BR112020026783A2 - Inibição da proteína de ligação creb (cbp) - Google Patents

Abstract

inibição da proteína de ligação creb (cbp). a presente divulgação é direcionada a inibidores da família cbp/p300 de bromodomínios. os compostos podem ser úteis no tratamento de doenças ou distúrbios associados à inibição da família cbp/p300 de bromodomínios. por exemplo, a divulgação diz respeito a compostos e composições para inibição da família cbp/p300 de bromodomínios, métodos de tratamento, prevenção ou melhoria de doenças ou distúrbios associados à inibição da família cbp/p300 de bromodomínios e métodos de síntese desses compostos.

Description

INIBIÇÃO DA PROTEÍNA DE LIGAÇÃO CREB (CBP) Referência Cruzada a Pedidos Relacionados

[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. N º62/692,593, depositado em 29 de junho de 2018, Pedido Internacional nºPCT/U S2018/051235, depositado em 14 de setembro de 2018, Pedido Internacional NºP CT/US2018/051214, depositado em 14 de setembro de 2018 e Pedido Provisório U.S. Nº62/819,490, depositado em 15 de março de 2019, cada um dos quais é in corporado por referência em sua totalidade. Campo da Técnica

[0002] Esta divulgação se refere a novas composições químicas para inibir a proteína de ligação CREB (CBP), útil no tratamento de doenças ou distúrb ios associados à inibição da família CBP/p300 de bromodomínios. Fundamentos

[0003] CBP/p300 são lisina acetiltransferases que catalisam a ligaçã o de um grupo acetil a uma cadeia lateral de lisina de histonas e outros substratos de proteína. p300 (também conhecido como EP300 e KAT3B) é uma proteína co m múltiplos domínios que se ligam a diversas proteínas, incluindo muitos fatores d e transcrição de ligação ao DNA. A proteína de ligação ao elemento responsivo ao AMP cíclico (CREB) proteína de ligação (CBP, também conhecida como KAT3A) é um parálogo celular de p300. p300 e CBP compartilham identidade de sequênci a extensa e similaridade funcional e são frequentemente referidos como CBP/p30

0. A acetilação catalisada por CBP/p300 de histonas e outras proteínas é fundame ntal para a ativação do gene. Expressão e atividades aumentadas de p300 foram observadas em cânceres humanos avançados, como de próstata e em espécimes de câncer de mama primário humano. A inibição química de CBP/p300 que possu i atividade enzimática da acetiltransferase intrínseca é mais viável do que bloquea r fatores de transcrição com moléculas pequenas, pois a descoberta de inibidores químicos de fatores de transcrição tem se mostrado extremamente desafiadora. C onsequentemente, existe uma necessidade de novos e potentes compostos para i nibir CBP/p300, úteis como terapias para o tratamento de certas formas relacionad as de câncer. Sumário

[0004] Um primeiro aspecto da presente divulgação se refere a comp ostos de Fórmula (I):

(I), ou um sal, enantiômero, hidrato, solvato, isômero ou tautômero farmaceutic amente aceitável deste, em que: R1 é –C1-C6alquil, –C2-C6alquenil, –C2-C6alquinil, –C3-C8cicloalquil, –C4-C8c icloalquenil, heterociclil, heteroaril, aril, –OR5, –N(R5)2, ou –NHR5; R5 é –C1-C6alquil, –C3-C8cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril; R6 é –C1-C6alquil, –C3-C8cicloalquil, –C4-C8cicloalquenil, heterociclil, aril, es pirocicloalquil, espiro-heterociclil, heteroaril, halogênio, oxo,–(CH2)n-OR8,–C(O)R8’, –C(O)OR8, ou –C(O)NR8R9, em que cada alquil, cicloalquil, heterociclil, espirocicl oalquil, espiro-heterociclil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído por um ou mais R10; R8 e R9 são, cada um, independentemente, em cada ocorrência, –H, –C1-C 6alquil, –C2-C6alquenil, –C2-C6alquinil, –C3-C8cicloalquil, –C4-C8cicloalquenil, heter ociclil, aril, heteroaril, em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil , heterociclil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R 10 ou R11; ou R8 e R9 podem se combinar com o átomo ao qual estão ambos ligados para formar um espiro-heterociclil, heterociclil, ou heteroaril, em que os espiro-heteroci clil, heterociclil ou heteroaril formados são opcionalmente substituídos por um ou mais R10 ou R11; R8’ é cada um, independentemente, em cada ocorrência, –C1-C6alquil, –C2- C6alquenil, –C2-C6alquinil, –C3-C8cicloalquil, –C4-C8cicloalquenil, heterociclil, aril, h eteroaril, em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, heterociclil , aril ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R10 ou R11; ou R10 é, cada um, independentemente, em cada ocorrência,–C1-C6alquil, –C2-

