MX2014011233A - Compuestos para tratar la atrofia muscular espinal. - Google Patents

Compuestos para tratar la atrofia muscular espinal.

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Abstract

Se proporcionan en la presente compuestos, composiciones de los mismos y usos con los mismos para tratar la atrofia muscular espinal.

Description

COMPUESTO PARA TRATAR LA ATROFIA MUSCULAR ESPINAL La tecnología descrita en la presente no se ha realizado con apoyo del Gobierno de los Estados Unidos.
REFERENCIA CRUZADA Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad para la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. de Serie 61/614,932, presentada el 23 de marzo de 2012, la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad para todos los propósitos.
DECLARACIÓN SOBRE EL ACUERDO DE INVESTIGACIÓN CONJUNTA La materia objeto descrita se desarrolló y la invención reclamada se hizo por, o en representación de, una o más partes para un acuerdo de investigación conjunta que en efecto, estuvo en o antes de la fecha de presentación vigente de la invención reclamada; la invención reclamada se hizo como resultado de las actividades emprendidas dentro del alcance del acuerdo de investigación conjunta; y la solicitud para patente para la invención reclamada describe o se enmienda para describir los nombres de las partes para el acuerdo de investigación conjunta.
INTRODUCCIÓN Se proporcionan en la presente compuestos, composiciones de los mismos y usos con los mismos para tratar la Atrofia Muscular Espinal .
ANTECEDENTES La atrofia muscular espinal (SMA) , en su sentido más amplio, describe una recolección de enfermedades del sistema nervioso central (CNS) heredadas y adquiridas, caracterizadas por la pérdida progresiva de neuronas motoras en la médula espinal y tallo cerebral provocando debilidad muscular y atrofia muscular. La forma más común de SMA es provocada por mutaciones en el gen de Neurona Motora de Sobrevivencia (SMN) y se manifiesta sobre un amplio margen de severidad que afecta desde infantes hasta adultos (Crawford and Pardo, Neurobiol . Dis., 1996, 3:97).
La SMA infantil es la forma más severa de este trastorno neurodegenerativo. Los síntomas incluyen debilidad muscular, tono muscular deficiente, llanto débil, debilidad o una tendencia a sacudirse, dificultad para succionar o tragar, acumulación de secreciones en los pulmones o garganta, dificultades para comer, y susceptibilidad incrementada a infecciones en el tracto respiratorio. Las piernas tienden a ser más débiles que los brazos y no pueden alcanzarse hitos de desarrollo, tales como levantar la cabeza o sentarse. En general, entre más temprano aparezcan los síntomas, más corta es la vida. A medida que se deterioran las células neuronales motoras, los síntomas aparecen poco tiempo después. Las formas severas de la enfermedad son fatales y todas las formas no tienen cura conocida. El curso de SMA se relaciona directamente con la tasa de deterioro de las células neuronales motoras y la severidad que resulta de la debilidad. Los infantes con una forma severa de SMA frecuentemente sucumben a la enfermedad respiratoria debido a la debilidad en los músculos que apoyan la respiración. Los niños con formas más leves de SMA viven mucho más, aunque pueden necesitar de apoyo médico extensivo, especialmente aquellos en el extremo más severo del espectro. El espectro clínico de trastornos SMA se ha dividido en los siguientes cinco grupos. (a) La SMA Tipo 0 (SMA In Utero) es la forma más severa de la enfermedad y comienza antes del nacimiento. Usualmente, el primer síntoma de SMA Tipo 0 es el movimiento reducido del feto que puede observarse primero entre las 30 y 36 semanas de gestación. Después del nacimiento, estos recién nacidos tienen poco movimiento y tienen dificultades con la deglución y respiración. (b) La SMA Tipo 1 (SMA Infantil o enfermedad de Werdnig-Hoffmann) presenta los primeros síntomas entre 0 y 6 meses: Este tipo de SMA también es muy severo. Los pacientes nunca logran la capacidad de sentarse, y la muerte usualmente ocurre dentro de los primeros 2 años sin apoyo respiratorio. (c) La SMA Tipo 2 (SMA Intermedia) tiene una edad de inicio a los 7-18 meses. Los pacientes logran la capacidad de sentarse sin apoyo, pero nunca se levantan o caminan sin ayuda. La prognosis en este grupo en gran medida es dependiente del grado de implicación respiratoria. (d) La SMA Tipo 3 (SMA Juvenil o enfermedad de Kugelberg-Welander ) generalmente se diagnostica después de los 18 meses. Los individuos con SMA Tipo 3 son capaces de caminar independientemente en cierto punto durante el curso de la enfermedad pero a menudo vuelven a necesitar de silla de ruedas durante su juventud o edad adulta. (e) La SMA Tipo 4 (aparición de la SMA en Adultos) . La debilidad usualmente comienza en la adolescencia tardía en la lengua, manos o pies, después progresa a otras áreas del cuerpo. El curso de la SMA en adultos es mucho más lento y tiene poco o ningún impacto en la esperanza de vida.
El gen SMN se ha mapeado por análisis de correlación hasta una región compleja en el cromosoma 5q. En humanos, esta región contiene aproximadamente unas 500 mil pares de base (kb) de duplicación invertida que resultan en dos copias casi idénticas del gen SMN. La SMA se provoca por una mutación o supresión inactivada de la copia telomérica del gen (SMNl) en ambos cromosomas, que resulta en la pérdida de la función del gen SMNl. Sin embargo, todos los pacientes mantienen la copia centromérica del gen (SMN2), y el número de copia del gen SMN2 en pacientes con SMA generalmente se correlaciona inversamente con la severidad de la enfermedad; es decir, pacientes con SMA menos severa tienen más copias de SMN2. Sin embargo, la SMN2 es incapaz de compensar completamente para la pérdida de la función de SMNl debido a un empalmado alternativo del exón 7 provocado por una mutación de C a T traduccionalmente silente en el exón 7. Como resultado, la mayoría de los transcriptos producidos a partir de SMN2 carecen del exón 7 (SMN2A7), y codifican una proteína de Smn truncada que tiene una función deteriorada y se degrada rápidamente.
Se piensa que la proteína de Smn juega un papel en el procesamiento y metabolismo del ARN, teniendo una función bien caracterizada para mediar el ensamble de una clase específica de complejos ARN-proteína llamados snRNP. Smn puede tener otras funciones en las neuronas motoras, sin embargo, no se encuentra bien establecido su papel en prevenir la degeneración selectiva de las neuronas motoras.
En muchos casos, SMA se diagnostica basado en síntomas clínicos y por la ausencia de todas las copias de exón 7 el gen de SMNl, como se determina por la prueba genética. Sin embargo, en aproximadamente 5% de los casos la SMA es provocada por mutaciones diferentes a la eliminación del gen SMN1 o diferente a la eliminación del exón 7 completo en el gen SMN1, algunos conocidos y otros todavía no definidos. En tales casos, cuando la prueba del gen S N1 no es factible o la secuencia del gen SMN1 no muestra ninguna anormalidad, pueden indicarse otras pruebas tales como una electromiografía (EMG) o biopsia muscular.
El cuidado médico para pacientes con SMA en la actualidad se limita a terapia de apoyo que incluye cuidado respiratorio, nutricional y de rehabilitación; no existe un fármaco conocido para tratar la causa subyacente de la enfermedad. El tratamiento actual para SMA consiste de la prevención y manejo de los efectos secundarios de la pérdida crónica de la unidad motora. El mayor problema de manejo en la SMA Tipo 1 es la prevención y tratamiento temprano de problemas pulmonares, los cuales son la causa principal de muerte en la mayoría de los casos. Aunque algunos infantes afectados con SMA crecen hasta ser adultos, aquellos con SMA Tipo 1 tienen una esperanza de vida de menos de dos años.
Diversos modelos de SMA en ratones se han desarrollado. En particular, el modelo SMNA7 (Le et al., Hum. Mol. Genet., 2005, 14:845) lleva tanto el gen SMN2 como diversas copias del ADNc SMN2A7 y recapitula muchas de las características fenotípicas del SMA Tipo 1. El modelo SMNA7 puede utilizarse para ambos estudios de expresión de SMN2 así como también para la evaluación de la función motora y sobrevivencia. El modelo de alelo de ratón C/C (Jackson Laboratory cepa No.: 008714) proporciona un modelo de enfermedad de S A menos severo, con ratones que tienen niveles reducidos tanto del ARNm de longitud completa SMN2 (SMN2 3'UTR (degradado)) como de la proteina de Smn . El fenotipo de alelo en ratón C/C tiene el gen SMN2 y un gen híbrido mSmnl-SMN2 que sufre el empalme alternativo, pero no tiene debilidad muscular evidente. El modelo de alelo en ratón C/C se utiliza para estudios de expresión SMN2.
Como resultado del entendimiento mejorado de la base genética y la patofisiología de SMA, diversas estrategias de tratamiento se han explorado, pero ninguna ha demostrado aún éxito en la clínica.
El remplazo génico de SMN1, utilizando vectores de suministro viral, y remplazo celular, utilizando células madre SMN1+/+ diferenciadas, han demostrado eficacia en modelos animales de SMA. Se necesita mayor investigación para determinar la seguridad y respuesta inmune y para enfrentar el requerimiento para el inicio del tratamiento en la fase neonatal antes de que estos procedimientos puedan aplicarse en humanos .
La corrección del empalme alternativo de SMN2 en células cultivadas también se ha logrado utilizando ácidos nucleicos sintéticos como agentes terapéuticos: (i) oligonucleótidos antisentido que dirigen elementos de secuencia en pre-ARNm de SMN2 y cambian el resultado de la reacción de empalme hacia la generación del ARNm de SMN2 de longitud completa (Passini et al., Sci. Transí. ed., 2011, 3:72ral8; y, Hua et al., Nature, 2011, 478:123) y (ii) moléculas de ARN trans-empalmadas que proporcionan una secuencia de ARN totalmente funcional que remplaza el fragmento mutante durante el empalme y genera un ARNm de SMNl de longitud completa (Coady y Lorson, J Neurosci . , 2010, 30 : 126) .
Otros procedimientos bajo exploración incluyen la búsqueda de fármacos que incrementen los niveles de Smn, mejoren la función de Smn residual, o compensen la pérdida de Smn. Los aminoglicósidos se han mostrado que mejorar la expresión de la proteína de Smn estabilizada producida a partir de ARNm de SMN2A7 al promover la lectura traduccional a través del codón de terminación aberrante, pero tiene una penetración defectuosa al sistema nervioso central y son tóxicos después de una dosificación repetida. Los agentes quimioterapéuticos , tales como aclarubicina , han mostrado incrementar la proteína Smn en cultivo celular; sin embargo, el perfil de toxicidad de estos fármacos prohibe su uso a largo plazo en pacientes con SMA. Ciertos fármacos bajo investigación clínica para el tratamiento de SMA incluyen activadores de transcripción tales como inhibidores de histona deacetilasa ( "HDAC" ) (por ejemplo, butiratos, ácido valproico, e hidroxiurea) , y estabilizadores de ARNm (inhibidor RG3039 de extracción de ARNm de Repligen) , pretendido para incrementar la cantidad de ARN total transcrito a partir del gen SMN2. Sin embargo, el uso de inhibidores HDAC o estabilizadores de ARNm no se enfrentan a la causa subyacente de SMA y puede resultar en un incremento global en la transcripción y expresión génica con problemas de seguridad potencial en humanos.
En un procedimiento alternativo, los agentes neuroprotectores tales como olesoxima se han elegido para investigación. Tales estrategias no están destinadas a incrementar la producción de Smn funcional para el tratamiento de SMA, sino que están siendo exploradas para proteger las neuronas motoras Smn deficientes de la neurodegeneración .
Un sistema diseñado para identificar compuestos que incrementan la inclusión del exón 7 de SMN en el ARN transcrito del gen SMN2 y ciertos compuestos de benzooxazol y benzoisoxazol identificados se han descrito por consiguiente en la Solicitud Internacional PCT/US2009/003238 presentada el 27 de mayo de 2009 (publicada como Número de Publicación Internacional WO2009/151546 y Número de Publicación de los Estados Unidos US2011/0086833 ) . Un sistema diseñado para identificar compuestos que producen una proteina de Smn estabilizada a partir de ARNm de SMN2A7 y ciertos compuestos de isoindolinona identificados se han descrito por consiguiente en la Solicitud Internacional PCT/US2009/004625 presentada el 13 de agosto de 2009 (publicada como Número de Publicación Internacional W02010/019236 y Número de Publicación de los Estados Unidos US2011/0172284 ) . Cada uno de los documentos anteriores se incorpora en la presente en su totalidad para todos los propósitos.
Los demás documentos denominados en la presente se incorporan para referencia en la presente solicitud como si se establecieran completamente en la presente.
A pesar del progreso hecho en el entendimiento de la base genética y patofisiologia de SMA, existe una necesidad de identificar compuestos que alteren el curso de la atrofia muscular espinal, una de las enfermedades neurológicas infantiles más devastadoras.
COMPENDIO En un aspecto, se proporcionan en la presente compuestos de la Fórmula (I) : (I) o una forma del mismo, en donde Wi, w2, w3, w4, W5 y w6 son como se definen en la presente. En una modalidad, se proporciona en la presente una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo, y un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo para tratar la atrofia muscular espinal (SMA).
La SMA es causada por deleción o mutación del gen SMN1, lo que resulta en la degeneración selectiva de las neuronas motoras Smn-deficientes . Aunque los sujetos humanos conservan varias copias del gen SMN2, la pequeña cantidad de proteina de Smn funcional expresada a partir de SMN2 no compensa totalmente la pérdida de Smn que se han expresado a partir del gen SMNl. Los compuestos, composiciones de los mismos y con los mismos usos que se describe en la presente se basan, en parte, en las solicitudes descubiertas de un compuesto de la Fórmula (I) aumenta la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir de un minigen de SMN2. El minigen reproduce la reacción del empalme alternativo del exón 7 de SMN2 que resulta en el exón 7 saltar en la mayoría de las transcripciones de SMN2. De este modo, los compuestos de la fórmula (I) o una forma del mismo pueden usarse para modular la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen SMN2. También se han descubierto que un compuesto de la Fórmula (I) aumenta la inclusión del exón 7 de SMNl en el ARNm que se transcribe a partir de un minigen SMNl. De este modo, los compuestos de la Fórmula (I) o una forma del mismo pueden usarse para modular la inclusión del exón 7 de SMNl en el ARNm que se transcribe a partir del gen SMNl.
En una modalidad especifica, se proporcionan en la presente compuestos de la Fórmula (I) o una forma del mismo que puede utilizarse para modular la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen SMN2. En otra modalidad especifica, se proporcionan en la presente compuestos de la Fórmula (I) o una forma del mismo que puede utilizarse para modular la inclusión del exón 7 de SMNl en el ARNm que se transcribe a partir del gen SMNl. En aún otra modalidad, se proporcionan en la presente compuestos- de la Fórmula (I) o una forma del mismo que puede utilizarse para modular la inclusión del exón 7 de SMNl y SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir de los genes de SMNl y SMN2, respectivamente .
En otro aspecto, se proporciona en la presente el uso de un compuesto de la Fórmula (I) una forma del mismo para tratar la SMA. En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para tratar la SMA en un sujeto humano en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) una forma del mismo. El compuesto de la Fórmula (I) una forma del mismo se administra de preferencia a un sujeto humano en una composición farmacéutica. En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente el uso de un compuesto- de la Fórmula (I) para tratar la SMA, en donde el compuesto mejora la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen SMN2. Sin estar limitado por la teoría, los compuestos de la Fórmula (I) mejora la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen SMN2 e incrementa los niveles de la proteína de Smn producida a partir del gen SMN2, y por lo tanto pueden utilizarse para tratar la SMA en un sujeto humano en necesidad del mismo.
En otro aspecto, se proporcionan en la presente cebadores y/o sondas descritas a continuación en los Ejemplos Biológicos (por ejemplo, cebadores de SMN tal como la SEQ ID NO. 1, 7, 8, 11 ó 13, y/o SEQ ID NO. 2, .9 ó 12, y/o sondas de SMN tal como una SEQ ID NO. 3 ó 10) y el uso de aquellos cebadores y/o sondas. En una modalidad específica, se proporciona en la presente una secuencia de nucleótidos aislados que comprende la SEQ ID NO. 1, 2, 3, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ó 13. En otra modalidad específica, se proporciona en la presente una secuencia de nucleótidos aislados que consiste esencialmente de la SEQ ID NO. 1, 2, 3, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ó 13. En otra modalidad específica, se proporciona en la presente una secuencia de nucleótidos aislados que consiste de la SEQ ID NO. 1, 2, 3, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ó 13.
En ciertas modalidades, la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen SMNl y/o gen SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 puede utilizarse como un biomarcador para la SMA, tal como se describe en la presente. En otras modalidades, la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del SMNl y/o gen SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 puede utilizarse como un biomarcador para tratar a un paciente con un compuesto, tal como se describe en la presente. En una modalidad específica, el paciente es un paciente con SMA. En otra modalidad específica, el paciente no es un paciente con SMA.
En ciertas modalidades, la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 así como la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 puede utilizarse como biomarcadores para tratar a un paciente con un compuesto, tal como se describe en la presente. En una modalidad específica, el paciente es un paciente con SMA. En otra modalidad específica, el paciente no es un paciente con SMA.
De acuerdo con estas modalidades, un o unos cebadores de SMN y/o una sonda de SMN descrita a continuación puede utilizarse en ensayos, tal como PCR (por ejemplo, qPCR) , amplificación por circulo rodante y RT-PCR (por ejemplo, punto final de RT-PCR y/o RT-qPCR) para evaluar y/o cuantificar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen SMNl y/o gen SMN2 e incluye o no al exón 7 de SMN1 y/o SMN2.
En una modalidad especifica, un cebador y/o sonda descrita a continuación en los Ejemplos Biológicos (por ejemplo, cebadores de SMN tal como la SEQ ID NO. 1, 7, 8, 11 ó 13 y/o SEQ ID NO. 2, 9 ó 12, y/o sondas de SMN tal como una SEQ ID NO. 3 ó 10) se utiliza en un ensayo, tal como RT-PCR, RT-qPCR, punto final de RT-PCR, PCR, qPCR, amplificación por circulo rodante, transferencia de Northern o transferencia de Southern (por ejemplo, un ensayo tal como el que se describe a continuación en los Ejemplos Biológicos), para determinar si un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) una forma del mismos) mejora la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm que se transcribe de un gen SMN2.
En una modalidad especifica, un cebador y/o sonda descrita a continuación en los Ejemplos Biológicos (por ejemplo, cebadores de SMN tal como la SEQ ID NO. 1, 7, 8, 11 ó 13 y/o SEQ ID NO. 2, 9 ó 12, y/o sondas de SMN tal como una SEQ ID NO. 3 ó 10) se utiliza en un ensayo, tal como RT-PCR, RT- qPCR, punto final de RT-PCR, PCR, qPCR, amplificación por circulo rodante, transferencia de Northern o transferencia de Southern (por ejemplo, un ensayo tal como el que se describe a continuación en los Ejemplos Biológicos), para determinar si un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) una forma del mismos) mejora la inclusión del exón 7 de SMN1 en el ARNm que se transcribe de un gen S N1.
En una modalidad especifica, un cebador y/o sonda descrita a continuación en los Ejemplos Biológicos (por ejemplo, cebadores de SMN tal como la SEQ ID NO. 1, 7, 8, 11 ó 13 y/o SEQ ID NO. 2, 9 ó 12, y/o sondas de SMN tal como una SEQ ID NO. 3 ó 10) se utiliza en un ensayo, tal como RT-PCR, RT-qPCR, punto final de RT-PCR, PCR, qPCR, amplificación por circulo rodante, transferencia de Northern o transferencia de Southern (por ejemplo, un ensayo tal como el que se describe a continuación en los Ejemplos Biológicos), para determinar si un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) una forma del mismos) mejora la inclusión del exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en el ARNm que se transcribe de un gen SMN1 y/o SM 2.
En otra modalidad, un cebador y/o sonda descrita a continuación en los Ejemplos Biológicos (por ejemplo, cebadores de SMN tal como la SEQ ID NO. 7, 11 ó 13 y/o la SEQ ID NO. 9 ó 12, y/o sondas de SMN tal como una SEQ ID NO. 3 ó 10) se utiliza en un ensayo, tal como RT-PCR, RT- qPCR, punto final de RT-PCR, PCR, qPCR, amplificación por circulo rodante, transferencia de Northern o transferencia de Southern (por ejemplo, un ensayo tal como el que se describe a continuación en los Ejemplos Biológicos), para monitorear la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen SMN2 e incluye el exón 7 de SMN2 en una muestra del paciente. En una modalidad especifica, el paciente es un paciente con SMA. En otra modalidad especifica, el paciente no es un paciente con SMA.
En otra modalidad, un cebador y/o sonda descrita a continuación en los Ejemplos Biológicos (por ejemplo, cebadores de SMN tal como la SEQ ID NO. 7, 11 ó 13 y/o la SEQ ID NO. 9 ó 12, y/o sondas de SMN tal como una SEQ ID NO. 3 ó 10) se utiliza en un ensayo, tal como RT-PCR, RT-qPCR, punto final de RT-PCR, PCR, qPCR, amplificación por circulo rodante, transferencia de Northern o transferencia de Southern (por ejemplo, un ensayo tal como el que se describe a continuación en los Ejemplos Biológicos), para monitorear la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen SMNl e incluye el exón 7 de SMNl en una muestra del paciente. En una modalidad especifica, el paciente es un paciente con SMA. En otra modalidad especifica, el paciente no es un paciente con SMA.
En otra modalidad, un cebador y/o sonda descritas a continuación en los Ejemplos Biológicos (por ejemplo, cebadores de SMN tal como la SEQ ID NO. 7, 11 ó 13 y/o la SEQ ID NO. 9 ó 12, y/o sondas de SMN tal como una la SEQ ID NO. 3 ó 10) se utiliza en un ensayo, tal como RT-PCR, RT- qPCR, punto final de RT-PCR, PCR, qPCR, amplificación por circulo rodante, transferencia de Northern o transferencia de Southern (por ejemplo, un ensayo tal como el que se describe a continuación en los Ejemplos Biológicos), para monitorear la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen SMN1 y/o S N2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra del paciente. En una modalidad especifica, el paciente es un paciente con SMA. En otra modalidad especifica, el paciente no es un paciente con SMA.
En otra modalidad, un cebador y/o sonda descritas a continuación en los Ejemplos Biológicos (por ejemplo, cebadores de SMN tal como la SEQ ID NO. 7, 8, 11 ó 13 y/o la SEQ ID NO. 9 ó 12, y/o sondas de SMN tal como una SEQ ID NO. 3 ó 10) se utiliza en un ensayo, tal como RT-PCR, RT-qPCR, punto final de RT-PCR, PCR, qPCR, amplificación por circulo rodante, transferencia de Northern o transferencia de Southern (por ejemplo, un ensayo tal como el que se describe a continuación en los Ejemplos Biológicos), para monitorear una respuesta del paciente a un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) una forma del mismo) . En una modalidad especifica, el paciente es un paciente con SMA. En otra modalidad especifica, el paciente no es un paciente con SMA.
En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para determinar si un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) se describe en la presente) mejora la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen SMN2, que comprende (a) contactar ARNm que se transcribe de un minigen de SMN2 descrito en la presente o en la Solicitud Internacional PCT/US2009/004625, presentada el 13 de agosto de 2009 (publicada como Solicitud Internacional Número WO2010/019236) o Solicitud de los Estados unidos Número US2011 /0172284 en la presencia de un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) se describe en la presente) con un cebador descrito en la presente (por ejemplo, la SEQ ID NO. 1 y/o 2) junto con los componentes correspondientes para, por ejemplo, RT-PCR, RT-qPCR, PCR, punto final de RT-PCR, qPCR o amplificación por circulo rodante; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 del SMN2, en donde (1) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMN2 en la presencia del compuesto en relación a la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMN2 en la ausencia del compuesto que indica que el compuesto mejora la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen S N2; y (2) no cambia o no cambia sustancialmente en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMN2 en la presencia del compuesto en relación a la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMN2 en la ausencia del compuesto que indica que el compuesto no mejora la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen SMN2.
En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para determinar si un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) se describe en la presente) mejora la inclusión del exón 7 de SMNl en el ARNm que se transcribe a partir del gen SMNl, que comprende (a) contactar ARNm que se transcribe de un minigen SMNl descrito en la Solicitud Internacional PCT/US2009/004625 , presentada el 13 de agosto de 2009 (publicada como Solicitud Internacional Número WO2010/019236) o Solicitud de los Estados unidos Número US2011/0172284 en la presencia de un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) se describe en la presente) con un cebador descrito en la presente (por ejemplo, SEQ ID NO. 1 y/o 2) junto con los componentes correspondientes para, por ejemplo, RT-PCR, RT-qPCR, PCR, punto final de RT-PCR, qPCR o amplificación por circulo rodante; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 del SMNl, en donde (1) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMNl en la presencia del compuesto en relación a la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMNl en la ausencia del compuesto que indica que el compuesto mejora la inclusión del exón 7 de SMNl en el ARNm que se transcribe a partir del gen SMNl; y (2) no cambia o no cambia sustancialmente en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMNl en la presencia del compuesto en relación a la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMNl en la ausencia del compuesto que indica que el compuesto no mejora la inclusión del exón 7 de SMNl en el ARNm que se transcribe a partir del gen SMNl.
En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para determinar si un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) se describe en la presente) mejora la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen SMN2, que comprende (a) contactar ARNm que se transcribe de un minigen de SMN2 descrito en la presente o en la Solicitud Internacional PCT/US2009/004625, presentada el 13 de agosto de 2009 (publicada como Solicitud Internacional Número O2010/019236) o Solicitud de los Estados unidos Número US2011/0172284 en la presencia de un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) se describe en la presente) con una sonda descrita en la presente (por ejemplo, SEQ ID NO. 3 ó 10) junto con los componentes correspondientes para, por ejemplo, RT-PCR, RT-qPCR, punto final de RT-PCR, PCR, qPCR, amplificación por circulo rodante y, según sea aplicable, transferencia de Northern o transferencia de Southern; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 del SMN2, en donde (1) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMN2 en la presencia del compuesto en relación a la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMN2 en la ausencia del compuesto que indica que el compuesto mejora la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen SMN2; y (2) no cambia o no cambia sustancialmente en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMN2 en la presencia del compuesto en relación a la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMN2 en la ausencia del compuesto que indica que el compuesto no mejora la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen SMN2.
En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para determinar si un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) se describe en la presente) mejora la inclusión del exón 7 de SMNl en el ARNm que se transcribe a partir del gen SMNl, que comprende (a) contactar ARNm que se transcribe de un minigen SMNl descrito en la Solicitud Internacional PCT/US2009/004625 , presentada el 13 de agosto de 2009 (publicada como Solicitud Internacional Número WO2010/019236) o Solicitud de los Estados unidos Número US2011/0172284 en la presencia de un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) se describe en la presente) con una sonda descrita en la presente (por ejemplo, SEQ ID NO. 3 ó 10) junto con los componentes correspondientes para, por ejemplo, RT-PCR, RT-qPCR, punto final de RT-PCR, PCR, qPCR, amplificación por circulo rodante y, según sea aplicable, transferencia de Northern o transferencia de Southern; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 del SMNl, en donde (1) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMNl en la presencia del compuesto en relación a la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMNl en la ausencia del compuesto que indica que el compuesto mejora la inclusión del exón 7 de SMNl en el ARNm que se transcribe a partir del gen SMNl; y (2) no cambia o no cambia sustancialmente en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMNl en la presencia del compuesto en relación a la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMNl en la ausencia del compuesto que indica que el compuesto no mejora la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen SMN2.
En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para determinar si un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) se describe en la presente) mejora la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen SMN2 , que comprende (a) contactar ARNm que se transcribe de un minigen de SMN2 descrito en la presente o en la Solicitud Internacional PCT/US2009/004625, presentada el 13 de agosto de 2009 (publicada como Solicitud Internacional Número WO2010/019236) o Solicitud de los Estados unidos Número US2011/0172284 en la presencia de un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) se describe en la presente) con un cebador (por ejemplo, SEQ ID NO. 1 ó 2) y/o una sonda descrita en la presente (por ejemplo, SEQ ID NO. 3 ó 10) junto con los componentes correspondientes para, por ejemplo, RT-PCR, RT-qPCR, punto final de RT-PCR, PCR, qPCR, amplificación por circulo rodante y, según sea aplicable, transferencia de Northern o transferencia de Southern; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 del SMN2, en donde (1) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMN2 en la presencia del compuesto en relación a la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMN2 en la ausencia del compuesto que indica que el compuesto mejora la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen SMN2; y (2) no cambia o no cambia sustancialmente en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMN2 en la presencia del compuesto en relación a la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMN2 en la ausencia del compuesto que indica que el compuesto no mejora la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen SMN2.
En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para determinar si un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) se describe en la presente) mejora la inclusión del exón 7 de SMNl en el ARNm que se transcribe a partir del gen SMNl, que comprende (a) contactar ARNm que se transcribe de un minigen SMNl descrito en la Solicitud Internacional PCT/US2009/004625, presentada el 13 de agosto de 2009 (publicada como Solicitud Internacional Número WO2010/019236) o Solicitud de los Estados unidos Número US2011/0172284 en la presencia de un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) se describe en la presente) con un cebador (por ejemplo, SEQ ID NO. 1 ó 2) y/o una sonda descrita en la presente (por ejemplo, SEQ ID NO. 3 ó 10) junto con los componentes correspondientes para, por ejemplo, RT-PCR, RT-qPCR, punto final de RT-PCR, PCR, qPCR, amplificación por circulo rodante y, según sea aplicable, transferencia de Northern o transferencia de Southern; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 del SMNl, en donde (1) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMNl en la presencia del compuesto en relación a la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMNl en la ausencia del compuesto que indica que el compuesto mejora la inclusión del exón 7 de SMNl en el ARNm que se transcribe a partir del gen SMNl; y (2) no cambia o no cambia sustancialmente en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMNl en la presencia del compuesto en relación a la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMNl en la ausencia del compuesto que indica que el compuesto no mejora la inclusión del exón 7 de SMNl en el ARNm que se transcribe a partir del gen SMNl.
En otro aspecto, se proporcionan en la presente kits que comprende un cebador y/o sonda descrita a continuación en los Ejemplos Biológicos (por ejemplo, cebadores de SMN tal como la SEQ ID NO. 1, 7, 8, 11 ó 13 y/o SEQ ID NO. 2, 9 ó 12, y/o sondas de SMN tal como una SEQ ID NO. 3 ó 10) y el uso de los mismos.
BREBE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1, referenciada en el Ejemplo Biológico 1, es un dibujo esquemático del constructo del minigen de SMN2-A, la cual produce dos transcripciones de ARNm empalmadas alternativamente: un ARNm de longitud completa que contiene el exón 7 y un ARNm ?7 que carece de exón 7. El nucleótido de adenina insertado en el exón 7 de SMN2-A después el residuo 48 nucleico está representado por la letra "A". Alternativamente, el nucleótido puede también seleccionarse de citosina o timina. Debido a la inserción de un nucleótido (A, C, o T) después del residuo 48 nucleico, el ARNm de longitud completa no contiene un codón de terminación en el marco de lectura abierto SMN, mientras que el ARNm ?7 tiene un codón de terminación en el Exón 8 que es indicado por la palabra "Terminación".
Las Figuras 2a y 2b, referenciadas en el Ejemplo Biológico 1, proporciona la secuencia de ADN del minigen del constructo del minigen de SMN2-A de la SEQ ID NO. 21 (Figura 2a) . Como se muestra en la Figura 2b, las siguientes sub-secuencias se pueden encontrar: 1-70: 5'UTR (degradado); 71-79: exón 6: codón de inicio y el sitio BamHI (atgggatcc) ; 80-190: exón 6; 191-5959: intrón 6; 5960-6014: exón 7 con el nucleótido de adenina "A" de inserción (posición 6008) ; 6015-6458: intrón 7; 6459-6481: parte del exón 8; 6482-8146: sitio BamHI (secuencia en el extremo 5' ) , secuencia de codificación de luciferasa a partir del codón 2 (sin el codón de inicio) , sitio Notl (secuencia en el. extremo 3' ) , codón de terminación TAA; y 8147-8266: 3'UT (degradado).
Para generar la versión SMN1 del minigén, el sexto nucleótido del exón 7 (un residuo de timina) del constructo del minigen de SMN2-A se cambia a la citosina utilizando el sitio de mutagénesis dirigida. Por lo tanto, similar al constructo del minigen de SM 2-A, el constructo del minigen SM 1 tiene un sólo residuo de adenina insertado después del residuo 48 nucleico del exón 7. El constructo del minigen SM 1 se conoce como SM 1-A. De manera similar, el nucleótido insertado en el constructo del minigen S 1 después del residuo 48 nucleico del exón 7 también puede seleccionarse de forma alternativa de citosina o timina.
Las Figuras 3a y 3b, referenciadas en el Ejemplo Biológico 2, muestra la corrección del minigen de SMN2 alternativo que empalma en las células tratadas con concentraciones crecientes del Compuesto 17 (Figura 3a) y el Compuesto 38 (Figura 3b) durante un período de 24 horas. Los niveles del minigen de SM 2 del ARNm de longitud completa se cuantificaron utilizando transcripción-cuantitativa inversa PCR (RT-qPCR) . El nivel del minigen de S 2 del ARNm de longitud completa en las muestras tratadas con el compuesto se normalizó para que en las muestras tratadas con vehículo y representadas gráficamente como una función de la concentración del compuesto.
La Figura 4, referenciada en el Ejemplo Biológico 3, muestra la corrección de SM 2 de empalme alternativo en los fibroblastos de los pacientes Tipo 1 SMA tratados con el aumento de concentraciones del Compuesto 38 durante un período de 24 horas. Los de niveles de SMN2 de longitud completa y ARNm ?7 se cuantificaron utilizando RT-qPCR. Los niveles de SMN2 de longitud completa y ARNm ?7 en las muestras tratadas con el compuesto se normalizaron a los de las muestras tratadas con el vehículo y representadas gráficamente como una función de la concentración del Compuesto .
Las Figuras 5a y 5b, referenciadas en el Ejemplo Biológico 4, muestra la corrección de SMN2 del empalme alternativo en los fibroblastos de los pacientes Tipo 1 SMA tratados con crecientes concentraciones del Compuesto 17 (Figura 5a) y el Compuesto 38 (Figura 5b) durante un período de 24 horas. El ARNm de SMN2 de longitud completa y SMN2 de ?7 se amplificó utilizando el punto final de transcripción inversa PCR (RT-PCR) y los productos de PCR se separaron utilizando electroforesis en gel de agarosa. Las bandas superiores e inferiores corresponden al ARNm de SMN2 de longitud completa y ?7 respectivamente. La intensidad de cada banda es proporcional a la cantidad de ARN presente en la muestra.
Las Figuras 6a y 6b, referenciadas en el Ejemplo Biológico 7, muestra un aumento dependiente de la dosis en la proteína de Smn de expresión en células de fibroblastos de Tipo 1 humana de SMA tratadas durante un período de 48 horas con el Compuesto 17 (Figura 6a) y el Compuesto 38 (Figura 6b) .
La Figura 7, referenciada en el Ejemplo Biológico 8, muestra un incremento en los recuentos de manchas nucleares (gemas) en fibroblastos de pacientes Tipo 1 SMA tratados con el Compuesto 38 en un período de 48 horas. Las manchas se contaron mediante microscopía de fluorescencia. El número de manchas en las muestras tratadas con el compuesto se normalizó para que en las muestras tratadas con vehículo y representadas gráficamente como una función de la concentración del Compuesto.
Las Figuras 8a y 8b, referenciadas en el Ejemplo Biológico 16, muestra un incremento dependiente de la dosis en el ARNm de longitud completa del minigen SMN1 y una dosis de disminución dependiente en el ARNm de SMN1 del minigen ?7 en las células humanas HEK293H tratadas durante un período de 7 horas con el Compuesto 17 (Figura 8a) y el Compuesto 38 (Figura 8b) . El ARNm de SMN1 del minigen de longitud completa y ?7 se amplificaron cada uno utilizando RT-PCR y los productos de PCR resultantes se separaron utilizando electroforesis en gel de agarosa. Las bandas superiores e inferiores correspondientes al ARNm de SMN1 del minigen de longitud completa y ?7, respectivamente. La intensidad de cada banda es proporcional a la cantidad de ARN presente en la muestra.
DESCRIPCIÓN DETALLADA Se proporcionan en la presente compuestos de la Fórmula (I) : (i) o una forma del mismo, en donde: wi es C-Rb o N; w2 y w3 son C-Ri, C-R2, W4 es C-Ra o N; w5 es C-Ri, C-R2, C-Rc o N; w6 es C-Ri, C-R2 o C-Ra ; en donde uno de w2, 3, w5 y w6 es C-Ri y otro de los w2, w3, w5 y w6 es C-R2, siempre que, cuando w3 es C-Ri, entonces w6 es C-R2, 2 es C- Ra o N y W5 es C-Rc o N; o, cuando W3 es C-R2, entonces W6 es C-Ri, W2 es C-Ra o N y w5 es C-Rc o N; o, cuando W2 es C-Ri, entonces W5 es C-R2, W6 es C-Ra y W3 es C-Ra o N; o, cuando w2 es C-R2, entonces W5 es C-Ri, wg es C-Ra y w3 es C-Ra o N; y, en donde uno, dos o tres de wi, 2, w3, w4 y w5 pueden opcionalmente ser N; Ri es alquilo de C1-8, amino, alquilo de Ci-e-amino, (alquilo de Ci_8 ) 2-amino, alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8-amino, (alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-g ) 2-amino, (alcoxi de Ci-e-alquilo de Ci-e) (alquilo de Ci-8 ) amino, amino-alquilo de Ci_8, alquilo de Ci-8-amino-alquilo de C1-8, (alquilo de Ci_8 ) 2-amino-alquilo de C1-8, alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8, (alcoxi de Ci-e-alquilo de C1-8 ) 2-amino-alquilo de Ci-8, (alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-s ) amino-alquilo de Ci-s, amino-alquilo de Ci-8-amino, (amino-alquilo de C1-8 ) 2-amino, (amino-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-ß) amino, alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci-s-amino, (alquilo de Ci_8-amino-alquilo de C1-8 ) 2-amino, (alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_a) (alquilo de Ci-ß) amino, (alquilo de Ci-8 ) 2-an\ino-alquilo de Ci_8-amino, [(alquilo de Ci_8 ) 2~amino-alquilo de Ci-ß] (alquilo de Ci-8) amino, amino-alcoxi de Ci-s, alquilo de Ci-8-amino-alcoxi de C1-8, (alquilo de Ci_8 ) 2_amino-alcoxi de Ci-s, alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8-amino-alcoxi de C1-8, alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8-amino-alcoxi de Ci_8, (alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8) araino-alcoxi de Ci-8, amino-alquenilo de C2-B, alquilo de Ci-8-amino-alquenilo de C2-s, (alquilo de C1-8 ) 2_amino-alquenilo de C2_8, amino-alquinilo de C2-B, alquilo de Ci-8-amino-alquinilo de C2-8, (alquilo de Ci_8) 2-amino-alquinilo de C2-8, halo-alquilo de Ci_8-amino, (halo-alquilo de CI-B) 2-amino, (halo-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-8) amino, hidroxi-alquilo de Ci_8, hidroxi-alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8, hidroxi-alquilo de Ci-8-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-8)2-amino, (hidroxi-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_8) amino, hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8, (hidroxi-alquilo de Ci_8) 2-amino-alquilo de Ci-8, (hidroxi-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8 ) amino-alquilo de Ci-8, hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alcoxi de Ci-8, (hidroxi-alquilo de Ci_8 ) 2-amino-alcoxi de Ci-8, (hidroxi-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8)amino-alcoxi de Ci_8, hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8) 2-amino, (hidroxi-alquilo de Ci_8 ) 2-amino-alquilo de Ci_8-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-8) amino, (hidroxi-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-s) amino-alquilo de Ci_8-amino, [(hidroxi-alquilo de Ci-8 ) 2-amino-alquilo de Ci-8] (alquilo de Ci-8) amino, [(hidroxi-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8 ) amino-alquilo de Ci-8] (alquilo de Ci-8) amino, heterociclilo, heterociclil-alquilo de C1-8, heterociclil-alcoxi de Ci-8, heterociclil-amino, (heterociclil) (alquilo de Ci-8) amino, heterociclil-amino-alquilo de Ci-ß, heterociclil-alquilo de Ci_8-amino, (heterociclil-alquilo de Ci-8 ) 2-amino, (heterociclil-alquilo de Ci_a) (alquilo de Ci_8 ) amino, heterociclil-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_e, (heterociclil-alquilo de Ci-8 ) 2_amino-alquilo de Ci-8, (heterociclil-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-s) amino-alquilo de Ci-8, heterociclil-oxi , heterociclil-carbonilo, heterociclil-carbonil-oxi , cicloalquilo de C3-14, aril-alquilo de Cx-s-amino, ( aril-alquilo de Ci-8) 2-amino, (aril-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-8) amino, aril-alquilo de Cx-s-amino-alquilo de Ci_8, (aril-alquilo de Ci-8 ) 2-amino-alquilo de Ci-8, (aril-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8) amino-alquilo de C1-8, heteroarilo, heteroaril-alquilo de Ci-8, heteroaril-alcoxi de Ci-s, heteroaril-amino, heteroaril-alquilo de Ci-8-amino, (heteroaril-alquilo de Ci-8 ) 2-amino, (heteroaril-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8) amino, heteroaril-alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci_8, (heteroaril-alquilo de C1-8 ) 2-amino-alquilo de Ci-g o (heteroaril-alquilo de Ci-a) (alquilo de Ci_8 ) amino-alquilo de Ci_8; en donde, cada caso de heterociclilo, cicloalquilo de C3-14, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes R3 y opcionalmente, con un sustituyente R adicional; o, en donde, cada caso de heterociclilo, cicloalquilo de C3-14, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes R3; R2 es arilo, aril-amino, aril-amino-carbonilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaril-amino; en donde, cada caso de arilo, heterociclilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes R6 y opcionalmente, con un sustituyente R7 adicional ; Ra en cada caso, se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno o alquilo de Ci-8; Rb es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-8 o alcoxi de Ci-8; Rc es hidrógeno, halógeno o alquilo de Ci-e; R3 en cada caso, se selecciona independientemente de ciano, halógeno, hidroxi, oxo, alquilo de Ci-8, halo-alquilo de Ci-e, alquilo de Ci-s-carbonilo, alcoxi de Ci_8, halo-alcoxi de Ci-8, alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci_8, alcoxi de Ci-8-carbonilo, amino, alquilo de Ci-8-amino, (alquilo de CI-B ) 2_amino, amino-alquilo de Ci_8, alquilo de Ci_8_amino-alquilo de Ci_8, (alquilo de Ci~8 ) 2-amino-alquilo de Ci_8, amino-alquilo de Ci-8-amino, alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8-amino, (alquilo de Ci-s-amino-alquilo de Ci_8 ) 2-amino, (alquilo de Ci-s ) 2_amino-alquilo de Ci_8-amino, [(alquilo de C1-8 ) 2-amino-alquilo de Ci-8] 2-amino, (alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-e) (alquilo de Ci-s) amino, [(alquilo de Ci-8) 2_ amino-alquilo de Ci-8] (alquilo de Ci-a) amino, alcoxi de Ci_8- alquilo de Ci-8-amino, (alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8 ) 2_amino, (alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-s) (alquilo de Ci-8) amino, alquilo de Ci-8-carbonil-amino, alcoxi de Ci-8-carbonil-amino, hidroxi-alquilo de Ci-8, hidroxi-alcoxi de Ci-g-alquilo de Ci-8, hidroxi-alquilo de Ci-8-amino, (hidroxi-alquilo de Ci_8) 2-amino o (hidroxi-alquilo de Ci-e) (alquilo de Ci_8) amino; R4 es cicloalquilo de C3-14, cicloalquilo de C3-14-alquilo de Ci_8, cicloalquilo de C3_i4-amino, aril-alquilo de Ci-8f aril-alcoxi de Ci-8-carbonilo, aril-sulfoniloxi-alquilo de C1-8, heterociclilo o heterociclil-alquilo de Ci_8; en donde, cada caso de cicloalquilo de C3-14, arilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes R5; R5 en cada caso, se selecciona independientemente de halóqeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo de Ci_8, halo-alquilo de C1-8, alcoxi de Ci-8, halo-alcoxi de Ci-8, amino, alquilo de Ci-8-amino, (alquilo de Ci-8) 2-amino o alquilo de Ci_ s-tio; R6 en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo de Ci-8, alquenilo de C2-8, halo-alquilo de Ci_8, hidroxi-alquilo de Ci-8, alcoxi de Ci-8, halo-alcoxi de Ci-8, alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8, amino, alquilo de Ci-8-amino, (alquilo de Ci_8) 2-amino o alquilo de Ci_8-tio; y, R7 es cicloalquilo de C3-14, cicloalquilo de C3-14- oxi, arilo, heterociclilo o heteroarilo.
MODALIDADES En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), wi es C-Rb- En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula ( I ) , wi es N .
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), w2 es C-Ri .
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , w2 es C-R2.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , w2 es C-Ra.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula ( I ) , w2 es N .
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), 3 es C-Ri- En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula ( I ) , w3 es C-R2.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , w3 es C-Ra.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula ( I ) , W3 es N .
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), w4 es C-Ra.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula ( I ) , w es N .
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), W5 es C-Ri.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , w5 es C-R2.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , w5 es C-Rc.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , w5 es N.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), W6 es C-Ri.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , w6 es C-R2.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , w6 es C-Ra.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), w2 es C-Ri y W5 es C-R2.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), w2 es C-R2 y w5 es C-Ri.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), w2 es C-Ri, W5 es C-R2, w¾ es C-Ra, w3 y W4 son independientemente C-Ra o N y wi es C-Rb o N.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), w2 es C-R2, w5 es C-Rx, w6 es C-Ra, 3 y w4 son independientemente C-Ra o N y wi es C-R o N.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), W3 es C-Ri y W6 es C-R2.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), w3 es C-R2 y w6 es C-Ri.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), w3 es C-Ri, W6 es C-R2; w2 y w4 son independientemente C-Ra o N, wi es C-Rb o N y w5 es C-Rc o N.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), 3 es C-R2, 6 es C-Ri; w2 y w4 son independientemente C-Ra o N, Wi es C-Rb o N y w5 es C-Rc o N.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), wi y w2 son N.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), wi y w3 son N.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Wi y w4 son N.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Wi y w5 son N.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), ¡2 y 4 son N.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), w2 y W5 son N.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), w3 y w4 son N.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), W4 y W5 son N.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), wi, W2 y W4 son N.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), wi, W2 y W5 son N.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), wi, W3 y W4 son N.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), wi, W4 y W5 son N.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), W2 , W4 y 5 son N.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es alquilo de Ci-8, amino, alquilo de Ci-g-ainino, (alquilo de Ci_8) 2-amino, alcoxi de Ci- 8-alquilo de Ci-8-amino, (alcoxi de Ci-e-alquilo de Ci-s ) 2-amino, (alcoxi de Ci-s-alquilo de Ci-ß) (alquilo de Ci-8) amino, amino-alquilo de C1- 8 , alquilo de Ci-8-amino-alquilo de C1-8 , (alquilo de C1- 8 ) 2-amino-alquilo de C1-8 , alcoxi de Ci-e-alquilo de Ci-s-amino-alquilo de Ci-s, (alcoxi de Ci-e-alquilo de Ci-s ) 2-amino-alquilo de C1- 8 , (alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci_s) (alquilo de C1-8 ) amino-alquilo de C1- 8 , amino-alquilo de Ci-8-amino, (amino-alquilo de Ci-s) 2_ainino, (amino-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8) amino, alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci- 8-amino, (alquilo de Ci-s-amino-alquilo de Ci-ß) 2-amino, (alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-s) (alquilo de Ci-8)amino, (alquilo de Ci-ß ) 2_amino-alquilo de Ci-8-amino, [(alquilo de Ci-e ) 2_amino-alquilo de Ci-e] (alquilo de CI-B) amino, amino-alcoxi de Ci_8, alquilo de Ci-8-amino-alcoxi de Ci-8, (alquilo de Ci-e ) 2-amino-alcoxi de Ci-g, alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-s-amino-alcoxi de Ci-s, (alcoxi de Ci-s-alquilo de CI-B ) 2-amino-alcoxi de Ci-8, (alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-ß) (alquilo de Ci-ß) amino-alcoxi de Ci-8, amino-alquenilo de C2-8/ alquilo de Ci-8-amino-alquenilo de C2-8, (alquilo de C1-8 ) 2-amino-alquenilo de C2-8/ amino-alquinilo de C2-8Í alquilo de Ci-8-amino-alquinilo de 2-8, (alquilo de Ci-ß) 2_amino-alquinilo de C2-8^ halo-alquilo de Ci-8-amino, (halo-alquilo de CI-B) 2-aniino, (halo-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-ß) amino, hidroxi-alquilo de Ci_8, hidroxi-alcoxi de Ci-e-alquilo de Ci-s, hidroxi-alquilo de Ci-8-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-8)2-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-ß) (alquilo de Ci-ß) amino, hidroxi-alquilo de Ci-s-amino-alquilo de Ci-s, (hidroxi-alquilo de C1-8 ) 2-amino-alquilo de C1-8, (hidroxi-alquilo de Ci-ß) (alquilo de Ci-s ) amino-alquilo de Ci_8, hidroxi-alquilo de Ci_8-amino-alcoxi de C1-8, (hidroxi-alquilo de Ci-s) 2-amino-alcoxi de Ci-8, (hidroxi-alquilo de Ci-B) (alquilo de Ci_8) amino-alcoxi de C1-8, hidroxi-alquilo de Ci-s-amino-alquilo de Ci_8-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-s-amino-alquilo de Ci_8) 2-amino, (hidroxi-alquilo de Ci_8 ) 2_amino-alquilo de Ci-8-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-s-amino-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-s) amino, (hidroxi-alquilo de Ci-ß) (alquilo de Ci-s) amino- alquilo de Ci_8-amino, [ (hidroxi-alquilo de Ci-8 ) 2_aniino-alquilo de Ci-8] (alquilo de Ci-8) amino, [(hidroxi-alquilo de Ci-a) (alquilo de Ci_8 ) amino-alquilo de Ci_8] (alquilo de Ci-g)amino, heterociclilo, heterociclil-alquilo de Ci_8, heterociclil-alcoxi de Ci-8, heterociclil-amino, (heterociclil) (alquilo de Ci-8) amino, heterociclil-amino-alquilo de Ci-8, heterociclil-alquilo de Ci-8-amino, (heterociclil-alquilo de Ci-8 ) 2-amino, (heterociclil-alquilo de Ci-s) (alquilo de Ci-8 ) amino, heterociclil-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8, (heterociclil-alquilo de Ci-8) 2-amino-alquilo de Ci-8, (heterociclil-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_8) amino-alquilo de Ci-8, heterociclil-oxi , heterociclil-carbonilo, heterociclil-carbonil-oxi , cicloalquilo de C3-14, aril-alquilo de Ci-8-amino, ( aril-alquilo de Ci-g) 2-amino, (aril-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8) amino, aril-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8, (aril-alquilo de Ci_8) 2-amino-alquilo de Ci-8, (aril-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8) amino-alquilo de Ci-8, heteroarilo, heteroaril-alquilo de Ci_8, heteroaril-alcoxi de Ci_8, heteroaril-amino , heteroaril-alquilo de Ci-8-amino, (heteroaril-alquilo de Ci-8)2-amino, (heteroaril-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8) amino, heteroaril-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8, (heteroaril-alquilo de Ci-8) 2-amino-alquilo de Ci-8 o (heteroaril-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8 ) amino-alquilo de Ci-8; en donde, cada caso de heterociclilo, cicloalquilo de C3-14, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R3 y R4.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es amino, (alquilo de Ci-8) 2-amino, alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci-8-amino, (alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci_8 ) 2-amino, amino-alquilo de Ci-8, alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8, (alquilo de Ci_8 ) 2-amino-alquilo de C1-8, alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8, (alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8)2_ amino-alquilo de Ci-s, (alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8 ) amino-alquilo de Ci_8, amino-alquilo de Ci_8-amino, (amino-alquilo de Ci-8) 2-amino, (amino-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-a) amino, alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci_8-amino, (alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8 ) 2-amino, (alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8) amino, (alquilo de Ci-8 ) 2-amino-alquilo de Ci_8-amino, [(alquilo de Ci_8 ) 2-amino-alquilo de Cis] (alquilo de Ci-8) amino, amino-alcoxi de Ci-8, alquilo de Ci_8-amino-alcoxi de Ci_8, (alquilo de Ci_8) 2-amino-alcoxi de i-S, alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci-8-amino-alcoxi de Ci-8, (alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci-8 ) 2-amino-alcoxi de Ci-8, (alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8) amino-alcoxi de Ci-8, amino-alquenilo de C2-8, alquilo de Ci-8-amino-alquenilo de C2-8, (alquilo de Ci_8 ) 2-amino-alquenilo de C2-8, amino-alquinilo de C2-8, alquilo de Ci-8-amino-alquinilo de C2-8, (alquilo de Ci-8 ) 2-amino-alquinilo de C2-8, halo-alquilo de Ci-8-amino, (halo-alquilo de Ci-8 ) 2_amino, (halo-alquilo de Ci-e) (alquilo de Ci-ß) amino, hidroxi-alquilo de Ci_8, hidroxi-alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-s, hidroxi-alquilo de Ci-e-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-s ) 2-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-s) (alquilo de Ci-ß) amino, hidroxi-alquilo de Ci-a-amino-alquilo de Ci-e, (hidroxi-alquilo de Ci-a ) 2_amino-alquilo de Ci-8, (hidroxi-alquilo de Ci-s) (alquilo de Ci_8 ) amino-alquilo de Ci-8, hidroxi-alquilo de Ci-s-amino-alcoxi de Ci-s, (hidroxi-alquilo de Ci-8 ) 2~amino-alcoxi de Ci-8, (hidroxi-alquilo de Ci-s) (alquilo de Ci_8) amino-alcoxi de Ci-8, hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8-amino, (hidroxi-alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci-8) 2_amino, (hidroxi-alquilo de Ci_8) 2-amino-alquilo de Ci_8-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8) amino, (hidroxi-alquilo de Ci-s) (alquilo de Ci-g) amino-alquilo de Ci-8-amino, [(hidroxi-alquilo de Ci-8 ) 2-amino-alquilo de Ci-s] (alquilo de Ci_s) amino, [(hidroxi-alquilo de Ci-g) (alquilo de Ci_8 ) amino-alquilo de Ci-s] (alquilo de Ci_8) amino, heterociclilo, heterociclil-alquilo de Ci-8, heterociclil-alcoxi de Ci-8, heterociclil-amino, (heterociclil) (alquilo de Ci_8) amino, heterociclil-amino-alquilo de Ci-a, heterociclil-alquilo de Ci-8-amino, (heterociclil-alquilo de Ci-s ) 2~amino, (heterociclil-alquilo de Ci-s) (alquilo de Ci_8) amino, heterociclil-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de CI-8Í (heterociclil-alquilo de Ci_8) 2-amino-alquilo de Ci-s, (heterociclil-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-8 ) amino-alquilo de Ci-s, heterociclil-oxi, heterociclil-carbonilo, heterociclil-carbonil-oxi , cicloalquilo de C3-14, aril-alquilo de Ci_8-amino, ( aril-alquilo de Ci-8) 2-amino, (aril-alquilo de Ci-s) (alquilo de Ci-8)amino, aril-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-s, (aril-alquilo de Ci-ß) 2_amino-alquilo de Ci-s, (aril-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-8 ) amino-alquilo de C1-8, heteroarilo, heteroaril-alquilo de Ci_8, heteroaril-alcoxi de C1-8, heteroaril-alquilo de Ci-s-amino, (heteroaril-alquilo de Ci-g ) 2_amino, (heteroaril-alquilo de Ci-s) (alquilo de Ci-8)amino, heteroaril-alquilo de Ci-s-amino-alquilo de Ci-8, (heteroaril-alquilo de Ci-s) 2-amino-alquilo de C1-8 o (heteroaril-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-s) amino-alquilo de Ci-s; en donde, cada caso de heterociclilo, cicloalquilo de C3-14, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R3 y R4.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es alquilo de Ci-s, amino, alquilo de Ci-8-amino, (alquilo de Ci-ß) 2-araino, alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8-amino, (alcoxi de Ci-s-alquilo de Ci-s ) 2-amino, (alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8) amino, amino-alquilo de Ci_8, alquilo de Ci-8-amino-alquilo de C1-8, (alquilo de Ci_8 ) 2-amino-alquilo de C1-8, alcoxi de Ci-e-alquilo de Ci-s-amino-alquilo de Ci_8, (alcoxi de Ci-e-alquilo de Ci-8 ) 2-amino-alquilo de Ci-8, (alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-s) (alquilo de Ci-g) amino-alquilo de C1-8, amino-alquilo de Ci-8-amino, ( amino-alquilo de Ci-8) 2-amino, (amino-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8)amino, alquilo de C±-g-amino-alquilo de Ci-s-amino, (alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci-ß) 2-amino, (alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_8)amino, (alquilo de Ci-s ) 2-amino-alquilo de Ci-8-amino, [(alquilo de Ci-8 ) 2-amino-alquilo de Ci-8] (alquilo de Ci-8)amino, amino-alcoxi de Ci-8, alquilo de Ci_8-amino-alcoxi de Ci-8, (alquilo de Ci-8 ) 2-amino-alcoxi de Ci_8, alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci-8-amino-alcoxi de Ci-s, (alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8) 2-amino-alcoxi de Ci-8, (alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8) amino-alcoxi de Ci_8, amino-alquenilo de C2-8> alquilo de Ci-8-amino-alquenilo de 2-8i (alquilo de Ci-8 ) 2_amino-alquenilo de C2-8, amino-alquinilo de C2-8 alquilo de Ci-8-amino-alquinilo de C2-8, (alquilo de Ci-8) 2-amino-alquinilo de C2-8, halo-alquilo de Ci-8-amino, (halo-alquilo de C1-8 ) 2-amino, (halo-alquilo de Ci_s) (alquilo de Ci-s)amino, hidroxi-alquilo de Ci-8, hidroxi-alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8, hidroxi-alquilo de Ci-s-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-8)2- amino, (hidroxi-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-8)amino, hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de C1-8, (hidroxi-alquilo de C1-8 ) 2-amino-alquilo de Ci_8, (hidroxi-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8 ) amino-alquilo de Ci-8, hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alcoxi de Ci-8, (hidroxi-alquilo de Ci_8) 2-amino-alcoxi de Ci-8, (hidroxi-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_8)amino-alcoxi de Ci_8, hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de C1-8- amino, (hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8 ) 2-amino, (hidroxi-alquilo de Ci_8 ) 2-amino-alquilo de Ci-8-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-a-amino-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-ß) amino, (hidroxi-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-8)amino-alquilo de Ci-e-amino, [(hidroxi-alquilo de Ci-g) 2-amino-alquilo de Ci-ß] (alquilo de Ci^) amino o [ (hidroxi-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8 ) amino-alquilo de Ci-ß] (alquilo de Ci-g ) amino .
