MX2012001276A - Derivado de indol o sal farmaceuticamente aceptable del mismo. - Google Patents

Derivado de indol o sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

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Tatsuhiro Kondo
Kazuya Tatani
Naohiro Kawamura
Atsushi Kondo
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Kissei Pharmaceutical
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Abstract

Se describe un compuesto de fórmula (I), que tiene una actividad antagonista del receptor EP1, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. En la fórmula (I), A representa un anillo de benceno o similares; Y1 representa un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; Y2 representa un enlace simple o similares; R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o similares; R2 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico aromático de cinco miembros opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico aromático de seis miembros opcionalmente sustituido o similares; R3 representa un átomo de halógeno, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono o similares; R4 representa un átomo de hidrógeno o similares; y R5 representa un átomo de hidrógeno o similares. El compuesto de fórmula (I) se puede utilizar como agente para el tratamiento o prevención de LUTS, particularmente de los síntomas de OABS.

Description

DERIVADO DE INDOL O SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO Campo de la Invención La presente invención se refiere a un derivado de indol que tiene un antagonismo del receptor ??t, que es útil como un farmacéutico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica que comprende el mismo, y un uso farmacéutico del mismo.
Antecedentes de la Invención Con una sociedad crecientemente envejeciendo y estresada, el número de pacientes con una disfunción del tracto urinario inferior ha aumentado (LUTD por sus siglas en inglés). La LUTD es un término genérico para el trastorno de recolección de orina y disuria, y los síntomas derivados de la LUTD son los síntomas del tracto urinario inferior (LUTS por sus siglas en inglés). Uno de los LUTS es un síndrome de vejiga superactiva (OABs por sus siglas en inglés). El OABs puede generalmente llamarse vejiga superactiva (OAB por sus siglas en inglés) en algunos casos. En todo caso, es una enfermedad definida como "un síndrome de los síntomas que esencialmente tiene urgencia urinaria y que es acompañado generalmente por frecuencia urinaria y nictgria. La incontinencia urinaria de urgencia no es necesaria". Los síntomas asociados con OABs interfieren con la vida general tal como trabajo, vida diaria, actividad mental, y similares, y así la calidad de vida (QOL por sus siglas en inglés). Actualmente, un primer fármaco elegido como un agente para tratar el OABs es un agente anticolinérgico. Sin embargo, es necesario que el agente anticolinérgico se ha utilizado también en la debida consideración de un efecto anti-muscarínico tal como sed y orina residual, y así, no es siempre efectiva para todos los pacientes (ver, por ejemplo, Literatura no relacionada con patente 1). Bajo estas circunstancias, hay una demanda para el desarrollo de un agente terapéutico el cual tenga un diferente mecanismo de el del agente anticolinérgico (ver, por ejemplo, Literatura no relacionada con patente 1 ).
Recientemente, en LUTS, particularmente en OABs, el papel del urotelio ha atraído la atención. Para LUTS, se ha puesto de manifiesto que varios mediadores químicos son liberados en las células uroteliales, que causan un reflejo de micción a través de los receptores de terminales nerviosas sensoriales de la vejiga. Entre ellos, uno de los mediadores químicos, prostaglandina E2 (PGE2 por sus siglas en inglés), unidas con un receptor de prostaglandina E1 (receptor ??t) en los nervios aferentes (especialmente fibras C) en el urotelio para aumentar el reflejo de micción. Además, PGE2 unidos con los receptores EP presentes en el músculo liso de la vejiga para contratar la vejiga. De hecho, se ha reportado que los antagonistas del receptor EP inhiben ambos del aumento en el reflejo de micción y el aumento en las actividades del nervio aferente por PGE2 (ver, por ejemplo, Literatura no relacionada con patente 2 y Literatura no relacionada con patente 3). De éstos, se sugiere que PGE2 está involucrado en la contracción del músculo liso de la vejiga y aumento en los nervios sensoriales de la vejiga a través de los receptores ??·,. Además, se reporta que los antagonistas del receptor EP-¡ no aumentan la cantidad de la orina residual, pero aumenta la capacidad de la vejiga (ver, por ejemplo, Literatura no relacionada con patente 4).
Existen cuatro subtipos, EP2, EP3, y EP4 así como EPi, del receptor PGE2. El receptor EPi existe en los pulmones así como la vejiga y el urotelio, el músculo esquelético, el conducto de recolección renal, y similares (ver, por ejemplo, Literatura no relacionada con patente 2). Por lo tanto, se espera que cambiando la selectividad de los subtipos del receptor PGE2, los órganos objetivo de los fármacos, o los tejidos objetivo, un agente terapéutico para enfermedades deseadas puede desarrollarse.
Un compuesto representado por la fórmula general (A) se describe como un fármaco terapéutico para la enfermedad de Alzheimer (ver, por ejemplo, literatura de patente 1).
Fórmula Química 1 [en donde A1 representa -L-C02H o similares, A2 representa un grupo fenilo que puede tener sustituyentes, A3 y A" independiente representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalquilo o un grupo haloalcoxi o similares, L representa -(CH2)n-(CH2)n o -(CH2)nO(CH2)n- o similares, cada n representa independiente el número entero seleccionado de 0 a 8], Sin embargo, no hay sugerencia o descripción que estos compuestos tengan un antagonismo del receptor EPT.
Como derivado de indol que tiene un antagonismo del receptor ??^ un compuesto representado por la fórmula estructural química (B) (6-(6-cloro-3-isobutilindol-1 -il)piridina-2-carboxilato de sodio) y un análogo del mismo se describen (ver, por ejemplo, Literatura no relacionada con patente 5).
Fórmula Química 2 Sin embargo, estos compuestos difieren de los compuestos de la presente invención en la fórmula estructural química en términos de posición, tipo, o similares de un sustituyente.
Lista de Citas Literatura de Patente Literatura de Patente 1: Publicación internacional Literatura No Relacionada con Patente Literatura no relacionada con patente 1 : Narihito Seki, "Folia Pharmacologia Japónica", 2007, Vol. 129, p. 368-373 Literatura no relacionada con patente 2: Xiaojun Wang, y colaboradores, "Biomedical Research", 2008, Vol. 29, p. 105-111 Literatura no relacionada con patente 3: Masahito Kawatani, "PAIN RESEARCH", 2004, Vol. 19, p. 185-190 Literatura no relacionada con patente 4: Masanobu Maegawa, "The Journal of The Japan Neurogenic Bladder Society", 2008, Vol. 19, p. 169 Literatura no relacionada con patente 5: Adrián Hall, y colaboradores, "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters", 2008, p. 2684-2690 Breve Descripción de la Invención Objetivos a Solucionarse por la Invención La presente invención es proporcionar un compuesto que tiene un antagonismo del receptor EP-\ o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica que comprende el mismo, y un uso farmacéutico del mismo.
Medios para Solucionar los Objetivos Los presentes inventores han conducido estudios extensos en un compuesto que tiene un antagonismo del receptor EPi, y consecuentemente, han encontrado que los compuestos (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo exhiben un potente antagonismo del receptor ??t, de tal modo terminando la presente invención.
Es decir, el medio para solucionar los objetivos descritos antes se presentan a continuación. 1 Un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula Química 3 en donde A representa a grupo seleccionado del grupo que consiste los siguientes a) a h): Fórmula Química 4 uno de W y W2 representa un átomo del nitrógeno y el otro representa =CH- o un átomo de nitrógeno; W3 representa un átomo de oxígeno o un átomo azufre; W4 representa =CH- o un átomo de nitrógeno del; X representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; Y1 representa un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; Y2 representa un solo enlace o un grupo oxi-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono; R2 representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en los siguiente i) a n): i) un grupo alquilo de 3 a 6 átomos de carbono ramificado, j) un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, k) un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, I) un grupo de fenilo, en el cual el anillo está insustituido o sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados independiente del grupo que consiste de: un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo h id roxi-alq u ilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo ciano, m) un grupo heterocíclico aromático de 6 miembros, en el cual el anillo está insustituido o sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independiente del grupo que consiste de: un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo ciano, y n) un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros, en el cual el anillo está insustituido o sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independiente del grupo que consiste de: un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo ciano; R3 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilsulfanilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo ciano, un grupo amino, o un grupo de nitro R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; a condición de que los enlaces con (*) representan la unión a Y1, y los enlaces con (**) representan la unión a Y2. 2 El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se indica en (1), en donde A es un grupo seleccionado del grupo que consiste de los siguientes a) a d): Fórmula Química 5 3 El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se indica en (2), en donde y s un grupo seleccionado del grupo que consiste de a) a c) en a continuación: Fórmula Química 6] 4 El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se indica en (3), en donde R2 es un grupo seleccionado del grupo que consiste de los siguientes a) a d): a) un grupo alquilo de 3 a 6 átomos de carbono ramificado, b) un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, c) un grupo fenilo, y d) un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros o grupo heterocíclico aromático de 6 miembros; R4 es un átomo de hidrógeno o un átomo de . halógeno; y R5 es un átomo de hidrógeno. 5 El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se indica en (4), en donde R es un átomo de hidrógeno. 6 El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se indica en (5), en donde A es un grupo seleccionado del grupo que consisten de a) a e) a continuación: Fórmula Química 7 Y1 es un grupo de metileno e Y2 es un solo enlace. 7 El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se indica en (6), en donde R3 es grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. 8 El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se indica en (7), en donde R3 es un grupo metoxi. 9 El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se indica en (6), en donde R3 es un átomo de halógeno. 10 El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se indica en (9), en donde R3 es un átomo de flúor. 11 El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se indica en (6), en donde R3 es grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. 12 El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se indica en (11), en donde R3 es un grupo metilo. 13 El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se indica en (6), en donde R2 es un grupo isopropilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo o un grupo 1-etilpropilo. 14 El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se indica en (6), en donde R2 es un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros. [15] El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se indica en (14), en donde R2 en un grupo fenilo, a grupo 3-tienilo o un grupo 3-furilo. 16 El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se indica en (2), en donde A es un grupo representado por la siguiente fórmula: Fórmula Química 8] 17 El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se indica en (16), en donde R1 es un átomo de hidrógeno. 18 El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se indica en (3), en donde R2 es un grupo seleccionado del grupo que consiste de los siguientes a) a c): Fórmula Química 9 W5 es un átomo de nitrógeno o -CR8c=; R6a, R , R , R6d and R6e son cada uno independiente un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo ciano, a condición de que todos de R6a, R6b, R6C R6d y Ree no sean simultáneamente un átomo de hidrógeno; R7a p7b y R7c son cacja un0 independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo ciano, a condición de que todos de R7a, R7 y R7c no sean simultáneamente un átomo de hidrógeno; y R8a R8 y R8c son cac|a uno independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo ciano, a condición de que todos de R8a, R8b y R8c no sean simultáneamente un átomo de hidrógeno. 19 El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se indica en (18), en donde R1 es un átomo de hidrógeno. 20 Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se indica en cualquiera de (1) a (19) como un ingrediente activo. 21 Un antagonista del receptor ??t que comprende el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se indica en cualquiera de (1) a (19) como un ingrediente activo. 22 Un agente para tratar o prevenir síntomas del trato urinario inferior, que comprende el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se indica en cualquiera de (1) a (19) como un ingrediente activo. 23 Un método para prevenir o tratar síntomas del trato urinario inferior, que comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto como se indica en cualquiera de (1) a (19) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 24 Un uso del compuesto como se indica en cualquiera de (1) a (19) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de una composición farmacéutica para prevenir o tratar síntomas del trato urinario inferior.
Efectos de la Invención El compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo exhibe un antagonismo del receptor EPi potente, por ejemplo, en una prueba para la confirmación de un antagonismo del receptor EP,. Por lo tanto, el compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es útil como un agente para tratar o prevenir síntomas del trato urinario inferior, particularmente, síndrome de vejiga superactiva (OABs) o similares, basado en su antagonismo del receptor EP-¡.
Modalidades para realizar la Invención Los términos en la especificación se definen.
El "átomo de halógeno" significa un átomo de flúor, un átomo cloro, un átomo de bromo, o un átomo de yodo. En X, un átomo de flúor o un átomo de cloro es preferible. En R3, un átomo de flúor o un átomo de cloro es preferible, y un átomo de flúor es más preferible.
El "grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" significa un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, que pueden ser ramificados. Ejemplos del mismo incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo rere- butilo, un grupo n-pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo ferc-pentilo, un grupo 1 -metilbutilo, un grupo 2-metilbutilo, un grupo 1 ,2-dimetilpropilo, un grupo n-hexilo, un grupo isohexilo u similares. En R3, un grupo metilo o un grupo etilo es preferible, y un grupo metilo es más preferible.
El "grupo alquilo de 3 a 6 átomos de carbono ramificado" significa un grupo alquilo ramificado que tiene 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos del mismo incluyen un grupo isopropilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo ferc-butilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo ferc-pentilo, un grupo 1 -metilbutilo, un grupo 2-metilbutilo, un grupo 1,2-dimetilpropilo, un grupo 1 -etilpropilo, un grupo isohexilo, y similares. Es preferiblemente un grupo isopropilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo o un grupo 1 -etilpropilo. Es más preferiblemente un grupo isopropilo, un grupo sec-butilo, o un grupo 1 -etilpropilo. Es además preferiblemente un grupo sec-butilo.
El "grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" significa un grupo alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono, que pueden ser ramificados. Ejemplos del mismo incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo terc-butoxi, un grupo pentiloxi, un grupo hexiloxi o similares. En R3, un grupo metoxi o un grupo etoxi es preferible, y un grupo metoxi es más preferible.
El "grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" significa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con los mismo o diferentes 1 a 5 ó 6 átomos de halógeno. Ejemplos del mismo incluyen un grupo monofluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo 2-cloroetilo, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 2,2-difluoroetilo, un grupo 1,1-difluoroetilo, un grupo 1 ,2-difluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, un grupo pentafluoroetilo, un grupo 2,2,2-tricloroetilo, un grupo 3-fluoropropilo, un grupo 2-fluoropropilo, un grupo 1 -fluoropropilo, un grupo 3,3-difluoropropilo, un grupo 2,2-difluoropropilo, un grupo , -difluoropropilo, un grupo 1-fluorobutilo, un grupol -fluoropentilo, un grupo 1 -fluorohexilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1 -trif I u rometil-1 -etilo o similares. Es preferiblemente un grupo monofluorometilo, un grupo trifluorometilo o un grupo 2-fluoroetilo.
El "grupo halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" significa un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con los mismos o diferentes 1 a 5 átomos de halógeno. Ejemplos del mismo incluyen a grupo monofluorometoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo 2-cloroetoxi, un grupo 2-fluoroetoxi, un grupo 2,2-difluoroetoxi, un grupo 1,1-difluoroetoxi, un grupo 1 ,2-difluoroetoxi, un grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, un grupo pentafluoroetoxi , un grupo 2,2,2-tricloroetoxi, un grupo 3-fluoropropoxi , un grupo 2-fluoropropoxi , un grupo 1 -fluoropropoxi, un grupo 3,3-difluoropropoxi, un grupo 2,2-d¡fluoropropox¡, un grupo 1 , 1 -difluoropropoxi, un grupo 4-fluorobutoxi, un grupo 5-fluoropentiloxi, un grupo 6-fluorohex¡lox¡ o similares. Es preferiblemente un grupo monofluorometoxi, un grupo difluorometoxi o un grupo trifluorometoxi.
El "grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" significa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un grupo hidroxi. Ejemplos del mismo incluyen un grupo hidroximetilo, un grupo 1 -hidroxietilo, un grupo 1 -hidroxi-1 , 1 -dimetilmetilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 2-hidroxi-2-metilpropilo, un grupo 3-hidroxipropilo o similares.
El "alquilsulfanilo de 1 a 6 átomos de carbono" significa un grupo representado por (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-S-. Ejemplos del mismo incluyen un grupo metilsulfanilo, un grupo etilsulfanilo, un grupo propilsulfanilo, un grupo butilsulfanilo, un grupo pentilsulfanilo, un grupo hexilsulfanilo o similares.
El "grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono" significa a grupo hidrocarburo alicíclico saturado monocíclico que tiene 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos del mismo incluyen un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo o, un grupo ciclohexilo o similares. En R2, es preferiblemente un grupo ciclopropilo o un grupo ciclopentilo. Es preferiblemente un grupo ciclopropilo.
El "grupo aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono" significa un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, que se sustituye con un grupo arilo. Ejemplos del mismo incluyen un grupo bencilo, un grupo fenetilo, un grupo 1 -feniletilo, un grupo 3-fenilpropilo, un grupo 4-fenilbutilo y similares.
El "grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros" significan un grupo del anillo de 5 ó 6 miembros que contienen 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, y un átomo de azufre en el anillo. Ejemplos de los mismos incluyen un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo piridazinilo, un grupo furilo, un grupo pirrolilo, un grupo tienilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo 1 ,2,4-triazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo 1,3,4-oxadiazolilo, un grupo 1 ,2,4-oxadiazolilo o similares. Es preferiblemente un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros, y más preferiblemente un grupo 2-furilo, un 3 grupo -furilo, un grupo 2-tienilo o un grupo 3-tienilo. Es además preferiblemente un grupo 3-fu rilo o un grupo 3-tienilo.
El "grupo heterocíclico aromático de 5 miembros" significa un grupo del anillo de 5 miembros contienen 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, y un átomo de azufre en el anillo. Ejemplos de los mismos incluyen un grupo furilo, un grupo pirrolilo, un grupo tienilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo 1 ,2,4-triazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo 1 ,3,4-oxadiazolilo, un grupo 1 ,2,4-oxadiazolilo o similares. Es preferiblemente un grupo 2-furilo, un grupo 3- furilo, un grupo 2-tienilo o un grupo 3-tien¡lo. Es más preferiblemente un grupo 3-furilo o un grupo 3-tienilo.
El "grupo heterocíclico aromático de 6 miembros" significa un grupo de 6 miembros del anillo que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo. Ejemplos de los mismos incluyen un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo piridazinilo o similares. Es preferiblemente un grupo piridilo, y más preferiblemente un grupo 3-piridilo.
