KR101613610B1

KR101613610B1 - 신규한 카테콜 유도체, 그것을 함유하는 의약 조성물 및 그것들의 용도

Info

Publication number: KR101613610B1
Application number: KR1020107014781A
Authority: KR
Inventors: 타케히로 이시카와; 히토시 이노우에; 사토코 코바야시; 마사코 요시다; 히로아키 시오하라; 야스노리 우에노; 노부유키 타나카
Original assignee: 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2007-12-25
Filing date: 2008-12-22
Publication date: 2016-04-19
Also published as: JP5279728B2; CN101965339A; KR20100099718A; BRPI0821327A2; TWI415607B; AU2008342122B2; WO2009081891A1; US20100280083A1; EP2246338A1; CA2708447A1; IL206562A; RU2010125903A; US7923462B2; TW200940055A; IL206562A0; CN101965339B; EP2246338A4; MX2010006882A; JPWO2009081891A1; EP2246338B1

Abstract

본 발명은, 강력한 COMT 저해 작용을 갖는 화학식 I
(화학식 I)

[식 중, R¹ 및 R²는 각각 수소, 저급 아실, 저급 알콕시카르보닐 등이고; R³은, 할로 저급 알킬, 저급 아실, 할로 저급 알킬카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 치환되어도 되는 아릴카르보닐, 저급 알콕시카르보닐 등이고; R⁴는 저급 알킬, 할로 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시 저급 알킬 등임]로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 그것을 함유하는 의약 조성물 및 그것들의 용도를 제공한다.

Description

신규한 카테콜 유도체, 그것을 함유하는 의약 조성물 및 그것들의 용도{NOVEL CATECHOL DERIVATIVE, PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME, USE OF THE CATECHOL DERIVATIVE, AND USE OF THE PHARMACEUTICAL COMPOSITION}

본 발명은 카테콜-O-메틸트란스페라제 저해 작용을 갖는 신규한 카테콜 유도체, 그것을 함유하는 의약 조성물 및 그것들의 용도에 관한 것이다.

파킨슨병은 중고연령자에게 자주 발생하는 진행성의 신경변성 질환으로, 고령화 사회의 진전과 함께 그 환자수가 증가하고 있다. 파킨슨병은 안정시 떨림(진전), 굳어짐(고축), 무동, 자세반사 장애 등의 협조성 운동기능 장애를 주증상으로 하는 질환으로, 그 병인은 중뇌흑질 도파민성 신경세포의 변성에 의한 선조체 도파민의 결핍에 기인하는 것으로 여겨지고 있다. 이러한 점에서, 파킨슨병의 치료약으로서 L-도파 및 도파민 리셉터 자극약 등이 사용되고 있다.

L-도파는 도파민의 전구물질로서, 뇌 내에서 도파민으로 대사되어 효과를 나타내는 약제인데, 혈중 반감기가 대단히 짧은 결점을 갖는다. 그 때문에 L-도파는, 통상 L-도파의 대사 효소 저해제인, 말초성 방향족 L-아미노산데카르복실라아제 저해제 및/또는 카테콜-O-메틸트란스페라제 저해제와 함께 사용되고 있다. 카테콜-O-메틸트란스페라제(이하, COMT라고 칭함)는 그 조효소인 S-아데노실-L-메티오닌으로부터 카테콜 기질로의 메틸기의 전송을 촉매하는 효소로서, 이 효소를 저해함으로써 L-도파로부터 3-O-메틸-L-도파로의 대사가 저해되어, L-도파의 혈중 반감기가 증가하고, 게다가 혈액뇌관문을 투과하는 L-도파량이 증가하는 것이 알려져 있다. 이와 같이, COMT 저해제는, L-도파와 함께 투여함으로써, L-도파의 생체 내 이용율을 증가시켜, 그 작용시간을 연장시키는 것이 알려져 있다(예를 들면, 비특허문헌 1 참조).

COMT 저해제는, 또, 소변 중 나트륨 배설 촉진 작용을 가지므로 고혈압증의 치료약으로서 유용한 것으로 기대되고 있다(예를 들면, 비특허문헌 2 참조). COMT 저해제는, 또, 우울증의 치료약으로서 유용한 것으로 기대되고 있다(예를 들면, 비특허문헌 3 참조).

최근, 여러 COMT 저해제가 보고되어 있다. 지금까지 알려져 있는 가장 강력한 COMT 저해제는 톨카폰(3,4-디히드록시-4'-메틸-5-니트로벤조페논, 특허문헌 1 참조) 및 엔타카폰((E)-2-시아노-N,N-디에틸-3-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)아크릴아미드, 특허문헌 2 참조)이며, 이들 2제가 파킨슨병 환자에게 사용되고 있다. 그렇지만, 톨카폰은 중대한 간기능 장애가 확인되었으므로, 엄중한 간기능의 감시하에서의 투여가 필요시 되고 있다(예를 들면, 비특허문헌 4 참조). 또, 엔타카폰은 톨카폰에 비해 효과가 약하고, 또한 작용 지속시간이 짧은 문제점을 가지고 있다(예를 들면, 비특허문헌 5 참조). 이러한 점에서, 안전성이 높고, 강력한 COMT 저해 작용을 갖는 신규한 COMT 저해제가 요망되고 있다.

특허문헌 1은 COMT 저해 작용을 갖는 [1,2,4]옥사디아졸 유도체로서 5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-니트로피로카테콜을 개시하고 있다(특허문헌 1의 실시예 75 참조). 그렇지만, 당해 화합물과 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물과는 1,2,4-옥사디아졸환에 결합하는 니트로카테콜기의 결합위치가 상이하다.

특허문헌 1: 유럽 특허출원 공개 제237929호 명세서 특허문헌 2: 영국 특허출원 공개 제2200109호 명세서

비특허문헌 1: Nutt J. G. 등, 「Lancet」, 1998년, 351권, 9111호, p.1221-1222 비특허문헌 2: Eklof A. C. 등, 「Kidney Int.」, 1997년, 52권, 3호, p.742-747 비특허문헌 3: Moreau J. L. 등, 「Behav. Pharmacol.」, 1994년, 5권, 3호, p.344-350 비특허문헌 4: Benabou R. 등, 「Expert Opin. Drug Saf.」, 2003년, 2권, 3호, p.263-267 비특허문헌 5: Forsberg M. 등, 「J. Pharmacol. Exp. Ther.」, 2003년, 304권, 2호, p.498-506 비특허문헌 6: Koga K. 등, 「Eur. J. Pharmacol.」, 2000년, 408권, p.249-255

본 발명의 목적은 강력한 COMT 저해 작용을 갖고, 바람직하게는 높은 안전성을 갖는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 화학식 I로 표시되는 카테콜 유도체가, 우수한 COMT 저해 작용을 갖고, 게다가 높은 안전성을 갖는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은, 화학식 I:

(화학식 I)

[식 중, R¹ 및 R²는, 각각 독립하여, 수소 원자, 저급 아실기, 저급 알콕시카르보닐기, 아랄킬카르보닐기 또는 -C(O)NR¹¹R¹²를 나타내거나, 또는 R¹ 및 R²가 합쳐져서 -C(O)- 또는 저급 알킬렌기를 형성하고;

R³은 이하의 a)∼r):

a) 할로 저급 알킬기,

b) 저급 아실기,

c) 할로 저급 알킬카르보닐기,

d) 시클로알킬카르보닐기,

e) 비치환 혹은 이하로 이루어지는 군: 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 시클로알킬 저급 알콕시기, 수산기, 저급 알콕시카르보닐기, -C(O)NR¹¹R¹² 및 시아노기로부터 독립하여 선택되는 1∼5개의 기로 환이 치환되는 아릴카르보닐기,

f) 비치환 혹은 이하로 이루어지는 군: 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로 저급 알킬기, 및 저급 알콕시기로부터 독립하여 선택되는 1∼3개의 기로 환이 치환되는 헤테로아릴카르보닐기,

g) 비치환 혹은 이하로 이루어지는 군: 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로 저급 알킬기, 및 저급 알콕시기로부터 독립하여 선택되는 1∼5개의 기로 환이 치환되는 아랄킬카르보닐기,

h) 비치환 혹은 이하로 이루어지는 군: 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로 저급 알킬기, 및 저급 알콕시기로부터 독립하여 선택되는 1∼5개의 기로 환이 치환되는 아릴옥시 저급 알킬카르보닐기,

i) 저급 알콕시카르보닐기,

j) 시클로알킬옥시카르보닐기,

k) 저급 알콕시 저급 알콕시카르보닐기,

l) 카르복시기,

m) 시아노기,

n) -C(O)NR¹¹R¹²,

o) -C(O)C(O)NR¹¹R¹²,

p) 저급 알킬술포닐기,

q) -SO₂NR¹¹R¹², 또는

r) 비치환 혹은 이하로 이루어지는 군: 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로 저급 알킬기, 및 저급 알콕시기로부터 독립하여 선택되는 1∼3개의 기로 환이 치환되는 헤테로아릴기이며;

R⁴는 이하의 a)∼h):

a) 저급 알킬기,

b) 할로 저급 알킬기,

c) 시클로알킬기,

d) 헤테로시클로알킬기,

e) 저급 알콕시 저급 알킬기,

f) 아릴옥시 저급 알킬기,

g) 저급 알콕시카르보닐 저급 알킬기, 또는

h) 히드록시 저급 알킬기이며;

R¹¹ 및 R¹²는, 각각 독립하여, 수소 원자, 저급 알킬기, 시클로알킬기, 가교 환상 탄화수소기, 페닐기 또는 아랄킬기를 나타내거나, 또는 R¹¹ 및 R¹²가 그것들이 결합하고 있는 질소 원자와 합쳐져서, 환상 아미노기를 형성함]

로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

또한 본 발명은, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.

또한 본 발명은, 화학식 I에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 카테콜-O-메틸트란스페라제 저해제에 관한 것이다.

또한 본 발명은, 화학식 I에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염과, L-도파 및 방향족 L-아미노산데카르복실라아제 저해제로부터 선택되는 적어도 1종을 조합하여 이루어지는 의약에 관한 것이다.

또한 본 발명은, 화학식 I에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 파킨슨병, 우울증 또는 고혈압증의 치료 또는 예방제에 관한 것이다.

또한 본 발명은, 파킨슨병, 우울증 또는 고혈압증의 치료 또는 예방제를 제조하기 위한, 화학식 I에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.

또한 본 발명은, 파킨슨병, 우울증 또는 고혈압증의 치료 또는 예방 방법에 관한 것으로, 이 방법은, 화학식 I에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 공정을 포함한다.

화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, 하기의 용어는, 특별히 예고하지 않는 한, 이하의 의미를 갖는다.

본 명세서에 있어서, 「저급」이란 용어는, 특별히 예고하지 않는 한, 탄소수 1∼6개를 갖는 것을 의미한다.

「할로겐 원자」란 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다.

「저급 알킬기」란 직쇄 또는 분지쇄 형상의 C₁ _-6 알킬기를 의미하고, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1,2-디메틸프로필기, 헥실기, 이소헥실기 등을 들 수 있다. R⁴, R¹¹ 및 R¹²에서는 C₁ _-4 알킬이 바람직하며, 메틸기가 더욱 바람직하다.

「할로 저급 알킬기」란 1∼3개의 동종 또는 이종의 할로겐 원자로 치환된 C₁ _-6 알킬기를 의미하고, 예를 들면, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기 등을 들 수 있고, 적합하게는 디플루오로메틸기 또는 트리플루오로메틸기이다.

「히드록시 저급 알킬기」란 히드록시-C₁ _-6 알킬기를 의미하고, 예를 들면, 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기, 1-히드록시-1,1-디메틸메틸기, 2-히드록시에틸기, 2-히드록시-2-메틸프로필기, 3-히드록시프로필기 등을 들 수 있다.

「저급 알콕시기」란 직쇄 또는 분지쇄 형상의 C₁ _-6 알콕시기를 의미하고, 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기, 헥실옥시기 등을 들 수 있다.

「시클로알킬기」란 3∼7원의 포화 환상 탄화수소를 의미하고, 예를 들면, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 및 시클로헵틸기를 들 수 있다.

「헤테로시클로알킬기」란 환 내에 -NH-, -O- 또는 -S-를 함유하고, 탄소 원자를 통하여 결합하는 4∼7원의 포화 복소환기를 의미하고, 예를 들면, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로티에닐기, 테트라히드로피라닐기, 피롤리딘-2-일기, 피롤리딘-3-일기, 피페리딘-2-일기, 피페리딘-3-일기, 피페리딘-4-일기 등을 들 수 있다.

「가교 환상 탄화수소기」란 탄소수 7∼10개를 갖고, 5∼7원환을 갖는 가교 형상의 포화 환상 탄화수소를 의미하고, 예를 들면, 비시클로[2.2.1]헵탄-2-일기, 아다만탄-1-일기 등을 들 수 있다.

「아릴기」란 C₆ _-10 방향족 탄화수소를 의미하고, 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기를 들 수 있고, 바람직하게는 페닐기이다.

「아랄킬기」란 아릴-C₁ _-6 알킬기를 의미하고, 벤질기, 페네틸기, 1-페닐에틸기, 3-페닐프로필기, 4-페닐부틸기, 나프틸메틸기 등을 들 수 있다.

「시클로알킬 저급 알콕시기」란 시클로알킬-C₁ _-6 알콕시기를 의미하고, 예를 들면, 시클로프로필메톡시기, 시클로펜틸메톡시기, 시클로헥실메톡시기 등을 들 수 있다.

「헤테로아릴기」란 1∼5개의 탄소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어지는 군으로부터 독립하여 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 함유하는 5∼6원의 단환식 방향족 복소환, 또는 1∼9개의 탄소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어지는 군으로부터 독립하여 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 함유하는 8∼10원의 2환식 방향족 복소환을 의미하고, 단, 이들 환은, 인접하는 산소 원자 및/또는 황 원자를 포함하지 않는다. 단환식 방향족 복소환으로서는, 예를 들면, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜 및 피리다지닐 등을 들 수 있고, 적합하게는 피리딜, 티아졸릴 또는 1,2,4-옥사디아졸릴이다. 2환식 방향족 복소환으로서는, 예를 들면, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴 등을 들 수 있다. 이들 복소환의 모든 위치 이성체를 생각할 수 있다(예를 들면, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 등).

「저급 알콕시 저급 알킬기」란 C₁ _-6 알콕시-C₁ _-6 알킬기를 의미하고, 예를 들면, 메톡시메틸기, 2-메톡시에틸기, 에톡시메틸기, 2-에톡시에틸기 등을 들 수 있고, 적합하게는 메톡시메틸기 또는 2-에톡시에틸기이다.

「아릴옥시 저급 알킬기」란 아릴옥시-C₁ _-6 알킬기를 의미하고, 예를 들면, 페녹시메틸기, 1-페녹시에틸기, 2-페녹시에틸기, 1-메틸-1-페녹시에틸기, 3-페녹시프로필기, 나프틸옥시메틸기 등을 들 수 있다.

「저급 아실기」란 (C₁ _-6 알킬)-C(O)-로 표시되는 기를 의미하고, 예를 들면, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 피발로일기, 발레릴기, 이소발레릴기 등을 들 수 있다.

「할로 저급 알킬카르보닐기」란 (할로 C₁ _-6 알킬)-C(O)-로 표시되는 기를 의미하고, 예를 들면, 트리플루오로아세틸기, 트리클로로아세틸기 등을 들 수 있다.

「시클로알킬카르보닐기」란 (시클로알킬)-C(O)-로 표시되는 기를 의미하고, 예를 들면, 시클로프로필카르보닐기, 시클로부틸카르보닐기, 시클로펜틸카르보닐기, 시클로헥실카르보닐기 등을 의미한다.

「아릴카르보닐기」란 (아릴)-C(O)-로 표시되는 기를 의미하고, 예를 들면, 벤조일기 등을 들 수 있다.

R³에서의 「비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 시클로알킬 저급 알콕시기, 수산기, 저급 알콕시카르보닐기, -C(O)NR¹¹R¹² 및 시아노기로부터 독립하여 선택되는 1∼5개의 기로 환이 치환되는 아릴카르보닐기」로서는, 예를 들면, 벤조일기, 2-플루오로벤조일기, 3-플루오로벤조일기, 4-플루오로벤조일기, 2,4-디플루오로벤조일기, 4-클로로벤조일기, 2-메틸벤조일기, 3-메틸벤조일기, 4-메틸벤조일기, 2-메톡시벤조일기, 3-메톡시벤조일기, 4-메톡시벤조일기, 4-히드록시벤조일기, 4-시아노벤조일기, 4-메톡시카르보닐벤조일기, 4-에톡시카르보닐벤조일기, 4-시클로프로필메틸벤조일기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 벤조일기, 2-플루오로벤조일기 또는 4-히드록시벤조일기이며, 더욱 바람직하게는 벤조일기이다.

「헤테로아릴카르보닐기」란 (헤테로아릴)-C(O)-로 표시되는 기를 의미하고, 예를 들면, 2-푸릴카르보닐기, 2-티에닐카르보닐기, 2-옥사졸릴카르보닐기, 2-티아졸릴카르보닐기, 5-이소옥사졸릴카르보닐기, 2-피리딜카르보닐기, 3-피리딜카르보닐기, 4-피리딜카르보닐기 등을 들 수 있다.

「아랄킬카르보닐기」란 (아랄킬)-C(O)-로 표시되는 기를 의미하고, 예를 들면, 벤질카르보닐기, 2-페닐에틸카르보닐기 등을 들 수 있다.

「아릴옥시 저급 알킬카르보닐기」란 (아릴옥시 C₁ _-6 알킬)-C(O)-로 표시되는 기를 의미하고, 예를 들면, 페녹시메틸카르보닐기 등을 들 수 있다.

「저급 알콕시카르보닐기」란 (C₁ _-6 알콕시)-C(O)-로 표시되는 기를 의미하고, 예를 들면, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시 카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, sec-부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 펜틸옥시카르보닐기, 헥실옥시카르보닐기 등을 들 수 있다.

「시클로알킬옥시카르보닐기」란 (시클로알킬)-O-C(O)-로 표시되는 기를 의미하고, 예를 들면, 시클로펜틸옥시카르보닐기, 시클로헥실옥시카르보닐기 등을 의미한다.

「저급 알콕시 저급 알콕시카르보닐기」란 (C₁ _-6 알콕시 C₁ _-6 알콕시)-C(O)-로 표시되는 기를 의미하고, 2-메톡시에톡시카르보닐기, 2-에톡시에톡시카르보닐기, 3-메톡시프로폭시카르보닐기 등을 들 수 있다.

「저급 알콕시카르보닐 저급 알킬기」란 (C₁ _-6 알콕시)-C(O)-C₁ _-6 알킬로 표시되는 기를 의미하고, 예를 들면, 메톡시카르보닐메틸기, 에톡시카르보닐메틸기, 2-(에톡시카르보닐)에틸기 등을 들 수 있다.

「저급 알킬술포닐기」란 (C₁ _-6 알킬)-SO₂-로 표시되는 기를 의미하고, 예를 들면, 메탄술포닐기, 에탄술포닐기, 프로판술포닐기, 부탄술포닐기, 펜탄술포닐기, 헥산술포닐기 등을 들 수 있고, 적합하게는 메탄술포닐기이다.

「환상 아미노기」란 환 내에 -NH-, -O- 또는 -S-를 포함해도 되는, 5∼7원의 포화 환상 아민을 의미하고, 예를 들면, 1-피롤리딜기, 피페리디노기, 피페라지노기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기 등을 들 수 있다. 당해 환상 아미노기는 필요에 따라 1∼2개의 저급 알킬기로 치환되어도 된다.

「저급 알킬렌기」란 2가의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 C₁ _-6 포화 탄화수소쇄를 의미한다. 당해 저급 알킬렌기의 구체적인 예로서, 예를 들면, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂- 등의 기를 들 수 있고, 바람직하게는 -CH(CH₃)- 또는 -C(CH₃)₂-이다.

본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서 1개 또는 그 이상의 부제 탄소 원자가 존재하는 경우, 본 발명은 각각의 부제 탄소 원자가 R 배치의 화합물, S 배치의 화합물, 및 그것들의 임의의 조합의 화합물 모두 포함한다. 또 그것들의 라세미 화합물, 라세미 혼합물, 단일 에난티오머, 디아스테레오머 혼합물이 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물에서 기하학 이성이 존재하는 경우, 본 발명은 그 기하학 이성체 모두 포함한다. 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물에서 아트로프 이성체가 존재하는 경우, 본 발명은 그 아트로프 이성체 모두 포함한다. 또한 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물에는, 수화물이나 에탄올 등의 의약물으로서 허용되는 용매와의 용매화물도 포함된다.

