは、単語「終結」によって示されているエキソン8に終止コドンを有している。
1−70:5’UTR(deg);
71−79:エキソン6:開始コドンおよびBamHIサイト(atgggatcc);
80−190:エキソン6;
191−5959:イントロン6;
5960−6014:エキソン7およびアデニンヌクレオチド「A」挿入(6008位);
6015−6458:イントロン7;
6459−6481:エキソン8の一部;
6482−8146:BamHIサイト(5’側の配列)、コドン2によって開始されるルシフェラーゼをコードする配列(開始コドンを有していない)、NotIサイト(3’側の配列)、TAA終止コドン;および
8147−8266:3’UTR(deg)
が認められ得る。
本明細書に示されているのは、式(I):
w1は、C−RbまたはNであり;
w2およびw3は、C−R1、C−R2、C−RaまたはNであり;
w4はC−RaまたはNであり;
w5は、C−R1、C−R2、C−RcまたはNであり;
w6は、C−R1、C−R2またはC−Raであり;
ここで、以下の条件:
w3がC−R1である場合に、w6はC−R2であり、w2はC−RaもしくはNであり、かつw5はC−RcもしくはNであるか;または
w3がC−R2である場合に、w6はC−R1であり、w2はC−RaもしくはNであり、かつw5はC−RcもしくはNであるか;または
w2がC−R1である場合に、w5はC−R2であり、w6はC−Raであり、かつw3はC−RaもしくはNであるか;または
w2がC−R2である場合に、w5はC−R1であり、w6はC−Raであり、かつw3はC−RaもしくはNであり;かつ
ここで、w1、w2、w3、w4およびw5のうちの1つ、2つまたは3つは、必要に応じてNであり得る
において、w2、w3、w5およびw6のうちの1つはC−R1であり、かつw2、w3、w5およびw6のうちの他の1つはC−R2であり;
R1は、C1−8アルキル、アミノ、C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)2−アミノ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、アミノ−C1−8アルキル、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ、(アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ、(C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、[(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノ、アミノ−C1−8アルコキシ、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルコキシ、アミノ−C2−8アルケニル、C1−8アルキル−アミノ−C2−8アルケニル、(C1−8アルキル)2−アミノ−C2−8アルケニル、アミノ−C2−8アルキニル、C1−8アルキル−アミノ−C2−8アルキニル、(C1−8アルキル)2−アミノ−C2−8アルキニル、ハロ−C1−8アルキル−アミノ、(ハロ−C1−8アルキル)2−アミノ、(ハロ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヒドロキシ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルコキシ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルコキシ、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル−アミノ、[(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−C1−8アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、(ヘテロシクリル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル−アミノ、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、C3−14シクロアルキル、アリール−C1−8アルキル−アミノ、(アリール−C1−8アルキル)2−アミノ、(アリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、アリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(アリール−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(アリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−8アルキル、ヘテロアリール−C1−8アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−C1−8アルキル−アミノ、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロアリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、または(ヘテロアリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキルであり;
ここで、ヘテロシクリル、C3−14シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、1つ、2つ、または3つのR3置換基、および必要に応じてさらなる1つのR4置換基によって、任意に置換されており;または
ここで、ヘテロシクリル、C3−14シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、1つ、2つ、3つ、または4つのR3置換基によって、任意に置換されており;
R2は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり;
ここで、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの実例のそれぞれは1つ、2つ、または3つのR6置換基、および必要に応じてさらなる1つのR7置換基によって、任意に置換され;
Raは、実例のそれぞれにおいて独立して、水素、ハロゲン、またはC1−8アルキルから選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、C1−8アルキル、またはC1−8アルコキシであり;
Rcは、水素、ハロゲンまたはC1−8アルキルであり;
R3は、実例のそれぞれにおいて独立して、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1−8アルキル、ハロ−C1−8アルキル、C1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ、ハロ−C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−カルボニル、アミノ、C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ、アミノ−C1−8アルキル、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、アミノ−C1−8アルキル−アミノ、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、[(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル]2−アミノ、(C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、[(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)2−アミノ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、C1−8アルキル−カルボニル−アミノ、C1−8アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ、または(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノから選択され;
R4は、C3−14シクロアルキル、C3−14シクロアルキル−C1−8アルキル、C3−14シクロアルキル−アミノ、アリール−C1−8アルキル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−スルホニルオキシ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−C1−8アルキルであり、ここで、C3−14シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルの実例のそれぞれは、1つ、2つ、または3つのR5置換基によって任意に置換され;
R5は、実例のそれぞれにおいて独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1−8アルキル、ハロ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロ−C1−8アルコキシ、アミノ、C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ、またはC1−8アルキル−チオから選択され;
R6は、実例のそれぞれにおいて独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、ハロ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロ−C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、アミノ、C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ、またはC1−8アルキル−チオから選択され;
R7は、C3−14シクロアルキル、C3−14シクロアルキル−オキシ、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである)の化合物、またはその一形態である。
式(I)の化合物の一実施形態において、w1はC−Rbである。
R1は、C1−8アルキル、アミノ、C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)2−アミノ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、アミノ−C1−8アルキル、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ、(アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ、(C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、[(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノ、アミノ−C1−8アルコキシ、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルコキシ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルコキシ、アミノ−C2−8アルケニル、C1−8アルキル−アミノ−C2−8アルケニル、(C1−8アルキル)2−アミノ−C2−8アルケニル、アミノ−C2−8アルキニル、C1−8アルキル−アミノ−C2−8アルキニル、(C1−8アルキル)2−アミノ−C2−8アルキニル、ハロ−C1−8アルキル−アミノ、(ハロ−C1−8アルキル)2−アミノ、(ハロ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヒドロキシ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルコキシ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルコキシ、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル−アミノ、[(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−C1−8アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、(ヘテロシクリル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル−アミノ、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、C3−14シクロアルキル、アリール−C1−8アルキル−アミノ、(アリール−C1−8アルキル)2−アミノ、(アリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、アリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(アリール−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(アリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−8アルキル、ヘテロアリール−C1−8アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−C1−8アルキル−アミノ、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロアリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、または(ヘテロアリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキルであり;ここで、ヘテロシクリル、C3−14シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、R3およびR4置換基によって任意に置換されている。
R1は、アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)2−アミノ、アミノ−C1−8アルキル、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ、(アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ、(C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、[(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノ、アミノ−C1−8アルコキシ、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルコキシ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルコキシ、アミノ−C2−8アルケニル、C1−8アルキル−アミノ−C2−8アルケニル、(C1−8アルキル)2−アミノ−C2−8アルケニル、アミノ−C2−8アルキニル、C1−8アルキル−アミノ−C2−8アルキニル、(C1−8アルキル)2−アミノ−C2−8アルキニル、ハロ−C1−8アルキル−アミノ、(ハロ−C1−8アルキル)2−アミノ、(ハロ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヒドロキシ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルコキシ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルコキシ、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル−アミノ、[(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−C1−8アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、(ヘテロシクリル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル−アミノ、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、C3−14シクロアルキル、アリール−C1−8アルキル−アミノ、(アリール−C1−8アルキル)2−アミノ、(アリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、アリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(アリール−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(アリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−8アルキル、ヘテロアリール−C1−8アルコキシ、ヘテロアリール−C1−8アルキル−アミノ、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロアリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、または(ヘテロアリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキルであり;ここで、ヘテロシクリル、C3−14シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、R3およびR4置換基によって任意に置換されている。
