JP5497429B2 - ベンゾオキサゼピン誘導体およびその用途 - Google Patents
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- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
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Description
[発明の背景]
Expert Opinion on Investigational Drugs,2006年,第15巻,p.257−266 J.Pharmacol.Exp.Ther.,1998年、第286巻,p.913−924 Pharmacology Biochemistry Behavior,2002年,第71巻,p.533−554 Neuroscience,1999年,第92巻,p.1523−1537 Eur.J.Pharmacol.,2004年,第483巻,p.37−43 Izvestiya Vysshikh Uchebnykh Zavedenii, Khimiya i Khimicheskaya Tekhnologiya(2005),48(4),142−147 Bioorganic&Medicinal Chemistry(2005),13(6),1901−1911 Journal of Medicinal Chemistry(2004),47(11),2776−2795 Chem.Bio.Chem.(2004),5(4),508−518 ARKIVOC(Gainesville,FL,United States)(2003),(7),161−179 Polish Journal of Chemistry(2000),74(1),141−145 Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters(1999),9(3),481−486 Journal of Medicinal Chemistry(1996),39(18),3539−3546 Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions 1:Organic and Bio−Organic Chemistry(1994),(20),2993−9 American Journal of Physiology(1993),265(1,Pt.1),C143−C155 Journal of the Chemical Society,Chemical Communications(1993),(7),607−8 Indian Journal of Chemistry,Section B:Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry(1989),28B(7),592−4 Inorganic Chemistry (1989),28(25),4531−5 Inorganica Chimica Acta(1985),99(1),L5−L7 Journal of Medicinal Chemistry(1982),25(6),735−42 Bulletin des Societes ChimiquesBelges(1976),85(11),898−903 Annali dell’Istituto Superioredi Sanita(1973),9,Pt2−3,150−9 Journal of Medicinal Chemistry(1973),16(10),1124−8 Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii(1971),7(9),1288−92 Gazzetta Chimica Italiana(1971),101(2),167−72 Tetrahedron Letters(1970),(12),947−50 Journal of Pharmaceutical Sciences(1969),58(12),1460−3 Helvetica Chimica Acta(1963),46,1696−704 Farmaco,Edizione Scientifica(1959),14,159−75 日本排尿機能学会誌 2003年、第14巻、p.278−289 Lancet 2007年、第369巻、p.1027−38 Europian Urology 2007年、第51巻、p.884−886 American Journal of Physiology Renal Physiology 2004年、第287巻、p.F434−441 British Journal of Urology 1997年、第79巻、p.892−7 Urologic Nursing 2004年、第24巻、p.490−7、512 British Journal of Nursing 2005年、第14巻、p.1014−8、1020−1
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、同一または異なって、それぞれ
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)炭素原子を介する基、
(4)窒素原子を介する基、
(5)酸素原子を介する基、または
(6)硫黄原子を介する基
を示し;
R7は、
(1)モノアルキルアミノ基、
(2)置換基を有していてもよいジアルキルアミノ基、
(3)置換基を有していてもよい非芳香族複素環基、
(4)置換基を有していてもよいアリール基、
(5)置換基を有していてもよいシクロアルキル基、
(6)置換基を有していてもよいシクロアルケニル基、
(7)置換基を有していてもよい芳香族複素環基、
(8)C2−6アルキル基、
(9)アルコキシ−アルキル基、
(10)ハロC2−6アルキル基、
(11)アルケニル基、
(12)アリール−アルケニル基、
(13)アルコキシ−アルケニル基、または
(14)非芳香族複素環−カルボニル基
を示し;
R8は、
(1)ハロゲン原子、
(2)炭素原子を介する基、
(3)窒素原子を介する基、
(4)酸素原子を介する基、または
(5)硫黄原子を介する基
を示し;
nは、0ないし3の整数を示す。〕
で表される化合物〔但し、9−クロロ−7−(1,1−ジメチルエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピンおよびN−[[(5S)−2−オキソ−3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−7−イル)−5−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドを除く。〕もしくはその塩(以下、化合物(I)と略記することがある)またはそのプロドラッグを含有してなるセロトニン5−HT2c受容体活性化剤の創製に初めて成功し、さらにこの化合物(I)が予想外にもセロトニン5−HT2c受容体活性化剤としての優れた性質を有しており、医薬として十分に満足できるものであることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、同一または異なって、それぞれ
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)炭素原子を介する基、
(4)窒素原子を介する基、
(5)酸素原子を介する基、または
(6)硫黄原子を介する基
を示し;
R7は、
(1)モノアルキルアミノ基、
(2)置換基を有していてもよいジアルキルアミノ基、
(3)置換基を有していてもよい非芳香族複素環基、
(4)置換基を有していてもよいアリール基、
(5)置換基を有していてもよいシクロアルキル基、
(6)置換基を有していてもよいシクロアルケニル基、
(7)置換基を有していてもよい芳香族複素環基、
(8)C2−6アルキル基、
(9)アルコキシ−アルキル基、
(10)ハロC2−6アルキル基、
(11)アルケニル基、
(12)アリール−アルケニル基、
(13)アルコキシ−アルケニル基、または
(14)非芳香族複素環−カルボニル基
を示し;
R8は、
(1)ハロゲン原子、
(2)炭素原子を介する基、
(3)窒素原子を介する基、
(4)酸素原子を介する基、または
(5)硫黄原子を介する基
を示し;
nは、0ないし3の整数を示す。〕
で表される化合物またはその塩;
〔6〕R7が、
(1)モノアルキルアミノ基、
(2)置換基を有していてもよいジアルキルアミノ基、
(3)非芳香族複素環基、
(4)置換基を有していてもよいアリール基、
(5)置換基を有していてもよいシクロアルキル基、
(6)置換基を有していてもよいシクロアルケニル基、または
(7)置換基を有していてもよい芳香族複素環基、
である、上記〔1〕記載の化合物;〔7〕R7が、
(1)置換基を有していてもよい非芳香族複素環基、
(2)置換基を有していてもよいシクロアルキル基、
(3)C2−6アルキル基、または
(4)ハロC2−6アルキル基
である、上記〔1〕記載の化合物;
〔8〕nが0または1である、上記〔1〕記載の化合物;
〔9〕9−(1−メチルエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン、
9−(テトラヒドロフラン−3−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン、
9−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン、
9−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン、もしくは
9−シクロプロピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン
またはそれらの塩;
〔10〕化合物(I)のプロドラッグ;
〔11〕式(I’):
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、同一または異なって、それぞれ
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)炭素原子を介する基、
(4)窒素原子を介する基、
(5)酸素原子を介する基、または
(6)硫黄原子を介する基
を示し;
R7’は、
(1)モノアルキルアミノ基、
(2)置換基を有していてもよいジアルキルアミノ基、
(3)置換基を有していてもよい非芳香族複素環基、
(4)置換基を有していてもよいアリール基、
(5)置換基を有していてもよいシクロアルキル基、
(6)置換基を有していてもよいシクロアルケニル基、
(7)置換基を有していてもよい芳香族複素環基、
(8)C2−6アルキル基、
(9)アルコキシ−アルキル基、
(10)ハロC2−6アルキル基、
(11)アルケニル基、
(12)アリール−アルケニル基、
(13)アルコキシ−アルケニル基、
(14)非芳香族複素環−カルボニル基、または
(15)カルボキシル基
を示し;
R8は、
(1)ハロゲン原子、
(2)炭素原子を介する基、
(3)窒素原子を介する基、
(4)酸素原子を介する基、または
(5)硫黄原子を介する基
を示し;
nは、0ないし3の整数を示す。〕
で表される化合物〔但し、9−クロロ−7−(1,1−ジメチルエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピンおよびN−[[(5S)−2−オキソ−3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−7−イル)−5−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドを除く。さらに、2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピンの9位にR7またはR8を有するとき、7位における置換基は、
(i)−B1−SO2−Q1
(式中、B1は酸素原子もしくは置換基を有していてもよいアミノ基を、Q1は置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは置換基を有していてもよい複素環基を示すか、または、B1がQ1とともに置換基を有していてもよい含窒素芳香族複素環基を示す。)で表される基、または、
(ii)−SO2−B2−Q2
(式中、B2は酸素原子もしくは置換基を有していてもよいアミノ基を、Q2は置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは置換基を有していてもよい複素環基を示すか、または、−B2−Q2が、置換基を有していてもよい含窒素芳香族複素環基を示す。)で表される基でない。〕(以下、化合物(I’)と略記することがある)もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬;
〔12〕セロトニン5−HT2c受容体活性化剤である、上記〔11〕記載の医薬;
〔13〕下部尿路症状、肥満および/または骨盤臓器脱の予防・治療剤である、上記〔11〕記載の医薬;
〔14〕膣前壁脱、膣後壁脱、子宮脱、膣尖端の脱、直腸脱、小腸瘤、膀胱瘤、尿道瘤または排尿後尿滴下の予防・治療剤である、上記〔11〕記載の医薬;
〔15〕哺乳動物に対して、式(I’):
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、同一または異なって、それぞれ
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)炭素原子を介する基、
(4)窒素原子を介する基、
(5)酸素原子を介する基、または
(6)硫黄原子を介する基
を示し;
R7’は、
(1)モノアルキルアミノ基、
(2)置換基を有していてもよいジアルキルアミノ基、
(3)置換基を有していてもよい非芳香族複素環基、
(4)置換基を有していてもよいアリール基、
(5)置換基を有していてもよいシクロアルキル基、
(6)置換基を有していてもよいシクロアルケニル基、
(7)置換基を有していてもよい芳香族複素環基、
(8)C2−6アルキル基、
(9)アルコキシ−アルキル基、
(10)ハロC2−6アルキル基、
(11)アルケニル基、
(12)アリール−アルケニル基、
(13)アルコキシ−アルケニル基、
(14)非芳香族複素環−カルボニル基、または
(15)カルボキシル基
を示し;
R8は、
(1)ハロゲン原子、
(2)炭素原子を介する基、
(3)窒素原子を介する基、
(4)酸素原子を介する基、または
(5)硫黄原子を介する基
を示し;
nは、0ないし3の整数を示す。〕
で表される化合物〔但し、9−クロロ−7−(1,1−ジメチルエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピンおよびN−[[(5S)−2−オキソ−3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−7−イル)−5−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドを除く。さらに、2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピンの9位にR7またはR8を有するとき、7位における置換基は、
(i)−B1−SO2−Q1
(式中、B1は酸素原子もしくは置換基を有していてもよいアミノ基を、Q1は置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは置換基を有していてもよい複素環基を示すか、または、B1がQ1とともに置換基を有していてもよい含窒素芳香族複素環基を示す。)で表される基、または、
(ii)−SO2−B2−Q2
(式中、B2は酸素原子もしくは置換基を有していてもよいアミノ基を、Q2は置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは置換基を有していてもよい複素環基を示すか、または、−B2−Q2が、置換基を有していてもよい含窒素芳香族複素環基を示す。)で表される基でない。〕もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、当該哺乳動物における下部尿路症状、肥満および/または骨盤臓器脱の予防・治療方法;
〔16〕下部尿路症状、肥満および/または骨盤臓器脱の予防・治療剤を製造するための、式(I’):
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、同一または異なって、それぞれ
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)炭素原子を介する基、
(4)窒素原子を介する基、
(5)酸素原子を介する基、または
(6)硫黄原子を介する基
を示し;
R7’は、
(1)モノアルキルアミノ基、
(2)置換基を有していてもよいジアルキルアミノ基、
(3)置換基を有していてもよい非芳香族複素環基、
(4)置換基を有していてもよいアリール基、
(5)置換基を有していてもよいシクロアルキル基、
(6)置換基を有していてもよいシクロアルケニル基、
(7)置換基を有していてもよい芳香族複素環基、
(8)C2−6アルキル基、
(9)アルコキシ−アルキル基、
(10)ハロC2−6アルキル基、
(11)アルケニル基、
(12)アリール−アルケニル基、
(13)アルコキシ−アルケニル基、
(14)非芳香族複素環−カルボニル基、または
(15)カルボキシル基
を示し;
R8は、
(1)ハロゲン原子、
(2)炭素原子を介する基、
(3)窒素原子を介する基、
(4)酸素原子を介する基、または
(5)硫黄原子を介する基
を示し;
nは、0ないし3の整数を示す。〕
で表される化合物〔但し、9−クロロ−7−(1,1−ジメチルエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピンおよびN−[[(5S)−2−オキソ−3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−7−イル)−5−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドを除く。さらに、2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピンの9位にR7またはR8を有するとき、7位における置換基は、
(i)−B1−SO2−Q1
(式中、B1は酸素原子もしくは置換基を有していてもよいアミノ基を、Q1は置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは置換基を有していてもよい複素環基を示すか、または、B1がQ1とともに置換基を有していてもよい含窒素芳香族複素環基を示す。)で表される基、または、
(ii)−SO2−B2−Q2
(式中、B2は酸素原子もしくは置換基を有していてもよいアミノ基を、Q2は置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは置換基を有していてもよい複素環基を示すか、または、−B2−Q2が、置換基を有していてもよい含窒素芳香族複素環基を示す。)で表される基でない。〕もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用;
〔17〕セロトニン5−HT2C受容体活性化剤を含有してなる骨盤臓器脱または排尿後尿滴下の予防・治療剤;
〔18〕哺乳動物に対して、セロトニン5−HT2C受容体活性化剤の有効量を投与することを特徴とする、骨盤臓器脱または排尿後尿滴下の予防・治療方法;
〔19〕骨盤臓器脱および排尿後尿滴下の予防・治療の用途のためのセロトニン5−HT2C受容体活性化剤;
等に関する。
該「置換基を有していてもよいアルキル基」としては、下記置換基群(以下、置換基群Aと略記する)から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)等が挙げられる。
(1)ハロゲン原子;
(2)シアノ;
(3)ニトロ;
(4)ヒドロキシ;
(5)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、トリフルオロメトキシ等);
(6)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC2−6アルケニルオキシ(例、エテ
ニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、へキセニルオキシ等);
(7)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC2−6アルキニルオキシ(例、エチ
ニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ等);
(8)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC3−6シクロアルキルオキシ(例、
シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等);
(9)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC3−6シクロアルケニルオキシ(例
、シクロプロペニルオキシ、シクロブテニルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ等);
(10)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC6−10アリールオキシ(例、フェノキシ、1−ナフチルオキシ、2−ナフチルオキシ等);
(11)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシ(例、シクロプロピルメチルオキシ、シクロプロピルエチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、シクロヘキシルエチルオキシ等);
(12)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC3−6シクロアルケニル−C1−6アルコキシ(例、シクロペンテニルメチルオキシ、シクロヘキセニルメチルオキシ、シクロヘキセニルエチルオキシ、シクロヘキセニルプロピルオキシ等);
(13)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC6−10アリール−C1−6アルコキシ(例、ベンジルオキシ、フェニルエチルオキシ等);
(14)C1−6アルキルアミノスルホニル(例、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル等);
(15)ジC1−6アルキルアミノスルホニル(例、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、ジプロピルアミノスルホニル等);
(16)C1−6アルキルアミノ−カルボニル(例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル等);
(17)ジC1−6アルキルアミノ−カルボニル(例、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル等);
(18)ホルミル;
(19)C1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボ
ニル、イソプロピルカルボニル等);
(20)C2−6アルケニル−カルボニル(例、エテニルカルボニル、プロペニルカルボニル、ブテニルカルボニル、ペンテニルカルボニル、へキセニルカルボニル等);
(21)C2−6アルキニル−カルボニル(例、エチニルカルボニル、プロピニルカルボニル、ブチニルカルボニル、ペンチニルカルボニル、ヘキシニルカルボニル等);
(22)C3−6シクロアルキル−カルボニル(例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等);
(23)C3−6シクロアルケニル−カルボニル(例、シクロプロペニルカルボニル、シクロブテニルカルボニル、シクロペンテニルカルボニル、シクロヘキセニルカルボニル等);
(24)C6−10アリール−カルボニル(例、ベンゾイル、1−ナフチルカルボニル、2−ナフチルカルボニル等);
(25)C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−カルボニル(例、シクロプロピルメチルカルボニル、シクロプロピルエチルカルボニル、シクロブチルメチルカルボニル、シクロペンチルメチルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、シクロヘキシルエチルカルボニル等);
(26)C3−6シクロアルケニル−C1−6アルキル−カルボニル(例、シクロペンテニルメチルカルボニル、シクロヘキセニルメチルカルボニル、シクロヘキセニルエチルカルボニル、シクロヘキセニルプロピルカルボニル等);
(27)C6−10アリール−C1−6アルキル−カルボニル(例、ベンジルカルボニル、フェニルエチルカルボニル等);
(28)5または6員の単環式芳香族複素環−カルボニル(例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラゾリルカルボニル等);
(29)8ないし12員の縮合芳香族複素環−カルボニル(例、ベンゾフリルカルボニル、イソベンゾフリルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、イソベンゾチエニルカルボニル、インドリルカルボニル、イソインドリルカルボニル、1H−インダゾリルカルボニル、ベンズイミダゾリルカルボニル、ベンズオキサゾリルカルボニル等);
(30)3ないし6員の非芳香族複素環−カルボニル(例、オキシラニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、オキセタニルカルボニル、チエタニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、チオラニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル等);
(32)C2−6アルケニルスルホニル(例、エテニルスルホニル、プロペニルスルホニル等);
(33)C2−6アルキニルスルホニル(例、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル、ブチニルスルホニル、ペンチニルスルホニル、ヘキシニルスルホニル等);
(34)C3−6シクロアルキルスルホニル(例、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル等);
(35)C3−6シクロアルケニルスルホニル(例、シクロプロペニルスルホニル、シクロブテニルスルホニル等);
(36)C6−10アリールスルホニル(例、フェニルスルホニル等);
(37)C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−スルホニル(例、シクロプロピルメチルスルホニル等);
(38)C3−6シクロアルケニル−C1−6アルキル−スルホニル(例、シクロペンテニルメチルスルホニル等);
(39)C6−10アリール−C1−6アルキル−スルホニル(例、ベンジルスルホニル等);
(40)5または6員の単環式芳香族複素環−スルホニル(例、フリルスルホニル、チエニルスルホニル、ピリジルスルホニル等);
(41)8ないし12員の縮合芳香族複素環−スルホニル(例、ベンゾフリルスルホニル、イソベンゾフリルスルホニル等);
(42)3ないし6員の非芳香族複素環−スルホニル(例、オキシラニルスルホニル、アゼチジニルスルホニル等);
(43)アミノ;
(44)モノC1−6アルキルアミノ(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert−ブチルアミノ等);
(45)ジC1−6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジtert−ブチルアミノ等);
(46)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいモノ(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ(例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、tert−ブチルカルボニルアミノ等);
(47)モノ(C3−6シクロアルキル−カルボニル)アミノ(例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ等);
(48)モノ(C3−6シクロアルケニル−カルボニル)アミノ(例、シクロプロペニルカルボニルアミノ、シクロブテニルカルボニルアミノ、シクロペンテニルカルボニルアミノ、シクロヘキセニルカルボニルアミノ等);
(49)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいモノ(C6−10アリール−カルボニル)アミノ(例、ベンゾイルアミノ等);
(50)(a)ハロゲン原子、(b)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル等)、(c)C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等)および(d)C3−6シクロアルキル(例、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等)から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいモノ(5または6員の単環式芳香族複素環−カルボニル)アミノ(例、フリルカルボニルアミノ、チエニルカルボニルアミノ、ピロリルカルボニルアミノ、オキサゾリルカルボニルアミノ、イソオキサゾリルカルボニルアミノ、チアゾリルカルボニルアミノ、イソチアゾリルカルボニルアミノ、イミダゾリルカルボニルアミノ、テトラゾリルカルボニルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ、ピラゾリルカルボニルアミノ等);
(51)(a)ハロゲン原子、(b)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル等)、(c)C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等)および(d)C3−6シクロアルキル(例、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等)から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいモノ(8ないし12員の縮合芳香族複素環−カルボニル)アミノ(例、ベンゾフリルカルボニルアミノ、イソベンゾフリルカルボニルアミノ、ベンゾチエニルカルボニルアミノ、イソベンゾチエニルカルボニルアミノ、ベンゾピラゾリルカルボニルアミノ等);
(52)モノ(3ないし6員の非芳香族複素環−カルボニル)アミノ(例、オキシラニルカルボニルアミノ、アゼチジニルカルボニルアミノ、オキセタニルカルボニルアミノ、テトラヒドロフリルカルボニルアミノ等);
(53)モノC1−6アルコキシ−カルボニルアミノ(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ等);
(54)メルカプト;
(55)C1−6アルキルスルファニル(例、メチルスルファニル、エチルスルファニル等);
(56)C2−6アルケニルスルファニル(例、エテニルスルファニル、プロペニルスルファニル等);
(57)C2−6アルキニルスルファニル(例、エチニルスルファニル、プロピニルスルファニル、ブチニルスルファニル、ペンチニルスルファニル、ヘキシニルスルファニル等);
(58)C3−6シクロアルキルスルファニル(例、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル等);
(59)C3−6シクロアルケニルスルファニル(例、シクロプロペニルスルファニル、シクロブテニルスルファニル等);
(60)C6−10アリールスルファニル(例、フェニルスルファニル等);
(61)C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−スルファニル(例、シクロプロピルメチルスルファニル等);
(62)C3−6シクロアルケニル−C1−6アルキル−スルファニル(例、シクロペンテニルメチルスルファニル等);
(64)8ないし12員の縮合芳香族複素環基(例、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、イソキノリル等);
(65)3ないし6員の非芳香族複素環基(例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル等);
(66)5または6員の単環式芳香族複素環−オキシ(例、フリルオキシ、チエニルオキシ、ピロリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ等);
(67)8ないし12員の縮合芳香族複素環−オキシ(例、ベンゾフリルオキシ、イソベンゾフリルオキシ、ベンゾチエニルオキシ、イソベンゾチエニルオキシ、インドリルオキシ、イソインドリルオキシ、1H−インダゾリルオキシ、ベンズイミダゾリルオキシ、ベンズオキサゾリルオキシ等);
(68)3ないし6員の非芳香族複素環−オキシ(例、オキシラニルオキシ、アゼチジニルオキシ、オキセタニルオキシ、チエタニルオキシ、ピロリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ、チオラニルオキシ、ピペリジニルオキシ等);
(69)オキソ;
(70)C1−6アルキルスルフィニル(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等);
(71)C2−6アルケニルスルフィニル(例、エテニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル等);
(72)C2−6アルキニルスルフィニル(例、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル、ブチニルスルフィニル、ペンチニルスルフィニル、ヘキシニルスルフィニル等);
(73)C3−6シクロアルキルスルフィニル(例、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル等);
(74)C3−6シクロアルケニルスルフィニル(例、シクロプロペニルスルフィニル、シクロブテニルスルフィニル等);
(75)C6−10アリールスルフィニル(例、フェニルスルフィニル等);
(76)C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−スルフィニル(例、シクロプロピルメチルスルフィニル等);
(77)C3−6シクロアルケニル−C1−6アルキル−スルフィニル(例、シクロペンテニルメチルスルフィニル等);
(78)C1−6アルキル−アミノチオカルボニル(例、メチルアミノチオカルボニル、エチルアミノチオカルボニル、プロピルアミノチオカルボニル等);
(79)ジC1−6アルキル−アミノチオカルボニル(例、ジメチルアミノチオカルボニル、ジエチルアミノチオカルボニル、ジプロピルアミノチオカルボニル等);
(80)カルボキシ;
(81)C1−6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等);
(82)C2−6アルケニルオキシ−カルボニル(例、エテニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、へキセニルオキシカルボニル等);
(83)C2−6アルキニルオキシ−カルボニル基(例、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル、ペンチニルオキシカルボニル、ヘキシニルオキシカルボニル等);
(84)C3−6シクロアルキルオキシ−カルボニル(例、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル等);
(85)C3−6シクロアルケニルオキシ−カルボニル(例、シクロプロペニルオキシカルボニル、シクロブテニルオキシカルボニル、シクロペンテニルオキシカルボニル、シクロヘキセニルオキシカルボニル等);
(86)C6−10アリールオキシ−カルボニル(例、フェノキシカルボニル、1−ナフチルオキシカルボニル、2−ナフチルオキシカルボニル等);
(87)C3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシ−カルボニル(例、シクロプロピルメトキシカルボニル、シクロプロピルエトキシカルボニル、シクロブチルメトキシカルボニル、シクロペンチルメトキシカルボニル、シクロヘキシルメトキシカルボニル、シクロヘキシルエトキシカルボニル等);
(88)C3−6シクロアルケニル−C1−6アルコキシ−カルボニル(例、シクロペンテニルメトキシカルボニル、シクロヘキセニルメトキシカルボニル、シクロヘキセニルエトキシカルボニル、シクロヘキセニルプロポキシカルボニル等);
(89)C6−10アリール−C1−6アルコキシ−カルボニル(例、フェニルメトキシカルボニル、フェニルエトキシカルボニル等);
(90)カルバモイル;
(91)C1−6アルキルチオ(例、メチルチオ等);
(92)アルキレンジオキシ(例、メチレンジオキシ等);および
(93)C1−6アルキルスルホニルアミノ(例、メチルスルホニルアミノ等)
該「単環式芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子および1個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有してもよい5ないし7員の単環式芳香族複素環基(例えば、ピロリル(例、1−ピロリル)、イミダゾリル(例、1−イミダゾリル)、ピラゾリル(例、1−ピラゾリル)、トリアゾリル(例、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例、テトラゾール−1−イル)等)等が挙げられる。
該「縮合芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子および1個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有してもよい5ないし7員の単環式芳香族複素環基等とC6−10アレーン等が縮合した基;上記5ないし7員の単環式芳香族複素環同士が縮合した縮合環から誘導される基(例えば、ベンズイミダゾリル(例、ベンズイミダゾール−1−イル)、インドリル(例、インドール−1−イル等)等が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」としては、例えば、3ないし8員(好ましくは5または6員)の飽和あるいは不飽和(好ましくは飽和)の非芳香族複素環基(例えば、アゼチジニル(例、1−アゼチジニル)、ピロリジニル(例、1−ピロリジニル)、ピペリジニル(例、1−ピペリジニル)、モルホリニル(例、モルホリノ)、チオモルホリニル(例、チオモルホリノ)、ピペラジニル(例、1−ピペラジニル)、アゼパニル(例、1−アゼパニル)、オキサゼパニル(例、1,4−オキサゼパン−4−イル)、チアゼパニル(例、1,4−チアゼパン−4−イル)、アゾカニル(例、1−アゾカニル)等)、オキサゾリジニル(例、オキサゾリジン−3−イル)等が挙げられる。
R2としては、水素原子が好ましい。
R3としては、水素原子が好ましい。
R4としては、水素原子が好ましい。
R5としては、水素原子が好ましい。
R6としては、水素原子が好ましい。
化合物(I’)中、R7’は、(1)モノアルキルアミノ基、(2)置換基を有していてもよいジアルキルアミノ基、(3)置換基を有していてもよい非芳香族複素環基、(4)置換基を有していてもよいアリール基、(5)置換基を有していてもよいシクロアルキル基、(6)置換基を有していてもよいシクロアルケニル基、(7)置換基を有していてもよい芳香族複素環基、(8)C2−6アルキル基、(9)アルコキシ−アルキル基、(10)ハロC2−6アルキル基、(11)アルケニル基、(12)アリール−アルケニル基、(13)アルコキシ−アルケニル基、(14)非芳香族複素環−カルボニル基または(15)カルボキシル基を示す。