C6alquenil, –C2-C6alquinil, –C3-C8cicloalquil, –C4-C8cicloalquenil, heterociclil, heter oaril, aril, –OH, halogênio, oxo, –NO2, –CN, –NH2, –OC1-C6alquil, –OC3-C6cicloalq uil, –Oaril, –Oheteroaril, –NHC1-C6alquil, –N(C1-C6alquil)2, –S(O)2NH(C1-C6alquil), –S(O)2N(C1-C6alquil)2, –S(O)2C1-C6alquil, –C(O)C1-C6alquil, –C(O)NH2, –C(O)NH( C1-C6alquil), –C(O)N(C1-C6alquil)2, –C(O)OC1-C6alquil, –N(C1-C6alquil)SO2C1-C6al quil, −S(O)(C1-C6alquil), −S(O)N(C1-C6alquil)2, ou −N(C1-C6alquil)S(O)(C1-C6alquil) , em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, heterociclil, hetero aril, ou aril é opcionalmente substituído por um ou mais –R12; em que quaisquer dois R10 quando em átomos não adjacentes, podem se c ombinar para formar um cicloalquil ou heterociclil em ponte; em que quaisquer dois R10 quando em átomos adjacentes, podem se combi nar para formar um cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril; e R12 é independentemente, em cada ocorrência,–C1-C6alquil, –C2-C6alquenil , –C2-C6alquinil, –C3-C8cicloalquil, –C4-C8cicloalquenil, heterociclil, heteroaril, aril, –OH, halogênio, oxo, –NO2, –CN, –NH2, –OC1-C6alquil, –NHC1-C6alquil, –N(C1-C6 alquil)2, –S(O)2NH(C1-C6alquil), –S(O)2N(C1-C6alquil)2, –S(O)2C1-C6alquil, –C(O)C1 -C6alquil, –C(O)NH2, –C(O)NH(C1-C6alquil), –C(O)N(C1-C6alquil)2, –C(O)OC1-C6al quil, –N(C1-C6alquil)SO2C1-C6alquil, −S(O)(C1-C6alquil), −S(O)N(C1-C6alquil)2, ou −N(C1-C6alquil)S(O)(C1-C6alquil).

[0005] Preferencialmente, os compostos de Fórmula (I) são um comp osto de Fórmula (IV): (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: n é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; cada R10 é independentemente, em cada ocorrência,–C1-C6alquil, –C2-C6alq uenil, –C2-C6alquinil, –C3-C8cicloalquil, –C4-C8cycloalquenil, heterociclil, heteroaril, aril, –OH, halogênio, oxo, –NO2, –CN, –NH2, –OC1-C6alquil, –OC3-C6cicloalquil, – Oaril, –Oheteroaril, –NHC1-C6alquil, –N(C1-C6alquil)2, –S(O)2NH(C1-C6alquil), –S( O)2N(C1-C6alquil)2, –S(O)2C1-C6alquil, –C(O)C1-C6alquil, –C(O)NH2, –C(O)NH(C1- C6alquil), –C(O)N(C1-C6alquil)2, –C(O)OC1-C6alquil, –N(C1-C6alquil)SO2C1-C6alquil , −S(O)(C1-C6alquil), −S(O)N(C1-C6alquil)2, ou −N(C1-C6alquil)S(O)(C1-C6alquil), e m que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, heterociclil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído por um ou mais –R12; em que quaisquer dois R10 quando em átomos não adjacentes, podem se c ombinar para formar um cicloalquil ou heterociclil em ponte; em que quaisquer dois R10 quando em átomos adjacentes, podem se combi nar para formar um cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril; e R12 é independentemente, em cada ocorrência,–C1-C6alquil, –C2-C6alquenil , –C2-C6alquinil, –C3-C8cicloalquil, –C4-C8cicloalquenil, heterociclil, heteroaril, aril, –OH, halogênio, oxo, –NO2, –CN, –NH2, –OC1-C6alquil, –NHC1-C6alquil, –N(C1-C6 alquil)2, –S(O)2NH(C1-C6alquil), –S(O)2N(C1-C6alquil)2, –S(O)2C1-C6alquil, –C(O)C1 -C6alquil, –C(O)NH2, –C(O)NH(C1-C6alquil), –C(O)N(C1-C6alquil)2, –C(O)OC1-C6al quil, –N(C1-C6alquil)SO2C1-C6alquil, −S(O)(C1-C6alquil), −S(O)N(C1-C6alquil)2, ou −N(C1-C6alquil)S(O)(C1-C6alquil). Breve descrição das figuras

[0006] A Figura 1 é uma tabela de compostos de acordo com várias modalidades da divulgação. Descrição Detalhada

[0007] A presente divulgação se refere a Compostos Inibidores de C BP, definidos neste documento como compostos possuindo uma ou mais das seg uintes características quando testados de acordo com o Protocolo de Ensaio Bioq uímico HTRF abaixo no Exemplo 5: (1) um valor CBP IC50 de menos de 1 µM; e (2 ) um valor CBP IC50 entre 0,001 e 1 µM. Compostos da Divulgação

[0008] Um aspecto da presente divulgação descreve compostos de F órmula (I):

(I), e sais, enantiômeros, hidratos, solvatos, pro-fármacos, isômeros e tautômer os farmaceuticamente aceitáveis deste, em que R1 e R6 são descritos acima.

