CN101965339B

CN101965339B - 儿茶酚衍生物、含有其的药物组合物、儿茶酚衍生物的应用以及药物组合物的应用

Info

Publication number: CN101965339B
Application number: CN200880127450XA
Authority: CN
Inventors: 石川健宏; 井上仁史; 小林聪子; 吉田正子; 盐原宽明; 上野康德; 田中信之
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2007-12-25
Filing date: 2008-12-22
Publication date: 2013-08-14
Anticipated expiration: 2028-12-22
Also published as: IL206562A; TW200940055A; BRPI0821327A2; WO2009081891A1; TWI415607B; EP2246338A1; CN101965339A; KR20100099718A; EP2246338A4; MX2010006882A; CA2708447C; KR101613610B1; RU2459812C2; RU2010125903A; IL206562A0; EP2246338B1; US20100280083A1; AU2008342122A1; JPWO2009081891A1; AU2008342122B2

Abstract

本发明公开了由通式(I)所表示的化合物或其可药用盐，所述通式(I)所表示的化合物具有强的COMT抑制效果。本发明还公开了含有所述化合物或其可药用盐的药物组合物以及所述化合物，所述化合物的可药用盐以及所述药物组合物的应用。

在通式(I)中，R¹和R²各自代表氢、低级酰基、低级烷氧基羰基等；R³代表卤代低级烷基、低级酰基、卤代低级烷基羰基、环烷基羰基、任选被取代的芳基羰基、低级烷氧基羰基等；R⁴代表低级烷基、卤代低级烷基、环烷基、低级烷氧基-低级烷基等。

Description

儿茶酚衍生物、含有其的药物组合物、儿茶酚衍生物的应用以及药物组合物的应用

技术领域

本发明涉及表现出儿茶酚-O-甲基转移酶抑制活性的新的儿茶酚衍生物、含有其的药物组合物及其应用。

背景技术

帕金森氏症是一种通常影响老年患者的进行性神经退行性疾病。帕金森氏病样患者的数量随着社会的逐渐老龄化而增长。帕金森氏症的特征是协调运动功能受损，例如静止性震颤、僵硬、运动不能、姿势保持反射障碍等。据认为，帕金森氏症起因于纹状体中多巴胺的缺乏，它由黑质中多巴胺神经元的变性引起。为此，L-多巴或多巴胺受体刺激剂用于治疗帕金森氏症。

L-多巴是多巴胺的前体，并被代谢成多巴胺，其在脑中发挥其效能。因为L-多巴具有非常短的血清半衰期，因此L-多巴通常与外周芳香族L-氨基酸脱羧酶抑制剂和/或抑制L-多巴体内代谢的儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂组合给药。儿茶酚-O-甲基转移酶(在后文中称为“COMT”)是催化S-腺苷-L-甲硫氨酸的甲基向儿茶酚底物转移的酶。抑制COMT酶减缓了L-多巴代谢成3-O-甲基-L-多巴，这导致L-多巴的血清半衰期和跨过血脑屏障的L-多巴的量的显著增加。通过这种方式，当与L-多巴组合给药时，COMT抑制剂增加了L-多巴的生物可利用性并延长了其效果(参见非专利文献1)。

COMT抑制剂也预期可用于治疗或预防高血压，因为COMT抑制剂表现出尿液钠***促进活性(参见非专利文献2)。COMT抑制剂也预期可用于治疗或预防抑郁症(参见非专利文献3)。

最近，已报道了多种COMT抑制剂。其中，托卡朋(tolcapone)(3，4-二羟基-4’-甲基-5-硝基二苯酮，专利文献1)和恩他卡朋(entacapone)((E)-2-氰基-N，N-二乙基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺，专利文献2)是到目前为止已知的最强有力的COMT抑制剂。在临床上，托卡朋或恩他卡朋被给药于患者，用于治疗帕金森氏症。但是，已报道托卡朋引起严重的肝功能损伤，只能用于严格进行肝功能定期监测的帕金森氏症患者(参见非专利文献4)。另一方面，恩他卡朋的效力不如托卡朋强，并具有作用持续时间非常有限的问题(参见非专利文献5)。因此，对于具有强有力的COMT抑制活性和理想的安全性的新的COMT抑制剂，仍存在有需求。

专利文献1公开了作为具有COMT抑制活性的[1，2，4]噁二唑衍生物的5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-硝基焦儿茶酚(参见专利文献1中的实施例75)。但是，1，2，4-噁二唑环与专利文献1的化合物中的硝基儿茶酚部分的结合位置与本发明的化合物中的不同。

引用文献明细

[专利文献]

2.公开的未审查的欧洲专利申请说明书No.237929。

3.公开的未审查的英国专利申请说明书No.2200109。

[非专利文献]

1.Nutt J.G.等，“Lancet”，1998，vol.351，No.9111，p.1221-1222

2.EklofA.C.等，“Kidney Int.”，1997，vol.52，No.3，p.742-747

3.Moreau J.L.等，“Behav.Pharmacol.”，1994，vol.5，No.3，p.344-350

4.Benabou R.等，“Expert Opin.Drug Saf.”，2003，vol.2，No.3，p.263-267

5.Forsberg M.等，“J.Pharmacol.Exp.Ther.”，2003，vol.304，No.2， p.498-506

6.Koga K.等，“Eur.J.Pharmacol.”，2000，vol.408，p.249-255

发明内容

本发明的目的是提供新的化合物，所述化合物具有强有力的COMT抑制活性，并且更优选具有理想的安全性。

本发明的发明人勤勉工作以实现上述目的，并发现由通式(I)所表示的儿茶酚衍生物显示出出色的COMT抑制活性，并具有高度安全性。基于这些发现完成了本发明。

因此，本发明提供了由通式(I)表示的化合物：

或其可药用盐，

其中

R¹和R²各自独立地是氢原子、低级酰基、低级烷氧基羰基、芳烷基羰基或-C(O)NR¹¹R¹²，或R¹和R²连接在一起形成-C(O)-或低级亚烷基；

R³是：

a)卤代低级烷基，

b)低级酰基，

c)卤代低级烷基羰基，

d)环烷基羰基，

e)芳基羰基，其中芳基羰基的环是未取代的或被1到5个取代基取代，所述取代基选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、环烷基-低级烷基、羟基、低级烷氧基羰基、-C(O)NR¹¹R¹²和氰基，

f)杂芳基羰基，其中杂芳基羰基的环是未取代的或被1到3个取代基取代，所述取代基选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基和低级烷氧基，

g)芳烷基羰基，其中芳烷基羰基的环是未取代的或被1到5个取代基取代，所述取代基选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基和低级烷氧基，

h)芳氧基-低级烷基羰基，其中芳氧基-低级烷基羰基的环是未取代的或被1到5个取代基取代，所述取代基选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基和低级烷氧基，

i)低级烷氧基羰基，

j)环烷基氧基羰基，

k)低级烷氧基-低级烷氧基羰基，

1)羧基，

m)氰基，

n)-C(O)NR¹¹R¹²，

o)-C(O)C(O)NR¹¹R¹²，

p)低级烷基磺酰基，

q)-SO₂NR¹¹R¹²或

r)杂芳基，其中杂芳基的环是未取代的或被1到3个取代基取代，所述取代基选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基和低级烷氧基；

R⁴是：

a)低级烷基，

b)卤代-低级烷基，

c)环烷基，

d)杂环烷基，

e)低级烷氧基-低级烷基，

f)芳氧基-低级烷基

g)低级烷氧基羰基-低级烷基或

h)羟基-低级烷基；并且

R¹¹和R¹²各自独立地是氢原子、低级烷基、环烷基、桥连环烃基、苯基或芳烷基，或R¹¹和R¹²与它们所键合的氮原子一起形成环氨基。

另一方面，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含通式(I)的化合物或其可药用盐作为活性成分。

另一方面，本发明提供了儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂，所述抑制剂包含通式(I)的化合物或其可药用盐作为活性成分。

另一方面，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含通式(I)的化合物或其可药用盐，以及选自L-多巴或芳香族L-氨基酸脱羧酶抑制剂中的至少一种。

另一方面，本发明提供了用于帕金森氏症、抑郁症或高血压的治疗或预防药剂，所述药剂包含通式(I)的化合物或其可药用盐作为活性成分。

另一方面，本发明提供了通式(I)所表示的化合物或其可药用盐在制造药物中的应用，所述药物用于治疗或预防帕金森氏症、抑郁症或高血压。

另一方面，本发明提供了治疗或预防帕金森氏症、抑郁症或高血压的方法，所述方法包括给药有效量的由通式(I)所表示的化合物或其可药用盐。

除非另有指明，否则用于描述本发明的术语定义如下。

除非另有指明，否则本文中的术语“低级”是指具有1到6个碳原子的残基。

术语“卤素原子”是指氟、氯、溴或碘原子。

术语“低级烷基”是指直链或支链C_1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基等。对于R⁴、R¹¹和R¹²来说，优选的低级烷基是C_1-4烷基，更优选为甲基。

术语“卤代低级烷基”是指被相同或不同的1到3个卤素原子取代的C_1-6烷基，例如氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基等，优选为二氟甲基或三氟甲基。

术语“羟基-低级烷基”是指羟基-C_1-6烷基，例如羟甲基、1-羟基乙基、1-羟基-1，1-二甲基甲基、2-羟基乙基、2-羟基-2-甲基丙基、3-羟基丙基等。

术语“低级烷氧基”是指直链或支链C_1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。

术语“环烷基”是指3到7元饱和环烃类，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

术语“杂环烷基”是指4到7元饱和杂环基，所述杂环基包含-NH-、-O-或-S-作为环的成员并通过碳原子成键。杂环烷基的例子包括四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基等。

术语“桥连的环状烃基”是指具有7到10个碳原子的5到7元桥连饱和环状烃，例如二环[2.2.1]庚-2-基、金刚烷-1-基等。

术语“芳基”是指C_6-10芳香族烃基，例如苯基、1-萘基和2-萘基，优选为苯基。

术语“芳烷基”是指芳基-C_1-6烷基，例如苯甲基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、萘甲基等。

术语“环烷基-低级烷氧基”是指环烷基-C_1-6烷氧基，例如环丙基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基等。

术语“杂芳基”是指具有1到5个碳原子和1到4个独立地选自氧、氮和硫原子的杂原子的5或6元单环芳香族杂环，或具有1到9个碳原子和1到4个独立地选自氧、氮和硫原子的杂原子的8到10元二环芳香族杂环，只要所述杂环不包括邻接的氧和/或硫原子即可。单环杂芳基的例子包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、1，2，4-噁二唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、***基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基，优选为吡啶基、噻唑基或1，2，4-噁二唑基。双环杂芳基的例子包括吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、苯并噁唑基等。杂环化合物包括所有位置的异构体，例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。

术语“低级烷氧基-低级烷基”是指C_1-6烷氧基-C_1-6烷基，例如甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基等，优选为甲氧基甲基或2-乙氧基乙基。

术语“芳氧基-低级烷基”是指芳氧基-C_1-6烷基，例如苯氧基甲基、1-苯氧基乙基、2-苯氧基乙基、1-甲基-1-苯氧基乙基、3-苯氧基丙基、萘氧基甲基等。

术语“低级酰基”是指(C_1-6烷基)-CO基团，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、戊酰基、异戊酰基等。

术语“卤代-低级烷羰基”是指(卤代-C_1-6烷基)-C(O)-基团，例如三氟乙酰基、三氯乙酰基等。

术语“环烷基羰基”是指(环烷基)-C(O)-基团，例如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基等。

术语“芳基羰基”是指(芳基)-C(O)-基团，例如苯甲酰基等。

对于R³来说，“芳基羰基，其中芳基羰基的环未取代或被1到5个取代基取代，所述取代基选自卤原子、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、环烷基-低级烷氧基、羟基、低级烷氧基羰基、-C(O)NR¹¹R¹²和氰基”的例子，包括苯甲酰基、2-氟苯甲酰基、3-氟苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、2，4-二氟苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、2-甲基苯甲酰基、3-甲基苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、2-甲氧基苯甲酰基、3-甲氧基苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、4-羟基苯甲酰基、4-氰基苯甲酰基、4-甲氧基羰基苯甲酰基、4-乙氧基羰基苯甲酰基、4-环丙基甲基苯甲酰基等，优选为苯甲酰基、2-氟苯甲酰基或4-羟基苯甲酰基，更优选为苯甲酰基。

术语“杂芳基羰基”是指(杂芳基)-C(O)-基团，例如2-呋喃基羰基、2-噻吩基羰基、2-噁唑基羰基、2-噻唑基羰基、5-异噁唑基羰基、2-吡啶基羰基、3-吡啶基羰基、4-吡啶基羰基等。

术语“芳烷基羰基”是指(芳烷基)-C(O)-基团，例如苯甲基羰基、2-苯乙基羰基等。

术语“芳氧基-低级烷基羰基”是指(芳氧基-C_1-6烷基)-C(O)-基团，例如苯氧基甲基羰基等。

术语“低级烷氧基羰基”是指(C_1-6烷氧基)-C(O)-基团，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等。

术语“环烷基氧基羰基”是指(环烷基)-O-C(O)-基团，例如环戊基氧基羰基、环己基氧基羰基等。

术语“低级烷氧基-低级烷氧基羰基”是指(C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基)-C(O)-基团，例如2-甲氧基乙氧基羰基、2-乙氧基乙氧基羰基、3-甲氧基-丙氧基羰基等。

术语“低级烷氧基羰基-低级烷基”是指(C_1-6烷氧基)-C(O)-C_1-6烷基，例如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、2-(乙氧基-羰基)乙基等。

术语“低级烷基磺酰基”是指(C_1-6烷基)-SO₂-基团，例如甲烷磺酰基、乙烷磺酰基、丙烷磺酰基、丁烷磺酰基、戊烷磺酰基、己烷磺酰基等，优选为甲烷磺酰基。

术语“环氨基”是指5到7元饱和环胺，可以包含-NH-、-O-或-S-作为环的成员。环氨基的例子包括1-吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基。环氨基可以任选地被一个或两个烷基取代。

术语“低级亚烷基”是指二价饱和C_1-6烃链，可以是直链或支链的。低级亚烷基的例子包括-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-等，优选为-CH(CH₃)-或-C(CH₃)₂-。

在通式(I)所表示的化合物含有一个或多个不对称碳的情况下，在每个不对称碳处R或S构型的所有立体异构体及其混合物都被设想在本发明的范围内。在这样的情况下，消旋化合物、消旋混合物、单独的对映异构体以及非对映异构体的混合物，也被设想在本发明的范围内。

在通式(I)所表示的化合物以一种或多种几何异构体形式存在的情况下，所有几何异构体也被设想在本发明的范围内。

在通式(I)所表示的化合物以一种或多种阻转异构体形式存在的情况下，所有阻转异构体也被设想在本发明的范围内。

通式(I)所表示的化合物可以与可药用溶剂例如水、乙醇等形成溶剂化物。

通式(I)所表示的化合物可以盐的形式存在。这样的盐的例子包括与无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；与有机酸例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、丙酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、延胡索酸、丁酸、草酸、丙二酸、马来酸、乳酸、苹果酸、碳酸、谷氨酸、天冬氨酸等形成的酸加成盐；与无机碱例如锂、钠、钾、钙、镁等形成的碱式盐；与有机碱例如三乙胺、哌啶、吗啉、赖氨酸等形成的碱式盐。

在本发明的通式(I)所表示的化合物的实施方案中，

优选R¹和R²各自独立地是氢原子、低级酰基、低级烷氧基羰基或-C(O)NR¹¹R¹²，或R¹和R²连接在一起形成-C(O)-，更优选R¹和R²是氢原子；

R³优选是：

a)卤代低级烷基，

b)低级酰基，

c)卤代低级烷基羰基，

d)环烷基羰基，

e)芳基羰基，其中芳基羰基的环是未取代的或被1到5个取代基取代，所述取代基选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基和低级烷氧基，

i)低级烷氧基羰基，

j)环烷氧基羰基，

k)低级烷氧基-低级烷氧基羰基，

1)羧基，

m)氰基，

n)-C(O)NR¹¹R¹²，

o)-C(O)C(O)NR¹¹R¹²，

p)低级烷基磺酰基，

q)-SO₂NR¹¹R¹²或

r)杂芳基，其中杂芳基的环是未取代的或被1到3个取代基取代，所述取代基选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基和低级烷氧基，

