KR101608927B1 - 이온 채널 조절제로서의 융합 벤조옥사제피논 - Google Patents

이온 채널 조절제로서의 융합 벤조옥사제피논 Download PDF

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라오 브이 칼라
드미트리 콜툰
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루벤 마르티네즈
에릭 큐 파크힐
타오 페리
제프 자블로키
찬드라세카르 벤카타라마니
미하엘 그라우페
후안 게레로
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Abstract

본 발명의 개시는 나트륨 채널 억제제인 화합물, 및 심혈관계 질환 및 당뇨병을 포함하는 각종 질환의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다. 특별한 구현예에서, 화합물의 구조는 하기 화학식 I 의 화합물로 제공되고, 화합물의 제조 방법 및 용도 및 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다:
Figure 112013114481074-pct00593

[식 중, Z1, Z2, Z3, Z4, X, Y, R2, R3 및 R4 는 본원에 기재된 바와 같음].

Description

이온 채널 조절제로서의 융합 벤조옥사제피논 {FUSED BENZOXAZEPINONES AS ION CHANNEL MODULATORS}
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2011 년 7 월 1 일자 제출된 미국 가출원 제 61/503,980 호, 및 2011 년 12 월 30 일자 제출된 제 61/582,160 호의 우선권을 주장하며, 이의 전체가 본원에서 참조 인용된다.
본 발명의 분야
본 발명의 개시는 신규한 화합물, 및 심혈관계 질환 및 당뇨병을 포함하는 각종 질환의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 개시는 또한 상기 화합물의 제조 방법 및 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
후발 (late) 나트륨 전류 (INaL) 는 심근세포 및 뉴런의 급속한 Na+ 전류의 지속 성분이다. 다수의 일반적인 신경학적 및 심장 증상들은 비정상적인 INaL 상승과 관련이 있고, 이는 포유동물에서 전기적 및 수축성 기능 장애 둘 모두의 발병의 원인이 된다. 예를 들어, [Pathophysiology 및 Pharmacology of the Cardiac "Late Sodium Current", Pharmacology 및 Therapeutics 119 (2008) 326-339] 참조. 따라서, 포유동물에서 (INaL) 을 선택적으로 억제하는 화합물이 상기와 같은 질환 증상의 치료에 유용하다.
(INaL) 의 선택적 억제제의 일례는 RANEXA® 으로, 이는 만성 안정 협심증의 치료를 위해 FDA 에 의해 승인된 화합물이다. RANEXA® 는 또한 허혈증, 재관류 손상, 부정맥, 불안정 협심증 및 당뇨병을 포함하는 각종 심혈관계 질환의 치료에 유용한 것으로 알려져 있다. 포유동물에서 (INaL) 을 선택적으로 억제하고, 심장 나트륨 채널의 피크 (peak) INa 억제에 있어서 RANEXA® 와 유사한 또는 개선된 선택성을 갖는 신규한 화합물을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
따라서, 전형적 구현예에서, 본 발명의 개시는 후발 나트륨 채널 차단제로서 작용하는 신규한 화합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명의 개시는 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure 112013114481074-pct00001
[식 중:
Z1 및 Z2 은 각각 독립적으로 CR7 및 N 으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Z3 및 Z4 는 각각 독립적으로 CR7, C-Q-R1 및 N 으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 단 Z3 및 Z4 중 하나는 C-Q-R1 이고 Z3 및 Z4 중 다른 하나는 CR7 또는 N 이고, 또한 Z1, Z2 및 Z4 중 하나만이 N 이고;
X 는 -O- 또는 -NR6- 이고;
Y 는 -C(O)-, -C(R11)2- 또는 -S(O)2- 이고;
Q 는 공유 결합, -O-C0 -2 알킬렌, -NR11-C0 -2 알킬렌, C2 알킬렌, C2 알케닐렌 또는 C2 알키닐렌이고;
R1 은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고;
여기서, 상기 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 임의로 할로, -NO2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -6 알킬, C1 -3 할로알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
R2 는 -C1 -6 알킬렌-R5, -L-R5, -L-C1 -6 알킬렌-R5, -C1 -6 알킬렌-L-R5 또는 -C1 -6 알킬렌-L-C1 -6 알킬렌-R5 이고;
여기서, 각각의 -C1 -6 알킬렌은 임의로 C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, -CN, -O-R20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 임의로 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
L 은 -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH-, 또는 -NHC(O)- 이고; 단, Y 가 -C(R11)2- 이면, R2 는 -L-R5, -L-C1 -6 알킬렌-R5, -C1 -6 알킬렌-L-R5 또는 -C1-6 알킬렌-L-C1 -6 알킬렌-R5 이고 L 은 -C(O)- 이 아니고;
R2 가 -L-R5 또는 -L-C1 -6 알킬렌-R5 이면, L 은 -O-, -S-, -NHS(O)2- 또는 -NHC(O)- 가 아니고;
각각의 R3 은 독립적으로, 수소, 중수소, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 C1 -6 알킬은 임의로 할로, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 또한 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
여기서 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
또는 Y 가 -C(O)- 이면, R2 및 R3 중 하나가 이들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
여기서, 상기 헤테로시클릴은 임의로 C1 -6 알킬, -O-R20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-OR20 및 -C(O)-OR20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬은 임의로 할로 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
각각의 R4 는 독립적으로 수소, 중수소, C1 -6 알킬, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R26), 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬은 임의로 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴은 임의로 히드록실, 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
또는 두 개의 R3 또는 두 개의 R4 는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 옥소를 형성하고;
R5 는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서, 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 임의로 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, 아릴, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
R6 은 수소, C1 -6 알킬 또는 시클로알킬이고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬은 임의로 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
R7 은 수소, 할로, -O-R20 또는 C1 -6 알킬이고;
R11 은 수소 또는 C1 -4 알킬이고;
R20 및 R22 은 각 경우에 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
여기서, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아실아미노, 옥소, -NO2, -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 헤테로아릴은 임의로 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 또한 치환되고;
또는 R20 및 R22 가 공통 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 결합되어 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이는 이때 임의로 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
각각의 R26 은 독립적으로 수소, C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
여기서, C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 또한 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 또한 치환될 수 있고;
단, Y 가 -C(O)- 이고, X 가 -O- 이고, 각각의 R4 가 수소이고, R2 및 R3 이 이들이 부착되는 원자와 함께 피페라진 (이는 임의로 tert-부톡시카르보닐로 치환) 을 형성하고, Q 가 결합인 경우, R1 은 비치환 페닐 또는 모르폴리닐이 아니고; Y 가 -S(O)2- 이고, X 가 -O- 이고, R2 가 벤질이고, 각각의 R3 이 수소이고, Z4 가 C-Q-R1 이고, Q 가 결합이고, R1 이 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, 모든 R4 는 수소임].
특정 구현예에서, 본 개시는 하기 화학식 IA 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure 112013114481074-pct00002
[식 중:
Cy 는 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고;
Q 는 공유 결합, -O-C0 -2 알킬렌, -NR11-C0 -2 알킬렌, C2 알킬렌, C2 알케닐렌 또는 C2 알키닐렌이고;
m 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
n 은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고;
각각의 R10 은 독립적으로 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 임의로 할로, -NO2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -6 알킬, C1 -3 할로알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
R2 는 -C1 -6 알킬렌-R5, -L-R5, -L-C1 -6 알킬렌-R5, -C1 -6 알킬렌-L-R5 또는 -C1 -6 알킬렌-L-C1 -6 알킬렌-R5 이고;
여기서 각각의 -C1 -6 알킬렌은 임의로 C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, -CN, -O-R20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 임의로 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
L 은 -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 이고; 단 R2 가 -L-R5 또는 -L-C1 -6 알킬렌-R5 인 경우, L 은 -O-, -S-, -NHS(O)2- 또는 -NHC(O)- 이 아니고;
각각의 R3 은 독립적으로 수소, 중수소, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬은 임의로 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
또는 R2 및 R3 중 하나는 이들이 부착되는 원자와 함께 결합되어 헤테로시클릴을 형성하고;
여기서, 상기 헤테로시클릴은 임의로 C1 -6 알킬, -O-R20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-OR20 및 -C(O)-OR20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기이고;
상기 C1 -6 알킬은 임의로 할로 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
각각의 R4 는 독립적으로 수소, 중수소, C1 -6 알킬, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R26), 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬은 임의로 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴은 임의로 히드록실, 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
R5 는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서, 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 임의로 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴은 임의로 할로, 아릴, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
R17 은 할로, -O-R20 또는 C1 -6 알킬이고;
R20 및 R22 는 각 경우에 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아실아미노, 옥소, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 헤테로아릴은 임의로 또한 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 또한 치환되고;
또는 R20 및 R22 가 공통 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 결합되어 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이는 이때 임의로 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
각각의 R26 은 독립적으로 수소, C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
여기서, C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 또한 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있고;
단, 각각의 R4 가 수소이고, R2 및 R3 이 이들이 부착되는 원자와 함께 피페라진 (이는 임의로 tert-부톡시카르보닐로 치환됨) 을 형성하고, Q 가 결합이고, Cy 가 페닐 또는 모르폴리닐인 경우, n 은 1, 2, 3, 4 또는 5 임].
일부 구현예는 후발 나트륨 채널 차단제에 의해 치료될 수 있는 포유동물에서의 질환 또는 증상의 치료에서, 화학식 I, IA, IB, II, IIA, IIB, III, IIIA, IV, V, VI, VIII, VIIIA, IX, X, XII 또는 XIII 또는 본 발명 전반에 걸쳐 기재된 추가 화학식(들) 의 화합물의 사용 방법을 제공한다. 상기 질환은 심방 및 심실 부정맥, 심부전 (울혈성 심부전, 확장성 심부전, 수축성 심부전, 급성 심부전 포함), 프린즈메탈 (이형) 협심증, 안정성 및 불안정성 협심증, 운동 유도 협심증, 울혈성 심장 질환, 허혈증, 재발성 허혈증, 재관류 손상, 심근경색증, 급성 관상동맥 증후군, 말초 동맥 질환 및 간헐성 파행증과 같은 심혈관계 질환을 포함한다. 상기 질환은 또한 당뇨병 및 당뇨병과 관련된 증상, 예컨대 당뇨병성 말초 신경병증을 포함할 수 있다. 상기와 같은 질환에는 또한 통증, 발작 또는 마비를 일으키는 신경근계에 영향을 주는 증상이 포함될 수 있다. 따라서, 본 개시의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 및/또는 호변이성질체 형태가 상기 언급된 질병의 치료용 약제로서 잠재적으로 사용된다는 것이 고려된다.
특정 구현예에서, 본 개시는 치료적 유효량의 본 개시의 화합물 (예컨대 화학식 I 또는 본 발명에 전반에 걸쳐 기재된 추가 화학식의 화합물) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
특정 구현예에서, 화합물은 하기, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체이다:
4-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-1);
4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-3);
4-((5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-4);
4-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-5);
4-(퀴놀린-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-7);
(R)-2-(피리미딘-2-일메틸)-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-벤조[f]피라지노[2,1-c][1,4]옥사제핀-6(2H)-온 (II-8);
4-(시클로프로필메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-10);
(S)-3-메틸-4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-12);
(R)-3-메틸-4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-13);
6-((5-옥소-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)피콜리노니트릴 (II-14);
7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-15);
7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-16);
4-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-17);
(2R,11aS)-2-아미노-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,11,11a-테트라히드로벤조[f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5(1H)-온 (II-21);
(R)-2-(2,2-디플루오로에틸)-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-벤조[f]피라지노[2,1-c][1,4]옥사제핀-6(2H)-온 (II-22);
(R)-2-에틸-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-벤조[f]피라지노[2,1-c][1,4]옥사제핀-6(2H)-온 (II-23);
(S)-2-(2,2-디플루오로에틸)-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-벤조[f]피라지노[2,1-c][1,4]옥사제핀-6(2H)-온 (II-24);
(S)-2-에틸-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-벤조[f]피라지노[2,1-c][1,4]옥사제핀-6(2H)-온 (II-25);
4-(피라진-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-31);
4-((5-메틸옥사졸-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-33);
7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-(2-(2,5,5-트리메틸-1,3-디옥산-2-일)에틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-35);
tert-부틸 (2R,11aR)-5-옥소-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,5,11,11a-헥사히드로벤조[f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-2-일카르바메이트 (II-39);
4-((5-(피리딘-2-일)이속사졸-3-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-41);
4-((4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-42);
에틸 3-((5-옥소-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)벤조에이트 (II-43);
4-(2-(피리미딘-2-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-44);
4-(3,4-디플루오로벤질)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-45);
4-(2-클로로벤질)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-47);
4-(2,6-디클로로벤질)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-48);
4-(2,6-디플루오로벤질)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-49);
4-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-50);
(2S,11aS)-2-아미노-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,11,11a-테트라히드로벤조[f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5(1H)-온 (II-51);
4-(2-(피리딘-2-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-54);
4-(2-플루오로벤질)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-57);
(R)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,11,11a-테트라히드로벤조[f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5(1H)-온 (II-59);
4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-61);
4-(4-플루오로벤질)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-62);
4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-64);
4-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-65);
4-(피리딘-4-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-67);
4-((5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-68);
4-(2-(피리미딘-2-일옥시)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-69);
4-(피리딘-3-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-70);
4-(피리딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-72);
4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-73);
4-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-75);
(R)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-벤조[f]피라지노[2,1-c][1,4]옥사제핀-6(2H)-온 (II-83);
4-(피리미딘-2-일메틸)-7-p-톨릴-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-87);
7-(4-클로로페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-88);
7-(4-이소프로필페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-89);
7-(4-에틸페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-91);
7-(4-시클로프로필페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-92);
(R)-4-(1-(피리미딘-2-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-95);
7-(4-이소부톡시페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-97);
7-(4-tert-부틸페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-98);
7-(4-시클로프로폭시페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-102);
7-(4-플루오로페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-104);
7-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-105);
7-(3-플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-106);
4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-107);
7-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-110);
7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-((4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-113);
7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-((5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-115);
7-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-117);
1-(4-(5-옥소-4-(피리미딘-2-일메틸)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-7-일)페닐)시클로펜탄카르보니트릴 (II-122);
7-(4-에톡시페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-123);
7-(4-(디플루오로메틸)페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-124);
4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-129);
4-((4-모르폴리노피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-133);
4-벤질-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-134);
4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-135);
7-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-136);
4-((4-메톡시피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-137);
4-((4-메틸피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-138);
4-((4-(피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-139);
4-((4-(디메틸아미노)피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-140);
4-벤질-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-141);
4-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-143);
7-(4-(시클로부틸메톡시)페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-144);
7-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-145);
7-(2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-146);
4-((1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-147);
7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-148);
4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-150);
4-(피리딘-2-일메틸)-7-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-151);
4-((1-시클로펜틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-152);
4-((1-에틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-153);
4-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-154);
4-((4-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-155);
4-((4-클로로-1H-피라졸-1-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-156);
7-(4-(디플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-157);
7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-158);
7-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-159);
4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-160);
4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(2,3,4-트리플루오로페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-162);
7-(3,4-디플루오로페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-163);
4-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-164);
4-벤질-9-플루오로-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-165);
4-벤질-9-플루오로-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-166);
4-벤질-8-플루오로-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-167);
4-벤질-8-플루오로-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-168);
7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-169);
7-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-170);
4-(5-옥소-4-(피리미딘-2-일메틸)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-7-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (II-171);
4-((5-메틸피라진-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-172);
2,2,3,3-테트라듀테로-4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-174);
4-((6-메틸피라진-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-175);
4-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-176);
N-(2-(5-옥소-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)에틸)벤젠술폰아미드 (II-177);
N-(2-(5-옥소-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)에틸)시클로프로판술폰아미드 (II-179);
4-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-186);
4-((1-벤질-1H-이미다졸-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-187);
4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-189);
N-시클로프로필-3-(5-옥소-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)프로판-1-술폰아미드 (II-190);
N-(2-(5-옥소-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)에틸)피리미딘-2-카르복사미드 (II-192);
7-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-193);
7-(4-페녹시페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-194);
7-(3-페녹시페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-195);
7-(4-tert-부틸시클로헥-1-세닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (V-1);
7-시클로헥세닐-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (V-3);
7-(4-메틸시클로헥-1-세닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (V-5);
7-(2-tert-부톡시피리딘-4-일)-4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (VI-4);
7-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (VI-12);
4-(피리딘-2-일메틸)-7-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (VI-26);
7-(2-이소프로필티아졸-4-일)-4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (VI-30);
4-(피리딘-2-일메틸)-7-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (VI-31);
7-(5-시클로프로필티오펜-2-일)-4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (VI-32);
7-(5-시클로프로필티오펜-2-일)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (VI-36); 및
4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (VI-37);
4-(피리미딘-2-일메틸)-7-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)에티닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (VIII-4);
7-(페닐에티닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (VIII-5);
4-(피리미딘-2-일메틸)-7-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (VIII-6);
4-(피리딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페네틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (VIII-7);
4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페네틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (VIII-8);
4-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페네틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (VIII-9);
(E)-4-벤질-7-(4-(트리플루오로메틸)스티릴)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (VIII-10); 및
4-벤질-7-(4-(트리플루오로메틸)페네틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (VIII-11);
2-((피리미딘-2-일)메틸)-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-술폰 (IX-2);
2-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-술폰 (IX-3);
4-(2-(벤질옥시)에틸)-1-메틸-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온 (X-7);
4-벤질-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온 (X-8);
4-벤질-1-메틸-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온 (X-11);
5-벤질-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4H-벤조[f]이미다조[1,2-a][1,4]디아제핀-6(5H)-온 (X-12);
4-벤질-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (XII-1);
4-벤질-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (XII-2);
4-벤질-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (XII-3);
4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (XII-5);
4-((4-메틸피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (XII-8);
4-(시클로프로필메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (XII-9);
4-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (XII-10);
4-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (XII-11);
4-((4-메톡시피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (XII-14);
4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (XIII-1);
4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (XIII-2);
4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (XIII-3);
4-(피리딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (XIII-4);
4-(피리딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (XIII-6); 또는
7-(메틸(4-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (XIII-10).
기타 구현예에서, 화합물은 하기, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체이다:
4-(2,2-디플루오로에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-6);
4-(2-메톡시에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-11);
(R)-3-메틸-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-19);
4-메틸-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-46);
(S)-3-이소프로필-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-77);
3-(피리딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-142);
N-(2-(5-옥소-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)에틸)에탄술폰아미드 (II-178); 또는
4-(3-(아제티딘-1-일술포닐)프로필)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-191).
기타 구현예에서, 화합물은 하기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체이다:
피리미딘-2-일(7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메타논 (III-1);
페닐(7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메타논 (III-4);
(1-메틸시클로프로필)(7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메타논 (III-10);
(3,3-디플루오로시클로부틸)(7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메타논 (III-11);
(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메타논 (III-12);
(1H-피라졸-3-일)(7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메타논 (III-15);
피라진-2-일(7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메타논 (III-23);
피리다진-3-일(7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메타논 (III-24);
2-(피리딘-2-일)-1-(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)에타논 (III-29);
2-(피리미딘-2-일)-1-(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)에타논 (III-30);
(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메타논 (III-32);
(1H-이미다졸-2-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메타논 (III-33);
(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메타논 (III-37);
(R)-(2-메틸-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)(피리미딘-2-일)메타논 (III-38);
tert-부틸 2-(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카르보닐)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트 (III-40);
(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메타논 (III-50); 또는
(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)(7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메타논 (III-58).
본 개시의 발명이 전체에 걸쳐 기재된다. 또한, 본 발명의 구체적 구현예는 본원에 개시된 바와 같다.
1. 정의 및 일반 매개변수
본 명세서에서 사용된 바, 하기 단어 및 구절은 이들이 달리 언급되는 것으로 사용되는 문맥의 범위를 제외하고는, 일반적으로 하기 설정된 의미를 갖는 것으로 의도된다.
용어 "알킬" 은 탄소수 1 내지 20, 또는 탄소수 1 내지 15, 또는 탄소수 1 내지 10, 또는 탄소수 1 내지 8, 또는 탄소수 1 내지 6, 또는 탄소수 1 내지 4 의 모노라디칼의 분지 또는 비분지된 포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-헥실, n-데실, 테트라데실 등과 같은 기로 예시된다.
용어 "치환된 알킬" 은 하기를 의미한다:
1) 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -S(O)-알킬, -S(O)-시클로알킬, -S(O)-헤테로시클릴, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로 아릴, -S(O)2-알킬, -S(O)2-시클로알킬, -S(O)2-헤테로시클릴, -S(O)2-아릴 및 -S(O)2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기 (일부 구현예에서는, 1, 2 또는 3 개의 치환기) 를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬기. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 모든 치환기는 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 또한 치환될 수 있음; 또는
2) 산소, 황 및 NRa (여기서, Ra 는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택됨) 으로부터 독립적으로 선택되는 1-10 개의 원자 (예컨대 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 원자) 가 삽입된 상기 정의된 바와 같은 알킬기. 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa, (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있음; 또는
3) 상기 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 갖고, 또한 상기 정의된 바와 같은 1-10 개의 원자 (예컨대 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 원자) 가 삽입된 상기 정의된 바와 같은 알킬기.
용어 "저급 알킬" 은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 의 모노라디칼 분지 또는 비분지된 포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-헥실 등과 같은 기로 예시된다.
용어 "치환된 저급 알킬" 은 치환된 알킬에 대하여 정의된 바와 같은 1 내지 5 개의 치환기 (일부 구현예에서, 1, 2 또는 3 개의 치환기) 를 갖는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 또는 치환된 알킬에 대하여 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 원자가 삽입된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기, 또는 상기 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 갖고 또한 상기 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 원자가 삽입된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기를 의미한다.
용어 "알킬렌" 은 일부 구현예에서, 탄소수 1 내지 20 (예컨대 탄소수 1-10 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6) 의 디라디칼의 분지 또는 비분지된 포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 상기 용어는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 이성질체 (예컨대, -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2-) 등과 같은 기로 예시된다.
용어 "저급 알킬렌" 은 일부 구현예에서, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 의 디라디칼 분지 또는 비분지된 포화 탄화수소 사슬을 의미한다.
용어 "치환된 알킬렌" 은 치환된 알킬에 대하여 정의된 바와 같은 1 내지 5 개의 치환기 (일부 구현예에서, 1, 2 또는 3 개의 치환기) 를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌기를 의미한다.
용어 "아르알킬" 은 알킬렌기에 공유 결합된 아릴기를 의미하고, 여기서 아릴 및 알킬렌은 본원에서 정의된 바와 같다. "임의로 치환된 아르알킬" 은 임의로 치환된 알킬렌기에 공유 결합된 임의로 치환된 아릴기를 의미한다. 상기 아르알킬기는 벤질, 페닐에틸, 3-(4-메톡시페닐)프로필 등으로 예시된다.
용어 "아르알킬옥시" 는 -O-아르알킬기를 의미한다. "임의로 치환된 아르알킬옥시" 는 임의로 치환된 알킬렌기에 공유 결합된 임의로 치환된 아르알킬기를 의미한다. 상기와 같은 아르알킬기는 벤질옥시, 페닐에틸옥시 등으로 예시된다.
용어 "알케닐" 은 1 내지 6 개의 탄소-탄소 이중 결합, 예컨대 1, 2 또는 3 개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 20 (일부 구현예에서, 탄소수 2 내지 10, 예컨대 탄소수 2 내지 6) 의 모노라디칼 분지 또는 비분지된 불포화 탄화수소기를 의미한다. 일부 구현예에서, 알케닐기에는 에테닐 (또는 비닐, 즉 -CH=CH2), 1-프로필렌 (또는 알릴, 즉 -CH2CH=CH2), 이소프로필렌 (-C(CH3)=CH2) 등이 포함된다.
용어 "저급 알케닐" 은 탄소수 2 내지 6 의 상기 정의된 바와 같은 알케닐을 의미한다.
용어 "치환된 알케닐" 은 치환된 알킬에 대하여 정의된 바와 같은 1 내지 5 개의 치환기 (일부 구현예에서, 1, 2 또는 3 개의 치환기) 를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알케닐기를 의미한다.
용어 "알케닐렌" 은 1 내지 6 개의 탄소-탄소 이중 결합, 예컨대 1, 2 또는 3 개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 20 (일부 구현예에서, 탄소수 2 내지 10, 예컨대 탄소수 2 내지 6) 의 디라디칼 분지 또는 비분지된 불포화 탄화수소기를 의미한다.
용어 "알키닐" 은 일부 구현예에서, 1 내지 6 개의 탄소-탄소 삼중 결합, 예컨대 1, 2 또는 3 개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 20 (일부 구현예에서, 탄소수 2 내지 10, 예컨대 탄소수 2 내지 6) 의 모노라디칼 불포화 탄화수소를 의미한다. 일부 구현예에서, 알키닐기에는 에티닐 (-C≡CH), 프로파르길 (또는 프로피닐, 즉 -C≡CCH3) 등이 포함된다.
용어 "치환된 알키닐" 은 치환된 알킬에 대하여 정의된 바와 같은 1 내지 5 개의 치환기 (일부 구현예에서, 1, 2 또는 3 개의 치환기) 를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알키닐기를 의미한다.
용어 "알키닐렌" 은 일부 구현예에서, 1 내지 6 개의 탄소-탄소 삼중 결합 예컨대 1, 2 또는 3 개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 20 (일부 구현예에서, 탄소수 2 내지 10, 예컨대 탄소수 2 내지 6) 의 디라디칼 불포화 탄화수소를 의미한다.
용어 "히드록시" 또는 "히드록실" 은 -OH 기를 의미한다.
용어 "알콕시" 는 R-O- 기 (여기서, R 은 알킬 또는 -Y-Z 이고, 여기서 Y 는 알킬렌이고, Z 는 알케닐 또는 알키닐이고, 여기서 알킬, 알케닐 및 알키닐은 본원에서 정의된 바와 같음) 를 의미한다. 일부 구현예에서, 알콕시기는 알킬-O- 이고, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥실옥시, 1,2-디메틸부톡시 등이 포함된다.
용어 "저급 알콕시" 는 R-O- 기 (여기서, R 은 임의로 치환된 저급 알킬임) 를 의미한다. 상기 용어는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, t-부톡시, n-헥실옥시 등과 같은 기로 예시된다.
용어 "치환된 알콕시" 는 R-O- 기 (여기서, R 은 치환된 알킬 또는 -Y-Z 이고, 여기서 Y 는 치환된 알킬렌이고, Z 는 치환된 알케닐 또는 치환된 알키닐이고, 여기서 치환된 알킬, 치환된 알케닐 및 치환된 알키닐은 본원에서 정의된 바와 같음) 를 의미한다.
용어 "C1 -3 할로알킬" 은 1 내지 7, 또는 1 내지 6, 또는 1 내지 3 개의 할로겐(들) 에 공유 결합된 탄소수 1 내지 3 의 알킬기를 의미하고, 여기서 알킬 및 할로겐은 본원에 정의되어 있다. 일부 구현예에서, C1 -3 할로알킬은 예로써 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3-플루오로프로필을 포함한다.
용어 "시클로알킬" 은 단일 시클릭 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는 탄소수 3 내지 20, 또는 탄소수 3 내지 10 의 시클릭 알킬기를 의미한다. 상기와 같은 시클로알킬기에는, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등과 같은 단일 고리 구조 또는 아다만타닐 및 바이시클로[2.2.1]헵타닐과 같은 다중 고리 구조 또는 아릴기와 융합된 시클릭 알킬기, 예를 들어 인다닐 (단, 상기 부착 지점은 상기 시클릭 알킬기 전체에 걸침) 등이 포함된다.
용어 "시클로알케닐" 은 단일 시클릭 고리 또는 다중 축합 고리 및 하나 이상의 이중 결합 및 일부 구현예에서, 1 내지 2 개의 이중 결합을 갖는 탄소수 3 내지 20 의 시클릭 알킬기를 의미한다.
용어 "치환된 시클로알킬" 및 "치환된 시클로알케닐" 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -S(O)-알킬, -S(O)-시클로알킬, -S(O)-헤테로시클릴, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)2-알킬, -S(O)2-시클로알킬, -S(O)2-헤테로시클릴, -S(O)2-아릴 및 -S(O)2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기 (일부 구현예에서, 1, 2 또는 3 개의 치환기) 를 갖는 시클로알킬 또는 시클로알케닐기를 의미한다. 용어 "치환된 시클로알킬" 에는 또한 시클로알킬기의 하나 이상의 환형 탄소 원자가 이에 결합된 옥소기를 갖는 시클로알킬기가 포함된다. 또한, 시클로알킬 또는 시클로알케닐 상의 치환기는 동일한 탄소 원자에 부착될 수 있거나 치환된 시클로알킬 또는 시클로알케닐의 6, 7 고리계에 대한 부착에 제미널 (geminal) 이다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
용어 "시클로알콕시" 는 시클로알킬-O- 기를 의미한다.
용어 "치환된 시클로알콕시" 는 치환된 시클로알킬-O- 기를 의미한다.
용어 "시클로알케닐옥시" 는 시클로알케닐-O- 기를 의미한다.
용어 "치환된 시클로알케닐옥시" 는 치환된 시클로알케닐-O- 기를 의미한다.
용어 "아릴" 은 단일 고리 (예컨대, 페닐) 또는 다중 고리 (예컨대, 바이페닐) 또는 다중 축합 (융합된) 고리 (예컨대, 나프틸, 플루오레닐 및 안트릴) 를 갖는 탄소수 6 내지 20 의 방향족 카르보시클릭기를 의미한다. 일부 구현예에서, 아릴에는 페닐, 플루오레닐, 나프틸, 안트릴 등이 포함된다.
아릴 치환기에 대한 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 상기와 같은 아릴기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -S(O)-알킬, -S(O)-시클로알킬, -S(O)-헤테로시클릴, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)2-알킬, -S(O)2-시클로알킬, -S(O)2-헤테로시클릴, -S(O)2-아릴 및 -S(O)2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기 (일부 구현예에서, 1, 2 또는 3 개의 치환기) 로 임의로 치환될 수 있다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아릴옥시" 는 아릴-O- 기 (여기서, 상기 아릴기는 상기 정의된 바와 같음) 를 의미하고, 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴기가 포함된다. 용어 "아릴티오" 는 R-S- 기 (여기서, R 은 아릴에 대하여 정의된 바와 같음) 를 의미한다.
용어 "헤테로시클릴", "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭" 은 단일 고리 또는 다중 축합 고리 및 상기 고리 내에 질소, 황, 인 및/또는 산소로부터 선택되는 1 내지 10 개의 헤테로 원자 및 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 탄소수 1 내지 40 의 모노라디칼 포화기를 의미한다. 일부 구현예에서, "헤테로시클릴", "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭" 기는 고리 내의 헤테로원자 중 하나를 통해 분자의 나머지에 연결된다.
헤테로시클릭 치환기에 대한 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 상기와 같은 헤테로시클릭기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -S(O)-알킬, -S(O)-시클로알킬, -S(O)-헤테로시클릴, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)2-알킬, -S(O)2-시클로알킬, -S(O)2-헤테로시클릴, -S(O)2-아릴 및 -S(O)2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기 (일부 구현예에서, 1, 2 또는 3 개의 치환기) 로 임의로 치환될 수 있다. 또한, 헤테로시클릭 기 상의 치환기는 동일한 탄소 원자에 부착될 수 있거나, 치환된 헤테로시클릭 기의 6,7-고리계에 대한 부착에 제미널이다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다. 헤테로시클릭의 예로는 테트라히드로푸라닐, 모르폴리노, 피페리디닐 등이 포함된다.
용어 "헤테로시클로옥시" 는 -O-헤테로시클릴기를 의미한다.
용어 "헤테로아릴" 은 하나 이상의 고리 내에 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 탄소수 1 내지 15 의 단일 또는 다중 고리를 포함하는 기를 의미한다. 용어 "헤테로아릴" 은 "방향족 헤테로아릴" 및 "부분적으로 포화된 헤테로아릴" 을 총칭한다. 용어 "방향족 헤테로아릴" 은 부착 지점에 관계없이, 하나 이상의 고리가 방향족인 헤테로아릴을 의미한다. 방향족 헤테로아릴의 예로는 피롤, 티오펜, 피리딘, 퀴놀린, 프테리딘이 포함된다.
용어 "부분적으로 포화된 헤테로아릴" 은 포화된 기본 방향족 헤테로아릴의 방향족 고리 내 하나 이상의 이중 결합을 갖는 기본 방향족 헤테로아릴과 동일한 구조를 갖는 헤테로아릴을 의미한다. 부분적으로 포화된 헤테로아릴의 예로는 디히드로피롤, 디히드로피리딘, 크로만, 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일 등이 포함된다.
헤테로아릴 치환기에 대한 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 상기와 같은 헤테로아릴기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -S(O)-알킬, -S(O)-시클로알킬, -S(O)-헤테로시클릴, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)2-알킬, -S(O)2-시클로알킬, -S(O)2-헤테로시클릴, -S(O)2-아릴 및 -S(O)2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기 (일부 구현예에서, 1, 2 또는 3 개의 치환기) 로 임의로 치환될 수 있다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다. 상기와 같은 헤테로아릴기는 단일 고리 (예컨대, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 축합 고리 (예컨대, 인돌리지닐, 벤조티아졸 또는 벤조티에닐) 를 가질 수 있다. 질소 헤테로시클릴 및 헤테로아릴의 예로는, 비제한적으로, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린 등 뿐 아니라, N-알콕시-질소 함유 헤테로아릴 화합물이 포함된다.
용어 "헤테로아릴옥시" 는 헤테로아릴-O- 기를 의미한다.
용어 "아미노" 는 -NH2 기를 의미한다.
용어 "치환된 아미노" 는 -NRR 기 (여기서, 각각의 R 은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단, 두 개의 R 은 모두 수소 또는 -Y-Z 기 (여기서, Y 는 임의로 치환된 알킬렌이고, Z 은 알케닐, 시클로알케닐 또는 알키닐임) 가 아님) 를 의미한다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "알킬 아민" 은 R-NH2 (여기서, R 은 임의로 치환된 알킬임) 을 의미한다.
용어 "디알킬 아민" 은 R-NHR (여기서, 각각의 R 은 독립적으로 임의로 치환된 알킬임) 을 의미한다.
용어 "트리알킬 아민" 은 NR3 (여기서, 각각의 R 은 독립적으로 임의로 치환된 알킬임) 을 의미한다.
용어 "시아노" 는 -CN 기를 의미한다.
용어 "아지도" 는 기
Figure 112013114481074-pct00003
을 의미한다.
용어 "케토" 또는 "옥소" 는 =O 기를 의미한다.
용어 "카르복시" 는 -C(O)-OH 기를 의미한다.
용어 "에스테르" 또는 "카르복시에스테르" 는 -C(O)OR 기 (여기서, R 은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴임) 를 의미하고, 이는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 또는 -S(O)nRa (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아실" 은 -C(O)R 기 (여기서, R 은 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴임) 를 의미한다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "카르복시알킬" 은 -C(O)O-알킬 또는 -C(O)O-시클로알킬기를 의미하고, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 본원에서 정의된 바와 같고, 이는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아미노카르보닐" 은 -C(O)NRR 기 (여기서, 각각의 R 은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이거나 또는 두 개의 R 기는 연결되어 헤테로시클릭기 (예컨대, 모르폴리노) 를 형성함) 를 의미한다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아실옥시" 는 -OC(O)-R 기 (여기서, R 은 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴임) 를 의미한다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아실아미노" 는 -NRC(O)R 기 (여기서, 각각의 R 은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴임) 를 의미한다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "알콕시카르보닐아미노" 는 -N(Rd)C(O)OR 기 (여기서, R 은 알킬이고, Rd 는 수소 또는 알킬임) 를 의미한다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 각각의 알킬은 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아미노카르보닐아미노" 는 -NRcC(O)NRR 기 (여기서, Rc 는 수소 또는 알킬이고, 각각의 R 은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴임) 를 의미한다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "티올" 은 -SH 기를 의미한다.
용어 "티오카르보닐" 은 =S 기를 의미한다.
용어 "알킬티오" 는 -S-알킬기를 의미한다.
용어 "치환된 알킬티오" 는 -S-치환된 알킬기를 의미한다.
용어 "헤테로시클릴티오" 는 -S-헤테로시클릴기를 의미한다.
용어 "아릴티오" 는 -S-아릴기를 의미한다.
용어 "헤테로아릴티올" 은 -S-헤테로아릴기를 의미하고, 여기서 상기 헤테로아릴기는 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 헤테로아릴기를 포함하는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "술폭시드" 는 -S(O)R 기 (여기서, R 은 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴임) 를 의미한다. "치환된 술폭시드" 는 -S(O)R 기 (여기서, R 은 상기 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴임) 를 의미한다.
용어 "술폰" 은 -S(O)2R 기 (여기서, R 은 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴임) 를 의미한다. "치환된 술폰" 은 -S(O)2R 기 (여기서, R 은 상기 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴임) 를 의미한다.
용어 "아미노술포닐" 은 -S(O)2NRR 기 (여기서, 각각의 R 은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴임) 를 의미한다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "히드록시아미노" 는 -NHOH 기를 의미한다.
용어 "알콕시아미노" 는 -NHOR 기 (여기서, R 은 임의로 치환된 알킬임) 를 의미한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로" 는 플루오로, 브로모, 클로로 및 요오도를 의미한다.
"임의적" 또는 "임의로" 는 이후에 기재된 사건 또는 상황이 일어날 수도 일어나지 않을 수도 있다는 것을 의미하고, 상기 기재에는 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 그렇지 않은 경우가 포함된다.
"치환된" 기에는 모노라디칼 치환기가 상기 치환된 기의 단일 원자에 결합되는 구현예 (예컨대 분지의 형성) 및, 또한 치환기가 치환된 기의 2 개의 인접한 원자에 결합되어 상기 치환된 기 상에 융합된 고리를 형성하는 디라디칼 브릿지기 일 수 있는 구현예가 포함된다.
제시된 기 (부분) 가 두번째 기에 부착된 것으로 본원에 기재되어 있고, 부착 위치가 분명하지 않는 경우, 상기 제시된 기는 상기 두번째 기의 임의의 가능한 위치에 대하여 상기 제시된 기의 임의의 가능한 위치에 부착될 수 있다. 예를 들어, "저급 알킬-치환된 페닐" 에서, 부착 위치가 명확하지 않은 경우, 이는 페닐기의 임의의 가능한 위치에 대하여 부착된 임의의 가능한 위치의 저급 알킬기를 가질 수 있다. 상기 관점에서, "가능한 위치" 는 상기 기의 수소가 치환기로 대체될 수 있는 위치에 있는 기의 위치이다.
상기 정의된 모든 치환된 기에서, 추가의 치환기를 갖는 치환기를 그 자체로 정의함으로써 이르게 되는 중합체 (예컨대, 그 자체가 치환된 아릴기로 치환된, 치환기로서 치환된 아릴기를 갖는 치환된 아릴 등) 는 본원에 포함되는 것으로 의도되지 않는다고 이해된다. 또한, 상기 치환기가 동일하거나 상이한 경우, 무한한 수의 치환기가 포함되는 것은 아니다. 상기와 같은 경우, 상기와 같은 치환기의 최대수는 3 이다. 따라서, 각각의 상기 정의는 한계에 의해 제한되고, 예를 들어, 치환된 아릴기는 -치환된 아릴-(치환된 아릴)-치환된 아릴로 제한된다.
제시된 화학식의 화합물 (예컨대, 화학식 I 의 화합물, 이는 또한 화학식 IA, IB, II, IIA, III, IIIA, IV, V, VI, VIII, VIIIA, IX, X, XI 및 XIII 를 포함함) 은 본 개시의 화합물 및 상기와 같은 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 에스테르, 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소, 수화물, 다형체 및 전구약물을 포함하는 것으로 의도된다. 추가로, 본 개시의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 라세미 혼합물 또는 개별적인 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로서 제조될 수 있다. 제시된 화학식의 임의의 제시된 화합물에 존재하는 입체 이성질체의 수는 존재하는 비대칭 중심의 수에 의존한다 (2n 개의 입체 이성질체가 가능하고, 여기서 n 은 비대칭 중심의 수임). 상기 개별적인 입체 이성질체는 중간체의 라세미 또는 비(非)라세미 혼합물을 상기 합성의 일부 적당한 단계에서 분해함으로써 또는 상기 화합물을 통상적인 방법에 의해 분해함으로써 수득될 수 있다. 상기 개별적인 입체 이성질체 (개별적인 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 포함) 뿐 아니라 입체 이성질체의 라세미 및 비라세미 혼합물은 본 발명의 개시의 범위에 속하고, 이들 모두는 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 본 명세서의 구조에 의해 설명되는 것으로 의도된다.
"이성질체" 는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다. 이성질체에는 입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체가 포함된다.
"입체 이성질체" 는 단지 원자가 공간에 배열되어 있는 방식이 상이한 이성질체이다.
"거울상 이성질체" 는 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 입체 이성질체의 쌍이다. 거울상 이성질체의 쌍의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 용어 "(±)" 는 적절한 경우 라세미 혼합물을 지정하는데 사용된다.
"부분입체 이성질체" 는 서로 거울상이 아닌 둘 이상의 비대칭 원자를 갖는 입체 이성질체이다.
절대 입체화학은 Cahn Ingold Prelog R S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 입체 이성질체인 경우, 각각의 키랄 탄소의 입체화학은 R 또는 S 로 명시될 수 있다. 이의 절대 배치가 공지되어 있지 않은 분해된 화합물은 나트륨 D 선의 파장에서 편광 평면을 회전시키는 방향 (우선성- 또는 좌선성) 에 따라 (+) 또는 (-) 로 지정된다.
일부 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 호변이성질체는 서로 평형을 이루고 있다. 예를 들어, 아미드 함유 화합물은 이미드산 호변이성질체와 평형을 이루면서 존재할 수 있다. 제시되는 호변이성질체와 관계없이 및 호변이성질체 사이의 평형의 특성에 관계없이, 상기 화합물은 아미드 및 이미드산 호변이성질체 모두를 포함하는 것으로 당업계의 통상의 기술자에 의해 이해된다. 따라서, 상기 아미드 함유 화합물은 이의 이미드산 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 상기 이미드산 함유 화합물은 이의 아미드 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 아미드-포함 및 이미드산-포함 호변이성질체의 비제한적 예는 하기에 제시된다:
Figure 112013114481074-pct00004
용어 "치료적 유효량" 은 상기 치료가 필요한 포유류에 투여되었을 때 하기 정의된 바와 같은 유효한 치료에 충분한 양을 의미한다. 치료적 유효량은 치료하고자 하는 대상 및 질환 상태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 상태의 심각성, 투여 방식 등에 따라 가변적일 것이고, 이는 당업자에 의해 쉽게 측정될 수 있다.
용어 "다형체" 는 결정성 화합물의 상이한 결정 구조를 의미한다. 상기 상이한 다형체는 결정 패킹에서의 차이 (패킹 다형성) 또는 동일한 분자의 상이한 이형체 사이의 패킹에서의 차이 (형태 다형성) 를 야기할 수 있다.
용어 "용매화물" 은 화학식 I, IA, IB, II, IIA, IIB, III, IIIA, IV, V, VI, VIII, VIIIA, IX, X, XII 또는 XIII 의 화합물과 용매의 조합에 의해 형성된 복합체를 의미한다.
용어 "수화물" 은 화학식 I, IA, IB, II, IIA, IIB, III, IIIA, IV, V, VI, VIII, VIIIA, IX, X, XII 또는 XIII 의 화합물과 물의 조합에 의해 형성된 복합체를 의미한다.
용어 "전구약물" 은 생체내에서, 분자의 나머지로부터 전환 및/또는 분할되어 활성 약물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 생물학적으로 활성인 대사물질을 제공할 수 있는 화학기를 포함하는, 화학식 I, IA, IB, II, IIA, IIB, III, IIIA, IV, V, VI, VIII, VIIIA, IX, X, XII 또는 XIII 의 화합물을 의미한다.
화학식 I, IA, IB, II, IIA, IIB, III, IIIA, IV, V, VI, VIII, VIIIA, IX, X, XII 또는 XIII 화합물을 포함하는 본원에 제시된 임의의 화학식 또는 구조는 또한 상기 화합물의 동위원소 라벨된 형태 및 라벨되지 않은 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 라벨된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는, 본원에 제시된 화학식으로 도시되는 구조를 갖는다. 본 개시의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대, 비제한적으로 2H (중수소, D), 3H (3중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I 이 포함된다. 본 발명의 개시의 각종 동위원소 라벨된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 13C 및 14C 가 혼입된다. 상기와 같은 동위원소 라벨된 화합물은 대사 연구, 반응 속도 연구, 검출 또는 이미지화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 또는 단일-광자 방출 단층촬영술 (SPECT) 및 약물 또는 기질 조직 분포 검정 또는 환자의 방사성 치료에 유용할 수 있다.
본 개시에는 또한 탄소 원자에 부착된 1 내지 "n" 개의 수소가 중수소에 의해 대체된 (여기서, n 은 분자 내 수소의 수임), 화학식 I, IA, IB, II, IIA, IIB, III, IIIA, IV, V, VI, VIII, VIIIA, IX, X, XII 또는 XIII 의 화합물이 포함된다. 상기와 같은 화합물은 포유동물에 투여되는 경우, 대사작용에 대한 증가된 내성을 나타내고, 따라서 임의의 화학식 I 의 화합물의 반감기를 증가시키는데 유용하다. 예를 들어, [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)] 참조. 상기와 같은 화합물은 예를 들어 하나 이상의 수소가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 이용하여, 당업계에 공지된 방법에 의해 합성된다.
본 개시의 중수소 라벨된 또는 치환된 치료적 화합물은 흡수, 분배, 대사 및 배출 (ADME) 과 관련된 개선된 DMPK (약물 대사 및 약동학) 특성을 가질 수 있다. 중수소와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 보다 우수한 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량을 유도하는 특정한 치료적 이점을 제공할 수 있다. 18F 라벨된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 개시의 동위원소 라벨된 화합물 및 이의 전구약물은 일반적으로 동위원소 라벨되지 않은 제제를 용이하게 이용가능한 동위원소 라벨된 제제로 대체함으로써, 반응식 또는 하기 기재된 실시예 및 제조에 개시된 절차대로 수행하여 제조될 수 있다. 본 맥락에서 중수소는 화학식 I 의 화합물에서 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다.
상기와 같은 더 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 농축 인자 (isotopic enrichment factor) 에 의해 정의될 수 있다. 본 개시의 화합물에서, 특정한 동위원소로서 특히 지정되지 않은 임의의 원자는 상기 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 여겨진다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 특히 "H" 또는 "수소" 로서 지정된 경우, 상기 위치는 이의 자연 존재 동위원소 조성물에서 수소를 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시의 화합물에서, 특히 중수소 (D) 로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것으로 여겨진다.
용어 "치료" 또는 "치료하는 것" 은 하기 목적을 위하여, 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 의미한다:
(i) 질환의 예방, 즉, 질환의 임상적 징후가 발전되지 않도록 유도함;
(ii) 질환의 억제, 즉, 임상적 징후의 발전을 제어함; 및/또는
(iii) 질환의 완화, 즉, 임상적 징후의 퇴보를 유도함.