R1は、C1−8アルキル、アミノ、C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)2−アミノ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、アミノ−C1−8アルキル、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ、(アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ、(C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、[(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノ、アミノ−C1−8アルコキシ、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルコキシ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルコキシ、アミノ−C2−8アルケニル、C1−8アルキル−アミノ−C2−8アルケニル、(C1−8アルキル)2−アミノ−C2−8アルケニル、アミノ−C2−8アルキニル、C1−8アルキル−アミノ−C2−8アルキニル、(C1−8アルキル)2−アミノ−C2−8アルキニル、ハロ−C1−8アルキル−アミノ、(ハロ−C1−8アルキル)2−アミノ、(ハロ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヒドロキシ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルコキシ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルコキシ、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル−アミノ、[(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノまたは[(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノである。
R1は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−C1−8アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、(ヘテロシクリル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル−アミノ、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、C3−14シクロアルキル、アリール−C1−8アルキル−アミノ、(アリール−C1−8アルキル)2−アミノ、(アリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、アリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(アリール−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(アリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−8アルキル、ヘテロアリール−C1−8アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−C1−8アルキル−アミノ、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロアリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、または(ヘテロアリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキルであり;ここで、ヘテロシクリル、C3−14シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、R3およびR4置換基によって任意に置換されている。
R1は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−C1−8アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、(ヘテロシクリル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル−アミノ、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、またはヘテロシクリル−カルボニル−オキシであり;ここで、ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、R3およびR4置換基によって任意に置換されている。
R1は、アリール−C1−8アルキル−アミノ、(アリール−C1−8アルキル)2−アミノ、(アリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、アリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(アリール−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、または(アリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキルであり;ここで、アリールの実例のそれぞれは、R3およびR4置換基によって任意に置換されている。
R1は、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−8アルキル、ヘテロアリール−C1−8アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−C1−8アルキル−アミノ、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロアリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、または(ヘテロアリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキルであり;ここで、ヘテロシクリル、C3−14シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、R3およびR4置換基によって任意に置換されている。
R1は、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、1,4−ジアゼパニル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−(1H)−イル、(3aS,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−(1H)−イル、(3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−(1H)−イル、ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−(2H)−イル、(3aS,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−(2H)−イル、ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−(1H)−イル、(3aR,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−(1H)−イル、オクタヒドロ−5H−ピロロ[3,2−c]ピリジニル、オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジニル、(4aR,7aR)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジニル、(4aS,7aS)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(2H)−オン、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、(7R,8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、(8aS)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、(8aR)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、(1R、5S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、(1R、5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エニル、(1R,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エニル、9−アザビシクロ[3.3.1]ノニル、(1R,5S)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノニル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクチル、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、(1R,5S)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノニル、アザスピロ[3.3]ヘプチル、2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプチル、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノニル、5,8−ジアザスピロ[3.5]ノニル、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノニルまたは6,9−ジアザスピロ[4.5]デシルから選択されるヘテロシクリルであり;ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、R3およびR4置換基によって任意に置換されている。
R1は、アゼチジン−1−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル、1,4−ジアゼパン−1−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−5−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル、ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−イル、(3aS,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−イル、(3aS,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−イル、(3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−イル、ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル、(3aR,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル、オクタヒドロ−5H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−イル、オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル、(4aR,7aR)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル、(4aS,7aS)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−6(2H)−オン、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル、(7R,8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル、(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル、(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル、(8aS)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル、(8aR)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル、オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル、(1R、5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−3−イル、(1R,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−3−イル、9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル、(1R,5S)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル、(1R,5S)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル、1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ−4−イル、アザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル、2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナ−7−イル、5,8−ジアザスピロ[3.5]ノナ−8−イル、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−イルまたは6,9−ジアザスピロ[4.5]デカ−9−イルから選択されるヘテロシクリルである;ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、R3およびR4置換基によって任意に置換されている。
R1は、4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、(3aS,6aS)−1−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−イル、(3aS,6aS)−5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−イル、(3aR、6aR)−1−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−イル、(3aR,6aS)−5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル、(3aR,6aS)−5−(2−ヒドロキシエチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル、(3aR,6aS)−5−(プロパン−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル、(3aR,6aS)−5−エチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル、(4aR,7aR)−1−メチルオクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル、(4aR,7aR)−1−エチルオクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル、(4aR,7aR)−1−(2−ヒドロキシエチル)オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル、(4aS,7aS)−1−メチルオクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル、(4aS,7aS)−1−(2−ヒドロキシエチル)オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル、(7R,8aS)−7−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル、(8aS)−8a−メチルオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル、(8aR)−8a−メチルオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル、(1R,5S,6s)−6−(ジメチルアミノ)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル、(1R,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル、9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル、(3−エキソ)−9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル、(1R,5S)−9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル、(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルまたは(1S,4S)−5−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルから選択される置換されたヘテロシクリルである。