更优选情况下，R³是：

a)低级酰基，

b)卤代低级烷基羰基，

c)环烷基羰基，

d)芳基羰基，其中芳基羰基的环是未取代的或被1到5个取代基取代，所述取代基选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基和低级烷氧基，

e)杂芳基羰基，其中杂芳基羰基的环是未取代的或被1到3个取代基取代，所述取代基选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基和低级烷氧基，

f)芳烷基羰基，其中芳烷基羰基的环是未取代的或被1到5个取代基取代，所述取代基选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基和低级烷氧基，

g)芳氧基-低级烷基羰基，其中芳氧基-低级烷基羰基的环是未取代的或被1到5个取代基取代，所述取代基选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基和低级烷氧基，

h)低级烷氧基羰基，

i)环烷氧基羰基，

j)低级烷氧基-低级烷氧基羰基，

k)-C(O)C(O)NR¹¹R¹²，或

l)低级烷基磺酰基，

更优选情况下，R³是：

a)低级酰基，

b)环烷基羰基，

c)芳基羰基，其中芳基羰基的环是未取代的或被1到5个取代基取代，所述取代基选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基和低级烷氧基，

d)低级烷氧基羰基，

e)环烷氧基羰基，

f)低级烷氧基-低级烷氧基羰基，或

g)-C(O)C(O)NR¹¹R¹²，以及

特别优选情况下，R³是：

a)低级酰基，

b)环烷基羰基，

d)低级烷氧基羰基，或

e)-C(O)C(O)NR¹¹R¹²，以及

R⁴优选是：

a)低级烷基，

b)卤代低级烷基，

c)环烷基，

d)杂环烷基，

e)低级烷氧基-低级烷基，

f)芳氧基-低级烷基，或

g)低级烷氧基羰基-低级烷基，并且

更优选情况下，R⁴是：

a)低级烷基，

b)环烷基，

c)低级烷氧基-低级烷基，或

d)低级烷氧基羰基-低级烷基；或

优选情况下，R¹¹和R¹²各自独立地是氢原子、低级烷基、环烷基、桥连环烃基或苯基。

在本发明的优选实施方案中，

R¹和R²各自独立地是氢原子、低级酰基、低级烷氧基羰基或-C(O)NR¹¹R¹²，或R¹和R²连接在一起形成-C(O)-；

R³是：

a)卤代低级烷基，

b)低级酰基，

c)卤代低级烷基羰基，

d)环烷基羰基，

i)低级烷氧基羰基，

j)环烷氧基羰基，

k)低级烷氧基-低级烷氧基羰基，

1)羧基，

m)氰基，

n)-C(O)NR¹¹R¹²，

o)-C(O)C(O)NR¹¹R¹²，

p)低级烷基磺酰基，

q)-SO₂NR¹¹R¹²，或

R⁴是：

a)低级烷基，

b)卤代低级烷基，

c)环烷基，

d)杂环烷基，

e)低级烷氧基-低级烷基，

f)芳氧基-低级烷基或

g)低级烷氧基羰基-低级烷基；并且

在本发明的更优选实施方案中，

R¹和R²是氢原子，

R³是：

a)卤代低级烷基，

b)低级酰基，

c)卤代低级烷基羰基，

d)环烷基羰基，

i)低级烷氧基羰基，

j)环烷氧基羰基，

k)低级烷氧基-低级烷氧基羰基，

1)羧基，

m)氰基，

n)-C(O)NR¹¹R¹²，

o)-C(O)C(O)NR¹¹R¹²，

p)低级烷基磺酰基，

q)-SO₂NR¹¹R¹²，或

R⁴是：

a)低级烷基，

b)卤代低级烷基，

c)环烷基，

d)杂环烷基，

e)低级烷氧基-低级烷基，

f)芳氧基-低级烷基，或

g)低级烷氧基羰基-低级烷基；并且

在本发明的更优选实施方案中，

R¹和R²是氢原子，

R³是：

a)低级酰基，

b)卤代低级烷基羰基，

c)环烷基羰基，

h)低级烷氧基羰基，

i)环烷基氧基羰基，

j)低级烷氧基-低级烷氧基羰基，

k)-C(O)C(O)NR¹¹R¹²，或

1)杂芳基，其中杂芳基的环是未取代的或被1到3个取代基取代，所述取代基选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基和低级烷氧基；

R⁴是：

a)低级烷基，

b)卤代低级烷基，

c)环烷基，

d)杂环烷基，

e)低级烷氧基-低级烷基，

f)芳氧基-低级烷基，或

g)低级烷氧基羰基-低级烷基；并且

在本发明的另一个甚至更优选实施方案中，

R¹和R²是氢原子，

R³是：

a)低级酰基，

b)卤代低级烷基羰基，

c)环烷基羰基，

h)低级烷氧基羰基，

i)环烷氧基羰基，

j)低级烷氧基-低级烷氧基羰基，

k)-C(O)C(O)NR¹¹R¹²，或

1)杂芳基，其中杂芳基的环是未取代的或被1到3个取代基取代，所述取代基选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基和低级烷氧基；并且

R⁴是：

a)低级烷基，

b)环烷基，

c)低级烷氧基-低级烷基，或

d)低级烷氧基羰基-低级烷基。

在本发明的另一个甚至更优选实施方案中，

R¹和R²是氢原子，

R³是：

a)低级酰基，

b)环烷基羰基，

d)低级烷氧基羰基，

e)环烷氧基羰基，

f)低级烷氧基-低级烷氧基羰基，或

g)-C(O)C(O)NR¹¹R¹²；并且

R⁴是：

a)低级烷基，

b)环烷基，

c)低级烷氧基-低级烷基，或

d)低级烷氧基羰基-低级烷基。

在本发明的特别优选实施方案中，

R¹和R²是氢原子，

R³是：

a)低级酰基，

b)环烷基羰基，

d)低级烷氧基羰基，或

e)-C(O)C(O)NR¹¹R¹²；并且

R⁴是：

a)低级烷基，

b)环烷基，

c)低级烷氧基-低级烷基，或

d)低级烷氧基羰基-低级烷基。

本发明的优选实施方案的具体例子是选自下列的化合物：

[3，4-二羟基-6-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2-硝基苯基]苯甲酮；

1-[3，4-二羟基-6-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2-硝基苯基]乙酮；

3，4-二羟基-6-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2-硝基苯甲酸甲酯；

N-环己基-2-[3，4-二羟基-6-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2-硝基苯基]-2-氧代乙酰胺；

N-环己基-2-[3，4-二羟基-6-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2-硝基苯基]-N-甲基-2-氧代乙酰胺；

1-{6-[5-(2-乙氧基乙基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-3，4-二羟基-2-硝基苯基}乙酮；和环己基-[3，4-二羟基-6-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2-硝基苯基]甲酮。

通式(I)所表示的化合物可以通过反应路线1到5中显示的方法来制备。

反应路线1

其中R³和R⁴如上所定义，R¹⁰是低级酰基或低级烷氧基羰基或-CONR¹¹R¹²，Bn是苯甲基。

步骤1-1

在惰性溶剂中存在碱的情况下或在碱-溶剂中使用酰化试剂将偕胺肟(X)酰化，提供了酰基偕胺肟衍生物(XI)。在酰化反应中使用的酰化试剂包括酰基卤、酸酐、混合酸酐、苯并***-1-基酯、4-硝基苯基酯、2，5-二氧代吡咯烷酯等。碱包括三乙胺、吡啶、N，N-二异丙基-乙胺等。惰性溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷等。酰化反应一般在-20℃ 到回流温度下进行。反应时间根据使用的起始原料、溶剂、反应温度等而变化，但通常为15分钟到24小时。

或者，酰基偕胺肟衍生物(XI)可以通过将偕胺肟(X)与羧酸在存在缩合试剂的情况下进行缩合来制备，所述缩合试剂例如二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物、氰基磷酸乙基酯、二苯基磷酰基叠氮化合物等。缩合反应一般在-20℃到回流温度下进行。反应时间根据使用的起始原料、溶剂、反应温度等而变化，但通常为15分钟到24小时。

步骤1-2

将酰基偕胺肟衍生物(XI)在存在碱例如吡啶、四丁基氟化铵等的情况下，在惰性溶剂例如四氢呋喃等中进行环化，提供了噁二唑衍生物(XII)。反应一般在0℃到120℃下进行。反应时间根据使用的起始原料、溶剂、反应温度等而变化，但通常为15分钟到12小时。

或者，噁二唑衍生物(XII)可以通过将酰基偕胺肟衍生物(XI)在碱例如吡啶等中进行环化来制备。环化一般在20℃到回流温度下进行。反应时间根据使用的起始原料、溶剂、反应温度等而变化，但通常为15分钟到24小时。

步骤1-3

在存在金属催化剂例如碳化钯、氧化铂等的情况下，在氢气环境下，在惰性溶剂例如乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等中将噁二唑衍生物(XII)的苯甲基除去，产生了苯酚衍生物(XIII)。反应一般在室温到80℃下进行。反应时间根据使用的起始原料、溶剂、反应温度等而变化，但通常为30分钟到12小时。

或者，脱苯甲基化反应可以通过用酸或路易斯酸例如溴化氢、氯化铝、四氯化钛等在惰性溶剂例如二氯甲烷、甲苯等中处理噁二唑衍生物(XII)来进行。反应一般在0℃到80℃下进行。反应时间根据使用的起始原料、溶剂、反应温度等而变化，但通常为15分钟到24小时。

步骤1-4

在惰性溶剂中用硝化试剂对苯酚衍生物(XIII)进行硝化，提供了硝基苯酚衍生物(XIV)。在反应中使用的惰性溶剂包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸、四氢呋喃、乙酸酐等。硝化试剂包括硝酸、发烟硝酸、四氟硼酸硝鎓等。反应一般在-40℃到80℃下进行。反应时间根据使用的起始原料、溶剂、反应温度等而变化，但通常为5分钟到12小时。如果需要，硝化反应也可以通过加入添加剂例如硫酸等来进行。

步骤1-5

在惰性溶剂中使用脱甲基化试剂对硝基苯酚衍生物(XIV)进行脱甲基化提供了化合物(Ia)。在反应中使用的惰性溶剂包括乙酸乙酯、吡啶、1，4-二噁烷等。脱甲基化试剂包括氯化铝-吡啶、三溴化硼等。反应一般在-20℃到120℃下进行。反应时间根据使用的起始原料、溶剂、反应温度等而变化，但通常为1小时到24小时。

或者，脱甲基化可以通过用氢溴酸或氢碘酸在乙酸溶剂中处理硝基苯酚衍生物(XIV)来进行。反应一般在20℃到回流温度下进行。反应时间根据使用的起始原料、溶剂、反应温度等而变化，但通常为1小时到24小时。

步骤1-6

用酰化试剂对化合物(Ia)进行酰化提供了化合物(Ib)。这样的酰化反应对于本领域技术人员来说是熟知的，可以按照在T.W.Green和P.G.H.Wuts的《有机合成中的保护基团》(Protective Groups inOrganic Synthesis)第四版中描述的步骤来进行。

反应路线2

其中R⁴和Bn如上所定义，R²⁰表示芳基、低级烷基、卤代低级烷基、环烷基、杂芳基或芳烷基，X表示氯、溴或-N(CH₃)OCH₃。

步骤2-1

使用碘化试剂例如碘、N-碘代琥珀酰亚胺或单氯化碘，在惰性溶剂例如二氯甲烷、甲醇、乙酸等中对醛衍生物(XV)进行碘化，提供了碘代苯甲醛(XVI)。反应一般在20℃到回流温度下进行。反应时间根据使用的起始原料、反应温度等而变化，但通常为15分钟到24小时。

如果需要，碘化反应也可以通过加入添加剂例如三氟乙酸、三氟乙酸银等来进行。

步骤2-2

在惰性溶剂例如乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等中使用羟胺对碘代苯甲醛(XVI)进行肟化，提供了肟衍生物(XVII)。反应一般在20℃到回流温度下进行。反应时间根据使用的起始原料、反应温度等而变化，但通常为15分钟到24小时。如果需要，反应也可以通过加入添加剂例如乙酸钠、氢氧化钠等来进行。

步骤2-3

在惰性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等中使用氯化试剂例如N-氯代琥珀酰亚胺对肟衍生物(XVII)进行氯代反应，提供了N-羟基亚胺苄基氯衍生物。反应在0℃到80℃下进行。反应时间根据使用的起始原料、反应温度等而变化，但通常为5分钟到24小时。

将N-羟基亚胺苄基氯衍生物用胺化试剂例如氨水等在惰性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等中进行处理，产生了偕胺肟衍生物(XVIII)。反应在0℃到30℃下进行。反应时间根据使用的起始原料、反应温度等而变化，但通常为15分钟到24小时。

步骤2-4

偕胺肟衍生物(XVIII)的酰化按照步骤1-1中描述的步骤进行，提供了酰基偕胺肟衍生物(XIX)。

步骤2-5

酰基偕胺肟衍生物(XIX)的环化按照步骤1-2中描述的步骤进行，提供了噁二唑衍生物(XX)。

步骤2-6

在惰性溶剂中将噁二唑衍生物(XX)用有机镁试剂进行处理，然后与醛(XXI)反应，产生了苯甲醇衍生物(XXII)。在反应中使用的惰性溶剂包括四氢呋喃等。有机镁试剂包括异丙基氯化镁等。反应一般在-78℃到10℃下进行。反应时间根据使用的起始原料、溶剂、反应温度等而变化，但通常为15分钟到2小时。

步骤2-7

在惰性溶剂中将噁二唑衍生物(XX)用有机镁试剂进行处理，然后与N，N-二甲基甲酰胺(DMF)反应，产生了醛衍生物(XXIII)。在反应中使用的惰性溶剂包括四氢呋喃等。有机镁试剂包括异丙基氯化镁等。反应一般在-78℃到10℃下进行。反应时间根据使用的起始原料、溶剂、反应温度等而变化，但通常为15分钟到2小时。

步骤2-8

在惰性溶剂例如四氢呋喃等中将醛衍生物(XXIII)用有机镁试剂(XXIV)或有机锂试剂(XXV)进行处理，产生了苯甲醇衍生物(XXII)。反应一般在-78℃到10℃下进行。反应时间根据使用的起始原料、溶剂、反应温度等而变化，但通常为15分钟到2小时。

步骤2-9

在惰性溶剂中将噁二唑衍生物(XX)用有机镁试剂进行处理，然后与酸酐(XXVI)、酰基卤或N-甲氧基-N-甲基酰胺(XXVII)反应，产生了酮衍生物(XXVIII)。在反应中使用的惰性溶剂包括四氢呋喃等。有机镁试剂包括异丙基氯化镁等。反应一般在-78℃到50℃下进行。反应时间根据使用的起始原料、溶剂、反应温度等而变化，但通常为15分钟到2小时。

步骤2-10

在适合的溶剂中将苯甲醇衍生物(XXII)用氧化剂进行氧化，提供了酮衍生物(XXVIII)。在反应中使用的溶剂包括二氯甲烷、乙腈等。氧化剂包括二氧化锰、三氧化硫-吡啶络合物-二甲亚砜、4-甲基吗啉-N-氧化物等。反应一般在0℃到30℃下进行。反应时间根据使用的起始原料、溶剂、氧化剂、反应温度等而变化，但通常为15分钟到3天。

然后，可以按照步骤1-3到步骤1-5中描述的步骤，从酮衍生物(XXVIII)制备化合物(Ic)。

反应路线3

其中R⁴、R¹¹、R¹²和Bn如上所定义，R³⁰表示低级烷基、环烷基或低级烷氧基-低级烷基。

步骤3-1

在二氧化碳气氛下，在惰性溶剂中存在碱、钯催化剂和膦配体的情况下将化合物(XX)与醇(XXIX)进行缩合，提供了酯衍生物(XXX)。在反应中使用的惰性溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、甲苯等。碱包括三乙胺、N，N-二异丙基乙胺等。钯催化剂包括三(二苯亚甲基-丙酮)二钯(0)、乙酸钯等。膦配体包括1，1’-双(二苯基膦)二茂铁、三苯基膦等。反应一般在80℃到110℃下进行。反应时间根据使用的起始原料、溶剂、反应温度等而变化，但通常为1小时到24小时。

步骤3-2

在惰性溶剂中将醛衍生物(XXIII)用氧化剂进行氧化，提供了羧酸衍生物(XXXII)。在反应中使用的溶剂包括二氯甲烷、乙腈、水、甲醇等。氧化剂包括高锰酸钾、二氧化锰、亚氯酸钠-过氧化氢、亚氯酸钠-二甲亚砜等。反应一般在0℃到80℃下进行。反应时间根据使用的起始原料、溶剂、氧化剂、反应温度等而变化，但通常为15分钟到3天。如果需要，反应可以通过加入添加剂例如磷酸氢钠、硫酸等来进行。

