CN101851220A - 异戊二烯类黄酮化合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明系关于由选自以下所组成之群的结构式所代表的新颖的异戊二烯类黄酮化合物：

式I，以及

式II；及包含至少一种该化合物之医药组合物。

Description

异戊二烯类黄酮化合物及其用途

技术领域

本发明系关于新颖的异戊二烯类黄酮化合物及其用途。

背景技术

蜂胶(Propolis)是蜜蜂收集自树芽、果实、树汁流或其它植物来源的树脂混合物。已报导蜂胶含有各种活性成分并具广泛范围的生物活性，包括抗肿瘤、抗氧化、抗细菌、抗病毒、抗真菌及消炎活性。来自不同地区的蜂胶可含有不同的活性成分。相关文献包括：Cancer Lett.2007，252，235-243、Brain Res.2008，1201，135-142、J Appl Microbiol.2007，103，1914-1921、Antivir Chem Chemother.2008，19，7-13、J Pharmacol Sci.2005，99，39-44及Experientia 1988，44，230-232。

我们先前已报导8种分离自台湾蜂胶之异戊二烯类黄酮，其分别由下列结构式1至8所表示：

式1(蜂胶素A)

式2(蜂胶素B)

式3(蜂胶素C)

式4(蜂胶素D)

式5(蜂胶素E)

式6(蜂胶素F)

式7(蜂胶素G)

式8(蜂胶素H)

已有报导说明此等蜂胶素具有广泛范围的生物活性，包括抗癌、抗氧化及抗微生物活性。此外，最近的研究证实琉球蜂胶(Okinawan propolis)所含的活性成分与台湾蜂胶所含成分近似。相关文献包括：J.Nat.Prod.2003，66，503-506、Biochem.Pharmacol.2004，67，53-66、Evid.BasedComplement.Alternat.Med.2004，1，175-185、Cancer Lett.Cancer Lett.2007，245，218-231、J.Agric.Food.Chem.2007，55，7366-7376、J.Agric.Food.Chem.2007，55，5289-5298、J.Sci.Food Agric.2008，88，412-419、Biosci.，Biotechnol.Biochem.2004，68，260-262及J.Agric.Food Chem.2007，55，7722-7725。

组织蛋白去乙酰化酶(HDAC，Histone deacetylase)是催化组织蛋白N终端之离胺酸残基的ε-胺基之去乙酰化。已发现并证明某些HDAC抑制剂在临床前及临床阶段，对于罹患不同类型癌症之病患具有疗效。根据目前HDAC抑制剂之抗癌机制的模型，该抑制剂系引发核心组织蛋白的过乙酰化，因此激发染色质重塑及活化不活动基因(silent gene)，诸如，肿瘤抑制基因，而造成肿瘤细胞生长的抑制。相关文献包括：Expert OpinInvestig Drugs.2007，16，1111-1120、Blood.2007，109，2781-2790、Adv ExpMed Biol.2008，615，261-298及Cell Mol Immunol.2007，4，337-343。

目前仍有需要从多功能蜂胶寻找新颖的成分以及评估其有用的生理活性。

发明内容

在一态样中，本发明提供一种新颖的异戊二烯类黄酮化合物，其以选自以下所组成之群的结构式代表：

式I，以及

式II。

在另一态样中，本发明提供一种医药组合物，其包含至少一种上述的异戊二烯类黄酮化合物。

附图说明

前文的所述以及实施方式可藉由附图达到更好的说明效果。为了加强本发明的说明，将适当的实施例的图式列举于此。要注意的是，本发明并不受限于列举于此的说明。

图1代表蜂胶素I中H与C之间的重要HMBC关系。

图2代表蜂胶素J中H与C之间的重要HMBC关系。

图3显示实施例2中反向制备HPLC的锋值。

图4(A)显示经各种浓度之不同蜂胶素处理24小时之MCF-7细胞的染色结果，其中(a)系指对照组处理；(b)、(c)及(d)系指以浓度分别为5、10及15μg/mL之蜂胶素F处理；(e)、(f)及(g)系指以浓度分别为2.5、5.0及7.5μg/mL之蜂胶素I处理；以及(h)、(i)及(j)系指以浓度分别为5、10及15μg/mL之蜂胶素J处理。