R2は、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、1,3−ベンゾジオキソリルまたは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニルから選択されるヘテロシクリルである;ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、R6およびR7置換基によって任意に置換されている。
R2は、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イルまたは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルから選択されるヘテロシクリルである;ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、R6およびR7置換基によって任意に置換されている。
R2は、チエニル、1H−ピラゾリル、1H−イミダゾリル、1,3−チアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、1H−インドリル、2H−インドリル、1H−インダゾリル、2H−インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、1H−ベンズイミダゾリル、1,3−ベンゾチアゾリル、1,3−ベンゾオキサゾリル、9H−プリニル、フロ[3,2−b]ピリジニル、フロ[3,2−c]ピリジニル、フロ[2,3−c]ピリジニル、チエノ[3,2−c]ピリジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジニル、ピロロ[1,2−a]ピリミジニル、ピロロ[1,2−a]ピラジニル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピラジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−c]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2−a]ピラジニル、イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾリル、イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾリル、[1,3]オキサゾロ[4,5−b]ピリジニルまたはキノキサリニルから選択されるヘテロアリールである;ここで、上記ヘテロアリールの実例のそれぞれは、R6およびR7置換基によって任意に置換されている。
R2は、チエン−2−イル、チエン−3−イル、1H−ピラゾール−3−イル、1H−ピラゾール−4−イル、1H−ピラゾール−5−イル、1H−イミダゾール−1−イル、1H−イミダゾール−4−イル、1,3−チアゾール−2−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−4−イル、1H−インドール−3−イル、1H−インドール−4−イル、1H−インドール−5−イル、1H−インドール−6−イル、1H−インダゾール−5−イル、2H−インダゾール−5−イル、インドリジン−2−イル、ベンゾフラン−2−イル、ベンゾフラン−5−イル、ベンゾチエン−2−イル、ベンゾチエン−3−イル、1H−ベンズイミダゾール−2−イル、1H−ベンズイミダゾール−6−イル、1,3−ベンズオキサゾール−2−イル、1,3−ベンズオキサゾール−5−イル、1,3−ベンズオキサゾール−6−イル、1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、1,3−ベンゾチアゾール−5−イル、1,3−ベンゾチアゾール−6−イル、9H−プリン−8−イル、フロ[3,2−b]ピリジン−2−イル、フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル、フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル、チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル、チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル、ピロロ[1,2−a]ピリミジン−7−イル、ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル、ピロロ[1,2−b]ピリダジン−2−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イル、イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル、イミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル、イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イル、イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−6−イル、[1,3]オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イルまたはキノキサリン−2−イルから選択されるヘテロアリールである;ここで、上記ヘテロアリールの各部分は、R6およびR7置換基によって任意に置換されている。
R2は、4−メチルチエン−2−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル、1−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル、2−メチル−1−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−イル、4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル、4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル、4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル、5−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、3−フルオロピリジン−4−イル、6−フルオロピリジン−2−イル、2−クロロピリジン−4−イル、4−クロロピリジン−3−イル、5−クロロピリジン−2−イル、6−メチルピリジン−3−イル、2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル、4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル、6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル、2−メトキシピリジン−4−イル、4−メトキシピリジン−3−イル、6−メトキシピリジン−2−イル、2−エトキシピリジン−3−イル、6−エトキシピリジン−2−イル、6−(プロパン−2−イルオキシ)ピリジン−2−イル、6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル、6−(メチルスルファニル)ピリジン−2−イル、6−(シクロブチルオキシ)ピリジン−2−イル、6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル、2−メチルピリミジン−4−イル、2−(プロパン−2−イル)ピリミジン−4−イル、2−シクロプロピルピリミジン−4−イル、1−メチル−1H−インドール−3−イル、2−メチル−2H−インダゾール−5−イル、2−メチル−1−ベンゾフラン−5−イル、1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル、4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル、5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル、4−フルオロ−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル、5−フルオロ−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル、4−クロロ−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル、4−ヨード−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル、2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−6−イル、4−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル、4−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル、7−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル、2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル、2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル、4−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、7−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、4−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、5−メチルフロ[3,2−b]ピリジン−2−イル、4,6−ジメチルフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル、5,7−ジメチルフロ[2,3−c]ピリジン−2−イル、4,6−ジメチルチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル、2,4−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル、1−メチルピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル、3−メチルピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル、1,3−ジメチルピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル、2−メチルピロロ[1,2−b]ピリダジン−2−イル、4,6−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル、5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル、4,6−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル、2−クロロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イル、2−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イル、3−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イル、2−エチルイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イル、2−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−6−イル、6−シアノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル(2−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリルとも呼ばれる)、6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、8−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、6,8−ジフルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、8−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、7−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、8−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、8−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、8−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、7−エチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、8−エチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、6,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、8−エチル−6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、7−メトキシイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、8−メトキシイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、6−フルオロ−8−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、8−フルオロ−6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、8−クロロ−6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、6−メチル−8−ニトロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、8−シクロプロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル、2−エチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル、2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル、2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル、2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル、8−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル、8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル、6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル、6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル、6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル、7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル、2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イル、6−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル、2−メチル−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル、6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル、8−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル、6,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル、6−クロロ−8−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル、6−メチル−8−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル、8−(メチルスルファニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル、2−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イル、3−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イルまたは2−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアゾール−6−イルから選択される、置換されたヘテロアリールである。