步骤3-3

在惰性溶剂中，在存在碱的情况下将羧酸衍生物(XXXII)用烷基卤化物(XXXI)进行处理，提供了酯衍生物(XXX)。在反应中使用的惰性溶剂包括1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃等。碱包括叔丁氧钠、叔丁氧钾、碳酸钾等。反应一般在0℃到100℃下进行。反应时间根据使用的起始原料、溶剂、反应温度等而变化，但通常为5分钟到24小时。

可以通过在惰性溶剂例如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺等中，在存在缩合试剂例如二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物、氰基磷酸二乙酯、二苯基磷酰基叠氮化物等的情况下将羧酸衍生物(XXXII)与醇(XXIX)进行缩合，来制备酯衍生物(XXX)。如果需要，反应可以通过添加碱例如三乙胺等来进行。

步骤3-4

在惰性溶剂例如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等中，在存在缩合试剂例如二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物、氰基磷酸二乙酯、二苯基磷酰基叠氮化物等的情况下，用胺(XXXIII)对羧酸衍生物(XXXII)进行处理，产生了酰胺衍生物(XXXIV)。反应一般在-20℃到回流温度下进行。反应时间根据使用的起始原料、溶剂、反应温度等而变化，但通常为15分钟到24小时。如果需要，反应可以通过加入添加剂例如三乙胺等来进行。

然后，可以按照在步骤1-3到步骤1-5中描述的步骤，从化合物(XXX)制备化合物(Id)。化合物(Ie)可以按照步骤1-3到步骤1-5中描述的步骤，从化合物(XXXIV)制备。

反应路线4

其中R⁴、R¹¹、R¹²、R³⁰和Bn如上所定义。

步骤4-1

在惰性溶剂中，在存在碱、钯催化剂和膦配体的情况下将化合物(XX)与三异丙基硅烷硫醇(XXXV)进行缩合，提供了三异丙基硅烷基苯基硫醚(XXXVI)。在反应中使用的惰性溶剂包括甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基甲烷等。碱包括六甲基二硅氮化钠、六甲基二硅氮化锂、叔丁氧钾等。钯催化剂包括三(二苯亚甲基-丙酮)二钯(0)、四(三苯基膦)钯(0)、乙酸钯等。膦配体包括(氧二-2，1- 苯亚甲基)双(二苯基膦)等。反应一般在60℃到110℃下进行。反应时间根据使用的起始原料、溶剂、反应温度等而变化，但通常为1小时到24小时。

步骤4-2

通过在惰性溶剂例如1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃等中，在存在碱例如氟化铯、四丁基氟化铵等的情况下用卤代烷(XXXI)进行处理，将三异丙基硅烷基苯基硫醚衍生物(XXXVI)的三异丙基硅烷基转变成相应的烷基(R³⁰)，产生了烷基苯基硫醚衍生物。反应一般在0℃到100℃下进行。反应时间根据使用的起始原料、溶剂、反应温度等而变化，但通常为5分钟到24小时。

在适合的溶剂中用氧化剂对烷基苯基硫醚衍生物进行氧化，提供了砜衍生物(XXXVII)。在反应中使用的溶剂包括二氯甲烷、丙酮、乙酸、水等。氧化剂包括间氯过苯甲酸、过硫酸氢钾制剂(注册商标)、过氧化氢溶液、过硼酸钠等。反应一般在0℃到80℃下进行。反应时间根据使用的起始原料、溶剂、反应温度等而变化，但通常为5分钟到24小时。

步骤4-3

在惰性溶剂例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等中，在存在硝酸盐例如硝酸钾、硝酸钠、硝酸银等的情况下，将三异丙基硅烷基苯基硫醚衍生物(XXXVI)用硫酰氯进行处理，产生了磺酰氯衍生物。反应一般在0℃到40℃下进行。反应时间根据使用的起始原料、溶剂、反应温度等而变化，但通常为5分钟到5小时。

在惰性溶剂例如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二氯甲烷等中，在存在碱例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺等的情况下，将磺酰氯衍生物与胺(XXXIII)进行缩合，提供了磺酰胺衍生物(XXXVIII)。反应一般在0℃到40℃下进行。反应时间根据使用的起始原料、溶剂、反应温度等而变化，但通常为5分钟到5小时。

然后，可以按照步骤1-3到步骤1-5中描述的步骤，从化合物(XXXVII)制备化合物(If)。化合物(Ig)可以按照步骤1-3到步骤1-5中描述的步骤，从化合物(XXXVIII)制备。

反应路线5

其中R⁴、R¹¹、R¹²和Bn如上所定义，R³¹表示低级烷基或环烷基。

步骤5-1

在惰性溶剂例如乙腈、二氯甲烷、***等中，在存在乙酸的情况下将醛衍生物(XXIII)与异氰化物(XXXIX)进行缩合，提供了酯衍生物(XL)。反应一般在20℃到100℃下进行。反应时间根据使用的起始原料、溶剂、反应温度等而变化，但通常为5分钟到24小时。如果需要，反应也可以通过加入添加剂例如四氯化钛等来进行。

步骤5-2

在惰性溶剂例如四氢呋喃、甲醇、乙醇、水等中，在存在碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等的情况下，将酯衍生物(XL)进行水解，提供了醇衍生物(XLI)。反应一般在20℃到100℃下进行。反应时间根据使用的起始原料、溶剂、反应温度等而变化，但通常为5分钟到24小时。

步骤5-3

将醇衍生物(XLI)按照步骤2-10中描述的步骤进行氧化，提供了酮衍生物(XLII)。

然后，可以按照在步骤1-3到步骤1-5中描述的步骤，从化合物(XLII)制备化合物(Ih)。

上述的反应路线示例了由本发明的通式(I)所表示的化合物及其合成中间体的制备。本领域技术人员将会认识到，可以对上述的反应路线进行各种不同的改变和修改，而不背离本发明的范围。

由本发明的通式(I)所表示的化合物以及用于制备本发明的化合物的中间体，如果需要，可以按照本领域技术人员公知的常规分离或纯化技术，例如溶剂萃取、结晶、重结晶、层析、制备型高效液相色谱等进行分离或纯化。

通式(I)的化合物表现出出色的COMT抑制活性，可用作帕金森氏症的治疗或预防药剂。通式(I)的化合物优选与L-多巴组合使用。通式(I)的化合物可以与L-多巴和芳香族L-氨基酸脱羧酶抑制剂组合使用。可以与本发明的COMT抑制剂组合使用的芳香族L-氨基酸脱羧酶抑制剂的例子包括卡比多巴、苄丝肼(benserazide)等。

如果需要，本发明的COMT抑制剂可以与L-多巴之外的抗帕金森氏症药物组合使用。这样的抗帕金森氏症药物包括屈昔多巴、美左旋多巴、threodops；多巴胺D₂受体激动剂例如卡麦角林、甲磺酸溴隐亭、特麦角脲、盐酸他利克索、盐酸罗匹尼罗、甲磺酸培高利特、盐酸普拉克索、罗替戈汀等；抗胆碱能药剂例如普罗吩胺、盐酸苯海索、盐酸马扎替可、比哌立登、盐酸吡咯庚汀、盐酸美噻吨等；腺苷A_2A受体拮抗剂例如istradefylline等；NMDA拮抗剂例如布地品等；单胺氧化酶B抑制剂例如盐酸司来吉兰、甲磺酸雷沙吉兰、甲磺酸沙芬酰胺等；唑尼沙胺；盐酸金刚烷胺等。

本发明的化合物可用作抑郁症的治疗或预防药剂。本发明的化合物可用作高血压的治疗药剂，因为本发明的化合物表现出尿液钠***促进活性。

包含通式(I)的化合物或其可药用盐的药物组合物，根据它们的用法可以采用各种不同的剂型给药。示例性的剂型包括粉末、颗粒、细颗粒、干糖浆、片剂、胶囊、注射剂、液体、软膏、栓剂、敷剂等，它们可以口服或肠胃外给药。

药物组合物可以通过用适合的药物载体例如赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稀释剂、缓冲剂、等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、增溶剂等，根据其剂型按照常规的配制步骤进行混合、稀释或溶解来配制。

由通式(I)所表示的化合物或其可药用盐的剂量，根据个体患者的年龄、性别或体重、疾病的严重性、待治疗的病症等适合地确定。用于口服给药的典型剂量在每个成年人每天大约10mg到大约3000mg的范围内。用于肠胃外给药的典型剂量在每个成年人每天大约5mg到大约1000mg的范围内。剂量可以单剂或分成多剂给药，例如每天一到几次。

包含由通式(I)所表示的化合物或其可药用盐的药物组合物，以及选自L-多巴和芳香族L-氨基酸脱羧酶抑制剂的至少一种，可以作为包含所有活性成分的单一药物组合物给药，或作为分开配制的药物组合物，其中每种药物组合物包含单一活性成分给药。当使用分开配制的药物组合物时，组合物可以独立地、同时地或以不同的时间间隔给药。或者，当使用分开配制的药物组合物时，组合物可以与适合的稀释剂混合在一起并同时给药。

在包含由通式(I)所表示的化合物或其可药用盐的药物组合物、以及选自L-多巴和芳香族L-氨基酸脱羧酶抑制剂的至少一种的药物组合物中，每种活性成分的剂量可以根据个体患者的年龄、性别或体重、疾病的严重性、给药时间、剂型、给药方法、活性成分的组合等适合地确定。

本发明的有益效果

本发明的化合物表现出强有力的COMT抑制活性。此外，因为本发明的化合物具有极其轻微的肝毒性，因此本发明的化合物具有理想的安全性。因此，本发明的化合物可用作帕金森氏症、抑郁症或高血压的治疗或预防药剂。特别是，本发明的化合物可用作帕金森氏症的治疗或预防药剂，这是因为本发明的化合物与L-多巴的组合使用，显著增加了L-多巴的生物可利用性。

本发明的最佳实施方式

下面的参考例、实施例和试验例更详细地对本发明进行了说明。但是，应该理解，它们不将被解释为以任何方式限制本发明的范围。

参考例1-1

4-苯甲氧基-2-碘-5-甲氧基苯甲醛

在室温下，向4-苯甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(10g)、三氟乙酸银(11.4g)和二氯甲烷(105mL)的混合物中加入碘(13.1g)。在搅拌2小时后，将混合物通过一层硅藻土Celite(注册商标)。将滤液用亚硫酸氢钠水溶液和盐水相继洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下浓缩。将残余物与4∶1的甲醇∶水研磨，得到标题化合物(13.2g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：3.91(3H，s)，5.19(2H，s)，7.30-7.50(7H，m)，9.86(1H，s)

参考例1-2

5-苯甲氧基-2-碘-4-甲氧基苯甲醛

按照与参考例1-1中所述相同的方式，使用3-苯甲氧基-4-甲氧基苯甲醛代替4-苯甲氧基-3-甲氧基苯甲醛，制备了标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：3.95(3H，s)，5.16(2H，s)，7.29-7.47(6H，m)，7.48(1H，s)，9.84(1H，s)

参考例2-1

4-苯甲氧基-2-碘-5-甲氧基苯甲醛肟

将4-苯甲氧基-2-碘-5-甲氧基苯甲醛(参考例1-1)(12.2g)、盐酸羟胺(2.54g)、乙酸钠(6g)和乙醇(170mL)的混合物在70℃搅拌1.5小时。将混合物在减压下浓缩。向残余物中加入水，将混合物在室温搅拌30分钟。通过过滤收集固体，得到标题化合物(12.8g)。

¹H-NMR(CDC1₃)δppm：3.88(3H，s)，5.13(2H，s)，7.19(1H，s)，7.29(1H，s)，7.30-7.50(6H，m)，8.30(1H，s)

参考例2-2到2-3按照与参考例2-1中所述相同的方式，使用相应的醛代替4-苯甲氧基-2-碘-5-甲氧基苯甲醛来制备。它们显示在表1中。

表1

参考例2-3的物理数据显示如下。

参考例2-3

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：3.88(3H，s)，5.13(2H，s)，7.25(1H，s)，7.29-7.45(6H，m)，8.28(1H，s)

参考例3-1

4-苯甲氧基-N-羟基-2-碘-5-甲氧基苯甲脒

在室温下，向4-苯甲氧基-2-碘-5-甲氧基苯甲醛肟(参考例2-1)(12.8g)和N，N-二甲基甲酰胺(110mL)的混合物中加入N-氯琥珀酰亚胺(4.9g)。在室温下搅拌20分钟后，在冰浴冷却下向混合物加入水和乙酸乙酯。将分离到的有机层在无水硫酸镁上干燥，减压下浓缩，得到4-苯甲氧基-N-羟基-2-碘-5-甲氧基苯甲亚胺基氯。

在冰浴冷却下，向4-苯甲氧基-N-羟基-2-碘-5-甲氧基苯甲亚胺基氯和N，N-二甲基甲酰胺(110mL)的混合物中加入28％氨水(12mL)。在冰浴冷却下搅拌3小时后，向混合物中加入水和乙酸乙酯。将分离到的有机层相继用水和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。将残余物用1∶4的己烷∶***研磨，得到标题化合物(9.3g)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：3.77(3H，s)，5.12(2H，s)，5.65(2H，brs)，6.91(1H，s)，7.30-7.50(6H，m)，9.35(1H，s)

参考例3-2到3-3按照与参考例3-1中所述相同的方式，使用相应的肟代替4-苯甲氧基-2-碘-5-甲氧基苯甲醛肟来制备。它们显示在表2中。

表2

参考例3-3的物理数据显示如下。

参考例3-3

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：3.87(3H，s)，5.09(2H，s)，7.00(1H，s)，7.27-7.50(5H，m)

参考例4-1

3-(4-苯甲氧基-2-碘-5-甲氧基苯基)-5-甲基-[1，2，4]噁二唑

在冰浴冷却下，向4-苯甲氧基-N-羟基-2-碘-5-甲氧基苯甲脒(参考例3-1)(35g)、三乙胺(31mL)和四氢呋喃(31mL)的混合物中加入乙酰氯(8.2mL)。将混合物在同样温度下搅拌1小时。通过过滤除去不溶物。向滤液中加入四丁基氟化铵(1mol/L四氢呋喃溶液，89mL)。在同样温度下搅拌2小时后，向混合物中加入水和乙酸乙酯。将分离到的有机层相继用1mol/L盐酸、1mol/L氢氧化钠水溶液、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。将残余物用甲醇研磨，得到标题化合物(31.5g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.67(3H，s)，3.90(3H，s)，5.16(2H，s)，7.28(1H，s)，7.30-7.50(6H，m)

参考例4-2

3-(5-苯甲氧基-2-碘-4-甲氧基苯基)-5-甲基-[1，2，4]噁二唑

在冰浴冷却下，向5-苯甲氧基-N-羟基-2-碘-5-甲氧基苯甲脒(参考例3-3)(20g)和吡啶(115mL)的混合物中加入乙酰氯(3.8mL)。在同样温度下搅拌3小时后，将混合物在120℃搅拌并加热3小时。冷却到室温后，将混合物在减压下浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯和2mol/L盐酸。将分离到的有机层相继用2mol/L盐酸和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析进行纯化(洗脱液：15％-50％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)，得到标题化合物(17.0g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.66(3H，s)，3.91(3H，s)，5.14(2H，s)，7.25-7.50(7H，m)

参考例4-3到4-13按照与参考例4-1中所述相同的方式，使用相应的脒和酰氯或酸酐代替4-苯甲氧基-N-羟基-2-碘-5-甲氧基苯甲脒和乙酰氯来制备。它们显示在表3中。

表3

参考例4-3到4-13的物理数据显示如下。

参考例4-3

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.59(3H，s)，2.60(3H，s)，3.79(3H，s)，5.22(2H，s)，7.25-7.50(7H，m)

参考例4-4

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.23-1.28(2H，m)，1.30-1.34(2H，m)，2.24-2.30(1H，m)，3.89(3H，s)，5.15(2H，s)，7.25(1H，s)，7.31-7.45(6H， m)

参考例4-5

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：3.57(3H，s)，3.90(3H，s)，4.77(2H，s)，5.17(2H，s)，7.32(1H，s)，7.33-7.46(5H，m)，7.47(1H，s)

参考例4-6

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.51(9H，s)，3.91(3H，s)，5.16(2H，s)，7.29(1H，s)，7.31-7.45(6H，m)