图4(B)显示经各种浓度之不同蜂胶素处理24小时之MDA-MB-231细胞的染色结果，其中(a)系指对照处理；(b)、(c)及(d)系指以浓度分别为5、10及15μg/mL之蜂胶素F处理；(e)、(f)及(g)系指以浓度分别为2.5、5.0及7.5μg/mL之蜂胶素I处理；以及(h)、(i)及(j)系指以浓度分别为5、10及15μg/mL之蜂胶素J处理。

图4(C)显示经各种浓度之不同蜂胶素处理72小时之MCF-7细胞的染色结果，其中(a)系指对照处理；(b)、(c)及(d)系指以浓度分别为5、10及15μg/mL之蜂胶素F处理；(e)、(f)及(g)系指以浓度分别为2.5、5.0及7.5μg/mL之蜂胶素I处理；以及(h)、(i)及(j)系指以浓度分别为5、10及15μg/mL之蜂胶素J处理。

图4(D)显示经各种浓度之不同蜂胶素处理72小时之MDA-MB-231细胞的染色结果，其中(a)系指对照处理；(b)、(c)系指以浓度分别为10及15μg/mL之蜂胶素F处理；(d)及(e)系指以浓度分别为5.0及7.5μg/mL之蜂胶素I处理；以及(f)及(g)系指以浓度分别为10及15μg/mL之蜂胶素J处理。

图4(E)显示经各种浓度之不同蜂胶素处理72小时之MCF-7细胞的数目。

图5(A)显示经各种浓度之不同蜂胶素处理72小时之MCF-7细胞的流式细胞测定结果，其中(a)系指对照处理；(b)、(c)及(d)系指以浓度分别为5、10及15μg/mL之蜂胶素F处理；(e)、(f)及(g)系指以浓度分别为2.5、5.0及7.5μg/mL之蜂胶素I处理；以及(h)、(i)及(j)系指以浓度分别为5、10及15μg/mL之蜂胶素J处理。

图5(B)显示经各种浓度之不同蜂胶素处理72小时之MDA-MB-231细胞的流式细胞测定结果，其中(a)系指对照处理；(b)、(c)及(d)系指以浓度分别为5、10及15μg/mL之蜂胶素F处理；(e)、(f)及(g)系指以浓度分别为2.5、5.0及7.5μg/mL之蜂胶素I处理；以及(h)、(i)及(j)系指以浓度分别为5、10及15μg/mL之蜂胶素J处理。

图5(C)显示经各种浓度之不同蜂胶素处理72小时之MDA-MB-231细胞的流式细胞测定结果，其中(a)系指对照处理；(b)及(c)系指以浓度分别10及15μg/mL之蜂胶素F处理；以及(d)及(e)系指以浓度分别为5.0及7.5μg/mL之蜂胶素I处理；以及(f)及(g)系指以浓度分别为10及15μg/mL之蜂胶素J处理。