(1)C1−6アルコキシ(特にメトキシ)を1または2個有していてもよいジC1−6アルキルアミノ(特にジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、N−イソプロピル−N−メチルアミノ)、
(2)C1−6アルキル(特にメチル)、ハロゲン原子(特にフッ素原子)、およびオキソから選ばれる置換基を1または2個有していてもよい5または6員の飽和の非芳香族複素環基(特にピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフリル、オキサゾリジニル)、
(3)(a)ハロゲン原子(特にフッ素原子、塩素原子)、(b)ハロゲン原子(特にフッ素原子)を1ないし3個有していてもよいC1−6アルコキシ(特にメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ)、(c)C1−6アルキル−カルボニル(特にアセチル)、(d)C1−6アルキルスルファニル(特にメチルスルファニル)、(e)ハロゲン原子(特にフッ素原子)を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル(特にメチル)、(f)シアノ基、(g)ニトロ基、(h)ヒドロキシル基、(i)C1−6アルコキシ−カルボニル(特にメトキシカルボニル)、(j)カルバモイル基、(k)C1−6アルキル−カルボニル−アミノ(特にアセチルアミノ)、(l)C1−6アルキルチオ(特にメチルチオ)、(m)C6−10アリール−C1−6アルコキシ(特にベンジルオキシ)、(n)C1−6アルキルスルホニルアミノ(特にメチルスルホニルアミノ)および(o)アルキレンジオキシ基(特にメチレンジオキシ)から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいC6−10アリール(特にフェニル、1−ナフチル)、
(4)C3−7シクロアルキル(特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル)、
(5)C3−6シクロアルケニル(特にシクロペンテニル、シクロヘキセニル)、
(6)C1−6アルキル(特にメチル)およびC1−6アルコキシ(特にメトキシ)から選ばれる置換基を1または2個有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし7員の単環式または縮合芳香族複素環基(特にフリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)、ピリジル(例、3−ピリジル、4−ピリジル)、イソキサゾリル(例、4−イソキサゾリル)、チアゾリル(例、5−チアゾリル)、ピラゾリル(例、4−ピラゾリル)等の単環式芳香族複素環基;ベンゾチエニル(例、2−ベンゾチエニル、3−ベンゾチエニル)、イソキノリル(例、4−イソキノリル)、ジベンゾフリル(例、4−ジベンゾフリル)等の縮合芳香族複素環基)、
(7)C2−6アルキル基(特にエチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル)、
(8)C1−6アルコキシ基(特にメトキシ)で1個置換されたC1−6アルキル基(特にプロピル)(例、3−メトキシプロピル)、
(9)ハロゲン原子(特にフッ素原子)で1〜3個置換されたC2−6アルキル基(特にイソプロピル)(例、2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)、
(10)C2−6アルケニル基(特に(E)−1−プロペニル、(Z)−1−プロペニル)、
(11)C6−10アリール(特にフェニル)で置換されたC2−6アルケニル(特にエテニル)(例、2−フェニルエテニル)、
(12)C1−6アルコキシ基(特にメトキシ)で置換されたC2−6アルケニル基(特にブテニル)(例、(E)−4−メトキシ−1−ブテニル)、または
(13)3ないし6員の非芳香族複素環−カルボニル基(特にピロリジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル)
が好ましく、さらに
(2’)5員の飽和の非芳香族複素環基(特にテトラヒドロフリル)、
(4’)C3−6シクロアルキル(特にシクロプロピル、シクロブチル)、
(7’)C2−6アルキル基(特にイソプロピル)、または
(9’)ハロゲン原子(特にフッ素原子)で3個置換されたC2−6アルキル基(特に2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)が特に好ましい。
R8としては、水素原子又はハロゲン原子(特にフッ素原子)が好ましい。
nとしては、0または1が好ましい。
化合物(I’)としては、R7’がベンゾオキサゼピン骨格の6位、7位、8位または9位に結合している化合物、すなわち、下記式(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)および(Id’)で表される化合物(以下、化合物(Ia’)、化合物(Ib’)、化合物(Ic’)および化合物(Id’)と略記することがある)が例として挙げられる。
とりわけ、R7およびR7’としては、
(1)5または6員の飽和の非芳香族複素環基(特にモルホリニル)、または
(2)C6−10アリール(特にフェニル)
が好ましい。
とりわけ、R7およびR7’としては、
(1)5または6員の飽和の非芳香族複素環基(特にモルホリニル)、または
(2)C1−6アルキル(特にメチル)を1個有していてもよいC6−10アリール(特にフェニル)
が好ましい。
とりわけ、R7およびR7’としては、
(1)C1−6アルコキシ(特にメトキシ)を1または2個有していてもよいジC1−6アルキルアミノ(特にジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、N−イソプロピル−N−メチルアミノ)、
(2)C1−6アルキル(特にメチル)で置換されていてもよい5または6員の飽和の非芳香族複素環基(特にピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル)、または
(3)ハロゲン原子(特に塩素原子)を1個有していてもよいC6−10アリール(特にフェニル)
が好ましい。
(1)C1−6アルキル(特にメチル)、ハロゲン原子(特にフッ素原子)およびオキソから選ばれる置換基を1または2個有していてもよい5または6員の飽和の非芳香族複素環基(特にピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフリル、オキサゾリジニル)、
(2)(a)ハロゲン原子(特にフッ素原子、塩素原子)、(b)ハロゲン原子(特にフッ素原子)を1ないし3個有していてもよいC1−6アルコキシ(特にメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ)、(c)C1−6アルキル−カルボニル(特にアセチル)、(d)C1−6アルキルスルファニル(特にメチルスルファニル)、(e)ハロゲン原子(特にフッ素原子)を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル(特にメチル)、(f)シアノ基、(g)ニトロ基、(h)ヒドロキシル基、(i)C1−6アルコキシ−カルボニル(特にメトキシカルボニル)、(j)カルバモイル基、(k)C1−6アルキル−カルボニル−アミノ(特にアセチルアミノ)、(l)C1−6アルキルチオ(特にメチルチオ)、(m)C6−10アリール−C1−6アルコキシ(特にベンジルオキシ)、(n)C1−6アルキルスルホニルアミノ(特にメチルスルホニルアミノ)および(o)アルキレンジオキシ基(特にメチレンジオキシ)から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいC6−10アリール(特にフェニル、1−ナフチル)、
(3)C3−7シクロアルキル(特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル)、
(4)C3−6シクロアルケニル(特にシクロペンテニル、シクロヘキセニル)、
(5)C1−6アルキル(特にメチル)およびC1−6アルコキシ(特にメトキシ)から選ばれる置換基を1または2個有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし7員の単環式または縮合芳香族複素環基(特にフリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)、ピリジル(例、3−ピリジル、4−ピリジル)、イソキサゾリル(例、4−イソキサゾリル)、チアゾリル(例、5−チアゾリル)、ピラゾリル(例、4−ピラゾリル)等の単環式芳香族複素環基;ベンゾチエニル(例、2−ベンゾチエニル、3−ベンゾチエニル)、イソキノリル(例、4−イソキノリル)、ジベンゾフリル(例、4−ジベンゾフリル)等の縮合芳香族複素環基)、
(6)C2−6アルキル基(特にエチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル)、
(7)C1−6アルコキシ基(特にメトキシ)で1個置換されたC1−6アルキル基(特にプロピル)(例、3−メトキシプロピル)、
(8)ハロゲン原子(特にフッ素原子)で1〜3個置換されたC2−6アルキル基(特にイソプロピル)(例、2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)、
(9)C2−6アルケニル基(特に(E)−1−プロペニル、(Z)−1−プロペニル)、
(10)C6−10アリール(特にフェニル)で置換されたC2−6アルケニル(特にエテニル)(例、2−フェニルエテニル)、
(11)C1−6アルコキシ基(特にメトキシ)で置換されたC2−6アルケニル基(特にブテニル)(例、(E)−4−メトキシ−1−ブテニル)、または
(12)3ないし6員の非芳香族複素環−カルボニル(特にピロリジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル)
が好ましく、さらに
(1’)5員の飽和の非芳香族複素環基(特にテトラヒドロフリル)、
(3’)C3−6シクロアルキル(特にシクロプロピル、シクロブチル)、
(6’)C2−6アルキル基(特にイソプロピル)、または
(8’)ハロゲン原子(特にフッ素原子)で3個置換されたC2−6アルキル基(特に2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)が特に好ましい。
2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピンの9位にR7またはR8を有するとき、7位における置換基は、
(i)−B1−SO2−Q1
(式中、B1は酸素原子もしくは置換基を有していてもよいアミノ基を、Q1は置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは置換基を有していてもよい複素環基を示すか、または、B1がQ1とともに置換基を有していてもよい含窒素芳香族複素環基を示す。)で表される基、または、
(ii)−SO2−B2−Q2
(式中、B2は酸素原子もしくは置換基を有していてもよいアミノ基を、Q2は置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは置換基を有していてもよい複素環基を示すか、または、−B2−Q2が、置換基を有していてもよい含窒素芳香族複素環基を示す。)で表される基でない。
8−(モルホリン−4−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピンまたはその塩(実施例1)、
8−(ピロリジン−1−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピンまたはその塩(実施例2)、
8−(ピペリジン−1−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピンまたはその塩(実施例3)、
N−イソプロピル−N−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−8−アミンまたはその塩(実施例4)、
N,N−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−8−アミンまたはその塩(実施例5)、
N−エチル−N−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−8−アミンまたはその塩(実施例6)、
9−(ピロリジン−1−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピンまたはその塩(実施例7)、
9−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピンまたはその塩(実施例9)、
9−(2−クロロフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピンまたはその塩(実施例10)、
9−(2−メチルフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピンまたはその塩(実施例11)、
9−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピンまたはその塩(実施例12)、
9−(3−フリル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピンまたはその塩(実施例15)、
9−(3−チエニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピンまたはその塩(実施例16)、
9−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピンまたはその塩(実施例26)、
9−(1−メチルエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピンまたはその塩(実施例54)、
9−(テトラヒドロフラン−3−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピンまたはその塩(実施例55)、
9−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピンまたはその塩(実施例59)、
9−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピンまたはその塩(実施例63)、および
9−シクロプロピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピンまたはその塩(実施例64)が好ましく、特に
9−(1−メチルエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピンまたはその塩(実施例54)、
9−(テトラヒドロフラン−3−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピンまたはその塩(実施例55)、
9−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピンまたはその塩(実施例59)、
9−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピンまたはその塩(実施例63)、および
9−シクロプロピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピンまたはその塩(実施例64)が好ましい。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
化合物(I)及び化合物(I’)は溶媒和物、例えば、水和物をその範囲内に包含する。
化合物(I)及び化合物(I’)は重水素変換体であってもよい。
また、化合物(I)及び化合物(I’)は、同位元素(例、3H、14C、35S、125I等)等で標識されていてもよい。
本発明による化合物(I)及び化合物(I’)が不斉中心を有する場合、エナンチオマーあるいはジアステレオマー等の異性体が存在しうる。このような異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲内に包含される。また、コンホメーションによる異性体が生成する場合があるが、このような異性体あるいはその混合物も本発明の化合物(I)及び化合物(I’)に含まれる。
RaまたはRbで示される「置換基を有していてもよいアルキル基」としては、例えば、置換基群Aから選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル等が挙げられる。
−NRaRbで形成される「置換基を有していてもよい非芳香族複素環基」の「非芳香族複素環基」としては、例えば、3ないし8員(好ましくは5または6員)の飽和あるいは不飽和(好ましくは飽和)の非芳香族複素環基(例えば、1−アゼチジニル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、1−ピペラジニル、1−アゼパニル、1,4−オキサゼパン−4−イル、1,4−チアゼパン−4−イル、1−アゾカニル等)等が挙げられる。
該「置換基を有していてもよい非芳香族複素環基」の「置換基」としては、ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル等)および置換基群Aから選ばれる置
換基が挙げられ、置換基数は1ないし3個である。
Rcで示される「置換基を有していてもよいアリール基」、「置換基を有していてもよいシクロアルケニル基」および「置換基を有していてもよい芳香族複素環基」としては、R7で示される「置換基を有していてもよいアリール基」、「置換基を有していてもよいシクロアルケニル基」および「置換基を有していてもよい芳香族複素環基」と同様のものが挙げられる。
A環で示される「置換基を有していてもよいシクロアルキル環」としては、ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル等)および置換基群Aから選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC3−6シクロアルキル環(例、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等)等が挙げられる。
B環で示される「置換基を有していてもよいシクロアルケン環」としては、ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル等)および置換基群Aから選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC3−6シクロアルケン環(例、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン等)等が挙げられる。
Rc’は「置換基を有していてもよいシクロアルケニル基」としては、R7で示される「置換基を有していてもよいシクロアルケニル基」と同様のものが挙げられる。
Rc’’は「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」としては、R7で示される「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」と同様のものが挙げられる。
本工程は、式(X)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(X)と称する)と、式(XI)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XI)と称する)を反応させることにより、式(XII)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XII)と称する)を製造する工程である。
化合物(X)および化合物(XI)は、市販品を使用するか、公知の方法に準じて製造することができる。
化合物(XI)の使用量は、化合物(X)1モルに対して、通常約1モルないし約10モルであり、好ましくは約1モルないし約2モルである。
溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等)、エステル類(例、酢酸エチル等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、アミド類(例、N,N−ジメチルホルムアミド等)、芳香族アミン類(例、ピリジン等)、水等が挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、炭酸水素塩(例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等)、炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)、酢酸塩(例、酢酸ナトリウム等)、三級アミン類(例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン等)、芳香族アミン類(例、ピリジン、ピコリン、N,N−ジメチルアニリン等)等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物(X)1モルに対して、通常約1モルないし約100モル、好ましくは約1モルないし約5モルである。
反応温度は、通常、約−80 ℃ないし約150 ℃、好ましくは約−80 ℃ないし約50 ℃であり、反応時間は、通常、約0.1時間ないし約48時間、好ましくは約0.5時間ないし約16時間である。
本工程は、化合物(XII)を分子内閉環反応に付すことにより、式(XIII)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XIII)と称する)を製造する工程である。本反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、通常、塩基の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、金属水素化物(例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、無機塩基(例、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルコキシド等)、有機塩基(例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、ピリジン、ピリダジン、4−ジメチルアミノピリジン等)等が挙げられ、なかでも水素化ナトリウム等の金属水素化物が好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物(XII)1モルに対して、通常約0.1モルないし約10モルであり、好ましくは約0.1モルないし約5モルである。
反応温度は、通常、約−50 ℃ないし約200 ℃、好ましくは約0℃ないし約150 ℃の範囲であり、反応時間は、化合物(XII)の種類、反応温度等によって異なり、通常、約0.1時間ないし約100時間、好ましくは約0.5時間ないし約24時間である。
本工程は、化合物(XIII)を還元反応に付すことにより、式(XIV)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XIV)と称する)を製造する工程である。本反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、通常、還元剤の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
還元剤としては、例えば、アルミニウム試薬(例、水素化アルミニウムリチウム(LiAlH4)、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL−H)、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム(Red−Al)、アラン(AlH3)等)、ホウ素試薬(例、ボラン(BH3)、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9−BBN)、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH(OAc)3)等)等が挙げられる。なかでも水素化アルミニウムリチウムやボランが好適である。還元剤の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物(XIII)1モルに対して、通常約1モルないし約10モルであり、好ましくは約1モルないし約5モルである。
反応温度は、通常、約−80 ℃ないし約200 ℃、好ましくは約−80 ℃ないし約100 ℃の範囲であり、反応時間は、化合物(XIII)の種類、反応温度等によって異なり、通常、約0.1時間ないし約100時間、好ましくは約0.5時間ないし約24時間である。
本工程は、化合物(XIV)のベンジル基を除去することにより、式(XV)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XV)と称する)を製造する工程である。
ベンジル基を除去する方法としては、それ自体公知の方法またはWiley−InterScience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.」(Theodara W. Greene,Peter G. M. Wuts著)等に記載されている方法、あるいはそれに準じる方法により行うことができる。例えば、接触水素添加反応あるいは酸ハロゲン化物等で処理する方法が挙げられる。
接触水素添加反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、アルコール類(例、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等)、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等)、エステル類(例、酢酸エチル等)、アミド類(例、N,N−ジメチルホルムアミド等)、カルボン酸類(例、酢酸等)、水またはそれらの混合物が挙げられる。
反応が行われる水素圧は、通常、約1気圧ないし約50気圧であり、好ましくは約1気圧ないし約10気圧である。反応温度は、通常、約0℃ないし約150 ℃、好ましくは約20 ℃ないし約100 ℃であり、反応時間は、通常、約5分間ないし約72時間、好ましくは約0.5時間ないし約40時間である。
反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行うことができる。このような溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等)、エステル類(例、酢酸エチル等)、アミド類(例、N,N−ジメチルホルムアミド等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)またはそれらの混合物が挙げられる。
反応温度は、通常、約−80 ℃ないし約150 ℃、好ましくは約0 ℃ないし約100 ℃であり、反応時間は、通常、約5分間ないし約72時間、好ましくは約0.5時間ないし約20時間である。
酸ハロゲン化物としてクロロギ酸1−クロロエチルを用いる場合は、化合物(XIV)とクロロギ酸1−クロロエチルを反応させた後、アルコール類(例、メタノール、エタノール等)、水溶液(例、水酸化ナトリウム水溶液等)または水で処理することにより、化合物(XV)を得ることができる。その時の反応温度は、通常、約0 ℃ないし約150 ℃、好ましくは約5 ℃ないし約100 ℃であり、反応時間は、通常、約5分間ないし約24時間、好ましくは約0.5時間ないし約5時間である。
本工程は、化合物(XV)をtert−ブトキシカルボニル化反応に付すことにより、式(XVI)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XVI)と称する)を製造する工程である。
tert−ブトキシカルボニル化反応は、常法に従い、ジ炭酸−ジ−tert−ブチルを用い、塩基の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物(XV)1モルに対して、通常、約1モルないし約5モルである。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル類;クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類;トルエン等の芳香族炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、通常、化合物(XV)に対し、1倍容量ないし100倍容量である。
反応温度は、通常約−50 ℃ないし約250 ℃、好ましくは0 ℃ないし120 ℃である。反応時間は、通常、約0.5ないし約24時間である。
こうして得られる化合物(XVI)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
本工程は、化合物(XVI)をHNRaRbと反応させることにより、式(XVII)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XVII)と称する)を製造する工程である。
本工程は、それ自体公知の方法[例、J.Am.Chem.Soc.2003年、125巻、6653頁あるいはJ.Org.Chem.2000年、65巻、1174頁等]に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒および塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、HNRaRbと反応させることにより行われる。
遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒(例、酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、塩化パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等)、ニッケル触媒(例、塩化ニッケル等)等が挙げられ、必要に応じて、リガンド(例、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、トリフェニルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン等)を添加してもよい。遷移金属触媒の使用量は、その種類により異なるが、化合物(XVI)1モルに対して、通常約0.0001モルないし約1モル、好ましくは約0.01モルないし約0.5モル程度、リガンドの使用量は、化合物(XVI)1モルに対して、通常約0.0001モルないし約4モル、好ましくは約0.01モルないし約0.2モル程度である。
塩基としては、例えば、有機アミン類(例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、金属水素化物(例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、アルカリ金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−tert−ブトキシド、カリウム−tert−ブトキシド等)、アルカリ金属ジシラジド(例、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等)等が挙げられる。なかでも、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のアルカリ金属塩;ナトリウム−tert−ブトキシド、カリウム−tert−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド;トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の有機アミン類等が好適である。塩基の使用量は、化合物(XVI)1モルに対して、通常約0.1モルないし約10モル、好ましくは約1モルないし約5モル程度である。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、エーテル類(例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等)、非プロトン性極性溶媒(例、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等)あるいはそれらの混合物等が挙げられる。
反応温度は、通常、約−10 ℃ないし約200 ℃、好ましくは約0 ℃ないし約150 ℃程度であり、反応時間は、通常、約0.5時間ないし約48時間、好ましくは約0.5時間ないし約16時間程度である。
本工程は、化合物(XVII)のtert−ブトキシカルボニル基を除去することにより、式(I−1)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(I−1)と称する)を製造する工程である。本反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で酸を作用させることにより行われる。
酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩化水素等が挙げられる。酸の使用量は、化合物(XVII)1モルに対して、好ましくは約1モルないし約100モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類(例、メタノール等)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム等)、芳香族炭化水素類(例、トルエン等)、アミド類(例、N,N−ジメチルホルムアミド等)、スルホキシド類(例、ジメチルスルホキシド等)、エステル類(例、酢酸エチル等)等が挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化合物(XVII)に対し、通常1倍容量ないし100倍容量である。
反応温度は、通常約−50℃ないし約250℃、好ましくは0℃ないし120℃である。反応時間は、通常、約0.5時間ないし約24時間である。
こうして得られる化合物(I−1)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
本工程は、化合物(XVI)を、式:Rc−B(OH)2〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩とカップリング反応させることにより、化合物(XVIII)またはその塩(以下、化合物(XVIII)と称する)を製造する工程である。
本工程は、それ自体公知の方法[例、ケミカルレビューズ(Chemical Reviews)、1995年、95巻、2457頁等]に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒および塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒(例、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等)、ニッケル触媒(例、塩化ニッケル等)等が用いられ、必要に応じて、リガンド(例、トリフェニルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン等)を添加したり、金属酸化物(例、酸化銅、酸化銀等)等を共触媒として用いても良い。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、化合物(XVI)1モルに対して、通常約0.0001モルないし1モル、好ましくは約0.01モルないし0.5モル程度、リガンドの使用量は、化合物(XVI)1モルに対して、通常約0.0001モルないし4モル、好ましくは約0.01モルないし2モル程度、共触媒の使用量は、化合物(XVI)1モルに対して、通常約0.0001モルないし4モル、好ましくは約0.01モルないし2モル程度である。
塩基としては、例えば、有機アミン類(例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、金属水素化物(例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、アルカリ金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−tert−ブトキシド、カリウム−tert−ブトキシド等)、アルカリ金属ジシラジド(例、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等)等が挙げられる。なかでも、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のアルカリ金属塩、ナトリウム−tert−ブトキシド、カリウム−tert−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の有機アミン類等が好適である。塩基の使用量は、化合物(XVI)1モルに対して、通常約0.1モルないし10モル、好ましくは約1モルないし5モル程度である。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、エーテル類(例、ジメトキエタン、テトラヒドロフラン)、アルコール類(例、メタノール、エタノール等)、非プロトン性極性溶媒(例、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等)、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。
反応温度は、通常、−10 ℃ないし200 ℃、好ましくは約0℃ないし150 ℃程度であり、反応時間は、通常、0.5時間ないし48時間、好ましくは0.5時間ないし16時間程度である。
工程7aは、工程7と同様の方法により行うことができる。
本工程は、化合物(XVI)を置換基を有していてもよいシクロアルカノンの付加反応に付すことにより、化合物(XIX)またはその塩(以下、化合物(XIX)と称する)を製造する工程である。
本反応は、それ自体公知の方法[例、第4版実験化学講座、有機合成II、アルコール・アミン、丸善株式会社、81−93頁等]に準じて行うことができ、例えば、L3がハロゲン原子(好ましくは、臭素原子、ヨウ素原子)である化合物(XVI)を有機金属化合物に変換した後、置換基を有していてもよいシクロアルカノンを付加させるものであり、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
有機金属化合物としては、有機リチウム試剤、Grignard試剤等が挙げられる。前者の場合は、上記化合物(XVI)を金属リチウム、ブチルリチウム等と反応させることにより得られる。金属リチウム、ブチルリチウム等の使用量は、化合物(XVI)1モルに対して、通常約1ないし約5モル、好ましくは約1ないし約2モルである。後者の場合は、上記化合物(XVI)を金属マグネシウムと反応させることにより得られる。金属マグネシウムの使用量は、化合物(XVI)1モルに対して、通常約1ないし約5モル、好ましくは約1ないし約2モルである。
置換基を有していてもよいシクロアルカノンの使用量は、化合物(XVI)1モルに対して、通常約1ないし約5モル、好ましくは約1ないし約2モルである。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、エーテル類(例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等)等が挙げられる。
反応温度は、通常、約−100 ℃ないし約100 ℃、好ましくは約−78 ℃ないし約50 ℃程度であり、反応時間は、通常、約0.5時間ないし約48時間、好ましくは約0.5時間ないし約16時間程度である。
工程7bは、工程7と同様の方法により行うことができる。
工程8aは、工程8と同様の方法により行うことができる。
本工程は、化合物(XX)を還元反応に付すことにより、化合物(XXI)またはその塩(以下、化合物(XXI)と称する)を製造する工程である。