본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물은 염의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 염으로서는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 광산과의 산부가염, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 프로피온산, 시트르산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산, 부티르산, 옥살산, 말론산, 말레산, 락트산, 말산, 탄산, 글루탐산, 아스파르트산 등의 유기산과의 산부가염, 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 무기 염기와의 염, 트리에틸아민, 피페리딘, 모르폴린, 리신 등의 유기 염기와의 염을 들 수 있다.

본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물의 하나의 실시태양에 있어서,

R¹ 및 R²는, 바람직하게는, 각각 독립하여, 수소 원자, 저급 아실기, 저급 알콕시카르보닐기, 또는 -C(O)NR¹¹R¹²를 나타내거나, 또는 R¹ 및 R²가 합쳐져서 -C(O)-를 형성하고,

더욱 바람직하게는 R¹ 및 R²는 수소 원자이며;

R³은 바람직하게는 이하의 a)∼r):

a) 할로 저급 알킬기,

b) 저급 아실기,

c) 할로 저급 알킬카르보닐기,

d) 시클로알킬카르보닐기,

e) 비치환 혹은 이하로 이루어지는 군: 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로 저급 알킬기, 및 저급 알콕시기로부터 독립하여 선택되는 1∼5개의 기로 환이 치환되는 아릴카르보닐기,

i) 저급 알콕시카르보닐기,

j) 시클로알킬옥시카르보닐기,

k) 저급 알콕시 저급 알콕시카르보닐기,

l) 카르복시기,

m) 시아노기,

n) -C(O)NR¹¹R¹²,

o) -C(O)C(O)NR¹¹R¹²,

p) 저급 알킬술포닐기,

q) -SO₂NR¹¹R¹², 또는

r) 비치환 혹은 이하로 이루어지는 군: 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로 저급 알킬기, 및 저급 알콕시기로부터 독립하여 선택되는 1∼3개의 기로 환이 치환되는 헤테로아릴기이며,

더욱 바람직하게는 R³은, 이하의 a)∼l):

a) 저급 아실기,

b) 할로 저급 알킬카르보닐기,

c) 시클로알킬카르보닐기,

d) 비치환 혹은 이하로 이루어지는 군: 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로 저급 알킬기, 및 저급 알콕시기로부터 독립하여 선택되는 1∼5개의 기로 환이 치환되는 아릴카르보닐기,

e) 비치환 혹은 이하로 이루어지는 군: 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로 저급 알킬기, 및 저급 알콕시기로부터 독립하여 선택되는 1∼3개의 기로 환이 치환되는 헤테로아릴카르보닐기,

f) 비치환 혹은 이하로 이루어지는 군: 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로 저급 알킬기, 및 저급 알콕시기로부터 독립하여 선택되는 1∼5개의 기로 환이 치환되는 아랄킬카르보닐기,

g) 비치환 혹은 이하로 이루어지는 군: 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로 저급 알킬기, 및 저급 알콕시기로부터 독립하여 선택되는 1∼5개의 기로 환이 치환되는 아릴옥시 저급 알킬카르보닐기,

h) 저급 알콕시카르보닐기,

i) 시클로알킬옥시카르보닐기,

j) 저급 알콕시 저급 알콕시카르보닐기,

k) -C(O)C(O)NR¹¹R¹², 또는

l) 저급 알킬술포닐기이며,

또한 더욱 바람직하게는 R³은 이하의 a)∼g):

a) 저급 아실기,

b) 시클로알킬카르보닐기,

c) 비치환 혹은 이하로 이루어지는 군: 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로 저급 알킬기, 및 저급 알콕시기로부터 독립하여 선택되는 1∼5개의 기로 환이 치환되는 아릴카르보닐기,

d) 저급 알콕시카르보닐기,

e) 시클로알킬옥시카르보닐기,

f) 저급 알콕시 저급 알콕시카르보닐기, 또는

g) -C(O)C(O)NR¹¹R¹² 이며,

특히 바람직하게는 R³은, 이하의 a)∼e):

a) 저급 아실기,

b) 시클로알킬카르보닐기,

d) 저급 알콕시카르보닐기, 또는

e) -C(O)C(O)NR¹¹R¹² 이며;

R⁴는 바람직하게는 이하의 a)∼g):

a) 저급 알킬기,

b) 할로 저급 알킬기,

c) 시클로알킬기,

d) 헤테로시클로알킬기,

e) 저급 알콕시 저급 알킬기,

f) 아릴옥시 저급 알킬기, 또는

g) 저급 알콕시카르보닐 저급 알킬기이며,

더욱 바람직하게는 R⁴는, 이하의 a)∼d):

a) 저급 알킬기,

b) 시클로알킬기,

c) 저급 알콕시 저급 알킬기, 또는

d) 저급 알콕시카르보닐 저급 알킬기이며; 또는

R¹¹ 및 R¹²는, 바람직하게는, 각각 독립하여 수소 원자, 저급 알킬기, 시클로알킬기, 가교 환상 탄화수소기, 또는 페닐기이다.

본 발명의 바람직한 실시태양에서는,

R¹ 및 R²는, 각각 독립하여, 수소 원자, 저급 아실기, 저급 알콕시카르보닐기, 또는 -C(O)NR¹¹R¹²를 나타내거나, 또는 R¹ 및 R²가 합쳐져서 -C(O)-를 형성하고;

R³은 이하의 a)∼r):

a) 할로 저급 알킬기,

b) 저급 아실기,

c) 할로 저급 알킬카르보닐기,

d) 시클로알킬카르보닐기,

i) 저급 알콕시카르보닐기,

j) 시클로알킬옥시카르보닐기,

k) 저급 알콕시 저급 알콕시카르보닐기,

l) 카르복시기,

m) 시아노기,

n) -C(O)NR¹¹R¹²,

o) -C(O)C(O)NR¹¹R¹²,

p) 저급 알킬술포닐기,

q) -SO₂NR¹¹R¹², 또는

R⁴는 이하의 a)∼g):

a) 저급 알킬기,

b) 할로 저급 알킬기,

c) 시클로알킬기,

d) 헤테로시클로알킬기,

e) 저급 알콕시 저급 알킬기,

f) 아릴옥시 저급 알킬기, 또는

g) 저급 알콕시카르보닐 저급 알킬기이며;

R¹¹ 및 R¹²는, 각각 독립하여, 수소 원자, 저급 알킬기, 시클로알킬기, 가교 환상 탄화수소기, 페닐기 또는 아랄킬기를 나타내거나, 또는 R¹¹ 및 R¹²가 그것들이 결합하고 있는 질소 원자와 합쳐져서, 환상 아미노기를 형성한다.

본 발명의 더욱 바람직한 실시태양에서는,

R¹ 및 R²는 수소 원자이며;

R³은 이하의 a)∼r):

a) 할로 저급 알킬기,

b) 저급 아실기,

c) 할로 저급 알킬카르보닐기,

d) 시클로알킬카르보닐기,

i) 저급 알콕시카르보닐기,

j) 시클로알킬옥시카르보닐기,

k) 저급 알콕시 저급 알콕시카르보닐기,

l) 카르복시기,

m) 시아노기,

n) -C(O)NR¹¹R¹²,

o) -C(O)C(O)NR¹¹R¹²,

p) 저급 알킬술포닐기,

q) -SO₂NR¹¹R¹², 또는

R⁴는 이하의 a)∼g):

a) 저급 알킬기,

b) 할로 저급 알킬기,

c) 시클로알킬기,

d) 헤테로시클로알킬기,

e) 저급 알콕시 저급 알킬기,

f) 아릴옥시 저급 알킬기, 또는

g) 저급 알콕시카르보닐 저급 알킬기이며;

R¹¹ 및 R¹²는, 각각 독립하여, 수소 원자, 저급 알킬기, 시클로알킬기, 가교 환상 탄화수소기, 페닐기 또는 아랄킬기를 나타내거나, 또는 R¹¹ 및 R¹²가, 그것들이 결합해 있는 질소 원자와 합쳐져서, 환상 아미노기를 형성한다.

본 발명의 더욱 바람직한 실시태양에서는,

R¹ 및 R²는 수소 원자이며,

R³은 이하의 a)∼l):

a) 저급 아실기,

b) 할로 저급 알킬카르보닐기,

c) 시클로알킬카르보닐기,

h) 저급 알콕시카르보닐기,

i) 시클로알킬옥시카르보닐기,

j) 저급 알콕시 저급 알콕시카르보닐기,

k) -C(O)C(O)NR¹¹R¹², 또는

l) 비치환 혹은 이하로 이루어지는 군: 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로 저급 알킬기, 및 저급 알콕시기로부터 독립하여 선택되는 1∼3개의 기로 환이 치환되는 헤테로아릴기이며;

R⁴는 이하의 a)∼g):

a) 저급 알킬기,

b) 할로 저급 알킬기,

c) 시클로알킬기,

d) 헤테로시클로알킬기,

e) 저급 알콕시 저급 알킬기,

f) 아릴옥시 저급 알킬기, 또는

g) 저급 알콕시카르보닐 저급 알킬기이며;

본 발명의 다른 더욱 바람직한 실시태양에서는,

R¹ 및 R²는 수소 원자이며,

R³은 이하의 a)∼l):

a) 저급 아실기,

b) 할로 저급 알킬카르보닐기,

c) 시클로알킬카르보닐기,

h) 저급 알콕시카르보닐기,

i) 시클로알킬옥시카르보닐기,

j) 저급 알콕시 저급 알콕시카르보닐기,

k) -C(O)C(O)NR¹¹R¹², 또는

R⁴는 이하의 a)∼d):

a) 저급 알킬기,

b) 시클로알킬기,

c) 저급 알콕시 저급 알킬기, 또는

d) 저급 알콕시카르보닐 저급 알킬기이다.

본 발명의 다른 더욱 바람직한 실시태양에서는,

R¹ 및 R²는 수소 원자이며,

R³은 이하의 a)∼g):

a) 저급 아실기,

b) 시클로알킬카르보닐기,

d) 저급 알콕시카르보닐기,

e) 시클로알킬옥시카르보닐기,

f) 저급 알콕시 저급 알콕시카르보닐기, 또는

g) -C(O)C(O)NR¹¹R¹² 이며,

R⁴는 이하의 a)∼d):

a) 저급 알킬기,

b) 시클로알킬기,

c) 저급 알콕시 저급 알킬기, 또는

d) 저급 알콕시카르보닐 저급 알킬기이다.

본 발명의 특히 바람직한 실시태양에서는,

R¹ 및 R²는 수소 원자이며,

R³은 이하의 a)∼e):

a) 저급 아실기,

b) 시클로알킬카르보닐기,

d) 저급 알콕시카르보닐기, 또는

e) -C(O)C(O)NR¹¹R¹² 이며,

R⁴는 이하의 a)∼d):

a) 저급 알킬기,

b) 시클로알킬기,

c) 저급 알콕시 저급 알킬기, 또는

d) 저급 알콕시카르보닐 저급 알킬기이다.

본 발명의 바람직한 실시태양의 구체적인 예는 이하로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이다:

[3,4-디히드록시-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-니트로페닐]페닐메타논;

1-[3,4-디히드록시-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-니트로페닐]에타논;

3,4-디히드록시-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-니트로벤조산메틸;

N-시클로헥실-2-[3,4-디히드록시-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-니트로페닐]-2-옥소아세트아미드;

N-시클로헥실-2-[3,4-디히드록시-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-니트로페닐]-N-메틸-2-옥소아세트아미드;

1-{6-[5-(2-에톡시에틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디히드록시-2-니트로페닐}에타논; 및

시클로헥실-[3,4-디히드록시-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-니트로페닐]메타논.

본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물은 반응식 1부터 5에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.

[반응식 1]

(식 중, R³, R⁴는 상기와 동일한 의미이며, R¹⁰은 저급 아실기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 -CONR¹¹R¹²를 나타내고, Bn은 벤질기를 나타낸다.)

공정 1-1

아미독심 (X)을 불활성 용매 중(예를 들면, 테트라히드로푸란, 염화메틸렌 등) 혹은 염기(예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민 등)를 용매로 하여, 아실화제(예를 들면, 산 할라이드, 산 무수물, 혼합산 무수물, 벤조트리아졸-1-일에스테르, 4-니트로페닐에스테르, 2,5-디옥사피롤리딘에스테르 등) 및 염기(예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민 등)의 존재하에 아실화함으로써, 아실아미독심 유도체 (XI)이 얻어진다. 이 아실화 반응의 온도는 통상 -20℃∼환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상, 15분∼24시간이다.

또, 아실아미독심 유도체 (XI)은 불활성 용매 중(예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, 염화메틸렌 등), 카르복실산 및 아미독심 (X)을, 축합제(예를 들면, 디시클로헥실카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염, 시아노인산디에틸, 아지화디페닐포스포릴 등)의 존재하에 축합시키는 것에 의해서도 얻을 수 있다. 이 축합반응은 통상 -20℃∼환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상, 15분∼24시간이다.

공정 1-2

아실아미독심 유도체 (XI)을 불활성 용매 중(예를 들면, 테트라히드로푸란), 염기(예를 들면, 피리딘, 테트라부틸암모늄플루오리드 등)의 존재하에 환화함으로써, 옥사디아졸 유도체 (XII)가 얻어진다. 그 반응온도는 통상 0℃∼120℃이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 15분∼12시간이다.

또, 옥사디아졸 유도체 (XII)는 아실아미독심 유도체 (XI)을 염기(예를 들면, 피리딘 등) 중, 환화시키는 것에 의해서도 얻을 수 있다. 이 환화는 통상 20℃∼환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상, 15분∼24시간이다.

공정 1-3

옥사디아졸 유도체 (XII)의 벤질기를 불활성 용매(예를 들면, 에탄올, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등) 중, 수소 분위기하, 금속 촉매(예를 들면, 팔라듐탄소, 산화백금 등)의 존재하에 제거함으로써, 페놀 유도체 (XIII)이 얻어진다. 그 반응온도는, 통상, 실온∼80℃이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상, 30분∼12시간이다.

또, 이 탈벤질화는 옥사디아졸 유도체 (XII)를 불활성 용매(예를 들면, 염화메틸렌, 톨루엔 등) 중, 산 또는 루이스산(예를 들면, 브롬화수소, 염화알루미늄, 사염화티탄 등)을 사용하여 처리하는 것에 의해서도 행할 수도 있다. 그 반응온도는, 통상, 0℃∼80℃이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 15분∼24시간이다.

공정 1-4

페놀 유도체 (XIII)을 불활성 용매 중, 니트로화제를 사용하여 니트로화 함으로써, 니트로페놀 유도체 (XIV)가 얻어진다. 본 반응에 사용되는 불활성 용매로서는, 예를 들면, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 아세트산에틸, 아세트산, 테트라히드로푸란, 무수 아세트산 등을 들 수 있다. 니트로화제로서는, 예를 들면, 질산, 발연 질산, 테트라플루오로붕산니트로늄 등을 들 수 있다. 그 반응온도는, 통상, -40℃∼80℃이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상, 5분∼12시간이다. 또, 본 반응은 필요에 따라, 황산 등의 첨가제를 가하여 행해도 된다.

공정 1-5

니트로페놀 유도체 (XIV)를, 불활성 용매 중, 탈메틸화제를 사용하여 탈메틸화 함으로써, 화합물 (Ia)가 얻어진다. 본 반응에 사용되는 불활성 용매로서는, 예를 들면, 아세트산에틸, 피리딘, 1,4-디옥산 등을 들 수 있다. 탈메틸화제로서는, 예를 들면, 염화알루미늄-피리딘, 3브롬화붕소 등을 들 수 있다. 그 반응온도는, 통상, -20℃∼120℃이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상, 1시간∼24시간이다.

또 이 탈메틸화는, 니트로페놀 유도체 (XIV)를, 아세트산 용매 중, 브롬화수소산 또는 요오드화 수소산으로 처리하는 것에 의해서도 행할 수 있다. 그 반응온도는, 통상, 20℃∼환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상, 1시간∼24시간이다.

공정 1-6

화합물 (Ia)를, 아실화제를 사용하여 아실화 함으로써, 화합물 (Ib)가 얻어진다. 이러한 아실화는 당업자에게는 주지이며, 예를 들면, T. W. Greene 및 P. G. H. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」 제4판에 기재된 방법에 따라 행할 수 있다.

[반응식 2]

(식 중, R⁴, Bn은 상기와 동일한 의미이며, R²⁰은 아릴, 저급 알킬, 할로 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 아랄킬을 나타내고, X는 염소, 브롬 또는 -N(CH₃)OCH₃를 나타낸다.)

공정 2-1

알데히드 유도체 (XV)를 불활성 용매 중(예를 들면, 염화메틸렌, 메탄올, 아세트산 등), 요오드화제(예를 들면, 요오드, N-요오도숙신산이미드, 1염요오드)의 존재하에 요오드화 함으로써 요오도벤즈알데히드 (XVI)이 얻어진다. 그 반응온도는, 통상, 20℃∼환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상, 15분∼24시간이다.

또, 본 반응은 필요에 따라, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로아세트산은 등의 첨가제를 가하여 행해도 된다.

공정 2-2

요오도벤즈알데히드 (XVI)을 불활성 용매 중(예를 들면, 에탄올, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등), 히드록실아민의 존재하에 옥심화 함으로써, 옥심 유도체 (XVII)이 얻어진다. 그 반응온도는, 통상, 20℃∼환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상, 15분∼24시간이다. 또, 본 반응은 필요에 따라, 아세트산나트륨, 수산화나트륨 등의 첨가제를 가하여 행해도 된다.

공정 2-3

옥심 유도체 (XVII)을 불활성 용매 중(예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등), 염소화제(N-클로로숙신산이미드 등)의 존재하에 염소화함으로써 N-히드록시벤즈이미도일클로리드 유도체가 얻어진다. 그 반응온도는 0℃∼80℃이며, 반응시간은 사용하는 원료물질, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상, 5분∼24시간이다.

N-히드록시벤즈이미도일클로리드 유도체를 불활성 용매 중(예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등), 아미노화제(예를 들면, 암모니아수 등)와 반응시킴으로써, 아미독심 유도체 (XVIII)이 얻어진다. 그 반응온도는 0℃∼30℃이며, 반응시간은 사용하는 원료물질, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상, 15분∼24시간이다.

공정 2-4

아미독심 유도체 (XVIII)을 공정 1-1과 동일하게 하여 아실화 함으로써, 아실아미독심 유도체 (XIX)가 얻어진다.

공정 2-5

아실아미독심 유도체 (XIX)를 공정 1-2와 동일하게 하여 환화 함으로써, 옥사디아졸 유도체 (XX)이 얻어진다.

공정 2-6

옥사디아졸 유도체 (XX)을 불활성 용매 중, 유기 마그네슘 시약과 반응시키고, 그 후 알데히드 (XXI)과 반응시킴으로써, 벤질알코올 유도체 (XXII)가 얻어진다. 본 반응에 사용되는 불활성 용매로서는, 예를 들면, 테트라히드로푸란 등을 들 수 있다. 유기 마그네슘 시약으로서는 이소프로필마그네슘클로리드 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 통상 -78℃∼10℃이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 15분∼2시간이다.

공정 2-7

옥사디아졸 유도체 (XX)을 불활성 용매 중, 유기 마그네슘 시약과 반응시키고, 그 후 N,N-디메틸포름아미드(DMF)와 반응시킴으로써, 알데히드 유도체 (XXIII)이 얻어진다. 본 반응에 사용되는 불활성 용매로서는, 예를 들면, 테트라히드로푸란 등을 들 수 있다. 유기 마그네슘 시약으로서는 이소프로필마그네슘클로리드 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 통상 -78℃∼10℃이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 15분∼2시간이다.

공정 2-8

알데히드 유도체 (XXIII)을 불활성 용매 중(테트라히드로푸란 등), 유기 마그네슘 시약 (XXIV) 또는 유기 리튬 시약 (XXV)와 반응시킴으로써, 벤질알코올 유도체 (XXII)가 얻어진다. 그 반응온도는 통상 -78℃∼10℃이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 15분∼2시간이다.

공정 2-9

옥사디아졸 유도체 (XX)을 불활성 용매 중, 유기 마그네슘 시약과 반응시키고, 그 후에 산 무수물 (XXVI), 또는 산 할라이드 혹은 N-메톡시-N-메틸아미드 (XXVII)과 반응시킴으로써, 케톤 유도체 (XXVIII)이 얻어진다. 본 반응에 사용되는 불활성 용매로서는, 예를 들면, 테트라히드로푸란 등을 들 수 있다. 유기 마그네슘 시약으로서는 이소프로필마그네슘클로리드 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 통상 -78℃∼50℃이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 15분∼2시간이다.