图6(A)显示在实施例6中免疫细胞化学研究的结果(处理MCF-7细胞6小时)。

图6(B)显示在实施例6中西方吸渍测定的结果(处理MCF-7细胞48小时)。

具体实施方式

除非另外定义，本文中所用之所有技术及科学词汇具有熟习本文所属技艺者所通常明了之相同意义。

在本文中，冠词“一”系指一个或一个以上(亦即，至少一个)之该冠词之文法客体。举例而言，“一组件”意谓一个组件或一个以上之组件。

在一态样中，本发明提供一种分离自台湾蜂胶的异戊二烯类黄酮化合物。

本发明之异戊二烯类黄酮化合物之一种具体实施例为5，7，3’，4’-四羟基-6-法尼基黄酮(称为「蜂胶素I」，由下式代表：

式I

式I化合物具有分子式C30H36O6且分子量为492.25Da。

异戊二烯类黄酮化合物之另一具体实施例为5，7，4’-三羟基-6-香叶基黄酮(称为「蜂胶素J」)，由下式代表：

式II。

式II化合物具有分子式C₂₅H₂₈O₅且分子量为408.19Da。

本发明之异戊二烯类黄酮化合物对于HDAC酶活性及癌细胞之生长具有抑制作用，较佳对于乳癌细胞之生长具有抑制作用。

因此，在另一态样中，本发明提供一种作为HDAC抑制剂的医药组合物，其包含至少一种本发明化合物及医药可接受的赋形剂或载剂。

在又一态样中，本发明提供一种抑制癌细胞生长的医药组合物，其包含至少一种本发明化合物及医药可接受的赋形剂或载剂。

本发明亦提供一种治疗与组织蛋白脱乙酰基化相关之疾病的医药组合物，其包含至少一种本发明化合物及医药可接受的赋形剂或载剂。

此外，许多已知的HDAC抑制剂已证明具有神经保护作用，暗示HDAC抑制剂可用于治疗神经退化性疾病。此等神经退化性疾病之例子包括，但不限于，多发性硬化症(MS，Multiple sclerosis)、亨丁顿氏疾病(HD，Huntington’s disease)、脊髓性肌肉萎缩症(SMA，Spinal muscular atrophy)、脊髓延髓肌肉萎缩症(SBMA，Spinal and bullar muscular atrophy)及肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS，Amyotrophic lateral sclerosis)。相关文献包括：F.Epigenetics.2006 Apr-Jun；1(2)：67-75.Epub 2006 Mar 5、Hum MolGenet.2007 Jun 1；16(11)：1293-306.Epub 2007、J Neurochem.2006Jul；98(1)：193-202、Hum Genet.2006 Aug；120(1)：101-10.Epub 2006 May、Hum Mol Genet.2005 May 1；14(9)：1171-82.Epub 2005 Mar、Hum Mol Genet.2004 Jun 1；13(11)：1183-92.Epub 2004 Apr、Curr Biol.2004 Mar23；14(6)：488-92、Proc Natl Acad Sci U S A.2003 Feb 18；100(4)：2041-6.Epub2003及Hum Mol Genet.2007 Jun 1；16(11)：1293-306.Epub 2007 Apr。

因此，本发明提供一种具有神经保护作用的医药组合物，其包含至少一种本发明化合物及医药可接受的赋形剂或载剂。

本发明亦提供一种治疗神经退化性疾病的医药组合物，其包含至少一种本发明化合物及医药可接受的赋形剂或载剂。神经退化性疾病较佳为多发性硬化症(MS)、亨丁顿氏疾病(HD)、脊髓性肌肉萎缩症(SMA)、脊髓延髓肌肉萎缩症(SBMA)或肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。

在制造本发明之组合物时，作为活性成分的本发明化合物通常用赋形剂予以稀释或包封于载剂中，其形式可为胶囊、药囊(sachet)、纸或其它容器。赋形剂通常为适于投药至人类或其它哺乳动物的赋形剂。适当的赋形剂之例子包括，但不限于，乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、***胶、磷酸钙、海藻酸盐、西黄耆胶、明胶、硅酸钙、微晶形纤维素、聚乙烯吡咯啶酮、纤维素、水、糖浆及甲基纤维素。此外，本发明之组合物可为锭剂、丸剂、粉末、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气溶胶(固体形式或于液体基质中)、软膏、胶囊或无菌包装粉末之形式。

组合物可经由口服途径(举例而言)投药至患者，包括人类、猴子、狗等，或者以注射制剂形式经由肠道外途径投药。典型地，本发明之组合物含有约125mg至约250mg之本发明化合物(蜂胶素I或J，或二者)。成人剂量较佳在每日约500mg与1000mg之间，其可以单一剂量或分开剂量之形式投药。

本发明之各个具体实例的细节说明如后。本发明之其它特征将会经由以下各个具体实例中的详细说明而清楚呈现。此一领域具通常知识者可了解本发明具有各种态样，下述具体实例仅用以说明而非作为本发明之限制。

实施例

实施例1：初步萃取

使200g TW-I级台湾蜂胶(从台湾台南之蜂巢收集)⁽²⁹⁾在低温搅拌而均质化。然后将均质化之样品以1.0L去离子水冲洗3次并将残余物用95％乙醇萃取3次。将过滤出的乙醇萃取物于减压下蒸发至干，得到褐色粉末(135.6g)，将其贮存于-20℃，以进行进一步纯化。

实施例2：化合物之分离及纯化

将从乙醇萃取物得到之褐色粉末溶于甲醇且施加于Sephadex LH-20管柱(Amersham Pharmacia Biotech AB，Uppsala，Sweden)，其中使用95％乙醇作为溶析溶剂。检测所有溶出物(包括后续层析得到之区分)对于人类乳癌增殖之作用，以及藉由在Sephadex LH-20管柱上层析并使用95％乙醇作为溶析剂，而再次分离出活性部分。接着，使活性部分进行硅胶管柱层析(Kiesel凝胶60，E.Merck，Darmstadt l，Germany)，使用正己烷/EtOAc溶剂***。