다수의 경우, 본 개시의 화합물은 이와 유사한 아미노 및/또는 카르복실기 또는 기들의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
용어 제시된 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염" 은 생물학적으로나 또는 그 반대로 바람직하지 않지 않은 제시된 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유래된 염에는, 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염이 포함된다. 유기 염기로부터 유래된 염에는, 비제한적으로, 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 예컨대 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 디(치환된 알킬) 아민, 트리(치환된 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 디(치환된 알케닐) 아민, 트리(치환된 알케닐) 아민, 시클로알킬 아민, 디(시클로알킬) 아민, 트리(시클로알킬) 아민, 치환된 시클로알킬 아민, 이중치환된 시클로알킬 아민, 삼중치환된 시클로알킬 아민, 시클로알케닐 아민, 디(시클로알케닐) 아민, 트리(시클로알케닐) 아민, 치환된 시클로알케닐 아민, 이중치환된 시클로알케닐 아민, 삼중치환된 시클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로시클릭 아민, 디헤테로시클릭 아민, 트리헤테로시클릭 아민, 혼합된 디- 및 트리-아민 (여기서, 상기 아민 상의 둘 이상의 치환기는 상이하고, 이는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 등으로 이루어진 군으로부터 선택됨) 의 염이 포함된다. 또한, 2 개 또는 3 개의 치환기가 아미노 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴기를 형성하는 아민이 포함된다. 아민은 일반 구조 N(R30)(R31)(R32) 이고, 여기서 단일치환된 아민은 질소 상의 3 개의 치환기 (R30, R31 및 R32) 중 2 개를 수소로서 갖고, 이중치환된 아민은 질소 상의 3 개의 치환기 (R30, R31 및 R32) 중 1 개를 수소로서 갖는 반면, 삼중치환된 아민은 질소 상의 3 개의 치환기 (R30, R31 및 R32) 중 어느 것도 수소로서 갖지 않는다. R30, R31 및 R32 는 각종 치환기, 예컨대 수소, 임의로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 등으로부터 선택된다. 상기 언급한 아민은 질소 상의 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기가 명칭으로 나열된 바와 같은 화합물을 의미한다. 예를 들어, 용어 "시클로알케닐 아민" 은 시클로알케닐-NH2 이고, 여기서 "시클로알케닐" 은 본원에서 정의된 바와 같다. 용어 "디헤테로아릴아민" 은 NH(헤테로아릴)2 이고, 여기서 "헤테로아릴" 은 본원에서 정의된 바 등과 같다.
적합한 아민의 구체예로는, 단지 예로서, 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 클루코사민, N-알킬클루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등이 포함된다.
약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산으로부터 유래된 염에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다. 유기 산으로부터 유래된 염에는 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산 등이 포함된다.
본원에서 사용된 바, "약학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약학적으로 허용가능한 부형제" 에는 임의의 및 모든 희석제, 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 약학적으로 활성인 물질을 위한 상기와 같은 매질 및 제제는 당업계에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 성분과 혼화성이 없는 경우를 제외하고는, 치료적 조성물 내에서의 이의 사용이 고려된다. 보충적인 활성 성분이 또한 상기 조성물에 혼입될 수 있다.
"관상동맥 질환" 또는 "심혈관 질환" 은 예를 들어, 심부전 (울혈성 심부전, 확장성 심부전 및 수축성 심부전 포함), 급성 심부전, 허혈증, 재발성 허혈증, 심근경색증, 부정맥, 협심증 (운동 유도 협심증, 변종 협심증, 안정 협심증, 불안정 협심증 포함), 급성 관상동맥 증후군, 당뇨병 및 간헐성 파행증 중 임의의 하나 또는 하나 이상으로부터 발생하는 심장맥관구조의 질환을 의미한다.
"간헐성 파행증" 은 말초 동맥 질환과 관련된 통증을 의미한다. "말초 동맥 질환" 또는 PAD 는 폐색성 말초 혈관계 질환 (PVD) 의 한 유형이다. PAD 는 심장 및 뇌의 외부 동맥에 영향을 미친다. PAD 의 가장 일반적인 징후는 도보, 계단 오르기 또는 운동시 둔부, 대퇴부 또는 종아리의 통증성 경련이다. 상기 통증은 간헐성 파행증으로 불린다. 징후가 간헐성 파행증으로 언급되는 경우, 이는 PAD 및 PVD 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다.
부정맥은 임의의 비정상적인 심박수를 의미한다. 서맥 (bradycardia) 은 비정상적으로 느린 심박수를 의미하는 반면, 빈맥 (tachycardia) 은 비정상적으로 빠른 심박수를 의미한다. 본원에서 사용된 바, 부정맥의 치료는 심실상성 빈맥, 예컨대 심방 세동, 심방 조동, AV 회귀성 빈맥, 심방 빈맥 및 심실 빈맥 (VT) (특발성 심실 빈맥, 심실 세동, 조기흥분 증후군 및 Torsade de Pointes (TdP) 포함) 의 치료를 포함하는 것으로 의도된다.
2. 명명법
본 발명의 개시의 화합물의 명칭은 화학적 화합물의 명명을 위한 ACD/Name 소프트웨어 (Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto) 를 사용하여 제공된다. 기타 화합물 또는 라디칼은 일반명, 또는 학명 또는 비(非)학명으로 명명될 수 있다. 본 개시의 화합물의 명명 및 넘버링은 4-(피리딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온으로 명명되는, 하기 대표적인 화학식 I 의 화합물로 예시된다:
Figure 112013114481074-pct00005
.
3. 화합물
따라서, 전형적 구현예에서, 본 발명의 개시는 후발 나트륨 채널 차단제로서 작용하는 화합물을 제공한다. 대표적인 구현예에서, 본 개시는 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체에 관한 것이다:
Figure 112013114481074-pct00006
[식 중:
Z1 및 Z2 는 각각 독립적으로 CR7 및 N 으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Z3 및 Z4 는 각각 독립적으로 CR7, C-Q-R1 및 N 으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 단 Z3 및 Z4 중 하나는 C-Q-R1 이고, Z3 및 Z4 중 다른 하나는 CR7 또는 N 이고, 또한 단 Z1, Z2 및 Z4 중 하나만이 N 이고;
X 는 -O- 또는 -NR6- 이고;
Y 는 -C(O)-, -C(R11)2- 또는 -S(O)2- 이고;
Q 는 공유 결합, -O-C0 -2 알킬렌, -NR11-C0 -2 알킬렌, C2 알킬렌, C2 알케닐렌 또는 C2 알키닐렌이고;
R1 은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고;
여기서, 상기 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
상기 C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 임의로 할로, -NO2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -6 알킬, C1 -3 할로알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
R2 는 -C1 -6 알킬렌-R5, -L-R5, -L-C1 -6 알킬렌-R5, -C1 -6 알킬렌-L-R5 또는 -C1 -6 알킬렌-L-C1 -6 알킬렌-R5 이고;
여기서, 각각의 -C1 -6 알킬렌은 임의로 C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, -CN, -O-R20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 임의로 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
L 은 -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH-, 또는 -NHC(O)- 이고;
단, Y 가 -C(R11)2- 인 경우, R2 는 -L-R5, -L-C1 -6 알킬렌-R5, -C1 -6 알킬렌-L-R5 또는 -C1 -6 알킬렌-L-C1 -6 알킬렌-R5 이고, L 은 -C(O)- 가 아니고;
R2 가 -L-R5 또는 -L-C1 -6 알킬렌-R5 인 경우, L 은 -O-, -S-, -NHS(O)2- 또는 -NHC(O)- 가 아니고;
각각의 R3 은 독립적으로 수소, 중수소, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬은 임의로 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
또는 Y 가 -C(O)- 인 경우, R2 및 R3 중 하나는 이들이 부착되는 원자와 결합되어, 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
여기서 상기 헤테로시클릴은 임의로 C1 -6 알킬, -O-R20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-OR20 및 -C(O)-OR20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬은 임의로 할로 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
각각의 R4 는 독립적으로 수소, 중수소, C1 -6 알킬, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R26), 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬은 임의로 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴은 임의로 히드록실, 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
또는 두 개의 R3 또는 두 개의 R4 는 이들이 부착되는 탄소 원자와 옥소를 형성하고;
R5 는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서, 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 임의로 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, 아릴, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
R6 은 수소, C1 -6 알킬 또는 시클로알킬이고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬은 임의로 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
R7 은 수소, 할로, -O-R20 또는 C1 -6 알킬이고;
R11 은 수소 또는 C1 -4 알킬이고;
R20 및 R22 는 각 경우에 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
여기서, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아실아미노, 옥소, -NO2, -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 헤테로아릴은 임의로 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 또한 치환되고;
또는 R20 및 R22 가 공통 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 결합되어 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이는 이때 임의로 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
각각의 R26 은 독립적으로 수소, C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
여기서, 상기 C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 또한 히드록실, 할로, C1-4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 또한 치환될 수 있고;
단, Y 가 -C(O)- 이고, X 가 -O- 이고, 각각의 R4 가 수소이고, R2 및 R3 이 이들이 부착되는 원자와 함께 피페라진 (이는 임의로 tert-부톡시카르보닐로 치환됨) 을 형성하고, Q 가 결합인 경우, R1 은 비치환 페닐 또는 모르폴리닐이 아니고; Y 가 -S(O)2- 이고, X 가 -O- 이고, R2 가 벤질이고, 각각의 R3 이 수소이고, Z4 가 C-Q-R1 이고, Q 가 결합이고, R1 이 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, 모든 R4 는 수소임].
또다른 구현예에서, 본 개시는 하기 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure 112013114481074-pct00007
[식 중:
Z1 및 Z2 은 각각 독립적으로 CR7 및 N 으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Z3 및 Z4 은 각각 독립적으로 CR7, C-Q-R1 및 N 으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 단 Z3 및 Z4 중 하나는 C-Q-R1 이고 Z3 및 Z4 중 다른 하나는 CR7 또는 N 이고, 또한 단 Z1, Z2 및 Z4 중 하나만이 N 이고;
X 는 -O- 또는 -NR6- 이고;
Y 는 -C(O)- 이고;
Q 는 공유 결합, -O-C0 -2 알킬렌, -NR11-C0 -2 알킬렌, C2 알킬렌, C2 알케닐렌 또는 C2 알키닐렌이고;
R1 은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고;
여기서, 상기 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 임의로 할로, -NO2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -6 알킬, C1 -3 할로알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
R2 는 -C1 -6 알킬렌-R5, -L-R5, -L-C1 -6 알킬렌-R5, -C1 -6 알킬렌-L-R5 또는 -C1 -6 알킬렌-L-C1 -6 알킬렌-R5 이고;
여기서, 각각의 -C1 -6 알킬렌은 임의로 C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, -CN, -O-R20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 임의로 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
L 은 -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 이고; 단 R2 가 -L-R5 또는 -L-C1 -6 알킬렌-R5 인 경우, L 은 -O-, -S-, -NHS(O)2- 또는 -NHC(O)- 이 아니고;
각각의 R3 은 독립적으로 수소, 중수소, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬은 임의로 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
또는 R2 및 R3 중 하나는 이들이 부착되는 원자와 결합되어 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
상기 헤테로시클릴은 임의로 C1 -6 알킬, -O-R20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-OR20 및 -C(O)-OR20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬은 임의로 할로 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
각각의 R4 는 독립적으로 수소, 중수소, C1 -6 알킬, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R26), 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬은 임의로 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 또한 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴은 임의로 히드록실, 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
또는 두 개의 R3 또는 두 개의 R4 는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 옥소를 형성하고;
R5 는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서, 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 임의로 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, 아릴, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
R6 은 수소, C1 -6 알킬 또는 시클로알킬이고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬은 임의로 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
R7 은 수소, 할로, -O-R20 또는 C1 -6 알킬이고;
R11 은 수소 또는 C1 -4 알킬이고;
R20 및 R22 는 각 경우에 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아실아미노, 옥소, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 헤테로 아릴은 임의로 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 또한 치환되고;
또는 R20 및 R22 가 공통 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 결합되어 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이는 이때 임의로 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
각각의 R26 은 독립적으로 수소, C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
여기서, 상기 C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 또한 치환될 수 있고;
단, X 가 -O- 이고, 각각의 R4 가 수소이고, R2 및 R3 이 이들이 부착되는 원자와 함께 피페라진 (이는 임의로 tert-부톡시카르보닐로 치환됨) 을 형성하고, Q 가 결합인 경우, R1 은 비치환 페닐 또는 모르폴리닐이 아님].
또다른 구현예에서, 본 개시는 하기 화학식 I 의 화합물을 제공한다:
Figure 112013114481074-pct00008
[식 중, Z1, Z2, Z3, Z4, X, R3 및 R4 은 본원에 정의된 바와 같고;
Y 는 -C(R11)2- 이고;
R2 는 -L-R5, -L-C1 -6 알킬렌-R5, -C1 -6 알킬렌-L-R5 또는 -C1 -6 알킬렌-L-C1 -6 알킬렌-R5 이고;
여기서, 각각의 C1 -6 알킬렌은 임의로 C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, -CN, -O-R20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 임의로 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
L 은 -O-, -S-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 이고;
R11 은 수소 또는 C1 -4 알킬임]
보다 또다른 구현예에서, 본 개시는 하기 화학식 I 의 화합물을 제공한다:
Figure 112013114481074-pct00009
[식 중, Z1, Z2, Z3, Z4, X, R2, R3 및 R4 는 본원에 정의된 바와 같고;
Y 는 -S(O)2- 이고;
단, X 가 -O- 이고, R2 가 벤질이고, 각각의 R3 이 수소이고, Z4 가 C-Q-R1 이고, Q 가 결합이고 및 R1 이 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, 모든 R4 는 수소임].
일부 구현예에서, R1 은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로아릴이고;
여기서, 상기 아릴, 시클로알케닐 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, -O-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, C1 -6 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬 또는 시클로알킬은 임의로 할로, -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다.
일부 구현예에서 각각의 R3 은 독립적으로 수소, 중수소 또는 C1 -6 알킬이다.
일부 구현예에서, 각각의 R4 는 독립적으로 수소, 중수소 또는 C1 -6 알킬이다.
일부 구현예에서, R5 는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서, 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 임의로 C1 -6 알킬, 할로, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, C1 -6 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬은 임의로 1, 2 또는 3 개의 할로로 치환된다.
일부 구현예에서, R2 및 R3 중 하나는 이들이 부착되는 원자와 함께 결합되어 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
여기서, 상기 헤테로시클릴은 임의로 C1 -6 알킬, -O-R20, -N(R20)(R22) 및 -C(O)-OR20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬은 임의로 할로 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다.
본원에 개시된 화학식 각각의 특정 구현예에서, R2 의 -C1 -6 알킬렌 각각은 비치환 -C1 -6 알킬렌이다.
특정 구현예에서, 화합물은 tert-부틸 6-옥소-8-페닐-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-벤조[f]피라지노[2,1-c][1,4]옥사제핀-2(6H)-카르복실레이트, tert-부틸 6-옥소-9-페닐-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-벤조[f]피라지노[2,1-c][1,4]옥사제핀-2(6H)-카르복실레이트, 8-페닐-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-벤조[f]피라지노[2,1-c][1,4]옥사제핀-6(2H)-온, 9-페닐-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-벤조[f]피라지노[2,1-c][1,4]옥사제핀-6(2H)-온, 8-모르폴리노-1,2,3,4,12,12a-헥사히드로벤조[e]피라지노[1,2-a]아제핀-6(11H)-온, tert-부틸 8-모르폴리노-6-옥소-3,4,6,11,12,12a-헥사히드로벤조[e]피라지노[1,2-a]아제핀-2(1H)-카르복실레이트, tert-부틸 2-모르폴리노-12-옥소-5,6,6a,7,9,10-헥사히드로피라지노[1,2-a]피리도[3,2-e]아제핀-8(12H)-카르복실레이트, 2-모르폴리노-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로피라지노[1,2-a]피리도[3,2-e]아제핀-12(5H)-온, 2-모르폴리노-8,9,10,10a,11,12-헥사히드로피라지노[1,2-a]피리도[2,3-e]아제핀-5(7H)-온 또는 tert-부틸 2-모르폴리노-5-옥소-7,8,10,10a,11,12-헥사히드로피라지노[1,2-a]피리도[2,3-e]아제핀-9(5H)-카르복실레이트가 아니다.
대안적 구현예에서, 본 개시는 하기 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112013114481074-pct00010
[식 중:
Z1 및 Z2 은 각각 독립적으로 CR7 및 N 으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Z3 및 Z4 은 각각 독립적으로 CR7, C-Q-R1 및 N 으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 단 Z3 및 Z4 중 하나는 C-Q-R1 이고 Z3 및 Z4 중 다른 하나는 CR7 또는 N 이고, 또한 단 Z1, Z2 및 Z4 중 하나만이 N 이고;
X 는 -O- 또는 -NR6- 이고;
Y 는 -C(O)-, -C(R11)2- 또는 -S(O)2- 이고;
Q 는 공유 결합, -O-C0 -2 알킬렌, -NR11-C0 -2 알킬렌 또는 C2 알키닐렌이고;
R1 은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고;
여기서, 상기 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 임의로 할로, -NO2, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -6 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
R2 는 -C1 -6 알킬렌-R5, -L-R5, -L-C1 -6 알킬렌-R5, -C1 -6 알킬렌-L-R5 또는 -C1 -6 알킬렌-L-C1 -6 알킬렌-R5 이고;
L 은 -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 이고; 단 Y 가 -C(R11)2- 인 경우, R2 은 -L-R5, -L-C1 -6 알킬렌-R5, -C1 -6 알킬렌-L-R5 또는 -C1 -6 알킬렌-L-C1 -6 알킬렌-R5 이고;
각각의 R3 은 독립적으로 수소, 중수소, C1 -15 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서, 상기 C1 -15 알킬은 임의로 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
또는 Y 가 -C(O)- 인 경우, R2 및 R3 중 하나는 이들이 부착되는 원자와 결함되어 헤테로시클릴을 형성하고;
여기서, 상기 헤테로시클릴은 임의로 C1 -15 알킬, -O-R20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-OR20 및 -C(O)-OR20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 C1 -15 알킬은 임의로 할로 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
각각의 R4 는 독립적으로 수소, 중수소, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R26), -N(R20)-S(O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서, 상기 C1 -15 알킬은 임의로 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴은 임의로 히드록실, 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
또는 두 개의 R3 또는 두 개의 R4 는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 옥소를 형성하고;
R5 는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서, 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, 아릴, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
R6 은 수소, C1 -15 알킬, -C(O)-R20, -C(O)-OR26, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서, 상기 C1 -15 알킬은 임의로 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
여기서, 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
R7 은 수소, 할로 또는 C1 -6 알킬이고;
R11 은 수소 또는 C1 -4 알킬이고;
R20 및 R22 는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
여기서, 상기 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아실아미노, 옥소, -NO2, -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
여기서, 상기 헤테로아릴은 임의로 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 또한 치환되고;
또는 R20 및 R22 가 공통 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 결합되어 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이는 이때 임의로 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
각각의 R26 은 독립적으로 수소, C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
여기서, 상기 C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환될 수 있고;
단, Y 가 -C(O)- 이고, X 가 -O- 이고, 각각의 R4 가 수소이고, R2 및 R3 가 이들이 부착되는 원자와 함께 피페라진을 형성하고, 이것이 임의로 tert-부톡시카르보닐로 치환되고, Q 는 결합인 경우, R1 은 비치환 페닐 또는 모르폴리닐이 아니고; 단 Y 가 -S(O)2- 이고, X 가 -O- 이고, R2 가 벤질이고, 각각의 R3 이 수소이고, Z4 가 C-Q-R1 이고, Q 가 결합이고, R1 이 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, 모든 R4 는 수소임].
일부 구현예에서, R1 은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로아릴이고;
여기서, 상기 아릴, 시클로알케닐 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, -O-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, C1 -6 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬 또는 시클로알킬은 임의로 할로, -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다.
일부 구현예에서, 각각의 R3 은 독립적으로 수소, 중수소 또는 C1 -15 알킬이다.
일부 구현예에서, 각각의 R4 는 독립적으로 수소, 중수소 또는 C1 -15 알킬이다.
일부 구현예에서, R5 는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서, 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 임의로 C1-6 알킬, 할로, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, C1 -6 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬은 임의로 1, 2 또는 3 개의 할로로 또한 치환된다.
일부 구현예에서, Y 는 -C(O)- 이고, R2 및 R3 중 하나는 이들이 부착되는 원자와 결합되어 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
여기서, 상기 헤테로시클릴은 임의로 C1 -15 알킬, -O-R20, -N(R20)(R22) 및 -C(O)-OR20 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 C1 -15 알킬은 임의로 할로 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다.
일부 구현예에서, 본 개시는 하기 화학식 IA 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure 112013114481074-pct00011
[식 중:
Cy 는 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고;
Q 는 공유 결합, -O-C0 -2 알킬렌, -NR11-C0 -2 알킬렌, C2 알킬렌, C2 알케닐렌 또는 C2 알키닐렌이고;
m 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
n 은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고;
각각의 R10 은 독립적으로 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 임의로 할로, -NO2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -6 알킬, C1 -3 할로알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
R2 는 -C1 -6 알킬렌-R5, -L-R5, -L-C1 -6 알킬렌-R5, -C1 -6 알킬렌-L-R5 또는 -C1 -6 알킬렌-L-C1 -6 알킬렌-R5 이고;
여기서, 각각의 -C1 -6 알킬렌은 임의로 C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, -CN, -O-R20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 임의로 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
L 은 -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 이고; 단 R2 가 -L-R5 또는 -L-C1 -6 알킬렌-R5 인 경우, L 은 -O-, -S-, -NHS(O)2- 또는 -NHC(O)- 이 아니고;
각각의 R3 은 독립적으로 수소, 중수소, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬은 임의로 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
또는 R2 및 R3 중 하나는 이들이 부착되는 원자와 결합되어 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
여기서, 상기 헤테로시클릴은 임의로 C1 -6 알킬, -O-R20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-OR20 및 -C(O)-OR20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬은 임의로 할로 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
각각의 R4 는 독립적으로 수소, 중수소, C1 -6 알킬, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R26), 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬은 임의로 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴은 임의로 히드록실, 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
R5 는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서, 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 임의로 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, 아릴, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
R17 은 할로, -O-R20 또는 C1 -6 알킬이고;
R20 및 R22 은 각 경우에 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아실아미노, 옥소, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 헤테로아릴은 임의로 또한 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 치환되고;
또는 R20 및 R22 가 공통 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 결합되어 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이는 이때 임의로 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
각각의 R26 은 독립적으로 수소, C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
여기서, 상기 C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있고;
단, 각각의 R4 가 수소이고, R2 및 R3 가 이들이 부착되는 원자와 함께 피페라진 (이는 임의로 tert-부톡시카르보닐로 치환됨) 을 형성하고, Q 가 결합이고, Cy 가 페닐 또는 모르폴리닐인 경우, n 은 1, 2, 3, 4 또는 5 임].
특정 구현예에서, 본 개시는 하기 화학식 II 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure 112013114481074-pct00012
[식 중:
m 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
n 은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고;
각각의 R10 은 독립적으로 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 임의로 할로, -NO2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -6 알킬, C1 -3 할로알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
R2 는 -C1 -6 알킬렌-R5, -L-R5, -L-C1 -6 알킬렌-R5, -C1 -6 알킬렌-L-R5 또는 -C1 -6 알킬렌-L-C1 -6 알킬렌-R5 이고;
여기서, 각각의 -C1 -6 알킬렌은 임의로 C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, -CN, -O-R20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로 이루어지는 하나의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 임의로 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
L 은 -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 이고, 단 R2 가 -L-R5 또는 -L-C1 -6 알킬렌-R5 인 경우, L 은 -O-, -S-, -NHS(O)2- 또는 -NHC(O)- 이 아니고;
각각의 R3 은 독립적으로 수소, 중수소, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬은 임의로 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20;로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
또는 R2 및 R3 중 하나는 이들이 부착되는 원자와 결합되어 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
여기서, 상기 헤테로시클릴은 임의로 C1 -6 알킬, -O-R20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-OR20 및 -C(O)-OR20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬은 임의로 할로 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
각각의 R4 는 독립적으로 수소, 중수소, C1 -6 알킬, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R26), 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬은 임의로 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴은 임의로 히드록실, 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
R5 는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서, 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 임의로 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, 아릴, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
R17 은 할로, -O-R20 또는 C1 -6 알킬이고;
R20 및 R22 은 각 경우에 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아실아미노, 옥소, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 헤테로아릴은 임의로 또한 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 치환되고;
R20 및 R22 가 공통 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 결합되어 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이는 이때 임의로 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
각각의 R26 은 독립적으로 수소, C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
여기서, 상기 C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 또한 히드록실, 할로, C1-4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
단, m 이 0 이고, 각각의 R4 가 수소이고, R2 및 R3 이 이들이 부착되는 원자와 함께 피페라진 (이는 임의로 tert-부톡시카르보닐로 치환됨) 을 형성하고, Q 가 결합인 경우, n 은 1, 2 또는 3 이다.
일부 구현예에서, R2 는 -C1 -6 알킬렌-R5 또는 -C1 -6 알킬렌-L-R5 이다.
일부 구현예에서, R2 의 -C1 -6 알킬렌 각각은 임의로 C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, -CN, -O-R20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다.
일부 구현예에서, R2 의 -C1 -6 알킬렌 각각은 비치환된다.
일부 구현예에서, R5 는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서, 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 임의로 C1 -6 알킬, 할로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-OR20, -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, C1 -6 알킬 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬은 임의로 1, 2 또는 3 개의 할로로 또한 치환된다.
일부 구현예에서, R2 및 R3 중 하나는 이들이 부착되는 원자와 결합되어 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
여기서, 상기 헤테로시클릴은 임의로 C1 -6 알킬, -O-R20, -N(R20)(R22) 및 -C(O)-OR20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬은 임의로 할로 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다.
일부 구현예에서, R2 는
Figure 112013114481074-pct00013
Figure 112013114481074-pct00014
이고;
또는 R2 및 R3 중 하나는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께
Figure 112013114481074-pct00015
을 형성한다.
일부 구현예에서, n 은 1, 2 또는 3 이고;
각각의 R10 은 독립적으로 할로, -O-R20, -O-S(O)2-R20, C1 -4 알킬 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
여기서, 상기 알킬 및 시클로알킬은 임의로 1, 2 또는 3 개의 할로 또는 -CN 으로 치환되고;
R20 은 독립적으로 C1 -6 알킬, 시클로알킬 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
여기서, 알킬 및 아릴은 임의로 1, 2 또는 3 개의 할로 또는 시클로알킬로 치환된다.
일부 구현예에서, n 은 1, 2 또는 3 이고; 각각의 R10 은 독립적으로 2-플루오로, 3-플루오로, 4-플루오로, 2-클로로, 4-클로로, 2-메틸, 4-메틸, 4-에틸, 4-이소프로필, 4-tert-부틸, 4-디플루오로메틸, 4-트리플루오로메틸, 4-시클로프로필, 4-이소부톡시, 4-디플루오로메톡시, 4-트리플루오로메톡시, 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시), 4-트리플루오로메틸술폭시, 4-(2,2,2-트리플루오로에틸), 4-시클로프로폭시, 4-시클로부틸메톡시, 4-플루오로페녹시, 4-페녹시 또는 3-페녹시이다.
일부 구현예에서, 각각의 R3 은 독립적으로 수소, 중수소 또는 임의로 헤테로아릴로 치환된 C1 -6 알킬이고;
또는 R2 및 R3 중 하나는 이들이 부착되는 원자와 결합되어 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
여기서, 상기 헤테로시클릴은 임의로 C1 -6 알킬, -N(R20)(R22) 및 -N(R20)-C(O)-OR20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬은 임의로 할로 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
R20 및 R22 는 각 경우에 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 R3 은 독립적으로 수소, 중수소 또는 임의로 헤테로아릴로 치환된 C1 -6 알킬이고;
각각의 R4 는 독립적으로 수소, 중수소 또는 임의로 헤테로아릴로 치환된 C1 -6 알킬이다.
일부 구현예에서, 각각의 R3 은 독립적으로 수소, 중수소 또는 임의로 헤테로아릴로 치환된 C1 -6 알킬이고;
m 은 0 또는 1 이고;
R17 은 할로이다.
일부 구현예에서, 각각의 R3 은 독립적으로 수소, 중수소, 메틸, 이소프로필 또는 피리딘-2-일메틸이고;
m 은 0 또는 1 이고;
R17 은 플루오로이다.
일부 구현예에서, 각각의 R4 는 독립적으로 수소, 중수소 또는 C1 -6 알킬이다.
일부 구현예에서, 각각의 R3 은 독립적으로 수소, 중수소 또는 임의로 헤테로아릴로 치환된 C1 -6 알킬이고;
또는 R2 및 R3 중 하나는 이들이 부착되는 원자와 결합되어 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
여기서, 상기 헤테로시클릴은 임의로 C1 -6 알킬, -N(R20)(R22) 및 -N(R20)-C(O)-OR20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬은 임의로 할로 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기이고;
각각의 R4 은 독립적으로 수소, 중수소 또는 임의로 헤테로아릴로 치환된 C1 -6 알킬이다.
특정 구현예에서, 본 개시는 하기 화학식 IIA 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure 112013114481074-pct00016
[식 중:
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
각각의 R10 은 독립적으로 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 임의로 할로, -NO2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -6 알킬, C1 -3 할로알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
R2 는 -C1 -6 알킬렌-R5, -L-R5, -L-C1 -6 알킬렌-R5, -C1 -6 알킬렌-L-R5 또는 -C1 -6 알킬렌-L-C1 -6 알킬렌-R5 이고;
L 은 -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 이고, 단 R2 가 -L-R5 또는 -L-C1 -6 알킬렌-R5 인 경우, L 은 -O-, -S-, -NHS(O)2- 또는 -NHC(O)- 이 아니고;
각각의 R3 은 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
각각의 R4 은 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
R5 은 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서, 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 임의로 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, 아릴, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
R20 및 R22 은 각 경우에 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아실아미노, 옥소, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 헤테로아릴은 임의로 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 또한 치환되고;
또는 R20 및 R22 가 공통 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 은 결합되어 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이는 이때 임의로 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
각각의 R26 은 독립적으로 수소, C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
여기서, 상기 C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 또한 치환될 수 있음].
특정 구현예에서, 본 개시는 하기 화학식 IIB 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure 112013114481074-pct00017
[식 중:
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
각각의 R10 은 독립적으로 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 임의로 할로, -NO2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -6 알킬, C1 -3 할로알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
R2 는 -C1 -6 알킬렌-R5 이고;
R5 는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서, 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 임의로 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬은 임의로 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
R20 및 R22 는 각 경우에 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아실아미노, 옥소, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3 및 -C(O)-NH2 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
또는 R20 및 R22 가 공통 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 은 결합되어 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이는 이때 임의로 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
각각의 R26 은 독립적으로 수소, C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
여기서, 상기 C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환될 수 있음].
일부 구현예에서, n 은 1, 2 또는 3 이고;
각각의 R10 은 독립적으로 할로, -O-R20, -O-S(O)2-R20, C1 -4 알킬 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
여기서, 상기 알킬 및 시클로알킬은 임의로 1, 2 또는 3 개의 할로 또는 -CN 으로 치환되고;
R20 은 C1 -6 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이고;
여기서, 알킬 및 아릴은 임의로 1, 2 또는 3 개의 할로 또는 시클로알킬이다.
일부 구현예에서, n 은 1, 2 또는 3 이고; 각각의 R10 은 독립적으로 2-플루오로, 3-플루오로, 4-플루오로, 2-클로로, 4-클로로, 2-메틸, 4-메틸, 4-에틸, 4-이소프로필, 4-tert-부틸, 4-디플루오로메틸, 4-트리플루오로메틸, 4-시클로프로필, 4-이소부톡시, 4-디플루오로메톡시, 4-트리플루오로메톡시, 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시), 4-트리플루오로메틸술폭시, 4-(2,2,2-트리플루오로에틸), 4-시클로프로폭시, 4-시클로부틸메톡시, 4-플루오로페녹시, 4-페녹시 또는 3-페녹시이다.
일부 구현예에서, 화합물은 하기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
4-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-1);
4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-3);
4-((5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-4);
4-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-5);
4-(퀴놀린-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-7);
(R)-2-(피리미딘-2-일메틸)-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-벤조[f]피라지노[2,1-c][1,4]옥사제핀-6(2H)-온 (II-8);
4-(시클로프로필메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-10);
(S)-3-메틸-4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-12);
(R)-3-메틸-4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-13);
6-((5-옥소-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)피콜리노니트릴 (II-14);
7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-15);
7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-16);
4-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-17);
(2R,11aS)-2-아미노-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,11,11a-테트라히드로벤조[f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5(1H)-온 (II-21);
(R)-2-(2,2-디플루오로에틸)-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-벤조[f]피라지노[2,1-c][1,4]옥사제핀-6(2H)-온 (II-22);
(R)-2-에틸-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-벤조[f]피라지노[2,1-c][1,4]옥사제핀-6(2H)-온 (II-23);
(S)-2-(2,2-디플루오로에틸)-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-벤조[f]피라지노[2,1-c][1,4]옥사제핀-6(2H)-온 (II-24);
(S)-2-에틸-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-벤조[f]피라지노[2,1-c][1,4]옥사제핀-6(2H)-온 (II-25);
4-(피라진-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-31);
4-((5-메틸옥사졸-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-33);
7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-(2-(2,5,5-트리메틸-1,3-디옥산-2-일)에틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-35);
tert-부틸 (2R,11aR)-5-옥소-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,5,11,11a-헥사히드로벤조[f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-2-일카르바메이트 (II-39);
4-((5-(피리딘-2-일)이속사졸-3-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-41);
4-((4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-42);
에틸 3-((5-옥소-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)벤조에이트 (II-43);
4-(2-(피리미딘-2-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-44);
4-(3,4-디플루오로벤질)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-45);
4-(2-클로로벤질)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-47);
4-(2,6-디클로로벤질)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-48);
4-(2,6-디플루오로벤질)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-49);
4-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-50);
(2S,11aS)-2-아미노-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,11,11a-테트라히드로벤조[f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5(1H)-온 (II-51);
4-(2-(피리딘-2-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-54);
4-(2-플루오로벤질)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-57);
(R)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,11,11a-테트라히드로벤조[f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5(1H)-온 (II-59);
4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-61);
4-(4-플루오로벤질)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-62);
4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-64);
4-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-65);
4-(피리딘-4-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-67);
4-((5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-68);
4-(2-(피리미딘-2-일옥시)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-69);
4-(피리딘-3-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-70);
4-(피리딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-72);
4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-73);
4-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-75);
(R)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-벤조[f]피라지노[2,1-c][1,4]옥사제핀-6(2H)-온 (II-83);
4-(피리미딘-2-일메틸)-7-p-톨릴-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-87);
7-(4-클로로페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-88);
7-(4-이소프로필페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-89);
7-(4-에틸페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-91);
7-(4-시클로프로필페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-92);
(R)-4-(1-(피리미딘-2-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-95);
7-(4-이소부톡시페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-97);
7-(4-tert-부틸페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-98);
7-(4-시클로프로폭시페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-102);
7-(4-플루오로페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-104);
7-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-105);
7-(3-플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-106);
4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-107);
7-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-110);
7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-((4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-113);
7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-((5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-115);
7-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-117);
1-(4-(5-옥소-4-(피리미딘-2-일메틸)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-7-일)페닐)시클로펜탄카르보니트릴 (II-122);
7-(4-에톡시페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-123);
7-(4-(디플루오로메틸)페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-124);
4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-129);
4-((4-모르폴리노피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-133);
4-벤질-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-134);
4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-135);
7-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-136);
4-((4-메톡시피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-137);
4-((4-메틸피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-138);
4-((4-(피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-139);
4-((4-(디메틸아미노)피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-140);
4-벤질-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-141);
4-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-143);
7-(4-(시클로부틸메톡시)페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-144);
7-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-145);
7-(2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-146);
4-((1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-147);
7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-148);
4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-150);
4-(피리딘-2-일메틸)-7-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-151);
4-((1-시클로펜틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-152);
4-((1-에틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-153);
4-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-154);
4-((4-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-155);
4-((4-클로로-1H-피라졸-1-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-156);
7-(4-(디플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-157);
7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-158);
7-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-159);
4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-160);
4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(2,3,4-트리플루오로페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-162);
7-(3,4-디플루오로페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-163);
4-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-164);
4-벤질-9-플루오로-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-165);
4-벤질-9-플루오로-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-166);
4-벤질-8-플루오로-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-167);
4-벤질-8-플루오로-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-168);
7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-169);
7-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-170);
4-(5-옥소-4-(피리미딘-2-일메틸)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-7-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (II-171);
4-((5-메틸피라진-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-172);
2,2,3,3-테트라듀테로-4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-174);
4-((6-메틸피라진-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-175);
4-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-176);
N-(2-(5-옥소-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)에틸)벤젠술폰아미드 (II-177);
N-(2-(5-옥소-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)에틸)시클로프로판술폰아미드 (II-179);
4-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-186);
4-((1-벤질-1H-이미다졸-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-187);
4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-189);
N-시클로프로필-3-(5-옥소-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)프로판-1-술폰아미드 (II-190);
N-(2-(5-옥소-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)에틸)피리미딘-2-카르복사미드 (II-192);
7-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-193);
7-(4-페녹시페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-194); 및
7-(3-페녹시페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-195).
기타 구현예에서, 본 개시는 하기 화학식 II 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112013114481074-pct00018
[식 중:
m 은 0 또는 1 이고;
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
각각의 R10 은 독립적으로 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 임의로 할로, -NO2, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -6 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
R2 는 -C1 -6 알킬렌-R5, -L-R5, -L-C1 -6 알킬렌-R5, -C1 -6 알킬렌-L-R5 또는 -C1 -6 알킬렌-L-C1 -6 알킬렌-R5 이고;
L 은 -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 이고;
각각의 R3 은 독립적으로 수소, 중수소, C1 -15 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서, 상기 C1 -15 알킬은 임의로 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
또는 R2 및 R3 중 하나는 이들이 부착되는 원자와 결합되어 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
여기서, 상기 헤테로시클릴은 임의로 C1 -15 알킬, -O-R20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-OR20 및 -C(O)-OR20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 C1 -15 알킬은 임의로 할로 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
각각의 R4 는 독립적으로 수소, 중수소, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R26), -N(R20)-S(O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서, 상기 C1 -15 알킬은 임의로 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴은 임의로 히드록실, 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
또는 두 개의 R3 또는 두 개의 R4 는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 옥소를 형성하고;
R5 는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서, 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 임의로 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, 아릴, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
R17 은 할로 또는 C1 -6 알킬이고;
R20 및 R22 는 각 경우에 독립적으로 수소, C1 -15 알킬, C2 -15 알케닐, C2 -15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
여기서, 상기 C1 -15 알킬, C2 -15 알케닐, C2 -15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아실아미노, 옥소, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 헤테로아릴은 임의로 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 또한 치환되고;
R20 및 R22 가 공통 질소에 부착되는 경우 R20 및 R22 은 결합되어 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이는 이때 임의로 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
각각의 R26 은 독립적으로 수소, C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
여기서, 상기 C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환될 수 있음];
단, 상기 화합물은 tert-부틸 6-옥소-8-페닐-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-벤조[f]피라지노[2,1-c][1,4]옥사제핀-2(6H)-카르복실레이트, tert-부틸 6-옥소-9-페닐-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-벤조[f]피라지노[2,1-c][1,4]옥사제핀-2(6H)-카르복실레이트, 8-페닐-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-벤조[f]피라지노[2,1-c][1,4]옥사제핀-6(2H)-온, 또는 9-페닐-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-벤조[f]피라지노[2,1-c][1,4]옥사제핀-6(2H)-온이 아님.
일부 구현예에서, R2 는 -C1 -6 알킬렌-R5 또는 -C1 -6 알킬렌-L-R5 이다.
일부 구현예에서, R5 는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서, 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 임의로 C1 -6 알킬, 할로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-OR20, -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, C1 -6 알킬 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 또한 치환되고;
여기서, 상기 C1 -6 알킬은 임의로 1, 2 또는 3 개의 할로로 또한 치환된다.
일부 구현예에서, R2 및 R3 중 하나는 이들이 부착되는 원자와 결합되어 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
여기서, 상기 헤테로시클릴은 임의로 C1 -15 알킬, -O-R20, -N(R20)(R22) 및 -C(O)-OR20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 C1 -15 알킬은 임의로 할로 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다.
일부 구현예에서, R2 는
Figure 112013114481074-pct00019
이다.
Figure 112013114481074-pct00020
R2 및 하나의 R3 은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 하기를 형성한다:
Figure 112013114481074-pct00021
Figure 112013114481074-pct00022
몇몇 구현예에서, n 은 1, 2 또는 3 이고;
각각의 R10 은 할로, -O-R20, -O-S(O)2-R20, C1 -4 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 알킬은 1 개, 2 개 또는 3 개의 할로로 임의 치환되고;
R20 은 C1-C15 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 알킬은 1 개, 2 개 또는 3 개의 할로 또는 시클로알킬로 임의 치환된다.
몇몇 구현예에서, n 은 1, 2 또는 3 이고; 및 각각의 R10 은 독립적으로 2-플루오로, 3-플루오로, 4-플루오로, 2-클로로, 4-클로로, 2-메틸, 4-메틸, 4-에틸, 4-이소프로필, 4-tert-부틸, 4-디플루오로메틸, 4-트리플루오로메틸, 4-시클로프로필, 4-이소부톡시, 4-디플루오로메톡시, 4-트리플루오로메톡시, 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시), 4-트리플루오로메틸술폭실, 4-(2,2,2-트리플루오로에틸), 4-시클로프로폭시 또는 4-시클로부틸메톡시이다.
몇몇 구현예에서, 각각의 R3 은 독립적으로 수소, 중수소 또는 헤테로아릴로 임의 치환되는 C1 -15 알킬이거나; 또는
R2 및 하나의 R3 은 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
이때 상기 헤테로시클릴은 C1 -15 알킬, -N(R20)(R22) 및 -N(R20)-C(O)-OR20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -15 알킬은 할로 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
R20 및 R22 는 각 경우 독립적으로 수소, C1-C15 알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 구현예에서, 각각의 R3 은 독립적으로 수소, 중수소 또는 헤테로아릴로 임의 치환된 C1 -15 알킬이다.
몇몇 구현예에서, 각각의 R3 은 독립적으로 수소, 중수소, 메틸, 이소프로필 또는 피리딘-2-일메틸이다.
몇몇 구현예에서, 각각의 R4 는 독립적으로 수소, 중수소 또는 C1 -15 알킬이다.
몇몇 구현예에서, 각각의 R4 는 독립적으로 수소, 중수소 또는 메틸이다.
몇몇 구현예에서, m 은 0 이다.
몇몇 구현예에서, m 은 1 이고; 및 R17 은 할로이다.
몇몇 구현예에서, m 은 1 이고; 및 R17 은 플루오로이다.
특정 구현예에서, 본 개시는 화학식 III 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure 112013114481074-pct00023
[식 중:
n 은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고;
각각의 R10 은 독립적으로 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -6 알킬, C1-3 할로알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
R2 는 -L-R5, -L-C1 -6 알킬렌-R5, -C1 -6 알킬렌-L-R5 또는 -C1 -6 알킬렌-L-C1 -6 알킬렌-R5 이고;
이때 각각의 -C1 -6 알킬렌은 C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, -CN, -O-R20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
L 은 -O-, -S-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 이고, 단 R2 가 -L-R5 또는 -L-C1 -6 알킬렌-R5 일때, L 은 -O-, -S-, -NHS(O)2- 또는 -NHC(O)- 이 아니고;
각각의 R3 은 독립적으로 수소, 중수소, C1 -15 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
이때 상기 C1 -15 알킬은 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1-6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴, 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
각각의 R4 는 독립적으로 수소, 중수소, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R26), -N(R20)-S(O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
이때 상기 C1 -15 알킬은 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1-6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴은, 히드록실, 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되거나; 또는
2 개의 R3 또는 2 개의 R4 는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 옥소를 형성하고;
R5 는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
이때 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, 아릴, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
R20 및 R22 은 각 경우 수소, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아실아미노, 옥소, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 추가로 임의 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 공통 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 연결되어 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리 (이는 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환됨) 를 형성할 수 있고;
각각의 R26 은 독립적으로 수소, C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
다른 구현예에서, 본 개시는 화학식 III 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112013114481074-pct00024
[식 중:
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
각각의 R10 은 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 할로, -NO2, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -6 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
R2 은 -L-R5, -L-C1 -6 알킬렌-R5, -C1 -6 알킬렌-L-R5 또는 -C1 -6 알킬렌-L-C1 -6 알킬렌-R5 이고;
L 은 -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 이고;
각각의 R3 은 독립적으로 수소, 중수소, C1 -15 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
이때 상기 C1 -15 알킬은 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1-6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은, 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
각각의 R4 는 독립적으로 수소, 중수소, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R26), -N(R20)-S(O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
이때 상기 C1 -15 알킬은 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1-6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴은, 히드록실, 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되거나; 또는
2 개의 R3 또는 2 개의 R4 는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 옥소를 형성하고;
R5 는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
이때 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, 아릴, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
R20 및 R22 는 각 경우 수소, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아실아미노, 옥소, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 추가로 임의 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 공통 질소 원자에 부착되는 경우 R20 및 R22 가 연결되어 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리 (이는 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환됨) 를 형성할 수 있고;
각각의 R26 은 수소, C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
몇몇 구현예에서, R2 는 -C(O)-R5 또는 -C(O)-C1 -6 알킬렌-R5 이고;
R5 는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
이때 상기 시클로알킬 또는 헤테로아릴은 C1 -6 알킬, 할로 및 -C(O)-OR20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환된다.
몇몇 구현예에서, R5 는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
이때 상기 시클로알킬 또는 헤테로아릴은 C1 -6 알킬, 할로 및 -C(O)-OR20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환된다.
몇몇 구현예에서, R2 의 각각의 -C1 -6 알킬렌은 치환된다.
몇몇 구현예에서, R2 는 하기이다:
Figure 112013114481074-pct00025
몇몇 구현예에서, n 은 1 이고;
R10 은 -O-R20 또는 C1 -4 알킬이고;
이때 상기 알킬은 1 개, 2 개 또는 3 개의 할로로 임의 치환되고;
R20 은 C1-C15 알킬이고;
이때 알킬은 1 개, 2 개 또는 3 개의 할로로 임의 치환된다.
몇몇 구현예에서, n 은 1 이고; R10 은 4-트리플루오로메틸 또는 4-트리플루오로메톡시이다.
몇몇 구현예에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물 또는 호변이성질체이다:
피리미딘-2-일(7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메타논 (III-1);
페닐(7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메타논 (III-4);
(1-메틸시클로프로필)(7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메타논 (III-10);
(3,3-디플루오로시클로부틸)(7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메타논 (III-11);
(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메타논 (III-12);
(1H-피라졸-3-일)(7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메타논 (III-15);
피라진-2-일(7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메타논 (III-23);
피리다진-3-일(7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메타논 (III-24);
2-(피리딘-2-일)-1-(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)에타논 (III-29);
2-(피리미딘-2-일)-1-(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)에타논 (III-30);
(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메타논 (III-32);
(1H-이미다졸-2-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메타논 (III-33);
(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메타논 (III-37);
(R)-(2-메틸-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)(피리미딘-2-일)메타논 (III-38);
tert-부틸 2-(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카르보닐)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트 (III-40);
(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메타논 (III-50); 및
(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)(7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메타논 (III-58).