공정 2-10

벤질알코올 유도체 (XXII)를 적절한 용매 중, 산화제를 사용하여 산화함으로써 케톤 유도체 (XXVIII)이 얻어진다. 본 반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들면, 염화메틸렌, 아세토니트릴 등을 들 수 있다. 산화제로서는 이산화망간, 삼산화황피리딘 착체-디메틸술폭시드, 4-메틸모르폴린-N-옥시드 등을 들 수 있다. 그 반응온도는, 통상, 0℃∼30℃이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 산화제, 반응온도에 따라 다르지만, 통상 15분∼3일이다.

이하, 반응식 1의 공정 1-3∼공정 1-5와 동일하게 하여, 케톤 유도체 (XXVIII)로부터 화합물 (Ic)를 합성할 수 있다.

[반응식 3]

(식 중, R⁴, R¹¹, R¹², Bn은 상기와 동일한 의미이며, R³⁰은 저급 알킬, 시클로알킬 또는 저급 알콕시 저급 알킬을 나타낸다.)

공정 3-1

화합물 (XX) 및 알코올 (XXIX)를, 불활성 용매 중, 일산화탄소 분위기하에, 염기, 팔라듐 촉매 및 인 배위자의 존재하에 축합시킴으로써, 에스테르 유도체 (XXX)이 얻어진다. 본 반응에 사용되는 불활성 용매로서는, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 톨루엔 등을 들 수 있다. 염기로서는, 예를 들면, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다. 팔라듐 촉매로서는, 예를 들면, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 아세트산팔라듐 등을 들 수 있다. 배위자로서는, 예를 들면, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 트리페닐포스핀 등을 들 수 있다. 그 반응온도는, 통상, 80℃∼110℃이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상, 1시간∼24시간이다.

공정 3-2

알데히드 유도체 (XXIII)을 불활성 용매 중, 산화제를 사용하여 산화함으로써, 카르복실산 유도체 (XXXII)가 얻어진다. 본 반응에 사용되는 용매로서, 염화메틸렌, 아세토니트릴, 물, 메탄올 등을 들 수 있다. 산화제로서 과망간산칼륨, 이산화망간, 아염소산나트륨-과산화수소, 아염소산 나트륨-디메틸술폭시드 등을 들 수 있다. 그 반응온도는, 통상, 0℃∼80℃이며, 반응시간은, 사용하는 원료물질이나 용매, 산화제, 반응온도에 따라 다르지만, 통상 15분∼3일이다. 또한, 본 반응은 필요에 따라, 인산수소나트륨, 황산 등의 첨가제를 가하여 행해도 된다.

공정 3-3

카르복실산 유도체 (XXXII)를 불활성 용매 중, 염기의 존재하에, 알킬할라이드 (XXXI)과 반응시킴으로써, 에스테르 유도체 (XXX)이 얻어진다. 본 반응에 사용되는 불활성 용매로서는, 예를 들면, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등을 들 수 있다. 염기로서는, 예를 들면, 나트륨tert-부톡시드, 칼륨tert-부톡시드, 탄산칼륨 등을 들 수 있다. 그 반응온도는, 통상, 0℃∼100℃이며, 반응시간은, 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상, 5분∼24시간이다.

또한 에스테르 유도체 (XXX)는 카르복실산 유도체 (XXXII) 및 알코올 (XXIX)를 불활성 용매 중(예를 들면, 염화메틸렌, N,N-디메틸포름아미드 등), 축합제(예를 들면, 디시클로헥실카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염, 시아노인산디에틸, 아지화디페닐포스포릴 등)의 존재하에 축합시키는 것에 의해서도 얻을 수 있다. 또, 본 반응은 필요에 따라, 트리에틸아민 등의 염기를 가하여 행해도 된다.

공정 3-4

카르복실산 유도체 (XXXII)를, 불활성 용매 중, (예를 들면, 염화메틸렌, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등), 축합제(예를 들면, 디시클로헥실카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염, 시아노인산디에틸, 아지화디페닐포스포릴 등)의 존재하에 아민(XXXIII)과 축합시킴으로써, 아미드 유도체 (XXXIV)가 얻어진다. 그 반응온도는 통상 -20℃∼환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상, 15분∼24시간이다. 또한, 본 반응은 필요에 따라, 트리에틸아민 등의 첨가제를 가하여 행해도 된다.

이하, 반응식 1의 공정 1-3∼공정 1-5와 동일하게 하여, 화합물 (XXX)으로부터 화합물 (Id)를 합성할 수 있다. 동일하게 하여 화합물 (XXXIV)로부터 화합물 (Ie)를 합성할 수 있다.

[반응식 4]

(식 중, R⁴, R¹¹, R¹², R³⁰ 및 Bn은 상기와 동일한 의미이다.)

공정 4-1

화합물 (XX) 및 트리이소프로필실란티올(XXXV)을, 불활성 용매 중, 염기, 팔라듐 촉매 및 인 배위자의 존재하에 축합시킴으로써, 트리이소프로필실릴페닐티오에테르 유도체 (XXXVI)가 얻어진다. 본 반응에 사용되는 불활성 용매로서는, 예를 들면, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시메탄 등을 들 수 있다. 염기로서는 나트륨헥사메틸디실라지드, 리튬헥사메틸디실라지드, 칼륨tert-부톡시드 등을 들 수 있다. 팔라듐 촉매로서는, 예를 들면, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0), 아세트산팔라듐 등을 들 수 있다. 배위자로서는, 예를 들면, (옥시디-2,1-페닐렌)비스(디페닐포스핀) 등을 들 수 있다. 그 반응온도는, 통상, 60℃∼110℃이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상, 1시간∼24시간이다.

공정 4-2

트리이소프로필실릴페닐티오에테르 유도체 (XXXVI)을 불활성 용매(예를 들면, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등) 중, 알킬할라이드(XXXI), 염기(예를 들면, 불화세슘, 테트라부틸암모늄플루오리드 등)의 존재하에 트리이소프로필실릴기를 알킬기(R³⁰)로 변환함으로써 알킬페닐티오에테르 유도체가 얻어진다. 그 반응온도는 통상, 0℃∼100℃이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상, 5분∼24시간이다.

알킬페닐티오에테르 유도체를, 적절한 용매 중, 산화제를 사용하여 산화함으로써, 술폰 유도체 (XXXVII)이 얻어진다. 본 반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들면, 염화메틸렌, 아세톤, 아세트산, 물 등을 들 수 있다. 산화제로서는, 예를 들면, m-클로로과벤조산, 옥손(등록상표), 과산화수소수, 과붕산나트륨 등을 들 수 있다. 그 반응온도는, 통상, 0℃∼80℃이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상, 5분∼24시간이다.

공정 4-3

트리이소프로필실릴페닐티오에테르 유도체 (XXXVI)을 불활성 용매 중(예를 들면, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등), 염화술푸릴 및 질산염(예를 들면, 질산칼륨, 질산나트륨, 질산은 등)의 존재하에 반응시킴으로써, 술포닐클로리드 유도체가 얻어진다. 그 반응온도는 통상 0℃∼40℃이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상, 5분∼5시간이다.

술포닐클로리드 유도체를, 불활성 용매 중(예를 들면, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 아세트산에틸, 염화메틸렌 등), 염기(예를 들면, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등)의 존재하에 아민(XXXIII)과 축합시킴으로써, 술폰아미드 유도체 (XXXVIII)이 얻어진다. 그 반응온도는 통상 0℃∼40℃이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상, 5분∼5시간이다.

이하, 반응식 1의 공정 1-3∼공정 1-5와 동일하게 하여, 화합물 (XXXVII)로부터 화합물 (If)를 합성할 수 있다. 동일하게 하여 화합물 (XXXVIII)로부터 화합물 (Ig)를 합성할 수 있다.

[반응식 5]

(식 중, R⁴, R¹¹, R¹², Bn은 상기와 동일한 의미이며, R³¹은 저급 알킬, 시클로알킬을 나타낸다.)

공정 5-1

알데히드 유도체 (XXIII)을 불활성 용매 중(예를 들면, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 디에틸에테르 등), 아세트산의 존재하에, 이소시아니드(XXXIX)와 축합시킴으로써, 에스테르 유도체 (XL)이 얻어진다. 그 반응온도는 통상, 20℃∼100℃이며, 반응시간은, 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상, 5분∼24시간이다. 또한 본 반응은 필요에 따라, 사염화티탄 등의 첨가제를 가하여 행해도 된다.

공정 5-2

에스테르 유도체 (XL)을 적절한 용매 중(예를 들면, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 물 등), 염기(예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등)의 존재하에, 가수분해함으로써, 알코올 유도체 (XLI)이 얻어진다. 그 반응온도는 통상, 20℃∼100℃이며, 반응시간은, 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상, 5분∼24시간이다.

공정 5-3

알코올 유도체 (XLI)을 공정 2-10과 동일하게 하여 산화함으로써, 케톤 유도체 (XLII)가 얻어진다.

이하, 반응식 1의 공정 1-3∼공정 1-5와 동일하게 하여, 화합물 (XLII)로부터 화합물 (Ih)를 합성할 수 있다.

상기에 나타낸 반응식은, 본 발명의 화합물 또는 그 제조 중간체를 제조하기 위한 방법의 몇 가지 예시이며, 당업자에게는 용이하게 이해될 수 있도록 이들 반응식의 여러 개변이 가능하다.

본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물, 및 당해 화합물을 제조하기 위하여 사용되는 중간체는, 필요에 따라, 당해 분야의 당업자에게는 주지의 단리·정제 수단인 용매 추출, 결정화, 재결정, 크로마토그래피, 분취 고속 액체 크로마토그래피 등의 조작을 행함으로써, 단리·정제할 수 있다.

이렇게 하여 제조되는 본 발명의 화합물은 우수한 COMT 저해 작용을 가지므로 파킨슨병의 치료 또는 예방약으로서 유용하고, 적합하게는 L-도파와 조합하여 사용된다. 또, 본 발명의 화합물 및 L-도파와, 방향족 L-아미노산데카르복실라아제 저해제를 조합하여 사용해도 된다. 본 발명의 COMT 저해제와 조합하여 사용할 수 있는 방향족 L-아미노산데카르복실라아제 저해제로서는, 예를 들면, 카르비도파, 벤세라지드 등을 들 수 있다.

또, 필요에 따라, COMT 저해제 및 L-도파 이외의 파킨슨 치료제를 더 조합하여 사용해도 된다. 이러한 파킨슨병 치료약으로서는, 예를 들면, 드록시도파, 멜레보도파, 트레오도프스; 도파민D₂ 수용체 아고니스트(예를 들면, 카베르골린, 메실산브로모크립틴, 테르구리드, 염산탈리펙솔, 염산로피니롤, 메실산페르골리드, 염산프라미펙솔, 로티고틴 등); 항콜린제(예를 들면, 프로페나민, 염산트리헥시페니딜, 염산마자티콜, 피페리덴, 염산피로헵틴, 염산메틱센 등); 아데노신A_2A 길항제(예를 들면, 이스트라데필린 등); NMDA 길항제(예를 들면, 부디핀 등); 모노아민옥시다제B 저해제(예를 들면, 염산셀레길린, 메실산라사길린, 메실산사피나미드 등); 조니사미드; 염산아만타딘 등을 들 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 우울증의 치료 또는 예방약으로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 오줌 중 나트륨 배설 촉진 작용을 가지므로 고혈압증의 치료약으로서 유용하다.

본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 용법에 따라 여러 제형의 것이 사용된다. 이러한 제형으로서는, 예를 들면, 산제, 과립제, 세립제, 드라이시럽제, 정제, 캡슐제, 주사제, 액제, 연고제, 좌제, 첩부제 등을 들 수 있고, 경구 또는 비경구적으로 투여된다.

이들 의약 조성물은, 그 제형에 따라 제제학적으로 공지의 수법에 의해, 적절한 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 희석제, 완충제, 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해보조제 등의 의약물 첨가물과 적당하게 혼합 또는 희석·용해함으로써 조제할 수 있다.

화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 투여량은 환자의 연령, 성별, 체중, 질환 및 치료의 정도 등에 의해 적당하게 결정되지만, 경구투여의 경우 성인 1일당 약 10mg∼약 3000mg의 범위에서, 비경구 투여의 경우에는, 성인 1일당 약 5mg∼약 1000mg의 범위에서, 1회 또는 수회로 나누어 적당하게 투여할 수 있다.

본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염과, L-도파 및 방향족 L-아미노산데카르복실라아제 저해제로부터 선택되는 적어도 1종을 조합하여 이루어지는 의약은, 이들 유효성분을 함께 함유하는 제제, 또는 이들 유효성분의 각자를 각각 제제화한 제제로서 투여할 수 있다. 각각 제제화한 경우, 그들 제제를 각각 또는 동시에 투여할 수 있다. 또, 각각 제제화한 경우, 그들 제제를 사용시에 희석제 등을 사용하여 혼합하고, 동시에 투여할 수 있다.

본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염과, L-도파 및 방향족 L-아미노산데카르복실라아제 저해제로부터 선택되는 적어도 1종을 조합하여 이루어지는 의약에 있어서, 약제의 배합비는, 환자의 연령, 성별, 및 체중, 증상, 투여시간, 제형, 투여방법, 약제의 조합 등에 의해, 적당하게 선택할 수 있다.

본 발명의 화합물은 강력한 COMT 저해 작용을 갖는다. 또, 본 발명의 화합물은 간으로의 영향이 경미하고, 높은 안전성을 갖는다. 따라서 본 발명의 화합물은 파킨슨병, 우울증, 고혈압증의 치료 또는 예방제로서 유용하며, 특히 본 발명의 화합물과, L-도파를 조합하여 사용함으로써, L-도파의 생체내 이용율을 증가시킬 수 있으므로, 파킨슨병의 치료 또는 예방에 적합하다.

본 발명의 내용을 이하의 참고예, 실시예 및 시험예에서 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이들 내용에 한정되는 것은 아니다.

(실시예)

참고예 1-1

4-벤질옥시-2-요오도-5-메톡시벤즈알데히드

4-벤질옥시-3-메톡시벤즈알데히드(10g), 트리플루오로아세트산은(11.4g) 및 염화메틸렌(105mL)의 혼합물에 요오드(13.1g)를 실온하에 가했다. 2시간 교반한 후, 혼합물을 셀라이트(등록상표)층을 통과시켜 여과했다. 여과액을 아황산수소나트륨 수용액 및 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축했다. 잔사를 메탄올:물=4:1로 분쇄하고, 표제 화합물(13.2g)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:3.91(3H, s), 5.19(2H, s), 7.30-7.50(7H, m), 9.86(1H, s)

참고예 1-2

5-벤질옥시-2-요오도-4-메톡시벤즈알데히드

4-벤질옥시-3-메톡시벤즈알데히드 대신 3-벤질옥시-4-메톡시벤즈알데히드를 사용하여 참고예 1-1과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:3.95(3H, s), 5.16(2H, s), 7.29-7.47(6H, m), 7.48(1H, s), 9.84(1H, s)

참고예 2-1

4-벤질옥시-2-요오도-5-메톡시벤즈알데히드옥심

4-벤질옥시-2-요오도-5-메톡시벤즈알데히드(참고예 1-1)(12.2g), 염산히드록실아민(2.54g), 아세트산나트륨(6g) 및 에탄올(170mL)의 혼합물을 70℃에서 1.5시간 교반했다. 혼합물을 감압하에 농축했다. 잔사에 물을 가하고, 혼합물을 실온에서 30분 교반했다. 고형물을 여과하여 취하고, 표제 화합물(12.8g)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:3.88(3H, s), 5.13(2H, s), 7.19(1H, s), 7.29(1H, s), 7.30-7.50(6H, m), 8.30(1H, s)

4-벤질옥시-2-요오도-5-메톡시벤즈알데히드 대신 대응하는 알데히드를 사용하여 참고예 2-1과 동일한 방법에 의해, 참고예 2-2∼참고예 2-3을 합성했다. 이것들을 표 1에 나타냈다.

참고예 2-3의 물성값을 이하에 나타냈다.

참고예 2-3

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:3.88(3H, s), 5.13(2H, s), 7.25(1H, s), 7.29-7.45(6H, m), 8.28(1H, s)

참고예 3-1

4-벤질옥시-N-히드록시-2-요오도-5-메톡시벤즈아미딘

4-벤질옥시-2-요오도-5-메톡시벤즈알데히드옥심(참고예 2-1)(12.8g) 및 N,N-디메틸포름아미드(110mL)의 혼합물에 실온하에, N-클로로숙신산이미드(4.9g)를 가했다. 실온에서 20분간 교반한 후, 빙냉하에 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 가했다. 분취한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축하고, 4-벤질옥시-N-히드록시-2-요오도-5-메톡시벤즈이미도일클로리드를 얻었다.

4-벤질옥시-N-히드록시-2-요오도-5-메톡시벤즈이미도일클로리드 및 N,N-디메틸포름아미드(110mL)의 혼합물에 빙냉하에 28% 암모니아수(12mL)를 가했다. 빙냉하에 3시간 교반한 후, 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 가했다. 분취한 유기층을 물, 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축했다. 잔사를 헥산:디에틸에테르=1:4로 분쇄하고, 표제 화합물(9.3g)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:3.77(3H, s), 5.12(2H, s), 5.65(2H, br s), 6.91(1H, s), 7.30-7.50(6H, m), 9.35(1H, s)

4-벤질옥시-2-요오도-5-메톡시벤즈알데히드옥심 대신 대응하는 옥심을 사용하여 참고예 3-1과 동일한 방법에 의해, 참고예 3-2∼참고예 3-3을 합성했다. 이것들을 표 2에 나타냈다.

참고예 3-3의 물성값을 이하에 나타냈다.

참고예 3-3

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:3.87(3H, s), 5.09(2H, s), 7.00(1H, s), 7.27-7.50(5H, m)

참고예 4-1

3-(4-벤질옥시-2-요오도-5-메톡시페닐)-5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸

4-벤질옥시-N-히드록시-2-요오도-5-메톡시벤즈아미딘(참고예 3-1)(35g), 트리에틸아민(31mL) 및 테트라히드로푸란(300mL)의 혼합물에 빙냉하에 염화아세틸(8.2mL)을 가했다. 혼합물을 동일 온도에서 1시간 교반했다. 불용물을 여과 제거했다. 여과액에 아르곤 분위기하에 테트라부틸암모늄플루오리드(1mol/L, 테트라히드로푸란 용액, 89mL)를 가했다. 동일 온도에서 2시간 교반한 후, 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 가했다. 분취한 유기층을 1mol/L 염산, 1mol/L 수산화나트륨 수용액, 탄산수소나트륨 수용액 및 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축했다. 잔사를 메탄올로 분쇄하고, 표제 화합물(31.5g)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.67(3H, s), 3.90(3H, s), 5.16(2H, s), 7.28(1H, s), 7.30-7.50(6H, m)

참고예 4-2

3-(5-벤질옥시-2-요오도-4-메톡시페닐)-5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸

5-벤질옥시-N-히드록시-2-요오도-4-메톡시벤즈아미딘(참고예 3-3)(20g) 및 피리딘(115mL)의 혼합물에 빙냉하에 염화아세틸(3.8mL)을 가했다. 동일 온도에서 3시간 교반한 후, 혼합물을 120℃에서 3시간 가열 교반했다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축했다. 잔사에 아세트산에틸 및 2mol/L 염산을 가했다. 분취한 유기층을 2mol/L 염산 및 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 15%-50% 아세트산에틸/헥산, 기울기 용리)로 정제하여 표제 화합물(17.0g)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.66(3H, s), 3.91(3H, s), 5.14(2H, s), 7.25-7.50(7H, m)

4-벤질옥시-N-히드록시-2-요오도-5-메톡시벤즈아미딘 및 염화아세틸 대신 대응하는 아미딘 및 산 염화물 또는 산 무수물을 사용하고, 참고예 4-1과 동일한 방법에 의해, 참고예 4-3∼참고예 4-13을 합성했다. 이것들을 표 3에 나타냈다.

참고예 4-3∼참고예 4-13의 물성값을 이하에 나타냈다.