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es heterociclilo, heterociclil-alquilo de Ci_8, heterociclil-alcoxi de Ci-s, heterociclil-amino, (heterociclil) (alquilo de Ci_8) amino, heterociclil-amino-alquilo de Ci-s, heterociclil-alquilo de Ci-8-amino, (heterociclil-alquilo de Ci-a ) 2-amino, (heterociclil-alquilo de Ci-ß) (alquilo de Ci-ß) amino, heterociclil-alquilo de Ci-s- amino-alquilo de Ci_8, (heterociclil-alquilo de Ci-8) 2-amino-alquilo de Ci_8, (heterociclil-alquilo de Ci-s) (alquilo de Ci_8 ) amino-alquilo de Ci-8, heterociclil-oxi , heterociclil-carbonilo, heterociclil-carbonil-oxi , cicloalquilo de C3-14, aril-alquilo de Ci-8-amino, (aril-alquilo de Ci-s) 2-amino, (aril-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8) amino, aril-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8, (aril-alquilo de Ci_8 ) 2-amino-alquilo de Ci_8, (aril-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-8)amino-alquilo de Ci-8, heteroarilo, heteroaril-alquilo de Ci-8, heteroaril-alcoxi de Ci-8, heteroaril-amino, heteroaril-alquilo de Ci-8-amino, (heteroaril-alquilo de Ci-8) 2-amino, (heteroaril-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-g)amino, heteroaril-alquilo de Ci-s-amino-alquilo de Ci-8, (heteroaril-alquilo de Ci-8) 2-amino-alquilo de Ci-8 o (heteroaril-alquilo de Ci-s) (alquilo de Ci-s ) amino-alquilo de Ci_8; en donde, cada caso de heterociclilo, cicloalquilo de C3-14, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R3 y R .
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es heterociclilo, heterociclil-alquilo de Ci-8, hctcrociclil-alcoxi de Ci-s, heterociclil-amino, (heterociclil) (alquilo de Ci-s) amino, heterociclil-amino-alquilo de Ci_8, heterociclil-alquilo de Ci-8-amino, (heterociclil-alquilo de Ci-8 ) 2-amino, (heterociclil-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8)amino, heterociclil-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8, (heterociclil-alquilo de Ci-8) 2-amino-alquilo de Ci_8, (heterociclil-alquilo de Ci-8) (alquilo de C1-8 ) amino-alquilo de Ci-8, heterociclil-oxi , heterociclil-carbonilo o heterociclil-carbonil-oxi ; en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R3 y R4.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es heterociclilo sustituido opcionalmente con sustituyentes R3 y R .
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es cicloalquilo de C3-14 sustituido opcionalmente con sustituyentes R3 y R4.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es aril-alquilo de Ci-8-amino, (aril-alquilo de C1-8 ) 2-aniino, (aril-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8)amino, aril-alquilo de Ci-g-amino-alquilo de Ci_8, (aril-alquilo de Ci-e) 2-amino-alquilo de Ci-8 o (aril-alquilo de Ci_8) (alquilo de C1-8 ) amino-alquilo de Ci-8; en donde, cada caso de arilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R3 y R .
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es aril-alquilo de Ci-8-amino sustituido opcionalmente con sustituyentes R3 y R4.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es heteroarilo, heteroaril-alquilo de Ci-8, heteroaril-alcoxi de Cl-8, heteroaril-amino, heteroaril-alquilo de Ci-8-amino, (heteroaril-alquilo de Ci_8)2-amino, (heteroaril-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8)amino, heteroaril-alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci-8, (heteroaril-alquilo de C1-8 ) 2-amino-alquilo de Ci-8 o (heteroaril-alquilo de Ci-e) (alquilo de C1-8 ) amino-alquilo de Ci-8; en donde, cada caso de heterociclilo, cicloalquilo de C3-14, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con sustituyentes R3 y R4.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es heteroarilo opcionalmente sustituido con sustituyentes R3 y R4.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es heterociclilo seleccionado de azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 1 , 4-diazepanilo, 1 , 2 , 5 , 6-tetrahidropiridinilo, 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridinilo, hexahidropirrolo [ 3 , A-b] pirrol-(1H) -ilo, (3aS, 6a ) -hexahidropirrolo [3, 4-j ]pirrol - (1H) -ilo, {3aR, 6aR) -hexahidropirrolo [3,4-£>]pirrol - (lü) -ilo, hexahidropirrolo [ 3 , 4-jb] pirrol- ( 2H) -ilo, (3aS, 6a5) -hexahidropirrolo [3, 4 -b] pirrol - (2H) -ilo, hexahidropirrolo [3, 4-c] pirrol- ( lü) -ilo, {3aR, 6aS) -hexahidropirrolo [3, 4-c] pirrol- (lfí) -ilo, octahidro-5#-pirrolo [3,2-c]piridinilo, octahidro-6H-pirrolo [3,4-b]piridinilo, ( aí?, 7 ai?) -octahidro- 6íf-pirrolo [ 3 , 4-b] piridinilo, (4aS, 7aS) -octahidro- íü-pirrolo [3, 4-6] piridinilo, hexahidropirrolo [ 1 , 2 -a] pyrazin- ( 2H) -ona , hexahidropirrolo[l,2-a]pirazin-(lü)-ilo, (7R, 8aS) -hexahidropirrolo[l,2- ]pirazin- (1H) -ilo, ( 8aS) -hexahidropirrolo [l,2-a]pirazin- (lü) -ilo, ( 8aR) -hexahidropirrolo [1, 2-a]pirazin- {1H) -ilo, (8aS)-octahidropirrolo[l,2-a]pirazin-(lJí)-ilo, (8aí?)-octahidropirrolo[l,2-a]pirazin- {1H) -ilo, octahidro-2H-pirido [ 1 , 2-a] pirazinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo, ( 1.R, 55) -3-azabiciclo[3.1.0]hexilo, 8-azabiciclo [3.2.1] octilo, {1R, 5S) -8-azabiciclo[3.2.1] octilo 8-a abiciclo [3.2.1]ocL-2-enilo, (lR,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-enilo, 9-a zabici clo [ 3.3.1 ] noni lo, {IR, 5S) -9-azabiciclo[3.3.1] nonilo, 2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] heptilo, (1S, 4S) -2, 5-diazabiciclo [2.2.1] heptilo 2.5-diazabiciclo[2.2.2]octilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octilo, {1R,5S) -3, 8-diazabiciclo [3.2.1] octilo, 1, 4 -diazabiciclo [3.2.2] nonilo, azaspiro[3.3] heptilo, 2.6-diazaspiro[3.3] heptilo, 2.7-diazaspiro[3.5] nonilo, 5.8-diazaspiro[3.5] nonilo , 2 , 7-diazaspiro [ 4. ] nonyl o 6.9-diazaspiro [ .5 ] decilo ; en donde, cada caso de heterociclilo sustituido opcionalmente con sustituyentes R3 y R4.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es heterociclilo seleccionado de azetidin-l-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, piperidin-4 -ilo, piperazin-l-ilo, 1, 4-diazepan-l-ilo, 1,2,5, 6-tetrahidropiridin-5-ilo, 1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4 -ilo , hexahidropirrolo [3, 4 -b] pirrol-1 (2H) -ilo, (3aS, 6aS-hexahidropirrolo [3, 4-b] pirrol-1 (2H) -ilo, (3aS,6aS-hexahidropirrolo[3,4-j ]pirrol-5(lí/)-ilo, ( 3aR, 6aR) -hexahidropirrolo [3,4—¿J] pirrol-5 ( 1H) -ilo, hexahidropirrolo [3, 4-c] pirrol-2 (1H) -ilo, ( a.R,é>aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(l.Fí)-ilo, octahidro-5fí-pirrolo [3, 2-c] piridin-5-ilo, octahidro- 67í-pirrolo [ 3 , 4-b] pi idin-6-ilo, (4aR,l aR) -octahidro- íE-pirrolo [ 3 , 4-jb] piridin-6-ilo, (4aS,7aS) -octahidro- 6fí-pirrolo [ 3 , 4-b] piridin-6-ilo, hexahidropirrolo [l,2-a]pirazin-6 {2H) -ona , hexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2 (1H) -ilo, (IR, 8aS)-hexahidropirrolo[l, 2 -OÍ]pira zin-2 ( IH) -ilo, ( 8aS) -hexahidropirrolo [ 1 , 2-a] pirazin-2 (lfí)-ilo, ( 8 ai?) -hexahidropirrolo [ 1 , 2-a] pirazin-2 ( 1H) -ilo, (8a5)-octahidropirrolo[l,2-a]pirazin-2(lií)-ilo, ( 8aR) -octahidropirrolo [l,2-a]pirazin-2 ( 1H) -ilo, octahidro-2H-pirido [ 1 , 2-a] pirazin-2-ilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilo, 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, (IR, 5S) -8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-ilo, 8-azabiciclo [3.2.1] oct-2-en-3-ilo, (IR, 5S) -8-azabiciclo[3.2.1] oct-2-en-3-ilo, 9-azabiciclo[3.3.1]non-3-ilo, (li¾,5S)-9-azabiciclo[3.3.1] ???-3-ilo, 2, 5-diazabiciclo [2.2.1]hept-2-ilo, (1S, 4S) -2, 5-diazabiciclo [2.2.1 ] hept-2-ilo, 2.5-diazabiciclo [2.2.2]oct-2-ilo, 3 , 8-diazabiciclo [3.2.1]oct-3-ilo, (IR, 5S) -3, 8-diazabiciclo [3.2.1] oct-3-ilo, 1, 4-diazabiciclo [3.2,2]non-4-ilo, azaspiro [ 3.3 ] hept-2-ilo, 2.6-diazaspiro[3.3] hept-2-ilo, 2.7-diazaspiro[3.5] ???-7-ilo, 5.8-diazaspiro[3.5]non-8-ilo, 2 , 7-diazaspiro [ 4.4 ] ???-2-ilo o 6.9-diazaspiro [4.5] dec-9-ilo; en donde, cada caso heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes y F .
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula Ri es heterociclilo sustituido seleccionado de 4-metil-1, 4-diazepan-l-ilo, ( 3aS , 6aS ) -1-metilhexahidropirrolo [3,4-b]pirrol- 5(lH)-ilo, (3aS, 6aS) -5-metilhexahidropirrolo [3, 4-¿>]pirrol- 1 (2H) -ilo, {3aR, 6aR) -1-metilhexahidropirrolo [3,4-£>]pirrol- 5 (1H) -ilo, (3aR, 6aS) -5-metilhexahidropirrolo [3, 4-c]pirrol-2(lH)-ilo, {3aR, 6aS) -5- (2-hidroxietil) hexahidropirrolo [3,4-c]pirrol-2 (1H) -ilo, ( 3aR, 6aS) -5- (propan-2-il ) hexahidropirrolo [3, 4-c]pirrol-2 (1H) -ilo, (3aR, 6aS) -5-etilhexahidropirrolo [3, 4-c] pirro1- 2 (1H) -ilo, ( 4aR, ? aR) -1-metiloctahidro- 6lí-pirrolo [3,4-±)]piridin-6-ilo, (4aR,laR) -1-etiloctahidro- ífí"-pirrolo [3, 4-±>]piridin-6-ilo, (4ai, laR) -1- (2-hidroxietil) octahidro-6íí-pirrolo[3,4-jb]piridin-6-ilo, (4aS, 7aS) -l-metiloctahidro-6fí-pirrolo [3,4-j ]piridin-6-ilo, (4aS, 7aS) -1- (2-hidroxietil) octahidro- 6ií- pirrólo [3, -b]piridin-6-ilo, (7R,8aS)-7-hidroxihexahidropirrolo[l,2-a]pirazin- 2 (1H) -ilo, ( 8 a ) -8a-me iloctahidropirrolo [ 1 , 2 -a] pirazin-2 ( 1H) -ilo, ( 8aR) -8a-metiloctahidropirrolo [l,2- ]pirazin-2 {1H) -ilo, (lR,5S,6s)-6-( dimeti lamino) -3-azabiciclo[3.1, 0 ] hex- 3-ilo, (IR, 5S) -8-methil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-ilo, 9-metil-9-azabiciclo [3.3.1] non- 3-ilo, (3-exo) -9-metil-9-azabiciclo [3.3.1]non-3-ilo, (IR, 5S) -9-metil-9-azabiciclo [3.3.1] ???-3-ilo, {1S, 45) -5-metil-2, 5-diazabiciclo [2.2.1 ] hept-2-ilo o (1S, 45) -5-etil-2, 5-diazabiciclo [ 2.2.1 ] hept-2-ilo .
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es hctcrociclil-alquilo de Ci-8, en donde el heterociclilo se selecciona de morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo o pirrolidinilo; y, en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R3 y 4.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es heterociclil-alquilo de CI-B seleccionado de morfolin-4-il-metilo, morfolin-4-il-etilo, morfolin-4-il-propilo, piperidin-l-il-metilo, piperazin-l-il-metilo, piperazin-l-il-etilo, piperazin-l-il-propilo, piperazin-l-il-butilo, imidazol-l-il-metilo, imidazol-l-il-etilo, imidazol-1-il-propilo, imidazol-l-il-butilo pirrolidin-l-il-metilo, pirrolidin-l-il-etilo, pirrolidin-l-il-propilo o pirrolidin-1-il-butilo; en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R3 y R4.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es heterociclil-alcoxi de Ci-g, en donde el heterociclilo se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo; y, en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R3 y R4.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es heterociclil-alcoxi de Ci_a seleccionado de pirrolidin-2-il-metoxi , pirrolidin-2-il-etoxi , pirrolidin-1-il-metoxi, pirrolidin-l-il-etoxi , piperidin-l-il-metoxi, piperidin-l-il-etoxi, morfolin-4-il-metoxi o morfolin-4 -il-etoxi; en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R3 y R4.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es heterociclil-amino, en donde el heterociclilo se selecciona de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 9-azabiciclo [ 3.3.1 ] nonilo o ( IR, 5S) -9-azabiciclo [ 3.3.1 ] nonilo; y, en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R3 y R .
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es heterociclil-amino seleccionado de azetidin-3-il-amino, pirrolidin-3-il-amino, piperidin-4-il-amino, 9-azabiciclo[3.3.1] ???-3-il-amino, ( IR, 5S) -9-azabiciclo[3.3.1] ???-3-il-amino, 9-metil-9-azabiciclo [ 3.3.1 ] ???-3-il-amino, (3-exo) -9-metil-9-azabiciclo [ 3.3.1 ] ???-3-il-amino o ( IR, 55) -9-metil-9-azabiciclo [ 3.3.1 ] ???-3-il-amino; en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R3 y R4.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es (heterociclil ) (alquilo de Ci-8)amino, en donde el heterociclilo se selecciona de pirrolidinilo o piperidinilo; y, en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R3 y R4.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es (heterociclil) (alquilo de Ci-8)amino seleccionado de (pirrolidin-3-il ) (metil)amino o (piperidin-4-il) (metil ) amino; en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R3 y R4.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es heterociclil-amino-alquilo de C1- 8 , en donde el heterociclilo se selecciona de tetrahidrofuranilo; y, en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R3 y R .
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es heterociclil-amino-alquilo de Ci-s, seleccionado de 3- (tetrahidrofuran-3-il-amino) propilo; en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R3 y R4.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es heterociclil-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8, en donde el heterociclilo se selecciona de tetrahidrofuranilo, tienilo o piridinilo; y, en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R3 y R .
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es heterociclil-alquilo de Ci-g-amino-alquilo de Ci-s, seleccionado de 3- [( tetrahidrofuran-2-ilmetil ) amino] propilo, 3- [ ( tieni1-3-ilmetil) amino] propilo, 3- [ (piridin-2-ilmetil ) amino] propilo o 3- [ (piridin-4-ilmetil) amino] propilo; en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R3 y R4.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es heterociclil-oxi , en donde el heterociclilo se selecciona de pirrolidinilo o piperidinilo; y, en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R3 y R4.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es heterociclil-oxi seleccionado de pirrolidin-3-il-oxi o piperidin-4-il-oxi ; en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R3 y R4.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es heterociclil-carbonilo, en donde el heterociclilo se selecciona de piperazinilo; y, en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R3 y R4- En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es heterociclil-carbonilo seleccionado de piperazin-1-il-carbonilo; en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R3 y R .
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es heterociclil-carbonil-oxi , en donde el heterociclilo se selecciona de piperazinilo; y, en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R3 y R4.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es heterociclil-carbonil-oxi seleccionado de piperazin-l-il-carbonil-oxi ; en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R3 y R4.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es cicloalquilo de C3-14 seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo ciclopentilo ciclohexilo, ciclohexenilo o cicloheptilo; en donde, cada caso de cicloalquilo de C3-14 se sustituye opcionalmente con sustituyentes R3 y R4.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es cicloalquilo de C3-8 seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo o cicloheptilo; en donde, cada caso de cicloalquilo de C3- 8 se sustituye opcionalmente con sustituyentes R3 y R4.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es aril-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8, en donde el arilo se selecciona de fenilo; y, en donde, cada caso de arilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R3 y R4.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es aril-alquilo de Ci-s-amino-alquilo de C1- 8 seleccionado de 3- (bencilamino) propilo; en donde, cada caso de arilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R3 y R4.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es heteroarilo, en donde el heteroarilo se selecciona de piridinilo; y, en donde, cada caso de heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R3 y R4.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es heteroarilo seleccionado de piridin- -ilo ; en donde, cada caso de heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R3 y R4.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es heteroaril-alquilo de Ci-8, en donde el heteroarilo se selecciona de li?-imidazolilo; y, en donde, cada caso de heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R3 y R4.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es heteroaril-alquilo de Ci-a seleccionado de 1H-imidazol-l-il-metilo; en donde, cada caso de heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R3 y R4.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es (heteroaril-alquilo de Ci-s) (alquilo de Ci-g)amino, en donde el heteroarilo se selecciona de piridinilo; y, en donde, cada caso de heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R3 y R4.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es (heteroaril-alquilo de Ci-s) (alquilo de Ci-g)amino seleccionado de (piridin-3-ilmetil ) (metil) amino; en donde, cada caso de heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R3 y R .
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es heteroaril-alquilo de Ci-s-amino-alquilo de C1-8 , en donde el heteroarilo se selecciona de tienilo o piridinilo; y, en donde, cada caso de heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R3 y R4.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es heteroaril-alquilo de Ci-e-amino-alquilo de Ci-8 seleccionado de tien-3-il-metil-amino-propilo, piridin-2-il-metil-amino-propilo, piridin-3-il-metil-amino-propilo o piridin-4-il-metil-amino-propilo; en donde, cada caso de heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R3 y R4.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R3 se selecciona de ciano, halógeno, hidroxi, oxo, alquilo de C1-8 , halo-alquilo de Ci_8, alquilo de Ci-a-carbonilo, alcoxi de C1-8 , halo-alcoxi de Ci_8 r alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci_e, alcoxi de Ci-8-carbonilo, amino, alquilo de Ci-e-amino, (alquilo de Ci-s) 2-amino, amino-alquilo de Ci_8, alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8, (alquilo de Ci-s ) 2~amino-alquilo de Ci-8, amino-alquilo de Ci-8-amino, alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8-amino, (alquilo de Ci-s ) 2-amino-alquilo de Ci-g-amino, alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8-amino, alquilo de Ci-8-carbonil-amino, alcoxi de Ci-s-carbonil-amino, hidroxi-alquilo de C1- 8 , hidroxi-alcoxi de Ci-e-alquilo de C1-8 , hidroxi-alquilo de Ci-8-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-8) 2-amino o (hidroxi-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8) amino.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R3 se selecciona de ciano, halógeno, hidroxi, oxo, alquilo de C1-8 , halo-alquilo de Ci-ß, alcoxi de C1- 8 , alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci_8, alcoxi de Ci-s-carbonilo, amino, alquilo de Ci-8-amino, (alquilo de Ci_8) 2-amino, amino-alquilo de Ci-a, alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-s, (alquilo de Ci-8) 2-amino-alquilo de C1- 8 , alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8-amino, alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci- 8-amino, alcoxi de Ci-8-carbonil-amino, hidroxi-alquilo de Ci-8, hidroxi-alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8, hidroxi-alquilo de Ci-8-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-ß) 2_amino o (hidroxi-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_8) amino .
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R3 es alquilo de C1-8 seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo o ter-butilo.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R3 es alquilo de Ci_8 seleccionado de etilo, propilo, isopropilo o ter-butilo.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R3 es halo-alquilo de Ci_8 seleccionado de trihalo-metilo, dihalo-metilo, halo-metilo, trihalo-etilo, dihalo-etilo, halo-etilo, trihalo-propilo, dihalo-propilo o halo-propilo; en donde, halo se selecciona de fluoro, cloro, bromo o yodo.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I)/ R3 es halo-alquilo de Ci-8 seleccionado de trihalo-metilo, dihalo-metilo, halo-metilo, trihalo-etilo, dihalo-etilo, trihalo-propilo o dihalo-propilo; en donde, halo se selecciona de fluoro, cloro, bromo o yodo.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R3 es hidroxi-alquilo de Ci-8 seleccionado de hidroxi-metilo, hidroxi-etilo, hidroxi-propilo, dihidroxi-propilo, hidroxi-butilo o dihidroxi-butilo .
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R3 es hidroxi-alquilo de Ci-8 seleccionado de hidroxi-metilo, dihidroxi-propilo, hidroxi-butilo o dihidroxi-butilo.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R3 es alcoxi de C1-8 seleccionado de metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi .
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R3 es halo-alcoxi de Ci-8 seleccionado de trihalo-metoxi , dihalo-metoxi , halo-metoxi, trihalo-etoxi , dihalo-etoxi , halo-etoxi, trihalo-propoxi, dihalo-propoxi o halo-propoxi ; en donde, halo se selecciona de fluoro, cloro, bromo o yodo.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R3 es alcoxi de Ci-s-carbonil-amino seleccionado de metoxi-carbonil-amino, etoxi-carbonil-amino, propoxi-carbonil-amino, isopropoxi-carbonil-amino, ter-butoxi-carbonil-amino .
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R4 es cicloalquilo de C3-14 seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; en donde, cada caso de cicloalquilo de C3-14 sustituido opcionalmente con el sustituyente R5.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R4 es cicloalquilo de C3-8 seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; en donde, cada caso de cicloalquilo de C3-8 se sustituye opcionalmente con el sustituyente R¾ .
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R4 es cicloalquilo de C3-i4-alquilo de C1-8, en donde el cicloalquilo de C3-14 se selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; y, en donde, cada caso de cicloalquilo de C3-14 se sustituye opcionalmente con el sustituyente R5.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R4 es cicloalquilo de C3-8-alquilo de Ci-8, en donde el cicloalquilo de C3-8 se selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; y, en donde, cada caso de cicloalquilo de C3-8 se sustituye opcionalmente con el sustituyente R5.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R4 es cicloalquilo de C3-i4-amino, en donde el cicloalquilo de C3-14 se selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; y, en donde, cada caso de cicloalquilo de C3-14 se sustituye opcionalmente con el sustituyente R5.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R4 es cicloalquilo de C3-8-amino, en donde el cicloalquilo de C3-8 se selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; y, en donde, cada caso de cicloalquilo de C3-8 se sustituye opcionalmente con el sustituyente R5.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R4 es aril-alquilo de Ci-8, aril-alcoxi de Ci-8-carbonilo o aril-sulfoniloxi-alquilo de Ci-8, en donde el arilo se selecciona de fenilo; y, en donde, cada caso de arilo se sustituye opcionalmente con el sustituyente R5.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R es aril-alquilo de Ci_e o aril-alcoxi de C1- 8 -carbonilo, en donde cada caso de arilo se sustituye opcionalmente con el sustituyente R5.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R4 es heterociclilo seleccionado de oxetanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 1 , 3-dioxanilo o morfolinilo, en donde cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con el sustituyente R5.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R4 es heterociclilo seleccionado de oxetan-3-ilo, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, piperazin-l-ilo, 1,3-dioxan-5-ilo o morfolin-4-ilo, en donde cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con el sustituyente Rs.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R4 es heterociclil-alquilo de Ci-8, en donde cada caso de heterociclilo se selecciona de pirrolidinilo o piperidinilo; y, en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con el sustituyente R5.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R4 es heterociclil-alquilo de Ci-s seleccionado de pirrolidin-l-il-alquilo de Ci-8 o piperidin-l-il-alquilo de C1-8 , en donde cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con el sustituyente R5.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R5 se selecciona de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, halo-alquilo de C1-8, alcoxi de C1-8, halo-alcoxi de Ci-g, amino, alquilo de Ci-g-amino, (alquilo de Ci-s ) 2-amino o alquilo de Ci_8-tio; en donde, el halógeno y halo se seleccionan de fluoro, cloro, bromo o yodo.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R5 es hidroxi .
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R5 es alquilo de C1-8 seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo o ter-butilo.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R5 es alquilo de Ci-8 seleccionado de etilo, propilo, isopropilo o ter-butilo.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R5 es halo-alquilo de C1-8 seleccionado de trihalo-metilo, dihalo-metilo, halo-metilo, trihalo-etilo, dihalo-etilo, halo-etilo, trihalo-propilo, dihalo-propilo o halo-propilo; en donde, halo se selecciona de fluoro, cloro, bromo o yodo.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R5 es alcoxi de C1-8 seleccionado de metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi .
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R5 es halo-alcoxi de Ci-ß seleccionado de trihalo-metoxi, dihalo-metoxi , halo-metoxi, trihalo-etoxi , dihalo-etoxi, halo-etoxi, trihalo-propoxi, dihalo-propoxi o halo-propoxi; en donde, halo se selecciona de fluoro, cloro, bromo o yodo.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R2 es arilo seleccionado de fenilo, se sustituye opcionalmente con sustituyentes R6 y R7.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R2 es aril-amino, en donde el arilo se selecciona de fenilo; y, en donde, cada caso de arilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R6 y R7 · En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R2 es aril-amino seleccionado de fenil-amino; en donde, cada caso de arilo' se sustituye opcionalmente con sustituyentes R6 y R7.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R2 es aril-amino-carbonilo, en donde el arilo se selecciona de fenilo; y, en donde, cada caso de arilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R6 y R7.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R2 es aril-amino-carbonilo seleccionado de fenil-amino-carbonilo; en donde, cada caso de arilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R6 y R7.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R2 es heterociclilo seleccionado de 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 1 , 3-benzodioxolilo o 2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxinilo; en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes Re y Rv- En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R2 es heterociclilo seleccionado de 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, 1 , 3-benzodioxol-5-ilo o 2,3-dihidro-1 , 4-benzodioxin-6-ilo; en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R6 y R7.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R2 es heteroarilo seleccionado de tienilo, 1H-pirazolilo, lfl-imidazolilo, 1 , 3-tiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1 , 3 , -oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, ??-indolilo, 2/í-indolilo, lH-indazolilo, 2ií-indazolilo , indolizinilo, benzofuranilo, benzotienilo, 1H-bencimidazolilo, 1 , 3-benzotiazolilo, 1 , 3-benzoxazolilo, 9H-purinilo, furo [ 3 , 2-b] piridinilo, furo [3, 2-c] piridinilo, furo [2 , 3-cj piridinilo, tieno [ 3 , 2-c] piridinilo, tieno[2,3-d] pirimidinilo, líí-pirrolo [2 , 3-6] piridinilo, líí-pirrolo [ 2 , 3-c] piridinilo, pirrólo [ 1 , 2-a] pirimidinilo, pirrolo[l,2-a] pirazinilo , pirrólo [1, 2-6] piridazinilo, pirazolo [ 1 , 5-a] piridinilo , pirazolo [ 1 , 5-a] pirazinilo, imidazo[l,2-a] piridinilo , imidazo [ 1 , 2-OÍ] pirimidinilo, imidazo[l,2-c] pirimidinilo, imidazo [ 1 , 2-a] piridazinilo, imidazo[l,2-a] pirazinilo, imidazo [ 2 , 1-b] [ 1 , 3 ] tiazolilo, imidazo [ 2 , 1- j ] [ 1 , 3 , 4 ] tiadiazolilo, [ 1 , 3 ] oxazolo [ 4 , 5-b) ] piridinilo o quinoxalinilo; en donde, cada caso de heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes y R7.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R2 es heteroarilo seleccionado de tien-2-ilo, tien-3-ilo, lfí-pirazol-3-ilo, ltf-pirazol-4-ilo, lJí-pirazol-5-ilo, lfí-imidazol-l-ilo, líí-imidazol-4-ilo, 1, 3-tiazol-2-ilo, 1 , 2 , 4-oxadiazol-3-ilo, 1 , 3 , 4 -oxadiazol-2-ilo , piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-4-ilo, lfí-indol-3-ilo, líí-indol-4-ilo, lfí-indol-5-ilo, lfí-indol-6-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 2fl-indazol-5-ilo, indolizin-2-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, benzotien-2-ilo, benzotien-3-ilo, líí-bencimidazol-2-ilo, lH-bencimidazol-6-ilo, 1 , 3-benzoxazol-2-ilo, 1 , 3-benzoxazol-5-ilo, 1 , 3-benzoxazol-6-ilo, 1,3-benzotiazol-2-ilo, 1 , 3-benzotiazol-5-ilo, 1 , 3-benzotiazol-6-ilo, 9fí-purin-8-ilo, furo [3, 2-b] piridin-2-ilo, furo[3,2-c] piridin-2-ilo, furo [2, 3-c] piridin-2-ilo, tieno[3,2-c] piridin-2-ilo, tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-ilo, lfí-pirrolo [ 2 , 3-6] piridin-5-ilo, lH-pirrolo [2 , 3-c] piridin-4-ilo, pirrolo[l,2-a] pirimidin-7-ilo, pirrólo [ 1 , 2-a] pirazin-7-ilo, pirrolo[l,2-b] piridazin-2-ilo, pirazolo[l,5-a]piridin-2-ilo, pirazolo[l, 5- ]pirazin-2-ilo, imidazo [ 1, 2-a] piridin-2-ilo, imidazo [ 1 , 2-OÍ] piridin-6-ilo, imidazo [1,2-a] pirimidin-2-ilo, imidazo [1,2-a] pirimidin-6-ilo, imidazo [ 1 , 2-c] pirimidin-2-ilo, imidazo [l,2-b]piridazin-2-ilo, imidazo [l,2-a]pirazin-2-ilo, imidazo [2, 1-b] [1, 3] tiazol-6-ilo, imidazo[2,l-b] [ 1, 3, 4 ] tiadiazol-6-ilo, [1, 3] oxazolo [4, b-b) ] piridin-2-ilo o quinoxalin-2-ilo; en donde, cada caso de heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R6 y R7.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R2 es heteroarilo sustituido seleccionado de 4-metiltien-2-ilo, l-metil-2Jí-pirazol-3-ilo, 4-metil-lH-pirazol-3-ilo, 1-fenil-lH-pirazol-3-ilo, 1-fenil-lH-imidazol-4-ilo, 2-metil-1- (piridin-2-il) -2fí-imidazol-4-ilo, 4-metil-l, 3-tiazol-2-ilo, 4- ( trifluorometil ) -l,3-tiazol-2-ilo, 4-fenil-l,3-tiazol-2-ilo, 5-fenil-1 , 2 , 4-oxadiazol-3-ilo, 3-fluoropiridin-4-ilo, 6-fluoropiridin-2-ilo, 2-cloropiridin-4-ilo, 4-cloropiridin-3-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 6-metilpiridin-3-ilo, 2- ( trifluorometil) piridin-3-ilo, 4- ( trifluorometil ) piridin-2-ilo, 6- (trifluorometil) piridin-2-ilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, 4-metoxipiridin-3-ilo, 6-metoxipiridin-2-ilo, 2-etoxipiridin-3-ilo, 6-etoxipiridin-2-ilo, 6- (propan-2-iloxi ) piridin-2-ilo, 6- (dimetilamino) piridin-3-ilo, 6- (metilsulfañil ) piridin-2-ilo, 6- (ciclobutiloxi) piridin-2-ilo, 6- (pirrolidin-1-il) piridin-2-ilo, 2-metilpirimidin-4-ilo, 2- (propan-2-il ) pirimidin-4-ilo, 2-ciclopropilpirimidin-4-ilo, 1-metil-líí-indol-3-ilo, 2-metil-2ií-indazol-5-ilo, 2-metil-l-benzofuran- 5-ilo, l-metil-lH-benzimidazol-2-ilo, 4-metil-2fí-benzimidazol-2-ilo, 5-fluoro-Ííí-bencimidazol-2-ilo, 4-fluoro-1 , 3-benzoxazol-2-ilo, 5-fluoro-1 , 3-benzoxazol-2-ilo, 4-cloro-1 , 3-benzoxazol-2-ilo, 4-yodo-l , 3-benzoxazol-2-ilo, 2-metil-1 , 3-benzoxazol-6-ilo, 4-metil-l , 3-benzoxazol-2-ilo, 4- ( trifluorometil ) -l,3-benzoxazol-2-ilo, 7- ( tri fluorometil ) - 1 , 3-benzoxazol-2-ilo, 2-metil-l , 3-benzotiazol-2-ilo, 2-metil-1 , 3-benzotiazol-5-ilo, 2-metil-l , 3-benzotiazol-6-ilo, 4-cloro-1, 3-benzotiazol-2-ilo, 7-cloro-l, 3-benzotiazol-2-ilo, 4- (trifluorometil) -1, 3-benzotiazol-2-ilo, 5-metilfuro [ 3 , 2- 6] iridin-2-ilo, 4 , 6-dimetilfuro [3, 2-c] piridin-2-ilo, 5,7-dimetilfuro [2,3-c]piridin-2-ilo, 4, 6-dimetiltieno [3,2-c] piridin-2-ilo, 2 , 4-dimetiltieno [2 , 3-d] pirimidin-6-ilo, 1-metilpirrolo[l,2-oi]pirazin-7-ilo, 3-metilpirrolo [1,2- ] pirazin-7-ilo, 1 , 3-dimetilpirrolo [ 1 , 2- ] pirazin-7-ilo, 2-metilpirrolo [ 1 , 2-i>] piridazin-2-ilo, 4, 6-dimetilpirazolo [1,5-a] pirazin-2-ilo, 5-metilpirazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilo, 4,6-dimeti lpirazólo [l,5-a]pirazin-2-ilo, 2-cloroimidazo [2,1-b] [ 1 , 3 ] tiazol-6-ilo, 2-metilimidazo [ 2 , 1-b] [ 1, 3] tiazol-6-ilo, 3-metilimidazo [2 , 1-b] [ 1 , 3] tiazol-6-ilo, 2-etilimidazo [ 2 , 1-b] [ 1 , 3] tiazol-6-ilo, 2-metilimidazo [2 , 1-b] [ 1 , 3 , 4 ] tiadiazol-6-ilo, 6-cianoimidazo [ 1 , 2-a] iridin-2-ilo (también denominado como 2-imidazo [ 1 , 2-a] piridin-6-carbonitrilo ) , 6-fluoroimidazo [ 1 , 2-a] pi idin-2-ilo, 8 -fluoroimidazo [1,2-a] piridin-2-ilo, 6 , 8-difluoroimidazo [ 1 , 2-a] piridin-2-ilo, 7- (trifluorometil) imidazo [l,2-a]piridin-2-ilo, 8- ( trifluorometil) imidazo [l,2-a]piridin-2-ilo, 6-cloroimidazo [l,2-a]piridin-2-ilo, 7-cloroimidazo [1,2-a] piridin-2-ilo, 8-cloroimidazo [1, 2-a] piridin-2-ilo, 8-bromoimidazo [ 1 , 2-a] piridin-2-ilo, 2-metilimidazo [ 1 , 2-a] piridin-2-ilo, 5-metilimidazo [ 1 , 2-a] piridin-2-ilo, 6-metilimidazo [l,2-a]piridin-2-ilo, 7-metilimidazo [1,2-a] piridin-2-ilo, 8-metilimidazo [ 1 , 2-a] piridin-2-ilo, 7-etilimidazo [l,2-a]piridin-2-ilo, 8-etilimidazo [l,2-a]piridin-2-ilo, 6 , 8-dimetilimidazo [ 1 , 2-a] piridin-2-ilo, 8-etil-6-metilimidazo [ 1, 2-a] piridin-2-ilo, 7 -metoxiimidazo [1,2-a] piridin-2-ilo, 8-metoxiimidazo [ 1 , 2-a] piridin-2-ilo, 6-fluoro- 8-metilimidazo [l,2-a]piridin-2-ilo, 8-fluoro-6-metilimidazo [ 1 , 2-a] piridin-2-ilo, 8 -cloro- 6-metil imidazo [1,2-a] piridin-2-ilo, 6-metil-8-nitroimidazo [ 1 , 2-a] piridin-2-ilo, 8 -ciclopropilimidazo [l,2-a]piridin-2-ilo, 2-metilimidazo [1,2-a] piridin-6-ilo, 2-etilimidazo [ 1 , 2-a] piridin-6-ilo, 2,3-dimetilimidazo [l,2-a]piridin-6-ilo, 2, 8-dimetilimidazo [1,2-a]piridin-6-ilo, 2 - ( trifluorometil ) imidazo [l,2-a]piridin-6-ilo, 8-cloro-2-metilimidazo [ 1 , 2-a] piridin-6-ilo, 8-fluoro-2-metilimidazo [ 1 , 2-a] piridin-6-ilo, 6-fluoroimidazo [1,2-a] pirimidin-2-ilo, 6-cloroimidazo [ 1 , 2-a] pirimidin-2-ilo, 6-metilimidazo [ 1 , 2-a] pirimidin-2-ilo, 7-metilimidazo [1,2-a] pirimidin-2-ilo, 2-metilimidazo [ 1 , 2-a] pirimidin-6-ilo, 6-metilimidazo [ 1 , 2-b] piridazin-2-ilo, 2-metil-3- ( 1 , 2 , 3 , 6- tetrahidropiridin-4-il) imidazo [l,2-b]piridazin-6-ilo, 6-metilimidazo [l,2-a]pirazin-2-ilo, 8-metilimidazo [1,2-a] pirazin-2-ilo, 6, 8-dimetilimidazo [ 1 , 2- ] pirazin-2-ilo, 6-cloro-8 -metilimidazo [l,2-a]pirazin-2-ilo, 6-metil-8- (trifluorometil) imidazo [ 1, 2-a] pirazin-2-ilo, 8-(metilsulfanil ) imidazo [l,2-oí]pirazin-2-ilo, 2-metilimidazo [ 2 , 1-b) ] [ 1 , 3 ] tiazol-6-ilo, 3-metilimidazo [2,1-£>) ] [ 1 , 3 ] tiazol-6-ilo o 2-metilimidazo [ 2 , 1-b] [ 1 , 3 , 4 ] tiadiazol-6-ilo .
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R2 es heteroarilo seleccionado de tienilo, 1H-pirazolilo, lfí-imidazolilo, 1 , 3-tiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1 , 3 , 4-oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, lfl-indolilo, 2#-indolilo, lfí-indazolilo, 2H-indazolilo, indolizinilo, benzofuranilo, benzotienilo, 1H-bencimidazolilo, 1 , 3-benzotiazolilo, 1 , 3-benzoxazolilo, 9H-purinilo; en donde, cada caso de heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R6 y R7 - En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R2 es heteroarilo seleccionado de furo [3,2-6] piridinilo, furo [3, 2-c] piridinilo, furo [ 2 , 3-c] piridinilo, tieno [ 3 , 2-c] piridinilo, tieno [2, 3-d] irimidinilo, 1H— pirrólo [2 , 3-b] piridinilo, lfí-pirrolo [2, 3-c] piridinilo, pirrolo[l,2-o¡] pirimidinilo, pirrólo [1, 2 -a]pirazinilo, pirrólo [ 1 , 2-b] piridazinilo, pirazólo [ 1 , 5-a] piridinilo, pirazolo [ 1 , 5-a] pirazinilo, imidazo [ 1 , 2 -OÍ] piridinilo, iraidazo [ 1 , 2-o¡] pirimidinilo, imidazo [ 1, 2-c] pirimidinilo, imidazo [ 1 , 2-6] piridazinilo, imidazo [ 1 , 2-a] pirazinilo, imidazo [ 2 , 1-b] [ 1 , 3 ] tiazolilo, imidazo[2,l-b) ] [1, 3, 4] tiadiazolilo, [ 1 , 3 ] oxazolo [ 4 , -b) ] piridinilo o quinoxalinilo; en donde, cada caso de heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes y R7.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R2 es heteroaril-amino, en donde el heteroarilo se selecciona de piridinilo o pirimidinilo; y, en donde, cada caso de heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R6 y R7.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R2 es heteroaril-amino seleccionado de piridin-2-il-amino, piridin-3-il-amino o pirimidin-2-il-amino; en donde, cada caso de heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R6 y R7.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R6 se selecciona de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo de C1-8, halo-alquilo de Ci-s, hidroxi-alquilo de Ci-s, alcoxi de C1-8, halo-alcoxi de C1-8, alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-a, (alquilo de Ci-8)2_ mino o alquilo de Ci-8-tio; en donde, el halógeno y halo se seleccionan de fluoro, cloro, bromo o yodo .
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Re, es alquilo de Ci-g seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo o ter-butilo.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), ?¾6, es alquilo de Ci-e seleccionado de etilo, propilo, isopropilo o ter-butilo.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), ?¾6, es alquenilo de C2-8 seleccionado de etenilo, alilo o buta-1 , 3-dienilo .
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R6, es alquenilo de C2-8 seleccionado de etenilo o alilo.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R6, es halo-alquilo de Ci_8 seleccionado de trihalo-metilo, dihalo-metilo, halo-metilo, trihalo-etilo, dihalo-etilo, halo-etilo, trihalo-propilo, dihalo-propilo o halo-propilo; en donde, halo se selecciona de fluoro, cloro, bromo o yodo.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R6, es hidroxi-alquilo de Ci_8 seleccionado de hidroxi-metilo, hidroxi-etilo, hidroxi-propilo, dihidroxi-propilo, hidroxi-butilo o dihidroxi-butilo .
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R6, es hidroxi-alquilo de C1-8 seleccionado de hidroxi-metilo, dihidroxi-propilo, hidroxi-butilo o dihidroxi-butilo.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R6, es alcoxi de Ci-e seleccionado de metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi .
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R6, es halo-alcoxi de Ci-e seleccionado de trihalo-metoxi , dihalo-metoxi , halo-metoxi, trihalo-etoxi , dihalo-etoxi , halo-etoxi, trihalo-propoxi, dihalo-propoxi o halo-propoxi ; en donde, halo se selecciona de fluoro, cloro, bromo o yodo.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R7 es cicloalquilo de C3_i , cicloalquilo de C3-14-OXÍ, arilo, heterociclilo o heteroarilo; en donde el cicloalquilo de C3-14 se selecciona de ciclopropilo o ciclobutoxi ; en donde el arilo se selecciona de fenilo; en donde el heterociclilo se selecciona de oxetanilo, pirrolidinilo o 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo; y, en donde el heteroarilo se selecciona de tienilo o piridinilo.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R7 es cicloalquilo de C3-14 o cicloalquilo de C3-14-OXÍ, en donde cada caso de cicloalquilo de C3-14 se selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo .
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R7 es cicloalquilo de C3-8 o cicloalquilo de C3-8-oxi, en donde cada caso de cicloalquilo de C3-e se selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R7 es arilo seleccionado de fenilo.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R7 es heterociclilo seleccionado de oxetanilo, pirrolidinilo o 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridinilo .
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R7 es heterociclilo seleccionado de oxetan-3-ilo, pirrolidin-l-ilo o 1, 2 , 3, 6-tetrahidropiridin-4-ilo.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R7 es heteroarilo seleccionado de tienilo o piridinilo.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R7 es heteroarilo seleccionado de piridinilo.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R7 es heteroarilo seleccionado de tien-2-ilo o piridin-2-ilo .
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R7 es heteroarilo seleccionado de piridin-2-ilo .
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es heterociclilo, heterociclil-alquilo de Ci_s, heterociclil-alcoxi de Ci-s, heterociclil-amino, (heterociclil ) (alquilo de Ci-a)amino, heterociclil-amino-alquilo de Ci-s, heterociclil-alquilo de Ci-e-amino, (heterociclil-alquilo de C1-8 ) 2-amino, (heterociclil-alquilo de Ci-e) (alquilo de Ci_ 8)amino, heterociclil-alquilo de Ci-g-amino-alquilo de Ci-s, (heterociclil-alquilo de C1- 8 ) 2~amino- alquilo de Ci-g, ( heterociclil-alquilo de Ci-g) (alquilo de Ci-8 ) amino-alquilo de Ci-8, heterociclil-oxi , heterociclil-carbonilo, heterociclil-carbonil-oxi , cicloalquilo de C3-14, aril-alquilo de Ci-g-amino, ( aril-alquilo de Ci_g) 2-amino, (aril-alquilo de Ci-g) (alquilo de Ci-s) amino, aril-alquilo de Ci-g-amino-alquilo de Ci-g, (aril-alquilo de Ci-8) 2~amino-alquilo de Ci-s, (aril-alquilo de Ci-g) (alquilo de Ci_e) amino-alquilo de C1-8, heteroarilo, heteroaril-alquilo de Ci-s, heteroaril-alcoxi de Ci-8, heteroaril-amino, heteroaril-alquilo de Ci-s-amino, (heteroaril-alquilo de Ci-8)2-amino, (heteroaril-alquilo de Ci-s) (alquilo de Ci-a) amino, heteroaril-alquilo de Ci-s-amino-alquilo de Ci-g, (heteroaril-alquilo de Ci-e) 2-aniino-alquilo de Ci-g o (heteroaril-alquilo de Ci-e) (alquilo de C1-8 ) amino-alquilo de C±-e; en donde, cada caso de heterociclilo, cicloalquilo de C3-14, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con sus tituyentes R3 y R4/ y, en donde, el heterociclilo se selecciona de azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo , 1 , 4-diazepanilo, 1 , 2 , 5, 6-tetrahidropiridinilo, 1,2,3, 6-tetrahidropiridinilo, hexahidropirrolo [3, 4-b] pirrol-(1H) -ilo, (3aS, 6aS) -hexahidropirrolo [3, 4 -b] pirrol- {1H) -ilo, ( 3aR, 6aR) -hexahidropirrolo [3, 4-j ]pirrol- [1H) -ilo, hexahidropirrolo [3,4-¿»]pirrol-( 2H) -ilo, (3aS,6aS)-hexahidropirrolo [3, 4 -b] pirrol- (2H) -ilo, hexahidropirrolo [3, - c]pirrol- (1H) -ilo, {3aR, 6aS) -hexahidropirrolo [3, 4-c]pirrol-(ifí)-ilo, octahidro-5H-pirrolo [3, 2-c] piridinilo, octahidro-6íf-pirrolo [ 3 , 4 -b] piridinilo, (4aí?,7aí?)-octahidro- 6H-pirrolo[3,4-j ] piridinilo, (4aS,7aS)-octahidro- 5fí-pirrolo [3,4-¿>] piridinilo, hexahidropirrolo [ 1 , 2-OÍ] pirazin- ( 2H) -ona, hexahidropirrolo[l,2-oí]pirazin-(lH)-ilo, (7 R, 8aS) -hexahidropirrolo [l,2-a]pirazin-(lfí")-ilo, ( 8aS) -hexahidropirrolo [l,2- ]pirazin-(IH)-ilo, (8aR) -hexahidropirrolo [l,2- ]pirazin-(Iíí)-ilo, ( 8aS) -octahidropirrolo [ 1 , 2-a] pirazin- ( 1H) -ilo, (8ai)-octahidropirrolo [ 1 , 2-a] pirazin- ( 1H) -ilo, octahidro-2H-pirido [ 1 , 2-OÍ] pirazinilo, 3-azabiciclo [3.1.0] hexilo, [1R,5S)-3-azabiciclo [ 3.1.0 ] hexilo, 8-azabiciclo [3.2.1] octilo (1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octilo, 8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-enilo, (lR,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-enilo, 9-azabiciclo [3.3.1] nonilo, (li¾,5S)-9-azabiciclo[3.3.1] nonilo, 2, 5-diazabiciclo [2.2.1] heptilo, (1S, AS) -2, 5-diazabiciclo[2.2.1] heptilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octilo, 3, 8-diazabiciclo [3.2.1] octilo, {IR, 5S) -3, 8-diazabiciclo [ 3.2.1 ] octilo, 1, 4-diazabiciclo [3.2.2 ] nonilo, azaspiro [ 3.3 ] heptilo, 2 , 6-diazaspiro [3.3] heptilo, 2,7-diazaspiro [3.5] nonilo, 5, 8-diazaspiro [3.5] nonilo, 2,7-diazaspiro [ 4.4 ] nonilo o 6, 9-diazaspiro [ 4.5 Jdecilo.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R2 es arilo, aril-amino, aril-amino-carbonilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaril-amino; en donde, el arilo es fenilo; en donde, el heterociclilo se selecciona de 1 , 2 , 3, 6-tetrahidropiridinilo, 1 , 3-benzodioxolilo o 2,3-dihidro-1, 4-benzodioxinilo; en donde, el heteroarilo se selecciona de tienilo, ??-pirazolilo, lH-imidazolilo, 1 , 3-tiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1 , 3 , 4 -oxadiazolilo , piridinilo, pirimidinilo, 12Y-indolilo, 22í-indolilo, 1Jí-indazolilo, 2H-indazolilo, indolizinilo, benzofuranilo, benzotienilo, 17-bencimidazolilo, 1 , 3-benzotiazolilo, 1, 3-benzoxazolilo, 927-purinilo, furo [ 3 , 2-b] piridinilo, furo [ 3, 2-c] piridinilo, furo [2 , 3-c] piridinilo, tieno [3, 2-c] piridinilo, tieno[2,3-d] pirimidinilo, lH-pirrolo [ 2 , 3-2?) ] piridinilo, 127-pirrolo [ 2 , 3-c] piridinilo, pirrólo [ 1 , 2- ] pirimidinilo, pirrolo[l,2-a] pirazinilo, pirrólo [1, 2-b] piridazinilo, pirazolo [ 1 , 5-a] piridinilo, pirazolo [ 1 , 5-a] pirazinilo, imidazo [1,2-a] piridinilo, imidazo [ 1 , 2-a] pirimidinilo, imidazo [1,2-c] pirimidinilo, imidazo [ 1 , 2-b] piridazinilo, imidazo[l,2-a] pirazinilo, imidazo [ 2 , 1-b] [ 1 , 3 ] tiazolilo, imidazo[2,l-¿>] [ 1 , 3 , 4 ] tiadiazolilo, [ 1 , 3] oxazolo [ 4 , 5-2?) ] piridinilo o quinoxalinilo; y, en donde, cada caso de arilo, heterociclilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R6 y R7.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es heterociclilo, heterociclil-alquilo de Ci-8, heterociclil-alcoxi de Ci-8, heterociclil-amino, (heterociclil) (alquilo de Ci-8) amino, heterociclil-amino-alquilo de Ci-8, heterociclil-alquilo de Ci-8-amino, (heterociclil-alquilo de Ci-8) 2-amino, (heterociclil-alquilo de Ci-ß) (alquilo de Ci-8)amino, heterociclil-alquilo de Ci_g-amino-alquilo de Ci-8, (heterociclil-alquilo de Ci-8 ) 2-amino-alquilo de Ci-8, (heterociclil-alquilo de Ci_g) (alquilo de Ci-ß) amino-alquilo de Ci-8, heterociclil-oxi , heterociclil-carbonilo, heterociclil-carbonil-oxi , cicloalquilo de C3-14, aril-alquilo de Ci-8-amino, (aril-alquilo de Ci-8) 2-amino, ( aril-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8) amino, aril-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8, (aril-alquilo de Ci_8) 2-amino-alquilo de Ci-8, (aril-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8) amino-alquilo de C1-8 heteroarilo, heteroaril-alquilo de Ci-8, heteroaril-alcoxi de Ci_8, heteroaril-amino, heteroaril-alquilo de Ci-8-amino, (heteroaril-alquilo de Ci-8)2-amino, (heteroaril-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8) amino, heteroaril-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8, (heteroaril-alquilo de C1-8 ) 2-amino-alquilo de Ci_8 o (heteroaril-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8 ) amino-alquilo de Ci-8; en donde, el heterociclilo se selecciona de azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazínilo, 1 , 4-diazepanilo, 1 , 2 , 5 , 6-tetrahidropiridinilo, 1,2,3, 6-tetrahidropiridinilo, hexahidropirrolo [ 3 , 4-£>] pirrol-( 1?) -ilo, (3aS, 6a 5) -hexahidropirrolo [ 3 , 4 -L>] pirrol- (ÍH)-Llo, (3aR, 6aR) -hexahidropirrolo [3, 4-j ]pirrol- (1H) -ilo, hexahidropirrolo [ 3 , 4-b] pirrol- ( 2H) -ilo, (3aS, 6aS) -hexahidropirrolo [3, -b] pirrol- ( 2H) -ilo, hexahidropirrolo [3,4— c] pirrol- ( 1H) -ilo, ( 3aR, 6aS) -hexahidropirrolo [ 3 , 4-c] pirrol-(líí)-ilo, octahidro-5íí-pirrolo [ 3 , 2-c] piridinilo, octahidro-6Jí-pirrolo [ 3 , 4-£>] piridinilo, {4aR, ? aR) -octahidro- 6H-pirrólo [3,4-¿>]piridinilo, (4aS,7aS) -octahidro- 6fí-pirrolo [3,4-jbjpiridinilo, hexahidropirrolo [l,2-oí]pirazin-( 2H) -ona, hexahidropirrolo [l,2-a]pirazin-(ifí)-ilo, {? R, 8aS) -hexahidropirrolo [l,2-a]pirazin-(lí/)-ilo, ( 8aS) -hexahidropirrolo [l,2-a]pirazin-(ÍH)-ilo, (QaR) -hexahidropirrolo [ 1 , 2-a] pirazin- ( 1H) -ilo, (8a5)-octahidropirrolo [l,2-a]pirazin-(ltf)-ilo, ( 8ai?) -octahidropirrolo [ 1, 2-a] pirazin- (1H) -ilo, octahidro-2H-pirido [ 1 , 2-a] pirazinilo, 3-azabiciclo [3.1.0] hexilo, (lí?,5S)-3-azabiciclo [ 3.1.0 ] hexilo, 8-azabiciclo [ 3.2.1 ] octilo (lRr S)-8-azabiciclo [ 3.2.1 ] octilo, 8-azabiciclo [ 3.2.1 ] oct-2-enilo, (1R,5S) -8-azabiciclo [3.2.1 ] oct-2-enilo, 9-azabiciclo[3.3.1] nonilo, (lí?,5S)-9-azabiciclo[3.3.1] nonilo, 2, 5-diazabiciclo [2.2.1] heptilo (1S, S) -2, 5-diazabiciclo[2.2.1] heptilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octilo, {IR, 5S) -3,8- diazabiciclo[3.2.1]octilo, l,4-diazabiciclo[3.2.2] nonilo, azaspiro [ 3.3] heptilo, 2, 6-diazaspiro [3.3] heptilo, 2,7-diazaspiro [3.5] nonilo, 5, 8-diazaspiro [3.5] nonilo, 2,7-diazaspiro [ 4.4 ] nonilo o 6, 9-diazaspiro [ .5] decilo; y, en donde, cada caso de heterociclilo, cicloalquilo de C3-14, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con sustituyentes R3 y R ; y R2 es arilo, aril-amino, aril-amino-carbonilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaril-amino; en donde, el heterociclilo se selecciona de 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-ilo, 1 , 3-benzodioxol-5-ilo o 2,3-dihidro-1 , 4-benzodioxin-6-ilo; en donde, el heteroarilo se selecciona de tienilo, lH-pirazolilo, lH-imidazolilo, 1 , 3-tiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1 , 3 , 4-oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, lfí-indolilo, 2fl-indolilo, lfí-indazolilo, 2Jí-indazolilo, indolizinilo, benzofuranilo, benzotienilo, 1H-bencimidazolilo, 1 , 3-benzotiazolilo, 1 , 3-benzoxazolilo, 9H-purinilo, furo [ 3 , 2-b] piridinilo, furo [3, 2-c] piridinilo, furo [2 , 3-c] piridinilo, tieno [ 3 , 2-c] piridinilo, tieno[2,3-d] pirimidinilo, ltf-pirrolo [2 , 3-¿>) ] piridinilo, líí-pirrolo [ 2 , 3-c] piridinilo, pirrólo [ 1 , 2-a] pirimidinilo, pirrolo[l,2-a] pirazinilo, pirrólo [ 1 , 2-b] piridazinilo, pirazolo [ 1 , 5-a] piridinilo, pirazolo [ 1 , 5-a] pirazinilo, imidazo[l,2-a] piridinilo, imidazo [ 1 , 2-a] pirimidinilo, imidazo[l,2- c] pirimidinilo, imidazo [ 1, 2-b] piridazinilo, imidazo [ 1 , 2-a] pirazinilo, imidazo [ 2 , 1-b] [ 1 , 3 ] tiazolilo, imidazo[2,l-£>] [ 1, 3, 4 ] tiadiazolilo, [ 1 , 3] oxazolo [ 4 , 5-b) ] piridinilo o quinoxalinilo; y, en donde, cada caso de heterociclilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con sustituyentes R6 y R7.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es alquilo de Ci-8, amino, alquilo de Ci-s-amino, (alquilo de Ci-8 ) 2_amino, alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8-amino, (alcoxi de Ci-g-alquilo de Ci-8 ) 2-amino, (alcoxi de Ci-s-alquilo de Ci-ß) (alquilo de Ci_8) amino, amino-alquilo de Ci-8, alquilo de Ci-g-amino-alquilo de Ci_8, (alquilo de Ci_8 ) 2-amino-alquilo de Ci-8, alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8, (alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8 ) 2_amino-alquilo de Ci-8, (alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-8 ) amino-alquilo de Ci-s, amino-alquilo de Ci-s-amino, (amino-alquilo de Ci-8) 2-amino, (amino-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8) amino, alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8-amino, (alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8) 2-amino, (alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-8) amino, (alquilo de Ci-8 ) 2_amino-alquilo de Ci_8-amino, [(alquilo de Ci-8 ) 2-amino-alquilo de Ci-8] (alquilo de Ci-8) amino, amino-alcoxi de Ci-8, alquilo de Ci-8-amino-alcoxi de Ci-8, (alquilo de Ci-8 ) 2-amino-alcoxi de Ci-8, alcoxi de Ci-8- alquilo de Ci-8-amino-alcoxi de Ci-8, (alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8 ) 2-amino-alcoxi de Ci-8, (alcoxi de Ci-g-alquilo de Ci-e) (alquilo de Ci_8) amino-alcoxi de Ci_8, amino-alquenilo de C2-8, alquilo de Ci-g-amino-alquenilo de C2-8, (alquilo de Ci-s) 2-amino-alquenilo de C2-8, amino-alquinilo de C2 - e , alquilo de Ci-g-amino-alquinilo de 2- 8 , (alquilo de Ci-s) 2-amino-alquinilo de C2-8, halo-alquilo de Ci-8-amino, (halo-alquilo de Ci-8) 2-amino, (halo-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8)amino, hidroxi-alquilo de Ci-8, hidroxi-alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci_8, hidroxi-alquilo de Ci-8-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-8)2-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8) amino, hidroxi-alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci_8, (hidroxi-alquilo de Ci-s) 2-amino-alquilo de Ci-8, (hidroxi-alquilo de Ci-ß) (alquilo de Ci_8 ) amino-alquilo de Ci_8, hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alcoxi de Ci-8, (hidroxi-alquilo de Ci-8 ) 2-amino-alcoxi de Ci-8, (hidroxi-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8) amino-alcoxi de C1-8, hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8) 2-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-8) 2-amino-alquilo de Ci_8-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_8) amino, (hidroxi-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-8) amino-alquilo de Ci-8-amino, [(hidroxi-alquilo de Ci-8) 2-amino-alquilo de Ci_8] (alquilo de Ci_8) amino o [(hidroxi-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8 ) amino-alquilo de Ci_8] (alquilo de Ci-8) amino; y R2 es arilo, aril-amino, aril-amino-carbonilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaril-amino, en donde, cada caso de arilo, heterociclilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes F y R7 · En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es heterociclilo, heterociclil-alquilo de Ci-s, heterociclil-alcoxi de Ci-8, heterociclil-amino, (heterociclil) (alquilo de Ci-8)amino, heterociclil-amino-alquilo de C1-8, heterociclil-alquilo de Ci-e-amino, (heterociclil-alquilo de C1-8 ) 2_amino, (heterociclil-alquilo de Ci-g) (alquilo de Ci-s)amino, heterociclil-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-s, (heterociclil-alquilo de Ci_8 ) 2-amino-alquilo de Ci-s, (heterociclil-alquilo de Ci-s) (alquilo de Cx-8 ) amino-alquilo de Ci-8, heterociclil-oxi , heterociclil-carbonilo, heterociclil-carbonil-oxi , cicloalquilo de C3-14, aril-alquilo de Ci-a-amino, (aril-alquilo de Ci-s ) 2-amino, (aril-alquilo de Ci-s) (alquilo de Ci-s)amino, aril-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-s, (aril-alquilo de Ci-g) 2-amino-alquilo de Ci_8, (aril-alquilo de Ci_8) (alquilo de C1-8 ) arrimo— alquilo de Ci-s, heteroarilo, heteroaril-alquilo de Ci_8, heteroaril-alcoxi de Ci-8, heteroaril-amino, heteroaril-alquilo de Ci-8-amino, (heteroaril-alquilo de Ci-8)2_ amino, (heteroaril-alquilo de Ci-s) (alquilo de Ci-8)amino, heteroaril-alquilo de Ci-s-amino-alquilo de Ci-s, (heteroaril-alquilo de Ci-s) 2_a^ino-alquilo de Ci-a o (heteroaril-alquilo de Ci-ß) (alquilo de Ci_8 ) amino-alquilo de Ci-8; en donde, cada caso de heterociclilo, cicloalquilo de C3-14, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con sustituyentes R3 y R ; y R2 es arilo, aril-amino, aril-amino-carbonilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaril-amino, en donde, cada caso de arilo, heterociclilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R6 y R .