[0009] Em alguns exemplos, o composto de Fórmula (I) é um estereo isômero ou enantiômero de Fórmula (I) selecionado do grupo consistindo na Fórm ula (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o) e (I-p): (I-a) (I-b) (I-c) (I-d) (I-e) (I-f)

(I- g) (I-h) (II-i) (I-j) (I-k) (I-l) (I-m) (I-n) (I-o) (I-p)

[0010] Um composto de Fórmula (I) pode ser um estereoisômero des te (por exemplo, um composto de Fórmula (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I- h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n) ou (I-o), em que R1 é metil e R6 é fenil opcionalm ente substituído por um ou mais R10).

[0011] Em algumas modalidades preferenciais, o composto de Fórm ula (I) é um composto de Fórmula (IV), incluindo estereoisômeros deste: (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que n é um número inteir o de 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 (preferencialmente, 0, 1 ou 2) e R 10 é conforme definido aci ma. Preferencialmente, o composto de Fórmula (IV) é um composto de Fórmula (I V-a) (incluindo, por exemplo, compostos de Fórmula (IV-b), Fórmula (IV-c) ou mist uras destes), ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que n é um númer o inteiro de 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 (preferencialmente 0, 1 ou 2) e R10 é conforme definid o acima.

(IV-a)

(IV-b) (IV-c)

[0012] Em certos compostos preferenciais de Fórmula (IV-a), incluind o compostos de Fórmula (IV-b) e compostos de Fórmula (IV-c), em que n é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 e cada R10 é independentemente halogênio ou –OC1-C6alquil, e em que o –OC1-C6alquil é opcionalmente substituído por um ou mais halogênios. Por exe mplo, em certos compostos de Fórmula (IV-a), n é 0, 1 ou 2 e cada R10 é independ entemente halogênio, ou –OC1alquil opcionalmente substituído por um ou mais ha logênios (por exemplo, flúor ou cloro). Em alguns compostos de Fórmula (IV-a), n é 2 e cada R10 é independentemente halogênio (por exemplo, flúor ou cloro), OC1a lquil substituído por 1, 2 ou 3 halogênios (por exemplo, flúor ou cloro) ou metoxi.

[0013] Outro aspecto da presente divulgação é o fornecimento de co mposições farmacêuticas que compreendem quantidades terapeuticamente eficaz es de pelo menos um composto de Fórmula (I). Um aspecto da presente divulgaçã o diz respeito a compostos que são, ou podem ser, inibidores de um ou mais brom odomínios da família CBP/p300 (por exemplo, compostos de Fórmula (I)).

[0014] Em algumas modalidades, os compostos da divulgação têm a Fórmula (I) (I), ou um sal, enantiômero, hidrato, solvato, isômero ou tautômero farmaceutic amente aceitável deste, em que: R1 é –C1-C6alquil, –C2-C6alquenil, –C2-C6alquinil, –C3-C8cicloalquil, –C4-C8c ycloalquenil, heterociclil, heteroaril, aril, –OR5, –N(R5)2, ou –NHR5; R5 é –C1-C6alquil, –C3-C8cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril; R6 é –C1-C6alquil, –C3-C8cicloalquil, –C4-C8cicloalquenil, heterociclil, aril, es pirocicloalquil, espiro-heterociclil, heteroaril, halogênio, oxo, –(CH2)n-OR8,–C(O)R8’ , –C(O)OR8, ou –C(O)NR8R9, em que cada alquil, cicloalquil, heterociclil, espirocicl oalquil, espiro-heterociclil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído por um ou mais R10; R8 e R9 são, cada um, independentemente, em cada ocorrência, –H, –C1-C 6alquil, –C2-C6alquenil, –C2-C6alquinil, –C3-C8cicloalquil, –C4-C8cicloalquil, heteroci clil, aril, heteroaril, em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, h eterociclil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R10 ou R11 ; ou R8 e R9 podem se combinar com o átomo ao qual estão ambos ligados para formar um espiro-heterociclil, heterociclil, ou heteroaril, em que os espiro-heteroci clil, heterociclil ou heteroaril formados são opcionalmente substituídos por um ou mais R10 ou R11; R8’ é, cada um, independentemente, em cada ocorrência, –C1-C6alquil, –C2- C6alquenil, –C2-C6alquinil, –C3-C8cicloalquil, –C4-C8cycloalquenil, heterociclil, aril, heteroaril, em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, heterocicl il, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R10 ou R11; ou R10 é, cada um, independentemente, em cada ocorrência,–C1-C6alquil, –C2- C6alquenil, –C2-C6alquinil, –C3-C8cicloalquil, –C4-C8cicloalquenil, heterociclil, heter oaril, aril, –OH, halogênio, oxo, –NO2, –CN, –NH2, –OC1-C6alquil, -OC3-C6cicloalqu il, -Oaril, -Oheteroaril, –NHC1-C6alquil, –N(C1-C6alquil)2, –S(O)2NH(C1-C6alquil), – S(O)2N(C1-C6alquil)2, –S(O)2C1-C6alquil, –C(O)C1-C6alquil, –C(O)NH2, –C(O)NH(C 1-C6alquil), –C(O)N(C1-C6alquil)2, –C(O)OC1-C6alquil, –N(C1-C6alquil)SO2C1-C6alq uil, −S(O)(C1-C6alquil), −S(O)N(C1-C6alquil)2, ou −N(C1-C6alquil)S(O)(C1-C6alquil), em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, heterociclil, heteroar il ou aril é opcionalmente substituído por um ou mais –R12; em que quaisquer dois R10 quando em átomos não adjacentes, podem se c ombinar para formar um cicloalquil ou heterociclil em ponte; em que quaisquer dois R10 quando em átomos adjacentes, podem se combi nar para formar um cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril; e R12 é independentemente, em cada ocorrência,–C1-C6alquil, –C2-C6alquenil , –C2-C6alquinil, –C3-C8cicloalquil, –C4-C8cicloalquenil, heterociclil, heteroaril, aril, –OH, halogênio, oxo, –NO2, –CN, –NH2, –OC1-C6alquil, –NHC1-C6alquil, –N(C1-C6 alquil)2, –S(O)2NH(C1-C6alquil), –S(O)2N(C1-C6alquil)2, –S(O)2C1-C6alquil, –C(O)C1 -C6alquil, –C(O)NH2, –C(O)NH(C1-C6alquil), –C(O)N(C1-C6alquil)2, –C(O)OC1-C6al quil, –N(C1-C6alquil)SO2C1-C6alquil, −S(O)(C1-C6alquil), −S(O)N(C1-C6alquil)2, ou −N(C1-C6alquil)S(O)(C1-C6alquil).