참고예 4-3

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.59(3H, s), 2.60(3H, s), 3.97(3H, s), 5.22(2H, s), 7.25-7.50(7H, m)

참고예 4-4

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.23-1.28(2H, m), 1.30-1.34(2H, m), 2.24-2.30(1H, m), 3.89(3H, s), 5.15(2H, s), 7.25(1H, s), 7.31-7.45(6H, m)

참고예 4-5

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:3.57(3H, s), 3.90(3H, s), 4.77(2H, s), 5.17(2H, s), 7.32(1H, s), 7.33-7.46(5H, m), 7.47(1H, s)

참고예 4-6

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.51(9H, s), 3.91(3H, s), 5.16(2H, s), 7.29(1H, s), 7.31-7.45(6H, m)

참고예 4-7

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:3.90(3H, s), 5.17(2H, s), 5.37(2H, s), 7.00-7.10(3H, m), 7.25-7.50(9H, m)

참고예 4-8

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.40-1.50(6H, m), 3.20-3.40(1H, m), 3.90(3H, s), 5.16(2H, s), 7.29(1H, s), 7.30-7.50(6H, m)

참고예 4-9

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.00-1.10(3H, m), 1.80-2.00(2H, m), 2.90-3.00(2H, m), 3.90(3H, s), 5.16(2H, s), 7.28(1H, s), 7.30-7.50(6H, m)

참고예 4-10

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.27(3H, t, J=7.2Hz), 2.94(2H, t, J=7.4Hz), 3.28(2H, t, J=7.4Hz), 3.90(3H, s), 4.19(2H, q, J=7.2Hz), 5.16(2H, s), 7.20-7.50(7H, m)

참고예 4-11

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:3.92(3H, s), 5.18(2H, s), 7.33-7.46(6H, m), 7.50(1H, s)

참고예 4-12

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.05-2.15(4H, m), 3.24-3.34(1H, m), 3.54-3.64(2H, m), 3.90(3H, s), 4.03-4.10(2H, m), 5.16(2H, s), 7.30(1H, s), 7.31-7.48(6H, m)

참고예 4-13

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.20(3H, t, J=6.8Hz), 3.24(2H, t, J=6.7Hz), 3.56(2H, q, J=6.8Hz), 3.85-4.00(5H, m), 5.16(2H, s), 7.30(1H, s), 7.30-7.50(6H, m)

참고예 5-1

5-벤질옥시-4-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤조산

5-벤질옥시-4-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤즈알데히드(참고예 15-1)(5.38g), 디메틸술폭시드(5.89mL), 농황산(0.506mL), 물(8mL) 및 아세토니트릴(41mL)의 혼합물에 아염소산나트륨(2.25g) 및 물(10mL)의 혼합물을 가했다. 실온에서 30분 교반한 후, 혼합물에 물을 가했다. 고형물을 여과하여 취하고, 표제 화합물(3.58g)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.67(3H, s), 3.95(3H, s), 5.23(2H, s), 7.19(1H, s), 7.30-7.50(5H, m), 7.68(1H, s)

참고예 6-1

[5-벤질옥시-4-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]페닐메탄올

5-벤질옥시-4-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤즈알데히드(참고예 15-1)(450mg) 및 테트라히드로푸란(5.6mL)의 혼합물에 빙염욕하, 페닐마그네슘브로미드(1.08mol/L, 테트라히드로푸란 용액, 1.4mL)를 적하했다. 동일 온도에서 30분 교반한 후, 혼합물에 염화암모늄 수용액, 아세트산에틸 및 2mol/L 염산을 가했다. 분취한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축하고, 표제 화합물(564mg)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.64(3H, s), 3.94(3H, s), 4.60-4.70(1H, m), 4.90-5.10(2H, m), 6.10-6.20(1H, m), 6.72(1H, s), 7.20-7.40(10H, m), 7.49(1H, s)

5-벤질옥시-4-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤즈알데히드 및 페닐마그네슘브로미드 대신 대응하는 알데히드 및 유기 마그네슘을 사용하여 참고예 6-1과 동일한 방법에 의해, 참고예 6-2∼참고예 6-7을 합성했다. 이것들을 표 4에 나타냈다.

참고예 6-2∼참고예 6-4, 참고예 6-6∼참고예 6-7의 물성값을 이하에 나타냈다.

참고예 6-2

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.40-1.50(3H, m), 2.67(3H, s), 3.76(1H, br s), 3.94(3H, s), 5.20-5.30(3H, m), 7.20(1H, s), 7.30-7.50(6H, m)

참고예 6-3

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.35(3H, s), 2.63(3H, s), 3.94(3H, s), 4.50-4.60(1H, m), 4.90-5.10(2H, m), 6.10-6.20(1H, m), 6.76(1H, s), 7.00-7.30(9H, m), 7.48(1H, br s)

참고예 6-4

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:0.76-1.18(7H, m), 1.51-1.72(3H, m), 1.95-1.99(1H, m), 2.65(3H, s), 3.20(1H, d, J=5.5Hz), 3.94(3H, s), 4.76-5.81(1H, m), 5.20-5.30(2H, m), 7.07(1H, s), 7.27-7.45(6H, m)

참고예 6-6

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.40-1.50(9H, m), 3.20-3.40(1H, m), 3.94(3H, s), 3.95-4.10(1H, m), 5.00-5.20(1H, m), 5.20-5.30(2H, m), 7.19(1H, s), 7.30-7.50(6H, m)

참고예 6-7

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.00-1.10(3H, m), 1.40-1.50(3H, m), 1.80-2.00(2H, m), 2.90-3.00(2H, m), 3.90-4.00(4H, m), 5.10-5.30(3H, m), 7.19(1H, s), 7.20-7.50(6H, m)

참고예 7-1

1-[5-벤질옥시-4-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]-2-메틸프로판-1-올

3-(4-벤질옥시-2-요오도-5-메톡시페닐)-5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸(참고예 4-1)(844mg) 및 테트라히드로푸란(6mL)의 혼합물에 아르곤 분위기하에 빙염욕에서 냉각하고, 이소프로필마그네슘클로리드(2.0mol/L, 테트라히드로푸란 용액, 1.2mL)를 가하고, 혼합물을 빙염욕하에 10분 교반했다. 이소부틸알데히드(0.55mL)를 가하고, 혼합물을 빙염욕하에 10분, 실온에서 30분 교반했다. 혼합물에 물, 2mol/L 염산을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 분취한 유기층을 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 10%-35% 아세트산에틸/헥산, 기울기 용리)로 정제하여 표제 화합물(533mg)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:0.63(3H, d, J=6.7Hz), 0.98(3H, d, J=6.7Hz), 1.87-1.96(1H, m), 2.66(3H, s), 3.36(1H, d, J=5.5Hz), 3.94(3H, s), 4.69-4.72(1H, m), 5.21(1H, d, J=12.3Hz), 5.27(1H, d, J=12.3Hz), 7.10(1H, s), 7.28-7.39(3H, m), 7.44-7.46(3H, m)

3-(4-벤질옥시-2-요오도-5-메톡시페닐)-5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸 및 이소부틸알데히드 대신 대응하는 요오도벤젠 및 알데히드 또는 N,N-디메틸포름아미드를 사용하고 참고예 7-1과 동일한 방법에 의해, 참고예 7-2∼참고예 7-8을 합성했다. 이것들을 표 5에 나타냈다.

참고예 7-2∼참고예 7-3, 참고예 7-5∼참고예 7-8의 물성값을 이하에 나타냈다.

참고예 7-2

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.66(3H, s), 3.93(3H, s), 4.95-5.15(2H, m), 5.60(1H, d, J=4.4Hz), 6.50-6.60(1H, m), 6.79(1H, s), 7.10-7.40(7H, m), 7.47(1H, s), 7.50-7.65(1H, m), 8.45-8.55(1H, m)

참고예 7-3

MS(ESI, m/z):391(M+Na)+

참고예 7-5

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.92-2.01(1H, m), 2.07-2.17(1H, m), 2.57-2.66(4H, m), 2.73-2.81(1H, m), 3.68(1H, d, J=5.0Hz), 3.94(3H, s), 5.01-5.06(1H, m), 5.17-5.26(2H, m), 7.12-7.46(12H, m)

참고예 7-6

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:0.73(9H, s), 2.25(1H, bs), 2.64(3H, s), 3.94(3H, s), 5.21(1H, d, J=12.6Hz), 5.29(1H, d, J=12.6Hz), 5.45(1H, bs), 7.21(1H, s), 7.28-7.31(1H, m), 7.33-7.38(3H, m), 7.44-7.46(2H, m)

참고예 7-7

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.61(3H, s), 3.93(3H, s), 4.57(1H, d, J=5.2Hz), 4.99-5.10(4H, m), 6.13(1H, d, J=5.2Hz), 6.77(1H, s), 6.88(2H, d, J=8.7Hz), 7.18(2H, d, J=8.7Hz), 7.23-7.47(10H, m), 7.48(1H, s)

참고예 7-8

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:0.33-0.39(2H, m), 0.62-0.69(2H, m), 1.22-1.35(1H, m), 2.64(3H, s), 3.80(2H, d, J=7.0Hz), 3.94(3H, s), 4.56(1H, d, J=5.5Hz), 4.99-5.11(2H, m), 6.11(1H, d, J=5.5Hz), 6.77(1H, s), 6.81(2H, d, J=8.6Hz), 7.16(2H, d, J=8.6Hz), 7.25-7.34(5H, m), 7.48(1H, s)

참고예 8-1

5-벤질옥시-4-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤조니트릴

3-(4-벤질옥시-2-요오도-5-메톡시페닐)-5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸(참고예 4-1)(500mg), 시안화제1구리(424mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(271mg), 시안화테트라에틸암모늄(222mg), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(525mg) 및 1,4-디옥산(12mL)의 혼합물을 아르곤 분위기하에 105℃에서 2.5시간 교반했다. 실온으로 냉각하고, 혼합물을 셀라이트(등록상표)층을 통과시켜 여과하고, 여과액을 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 25%-50% 아세트산에틸/헥산, 기울기 용리)로 정제하여 표제 화합물(231mg)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.69(3H, s), 4.01(3H, s), 5.21(2H, s), 7.24(1H, s), 7.30-7.50(5H, m), 7.57(1H, s)

참고예 9-1

1-[5-벤질옥시-4-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]-2-페닐에타논

5-벤질옥시-4-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤조산(참고예 5-1)(817mg), 염화티오닐(0.53mL), N,N-디메틸포름아미드(1방울) 및 톨루엔(10mL)의 혼합물을 80℃에서 30분 교반했다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사에 톨루엔을 가하고, 감압하에 농축하고, 5-벤질옥시-4-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤조일클로리드를 얻었다.

5-벤질옥시-4-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤조일클로리드, 벤질아연브로미드(0.5mol/L, 테트라히드로푸란 용액, 4.4mL), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(153mg) 및 톨루엔(6mL)의 혼합물을 아르곤 분위기하에 실온에서 5시간 교반했다. 혼합물에 아세트산에틸 및 2mol/L 염산을 가했다. 분취한 유기층을 물, 탄산수소나트륨 수용액 및 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 5%-20% 아세트산에틸/헥산, 기울기 용리)로 정제하여 표제 화합물(307mg)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.84(3H, s), 3.29(1H, d, J=14.2Hz), 3.42(1H, d, J=14.2Hz), 3.91(3H, s), 5.19-5.25(2H, m), 7.11(1H, s), 7.15-7.20(3H, m), 7.26-7.28(2H, m), 7.30(1H, s), 7.32-7.45(5H, m)

참고예 10-1

5-벤질옥시-4-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-N-페닐벤즈아미드

5-벤질옥시-4-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤조산(참고예 5-1)(500mg), 헥사플루오로인산벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리딘포스포늄(1.15g), 1-히드록시벤조트리아졸(20mg), 염화메틸렌(3mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(3mL)의 혼합물에 아닐린(0.2mL) 및 트리에틸아민(0.62mL)을 가했다. 실온에서 4시간 교반한 후, 혼합물에 아세트산에틸 및 2mol/L 염산을 가했다. 분취한 유기층을 2mol/L 수산화나트륨 수용액, 탄산수소나트륨 수용액 및 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축했다. 잔사를 메탄올로 분쇄하여, 표제 화합물(449mg)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.58(3H, s), 3.96(3H, s), 5.22(2H, s), 7.11-7.14(1H, m), 7.31-7.56(11H, m), 8.03(1H, br)

아닐린 대신 대응하는 아민 혹은 알코올을 사용하여 참고예 10-1과 동일한 방법에 의해, 참고예 10-2∼참고예 10-4를 합성했다. 이것들을 표 6에 나타냈다.

참고예 10-2 및 참고예 10-4의 물성값을 이하에 나타냈다.

참고예 10-2

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.70(6H, br s), 2.00-2.20(9H, m), 2.63(3H, s), 3.93(3H, s), 5.20(2H, s), 5.53(1H, br s), 7.14(1H, br s), 7.28(1H, br s), 7.30-7.50(5H, m)

참고예 10-4

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.63(3H, s), 3.32(3H, s), 3.50-3.60(2H, m), 3.94(3H, s), 4.20-4.40(2H, m), 5.22(2H, s), 7.14(1H, s), 7.30-7.50(6H, m)

참고예 11-1

5-벤질옥시-4-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤조산이소프로필

5-벤질옥시-4-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤조산(참고예 5-1)(308mg), 2-요오도프로판(0.225mL), 탄산칼륨(312mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(2.6mL)의 혼합물을 60℃에서 2.5시간 교반했다. 실온으로 냉각 후, 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 가했다. 분취한 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하여 표제 화합물(342mg)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.10-1.25(6H, m), 2.64(3H, s), 3.93(3H, s), 5.00-5.20(1H, m), 5.23(2H, s), 7.10(1H, s), 7.33-7.50(6H, m)

참고예 11-2

5-벤질옥시-4-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤조산에틸

2-요오도프로판 대신 요오도에탄을 사용하여, 참고예 11-1과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물을 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.10-1.30(3H, m), 2.64(3H, s), 3.94(3H, s), 4.20-4.30(2H, m), 5.22(2H, s), 7.13(1H, s), 7.30-7.50(6H, m)

참고예 12-1

아세트산[5-벤질옥시-4-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]tert-부틸카르바모일메틸

5-벤질옥시-4-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤즈알데히드(참고예 15-1)(453mg), tert-부틸이소시아니드(465mg), 아세트산(0.32mL) 및 아세토니트릴(8mL)의 혼합물을 70℃에서 13시간 교반했다. 실온까지 냉각하고, 혼합물에 아세트산에틸 및 물을 가했다. 분취한 유기층을 물, 탄산수소나트륨 수용액 및 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 15-50% 아세트산에틸/헥산, 기울기 용리)로 정제하여 표제 화합물(604mg)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.26(9H, s), 2.06(3H, s), 2.69(3H, s), 3.95(3H, s), 5.21-5.30(2H, m), 6.38(1H, s), 7.27-7.50(8H, m)

참고예 12-2

아세트산[5-벤질옥시-4-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]시클로헥실카르바모일메틸

tert-부틸이소시아니드 대신 시클로헥실이소시아니드를 사용하여 참고예 12-1과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:0.95-1.43(5H, m), 1.48-1.71(4H, m), 1.93-1.99(1H, m), 2.07(3H, s), 2.70(3H, s), 3.67-3.76(1H, m), 3.94(3H, s), 5.20-5.30(2H, m), 6.48(1H, s), 7.28-7.50(8H, m)

참고예 13-1

2-[5-벤질옥시-4-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]N-tert-부틸-2-히드록시아세트아미드

아세트산[5-벤질옥시-4-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]tert-부틸카르바모일메틸(참고예 12-1)(604mg), 5mol/L 수산화나트륨 수용액(1mL) 및 메탄올(8mL)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반했다. 혼합물에 아세트산에틸 및 물을 가했다. 분취한 유기층을 물 및 탄산수소나트륨 수용액으로 차례로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축하여, 표제 화합물(552mg)을 얻었다.

MS(ESI, m/z):426(M+1)

참고예 13-2

2-[5-벤질옥시-4-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]N-시클로헥실-2-히드록시아세트아미드

아세트산[5-벤질옥시-4-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]tert-부틸카르바모일메틸 대신 아세트산[5-벤질옥시-4-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]시클로헥실카르바모일메틸(참고예 12-2)을 사용하여 참고예 13-1과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:0.97-1.48(5H, m), 1.54-1.95(5H, m), 2.69(3H, s), 3.71-3.80(1H, m), 3.93(3H, s), 4.84(1H, d, J=5.5Hz), 5.18(2H, s), 5.51(1H, d, J=5.5Hz), 7.16(1H, s), 7.29-7.47(6H, m), 7.67(1H, d, J=7.6Hz)

참고예 14-1

[5-벤질옥시-4-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]페닐메타논

[5-벤질옥시-4-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]페닐메탄올(참고예 6-1)(526mg), 이산화망간(1.18g) 및 염화메틸렌(6.8mL)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 이산화망간(1.18g)을 가하고 7.5시간, 이산화망간(0.59g)을 가하고 밤새, 혼합물을 교반했다. 혼합물을 셀라이트(등록상표)층에 통과시켰다. 여과액을 감압하에 농축하고, 표제 화합물(526mg)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.42(3H, s), 4.01(3H, s), 5.18(2H, s), 7.06(1H, s), 7.30-7.50(9H, m), 7.60-7.70(2H, m)

참고예 14-2

1-[5-벤질옥시-4-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]에타논

1-[5-벤질옥시-4-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]에탄올(참고예 6-2)(467mg), 트리에틸아민(0.956mL) 및 디메틸술폭시드(6mL)의 혼합물에 삼산화황피리딘 착체(655mg) 및 디메틸술폭시드(2mL)의 혼합물을 가했다. 실온에서 2시간 교반한 후, 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 가했다. 분취한 유기층을 2mol/L 염산 및 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 25%-34% 아세트산에틸/헥산, 기울기 용리)로 정제하여 표제 화합물(365mg)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.38(3H, s), 2.64(3H, s), 3.96(3H, s), 5.22(2H, s), 7.13(1H, s), 7.28(1H, s), 7.30-7.50(5H, m)

[5-벤질옥시-4-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]페닐메탄올 혹은 1-[5-벤질옥시-4-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]에탄올 대신 대응하는 알코올을 사용하여 참고예 14-1 또는 참고예 14-2와 동일한 방법에 의해, 참고예 14-3∼참고예 14-17을 합성했다. 이것들을 표 7에 나타냈다.

참고예 14-3∼참고예 14-17의 물성값을 이하에 나타냈다.

참고예 14-3

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.06(6H, d, J=6.8Hz), 2.62(3H, s), 2.79-2.86(1H, m), 3.97(3H, s), 5.22(2H, s), 6.92(1H, s), 7.29-7.44(6H, m)

참고예 14-4

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.32(9H, s), 2.60(3H, s), 3.99(3H, s), 5.19(2H, s), 6.94(1H, br), 7.18(1H, s), 7.31-7.47(6H, m)

참고예 14-5

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.37(3H, s), 2.44(3H, s), 4.01(3H, s), 5.30(2H, s), 7.03(1H, s), 7.10-7.70(10H, m)

참고예 14-6

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.38(3H, s), 4.01(3H, s), 5.21(2H, s), 7.20-7.55(8H, m), 7.75-7.85(1H, m), 8.05-8.20(1H, m), 8.35-8.50(1H, m)

참고예 14-7

MS(ESI, m/z):407(M+1)

참고예 14-8

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:0.89-0.93(2H, m), 1.18-1.22(2H, m), 2.00-2.06(1H, m), 2.63(3H, s), 3.96(3H, s), 5.22(2H, s), 7.19(1H, s), 7.29(1H, s), 7.30-7.47(5H, m)

참고예 14-9

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.45(3H, s), 3.99(3H, s), 5.18(2H, s), 6.96-7.01(1H, m), 7.08-7.12(1H, m), 7.14(1H, s), 7.31-7.45(7H, m), 7.52-7.57(1H, m)

참고예 14-10

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.45(3H, s), 4.01(3H, s), 5.22(2H, s), 7.25-7.50(6H, m), 7.51(1H, s), 7.55-7.65(1H, m), 7.75-7.85(1H, m)

참고예 14-11

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.62(3H, s), 2.93-3.02(4H, m), 3.95(3H, s), 5.14(2H, s), 6.92(1H, s), 7.13-7.44(11H, m)

참고예 14-12

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.11(9H, s), 2.59(3H, s), 3.98(3H, s), 5.22(2H, s), 6.67(1H, s), 7.28-7.43(5H, m), 7.54(1H, s)

참고예 14-13

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.40-1.50(6H, m), 2.36(3H, s), 3.20-3.40(1H, m), 3.97(3H, s), 5.22(2H, s), 7.13(1H, s), 7.29(1H, s), 7.30-7.50(5H, m)

참고예 14-14

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.00-1.10(3H, m), 1.80-2.00(2H, m), 2.36(3H, s), 2.80-3.00(2H, m), 3.96(3H, s), 5.22(2H, s), 7.13(1H, s), 7.29(1H, s), 7.30-7.50(5H, m)

참고예 14-15

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.15-1.41(5H, m), 1.60-1.88(5H, m), 2.60(3H, s), 3.58-3.67(1H, m), 4.00(3H, s), 5.19(2H, s), 6.95(1H, d, J=8.6Hz), 7.21(1H, s), 7.30-7.48(6H, m)

참고예 14-16

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.44(3H, s), 4.00(3H, s), 5.10(2H, s), 5.17(2H, s), 6.89(2H, d, J=9.0Hz), 7.01(1H, s), 7.27-7.44(10H, m), 7.48(1H, s), 7.66(2H, d, J=9.0Hz)

참고예 14-17

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:0.33-0.39(2H, m), 0.62-0.70(2H, m), 1.22-1.33(1H, m), 2.46(3H, s), 3.83(2H, d, J=6.9Hz), 4.01(3H, s), 5.17(2H, s), 6.81(2H, d, J=9.0Hz), 7.02(1H, s), 7.28-7.44(5H, m), 7.49(1H, s), 7.66(2H, d, J=9.0Hz)

참고예 15-1

5-벤질옥시-4-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤즈알데히드

3-(4-벤질옥시-2-요오도-5-메톡시페닐)-5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸(참고예 4-1)(3.52g) 및 테트라히드로푸란(35mL)의 혼합물에 아르곤 분위기하에 빙염욕에서 냉각하고, 이소프로필마그네슘클로리드(2.0mol/L, 테트라히드로푸란 용액, 5mL)를 가했다. 빙냉하에 1시간 교반한 후, 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드(1.28mL)를 가했다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 혼합물에 물, 2mol/L 염산 및 아세트산에틸을 차례로 가했다. 분취한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 25%-34% 아세트산에틸/헥산, 기울기 용리)로 정제하여 표제 화합물(1.83g)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.69(3H, s), 4.02(3H, s), 5.25(2H, s), 7.30-7.50(6H, m), 7.67(1H, s), 10.58(1H, s)

3-(4-벤질옥시-2-요오도-5-메톡시페닐)-5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸 및 N,N-디메틸포름아미드 대신 대응하는 할로벤젠 및 N,N-디메틸포름아미드, 산 무수물, 산 염화물, 또는 N-메톡시-N-메틸아미드를 사용하고 참고예 15-1과 동일한 방법에 의해, 참고예 15-2∼참고예 15-14를 합성했다. 이것들을 표 8에 나타냈다.