특정 구현예에서, 본 개시는 화학식 IV 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure 112013114481074-pct00026
[식 중:
n 은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고;
각각의 R10 은 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -6 알킬, C1-3 할로알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
R2 는 -C1 -6 알킬렌-R5, -L-R5, -L-C1 -6 알킬렌-R5, -C1 -6 알킬렌-L-R5 또는 -C1 -6 알킬렌-L-C1 -6 알킬렌-R5 이고;
이때 각각의 -C1 -6 알킬렌은 C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, -CN, -O-R20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
L 은 -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 이고, 단 R2 가 -L-R5 또는 -L-C1 -6 알킬렌-R5 일 때, L 은 -O-, -S-, -NHS(O)2- 또는 -NHC(O)- 이 아니고;
R5 는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
이때 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, 아릴, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
R20 및 R22 는 각 경우 수소, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아실아미노, 옥소, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 추가로 임의 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 공통 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 결합되어 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리 (이는 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환됨) 을 형성할 수 있고;
각각의 R26 은 수소, C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
다른 구현예에서, 본 개시는 화학식 IV 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112013114481074-pct00027
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
각각의 R10 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -6 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
R2 는 -C1 -6 알킬렌-R5, -L-R5, -L-C1 -6 알킬렌-R5, -C1 -6 알킬렌-L-R5 또는 -C1 -6 알킬렌-L-C1 -6 알킬렌-R5 이고;
L 은 -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 이고;
S(O)R5 는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
이때 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, 아릴, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
R20 및 R22 는 각 경우 수소, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아실아미노, 옥소, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 추가로 임의 치환되고;
R20 및 R22 가 공통 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 연결되어 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리 (이는 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환됨) 을 형성할 수 있고;
각각의 R26 은 수소, C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
몇몇 구현예에서, R2 의 각각의 -C1 -6 알킬렌이 치환되지 않는다.
특정 구현예에서, 본 개시는 화학식 V 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure 112013114481074-pct00028
[식 중:
A 는 시클로알케닐이고;
n 은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고;
각각의 R10 은 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -6 알킬, C1-3 할로알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
R2 는 -C1 -6 알킬렌-R5, -L-R5, -L-C1 -6 알킬렌-R5, -C1 -6 알킬렌-L-R5 또는 -C1 -6 알킬렌-L-C1 -6 알킬렌-R5 이고;
이때 각각의 -C1 -6 알킬렌은 C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, -CN, -O-R20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
L 은 -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 이고, 단 R2 가 -L-R5 또는 -L-C1 -6 알킬렌-R5 일 때, L 은 -O-, -S-, -NHS(O)2- 또는 -NHC(O)- 이 아니고;
R5 는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
이때 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, 아릴, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
R20 및 R22 는 각 경우 수소, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아실아미노, 옥소, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 추가로 임의 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 공통 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 은 연결되어 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리 (이는 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환됨) 를 형성할 수 있고;
각각의 R26 은 수소, C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
다른 구현예에서, 본 개시는 화학식 V 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112013114481074-pct00029
[식 중:
A 는 시클로알케닐이고;
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
각각의 R10 은 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -6 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
R2 는 -C1 -6 알킬렌-R5, -L-R5, -L-C1 -6 알킬렌-R5, -C1 -6 알킬렌-L-R5 또는 -C1 -6 알킬렌-L-C1 -6 알킬렌-R5 이고;
L 은 -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 이고;
R5 는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
이때 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, 아릴, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
R20 및 R22 는 각 경우 수소, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아실아미노, 옥소, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 추가로 임의 치환되거나; 또는
R20 및 R22 공통 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 가 연결되어 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리 (이는 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환됨) 를 형성할 수 있고;
각각의 R26 은 수소, C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
몇몇 구현예에서, R2 는 -C1 -6 알킬렌-R5 이다.
몇몇 구현예에서, R5 는 헤테로아릴이다.
몇몇 구현예에서, R2 의 각각의 -C1 -6 알킬렌은 치환되지 않는다.
몇몇 구현예에서, R2 는 하기이다:
Figure 112013114481074-pct00030
몇몇 구현예에서, A 는 시클로헥스-1-에닐이다.
몇몇 구현예에서, A 는 시클로헥스-1-에닐이고; n 은 0 또는 1 이고; R10 은 4-메틸 또는 4-tert-부틸이다.
몇몇 구현예에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물 또는 호변이성질체이다:
7-(4-tert-부틸시클로헥스-1-에닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (V-1);
7-시클로헥세닐-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (V-3); 및
7-(4-메틸시클로헥스-1-에닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (V-5).
특정 구현예에서, 본 개시는 화학식 VI 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure 112013114481074-pct00031
[식 중:
B 는 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고;
n 은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고;
각각의 R10 은 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -6 알킬, C1-3 할로알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
R2 는 -C1 -6 알킬렌-R5, -L-R5, -L-C1 -6 알킬렌-R5, -C1 -6 알킬렌-L-R5 또는 -C1 -6 알킬렌-L-C1 -6 알킬렌-R5 이고;
이때 각각의 -C1 -6 알킬렌은 C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, -CN, -O-R20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
L 은 -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 이고, 단 R2 가 -L-R5 또는 -L-C1 -6 알킬렌-R5 일 때, L 은 -O-, -S-, -NHS(O)2- 또는 -NHC(O)- 이 아니고;
R5 는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
이때 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, 아릴, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
R20 및 R22 는 각 경우 수소, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아실아미노, 옥소, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 추가로 임의 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 공통 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 연결되어 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리 (이는 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환됨) 를 형성할 수 있고;
각각의 R26 은 C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬 및 수소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
다른 구현예에서, 본 개시는 화학식 VI 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112013114481074-pct00032
[식 중:
B 는 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고;
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
각각의 R10 은 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -6 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
R2 는 -C1 -6 알킬렌-R5, -L-R5, -L-C1 -6 알킬렌-R5, -C1 -6 알킬렌-L-R5 또는 -C1 -6 알킬렌-L-C1 -6 알킬렌-R5 이고;
L 은 -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 이고;
R5 는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
이때 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, 아릴, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
R20 및 R22 는 각 경우 수소, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아실아미노, 옥소, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 추가로 임의 치환되거나;
R20 및 R22 가 공통 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 은 연결되어 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리 (이는 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환됨) 를 형성할 수 있고;
각각의 R26 은 수소, C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
몇몇 구현예에서, B 는 헤테로아릴이다.
몇몇 구현예에서, B 는 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 티아졸-4-일 또는 티오펜-2-일이다.
몇몇 구현예에서, R2 의 각각의 -C1 -6 알킬렌은 치환되지 않는다.
몇몇 구현예에서, R2 는 -C1 -6 알킬렌-R5 이다.
몇몇 구현예에서, R5 는 헤테로아릴이다.
몇몇 구현예에서, R2 는
Figure 112013114481074-pct00033
이다.
몇몇 구현예에서, n 은 1 이고;
R10 은 시클로알킬, -O-R20 또는 C1 -4 알킬이고;
이때 상기 알킬은 1 개, 2 개 또는 3 개의 할로로 임의 치환되고;
R20 은 C1-C15 알킬이다.
몇몇 구현예에서, n 은 1 이고;
R10 은 -O-R20 또는 C1 -4 알킬이고;
이때 상기 알킬은 1 개, 2 개 또는 3 개의 할로로 임의 치환되고;
R20 은 C1-C15 알킬이다.
몇몇 구현예에서, B 는 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일, 피리딘-4-일, 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일, 2-이소프로필티아졸-4-일, 5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일 또는 5-시클로프로필티오펜-2-일이다.
몇몇 구현예에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물 또는 호변이성질체이다:
7-(2-tert-부톡시피리딘-4-일)-4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (VI-4);
7-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (VI-12);
4-(피리딘-2-일메틸)-7-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (VI-26);
7-(2-이소프로필티아졸-4-일)-4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (VI-30);
4-(피리딘-2-일메틸)-7-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (VI-31);
7-(5-시클로프로필티오펜-2-일)-4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (VI-32);
7-(5-시클로프로필티오펜-2-일)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (VI-36); 및
4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (VI-37).
특정 구현예에서, 본 개시는 화학식 VIII 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure 112013114481074-pct00034
[식 중:
n 은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고;
Figure 112013114481074-pct00035
은 단일 결합, 이중 결합 또는 삼중 결합을 나타내고;
각각의 R10 은 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -6 알킬, C1-3 할로알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
R2 는 -C1 -6 알킬렌-R5, -L-R5, -L-C1 -6 알킬렌-R5, -C1 -6 알킬렌-L-R5 또는 -C1 -6 알킬렌-L-C1 -6 알킬렌-R5 이고;
이때 각각의 -C1 -6 알킬렌은 C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, -CN, -O-R20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
L 은 -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 이고, 단 R2 가 -L-R5 또는 -L-C1 -6 알킬렌-R5 일 때, L 은 -O-, -S-, -NHS(O)2- 또는 -NHC(O)- 이 아니고;
R5 는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
이때 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, 아릴, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
R20 및 R22 는 각 경우 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아실아미노, 옥소, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 추가로 임의 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 공통 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 가 연결되어 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리 (이는 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환됨) 를 형성할 수 있고;
각각의 R26 은 수소, C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
몇몇 구현예에서, R2 의 각각의 -C1 -6 알킬렌은 치환되지 않는다.
몇몇 구현예에서, R2 는 하기이다:
Figure 112013114481074-pct00036
몇몇 구현예에서, n 은 0 또는 1 이고; R10 은 4-트리플루오로메틸 또는 4-트리플루오로메톡시이다.
몇몇 구현예에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물 또는 호변이성질체이다:
4-(피리미딘-2-일메틸)-7-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)에티닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (VIII-4);
7-(페닐에티닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (VIII-5);
4-(피리미딘-2-일메틸)-7-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (VIII-6);
4-(피리딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페네틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (VIII-7);
4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페네틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (VIII-8);
4-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페네틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (VIII-9);
(E)-4-벤질-7-(4-(트리플루오로메틸)스티릴)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (VIII-10); 및
4-벤질-7-(4-(트리플루오로메틸)페네틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (VIII-11).
다른 구현예에서, 본 개시는 화학식 VIIIA 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112013114481074-pct00037
[식 중:
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
각각의 R10 은 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, _NO2, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -6 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
R2 는 -C1 -6 알킬렌-R5, -L-R5, -L-C1 -6 알킬렌-R5, -C1 -6 알킬렌-L-R5 또는 -C1 -6 알킬렌-L-C1 -6 알킬렌-R5 이고;
L 은 -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 이고;
R5 는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
이때 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, 아릴, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
R20 및 R22 는 각 경우 수소, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아실아미노, 옥소, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 추가로 임의 치환되고;
R20 및 R22 공통 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 은 연결되어 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리 (이는 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환됨) 을 형성할 수 있고;
각각의 R26 은 수소, C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
몇몇 구현예에서, R2 는 -C1 -6 알킬렌-R5 이다
몇몇 구현예에서, R5 는 헤테로아릴이다.
몇몇 구현예에서, R2 는 하기이다:
Figure 112013114481074-pct00038
몇몇 구현예에서, n 은 0 또는 1 이고;
R10 은 -O-R20 또는 C1 -4 알킬이고;
이때 알킬은 3 개의 할로로 임의 치환되고;
R20 은 C1-C15 알킬이고;
이때 알킬은 1 개, 2 개 또는 3 개의 할로로 임의 치환된다.
몇몇 구현예에서, n 은 0 또는 1 이고; 및 R10 은 4-트리플루오로메틸 또는 4-트리플루오로메톡시이다.
몇몇 구현예에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물 또는 호변이성질체이다:
4-(피리미딘-2-일메틸)-7-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)에티닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (VIII-4);
7-(페닐에티닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (VIII-5); 및
4-(피리미딘-2-일메틸)-7-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (VIII-6).
특정 구현예에서, 본 개시는 화학식 IX 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure 112013114481074-pct00039
[식 중:
n 은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고;
각각의 R10 은 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -6 알킬, C1-3 할로알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
R2 는 -C1 -6 알킬렌-R5, -L-R5, -L-C1 -6 알킬렌-R5, -C1 -6 알킬렌-L-R5 또는 -C1 -6 알킬렌-L-C1 -6 알킬렌-R5 이고;
이때 각각의 -C1 -6 알킬렌은 C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, -CN, -O-R20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
L 은 -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 이고, 단 R2 가 -L-R5 또는 -L-C1 -6 알킬렌-R5 일 때, L 은 -O-, -S-, -NHS(O)2- 또는 -NHC(O)- 이 아니고;
R5 는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
이때 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, 아릴, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
R20 및 R22 는 각 경우 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아실아미노, 옥소, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 추가로 임의 치환되고;
R20 및 R22 가 공통 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 연결되어 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리 (이는 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환됨) 를 형성할 수 있고;
각각의 R26 은 수소, C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
다른 구현예에서, 본 개시는 화학식 IX 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112013114481074-pct00040
[식 중:
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
각각의 R10 은 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -6 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
R2 는 -C1 -6 알킬렌-R5, -L-R5, -L-C1 -6 알킬렌-R5, -C1 -6 알킬렌-L-R5 또는 -C1 -6 알킬렌-L-C1 -6 알킬렌-R5 이고;
L 은 -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 이고;
R5 는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
이때 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, 아릴, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
R20 및 R22 는 각 경우 수소, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아실아미노, 옥소, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 추가로 임의 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 공통 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 연결되어 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리 (이는 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환됨) 을 형성할 수 있고;
각각의 R26 은 수소, C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
몇몇 구현예에서, R2 의 각각의 -C1 -6 알킬렌은 치환되지 않는다.
몇몇 구현예에서, R2 는 -C1 -6 알킬렌-R5 이다.
몇몇 구현예에서, R2 는 벤질이 아니다.
몇몇 구현예에서, R5 는 헤테로아릴이고;
이때 상기 헤테로아릴은 할로로 추가로 임의 치환된다.
몇몇 구현예에서, R2 는 하기의 것으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112013114481074-pct00041
및
Figure 112013114481074-pct00042
몇몇 구현예에서, R10 은 4-트리플루오로메틸이다.
몇몇 구현예에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물 또는 호변이성질체이다:
2-((피리미딘-2-일)메틸)-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-술폰 (IX-2); 및
2-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-술폰 (IX-3).
특정 구현예에서, 본 개시는 화학식 X 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure 112013114481074-pct00043
[식 중:
n 은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고;
R10 은 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -6 알킬, C1-3 할로알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
R2 는 -C1 -6 알킬렌-R5, -L-R5, -L-C1 -6 알킬렌-R5, -C1 -6 알킬렌-L-R5 또는 -C1 -6 알킬렌-L-C1 -6 알킬렌-R5 이고;
이때 각각의 -C1 -6 알킬렌은 C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, -CN, -O-R20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
L 은 -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 이고, 단 R2 가 -L-R5 또는 -L-C1 -6 알킬렌-R5 일 때, L 은 -O-, -S-, -NHS(O)2- 또는 -NHC(O)- 이 아니고;
각각의 R4 는 독립적으로 수소, 중수소, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R26), -N(R20)-S(O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
이때 상기 C1 -15 알킬은 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1-6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴은, 히드록실, 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되거나; 또는
2 개의 R4 는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 옥소를 형성하고;
R5 는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
이때 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, 아릴, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
R6 은 수소, C1 -6 알킬 또는 시클로알킬이고;
이때 상기 C1 -6 알킬은 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
R20 및 R22 는 각 경우 수소, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아실아미노, 옥소, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 추가로 임의 치환되거나;
R20 및 R22 가 공통 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 은 연결되어 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리 (이는 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬; 및 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환됨) 을 형성할 수 있고;
각각의 R26 은 수소, C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
다른 구현예에서, 본 개시는 화학식 X 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112013114481074-pct00044
[식 중:
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
R10 은 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -6 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
R2 는 -C1 -6 알킬렌-R5, -L-R5, -L-C1 -6 알킬렌-R5, -C1 -6 알킬렌-L-R5 또는 -C1 -6 알킬렌-L-C1 -6 알킬렌-R5 이고;
L 은 -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 이고;
각각의 R4 는 독립적으로 수소, 중수소, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R26), -N(R20)-S(O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
이때 상기 C1 -15 알킬은 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1-6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴은, 히드록실, 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되거나; 또는
2 개의 R4 는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 옥소를 형성하고;
R5 는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
이때 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, 아릴, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
R6 은 수소, C1 -15 알킬, -C(O)-R20, -C(O)-OR26, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
이때 상기 C1 -15 알킬은 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1-6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
R20 및 R22 는 각 경우 수소, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아실아미노, 옥소, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 추가로 임의 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 공통 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 연결되어 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리 (이는 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환됨) 를 형성할 수 있고;
각각의 R26 은 수소, C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
몇몇 구현예에서, R2 의 각각의 -C1 -6 알킬렌은 치환되지 않는다.
몇몇 구현예에서, R2 는 -C1 -6 알킬렌-R5 이다.
몇몇 구현예에서, R5 는 아릴이다.
몇몇 구현예에서, R2 는 하기이다:
Figure 112013114481074-pct00045
몇몇 구현예에서, R10 은 4-트리플루오로메틸 또는 4-트리플루오로메톡시이다.
몇몇 구현예에서, 각각의 R4 는 독립적으로 수소, 중수소 또는 헤테로아릴로 임의 치환되는 C1 -6 알킬이거나, 또는 2 개의 R4 는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 옥소를 형성한다.
몇몇 구현예에서, 2 개의 R4 는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 옥소를 형성한다.
몇몇 구현예에서, R6 은 수소 또는 C1 -6 알킬이다.
몇몇 구현예에서, R6 은 수소 또는 메틸이다.
몇몇 구현예에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물 또는 호변이성질체이다:
4-(2-(벤질옥시)에틸)-1-메틸-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온 (X-7);
4-벤질-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온 (X-8);
4-벤질-1-메틸-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온 (X-11); 및
5-벤질-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4H-벤조[f]이미다조[1,2-a][1,4]디아제핀-6(5H)-온 (X-12).
특정 구현예에서, 본 개시는 화학식 XII 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure 112013114481074-pct00046
[식 중:
Z1 및 Z2 는 각각 독립적으로 CR7 및 N 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Z4 는 CR7 또는 N 이고; 단 Z1, Z2 및 Z4 중 하나만이 N 이고;
n 은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고;
각각의 R10 은 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -6 알킬, C1-3 할로알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
R2 는 -C1 -6 알킬렌-R5, -L-R5, -L-C1 -6 알킬렌-R5, -C1 -6 알킬렌-L-R5 또는 -C1 -6 알킬렌-L-C1 -6 알킬렌-R5 이고;
이때 각각의 -C1 -6 알킬렌은 C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, -CN, -O-R20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
L 은 -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 이고, 단 R2 가 -L-R5 또는 -L-C1 -6 알킬렌-R5 일 때, L 은 -O-, -S-, -NHS(O)2- 또는 -NHC(O)- 이 아니고;
R5 는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
이때 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, 아릴, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
R7 은 수소, 할로 또는 C1 -6 알킬이고;
R20 및 R22 는 각 경우 수소, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아실아미노, 옥소, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 추가로 임의 치환되고;
R20 및 R22 가 공통 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 연결되어 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리 (이는 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환됨) 를 형성할 수 있고;
각각의 R26 은 수소, C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
다른 구현예에서, 본 개시는 화학식 XII 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112013114481074-pct00047
[식 중:
Z1 및 Z2 는 CR7 및 N 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Z4 는 CR7 또는 N 이고; 단 Z1, Z2 및 Z4 중 하나만이 N 이고;
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
각각의 R10 은 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -6 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
R2 는 -C1 -6 알킬렌-R5, -L-R5, -L-C1 -6 알킬렌-R5, -C1 -6 알킬렌-L-R5 또는 -C1 -6 알킬렌-L-C1 -6 알킬렌-R5 이고;
L 은 -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 이고;
R5 는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
이때 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, 아릴, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
R7 은 수소, 할로 또는 C1 -6 알킬이고;
R20 및 R22 는 각 경우 수소, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아실아미노, 옥소, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 추가로 임의 치환되거나; 또는
R20 및 R22 공통 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 연결되어 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리 (이는 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환됨) 를 형성할 수 있고;
각각의 R26 은 수소, C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
몇몇 구현예에서, R2 는 -C1 -6 알킬렌-R5 또는 -C1 -6 알킬렌-L-C1 -6 알킬렌-R5 이다.
몇몇 구현예에서, R2 의 각각의 -C1 -6 알킬렌은 치환되지 않는다.
몇몇 구현예에서, R5 는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
이때 상기 헤테로아릴은 C1 -6 알킬, 할로 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환된다.
몇몇 구현예에서, R2 는 하기이다:
Figure 112013114481074-pct00048
몇몇 구현예에서, n 은 0 또는 1 이고;
R10 은 -O-R20 또는 C1 -4 알킬이고;
이때 알킬은 3 개의 할로로 임의 치환되고;
R20 은 C1-C15 알킬이고;
이때 알킬은 1 개, 2 개 또는 3 개의 할로로 임의 치환된다.
몇몇 구현예에서, n 은 0 또는 1 이고; R10 은 4-트리플루오로메틸 또는 4-트리플루오로메톡시이다.
몇몇 구현예에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물 또는 호변이성질체이다:
4-벤질-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (XII-1);
4-벤질-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (XII-2);
4-벤질-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (XII-3);
4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (XII-5);
4-((4-메틸피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (XII-8);
4-(시클로프로필메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (XII-9);
4-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (XII-10);
4-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (XII-11); 및
4-((4-메톡시피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (XII-14).
특정 구현예에서, 본 개시는 화학식 XIII 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure 112013114481074-pct00049
[식 중:
Q 는 -O-C0 -2 알킬렌- 또는 -NR11-C0 -2 알킬렌- 이고;
n 은 1, 2, 3, 4 또는 5 이고;
R10 은 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴이고;
이때 상기 C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -6 알킬, C1-3 할로알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
R2 는 -C1 -6 알킬렌-R5, -L-R5, -L-C1 -6 알킬렌-R5, -C1 -6 알킬렌-L-R5 또는 -C1 -6 알킬렌-L-C1 -6 알킬렌-R5 이고;
이때 각각의 -C1 -6 알킬렌은 C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, -CN, -O-R20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
L 은 -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 이고, 단 R2 가 -L-R5 또는 -L-C1 -6 알킬렌-R5 일 때, L 은 -O-, -S-, -NHS(O)2- 또는 -NHC(O)- 이 아니고;
R5 는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
이때 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, 아릴, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
R11 은 수소 또는 C1 -4 알킬이고;
R20 및 R22 는 각 경우 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아실아미노, 옥소, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 추가로 임의 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 공통 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 연결되어 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리 (이는 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환됨) 를 형성할 수 있고;
각각의 R26 은 수소, C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
다른 구현예에서, 본 개시는 화학식 XIII 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112013114481074-pct00050
[식 중:
Q 는 -O-C0 -2 알킬렌- 또는 -NR11-C0 -2 알킬렌- 이고;
n 은 1, 2 또는 3 이고;
R10 은 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴이고;
이때 상기 C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -6 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
R2 는 -C1 -6 알킬렌-R5, -L-R5, -L-C1 -6 알킬렌-R5, -C1 -6 알킬렌-L-R5 또는 -C1 -6 알킬렌-L-C1 -6 알킬렌-R5 이고;
L 은 -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 이고;
R5 는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
이때 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, 아릴, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
R11 은 수소 또는 C1 -4 알킬이고;
R20 및 R22 는 각 경우 수소, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아실아미노, 옥소, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 추가로 임의 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 공통 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 연결되어 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리 (이는 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환됨) 를 형성할 수 있고;
각각의 R26 은 수소, C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
몇몇 구현예에서, Q 는 -O-, -NH- 또는 -NR11- 이다.
몇몇 구현예에서, R11 은 메틸이다.
몇몇 구현예에서, R2 의 각각의 -C1 -6 알킬렌은 치환되지 않는다.
몇몇 구현예에서, R2 는 -C1 -6 알킬렌-R5 이다.
몇몇 구현예에서, R5 는 헤테로아릴이다.
몇몇 구현예에서, R2 는 하기이다:
Figure 112013114481074-pct00051
몇몇 구현예에서, n 은 1 이고;
R10 은 -O-R20 이고;
R20 은 C1-C15 알킬이고;
이때 알킬은 1 개, 2 개 또는 3 개의 할로로 임의 치환된다.
몇몇 구현예에서, R10 은 4-트리플루오로메톡시이다.
몇몇 구현예에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물 또는 호변이성질체이다:
4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (XIII-1);
4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (XIII-2);
4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (XIII-3);
4-(피리딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (XIII-4);
4-(피리딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (XIII-6); 및
7-(메틸(4-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (XIII-10).
특정 대안적인 구현예에서, 본 개시는 화학식 IB 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112013114481074-pct00052
[식 중:
R1 은 아릴, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고;
이때 상기 아릴, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -6 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
R2 는 수소, C1 -15 알킬, -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
이때 상기 C1 -15 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1-6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
Q 는 공유 결합 또는 C2 알키닐렌이고;
Y 는 -C(O)-, -CH2-, -C(NR5)- 또는 -S(O)2- 이고;
X 는 -O- 또는 -NR6- 이고;
각각의 R3 은 독립적으로 수소, C1 -15 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
이때 상기 C1 -15 알킬은 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1-6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은, 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되거나; 또는
R2 및 하나의 R3 은 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
이때 상기 헤테로시클릴은 C1 -15 알킬, -O-R20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-OR20 및 -C(O)-OR20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -15 알킬은 할로 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고
각각의 R4 는 독립적으로 수소, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
이때 상기 C1 -15 알킬은 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1-6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴은, 히드록실, 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되거나; 또는
2 개의 R3 또는 2 개의 R4 는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 옥소를 형성하고;
R5 는 수소, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, -C(O)-O-R26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
이때 상기 C1 -15 알킬은 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1-6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되거나; 또는
R2 및 R5 는 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 C1 -15 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, -O-R20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-OR20 및 -C(O)-OR20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -15 알킬은 할로 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
R6 은 수소, C1 -15 알킬, -C(O)-R20, -C(O)-OR26, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
이때 상기 C1 -15 알킬은 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1-6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
R20 및 R22 는 각 경우 수소, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 추가로 임의 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 공통 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 연결되어 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리 (이는 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환됨) 를 형성할 수 있고;
R26 및 R28 은 각 경우 수소, C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
특정 대안적인 구현예에서, Y 가 -C(O)- 이고, X 는 -O- 이고, 각각의 R4 는 수소이고, R2 및 R3 은 이들이 부착된 원자와 함께 tert-부톡시카르보닐로 임의 치환되는 피페라진을 형성할 수 있고, Q 가 결합인 경우, R1 은 비치환된 페닐 또는 모르폴리닐이 아니고; Y 가 -S(O)2- 이고, X 는 -O- 이고, R2 는 벤질이고, 각각의 R3 은 수소이고, Z4 는 C-Q-R1 이고, Q 가 결합이고 R1 이 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, R4 둘다 수소이다.
특정 대안적인 구현예에서, 본 개시는 화학식 IIA 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112013114481074-pct00053
[식 중:
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
각각의 R10 은 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -6 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
R2 는 수소, C1 -15 알킬, -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
이때 상기 C1 -15 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1-6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
각각의 R3 은 독립적으로 수소, C1 -15 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
이때 상기 C1 -15 알킬은 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1-6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은, 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되거나; 또는
R2 및 하나의 R3 은 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
이때 상기 헤테로시클릴은 C1 -15 알킬, -O-R20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-OR20 및 -C(O)-OR20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -15 알킬은 할로 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
각각의 R4 는 독립적으로 수소, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
이때 상기 C1 -15 알킬은 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1-6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴은, 히드록실, 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
R20 및 R22 는 각 경우 수소, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 추가로 임의 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 공통 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 연결되어 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리 (이는 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환됨) 를 형성할 수 있고;
R26 및 R28 은 각 경우 수소, C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
몇몇 구현예에서, R2 는 수소 또는 C1 -15 알킬이고;
이때 상기 알킬은 할로, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, C1 -6 알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -C(O)-OR20, -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬 또는 헤테로아릴은 할로 및 -CF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되거나; 또는
R2 및 하나의 R3 은 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
이때 상기 헤테로시클릴은 C1 -15 알킬, -N(R20)(R22) 및 -N(R20)-C(O)-OR20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -15 알킬은 할로 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
R20 및 R22 는 각 경우 수소, C1-C15 알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 구현예에서, R2 는 수소,
Figure 112013114481074-pct00054
Figure 112013114481074-pct00055
이다.
R2 및 하나의 R3 은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께
Figure 112013114481074-pct00056
를 형성한다.
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물.
몇몇 구현예에서, n 은 1 또는 2 이고;
각각의 R10 은 할로, -O-R20, C1 -4 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 알킬은 1 개, 2 개 또는 3 개의 할로로 임의 치환되고; 및
R20 은 C1-C15 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 알킬은 1 개, 2 개 또는 3 개의 할로로 임의 치환된다.
몇몇 구현예에서, n 은 1 또는 2 이고; 각각의 R10 은 2-플루오로, 3-플루오로, 4-플루오로, 2-클로로, 4-클로로, 4-에틸, 4-이소프로필, 4-tert-부틸, 4-트리플루오로메틸, 4-시클로프로필, 4-이소부톡시, 4-트리플루오로메톡시, 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시) 및 4-시클로프로폭시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 구현예에서, 각각의 R3 은 독립적으로 수소 또는 C1 -15 알킬이거나; 또는
R2 및 하나의 R3 은 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
이때 상기 헤테로시클릴은 C1 -15 알킬, -N(R20)(R22) 및 -N(R20)-C(O)-OR20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -15 알킬은 할로 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
R20 및 R22 는 각 경우 수소, C1-C15 알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 구현예에서, 각각의 R3 은 독립적으로 수소 또는 C1 -15 알킬이다.
몇몇 구현예에서, 각각의 R3 은 독립적으로 수소, 메틸 또는 이소프로필이다.
몇몇 구현예에서, 화합물은 하로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물이다:
4-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
4-((5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
4-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
4-(2,2-디플루오로에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
4-(퀴놀린-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
(R)-2-(피리미딘-2-일메틸)-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-벤조[f]피라지노[2,1-c][1,4]옥사제핀-6(2H)-온;
4-(시클로프로필메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
4-(2-메톡시에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
(S)-3-메틸-4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
(R)-3-메틸-4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
6-((5-옥소-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)피콜리노니트릴;
7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
4-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
(R)-3-메틸-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
(2R,11aS)-2-아미노-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,11,11a-테트라히드로벤조[f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5(1H)-온;
(R)-2-(2,2-디플루오로에틸)-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-벤조[f]피라지노[2,1-c][1,4]옥사제핀-6(2H)-온;
(R)-2-에틸-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-벤조[f]피라지노[2,1-c][1,4]옥사제핀-6(2H)-온;
(S)-2-(2,2-디플루오로에틸)-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-벤조[f]피라지노[2,1-c][1,4]옥사제핀-6(2H)-온;
(S)-2-에틸-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-벤조[f]피라지노[2,1-c][1,4]옥사제핀-6(2H)-온;
4-(피라진-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
4-((5-메틸옥사졸-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-(2-(2,5,5-트리메틸-1,3-디옥산-2-일)에틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
tert-부틸 (2R,11aR)-5-옥소-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,5,11,11a-헥사히드로벤조[f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-2-일카르바메이트;
4-((5-(피리딘-2-일)이속사졸-3-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
4-((4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
에틸 3-((5-옥소-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)벤조에이트;
4-(2-(피리미딘-2-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
4-(3,4-디플루오로벤질)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
4-메틸-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
4-(2-클로로벤질)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
4-(2,6-디클로로벤질)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
4-(2,6-디플루오로벤질)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
4-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
(2S,11aS)-2-아미노-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,11,11a-테트라히드로벤조[f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5(1H)-온;
4-(2-(피리딘-2-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
4-(2-플루오로벤질)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
(R)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,11,11a-테트라히드로벤조[f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5(1H)-온;
4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
4-(4-플루오로벤질)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
4-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
4-(피리딘-4-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
4-((5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
4-(2-(피리미딘-2-일옥시)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
4-(피리딘-3-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
4-(피리딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
4-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
(S)-3-이소프로필-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
(R)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-벤조[f]피라지노[2,1-c][1,4]옥사제핀-6(2H)-온;
4-(피리미딘-2-일메틸)-7-p-톨릴-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
7-(4-클로로페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
7-(4-이소프로필페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
7-(4-에틸페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
7-(4-시클로프로필페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
(R)-4-(1-(피리미딘-2-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
7-(4-이소부톡시페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
7-(4-tert-부틸페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
7-(4-시클로프로폭시페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
7-(4-플루오로페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
7-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
7-(3-플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
7-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-((4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-((5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
7-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온; 및
4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
특정 대안적인 구현예에서, 본 개시는 화학식 IIIA 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112013114481074-pct00057
[식 중:
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
각각의 R10 은 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -6 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
R2 는 수소, C1 -15 알킬, -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
이때 상기 C1 -15 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1-6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
R20 및 R22 는 각 경우 수소, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 추가로 임의 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 공통 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 연결되어 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리 (이는 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환됨) 를 형성할 수 있고;
R26 및 R28 은 각 경우 수소, C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
몇몇 구현예에서, R2 는 -C(O)-R20 이고;
R20 은 헤테로아릴이다.
몇몇 구현예에서, R2 는 하기이다:
Figure 112013114481074-pct00058
몇몇 구현예에서, n 은 1 이고;
R10 은 -O-R20 이고;
R20 은 C1-C15 알킬이고;
이때 알킬은 1 개, 2 개 또는 3 개의 할로로 임의 치환된다.
몇몇 구현예에서, n 은 1 이고;R10 은 4-트리플루오로메톡시이다.
몇몇 구현예에서 화합물은, 피리미딘-2-일(7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메타논, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물이다.
특정 대안적인 구현예에서, 본 개시는 화학식 IV 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112013114481074-pct00059
[식 중:
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
각각의 R10 은 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -6 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
R2 는 수소, C1 -15 알킬, -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
이때 상기 C1 -15 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1-6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
R20 및 R22 는 각 경우 수소, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 추가로 임의 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 공통 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리 (이는 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환됨) 를 형성할 수 있고;
R26 및 R28 은 각 경우 수소, C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
특정 대안적인 구현예에서, 본 개시는 화학식 V 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112013114481074-pct00060
[식 중:
A 는 시클로알케닐이고;
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
각각의 R10 은 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -6 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
R2 는 수소, C1 -15 알킬, -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
이때 상기 C1 -15 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1-6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
R20 및 R22 는 각 경우 수소, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 추가로 임의 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 공통 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 연결되어 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리 (이는 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환됨) 를 형성할 수 있고;
R26 및 R28 은 각 경우 수소, C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
몇몇 구현예에서, A 는 시클로헥스-1-에닐이다.
몇몇 구현예에서, R2 는 C1 -15 알킬이고; 이때 상기 알킬은 헤테로아릴로 임의 치환된다.
몇몇 구현예에서, R2 는 하기이다:
Figure 112013114481074-pct00061
몇몇 구현예에서, n 은 0 또는 1 이고;
R10 은 C1 -4 알킬이다.
몇몇 구현예에서, A 는 시클로헥스-1-에닐이고;
n 은 0 또는 1 이고;
R10 은 4-메틸 또는 4-tert-부틸이다.
몇몇 구현예에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물이다:
7-(4-tert-부틸시클로헥스-1-에닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
7-시클로헥세닐-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온; 및
7-(4-메틸시클로헥스-1-에닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온.
특정 대안적인 구현예에서, 본 개시는 화학식 VI 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112013114481074-pct00062
[식 중:
B 는 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고;
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
각각의 R10 은 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -6 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
R2 는 수소, C1 -15 알킬, -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
이때 상기 C1 -15 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1-6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
이때 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
R20 및 R22 가 각 경우 수소, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
이때 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 추가로 임의 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 공통 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리 (이는 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의 치환됨) 를 형성할 수 있고;
R26 및 R28 은 각 경우 수소, C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때 상기 C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
일부 구현예에서, B 는 헤테로시클릴이다.
일부 구현예에서, B 는 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일이다.
일부 구현예에서, B 는 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, B 는 피리딘-4-일이다.
일부 구현예에서, R2 는 C1 -15 알킬이고;
여기서 상기 알킬은 헤테로아릴로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, R2 는
Figure 112013114481074-pct00063
이다.
일부 구현예에서, n 은 1 이고;
R10 은 -O-R20 또는 C1 -4 알킬이고; 및
R20 은 C1-C15 알킬이다.
일부 구현예에서, B 는 2-tert-부톡시피리딘-4-일이다.
일부 구현예에서, B 는 1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일이다.
일부 구현예에서, 화합물은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
7-(2-tert-부톡시피리딘-4-일)-4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온; 및
7-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물.
특정 대안적 구현예에서, 본 공개는 하기 화학식 VIIIA 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112013114481074-pct00064
[식 중,
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고:
각 R10 은 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -6 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 은 수소, C1 -15 알킬, -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 C1 -15 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1-6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
R20 및 R22 는 각 경우 수소, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
여기서 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 임의로 추가로 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 공통의 질소 원자에 부착되는 경우 R20 및 R22 는 연결되어 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이는 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
R26 및 R28 는 각 경우 수소, C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 ~ 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
일부 구현예에서, R2 는 C1 -15 알킬이고;
여기서 상기 알킬은 헤테로아릴로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, R2 은
Figure 112013114481074-pct00065
이다.
일부 구현예에서, n 은 0 또는 1 이고;
R10 은 -O-R20 또는 C1 -4 알킬이고;
여기서 알킬은 3 개의 할로로 임의로 치환되고; 및
R20 은 C1-C15 알킬이고; 및
여기서 알킬은 1, 2 또는 3 개의 할로로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, n 은 0 또는 1 이고; 및 R10 은 4-트리플루오로메틸 또는 4-트리플루오로메톡시이다.
일부 구현예에서, 화합물은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
4-(피리미딘-2-일메틸)-7-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)에티닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
7-(페닐에티닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온; 및
4-(피리미딘-2-일메틸)-7-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물.
특정 대안적 구현예에서, 본 공개는 하기 화학식 IX 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112013114481074-pct00066
[식 중,
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고:
각 R10 은 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -6 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 는 수소, C1 -15 알킬, -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 C1 -15 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1-6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
R20 및 R22 는 각 경우 수소, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
여기서 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 임의로 추가로 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 공통의 질소 원자에 부착되는 경우 R20 및 R22 는 연결되어 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이는 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
R26 및 R28 는 각 경우 수소, C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 ~ 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
일부 구현예에서, R2 는 C1 -15 알킬이고;
여기서 상기 알킬은 헤테로아릴로 임의로 치환되고; 및
여기서 상기 헤테로아릴은 할로로 임의로 추가로 치환된다.
일부 구현예에서, R2 는
Figure 112013114481074-pct00067
및
Figure 112013114481074-pct00068
로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R10 은 4-트리플루오로메틸이다.
일부 구현예에서, 화합물은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
2-((피리미딘-2-일)메틸)-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-술폰; 및
2-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-술폰;
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물.
특정 대안적 구현예에서, 본 공개는 하기 화학식 X 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112013114481074-pct00069
[식 중,
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
R10 은 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -6 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 는 수소, C1 -15 알킬, -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 C1 -15 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1-6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
각 R4 는 독립적으로 수소, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 C1 -15 알킬은 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되거나;
또는 2 개의 R4 가 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 옥소를 형성하고;
R6 은 수소, C1 -15 알킬, -C(O)-R20, -C(O)-OR26, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 C1 -15 알킬은 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
R20 및 R22 는 각 경우 수소, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
여기서 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 임의로 추가로 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 공통의 질소 원자에 부착되는 경우 R20 및 R22 는 연결되어 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이는 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
R26 및 R28 는 각 경우 수소, C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 ~ 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
일부 구현예에서, R2 는 C1 -15 알킬이고;
여기서 알킬은 아릴 또는 -O-R20 로 임의로 치환되고; 및
R20 은 C1-C15 알킬이고;
여기서 알킬은 아릴로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, R2 는
Figure 112013114481074-pct00070
또는
Figure 112013114481074-pct00071
이다.
일부 구현예에서, R10 은 4-트리플루오로메틸 또는 4-트리플루오로메톡시이다.
일부 구현예에서, 2 개의 R4 는 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 옥소를 형성한다.
일부 구현예에서, R6 은 수소 또는 C1 -15 알킬이다.
일부 구현예에서, R6 은 수소 또는 메틸이다.
일부 구현예에서, 화합물은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
4-(2-(벤질옥시)에틸)-1-메틸-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온; 및
4-벤질-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온;
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물.
화학식 I 및 본원에 개시된 각각의 다른 화학식의 일부 구현예에서, R20 및 R22 는 각 경우 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
여기서 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 임의로 추가로 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 공통의 질소 원자에 부착되는 경우 R20 및 R22 는 연결되어 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이는 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실아미노, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된다.
특정 구현예에서, R20 은 수소 또는 C1 -6 알킬이고; 여기서 C1 -6 알킬은 1, 2 또는 3 개의 할로로 임의로 치환된다.
특정 구현예에서, R20 은 수소이다. 다른 구현예에서, R20 은 -CF3 이다.
4. 추가 구현예
일부 구현예에서, 본 발명의 개시에 의해 제공되는 화합물은 후발 나트륨 채널 차단제의 투여에 반응하는 것으로 공지된 하기의 증상 또는 질환의 치료에 효과적이다: 비제한적으로, 심혈관계 질환, 예컨대 심방 및 심실 부정맥 (심방 세동 포함), 프린즈메탈 (이형) 협심증, 안정 협심증, 불안정 협심증, 심장, 신장, 간 및 뇌의 허혈증 및 재관류 손상, 운동 유도 협심증, 폐고혈압, 울혈성 심장 질환 (확장성 및 수축성 심부전 포함) 및 심근경색증. 일부 구현예에서, 후발 나트륨 채널 차단제로서 작용하는 본 발명의 개시에 의해 제공되는 화합물은 통증, 가려움증, 발작 또는 마비를 야기하는 신경근계에 영향을 주는 질환의 치료, 또는 당뇨병 또는 감소된 인슐린 감수성 및 당뇨병과 관련된 질환 증상, 예컨대 당뇨병성 말초 신경병증의 치료에 사용될 수 있다.
본 개시의 특정 화합물은 또한 뉴런 나트륨 채널을 조절하는 충분한 활성, 즉, Nav 1.1., 1.2, 1.3, 1.5, 1.7 및/또는 1.8 을 보유할 수 있고, 중추 및/또는 말초신경계에 대한 활성을 가질 수 있는 적절한 약동학적 특성을 가질 수 있다. 결과적으로, 본 개시의 일부 화합물은 또한 신경병적 요인의 간질 또는 통증 또는 가려움증 또는 두통의 치료에 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 본 개시는 화학식 I, IA, IB, II, IIA, IIB, III, IIIA, IV, V, VI, VIII, VIIIA, IX, X, XII 또는 XIII 또는 다른 화학식의 화합물 또는 본원에 개시된 화합물들의 치료적 유효량을 이를 필요로하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 후발 나트륨 전류를 감소시킬 수 있는 제제를 이용한 치료에 의해 경감시킬 수 있는 질환 증상의 치료 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 상기 질환 증상은 심방 및 심실 부정맥, 심부전 (울혈성 심부전, 확장성 심부전, 수축성 심부전, 급성 심부전 포함), 프린즈메탈 (이형) 협심증, 안정성 및 불안정성 협심증, 운동 유도 협심증, 울혈성 심장 질환, 허혈증, 재발성 허혈증, 재관류 손상, 심근경색증, 급성 관상동맥 증후군, 말초 동맥 질환, 폐고혈압 및 간헐성 파행증 중 하나 이상으로부터 선택되는 심혈관계 질환이다.
다른 구현예에서, 상기 질환 증상은 당뇨병 또는 당뇨병성 말초 신경병증이다. 추가 구현예에서, 상기 질환 증상은 신경병증성 통증, 간질, 두통, 발작 또는 마비 중 하나 이상을 야기한다.
일 구현예에서, 본 개시는 화학식 I, IA, IB, II, IIA, IIB, III, IIIA, IV, V, VI, VIII, VIIIA, IX, X, XII 또는 XIII 또는 다른 화학식의 화합물 또는 본원에 개시된 화합물들의 치료적 유효량을 이를 필요로하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 당뇨병의 치료 방법을 제공한다. 진성 당뇨병은 고혈당증; 지질, 탄수화물 및 단백질의 변형된 대사작용; 및 혈관 질환으로부터의 합병증의 증가된 위험을 특징으로 하는 질환이다. 당뇨병은 연령 및 비만의 증가 둘 모두와 관련되어 있기 때문에, 증대하는 공중 보건 문제이다.
진성 당뇨병에는 2 가지 주요 유형이 있다: 1) 제 1 형 (Type I), 또한 인슐린 의존성 당뇨병 (IDDM) 으로서 공지됨, 및 2) 제 2 형 (Type II), 또한 인슐린 독립성 또는 인슐린 비의존성 당뇨병 (NIDDM) 으로서 공지됨. 두 가지 유형의 진성 당뇨병 모두 불충분한 양의 인슐린 순환 및 인슐린에 대한 말초 조직의 반응성 감소 때문이다.
제 1 형 당뇨병은 포도당을 유입하고 이를 연료로서 공급하게 하는 호르몬인, 신체의 세포를 "여는 (unlock)" 인슐린을 생성하는 신체의 결함에서 야기된다. 제 1 형 당뇨병의 합병증에는 심장 질환 및 뇌졸중; 망막증 (안구 질환); 신장 질환 (신장병); 신경병증 (신경 손상); 뿐 아니라 양호한 피부, 족부 및 구강 건강의 유지가 포함된다.
제 2 형 당뇨병은 충분한 인슐린을 생성하는 신체의 불능 또는 신체에 의해 자연적으로 생성되는 인슐린을 사용하는 세포의 불능에서 야기된다. 신체가 인슐린을 최적으로 사용할 수 없는 상태를 인슐린 저항성이라고 부른다. 제 2 형 당뇨병은 고혈압이 동반되고, 이는 심장 질환을 일으킬 수 있다. 제 2 형 진성 당뇨병을 앓는 환자에서, 스트레스, 감염 및 투약 (예컨대 코르티코스테로이드) 은 또한 심각하게 상승된 혈당 수준을 유도할 수 있다. 제 2 형 당뇨병을 앓는 환자에서의 탈수를 동반한, 심각한 혈당 상승은 혈중 삼투농도의 증가 (고삼투압 상태) 를 유도할 수 있다. 상기 증상은 혼수상태를 유도할 수 있다.
라놀라진 (ranolazine) (RANEXA®, INaL 의 선택적 억제제) 이 당뇨병 마우스에서 β-세포 보존을 야기하고, 포도당-의존성 방식으로 인슐린 분비를 증대시키는 항당뇨병제일 수 있다고 제안되었다 (참조, Y. Ning et al. J Pharmacol Exp Ther. 2011, 337(1), 50-8). 따라서, 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, II, IIA, IIB, III, IIIA, IV, V, VI, VIII, VIIIA, IX, X, XII 또는 XIII 또는 다른 화학식의 화합물 또는 본원에 개시된 화합물들은 당뇨병의 치료를 위한 항당뇨병제로서 사용될 수 있다고 고려된다.
5. 약학적 조성물 및 투여
본 발명의 개시에 따라 제공되는 화합물은 통상적으로 약학적 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본 개시는 활성 성분으로서, 하나 이상의 상기 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 (불활성 고체 희석제 및 충전제 포함), 희석제 (살균 수용액 및 각종 유기 용매 포함), 투과 촉진제, 용해제 및 보조제를 함유하는 약학적 조성물을 제공한다. 상기 약학적 조성물은 단독으로 또는 기타 치료제와 조합으로 투여될 수 있다. 상기와 같은 조성물은 약학 업계에 널리 공지된 방식으로 제조된다 (참조, 예컨대, Remington's Phamaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985); 및 Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.).