参考例4-7

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：3.90(3H，s)，5.17(2H，s)，5.37(2H，s)，7.00-7.10(3H，m)，7.25-7.50(9H，m)

参考例4-8

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.40-1.50(6H，m)，3.20-3.40(1H，m)，3.90(3H，s)，5.16(2H，s)，7.29(1H，s)，7.30-7.50(6H，m)

参考例4-9

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.00-1.10(3H，m)，1.80-2.00(2H，m)，2.90-3.00(2H，m)，3.90(3H，s)，5.16(2H，s)，7.28(1H，s)，7.30-7.50(6H，m)

参考例4-10

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，2.94(2H，t，J＝7.4Hz)，3.28(2H，t，J＝7.4Hz)，3.90(3H，s)，4.19(2H，q，J＝7.2Hz)，5.16(2H，s)，7.20-7.50(7H，m)

参考例4-11

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：3.92(3H，s)，5.18(2H，s)，7.33-7.46(6H，m)，7.50(1H，s)

参考例4-12

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.05-2.15(4H，m)，3.24-3.34(1H，m)，3.54-3.64(2H，m)，3.90(3H，s)，4.03-4.10(2H，m)，5.16(2H，s)，7.30(1H，s)，7.31-7.48(6H，m)

参考例4-13

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.20(3H，t，J＝6.8Hz)，3.24(2H，t，J＝6.7Hz)，3.56(2H，q，J＝6.8Hz)，3.85-4.00(5H，m)，5.16(2H，s)，7.30(1H，s)，7.30-7.50(6H，m)

参考例5-1

5-苯甲氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯甲酸

向5-苯甲氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯甲醛(参考例15-1)(5.38g)、二甲亚砜(5.89mL)、浓硫酸(0.506mL)、水(8mL)和乙腈(41mL)的混合物中加入亚氯酸钠(2.25g)和水(10mL)的混合物。在室温下搅拌30分钟后，向混合物中加入水。通过过滤收集固形物，得到标题化合物(3.58g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.67(3H，s)，3.95(3H，s)，5.23(2H，s)，7.19(1H，s)，7.30-7.50(5H，m)，7.68(1H，s)

参考例6-1

[5-苯甲氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]苯甲醇

在冰盐浴中，向5-苯甲氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯甲醛(参考例15-1)(450mg)和四氢呋喃(5.6mL)的混合物中逐滴加入苯基溴化镁(1.08mol/L四氢呋喃溶液，1.4mL)。在同样温度下搅拌30分钟后，向混合物中加入氯化铵水溶液、2mol/L盐酸和乙酸乙酯。将分离到的有机层在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物(564mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.64(3H，s)，3.94(3H，s)，4.60-4.70(1H，m)，4.90-5.10(2H，m)，6.10-6.20(1H，m)，6.72(1H，s)，7.20-7.40(10H，m)，7.49(1H，s)

参考例6-2到6-7按照与参考例6-1中所述相同的方式，使用相应的醛和有机镁代替5-苯甲氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯甲醛和苯基溴化镁来制备。它们显示在表4中。

表4

参考例6-2到6-4和6-6到6-7的物理数据显示如下。

参考例6-2

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.40-1.50(3H，m)，2.67(3H，s)，3.76(1H，br s)，3.94(3H，s)，5.20-5.30(3H，m)，7.20(1H，s)，7.30-7.50(6H，m)

参考例6-3

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.35(3H，s)，2.63(3H，s)，3.94(3H，s)，4.50-4.60(1H，m)，4.90-5.10(2H，m)，6.10-6.20(1H，m)，6.76(1H，s)，7.00-7.30(9H，m)，7.48(1H，br s)

参考例6-4

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：0.76-1.18(7H，m)，1.51-1.72(3H，m)，1.95-1.99(1H，m)，2.65(3H，s)，3.20(1H，d，J＝5.5Hz)，3.94(3H，s)，4.76-5.81(1H，m)，5.20-5.30(2H，m)，7.07(1H，s)，7.27-7.45(6H，m)

参考例6-6

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.40-1.50(9H，m)，3.20-3.40(1H，m)，3.94(3H，s)，3.95-4.10(1H，m)，5.00-5.20(1H，m)，5.20-5.30(2H，m)，7.19(1H，s)，7.30-7.50(6H，m)

参考例6-7

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.00-1.10(3H，m)，1.40-1.50(3H，m)，1.80-2.00(2H，m)，2.90-3.00(2H，m)，3.90-4.00(4H，m)，5.10-5.30(3H，m)，7.19(1H，s)，7.20-7.50(6H，m)

参考例7-1

1-[5-苯甲氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]-2-甲基丙-1-醇

将3-(4-苯甲氧基-2-碘-5-甲氧基苯基)-5-甲基-[1，2，4]噁二唑(参考例4-1)(844mg)和四氢呋喃(6mL)的混合物在冰盐浴中，在氩气气氛下冷却。加入异丙基氯化镁(2.0mol/L四氢呋喃溶液，1.2mL)，将混合物在冰盐浴冷却下搅拌10分钟。在加入异丁醛(0.55mL)后，将混合物在冰盐浴中搅拌10分钟，在室温搅拌30分钟。向混合物中加入水和2mol/L盐酸，将混合物用乙酸乙酯萃取。将分离到的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析进行纯化(洗脱液：15％-35％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)，得到标题化合物(533mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：0.63(3H，d，J＝6.7Hz)，0.98(3H，d，J＝6.7Hz)，1.87-1.96(1H，m)，2.66(3H，s)，3.66(1H，d，J＝5.5Hz)，3.94(3H，s)，4.69-4.72(1H，m)，5.21(1H，d，J＝12.3Hz)，5.27(1H，d，J＝12.3Hz)，7.10(1H，s)，7.28-7.39(3H，m)，7.44-7.46(3H，m)

参考例7-2到7-8按照与参考例7-1中所述相同的方式，使用相应的碘代苯和醛或N，N-二甲基甲酰胺代替3-(4-苯甲氧基-2-碘-5-甲氧基苯基)-5-甲基-[1，2，4]噁二唑和异丁醛来制备。它们显示在表5中。

表5

参考例7-2到7-3和7-5到7-8的物理数据显示如下。

参考例7-2

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.66(3H，s)，3.93(3H，s)，4.95-5.15(2H，m)，5.60(1H，d，J＝4.4Hz)，6.50-6.60(1H，m)，6.79(1H，s)，7.10-7.40(7H，m)，7.47(1H，s)，7.50-7.65(1H，m)，8.45-8.55(1H，m)

参考例7-3

MS(ESI，m/z)：391(M+Na)+

参考例7-5

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.92-2.01(1H，m)，2.07-2.17(1H，m)，2.57-2.66(4H，m)，2.73-2.81(1H，m)，3.68(1H，d，J＝5.0Hz)，3.94(3H，s)，5.01-5.06(1H，m)，5.17-5.26(2H，m)，7.12-7.46(12H，m)

参考例7-6

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：0.73(9H，s)，2.25(1H，bs)，2.64(3H，s)，3.94(3H，s)，5.21(1H，d，J＝12.6Hz)，5.29(1H，d，J＝12.6Hz)，5.45(1H，bs)，7.21(1H，s)，7.28-7.31(1H，m)，7.33-7.38(3H，m)，7.44-7.46(2H，m)

参考例7-7

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.61(3H，s)，3.93(3H，s)，4.57(1H，d，J＝5.2Hz)，4.99-5.10(4H，m)，6.13(1H，d，J＝5.2Hz)，6.77(1H，s)，6.88(2H，d，J＝8.7Hz)，7.18(2H，d，J＝8.7Hz)，7.23-7.47(10H，m)，7.48(1H，s)

参考例7-8

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：0.33-0.39(2H，m)，0.62-0.69(2H，m)，1.22-1.35(1H，m)，2.64(3H，s)，3.80(2H，d，J＝7.0Hz)，3.94(3H，s)，4.56(1H，d，J＝5.5Hz)，4.99-5.11(2H，m)，6.11(1H，d，J＝5.5Hz)，6.77(1H，s)，6.81(2H，d，J＝8.6Hz)，7.16(2H，d，J＝8.6Hz)，7.25-7.34(5H，m)，7.48(1H，s)

参考例8-1

5-苯甲氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯甲腈

将3-(4-苯甲氧基-2-碘-5-甲氧基苯基)-5-甲基-[1，2，4]噁二唑(参考例4-1)(500mg)、氰化亚铜(424mg)、三(二苯亚甲基-丙酮)二钯(0)(271mg)、四乙基氰化铵(222mg)、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁(525mg)和1，4-二噁烷(12mL)的混合物，在105℃下在氩气气氛下搅拌2.5小时。在冷却到室温后，将混合物通过一层硅藻土Celite(注册商标)。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析进行纯化(洗脱液：25％-50％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)，得到标题化合物(231mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.69(3H，s)，4.01(3H，s)，5.21(2H，s)，7.24(1H，s)，7.30-7.50(5H，m)，7.57(1H，s)

参考例9-1

1-[5-苯甲氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]-2-苯乙酮

将5-苯甲氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯甲酸(参考例5-1)(817mg)、亚硫酰氯(0.53mL)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和甲苯(10mL)的混合物，在80℃下搅拌30分钟。将混合物在减压下浓缩。向残余物中加入甲苯，将混合物在减压下浓缩，得到5-苯甲氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯甲酰氯。

将5-苯甲氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯甲酰氯、苯甲基溴化锌(0.5mol/L，四氢呋喃溶液，4.4mL)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(153mg)和甲苯(6mL)的混合物在室温下，在氩气气氛下搅拌5小时。向混合物中加入乙酸乙酯和2mol/L盐酸。将分离到的有机层相继用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析进行纯化(洗脱液：5％-20％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)，得到标题化合物(307mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.84(3H，s)，3.29(1H，d，J＝14.2Hz)，3.42(1H，d，J＝14.2Hz)，3.91(3H，s)，5.19-5.25(2H，m)，7.11(1H，s)，7.15-7.20(3H，m)，7.26-7.28(2H，m)，7.30(1H，s)，7.32-7.45(5H，m)

参考例10-1

5-苯甲氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-N-苯基苯甲酰胺

向5-苯甲氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯甲酸(参考例5-1)(500mg)、苯并***-1-基氧基吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐(1.15g)、1-羟基苯并***(20mg)、二氯甲烷(3mL)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物中加入苯胺(0.2mL)和三乙胺(0.62mL)。在室温搅拌4小时后，向混合物中加入乙酸乙酯和2mol/L盐酸。将分离到的有机层相继用2mol/L氢氧化钠水溶液、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。将残余物用甲醇研磨，得到标题化合物(449mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.58(3H，s)，3.96(3H，s)，5.22(2H，s)，7.11-7.14(1H，m)，7.31-7.56(11H，m)，8.03(1H，br)

参考例10-2到10-4按照与参考例10-1中所述相同的方式，使用相应的胺或醇代替苯胺来制备。它们显示在表6中。

表6

参考例10-2和10-4的物理数据显示如下。

参考例10-2

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.70(6H，br s)，2.00-2.20(9H，m)，2.63(3H，s)，3.93(3H，s)，5.20(2H，s)，5.53(1H，br s)，7.14(1H，br s)，7.28(1H，br s)，7.30-7.50(5H，m)

参考例10-4

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.63(3H，s)，3.32(3H，s)，3.50-3.60(2H，m)，3.94(3H，s)，4.20-4.40(2H，m)，5.22(2H，s)，7.14(1H，s)，7.30-7.50(6H，m)

参考例11-1

5-苯甲氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯甲酸异丙酯

将5-苯甲氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯甲酸(参考例5-1)(308mg)、2-碘代丙烷(0.225mL)、碳酸钾(312mg)和N，N-二甲基甲酰胺(2.6mL)的混合物在60℃下搅拌2.5小时。在冷却到室温后，向混合物加入水和乙酸乙酯。将分离到的有机层用水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物(342mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.10-1.25(6H，m)，2.64(3H，s)，3.93(3H，s)，5.00-5.20(1H，m)，5.23(2H，s)，7.10(1H，s)，7.33-7.50(6H，m)

参考例11-2

5-苯甲氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯甲酸乙酯

标题化合物按照与参考例11-1中所述相同的方式，使用碘代乙烷代替2-碘代丙烷来制备。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.10-1.30(3H，m)，2.64(3H，s)，3.94(3H，s)，4.20-4.30(2H，m)，5.22(2H，s)，7.13(1H，s)，7.30-7.50(6H，m)

参考例12-1

乙酸[5-苯甲氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]叔丁基氨甲酰基甲基酯

将5-苯甲氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯甲醛(参考例15-1)(453mg)、叔丁基异氰化物(465mg)、乙酸(0.32mL)和乙腈(8mL)的混合物在70℃搅拌13小时。在冷却到室温后，向混合物加入乙酸乙酯和水。将分离到的有机层相继用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱层析进行纯化(洗脱液：15％-50％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)，得到标题化合物(604mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.26(9H，s)，2.06(3H，s)，2.69(3H，s)，3.95(3H，s)，5.21-5.30(2H，m)，6.38(1H，s)，7.27-7.50(8H，m)

参考例12-2

乙酸[5-苯甲氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]环己基氨甲酰基甲酯

标题化合物按照与参考例12-1中所述相同的方式，使用环己基异氰化物代替叔丁基异氰化物来制备。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：0.95-1.43(5H，m)，1.48-1.71(4H，m)，1.93-1.99(1H，m)，2.07(3H，s)，2.70(3H，s)，3.67-3.76(1H，m)，3.94(3H，s)，5.20-5.30(2H，m)，6.48(1H，s)，7.28-7.50(8H，m)

参考例13-1

2-[5-苯甲氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]N-叔丁基-2-羟基乙酰胺

将乙酸[5-苯甲氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]叔丁基氨甲酰基甲酯(参考例12-1)(604mg)、5mol/L氢氧化钠水溶液(1mL)和甲醇(8mL)的混合物在室温搅拌1.5小时。向混合物添加乙酸乙酯和水。将分离到的有机层相继用水、碳酸氢钠水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物(552mg)。

MS(ESI，m/z)：426(M+1)

参考例13-2

2-[5-苯甲氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]N-环己基-2-羟基乙酰胺

标题化合物按照与参考例13-1中所述相同的方式，使用乙酸[5-苯甲氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]环己基氨甲酰基甲基酯(参考例12-2)代替乙酸[5-苯甲氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]叔丁基氨甲酰基甲基酯来制备。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：0.97-1.48(5H，m)，1.54-1.95(5H，m)，2.69(3H，s)，3.71-3.80(1H，m)，3.93(3H，s)，4.84(1H，d，J＝5.5Hz)，5.18(2H，s)，5.51(1H，d，J＝5.5Hz)，7.16(1H，s)，7.29-7.47(6H，m)，7.67(1H，d，J＝7.6Hz)

参考例14-1

[5-苯甲氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]苯甲酮

将[5-苯甲氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]苯甲醇(参考例6-1)(526mg)、二氧化锰(1.18g)和二氯甲烷(6.8mL)的混合物在室温搅拌过夜。在加入二氧化锰(1.18g)后，将混合物搅拌7.5小时，加入二氧化锰(0.59g)，将混合物搅拌过夜。将混合物通过一层硅藻土Celite(注册商标)。将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(526mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.42(3H，s)，4.01(3H，s)，5.18(2H，s)，7.06(1H，s)，7.30-7.50(9H，m)，7.60-7.70(2H，m)

参考例14-2

1-[5-苯甲氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]乙酮

向1-[5-苯甲氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]乙醇(参考例6-2)(467mg)、三乙胺(0.956mL)和二甲亚砜(6mL)的混合物中加入吡啶三氧化硫复合物(655mg)与二甲亚砜(2mL)的混合物。在室温搅拌2小时后，向混合物中加入水和乙酸乙酯。将分离到的有机层相继用2mol/L盐酸和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析进行纯化(洗脱液：25％-34％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)，得到标题化合物(365mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.38(3H，s)，2.64(3H，s)，3.96(3H，s)，5.22(2H，s)，7.13(1H，s)，7.28(1H，s)，7.30-7.50(5H，m)

参考例14-3到14-7按照与参考例14-1或参考例14-2中所述相同的方式，使用相应的醇代替[5-苯甲氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]苯甲醇或1-[5-苯甲氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]乙醇来制备。它们显示在表7中。

表7

参考例14-3到14-17的物理数据显示如下。

参考例14-3

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.06(6H，d，J＝6.8Hz)，2.62(3H，s)，2.79-2.86(1H，m)，3.97(3H，s)，5.22(2H，s)，6.92(1H，s)，7.29-7.44(6H，m)