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es heterociclilo, heterociclil-alquilo de Ci_8, heterociclil-alcoxi de Ci_8, heterociclil-amino, (heterociclil) (alquilo de Ci-8)amino, heterociclil-amino-alquilo de Ci-8, heterociclil-alquilo de C1-8-amíno, (heterociclil-alquilo de Ci-8 ) 2-amino, (heterociclil-alquilo de Ci-g) (alquilo de Ci-8)amino, heterociclil-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8, (heterociclil-alquilo de Ci_8) 2-amino-alquilo de Ci-8, (heterociclil-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_8 ) amino-alquilo de Ci-8, heterociclil-oxi , heterociclil-carbonilo o heterociclil-carbonil-oxi ; en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R3 y R ; y R2 es arilo, aril-amino, aril-amino-carbonilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaril-amino, en donde, cada caso de arilo, heterociclilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R6 y R7 · En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es heterociclilo sustituido opcionalmente con sustituyentes R3 y R4; y R2 es arilo, aril-amino, aril-amino-carbonilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaril-amino, en donde, cada caso de arilo, heterociclilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R6 y R7.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es cicloalquilo de C3-14 sustituido opcionalmente con sustituyentes R3 y R4; y R2 es arilo, aril-amino, aril-amino-carbonilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaril-amino, en donde, cada caso de arilo, heterociclilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R6 y R7.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es aril-alquilo de Ci-s-amino, (aril-alquilo de C1-8 ) 2-amino, (aril-alquilo de Ci-e) (alquilo de Ci-8)amino, aril-alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci-s, (aril-alquilo de C1-8 ) 2-arnino-alquilo de Ci-8 o (aril-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-e) amino-alquilo de Ci-ß; en donde, cada caso de arilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R3 y R4; y R2 es arilo, aril-amino, aril-amino-carbonilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaril-amino, en donde, cada caso de arilo, heterociclilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R6 y R7.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es aril-alquilo de Ci-s-amino sustituido opcionalmente con sustituyentes R3 y R4; y R2 es arilo, aril-amino, aril-amino-carbonilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaril-amino, en donde, cada caso de arilo, heterociclilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R¿ y R7.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es heteroarilo, heteroaril-alquilo de Ci-s, heteroaril-alcoxi de Ci-g, heteroaril-amino, heteroaril-alquilo de Ci-8-amino, (heteroaril-alquilo de Ci-8)2~ amino, (heteroaril-alquilo de Ci_a) (alquilo de Ci-e)amino, heteroaril-alquilo de Ci-g-amino-alquilo de Ci-a, (heteroaril-alquilo de Ci-s) 2_amino-alquilo de Ci-ß o (heteroaril-alquilo de Cis) (alquilo de Ci_8 ) amino-alquilo de Ci-ß; en donde, cada caso de heterociclilo, cicloalquilo de C3-14, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R3 y R4; y R2 es arilo, aril-amino, aril-amino-carbonilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaril-amino, en donde, cada caso de arilo, heterociclilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes í¾6 y R7.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es heteroarilo sustituido opcionalmente con sustituyentes R3 y R4; y R2 es arilo, aril-amino, aril-amino-carbonilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaril-amino, en donde, cada caso de arilo, heterociclilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R6 y R7.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (I), en donde el compuesto se selecciona de la Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (VI), Fórmula (VII), Fórmula (VIII), Fórmula (IX), Fórmula (X), Fórmula (XI), Fórmula (XII), Fórmula (XIII), Fórmula (XIV), Fórmula (XV), Fórmula (XVI), Fórmula (XVII), Fórmula (XVIII) o Fórmula (XIX) : (XVI), (XVII), (XVIII) o (XIX) una forma del mismo.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (II), w2 es C-Ri, w5 es C-R2, w6 es C-Ra y w3 y w4 son independientemente C-Ra o N.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (II), w2 es C-R2, 5 es C-Ri, w6 es C-Ra y w3 y w4 son independientemente C-Ra o N.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (II), w3 es C-Ri, 6 es C-R2, 2 y w4 son independientemente C-Ra o N y W5 es C-Rc o N.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (II), w3 es C-R2, w6 es C-Ri, w2 y w son independientemente C-Ra o N y w5 es C-Rc o N.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (III), w3 es C-Ri, w6 es C-R2, w es C-Ra o N, wi es C-Rb o N y w5 es C-Rc o N.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (III), w3 es C-R2, 6 es C-Ri, w4 es C-Ra o N, wi es C-Rb o N y w5 es C-Rc o N.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (IV), w2 es C-Ri, w5 es C-R2, W6 es C-Ra, w4 es C-Ra o N y Wi es C-Rb o N.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (IV), w2 es C-R2, w5 es C-Ri, w6 es C-Ra, w es C-Ra o N y ??? es C-Rb o N.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (V) , w2 es C-Ri, w5 es C-R2, w6 es C-Ra, w3 es C-Ra o N y i es C-Rb o N.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (V) , W2 es C-R2, w5 es C-Ri, w6 es C-Ra w3 es C-Ra o N y wi es C-Rb o N.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (V) , 3 es C-Ri, w6 es C-R2, w2 es C-Ra o N, wi es C-R o N y w5 es C-Rc o N.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (V) , W3 es C-R2, 6 es C-Ri, w2 es C-Ra o N, wi es C-Rb o N y w5 es C-Rc o N.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (VI), w3 es C-Ri, W6 es C-R2, w2 y w4 son independientemente C-Ra o N y wi es C-Rb o N.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (VI), W3 es C-R2, 6 es C-Ri, w2 y w4 son independientemente C-Ra o N y wi es C-Rb o N.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (VII), w3 es C-Ri, W6 es C-R2, W4 es C-Ra o N y W5 es C-Rc o N.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (VII) , w3 es C-R2, w6 es C-Ri, w4 es C-Ra o N y w5 es C-Rc o N.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (VIII) , v¡2 es C-Ri, w5 es C-R2, 6 es C-Ra y w4 es C-Ra o N.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (VIII), w2 es C-R2, w5 es C-Rx, w6 es C-Ra y w4 es C-Ra o N.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (IX), v¡2 es C-Ri, W5 es C-R2, W6 es C-Ra y 3 es C-Ra o N.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (IX), w2 es C-R2, w5 es C-Ri, W6 es C-Ra y w3 es C-Ra o N.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (IX), w3 es C-Ri, W6 es C-R2, W2 es C-Ra o N y w5 es C-Rc o N.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (IX), w3 es C-R2, w6 es C-Ri, w2 es C-Ra o N y w5 es C-Rc o N.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (X) , w3 es C-Ri, w6 es C-R2 y w2 y w4 son independientemente C-Ra o N .
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (X) , w3 es C-R2, w6 es C-Ri y w2 y w4 son independientemente C-Ra o N.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (XI), w3 es C-Ri, w6 es C-R2, Wi es C-Rb o N y w5 es C-Rc o N.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (XI), w3 es C-R2, W6 es C-Ri, wi es C-Rb o N y w5 es C-Rc o N.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (XII), w3 es C-Ri, w6 es C-R2, w4 es C-Ra o N y wi es C-Rb o N.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (XII) , w3 es C-R2, W6 es C-Ri, W4 es C-Ra o N y wi es C-Rb o N.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (XIII) , 2 es C-Ri, w5 es C-R2, w6 es C-Ra y wi es C-R o N.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (XIII), w2 es C-R2, w5 es C-Ri, 6 es C-Ra y i es C-Rb o N.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (XIV) , w3 es C-Ri, W6 es C-R2, w2 es C-Ra o N y wi es C-Rb o N.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (XIV), w3 es C-R2, w6 es C-Ri, w2 es C-Ra o N y wx es C-Rb o N.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (XV) , W3 es C-Ri, W6 es C-R2 y w5 es C-Rc.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (XV) , W3 es C-R2, we es C-Ri y w¾ es C-Rc.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (XVI), W3 es C-Ri, W6 es C-R2 y w4 es C-Ra.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (XVI) , w3 es C-R2, w6 es C-Ri y w4 es C-Ra.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (XVII) , 2 es C-Ri, w5 es C-R2 y w6 es C-Ra.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (XVII) , w2 es C-R2, w5 es C-Ri y w6 es C-Ra.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (XVIII) , w3 es C-Ri, w6 es C-R2 y w2 es C-Ra.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (XVIII) , w3 es C-R2, w6 es C-Ri y 2 es C-Ra.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (XIX) , 3 es C-Ri, w6 es C-R2 y wi es C-Rb.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (XIX) , w3 es C-R2, w6 es C-Ri y wi es C-Rb.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (II) : (II) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (III) : (Til) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (IV) : (IV) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (V) : (V) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (VI) : (VI) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (VII) : (VII) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (VIII) : (VIH) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (IX): (IX) una forma del mismo .
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (X) : (X) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (XI) : (XI) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (XII) : (Mi) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (XIII) : (XIII) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (XIV) : (xiv) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (XV) : (XV) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (XVI) : (XVI) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (XVII): (XVII) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (XVIII) : (XVTT1) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (XIX) : (XIX) Una modalidad del compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V) , Fórmula (VI), Fórmula (VII), Fórmula (VIII), Fórmula (X) , Fórmula (XI), Fórmula (XII), Fórmula (XIII), Fórmula (XIV), Fórmula (XV), Fórmula (XVI), Fórmula (XVII), Fórmula (XVIII) o Fórmula (XIX) es un compuesto seleccionado de la Fórmula (la), Fórmula (lia), Fórmula (Illa), Fórmula (IVa), Fórmula (Va), Fórmula (Vía), Fórmula (Vlla) , Fórmula (Villa), Fórmula (Xa) , Fórmula (Xla) , Fórmula (Xlla) , Fórmula (XlIIa) , Fórmula (XlVa) , Fórmula (XVa), Fórmula (XVIa) , Fórmula (XVIIa) , Fórmula (XVIIIa) o Fórmula (XlXa) , respectivamente: (Vlla), (Villa), (Xa), ( la), una forma del mismo.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (la), uno de w2, w3, W5 y W6 es C-Ri y otro de w2, w3, w5 y W6 es C-R2, siempre que, cuando w3 es C-Ri, entonces W6 es C-R2, w2 es C-Ra o N y w5 es C-Rc o N; o, cuando W3 es C-R2, entonces W6 es C-Ri, w2 es C-Ra o N y w5 es C-Rc o N; o, cuando w2 es C-Ri, entonces w5 es C-R2, w6 es C-Ra y W3 es C-Ra o N; o, cuando w2 es C-R2, entonces w5 es C-Ri, w6 es C-Ra y w3 es C-Ra o N.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (lia), uno de w2, w3, w5 y w6 es C-Ri y otro de w2, w3, w5 y w6 es C-R2, siempre que, cuando w3 es C-Ri, entonces w6 es C-R2, w2 es C-Ra o N y w5 es C-Rc o N; o, cuando W3 es C-R2, entonces w6 es C-Ri, w2 es C-Ra o N y w5 es C-Rc o N; o, cuando w2 es C-Ri, entonces w5 es C-R2, w6 es C-Ra y W3 es C-Ra o N; o, cuando w2 es C-R2, entonces w5 es C-Ri, 6 es C-Ra y W3 es C-Ra o N.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (Illa) , uno de w3 y w6 es C-Ri y el otro es C-R2, siempre que, cuando W3 es C-Ri, entonces w6 es C-R2; o, cuando w3 es C-R2, entonces w¾ es C-Ri.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (IVa), uno de w2 y w5 es C-Ri y el otro es C-R2, siempre que, cuando w2 es C-Ri, entonces w5 es C-R2; o, cuando w2 es C-R2, entonces W5 es C-Ri.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (Va) , uno de w2, w3, w5 y 6 es C-Ri y otro de w2, w3, w5 y w6 es C-R2, siempre que, cuando w3 es C-Ri, entonces W6 es C-R2, w2 es C-Ra o N y w5 es C-Rc o N; o, cuando w3 es C-R2, entonces W6 es C-Ri, w2 es C-Ra o N y w5 es C-Rc o N; o, cuando w2 es C-Ri, entonces w5 es C-R2, w6 es C-Ra y w3 es C-Ra o N; o, cuando w2 es C-R2, entonces W5 es C-Ri, w¾ es C-Ra y w3 es C-Ra o N.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (Vía), uno de w3 y w6 es C-Ri y el otro es C-R2, siempre que, cuando w3 es C-Ri, entonces W6 es C-R2; o, cuando w3 es C-R2, entonces w6 es C-Ri .
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (Vlla) , uno de w3 y w6 es C-Ri y el otro es C-R2, siempre que, cuando w3 es C-Ri, entonces wg es C-R2; o, cuando w3 es C-R2, entonces W6 es C-Ri.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (Villa) , uno de w2 y w5 es C-Ri y el otro es C-R2, siempre que, cuando 2 es C-Ri, entonces w5 es C-R2; o, cuando 2 es C-R2, entonces w5 es C-Ri.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (Xa) , uno de 3 y W6 es C-Ri y el otro es C-R2f siempre que, cuando w3 es C-Ri, entonces W6 es C-R2; o, cuando w3 es C-R2, entonces w6 es C-Ri.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (Xla) , uno de 3 y w6 es C-Ri y el otro es C-R2, siempre que, cuando w3 es C-Ri, entonces w6 es C-R2; o, cuando w3 es C-R2, entonces W6 es C-Ri.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (Xlla) , uno de w3 y w6 es C-Ri y el otro es C-R2, siempre que, cuando w3 es C-Ri, entonces 6 es C-R2; o, cuando w3 es C-R2, entonces 6 es C-Ri.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (XlIIa) , uno de W2 y W5 es C-Ri y el otro es C-R2, siempre que, cuando W2 es C-Ri, entonces w5 es C-R2; o, cuando w2 es C-R2, entonces w5 es C-Ri.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (XlVa) , uno de w3 y w6 es C-Ri y el otro es C-R2, siempre que, cuando w3 es C-Ri, entonces W6 es C-R2; o, cuando w3 es C-R2, entonces W6 es C-Ri.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (XVa) , uno de w3 y w6 es C-Ri y el otro es C-R2, siempre que, cuando w3 es C-Ri, entonces w¾ es C-R2 o, cuando 3 es C-R2, entonces W6 es C-Ri.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (XVIa) , uno de w3 y W6 es C-Ri y el otro es C-R2, siempre que, cuando w3 es C-Ri, entonces w6 es C-R2; o, cuando w3 es C-R2, entonces 6 es C-Ri.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (XVIIa) , uno de w2 y w5 es C-Ri y el otro es C-R2, siempre que, cuando w2 es C-Ri, entonces W5 es C-R2; o, cuando w2 es C-R2, entonces w5 es C-Ri.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (XVIIIa) , uno de w3 y w6 es C-Ri y el otro es C-R2, siempre que, cuando w3 es C-Ri, entonces W6 es C-R2; o, cuando w3 es C-R2, entonces w6 es C-Ri. una modalidad del compuesto de la Fórmula (XlXa) , uno de w3 y w6 es C-Ri y el otro es C-R2, siempre que, cuando W3 es C-Ri, entonces w6 es C-R2; o, cuando W3 es C-R2, entonces w6 es C-Ri.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (la) : (la) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (II) es un compuesto de la Fórmula (lia) : (Ha) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (III) es un compuesto de la Fórmula (Illa) : (Illa) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (IV) es un compuesto de la Fórmula (IVa) : (IVa) una forma del mismo .
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (V) es un compuesto de la Fórmula (Va) : (Va) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (VI) es un compuesto de la Fórmula (Vía) : (Vía) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (VII) es un compuesto de la Fórmula (Vlla) : (Vlla) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (VIII) es un compuesto de la Fórmula (Villa) : (Villa) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (X) es un compuesto de la Fórmula (Xa) : una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (XI es un compuesto de la Fórmula (Xla) : (Xla) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (XII) es un compuesto de la Fórmula (Xlla) : (Xlla) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (XIII) es un compuesto de la Fórmula (XlIIa) : una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (XIV) es un compuesto de la Fórmula (XlVa): (XlVa) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (XV) es un compuesto de la Fórmula (XVa) : (XVa) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (XVI) es un compuesto de la Fórmula (XVIa) : (XVIa) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (XVII) es un compuesto de la Fórmula (XVIIa) : (XVIia) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (XVIII] es un compuesto de la Fórmula (XVIIIa) : (XVTTTa) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (XIX) es un compuesto de la Fórmula (XlXa) : (XlXa) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (la) es un compuesto de la Fórmula (Ial), Formula (Ia2), Fórmula (Ia3) o Fórmula (Ia4) : una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (lia) es un compuesto de la Fórmula (Ilal), Formula (IIa2), Fórmula (IIa3) o Fórmula (IIa4) : una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Illa) es un compuesto de la Fórmula (Illal) o la Fórmula (IIIa2) : (Illal) o (Ma2) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (IVa) es un compuesto de la Fórmula (IVal) o Fórmula (IVa2) : una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Va) es un compuesto de la Fórmula (Val), Fórmula (Va2), Fórmula (Va3) o Fórmula (Va4) : (Va3) o (Va4) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Vía) es un compuesto de la Fórmula (Vial) o Fórmula (VIa2) : una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Vlla) es un compuesto de la Fórmula (Vllal) o Fórmula (VIIa2) : una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (VIIIa¡ es un compuesto de la Fórmula (VlIIal) o Fórmula (VIIIa2) : una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (IX) es un compuesto de la Fórmula (IXal), Fórmula (IXa2), Fórmula (IXa3) o Fórmula (IXa4; una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Xa) es un compuesto de la Fórmula (Xal) o Fórmula (Xa2) : (Xal) o (Xa2) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Xla) es un compuesto de la Fórmula (Xlal) o Fórmula (XIa2): (Xlal ) o (Xla2) una forma del mismo Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Xlla) es un compuesto de la Fórmula (Xllal) o Fórmula (XIIa2) : una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (XlIIa) compuesto de la Fórmula (XlIIal) o Fórmula (XIIIa2) : una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (XlVa) es un compuesto de la Fórmula (XlVal) o Fórmula (XIVa2): una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (XVa) es un compuesto de la Fórmula (XVal) o Fórmula (XVa2) : (XVal) o (XVa2) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (XVIa) es un compuesto de la Fórmula (XVIal) o Fórmula (XVIa2) : (XVIal) o (XVIa2) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (XVIIa¡ es un compuesto de la Fórmula (XVIIal) o Fórmula (XVIIa2) : (XVIIal) o (XVIIa2) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (XVIIIa) es un compuesto de la Fórmula (XVIIIal) o la Fórmula (XVIIIa2) : (XVIIIal) o (XVIIIa2) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (XlXa) es un compuesto de la Fórmula (XlXal) o Fórmula (XIXa2) : una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (la) es un compuesto de la Fórmula (Ial) : una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (la) es un compuesto de la Fórmula (Ia2) : una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (la) es un compuesto de la Fórmula (Ia3) : (Ia3) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (la) es un compuesto de la Fórmula (Ia4) : (Ia4) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (lia) es un compuesto de la Fórmula (Ilal) : (Ilal) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (lia) es un compuesto de la Fórmula (IIa2): (Ha2) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (lia) es un compuesto de la Fórmula (IIa3) : (Ila3) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (lia) es un compuesto de la Fórmula (IIa4) : (Ua4) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Illa) es un compuesto de la Fórmula (Illal) (Illal) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Illa) es un compuesto de la Fórmula (IIIa2) : una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (IVa) es un compuesto de la Fórmula (IVal) : (IVal) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (IVa) es un compuesto de la Fórmula (IVa2) : (IVa2) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Va) es un compuesto de la Fórmula (Val) : (Val) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Va) es un compuesto de la Fórmula (Va2) : (Va2) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Va) es un compuesto de la Fórmula (Va3) : (Va3) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Va) es un compuesto de la Fórmula (Va4) : (Va4) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Vía) es un compuesto de la Fórmula (Vial) : una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Vía) es un compuesto de la Fórmula (VIa2): (VIa2) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Vlla) es un compuesto de la Fórmula (Vllal) : (VTTa l ) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Vlla) es un compuesto de la Fórmula (VIIa2) : (VIIa2) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Villa) es un compuesto de la Fórmula (VlIIal) (Villa 1 ) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (VIIIa¡ es un compuesto de la Fórmula (VIIIa2) : (VIHa2) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula IX) es un compuesto de la Fórmula (IXal): (IXal) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula IX) es un compuesto de la Fórmula (IXa2) : (lXa2) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula IX) es un compuesto de la Fórmula (IXa3) : (IXa3) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula IX) es un compuesto de la Fórmula (IXa4): (IXa4) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Xa) es un compuesto de la Fórmula (Xal) : (Xal) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Xa) es un compuesto de la Fórmula (Xa2) : (Xa2) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Xla) es un compuesto de la Fórmula (Xlal) : una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Xla) es un compuesto de la Fórmula (XIa2): una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Xlla) es un compuesto de la Fórmula (Xllal) : (XITal ) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Xlla) es puesto de la Fórmula (XIIa2) : (Xlla2) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (XlIIa) compuesto de la Fórmula (XlIIal) : (XlIIal) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (XlIIa compuesto de la Fórmula (XIIIa2): (Xllla2) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (XlVa) es un compuesto de la Fórmula (XlVal) : (XlVal) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (XlVa) es un compuesto de la Fórmula (XIVa2) : (XlVa2) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (XVa) es un compuesto de la Fórmula (XVal) : (XVal) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (XVa) es un compuesto de la Fórmula (XVa2) : (XVa2) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (XVIa) es un compuesto de la Fórmula (XVIal) : (XVIal) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (XVIa) es un compuesto de la Fórmula (XVIa2) : (XVIa2) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (XVIIa) uesto de la Fórmula (XVIIal) : (XVTTal ) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (XVIIa) uesto de la Fórmula (XVIIa2) : (XVIIa2) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (XVIIIa) uesto de la Fórmula (XVIIIal) : una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (XVIIIa) es un compuesto de la Fórmula (XVIIIa2) : (XVIIIa2) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (XlXa) es un compuesto de la Fórmula (XlXal) : (XlXal ) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (XlXa) es un compuesto de la Fórmula (XIXa2) : (XIXa2) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: ??? ??? ??? ??? o una forma de los mismos.
TERMINOLOGÍA Los términos químicos utilizados en lo anterior y a través de la descripción en la presente, a menos que específicamente se defina lo contrario, deberán entenderse por alguien con experiencia ordinaria en la técnica para tener los siguientes significados indicados.
Como se utiliza en la presente, el término "alquilo de Ci-s" generalmente se refiere a radicales hidrocarburo saturados que tienen de uno a ocho átomos de carbono en una configuración de cadena lineal o ramificada, que incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, n-propilo (también denominado como propilo o propanilo) , isopropilo, n-butilo (también denominado como butilo o butanilo) , isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo (también denominado como pentilo o pentanilo) , n-hexilo (también denominado como hexilo o hexanilo) , n-heptilo (también denominado como heptilo o heptanilo) , n-octilo y similares. En algunas modalidades, alquilo de Ci_8 incluye, pero no se limita a, alquilo de Ci_6, alquilo de C1- y similares. Un radical alquilo Ci-s se sustituye opcionalmente con especies sustituyentes como se describe en la presente donde lo permitan las valencias disponibles .
Como se utiliza en la presente, el término "alquilenilo de C2-8" generalmente se refiere a radicales hidrocarburo parcialmente insaturados que tienen de dos a ocho átomos de carbono en una configuración de cadena lineal o ramificada y uno o más dobles enlaces carbono-carbono en los mismos, que incluyen, pero no se limitan a, etenilo (también denominado como vinilo) , alilo, propenilo y similares. En algunas modalidades, alquenilo de C2-s incluye, pero no se limita a, alquenilo de 2-6, alquenilo de C2-4 y similares. Un radical alquenilo de C2-8 se sustituye opcionalmente con especies sustituyentes como se describe en la presente donde lo permitan las valencias disponibles.
Como se utiliza en la presente, el término "alquinilo de C2-8" generalmente se refiere a radicales hidrocarburo parcialmente insaturados que tienen de dos a ocho átomos de carbono en una configuración de cadena lineal o ramificada y uno o más triples enlaces carbono-carbono en los mismos, que incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo y similares. En algunas modalidades, alquinilo de C2-8 incluye, pero no se limita a, alquinilo de C2-6r alquinilo de C2-4 y similares. Un radical alquinilo de C2-8 se sustituye opcionalmente con especies sustituyentes como se describe en la presente donde lo permitan las valencias disponibles.
Como se utiliza en la presente, el término "alcoxi de Ci-ß" generalmente se refiere a radicales hidrocarburo saturados que tienen de uno a ocho átomos de carbono en una configuración de cadena lineal o ramificada de la fórmula: -O-alquilo de Ci-8, que incluye, pero no se limita a, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi y similares. En algunas modalidades, alcoxi de Ci-s incluye, pero no se limita a, alcoxi de Ci_6, alcoxi de C1-4 y similares. Un radical alcoxi de Ci-a se sustituye opcionalmente con especies sustituyentes como se describe en la presente donde lo permitan las valencias disponibles.
Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo de C3-14" generalmente se refiere a un radical hidrocarburo monociclico, biciclico o policiclico saturado o parcialmente saturado, que incluye, pero no se limita a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo, lií-indanilo, indenilo, tetrahidro-naftalenilo y similares. En algunas modalidades, cicloalquilo de C3-14 incluye, pero no se limita a, cicloalquilo de C3-8, cicloalquilo de C5-8, cicloalquilo de C3-10 y similares. Un radical cicloalquilo de C3-14 se sustituye opcionalmente con especies sustituyentes como se describe en la presente donde lo permitan las valencias disponibles.
Como se utiliza en la presente, el término "arilo" generalmente se refiere a un radical de estructura de anillo de átomos de carbono aromático monociclico, biciclico o policiclico, que incluye, pero no se limita a, fenilo, naftilo, antracenilo, fluorenilo, azulenilo, fenantrenilo y similares. Un radical arilo se sustituye opcionalmente con especies sustituyentes como se describe en la presente donde lo permitan las valencias disponibles.
Como se utiliza en la presente, el término "heteroarilo" generalmente se refiere a un radical de estructura de anillo de átomos de carbono aromático monociclico, biciclico o policiclico en el cual se han remplazado uno o más miembros de anillo de átomos de carbono, donde se permiten por estabilidad estructural, con uno o más heteroátomos , tales como un átomo de O, S o N, que incluye, pero no se limita a, furanilo (también denominado como furilo) , tienilo (también denominado como tiofenilo) , pirrolilo, 2ií-pirrolilo, 3tf-pirrolilo, pirazolilo, 1H-pirazolilo, imidazolilo, lH-imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, 1 , 3-tiazolilo, triazolilo (tal como 1H-1 , 2 , 3-triazolilo y similares), oxadiazolilo (tal como 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, 1 , 3 , 4-oxadiazolilo y similares), tiadiazolilo, tetrazolilo (tal como lií-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo y similares), piridinilo (también denominado como piridilo) , pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, indolilo, indazolilo, lfí-indazolilo, 2H-indazolilo, indolizinilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo (también denominado como benzotiofenilo) , benzoimidazolilo, líí-benzoimidazolilo, 1 , 3-benzotiazolilo, 1 , 3-benzoxazolilo (también denominado como 1,3-benzooxazolilo) , purinilo, 9fí-purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1 , 3-diazinilo, 1 , 2-diazinilo, 1 , 2-diazolilo, 1 , 4-diazanaftalenilo, acridinilo, furo [ 3, 2-b] piridinilo, furo [3, 2-c] piridinilo, furo [2 , 3-c] piridinilo, 6if-tieno [2 , 3-£>] pirrolilo, tieno[3,2-c] piridinilo, tieno [2, 3-£>] pirimidinilo, lH-pirrolo [ 2 , 3-b] piridinilo, lfl-pirrolo [ 2 , 3-c] piridinilo, lfí-pirrolo [ 3 , 2-h] piridinilo, pirrólo [ 1 , 2-a] pirimidinilo, pirroio[l,2-a] irazinilo, pirrólo [ 1 , 2-b] piridazinilo, pirazolo [ 1 , 5-a] piridinilo, pirazolo [ 1, 5-a] pirazinilo, imidazo [ 1 , 2-a] piridinilo, 3#-imidazo [ 4 , 5-i>] piridinilo, imidazo [ 1 , 2-a ] pirimidinilo, imidazo [1, 2-c] pirimidinilo, imidazo[l,2-b] piridazinilo, imidazo [ 1 , 2-a] pirazinilo, imidazo[2,l-b] [ 1 , 3 ] tiazolilo, imidazo [2 , 1-b] [ 1 , 3 , 4 ] tiadiazolilo, [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridinilo, [1,2,4] triazolo [4,3-a] piridinilo y similares. Un radical heteroarilo se sustituye opcionalmente en un miembro de anillo de átomos de carbono o nitrógeno con especies sustituyentes como se describe en la presente donde lo permitan las valencias disponibles.
Como se utiliza en la presente, el término "heterociclilo" generalmente se refiere a un radical de estructura de anillo de átomos de carbono monociclico, biciclico o policiclico saturado o parcialmente insaturado en el cual se han remplazado uno o más miembros del anillo de átomos de carbono, donde lo permita la estabilidad estructural, con un heteroátomo, tal como un átomo de 0, S o N, que incluye, pero no se limita a, oxiranilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo , pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, triazolinilo, triazolidinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tetrazolinilo, tetrazolidinilo, piranilo, dihidro-2fí-piranilo, tiopiranilo, 1 , 3-dioxanilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridinilo, 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridinilo, piperidinilo , piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,4-diazepanilo, 1 , 3-benzodioxolilo (también denominado como benzo [d] [1, 3] dioxolilo) , 1 , 4-benzodioxanilo, 2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxini lo (también denominado como 2,3-dihidrobenzo [b] [l,4]dioxinilo) , hexahidropirrol [3,4-£>]pirrol-(1H) -ilo, (3aS, 6aS) -hexahidropirrol [3, 4-b]pirrol- (lfí) -ilo, {3aR, 6aR) -hexahidropirrolo[3, 4-¿]pirrol- (1H) -ilo, hexahidropirrolo [3, 4-b] pirrol- (2 H) -ilo, (3aS, 6aS) -hexahidropirrolo [ 3 , 4-is] pirrol- ( 2H) -ilo, (3aR, 6aR) -hexahidropirrolo [3, 4 -£>] pirrol- {2H) -ilo, hexahidropirrolo [3,4-c] pirrol- (1H) -ilo, (3aí?, 6aS) -hexahidropirrolo [3, 4-c] pirrol-(lH)-ilo, ( 3af?, 6aR) -hexahidropirrolo [3, 4-c]pirrol- (1H) -ilo, octahidro-5/í-pirrol [3,2-c]piridinilo, octahidro-6H-pirrol [3, 4-¿>] piridinilo, (4aR, 7aR) -octahidro-6fí-pirrol [3, 4-b] piridinilo, (4aS, 7aS) -octahidro-6H-pirrolo [3, 4- bjpiridinilo, hexahidropirrolo [1, 2-a]pirazin- (lfí) -i lo, (7.R,8aS)-hexahidropirrolo[l,2-a]pirazin-(lH)-ilo, ( 8aS) -hexahidropirrolo[l,2-a]pirazin-(líí)-ilo, (8aR) -hexahidropirrolo [l,2-a]pirazin-(lfí)-ilo, (8a S) -octahidropirrol [ 1 , 2-a] pirazin- ( 1H) -ilo, (8aR)-octahidropirrol[l,2-a]pirazin-(lH)-ilo, hexahidropirrolo [1,2-a] pirazin- (2H) -ona, octahidro-2H-pirido [ 1, 2-a] pirazinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo, (lí!,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octilo, (l.R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octilo, 8-azabiciclo [3.2.1] oct-2-enilo, (li ,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-enilo, 9-azabiciclo[3.3.1] nonilo, (1J?,5S) -9-azabiciclo[3.3.1] nonilo, 2,5-diazabiciclo [2.2.1] heptilo, (1S, 4S) -2, 5-diazabiciclo[2.2.1] heptilo, 2 , 5-diazabiciclo [2.2.2] octilo, 3, 8-diazabiciclo [3.2.1] octilo, (l#,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octilo, 1, 4-diazabiciclo [3.2.2] nonilo, azaspiro [ 3.3 ] heptilo, 2, 6-diazaspiro [3.3] heptilo, 2,7-diazaspiro [ 3.5 ] nonilo, 5, 8-diazaspiro [3.5] nonilo, 2,7-diazaspiro [ 4.4 ] nonilo 6 , 9-diazaspiro [ 4.5 ] decilo y similares. Un radical heterociclilo se sustituye opcionalmente en un miembro de anillo de átomos de carbono o nitrógeno con especies sustituyentes como se describe en la presente donde lo permitan las valencias disponibles.
Como se utiliza en la presente, el término "alcoxi de Ci-s-alquilo de Ci-ß" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci-g-O-alquilo de Ci_g .
Como se utiliza en la presente, el término "alcoxi de Ci-s-alquilo de Ci_8-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -NH-alquilo de Ci-g-O-alquilo de Ci_8.
Como se utiliza en la presente, el término " (alcoxi de Ci-e-alquilo de Ci_8 ) 2-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -N (alquilo de Ci-8-0-alquilo de Ci-8)2.
Como se utiliza en la presente, el término "alcoxi de Ci-e-alquilo de Ci-s-amino-alcoxi de Ci-8" se refiere a un radical de la fórmula: -O-alquilo de Ci-8-NH-alquilo de Ci_8-0-alquilo de Ci-8.
Como se utiliza en la presente, el término " (alcoxi de Ci-s-alquilo de Ci_8) ( alquilo de Ci_8) -amino-alcoxi de Ci-s" se refiere a un radical de la fórmula: -O-alquilo de Ci-8-N (alquilo de Ci-s) (alquilo de Ci_8-0-alquilo de Ci-8) .
Como se utiliza en la presente, el término "alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci_a-amino-alcoxi de Ci-8" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci_8-NH-alquilo de Ci-8-0-alquilo de Ci-8.
Como se utiliza en la presente, el término " (alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci-8 ) 2-amino-alquilo de Ci-8" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci-8-N ( alquilo de Ci-8-0-alquilo de Ci-8)2.
Como se utiliza en la presente, el término " (alcoxi de Ci-s-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8 ) amino-alquilo de Ci-s" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci- 8 -N (alquilo de Ci-s) (alquilo de Ci-8-0-alquilo de Ci_8) .
Como se utiliza en la presente, el término "alcoxi de Ci- 8-carbonilo" se refiere a un radical de la fórmula: -C (0) -O-alquilo de Ci_8.
Como se utiliza en la presente, el término "alcoxi de Ci- 8-carbonilo-alquenilo de C2-8 " se refiere a un radical de la fórmula: alquenilo de C2- 8-C (0) -O-alquilo de Ci-s.
Como se utiliza en la presente, el término "alcoxi de Ci-8-carbonil-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -NH-C (0) -O-alquilo de Ci_8.
Como se utiliza en la presente, el término "alquilo de Ci-8-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -NH-alquilo de C1-8.
Como se utiliza en la presente, el término "(alquilo de Ci-s) 2-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -N (alquilo de Ci-s)2.
Como se utiliza en la presente, el término "alquilo de Ci- 8-amino-alquenilo de C2-8 " se refiere a un radical de la fórmula: -alquenilo de C2-8-NH-alquilo de Ci-8.
Como se utiliza en la presente, el término "(alquilo de Ci-s ) 2~amino-alquenilo de C2- 8 " se refiere a un radical de la fórmula: -alquenilo de C2-8_N (alquilo de Ci-8)2- Como se utiliza en la presente, el término "alquilo de Ci- 8-amino-alcoxi de Ci-s" se refiere a un radical de la fórmula: -O-alquilo de Ci-8-NH-alquilo de Ci_8.
Como se utiliza en la presente, el término "(alquilo de Ci-8 ) 2-amino-alcoxi de Ci-8" se refiere a un radical de la fórmula: -O-alquilo de Ci-8-N (alquilo de Ci-8)2.
Como se utiliza en la presente, el término "alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-e" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci-e-NH-alquilo de Ci_8.
Como se utiliza en la presente, el término "(alquilo de Ci-8 ) 2_amino-alquilo de Ci-8" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci_8-N (alquilo de Ci-8)2- Como se utiliza en la presente, el término "alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -NH-alquilo de Ci-8-NH-alquilo de Ci-8.
Como se utiliza en la presente, el término "(alquilo de Ci-8 ) 2-amino-alquilo de Ci-8-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -NH-alquilo de Ci-8-N ( alquilo de Cl-8 ) 2 · Como se utiliza en la presente, el término "(alquilo de Ci-s-amino-alquilo de Ci-8 ) 2-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -N (alquilo de Ci-8-NH-alquilo de Cl-8 ) 2 · Como se utiliza en la presente, el término "[(alquilo de Ci_8 ) 2~amino-alquilo de Ci_8] 2-amino" se refiere a un radical de la fórmula: - [alquilo de Ci_8-N ( alquilo de Ci-e)2]2- Como se utiliza en la presente, el término "(alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8)amino" se refiere a un radical de la fórmula: - (alquilo de Ci-s) (alquilo de Ci-s-NH-alquilo de Ci-8) .
Como se utiliza en la presente, el término "[(alquilo de Ci_8 ) 2_amino-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-slamino" se refiere a un radical de la fórmula: -N (alquilo de Ci-s) (alquilo de Ci-8-N ( alquilo de Ci-s^]- Como se utiliza en la presente, el término "alquilo de Ci-8-amino-alquinilo de C2-8" se refiere a un radical de la fórmula: -alquinilo de C2-8-NH-alqui lo de Ci_8.
Como se utiliza en la presente, el término "(alquilo de Ci-8 ) 2-amino-alquinilo de C2-8" se refiere a un radical de la fórmula: -alquinilo de C2-8-N (alquilo de Ci-8)2- Como se utiliza en la presente, el término "alquilo de Ci-s-carbonilo" se refiere a un radical de la fórmula: -C (O) -alquilo de Ci_8.
Como se utiliza en la presente, el término "alquilo de Ci-8-carbonil-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -NH-C (0) -alquilo de Ci_8.
Como se utiliza en la presente, el término "alquilo de Ci-8-tio" se refiere a un radical de la fórmula: -S-alquilo de Ci-8.
Como se utiliza en la presente, el término "amino-alquenilo de C2-8" se refiere a un radical de la fórmula: -alquenilo de C2-8-NH2.
Como se utiliza en la presente, el término "amino-alcoxi de Ci-e" se refiere a un radical de la fórmula: -O-alquilo de C1-8-NH2.
Como se utiliza en la presente, el término "amino-alquilo de Ci-e" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci-s-NH2.
Como se utiliza en la presente, el término "amino-alquilo de Ci-g-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -NH-alquilo de Ci-8-NH2.
Como se utiliza en la presente, el término " (amino-alquilo de C1-8 ) 2_amino" se refiere a un radical de la fórmula: -N (alquilo de Ci-8-NH2)2.
Como se utiliza en la presente, el término " (amino-alquilo de Ci-g) (alquilo de Ci-slamino" se refiere a un radical de la fórmula: -N (alquilo de Ci-ß) (alquilo de Ci_e-NH2) .
Como se utiliza en la presente, el término "amino-alquinilo de C2-s" se refiere a un radical de la fórmula: -alquinilo de C2-8-NH2.
Como se utiliza en la presente, el término "aril-alcoxi de Ci-s-carbonilo" se refiere a un radical de la fórmula: -C (O) -0-alquilo de Ci-e-arilo.
Como se utiliza en la presente, el término "aril-alquilo de Ci_e" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci-s-arilo.
Como se utiliza en la presente, el término "aril-alquilo de Ci-8-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -NH-alquilo de Ci-e-arilo.
Como se utiliza en la presente, el término "(aril-alquilo de Ci_8 ) 2-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -N (alquilo de Ci-8-arilo) 2 · Como se utiliza en la presente, el término "(aril-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8)amino" se refiere a un radical de la fórmula: -N (alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_g-arilo) .
Como se utiliza en la presente, el término "aril-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci-8-NH-alquilo de Ci_8-arilo.
Como se utiliza en la presente, el término "(aril-alquilo de Ci-8 ) 2-amino-alquilo de Ci-8" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci-8-N (alquilo de Ci-8-arilo) 2.
Como se utiliza en la presente, el término " (aril-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8 ) amino-alquilo de Ci-8" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci-8-N ( alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8-arilo) .
Como se utiliza en la presente, el término "aril-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -NH-arilo.
Como se utiliza en la presente, el término "aril-amino-carbonilo" se refiere a un radical de la fórmula: -C (O) -NH-arilo.
Como se utiliza en la presente, el término "aril-sulfoniloxi-alquilo de Ci-s" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci_s-0-S02-arilo .
Como se utiliza en la presente, el término "benzoxi-carbonilo" se refiere a un radical de la fórmula: -C (O) 0-CH2-fenilo.
Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo de C3-i4-alquilo de Ci-s" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci-8-cicloalquilo de C3-14.
Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo de C3-i4-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -NH-cicloalquilo de C3-14.
Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo de C3-14-OXÍ" se refiere a un radical de la fórmula: -O-cicloalquilo de C3-14.
Como se utiliza en la presente, el término "halo" o "halógeno" generalmente se refiere a un radical de átomo de halógeno, que incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
Como se utiliza en la presente, el término "halo-alcoxi de Ci-e" se refiere a un radical de la fórmula: -0-alquilo de Ci_s-halo, en donde alquilo de C1-8 se encuentra parcial o completamente sustituido con uno o más átomos de halógeno donde lo permitan las valencias disponibles.
Como se utiliza en la presente, el término "halo-alquilo de Ci-s" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci-g-halo, en donde alquilo de Ci-g se encuentra parcial o totalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno donde lo permitan las valencias disponibles.
Como se utiliza en la presente, el término "halo-alquilo de Ci-s-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -NH-alquilo de Ci-8-halo.
Como se utiliza en la presente, el término "(halo-alquilo de Ci-g) (alquilo de Ci-8)amino" se refiere a un radical de la fórmula: -N (alquilo de i-g) (alquilo de Ci-g-halo) .
Como se utiliza en la presente, el término "(halo-alquilo de Ci-8 ) 2-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -N (alquilo de Ci-s-halo) 2- Como se utiliza en la presente, el término "heteroaril-alcoxi de Ci-8" se refiere a un radical de la fórmula: -O-alquilo de Ci-a-heteroarilo .
Como se utiliza en la presente, el término "heteroaril-alquilo de Ci-g" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci_8-heteroarilo .
Como se utiliza en la presente, el término "heteroaril-alquilo de Ci-s-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -NH-alquilo de Ci-s-heteroarilo .
Como se utiliza en la presente, el término "(heteroaril-alquilo de Ci-a ) 2-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -N (alquilo de Ci-s-heteroarilo) 2 · Como se utiliza en la presente, el término "(heteroaril-alquilo de Ci-ß) (alquilo de Ci-8 ) amino" se refiere a un radical de la fórmula: -N (alquilo de Ci-ß) (alquilo de Ci_ 8-heteroarilo) .
Como se utiliza en la presente, el término "heteroaril-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-ß" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci-s-NH-alquilo de Ci-8-heteroarilo .
Como se utiliza en la presente, el término "(heteroaril-alquilo de Ci-g) 2-amino-alquilo de Ci-e" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci-g-N (alquilo de Ci-8-heteroarilo) 2 · Como se utiliza en la presente, el término "(heteroaril-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-g ) amino-alquilo de Ci-ß" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci-e-N (alquilo de Ci-s) (alquilo de Ci-s-heteroarilo) .
Como se utiliza en la presente, el término "heteroaril-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -NH-heteroarilo.
Como se utiliza en la presente, el término "heterociclil-alcoxi de Ci-e" se refiere a un radical de la fórmula: -O-alquilo de Ci-8-heterociclilo .
Como se utiliza en la presente, el término "heterociclil-alquilo de Ci-e" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci-a-heterociclilo .
Como se utiliza en la presente, el término "heterociclil-alquilo de Ci-s-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -NH-alquilo de Ci-8-heterociclilo .
Como se utiliza en la presente, el término "(heterociclil-alquilo de Ci-s ) 2-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -N (alquilo de Ci_8-heterociclilo) 2 · Como se utiliza en la presente, el término "(heterociclil-alquilo de Ci-s) (alquilo de Ci-8)amino" se refiere a un radical de la fórmula: -N (alquilo de Ci-s) (alquilo de Ci-s-heterociclilo ) .
Como se utiliza en la presente, el término "heterociclil-alquilo de Ci-g-amino-alquilo de Ci_g" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci-s-NH-alquilo de Ci-8-heterociclilo .
Como se utiliza en la presente, el término "(heterociclil-alquilo de Ci_s ) 2-amino-alquilo de Ci-ß" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci-a-N (alquilo de Ci-8-heterociclilo) 2 · Como se utiliza en la presente, el término "(heterociclil-alquilo de Ci-s) (alquilo de C1-8 ) amino-alquilo de Ci-s" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de C1-8-N (alquilo de Ci-ß) (alquilo de Ci-8~heterociclilo) .
Como se utiliza en la presente, el término "heterociclil-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -NH-heterociclilo .
Como se utiliza en la presente, el término " (heterociclil) ( alquilo de Ci-ß ) -amino" se refiere a un radical de la fórmula: -N(alquilo de Ci-8) (heterociclilo) .
Como se utiliza en la presente, el término "heterociclil-amino-alquilo de Ci-e" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci-8-NH-heterociclilo .
Como se utiliza en la presente, el término "heterociclil-carbonilo" se refiere a un radical de la fórmula: -C (0) -heterociclilo .
Como se utiliza en la presente, el término "heterociclil-carbonil-oxi" se refiere a un radical de la fórmula: -0-C (0) -heterociclilo .
Como se utiliza en la presente, el término "heterociclil-oxi" se refiere a un radical de la fórmula: -0-heterociclilo .
Como se utiliza en la presente, el término "hidroxi" se refiere a un radical de la fórmula: -OH.
Como se utiliza en la presente, el término "hidroxi-alcoxi de Ci-e-alquilo de i-g" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci-g-O-alquilo de Ci-e-OH.
Como se utiliza en la presente, el término "hidroxi-alquilo de Ci_8" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci-g-OH, en donde alquilo de Ci-s se encuentra parcial o totalmente sustituido con uno o más radicales donde lo permitan las valencias disponibles.
Como se utiliza en la presente, el término "hidroxi-alquilo de Ci-g-alquilo de Ci-s-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -NH-alquilo de Ci-8-OH.
Como se utiliza en la presente, el término "(hidroxi-alquilo de Ci-8 ) 2-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -N (alquilo de Ci-8-OH)2.
Como se utiliza en la presente, el término "(hidroxi-alquilo de Ci-8 ) 2_amino-alcoxi de Ci-s" se refiere a un radical de la fórmula: -O-alquilo de Ci_8-N ( alquilo de Ci-8-OH)2.
Como se utiliza en la presente, el término "hidroxi-alquilo de CI_B) ( alquilo de Ci_8 ) amino-alcoxi de Ci_8" se refiere a un radical de la fórmula: -O-alquilo de Ci-8-N (alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8-OH) .
Como se utiliza en la presente, el término "hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -NH-alquilo de Ci-8-NH-alquilo de Ci-8-??.
Como se utiliza en la presente, el término "(hidroxi-alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci-8 ) 2-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -N (alquilo de Ci_8-NH-alquilo de Ci-8-OH)2.
Como se utiliza en la presente, el término "(hidroxi-alquilo de Ci-8 ) 2-amino-alquilo de Ci-8-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -NH-alquilo de Ci-8-N (alquilo de Ci_8-OH)2.
Como se utiliza en la presente, el término " (hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_8)amino" se refiere a un radical de la fórmula: -N (alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-s-NH-alquilo de Ci-8-OH) .
Como se utiliza en la presente, el término "[(hidroxi-alquilo de Ci-8 ) 2-amino-alquilo de Ci-8] (alquilo de Ci-8)amino" se refiere a un radical de la fórmula: -N (alquilo de Ci-g) [alquilo de Ci_8-N ( alquilo de Ci-8-OH)2].
Como se utiliza en la presente, el término "(hidroxi-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8 ) amino-alquilo de Ci-8-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -NH-alquilo de Ci-s-N (alquilo de Ci-8, alquilo de Ci_8-OH) .
Como se utiliza en la presente, el término "[(hidroxi-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8 ) amino-alquilo de Ci-8] (alquilo de Ci-8)amino" se. refiere a un radical de la fórmula: -Nfalquilo de Ci_8) [alquilo de Ci-8-N ( alquilo de CI-B) (alquilo de Ci_8-OH) ] .
Como se utiliza en la presente, el término "sustituyente" significa las variables de posición en los átomos de una molécula nuclear que se une en una posición de átomo designada, remplazando uno o más átomos de hidrógeno en el átomo designado, siempre que el átomo de la unión no exceda la valencia disponible o valencias compartidas, de tal manera que la sustitución resulte en un compuesto estable. Por consiguiente, las combinaciones de sustituyentes y/o variables pueden permitirse sólo si tales combinaciones resultan en compuestos estables. También debe observarse que cualquier carbono asi como el heteroátomo con un nivel de valencia que parezca no satisfacerse como se describe o muestra en la presente, se asume para tener un número suficiente de átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias descritas o mostradas.
Para propósitos de esta descripción, donde una o más variables sustituyentes para un compuesto de la Fórmula (I) abarca funcionalidades incorporadas en un compuesto de la Fórmula (I), cada funcionalidad que aparece en cualquier ubicación dentro del compuesto descrito puede seleccionarse independientemente, y cuando sea apropiado, independiente y/u opcionalmente sustituida.
Como se utiliza en la presente, los términos "independientemente seleccionado", o "cada uno seleccionado" se refiere a variables funcionales en una lista de sustituyentes que puede unirse a más de uno en la estructura de una molécula nuclear, donde el patrón de sustitución en cada aparición es independiente del patrón en cualquier otra aparición. Además, el uso de un sustituyente genérico en una estructura nuclear para un compuesto proporcionado en la presente se entenderá que incluye el remplazo del sustituyente genérico con especies de sustituyentes que se incluyen dentro del género particular, por ejemplo, arilo puede remplazarse independientemente con fenilo o naftalenilo (también denominado como naftilo) y similares, tal que se pretende que el compuesto resultante se incluya dentro del alcance de los compuestos descritos en la presente.
Como se utiliza en la presente, el término "cada caso de" cuando se utiliza en una frase tal como "... arilo, aril-alquilo de Ci-s, heterociclilo y heterociclil-alquilo de Ci-8, en donde cada caso de arilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente con uno o dos sustituyentes..." se pretende que incluya una sustitución opcional, independiente de cada uno de los anillos arilo y heterociclilo y en las porciones arilo y heterociclilo de aril-alquilo de Ci-a y heterociclil-alquilo de Ci-s- Como se utiliza en la presente, el término "opcionalmente sustituido" significa que las variables, grupos, radicales o porciones sustituyentes especificadas representan el alcance del género y pueden elegirse independientemente cuando sea necesario para remplazar uno o más átomos de hidrógeno en el átomo designado de la unión de una molécula nuclear.