本還元反応は、それ自体公知の方法[例、有機化学実験のてびき3、合成反応I、化学同人、38−40頁等]に準じて行うことができ、例えば、種々の遷移金属触媒の存在下、水素ガスで還元を行ない、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
遷移金属触媒としては、白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、ニッケル、酸化パラジウム、パラジウム炭素、ウィルキンソン錯体等が挙げられる。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、化合物(XX)1モルに対して、通常約0.1モルないし約5モル、好ましくは約0.1モルないし約2モル程度である。水素ガスは、常圧、または、加圧してもよい。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、エーテル類(例、ジメトキエタン、テトラヒドロフラン)、アルコール類(例、メタノール、エタノール等)、非プロトン性極性溶媒(例、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等)、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。
反応温度は、通常、約−100 ℃ないし約100 ℃、好ましくは約−78 ℃ないし約
50 ℃程度であり、反応時間は、通常、約0.5時間ないし約48時間、好ましくは約0.5時間ないし約16時間程度である。
工程7cは、工程7と同様の方法により行うことができる。
本工程は、式(XXII)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XXII)と称する)とN,O−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩とを縮合剤の存在下で作用させることにより、化合物(XXIII)を製造する工程である。本反応は、それ自体公知の方法に準じて行うことができる。反応に用いるN,O−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩の使用量は、化合物(XXII)1モルに対して通常は、1モルないし5モル、好ましくは1モルないし2モル程度である。反応に用いる縮合剤としては、例えば1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩などが挙げられる。反応に用いる縮合剤の使用量は、化合物(XXII)1モルに対して通常は、1モルないし5モル、好ましくは1モルないし2モル程度である。
本反応は、必要に応じて添加剤を用いてもよい。必要に応じて反応に用いる添加剤としては、例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどが挙げられ、その使用量は化合物(XXII)1モルに対して通常は、1モルないし5モル、好ましくは1モルないし2モル程度である。
本反応は、必要に応じて塩基を用いてもよい。必要に応じて用いる塩基としては、例えば、金属水素化物(例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、無機塩基(例、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルコキシド等)、有機塩基(例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、ピリジン、ピリダジン、4−ジメチルアミノピリジン等)等が挙げられる。必要に応じて用いる塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物(XXII)1モルに対して、通常約0.1モルないし約10モルであり、好ましくは約1モルないし約5モルである。
本反応は、例えば、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、アミド類(例、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等)、スルホキシド類(例、ジメチルスルホキシド等)、水等が挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−50℃ないし約200℃、好ましくは約0℃ないし約150℃の範囲であり、反応時間は、化合物(XXII)の種類、反応温度等によって異なり、通常、約0.1時間ないし約100時間、好ましくは約0.5時間ないし約24時間である。
こうして得られる化合物(XXIII)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
本工程は、化合物(XXIII)に有機金属試薬を作用させることにより、化合物(XXIV)を製造する工程である。本反応は、それ自体公知の方法に準じて行うことができ、例えば、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。有機金属試薬としては、有機リチウム試薬や有機マグネシウム試薬などが挙げられる。有機金属試薬の使用量は、それぞれ、化合物(XXIII)1モルに対して通常は、約1モルないし約5モル、好ましくは約1モルないし約3モルである。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、アミド類(例、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等)、スルホキシド類(例、ジメチルスルホキシド等)、水等が挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−78℃ないし約200℃、好ましくは約−78℃ないし約70℃の範囲であり、反応時間は、化合物(XXIII)の種類、反応温度等によって異なり、通常、約0.1時間ないし約100時間、好ましくは約0.5時間ないし約24時間である。
こうして得られる化合物(XXIV)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XXIV)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(XXIV)から式(XXV)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XXV)と称する)を製造する工程である。
R6が水素原子でない場合、化合物(XXIV)に有機金属試薬を作用させることにより化合物(XXV)を製造することができる。本反応は、それ自体公知の方法に準じて行うことができ、例えば、工程12と同様の方法により行うことができる。
一方、R6が水素原子である場合、化合物(XXIV)を還元反応に付すことにより、化合物(XXV)を製造することができる。本反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、通常、還元剤の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
還元剤としては、例えば、アルミニウム試薬(例、水素化アルミニウムリチウム(LiAlH4)、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL−H)、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム(Red−Al)、アラン(AlH3)等)、ホウ素試薬(例、ボラン(BH3)、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9−BBN)、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH(OAc)3)等)等が挙げられる。なかでも水素化ホウ素ナトリウムが好適である。還元剤の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物(XXIV)1モルに対して、通常約1モルないし約10モルであり、好ましくは約1モルないし約5モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類(例、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール等)、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等)、カルボン酸(例、酢酸、トリフルオロ酢酸等)等が挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−80℃ないし約200℃、好ましくは約−80℃ないし約100℃の範囲であり、反応時間は、化合物(XXIV)の種類、反応温度等によって異なり、通常、約0.1時間ないし約100時間、好ましくは約0.5時間ないし約24時間である。
こうして得られる化合物(XXV)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XXV)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(XXV)にハロゲン化剤を作用させ、ハロゲン化し、化合物(XXVI)へ変換する工程である。
ハロゲン化の方法としては、それ自体公知の方法[例、第4版実験化学講座22巻、115貢など]に準じて行うことができ、例えば、ハロゲン化剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
ハロゲン化剤としては、例えば、チオニルクロリド、五塩化リン、オキシ塩化リン、オキザリルクロリドなどが挙げられる。その使用量は、化合物(XXV)1モルに対して、約1ないし約10モル、好ましくは約1〜約3モルである。
反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例えば、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)、ニトリル類(例えば、アセトニトリルなど)、エーテル類(例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミドなど)あるいはそれらの混合物が用いられる。
反応温度は、通常、約−10ないし約200℃、好ましくは約0ないし約150℃程度であり、反応時間は、通常、約0.5ないし約48時間、好ましくは約0.5ないし約16時間程度である。
こうして得られる化合物(XXVI)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XXVI)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(XXVI)に塩基の存在下、エタノールアミン誘導体またはその塩を作用させることにより、式(XXVII)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XXVII)と称する)を製造する工程である。本反応は、それ自体公知の方法に準じて行うことができ、例えば、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。エタノールアミン誘導体またはその塩の使用量は、それぞれ、化合物(XXVI)1モルに対して通常は、1モルないし5モル、好ましくは1モルないし2モル程度である。塩基としては、例えば、金属水素化物(例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、無機塩基(例、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルコキシド等)、有機塩基(例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、ピリジン、ピリダジン、4−ジメチルアミノピリジン等)等が挙げられ、なかでも水素化ナトリウム等の金属水素化物が好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物(XXVI)1モルに対して、通常約0.1モルないし約10モルであり、好ましくは約0.1モルないし約5モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、アミド類(例、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等)、スルホキシド類(例、ジメチルスルホキシド等)、水等が挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−50℃ないし約200℃、好ましくは約0℃ないし約150℃の範囲であり、反応時間は、化合物(XXVI)の種類、反応温度等によって異なり、通常、約0.1時間ないし約100時間、好ましくは約0.5時間ないし約24時間である。
こうして得られる化合物(XXVII)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XXVII)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(XXVII)を分子内閉環反応に付すことにより、式(XXVIII)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XXVIII)と称する)を製造する工程である。本反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、通常、塩基の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、金属水素化物(例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、無機塩基(例、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルコキシド等)、有機塩基(例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、ピリジン、ピリダジン、4−ジメチルアミノピリジン等)等が挙げられ、なかでも水素化ナトリウム等の金属水素化物が好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物(XXVII)1モルに対して、通常約0.1モルないし約10モルであり、好ましくは約0.1モルないし約5モルである。
必要に応じて用いる反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類(例、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール等)、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、アミド類(例、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等)、スルホキシド類(例、ジメチルスルホキシド等)、水等が挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−50℃ないし約200℃、好ましくは約0℃ないし約150℃の範囲であり、反応時間は、化合物(XXVII)の種類、反応温度等によって異なり、通常、約0.1時間ないし約100時間、好ましくは約0.5時間ないし約24時間である。
こうして得られる化合物(XXVIII)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XXVIII)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(XXVIII)をtert−ブトキシカルボニル化反応に付すことにより、化合物(XXIX)を製造する工程である。
tert−ブトキシカルボニル化反応は、常法に従い、ジ炭酸−ジ−tert−ブチルを用い、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物(XXVIII)1モルに対して、通常、約1モルないし約5モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル類;クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類;トルエン等の芳香族炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、通常、化合物(XXVIII)に対し、1倍容量ないし100倍容量である。
反応温度は、通常約−50℃ないし約250℃、好ましくは0℃ないし120℃である。反応時間は、通常、約0.5ないし約24時間である。
こうして得られる化合物(XXIX)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XXIX)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(XXIX)を、式:R7−B(OH)2〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩とカップリング反応させることにより、化合物(XXX)を製造する工程である。
本工程は、それ自体公知の方法[例、ケミカルレビューズ(Chemical Reviews)、1995年、95巻、2457頁等]に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒および塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒(例、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等)、ニッケル触媒(例、塩化ニッケル等)等が用いられ、必要に応じて、リガンド(例、トリフェニルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン等)を添加したり、金属酸化物(例、酸化銅、酸化銀等)等を共触媒として用いても良い。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、化合物(XXIX)1モルに対して、通常約0.0001モルないし1モル、好ましくは約0.01モルないし0.5モル程度、リガンドの使用量は、化合物(XXIX)1モルに対して、通常約0.0001モルないし4モル、好ましくは約0.01モルないし2モル程度、共触媒の使用量は、化合物(XXIX)1モルに対して、通常約0.0001モルないし4モル、好ましくは約0.01モルないし2モル程度である。
塩基としては、例えば、有機アミン類(例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、金属水素化物(例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、アルカリ金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−tert−ブトキシド、カリウム−tert−ブトキシド等)、アルカリ金属ジシラジド(例、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等)等が挙げられる。なかでも、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のアルカリ金属塩、ナトリウム−tert−ブトキシド、カリウム−tert−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の有機アミン類等が好適である。塩基の使用量は、化合物(XXIX)1モルに対して、通常約0.1モルないし10モル、好ましくは約1モルないし5モル程度である。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、エーテル類(例、ジメトキエタン、テトラヒドロフラン)、アルコール類(例、メタノール、エタノール等)、非プロトン性極性溶媒(例、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等)、水あるいはそれらの混合物が等が挙げられる。
反応温度は、通常、−10℃ないし200℃、好ましくは約0℃ないし150℃程度であり、反応時間は、通常、0.5時間ないし48時間、好ましくは0.5時間ないし16時間程度である。
こうして得られる化合物(XXX)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XXX)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(XXX)のtert−ブトキシカルボニル基を除去することにより、式(I−5)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(I−5)と称する)を製造する工程である。本反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、通常、化合物(XXX)と酸とを、必要に応じて反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で作用させることにより行われる。
酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩化水素等が挙げられる。酸の使用量は、化合物(XXX)1モルに対して、好ましくは約1モルないし約100モルである。
必要に応じて用いる反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類(例、メタノール等)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム等)、芳香族炭化水素類(例、トルエン等)、アミド類(例、N,N−ジメチルホルムアミド等)、スルホキシド類(例、ジメチルスルホキシド等)、エステル類(例、酢酸エチル等)等が挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化合物(XXX)に対し、通常1倍容量ないし100倍容量である。
反応温度は、通常約−50℃ないし約250℃、好ましくは0℃ないし120℃である。反応時間は、通常、約0.5時間ないし約24時間である。
こうして得られる化合物(I−5)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
また、前記の各反応において、原料化合物が塩を形成し得る場合、該化合物を塩として用いてもよい。このような塩としては、例えば、化合物(I)及び化合物(I’)の塩として例示したものが挙げられる。
化合物(I)及び化合物(I’)が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物(I)及び化合物(I’)として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法(例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等)によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物(I)及び化合物(I’)に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物(I)及び化合物(I’)に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
ラセミ体と光学活性な化合物(例えば、(+)−マンデル酸、(−)−マンデル酸、(+)−酒石酸、(−)−酒石酸、(+)−1−フェネチルアミン、(−)−1−フェネチルアミン、シンコニン、(−)−シンコニジン、ブルシン等)と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
2)キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム(キラルカラム)にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ENANTIO−OVM(東ソー社製)あるいは、CHIRALシリーズ(ダイセル化学工業社製)等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液(例、リン酸緩衝液等)、有機溶媒(例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等)を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、CP−Chirasil−DeX CB(ジーエルサイエンス社製)等のキラルカラムを使用して分離する。
3)ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬との化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段(例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等)等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物(I)及び化合物(I’)が分子内にヒドロキシ基または1,2級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸(例えば、(−)−MTPA〔α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸〕、(+)−MTPA、(−)−メントキシ酢酸、(+)−メントキシ酢酸等)等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物(I)及び化合物(I’)がカルボキシル基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
化合物(I)及び化合物(I’)の結晶は、化合物(I)及び化合物(I’)に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。
該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば気化法(封管法、気流法)、気相反応法、化学輸送法等が挙げられる。
該「溶融体からの結晶化法」としては、例えばノルマルフリージング法(引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法)、帯溶融法(ゾーンレベリング法、フロートゾーン法)、特殊成長法(VLS法、液相エピタキシー法)等が挙げられる。
このようにして得られる本発明の結晶は、例えばろ過等によって単離することができる。
得られた結晶の解析方法としては、粉末X線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法等も挙げられる。
上記の製造法で得られる化合物(I)及び化合物(I’)の結晶(以下、「本発明の結晶」と略記する)は、高純度、高品質であり、吸湿性が低く、通常条件下で長期間保存しても変質せず、安定性に極めて優れている。また、生物学的性質(例、体内動態(吸収性、分布、代謝、***)、薬効発現等)にも優れ、医薬として極めて有用である。
本明細書中、比旋光度([α]D)は、例えば旋光度計(日本分光(JASCO)、P−1030型旋光計(No.AP−2))等を用いて測定される比旋光度を意味する。
本明細書中、融点は、例えば微量融点測定器(ヤナコ、MP−500D型)またはDSC(示差走査熱量分析)装置(SEIKO,EXSTAR6000)等を用いて測定される融点を意味する。
また、化合物(I)及び化合物(I’)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような、生理的条件で化合物(I)及び化合物(I’)に変化するものであってもよい。
本発明の化合物(I)及び化合物(I’)またはその塩あるいはそのプロドラッグ(以下化合物(I)と略記する)は優れたセロトニン5−HT2C受容体活性化作用、特にセロトニン5−HT2C受容体を選択的に活性化する作用を有する。
また、本発明の化合物(I)及び化合物(I’)は、毒性が低く、安全である。
(1)下部尿路症状〔例えば、過活動膀胱、腹圧性尿失禁、混合型尿失禁、排尿後尿滴下、前立腺肥大症に伴う下部尿路症状、骨盤内臓痛、慢性前立腺炎に伴う下部尿路症状、間質性膀胱炎に伴う下部尿路症状等の排尿異常等〕
(2)代謝性疾患〔例えば、糖尿病(インスリン依存性糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、糖尿病性細小血管症、糖尿病性神経障害等)、耐糖能異常、肥満[例、悪性肥満細胞症(malignant mastocytosis)、外因性肥満(exogenous obesity)、過インスリン性肥満症(hyperinsulinar obesity)、過血漿性肥満(hyperplasmic obesity)、下垂体性肥満(hypophyseal adiposity)、減血漿性肥満症(hypoplasmic obesity)、甲状腺機能低下肥満症(hypothyroid obesity)、視床下部性肥満(hypothalamic obesity)、症候性肥満症(symptomatic obesity)、小児肥満(infantile obesity)、上半身肥満(upper body obesity)、食事性肥満症(alimentary obesity)、性機能低下性肥満(hypogonadal obesity)、全身性肥満細胞症(systemic mastocytosis)、単純性肥満(simple obesity)、中心性肥満(central obesity)]、前立腺肥大症、性的機能不全等〕
(3)中枢神経疾患〔例えば、神経変性疾患(例、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症(ALS)、ハンチントン舞踏病、糖尿病性ニューロパシー、多発性硬化症等)、精神疾患(例、統合失調症(精神***病)、うつ病、躁病、不安神経症、脅迫神経症、恐慌性障害、てんかん、アルコール依存症、薬物依存症、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、自閉症、失神、耽溺、***低下等)、中枢および末梢神経障害(例、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、知覚機能障害、知覚機能異常、自律神経機能障害、自律神経機能異常、むち打ち症等)、記憶障害(例、老年期痴呆、健忘症、脳血管痴呆等)、脳血管障害(例、脳出血、脳梗塞等の障害及びその後遺症・合併症、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、高血圧性脳症、脳血液関門の障害等)、脳血管障害の再発および後遺症(例、神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作障害等)、脳血管閉塞後の中枢機能低下症、脳循環・腎循環自動調節能の障害または異常等〕、睡眠障害
(4)性機能不全疾患〔例えば、男性***不全、***障害、女性性機能不全等〕
(5)消化器疾患〔例えば、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウレアーゼ陽性のラセン状グラム陰性菌(例えば、ヘリコバクター・ピロリ等)に起因する異常(例えば、胃炎、胃潰瘍等)、胃癌、胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍、膵炎、大腸ポリープ、胆石症、痔疾患、消化性潰瘍、時局性回腸炎、大食、便秘、下痢、腹鳴等〕
(6)炎症性もしくはアレルギー性疾患〔例えば、アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管アレルギー、花粉症、アナフィラキシー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、気管支炎、喀痰、網膜症、手術・外傷後の炎症、腫脹の緩解、咽頭炎、膀胱炎、髄膜炎、炎症性眼疾患等〕
(7)骨・関節疾患〔例えば、関節リウマチ(慢性関節リウマチ)、変形性関節炎、リウ
マチ様脊髄炎、骨粗鬆症、細胞等の異常増殖、骨折、再骨折、骨軟化症、骨減少症、骨ページェット病、硬直性脊髄炎、変形性膝関節炎及びそれらの類似疾患における関節組織の破壊等〕
(8)呼吸器疾患〔例えば、かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓・肺塞栓、肺サルコイドーシス、肺結核、間質性肺炎、珪肺、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、咳等〕
(9)感染症〔HIV感染症、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症、性感染症、カリニ肺炎、ヘリコバクターピロリ感染症、全身性真菌感染症、結核、侵襲性ブドウ状球菌感染症、急性ウイルス脳炎、急性バクテリア髄膜炎、エイズ脳症、敗血症、セプシス、重症セプシス、敗血症性ショック、内毒素性ショック、トキシンショック症候群等〕
(10)癌〔例えば、原発性、転移性または再発性の、乳癌、前立腺癌、膵癌、胃癌、肺癌、大腸癌(結腸癌、直腸癌、肛門癌)、食道癌、十二指腸癌、頭頚部癌(舌癌、咽頭癌、喉頭癌)、脳腫瘍、神経鞘腫、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌、腎臓癌、胆管癌、子宮癌(子宮体癌、子宮頸癌)、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、骨腫瘍、血管腫、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、小児固形癌、カポジ肉腫、AIDSに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、子宮筋腫、骨芽細胞腫、骨肉腫、軟骨肉腫、癌性の中皮腫瘍、白血病等の腫瘍、ホジキン病等〕
(11)循環器疾患〔例えば、急性冠動脈症候群(例、急性心筋梗塞、不安定狭心症等)、末梢動脈閉塞症、レイノー病、バージャー病、冠動脈インターベンション(経皮的冠動脈形成術(PTCA)、アテレクトミー(DCA)、ステント留置等)後の再狭窄、冠動脈バイパス手術後の再狭窄、その他の末梢動脈におけるインターベンション(血管形成術、アテレクトミー、ステント留置等)及びバイパス手術後の再狭窄、虚血性心疾患(例、心筋梗塞、狭心症等)、心筋炎、間歇性跛行、ラクネ梗塞、動脈硬化症(例、アテローム性動脈硬化症等)、心不全(急性心不全、うっ血性を含む慢性心不全)、不整脈、動脈硬化巣の進展、血栓症、高血圧症、高血圧性耳鳴り、低血圧症等〕
(12)疼痛〔例えば、頭痛、偏頭痛、神経痛、膀胱痛を含む骨盤内臓痛等〕
(13)自己免疫疾患〔例えば、膠原病、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎、重症筋無力症、多発性硬化症、シェーグレン症候群、ベーチェット病等〕
(14)肝疾患〔例えば、慢性を含む肝炎、肝硬変、間質性肝疾患等〕
(15)膵疾患〔例えば、慢性を含む膵炎等〕
(16)腎疾患〔例えば、腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害、糖尿病性腎症等〕
(17)内分泌疾患〔例えば、アジソン病、クッシング症候群、褐色細胞腫、原発性アルドステロン症等〕
(18)その他の疾患
(a)移植片拒絶反応〔例えば、移植後の拒絶反応、移植後の赤血球増加症・高血圧・臓器障害・血管肥厚、移植片対宿主疾患等〕
(b)血液・血球成分の性状異常〔例えば、血小板凝集能亢進、赤血球変形能の異常、白血球粘着能の亢進、血液粘度上昇、赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群(DIC)、多発性骨髄症等〕
(c)婦人科疾患〔例えば、更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患、月経前期症候群、骨盤臓器脱(Pelvic Organ Prolapse;膣前壁脱、膣後壁脱、子宮脱、膣尖端の脱、直腸脱[直腸瘤]、小腸瘤、膀胱瘤、尿道瘤など)〕
(d)皮膚疾患〔例えば、ケロイド、血管腫、乾癬、掻痒等〕
(e)眼疾患〔例えば、緑内障、高眼圧症等〕
(f)耳鼻咽喉疾患〔例えば、メヌエル症候群、耳鳴り、味覚障害、めまい、平衡障害、嚥下障害等〕
(g)環境・職業性因子による疾患〔例えば、放射線障害、紫外線・赤外線・レーザー光線による障害、高山病等〕
(h)運動失調、硬直、振せん、運動障害、無動症
(i)慢性疲労症候群
(j)乳児突然死症候群
(k)吃逆(しゃっくり)
(l)動悸、眩暈、胸やけ
等を起こす疾患の予防、治療薬として有用である。
これらの疾患のうち、特に、本発明化合物は、セロトニン5−HT2C受容体活性化剤、下部尿路症状(腹圧性尿失禁、混合型尿失禁、排尿後尿滴下を含む)改善剤や、骨盤臓器脱(膣前壁脱、膣後壁脱、子宮脱、膣尖端の脱、直腸脱[直腸瘤]、小腸瘤、膀胱瘤、尿道瘤など)および/または肥満の予防、治療薬として有用である。
本発明の予防・治療用製剤は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化等の慣用の方法で製造できる。なお、製剤の製造に関して、例えば日本薬局方製剤総則の各項等を参照できる。また本発明の剤は、有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形してもよい。該徐放剤の調製は、特開平9−263545号公報に記載の方法に準ずることができる。
本発明の化合物(I)(または化合物(I’))を前記の医薬品として用いる場合、そのまま、或いは適宜の薬理学的に許容され得る担体、例えば、賦形剤(例えば、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等)、結合剤(例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等)、崩壊剤(例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルク等)、希釈剤(例えば、注射用水、生理食塩水等)、必要に応じて、添加剤(例えば、安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤等)等と常法により混合し、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の固形剤または注射剤等の液剤の形態で経口的または非経口的に投与することができる。また、化合物(I)(または化合物(I’))は局所投与製剤に成形して投与すると関節疾患の患部に直接投与することもできる。この場合は、注射剤とするのが好ましい。局所投与用の非経口剤(例、筋肉内、皮下、臓器、関節部位等への注射剤、埋め込み剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤、懸濁剤等の液剤、軟膏剤等)等として投与することもできる。
本発明の物質と配合又は併用し得る薬物(以下、併用薬物と略記する)としては、例えば、以下のようなものが用いられる。
(1)他の腹圧性尿失禁治療薬
アドレナリンα1受容体アゴニスト(例、塩酸エフェドリン、塩酸ミトドリン)、アドレナリンβ2受容体アゴニスト(例、クレンブテロール(Clenbuterol))、ノルアドレナリン取り込み阻害物質、ノルアドレナリンおよびセロトニン取り込み阻害物質(例、デュロキセチン)、3環性抗うつ薬(例、塩酸イミプラミン)、抗コリン薬又は平滑筋刺激薬(例、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン、塩酸セリメベリン)、女性ホルモン薬(例、結合型エストロゲン(プレマリン)、エストリオール)等。
(2)糖尿病治療剤