参考例14-4

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.32(9H，s)，2.60(3H，s)，3.99(3H，s)，5.19(2H，s)，6.94(1H，br)，7.18(1H，s)，7.31-7.47(6H，m)

参考例14-5

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.37(3H，s)，2.44(3H，s)，4.01(3H，s)，5.30(2H，s)，7.03(1H，s)，7.10-7.77(10H，m)

参考例14-6

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.38(3H，s)，4.01(3H，s)，5.21(2H，s)，7.20-7.55(8H，m)，7.75-7.85(1H，m)，8.05-8.20(1H，m)，8.35-8.50(1H，m)

参考例14-7

MS(ESI，m/z)：407(M+1)

参考例14-8

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：0.89-0.93(2H，m)，1.18-1.22(2H，m)，2.00-2.06(1H，m)，2.63(3H，s)，3.96(3H，s)，5.22(2H，s)，7.19(1H，s)，7.29(1H，s)，7.30-7.47(5H，m)

参考例14-9

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.45(3H，s)，3.99(3H，s)，5.18(2H，s)，6.96-7.01(1H，m)，7.08-7.12(1H，m)，7.14(1H，s)，7.31-7.45(7H，m)，7.52-7.57(1H，m)

参考例14-10

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.45(3H，s)，4.01(3H，s)，5.22(2H，s)，7.25-7.50(6H，m)，7.51(1H，s)，7.55-7.65(1H，m)，7.75-7.85(1H，m)

参考例14-11

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.62(3H，s)，2.93-3.02(4H，m)，3.95(3H，s)，5.14(2H，s)，6.92(1H，s)，7.13-7.44(11H，m)

参考例14-12

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.11(9H，s)，2.59(3H，s)，3.98(3H，s)，5.22(2H，s)，6.67(1H，s)，7.28-7.43(5H，m)，7.54(1H，s)

参考例14-13

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.40-1.50(6H，m)，2.36(3H，s)，3.20-3.40(1H，m)，3.97(3H，s)，5.22(2H，s)，7.13(1H，s)，7.29(1H，s)，7.30-7.50(5H，m)

参考例14-14

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.00-1.10(3H，m)，1.80-2.00(2H，m)，2.36(3H，s)，2.80-3.00(2H，m)，3.96(3H，s)，5.22(2H，s)，7.13(1H，s)，7.29(1H，s)，7.30-7.50(5H，m)

参考例14-15

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.15-1.41(5H，m)，1.60-1.88(5H，m)，2.60(3H，s)，3.58-3.67(1H，m)，4.00(3H，s)，5.19(2H，s)，6.95(1H，d，J＝8.6Hz)，7.21(1H，s)，7.30-7.48(6H，m)

参考例14-16

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.44(3H，s)，4.00(3H，s)，5.10(2H，s)，5.17(2H，s)，6.89(2H，d，J＝9.0Hz)，7.01(1H，s)，7.27-7.44(10H，m)，7.48(1H，s)，7.66(2H，d，J＝9.0Hz)

参考例14-17

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：0.33-0.39(2H，m)，0.62-0.70(2H，m)，1.22-1.33(1H，m)，2.46(3H，s)，3.83(2H，d，J＝6.9Hz)，4.01(3H，s)，5.17(2H，s)，6.81(2H，d，J＝9.0Hz)，7.02(1H，s)，7.28-7.44(5H，m)，7.49(1H，s)，7.66(2H，d，J＝9.0Hz)

参考例15-1

5-苯甲氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯甲醛

将3-(4-苯甲氧基-2-碘-5-甲氧基苯基)-5-甲基-[1，2，4]噁二唑(参考例4-1)(3.52g)和四氢呋喃(35mL)的混合物在冰盐浴中，在氩气气氛下冷却。加入异丙基氯化镁(2.0mol/L四氢呋喃溶液，5mL)。在冰浴冷却下搅拌1小时后，向混合物加入N，N-二甲基甲酰胺(1.28mL)。在室温搅拌过夜后，向混合物中相继加入水、2mol/L盐酸和乙酸乙酯。将分离到的有机层在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析进行纯化(洗脱液：25％-34％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)，得到标题化合物(1.83g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.69(3H，s)，4.02(3H，s)，5.25(2H，s)，7.30-7.50(6H，m)，7.67(1H，s)，10.58(1H，s)

参考例15-2到15-14按照与参考例15-1中所述相同的方式，使用相应的卤代苯和N，N-二甲基甲酰胺、酸酐、酰氯或N-甲氧基-N-甲基酰胺代替3-(4-苯甲氧基-2-碘-5-甲氧基苯基)-5-甲基-[1，2，4]噁二唑和N，N-二甲基甲酰胺来制备。它们显示在表8中。

表8

参考例15-2到15-14的物理数据显示如下。

参考例15-2

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.68(3H，s)，3.99(3H，s)，2.27(2H，s)，7.30-7.50(5H，m)，7.56(1H，s)，7.62(1H，s)，10.61(1H，s)

参考例15-3

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.50(3H，s)，4.03(3H，s)，5.23(2H，s)，6.67(1H，d，J＝1.7Hz)，7.21(1H，s)，7.30-7.50(5H，m)，7.51(1H，s)，8.23(1H，d，J＝1.7Hz)

参考例15-4

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.63(3H，s)，4.00(3H，s)，5.21(2H，s)，7.12(1H，s)，7.25-7.55(6H，m)

参考例15-5

MS(ESI，m/z)：431(M+1)

参考例15-6

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.35(3H，s)，3.96(3H，s)，5.23(2H，s)，5.34(2H，s)，6.95-7.10(3H，m)，7.14(1H，s)，7.20-7.60(8H，m)

参考例15-7

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.40-1.50(6H，m)，3.20-3.40(1H，m)，4.02(3H，s)，5.25(2H，s)，7.30-7.50(6H，m)，7.67(1H，s)，10.59(1H，s)

参考例15-8

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.00-1.10(3H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.90-3.00(2H，m)，4.02(3H，s)，5.25(2H，s)，7.30-7.50(6H，m)，7.67(1H，s)，10.59(1H，s)

参考例15-9

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.35(3H，s)，2.90(2H，t，J＝7.2Hz)，3.24(2H，t，J＝7.2Hz)，3.96(3H，s)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，5.21(2H，s)，7.11(1H，s)，7.29(1H，s)，7.25-7.50(5H，m)

参考例15-10

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.44(3H，s)，3.98(3H，s)，5.25(2H，s)，7.21(1H，s)，7.25(1H，s)，7.30-7.50(5H，m)

参考例15-11

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.95-2.15(4H，m)，2.37(3H，s)，3.19-3.30(1H，m)，3.52-3.62(2H，m)，3.97(3H，s)，4.00-4.08(2H，m)，5.22(2H，s)，7.13(1H，s)，7.29(1H，s)，7.30-7.50(5H，m)

参考例15-12

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.19(3H，d，J＝7.0Hz)，2.36(3H，s)，3.21(2H，t，J＝6.6Hz)，3.54(2H，q，J＝7.0Hz)，3.89(2H，t，J＝6.6Hz)，3.96(3H，s)，5.22(2H，s)，7.13(1H，s)，7.29(1H，s)，7.30-7.50(5H，m)

参考例15-13

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.42(3H，s)，3.93(3H，s)，4.02(3H，s)，5.19(2H，s)，7.06(1H，s)，7.30-7.44(5H，m)，7.49(1H，s)，7.71(2H，d，J＝8.6Hz)，7.98(2H，d，J＝8.6Hz)

参考例15-14

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.44(3H，s)，4.02(3H，s)，5.20(2H，s)，7.04(1H，s)，7.30-7.46(5H，m)，7.50(1H，s)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，7.73(2H，d，J＝8.8Hz)

参考例16-1

5-苯甲氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯

将三(二苯亚甲基-丙酮)二钯(0)(163mg)、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁(394mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在氩气气氛下搅拌10分钟。向混合物中加入3-(4-苯甲氧基-2-碘-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-[1，2，4]噁二唑(参考例4-1)(1.5g)、甲醇(15mL)和三乙胺(1.5mL)。在更换为一氧化碳气氛后，将混合物在90℃搅拌16小时。在冷却到室温后，向混合物加入乙酸乙酯和2mol/L盐酸。将分离到的有机层相继用水、2mol/L氢氧化钠水溶液、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析进行纯化(洗脱液：15％-30％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)，得到标题化合物(1.1g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.65(3H，s)，3.77(3H，s)，3.94(3H，s)，5.21(2H，s)，7.16(1H，s)，7.31-7.47(6H，m)

参考例16-2到16-4按照与参考例16-1中所述相同的方式，使用相应的卤代苯代替3-(4-苯甲氧基-2-碘-5-甲氧基苯基)-5-甲基-[1，2，4]噁二唑来制备。它们显示在表9中。

表9

参考例16-2到16-4的物理数据显示如下。

参考例16-2

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.22-1.30(4H，m)，2.21-2.27(1H，m)，3.76(3H，s)，3.94(3H，s)，5.21(2H，s)，7.15(1H，s)，7.31-7.46(6H，m)

参考例16-3

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：3.56(3H，s)，3.77(3H，s)，3.95(3H，s)，4.76(2H，s)，5.22(2H，s)，7.17(1H，s)，7.32-7.47(5H，m)，7.49(1H，s)

参考例16-4

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.49(9H，s)，3.73(3H，s)，3.95(3H，s)，5.21(2H，s)，7.18(1H，s)，7.30-7.46(6H，m)

参考例17-1

3-(4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-三氟甲基苯基)-5-甲基-[1，2，4]噁二唑

将3-(4-苯甲氧基-2-碘-5-甲氧基苯基)-5-甲基-[1，2，4]噁二唑(参考例4-1)、氟代磺酰二氟乙酸甲酯(0.59mL)、碘化铜(I)(88mg) 和N，N-二甲基甲酰胺(8mL)的混合物在90℃搅拌3.5小时。在冷却到室温后，向混合物加入乙酸乙酯。将混合物通过一层硅藻土Celite(注册商标)。将滤液相继用氢氧化钠水溶液、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析进行纯化(洗脱液：10％-40％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)，得到标题化合物(522mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.67(3H，s)，3.95(3H，s)，5.22(2H，s)，7.25(1H，s)，7.31(1H，s)，7.32-7.47(5H，m)

参考例18-1

2-[5-苯甲氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]N-环己基-N-甲基-2-氧代乙酰胺

向2-[5-苯甲氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]N-环己基-2-氧代乙酰胺(参考例14-15)(860mg)和N，N-二甲基甲酰胺(6mL)的混合物中加入氢化钠(60％，92mg)。在室温搅拌20分钟后，向混合物加入碘代甲烷(0.48mL)。在室温搅拌8小时后，将混合物倒入2mol/L盐酸与冰水的混合物中。向混合物加入乙酸乙酯。将分离到的有机层相继用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析进行纯化(洗脱液：0％-50％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)，得到标题化合物(605mg)。

MS(ESI，m/z)：464(M+1)

参考例19-1

5-甲磺酰基-2-甲氧基-4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯酚

将3-(4-苯甲氧基-2-碘-5-甲氧基苯基)-5-甲基-[1，2，4]噁二唑(参考例4-1)(0.7g)、三异丙基硅烷硫醇(0.391mL)、三(二苯亚甲基-丙酮)二钯(0)(152mg)、(氧二-2，1-亚苯基)双(二苯基膦)(90mg)、双(三甲基硅烷基)酰胺钠(1.0mol/L四氢呋喃溶液，0.39mL)和甲苯(20mL)的混合物在80℃下、在氩气环境下搅拌2小时。在冷却到室温后，向混合物加入硅酸镁载体Florisil(注册商标)(1g)。搅拌10分钟后，将混合物通过一层硅藻土Celite(注册商标)。将滤液在减压下浓缩，得到3-(4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-三异丙基硅烷基硫烷基苯基)-5-甲基-[1，2，4]噁二唑。

将3-(4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-三异丙基硅烷基硫烷基苯基)-5-甲基-[1，2，4]噁二唑、碘代甲烷(0.155mL)、氟化铯(756mg)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物在室温下搅拌30分钟。向混合物加入水和乙酸乙酯。将分离到的有机层用水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩，得到3-(4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-甲基硫烷基苯基)-5-甲基-[1，2，4]噁二唑。

将3-(4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-甲基硫烷基苯基)-5-甲基-[1，2，4]噁二唑、间氯过苯甲酸(60％，1.43m)和二氯甲烷(30mL)的混合物搅拌过夜。向混合物加入亚硫酸氢钠水溶液和二氯甲烷。将分离到的有机层相继用2mol/L氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩，得到3-(4-苯甲氧基-2-甲磺酰基-5-甲氧基苯基)-5-甲基-[1，2，4]噁二唑。

向3-(4-苯甲氧基-2-甲磺酰基-5-甲氧基苯基)-5-甲基-[1，2，4]噁二唑和二氯甲烷(20mL)的混合物中加入四氯化钛(IV)(0.472g)。在室温下搅拌15分钟后，向混合物中加入2mol/L盐酸和二氯甲烷。将分离到的有机层在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析进行纯化(洗脱液：10％-100％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)，得到标题化合物(112mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.67(3H，s)，3.42(3H，s)，3.99(3H，s)，7.18(1H，s)，7.76(1H，s)

参考例20-1

5-羟基-4-甲氧基-N，N-二甲基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯磺酰胺

将3-(4-苯甲氧基-2-碘-5-甲氧基苯基)-5-甲基-[1，2，4]噁二唑(参考例4-1)(0.7g)、三异丙基硅烷硫醇(0.391mL)、三(二苯亚甲基-丙酮)二钯(0)(152mg)、(氧二-2，1-亚苯基)双(二苯基膦)(90mg)、双(三甲基硅烷基)酰胺钠(1.0mol/L四氢呋喃溶液，0.39mL)和甲苯(20mL)的混合物在80℃下、在氩气气氛下搅拌2小时。在冷却到室温后，向混合物加入硅酸镁载体Florisil(注册商标)(1g)。搅拌10分钟后，将混合物通过一层硅藻土Celite(注册商标)。将滤液在减压下浓缩，得到3-(4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-三异丙基硅烷基硫烷基苯基)-5-甲基-[1，2，4]噁二唑。

在冰浴冷却下，向3-(4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-三异丙基硅烷基硫烷基苯基)-5-甲基-[1，2，4]噁二唑、硝酸钠(352mg)和乙腈(16mL)的混合物中加入硫酰氯(0.336mL)。在室温下搅拌1小时后，将混合物倒入冰水中。向混合物加入乙酸乙酯。将分离到的有机层在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩，得到5-苯甲氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯磺酰氯。

在冰浴冷却下，向5-苯甲氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯磺酰氯、二甲基胺盐酸盐(203mg)和四氢呋喃(20mL)的混合物中加入三乙胺(0.693mL)。在室温下搅拌过夜后，向混合物加入2mol/L盐酸。将分离到的有机层相继用2mol/L盐酸和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并在减压下浓缩，得到5-苯甲氧基-4-甲氧基-N，N-二甲基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯磺酰胺。

在冰浴冷却下，向5-苯甲氧基-4-甲氧基-N，N-二甲基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯磺酰胺和二氯甲烷(20mL)的混合物中加入四氯化钛(IV)(0.472g)。在室温搅拌过夜后，向混合物中加入2mol/L盐酸和二氯甲烷。将分离到的有机层相继用2mol/L盐酸和盐水洗涤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析进行纯化(洗脱液：10％-100％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)，得到标题化合物(121mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.66(3H，s)，2.78(6H，s)，3.95(3H，s)，6.95(1H，s)，7.50(1H，s)

参考例21-1

[5-羟基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]苯甲酮

在室温下，向[5-苯甲氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]苯甲酮(参考例14-1)(526mg)和二氯甲烷(22mL)的混合物中加入四氯化钛(IV)(0.288mL)。在搅拌30分钟后，在室温下相混合物中加入2mol/L盐酸和乙酸乙酯。将分离到的有机层在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析进行纯化(洗脱液：50％-67％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)，得到标题化合物(383mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.44(3H，s)，4.03(3H，s)，5.93(1H，s)，7.07(1H，s)，7.30-7.80(6H，m)

参考例21-2到21-45按照与参考例21-1中所述相同的方式，使用相应的苯甲基醚代替[5-苯甲氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]苯甲酮来制备。它们显示在表10中。

表10

参考例21-2到21-35和21-37到21-45的物理数据显示如下。

参考例21-2

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.48(3H，s)，2.63(3H，s)，3.98(3H，s)，5.90(1H，s)，7.17(1H，s)