R2は、チエニル、1H−ピラゾリル、1H−イミダゾリル、1,3−チアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、1H−インドリル、2H−インドリル、1H−インダゾリル、2H−インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、1H−ベンズイミダゾリル、1,3−ベンゾチアゾリル、1,3−ベンゾオキサゾリル、9H−プリニルから選択されるヘテロアリールである;ここで、上記ヘテロアリールの実例のそれぞれは、R6およびR7置換基によって任意に置換されている。
R2は、フロ[3,2−b]ピリジニル、フロ[3,2−c]ピリジニル、フロ[2,3−c]ピリジニル、チエノ[3,2−c]ピリジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジニル、ピロロ[1,2−a]ピリミジニル、ピロロ[1,2−a]ピラジニル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピラジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−c]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2−a]ピラジニル、イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾリル、イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾリル、[1,3]オキサゾロ[4,5−b]ピリジニルまたはキノキサリニルから選択される;ここで、上記ヘテロアリールの実例のそれぞれは、R6およびR7置換基によって任意に置換されている。
R1は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−C1−8アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、(ヘテロシクリル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル−アミノ、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、C3−14シクロアルキル、アリール−C1−8アルキル−アミノ、(アリール−C1−8アルキル)2−アミノ、(アリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、アリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(アリール−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(アリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−8アルキル、ヘテロアリール−C1−8アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−C1−8アルキル−アミノ、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロアリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、または(ヘテロアリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキルである;ここで、上記ヘテロシクリル、C3−14シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、R3置換基およびR4置換基によって任意に置換されている;そして、
ここで、ヘテロシクリルは、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、1,4−ジアゼパニル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−(1H)−イル、(3aS,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−(1H)−イル、(3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−(1H)−イル、ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−(2H)−イル、(3aS,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−(2H)−イル、ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−(1H)−イル、(3aR,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−(1H)−イル、オクタヒドロ−5H−ピロロ[3,2−c]ピリジニル、オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジニル、(4aR,7aR)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジニル、(4aS,7aS)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(2H)−オン、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、(7R,8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、(8aS)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、(8aR)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、(1R、5S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、(1R、5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エニル、(1R,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エニル、9−アザビシクロ[3.3.1]ノニル、(1R,5S)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノニル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクチル、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、(1R,5S)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノニル、アザスピロ[3.3]ヘプチル、2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプチル、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノニル、5,8−ジアザスピロ[3.5]ノニル、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノニルまたは6,9−ジアザスピロ[4.5]デシルから選択される。
R2は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノである;
ここで、上記アリールはフェニルであり;
ここで、上記ヘテロシクリルは1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、1,3−ベンゾジオキソリルまたは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニルから選択され;
ここで、上記ヘテロアリールは、チエニル、1H−ピラゾリル、1H−イミダゾリル、1,3−チアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、1H−インドリル、2H−インドリル、1H−インダゾリル、2H−インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、1H−ベンズイミダゾリル、1,3−ベンゾチアゾリル、1,3−ベンゾオキサゾリル、9H−プリニル、フロ[3,2−b]ピリジニル、フロ[3,2−c]ピリジニル、フロ[2,3−c]ピリジニル、チエノ[3,2−c]ピリジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジニル、ピロロ[1,2−a]ピリミジニル、ピロロ[1,2−a]ピラジニル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピラジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−c]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2−a]ピラジニル、イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾリル、イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾリル、[1,3]オキサゾロ[4,5−b]ピリジニルまたはキノキサリニルから選択される;ここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、R6置換基およびR7置換基によって任意に置換されている。
R1は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−C1−8アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、(ヘテロシクリル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル−アミノ、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、C3−14シクロアルキル、アリール−C1−8アルキル−アミノ、(アリール−C1−8アルキル)2−アミノ、(アリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、アリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(アリール−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(アリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−8アルキル、ヘテロアリール−C1−8アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−C1−8アルキル−アミノ、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロアリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、または(ヘテロアリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキルである;
ここで、上記ヘテロシクリルは、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、1,4−ジアゼパニル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−(1H)−イル、(3aS,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−(1H)−イル、(3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−(1H)−イル、ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−(2H)−イル、(3aS,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−(2H)−イル、ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−(1H)−イル、(3aR,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−(1H)−イル、オクタヒドロ−5H−ピロロ[3,2−c]ピリジニル、オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジニル、(4aR,7aR)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジニル、(4aS,7aS)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(2H)−オン、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、(7R,8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、(8aS)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、(8aR)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、(1R、5S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、(1R、5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エニル、(1R,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エニル、9−アザビシクロ[3.3.1]ノニル、(1R,5S)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノニル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクチル、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、(1R,5S)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノニル、アザスピロ[3.3]ヘプチル、2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプチル、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノニル、5,8−ジアザスピロ[3.5]ノニル、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノニルまたは6,9−ジアザスピロ[4.5]デシルから選択される;ここで、上記ヘテロシクリル、C3−14シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、R3置換基およびR4置換基によって任意に置換されている;そして、
R2は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり;
ここで、上記ヘテロシクリルは1,2,3,6−テトラヒドロピリジ−4−イル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イルまたは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルから選択され;
ここで、上記ヘテロアリールは、チエニル、1H−ピラゾリル、1H−イミダゾリル、1,3−チアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、1H−インドリル、2H−インドリル、1H−インダゾリル、2H−インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、1H−ベンズイミダゾリル、1,3−ベンゾチアゾリル、1,3−ベンゾオキサゾリル、9H−プリニル、フロ[3,2−b]ピリジニル、フロ[3,2−c]ピリジニル、フロ[2,3−c]ピリジニル、チエノ[3,2−c]ピリジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジニル、ピロロ[1,2−a]ピリミジニル、ピロロ[1,2−a]ピラジニル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピラジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−c]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2−a]ピラジニル、イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾリル、イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾリル、[1,3]オキサゾロ[4,5−b]ピリジニルまたはキノキサリニルから選択される;ここで、上記ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、R6置換基およびR7置換基によって任意に置換されている。