インスリン製剤〔例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤;大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤;インスリン亜鉛;プロタミンインスリン亜鉛;インスリンのフラグメント又は誘導体(例、INS−1等)等〕、インスリン感受性増強剤(例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン又はそのマレイン酸塩、JTT−501、MCC−555、YM−440、GI−262570、KRP−297、FK−614、CS−011等)、α−グルコシダーゼ阻害剤(例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等)、ビグアナイド剤(例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等)、スルホニルウレア剤(例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等)やその他のインスリン分泌促進剤(例、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニド又はそのカルシウム塩水和物、GLP−1、ナテグリニド等)、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤(例、ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、NVP−DPP−728、PT−100、P32/98等)、β3アゴニスト(例、CL−316243、SR−58611−A、UL−TG−307、AJ−9677、AZ40140等)、アミリンアゴニスト(例、プラムリンチド等)、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤(例、バナジン酸等)、糖新生阻害剤(例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−6−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等)、SGLT(sodium−glucose cotransporter)阻害剤(例、T−1095等)等。
(3)糖尿病性合併症治療剤
アルドース還元酵素阻害剤(例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット(SNK−860)、ミナルレスタット(ARI−509)、CT−112等)、神経栄養因子(例、NGF、NT−3等)、AGE阻害剤(例、ALT−945、ピマゲジン、ピラトキサチン、N−フェナシルチアゾリウムブロミド(ALT−766)、EXO−226等)、活性酸素消去薬(例、チオクト酸等)、脳血管拡張剤(例、チオプリド等)等。
(4)抗高脂血剤
コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物(例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン又はそれらの塩(例、ナトリウム塩等)等)、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物(例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等)等。
(5)降圧剤
アンジオテンシン変換酵素阻害剤(例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等)、アンジオテンシンII拮抗剤(例、ロサルタン、カンデサルタン、シレキセチル等)、カルシウム拮抗剤(例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等)、クロニジン等。
(6)抗肥満剤
中枢性抗肥満薬(例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等)、膵リパーゼ阻害薬(例、オルリスタット等)、β3アゴニスト(例、CL−316243、SR−58611−A、UL−TG−307、AJ−9677、AZ40140等)、ペプチド性食欲抑制薬(例、レプチン、CNTF(毛様体神経栄養因子)等)、コレシストキニンアゴニスト(例、リンチトリプト、FPL−15849等)等。
(7)利尿剤
キサンチン誘導体(例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等)、チアジド系製剤(例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等)、抗アルドステロン製剤(例、スピロノラクトン、トリアムテレン等)、炭酸脱水酵素阻害剤(例、アセタゾラミド等)、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤(例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等)、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等。
(8)化学療法剤
アルキル化剤(例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等)、代謝拮抗剤(例、メソトレキセート、5−フルオロウラシル等)、抗癌性抗生物質(例、マイトマイシン、アドリアマイシン等)、植物由来抗癌剤(例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等)、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等、なかでも5−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等。
(9)免疫療法剤
微生物又は細菌成分(例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等)、免疫増強活性のある多糖類(例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等)、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン(例、インターフェロン、インターロイキン(IL)等)、コロニー刺激因子(例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等)等、なかでもIL−1、IL−2、IL−12等。
(10)動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤
プロゲステロン誘導体(例、メゲステロールアセテート)〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー(Journal of Clinical Oncology)、第12巻、213〜225頁、1994年〕、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤(文献はいずれも上記と同様)、脂肪代謝改善剤(例、エイコサペンタエン酸等)〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー(British Journal of Cancer)、第68巻、314〜318頁、1993年〕、成長ホルモン、IGF−1、あるいは悪液質を誘導する因子であるTNF−α、LIF、IL−6、オンコスタチンMに対する抗体等。
(11)消炎剤
ステロイド剤(例、デキサメサゾン等)、ヒアルロン酸ナトリウム、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(例、インドメタシン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メロキシカム、アムピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ等)等。
(12)その他
糖化阻害剤(例、ALT−711等)、神経再生促進薬(例、Y−128、VX853、prosaptide等)、中枢神経系作用薬(例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、フロキセチン、パロキセチン、ドキセピン等の抗うつ薬)、抗てんかん薬(例、ラモトリジン、カルバマゼピン)、抗不整脈薬(例、メキシレチン)、アセチルコリン受容体リガンド(例、ABT−594)、エンドセリン受容体拮抗薬(例、ABT−627)、モノアミン取り込み阻害薬(例、トラマドル)、インドールアミン取り込み阻害薬(例、フロキセチン、パロキセチン)、麻薬性鎮痛薬(例、モルヒネ)、GABA受容体作動薬(例、ギャバペンチン)、GABA取り込み阻害薬(例、チアガビン)、α2受容体作動薬(例、クロニジン)、局所鎮痛薬(例、カプサイシン)、プロテインキナーゼC阻害剤(例、LY−333531)、抗不安薬(例、ベンゾジアゼピン類)、ホスホジエステラーゼ阻害薬(例、シルデナフィル)、ドーパミン受容体作動薬(例、アポモルフィン)、ドーパミン受容体拮抗薬(例、ハロペリドール)、セロトニン受容体作動薬(例、クエン酸タンドスピロン、スマトリプタン)、セロトニン受容体拮抗薬(例、塩酸シプロヘプタジン、オンダンセトロン)、セロトニン取り込み阻害薬(例、マレイン酸フルボキサミン、フロキセチン、パロキセチン)、睡眠導入剤(例、トリアゾラム、ゾルピデム)、抗コリン剤、α1受容体遮断薬(例、タムスロシン、シロドシン、ナフトピジル)、筋弛緩薬(例、バクロフェン)、カリウムチャンネル開口薬(例、ニコランジル)、カルシウムチャンネル遮断薬(例、ニフェジピン)、アルツハイマー病予防・治療薬(例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン)、パーキンソン病治療薬(例、L−ドーパ)、多発性硬化症予防・治療薬(例、インターフェロンβ−1a)、ヒスタミンH1受容体阻害薬(例、塩酸プロメタジン)、プロトンポンプ阻害薬(例、ランソプラゾール、オメプラゾール)、抗血栓薬(例、アスピリン、シロスタゾール)、NK−2受容体アンタゴニスト、HIV感染症治療薬(サキナビル、ジドブジン、ラミブジン、ネビラピン)、慢性閉塞性肺疾患治療薬(サルメテロール、チオトロピウムブロミド、シロミラスト)等。
抗コリン剤としては、例えば、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミド、シクロペントラート、臭化ブチルスコポラミン、臭化プロパンテリン、臭化メチルベナクチジウム、臭化メペンゾラート、フラボキサート、ピレンゼピン、臭化イプラトピウム、トリヘキシフェニジル、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウム又はその塩(例、硫酸アトロピン、臭化水素酸スコポラミン、臭化水素酸ホマトロピン、塩酸シクロペントラート、塩酸フラボキサート、塩酸ピレンゼピン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸オキシブチニン、酒石酸トルテロジン等)等が用いられ、なかでも、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウム又はその塩(例、塩酸オキシブチニン、酒石酸トルテロジン等)が好適である。また、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬(例、ジスチグミン等)等も使用することができる。
NK−2受容体アンタゴニストとしては、例えば、GR159897、GR149861、SR48968(saredutant)、SR144190、YM35375、YM38336、ZD7944、L−743986、MDL105212A、ZD6021、MDL105172A、SCH205528、SCH62373、R−113281等のピペリジン誘導体、RPR−106145等のペルヒドロイソインドール誘導体、SB−414240等のキノリン誘導体、ZM−253270等のピロロピリミジン誘導体、MEN11420(nepadutant)、SCH217048、L−659877、PD−147714(CAM−2291)、MEN10376、S16474等のプソイドペプチド誘導体、その他、GR100679、DNK333、GR94800、UK−224671、MEN10376、MEN10627、又はそれらの塩等が挙げられる。
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、化合物(I)(または化合物(I’))と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、(1)化合物(I)(または化合物(I’))またはその医薬組成物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)化合物(I)(または化合物(I’))またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)化合物(I)(または化合物(I’))またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)化合物(I)(または化合物(I’))またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)化合物(I)(または化合物(I’))またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、化合物(I)(または化合物(I’))またはその医薬組成物;併用薬物またはその医薬組成物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)等が挙げられる。
本発明の併用剤における化合物(I)(または化合物(I’))と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における化合物(I)(または化合物(I’))の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし100重量 %、好ましくは約0.1ないし50重量 %、さらに好ましくは約0.5ないし20重量 %程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1ないし99.99重量 %、好ましくは約10ないし90重量 %程度である。
また、化合物(I)(または化合物(I’))および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
投与量は化合物(I)(または化合物(I’))または薬学上許容可能なその塩の種類、投与ルート、症状、患者の年令等によっても異なるが、例えば、腹圧性尿失禁の成人患者に経口的に投与する場合、1日当たり体重1 kgあたり化合物(I)(または化合物(I’))として約0.005〜50 mg、好ましくは約0.05〜10 mg、さらに好ましくは約0.2〜4 mgを1〜3回程度に分割投与できる。
本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物(I)(または化合物(I’))の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物(例、ヒト、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウサギ、牛、豚等の哺乳動物)、投与目的により種々異なるが、例えば非経口投与により適用する場合には、1週間に約0.1から約100 mgの化合物(I)(または化合物(I’))が投与製剤から放出されるようにすればよい。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物1kg体重あたり約0.001〜2000 mg、好ましくは約0.01〜500 mg、さらに好ましくは約0.1〜100 mg程度であり、これを通常1日1〜4回に分けて投与する。
本発明の医薬組成物は低毒性で安全に使用することができる。特に以下に示す実施例化合物は、経口投与されたときの吸収性において優れているので、経口用製剤のために有利に使用できる。
本スクリーニング方法では、下腹神経(hypogastric nerve)および陰部神経(pudendal nerve)を両側切断した動物を用いる。尿道の閉鎖圧に影響を及ぼす筋組織として、平滑筋である内尿道括約筋、横紋筋である外尿道括約筋、および骨盤底筋群などがあり、骨盤底筋群にはiliococcygeus筋およびpubococcygeus筋が含まれる。内尿道括約筋は下腹神経により支配され、外尿道括約筋は陰部神経により支配され、また、iliococcygeus筋およびpubococcygeus筋はiliococcygeus筋およびpubococcygeus筋に向かう神経により支配される(種を超えた統一した名前は付けられていない)。膀胱に接続した貯水槽を一定の高さまで上昇させると中位尿道において反射性の尿道収縮反応が観察されるが(“American Journal of Physiology Renal Physiology”、2004年、第287巻、p.F434−441参照)、下腹神経、陰部神経を両側切断した動物を用いて膀胱内圧を上昇させ、このとき尿道収縮反応を観察すれば、骨盤底筋群(iliococcygeus筋およびpubococcygeus筋)が主体である尿道閉鎖反応が測定でき、骨盤底筋群の収縮反応を評価できる。
「膀胱内圧上昇時の骨盤底筋群の反射性収縮反応」の具体的な測定方法は、後述する試験例3に詳細に記載されている。
参考例、実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、TLC(Thin Layer Chromatography、薄層クロマトグラフィー)による観察下に行った。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク(Merck)社製の60F254を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはUV検出器を採用した。カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルとしては、メルク社製のシリカゲル60(70−230メッシュ)またはMORITEX社Purif−Packを用いた。また、塩基性シリカゲル(以下、NH シリカゲルと称す)としては、Fuji Silysia Chemical社製のChromatorex NH (100−200メッシュ)を用いた。
室温とあるのは通常約10℃から30℃の温度を意味する。
融点は、融点測定器 MP-500D (ヤナコ機器開発研究所)またはOptiMelt MPA-100(スタンフォードリサーチシステムズ)で測定した。
測定機器:ウォーターズ社 LC−MSシステム
HPLC:アジレント社 HP1100
MS:マイクロマス社 ZQ
HPLC条件
カラム:CAPCELL PAK C18UG120、S−3μM、1.5×35mm(資生堂)
溶媒:A液;0.05%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.05%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル:0.00分(A液/B液=90/10)、2.00分(A液/B液=5/95)、2.75分(A液/B液=5/95)、2.76分(A液/B液=90/10)、3.60分(A液/B液=90/10)
注入量:2μL、流速:0.5mL/min、検出法:UV220nm
MS条件
イオン化法:ESI
高極性分取HPLCによる精製は以下の条件により行った。
機器:ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム:CombiPrep ODS−A S−5μm、50×20mm(YMC)
溶媒:A液;0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル:0.00分(A液/B液=95/5)、1.00分(A液/B液=95/5)、5.20分(A液/B液=5/95)、6.40分(A液/B液=5/95)、6.50分(A液/B液=95/5)、6.60分(A液/B液=95/5)
流速:25mL/min、検出法:UV220nm
LC:液体クロマトグラフィー
MS:質量分析スペクトル
ESI:エレクトロスプレーイオン化法
M:分子イオンピークNMR:核磁気共鳴スペクトル
Hz:ヘルツ
J:カップリング定数
m:マルチプレット
q:クワルテット
t:トリプレット
d:ダブレット
dd:ダブルダブレット
ddd:ダブルダブルダブレット
s:シングレット
br s:ブロードシングレット
br:ブロードN:規定濃度
DMSO:ジメチルスルホキシド
MeOH:メタノール
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
TFA:トリフルオロ酢酸
X−phos:2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル
5−HT:セロトニン(または5−ヒドロキシトリプタミン)
8−(モルホリン−4−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
N−ベンジルエタノールアミン(6.37 g,42.1 mmol),トリエチルアミン(8.81 ml,63.2 mmol)のテトラヒドロフラン(200 ml)溶液に氷冷下、4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロリド(10.0 g,42.1 mmol)を加え、室温で1時間撹拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して、目的物1.45 g(98.0%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3) δ;1.97(0.3H,t,J=5.4Hz),2.90(0.7H,t,J=5.1Hz),3.26−3.30(0.6H,m),3.55−3.60(0.6H,m),3.63−3.66(1.4H,m),3.75−3.81(1.4H,m),4.50(1.4H,s),4.86(0.6H,s),7.12(2H,d,J=6.3Hz),7.25−7.38(6H,m).
N−ベンジル−4−ブロモ−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド(14.5 g,41.2 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(200 ml)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(60%,2.14 g,53.5 mmol)を加え、氷冷下、1時間撹拌し、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して、目的物10.1 g(73.7%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;3.46(2H,t,J=4.8Hz),4.17(2H,t,J=4.8Hz),4.81(2H,s),7.17(1H,s),7.25−7.35(6H,m),7.77(1H,d,J=8.4Hz).
4−ベンジル−8−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−5(2H)−オン(4.50 g,13.5 mmol)のテトラヒドロフラン(45 ml)溶液に、1Nボラン−テトラヒドロフラン溶液(54 ml,54.0 mmol)を加え、65℃で4時間撹拌した。氷冷下、メタノール(135 ml)と水酸化ナトリウム(11.7 g,294 mmol)を加え、室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、目的物4.30 g(100%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;3.07(2H,br s),3.63(2H,s),3.75(2H,s),4.07−4.10(2H,m),6.85(1H,d,J=7.8Hz),7.10(1H,dd,J=2.1,7.8Hz),7.18(1H,d,J=2.1Hz),7.24−7.32(5H,m).
4−ベンジル−8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン(1.00 g,3.14 mmol)およびクロロギ酸1−クロロエチル(0.591 ml,5.49 mmol)の1,2−ジクロロエタン(20 ml)溶液を90℃で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣にメタノール(20 ml)を加え、80℃で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をエーテルで洗浄した後、残渣に氷冷下、1N水酸化ナトリウム水溶液(7 ml)、ジオキサン(7 ml)、ジ炭酸ジ−tert−ブチル(1.13 g,5.18 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して、目的物670 mg(65.0%)を固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.41(9H,s),3.77−3.80(2H,m),4.02−4.05(2H,m),4.36−4.42(2H,m),7.02−7.20(3H,m).
8−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(100 mg,0.305 mmol),モルホリン(0.0292 ml,0.335 mmol),X−phos(8.70 mg,0.0182 mmol),トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(5.52 mg,0.00604 mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(43.8 mg,0.456 mmol)のジオキサン(2 ml)溶液をアルゴン雰囲気下80 ℃で7時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して、目的物50.0 mg(49.0%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.41(9H,s),3.12−3.15(4H,m),3.75−3.78(2H,m),3.82−3.85(4H,m),4.01−4.04(2H,m),4.34−4.41(2H,m),6.53−6.59(2H,m),7.04−7.18(1H,m).
8−(モルホリン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(50.0 mg,0.150 mmol)の4N塩化水素−酢酸エチル(1 ml)溶液を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶して、目的物25.0 mg(54.5%)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;3.11−3.16(4H,m),3.40(2H,br s),3.70−3.73(4H,m),4.17(4H,br s),6.65(1H,s),6.70(1H,d,J=8.7Hz),7.25(1H,d,J=8.7Hz),9.43(2H,br s).
8−(ピロリジン−1−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 2塩酸塩
8−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(300 mg,0.915 mmol),ピロリジン(0.250 ml,3.00 mmol),X−phos(26.1 mg,0.0546 mmol),トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(16.6 mg,0.00187 mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(131 mg,1.37 mmol)のジオキサン(6 ml)溶液をアルゴン雰囲気下80 ℃で1時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して、目的物110 mg(37.8%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.42(9H,s),1.96−2.00(4H,m),3.22−3.26(4H,m),3.74−3.76(2H,m),4.01−4.04(2H,m),4.32−4.39(2H,m),6.18−6.25(2H,m),6.97−7.03(1H,m).
8−(ピロリジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(110 mg,0.345 mmolの4N塩化水素−酢酸エチル(2 ml)溶液を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶して、目的物74.0 mg(73.3%)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;1.91−1.96(4H,m),3.16−3.22(4H,m),3.37(2H,br s),4.13−4.14(4H,m),5.51(1H,br s),6.22(1H,d,J=2.4Hz),6.27(1H,dd,J=2.4,8.1Hz),7.16(1H,d,J=8.1Hz),9.36−9.43(2H,m).
8−(ピペリジン−1−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 2塩酸塩
8−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(300 mg,0.915 mmol),ピペリジン(0.297 ml,3.00 mmol),X−phos(26.1 mg,0.0546 mmol),トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(16.6 mg,0.00187 mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(131 mg,1.37 mmol)のジオキサン(6 ml)溶液をアルゴン雰囲気下80℃で1時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して、目的物280 mg(92.1%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.41(9H,s),1.53−1.59(2H,m),1.64−1.71(4H,m),3.11−3.15(4H,m),3.74−3.77(2H,m),4.00−4.03(2H,m),4.32−4.39(2H,m),6.54−6.60(2H,m),6.97−7.03(1H,m).
8−(ピペリジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(280 mg,0.843 mmol)の4N塩化水素−酢酸エチル(6 ml)溶液を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶して、目的物210 mg(81.7%)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;1.62(2H,br s),1.85(4H,br s),3.38−3.44(7H,m),4.24−4.29(4H,m),7.33−7.47(3H,m),9.71(2H,br s).
N−イソプロピル−N−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−8−アミン 2塩酸塩
8−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(300 mg,0.915 mmol),N−メチル−N−イソプロピルアミン(0.313 ml,3.00 mmol),X−phos(26.1 mg,0.0546 mmol),トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(16.6 mg,0.00187 mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(131 mg,1.37 mmol)のジオキサン(6 ml)溶液をアルゴン雰囲気下80℃で1.5時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して、目的物270 mg(92.1%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.14(6H,d,J=6.6Hz),1.42(9H,s),2.70(3H,s),3.74−3.81(2H,m),4.00−4.15(3H,m),4.32−4.40(2H,m),6.39−6.46(2H,m),6.98−7.04(1H,m).
8−[イソプロピル(メチル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(270 mg,0.843 mmol)の4N塩化水素−酢酸エチル(6 ml)溶液を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶して、目的物123 mg(49.8%)を固体として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ;1.33(6H,d,J=6.3Hz),3.24(3H,s),3.64−3.67(2H,m),3.93−4.00(1H,m),4.35−4.38(2H,m),4.48(2H,s),4.86(3H,br s),7.37−7.40(2H,m),7.62(1H,d,J=8.1Hz).
N,N−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−8−アミン 2塩酸塩
8−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(300 mg,0.915 mmol),ジエチルアミン(0.310 ml,3.00 mmol),X−phos(26.1 mg,0.0546 mmol),トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(16.6 mg,0.00187 mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(131 mg,1.37 mmol)のジオキサン(6 ml)溶液をアルゴン雰囲気下80℃で1時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して、目的物250 mg(85.3%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.15(6H,t,J=7.2Hz),1.42(9H,s),3.31(4H,q,J=7.2Hz),3.74−3.77(2H,m),4.01−4.04(2H,m),4.31−4.38(2H,m),6.29−6.36(2H,m),6.96−7.04(1H,m).
8−(ジエチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(250 mg,0.780 mmol),の4N塩化水素−酢酸エチル(6 ml)溶液を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶して、目的物144 mg(62.9%)を固体として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ;1.16(6H,t,J=7.2Hz),3.62−3.69(6H,m),4.36−4.39(2H,m),4.49(2H,s),4.85(3H,brs),7.37−7.40(2H,m),7.65(1H,d,J=8.4Hz).
N−エチル−N−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−8−アミン 2塩酸塩
8−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(300 mg,0.915 mmol),N−エチル−N−メチルアミン(0.258 ml,3.00 mmol),X−phos(26.1 mg,0.0546 mmol),トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(16.6 mg,0.00187 mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(131 mg,1.37 mmol)のジオキサン(6 ml)溶液をアルゴン雰囲気下80 ℃で2時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して、目的物230 mg(82.1%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.08−1.14(3H,m),1.43(9H,s),2.87(3H,s),3.33−3.38(2H,m),3.74−3.77(2H,m),4.02−4.04(2H,m),4.33−4.40(2H,m),6.33−6.40(2H,m),7.00−7.12(1H,m).
8−[エチル(メチル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(230 mg,0.751 mmol)の4N塩化水素−酢酸エチル(4 ml)溶液を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶して、目的物143 mg(68.1%)を固体として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ;1.19(3H,t,J=7.2Hz),3.24(3H,s),3.60−3.67(4H,m),4.34−4.37(2H,m),4.47(2H,s),4.86(3H,s),7.33−7.36(2H,m),7.61(1H,d,J=8.1Hz).
9−(ピロリジン−1−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 2塩酸塩
3−ブロモ−2−フルオロ安息香酸(10.0 g,45.9 mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(0.100 ml)のチオニルクロリド(10 ml)溶液を85 ℃で3時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を氷冷下、N−ベンジルエタノールアミン(6.94 g,45.8 mmol),トリエチルアミン(9.60 ml,68.9 mmol)のテトラヒドロフラン(140 ml)溶液に加え、室温で1時間撹拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して、目的物11.5 g(68.9%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.58(0.3H,t,J=6.0Hz),2.71(0.7H,t,J=5.1Hz),3.27−3.31(0.6H,m),3.57−3.68(2H,m),3.78−3.83(1.4H,m),4.50(1.4H,s),4.90(0.6H,s),7.04−7.14(2H,m),7.28−7.40(5H,m),7.56−7.62(1H,m).
N−ベンジル−3−ブロモ−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド(11.4 g,32.4 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(160 ml)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(60%,1.68 g,42.1 mmol)を加え、氷冷下、1時間撹拌し、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して、目的物8.08 g(74.8%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;3.41−3.44(2H,m),4.16−4.20(2H,m),4.84(2H,s),7.05−7.11(1H,m),7.25−7.38(5H,m),7.66−7.76(2H,m).