참고예 15-2∼참고예 15-14의 물성값을 이하에 나타냈다.

참고예 15-2

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.68(3H, s), 3.99(3H, s), 2.27(2H, s), 7.30-7.50(5H, m), 7.56(1H, s), 7.62(1H, s), 10.61(1H, s)

참고예 15-3

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.50(3H, s), 4.03(3H, s), 5.23(2H, s), 6.67(1H, d, J=1.7Hz), 7.21(1H, s), 7.30-7.50(5H, m), 7.51(1H, s), 8.23(1H, d, J=1.7Hz)

참고예 15-4

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.63(3H, s), 4.00(3H, s), 5.21(2H, s), 7.12(1H, s), 7.25-7.55(6H, m)

참고예 15-5

MS(ESI, m/z):431(M+1)

참고예 15-6

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.35(3H, s), 3.96(3H, s), 5.23(2H, s), 5.34(2H, s), 6.95-7.10(3H, m), 7.14(1H, s), 7.20-7.60(8H, m)

참고예 15-7

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.40-1.50(6H, m), 3.20-3.40(1H, m), 4.02(3H, s), 5.25(2H, s), 7.30-7.50(6H, m), 7.67(1H, s), 10.59(1H, s)

참고예 15-8

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.00-1.10(3H, m), 1.90-2.00(2H, m), 2.90-3.00(2H, m), 4.02(3H, s), 5.25(2H, s), 7.30-7.50(6H, m), 7.67(1H, s), 10.59(1H, s)

참고예 15-9

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.27(3H, t, J=7.1Hz), 2.35(3H, s), 2.90(2H, t, J=7.2Hz), 3.24(2H, t, J=7.2Hz), 3.96(3H, s), 4.18(2H, q, J=7.1Hz), 5.21(2H, s), 7.11(1H, s), 7.29(1H, s), 7.25-7.50(5H, m)

참고예 15-10

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.44(3H, s), 3.98(3H, s), 5.25(2H, s), 7.21(1H, s), 7.25(1H, s), 7.30-7.50(5H, m)

참고예 15-11

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.95-2.15(4H, m), 2.37(3H, s), 3.19-3.30(1H, m), 3.52-3.62(2H, m), 3.97(3H, s), 4.00-4.08(2H, m), 5.22(2H, s), 7.13(1H, s), 7.29(1H, s), 7.30-7.50(5H, m)

참고예 15-12

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.19(3H, d, J=7.0Hz), 2.36(3H, s), 3.21(2H, t, J=6.6Hz), 3.54(2H, q, J=7.0Hz), 3.89(2H, t, J=6.6Hz), 3.96(3H, s), 5.22(2H, s), 7.13(1H, s), 7.29(1H, s), 7.30-7.50(5H, m)

참고예 15-13

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.42(3H, s), 3.93(3H, s), 4.02(3H, s), 5.19(2H, s), 7.06(1H, s), 7.30-7.44(5H, m), 7.49(1H, s), 7.71(2H, d, J=8.6Hz), 7.98(2H, d, J=8.6Hz)

참고예 15-14

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.44(3H, s), 4.02(3H, s), 5.20(2H, s), 7.04(1H, s), 7.30-7.46(5H, m), 7.50(1H, s), 7.61(2H, d, J=8.8Hz), 7.73(2H, d, J=8.8Hz)

참고예 16-1

5-벤질옥시-4-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤조산메틸

트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(163mg), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(394mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(10mL)의 혼합물을 아르곤 분위기하에 10분 교반했다. 혼합물에 3-(4-벤질옥시-2-요오도-5-메톡시페닐)-5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸(참고예 4-1)(1.5g), 메탄올(15mL) 및 트리에틸아민(1.5mL)을 가했다. 일산화탄소 분위기하에 치환한 후, 혼합물을 90℃에서 16시간 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물에 아세트산에틸 및 2mol/L 염산을 가했다. 분취한 유기층을 물, 2mol/L 수산화나트륨 수용액, 탄산수소나트륨 수용액 및 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 15%-30% 아세트산에틸/헥산, 기울기 용리)로 정제하여 표제 화합물(1.1g)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.65(3H, s), 3.77(3H, s), 3.94(3H, s), 5.21(2H, s), 7.16(1H, s), 7.31-7.47(6H, m)

3-(4-벤질옥시-2-요오도-5-메톡시페닐)-5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸 대신 대응하는 요오도벤젠을 사용하고 참고예 16-1과 동일한 방법에 의해, 참고예 16-2∼참고예 16-4를 합성했다. 이것들을 표 9에 나타냈다.

참고예 16-2∼참고예 16-4의 물성값을 이하에 나타냈다.

참고예 16-2

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.22-1.30(4H, m), 2.21-2.27(1H, m), 3.76(3H, s), 3.94(3H, s), 5.21(2H, s), 7.15(1H, s), 7.31-7.46(6H, m)

참고예 16-3

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:3.56(3H, s), 3.77(3H, s), 3.95(3H, s), 4.76(2H, s), 5.22(2H, s), 7.17(1H, s), 7.32-7.47(5H, m), 7.49(1H, s)

참고예 16-4

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.49(9H, s), 3.73(3H, s), 3.95(3H, s), 5.21(2H, s), 7.18(1H, s), 7.30-7.46(6H, m)

참고예 17-1

3-(4-벤질옥시-5-메톡시-2-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸

3-(4-벤질옥시-2-요오도-5-메톡시페닐)-5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸(참고예 4-1)(650mg), 플루오로술포닐디플루오로아세트산메틸(0.59mL), 요오드화제1구리(88mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(8mL)의 혼합물을 90℃에서 3.5시간 교반했다. 실온으로 냉각하고, 혼합물에 아세트산에틸을 가했다. 혼합물을 셀라이트(등록상표)층에 통과시켰다. 여과액을 수산화나트륨 수용액, 탄산수소나트륨 수용액 및 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 10-40% 아세트산에틸/헥산, 기울기 용리)로 정제하여 표제 화합물(522mg)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.67(3H, s), 3.95(3H, s), 5.22(2H, s), 7.25(1H, s), 7.31(1H, s), 7.32-7.47(5H, m)

참고예 18-1

2-[5-벤질옥시-4-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]N-시클로헥실-N-메틸-2-옥소아세트아미드

2-[5-벤질옥시-4-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]N-시클로헥실-2-옥소아세트아미드(참고예 14-15)(860mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(6mL)의 혼합물에 수소화나트륨(60%, 92mg)을 가했다. 실온에서 20분 교반한 후, 혼합물에 요오도메탄(0.48mL)을 가했다. 실온에서 8시간 교반한 후, 혼합물을 2mol/L 염산 및 빙수의 혼합물에 부었다. 혼합물에 아세트산에틸을 가했다. 분취한 유기층을 물, 탄산수소나트륨 수용액 및 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 0%-50% 아세트산에틸/헥산 기울기 용리)로 정제하여, 표제 화합물(605mg)을 얻었다.

MS(ESI, m/z):464(M+1)

참고예 19-1

5-메탄술포닐-2-메톡시-4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페놀

3-(4-벤질옥시-2-요오도-5-메톡시페닐)-5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸(참고예 4-1)(0.7g), 트리이소프로필실란티올(0.391mL), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(152mg), (옥시디-2,1-페닐렌)비스(디페닐포스핀)(90mg), 나트륨헥사메틸디실라지드(1.0mol/L, 테트라히드로푸란 용액, 0.39mL) 및 톨루엔(20mL)의 혼합물을 아르곤 분위기하에 80℃에서 2시간 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물에 플로리실(등록상표)(1g)을 가했다. 10분 교반한 후, 혼합물을 셀라이트(등록상표)층에 통과시키고, 여과액을 감압하에 농축하여, 3-(4-벤질옥시-5-메톡시-2-트리이소프로필실라닐술파닐페닐)-5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸을 얻었다.

3-(4-벤질옥시-5-메톡시-2-트리이소프로필실라닐술파닐페닐)-5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸, 요오도메탄(0.155mL), 불화세슘(756mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(20mL)의 혼합물을 실온에서 30분 교반했다. 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 가했다. 분취한 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축하여, 3-(4-벤질옥시-5-메톡시-2-메틸술파닐페닐)-5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸을 얻었다.

3-(4-벤질옥시-5-메톡시-2-메틸술파닐페닐)-5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸, m-클로로과벤조산(60%, 1.43g) 및 염화메틸렌(30mL)의 혼합물을 하룻밤 교반했다. 혼합물에 아황산수소나트륨 수용액 및 염화메틸렌을 가했다. 분취한 유기층을 2mol/L 수산화나트륨 수용액 및 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축하고, 3-(4-벤질옥시-2-메탄술포닐-5-메톡시페닐)-5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸을 얻었다.

3-(4-벤질옥시-2-메탄술포닐-5-메톡시페닐)-5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸 및 염화메틸렌(20mL)의 혼합물에 사염화티탄(0.472g)을 가했다. 실온에서 15분 교반한 후, 혼합물에 2mol/L 염산 및 염화메틸렌을 가했다. 분취한 유기층을 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 10%-100% 아세트산에틸/헥산 기울기 용리)로 정제하여, 표제 화합물(112mg)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.67(3H, s), 3.42(3H, s), 3.99(3H, s), 7.18(1H, s), 7.76(1H, s)

참고예 20-1

5-히드록시-4-메톡시-N,N-디메틸-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤젠술폰아미드

3-(4-벤질옥시-5-메톡시-2-트리이소프로필실라닐술파닐페닐)-5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸, 아세트산나트륨(352mg) 및 아세토니트릴(16mL)의 혼합물에 빙냉하에 염화술푸릴(0.336mL)을 가했다. 실온에서 1시간 교반한 후, 혼합물을 빙수에 부었다. 혼합물에 아세트산에틸을 가했다. 분취한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축하고, 5-벤질옥시-4-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤젠술포닐클로리드를 얻었다.

5-벤질옥시-4-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤젠술포닐클로리드, 디메틸아민염산염(203mg) 및 테트라히드로푸란(20mL)의 혼합물에 빙냉하에 트리에틸아민(0.693mL)을 가했다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 혼합물에 2mol/L 염산을 가했다. 분취한 유기층을 2mol/L 염산 및 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축하고, 5-벤질옥시-4-메톡시-N,N-디메틸-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤젠술폰아미드를 얻었다.

5-벤질옥시-4-메톡시-N,N-디메틸-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤젠술폰아미드 및 염화메틸렌(20mL)의 혼합물에 사염화티탄(0.472g)을 빙냉하에 가했다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 혼합물에 2mol/L 염산 및 염화메틸렌을 가했다. 분취한 유기층을 2mol/L 염산 및 식염수로 차례로 세정 후, 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 10%-100% 아세트산에틸/헥산 기울기 용리)로 정제하여, 표제 화합물(121mg)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.66(3H, s), 2.78(6H, s), 3.95(3H, s), 6.95(1H, s), 7.50(1H, s)

참고예 21-1

[5-히드록시-4-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]페닐메타논

[5-벤질옥시-4-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]페닐메타논(참고예 14-1)(526mg) 및 염화메틸렌(22mL)의 혼합물에 사염화티탄(0.288mL)을 실온하에서 가했다. 30분간 교반한 후, 혼합물에 2mol/L 염산 및 아세트산에틸을 가했다. 분취한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 50-67% 아세트산에틸/헥산, 기울기 용리)로 정제하여 표제 화합물(383mg)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.44(3H, s), 4.03(3H, s), 5.93(1H, s), 7.07(1H, s), 7.30-7.80(6H, m)

[5-벤질옥시-4-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]페닐메타논 대신 대응하는 벤질에테르를 사용하고 참고예 21-1과 동일한 방법에 의해, 참고예 21-2∼참고예 21-45를 합성했다. 이것들을 표 10에 나타냈다.

참고예 21-2∼참고예 21-35, 참고예 21-37∼참고예 21-45의 물성값을 이하에 나타냈다.

참고예 21-2

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.48(3H, s), 2.63(3H, s), 3.98(3H, s), 5.90(1H, s), 7.17(1H, s)

참고예 21-3

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.16(6H, d, J=7.0Hz), 2.62(3H, s), 2.90-3.00(1H, m), 3.99(3H, s), 5.91(1H, s), 7.01(1H, s), 7.38(1H, s)

참고예 21-4

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.67(3H, s), 3.98(3H, s), 5.90(1H, s), 7.24(1H, s), 7.36(1H, s)

참고예 21-5

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.64(3H, s), 3.80(3H, s), 3.97(3H, s), 5.85(1H, s), 7.17(1H, s), 7.44(1H, s)

참고예 21-6

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.59(3H, s), 2.60(3H, s), 4.00(3H, s), 5.88(1H, s), 7.34(1H, s), 7.39(1H, s)

참고예 21-7

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.21-1.29(4H, m), 2.21-2.27(1H, m), 3.78(3H, s), 3.96(3H, s), 5.83(1H, s), 7.16(1H, s), 7.42(1H, s)

참고예 21-8

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.69(3H, s), 4.04(3H, s), 5.96(1H, s), 7.33(1H, s), 7.57(1H, s)

참고예 21-9

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:3.55(3H, s), 3.79(3H, s), 3.97(3H, s), 4.74(2H, s), 5.87(1H, s), 7.18(1H, s), 7.46(1H, s)

참고예 21-10

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.49(9H, s), 3.76(3H, s), 3.98(3H, s), 5.84(1H, s), 7.19(1H, s), 7.42(1H, s)

참고예 21-11

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.20-1.26(6H, m), 2.64(3H, s), 3.96(3H, s), 5.00-5.20(1H, m), 5.86(1H, s), 7.11(1H, s), 7.46(1H, s)

참고예 21-12

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.30-1.90(10H, m), 2.63(3H, s), 3.96(3H, s), 4.80-5.00(1H, m), 5.83(1H, s), 7.10(1H, s), 7.48(1H, s)

참고예 21-13

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.63(3H, s), 3.35(3H, s), 3.50-3.60(2H, m), 3.96(3H, s), 4.30-4.40(2H, m), 5.89(1H, s), 7.14(1H, s), 7.48(1H, s)

참고예 21-14

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.20-1.30(3H, m), 2.64(3H, s), 3.96(3H, s), 4.20-4.30(2H, m), 5.84(1H, s), 7.14(1H, s), 7.47(1H, s)

참고예 21-15

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.21(9H, s), 2.60(3H, s), 3.90(3H, s), 7.04(1H, s), 7.30(1H, s), 7.98(1H, br), 10.10(1H, s)

참고예 21-16

MS(ESI, m/z):249(M-1)

참고예 21-17

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.39(3H, s), 2.47(3H, s), 4.08(3H, s), 7.10-7.30(2H, m), 7.60-7.70(2H, m), 7.79(1H, s), 10.70(1H, br s)

참고예 21-18

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.57(3H, s), 3.87(3H, s), 7.02(1H, s), 7.04-7.07(1H, m), 7.28-7.32(2H, m), 7.35(1H, s), 7.61-7.63(2H, m), 10.01(1H, s), 10.23(1H, br)

참고예 21-19

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.39(3H, s), 4.03(3H, s), 5.94(1H, brs), 7.12(1H, s), 7.25-7.40(1H, m), 7.49(1H, s), 7.75-7.90(1H, m), 8.10-8.20(1H, m), 8.40-8.55(1H, m)

참고예 21-20

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.16-1.24(3H, m), 1.40-1.48(2H, m), 1.63-1.93(5H, m), 2.61(3H, s), 2.63-2.71(1H, m), 3.98(3H, s), 5.88(1H, s), 7.00(1H, s), 7.38(1H, s)

참고예 21-21

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.11-1.14(2H, m), 1.43-1.46(2H, m), 2.09-2.15(1H, m), 2.64(3H, s), 4.04(3H, s), 7.64(1H, s), 10.26(1H, s)

참고예 21-22

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.47(3H, s), 4.02(3H, s), 5.90(1H, s), 7.00-7.05(1H, m), 7.12(1H, s), 7.12-7.17(1H, m), 7.39(1H, s), 7.42-7.48(1H, m), 7.63-7.67(1H, m)

참고예 21-23

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.45(3H, s), 4.03(3H, s), 5.94(1H, s), 7.31(1H, s), 7.51(1H, s), 7.62(1H, d, J=3.0Hz), 7.84(1H, d, J=3.0Hz)

참고예 21-24

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.50(3H, s), 4.05(3H, s), 5.99(1H, brs), 6.80(1H, d, J=2.0Hz), 7.22(1H, s), 7.52(1H, s), 8.26(1H, d, J=2.0Hz)

참고예 21-25

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.85(3H, s), 3.28(1H, d, J=14.2Hz), 3.43(1H, d, J=14.2Hz), 3.95(3H, s), 6.07(1H, s), 7.10(1H, s), 7.13-7.21(3H, m), 7.26-7.29(2H, m), 7.32(1H, s)

참고예 21-26

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.61(3H, s), 3.02-3.08(4H, m), 3.98(3H, s), 5.88(1H, s), 7.03(1H, s), 7.16-7.20(3H, m), 7.25-7.29(2H, m), 7.33(1H, s)

참고예 21-27

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.25(9H, s), 2.60(3H, s), 3.98(3H, s), 5.93(1H, s), 6.82(1H, s), 7.53(1H, s)

참고예 21-28

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.62(3H, s), 4.03(3H, s), 5.99(1H, s), 7.15-7.20(1H, m), 7.47(1H, s)

참고예 21-29

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.70(6H, br s), 2.08(9H, br s), 2.62(3H, s), 3.95(3H, s), 5.53(1H, br s), 7.10(1H, br s), 7.29(1H, br s)

참고예 21-30

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.50(3H, s), 4.00(3H, s), 4.96(2H, s), 5.92(1H, s), 6.83-6.96(3H, m), 7.12(1H, s), 7.21-7.26(2H, m), 7.41(1H, s)

참고예 21-31

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.46(3H, s), 3.98(3H, s), 5.33(2H, s), 5.91(1H, s), 6.95-7.10(3H, m), 7.19(1H, s), 7.27(1H, s), 7.25-7.40(2H, m)

참고예 21-32

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.40-1.50(6H, m), 2.46(3H, s), 3.20-3.40(1H, m), 3.98(3H, s), 5.93(1H, s), 7.15(1H, s), 7.28(1H, s)

참고예 21-33

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.00-1.10(3H, m), 1.80-2.00(2H, m), 2.46(3H, s), 2.80-3.00(2H, m), 3.98(3H, s), 5.92(1H, s), 7.16(1H, s), 7.27(1H, s)

참고예 21-34

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.27(3H, t, J=7.2Hz), 2.45(3H, s), 2.90(2H, t, J=7.4Hz), 3.24(2H, t, J=7.4Hz), 3.98(3H, s), 4.18(2H, q, J=7.2Hz), 5.89(1H, s), 7.14(1H, s), 7.27(1H, s)

참고예 21-35

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.54(3H, s), 4.00(3H, s), 5.97(1H, s), 7.23(1H, s), 7.29(1H, s)

참고예 21-37

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.19(3H, t, J=7.0Hz), 2.45(3H, s), 3.20(2H, t, J=6.7Hz), 3.54(2H, q, J=7.0Hz), 3.89(2H, t, J=6.7Hz), 3.98(3H, s), 5.91(1H, s), 7.16(1H, s), 7.28(1H, s)

참고예 21-38

참고예 21-39

참고예 21-40

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.17-1.41(5H, m), 1.59-1.91(5H, m), 2.59(3H, s), 3.59-3.68(1H, m), 4.02(3H, s), 5.94(1H, br), 6.97(1H, d, J=8.3Hz), 7.16(1H, s), 7.48(1H, s)

참고예 21-41

MS(ESI, m/z):372(M-1)

참고예 21-42

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.45(3H, s), 4.01(3H, s), 5.09(2H, s), 6.13(1H, s), 6.92(2H, d, J=8.9Hz), 7.02(1H, s), 7.30-7.43(5H, m), 7.47(1H, s), 7.74(2H, d, J=8.9Hz)

참고예 21-43

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:0.31-0.39(2H, m), 0.61-0.69(2H, m), 1.21-1.31(1H, m), 2.46(3H, s), 3.83(2H, d, J=6.9Hz), 4.01(3H, s), 6.11(1H, s), 6.84(2H, d, J=8.8Hz), 7.02(1H, s), 7.48(1H, s), 7.73(2H, d, J=8.9Hz)

참고예 21-44

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.42(3H, s), 3.93(3H, s), 4.04(3H, s), 7.07(1H, s), 7.49(1H, s), 7.80(2H, d, J=8.5Hz), 8.02(2H, d, J=8.5Hz)

참고예 21-45

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.45(3H, s), 3.93(3H, s), 6.95(1H, s), 7.45(1H, s), 7.73(2H, d, J=8.4Hz), 7.91(2H, d, J=8.4Hz)

참고예 22-1

[3-히드록시-4-메톡시-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-니트로페닐]페닐메타논

[5-히드록시-4-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]페닐메타논(참고예 21-1)(383mg) 및 염화메틸렌(10mL)의 혼합물에 발연 질산(68μL)을 실온에서 가하고, 그 혼합물을 20분간 교반했다. 분취한 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 잔사를 헥산:염화메틸렌=4:1로 분쇄하여, 표제 화합물(377mg)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.46(3H, s), 4.09(3H, s), 7.30-7.90(6H, m), 10.72(1H, s)

[5-히드록시-4-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]페닐메타논 대신 대응하는 페놀을 사용하고 참고예 22-1과 동일한 방법에 의해, 참고예 22-2∼참고예 22-45를 합성했다. 이것들을 표 11에 나타냈다.