以反向制备HPLC(正己烷/EtOAc，30∶70)对活性最高之区份进行纯化。实验条件如下：管柱为Luna Phenomenex(C18，250 x 4.6mm)；溶剂***为甲醇/水(8∶2)；流速为1mL/min；以及在UV280nm下进行检测。收集滞留时间为19.0分钟(蜂胶素I)及10.5分钟(蜂胶素J)之区份，藉此分别分离出蜂胶素I(淡黄色粉末)及蜂胶素J(淡黄色液体)。图3显示反向制备HPLC的峰值。

实施例3：蜂胶素I及蜂胶素J之鉴定

使用下列仪器分析蜂胶素I及蜂胶素J各个之结构：Perkin Elmer1760-X IR-FT分光光度计；Hitachi 150-20UV；Jasco J-710分光偏振计；Finnigan MAT-95XL质谱仪(EI)；以及Bruker AV-500分光光度计(使用溶剂尖峰(MeOH-d3)作为参考标准)。

蜂胶素I

蜂胶素I之物化数据如下：

[]²⁰ _D+3.8(c 0.26，CH₃OH)；IR vmax(薄膜)3747，3390，2923，1636cm^-1；UV(EtOH)λmax nm(logε)207.0(1.65)，291(0.73)；CD(MeOH)347nm(Δε+3.19)，294nm(Δε-3.98)；HREIMS m/z 492.2512(C₃₀H₃₆O₆之计算值：492.2512)；¹H及¹³C NMR。

从¹H NMR光谱可知，确有4个烯烃甲基(δ_H 1.52，1.56，1.63，1.74)、8个亚甲基质子(δ_H 1.87，1.95，2.05)、2个苄基亚甲基质子(δ_H 3.20)及2个乙烯基质子(δ_H 5.04，5.18)，表示有法尼基之存在。此外，¹³C NMR光谱显示有4个甲基(δ_c16.1，16.2，17.8，25.9)、5个亚甲基碳(δ_c21.8，27.3，27.8，40.8，40.9)、3个第三烯烃碳(δ_c124.1，125.3，125.6)及3个四级烯烃碳(δ_c132.0，134.9，135.8)，此进一步支持法尼基之存在。再者，δ_H 5.21(1H，dd，J＝3.0，13.0Hz)，2.65(1H，dd，J＝3.0，17.0Hz)及3.02(1H，dd，J＝13.0，17.0Hz)之ABX***分别显示黄酮骨架于H-2及H-3位置之特征模式。

此外，¹H及¹³C NMR归属及关连性系依据¹H-¹H COSY、HSQC及HMBC数据之推衍而决定。蜂胶素I之HMBC光谱显示δ_H 3.20(H-1”)之亚甲基信号分别与C-5(δ_c162.5)及C-7(δ_c165.9)相关，此暗示法尼基连结于C-6(图1)。此外，CD光谱显示C-2之组态为S-型。

因此，蜂胶素I鉴定为5，7，3’，4’-四羟基-6-法尼基黄酮，以上述式I代表。该化合物系首次分离且未揭示于公开之文献中。

蜂胶素J

蜂胶素J之物化数据如下：

[]²⁰ _D+2.4(c 0.41，CH₃OH)；IR vmax(薄膜)3747，3393，2925，2361，1637cm^-1；UV(EtOH)λmax nm(logε)209.0(1.82)，293(0.92)；CD(MeOH)328.9nm(Δε+2.37)，289nm(Δε-3.98)；HREIMS m/z 408.1944(C₂₅H₂₈O₅之计算值：408.1937)；¹H及¹³C NMR。

从¹H NMR光谱可知，确有3个烯烃甲基(δ_H 1.55，1.61，1.74)、4个亚甲基质子(δ_H 1.93，2.04)、2个苄基亚甲基质子(δ_H 3.18)及2个乙烯基质子(δ_H 5.05，5.18)，此显示香叶基(Geranyl)之存在。此外，¹³C NMR光谱显示有3个甲基(δ_c16.2，17.7，25.9)、3个亚甲基碳(δ_c21.8，27.7，40.9)、2个三级烯烃碳(δ_c123.9，125.5)以及2个四级烯烃碳(δ_c132.0，135.3)，此进一步支持香叶基之存在。再者，δ_H 5.29(1H，dd，J＝2.7，13.0Hz)，2.67(1H，dd，J＝2.7，17.0Hz)及3.08(1H，dd，J＝13.0，17.0Hz)之ABX***分别显示黄酮骨架于H-2及H-3位置之特征模式。