4−ベンジル−9−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−5(2H)−オン(8.00 g,24.1 mmol)のテトラヒドロフラン(80 ml)溶液に、1Nボラン−テトラヒドロフラン溶液(96.4 ml,96.4 mmol)を加え、60 ℃で2時間撹拌した。氷冷下、メタノール(240 ml)と水酸化ナトリウム(20.8 g,519 mmol)を加え、室温で2時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、目的物6.20 g(80.8%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;3.12−3.14(2H,m),3.63(2H,s),3.83(2H,s),4.14−4.15(2H,m),6.82−6.94(2H,m),7.25−7.35(5H,m),7.43−7.47(1H,m).
4−ベンジル−9−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン(6.00 g,18.9 mmol)およびクロロギ酸1−クロロエチル(3.24 ml,30.0 mmol)の1,2−ジクロロエタン(120 ml)溶液を90 ℃で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣にメタノール(120 ml)を加え、80℃で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をエーテルで洗浄した後、残渣に氷冷下、1N水酸化ナトリウム水溶液(42 ml)、ジオキサン(42 ml)、ジ炭酸ジ−tert−ブチル(6.92 ml,31.0 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して、目的物6.00 g(96.7%)を固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.40(9H,s),3.82−3.84(2H,m),4.07−4.13(2H,m),4.42−4.48(2H,m),6.87−6.92(1H,m),7.11−7.26(1H,m),7.44−7.47(1H,m).
9−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(350 mg,1.07 mmol),ピロリジン(0.274 ml,3.27 mmol),X−phos(30.5 mg,0.064 mmol),トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(19.3 mg,0.0212 mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(154 mg,1.60 mmol)のジオキサン(7 ml)溶液をアルゴン雰囲気下80℃で2時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製して、目的物90.0 mg(26.4%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.42(9H,s),1.90−1.94(4H,m),3.34−3.39(4H,m),3.78−3.81(2H,m),3.96−3.99(2H,m),4.38−4.43(2H,m),6.59−6.63(2H,m),6.86−6.92(1H,m).
9−(ピロリジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(90.0 mg,0.283 mmol)の4N塩化水素−酢酸エチル(3 ml)溶液を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶して、目的物25.4 mg(30.9%)を固体として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ;2.29−2.33(4H,m),3.70−3.73(2H,m),4.80(4H,br s),4.48−4.51(4H,m),4.85(3H,s),7.33−7.38(1H,m),7.55(1H,d,J=7.5Hz),7.72(1H,d,J=8.1Hz).
8−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
8−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(200 mg,0.609 mmol),フェニルボロン酸(111 mg,0.912 mmol)のエタノール(0.7 ml)溶液,2N炭酸ナトリウム水溶液(2.5 ml),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(84.2 mg,0.0729 mmol)のトルエン(5 ml)溶液を窒素雰囲気下、95℃で12時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して、目的物180 mg(90.9%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.43(9H,s),3.80−3.83(2H,m),4.07−4.10(2H,m),4.45−4.52(2H,m),7.18−7.44(6H,m),7.56(2H,d,J=7.5Hz).
8−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(180 mg,0.553 mmol),酢酸エチル(1 ml)および4N塩化水素−酢酸エチル溶液(5 ml)を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶して、目的物131 mg(90.3%)を固体として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ;3.60−3.63(2H,m),4.29−4.32(2H,m),4.43(2H,s),4.86(2H,s),7.36−7.48(6H,m),7.60−7.63(2H,m).
9−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
9−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(400 mg,1.21 mmol),フェニルボロン酸(222 mg,1.82 mmol)のエタノール(1.4 ml)溶液,2N炭酸ナトリウム水溶液(5 ml),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(168 mg,0.146 mmol)のトルエン(10 ml)溶液を窒素雰囲気下、95℃で12時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して、目的物390 mg(99.0%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.45(9H,s),3.78−3.81(2H,m),3.96−3.99(2H,m),4.46−4.52(2H,m),7.05−7.45(8H,m).
9−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(390 mg,1.20 mmol),酢酸エチル(1 ml)の4N塩化水素−酢酸エチル溶液(5 ml)を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶して、目的物232 mg(73.9%)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;3.43−3.46(2H,m),4.15−4.18(2H,m),4.34(2H,s),7.19−7.24(1H,m),7.33−7.48(7H,m),9.66(2H,s).
9−(2−クロロフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
9−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(200 mg,0.605 mmol),2−クロロフェニルボロン酸(143 mg,0.912 mmol)のエタノール(0.7 ml)溶液,2N炭酸ナトリウム水溶液(2.5 ml),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(84.0 mg,0.0730 mmol)のトルエン(5 ml)溶液を窒素雰囲気下、95℃で12時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して、目的物180 mg(82.5%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.44(9H,s),3.75(2H,br s),3.96(2H,br s),4.47(2H,br s),7.05−7.14(2H,m),7.19−7.31(4H,m),7.44−7.47(1H,m).
9−(2−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(180 mg,0.500 mmol),酢酸エチル(1 ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(4 ml)を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶して、目的物110 mg(74.3%)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;3.40(2H,br s),4.13(2H,br s),4.36(2H,br s),7.21−7.27(3H,m),7.37−7.42(2H,m),7.50−7.57(2H,m),9.51(2H,br s).
9−(2−メチルフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
9−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(200 mg,0.605 mmol),2−メチルフェニルボロン酸(124 mg,0.912 mmol)のエタノール(0.7 ml)溶液,2N炭酸ナトリウム水溶液(2.5 ml),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(84.0 mg,0.0730 mmol)のトルエン(5 ml)溶液を窒素雰囲気下、95℃で12時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して、目的物180 mg(87.8%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.45(9H,s),2.12(3H,s),3.86(4H,brs),4.46(2H,br s),
7.00−7.25(7H,m).
9−(2−メチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(180 mg,0.530 mmol),酢酸エチル(1 ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(4 ml)を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶して、目的物120 mg(82.2%)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;2.07(3H,s),3.39(2H,br s),4.05(2H,br s),4.35(2H,s),7.04−7.06(1H,m),7.18−7.28(5H,m),7.45−7.48(1H,m),9.55(2H,br s).
9−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
9−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(200 mg,0.605 mmol),2−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(173 mg,0.912 mmol)のエタノール(0.7 ml)溶液,2N炭酸ナトリウム水溶液(2.5 ml),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(84.0 mg,0.0730 mmol)のトルエン(5 ml)溶液を窒素雰囲気下、95℃で12時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して、目的物200 mg(84.0%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.43(9H,s),3.71−3.74(2H,m),3.83−3.85(2H,m),4.46−4.52(2H,m),7.00−7.56(6H,m),7.73(1H,d,J=8.1Hz).
9−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(200 mg,0.508 mmol),酢酸エチル(1 ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(4 ml)を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶して、目的物144 mg(86.2%)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;3.38−3.40(2H,m),4.02−4.04(2H,m),4.32(1H,d,J=14.4Hz),4.38(1H,d,J=14.4Hz),7.16−7.29(3H,m),7.51−7.73(3H,m),7.83(1H,d,J=7.2Hz),9.55(2H,br s).
9−(2−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
9−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(200 mg,0.605 mmol),2−メトキシフェニルボロン酸(139 mg,0.912 mmol)のエタノール(0.7 ml)溶液,2N炭酸ナトリウム水溶液(2.5 ml),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(84.0 mg,0.0730 mmol)のトルエン(5 ml)溶液を窒素雰囲気下、95℃で12時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して、目的物180 mg(83.7%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.46(9H,s),3.76(5H,s),3.98(2H,br s),4.44−4.50(2H,m),6.94−7.35(7H,m).
9−(2−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(180 mg,0.506 mmol),酢酸エチル(1 ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(4 ml)を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶して、目的物134 mg(90.5%)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;3.39(2H,br s),3.73(3H,s),4.12(2H,br s),4.30(2H,s),6.96−7.46(7H,m),9.44(2H,br s)
9−(2−フルオロフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
9−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(200 mg,0.605 mmol),2−フルオロフェニルボロン酸(128 mg,0.912 mmol)のエタノール(0.7 ml)溶液,2N炭酸ナトリウム水溶液(2.5 ml),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(84.0 mg,0.0730 mmol)のトルエン(5 ml)溶液を窒素雰囲気下、95℃で12時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して、目的物150 mg(72.1%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.45(9H,s),3.76−3.79(2H,m),3.99−4.02(2H,m),4.46−4.52(2H,m),7.06−7.36(7H,m).
9−(2−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(150 mg,0.437 mmol),酢酸エチル(1 ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(4 ml)を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶して、目的物103 mg(84.4%)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;3.43(2H,br s),4.16(2H,br s),4.35(2H,s),7.21−7.53(7H,m),9.49(2H,br s).
9−(3−フリル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
9−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(200 mg,0.605 mmol),3−フランボロン酸(102 mg,0.912 mmol)のエタノール(0.7 ml)溶液,2N炭酸ナトリウム水溶液(2.5 ml),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(84.0 mg,0.0730 mmol)のトルエン(5 ml)溶液を窒素雰囲気下、95℃で12時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して、目的物190 mg(99.5%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.42(9H,s),3.83−3.86(2H,m),4.03−4.06(2H,m),4.45−4.50(2H,m),6.74−6.75(1H,m),7.02−7.11(2H,m),7.39−7.47(2H,m),7.94−7.95(1H,m).
9−(3−フリル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(190 mg,0.602 mmol),酢酸エチル(1 ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(4 ml)を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶して、目的物131 mg(86.2%)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;3.51(2H,br s),4.26(2H,br s),4.33(2H,s),7.01−7.03(1H,m),7.14−7.19(1H,m),7.34−7.37(1H,m),7.67−7.77(2H,m),8.18−8.19(1H,m),9.49(2H,br s).
9−(3−チエニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
9−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(200 mg,0.605 mmol),3−チオフェンボロン酸(117 mg,0.912 mmol)のエタノール(0.7 ml)溶液,2N炭酸ナトリウム水溶液(2.5 ml),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(84.0 mg,0.0730 mmol),トルエン(5 ml)溶液を窒素雰囲気下、95℃で12時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して、目的物140 mg(69.7%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.43(9H,s),3.81−3.84(2H,m),4.01−4.04(2H,m),4.45−4.51(2H,m),7.03−7.54(6H,m).
9−(3−チエニル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(140 mg,0.422 mmol),酢酸エチル(1 ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(4 ml)を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶して、目的物105 mg(92.9 %)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;3.47−3.50(2H,m),4.21−4.22(2H,m),4.34(2H,s),7.16−7.21(1H,m),7.39−7.46(2H,m),7.60−7.65(2H,m),7.80−7.82(1H,m),9.53(2H,br s).
9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
9−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(200 mg,0.605 mmol),3−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(173 mg,0.912 mmol)のエタノール(0.7 ml)溶液,2 N炭酸ナトリウム水溶液(2.5 ml),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(84.0 mg,0.0730 mmol),トルエン(5 ml)溶液を窒素雰囲気下、95 ℃で12時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して、目的物210 mg(88.2 %)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.45(9H,s),3.79−3.82(2H,m),3.96−3.99(2H,m),4.47−4.53(2H,m),7.11−7.71(7H,m).
9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(210 mg,0.534 mmol),酢酸エチル(1 ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(4 ml)を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶して、目的物121 mg(68.8 %)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;3.46(2H,br s),4.18(2H,br s),4.37(2H,s),7.23−7.28(1H,m),7.47−7.55(2H,m),7.69−7.76(4H,m),9.49(2H,br s).
9−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
9−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(200 mg,0.605 mmol),4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(173 mg,0.912 mmol)のエタノール(0.7 ml)溶液,2 N炭酸ナトリウム水溶液(2.5 ml),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(84.0 mg,0.0730 mmol),トルエン(5 ml)溶液を窒素雰囲気下、95 ℃で12時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して、目的物210 mg(83.7 %)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.45(9H,s),3.79−3.82(2H,m),3.95−3.98(2H,m),4.47−4.53(2H,m),7.09−7.14(1H,m),7.24−7.35(2H,m),7.55(2H,d,J=8.4Hz),7.65(2H,d,J=8.4Hz).
9−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(210 mg,0.534 mmol),酢酸エチル(1 ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(4 ml)を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶して、目的物143 mg(81.3 %)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;3.47(2H,br s),4.19(2H,br s),4.37(2H,br s),7.24−7.29(1H,m),7.45−7.55(2H,m),7.66(2H,d,J=7.8Hz),7.81(2H,d,J=7.8Hz),9.65(2H,br s).
9−(2−フリル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
9−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(200 mg,0.605 mmol),2−フランボロン酸(102 mg,0.912 mmol)のエタノール(0.7 ml)溶液,2N炭酸ナトリウム水溶液(2.5 ml),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(84.0 mg,0.0730 mmol),トルエン(5 ml)溶液を窒素雰囲気下、95 ℃で12時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して、目的物150 mg(78.5 %)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.41(9H,s),3.82−3.87(2H,m),4.07−4.10(2H,m),4.42−4.45(2H,m),6.48−6.50(1H,m),6.90−6.91(1H,m),7.05−7.10(2H,m),7.45−7.47(1H,m),7.73−7.77(1H,m).
9−(2−フリル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(150 mg,0.476 mmol),酢酸エチル(1 ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(4 ml)を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶して、目的物100 mg(83.3 %)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;3.53(2H,br s),4.28−4.31(2H,br s),4.36(2H,br s),6.62−6.64(1H,m),6.98−6.99(1H,m),7.19−7.25(1H,m),7.38−7.40(1H,m),7.77−7.80(2H,m),9.56(2H,br s).
9−[2−(メチルチオ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
9−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(200 mg,0.605 mmol),2−メチルチオフェニルボロン酸(153 mg,0.912 mmol)のエタノール(0.7 ml)溶液,2N炭酸ナトリウム水溶液(2.5 ml),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(84.0 mg,0.0730 mmol),トルエン(5 ml)溶液を窒素雰囲気下、95 ℃で12時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して、目的物170 mg(80.0 %)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.45(9H,s),2.36(3H,s),3.74(2H,brs),3.86(1H,br s),4.03(1H,br s),4.47−4.53(2H,m),7.04−7.36(7H,m).
9−[2−(メチルチオ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(170 mg,0.458 mmol),酢酸エチル(1 ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(4 ml)を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶して、目的物133 mg(94.3 %)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;2.37(3H,s),3.38(2H,br s),4.11(2H,br s),4.32(2H,br s),7.02−7.50(7H,m),9.52(2H,br s).
9−(2−チエニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
9−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(200 mg,0.605 mmol),2−チオフェンボロン酸(117 mg,0.912 mmol)のエタノール(0.7 ml)溶液,2N炭酸ナトリウム水溶液(2.5 ml),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(84.0 mg,0.0730 mmol),トルエン(5 ml)溶液を窒素雰囲気下、95 ℃で12時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して、目的物160 mg(79.6 %)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.42(9H,s),3.86−3.89(2H,m),4.08−4.10(2H,m),4.45−4.50(2H,m),7.01−7.13(3H,m),7.33−7.35(1H,m),7.45−7.47(1H,m),7.61−7.64(1H,m).
9−(2−チエニル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(160 mg,0.483 mmol),酢酸エチル(1 ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(4 ml)を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶して、目的物111 mg(86.0 %)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;3.53(2H,br s),4.25(2H,br s),4.35(2H,br s),7.14−7.23(2H,m),7.38−7.40(1H,m),7.62−7.69(2H,m),7.87−7.90(1H,m),9.54(2H,br s).
1−[2−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−9−イル)フェニル]エタノン 塩酸塩
9−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(200 mg,0.605 mmol),2−アセチルフェニルボロン酸(150 mg,0.912 mmol)のエタノール(0.7 ml)溶液,2N炭酸ナトリウム水溶液(2.5 ml),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(84.0 mg,0.0730 mmol),トルエン(5 ml)溶液を窒素雰囲気下、95 ℃で12時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して、目的物190 mg(85.6 %)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.43(9H,s),2.17(3H,s),3.74(2H,br s),3.84(2H,br s),4.46−4.53(2H,m),7.05−7.66(7H,m).
9−(2−アセチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(190 mg,0.517 mmol),酢酸エチル(1 ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(4 ml)を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶して、目的物132 mg(84.1 %)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;2.34(3H,s),3.37(2H,br s),4.01(2H,br s),4.32(2H,br s),7.15−7.26(3H,m),7.43−7.61(3H,m),7.77−7.80(1H,m),9.53(2H,br s).
9−(ピリジン−3−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 2塩酸塩
9−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(200 mg,0.605 mmol),3−ピリジンボロン酸(112 mg,0.912 mmol)のエタノール(0.7 ml)溶液,2N炭酸ナトリウム水溶液(2.5 ml),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(84.0 mg,0.0730 mmol),トルエン(5 ml)溶液を窒素雰囲気下、95 ℃で12時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して、目的物190 mg(96.4 %)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.44(9H,s),3.80(2H,br s),3.96−3.99(2H,m),4.48−4.53(2H,m),7.10−7.35(3H,m),7.52−7.67(1H,m),7.76−7.79(1H,m),8.56(1H,br s),8.71(1H,br s).
9−(ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(190 mg,0.582 mmol),酢酸エチル(1 ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(4 ml)を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶して、目的物109 mg(62.6 %)を固体として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ;3.63−3.65(2H,m),4.26−4.29(2H,m),4.52(2H,s),4.86(3H,br s),7.37−7.42(1H,m),7.61−7.69(2H,m),8.15−8.20(1H,m),8.78−8.87(2H,m),9.05(1H,s).
9−(ピリジン−4−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 2塩酸塩
9−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(200 mg,0.605 mmol),4−ピリジンボロン酸(112 mg,0.912 mmol)のエタノール(0.7 ml)溶液,2N炭酸ナトリウム水溶液(2.5 ml),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(84.0 mg,0.0730 mmol),トルエン(5 ml)溶液を窒素雰囲気下、95 ℃で12時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して、目的物109 mg(55.3 %)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.44(9H,s),3.80−3.82(2H,m),3.96−3.99(2H,m),4.48−4.53(2H,m),7.10−7.29(3H,m),7.38(2H,d,J=5.4Hz),8.62(2H,d,J=5.4Hz).
9−(ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(109 mg,0.334 mmol),酢酸エチル(1 ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(4 ml)を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールから再結晶して、目的物19.0 mg(19.0 %)を固体として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ;3.65−3.68(2H,m),4.29−4.33(2H,m),4.53(2H,s),4.88(3H,s),7.39−7.44(1H,m),7.66−7.75(2H,m),8.26(2H,d,J=6.9Hz),8.89(2H,d,J=6.9Hz).
9−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
9−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(200 mg,0.605 mmol),2−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(188 mg,0.912 mmol)のエタノール(0.7 ml)溶液,2N炭酸ナトリウム水溶液(2.5 ml),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(84.0 mg,0.0730 mmol),トルエン(5 ml)溶液を窒素雰囲気下、95 ℃で12時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して、目的物190 mg(76.6 %)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.43(9H,s),3.73−3.76(2H,m),3.95(2H,br s),4.45−4.51(2H,m),7.05−7.41(7H,m).
9−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(190 mg,0.464 mmol),酢酸エチル(1 ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(4 ml)を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールから再結晶して、目的物158 mg(98.8 %)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;3.42(2H,br s),4.12(2H,br s),4.35(2H,s),7.20−7.57(7H,m),9.44(2H,br s).
9−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
9−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(200 mg,0.605 mmol)のテトラヒドロフラン(4 ml)溶液に−78 ℃で1.6 M n−ブチルリチウムヘキサン溶液(0.396 ml,0.634 mmol)を滴下し、−78 ℃で10分間撹拌し、シクロペンタノン(0.0696 ml,0.787 mmol)のテトラヒドロフラン(2 ml)溶液を滴下し、78 ℃で2時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して、目的物30.0 mg(14.9 %)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.42(9H,s),1.57−2.04(8H,m),3.27(0.3H,s),3.40(0.7H,s),3.82−3.85(2H,m),4.05−4.09(2H,m),4.41−4.46(2H,m),6.87−7.30(3H,m).
9−(1−ヒドロキシシクロペンチル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(30.0 mg,0.0899 mmol),酢酸エチル(1 ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(4 ml)を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶して、目的物18.0 mg(79.3 %)を固体として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ;1.96−2.03(2H,m),2.51−2.55(2H,m),2.72−2.78(2H,m),3.31−3.63(2H,m),4.20(2H,br s),4.37(2H,s),4.88(2H,s),6.33(1H,br s),7.10−7.15(1H,m),7.25−7.27(1H,m),7.38−7.41(1H,m).
8−(4−クロロフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
8−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(200 mg,0.605 mmol),4−クロロフェニルボロン酸(143 mg,0.912 mmol)のエタノール(0.7 ml)溶液,2N炭酸ナトリウム水溶液(2.5 ml),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(84.0 mg,0.0730 mmol),トルエン(5 ml)溶液を窒素雰囲気下、95 ℃で12時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して、目的物210 mg(95.9 %)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.43(9H,s),3.81−3.84(2H,m),4.07−4.10(2H,m),4.45−4.51(2H,m),7.22−7.25(3H,m),7.38(2H,d,J=8.7Hz),7.49(2H,d,J=8.7Hz).
8−(4−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(210 mg,0.584 mmol),酢酸エチル(1 ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(4 ml)を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶して、目的物145 mg(83.8 %)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;3.48(2H,br s),4.26(2H,br s),4.35(2H,s),7.39(1H,s),7.45(1H,d,J=7.8Hz),7.50−7.54(3H,m),7.72(2H,d,J=8.7Hz),9.62(2H,br s).
7−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
5−ブロモ−2−フルオロ安息香酸(3.00 g,13.7 mmol),N,N−ジメチルホルムアミド(0.100 ml),チオニルクロリド(20 ml)溶液を85 ℃で2時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を氷冷下、N−ベンジルエタノールアミン(2.07 g,13.7 mmol),トリエチルアミン(2.87 ml,20.6 mmol)のテトラヒドロフラン(30 ml)溶液に加え、氷冷下1時間、室温で12時間撹拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して、目的物4.75 g(98.3 %)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;2.04(1H,br s),3.30(0.7H,t,J=5.4Hz),3.59−3.68(2H,m),3.79(1.3H,t,J=5.4Hz),4.51(1.3H,s),4.87(0.7H,s),6.97−7.39(1H,m),7.13−7.15(1H,m),7.25−7.39(4H,m),7.45−7.55(2H,m).
N−ベンジル−5−ブロモ−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド(4.70 g,13.3 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(100 ml)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(60 %,691 mg,17.3 mmol)を加え、氷冷下、1時間撹拌し、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、目的物4.20 g(96.3 %)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;3.45(2H,t,J=5.1Hz),4.16(2H,t,J=5.1Hz),4.81(2H,s),6.87(1H,d,J=9.0Hz),7.25−7.38(5H,m),7.48(1H,dd,J=2.7,9.0Hz),8.01(1H,d,J=2.7Hz).
4−ベンジル−7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−5(2H)−オン(4.20 g,12.8 mmol)のテトラヒドロフラン(400 ml)溶液に、1Nボラン−テトラヒドロフラン溶液(52.8 ml,52.8 mmol)を加え、80 ℃で2時間撹拌した。氷冷下、メタノール(240 ml)と水酸化ナトリウム(20.8 g,519 mmol)を加え、室温で2時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して、目的物2.42 g(59.5 %)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;3.05−3.08(2H,m),3.63(2H,s),3.75(2H,s),4.03−4.07(2H,m),6.86−6.90(1H,m),7.11−7.12(1H,m),7.24−7.35(6H,m).
4−ベンジル−7−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン(2.30 g,7.22 mmol)およびクロロギ酸1−クロロエチル(1.24 ml,11.5 mmol)の1,2−ジクロロエタン(46 ml)溶液を90 ℃で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣にメタノール(46 ml)を加え、80 ℃で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をエーテルで洗浄した後、残渣に氷冷下、1N水酸化ナトリウム水溶液(16 ml)、ジオキサン(16 ml)、ジ炭酸ジ−tert−ブチル(2.64 ml,11.8 mmol)を加え、氷冷下、1時間、室温で12時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して、目的物2.01 g(84.8 %)を固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.42(9H,s),3.76−3.79(2H,m),4.00−4.03(2H,m),4.35(2H,br s),6.89(1H,br s),7.28−7.28(2H,m).
7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(200 mg,0.605 mmol),フェニルボロン酸(111 mg,0.912 mmol)のエタノール(0.7 ml)溶液,2N炭酸ナトリウム水溶液(2.5 ml),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(84.0 mg,0.0730 mmol),トルエン(5 ml)溶液を窒素雰囲気下、95 ℃で12時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して、目的物160 mg(77.3 %)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.43(9H,s),3.81−3.84(2H,m),4.05−4.09(2H,m),4.48−4.55(2H,m),7.07−7.10(2H,m),7.32−7.34(1H,m),7.40−7.43(3H,m),7.53−7.55(2H,m).
7−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(160 mg,0.471 mmol),酢酸エチル(1 ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(4 ml)を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶して、目的物112 mg(91.1 %)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;3.49(2H,br s),4.24(2H,br s),4.39(2H,s),7.16(1H,d,J=8.7Hz),7.33−7.38(1H,m),7.44−7.49(2H,m),7.63−7.65(3H,m),7.79(1H,d,J=2.4Hz),9.66(2H,br s).