R1は、C1−8アルキル、アミノ、C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)2−アミノ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、アミノ−C1−8アルキル、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ、(アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ、(C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、[(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノ、アミノ−C1−8アルコキシ、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルコキシ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルコキシ、アミノ−C2−8アルケニル、C1−8アルキル−アミノ−C2−8アルケニル、(C1−8アルキル)2−アミノ−C2−8アルケニル、アミノ−C2−8アルキニル、C1−8アルキル−アミノ−C2−8アルキニル、(C1−8アルキル)2−アミノ−C2−8アルキニル、ハロ−C1−8アルキル−アミノ、(ハロ−C1−8アルキル)2−アミノ、(ハロ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヒドロキシ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルコキシ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルコキシ、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル−アミノ、[(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノまたは[(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノであり;
R2は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで上記アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、R6置換基およびR7置換基によって任意に置換されている。
R1は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−C1−8アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、(ヘテロシクリル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル−アミノ、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、C3−14シクロアルキル、アリール−C1−8アルキル−アミノ、(アリール−C1−8アルキル)2−アミノ、(アリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、アリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(アリール−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(アリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−8アルキル、ヘテロアリール−C1−8アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−C1−8アルキル−アミノ、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロアリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、または(ヘテロアリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキルである;ここで、上記ヘテロシクリル、C3−14シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、R3置換基およびR4置換基によって任意に置換されており;
R2は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで上記アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、R6置換基およびR7置換基によって任意に置換されている。
R1は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−C1−8アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、(ヘテロシクリル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル−アミノ、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、またはヘテロシクリル−カルボニル−オキシである;ここで、ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、R3置換基およびR4置換基によって任意に置換されており;
R2は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで上記アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、R6置換基およびR7置換基によって任意に置換されている。
R1は、R3置換基およびR4置換基によって任意に置換されたヘテロシクリルであり;
R2は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで上記アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、R6置換基およびR7置換基によって任意に置換されている。
R1は、R3置換基およびR4置換基によって任意に置換されたC3−14シクロアルキルであり;
R2は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで上記アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、R6置換基およびR7置換基によって任意に置換されている。
R1は、アリール−C1−8アルキル−アミノ、(アリール−C1−8アルキル)2−アミノ、(アリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、アリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(アリール−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、または(アリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキルである;ここで、上記アリールの実例のそれぞれは、R3置換基およびR4置換基によって任意に置換されており;
R2は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで上記アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、R6置換基およびR7置換基によって任意に置換されている。
R1は、R3置換基およびR4置換基によって任意に置換されたアリール−C1−8アルキル−アミノであり;
R2は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで上記アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、R6置換基およびR7置換基によって任意に置換されている。
R1は、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−8アルキル、ヘテロアリール−C1−8アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−C1−8アルキル−アミノ、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロアリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、または(ヘテロアリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキルである;ここで、上記ヘテロシクリル、C3−14シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、R3置換基およびR4置換基によって任意に置換されており;
R2は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで上記アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、R6置換基およびR7置換基によって任意に置換されている。
R1は、R3置換基およびR4置換基によって任意に置換されたヘテロアリールであり;
R2は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで上記アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、R6置換基およびR7置換基によって任意に置換されている。
式(XIX)の化合物の他の実施形態において、w3はC−R2であり、w6はC−R1であり、w1はC−Rbである。
w3がC−R1である場合に、w6はC−R2であり、w2はC−RaもしくはNであり、w5はC−RcもしくはNであるか;または
w3がC−R2である場合に、w6はC−R1であり、w2はC−RaもしくはNであり、w5はC−RcもしくはNであるか;または
w2がC−R1である場合に、w5はC−R2であり、w6はC−Raであり、w3はC−RaもしくはNであるか;または
w2がC−R2である場合に、w5はC−R1であり、w6はC−Raであり、w3はC−RaもしくはNである条件のもとに、
w2、w3、w5およびw6のうちの1つはC−R1であり、w2、w3、w5およびw6のうちの他の1つはC−R2である。
w3がC−R1である場合に、w6はC−R2であり、w2はC−RaもしくはNであり、w5はC−RcもしくはNであるか;または
w3がC−R2である場合に、w6はC−R1であり、w2はC−RaもしくはNであり、w5はC−RcもしくはNであるか;または
w2がC−R1である場合に、w5はC−R2であり、w6はC−Raであり、w3はC−RaもしくはNであるか;または
w2がC−R2である場合に、w5はC−R1であり、w6はC−Raであり、w3はC−RaもしくはNである条件のもとに、
w2、w3、w5およびw6のうちの1つはC−R1であり、w2、w3、w5およびw6のうちの他の1つはC−R2である。
w3がC−R1である場合に、w6はC−R2であり、w2はC−RaもしくはNであり、w5はC−RcもしくはNであるか;または
w3がC−R2である場合に、w6はC−R1であり、w2はC−RaもしくはNであり、w5はC−RcもしくはNであるか;または
w2がC−R1である場合に、w5はC−R2であり、w6はC−Raであり、w3はC−RaもしくはNであるか;または
w2がC−R2である場合に、w5はC−R1であり、w6はC−Raであり、w3はC−RaもしくはNである条件のもとに、
w2、w3、w5およびw6のうちの1つはC−R1であり、w2、w3、w5およびw6のうちの他の1つはC−R2である。
以上においてか、および本明細書を通して使用される化学用語は、特に規定されていない限り、当業者によって、以下に示す意味を有するものとして理解される。
70,241,893から70,242,003 エキソン6;
70,242,004から70,247,767 イントロン6;
70,247,768から70,247,821 エキソン7;
70,247,822から70,248,265 イントロン7;および、
70,248,266から70,248,839 エキソン8。
69,366,468から69,366,578 エキソン6;
69,366,579から69,372,347 イントロン6;
69,372,348から69,372,401 エキソン7;
69,372,402から69,372,845 イントロン7;および、
69,372,846から69,373,419 エキソン8。
本明細書に使用されるとき、用語「式(Ia)の化合物」、「式(Ia1)の化合物」、「式(Ia2)の化合物」、「式(Ia3)の化合物」、「式(Ia4)の化合物」、「式(II)の化合物」、「式(IIa)の化合物」、「式(IIa1)の化合物」、「式(IIa2)の化合物」、「式(IIa3)の化合物」、「式(IIa4)の化合物」、「式(III)の化合物」、「式(IIIa)の化合物」、「式(IIIa1)の化合物」、「式(IIIa2)の化合物」、「式(IV)の化合物」、「式(IVa)の化合物」、「式(IVa1)の化合物」、「式(IVa2)の化合物」、「式(V)の化合物」、「式(Va)の化合物」、「式(Va1)の化合物」、「式(Va2)の化合物」、「式(Va3)の化合物」、「式(Va4)の化合物」、「式(VI)の化合物」、「式(VIa)の化合物」、「式(VIa1)の化合物」、「式(VIa2)の化合物」、「式(VII)の化合物」、「式(VIIa)の化合物」、「式(VIIa1)の化合物」、「式(VIIa2)の化合物」、「式(VIII)の化合物」、「式(VIIIa)の化合物」、「式(VIIIa1)の化合物」、「式(VIIIa2)の化合物」、「式(IX)の化合物」、「式(IXa)の化合物」、「式(IXa1)の化合物」、「式(IXa2)の化合物」、「式(IXa3)の化合物」、「式(IXa4)の化合物」、「式(X)の化合物」、「式(Xa)の化合物」、「式(Xa1)の化合物」、「式(Xa2)の化合物」、「式(XI)の化合物」、「式(XIa)の化合物」、「式(XIa1)の化合物」、「式(XIa2)の化合物」、「式(XII)の化合物」、「式(XIIa)の化合物」、「式(XIIa1)の化合物」、「式(XIIa2)の化合物」、「式(XIII)の化合物」、「式(XIIIa)の化合物」、「式(XIIIa1)の化合物」、「式(XIIIa2)の化合物」、「式(XIV)の化合物」、「式(XIVa)の化合物」、「式(XIVa1)の化合物」、「式(XIVa2)の化合物」、「式(XV)の化合物」、「式(XVa)の化合物」、「式(XVa1)の化合物」、「式(XVa2)の化合物」、「式(XVI)の化合物」、「式(XVIa)の化合物」、「式(XVIa1)の化合物」、「式(XVIa2)の化合物」、「式(XVII)の化合物」、「式(XVIIa)の化合物」、「式(XVIIa1)の化合物」、「式()の化合物XVIIa2」、「式()の化合物XVIII」、「式(XVIIIa)の化合物」、「式(XVIIIa1)の化合物」、「式(XVIIIa2)の化合物」、「式(XIX)の化合物」、「式(XIXa)の化合物」、「式(XIXa1)の化合物」および「式(XIXa2)の化合物」のそれぞれは、式(I)の化合物の亜属またはその一形態を指す。
SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の挿入を促進する、式(I)の化合物またはその一形態が、本明細書に記載されている。式(I)のそのような化合物またはその一形態は、本明細書に記載されているアッセイを用いて、SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の挿入を促進すると示されている(後の生物学的実施例の項を参照)。したがって、式(I)の化合物またはその一形態は、SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の挿入にとっての促進因子としての有用性を有している。
w1は、C−RbまたはNであり;
w2およびw3は、C−R1、C−R2、C−RaまたはNであり;
w4はC−RaまたはNであり;
w5は、C−R1、C−R2、C−RcまたはNであり;
w6は、C−R1、C−R2またはC−Raであり;
ここで、以下の条件:
w3がC−R1である場合に、w6はC−R2であり、w2はC−RaもしくはNであり、かつw5はC−RcもしくはNであるか;または
w3がC−R2である場合に、w6はC−R1であり、w2はC−RaもしくはNであり、かつw5はC−RcもしくはNであるか;または
w2がC−R1である場合に、w5はC−R2であり、w6はC−Raであり、かつw3はC−RaもしくはNであるか;または
w2がC−R2である場合に、w5はC−R1であり、w6はC−Raであり、かつw3はC−RaもしくはNであり;かつ
ここで、w1、w2、w3、w4およびw5のうちの1つ、2つまたは3つは、必要に応じてNであり得る
において、w2、w3、w5およびw6のうちの1つはC−R1であり、かつw2、w3、w5およびw6のうちの他の1つはC−R2であり;