El "grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono" significa una cadena de hidrocarburo saturado unida lineal o molecular que tiene 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos del mismo incluyen -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -(CH2)3-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-, -C(CH3)2-, -(CH2)4-, -CH(CH3)-(CH2)2-, -(CH2)2-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)2CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -(CH2)5-, -CH(CH3)-(CH2)3-, -C(CH3)2CH2CH2-, -(CH2)6-, -C(CH3)2(CH2)3- o similares.
El "grupo alquileno de 1 a 5 átomos de carbono" significa una cadena de hidrocarburo saturado unida lineal o molecular que tiene 1 a 5 átomos de carbono. Ejemplos del mismo incluyen -CH2-, -(CH2)2-, -CH(CH3)-, -(CH2)3-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -(CH2)4-, -(CH2)5- o similares.
El "grupo oxi-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono" significa -O-CH2-, -0-(CH2)2-, -CH2-0-CH2-, -(CH2)2-0-, -0-CH(CH3)-, -CH(CH3)-0-, -0-(CH2)3-, -(CH2)3-0-, -0-CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3)-CH2-0-, -0-C(CH3)2-, -C(CH3)2-0-, -0-(CH2)4-, -O-(CH2)5- o -0-(CH2)e-. Es preferiblemente -0-CH2-, - CH2- O-, -O-(CH2)2-, -0-CH(CH3)-, -0-CH(CH3)-CH2- o -0-C(CH3)2-. Es más preferiblemente -0-CH2-, -0-CH(CH3)- o -0-C(CH3)2-.
De aquí en adelante, la presente invención se describe más detalladamente.
En caso de que uno o más átomos de carbono asimétricos existan en el compuesto (I) de la presente invención, la presente invención incluye cada uno de los compuestos en los cuales los átomos de carbono asimétricos respectivos están en una configuración R o configuración S, y los compuestos que tienen cualquier combinación de las configuraciones. También, el compuesto racémico, la mezcla racémica, el enantiómero singular, y la mezcla de diastereómero se comprenden dentro del alcance de la presente invención. En caso de que el isomería geométrica exista en el compuesto (I) de la presente invención, la presente invención incluye cualquiera de los isómeros geométricos.
El compuesto (I) de la presente invención puede convertirse a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con un método generalmente, cuanto sea necesario. Tal sal puede presentarse como una sal de adición de ácido o una sal con una base.
Los ejemplos de la sal de adición de ácido incluyen sales de adición de ácido con ácidos minerales tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídríco, ácido hidroyódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y sales de adición de ácido con ácidos orgánicos tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido butírico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido carbónico, ácido glutámico, ácido aspártico y similares.
Los ejemplos de la sal con una base incluyen sales con bases inorgánicas, tal como una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de calcio, una sal de magnesio y similares, y sales con bases orgánicas o similares tal como piperídina, morfolina, pirrolidina, arginina, lisina y similares.
Además, el compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también comprende hidratos, y solvatos con solventes farmacéuticamente aceptables tal como etanol y similares.
El "antagonismo del receptor ??G como se mencionó en la presente invención significa una acción de inhibir la unión de una prostaglandina E2 (PGE2 por sus siglas en inglés) a un receptor de prostaglandina E1 (receptor EP^.
El antagonismo del receptor EPr reduce la cantidad de afluencia de calcio en células y así disminuye o suprime la concentración de calcio intracelular. Como el resultado, el antagonismo del receptor EP-, exhibe una acción de relajación de músculos lisos, inhibición del estimulación sensorial del nervio o similares. Particularmente, el antagonista del receptor EP^ actúa en la vejiga, el urotelio o similares, por lo que es útil como un agente para tratar o prevenir LUTS, en particular, los síntomas de OABs o similares.
Además, el antagonismo del receptor ??? puede evaluarse basado en la eficacia de inhibir la cantidad de afluencia de calcio en células mediante estímulo de un PGE2 al receptor EP^ Esta eficacia puede evaluarse por una prueba in vitro o prueba in vivo de acuerdo con los "Ejemplos de Ensayo Farmacológico" descritos en el documento JP2008-214224A.
Los ejemplos de los sustituyentes preferibles para el compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo son como sigue. (1-1) A es preferiblemente un anillo de benceno, un anillo de piridina, un anillo de furano o un anillo de tiazol, y preferiblemente un anillo de benceno o un anillo de piridina.
(I-2) Y1 es preferiblemente un grupo metileno, -CH(CH3)-, o -C(CH3)2-, y más preferiblemente un grupo de metileno.
(I-3) Y2 es preferiblemente un solo enlace o -OCH2-, y preferiblemente un solo enlace.
(I-4) R es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y preferiblemente un átomo de hidrógeno. (1-5) R2 es preferiblemente un grupo isopropilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo 1 -etilpropilo, un grupo fenilo, un grupo heterocíciicos aromático de 5 miembros, un grupo heterocíclico aromáticos de 6 miembros, un grupo fenilo, en el cual el anillo se sustituye con 1 a 3 grupos seleccionados independiente del grupo que consiste de: un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo ciano, grupo heterocíclico aromático de 6 miembros, en el cual el anillo se sustituye con 1 a 2 grupos seleccionados independiente del grupo que consiste de: un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo ciano, o un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros, en el cual el anillo se sustituye con 1 a 2 grupos seleccionados independiente del grupo que consiste de: un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo ciano. Es preferiblemente un grupo isopropilo, un grupo sec-butilo, un grupo fenilo, un grupo 3-furilo, un grupo 3-tienilo, o un grupo seleccionado del grupo que consiste de los siguientes a) a d): Fórmula Química 1 O (en donde R6a R6b r6c R6d y R6e SQn cada un grupo seleccionado del grupo que consiste de los siguientes e) a g): e) un grupo de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e es un átomo de halógeno, un grupo alquilo o de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo o de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo o de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo ciano, y los otros cuatro grupos son átomos de hidrógeno, f) dos grupos de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e son cada uno independiente un átomo de halógeno, un grupo alquilo o de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo o de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo o de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo ciano, y los otros tres grupos son átomos de hidrógeno, y g) tres grupos de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e son cada uno independiente un átomo de halógeno, un grupo alquilo o de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo o de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo o de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo ciano, y los otros dos grupos son átomos de hidrógeno; R7a, R7b, y R7C son cada uno un grupo seleccionado del grupo que consiste de h) y i) a continuación: h) un grupo de R7a, R7b, y R7° es un átomo de halógeno, un grupo alquilo o de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo o de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo o de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo ciano, y los otros dos grupos son átomos de hidrógeno, y i) dos grupos de R7a, R7b, y R7c son cada uno independiente un átomo de halógeno, un grupo alquilo o de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo o de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono un grupo ciano, y los otros es un átomo de hidrógeno; para R8a y R8b, cuando w5 es -CR8c=, un grupo de R8a, R8b, y R8c es un átomo de halógeno, un grupo alquilo o de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo o de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono un grupo ciano, los otros dos grupos son átomos de hidrógeno, y cuando ws es un átomo de nitrógeno, un grupo de R8a y R8b es un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono un grupo ciano, y el otro grupo es un átomo de hidrógeno). Es además preferiblemente un grupo 3-furilo, un grupo 3-tienilo, o un grupo fenilo. (1-6) R3 es preferiblemente un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo trifluorometilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi o un grupo difluorometoxi, más preferiblemente un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, o un grupo difluorometoxi, además preferiblemente un átomo de flúor o un grupo metoxi, y particularmente de manera preferible un grupo metoxi. (1-7) R4 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo cloro, y más preferiblemente un átomo de hidrógeno.
Una modalidad preferible del compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un compuesto formado por combinaciones de sustituyentes preferibles descritos en (1-1) a (I-7).
Modalidad 1 Una modalidad preferible de la presente invención es como sigue: A es la siguiente: Fórmula Química 11 X es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor un átomo cloro; Y1 es un grupo metileno; Y2 es un solo enlace o -0-CH2-; R1 es un átomo de hidrógeno; R2 es un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros; R3 es un átomo de flúor, un grupo metilo, un grupo metoxi o un grupo etoxi; y R4 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo cloro.
Los ejemplos del compuesto concreto incluido en la presente modalidad incluyen los siguientes compuestos: ácido 3-(5-metoxi-2-fenilindol-1 -ilmetil)benzoico (Ejemplo 9-1), ácido 3-(5-metil-2-fenilindol-1 -ilmetil)benzoico (Ejemplo 9-13), ácido 6-(5-metoxi-2-fenilindol-1-ilmetil)piridina-2-carboxílico (Ejemplo 9-21), ácido 3-(5-metoxi-2-tiofen-3-ilindol-1 -ilmetil)benzoico (Ejemplo 9-25), ácido 3-(2-furan-3-il-5-metoxündol-1 -ilmetil)benzoico (Ejemplo 9-32), ácido 6-(5-metoxi-2-tiofen-3-ilindol-1 -ilmetil)piridina-2-carboxílico (Ejemplo 9-35), ácido 3-(6-fluoro-5-metoxi-2-fenilindol-1-ilmetil)benzoico (Ejemplo 9-43), ácido 2-fluoro-3-(5-metoxi-2-fenilindol-1-ilmetil)benzoico (Ejemplo 9-44), ácido 6-(6-cloro-5-metoxi-2-fenilindol-1 -ilmetil)piridina-2-carboxílico (Ejemplo 25-9), ácido 6-(5-metoxi-6-metil-2-fenilindol-1 -ilmetil)piridina-2-carboxílico (Ejemplo 25-16), ácido 3-[2-(2-fluorofenil)-5-metoxiindol-1-ilmetil]benzoico (Ejemplo 25-17), ácido 3-[2-(3-fluorofenil)-5-metoxiindol-1 -ilmetil]benzoico (Ejemplo 25-18), ácido 3-[2-(4-fluorofenil)-5-metoxiindol-1 -ilmetiljbenzoico (Ejemplo 25-19), ácido 6-[6-cloro-2-(3-fluorofenil)-5-metoxiindol-1-ilmetil]piridina-2-carboxílico (Ejemplo 25-23), ácido 6-[6-fluoro-2-(2-fluorofenil)-5-metoxiindol- 1- ilmetil]piridina-2-carboxílico (Ejemplo 25-28), ácido 6-[6-fluoro- 2- (3-fluorofenil)-5-metoxiindol-1-ilmetil]piridina-2-carboxílico (Ejemplo 25-29), ácido 6-[6-fluoro-2-(4-fluorofenil)-5-metoxiindol- 1 - ilmetil]piridina-2-carboxílico (Ejemplo 25-31), ácido 6-(6-cloro-5-metoxi-2-tiofen-3-ilindol-1-ilmetil)piridina-2-carboxílico (Ejemplo 25-34), ácido 6-(6-cloro-2-furan-3-il-5-metoxiindol-1 -ilmetil)piridina-2-carboxílico (Ejemplo 25-37), ácido 6-(5-metox¡-6-metil-2-tiofen-3-ilindol-1 - ilmetil)piridina-2-carboxílico (Ejemplo 25-39), ácido 6-[2-(2,5-difluorofenil)-5-metoxiindol-1 - ilmetil)piridina- 2- carboxílico (Ejemplo 25-41).
Modalidad 2 Otra modalidad preferible de la presente invención es como sigue: A es la siguiente: Fórmula Química 12 X es un átomo de hidrógeno, un átomo del flúor o un átomo de cloro; Y1 es un grupo metileno; Y2 es un solo enlace o -0-CH2-; R1 es un átomo de hidrógeno; R2 es un grupo isopropilo o un grupo sec-butilo; R3 es un átomo de flúor, un grupo metilo, un grupo metoxi o un grupo etoxi; y R4 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro.
Los ejemplos del compuesto concreto incluido en la presente modalidad incluyen los siguientes compuestos: ácido 3-(2-isopropil-5-metoxündol-1-ilmetil)benzoico (Ejemplo 9-15), ácido 6-[6-cloro-5-metoxi-2-(1 -metilpropil)indol-1 -ilmetil]piridina-2-carboxíl¡co (Ejemplo 25-44).
Modalidad 3 Otra modalidad preferible de la presente invención es como sigue: R1 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Modalidad 4 Otra modalidad preferible de la presente invención es como sigue: A es la siguiente: Fórmula Química 13 X es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor un átomo cloro; Y1 es a metileno grupo; Y2 es un solo enlace o -0-CH2-; R1 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es un grupo isopropilo, un grupo sec-butilo, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros; R3 es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo metoxi o un grupo etoxi; y R4 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor un átomo cloro.
Modalidad 5 Otra modalidad preferible de la presente invención es como sigue: A es la siguiente: Fórmula Química 14 X es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro; Y1 es un grupo metileno; Y2 es un solo enlace o -0-CH2-; R es un átomo de hidrógeno; R2 es grupo heterocíclico aromático de 6 miembros; R3 es un átomo de flúor, un grupo metilo, un grupo metoxi o un grupo etoxi; y R4 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro.
Ejemplos del compuesto concreto incluido en la presente modalidad incluyen los siguientes compuestos: ácido 3-(5-metoxi-2-piridin-3-ilindol-1-ilmetil)benzoico (Ejemplo 25-13), ácido 6-(6-fluoro-5-metoxi-2-piridin-3-ilindol-1 -ilmetil)piridina-2-carboxílico (Ejemplo 25-33), ácido 6-(6-cloro-5-metoxi-2-piridin-3-ilindol-1-ilmetil)piridina-2-carboxílico (Ejemplo 25-42).
Modalidad 6 Otra modalidad preferible de la presente invención es como sigue: A es la siguiente: Fórmula Química 15] Y1 es un grupo de metileno; Y2 es un solo enlace; R es un átomo de hidrógeno; R2 es un grupo de fenilo, que puede tener un sustituyente, o un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros, que puede tener un sustituyente; R3 es un átomo de flúor, un grupo metilo, un grupo metoxi o un grupo etoxi; y R" es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro o un grupo metilo.
Los ejemplos del compuesto concreto incluido en la presente modalidad incluyen los siguientes compuestos: ácido 5-[2-(3-fluorofenil)-5-metoxiindol-1 - ilmetil]furan-2-carboxílico (Ejemplo 25-11), ácido 5-[6-cloro-5-metoxi-2-fenilindol-1 -ilmetil]furan-2-carboxílico (Ejemplo 25-26), ácido 5-[5-metoxi-6-metil-2-fenilindol-1-ilmetil]furan-2-carboxílico (Ejemplo 25-36), ácido 5-(6-cloro-2-furan-3-il-5-metoxiindol-1 -ilmetil)furan-2-carboxílico (Ejemplo 25-38).
Proceso de producción del compuesto (I) de la presente invención El compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede prepararse por un método descrito en los siguientes Esquemas de Reacción 1 a 3, o un método similar del mismo, o por un método descrito en la otra literatura, o un método similar del mismo.
A Síntesis de los Compuestos (la) a (Id) El compuesto (I) de la presente invención puede prepararse por el método mostrado en los Esquemas de Reacción 1 ó 2 como los compuestos (la) a (Id). Además, cuando un grupo protector es necesario, las combinaciones de introducción y división se pueden realizar apropiadamente de acuerdo con un método generalmente.
En el compuesto (I) de la presente invención, el compuesto (la) en donde R1 es grupo d alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono, y el compuesto (Ib) en donde R1 es un átomo de hidrógeno pueden prepararse por cada método mostrado en el Esquema de Reacción 1 o un método similar del mismo, o prepararse de acuerdo con un método descrito en la otra literatura o un método similar del mismo. Además, cuando un grupo protector es necesario, las combinaciones de introducción y división pueden realizarse apropiadamente de acuerdo con un método generalmente.
Fórmula Química 16] Esquema de Reacción 1 (1) ( l a) (I b) . (en donde A, R2, R3, R4, R5, Y1 and Y2 tienen el mismo significado como se define antes; Ra es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono; y L1 representa un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo metansulfoniloxi o similares).
Etapa 1-1 Un compuesto (la) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto (1) con un compuesto (2) en un solvente en presencia de una base. Como el solvente a utilizarse, N,N-dimetilformamida, ?/,/V-dimetilacetamida, N./V- dimetilimidazolidinona, tetrahidrofurano, un solvente mezclado del mismo y similares pueden ilustrarse. Mientras que la base a utilizarse, hidruro de sodio, ferc-butóxido de potasio, bis(trimetilsilil)amida de litio y similares pueden ilustrarse. La temperatura de la reacción es generalmente -20°C a una temperatura de reflujo del solvente, y el tiempo de reacción varía dependiendo de una materia prima y un solvente a utilizarse, una temperatura de reacción o similares, pero es generalmente 30 minutos a 3 días. Además, la presente etapa puede realizarse con la adición de yoduro de sodio, bromuro de tetra-n-butilamonio, yoduro de tetra-n-butilamonio o similares, en caso de ser necesario.
Además, el compuesto (2) utilizado en el presente etapa puede estar comercialmente disponible. El compuesto (2) puede obtenerse utilizando el alcohol correspondiente como una materia prima y convirtiendo al grupo hidroxi en un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo metansufoniloxi o similares de acuerdo con un método descrito en literatura o un método similar del mismo.
Etapa 1-2 Un compuesto (Ib) de la presente invención puede prepararse tratando el compuesto (la) de la presente invención de acuerdo con un método de conversión de un grupo éster a un grupo carboxi. Tal método es bien conocido por un experto en la técnica, y puede realizarse utilizando el método descrito en "Greene's Protective Grupos in Organic Synthesis", editado por Greene & Wuts, cuarta edición, Wiley-lnterscience, 2006.
En el compuesto (I) de la presente invención, los compuestos (le) y (Id), en donde R2 es de un grupo fenilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, un grupo fenilo, en el cual el anillo se sustituye con 1 a 5 grupos seleccionados independiente del grupo que consiste de: un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo ciano, un grupo heterocíclico aromático de 6 miembros, en el cual el anillo se sustituye con 1 a 4 grupos seleccionados independiente del grupo que consiste de: un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo ciano, o un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros, en el cual el anillo se sustituye con 1 a 3 grupos seleccionados independiente del grupo que consiste de: un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo ciano pueden prepararse por el método mostrado en el Esquema de Reacción 2 o un método similar del mismo, o pueden prepararse de acuerdo con un método descrito en la otra literatura o un método similar del mismo. Además, cuando un grupo protector es necesario, las combinaciones de introducción y división pueden realizarse apropiadamente de acuerdo con un método general.