6−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
6−ブロモ−2−フルオロ安息香酸(10.0 g,45.7 mmol),N,N−ジメチルホルムアミド(0.100 ml),チオニルクロリド (40 ml)溶液を85 ℃で12時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を氷冷下、N−ベンジルエタノールアミン(6.91 g,45.7 mmol)およびトリエチルアミン(9.55 ml,68.6 mmol)のテトラヒドロフラン(100 ml)溶液に加え、氷冷下1時間、室温で1時間撹拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して、目的物15.7 g(97.5 %)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;3.25−3.29(1H,m),3.40−3.50(1H,m),3.56−3.67(1H,m),3.81−3.88(2H,m),4.43(0.5H,d,J=15.6Hz),4.51(0.5H,d,J=15.6Hz),4.82(0.5H,d,J=15.0Hz),4.98(0.5H,d,J=15.0Hz),7.06−7.13(1H,m),7.21−7.45(7H,m).
N−ベンジル−6−ブロモ−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド(15.5 g,44.0 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(200 ml)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(60 %,2.29 g,57.2 mmol)を加え、氷冷下、1時間撹拌し、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して、目的物4.94 g(33.8 %)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;3.36−3.40(1H,m),3.98−4.02(1H,m),4.29−4.31(1H,m),4.51−4.56(1H,m),4.86(1H,s),5.02−5.17(1H,m),6.48−6.56(1H,m),6.77−7.48(7H,m).
4−ベンジル−6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−5(2H)−オン(4.94 g,14.9 mmol)のテトラヒドロフラン(60 ml)溶液に、1Nボラン−テトラヒドロフラン溶液(61.5 ml,61.5 mmol)を加え、80 ℃で2時間撹拌した。氷冷下、メタノール(140 ml)と水酸化ナトリウム(13.2 g,331 mmol)を加え、室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製して、目的物450 mg(9.5 %)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;2.99−3.02(2H,m),3.70(2H,s),4.08−4.10(2H,m),4.15(2H,s),6.94−7.04(2H,m),7.22−7.35(6H,m).
4−ベンジル−6−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン(450 mg,1.41 mmol)およびクロロギ酸1−クロロエチル(0.242 ml,2.25 mmol)の1,2−ジクロロエタン(5 ml)溶液を90 ℃で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣にメタノール(9 ml)を加え、80 ℃で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をエーテルで洗浄した後、残渣に氷冷下、1N水酸化ナトリウム水溶液(3 ml)、ジオキサン(3 ml)、ジ炭酸ジ−tert−ブチル(0.513 ml,2.30 mmol)を加え、氷冷下、1時間、室温で12時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して、目的物450 mg(97.4 %)を固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.45(9H,s),3.82(2H,br s),4.10−4.13(2H,m),4.76(2H,s),6.94−7.05(2H,m),7.25−7.29(1H,m).
6−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(150 mg,0.457 mmol),フェニルボロン酸(83.4 mg,0.684 mmol)のエタノール(0.525 ml)溶液,2N炭酸ナトリウム水溶液(2 ml),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(63.2 mg,0.0547 mmol),トルエン(4 ml)溶液を窒素雰囲気下、95 ℃で12時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して、目的物90.0 mg(58.0 %)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.13(9H,s),3.81(2H,br s),4.16−4.19(2H,m),4.63(2H,br s),6.79−7.02(2H,m),7.18−7.43(6H,m).
6−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(90.0 mg,0.265 mmol),酢酸エチル(1 ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(4 ml)を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶して、目的物68.5 mg(98.7 %)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;3.45−3.49(2H,m),4.12(2H,s),4.28−4.31(2H,m),7.07−7.15(2H,m),7.38−7.50(6H,m),9.64(2H,br s).
6−(モルホリン−4−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 2塩酸塩
6−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(150 mg,0.457 mmol),モルホリン(0.120 ml,1.37 mmol),X−phos(13.0 mg,0.0274 mmol),トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(82.4 mg,0.00900 mmol),ナトリウムtert−ブトキシド(65.8 mg,0.684 mmol),ジオキサン(3 ml)溶液をアルゴン雰囲気下80 ℃で2時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して、目的物120 mg(78.4 %)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.38(9H,s),2.88(4H,br s),3.76−3.82(2H,m),3.87(4H,br s),4.19(2H,br s),4.74(2H,br s),6.72−6.79(2H,m),7.10−7.15(1H,m).
6−(モルホリン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(120 mg,0.359 mmol),酢酸エチル(1 ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(4 ml)を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶して、目的物77.4 mg(92.0 %)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;2.84−2.87(4H,m),3.45(2H,b rs),3.73−3.76(4H,m),4.25(2H,br s),4.43(2H,br s),5.02(1H,br s),6.81(1H,d,J=8.1Hz),6.96(1H,d,J=7.5Hz),7.26−7.32(1H,m),9.66(2H,br s).
9−(ピペリジン−1−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 2塩酸塩
9−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(200 mg,0.609 mmol),ピペリジン(0.522 ml,6.13 mmol),X−phos(17.4 mg,0.0365 mmol),トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(11.0 mg,0.0120 mmol),ナトリウムtert−ブトキシド(87.5 mg,0.912 mmol),ジオキサン(4 ml)溶液をアルゴン雰囲気下80 ℃で3時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して、目的物130 mg(64.3 %)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.42(9H,s),1.52−1.59(2H,m),1.68−1.76(4H,m),2.94−2.98(4H,m),3.78−3.81(2H,m),4.03−4.05(2H,m),4.37−4.44(2H,m),6.79−7.03(3H,m).
9−(ピペリジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(130 mg,0.391 mmol)および4N塩化水素−酢酸エチル(4 ml)の酢酸エチル(1 ml)溶液を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶して、目的物93.6 mg(78.7%)を固体として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ;1.82(2H,br s),2.11(4H,br s),3.65−3.74(6H,m),4.53−4.55(4H,m),4.85(3H,s),7.36−7.41(1H,m),7.60(1H,d,J=8.1Hz),7.82(1H,d,J=8.4Hz).
8−(cis−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 2塩酸塩
8−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(300 mg,0.609 mmol),cis−2,6−ジメチルモルホリン(0.370 ml,3.00 mmol),X−phos(26.1 mg,0.0548 mmol),トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(16.6 mg,0.0181 mmol),ナトリウムtert−ブトキシド(131 mg,1.37 mmol),ジオキサン(6 ml)溶液をアルゴン雰囲気下80 ℃で2時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して、目的物300 mg(90.4 %)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.21−1.26(6H,m),1.41(9H,s),2.36−2.43(2H,m),3.40−3.44(2H,m),3.75−3.77(4H,m),4.01−4.03(2H,m),4.33(2H,br s),6.52−6.58(2H,m),7.03−7.15(1H,m).
8−(cis−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(300 mg,0.828 mmol),酢酸エチル(1 ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(6 ml)を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶して、目的物225 mg(81.2 %)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;1.14(6H,d,J=6.0Hz),2.23−2.30(2H,m),3.40(2H,br s),3.56−3.69(4H,m),4.13−4.18(4H,m),5.46(1H,br s),6.61(1H,s),6.70(1H,d,J=8.4Hz),7.23(1H,d,J=8.4Hz),9.43(2H,br s).
7−(2−メチルフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(200 mg,0.609 mmol),2−メチルフェニルボロン酸(124 mg,0.912 mmol)のエタノール(0.7 ml)溶液,2N炭酸ナトリウム水溶液(2.5 ml),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(84.2 mg,0.0729 mmol),トルエン(5 ml)溶液を窒素雰囲気下、95 ℃で12時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して、目的物200 mg(96.6 %)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.42(9H,s),2.27(3H,s),3.83(2H,s),4.08(2H,s),4.45−4.51(2H,m),7.01−7.24(7H,m).
7−(2−メチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(200 mg,0.589 mmol),酢酸エチル(1 ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(4 ml)を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶して、目的物133 mg(82.1 %)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;2.24(3H,s),3.46−3.49(2H,m),4.24−4.27(2H,m),4.36(2H,s),7.11−7.32(6H,m),7.44(1H,s),9.62(2H,br s).
7−(モルホリン−4−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 2塩酸塩
7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(200 mg,0.609 mmol),モルホリン(0.159 ml,1.83 mmol),X−phos(17.4 mg,0.0365 mmol),トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(11.0 mg,0.0120 mmol),ナトリウムtert−ブトキシド(87.5 mg,0.912 mmol),ジオキサン(4 ml)溶液をアルゴン雰囲気下80 ℃で2時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して、目的物180 mg(88.4 %)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.42(9H,s),3.07−3.11(4H,m),3.76−3.78(2H,m),3.85(4H,br s),3.96−3.99(2H,m),4.37−4.44(2H,m),6.73−6.86(2H,m),6.93−6.96(1H,m).
7−(モルホリン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(180 mg,0.538 mmol),酢酸エチル(1 ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(4 ml)を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶して、目的物134 mg(81.2 %)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;3.12(4H,br s),3.42(2H,br s),3.78(4H,br s),4.13(2H,br s),4.26(2H,br s),5.49(1H,br s),7.00(2H,br s),7.17(1H,s),9.55(2H,br s).
9−(モルホリン−4−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 2塩酸塩
9−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(200 mg,0.609 mmol),モルホリン(0.159 ml,1.83 mmol),X−phos(17.4 mg,0.0365 mmol),トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(11.0 mg,0.0120 mmol),ナトリウムtert−ブトキシド(87.5 mg,0.912 mmol),ジオキサン(4 ml)溶液をアルゴン雰囲気下80 ℃で2時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して、目的物150 mg(73.7 %)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.42(9H,s),3.04−3.07(4H,m),3.79−3.82(2H,m),3.84−3.87(4H,m),4.02−4.04(2H,m),4.39−4.45(2H,m),6.82−6.85(2H,m),6.85−6.99(1H,m).
9−(モルホリン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(150 mg,0.449 mmol),酢酸エチル(1 ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(4 ml)を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶して、目的物97.5 mg(70.8 %)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;3.07(4H,br s),3.44(2H,br s),3.78(4H,br s),4.20(2H,br s),4.26(2H,br s),5.11(1H,br s),7.10(3H,br s),9.59(2H,br s).
N,N−ビス(2−メトキシエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−8−アミン 2臭化水素酸塩
8−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(200 mg,0.609 mmol),ビス(2−メトキシエチル)アミン(0.270 ml,1.83 mmol),X−phos(17.4 mg,0.0365 mmol),トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(11.0 mg,0.0120 mmol),ナトリウムtert−ブトキシド(87.5 mg,0.912 mmol),ジオキサン(4 ml)溶液をアルゴン雰囲気下80 ℃で2時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して、目的物230 mg(99.1 %)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.42(9H,s),3.34(6H,s),3.52(8H,s),3.69−3.76(2H,m),4.01−4.04(2H,m),4.31−4.38(2H,m),6.32−6.39(2H,m),6.97−6.99(1H,m).
8−[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(230 mg,0.828 mmol),酢酸エチル(1 ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(6 ml)を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液(10 ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、目的物120 mgを油状物として得た。これに20 %臭化水素エタノール溶液(1 ml)を加え濃縮し、目的物136 mg(50.9 %)を油状物として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;3.24(6H,s),3.44−3.49(10H,m),4.15−4.17(4H,m),4.80(1H,br s),6.38−6.44(2H,m),7.14(1H,d,J=8.4Hz),8.89(2H,br s).
9−(シクロヘキサ−1−エン−1−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
9−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(200 mg,0.605 mmol),シクロヘキセン−1−イルボロン酸(115 mg,0.912 mmol)のエタノール(0.7 ml)溶液,2N炭酸ナトリウム水溶液(2.5 ml),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(84.0 mg,0.0730 mmol),トルエン(5 ml)溶液を窒素雰囲気下、95 ℃で12時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して、目的物170 mg(85.4 %)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.42(9H,s),1.64−1.77(4H,m),2.16(2H,br s),2.33(2H,br s),3.77−3.80(2H,m),3.97−4.00(2H,m),4.39−4.45(2H,m),5.68(1H,br s),6.92−6.97(2H,m),7.05−7.08(1H,m).
9−(シクロヘキサ−1−エン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(170 mg,0.516 mmol),酢酸エチル(1 ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(4 ml)を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶して、目的物112 mg(81.8 %)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;1.61−1.69(4H,m),2.14(2H,br s),2.27(2H,br s),3.39−3.44(2H,m),4.14(2H,br s),4.25(2H,s),5.66(1H,br s),7.04−7.09(1H,m),7.15−7.19(1H,m),7.31−7.33(1H,m),9.46(2H,br s).
9−シクロヘキシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
9−(シクロヘキサ−1−エン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(160 mg,0.486 mmol),10 %パラジウム炭素(100 mg),メタノール(5 ml)溶液を水素雰囲気下、12時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を濃縮して、目的物150 mg(93.2 %)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.21−1.42(14H,m),1.81(5H,brs),2.95(1H,br s),3.79−3.82(2H,m),3.98−4.01(2H,m),4.40−4.45(2H,m),6.94−7.00(2H,m),7.05−7.14(1H,m).
9−シクロヘキシル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(150 mg,0.453 mmol),酢酸エチル(1 ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(4 ml)を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶して、目的物112 mg(92.6 %)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;1.25−1.39(5H,m),1.67−1.80(5H,m),2.91(1H,br s),3.45(2H,br s),4.15(2H,br s),4.25(2H,s),7.05−7.10(1H,m),7.24−7.28(2H,m),9.36(2H,br s).
9−シクロペンチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
9−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(400 mg,1.21 mmol),シクロペンテン−1−イルボロン酸(204 mg,1.82 mmol)のエタノール(1.4 ml)溶液,2N炭酸ナトリウム水溶液(5 ml),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(168 mg,0.146 mmol),トルエン(10 ml)溶液を窒素雰囲気下、95 ℃で12時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して、目的物260 mg(68.1 %)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.42(9H,s),1.93−2.10(2H,m),2.48−2.56(2H,m),2.70−2.77(2H,m),3.80−3.83(2H,m),3.99−4.02(2H,m),4.41−4.46(2H,m),6.25−6.27(1H,m),6.95−7.08(2H,m),7.19−7.25(1H,m).
9−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(140 mg,0.444 mmol),10 %パラジウム炭素(100 mg),メタノール(5 ml)溶液を水素雰囲気下、12時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を濃縮して、目的物130 mg(92.2 %)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.42(9H,s),1.47−2.05(8H,m),3.27−3.40(1H,m),3.80−3.83(2H,m),3.95−4.02(2H,m),4.40−4.46(2H,m),6.94−7.04(2H,m),7.14−7.18(1H,m).
9−シクロペンチル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(130 mg,0.410 mmol),酢酸エチル(1 ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(4 ml)を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶して、目的物81.3 mg(78.2 %)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;1.51−1.93(8H,m),3.25−3.34(1H,m),3.44(2H,br s),4.15(2H,br s),4.26(2H,br s),7.04−7.10(1H,m),7.25−7.31(2H,m),9.47
(2H,br s).
9−(5−メチル−3−フリル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
9−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(1.18g,3.60mmol),5−ホルミルフラン−3−ボロン酸ピナコールエステル(800mg,3.60mmol),飽和炭酸ナトリウム水溶液(15ml),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(118mg,0.102mmol),エチレングリコールジメチルエーテル(20ml)溶液を窒素雰囲気下、85℃で12時間攪拌した、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、目的物900mg(72.6%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.41(9H,s),3.84-3.87(2H,m),4.05-4.08(2H,m),4.46-4.52(2H,m),7.07-7.12(1H,m),7.17-7.32(1H,m),7.40-7.43(1H,m),7.58(1H,s),8.15(1H,s),9.70(1H,s).
9−(5−ホルミル−3−フリル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(300mg,0.874mmol),ヒドラジン1水和物(0.100ml,2.06mmol),エチレングリコール(6ml),メタノール(4ml)混合液を70℃で10分間攪拌し、室温まで冷却した後、水酸化カリウム(147mg,2.62mmol)を加え、100℃で1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、目的物72.0mg(25.0%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.42(9H,s),2.33(3H,s),3.84-3.85(2H,m),4.02-4.04(2H,m),4.44-4.49(2H,m),6.33(1H,s),6.99-7.25(2H,m),7.34-7.37(1H,m),7.77(1H,s).
9−(5−メチル−3−フリル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(92.0mg,0.279mmol),酢酸エチル(2ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(4ml)を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、目的物60.0mg(81.0%)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;2.30(3H,s),3.50(2H,br s),4.24(2H,br s),4.33(2H,s),6.61(1H,s),7.13-7.18(1H,m),7.31-7.34(1H,m),7.59-7.62(1H,m),8.00(1H,s),9.38(2H,br s).
9−(2−メチル−3−フリル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
9−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(1.48g,4.50mmol),2−ホルミルフラン−3−ボロン酸ピナコールエステル(1.00g,4.50mmol),飽和炭酸ナトリウム水溶液(20ml),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(147mg,0.127mmol),エチレングリコールジメチルエーテル(25ml)溶液を窒素雰囲気下、85℃で12時間攪拌した、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、目的物750mg(48.4%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.43(9H,s),3.80-3.81(2H,m),3.95-3.98(2H,m),4.48-4.54(2H,m),6.66-6.67(1H,m),7.08-7.51(3H,m),7.67-7.68(1H,m),9.60(1H,s).
9−(2−ホルミル−3−フリル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(750mg,2.18mmol),ヒドラジン1水和物(0.300ml,6.18mmol),エチレングリコール(15ml),メタノール(5ml)混合液を85℃で10分間攪拌し、室温まで冷却した後、水酸化カリウム(500mg,8.91mmol)を加え、100℃で0.5時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、目的物300mg(41.8%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.44(9H,s),3.79-3.81(2H,m),3.97-4.00(2H,m),4.45-4.51(2H,m),6.44(1H,d,J=2.1Hz),7.01-7.18(3H,m),7.33(1H,d,J=2.1Hz).
9−(2−メチル−3−フリル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(300mg,0.911mmol),酢酸エチル(1ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(3ml)を室温で0.5時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、目的物230mg(95.0%)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;2.27(3H,s),3.43(2H,br s),4.15(2H,br s),4.32(2H,s),6.51(1H,d,J=1.8Hz),7.14-7.19(1H,m),7.31-7.34(1H,m),7.40-7.42(1H,m),7.57(1H,d,J=1.8Hz),9.60(2H,br s).
9−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
9−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(594mg,1.81mmol),ビシクロ[2.2.1]−2−ヘプテン−2−イルボロン酸(250mg,1.81mmol),エタノール(2ml),2N炭酸ナトリウム水溶液(10ml),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(253mg,0.219mmol),トルエン(20ml)溶液を窒素雰囲気下、95℃で12時間攪拌した、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、目的物282mg(45.6%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.15-1.23(4H,m),1.42(9H,s),1.72-1.78(2H,m),2.98(1H,br s),3.27(1H,br s),3.75-3.83(2H,m),3.99-4.06(2H,m),4.41(2H,br s),6.42-6.43(1H,m),6.95-7.25(3H,m).
9−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(160mg,0.469mmol),10%パラジウム炭素(100mg),メタノール(10ml)溶液を水素雰囲気下、12時間攪拌した。反応液をろ過した後、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、目的物100mg(62.1%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.21-1.33(6H,m),1.42(9H,s),1.52-1.64(2H,m),1.82-1.93(1H,m),2.32-2.33(1H,br s),3.49-3.56(1H,m),3.80-3.81(2H,m),3.97-4.05(2H,m),4.40-4.45(2H,m),6.96-7.19(3H,m).
9−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(100mg,0.292mmol),酢酸エチル(1ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(2ml)を室温で0.5時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、目的物24.0mg(29.4%)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;1.06-1.83(8H,m),2.30(2H,br s),3.15-3.16(1H,m),3.45(2H,br s),4.12(2H,br s),4.27(2H,br s),7.11-7.13(1H,m),7.27-7.30(2H,m),9.17(2H,br s).
9−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
9−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(200mg,0.605mmol),3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルボロン酸(129mg,0.912mmol),エタノール(0.7ml),2N炭酸ナトリウム水溶液(2.5ml),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(84.0mg,0.0730mmol),トルエン(5ml)溶液を窒素雰囲気下、95℃で12時間攪拌した、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、目的物120mg(57.7%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.43(9H,s),2.17(3H,s),2.29(3H,s),3.76-3.79(2H,m),3.86-3.89(2H,m),4.47-4.54(2H,m),7.04-7.07(2H,m),7.22-7.33(1H,m).
9−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(120mg,0.348mmol),酢酸エチル(1ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(2ml)を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、目的物67.4mg(69.0%)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;2.08(3H,s),2.26(3H,s),3.44(2H,br s),4.14(2H,br s),4.37(2H,s),7.19-7.24(1H,m),7.30-7.33(1H,m),7.49-7.52(1H,m),9.56(2H,br s).
9−(3−フルオロフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
9−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(400mg,1.22mmol),3−フルオロフェニルボロン酸(171mg,1.22mmol),エタノール(1ml),2N炭酸ナトリウム水溶液(5ml),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(170mg,0.147mmol),トルエン(10ml)溶液を窒素雰囲気下、95℃で12時間攪拌した、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、目的物390mg(93.1%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.44(9H,s),3.78-3.81(2H,m),3.96-3.99(2H,m),4.46-4.52(2H,m),6.98-7.39(7H,m).
9−(3−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(390mg,1.14mmol),酢酸エチル(4ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(4ml)を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、目的物309mg(97.2%)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;3.46(2H,br s),4.18(2H,br s),4.36(2H,s),7.18-7.29(4H,m),7.43-7.53(3H,m),9.57(2H,br s).
9−[(1E)−プロパ−1−エン−1−イル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
9−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(400mg,1.22mmol),trans−1−プロペン−1−イルボロン酸(157mg,1.82mmol),エタノール(1.4ml),2N炭酸ナトリウム水溶液(5ml),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(170mg,0.147mmol),トルエン(10ml)溶液を窒素雰囲気下、95℃で12時間攪拌した、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、目的物340mg(97.1%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.41(9H,s),1.88-1.91(3H,m),3.79-3.82(2H,m),4.01-4.04(2H,m),4.38-4.45(2H,m),6.15-6.27(1H,m),6.68-6.74(1H,m),6.92-6.97(1H,m),7.04-7.16(1H,m),7.35-7.36(1H,m).
9−[(1E)−プロパ−1−エン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(178mg,0.615mmol),酢酸エチル(1ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(4ml)を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、目的物121mg(87.7%)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;1.87(3H,d,J=6.6Hz),3.42-3.46(2H,m),4.17-4.19(2H,m),4.26(2H,s),6.27-6.39(1H,m),6.66(1H,d,J=16.8Hz),7.04-7.09(1H,m),7.28(1H,d,J=7.5Hz),7.54(1H,d,J=8.1Hz),9.60(2H,br s).
9−イソオキサゾール−4−イル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
9−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(200mg,0.605mmol),4−イソオキサゾリルボロン酸ピナコールエステル(119mg,0.609mmol),リン酸三カリウム(194mg,0.914mmol),[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロライドジクロロメタン錯体(24.9mg,0.0305mmol),ジオキサン(2ml)溶液を窒素雰囲気下、85℃で12時間攪拌した、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、目的物120mg(62.2%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.41(9H,s),3.84-3.87(2H,m),4.04-4.07(2H,m),4.45-4.51(2H,m),7.05-7.53(3H,m),8.62(1H,s),8.84(1H,s).
9−イソオキサゾール−4−イル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(120mg,0.379mmol),酢酸エチル(2ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(4ml)を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、目的物13.3mg(13.9%)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;3.53(2H,br s),4.31-4.40(4H,m),7.20-7.25(1H,m),7.41-7.44(1H,m),7.77-7.80(1H,m),9.17(1H,s),9.39(1H,s),9.36(2H,br s).
9−プロピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
9−[(1E)−プロパ−1−エン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(170mg,0.587mmol),10%パラジウム炭素(100mg),メタノール(5ml)溶液を水素雰囲気下、12時間攪拌した。反応液をろ過した後、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、目的物140mg(81.9%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;0.95(3H,t,J=7.5Hz),1.41(9H,s),1.52-1.64(2H,m),2.59(2H,t,J=8.1Hz),3.78-3.81(2H,m),3.98-4.01(2H,m),4.39-4.45(2H,m),6.90-6.95(1H,m),7.01-7.09(2H,m).
9−プロピル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(140mg,0.480mmol),酢酸エチル(1ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(2ml)を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、目的物106mg(97.2%)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;0.90(3H,t,J=7.2Hz),1.49-1.57(2H,m),2.55-2.60(2H,m),3.42-3.45(2H,m),4.15-4.18(2H,m),4.25(2H,s),7.02-7.07(1H,m),7.22-7.28(2H,m),9.53(2H,br s).
9−[(1Z)−プロパ−1−エン−1−イル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
9−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(200mg,0.61mmol),cis−1−プロペン−1−イルボロン酸(78.5mg,0.910mmol),エタノール(0.7ml),2N炭酸ナトリウム水溶液(2.5ml),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(84.0mg,0.0730mmol)のトルエン(5ml)溶液を窒素雰囲気下、95℃で12時間攪拌した、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、目的物170mg(97.1%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.42(9H,s),1.80-1.83(3H,m),3.78-3.81(2H,m),4.00-4.41(2H,m),4.41-4.48(2H,m),5.78-5.89(1H,m),6.51-6.56(1H,m),6.93-7.04(1H,m),7.20-7.25(2H,m).