상기 약학적 조성물은 흡입제로서 동맥 주사에 의해, 정맥내로, 복강내로, 비경구적으로, 근육내로, 피하로, 경구적으로, 국소적으로, 또는 스텐트와 같은 함침된 또는 코팅된 장치, 예를 들어, 또는 동맥-삽입 원통형 중합체를 통해, 직장, 구강, 비강 및 경피성 경로를 포함하는, 예를 들어 참고로서 인용된 특허 및 특허 출원에 기재된 바와 같은 유사한 효용성을 갖는 제제의 임의의 승인된 투여 방식에 의해, 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다.
투여를 위한 한 방식은 특히 주사에 의한 비경구적인 방식이다. 본 발명의 개시의 신규한 조성물의 형태는 참기름, 옥수수유, 면실유 또는 땅콩유, 뿐 아니라 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로스, 또는 살균 수용액 및 유사한 약학적 비히클과 함께 수성 또는 오일성 현탁액 또는 에멀젼을 포함하는 주사에 의한 투여를 위해 제조될 수 있다. 염수 중의 수용액이 또한 통상적으로 주사용으로 사용되지만, 본 발명의 맥락에서는 덜 바람직하다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액상 폴리에틸렌 글리콜 등 (및 이의 적합한 혼합물), 시클로덱스트린유도체 및 식물유가 또한 이용될 수 있다. 적합한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 각종 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 야기될 수 있다.
무균 주사용액은 본 발명의 개시에 따른 화합물을 상기 열거된 바와 같은 각종 기타 성분을 포함하는 적절한 용매 중에 요구되는 양으로 혼입하고, 요구되는 경우, 이어서 여과 멸균함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 각종 멸균된 활성 성분을 염기성 분산액 매질 및 상기 열거된 것들로부터의 요구되는 기타 성분을 함유하는 무균 비히클 내에 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 이의 사전에 멸균-여과된 용액으로부터 활성 성분 및 임의의 부가적인 바람직한 성분의 분말을 수득하는 진공 건조 및 동결 건조 기술이다. 바람직하게는, 비경구적 투여를 위한, 멸균 주사용액은 본원에 기재된 화합물의 치료적 유효량, 예컨대, 0.1 내지 700 mg 을 함유하는 것으로 제조된다. 하지만, 실질적으로 투여되는 화합물의 양은 통상적으로 치료될 증상, 선택된 투여의 경로, 실제 투여되는 화합물 및 이의 상대적 활성, 개별적인 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함하는 관련 환경을 고려하여 의사에 의해 결정될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
경구 투여는 본 발명에 따른 화합물의 투여를 위한 또 다른 경로이다. 투여는 캡슐 또는 장용 코팅 정제 등을 통해 이루어질 수 있다. 본원에 기재된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 제조에서, 활성 성분은 통상적으로 부형제에 의해 희석되고/되거나 캡슐, 사셰, 종이 또는 기타 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 포함된다. 상기 부형제가 희석제로서 간주되는 경우, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질 (상기와 같은) 의 형태일 수 있다. 따라서, 상기 조성물은 정제, 필 (pill), 분말, 로렌지, 사셰, 카셰 (cachet), 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중에), 예를 들어 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사용액 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예에는 락토오스, 덱스트로스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트래거캔스, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로오스가 포함된다. 상기 제형에는 추가로 하기가 포함될 수 있다: 윤활제, 예컨대 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 미네랄 오일; 습윤제; 유화 및 현탁제; 보존제, 예컨대 메틸 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제.
본 개시의 조성물은 당업계에 공지된 절차를 이용하여 환자에게 투여한 후 활성 성분의 신속한, 지속된 또는 지연된 방출을 제공하기 위해 제형화될 수 있다. 경구 투여를 위한 제어 방출 약물 전달 시스템에는 중합체-코팅 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제형을 함유하는 용해 시스템 및 삼투 펌프 시스템이 포함된다. 상기 제어 방출 시스템의 예는 미국 특허 제 3,845,770; 4,326,525; 4,902514; 및 5,616,345 호에 제시되어 있다. 본 발명의 개시의 방법에 사용을 위한 또 다른 제형은 경피성 전달 장치 ("패치 (patch)") 를 이용한다. 상기와 같은 경피성 패치는 제어된 양으로의 본 발명의 개시의 화합물의 연속 또는 불연속 투입을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 약학적 제제의 전달의 위한 경피성 패치의 구조 및 용도는 당업계에 널리 공지되어 있다. 참조, 예컨대, 미국 특허 제 5,023,252, 4,992,445 및 5,001,139 호. 상기와 같은 패치는 약학적 제제의 연속적, 박동성 또는 수요성 전달을 위해 구성될 수 있다.
상기 조성물은 바람직하게는 단위 투여량 형태로 제형화될 수 있다. 용어 "단위 투여량 형태" 는 인간 개체 및 기타 포유동물을 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 구분된 단위를 의미하고, 각각의 단위는 바람직한 치료적 효과를 생성하도록 계산된 선결된 양의 활성 물질을 적합한 약학적 부형제 (예컨대, 정제, 캡슐, 앰플) 와의 조합으로 함유한다. 상기 화합물은 일반적으로 약학적으로 유효량으로 투여된다. 바람직하게는, 경구 투여를 위하여, 각각의 투여량 단위는 본원에 기재된 화합물을 1 mg 내지 2 g, 또는 대안적으로는, 또는 100 mg 내지 500 mg 함유하고, 비경구적 투여를 위하여, 본원에 기재된 화합물을 바람직하게는 0.1 mg 내지 700 mg, 또는 대안적으로는 0.1 mg 내지 100 mg 함유한다. 실질적으로 투여되는 화합물의 양은 통상적으로 치료될 증상, 선택된 투여의 경로, 실질적으로 투여되는 화합물 및 이의 상대적 활성, 개별적인 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함하는 관련 환경을 고려하여 의사에 의해 결정될 수 있다고 이해될 것이다.
정제와 같은 고체 조성물의 제조를 위하여, 주요 활성 성분은 약학적 부형제와 함께 혼합되어, 본 발명의 화합물의 균일한 혼합물을 함유하는 고체 사전제형 조성물을 형성한다. 상기 사전제형 조성물이 균일한 것으로 언급되는 경우, 이는 활성 성분이 조성물 전체에 걸쳐 균일하게 분산되어 있어, 상기 조성물이 동일하게 효과적인 단위 투여량 형태, 예컨대 정제, 필 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있는 것을 의미한다.
본 발명의 개시의 정제 또는 필은 연장된 작용의 이점을 제공하는 투여량 형태를 제공하기 위하여, 또는 위의 산 조건으로부터 보호하기 위하여 코팅되거나 혼합될 수 있다. 예를 들어, 상기 정제 또는 필은 내부 투여량 및 외부 투여량 성분을 포함할 수 있고, 상기 외부 투여량 성분은 내부 투여량 성분을 덮는 봉투 형태이다. 상기 2 가지 성분은 위에서의 분해를 견디고, 내부 성분이 십이지장 내로 온전히 통과하거나 또는 방출이 지연될 수 있도록 하기 위한 것으로 간주되는 장용층에 의해 분리될 수 있다. 각종 물질이 상기와 같은 장용층 또는 코팅을 위해 사용될 수 있고, 상기와 같은 물질에는 다수의 중합체 산 및 중합체 산과 쉘락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질과의 혼합물이 포함된다.
흡입 또는 주입을 위한 조성물에는 약학적으로 허용가능한, 수성 또는 유기 용매 또는 이의 혼합물 중의 용액 및 현탁액 및 분말이 포함된다. 상기 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 바와 같은 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 상기 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위한 경구 또는 비강 호흡기 경로에 의해 투여된다. 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 용매 중의 조성물은 불활성 기체의 사용에 의해 분무될 수 있다. 분무되는 용액은 분무 장치로부터 직접적으로 흡입될 수 있거나 또는 분무 장치가 안면마스크 텐트, 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 바람직하게는 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터 경구적으로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
조합 치료법
본 개시의 후발 나트륨 채널 차단제의 투여에 의해 치료되는 환자는 종종 기타 치료제를 이용한 치료에서 유용한 질환 또는 증상을 나타낸다. 상기 질환 또는 증상은 심혈관 관련일 수 있거나 또는 폐 장애, 대사 장애, 위장 장애 등과 관련될 것일 수 있다. 추가로, 본 개시의 후발 나트륨 채널 차단제의 투여에 의해 치료되는 일부 관상동맥 환자는 항생제, 진통제 및/또는 항우울제 및 항불안제인 치료제를 이용한 치료에서 유용할 수 있는 증상을 나타낸다.
심혈관제 조합 치료법
본 개시의 후발 나트륨 채널 차단제와 기타 치료제와의 조합 치료에서 유용할 수 있는 심혈관 관련 질환 또는 증상에는, 비제한적으로, 협심증 (안정 협심증, 불안정 협심증 (UA), 운동 유도 협심증, 변종 협심증 포함), 부정맥, 간헐성 파행증, 심근경색증 (비(非)-STE 심근경색증 (NSTEMI) 포함), 폐고혈압 (폐 동맥 고혈압 포함), 심부전 (울혈성 (또는 만성) 심부전 및 확장성 심부전 및 보존된 박출 계수를 갖는 심부전 (확장성 기능 장애), 급성 심부전 포함) 또는 재발성 허혈증이 포함된다.
심혈관 관련 질환 또는 증상의 치료를 위한 적합한 치료제에는 항협심증제, 심부전제, 항혈전제, 항부정맥제, 혈압강하제 및 지질저하제가 포함된다.
본 개시의 후발 나트륨 채널 차단제와 심혈관 관련 증상의 치료에 적합한 치료제와의 동시 투여는 환자가 현재 받고있는 치료법의 표준을 상승시킨다. 일부 구현예에서, 본 개시의 후발 나트륨 채널 차단제는 라놀라진 (RANEXA®) 과 동시투여된다.
항협심증제
항협심증제에는 베타-차단제, 칼슘 채널 차단제 및 니트레이트가 포함된다. 베타 차단제는 감소된 심박수 및 덜 격렬한 심장 수축을 야기하는 이의 작업부하를 감소시킴으로써 심장의 산소 요구를 감소시킨다. 베타-차단제의 예로는 아세부톨롤 (acebutolol) (Sectral®), 아테놀롤 (atenolol) (Tenormin®), 베탁솔롤 (betaxolol) (Kerlone®), 비소프롤롤 (bisoprolol)/히드로클로로티아지드 (Ziac®), 비소프롤롤 (Zebeta®), 카르테올롤 (carteolol) (Cartrol®), 에스몰롤 (esmolol) (Brevibloc®), 라베탈롤 (labetalol) (Normodyne®, Trandate®), 메토프롤롤 (metoprolol) (Lopressor®, Toprol® XL), 나돌롤 (nadolol) (Corgard®), 프로프라놀롤 (propranolol) (Inderal®), 소탈롤 (sotalol) (Betapace®) 및 티몰롤 ( timolol) (Blocadren®) 이 포함된다.
니트레이트는 동맥 및 정맥을 확장시켜, 관상동맥 혈류를 증가시키고, 혈압을 감소시킨다. 니트레이트의 예로는 니트로글리세린, 니트레이트 패치, 이소소르비드 디니트레이트 및 이소소르비드-5-모노니트레이트가 포함된다.
칼슘 채널 차단제는 심장으로의 혈액 및 산소의 공급을 증가시킴으로써 혈관의 이완을 야기하는 심장 및 혈관의 세포 내로의 칼슘의 정상적 흐름을 방지한다. 칼슘 채널 차단제의 예로는 암로디핀 (amlodipine) (Norvasc®, Lotrel®), 베프리딜 (bepridil) (Vascor®), 딜티아젬 (diltiazem) (Cardizem®, Tiazac®), 펠로디핀 (felodipine) (Plendil®), 니페디핀 (nifedipine) (Adalat®, Procardia®), 니모디핀 (nimodipine) (Nimotop®), 니솔디핀 (nisoldipine) (Sular®), 베라파밀 (verapamil) (Calan®, Isoptin®, Verelan®) 및 니카르디핀 (nicardipine) 이 포함된다.
심부전제
심부전의 치료를 위해 사용되는 제제에는 이뇨제, ACE 억제제, 혈관확장제 및 강심배당체 (cardiac glycoside) 가 포함된다. 이뇨제는 조직 및 순환계에서의 과도한 유체를 제거하여, 다수의 심부전 증상들을 경감시킨다. 이뇨제의 예로는 히드로클로로티아지드, 메톨라존 (metolazone) (Zaroxolyn®), 푸로세미드 (furosemide) (Lasix®), 부메타니드 (bumetanide) (Bumex®), 스피로놀락톤 (spironolactone) (Aldactone®) 및 에플레레논 (eplerenone) (Inspra®) 이 포함된다.
안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제는 혈관을 확장시키고 혈류에 대한 저항성을 감소시킴으로써 심장에 대한 작업부하를 감소시킨다. ACE 억제제의 예로는 베나제프릴 (benazepril) (Lotensin®), 캡토프릴 (captopril) (Capoten®), 에날라프릴 (enalapril) (Vasotec®), 포시노프릴 (fosinopril) (Monopril®), 리시노프릴 (lisinopril) (Prinivil®, Zestril®), 모엑시프릴 (moexipril) (Univasc®), 페린도프릴 (perindopril) (Aceon®), 퀴나프릴 (quinapril) (Accupril®), 라미프릴 (ramipril) (Altace®) 및 트란돌라프릴 (trandolapril) (Mavik®) 이 포함된다.
혈관확장제는 혈관을 이완 및 확장시킴으로써 혈관에 대한 압력을 감소시킨다. 혈관확장제의 예로는 히드랄라진 (hydralazine), 디아족시드 (diazoxide), 프라조신 (prazosin), 클로니딘 (clonidine) 및 메틸도파 (methyldopa) 가 포함된다. ACE 억제제, 니트레이트, 칼륨 채널 활성제 및 칼슘 채널 차단제가 또한 혈관확장제로서 작용한다.
강심배당체는 심장 수축의 힘을 증가시키는 화합물이다. 상기 화합물은 심장의 펌핑 능력을 강화시키고, 불규칙적인 심장박동 활성을 개선한다. 강심배당체의 예로는 디지탈리스 (digitalis), 디곡신 (digoxin) 및 디지톡신 (digitoxin) 이 포함된다.
항혈전제
항혈전제는 혈액의 응고 능력을 억제한다. 항혈전제에는 3 가지 주요 유형이 있다 - 혈소판 억제제, 항응고제 및 혈전용해제.
혈소판 억제제는 혈소판의 응고 활성을 억제하여, 동맥에서의 응고를 감소시킨다. 혈소판 억제제의 예로는 아세틸살리실산 (아스피린), 티클로피딘 (ticlopidine), 클로피도그렐 (clopidogrel) (Plavix®), 프라수그렐 (prasugrel (Effient®), 디피리다몰 (dipyridamole), 실로스타졸 (cilostazol), 페르산틴 술핀피라존 (persantine sulfinpyrazone), 디피리다몰 (dipyridamole), 인도메타신 (indomethacin) 및 당단백질 IIb/IIIa 억제제, 예컨대 아브식시마브 (abciximab), 티로피반 (tirofiban) 및 엡티피바티드 (eptifibatide) (Integrelin®) 가 포함된다. 베타 차단제 및 칼슘 채널 차단제가 또한 혈소판-억제 효과를 갖는다.
항응고제는 혈액 응고물이 더 커지는 것을 방지하고, 새로운 응고물이 형성되는 것을 방지한다. 항응고제의 예로는 비발리루딘 (bivalirudin) (Angiomax®), 와파린 (warfarin) (Coumadin®), 분할되지 않은 헤파린 (heparin), 저분자량 헤파린, 다나파로이드 (danaparoid), 레피루딘 (lepirudin) 및 아르가트로반 (argatroban) 이 포함된다.
혈전용해제는 존재하는 혈액 응고물을 부수는 작용을 한다. 혈전용해제의 예로는 스트렙토키나아제 (streptokinase), 유로키나아제 (urokinase) 및 테넥테플라아제 (tenecteplase) (TNK) 및 조직 플라스미노겐 활성제 (t-PA) 가 포함된다.
항부정맥제
항부정맥제 심박수 및 리듬의 장애를 치료하는데 사용된다 항부정맥제의 예로는 아미오다론 (amiodarone), 드로네다론 (dronedarone), 퀴니딘 (quinidine), 프로카인아미드 (procainamide), 리도카인 (lidocaine) 및 프로파페논 (propafenone) 이 포함된다. 강심배당체 및 베타 차단제가 또한 항부정맥제로서 사용된다.
아미오다론 및 드로네다론의 조합에 특별히 관심이 모아진다 (참조, 미국 특허 출원 공보 제 2010/0056536 호 및 미국 특허 출원 공보 제 2011/0183990 호, 이의 전부는 본원에 참조로서 인용됨).
혈압강하제
혈압강하제 혈압이 정상보다 지속적으로 높은 상태인, 고혈압을 치료하기 위해 사용된다. 고혈압은 심혈관계 질환 (울혈성 심부전 포함), 죽상동맥경화증 및 응고물 형성의 다수의 측면과 관련된다. 혈압강하제의 예로는 알파-1-아드레날린성 길항제, 예컨대 프라조신 (prazosin) (Minipress®), 독사조신 (doxazosin) 메실레이트 (Cardura®), 프라조신 염산염 (Minipress®), 프라조신 폴리티아지드 (Minizide®) 및 테라조신 (terazosin) 염산염 (Hytrin®); 베타-아드레날린성 길항제, 예컨대 프로파놀롤 (propranolol) (Inderal®), 나돌롤 (nadolol) (Corgard®), 티몰롤 (timolol) (Blocadren®), 메토프롤롤 (metoprolol) (Lopressor®) 및 핀돌롤 (pindolol) (Visken®); 중추 알파-아드레날린 수용체 작용제, 예컨대 클로니딘 (clonidine) 염산염 (Catapres®), 클로니딘 염산염 및 크로르탈리돈 (chlorthalidone) (Clorpres®, Combipres®), 구아나벤즈 (guanabenz) 아세테이트 (Wytensin®), 구안파신 (guanfacine) 염산염 (Tenex®), 메틸도파 (Aldomet®), 메틸도파 및 클로로티아지드 (Aldoclor®), 메틸도파 및 히드로클로로티아지드 (Aldoril®); 조합된 알파/베타-아드레날린성 길항제, 예컨대 라베탈롤 (labetalol) (Normodyne®, Trandate®), 카르베딜롤 (carvedilol) (Coreg®); 아드레날린성 뉴런 차단체, 예컨대 구아네티딘 (guanethidine) (Ismelin®), 레세르핀 (reserpine) (Serpasil®); 중추 신경계-작용 항고혈압제, 예컨대 클로니딘 (Catapres®), 메틸도파 (Aldomet®), 구아나벤즈 (Wytensin®); 안지오텐신 II 길항제; ACE 억제제, 예컨대 페린도프릴 (perindopril) (Aceon®), 캅토프릴 ( captopril) (Capoten®), 에날라프릴 (enalapril) (Vasotec®), 리시노프릴 (lisinopril) (Prinivil®, Zestril®); 안지오텐신-II 수용체 길항제, 예컨대 칸데사르탄 (candesartan) (Atacand®), 에프로사르탄 (eprosartan) (Teveten®), 이르베사르탄 (irbesartan) (Avapro®), 로사르탄 (losartan) (Cozaar®), 텔미사르탄 (telmisartan) (Micardis®), 발사르탄 (valsartan) (Diovan®); 칼슘 채널 차단제, 예컨대 베라파밀 (verapamil) (Calan®, Isoptin®), 딜티아젬 (diltiazem) (Cardizem®), 니페디핀 (nifedipine) (Adalat®, Procardia®); 이뇨제; 직접 혈관확장제, 예컨대 니트로프루씨드 (nitoprusside) (Nipride®), 디아족시드 (diazoxide) (Hyperstat® IV), 히드랄라진 (hydralazine) (Apresoline®), 미녹시딜 (minoxidil) (Loniten®), 베라파밀 (verapamil); 및 칼륨 채널 활성제, 예컨대 아프리칼림 (aprikalim), 비마칼림 (bimakalim), 크로마칼림 (cromakalim), 에마칼림 (emakalim), 니코란딜 (nicorandil) 및 피나시딜 (pinacidil) 이 포함된다.
지질저하제
지질저하제는 혈액 내 존재하는 콜레스테롤 또는 지방 당의 양을 저하시키는데 사용된다. 지질저하제의 예로는 베자피브레이트 (bezafibrate) (Bezalip®), 시프로피브레이트 (ciprofibrate) (Modalim®) 및 스타틴 (statin), 예컨대 아토르바스타틴 (atorvastatin) (Lipitor®), 플루바스타틴 (fluvastatin) (Lescol®), 로바스타틴 (lovastatin) (Mevacor®, Altocor®), 메바스타틴 (mevastatin), 피타바스타틴 (pitavastatin) (Livalo®, Pitava®), 프라바스타틴 (pravastatin) (Lipostat®), 로수바스타틴 (rosuvastatin) (Crestor®) 및 심바스타틴 (simvastatin) (Zocor®) 이 포함된다.
본 발명에서, 급성 관상동맥 질환을 앓는 환자는 종종 2 차 의학적 증상, 예컨대 대사 장애, 폐 장애, 말초 혈관계 장애 또는 위장 장애 중 하나 이상으로 고통받는다. 상기와 같은 환자는 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예컨대, 화학식 I, IA, IB, II, IIA, IIB, III, IIIA, IV, V, VI, VIII, VIIIA, IX, X, XII 또는 XIII) 을 하나 이상의 치료제와의 조합으로 환자에게 투여하는 것을 포함하는 조합 치료법의 치료로부터 효과를 얻을 수 있다.
폐 장애 조합 치료법
폐 장애는 폐와 관련된 임의의 질환 또는 증상을 의미한다. 폐 장애에는, 비제한적으로, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 기관지염 및 폐기종이 포함된다.
폐 장애를 치료하기 위한 치료제의 예로는 기관지확장제 (베타2 작용제 및 항콜린제 포함), 코르티코스테로이드 및 전해질 공급제가 포함된다. 폐 장애를 치료하기 위해 사용되는 치료제의 구체예로는 에피네프린 (epinephrine), 테르부탈린 (terbutaline) (Brethaire®, Bricanyl®), 알부테롤 (albuterol) (Proventil®), 살메테롤 (salmeterol) (Serevent®, Serevent Diskus®), 테오필린 (theophylline), 이프라트로퓸 브로마이드 (ipratropium bromide) (Atrovent®), 티오트로퓸 (tiotropium) (Spiriva®), 메틸프레드니솔론 (methylprednisolone) (Solu-Medrol®, Medrol®) 마그네슘 및 칼륨이 포함된다.
대사 장애 조합 치료법
대사 장애의 예로는, 비제한적으로, 당뇨병 (제 1 형 및 제 2 형 당뇨병 포함), 대사 증후군, 이상지질혈증, 비만, 포도당 불내증, 고혈압, 상승된 혈청 콜레스테롤 및 상승된 트리글리세리드가 포함된다.
대사 장애를 치료하기 위해 사용되는 치료제의 예로는 상기 "심혈관제 조합 치료법" 단락에 기재된 바와 같은 혈압강하제 및 지질저하제가 포함된다. 대사 장애를 치료하기 위해 사용되는 부가적인 치료제에는 인슐린, 술포닐우레아, 비구아니드 (biguanide), 알파-글루코시다아제 억제제 및 인크레틴 (incretin) 모방체가 포함된다.
말초 혈관계 장애 조합 치료법
말초 혈관계 장애는 심장 및 뇌의 외부에 위치한 혈관 (동맥 및 정맥) 과 관련된 장애이며, 예를 들어 말초 동맥 질환 (PAD), 혈액을 내부 장기, 팔 및 다리로 공급하는 동맥이 죽상동맥경화증의 결과로서 완전히 또는 부분적으로 차단된 경우에 발생하는 증상을 포함한다.
위장 장애 조합 치료법
위장 장애는 위장관과 관련된 질환 및 증상을 의미한다. 위장 장애의 예로는 위식도 역류 질환 (GERD), 염증성 장 질환 (IBD), 위장염, 위염 및 소화성 궤양 질환 및 췌장염이 포함된다.
위장 장애를 치료하기 위해 사용되는 치료제의 예로는 양성자 펌프 억제제, 예컨대 펜토프라졸 (pantoprazole) (Protonix®), 란소프라졸 (lansoprazole) (Prevacid®), 에소메프라졸 (esomeprazole) (Nexium®), 오메프라졸 (omeprazole) (Prilosec®), 라베프라졸 (rabeprazole); H2 차단제, 예컨대 시메티딘 (cimetidine) (Tagamet®), 라니티딘 (ranitidine) (Zantac®), 파모티딘 (famotidine) (Pepcid®), 니자티딘 (nizatidine) (Axid®); 프로스타글란딘 (prostaglandin), 예컨대 미소프로스톨 (misoprostol) (Cytotec®); 수크랄페이트 (sucralfate); 및 제산제가 포함된다.
항생제, 진통제, 항우울제 및 항불안제 조합 치료법
급성 관상동맥 질환 사례로 제시되는 환자는 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예컨대, 화학식 I, IA, IB, II, IIA, IIB, III, IIIA, IV, V, VI, VIII, VIIIA, IX, X, XII 또는 XIII) 과의 조합으로 항생제, 진통제, 항우울제 및 항불안제인 치료제 또는 치료제들의 투여로부터 효과가 있는 증상을 나타낼 수 있다.
항생제
항생제는 박테리아 및 균류 모두를 포함하는 미생물의 성장을 사멸 또는 중단시키는 치료제이다. 항생제의 예로는 페니실린 (아목시실린 (amoxicillin)), 세팔로스포린 (cephalosporin), 예컨대 세파졸린 (cefazolin), 세푸록심 (cefuroxime), 세파드록실 (cefadroxil) (Duricef®), 세팔렉신 (cephalexin) (Keflex®), 세프라딘 (cephradine) (Velosef®), 세파클로르 (cefaclor) (Ceclor®), 세푸록심 악스텔 (axtel) (Ceftin®), 세프프로질 (cefprozil) (Cefzil®), 로라카르베프 (loracarbef) (Lorabid®), 세픽심 (cefixime) (Suprax®), 세프포독심 프록세틸 (cefpodoxime proxetil) (Vantin®), 세프티부텐 (ceftibuten) (Cedax®), 세프디니르 (cefdinir) (Omnicef®), 세프트리악손 (ceftriaxone) (Rocephin®), 카르바페넴 (carbapenem) 및 모노박탐 (monobactam) 을 포함하는 β-락탐 항생제; 테트라시클린, 예컨대 테트라시클린; 마크롤리드 항생제, 예컨대 에리트로마이신 (erythromycin); 아미노글리코시드, 예컨대 젠타마이신 (gentamicin), 토브라마이신 (tobramycin), 아미카신 (amikacin); 퀴놀론 (quinolone), 예컨대 시프로플록사신 (ciprofloxacin); 시클릭 펩티드, 예컨대 반코마이신 (vancomycin), 스트렙토그라민 (streptogramin), 폴리믹신 (polymyxin); 린코사미드, 예컨대 클린다마이신 (clindamycin); 옥사졸리디논, 예컨대 리네졸리드 (linezolid); 및 술파 항생제, 예컨대 술피속사졸이 포함된다.
진통제
진통제는 통증을 완화하기 위해 사용되는 치료제이다. 진통제의 예로는 오피에이트 (opiate) 및 모르핀 유사작용제, 예컨대 펜타닐 (fentanyl) 및 모르핀; 파라세타몰 (paracetamol); NSAID 및 COX-2 억제제가 포함된다. NaV 1.7 및 1.8 나트륨 채널의 억제를 통한, 신경병증성 통증의 치료를 위한 본 개시의 후발 나트륨 채널 차단제의 능력에 있어서, 진통제와의 조합이 특히 고려된다. 참조, 미국 특허 출원 공보 20090203707.
항우울제 및 항불안제
항우울제 및 항불안제에는 불안 장애, 우울증을 치료하기 위해 사용되는 제제 및 진정제 및 안정제로서 사용되는 것들이 포함된다. 항우울제 및 항불안제의 예로는 벤조디아제핀, 예컨대 디아제팜 (diazepam), 로라제팜 (lorazepam) 및 미다졸람 (midazolam); 엔조디아제핀; 바르비투레이트 (barbiturate); 글루테티미드 (glutethimide); 클로랄 수화물; 메프로바메이트 (meprobamate); 세트랄린 (sertraline) (Zoloft®, Lustral®, Apo-Sertral®, Asentra®, Gladem®, Serlift®, Stimuloton®); 에스시탈로프람 (escitalopram) (Lexapro®, Cipralex®); 플루옥세틴 (fluoxetine) (Prozac®, Sarafem®, Fluctin®, Fontex®, Prodep®, Fludep®, Lovan®); 벤라팍신 (venlafaxine) (Effexor® XR, Efexor®); 시탈로프람 (citalopram) (Celexa®, Cipramil®, Talohexane®); 파록세틴 (paroxetine) (Paxil®, Seroxat®, Aropax®); 트라조돈 (trazodone) (Desyrel®); 아미트립틸린 (amitriptyline) (Elavil®); 및 부프로피온 (bupropion) (Wellbutrin®, Zyban®) 이 포함된다.
따라서, 본 개시의 일 측면은 본 개시의 후발 나트륨 채널 차단제 및 하나 이상의 치료제를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다. 대안적인 구현예에서, 상기 조성물은 본 개시의 후발 나트륨 채널 차단제 및 둘 이상의 치료제를 포함한다. 추가의 대안적인 구현예에서, 상기 조성물은 본 개시의 후발 나트륨 채널 차단제 및 3 개 이상의 치료제, 본 개시의 후발 나트륨 채널 차단제 및 4 개 이상의 치료제, 또는 본 개시의 후발 나트륨 채널 차단제 및 5 개 이상의 치료제를 포함한다.
조합 치료법의 방법에는 본 개시의 후발 나트륨 채널 차단제 및 치료제 또는 치료제들을 함유하는 단일 제형의 동시 투여, 필수적으로 본 개시의 후발 나트륨 채널 차단제 및 치료제 또는 치료제들을 포함하는 하나 이상의 제형의 동시 투여 및 본 개시의 후발 나트륨 채널 차단제 및 치료제 또는 치료제들의 임의의 순서로의 연속 투여가 포함되고, 여기서 바람직하게는 본 개시의 후발 나트륨 채널 차단제 및 치료제 또는 치료제들이 동시에 이의 치료적 효과를 나타내는 기간이 존재한다.
6. 예시 화합물의 합성
본 개시의 화합물은 본원에 개시된 방법 및 본 개시에 의해 제공되는 명백할 수 있는 이의 일반적 변형 및 당업계에 널리 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 통상적이고 널리 공지된 합성 방법이 본원의 교시 이외에 사용될 수 있다. 본원에 기재된 대표적인 화합물, 예컨대 하나 이상의 화학식 I, IA, IB, II, IIA, IIB, III, IIIA, IV, V, VI, VIII, VIIIA, IX, X, XII 또는 XIII 또는 다른 화학식에 의해 기재된 구조를 갖는 화합물 또는 본원에 개시된 화합물의 합성은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 이용가능한 경우, 시약은 예컨대 Sigma Aldrich 또는 기타 화학물질 공급업체로부터 구입될 수 있다.
일반 합성
본 발명의 개시에 따른 화합물의 대표적인 구현예는 하기 기재된 일반 반응식을 사용하여 합성될 수 있다. 출발물질을 유사한 구조를 갖는 다른 물질로 치환하여 일반 반응식을 변경시키고, 이에 따라 상이한 생성물을 수득할 수 있다는 것은 본 명세서에 의해 명백하게 제시될 것이다. 하기 합성에 대한 설명은 출발물질을 변경하여 해당 생성물을 제공할 수 있는 방법의 다수의 예를 제공한다. 치환기가 정의된 목적하는 생성물이 제공되는 경우, 필수적인 출발물질은 일반적으로 검사에 의해 결정될 수 있다. 출발물질은 통상적으로 시판되는 원료로부터 수득되거나 공개된 방법을 사용하여 합성된다. 본 발명의 구현예인 화합물의 합성을 위하여, 합성될 화합물 구조 검사는 각각의 치환기의 정체성을 제공할 것이다. 최종 생성물의 정체성은 일반적으로 본원의 실시예에서 제시된 검사의 단순 공정에 의해 필수적인 출발물질의 정체성을 명백하게 할 것이다.
합성 반응 매개변수
본 개시의 화합물은, 예를 들어 하기 일반적 방법 및 절차를 사용하여 용이하게 이용가능한 출발물질로부터 제조될 수 있다. 통상의 또는 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등) 이 제공되는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있다고 이해될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정한 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 상기와 같은 조건은 일반적인 최적화 절차에 따라 당업계의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
추가로, 당업계의 기술자에게 명백할 수 있는 바와 같이, 통상적인 보호기가 바람직하지 않은 반응을 거치는 것으로부터 특정한 관능기를 보호하기 위하여 필수적일 수 있다. 각종 관능기를 위한 적합한 보호기 뿐 아니라, 특정한 관능기의 보호 및 탈보호를 위한 적합한 조건 또한 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 다수의 보호기가 [T. W. Greene and G. M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley, New York] 및 이에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
나아가, 본 개시의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 요구되는 경우, 상기와 같은 화합물은 순수한 입체이성질체로서, 즉 개별적인 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 또는 입체이성질체-강화된 혼합물로서 제조 또는 단리될 수 있다. 모든 상기와 같은 입체이성질체 (및 강화된 혼합물) 은 달리 언급되지 않는 한, 본 공개의 범위에 포함된다. 순수한 입체이성질체 (또는 강화된 혼합물) 는 당업계에 널리 공지된, 예를 들어 광학 활성 출발물질 또는 입체선택성 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 대안적으로는, 상기와 같은 화합물의 라세미 혼합물은, 예를 들어 키랄 컬럼 크로마토그래피, 키랄 분해제 등을 사용하여 분리될 수 있다.
하기 반응을 위한 출발물질은 일반적으로 공지된 화합물이거나 또는 공지된 절차 또는 이의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 다수의 출발물질은 Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, USA), Emka-Chemce or Sigma (St. Louis, Missouri, USA) 와 같은 공급업체로부터 수득가능하다. 다른 것들은 하기 표준 참고문헌에 기재된 절차 또는 이의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다: 예컨대 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compound, Volumes 1-5, and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001) 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
용어 "용매", "불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매" 는 이와 함께 관련되어 기재된 반응의 조건 하에서 불활성인 용매를 의미한다 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 ("THF"), 디메틸포름아미드 ("DMF"), 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 (또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올, 피리딘 등 포함). 반대로 언급되지 않는 한, 본 발명의 개시의 반응에 사용되는 용매는 불활성 유기 용매이고, 상기 반응은 불활성 기체, 바람직하게는 질소 하에서 수행된다.
용어 "q.s." 는 지정된 기능을 달성하기 위해, 예컨대 용액을 바람직한 부피 (즉, 100%) 로 만들기 위해 충분한 양을 첨가하는 것을 의미한다.
화학식 I 의 화합물의 합성
화학식 I (및 화학식 IA, IB, II, IIA, IIB, III, IIIA, IV, V, VI, VIII, VIIIA, IX, X, XII 또는 XIII) 의 화합물은 전형적으로 우선 분자 코어 1-1 을 제공함으로써 제조되는데; 상기 분자 코어는, 예를 들어 7-브로모프탈라진-1(2H)-온, 6-브로모프탈라진-1(2H)-온 등으로 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 처음부터 합성한 후, 적합한 커플링 조건 (예컨대, 스즈키 (Suzuki) 커플링) 을 사용하여 바람직한 -Q-R1 치환기 및 적합한 치환 조건을 사용하여 바람직한 -R2 치환기를 부착시켜 합성한다. 상기 공정은 화학식 I 의 화합물의 합성에 대한 하기 반응식 1 에 제시되어 있으며, 여기서 -Q-R1 은 반응식 1 에 제시된 각각의 화학식 1-1, 1-2, 1-3 및 I 에서 Z3 또는 Z4 에 있고, 브로모 및/또는 -Q-R1 은 반응식 1 에 제시된 각각의 화학식에서 Z3 또는 Z4 에 있다.
Figure 112013114481074-pct00072
일반적으로, 화학식 1- 1 의 할로겐화 화합물, 상기의 경우 브롬화 화합물을 불활성 용매, 예를 들어 수성 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 온화한 염기, 예를 들어 탄산칼륨 또는 중탄산나트륨의 존재 하에서, 화학식 R1Q-B(OH)2 의 적절하게 치환된 보론산 유도체 또는 이의 보론 에스테르와 반응시킨다. 상기 반응은 통상적으로 적절한 리간드를 갖는 금속 촉매, 예를 들어 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 존재 하에서, 약 120-170℃ 의 온도에서, 약 10 분 내지 약 1 시간 동안 또는 보다 낮은 온도, 즉, 90-110℃ 에서, 2 내지 5 일 동안 수행한다. 상기 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 I 의 생성물을 통상적인 수단에 의해 단리한다.
R2 치환기는 R1 부분의 첨가 전 (반응식 1 에 제시된 바와 같음) 또는 후에 변형 또는 첨가될 수 있다고 이해될 것이다. 상기 R2 부분을 반응식 1 에 제시된 바와 같은 화학식 LG-R2 (여기서, LG 는 이탈기, 예컨대 할로, 히드록실, 알콕시 등임) 의 적절한 시약을 이용하는 치환 반응 조건 하에서, 상기 코어 1-1 와 커플링시킬 수 있다. 통상적인 치환 반응 조건에는 염기, 예컨대 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 트리에틸아민 등의 존재, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 및 임의로 약 100-150℃ 의 승온 또는 마이크로파가 포함된다. 또한, 상기 R2 치환기가 헤테로아릴 고리를 함유하는 경우, 상기 헤테로아릴 고리를 -Q-R1 부분의 첨가 전 또는 후에 합성 및 고리화할 수 있다.
임의적 코어 합성
특정 구현예에서, 상기 코어를 -Q-R1 치환기의 첨가 전 또는 후에 고리화할 수 있다 (반응식 2). 예를 들어, 화학식 2-8 (즉, 화학식 IA, II, IIA, IIB, IV, V, VI VIII, X, XII 및 XIII) 의 3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 화합물의 합성을 위한 대안적 경로가 하기 반응식 2 에 제시되어 있으며, 여기서 브로모 및/또는 -Q-R1 은 반응식 2 에 제시된 각각의 화학식에서 Z3 또는 Z4 에 있다.
Figure 112013114481074-pct00073
하나의 구현예에서, 화학식 2- 3 의 화합물은 화학식 2- 1 의 화합물로부터 적절히 보호된 아미노 알코올 2-2 (식 중, PG 는 보호기, 예컨대 벤질임) 와의 아미드 형성을 통해 제공될 수 있다. 화학식 2- 3 의 화합물을 통상적인 커플링 반응 조건 하에서, 화학식 R1Q-B(OH)2 의 적절하게 치환된 보론산 유도체 또는 이의 보론 에스테르와 커플링시킨다. 통상적인 커플링 반응 조건은 불활성 용매, 예를 들어 수성 N,N-디메틸포름아미드 및 온화한 염기, 예를 들어 탄산칼륨 또는 중탄산나트륨의 존재이다. 상기 반응은 통상적으로 적절한 리간드를 갖는 금속 촉매, 예를 들어 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 의 존재 하에서, 약 120-170℃ 의 온도에서, 약 10 분 내지 약 1 시간 동안 또는 보다 낮은 온도, 즉 90-110℃ 에서 2 내지 5 일 동안 동안 수행한다. 상기 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 2- 4 의 화합물을 통상적인 수단에 의해 단리할 수 있다. 화학식 2-4 의 화합물을 적합한 용매계, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서, 수소화 나트륨을 사용하여 고리화하여, 화학식 2- 5 의 화합물을 수득한다. 적절한 조건 하에서의 탈보호는 화학식 2- 6 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에서, 시판되는 화학식 2- 7 의 화합물로부터 아지드화 나트륨을 사용하여 화학식 2- 8 의 화합물을 제조한다. 화학식 2- 8 의 화합물을 위에 기재된 바와 같은 통상적인 커플링 반응 조건 하에서, 화학식 R1Q-B(OH)2 의 적절하게 치환된 보론산 유도체 또는 이의 보론 에스테르와 반응시켜, 화학식 2- 6 의 화합물을 수득할 수 있다.
상기 R2 부분을 반응식 1 에 제시된 바와 같은 화학식 LG-R2 (여기서, LG 는 이탈기, 예컨대 할로, 히드록실, 알콕시 등임) 의 적절한 시약을 이용하는 치환 반응 조건 하에서, 화학식 2- 6 의 화합물과 커플링시켜, 화학식 2- 9 의 3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 화합물을 수득할 수 있다. 통상적인 치환 반응 조건에는 염기, 예컨대 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 트리에틸아민 등의 존재, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 및 임의로 약 100-150℃ 의 승온 또는 마이크로파가 포함된다.
화학식 3-2 (즉, 화학식 III 및 IIIA) 의 2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 화합물을 아래 반응식 3 (식 중, -Q-R1 은 반응식 2 에 제시된 각각의 화학식에서 C7 또는 C8 에 있음) 에 제시된 바와 같은 화학식 2- 6 의 화합물로부터 합성한다.
Figure 112013114481074-pct00074
하나의 구현예에서, 화학식 3- 1 의 화합물은 적절히 보호된 아미노 알코올 2-2 (식 중, PG 는 보호기, 예컨대 벤질임) 와의 아미드 형성을 통한 화학식 2- 6 의 화합물의 환원으로부터 제공될 수 있다. 상기 R2 부분을 반응식 1 에 제시된 바와 같이 화학식 LG-R2 (여기서, LG 는 이탈기, 예컨대 할로, 히드록실, 알콕시 등임) 의 적절한 시약을 이용하는 치환 반응 조건 하에서, 화학식 2- 6 의 화합물과 커플링시켜, 화학식 3- 2 의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 4-3 (즉, 화학식 IX) 의 화합물을 아래 반응식 4 (식 중, -Q-R1 은 반응식 2 에 제시된 각각의 화학식에서 C7 또는 C8 에 있음) 에 제시된 바와 같이 합성한다.
Figure 112013114481074-pct00075
하나의 구현예에서, 화학식 4- 3 의 화합물은 화학식 4- 1 의 화합물로부터 아미노 알코올 4- 2 와의 술폰아미드 형성을 통해 제공될 수 있다. 화학식 4- 3 의 화합물을 반응식 2 에서 논의된 바와 같은 통상적인 커플링 반응 조건 하에서, 화학식 R1Q-B(OH)2 의 적절하게 치환된 보론산 유도체 또는 이의 보론 에스테르와 커플링시킨다. 화학식 4- 4 의 화합물을 적합한 용매계, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서, 수소화 나트륨을 사용하여 고리화하여, 화학식 5- 5 의 화합물을 수득한다
상기 R2 부분을 반응식 1 에 제시된 바와 같은 화학식 LG-R2 (여기서, LG 는 이탈기, 예컨대 할로, 히드록실, 알콕시 등임) 의 적절한 시약을 이용하는 치환 반응 조건 하에서, 화학식 4- 5 의 화합물과 커플링시켜, 화학식 4- 6 의 화합물을 수득할 수 있다. 통상적인 치환 반응 조건에는 염기, 예컨대 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 트리에틸아민 등의 존재, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 및 임의로 약 100-150℃ 의 승온 또는 마이크로파가 포함된다.
임의의 치환기의 첨가는 다수의 이성질체 생성물의 생성을 유도할 수 있고, 이의 일부 또는 전부는 통상적인 기술을 사용하여 단리 및 정제할 수 있다고 이해될 것이다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 구현예를 입증하기 위해 포함된다. 실시예에 개시된 기술은 본 발명의 수행이 제대로 기능하도록 하기 위하여 발명자에 의해 발견된 기술을 나타내기 때문에, 이의 실행을 위해 바람직한 방식으로 구성된 것으로 고려될 수 있다고 당업계의 기술자는 이해해야 한다. 하지만, 당업계의 기술자는 본 발명의 개시를 고려하여, 개시된 특정 구현예에서 다수의 변화가 이루어질 수 있고, 이는 본 발명의 목적 및 범위에서 벗어나지 않는 한 비슷한 또는 유사한 결과를 나타낼 수 있다고 이해해야 한다.
약어 및 두문자어의 목록.
약어 의미
℃ 섭씨 온도
anal 분석용
ATP 아데노신-5'-트리포스페이트
ATX II 아네모니아 술카타 (Anemonia sulcata) 독소
ACN 아세토니트릴
CHO 중국 햄스터 난소
conc. 농축된
d 이중항
DABCO 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄
dd 이중항의 이중항
DCM 디클로로메탄
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EA 에틸 알코올
ECF 세포외액
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
EGTA 에틸렌 글리콜 테트라아세트산
equiv/eq 등가
ESI 전기분무 이온화
Ac 아세테이트
Et 에틸
g 그램
HEPES (4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산)
HATU 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
hERG 인간 에테르-a-go-go 관련 유전자
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
h 시간
Hz 헤르츠
IC50 절반 최대 저해 농도
IMR-32 인간 신경아세포종 세포주
J 커플링 상수
Kg 킬로그램
kHz 킬로헤르츠
LCMS/LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분석법
M 몰농도
m 다중항
m/z 질량 대 전하 비
M+ 질량 피크
M+H 질량 피크와 수소의 합
Me 메틸
mg 밀리그램
MHz 메가헤르츠
min/m 분
ml/mL 밀리리터
mM 밀리몰농도
mmol 밀리몰
nmol 나노몰
mOsmol 밀리오스몰 (Milliosmole)
MRM 자기 공명 현미경법
MS 질량 분석법
ms 밀리세컨드
mV 밀리볼트
mw 마이크로파
N 노르말
mol 몰
NMR 핵 자기 공명
pA 피코앰프
Ph 페닐
prep 제조용
q.s. 언급된 기능을 달성하기 위해 충분한 양
Rf 체류 인자
RT/rt/R.T 실온
s 초
s 단일항
SEM 평균의 표준 오차
t 삼중항
TB 토닉 차단 (Tonic Block)
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박막 크로마토그래피
TTX 테트로도톡신 (Tetrodotoxin)
UDB 용도 의존성 차단 (Use Dependent Block)
WT 야생형
δ 화학적 이동
㎍ 마이크로그램
μL/㎕ 마이크로리터
μM 마이크로몰농도
μm 마이크로미터
μmol 마이크로몰
실시예
실시예 1
7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -74)
Figure 112013114481074-pct00076
시판되는 6-브로모크로만-4-온 (1.0g, 3 mmol) 을 10 ㎖ 메탄술폰산 중에 용해시켰다. 상기 용액을 얼음 바쓰를 사용하여 냉각시키고, 아지드화 나트륨 (0.30 g, 4.5 mmol) 을 45 분의 시간에 걸쳐 첨가했다. 상기 혼합물을 RT 에서 16 h 동안 교반했다. 상기 혼합물을 농축 HCl 을 사용하여 중화시켰다. 결과적인 고체를 여과하고, 물로 세정하여 화합물 1- A 를 분석적으로 순수한 샘플로서 수득했다.