[0015] Em algumas modalidades, os compostos da divulgação têm a Fórmula (I) (I), ou um sal, enantiômero, hidrato, solvato, isômero ou tautômero farmaceutic amente aceitável deste, em que: R1 é –OR5; R5 é –C1-C6alquil; R6 é fenil opcionalmente substituído por um ou mais R10; R10 é, cada um, independentemente, em cada ocorrência,–C1-C6alquil, –C2- C6alquenil, –C2-C6alquinil, –C3-C8cicloalquil, –C4-C8cicloalquenil, heterociclil, heter oaril, aril, –OH, halogênio, –NO2, –CN, –NH2, –OC1-C6alquil, -OC3-C6cicloalquil, – Oaril, –Oheteroaril, –NHC1-C6alquil, –N(C1-C6alquil)2, –S(O)2NH(C1-C6alquil), –S( O)2N(C1-C6alquil)2, –S(O)2C1-C6alquil, –C(O)C1-C6alquil, –C(O)NH2, –C(O)NH(C1- C6alquil), –C(O)N(C1-C6alquil)2, –C(O)OC1-C6alquil, –N(C1-C6alquil)SO2C1-C6alquil , −S(O)(C1-C6alquil), −S(O)N(C1-C6alquil)2, ou −N(C1-C6alquil)S(O)(C1-C6alquil), e m que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, heterociclil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído por um ou mais –R12; em que quaisquer dois R10 quando em átomos não adjacentes, podem se c ombinar para formar um cicloalquil ou heterociclil em ponte; em que quaisquer dois R10 quando em átomos adjacentes, podem se combi nar para formar um cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril; e R12 é independentemente, em cada ocorrência,–C1-C6alquil, –C2-C6alquenil , –C2-C6alquinil, –C3-C8cicloalquil, –C4-C8cicloalquenil, heterociclil, heteroaril, aril, –OH, halogênio, oxo, –NO2, –CN, –NH2, –OC1-C6alquil, –NHC1-C6alquil, –N(C1-C6 alquil)2, –S(O)2NH(C1-C6alquil), –S(O)2N(C1-C6alquil)2, –S(O)2C1-C6alquil, –C(O)C1 -C6alquil, –C(O)NH2, –C(O)NH(C1-C6alquil), –C(O)N(C1-C6alquil)2, –C(O)OC1-C6al quil, –N(C1-C6alquil)SO2C1-C6alquil, −S(O)(C1-C6alquil), −S(O)N(C1-C6alquil)2, ou −N(C1-C6alquil)S(O)(C1-C6alquil).

[0016] Em algumas modalidades, os compostos da divulgação têm a Fórmula (I) (I), ou um sal, enantiômero, hidrato, solvato, isômero ou tautômero farmaceutic amente aceitável deste, em que: R1 é –OR5; R5 é –C1-C3alquil; R6 é fenil opcionalmente substituído por um ou mais R10; R10 é, independentemente, em cada ocorrência, halogênio ou –OC1-C6alquil , –OC3-C6cicloalquil, –Oaril, –Oheteroaril, em que cada alquil, cicloalquil, aril ou he teroaril é opcionalmente substituído por um ou mais –R12; R12 é halogênio.