R1は、C1−8アルキル、アミノ、C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)2−アミノ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、アミノ−C1−8アルキル、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ、(アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ、(C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、[(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノ、アミノ−C1−8アルコキシ、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルコキシ、アミノ−C2−8アルケニル、C1−8アルキル−アミノ−C2−8アルケニル、(C1−8アルキル)2−アミノ−C2−8アルケニル、アミノ−C2−8アルキニル、C1−8アルキル−アミノ−C2−8アルキニル、(C1−8アルキル)2−アミノ−C2−8アルキニル、ハロ−C1−8アルキル−アミノ、(ハロ−C1−8アルキル)2−アミノ、(ハロ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヒドロキシ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルコキシ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルコキシ、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル−アミノ、[(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−C1−8アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、(ヘテロシクリル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル−アミノ、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、C3−14シクロアルキル、アリール−C1−8アルキル−アミノ、(アリール−C1−8アルキル)2−アミノ、(アリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、アリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(アリール−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(アリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−8アルキル、ヘテロアリール−C1−8アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−C1−8アルキル−アミノ、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロアリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、または(ヘテロアリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキルであり;
ここで、ヘテロシクリル、C3−14シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、1つ、2つ、または3つのR3置換基、および必要に応じてさらなる1つのR4置換基によって、任意に置換されており;または
ここで、ヘテロシクリル、C3−14シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、1つ、2つ、3つ、または4つのR3置換基によって、任意に置換されており;
R2は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり;
ここで、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの実例のそれぞれは1つ、2つ、または3つのR6置換基、および必要に応じてさらなる1つのR7置換基によって、任意に置換され;
Raは、実例のそれぞれにおいて独立して、水素、ハロゲン、またはC1−8アルキルから選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、C1−8アルキル、またはC1−8アルコキシであり;
Rcは、水素、ハロゲンまたはC1−8アルキルであり;
R3は、実例のそれぞれにおいて独立して、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1−8アルキル、ハロ−C1−8アルキル、C1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ、ハロ−C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−カルボニル、アミノ、C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ、アミノ−C1−8アルキル、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、アミノ−C1−8アルキル−アミノ、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、[(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル]2−アミノ、(C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、[(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)2−アミノ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、C1−8アルキル−カルボニル−アミノ、C1−8アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ、または(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノから選択され;
R4は、C3−14シクロアルキル、C3−14シクロアルキル−C1−8アルキル、C3−14シクロアルキル−アミノ、アリール−C1−8アルキル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−スルホニルオキシ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−C1−8アルキルであり、ここで、C3−14シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルの実例のそれぞれは、1つ、2つ、または3つのR5置換基によって任意に置換され;
R5は、実例のそれぞれにおいて独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1−8アルキル、ハロ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロ−C1−8アルコキシ、アミノ、C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ、またはC1−8アルキル−チオから選択され;
R6は、実例のそれぞれにおいて独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、ハロ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロ−C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、アミノ、C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ、またはC1−8アルキル−チオから選択され;
R7は、C3−14シクロアルキル、C3−14シクロアルキル−オキシ、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである)の化合物、またはその一形態は、本明細書に記載されているように使用される。
式(XIX)の化合物の使用の他の実施形態において、w3はC−R2であり、w6はC−R1であり、w1はC−Rbである。
w3がC−R1である場合に、w6はC−R2であり、w2はC−RaもしくはNであり、w5はC−RcもしくはNであるか;または
w3がC−R2である場合に、w6はC−R1であり、w2はC−RaもしくはNであり、w5はC−RcもしくはNであるか;または
w2がC−R1である場合に、w5はC−R2であり、w6はC−Raであり、w3はC−RaもしくはNであるか;または
w2がC−R2である場合に、w5はC−R1であり、w6はC−Raであり、w3はC−RaもしくはNである条件のもとに、
w2、w3、w5およびw6のうちの1つはC−R1であり、w2、w3、w5およびw6のうちの他の1つはC−R2である。
w3がC−R1である場合に、w6はC−R2であり、w2はC−RaもしくはNであり、w5はC−RcもしくはNであるか;または
w3がC−R2である場合に、w6はC−R1であり、w2はC−RaもしくはNであり、w5はC−RcもしくはNであるか;または
w2がC−R1である場合に、w5はC−R2であり、w6はC−Raであり、w3はC−RaもしくはNであるか;または
w2がC−R2である場合に、w5はC−R1であり、w6はC−Raであり、w3はC−RaもしくはNである条件のもとに、
w2、w3、w5およびw6のうちの1つはC−R1であり、w2、w3、w5およびw6のうちの他の1つはC−R2である。
w3がC−R1である場合に、w6はC−R2であり、w2はC−RaもしくはNであり、w5はC−RcもしくはNであるか;または
w3がC−R2である場合に、w6はC−R1であり、w2はC−RaもしくはNであり、w5はC−RcもしくはNであるか;または
w2がC−R1である場合に、w5はC−R2であり、w6はC−Raであり、w3はC−RaもしくはNであるか;または
w2がC−R2である場合に、w5はC−R1であり、w6はC−Raであり、w3はC−RaもしくはNである条件のもとに、
w2、w3、w5およびw6のうちの1つはC−R1であり、w2、w3、w5およびw6のうちの他の1つはC−R2である。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、SMAに罹患している対象に投与される。別の実施形態において、式(I)の化合物またはその一形態は、SMAの傾向のある対象またはSMAにかかり易い対象に投与される。特定の実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、両染色体上にあるSMN1遺伝子における不活性型の変異または欠失によって引き起こされるSMAを有しているヒト対象に投与される。当該変異または欠失は、SMN1遺伝子の機能喪失を生じる。特定の実施形態において、上記ヒト対象は、当該対象がSMN1遺伝子の機能喪失を生じる両染色体におけるSMN1遺伝子のテロメアコピーにおける不活性型の変異または欠失を有しているか否かを決定するために、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の投与前に遺伝子型の特定を受ける。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、0型のSMAを有している対象に投与される。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、1型SMAを有している対象に投与される。別の実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、2型SMAを有している対象に投与される。別の実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、3型SMAを有している対象に投与される。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、4型SMAを有している対象に投与される。特定の実施形態において、ヒト対象は、SMA患者である。
患者に投与される場合に、式(I)の化合物またはその一形態は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を必要に応じて含んでいる組成物の成分として好ましく投与される。上記組成物は、経口的に投与され得るか、または任意の他の好都合な投与経路(例えば、注入またはボーラス注入、上皮もしくは皮膚粘膜の内層(例えば、口腔粘膜、直腸および腸管粘膜)を介した吸収)によって投与され得、かつ生物学的に活性な別の薬剤とともに投与され得る。投与は、全身性または局所性であり得る。種々の送達系が、公知(例えば、リポソーム、微小粒子、マイクロカプセル、カプセルにおける封入)であり、上記化合物を投与するために使用される。特定の実施形態において、上記患者はSMA患者である。
式(I)の化合物またはその一形態の、SMAの治療有効量は、例えば投与の経路、SMAの型、対象の身体全体の健康状態、対象の民族性、対象の年齢、対象の体重、SMAの治療食、SMAの期間およびSMAの重症度に依存し、医師の判断、およびそれぞれの患者もしくは対象の状況にしたがって決定されるべきである。
本明細書に記載されている実施形態は、薬学的組成物における式(I)の化合物またはその一形態の使用を包含している。特定の実施形態において、本明細書に記載されているのは、薬学的組成物における式(I)の化合物またはその一形態の、それを必要としているヒト対象におけるSMAを処置するための使用である。当該使用は、薬学的に許容可能な賦形剤をともなっている混合物における式(I)の化合物またはその一形態の有効量を投与することを包含している。特定の実施形態において、上記ヒト対象はSMA患者である。
特定の実施形態において、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量は、SMAにとってのバイオマーカーとして使用される。特定の実施形態において、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量は、SMAにとってのバイオマーカーとして使用される。他の実施形態において、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量は、化合物(例えば、本明細書に開示されている化合物)を用いて処置されるSMA患者にとってのバイオマーカーとして使用される。他の実施形態において、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量は、化合物(例えば、本明細書に開示されている化合物)を用いて処置されるSMA患者にとってのバイオマーカーとして使用される。いくつかの実施形態において、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量の変化、ならびにSMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量の対応する変化は、化合物(例えば、本明細書に開示されている化合物)を用いて処置される患者にとってのバイオマーカーとして使用される。特定の実施形態において、上記患者はSMA患者である。
一局面において、本明細書に提供されるのは、1つ以上の容器内の本明細書に記載されているSMNプライマーまたはSMNプローブと、使用のための指示書とを含んでいる薬学的キットまたはアッセイキットである。一実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、容器内に、1つ以上のSMNリバースプライマー(例えば、配列番号2、9および/または12)および/または1つ以上のフォワードプライマー(配列番号1、7、8、11および/または13)および使用のための指示書を含んでいる。他の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、容器内に、1つのSMNリバースプライマー(例えば、配列番号2、9または12)、他の容器内に、もう1つのフォワードプライマー(配列番号1、7、8、11または13)および使用のための指示書を含んでいる。
本明細書に開示されているように、本明細書に記載されている式(I)の化合物またはその一形態は、標準的な公知の合成方法論を介して利用可能である。多くの出発物質は、市販されているか、または市販されていないとき、当業者に公知の手法を用いて調製され得る。本明細書に示されている合成スキームは、複数の合成ステップを包含しており、合成ステップのそれぞれは、独立しており、かつ前または後の任意の(複数の)ステップのありまたはなしにおいて、実施され得る。言い換えると、本明細書に示されている合成スキームの個々の反応ステップのそれぞれの実施が意図されている。
R2が必要に応じて置換されている多環式または二環式のヘテロ環系、アリール環系またはヘテロアリール環系である、本明細書に記載されている式(I)の化合物は、以下のスキームAに説明されている通りに調製される。
R2が必要に応じて置換されている二環式のヘテロアリール環系である、本明細書に記載されている式(I)の化合物は、以下のスキームBに説明されている通りに調製される。
R2が必要に応じて置換されている多環式または二環式のヘテロ環系またはヘテロアリール環系である、本明細書に記載されている式(I)の化合物は、以下のスキームCに説明されている通りに調製される。
より詳細に説明するためおよび理解を助けるために、以下の非限定的な実施例は、本明細書に記載されている化合物の範囲をより十分に例証するために提示されており、その範囲を特に限定していると解釈されるべきではない。当業者が確認する範囲内にある現在公知であり得るか、または将来開発され得る本明細書に記載されている化合物のそのような変種は、本明細書に記載されているような化合物および後に請求されているような化合物の範囲内にあるとみなされる。これらの実施例は、一部の化合物の調製を例証している。当業者は、これらの実施例に説明されている手法が、合成の実施において十分に役割を果たし、したがってその実施にとって好ましい様式を構成している通常の当業者によって説明されるような手法を、代表していることを理解する。しかし、当業者は、多くの変更が、開示されている特定の方法においてなされ得、かつ本明細書の精神および範囲から逸脱せずに同様または類似の結果をやはり達成し得ることを本開示に鑑みて理解すべきである。