스즈키 커플링 반응을 위해 하기 조건을 적용했다: 화합물 1-A (1 eq) 의 현탁액에, 용매 (4:1 비율의 DMF:물) 중 치환된 보론산 또는 보로네이트 에스테르 (1.2 eq) 및 염기 중탄산나트륨 (3 eq) 을 팔라듐 촉매 Pd(dppf)Cl2 (10 mol%) 의 존재하에서 첨가하고, 80 ℃ 에서 2-4h 동안 가열했다. 반응 과정에 뒤이어 LC 를 수행했고, 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정했다. 여과물을 농축하고, 제조용 TLC/ 제조용 HPLC 또는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 II - 74 를 수득했다.
실시예 2
4-(피리미딘-2- 일메틸 )-7-((4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 에티닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 VIII -6)
Figure 112013114481074-pct00077
화합물 2-A 을 화합물 1- A 로부터 실시예 1 에 따라 1-에티닐-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 보론산 대신 사용하여 제조했다.
DMF 중 2-A (1 eq) 의 용액에 상응하는 할로겐화물 (1.3 eq) 을 첨가했다. 상기 혼합물에 수소화 나트륨 (오일 중 60% 분산물, 2 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 10 min 동안 교반한 후, 80 ℃ 에서 24h 동안 가열했다. 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 추출했다. 유기 층을 물, 브라인으로 세정하고, 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 농축하고, 제조용 TLC/ 제조용 HPLC 또는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 VIII -6 을 수득했다.
Figure 112013114481074-pct00078
실시예 3
4-(피리딘-2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -72)
Figure 112013114481074-pct00079
화합물 II - 72 를 실시예 1 에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00080
실시예 4
4-(피리딘-3- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -70)
Figure 112013114481074-pct00081
화합물 II - 70 를 실시예 1 에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00082
실시예 5
4-(2-(피리미딘-2- 일옥시 )에틸)-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -69)
Figure 112013114481074-pct00083
화합물 II - 69 를 실시예 1 에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00084
실시예 6
4-(4- 플루오로벤질 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -62)
Figure 112013114481074-pct00085
화합물 II - 62 를 실시예 1 에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00086
실시예 7
4-(피리미딘-2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -61)
Figure 112013114481074-pct00087
화합물 II - 61 를 실시예 1 에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00088
실시예 8
4-(2- 플루오로벤질 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -57)
Figure 112013114481074-pct00089
화합물 II - 57 를 실시예 1 에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00090
실시예 9
4-(2-(피리딘-2-일)에틸)-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -54)
Figure 112013114481074-pct00091
화합물 II - 54 를 실시예 1 에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00092
실시예 10
4-(2-(1H- 피라졸 -1-일)에틸)-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -50)
Figure 112013114481074-pct00093
화합물 II - 50 를 실시예 1 에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00094
실시예 11
4-(2,6- 디플루오로벤질 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -49)
Figure 112013114481074-pct00095
화합물 II - 49 를 실시예 1 에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00096
실시예 12
4-(2,6- 디클로로벤질 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -48)
Figure 112013114481074-pct00097
화합물 II - 48 를 실시예 1 에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00098
실시예 13
4-(2- 클로로벤질 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -47)
Figure 112013114481074-pct00099
화합물 II - 47 를 실시예 1 에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00100
실시예 14
7-( 페닐에티닐 )-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 VIII -5)
Figure 112013114481074-pct00101
화합물 VIII -5 을 실시예 2 에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00102
실시예 15
4-(피리미딘-2- 일메틸 )-7-((4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 에티닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 VIII -4)
Figure 112013114481074-pct00103
화합물 VIII -4 을 실시예 2 에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00104
실시예 16
4-(2-(피리미딘-2-일)에틸)-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -44)
Figure 112013114481074-pct00105
화합물 II - 44 를 실시예 1 에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00106
실시예 17
4-((4,6- 디메톡시피리미딘 -2-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4-디히드로벤조[ f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -42)
Figure 112013114481074-pct00107
화합물 II - 42 를 실시예 1 에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00108
실시예 18
4-((5- 메틸옥사졸 -2-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -33)
Figure 112013114481074-pct00109
화합물 II - 33 를 실시예 1 에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00110
실시예 19
4-(피라진-2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -31)
Figure 112013114481074-pct00111
화합물 II - 31 를 실시예 1 에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00112
실시예 20
4-((6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -17)
Figure 112013114481074-pct00113
화합물 II - 17 를 실시예 1 에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00114
실시예 21
7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-4-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -15)
Figure 112013114481074-pct00115
화합물 II - 15 를 실시예 1 에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00116
실시예 22
6-((5-옥소-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4(5H)-일) 메틸 ) 피콜리노니트릴 (화합물 II -14)
Figure 112013114481074-pct00117
화합물 II - 14 를 실시예 1 에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00118
실시예 23
4-( 시클로프로필메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -10)
Figure 112013114481074-pct00119
화합물 II - 10 를 실시예 1 에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00120
실시예 24
4-(퀴놀린-2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -7)
Figure 112013114481074-pct00121
화합물 II - 7 를 실시예 1 에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00122
실시예 25
7-(3- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -130)
Figure 112013114481074-pct00123
7-브로모-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (1.0g, 4.13mmol) 을 DMF (10 ㎖) 중에 용해시키고, 얼음/물 바쓰 내에서 냉각시키고, 수소화 나트륨 (60% 분산물) (363㎎, 9.08mmol) 으로 조금씩 (portion wise) 처리했다. 10 분 후 DMF (4 ㎖) 중 2-(클로로메틸)피리미딘 염산염 (813㎎, 4.96mmol) 의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 데우고, 그것이 완료된 후 12 ㎖ 의 물로 켄칭했다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 추출하고, 유기 상을 건조시키고, 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (95% DCM/MeOH) 로 정제하여 7-브로모-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온을 수득했다.
뒤이어 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온의 합성에 대한 실시예 1 과 유사한 절차를 7-브로모-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온을 대신 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득했다.
7-브로모-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (50㎎, 0.15mmol), 2-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (52㎎, 0.18mmol), 세슘 카르보네이트 (146㎎, 0.45mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (10㎎, 0.015 mmol) 의 혼합물을 DMF 및 물 3/1.5 (4.5 ㎖) 의 탈기된 혼합물 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 마이크로파 중 85 ℃ 에서 40 분 동안 가열했다. 상기 혼합물을 EtOAc 에 붓고, 물 및 브라인으로 세정했다. 유기 층을 수집하고, 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 실리카 겔 내로 로딩했다. 플래쉬 칼럼 (EtOAc 중 5% MeOH) 및 역상 크로마토그래피로 7-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온을 수득했다.
C21H15F4N3O2 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 418.13.
Figure 112013114481074-pct00124
실시예 26
7-(4-( 디플루오로메틸 ) 페닐 )-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -124)
Figure 112013114481074-pct00125
화합물 II -124 을 실시예 25 에 따라 4-(디플루오로메틸)페닐보론산을 사용하여 제조했다. C21H17F2N3O2 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 382.15.
Figure 112013114481074-pct00126
실시예 27
7-(4- 시클로펜틸페닐 )-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -120)
Figure 112013114481074-pct00127
화합물 II -120 을 실시예 25 에 따라 4-시클로펜틸페닐보론산을 사용하여 제조했다. C25H25N3O2 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 400.2.
Figure 112013114481074-pct00128
실시예 28
7-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -131)
Figure 112013114481074-pct00129
화합물 II -131 을 실시예 25 에 따라 4-클로로-3-플루오로페닐보론산을 사용하여 제조했다. C20H15ClFN3O2 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 384.09.
Figure 112013114481074-pct00130
실시예 29
7-(2- tert - 부톡시피리딘 -4-일)-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 VI -2)
Figure 112013114481074-pct00131
4-브로모-2-tert-부톡시피리딘 (1.0 g, 4.34 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (1.32 g, 5.22 mmol), 아세트산 칼륨 (1.28 g, 13.0 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 메틸렌 클로라이드 착물 (310 ㎎, 0.43 mmol) 의 혼합물을 탈기된 디옥산 (15 ㎖) 과 현탁시키고, 85 ℃ 에서 60 분 동안 가열했다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 물 및 브라인으로 세정하고, (MgS(O)4) 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 상기 농축물을 플래쉬 크로마토그래피로 실리카 겔 상에서 33% 퍼센트 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하여 정제하여 화합물 2-tert-부톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 수득했다.
뒤이어 실시예 25 와 유사한 절차를 이전에 제조한 2-tert-부톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득했다.
C23H24N4O3 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 405.13.
Figure 112013114481074-pct00132
실시예 30
7-(5- 메틸티오펜 -2-일)-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 VI -20)
Figure 112013114481074-pct00133
4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (50㎎, 0.13mmol), 2-브로모-5-메틸티오펜 (28㎎, 0.156mmol), 세슘 카르보네이트 (128㎎, 0.39mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (9㎎, 0.013 mmol) 의 혼합물을 DMF 및 물 3/1.5 (4.5 ㎖) 의 탈기된 혼합물 중에 용해했다. 상기 혼합물을 마이크로파 중 85℃ 에서 40min 동안 가열했다. 상기 혼합물을 EtOAc 에 붓고, 물 및 브라인으로 세정했다. 유기 층을 수집하고, 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 실리카 겔 내로 로딩했다. 플래쉬 칼럼 (EtOAc 중 5% MeOH) 및 역상 크로마토그래피로 7-(5-메틸티오펜-2-일)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온을 수득했다.
C19H17N3O2S 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 352.09.
Figure 112013114481074-pct00134
실시예 31
1-(4-(5-옥소-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-2,3,4,5- 테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -7-일) 페닐 ) 시클로펜탄카르보니트릴 (화합물 II -122)
Figure 112013114481074-pct00135
THF (10 ㎖) 중 2-(4-브로모페닐)아세토니트릴 (1.0 g, 5.10 mmol) 및 1,4-디브로모부탄 (0.67 ㎖, 5.6 mmol) 의 용액에 칼륨 비스 (트리메틸실릴) 아미드(2.23 g, 11.2 mmol) 및 테트라-n-부틸암모늄 브롬화물 (164㎎, 0.51 mmol) 을 첨가했다. 상기 혼합물을 2 h 동안 교반한 후, 1N HCl 로 켄칭했다. 에틸 아세테이트를 첨가ㅎ고, 층을 분리하고, 유기 층을 물 및 브라인으로 세정했다. 건조, 용매 증발 및 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 20% EtOAc/헥산) 로 1-(4-브로모페닐)시클로펜탄카르보니트릴을 수득했다.
뒤이어 실시예 30 에서와 유사한 절차를 1-(4-브로모페닐)시클로펜탄카르보니트릴을 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득했다.
C26H24N4O2 에 대한 MS 관측치 (M+H) + 425.21.
Figure 112013114481074-pct00136
실시예 32
7-(4- 에톡시페닐 )-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -123)
Figure 112013114481074-pct00137
화합물 II -123 을 실시예 30 에 따라 1-브로모-4-에톡시벤젠을 사용하여 제조했다. C22H21N3O3 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 376.15.
Figure 112013114481074-pct00138
실시예 33
7-(4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -119)
Figure 112013114481074-pct00139
화합물 II -119 을 실시예 30 에 따라 1-브로모-4-(디플루오로메톡시)벤젠을 사용하여 제조했다. C21H17F2N3O3 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 398.13.
Figure 112013114481074-pct00140
실시예 34
4-(4- 플루오로벤질 )-7-(1- 메틸 -2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -4-일)-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 VI -22)
Figure 112013114481074-pct00141
화합물 VI -22 을 실시예 30 에 따라 1-(클로로메틸)-4-플루오로벤젠 및 4-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 사용하여 제조했다. C22H19FN2O3 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 379.27
Figure 112013114481074-pct00142
실시예 35
7-(1-이소프로필-2- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 VI -23)
Figure 112013114481074-pct00143
화합물 VI -23 을 실시예 30 에 따라 5-브로모-1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸을 사용하여 제조했다. C21H23N5O2 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 378.14
Figure 112013114481074-pct00144
실시예 36
7-(1- 메틸 -2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -4-일)-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 VI -13)
Figure 112013114481074-pct00145
7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (200 ㎎, 0.69 mmol), 4-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (156㎎, 0.83mmol), 세슘 카르보네이트 (674㎎, 2.07 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (49 ㎎, 0.069 mmol) 의 혼합물을 DMF 및 물 3/1.5 (4.5 ㎖) 의 탈기된 혼합물 중에 용해했다. 상기 혼합물을 마이크로파 중 85℃ 에서 40min 동안 가열했다. 상기 혼합물을 EtOAc 에 붓고, 물 및 브라인으로 세정했다. 유기 층을 수집하고, 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 실리카 겔 내로 로딩했다. 플래쉬 칼럼 (EtOAc 중 5% MeOH) 및 역상 크로마토그래피로 7-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온을 수득했다.
7-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (50㎎, 0.185mmol) 을 DMF (3 ㎖) 중에 용해시키고, 얼음/물 바쓰 내에서 냉각시키고, 수소화 나트륨 (60% 분산물) (17㎎, 0.41mmol) 으로 조금씩 처리했다. 10 분 후 DMF (2 ㎖) 중 2-(클로로메틸)피리미딘 염산염 (37㎎, 0.22mmol) 의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 데우고, 그것이 완료된 후 6 ㎖ 의 물로 켄칭했다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 추출하고, 유기 상을 건조시키고, 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (95% DCM/MeOH) 로 정제한 후, 역상 크로마토그래피로 정제하여 7-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온을 수득했다.
C20H18N4O3 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 363.19.
Figure 112013114481074-pct00146
실시예 37
7-(1- 메틸 -2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -4-일)-4-(피리딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 VI -12)
Figure 112013114481074-pct00147
화합물 VI - 12 를 실시예 36 에 따라 2-(클로로메틸)피리딘 염산염을 사용하여 제조했다. C21H19N3O3 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 362.18.
Figure 112013114481074-pct00148
실시예 38
7-(2- tert - 부톡시피리딘 -4-일)-4-(피리딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 VI -4)
Figure 112013114481074-pct00149
화합물 VI - 4 를 실시예 36 에 따라 7-브로모-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온, 2-tert-부톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 및 2-(클로로메틸)피리딘 염산염을 사용하여 제조했다.
C24H25N3O3 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 404.18.
Figure 112013114481074-pct00150
실시예 39
7-(2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -4-일)-4-(피리딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 VI -3)
Figure 112013114481074-pct00151
화합물 VI -3 은 포름산에 의한 화합물 VI - 4 의 산 가수분해 후에 생성되었다. C20H17N3O3 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 348.13
Figure 112013114481074-pct00152
실시예 40
4-(피리미딘-2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -73)
Figure 112013114481074-pct00153
Figure 112013114481074-pct00154
DMF (150 ㎖) 중 화합물 1-A (20 g, 0.083 mol, 1 eq.) 및 화합물 40-A (25 g, 0.15 mol, 1.8 eq.) 의 용액에 NaOH 용액 (20 ㎖, 10M, 5 eq.) 을 실온에서 (약간 발열성) 서서히 첨가하고, r.t. 에서 10 min 동안 교반한 후, 95 ℃ 에서 2h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 (200 ㎖) 를 첨가하고, 유기 층을 분리했다. 유기물을 물 (20 ㎖), 브라인으로 세정하고, 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 농축했다.
잔류물을 1,4-디옥산 (50 ㎖) 중에 용해시키고, 여기에 디옥산 (50 ㎖) 중 4N HCl 및 농축 HCl (2 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 4h 동안 교반하고, 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 건조시켰다. 수득된 화합물 40-B (30 g) 는 담황색 고체였다.
둥근 바닥 플라스크 내의 브롬화물 (15 g, 0.04 mol, 1 eq), 보론산 (12.5 g, 0.06 mol, 1.5 eq) 및 칼륨 카르보네이트 (22 g, 0.16 mol, 4 eq) 에, 용매 (150 ㎖, 톨루엔/이소프로파노/물 : 2/1/1) 를 첨가하고, 질소 하에 10 분 동안 교반했다. 상기 용액에 팔라듐 촉매 (1 g, 0.012 mol, 0.02 eq) 를 첨가하고, 85 ℃ 에서 2h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 분리하고, 유기 층을 셀라이트 및 실리카 겔의 플러그를 통하여 여과하고, 농축했다. 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산을 용리액으로서 사용하여 칼럼 정제하여 화합물 II -73 (13 g) 을 수득했다.
1,4-디옥산 (25 ㎖) 중 화합물 II -73 (26 g) 의 용액에, 4N HCl/디옥산 (25 ㎖) 을 첨가한 후, 농축 HCl (2 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 4h 동안 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 디클로로메탄을 첨가하고, 증류 제거하고, 잔류물에, 에틸 아세테이트 (150 ㎖) 를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하고, 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트, 헥산으로 세정하고, 진공 하에 건조시켰다. 수득된 화합물 II -73-HCl (24.8 g) 은 백색 고체였다.
Figure 112013114481074-pct00155
실시예 41
7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -128)
Figure 112013114481074-pct00156
7-브로모-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (2.0 g), 4-트리플루오로메톡시페닐보론산 (2.2 g) 및 칼륨 카르보네이트 (2.0 g) 를 톨루엔 (20 ㎖), 이소프로파놀 (10 ㎖) 및 물 (10 ㎖) 의 혼합물 중에서 조합하고, 결과적인 현탁액을 질소로 탈기했다. 염화 팔라듐 dppf 착물을 첨가하고 (0.42 g), 반응물을 밤새 85 ℃ 에서 가열했다. 냉각 후 수성 층을 폐기하고, 유기 층을 에틸 아세테이트로 2 배 희석하고, MgS(O)4 위에서 건조시키고, 농축했다. 재결정화를 최소 필요량의 디클로로메탄 중에 용해시키고 과잉 헥산으로 크러슁하여 수행하여, 7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온을 회색 고체 (1.43 g) 로서 수득했다.
Figure 112013114481074-pct00157
실시예 42
4-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -129)
Figure 112013114481074-pct00158
7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (50 ㎎) 을 건조 THF 을 중에 용해시키고, NaH 현탁액 (6 ㎎, 오일 중 60%) 에 뒤이어 조금 후에, 2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (29 ㎎) 을 첨가하고, 밤새 실온에서 교반했다. 에틸 아세테이트 및 pH 7 완충액으로 작업하고, 유기 층을 MgS(O)4 위에서 건조시키고, 농축했다. 정제를 정상 (normal phase) (CH2Cl2 / 10% EtOH, 에틸 아세테이트 기울기에서) 에 뒤이어 역-상 (ACN / H2O, 0.1% TFA) 에서 수행했다. 결과적인 유리 같은 고체를 디옥산 중에 용해시키고, 0.1N HCl 로 10-배 희석하고, 동결건조시켜 4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 염산염을 백색 고체 (42.2 ㎎) 로서 수득했다.
Figure 112013114481074-pct00159
실시예 43
8-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로 -2H- 벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 -술폰 (화합물 IX -1)
Figure 112013114481074-pct00160
무수 THF (10 ㎖) 중 화합물 43-A (1.368 g, 5.0 mmol) 의 냉각된 (0℃) 용액에 THF (10 ㎖) 중 2-아미노에탄올 (1.833 g, 30.0 mmol) 을 교반하면서 한방울씩 첨가했다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 밤새 데웠다. 상기 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, EA-H2O (100-50 ㎖) 중에 흡수시키고, 분별 깔때기에 옮기고, 수성 층을 EA (50 ㎖ x 3) 로 추출하고, 조합된 유기 상을0.1 N HCl (100 ㎖ x 2) 로 세정하고, 건조하고, 농축하여 화합물 43-B (1.355 g) 를 수득했다. LCMS m/z 226.0 (M+H), 228.0 (M+H+2), 분석용 HPLC > 98%. 그것을 직접 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다.
DMF (6 ㎖) 중 화합물 43-B (920 ㎎, 3.11 mmol) 및 4-트리플루오로메틸페닐보론산 화합물 43-C (886 ㎎, 4.66 mmol) 의 용액에 K2CO3 (1.932 g, 13.98 mmol), 트리에틸아민 (1 ㎖) 및 H2O (1 ㎖) 을 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 5 분 동안 건조 N2 의 분위기 하에 교반했다. PdCl2(dppf) (68 ㎎, 0.09 mmol) 를 첨가하고, 결과적인 혼합물을 130℃ 에서 30 분 동안 Biotage 마이크로파 중 가열했다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (30 ㎖) 로 희석하고, 셀라이트의 층을 통하여 여과하고, EtOAc (60 ㎖) 중 20% DMF 로 세정하고, 조합된 여과물을 진공 중에서 농축했다. 결과적인 슬러리에 CH2Cl2 (10 ㎖) 중 1% MOH 를 첨가하고, 여과하고, 여과물을 Yamazen 크로마토그래피에 적용하여, CH2Cl2 중 EtOAc 의 기울기로 용리하여 원하는 생성물 화합물 43-D (823 ㎎, 2.26 mmol, 73%) 를 수득했다. LCMS m/z 364.1 (M+H), 분석용 HPLC > 92% 순도.
무수 DMF (3 ㎖) 중 화합물 43-D (73 ㎎, 0.20 mmol) 의 냉각된 (0℃) 용액에 95% NaH (10 ㎎, 0.40 mmol) 를 3 부분으로 첨가하고, 결과적인 혼합물을 실온으로 N2 의 분위기 하에 3 h 동안 데워지게 했다. 상기 반응을 고체 NH4Cl (159 ㎎, 3.0 mmol) 로 켄칭한 후, EtOAc-H2O (30 ㎖ and 10 ㎖) 를 첨가하고, 분별 깔때기에 옮겼다. 수성 층을 EtOAc (3 x 10 ㎖) 로 추출하고, 조합된 유기 상을 건조시키고 (MgS(O)4), 농축했다. 미정제 혼합물을 Yamazen 크로마토그래피에 적용하여, CH2Cl2 중 EtOAc 의 기울기 (0% -> 25%) 로 용리하여 화합물 IX -1 (34 ㎎, 0.10 mmol, 50%) 을 수득했다.
LCMS m/z 344.0 (M+H), 분석용 HPLC > 96% 순도.
Figure 112013114481074-pct00161
실시예 44
2-((5- 클로로피리미딘 -2-일) 메틸 )-8-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로 -2H- 벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 - 술폰 (화합물 IX -3)
Figure 112013114481074-pct00162
Biotage 마이크로파 바이알 내의 클로로메틸-5-클로로피리미딘 (82 ㎎, 0.50 mmol), 화합물 IX -1 (17 ㎎, 0.05 mmol), K2CO3 (169 ㎎, 1.22 mmol), 트리에틸아민 (0.5 ㎖) 무수 DMF (3 ㎖) 의 혼합물을 캡핑하고, 130 ℃ 에서 30 분 동안 Biotage 마이크로파 중 조사했다. 상기 반응을 냉각시키고, EtOAc (30 ㎖) 중에 흡수시키고, 실리카 겔 플러그를 통하여 여과하고, 농축했다. 미정제 혼합물을 Gilson 제조용 HPLC 에 적용하여, H2O 중 ACN 의 기울기로 용리하여(5% -> 95%) 화합물 IX -3 (19 ㎎, 0.04 mmol, 80%) 을 수득했다.
LCMS m/z 470.0 (M+H), 472.0 (M+H+2), 분석용 HPLC > 98% 순도,
Figure 112013114481074-pct00163
실시예 45
8-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로 -2H- 벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 - 술폰 (화합물 IX -5)
Figure 112013114481074-pct00164
화합물 IX -5 을 실시예 44 에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다 [m/z 360.1, M+H].
실시예 46
2-(2,2,2- 트리플루오로에트 -1-일)-8-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로 -2H- 벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 - 술폰 (화합물 IX -4)
Figure 112013114481074-pct00165
화합물 IX -4 을 실시예 44 에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다 [m/z 426.1, M+H].
실시예 47
2-(2,2,2- 트리플루오로에트 -1-일)-8-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로 -2H- 벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 - 술폰 (화합물 IX -7)
Figure 112013114481074-pct00166
화합물 IX -7 을 실시예 44 에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다.
실시예 48
2-((피리미딘-2-일) 메틸 )-8-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로 -2H- 벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 - 술폰 (화합물 IX -2)
Figure 112013114481074-pct00167
화합물 IX -2 을 실시예 44 에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다 [m/z 436.1, M+H].
실시예 49
2-((피리미딘-2-일) 메틸 )-8-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로 -2H-벤조[ b][1,4,5]옥사티아제핀 - 술폰 (화합물 IX -6)
Figure 112013114481074-pct00168
화합물 IX -6 을 실시예 44 에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다.
실시예 50
2-((5- 시클로부틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 메틸 )-8-(4-( 트리플루오로메톡시 )페닐)-3,4- 디히드로 -2H- 벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 - 술폰 (화합물 IX -8)
Figure 112013114481074-pct00169
화합물 IX -8 을 실시예 44 에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다.
실시예 51
2-( 시클로프로필메틸 )-8-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로 -2H- 벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 - 술폰 (화합물 IX -9)
Figure 112013114481074-pct00170
화합물 IX -9 을 실시예 44 에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다.
실시예 52
2-(2- 메톡시에트 -1-일)-8-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로 -2H- 벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 - 술폰 (화합물 IX -10)
Figure 112013114481074-pct00171
화합물 IX -10 을 실시예 44 에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다 [m/z 402.1, M+H].
실시예 53
4-((5- 시클로부틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 )페닐)-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -4)
Figure 112013114481074-pct00172
화합물 II -4 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00173
실시예 54
4-((3- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -75)
Figure 112013114481074-pct00174
화합물 II -75 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00175
실시예 55
7-(2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -105)
Figure 112013114481074-pct00176
화합물 II -105 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00177
실시예 56
7-(2- 클로로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -110)
Figure 112013114481074-pct00178
화합물 II -110 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00179
실시예 57
7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-4-((4-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-2-일) 메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -113)
Figure 112013114481074-pct00180
화합물 II -113 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00181
실시예 58
7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-4-((3-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -126)
Figure 112013114481074-pct00182
화합물 II -126 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00183
실시예 59
4-( 옥사졸 -2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -127)
Figure 112013114481074-pct00184
화합물 II -127 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00185
실시예 60
4-(2-( 벤질옥시 )에틸)-1- 메틸 -7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5- 디온 (화합물 X-7)
Figure 112013114481074-pct00186
6-브로모-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온 (5.0 g, 20.66 mmol), 요오드메탄 (1.94 ㎖, d = 2.28, 4.4 g, 31.0 mmol, 1.5 equiv.) 및 Na2CO3 (4.38 g, 41.3 mmol, 2 equiv.) 을 둥근 바닥 플라스크 내에 배치했다. 플라스크에 주위 온도에서 DMF (40 ㎖) 를 첨가했다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 유리 필터를 통하여 여과했다. 수득된 여과물을 물로 희석하여 침전물을 형성시켰다. 침전물을 EtOAc 중에 용해시키고, 용액을 MgS(O)4 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거했다. 이 점에서, 전환율이 ~50% 였으므로, K2CO3 (14.3 g, 103.3 mmol, 5 equiv.) 및 요오드메탄 (2.58 ㎖, d = 2.28, 41.3 mmol, 2.0 equiv.) 을 DMF 중 미정제 물질의 용액에 첨가했다. 상기 혼합물을 30℃ 에서 가열하여, 반응이 완료될 수 있도록 한 후, 유리 필터를 통하여 여과했다. 수득된 여과물을 물로 희석하여 침전물을 형성시켰다. 형성된 침전물을 유리 필터를 통하여 여과하여 원하는 생성물 (6-브로모-1-메틸-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온) 을 수득했다. 이것을 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용했다.
6-브로모-1-메틸-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온 (5.29 g, 20.66 mmol) 및 글라이신 (1.7 g, 22.73 mmol, 1.1 equiv.) 을 둥근 바닥 플라스크 내의 AcOH (100 ㎖) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 환류 조건 하에 2 시간 동안 가열했다. 상기 혼합물을 자동 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc/헥산 기울기를 용리액으로서 사용하여 정제했다. 정제로 원하는 생성물 (7-브로모-1-메틸-3,4-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온, 무색 분말, 446.7 ㎎) 을 수득했다.
7-브로모-1-메틸-3,4-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온 (446.7 ㎎, 1.661 mmol), 4-트리플루오로메톡시보론산 (445.0 ㎎, 2.159 mmol, 1.3 equiv.) Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 (120.0 ㎎, 0.166 mmol, 10 mol%) 및 K2CO3 (482.0 ㎎, 3.49 mmol, 2.1 equiv.) 을 질소 분위기 하의 10 ㎖ 둥근 바닥 플라스크 내의 혼합 용매, H2O/톨루엔/i-PrOH (2.5 ㎖: 5 ㎖: 2.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 60℃ 에서 64 h 동안 가열했다. 상기 혼합물을 자동 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc/헥산 기울기를 용리액으로서 사용하여 정제했다. 정제로 원하는 생성물 (1-메틸-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온, 415.0 ㎎) 을 수득했다.
1-메틸-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온 (50.0 ㎎, 0.143 mmol) 및 NaH (17 ㎎, 0.428 mmol, 3.0 equiv.) 를 질소 분위기 하의 2-5 ㎖ Smith 프로세스 바이알 내에 배치했다. 바이알에 DMF (5 ㎖) 를 첨가하여 수소 분출 (extlusion) 을 관찰했다. 그 후 ((2-브로모에톡시)메틸)벤젠 (45 ㎕, 0.285 mmol, d = 0.135, 2 equiv.) 를 실온에서 첨가했다. 50 min 동안 교반 후, 반응을 AcOH 로 켄칭했다. 결과적인 혼합물을 직접 제조용 HPLC 에 주입하여 원하는 생성물 (4-(2-(벤질옥시)에틸)-1-메틸-7-(4-(트리플루오로메톡시)-페닐)-3,4-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온, 42.7 ㎎) 을 담황색 막으로서 수득했다.
LCMS (EI: 70 eV) 503 (M++Na), 486 (M++1).
실시예 61
4-(피리미딘-2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5- 디온 (화합물 X-9)
Figure 112013114481074-pct00187
61- B 로의 절차 무수 CH2Cl2 (80 ㎖) 중 화합물 61-A (4.380 g, 20.0 mmol), N-Boc 디아민 (5.000 g, 31.2 mmol) 및 EDC (5.600 g, 38.74 mmol) 의 혼합물에 휘니그 염기 (10 ㎖, 56.16 mmol) 를 교반하면서 한방울씩 첨가했다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, EA-H2O (200-100 ㎖) 중에 흡수시키고, 분별 깔때기에 옮기고, 수성 층을 EA (100 ㎖ x 3) 로 추출하고, 조합된 유기 상을 0.1 N HCl (100 ㎖ x 2) 로 세정하고, 건조하고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피를 Yamazen 을 사용하여, EaOAc/n-헥산으로 용리하여 실시하여 화합물 61-B (6.386 g, 17.67 mmol, 88%) 를 수득했다. LCMS m/z 362.0 (M+H), 분석용 HPLC > 90%. 그것을 직접 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다.
화합물 61- C 로의 절차 화합물 61-B (658 ㎎, 1.8 mmol) 로부터 출발하여 위에 기재된 바와 같은 표준 스즈키 커플링을 실시하고, Yamazen 크로마토그래피를 사용하여 EaOAc/n-헥산으로 용리하여 옅은 황색 고체 61-D (610 ㎎, 1.4 mmol, 79%) 를 수득했다. LCMS m/z 327.1 (M-t-부틸), 876.3 (2M+Na). 그것을 직접 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다.
화합물 61-D 및 61- E 로의 절차 화합물 C (213 ㎎, 0.500 mmol) 및 클로로메틸 피리미딘 HCl 염 (248 ㎎, 1.50 mmol) 의 무수 DMF (30 ㎖) 용액에 95% NaH (65 ㎎, 2.7 mmol) 를 서서히 첨가하고, 5 분 동안 교반했다. 95% NaH 의 또다른 일부 (55 ㎎, 2.3 mmol) 를 첨가하고, 5 분 동안 교반했다. 미정제 혼합물을 30% 수성 NH4Cl (40 ㎖) 로 켄칭하고, EtOAc (3 x 100 ㎖) 로 추출하고, 조합된 유기 상을 포화 NaHCO3 (100 ㎖), 브라인 (100 ㎖) 로 세정하고, 건조하고, 진공 중에서 농축했다. 역-상 HPLC 를 사용하여 황색 고체 61-D (75 ㎎, 0.14 mmol, 29%) 를 수득했다. LCMS m/z 519.2 (M+H). 그것을 직접 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다.
DCM (5.0 ㎖) 중 화합물 61-D (70 ㎎, 0.13 mmol) 의 용액에 TFA (2.0 ㎖) 를 첨가하고, 밤새 교반했다. 그 후 그것을 진공 중에서 농축시키고, LCMS 에서 오직 하나의 단일 피크가 화합물 61- E 로서 나타났다. m/z 419.1 (M+H), 분석용 HPLC > 95 순도.
화합물 X- 9 로의 절차 상기 화합물 61-E (54 ㎎, 0.13 mmol) 의 무수 DMF 용액 (15 ㎖) 에 휘니그 염기 (2 ㎖) 를 첨가하고, Biotage 마이크로파 바이알 중 캡핑하고, 150℃ 에서 40 분 동안 마이크로파 가열에 적용했다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 진공 중에서 농축하고, Gilson 제조용 HPLC 에 적용하여, H2O 중 ACN 의 기울기 (5% -> 95%) 로 용리하여 X-9 (16 ㎎, 0.04 mmol, 31%) 을 수득했다. LCMS m/z 399.1 (M+H), 분석용 HPLC > 98% 순도.
실시예 62
1- 메틸 -4-(피리미딘-2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5(2H)-온 (화합물 X-10)
Figure 112013114481074-pct00188
화합물 X- 10 로의 절차 화합물 X-9 (14 ㎎, 0.035 mmol) 의 무수 DCM 용액 (3 ㎖) 에 파라포름알데히드 (0.5 ㎖) 및 H2O (1 ㎖) 을 첨가하고, 5 min 동안 교반하고, THF (1 ㎖) 를 첨가하여 용해를 도왔다. 5 min 후, 수소화붕소 (63 ㎎, 0.31 mmol) 를 첨가하고, 출발 물질이 LCMS 에서 소멸할 때까지 30 분 동안 교반했다. 미정제 혼합물을 30% 수성 NH4Cl (10 ㎖) 로 켄칭하고, EtOAc (3 x 30 ㎖) 로 추출하고, 조합된 유기 상을 포화 NaHCO3 (30 ㎖), 브라인 (30 ㎖) 로 세정하고, 건조하고, 진공 중에서 농축했다. 역-상 HPLC 를 사용하여 황색 고체 X-10 (6 ㎎, 0.015 mmol, 42%) 를 수득했다. LCMS m/z 412.1 (M+H), 분석용 HPLC > 98%.
실시예 63
4-((1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -186)
Figure 112013114481074-pct00189

화합물 II -186 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. 스즈키 커플링을 다른 절차에서 설명된 표준 조건 하에 Pd(dppf)Cl2 을 사용하여 실시했다.
아미드의 알킬화를 수소화 나트륨을 사용하여 표준 절차에 따라 실시하여 최종 생성물을 수득했다. 질량 (M+H)+ 418.1.
Figure 112013114481074-pct00190
실시예 64
4-(2- 모르폴리노에틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -188)
Figure 112013114481074-pct00191
화합물 II -188 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. 질량 (M+H)+ 437.1.
실시예 65
4-((5- 메틸피라진 -2-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -172)
Figure 112013114481074-pct00192
화합물 II -172 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. 질량 (M+H)+ 430.1.
Figure 112013114481074-pct00193
실시예 66
4-((6- 메틸피라진 -2-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -175)
Figure 112013114481074-pct00194
화합물 II -175 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. 질량 (M+H)+ 430.1
Figure 112013114481074-pct00195
실시예 67
4-((1-벤질-1H- 이미다졸 -2-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -187)
Figure 112013114481074-pct00196
화합물 II -187 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. 질량 (M+H)+ 494.1.
Figure 112013114481074-pct00197
실시예 68
4-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4-디히드로벤조[ f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -189)
Figure 112013114481074-pct00198
화합물 II -189 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. 질량 (M+H)+ 454.1.
Figure 112013114481074-pct00199
실시예 69
tert -부틸 2-(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3,4,5- 테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4-카르보닐)-5,6- 디히드로이미다조[1,2-a]피라진 -7(8H)- 카르복실레이트 (화합물 III -40)
Figure 112013114481074-pct00200
아미드의 탈카르복실화를 THF 중 1M BH3 를 사용하여 1-5 일 동안 표준 절차에 따라 수행하여 아민 69- A 를 수득했다. 이에 뒤따라 표준 HATU 촉매성 축합 반응을 수행하여 화합물 III -40 을 수득했다. 질량 (M+H)+ 543.2.
실시예 70
(5,6,7,8- 테트라히드로가미다조[1,2-a]피라진 -2-일)(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4(5H)-일) 메탄온 (화합물 III -42)
Figure 112013114481074-pct00201
화합물 III -40 을 디클로로메탄 중 TFA 를 사용하여 표준 절차로 탈보호하여 화합물 III - 42 를 수득했다. 질량 (M+H)+ 443.1.
실시예 71
1-(2-(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3,4,5- 테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4-카르보닐)-5,6- 디히드로이미다조[1,2-a]피라진 -7(8H)-일) 에탄온 (화합물 III -48)
Figure 112013114481074-pct00202
실온에서 무수 아세트산을 사용하는 화합물 III - 42 의 표준 아실화로 화합물 III-48 을 수득했다. 질량 (M+H)+ 485.1.
실시예 72
(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4(5H)-일) 메탄온 (화합물 III -32)
Figure 112013114481074-pct00203
화합물 III -32 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. 질량 (M+H)+ 402.1.
실시예 73
(1H- 이미다졸 -2-일)(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4(5H)-일) 메탄온 (화합물 III -33)
Figure 112013114481074-pct00204
화합물 III -33 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. 질량 (M+H)+ 388.1.
실시예 74
(1-((1H- 이미다졸 -1-일) 메틸 ) 시클로프로필 )(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3-디 히드로벤조[f][1,4]옥사 제핀-4(5H)-일) 메탄온 (화합물 III -34)
Figure 112013114481074-pct00205
화합물 III -34 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. 질량 (M+H)+ 442.1.
실시예 75
(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일)(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4(5H)-일) 메탄온 (화합물 III -37)
Figure 112013114481074-pct00206
화합물 III -37 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. 질량 (M+H)+ 402.1.
실시예 76
(R)- tert -부틸 2-(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3,4,5- 테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4-카르보닐) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 (화합물 III -52)
Figure 112013114481074-pct00207
화합물 III -52 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. 질량 (M+H)+ 491.2.
실시예 77
(1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일)(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4(5H)-일) 메탄온 (화합물 III -49)
Figure 112013114481074-pct00208
화합물 III -49 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. 질량 (M+H)+ 389.1.
실시예 78
(1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4(5H)-일) 메탄온 (화합물 III -50)
Figure 112013114481074-pct00209
화합물 III -50 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. 질량 (M+H)+ 389.1.
실시예 79
(3-아미노-1H-1,2,4- 트리아졸 -5-일)(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4(5H)-일) 메탄온 (화합물 III -51)
Figure 112013114481074-pct00210
화합물 III -51 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. 질량 (M+H)+ 404.1.
실시예 80
(R)- 피롤리딘 -2-일(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4(5H)-일) 메탄온 (화합물 III -53)
Figure 112013114481074-pct00211
화합물 III -53 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. 질량 (M+H)+ 391.1.
실시예 81
(1- 페닐 -1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일)(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4(5H)-일) 메탄온 (화합물 III -54)
Figure 112013114481074-pct00212
화합물 III -54 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다.
실시예 82
(R)-1-(2-(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3,4,5- 테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4-카르보닐) 피롤리딘 -1-일) 에탄온 (화합물 III -55)
Figure 112013114481074-pct00213
화합물 III -55 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. 질량 (M+H)+ 433.1.
실시예 83
(1H- 이미다졸 -2-일)(7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4(5H)-일) 메탄온 (화합물 III -56)
Figure 112013114481074-pct00214
화합물 III -56 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. 질량 (M+H)+ 404.1.
실시예 84
(S)-4-벤질-3- 메틸 -7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -132)
Figure 112013114481074-pct00215
DMF (3 ㎖) 중 5-브로모-2-플루오로벤조산 (1 mmol), 벤질 (S)-발린올 (1 mmol), HATU (1 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (3 mmol) 의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 1M HCl 및 브라인의 1:1 용액에 따르고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액 및 브라인으로 세정하고, 건조하고, 농축했다. 잔류물을 톨루엔, 이소프로파놀 및 물 (각각 1 mL) 의 혼합물 중에 흡수시키고, 질소 하에 4-트리플루오로메틸페닐 보론산 (3 mmol), K2CO3 (3 mmol) 및 dppfPdCl2 (40 ㎎) 를 함유하는 플라스크에 첨가했다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 1 h 동안 교반했다. 유기 층을 분리하고, 플래쉬 크로마토그래피 (2:1 헥산/에틸 아세테이트 중 rf = 0.28) 로 정제하기 전에 농축하여 점성 오일을 수득했다. 생성물을 DMF (5 ㎖) 중에 용해시키고, 수소화 나트륨을 첨가했다 (5 mmol). 반응 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반하고, 1M HCl 및 브라인의 1:1 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액 및 브라인으로 세정하고, 건조시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (2:1 헥산/에틸 아세테이트 중 rf = 0.59) 로 정제하기 전에 농축하여 (S)-4-벤질-3-메틸-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온을 오일로서 수득했다.
클로로포름 중 상기 생성물의 용액에 NBS (2.5 equiv) 및 N-메틸아세타미드 (10 mol%) 를 첨가했다. 반응물을 진공 하에 농축하기 전에 18 시간 동안 실온에서 교반했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 ㎖) 중에 용해시키고, 1M NaOH 용액을 첨가했다 (10 ㎖). 상기 혼합물을 강하게 5 min 동안 교반하고, 유기 층을 분리하고, 브라인으로 세정하고, 농축했다. 플래쉬 크로마토그래피 (2:1 헥산/에틸 아세테이트 중 rf = 0.10) 로 탈벤질화된 생성물을 수득했다.
DMF 중 상기 생성물 (20 ㎎) 및 2-클로로메틸피리미딘 HCl 염 (30 ㎎) 의 용액에 수소화 나트륨 (40 ㎎) 을 첨가하고, 반응물을 1 h 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 1M HCl 로 켄칭하고, 제조용 HPLC 로 정제하여 (S)-3-메틸-4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 TFA 염을 백색 분말로서 수득했다.
실시예 85
(2S,11 aS )-2-아미노-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3,11,11a-테트라히드로벤조[f] 피롤로 [2,1-c][1,4] 옥사제핀 -5(1H)-온 (화합물 II -51)
Figure 112013114481074-pct00216
화합물 II -51 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C19H17F3N2O2 x TFA. 363.1 (M+1).
Figure 112013114481074-pct00217
실시예 86
(R)-2-(피리미딘-2- 일메틸 )-8-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4,12,12a- 테트라히드로 -1H- 벤조[f]피 라지노[2,1-c][1,4] 옥사제핀 -6(2H)-온 (화합물 II -8)
Figure 112013114481074-pct00218
화합물 II -8 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C24H21F3N4O2 x 2-TFA. 455.1 (M+1).
실시예 87
(S)-2-(피리미딘-2- 일메틸 )-8-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4,12,12a- 테트라히드로 -1H- 벤조[f]피 라지노[2,1-c][1,4] 옥사제핀 -6(2H)-온 (화합물 II -9)
Figure 112013114481074-pct00219
화합물 II -9 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C24H21F3N4O2 x 2-TFA. 455.1 (M+1).
실시예 88
(S)-3- 메틸 -4-(피리미딘-2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -12)
Figure 112013114481074-pct00220
화합물 II -12 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C22H18F3N3O2 x TFA. 414.1 (M+1).
Figure 112013114481074-pct00221
실시예 89
(R)-3- 메틸 -4-(피리미딘-2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -13)
Figure 112013114481074-pct00222
화합물 II -13 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C22H18F3N3O2 x TFA. 414.1 (M+1).
Figure 112013114481074-pct00223
실시예 90
(S)-3- 메틸 -7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -18)
Figure 112013114481074-pct00224
화합물 II -18 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C17H14F3NO2. 322.1 (M+1).
Figure 112013114481074-pct00225
실시예 91
(R)-3- 메틸 -7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -19)
Figure 112013114481074-pct00226
화합물 II -19 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C17H14F3NO2. 322.1 (M+1).
Figure 112013114481074-pct00227
실시예 92
(2R,11 aS )-2-아미노-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3,11,11a-테트라히드로벤조[f] 피롤로 [2,1-c][1,4] 옥사제핀 -5(1H)-온 (화합물 II -21)
Figure 112013114481074-pct00228
화합물 II -21 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C19H17F3N2O2 x TFA. 363.1 (M+1).
실시예 93
(R)-2-(2,2- 디플루오로에틸 )-8-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4,12,12a- 테트라히드로 -1H- 벤조[f]피 라지노[2,1-c][1,4] 옥사제핀 -6(2H)-온 (화합물 II -22)
Figure 112013114481074-pct00229
화합물 II -22 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C21H19F5N2O2 x TFA. 427.1 (M+1).
Figure 112013114481074-pct00230
실시예 94
(R)-2-에틸-8-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4,12,12a- 테트라히드로 -1H- 벤조[f]피 라지노[2,1-c][1,4] 옥사제핀 -6(2H)-온 (화합물 II -23)
Figure 112013114481074-pct00231
화합물 II -23 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C21H21F3N2O2 x TFA. 391.1 (M+1).
실시예 95
(S)-2-(2,2- 디플루오로에틸 )-8-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4,12,12a- 테트라히드로 -1H- 벤조[f]피 라지노[2,1-c][1,4] 옥사제핀 -6(2H)-온 (화합물 II -24)
Figure 112013114481074-pct00232
화합물 II -24 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C21H19F5N2O2 x TFA. 427.1 (M+1).
Figure 112013114481074-pct00233
실시예 96
(S)-2-에틸-8-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4,12,12a- 테트라히드로 -1H- 벤조[f]피 라지노[2,1-c][1,4] 옥사제핀 -6(2H)-온 (화합물 II -25)
Figure 112013114481074-pct00234
화합물 II -25 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C21H21F3N2O2 x TFA. 391.1 (M+1).
실시예 97
(S)-3-이소프로필-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -77)
Figure 112013114481074-pct00235
화합물 II -77 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C19H18F3NO2. 350.1 (M+1).
실시예 98
(R)-3- 메틸 -4-(피리딘-2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -80)
Figure 112013114481074-pct00236
화합물 II -80 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C23H19F3N2O2 x TFA. 413.1 (M+1).
실시예 99
(S)-3- 메틸 -4-(피리딘-2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -81)
Figure 112013114481074-pct00237
화합물 II -81 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C23H19F3N2O2 x TFA. 413.1 (M+1).
실시예 100
4-(1-(피리딘-2-일)에틸)-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -82)
Figure 112013114481074-pct00238
화합물 II -82 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C22H18F3N3O2 x TFA. 414.1 (M+1)
실시예 101
(R)-2-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-8-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4,12,12a-테트라히드로-1H- 벤조[f]피 라지노[2,1-c][1,4] 옥사제핀 -6(2H)-온 (화합물 II -83)
Figure 112013114481074-pct00239
화합물 II -83 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C21H18F6N2O2 x TFA. 445.1 (M+1)
실시예 102
(R)-4-벤질-2- 메틸 -7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -85)
Figure 112013114481074-pct00240
화합물 II -85 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C24H20F3NO2 . 412.1 (M+1).