[0017] Em algumas modalidades, os compostos da divulgação têm a Fórmula (III):

(III), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R1 é –OR5; R5 é –C1-C6alquil, –C3-C8cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril; R6 é –C3-C8cicloalquil, –C4-C8cicloalquenil, heterociclil, heteroaril, aril, em q ue cada cicloalquil, cicloalquenil, heterociclil, heteroaril ou aril é opcionalmente sub stituído por um ou mais –R10; R6’ é –H ou –C1-C6alquil; R7 é –H, halogênio, –OH, –CN, –OC1-C6alquil, –NH2, –NHC1-C6alquil, –N(C1 -C6alquil)2, –S(O)2NH(C1-C6alquil), –S(O)2N(C1-C6alquil)2, –S(O)2C1-C6alquil, –S(O )2OH, –C(O)C1-C6alquil, –C(O)NH2, –C(O)NH(C1-C6alquil), –C(O)N(C1-C6alquil)2, – C(O)OH, –C(O)OC1-C6alquil, –N(C1-C6alquil)SO2C1-C6alquil, −S(O)(C1-C6alquil), − S(O)N(C1-C6alquil)2, –S(O)2NH2, −N(C1-C6alquil)S(O)(C1-C6alquil) ou tetrazol; R10 é independentemente, em cada ocorrência, –C1-C6alquil, –C2-C6alqueni l, –C2-C6alquinil, –C3-C8cicloalquil, –C4-C8cicloalquenil, heterociclil, heteroaril, aril, –OH, halogênio, oxo, –NO2, –CN, –NH2, –OC1-C6alquil, -OC3-C6cicloalqui, –Oaril, –Oheteroaril, –NHC1-C6alquil, –N(C1-C6alquil)2, –S(O)2NH(C1-C6alquil), –S(O)2N(C 1-C6alquil)2, –S(O)2C1-C6alquil, –C(O)C1-C6alquil, –C(O)NH2, –C(O)NH(C1-C6alquil ), –NHC(O)C1-C6alquil, –C(O)N(C1-C6alquil)2, –C(O)OC1-C6alquil, –N(C1-C6alquil) SO2C1-C6alquil, −S(O)(C1-C6alquil), −S(O)N(C1-C6alquil)2, ou −N(C1-C6alquil)S(O)( C1-C6alquil), em que cada alquil, alquenil, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloa lquenil, heterociclil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído por um ou mais – R12; R12 é independentemente, em cada ocorrência, –C1-C6alquil, –C2-C6alqueni l, –C2-C6alquinil, –C3-C8cicloalquil, –C4-C8cicloalquenil, heterociclil, heteroaril, aril, –OH, halogênio, oxo, –NO2, –CN, –NH2, –OC1-C6alquil, –NHC1-C6alquil, –N(C1-C6 alquil)2, –S(O)2NH(C1-C6alquil), –S(O)2N(C1-C6alquil)2, –S(O)2C1-C6alquil, –C(O)C1 -C6alquil, –C(O)NH2, –C(O)NH(C1-C6alquil), –C(O)N(C1-C6alquil)2, –C(O)OC1-C6al quil, –N(C1-C6alquil)SO2C1-C6alquil, −S(O)(C1-C6alquil), −S(O)N(C1-C6alquil)2, ou −N(C1-C6alquil)S(O)(C1-C6alquil); m é um número inteiro de 0 a 5; e q é um número inteiro de 0 a 4.

[0018] Múltiplas modalidades dos compostos de Fórmula (III) são for necidas neste documento. Em algumas modalidades, R12 é halogênio. Em alguma s modalidades, m é 3. Em algumas modalidades, R6’ é H. Em algumas modalidad es, R6 é aril. Em algumas modalidades, R7 é –C(O)OH. Em algumas modalidades, R5 é metil.

[0019] Em algumas modalidades, os compostos da divulgação têm a Fórmula (I): (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: R1 é –OR5; R5 é –C1-C6alquil; e R6 é fenil opcionalmente substituído por um ou mais R10; R10 é independentemente, em cada ocorrência, –C1-C6alquil, –C2-C6alqueni l, –C2-C6alquinil, –C3-C8cicloalquil, –C4-C8cicloalquenil, heterociclil, heteroaril, aril, –OH, halogênio, –NO2, –CN, –NH2, –OC1-C6alquil, -OC3-C6cicloalquil, –Oaril, –Oh eteroaril, –NHC1-C6alquil, –N(C1-C6alquil)2, –S(O)2NH(C1-C6alquil), –S(O)2N(C1-C6 alquil)2, –S(O)2C1-C6alquil, –C(O)C1-C6alquil, –C(O)NH2, –C(O)NH(C1-C6alquil), – NHC(O)C1-C6alquil, –C(O)N(C1-C6alquil)2, –C(O)OC1-C6alquil, –N(C1-C6alquil)SO2 C1-C6alquil, −S(O)(C1-C6alquil), −S(O)N(C1-C6alquil)2, ou −N(C1-C6alquil)S(O)(C1- C6alquil), em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, heterociclil , heteroaril ou aril é opcionalmente substituído por um ou mais –R12; e R12 é, independentemente, em cada ocorrência, –C1-C6alquil, –C2-C6alquen il, –C2-C6alquinil, –C3-C8cicloalquil, –C4-C8cicloalquenil, heterociclil, heteroaril, aril,

–OH, halogênio, oxo, –NO2, –CN, –NH2, –OC1-C6alquil, –NHC1-C6alquil, –N(C1-C 6alquil)2, –S(O)2NH(C1-C6alquil), –S(O)2N(C1-C6alquil)2, –S(O)2C1-C6alquil, –C(O)C 1-C6alquil, –C(O)NH2, –C(O)NH(C1-C6alquil), –C(O)N(C1-C6alquil)2, –C(O)OC1-C6a lquil, –N(C1-C6alquil)SO2C1-C6alquil, −S(O)(C1-C6alquil), −S(O)N(C1-C6alquil)2, ou −N(C1-C6alquil)S(O)(C1-C6alquil).