以上に使用されるとき、かつ本明細書の全体を通して、特に断りがない限り、以下の略語は、以下の意味を有していると理解されるべきである。
Cpd20の調製
Cpd8の調製
Cpd76の調製
Cpd32の調製
Cpd28の調製
Cpd72の調製
より詳細に説明して本明細書の理解を助けるために、下記の非限定的な生物学的実施例を提供する。この生物学的実施例は、本明細書の技術範囲をより完全に示すためのものであり、当該技術範囲を特別に限定するものとして解釈するべきではない。本明細書の、今や理解された、または後に開発される変形は、当業者が確かめることができる範囲内にあり得、本明細書およびそれからの特許請求の範囲の技術範囲に含まれると考えられる。これらの実施例は、本明細書に記載されたある化合物の、インビトロおよび/またはインビボにおける試験を示し、SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の挿入を促進することによって、SMA処置に対する該化合物の有用性を実証する。化学式(I)の化合物は、SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の挿入を促進し、SMN2遺伝子から生産されるSmnタンパク質のレベルを増加させるため、処置を必要とするヒト対象におけるSMAの処置に利用され得る。
SMN2ミニ遺伝子コンストラクト
ミニ遺伝子コンストラクトの調製
エキソン6の5’末端(ATAATTCCCCC)(配列番号14)から始まり、かつエキソン8(CAGCAC)(配列番号15)の23の核酸残基において終結する、SMN2遺伝子の領域に対応するDNAを、以下プライマー:
フォワードプライマー:5’−CGCGGATCCATAATTCCCCCACCACCTC−3’(配列番号16)、および
リバースプライマー:5’−CGCGGATCCGTGCTGCTCTATGCCAGCA−3’(配列番号17)
を用いてPCRによって増幅した。
5’−TAGCTTCTTACCCGTACTCCACCGTTGGCAGCACGATCGCACGTCCCACGTGAACCATTGGTAAACCCTG−3’(配列番号19)を、BamHI制限部位の上流の開始コドンと共に、改変されたpcDNA3.1/Hygroベクターにクローニングし、
3’DEG UTR:
5’−ATCGAAAGTACAGGACTAGCCTTCCTAGCAACCGCGGGCTGGGAGTCTGAGACATCACTCAAGATATATGCTCGGTAACGTATGCTCTAGCCATCTAACTATTCCCTATGTCTTATAGGG−3’(配列番号20)を、NotI制限エンドヌクレアーゼ認識部位およびXhoI制限エンドヌクレアーゼ認識部位を用いて、NotI制限部位のすぐ下流の終止コドンと共に、改変されたpcDNA3.1/Hygroベクターにクローニングした。さらに、開始コドンを欠失したホタルのルシフェラーゼ遺伝子を、BamHIおよびNotI制限部位を用いて、該ベクターにクローニングした。
培養細胞におけるSMN2ミニ遺伝子のmRNAスプライシングRT−qPCRアッセイ
上記ミニ遺伝子によって安定にトランスフェクトされ、かつ試験化合物によって処理された、HEK293H培養細胞株における、SMN2エキソン7を含む全長SMN2ミニ遺伝子のmRNAのレベルを定量するために、逆転写−定量PCR(RT−qPCR)に基づくアッセイを用いた。
培養細胞における内因性SMN2mRNA RT−qPCRスプライシングアッセイ
試験化合物で処理された、SMN2遺伝子を含む初代細胞および培養細胞株における、全長SMN2mRNAおよびΔ7SMN2mRNAのレベルを定量するために、逆転写−定量PCR(RT−qPCR)に基づくアッセイを用いた。
培養細胞における内因性SMN2mRNAエンドポイント半定量RT−PCRスプライシングアッセイ
試験化合物を用いて処理された、SMN2遺伝子を含む初代細胞および培養細胞株における、全長SMN2mRNAおよびSMN2Δ7mRNAのレベルを可視化し、定量するために、エンドポイントRT−PCRスプライシングアッセイを用いた。
動物組織における、SMN2mRNA RT−qPCRスプライシングアッセイ
試験化合物を用いて処理された、マウスから得た組織において、全長SMN2mRNAおよびΔ7SMN2mRNAのレベルを定量するために、逆転写−定量PCR(RT−qPCR)に基づくアッセイを用いた。
動物組織における、内因性SMN2mRNAエンドポイント半定量RT−PCRスプライシングアッセイ
試験化合物を用いて処理されたマウスの組織における、全長SMN2mRNAおよびΔ7SMN2mRNAのレベルを定量するために、エンドポイント逆転写PCR(RT−PCR)スプライシングアッセイを用いた。
培養細胞におけるSmnタンパク質アッセイ
試験化合物を用いて処理されたSMA患者繊維芽細胞おける、Smnタンパク質のレベルを定量するために、SMN HTRF(均一時間分解蛍光測定法)アッセイを行った。このアッセイの結果は、表9に示されている。
Gemカウント(Smn依存性核スペックルカウント)アッセイ
Smnタンパク質のレベルは、蛍光標識された抗Smn抗体で細胞を染色した際に生成される核内フォーカス(gemとしても知られる)の量と直接相関している(Liu and Dreyfuss, EMBO J., 1996, 15:3555)。Gemは多タンパク質複合体であり、Smnタンパク質によって核形成され、gemカウントアッセイは、細胞内のSmnのレベルを評価するために利用される。本明細書に記載のように、gemカウントアッセイは、試験化合物を用いて処理された、SMA患者繊維芽細胞における、Smnタンパク質のレベルを定量するために用いられる。
ヒト運動ニューロンにおけるSmnタンパク質アッセイ
試験化合物を用いて処理されたヒト運動ニューロンにおける、Smnタンパク質のレベルを定量するために、Smn免疫蛍光共焦点顕微鏡分析を行った。
動物細胞におけるSmnタンパク質アッセイ
マウスの組織における、Smnタンパク質のレベルを定量するために、Smn HTRFアッセイを用いた。
成体C/CアレルSMAマウスにおけるSmnタンパク質のアッセイ
成体C/CアレルSMAマウスにおけるSmnタンパク質のアッセイに用いる組織を、実施例10に記載されたように準備した。このアッセイは、試験化合物で10日間処理されたC/CアレルSMAマウスにおいて、SMN2遺伝子およびハイブリッドのマウスSmn1−SMN2遺伝子から生産されるSmnタンパク質のレベルの増加が見られるか否かを調べる。
新生仔Δ7SMAマウスの組織におけるSmnタンパク質
新生仔Δ7SMAマウスの組織におけるSmnタンパク質を定量するために用いられる組織サンプルは、実施例10に記載されているように調製した。アッセイは、新生仔Δ7SMAマウスの7日間の試験化合物処理によって、SMN2遺伝子から生産されるSmnタンパク質のレベルが向上するか否かを評価する。
新生仔Δ7SMAマウスの体重
新生仔Δ7SMAマウスの体重変化を、試験化合物を用いた処理が体重を増加させるか否かを決定するために利用した。
新生仔Δ7SMAマウスにおける立ち直り反射
新生仔Δ7SMAマウスにおける立ち直り反射の変化を、試験化合物を用いた処理が立ち直り反射を向上させるか否かを決定するために利用した。
新生仔Δ7SMAマウスの生存
長期にわたって生存しているマウスの数の変化を、試験化合物を用いた処理が生存を向上させるか否かを決定するために利用した。
培養細胞におけるSMN1ミニ遺伝子のmRNAエンドポイント半定量RT−PCRスプライシングアッセイ
試験化合物によって処理された、ヒトSMN1ミニ遺伝子コンストラクトを発現させた、初代細胞および細胞株におけるヒトSMN1ミニ遺伝子の全長mRNAおよびΔ7mRNAのレベルを可視化および定量するために、RT−PCRアッセイを用いた。
ミニ遺伝子コンストラクトの調製
生物学的実施例1に記載されているSMN2ミニ遺伝子コンストラクトの調製方法を用いて、ミニ遺伝子のSMN1版を、部位特異的突然変異を用いて、SMN2−Aミニ遺伝子コンストラクトのエキソン7(チミジン残基)の6ヌクレオチドをシトシンに置き換えることによって生成した。したがって、SMN2−Aミニ遺伝子コンストラクトと同様に、SMN1ミニ遺伝子コンストラクトはエキソン7の48番目の核酸残基の後に挿入された1つのアデニン残基を有している。SMN1ミニ遺伝子コンストラクトはSMN1−Aを指している。
Claims (16)
- 式(I):
w1は、C−RbまたはNであり;
w2およびw3は、C−R1、C−R2、C−RaまたはNであり;
w4はC−RaまたはNであり;
w5は、C−R1、C−R2、C−RcまたはNであり;
w6は、C−R1、C−R2またはC−Raであり;
ここで、以下の条件:
w3がC−R1である場合に、w6はC−R2であり、w2はC−RaもしくはNであり、かつw5はC−RcもしくはNであるか;または
w3がC−R2である場合に、w6はC−R1であり、w2はC−RaもしくはNであり、かつw5はC−RcもしくはNであるか;または
w2がC−R1である場合に、w5はC−R2であり、w6はC−Raであり、かつw3はC−RaもしくはNであるか;または
w2がC−R2である場合に、w5はC−R1であり、w6はC−Raであり、かつw3はC−RaもしくはNであり;かつ
ここで、w1、w2、w3、w4およびw5のうちの1つ、2つまたは3つは、必要に応じてNであり得る
において、w2、w3、w5およびw6のうちの1つはC−R1であり、かつw2、w3、w5およびw6のうちの他の1つはC−R2であり;
R1は、C1−8アルキル、アミノ、C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)2−アミノ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、アミノ−C1−8アルキル、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ、(アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ、(C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、[(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノ、アミノ−C1−8アルコキシ、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルコキシ、アミノ−C2−8アルケニル、C1−8アルキル−アミノ−C2−8アルケニル、(C1−8アルキル)2−アミノ−C2−8アルケニル、アミノ−C2−8アルキニル、C1−8アルキル−アミノ−C2−8アルキニル、(C1−8アルキル)2−アミノ−C2−8アルキニル、ハロ−C1−8アルキル−アミノ、(ハロ−C1−8アルキル)2−アミノ、(ハロ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヒドロキシ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルコキシ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルコキシ、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル−アミノ、[(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−C1−8アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、(ヘテロシクリル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル−アミノ、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、C3−14シクロアルキル、アリール−C1−8アルキル−アミノ、(アリール−C1−8アルキル)2−アミノ、(アリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、アリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(アリール−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(アリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−8アルキル、ヘテロアリール−C1−8アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−C1−8アルキル−アミノ、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロアリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、または(ヘテロアリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキルであり;
ここで、ヘテロシクリル、C3−14シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、1つ、2つ、または3つのR3置換基、および必要に応じてさらなる1つのR4置換基によって、任意に置換されており;または
ここで、ヘテロシクリル、C3−14シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、1つ、2つ、3つ、または4つのR3置換基によって、任意に置換されており;
R2は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり;
ここで、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの実例のそれぞれは1つ、2つ、または3つのR6置換基、および必要に応じてさらなる1つのR7置換基によって、任意に置換され;
Raは、実例のそれぞれにおいて独立して、水素、ハロゲン、またはC1−8アルキルから選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、C1−8アルキル、またはC1−8アルコキシであり;
Rcは、水素、ハロゲンまたはC1−8アルキルであり;
R3は、実例のそれぞれにおいて独立して、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1−8アルキル、ハロ−C1−8アルキル、C1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ、ハロ−C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−カルボニル、アミノ、C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ、アミノ−C1−8アルキル、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、アミノ−C1−8アルキル−アミノ、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、[(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル]2−アミノ、(C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、[(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)2−アミノ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、C1−8アルキル−カルボニル−アミノ、C1−8アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ、または(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノから選択され;
R4は、C3−14シクロアルキル、C3−14シクロアルキル−C1−8アルキル、C3−14シクロアルキル−アミノ、アリール−C1−8アルキル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−スルホニルオキシ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−C1−8アルキルであり、ここで、C3−14シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルの実例のそれぞれは、1つ、2つ、または3つのR5置換基によって任意に置換され;
R5は、実例のそれぞれにおいて独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1−8アルキル、ハロ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロ−C1−8アルコキシ、アミノ、C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ、またはC1−8アルキル−チオから選択され;
R6は、実例のそれぞれにおいて独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、ハロ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロ−C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、アミノ、C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ、またはC1−8アルキル−チオから選択され;
R7は、C3−14シクロアルキル、C3−14シクロアルキル−オキシ、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである)