실시예 103
(S)-4-벤질-2- 메틸 -7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -86)
Figure 112013114481074-pct00241
화합물 II -86 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C24H20F3NO2 . 412.1 (M+1).
실시예 104
(S)-2- 메틸 -4-(피리미딘-2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -101)
Figure 112013114481074-pct00242
화합물 II -101 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C22H18F3N3O2. 414.1 (M+1)
실시예 105
2-(피리딘-2-일)-1-(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4(5H)-일) 에탄온 (화합물 III -29)
Figure 112013114481074-pct00243
화합물 III -29 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C23H19F3N2O2. 413.1 (M+1).
실시예 106
2-(피리미딘-2-일)-1-(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4(5H)-일) 에탄온 (화합물 III -30)
Figure 112013114481074-pct00244
화합물 III -30 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C22H18F3N3O2. 414.1 (M+1).
실시예 107
4-(5-옥소-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-2,3,4,5- 테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -7-일) 페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (화합물 II -171)
Figure 112013114481074-pct00245
화합물 II -171 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C21H16F3N3O5S. 480.1 (M+1).
실시예 108
(R)-(2- 메틸 -7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4(5H)-일)(피리미딘-2-일) 메탄온 (화합물 III -38)
Figure 112013114481074-pct00246
화합물 III -38 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C22H18F3N3O3. 430.1 (M+1).
실시예 109
(S)-(2- 메틸 -7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4(5H)-일)(피리미딘-2-일) 메탄온 (화합물 III -39)
Figure 112013114481074-pct00247
화합물 III -39 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C22H18F3N3O3. 430.1 (M+1).
실시예 110
페닐 (7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4(5H)-일)메탄온 (화합물 III -4)
Figure 112013114481074-pct00248
화합물 III -4 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C23H18F3NO3 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 414.1.
실시예 111
4-(피리미딘-2- 일메틸 )-7-(4-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -150)
Figure 112013114481074-pct00249
화합물 II -150 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C23H18F3NO3 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 414.2.
실시예 112
4-(피리딘-2- 일메틸 )-7-(4-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -151)
Figure 112013114481074-pct00250
화합물 II -151 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C23H19F3N2O2 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 413.2
Figure 112013114481074-pct00251
실시예 113
(1- 메틸시클로프로필 )(7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4(5H)-일) 메탄온 (화합물 III -10)
Figure 112013114481074-pct00252
화합물 III -10 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C21H20F3NO3 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 392.0.
실시예 114
(3,3- 디플루오로시클로부틸 )(7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4(5H)-일) 메탄온 (화합물 III -11)
Figure 112013114481074-pct00253
화합물 III -11 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C21H18F5NO3 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 428.1.
실시예 115
(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)(7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4(5H)-일) 메탄온 (화합물 III -12)
Figure 112013114481074-pct00254
화합물 III -12 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C21H18F3N3O3 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 418.1.
Figure 112013114481074-pct00255
실시예 116
(1H- 피라졸 -3-일)(7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4(5H)-일) 메탄온 (화합물 III -15)
화합물 III -15 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C20H16F3N3O3 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 404.1.
실시예 117
(1,5-디메틸-1H- 피라졸 -3-일)(7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4(5H)-일) 메탄온 (화합물 III -58)
Figure 112013114481074-pct00257
화합물 III -58 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C22H20F3N3O3 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 432.1
실시예 118
피라진-2-일(7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4(5H)-일) 메탄온 (화합물 III -23)
Figure 112013114481074-pct00258
화합물 III -23 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C21H16F3N3O3 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 416.1.
실시예 119
피리다진 -3-일(7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4(5H)-일) 메탄온 (화합물 III -24)
Figure 112013114481074-pct00259
화합물 III -24 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C16H14F3NO2 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 310.1 C21H16F3N3O3 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 416.1.
실시예 120
4-(피리미딘-2- 일메틸 )-7-p- 톨릴 -3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -87)
Figure 112013114481074-pct00260
화합물 II -87 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C21H19N3O2 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 346.1
Figure 112013114481074-pct00261
실시예 121
7-(4- 클로로페닐 )-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -88)
Figure 112013114481074-pct00262
화합물 II -88 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C20H16N3O2Cl 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 366.1
Figure 112013114481074-pct00263
실시예 122
7-(4- 이소프로필페닐 )-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -89)
Figure 112013114481074-pct00264
화합물 II -89 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C23H23N3O2 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 374.1
Figure 112013114481074-pct00265
실시예 123
7-(4- 에틸페닐 )-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -91)
Figure 112013114481074-pct00266
화합물 II -91 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C22H21N3O2 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 360.1
Figure 112013114481074-pct00267
실시예 124
7-(4- 시클로프로필페닐 )-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -92)
Figure 112013114481074-pct00268
화합물 II -92 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C22H21N3O2 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 372.1
Figure 112013114481074-pct00269
실시예 125
7-(4- 메톡시페닐 )-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -94)
Figure 112013114481074-pct00270
화합물 II -94 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C21H19N3O3 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 362.1
Figure 112013114481074-pct00271
실시예 126
7-(4- 이소부톡시페닐 )-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -97)
Figure 112013114481074-pct00272
화합물 II -97 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C24H25N3O3 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 404.1.
Figure 112013114481074-pct00273
실시예 127
7-(4- tert - 부틸페닐 )-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -98)
Figure 112013114481074-pct00274
화합물 II -98 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C24H25N3O3 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 404.1
Figure 112013114481074-pct00275
실시예 128
7-(4- 시클로프로폭시페닐 )-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -102)
Figure 112013114481074-pct00276
화합물 II -102 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C23H21N3O3 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 388.1
Figure 112013114481074-pct00277
실시예 129
7-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -117)
Figure 112013114481074-pct00278
화합물 II -117 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C20H15N3O2FCl 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 384.1
Figure 112013114481074-pct00279
실시예 130
피리미딘-2-일(7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4(5H)-일) 메탄온 (화합물 III -1)
Figure 112013114481074-pct00280
THF (6 ㎖) 중 7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (660 mgs, 2.0 mmol) 의 용액에, THF (6.0 ㎖, 6.0 mmol) 중 1.0M 보란을 첨가하고, 상기 혼합물을 70 ℃ 에서 가열했다. 16h 후, 상기 혼합물을 rt 으로 냉각시키고, 메탄올 (22 ㎖) 및 6.0M HCl (22 ㎖) 을 첨가하고, rt 에서 2h 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 그 후 농축하고, 형성된 고체를 여과하고, 에테르로 세정하고, 건조시켜 7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀을 HCl 염으로서 수득했다. DMF (1 ㎖) 중 상기 화합물 (100 mgs, 0.29 mmol), 피리미딘-2-카르복시산 (47 mgs, 0.38 mmol), HATU (143 mgs, 0.38 mmol) 에 NMM (0.1 ㎖, 0.86 mmol) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 30min 동안 교반했다. 반응 혼합물을 그 후 EtOAc 로 희석하고, NaHCO3, 브라인으로 세정하고, 건조시켰다 (MgS(O)4). 상기 혼합물을 여과하고, 농축하고, 크로마토그래피에 적용하여 (SiO2, 50% EtOAc/DCM) 표제 화합물을 수득했다.
C21H16F3N3O3 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 415.9.
Figure 112013114481074-pct00281
실시예 131
7- 시클로헥세닐 -4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 V-3)
Figure 112013114481074-pct00282
화합물 V-3 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C20H21N3O2 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 336.1.
실시예 132
7-(4- 메틸시클로헥스 -1- 에닐 )-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 V-5)
Figure 112013114481074-pct00283
화합물 V-5 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C21H23N3O2 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 350.1
Figure 112013114481074-pct00284
실시예 133
7-(4- 에틸시클로헥스 -1- 에닐 )-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 V-6)
Figure 112013114481074-pct00285
화합물 V-6 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. C22H25N3O2 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 364.1
Figure 112013114481074-pct00286
실시예 134
(R)-7-(4- 메틸시클로헥스 -1- 에닐 )-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 V-8)
Figure 112013114481074-pct00287
라세믹 7-(4-메틸시클로헥스-1-에닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온을 키랄 제조용 HPLC 를 사용하여 분리하여 화합물 V-8 및 화합물 V- 9 의 순수한 거울상이성질체를 수득했다.
R-거울상이성질체: C21H23N3O2 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 350.1
실시예 135
(S)-7-(4- 메틸시클로헥스 -1- 에닐 )-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 V-9)
Figure 112013114481074-pct00288
화합물 V- 9 를 상기 실시예에 따라 제조했다. S-거울상이성질체: C21H23N3O2 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 350.1
실시예 136
3-(피리딘-2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -142)
Figure 112013114481074-pct00289
6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)크로만-4-온의 합성. 이전의 스즈키 반응 조건을 참고. m/z = 309.0
Figure 112013114481074-pct00290
3-(피리딘-2-일메틸렌)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)크로만-4-온의 합성. 10 ㎖ 에탄올 중 400mg 6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)크로만-4-온 (1.3 mmol, 1.0 eq), 150 ㎕ 2-피리딘 카르복스알데히드 ( 1.6 mmol, 1.2 eq) 및 130 ㎕ 피롤리딘 (1.6 mmol, 1.2 eq) 의 용액을 3h 동안 환류시켰다. 반응물을 농축하고, 실리카 겔 칼럼 상에서 EA:Hex 로 용리하여 정제했다. 160 mg 의 황색 고체를 수집했다. m/z = 398.0
Figure 112013114481074-pct00291
3-(피리딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)크로만-4-온의 합성. 촉매성 Pd/C 가 있는 20 ㎖ EtOH 중 150 mg 3-(피리딘-2-일메틸렌)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)크로만-4-온 (0.38 mmol) 의 용액을 1 atm 의 수소 기체 하에 16 h 동안 교반했다. 반응물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 여과물을 농축했다. 여과물을 실리카 겔 칼럼 상에서 EA:Hex 로 용리하여 정제했다. 85 mg 의 황백색 고체를 수집했다. m/z= 400.
Figure 112013114481074-pct00292
3-(피리딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온의 합성. 1mL 메틸술폰산 중 72 mg 3-(피리딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)크로만-4-온 (0.18 mmol) 의 용액에 35 mg 아지드화 나트륨 (0.54 mmol) 을 첨가했다. 1h 후, 반응물을 5 ㎖ 물로 희석하고, 1N NaOH 용액을 첨가하여 중화시켰다. 침전물을 여과제거하여 65 mg 황백색 분말 생성물을 수득했다. m/z= 415.0
실시예 137
7-(4-( 시클로부틸메톡시 ) 페닐 )-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -144)
Figure 112013114481074-pct00293
화합물 II -144 을 실시예 25 에 따라 2-(4-(시클로부틸메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여 제조했다. C25H25N3O3 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 416.22
Figure 112013114481074-pct00294
실시예 138
4-(피리미딘-2- 일메틸 )-7-(6-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )피리딘-3-일)-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 VI -24)
Figure 112013114481074-pct00295
화합물 VI -24 을 실시예 25 에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘을 사용하여 제조했다.
실시예 139
7-(2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -145)
Figure 112013114481074-pct00296
화합물 II -145 을 실시예 25 에 따라 2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐보론산을 사용하여 제조했다. C22H18F3N3O2 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 414.32
실시예 140
7-(2- 메틸 -4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -146)
Figure 112013114481074-pct00297
화합물 II -146 을 실시예 25 에 따라 2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산을 사용하여 제조했다. C22H18F3N3O3 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 430.19
Figure 112013114481074-pct00298
실시예 141
7-(4-( 디플루오로메틸 ) 페닐 )-4-(피리딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -157)
Figure 112013114481074-pct00299
화합물 II -157 을 실시예 25 에 따라 4-(디플루오로메틸)페닐보론산을 사용하여 제조했다. C22H18F2N2O2 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 381.20
Figure 112013114481074-pct00300
실시예 142
4-(피리딘-2- 일메틸 )-7-(2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일)-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 VI -25)
Figure 112013114481074-pct00301
화합물 VI -25 을 실시예 25 에 따라 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하여 제조했다.
실시예 143
7-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )-4-(피리딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -158)
Figure 112013114481074-pct00302
화합물 II -158 을 실시예 25 에 따라 4-클로로-3-플루오로페닐보론산을 사용하여 제조했다. C21H16ClFN2O2 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 383.17
Figure 112013114481074-pct00303
실시예 144
7-(4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-4-(피리딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -159)
Figure 112013114481074-pct00304
화합물 II -159 을 실시예 25 에 따라 2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여 제조했다. C22H18F2N2O3 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 397.22.
실시예 145
4-(피리딘-2- 일메틸 )-7-(5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 VI -26)
Figure 112013114481074-pct00305
화합물 VI -26 을 실시예 25 에 따라 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하여 제조했다. C21H16F3N3O2 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 400.21.
실시예 146
7-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 VI -27)
Figure 112013114481074-pct00306
화합물 VI -27 을 실시예 25 에 따라 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 제조했다.
실시예 147
7-(1-이소프로필-1H- 피라졸 -4-일)-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 VI -28)
Figure 112013114481074-pct00307
화합물 VI -28 을 실시예 25 에 따라 1-이소프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 제조했다.
실시예 148
7-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-4-(피리딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 VI -29)
Figure 112013114481074-pct00308
화합물 VI -29 을 실시예 25 에 따라 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 제조했다.
실시예 149
7-(2- 이소프로필티아졸 -4-일)-4-(피리딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 VI -30)
Figure 112013114481074-pct00309
화합물 VI -30 을 실시예 25 에 따라 2-이소프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸을 사용하여 제조했다. C21H21N3O2S 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 380.20
Figure 112013114481074-pct00310
실시예 150
4-(피리미딘-2- 일메틸 )-7-(2,3,4- 트리플루오로페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -162)
Figure 112013114481074-pct00311
화합물 II -162 을 실시예 25 에 따라 2,3,4-트리플루오로페닐보론산을 사용하여 제조했다. C20H14F3N3O2 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 386.14.
실시예 151
7-(3,4- 디플루오로페닐 )-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -163)
Figure 112013114481074-pct00312
화합물 II -163 을 실시예 25 에 따라 3,4-디플루오로페닐보론산을 사용하여 제조했다. C20H15F2N3O2 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 368.15.
실시예 152
4-(피리딘-2- 일메틸 )-7-(5-( 트리플루오로메틸 )티오펜-2-일)-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 VI -31)
Figure 112013114481074-pct00313
화합물 VI -31 을 실시예 29 에 따라 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)티오펜을 사용하여 제조했다. C20H15F3N2O2S 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 405.16
Figure 112013114481074-pct00314
실시예 153
7-(5- 시클로프로필티오펜 -2-일)-4-(피리딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 VI -32)
Figure 112013114481074-pct00315
화합물 VI -32 을 실시예 29 에 따라 2-브로모-5-시클로프로필티오펜을 사용하여 제조했다. C22H20N2O2S 에 대한 MS 관측치 (M+H)+ 377.18
Figure 112013114481074-pct00316
실시예 154
7-(2- 메틸티아졸 -4-일)-4-(피리딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 VI -33)
Figure 112013114481074-pct00317
화합물 VI -33 을 실시예 29 에 따라 4-브로모-2-메틸티아졸을 사용하여 제조했다.
실시예 155
4-벤질-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5- 디온 (화합물 X-8)
Figure 112013114481074-pct00318
5-브로모이사토산 무수물 (5-bromoisatoic anhydride) (1g, 4.13mmol), N-벤질글라이신 (0.628g, 4.13mmol) 및 DMSO (3 ㎖) 의 혼합물을 마이크로파 중 200℃ 에서 1 시간 동안 가열했다. 냉각 후, 상기 혼합물을 물로 희석하고, 침전물을 여과제거하고, 물로 세정하고, 건조시켜, 4-벤질-7-브로모-3,4-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온 (1.4g, 98%) 을 황백색 분말로서 수득했다.
4-벤질-7-브로모-3,4-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온 (1.4g, 4.05mmol) 을 5mL DMF 중 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (0.77g, 4.05mmol), 칼륨 카르보네이트 (1g) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (148 ㎎, 0.202 mmol) 와 조합했다. 물 (3 ㎖) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃ 에서 3 시간 동안 가열했다. 냉각 후 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 브라인으로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 실리카-겔 크로마토그래피 (헥산 중 20-100% 에틸 아세테이트) 로 정제한 후, 재결정화하여 4-벤질-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온 (1.25g, 75%) 을 백색 분말로서 수득했다.
Figure 112013114481074-pct00319
실시예 156
4-벤질-1- 메틸 -7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5- 디온 (화합물 X-11)
Figure 112013114481074-pct00320
4-벤질-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온 (9.80 ㎎, 0.024 mmol) 및 K2CO3 (10 ㎎, 0.072 mmol, 3.0 equiv.) 을 질소 분위기 하의 0.5-2 ㎖ Smith 프로세스 바이알 내에 배치했다. 바이알에 실온에서 DMF (0.5 ㎖) 및 요오드메탄 (2.25 ㎕, 0.036 mmol, d = 2.28 g/㎤, 1.5 equiv) 을 첨가했다. 가열 후, 60℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축했다. 결과적인 미정제 혼합물을 아세토니트릴 (1 ㎖) 로 희석하고, 주사기 필터를 통하여 여과하고, 제조용 HPLC 에 주입하여 원하는 생성물 (4-벤질-1-메틸-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온, 1.8 ㎎) 을 황색 막으로서 수득했다.
Figure 112013114481074-pct00321
실시예 157
(S)-3-(2- 히드록시에틸 )-1- 메틸 -7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5- 디온 (화합물 X-1)
Figure 112013114481074-pct00322
2-아미노-5-요오드벤조산 (1.327 g, 5.05 mmol), 4-트리플루오로메톡시보론산 (1.455 g, 7.07 mmol, 1.4 equiv.), Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 (183.0 ㎎, 0.252 mmol, 5 mol%) 및 K2CO3 (1.604 g, 11.61 mmol, 2.3 equiv.) 을 질소 분위기 하의 교반 막대기가 구비된 10 ㎖ Smith 프로세스 바이알 내의 H2O/톨루엔/i-PrOH (2.5 ㎖: 5 ㎖: 2.5 ㎖) 의 혼합물 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 90℃ 에서 1 h 동안 가열했다. 수성 작업 및 진공 중에서 휘발성 용매의 제거 후, 상기 혼합물을 자동 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc/헥산 기울기를 용리액으로서 사용하여 정제했다. 정제로 원하는 생성물 (4-아미노-4'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-3-카르복시산, 462.0 ㎎) 을 무색 분말로서 수득했다.
둥근 바닥 플라스크 내의 CH2Cl2 (10 ㎖) 중 4-아미노-4'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-3-카르복시산 (462.0 ㎎, 1.554 mmol) 의 현탁액에 트리에틸아민 (210 ㎕, 1.492 mmol, d = 0.726 g/㎤, 0.96 equiv.) 을 첨가했다. 플라스크를 질소로 충전하고, 0℃ 로 냉각시키고, 2 ㎖ DCM 중 트리포스겐 (148.0 ㎎, 0.497 mmol, 0.32 equiv.) 의 용액에 뒤이어 CH2Cl2 (2 ㎖) 중 N,N-디메틸-4-아미노피리딘 (30 ㎎, 0.246 mmol, 25 mol%) 의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반시킨 후, 소량의 1N HCl 로 켄칭했다. 결과적인 침전물을 함유하는 반응 혼합물을 일회용 필터 깔때기를 통하여 여과하고, 공기 건조시켜 원하는 생성물 (6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온, 348.6 ㎎) 을 무색 고체로서 수득했다.
6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온 (348.6 ㎎, 1.077 mmol) 및 K2CO3 (228 ㎎, 2.153 mmol, 2 equiv.) 을 0.5-2 ㎖ Smith 프로세스 바이알 내에 배치했다. 바이알에 주위 온도에서 DMF (3 ㎖) 및 요오드메탄 (101 ㎕, d = 2.28, 1.615 mmol, 1.5 equiv.) 을 첨가했다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 일회용 필터 깔때기를 통하여 여과했다. 수득된 여과물을 물로 희석하여 침전물을 형성시키고, 이를 일회용 필터 깔때기 상에서 수집하고, 공기 건조시켜 원하는 생성물 (1-메틸-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온, 357.2 ㎎) 을 무색 고체로서 수득했다.
1-메틸-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온 (60 ㎎, 0.178 mmol) 및 L-호모세린 (23.3 ㎎, 0.196 mmol, 1.1 equiv.) 을 자기 교반되는 0.75 ㎖ 빙초산을 함유하는 0.5-2 ㎖ Smith 프로세스 바이알에 첨가했다. 반응 혼합물을 그 후 2 시간 동안 130℃ 에서 가열했다. 과잉의 아세트산을 그 후 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 최소량의 아세토니트릴 중에 용해시키고, 역-상 제조용 HPLC 로 정제하여 용매를 제거한 후에 표제 화합물 (7.6 ㎎) 을 투명 황색 막으로서 수득했다.
LCMS (EI: 70 eV) 459.1 (M++Na), 437.1 (M++1)
실시예 158
1- 메틸 -7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5- 디온 (화합물 X-2)
Figure 112013114481074-pct00323
Figure 112013114481074-pct00324
6-브로모-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온 (5.0 g, 20.66 mmol), 요오드메탄: (1.94 ㎖, d = 2.28, 4.4 g, 31.0 mmol, 1.5 equiv.) 및 Na2CO3 (4.38 g, 41.3 mmol, 2 equiv.) 를 둥근 바닥 플라스크 내에 배치했다. 플라스크에 주위 온도에서 DMF (40 ㎖) 를 첨가했다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 유리 필터를 통하여 여과했다. 수득된 여과물을 물로 희석하여 침전물을 형성시켰다. 침전물을 EtOAc 중에 용해시키고, 용액을 MgS(O)4 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거했다. 이 점에서, 전환율이 ~50% 였으므로, K2CO3 (14.3 g, 103.3 mmol, 5 equiv.) 및 요오드메탄 (2.58 ㎖, d = 2.28, 41.3 mmol, 2.0 equiv.) 을 DMF 중 미정제 물질의 용액에 첨가했다. 상기 혼합물을 30℃ 에서 가열하여 반응이 완료될 수 있도록 한 후, 유리 필터를 통하여 여과했다. 수득된 여과물을 물로 희석하여 침전물을 형성시켰다. 형성된 침전물을 유리 필터를 통하여 여과하여 원하는 생성물 (6-브로모-1-메틸-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온) 을 수득했다. 이것을 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용했다.
6-브로모-1-메틸-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온 (5.29 g, 20.66 mmol) 및 글라이신 (1.7 g, 22.73 mmol, 1.1 equiv.) 을 둥근 바닥 플라스크 내의 AcOH (100 ㎖) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 환류 조건 하에 2 시간 동안 가열했다. 상기 혼합물을 자동 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc/헥산 기울기를 용리액으로서 사용하여 정제했다. 정제로 원하는 생성물 (7-브로모-1-메틸-3,4 디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온, 무색 분말, 446.7 ㎎) 을 수득했다.
7-브로모-1-메틸-3,4-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온 (446.7 ㎎, 1.661 mmol), 4-트리플루오로메톡시보론산 (445.0 ㎎, 2.159 mmol, 1.3 equiv.) Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 (120.0 ㎎, 0.166 mmol, 10 mol%) 및 K2CO3 (482.0 ㎎, 3.49 mmol, 2.1 equiv.) 을 질소 분위기 하의 10 ㎖ 둥근 바닥 플라스크 내의 H2O/톨루엔/i-PrOH (2.5 ㎖: 5 ㎖: 2.5 ㎖) 의 혼합물 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 60℃ 에서 64 시간 동안 가열했다. 상기 혼합물을 자동 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc/헥산 기울기를 용리액으로서 사용하여 정제했다. 진공 중에서 용매의 증발로 표제 화합물 (415.0 ㎎) 을 백색 분말로서 수득했다.
LCMS (EI: 70 eV) 373.1 (M++Na), 351.1 (M++1)
실시예 159
1- 메틸 -4-(피리미딘-2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5- 디온 (화합물 X-3)
Figure 112013114481074-pct00325
1-메틸-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온 (22.9 ㎎, 0.065 mmol) 및 NaH (15.6 ㎎, 0.650 mmol, 10.0 equiv.) 를 0.5-2 ㎖ Smith 프로세스 바이알 내에 배치했다. 바이알에 DMF (0.5 ㎖) 에 뒤이어 실온에서 2-(클로로메틸)피리미딘 염산염 (53.9 ㎎, 0.327 mmol, 5 equiv.) 을 첨가했다. 0 min 동안 교반 후, 반응을 AcOH 로 켄칭했다. 결과적인 혼합물을 여과하고, 제조용 역상 HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (2.2 ㎎) 을 투명 황색 막으로서 수득했다.
LCMS (EI: 70 eV) 443.1 (M++1)
실시예 160
1- 메틸 -4-(피리딘-2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5- 디온 (화합물 X-4)
Figure 112013114481074-pct00326
화합물 X-4 을 상기 실시예에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다.
실시예 161
4-(4-(1H- 피라졸 -1-일)벤질)-1- 메틸 -7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5- 디온 (화합물 X-6)
Figure 112013114481074-pct00327
화합물 X-6 을 상기 실시예에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다.
실시예 162
1-(4-메톡시벤질)-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5- 디온 (화합물 X-5)
Figure 112013114481074-pct00328
7-브로모-3,4-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온 (510.0 ㎎, 2 mmol) 및 Cs2CO3 (1.955 ㎎, 6 mmol, 3 equiv.) 을 둥근 바닥 플라스크 내에 배치했다. 반응 용기에 주위 온도에서 DMF (10 ㎖) 및 4-메톡시벤질 염화물 (273 ㎕, 1.615 mmol, d = 1.15 g/mL, 1 equiv.) 을 첨가했다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 일회용 필터 깔때기를 통하여 여과했다. 결과적인 여과물을 진공 중에서 농축하고, 자동 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc/헥산 기울기를 용리액으로서 사용하여 정제하여 원하는 생성물 (7-브로모-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온, 378.3 ㎎) 을 무색 고체로서 수득했다.
7-브로모-1-메틸-3,4-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온 (375.0 ㎎, 1.007 mmol), 4-트리플루오로메톡시보론산 (270.0 ㎎, 1.31 mmol, 1.3 equiv.) Pd(dppf)Cl2 ㆍH2Cl2 (72.9.0 ㎎, 0.101 mmol, 10 mol%) 및 K2CO3 (292.0 ㎎, 2.116 mmol, 2.1 equiv.) 을 질소 분위기 하의 교반 막대기가 구비된 2-5 ㎖ Smith 프로세스 바이알 내의 H2O/톨루엔/i-PrOH (1.25 ㎖: 2.5 ㎖: 1.25 ㎖) 의 혼합물 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 50℃ 에서 17 시간 동안 가열했다. 수성 작업 및 진공 중에서 휘발성 용매의 제거 후, 상기 혼합물을 자동 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc/헥산 기울기를 용리액으로서 사용하여 정제했다. 정제로 표제 화합물 (419 ㎎) 을 무색 분말로서 수득했다.
LCMS (EI: 70 eV) 479.1 (M++Na), 457.1 (M++1)
실시예 163
4-벤질-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 XII -1)
Figure 112013114481074-pct00329
2-브로모-5-플루오로이소니코틴산 (5 g, 22.72 mmol) 에 벤질 아미노 에탄올 (4.20 g, 27.27 mmol, 1.2 eq) 을 디클로로메탄 (100 ㎖) 중 EDCI (5.2 g, 27.27 mmol, 1.2 eq) 의 존재 하에 첨가하고, 실온에서 4h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 브라인으로 세정하고, 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 농축했다 (5.0 g). 잔류물 (5.0g, 14.16 mmol) 을 DMF (20 ㎖) 중에 용해시켜 환화하고, 수소화 나트륨 (1.2 g, 28 mmol) 를 첨가하고, 실온에서 2h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 희석 HCl 로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 브라인으로 세정하고, 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 농축했다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4.4 g 의 환화 생성물을 수득했다.
스즈키 커플링을 다른 절차에 설명된 표준 조건 하에 Pd(dppf)Cl2 을 사용하여 실시했다. 질량 (M+H)+ 415.1.
Figure 112013114481074-pct00330
실시예 164
4-( 시클로프로필메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 XII -9)
Figure 112013114481074-pct00331
아미드의 알킬화를 수소화 나트륨을 사용하여 표준 절차에 따라 실시하여 화합물 XII - 9 를 수득했다. 질량 (M+H)+ 379.0.
실시예 165
4-(피리미딘-2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 XII -5)
Figure 112013114481074-pct00332
화합물 XII-5 을 본원에 기재된 실시예들에 따라 적당한 출발 물질을 사용하여 제조했다. 질량 (M+H)+ 417.0.
실시예 166
4-((3- 메톡시피리딘 -2-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 XII -10)
Figure 112013114481074-pct00333
화합물 XII -10 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00334
실시예 167
4-((4- 메틸피리미딘 -2-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 XII -8)
Figure 112013114481074-pct00335
화합물 XII -8 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00336
실시예 168
4-((3- 플루오로피리딘 -2-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 XII -11)
Figure 112013114481074-pct00337
화합물 XII -11 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00338
실시예 169
4-((4- 메톡시피리미딘 -2-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 XII -14)
Figure 112013114481074-pct00339
화합물 XII -14 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다. 질량 (M+H)+ 447.1.
실시예 170
4-벤질-9- 플루오로 -7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -165)
Figure 112013114481074-pct00340
화합물 II -165 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00341
실시예 171
4-벤질-9- 플루오로 -7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -166)
Figure 112013114481074-pct00342
화합물 II -166 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00343
실시예 172
4-벤질-8- 플루오로 -7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -167)
Figure 112013114481074-pct00344
Figure 112013114481074-pct00345
화합물 II -167 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00346
실시예 173
4-벤질-8- 플루오로 -7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -168)
Figure 112013114481074-pct00347
화합물 II -168 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00348
실시예 174
4-벤질-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 XII -2)
Figure 112013114481074-pct00349
화합물 XII -2 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00350
실시예 175
4-벤질-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 XII -3)
Figure 112013114481074-pct00351
Figure 112013114481074-pct00352
화합물 XII -3 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00353
실시예 176
4-(피리미딘-2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 XII -6)
Figure 112013114481074-pct00354
화합물 XII -6 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다. 질량 (M+H)+ 417.0.
실시예 177
4-(피리미딘-2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 XII -7)
Figure 112013114481074-pct00355
화합물 XII -7 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다. 질량 (M+H)+ 401.0.
실시예 178
2,2,3,3- 테트라듀테로 -4-(피리미딘-2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -174)
Figure 112013114481074-pct00356
Figure 112013114481074-pct00357
단계 1: 2-아미노에탄올 (2.0 g, 30 mmol) 의 메탄올 (50 mL) 중 용액에 0℃ 에서, Boc2O (6.0 g, 27 mmol) 를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 r.t.에서 2 시간 동안 교반했다. 메탄올을 제거해 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기층을 식염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 농축하여, Boc 보호된 아미노 에탄올 (5.0 g) 을 수득해, 후속 단계에 바로 사용했다.
단계 2: DABCO (5 g, 45 mmol) 의 톨루엔 (50 mL) 중 용액에, 톨루엔 중 N-Boc-2-아미노에탄올 (5 g, 30 mmol) 을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 벤젠술포닐 클로라이드 (5.8 g, 33 mmol) 를 서서히 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 6N HCl 를 첨가하여 혼합물의 pH 를 2 내지 3 으로 조정했다. 유기층을 분리하고, 물, 중탄산나트륨, 물 및 식염수로 세척했다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여 오일계 생성물 (6.0 g, 두 단계로부터의 수율 70%) 을 수득해 후속 단계에 바로 사용했다.
단계 3: 보호된 아미노에탄올 (6 g, 19.5 mmol) 의 DMF (20 mL) 중 용액에 메틸 5-브로모-2-히드록시벤조에이트 (3 g, 13 mmol) 에 이어 탄산칼륨 (3.58 g, 26 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 4 h 동안 가열했다. 용매를 증류제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 처리했다. 유기층을 물, 식염수로 세척하고, 농축하여 오일계 생성물 (4 g, 81%) 을 수득해, 후속 단계에 사용했다.
단계 4: 메탄올 (10 mL) 중의 상기 오일계 생성물에 실온에서 메탄올 중 HCl (10 mL 중 2 ml) 을 첨가하고, 70℃ 에서 2 시간 동안 가열했다. 용매를 증류제거하고, 잔사를 에테르로 처리하고, 석출물을 여과했다. 수득한 생성물 (2.5 g, 85%) 을 폐환 단계에 사용했다.
단계 5: 톨루엔 (10 mL) 중의 상기 생성물 (2.5 g, 9 mmol) 에, 트리에틸아민 (4 ml, 36 mmol) 을 첨가하고, LC-MS 가 출발 물질을 표시하지 않을 때가지 105℃ 에서 48 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 유기층을 분리했다. 물을 유기층에 첨가하고, 6N HCl 로 처리하여 pH 2 로 조정했다. 유기물들을 물, 식염수로 세척하고, 건조시키고 농축했다. 잔사를 디클로로메탄 및 헥산으로 처리하고, 생성물 178-A (2.0 g, 수율 90%) 을 여과했다.
Figure 112013114481074-pct00358
Suzuki: 둥근 바닥 플라스크 중의 브로마이드 178-A (2 g, 8.16 mmol, 1 eq), 보론산 178-B (2.5 g, 12.2 mmol, 1.5 eq) 및 탄산칼륨 (3.4 g, 24.48 mol, 3 eq) 에, 용매 (60 mL, 톨루엔/이소프로파노/물 : 2/1/1) 를 첨가하고, 질소 하에 10 분간 교반했다. 상기 용액에 팔라듐 촉매 Pd(dppf)Cl2 (142 mg, 0.16 mmol, 0.02 eq) 를 첨가하고, 85℃ 에서 2 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 분리하고, 셀라이트 및 실리카 겔의 플러그를 통해 유기층을 여과하고, 농축했다. 에틸 아세테이트/헥산을 용출액으로 사용한 실리카 겔 상의 컬럼 정제로 178-C (2 g, 수율 75%) 을 수득했다.
알킬화: 178-C (2 g, 6.12 mmol, 1 eq.) 클로로메틸 피리미딘 178-D (1.5 g, 9.17 mmol, 1.5 eq.) 의 DMF (10 mL) 중 용액에, NaH (오일 중 60% 분산액) (600 mg, 25 mmol, 4 eq.) 을 서서히 실온에서 첨가하고 (약간 발열성), r.t. 에서 30 분간 교반했다. 반응 혼합물을 몇 방울의 HCl 로 처리하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 처리했다. 유기층을 분리하고, 식염수로 세척하고, 건조시키고, 농축했다. 에틸 아세테이트/헥산을 이용한 실리카 겔 상의 컬럼 정제로 화합물 II -174 (1.8 g, 수율 70%) 을 수득했다.
Figure 112013114481074-pct00359
실시예 179
4-((3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -1)
Figure 112013114481074-pct00360
4-((3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온을 실시예 25 에 따라 3-(브로모메틸)-3-메틸옥세탄을 이용해 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00361
실시예 180
4-((3-((2- 옥소피롤리딘 -1-일) 메틸 ) 옥세탄 -3-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -108)
Figure 112013114481074-pct00362
화합물 180-A 및 화합물 II -108 을 실시예 25 에 따라 (3-(브로모메틸)옥세탄-3-일)메틸 메탄술포네이트를 이용하여 제조했다.
실시예 181
4-(2-(2- 옥소피롤리딘 -1-일)에틸)-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -116)
Figure 112013114481074-pct00363
화합물 II -116 을 실시예 25 에 따라 1-(2-브로모에틸)피롤리딘-2-온을 이용하여 제조했다.
실시예 182
7-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 VI -7)
Figure 112013114481074-pct00364
40-B (0.405 mmol), 탄산칼륨 (111 mmol) 및 팔라듐 클로라이드 dppf 촉매 (0.05 mmol) 를 톨루엔 (3 mL), 이소프로판올 (1 mL) 및 물 (1 mL) 의 혼합물에서 조합했다. 결과로서 수득한 현탁액을 85℃ 에서 2 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과했다. 여과액을 물로 세척했다. 유기층을 prep HPLC 및 prep TLC 로 정제하여 화합물 VI -7 을 수득했다.
실시예 183
1-(4-(5-옥소-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-2,3,4,5- 테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -7-일) 페닐 ) 시클로프로판카르보니트릴 (화합물 II -109)
Figure 112013114481074-pct00365
화합물 II -109 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다.
실시예 184
N-(2-(5-옥소-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-2,3,4,5- 테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -7-일)-5-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 아세트아미드 (화합물 II -111)
Figure 112013114481074-pct00366
화합물 II -111 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다.
실시예 185
7-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리미딘-5-일)-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 VI -14)
Figure 112013114481074-pct00367
화합물 VI-14 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다. MS m/z 432.2 (M+).
실시예 186
4-(피리미딘-2- 일메틸 )-7-(2-(2,2,2- 트리플루오로에틸아미노 )피리미딘-5-일)-3,4-디 히드로벤조[f][1,4]옥사 제핀-5(2H)-온 (화합물 VI -15)
Figure 112013114481074-pct00368
화합물 VI -15 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다.
실시예 187
7-(6- 모르폴리노피리딘 -3-일)-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 VI -16)
Figure 112013114481074-pct00369
화합물 VI -16 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다.
실시예 188
N-(2-(5-옥소-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4(5H)-일)에틸) 에탄술폰아미드 (화합물 II -178)
Figure 112013114481074-pct00370
II -74 (1.04 mmol) 및 NaH (3.13 mmol) 을 THF (6mL) 중에서 0℃ 에서 질소 하에 교반했다. 브로모아세토니트릴을 적가했다. 결과로서 수득한 반응 혼합물을 2 시간에 걸쳐 실온까지 서서히 승온시키고, 이후 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 이어서 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 prep HPLC 로 정제하여 188-A 를 수득했다.
188-A (0.635 mmol) 을 THF:MeOH (4:6 mL) 의 혼합물에 용해시켰다. 여기에 코발트 클로라이드 (2.49 mmol) 및 디-tert-부틸디카르보네이트 (1.26 mmol) 를 질소 하에 첨가한 후, 나트륨 보로히드라이드 (0.762 mmol) 를 첨가했다. 결과로서 수득한 혼합물을 상온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH/H2O 의 9:1 혼합물로 세척했다. 여과액을 포화 NaHCO3 로 세척한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 Na2S(O)4 상에서 건조시키고, 농축시켜 188- B 를 오일로서 수득하여, 추가 정제없이 188-C 제조에 이용했다.
188-B (200 mg) 를 TFA (9 mL) 및 H2O (1 mL) 과 조합하고, 질소 하에 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 추가 정제없이 화합물 II -178 제조에 사용했다.
188-C (25mg) 의 디클로로메탄 (3 mL) 중 용액을 빙욕에서 식혔다. 여기에 트리에틸아민 (0.1 mL) 에 이어 에탄술포닐 클로라이드 (0.05 mL) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 냉온 조건 하에 2 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭했다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, prep HPLC 로 정제하여 화합물 II -178 을 수득했다. MS m/z 459.1 (M+).
실시예 189
N-(2-(5-옥소-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4(5H)-일)에틸) 시클로프로판술폰아미드 (화합물 II -179)
Figure 112013114481074-pct00371
화합물 II-179 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다. MS m/z 471.1 (M+).
실시예 190
4- 플루오로 -N-(2-(5-옥소-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4(5H)-일)에틸) 벤젠술폰아미드 (화합물 II -181)
Figure 112013114481074-pct00372
화합물 II -181 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다. MS m/z 525.1 (M+).
실시예 191
N-(2-(5-옥소-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4(5H)-일)에틸) 시클로펜탄술폰아미드 (화합물 II -183)
Figure 112013114481074-pct00373
화합물 II -183 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다. MS m/z 499.1 (M+).
실시예 192
1- 메틸 -N-(2-(5-옥소-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4(5H)-일)에틸)-1H- 이미다졸 -2-술폰아미드 (화합물 II -184)
Figure 112013114481074-pct00374
화합물 II-184 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다. MS m/z 511.1 (M+).
실시예 193
N-(2-(5-옥소-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4(5H)-일)에틸) 벤젠술폰아미드 (화합물 II -177)
Figure 112013114481074-pct00375
화합물 II -177 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다. MS m/z 507.1 (M+).
실시예 194
N- 메틸 -N-(2-(5-옥소-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4(5H)-일)에틸) 벤젠술폰아미드 (화합물 II -182)
Figure 112013114481074-pct00376
화합물 II -182 을 실시예 25 에 따라 요오도메탄 및 화합물 II -177 을 이용해 제조했다.
실시예 195
N-(2-(5-옥소-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4(5H)-일)에틸)-2-(피리미딘-2-일) 아세트아미드 (화합물 II -185)
Figure 112013114481074-pct00377
Figure 112013114481074-pct00378
188-C (0.054 mmol) 을 DMF (3mL) 에 용해시킨 후, HATU 및 DIPEA 를 첨가했다. 결과로서 수득한 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기물을 prep HPLC 로 정제하여 화합물 II -185 을 수득했다.
실시예 196
4-((5- 시클로프로필 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -68)
Figure 112013114481074-pct00379
화합물 II -68 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다. MS m/z 446.1 (M+H).
실시예 197
4-(피리딘-4- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -67)
Figure 112013114481074-pct00380
화합물 II -67 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다. MS m/z 415.1 (M+H).
실시예 198
4-((5- 클로로피리미딘 -2-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -65)
Figure 112013114481074-pct00381
화합물 II -65 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다. MS m/z 450.0 (M+H).
실시예 199
4-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -64)
Figure 112013114481074-pct00382
화합물 II -64 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다. MS m/z 418.1 (M+H).
실시예 200
4- 메틸 -7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -46)
Figure 112013114481074-pct00383
화합물 II -46 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다. MS m/z 338.1 (M+H).
실시예 201
4-(3,4- 디플루오로벤질 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -45)
Figure 112013114481074-pct00384
화합물 II -45 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다. MS m/z 450.1 (M+H).
실시예 202
4-((5-(피리딘-2-일) 이속사졸 -3-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4-디 히드로벤조[f][1,4]옥사 제핀-5(2H)-온 (화합물 II -41)
Figure 112013114481074-pct00385
화합물 II -41 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다. MS m/z 482.1 (M+H).
실시예 203
7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-4-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메 틸)-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -16)
Figure 112013114481074-pct00386
화합물 II -16 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다. MS m/z 483.1 (M+H).
실시예 204
4-(2- 메톡시에틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -11)
Figure 112013114481074-pct00387
화합물 II -11 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다. MS m/z 382.1 (M+H).
실시예 205
4-(2,2- 디플루오로에틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -6)
Figure 112013114481074-pct00388
화합물 II -6 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다. MS m/z 388.1 (M+H).
실시예 206
4-((2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 )페닐)-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -5)
Figure 112013114481074-pct00389
화합물 II -5 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다. MS m/z 472.1 (M+H).
실시예 207
7-(4- 플루오로페닐 )-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -104)
Figure 112013114481074-pct00390
화합물 II -104 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다. MS m/z 350.1 (M+H).
실시예 208
7-(3- 플루오로 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 )-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4-디 히드로벤조[f][1,4]옥사 제핀-5(2H)-온 (화합물 II -106)
Figure 112013114481074-pct00391
화합물 II -106 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다. MS m/z 448.1 (M+H).
실시예 209
4-(피리미딘-2- 일메틸 )-7-(4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -107)
Figure 112013114481074-pct00392
화합물 II -107 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다. MS m/z 430.1 (M+H).
실시예 210
7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-4-((5-(6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)피리미딘-2-일) 메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -115)
Figure 112013114481074-pct00393
화합물 II -115 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다. MS m/z 561.1 (M+H).
실시예 211
4-((4-( 피롤리딘 -1-일)피리미딘-2-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4-디 히드로벤조[f][1,4]옥사 제핀-5(2H)-온 (화합물 II -125)
Figure 112013114481074-pct00394
화합물 II -125 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다. MS m/z 485.1 (M+H).
실시예 212
4-((4- 모르폴리노피리미딘 -2-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4-디히드로벤조[ f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -133)
Figure 112013114481074-pct00395
화합물 II -133 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다. MS m/z 501.1 (M+H).
실시예 213
4-벤질-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -134)
Figure 112013114481074-pct00396
화합물 II -134 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00397
실시예 214
4-((4- 메톡시피리미딘 -2-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히 드로벤조[ f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -137)
Figure 112013114481074-pct00398
화합물 II -137 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00399
실시예 215
4-((4- 메틸피리미딘 -2-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드 로벤조[ f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -138)
Figure 112013114481074-pct00400
화합물 II -138 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00401
실시예 216
4-((4-(피페리딘-1-일)피리미딘-2-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4-디 히드로벤조[f][1,4]옥사 제핀-5(2H)-온 (화합물 II -139)
Figure 112013114481074-pct00402
화합물 II -139 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00403
실시예 217
4-((4-(디메틸아미노)피리미딘-2-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4-디 히드로벤조[f][1,4]옥사 제핀-5(2H)-온 (화합물 II -140)
Figure 112013114481074-pct00404
화합물 II -140 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00405
실시예 218
4-벤질-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -141)
Figure 112013114481074-pct00406
화합물 II -141 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00407
실시예 219
4-((3- 메톡시피리딘 -2-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -143)
Figure 112013114481074-pct00408
화합물 II -143 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00409
실시예 220
4-((1-( 디플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -3-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -147)
Figure 112013114481074-pct00410
화합물 II -147 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00411
실시예 221
7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-4-((3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)메틸)-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -148)
Figure 112013114481074-pct00412
화합물 II -148 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다. MS m/z 494.0 (M+Na).
실시예 222
4-((1- 시클로펜틸 -1H- 피라졸 -3-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4-디 히드로벤조[f][1,4]옥사 제핀-5(2H)-온 (화합물 II -152)
Figure 112013114481074-pct00413
화합물 II -152 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다. MS m/z 472.1 (M+H).
실시예 223
4-((1-에틸-1H- 피라졸 -3-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히 드로벤조[ f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -153)
Figure 112013114481074-pct00414
화합물 II -153 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00415
실시예 224
4-((1- 메틸 -1H- 이미다졸 -4-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디 히드로벤조[ f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -154)
Figure 112013114481074-pct00416
화합물 II -154 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다. MS m/z 418.1 (M+H).
실시예 225
4-((4- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히 드로벤조[ f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -155)
Figure 112013114481074-pct00417
화합물 II -155 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00418
실시예 226
4-((4- 클로로 -1H- 피라졸 -1-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디 히드로벤조[ f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -156)
Figure 112013114481074-pct00419
화합물 II -156 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00420
실시예 227
4-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히 드로벤조[ f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -160)
Figure 112013114481074-pct00421
화합물 II -160 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00422
실시예 228
4-((3- 플루오로피리딘 -2-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히 드로벤조[ f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -164)
Figure 112013114481074-pct00423
화합물 II -164 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00424
실시예 229
7-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )-4-((3- 플루오로피리딘 -2-일) 메틸 )-3,4- 디히드 로벤조[ f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -169)
Figure 112013114481074-pct00425
화합물 II -169 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00426
실시예 230
7-(2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-4-((3- 플루오로피리딘 -2-일) 메틸 )-3,4-디 히드로벤조[f][1,4]옥사 제핀-5(2H)-온 (화합물 II -170)
Figure 112013114481074-pct00427
화합물 II -170 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00428
실시예 231
4-((3- 플루오로피리딘 -2-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -176)
Figure 112013114481074-pct00429
화합물 II -176 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00430
실시예 232
4-(피리미딘-2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐아미노 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 XIII -1)
Figure 112013114481074-pct00431
화합물 XIII -1 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다. MS m/z 431.1 (M+H).