[0020] Em algumas modalidades, os compostos da divulgação têm a Fórmula (I): (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: R1 é –OR5; R5 é –C1-C3alquil; R6 é fenil opcionalmente substituído por um ou mais R10; R10 é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, –OC1-C6alquil, - OC3-C6cicloalquil, –Oaril, ou –Oheteroaril, em que cada alquil, cicloalquil, aril ou h eteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais –R12; e R12 é halogênio.

[0021] Em algumas modalidades, R6 é aril opcionalmente substituído por um ou mais R10. Em algumas modalidades, R6 é fenil opcionalmente substituí do por um ou mais R10.

[0022] Em algumas modalidades, R5 é –C1-C3alquil. Em algumas mo dalidades, R5 é metil.

[0023] Em algumas modalidades, R10 é, independentemente, em cad a ocorrência, halogênio ou –OC1-C6alquil, em que –OC1-C6alquil é opcionalmente substituído por halogênio.

[0024] Em algumas modalidades, R1 é –OR5.

[0025] Em algumas modalidades, R1 é –OR5, –N(R5)2, –NHR5, ou –C 1-C6alquil. Em algumas modalidades, R1 é –OR5. Em algumas modalidades, R1 é –

OR5 ou –C1-C6alquil. Em algumas modalidades, R5 de R1 é –C1-C6alquil. Em algu mas modalidades, R1 é –OR5; e R5 é –C1-C6alquil. Em algumas modalidades, R1 é –OCH3. Em algumas modalidades, R1 é –C2-C6alquenil, –C2-C6alquinil, –C3-C8cicl oalquil, –C4-C8cicloalquenil, heterociclil, heteroaril ou aril. Em algumas modalidade s, R1 é –C1-C6alquil. Em algumas modalidades, R1 é metil, etil ou propil. Em algum as modalidades, R1 é metil. Em algumas modalidades, R1 é –C2-C6alquenil. Em al gumas modalidades, R1 é aril.

[0026] Em algumas modalidades, R5 é –C1-C6alquil, –C3-C8cicloalquil , heterociclil, aril ou heteroaril. Em algumas modalidades, R5 é –C1-C6alquil. Em al gumas modalidades, R5 é –C1-C3alquil. Em algumas modalidades, R5 é metil. Em algumas modalidades, R5 é etil.

[0027] Em algumas modalidades, R6 é –C1-C6alquil, –C3-C8cicloalqu il, –C4-C8cicloalquenil, heterociclil ou aril. Em algumas modalidades, R6 é –C1-C6al quil opcionalmente substituído por um ou mais R10. Em algumas modalidades, R6 é aril opcionalmente substituído por um ou mais R10. Em algumas modalidades, R6 é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais R10. Em algumas modalida des, R6 é –C(O)OH. Em algumas modalidades, R6 é halogênio. Em algumas moda lidades, R6 é –C1-C6alquil, –C3-C8cicloalquil, –C4-C8cicloalquenil, heterociclil, aril, e spirocicloalquil, espiro-heterociclil, heteroaril, halogênio, oxo, –(CH2)n-OR8, –C(O) R8’, –C(O)OR8, ou –C(O)NR8R9, em que cada alquil, cicloalquil, heterociclil, espiro cicloalquil, espiro-heterociclil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído por um ou mais R10.

[0028] Em algumas modalidades, R8 é –C1-C6alquil, –C2-C6alquenil, –C2-C6alquinil, –C3-C8cicloalquil, –C4-C8cicloalquenil, heterociclil, aril, heteroaril, e m que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, heterociclil, aril ou het eroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R10 ou R11. Em algumas modal idades, R8 é –H. Em algumas modalidades, R8 é –C1-C6alquil, –C3-C8cicloalquil, – C4-C8cicloalquenil, heterociclil ou aril, em que R8 é opcionalmente substituído por R10 ou R11. Em algumas modalidades, R8 é –C1-C6alquil opcionalmente substituído por um ou mais R10 ou R11. Em algumas modalidades, R8 é aril opcionalmente su bstituído por um ou mais R10 ou R11. Em algumas modalidades, R8 é heteroaril opc ionalmente substituído por um ou mais R10 ou R11.

[0029] Em algumas modalidades, R8’ é –C1-C6alquil, –C2-C6alquenil, –C2-C6alquinil, –C3-C8cicloalquil, –C4-C8cicloalquenil, heterociclil, aril, heteroaril, e m que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, heterociclil, aril ou het eroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R10 ou R11. Em algumas modal idades, R8’ é –C1-C6alquil, –C3-C8cicloalquil, –C4-C8cicloalquenil, heterociclil, ou ari l, em que R8’ é opcionalmente substituído por R10 ou R11. Em algumas modalidade s, R8’ é –C1-C6alquil opcionalmente substituído por um ou mais R10 ou R11. Em alg umas modalidades, R8’ é aril opcionalmente substituído por um ou mais R10 ou R11 . Em algumas modalidades, R8’ é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais R10 ou R11.