참고예 22-2∼참고예 22-20, 참고예 22-22∼참고예 22-32, 참고예 22-34, 참고예 22-35, 참고예 22-37∼참고예 22-45의 물성값을 이하에 나타냈다.

참고예 22-2

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.64(3H, s), 2.68(3H, s), 4.04(3H, s), 7.75(1H, s)

참고예 22-3

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:1.01(6H, d, J=6.8Hz), 2.57-2.64(1H, m), 2.67(3H, s), 4.00(3H, s), 7.54(1H, s), 11.47(1H, br s)

참고예 22-4

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:2.70(3H, s), 3.99(3H, s), 7.43(1H, s), 11.82(1H, br)

참고예 22-5

MS(ESI, m/z):308(M-1)

참고예 22-6

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:2.59(3H, s), 2.62(3H, s), 4.03(3H, s), 7.62(1H, s)

참고예 22-7

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.12-1.15(2H, m), 1.28-1.32(2H, m), 2.38-2.43(1H, m), 3.68(3H, s), 3.99(3H, s), 7.50(1H, s), 11.54(1H, br)

참고예 22-8

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.72(3H, s), 4.10(3H, s), 7.67(1H, s), 9.99(1H, br s)

참고예 22-9

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:3.42(3H, s), 3.69(3H, s), 4.01(3H, s), 4.83(2H, s), 7.55(1H, s), 11.66(1H, br)

참고예 22-10

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:1.42(9H, s), 3.68(3H, s), 4.00(3H, s), 7.51(1H, s), 11.58(1H, br)

참고예 22-11

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.30-1.40(6H, m), 2.64(3H, s), 4.04(3H, s), 5.30-5.40(1H, m), 7.71(1H, s), 10.54(1H, s)

참고예 22-12

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.00-2.10(10H, m), 2.63(3H, s), 4.03(3H, s), 5.10-5.20(1H, m), 7.71(1H, s), 10.51(1H, br s)

참고예 22-13

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.64(3H, s), 3.38(3H, s), 3.70-3.80(2H, m), 4.04(3H, s), 4.50-4.60(2H, s), 7.74(1H, s), 10.65(1H, br s)

참고예 22-14

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.30-1.40(3H, m), 2.64(3H, s), 4.04(3H, s), 4.40-4.50(2H, m), 7.73(1H, s), 10.58(1H, s)

참고예 22-15

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:1.25(9H, s), 2.62(3H, s), 4.02(3H, s), 7.59(1H, s), 8.00(1H, br), 11.53(1H, br)

참고예 22-16

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:2.66(3H, s), 3.97(3H, s), 7.43(1H, s)

참고예 22-18

MS(ESI, m/z):369(M-1)

참고예 22-19

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:2.45(3H, s), 4.03(3H, s), 7.50-7.70(2H, m), 7.95-8.15(2H, m), 8.40-8.50(1H, m), 11.00-11.70(1H, br)

참고예 22-20

MS(ESI, m/z):362(M+1)

참고예 22-22

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:2.48(3H, s), 4.03(3H, s), 7.20-7.28(2H, m), 7.60(1H, s), 7.61-7.65(2H, m), 11.59(1H, br s)

참고예 22-23

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:2.49(3H, s), 4.05(3H, s), 7.65(1H, s), 7.94(1H, d, J=3.0Hz), 8.22(1H, d, J=3.0Hz), 11.00-12.00(1H, br)

참고예 22-24

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:2.53(3H, s), 4.05(3H, s), 7.16(1H, d, J=2.2Hz), 7.68(1H, s), 8.76(1H, d, J=2.2Hz)

참고예 22-25

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:1.77(3H, s), 3.97(3H, s), 7.16-7.24(5H, m), 7.57(1H, s), 11.67(1H, br)

참고예 22-26

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:2.66(3H, s), 2.88-2.95(4H, m), 3.97(3H, s), 7.15-7.28(5H, m), 7.61(1H, s), 11.56(1H, br)

참고예 22-27

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:1.00(9H, s), 2.67(3H, s), 3.99(3H, s), 7.54(1H, s), 11.49(1H, brs)

참고예 22-28

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:2.68(3H, s), 4.06(3H, s), 7.68(1H, s)

참고예 22-29

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.70(6H, br s), 2.05-2.20(9H, m), 2.65(3H, s), 4.01(3H, s), 5.39(1H, br s), 7.53(1H, s), 9.86(1H, br s)

참고예 22-30

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.58(3H, s), 4.06(3H, s), 5.10(2H, s), 6.78-6.81(2H, m), 6.93-6.97(1H, m), 7.21-7.25(2H, m), 7.76(1H, s), 10.85(1H, s)

참고예 22-31

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:2.30(3H, s), 4.00(3H, s), 5.60(2H, s), 6.95-7.15(3H, m), 7.25-7.40(2H, m), 7.60(1H, s)

참고예 22-32

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.40-1.50(6H, m), 2.70(3H, s), 3.20-3.30(1H, m), 4.05(3H, s), 7.77(1H, s), 10.73(1H, br s)

참고예 22-34

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:1.18(3H, t, J=7.1Hz), 2.32(3H, s), 2.88(2H, t, J=6.8Hz), 3.24(2H, t, J=6.8Hz), 3.99(3H, s), 4.08(2H, q, J=7.1Hz), 7.56(1H, s), 11.00-12.00(1H, br)

참고예 22-35

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:2.43(3H, s), 4.01(3H, s), 7.62(1H, s), 11.05-12.50(1H, br)

참고예 22-37

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:1.07(3H, t, J=7.0Hz), 2.34(3H, s), 3.25(2H, t, J=6.1Hz), 3.46(2H, q, J=7.0Hz), 3.80(2H, t, J=6.1Hz), 3.99(3H, s), 7.57(1H, s), 11.40-11.70(1H, br)

참고예 22-38

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.69(3H, s), 2.81(6H, s), 3.99(3H, s), 6.96(1H, s)

참고예 22-39

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.69(3H, s), 3.55(3H, s), 4.04(3H, s), 7.15(1H, s)

참고예 22-40

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:1.03-1.73(10H, m), 2.61(3H, s), 3.39-3.50(1H, m), 4.03(3H, s), 7.59(1H, s), 8.66(1H, d, J=8.6Hz), 11.56(1H, br)

참고예 22-41

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.07-2.01(10H, m), 2.59-2.60(3H, m), 2.94-3.36(3H, m), 4.03-4.04(3H, m), 4.25-4.80(1H, m), 7.75-7.80(1H, m), 10.87(1H, br)

참고예 22-42

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.48(3H, s), 4.08(3H, s), 5.09(2H, s), 6.95(2H, d, J=9.0Hz), 7.31-7.44(5H, m), 7.63-7.80(3H, m)

참고예 22-43

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:0.32-0.39(2H, m), 0.63-0.71(2H, m), 1.22-1.32(1H, m), 2.48(3H, s), 3.84(2H, d, J=6.9Hz), 4.08(3H, s), 6.86(2H, d, J=9.1Hz), 7.60-7.79(3H, m)

참고예 22-44

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.45(3H, s), 3.93(3H, s), 4.10(3H, s), 7.82-7.88(3H, m), 8.07(2H, d, J=8.8Hz)

참고예 22-45

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.47(3H, s), 4.09(3H, s), 7.69-7.95(5H, m)

참고예 23-1

[3-히드록시-4-메톡시-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-니트로페닐]-(4-히드록시페닐)메타논

(4-벤질옥시페닐)-[3-히드록시-4-메톡시-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-니트로페닐]메타논(참고예 22-42)(395mg) 및 25% 브롬화수소산-아세트산 용액(10mL)의 혼합물을 45℃에서 2시간 교반했다. 혼합물을 감압하에 농축하여, 표제 화합물(310mg)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.48(3H, s), 4.06(3H, s), 6.81(2H, d, J=8.8Hz), 7.53-7.68(2H, m), 7.71(1H, s)

실시예 1-1

[3,4-디히드록시-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-니트로페닐]페닐메타논(화합물 1-1)

[3-히드록시-4-메톡시-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-니트로페닐]페닐메타논(참고예 22-1)(377mg) 및 아세트산에틸(10.6mL)의 혼합물에 염화알루미늄(361mg) 및 피리딘(0.387mL)을 가했다. 혼합물을 2.5시간 가열 환류했다. 실온으로 냉각하고, 혼합물에 1mol/L 염산을 가했다. 분취한 유기층을 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축했다. 잔사를 헥산:염화메틸렌=4:1로 분쇄하여 표제 화합물(317mg)을 아몰포스로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:2.43(3H, s), 7.40-7.70(6H, m), 11.28(2H, brs)

MS(ESI, m/z):342(M+1)

[3-히드록시-4-메톡시-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-니트로페닐]페닐메타논 대신 대응하는 3-니트로벤젠-1-메톡시-2-올을 사용하고, 실시예 1-1과 동일한 방법에 의해, 화합물 1-2∼화합물 1-45를 합성했다. 이것들을 표 12에 나타냈다.

화합물 1-2∼화합물 1-45의 물성값을 이하에 나타냈다.

화합물 1-2

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:2.34(3H, s), 2.65(3H, s), 7.52(1H, s), 11.17(1H, br s)

화합물 1-3

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:1.00(6H, d, J=6.8Hz), 2.56-2.63(1H, m), 2.64(3H, s), 7.46(1H, s), 11.18(2H, br s)

화합물 1-4

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:2.68(3H, s), 7.21(1H, s), 11.57(2H, br)

화합물 1-5

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:2.64(3H, s), 3.67(3H, s), 7.42(1H, s), 11.29(2H, br)

화합물 1-6

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:2.56(3H, s), 2.61(3H, s), 7.54(1H, s), 11.38(2H, br s)

화합물 1-7

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:1.10-1.14(2H, m), 1.26-1.31(2H, m), 2.35-2.42(1H, m), 3.66(3H, s), 7.40(1H, s), 11.27(2H, br)

화합물 1-8

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:2.70(3H, s), 7.61(1H, s)

화합물 1-9

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:3.41(3H, s), 3.67(3H, s), 4.81(2H, s), 7.44(1H, s), 11.38(2H, br)

화합물 1-10

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:1.41(9H, s), 3.67(3H, s), 7.45(1H, s), 11.33(2H, br)

화합물 1-11

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:1.10-1.20(6H, m), 2.63(3H, s), 4.90-5.00(1H, m), 7.63(1H, s), 11.27(2H, br s)

화합물 1-12

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:1.20-1.80(10H, m), 2.62(3H, s), 4.70-4.80(1H, m), 7.36(1H, s), 11.26(2H, br s)

화합물 1-13

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:2.62(3H, s), 3.18(3H, s), 3.40-3.50(2H, m), 4.10-4.20(2H, m), 7.38(1H, s), 11.16(1H, br s)

화합물 1-14

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:1.00-1.20(3H, m), 2.64(3H, s), 4.10-4.20(2H, m), 7.38(1H, s), 11.25(1H, br s)

화합물 1-15

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:1.24(9H, s), 2.60(3H, s), 7.50(1H, s), 7.97(1H, br), 11.32(2H, br)

화합물 1-16

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:2.63(3H, s), 7.31(1H, s)

화합물 1-17

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:2.33(3H, s), 2.45(3H, s), 7.20-7.30(2H, m), 7.50-7.60(3H, m), 11.22(1H, br s)

화합물 1-18

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:2.55(3H, s), 7.05-7.10(1H, m), 7.27-7.32(2H, m), 7.46-7.49(2H, m), 7.55(1H, s), 10.41(1H, s), 10.98(1H, br), 11.08(1H, br)

화합물 1-19

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:2.42(3H, s), 7.50-7.65(2H, m), 7.95-8.15(2H, m), 8.40-8.50(1H, m), 10.50-11.50(2H, m)

화합물 1-20

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:1.02-1.78(10H, m), 2.22-2.30(1H, m), 2.65(3H, s), 7.46(1H, s), 11.11(1H, br)

화합물 1-21

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:0.91-0.99(4H, m), 1.91-1.98(1H, m), 2.64(3H, s), 7.43(1H, s), 11.18(2H, br)

화합물 1-22

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:2.45(3H, s), 7.19-7.27(2H, m), 7.51(1H, s), 7.58-7.64(2H, m), 11.27(1H, br s)

화합물 1-23

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:2.46(3H, s), 7.56(1H, s), 7.93(1H, d, J=3.0Hz), 8.20(1H, d, J=3.0Hz), 10.50-12.00(2H, br)

화합물 1-24

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:7.13(1H, d, J=2.0Hz), 7.62(1H, s), 8.74(1H, d, J=2.0Hz)

화합물 1-25

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:1.75(3H, s), 3.25-3.33(2H, m), 7.13(1H, s), 7.14-7.23(5H, m), 11.52(1H, br)

화합물 1-26

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:2.64(3H, s), 2.87-2.93(4H, m), 7.14-7.28(5H, m), 7.55(1H, s), 11.17(2H, br)

화합물 1-27

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:1.00(9H, s), 2.65(3H, s), 7.47(1H, s), 11.11(2H, br s)

화합물 1-28

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:2.66(3H, s), 7.59(1H, s)

화합물 1-29

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:1.60(6H, br s), 1.89(6H, br s), 1.99(3H, br s), 2.62(3H, s), 7.40(1H, s), 7.81(1H, s), 10.69(1H, br s), 10.81(1H, br s)

화합물 1-30

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:2.56(3H, s), 4.94(2H, s), 6.84-6.96(3H, m), 7.23-7.27(2H, m), 7.58(1H, s), 11.30(2H, br)

화합물 1-31

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:2.29(3H, s), 5.59(2H, s), 6.95-7.15(3H, m), 7.30-7.40(2H, m), 7.54(1H, s), 10.00-12.00(2H, br)

화합물 1-32

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:1.30-1.40(6H, m), 2.35(3H, s), 7.56(1H, s), 11.17(2H, br s)

화합물 1-33

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:0.90-1.00(3H, m), 1.70-1.90(2H, m), 2.34(3H, s), 2.90-3.00(2H, m), 7.54(1H, s), 11.18(2H, br s)

화합물 1-34

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:1.10-1.25(3H, m), 2.31(3H, s), 2.86(2H, t, J=6.8Hz), 3.22(2H, t, J=6.8Hz), 4.00-4.15(2H, m), 7.50(1H, s), 10.50-11.50(2H, br)

화합물 1-35

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:2.41(3H, s), 7.57(1H, s), 10.50-12.00(2H, br)

화합물 1-36

MS(ESI, m/z):348(M-1)

화합물 1-37

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:1.07(3H, t, J=7.0Hz), 2.33(3H, s), 3.23(2H, t, J=6.2Hz), 3.45(2H, q, J=7.0Hz), 3.79(2H, t, J=6.2Hz), 7.52(1H, s), 10.80-11.80(2H, br)

화합물 1-38

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:2.63(6H, s), 6.95(1H, s)

화합물 1-39

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:2.68(3H, s), 3.46(3H, s), 7.11(1H, s)

화합물 1-40

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:1.02-1.72(10H, m), 2.59(3H, s), 3.37-3.48(1H, m), 7.51(1H, s), 8.61(1H, d, J=8.5Hz), 11.32(2H, br)

화합물 1-41

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:1.03-1.89(10H, m), 2.60-2.65(3H, m), 2.60-3.05(3H, m), 3.83-3.94(1H, m), 7.40-7.45(1H, m), 11.30(2H, br)

화합물 1-42

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:2.47(3H, s), 6.74(2H, d, J=9.1Hz), 7.48(2H, d, J=8.2Hz), 7.54(1H, s)

화합물 1-43

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:0.29-0.38(2H, m), 0.53-0.63(2H, m), 1.19-1.29(1H, m), 2.47(3H, s), 3.86-3.92(2H, m), 6.90-6.97(3H, m), 7.51(2H, d, J=8.8Hz)

화합물 1-44

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:2.43(3H, s), 3.86(3H, s), 7.60(1H, s), 7.76(2H, d, J=8.7Hz), 7.99(2H, d, J=8.7Hz)

화합물 1-45

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:2.44(3H, s), 7.60(1H, s), 7.81(2H, d, J=8.6Hz), 7.92(2H, d, J=8.6Hz)

실시예 2-1

2,2-디메틸프로피온산=6-(2,2-디메틸프로피오닐옥시)-3-이소부티릴-4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-니트로페닐(화합물 2-1)

1-[3,4-디히드록시-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-니트로페닐]-2-메틸프로판-1-온(화합물 1-3)(100mg) 및 테트라히드로푸란(2mL)의 혼합물에, 빙냉교반하에서 트리메틸아세틸클로리드(92μL) 및 트리에틸아민(100μL)을 가하고, 그 혼합물을 30분간 교반한 후, 실온까지 승온시키고, 하룻밤 교반했다. 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 1mol/L 염산 및 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 0%-20% 아세트산에틸/헥산, 기울기 용리)로 정제하여, 표제 화합물(174mg)을 얻었다. 구조식을 표 13에 기재했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.20(6H, d, J=6.9Hz), 1.34(9H, s), 1.36(9H, s), 2.65(3H, s), 2.82(1H, septet, J=6.9Hz), 8.04(1H, s)

실시예 3-1

4-에톡시카르보닐옥시-3-히드록시-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-니트로벤조산메틸(화합물 3-1)

3,4-디히드록시-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-니트로벤조산메틸(화합물 1-5)(50mg), 클로로탄산에틸(0.02mL), 탄산칼륨(28mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(2mL)의 혼합물을 50℃에서 3시간 교반했다. 실온까지 냉각후, 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 가했다. 분취한 유기층을 물, 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 20%-100% 아세트산에틸/헥산, 기울기 용리)로 정제하여, 표제 화합물(51mg)을 얻었다. 구조식을 표 13에 기재했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.42(3H, t, J=7.2Hz), 2.64(3H, s), 4.01(3H, s), 4.38(2H, q, J=7.2Hz), 8.23(1H, s), 10.98(1H, br)

실시예 4-1

4-디에틸카르바모일옥시-3-히드록시-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-니트로벤조산메틸(화합물 4-1)

3,4-디히드록시-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-니트로벤조산메틸(화합물 1-5)(50mg), 디에틸카르바민산클로리드(0.024mL), 4-디메틸아미노피리딘(4mg) 및 피리딘(2mL)의 혼합물을 실온에서 3시간 교반했다. 아세트산에틸을 가한 후, 혼합물을 2mol/L 염산으로 산성화했다. 분취한 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 20%-100% 아세트산에틸/헥산, 기울기 용리)로 정제하여, 표제 화합물(31mg)을 얻었다. 구조식을 표 13에 기재했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.14-1.27(6H, m), 2.61-2.67(3H, m), 3.32-3.46(4H, m), 3.88-4.02(3H, m), 8.13-8.19(1H, m)

실시예 5-1

[3,4-디히드록시-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-니트로페닐]페닐메타논의 1칼륨염(화합물 5-1)

[3,4-디히드록시-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-니트로페닐]페닐메타논(화합물 1-1)(100mg), 물(2.5mL) 및 tert-부탄올(2.5mL)의 혼합물에 1mol/L 수산화칼륨 수용액(0.292mL)을 가했다. 혼합물을 감압하에 농축하여, 표제 화합물(103mg)을 아몰포스로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:2.38(3H, s), 6.94(1H, s), 7.35-7.41(2H, m), 7.45-7.51(1H, m), 7.63-7.68(2H, m)

[3,4-디히드록시-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-니트로페닐]페닐메타논 및 수산화칼륨 수용액 대신 대응하는 3-니트로벤젠-1,2-디올 및 수산화나트륨 수용액 또는 수산화칼륨 수용액을 사용하고, 실시예 5-1과 동일한 방법에 의해, 화합물 5-2∼화합물 5-6을 합성했다.