실시예 233
4-(피리미딘-2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 XIII -2)
Figure 112013114481074-pct00432
Figure 112013114481074-pct00433
톨루엔 (3.5 mL ) 중의 233-A (70 mg, 0.21 mmol), 4-(트리플루오로메톡시)페놀 (45 mg, 0.252 mmol), K3PO4 (134 mg, 0.63 mmol), Pd(OAc)2 (3%) 및 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀 (6%) 를 140℃ 에서 20 분간 마이크로파에 적용시켰다. 반응 혼합물을 EtOAC 로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc 로 세척했다. 여과액을 농축하고, HPLC 에 이어 prep-TLC (EtOAc) 로 정제하여 화합물 XIII -2 (1.8 mg) 를 수득했다. MS m/z 432.1 (M+H).
실시예 234
4-(피리미딘-2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 XIII -3)
Figure 112013114481074-pct00434
화합물 XIII -3 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다. MS m/z 415.1 (M+H).
실시예 235
4-(피리딘-2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐아미노 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 XIII -4)
Figure 112013114481074-pct00435
톨루엔 (3.5 mL ) 중의 235-A (70 mg, 0.21 mmol), 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 (45 mg, 0.252 mmol), NaOtBu (40mg, 0.42 mmol), Pd2(dba)3 (3%) 및 (R)-BINAP (6%) 를 130℃ 에서 10 분간 마이크로파에 적용시켰다. 반응 혼합물을 EtOAC 로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc 로 세척했다. 여과액을 농축하고, HPLC 로 정제하여 화합물 XIII -4 (22.8 mg) 을 수득했다.
Figure 112013114481074-pct00436
실시예 236
4-(피리딘-2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 XIII -6)
Figure 112013114481074-pct00437
화합물 XIII -6 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00438
실시예 237
7-( 메틸(4-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노 )-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 XIII -10)
Figure 112013114481074-pct00439
화합물 XIII -10 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다. MS m/z 445.1 (M+H).
실시예 238
7-( 메틸(4-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노 )-4-(피리딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 XIII -12)
Figure 112013114481074-pct00440
화합물 XIII -12 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다. MS m/z 444.1 (M+H).
실시예 239
5-벤질-8-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-4H- 벤조[f]이미다조 [1,2-a][1,4] 디아제핀 -6(5H)-온 (화합물 X-12)
Figure 112013114481074-pct00441
239-A (0.100g, 0.244mmol), 2, 2-디메톡시에탄아미드 (1 mL, 9.3 mmol) 를 함께 혼합하고, 결과로서 수득한 혼합물을 100℃ 에서 4 시간 동안 교반했다. 반응물이 식으면, 석출이 끝날 때까지 물을 적가했다. 석출물을 여과로 수집하고, 물로 세척하여 239-B (0.111g, 92%) 를 수득했다, MS m/z: 498 (M + H)+.
239-B (0.104g, 0.209mmol), PPTS (0.525g, 2.09mmol) 를 톨루엔 (5 mL) 에 첨가했다. 결과로서 수득한 혼합물을 120℃ 에서 밤새 교반하고, 농축하고, HPLC 로 정제하여 화합물 X-12 (0.013g, 14%) 를 수득했다. MS m/z: 434 (MH+).
실시예 240
N-(2-(5-옥소-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4(5H)-일)에틸)피리미딘-2- 카르복사미드 (화합물 II -192)
Figure 112013114481074-pct00442
화합물 II - 192 를 본원에 개시된 실시예 188 및 195 에 따라 적절한 출발 물질을 이용해 제조했다. MS m/z 473.1 (M+).
실시예 241
7-(5- 시클로프로필티오펜 -2-일)-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 VI -36)
Figure 112013114481074-pct00443
화합물 VI -36 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00444
실시예 242
4-(피리미딘-2- 일메틸 )-7-(5-( 트리플루오로메틸 )티오펜-2-일)-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 VI -37)
Figure 112013114481074-pct00445
화합물 VI -37 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00446
실시예 243
4-(피리미딘-2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페네틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 VIII -8)
Figure 112013114481074-pct00447
화합물 VIII -8 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00448
실시예 244
4-((3- 플루오로피리딘 -2-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페네틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 VIII -9)
Figure 112013114481074-pct00449
화합물 VIII -9 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00450
실시예 245
7-(4-(4- 플루오로페녹시 ) 페닐 )-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -193)
Figure 112013114481074-pct00451
화합물 II -193 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00452
실시예 246
7-(4- 페녹시페닐 )-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -194)
Figure 112013114481074-pct00453
화합물 II -194 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00454
실시예 247
7-(3- 페녹시페닐 )-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -195)
Figure 112013114481074-pct00455
화합물 II -195 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00456
실시예 248
(E)-4-벤질-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 스티릴 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 VIII -10)
Figure 112013114481074-pct00457
화합물 VIII -10 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다. MS m/z 424.1 (M+H).
실시예 249
4-벤질-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페네틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 VIII -11)
Figure 112013114481074-pct00458
화합물 VIII -11 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다.
Figure 112013114481074-pct00459
실시예 250
4-(3-( 아제티딘 -1- 일술포닐 )프로필)-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -191)
Figure 112013114481074-pct00460
화합물 250-C 을 화합물 250-A 및 술톤 250- B 로부터 일반적인 알킬화 과정에 따라 합성했다. 화합물 250-C (84 mg, 0.19 mmol) 을 티오닐 클로라이드를 이용해 60℃ 에서 밤새 처리했다. 결과로서 수득한 혼합물을 농축하여 미정제 화합물 250- D 를 수득하고, 이를 DCM 중의 아제티딘 (26 ㎕, 2 eq) 및 트리에틸아민 (250 ㎕) 의 용액으로 처리하고, 결과로서 수득한 혼합물을 실온에서 수시간 동안 교반하고, 농축하고,HPLC 로 정제하여 화합물 II -191 (42 mg) 를 수득했다. MS m/z: 485 (MH+).
실시예 251
N- 시클로프로필 -3-(5-옥소-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4(5H)-일)프로판-1-술폰아미드 (화합물 II -190)
Figure 112013114481074-pct00461
화합물 II -190 을 적절한 출발 물질을 이용해 본원에 개시된 실시예에 따라 제조했다. MS m/z: 485 (MH+)
하기 화합물들을 본원에 개시된 실시예에 따라 적절한 출발 물질을 이용해 제조했다:
4-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II-2) MS m/z 406.0 (M+H)
Figure 112013114481074-pct00462
4-(2-( 피롤리딘 -1-일)에틸)-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -3) MS m/z 421.1 (M+H)
Figure 112013114481074-pct00463
(2S,11 aR )-2-아미노-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3,11,11a-테트라히드로벤조[f] 피롤로 [2,1-c][1,4] 옥사제핀 -5(1H)-온 (화합물 II -20) MS m/z: 363 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00464
(R)-8-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4,12,12a- 테트라히드로 -1H- 벤조[f]피 라지노[ 2,1-c][1,4]옥사제핀 -6(2H)-온 (화합물 II -26) MS m/z: 363 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00465
(R)- tert -부틸 6-옥소-8-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4,12,12a- 테트라히드로 -1H- 벤조[f]피 라지노[2,1-c][1,4] 옥사제핀 -2(6H)- 카르복실레이트 (화합물 II -27) MS m/z: 463 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00466
(S)-8-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4,12,12a- 테트라히드로 -1H- 벤조[f]피 라지노[2,1-c][1,4] 옥사제핀 -6(2H)-온 (화합물 II -28) MS m/z: 363 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00467
(S)- tert -부틸 6-옥소-8-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4,12,12a- 테트라히드로 -1H- 벤조[f]피 라지노[2,1-c][1,4] 옥사제핀 -2(6H)- 카르복실레이트 (화합물 II -29) MS m/z: 463 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00468
(2R,11 aR )-2-(피리미딘-2- 일아미노 )-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3,11,11a-테트라히드로벤조[f] 피롤로 [2,1-c][1,4] 옥사제핀 -5(1H)-온 (화합물 II -30) MS m/z: 441 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00469
4-((1- 페닐 -5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -32) MS m/z 548.1 (M+H)
Figure 112013114481074-pct00470
(2S,11 aS )-2-(피리미딘-2- 일아미노 )-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3,11,11a-테트라히드로벤조[f] 피롤로 [2,1-c][1,4] 옥사제핀 -5(1H)-온 (화합물 II -34) MS m/z: 441 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00471
7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-4-(2-(2,5,5- 트리메틸 -1,3-디옥산-2-일)에틸)-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -35) m/z: 480.1 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00472
(2R,11 aR )-2-( 디에틸아미노 )-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3,11,11a-테트라히드로벤조[f] 피롤로 [2,1-c][1,4] 옥사제핀 -5(1H)-온 (화합물 II -36) MS m/z: 419 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00473
(2S,11 aS )-2-( 디에틸아미노 )-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3,11,11a-테트라히드로벤조[f] 피롤로 [2,1-c][1,4] 옥사제핀 -5(1H)-온 (화합물 II -37) MS m/z: 419 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00474
(2R,11 aR )-2-아미노-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3,11,11a-테트라히드로벤조[f] 피롤로 [2,1-c][1,4] 옥사제핀 -5(1H)-온 (화합물 II -38) MS m/z: 363 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00475
tert -부틸 (2R,11 aR )-5-옥소-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,2,3,5,11,11a-헥사히드로벤조[f] 피롤로 [2,1-c][1,4] 옥사제핀 -2- 일카르바메이트 (화합물 II -39) MS m/z: 463 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00476
4-((5-(피리미딘-2-일) 이속사졸 -3-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4-디 히드로벤조[f][1,4]옥사 제핀-5(2H)-온 (화합물 II -40) MS m/z 483.1 (M+H)
Figure 112013114481074-pct00477
에틸 3-((5-옥소-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4(5H)-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 II -43) m/z: 486.1 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00478
tert -부틸 (2S,11 aS )-5-옥소-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,2,3,5,11,11a-헥사히드로벤조[f] 피롤로 [2,1-c][1,4] 옥사제핀 -2- 일카르바메이트 (화합물 II -52) MS m/z: 463 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00479
4-((3- 시클로프로필 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -53) MS m/z 458.1 (M+H)
Figure 112013114481074-pct00480
4-(4-( 트리플루오로메톡시 )벤질)-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -55) MS m/z 498.1 (M+H)
Figure 112013114481074-pct00481
7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-4-(4-( 트리플루오로메틸 )벤질)-3,4- 디히드 로벤조[ f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -56) MS m/z 482.1 (M+H)
Figure 112013114481074-pct00482
(2R,11 aS )-2-히드록시-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3,11,11a-테트라히드로벤조[f] 피롤로 [2,1-c][1,4] 옥사제핀 -5(1H)-온 (화합물 II -58) MS m/z: 364 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00483
(R)-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3,11,11a- 테트라히드로벤조[f]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사제핀-5(1H)-온 (화합물 II -59) MS m/z: 348 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00484
(S)-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3,11,11a- 테트라히드로벤조[f]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사제핀-5(1H)-온 (화합물 II -60) MS m/z: 348 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00485
8-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4,12,12a-테트라히드로벤조[f][1,4] 옥사지노 [ 3,4-c][1,4]옥사제핀 -6(1H)-온 (화합물 II -63) MS m/z: 364 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00486
2-(2-(5-옥소-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4(5H)-일) 에톡시 )피리미딘-4- 카르보니트릴 (화합물 II -66) MS m/z 471.1 (M+H)
Figure 112013114481074-pct00487
4-(2- 히드록시에틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -71) MS m/z 368.1 (M+H)
Figure 112013114481074-pct00488
(R)-3-이소프로필-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -76) MS m/z: 349 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00489
(R)-3-이소프로필-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4-디 히드로벤조[f][1,4]옥사 제핀-5(2H)-온 (화합물 II -78) MS m/z: 442 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00490
(S)-3-이소프로필-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4-디 히드로벤조[f][1,4]옥사 제핀-5(2H)-온 (화합물 II -79) MS m/z: 442 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00491
(S)-2-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-8-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4,12,12a-테트라히드로-1H- 벤조[f]피 라지노[2,1-c][1,4] 옥사제핀 -6(2H)-온 (화합물 II -84) m/z: 445 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00492
7-(4- 모르폴리노페닐 )-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -90) m/z: 417.2 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00493
7-(4-( 메틸술포닐 ) 페닐 )-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -93) m/z: 410.0 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00494
(R)-4-(1-(피리미딘-2-일)에틸)-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -95) m/z: 414 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00495
(S)-4-(1-(피리미딘-2-일)에틸)-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -96) m/z: 414 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00496
7-(4- tert - 부톡시페닐 )-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -99) m/z: 404.5 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00497
(R)-2- 메틸 -4-(피리미딘-2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -100) m/z: 414 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00498
tert -부틸 4-(5-옥소-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-2,3,4,5- 테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -7-일) 페닐카르바메이트 (화합물 II -103) m/z: 447.1 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00499
N-(4-(5-옥소-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-2,3,4,5- 테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -7-일) 페닐 ) 시클로프로판카르복사미드 (화합물 II -112) m/z: 415.2 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00500
4-((5-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4-디 히드로벤조[f][1,4]옥사 제핀-5(2H)-온 (화합물 II -114) MS m/z 493.1 (M+H)
Figure 112013114481074-pct00501
7-(4-(2-히드록시프로판-2-일) 페닐 )-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -118) m/z: 390.2 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00502
4-(피리미딘-2- 일메틸 )-7-(4-(2,2,2- 트리플루오로아세틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -121) m/z: 428.2 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00503
4-(피리미딘-2- 일메틸 )-8-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 IV -1) MS m/z 416.0 (M+H)
Figure 112013114481074-pct00504
4-(피리딘-2- 일메틸 )-8-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 IV -2) MS m/z 415.1 (M+H)
Figure 112013114481074-pct00505
4-(피리딘-2- 일메틸 )-8-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 IV -3) MS m/z 399.1 (M+H)
Figure 112013114481074-pct00506
4-(피리미딘-2- 일메틸 )-8-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 IV -4) MS m/z 400.1 (M+H)
Figure 112013114481074-pct00507
4-(피리미딘-2- 일메틸 )-8-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 IV -5) MS m/z 400.1 (M+H)
Figure 112013114481074-pct00508
4-(피리딘-2- 일메틸 )-8-(3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 IV -6) MS m/z 415.1 (M+H)
Figure 112013114481074-pct00509
4-(피리미딘-2- 일메틸 )-8-(3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 IV -7) MS m/z 416.1 (M+H)
Figure 112013114481074-pct00510
4-(피리딘-2- 일메틸 )-8-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 IV -8) MS m/z 399.1 (M+H)
Figure 112013114481074-pct00511
7-(4- tert - 부틸시클로헥스 -1- 에닐 )-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 V-1) m/z: 392.2 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00512
7- 시클로펜테닐 -4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 V-2) m/z: 322.1 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00513
7-(4,4- 디메틸시클로헥스 -1- 에닐 )-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 V-4) m/z: 364.2 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00514
7-( 비시클로[3.1.1]헵트 -2-엔-3-일)-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 V-7) m/z: 348.1 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00515
7-(2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -4-일)-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 VI -1) m/z: 349.1 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00516
tert -부틸 4-(5-옥소-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-2,3,4,5- 테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -7-일)-5,6- 디히드로피리딘 -1(2H)- 카르복실레이트 (화합물 VI -5) m/z: 436.9 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00517
4-(피리미딘-2- 일메틸 )-7-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)-3,4-디히드로벤조[ f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 VI -6) MS m/z 431.1 (M+H)
Figure 112013114481074-pct00518
4-(피리미딘-2- 일메틸 )-7-(6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 VI -8) MS m/z 401.1 (M+H)
Figure 112013114481074-pct00519
7-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 VI -9) MS m/z 351.1 (M+H)
Figure 112013114481074-pct00520
4-(피리미딘-2- 일메틸 )-7-(2-( 피롤리딘 -1-일)피리미딘-5-일)-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 VI -10) MS m/z 403.1 (M+H)
Figure 112013114481074-pct00521
7-(2-(피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 VI -11) MS m/z 417.1 (M+H)
Figure 112013114481074-pct00522
7-(1-( 시클로프로판카르보닐 )-1,2,3,6- 테트라히드로피리딘 -4-일)-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 VI -17) m/z: 405.2 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00523
7-(피리미딘-2-일)-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 VI -18) MS m/z 334.1 (M+H)
Figure 112013114481074-pct00524
4-(피리미딘-2- 일메틸 )-7-(5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-2-일)-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 VI -19) MS m/z 402.1 (M+H)
Figure 112013114481074-pct00525
7-( 시클로프로필에티닐 )-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 VIII -1) m/z: 320.2 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00526
7-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 VIII -2) m/z: 336.1 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00527
7-((1- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일) 에티닐 )-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 VIII -3) m/z: 360.2 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00528
4-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -135) m/z: 438.1 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00529
7-(3- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-4-(피리미딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -136) m/z: 418.1 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00530
4-(피리미딘-2- 일메틸 )-7-(4-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -150) m/z: 459.2 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00531
4-(피리딘-2- 일메틸 )-7-(4-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 II -151) m/z: 458.2 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00532
시클로프로필(7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4(5H)-일) 메타논 (화합물 III -8) m/z: 378 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00533
(1H- 피라졸 -4-일)(7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4(5H)-일) 메타논 (화합물 III -13) m/z: 404 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00534
(3,5-디메틸-1H- 피라졸 -4-일)(7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4(5H)-일) 메타논 (화합물 III -14) m/z: 432.2 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00535
(1- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)(7-(4-( 트리플루오로메톡시 )페닐)-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4(5H)-일) 메타논 (화합물 III -16) m/z: 486.1 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00536
(3- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)(7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4(5H)-일) 메타논 (화합물 III -17) m/z: 418.2 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00537
1- 모르폴리노 -2-(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4(5H)-일) 에타논 (화합물 III -28) m/z: 421 (MH+)
Figure 112013114481074-pct00538
4-(피리미딘-2- 일메틸 )-7-( 피롤리딘 -1-일)-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 VI -34) MS m/z 325.1 (M+H)
Figure 112013114481074-pct00539
4-(피리딘-2- 일메틸 )-7-( 피롤리딘 -1-일)-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 VI -35) MS m/z 324.1 (M+H)
Figure 112013114481074-pct00540
4-벤질-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 XII -12) MS m/z 415.1 (M+H)
Figure 112013114481074-pct00541
4-(피리미딘-2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 XII -13) MS m/z 417.1 (M+H)
Figure 112013114481074-pct00542
4-(피리딘-2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 XIII -5) MS m/z 431.1 (M+H)
Figure 112013114481074-pct00543
N-(5-옥소-4-(피리딘-2- 일메틸 )-2,3,4,5- 테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -7-일) 벤즈아미드 (화합물 XIII -7) MS m/z 374.1 (M+H)
Figure 112013114481074-pct00544
4-(피리딘-2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 XIII -8) MS m/z 415.1 (M+H)
Figure 112013114481074-pct00545
4-(피리미딘-2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 벤질아미노 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 XIII -9) MS m/z 445.1 (M+H)
Figure 112013114481074-pct00546
4-(피리딘-2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 벤질아미노 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 XIII -11) MS m/z 444.1 (M+H)
Figure 112013114481074-pct00547
N-(5-옥소-4-(피리딘-2- 일메틸 )-2,3,4,5- 테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -7-일)-4-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 (화합물 XIII -13) MS m/z 442.1 (M+H)
Figure 112013114481074-pct00548
7a-(7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2,3,4,5- 테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4-카르보닐) 테트라히드로 -1H- 피롤리진 -3(2H)-온 (화합물 III -59) MS m/z 461.4 (M+H)
Figure 112013114481074-pct00549
N-(5-옥소-4-(피리딘-2- 일메틸 )-2,3,4,5- 테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -7-일)-4-( 트리플루오로메톡시 ) 벤즈아미드 (화합물 XIII -14) MS m/z 458.1 (M+H)
Figure 112013114481074-pct00550
4-(피리딘-2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페네틸 )-3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온 (화합물 VIII -7) MS m/z 427.4 (M+H)
Figure 112013114481074-pct00551
실시예 252
하기 성분을 포함하는 경질 젤라틴 캡슐을 제조했다:
분량
성분 (mg/캡슐)
활성 성분 30.0
전분 305.0
마그네슘 스테아레이트 5.0
상기 성분들을 혼합하고, 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다.
실시예 253
하기 성분들을 이용해 정제 제형물을 제조했다:
분량
성분 (mg/정제)
활성 성분 25.0
미세결정질 셀룰로오스 200.0
콜로이드성 이산화규소 10.0
스테아르산 5.0
구성성분들을 블렌딩하고 압축하여 정제를 제조했다.
실시예 254
하기 구성성분들을 포함하는 건식 분말 흡입제 제형물을 제조했다:
성분 중량%
활성 성분 5
락토오스 95
활성 성분을 락토오스와 혼합하고, 혼합물을 건식 분말 흡입 장치에 적용했다.
실시예 255
하기와 같이 각각 30 mg 의 활성 성분을 포함하는 정제를 제조했다:
분량
성분 (mg/정제)
활성 성분 30.0 mg
전분 45.0 mg
미세결정성 셀룰로오스 35.0 mg
폴리비닐피롤리돈
(멸균수 중 10% 용액) 4.0 mg
나트륨 카르복시메틸 전분 4.5 mg
마그네슘 스테아레이트 0.5 mg
탈크 1.0 mg
총량 120 mg
활성 성분, 전분 및 셀룰로오스를 No. 20 메쉬 U.S. 체에 통과시켜 완전히 혼합했다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 결과로서 수득한 분말과 혼합하고, 이후 16 메쉬 U.S. 체에 통과시켰다. 그렇게 제조된 과립을 50℃ 내지 60℃ 에서 건조시키고, 16 메쉬 U.S. 체에 통과시켰다. 이어서, 사전에 No. 30 메쉬 U.S. 에 통과시킨 나트륨 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 첨가하고, 혼합 후 타정기에서 타정하여 각각 120 mg 인 정제를 수득했다.
실시예 256
각각 하기와 같이 25 mg 의 활성 성분을 포함하는 좌제를 제조했다:
성분 양
활성 성분 25 mg
포화 지방산 글리세리드 2,000 mg 까지
활성 성분을 No. 60 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 필요한 최소의 가열을 이용해 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세리드에 현탁시켰다. 이어서, 혼합물을 명목상 2.0 g 용량을 가진 좌제 성형틀에 붓고, 식혔다.
실시예 257
각각 하기와 같이 5.0 ml 용량 당 50 mg 의 활성 성분을 포함하는 좌제를 제조했다:
성분 양
활성 성분 50.0 mg
잔탄 검 4.0 mg
나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 (11%)
미세결정성 셀룰로오스 (89%) 50.0 mg
수크로오스 1.75 g
나트륨 벤조에이트 10.0 mg
풍미제 및 색소 q.v.
정제수 5.0 mL 까지
활성 성분, 수크로오스 및 잔탄 검을 블렌딩하고, No. 10 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시키고, 이어서 미리 제조한 미세결정성 셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스의 수중 용액과 혼합했다. 나트륨 벤조에이트, 풍미 및 색소를 소정량의 물로 희석하고, 교반하면서 첨가했다. 이어서, 충분한 물을 첨가해 필요한 부피를 만들었다.
실시예 258
하기와 같이 피하용 제형물을 제조할 수 있다:
성분 분량
활성 성분 5.0 mg
옥수수유 1.0 mL
실시예 259
하기와 같이 주사용 제제를 제조했다:
성분 양
활성 성분 2.0 mg/mL
만니톨, USP 50 mg/mL
글루콘산, USP 적량 (pH 5-6)
물 (증류, 멸균) 1.0 mL 까지 적량
질소 기체, NF 적량
실시예 260
하기 조성을 가진 국소용 제제를 제조했다:
성분 그램
활성 성분 0.2-10
Span 60 2.0
Tween 60 2.0
미네랄 오일 5.0
바셀린 0.10
메틸 파라벤 0.15
프로필 파라벤 0.05
BHA (부틸화 히드록시 아니솔) 0.01
물 100 까지 적량
물을 제외한 모든 상기한 성분들을 조합하여, 교반하면서 60℃ 까지 가열했다. 이어서, 세차게 교반하며 60℃ 에서 충분한 분량의 물을 첨가하여, 성분들을 에멀전화하고, 이어서, 물을 100 g 까지의 적량으로 첨가했다.
실시예 261
서방성 조성물
성분 중량% 범위
활성 성분 50-95
미세결정성 셀룰로오스 (충진제) 1-35
메타크릴산 공중합체 1-35
나트륨 히드록시드 0.1-1.0
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.5-5.0
마그네슘 스테아레이트 0.5-5.0
본 개시내용의 서방성 제형물은 다음과 같이 제조했다: 화합물 및 pH-의존성 결합제 및 임의의 선택적인 부형제를 밀도있게 혼합했다 (건조-블렌딩). 이어서, 건조-블렌딩된 혼합물을 블렌딩된 분말로 분사될 강염기의 수용액의 존재 하에 과립화했다. 과립은 건조시키고, 체질하고, 선택적인 윤활제들 (예컨대, 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트) 과 혼합하고, 타정했다. 강염기의 바람직한 수용액은 알칼리 금속 히드록시드, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 히드록시드, 바람직하게는 나트륨 히드록시드의 수용액 (선택적으로는 25% 의 수혼화성 용매, 예컨대 저급 알콜을 포함) 이다.
결과로서 수득한 정제는 식별, 맛-차폐 목적으로, 그리고 목넘김의 용이성을 개선하기 위해 선택적인 막-형성제로 코팅될 수 있다. 막 형성제는 일반적으로 정제 중량의 2% 내지 4% 의 범위의 양으로 존재할 것이다. 적합한 막-형성제는 당업계에 공지되어 있고, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 양이온성 메타크릴레이트 공중합체 (디메틸아미노에틸 메타크릴레이트/ 메틸-부틸 메타크릴레이트 공중합체 - Eudragit®E - Roehm. Pharma) 등을 포함한다. 상기 막-형성제는 선택적으로 착색제, 가소제 및 기타 보충 성분을 포함할 수 있다.
타정된 정제는 바람직하게는 8 Kp 압축을 견디기에 충분한 경도를 갖고 있다. 정제 크기는 본래 정제 중 화합물의 양에 좌우된다. 정제는 300 내지 1100 mg 의 무염기 화합물을 포함한다. 바람직하게는, 정제는 400 내지 600 mg, 650 내지 850 mg 및 900 내지 1100 mg 범위의 양의 무염기 화합물을 포함한다.
용해 속도에 영향을 주기 위해서, 분말을 포함하는 화합물이 젖어 혼합되는 동안의 시간이 제어된다. 바람직하게는, 총 분말 혼합 시간, 즉 분말이 나트륨 히드록시드 용액에 노출되는 동안의 시간은 1 내지 10 분의 범위, 바람직하게는 2 내지 5 분의 범위일 것이다. 과립화에 후속하여, 입자들은 과립제조기에서 제거하여 약 60℃ 에서의 건조를 위해 유동층 건조기에 위치하게 된다.
실시예 262
활성 시험을 본원에 기재되고 당업자에게 공지된 방법을 이용해 하기 실시예에서 실시했다.
나트륨 전류 스크리닝 검정:
후발 나트륨 전류 (Late INa) 및 최대 나트륨 전류 (Peak INa) 검정을, 한 번에 16 개 이하의 세포의 세포막을 통과하는 전류를 측정하는 전체 세포 팻치 클램프 기법을 이용하는 자동화된 전리생리학적 플랫폼, QPatch 16X (Sophion Bioscience, Copenhagen, Denmark) 상에서 수행했다. 상기 검정은 Millipore (Billerica, MA) 에서 판매하는, 야생형 인간 심장 나트륨 채널을 이종적으로 발현하는 HEK293 (인간 배아 신장) 세포주를 이용한다. Na 채널 알파 서브유닛과 베타 서브유닛이 함께 발현되지 않았다. 세포를 표준 조직 배양 과정으로 유지했고, 안정한 채널 발현은 배양 배지 중에 400 μM/mL Geneticin 을 이용해 유지했다. QPatch 에서의 이용을 위해 단리한 세포를 Detachin 1X (Genlantis, San Diego, USA) 에서 37℃ 로 5 분간 인큐베이션하여, 80 내지 90% 의 세포가 단일하게 하며, 세포 클러스터의 일부가 되지 않도록 했다. 실험은 23 내지 25℃ 에서 실시했다.
후발 INa 및 최대 INa 검정의 두가지 모두에 대해서, 직렬 저항 보상은 100% 로 설정했고, 전체-세포 보상은 자동적으로 수행했다. 전류는 25 kHz 에서 디지털화하고, 후발 및 최대 INa 검정에 대해 각각 12 kHz 및 10 kHz 에서 저주파 통과 (low-pass filtered) 했다. 열린 나트륨 채널을 통과하는 전류는 자동적으로 기록하고, Sophion Bioscience Oracle 데이터베이스 (Sophion Bioscience, Copenhagen, Denmark) 에 저장했다. QPatch Assay 및 데이터베이스 소프트웨어를 이용해 분석을 수행하고, 데이터는 Excel 로 정리했다.
화합물 원액은 Gilead Sample Bank 에 의해 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중 10 mM 으로 플라스틱 바이알에 통상적으로 제조했다. 일부의 경우, 화합물이 DMSO 에 녹지 않을 때, 이들은 100% 에탄올 중에 제조했다. 원액들은 필요에 따라 초음파처리했다. 후발 INa 를 스크리닝하기 위한 세포외 용액은 하기와 같이 이루어졌다: 140 mM NaCl, 4 mM KCl, 1.8 mM CaCl2, 0.75 mM MgCl2 및 5 mM HEPES, pH 는 NaOH 를 이용해 7.4 로 조정. 후발 INa 및 최대 INa 검정을 위해 세포 내부로 관류하기 위해 이용된 세포내 용액은 하기를 포함했다: 120 mM CsF, 20 mM CsCl, 5 mM EGTA, 5 mM HEPES, pH 는 CsOH 를 이용해 7.4 로 조정. 화합물은 유리 바이알에서 세포외 용액 중에 1 μM 로 희석하고, 이어서 유리벽 플레이트로 옮기고, 자동 기계 장치로 세포에 옮겼다. 기준선 전류 측정을 위한 후발 INa 및 최대 INa 검정을 위해 각 실험 종료시 사용된 0 mM Na 세포외 용액 (0Na-ECF) 은 하기를 포함했다: 140 mM N-메틸-D-글루카민; 4 mM KCl; 1.8 mM CaCl2; 0.75 mM MgCl2; 5 mM HEPES, pH 는 HCl 을 이용해 7.4 로 조정함.
후발 INa 스크리닝 검정:
후발 INa 검정을 위해, 나트륨 채널을, -120 mV 의 정류 전위로부터 250 밀리초 (ms) 동안 -20 mV 로 세포막을 탈분극시켜 매 10 초마다 (0.1 Hz) 활성화시켰다. -20 mV 전압 단계에 대한 응답에서, 전형적인 hNav1.5 나트륨 전류가 신속하게 최대 음극 전류로 활성화한 후, 3 내지 4 ms 만에 거의 완전하게 불활성화한다.
화합물은 후발 나트륨 전류 차단에서 그의 활성을 결정하기 위해 시험했다. 후발 INa 는 Na 전류를 기록하면서 10 μM 테플루트린 (피레트로이드) 를 세포외 용액에 첨가하여 생성되었다. 자동화된 스크리닝 방법을 이용하여 관찰되는 후발 INa 의 차단을 확인하기 위해, 2 차적인 후발 INa 인핸서 (ATX-II) 및 수동식 팻치 클램프 방법을 이용했다. ATX-II 및 테플루트은 구분되는 비-중첩 결합 부위를 점유하고, Na+ 채널 기능을 차별적으로 개질하여 후발 INa 를 증가시켰다. 시험한 화합물은 일반적으로 후발 INa 인핸서에 의해 유발된 강화된 후발 INa 를 억제하는 것으로 나타났다. 스크리닝의 목적으로, 후발 INa 는 Na 채널을 활성화하기 위한 -20 mV 까지의 스텝핑 후 225 ms 및 250 ms 사이의 평균 전류로 정의된다. 전체 세포 기록 구조배치 확립 후, 16 내지 17 분의 기간에 걸쳐 후발 INa 활성화제를 각 웰에 4 회씩 첨가하여, Na 전류의 후발 컴포넌트가 안정한 값에 이르도록 했다. 이어서, 화합물을 후발 INa 활성화제의 존재 하에 7 또는 8 분에 걸쳐 3 회 첨가로 첨가했다 (일반적으로, 1 μM). 세번째 화합물 첨가에 대한 노출 종료 후 측정을 실시하여, 값들을 0Na-ECF 의 2 회 첨가 후 모든 Na+ 가 세포외 용액으로부터 제거되었을 때의 전류 수준에 대해 정규화했다.
결과는 후발 INa 의 차단 백분율로 기록했다. 후발 INa 를 활성화하는 10 μM 테플루트린을 이용해 상기 기재된 검정에서 시험시, 예를 들어 화합물 II-105 은 후발 나트륨 전류를 45% 억제 (또는 감소) 시켰다 (추가적인 화합물 데이터에 대해서는 표 1 참조). 심근 동형 (cardiac isoform) hNav 1.5 의 후발 INa 의 억제는 심방 부정맥, 심실 부정맥, 심장 부전 (울혈성 심부전, 심장 확장기 심장 마비 (diastolic heart failure), 심장 수축기 심장 마비 (systolic heart failure), 급성 심부전 포함), 프린츠메탈 (변이) 협심증, 안정 협심증, 불안정 협심증, 운동 유도성 협심증 (exercise induced angina), 울혈성 심장병, 허혈, 순환 허혈, 재관류 손상, 심근경색증, 급성 관동맥 증후군, 하지 동맥 질환, 폐 고혈압 및 간헐성 파행증을 치료하기 위한 본 개시내용의 화합물의 사용을 뒷받침한다.
최대 INa 스크리닝 검정:
화합물은 또한 최대 INa 에 대한 그의 영향력을 포함한 몇가지 타 검정에서 그들의 유효성에 대해 평가했다. 후발 및 최대 INa 를 감소시키는 시험 화합물의 농도들을 잘 구분하는 것은, 최대 INa 를 감소시켜 심장에서 전기적 흥분의 전도를 완화하거나 또는 차단하도록 유도할 수 있는 바람직하지 않은 후발 INa-유도성 전기적 및 기계적 기능장애를 감소시키는 바람직한 유효성의 구분을 가능케 하여 유익하다. 화학식 I 의 화합물은 최대 INa 의 유의한 차단을 회피한다는 점이 고려된다. 본원에 사용된 세포에서 최대 INa 는 매우 클 수 있기 때문에, 인공물을 기록에 도입할 때, 인공물을 기록에 도입하여, 바쓰 내 Na+ 의 농도는 20 mM 로 감소될 수 있고, 용액의 삼투압 및 이온력 (하기 용액 상세사항 참조) 유지를 위해 제거되는 Na+ 를 보상하기 위해 비영구적 양이온이 첨가된다. 최대 INa 의 분석은 일반적으로 시험된 화합물에 의한 최대 전류의 차단율% 을 결정하기 전에 축소에 대한 정정을 필요로 한다.
별도의 최대 INa 스크리닝 검정은 후발 INa 의 차단에 대해서는 매우 선별적이나, 최대 INa 는 차단하지 않는 화합물을 식별해 내기 위해 저자극 및 고자극 진동에서 최대 INa 에 대한 화합물의 유효성을 평가하도록 개발되었다. 0.1 Hz 의 저자극 진동은 채널이 대부분의 시간을 휴지 (폐쇄) 상태에 소모할 때 시험 화합물의 유효성을 결정하고, Tonic Block (TB) 에 대한 정보를 제공하기 위해 이용되었다. 더 높은 자극 주파수 (3Hz) 는, 활성화 및 불활성화 상태에서 더 많은 시간이 소요될 때 채널의 차단을 측정하기 위해 이용했으며, 사용-의존적 차단 (Use-Dependent Block) (UDB) 의 측정값을 제공했다. 사용-의존적 차단은 채널 활성화 주파수를 증가시킬 때의 차단 누적을 지칭한다. 본 개시내용의 화합물에 의한 심장 최대 INa 의 차단은 0.1 로부터 1 내지 5 Hz (정상적인 심장에서 또는 빈맥 동안 제공되는 주파수) 까지의 자극 주파수 증가에 따라서 증가된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물에 의한 최대 INa 의 감소는 빈박성 부정맥 동안의 것과 같이 정상적인 심박동수 보다 빠른 심박동수에서 더욱더 크다. 그 결과, 본 개시내용의 화합물들은 특히 허혈 동안에 부정맥성인 심근에서의 후발 INa 및 비정상적 전기 활성 및 전기 전도로 인한 Na+ 및 Ca2 + 과부하를 감소시킬 수 있다.
-100 mV 정류 전위 및 3 Hz 자극 주파수를 선택하여, 실험 조건 하에 벤치마크 화합물은 작지만 검출가능한 유효성을 갖게 되었는데, 이로써 신규 화합물을 벤치마크 화합물과 직접 비교할 수 있게 되었다. 최대 INa 를 스크리닝하기 위한 세포외 용액은 하기와 같이 구성되었다: 20 mM NaCl, 120 mM N-메틸-D 글루카민, 4 mM KCl, 1.8 mM CaCl2, 0.75 mM MgCl2 및 5 mM HEPES, pH 는 HCl 을 이용해 7.4 로 조정. 최대 INa 검정을 위해 사용된 세포내 용액은 후발 INa 검정에 대해 개요한 바와 같다 (상기 참조).
최대 INa 검정을 위해, Na+ 채널을 -100 mV 의 정류 전위로부터 20 ms 동안 0 mV 까지 세포막을 탈분극시켜 활성화했다. 전체 세포 기록 구조배치 확립 후, 채널을 저주파 자극 (0.1 Hz) 을 이용해 7 분간 자극해 열어, 기록이 모니터링될 수 있도록 하고, 기록이 안정화되는 정도를 평가했다. 그러한 안정화 기간 후, 자극 주파수를 2 분간 3 Hz 까지 증가시키고, 이어서 0.1 Hz 로 되돌렸다. 3 Hz 자극은 화합물의 부재시에도 최대 전류에서 적은 감소를 유발하기 때문에, 화합물이 부재할 때에 그러한 내부 대조군이 각 세포에 대해 이용되어 화합물이 존재할 때 3 Hz 자극으로 인한 결과를 정정하게 된다. 대조군 조건 하의 3 Hz 자극에 후속하여, 세포는 화합물을 첨가하기 전 200 초 동안 회복하도록 했다. 채널을 0.1 Hz 에서 자극하여 열려 있도록 해 TB 의 진행을 모니터링하면서, (1 mM 에서 후발 INa 의 차단율%에 따라) 1 또는 3 μM 에서 시험한 시험 화합물을 60 초 간격으로 3 회 첨가했다. 세번째 화합물 첨가 후, 320 초 대기 기간을 두어 두번째의 3 Hz 자극을 시작하기 전에 평형화하도록 했다. TB 는 두번째 3 Hz 자극 기간 전에 측정했다. TB 및 UDB 는 모두 화합물 부재시 최대 INa 에 대한 자극 프로토콜의 작은 사용-의존적 유효성에 대한 보상에 의해 산출된 최대 INa 및 UDB 에 대한 축소 정정을 도입함으로써 분석되었다. 화합물 II-105 는 1 μM 에서 측정하여 9% 의 최대 INa TB 및 11% 의 최대 INa UDB 를 나타냈다.
상기 데이터는 최대 INa 에 비해 후발 INa 를 차단하는 화합물 II-105 의 선별성을 보여주는데 (최대 INa TB 에 대한 9% 대비 45%; 최대 INa UDB 에 대한 11% 대비 45%), 이는 화합물 II-105 가 후발 INa 를 유효하게 차단하는 농도에서 심장을 통한 전도 (최대 INa 에 의해 구동) 에 최소한 또는 전무한 영향을 나타낸다는 점을 시사한다.
hERG 스크리닝 검정:
화합물은 또한 hERG K+ 채널을 차단하는 그의 유효성에 대해 시험했다. 후발 INa (더욱 강력함) 및 hERG (덜 강력함) 을 억제하는 화합물에 대한 IC50 값의 3 내지 5 배 이상의 격차, 바람직하게는 10 배의 격차는 후발 INa 를 감소시키기 위해 필요한 농도에서 QT 연장 및/또는 부정맥유발 효과를 유발할 공산이 적음을 가리킨다.
화합물은 AVIVA Biosciences (San Deigo, CA, USA) 에서 hERG 칼륨 채널을 차단하는 그의 활성에 대해 시험하기 위해 스크리닝했다. hERG 채널은 CHO (Chinese Hamster Ovary) 세포주에서 이종적으로 발현된다. 세포를 표준 조직 배양 과정으로 유지하고, 안정한 채널 발현을 배양 배지 내 500 ㎍/mL G418 를 이용해 유지했다. 세포를 Accumax (Innovative Cell Technologies, San Diego, CA) 가 있는 PatchXpress 7000A 자동화 팻치 클램프 상에서의 시험을 위해 수합하여 단독 세포들로 분리했다.
하기 용액을 전리생리학적 기록에 이용했다. 외부 용액은 하기를 함유했다: 2 mM CaCl2; 2 mM MgCl2; 4 mM KCl; 150 mM NaCl; 10 mM 글루코오스; 10 mM HEPES (1M NaOH 를 이용해 pH 7.4; 삼투압, 약 310 mOsm). 내부 용액은 하기를 함유했다: 140 mM KCl, 10 mM MgCl2, 6 mM EGTA, 5 mM HEPES, 5 mM ATP (KOH 를 이용해 pH 를 7.25 로 조정; 삼투압, 약 295 mOsm).
hERG 채널은 전압을 -80 mV 정류 전위로부터 300 ms 동안 -50 mV 로 처음 올린 뒤, 5 초간 +20 mV 로 올릴 때 활성화되었다. +20 mV 에서 채널은 열리고, 이어서 대폭 불활성화되어, 전류가 상대적으로 작다. +20 mV 로부터 -50 mV 로 되돌아올 시, 불활성화가 재빨리 제거되면서 hERG 전류는 일시적으로 훨씬 더 크게 되며, 이어서 채널은 닫힌다. 300 ms 동안의 -50 mV 로의 최초 단계는 채널 활성화 후 -50 mV 로의 단계 동안의 최대 진폭 측정을 위한 기준선으로 이용했다. -50 mV 에서의 최대 후미 전류는 대조군 조건 하에 그리고 화합물 첨가 후에 측정했는데, 각 세포는 그 자신의 대조군으로 제공되었다.
모든 화합물들은 유리 바이알에 10 mM DMSO 원액으로 제조되었다. 원액 용액을 세찬 와류 및 약 2 분간 실온에서의 초음파처리로 혼합했다. 시험을 위해, 화합물들을 유리 바이알에서 순수 DMSO 중의 중간 희석 단계를 이용해 희석했고, 이어서 외부 용액 중에 작업 농도로 더 희석했다. 희석물은 사용 20 분 이내에 준비했다.
전기생리학적 기록을 위해, 전체-세포 구조배치 후, 세포를 90 초간 모니터링하여 안정성을 평가하고, 외부 용액으로 66 초간 세척했다. 이어서, 상기 기재된 전압 프로토콜을 세포에, 전체 과정을 통틀어 12 초마다 적용했다. 안정한 기록 파라미터를 갖고 있으며, 특정화된 건강 기준에 부합하는 세포들만 화합물 첨가 과정에 진입하도록 했다.
0.1% DMSO (비히클) 을 포함하는 외부 용액을 최초로 대조군 최대 전류 진폭을 확립한 세포에 적용했다. 전류가 3 내지 5 분간 안정화되도록 한 후, 1 μM 및 이어서 10 μM 시험 화합물을 적용했다. 각 화합물 농축물을 4 회 첨가하고, 화합물의 유효성이 정적인 상태에 이를 때까지 또는 최대 12 분 동안 세포를 시험 용액 중에 유지했다. 시험 화합물의 첨가 후, 양성 대조군 (1 μM Cisapride) 을 첨가하고, 유효값으로 간주하는 실험에 대해서는 95% 를 초과하는 전류를 차단해야 한다. 전류의 회복이 정적인 상태에 이를 때까지 외부 용액 구획 내 세정을 수행했다. DataXpress 소프트웨어 및 그에 딸린 SQL 서버 데이터 베이스, Clampfit (Molecular Devices, Inc., Sunnyvale, USA) 및 Origin 7 (Originlab Corp.) 을 이용해 데이터를 분석했다. 상기 개시된 검정에서 시험할 때, 화합물 II-105 는 1 μM 의 농도에서 hERG 칼륨 채널의 활성을 10% 미만으로 억제 (또는 감소) 했다. (추가 화합물 데이터에 대해서는 표 1 참조).
화합물들은 상기 기재된 검정 방법을 이용해 시험했다. 데이터는 수록된 화합물을 후발 및 최대 INa 검정 (및 필요에 따라 여타 농도) 에서 1 μM 의 농도로, 그리고 hERG 채널 검정에서는 1 μM 및 10 μM 의 농도로 시험하여 수득했다.
표 1: 후발 INa 검정 결과
Figure 112013114481074-pct00552
Figure 112013114481074-pct00553
Figure 112013114481074-pct00554
Figure 112013114481074-pct00555
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Figure 112013114481074-pct00557
Figure 112013114481074-pct00558
Figure 112013114481074-pct00559
상기 표에 제시된 검정 결과는 시험한 화합물들이 후발 나트륨 전류를 억제 (또는 감소) 시킴으로써 후발 나트륨 전류의 조절자로서의 활성을 나타냈다는 점을 확립한다.
일부 구현예에서, 화학식 I 의 화합물의 유효성은 후발 나트륨 전류에 대해 특이적이고, 하나 이상의 타 이온 채널과 관련해서는 활성을 거의 나타내지 않거나 또는 전혀 나타내지 않았다. 따라서, 일부 구현예에서, 후발 나트륨 전류를 감소시키는 활성을 가진 화합물이 또한 최대 나트륨 전류와 관련하여 활성을 거의 나타내지 않거나 또는 전혀 나타내지 않는다. 특별한 구현예에서, 후발 나트륨 전류를 감소시키는 활성을 가진 화합물은 또한 hERG 칼륨 채널과 관련하여 활성을 거의 나타내지 않거나 또는 전혀 나타내지 않는다.
표 2 는 후발 및 최대 hNav 1.5 Na+ 전류 및 hERG K+ 전류를 차단하는 화합물 II-73 및 라놀라진 능력을 비교한 요약 내용이다. 표 2 에서의 데이터는, 유사하지만 반드시 동시에 실시했던 것은 아닌 실험에서 수득되었다.
표 2
Figure 112013114481074-pct00560
상기 데이터는 실시예 II-73 의 화합물이 시험 파라미터에 비추어 필적하거나 또는 개선된 특성을 나타낸다는 점을 시사한다.