9−[(1Z)−プロパ−1−エン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(170mg,0.587mmol),酢酸エチル(1ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(2ml)を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、目的物120mg(90.9%)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;1.76-1.79(3H,m),3.42-3.45(2H,m),4.15-4.18(2H,m),4.29(2H,s),5.79-5.90(1H,m),6.50(1H,d,J=11.1Hz),7.09-7.14(1H,m),7.32-7.36(2H,m),9.53(2H,br s).
9−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
9−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(852mg,2.60mmol),ビニルボロン酸ピナコールエステル(400mg,2.60mmol),飽和炭酸ナトリウム水溶液(12ml),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(84.8mg,0.0734mmol),のジメトキシエタン(15ml)溶液を窒素雰囲気下、85℃で12時間攪拌した、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、目的物250mg(34.9%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.41(9H,s),3.79-3.82(2H,m),4.02-4.05(2H,m),4.40-4.46(2H,m),5.27(1H,d,J=11.4Hz),5.73(1H,d,J=15.9Hz),6.96-7.12(3H,m),7.42(1H,d,J=9.0Hz).
9−エテニル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(349mg,1.27mmol),10%パラジウム炭素(50.0mg)のメタノール(6ml)溶液を水素雰囲気下、12時間攪拌した。反応液をろ過した後、ろ液を濃縮し、残渣を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、目的物260mg(73.9%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.18(3H,t,J=7.8Hz),1.41(9H,s),2.64(2H,q,J=7.8Hz),3.79-3.32(1H,m),3.99-4.05(2H,m),4.40-4.45(2H,m),6.92-7.19(3H,m).
9−エチル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(260mg,0.937mmol),酢酸エチル(2ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(4ml)を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、目的物166mg(83.0%)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;1.13(3H,t,J=7.8Hz),2.61(2H,q,J=7.8Hz),3.43-3.50(2H,m),4.16-4.19(2H,m),4.25(2H,s),7.02-7.07(1H,m),7.23-7.28(2H,m),9.62(2H,br s).
9−(3−メトキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
9−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(328mg,1.00mmol),trans−2−メトキシ−1−プロペニルボロン酸ピナコールエステル(198mg,1.00mmol),飽和炭酸ナトリウム水溶液(6ml),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(32.6mg,0.0282mmol)のジメトキシエタン(10ml)溶液を窒素雰囲気下、85℃で12時間攪拌した、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、目的物200mg(62.3%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.41(9H,s),3.38(3H,s),3.79-3.82(2H,m),4.02-4.11(4H,m),4.39-4.45(2H,m),6.23-6.32(1H,m),6.90-7.14(3H,m),7.39-7.41(1H,m).
9−[(1E)−3−メトキシプロパ−1−エン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(200mg,0.622mmol),10%パラジウム炭素(50.0mg)のメタノール(4ml)溶液を水素雰囲気下、12時間攪拌した。反応液をろ過した後、ろ液を濃縮し、残渣を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、目的物170mg(85.0%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.41(9H,s),1.81-1.88(2H,m),2.66-2.71(2H,m),3.34(3H,s),3.37-3.41(2H,m),3.78-3.81(2H,m),3.99-4.02(2H,m),4.40(2H,s),6.91-7.09(3H,m).
9−(3−メトキシプロピル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(170mg,0.529mmol),酢酸エチル(1ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(2ml)を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をイソプロピルアルコールとジイソプロピルエーテルの混合溶媒から再結晶し、目的物106mg(77.9%)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;1.68-1.78(2H,m),2.60-2.65(2H,m),3.23(3H,s),3.30-3.33(2H,m),3.43(2H,br s),4.17(2H,br s),4.25(2H,s),7.02-7.07(1H,m),7.21-7.28(2H,m),9.58(2H,br s).
9−(2−メチルプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
9−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(328mg,1.00mmol),2,2−ジメチルエテニルボロン酸(98.0mg,1.00mmol),飽和炭酸ナトリウム水溶液(14ml),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(32.6mg,0.0282mmol)のジメトキシエタン(10ml)溶液を窒素雰囲気下、85℃で12時間攪拌した、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製し、目的物270mg(89.1%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.42(9H,s),1.79(3H,s),1.92(3H,s),3.77-3.80(2H,m),4.00-4.03(2H,m),4.40-4.46(2H,m),6.29(1H,s),6.93-7.14(3H,m).
9−(2−メチルプロパ−1−エン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(270mg,0.890mmol),10%パラジウム炭素(50.0mg)のメタノール(6ml)溶液を水素雰囲気下、12時間攪拌した。反応液をろ過した後、ろ液を濃縮し、残渣を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、目的物260mg(95.6%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;0.90(6H,d,J=6.6Hz),1.41(9H,s),1.81-1.90(1H,m),2.48(2H,d,J=7.2Hz),3.78-3.81(2H,m),3.97-4.00(2H,m),4.39(2H,br s),6.90-7.04(3H,m).
9−(2−メチルプロピル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(260mg,0.937mmol),酢酸エチル(2ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(4ml)を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、目的物192mg(93.7%)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;0.86(6H,d,J=6.6Hz),1.77-1.86(1H,m),2.47(2H,d,J=7.5Hz),3.41-3.44(2H,m),4.14-4.15(2H,m),4.25(2H,s),7.01-7.06(1H,m),7.18(1H,d,J=7.2Hz),7.28(1H,d,J=7.5Hz),9.58(2H,br s).
9−(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
9−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(328mg,1.00mmol),2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イルボロン酸ピナコールエステル(239mg,1.00mmol),飽和炭酸ナトリウム水溶液(6ml),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(32.6mg,0.0282mmol)のジメトキシエタン(10ml)溶液を窒素雰囲気下、85℃で12時間攪拌した、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、目的物240mg(66.7%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.44(9H,s),2.35(3H,s),2.69(3H,s),3.79-3.82(2H,m),3.97-4.00(2H,m),4.45-4.51(2H,m),7.04-7.51(3H,m).
9−(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(240mg,0.666mmol),酢酸エチル(2ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(4ml)を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、目的物180mg(90.9%)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;2.30(3H,s),2.70(3H,s),3.46(2H,br s),4.18-4.21(2H,m),4.36(2H,br s),7.21-7.62(3H,m),9.75(2H,br s).
9−[(1E)−3−メトキシプロパ−1−エン−1−イル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ;3.29(3H,s),3.46(2H,br s),4.04-4.06(2H,m),4.20(2H,br s),4.29(2H,s),6.34-6.43(1H,m),6.82-6.88(1H,m),7.08-7.13(1H,m),7.33-7.35(1H,m),7.59-7.62(1H,m),9.48(2H,br s).
9−(1−メチルエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
9−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(1.00g,3.05mmol),イソプロペネニルボロン酸ピナコールエステル(513mg,3.05mmol),飽和炭酸ナトリウム水溶液(14ml),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(99.5mg,0.0861mmol)のジメトキシエタン(17ml)溶液を窒素雰囲気下、85℃で12時間攪拌した、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、目的物680mg(77.0%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.43(9H,s),2.11(3H,s),3.79-3.82(2H,m),4.00-4.03(2H,m),4.41-4.47(2H,m),4.98-4.99(1H,m),5.14-5.15(1H,m),6.95-7.00(1H,m),7.11-7.14(2H,m).
9−(1−メチルエテニル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(480mg,1.66mmol),10%パラジウム炭素(30.0mg)のメタノール(10ml)溶液を水素雰囲気下、12時間攪拌した。反応液をろ過した後、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、目的物330mg(68.1%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.21(6H,d,J=7.2Hz),1.42(9H,s),3.29-3.38(1H,m),3.79-3.82(2H,m),3.99-4.02(2H,m),4.40-4.45(2H,m),6.95-7.16(3H,m).
9−(1−メチルエチル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(330mg,1.13mmol),酢酸エチル(6ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(3ml)を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、目的物106mg(97.2%)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;1.17(6H,d,J=6.0Hz),3.23-3.33(1H,m),3.40-3.45(2H,m),4.16-4.19(2H,m),4.25(2H,s),7.06-7.11(1H,m),7.26-7.31(2H,m),9.55(2H,br s).
融点191℃
9−(テトラヒドロフラン−3−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
9−(テトラヒドロフラン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(430mg,1.36mmol),10%パラジウム炭素(100mg)のメタノール(8ml)溶液を水素雰囲気下、室温で12時間攪拌し、不溶物をろ去した。ろ液を濃縮し、目的物430mg(99.1%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.42(9H,s),1.93-2.02(1H,m),2.24-2.35(1H,m),3.65-4.15(9H,m),4.40-4.46(2H,m),6.96-7.19(3H,m).
9−(テトラヒドロフラン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(430mg,1.35mmol),酢酸エチル(2ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(4ml)を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、目的物320mg(92.8%)を固体として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ;1.96-2.07(1H,m),2.28-2.39(1H,m),3.58-4.13(7H,m),4.23-4.26(2H,m),4.37(2H,s),4.85(2H,br s),7.11-7.17(1H,m),7.27(1H,d,J=7.5Hz),7.38(1H,d,J=7.5Hz).
融点183℃
9−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 臭化水素酸塩
9−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(200mg,0.605mmol)のテトラヒドロフラン(4ml)溶液に-78℃で1.6N n−ブチルリチウムヘキサン溶液(0.396ml,0.634mmol)を加え−78℃で1時間攪拌した。−78℃で、反応液に砕いたドライアイス(2g)を加え、1時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(5ml)と1N塩酸(5ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物40.0mg(22.6%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.42(9H,s),3.90-3.93(2H,m),4.27-4.30(2H,m),4.48-4.53(2H,m),7.18-7.23(1H,m),7.43-7.56(1H,m),8.07-8.10(1H,m).
4−(tert−ブトキシカルボニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−9−カルボン酸(40.0mg,0.136mmol),1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(18.4mg,0.136mmol),ピロリジン(0.017ml,0.204mmol)のDMF(1ml)溶液に1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(52.2mg,0.272mmol)を加え、室温で12時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、目的物42.0mg(89.2%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.41(9H,s),1.82-2.04(4H,m),3.18-3.23(2H,m),3.62-3.67(2H,m),3.79(2H,br s),4.06-4.09(2H,m),4.42-4.48(2H,m),7.00-7.30(3H,m).
9−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(42.0mg,0.121mmol),酢酸エチル(2ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(2ml)を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を1N水酸化ナトリウム水溶液(2ml)に加え、酢酸エチル:テトラヒドロフラン(1:1)で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に10%臭化水素エタノール溶液(2ml)を加え、濃縮した。残渣をエタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、目的物10.0mg(25.2%)を固体として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ;1.88-2.01(4H,m),3.21-3.27(2H,m),3.57-3.63(4H,m),4.28(2H,br s),4.45(2H,s),4.87(2H,br s),7.25(1H,t,J=7.5Hz),7.37(1H,d,J=7.5Hz),7.49(1H,d,J=7.5Hz).
1−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−9−イル)ピロリジン−2−オン 臭化水素酸塩
9−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(328mg,1.00mmol),2−ピロリドン(85.1mg,1.00mmol),リン酸三カリウム(318mg,1.50mmol),N,N−ジメチルホルムアミド(3ml),ジオキサン(3ml),1,2−trans−シクロヘキサンジアミン(0.025ml)混合液を室温で窒素雰囲気下5分間攪拌した後、ヨウ化銅(I)(35.0mg,0.184mmol)を加え、110℃で窒素雰囲気下、20時間攪拌した。反応液を水(10ml)と酢酸エチル(10ml)に注ぎ、セライトでろ過した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、目的物260mg(86.4%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.42(9H,s),2.14-2.24(2H,m),2.53-2.59(2H,m),3.73-3.79(4H,m),4.05-4.06(2H,m),4.42-4.47(2H,m),7.01-7.27(3H,m).
9−(2−オキソピロリジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(260mg,0.782mmol),酢酸エチル(5ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(5ml)を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を1N水酸化ナトリウム水溶液(3ml)に加え、酢酸エチル:テトラヒドロフラン(1:1)で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に10%臭化水素エタノール溶液(3ml)を加え、濃縮し、目的物43.6mg(17.8%)を油状物として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ;2.20-2.29(2H,m),2.54-2.60(2H,m),3.59-3.62(2H,m),3.78-3.82(2H,m),4.26-4.29(2H,m),4.43(2H,s),4.88(2H,br s),7.19-7.25(1H,m),7.36-7.42(2H,m).
9−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン
9−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(328mg,1.04mmol),3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩(150mg,1.04mmol),2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(X−phos)(39.8mg,0.0835mmol),トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(19.0mg,0.0208mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(250mg,2.60mmol)のトルエン(10ml)溶液をアルゴン雰囲気下100℃で12時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、目的物110mg(29.8%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.42(9H,s),2.33-2.47(2H,m),3.45-3.51(2H,m),3.74-3.83(4H,m),3.97-4.02(2H,m),4.38-4.44(2H,m),6.60-6.95(3H,m).
9−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(110mg,0.310mmol),酢酸エチル(2ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(2ml)を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を1N水酸化ナトリウム水溶液(2ml)に加え、酢酸エチル:テトラヒドロフラン(1:1)で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、目的物41.0mg(52.0%)を固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;2.36-2.43(2H,m),3.23(2H,br s),3.46(2H,br s),3.75-3.83(2H,m),3.94-3.98(4H,m),6.59-6.91(3H,m),7.25(1H,br s).
融点54℃
9−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
9−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(328mg,1.00mmol),1−(トリフルオロメチル)ビニルボロン酸ピナコールエステル(222mg,1.00mmol),飽和炭酸ナトリウム水溶液(6ml),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(32.6mg,0.0282mmol)のジメトキシエタン(10ml)溶液を窒素雰囲気下、85℃で12時間攪拌した、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し、目的物300mg(87.5%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.41(9H,s),3.78-3.81(2H,m),3.96-4.05(2H,m),4.43-4.48(2H,m),5.56(1H,s),6.07(1H,s),6.99-7.25(3H,m).
9−[1−(トリフルオロメチル)エテニル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(300mg,0.874mmol),10%パラジウム炭素(50.0mg)のメタノール(6ml)溶液を水素雰囲気下、12時間攪拌した。反応液をろ過した後、ろ液を濃縮し、残渣を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、目的物100mg(33.1%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.42-1.45(12H,m),3.66-4.50(7H,m),7.01-7.30(3H,m).
9−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(100mg,0.290mmol),酢酸エチル(2ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(4ml)を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、目的物60.0mg(73.4%)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;1.43(3H,d,J=7.2Hz),3.45-3.48(2H,m),4.09-4.36(5H,m),7.17-7.22(1H,m),7.45-7.48(2H,m),9.75(2H,br s).
融点227℃
2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−9−カルボン酸 塩酸塩
1H−NMR(CD3OD)δ;3.32-3.63(2H,m),4.29-4.32(2H,m),4.46(2H,s),4.85(3H,br s),7.23-7.28(1H,m),7.57-7.61(1H,m),7.79-7.82(1H,m).
9−(モルホリン−4−イルカルボニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 臭化水素酸塩
4−(tert−ブトキシカルボニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−9−カルボン酸(125mg,0.426mmol),1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(57.6mg,0.426mmol),モルホリン(0.0743ml,0.852mmol)のDMF(3ml)溶液に1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(163mg,0.852mmol)を加え、室温で12時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、目的物130mg(84.4%)を固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.41(9H,s),3.26(2H,br s),3.57-3.64(3H,m),3.76-4.33(8H,m),4.50-4.70(1H,m),7.03-7.32(3H,m).
9−(モルホリン−4−イルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(130mg,0.359mmol),酢酸エチル(1ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(2ml)を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を1N水酸化ナトリウム水溶液(5ml)に加え、酢酸エチル:テトラヒドロフラン(1:1)で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に10%臭化水素メタノール溶液(0.800ml)を加え、濃縮した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、目的物40.0mg(32.5%)を固体として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ;3.59-3.63(5H,m),3.71-3.81(5H,m),4.07-4.15(1H,m),4.39-4.49(3H,m),4.85(2H,br s),7.23-7.28(1H,m),7.34-7.37(1H,m),7.48-7.52(1H,m).
3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−9−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン 塩酸塩
9−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(328mg,1.00mmol),2−オキサゾリドン(87.0mg,1.00mmol),リン酸三カリウム(318mg,1.50mmol),N,N−ジメチルホルムアミド(3ml),ジオキサン(3ml),1,2−trans−シクロヘキサンジアミン(0.025ml)混合液を室温で窒素雰囲気下5分間攪拌した後、ヨウ化銅(I)(35.0mg,0.184mmol)を加え、110℃で窒素雰囲気下、20時間攪拌した。反応液を水(10ml)と酢酸エチル(10ml)に注ぎ、セライトでろ過した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、目的物230mg(68.9%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.42(9H,s),3.81(2H,br s),3.96-4.01(2H,br s),4.08-4.10(2H,m),4.43-4.49(4H,m),7.02-7.30(3H,m).
9−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(230mg,0.688mmol),酢酸エチル(3ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(3ml)を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、目的物118mg(63.4%)を固体として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ;3.59-3.62(2H,m),3.99-4.04(2H,m),4.30-4.33(2H,m),4.42(2H,s),4.51-4.57(2H,br s),7.20-7.25(1H,m),7.39-7.42(1H,m),7.46-7.49(1H,m).
9−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
9−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(328mg,1.00mmol)のテトラヒドロフラン(3ml)溶液に-78℃で1.6N n−ブチルリチウムのヘキサン(0.829ml,1.33mmol)を加え、−78℃で15分間攪拌した。−78℃でシクロブタノン(0.0747ml,1.00mmol)のテトラヒドロフラン(1ml)溶液を加え、−78℃で30分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(3ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、目的物108mg(33.8%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.42(9H,s),1.74-2.98(6H,m),3.43(1H,br s),3.80-3.83(2H,m),4.04-4.07(2H,m),4.41-4.46(2H,m),6.99-7.26(3H,m).
9−(1−ヒドロキシシクロブチル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(108mg,0.338mmol),10%パラジウム炭素(100mg),メタノール(10ml)溶液を水素雰囲気下、室温で24時間攪拌し、不溶物をろ去した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、目的物40.0mg(39.0%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.41(9H,s),1.78-2.37(6H,m),3.70-3.80(3H,m),3.95-3.98(2H,m),4.38-4.44(2H,m),6.96-7.16(3H,m).
塩酸塩
9−シクロブチル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(40.0mg,0.132mmol),酢酸エチル(2ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(2ml)を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、目的物25.0mg(79.1%)を固体として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ;1.82-2.40(6H,m),3.54-3.57(2H,m),3.74-3.83(1H,m),4.16-4.19(2H,m),4.34(2H,s),4.85(2H,br s),7.10-7.35(3H,m).
融点207℃
9−シクロプロピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
9−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(200mg,0.609mmol),シクロプロピルボロン酸(78.5mg,0.914mmol),飽和炭酸ナトリウム水溶液(3ml),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(19.0mg,0.0172mmol),ジメトキシエタン(5ml)溶液を窒素雰囲気下、90℃で12時間攪拌した、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、目的物70.0mg(39.8%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;0.61-0.67(2H,m),0.91-0.97(2H,m),1.41(9H,s),2.16-2.25(1H,m),3.81-3.84(2H,m),4.02-4.07(2H,m),4.40-4.46(2H,m),6.72-7.10(3H,m).
9−シクロプロピル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(70.0mg,0.242mmol),酢酸エチル(1ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(2ml)を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、目的物29.5mg(54.0%)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;0.62-0.67(2H,m),0.90-0.97(2H,m),2.18-2.22(1H,m),3.44-3.47(2H,m),4.18-4.21(2H,m),4.26(2H,s),6.88-6.91(1H,m),6.99-7.04(1H,m),7.19-7.22(1H,m),9.45(2H,br s).
融点187℃
8−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 2塩酸塩
6−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(500mg,1.52mmol),(3S)−3−メチルモルホリンp−トルエンスルホン酸塩(416mg,1.52mmol),2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(X−phos)(58.0mg,0.122mmol),トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(27.8mg,0.0304mmol),ナトリウムtert−ブトキシド(365mg,3.80mmol),トルエン(6ml)溶液をアルゴン雰囲気下100℃で12時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、目的物420mg(79.2%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.09(3H,d,J=6.6Hz),1.42(9H,s),3.12(2H,br s),3.63-3.83(6H,m),3.94-4.13(3H,m),4.34-4.39(2H,m),6.49-6.55(2H,m),6.97-7.26(1H,m).
8−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(400mg,1.15mmol),酢酸エチル(4ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(8ml)を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、目的物300mg(81.3%)を固体として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ;1.08(3H,d,J=6.3Hz),3.55-3.67(3H,m),3.74-3.90(2H,m),4.00-4.19(4H,m),4.35-4.38(2H,m),4.48(2H,s),4.85(3H,br s),7.50-7.64(3H,m).
[α]D 20(c=0.879,MeOH)=19.7
8−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 2塩酸塩
6−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(500mg,1.52mmol),(3R)−3−メチルモルホリンp−トルエンスルホン酸塩(416mg,1.52mmol),2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(X−phos)(58.0mg,0.122mmol),トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(27.8mg,0.0304mmol),ナトリウムtert−ブトキシド(365mg,3.80mmol),トルエン(6ml)溶液をアルゴン雰囲気下100℃で12時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、目的物460mg(86.8%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.09(3H,d,J=6.6Hz),1.42(9H,s),3.12(2H,br s),3.63-3.83(6H,m),3.94-4.13(3H,m),4.34-4.39(2H,m),6.49-6.55(2H,m),6.97-7.26(1H,m).
8−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(460mg,1.32mmol),酢酸エチル(4ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(8ml)を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、目的物320mg(75.5%)を固体として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ;1.08(3H,d,J=6.3Hz),3.55-3.67(3H,m),3.74-3.90(2H,m),4.00-4.19(4H,m),4.35-4.38(2H,m),4.48(2H,s),4.85(3H,br s),7.50-7.64(3H,m).
[α]D 20(c=0.821,MeOH)=−19.5
6−フルオロ−9−フラン−3−イル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
1.6N n−ブチルリチウムヘキサン溶液(9.4ml,15.0mmol)とテトラヒドロフラン(20ml)混合溶液に-78℃で、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(2.50ml,15.0mmol)と1−ブロモ−2,4−ジフルオロベンゼン(2.90g,15.0mmol)を順に加え、−78℃で1時間攪拌し、砕いたドライアイス(5g)を加え、−78℃で2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(5ml)を加え、室温で30分間攪拌し、水(10ml),1N塩酸(30ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にヘキサンを加え、目的物2.30g(64.6%)を固体としてろ取した。
1H−NMR(CDCl3)δ;6.91-6.97(1H,m),7.66-7.73(1H,m).
3−ブロモ−2,6−ジフルオロ安息香酸(2.00g,8.44mmol),N,N−ジメチルホルムアミド(0.1ml)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液に水浴下、オキザリルクロリド(1.47ml,16.9mmol)を滴下し、室温で2時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を氷冷下、N−ベンジルエタノールアミン(1.28ml,8.44mmol)とトリエチルアミン(1.77ml,12.7mmol)のテトラヒドロフラン(50ml)溶液に加え、0℃で15分、室温で1時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をジエチルエーテルとジイソプロプルエーテルの混合溶液から再結晶し、目的物2.10g(67.3%)を固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;3.28-3.84(5H,m),4.51(1H,m),4.81-4.99(1H,m),6.85-6.93(1H,m),7.15-7.37(5H,m),7.51-7.60(1H,m).
N−ベンジル−3−ブロモ−2,6−ジフルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド(1.50g,4.05mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(30ml)溶液に氷冷下、60%水素化ナトリウム(210mg,5.27mmol)を加え、氷冷下、1時間攪拌し、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、目的物1.40g(98.6%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;3.40-3.44(2H,m),4.02-4.15(2H,m),4.83(2H,s),6.86-6.92(1H,m),7.25-7.37(5H,m),7.59-7.62(1H,m).
4−ベンジル−9−ブロモ−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−5(2H)−オン(1.40g,4.00mmol)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液に、氷冷下、1Nボランテトラヒドロフラン溶液(16.0ml,16.0mmol)を加え、60℃で3時間攪拌した。氷冷下、メタノール(20ml)、水酸化ナトリウム(1.60g,40.0mmol)を加え、室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸メグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、目的物を350mg(26.1%)油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;3.06(2H,br s),3.66(2H,br s),3.95(2H,br s),4.13(2H,br s),6.66-6.72(1H,m),7.29-7.41(6H,m).
4−ベンジル−9−ブロモ−6−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン(350mg,1.04mmol),クロロギ酸1−クロロエチル(0.178ml,1.65mmol),1,2−ジクロロエタン(10ml)溶液を90℃で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣にメタノール(10ml)を加え、80℃で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をエーテルで洗浄した後、残渣に氷冷下、1N水酸化ナトリウム水溶液(2ml)、ジオキサン(4ml)、ジ炭酸ジ−tert−ブチル(0.390ml,1.75mmol)を加え、氷冷下、1時間、室温で12時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、目的物260mg(72.2%)を固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.41(9H,s),3.83-3.86(2H,m),4.11-4.14(2H,m),4.56(2H,br s),6.70-6.76(1H,m),7.37-7.42(1H,m).