[0030] Em algumas modalidades, R9 é –C1-C6alquil, –C2-C6alquenil, –C2-C6alquinil, –C3-C8cicloalquil, –C4-C8cicloalquenil, heterociclil, aril, heteroaril, e m que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, heterociclil, aril ou het eroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R10 ou R11. Em algumas modal idades, R9 é –H. Em algumas modalidades, R9 é –C1-C6alquil, –C3-C8cicloalquil, – C4-C8cicloalquenil, heterociclil, ou aril, em que R9 é opcionalmente substituído por R10 ou R11. Em algumas modalidades, R9 é –C1-C6alquil opcionalmente substituído por um ou mais R10 ou R11. Em algumas modalidades, R9 é aril opcionalmente su bstituído por um ou mais R10 ou R11. Em algumas modalidades, R9 é heteroaril opc ionalmente substituído por um ou mais R10 ou R11.

[0031] Em algumas modalidades, R10 é –C1-C6alquil, –C2-C6alquenil, –C2-C6alquinil, –C3-C8cicloalquil, –C4-C8cicloalquenil, heterociclil, heteroaril, aril, – OH, halogênio, oxo, –NO2, –CN, –NH2, –OC1-C6alquil, –NHC1-C6alquil, –N(C1-C6al quil)2, –S(O)2NH(C1-C6alquil), –S(O)2N(C1-C6alquil)2, –S(O)2C1-C6alquil, –C(O)C1- C6alquil, –C(O)NH2, –C(O)NH(C1-C6alquil), –C(O)N(C1-C6alquil)2, –C(O)OC1-C6alq uil, –N(C1-C6alquil)SO2C1-C6alquil, −S(O)(C1-C6alquil), −S(O)N(C1-C6alquil)2, ou − N(C1-C6alquil)S(O)(C1-C6alquil), em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, ci cloalquenil, heterociclil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído por um ou m ais –R12. Em algumas modalidades, R10 é –C1-C6alquil, –C2-C6alquenil, –C2-C6alq uinil, –C3-C8cicloalquil, –C4-C8cicloalquenil, heterociclil, heteroaril, aril, em que R10 é substituído por R12. Em algumas modalidades, R10 é halogênio. Em algumas mo dalidades, R10 é, cada um, independentemente, em cada ocorrência,–C1-C6alquil,

–C2-C6alquenil, –C2-C6alquinil, –C3-C8cicloalquil, –C4-C8cicloalquenil, heterociclil, h eteroaril, aril, –OH, halogênio, oxo, –NO2, –CN, –NH2, –OC1-C6alquil, -OC3-C6ciclo alquil, Oaril, Oheteroaril, –NHC1-C6alquil, –N(C1-C6alquil)2, –S(O)2NH(C1-C6alquil), –S(O)2N(C1-C6alquil)2, –S(O)2C1-C6alquil, –C(O)C1-C6alquil, –C(O)NH2, –C(O)NH( C1-C6alquil), –C(O)N(C1-C6alquil)2, –C(O)OC1-C6alquil, –N(C1-C6alquil)SO2C1-C6al quil, −S(O)(C1-C6alquil), −S(O)N(C1-C6alquil)2, ou −N(C1-C6alquil)S(O)(C1-C6alquil) , em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, heterociclil, hetero aril ou aril é opcionalmente substituído por um ou mais –R12; em que quaisquer do s dois R10, quando em átomos não adjacentes, podem se combinar para formar u m cicloalquil ou heterociclil em ponte; em que quaisquer dos dois R 10, quando em átomos adjacentes, podem se combinar para formar um cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril. Em algumas modalidades, R10 é, cada um, independentemente, em cada ocorrência, halogênio ou –OC1-C6alquil, –OC3-C6cicloalquil, –Oaril, –Oheter oaril, em que cada alquil, cicloalquil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais –R12.

[0032] Em algumas modalidades, R11 é –C1-C6alquil, –C2-C6alquenil, –C2-C6alquinil, –C3-C8cicloalquil, –C4-C8cicloalquenil, heterociclil, heteroaril, aril, – OH, halogênio, oxo, –NO2, –CN, –NH2, –OC1-C6alquil, –NHC1-C6alquil, –N(C1-C6al quil)2, –S(O)2NH(C1-C6alquil), –S(O)2N(C1-C6alquil)2, –S(O)2C1-C6alquil, –C(O)C1- C6alquil, –C(O)NH2, –C(O)NH(C1-C6alquil), –C(O)N(C1-C6alquil)2, –C(O)OC1-C6alq uil, –N(C1-C6alquil)SO2C1-C6alquil, −S(O)(C1-C6alquil), −S(O)N(C1-C6alquil)2, ou − N(C1-C6alquil)S(O)(C1-C6alquil), em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, ci cloalquenil, heterociclil, heteroaril, ou aril é opcionalmente substituído por um ou m ais –R12. Em algumas modalidades, R11 é –C1-C6alquil, –C2-C6alquenil, –C2-C6alq uinil, –C3-C8cicloalquil, –C4-C8cicloalquenil, heterociclil, heteroaril, aril, em que R11 é substituído por R12. Em algumas modalidades, R11 é halogênio.