Fórmula Química 17 Esquema de Reacción 2 (en donde A, R3, R\ R5, Ra,Y1 y Y2 tienen el mismo significado como se define antes; R es un grupo fenilo, un grupo heterocíclico aromático 5 ó 6 miembros, un grupo fenilo, en el cual el anillo es sustituido con 1 a 5 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de: un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo ciano, un grupo heterocíclico aromático de 6 miembros, en el cual el anillo es sustituido con 1 a 4 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de: un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo ciano, un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros, en el cual el anillo es sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de: un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo ciano; e Y3 representa un solo enlace o un grupo alquileno de 1 a 5 átomos de carbono).
Etapa 2-1 Un compuesto (4) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto (3) con tetrabromuro y trifetilfosfina de carbono en un solvente. Como el solvente a utilizarse, diclorometano, 1,2-dicloroetano, benceno, tolueno, tetrahidrofurano, un solvente mezclado del mismo, y similares pueden ilustrarse. La temperatura de reacción es generalmente de -20°C a una temperatura del reflujo de solvente, y el tiempo de reacción varía dependiendo de una materia prima y un solvente a utilizarse, una temperatura de reacción o similares, pero es generalmente 30 minutos a 3 días. Además, el compuesto (3) utilizado en la presente etapa puede estar comercialmente disponible o puede prepararse de acuerdo con un método descrito en la otra literatura o un método similar del mismo.
Etapa 2-2 Un (5) compuesto puede prepararse reduciendo un grupo nitro del compuesto (4) utilizando un reductor. Como el método de reducción de un grupo nitro, por ejemplo, un método utilizando hierro, zinc, cloruro dihidrato de estaño(ll) o similares como un agente reductor en un solvente puede ilustrarse. Como el solvente a utilizarse, metanol, etanol, ácido acético, agua, un solvente mezclado del mismo y similares pueden ilustrarse. La temperatura de reacción es generalmente de -20°C a una temperatura del reflujo de solvente, y el tiempo de reacción varía dependiendo de una materia prima y un solvente a utilizarse, una temperatura de reacción o similares, pero es generalmente 30 minutos a 3 días.
Etapa 2-3 Un compuesto (7) puede prepararse por una reacción de aminación reductiva utilizando el compuesto (5) y el compuesto (6). Como el solvente a utilizarse, tetrahidrofurano, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, etanol, un solvente mezclado del mismo y similares pueden ilustrarse. Como el agente reductor a utilizarse, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y similares pueden ilustrarse. La temperatura de reacción es generalmente de -20°C a una temperatura del reflujo de solvente, y el tiempo de reacción varía dependiendo de una materia prima y un solvente a utilizarse, una temperatura de reacción o similares, pero es generalmente 30 minutos a 3 días.
Además, el compuesto (6) utilizado en la presente etapa puede estar comercialmente disponible o puede prepararse de acuerdo con un método descrito en la otra literatura o un método similar del mismo.
Etapa 2-4 Un compuesto (le) de la presente invención puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto (7) con un compuesto (8) en un solvente en presencia de un catalizador de paladio y una base. Como el solvente a utilizarse, tolueno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, etanol, N, /V-dimetilformamida, agua, un solvente mezclado del mismo y similares pueden ilustrarse. Como el catalizador a utilizarse, acetato de paladio (II), dicloruro de bis(trifenilfosf ina)paladio (II), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) o similares pueden lustrarse. Como la base a utilizarse, fosfato de potasio, fosfato monohidrato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fluoruro de cesio, carbonato sódico y similares pueden ilustrarse. La temperatura de reacción es generalmente de temperatura ambiente a una temperatura del reflujo de solvente, y el tiempo de reacción varía dependiendo de una materia prima y un solvente a utilizarse, una temperatura de reacción o similares, pero es generalmente 30 minutos a 3 días. Además, la presente etapa puede realizarse con la adición de un ligando tal como 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo, bis(difenilfosfino)ferroceno o similares, en caso ser necesario. Además, el compuesto (8) utilizado en la presente etapa puede estar comercialmente disponible o puede prepararse de acuerdo con un método descrito en la otra literatura o un método similar del mismo.
Etapa 2-5 El compuesto (Id) de la presente invención puede prepararse tratando el compuesto (le) de la presente invención de acuerdo con un método de la etapa 1-2.
B Síntesis del Compuesto (1) El compuesto (1) puede estar comercialmente disponible, o puede prepararse por un método descrito en el siguiente Esquema de Reacción 3 o un método similar del mismo, o un método descrito en la otra literatura o un método similar del mismo. Además, cuando un grupo protector es necesario, las combinaciones de introducción y división pueden realizarse apropiadamente de acuerdo con un método general.
Fórmula Química 18 Esquema de Reacción 3 (1 3) ( 1 4) (en donde R2, R3, R y R5 tienen el mismo significado como se define antes) Etapa 3-1 Un compuesto (11) puede prepararse litiando un compuesto (9) en un solvente utilizando alquillitio o similares y después haciendo reaccionar un compuesto (10) del mismo. Como el solvente a utilizarse, tetrahidrofurano, dietiléter, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, un solvente mezclado del mismo y similares pueden ilustrarse. Como el alquillitio a utilizarse, n-butillitio, sec-butillitio, rerc-butillitio y similares pueden ilustrarse, y el sec-butillitio es preferible. La temperatura de reacción es generalmente de -78°C a una temperatura del reflujo de solvente, y el tiempo de reacción varía dependiendo de una materia prima y un solvente a utilizarse, una temperatura de reacción o similares, pero es generalmente 30 minutos a 1 día. Además, los compuestos (9) y (10) utilizados en la presente etapa pueden estar comercialmente disponibles o pueden prepararse de acuerdo con un método descrito en la otra literatura o un método similar del mismo.
Etapa 3-2 El compuesto (1) puede prepararse tratando el compuesto (11) con ácido en un solvente. Como el solvente a utilizarse, diclorometano, cloroformo, metanol, etanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, un solvente mezclado del mismo y similares pueden ilustrarse. Como el ácido a utilizarse, ácido trifluoracético, ácido metansulfónico, ácido clorhídrico concentrado, ácido sulfúrico concentrado y similares pueden ilustrarse. La temperatura de reacción es generalmente de -78°C a una temperatura del reflujo de solvente, y el tiempo de reacción varía dependiendo de una materia prima y un solvente a utilizarse, una temperatura de reacción o similares, pero es generalmente 30 minutos a 3 días.
Etapa 3-3 Un compuesto (13) puede prepararse litiando el compuesto (9) en un solvente utilizando alquillitio o similares y después haciendo reaccionar un compuesto (12) del mismo. Como el solvente a utilizarse, tetrahidrofurano, dietiléter, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, un solvente mezclado del mismo y similares pueden ilustrarse. Como el alquillitio a utilizarse, n-butillitio, sec-butillitio, ferc-butil litio y similares pueden ilustrarse, y sec-butillitio es preferible. La temperatura de reacción es generalmente de -78°C a una temperatura del reflujo de solvente, y el tiempo de reacción varía dependiendo de una materia prima y un solvente a utilizarse, una temperatura de reacción o similares, pero es generalmente 30 minutos a 1 día. Además, el compuesto (12) usado en la presente etapa puede estar comercialmente disponible o puede prepararse de acuerdo con un método descrito en la otra literatura o un método similar del mismo.
Etapa 3-4 Un compuesto (14) puede prepararse tratando el compuesto (13) bajo condición ácida. Esta reacción es bien conocida por un experto en la técnica y puede realizarse utilizando el método descrito en "Greene's Protective Grupos in Organic Synthesis" editada por Greene & Wuts, cuarta edición, Wiley-lnterscience, 2006.
Etapa 3-5 El compuesto (1) puede prepararse oxidando el compuesto (14) en un solvente en presencia un catalizador de paladio, oxidando el agente y una base. Como el solvente a utilizarse, ?/,/V-dimetilformamida, 1 -metil-2-pirrolidona, un solvente mezclado del mismo y similares pueden ilustrarse. Como el catalizador de paladio a utilizarse, por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) puede ilustrarse. Como el oxidante a utilizarse, por ejemplo, bromuro de mesitilo puede ilustrarse. Como la base a utilizarse, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de sodio y similares pueden ¡lustrarse. La temperatura de reacción es generalmente de temperatura ambiente a una temperatura del reflujo de solvente, y el tiempo de reacción varía dependiendo de una materia prima y un solvente a utilizarse, una temperatura de reacción o similares, pero es generalmente 30 minutos a 3 días.
Estos esquemas mostrados antes son la ejemplificación del método para prepara el compuesto (I) de la presente invención o un intermediario para preparación. Estos se permiten modificarse a tal Esquema de Reacción que puede entenderse fácilmente por un experto en la técnica.
También, en caso de haber una necesidad de un grupo protector de acuerdo con la clase del grupo funcional, las combinaciones de introducción y división pueden realizarse apropiadamente de acuerdo con un método general. El tipo, introducción, y división del grupo protector pueden ilustrarse con referencia al método descrito en, por ejemplo, "Greene's Protective Grupos in Organic Synthesis", editada por Theodra Theodra W. Greene & Peter G. M. Wuts, cuarta edición, Wiley-Interscience, 2006.
Los intermediarios usados para la preparación del compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden aislarse/purificarse, como sea necesario, mediante extracción de solvente, cristalización/recristalización, cromatografía, cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa, o similares, que son los medios de aislamiento/purificación bien conocidos por un experto en la técnica.
Composición Farmacéutica que Comprende el Compuesto (I) de la Presente Invención o Sal Farmacéuticamente Aceptable del Mismo La composición farmacéutica que comprende el compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo se utiliza en varias formas de dosificación de acuerdo con los usos. Ejemplos de las formas de dosificación incluyen polvos, gránulos, gránulos finos, jarabes secos, tabletas, cápsulas, inyecciones, líquidos, ungüentos, supositorios, yesos, sublinguales, y similares, que se administran oral o parenteralmente.
Estas composiciones farmacéuticas pueden prepararse mezclándose apropiadamente o diluyéndose/disolviéndose con aditivos farmacéuticos tal como un excipiente, un desintegrante, un aglutinante, un lubricante, un diluyente, un agente amortiguante, un agente de tonicidad, un conservador, un humectante, un emulsificador, un dispersante, un estabilizador, auxiliar de solubilización, y similares por un método bien conocido de acuerdo con las formas de dosificación. Además, cuando se utilizan en combinación con agentes con excepción del antagonista del receptor EP,, las composiciones farmacéuticas pueden prepararse formulando los ingredientes activos respectivos simultánea o separadamente como se describe anteriormente.
Uso Farmacéutico del Compuesto (I) de la Presente Invención o Sal Farmacéuticamente Aceptable del Mismo El compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo exhibe un antagonismo del receptor EPi potente en una prueba para la confirmación de un antagonismo del receptor EP-\. Por lo tanto, el compuesto (I) de la presente invención puede suprimir o disminuir la concentración de calcio intracelular. Por consiguiente, una composición farmacéutica que comprende el compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo puede utilizarse como un agente para tratar o prevenir enfermedades o síntomas causados por la activación del receptor EP^ debido al estímulo de un PGE2.
Además, los ejemplos de enfermedades con la activación del receptor EP-¡ debido al estímulo de PGE2 incluyen síntomas del trato urinario inferior (LUTS), enfermedades inflamatorias, enfermedades de dolor, osteoporosis, cáncer, y similares. La composición farmacéutica que comprende el compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo se utiliza preferiblemente como un agente para tratar o prevenir LUTS, enfermedades inflamatorias, o enfermedades de dolor. Es preferiblemente LUTS.
Los ejemplos de enfermedad que causa los síntomas del trato urinario inferior incluyen vejiga superactiva (OAB), hiperplasia prostética benigna (BPH), cistitis tal como cistitis intersticial y similares, prostatitis, y similares.
Los "síntomas del trato urinario inferior" significan síntomas de almacenamiento, síntomas anulados, síntomas de micción posterior, o similares. El compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se utiliza preferiblemente para el tratamiento o prevención de los síntomas de almacenamiento.
Los ejemplos de los "síntomas de almacenamiento" incluyen urgencia urinaria, frecuencia diurna aumentada, nicturia, incontinencia urinaria (incontinencia urinaria por tensión, incontinencia urinaria de urgencia, incontinencia urinaria mezclada, enuresis, enuresis nocturna, incontinencia urinaria continua, y similares), y sensación de la vejiga (sensación de la vejiga aumentada, sensación de la vejiga reducida, sensación de la vejiga ausente, sensación de la vejiga no específica, y similares). El compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se utiliza preferiblemente para tratamiento o prevención de urgencia urinaria, frecuencia diurna aumentada, nicturia, incontinencia urinaria urgente, incontinencia urinaria mezclada, enuresis, enuresis nocturna, sensación de la vejiga aumentada, o sensación de la vejiga no específica. Es más preferiblemente urgencia urinaria, frecuencia diurna aumentada, nicturia, incontinencia urinaria urgente, o sensación de la vejiga aumentada. Además, el compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se utiliza particularmente de manera preferible para el tratamiento o prevención de OABs.
Combinaciones o Mezclas del Compuesto (I) de la Presente Invención o Sal Farmacéuticamente Aceptable del Mismo El compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse apropiadamente en combinación con por lo menos un agente con excepción del antagonista del receptor EPi.
Ejemplos del agente que puede utilizarse en combinación con el compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluyen agentes para el tratamiento de la vejiga superactiva (OAB), hiperplasia prostática benigna (BPH), cistitis tal como cistitis intersticial y similares, prostatitis, y similares, que tienen diferentes mecanismos de acción del de el antagonista del receptor ??t. Ejemplos del agente incluyen un agente anticolinérgico, un antagonista c¡i, un agonista ß, un inhibidor de 5-reductasa, un inhibidor de PDE, un inhibidor de acetilcolina esterasa, un anti-andrógeno, una hormona basada en progesterona, un análogo de LH-RH, un inhibidor de neuroquinina, un antidiurético, un bloqueador de canal de calcio, un agonista de músculo liso directo, un antidepresivo tricíclico, un modulador de canal de K, bloqueador de canal de sodio, un bloqueador de H1p un inhibidor de reabsorción de serotonina, un inhibidor de reabsorción de noradrenalina, un inhibidor de reabsorción de dopamina, un agonista de GABA, un modulador de TRPV1, un antagonista de endotelina, un antagonista de 5-HT A, un agonista cii, un agonista opiáceo, un antagonista de P2 , un inhibidor de COX, un agonista s, un agonista muscarínico, y similares. Es preferiblemente un agente anticolinérgico, un antagonista a1f un agonista ß, un inhibidor de 5a-reductasa, un inhibidor de PDE, una hormona basada en progesterona, un antidiurético, un agonista de músculo liso directo, o un antidepresivo tricíclico.
Además, los ejemplos concretos del agente a utilizarse en combinación se ilustran como sigue, pero el contexto de la presente invención no se limita al mismo. Además, los ejemplos del compuesto concreto incluyen una forma libre del mismo, y otras sales farmacéuticamente aceptables.
Ejemplos del "agente anticolinérgico" incluyen oxibutinina, propiverina, solifenacina, tolterodina, imidafenacina , temiberina, darifenacina, fesoterodina, trospio, propantelina, y similares.
Ejemplos del "antagonista ai" incluyen urapidilo, naftopidilo, tamsulosina, silodosina, prazosina, terazosina, alfuzosina, doxazosina, CR-2991, fiduxosina, y similares.
Ejemplos del "agonista ß" incluyen YM-178, KUC-7483, KRP-204, SM-350300, TRK-380, amibegrón, clenbuterol, SAR-150640, solabegrón, y similares.
Ejemplos del "inhibidor de 5a-reductasa" incluyen dutasterida, TF-505, finasterida, izonsterida, y similares.
Ejemplos del "inhibidor de PDE" incluyen tadalafilo, vardenafilo, sildenafilo, avanafilo, UK-369003, T-0156, AKP-002, etazolato, y similares.
Ejemplos del "inhibidor de acetilcolina esterasa" incluyen distigmina, donepezilo, Z-338, rivastigmina, ganstigmina, BGC-2Q-1259, galantamina, itoprida, NP-61, SPH-1286, tolserina, ZT-1, y similares.
Ejemplos del "anti-andrógeno" incluyen gestonorona, oxendolona, bicalutamida, BMS-641988, CB-03-01, CH-4892789, flutamida, MDV-3100, nilutamida, TAK-700, YM-580, y similares.
Ejemplos de la "hormona basada en progesterona" incluyen clormadinona, alilestrenol, y similares.
Ejemplos del "análogo de LH-RH" incluyen AEZS-108, buserelina, deslorelina, goserelina, histrelina, leuprorelina, lutropina, nafarelina, triptorelina, AEZS-019, cetrorelix, degarelix, elagolix, ganirelix, ozarelix, PTD-634, TAK-385, teverelix, TAK-448, TAK-683, y similares.
Ejemplos del "inhibidor de neuroquinina" incluyen KRP-103, aprepitant, AV-608, casopitant, CP-122721, DNK-333, fosaprepitant, LY-686017, netupitant, orvepitant, rolapitant, TA-5538, T-2328, vestipitant, AZD-2624, Z-501, 1144814, MEN-15596, MEN-11420, SAR-102779, SAR-102279, saredutant, SSR-2 1586, y similares.
Ejemplos del "antidiurético" incluyen desmopresina, VA-106483, y similares.
Ejemplos del "bloqueador de canal de calcio" incluyen amlodipina, cilnidipina, propiverina, temiverina, PD-299685, aranidipina, azelnidipina, barnidipina, benidipina, bevantolol, clevidipina, CYC-381, diltiazem, efonidipina, fasudilo, felodipina, gabapentina, gallopamilo, isradipina, lacidipina, lercanidipina, lomerizina, manidipina, MEM-1003, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, SB-751689, verapamilo, Y -58483, ziconotida, y similares.