Como se utiliza en la presente, los términos "compuesto estable" o "estructura estable" significan un compuesto que es lo suficientemente robusto para aislarse a un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y formulaciones de la misma en un agente terapéutico eficaz.
Los nombres de compuestos proporcionados en la presente se obtuvieron utilizando el software ACD Labs Index ame proporcionado por ACD Labs y/o el software ChemDraw Ultra proporcionado por CambridgeSoft®. Cuando el nombre del compuesto descrito en la presente entre en conflicto con la estructura representada, la estructura mostrada prevalece sobre el uso del nombre para definir el compuesto pretendido. La nomenclatura para radicales sustituyentes definida en la presente puede diferir ligeramente del nombre químico a partir del cual se derivó; alguien con experiencia en la técnica reconocerá que la definición del radical sustituyente se pretende que incluya el radical como se encuentra en el nombre químico.
El término "SMN", a menos que se especifique en la presente lo contrario, se refiere al gen de S N1, ADN o ARN de humano, y/o al gen de SMN2. ADN o ARN de humano. En una modalidad específica, el término "SMNl" se refiere al gen de SMN1, ADN o ARN de humano. En otra modalidad específica, el término "SMN2" se refiere al gen de SMN2, ADN o ARN de humano.
Las secuencias de ácidos nucleicos para los genes S Nl y SMN2 de humano se conocen en la técnica. Para las secuencias de ácidos nucleicos de SMNl de humano, véase, por ejemplo, Nos. de Acceso GenBank DQ894095, NM_000344, NM_022874, y BC062723. Para las secuencias de ácidos nucleicos de SMN2 de humano, véase, por ejemplo, NM_022875, NM_022876, NM_022877, NM_017411, DQ894734 (Life Technologies, Inc. (anteriormente Invitrogen) , CarlSbad, Calif.), BC000908, BC070242, CR595484, CR598529, CR609539, U21914, y BC015308.
El gen de SMN1 puede encontrarse en la cadena directa del cromosoma 5 humano aproximadamente a partir del nucleótido 70,220,768 hasta aproximadamente el nucleótido 70,249,769. Las ubicaciones aproximadas de los exones 6, 7 y 8 e intrones 6 y 7 de SMN1 en el cromosoma 5 humano son como sigue : 70,241,893 hasta 70,242,003 exón 6; 70,242,004 hasta 70,247,767 intrón 6; 70,247,768 hasta 70,247,821 exón 7; 70,247,822 hasta 70,248,265 intrón 7; y 70,248,266 hasta 70,248,839 exón 8.
El gen de SMN2 puede encontrarse en la cadena directa del cromosoma 5 humano aproximadamente a partir del nucleótido 69,345,350 hasta aproximadamente el nucleótido 69, 374, 349.
Las ubicaciones aproximadas de los exones 6, 7 y 8 e intrones 6 y 7 de SMN2 en el cromosoma 5 humano son como sigue : 69,366,468 hasta 69,366,578 exón 6; 69,366,579 hasta 69,372,347 intrón 6; 69,372,348 hasta 69,372,401 exón 7; 69,372,402 hasta 69,372,845 intrón 7; y, 69,372,846 hasta 69,373,419 exón 8.
En modalidades específicas, las secuencias de nucleótidos se delimitan en lo anterior para los exones 6, 7 y 8 e intrones 6 y 7 de SMNl que se utilizan en los constructos de ácidos nucleicos del minigen de SMNl descritos en la presente. En otras modalidades específicas, las secuencias de nucleótidos de los exones 6, 7 y 8 e intrones 6 y 7 de SMN2 en los ejemplos proporcionados en la presente se utilizan en los constructos de ácidos nucleicos del minigen de SMN2 descritos en la presente.
El término "Smn" o "proteína de Smn", a menos que se especifique en la presente lo contrario, se refiere a una proteína de Smn humana que contiene los residuos de aminoácidos codificados por los exones 1 a 7 del gen de SMNl y/o gen de SMN2. En una modalidad específica, la proteína de Smn es estable y funcional in vitro y/o in vivo como se evalúa por los métodos conocidos para alguien con experiencia en la técnica. En otra modalidad específica, la proteína de Smn es la proteína de longitud completa codificada por el gen de SMNl humano y/o gen de SMN2. En otra modalidad específica, la proteína de Smn tiene la secuencia de aminoácidos encontrada en el No. de Acceso GenBank NP_000335, AAC50473.1, AAA66242.1, o NP_059107.
Como se utiliza en la presente, el término "mejorar la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2", y términos análogos, a menos que se especifique en la presente lo contrario, se refiere a la inclusión de la secuencia completa, intacta, no truncada del exón 7 de SMN2 en el ARNm maduro que se transcribe a partir del gen de SMN2 (es decir, que resulta en la producción del ARNm de SMN2 de longitud completa) in vitro y/o in vivo, como se evalúa por métodos conocidos para alguien con experiencia en la técnica, de tal manera que se producen niveles incrementados de proteína de Smn a partir del gen de SMN2 in vitro y/o in vivo, como se evalúa por métodos conocidos por alguien con experiencia en la técnica; o, que incrementa la expresión de la proteína de Smn estable y funcional que se produce a partir del gen de SMN2 in vitro y/o in vivo, como se evalúa por métodos conocidos para alguien con experiencia en la técnica; o, que la expresión de la proteína de fusión codificada por el minigen se incrementa in vitro, como se evalúa por métodos conocidos para alguien con experiencia en la técnica; o, que se incrementa la expresión de la proteína de Smn producida a partir del gen de SMN2 en un sujeto (por ejemplo, un modelo animal para SMA o un sujeto humano) en necesidad del mismo.
Como se utiliza en la presente, el término "mejorar la inclusión del exón 7 de SMNl en el ARNm es que se transcribe a partir del gen de SMNl", y términos análogos, a menos que se especifique en la presente lo contrario, se refiere a la inclusión de la secuencia del exón 7 de SMNl completa, intacta, no truncada en el ARNm maduro que se transcribe a partir del gen de SMNl (es decir, que resulta en la producción de ARNm de SMNl de longitud completa) in vitro y/o in vivo, como se evalúa por métodos conocidos para alguien con experiencia en la técnica, tal que los niveles incrementados de proteina de Smn se producen a partir del gen de SMNl in vitro y/o in vivo, como se evalúa por métodos conocidos para alguien con experiencia en la técnica; o, que la expresión incrementada de proteina de Smn funcional y estable se produce a partir del gen de SMNl in vitro y/o in vivo, como se evalúa por métodos conocidos para alguien con experiencia en la técnica; o, que la expresión de la proteina de fusión codificada por el minigen se incrementa in vitro, como se evalúa por métodos conocidos para alguien con experiencia en la técnica; o, que se incrementa la expresión de proteina de Smn producida a partir del gen de SMNl en un sujeto (por ejemplo, un modelo animal para SMA o un sujeto humano) en necesidad del mismo.
Como se utiliza en la presente, el término "cambio sustancial" en el contexto de la cantidad de ARNm significa que la cantidad de cambios de ARNm por una cantidad estadísticamente significativa, por ejemplo, un valor p menor que un valor seleccionado de 0.1, 0.05, 0.01, 0.005, 0.001, 0.0005, 0.0001, 0.00005 ó 0.00001.
Como se utiliza en la presente, los términos "sujeto" y "paciente" se utilizan de modo intercambiable para referirse a un animal o cualquier organismo viviente que tiene la sensación y la energía de movimiento voluntario, y el cual requiere para su existencia oxígeno y alimento orgánico. Ejemplos no limitantes incluyen miembros de las especies humana, equina, porcina, bovina, de rata, murina, canina y felina. En algunas modalidades, el sujeto es un mamífero o un animal vertebrado de sangre caliente. En ciertas modalidades, el sujeto es un animal no humano. En modalidades específicas, el sujeto es un humano. En una modalidad específica, el sujeto es un paciente humano con S A.
Como se utiliza en la presente, el término "humano de edad avanzada" se refiere a un humano de 65 años de edad o más .
Como se utiliza en la presente, el término "humano adulto" se refiere a un humano que tiene 18 años o más.
Como se utiliza en la presente, el término "niño humano" se refiere a un humano que tiene 1 año a 18 años de edad .
Como se utiliza en la presente, el término "infante humano" se refiere desde un recién nacido hasta un humano de 1 año de edad.
Como se utiliza en la presente, el término "niño pequeño humano" se refiere a un humano que tiene de 1 a 3 años de edad.
FORMAS DE COMPUESTOS Como se utiliza en la presente, los términos "un compuesto de la Fórmula (la)", "un compuesto de la Fórmula (Ial)", "un compuesto de la Fórmula (Ia2)", "un compuesto de la Fórmula (Ia3)", "un compuesto de la Fórmula (Ia4)", "un compuesto de la Fórmula (II)", "un compuesto de la Fórmula (lia)", "un compuesto de la Fórmula (Ilal)", "un compuesto de la Fórmula (IIa2)", "un compuesto de la Fórmula (IIa3)", "un compuesto de la Fórmula (IIa4)", "un compuesto de la Fórmula (III)", "un compuesto de la Fórmula (Illa)", "un compuesto de la Fórmula (Illal)", "un compuesto de la Fórmula (IIIa2)", "un compuesto de la Fórmula (IV)", "un compuesto de la Fórmula (IVa)", "un compuesto de la Fórmula (IVal)", "un compuesto de la Fórmula (IVal)", "un compuesto de la Fórmula (IVa2)", "un compuesto de la Fórmula (V)", "un compuesto de la Fórmula (Va)", "un compuesto de la Fórmula (Val)", "un compuesto de la Fórmula (Va2)", "un compuesto de la Fórmula (Va2)", "un compuesto de la Fórmula (Va4)", "un compuesto de la Fórmula (VI)", "un compuesto de la Fórmula (Vía)", "un compuesto de la Fórmula (Vial)", "un compuesto de la Fórmula (VIa2)", "un compuesto de la Fórmula (VII)", "un compuesto de la Fórmula (Vlla)", "un compuesto de la Fórmula (Vllal)", "un compuesto de la Fórmula (VIIa2)", "un compuesto de la Fórmula (VIII)", "un compuesto de la Fórmula (Villa)", "un compuesto de la Fórmula (VlIIal)", "un compuesto de la Fórmula (VIIIa2)", "un compuesto de la Fórmula (IX)", "un compuesto de la Fórmula (IXa)", "un compuesto de la Fórmula (IXal)", "un compuesto de la Fórmula (IXa2)", "un compuesto de la Fórmula (IXa3)", "un compuesto de la Fórmula (IXa4)", "un compuesto de la Fórmula (X)", "un compuesto de la Fórmula (Xa)", "un compuesto de la Fórmula (Xal)", "un compuesto de la Fórmula (Xa2)", "un compuesto de la Fórmula (XI)", "un compuesto de la Fórmula (Xla)", "un compuesto de la Fórmula (Xlal)", "un compuesto de la Fórmula (XIa2)", "un compuesto de la Fórmula (XII)", "un compuesto de la Fórmula (Xlla)", "un compuesto de la Fórmula (Xllal)", "un compuesto de la Fórmula (XIIa21)", "un compuesto de la Fórmula (XIII)", "un compuesto de la Fórmula (XlIIa)", "un compuesto de la Fórmula (XHIal)", "un compuesto de la Fórmula (XIIIa2)", "un compuesto de la Fórmula (XIV)", "un compuesto de la Fórmula (XlVa)", "un compuesto de la Fórmula (XlVal)", "un compuesto de la Fórmula (XIVa2)", "un compuesto de la Fórmula (XV)", "un compuesto de la Fórmula (XVa)", "un compuesto de la Fórmula (XVal)", "un compuesto de la Fórmula (XVa2)", "un compuesto de la Fórmula (XVI)", "un compuesto de la Fórmula (XVIa)", "un compuesto de la Fórmula (XVIal)", "un compuesto de la Fórmula (XVIa2)", "un compuesto de la Fórmula (XVII)", "un compuesto de la Fórmula (XVIIa)", "un compuesto de la Fórmula (XVIIal)", "un compuesto de la Fórmula (XVIIa2)", "un compuesto de la Fórmula (XVIII)", "un compuesto de la Fórmula (XVIIIa)", "un compuesto de la Fórmula (XVIIIal)", "un compuesto de la Fórmula (XVIIIa2)", "un compuesto de la Fórmula (XIX)", "un compuesto de la Fórmula (XlXa)", "un compuesto de la Fórmula (XlXal)", "un compuesto de la Fórmula (XIXa2)", cada una se refieren a un subgénero del compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo.
En lugar de repetir las modalidades para los diversos subgéneros del compuesto de la Fórmula (I), en ciertas modalidades, el término "un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo" se utilizó para referirse exclusivamente a un compuesto de la Fórmula (la) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (Ial) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (Ia2) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (Ia3) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (Ia4) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (II) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (Ha) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (Ilal) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (IIa2) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (IIa3) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (IIa4) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (III) o una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (Illa) o una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (Illal) o una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (IIIa2) o una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (IV) 0 una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (IVa) o una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (IVal) o una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (IVa2) o una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (V) o una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (Va) o una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (Val) o una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (Va2) o una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (Va3) o una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (Va4) o una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (VI) o una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (Vía) o una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (Vial) o una fo ma del mismo, compuesto de la Fórmula (VIa2) o una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (VII) o una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (Vlla) o una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (Vllal) o una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (VIIa2) o una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (VIII) o una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (Villa) o una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (VUIal ) o una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (VIIIa2) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (IX) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (IXa) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula ( IXal) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (IXa2) o una forma mismo, un compuesto de la Fórmula (IXa3) o una forma mismo, un compuesto de la Fórmula (IXa4) o una forma mismo, un compuesto de la Fórmula (X) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (Xa) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (Xal) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (Xa2) o una forma mismo, un compuesto de la Fórmula (XI) o una forma mismo, un compuesto de la Fórmula ( Xla) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (Xlal ) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (XIa2] ) o una forma mismo, un compuesto de la Fórmula (XII) o una forma mismo, un compuesto de la Fórmula (Xlla ) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (Xllal) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (XIIa2) o una forma mismo, un compuesto de la Fórmula (XIII) o una forma mismo, un compuesto de la Fórmula (XlIIa) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (XlIIal) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (XIIIa2) o una forma mismo, un compuesto de la Fórmula (XIV) o una forma mismo, un compuesto de la Fórmula ( XlVa) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (XlVal) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (XIVa2) o una forma mismo, un compuesto de la Fórmula (XV) o una forma mismo, un compuesto de la Fórmula (XVa) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (XVal) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (XVa2) o una forma mismo, un compuesto de la Fórmula (XVI) o una forma mismo, un compuesto de la Fórmula (XVIa) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (XVIal) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (XVIa2) o una forma mismo, un compuesto de la Fórmula (XVII) o una forma mismo, un compuesto de la Fórmula (XVIIa) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (XVIIal) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (XVIIa2) o una forma mismo, un compuesto de la Fórmula (XVIII) o una forma mismo, un compuesto de la Fórmula (XVIIIa) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (XVIIIal) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (XVIIIa2) o una forma mismo, un compuesto de la Fórmula (XIX) o una forma mismo, un compuesto de la Fórmula (XlXa) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (XlXal) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (XIXa2) o una forma mismo, ya sea por separado o en conj unto .
De este modo, las modalidades y referencias a "un compuesto de la Fórmula (I)" se pretende que sea exclusivo de los compuestos de la Fórmula (la), Fórmula (Ial), Fórmula (Ia2), Fórmula (II), Fórmula (Ilal), Fórmula (IIa2), Fórmula (IIa3), Fórmula (IIa4), Fórmula (III), Fórmula (Illa), Fórmula (Illal), Fórmula (IIIa2), Fórmula (IV), Fórmula (IVa), Fórmula (IVal), Fórmula (IVa2), Fórmula (V), Fórmula (Va), Fórmula (Val), Fórmula (Va2), Fórmula (VI), Fórmula (Vía), Fórmula (Vial), Fórmula (VIa2), Fórmula (VII), Fórmula (Vlla) , Fórmula (Vllal), Fórmula (VIIa2), Fórmula (VIII), Fórmula (Villa), Fórmula (VHIal) , Fórmula (VIIIa2), Fórmula (IX) , Fórmula (IXa) , Fórmula (IXal), Fórmula (IXa2), Fórmula (X) , Fórmula (Xa), Fórmula (Xal), Fórmula (Xa2), Fórmula (XI), Fórmula (Xla) , Fórmula (Xlal), Fórmula (XIa2), Fórmula (XII), Fórmula (Xlla), Fórmula (Xllal), Fórmula (XIIa2), Fórmula (XIII), Fórmula (XHIa), Fórmula (XHIal), Fórmula (XIIIa2), Fórmula (XIV), Fórmula (XlVa) , Fórmula (XlVal), Fórmula (XIVa2), Fórmula (XV), Fórmula (XVa), Fórmula (XVal), Fórmula (XVa2), Fórmula (XVI), Fórmula (XVIa) , Fórmula (XVIal), Fórmula (XVIa2), Fórmula (XVII), Fórmula (XVIIa) , Fórmula (XVIIal) , Fórmula (XVIIa2), Fórmula (XVIII), Fórmula (XVIIIa), Fórmula (XVIIIal), Fórmula (XVIIIa2), Fórmula (XIX), Fórmula (XlXa) , Fórmula (XlXal), y Fórmula (XIXa2) .
Como se utiliza en la presente, el término "forma" significa un compuesto de la Fórmula (I) seleccionado de un ácido libre, base libre, sal, isotopólogo, estereoisómero, racemato, enantiómero, diastereoisómero, o tautómero del mismo .
En ciertas modalidades descritas en la presente, la forma del compuesto de la Fórmula (I) es una seleccionada de una sal, isotopólogo, estereoisómero, racemato, enantiómero, diastereoisómero o tautómero del mismo.
En ciertas modalidades descritas en la presente, la forma del compuesto de la Fórmula (I) es una seleccionada de un ácido libre, isotopólogo, estereoisómero, racemato, enantiómero, diastereoisómero o tautómero del mismo.
En ciertas modalidades descritas en la presente, la forma del compuesto de la Fórmula (I) es una seleccionada de una base libre, isotopólogo, estereoisómero, racemato, enantiómero, diastereoisómero o tautómero del mismo.
En ciertas modalidades descritas en la presente, la forma del compuesto de la Fórmula (I) es un ácido libre, base libre o sal del mismo.
En ciertas modalidades descritas en la presente, la forma del compuesto de la Fórmula (I) es un isotopólogo del mismo .
En ciertas modalidades descritas en la presente, la forma del compuesto de la Fórmula (I) es un estereoisómero, racemato, enantiómero o diastereoisómero del mismo.
En ciertas modalidades descritas en la presente, la forma del compuesto de la Fórmula (I) es un tautómero del mismo .
En ciertas modalidades descritas en la presente, la forma del compuesto de la Fórmula (I) es una forma farmacéuticamente aceptable.
En ciertas modalidades descritas en la presente, el compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo se aisla para su uso.
Como se utiliza en la presente, el término "aislado" significa el estado físico de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo después de aislarse y/o purificarse a partir de un proceso sintético (por ejemplo, a partir de una mezcla de reacción) o fuente natural o combinación del mismo de acuerdo con un proceso de aislamiento o purificación o procesos descritos en la presente o los cuales se conocen bien por el técnico experimentado (por ejemplo, cromatografía, recristalización y similares) en pureza suficiente para poderse caracterizar por técnicas analíticas estándar descritas en la presente o bien conocidas por el técnico experimentado.
Como se utiliza en la presente, el término "protegido" significa gue un grupo funcional en un compuesto de la Fórmula (I) se encuentra en una forma modificada para impedir reacciones secundarias no deseadas en el sitio protegido cuando el compuesto se somete a una reacción. Los grupos protectores adecuados se reconocerán por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica así como también para referencia a los libros de texto estándar tales como, por ejemplo, T. . Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis {1991), Wiley, Nueva York.
También se contemplan en la presente los profármacos de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo .
Como se utiliza en la presente, el término "profármaco" significa que un grupo funcional en un compuesto de la Fórmula (I) se encuentra en una forma (por ejemplo, actuando como un precursor de fármaco activo o inactivo) que se transforma in vivo para producir un compuesto activo o más activo de la Fórmula (I) o una forma del mismo. La transformación puede ocurrir por diversos mecanismos (por ejemplo, por procesos químicos metabólicos y/o no metabólicos) , tales como, por ejemplo, por hidrólisis y/o metabolismo en sangre, hígado y/u otros órganos y tejidos. Se proporciona una discusión del uso de profármacos por V.J. Stella, et . al., "Biotechnology : Pharmaceutical Aspects, Prodrugs : Challenges y Rewards", American Association of Pharmaceutical Scientists y Springer Press, 2007.
En un ejemplo, cuando un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo contiene un grupo funcional del ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por el remplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo funcional tal como alquilo y similares. En otro ejemplo, cuando un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo contiene un grupo funcional alcohol, puede formarse un profármaco por el remplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo funcional tal como alquilo o carbonilo sustituido y similares. En otro ejemplo, cuando un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo contiene un grupo funcional amina, puede formarse un profármaco por el remplazo de uno o más átomos hidrógeno de la amina con un grupo funcional tal como alquilo o carbonilo sustituido. En otro ejemplo, cuando un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo contiene un sustituyente de hidrógeno, puede formarse un profármaco por el remplazo de uno o más átomos de hidrógeno con un sustituyente alquilo.
Los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I) o una forma del mismo incluye aquellos compuestos sustituidos con uno o más de los siguientes grupos: ésteres de ácido carboxilico, ésteres sulfonato, ésteres de aminoácido, ésteres fosfato, ésteres mono-, di- o trifosfato o sustituyentes alquilo cuando sea apropiado. Como se describe en la presente, se entenderá por una persona con experiencia ordinaria en la técnica que uno o más de tales sustituyentes puede utilizarse para proporcionar un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo para su uso como un profármaco.
Los compuestos de la Fórmula (I) pueden formar sales que pretenden incluirse dentro del alcance de esta descripción. Se entenderá que la referencia a un compuesto de la Fórmula (I) en la presente incluye la referencia a sales del mismo, a menos que se indique lo contrario. El término "sal (es)", como se utiliza en la presente, indica sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, asi como también sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de la Fórmula (I) contiene tanto una porción básica, tal como, como pero no limitada a una piridina o imidazol, como una porción ácida, tal como, pero no limitada a un ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones ("sales internas") y se incluyen dentro del término "sal (es)" como se utiliza en la presente.
El término "sal (es) farmacéuticamente aceptables", como se utiliza en la presente, significa aquellas sales de los compuestos descritos en la presente que son seguros y efectivos (es decir, no tóxicos, fisiológicamente aceptables) para su uso en mamíferos y que poseen actividad biológica, aunque también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de la Fórmula (I) pueden formarse, por ejemplo, al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (I) con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente o estequiométrica , en un medio tal como uno en el cual la sal se precipita o en un medio acuoso después de la liofilización.
Sales farmacéuticamente aceptables incluyen una o más sales de grupos ácidos o básicos presentes en los compuestos descritos en la presente. Las modalidades de las sales ácidas de adición incluyen y no se limitan a, un acetato, diacetato, fosfato ácido, ascorbato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, bitartrato, borato, butirato, cloruro, citrato, canforato, canforsulfonato, etansulfonato, formiato, fumarato, gentisinato, gluconato, glucaronato, glutamato, bronhidrato, clorhidrato, diclorhidrato, triclorhidrato, yodhidrato, isonicotinato, lactato, maleato, metansulfonato, naftalensulfonato, nitrato, oxalato, pamoato, pantotenato, fosfato, propionato, sacharato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, toluensulfonato (también conocido como tosilato) , trifluoroacetato, sales de ácido trifluoroacético y similares. Una- o más modalidades de sales de adición ácidas incluyen una sal de cloruro, bromhidrato, clorhidrato, diclorhidrato, triclorhidrato, acetato, diacetato, trifluoroacetato, ácido trifluoroacético y similares. Modalidades más particulares incluyen una sal de cloruro, bromhidrato, clorhidrato, diclorhidrato, trifluoroacetato, ácido trifluoroacético y similares.
Además, los ácidos que generalmente se consideran adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles de compuestos farmacéuticos básicos se discuten, por ejemplo, por P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutícs (1986) 33, 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York; y en The Orange Book (véase, el sitio web para Food & Drug Administration, Washington, D.C.). Estas descripciones se incorporan en la presente para referencia al mismo.
Las sales básicas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, sales de aluminio, amonio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc, y dietanolamina . Ciertos compuestos descritos en la presente también pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como, pero no limitadas a, diciclohexilaminas , ter-butilaminas y similares, y con diversos aminoácidos tales como, pero no limitados a, arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, y butilo) , dialquilsulfatos (por ejemplo, dimetil, dietil, y dibutilsulfatos ) , haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, y estearilo) , haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) , y otros.
Se pretenden que todas las sales ácidas y sales básicas sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la presente descripción y todas las sales ácidas y básicas se consideran equivalentes para las formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos descritos en la presente.
Los compuestos de la Formula I y formas de los mismos además pueden existir en una forma tautomérica. Todas las formas tautoméricas se contemplan en la presente como parte de la presente descripción.
Los compuestos de la Fórmula (I) pueden contener centros asimétricos o quirales, y por lo tanto, pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas . Se pretende que la presente descripción incluya todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la Fórmula (I) asi como también mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas .
Los compuestos de la Fórmula (I) descritos en la presente pueden incluir uno o más centros quirales, y como tales pueden existir como mezclas racémicas (R/S) o como enantiómeros y diastereoisómeros sustancialmente puros. Los compuestos también pueden existir como enantiómeros (R) o (S) sustancialmente puros (cuando un centro quiral se encuentra presente) . En una modalidad, los compuestos de la Fórmula (I) descritos en la presente son isómeros (S) y pueden existir como composiciones enantioméricamente puras que comprenden sustancialmente sólo el isómero (S) . En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula (I) descritos en la presente son isómeros (R) y pueden existir como composiciones enantioméricamente puras que comprenden sustancialmente sólo el isómero (R) . Como reconocerá alguien con experiencia en la técnica, cuando más de un centro quiral se encuentre presente, los compuestos de la Fórmula (I) descritos en la presente también podrán incluir porciones descritas como un isómero (R,R) , (R,S), (S,R) o (S,S), como se define por las Recomendaciones de Nomenclatura de la IUPAC.
Como se utiliza en la presente, el término "sustancialmente puro" se refiere a compuestos que consisten sustancialmente de un isómero simple en una cantidad mayor que o igual a 90%, en una cantidad mayor que o igual a 92%, en una cantidad mayor que o igual a 95%, en una cantidad mayor que o igual a 98%, en una cantidad mayor que o igual a 99%, o en una cantidad igual a 100% del isómero simple.
En un aspecto, un compuesto de la Fórmula (I) es un enantiómero (S) sustancialmente puro presente en una cantidad mayor que o igual a 90%, en una cantidad mayor que o igual a 92%, en una cantidad mayor que o igual a 95%, en una cantidad mayor que o igual a 98%, en una cantidad mayor que o igual a 99%, o en una cantidad igual a 100%.
En un aspecto, un compuesto de la Fórmula (I) es un enantiómero (R) sustancialmente puro presente en una cantidad mayor que o igual a 90%, en una cantidad mayor que o igual a 92%, en una cantidad mayor que o igual a 95%, en una cantidad mayor que o igual a 98%, en una cantidad mayor que o igual a 99%, o en una cantidad igual a 100%.
Como se utiliza en la presente, un "racemato" es cualquier mezcla de formas isoméricas que no son "enantioméricamente puras", que incluye mezclas tales como, sin limitación, en una relación de alrededor de 50/50, alrededor de 60/40, alrededor de 70/30, alrededor de 80/20, alrededor de 85/15 o alrededor de 90/10.
Además, la presente descripción abarca todos los isómeros geométricos y de posición. Por ejemplo, si un compuesto de la Fórmula (I) incorpora un doble enlace o un anillo fusionado, tanto las formas cis- como trans-, asi como también mezclas, se abarcan dentro del alcance de la presente descripción .
Las mezclas diastereoisoméricas pueden separarse en sus diastereoisómeros individuales con base en sus diferencias fisicoquímicas por métodos bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica, tales como, por ejemplo, por cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse por el uso de una columna HPLC quiral u otros métodos cromatográficos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica.
Los enantiómeros también pueden separarse al convertir la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereoisomérica al reaccionar con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro ácido de Mosher) , separar los diastereoisómeros y convertir (por ejemplo, hidrolizar) los diastereoisómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. También, algunos de los compuestos de la Fórmula (I) pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se consideran parte de esta descripción.
Todas las formas estereoisoméricas (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos, isómeros de posición y similares) de los presentes compuestos (incluyendo sales, solvatos, esteres y profármacos y profármacos transformados de los mismos) los cuales pueden existir debido a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes , incluyendo formas enantioméricas (las cuales pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros, formas diastereoisoméricas y formas regioisoméricas se contemplan dentro del alcance de la presente descripción. Por ejemplo, si un compuesto de la Fórmula (I) incorpora un doble enlace o un anillo fusionado, tanto las formas cis- como trans-, asi como mezclas del mismo, se abarcan dentro del alcance de la presente descripción. También, por ejemplo, todas las formas tautoméricas ceto-enol e imino-enamina de los compuestos se incluyen en la presente descripción. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la Fórmula (I) descritos en la presente, por ejemplo, pueden encontrarse sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden encontrarse presentes en una mezcla racémica, como se describe supra .
Se pretende que el uso de los términos "sal", "profármaco" y "profármaco transformado" se apliquen igualmente a las sales, profármacos y profármacos transformados de todos los isotopólogos , estereoisómeros , racematos o tautómeros contemplados de los compuestos instantáneos .
El término "isotopólogo" se refiere a compuestos enriquecido isotópicamente los cuales son idénticos a aquellos citados en la presente, aunque por el hecho de que uno o más átomos se remplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrado en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos descritos en la presente incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 1 C, 15N, 180, 10, 31P, 32P, 35S, 18F, 35C1 y 36C1, respectivamente, cada uno de los cuales se encuentra también dentro del alcance de esta descripción.
Ciertos compuestos enriquecido isotópicamente descritos en la presente (por ejemplo, aquellos etiquetados con 3H y 14C) son útiles en los ensayos de distribución del compuesto y/o sustrato en el tejido. Los isótopos tritiado (es decir, 3H) y carbono-14 (es decir, 1 C) se prefieren en particular por su facilidad de preparación y capacidad de detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede permitir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una estabilidad metabólica mayor (por ejemplo, incrementada en vida media in vivo o requerimientos de dosificación reducida) y por lo tanto, puede preferirse en ciertas circunstancias. Los compuestos enriquecido isotópicamente de la Formula (I) generalmente pueden prepararse utilizando procedimientos conocidos por personas con experiencia ordinaria en la técnica al sustituir un reactivo apropiado enriquecido isotópicamente para un reactivo no enriquecido isotópicamente .
Cuando los compuestos se enriquecen con deuterio, la relación de deuterio a hidrógeno en las áreas deuteradas de las moléculas excede sustancialmente la relación de deuterio a hidrógeno de origen natural.
Una modalidad descrita en la presente puede incluir una forma isotopóloga del compuesto de la Fórmula (I), en donde el isotopólogo se sustituye en miembros de uno o más átomos del compuesto de la Fórmula (I), con uno o más átomos de deuterio en lugar de un o más átomos de nitrógeno.
Una modalidad descrita en la presente puede incluir un compuesto de la Fórmula (I) y formas del mismo, en donde un átomo de carbono puede tener de 1 a 3 átomos de hidrógeno opcionalmente remplazados con deuterio.
Uno o más compuestos descritos en la presente puede existir en formas no solvatadas asi como también solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares, y se pretende que la descripción en la presente abarque tanto formas solvatadas como sin solvatar.
Como se utiliza en la presente, el término "solvato" significa una asociación física de un compuesto descrito en la presente con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física implica diversos grados de enlace iónico y covalente, incluyendo enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo, cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. Como se utiliza en la presente, "solvato" abarca tanto solvatos de solución-fase como aislables. Ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos, y similares.
Uno o más compuestos descritos en la presente pueden convertirse opcionalmente a un solvato. Generalmente, se conoce la preparación de solvatos. Un proceso típico no limitante implica disolver un compuesto en una cantidad deseada del solvente deseado (orgánico o agua o mezclas de los mismos) a una temperatura mayor que la ambiental, y enfriar la solución una tasa suficiente para formar cristales que se aislan después por métodos estándar. Las técnicas analíticas tales como, por ejemplo, espectroscopia infrarroja, muestran la presencia del solvente (o agua) en los cristales como un solvato (o hidrato) .
Como se utiliza en la presente, el término "hidrato" significa un solvato en donde la molécula solvente es agua.
Se pretende además que las formas polimórfica cristalina y amorfa de los compuestos de la Fórmula (I), y de las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos de la Fórmula (I), se incluyan en el alcance de los compuestos descritos en la presente.
USOS DEL COMPUESTO Los compuestos de la Fórmula (I) o una forma de los mismos que mejoran la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2 se describen en la presente. Tales compuestos de la Fórmula (I) o una forma del mismo han mostrado mejorar la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen de S N2 utilizando los ensayos descritos en la presente (véase la sección de Ejemplos Biológicos, infra) . Por consiguiente, los compuestos de la Fórmula (I) o una forma del mismo tienen utilidad como mejoradores para la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen de SM 2.
Los compuestos de la Fórmula (I) o una forma de los mismos para mejorar la inclusión del exón 7 de SMN1 en el ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl se describen en la presente. Tales compuestos de la Fórmula (I) o una forma de los mismos pueden mejorar la inclusión del exón 7 de SMNl en el ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl utilizando, por ejemplo, un ensayo de minigen de SMNl. Por consiguiente, los compuestos de la Fórmula (I) o una forma de los mismos pueden tener utilidad como mejoradores para la inclusión del exón 7 de SMNl en el ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl.
En un aspecto, se proporcionan en la presente métodos para modular la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARN transcrito a partir del gen de SMN2, que comprende poner en contacto una célula humana con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo. En una modalidad especifica, se proporcionan en la presente métodos para modular la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARN transcrito a partir del gen de SMN2, que comprende poner en contacto una célula humana con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo que module la expresión de un minigen de SMN2 descrito en la presente o en la Publicación Internacional No. W02009 / 151546 o Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0086833, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. En una modalidad, el minigen es un minigen descrito en los ejemplos de la Publicación Internacional No. WO2009/151546 o Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0086833. En otra modalidad, el minigen es el minigen descrito en el Ejemplo Biológico 1, infra. La célula humana puede ponerse en contacto con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo in vitro y/o in vivo, por ejemplo, en un animal no humano o en un humano. En una modalidad especifica, la célula humana es de o en un humano. En otra modalidad especifica, la célula humana es de o en un paciente humano con SMA. En otra modalidad especifica, la célula humana es de o en un paciente humano con SMA, en donde la SMA que se provoca por una mutación o supresión de inactivación en el gen de SMN1 o ambos cromosomas, resultan en una pérdida de la función del gen de SMNl. En otra modalidad, la célula humana es una célula humana a partir de un paciente humano con SMA. En ciertas modalidades, la célula humana es de una línea celular, tal como GM03813, GM00232, GM09677, y/o GM23240 (disponible de Coriell Institute) . En una modalidad, el compuesto es un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo En una modalidad específica, se proporciona en la presente un método para mejorar la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2, que comprende poner en contacto una célula humana con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo. En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para mejorar la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2, que comprende poner en contacto una célula humana con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo que mejora la expresión de un minigen de SMN2 descrito en la presente o en la Publicación Internacional No. O2009/151546 o Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0086833, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. En una modalidad, el minigen es un minigen descrito en los Ejemplos de la Publicación Internacional No. WO2009/151546 o Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0086833. En otra modalidad, el minigen es el minigen descrito en el Ejemplo Biológico 1, infra. La célula humana puede ponerse en contacto con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo in vitro, en un animal no humano o en un humano. En una modalidad especifica, la célula humana es de o en un humano. En otra modalidad especifica, la célula humana es de o en un paciente humano con SMA. En otra modalidad especifica, la célula humana es de o en un paciente humano con SMA, en donde la SMA que se provoca por una mutación o supresión de inactivación en el gen de SMNl en ambos cromosomas, resulta en una pérdida de la función del gen de SMNl. En otra modalidad, la célula humana es una célula humana a partir de un paciente humano con SMA. En ciertas modalidades, la célula humana es a partir de una linea celular, tal como GM03813, GM00232, GM09677, y/o G 23240 (disponible de Coriell Institute) . En una modalidad, el compuesto es un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo.
En otro aspecto, se proporcionan en la presente métodos para mejorar la inclusión del exón 7 de SMNl en el ARN transcrito a partir del gen de SMNl, que comprende poner en contacto una célula humana con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo. En una modalidad especifica, se proporcionan en la presente métodos para mejorar la inclusión del exón 7 de SMNl en el ARN transcrito a partir del gen de SMNl, que comprende poner en contacto una célula humana con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo. En otra modalidad especifica, se proporcionan en la presente métodos para mejorar la inclusión del exón 7 de SMNl en el ARN transcrito a partir del gen de SMNl, que comprende poner en contacto una célula humana con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo que module la expresión de un minigen de SMNl descrito en la Publicación Internacional No. WO2009/151546 o en la Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0086833, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. En una modalidad, el minigen es un minigen descrito en los Ejemplos de la Publicación Internacional No. 02009/151546 o Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0086833. La célula humana puede ponerse en contacto con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo in vitro, por ejemplo, en un animal no humano o en un humano. En una modalidad especifica, la célula humana es de o en un humano. En otra modalidad especifica, la célula humana es de o en un paciente humano con SMA. En una modalidad, el compuesto es un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo.
En modalidades especificas, se proporcionan en la presente métodos para mejorar la inclusión del exón 7 de SMN1 y SMN2 en el ARN transcrito a partir de los genes SMNl y S N2, que comprende poner en contacto una célula humana con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo. La célula humana puede ponerse en contacto con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo in vitro y/o in vivo, por ejemplo, en un animal no humano o en un humano. En una modalidad especifica, la célula humana es de o en un humano. En otra modalidad especifica, la célula humana es de o en un paciente humano con SMA. En una modalidad, el compuesto es un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo.
En otro aspecto, se proporciona en la presente un método para modular la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARN transcrito a partir del gen de SMN2, que comprende administrar en un modelo animal no humano para SMA, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo. En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para modular la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARN transcrito a partir del gen de SMN2, que comprende administrar en un modelo animal no humano para SMA, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo que module la expresión de un minigen de SMN2 descrito en la presente o en la Publicación Internacional No. WO2009/1515 6 o Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0086833, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. En una modalidad, el minigen es un minigen descrito en los ejemplos de la Publicación Internacional No. WO2009/1515 6 o Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0086833. En otra modalidad, el minigen es el minigen descrito en el Ejemplo Biológico 1, infra. En una modalidad especifica, el compuesto es un compuesto de la Formula (I) o una forma del mismo .
En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para mejorar la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2, que comprende administrar en un modelo animal no humano para SMA, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo. En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para mejorar la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2, que comprende administrar en un modelo animal no humano para SMA, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo que mejora la expresión de un minigen de SMN2 descrito en la presente o en la Publicación Internacional No. WO2009/151546 o Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0086833, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. En una modalidad, el minigen es un minigen descrito en los Ejemplos de la Publicación Internacional No. O2009/151546 o Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0086833. En otra modalidad, el minigen es el minigen descrito en el Ejemplo Biológico 1, infra.
En otro aspecto, se proporciona en la presente un método para mejorar la inclusión del exón 7 de SMN1 en el ARN transcrito a partir del gen de SMN1, que comprende administrar en un modelo animal no humano para SMA, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo. En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para mejorar la inclusión del exón 7 de SMN1 en el ARN transcrito a partir del gen de SMN1, que comprende administrar en un modelo animal no humano para SMA, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo que module la expresión de un SMN1 minigen descrito en la presente o en la Publicación Internacional No. W02009/151546 o Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0086833, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. En una modalidad, el minigen es un minigen descrito en los Ejemplos de la Publicación Internacional No. O2009 / 151546 o Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0086833. En una modalidad especifica, el compuesto es un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo.
En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para mejorar la inclusión del exón 7 de SMNl y SMN2 en el ARN transcrito a partir de los genes SMNl y SMN2, que comprende administrar en un modelo animal no humano para SMA, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo. En una modalidad especifica, el compuesto es un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo.
En otro aspecto, se proporciona en la presente un método para incrementar la cantidad de proteina de Smn, que comprende poner en contacto una célula humana con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo. En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para incrementar la cantidad de proteina de Smn, que comprende poner en contacto una célula humana con un compuesto de la Fórmula (I) que mejora la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2. En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para incrementar la cantidad de proteina de Smn, que comprende poner en contacto una célula humana con un compuesto de la Fórmula (I) que mejora la inclusión del exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen de S Nl y/o de SMN2. La célula humana puede ponerse en contacto con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo in vitro y/o in vivo, por ejemplo, en un animal no humano o en un humano. En una modalidad especifica, la célula humana es de o en un humano. En otra modalidad especifica, la célula humana es de o en un paciente humano con SMA. En otra modalidad especifica, la célula humana es de o en un paciente humano con SMA, en donde la SMA es causada por una mutación o supresión de inactivación en el gen de SMNl en ambos cromosomas, resulta en una pérdida de la función del gen de SMNl . En otra modalidad, la célula humana es una célula humana a partir de un paciente humano con SMA. En ciertas modalidades, la célula humana es a partir de una linea celular, tal como GM03813, GM00232, GM09677, y/o GM23240 (disponible de Coriell Institute) . En una modalidad, el compuesto es un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo .
En otro aspecto, se proporciona en la presente un método para incrementar la cantidad de proteína de Smn, que comprende administrar en un modelo animal no humano para SMA, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo. En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para incrementar la cantidad de proteina de Smn, que comprende administrar en un modelo animal no humano para SMA, un compuesto de la Fórmula (I) que mejora la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2 in, por ejemplo, un ensayo a base de células o libre de células, tal como se describe en los Ejemplos Biológicos, infra. En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para incrementar la cantidad de proteina de Smn, que comprende administrar en un modelo animal no humano para SMA, un compuesto de la Fórmula (I) que mejora la inclusión del exón 7 de SMNl y/o SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2, por ejemplo, en un ensayo a base de células o libre de células.
En una modalidad, el compuesto de la Fórmula (I) mejora la expresión de un minigen descrito en la presente o en la Publicación Internacional No. WO2009/151546 o Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0086833, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. En una modalidad especifica, el compuesto de la Fórmula (I) mejora la expresión de un minigen descrito en los Ejemplos de la Publicación Internacional No. O2009/151546 o Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0086833.
En otra modalidad especifica, el compuesto de la Fórmula (I) mejora la expresión de un minigen descrito en el Ejemplo Biológico 1, infra. En una modalidad especifica, el compuesto es un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo.
En una modalidad, se proporciona en la presente el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo para la preparación de un medicamento que mejora la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2. En otra modalidad, se proporciona en la presente el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo para la preparación de un medicamento que mejora la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2, incrementando por lo tanto la expresión de la proteina de Smn en un sujeto humano en necesidad del mismo. En una modalidad particular, el compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo mejora la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2 en un ensayo descrito en la presente (véanse, por ejemplo, los Ejemplos Biológicos, infra). En una modalidad especifica, el compuesto es un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo.
En una modalidad, se proporciona en la presente el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo para la preparación de un medicamento que mejora la inclusión del exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen de S N1 y/o de SMN2. En otra modalidad, se proporciona en la presente el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo para la preparación de un medicamento que mejora la inclusión del exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2, incrementando por consiguiente, la expresión de la proteina de Smn en un sujeto humano en necesidad del mismo. En una modalidad especifica, el compuesto es un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo. En una modalidad especifica, el compuesto es un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo.
En otro aspecto, se proporcionan en la presente métodos para mejorar la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2 en un sujeto humano en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto humano una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo. En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para mejorar la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2 en un sujeto humano en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto humano una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo que mejora la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2 como se determina en un ensayo descrito en la presente (véanse, por ejemplo, los Ejemplos Biológicos, infra) . En modalidades especificas, la cantidad efectiva del compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo se administra al sujeto humano en una composición farmacéutica que comprende un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad particular, el compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo mejora la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2 en un ensayo descrito en la presente (véanse por ejemplo, los Ejemplos Biológicos, infra) . En una modalidad especifica, al sujeto humano es un paciente humano con SMA. En otra modalidad especifica, el sujeto humano es un paciente humano con SMA, en donde la SMA que se provoca por una mutación o supresión de inactivación en el gen de SMNl en ambos cromosomas, resulta en la pérdida de la función del gen de SMNl. En una modalidad, el compuesto es un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo.
En otro aspecto, se proporcionan en la presente métodos para mejorar la inclusión del exón 7 de SMNl en el ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl en un sujeto humano en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto humano una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo. En una modalidad particular, el compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo mejora la inclusión del exón 7 de SMNl en el ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN1 en un ensayo descrito en la Publicación Internacional No. WO2009/151546 o Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0086833. En modalidades especificas, la cantidad efectiva del compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo se administra al sujeto humano en una composición farmacéutica que comprende un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad especifica, el sujeto humano es un paciente humano con SMA. En una modalidad, el compuesto es un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo.
En otro aspecto, se proporciona en la presente un método para mejorar la inclusión del exón 7 de SMN1 y SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir de los genes SMNl y SMN2 en un sujeto humano en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto humano una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo. En una modalidad particular, el compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo mejora la inclusión del exón 7 de SMNl en el ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl en un ensayo descrito en la Publicación Internacional No. WO2009/151546 o Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0086833 (véase, por ejemplo, los Ejemplos en aquellas publicaciones), cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. En modalidades especificas, la cantidad efectiva del compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo se administra al sujeto humano en una composición farmacéutica que comprende un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad especifica, al sujeto humano es un paciente humano con SMA. En otra modalidad especifica, el sujeto humano es un paciente humano con SMA, en donde la SMA que se provoca por una mutación o supresión de inactivación en el gen de SMN1 en ambos cromosomas, resulta en la pérdida de la función del gen de SMNl. En una modalidad, el compuesto es un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo.
En otro aspecto, se proporcionan en la presente métodos para mejorar la expresión de la proteina de Smn en un sujeto humano en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto humano una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo. En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para mejorar la expresión de la proteina de Smn en un sujeto humano en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto humano una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo que mejora la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2. En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para mejorar la expresión de la proteina de Smn en un sujeto humano en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto humano una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo que mejora la inclusión del exón 7 de SMNl y/o SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2. En modalidades especificas, la cantidad efectiva del compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo se administra al sujeto humano en una composición farmacéutica que comprende un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad particular, el compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo mejora la inclusión del exón 7 de SMNl y/o SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 en un ensayo descrito en la presente (véase, por ejemplo, los Ejemplos Biológicos, infra) o en la Publicación Internacional No. WO2009/1515 6 o Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0086833 (véase, por ejemplo, los Ejemplos en aquellas publicaciones), cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.
En una modalidad especifica, el sujeto humano es un paciente humano con SMA. En otra modalidad especifica, el sujeto humano es un paciente humano con SMA, en donde la SMA que se provoca por una mutación o supresión de inactivación en la copia telomérica del gen de SMNl en ambos cromosomas, que resulta en una pérdida de la función del gen de SMNl. En una modalidad especifica, el compuesto es un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo.
En otra modalidad, se proporciona en la presente el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo para la preparación de un medicamento que mejora la expresión de la proteina de Smn en un sujeto humano en necesidad del mismo. En una modalidad particular, el compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo mejora la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2 como se determina en un ensayo descrito en la presente (véase, por ejemplo, los Ejemplos Biológicos, infra) . En otra modalidad, el compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo mejora la inclusión del exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen de S N1 y/o de SMN2 como se determina en un ensayo descrito en la presente (véase, por ejemplo, los Ejemplos Biológicos, infra) o en la Publicación Internacional No. O2009/151546 o Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0086833 (véase, por ejemplo, los Ejemplos en aquellas publicaciones), cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. En una modalidad especifica, el compuesto es un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo.
En otro aspecto, se proporcionan en la presente métodos para tratar la atrofia muscular espinal (SMA) , que comprende administrar a sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo. En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para tratar la S A en un sujeto humano en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo. En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para tratar la SMA en un sujeto humano en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, y un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, el compuesto es un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo.
En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar la SMA en un sujeto humano en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo que mejora la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2. En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para tratar la SMA en un sujeto humano en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo que mejora la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2, y un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para tratar la SMA en un sujeto humano en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo que mejora la inclusión del exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2, y un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad particular, el compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo mejora la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2 en un ensayo descrito en la presente (véanse, por ejemplo, los Ejemplos Biológicos, infra) . En otra modalidad, el compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo mejora la inclusión del exón 7 de SMNl y/o SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 como se determina en un ensayo descrito en la presente (véanse, por ejemplo, los Ejemplos Biológicos, infra) o en la Publicación Internacional No. WO2009/151546 o Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0086833 (véanse, por ejemplo, los Ejemplos en aquellas publicaciones), cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. En una modalidad especifica, el compuesto es un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo.
En otra modalidad, se proporciona en la presente el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar la SMA en un sujeto humano en necesidad del mismo. En una modalidad particular, el compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo mejora la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2 como se determina en un ensayo descrito en la presente (véanse, por ejemplo, los Ejemplos Biológicos, infra) . En otra modalidad, el compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo mejora la inclusión del exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN1 y/o de S N2 como se determina en un ensayo descrito en la presente (véanse, por ejemplo, los Ejemplos Biológicos, infra) o en la Publicación Internacional No. WO2009/151546 o Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0086833 (véanse, por ejemplo, los Ejemplos en aquellas publicaciones), cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. En una modalidad especifica, el compuesto es un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo.
En una modalidad de un uso o método proporcionado en la presente, los compuestos de la Fórmula (I) o una forma del mismo se utilizan en combinación con uno o más agentes adicionales. Uno o más compuestos de la Fórmula (I) o una forma de los mismos pueden administrarse a un sujeto o ponerse en contacto con una célula antes, simultáneamente con, o posterior a la administración al sujeto o poner en contacto la célula con un o unos agentes adicionales. Uno o más compuestos de la Fórmula (I) o una forma del mismo y un o unos agentes adicionales pueden administrarse a un sujeto o ponerse en contacto con una célula en una composición simple o diferentes composiciones. En una modalidad especifica, uno o más compuestos de la Fórmula (I) o una forma del mismo se utiliza en combinación con el remplazo génico de SMNl (utilizando, por ejemplo, vectores de suministro viral) . En otra modalidad especifica, uno o más compuestos de la Fórmula (I) o una forma del mismo se utilizan en combinación con remplazo celular utilizando células madre SMN1+/+ y/o SMN2+ + diferenciadas. En otra modalidad especifica, uno o más compuestos de la Fórmula (I) o una forma del mismo se utilizan en combinación con remplazo celular utilizando células madre S N1+ + diferenciadas. En otra modalidad especifica, uno o más compuestos de la Fórmula (I) o una forma del mismo se utilizan en combinación con remplazo celular utilizando células madre SMN2+ + diferenciadas. En otra modalidad especifica, uno o más compuestos de la Fórmula (I) o una forma del mismo se utilizan en combinación con aclarubicina . En otra modalidad especifica, Uno o más compuestos de la Fórmula (I) o una forma del mismo se utilizan en combinación con un activador de la transcripción tal como un inhibidor de histona deacetilasa ("HDAC") (por ejemplo, butiratos, ácido valproico, y hidroxiurea) , y estabilizadores de ARNm (por ejemplo, Inhibidor RG3039 de extracción de ARNm de Repligen) .
En una modalidad, se proporciona en la presente el uso de los compuestos de la Fórmula (I) o una forma del mismo en combinación con una terapia de soporte, que incluye cuidado respiratorio, nutricional o de rehabilitación.
En ciertas modalidades, tratar la SMA con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo (sola o en combinación con un agente adicional) tiene un efecto terapéutico y/o efecto benéfico. En una modalidad especifica, tratar la SMA con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo (sola o en combinación con un agente adicional) resulta en uno, dos o más de los siguientes efectos: (i) reducir o mejorar la severidad de la SMA; (ii) retrasar la aparición de la SMA; (iii) inhibir el avance de la SMA; (iv) reducir la hospitalización de un sujeto; (v) reducir el lapso de hospitalización de un sujeto; (vi) incrementar la sobrevivencia de un sujeto; (vii) mejorar la calidad de vida de un sujeto; (viii) reducir el número de síntomas asociados con la SMA; (ix) reducir o mejorar la severidad de síntomas asociados con la SMA; (x) reducir la duración de un síntoma asociado con la SMA; (xi) evitar la recurrencia de un síntoma asociado con la SMA; (xii) inhibir el desarrollo o inicio de un síntoma de la SMA; y/o (xiii) inhibir el avance de un síntoma asociado con la SMA.
Los síntomas de la SMA incluyen debilidad muscular, tono muscular deficiente, llanto débil, tos débil, debilidad o una tendencia a sacudirse, dificultad para succionar o tragar, dificultad para respirar, acumulación de secreciones en los pulmones o garganta, puños apretados con la mano sudorosa, parpadeo/vibración de la lengua, cabeza a menudo inclinada hacia un lado, incluso cuando se encuentra acostado, piernas que tienden a ser más débiles que los brazos, piernas que frecuentemente asumen una posición de "ancas de rana", dificultades para alimentarse, susceptibilidad incrementada a infecciones en el tracto respiratorio, debilidad del intestino/vejiga, peso menor que el normal, incapacidad de sentarse sin apoyo, no poder caminar, no poder gatear, e hipotonía, areflexia, y múltiples contracturas congénitas ( artrogriposis ) asociadas con pérdida de las células del asta anterior.
En una modalidad específica, tratar la SMA con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo (sola o en combinación con un agente adicional) resulta en uno, dos o más de los siguientes efectos: (i) una reducción en la pérdida de fuerza muscular; (ii) un incremento en fuerza muscular; (iii) una reducción en atrofia muscular; (iv) una reducción en la pérdida de la función motora; (v) un incremento en neuronas motoras; (vii) una reducción en la pérdida de neuronas motoras; (viii) protección de neuronas motoras deficientes de SMN de la degeneración; (ix) un incremento en la función motora; (x) un incremento en la función pulmonar; y/o (xi) una reducción en la pérdida de la función pulmonar .
En otra modalidad, tratar la SMA con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo (sola o en combinación con un agente adicional) resulta en la capacidad funcional o ayuda a retener la capacidad funcional para sentarse de un infante humano o un niño pequeño humano. En otra modalidad, tratar la SMA con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo (sola o en combinación con un agente adicional) resulta en la capacidad funcional o ayuda a retener la capacidad funcional para sentarse sin ayuda de un infante humano, un niño pequeño humano, un niño humano o un adulto humano. En otra modalidad, tratar la SMA con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo (sola o en combinación con un agente adicional) resulta en la capacidad funcional o ayuda a retener la capacidad funcional para caminar sin ayuda de un infante humano, un niño pequeño humano, un niño humano o un adulto humano. En otra modalidad, tratar la SMA con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo (sola o en combinación con un agente adicional) resulta en la capacidad funcional o ayuda a retener la capacidad funcional para correr sin ayuda de un infante humano, un niño pequeño humano, un niño humano o un adulto humano. En otra modalidad, tratar la SMA con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo (sola o en combinación con un agente adicional) resulta en la capacidad funcional o ayuda a retener la capacidad funcional para respirar sin ayuda de un infante humano, un niño pequeño humano, un niño humano o un adulto humano. En otra modalidad, tratar la SMA con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo (sola o en combinación con un agente adicional) resulta en la capacidad funcional o ayuda a retener la capacidad funcional para girar durante el sueño sin ayuda de un infante humano, un niño pequeño humano, un niño humano o un adulto humano. En otra modalidad, tratar la SMA con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo (sola o en combinación con un agente adicional) resulta en la capacidad funcional o ayuda a retener la capacidad funcional para engullir sin ayuda de un infante humano, un niño pequeño humano, un niño humano o un adulto humano.
En ciertas modalidades, un cebador y/o sonda descrita a continuación en los Ejemplos Biológicos (por ejemplo, cebadores de SMN tales como SEQ ID NO. 1, 7, 8, 11 ó 13 y/o SEQ ID NO. 2, 9 ó 12, y sondas de SMN tales como una SEQ ID NO. 3 ó 10) se utiliza en un ensayo, tal como RT-PCR, RT- qPCR, RT-PCR de punto final, PCR, qPCR, amplificación por circulo rodante, transferencia Northern o transferencia Southern, para determinar si un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo mejora la inclusión del exón 7 de S N1 y/o SMN2 en el ARNm que se transcribe desde un gen de SMN1 y/o de SM 2. En algunas modalidades, un cebador y/o sonda descrita a continuación en los Ejemplos Biológicos (por ejemplo, cebadores de SMN tales como SEQ ID NO. 1, 7, 8, 11 ó 13 y/o SEQ ID NO. 2, 9 ó 12, y sondas de SMN tales como una SEQ ID NO. 3 ó 10) se utiliza en un ensayo, tal como RT-PCR, RT-qPCR, RT-PCR de punto final, PCR, qPCR, amplificación por circulo rodante, transferencia Northern o transferencia Southern, o un kit de ensayo farmacéutico como se describe infra, para monitorear las respuestas del paciente para un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo.