화합물 5-2

[3,4-디히드록시-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-니트로페닐]페닐메타논의 1나트륨염

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:2.38(3H, s), 6.93(1H, s), 7.34-7.41(2H, m), 7.44-7.51(1H, m), 7.62-7.68(2H, m)

화합물 5-3

3,4-디히드록시-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-니트로벤조산메틸의 1칼륨염

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:2.56(3H, s), 3.60(3H, s), 6.72(1H, s)

화합물 5-4

3,4-디히드록시-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-니트로벤조산메틸의 1나트륨염

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:2.56(3H, s), 3.59(3H, s), 6.68(1H, s)

화합물 5-5

1-[3,4-디히드록시-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-니트로페닐]-2-메틸프로판-1-온의 1칼륨염

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:1.04(6H, d, J=7.0Hz), 2.55(3H, s), 2.59-2.72(1H, m), 6.84(1H, s)

화합물 5-6

1-[3,4-디히드록시-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-니트로페닐]-2-메틸프로판-1-온의 1나트륨염

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:1.03(6H, d, J=6.8Hz), 2.55(3H, s), 2.59-2.70(1H, m), 6.81(1H, s)

시험예 1

인간 COMT 저해 활성

1) 재조합 인간 COMT의 조제

(1) 재조합 인간 카테콜-O-메틸트란스페라제의 조제

완전 길이의 인간 카테콜-O-메틸트란스페라제(이하, COMT)를 코딩하는, NCBI(National Center for Biotechnology Information) 위에 등록되어 있는 수취번호 BC011935의 DNA 배열에 기초하여, 배열번호 1 기재의 재조합 인간 COMT를 코딩하는 DNA 배열을 증폭하기 위하여 2개의 올리고뉴클레오티드 프라이머를 설계했다. 5' 프라이머의 배열을 배열번호 3으로, 3' 프라이머의 배열을 배열번호 4로 나타냈다. 이들 프라이머는 원하는 벡터 중에 해당 PCR 산물을 삽입하기 쉽게 하기 위하여 제한효소 부위(5'측은 BamH I, 3'측은 EcoR I)를 포함하고 있다.

배열번호 3 기재의 5' 프라이머 및 배열번호 4 기재의 3' 프라이머 각각을 TE완충액으로 희석하여 15pmol/μL 용액으로 했다. H₂O(PCR용, 34.8μL), 25mmol/L MgSO₄(2.0μL), 2mmol/L dNTPs(5.0μL), 10배 농축의 DNA 폴리메라아제 KOD plus 완충액(5.0μL, 도요보)을 혼합하여, PCR 반응용 혼합물을 조제했다. 이어서 인간 간장 cDNA(5.0μL, Clontech), 또한 각각의 프라이머 쌍(1μL, 15pmol)을 상기 혼합물에 가하고, 최후에 1.0μL의 KOD plus(도요보)를 가했다. 그 후, PCR 반응을 행했다. PCR 반응은 94℃ 2분간의 처치 후, 94℃ 15초간, 59℃ 30초간, 68℃ 1분간으로 이 사이클을 40사이클 행했다. 이어서 68℃ 5분간, 4℃ 10분간에서 종료했다.

PCR 산물을 QIAquick PCR Purification Kit(QIAGEN)로 정제했다. 원하는 인서트 DNA는 동 키트의 EB 완충액(30μL)으로 용출했다.

(2) 재조합 인간 COMT 인서트 DNA 및 pGEX-2T 벡터의 이중소화

재조합 인간 COMT 인서트 DNA(1.5μg)에, 10배 농축의 EcoR I 완충액(3.0μL, New England Biolab), H₂O(11.1μL), BamH I(1.5μL, 15U, 10U/μL)와 EcoR I(1.0μL, 15U, 10U/μL)를 가하여 혼합했다. 그 혼합용액을 37℃에서 1.5시간 가열했다. 또한 그 용액에 10배 농축의 로딩 완충액을 가했다. 혼합용액을 전기영동으로 분리하고, 당해 소화 단편을 갖는 DNA를 포함하는 겔의 부분을 잘라내고, MinElute Gel Extraction Kit(QIAGEN)을 사용하여 정제했다. pGEX-2T 벡터 DNA(1.5μg, Amersham) 에 대해서도 마찬가지로 이중소화를 행하여 정제했다.

(3) 리게이션과 대장균 JM109의 형질 전환

이중소화한 pGEX-2T 벡터(2.0μL, 50ng) 및 인서트 DNA(1.24μL, 33.4ng)를 2배 농축의 리게이션 완충액(3.24μL, Promega)에 가하여 혼합했다. 이어서, T4 리가아제(1.0μL, 3U/μL, Promega)를 혼합용액에 가하고, 그 혼합물을 25℃에서 1시간 인큐베이션 했다. 다음에, 대장균 JM109(100μL)를 0℃에서 용해하고, 리가아제로 반응시킨 상기 혼합용액(5μL)을 JM109 현탁액에 가하고, 조용히 혼합하고, 0℃에서 30분간 정치했다. 이 혼합물에 강하게 진탕하지 않고 42℃에서 40초간의 열쇼크를 주고, 0℃에서 10분간 냉각했다. 이어서, 450μL의 SOC 용액을 열쇼크 후의 용액에 가하고 37℃에서 1시간 진탕했다. 진탕 후, 혼합용액의 50μL와 200μL를 LB-암피실린 배지의 플레이트 위(직경 9cm, 암피실린 농도 100μg/mL)에 각각 파종하고, 37℃에서 16시간의 정치 배양을 행했다. 그 결과, 플레이트 위에는 콜로니가 출현해 있었다.

(4) GST 융합 재조합 인간 COMT 플라스미드에 의한 JM109 형질 전환 후의 콜로니 셀렉션

상기의 정치 배양 후의 플레이트로부터 적당수의 콜로니를 선택하고, 그것들을 멸균 이쑤시개로 LB-암피실린 액체 배지(각 2mL, 암피실린 농도 100μg/mL)에 식균하고, 37℃에서 16시간 진탕 배양했다. 각각으로부터 200μL를 1.5mL 마이크로 튜브에 분취하고, 페놀 추출법에 의해 플라스미드를 추출했다. 추출된 플라스미드는 TE 완충액에 재용해하고, 전기영동에 제공했다. 검출된 밴드의 영동 위치가, 인서트DNA가 없는 pGEX-2T 벡터의 그것과 가까운 것을 1차 양성 콜로니로 판정하고, 이하의 제한효소 이중소화에 의한 재확인을 행했다.

상기의 1차 양성 콜로니 유래의 DNA 용액(각 7μL)을 10배 농축의 EcoR I 완충액(0.9μL, New England Biolab)과 혼화하고, 이어서 BamH I(0.5μL, 10U/μL)와 EcoR I(0.5μL, 15U/μL)를 첨가했다. 그 용액은 37℃에서 1시간 가온한 후, 전기영동을 행했다. 약 670bp의 위치에 밴드가 검출된 시료가 유래하는 콜로니를 2차 양성 콜로니로 판정했다.

(5) GST 융합 재조합 인간 COMT 플라스미드의 대장균 JM109로부터의 추출과 정제

(4)에서 2차 양성 콜로니로 판정된, GST 융합 재조합 인간 COMT 플라스미드에서의 형질 전환 JM109의 배양액은 일부(100μL)를 글리세롤 스톡으로 하고, 나머지 배양액은 12000rpm으로 10분간 원심을 행하여 대장균 펠릿을 얻었다. 얻어진 대장균 펠릿으로부터, QIAGEN Plasmid mini kit(QIAGEN)을 사용하여 플라스미드 DNA를 정제했다. 그 농도는 OD 260nm에 의해 결정되어 247ng/μL이었다. 상법에 따라 배열 확인을 행한 바, 배열번호 2의 DNA 배열이 원하는 위치에 삽입되어 있었다.

(6) GST 융합 재조합 인간 COMT 플라스미드 DNA의 대장균 BL21 CODON PLUS (DE3)RP로의 형질 전환

(5)에서 정제되고 배열 확인이 종료된 GST 융합 재조합 인간 COMT 플라스미드 DNA1μL(1ng/μL)를 0℃에서 융해한 대장균 BL21 CODON PLUS (DE3)RP 세포 현탁액 50μL에 가하고, (3)과 동일하게 형질 전환을 행하고, 플레이트 배양을 행했다.

(7) GST 융합 재조합 인간 COMT의 발현

형질 전환 후의 대장균 BL21 CODON PLUS (DE3)RP의 플레이트로부터 콜로니를 골라내고, 5mL의 LB-암피실린 배지(암피실린 농도 100μg/mL)에 투입하고, 37℃에서 15시간 진탕 배양을 행했다. 배양액의 일부 50μL를 글리세롤 스톡으로 하고, -80℃에서 보존했다. 사용시에 이 글리세롤 스톡의 일부를 150mL의 LB-암피실린 배지(암피실린 농도 100μg/mL)에 식균하고, 37℃에서 16시간 진탕 배양을 행했다. 이 배양액을 500mL씩 7개의 LB-암피실린 배지(암피실린 농도 100μg/mL)에서 희석하고, 20℃에서 4.5시간 진탕 배양을 행했다. 배양액의 600nm 흡광도가 0.44로 되어 있는 것을 확인한 후, 각 50μL의 이소프로필-β-D-티오갈락토피라노시드(1mol/L)를 첨가하고, 20℃에서 18시간 진탕 배양을 행했다. 이 배양액을 9000rpm으로 20분간 원심하여 대장균 펠릿을 회수하고, 4g씩 4개로 나누어 사용시까지 -80℃에서 동결 보존했다.

(8) GST 융합 재조합 인간 COMT의 트롬빈 처리

(7)로부터 얻어진 대장균 펠릿에 40mL의 BugBuster 용액(Novagen), 30μL의 Benzonase(Novagen) 및 1μL의 rLysozyme(Novagen)을 첨가하고, 15분간 실온에서 조용히 교반하면서 처리했다. 얻어진 리세이트를 12000rpm, 4℃, 20분간 원심하고, 상청액을 회수했다. 이어서, 미리 D-PBS(Dulbecco's Phosphate Buffered Saline)로 평형화하고, D-PBS로 50%로 재현탁시킨, 20mL의 글루타티온 4B Sepharose(레진 베드 볼륨 10mL)을 상기 상청 용액에 가하고, 얻어진 혼합물을 4℃에서 1시간 진탕했다. 진탕 후의 혼합물을 필터에 의해 레진과 여과액으로 분별했다. 얻어진 레진을 30mL의 D-PBS로 5회 세정하고, 30mL의 트롬빈 처리용 완충액(150mmol/L NaCl, 50mmol/L Tris-HCl, pH8.0, 10% glycerol, 2.5mmol/L CaCl₂, 0.5% β-옥틸-D-글루코피라노시드)으로 3회 세정했다. 이어서, 레진에 트롬빈 처리용 완충액을 가하여 30mL로 하고, 트롬빈(아머샴 바이오사이언스) 30 유닛을 가했다. 레진 혼합액을 4℃에서 15시간 조용히 교반한 후, 레진을 여과하고, 여과액으로서 얻어진 재조합 인간 COMT의 용액을 사용시까지 -80℃에서 보관했다.

2) 인간 COMT 저해 작용의 측정

인간 COMT 저해 작용의 측정은 Zurcher G 등의 방법(J. Neurochem., 1982년, 38권, P.191-195)을 일부 개변하여 실시했다. 1)에서 조제한 재조합 인간 COMT(약 1mg/mL) 0.25μL, 인산칼륨 완충액(500mmol/L, pH7.6) 40μL, 염화마그네슘(100mmol/L) 10μL, 디티오트레이톨(62.5mmol/L) 10μL, 아데노신데아미나제(2550 유닛/mL) 0.5μL와 시험 화합물의 혼합물을 37℃에서 5분간 프리 인큐베이트 했다. 대조 샘플은 동일한 방법으로 조제했지만, 시험 화합물 대신 디메틸술폭시드(5μL)를 가했다. [³H]-S-아데노실-L-메티오닌(12.5mmol/L, 1.2Ci/mol; 아머샴 바이오사이언스사제) 20μL의 첨가 후, 카테콜 기질(7mmol/L) 25μL를 가함으로써 반응을 개시했다. 반응혼합액(최종용량 0.25mL)은 37℃에서 30분간 인큐베이트 했다. 반응은 빙냉한 0.1g/L의 구아이아콜을 포함하는 1mol/L 염산(0.25mL)을 가함으로써 정지시켰다. 신틸레이터(오프티 플로(등록상표)0; 패커드사제) 2.5mL를 가하고, 이어서 1분간 세차게 진탕한 후, 패커드사제 액체 신틸레이션 카운터(TRICARB 1900CA)로 유기층에 존재하는 방사활성을 직접 계수했다. 블랭크는 카테콜 기질의 비존재하에서 인큐베이트했다(기질을 반응 정지 후에 가함). IC₅₀값은 효소활성을 50% 저해하는데 요한 농도를 나타낸다. 비교예로서, 톨카폰, 엔타카폰 및 특허문헌 1의 실시예 75에 기재된 5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-3-니트로벤젠-1,2-디올을 마찬가지로 비교예 1로서 시험했다. 이것들의 결과를 표 14에 나타냈다.

시험예 2

래트 간세포 독성

-150℃로 보존된 래트 동결 간세포 3x10^-6cells/vial을 37℃로 따뜻하게 하고, 글루코오스 함유 thawing medium(10mL)에 가하여 혼합한 후, 1000rpm으로 1분간 원심 했다. 상청을 제거한 후, 세포 침전물을 Williams E. medium(15mL)에 현탁시켰다. 약물은 디메틸술폭시드를 사용하여 45, 15, 4.5, 1.5, 0.45mmol/L로 조제후, 각 약물용액 및 컨트롤(디메틸술폭시드)을 2.0μL씩 시험관에 나누어 붓고, 이 시험관에 상기 세포의 현탁액(300μL)을 나누어 붓고 혼합시켰다. 각 현탁액을 96웰 플레이트에 100μL씩 나누어 붓고, 37℃에서 4시간 CO₂ 인큐베이터 속에서 인큐베이트 했다. Promega사의 Cell Viability Assay법에 따라 ATP 활성을 측정했다. 컨트롤의 50% ATP 활성을 나타내는 농도를 EC₅₀값으로서 나타냈다. 이것들의 결과를 표 15에 나타냈다.

이들 시험의 결과, 본 발명의 화합물은 톨카폰, 엔타카폰 또는 비교예 1에 비해 극히 경미한 간세포 독성밖에 나타내지 않는 것이 시사되었다.

시험예 3

혈장 중 L-도파 농도의 평가

(1) 투약 및 혈장의 샘플링

6주령(체중 170g부터 190g)의 수컷 Sprague-Dawley 래트(니혼 찰스·리버)를 하룻밤 절식했다. 피검 화합물의 현탁액(0.6mg/mL), 및 L-도파(1mg/mL) 및 카르비도파(6mg/mL)의 혼합 현탁액은 0.5% 메틸셀룰로오스 수용액을 매체로 하여 유발을 사용하여 조제했다. 피검 화합물의 경구투여(3mg/kg)로부터 4시간 후 또는 6시간 후에 L-도파(5mg/kg) 및 카르비도파(30mg/kg)의 혼합 현탁액을 경구투여 했다. L-도파와 카르비도파의 혼합 현탁액 투여로부터 2시간 후에 채혈을 행하고, 얻어진 혈액은 헤파린 나트륨, 글리콜에테르디아민4아세트산 및 환원형 글루타티온을 포함한 튜브에 옮기고, 얼음 위에 보관했다. L-도파 농도 측정용의 혈장 샘플을 원심분리에 의해 얻었다.

(2) L-도파 농도의 측정

상기 (1)에 의해 얻어진 혈장 0.05mL에 상법에 따라 내부 표준물질로서 100μg/mL 메트포르민 염산염 수용액을 0.01mL 첨가한 후, 에틸렌디아민4아세트산2나트륨(250mmol/L, 0.5mol/L 과염소산 수용액, 0.05mL)을 가하고, 제단백을 행했다. 원심분리 후, 그 상청 0.002mL를 LC-MS/MS에 주입했다. 혈장 중 L-도파 농도는 LC-MS/MS법에 의해 이하의 조건으로 측정했다. L-도파 농도는 피검 화합물 투여 없는 대조군의 L-도파 농도를 100%로 하여 표 16에 나타냈다.

LC

장치: Agilent 1100

컬럼: Capcellpak C18 MGIII 5㎛ 4.6x50mm

이동상: 0.5% 헵타플루오로부티르산 수용액/아세토니트릴

컬럼 온도: 40℃

유속: 0.5mL/min

MS/MS

장치: API-4000

이온화법: ESI(Turbo Ion Spray)

이들 시험의 결과로부터, L-도파 및 카르비도파와 본 발명의 화합물을 병용 투여했을 때의 혈장 중 L-도파 농도 증가 작용은 L-도파, 카르비도파 및 비교예 1을 병용 투여한 경우에 비해, 보다 지속적인 것이 밝혀졌다.

시험예 4

편측성 6-히드록시도파민 손상의 편측 파킨슨병 래트에 있어서의 L-도파 약효 증강 작용

(1) 약물

이하의 약물을 사용했다:

6-히드록시도파민염산염(6-OHDA, 시그마); 데시프라민염산염(데시프라민, 시그마); L-아스코르브산(시그마); 펜토바르비탈나트륨(넴부탈 주(注), 다이닛폰스미토모세야쿠); 아포모르피네염산염1/2수화물(아포모르피네, 시그마); 디히드록시페닐알라닌(L-도파, 시그마); 카르비도파1수화물(카르비도파, 켄프로테크); 0.5% 메틸셀룰로오스(와코쥰야쿠고교).

6-OHDA는 0.2%의 L-아스코르브산을 포함한 생리 식염수 중에, 2mg/mL로 용해했다. 데시프라민은 온수욕 속에서 증류수 중에 10mg/mL로 용해했다. 아포모르피네는 생리식염수 중에 0.1mg/mL로 용해했다. L-도파/카르비도파는 0.5% 메틸셀룰로오스 수용액 중에 현탁했다. 시험 화합물은 0.5%의 디메틸술폭시드, 20%의 폴리에틸렌글리콜 및 79.5%의 0.1mol/L의 아르기닌 수용액을 포함한 용액 중에 용해했다.