此外，¹H及¹³C NMR归属及关连性系依据¹H-¹H COSY、HSQC及HMBC数据之推衍而决定。蜂胶素J之HMBC光谱显示δ_H 3.18(H-1”)之亚甲基信号分别与C-5(δ_c162.5)及C-7(δ_c166.0)相关，此暗示香叶基连结于C-6(图2)。此外，CD光谱显示C-2之组态为S-型。

因此，蜂胶素J被鉴定为5，7，4’-三羟基-6-香叶基黄酮，以上述式II代表。该化合物为首次分离且未揭示于公开之文献中。

表1列出蜂胶素I及J之物化数据。

^a，b数据可交换

实施例4：细胞培养及细胞毒性测定

人类乳癌MCF-7及MDA-MB-231细胞购自食品工业研究所(台湾新竹)。将细胞培养于以下培养基：Dulbecco’s modified Eagle’s medium，含有10％牛胎血清(FBS，Fetal boving serum)、青霉素-链霉素之1％稀释液及2mM麸胺酸。将细胞维持于37℃、95％空气及5％CO₂之湿润空气中。其中，将MDA-MB-231细胞培养于L-15培养基(Gibco)，含有10％牛胎血清(FBS)、青霉素-链霉素之1％稀释液及2mM麸胺酸。将细胞维持于37℃、100％空气及0％CO₂之湿润空气。

将蜂胶素F、I及J溶于二甲基亚(DMSO，Dimethyl sulfoxide)且制备成固定浓度为10mg/mL。将细胞(1.5 x 10⁶/盘)培养于100-mm盘，培育14小时，然后用DMSO处理48小时或用不同浓度之蜂胶素(2.5、5.0、10及20.0μg/mL)处理48小时。蜂胶素为小分子化合物，其分子量为408至492Da。将此等数值转变为个别的莫耳浓度。

计算细胞数目且藉由台盼蓝色排除测定法(Trypan blue exclusionassay)测定其存活力。化合物之抑制活性以IC₅₀值表示(诱发50％细胞毒性所需之浓度)，平均值是从三次重复数据获得。

表2显示在细胞毒性测定中所得到之本发明蜂胶素I及J之IC₅₀值(μM)及对照组蜂胶素F之IC₅₀值。

表2

^aIC₅₀值(μM)系来自三项独立实验之一代表性实验。

因此，本发明之化合物(蜂胶素I及J)证实具有对抗人类乳癌细胞之细胞毒性活性。

实施例5：蜂胶素I及J对于癌细胞之生长的抑制作用

细胞染色

将二类型的乳癌细胞系MCF-7(ER受体阳性)及MDA-MB-231细胞(ER受体阴性)培养于实施例5所述的条件。将此等细胞以各种浓度的不同蜂胶素处理24或72小时。将经处理的细胞用台盼蓝染色并评估其存活力。

图4A显示经各种浓度之蜂胶素处理24小时之MCF-7细胞的染色结果。图4B显示经各种浓度之蜂胶素处理24小时之MDA-MB-231细胞的染色结果。图4C显示经各种浓度之蜂胶素处理72小时之MCF-7细胞的染色结果。图4D显示经各种浓度之蜂胶素处理72小时之MDA-MB-231细胞的染色结果。图4E显示经各种浓度之蜂胶素处理72小时之MCF-7细胞的细胞数目。

流式细胞分析

将在100-mm培养盘中之人类乳癌MCF-7及MDA-MB-231细胞(1.5x 10⁶)用各种浓度的蜂胶素F、I及J处理24或72小时。将细胞用胰蛋白酶处理及用冰冷的PBS收集。将此等细胞再悬浮于200μL PBS及加入800μL冰冷100％乙醇予以固定，然后于-20℃培育隔夜。以离心收集细胞，将其再悬浮于1mL之低张缓冲液(0.5％Triton X-100溶于PBS及1μg/mLRNase A)，并于37℃培育30分钟。然后加入1mL之PI溶液(50μg/mL)，并让该混合物于4℃静置30分钟。然后以FACScan细胞仪(BectonDickinson)分析细胞DNA含量。

图5A显示经各种浓度之蜂胶素处理72小时之MCF-7细胞的结果。图5B显示经各种浓度之蜂胶素处理24小时之MDA-MB-231细胞的结果。图5C显示经各种浓度之蜂胶素处理72小时之MDA-MB-231细胞的结果。