En una modalidad, un compuesto de la Fórmula (I): ( o una forma del mismo se utiliza como se describe en la presente, en donde: Wi es C-Rb o N; w2 y w3 son C-Ri, C-R2, C-Ra o N w4 es C-Ra o N; w5 es C-Ri, C-R2, C-Rc o N; w6 es C-Ri, C-R2 o C-Ra; en donde uno de w2, w3, 5 y w6 es C-Ri y otro de los w2, W3, W5 y W6 es C-R2, siempre que, cuando w3 es C-Ri, entonces w6 es C-R2, w2 es C-Ra o N y 5 es C-Rc o N; o, cuando w3 es C-R2, entonces w6 es C-Ri, w2 es C-Ra o N y 5 es C-Rc o N; o, cuando w2 es C-Ri, entonces W5 es C-R2, w6 es C-Ra y w3 es C-Ra o N; o, cuando w2 es C-R2, entonces w5 es C-Ri, w6 es C-Ra y w3 es C-Ra o N; y, en donde uno, dos o tres de wi, w2, w3, W4 y W5 pueden opcionalmente ser N; Ri es alquilo de Ci-8, amino, alquilo de Ci-8-amino, (alquilo de Ci-8) 2-amino, alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8-amino, (alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8) 2-amino, (alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-ß) (alquilo de Ci-8) amino, amino-alquilo de Ci_8, alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-ß, (alquilo de Ci-8 ) 2-amino-alquilo de C1-8, alcoxi de Ci-e-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8, (alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci-8 ) 2-amino-alquilo de Ci-8, (alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8 ) amino-alquilo de Ci_8, amino-alquilo de Ci-8-amino, (amino-alquilo de Ci-8 ) 2-amino, (amino-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8) amino, alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci-8-amino, (alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci- 8 ) 2-amino, (alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-s)amino, (alquilo de Ci-8 ) 2-amino-alquilo de Ci-8-amino, [(alquilo de Ci-8) 2-amino-alquilo de Ci_8] (alquilo de Ci_g)amino, amino-alcoxi de Ci-S, alquilo de Ci-8-amino-alcoxi de Ci- 8 , (alquilo de Ci_8 ) 2-amino-alcoxi de Ci_8, alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8-amino-alcoxi de Ci-8, alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci- 8-amino-alcoxi de Ci-8, (alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8 ) amino-alcoxi de Ci-8, amino-alquenilo de C2- 8 ? alquilo de Ci-8-amino-alquenilo de C2 - 8 r (alquilo de Ci- 8 ) 2-araino-alquenilo de C2-8, amino-alquinilo de C2-8, alquilo de Ci- 8-amino-alquinilo de C2-8, (alquilo de Ci_8 ) 2-amino-alquinilo de C2-8, halo-alquilo de Ci-8-amino, (halo-alquilo de Cis) 2-amino, (halo-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_8)amino, hidroxi-alquilo de Ci-8, hidroxi-alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci- 8 , hidroxi-alquilo de Ci-8-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-.8)2- amino, (hidroxi-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-8)amino, hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci- 8 , (hidroxi-alquilo de Ci-8 ) 2-amino-alquilo de Ci-e, (hidroxi-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-g ) amino-alquilo de Ci_8, hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alcoxi de Ci-8, (hidroxi-alquilo de Ci-8 ) 2-amino-alcoxi de Ci- 8 , (hidroxi-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8) amino-alcoxi de Ci- 8 , hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8 ) 2-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-8 ) 2-amino-alquilo de Ci-8-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-a-amino-alquilo de Ci-s) (alquilo de Ci-B)amino, (hidroxi-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-ß) amino-alquilo de Ci_8-amino, [(hidroxi-alquilo de Ci-8 ) 2-amino-alquilo de Ci-8] (alquilo de Ci_8)amino, [(hidroxi-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8) amino-alquilo de Ci_8] (alquilo de Ci-8) amino, heterociclilo, heterociclil-alquilo de Ci-8, heterociclil-alcoxi de Ci-8, heterociclil-amino, (heterociclil) (alquilo de Ci_8) amino, heterociclil-amino-alquilo de Ci-8, heterociclil-alquilo de Ci-8-amino, (heterociclil-alquilo de Ci_8 ) 2-amino, (heterociclil-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8) amino, heterociclil-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8, (heterociclil-alquilo de Ci-e) 2-amino-alquilo de Ci-8, (heterociclil-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8 ) amino-alquilo de Ci-8, heterociclil-oxi , heterociclil-carbonilo, heterociclil-carbonil-oxi , cicloalquilo de C3-14, aril-alquilo de Ci-8-amino, ( aril-alquilo de Ci-8 ) 2-amino, (aril-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_8) amino, aril-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8, (aril-alquilo de Ci_8 ) 2-amino-alquilo de Ci_8, (aril-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8) amino-alquilo de C1-8, heteroarilo, heteroaril-alquilo de Ci-8, heteroaril-alcoxi de Ci_8, heteroaril-amino, heteroaril-alquilo de Ci-8-amino, (heteroaril-alquilo de Ci-8 ) 2-amino, (heteroaril-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8) amino, heteroaril-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8, (heteroaril-alquilo de C1-8 ) 2-aimino-alquilo de Ci_8 o (heteroaril-alquilo de Ci_8) (alquilo de C1-8 ) amino-alquilo de Ci_8; en donde, cada caso de heterociclilo, cicloalquilo de C3-14, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes R3 y opcionalmente, con un sustituyente R adicional; o, en donde, cada caso de heterociclilo, cicloalquilo de C3-14, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes R3; R2 es arilo, aril-amino, aril-amino-carbonilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaril-amino ; en donde, cada caso de arilo, heterociclilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes R6 y opcionalmente, con un sustituyente R7 adicional ; Ra en cada caso, se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno o alquilo de Ci_8; Rb es hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-8 o alcoxi de Ci-8; Rc es hidrógeno, halógeno o alquilo de Ci-8; R3 en cada caso, se selecciona independientemente de ciano, halógeno, hidroxi, oxo, alquilo de C1-8, halo-alquilo de C1-8, alquilo de Ci-e-carbonilo, alcoxi de Ci_8, halo-alcoxi de Ci-8, alcoxi de Ci-g-alquilo de Ci_8, alcoxi de Ci-8-carbonilo, amino, alquilo de Ci-8-amino, (alquilo de C1-8 ) 2-amino, amino-alquilo de Ci-s, alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8, (alquilo de Ci-8) 2-amino-alquilo de Ci-8, amino-alquilo de Ci-8-amino, alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-a-amino, (alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8) 2-amino, (alquilo de Ci-8 ) 2-amino-alquilo de Ci_8-amino, [ (alquilo de Ci-ß) 2-amino-alquilo de Ci-8] 2-amino, (alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_8)amino, [(alquilo de Ci_8)2-amino-alquilo de Ci-8] (alquilo de Ci-8)amino, alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci_8-amino, (alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8 ) 2-amino, (alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-8)amino, alquilo de Ci-8-carbonil-amino, alcoxi de Ci-g-carbonil-amino, hidroxi-alquilo de Ci-8, hidroxi-alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8, hidroxi-alquilo de Ci-8-amino, ( hidroxi-alquilo de Ci-8)2-amino o (hidroxi-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8)amino; R4 es cicloalquilo de C3-i4, cicloalquilo de C3-14-alquilo de Ci_8, cicloalquilo de C3-i4-amino, aril-alquilo de C1-8, aril-alcoxi de Ci-8-carbonilo, aril-sulfoniloxi-alquilo de Ci-8, heterociclilo o heterociclil-alquilo de Ci_8; en donde, cada caso de cicloalquilo de C3-14, arilo y heterociclilo sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes R5; R5 en cada caso, se selecciona independientemente de halóqeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo de Ci-8, halo-alquilo de Ci-8, alcoxi de Cis, halo-alcoxi de Ci-8, amino, alquilo de Ci-8-amino, (alquilo de Ci-8)2-amino o alquilo de Ci-s-tio; R6 en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo de Ci-8, alquenilo de C2-87 halo-alquilo de C1-3, hidroxi-alquilo de Ci-e, alcoxi de C1-8, halo-alcoxi de C1-8, alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci-8, amino, alquilo de Ci-8-amino, (alquilo de Ci-s) 2~amino o alquilo de Ci_8-tio; y, R7 es cicloalquilo de C3-14, cicloalquilo de C3-14-oxi, arilo, heterociclilo o heteroarilo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (I), en donde el compuesto se selecciona de la Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (VI), Fórmula (VII), Fórmula (VIII), Fórmula (IX), Fórmula (X) , Fórmula (XI), Fórmula (XII), Fórmula (XIII), Fórmula (XIV), Fórmula (XV), Fórmula (XVI), Fórmula (XVII), Fórmula (XVIII) o Fórmula (XIX) : (XVI), (XVII), (XVIII) o (XIX) una forma del mismo.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (II), w? es C-Ri , w5 es C- R2 , W6 es C-Ra y w3 y W son independientemente C-Ra o N.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (II) , w2 es C-R2, w5 es C-Ri, w6 es C-Ra y w3 y w4 son independientemente C-Ra o N.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (II), w3 es C-Ri, W6 es C-R2, w2 y w4 son independientemente C-Ra o N y W5 es C-Rc o N.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (II), w3 es C-R2, W6 es C-Ri, w2 y W4 son independientemente C-Ra o N y 5 es C-Rc o N.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (III), w3 es C-Ri, W6 es C-R2, es C-Ra o N, wi es C-Rb o N y w5 es C-Rc o N.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (III), w3 es C-R2, w6 es C-Ri, w4 es C-Ra o N, wi es C-Rb o N y w5 es C-Rc o N.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (IV), w2 es C-Ri, w5 es C-R2, w6 es C-Ra, w4 es C-Ra o N y wi es C-Rb o N.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (IV) , w2 es C-R2, w5 es C-Rx, w6 es C-Ra, w4 es C-Ra o N y wi es C-R o N.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (V) , w2 es C-Ri, w5 es C-R2, w6 es C-Ra, w3 es C-Ra o N y wi es C-Rb o N.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (V) , w2 es C-R2, w5 es C-Ri, w6 es C-Ra, w3 es C-Ra o N y wi es C-Rb o N.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (V) , w3 es C-Ri, w6 es C-R2, w2 es C-Ra o N, wx es C-Rb o N y W5 es C-Rc o N.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (V) , w3 es C-R2, w6 es C-Ri, w2 es C-Ra o N, wi es C-Rb o N y w5 es C-Rc o N.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (VI) , w3 es C-Ri, w6 es C-R2, w2 y w son independientemente C-Ra o N y wi es C-Rb o N.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (VI) , w3 es C-R2, W6 es C-Ri, w2 y w4 son independientemente C-Ra o N y wi es C-Rb o N.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (VII) , w3 es C-Ri, w6 es C-R2, w4 es C-Ra o N y w5 es C-Rc o N.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (VII), w3 es C-R2, w6 es C-Ri, w4 es C-Ra o N y w5 es C-Rc o N.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (VIII), w2 es C-Ri, w5 es C-R2, w6 es C-Ra y w4 es C-Ra o N.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (VIII), w2 es C-R2, w5 es C-Ri, w6 es C-Ra y w4 es C-Ra o N.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (IX), w2 es C-Ri, w5 es C-R2, w6 es C-Ra y w3 es C-Ra o N.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (IX) , w2 es C-R2, w5 es C-Ri, w6 es C-Ra y w3 es C-Ra o N .
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (IX), w3 es C-Ri, 6 es C-R2, w2 es C-Ra o N y w5 es C-Rc o N.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (IX) , w3 es C-R2, w6 es C-Ri, w2 es C-Ra o N y w5 es C-Rc o N.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (X) , 3 es C-Ri, w6 es C-R2 y w2 y w4 son independientemente C-Ra o N.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (X) , w3 es C-R2, w6 es C-Ri y w2 y w4 son independientemente C-Ra o N.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XI), w3 es C-Ri, w6 es C-R2, wi es C-Rb o N y w5 es C-Rc o N.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XI), w3 es C-R2, w6 es C-Ri, i es C-Rb o N y w5 es C-Rc o N.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XII) , W3 es C-Ri, W6 es C-R2, w4 es C-Ra o N y wi es C-Rb o N.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XII), w3 es C-R2, w6 es C-Ri, w4 es C-Ra o N y wi es C-Rb o N.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XIII), w2 es C-Ri, w5 es C-R2, w6 es C-Ra y wt es C-R o N.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XIII), w2 es C-R2, W5 es C-Ri, W6 es C-Ra y wi es C-Rb o N.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XIV) , w3 es C-Ri, w6 es C-R2, w2 es C-Ra o N y wi es C-Rb o N.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XIV) , w3 es C-R2, W6 es C-Ri, w2 es C-Ra o N y wi es C-Rb o N.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XV), w3 es C-Ri, 6 es C-R2 y w5 es C-Rc.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XV), w3 es C-R2, /6 es C-Ri y w5 es C-Rc.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XVI), w3 es C-Ri, w6 es C-R2 y w4 es C-Ra.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XVI), w3 es C-R2, w6 es C-Ri y w es C-Ra.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XVII), w2 es C-Rx, w5 es C-R2 y w6 es C-Ra.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XVII), w2 es C-R2, W5 es C-Ri y W6 es C-Ra.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XVIII), w3 es C-Ri, 6 es C-R2 y w2 es C-Ra.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XVIII), w3 es C-R2, w6 es C-Ri y w2 es C-Ra.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XIX), w3 es C-Ri, w6 es C-R2 y Wi es C-Rb.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XIX) , w3 es C-R2, w6 es C-Ri y wi es C-Rb.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (I) es el uso de un compuesto de la Fórmula (II) : (II) o una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula \ I ) es el uso de un compuesto de la Fórmula (III) : (III) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula I ) es el uso de un compuesto de la Fórmula (IV) : (IV) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula I) es el uso de un compuesto de la Fórmula (V) : (V) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula el uso de un compuesto de la Fórmula (VI) : (VI) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula el uso de un compuesto de la Fórmula (VII) : (VII) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula el uso de un compuesto de la Fórmula (VIII) : (VIII) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula I) es el uso de un compuesto de la Fórmula (IX) : (IX) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula I ) es el uso de un compuesto de la Fórmula (X) : (X) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula I) es el uso de un compuesto de la Fórmula (XI) : (XI) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula I) es el uso de un compuesto de la Fórmula (XII) : (XII) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula I) es el uso de un compuesto de la Fórmula (XIII) : (XIII) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula I) es el uso de un compuesto de la Fórmula (XIV) : (XIV) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula I) es el uso de un compuesto de la Fórmula (XV) : (XV) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula I) es el uso de un compuesto de la Fórmula (XVI) : (XVI) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula I) es el uso de un compuesto de la Fórmula (XVII) : (XVII) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula I) es el uso de un compuesto de la Fórmula (XVIII) : (XVITI) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula I) es el uso de un compuesto de la Fórmula (XIX) : (XIX) o una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V) , Fórmula (VI), Fórmula (VII), Fórmula (VIII), Fórmula (X) , Fórmula (XI), Fórmula (XII), Fórmula (XIII), Fórmula (XIV), Fórmula (XV), Fórmula (XVI), Fórmula (XVII), Fórmula (XVIII) o Fórmula (XIX) es el uso de un compuesto seleccionado de la Fórmula (la), Fórmula (lía), Fórmula (Illa), Fórmula (IVa), Fórmula (Va), Fórmula (Vía), Fórmula (Vlla) , Fórmula (Villa), Fórmula (Xa), Fórmula (Xla) , Fórmula (Xlla), Formula (XHIa) , Fórmula (XlVa) , Fórmula (XVa), Fórmula (XVIa) , Fórmula (XVIIa) , Fórmula (XVIIIa) o Fórmula (XlXa) , respectivamente: (XVIa), (XVIIa), (XVIIIa) o (XlXa) o una forma del mismo.
En una modalidad del uso del compuesto Fórmula (la), uno de wj, W3, W5 y w6 es C-Ri y otro de W5 y W6 es C-R2, siempre que, cuando W3 es C-Ri, entonces w6 es C-R2, 2 es C-Ra o N y w5 es C-Rc o N; o, cuando w3 es C-R2, entonces W6 es C-Ri, w2 es C-Ra o N y W5 es C-Rc o N; o, cuando w2 es C-Ri, entonces 5 es C-R2, 5 es C-Ra y 3 es C-Ra o N; o, cuando w2 es C-R2, entonces w5 es C-Ri, W6 es C-Ra y w3 es C-Ra o N.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (lia), uno de w2, w3, w5 y w6 es C-Ri y otro de w2, w3, W5 y W6 es C-R2, siempre que, cuando 3 es C-Ri, entonces w¾ es C-R2 w2 es C-Ra o N y w5 es C-Rc o N; o, cuando w3 es C-R2, entonces w6 es C-Ri, w2 es C-Ra o N y w5 es C-Rc o N; o, cuando 2 es C-Ri, entonces w5 es C-R2, w6 es C-Ra y w3 es C-Ra o N; o, cuando w2 es C-R2, entonces 5 es C-Ri, w6 es C-Ra y 3 es C-Ra o N.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Illa), uno de w3 y w6 es C-Ri y el otro es C-R2, siempre que, cuando w3 es C-Ri, entonces W6 es C-R2; o, cuando w3 es C-R2, entonces W6 es C-Ri.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (IVa), uno de w2 y w5 es C-Ri y el otro es C-R2, siempre que, cuando W2 es C-Ri, entonces W5 es C-R2; o, cuando W2 es C-R2, entonces w5 es C-Ri.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Va) , uno de w2, w3, w5 y w6 es C-Ri y otro de w2, w3, w5 y w6 es C-R2, siempre que, cuando w3 es C-Ri, entonces 6 es C-R2, 2 es C-Ra o N y 5 es C-Rc o N; o, cuando w3 es C-R2, entonces w6 es C-Ri, w2 es C-Ra o N y w5 es C-Rc o N; o, cuando w2 es C-Ri, entonces w5 es C-R2, w6 es C-Ra y w3 es C-Ra o N; o, cuando w2 es C-R2, entonces w5 es C-Ri, w6 es C-Ra y w3 es C-Ra o N.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Vía) , uno de w3 y W6 es C-Ri y el otro es C-R2, siempre que, cuando w3 es C-Ri, entonces w6 es C-R2; o, cuando w3 es C-R2, entonces W6 es C-Ri.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Vlla), uno de w3 y w6 es C-Ri y el otro es C-R2, siempre que, cuando w3 es C-Ri, entonces W6 es C-R2; o, cuando w3 es C-R2, entonces W6 es C-Ri.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Villa) , uno de W2 y w5 es C-Ri y el otro es C-R2, siempre que, cuando 2 es C-Ri, entonces w5 es C-R2; o, cuando w2 es C-R2, entonces w5 es C-Ri.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Xa), uno de w3 y 6 es C-Ri y el otro es C-R2, siempre que, cuando w3 es C-Ri, entonces w6 es C-R2; o, cuando w3 es C-R2, entonces w6 es C-Ri.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Xla) , uno de w3 y w6 es C-Ri y el otro es C-R2, siempre que, cuando w3 es C-Ri, entonces w6 es C-R2; o, cuando w3 es C-R2, entonces w6 es C-Ri.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Xlla) , uno de w3 y w6 es C-Ri y el otro es C-R2, siempre que, cuando w3 es C-Ri, entonces 6 es C-R2; o, cuando w3 es C-R2, entonces W6 es C-Ri.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XlIIa) , uno de w2 y w5 es C-Ri y el otro es C-R2, siempre que, cuando w2 es C-Ri, entonces W5 es C-R2; o, cuando w2 es C-R2, entonces w5 es C-Ri.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XlVa) , uno de w3 y w6 es C-Rx y el otro es C-R2, siempre que, cuando w3 es C-Ri, entonces w6 es C-R2; o, cuando 3 es C-R2, entonces W6 es C-Ri.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XVa) , uno de w3 y W6 es C-Ri y el otro es C-R2, siempre que, cuando w3 es C-Ri, entonces w6 es C-R2; o, cuando 3 es C-R2, entonces W6 es C-Ri.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XVIa) , uno de W3 y W6 es C-Ri y el otro es C-R2, siempre que, cuando w3 es C-Ri, entonces w6 es C-R2; o, cuando w3 es C-R2, entonces W6 es C-Ri .
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XVIIa) , uno de w2 y w5 es C-Ri y el otro es C-R2, siempre que, cuando w2 es C-Ri, entonces w5 es C-R2; o, cuando w2 es C-R2, entonces w5 es C-Ri.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XVIIIa) , uno de w3 y W6 es C-Ri y el otro es C-R2, siempre que, cuando 3 es C-Ri, entonces w6 es C-R2; o, cuando w3 es C-R2, entonces w6 es C-Ri .
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XlXa) , uno de w3 y W6 es C-Ri y el otro es C-R2, siempre que, cuando w3 es C-Ri, entonces w6 es C-R2; o, cuando w3 es C-R2, entonces w6 es C-Ri .
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (I) es el uso de un compuesto de la Fórmula (la) : una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (II) es el uso de un compuesto de la Fórmula (Ha) : (Ha) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (III) es el uso de un compuesto de la Fórmula (Illa) : (Illa) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (IV) es el uso de un compuesto de la Fórmula (IVa) : (IVa) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (V) es el uso de un compuesto de la Fórmula (Va) : (Va) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la fórmula (VI) es el uso de un compuesto de la Fórmula (Vía) : (Vía) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (VII) es el uso de un compuesto de la Fórmula (Vlla) : (Vlla) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (VIII) es el uso de un compuesto de la Fórmula (Villa) : (Villa) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (X) es el uso de un compuesto de la Fórmula (Xa) : (Xa) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XI) es el uso de un compuesto de la Fórmula (Xla) : (Xla) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XII) es el uso de un compuesto de la Fórmula (Xlla) : (Xlla) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XIII) es el uso de un compuesto de la Fórmula (XlIIa) : (XlIIa) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XIV) es el uso de un compuesto de la Fórmula (XlVa) : (XlVa) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XV) es el uso de un compuesto de la Fórmula (XVa) : (XVa) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XVI) es el uso de un compuesto de la Fórmula (XVIa) : (XVIa) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XVII) es el uso de un compuesto de la Fórmula (XVIIa) : una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XVIII) es el uso de un compuesto de la Fórmula (XVIIIa): (XVlIIa) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XIX) es el uso de un compuesto de la Fórmula (XlXa) : (XTXa) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula ^Ia) es el uso de un compuesto de la Fórmula (Ial), Fórmula ;ia2), Fórmula (Ia3) o Fórmula (Ia4): (Ia3) o (Ia4) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (lia) es el uso de un compuesto de la Fórmula (Ilal), Fórmula (IIa2), Fórmula (IIa3) o Fórmula (IIa4) : Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Illa) es el uso de un compuesto de la Fórmula (Illal) o la Fórmula (IIIa2) : una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (IVa) es el uso de un compuesto de la Fórmula (IVal) o la Fórmula (IVa2) : una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Va) es el uso de un compuesto de la Fórmula (Val), Fórmula (Va2), Fórmula (Va3) o Fórmula (Va4): una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Vía) es el uso de un compuesto de la Fórmula (Vial) o la Fórmula (VIa2) : una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Vlla) es el uso de un compuesto de la Fórmula (Vllal) o Fórmula (VIIa2) : una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Villa) es el uso de un compuesto de la Fórmula (VlIIal) o la Fórmula (VIIIa2) : una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (IXa) es el uso de un compuesto de la Fórmula (Xlal), Fórmula (XIa2), Fórmula (XIa3) o Fórmula (XIa4) : (IXa3) o (IXa4) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Xa) es el uso de un compuesto de la Fórmula (Xal) o la Fórmula (Xa2) : (Xal) o (Xa2) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Xla) es el uso de un compuesto de la Fórmula (Xlal) o la Fórmula (XIa2) : una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Xlla) es el uso de un compuesto de la Fórmula (Xllal) o la Fórmula (XIIa2) : una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XlIIa) es el uso de un compuesto de la Fórmula (XlIIal) o la Fórmula (XIIIa2) : (XlIIal) o (XIIIa2) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XlVa) es el uso de un compuesto de la Fórmula (XlVal) o la Fórmula (XIVa2) : una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XlVa) es el uso de un compuesto de la Fórmula (XVal) o la Fórmula (XVa2) : (XVal) o (XVa2) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XVIa) es el uso de un compuesto de la Fórmula (XVIal) o Fórmula (XVIa2) : (XVIal) o (XVIa2) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XVIIa) es el uso de un compuesto de la Fórmula (XVIIal) o la Fórmula (XVIIa2) : (XVIIal) o (XVIIa2) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XVIIIa) es el uso de un compuesto de la Fórmula (XVIIIal) o la Fórmula (XVIIIa2) : (XVIIIal) o (XVIIIa2) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XlXa) es el uso de un compuesto de la Fórmula (XlXal) o la Fórmula (XIXa2) : una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (la) es el uso de un compuesto de la Fórmula (Ial) : (lal) una forma del mismo, Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula I la) es el uso de un compuesto de la Fórmula (Ia2) : (Ia2) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (la) es el uso de un compuesto de la Fórmula (Ia3) : (Ia3) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (la) es el uso de un compuesto de la Fórmula (Ia4) : 0*4) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (lia) es el uso de un compuesto de la Fórmula (Ilal) : (Hal) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (lia) es el uso de un compuesto de la Fórmula (IIa2): (IIa2) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (lia) es el uso de un compuesto de la Fórmula (IIa3) : (Ha3) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula lia) es el uso de un compuesto de la Fórmula (IIa4) : (Ila4) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Illa) es el uso de un compuesto de la Fórmula (Illal) : (Illal) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Illa) es el uso de un compuesto de la Fórmula (IIIa2) : (Hla2) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (IVa) es el uso de un compuesto de la Fórmula (IVal) : (TVal) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (IVa) es el uso de un compuesto de la Fórmula (IVa2): (JVa2) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Va) es el uso de un compuesto de la Fórmula (Val) : (Val) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Va) es el uso de un compuesto de la Fórmula (Va2) : (Va2) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Va) es el uso de un compuesto de la Fórmula (Va3) : (Va3) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Va) es el uso de un compuesto de la Fórmula (Va4) : (Va4) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Vía) es el uso de un compuesto de la Fórmula (Vial) : una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Vía) es el uso de un compuesto de la Fórmula (VIa2): (Vla2) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Vlla) es el uso de un compuesto de la Fórmula (Vllal) : (Vllal) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Vlla) es el uso de un compuesto de la Fórmula (VIIa2) : (VITa2) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Villa) es el uso de un compuesto de la Fórmula (VlIIal) : (Villal) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Villa) es el uso de un compuesto de la Fórmula (VIIIa2) : (VIIIa2) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (IXa) es el uso de un compuesto de la Fórmula (IXal) : (IXal) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (IXa) es el uso de un compuesto de la Fórmula (IXa2) : (IXa2) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (IX) es el uso de un compuesto de la Fórmula (IXa3) : (!Xa3) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (IX) es el uso de un compuesto de la Fórmula (IXa4) : (IXa4) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Xa) es el uso de un compuesto de la Fórmula (Xal) : (Xal) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Xa) es el uso de un compuesto de la Fórmula (Xa2) : (Xa2) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Xla) es el uso de un compuesto de la Fórmula (Xlal) : (Xlal) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Xla) es el uso de un compuesto de la Fórmula (XIa2) : una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Xlla) es el uso de un compuesto de la Fórmula (Xllal) : (Xllal ) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Xlla) es el uso de un compuesto de la Fórmula (XIIa2) : (Xlla2) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XlIIa) es el uso de un compuesto de la Fórmula (XlIIal) : (XUIal) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XlIIa) es el uso de un compuesto de la Fórmula (XIIIa2) : (XIlla2) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XlVa) es el uso de un compuesto de la Fórmula (XlVal) : una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XlVa) es el uso de un compuesto de la Fórmula (XIVa2) : (XTVa2) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XVa) es el uso de un compuesto de la Fórmula (XVal) : (XVal) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XVa) es el uso de un compuesto de la Fórmula (XVa2) : (XVa2) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XVIa) es el uso de un compuesto de la Fórmula (XVIal) : (XVTal) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XVIa) es el uso de un compuesto de la Fórmula (XVIa2) : o una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula ¡XVIIa) es el uso de un compuesto de la Fórmula (XVIIal) : (XVIIal) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XVIIa) es el uso de un compuesto de la Fórmula (XVIIa2) : (XVITa2) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XVIIIa) es el uso de un compuesto de la Fórmula (XVIIIal): (XVIIIal) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XVIIIa) es el uso de un compuesto de la Fórmula (XVIIIa2) : (XVIIla2) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula ¡XlXa) es el uso de un compuesto de la Fórmula (XlXal) : (XlXal) una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XlXa) es el uso de un compuesto de la Fórmula (XIXa2) : (XlXa2) una forma del mismo POBLACIÓN DE PACIENTES En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo se administra a un sujeto que sufre de la SMA. En otras modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, se administra a un sujeto predispuesto o susceptible a SMA. En una modalidad especifica, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo se administra a un sujeto humano, en donde el sujeto que tiene SMA provocada por una mutación o supresión de inactivación en el gen de SMNl en ambos cromosomas, resulta en la pérdida de la función del gen de SMNl. En ciertas modalidades, el sujeto humano se genotipifica antes de la administración de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo para determinar si el sujeto tiene una mutación o supresión de inactivación en la copia telomérica del gen de SMNl en ambos cromosomas, gue resulta en una pérdida de la función del gen de SMNl. En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo se administra a un sujeto con SMA Tipo 0. En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo se administra a un sujeto con SMA Tipo 1. En otras modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo se administra a un sujeto con SMA Tipo 2. En otras modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo se administra a un sujeto con SMA Tipo 3. En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo se administra a un sujeto con SMA Tipo 4. En ciertas modalidades el sujeto humano es un paciente con SMA.
En ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo se administra a un sujeto que se beneficiará o podría beneficiarse de la inclusión mejorada del exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN1 y/o de SMN2. En modalidades específicas, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo se administra a un sujeto que se beneficiará o podría beneficiarse de la expresión mejorada de proteína de Smn.
En ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo se administra a un humano que tiene una edad en un margen desde alrededor de 0 meses hasta alrededor de 6 meses de edad, desde alrededor de 6 hasta alrededor de 12 meses de edad, desde alrededor de 6 hasta alrededor de 18 meses de edad, desde alrededor de 18 hasta alrededor de 36 meses de edad, desde alrededor de 1 hasta alrededor de 5 años de edad, desde alrededor de 5 hasta alrededor de 10 años de edad, desde alrededor de 10 hasta alrededor de 15 años de edad, desde alrededor de 15 hasta alrededor de 20 años de edad, desde alrededor de 20 hasta alrededor de 25 años de edad, desde alrededor de 25 hasta alrededor de 30 años de edad, desde alrededor de 30 hasta alrededor de 35 años de edad, desde alrededor de 35 hasta alrededor de 40 años de edad, desde alrededor de 40 hasta alrededor de 45 años de edad, desde alrededor de 45 hasta alrededor de 50 años de edad, desde alrededor de 50 hasta alrededor de 55 años de edad, desde alrededor de 55 hasta alrededor de 60 años de edad, desde alrededor de 60 hasta alrededor de 65 años de edad, desde alrededor de 65 hasta alrededor de 70 años de edad, desde alrededor de 70 hasta alrededor de 75 años de edad, desde alrededor de 75 hasta alrededor de 80 años de edad, desde alrededor de 80 hasta alrededor de 85 años de edad, desde alrededor de 85 hasta alrededor de 90 años de edad, desde alrededor de 90 hasta alrededor de 95 años de edad o desde alrededor de 95 hasta alrededor de 100 años de edad.
En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo se administra a un infante humano. En otras modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo se administra a un niño humano. En otras modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo se administra a un niño humano. En otras modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo se administra a un adulto humano. En aún otras modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo se administra a un humano de edad avanzada.
En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, se administra a un paciente para evitar la aparición de la SMA en un paciente con riesgo de desarrollar SMA. En otras modalidades, una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, se administra a un paciente para evitar la aparición de la SMA en un paciente con riesgo de desarrollar SMA. En otras modalidades, una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, se administra a un paciente para evitar la aparición de la SMA en un paciente con riesgo de desarrollar SMA. En otras modalidades, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, se administra a un paciente para evitar la aparición de la SMA en un paciente con riesgo de desarrollar SMA.
En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, se administra a un paciente con SMA para tratar o mejorar la SMA. En otras modalidades, una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, se administra a un paciente con SMA para tratar o mejorar la SMA. En otras modalidades, una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, se administra a un paciente para evitar el avance de la SMA en un paciente con SMA. En otras modalidades, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, se administra a un paciente con SMA para tratar o mejorar la SMA.
En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o un medicamento del mismo se administra a un sujeto que sufre de la SMA. En otras modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, se administra a un sujeto predispuesto o susceptible a SMA. En una modalidad especifica, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o un medicamento del mismo se administra a un sujeto humano que tiene SMA, en donde la SMA provocada por una mutación o supresión de inactivación en el gen de SMN1 en ambos cromosomas, resulta en la pérdida de la función del gen de SMN1. En ciertas modalidades, al sujeto humano se genotipifica antes de la administración de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o un medicamento del mismo para determinar si el sujeto tiene una mutación o supresión de inactivación en la copia telomérica del gen de SMNl en ambos cromosomas, lo que resulta en una pérdida de la función del gen de SMNl. En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o medicamento del mismo se administra a un sujeto con SMA Tipo 0. En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o un medicamento del mismo se administra a un sujeto con SMA Tipo 1. En otras modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o un medicamento del mismo se administra a un sujeto con SMA Tipo 2. En otras modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o un medicamento del mismo se administra a un sujeto con SMA Tipo 3. En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o un medicamento del mismo se administra a un sujeto con SMA Tipo 4. En ciertas modalidades, el sujeto humano es un paciente con SMA.
En ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o un medicamento del mismo se administra a un sujeto que se beneficiará o podría beneficiarse de la inclusión mejorada del exón 7 de SMNl y/o SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2. En modalidades específicas, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o un medicamento del mismo se administra a un sujeto que se beneficiará o podría beneficiarse de la expresión mejorada de proteina de Smn.
En ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o un medicamento del mismo se administra a un humano que tiene una edad en un margen desde alrededor de 0 meses hasta alrededor de 6 meses de edad, desde alrededor de 6 hasta alrededor de 12 meses de edad, desde alrededor de 6 hasta alrededor de 18 meses de edad, desde alrededor de 18 hasta alrededor de 36 meses de edad, desde alrededor de 1 hasta alrededor de 5 años de edad, desde alrededor de 5 hasta alrededor de 10 años de edad, desde alrededor de 10 hasta alrededor de 15 años de edad, desde alrededor de 15 hasta alrededor de 20 años de edad, desde alrededor de 20 hasta alrededor de 25 años de edad, desde alrededor de 25 hasta alrededor de 30 años de edad, desde alrededor de 30 hasta alrededor de 35 años de edad, desde alrededor de 35 hasta alrededor de 40 años de edad, desde alrededor de 40 hasta alrededor de 45 años de edad, desde alrededor de 45 hasta alrededor de 50 años de edad, desde alrededor de 50 hasta alrededor de 55 años de edad, desde alrededor de 55 hasta alrededor de 60 años de edad, desde alrededor de 60 hasta alrededor de 65 años de edad, desde alrededor de 65 hasta alrededor de 70 años de edad, desde alrededor de 70 hasta alrededor de 75 años de edad, desde alrededor de 75 hasta alrededor de 80 años de edad, desde alrededor de 80 hasta alrededor de 85 años de edad, desde alrededor de 85 hasta alrededor de 90 años de edad, desde alrededor de 90 hasta alrededor de 95 años de edad o desde alrededor de 95 hasta alrededor de 100 años de edad.
En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o un medicamento del mismo se administra a un infante humano. En otras modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o un medicamento del mismo se administra a un niño humano. En otras modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o un medicamento del mismo se administra a un niño humano. En otras modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o un medicamento del mismo se administra a un adulto humano. En aún otras modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o un medicamento del mismo se administra a un humano de edad avanzada .
En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o un medicamento del mismo se administra a un paciente para evitar la aparición de la SMA en un paciente con riesgo de desarrollar SMA. En otras modalidades, una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o un medicamento del mismo, se administra a un paciente para evitar la aparición de la SMA en un paciente con riesgo de desarrollar SMA. En otras modalidades, una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o un medicamento del mismo, se administra a un paciente para evitar la aparición de la SMA en un paciente con riesgo de desarrollar SMA. En otras modalidades, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o un medicamento del mismo, se administra a un paciente para evitar la aparición de la SMA en un paciente con riesgo de desarrollar SMA.
En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o un medicamento del mismo, se administra a un paciente con SMA para tratar o mejorar la SMA. En otras modalidades, una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o un medicamento del mismo, se administra a un paciente con SMA para tratar o mejorar la SMA. En otras modalidades, una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o un medicamento del mismo, se administra a un paciente para evitar el avance de la SMA en un paciente con SMA. En otras modalidades, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o un medicamento del mismo, se administra a un paciente con SMA para tratar o mejorar la MODO DE ADMINISTRACIÓN Cuando se administra a un paciente, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo de preferencia se administra como un componente de una composición que opcionalmente comprende un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. La composición puede administrarse oralmente, o por cualquier otra ruta conveniente, por ejemplo, por infusión o inyección de bolo, por absorción a través de los revestimientos epitelial o mucocutáneo (por ejemplo, mucosa oral, rectal, y mucosa intestinal) y puede administrarse junto con otro agente biológicamente activo. La administración puede ser sistémica o local. Diversos sistemas de suministro se conocen, por ejemplo, encapsulación en liposomas, microparticulas , microcápsulas , cápsulas, y pueden utilizarse para administrar el compuesto.
Métodos de administración incluyen pero no se limitan a parenteral, intradérmica , intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intranasal, intracerebral , intravaginal , transdérmica, rectalmente, por inhalación, o tópicamente, en particular para los oídos, nariz, ojos, o piel. El modo de administración se deja a discreción del profesional. En muchos casos, la administración resultará en la liberación de un compuesto en el torrente sanguíneo. En una modalidad específica, un compuesto se administra oralmente .
DOSIFICACIÓN Y FORMAS DE DOSIFICACIÓN La cantidad de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo que será efectiva en el tratamiento de la SMA depende, por ejemplo, de la via de administración, el tipo de la SMA, la salud general del sujeto, etnicidad, edad, peso, y género del sujeto, dieta, tiempo, y severidad de la SMA, y podría decidirse de acuerdo con el juicio del profesional y cada una de las circunstancias del paciente o sujeto.
En modalidades específicas, una "cantidad efectiva", "cantidad profilácticamente efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" en el contexto de la administración de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o composición o medicamento del mismo se refiere a una cantidad de un compuesto de la Fórmula (I) que tiene un efecto terapéutico y/o efecto benéfico. En ciertas modalidades específicas, una "cantidad efectiva", "cantidad profilácticamente efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" en el contexto de la administración de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o composición o medicamento del mismo resulta en uno, dos o más de los siguientes efectos: (i) reducir o mejorar la severidad de la SMA; (ii) retrasar la aparición de la SMA; (iii) inhibir el avance de la SMA; (iv) reducir la hospitalización de un sujeto; (v) reducir el lapso de hospitalización de un sujeto; (vi) incrementar la sobrevivencia de un sujeto; (vii) mejorar la calidad de vida de un sujeto; (viii) reducir el número de síntomas asociados con la SMA; (ix) reducir o mejorar la severidad de síntomas asociados con la SMA; (x) reducir la duración de un síntoma asociado con la SMA; (xi) evitar la recurrencia de un síntoma asociado con la SMA; (xii) inhibir el desarrollo o inicio de un síntoma de la SMA; y/o (xiii) inhibir el avance de un síntoma asociado con la SMA. En ciertas modalidades, una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo es una cantidad efectiva para mejorar la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm de SMN2 que se transcribe a partir del gen de SMN2 e incrementa los niveles de la proteína de Smn producida a partir del gen de SMN2 y de este modo produce un efecto benéfico deseado en un sujeto en necesidad del mismo. En algunos casos, el efecto deseado puede determinarse al analizar o cuantificar: (1) la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2; o (2) los niveles de la proteína de Smn producida a partir del gen de SMN2. Se describen en la presente ejemplos no limitantes de cantidades efectivas de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo.
Por ejemplo, la cantidad efectiva puede ser la cantidad requerida para tratar la SMA en un sujeto humano en necesidad del mismo, o la cantidad requerida para mejorar la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2 en un sujeto humano en necesidad del mismo, o la cantidad requerida para incrementar los niveles de la proteina de Smn producida a partir del gen de SMN2 en un sujeto humano en necesidad del mismo. En una modalidad especifica, el sujeto humano es un paciente con SMA.
En general, la cantidad efectiva se encontrará en un margen desde alrededor de 0.001 mg/Kg/dia hasta alrededor de 500 mg/Kg/dia para un paciente o sujeto que tiene un peso en un margen de entre alrededor de 1 Kg hasta alrededor de 200 Kg . Se espera que el sujeto adulto típico tenga un peso medio en un margen de entre alrededor de 70 y alrededor de 100 Kg.
Dentro del alcance de la presente descripción, se pretende que la "cantidad efectiva" de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo para su uso en la fabricación de un medicamento, la preparación de un kit farmacéutico o en un método para tratar la SMA en un sujeto humano en necesidad del mismo, incluya una cantidad en un margen desde alrededor de 0.001 mg hasta alrededor de 35,000 mg . En una modalidad específica, el sujeto humano es un paciente con SMA.
Las composiciones descritas en la presente se formulan para administrar al sujeto mediante cualquier vía de suministro del fármaco conocida en la técnica. Ejemplos no limitantes incluyen vías de administración oral, ocular, rectal, bucal, tópica, nasal, oftálmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa (bolo e infusión) , intracerebral , transdérmica , y pulmonar.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Las modalidades descritas en la presente incluyen el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo en una composición farmacéutica. En una modalidad especifica, se describe en la presente el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo en una composición farmacéutica para tratar la SMA en un sujeto humano en necesidad del mismo que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo en mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad especifica, el sujeto humano es un paciente con SMA.
Un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo opcionalmente puede encontrarse en forma de una composición que comprende el compuesto o una forma del mismo y un portador, excipiente o diluyente opcional. Otras modalidades proporcionadas en la presente incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo y un portador, excipiente, o diluyente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad especifica, las composiciones farmacéuticas son adecuadas para administración veterinaria y/o humana. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente pueden encontrarse en cualquier forma que se permita para que la composición se administre a un sujeto.
En una modalidad especifica y en este contexto, el término "portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable" significa un portador, excipiente o diluyente aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o listada en la Farmacopea de los Estados Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales, y más particularmente en humanos. El término "portador" se refiere a un diluyente, adyuvante (por ejemplo, adyuvante de Freund (completo e incompleto) , excipiente, o vehículo con el cual un agente terapéutico se administra. Tales portadores farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluyendo aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de ajonjolí y similares. El agua es un portador específico para administrar intravenosamente composiciones farmacéuticas. Las soluciones salinas y soluciones acuosas de dextrosa y glicerol también pueden emplearse como portadores líquidos, en particular para soluciones inyectables.
Las composiciones típicas y formas de dosificación comprenden uno o más excipientes. Los excipientes adecuados se conocen bien por aquellos con experiencia en la técnica de farmacia, y ejemplos no limitantes de los excipientes adecuados incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, yeso, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche descremada en polvo, glicerol, propilenglicol , agua, etanol y similares. Si un excipiente particular es adecuado para su incorporación en una composición farmacéutica o forma de dosificación depende de una variedad de factores bien conocidos en la técnica que incluye, pero no se limita a, la manera en la cual la forma de dosificación se administrará a un paciente y los ingredientes activos específicos en la forma de dosificación. Además se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación que comprenden uno o más de los compuestos de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. Las composiciones y formas de dosificación unitarias simples pueden tomar la forma de soluciones o jarabes ( opcionalmente con un agente saborizante) , suspensiones (opcionalmente con un agente saborizante), emulsiones, tabletas (por ejemplo, tabletas masticables ) , pildoras, cápsulas, gránulos, polvo (opcionalmente para su reconstitución) , formulaciones enmascarantes del sabor o de liberación sostenida y similares.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente que son adecuadas para su administración oral pueden presentarse como formas de dosificación discretas, tales como, pero no limitadas a, tabletas, comprimidos, cápsulas, gránulos, polvo, y líquidos. Tales formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos, y pueden prepararse por métodos de farmacia bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica .
Ejemplos de excipientes que pueden utilizarse en las formas de dosificación oral proporcionados en la presente incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, cargas, desintegrantes, y lubricantes.
BIOMARCADORES En ciertas modalidades, la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o gen de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 se utiliza como un biomarcador para SMA. En ciertas modalidades, la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o gen de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 se utiliza como un biomarcador para SMA. En otras modalidades, la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 se utiliza como un biomarcador para un paciente con SMA que es tratado con un compuesto, tal como se describe en la presente. En otras modalidades, la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 se utiliza como un biomarcador para un paciente con SMA que es tratado con un compuesto, tal como se describe en la presente. En algunas modalidades, un cambio en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de S Nl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 y un cambio correspondiente en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 es un biomarcador para un paciente que es tratado con un compuesto, tal como se describe en la presente. En una modalidad especifica, el paciente es un paciente con SMA.
En una modalidad especifica, un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 y una reducción correspondiente en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, después de la administración de un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) descrito en la presente), indica que el compuesto puede ser efectivo para tratar la SMA. En otra modalidad especifica, una reducción en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2 e incluye el exón 7 de SMN2 y un incremento correspondiente en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN2, después de la administración de un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) descrito en la presente) , indica que el compuesto no será efectivo para tratar la SMA. De acuerdo con estas modalidades, un o unos cebadores de SMN y/o una sonda de SMN descrita a continuación puede utilizarse en ensayos, tales como PCR (por ejemplo, qPCR) y RT-PCR (por ejemplo, RT-qPCR o RT-PCR de punto final) para evaluar y/o cuantificar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN1 y/o gen de SMN2 que incluye o no el exón 7 de SMN1 y/o SMN2.
En una modalidad, se proporcionan en la presente cebadores de SMN y/o sondas de SMN (por ejemplo, un cebador directo que tiene la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO. 1, 7, 8, 11 ó 13; y/o un cebador inverso que tiene la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO. 9 ó 12; y/o una sonda de SMN tal como una SEQ ID NO. 3 ó 10) para amplificar ácidos nucleicos que codifican o codificados por SMNl y/o SMN2 humano. Estos cebadores pueden utilizarse como cebadores, por ejemplo, en RT-PCR (tal como RT-PCR, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR como se describe en la presente o como se conoce por un experimentado en la técnica) , PCR (tal como qPCR) o amplificación por círculo rodante, y como sondas en ensayos de hibridación, tales como un ensayo de transferencia Northern y/o de transferencia Southern. Como se utiliza en los Ejemplos Biológicos en la presente, la RT-PCR de punto final es una reacción inversa de cadena de polimerasa-transcripción que se lleva a cabo para un cierto número de ciclos de amplificación (o hasta que se agoten los materiales de partida) seguido por una cuantificación de cada uno de los productos de ADN utilizando, por ejemplo, separación electroforática en gel, tinción con un tinte fluorescente, cuantificación de fluorescencia y similares.
La SEQ ID NO. 1 se híbrida a un ADN o ARN que comprende nucleótidos que corresponden a los nucleótidos 22 a 40 del exón 7 de SMN1 y/o S N2, la SEQ ID NO. 2 se híbrida a un ADN o ARN que comprende nucleótidos que corresponden a los nucleótidos 4 a 26 de la secuencia de codificación de luciferasa de la luciérnaga; la SEQ ID NO. 7 se híbrida a las secuencias de ácidos nucleicos (por ejemplo, la hebra en sentido de ADN) que comprende nucleótidos que corresponden a los nucleótidos 32 a 54 del exón 7 de SMN1 y/o S N2 y a los nucleótidos 1 a 4 del exón 8 de SMN1 y/o SMN2, la SEQ ID NO. 8 se híbrida a las secuencias de ácidos nucleicos (por ejemplo, la hebra en sentido de ADN) que comprende nucleótidos que corresponden en orden a los nucleótidos 87 a 111 del exón 7 de SMN1 y/o SMN2 y a los nucleótidos 1 a 3 del exón 8 de SMN1 y/o S N2, la SEQ ID NO. 9 se híbrida a las secuencias de ácidos nucleicos (por ejemplo, la hebra antisentido de ADN o ARN) que comprende nucleótidos que corresponden a los nucleótidos 39 a 62 del exón 8 de SMNl y/o SMN2, la SEQ ID NO. 11 se híbrida a las secuencias de ácidos nucleicos (por ejemplo, la hebra en sentido de ADN) que comprende nucleótidos que corresponden a los nucleótidos 43 a 63 del exón 6 de SMNl y/o SMN2, la SEQ ID NO. 12 se híbrida a las secuencias de ácidos nucleicos (por ejemplo, la hebra antisentido de ADN o ARN) que comprende nucleótidos que corresponden a los nucleótidos 51 a 73 del exón 8 de SMNl y/o SMN2, y la SEQ ID NO. 13 se híbrida a una secuencia de ácidos nucleicos (por ejemplo, la hebra en sentido de ADN) que comprende nucleótidos que corresponden a los nucleótidos 22 a 46 del exón 6 de SMNl y/o SMN2.
Por consiguiente, un oligonucleótido que corresponde a la SEQ ID NO. 9, 11, 12 y/o 13 puede utilizarse en una reacción de amplificación para amplificar ácidos nucleicos que codifican o codificados por SMNl y/o SMN2 humano que carecen del exón 7 de SMNl y/o SMN2 humano y ácidos nucleicos que codifican o codificados por SMNl y/o SMN2 humano e incluyen el exón 7 de SMNl y/o SMN2 humano. En contraste, un oligonucleótido que corresponde a la SEQ ID NO. 8 junto con un cebador inverso corriente abajo (por ejemplo, la SEQ ID NO. 9 ó 12) puede utilizarse para amplificar ácidos nucleicos que codifican o codificados por SMNl y/o SMN2 humano que carecen del exón 7 de SMNl y/o SMN2 humano y un oligonucleótido que corresponde a la SEQ ID NO. 1 y 7 junto con un cebador inverso corriente abajo (por ejemplo, la SEQ ID NO. 9 ó 12) puede utilizarse para amplificar ácidos nucleicos que codifican o codificados por SMNl humano y/o SMN2 humano e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2.
La SEQ ID NO. 3 se híbrida a las secuencias de ácidos nucleicos (por ejemplo, la hebra en sentido de ADN) que comprende nucleótidos que corresponden en orden a los nucleótidos 50 a 54 del exón 7 de SMNl y/o SMN2 humano y a los nucleótidos 1 a 21 del exón 8 de SMNl y/o SMN2 humano, y la SEQ ID NO. 10 se híbrida a las secuencias de ácidos nucleicos (por ejemplo, la hebra en sentido de ADN) que comprende nucleótidos que corresponden a los nucleótidos 7 a 36 del exón 8 de SMNl y/o SMN2 humano. La SEQ ID NO. 3 es útil como una sonda para detectar el ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, descritos en la presente o descritos en la Publicación Internacional No. O 2009/151546 o Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0086833 (cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad) y para detectar el ARNm que se transcribe a partir de SMNl y/o SMN2 humano e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2. Además, la SEQ ID NO. 10 es útil como una sonda para detectar el ARNm que se transcribe a partir del minigen que incluye o no el exón 7 de SMNl y/o SMN2 y para detectar el ARNm que se transcribe a partir de S N1 y/o SMN2 humano, descritos en la presente o como se describe en la Publicación Internacional No. WO 2009/151546 o Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0086833, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.
En una modalidad especifica, un cebador y/o sonda descrita a continuación en los Ejemplos Biológicos (por ejemplo, cebadores de SMN tales como la SEQ ID NO. 1, 7, 11 ó 13 y/o la SEQ ID NO. 2, 9 ó 12, y/o sondas de SMN tales como una SEQ ID NO. 3 ó 10) se utiliza en un ensayo, tal como RT-PCR, RT- qPCR, RT-PCR de punto final, PCR, qPCR, amplificación por circulo rodante y cuando es aplicable, transferencia Northern o transferencia Southern (por ejemplo, un ensayo tal como se describe a continuación en los Ejemplos Biológicos), para determinar si un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo) mejora la inclusión del exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en el ARNm que se transcribe desde un gen de SMN1 y/o de SMN2.
En otra modalidad, un cebador y/o sonda descrita a continuación en los Ejemplos Biológicos (por ejemplo, cebadores de SMN tal como la SEQ ID NO. 1, 7, 11 ó 13 y/o la SEQ ID NO. 9 ó 12, y/o sondas de SMN tal como la SEQ ID NO. 3 ó 10) se utiliza en un ensayo, tal como RT-PCR, RT- qPCR, RT-PCR de punto final, PCR, qPCR, amplificación por circulo rodante y cuando es aplicable, transferencia Northern o transferencia Southern (por ejemplo, un ensayo tal como se describe a continuación en los Ejemplos Biológicos), para monitorear la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra de paciente. En una modalidad especifica, el paciente es un paciente con SMA.
En otra modalidad, un cebador y/o sonda descrita a continuación en los Ejemplos Biológicos (por ejemplo, cebadores de SMN tal como la SEQ ID NO. 1, 7, 11 ó 13 y/o la SEQ ID NO. 9 ó 12, y/o sondas de SMN tal como la SEQ ID NO. 3 ó 10) se utiliza en un ensayo, tal como RT-PCR, RT- qPCR, RT-PCR de punto final, PCR, qPCR, amplificación por circulo rodante y cuando es aplicable, transferencia Northern o transferencia Southern (por ejemplo, un ensayo tal como se describe a continuación en los Ejemplos Biológicos), para monitorear una respuesta del paciente para un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo) . En una modalidad especifica, el paciente es un paciente con SMA.
Una muestra (por ejemplo, una muestra sanguínea, muestra de PBMC, o muestra de tejido, tal como una muestra de tejido cutáneo o muscular) puede obtenerse a partir de un paciente utilizando técnicas conocidas por un experimentado en la técnica y los cebadores y/o sondas descritas en los Ejemplos Biológicos a continuación pueden utilizarse en ensayos (por ejemplo, PCR, RT-PCR, RT-qPCR, qPCR, RT-PCR de punto final, amplificación por circulo rodante, transferencia Northern y transferencia Southern) para determinar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir de los genes de SMN1 y/o de SMN2 (por ejemplo, la cantidad de ARNm que incluye el exón 7 de SMN2 transcrito a partir del gen de SMN2). Una muestra derivada a partir de un paciente se refiere a una muestra que se procesa y/o manipula después de obtenerse del paciente utilizando técnicas conocidas por un experimentado en la técnica. Por ejemplo, una muestra a partir de un paciente puede procesarse, por ejemplo, para extraer ARN, utilizando técnicas conocidas por aquel con experiencia en la técnica. Puede procesarse una muestra a partir de un paciente, por ejemplo, para extraer ARN y el ARN se transcribe inverso para producir ADNc . En una modalidad especifica, el paciente es un paciente con SMA.
En una modalidad específica, se proporciona en la presente un método para detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN1 y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2, que comprende: (a) poner en contacto una muestra de paciente (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) o una muestra derivada a partir de un paciente (por ejemplo, una muestra sanguínea o muestra de tejido que se ha procesado para extraer ARN) con un cebador de SMN directo descrito más adelante (por ejemplo, la SEQ ID NO. 1, 7, 11 ó 13) y/o un cebador de SMN inverso descritos en la presente (por ejemplo, la SEQ ID NO. 9 ó 12) junto con componentes aplicables, por ejemplo, para una RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación por circulo rodante; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN1 y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2. En ciertas modalidades, la muestra es a partir de o derivada a partir de un paciente al se administra un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En una modalidad especifica, el paciente es un paciente con SMA.
En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir de los genes SMNl y SMN2, que comprende: (a) poner en contacto una muestra de paciente (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) o una muestra derivada a partir de un paciente (por ejemplo, una muestra sanguínea o muestra de tejido que se ha procesado para extraer ARN) con un cebador de SMN directo descrito a continuación (por ejemplo, la SEQ ID NO. 1, 7, 11 ó 13) y/o un cebador de SMN inverso descrito en la presente (por ejemplo, la SEQ ID NO. 9 ó 12) junto con componentes aplicables por ejemplo, para una RT- PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación por circulo rodante; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir de los genes SMNl y SMN2. En ciertas modalidades, la muestra es a partir de o derivada a partir de un paciente al que se administra un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En una modalidad especifica, el paciente es un paciente con SMA.
La cantidad de ARNm que se transcribe a partir de los genes SMN1 y/o SMN2 humanos e incluyen el exón 7 de SMN1 y SMN2 y la cantidad de ARNm que se transcribe a partir de los genes SMN1 y/o SMN2 humanos y no incluyen el exón 7 de SMNl y S N2 pueden diferenciarse entre si mediante, por ejemplo, tamaño del fragmento de ARN o ADN generado a partir del ARNm de SMNl y SMN2 que incluye el exón 7 de SMNl y SMN2 y a partir del ARNm de SMNl y SMN2 que no incluye el exón 7 de SMNl y SMN2.
En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, que comprende: (a) poner en contacto una muestra de paciente (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) o una muestra derivada a partir de un paciente (por ejemplo, una muestra sanguínea o muestra de tejido que se ha procesado para extraer ARN) con un cebador de SMN directo descrita a continuación (por ejemplo, la SEQ ID NO. 8, 11 ó 13) y/o un cebador de SMN inverso descritos en la presente (por ejemplo, la SEQ ID NO. 9 ó 12) junto con componentes aplicables, por ejemplo, para una RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación por circulo rodante; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN1 y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2. En ciertas modalidades, la muestra es a partir de o derivada a partir de un paciente al que se administra un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En una modalidad especifica, el paciente es un paciente con SMA.