Ejemplos del "agonista de músculo liso directo" incluyen flavoxato y similares.
Ejemplos del "antidepresivo tricíclico" incluyen imipramina, clomipramina, amitriptilina, y similares.
Ejemplos del "modulador de canal de K" incluyen nicorandil, NIP-141, NS-4591, NS-1643, andolrast, diazóxido, ICA-105665, minoxidilo, pinacidilo, tilisolol, VRX-698, y similares.
Ejemplos del "bloqueador de canal de sodio" incluyen bepridilo, dronedarona, propafenona, safinamida, SUN-N8075, SMP-986, 1014802, 552-02, A-803467, brivaracetam , cibenzolina, eslicarbazepina, F-15845, flecainida, fosfenitoina, lacosamida, lamotrigina, levobupivacaina, M-58373, mexiletina, moracizina, nerispirdina , NW-3509, oxcarbazepina, pilsicainida, pirmenol, propafenona, NW-1029, ropivacaina, vernakalant, y similares.
Ejemplos del "bloqueador de H1" incluyen acrivastina, alcaftadina, bepotastina, bilastina, cetirizine, desloratadina, ebastina, efletirizina, epinastina, fexofenadina, GSK-835726, levocabastina, levocetirizina, loratadina, mequitazina, mizolastina, NBI-75043, ReN-1869, terfenadina, UCB-35440, vapitazina, YM-344484, difenhidramina, clorfeniramina, y similares.
Ejemplos del "inhibidor de reabsorción de serotonina" incluyen UCB-46331, 424887, AD-337, BGC-20-1259, BMS-505130, citalopram, dapoxetina, desvenlafaxina, DOV-102677, DOV-216303, DOV-21947, duloxetina, escitalopram, F-2695, F-98214-TA, fluoxetina, fluvoxamina, IDN-5491, milnacipran, minaprina, NS-2359, NSD-644, paroxetina, PF-184298, SD-726, SEP-225289, SEP-227162, SEP-228425, SEP-228432, sertralina, sibutramina, tesofensina, tramadol, trazodona, UCB-46331, venlafaxina, vilazodona, WAY-426, WF-516, y similares.
Ejemplos del "inhibidor de reabsorción de noradrenalina" incluyen AD-337, desvenlafaxina, DOV-102677, DOV-216303, DOV-21947, duloxetina, F-2695, F-98214-TA, milnacipran, NS-2359, NSD-644, PF-184298, SD-726, SEP-225289, SEP-227162, SEP-228425, SEP-228432, sibutramina, tesofensina, tramadol, venlafaxina, bupropion, radafaxina, atomoxetina, DDP-225, LY-2216684, neboglamina, NRI-193, reboxetina, tapentadol, WAY-256805, WAY-260022, y similares.
Ejemplos del "inhibidor de reabsorción de dopamina" incluyen DOV-102677, DOV-216303, DOV-21947, IDN-5491, NS-2359, NSD-644, SEP-225289, SEP-228425, SEP-228432, sibutramina, tesofensina, tramadol, brasofensina, bupropion, NS-27100, radafaxina, safinamida, y similares.
Ejemplos del "agonista de GABA" incluyen retigabina, eszopiclona, indiplon, pagoclona, SEP-22544 , acamprosato, baclofen, AZD-7325, BL-1020, brotizolam, DP-VPA, progabida, propofol, topiramato, zopiclona, EVT-201, AZD-3043, ganaxolona, NS-11394, arbaclofen, AZD-3355, GS-39783, ADX-71441, ADX-71943, y similares.
Ejemplos "del modulador TRPV1" incluyen la capsicina, resiniferatoxina, DE-096, GRC-6211, AMG-8562, JTS-653, SB-705498, A-425619, A-784168, ABT-102, AMG-628, AZD-1386, JNJ-17203212, NGD-8243, PF-3864086, SAR-115740, SB-782443, y similares.
Ejemplos del "antagonista de endotelina" incluyen SB-234551, ACT-064992, ambrisentan, atrasentán, bosentán, cunidasentán , darusentán, fandosentán, S-0139, TA-0201, TBC-3711, zibotentán, BMS-509701 , PS-433540, y similares.
Ejemplos del "antagonista de 5-HT1A" incluyen espindolol, lecozotán, lurasidona, E-2110, REC-0206, SB-649915, WAY-426, WF-516, y similares.
Ejemplos del "agonista aG incluyen CM-2236, armodafinilo, midodrina, modafinilo, y similares.
Ejemplos del "agonista opiáceos" incluyen morfina, TRK-130, DPI-125, DPI-3290, fentanilo, LIF-301, loperamida, óxido de loperamida, remifentanilo, tapentadol, WY-16225, oxicodona, PTI-202, PTI-721, ADL-5747, ADL-5859, DPI-221, DPI-353, IPP-102199, SN-11, ADL-10-0101, ADL-10-0116, asimadolina, buprenorfina, CR-665, CR-845, eptazocina, nalbufina, nalfurafina, pentazocina, XEN-0548, W-212393, ZP-120, nalmefeno, y similares.
Ejemplos del "antagonista de P2X" incluyen A-740003, AZ-11657312, AZD-9056, GSK-1482160, GSK-31481A, y similares.
Ejemplos del "inhibidor de COX" incluyen aceclofenaco, ST-679, aspirina, bromfenaco, dexketoprofeno, flurbiprofeno, FYO-750, ibuprofeno, ketoprofeno, ketorolaco, licofelono, lornoxicam, loxoprofeno, LT-NS001, diclofenaco, mofezolaco, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, piroxicam, pranoprofeno, suprofeno, tenoxicam, ácido tiaprofénico, ácido tolfenámico, zaltoprofeno, 644784, ABT-963, ácido ajulémico, apricoxib, celecoxib, cimicoxib, etoricoxib, iguratimod, lumiracoxib, meloxicam, nimesulida, parecoxib, RO-26-2198, valdecoxib, y similares.
Ejemplos del "agonista s" incluyen ANAVEX-27-1041 , PRS-013, SA-4503, ANAVEX-2-73, siramesina, ANAVEX-7-1037, ANAVEX-1-41, y similares.
Ejemplos del "agonista muscarínico" incluyen AC-260584, cevimelino, MCD-386, NGX-267, NGX-292, sabcomelina, pilocarpina, betanocol, y similares.
Cuando el compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se utiliza en combinación con uno o más de los agentes descritos antes, la presente invención incluye por lo menos un método de administración seleccionado de 1) a 5) a continuación: 1) administración simultánea por una preparación de combinación, 2) administración simultánea por le misma trayectoria de administración que una formulación separada, 3) administración simultánea por una diferente trayectoria de administración como una formulación separada, 4) administración a diferentes horas por la misma trayectoria de administración que una formulación separada, o 5) administración a diferentes horas por una diferente trayectoria de administración como una formulación separada.
Además, en el caso de administración a diferentes horas como una formulación separada como en 4) ó 5), el orden de administración del compuesto (I) de la presente invención y los agemtes descritos antes no está particularmente limitado.
Además, el compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse apropiadamente en combinación de uno o más de los agentes descritos antes para lograr un efecto ventajoso que sea igual o más que un efecto aditivo en la prevención o tratamiento de las enfermedades descritas antes. Alternativamente, con respecto a un caso de ser utilizado sola, la cantidad usada puede reducirse, los efectos secundarios del agente usado juntos pueden reducirse, o los efectos secundarios del agente usado juntos pueden evitarse o atenuarse.
Usol/Dosis del Compuesto (I) de la Presente Invención El farmacéutico de la presente invención puede administrarse sistemática o local, oral o parenteralmente (rutas nasal, pulmonar, intravenosa, rectal, subcutánea, intramuscular, transdérmica, y similares).
Cuando la composición farmacéutica de la presente invención se utiliza para tratamientos prácticos, la dosis del compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es el ingrediente activo es determinado apropiadamente tomando la edad, género, peso, condición médica, grado de tratamiento del paciente, y similares en consideración. Por ejemplo, en caso de administración oral, la administración puede conducirse apropiadamente en una dosis diaria en el intervalo de aproximadamente 0.01 a 1000 mg para un adulto (como un peso corporal de 60 kg), y en caso de administración parenteral, la administración puede conducirse apropiadamente en una dosis diaria en el intervalo de propiedades 0.001 a 300 mg para un adulto en una porción o en varias porciones divididas. Además, la dosis del compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede reducirse de acuerdo con la cantidad del agente con excepción de un antagonista del receptor EP^ En lo que sigue, la presente invención se ilustra detalladamente con referente a los Ejemplos, Ejemplos de Referencia, y Ejemplos de Prueba, pero el alcance de la presente invención no se limita además.
Ejem los En los símbolos usados en cada uno de los Ejemplos de Referencia, Ejemplos, y Tablas, Ref. No. significa el Ejemplo de Referencia No., Ex. No. significa Ejemplo No., Strc significa una fórmula estructural química, Datos Físicos significan los valores de propiedad físicos, 1H-RMN significa un espectro de resonancia magnética nuclear del protón, CDCI3 significa cloroformo-d, y DMSO-d6 significa dimetilsulfóxido-d6. Además, MS significa la espectroscopia de masa, y ESI significa la medida por un método de ionización de electroaspersión.
Ejemplo de Referencia 1 2-feniletinil-4-trifluorometoxianilina Fórmula Química 1 A una mezcla de 2-bromo-4-trifluorometoxianilina (0.500 g), yoduro de cobre (I) (18.6 mg), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (68. 5mg), trietilamina (0.817 mi) y tetrahidrofurano (7.8 mi) se agregó fenilacetileno (0.279 mi) a temperatura ambiente bajo agitación, y la mezcla se agitó a 80°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con dietiléter (30 mi) y después se filtró a través de celite (marca registrada). El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (solvente de elución: acetato de etilo-hexáno) para obtener el compuesto de título (206 mg). 1 H-R N (CDCI3) d ppm: 4.32 (2H, s amplio), 6.70 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.95-7.10 (1H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.30-7.45 (3H, m), 7.45-7.60 (2H, m).
Ejemplo de Referencia 2 2-fenil-5-trifluorometoxiindol Fórmula Química 2 A una solución de ferc-butóxido de potasio (173 mg) en 1-metil-2-pirrolidona (3.7 ml) se agregó gota a gota una solución de 2-feniletinil-4-trifluorometoxianilina (204mg) en 1-metil-2-pirrolidona (3.7 ml) a temperatura ambiente bajo agitación, y la mezcla se agitó durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (solvente de elución: acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto de título (171 mg). 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 6.80-6.90 (1H, m), 7.00-7.15 (1H, m), 7.30-7.55 (5H, m), 7.60-7.75 (2H, m), 8.42 (1H, s amplio).
Ejemplo de Referencia 3 5-cloro-2-(1-metilpropil)indol Fórmula Química 2 A una solución de ferc-butilo o (4-cloro-2-metilfenil)carbamato (338 mg) en tetrahidrofurano (6 ml) se agregó gota a gota sec-butil-litio (1.04 mol/l de solución hexano-ciclohexano, 2.69 ml) a -70°C bajo una atmósfera de argón. La mezcla se entibió a -40°C y después agitó durante 10 minutos.
Después una solución de butanamida de de A/-metoxi-/V,2-d¡metilo (203 mg) en tetrahidrofurano (0.5 mi) se agregó gota a gota, y la mezcla se agitó a -40°C durante 40 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas adicionales. 1 mol/l de ácido clorhídrico (2.8 mi) se agregó a la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo, y esta mezcla resultante se extrajo con dietiléter. La capa orgánica se lavó con salina saturada, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo (446 mg) se disolvió en diclorometano (4 mi). Acido trifluoroacético (0.8 mi) se agregó y esta mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, lavó sucesivamente con agua y una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (solvente de elución: acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto de título (173 mg).
?-RMN (CDCI3) d ppm: 0.91 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.33 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.55-1.80 (2H, m), 2.75-2.90 (1H, m), 6.15-6.25 (1H, m), 7.06 (1H, dd, J = 2.0, 8.5Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.45-7.55 (1H, m), 7.90 (1H, s amplio).
Ejemplo de Referencia 4 5-fluoro-4-metoxi-2-metilan¡lina Fórmula Química 2 A una solución de 2-fluoro-5-metil-4-nitroanisol (100 mg) en tetrahidrofurano-etanol (1/1 , 3 mi) se agregó 10% de paladio en polvo de carbono (56.5% en peso acuoso, 30 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de celite (marca registrada). El filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto de título (84.8 mg). 1 H-RMN (CDCI3) d ppm: 2.12 (3H, s), 3.42 (2H, s amplio), 3.81 (3H, s), 6.46 (1 H, d, J = 12.5Hz), 6.70 (1H, d, J = 9.3Hz).
Ejemplo de Referencia 5 (5-fluoro-4-metoxi-2-metilfenil)carbamato de ferc-butilo Fórmula Química 2 A una solución de 5-fluoro-4-metoxi-2-metilanilina (900 mg) en tetrahidrofurano (12 mi) se agregó dicarbonato de di-ferc-butilo (1.27 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche a 60°C. La mezcla de reacción se concentró presión reducida residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice aminopropilada (solvente de elución: acetato de etilo-hexano). Las fracciones del objetivo se combinaron y los solventes se evaporaron bajo presión reducida. Hexano se agregó al residuo. El precipitado se recolectó mediante filtración, lavó con hexano y secó bajo presión reducida para obtener el compuesto de título (1.24 g).
H-RM (CDCI3) d ppm: 1.51 (9H, s), 2.20 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.09 (1H, s amplio), 6.74 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.30-7.80 (1H, m).
Ejemplo de Referencia 6-1 [4-cloro-2-(4-metil-2-oxopentil)fenil]carbamato de ferc-butilo A una solución de o (4-cloro-2-methyfenil)carbamato de ferc-butilo (483 mg) en tetrahidrofurano (7 mi) se agregó gota a gota sec-butillitio (1.04 mol/l de solución de hexano-ciclohexano, 4.3 mi) a -40°C bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Después una solución de butilamida de N-metoxi-/\/,3-metilo (319 mg) en tetrahidrofurano (1 mi) se agregó gota a gota, y la mezcla se agitó a -40°C durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante 2 horas. Agua y 1mol/l de ácido clorhídrico se agregaron a la mezcla de reacción y esta mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo otra vez con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salina saturada, secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (solvente de elución: acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto de título (282 mg).
Además, la fórmula estructural y datos espectrales del compuesto de título se mostraron en la Tabla 1.
Ejemplos de Referencia 6-2 a 6-8 Los compuestos mostrados en las Tablas 1 a 2 se sintetizaron de una forma similar al del Ejemplo 6-1 utilizando la materia prima y reactivos correspondientes.
Tabla 1 Ejemplo 7-1 de la referencia 5-cloro-2-isobutilindol A una solución se [4-cloro-2-(4-metil-2-oxopentil)fenil]carbamato de íerc-butilo (280 mg) en diclorometano (4 mi) se agregó ácido trifluoroacético (0.7 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 7 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y detubo la reacción mediante la adición de una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno sódico. La capa orgánica se lavó con salina saturada, secó sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (solvente de elución: acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto de título (166 mg).
Además, la fórmula estructural y datos espectrales del compuesto de título se muestran en la Tabla 3.
Ejemplos de Referencia 7-2 a 7-8 Los compuestos mostrados en las Tablas 3 a 4 se sintetizaron de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 7-1 utilizando la materia prima y reactivo correspondientes.
Tabla 3 Tabla 4 Ejemplo de Referencia 8 5-etoxi-2-nitrobenzaldehído Fórmula Química 24 A una suspensión de 5-hidroxi-2-nitrobenzaldehído (500 mg) y carbonato de cesio (1.46 g) en ?/,/V-dimetilformamida (10 mi) se agregó etilyoduro (0.265 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 2 días. Se agregó agua a la mezcla de reacción y esta mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salina saturada, secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (solvente de elución: acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto de título (519 mg). 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.48 (3H, t, J = 7.0Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.0Hz), 7.13 (1H, dd, J = 2.9, 9. 1Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.9Hz), 8.16 (1H, d, J = 9.1Hz), 10.49 (1 H, s).
Ejemplo de Referencia 9 2-(2,2-dibromovinil) -4 -etoxinitro benceno Fórmula Química 25 A una solución de 5-etoxi-2-nitrobenzaldehído (519 mg) y trifenilfosfina (2.09 g) en diclorometano (13 ml) se agregó una solución de tetrabromuro de carbono (1.32 g) en diclorometano en tres minutos bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Hexano (20 ml) se agregó a la mezcla de reacción, y esta mezcla resultante se agitó durante 10 minutos y después se filtró a través de gel de sílice. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (solvente de elución: acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto de título (712 mg). 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.47 (3H, t, J = 6.9Hz), 4.15 (2H, q, J = 6.9Hz), 6.90-7.05 (2H, m), 7.80 (1H, s), 8.17 (1H, d, J=9.1Hz).
Ejemplo de Referencia 10 2-(2,2-dibromovinil)-4-etoxianilina Fórmula Química 26 A una suspensión de 2-(2,2-dibromovinil)-4-etoxinitrobenceno (200 mg) en metanol (3 ml) se agregó 1% de platino en carbono activado (dopado con vanadio, 50% de hidratado, 27.5 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante seis y una hora y media bajo una atmósfera de hidrógeno. 1% de platino en carbono activado (dopado con vanadio, 50% de hidratado, 27.5 mg) se agregó, y la mezcla se agitó durante adicional una hora bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de celite (marca registrada) y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (solvente de elución: acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto de título (155 mg).
H-R N (CDCI3) d ppm. 1.38 (3H, t, J = 7.0Hz), 3.44 (2H, s amplio), 3.97 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.55-7.00 (3H, m), 7.34 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 11 3-{[2-(2,2-dibromovinil)-4-etoxifenilamino]metil}benzoato de metilo Fórmula Química 27 Una suspensión de 2-(2,2-dibromovinil)-4-etoxianilina (240 mg), 3-(bromometil)benzoato de metilo (180 mg) y carbonato de potasio (124 mg) en A/./V-dimetilformamida (2 mi) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó agua a la mezcla de reacción y esta mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salina saturada, secó sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (solvente de elución: acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto de título (258 mg).