如图4及图5所示，本发明之化合物证实对于癌细胞之生长具有抑制作用。

西方墨渍分析

将在100-mm培养盘上之人类乳癌MCF-7细胞(1.5 x 10⁶)用各种浓度之蜂胶素F、I及J处理24小时。处理后，收集细胞并将其再悬浮于100μL溶裂缓冲液。将等量的蛋白质(30μg)与2x样品缓冲液混合并以12.5％SDS-PAGE检测β-肌动蛋白、Bid、p21、Ac-组织蛋白3、CTPS及凝溶胶蛋白(gelsolin)而进行解析。将蛋白质电移转至转印膜(immobilonmembrane)(PVDF；Millipore Corp.)并以可逆染料酰胺黑(Sigma ChemicalCo.)对该膜进行染色，以确认蛋白质加载量相同。随后以20mM Tris-HCl(pH 7.4)、125mM NaCl、0.2％Tween 20及3％BSA所组成之溶液进行封阻隔夜。所用的特异性抗体为抗人类Bid(1∶500之兔多株抗体；CellSignaling Technology，Inc.)、抗-Ac-组织蛋白(1∶1000之兔多株抗体；Cell Signaling Technology，Inc.)、抗-p21(1∶1000之鼠单株抗体；BDPharmingen Technology，Inc.)、抗-CTPS(1∶1000之鼠单株抗体；台湾ABNOVA公司)、抗-凝溶胶蛋白(1∶1000之鼠单株抗体；Sigma ChemicalCo.)及抗-β-肌动蛋白(1∶5000之鼠单株抗体；Cell Signaling Technology，Inc.)。以化学发光(ECL，Amersham)检测蛋白质。

实施例6：HDAC酶活性测定

免疫细胞化学研究

将MCF-7细胞培养于6孔培养玻片上并用蜂胶素F、I及J处理6小时。使用已知为HDAC抑制剂之SAHA作为阳性对照组。将玻片以80％甲醇溶液于室温下固定30分钟，然后用PBS冲洗3次。将细胞于室温用0.3％Triton X-100进行渗透化处理30分钟，然后用溶于PBS之10％牛胎血清(FBS)在室温进行封阻1小时，之后于4℃与经1∶500稀释之抗乙酰基化组织蛋白H3(Cell Signaling)一起培育隔夜。用PBS冲洗3次后，将玻片用结合抗兔IgG之二次抗体进行染色1.0小时，然后用PBS冲洗3次，并用封固培养基(mounting medium)(Sigma)予以封固。在平行的对照实验中，观察到未添加一次抗体则无染色结果产生。在荧光显微镜下用Olympus PM30照相机(Melville，NY)分析玻片。图6A显示免疫细胞化学研究的结果。

西方墨渍测定

根据实施例6所述之方法对于Ac-组织蛋白3、p21、凝溶胶蛋白、CTPS及β-肌动蛋白进行西方墨渍测定。图6B显示西方墨渍测定之结果。

如图6A及6B所示，本发明之化合物证实对于HDAC酶活性具有抑制作用。

Claims (8)

1.一种化合物，其系由选自以下所组成之群的结构式所代表：

式I，以及

式II。

2.一种作为组织蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂之医药组合物，其包含至少一种根据权利要求1之化合物及医药可接受的赋形剂或载剂。

3.一种用于抑制癌细胞生长之医药组合物，其包含至少一种根据权利要求1之化合物及医药可接受的赋形剂或载剂。

4.如根据权利要求3之医药组合物，其在抑制乳癌细胞之生长上有效。

5.一种用于治疗与组织蛋白脱乙酰基化有关之疾病的医药组合物，其包含至少一种根据权利要求1之化合物及医药可接受的赋形剂或载剂。

6.一种具有神经保护作用之医药组合物，其包含至少一种根据权利要求1之化合物及医药可接受的赋形剂或载剂。

7.一种用于治疗神经退化性疾病之医药组合物，其包含至少一种根据权利要求1之化合物及医药可接受的赋形剂或载剂。

8.如根据权利要求7之医药组合物，其中该神经退化性疾病系选自多发性硬化症(MS)、亨丁顿氏疾病(HD)、脊髓性肌肉萎缩症(SMA)、脊髓延髓肌肉萎缩症(SBMA)及肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)所组成之群。

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