En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de S N2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, que comprende: (a) poner en contacto una muestra de paciente (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) o una muestra derivada a partir de un paciente (por ejemplo, una muestra sanguínea o muestra de tejido que se ha procesado para extraer ARN) con una sonda de SMN descrita a continuación (por ejemplo, la SEQ ID NO. 3 ó 10) junto con componentes aplicables, por ejemplo, para una RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) , amplificación por círculo rodante y cuando es aplicable, transferencia Northern o transferencia Southern ; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2. En ciertas modalidades, la muestra es a partir de o derivada a partir de un paciente al que se administra un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En una modalidad especifica, el paciente es un paciente con SMA.
En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir de los genes SMNl y SMN2, que comprende: (a) poner en contacto una muestra de paciente (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) o una muestra derivada a partir de un paciente (por ejemplo, una muestra sanguínea o muestra de tejido que se ha procesado para extraer ARN) con una sonda de SMN descrita a continuación (por ejemplo, la SEQ ID NO. 3 ó 10) junto con componentes aplicables, por ejemplo, para una RT- PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) , amplificación por círculo rodante y cuando es aplicable, transferencia Northern o transferencia Southern; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir de los genes SMNl y SMN2.
La cantidad de ARNm que se transcribe a partir de los genes SMNl y/o SMN2 humanos e incluye el exón 7 de SMNl y SMN2 y la cantidad de ARNm que se transcribe a partir de los genes SMNl y/o SMN2 humanos y no incluye el exón 7 de SMNl y SMN2 pueden diferenciarse entre si mediante, por ejemplo, tamaño del fragmento de ARN o ADN generado a partir de ARNm de SMNl y SMN2 que incluye el exón 7 de SMNl y SMN2 y a partir del ARNm de SMNl y SMN2 que no incluye el exón 7 de SMNl y SMN2. En ciertas modalidades, la muestra es a partir de o derivada a partir de un paciente al que se administra un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En una modalidad especifica, el paciente es un paciente con SMA.
En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, que comprende: (a) poner en contacto una muestra de paciente (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) o una muestra derivada a partir de un paciente (por ejemplo, una muestra sanguínea o muestra de tejido que se ha procesado para extraer ARN) con una sonda de SMN descrita a continuación (por ejemplo, la SEQ ID NO. 10) junto con componentes aplicables, por ejemplo, para una RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) , amplificación por círculo rodante, o transferencia Northern o transferencia Southern; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2. En ciertas modalidades, la muestra es a partir de o derivada a partir de un paciente con SMA que se le administra un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En una modalidad especifica, el paciente es un paciente con SMA.
En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, que comprende: (a) poner en contacto una muestra de paciente (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) o una muestra derivada a partir de un paciente (por ejemplo, una muestra sanguínea o muestra de tejido que se ha procesado para extraer ARN) con un cebador de SMN directo descrita a continuación (por ejemplo, la SEQ ID NO. 1, 7, 11 ó 13) y/o un cebador de SMN inverso descritos en la presente (por ejemplo, la SEQ ID NO. 9 ó 12) y/o una sonda de SMN descrita en la presente (por ejemplo, la SEQ ID NO. 3 ó 10) junto con componentes aplicables por ejemplo, para una RT- PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación por círculo rodante; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2. En ciertas modalidades, la muestra es a partir de o derivada a partir de un paciente con SMA que se le administra un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En una modalidad especifica, el paciente es un paciente con SMA.
En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir de los genes SMNl y SMN2 , que comprende: (a) poner en contacto una muestra de paciente (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) o una muestra derivada a partir de un paciente (por ejemplo, una muestra sanguínea o muestra de tejido que se ha procesado para extraer ARN) con un cebador de SMN directo descrita a continuación (por ejemplo, la SEQ ID NO. 1, 7, 8, 11 ó 13) y/o un cebador de SMN inverso descritos en la presente (por ejemplo, la SEQ ID NO. 9 ó 12) y/o una sonda de SMN descritos en la presente (por ejemplo, la SEQ ID NO. 3 ó 10) junto con componentes aplicables por ejemplo, para una RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT- qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación por círculo rodante, como sea aplicable; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir de los genes SMNl y SMN2. En una modalidad específica, el paciente es un paciente con SMA.
La cantidad de ARNm que se transcribe a partir de los genes SMNl y/o SMN2 humanos e incluye el exón 7 de SMNl y SMN2 y la cantidad de ARNm que se transcribe a partir de los genes SMNl y/o SMN2 humanos y no incluye el exón 7 de SMNl y SMN2 pueden diferenciarse entre sí mediante, por ejemplo, tamaño del fragmento de ARN o ADN generado a partir de ARNm de SMNl y SMN2 que incluye el exón 7 de SMNl y SMN2 y a partir del ARNm de SMNl y SMN2 que no incluye el exón 7 de SMNl y SMN2. En ciertas modalidades, la muestra es a partir de o derivada a partir de un paciente con SMA que se le administra un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En una modalidad especifica, el paciente es un paciente con SMA.
En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, que comprende: (a) poner en contacto una muestra de paciente (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) o una muestra derivada a partir de un paciente (por ejemplo, una muestra sanguínea o muestra de tejido que se ha procesado para extraer ARN) con un cebador de SMN directo descrita a continuación (por ejemplo, la SEQ ID NO. 8) y/o un cebador de SMN inverso descritos en la presente (por ejemplo, la SEQ ID NO. 9 ó 12) y/o una sonda de SMN descritos en la presente (por ejemplo, la SEQ ID NO. 10) junto con componentes aplicables por ejemplo, para una RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación por círculo rodante; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2. En ciertas modalidades, la muestra es a partir de o derivada a partir de un paciente con SMA que se le administra un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En una modalidad especifica, el paciente es un paciente con SMA.
En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para evaluar un paciente con respuesta de un compuesto para SMA, que comprende: (a) poner en contacto un paciente con una muestra de SMA (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) o una muestra derivada de un paciente con SMA (por ejemplo, una muestra sanguínea o muestra de tejido que se ha procesado para extraer ARN) con un cebador de SMN directo descrita a continuación (por ejemplo, la SEQ ID NO. 1, 7, 11 ó 13) y/o un cebador de SMN inverso descritos en la presente (por ejemplo, la SEQ ID NO. 9 ó 12) junto con componentes aplicables por ejemplo, RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación por círculo rodante, en donde la muestra es a partir de o derivada de un paciente con SMA se administra un compuesto (por ejemplo, un compuesto descrito en la presente) ; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, en donde (1) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) no cambia o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se evalúa 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 dias, 3 días, 5 días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En otra modalidad específica, se proporciona en la presente un método para evaluar un paciente con respuesta de un compuesto para SMA, que comprende: (a) administrar un compuesto para un paciente con SMA; (b) poner en contacto una muestra (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) obtenida o derivada a partir del paciente con un cebador de SMN directo descrita a continuación (por ejemplo, la SEQ ID NO. 1, 7, 11 ó 13) y/o un cebador de SMN inverso descritos en la presente (por ejemplo, la SEQ ID NO. 9 ó 12) junto con componentes aplicables por ejemplo, RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación por círculo rodante; y (c) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMN2, en donde (1) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) no cambia o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN1 y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se evalúa 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 dias, 5 días, 7 días, 14 días, 28 dias, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para evaluar un paciente con respuesta de un compuesto para SMA, que comprende: (a) poner en contacto un paciente con una muestra de SMA (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) o una muestra derivada de un paciente con SMA (por ejemplo, una muestra sanguínea o muestra de tejido que se ha procesado para extraer ARN) con un cebador de SMN directo descrita a continuación (por ejemplo, la SEQ ID NO. 1, 7, 11 ó 13) y/o un cebador de SMN inverso descrito en la presente (por ejemplo, la SEQ ID NO. 9 ó 12) y/o una sonda de SMN (por ejemplo, la SEQ ID NO. 3 ó 10) junto con componentes aplicables por ejemplo, RT- PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación por circulo rodante, en donde la muestra es a partir de o derivada de un paciente con SMA se administra un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente) ; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 , en donde (1) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) no cambia o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a part'ir del paciente antes de la administración del compuesto indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se evalúa 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 dias, 3 días, 5 días, 7 días, 14 días, 28 dias, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para evaluar un paciente con respuesta de un compuesto para SMA, que comprende: (a) administrar un compuesto para un paciente con SMA; (b) poner en contacto una muestra (por ejemplo, muestra sanquinea o muestra de tejido) obtenida o derivada a partir del paciente con un cebador de SMN directo descrita a continuación (por ejemplo, la SEQ ID NO. 1, 7, 11 ó 13) y/o un cebador de SMN inverso descrito en la presente (por ejemplo, la SEQ ID NO. 9 ó 12) y/o una sonda de SMN (por ejemplo, la SEQ ID NO. 3 ó 10) junto con componentes aplicables por ejemplo, RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación por circulo rodante; y (c) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN1 y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 , en donde (1) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) no cambia o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se evalúa 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 días, 3 días, 5 días, 7 dias, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para evaluar un paciente con respuesta de un compuesto para SMA, que comprende: (a) poner en contacto un paciente con una muestra de SMA (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) o una muestra derivada de un paciente con SMA (por ejemplo, una muestra sanguínea o muestra de tejido que se ha procesado para extraer ARN) con un cebador de SMN directo descrita a continuación (por ejemplo, la SEQ ID NO. 8, 11 ó 13) y/o un cebador de SMN inverso descritos en la presente (por ejemplo, la SEQ ID NO. 9 ó 12) junto con componentes aplicables por ejemplo, RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación por círculo rodante, en donde la muestra es a partir de o derivada de un paciente con SMA se administra un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente) ; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, en donde (1) una reducción en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) no cambia o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de S N1 y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN1 y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se evalúa 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 dias, 3 días, 5 días, 7 dias, 14 días, 28 dias, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para evaluar un paciente con respuesta de un compuesto para SMA, que comprende: (a) administrar un compuesto para un paciente con SMA; (b) poner en contacto una muestra (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) obtenida o derivada a partir del paciente con un cebador de SMN directo descrita a continuación (por ejemplo, la SEQ ID NO. 8, 11 ó 13) y/o un cebador de SMN inverso descritos en la presente (por ejemplo, la SEQ ID NO. 9 ó 12) junto con componentes aplicables por ejemplo, RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación por círculo rodante; y (c) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, en donde (1) una reducción en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) no cambia o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se evalúa 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 días, 3 días, 5 días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente .
En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para evaluar un paciente con respuesta de un compuesto para SMA, que comprende: (a) poner en contacto un paciente con una muestra de SMA (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) o una muestra derivada de un paciente con SMA (por ejemplo, una muestra sanguínea o muestra de tejido que se ha procesado para extraer ARN) con un cebador de SMN directo descrita a continuación (por ejemplo, la SEQ ID NO. 8, 11 ó 13) y/o un cebador de SMN inverso descritos en la presente (por ejemplo, la SEQ ID NO. 9 ó 12) y/o una sonda de SMN (por ejemplo, la SEQ ID NO. 10) junto con componentes aplicables por ejemplo, RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación por circulo rodante, en donde la muestra es a partir de o derivada de un paciente con SMA se administra un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente) ; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, en donde (1) una reducción en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) no cambia o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se evalúa 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 5 dias, 7 días, 14 dias, 28 dias, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para evaluar un paciente con respuesta de un compuesto para S A, que comprende: (a) administrar un compuesto para un paciente con SMA; (b) poner en contacto una muestra (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) obtenida o derivada a partir del paciente con un cebador de SMN directo descrita a continuación (por ejemplo, la SEQ ID NO. 8, 11 ó 13) y/o un cebador de SMN inverso descritos en la presente (por ejemplo, la SEQ ID NO. 9 ó 12) y/o una sonda de SMN (por ejemplo, la SEQ ID NO. 10) junto con componentes aplicables por ejemplo, RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT- qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación por círculo rodante; y (c) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, en donde (1) una reducción en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o S N2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN1 y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) no cambia o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se evalúa 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para evaluar un paciente con respuesta de un compuesto para SMA, que comprende: (a) poner en contacto un paciente con una muestra de SMA (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) o una muestra derivada de un paciente con SMA (por ejemplo, una muestra sanguínea o muestra de tejido que se ha procesado para extraer ARN) con un cebador de SMN directo descrita a continuación (por ejemplo, la SEQ ID NO. 11 ó 13) y/o un cebador de SMN inverso descritos en la presente (por ejemplo, la SEQ ID NO. 9 ó 12) junto con componentes aplicables por ejemplo, RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación por círculo rodante, en donde la muestra es a partir de o derivada de un paciente con SMA se administra un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente) ; y (b) detectar la cantidad de ARNm transcrito a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 y la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, en donde (1) (i) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, y (ii) una reducción en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) (i) no cambia o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, y (ii) no cambia o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se evalúa 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 dias, 3 días, 5 días, 7 días, 14 dias, 28 dias, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para evaluar un paciente con respuesta de un compuesto para SMA, que comprende: (a) administrar un compuesto para un paciente con SMA; (b) poner en contacto una muestra (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) obtenida o derivada a partir del paciente con un cebador de SMN directo descrita a continuación (por ejemplo, la SEQ ID NO. 11 ó 13) y/o un cebador de SMN inverso descritos en la presente (por ejemplo, la SEQ ID NO. 9 ó 12) junto con componentes aplicables por ejemplo, RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación por círculo rodante; y (c) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN1 y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 y la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, en donde (1) (i) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, y (ii) una reducción en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) (i) no cambia o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, y (ii) no cambia o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN1 y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de S N1 y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se evalúa 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En una modalidad específica, se proporciona en la presente un método para evaluar un paciente con respuesta de un compuesto para SMA, que comprende: (a) poner en contacto un paciente con una muestra de SMA (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) o una muestra derivada de un paciente con SMA (por ejemplo, una muestra sanguínea o muestra de tejido que se ha procesado para extraer ARN) con una sonda de SMN (por ejemplo, la SEQ ID NO. 10) junto con componentes aplicables por ejemplo, RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación por circulo rodante, en donde la muestra es a partir de o derivada a partir de un paciente con SMA que se le administra un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente) ; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 y la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, en donde (1) (i) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, y (ii) una reducción en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) (i) no cambia o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN1 y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, y (ii) no cambia o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se evalúa 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 dias, 5 días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En otra modalidad específica, se proporciona en la presente un método para evaluar un paciente con respuesta de un compuesto para SMA, que comprende: (a) administrar un compuesto para un paciente con SMA; (b) poner en contacto una muestra (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) obtenida o derivada a partir del paciente con una sonda de SMN (por ejemplo, la SEQ ID NO. 10) junto con componentes aplicables por ejemplo, RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación por círculo rodante; y (c) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl- y/o SMN2 y la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 , en donde (1) (i) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, y (ii) una reducción en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) (i) no cambia o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, y (ii) no cambia o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se evalúa 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 días, 3 días, 5 días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para evaluar un paciente con respuesta de un compuesto para SMA, que comprende: (a) poner en contacto un paciente con una muestra de SMA (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) o una muestra derivada de un paciente con SMA (por ejemplo, una muestra sanguínea o muestra de tejido que se ha procesado para extraer ARN) con un cebador de SMN directo descrita a continuación (por ejemplo, la SEQ ID NO. 11 ó 13) y/o un cebador de SMN inverso descritos en la presente (por ejemplo, la SEQ ID NO. 9 ó 12) y/o una sonda de SMN (por ejemplo, la SEQ ID NO. 10) junto con componentes aplicables por ejemplo, RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) o PCR (por ejemplo, qPCR) , en donde la muestra es a partir de o derivada a partir de un paciente con SMA que se le administra un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente); y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 y la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, en donde (1) (i) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, y (ii) una reducción en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) (i) no cambia o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN1 y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, y (ii) no cambia o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN1 y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de S N1 y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se evalúa 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 7 días, 14 días, 28 dias, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para evaluar un paciente con respuesta de un compuesto para SMA, que comprende: (a) administrar un compuesto para un paciente con SMA; (b) poner en contacto una muestra (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) obtenida o derivada a partir del paciente con un cebador de SMN directo descrita a continuación (por ejemplo, la SEQ ID NO. 11 ó 13) y/o un cebador de SMN inverso descritos en la presente (por ejemplo, la SEQ ID NO. 9 ó 12) y/o una sonda de SMN (por ejemplo, la SEQ ID NO. 10) junto con componentes aplicables, por ejemplo, RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación por círculo rodante; y (c) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 y la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, en donde (1) (i) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, y (ii) una reducción en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, indica que el SMNl y/o paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) (i) no cambia o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, y (ii) no cambia o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl ylo de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se evalúa 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En una modalidad específica, se proporciona en la presente un método para monitorear un paciente con sensibilidad de SMA a un compuesto, que comprende: (a) poner en contacto un p'aciente con una muestra de SMA (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) o una muestra derivada de un paciente con SMA (por ejemplo, una muestra sanguínea o muestra de tejido que se ha procesado para extraer ARN) con un cebador de SMN directo descrita a continuación (por ejemplo, la SEQ ID NO. 1, 7, 11 ó 13) y/o un cebador de SMN inverso descritos en la presente (por ejemplo, la SEQ ID NO. 9 ó 12) junto con componentes aplicables por ejemplo, RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación por círculo rodante, en donde la muestra es a partir de o derivada a partir de un paciente con SMA que se le administra un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente); y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, en donde (1) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN1 y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior que indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) no cambia o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de S N1 y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN1 y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior que indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 7 dias, 14 días, 28 dias, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como el de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después que el paciente ha recibido 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 o más dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después de la administración de 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50, o 50-100 dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea durante un periodo de días, semanas, meses o años durante o después de la administración continua de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para monitorear un paciente con sensibilidad de SMA a un compuesto, que comprende: (a) administrar un compuesto para un paciente con SMA; (b) poner en contacto una muestra (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) obtenida o derivada a partir del paciente con un cebador de SMN directo descrita a continuación (por ejemplo, la SEQ ID NO. 1, 7, 11 ó 13) y/o un cebador de SMN inverso descritos en la presente (por ejemplo, la SEQ ID NO. 9 ó 12) junto con componentes aplicables, por ejemplo, RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación por circulo rodante; y (c) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, en donde (1) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de. SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior que indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior que indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 dias, 3 días, 4 dias, 5 días, 7 dias, 14 dias, 28 dias, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después que el paciente ha recibido 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 o más dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después de la administración de 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50, o 50-100 dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea durante un periodo de dias, semanas, meses o años durante o después de la administración continua de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para monitorear un paciente con sensibilidad de SMA a un compuesto, que comprende: (a) poner en contacto un paciente con una muestra de SMA (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) o una muestra derivada de un paciente con SMA (por ejemplo, una muestra sanguínea o muestra de tejido que se ha procesado para extraer ARN) con un cebador de SMN directo descrita a continuación (por ejemplo, la SEQ ID NO. 1, 7, 11 ó 13) y/o un cebador de SMN inverso descritos en la presente (por ejemplo, la SEQ ID NO. 9 ó 12) y/o una sonda de SMN (por ejemplo, la SEQ ID NO. 3 ó 10) junto con componentes aplicables por ejemplo, RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación por círculo rodante, en donde la muestra es a partir de o derivada a partir de un paciente con SMA que se le administra un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente) ; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN1 y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2, en donde (1) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN1 y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior que indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) no cambia o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de S N1 y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior que indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como el de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después que el paciente ha recibido 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 o más dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después de la administración de 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50, o 50-100 dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea durante un periodo de dias, semanas, meses o años durante o después de la administración continua de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para monitorear un paciente con sensibilidad de SMA a un compuesto, que comprende: (a) administrar un compuesto para un paciente con SMA; (b) poner en contacto una muestra (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) obtenida o derivada a partir del paciente con un cebador de S N directo descrita a continuación (por ejemplo, la SEQ ID NO. 1, 7, 11 ó 13) y/o un cebador de SMN inverso descritos en la presente (por ejemplo, la SEQ ID NO. 9 ó 12) y/o una sonda de SMN (por ejemplo, la SEQ ID NO. 3 ó 10) junto con componentes aplicables, por ejemplo, RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación por círculo rodante; y (c) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, en donde (1) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior que indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) no cambia o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior que indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después que el paciente ha recibido 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 o más dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después de la administración de 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50, o 50-100 dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea durante un periodo de días, semanas, meses o años durante o después de la administración continua de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En una modalidad específica, se proporciona en la presente un método para monitorear un paciente con sensibilidad de SMA a un compuesto, que comprende: (a) poner en contacto un paciente con una muestra de SMA (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) o una muestra derivada de un paciente con SMA (por ejemplo, una muestra sanguínea o muestra de tejido que se ha procesado para extraer ARN) con un cebador de SMN directo descrita a continuación (por ejemplo, la SEQ ID NO. 8, 11 ó 13) y/o un cebador de SMN inverso descritos en la presente (por ejemplo, la SEQ ID NO. 9 ó 12) junto con componentes aplicables, por ejemplo, RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación por círculo rodante, en donde la muestra es a partir de o derivada a partir de un paciente con SMA que se le administra un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente) ; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN1 y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 , en donde (1) una reducción en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior que indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) no cambia o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN1 y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN1 y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior que indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 dias, 3 días, 4 dias, 5 dias, 7 dias, 14 dias, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después que el paciente ha recibido 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 o más dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después de la administración de 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50, o 50-100 dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea durante un periodo de días, semanas, meses o años durante o después de la administración continua de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para monitorear un paciente con sensibilidad de SMA a un compuesto, que comprende: (a) administrar un compuesto para un paciente con SMA; (b) poner en contacto una muestra (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) obtenida o derivada a partir del paciente con un cebador de SMN directo descrita a continuación (por ejemplo, la SEQ ID NO. 8, 11 ó 13) y/o un cebador de SMN inverso descritos en la presente (por ejemplo, la SEQ ID NO. 9 ó 12) junto con componentes aplicables, por ejemplo, RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación por circulo rodante; y (c) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, en donde (1) una reducción en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior que indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) no cambia o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior que indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 7 dias, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después que el paciente ha recibido 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 o más dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después de la administración de 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50, o 50-100 dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea por administración continua de un compuesto durante un periodo de días, semanas, meses o años, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente .
En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para monitorear un paciente con sensibilidad de SMA a un compuesto, que comprende: '(a) poner en contacto un paciente con una muestra de SMA (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido,) o una muestra derivada de un paciente con SMA (por ejemplo, una muestra sanguínea o muestra de tejido que se ha procesado para extraer ARN) con un cebador de SMN directo descrita a continuación (por ejemplo, la SEQ ID NO. 8, 11 ó 13) y/o un cebador de SMN inverso descritos en la presente (por ejemplo, la SEQ ID NO. 9 ó 12) y/o una sonda de SMN (por ejemplo, la SEQ ID NO. 10) junto con componentes aplicables, por ejemplo, RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación por circulo rodante, en donde la muestra es a partir de o derivada a partir de un paciente con SMA que se le administra un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente) ; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, en donde (1) una reducción en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior que indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) no cambia o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior que indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 dias, 3 días, 4 dias, 5 dias, 7 dias, 14 dias, 28 dias, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después que el paciente ha recibido 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 o más dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después de la administración de 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50, o 50-100 dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea durante un periodo de días, semanas, meses o años durante o después de la administración continua de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para monitorear una sensibilidad del paciente a SMA para un compuesto, que comprende: (a) administrar un compuesto para un paciente con SMA; (b) poner en contacto una muestra (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) obtenida o derivada a partir del paciente con un cebador de SMN directo descrita a continuación (por ejemplo, la SEQ ID NO. 8, 11 ó 13) y/o un cebador de SMN inverso descritos en la presente (por ejemplo, la SEQ ID NO. 9 ó 12) y/o una sonda de SMN (por ejemplo, la SEQ ID NO. 10) junto con componentes aplicables, por ejemplo, RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación por círculo rodante; y (c) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, en donde (1) una reducción en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior que indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) no cambia o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior que indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 4 dias, 5 días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después que el paciente ha recibido 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 o más dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después de la administración de 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50, o 50-100 dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea durante un periodo de dias, semanas, meses o años durante o después de la administración continua de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para monitorear un paciente con respuesta de un compuesto para SMA, que comprende: (a) poner en contacto un paciente con una muestra de SMA (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) o una muestra derivada de un paciente con SMA (por ejemplo, una muestra sanguínea o muestra de tejido que se ha procesado para extraer ARN) con un cebador de SMN directo descrita a continuación (por ejemplo, la SEQ ID NO. 11 ó 13) y/o un cebador de SMN inverso descritos en la presente (por ejemplo, la SEQ ID NO. 9 ó 12) junto con componentes aplicables, por ejemplo, RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT- qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación por circulo rodante, en donde la muestra es a partir de o derivada a partir de un paciente con SMA que se le administra un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente) ; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 y la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, en donde (1) (i) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, y (ii) una reducción en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) (i) no cambia o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN1 y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, y (ii) no cambia o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 4 dias, 5 días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después que el paciente ha recibido 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 o más dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después de la administración de 1-5, 5-10, 10- 15, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50, o 50-100 dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea durante un periodo de dias, semanas, meses o años durante o después de la administración continua de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para monitorear un paciente con respuesta de un compuesto para SMA, que comprende: (a) administrar un compuesto para un paciente con SMA; (b) poner en contacto una muestra (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) obtenida o derivada a partir del paciente con un cebador de SMN directo descrita a continuación (por ejemplo,, la SEQ ID NO. 11 ó 13) y/o un cebador de SMN inverso descritos en la presente (por ejemplo, la SEQ ID NO. 9 ó 12) junto con componentes aplicables, por ejemplo, RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) , o amplificación por círculo rodante; y (c) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 y la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, en donde (1) (i) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, y (ii) una reducción en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) (i) no cambia o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, y (ii) no cambia o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 4 dias, 5 días, 7 dias, 14 días, 28 dias, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después que el paciente ha recibido 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 o más dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después de la administración de 1-5, 5-10, 10- 15, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50, o 50-100 dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea durante un periodo de dias, semanas, meses o años durante o después de la administración continua de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para monitorear un paciente con respuesta de un compuesto para S A, que comprende: (a) poner en contacto un paciente con una muestra de SMA (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) o una muestra derivada de un paciente con SMA (por ejemplo, una muestra sanguínea o muestra de tejido que se ha procesado para extraer ARN) con una sonda de SMN (por ejemplo, la SEQ ID NO. 10) junto con componentes aplicables, por ejemplo, RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación por círculo rodante, en donde la muestra es a partir de o derivada a partir de un paciente con SMA que se le administra un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente) ; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 y la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, en donde (1) (i) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, y (ii) una reducción en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) (i) no cambia o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, y (ii) no cambia o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después que el paciente ha recibido 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 o más dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después de la administración de 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50, o 50-100 dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea durante un periodo de días, semanas, meses o años durante o después de la administración continua de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para monitorear un paciente con respuesta de un compuesto para SMA, que comprende: (a) administrar un compuesto para un paciente con SMA; (b) poner en contacto una muestra (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) obtenida o derivada a partir del paciente con una sonda de SMN (por ejemplo, la SEQ ID NO. 10) junto con componentes aplicables, por ejemplo, RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación por círculo rodante; y (c) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 y la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 , en donde (1) (i) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, y (ii) una reducción en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de S N2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) (i) no cambia o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, y (ii) no cambia o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después que el paciente ha recibido 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 o más dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después de la administración de 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50, o 50-100 dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea durante un periodo de días, semanas, meses o años durante o después de la administración continua de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para monitorear un paciente con respuesta de un compuesto para SMA, que comprende: (a) poner en contacto un paciente con una muestra de SMA (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) o una muestra derivada de un paciente con SMA (por ejemplo, una muestra sanguínea o muestra de tejido que se ha procesado para extraer ARN) con un cebador de SMN directo descrita a continuación (por ejemplo, la SEQ ID NO. 11 ó 13) y/o un cebador de SMN inverso descritos en la presente (por ejemplo, la SEQ ID NO. 9 ó 12) y/o una sonda de SMN (SEQ ID NO. 10) junto con componentes aplicables, por ejemplo, RT- PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación por círculo rodante, en donde la muestra es a partir de o derivada a partir de un paciente con SMA que se le administra un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente) ;¦ y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 y la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 , en donde (1) (i) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, y (ii) una reducción en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) (i) no cambia o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, y (ii) no cambia o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN1 y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN1 y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después que el paciente ha recibido 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 o más dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después de la administración de 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50, o 50-100 dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea durante un periodo de días, semanas, meses o años durante o después de la administración continua de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para monitorear un paciente con respuesta de un compuesto para SMA, que comprende: (a) administrar un compuesto para un paciente con SMA; (b) poner en contacto una muestra (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) obtenida o derivada a partir del paciente con un cebador de SMN directo descrita a continuación (por ejemplo, la SEQ ID NO. 11 ó 13) y/o un cebador de SMN inverso descritos en la presente (por ejemplo, la SEQ ID NO. 9 ó 12) y/o una sonda de SMN (SEQ ID NO. 10) junto con componentes aplicables, por ejemplo, RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación por círculo rodante; y (c) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 y la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, en donde (1) (i) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, y (ii) una reducción en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) (i) no cambia o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, y (ii) no cambia o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl~y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNI y/o SMN2 en la muestra del paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNI y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 4 dias, 5 días, 7 días, 14 días, 28 dias, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después que el paciente ha recibido 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 o más dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después de la administración de 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50, o 50-100 dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea durante un periodo de dias, semanas, meses o años durante o después de la administración continua de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En modalidades especificas, la SMA en el paciente es provocada por una mutación o supresión de inactivación en el gen de SMN1 en ambos cromosomas, resulta en la pérdida de la función del gen de SMN1.
KITS En un aspecto, se proporcionan en la presente kits farmacéuticos o de ensayo que comprenden un cebador o sonda SMN descrito en la presente, en uno o más contenedores, e instrucciones para su uso. En una modalidad, un kit de ensayo farmacéutico comprende, en un contenedor, uno o más cebadores de SMN inversos (por ejemplo, la SEQ ID NO. 2, 9 y/o 12) y/o uno o más cebadores de SMN directos (SEQ ID NO. 1, 7, 8, 11 y/o 13)) e instrucciones para su uso. En otra modalidad, un kit de ensayo farmacéutico comprende, en un contenedor, un cebador inverso de SMN (por ejemplo, la SEQ ID NO. 2, 9 ó 12), un cebador directo de SMN ( SEQ ID NO. 1, 7, 8, 11 ó 13)) e instrucciones para su uso.
En una modalidad, un kit de ensayo farmacéutico comprende, en contenedores separados, un cebador inverso de SMN (por ejemplo, la SEQ ID NO. 2, 9 ó 12) en un contenedor, otro cebador directo de SMN (por ejemplo, la SEQ ID NO. 1, 7, 8, 11 ó 13)) en otro contenedor, e instrucciones para su uso.
En ciertas modalidades, los componentes aplicables necesarios para una PCR (por ejemplo, qPCR) , RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) o amplificación por circulo rodante, tal como una polimerasa, trifosfatos desoxinucleósidos , etc., se incluyen en tales kits. En algunas modalidades, los componentes necesarios para la hibridación se incluyen en tales kits. Un kit de ensayo farmacéutico que contiene tales cebadores puede utilizarse en PCR y RT-PCR, por ejemplo, para; (i) evaluar si un agente terapéutico (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo) mejora la inclusión del exón 7 de SMNl y/o SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2, (ii) monitorear la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 y la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 , y/o (iii) monitorear la respuesta de un sujeto para un agente terapéutico (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo) . En otra modalidad, el sujeto humano es un paciente humano. En ciertas modalidades adicionales, el paciente humano es un paciente humano con S A.
En una modalidad especifica, un kit de ensayo farmacéutico comprende el cebador directo con la secuencia encontrada en la SEQ ID NO. 1, en un contenedor, y el cebador inverso con la secuencia encontrada en la SEQ ID NO. 2, en otro contenedor. En ciertas modalidades, estos cebadores se utilizan en RT-PCR (por ejemplo, RT—POR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación por circulo rodante para amplificar secuencias de nucleótidos codificadas por un minigen de SMN1 humano o minigen de SMN2 humano, tales como se describen en aquellas descritas en la presente o en la Publicación Internacional No. WO 2009/151546 o Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0086833, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. En otras modalidades, estos cebadores se utilizan como sondas, por ejemplo, en ensayos de hibridación, tales como transferencia Southern o transferencia Northern.
En una modalidad especifica, un kit de ensayo farmacéutico comprende el cebador directo con la secuencia de nucleótidos encontrada en la SEQ ID NO. 7, en un contenedor, y el cebador inverso con la secuencia de nucleótidos encontrada en la SEQ ID NO. 9, en otro contenedor. En ciertas modalidades, estos cebadores se utilizan en RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación por circulo rodante para amplificar secuencias de nucleótidos codificadas por Los genes de SMNl y SMN2 humanos endógenos. En otras modalidades, estos cebadores se utilizan como sondas por ejemplo, en ensayos de hibridación, tales como, transferencia Southern o transferencia Northern.
En otra modalidad especifica, un kit de ensayo farmacéutico comprende el cebador directo con la secuencia de nucleótidos encontrada en la SEQ ID NO. 8, en un contenedor, y el cebador inverso con la secuencia de nucleótidos encontrada en la SEQ ID NO. 9, en otro contenedor. En ciertas modalidades, estos cebadores se utilizan en RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación por circulo rodante para amplificar las secuencias de nucleótidos codificadas por el gen de SMN2 humano endógeno. En otras modalidades, estos cebadores se utilizan como sondas por ejemplo, en ensayos de hibridación, tales como, transferencia Southern o transferencia Northern.
En una modalidad especifica, un kit de ensayo farmacéutico comprende el cebador directo con la secuencia de nucleótidos encontrada en la SEQ ID NO. 7, en un contenedor, el cebador directo con la secuencia de nucleótidos encontrada en la SEQ ID NO. 8, en otro contenedor, y el cebador inverso con la secuencia de nucleótidos encontrada en la SEQ ID NO. 9, en otro contenedor. En ciertas modalidades, estos cebadores se utilizan en RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación por circulo rodante para amplificar secuencias de nucleótidos codificadas por los genes de SMN1 y SMN2 humanos endógenos. En otras modalidades, estos cebadores se utilizan como sondas por ejemplo, en ensayos de hibridación, tales como, transferencia Southern o transferencia Northern.
En una modalidad especifica, un kit de ensayo farmacéutico comprende el cebador directo con la secuencia de nucleótidos encontrada en la SEQ ID NO. 11, en un contenedor, y el cebador inverso con la secuencia de nucleótidos encontrada en la SEQ ID NO. 12, en otro contenedor. En ciertas modalidades, estos cebadores se utilizan en RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación por circulo rodante para amplificar secuencias de nucleótidos codificadas por los genes de SMN1 y SMN2 humanos endógenos. En otras modalidades, estos cebadores se utilizan como sondas por ejemplo, en ensayos de hibridación, tales como, transferencia Southern o transferencia Northern.
En una modalidad especifica, un kit de ensayo farmacéutico comprende el cebador directo con la secuencia de nucleótidos encontrada en la SEQ ID NO. 11, en un contenedor, y el cebador inverso con la secuencia de nucleótidos encontrada en la SEQ ID NO. 9, en otro contenedor. En ciertas modalidades, estos cebadores se utilizan en RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación por circulo rodante para amplificar secuencias de nucleótidos codificadas por los genes de SMNl y SMN2 humanos endógenos. En otras modalidades, estos cebadores se utilizan como sondas por ejemplo, en ensayos de hibridación, tales como, transferencia Southern o transferencia Northern.
En una modalidad especifica, un kit de ensayo farmacéutico comprende el cebador directo con la secuencia de nucleótidos encontrada en la SEQ ID NO. 13, en un contenedor, y el cebador inverso con la secuencia de nucleótidos encontrada en la SEQ ID NO. 12, en otro contenedor. En ciertas modalidades, estos cebadores se utilizan en RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación por circulo rodante para amplificar secuencias de . nucleótidos codificadas por los genes de SMNl y SMN2 humanos endógenos. En otras modalidades, estos cebadores se utilizan como sondas por ejemplo, en ensayos de hibridación, tales como, transferencia Southern o transferencia Northern.
En una modalidad especifica, un kit de ensayo farmacéutico comprende el cebador directo con la secuencia de nucleótidos encontrada en la SEQ ID NO. 13, en un contenedor, y el cebador inverso con la secuencia de nucleótidos encontrada en la SEQ ID NO. 9, en otro contenedor. En ciertas modalidades, estos cebadores se utilizan en RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación por circulo rodante para amplificar secuencias de nucleótidos codificadas por los genes de SMNl y SMN2 humanos endógenos. En otras modalidades, estos cebadores se utilizan como sondas por ejemplo, en ensayos de hibridación, tales como, transferencia Southern o transferencia Northern.
En una modalidad especifica, un kit de ensayo farmacéutico comprende el cebador directo con la secuencia de nucleótidos encontrada en la SEQ ID NO. 1, en un contenedor, y el cebador inverso con la secuencia de nucleótidos encontrada en la SEQ ID NO. 9, en otro contenedor. En ciertas modalidades, estos cebadores se utilizan en RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación por circulo rodante para amplificar secuencias de nucleótidos codificadas por los genes de SMNl y SMN2 humanos endógenos. En otras modalidades, estos cebadores se utilizan como sondas por ejemplo, en ensayos de hibridación, tales como, transferencia Southern o transferencia Northern.
En una modalidad especifica, un kit de ensayo farmacéutico comprende el cebador directo con la secuencia de nucleótidos encontrada en la SEQ ID NO. 1, en un contenedor, y el cebador inverso con la secuencia de nucleótidos encontrada en la SEQ ID NO. 12, en otro contenedor. En ciertas modalidades, estos cebadores se utilizan en RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación por circulo rodante para amplificar secuencias de nucleótidos codificadas por los genes de SMN1 y SMN2 humanos endógenos. En otras modalidades, estos cebadores se utilizan como sondas por ejemplo, en ensayos de hibridación, tales como, transferencia Southern o transferencia Northern.
En otra modalidad, un kit de ensayo farmacéutico comprende una sonda de SMN descrita en la presente (por ejemplo, la SEQ ID NO. 3 ó 10), en un contenedor. En otras modalidades, la sonda se utiliza por ejemplo, en un ensayo de hibridación, tal como una transferencia Southern o transferencia Northern. En una modalidad especifica, la sonda se utiliza en RT-qPCR o qPCR. En ciertas modalidades, los componentes necesarios para una PCR (por ejemplo, qPCR) , RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) o amplificación por circulo rodante, tal como polimerasa, trifosfatos desoxinucleosidos, cebadores, etc., se incluyen en tales kits. En algunas modalidades, los componentes necesarios para la hibridación se incluyen en tales kits.
En una modalidad, un kit de ensayo farmacéutico comprende un cebador inverso de SMN (por ejemplo, la SEQ ID NO. 2, 9 ó 12) en un contenedor, un cebador directo de SMN (por ejemplo, la SEQ ID NO. 1, 7, 8, 11 ó 13) en otro contenedor, y una sonda de SMN (por ejemplo, la SEQ ID NO. 3 ó 10) en otro contenedor, e instrucciones para su uso. En otra modalidad, un kit de ensayo farmacéutico comprende uno o más cebadores de SMN inversos (por ejemplo, la SEQ ID NO. 2, 9 y/o 12) en un contenedor, uno o más cebadores de SMN directos (por ejemplo, la SEQ ID NO. 1, 7, 8, 11 y/o 13) en otro contenedor, y una o más sondas de SMN (por ejemplo, la SEQ ID NO. 3 y/o 10) en otro contenedor, e instrucciones para su uso.
En ciertas modalidades, los componentes necesarios para correr una PCR, RT-PCR o amplificación por circulo rodante, tal como polimerasa, trifosfatos desoxinucleosidos, etc., se incluyen en tales kits. Un kit de ensayo farmacéutico que contiene tales sondas y/o cebadores puede utilizarse en PCR y RT-PCR por ejemplo, para: (i) evaluar si un agente terapéutico (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo) mejora la inclusión del exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2, (ii) monitorear la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 y la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, y/o (iii) monitorear la respuesta de un sujeto para un agente terapéutico (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo) . En otra modalidad, el sujeto es un sujeto humano. En otra modalidad, el sujeto humano es un paciente humano. En ciertas modalidades adicionales, el paciente humano es un paciente humano con SMA.
En otro aspecto, se proporcionan en la presente es un kit farmacéutico que comprende un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, en un contenedor, e instrucciones para su uso del compuesto o forma del mismo. En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un kit farmacéutico que comprende una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo y un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable, e instrucciones para su uso. En otra modalidad especifica, proporcionados en la presente es un kit farmacéutico que comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo y un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable, e instrucciones para su uso. En una modalidad, las instrucciones para su uso explican uno, dos o más de los siguientes: la dosis, vía de administración, frecuencia de administración y efectos secundarios de administración de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo para un sujeto. En otra modalidad, el sujeto es un sujeto humano. En otra modalidad, el sujeto humano es un paciente humano. En ciertas modalidades adicionales, el paciente humano es un paciente humano con SMA.
MÉTODOS SINTÉTICOS GENERALES Como se describe en la presente, los métodos generales para preparar los compuestos de la Fórmula (I) o una forma de los mismos como se describen en la presente se encuentran disponibles mediante la metodología sintética bien conocida estándar. Muchos de los materiales de partida son comercialmente disponibles o, cuando no se encuentran disponibles, pueden prepararse utilizando técnicas conocidas por aquellos con experiencia en la técnica. Los esquemas sintéticos proporcionados en la presente comprenden múltiples etapas de reacción, cada una de las cuales pretenden valerse por sí misma y puede llevarse a cabo con o sin cualesquier etapas precedentes o sucesivas. En otras palabras, se contempla cada una de las etapas de reacción individuales de los esquemas sintéticos proporcionados en la presente in aislamiento .
Esquema A Los compuestos de la Fórmula (I) descritos en la presente, en donde I½ es un sistema de anillo monociclico o biciclico heteroarilo, arilo o heteroarilo sustituidos opcionalmente , se preparan como se describe en el Esquema A siguiente .
El Compuesto Al (donde X representa varios grupos reactivos, que se utilizan para proporcionar una pluralidad de sustituyentes Ri de grupos funcionales al hacer reaccionar los materiales de partida adecuados con el Compuesto Al o subsecuentemente con el Compuesto A3 o Compuesto A4 utilizando técnicas conocidas por una persona con experiencia ordinaria en la técnica) se hace reaccionar con un Compuesto A2 de aldehido en la presencia de una base (tal como KOH y similares) y a solventes adecuados (tal como etanol y similares), sometidos a condensación de Aldol para proporcionar el Compuesto A3. El Compuesto A3, en la presencia de un catalizador (tal como yodo y similares) y un solvente adecuado (tal Como DMSO y similares) , sometidos a ciclización para proporcionar el Compuesto A4.
Esquema B Los compuestos de la Fórmula (I) descritos en la presente, en donde R2 es un sistema de anillo heteroarilo biciclico sustituido opcionalmente, se preparan como se describe en el Esquema B a continuación.
B1 B3 El Compuesto Bl (en donde X es como se ha descrito anteriormente) se hace reaccionar con una anilina opcionalmente sustituido del Compuesto B2 (en donde Y es un grupo reactivo adecuado tal como OH, NH2, SH y similares) en un solvente adecuado (tal como PPA y similares) para proporcionar el Compuesto B3.
Esquema C Los compuestos de la Fórmula (I) descritos en la presente, en donde R2 es un sistema en el anillo heterociclilo o heteroarilo monociclico o biciclico opcionalmente sustituido, se preparan como se describe en el Esquema C a continuación.
El ácido carboxílico del Compuesto Bl, se hace reaccionar con una amina adecuada (tal como N,0-dimetilhidroxilamina y similares) en la presencia de un reactivo de acoplamiento (tal como CDI y similares) en un solvente adecuado (tal como DCM y similares) para proporcionar un Compuesto Cl de amida de einreb. La amida del compuesto Cl se trata con un reactivo de Grignard adecuado (tal como bromuro de metilmagnesio de metilo y similares) en un solvente adecuado (tal como THF y similares) para proporcionar el Compuesto C2. El grupo a-metilo del Compuesto C2 puede brominarse selectivamente con un reactivo de brominación adecuado (tal como Br2 o NBS y similares) para proporcionar el Compuesto C3. El compuesto C3 se hace reaccionar con un sistema del anillo heterociclilo o heteroarilo monociclico sustituido opcionalmente con el Compuesto C4 (es donde el término "Het" se refiere a una porción similar a amidina tal como, pero no limitado a, 2-aminopiridina, 2-aminopirimidina , 4-aminopirimidina , 2 aminopirazina , 3-aminopiridazina, 2-aminotiazol , 4-aminotiazol y similares) para proporcionar el Compuesto C5.
EJEMPLOS SINTÉTICOS ESPECÍFICOS Para describir en más detalle y ayudar en el entendimiento de los siguientes ejemplos no limitantes que se ofrecen para ilustrar más completamente el alcance de los compuestos descritos en la presente y no para construirse como limitar específicamente el alcance del mismo. Tales variaciones de los compuestos descritos en la presente que pueden conocerse ahora o desarrollarse después, las cuales pudieran encontrarse dentro de la competencia de un experimentado en la técnica para determinar, se considera que caen dentro del alcance de los compuestos como se describen en la presente y se reivindican más adelante. Estos ejemplos ilustran la preparación de ciertos compuestos. Aquellos con experiencia en la técnica entenderán que las técnicas descritas en estos ejemplos representan técnicas, como se describe por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica, que funcionan bien en la práctica sintética, y como tales constituyen modos preferidos para la práctica del mismo. Sin embargo, deberá apreciarse que aquellos con experiencia en la técnica deberán, en vista de la presente descripción, apreciar que muchos cambios pueden hacerse en los métodos específicos que se describen y aún obtener un resultado semejante o similar sin apartarse del espíritu y alcance de la presente descripción.
A diferencia en los siguientes ejemplos de los compuestos plasmados, a menos que se indique lo contrario, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reacción, datos experimentales, y así sucesivamente utilizados en la especificación y reivindicaciones deberán entenderse cuando se modifica el término "alrededor de". En consecuencia, todos de tales números representan aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que buscan obtenerse por una reacción o como resultado de condiciones experimentales variables. Por lo tanto, dentro de un margen esperado de reproducibilidad experimental, el término "alrededor de" en el contexto de los datos resultantes, se refiere a un margen para datos siempre que puedan variar para una desviación estándar de la media. Así mismo, para los resultados experimentales proporcionados, los datos resultantes pueden redondearse hacia arriba o hacia abajo para presentar los datos de modo consistente, sin pérdida de figuras significativas. Por lo menos, y no como un intento para limitar la aplicación de la doctrina de equivalentes para el alcance de las reivindicaciones, cada parámetro numérico debería construirse en vista del número de dígitos significativos y la técnica de redondeo se utiliza por aquellos con experiencia en la técnica.
Mientras que los márgenes y parámetros numéricos establecidos por el amplio alcance de la presente descripción son aproximaciones, los valores numéricos establecidos en los ejemplos establecidos a continuación se informan tan precisamente como sea posible. Sin embargo, cualquier valor numérico, intrínsecamente contiene ciertos errores que resultan necesariamente de la desviación estándar encontrada en sus mediciones de prueba respectivas.
EJEMPLOS DE COMPUESTOS Como se utiliza en lo anterior, y a través de toda la presente descripción, las siguientes abreviaturas, a menos que se indique de otro modo, deberán entenderse para tener los siguientes significados: Abreviatura Significado Calentamiento (químico) o deleción (biológica) AcOH o HOAc ácido acético Ac20 anhídrido acético Ar argón CAN acetonitrilo BINAP 2, 2' -bis (difenilfosin) -1,1'- binaftaleno B (OiPr) 3 borato de triisopropilo Boc ter-butoxi-carbonilo Boc20 dicarbonato de di-ter-butilo BuOH n-butanol °C grados centígrados CDI 1.1-carbonildiimidazol o ?,?'- carbonildiimidazol (CHO)n, o (HCHO)n paraformaldehído d/h/hr/hrs/min/s día(d)/hora (h, hr o hrs ) /minuto (min) /segundo ( s ) DavePhos 2-diciclohexilfosfin-2' - (N,N- dimetilamino) bifenilo DCE 1.2-dicloroetano DCM diclorometano (CH2C12) DIAD azodicarbocilato de diisopropilo Abreviatura Significado DIEA o DI PEA N, N-diisopropiletilamina DMA dimetilacetamida DM P 4- (dimetilamino) piridina DME 1, 2-dimetoxietano DMF dimeti1 formamida DMSO dimetilsulfóxido EDC o EDCI clorhidrato de N- (3- dimetilaminopropil ) -N'- etilcarbodiimida EtOAc acetato de etilo EtOH etanol Et20 dietiléter HCHO formaldeh,ido iPrl yodopropano JohnPhos (2-bifenil) -di-t-butilfosfina KOAc acetato de potasio LAH hidruro de aluminio y litio LC/MS, LCMS o espectroscopia de masa por cromatografía líquida LDA diisopropilamina de litio LiHMDS o LHMDS bis ( trimetilsilil ) amida de litio MeOH Metanol Mel Yodometano Me-THF 2-metiltetrahidrofurano Abreviatura Significado Me2Zn Dimetilzinc Mn02 dióxido de manganeso MS espectroscopia de masa NaH hidruro de sodio NaHS hidrosulfuro de sodio NaHMDS bis ( trimetilsililamida de sodio o hexametildisilazida de sodio Nal yoduro de sodio NaOAc acetato de sodio NaO e metóxido de sodio NBS N-bromosuccinimida NMP N-metilpirrolidona NMR resonancia magnética nuclear o/n durante la noche Pd paladio Pd/C paladio en carbono Pd (dba) 2 bis (dibencilidenacetona) paladio Pd (dba) 3 o Pd2dba tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) PdCl2 (PhCN) 2 trans- bis (benzonitrilo) dicloropaladió ( II ) PdCl2(dppf), PdCl o [1, 1' -bis (difenilfosfin) ferrocen] Pd (dppf ) Cl2 dicloropaladio (II) Abreviatura Significado Pd (OAC) 2 acetato de paladio(II) Pd(PPh3)4 o Pd(pph3)4 tetrakis (trifenilfosfin) paladio Pd(pph3)2Cl2, dicloruro PdCl2(PPh3)2 o bis (trifenilfosfin) paladio (II) PdCl2 (Ph3P)2 PHBU3BF4 o tBu3PHBF4 tetrafluoroborato de tri-ter- butilfosfonio Phl yodobenceno Phl (OTFA) 2 [bis (trifluoroacetoxi) yodo] benceno PhMe tolueno POCI3 cloruro de fosforilo PPh3 trifenilfosfina PPA ácido fosfórico PPTs p-toluensulfonato de piridinio Psi libras por pulgada cuadrada de presión PyBOP hexafluorofosfato de (benzotriazolo-1- iloxi) tripirrolidinfosfonio rt/RT temperatura ambiente RuPhos, SPhos o Sphos 2-diciclohexilfosfin-2 ' , 6' - diisopropoxibifenilo T3P anhídrido propilfosfÓnico Abreviatura Significado TEA, Et3N o NE trietilamina Tf20 anhídrido triflico TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa fina TMS trimetilsilano TMSC1 trimetilclorosilano o cloruro de trimetilsililo TMSOK trimetilsilanolato de potasio t-Bu ter-butilo TsOH, p-TsOH o ácido tosílico o ácido p- toluensulfónico xantfos 4, 5-bis (difenilfosfin) -9,9- dimetilxanteno Ejemplo 1 Etapa A: A una mezcla de 1- ( 5-bromo-2-hidroxifenil ) etanona (2.15 g, 10 mmol) y 3,4-dimetoxibenzaldehido (1.83 g, 11 mol) en etanol (13 mL) se agregó KOH (2.24 g, 40 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se acidificó hasta pH~5 con HC1 1N a 0°C. El precipitado resultante se filtró y se secó para proporcionar (E ) -1- ( 5-bromo-2-hidroxifenil ) -3- ( 3 , 4-dimetoxifenil ) prop-2-en-l-ona . MS m/z 363.1, 365.1 [M+H]+. El producto sin purificar se utilizó directamente en la siguiente Etapa sin purificación adicional .
Etapa B: Una cantidad catalítica de yodo (103 mg, 0.41 mmol) se agregó a una solución bien agitada de (E)-l-(5- bromo-2-hidroxifenil ) -3- (3, 4-dime oxifenil ) prop-2-en-1-ona (3.74 g, 10.3 mmol) en DMSO (10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción entonces se calentó a 130°C durante 2 horas. Durante el calentamiento, la mezcla de reacción se volvió oscura. Después la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se agregó una solución de Na2S203 saturada y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que el color oscuro desapareció. El precipitado amarillo se filtró, se lavó con agua y se secó para dar 6-bromo-2- ( 3 , 4-dimetoxifenil) 4H-cromen-4-ona (2.8 g, 75.3%). MS m/z 361.1, 363.1 [M+H]+.
Etapa C: Una mezcla de 6-bromo-2- ( 3 , 4-dimetoxifenil ) -4H-cromen-4-ona (72.2 mg, 0.2 mmol), 1-Boc-piperazina (44.7 mg, 0.24 mmol), Pd(dba)2 (5.75 mg, 0.01 mmol), Sphos (10.3 mg, 0.025 mmol) y Cs2C03 (91.2 mg, 0.28 mmol) en tolueno (1 mL) se calentó a 100°C durante la noche. Después, la mayor parte del tolueno se eliminó por rotoevaporación, se agregó éter a la mezcla y se formó un precipitado. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. El producto sin purificar luego se purificó por cromatografía con 0-25% de MeOH en CH2C12 para proporcionar 4- (2- (3, -dimetoxifenil ) -4-oxo-4H-cromen-6-il ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo. MS m/z 467.3 [M+H] +.
Etapa D: Una solución de 4- (2- (3, 4-dimetoxifenil ) -4-oxo-4H-cromen-6-il) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo en CH2C12/TFA (0.5 mL/0.5 mL) se agitó a 0°C durante 2 horas. Después la mayoría de la TFA y CH2CI2 se retiraron por la rotoevaporación, se agregó una solución de NaHC03 enfriada con hielo a la mezcla de reacción. La mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró para proporcionar el título del compuesto (48.4 mg, 52% durante 2 etapas). Punto de fusión: 177-179°C; MS m/z 367.1 [M+H] + . XH NMR (500 MHz , DMSO-d6) : d 7.67-7.70 (2H, m) , 7.59 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 3.2 Hz, 9.5 Hz), 7.30 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (1H, s), 3.89 (3H, s), 3.85 (3H, s) , 3.11-3.13 (4H, m) , 2.85-2.87 (4H, m) .
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales que se describe en la presente pueden prepararse de acuerdo con el Ejemplo 1, al sustituir los materiales de partida adecuados, reactivos y condiciones de reacción .
Ejemplo 2 Preparación del Compuesto 8 Etapa A: Como se describe en el Ejemplo 1, la Etapa A, que reacciona con 1- ( 5-bromo-2-hidroxifenil ) etanona (1.23 g, 5.7 mmol) , imidazo [ 1 , 2-a] piridin-2-carbaldehido (836.4 mg, 5.7 mol) y KOH (1.28 g, 22.9 mmol) en etanol (7.4 mL) dio (E) -1- ( 5-bromo-2-hidroxifenil ) -3- (imidazo [1, 2-a] piridin-2-il) prop-2-en-l-ona (2.0 g, 100%). MS m/z 343.1, 345.1 [M+H]+.
Etapa B: Como se describe en el Ejemplo 1, la Etapa B, que reacciona con (E) -1- (5-bromo-2-hidroxifenil) -3-( imidazo [ 1 , 2-a ] piridin-2-il ) prop-2-en-l-ona (2.0 g, 5.72 mmol) e yodo (58.1 mg, 0.23 mmol) en DMSO (10 mL) , después de calentar a 100°C durante la noche, dio 6-bromo-2-(imidazo [1, 2-a] piridin-2-il) -4H-cromen-4-ona (1.7 g, 87%) . MS m/z 341.1, 343.1 [M+H]+.
Etapa C: Como se describe en el Ejemplo 1, la Etapa C, 6-bromo-2- ( imidazo [l,2-a]piridin-2-il) -4H-cromen-4-ona (68.2 mg, 0.2 mmol), 1-Boc-piperazina (44.7 mg, 0.24 mmol), Pd(dba)2 (5.75 mgr 0.01 mmol), Sphos (10.3 mg, 0.025 mmol) y CS2C03 (91.2 mg, 0.28 mmol) en tolueno (1 mL) dio 4- (2-(imidazo [l,2-a]piridin-2-il) -4 -oxo-4H-cromen- 6-i1 ) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo. MS m/z 446.4 [M+H]+.
Etapa D: Como se describe en el Ejemplo 1, la Etapa D, 4- ( 2- ( imidazo [l,2-a]piridin-2-il) -4 -oxo-4H-cromen- 6-il ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo y CH2CI2/TFA (0.5 mL/0.5 mL) dio el titulo del compuesto (17.2 mg, 25% durante dos etapas) . Punto de fusión: 207-211°C; MS m/z 347.2 [M+H]+. XH NMR (500 MHz, CD30D) : d 8.56 (1H, S), 8.51 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.61-7.64 (2H, m) , 7.57 (1H, dd, J = 3.2 Hz, 9.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.41-7.44 (1H, m) , 7.05 (1H, s), 7.01 (1H, t, J = 6.9 Hz), 3.26-3.28 (4H, m) , 3.04-3.06 (4H, m) .