H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.37 (3H, t, J = 6.9Hz), 3.70-3.85 (1H, m), 3.85-4.05 (5H, m), 4.38 (2H, d, J = 5.5Hz), 6.52 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.70-6.85 (1H, m), 6.90-7.00 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.35-7.50 (1H, m), 7.50-7.65 (1H, m), 7.90-8.15 (2H, m).
Ejemplo de Referencia 12 1 - (3-benciloxibencil)-5-metoxi-2-fenilindol Fórmula Química 28 A una solución de 5-metoxi-2-fenilindol (245 mg) en N,N-dimetilformamida (4.5 mi) se agregó hidruro de sodio (dispersado en parafina líquida, mínimo 55%, 72 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 75 minutos. Después una solución de bromuro de 3- (benciloxi)bencilo (365 mg) en A/./V-dimetilformamida (1 mi) se agregó gota a gota, y la mezcla se agitó a 80°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Una solución acuosa saturada de cloruro de amonio-agua (2/1) se agregó y esta mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salina saturada, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice aminopropilada para obtener el compuesto de título (202 mg). 1 H-RM (CDCI3) d ppm: 3.87 (3H, s), 4.94 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.55-6.60 (1H, m), 6.60-6.70 (2H, m), 6.75-6.90 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.3Hz), 7.19 (1H, t, J = 8.0Hz), 7.25-7.50 (10H, m).
Ejemplo de Referencia 13 1 - (3-Hidroxibencil)-5-metoxi-2-fenilindol Fórmula Química 29 1 -(3-benciloxibencil)-5-metoxi-2-fenilindol (200 mg) se disolvió en ácido trifluoroacético-agua-dimetilsulfuro (95/5/10, 4.8 mi), y 'a solución se agitó a temperatura ambiente durante 68 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno sódico y salina saturada, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (solvente de elución: acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto de título (110 mg). 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 3.87 (3H, s), 4.71 (1H, s), 5.28 (2H, s), 6.40-6.50 (1H, m), 6.55-6.60 (1H, m), 6.60-6.75 (2H, m), 6.81 (1H, dd, J = 2.5, 8.9Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.30-7.50 (5H, m).
Ejemplo de Referencia 14 [4-metoxi-2-(2-hidroxi-3,3-dimet¡lbutil)fenil]carbamato de ferc-butilo Fórmula Química 3 A una solución de (4-metoxi-2-metilfenil)carbamato de terc-butilo (475 mg) en tetrahidrofurano (7 mi) se agregó gota a gota sec-butillitio (1.04 mol/l de solución de hexano-ciclohexano, 4.3 mi) a -40°C bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Después una solución de trimetilacetaldehído (0.287 mi) en tetrahidrofurano (1 mi) se agregó gota a gota, y la mezcla se agitó a -40°C durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante una hora adicional. Agua y 1 mol/l de ácido clorhídrico se agregaron a la mezcla de reacción y esta mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salina saturada, secó sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (solvente de elución: acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto de título (234 mg).
H-RMN (CDCIa) d ppm: 1.00 (9H, s), 1.50 (9H, s), 1.90-2.20 (1H, amplio), 2.55-2.75 (2H, m), 3.35-3.50 (1H, m), 3.78 (3H, s), 6.65-6.80 (2H, m), 7.20-7.60 (2H, m).
Ejemplo de Referencia 15 1-(2-amino-5-metoxifenil)-3,3-dimetilbutan-2-ol Fórmula Química 31 A una solución de [4-metox¡-2-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)fenil]carbamato de rere-butilo (234 mg) en diclorometano (2 mi) se agregó ácido trifluoroacético (1 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en 5% de solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico (40 mi) y extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salina saturada, secó sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto de título (157 mg). 1 H-R M N (CDCI3) d ppm: 1.01 (9H, s), 2.40-3.70 (5H, m), 3.75 (3H, s), 6.60-6.70 (3H, m).
Ejemplo de Referencia 16 3-{[2-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)-4-metoxifenilamino]metil} benzoato de metilo Fórmula Química 32 A una solución de 1 -(2-amino-5-metox¡fenil)-3,3-dimetilbutan-2-ol (155 mg) y 3-formilbenzoato de metilo (137 mg) en acético ácido (2 mi) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (294 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y lavó con 5% de solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico. La capa orgánica se lavó con salina saturada, secó sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (solvente de elución: acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto de título (205 mg). 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.00 (9H, s), 2.60-2.75 (2H, m), 3.40-3.55 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.25-4.40 (2H, m), 6.56 (1H, d, J = 8.5Hz), 6.60-6.75 (2H, m), 7.40 (1H, t, J = 7.7Hz), 7.55-7.65 (1H, m), 7.90-8.00 (1H, m), 8.05-8.15 (1H, m).
Ejemplo de Referencia 17 [2-(2-ciclopentil-2-hidroxietil)-4-metoxi fe niljcarb amato de rere-butilo Fórmula Química 33 A una solución de (4-metoxi-2-metilfenil)carbamato de rere-butilo (475 mg) en tetrahidrofurano (7 mi) se agregó gota a gota sec-butillitio (1.04 mol/l de solución de hexano-ciclohexano, 4.3 mi) a -40°C bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Después una solución de ciclopentancarboxialdehído (0.256 mi) en tetrahidrofurano (1 mi) se agregó gota a gota, y la mezcla se agitó a -40°C durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante una hora adicional. Agua y 1 mol/l de ácido clorhídrico se agregaron a la mezcla de reacción y esta mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salina saturada, secó sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (solvente de elución: acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto de título (535 mg). 1 H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.20-2.10 (19H, m), 2.70 (1H, dd, J = 8.3, 14.0Hz), 2.78 (1H, dd, J = 2.9, 14.0Hz), 3.55-3.70 (1H, m), 3.78 (3H, s), 6.69 (1H, d, J = 3.0Hz), 6. 77 (1H, dd, J = 3.0, 8.8Hz), 7.40-7.70 (2H, m).
Ejemplo de Referencia 18 3-{[2-(2-Ciclopentil-2-hidrox¡et¡l)-4-metox¡fenilamino]metil} benzoato de metilo Fórmula Química 34 A una solución de [2-(2-ciclopentil-2-hidroxietil)-4-meitoxifenil]carbamato de ferc-butilo (530 mg) en diclorometano (3 mi) se agregó ácido trifluoroacético (1 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en 5% de solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico (40 mi) y extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salina saturada, secó sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró bajo presión reducida. A una solución del residuo y 3-formilbenzoato de metilo (318 mg) en acético ácido (3 mi) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (684 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y lav¡ó con 5% de solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico. La capa orgánica se lavó con salina saturada, secó sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (solvente de elución: acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto de título (362 mg). 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.20-1.70 (6H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 1.90-2.10 (1H, m), 2.71 (1H, dd, J = 8.3, 14.3Hz), 2.79 (1H, dd, J = 3.0, 14.3Hz), 3.60-3.80 (4H, m), 3.91 (3H, s), 4.25-4.40 (2H, m), 6.55 (1H, d, J = 8.6Hz), 6. 66 (1H, dd, J = 2.8, 8.6Hz), 6.70 (1H, d, J = 2.8Hz), 7.40 (1H, t, J = 7.7Hz), 7.55-7.65 (1H, m), 7.90-8.00 (1H, m), 8.00-8.10 (1H, m).
Ejemplo de Referencia 19 5-difluorometoxi-2-nitro enzaldehído Fórmula Química 35 A una solución de 5-hidroxi-2-nitrobenzaldehído (500 mg) en /V,/V-dimetilformamida (4.3 mi) se agregaron clorodifluoroacetato de sodio (456 mg), hidróxido de sodio (120 mg) y agua (0.060 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 125°C durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con agua y después extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salina saturada, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (solvente de elución: acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto de título (240 mg). 1 H-RM (CDCI3) d ppm: 6.68 (1H, t, J = 71.5Hz), 7.46 (1H, dd, J = 2.7, 8.9Hz), 7.64 d, J = 2.7Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.9Hz), 10.46 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 20 2-(2,2-dibromov¡n¡l)-4-difluorometox¡nitrobenceno Fórmula Química 36 A una solución de 5-difluorometoxi-2-nitrobenzaldehído (238 mg) y tetrabromuro de carbono (545 mg) en diclorometano (5.4 mi) se agregó gota a gota una solución de trifenilfosfina (863 mg) en diclorometano (3.6 mi) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se entibió gradualmente a temperatura ambiente y agitó durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se suspendió en dietiléter y esta mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se eliminó mediante filtración a través de celite (marca registrada) y lavó con dietiléter. El filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto de título (536 mg). 1 H-RMN (CDCI3) d ppm: 6.64 (1H, t, J = 71.9Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 7.30-7.35 (1 H, m), 7.77 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 9.0Hz).
Ejemplo de Referencia 21 2-(2,2-dibromovinil)-4-difluorometoxianilina Fórmula Química 37 A una suspensión de 2-(2,2-dibromovinil)-4-difluorometoxinitrobenceno (534 mg) en etanol (3.7 ml) se agregó cloruro dihidrato de estaño (II) (742 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y concentró bajo presión reducida. 1 mol/l de solución acuosa de hidróxido de sodio se agregó al residuo y esta mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salina saturada, secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (solvente de elución: acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto de título (168 mg).
H-RMN (CDCI3) d ppm: 3.68 (2H, s amplio), 6.39 (1H, t, J = 74.4Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.96 (1H, dd, J = 2.8, 8.8Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.8Hz), 7.29 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 22 5-difluorometoxi-2-fenilindol Fórmula Química 38 A una mezcla de 2-(2,2-d¡bromovinil)-4-difluorometox¡an¡lina (166 mg), ácido fenilborónico (88.5 mg) y monohidrato de fosfato de potasio (557 mg) se agregó una mezcla de 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (11.9 mg), acetato de paladio (II) (3.3 mg) y tolueno (2.4 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 100°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con acetato de etilo y después se filtró a través de celite (marca registrada). El filtrado se lavó con salina saturada-agua (2/1), secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (solvente de elución: acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto de título (91.2 mg).
H-RM (CDCI3) d ppm: 6.51 (1H, t, J = 75.1Hz), 6.75-6.85 (1 H, m), 7.00 (1H, dd, J = 2.4, 8.7Hz), 7.30-7.40 (3H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 7.60-7.70 (2H, m), 8.37 (1H, s amplio).
Ejemplo de Referencia 23 {2-[2-(3-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-metoxifenil}carbamato de rere-butilo Fórmula Química 39 El compuesto de título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 6-1 utilizando la materia prima y reactivos correspondientes. 1 H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.47 (9H, s), 3.76 (3H, s), 4.24 (2H, s), 6.65-7.15 (3H, m), 7.25-7.40 (1H, m), 7.40-7.60 (2H, m), 7.65-7.80 (1H, m), 7.80-7.90 (1H, m).
Ejemplo de Referencia 24 2-(3-fluorofenil)-5-metoxiindol Fórmula Química 40 El compuesto de título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 7-1 utilizando la materia prima correspondiente. 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 3.87 (3H, s), 6.75-6.80 (1H, m), 6.88 (1H, dd, J = 2.4, 8.8Hz), 6.95-7.05 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.25-7.50 (4H, m), 7.90-8.50 (1H, amplio).
Ejemplo de Referencia 25 5-metilsulfanilo-2-fenilindol Fórmula Química 41 A una solución de 1 -bencensulfonil-5-metilsulfanil-2- fenilindol (264 mg) en tetrahidrofurano-metanol (2/1, 6.9 mi) se agregó carbonato de cesio (680 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 50°C durante 26 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y concentró bajo presión reducida. 1 mol/l de ácido clorhídrico se agregó al residuo y esta mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno sódico y salina saturada, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice aminopropilada (solvente de elución: acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto de título (149 mg).
H-RMN (CDCI3) d ppm: 2.53 (3H, s), 6.75-6.80 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J = 1.9, 8.4Hz), 7.30-7.50 (4H, m), 7.60-7.70 (3H, m), 8.35 (1H, s amplio). [4-metoxi-2-(2-oxazol-4-il-2-oxoetil)fenil]carbamato de terc-butilo Fórmula Química 42 El compuesto de título se sintetizó de una manera similar la del Ejemplo de Referencia 6-1 utilizando la materia prima reactivos correspondientes. 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.52 (9H, s), 3.76 (3H, s), 4.17 (2H, s), 6.75-6.90 (2H, m), 7.35-8.00 (3H, m), 8.28 (1H, d, J=1.0Hz).
Ejemplo de Referencia 27 5-metoxi-2-oxazol-4-ilindol Fórmula Química 43 El compuesto de título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 7-1 utilizando la materia prima correspondiente. 1 H-RM N (CDCU) d ppm: 3.86 (3H, s), 6.65-6.75 (1H, m), 6.86 (1H, dd, J = 2.5, 8.8Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.5Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.90-8.05 (2H, m), 8.5Q-9.05 (1 H, amplio).
Ejemplo de Referencia 28 {2-[2-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-metoxifenil}carbamato de ferc-butilo Fórmula Química 44 El compuesto de título se sintetizó de una manera similar del Ejemplo de Referencia 6-1 utilizando la materia prima reactivos correspondientes. 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.47 (9H, s), 3.76 (3H, s), 4.20-4.35 (2H, m), 6.60-7.10 (3H, m), 7.10-7.30 (2H, m), 7.30-7.70 (2H, m), 7.80-7.90 (1H, m).
Ejemplo de Referencia 29 2-(2-fluorofenil)-5-metoxiindol Fórmula Química 45 El compuesto de título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 7-1 utilizando la materia prima y reactivo correspondientes.
H-RM N (CDCI3) d ppm: 3.87 (3H, s), 6.80-6.95 (2H, m), 7.05-7.35 (5H, m), 7.70-7.85 (1H, m), 8.40-9.15 (1H, amplio).
Ejemplo de Referencia 30 {2-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-metoxifenil}carbamato de ferc-butilo Fórmula Química 46 El compuesto de título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 6-1 utilizando la materia prima y reactivos correspondientes. 1 H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.48 (9H, s), 3.75 (3H, s), 4.23 (2H, s), 6.70-7.70 (6H, m), 8.00-8.20 (2H, m).
Ejemplo de Referencia 31 2-(4-fluorofenil)-5-metoxiindol Fórmula Química 47 El compuesto de título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 7-1 utilizando la materia prima y reactivo correspondientes. 1 H-RMN (CDCI3) d ppm: 3.86 (3H, s), 6.65-6.75 (1H, m), 6.86 (1H, dd, J = 2.5, 8.8Hz), 7.00-7.20 (3H, m), 7.28 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.55-7.65 (2H, m), 7.90-8.40 (1H, amplio).
Ejemplo de Referencia 32 5-hidroximetiltiofeno-3-carboxilato de metilo Fórmula Química 48 A una solución de 5-formiltiofene-3-carboxilato de metilo (500 mg) en etanol (5.9 mi) se agregó borohidruro de sodio (55.6 mg) a temperatura ambiente en pequeñas porciones, y la mezcla se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno sódico se agregó al residuo y esta mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo otra vez con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (solvente de elución: acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto de título (403 mg). 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.86 (1H, t, J = 6.0Hz), 3.86 (3H, s), 4.75-4.90 (2H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 8.04 (1H, d, J = 1.3Hz).
Ejemplo de Referencia 33 5-bromometiltiofeno-3-carboxilato de metilo Fórmula Química 4 A una solución de 5-hidroximetiltiofeno-3-carboxilato de metilo (401 mg) en acetato de etilo (4.7 mi) se agregaron trietilamina (0.390 mi) y cloruro de metansulfonilo (0.198 mi) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 40 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (4.7 mi) y filtró a través de celite (marca registrada). Al filtrado se agregó monohidrato de bromuro de litio (733 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 50°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, diluyó con agua y extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salina saturada, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (solvente de elución: acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto de título (495 mg). 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 3.86 (3H, s), 4.68 (2H, s), 7.45-7.55 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 1.3Hz).
Ejemplo de Referencia 34 {2-[2-(3-clorofenil)-2-oxoetil]-4-metoxifenil}carbamato de ferc-butilo El compuesto de título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 6-1 utilizando la materia prima y reactivos correspondientes.
H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.47 (9H, s), 3.76 (3H, s), 4.24 (2H, s), 6.60-7.20 (3H, m), 7.35-7.65 (3H, m), 7.85-8.10 (2H, m).
Ejemplo de Referencia 35 2-(3-clorofenil)-5-metoxiindol El compuesto de título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 7-1 utilizando la materia prima y reactivo correspondientes.
H-RMN (CDCI3) d ppm: 3.87 (3H, s), 6.75-6.80 (1H, m), 6.88 (1H, dd, J = 2.5, 8.8Hz), 7.05-7.15 (1H, m), 7.20-7.35 (2H, m), 7.36 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.45-7.55 (1H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 8.00-8.40 (1H, amplio).
Ejemplo de Referencia 36 /V-(2-Bromo-5-cloro-4-metoxifenil)-2,2,2-trifluoroacetamida A una solución de 2-bromo-5-cloro-4-metoxianilina (8.97 g) en piridina (25.3 mi) se agregó gota a gota anhídrido trifluoroacético (2.81 mi) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 horas. Metanol (1.5 mi) se agregó a la mezcla de reacción y la agitación se continuó por 40 minutos adicionales. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. 1 mol/l de ácido clorhídrico se agregó al residuo y esta mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con 1 mol/l de ácido clorhídrico, una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno sódico y salina saturada, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto de título (3.45 g). 1H-RMN (DMSO-de) d ppm: 3.92 (3H, s), 7.51 (1H, s), 7.61 (1H, s), 11.21 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 37 6-cloro-5-metoxi-2-fenilindol A una mezcla de /V-(2-bromo-5-cloro-4-metoxifenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (512 mg), fenilacetileno (0.254 mi), yoduro de cobre (I) (17.5 mg), trietilamina (549 mi) y acetonitrilo e (12.3 mi) se agregó dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (32.5 mg). La mezcla se agitó a 120°C durante 2 horas bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Carbonato de potasio (532 mg) se agregó a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a 120°C durante 2 horas adicional bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró a través de celite (marca registrada). El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice aminopropilada (solvente de elución: acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto de título (255 mg). 1 H-RMN (CDCI3) d ppm: 3.95 (3H, s), 6.70-6.80 (1H, m), 7.13 (1H, s), 7.30-7.50 (4H, m), 7.60-7.70 (2H, m), 8.00-8.40 (1H, amplio).