参考例21-3

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.16(6H，d，J＝7.0Hz)，2.62(3H，s)，2.90-3.00(1H，m)，3.99(3H，s)，5.91(1H，s)，7.01(1H，s)，7.38(1H，s)

参考例21-4

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.67(3H，s)，3.98(3H，s)，5.90(1H，s)，7.24(1H，s)，7.36(1H，s)

参考例21-5

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.64(3H，s)，3.80(3H，s)，3.97(3H，s)，5.85(1H，s)，7.17(1H，s)，7.44(1H，s)

参考例21-6

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.59(3H，s)，2.60(3H，s)，4.00(3H，s)，5.88(1H，s)，7.34(1H，s)，7.39(1H，s)

参考例21-7

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.21-1.29(4H，m)，2.21-2.27(1H，m)，3.78(3H，s)，3.96(3H，s)，5.83(1H，s)，7.16(1H，s)，7.42(1H，s)

参考例21-8

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.69(3H，s)，4.04(3H，s)，5.96(1H，s)，7.33(1H，s)，7.57(1H，s)

参考例21-9

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：3.55(3H，s)，3.79(3H，s)，3.97(3H，s)，4.74(2H，s)，5.87(1H，s)，7.18(1H，s)，7.46(1H，s)

参考例21-10

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.49(9H，s)，3.76(3H，s)，3.98(3H，s)，5.84(1H，s)，7.19(1H，s)，7.42(1H，s)

参考例21-11

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.20-1.26(6H，m)，2.64(3H，s)，3.96(3H，s)，5.00-5.20(1H，m)，5.86(1H，s)，7.11(1H，s)，7.46(1H，s)

参考例21-12

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.30-1.90(10H，m)，2.63(3H，s)，3.96(3H，s)，4.80-5.00(1H，m)，5.83(1H，s)，7.10(1H，s)，7.48(1H，s)

参考例21-13

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.63(3H，s)，3.35(3H，s)，3.50-3.60(2H，m)，3.96(3H，s)，4.30-4.40(2H，m)，5.89(1H，s)，7.14(1H，s)，7.48(1H，s)

参考例21-14

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.20-1.30(3H，m)，2.64(3H，s)，3.96(3H，s)，4.20-4.30(2H，m)，5.84(1H，s)，7.14(1H，s)，7.47(1H，s)

参考例21-15

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.21(9H，s)，2.60(3H，s)，3.90(3H，s)，7.04(1H，s)，7.30(1H，s)，7.98(1H，br)，10.10(1H，s)

参考例21-16

MS(ESI，m/z)：249(M-1)

参考例21-17

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.39(3H，s)，2.47(3H，s)，4.08(3H，s)，7.10-7.30(2H，m)，7.60-7.70(2H，m)，7.79(1H，s)，10.70(1H，brs)

参考例21-18

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.57(3H，s)，3.87(3H，s)，7.02(1H，s)，7.04-7.07(1H，m)，7.28-7.32(2H，m)，7.35(1H，s)，7.61-7.63(2H，m)，10.01(1H，s)，10.23(1H，br)

参考例21-19

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.39(3H，s)，4.03(3H，s)，5.94(1H，brs)，7.12(1H，s)，7.25-7.40(1H，m)，7.49(1H，s)，7.75-7.90(1H，m)，8.10-8.20(1H，m)，8.40-8.55(1H，m)

参考例21-20

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.16-1.24(3H，m)，1.40-1.48(2H，m)，1.63-1.93(5H，m)，2.61(3H，s)，2.63-2.71(1H，m)，3.98(3H，s)，5.88(1H，s)，7.00(1H，s)，7.38(1H，s)

参考例21-21

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.11-1.14(2H，m)，1.43-1.46(2H，m)，2.09-2.15(1H，m)，2.64(3H，s)，4.04(3H，s)，7.64(1H，s)，10.26(1H，s)

参考例21-22

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.47(3H，s)，4.02(3H，s)，5.90(1H，s)，7.00-7.05(1H，m)，7.12(1H，s)，7.12-7.17(1H，m)，7.39(1H，s)，7.42-7.48(1H，m)，7.63-7.67(1H，m)

参考例21-23

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.45(3H，s)，4.03(3H，s)，5.94(1H，s)，7.31(1H，s)，7.51(1H，s)，7.62(1H，d，J＝3.0Hz)，7.84(1H，d，J＝3.0Hz)

参考例21-24

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.50(3H，s)，4.05(3H，s)，5.99(1H，brs)，6.80(1H，d，J＝2.0Hz)，7.22(1H，s)，7.52(1H，s)，8.26(1H，d，J＝2.0Hz)

参考例21-25

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.85(3H，s)，3.28(1H，d，J＝14.2Hz)，3.43(1H，d，J＝14.2Hz)，3.95(3H，s)，6.07(1H，s)，7.10(1H，s)，7.13-7.21(3H，m)，7.26-7.29(2H，m)，7.32(1H，s)

参考例21-26

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.61(3H，s)，3.02-3.08(4H，m)，3.98(3H，s)，5.88(1H，s)，7.03(1H，s)，7.16-7.20(3H，m)，7.25-7.29(2H，m)，7.33(1H，s)

参考例21-27

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.25(9H，s)，2.60(3H，s)，3.98(3H，s)，5.93(1H，s)，6.82(1H，s)，7.53(1H，s)

参考例21-28

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.62(3H，s)，4.03(3H，s)，5.99(1H，s)， 7.15-7.20(1H，m)，7.47(1H，s)

参考例21-29

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.70(6H，br s)，2.08(9H，br s)，2.62(3H，s)，3.95(3H，s)，5.53(1H，br s)，7.10(1H，br s)，7.29(1H，br s)

参考例21-30

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.50(3H，s)，4.00(3H，s)，4.96(2H，s)，5.92(1H，s)，6.83-6.96(3H，m)，7.12(1H，s)，7.21-7.26(2H，m)，7.41(1H，s)

参考例21-31

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.46(3H，s)，3.98(3H，s)，5.33(2H，s)，5.91(1H，s)，6.95-7.10(3H，m)，7.19(1H，s)，7.27(1H，s)，7.25-7.40(2H，m)

参考例21-32

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.40-1.50(6H，m)，2.46(3H，s)，3.20-3.40(1H，m)，3.98(3H，s)，5.93(1H，s)，7.15(1H，s)，7.28(1H，s)

参考例21-33

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.00-1.10(3H，m)，1.80-2.00(2H，m)，2.46(3H，s)，2.80-3.00(2H，m)，3.98(3H，s)，5.92(1H，s)，7.16(1H，s)，7.27(1H，s)

参考例21-34

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，2.45(3H，s)，2.90(2H，t，J＝7.4Hz)，3.24(2H，t，J＝7.4Hz)，3.98(3H，s)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz)，5.89(1H，s)，7.14(1H，s)，7.27(1H，s)

参考例21-35

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.54(3H，s)，4.00(3H，s)，5.97(1H，s)，7.23(1H，s)，7.29(1H，s)

参考例21-37

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.19(3H，t，J＝7.0Hz)，2.45(3H，s)，3.20(2H，t，J＝6.7Hz)，3.54(2H，q，J＝7.0Hz)，3.89(2H，t，J＝6.7Hz)，3.98(3H，s)，5.91(1H，s)，7.16(1H，s)，7.28(1H，s)

参考例21-38

参考例21-39

参考例21-40

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.17-1.41(5H，m)，1.59-1.91(5H，m)，2.59(3H，s)，3.59-3.68(1H，m)，4.02(3H，s)，5.94(1H，br)，6.97(1H，d，J＝8.3Hz)，7.16(1H，s)，7.48(1H，s)

参考例21-41

MS(ESI，m/z)：372(M-1)

参考例21-42

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.45(3H，s)，4.01(3H，s)，5.09(2H，s)，6.13(1H，s)，6.92(2H，d，J＝8.9Hz)，7.02(1H，s)，7.30-7.43(5H，m)，7.47(1H，s)，7.74(2H，d，J＝8.9Hz)

参考例21-43

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：0.31-0.39(2H，m)，0.61-0.69(2H，m)，1.21-1.31(1H，m)，2.46(3H，s)，3.83(2H，d，J＝6.9Hz)，4.01(3H，s)，6.11(1H，s)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，7.02(1H，s)，7.48(1H，s)，7.73(2H，d，J＝8.9Hz)

参考例21-44

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.42(3H，s)，3.93(3H，s)，4.04(3H，s)，7.07(1H，s)，7.49(1H，s)，7.80(2H，d，J＝8.5Hz)，8.02(2H，d，J＝8.5Hz)

参考例21-45

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.45(3H，s)，3.93(3H，s)，6.95(1H，s)，7.45(1H，s)，7.73(2H，d，J＝8.4Hz)，7.91(2H，d，J＝8.4Hz)

参考例22-1

[3-羟基-4-甲氧基-6-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2-硝基苯基]苯甲酮

在室温下向[5-羟基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]苯甲酮(参考例21-1)(383mg)和二氯甲烷(10mL)的混合物中加入发烟硝酸(68μL)，将混合物搅拌20分钟。将分离到的有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，并在无水硫酸钠上干燥。将残余物用4∶1的己烷∶二氯甲烷研磨，得到标题化合物(377mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.46(3H，s)，4.09(3H，s)，7.30-7.90(6H，m)，10.72(1H，s)

参考例22-2到22-45按照与参考例22-1中所述相同的方式，使用相应的苯酚代替[5-羟基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]苯甲酮来制备。它们显示在表11中。

表11

参考例22-2到22-20、22-22到22-32、22-34、22-35和22-37到22-45的物理数据显示如下。

参考例22-2

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.64(3H，s)，2.68(3H，s)，4.04(3H，s)，7.75(1H，s)

参考例22-3

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：1.01(6H，d，J＝6.8Hz)，2.57-2.64(1H，m)，2.67(3H，s)，4.00(3H，s)，7.54(1H，s)，11.47(1H，br s)

参考例22-4

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：2.70(3H，s)，3.99(3H，s)，7.43(1H，s)，11.82(1H，br)

参考例22-5

MS(ESI，m/z)：308(M-1)

参考例22-6

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：2.59(3H，s)，2.62(3H，s)，4.03(3H，s)，7.62(1H，s)

参考例22-7

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.12-1.15(2H，m)，1.28-1.32(2H，m)，2.38-2.43(1H，m)，3.68(3H，s)，3.99(3H，s)，7.50(1H，s)，11.54(1H，br)

参考例22-8

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.72(3H，s)，4.10(3H，s)，7.67(1H，s)，9.99(1H，br s)

参考例22-9

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：3.42(3H，s)，3.69(3H，s)，4.01(3H，s)，4.83(2H，s)，7.55(1H，s)，11.66(1H，br)

参考例22-10

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：1.42(9H，s)，3.68(3H，s)，4.00(3H，s)，7.51(1H，s)，11.58(1H，br)

参考例22-11

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.30-1.40(6H，m)，2.64(3H，s)，4.04(3H， s)，5.30-5.40(1H，m)，7.71(1H，s)，10.54(1H，s)

参考例22-12

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.00-2.10(10H，m)，2.63(3H，s)，4.03(3H，s)，5.10-5.20(1H，m)，7.71(1H，s)，10.51(1H，s)

参考例22-13

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.64(3H，s)，3.38(3H，s)，3.70-3.80(2H，m)，4.04(3H，s)，4.50-4.60(2H，s)，7.74(1H，s)，10.65(1H，br s)

参考例22-14

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.30-1.40(3H，m)，2.64(3H，s)，4.04(3H，s)，4.40-4.50(2H，m)，7.73(1H，s)，10.58(1H，s)

参考例22-15

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：1.25(9H，s)，2.62(3H，s)，4.02(3H，s)，7.59(1H，s)，8.00(1H，br)，11.53(1H，br)

参考例22-16

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：2.66(3H，s)，3.97(3H，s)，7.43(1H，s)

参考例22-18

MS(ESI，m/z)：369(M-1)

参考例22-19

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：2.45(3H，s)，4.03(3H，s)，7.50-7.70(2H，m)，7.95-8.15(2H，m)，8.40-8.50(1H，m)，11.00-11.70(1H，br)

参考例22-20

MS(ESI，m/z)：362(M+1)

参考例22-22

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：2.48(3H，s)，4.03(3H，s)，7.20-7.28(2H，m)，7.60(1H，s)，7.61-7.65(2H，m)，11.59(1H，br s)

参考例22-23

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：2.49(3H，s)，4.05(3H，s)，7.65(1H，s)，7.94(1H，d，J＝3.0Hz)，8.22(1H，d，J＝3.0Hz)，11.00-12.00(1H，br)

参考例22-24

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：2.53(3H，s)，4.05(3H，s)，7.16(1H，d，J＝2.2Hz)，7.68(1H，s)，8.76(1H，d，J＝2.2Hz)

参考例22-25

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：1.77(3H，s)，3.97(3H，s)，7.16-7.24(5H，m)，7.57(1H，s)，11.67(1H，br)

参考例22-26

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：2.66(3H，s)，2.88-2.95(4H，m)，3.97(3H，s)，7.15-7.28(5H，m)，7.61(1H，s)，11.56(1H，br)

参考例22-27

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：1.00(9H，s)，2.67(3H，s)，3.99(3H，s)，7.54(1H，s)，11.49(1H，brs)

参考例22-28

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：2.68(3H，s)，4.06(3H，s)，7.68(1H，s)

参考例22-29

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.70(6H，br s)，2.05-2.20(9H，m)，2.65 (3H，s)，4.01(3H，s)，5.39(1H，br s)，7.53(1H，s)，9.86(1H，br s)

参考例22-30

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.58(3H，s)，4.06(3H，s)，5.10(2H，s)，6.78-6.81(2H，m)，6.93-6.97(1H，m)，7.21-7.25(2H，m)，7.76(1H，s)，10.85(1H，s)

参考例22-31

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：2.30(3H，s)，4.00(3H，s)，5.60(2H，s)，6.95-7.15(3H，m)，7.25-7.40(2H，m)，7.60(1H，s)

参考例22-32

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.40-1.50(6H，m)，2.70(3H，s)，3.20-3.30(1H，m)，4.05(3H，s)，7.77(1H，s)，10.73(1H，br s)

参考例22-34

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，2.32(3H，s)，2.88(2H，t，J＝6.8Hz)，3.24(2H，t，J＝6.8Hz)，3.99(3H，s)，4.08(2H，q，J＝7.1Hz)，7.56(1H，s)，11.00-12.00(1H，br)

参考例22-35

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：2.43(3H，s)，4.01(3H，s)，7.62(1H，s)，11.05-12.50(1H，br)

参考例22-37

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：1.07(3H，t，J＝7.0Hz)，2.34(3H，s)，3.25(2H，t，J＝6.1Hz)，3.46(2H，q，J＝7.0Hz)，3.80(2H，t，J＝6.1Hz)，3.99(3H，s)，7.57(1H，s)，11.40-11.70(1H，br)

参考例22-38

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.69(3H，s)，2.81(6H，s)，3.99(3H，s)，6.96(1H，s)

参考例22-39

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.69(3H，s)，3.55(3H，s)，4.04(3H，s)，7.15(1H，s)

参考例22-40

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：1.03-1.73(10H，m)，2.61(3H，s)，3.39-3.50(1H，m)，4.03(3H，s)，7.59(1H，s)，8.66(1H，d，J＝8.6Hz)，11.56(1H，br)

参考例22-41

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.07-2.01(10H，m)，2.59-2.60(3H，m)，2.94-3.36(3H，m)，4.03-4.04(3H，m)，4.25-4.80(1H，m)，7.75-7.80(1H，m)，10.87(1H，br)

参考例22-42

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.48(3H，s)，4.08(3H，s)，5.09(2H，s)，6.95(2H，d，J＝9.0Hz)，7.31-7.44(5H，m)，7.63-7.80(3H，m)

参考例22-43

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：0.32-0.39(2H，m)，0.63-0.71(2H，m)，1.22-1.32(1H，m)，2.48(3H，s)，3.84(2H，d，J＝6.9Hz)，4.08(3H，s)，6.86(2H，d，J＝9.1Hz)，7.60-7.79(3H，m)

参考例22-44

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.45(3H，s)，3.93(3H，s)，4.10(3H，s)，7.82-7.88(3H，m)，8.07(2H，d，J＝8.8Hz)

参考例22-45

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.47(3H，s)，4.09(3H，s)，7.69-7.95(5H，m)