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales que se describen en la presente pueden prepararse de acuerdo al Ejemplo 2 al sustituir los materiales de partida adecuados, reactivos y condiciones de reacción .
Ejemplo 3 Preparación del Compuesto 76 Etapa A: Como se describe en el Ejemplo 1, la Etapa A, que reacciona con 1- ( 5-bromo-2-hidroxifenil ) etanona (215.1 mg, 1 irumol), -metiltiazol-2-carbaldehido (139.9 mg, 1.1 mmol) y KOH (228 mg, 4 mraol) en etanol (1.3 mL) dio (E)-l-(5-bromo-2-hidroxifenil) -3- (4-metiltiazol-2-il) prop-2-en-l-ona (86.7 mg, 27%). MS m/z 324.0, 326.0 [M+H]+.
Etapa B: Como se describe en el Ejemplo 1, la Etapa B, (E ) -1- ( 5-bromo-2-hidroxi feni 1 ) -3- (4 -metiltiazol-2 -i 1 ) prop-2-en-l-ona (86.7 mg, 0.27 mmol) e yodo (2.74 mg, 0.011 mmol) se calentó en DMSO (1 mL) a 100°C durante 3 horas dio 6-bromo-2- ( 4-metiltiazol-2-il ) -4H-cromen-4-ona (30 mg, 34.6%). MS m/z 322.0, 324.0 [M+H]+.
Etapa C: Como se describe en el Ejemplo 1, la Etapa C, 6-bromo-2- (4-metiltiazol-2-il) -4H-cromen-4-ona (24.5 mg, 0.08 mmol), 1-Boc-piperazina (17 mg, 0.09 mmol), Pd(dba)2 (2,2 mg, 0.004 mmol), Sphos (3.9 mg, 0.01 mmol) y Cs2C03 (34.6 mg, 0.11 mmol) en tolueno (1 mL) dio 4- (2- (4-metiltiazol-2-il ) -4-oxo-4H-cromen-6-il ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo .
Etapa D: Como se describe en el Ejemplo 1, la Etapa D, 4- (2- ( 4-metiltiazol-2-il ) -4-oxo-4H-cromen-6-il ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo y CH2C12/TFA (0.5 mL/0.5 mL) dio el titulo del compuesto (12 mg, 49.6% durante dos etapas) . Punto de fusión: 179-182°C; MS m/z 328.1 [M+H] + . ½ NMR (500 MHz, DMSO-de) : d 7.76 (1H, s) , 7.65 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 3.1 Hz, 9.3 Hz) , 7.31 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.90 (1H, s), 3.13-3.15 (4H, m) , 2.85-2.87 (4H, m) , 2.50 (3H, s).
Ejemplo 4 Preparación del Compuesto 32 Etapa A: PPA (~1 mL) se agregó a una mezcla de ácido 6-bromocromon-2-carboxílico (269 mg, 1 mmol) y 2-aminotiofenol (150.2 mg, 1.2 mmol). La mezcla se calentó a 77 °C durante la noche. Se agregó agua a la mezcla de reacción, y el precipitado resultante se filtró y se secó. El producto sin purificar entonces se purificó por cromatografía con 0-6% de EtOAc en CH2CI2 para proporcionar 2-(benzo [d] tiazol-2-il) -6-bromo-4H-cromen-4-ona (79 mg, 22%). MS m/z 358.0, 360.0 [M+H]+.
Etapa B: Como se describe en el Ejemplo 1, la Etapa C, 2- (benzo [d] tiazol-2-il ) -6-bromo-4H-cromen-4-ona (71.6 mg, 0.2 mmol), 1-Boc-piperazina (44.7 mg, 0.24 mmol) , Pd(dba)2 (5.75 mg, 0.01 mmol), Sphos (10.3 mg, 0.025 mmol) y CS2C03 (91.2 mg, 0.28 mmol) en tolueno (1 mL) dio 4- (2-(benzo [d]tiazol-2-il) -4-oxo-4H-cromen-6-il ) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo. MS m/z 464.3 [M+H]+.
Etapa C: Como se describe en el Ejemplo 1, la Etapa D, 4- (2- (benzo [d]tiazol-2-il) -4-oxo- H-cromen- 6-i1 ) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo y CH2C12/TFA (0.5 mL/0.5 mL) dio el título del compuesto (59.1 mg, 81% durante dos etapas). Punto de fusión: 250-254 °C; MS m/z 364.2 [M+H] + . 1ti NMR (500 MHz, DMSO-df?) : d 8.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.2 Hz) , 7.67 (1H, t, J = 1.1 Hz), 7.60-7.63 (2H, m) , 7.33 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.14 (1H, s), 3.15-3.17 (4H, m) , 2.85-2.87 (4H, m) .
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales que se describen en la presente pueden prepararse de acuerdo al Ejemplo 4 al sustituir los materiales de partida adecuados, reactivos y condiciones reacción .
Ejemplo 5 Preparación del Compuesto 28 Etapa A: A una solución de ácido 6-bromocromon-2-carboxilico (2.69 g, 10 mmol) en CH2CI2 (10 mL) se agregó 1,1-carbonildiimidazol (1.95 g, 12 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó sal de HC1 N,0-dimetilhidroxilamina (1.46 g, 15 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después el CH2CI2 se retiró, se agregó éter a la mezcla. El precipitado resultante se filtró y se lavó completamente con agua para proporcionar 6- bromo-N-metoxi-N-metil-4-oxo-4H-cromen-2-carboxamida (2.3 g, 73.7 %). MS m/z 312.1, 314.1 [M+H] + .
Etapa B: A una solución de 6-bromo-N-metoxi-N-metil-4-oxo-4H-cromen-2-carboxamida (3.58 g, 11.5 mmol) en THF (10 mL) a 0°C se agregó por goteo bromuro de metilmagnesio (3 en dietiléter, 4.6 mL, 13.8 mmol) . Después de agitar a 0°C durante 1.5 horas, se agregó NH4C1 saturada, y la mezcla se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con 14-63% de CH2CI2 en hexanos para producir 2-acetil-6-bromo-4H-cromen-4-ona (1.1 g, 36%). MS m/z 261 A, 269.1 [M+H]+.
Etapa C: A una solución de 2-acetil-6-bromo-4H-cromen-4-ona (542 mg, 2.03 mmol) en CHC13 (2 mL) se agregó Br2 (324.4 mg, 2.03 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. Después el CH2CI2 y el exceso de Br2 se retiraron, se agregó éter a la mezcla. El precipitado resultante se filtró, se lavó con una solución de NaHC03 saturada y se secó para proporcionar 6-bromo-2- ( 2-bromoacetil ) -4H-cromen-4-ona, el cual se utilizó directamente para la siguiente etapa.
Etapa D: A una solución de 6-bromo-2- ( 2-bromoacetil ) -4H-cromen-4-ona (producto sin purificar de la etapa C, 415.2 mg, 1.2 mmol) en EtOH (2 mL) se agregó 2-amino-4-metilpiridina (259 mg, 2.4 mmol), y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 1 hora. Después el EtOH se retiró bajo presión reducida, se agregó éter a la mezcla. El precipitado resultante se filtró, se lavó con una solución de NaHC03 saturada y agua, y se secó. El residuo se purificó por cromatografía con 0-33% de EtOAc en CH2CI2 para producir 6-bromo-2- (7-metilimidazo [l,2-a]piridin-2-il) -4H-cromen-4 -ona (216.6 mg, 50.8%) . MS m/z 355.0, 357.0 [M+H]+.
Etapa E: Como se describe en el Ejemplo 1, la Etapa C, 6-bromo-2- (7-metilimidazo [l,2-a]piridin-2-il) -4H-cromen-4-ona (56.6 mg, 0.16 mmol) , 1-Boc-piperazina (44.7 mg, 0.24 mmol), Pd(dba)2 (5.75 mg, 0.01 mmol), Sphos (10.3 mg, 0.025 mmol) y Cs2C03 (91.2 mg, 0.28 mmol) en tolueno (1 mL) dio 4-(2- (7-metilimidazo [l,2-a]piridin-2-il) -4-oxo-4H-cromen-6-il ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (56.4 mg, 77%). MS m/z 461.3 [M+H]+.
Etapa F: Como se describe en el Ejemplo 1, la Etapa D, 4 - (2- (7-metilimidazo [1, 2-a] piridin-2-il ) -4-oxo- H-cromen-6-il ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (56.4 mg, 0.12 mmol) y CH2C12/TFA (0.5 mL/0.5 mL) dio el titulo del compuesto (43 mg, 97%) . Punto de fusión: 228-232°C; MS m/z 361.2 [M+H] + . 1W NMR (500 MHz, DMSO-d6) : d 8.59 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 9.2 Hz), 7.44 (1H, s), 7.32 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.87 (1H, d, J = 1.5 Hz, 7.0 Hz), 6.85 (1H, s) , 3.12-3.14 (4H, m) , 2.86-2.88 (4H, m) , 2.38 (3H, s).
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales que se describen en la presente pueden prepararse de acuerdo al Ejemplo 5 al sustituir los materiales de partida adecuados, reactivos y condiciones de reacción .
Ejemplo 6 Preparación del Compuesto 72 Etapa A: Como se describe en el Ejemplo 5, la Etapa A, ácido 6-Bromocromon-2-carboxílico (2.69 g, 10 mmol), 1,1-carbonildiimidazol (1.95 g, 12 mmol) y clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina (1.46 g, 15 mmol) en CH2Cl2(10 mL) dio 6-bromo-N-metoxi-N-metil-4-oxo-4H-cromen-2-carboxamida (2.3 g, 73.7%). MS m/z 312.1, 314.1 [M+H]+.
Etapa B: Como se describe en el Ejemplo 5, la Etapa B, 6-bromo-N-metoxi-N-metil-4-oxo-4H-cromen-2-carboxamida (3.58 g, 11.5 mmol) y bromuro de metilmagnesio (3 M en dietiléter, 4.6 mL, 13.8 mmol) en THF (10 mL) dio 2-acetil-6-bromo-4H-cromen-4-ona (l.lg, 36%). MS m/z 267.1, 269.1 [M+H]+.
Etapa C: Como se describe en el Ejemplo 5, la Etapa C, 2-acetil-6-bromo-4H-cromen-4-ona (542 mg, 2.03 mmol) y Br2 (324.4 mg, 2.03 mmol) en CHC13 (2 mL) dio 6-bromo-2- ( 2-bromoacetil ) -4H-cromen-4-ona, el cual se utilizó directamente durante la siguiente etapa.
Etapa D: Como se describe en el Ejemplo 5, la Etapa D, 6-bromo-2- (2-bromoacetil) -4H-cromen-4-ona (producto sin purificar, 468.2 mg, 1.35 mmol) y 2-amino-5-metilpirazina (147.6 mg, 1.35 mmol) en EtOH (2 mL) dio 6-bromo-2- ( 6-metilimidazo [ 1 , 2-a ] pirazin-2-il ) -4H-cromen-4 -ona (76 mg, 16%) . MS m/z 356.0, 358.0 [M+H]+.
Etapa E: Como se describe en el Ejemplo 1, la Etapa C, 6-bromo-2- ( 6-metilimidazo [l,2-a]pirazin-2-il) - H-cromen-4-ona (35.6 mg, 0.1 mmol), 1-Boc-piperazina (22.3 mg, 0.12 mmol), Pd(dba)2 (3 mg, 0.005 mmol), Sphos (5.2 mg, 0.013 mmol) y Cs2C03 (45.6 mg, 0.14 mmol) en tolueno (1 mL) dio 4-( 2- ( 6-metilimidazo [l,2-a]pirazin-2-il) -4-oxo-4H-cromen-6-il ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo.
Etapa F: Como se describe en el Ejemplo 1, la Etapa D, 4 - (2- ( 6-metilimidazo [l,2-a]pirazin-2-il) -4-oxo-4H-cromen-6-il) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo y CH2C12/TFA (0.5 mL/0.5 mL) dio el titulo del compuesto (6.5 mg, 18% durante dos etapas). MS m/z 362.2 [M+H] + . ¾ NMR (500 MHz, DMSO-dg) : d 9.12 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.49 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 3.1 Hz, 9.3 Hz), 7.34 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.95 (1H, s), 3.17-3.19 (4H, m) , 2.91-2.93 (4H, m) , 2.46 (3H, s) .
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales que se describen en la presente pueden prepararse de acuerdo al Ejemplo 6 al sustituir los materiales de partida adecuados, reactivos y condiciones de reacción .
La Tabla 1 proporciona los compuestos de la Fórmula (I), que tiene una forma de base libre, que puede prepararse y aislarse de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo indicado al sustituir los materiales de partida adecuados, reactivos y condiciones de reacción. La preparación de cualquier sal, isotopólogo, estereoisómero, racemato, enantiómero, diastereómero o tautómero de una forma de base libre de un compuesto de la fórmula (I) también se contempla y además se incluye dentro del alcance de la descripción en la presente. Donde una forma de base libre del compuesto no se aisló de la forma de sal, una persona con experiencia ordinaria en la técnica podría esperarse para llevar a cabo las reacciones requeridas para preparar y aislar la forma de base libre del compuesto.
[1244] El término "Cpd" representa el número Compuesto, el término "Ex" representa "Número de Ejemplo" (en dónde * indica que el Ejemplo correspondiente para el Compuesto se proporciona en lo anterior), el término "M.P." representa el "Punto de Fusión (°C)", el término" "MS" representa "Espectroscopia de Masas Picos m/z [M+H]+, [M+2+H]+, [?-? o [M+2-H]"", el término "D" representa "Descomposición/Descompuesto", el término "DR" representa "Margen de Descomposición", el término "S" representa "Suavizar", el término "ND" indica que el valor "No se Determinó" "y el término "NI" indica que el Compuesto "No se aisló" .
Tabla 1 Ej Cpd Nombre M.P. MS 1 1 6- (piperazin-l-il) -2- (piridin-3-il) -4H- 177-180 308.2 cromen-4-ona 1 2 6- (4-metilpiperazin-l-il) -2- (piridin-3- ND 322.3 il ) -4H-cromen-4-ona 1 3 6- (4-etilpiperazin-l-il) -2- (piridin-3- 140-142 336.3 il ) -4H-cromen-4-ona 1 4 6-[4-(propan-2-il)piperazin-l-il]-2- 148-150 350.3 (piridin-3-il ) -4H-cromen-4-ona 1 5 6- (4-metil-l, -diazepan-l-il) -2- 136-138 336.3 (piridin-3-il ) -4H-cromen-4-ona 1 6 6- (1, 4-diazepan-l-il) -2- (piridin-3-il) - 162-164 322.3 4H-cromen-4-ona 1 7 6- (piperazin-l-il) -2- (piridin-2-il) -4H- 170-172 308.1 cromen-4-ona 2* 8 2-(imidazo[l,2-a]piridin-2-il)-6- 207-211 347.2 (piperazin-l-il ) -4H-cromen-4-ona Ej Cpd Nombre M.P. MS 1 9 6- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -2- 148-150 336.3 (piridin-3-il) -4H-cromen-4-ona 1 10 6- (3, 3-dimetilpiperazin-l-il) -2- 140-142 336.3 (piridin-3-il) -4H-cromen-4-ona 1 11 6- [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il] -2- 148-150 322.1 (piridin-3-il) -4H-cromen-4-ona 1 12 6- (4-metilpiperazin-l-il) -2- (piridin-2- 150-152 322.3 il) -4H-cromen-4-ona 1 13 6- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -2- 166-168 336.3 (piridin-2-il) -4H-cromen-4 -ona 1 14 6- (1, 4-diazepan-l-il) -2- (piridin-2-il ) - 170-172 322.3 4H-cromen-4-ona 1 15 6- [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il] -2- 140-142 322.3 (piridin-2-il) -4H-cromen-4-ona 2 16 2- (imidazo [1, 2-a] piridin-2-il ) -6- [ (3R) - 210-215 361.3 3-metilpiperazin-l-il] -4H-cromen-4-ona 2 17 6-[ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -2- 208-210 375.3 ( imidazo [ 1 , 2-a] piridin-2-i1) -4H-cromen- 4-ona 2 18 6- (1, 4-diazepan-l-il) -2- (imidazo [1, 2- 198-200 361.3 a] piridin-2-il ) -4H-cromen-4-ona 2 19 2- (imidazo [1, 2-a] piridin-2-il ) -6- (4- 188-190 375.3 metil-1, 4-diazepan-l-il) -4H-cromen-4-ona 1* 20 2- (3, 4-dimetoxiphenil) -6- (piperazin-1- 177-179 367.1 il ) -4H-cromen-4-ona 1 21 2- (3, 4-dimetoxifenil) -6- (4- 184-186 381.3 metilpiperazin-l-il ) -4H-cromen-4 -ona 1 22 2- (3, 4-dimetoxifenil) -6- (4- 188-190 395.3 etilpiperazin-l-il ) -4H-cromen-4-ona 1 23 2- (3, 4-dimetoxifenil) -6- [ (3R) -3- 181-183 381.2 metilpiperazin-l-il ] -4H-cromen-4 -ona 1 24 2- (3, 4-dimetoxifenil) -6- [ (3R, 5S) -3, 5- 206-208 395.3 dimetilpiperazin-l-il] -4H-cromen- -ona 1 25 6-(l,4-diazepan-l-il)-2-(3,4- 152-154 381.3 dimetoxifenil) -4H-cromen-4-ona 1 26 2- (3, 4-dimetoxifenil) -6- (4-metil-l, 4- 106-108 395.3 diazepan-l-il) -4H-cromen-4-ona 1 27 2- (3, 4-dimetoxifenil) -6- (3, 3- 108-110 395.3 dimetilpiperazin-l-il ) -4H-cromen-4 -ona 5* 28 2-(7-metilimidazo[l,2-a]piridin-2-il)-6- 228-232 361.2 (piperazin-1 -il) -4H-cromen-4 -ona j Cpd Nombre M. P. MS 29 2-(7-metilimidazo[l,2-a]piridin-2-il)-6- 150-155 375.3 [ ( 3 ) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-cromen- 4-ona 30 6-[ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -2- 102-104 389.4 (7-metilimidazo [1, 2-a] piridin-2-il ) -4H- cromen-4-ona 31 2- (3, 4-dimetoxifenil) -6- [ (3S) -3- 172-174 381.3 metilpiperazin-l-il] -4H-cromen-4-ona * 32 2- (1, 3-benzotiazol-2-il) -6- (piperazin-1- 250-254 364.2 il) -4H-cromen-4-ona 33 2-(l,3-benzotiazol-2-il)-6-[ (3R)-3- 142-144 378.3 metilpiperazin-l-il] -4H-cromen-4-ona 34 2-(l,3-benzotiazol-2-il)-6-[ (3R, 5S)-3, 5- 200-202 392.2 dimetilpiperazin-l-il ] -4H-cromen-4-ona 35 2- (1, 3-benzotiazol-2-il) -6- (4- 215-220 378.3 metilpiperazin-l-il) -4H-cromen-4-ona 36 2-(l,3-benzotiazol-2-il) -6-[ (3S)-3- 140-142 378.3 metilpiperazin-l-il ] -4H-cromen-4-ona 37 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -6- (piperazin- 178-180 355.2 1-il ) -4H-cromen-4-ona 38 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -6- [ (3S) -3- 100-102 369.2 itietilpiperazin-l-il] -4H-cromen-4-ona 39 6- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -2- 180-182 383.3 ( 3-fluoro-4-metoxifenil ) -4H-cromen-4-ona 40 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -6- [ (3R) -3- 110-112 369.2 metilpiperazin-l-il] -4H-cromen-4-ona 41 2- (4-etoxifenil) -6- (piperazin-l-il) -4H- 180-182 351.2 cromen-4-ona 42 2- (4-etoxifenil) -6- [ (3S) -3- 93-94 365.3 metilpiperazin-l-il ] -4H-cromen-4-ona 43 6- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -2- 138-140 379.2 ( 4-etoxifenil) -4H-cromen-4 -ona 44 2- (4-etoxifenil) -6- [ (3R) -3- 92-94 365.3 metilpiperazin-l-il] -4H-cromen-4-ona 45 2- (2-fluoro-4, 5-dimetoxifenil ) -6- 130-132 385.2 (piperazin-1 -i1 ) -4H-cromen-4-ona 46 2- (2-fluoro-4, 5-dimetoxifenil) -6- [ (3S) - 179-181 399.2 3-metilpiperazin-l-il] -4H-cromen-4-ona 47 6- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -2- 164-166 413.2 (2-fluoro-4, 5-dimetoxifenil) -4H-cromen- 4-ona 48 2- (2-fluoro-4, 5-dimetoxifenil ) -6- [ (3R) - 180-182 399.2 3-metilpiperazin-l-il] -4H-cromen-4-ona Ej Cpd Nombre M. P. MS 1 49 6- (piperazin-l-il) -2- [ 4- (propan-2- 126-128 365.2 iloxi) fenil] -4H-cromen-4-ona 1 50 6- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -2- [4- 128-130 379.2 (propan-2-iloxi) fenil] -4H-cromen-4-ona 1 51 2- (4-metoxi-3-metilfenil ) -6- (piperazin- 98-100 351.2 l-il ) -4H-cromen-4-ona 1 52 2- (4-metoxi-3-metilfenil) -6- [ (3S) -3- 174-176 365.2 metilpiperazin-l-il] -4H-cromen-4-ona 1 53 6- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -2 186-188 379.2 ( 4-metoxi-3-metilfenil ) -4H-cromen-4-ona 1 54 2- (4-metoxi-3-metilfenil) -6- [ (3R) -3- 164-166 365.8 metilpiperazin-l-il] -4H-cromen-4-ona 1 55 2- ( 6-metoxipiridin-3-il ) -6- (piperazin-1 165-170 338.7 il) -4H-cromen-4-ona 1 56 2- (6-metoxipiridin-3-il) -6- [ (3S) -3- 196-200 352.3 metilpiperazin-1-il] -4H-cromen-4-ona 1 57 2- (6-metoxipiridin-3-il) -6-[ (3R) -3- 198-200 352.2 metilpiperazin-l-il] -4H-cromen-4-ona 1 58 2- (3-cloro-4-metoxifenil) -6- (piperazin- 145-150 371.2 l-il ) -4H-cromen-4-ona 1 59 2- (3-cloro-4-metoxifenil) -6- [ (3S) -3- 172-174 385.2 metilpiperazin-l-il] -4H-cromen-4-ona 1 60 2- (3-cloro-4-metoxifenil) -6- [ (3R, 5S) - 176-178 399.2 3, 5-dimeti lpiperazin-l-il ] -4H-cromen-4- ona 1 61 2- (3-cloro-4-metoxifenil) -6- [ (3R) -3- 170-172 385.2 metilpiperazin-l-il] -4H-cromen-4-ona 1 62 2- (4-metoxifenil) -6- (piperazin-l-il ) -4H 166-170 337.1 cromen-4-ona 1 63 2- (4-metoxifenil) -6- [ (3S) -3- 155-160 351.2 metilpiperazin-l-il] -4H-cromen-4-ona 1 64 6- (piperazin-l-il) -2- [4- 146-148 391.0 (trifluorometoxi) fenil] -4H-cromen-4-ona 1 65 6- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -2- [4- 138-140 405.1 (trifluororaetoxi) fenil] -4H-cromen-4-ona 1 66 2- (3-fluorofenil) -6- (piperazin-l-il) -4H 150-152 325.0 cromen-4-ona 1 67 6- (piperazin-l-il) -2- [3- 174-176 375.0 (trifluorometil) fenil] -4H-cromen-4-ona 1 68 2- [4-metoxi-3- (trifluorometoxi) fenil] -6 - 104-106 421.0 (piperazin-l-il ) -4H-cromen-4-ona EJ Cpd Nombre M. P. MS 1 69 2- [4-metoxi-3- (trifluorometil) fenil] -6- 128-132 405.1 (piperazin-l-il ) -4H-cromen-4-ona 1 70 2- [4-metoxi-3- (trifluorometoxi) fenil] -6- 142-146 435.1 [ ( 3S ) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-cromen- 1 71 2- [4-metoxi-3- (trifluorometil) fenil] -6- 182-184 419.1 [ ( 3S ) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-cromen- 6* 72 2- ( 6-metilimidazo [ 1, 2-a] pirazin-2-il) -6- ND 362.2 (piperazin-1-i1 ) -4H-cromen-4-ona 6 73 2-(6-metilimidazo[l,2-a]pirazin-2-il)-6- 212-216 376.1 [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-cromen- 1 74 2- (5-fluoropiridin-3-il) -6- (piperazin-1- 182-184 326.0 il) -4H-cromen-4-ona 1 75 2- (5-fluoropiridin-3-il) -6-[ (3S) -3- 168-172 340.4 metilpiperazin-l-il ] -4H-c omen-4-ona 3* 76 2- (4-metil-l, 3-tiazol-2-il ) -6- 179-182 328.1 (piperazin-1 -il) -4H-cromen-4-ona 1 77 2- (3-fluorofenil) -6- [ (3S) -3- 170-172 339.2 metilpiperazin-l-il ] -4H-cromen-4-ona 1 78 6-[ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -2- [3- 150-152 389.2 (trifluorometil) fenil] -4H-cromen-4-ona 1 79 2- (3, 5-difluorofenil) -6- (piperazin-1- 180-190 343.1 il ) -4H-cromen-4-ona, y 1 80 2- (3, 5-difluorofenil) -6- [ (3S) -3- 175-178 357.1 metilpiperazin-l-il] -4H-cromen-4-ona o una sal, isotopólogo, estereoisómero, racemato, enantiómero, diastereómero o tautómero del mismo.
EJEMPLOS BIOLÓGICOS Para describir en más detalle y ayudar en el entendimiento de la presente descripción, los siguientes ejemplos biológicos no limitantes se ofrecen para ilustrar más completamente el alcance de la descripción y no se construyen como limitantes específicamente del alcance del mismo. Tales variaciones de la presente descripción que pueden conocerse o desarrollarse después, las cuales podrían encontrarse dentro de la competencia de un experimentado en la técnica de comprobación, se considera que caen dentro del alcance de la presente descripción y como se reivindica en lo sucesivo. Estos ejemplos ilustran la prueba de ciertos compuestos descritos en la presente in vitro y/o ín vivo y demuestran la utilidad de los compuestos para el tratamiento de SMA al intensificar la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm transcrito a partir del gen de SMN2. Los compuestos de la Fórmula (I) intensifican la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm transcrito a partir del gen de SMN2 e incrementan los niveles de la proteína de Smn producida a partir del gen de SMN2, y de este modo pueden utilizarse para tratar la SMA en un sujeto humano en necesidad del mismo.
Ejemplo 1 Constructo del Minigen de SMN2 Preparación de los Constructos del Minigen El ADN que corresponde a una región del gen de SMN2 inicia desde el extremo 5' del exón 6 (ATAATTCCCCC) (SEQ ID NO. 14) y el extremo en el residuo 23 de ácidos nucleicos del exón 8 (CAGCAC) (SEQ ID NO. 15) se amplificó por PCR utilizando los siguientes cebadores: Cebador directo: 5' -CGCGGATCCATAATTCCCCCACCACCTC-3' (SEQ ID NO. 16) , y Cebador inverso: 5 ' -CGCGGATCCGTGCTGCTCTATGCCAGCA-3 ' (SEQ ID NO. 17) .
El extremo 5' de cada cebador se designó para agregar un sitio de reconocimiento de la endonucleasa de restricción BamHI tanto en el extremo 5' del exón 6 (GGATCC) (SEQ ID NO. 18) como en el extremo 3' después de 23° de nucleótido del exón 8. Utilizando los sitios de reconocimiento de la endonucleasa de restricción BamHI, el fragmento PCR se clonó e un derivado del vector pcADN 3.1/Higro original el cual se modificó como se describe en la Publicación de Patente de los Estados Unidos US2005/0048549.
Los nuevos UTR se agregaron al vector modificado utilizando el sitio HindIII y los sitios de restricción BamHI que comprenden un 5'DEG UTR: 5 ' -TAGCTTCTTACCCGTACTCCACCGTTGGCAGCACGATCGCACGTCCC ACGTGAACCATTGGTAAACCCTG-3' (SEQ ID NO. 19) se clonó en el vector pcDNA3.1/Higro modificado junto con un codón de inicio corriente arriba del sitio de restricción BamHI; y un 3 DEG UTR: 5 ' -ATCGAAAGTACAGGACTAGCCTTCCTAGCAACCGCGGGCTGGGAGTCT GAGACATCACTCAAGATATATGCTCGGTAACGTATGCTCTAGCCATCTAACTATTCCCTAT GTCTTATAGGG-3 ' (SEQ ID NO. 20) se clonó en el vector pcDNA3.1 /Higro modificado utilizando el sitio de reconocimiento de la endonucleasa de restricción Notl y el sitio de reconocimiento de la endonucleasa de restricción Xhol con un codón de terminación inmediatamente corriente abajo del sitio de restricción Notl. Además, un gen de luciferasa de luciérnaga que carece de su codón de inicio se clonó en el vector utilizando los sitios de restricción BamHI y Notl.
El minigen resultante comprende, en orden de 5' a 3': el 5'-DEG UTR, el codón de inicio, seis nucleótidos adicionales que forman un sitio de restricción BamHI, los residuos de ácidos nucleicos del exón 6, los residuos de ácidos nucleicos del intrón 6 de SMN2, los residuos de ácidos nucleicos del exón 7 de SMN2, los residuos de ácidos nucleicos del intrón 7 de SMN2, y los primeros 23 residuos de ácidos nucleicos del exón 8 de SMN2, seis nucleótidos adicionales que forman el sitio de restricción BamHI y el gen de luciferasa de luciérnaga que carece del codón de inicio.
Un residuo sencillo de adenina se insertó después del nucleótido 48 del exón 7 de SMN2 por mutagénesis sitio dirigida. Este constructo de minigen se denomina como SMN2-A.
Los transcriptos SMN2 derivados de los minigenes que contienen del exón 6 al 8 y los intrones que intervienen recapitulan el empalme de sus pre-ARNm endógenos (Lorson et al, Proc. Nati. Acad. Sci. U.S. A., 1999, 96 (11), 6307) . Se generó un constructo reportero empalmado alternativo de SMN2 que contiene los exones 6 a 8 y los intrones que intervienen seguidos por un gen reportero de luciferasa. Las características más destacadas de este constructo son la carencia del codón de inicio en el gen de luciferasa, inactivación del codón de terminación (en el marco de lectura abierta que codifica la proteína de Smn) del exón 7 por inserción de un nucleótido después del residuo de ácidos nucleicos 48 del exón 7 y adición de un codón de inicio (ATG) inmediatamente corriente arriba del exón 6. Una adenina sencilla (S N2-A) se insertó después del residuo de ácidos nucleicos 48 del exón 7.
El minigen de SMN2 se designa de modo que el reportero de luciferasa se encuentre en el marco con el codón de inicio ATG inmediatamente corriente arriba del exón 6 cuando el exón 7 se encuentre presente en el ARNm y el reportero de luciferasa se encuentre fuera del marco con el codón de inicio ATG inmediatamente corriente arriba del exón 6 si el exón 7 de S N2 se retira durante el empalme del pre-ARNm. Además, en ausencia del exón 7, el marco de lectura abierta que inicia a partir del codón de inicio ATG inmediatamente corriente arriba del exón 6 contiene un codón de terminación en el fragmento del exón 8 de SMN. De este modo, en presencia de los compuestos que incrementan la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm transcrito a partir del gen de SMN2, se producen más transcriptos que contienen el exón 7 y un reportero más funcional. Una ilustración esquemática de esta descripción puede encontrarse en la Figura 1.
La secuencia de ADN del minigen a partir de la SEQ ID NO. 21 del constructo de SMN2se proporciona en la Figura 2a. una imagen de las subsecuencias del minigen SMN2-A se muestra en la Figura 2b.
Ejemplo 2 Ensayo de RT-qPCR de empalme del ARNm del minigen de SMN2 en células cultivadas El ensayo basado en PCR cuantitativa de transcripción inversa (RT-qPCR) se utiliza para cuantificar el nivel del ARNm del minigen de S N2 de longitud completa que contiene el exón 7 de SMN2 en una linea celular HEK293H transfectada de modo estable con el minigen y tratada con un compuesto de prueba.
Materiales Material Fuente Células HEK293H Life Technologies, Inc. (anteriormente Invitrogen) No. de Catálogo: 11631-017 Regulador de lisis de Life Technologies, Inc. (anteriormente células a Ct Applied Biosystems) No. de Catálogo: 4399002 Life Technologies, Inc. (anteriormente DMEM Invitrogen) No. de Catálogo: 11960-044 Placas de fondo plano Becton Dickinson No.de Catálogo: 353072 de 96 pozos Life Technologies, Inc. (anteriormente Mezcla de Enzima RT- Applied Biosystems) parte No.: 4388520 PCR (también incluido en el kit de ID AgPath No. de catálogo: 4387391) Material Fuente Regulador de RT-PCR Life Technologies, Inc. (anteriormente Applied Biosystems) parte No. 4388519 (también incluido en el kit de ID AgPath No. de Catálogo: 4387391) Life Technologies, Inc. (anteriormente Applied Biosystems) No. de Catálogo: 4387391) Life Technologies, Inc. (anteriormente Applied Biosystems) 7900HT Protocolo . Las células HEK293H trans fectadas de modo estable con el constructo del minigen SMN2-A descrito en lo anterior (10, 000 células /pozo ) se sembraron en 200 ^iL de medio de cultivo celular (DMEM más FBS al 10%, con 200 µg/mL de higromicina) en placas de fondo plano de 96 pozos y la placa se arremolinó inmediatamente para asegurar la dispersión apropiada de las células, formando aún una monocapa de células. A las células se les permitió unirse durante al menos 4-6 horas. Los compuestos de prueba se diluyeron en serie 3.16 veces en DMSO al 100% para generar una curva de concentración de 7puntos . Se agregó una solución del compuesto de prueba (?µ?^ 200x en DMSO) a cada pozo que contuvo células y la placa se incubó durante 24 horas en una incubadora de cultivo celular (37°C, C02 al 5%, 100% de humedad relativa) . Se prepararon 2 réplicas para cada concentración del compuesto de prueba. Las células después se Usaron en el regulador de lisis de células a Ct y el lisado se almacenó a -80°C.
El minigen de SMN2-A de longitud completa y ARNm de GAPDH se cuantificaron utilizando los siguientes cebadores y sondas proporcionados en la Tabla 3. El cebador A Directo de SMN (SEQ ID NO. 1) se híbrida a una secuencia de nucleótidos en el exón 7 (nucleótido 22 al nucleótido 40), El cebador A Inverso de SMN (SEQ ID NO. 2) se híbrida a una secuencia de nucleótidos en la secuencia de codificación de luciferasa de luciérnaga, la Sonda A de SMN (SEQ ID NO. 3) se híbrida a una secuencia de nucleótidos en el exón 7 (nucleótido 50 al nucleótido 54) y exón 8 (nucleótido 1 al nucleótido 21) . La combinación de estos tres oligonucleótidos sólo detecta el minigen SMN1 o SMN2 (RT-qPCR) y no detectará los genes endógenos SMNl o SMN2.
Tabla 3 Sondas/Cebadores Secuencia Fuente Cebador A SEQ ID NO.l: GAAGGAAGGTGCTCACATT C1 Directo de SMN Cebador A SEQ ID NO.2: TCTTTATGTTTTTGGCGTCTTC C1 Inverso de SMN Sonda A Directa SEQ ID NO.3: 6FAM- PTC1 de SMN AAGGAGAAATGCTGGCATAGAGCAGC-TAMRA Sonda Directa de SEQ ID NO.4: VIC-CGCCTGGTCACCAGGGCTGCT- LTI2 hGAPDH TAMRA Cebador Directo SEQ ID NO.5: CAACGGATTTGGTCGTATTGG LTI2 de hGAPDH Cebador Inverso SEQ ID NO.6: de hGAPDH TGATGGCAACAATATCCACTTTACC Cebadores y sondas designados por PTC Therapeutics, Inc.; 2 Comercialmente disponible de Life Technologies, Inc. (anteriormente Invitrogen) .
Los cebadores directo e inverso de SMN se utilizaron a las concentraciones finales 0.4 µ?. La sonda de SMN se utilizó a una concentración final de 0.15 µ?. Los cebadores de GAPDH se utilizaron a las concentraciones finales de 0.2 µ? y la sonda a 0.15 µ?.
La mezcla del minigen de SMN2-GAPDH (15 µL de volumen total) se preparó al combinar 7.5 µ? de regulador RT-PCR 2X, 0.4 µL de mezcla de enzima de RT-PCR 25x, 0.75 µL de mezcla de cebador-sonda de GAPDH 20x, 4.0075 µ?? de agua, 2 µ?? de lisado celular diluido 10 veces, 0.06 µ? de cebador directo de SMN 100 µ?, 0.06 µ? de cebador inverso de SMN 100 µ?, y 0.225 µL de sonda de SMN 100 µ?.
La PCR se llevó a cabo a las siguientes temperaturas para el tiempo indicado: Etapa 1: 48°C (15 min); Etapa 2: 95°C (10 min); Etapa 3: 95°C (15 seg) ; Etapa 4: 60°C (1 min); después se repiten las Etapas 3 y 4 durante un total de 40 ciclos.
Cada mezcla de reacción contiene tanto los juegos de minigen de SMN2-a y cebadores/sonda de GAPDH (diseño multiplex) , permitiendo la medición simultánea de los niveles de dos transcriptos .
Dos productos SMN empalmados se generaron a partir del minigen de SMN2. El primer producto empalmado contuvo el exón 7, que correspondió al AR m de SMN2 de longitud completa, se denomina en la presente utilizando el término "minigen de SMN2 de FL" . El segundo producto empalmado que careció del exón 7 se denomina "minigen SM 2 de Al".
El incremento del ARNm de FL del minigen SM 2 en relación con aquel en las células tratadas con el vehículo control se determinó a partir de datos de PCR en tiempo real utilizando un método AÁCt modificado (como se describe en Livak y Schmittgen, Methods, 2001, 25:402-8). La eficiencia de amplificación E se calculó individualmente a partir de la pendiente de la curva de amplificación para el ARNm del minigen de SMN2 de FL y de manera individual de GAPDH. Las abundancias del ARNm del minigen de SMN2 de FL y de GAPDH se calcularon después como (1 + E)"ct, donde Ct es el valor de umbral para cada amplicón. La abundancia de minigen de SMN2 de FL se normalizó a la abundancia de GAPDH. La abundancia de minigen de SMN2 de FL que se normalizó a partir de las muestras tratadas con el compuesto de prueba se dividió después por la abundancia de minigen de SMN2 de FL a partir de las células tratadas con el vehículo para determinar el nivel de ARNm de SMN2 FL en relación con el vehículo control.
Resultados. Como se observa en las Figuras 3a y 3b, las células tratadas con el Compuesto 17 (Figura 3a) y Compuesto 38 (Figura 3b) incrementaron el ARNm de FL del minigen de SMN2 a bajas concentraciones. Los dos compuestos de prueba restauraron completamente el exón 7 de inclusión en relación con las células no tratadas.
Para los compuestos de la Fórmula (I) o una forma de los mismo descrita en la presente, la Tabla 4 proporciona las ECi.5x para la producción del ARNm de SMN2 de longitud completa que se obtuvo a partir de los datos de concentración de 7 puntos generados para cada compuesto de prueba de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo Biológico 2. El término "ECi.5x para la producción del ARNm del SMN2 de longitud completa" se define como aquella concentración del compuesto de prueba que es efectiva para incrementar la cantidad de ARNm del SMN2 de longitud completa a un nivel 1.5 veces mayor en relación con aquella de las células tratadas con el vehículo. Una ECi.5X para la producción de ARNm del SMN2 de longitud completa entre > 3 µ? y < 30 µ? se indica por un asterisco (*), una ECi.5x entre > 1 µ? y < 3 µ? se indica por dos asteriscos (**), una ECi.5x entre > 0.3 µ? y < 1 µ? se indica por tres asteriscos (***), una ECi.5X entre >0.1 µ? y < 0.3 µ? se indica por cuatro asteriscos (****) y una ECi.5X < 0.1 µ? se indica por cinco asteriscos (*****).
Tabla 4 Cpd EC,.5x Cpd ECi.5x Cpd EC1 5x 1 *** 28 ** 55 *** 2 * 29 * 56 *** 3 * 30 ** 57 *** 4 * 31 f 58 ***** 5 * 32 ** 59 ***** 6 * 33 ** 60 **** 7 *** 34 *** 61 **** 8 *** 35 ** 62 **** 9 ** 36 *** 63 **** 10 ** 37 **** 64 *** 11 *** 38 ***** 65 ** 12 * 39 **** 66 **** 13 ** 40 **** 67 **** 14 * 41 *** 68 *** 15 ** 42 *** 69 *** 16 ** 43 ** 70 *** 17 ** 44 ** 71 **** 18 * 45 ** 72 ***** 19 * 46 *** 73 ***** 20 ***** 47 ** 74 *** 21 *** 48 ** 75 *** 22 *** 49 ** 76 *** 23 -I* 50 ** 77 24 *** 51 *** 78 25 * 52 **** 79 ***** 26 * 53 *** 80 ***** 27 *** 54 *** Ejemplo 3 Ensayo RT-qPCR del ARNm de SMN2 Endógeno en células cultivadas El ensayo a base de PCR cuantitativa de transcripción inversa (RT-qPCR) se utiliza para cuantificar los niveles de ARNm de SMN2 de longitud completa y ?7 en células primarias y lineas celulares que contienen el gen de SMN2 tratado con un compuesto de prueba.
Materiales Material Fuente Células de humano con GM3813 (Coriell Institute) SMA Tipo 1 Regulador de lisis de Life Technologies, Inc. (anteriormente células a Ct Applied Biosystems) No. de Catálogo: 4399002 DMEM Life Technologies, Inc. (anteriormente Invitrogen) No. de Catálogo: 11960-044 Placas de fondo plano Catálogo Becton Dickinson No. 353072 de 96 pozos Mezcla de Enzima Life Technologies, Inc. (anteriormente PCR Applied Biosystems) parte No. 4388520 (también incluido en el kit de ID AgPath No. de Catálogo: 4387391) Regulador RT-PCR Life Technologies, Inc. (anteriormente Applied Biosystems) parte No. 4388519 (también incluido en el kit de ID AgPath No. de Catálogo: 4387391) Kit RT-PCR de ID Life Technologies, Inc. (anteriormente AgPath de One-Step Applied Biosystems) No. de Catálogo: 4387391 Termociclador Life Technologies, Inc. (anteriormente Applied Biosystems) 7900 HT Protocolo. Se sembraron células de paciente GM03813 con SMA (5,000 células/pozo) en 200 µ?, de medio de cultivo celular (DMEM más FBS al 10%) en placas de fondo plano de 96 pozos y la placa se arremolinó inmediatamente para asegurar la dispersión apropiada de las células, formando aún una monocapa de células. A las células se les permitió unirse durante al menos 4-6 hrs . Los compuestos de prueba se diluyeron en serie 3.16-veces en DMSO AL 100% para generar una curva de concentración de 7puntos. Se agregó una solución del compuesto de prueba (1 µL, 200x en DMSO) a cada pozo de prueba y se agregó 1 µL de DMSO a cada pozo control. La placa se incubó durante 24 hrs en una incubadora de cultivo celular (37°C, C02 al 5% 100% de humedad relativa) . Las células se Usaron después en un regulador de lisis de células a Ct y el lisado se almacenó a -80°C.
Los productos empalmados específicos de SMN2 y ARNm de GAPDH se identificaron utilizando los siguientes cebadores y sondas en la Tabla 5. El cebador B Directo de SMN FL (SEQ ID NO. 7) se híbrida a una secuencia de nucleótidos en el exón 7 (nucleótido 32 al nucleótido 54) y exón 8 (nucleótido 1 al nucleótido 4), el cebador B Directo de SMN ?7 (SEQ ID NO. 8) se híbrida a una secuencia de nucleótidos en el exón 6 (nucleótido 87 al nucleótido 111) y exón 8 (nucleótido 1 al nucleótido 3), el cebador B Inverso de SMN (SEQ ID NO. 9) se híbrida a una secuencia de nucleótidos en el exón 8 (nucleótido 39 al nucleótido 62), la Sonda B de la sonda de SMN (SEQ ID NO. 10) se híbrida a una secuencia de nucleótidos en el exón 8 (nucleótido 7 al nucleótido 36) . Estos cebadores y sonda se hibridan a las secuencias de nucleótidos comunes para los ARNm de SMN1 y SMN2 humanos. Puesto que las células de paciente con SMA utilizadas en el Ejemplo 3 sólo contienen el gen de SMN2, la RT-qPCR sólo puede cuantificar el SMN2 de longitud completa y el ARNm ?7.
Tabla 5 Cebador/Sonda Secuencia Fuente Cebador B Directo SEQ ID NO .7 : GCTCACATTCCTT AATTAAGGAGAAA PTC1 de SMN FL Cebador B Directo SEQ ID NO.8: TGGCTATCATACTGGCTATTATATGGAA PTC1 de SMN ?7 Cebador B Inverso SEQ ID NO.9: TCCAGATCTGTCTGATCGTTTCTT PTC1 de SMN Sonda B Directa SEQ ID NO.10: 6FAM- PTC1 de SMN CTGGCATAGAGCAGCACT AATGACACCAC-TAMRA Sonda Directa de SEQ ID NO.4: VIC-CGCCTGGTCACCAGGGCTGCT- LTI2 hGADPH TAMRA Cebador Directo SEQ ID NO.5: CAACGGATTTGGTCGTATTGG LTI2 de hGAPDH Cebador Inverso SEQ ID NO: 6: TGATGGCAACAATATCCACTTTACC LTI2 de hGADPH 1 Cebadores y sondas designados por PTC Therapeutics , Inc.; ' Comercialmente disponible de Life Technologies, Inc. (anteriormente Invitrogen) .
Los cebadores directo e inverso de SMN se utilizan a concentraciones finales de 0.4 µ?. La sonda de SMN se utiliza a una concentración final de 0.15 µ?. Los cebadores de GAPDH se utilizan a concentraciones finales de 0.1 µ? y la sonda a 0.075 µ? .
La mezcla de SMN-GAPDH (volumen total de 10 µ?,) se preparó al combinar 5 µ?, de regulador RT-PCR 2x, 0.4 µ?, de mezcla enzimática RT-PCR 25x, 0.25 µL de mezcla de cebador-sonda GAPDH 20x, 1.755 µ? de agua, 2.5 µL de lisado celular, 0.04 µ?, de SMN FL 100 µ? o cebador directo de SMN ?7 , 0.04 µ?, de cebador inverso de SMN 100 µ?, y 0.015 µL de sonda 100 µ?.
La PCR se llevó a cabo a las siguientes temperaturas para el tiempo indicado: Etapa 1: 48°C (15 min); Etapa 2: 95°C (10 min); Etapa 3: 95°C (15 seg) ; Etapa 4: 60°C (1 min); después, se repitieron las Etapas 3 y 4 durante un total de. 40 ciclos.
Cada mezcla de reacción contiene cualquiera de SMN2 FL y GAPDH o los conjuntos de cebadores/sonda de SMN2 A7 y GAPDH (diseño multiplex) , permitiendo la medición simultánea de los niveles de dos transcriptos.
El gen endógeno de SMN2 da lugar a dos ARNm empalmados alternativamente. El ARNm de SMN de longitud completa contiene el exón 7 y se denomina SMN2 FL . El ARNm truncado carece del exón 7 y se denomina SMN2 ?7.
El incremento del ARNm de SMN2 FL y reducción del ARNm SMN2 ?7 en relación con aquellos en las células tratadas con el vehículo control se determinaron a partir de datos PCR en tiempo real utilizando un método AACt modificado (como se describe en Livak y Schmittgen, Methods, 2001, 25:402-8) . La eficiencia E de amplificación se calculó a partir de la pendiente de la curva de amplificación para SMN2 de FL, SMN2 ?7, y GAPDH de modo individual. Las abundancias de SMN2 de FL, SMN2 ?7, y GAPDH se calcularon después como (1 + E)~ct, donde Ct es el valor de umbral para cada amplicón. Las abundancias de SMN2 de FL y SMN2 ?7 se normalizaron para la abundancia de GAPDH. Las abundancias de SMN2 de FL y S N2 ?7 normalizadas a partir de las muestras tratadas con el compuesto de prueba después se dividieron por las abundancias de SMN2 de FL y SMN2 ?7 normalizadas, respectivamente, a partir de células tratadas con vehículo para determinar los niveles de los ARNm de FL de SMN2 y SMN2 ?7 en relación con el vehículo control.
Resultados. Como se observa en la Figura 4, las células tratadas con concentraciones incrementadas del Compuesto 38 contienen de modo progresivo más ARNm de FL de SMN2 y menos ARNm de ?7 de SMN2 que aquellos tratados con el vehículo indicando una corrección de empalme alternativo de SMN2.
Ejemplo 4 Ensayo de empalme por RT-PCR semi-cuantitativa de punto final de ARNm de SMN2 Endógeno en células cultivadas El ensayo de empalme por PCR de transcripción inversa de punto final se utiliza para visualizar y cuantificar los niveles de ARNm de S N2 de longitud completa y ?7 en células primarias y líneas celulares que contienen el gen de SMN2 tratado con un compuesto de prueba.
Materiales Material Fuente Células humanas con SMA GM03813 (Coriell Institute) Tipo 1 Regulador de lisis célula Life Technologies, Inc. a Ct (anteriormente Applied Biosystems) No. de Catálogo 4399002 DME Life Technologies, Inc.
Placas de fondo plano de (anteriormente Invitrogen) No. 96 pozos de Catálogo 11960-044 Mezcla de Súper ADN Becton · Dickinson No. de Polimerasa HiFi Taq Catálogo: 353072 Platino Life Technologies, Inc. (anteriormente Invitrogen) No. de Catálogo: 11304-016 Kit de enzima RT iScript BioRad: No. de Catálogo 170- 8890 geles de bromuro de etidio Life Technologies, Inc. y agarosa E al 2% Combo (anteriormente Invitrogen) No. Doble de 48 Pozos de Catálogo: G8008-02 Sistema de Documentación Sistema de Formación de en Gel Imágenes UVP Gel Doc It 310 Protocolo. Se sembraron células de paciente con SMA GM03813 (5,000 células/pozo) en 200 de medio de cultivo celular (DMEM más FBS al 10%) en placas de fondo plano de 96 pozos y la placa se arremolinó inmediatamente para asegurar la dispersión apropiada de las células, formando incluso una monocapa de células . A las células se les permitió unirse al menos durante 4-6 hrs . Los compuestos de prueba se diluyeron en serie 3.16 veces en DMSO al 100% para generar una curva de concentración de 7 puntos. Se agregó una solución del compuesto de prueba (1 µ]!., 200x en DMSO) a cada pozo de prueba y se agregó 1 µ]1? de DMSO a cada pozo control. La placa se incubó durante 24 hrs en una incubadora de cultivo celular (37°C, C02 al 5% 100% de humedad relativa). Las células se Usaron después en un regulador de lisis de células a Ct y el lisado se almacenó a -80°C.
Los ARNm de SMN FL y ?7 se identificaron utilizando los siguientes cebadores en la Tabla 6. Estos cebadores se hibridaron a una secuencia de nucleótidos en el exón 6 (SMN Directo C, SEQ ID NO. 11) (nucleótido 43 al nucleótido 63) y exón 8 (SMN Inverso C, SEQ ID NO. 12) (nucleótido 51 al nucleótido 73) común a los ARNm de SMNl y SMN2 humanos. Puesto que las células de paciente con SMA utilizadas en el Ejemplo 4 sólo contuvieron el gen de SMN2 , la RT-PCR sólo pudo visualizar y cuantificar los ARNm de SMN2 de longitud completa y SMN2 ?7.
Tabla 6 Cebador Secuencia Fuente SMN Directo C SEQ ID NO.11: GATGCTGATGCTTTGGGAAGT PTC1 SMN Inverso C SEQ ID NO.12: CGCTTCACATTCCAGATCTGTC PTC1 Cebadores diseñados por PTC Therapeutics, Para sintetizar ADNc, 5 µ?, de lisado, 4 µ?, de mezcla de reacción iScript 5 x, 1 µL de transcriptasa inversa, y 10 µ?, de agua se combinaron e incubaron 5 minutos a 25 °C seguido de 30 min a 42°C, seguido de 5 minutos a 85 °C. La solución de ADNc se almacenó a -20°C.
Para realizar la PCR de punto final, 5 µ]_, de ADNc, 0.2 µ?-. de cebador directo 100 µ?, 0.2 µ?? de cebador inverso 100 µ?, y 22.5 µ??. de mezcla de súper polimerasa se combinaron en una placa PCR con semifaldón de 96 pozos. La PCR se llevó a cabo a las siguientes temperaturas durante el tiempo indicado: Etapa 1: 94°C (2 min), Etapa 2: 94°C (30 seg) , Etapa 3: 55°C (30 seg), Etapa 4: 68°C (1 min), después se repitieron las Etapas 2 a 4 durante un total de 33 ciclos, después se mantuvieron a 4°C.
Se separaron electroforáticamente 10 µL de cada muestra PCR en un gel de agarosa E al 2% durante 14 minutos teñidas con reactivos de tinción de ADNds (por ejemplo, bromuro de etidio) y se visualizaron utilizando un formador de imágenes en gel.
Resultados. Como se observa en las Figuras 5a y 5b, las células tratadas con concentraciones incrementadas del Compuesto 17 (Figura 5a) y Compuesto 38 (Figura 5b) contuvieron de modo progresivo más ARNm de FL de S N2 y menos ARNm de ?7 de SMN2 indicando una corrección de empalme alternativo de S N2.
Ejemplo 5 Ensayo de empalme por RT-qPCR del AR m de SMN2 en tejidos animales El ensayo basado en PCR cuantitativa de transcripción inversa (RT-qPCR) se utilizó para cuantificar los niveles de ARNm de SMN2 de longitud completa y ?7 en tejidos a partir de ratones tratados con el compuesto de prueba .
Materiales Material Fuente Tejidos a partir del alelo The Jackson laboratory, cepa C/C de ratones con SMA No.: 008714 (B6.129- Smnltm5 <Smnl^Smn2>MrPh/j) Tejidos de ratones con SMA The Jackson Laboratory, cepa ?7 No.: 005025 (FVB.Cg- Tg (SMN2*delta7) 4299Ahmb Tg ( SMN2 ) 89Ahmb Smnl tmlMsd/j) Mezcla de Enzima RT-PCR Life Technologies, Inc. (anteriormente Applied Biosystems) parte No.: 4388520 (también incluido en Kit de ID AgPath: No. de Catálogo 4387391) Regulador RT-PCR Life Technologies, Inc. (anteriormente Applied Biosystems) parte No.: 4388519 (también incluido en Kit de ID AgPath: No de Catálogo 4387391) Kit de ID AgPath One-Step Life Technologies, Inc . RT-PCR ( anteriormente Applied Biosystems) No. de Catálogo 4387391) Cebadores y sondas de Life Technologies, Inc . GADPH de ratón ( ante iormente Applied Biosystems) No. de Catálogo : 4352339E Material Fuente Reactivo de Lisis QIAzol No. de Catálogo Qiagen: 79306 Mini Kit de Lipidos RNeasy No. de Catálogo Qiagen: 74804 en Tejidos Perla de Acero Inoxidable No. de Catálogo Qiagen: 69989 de 5 mm TissueLyzer II No. de Catálogo Qiagen: 85300 Termociclador Life Technologies, Inc. (anteriormente Applied Biosystems) 7900HT Protocolo. Los ratones con SMA con alelos C/C se trataron por alimentación forzada oral dos veces al día (BID) durante 10 dias con los compuestos de prueba resuspendidos en 0.5% de hidroxipropil celulosa (HPMC) y Tween-80 al 0.1%. Las muestras de tejidos se recolectaron y congelaron para purificación de ARN .
La muestra de tejidos (20-40 mg) se homogenizó en el Reactivo de Lisis QIAzol durante 2 minutes a 20 Hz en el TissueLyser II utilizando una perla de acero inoxidable. Después de la adición de cloroformo, el homogeneizado se separó en fases acuosa y orgánica por centrifugación. El ARN dividido en la fase acuosa superior, se extrajo y se agregó etanol para proporcionar las condiciones de unión apropiadas . La muestra se aplicó después a la columna de giro RNeasy del Mini Kit RNeasy, donde el ARN total se unió a la membrana. El ARN se eluyó en agua libre de ARNasa, después se almacenó a -20°C y posteriormente se analizó utilizando la RT-qPCR TaqMan en el Termociclador 7900HT. El ARN total se diluyó diez veces y se agregaron 2.5 µ?_> de la muestra diluida a la mezcla de RT-qPCR TaqMan.
Los productos empalmados de SMN2 se identificaron utilizando los siguientes cebadores y sondas en la Tabla 7. El Cebador B Directo de SMN FL (SEQ ID NO. 7) se híbrida a una secuencia de nucleótidos en los exones 7 y 8, el cebador B Directo de SMN ?7 ( SEQ ID NO. 8) se híbrida a una secuencia de nucleótidos en los exones 6 y 8, el cebador B inverso de SMN (SEQ ID NO. 9) se híbrida a una secuencia de nucleótidos en el exón 8, la Sonda B de la sonda de SMN (SEQ ID NO. 10) se híbrida a una secuencia de nucleótidos en el exón 8. Estos cebadores y sonda se hibridan a las secuencias de nucleótidos comunes para los ARNm de SMN1 y SMN2 humanos. Puesto que las células de paciente con SMA utilizadas en el Ejemplo 5 sólo contienen el gen de SMN2, la RT- qPCR sólo puede cuantificar los ARNm de SMN2 de longitud completa y ?7.