Ejemplo de Referencia 38 -(2-bromo-4-metoxi-5-metilfenil)-2,2,2-trifluoroacetamida El compuesto de título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 36 utilizando la materia prima correspondiente. 1H-RMN (DMSO-d6) d ppm: 2.11 (3H, s), 3.83 (3H, s), 7.15-7.30 (2?, m), 11.08 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 39 5-metoxi-6-metil-2-fenilindol El compuesto de título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 37 utilizando la materia prima correspondiente. 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 2.34 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.70-6.80 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.10-7.35 (2H, m), 7.35-7.50 (2H, m), 7.55-7.70 (2H, m), 8.13 (1H, s amplio).
Ejemplo de Referencia 40 6-cloro-2-(2-fluorofenil)-5-metoxiindol El compuesto de título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 37 utilizando la materia prima y reactivo correspondientes.
H-RMN (CDCI3) d ppm: 3.95 (3H, s), 6.80-6.95 (1H, m), 7.10-7.35 (4H, m), 7.40-7.50 (1 H, m), 7.70-7.85 (1H, m), 8.76 (1H, s amplio).
Ejemplo de Referencia 41 6-cloro-2-(3-fulorofenil)-5-metoxiindol El compuesto de título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 37 utilizando la materia prima y reactivo correspondientes. 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 3.95 (3H, s), 6.70-6.80 (1H, m), 6.95-7.10 (1H, m), 7.12 (1H, s), 7.25-7.50 (4H, m), 8.19 (1H, s amplio).
Ejemplo de Referencia 42 6-cloro-2-(4-fluorofenil)-5-metoxiindol El compuesto de título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 37 utilizando la materia prima y reactivo correspondientes. 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 3.94 (3H, s), 6.60-6.75 (1H, m), 7.10-7.20 (3H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.55-7.70 (2H, m), 8.13 (1H, s amplio).
Ejemplo de Referencia 43 6-(1 -bromoetil)piridina-2-carboxilato de metilo A una solución de 6-etilo piridina-2-carboxilato de metilo (587 mg) en tetracloruro de carbono (28.4 mi) se agregó N-bromosuccinimida (696 mg) y peróxido de benzoílo (75%, 11.5 mg). La mezcla se calentó bajo reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. El material insoluble se eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (solvente de elución: acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto de título (702 mg). 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 2.08 (3H, d, J = 7.0Hz), 4.01 (3H, s), 5.34 (1H, q, J = 7.0Hz), 7.70-7.95 (2H, m), 8.00-8.10 (1H, m).
Ejemplo de Referencia 44 A/-(2-bromo-5-fluoro-4-metoxifenil)-2,2,2-trifluoroacetamida El compuesto de título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 36 utilizando la materia prima correspondiente. 1 H-RM N (DMSO-d6) d ppm: 3.90 (3H, s), 7.47 (1H, d, J = 11.8Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.8Hz), 11.21 (1 H, s).
Ejemplo de Referencia 45 6-fluoro-(2-fluorofenil)-5-metoxiindol El compuesto de título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 37 utilizando la materia prima y reactivo correspondientes.
?-RMN (CDCI3) d ppm: 3.94 (3H, s), 6.80-6.90 (1H, m), 7.05-7.40 (5H, m), 7.65-7.85 (1H, m), 8.55-9.00 (1H, amplio).
Ejemplo de Referencia 46 6-fluoro-2-(3-fluorofenil)-5-metoxiindol El compuesto de título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 37 utilizando la materia prima y reactivos correspondientes. 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 3.94 (3H, s), 6.70-6.80 (1H, m), 6.95-7.10 (1H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 7.25-7.45 (3H, m), 8.00-8.40 (1H, amplio).
Ejemplo de Referencia 47 6-fluoro-2-(4-fluorofenil)-5-metoxiindol El compuesto de título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 37 utilizando la materia prima y reactivos correspondientes. 1 H-RMN (CDCI3) d ppm: 3.94 (3H, s), 6.60-6.75 (1H, m), 7.05-7.20 (4H, m), 7.50-7.65 (2H, m), 8.00-8.30 (1 H, amplio).
Ejemplo de Referencia 48 6-fluoro-5-metoxi-2-piridin-3-ilindol El compuesto de título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 37 utilizando la materia prima y reactivo correspondientes. 1 H-RMN (CDCI3) d ppm: 3.94 (3H, s), 6.75-6.85 (1H, m), 7.10-7.25 (2H, m), 7.30-7.45 (1H, m), 7.85-8.00 (1H, m), 8.40-8.75 (2H, m), 8.85-9.00 (1H, m).
Ejemplo de Referencia 49 (5-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)carbamato de rere-butilo El compuesto de título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 5 utilizando la materia prima correspondiente. 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.51 (9H, s), 2.23 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.65-6.40 (1H, amplio), 6.72 (1H, s), 7.40-8.10 (1H, amplio).
Ejemplo de Referencia 50 [5-cloro-4-metoxi-2-(2-oxo-2-tiofen-3-iletil) fe niljcarb amato de ferc-butilo El compuesto de título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 6-1 utilizando la materia prima y reactivos correspondientes.
H-RMN (CDCU) d ppm: 1.49 (9H, s), 3.85 (3H, s), 4.16 (2H, s), 6.73 (1H, s), 6.90-8.00 (4H, m), 8.15-8.30 (1H, m).
Ejemplo de Referencia 51 6-fluoro-5-metoxi-2-tiofen-3-ilindol El compuesto de título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 7-1 utilizando la materia prima y reactivo correspondientes.
H-RMN (CDCI3) d ppm: 3.94 (3H, s), 6.55-6.70 (1H, m), 7.10 (1H, s), 7.35-7.50 (4H, m), 7.90-8.35 (1H, amplio).
Ejemplo de Referencia 52 4-benciloxi-2-bromo-5-cloro anilina A una suspensión de 4-benciloxi-3-cloroanilina (674 mg) y carbonato de potasio (1.14 g) en diclorometano (32 mi) se agregó gota a gota una solución de bromo (1.25 g) en diclorometano (16 mi) a -15°C en una hora, y la mezcla se agitó a -15°C durante 75 minutos. Se agregó agua a la mezcla de reacción y esta mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 10 minutos adicionales. La capa orgánica se separó, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (solvente de elución: acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto de título (1.13 g). 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 3.85 (2H, s amplio), 5.03 (2H, s), 6.84 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.25-7.55 (5H, m).
Ejemplo de Referencia 53 A/-(4-benciloxi-2-bromo-5-clorofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida El compuesto de título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 36 utilizando la materia prima correspondiente. 1 H-R N (DMSO-d6) d ppm: 5.29 (2H, s), 7.30-7.55 (5H, m), 7.55-7.70 (2H, m), 11.22 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 54 5- benciloxi-6-cloro-2-fenilindol El compuesto de título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 37 utilizando la materia prima correspondiente. 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 5.19 (2H, s), 6.65-6.80 (1H, m), 7.18 (1H, s), 7.25-7.75 (11H, m), 8.23 (1H, s amplio).
Ejemplo de Referencia 55 6- (5-benciloxi-6-cloro-2-fenilindol-1 - ilmetil)piridina-2-carboxilato de metilo A una solución de 5-benciloxi-6-cloro-2-fenilindol (513 mg) en ?/,/V-dimetilformamida (7.7 mi) se agregó hidruro de sodio (en aceite, 50 a 72%, 92 mg) bajo enfriamiento con hielo bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después 6-(clorometil)piridina-2-carboxilato de metilo (342 mg) se agregó, y la mezcla se agitó a 80°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y agua se agregaron a la mezcla de reacción y esta mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salina saturada, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución: acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto de título (454 mg).
H-R M N (CDCI3) d ppm: 4.03 (3H, s), 5.20 (2H, s), 5.54 (2H, s), 6.55-6.65 (1H, m), 6.65-6.75 (1H, m), 7.15-7.60 ( 2H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 7.95-8.10 (1H, m).
Ejemplo de Referencia 56 6-(6-cloro-5-hidroxi-2-fenilindol-1-ilmetil)piridina-2-carboxilato de metilo Una solución de 6-(5-benciloxi-6-cloro-2-fenilindol-1 -ilmetil)piridina-2-carboxilato de metilo (372 mg) en ácido trifluoroacético/agua/dimetilsulfuro (95/5/10, 7.7 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 80 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno sódico (20 mi) se agregó al residuo y esta mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró en diclorometano/hexano (2/1). El precipitado se recolectó mediante filtración, lavó con diclorometano/hexano (2/1), y secó al aire para obtener el compuesto de título (213 mg). 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 4.03 (3H, s), 5.33 (1H, s), 5.53 (2H, s), 6.57 (1H, s), 6.69 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.12 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 7,65-7.80 (1H, m), 8.01 (1H, d, J = 7.5Hz).
Ejemplo de Referencia 57 [5-cloro-4-metoxi-2-(2-oxo-2-furan-3-iletil)fenil]carbamato de ferc-butilo El compuesto de título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 6-1 utilizando la materia prima y reactivos correspondientes. 1 H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.50 (9H, s), 3.85 (3H, s), 4.01 (2H, s), 6.70 (1H, s), 6.75-6.85 (1H, m), 7.00-8.00 (3H, m), 8.15-8.25 (1H, m).
Ejemplo de Referencia 58 6-cloro-2-furan-3-il-5-metoxiindol El compuesto de título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 7-1 utilizando la materia prima correspondiente. 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 3.94 (3H, s), 6.45-6.60 (1H, m), 6.60-6.75 (1H, m), 7.09 (1H, s), 7.35-7.40 (1H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.70-7.80 (1H, m), 7.80-8.20 (1 H, amplio).
Ejemplo de Referencia 59 (4-hidroxi-2,5-dimetilfenil)carbamato de rere-butilo Una mezcla de 4-amino-2,5-dimetilfenol (2.00 g), di-ferc-butildicarbonato (3.50 g) y tetrahidrofurano (29 mi) se calentó bajo reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto de título (3.80 g). 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.51 (9H, s), 2.16 (3H, s), 2.18 (3H, s), 4.60-5.00 (1H, amplio), 5.80-6.25 (1H, amplio), 6.55 (1H, s), 7.20-7.45 (1H, amplio).
Ejemplo de Referencia 60 (4-metoxi-2,5-dimetilfenil)carbamato de rere-butilo A una solución de (4-hidroxi-2,5-dimetilfenil)carbamato de rere-butilo (1.25 g) y metilyoduro (1.12 g) en N,N-dimetilformamida (10.5 mi) se agregó carbonato de potasio (1.46 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salina saturada, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución: acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto de título (1.32 g)- H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.51 (9H, s), 2.17 (3H, s), 2.22 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.75-6.30 (1H, amplio), 6.62 (1H, s), 7.20-7.55 (1H, amplio).
Ejemplo de Referencia 61 [4-metoxi-5-metil-2-(2-oxo-2-tiofen-3-iletil)feníl]carbamato de rere-butilo El compuesto de título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 6-1 utilizando la materia prima y reactivos correspondientes. 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.49 (9H, s), 2.18 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.15 (2H, s), 6.61 (1H, s), 6.80-7.70 (4H, m), 8.15-8.30 (1H, m).
Ejemplo de Referencia 62 5-metoxi-6-metil-2-tiofen-3-ilindol El compuesto de título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 7-1 utilizando la materia prima correspondiente. 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 2.30-2.40 (3H, m), 3.88 (3H, s), 6.55-6.65 (1H, m), 7.00 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.30-7.45 (3H, m), 8.02 (1H, s amplio).
Ejemplo de Referencia 63 [5-cloro-4-metoxi-2-(2-oxo-2-piridin-3-ilo etil)fen¡l]carbamato de ferc-butilo El compuesto de título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 6-1 utilizando la materia prima y reactivos correspondientes. 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.47 (9H, s), 3.85 (3H, s), 4.29 (2H, s), 6.50-7.20 (2H, m), 7.40-7.90 (2H, m), 8.25-8.35 (1H, m), 8.75-8.90 (1H, m), 9.25-9.35 (1H, m).
Ejemplo de Referencia 64 6-cloro-5-metoxi-2-piridin-3-ilindol El compuesto de título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 7-1 utilizando la materia prima correspondiente. 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 3.95 (3H, s), 6.75-6.85 (1H, m), 7.14 (1H, s), 7.38 (1H, dd, J=4.8, 8.0Hz), 7.45 (1H, s), 7.85-8.00 (1H, m), 8.36 (1H, s amplio), 8.50-8.65 (1H, m), 8.90-9.00 (1H, m).
Ejemplo de Referencia 65 1 - bencensulfonil-5- romo-2-fenilindol A una suspensión de hidruro de sodio (en aceite, mínimo 55%, 801 mg) en A/./V-dimetilformamida (30 mi) se agregó gota a gota una solución de 5-bromo-2-fenilindol (3.33 g) en N,N-dimetilformamida (30 mi) bajo enfriamiento con hielo y bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora y media. Después cloruro de bencensulfonilo (1.88 mi) se agregó gota a gota y la agitación se continuó por 17 horas adicional. Una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y agua se agregaron a la mezcla de reacción y esta mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salina saturada, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución: acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto de título (1.87 g). 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 6.48 (1H, s), 7.15-7.65 (12H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.8Hz).
Ejemplo de Referencia 66 1 - bencensulfonil-5-formil-2-fenilindol A una solución de 1 -bencensulfonil-5-bromo-2-fenilindol (958 mg) en tetrahidrofurano (11.6 mi) se agregó gota a gota n-butillitio (2.76 mol/l de solución de hexano, 0.84 mi) a -78°C bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después A/. V-dimetilformamida (0.535 mi) se agregó gota a gota, y la mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 2 horas. Una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y agua se agregaron a la mezcla de reacción y esta mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salina saturada, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución: acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto de título (225 mg).
H-RM (CDCI3) d ppm: 6.60-6.70 (1H, m), 7.20-7.55 (10H, m), 7.91 (1H, dd, J = 1.6, 8.7Hz), 7.95-8.05 (1H, m), 8.47 (1H, d, J = 8.7Hz), 10.07 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 67 1 -bencensulfonil-5-hidroximetilo -2-fenilindol A una suspensión de 1 -bencensulfonil-5-formil-2-fenilindol (224 mg) en etanoi (2.5 mi) se agregó borohidruro de sodio (11.7 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Una solución acuosa saturada de cloruro de amonio se agregó a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salina saturada, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (solvente de elución: acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto de título (173 mg). 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.68 (1H, s amplio), 4.77 (2H, s), 6.50-6.60 (1H, m), 7.20-7.55 (12H, m), 8.29 (1H, d, J = 8.5Hz).
Ejemplo de Referencia 68 1 - bencensulfonil-2-fenil-5-triisopropilsilaniloximetilindol A una solución de 1 -bencensulfonil-5-hidroximetil-2-fenilindol (171 mg) en ?/,/V-dimetilformamida (2.4 mi) se agregó imidazol (128 mg) y clorotriisopropilsilano (0.150 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción y esta mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (solvente de elución: acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto de título (221 mg). 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.95-1.30 (21H, m), 4.90 (2H, s), 6.50-6.60 (1H, m), 7.20-7.55 (12H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.8Hz).
Ejemplo de Referencia 69 2-fenil-5-triisopropilsilaniloximetilindol El compuesto de título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 25 utilizando la materia prima correspondiente. 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.00-1.35 (2 H, m), 4.93 (2H, s), 6.75-6.85 (1H, m), 7.15-7.25 (1H, m), 7.25-7.40 (2H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 7.55-7.75 (3H, m), 8.15-8.45 (1 H, amplio).
Ejemplo de Referencia 70 6-(2-fenil-6-triisopropilsilaniloximetilindol-1-ilmetil)piridina-2-carboxilato de metilo El compuesto de título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 55 utilizando la materia prima y reactivos correspondientes. 1 H-RM N (CDC ) d ppm:1.05-1.25 (21H, m), 4.03 (3H, s), 4.93 (2H, S), 5.60 (2H, s), 6.65-6.75 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.10-7.20 (1H, m), 7.30-7.45 (5H, m), 7.60-7.70 (2H, m), 7.95-8.05 (1 H, m).
Ejemplo de Referencia 71 [5-cloro-2-(2-hidroxi-3-metilpentil)-4-metoxifenil]carbamato de rere-butilo El compuesto de título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 14 utilizando la materia prima y reactivos correspondientes.
H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.50-2.30 (19H, m), 2.45-2.95 (2H, m), 3.55-4.05 (4H, m), 6.60-6.80 (1H, m), 7.20-8.00 (2H, m).
Ejemplo de Referencia 72 1-(2-amino-4-cloro-5-metoxifenil)-3-metilpentan-2-ol El compuesto de título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 15 utilizando la materia prima correspondiente. 1 H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.75-1.75 (9H, m), 2.45-2.85 (2H, m), 3.30-4.10 (6H, m), 6.60-6.80 (2H, m).
ESI-MS (m/z): 258, 260 ( + H) + Ejemplo de Referencia 73 6-cloro-5-metoxi-2-(1-metilpropil)indol Una mezcla de -(2-amino-4-cloro-5-metoxifenil)-3-metilpentan-2-ol (602 mg), tetrakis(trifenilfosfina)palad¡o (0) (135 mg), carbonato de potasio (646 mg), 2-bromomesitileno (0.420 mi) y A/./V-dimetilformamida (11.7 mi) se agitó a 160°C durante una hora bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se agregó agua a la mezcla de reacción y esta mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salina saturada, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (solvente de elución: acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto de título (514 mg). 1 H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.91 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.32 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.55-1.80 (2H, m), 2.70-2.90 (1H, m), 3.91 (3H, s), 6.10-6.20 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.25-7.35 (1H, m), 7.50-8.00 (1H, amplio).