L-유형 Ca2 + 채널 검정 - ChanTest :
선별된 화합물들을 심장 L-유형 Ca2 + 채널 (인간 CACNA1C 유전자에 의해 인코딩되며, 인간 CACNB2 유전자에 의해 인코딩되는 베타 2 서브유닛 및 CACNA2D1 유전자에 의해 인코딩되는 알파2델타1 와 함께 공동발현되는 hCav1.2) 의 차단에 대해 스크리닝했다. Ca2 + 채널은 CHO (Chinese Hamster Ovary) 세포주에서 이종적으로 발현된다. 세포는 표준 조직 배양 과정에 따라 유지되었고, 안정한 채널 발현은 배양 배지 중의 적절한 선택된 항생제를 이용해 유지되었다. 세포는 PatchXpress 자동화 팻치 클램프 (Model 7000A, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) 상에서 Hank's Balanced Salt Solution 으로 2 회 세척하여 시험용으로 수합되었고, 세포를 트립신으로 처리하고, 세포를 배양 배지 중에 재현탁시켰다 (20 mL 중에 4 내지 6 × 106 세포). 현탁액 중의 세포는 10 분간 가습 95% 공기, 5% CO2 분위기 중의 37℃ 로 설정된 조직 배양 인큐베이터에서 회복되도록 했다.
하기의 용액을 전기생리학적 기록에 이용했다. 외부 용액은 하기를 포함한다: 137 mM NaCl, 4 mM KCl, 1.8 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM 글루코오스, 10 mM HEPES (NaOH 를 이용해 pH 7.4). 내부 용액은 하기를 포함한다: 130 mM Cs 아스파르테이트, 5 mM MgCl2, 10 mM EGTA, 4 mM ATP, 0.5 mM GTP, 10 mM HEPES, (pH 는 N-메틸-D-글루카민을 이용해 7.2 로 조정).
비히클을 5 내지 10 분의 노출 간격으로 무처리 세포 (n ≥ 2, 여기서, n = 세포의 갯수) 에 적용했다. 각 용액 교환은 4 회씩 했다. 각 실험 종결시, 포화 농도의 니페디핀 (10 μM) 을 첨가하여 hCav1.2 전류를 차단했다. 전체 막 전류 기록에서 누전 전류를 디지털로 차감했다.
시험 화합물 원액 용액을 디메틸 술폭시드 (DMSO) 의 첨가로 제조하고, 냉동하여 저장했다. 각 시험 화합물 DMSO 원액을 상온에서 20 분 이상 초음파처리 (Model 2510/5510, Branson Ultrasonics, Danbury, CT) 하여 해리를 촉진시켰다. 시험 화합물 농축물은 원액 용액을 표준 세포외 생리적 식염수 용액 (상기 참조) 로 희석하여 매일 새로 만들었다. 화합물이 첨가된 DMSO 의 최대 백분율은 0.1% 이다. 모든 시험 화합물 및 대조군 용액을 유리-라이닝의 96-웰 화합물 플레이트에 넣고, PatchXpress 에 로오딩했다.
두가지 농도 (1, 10 μM) 의 각 시험 화합물을 5 분 간격으로 일회용 폴리에틸렌 마이크로피펫 팁을 통해 무처리 세포 (n ≥ 2, 식 중 n = 세포수/농축물) 에 적용했다. 각 시험 화합물 농축물을 세포에 4 개씩 첨가했다. 각 시험 화합물에 대한 총 노출 기간은 5 분이다.
hCav1.2 (α1C/β2/α2δ 채널의 개시 및 정적 상태 차단은 -80 mV 정류 전위로부터 10 초 간격으로 탈분극 시험 펄스 (기간, 200 ms; 진폭, 10 mV) 로 이루어진 자극 전압 패턴을 이용해 측정된다. 최대 전류는 10 mV 까지의 단계 동안 측정된다.
상기 개시된 검정에서 시험시, 화합물 II-73 은 1 μM 농도에서 hCav1.2 후발 전류를 14% 차단하고, 최대 전류를 32% 차단했다. 10 μM 농도에서는, 화합물 II-73 이 hCav1.2 후발 전류를 47% 차단하고, 최대 전류를 79% 차단했다.
실시예 263
심장 후발 INa 를 차단하는 본 개시내용의 화합물은 또한 말초 신경계 통증 섬유 중의 주된 Na+ 채널 동형 NaV1.7 및 1.8 을 포함하는 타 Na+ 채널 동형의 UDB 를 중재할 수 있다. 상기 채널을 차단하는 본 개시내용의 화합물은 또한 신경성 동통 감소에 유용할 수 있다.
특별한 구현예에서, 화합물은 하나 이상의 타 이온 채널에서의 활성과 비교해 후발 나트륨 전류 조절 활성에 대한 높은 선별성을 나타낸다. 화합물의 선별성은 상기 기재된 검정에 의해 측정되는 것과 같은, 화합물로 인한 후발 나트륨 전류에서의 감소 백분율을 결정하여 결정될 수 있다. 화합물로 인해 hERG 칼륨 채널과 같은 타 이온 채널 활성에서의 감소 백분율은 상기 기재된 바와 같이 결정된다. 선별성은 (후발 나트륨 전류에서의 감소 백분율) 대 (타 이온 채널 활성에서의 감소 백분율) 의 비율을 취해 결정된다. 그러한 맥락에서 활성 측정을 위해 실시된 검정은 상기 기재된 바와 같이 10 μM (또는 더 적다면, 용해도의 상한에서) 의 농도의 화합물을 이용해 수행되어야 한다. 특별한 구현예에서, 개시내용의 화합물의 선별성은 후발 나트륨 전류에서의 감소 백분율을 최대 나트륨 전류 중 하나, hERG 칼륨 채널 전류의 감소 백분율과 비교할 때 5:1 이상, 예를 들어 6:1 이상, 7:1 이상, 8:1 이상, 9:1 이상, 10:1 이상, 12:1 이상, 15:1 이상, 20:1 이상, 또는 25:1 이상이 될 것이다. 선별성 데이터는 상기 실시예에 제공된 값을 기준으로 산출될 수 있다.
증거가 통증의 병리에서 테트로도톡신-감수성 Nav1.7 에 대한 역할을 뒷받침한다. 그러한 검정에서, 전체-세포 팻치-클램프 기법을 이용하여, hNav1.7 (hNav1.7+β1 서브유닛) 최대 Na+ 전류 (INa)에 대한 개시내용의 화합물의 영향을 선행기술에 기재된 바와 같이 시험했다 (Rajamani et al, 2009). 세포는 10% 가열 불활성화 우태아 혈청, 1% 페니실린-스트렙토마이신, 600 ㎍/mL 제네티신 (Gibco-Invitrogen), 2 ㎍/mL 블라스토싸이딘 (Calbiochem, NJ, USA) 을 보충한 MEM (Gibco-Invitrogen, Carlsbad, CA) 을 이용해 지속적으로 유지했고, 공기 중 5% CO2 의 분위기에서 37℃ 로 인큐베이션했다. hNav1.7 INa 를 기록하기 위해, HEK293 세포를 140 mM NaCl, 3 mM KCl, 10 mM HEPES, 10 mM 글루코오스, 1 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, pH 7.4 (NaOH 이용) 을 포함하는 세포외 용액을 이용하여 과융합시켰다. 팻치 피펫을 140 mM CsF, 10 mM NaCl, 1 mM EGTA, 10 mM HEPES, pH 7.3 (CsOH 이용) 를 포함하는 내부 용액으로 채웠다.
전체-세포 INa 는 Axopatch 200B 증폭기 (Molecular Devices, Sunnyvale, USA) 를 이용하여 선행기술에서 기재된 바와 같이 기록했다 (Rajamani et al, 2009) . 신호는 5 kHz 에서 여과되고 20 kHz 에서 샘플링되었다. 팻치 피펫은 마이크로피펫 풀러 (Dagan Corporation, Minneapolis, USA) 를 이용하는 보로실리케이트 유리 (World Precision Instruments, Sarasota, USA) 를 이용하여 형성된다. 피펫을 세포에 접촉시키기 전에 옵셋 퍼텐셜 (offset potential) 은 0 점 조정되었고, 액체 접합 퍼텐셜 (liquid junction potential) 에 대해 전압은 보정하지 않았다. 모든 기록에 있어서, 75 내지 80% 의 직렬 저항 보상이 달성되었고, 이에 따라 최대 전압 오차는 약 5 mV 였으며, 누전 전류는 P/4 차감으로 취소되었다. pCLAMP10.0 소프트웨어 (Molecular Device) 가 사용되어 전압 클램프 프로토콜을 생성하고 데이터를 수득했다. 막 퍼텐셜은 -100 또는 -120 mV 로 유지되었고, 세포는 전류를 기록하기 전에 5 내지 7 분 동안 피펫 용액으로 투석되었으며, 이에 팻치 파열 후 최초 수 분 내에 Na+ 채널 개폐에서 시간-의존적 변동을 피하게 되었다.
모든 실험에서, 실험 용액의 온도는 CL-100 쌍극 온도 컨트롤러 (Warner Instruments, Hamden, US) 를 이용해 20±1℃ 로 유지되었다.
데이터는 Clampfit and Microcal Origin (MicroCal, Northcampton, USA) 소프트웨어를 이용하여 분석했다.
상기 개시된 검정에서 시험시, 화합물 II-73 은 10 Hz 의 주파수에서 hNav 1.7 나트륨 채널 동형을 5.2 μM 의 IC50 로 차단한다. 화합물 II-73 은 hNav 1.8 나트륨 채널 동형을 10 Hz 의 주파수에서 10 μM 을 초과하는 IC50 로 차단한다. 25 Hz 의 더 높은 주파수에서, 화합물 II-73 은 hNav 1.7 및 hNav 1.8 동형의 두가지 모두를 각각 1.1 및 1.5 μM 의 IC50 로 차단했다. 그러한 주파수에서 자극시 hNav 1.7 또는 hNav 1.8 동형의 억제 또는 두 채널 모두의 억제는 신경성 동통을 줄이기 위한 본 개시내용의 화합물의 이용을 뒷받침한다.
실시예 264
인간 Na V 1 .1 cDNA 의 발현
인간 NaV1.1 를 이용한 모든 실험은 문헌에 기재된 바와 같이 수행했다 (Kahlig, et al., PNAS, 105: 9799-9804). 간략하게, hNav1.1 의 발현은 Qiagen Superfect 시약 (5.5 ㎍ 의 DNA 를 α1:β1:β2 에 대해 10:1:1 의 플라스미드 질량 비율로 형질주입함) 을 이용한 일시적 형질주입으로 달성했다. 인간 β1 및 β2 cDNA 는 내부 리보솜 진입 부위 (IRES) 에 인접한 마커 유전자 DsRed (DsRed-IRES2-hβ1) 또는 eGFP (eGFP-IRES2-hβ2) 를 포함하는 플라스미드에 클로닝했다.
전기생리학
전체-세포 전압-클램프 기록은 선행기술 (Kahlig, 2008) 에 기재된 바와 같이 WT 및 돌연변이 NaV1.1 채널의 생체물리적 특성을 측정하기 위해 이용했다. hNav1.1 INa 기록을 위해, HEK293 세포를 하기를 포함하는 용액으로 과융합시켰다: 145 mM NaCl, 4 mM KCl, 1.8 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM 덱스트로오스, 10 mM HEPES, pH 는 7.35 이고, 삼투압은 310 mOsmol/kg 임. 피펫 용액은 하기를 포함했다: 110 mM CsF, 10 mM NaF, 20 mM CsCl, 2 mM EGTA, 10 mM HEPES, pH 는 7.35 이고, 삼투압은 300 mOsmol/kg 임. 전류 측정 전 전체-세포 구조배치의 확립 후 세포를 10 분간 안정화시켰다. 직렬 저항은 명령 전위가 전압 오차 2 mV 미만으로 마이크로초 이내에 도달할 수 있도록 90% 보상된다. 누전 전류는 온라인 P/4 과정을 이용하여 차감되며, 모든 전류는 5 kHz 에서 저주파 Bessel 통과되고 (low-pass Bessel filtered), 50 kHz 에서 디지털화되었다.
사용-의존성 연구의 경우, 세포는 -120 mV 의 정류 전위로부터의 분극 펄스열 (-10 mV, 5 ms, 300 펄스, 10 및 25Hz) 로 자극했다. 이어서, 전류는 각 주파수 트레인에서 최초 펄스에 대한 응답에서 기록된 최대 전류에 대해 정규화했다. 경직성 차단 연구의 경우, 최대 및 지속 (후발) 전류를 -10 mV (0.2 Hz) 로의 200 ms 탈분극에 대한 응답에서 평가하고, 0.5 μM 테트로도톡신 (TTX) 의 존재 및 부재 하에 기록되는 전류의 계수공제 영상측정을 후속했다. 후발 INa 로 지칭되는 나트륨 전류는 보통 CNS 에서 지속성 INa 로 일컫는다. 지속성 전류는 200 ms 단계의 최종 10 ms 동안 산출된다. 데이터 분석은 Clampfit 9.2 (Axon Instruments, Union City, CA, U.S.A), Excel 2002 (Microsoft, Seattle, WA, U.S.A.) 및 OriginPro 7.0 (OriginLab, Northampton, MA, U.S.A) 소프트웨어를 이용해 수행된다. 결과는 평균±SEM 로 제시한다.
시험관내 약학
화학식 I 의 10mM 화합물의 원액 용액을 0.1 M HCl 또는 DMSO 중에 제조했다. 바쓰 용액 중의 화학식 I 의 화합물의 새로운 희석액을 매 실험일마다 제조했고, pH 는 필요에 따라 7.35 로 조정했다. 최종 DMSO 농도는 모든 용액에서 0.1% 로 유지했다. 클램핑된 세포에 대한 관류 용액의 직접적인 적용은 Perfusion Pencil system (Automate, Berkeley, CA) 을 이용하여 수행되었다. 직접적인 세포 관류는 350 ㎕/min 의 유속으로 250 마이크론 팀을 이용해 중력에 의해 구동되었다. 상기 시스템은 관류 스트림 내 클램핑된 세포를 격리시켜 1 초 내에 완전한 용액 교환을 가능케 한다. 클램핑된 세포는 전체-세포 구조배치 확립 직후 시작하여 지속적으로 관류된다. 대조군 전류는 대조군 용액 관류 동안 측정된다. 적절한 곳에서, 농도 억제 곡선이 Hill 등식에 맞춰진다: I/Imax = 1/[1+10^(logIC50-I)*k], 식 중, IC50 는 절반 억제를 제공하는 농도이고, k 는 Hill 기울기 상수이다.
본 개시내용의 화합물을 포함하는 용액을 전류 기록 전에 3 분간 관류시켜 평형화 (경직성) 약물이 차단되도록 했다. 최대 전류의 경직성 차단은 그러한 정적인-상태의 조건으로부터 측정된다. 최대 전류의 사용-의존적 차단은 -120 mV 의 정류 전위로부터의 펄스 횟수 300 의 펄스열 (-10 mV, 5 ms, 300 펄스, 10Hz) 동안 측정된다. 2 회의 연쇄적인 펄스열 자극을 평균내어 각 기록 조건에 대한 평균 전류 트레이스를 수득했다.
생체내 약학
경정맥 삽관 수컷 Sprague Dawley 래트 (250 내지 350g, Charles River Laboratories, Hollister, CA) 를 이용하여 본 개시내용의 화합물의 뇌 침투에 대한 생체내 연구를 수행했다. 동물 사용은 Institutional Animal Care and Use Committee, Gilead Sciences 에 의해 승인되었다. 군 당 3 마리의 래트에 식염수 중 본 개시내용의 화합물을 85.5 ㎍/kg/min 로 하여 정맥내로 주입했다. 1, 2.5 또는 5 시간 후, 혈장 및 뇌 채취를 위해 동물을 희생시키고, 본 개시내용의 화합물의 농도를 탠덤 질량 분광계가 설치되어 있는 액체 크로마토그래피 (LC-MS/MS) 로 측정했다. 뇌 조직을 1% 2N HCl 산성화 5% 나트륨 플루오라이드 중에 균질화시켰다 (최종 균질화물은 3 배 희석함). 혈장 및 뇌 균질화물 시료 (50 ㎕) 를 내부 표준으로서의 중수소화 D3-Formula I 를 이용해 석출하고, 와류시키고 원심분리했다. 상청액 (50 ㎕) 을 이동시키고, 물 (450 ㎕) 로 희석한 후 주입했다 (10 ㎕). 고성능 액체 크로마토그래피를 등용매용리 조건 (75% 용액 A, 25% 용액 B; 유속 0.300 ml/min) 하에 0.1% 포름산을 포함하는 물 (용액 A) 및 아세토니트릴 (용액 B) 로 이루어진 이동상을 이용하는 Shimadzu LC-10AD 액체 크로마토그래피 및 Luna C18(2), 3 ㎛, 20 x 2.0 mm 컬럼을 이용해 수행했다. 질량 분광계 분석은 MRM 변환 428.1 > 98 의 양이온 모드에서 작동하는 API3000 질량 분광계 (Applied Biosystems, Foster City, CA) 를 이용하여 수행했다. 뇌-대-혈장 비율은 각 시료에 대해 ng 화합물/g 뇌를 ng 화합물/ml 혈장으로 나누어 산출된다.
실시예 265
인간 Na V 1 .2 cDNA 의 발현
중국 햄스터 난소 (Chinese hamster ovary (CHO)) 세포에 안정하게 형질주입된 야생형 (WT) cDNA 를 INa 기록에 이용했다. 달리 언급하지 않는 한, 모든 시약은 Sigma-Aldrich (St Louis, MO, U.S.A.) 에서 구입했다.
전기생리학
전체-세포 전압-클램프 기록을 이용하여 WT 의 생체물리학적 특성을 측정했다. 간략하게, 피펫 용액은 110 mM CsF, 10 mM NaF, 20 mM CsCl, 2 mM EGTA, 10 mM HEPES 로 이루어졌으며, pH 는 7.35 로, 삼투압은 300 mOsmol/kg 로 조정했다. 바쓰 (대조군) 용액은 하기를 포함했다: 145 mM NaCl, 4 mM KCl, 1.8 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM 덱스트로오스, 10 mM HEPES, pH 는 7.35 로, 삼투압은 310 mOsmol/kg 로 조정함. 세포는 전류 측정 전에 전체-세포 구조배치 확립 후 10 분간 안정화시켰다. 직렬 저항은 명령 전위가 전압 오차 2 mV 미만으로 마이크로초 이내에 도달되도록 하기 위해 90% 보상된다. 온라인 P/4 과정을 이용해 누전 전류를 차감했고, 모든 전류는 5 kHz 에서 저주파 Bessel 통과하고, 50 kHz 에서 디지털화했다.
명료함을 위해, 대표적인 램프 전류를 50 Hz 에서 오프-라인으로 저주파 통과했다. 채널 활성화, 신속한 불활성화 및 반복적 자극 동안의 이용가능성을 평가하는 특이적 전압-클램프 프로토콜을 이용했다. 결과는 평균 ± SEM 으로 제시한다.
최대 전류의 경직성 차단 (Tonic block) 은 -120mV (0.2Hz) 의 정류 전위로부터 -10mV (20ms) 까지 단일 단계에서 측정했다. 최대 전류의 사용-의존적 차단은 정류 전위 -120 mV 으로부터의 펄스 횟수 300 의 펄스열 (-10 mV, 5 ms, 300 펄스, 10Hz 또는 25Hz) 동안 측정했다. 2 개의 순차적인 펄스열 자극을 평균내어 각 기록 조건에 대한 평균 전류 트레이스를 수득했고, 이는 이후에 오프라인 차감 및 분석에 이용했다.
사용-의존성 연구에서, 세포는 -120 mV 의 정류 전위로부터의 분극 펄스열 (-10 mV, 5 ms, 300 펄스, 10 및 25Hz) 로 자극했다. 이어서, 전류는 각 주파수 트레인에서 최초 펄스에 대한 응답에서 기록되는 최대 전류에 대해 정규화했다. 경직성 차단 연구에서, 최대 전류는 -10 mV 에 대한 20 ms 분극(0.2 Hz) 에 대한 응답에서 평가되었다. 데이터 분석은 Clampfit 9.2 (Axon Instruments, Union City, CA, U.S.A), Excel 2002 (Microsoft, Seattle, WA, U.S.A.), 및 OriginPro 7.0 (OriginLab, Northampton, MA, U.S.A) 소프트웨어를 이용해 수행했다. 결과는 평균 ± SEM 으로 제시한다.
시험관내 약학
화학식 I 의 10 mM 화합물의 원액 용액을 0.1 M HCl 또는 DMSO 중에 제조했다. 바쓰 용액 중의 화학식 I 의 화합물의 신선한 희석액을 매 실험일마다 제조했고, pH 는 필요에 따라 7.35 로 재조정했다. 최종 DMSO 농도는 모든 용액에서 0.1% 로 유지되었다. 관류 용액의 클램핑된 세포로의 직접적인 적용은 Perfusion Pencil system (Automate, Berkeley, CA) 을 이용하여 달성되었다. 직접적인 세포 관류는 250 미크론 팁을 이용해 350 ㎕/분의 유속에서 중력에 의해 구동되었다. 상기 시스템은 관류 스트림 중의 클램핑된 세포를 격리시켜, 1 초 내에 완전한 용액 교환이 가능하도록 해 준다. 클램핑된 세포는 전체-세포 구조배치 확립 직후 시작하여 지속적으로 관류되었다. 대조군 전류는 대조군 용액 관류 동안 측정되었다.
용액은 전류 기록 전에 3 분간 관류되어 평형 (경직성) 약물 차단을 허용하게 되었다. 최대 전류의 경직성 차단은 그러한 정적-상태 조건으로부터 측정되었다. 그러한 연쇄적인 전류 트레이스는 평균내어 각 기록에 대한 평균 전류값을 수득하게 되었다. 평균 전류 트레이스는 오프라인 분석에 이용되었다. 최대 전류의 사용-의존적 차단은 -120 mV 의 정류 전위로부터의 펄스 횟수 300 의 펄스열 (-10 mV, 5 ms, 300 펄스, 10Hz) 동안 측정되었다. 2 회의 연쇄적 펄스 자극을 평균내어 각 기록 조건에 대한 평균 전류 트레이스를 수득하여, 이어서 오프라인 차감 및 분석에 이용했다. 적절한 경우, 농도 저해 곡선을 Hill 등식을 이용해 맞췄다: I/Imax = 1/[1+10^(logIC50-I)*k], 식 중, IC50 는 절반의 저해를 제공하는 농도이고, k 는 Hill 기울기 상수이다.
결과
상기 방법을 이용하여, 본 개시내용의 화합물들이 뇌 동형 NaV 1.1 및 1.2 의 최대 및 저주파 전류를 억제하지 않고도 심장 후발 INa 전류 억제에 대해 선별적임이 증명될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 Nav1.1 및 Nav1.2 의 초고주파 파이어링을 억제할 수 있거나, 또는 간질 환자에서 관찰되는 돌연변이 Na-V1.1 및 Na-V1.2 의 전압 의존성 차단을 증명한다. 추가로, 본 개시내용의 화합물들은 간질 및 두통 (편두통) 증후군과 관련된 Na-V1.1 돌연변이 채널의 패널 GEFS+, SMEI 및 FHM3 의 억제에 대한 활성을 나타낼 수 있어서, 해당 돌연변이 채널에 의해 실시되는 비정상적인 증가된 평균적 전류를 우선적으로 차단하는 본 개시내용의 화합물들의 능력을 시사한다.
hNav 1.1 및 hNav 1.2 나트륨 채널 동형에 대해 상기 기재된 검정에서 시험시, 화합물 II-73 는 10 Hz 의 주파수에서 100 μM 을 초과하는 IC50 값으로 hNav 1.1 나트륨 채널 동형 최대 INa 를 차단하고, 동일한 주파수에서 30 μM 를 초과하는 IC50 값으로 hNav 1.2 나트륨 채널 동형 최대 INa 를 차단한다. 25 Hz 의 더 높은 주파수에선, 화합물 II-73 이 hNav 1.1 및 hNav 1.2 동형을 각각 3.4 μM 및 10.1 μM 의 IC50 로 차단했다. 그러한 주파수에서 자극 시 hNav 1.1 및 hNav 1.2 동형에 의한 억제 또는 두 채널 모두의 억제는 간질이 있는 환자 치료에 대한 본 개시내용의 화합물의 이용을 뒷받침해 준다.
표 3: 후발 INa 검정 결과
Figure 112013114481074-pct00561
Figure 112013114481074-pct00562
실시예 266
마취된 토끼에서의 허혈-유도성 S1 분절 상승
본 연구는 생체내 토끼 모델에서 본 개시내용의 화합물의 항-허혈 유효성을 결정하기 위해 수행했다.
방법:
암컷 뉴질랜드 토끼 (3.0 내지 4.0 kg) 를 Western Oregon Rabbitry 에서 구입했다. 동물들을 12-시간 명암 싸이클로 사육했으며, 표준 실험실 사료 및 물을 제공했다. 모든 실험은 The National Research Council 에서 발간한 Guide for the Care and Use of Laboratory Animals 및 Institutional Animal Care Committee of Gilead Sciences, Inc. 에서 승인한 실험 프로토콜에 따라 수행했다.
토끼들은 케타민 (35 mg/kg) 및 자일라진 (5 mg/kg) 을 근육내 주사 (im) 하여 마취했다. 기관절개를 수행하고, 기관에는 기관내 관을 이용해 삽관했다. 동물은 생리학적 범위 내의 혈중 기체 및 pH 를 유지하도록 조정된 40 strokes/min 의 호흡 속도 및 10 mmH2O 의 최대 홉기 압력 (iSTAT clinic analyzer, Heska Corp.; Waukesha, WI) 에서 압력 제어 동물 벤틸레이터 (Kent Scientific Corp., Torrington, CT) 를 이용해 산소를 보충한 실내 공기로 통풍되도록 했다. 좌측 대퇴부 동맥에는 혈압 (BP) 측정을 위해 삽관했다. 혈액 시료를 또한 대퇴부 동맥으로부터 제거했다. 우측 외부 경정맥에는 약물/비히클 투여를 위해 삽관했다. 표면 심전도 (ECG) 의 기록을 위해 사지에는 바늘형 전극을 피하에 삽입했다. 4 번째 늑간 공간에서의 절개 (분명한 외과적 시야를 위해 4 번째 및/또는 5 번째 갈비뼈를 잘라냄) 를 통해 심장을 노출시켰다. 흉부를 노출시키고, 4 개의 견인기를 이용해 심막 크레들을 형성했다. 그 안에 6-0 Prolene 폴리프로필렌 봉합이 있는 5 cm PE-10 관으로 만든 스네어 (snare) 로 이루어진 관상 동맥 교합기를 그 본래 위치보다 좌측 전방 강하 동맥 (left anterior descending artery (LAD)) 부근에 헐겁게 위치시켰다. 작은 여과지 조각에 붙어 있는 테플론 코팅된 은선으로 만든 2 개의 단극자 전극을 좌심실의 허혈 및 정상 영역의 표면에 붙여 심외막 심전도를 기록했다. 기준 전극은 목의 개방 절개부에 위치시켰다. 동물의 체온을 항문 체온계로 모니터링하여, 수술대 표면의 온도를 조정함으로써 37 내지 40℃ 로 유지했다. LAD 를 결찰시킨 후 결찰을 풀어 15 분의 재관류를 실시해 국지적 허혈 (15 분) 을 유도했다. 실험 종결시 심장을 떼어내고, LAD 를 재결찰시켰다. 식염수 중 1% Evans 블루로 심장을 관류시켜 허혈 영역을 가시화하여, 전체 심실 중량의 백분율로서 산출했다. 10% 미만 또는 25% 초과의 허혈 영역이 있는 토끼는 분석에서 제외했다. 동물들은 무작위로 비히클 및 시험 화합물 군으로 정했다. 시험 화합물을 5% NMP, 30% PG, 45% PEG 400 및 20% 탈이온수 (dH2O) 에 용해시켰다. 시험 화합물을 0.1, 0.2 및 0.4 mg/kg 의 iv 볼루스로 제공했다. 30 분의 투여 후, 심장을 15 분의 허혈에 이어 15 분의 재관류에 적용시켰다.
결과:
실시예 II-61 의 화합물은 투여량-의존적으로 허혈-유도성 ST 상승을 예방한다. ST 분절 높이에 대한 곡선 아래 면적 (AUC) 는 실시예 II-61 의 화합물의 혈청 농도 0.28 및 0.52 μM 에서 각각 38% 및 88% 만큼 감소 (대조군 대비) 했다. 연구한 혈청 농도 수준에서는, 실시예 II-61 의 화합물이 허헐 전 혈압 (BP), 심박 (HR) 및 ECG 간격에 대해 유의할 유효성을 갖지 않았다. 상기 데이터는 영향을 실시예 II-61 의 화합물이 투여량-의존적 방식으로 허혈-유도성 심근의 전기적 기능장애를 예방한다는 점을 시사한다.
유사하게, 실시예 II-73 의 화합물들은 허혈-유도성 ST 상승을 투여량에 좌우되어 예방했다. ST 분절 높이에 대한 곡선 아래 면적 (AUC) 은 실시예 II-73 의 화합물의 농도 0.25 및 0.5 μM 에서 각각 55% 및 93% 만큼 감소 (대조군 대비) 했다. 연구한 혈청 농도 수준에서는, 실시예 II-73 의 화합물이 허헐 전 혈압 (BP), 심박 (HR) 및 ECG 간격에 대해 현저한 유효성을 갖지 않았다. 상기 데이터는 실시예 II-73 의 화합물이 투여량-의존적 방식으로 허혈-유도성 심근의 전기적 기능장애를 예방한다는 점을 시사한다.

Claims (67)

  1. 하기 화학식 II 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체:
    Figure 112015114242914-pct00604

    [식 중:
    m 은 0 또는 1 이고;
    n 은 1 또는 2 이고;
    R2 는 -C1-6 알킬렌-R5 또는 -C1-6 알킬렌-L-R5 이고;
    L 은 -O-, -NHS(O)2- 또는 -NHC(O)- 이고;
    각각의 R3 은 독립적으로 수소, 중수소 또는 C1-6 알킬이고;
    각각의 R4 는 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
    R5 는 C3-20 시클로알킬, C6-20 아릴, 헤테로아릴로서 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자 및 1 내지 15 개의 탄소 원자를 포함하는 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴로서 질소, 황, 인 및 산소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 10 개의 헤테로 원자 및 1 내지 40 개의 탄소 원자를 포함하는 헤테로시클릴이고;
    여기서, 상기 C6-20 아릴, 헤테로아릴로서 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자 및 1 내지 15 개의 탄소 원자를 포함하는 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴로서 질소, 황, 인 및 산소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 10 개의 헤테로 원자 및 1 내지 40 개의 탄소 원자를 포함하는 헤테로시클릴은 C1-6 알킬, 할로, C3-20 시클로알킬, 헤테로시클릴로서 질소, 황, 인 및 산소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 10 개의 헤테로 원자 및 1 내지 40 개의 탄소 원자를 포함하는 헤테로시클릴, 헤테로아릴로서 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자 및 1 내지 15 개의 탄소 원자를 포함하는 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-OR20, -CN, 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환 또는 비치환되고;
    여기서, 상기 C1-6 알킬 또는 헤테로아릴로서 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자 및 1 내지 15 개의 탄소 원자를 포함하는 헤테로아릴은 할로 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 추가로 치환 또는 비치환되고;
    여기서, 상기 C1-6 알킬은 1, 2 또는 3 개의 할로로 추가로 치환 또는 비치환되고;
    각각의 R10 은 독립적으로 할로, -O-R20, -O-S(O)2-R20, C1-6 알킬, 및 C3-20 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    여기서, 상기 C1-6 알킬 또는 C3-20 시클로알킬은 할로 및 -CN 으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환 또는 비치환되고;
    R17 은 할로이고;
    R20 및 R22 은 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-20 시클로알킬 및 C6-20 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    여기서, 상기 C1-6 알킬 및 C6-20 아릴은 히드록실, 할로 및 C3-20 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있음].
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서, R2 가
    Figure 112015114242914-pct00725

    Figure 112015114242914-pct00726

    인 화합물.
  5. 삭제
  6. 제 1 항에 있어서, n 은 1 또는 2 이고; 각각의 R10 은 독립적으로 2-플루오로, 3-플루오로, 4-플루오로, 2-클로로, 4-클로로, 2-메틸, 4-메틸, 4-에틸, 4-이소프로필, 4-tert-부틸, 4-디플루오로메틸, 4-트리플루오로메틸, 4-시클로프로필, 4-이소부톡시, 4-디플루오로메톡시, 4-트리플루오로메톡시, 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시), 4-트리플루오로메틸술폭시, 4-(2,2,2-트리플루오로에틸), 4-시클로프로폭시, 4-시클로부틸메톡시, 4-플루오로페녹시, 4-페녹시 또는 3-페녹시인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, R20 및 R22 가 각 경우에 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, 각각의 R3 이 독립적으로 수소, 중수소 또는 메틸이고;
    m 은 0 또는 1 이고;
    R17 은 할로인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 IIB 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체인 화합물:
    Figure 112015114242914-pct00607

    [식 중:
    n 은 1 또는 2 이고;
    R2 는 -C1-6 알킬렌-R5 이고;
    R5 는 C3-20 시클로알킬, C6-20 아릴, 헤테로아릴로서 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자 및 1 내지 15 개의 탄소 원자를 포함하는 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴로서 질소, 황, 인 및 산소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 10 개의 헤테로 원자 및 1 내지 40 개의 탄소 원자를 포함하는 헤테로시클릴이고;
    여기서, 상기 C6-20 아릴, 헤테로아릴로서 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자 및 1 내지 15 개의 탄소 원자를 포함하는 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴로서 질소, 황, 인 및 산소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 10 개의 헤테로 원자 및 1 내지 40 개의 탄소 원자를 포함하는 헤테로시클릴은 C1-6 알킬, 할로, C3-20 시클로알킬, 헤테로시클릴로서 질소, 황, 인 및 산소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 10 개의 헤테로 원자 및 1 내지 40 개의 탄소 원자를 포함하는 헤테로시클릴, 헤테로아릴로서 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자 및 1 내지 15 개의 탄소 원자를 포함하는 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-OR20, -CN 및 -O-R20 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환 또는 비치환되고;
    여기서, 상기 C1-6 알킬 또는 헤테로아릴로서 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자 및 1 내지 15 개의 탄소 원자를 포함하는 헤테로아릴은 할로 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 추가로 치환 또는 비치환되고;
    여기서, 상기 C1-6 알킬은 1, 2 또는 3 개의 할로로 추가로 치환 또는 비치환되고;
    각각의 R10 은 독립적으로 할로, -O-R20, -O-S(O)2-R20, C1-6 알킬, 및 C3-20 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    여기서, 상기 C1-6 알킬 또는 C3-20 시클로알킬은 할로 및 -CN 으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환 또는 비치환되고;
    R20 및 R22 은 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-20 시클로알킬 및 C6-20 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    여기서, 상기 C1-6 알킬 및 C6-20 아릴은 히드록실, 할로 및 C3-20 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있음].
  10. 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체:
    4-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-1)
    Figure 112015114242914-pct00608
    ;
    4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-3)
    Figure 112015114242914-pct00609
    ;
    4-((5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-4)
    Figure 112015114242914-pct00610
    ;
    4-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-5)
    Figure 112015114242914-pct00611
    ;
    4-(퀴놀린-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-7)
    Figure 112015114242914-pct00612
    ;
    (R)-2-(피리미딘-2-일메틸)-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-벤조[f]피라지노[2,1-c][1,4]옥사제핀-6(2H)-온 (II-8)
    Figure 112015114242914-pct00613
    ;
    4-(시클로프로필메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-10)
    Figure 112015114242914-pct00614
    ;
    (S)-3-메틸-4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-12)
    Figure 112015114242914-pct00615
    ;
    (R)-3-메틸-4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-13)
    Figure 112015114242914-pct00616
    ;
    6-((5-옥소-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)피콜리노니트릴 (II-14)
    Figure 112015114242914-pct00617
    ;
    7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-15)
    Figure 112015114242914-pct00618
    ;
    7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-16)
    Figure 112015114242914-pct00619
    ;
    4-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-17)
    Figure 112015114242914-pct00620
    ;
    (2R,11aS)-2-아미노-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,11,11a-테트라히드로벤조[f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5(1H)-온 (II-21)
    Figure 112015114242914-pct00621
    ;
    (R)-2-(2,2-디플루오로에틸)-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-벤조[f]피라지노[2,1-c][1,4]옥사제핀-6(2H)-온 (II-22)
    Figure 112015114242914-pct00622
    ;
    (R)-2-에틸-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-벤조[f]피라지노[2,1-c][1,4]옥사제핀-6(2H)-온 (II-23)
    Figure 112015114242914-pct00623
    ;
    (S)-2-(2,2-디플루오로에틸)-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-벤조[f]피라지노[2,1-c][1,4]옥사제핀-6(2H)-온 (II-24)
    Figure 112015114242914-pct00624
    ;
    (S)-2-에틸-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-벤조[f]피라지노[2,1-c][1,4]옥사제핀-6(2H)-온 (II-25)
    Figure 112015114242914-pct00625
    ;
    4-(피라진-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-31)
    Figure 112015114242914-pct00626
    ;
    4-((5-메틸옥사졸-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-33)
    Figure 112015114242914-pct00627
    ;
    7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-(2-(2,5,5-트리메틸-1,3-디옥산-2-일)에틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-35)
    Figure 112015114242914-pct00628
    ;
    tert-부틸 (2R,11aR)-5-옥소-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,5,11,11a-헥사히드로벤조[f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-2-일카르바메이트 (II-39)
    Figure 112015114242914-pct00629
    ;
    4-((5-(피리딘-2-일)이속사졸-3-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-41)
    Figure 112015114242914-pct00630
    ;
    4-((4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-42)
    Figure 112015114242914-pct00631
    ;
    에틸 3-((5-옥소-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)벤조에이트 (II-43)
    Figure 112015114242914-pct00632
    ;
    4-(2-(피리미딘-2-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-44)
    Figure 112015114242914-pct00633
    ;
    4-(3,4-디플루오로벤질)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-45)
    Figure 112015114242914-pct00634
    ;
    4-(2-클로로벤질)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-47)
    Figure 112015114242914-pct00635
    ;
    4-(2,6-디클로로벤질)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-48)
    Figure 112015114242914-pct00636
    ;
    4-(2,6-디플루오로벤질)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-49)
    Figure 112015114242914-pct00637
    ;
    4-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-50)
    Figure 112015114242914-pct00638
    ;
    (2S,11aS)-2-아미노-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,11,11a-테트라히드로벤조[f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5(1H)-온 (II-51)
    Figure 112015114242914-pct00639
    ;
    4-(2-(피리딘-2-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-54)
    Figure 112015114242914-pct00640
    ;
    4-(2-플루오로벤질)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-57)
    Figure 112015114242914-pct00641
    ;
    (R)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,11,11a-테트라히드로벤조[f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5(1H)-온 (II-59)
    Figure 112015114242914-pct00642
    ;
    4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-61)
    Figure 112015114242914-pct00643
    ;
    4-(4-플루오로벤질)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-62)
    Figure 112015114242914-pct00644
    ;
    4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-64)
    Figure 112015114242914-pct00645
    ;
    4-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-65)
    Figure 112015114242914-pct00646
    ;
    4-(피리딘-4-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-67)
    Figure 112015114242914-pct00647
    ;
    4-((5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-68)
    Figure 112015114242914-pct00648
    ;
    4-(2-(피리미딘-2-일옥시)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-69)
    Figure 112015114242914-pct00649
    ;
    4-(피리딘-3-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-70)
    Figure 112015114242914-pct00650
    ;
    4-(피리딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-72)
    Figure 112015114242914-pct00651
    ;
    4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-73)
    Figure 112015114242914-pct00652
    ;
    4-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-75)
    Figure 112015114242914-pct00653
    ;
    (R)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-벤조[f]피라지노[2,1-c][1,4]옥사제핀-6(2H)-온 (II-83)
    Figure 112015114242914-pct00654
    ;
    4-(피리미딘-2-일메틸)-7-p-톨릴-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-87)
    Figure 112015114242914-pct00655
    ;
    7-(4-클로로페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-88)
    Figure 112015114242914-pct00656
    ;
    7-(4-이소프로필페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-89)
    Figure 112015114242914-pct00657
    ;
    7-(4-에틸페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-91)
    Figure 112015114242914-pct00658
    ;
    7-(4-시클로프로필페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-92)
    Figure 112015114242914-pct00659
    ;
    (R)-4-(1-(피리미딘-2-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-95)
    Figure 112015114242914-pct00660
    ;
    7-(4-이소부톡시페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-97)
    Figure 112015114242914-pct00661
    ;
    7-(4-tert-부틸페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-98)
    Figure 112015114242914-pct00662
    ;
    7-(4-시클로프로폭시페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-102)
    Figure 112015114242914-pct00663
    ;
    7-(4-플루오로페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-104)
    Figure 112015114242914-pct00664
    ;
    7-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-105)
    Figure 112015114242914-pct00665
    ;
    7-(3-플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-106)
    Figure 112015114242914-pct00666
    ;
    4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-107)
    Figure 112015114242914-pct00667
    ;
    7-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-110)
    Figure 112015114242914-pct00668
    ;
    7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-((4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-113)
    Figure 112015114242914-pct00669
    ;
    7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-((5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-115)
    Figure 112015114242914-pct00670
    ;
    7-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-117)
    Figure 112015114242914-pct00671
    ;
    1-(4-(5-옥소-4-(피리미딘-2-일메틸)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-7-일)페닐)시클로펜탄카르보니트릴 (II-122)
    Figure 112015114242914-pct00672
    ;
    7-(4-에톡시페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-123)
    Figure 112015114242914-pct00673
    ;
    7-(4-(디플루오로메틸)페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-124)
    Figure 112015114242914-pct00674
    ;
    4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-129)
    Figure 112015114242914-pct00675
    ;
    4-((4-모르폴리노피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-133)
    Figure 112015114242914-pct00676
    ;
    4-벤질-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-134)
    Figure 112015114242914-pct00677
    ;
    7-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-136)
    Figure 112015114242914-pct00678
    ;
    4-((4-메톡시피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-137)
    Figure 112015114242914-pct00679
    ;
    4-((4-메틸피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-138)
    Figure 112015114242914-pct00680
    ;
    4-((4-(피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-139)
    Figure 112015114242914-pct00681
    ;
    4-((4-(디메틸아미노)피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-140)
    Figure 112015114242914-pct00682
    ;
    4-벤질-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-141)
    Figure 112015114242914-pct00683
    ;
    4-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-143)
    Figure 112015114242914-pct00684
    ;
    7-(4-(시클로부틸메톡시)페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-144)
    Figure 112015114242914-pct00685
    ;
    7-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-145)
    Figure 112015114242914-pct00686
    ;
    7-(2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-146)
    Figure 112015114242914-pct00687
    ;
    4-((1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-147)
    Figure 112015114242914-pct00688
    ;
    7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-148)
    Figure 112015114242914-pct00689
    ;
    4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-150)
    Figure 112015114242914-pct00690
    ;
    4-(피리딘-2-일메틸)-7-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-151)
    Figure 112015114242914-pct00691
    ;
    4-((1-시클로펜틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-152)
    Figure 112015114242914-pct00692
    ;
    4-((1-에틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-153)
    Figure 112015114242914-pct00693
    ;
    4-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-154)
    Figure 112015114242914-pct00694
    ;
    4-((4-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-155)
    Figure 112015114242914-pct00695
    ;
    4-((4-클로로-1H-피라졸-1-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-156)
    Figure 112015114242914-pct00696
    ;
    7-(4-(디플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-157)
    Figure 112015114242914-pct00697
    ;
    7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-158)
    Figure 112015114242914-pct00698
    ;
    7-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-159)
    Figure 112015114242914-pct00699
    ;
    4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-160)
    Figure 112015114242914-pct00700
    ;
    4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(2,3,4-트리플루오로페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-162)
    Figure 112015114242914-pct00701
    ;
    7-(3,4-디플루오로페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-163)
    Figure 112015114242914-pct00702
    ;
    4-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-164)
    Figure 112015114242914-pct00703
    ;
    4-벤질-9-플루오로-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-165)
    Figure 112015114242914-pct00704
    ;
    4-벤질-9-플루오로-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-166)
    Figure 112015114242914-pct00705
    ;
    4-벤질-8-플루오로-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-167)
    Figure 112015114242914-pct00706
    ;
    4-벤질-8-플루오로-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-168)
    Figure 112015114242914-pct00707
    ;
    7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-169)
    Figure 112015114242914-pct00708
    ;
    7-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-170)
    Figure 112015114242914-pct00709
    ;
    4-(5-옥소-4-(피리미딘-2-일메틸)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-7-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (II-171)
    Figure 112015114242914-pct00710
    ;
    4-((5-메틸피라진-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-172)
    Figure 112015114242914-pct00711
    ;
    2,2,3,3-테트라듀테로-4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-174)
    Figure 112015114242914-pct00712
    ;
    4-((6-메틸피라진-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-175)
    Figure 112015114242914-pct00713
    ;
    4-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-176)
    Figure 112015114242914-pct00714
    ;
    N-(2-(5-옥소-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)에틸)벤젠술폰아미드 (II-177)
    Figure 112015114242914-pct00715
    ;
    N-(2-(5-옥소-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)에틸)시클로프로판술폰아미드 (II-179)
    Figure 112015114242914-pct00716
    ;
    4-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-186)
    Figure 112015114242914-pct00717
    ;
    4-((1-벤질-1H-이미다졸-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-187)
    Figure 112015114242914-pct00718
    ;
    4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-189)
    Figure 112015114242914-pct00719
    ;
    N-시클로프로필-3-(5-옥소-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)프로판-1-술폰아미드 (II-190)
    Figure 112015114242914-pct00720
    ;
    N-(2-(5-옥소-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)에틸)피리미딘-2-카르복사미드 (II-192)
    Figure 112015114242914-pct00721
    ;
    7-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-193)
    Figure 112015114242914-pct00722
    ;
    7-(4-페녹시페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-194)
    Figure 112015114242914-pct00723
    ; 및
    7-(3-페녹시페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (II-195)
    Figure 112015114242914-pct00724
    .
  11. 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
    Figure 112015085471443-pct00594
    ,
    4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
    Figure 112015085471443-pct00595
    ,
    7-(4-클로로페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
    Figure 112015085471443-pct00596
    ,
    7-(4-tert-부틸페닐)-4-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
    Figure 112015085471443-pct00597
    ,
    4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
    Figure 112015085471443-pct00598
    .
  12. 하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure 112015085471443-pct00599
    .
  13. 하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure 112015085471443-pct00600
    .
  14. 하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure 112015085471443-pct00601
    .
  15. 하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure 112015085471443-pct00602
    .
  16. 하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure 112015085471443-pct00603
    .
  17. 심방 부정맥, 심실 부정맥, 심부전, 확장성 심부전, 수축성 심부전, 급성 심부전, 안정성 협심증, 불안정성 협심증, 운동 유도 협심증, 울혈성 심장 질환, 허혈증, 재발성 허혈증, 재관류 손상, 심근경색증, 급성 관상동맥 증후군, 말초 동맥 질환, 폐고혈압, 간헐성 파행증, 당뇨병, 당뇨병성 말초 신경병증, 및 간질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환 증상을 치료하기 위한, 약학적으로 허용가능한 부형제 및 치료적 유효량의 제 1 항 또는 제 11 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물.
  18. 신경병증성 통증, 두통, 발작 또는 마비 중 하나 이상을 야기하는 질환 증상을 치료하기 위한, 약학적으로 허용가능한 부형제 및 치료적 유효량의 제 1 항 또는 제 11 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물.
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