参考例23-1

[3-羟基-4-甲氧基-6-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2-硝基苯基]-(4-羟基苯基)甲酮

将(4-苯甲氧基苯基)-[3-羟基-4-甲氧基-6-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2-硝基苯基]甲酮(参考例22-42)(395mg)和25％溴化氰-乙酸溶液(10mL)的混合物在45℃下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(310mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.48(3H，s)，4.06(3H，s)，6.81(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53-7.68(2H，m)，7.71(1H，s)

实施例1-1

[3，4-二羟基-6-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2-硝基苯基]苯甲酮(化合物1-1)

向[3-羟基-4-甲氧基-6-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2-硝基苯基]苯甲酮(参考例22-1)(377mg)和乙酸乙酯(10.6mL)的混合物中加入氯化铝(361mg)和吡啶(0.387mL)。将混合物回流2.5小时。在冷却到室温后，向混合物中加入1mol/L盐酸。将分离到的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并在减压下浓缩。将残余物用4∶1的己烷∶二氯甲烷研磨，得到无定形的标题化合物(317mg)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：2.43(3H，s)，7.40-7.70(6H，m)，11.28(2H，brs)

MS(ESI，m/z)：342(M+1)

化合物1-2到1-45按照与实施例1-1中所述相同的方式，使用相应的3-硝基苯-1-甲氧基-2-醇代替[3-羟基-4-甲氧基-6-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2-硝基苯基]苯甲酮来制备。它们显示在表12中。

表12

化合物1-2到1-45的物理数据显示如下。

化合物1-2

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：2.34(3H，s)，2.65(3H，s)，7.52(1H，s)，11.17(1H，br s)

化合物1-3

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：1.00(6H，d，J＝6.8Hz)，2.56-2.63(1H，m)，2.64(3H，s)，7.46(1H，s)，11.18(2H，br s)

化合物1-4

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：2.68(3H，s)，7.21(1H，s)，11.57(2H，br)

化合物1-5

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：2.64(3H，s)，3.67(3H，s)，7.42(1H，s)，11.29(2H，br)

化合物1-6

¹H-NMR(DMSO-D₆)δppm：2.56(3H，s)，2.61(3H，s)，7.54(1H，s)，11.38(2H，br s)

化合物1-7

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：1.10-1.14(2H，m)，1.26-1.31(2H，m)，2.35-2.42(1H，m)，3.66(3H，s)，7.40(1H，s)，11.27(2H，br)

化合物1-8

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：2.70(3H，s)，7.61(1H，s)

化合物1-9

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：3.41(3H，s)，3.67(3H，s)，4.81(2H，s)，7.44(1H，s)，11.38(2H，br)

化合物1-10

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：1.41(9H，s)，3.67(3H，s)，7.45(1H，s)，11.33(2H，br)

化合物1-11

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：1.10-1.20(6H，m)，2.63(3H，s)，4.90-5.00(1H，m)，7.63(1H，s)，11.27(2H，br s)

化合物1-12

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：1.20-1.80(10H，m)，2.62(3H，s)，4.70-4.80(1H，m)，7.36(1H，s)，11.26(2H，br s)

化合物1-13

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：2.62(3H，s)，3.18(3H，s)，3.40-3.50(2H，m)，4.10-4.20(2H，m)，7.38(1H，s)，11.16(1H，br s)

化合物1-14

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：1.00-1.20(3H，m)，2.64(3H，s)，4.10-4.20(2H，m)，7.38(1H，s)，11.25(1H，br s)

化合物1-15

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：1.24(9H，s)，2.60(3H，s)，7.50(1H，s)，7.97(1H，br)，11.32(2H，br)

化合物1-16

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：2.63(3H，s)，7.31(1H，s)

化合物1-17

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：2.33(3H，s)，2.45(3H，s)，7.20-7.30(2H，m)，7.50-7.60(3H，m)，11.22(1H，br s)

化合物1-18

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：2.55(3H，s)，7.05-7.10(1H，m)， 7.27-7.32(2H，m)，7.46-7.49(2H，m)，7.55(1H，s)，10.41(1H，s)，10.98(1H，br)，11.08(1H，br)

化合物1-19

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：2.42(3H，s)，7.50-7.65(2H，m)，7.95-8.15(2H，m)，8.40-8.50(1H，m)，10.50-11.50(2H，m)

化合物1-20

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：1.02-1.78(10H，m)，2.22-2.30(1H，m)，2.65(3H，s)，7.46(1H，s)，11.11(1H，br)

化合物1-21

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：0.91-0.99(4H，m)，1.91-1.98(1H，m)，2.64(3H，s)，7.43(1H，s)，11.18(2H，br)

化合物1-22

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：2.45(3H，s)，7.19-7.27(2H，m)，7.51(1H，s)，7.58-7.64(2H，m)，11.27(1H，br s)

化合物1-23

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：2.46(3H，s)，7.56(1H，s)，7.93(1H，d，J＝3.0Hz)，8.20(1H，d，J＝3.0Hz)，10.50-12.00(2H，br)

化合物1-24

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：7.13(1H，d，J＝2.0Hz)，7.62(1H，s)，8.74(1H，d，J＝2.0Hz)

化合物1-25

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：1.75(3H，s)，3.25-3.33(2H，m)，7.13(1H，s)，7.14-7.23(5H，m)，11.52(1H，br)

化合物1-26

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：2.64(3H，s)，2.87-2.93(4H，m)，7.14-7.28(5H，m)，7.55(1H，s)，11.17(2H，br)

化合物1-27

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：1.00(9H，s)，2.65(3H，s)，7.47(1H，s)，11.11(2H，br s)

化合物1-28

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：2.66(3H，s)，7.59(1H，s)

化合物1-29

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：1.60(6H，br s)，1.89(6H，br s)，1.99(3H，br s)，2.62(3H，s)，7.40(1H，s)，7.81(1H，s)，10.69(1H，br s)，10.81(1H，br s)

化合物1-30

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：2.56(3H，s)，4.94(2H，s)，6.84-6.96(3H，m)，7.23-7.27(2H，m)，7.58(1H，s)，11.30(2H，br)

化合物1-31

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：2.29(3H，s)，5.59(2H，s)，6.95-7.15(3H，m)，7.30-7.40(2H，m)，7.54(1H，s)，10.00-12.00(2H，br)

化合物1-32

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：1.30-1.40(6H，m)，2.35(3H，s)，7.56(1H，s)，11.17(2H，br s)

化合物1-33

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：0.90-1.00(3H，m)，1.70-1.90(2H，m)，2.34(3H，s)，2.90-3.00(2H，m)，7.54(1H，s)，11.18(2H，br s)

化合物1-34

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：1.10-1.25(3H，m)，2.31(3H，s)，2.86(2H，t，J＝6.8Hz)，3.22(2H，t，J＝6.8Hz)，4.00-4.15(2H，m)，7.50(1H，s)，10.50-11.50(2H，br)

化合物1-35

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：2.41(3H，s)，7.57(1H，s)，10.50-12.00(2H，br)

化合物1-36

MS(ESI，m/z)：348(M-1)

化合物1-37

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：1.07(3H，t，J＝7.0Hz)，2.33(3H，s)，3.23(2H，t，J＝6.2Hz)，3.45(2H，q，J＝7.0Hz)，3.79(2H，t，J＝6.2Hz)，7.52(1H，s)，10.80-11.80(2H，br)

化合物1-38

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：2.63(6H，s)，6.95(1H，s)

化合物1-39

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：2.68(3H，s)，3.46(3H，s)，7.11(1H，s)

化合物1-40

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：1.02-1.72(10H，m)，2.59(3H，s)，3.37-3.48(1H，m)，7.51(1H，s)，8.61(1H，d，J＝8.5Hz)，11.32(2H，br)

化合物1-41

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：1.03-1.89(10H，m)，2.60-2.65(3H，m)，2.60-3.05(3H，m)，3.83-3.94(1H，m)，7.40-7.45(1H，m)，11.30(2H，br)

化合物1-42

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：2.47(3H，s)，6.74(2H，d，J＝9.1Hz)，7.48(2H，d，J＝8.2Hz)，7.54(1H，s)

化合物1-43

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：0.29-0.38(2H，m)，0.53-0.63(2H，m)，1.19-1.29(1H，m)，2.47(3H，s)，3.86-3.92(2H，m)，6.90-6.97(3H，m)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)

化合物1-44

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：2.43(3H，s)，3.86(3H，s)，7.60(1H，s)，7.76(2H，d，J＝8.7Hz)，7.99(2H，d，J＝8.7Hz)

化合物1-45

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：2.44(3H，s)，7.60(1H，s)，7.81(2H，d，J＝8.6Hz)，7.92(2H，d，J＝8.6Hz)

实施例2-1

2，2-二甲基丙酸＝6-(2，2-二甲基丙酰基氧基)-3-异丁酰基-4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2-硝基苯基酯(化合物2-1)

在冰浴冷却下，边搅拌边向1-[3，4-二羟基-6-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2-硝基苯基]-2-甲基丙烷-1-酮(化合物1-3)(100mg)和四氢呋喃(2mL)的混合物中加入三甲基乙酰氯(92μl)和三乙胺(100μl)。将混合物搅拌30分钟，升温到室温并搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，用1mol/L盐水和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析进行纯化(洗脱液：0％-20％乙酸乙酯 /己烷，梯度洗脱)，得到标题化合物(174mg)。结构式显示在表13中。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.20(6H，d，J＝6.9Hz)，1.34(9H，s)，1.36(9H，s)，2.65(3H，s)，2.82(1H，七重峰，J＝6.9Hz)，8.04(1H，s)

实施例3-1

4-乙氧基羰基氧基-3-羟基-6-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2-硝基苯甲酸甲酯(化合物3-1)

将3，4-二羟基-6-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2-硝基苯甲酸甲酯(化合物1-5)(50mg)、氯代碳酸乙酯(0.02mL)、碳酸钾(28mg)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)在50℃搅拌3小时。在冷却到室温后，向混合物中加入水和乙酸乙酯。将分离到的有机层相继用水和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析进行纯化(洗脱液：20％-100％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)，得到标题化合物(51mg)。结构式显示在表13中。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.42(3H，t，J＝7.2Hz)，2.64(3H，s)，4.01(3H，s)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，8.23(1H，s)，10.98(1H，br)

实施例4-1

4-二乙基氨甲酰基氧基-3-羟基-6-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2-硝基苯甲酸甲酯(化合物4-1)

将3，4-二羟基-6-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2-硝基苯甲酸甲酯(化合物1-5)(50mg)、二乙基氨甲酰氯(0.024mL)、4-二甲基氨基吡啶(4mg)和吡啶(2mL)在室温搅拌3小时。在加入乙酸乙酯后，将混合物用2mol/L盐酸酸化。将分离到的有机层用水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析进行纯化(洗脱液：20％-100％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)，得到标题化合物(31mg)。结构式显示在表13中。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.14-1.27(6H，m)，2.61-2.67(3H，m)，3.32-3.46(4H，m)，3.88-4.02(3H，m)，8.13-8.19(1H，m)

表13

实施例5-1

[3，4-二羟基-6-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2-硝基苯基]苯甲酮单钾盐(化合物5-1)

向[3，4-二羟基-6-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2-硝基苯基]苯甲酮(化合物1-1)(100mg)、水(2.5mL)和叔丁醇(2.5mL)的混合物中加入1mol/L氢氧化钾水溶液(0.292mL)。将混合物在减压下浓缩，得到无定形的标题化合物(103mg)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：2.38(3H，s)，6.94(1H，s)，7.35-7.41(2H，m)，7.45-7.51(1H，m)，7.63-7.68(2H，m)

化合物5-2到5-6按照与实施例5-1中所述相同的方式，使用相应的3-硝基苯-1，2-二醇和氢氧化钠或氢氧化钾代替[3，4-二羟基-6-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2-硝基苯基]苯甲酮和氢氧化钾来制备。

化合物5-2

[3，4-二羟基-6-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2-硝基苯基]苯甲酮单钠盐

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：2.38(3H，s)，6.93(1H，s)，7.34-7.41 (2H，m)，7.44-7.51(1H，m)，7.62-7.68(2H，m)

化合物5-3

3，4-二羟基-6-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2-硝基苯甲酸甲酯单钾盐

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：2.56(3H，s)，3.60(3H，s)，6.72(1H，s)

化合物5-4

3，4-二羟基-6-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2-硝基苯甲酸甲酯单钠盐

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：2.56(3H，s)，3.59(3H，s)，6.68(1H，s)

化合物5-5

1-[3，4-二羟基-6-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2-硝基苯基]-2-甲基丙-1-酮单钾盐

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：1.04(6H，d，J＝7.0Hz)，2.55(3H，s)，2.59-2.72(1H，m)，6.84(1H，s)

化合物5-6

1-[3，4-二羟基-6-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2-硝基苯基]-2-甲基丙-1-酮单钠盐

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：1.03(6H，d，J＝6.8Hz)，2.55(3H，s)，2.59-2.70(1H，m)，6.81(1H，s)

试验例1

人类COMT抑制效能

1)重组人类COMT的制备

(1)重组人类儿茶酚-O-甲基转移酶的制备

按照NCBI(国家生物技术信息中心(National Center forBiotechnology Information))登记号(BC011935)的DNA序列设计了两条寡核苷酸引物，用于扩增在序列ID No.1中显示的编码全长人类儿茶酚-O-甲基转移酶(在后文中称为“COMT”)的靶DNA序列。5’-引物和3’-引物的序列分别显示在序列ID No.3和4中。为了易于将相应的PCR产物***到所需载体中，这些引物在5’-侧和3’-侧分别包含了BamH I和EcoR I限制性酶位点。

将SEQ ID No.3中显示的5’-引物和SEQ ID No.4中显示的3’-引物中的每一种用TE缓冲液稀释，制备成15pmol/μL溶液。用H₂O(对于PCR来说，34.8μL)、25mmol/L MgSO₄(2.0μL)、2mmol/L dNTPs(5.0μL)和10倍浓缩的用于KOD plus DNA聚合酶的缓冲液(5.0μL，TOYOBO)制备了用于PCR反应的混合物。在加入人类肝脏cDNA(5.0μL，Clontech)并随后加入每种引物对(1μL，15pmol)后，向上述反应混合物中加入1.0μL KOD plus(TOYOBO)。然后按照下文指出的执行PCR反应；在94℃2分钟的步骤后，PCR反应进行40个循环，每个循环由94℃15秒、59℃30秒和68℃1分钟构成，然后68℃5分钟并4℃10分钟进行终止。

使用QIAquick PCR纯化试剂盒(QIAGEN)纯化PCR产物，所需DNA***片段使用包含在相应试剂盒中的EB缓冲液(30μL)洗脱。

(2)重组人类COMT DNA***片段和pGEX-2T载体的双重消化

将获得的重组人类COMT DNA***片段(1.5μg)与10倍浓缩的EcoR I缓冲液(3.0μL，New England Biolab)、H₂O(11.1μL)、BamH I(1.5μL，15U，10U/μL)和EcoR I(1.0μL，15U，10U/μL)混合，然后在37℃温育1.5小时。然后向混合物中加入10倍浓缩的加样缓冲液。在电泳上纯化后，取出一块含有目标消化片段的凝胶区域，使用MinElute凝胶提取试剂盒(QIAGEN)进行纯化。pGEX-2T载体DNA(1.5μg，Amersham)的双重消化和纯化也按照与上述相同的方式来进行。

(3)连接以及大肠杆菌(E.coli)JM109转化

将双重消化的pGEX-2T载体DNA(2.0μL，50ng)和***片段DNA(1.24μL，33.4ng)加入到2倍浓缩的连接缓冲液(3.24μL，Promega)中并混合。在加入T4连接酶(1.0μL，3U/μL，Promega)后，将混合物在25℃温育1小时。将该连接酶处理过的混合物(5μL)溶液转移到0℃下解冻的大肠杆菌JM109(100μL)中，轻轻混合，在0℃温育30分钟。将混合物在42℃热冲击40秒，不要过份摇动，然后在0℃冷却10分钟。在热冲击步骤后，加入SOC培养基(450μL)，将混合物在37℃振荡1小时。然后将混合物的每个等份试样(50μL和200μL)接种到LB平板上(直径9mm，氨苄青霉素100μg/mL)，在37℃静置培养16小时。结果，在平板上观察到菌落。