(2) 6-OHDA 손상 모델의 작성

6-OHDA 손상 모델의 작성은, 비특허문헌 6의 방법을 일부 개변하여 실시했다. 수컷 Sprague-Dawley계 래트(6주령, 니혼 찰스리버)를 펜토바르비탈나트륨(45mg/kg)의 복강내 투여로 마취하고, 정위 프레임(나리시게, 토쿄, 일본)에 고정했다. 노르아드레날린 뉴런의 6-OHDA에 의한 손상을 막기 위하여, 복강내 데시프라민 주사(25mg/kg)를 6-OHDA 주입의 30분전에 시행했다. 머리 정상부 중앙부 절개를 거친 브레그마 식별 후, 6-OHDA 주입 부위에 치과용 드릴을 사용하여 두개골에 구멍을 뚫었다. 손상은 좌측의 내측 전뇌다발에 마이크로 시린지(헤밀톤)에 접속한 주입용 카뉴레(30게이지의 바늘)를 사용하여 6-OHDA(1분당 1μL의 속도로 4μL 중의 8μg)를 주입함으로써 행했다(손상 부위의 좌표; 브레그마 점 및 두개골 표면으로부터 전후-2.5mm, 좌우-1.8mm, 깊이-8.0mm). 카뉴레는 손상 부위에 5분간 정치한 후, 동물로부터 신중하게 제거했다. 두개골의 구멍에 치과용 시멘트를 보충하고, 소독 후, 두피의 절개 부위를 외과적으로 봉합했다. 마취로부터 회복한 동물은 실험일까지 평상시와 같이 사육했다.

(3) 회전행동의 평가

손상의 3주간 후, 피하투여된 0.1mg/kg의 아포모르피네에 반응한 대측 회전(1회전은 360도의 회전으로 정의)에 기초하여 래트를 시험했다. 행동관찰할 때는, 래트를 반경 20센티미터의 플라스틱제 원통 내에 넣고, 회전행동을 비디오 촬영하고, 래트 선회운동 자동 계측 장치 R-RACS(킷세이웰콤)에 의해 정량화했다. 1시간에 100 카운트 이상 회전한 동물을 실험에 더 사용했다. 실험일에는, 동물은 오전 9시부터 10시간 절식되고, 시험 화합물은 10mg/kg의 용량으로 경구투여 되고, 동시에 L-도파 5mg/kg 및 카르비도파 30mg/kg이 경구투여 되었다. 약효의 세기를 대측 회전수로서 측정하고, 약효의 지속시간을 10분당의 회전수가 10카운트 이하의 시간이 60분간 지속한 시점까지의 시간으로 했다. 총 회전수 및 약효의 지속시간을 표 17에 나타냈다. 마찬가지로 L-도파 및 카르비도파만의 군을 컨트롤로서 나타냈다.

이들 시험의 결과, L-도파/카르비도파만의 컨트롤에 비해, 본 발명의 화합물과, L-도파/카르비도파를 조합하여 사용함으로써 현저한 약효의 증강이 확인되었다.

본 발명의 화합물은, 우수한 COMT 저해 작용을 기지므로, 파킨슨병, 우울증, 고혈압증의 치료 또는 예방제로서 유용하다. 특히 본 발명의 화합물과, L-도파를 조합하여 사용함으로써, L-도파의 생체내 이용율을 증가시킬 수 있으므로, 파킨슨병의 치료 및 예방에 적합하다.

<배열번호 1>

배열번호 1은 재조합 인간 카테콜-O-메틸트란스페라제의 배열이다.

<배열번호 2>

배열번호 2는 배열번호 1의 재조합 인간 카테콜-O-메틸트란스페라제를 발현하도록 배열번호 3 및 4의 프라이머를 사용하여 증폭된 DNA 배열이다.

<배열번호 3>

배열번호 3은 배열번호 2의 DNA를 증폭하기 위하여 사용된 5' 프라이머의 배열이다.

<배열번호 4>

배열번호 4는 배열번호 2의 DNA를 증폭하기 위하여 사용된 3' 프라이머의 배열이다.

SEQUENCE LISTING <110> Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. <120> Novel catechol derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, and their uses <130> PCT-A0831-0 <160> 4 <170> PatentIn version 3.1 <210> 1 <211> 223 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Gly Ser Met Gly Asp Thr Lys Glu Gln Arg Ile Leu Asn His Val Leu 1 5 10 15 Gln His Ala Glu Pro Gly Asn Ala Gln Ser Val Leu Glu Ala Ile Asp 20 25 30 Thr Tyr Cys Glu Gln Lys Glu Trp Ala Met Asn Val Gly Asp Lys Lys 35 40 45 Gly Lys Ile Val Asp Ala Val Ile Gln Glu His Gln Pro Ser Val Leu 50 55 60 Leu Glu Leu Gly Ala Tyr Cys Gly Tyr Ser Ala Val Arg Met Ala Arg 65 70 75 80 Leu Leu Ser Pro Gly Ala Arg Leu Ile Thr Ile Glu Ile Asn Pro Asp 85 90 95 Cys Ala Ala Ile Thr Gln Arg Met Val Asp Phe Ala Gly Val Lys Asp 100 105 110 Lys Val Thr Leu Val Val Gly Ala Ser Gln Asp Ile Ile Pro Gln Leu 115 120 125 Lys Lys Lys Tyr Asp Val Asp Thr Leu Asp Met Val Phe Leu Asp His 130 135 140 Trp Lys Asp Arg Tyr Leu Pro Asp Thr Leu Leu Leu Glu Glu Cys Gly 145 150 155 160 Leu Leu Arg Lys Gly Thr Val Leu Leu Ala Asp Asn Val Ile Cys Pro 165 170 175 Gly Ala Pro Asp Phe Leu Ala His Val Arg Gly Ser Ser Cys Phe Glu 180 185 190 Cys Thr His Tyr Gln Ser Phe Leu Glu Tyr Arg Glu Val Val Asp Gly 195 200 205 Leu Glu Lys Ala Ile Tyr Lys Gly Pro Gly Ser Glu Ala Gly Pro 210 215 220 <210> 2 <211> 684 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> insert DNA <400> 2 tctggatcca tgggtgacac caaggagcag cgcatcctga accacgtgct gcagcatgcg 60 gagcccggga acgcacagag cgtgctggag gccattgaca cctactgcga gcagaaggag 120 tgggccatga acgtgggcga caagaaaggc aagatcgtgg acgccgtgat tcaggagcac 180 cagccctccg tgctgctgga gctgggggcc tactgtggct actcagctgt gcgcatggcc 240 cgcctgctgt caccaggggc gaggctgatc accatcgaga tcaaccccga ctgtgccgcc 300 atcacccagc ggatggtgga tttcgctggc gtgaaggaca aggtcaccct tgtggttgga 360 gcgtcccagg acatcatccc ccagctgaag aagaagtatg atgtggacac actggacatg 420 gtcttcctcg accactggaa ggaccggtac ctgccggaca cgcttctctt ggaggaatgt 480 ggcctgctgc ggaaggggac agtgctactg gctgacaacg tgatctgccc aggtgcgcca 540 gacttcctag cacacgtgcg cgggagcagc tgctttgagt gcacacacta ccaatcgttc 600 ctggaataca gggaggtggt ggacggcctg gagaaggcca tctacaaggg cccaggcagc 660 gaagcagggc cctgagaatt ctct 684 <210> 3 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> 5'-primer <400> 3 tctggatcca tgggtgacac caaggag 27 <210> 4 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> 3'-primer <400> 4 agagaattct cagggccctg cttcgctg 28

Claims

화학식 I:
(화학식 I)

[식 중,
R¹ 및 R²는, 각각 독립하여, 수소 원자, (C_1-6 알킬)-CO-, (C_1-6 알콕시)-C(O)-, C_6-10 방향족 탄화수소-C_1-6 알킬-C(O)- 또는 C(O)NR¹¹R¹²를 나타내거나, 또는 R¹ 및 R²가 합쳐져서 -C(O)- 또는 C_1-6 알킬렌기를 형성하고;
R³은 이하의 a)∼r):
a) 할로 C_1-6 알킬기,
b) (C_1-6 알킬)-C(O)-,
c) (할로 C_1-6 알킬)-C(O)-,
d) 3∼7원의 포화 환상 탄화수소-C(O)-,
e) 비치환 혹은 이하로 이루어지는 군: 할로겐 원자, C_1-6 알킬기, 할로 C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시기, 3∼7원의 포화 환상 탄화수소-C_1-6 알콕시기, 수산기, (C_1-6 알콕시)-C(O)-, -C(O)NR¹¹R¹² 및 시아노기로부터 독립하여 선택되는 1∼5개의 기로 환이 치환되는 C_6-10 방향족 탄화수소-C(O)-,
f) 비치환 혹은 이하로 이루어지는 군: 할로겐 원자, C_1-6 알킬기, 할로 C_1-6 알킬기, 및 C_1-6 알콕시기로부터 독립하여 선택되는 1∼3개의 기로 환이 치환되는 헤테로아릴카르보닐기,
g) 비치환 혹은 이하로 이루어지는 군: 할로겐 원자, C_1-6 알킬기, 할로 C_1-6 알킬기, 및 C_1-6 알콕시기로부터 독립하여 선택되는 1∼5개의 기로 환이 치환되는 C_6-10 방향족 탄화수소-C_1-6 알킬-C(O)-,
h) 비치환 혹은 이하로 이루어지는 군: 할로겐 원자, C_1-6 알킬기, 할로 C_1-6 알킬기, 및 C_1-6 알콕시기로부터 독립하여 선택되는 1∼5개의 기로 환이 치환되는 (C_6-10 방향족 탄화수소옥시-C_1-6 알킬)-C(O)-,
i) (C_1-6 알콕시)-C(O)-,
j) 3∼7원의 포화 환상 탄화수소-O-C(O)-,
k) (C_1-6 알콕시C_1-6 알콕시)-C(O)-,
l) 카르복시기,
m) 시아노기,
n) -C(O)NR¹¹R¹²,
o) -C(O)C(O)NR¹¹R¹²,
p) C_1-6 알킬술포닐기,
q) -SO₂NR¹¹R¹², 또는
r) 비치환 혹은 이하로 이루어지는 군: 할로겐 원자, C_1-6 알킬기, 할로 C_1-6 알킬기, 및 C_1-6 알콕시기로부터 독립하여 선택되는 1∼3개의 기로 환이 치환되는 헤테로아릴기이며;
R⁴는 이하의 a)∼h):
a) C_1-6 알킬기,
b) 할로 C_1-6 알킬기,
c) 3∼7원의 포화 환상 탄화수소,
d) 환 내에 -NH-, -O- 또는 -S-를 함유하고, 탄소 원자를 통하여 결합하는 4∼7원의 포화 복소환기,
e) C_1-6 알콕시C_1-6 알킬기,
f) C_6-10 방향족 탄화수소옥시-C_1-6 알킬기,
g) (C_1-6 알콕시)-C(O)-C_1-6 알킬, 또는
h) 히드록시 C_1-6 알킬기이며;
R¹¹ 및 R¹²는, 각각 독립하여, 수소 원자, C_1-6 알킬기, 3∼7원의 포화 환상 탄화수소, 탄소수 7∼10개를 갖고 5∼7원환을 갖는 가교 형상의 포화 환상 탄화수소, 페닐기 또는 C_6-10 방향족 탄화수소-C_1-6알킬을 나타내거나, 또는 R¹¹ 및 R¹²가 그것들이 결합하고 있는 질소 원자와 합쳐져서, 환상 아미노기를 형성함]
로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(단, 여기에서 헤테로 아릴기는 1∼5개의 탄소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어지는 군으로부터 독립하여 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 함유하는 5∼6원의 단환식 방향족 복소환, 또는 1∼9개의 탄소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어지는 군으로부터 독립하여 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 함유하는 8∼10원의 2환식 방향족 복소환이며(단, 이들 환은 인접하는 산소 원자 및/또는 황 원자를 포함하지 않음), 헤테로아릴카르보닐기는 (헤테로아릴)-C(O)-로 표시되는 기이다.)
제 1 항에 있어서, R¹ 및 R²가, 각각 독립하여, 수소 원자, (C_1-6 알킬)-CO-, (C_1-6 알콕시)-C(O)- 또는 -C(O)NR¹¹R¹²를 나타내거나, 또는 R¹ 및 R²가 합쳐져 -C(O)-를 형성하고;
R³이, 이하의 a)∼r):
a) 할로 C_1-6 알킬기,
b) (C_1-6 알킬)-CO-,
c) (할로 C_1-6 알킬)-C(O)-,
d) 3∼7원의 포화 환상 탄화수소-C(O)-,
e) 비치환 혹은 이하로 이루어지는 군: 할로겐 원자, C_1-6 알킬기, 할로 C_1-6 알킬기, 및 C_1-6 알콕시기로부터 독립하여 선택되는 1∼5개의 기로 환이 치환되는 C_6-10 방향족 탄화수소-CO-,
f) 비치환 혹은 이하로 이루어지는 군: 할로겐 원자, C_1-6 알킬기, 할로 C_1-6 알킬기, 및 C_1-6 알콕시기로부터 독립하여 선택되는 1∼3개의 기로 환이 치환되는 헤테로아릴카르보닐기,
g) 비치환 혹은 이하로 이루어지는 군: 할로겐 원자, C_1-6 알킬기, 할로 C_1-6 알킬기, 및 C_1-6 알콕시기로부터 독립하여 선택되는 1∼5개의 기로 환이 치환되는 C_6-10 방향족 탄화수소-C_1-6 알킬-C(O)-,
h) 비치환 혹은 이하로 이루어지는 군: 할로겐 원자, C_1-6 알킬기, 할로 C_1-6 알킬기, 및 C_1-6 알콕시기로부터 독립하여 선택되는 1∼5개의 기로 환이 치환되는 (C_6-10 방향족 탄화수소옥시-C_1-6 알킬)-C(O)-,
i) (C_1-6 알콕시)-C(O)-
j) 3∼7원의 포화 환상 탄화수소-O-C(O)-,
k) (C_1-6 알콕시C_1-6 알콕시)-C(O)-,
l) 카르복시기,
m) 시아노기,
n) -C(O)NR¹¹R¹²,
o) -C(O)C(O)NR¹¹R¹²,
p) C_1-6 알킬술포닐기,
q) -SO₂NR¹¹R¹², 또는
r) 비치환 혹은 이하로 이루어지는 군: 할로겐 원자, C_1-6 알킬기, 할로 C_1-6 알킬기, 및 C_1-6 알콕시기로부터 독립하여 선택되는 1∼3개의 기로 환이 치환되는 헤테로아릴기이며;
R⁴가, 이하의 a)∼g):
a) C_1-6 알킬기,
b) 할로 C_1-6 알킬기,
c) 3∼7원의 포화 환상 탄화수소,
d) 환 내에 -NH-, -O- 또는 -S-를 함유하고, 탄소 원자를 통하여 결합하는 4∼7원의 포화 복소환기,
e) C_1-6 알콕시C_1-6 알킬기,
f) C_6-10 방향족 탄화수소옥시-C_1-6 알킬기, 또는
g) (C_1-6 알콕시)-C(O)-C_1-6 알킬기이며;
R¹¹ 및 R¹²는, 각각 독립하여, 수소 원자, C_1-6 알킬기, 3∼7원의 포화 환상 탄화수소, 탄소수 7∼10개를 갖고 5∼7원환을 갖는 가교 형상의 포화 환상 탄화수소, 페닐기 또는 C_6-10 방향족 탄화수소-C_1-6알킬을 나타내거나, 또는 R¹¹ 및 R¹²가 그것들이 결합하고 있는 질소 원자와 합쳐져서, 환상 아미노기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(단, 여기에서 헤테로 아릴기는 1∼5개의 탄소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어지는 군으로부터 독립하여 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 함유하는 5∼6원의 단환식 방향족 복소환, 또는 1∼9개의 탄소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어지는 군으로부터 독립하여 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 함유하는 8∼10원의 2환식 방향족 복소환이며(단, 이들 환은 인접하는 산소 원자 및/또는 황 원자를 포함하지 않음), 헤테로아릴카르보닐기는 (헤테로아릴)-C(O)-로 표시되는 기이다.)
제 2 항에 있어서, R¹ 및 R²가 수소 원자인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 3 항에 있어서, R³이 이하의 a)∼l):
a) (C_1-6 알킬)-CO-,
b) (할로 C_1-6 알킬)-C(O)-,
c) 3∼7원의 포화 환상 탄화수소-C(O)-,
d) 비치환 혹은 이하로 이루어지는 군: 할로겐 원자, C_1-6 알킬기, 할로 C_1-6 알킬기, 및 C_1-6 알콕시기로부터 독립하여 선택되는 1∼5개의 기로 환이 치환되는 C_6-10 방향족 탄화수소-CO-,
e) 비치환 혹은 이하로 이루어지는 군: 할로겐 원자, C_1-6 알킬기, 할로 C_1-6 알킬기, 및 C_1-6 알콕시기로부터 독립하여 선택되는 1∼3개의 기로 환이 치환되는 헤테로아릴카르보닐기,
f) 비치환 혹은 이하로 이루어지는 군: 할로겐 원자, C_1-6 알킬기, 할로 C_1-6 알킬기, 및 C_1-6 알콕시기로부터 독립하여 선택되는 1∼5개의 기로 환이 치환되는 C_6-10 방향족 탄화수소-C_1-6 알킬-C(O)-,
g) 비치환 혹은 이하로 이루어지는 군: 할로겐 원자, C_1-6 알킬기, 할로 C_1-6 알킬기, 및 C_1-6 알콕시기로부터 독립하여 선택되는 1∼5개의 기로 환이 치환되는 (C_6-10 방향족 탄화수소옥시-C_1-6 알킬)-C(O)-,
h) (C_1-6 알콕시)-C(O)-
i) 3∼7원의 포화 환상 탄화수소-O-C(O)-,
j) (C_1-6 알콕시C_1-6 알콕시)-C(O)-,
k) -C(O)C(O)NR¹¹R¹²,
또는
l) 비치환 혹은 이하로 이루어지는 군: 할로겐 원자, C_1-6 알킬기, 할로 C_1-6 알킬기, 및 C_1-6 알콕시기로부터 독립하여 선택되는 1∼3개의 기로 환이 치환되는 헤테로아릴기이인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(단, 여기에서 헤테로 아릴기는 1∼5개의 탄소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어지는 군으로부터 독립하여 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 함유하는 5∼6원의 단환식 방향족 복소환, 또는 1∼9개의 탄소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어지는 군으로부터 독립하여 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 함유하는 8∼10원의 2환식 방향족 복소환이며(단, 이들 환은 인접하는 산소 원자 및/또는 황 원자를 포함하지 않음), 헤테로아릴카르보닐기는 (헤테로아릴)-C(O)-로 표시되는 기이다.)
제 4 항에 있어서, R⁴가 이하의 a)∼d):
a) C_1-6 알킬기,
b) 3∼7원의 포화 환상 탄화수소,
c) C_1-6 알콕시C_1-6 알킬기, 또는
d) (C_1-6 알콕시)-C(O)-C_1-6 알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 5 항에 있어서, R³이, 이하의 a)∼g):
a) (C_1-6 알킬)-CO-,
b) 3∼7원의 포화 환상 탄화수소-C(O)-,
c) 비치환 혹은 이하로 이루어지는 군: 할로겐 원자, C_1-6 알킬기, 할로 C_1-6 알킬기, 및 C_1-6 알콕시기로부터 독립하여 선택되는 1∼5개의 기로 환이 치환되는 C_6-10 방향족 탄화수소-CO-,
d) (C_1-6 알콕시)-C(O)-
e) 3∼7원의 포화 환상 탄화수소-O-C(O)-,
f) (C_1-6 알콕시C_1-6 알콕시)-C(O)-, 또는
g) -C(O)C(O)NR¹¹R¹²인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 5 항에 있어서, R³이 이하의 a)∼e):
a) (C_1-6 알킬)-CO-,
b) 3∼7원의 포화 환상 탄화수소-C(O)-,
c) 비치환 혹은 이하로 이루어지는 군: 할로겐 원자, C_1-6 알킬기, 할로 C_1-6 알킬기, 및 C_1-6 알콕시기로부터 독립하여 선택되는 1∼5개의 기로 환이 치환되는 C_6-10 방향족 탄화수소-CO-,
d) (C_1-6 알콕시)-C(O)-, 또는
e) -C(O)C(O)NR¹¹R¹²인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
이하로 이루어지는 군:
[3,4-디히드록시-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-니트로페닐]페닐메타논;
1-[3,4-디히드록시-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-니트로페닐]에타논;
3,4-디히드록시-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-니트로벤조산메틸;
N-시클로헥실-2-[3,4-디히드록시-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-니트로페닐]-2-옥소아세트아미드;
N-시클로헥실-2-[3,4-디히드록시-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-니트로페닐]-N-메틸-2-옥소아세트아미드;
1-{6-[5-(2-에톡시에틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디히드록시-2-니트로페닐}에타논; 및
시클로헥실-[3,4-디히드록시-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-니트로페닐]메타논,
으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 파킨슨병, 우울증 또는 고혈압증의 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염과, L-도파 및 방향족 L-아미노산데카르복실라아제 저해제로부터 선택되는 적어도 1종을 조합하여 이루어지는 파킨슨병, 우울증 또는 고혈압증의 치료 또는 예방용 의약.