Tabla 7 Cebador/Sonda Secuencia Fuente Cebador B Directo SEQ ID NO.7: GCTCACATTCCTTAAATTAAGGAGAAA PTC1 de SMN FL Cebador B Directo SEQ ID NO.8: TGGCTATCATACTGGCTATTATATGGAA PTC1 de SMN ?7 Cebador B Inverso SEQ ID NO.9: TCCAGATCTGTCTGATCGTTTCTT PTC1 de SMN Cebador B Inverso SEQ ID NO .10 : : ' 6FAM- PTC1 de SMN CTGGCATAGAGCAGCACTAAATGACACCAC-TA RA 1 Cebadores y sondas diseñados por PTC Therapeutics, Inc.
Los cebadores directo e inverso de SMN se utilizan a concentraciones finales de 0.4 µ?. La sonda de SMN se utiliza a una concentración final de 0.15 µ?. La Mezcla de SMN-GAPDH (10 µ?, de volumen total) se preparó al combinar 5 µL de regulador RT-PCR 2x, 0.4 µL de mezcla enzimática RT-PCR 25x, 0.5 µL de mezcla de cebador-sonda de GAPDH, 1.505 µ?, de agua, 2.5 µ?^ de solución de ARN, 0.04 µ?? de cebador directo 100 µ?, 0.04 µL de cebador inverso 100 µ?, y 0.015 µ?, de sonda de SMN 100 µ?.
Cada ciclo PCR se llevó a cabo a las siguientes temperaturas durante el tiempo indicado: Etapa 1: 48°C (15 min) ; Etapa 2: 95°C (10 min); Etapa 3: 95°C (15 seg) ; Etapa 4: 60°C (1 min); después, se repitieron las Etapas 3 y 4 durante un total de 40 ciclos.
Cada mezcla de extracción contuvo cualquiera de SMN2 de FL y mGAPDH o conjuntos de cebadores /sonda de SMN2 ?7 y mGAPDH (diseño multiplex) , permitiendo la medición simultánea de los niveles de dos transcriptos.
El incremento de los ARNm de FL de SMN2 y reducción en el ARNm de ?7 de SMN2 en relación con aquellos en tejidos a partir de animales tratados con el vehículo control se determinaron a partir de datos PCR en tiempo real utilizando un método AACt modificado (como se describe en Livak y Schmittgen, Methods, 2001, 25:402-8) . La eficiencia E de amplificación se calculó a partir de la pendiente de la curva de amplificación para SMN2 de FL, SMN2 ?7 y GAPDH de modo individual. Las abundancias de SMN2 de FL, SMN2 ?7 , y GAPDH después se calcularon como (1 + E)ct, donde Ct es el valor de umbral para cada amplicón. Las abundancias de SMN2 de FL y SMN2 ?7 se normalizaron para abundancia de GAPDH. Las abundancias de SMN2 de FL y SMN2 A7 normalizadas a partir de las muestras tratadas con el compuesto de prueba después se dividieron por las abundancias de SMN2 de FL y S N2 ?7 normalizadas, respectivamente, a partir de células tratadas con vehículo para determinar los niveles de ARNm SMN2 de FL y SMN2 ?7 en relación con el vehículo control.
Ejemplo 6 Ensayo de empalme por RT-PCR semicuantitativa de punto final de ARNm de SMN2 endógeno en tejidos animales El ensayo de empalme PCR de transcripción inversa de punto final (RT-PCR) se utiliza para cuantificar los niveles de ARNm de SMN2 de longitud completa y ?7 en tejidos a partir de ratones tratados con el compuesto de prueba.
Materiales Material Fuente Tejidos a partir del alelo The Jackson Laboratory, cepa C/C de ratones con SMA No.: 008714 (B6.129- S nltm5 <Smnl/fsnN2)MrPh/rj) Tejidos de ratones con SMA The Jackson Laboratory, cepa ? Exón 7 No.: 005025 (FVB.Cg- Tg (SMN2*delta7) 4299Ahmb Tg (SMN2) 89Ahmb SmnV 7J) it para Lipidos Qiagen No. de Catálogo Qiagen: 74804 RNeasy Mezcla Súper ADN Life Technologies, Inc.
Polimerasa HiFi Taq (anteriormente Invitrogen) No.
Platino de Catálogo 11304-016 Kit enzimático RT iScript No. de Catálogo BioRad: 170- 8890 Placa PCR con semifaldón No. de Catálogo Eppendorf : de 96 pozos Twin.tec 951020389 Combo Doble de 48 pozos Life Technologies, Inc. para Geles de bromuro de (anteriormente Invitrogen) No. etidio y agarosa E al 2% de Catálogo: G8008-02 Sistema de Documentación Sistema de Formación de en Gel Imágenes UVP Gel Doc It 310 Protocolo. Los alelos C/C de ratones con SMA se trataron por alimentación forzada oral dos veces al día durante 10 días con los compuestos de prueba en HPMC al 0.5% y T een-80 al 0.1%. Las muestras de tejidos se recolectaron y congelaron para purificación del ARN.
Las muestras de tejidos (20-40 mg) se homogenizaron en el Reactivo de Lisis QIAzol durante 2 minutos a 20Hz en el TissueLyser II utilizando una perla de acero inoxidable. Después de la adición de cloroformo, el homogeneizado se separó en las fases acuosa y orgánica por centrifugación. El ARN que se dividió en la fase acuosa superior se extrajo y se agregó etanol para proporcionar las condiciones de unión apropiadas. La muestra se aplicó después a la columna de giro RNeasy del Mini Kit RNeasy, donde el ARN total se unió a la membrana. El ARN se eluyó en agua libre de ARNasa, después se almacenó a -20°C.
Los productos empalmados de SMN2 se identificaron utilizando los siguientes cebadores de amplificación en la Tabla 8. Estos cebadores se hibridan a una secuencia de nucleótidos en el exón 6 (SMN Directo D, SEQ ID NO. 13) (nucleótido 22 al nucleótido 46) y exón 8 (SMN Inverso C, SEQ ID NO. 12) común a los ARNm de SMN1 y SMN2 humanos.
Tabla 8 Cebador Secuencia Fuente SMN Directo D SEQ ID NO.13: ATATGTCCAGATTCTCTTGATGATG PTC1 SMN Inverso C SEQ ID NO.12: CGCTTCACATTCCAGATCTGTC PTC1 1 Cebadores diseñados por PTC Therapeutics , Inc.
Para sintetizar ADNc, combinar 1 de solución de ARN (25-50 ng) , 4 µL de mezcla de reacción iScript 5x, 1 L de transcriptasa inversa, y 10 µL de agua que se combinaron e incubaron a 25°C durante 5 minutos seguido por 42°C durante 30 minutos después a 85°C durante 5 minutos. La solución de ADNc se almacenó a -20°C.
Para realizar la PCR de punto final, se combinó 5 µ?, de ADNc, 0.2 µ? de cebador directo 100 µ?, 0.2 µ?, de cebador inverso 100 µ?, y 22.5 µ]1, de mezcla súper polimerasa se combinaron en una placa PCR semifaldon de 96 pozos. La PCR se llevó a cabo a las siguientes temperaturas durante el tiempo indicado: Etapa 1: 94°C (2 min) , Etapa 2: 94°C (30 seg) , Etapa 3: 55°C (30 seg) , Etapa 4: 68°C (1 min), después se repitieron las Etapas 2 a 4 durante un total de 33 ciclos, después se mantuvieron a 4°C.
Se separaron electroforéticamente 10 µ?, de cada muestra PCR en un gel de agarosa E al 2% durante 14 minutos, se tiñeron con reactivos de tinción de ADNds (por ejemplo, bromuro de etidio) y se visualizaron utilizando un formador de imágenes en gel.
Ejemplo 7 Ensayo de proteina de Smn en células cultivadas El ensayo de HTRF (fluorescencia resuelta en tiempo homogéneo) de SMN se utilizó para cuantificar el nivel de proteina de Smn en células de fibroblasto de paciente con SMA tratadas con los compuestos de prueba. Los resultados del ensayo se muestran en la Tabla 9.
Materiales Material Puente Células humanas con SMA G 03813 (Coriell Institute) Tipo 1 Coctel inhibidor de No. de Catálogo de Roche Proteasa Applied Science: 11836145001 Anti-S N d2 Tapa azul Cisbio No. de Catálogo: 63IDC002-SMN Anti-SMN criptato Tapa roja Cisbio No. de Catálogo: 63IDC002-SMN Regulador de No. de Catálogo Cisbio: reconstitución de SMN 63IDC002-SMN-Buffer DME Life Technologies, Inc. (anteriormente Invitrogen) No. de Catálogo: 11960-044 Regulador de Lisis RIPA 20 mM de Tris-HCl pH 7.5, 150 mM de NaCl, 1 mM de EDTA, NP-40 al 1%, Desoxiclorato de sodio Regulador de Diluyente al 1% 20 mM de Tris-HCl pH 7.5, 150 Lector de Placas Envision mM de NaCl Perkin Elmer Modelo No. 2103 Protocolo. Las células se descongelaron y cultivaron en DMEM-FBS al 10% durante 72 horas. Las células se tripsinizaron, contaron y resuspendieron a una concentración de 25,000 células/mL en DMEM-FBS al 10%. Las suspensiones celulares se sembraron en placas a 5,000 Células por pozo en una placa de microtitulación de 96 pozos y se incubaron durante 3 a 5 horas. Para proporcionar una señal de control, tres (3) pozos en la placa de 96 pozos no recibieron células y, de este modo, sirvieron como pozos de blanco control. Los compuestos de prueba se diluyeron en serie 3.16veces en DMSO al 100% para generar una curva de concentración de 7 puntos. Se transfirió 1 µL de la solución del compuesto de prueba a los pozos que contuvieron células y las células se incubaron durante 48 horas en una incubadora de cultivo celular (37 °C, C02 al 5% 100% de humedad relativa) . Se establecieron muestras por triplicado para cada concentración del compuesto de prueba. Después de 48 horas, el sobrenadante se retiró de los pozos y se agregaron 25 µ?? del regulador de lisis RIPA, que contiene inhibidores de proteasa, a los pozos y se incubaron con agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron 25 µ?,. del diluyente y después se transfirieron 35 µ?, del lisado resultante a una placa de 384 pozos, donde cada pozo contuvo 5 µ]^ de la solución de anticuerpos (dilución 1:100 de anti-S N d2 y anti-SMN criptato en regulador de reconstitución de SMN) . La placa se centrifugó durante 1 minuto para llevar la solución al fondo de los pozos, después se incubó durante la noche a temperatura ambiente. Se midió la fluorescencia para cada pozo de la placa a 665 nm y 620 nm en un lector de placa multietiqueta EnVision ( Perkin-Elmer ) .
La señal de fluorescencia normalizada se calculó para cada muestra, Blanco y pozo con vehículo control al dividir la señal a 665 nm por la" señal a 620 nm. Se normalizaron los conteos de señal por un posible enfriamiento brusco de fluorescencia debido al efecto de matriz del lisado. El valor AF (una medición de abundancia de la proteína de Smn) para cada pozo con muestra se calculó al restar la fluorescencia promedio normalizada para los pozos con Blanco control de la fluorescencia normalizada de cada pozo con muestra y después dividir esta diferencia por la fluorescencia promedio normalizada para los pozos Blanco control . El valor AF resultante para cada pozo con muestra representa la abundancia de proteína de Smn de las muestras tratadas con el compuesto de prueba. El valor AF para cada pozo con muestra se divide por el valor AF para los pozos con vehículo control para calcular las veces de incremento de abundancia en la proteína de Smn en relación con el vehículo control .
Resultados. Como se observa en las Figuras 6a y 6b, las células de fibroblasto de paciente con SMA Tipo 1 tratadas con el Compuesto 17 (Figura 6a) y Compuesto 38 (Figura 6b) muestran un incremento dependiente de dosis en la proteína de expresión de Smn como se mide por el ensayo de HTRF de SMN.
Para los compuestos de la Fórmula (I) o una forma de los mismos descritos en la presente, la Tabla 9 proporciona la ECi.5x de la proteína de expresión de Smn que se obtuvo a partir de los datos de concentración de 7 puntos generados para cada compuesto de prueba de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo Biológico 7. El término "ECi.5x para la proteína de expresión de Smn" se define como aquella concentración del compuesto de prueba que es efectiva en producir 1.5 veces la cantidad de proteína de Smn en una célula de fibroblasto de paciente con SMA paciente comparada con la cantidad producida del DMSO del vehículo control. Una ECi.5x para la proteína de expresión de Smn entre > 3 µ y < 10 µ? se indica por un asterisco (*), una ECi.5X entre > 1 µ? y < 3 µ? se indica por dos asteriscos (**), una ECi.5x entre > 0.3 µ? y < 1 µ? se indica por tres asteriscos (***) y una ECi.5x < 0.3 µ? se indica por cuatro asteriscos (****).
Tabla 9 Cpd ECi.5x Cpd ECi Cpd EC,.5x 7 27 ** 60 ** 8 28 * 63 *** 9 29 * 67 *** 11 * 31 71 15 36 ** 72 **** 16 ** 37 ** 73 17 ** 38 *** 74 ** 18 39 * 75 ** 19 ** 40 ** 76 ** 20 *** 46 ** 77 *** 21 *+ 47 ** 78 22 ** 48 *+ 79 * 23 *** 58 ** 80 *** 24 ** 59 **** Para los compuestos de la Fórmula (I) o una forma de los mismos descritos en la presente, la Tabla 10 proporciona el incremento máximo de veces (Veces) de la proteína de Smn que se obtuvo a partir de los datos de concentración de 7 puntos generados para cada compuesto de prueba de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo Biológico 7. Un incremento máximo de veces de < 1.2 se indica por un asterisco (*), un incremento en veces entre >1.2 y < 1.35 se indica por dos asteriscos (**), un incremento en veces entre > 1.35 y <1.5 se indica por tres asteriscos (***), un incremento en veces entre >1.5 y < 1.65 se indica por cuatro asteriscos (****) y un incremento en veces > 1.65 se indica por cinco asteriscos (*****).
Tabla 10 Cpd Veces Cpd Veces Cpd Veces 1 *** 28 ***** 55 ** 2 ** 29 *** 56 *** 3 * 30 ** 57 ** 4 * 31 ***** 58 *** 5 ** 32 ** 59 6 33 ** 60 ***** 7 **** 34 *** 61 + + 8 35 ** 62 ** 9 36 **** 63 10 37 *** 64 * 11 *** 38 **** 65 * 12 * 39 **** 66 *** 13 *** 40 *** 67 **** 14 41 * 68 * 15 42 ** 69 *** 16 ***** 43 * 70 ** 17 ***** 44 71 *** 18 ***** 45 ** 72 ***** 19 ***** 46 **** 73 ***** 20 ***** 47 **** 74 **** 21 48 **** 75 22 ***** 49 * 76 **** 23 **** 50 * 77 **** 24 ***** 51 *** 78 ***** 25 *** 52 *** 79 *** 26 *** 53 ** 80 27 ***** 54 ** Ejemplo 8 Ensayo para con eo de gemas (conteo de manchas nucleares dependientes de Smn) El nivel de proteina de Smn se correlaciona directamente con la cantidad de focos nucleares, también conocidos como gemas, producidos después de teñir la célula con un anticuerpo anti-Smn etiquetado de modo fluorescente (Liu y Dreyfuss, EMBO J., 1996, 15:3555). Las gemas son complejos de múltiples proteínas cuya formación es nucleada por la proteína de Smn y el ensayo por conteo de gemas se utiliza para evaluar el nivel de proteína de Smn en la célula. Como se describe en la presente, el ensayo por conteo de gemas se utiliza para cuantificar el nivel de proteína de Smn en células de fibroblasto de paciente con SMA tratadas con un compuesto de prueba Materiales Material Fuente Células humanas con SMA 03813 (Coriell Institute) Tipo 1 Anticuerpo Primario deNo. de Catálogo Sigma: S2944 clon 2B1 anti-SMN de ratón Anticuerpo Secundario Life Technologies, Inc. Alexa Fluor 555 anti-ratón (anteriormente Invitrogen) No. de Catálogo: A21422 No. de Catálogo Sigma: A3294 Albúmina de Suero Bovino No. de Catálogo Electron (BSA) Microscopy Sciences: 15710 Paraformaldehído al 4% LC Labs, No. de Catálogo: B- Bortezomib 1408 Material Fuente Tritón X-100 al 0.05% No. de Catálogo Sigma: 93443- 100 mL Medio de montaje-Reactivo Life Technologies, Inc. Antidesvanecimiento de (anteriormente Invitrogen) Nos. ProLong Golg con DAPI De Catálogo: P7481 y P36935 Funda de cobertura estéril No. de Catálogo Fisher: 12-548- de 22x22 #1 B DMEM Life Technologies, Inc. (anteriormente Invitrogen) No. de Catálogo: 11960-044 PBS Life Technologies, Inc. (anteriormente Invitrogen) No. de Catálogo: 10010-031 Esmalte de uñas No. de Catálogo marca Revlon: transparente 1271-76 Microscopio Zeiss fluorescencia Axovert 135 Protocolo: Las células se congelaron e incubaron en DMEM-FBS al 10% durante 72 horas, después se tripsinizaron, contaron y resuspendieron a 100,000 células/mL en DMEM-FBS al 10%. Se sembraron en placas 2 mL de la suspensión celular en una placa para cultivo celular de 6 pozos con una funda de cobertura estéril y se incubó durante 3 a 5 horas. Los compuestos de prueba se diluyeron en serie 3.16 veces en DMSO al 100% para generar una curva de dilución de 7 puntos. Se agregaron 10 µL de la solución del compuesto de prueba a cada pozo que contuvo células y se incubó durante 48 horas en una incubadora de cultivo celular (37°C, C02 al 5%, 100% de humedad relativa) . Los duplicados se establecieron para cada concentración del compuesto de prueba. Las células que contuvieron DMSO a una concentración final de 0.5% se utilizaron como controles.
El medio de cultivo celular se aspiró a partir de los pozos que contuvieron las fundas de cobertura y se lavaron suavemente tres veces con PBS frió. Aunque las células se fijaron por incubación durante 20 minutos a temperatura ambiente en paraformaldehido . Las células se lavaron después dos veces con PBS frió seguido por incubación durante 5 minutos a temperatura ambiente con Tritón X-100 al 0.05% en PBS para permeabilizar las células. Después que las células fijas se lavaron tres veces con PBS frió, se bloquearon con FBS al 10% durante 1 hora. Se agregaron 60 µ?, del anticuerpo diluido 1:1000 en regulador de bloqueo y la mezcla se incubó durante una hora a temperatura ambiente. Las células se lavaron tres veces con PBS y se agregaron 60 µL del anticuerpo secundario diluido 1:5000 en regulador de bloqueo, después la mezcla se incubó durante una hora a temperatura ambiente. Las fundas de cobertura se montaron sobre los portaobjetos con ayuda del medio de montaje y se les permitió secarse durante la noche. El barniz de uñas se aplicó a los portaobjetos con la funda de cobertura y los portaobjetos se almacenaron, protegidos de la luz. Un Zeiss Axovert 135 con un Plan-Apochromat 63x, NA=1.4 objetivo se utilizó para la detección y conteo por inmunofluorescencia . El número de gemas se contó por >150 núcleos y el % activación se calculó utilizando DMSO y bortezomib 10 nM como controles. Para cada compuesto de prueba, las células se examinaron a todas las longitudes de onda para identificar los compuestos de prueba con fluorescencia intrínseca.
Resultados. Como se observa en la Figura 7, las células de paciente con SMA Tipo 1 tratadas con el Compuesto 38 contuvieron de modo progresivo más gemas en relación con las células tratadas con DMSO.
Ejemplo 9 Ensayo de proteina de Smn en neuronas motoras de humano Se utilizó microscopía confocal inmunofluorescente de Smn para cuantificar el nivel de la proteína de Smn en neuronas motoras de humano tratadas con los compuestos de prueba.
Protocolo. Las neuronas motoras de humano derivadas a partir de células iPS con SMA (Ebert et al., Nature, 2009, 457:2770; y Rubín et al., BMC Biology, 2011, 9:42) se trataron con el compuesto de prueba a diversas concentraciones durante 72 horas. El nivel de la proteína de Smn en el núcleo celular se cuantificó utilizando inmunotinción de Smn y microscopía confocal de fluorescencia esencialmente como se describe en Makhortova et al., Nature Chemical Biology, 2011, 7:544. El nivel de la proteína de Smn en muestras tratadas con el compuesto se normalizó a manera de muestras tratadas con vehículo y se gráfico como una función de la concentración del compuesto.
Ejemplo 10 Ensayo de pro eina de Smn en -tejidos animales El ensayo de la proteína de Smn en HTRF se utiliza para cuantificar el nivel de proteína de Smn en tejido de ratón .
Materiales Material Fuente Tejidos a partir del alelo The Jackson laboratory, cepa C/C de ratones con SMA #008714 (B6.129- Smnltm5 <Smnl^SMN2) wr h j j Tej idos de ratones con SMA The Jackson laboratory, cepa ?7 #005025 (FVB.Cg-Tg ( SMN2*delta7 ) 4299Ahmb Tg(SMN2)89 Ahmb Smnl tmlMsd /J) Coctel inhibidor No. de Catálogo Roche Applied proteasa Science: 11836145001 Anti-SMN d2 Tapa azul Cisbio No. de Catálogo: 63IDC002-SMN Anti-SMN criptato Tapa roja Cisbio No. de Catálogo: 63IDC002-SMN Regulador No. de Catpalogo Cisbio: reconstitución de SMN 63IDC002-SMN-Buffer Regulador de Lisis RIPA Tris-HCl 20 mM pH 7.5, NaCl 150 mM, EDTA 1 mM, NP-40 al 1%, Desoxicolato de sodio al 1% Regulador de Diiluyente Tris-HCl 20 mM pH 7.5, NaCl 150 mM Kit de ensayo de proteína No. de Catálogo Pierce: 23225 BCA Placa de 384 pozos blanca No. de Catálogo Nunc : 351190 No. de Catálogo Falcon: 165195 Material Fuente Placa de fondo en V de Catálogo Nunc: 442404 poli ropileno Placa de poliestireno de Catálogo Qiagen: 69989 96 pozos transparente Perlas de Acero Inoxidable de 5 mm Tubos con Bloqueo de No. de Catálogo Eppendorf: Seguridad de 2 mL 022363352 Placa PCR con semifaldón No. de Catálogo Eppendorf: de 96 pozos Twin.dec 951020389 TissueLyzer II No. de Catálogo Qiagen: 85300 Lector de Placas Envision Perkin Elmer Modelo No.: 2103 Protocolo. Las muestras de tejidos en tubos Safe- Lock se pesaron y se agregó el volumen del regulador RIPA que contuvo el coctel de inhibidor de proteasa basado en el peso para índices de volumen de cada tipo de tejido: Cerebro (50 mg/mL) , Músculo (50 mg/mL) y Médula Espinal (25 mg/mL) .
Los tejidos se homogenizaron utilizando el TissueLyzer por molienda con perlas. Se agregaron perlas de acero inoxidable de 5 mm a la muestra y se agitaron vigorosamente durante 5 minutos a 30 Hz en el TissueLyzer. Después, las muestras se centrifugaron durante 20 minutos a 14,000 x g en una microcentrífuga y los homogeneizados se transfirieron a la placa PCR. Los homogeneizados se diluyeron en regulador RIPA aproximadamente a 1 mg/mL para HTRF y aproximadamente 0.5 mg/mL de medición de proteína total utilizando el ensayo de proteína BCA. Para el ensayo HTRF de SMN, se transfirieron 35 µ?? del homogeneizado de tejido a una placa de 384 pozos que contuvo 5 µ].. de la solución de anticuerpos (dilución 1:100 de cada uno de anti-SMNd2 y anti-SMN Criptato en regulador de reconstitución) . Para proporcionar una señal de control, tres (3) pozos en la placa contuvieron solamente Regulador de Lisis RIPA y, de este modo, sirvieron como pozos de Blanco control. La placa se centrifugó durante 1 minuto para llevar la solución al fondo de los pozos y después incubarla durante la noche a temperatura ambiente. Se midió la fluorescencia en cada pozo de la placa a 665 nm y 620 nm en un lector de placas multietiqueta EnVision ( erkin-Elmer ) . La proteina total en el tejido homogeneizado se midió utilizando el ensayo BCA de acuerdo con el protocolo del fabricante.
La señal de fluorescencia normalizada se calculó para cada muestra, Blanco y pozo con vehículo control al dividir la señal a 665 nm por la señal a 620 nm. Se normalizaron los conteos de señal por un posible enfriamiento brusco por fluorescencia debido al efecto de matriz del tejido homogeneizado. El valor AF (una medición de abundancia de la proteína de Smn) para cada pozo con muestra de tejido se calculó al sustraer la fluorescencia promedio normalizada para los pozos con Blanco control a partir de la fluorescencia normalizada para cada pozo con muestra de tejido y después dividir esta diferencia por la fluorescencia promedio normalizada de los pozos con Blanco control. El valor AF para cada pozo con muestra de tejido se dividió por la cantidad de proteína total (determinada utilizando el ensayo BCA) para esa muestra de tejido. El cambio de abundancia en proteína de Smn para cada muestra de tejido en relación con el vehículo control se calculó como el por ciento de diferencia en el valor AF de la muestra de tejido en presencia del compuesto de prueba y el valor AF promedio de la señal de vehículo control dividida por el valor AF promedio de la señal de vehículo control.
Ejemplo 11 Ensayo de proteina de Smn en tejidos de ratones adultos con SMA con alelos C/C Los tejidos para su uso en el ensayo para proteína de Smn en ratones adultos con SMA con alelos C/C se prepararon como se describe en el Ejemplo 10. El ensayo evaluó el tratamiento de ratones con SMA con alelos C/C con un compuesto de prueba durante 10 días incrementó los niveles de proteína de Smn producida a partir del gen de SMN2.
Materiales Material Fuente Tejidos de ratones con SMA The Jackson Laboratory, cepa # con alelos C/C 008714 (B6, 129- qmn 7 tm5 <Smnl/SMN2)Mrph , Protocolo. Los ratones con SMA con alelos C/C se dosificaron dos veces al día oralmente (en hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) al 0.5% con Tween-80 al 0.1%) con un compuesto de prueba a 10 mg/Kg durante 10 días. Los ratones heterocigotos en edad reproductiva se dosificaron con vehículo para su uso como un control. Los tejidos se recolectaron para análisis de los niveles de proteína de acuerdo con el Ejemplo 10.
Ejemplo 12 Proteina Smn en tejidos de ratones neonatales con SMA ?7 Las muestras de tejido utilizadas para cuantificar la proteína de Smn en ratones neonatales con SMA ?7 se prepararon como se describe en el Ejemplo 10. El ensayo evalúa si el tratamiento en ratones neonatales con SMA ?7 con un compuesto de prueba durante 7 días incrementó los niveles de proteína de Smn producida a partir del gen de SMN2.
Materiales Material Fuente Tejidos de ratones con SMA The Jackson Laboratory, cepa # ?7 005025 (FVB. Cg- Tg (SMN2*delta7) 4299Ahmb Tg ( SMN2 ) 89Ahmb SmnltmlMsd/J) Protocolo. Los ratones que carecieron de SMA ?7 homocigoto se dosificaron una vez al día (QD) intraperitonealmente (IP) con un compuesto de prueba o vehículo (DMSO al 100%) a partir del día postnatal (PND) día PND 3 al 9. Los tejidos se recolectaron para análisis de niveles de proteína de acuerdo con el Ejemplo 10.
Ejemplo 13 Peso corporal de ratones neonatales SMA ?7 El cambio en peso corporal de ratones neonatales con SMA se utilizó para determinar si el tratamiento con un compuesto de prueba mejoró el peso corporal.
Materiales Material Fuente Tejidos de ratones con SMA The Jackson Laboratory, cepa # del ? Exón 7 005025 (FVB. Cg- Tg (SMN2*delta7) 4299Ahmb Tg (SMN2) 89Ahmb SmnltmlMsd/J) Protocolo. Los ratones que carecen de SMA ?7 homocigoto se dosificaron IP con el compuesto de prueba o vehículo (DMSO al 100%) QD a partir del PND 3 hasta que el régimen de dosificación se cambió a una dosis oral BID en HPMC al 0.5% con Tween-80 al 0.1 % en una dosis 3.16 veces mayor que la dosis utilizada para IP. Se registraron diariamente los pesos corporales de los ratones con SMA ?7 tratados con el compuesto de prueba o vehículo y ratones heterocigotos en edad reproductiva.
Ejemplo 14 Reflejo de enderezamiento en ratones neonatales con SMA ?7 El cambio funcional en el reflejo de enderezamiento de ratones neonatales con SMA se utilizó para determinar si el tratamiento con un compuesto de prueba mejoró el reflejo de enderezamiento.
Materiales Material Fuente Tejidos de ratones con SMA The Jackson Laboratory, cepa # del ? exón 7 005025 (FVB. Cg- Tg (SMN2*delta7) 4299Ahmb Tg (SMN2) 89Ahmb Smnl tmlMsd/j) Protocolo. Los ratones que carecen de SMA ?7 homocigotos dosificados IP con el compuesto de prueba o vehículo (DMSO al 100%) QD a partir del PND 3 hasta que se cambió en régimen de dosificación a una dosis oral BID en HPMC al 0.5% con Tween-80 al 0.1% en una dosis de 3.16 veces mayor que la dosis utilizada para IP. El tiempo de reflejo de enderezamiento se midió como el tiempo tomado por un ratón para voltearse en sus pies después de ser colocado en su espalda. El reflejo de enderezamiento se midió cinco veces para cada ratón (dejando un tiempo máximo de 30 segundos durante cada prueba) con 5 minutos entre cada medición. El tiempo de reflejo de enderezamiento en ratones que carecen de SMA ?7 homocigotos tratados con el compuesto de prueba o vehículo y en ratones heterocigotos en edad reproductiva se midió en los PND 10, 14 y 18 y se gráfico.
Ejemplo 15 Supervivencia de ratones neonatales con SMA. ?7 El cambio en el número de ratones supervivientes durante el tiempo se utilizó para determinar si el tratamiento con el compuesto de prueba mejoró la supervivencia .
Materiales Material Fuente Tejidos de ratones con SMA The Jackson Laboratory, cepa de ?7 No.: 005025 (FVB. Cg- Tg (SMN2*delta7) 4299Ahmb Tg ( SMN2 ) 89Ahmb SmnltmlMsd/J) Protocolo. Los ratones que carecieron de SMA ?7 homocigotos se dosificaron IP con el compuesto de prueba o vehículo (DMSO al 100%) QD a partir del PND 3 hasta que se cambió en régimen de dosificación a una dosis oral BID en HPMC al 0.5% con Tween-80 al 0.1 % en una dosis 3.16 veces mayor que la dosis utilizada para IP y después cambió a una dosis oral QD en 0.5% de HPMC con Tween-80 al 0.1% en una dosis 6.32 veces mayor que la dosis utilizada para IP. El número de ratones supervivientes en cada grupo se registró cada día y se gráfico como un por ciento del número total de ratones .
Ejemplo 16 Ensayo de empalme por RT-PCR semi-cuantitativa de punto final del ARNm del minigen de SMNl Humano en células cultivadas El ensayo de RT-PCR se utilizó para visualizar y cuantificar los niveles del minigen de SMNl humano de longitud completa y mARN ?7 en células primarias y líneas celulares que expresan el constructo de minigen de SMNl humano tratado con un compuesto de prueba.
Materiales Material Fuente Células HEK293H Life Technologies, Inc. (anteriormente Invitrogen) No. de Catálogo: 11631-017 Regulador de lisis Células a Ct Life Technologies, Inc. (anteriormente Applied Biosystems) No. de Catálogo: 4399002 Reactivo de transfección de No. de Catálogo Roche Applied Science: lipidos FuGENE-6 11 814 443 001 DMEM Life Technologies, Inc. (anteriormente Invitrogen) No. de Catálogo: 11960-044 Placas de fondo plano de 96 No. de Catálogo Becton Dickinson: pozos 353072 Súper Mezcla de ADN Polimerasa Life Technologies, Inc. (anteriormente HiFi Taq Platino Invitrogen) No. de Catálogo: 11304-016 Kit enzimático iScript RT No. de Catálogo BioRad: 170-8890 Geles de bromuro de etidio y Life Technologies, Inc. (anteriormente agarosa E al 2% Combo Doble de Invitrogen) No. de Catálogo G8008-02 48 Pozos Sistema de Documentación en Gel Sistema de formación de imágenes en Gel UVP Doc It 310 Constructo del Minigen de SMNl Preparación de los Constructos del Minigen Utilizando el procedimiento para la preparación del constructo del minigen de SMN2 descrito en el Ejemplo Biológico 1, la versión del minigen de SMNl se genera cambiar el sexto nucleótido del exón 7 (un residuo de timina) del constructo de minigen de SMN2-A a citosina utilizando mutagénesis dirigida al sitio. De este modo, similar al constructo del minigen de SMN2-A, el constructo del minigen de SMNl tiene un residuo simple de adenina insertado después del residuo 48 de ácidos nucleicos del exón 7. El constructo del minigen de SMNl es denominado como SMN1-A.
Protocolo. Se transfectaron células HEK293H (10,000 células/pozo/199 L) , utilizando el reactivo FuGENE-6, en una placa de 96 pozos con 15 ng del plásmido reportero del minigen de SMN1-A por pozo. Las células se incubaron por 24 horas después de la transfeccion. Los compuestos de prueba se diluyeron en serie 3.16 veces en DMSO al 100% para generar una curva de concentración de 7 puntos. Una solución del compuesto de prueba (1 L, 200x en DMSO) se agregó a cada pozo de prueba. Se agregó 1 }i~L de DMSO a cada pozo control. La placa se incubó por 7 horas en una incubadora de cultivo celular (37°C, 5% C02, 100%) de humedad relativa) . Después las células se Usaron en un regulador de lisis de Células a Ct y los Usados se almacenaron a -80°C.
Se generaron dos ARNm empalmados a partir del minigen de SMNl. El término "minigen de SMNl FL" se refiere al primer producto empalmado que contiene el exón 7, que corresponde al ARNm de SMNl de longitud completa. El término "minigen de SMNl ?7". se refiere al Segundo producto que carece del exón 7.
El ARNm del minigen de SMN FL y el ?7 se amplificaron utilizando los cebadores en la Tabla 11. El Cebador C de SMN Directo (SEQ ID NO. 11) se híbrida a una secuencia de nucleótidos en el exón 6 (nucleótido 43 al nucleótido 63), cebador A de SMN Inverso (SEQ ID NO. 2) se híbrida a una secuencia de nucleótidos en la secuencia de codificación de la luciferasa de la Luciérnaga. La combinación de estos dos oligonucleótidos sólo detecta los minigenes de SMN1 o SMN2 (RT-PCR) y no detectará genes de SMN1 o SMN2 endógenos. Puesto que las células de HE 293H utilizadas en el Ejemplo 16 sólo se transíectaron con el minigen de SMN1 humano, la RT-PCR sólo puede visualizar y cuantificar el ARNm del minigen de SMN 1 de FL y el minigen de SMN1 de ?7.
Tabla 11 Cebador Secuencia Fuente C de SMN Directo SEQ ID NO. 11: GATGCTGATGCTTTGGGAAGT PTC1 A de SMN Inverso SEQ ID NO. 2: CGCTTCACATTCCAGATCTGTC PTC1 1 Cebadores y sondas diseñados por PTC Therapeutics, Inc Para sintetizar ADNc, 5 µ? de lisado, 4 L de mezcla de reacción 5x iScript, 1 L de transcriptasa inversa, y 10 L de agua se combinaron y se incubaron 5 min a 25°C, seguido por 30 min a 42°C, seguido por 5 min a 85°C. La solución de ADNc se almacenó a -20°C.
Para realizar la PCR de punto final, 5 ih de ADNc, 0.2 pL de 100 µ? cebador directo, 0.2 µ?· de 100 µ? cebador inverso, y 22.5 µ?? de súper mezcla de polimerasa se combinaron en una placa PCR con semifaldón de 96 pozos. La PCR se llevó a cabo a las siguientes temperaturas por el tiempo indicado: Etapa 1: 94 °C (2 min) , Etapa 2: 94 °C (30 seg) , Etapa 3: 55°C (30 seg) , Etapa 4: 68°C (1 min), después se repitieron las Etapas 2 a 4 por un total de 33 ciclos, después se mantuvo a 4°C.
Se separaron electroforáticamente 10 ]iL de cada muestra PCR en un gel E de agarosa al 2% por 14 minutos teñidas con reactivos de tinción de dsADN (por ejemplo, bromuro de etidio) y se visualizaron utilizando un formador de imágenes en gel.
Resultados. Como se observa en las Figuras 8a y 8b, las células tratadas con concentraciones incrementadas de Compuesto 17 (Figura 8a) y Compuesto 38 (Figura 8b) contienen progresivamente más AR m del minigen de SMNl minigen FL y menos ARNm del minigen de SMNl ?7 mRNA, indicando una corrección del empalmado alternativo de SMNl.
Sin tomar en cuenta si un documento citado en la presente se indicó específica e individualmente como se incorporó para referencia, todos los documentos denominados en la presente se incorporan para referencia en la presente solicitud para cualquiera y todos los propósitos al mismo grado como si cada referencia individual se estableciera completamente en la presente.
Aunque ciertas modalidades se han descrito en detalle en lo anterior, aquellos que tienen experiencia ordinaria en la técnica entenderán claramente que muchas modificaciones son posibles en las modalidades sin apartarse de las enseñanzas del mismo. Todas las modificaciones pretenden abarcarse dentro de las reivindicaciones como se describe en la presente

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, caracterizado porque: Wi es C-Rb o N; w2 y w3 son C-Ri, C-R2, C-Ra o N; W4 es C-Ra o N; w5 es C-Ri, C-R2, C-Rc o N; w6 es C-Ri, C-R2 o C-Ra; en donde uno de w2, w3, w5 y w6 es C-Ri y otro de los w2, w3, w5 y w6 es C-R2, siempre que, cuando w3 es C-Ri, entonces W6 es C-R2, w2 es C-Ra o N y w5 es C-Rc o N; o, cuando w3 es C-R2, entonces W6 es C-Ri, w2 es C-Ra o N y w5 es C-Rc o N; o, cuando w2 es C-Ri, entonces W5 es C-R2, W6 es C-Ra y w3 es C-Ra o N; o, cuando w2 es C-R2, entonces W5 es C-Ri, W6 es C-Ra y W3 es C-Ra o N; y, en donde uno, dos o tres de Wi, w2, w3, w4 y w5 pueden opcionalmente ser N; Ri es alquilo de Ci-a, amino, alquilo de Ci-8_amino, (alquilo de Ci-8) 2-amino, alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8-amino, (alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci_8) 2-amino, (alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-8)amino, amino-alquilo de Ci_g, alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8, (alquilo de Ci_8 ) 2-amino-alquilo de Ci_8, alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8, (alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8 ) 2-amino-alquilo de Ci-8, (alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8 ) amino-alquilo de Ci_8, amino-alquilo de Ci_8-amino, (amino-alquilo de Ci_8) 2-amino, (amino-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8)amino, alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8-amino, (alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8 ) 2-amino, (alquilo de Ci-B-amino-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8)amino, (alquilo de Ci-8 ) 2-amino-alquilo de Ci-8-amino, [(alquilo de Ci-8 ) 2-amino-alquilo de Ci-8] (alquilo de Ci-8)amino, amino-alcoxi de Ci-8, alquilo de Ci-8-amino-alcoxi de Ci-8, (alquilo de Ci-8 ) 2-amino-alcoxi de Ci-8, alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8-amino-alcoxi de Ci-8, alcoxi de Ci-s-alquilo de Ci-8-amino-alcoxi de Ci-8, (alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8) amino-alcoxi de Ci-8, amino-alquenilo de C2-8, alquilo de Ci_8-amino-alquenilo de C2-8, (alquilo de Ci-8) 2-amino-alquenilo de .2-% , amino-alquinilo de C2-8, alquilo de Ci-8-amino-alquinilo de C2-8, (alquilo de Ci_8) 2-amino-alquinilo de C2-8, halo-alquilo de Ci-8-amino, (halo-alquilo de Ci-8) 2-ami o, (halo-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8)amino, hidroxi-alquilo de Ci_8, hidroxi-alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci_8, hidroxi-alquilo de Ci_8-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-8)2~ amino, ( hidroxi-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-ß) amino, hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8, (hidroxi-alquilo de Ci-8 ) 2-amino-alquilo de Ci_8, (hidroxi-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_8 ) amino-alquilo de Ci-8, hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alcoxi de Ci_8, (hidroxi-alquilo de Ci-8) 2-amino-alcoxi de Ci-8, (hidroxi-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-8)amino-alcoxi de Ci-8, hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8) 2-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-8 ) 2-amino-alquilo de Ci-8-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-s) amino, (hidroxi-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_8) amino-alquilo de Ci-8-amino, [(hidroxi-alquilo de Ci-8) 2-amino-alquilo de Ci-8] (alquilo de Ci-8) amino, [(hidroxi-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8 ) amino-alquilo de Ci-8] (alquilo de Ci-8) amino, heterociclilo, heterociclil-alquilo de Ci-8, heterociclil-alcoxi de Ci-8, heterociclil-amino, (heterociclil) (alquilo de Ci-s) amino, heterociclil-amino-alquilo de Ci-8, heterociclil-alquilo de Ci-8-amino, (heterociclil-alquilo de Ci-8 ) 2-amino, (heterociclil-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8) amino, heterociclil-alquilo de Ci_g-amino-alquilo de Ci-8f (heterociclil-alquilo de Ci_8 ) 2-amino-alquilo de Ci-s, (heterociclil-alquilo de Ci-s) (alquilo de Ci-s) amino-alquilo de Ci_8, heterociclil-oxi, heterociclil-carbonilo, heterociclil-carbonil-oxi , cicloalquilo de C3-14, aril-alquilo de Ci-8-amino, ( aril-alquilo de Ci-8) 2-amino, ( aril-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8)amino, aril-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8, (aril-alquilo de Ci-8) 2-amino-alquilo de Ci_8, (aril-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-s) amino-alquilo de Ci-8, heteroarilo, heteroaril-alquilo de Ci-8, heteroaril-alcoxi de Ci-8, heteroaril-amino, heteroaril-alquilo de Ci-8-amino, (heteroaril-alquilo de Ci-8 ) 2-amino, (heteroaril-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8)amino, heteroaril-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-s, (heteroaril-alquilo de Ci-8 ) 2~amino-alquilo de Ci-s o (heteroaril-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-s ) amino-alquilo de Ci-s; en donde, cada caso de heterociclilo, cicloalquilo de C3-14, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes R3 y opcionalmente, con un sustituyente R adicional; o, en donde, cada caso de heterociclilo, cicloalquilo de C3-14, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes R3; R2 es arilo, aril-amino, aril-amino-carbonilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaril-amino; en donde, cada caso de arilo, heterociclilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes R6 y opcionalmente, con un sustituyente R7 adicional ; Ra en cada caso, se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno o alquilo de Ci-s; Rb es hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-8 o Alcoxi de Ci-8; Rc es hidrógeno, halógeno o alquilo de Ci-8; R3 en cada caso, se selecciona independientemente de ciano, halógeno, hidroxi, oxo, alquilo de Ci-8, halo-alquilo de C1-8, alquilo de Ci_8-carbonilo, alcoxi de Ci-s, halo-alcoxi de C1-8, alcoxi de Ci-g-alquilo de Ci_8, alcoxi de Ci-8-carbonilo, amino, alquilo de Ci-a-amino, (alquilo de C1-8 ) 2-araino, amino-alquilo de C1-8, alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8, (alquilo de Ci_8) 2-amino-alquilo de Ci_8, amino-alquilo de Ci-8-amino, alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-g-amino, (alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8) 2-amino, (alquilo de Ci-8 ) 2-amino-alquilo de Ci-8-amino, [(alquilo de C1-8 ) 2-amino-alquilo de Ci-8 ] 2-amino, (alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-8) amino, [(alquilo de Ci-8)2-amino-alquilo de Ci-8] (alquilo de Ci_8) amino, alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci_8-amino, (alcoxi de Ci-e-alquilo de Ci_8) 2-amino, (alcoxi de Ci-g-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8) amino, alquilo de Ci-8-carbonil-amino, alcoxi de Ci-8-carbonil-amino, hidroxi-alquilo de Ci-8, hidroxi-alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8, hidroxi-alquilo de Ci-8-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-8 ) 2-amino o (hidroxi-alquilo de Ci-8) (alquilo de \s) amino; R es cicloalquilo de C3-14, cicloalquilo de C3-14-alquilo de Ci-8, cicloalquilo de C3-i4-amino, aril-alquilo de C1-8, aril-alcoxi de Ci-8-carbonilo, aril-sulfoniloxi-alquilo de Ci-8, heterociclilo o heterociclil-alquilo de Ci-ß en donde, cada caso de cicloalquilo de C3-14, arilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes R5; R5 en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo de Ci-s, halo-alquilo de C1-8, alcoxi de Ci-s, halo-alcoxi de Ci-s, amino, alquilo de Ci-s-amino, (alquilo de Ci-s ) 2-amino o alquilo de Ci-g-tio; R6 en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo de Ci_8, alquenilo de C2-8 halo-alquilo de C1-8, hidroxi-alquilo de C1-8, alcoxi de C1-8, halo-alcoxi de C1-8, alcoxi de Ci-s-alquilo de Ci-s, amino, alquilo de Ci-s-amino, (alquilo de Ci-s) 2-amino o alquilo de Ci_8-tio; y, R7 es cicloalquilo de C3-14, cicloalquilo de C3-14-oxi, arilo, heterociclilo o heteroarilo.
  2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona de la Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (VI), Fórmula (VII), Fórmula (VIII), Formula (IX), Fórmula (X), Fórmula (XI), Fórmula (XII), Fórmula (XIII), Fórmula (XIV), Fórmula (XV), Fórmula (XVI), Fórmula (XVII), Fórmula (XVIII) o Fórmula (XIX): (xvi), (xvii), (XVIII) o (XIX)
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (VI), Fórmula (VII), Fórmula (VIII), Formula (X), Fórmula (XI), Fórmula (XII), Fórmula (XIII), Fórmula (XIV), Fórmula (XV), Fórmula (XVI), Fórmula (XVII), Fórmula (XVIII) o Fórmula (XIX) es un compuesto seleccionado de la Fórmula (la), Fórmula (lía), Fórmula (Illa), Fórmula (IVa), Fórmula (Va), Fórmula (Vía), Fórmula (Vlla) , Fórmula (Villa) , Fórmula (Xa) , Fórmula (Xla) , Fórmula (Xlla) , Fórmula (XHIa), Fórmula (XlVa) , Fórmula (XVa) , Fórmula (XVIa) , Fórmula (XVIIa) , Fórmula (XVIIIa) o Fórmula (XlXa) , respectivamente : (la), (Ha), (Illa), (Vlla), (Villa), (Xa), (Xla), o una forma del mismo.
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (la): una forma del mismo.
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el compuesto de la Fórmula (la) es un compuesto de la Formula (Ial), Fórmula (Ia2), Fórmula (Ia3) o Fórmula (Ia4): (lal), (Ia2), una forma del mismo.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el compuesto de la Fórmula (la) es un compuesto de la Fórmula (Ial): (Ia3) o (Ia4) una forma del mismo.
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la forma se selecciona de un ácido libre, base libre, sal, isotopólogo, estereoisómero, racemato, enantiómero, diastereómero o tautómero de los mismos.
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la forma de sal es un cloruro, hidrobromuro, hidrocloruro, dihidrocloruro, acetato, trifluoroacetato o sal del ácido trifluoroacético .
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 6- (piperazin-l-il ) -2- (piridin-3-il ) -4H-cromen-4-ona 6- (4-metilpiperazin-l-il) -2- (piridin-3-il ) -4H-cromen-4-ona 6- ( 4-etilpiperazin-l-il ) -2- (piridin-3-il ) -4H-cromen-4-ona 6- [4- (propan-2-il ) piperazin-1-i1 ] -2- (piridin-3-il ) -4H-cromen-4-ona 6- (4-metil-l, 4-diazepan-l-il) -2- (piridin-3-il ) -4H-cromen-4-ona 6- (1, 4-diazepan-l-il) -2- (piridi?-3-il ) -4H-cromen-4-ona 6- (piperazin-l-il) -2- (piridin-2-il ) -4H-cromen-4-ona 2- {imidazo [l,2-a]piridin-2-il) -6- (piperazin-l-il) -4H-cromen-4-ona 6- [ (3R,5S)-3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -2- (piridin-3-il) -4H-cromen-4-ona 6- ( 3 , 3-dimetilpiperazin-l-il ) -2- (piridin-3-il) -4H-cromen-4-ona 6- [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il] -2- (piridin-3-il ) -4H-cromen-4-ona 6- (4-metilpiperazin-l-il) -2- (piridin-2-il ) -4H-cromen-4-ona 6- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -2- (piridin-2-il ) -4H-cromen-4-ona 6-(l,4-diazepan-l-il)-2-(piridin-2-il) -4H-cromen-4-ona 6- [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il] -2- (piridin-2-il ) -4H-cromen-4-ona 2- (imidazo [1, 2-a] piridin-2-il ) -6- [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il ] -4H-cromen-4-ona 6- [ (3R,5S)-3, 5-dimetilpiperazin-l-il ] -2-( imidazo [l,2-a]piridin-2-il) -4H-cromen-4-ona 6- (1,4-diazepan-l-il) -2- ( imidazo [l,2-a]piridin-2-il ) -4H-cromen-4-ona 2- ( imidazo [l,2-a]piridin-2-il) -6- ( 4-metil-l , 4-diazepan-l-il ) -4H-cromen-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil ) -6- (piperazin-l-il ) -4H-cromen- 4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -6- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -4H-cromen-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -6- ( 4-etilpiperazin-l-il ) -4H-cromen-4-ona 2- (3, -dimetoxifenil) -6- [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il ] -4H-cromen-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -6- [ ( 3R, 5S ) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il ] -4H-cromen-4-ona 6- (1, -diazepan-l-il) -2- (3, 4-dimetoxifenil ) - H-cromen-4-ona 2- ( 3 , 4-dimetoxifenil ) -6- ( 4-metil-l , 4-diazepan-l- il) -4H-cromen-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -6- (3, 3-dimetilpiperazin-l-il) -4H-cromen-4-ona 2- ( 7-metilimidazo [l,2-a]piridin-2-il) -6- (piperazin-1-il) -4H-cromen-4-ona 2- ( 7-metilimidazo [l,2-a]piridin-2-il)-6-[ (3R) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-cromen-4-ona 6- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -2- (7-metilimidazo [1, 2-a] piridin-2-il ) - H-cromen-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil ) -6- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-cromen-4-ona 2-(l,3-benzotiazol-2-il)-6-(piperazin-l-il)-4H-cromen-4-ona 2- ( 1 , 3-benzotiazol-2-il ) -6- [ ( 3R) -3-metilpiperazin-1-il] -4H-cromen-4-ona 2- (1, 3-benzotiazol-2-il) -6- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il ] -4H-cromen-4-ona 2- ( 1 , 3-benzotiazol-2-il ) -6- ( 4-metilpiperazin-l-il ) - H-cromen-4-ona 2- ( 1 , 3-benzotiazol-2-il ) -6- [ ( 3S ) -3-metilpiperazin-1-il] -4H-cromen-4-ona 2- ( 3-fluoro-4 -metoxifenil ) -6- (piperazin-l-il ) -4H-cromen-4-ona 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -6- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-cromen-4-ona 6- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -2- (3-fluoro-4-metoxifenil ) -4H-cromen-4-ona 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -6- [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-cromen-4-ona 2- ( 4-etoxifenil) -6- (piperazin-l-il ) -4H-cromen-4-ona 2- (4-etoxifenil) -6- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-cromen-4-ona 6- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -2- (4-etoxifenil) -4H-cromen-4-ona 2- (4-etoxifenil) -6- [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-cromen-4 -ona 2- (2-fluoro-4, 5-dimetoxifenil ) -6- (piperazin-l-il) - H-cromen-4-ona 2- (2-fluoro-4 , 5-dimetoxifenil ) -6- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-cromen-4-ona 6- t (3R,5S)-3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -2- (2-fluoro-4, 5-dimetoxifenil ) -4H-cromen-4-ona 2- (2-fluoro-4, 5-dimetoxifenil ) -6- [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il ] -4H-cromen-4-ona 6- (piperazin-l-il) -2- [4- (propan-2-iloxi ) fenil] -4H-cromen-4-ona 6- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il ] -2- [4- (propan-2-iloxi) fenil] -4H-cromen-4-ona 2- ( 4-metoxi-3-metilfenil ) -6- (piperazin-l-il ) -4H-cromen-4-ona 2- ( 4-metoxi-3-metilfenil ) -6- [ (3S) -3-metilpiperazin-1-il] -4H-cromen-4-ona 6- [ (3R,5S)-3, 5-dimetilpiperazin-l-il ] -2- ( 4-metoxi-3-metilfenil) -4H-cromen-4-ona 2- ( 4-metoxi-3-metilfenil ) -6- [ (3R) -3-metilpiperazin- 1-il] -4H-cromen-4-ona 2- ( 6-metoxipiridin-3-il ) -6- (piperazin-l-il ) -4H-cromen-4-ona 2- ( 6-metoxipiridin-3-il ) - 6- [ ( 3S ) -3-metilpiperazin-1-il ] -4H-cromen-4-ona 2- ( 6-metoxipiridin-3-il ) -6- [ ( 3R) -3-metilpiperazin-1-il] -4H-cromen-4-ona 2- ( 3-cloro-4-metoxifenil ) -6- (piperazin-l-il ) -4H-cromen-4-ona 2- ( 3-cloro-4-metoxifenil ) -6- [ (3S) -3-metilpiperazin- 1-il] -4H-cromen-4-ona 2- (3-cloro-4-metoxifenil) -6-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il ] -4H-cromen-4-ona 2- ( 3-cloro-4-metoxifenil ) -6- [ ( 3R) -3-metilpiperazin-1-il] -4H-cromen-4-ona 2- (4-metoxifenil) -6- (piperazin-l-il ) -4H-cromen-4-ona 2- ( 4-meto ifenil ) -6- [ ( 3S ) -3-raetilpiperazin-l-il ] -4H-cromen-4-ona 6- (piperazin-l-il ) -2- [4- (trifluorometoxi) fenil] -4H- cromen-4-ona 6- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -2- [4- ( trifluorometoxi ) fenil] -4H-croraen-4-ona 2- (3-fluorofenil) -6- (piperazin-l-il ) -4H-cromen-4-ona 6- (piperazin-l-il) -2- [3- ( trifluorometil ) fenil] -4H-cromen-4-ona 2- [4-metoxi-3- ( trifluorometoxi ) fenil] -6- (piperazin-l-il) -4H-cromen-4-ona 2- [4-metoxi-3- ( trifluorometil ) fenil] -6- (piperazin-l-il) -4H-cromen-4-ona 2- [4-metoxi-3- ( trifluorometoxi ) fenil] -6- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-cromen-4-ona 2- [4-metoxi-3- (trifluorometil ) fenil] -6- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il ] -4H-cromen-4-ona 2- ( 6-metilimidazo [l,2-a]pirazin-2-il) -6- (piperazin-l-il) -4H-cromen-4-ona 2- ( 6-metilimidazo [l,2-a]pirazin-2-il)-6-[ ( 3S ) -3-metilpiperazin-l-il ] -4H-cromen-4-ona 2- (5-fluoropiridin-3-il) -6- (piperazin-l-il) -4H-cromen-4-ona 2- ( 5-fluoropiridin-3-il ) -6- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-cromen-4-ona 2- (4-metil-l, 3-tiazol-2-il) -6- (piperazin-l-il) -4H-cromen-4-ona 2- (3-fluorofenil)-6-[ (3S) -3-metilpiperazin-l-il ] -4H-cromen-4-ona 6- [ ( 3S ) -3-metilpiperazin-l-il ] -2- [ 3-( trifluorometil) fenil] -4H-cromen-4-ona 2-(3,5-difluorofenil)-6-(piperazin-l-il) -4H-cromen- 4-ona, y 2- (3, 5-difluorofenil) -6- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-cromen-4-ona o una sal, isotopólogo, estereoisómero, racemato, enantiómero, diastereómero o tautómero de los mismos.
  10. 10. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
  11. 11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10 para utilizarse en el tratamiento de la atrofia muscular espinal (SMA) .
  12. 12. Un método para enriquecer la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir del gen SMN2, caracterizado porque comprende contactar una célula humana con el compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
  13. 13. Un método para incrementar la cantidad de la proteina de Smn, caracterizado porque comprende contactar una célula humana con el compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
  14. 14. El método de conformidad con la reivindicación 12 ó 13, caracterizado porque la célula humana es una célula humana de un paciente humano con SMA.
  15. 15. Un método para tratar la SMA en un sujeto humano en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
  16. 16. Un método para tratar la SMA en un sujeto humano en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar al sujeto la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10.
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