9−ブロモ−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(260mg,0.751mmol),3−フランボロン酸(126mg,1.13mmol)のエタノール(1ml)溶液,2N炭酸ナトリウム水溶液(3ml),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(105mg,0.0906mmol),トルエン(6ml)溶液を窒素雰囲気下、95℃で12時間攪拌した、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し、目的物190mg(76.0%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.42(9H,s),3.85-3.88(2H,m),4.06-4.09(2H,m),4.59(2H,br s),6.68-6.69(1H,m),6.81-6.87(1H,m),7.31-7.36(1H,m),7.45-7.46(1H,m),7.87-7.88(1H,m).
6−フルオロ−9−フラン−3−イル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(190mg,0.570mmol),酢酸エチル(2ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(4ml)を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、目的物143mg(93.5%)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ;3.56(2H,br s),4.34(4H,br s),7.00(1H,s),7.09-7.16(1H,m),7.69-7.76(2H,m),8.15(1H,s),9.73(2H,br s).
6−フルオロ−9−(1−メチルエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
9−ブロモ−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(500mg,1.44mmol),イソプロペネニルボロン酸ピナコールエステル(336mg,2.00mmol),飽和炭酸ナトリウム水溶液(7ml),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(50.0mg,0.0433mmol),ジメトキシエタン(10ml)溶液を窒素雰囲気下、85℃で12時間攪拌した、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、目的物440mg(99.3%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.43(9H,s),2.08(3H,s),3.80-3.83(2H,m),4.02-4.05(2H,m),4.55(2H,m),4.95-4.96(1H,m),5.11-5.13(1H,m),6.72-6.79(1H,m),7.03-7.08(1H,m).
6−フルオロ−9−(1−メチルエテニル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(440mg,1.43mmol),10%パラジウム炭素(100mg),メタノール(10ml)溶液を水素雰囲気下、室温で12時間攪拌し、不溶物をろ去した。ろ液を濃縮し、目的物360mg(81.4%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.18(6H,d,J=8.7Hz),1.42(9H,s),3.22-3.31(1H,m),3.81-3.84(2H,m),4.02-4.05(2H,m),4.54(2H,s),6.73-6.79(1H,m),7.03-7.09(1H,m).
6−フルオロ−9−(1−メチルエチル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(360mg,1.16mmol),酢酸エチル(4ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(4ml)を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、目的物217mg(75.9%)を固体として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ;1.22(6H,d,J=7.2Hz),3.26-3.35(1H,m),3.61-3.63(2H,m),4.25-4.27(2H,m),4.41(2H,s),4.85(2H,br s),6.93-6.99(1H,m),7.32-7.37(1H,m).
9−シクロプロピル−6−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
9−ブロモ−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(400mg,1.16mmol),シクロプロピルボロン酸(298mg,3.47mmol),飽和炭酸ナトリウム水溶液(6ml),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(36.1mg,0.0313mmol)のジメトキシエタン(10ml)溶液を窒素雰囲気下、90℃で12時間攪拌した、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、目的物270mg(75.7%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;0.55-0.61(2H,m),0.86-0.91(2H,m),1.42(9H,s),2.04-2.14(1H,m),3.81-3.85(2H,m),4.07-4.10(2H,m),4.54(2H,s),6.68-6.71(2H,m).
9−シクロプロピル−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(270mg,0.878mmol),酢酸エチル(4ml),4N塩化水素−酢酸エチル溶液(4ml)を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、目的物144mg(67.3%)を固体として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ;0.62-0.67(2H,m),0.93-0.99(2H,m),2.14-2.19(1H,m),3.61-3.66(2H,m),4.28-4.32(2H,m),4.47(2H,s),4.85(2H,br s),6.87-6.99(2H,m).
9−シクロプロピル−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
3−ブロモ−2,4−ジフルオロ安息香酸(1.00g,4.22mmol),N,N−ジメチルホルムアミド(0.2ml),トルエン(20ml)の混合物に氷冷下、二塩化オキサリル(0.434ml)を加えた。室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去した。残渣のテトラヒドロフラン(30ml)溶液に、N−ベンジルエタノールアミン(702mg),1N水酸化ナトリウム水溶液(10ml)を加え、室温で0.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して、目的物1.41g(90.3%)を固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;1.40-1.50(0.4H,m),2.55-2.65(0.6H,m),3.29-3.32(0.6H,m),3.55−3.64(0.6H,m),3.64−3.69(1.4H,m),3.79−3.82(1.4H,m),4.51(1.4H,s),4.88(0.6H,br s),6.97-7.06(1H,m),7.12-7.15(1H,m),7.26-7.43(5H,m).
N−ベンジル−3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド(4.57g,12.3mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(60ml)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(60%,593mg,14.8mmol)を加え、2時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して、目的物3.23g(75.0%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;3.43-3.47(2H,m),4.21-4.24(2H,m),4.82(2H,s),6.98-7.01(1H,m),7.27-7.40(5H,m),7.81(1H,dd,J=6.4Hz,8.7Hz).
4−ベンジル−9−ブロモ−8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−5(2H)−オン(3.23g,9.22mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、氷冷下、1Nボラン−テトラヒドロフラン溶液(46ml,46.1mmol)を加え、2時間還流した。氷冷下、メタノールを加え、溶媒を減圧下留去した。6N塩酸(46ml)を加え、100℃で1時間撹拌した。溶液が塩基性になるまで8N水酸化ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して、目的物2.94g(94.8%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;3.12-3.15(2H,m),3.62(2H,s),3.80(2H,s),4.15-4.18(2H,m),6.74-6.80(1H,m),6.87-6.92(1H,m),7.25-7.35(5H,m).
4−ベンジル−9−ブロモ−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン(500mg,1.49mmol),シクロプロピルボロン酸(153mg,1.78mmol),炭酸カリウム(617mg,4.46mmol),ジオキサン(3ml),水(3ml)の混合物をアルゴンガスで脱気し、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2)ジクロリド(52.2mg,0.0744mmol)を加えた。溶液をアルゴン雰囲気下、100℃で3時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、目的物408mg(92.1%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;0.85-0.95(2H,m),0.95-1.05(2H,m),1.85-2.00(1H,m),3.07-3.10(2H,m),3.62(2H,s),3.74(2H,s),4.06-4.09(2H,m),6.63(1H,dd,J=8.3Hz,10.4Hz),6.75(1H,dd,J=6.4Hz,8.3Hz),7.26-7.35(5H,m).
4−ベンジル−9−シクロプロピル−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン(408mg,1.37mmol),クロロギ酸1−クロロエチル(0.178ml,1.65mmol)のトルエン(10ml)溶液を90℃で2時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣にメタノール(10ml)を加え、80℃で1時間攪拌し、ジイソプロピルエーテル(10ml)を加えた。沈殿物を濾取し、エタノールとジイソプロピルエーテルの混合溶媒から再結晶し、目的物295mg(88.5%)を固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;0.84-0.94(4H,m),1.85-2.00(1H,m),3.44-3.47(2H,m),4.18-4.21(2H,m),4.25(2H,s),6.93(1H,dd,J=8.5Hz,10.6Hz),7.29(1H,dd,J=6.2Hz,8.5Hz),9.43(2H,br s).
8−フルオロ−9−フラン−3−イル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 塩酸塩
4−ベンジル−9−ブロモ−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン(500mg,1.49mmol),3−フランボロン酸(250mg,2.23mmol),炭酸カリウム(206mg,1.49mmol),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(172mg,0.149mmol),1,2−ジメトキシエタン(5ml),水(0.5ml)の混合物をアルゴン雰囲気下、100℃で3時間攪拌した、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)、分取HPLCにより精製し、目的物104mg(21.7%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;3.11-3.14(2H,m),3.65(2H,s),3.81(2H,s),4.08-4.11(2H,m),6.76-6.91(3H,m),7.26-7.35(5H,m),7.49(1H,s),7.94(1H,s).
4−ベンジル−8−フルオロ−9−フラン−3−イル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン(104mg,0.323mmol),クロロギ酸1−クロロエチル(0.0418ml,0.387mmol)のトルエン(2ml)溶液を90℃で2時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣に水、1N水酸化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)により精製した。残渣の酢酸エチル溶液に、4N塩化水素−酢酸エチルを加えた。沈殿物を濾取し、エタノールとジイソプロピルエーテルの混合溶媒から再結晶し、目的物28mg(32.3%)を固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ;3.50-3.53(2H,m),4.25-4.28(2H,m),4.34(2H,s),6.86(1H,s),7.14(1H,dd,J=8.6Hz,10.5Hz),7.44(1H,dd,J=6.4Hz,8.6Hz),7.82(1H,s),8.09(1H,s),9.29(2H,br s).
9−(4−メチルフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン TFA塩
収量:9.4mg
LC−MS分析:純度97%
MS(ESI+):240(M+H)
9−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル及び相当するボロン酸試薬を用い、実施例72に記載と同様の方法により、下記標題化合物を得た。
9−(4−フルオロフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン TFA塩
LC−MS分析:純度 98%
MS(ESI+):244(M+H)
4−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−9−イル)ベンゾニトリル TFA塩
LC−MS分析:純度100%
MS(ESI+):251(M+H)
9−(4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン TFA塩
LC−MS分析:純度99%
MS(ESI+):256(M+H)
4−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−9−イル)ベンズアミド TFA塩
LC−MS分析:純度100%
MS(ESI+):269(M+H)
9−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン TFA塩
LC−MS分析:純度97%
MS(ESI+):270(M+H)
9−[4−(メチルスルファニル)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン TFA塩
LC−MS分析:純度98%
MS(ESI+):272(M+H)
9−(1−ベンゾチオフェン−2−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン TFA塩
LC−MS分析:純度98%
MS(ESI+):282(M+H)
N−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−9−イル)フェニル]アセトアミド TFA塩
LC−MS分析:純度99%
MS(ESI+):283(M+H)
4−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−9−イル)安息香酸メチル TFA塩
LC−MS分析:純度97%
MS(ESI+):284(M+H)
9−(2,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン TFA塩
LC−MS分析:純度99%
MS(ESI+):286(M+H)
9−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン TFA塩
LC−MS分析:純度97%
MS(ESI+):310(M+H)
9−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン TFA塩
LC−MS分析:純度98%
MS(ESI+):274(M+H)
9−[2−(1−メチルエトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン TFA塩
LC−MS分析:純度98%
MS(ESI+):284(M+H)
9−(2−エトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン TFA塩
LC−MS分析:純度97%
MS(ESI+):270(M+H)
2−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−9−イル)フェノール TFA塩
LC−MS分析:純度98%
MS(ESI+):242(M+H)
9−[3−(ベンジルオキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン TFA塩
LC−MS分析:純度91%
MS(ESI+):332(M+H)
N−[2−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−9−イル)フェニル]アセトアミド TFA塩
LC−MS分析:純度98%
MS(ESI+):283(M+H)
9−(2,4−ジクロロフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン TFA塩
収量:17.4mg
MS(ESI+):295(M+H)
9−(2−エトキシ−5−メチルフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン TFA塩
LC−MS分析:純度98%
MS(ESI+):284(M+H)
N−[2−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−9−イル)フェニル]メタンスルホンアミド TFA塩
LC−MS分析:純度99%
MS(ESI+):319(M+H)
9−(2−ニトロフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン TFA塩
LC−MS分析:純度96%
MS(ESI+):271(M+H)
9−(2−メトキシピリジン−3−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 2TFA塩
LC−MS分析:純度97%
MS(ESI+):257(M+H)
2−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−9−イル)安息香酸メチル TFA塩
LC−MS分析:純度99%
MS(ESI+):284(M+H)
9−ジベンゾ[b,d]フラン−4−イル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン TFA塩
LC−MS分析:純度99%
MS(ESI+):334(M+H)
9−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 2TFA塩
LC−MS分析:純度97%
MS(ESI+):230(M+H)
9−(1−ベンゾチオフェン−3−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン TFA塩
LC−MS分析:純度98%
MS(ESI+):282(M+H)
9−[(E)−2−フェニルエテニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン TFA塩
LC−MS分析:純度99%
MS(ESI+):252(M+H)
9−ナフタレン−1−イル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン TFA塩
LC−MS分析:純度100%
MS(ESI+):276(M+H)
9−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン TFA塩
LC−MS分析:純度100%
MS(ESI+):274(M+H)
9−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン TFA塩
LC−MS分析:純度90%
MS(ESI+):270(M+H)
9−(4−ニトロフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン TFA塩
LC−MS分析:純度90%
MS(ESI+):271(M+H)
9−(3,4−ジフルオロフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン TFA塩
LC−MS分析:純度100%
MS(ESI+):262(M+H)
9−イソキノリン−4−イル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 2TFA塩
収量:14.8mg
MS(ESI+):277(M+H)
9−(1H−ピラゾール−4−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン 2TFA塩
LC−MS分析:純度97%
MS(ESI+):216(M+H)
(1)実施例1の化合物 10mg
(2)乳糖 60mg
(3)コーンスターチ 35mg
(4)ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 2mg
実施例1で得られた化合物10mgと乳糖60mgおよびコーンスターチ35mgとの混合物を、10重量%ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液0.03mL(ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして3mg)を用いて顆粒化した後、40℃で乾燥し篩過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム2mgと混合し、圧縮する。得られる素錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得る。
(1)実施例1の化合物 10mg
(2)乳糖 70mg
(3)コーンスターチ 50mg
(4)可溶性デンプン 7mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 3mg
実施例1で得られた化合物10mgとステアリン酸マグネシウム3mgを可溶性デンプンの水溶液0.07mL(可溶性デンプンとして7mg)で顆粒化した後、乾燥し、乳糖70mgおよびコーンスターチ50mgと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
(1)ロフェコキシブ 5.0mg
(2)食塩 20.0mg
(3)蒸留水 全量2.0mLとする
ロフェコキシブ5.0mgおよび食塩20.0mgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量2.0mLとする。溶液をろ過し、無菌条件下に2mLのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。
(1)ロフェコキシブ 50mg
(2)ラクトース 34mg
(3)トウモロコシ澱粉 10.6mg
(4)トウモロコシ澱粉(のり状) 5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0.4mg
(6)カルボキシメチルセルロースカルシウム 20mg
計 120mg
常法に従い上記(1)〜(6)を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得た。
製剤例1または2で製造された製剤と、参考製剤例1または2で製造された製剤とを組み合わせる。
実施例化合物のセロトニン5−HT2C受容体アゴニスト活性は下記の方法による細胞内カルシウム濃度変化によって評価した。5−HT2Cは転写後、2番目の細胞内ループにRNAエディッティングを受けて、3個のアミノ酸に違いが生じ、14個の受容体アイソフォームができる。このアイソフォームのVSV型を安定に発現する5−HT2C安定発現CHO細胞をユーロスクリーン社から購入し、1%透析牛血清と400μg/ml G418を含むUltraCHO(バイオウィッティッカー社)培地で培養した。この細胞を384穴黒色透明底プレート(PE バイオシステムズ社)に5000cell/wellで播種し、CO2インキュベーターで24時間培養した後、Calcium Kit−Fluo3(同仁化学研究所)を用いて、5−HT2C受容体を介した細胞内カルシウム濃度変化の評価を行った。2.5mM プロベネシド、0.04%プルロニックF−127と2.5μg Fluo−3 AM(カルシウム指示蛍光色素)を含むカルシウムキット・バッファーを調製し、Fluo−3 ローディング液とした(同仁化学研究所カルシウムキット添付品)。このローディング液を37℃に保温後、細胞播種プレートのウェル内の培地を除き、各ウェルに40μLずつ添加し、37℃で1時間反応させ、Fluo−3 AMを細胞内へ取り込ませた後、洗浄を行った。実施例化合物はカルシウムキット・バッファーで希釈し、384穴プレート(レンプ社)の各ウェルに40μLずつ分注して、実施例化合物のプレートとした。蛍光測定画像解析プレートリーダー(FLIPR、モレキュラーデバイス社)に、細胞播種プレートおよび試験化合物のプレートをセットし、細胞内カルシウム濃度変化を測定した。Fluo−3の蛍光強度上昇は受容体を介した細胞内カルシウム濃度上昇に一致する。細胞内蛍光強度変化の測定はFLIPRのCCDカメラで1秒毎に取得し、化合物添加前に5秒間測定後、FLIPR内の自動分注機を用いて、希釈した実施例化合物の溶液を細胞播種プレートの各ウェルに20μLずつ添加した。
アゴニスト活性は化合物添加後の最大の蛍光強度から添加前の蛍光強度を減じた蛍光変化量で評価した。試験化合物の活性は5−HTによる最大反応に対する比率で表した(表8および9)。
体重190−310gのSD系雌性ラットをウレタン(和光純薬)で麻酔し、排尿反射を消失させる目的で脊髄をT8−9レベルで切断した。なお、手術中は必要に応じてハロセン(武田薬品工業)麻酔を追加した。開腹後、縫合糸を用いて膀胱頚部を結さつし、その後、下腹神経および陰部神経を両側切断した。また、動物によってはiliococcygeus筋とpubococcygeus筋に向かう神経も両側切断した。カテーテル(PE−90、Clay Adams)を膀胱内に留置し、この膀胱カテーテルの他方の端を、三方活栓を介して圧トランスデューサー及び生理食塩水の貯水槽(60mlシリンジ)に接続した。マイクロチップ・トランスデューサー・カテーテル(SPR−524,Millar Instruments Inc.)を尿道口より膀胱に向かって挿入し、カテーテル表面に記載した目盛りを用いて、トランスデューサー部分が尿道口から10.0〜15.0mmの尿道部位に位置するように調整した。
マイクロチップ・トランスデューサーで測定される尿道内の局所的圧変化(以後、便宜上尿道内圧と表記)をアンプ(血圧用増幅ユニットAP−641G;日本光電)、データ解析装置(MP−100;biopack;500Hzでサンプリング)を介してコンピュータへ送り、ハードディスク上に記録した。生理食塩水の貯水槽の位置を50cm高めることで膀胱内圧を急激に50cmH2Oに30秒間上昇させ、尿道内圧の変化を観察した。膀胱内圧上昇に誘発される尿道の反応を3回測定し、最後の2回の平均値を薬物投与前の値とした。評価項目は反射性尿道閉鎖反応とし、記録された値を500ポイントでsmoothing処理することにより1秒間あたりの平均尿道内圧を算出した後、膀胱内圧上昇時の最大値から膀胱内圧を上昇させる直前の値を差し引き、尿道閉鎖反応とした。
下腹神経および陰部神経に加えて、iliococcygeus筋とpubococcygeus筋に向かう神経も両側切断したラットでは、膀胱内圧上昇による尿道閉鎖反応の平均値±SEMは、1.3±0.4cmH2Oであり(4例)、iliococcygeus筋とpubococcygeus筋に向かう神経を切断していないラットと比較して有意に低下していた(P<0.05、両側検定、Studentのt検定)。この成績から、下腹神経および陰部神経を両側切断したラットの膀胱内圧を0cmH2Oから50cmH2Oまで急激に上昇させて得られる尿道閉鎖反応は、主にiliococcygeus筋とpubococcygeus筋による収縮反応によることが示された。
体重230−274gのSD系雌性ラットをウレタン(和光純薬)で麻酔し、排尿反射を消失させる目的で脊髄をT8−9レベルで切断した。なお、手術中は必要に応じてハロセン(武田薬品工業)麻酔を追加した。開腹後、縫合糸を用いて膀胱頚部を結さつし、その後、下腹神経および陰部神経を両側切断した。カテーテル(PE−90、Clay Adams)を膀胱内に留置し、この膀胱カテーテルの他方の端を、三方活栓を介して圧トランスデューサー及び生理食塩水の貯水槽(60mlシリンジ)に接続した。マイクロチップ・トランスデューサー・カテーテル(SPR−524,Millar Instruments Inc.)を尿道口より膀胱に向かって挿入し、カテーテル表面に記載した目盛りを用いて、トランスデューサー部分が尿道口から10.0〜15.0mmの尿道部位に位置するように調整した。
マイクロチップ・トランスデューサーで測定される尿道内の局所的圧変化(以後、便宜上尿道内圧と表記)をアンプ(BP Amp;ADINSTRUMENTS)、データ解析装置(Powerlab 4/25;ADINSTRUMENTS;1000 Hzでサンプリング)を介してコンピュータへ送り、ハードディスク上に記録した。生理食塩水の貯水槽の位置を50cm高めることで膀胱内圧を急激に50cmH2Oに30秒間上昇させ、尿道内圧の変化を観察した。膀胱内圧上昇に誘発される尿道の反応を繰り返し測定し、最後の2回の平均値を薬物投与前の値とした。評価項目は反射性尿道閉鎖反応とし、膀胱内圧を上昇させる前30秒間および膀胱内圧を50cmに高めた30秒間の尿道内圧の平均値を計測し、膀胱内圧上昇時の値から膀胱内圧を上昇させる前の値を差し引き、尿道閉鎖反応とした。薬物投与前の値を測定した後、実施例63の化合物を静脈内投与し、その10分後に尿道閉鎖反応を再び評価した。なお、薬物は生理食塩水にdimethylformamide溶解し、1ml/kgの割合で静脈内投与した。
本出願は、日本で出願された特願2007−057857を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
Claims (10)
- 式(Ic):
または
式(Id):
〔式中、
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、水素原子を示し;
R7は、
(1)モノアルキルアミノ基、
(2)置換基を有していてもよいジアルキルアミノ基、
(3)置換基を有していてもよい非芳香族複素環基、
(4)置換基を有していてもよいアリール基、
(5)置換基を有していてもよいシクロアルキル基、
(6)置換基を有していてもよいシクロアルケニル基、
(7)置換基を有していてもよい芳香族複素環基、
(8)C2−6アルキル基、
(9)アルコキシ−アルキル基、
(10)ハロC2−6アルキル基、
(11)アルケニル基、
(12)アリール−アルケニル基、
(13)アルコキシ−アルケニル基、または
(14)非芳香族複素環−カルボニル基
を示し;
R8は、ハロゲン原子を示し;
nは、0ないし3の整数を示す。〕
で表される化合物またはその塩。 - R7が、
(1)モノアルキルアミノ基、
(2)置換基を有していてもよいジアルキルアミノ基、
(3)非芳香族複素環基、
(4)置換基を有していてもよいアリール基、
(5)置換基を有していてもよいシクロアルキル基、
(6)置換基を有していてもよいシクロアルケニル基、または
(7)置換基を有していてもよい芳香族複素環基、
である請求項1記載の化合物。 - R7が、
(1)置換基を有していてもよい非芳香族複素環基、
(2)置換基を有していてもよいシクロアルキル基、
(3)C2−6アルキル基、または
(4)ハロC2−6アルキル基
である、請求項1記載の化合物。 - nが0または1である、請求項1記載の化合物。
- 9−(1−メチルエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン、
9−(テトラヒドロフラン−3−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン、
9−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン、
9−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン、もしくは
9−シクロプロピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン
またはそれらの塩。 - 式(Ic’):
または
式(Id’):
〔式中、
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、水素原子を示し;
R7’は、
(1)モノアルキルアミノ基、
(2)置換基を有していてもよいジアルキルアミノ基、
(3)置換基を有していてもよい非芳香族複素環基、
(4)置換基を有していてもよいアリール基、
(5)置換基を有していてもよいシクロアルキル基、
(6)置換基を有していてもよいシクロアルケニル基、
(7)置換基を有していてもよい芳香族複素環基、
(8)C2−6アルキル基、
(9)アルコキシ−アルキル基、
(10)ハロC2−6アルキル基、
(11)アルケニル基、
(12)アリール−アルケニル基、
(13)アルコキシ−アルケニル基、
(14)非芳香族複素環−カルボニル基、または
(15)カルボキシル基
を示し;
R8は、ハロゲン原子を示し;
nは、0ないし3の整数を示す。〕
で表される化合物もしくはその塩を含有してなる医薬。 - セロトニン5−HT2c受容体活性化剤である、請求項6記載の医薬。
- 下部尿路症状、肥満および/または骨盤臓器脱の予防・治療剤である、請求項6記載の医薬。
- 膣前壁脱、膣後壁脱、子宮脱、膣尖端の脱、直腸脱、小腸瘤、膀胱瘤、尿道瘤または排尿後尿滴下の予防・治療剤である、請求項6記載の医薬。
- 下部尿路症状、肥満および/または骨盤臓器脱の予防・治療剤を製造するための、式(Ic’):
または
式(Id’):
〔式中、
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、水素原子を示し;
R7’は、
(1)モノアルキルアミノ基、
(2)置換基を有していてもよいジアルキルアミノ基、
(3)置換基を有していてもよい非芳香族複素環基、
(4)置換基を有していてもよいアリール基、
(5)置換基を有していてもよいシクロアルキル基、
(6)置換基を有していてもよいシクロアルケニル基、
(7)置換基を有していてもよい芳香族複素環基、
(8)C2−6アルキル基、
(9)アルコキシ−アルキル基、
(10)ハロC2−6アルキル基、
(11)アルケニル基、
(12)アリール−アルケニル基、
(13)アルコキシ−アルケニル基、
(14)非芳香族複素環−カルボニル基、または
(15)カルボキシル基
を示し;
R8は、ハロゲン原子を示し;
nは、0ないし3の整数を示す。〕
で表される化合物もしくはその塩の使用。
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