の化合物、またはそれらの一形態。 - 式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(IIIV)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、式(XIV)、式(XV)、式(XVI)、式(XVII)、式(XVIII)または式(XIX)の上記化合物は、それぞれ式(Ia)、式(IIa)、式(IIIa)、式(IVa)、式(Va)、式(VIa)、式(VIIa)、式(IIIVa)、式(IXa)、式(Xa)、式(XIa)、式(XIIa)、式(XIIIa)、式(XIVa)、式(XVa)、式(XVIa)、式(XVIIa)、式(XVIIIa)または式(XIXa):
- 上記形態は、その遊離酸、遊離塩基、塩、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは互変異生体である、請求項1に記載の化合物。
- 上記塩の形態は、クロリド、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ジヒドロクロリド、アセテート、トリフルオロアセテートまたはトリフルオロ酢酸の塩である、請求項7に記載の化合物。
- 上記化合物は、
6−(ピペラジン−1−イル)−2−(ピリジン−3−イル)−4H−クロメン−4−オン
6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−(ピリジン−3−イル)−4H−クロメン−4−オン
6−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−(ピリジン−3−イル)−4H−クロメン−4−オン
6−[4−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−2−(ピリジン−3−イル)−4H−クロメン−4−オン
6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−(ピリジン−3−イル)−4H−クロメン−4−オン
6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−(ピリジン−3−イル)−4H−クロメン−4−オン
6−(ピペラジン−1−イル)−2−(ピリジン−2−イル)−4H−クロメン−4−オン
2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−6−(ピペラジン−1−イル)−4H−クロメン−4−オン
6−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−(ピリジン−3−イル)−4H−クロメン−4−オン
6−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)−2−(ピリジン−3−イル)−4H−クロメン−4−オン
6−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2−(ピリジン−3−イル)−4H−クロメン−4−オン
6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−(ピリジン−2−イル)−4H−クロメン−4−オン
6−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−(ピリジン−2−イル)−4H−クロメン−4−オン
6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−(ピリジン−2−イル)−4H−クロメン−4−オン
6−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2−(ピリジン−2−イル)−4H−クロメン−4−オン
2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−6−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−4H−クロメン−4−オン
6−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−4H−クロメン−4−オン
6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−4H−クロメン−4−オン
2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−4H−クロメン−4−オン
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−(ピペラジン−1−イル)−4H−クロメン−4−オン
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4H−クロメン−4−オン
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−(4−エチルピペラジン−1−イル)−4H−クロメン−4−オン
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−4H−クロメン−4−オン
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−4H−クロメン−4−オン
6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−(3,4−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン−4−オン
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−4H−クロメン−4−オン
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)−4H−クロメン−4−オン
2−(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−6−(ピペラジン−1−イル)−4H−クロメン−4−オン
2−(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−6−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−4H−クロメン−4−オン
6−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−4H−クロメン−4−オン
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−4H−クロメン−4−オン
2−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−6−(ピペラジン−1−イル)−4H−クロメン−4−オン
2−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−6−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−4H−クロメン−4−オン
2−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−6−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−4H−クロメン−4−オン
2−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4H−クロメン−4−オン
2−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−6−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−4H−クロメン−4−オン
2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−6−(ピペラジン−1−イル)−4H−クロメン−4−オン
2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−6−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−4H−クロメン−4−オン
6−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4H−クロメン−4−オン
2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−6−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−4H−クロメン−4−オン
2−(4−エトキシフェニル)−6−(ピペラジン−1−イル)−4H−クロメン−4−オン
2−(4−エトキシフェニル)−6−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−4H−クロメン−4−オン
6−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−(4−エトキシフェニル)−4H−クロメン−4−オン
2−(4−エトキシフェニル)−6−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−4H−クロメン−4−オン
2−(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)−6−(ピペラジン−1−イル)−4H−クロメン−4−オン
2−(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)−6−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−4H−クロメン−4−オン
6−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン−4−オン
2−(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)−6−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−4H−クロメン−4−オン
6−(ピペラジン−1−イル)−2−[4−(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]−4H−クロメン−4−オン
6−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2−[4−(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]−4H−クロメン−4−オン
2−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−6−(ピペラジン−1−イル)−4H−クロメン−4−オン
2−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−6−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−4H−クロメン−4−オン
6−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−4H−クロメン−4−オン
2−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−6−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−4H−クロメン−4−オン
2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−6−(ピペラジン−1−イル)−4H−クロメン−4−オン
2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−6−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−4H−クロメン−4−オン
2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−6−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−4H−クロメン−4−オン
2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−6−(ピペラジン−1−イル)−4H−クロメン−4−オン
2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−6−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−4H−クロメン−4−オン
2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−6−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−4H−クロメン−4−オン
2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−6−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−4H−クロメン−4−オン
2−(4−メトキシフェニル)−6−(ピペラジン−1−イル)−4H−クロメン−4−オン
2−(4−メトキシフェニル)−6−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−4H−クロメン−4−オン
6−(ピペラジン−1−イル)−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4H−クロメン−4−オン
6−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4H−クロメン−4−オン
2−(3−フルオロフェニル)−6−(ピペラジン−1−イル)−4H−クロメン−4−オン
6−(ピペラジン−1−イル)−2−[3−(フルオロメチル)フェニル]−4H−クロメン−4−オン
2−[4−メトキシ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6−(ピペラジン−1−イル)−4H−クロメン−4−オン
2−[4−メトキシ−3−(フルオロメチル)フェニル]−6−(ピペラジン−1−イル)−4H−クロメン−4−オン
2−[4−メトキシ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−4H−クロメン−4−オン
2−[4−メトキシ−3−(フルオロメチル)フェニル]−6−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−4H−クロメン−4−オン
2−(6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−6−(ピペラジン−1−イル)−4H−クロメン−4−オン
2−(6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−6−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−4H−クロメン−4−オン
2−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−(ピペラジン−1−イル)−4H−クロメン−4−オン
2−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−4H−クロメン−4−オン
2−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−6−(ピペラジン−1−イル)−4H−クロメン−4−オン
2−(3−フルオロフェニル)−6−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−4H−クロメン−4−オン
6−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2−[3−(フルオロメチル)フェニル]−4H−クロメン−4−オン
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−(ピペラジン−1−イル)−4H−クロメン−4−オン、および
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−4H−クロメン−4−オン
、またはその塩、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異生体からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物の有効量および薬学的に許容可能な担体、賦形剤もしくは希釈剤を含んでいる、薬学的組成物。
- 脊髄性筋委縮症の処置に使用するための、請求項10に記載の薬学的組成物。
- SMN2遺伝子から転写されるmRNAへの、SMN2のエキソン7の挿入を促進する方法であって、
ヒト細胞を、請求項1に記載の化合物と接触させることを包含している、方法。 - SMNタンパク質の量を増大させる方法であって、
ヒト細胞を、請求項1に記載の化合物と接触させることを包含している、方法。 - 上記ヒト細胞は、ヒトのSMA患者から得られたヒト細胞である、請求項12または13に記載の方法。
- それを必要とするヒトの対象におけるSMAを処置する方法であって、
請求項1に記載の化合物の有効量を上記対象に投与することを包含している、方法。 - それを必要とするヒトの対象におけるSMAを処置する方法であって、
請求項10に記載の薬学的組成物を上記対象に投与することを包含している、方法。
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