Ejemplo de Referencia 74 (4-ciclopropil-2-metilfen¡l)carbamato de rere-butilo Una mezcla de (4-¡odo-2-metilfenil)carbamato de íerc-butilo (1.04 g), monohidrato de ácido ciclopropilborónico (422 mg), acetato de paladio (35.1 mg), triciclohexilfosfina (87.5 mg), fosfato de tripotasio monohidrato (2.52 g), tolueno (8.7 mi) y agua (0.87 mi) se agitó a 100°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, diluyó con acetato de etilo y filtró a través de celite (marca registrada). El filtrado se lavó con agua/salina saturada (1/1, 20 mi), secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (solvente de elución: acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto de título (668 mg). 1 H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.55-0.70 (2H, m), 0.80-1.00 (2H, m), 1.51 (9H, s), 1.75-1.90 (1H, m), 2.21 (3H, s), 5.85-6.45 (1H, amplio), 6.75-7.00 (2H, m), 7.45-7.75 (1H, m).
Ejemplo de Referencia 75 [4-ciclopropil-2-(2-oxo-2-feniletil)fenil]carbamato de terc-butilo El compuesto de título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 6-1 utilizando la materia prima y reactivos correspondientes. 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.55-0.70 (2H, m), 0.80-1.00 (2H, m), 1.49 (9H, s), 1.75-1.90 (1H, m), 4.25 (2H, s), 6.85-7.00 (2H, m), 7.20-7.75 (5H, m), 8.00-8.15 (2H, m).
Ejemplo de Referencia 76 5-ciclopropil-2-fenilindol El compuesto de título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 7-1 utilizando la materia prima y reactivo correspondientes.
H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.65-0.75 (2H, m), 0.85-1.00 (2H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 6.70-6.80 (1H, m), 6.90-7.00 (1H, m), 7.25-7.50 (5H, m), 7.60-7.70 (2H, m), 8.24 (1H, s amplio).
Ejemplo 1-1 6-(5-cloro-2-fenilindol-1-ilmetil)piridina-2-carboxilato de metilo A una solución de 5-cloro-2-fenilindol (154 mg) en N,N-dimetilformamida (1.5 mi) se agregó hidruro de sodio (dispersado en parafina líquida, mínimo 55%, 31 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. 6-(clorometil)piridina-2-carboxilato de metilo (126 mg) se agregó y está mezcla resultante se agitó de 50 a 60°C durante 18 horas adicionales. Agua, acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio se agregaron a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua y salina saturada, secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice aminopropilada (solvente de elución: acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto de título (112 mg).
Además, la fórmula estructural y datos de espectro del compuesto de título se muestran en la Tabla 5.
Ejemplos 1-2 a 1-8 Los compuestos mostrados en las Tablas 5 a 6 se sintetizaron de una manera similar a la del Ejemplo 1-1 utilizando la materia prima correspondiente.
Tabla 5 Tabla 6 Ejemplo 2-1 5-(5-cloro-2-isopropilindol-1-ilmetil)furan-2-carbox¡lato de etilo A una solución de 5-cloro-2-isopropilindol (136 mg) en N,N- dimetilformamida (2 mi) se agregó hidruro de sodio (dispersado en parafina líquida, mínimo 55%, 32 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después 5- (clorometil)furan-2-carboxilato de etilo (0.107 mi) se agregó, y la mezcla se agitó a 60°C durante 20 horas. Una solución acuosa saturada de cloruro de amonio se agregó a la mezcla de reacción y esta mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salina saturada, secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (solvente de elución: acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto de título (133 mg), Además, la fórmula estructural y datos de espectro del compuesto de título se muestran en la Tabla 7.
Ejemplos 2-2 a 2-7 Los compuestos mostrados en las Tablas 7 a 8 se sintetizaron de una manera similar a la del Ejemplo 2-1 utilizando la materia prima correspondiente.
Tabla 7 Tabla 8 Ejemplo 3-1 3-(5-metoxi-2-fenilindol-1 -ilmetil)benzoato de metilo A una solución de 5-metoxi-2-fenilindol (73.0 mg) en N,N-dimetilformamida (1.6 mi) se agregó hidruro de sodio (dispersado en parafina líquida, mínimo 55%, 22 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 70 minutos. Después 3-(bromometil)benzoato de metilo (89.9 mg) se agregó, y la mezcla se agitó a 100°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Cloruro de amonio-agua saturada (2/1) se agregó y esta mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. 'La capa orgánica se lavó con salina saturada, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice aminopropilada (solvente de elución: acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto de título (50.6 mg).
Además, fórmula estructural y datos de espectro del compuesto de título se muestran en la Tabla 9.
Ejemplos 3-2 a 3-22 Los compuestos mostrados en las Tablas 9 a 12 se sintetizaron de una manera similar a la del Ejemplo 3-1 utilizando la materia prima correspondiente.
Tabla 9 Tabla 10 Tabla 11 Tabla 12 Ejemplo 4 3-(5-etoxi-2-fenilindol-1 -ilmetil)benzoato de metilo Fórmula Química 50 Una suspensión de 3-{[2-(2, 2-dibromovinil)-4-etoxífenílamino]met¡l}benzoato de metilo (258 mg), ácido fenilborónico (134 mg), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (25.1 mg), tris(2-metilfenil)fosfina y carbonato de potasio (381 mg) en tolueno (5 mi) se agitó a 85°C durante 3.5 horas bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con acetato de etilo y filtró a través de celite (marca registrada). El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice aminopropilada (solvente de elución: acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto de título (138 mg). 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.44 (3H, t, J = 6.9Hz), 3.88 (3H, s), 4.08 (2H, q, J = 6.9Hz), 5.36 (2H, s), 6.55-6.60 (1H, m), 6.80 (1H, dd, J = 2.5, 8.8Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.05-7.45 (8H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 7.85-7.95 (1H, m).
Ejemplo 5-1 2-fluoro-5-(5-metoxi-2-fenilindol-1-ilmetil)benzoato de metilo A una solución de 5-metoxi-2-fenilindol (90.9 mg) en N,N-dimetilformamida (1.8 mi) se agregó hidruro de sodio (dispersado en parafina líquida, mínimo 55%, 18 mg) bajo enfriamiento con hielo y una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 5 minutos y después a temperatura ambiente durante 15 minutos. 5-(bromometil)-2-fluorobenzoato metilo (101 mg) se agregó a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80°C durante 13 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salina saturada, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto de título (53.2 mg).
Además, fórmula estructural y datos de espectro del compuesto de título se muestran en la Tabla 13.
Ejemplos 5-2 a 5-6.
Los compuestos mostrados en la Tabla 13 se sintetizaron de una manera similar a la del Ejemplo 5-1 utilizando los reactivos correspondientes.
Tabla 13 Ejemplo 6 [3-(5-metoxi-2-fenilindol-1 - ilmetil)fenox¡]acetato de Fórmula Química 51 A una solución de -(3-hidroxibencil)-5-metoxi-2-fenilindol (108 mg) en /,/V-dimetilformamida (1.3 mi) se agregó carbonato de potasio (68.2 mg) a temperatura ambiente. Después bromoacetato de etilo (0.047 mi) se agregó, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salina saturada, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (solvente de elución: acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto de título (129 mg). 1 H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.25 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.86 (3H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.51 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.50-6.85 (5H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.3Hz), 7.15-7.25 (1H, m), 7.30-7.50 (5H, m).
Ejemplo 7 3-(2-íerc-butilo -5-metoxündol-1 -ilmetil)benzoato de metilo Fórmula Química 52 A una suspensión de 3-{[2-(2-hidroxi-3,3-dimetílbut¡l)-4-metoxifenilamino]metil}benzoato de metilo (200 mg), 2-bromomesitileno (0.097 mi) y carbonato de potasio (148 mg) en A/./V-dimetilformamida (5 mi) se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (31.1 mg) a temperatura ambiente, y esta mezcla resultante se agitó a 150°C durante 2 horas bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con agua y extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salina saturada, secó sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (solvente de elución: acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto de título (127 mg). 1 H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.40 (9H, s), 3.82 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.59 (2H, s), 6.30-6.40 (1H, m), 6.68 (1H, dd, J = 2.4, 8.9Hz), 6.75-6.90 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.20-7.35 (1H, m), 7.75-7.95 m).
Ejemplo 8 3-(2-ciclopentil-5-metoxündol-1 -ilmetil)benzoato de metilo Fórmula Química 53 El compuesto de título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo 7 utilizando la materia prima correspondiente. 1 H-R M N (CDCI3) d ppm: 1.55-1.90 (6H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.95-3.10 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.31 (1H, s), 6.72 (1H, dd, J = 2.5, 8.8Hz), 6.90-7.10 (3H, m), 7.20-7.35 (1 H, m), 7.80-7.95 (2H, m).
Ejemplo 9-1 Acido 3-(5-metoxi-2-fenilindol-1-ilmetil)benzoico A una solución de 3-(5-metoxi-2-feniMndol-1 -ilmetil)benzoato de metilo (48.6 mg) en tetrahidrofurano-metanol (7/3, 1.1 mi) se agregó 2 mol/l de solución acuosa de hidróxido de sodio (0.196 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 60°C durante 2 horas. 1 mol/l de ácido clorhídrico (10 mi) se agregó a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y esta mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salina saturada, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto de título (44.7 mg).
Además, la fórmula estructural y datos de espectro del compuesto de título se muestran en la Tabla 14.
Ejemplos 9-2 a 9-47 Los compuestos mostrados en las Tablas 14 a 22 se sintetizaron de una manera similar a la del Ejemplo 9-1 utilizando la materia prima correspondiente.
Ejemplos 9-2 a 9-47 Los compuestos mostrados en los tablas 14 a 22 se sintetizaron de una manera similar a la de Ejemplo 9-1 usando las materias primas correspondientes.
Tabla 14 Tabla 15 Tabla 16 Tabla 17 Tabla 18 Tabla 19 Tabla 20 Tabla 21 Tabla 22 Ejemplos 10-1 a 10-12 Los compuestos mostrados en los tablas 23 a 25 sintetizaron de una manera similar a la de Ejemplo 1-1 usando I materias primas correspondientes.
Tabla 23 Tabla 24 Tabla 25 Ejemplos 11-1 a 11-7 Los compuestos mostrados en las Tablas 26 a 27 se sintetizaron de una manera similar a la del Ejemplo 2-1 utilizando la materia prima correspondiente.
Tabla 26 Tabla 27 Ejemplos 12-1 a 12-2 Los compuestos mostrados en la Tabla 28 se sintetizaron de una manera similar a la de Ejemplo 3-1 usando las materias primas correspondientes.
Tabla 28 Ejemplo 13 2-fluoro-3-(2-furan-3-il-5-metoxiindol-1 -ilmetil)benzoato metilo Fórmula Química 54 A una solución de 2-furan-3-il-5-metoxiindol (200 mg) en A/./V-dimetilformamida (4.7 mi) se agregó hidruro de sodio (dispersado en parafina líquida, mínimo 55%, 62 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después una solución de 3-bromometil-2-fluorobenzoato de metilo (278 mg) en N,N-dimetilformamida (0.2 mi) se agregó, y la mezcla se agitó a 80°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Una solución acuosa saturada de cloruro de amonio-agua (2/1) se agregó a la mezcla de reacción y esta mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salina saturada, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice aminopropilada (solvente de elución: acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto de título (72 mg). 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 3.86 (3H, S), 3.96 (3H, s), 5.45 (2H, s), 6.40-6.50 (1H, m), 6.55-6.75 (2H, m), 6.83 (1H, dd, J = 2.4, 8.9Hz), 6.95-7.15 (3H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 7.75-7.85 (1H, m).
Ejemplo 14 5-(5-metoxi-2-fenilindol-1 -ilmetil)tiofene-3-carboxilato de metilo Fórmula Química 55 El compuesto de título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo 5-1 utilizando el reactivo correspondiente. 1 H-RMN (CDCI3) d ppm: 3.81 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.35-5.45 (2H, m), 6.50-6.60 (1H, m), 6.86 (1H, dd, J = 2.5, 8.8Hz), 7.05-7.15 (1H, m), 7.15-7.25 (2H, m), 7.35-7.55 (5H, m), 7.91 (1H, d, J = 1.5Hz).
Ejemplo 15-1 2-(6-fluoro-5-metoxi-2-fenilindol-1-ilmetil)tiazol-4-carboxilato de etilo A una solución de 6-fluoro-5-metoxi-2-fenilindol (200 mg) en /V./V-dimetilformamida (4.1 mi) se agregó hidruro de sodio (dispersado en parafina líquida, mínimo 55%, 54 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 70 minutos. Después una solución de 2-bromometiltiazol-4-carboxilato de etilo (249 mg) en N,N-dimetilformamida (0.2 mi) se agregó, y la mezcla se agitó a 80°C durante 25 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Una solución acuosa saturada de cloruro de amonio-agua (2/1) se agregó a la mezcla de reacción y esta mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salina saturada, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (solvente de elución: acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto de título (125 mg).
Además, la fórmula estructural y datos de espectro del compuesto de título se muestran en la Tabla 29.
Ejemplos 15-2 a 15-4 Los compuestos mostrados en la Tabla 29 se sintetizaron de una manera similar a la del Ejemplo 15-1 utilizando la materia prima correspondiente.
Tabla 29 Ejemplos 16-1 a 16-27 Los compuestos mostrados en las Tablas 30 a 34 se sintetizaron de una manera similar a la del Ejemplo 9-1 utilizando la materia prima correspondiente.
Tabla 30 Tabla 31 Tabla 32 Tabla 33 Ejemplos 17-1 a 17-23 Los compuestos mostrados en las Tablas 35 a 38 se sintetizaron de una manera similar a la del Ejemplo 1-1 utilizando la materia prima correspondiente.
Ejemplos 18-1 a 18-7 Los compuestos mostrados en las Tablas 39 a 40 se sintetizaron de una manera similar a la del Ejemplo 2-1 utilizando la materia prima correspondiente.
Ejemplos 19-1 a 19-8 Los compuestos mostrados en las Tablas 41 a 42 se sintetizaron de una manera similar a la del Ejemplo 3-1 utilizando la materia prima correspondiente.
Ejemplo 20 4-(5-metoxi-2-fenilindol-1 - ilmetil)tiazol-2-carobxilato de etilo Fórmula Química 56 El compuesto de título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo 5-1 utilizando el reactivo correspondiente. 1 H-RM (CDCI3) d ppm: 1.44 (3H, t, J = 7.1Hz), 3.87 (3H, s), 4.49 (2H, q, J = 7.1Hz), 5.56 (2H, s), 6.60 (1H, s), 6.78 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 2.4, 8.9Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.14 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.30-7.50 (5H, m).
Ejemplo 21-1 2-(5-metoxi-2-fenilindol-1-ilmetil)oxazol-4-carboxilato de metilo A una solución de 5-metoxi-2-fenilindol (205 mg) en N,N-dimetilformamida (4.6 mi) se agregó hidruro de sodio (en aceite, 50 a 72%, 55 mg) bajo enfriamiento con hielo y una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después 2-(clorometil)-1 ,3-oxazol-4-carboxilato de metilo (193 mg) se agregó, y la mezcla se agitó a 80°C durante 22 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y agua se agregó a la mezcla de reacción y esta mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salina saturada, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (solvente de elución: acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto de título (229 mg).
Además, la fórmula estructural y datos de espectro del compuesto de título se muestran en la Tabla 42. 1 H-R M N (CDCI3) d ppm: 3.85 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.55 (1H, s), 6.87 (1H, dd, J = 2.5, 8.8Hz), 7.10 (1H, d, J = 2.5Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.35-7.65 (5H, m), 8.12 (1H, s).
Ejemplos 21-2 a 21-3 Los compuestos mostrados en la Tabla 42 se sintetizaron de una manera similar a la del Ejemplo 21-1 utilizando la materia prima correspondiente.
Ejemplo 22 6-[1 - (5-metoxi-2-fenilindol-1 -il)etil]piridina-2-carboxilato de metilo Fórmula Química 57 El compuesto de título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo 5-1 utilizando el reactivo correspondiente. 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 2.06 (3H, d, J = 7.1Hz), 3.84 (3H, s), 4.01 (3H, s), 5.83 (1H, q, J = 7.1Hz), 6.54 (1H, s), 6.68 (1H, dd, J = 2.5, 8.9Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.9Hz), 6.95-7.05 (1H, m), 7.05-7.20 (1H, m), 7.30-7.55 (5H, m), 7.65 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.90-8.05 (1H, m).
Ejemplo 23 6-(6-cloro-5-etoxi-2-fenilindol-1-ilmetil)p¡ridina-2-carboxilato de metilo Fórmula Química 58 A una solución de 6-(6-cloro-5-hidroxi-2-fenilindol-1 -ilmetil)piridina-2-carboxilato de metilo (100 mg) en N,N-dimetilformamida (1 mi) se agregaron, carbonato de potasio (70.4 mg) y etilyoduro (0.031 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salina saturada, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (solvente de elución: acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto de título (83.9 mg). 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.50 (3H, t, J = 7.0Hz), 4.03 (3H, s), 4.15 (2H, q, J = 7.0Hz), 5.53 (2H, s), 6.55-6.75 (2H, m), 7.15-7.25 (2H, m), 7.30-7.50 (5H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 7.95-8.05 (1H, m).
Ejemplo 24 6-(5-hidroximetilo -2-fenilindol-1-ilmetil)piridina-2-carboxilato de metilo Fórmula Química 59 A una solución de 6-(2-fenil-5-triisopropilsilaniloximetilindol-1 -ilmetil)piridina-2-carboxilato de metilo (77.0 mg) en tetrahidrofurano (0.728 mi) se agregó fluoruro de tetrabutílamonio (1.0 mol/l de solución de tetrahidrofurano, 0.190 mi) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante una hora y después a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales. Una solución acuosa saturada de cloruro de amonio se agregó a la mezcla de reacción y esta mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salina saturada, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (solvente de elución: acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto de título (44.4 mg). 1H-RMN (CDCh) d ppm: 1.58 (1H, t, J = 5.9Hz), 4.03 (3H, s), 4.78 (2H, d, J = 5.9Hz), 5.62 (2H, s), 6.65-6.75 (2H, m), 7.12 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.18 (1H, dd, J = 1.6, 8.4Hz), 7.30-7.45 (5H, m), 7.60-7.75 (2H, m), 7.95-8.05 (1H, m).