(4)转化有GST融合重组人类COMT质粒的JM109的菌落筛选

从上述静置培养平板选择一些菌落，使用无菌牙签将每个菌落接种到2mL LB-氨苄青霉素(100μg/mL)液体培养基中。在37℃振荡培养16小时后，取出每种培养物的等份试样(200μL)到1.5mL微量管中，通过苯酚抽提提取质粒。将获得的质粒重新溶解在TE缓冲液中，通过电泳进行分离。根据提取出的质粒的电泳泳动性与不含***片段DNA的pGEX-2T载体的电泳泳动性的相似性，鉴定到初级阳性菌落，并通过使用限制性酶如下进行双重消化来重新验证。

将从如上所述的初级阳性菌落制备的DNA溶液(7μL)与10倍浓缩的EcoR I缓冲液(0.9μL，New England Biolab)混合，然后向混合物中加入BamH I(0.5μL，10U/μL)和EcoR I(0.5μL，15U/μL)。在保温(37℃，1小时)后将溶液通过电泳进行分析。次级阳性菌落被鉴定为具有大约670bp条带的菌落。

(5)从大肠杆菌JM109提取和纯化GST融合重组人类COMT质粒

从在(4)中被确定为次级阳性菌落的转化有GST融合重组人类 COMT质粒的大肠杆菌JM109培养物中取出等份试样(100μL)，作为甘油保藏物储存，将剩余培养物以12,000rpm离心10分钟以获得大肠杆菌沉淀。通过QIAGEN质粒小提试剂盒(QIAGEN)从大肠杆菌沉淀纯化质粒DNA，其浓度通过OD 260nm测定(247ng/μL)。按照常规方法进行的DNA序列分析，证实了SEQ ID No.2中显示的DNA序列正确***在所需位点中。

(6)用GST融合重组人类COMT质粒DNA转化感受态大肠杆菌BL21(DE3)CODON PLUS RP

为了以与(3)中相同的方式进行转化和平板培养，将1μL(5)中所示具有正确序列的纯化的GST融合重组人类COMT质粒DNA(1ng/μL)加入到50μL在0℃解冻的感受态大肠杆菌BL21(DE3)CODONPLUS RP细胞悬液中。

(7)GST融合重组人类COMT的表达

从带有转化的大肠杆菌BL21(DE3)CODON PLUS RP的平板上挑取菌落，在5mL LB-氨苄青霉素(100μg/mL)液体培养基中，在37℃振荡培养15小时。将培养基的等份试样(50μL)作为甘油储存物保存在-80℃。使用一块甘油储存物接种到150mL LB-氨苄青霉素(100μg/mL)培养基中，在37℃振荡培养16小时。将培养物用LB-氨苄青霉素(100μg/mL)培养基稀释到7个培养瓶中(每瓶500mL)，然后将每个培养物在20℃振荡生长4.5小时，直到细胞密度OD 600nm＝0.44，在此时向每个培养物加入50μL异丙基-β-D-硫代吡喃半乳糖苷(1mol/L)。然后，将每个培养物在同样条件下继续温育18小时。通过以9,000rpm离心20分钟收获大肠杆菌沉淀，分成4个等份(4g)，储存在-80℃直到使用。

(8)GST融合重组人类COMT的凝血酶加工

将在(7)中获得的大肠杆菌沉淀悬浮在含有Bensonase(Novagen，30μL)和重组溶菌酶(rLysozyme)(Novagen，1μL)的BugBuster 试剂(Novagen，40mL)中，在室温下轻轻旋转将大肠杆菌处理15分钟。将获得的细胞裂解物在4℃下以12,000rpm离心20分钟进行分离，并回收上清液。将上清液在旋转台上与20mL 50％的谷胱甘肽Sepharose 4B浆液(树脂床体积10mL)在4℃下温育1小时，该浆液预先用D-PBS(Dulbecco’s磷酸盐缓冲盐水)平衡过。将得到的树脂在过滤器上与滤液分离，用30mL D-PBS洗涤5次，然后用30mL凝血酶加工缓冲液(150mmol/L NaCl，50mmol/L Tris-HCl pH8.0，10％甘油，2.5mmol/L CaCl₂和0.5％正辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷)进行三次附加的洗涤步骤。在最后一次洗涤后，将树脂再次用终体积为30mL的凝血酶加工缓冲液悬浮。向树脂悬液中加入三十单位的凝血酶蛋白酶(Amersham Biosciences)，通过在4℃轻轻旋转15小时，使凝血酶加工得以进行。将树脂悬液过滤，将作为滤液而获得的重组人类COMT溶液储存在-80℃直到测定。

2)人类COMT抑制效能的测量

人类COMT抑制效能的测量按照G.Zürcher等的方法(J.Neurochem.，1982，vol.38，p.191-195)做出少量修改来进行。将1)中制备的重组人类COMT的等份试样(0.25μL)(大约1mg/mL)与测试化合物，在37℃下，在由40μL磷酸钾缓冲液(500mmol/L，pH7.6)、10μL氯化镁(100mmol/L)、10μL二硫苏糖醇(62.5mmol/L)和0.5μL腺苷脱氨酶(2550单位/mL)组成的反应混合物中预保温5分钟。对照样品以同样方式制备，但是测试化合物用等体积(5μL)二甲亚砜代替。在加入20μL[³H]-S-腺苷-L-甲硫氨酸(12.5mmol/L，1.2Ci/mol；Amersham Biosciences)后，通过加入25μL儿茶酚底物(7mmol/L)起始反应。将终体积为0.25mL的反应混合物在37℃保温30分钟。然后通过加入0.25mL含有0.1g/L甲基儿茶酚的冰冷的1mol/L盐酸来终止反应。在加入2.5mL闪烁剂OPTI-FLURO(注册商标)0(Parkerd)后，接着剧烈振荡1分钟，然后在液闪计数器(Packard；TRICARB1900CA)中对有机相中存在的放射活性直接计数。空白在温育时不含儿茶酚底物(底物在反应终止后加入)。IC₅₀值显示了抑制50％酶活性所需的摩尔浓度。作为比较例，以类似的方式测定了在专利文献1的实施例75中描述的托卡朋、恩他卡朋和5-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-3-硝基-苯-1，2-二醇(比较例1)。这些结果显示在表14中。

表14

试验例2

大鼠肝细胞毒性

将储存在-150℃下的3x 10^-6个细胞/管的低温保存的大鼠肝细胞在37℃下升温后，将肝细胞加入到具有葡萄糖(10mL)的解冻的培养基中并搅拌。将悬液以1000rpm离心1分钟。在除去上清液后，将细胞沉淀悬浮在Williams E培养基中(15mL)。制备药物在二甲亚砜中的浓度为45、15、4.5、1.5、0.45mmol/L的溶液，然后将每种药物溶液和作为对照的二甲亚砜以2.0μL的量分配到试管中。将上述细胞悬液(300μL)分配到试管中并重悬浮。将每100μL每种悬液分配到96孔板，将板在CO₂培养箱中，在37℃下温育4小时。按照Promega公司提供的细胞存活率测定方法，测量ATP活性。EC₅₀值表示显示出对照活细胞数量的50％时的浓度。这些结果显示在表15中。

表15

化合物号	EC₅₀(μmol/L)	化合物号	EC₅₀(μmol/L)
				1-1	683	1-22	523
1-2	645	1-24	＞1000
				1-3	698	托卡朋	34.3
1-5	＞1000	恩他卡朋	111
				1-9	＞1000	比较例1	172

这些结果表明，本发明的化合物与托卡朋、恩他卡朋和比较例1相比，表现出极小的肝细胞毒性。

试验例3

血浆L-多巴浓度的评估

(1)化合物给药与血浆取样

将重量为170g到190g的6周龄雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River Laboratories日本公司)禁食过夜。测试化合物悬液(0.6mg/mL)和L-多巴(1mg/mL)与卡比多巴(6mg/mL)的混合悬液，用玛瑙研钵、使用0.5％甲基纤维素溶液作为介质来制备。在口服给药测试化合物(3mg/kg)后4或6小时，口服给药L-多巴(5mg/kg)与卡比多巴(30mg/kg)的混合悬液。在口服给药L-多巴与卡比多巴的混合悬液后2小时获得血样，并转移到冰上含有肝素钠、乙二醇四乙酸和还原性谷胱甘肽的管中。用于测定L-多巴浓度的血浆样品通过离心获得。

(2)L-多巴浓度的测量

向上述(1)中获得的0.05mL血浆中，按照常规方法加入0.01mL100μg/mL盐酸二甲双胍水溶液作为内标物质，然后通过加入0.05mL溶于0.5mol/L高氯酸的250mmol/L乙二胺四乙酸二钠盐溶液，进行脱蛋白处理。离心后，将0.002mL其上清液注入LC-MS/MS。L-多巴的血浆浓度在下述条件下通过LC-MS/MS进行测量。L-多巴浓度作为没有给药任何测试化合物的对照组的L-多巴浓度的百分数显示在表16中。

LC

仪器：Agilent 1100

柱子：Capcellpak C18MGIII 5μm 4.6x50mm

流动相：0.5％七氟丁酸水溶液/乙腈

柱温：40℃

流速：0.5mL/分钟

MS/MS

仪器：API-4000

离子化方法：ESI(Turbo Ion Spray)

表16

结果清楚地显示，当本发明的化合物与L-多巴和卡比多巴共同给药时，与当比较例1与L-多巴和卡比多巴共同给药时相比，血浆L-多巴浓度的增加更加持续。

试验例4

在单侧6-羟基多巴胺受损的偏侧帕金森氏症大鼠中对L-多巴效能的增效作用

(1)药物

使用了下列化合物：

6-羟基多巴胺盐酸盐(6-OHDA，Sigma)；去甲丙咪嗪盐酸盐(去甲丙咪嗪，Sigma)；L-抗坏血酸(Sigma)戊巴比妥钠(戊巴比妥钠注射液(Nembutal inj)，Dainippon Sumitomo Pharma Co.，Ltd)；半水阿扑***盐酸盐(阿扑***，Sigma)；3，4-二羟基苯丙氨酸(L-多巴，Sigma)；单水卡比多巴(卡比多巴，Kemprotec Ltd.)；0.5％甲基纤维素(Wako Pure Chemicals)。

6-OHDA以2mg/mL溶解在含有0.2％L-抗坏血酸的盐水溶液中。去甲丙咪嗪以10mg/mL在热水浴中溶解在蒸馏水中。阿扑***以0.1mg/mL溶解在盐水溶液中。L-多巴/卡比多巴悬浮在0.5％甲基纤维素溶液中。测试化合物溶解在含有0.5％二甲亚砜、20％聚乙二醇和79.5％的0.1mol/L精氨酸水溶液的溶液中。

(2)6-OHDA受损模型的制备

6-OHDA受损模型的制备按照非专利文献6的方法作出少量修改来进行。将雄性Sprague-Dawley大鼠(6周龄，Charles River LaboratoriesJapan公司)用腹膜内戊巴比妥钠(45mg/kg)给药进行麻醉，并放置在立体定位框架中(Narishige，东京，日本)。为了防止6-OHDA诱导的去甲肾上腺素能神经元的损伤，在6-OHDA注射前30分钟进行腹膜内去甲丙咪嗪注射(25mg/kg)。在通过颅盖中部切口鉴定前囟后，使用牙科钻在6-OHDA注射位点处钻开颅骨。使用与微量注射器(Hamilton)相连的注射套管(30号针头)，通过将6-OHDA(8μg在4μL中，速度为1μL/分钟)单侧注射到左前脑内侧束中造成损伤(损伤坐标；距前囟点和颅骨表面A/P-2.5mm，L/M-1.8mm，V/D-8.0mm)。在损伤位点上保持放置5分钟后，将套管小心地从动物中取出。用牙科粘合剂填充颅骨的孔，消毒，将头皮切口外科缝合。将从麻醉中恢复的动物照常饲养，直到实验日。

(3)转向行为评估

损伤后三周，在大鼠对皮下给药0.1mg/kg阿扑***做出响应的对侧旋转(旋转一周被定义为360°转动)的基础上，对大鼠进行测试。为了进行行为观察，将大鼠放置在半径为20cm的塑料圆柱体中，转向行为被视频录像，并通过大鼠旋转自动计数***R-RACS(KisseiWellcom Co.，Ltd.)进行定量。在1小时内旋转超过100圈转数的动物被接受用于进一步实验。在实验日，将动物从上午9时开始禁食10小时，所有测试化合物以10mg/kg的剂量口服给药，同时口服给药5mg/kg L-多巴和30mg/kg卡比多巴。药物效能被测量作对侧转向的数量，响应持续时间被定义为直到在超过60分钟的时间内动物表现出每10分钟旋转圈数少于10为止的时间长度。总圈数和响应持续时间列于表17中。类似地，只用L-多巴和卡比多巴处理的对照组的结果显示在同一个表中。

表17

化合物号	持续时间(分钟)	总圈数
			对照	133.8	611.9
1-1	293.8	2060.8
			1-2	312.5	2103.0
1-5	321.3	2051.9
			1-14	275.0	1678.4

根据这些结果，与只用L-多巴/卡比多巴处理的对照动物相比，在用本发明的化合物与L-多巴/卡比多巴的组合给药的动物中，观察到了药物效应的显著的增效作用。

工业实用性

本发明的化合物表现出强有力的COMT抑制活性，因此可用于治疗或预防帕金森氏症、抑郁症或高血压。特别是，本发明的化合物可用于治疗或预防帕金森氏症，因为本发明的化合物与L-多巴的组合使用显著增加了L-多巴的生物可利用性。

序列表自定义文本

[SEQ ID No.1]

SEQ ID No.1显示了重组人类儿茶酚-O-甲基转移酶的序列。

[SEQ ID No.2]

SEQ ID No.2显示了使用SEQ ID No.3和4中显示的引物对扩增的DNA序列，该DNA序列打算用于表达在SEQ ID No.1中显示的重组人类儿茶酚-O-甲基转移酶。

[SEQ ID No.3]

SEQ ID No.3显示了用于扩增SEQ ID No.2中显示的DNA序列的5’-引物的序列。

[SEQ ID No.4]

SEQ ID No.4显示了用于扩增SEQ ID No.2中显示的DNA序列的3’-引物的序列。

Claims

1.由通式（I）表示的化合物：

或其可药用盐，

其中

R¹和R²是氢原子；

R³是：

a)(C_1-6烷基)-CO-，

b)3-7元环烷基羰基，

c)苯基羰基，其中苯基羰基的环是未取代的或被1到5个取代基取代，所述取代基选自卤原子、C_1-6烷基、3-7元环烷基-C_1-6烷氧基、羟基、C_1-6烷氧基羰基和氰基，

d)5或6元单环杂芳基羰基，其中杂芳基包含1到5个碳原子和1到4个独立地选自氧、氮和硫原子的杂原子，

e)C_1-6烷氧基羰基，或

f)-C(O)C(O)NR¹¹R¹²；

R⁴是：

a)C_1-6烷基，或

b)C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；并且

R¹¹和R¹²各自独立地是氢原子、C_1-6烷基或3-7元环烷基。

2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中

R¹和R²是氢原子；

R³是：

a)(C_1-6烷基)-CO-，

b)3-7元环烷基羰基，

c)苯基羰基，其中苯基羰基的环是未取代的或被1到5个取代基取代，所述取代基选自卤原子，

e)C_1-6烷氧基羰基，或

f)-C(O)C(O)NR¹¹R¹²，

R⁴是：

a)C_1-6烷基，或

b)C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；并且

R¹¹和R¹²各自独立地是氢原子、C_1-6烷基或3-7元环烷基。

3.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中R³是：

a)(C_1-6烷基)-CO-，

b)3-7元环烷基羰基，

d)C_1-6烷氧基羰基，或

e)-C(O)C(O)NR¹¹R¹²。

4.一种化合物或其可药用盐，选自：

[3,4-二羟基-6-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-2-硝基苯基]苯甲酮；

1-[3,4-二羟基-6-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-2-硝基苯基]乙酮；

3,4-二羟基-6-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-2-硝基苯甲酸甲酯；

N-环己基-2-[3,4-二羟基-6-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-2-硝基苯基]-2-氧代乙酰胺；

N-环己基-2-[3,4-二羟基-6-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-2-硝基苯基]-N-甲基-2-氧代乙酰胺；

1-{6-[5-(2-乙氧基乙基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二羟基-2-硝基苯基}乙酮；和

环己基-[3,4-二羟基-6-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-2-硝基苯基]甲基酮。

5.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1到4任一项的化合物或其可药用盐作为活性成分。

6.一种药物组合，所述药物组合包含权利要求1到4任一项的化合物或其可药用盐，以及选自L-多巴或芳香族L-氨基酸脱羧酶抑制剂中的至少一种。