Ejemplos 25-1 a 25-45 Los compuestos mostrados en las Tablas 43 a 48 se sintetizaron de una manera similar a la del Ejemplo 9-1 utilizando la materia prima correspondiente.
Tabla 35 Tabla 36 Tabla 37 Tabla 38 Tabla 40 Tabla 41 Tabla 42 Tabla 43 Tabla 44 Tabla 45 Tabla 46 Tabla 47 Tabla 48] Ejemplo de Prueba 1 Prueba para la Confirmación del Antagonismo del receptor EP, (1) Preparación del Vector de Expresión de EP, de Rata Utilizando ADNc de Marathon-Ready de BD de riñón de rata (Nippon Becton Dickinson Company, Ltd.) como un modelo, un cebador delantero mostrado en la SEC ID NO. 1, y cebador inverso mostrado en la SEC ID NO. 2, una primera serie de PCR se realizó utilizando KOD-Plus-Ver 2.0 (Toyobo Co., Ltd.). Además, utilizando este producto de amplificación como un modelo, un cebador delantero mostrado en la SEC ID NO. 3, y cebador inverso mostrado en la SEC ID NO. 4, una segunda serie de PCR se realizó de la misma manera. El producto de amplificación obtenido por la segunda serie de PCR se incorporó en un vector (pcDNA3.1 D/V5-His-TOPO (marca registrada), Invitrogen Japón K.K.). Por un método convencional, el vector que contiene este producto de amplificación se introdujo en £. coli (One Shot TOP10 Competent Cells, Invitrogen Corporation) para transformarse. Este E. coli transformado se cultivó en un medio de agar de LB durante un día. Después del cultivo, las colonias se seleccionaron y cultivaron en un medio líquido de LB que contiene 50 pg/ml de ampicilina. Después del cultivo, el vector se purificó utilizando un kit de QIAprep Spin Miniprep (Qiagen K.K.). La secuencia base del sitio de inserción de este vector (SEC ID NO. 5) se comparó con la secuencia base de ??? de rata (Ptgerl) registrada como un número de acceso NM_013100 en la base de datos bien conocida (NCBI), y como resultado, se emparejaron todas a excepción de una sola base. Además, la secuencia de aminoácido traducida por la secuencia base emparejó totalmente la secuencia de aminoácido del receptor de EPi de rata registrado como un número de acceso de NCBI NP_037232. Por lo tanto, se confirmó que la secuencia del gen codificada fue una secuencia base del receptor de EPi de rata y la secuencia de aminoácido obtenida fue la del receptor de EPT de rata. El pcADN3.1 D/V5-His-TOPO (marca registrada) al cual el ácido nucleico mostrado en la SEC ID NO. 5 que se había insertado se tomó como un vector que expresa el EP1 de rata. (2) Preparación de Células que Expresan el Receptor de ??t de Rata (2-1) Cultivo celular COS-1 Las células COS-1 (Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.) se cultivaron hasta que alcanzaron confluencia en una incubadora a 37"C bajo 5% de condición de gas de C02, utilizando un medio líquido de D-MEM (alto contenido de glucosa y L-glutamina, Invitrogen Corporation) al cual una solución de penicilina-estreptomicina (Invitrogen Corporation, concentración final: 100 U/ml como bencilpenicilina; 100 g/ml como estreptomicina) como un antibiótico, aminoácidos no esenciales de MEM (Invitrogen Corporation, concentración final: 0.1 mM), y suero fetal de becerro (Sanko Junyaku Co., Ltd., concentración final: 10%) se agregaron. (2-2) Subcultivo Celular COS-1 Las células que han alcanzaron confluencia se separaron con 0.05% de tripsina/0.53 mM de EDTA 4Na (Invitrogen Japón K.K.) y suspendieron de nuevo en el medio líquido. Las células resuspendidas se diluyeron y cultivaron en el medio líquido en una relación de difusión de 1:4 a 1:8. * (2-3) Preparación de Células para la Introducción de Vector que Expresa ??t de Rata Las células que han alcanzado confluencia se separaron con 0.05% de tripsina/0.53 mM de EDTA.4Na, y resuspendieron en un medio líquido de D-MEM (alta glucosa y L-glutamina contenidas, Invitrogen Corporation) al cual un aminoácido no esencial de MEM (concentración final: 0.1 mM) y suero fetal de becerro (concentración final: 10%) se agregaron. En cada pozo de una microplaca de 96 pozos recubierta con Poly D-lisina (BD BioCoat (marca registrada), Nippon Becton Dickinson Company, Ltd.), este cultivo de suspensión de célula resuspendido se preparó para ser 5*104 células/pozo en 100 µ? del medio líquido, y sembró en el mismo. Después de sembrar, las células se cultivaron en una incubadora a 37°C bajo 5% de condición del gas de C02. En un punto cuando las células para introducción de un vector que expresa EPi de rata se adhirieron (aproximadamente 2 horas después del sembrado), la introducción del vector que expresa EP1 de rata se realizó en el siguiente orden. (2-4) Introducción del Vector que Expresa EP-? de Rata Para la introducción del vector que expresa EPi de rata, Lipofectamina 2000 (Invitrogen Japón K.K.) se utilizó. El vector que expresa EPi de rata se diluyó con el Medio de Suero Reducido I OPTI-MEM (marca registrada) (Invitrogen Japón K.K.) a 200 ng/25. µ?/????, y al mismo tiempo, Lipofectamina 2000 (Invitrogen Japón K.K.n) también se diluyó con el Medio de Suero Reducido I OPTI-MEM (marca registrada) (Invitrogen Japón K.K.) a 0.5 µ?/25 µ?/????, seguido por incubación a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después de la incubación durante 5 minutos, para formar un complejo del vector que expresa EP^ de rata/Lipofectamina 2000, el vector que expresa ??? de rata diluido y la Lipofectamina 2000 diluida se mezclaron e incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la incubación durante 30 minutos, el complejo del vector que expresa EP de rata/Lipofectamina 2000 se distribuyó en las células para la introducción del vector que expresa EP1 de rata en 50 µ?/pozo. Las células a las cuales el complejo del vector que expresa EP- de rata/Lipofectamina 2000 se había distribuido se cultivaron en una incubadora a 37°C durante 20 horas bajo 5% de condición del gas de C02. Después del cultivo durante 20 horas, las células se utilizaron para la medida de una concentración de calcio intracelular como las células que expresan el receptor de EP de rata. (3) Estudio en Efecto Inhibidor sobre Aumento en Concentración de Calcio Intracelular Utilizando células que expresan el vector EP, de rata, el efecto inhibidor de cada compuesto de prueba en la concentración de calcio intracelular aumentado inducida por prostaglandina E2 se estudió en el Método A o Método B como se muestra a continuación.
Método A: Una solución 10 mM de cada compuesto de prueba en sulfóxido de dimetilo se diluyó con un amortiguador de ensayo (20 mM de Solución de Sal Balanceada de HEPES/Hank (HBSS).
Las células que expresan el vector EP de rata se lavaron con amortiguador de ensayo. 100 µ? de un indicador de calcio fluorescente (kit de Ensayo de Calcio Fluo-4 NW (Pruebas Moleculares): preparadas por el protocolo del mismo producto, Invitrogen Corporation, 2.5 mM de probenecid contenido) se agregó a cada pozo, seguido por la incubación en una incubadora a 37°C durante 60 minutos. Entonces, todos los sobrenadantes celulares se aspiraron y lavaron con el amortiguador de ensayo. Después del lavado, 100 µ? de un amortiguador de ensayo que contenía 2.5 mM de probenecid se agregaron a cada pozo, y la concentración de calcio intracelular se midió inmediatamente.
La concentración de calcio intracelular se midió como una señal fluorescente utilizando FlexStation (marca registrada) (manufacturada por Molecular Devices). 50 µ? de cada compuesto de prueba que se había diluido con el amortiguador de ensayo (concentraciones finales: 1 nM a 10 µ?) se agregaron a cada pozo después de 20 segundos de iniciar la lectura de la señal fluorescente, y la señal de fluorescencia se midió durante 60 segundos. Entonces, 50 µ? de una solución amortiguadora de prostaglandina E2 se agregaron a cada pozo (concentración final 10 nM) y la señal de fluorescencia se midió durante 60 segundos.
Método B: Una solución de 10 mM de cada compuesto de prueba en sulfóxido de dimetilo se diluyó en un amortiguador de ensayo (20 mM de Solución de Sal Equilibrada de HEPES/Hank, pH 7.2).
Las células que expresan el vector EP-i de rata se lavaron con amortiguador de ensayo. 100 µ? de un indicador de calcio fluorescente (kit de calcio II, Fluo 4 (Dojindo Laboratories): preparados por el protocolo del mismo producto, Invitrogen Japón K.K., 2.5 mM de probenecid contenido) se agregaron a cada pozo, seguido por la incubación en una incubadora a 37°C durante 60 minutos. Entonces, la concentración de calcio intracelular se midió inmediatamente.
La concentración de calcio intracelular se midió como una señal fluorescente utilizando FDSS (marca registrada) 7000 (fabricado por Hamamatsu Photonics K.K.). 50 µ? de cada compuesto de prueba (concentraciones finales: 1 nM a 10 µ?) se agregaron a cada pozo después de 20 segundos de iniciar la lectura de la señal fluorescente, y la señal de fluorescencia se midió durante 60 segundos. Entonces, 50 µ? de una solución amortiguadora de prostaglandina E2 se agregaron a cada pozo (concentración final 10 nM) y la señal de fluorescencia se midió durante 60 segundos.
En el Método A o Método B, como una señal fluorescente obtenida por la adición de la prostaglandina E2 con la adición del amortiguador de ensayo en vez del compuesto de prueba se tomó como 100% y una señal obtenida sin la adición de cualquier compuesto de prueba y la prostaglandina E2 se tomó como 0%, la concentración del compuesto de prueba que muestra 50% de inhibición de la curva de concentración-respuesta se tomó como un valor CI5o- Como los valores del antagonismo del receptor EP-i, los valores de Cl50 obtenidos de cada compuesto de prueba se muestran en la Tabla 49 a continuación. Como el Ejemplo Comparativo 1, el ácido 1 ,3-(5-metil-2-fenilindol-1 -il)carboxílico (compuesto 27) descrito en la Literatura de Patente 1 se probó de manera similar. Además, como el Ejemplo Comparativo 2, el 2,6-(6-cloro-3-isobutilindol-1 -il)piridina-2-carboxilato de sodio (12 g de compuesto) descrito en la Literatura de No Patente 5 se probó de manera similar. Los resultados del Ejemplo Comparativo 1 y el Ejemplo Comparativo 2 se muestran en la Tabla 49.
Tabla 49 Como se muestra en la Tabla 49, mientras que el Ejemplo Comparativo 1 no exhiba el antagonismo del receptor EP^ es evidente que los compuestos de la presente invención exhiben el antagonismo del receptor EPi potente. Además, es evidente que los compuestos de la presente invención exhiben el antagonismo del receptor EPi potente, como también se comparó con el Ejemplo Comparativo 2.
Ejemplo de Prueba 2 Efecto Inhibidor del Compuesto en Contracción de Vejiga Inducida por Sulprostona Ratas SD hembra se utilizaron. Bajo anestesia de uretano (1.25 g/kg, administrados subcutáneamente), una cánula traqueal (Tamaño 8, HIBIKI) y una cánula de vena femoral para administración (PE50 equipado con aguja 23G) se insertaron en las mismas. La cánula de vejiga (PE50) se insertó desde el ápice de vejiga. La cánula de vejiga se conectó a una llave de paso de tres vías, y después, se conectó a un transductor de presión y la otra se conectó a una jeringa llenada con salina. La salina se inyectó a la vejiga a una velocidad de inyección de 3.6 ml/hora y la presión de contracción de vejiga se registró al tiempo de la inyección con un registrador (RECTI-HORITZ-8K, NEC Corporation). Después de 10 minutos de estabilización de la presión de contracción de vejiga durante la micción, la sulprostona se administró subcutáneamente (0.3 mg/kg). Después, en el punto de tiempo cuando la presión de contracción de vejiga llegó a ser constante, un agente de prueba se administró intravenosamente (1.0 mg/kg). Una presión de contracción de vejiga promedio durante los 10 minutos de período antes de la administración de la sulprostona se tomó como la línea de base (0%). Además, una presión de contracción de vejiga promedia durante el período de 10 minutos ante la administración del agente de prueba se tomó como la presión de contracción de vejiga máxima (100%). Las presiones de contracción de vejiga promedio se midieron durante 5 minutos antes y después de 15 minutos y 60 minutos de la administración del agente de prueba. La relación de este valor medido a la presión de contracción de vejiga máxima se calculó por la siguiente ecuación y tomó como una velocidad de contracción de vejiga promedio después de la administración del agente de prueba: (índice de contracción de vejiga promedio después de la administración del agente de prueba (%)) = (presión de contracción de vejiga promedio después de la administración del agente de prueba)/(presión máxima de contracción de vejiga). Además, la diferencia entre la velocidad de contracción de vejiga máxima (100%) y la velocidad de contracción de vejiga promedio (%) después de la administración del agente de prueba se calculó por siguiente la ecuación y tomó como una velocidad de inhibición de contracción de vejiga del agente de prueba: (Velocidad de Inhibición de Contracción de Vejiga) = 100% - (Velocidad de Contracción de Vejiga promedio después de la Administración del Agente de Prueba (%)). Los resultados se muestran en la Tabla 50.
Tabla 50 De los resultados anteriores, se encontró que los compuestos de la presente invención tenían inhibición potente y sostenida de la' contracción de vejiga incluso cuando se administraron in vivo.
Texto Libre del Listado de Secuencias <Listado de Secuencias 1> SEC ID NO. 1 es una secuencia de un cebador delantero (5' cebador) usado para la amplificación del ADN de la SEC ID NO. <Listado de Secuencias 2> SEC ID NO. 2 es una secuencia of a reverse cebador (3' cebador) usado para la amplificación del ADN de la SEC ID NO. 5. <Listado de Secuencias 3> SEC ID NO. 3 es una secuencia de un cebador delantero (5' cebador) usado para la amplificación del ADN de la SEC ID NO. 5. <SEC ID NO. 4> SEC ID NO. 4 es una secuencia of a reverse cebador (3' cebador) usado para la amplificación del ADN de la SEC ID NO. 5. <SEC ID NO. 5> SEC ID NO. 5 es una secuencia de ADN para expresar el receptor EP de rata el cual es amplificado utilizando los cebadores de la SEC ID NO. 1 , SEC ID NO. 2, SEC ID NO. 3, y SEC ID NO. 4.

Claims (22)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la fórmula general (I) sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula Química 1 donde representa un grupo seleccionado del grupo que consiste de los siguientes a) a h): Fórmula Química uno de W1 y W2 representa un átomo de nitrógeno y el otro representa =CH- o un átomo de nitrógeno; W3 representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; W4 representa =CH- o un átomo de nitrógeno; X representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; Y1 representa un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; Y2 representa un solo enlace o un grupo oxi-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono; R2 representa un grupo seleccionado del grupo que consiste de los siguientes i) a n): i) un grupo alquilo de 3 a 6 átomos de carbono ramificado, j) un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, k) un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, I) un grupo fenilo, en el cual el anillo es insustituido o sustituido con 1 a 5 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de: un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo ciano, m) un grupo heterocíclico aromático de 6 miembros, en el cual el anillo es insustituido o sustituido con 1 a 4 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de: un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo ciano, y n) un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros, en el cual el anillo es insustituido o sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de: un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo ciano; R3 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alqgilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquülsulfanilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo nitro; R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono;
2. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es un grupo seleccionado del grupo que consiste de los siguientes a) a d): Fórmula Química 3
3. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es un grupo seleccionado del grupo que consiste de a) a c) a continuación: Fórmula Química 4
4. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 3 o üna sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es un grupo seleccionado del grupo que consiste de los siguientes a) a d): a) un grupo alquilo de 3 a 6 átomos de carbono ramificado, b) un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, c) un grupo fenilo, y d) un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros o un grupo heterocíclico aromático de 6 miembros; R4 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R5 es un átomo de hidrógeno.
5. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es un átomo de hidrógeno.
6. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es un grupo seleccionado del grupo que consiste de a) a e) a continuación: Fórmula Química 5 Y1 es un grupo metileno; y Y2 es un solo enlace.
7. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.
8. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es a grupo metoxi.
9. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es un átomo de halógeno.
10. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es a átomo de flúor.
11. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
12. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es un grupo metilo.
13. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es un grupo isopropilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo o a un grupo 1 -etilpropilo.
14. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es un grupo fenilo un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros.
15. El compuesto como se reivindica -en la reivindicación 14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es un grupo fenilo, un grupo 3-tienilo o un grupo 3-furilo.
16. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es un grupo representado por la siguiente fórmula: Fórmula Química 6
17. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R es un átomo de hidrógeno.
18. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es un grupo seleccionado . del grupo que consiste de los siguientes a) a c): Fórmula Química 7 W5 es un átomo de nitrógeno o -CR8c=¡ R , R , R , Rea y R6e son cada uno independiente un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo ciano, a condición de que todos de R6a, R6b, p6c p6d y p6e nQ sean simultáneamente un átomo de hidrógeno; R7a, R7b y R7c son cada uno independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono un grupo ciano, a condición de que todos de R7a, R7 , R7c y R7d no sean simultáneamente un átomo de hidrógeno; y Rea R8b y R8c son cacja Uno independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono un grupo ciano, a condición de que todos de R8a, R8b y R8c no sean simultáneamente un átomo de hidrógeno.
19. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 18 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es un átomo de hidrógeno.
20. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto como se reivindica con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo.
21. Un antagonista del receptor EPi que comprende el compuesto como se reivindica con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo.
22. Un agente para tratar o prevenir síntomas del trato urinario inferior, que comprende el compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo.
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