[0033] Em algumas modalidades, R12 é –C1-C6alquil, –C2-C6alquenil, –C2-C6alquinil, –C3-C8cicloalquil, –C4-C8cicloalquenil, heterociclil, heteroaril, aril, – OH, halogênio, oxo, –NO2, –CN, –NH2, –OC1-C6alquil, –NHC1-C6alquil, –N(C1-C6al quil)2, –S(O)2NH(C1-C6alquil), –S(O)2N(C1-C6alquil)2, –S(O)2C1-C6alquil, –C(O)C1- C6alquil, –C(O)NH2, –C(O)NH(C1-C6alquil), –C(O)N(C1-C6alquil)2, –C(O)OC1-C6alq uil, –N(C1-C6alquil)SO2C1-C6alquil, −S(O)(C1-C6alquil), −S(O)N(C1-C6alquil)2, ou −

N(C1-C6alquil)S(O)(C1-C6alquil). Em algumas modalidades, R12 é –H. Em algumas modalidades, R12 é halogênio.

[0034] Em algumas modalidades, n é 1. Em algumas modalidades, n é 2. Em algumas modalidades, n é 3. Em algumas modalidades, n é 4.

[0035] Em algumas modalidades, R1 é –C1-C6alquil, –C2-C6alquenil, –C2-C6alquinil, –C3-C8cicloalquil, –C4-C8cicloalquenil, heterocicloalquil, heteroaril o u aril.

[0036] Preferencialmente, o composto é um Composto Inibidor de C BP de Fórmula (I) em que R1 é –OCH3. Em algumas modalidades, um Composto I nibidor de CBO de Fórmula (I) inclui R1 é –OCH3 e R6 é C6 aril (fenil) opcionalment e substituído por um ou mais R10. Em algumas modalidades, um Composto Inibido r de CBO de Fórmula (I) inclui R1 é –OCH3 e R6 é C6 aril (fenil) opcionalmente sub stituído por um ou mais R10 sendo selecionado do grupo consistindo em halogênio (por exemplo, flúor) e metóxi, em que o metoxi é opcionalmente substituído por u m ou mais R12. Em algumas modalidades, um Composto Inibidor de CBO de Fórm ula (I) inclui R1 é –OCH3 e R6 é C6 aril (fenil) opcionalmente substituído por um ou mais R10 sendo selecionado do grupo consistindo em halogênio (por exemplo, flúo r) e metoxi, em que o metoxi é opcionalmente substituído por um ou mais R 12 e R1 2 é um halogênio (preferencialmente, flúor).

[0037] Em algumas modalidades, um composto da divulgação é um composto selecionado da Figura 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Método de Sintetização dos Compostos

[0038] Os compostos da presente divulgação podem ser feitos por u ma variedade de métodos, incluindo química padrão. Vias sintéticas adequadas e stão representadas nos exemplos dados abaixo.

[0039] Os compostos da presente divulgação, isto é, os compostos d e Fórmula (I), ou um sal, enantiômero, hidrato, solvato, pro-fármaco, isômero ou ta utômero farmaceuticamente aceitável deste, podem ser preparados por métodos c onhecidos na técnica de síntese orgânica conforme estabelecido em parte pelo es quema sintético a seguir. Nos esquemas descritos abaixo, é bem compreendido q ue grupos de proteção para grupos sensíveis ou reativos são usados quando nece ssário de acordo com os princípios gerais ou química. Grupos de proteção são ma nipulados de acordo com métodos padrão de síntese orgânica (T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", terceira edição, Wiley, N ew York 1999). Estes grupos são removidos em uma fase conveniente da síntese do composto, usando métodos que são facilmente evidentes para os versados na técnica. Os processos de seleção, bem como as condições de reação e a ordem d e sua execução, devem ser consistentes com a preparação dos compostos de Fór mula (I).

[0040] Os versados na técnica reconhecerão se um estereocentro ex iste nos compostos da Fórmula (I). Consequentemente, a presente divulgação incl ui ambos os estereoisômeros possíveis (a menos que especificado na síntese) e i nclui não apenas compostos racêmicos, mas também os enantiômeros e/ou diaste reômeros individuais. Quando um composto é desejado em um único enantiômero ou diastereômero, o mesmo pode ser obtido por síntese estereoespecífica ou por resolução do produto final ou qualquer intermediário conveniente. A resolução do produto final, um intermediário ou um material primário pode ser afetada por qualq uer método adequado conhecido na técnica. Ver, por exemplo, "Stereochemistry o f Organic Compounds" de EL Eliel, SH Wilen e LN Mander (Wiley-lnterscience, 19 94).

[0041] Os compostos descritos neste documento podem ser feitos a partir de matérias-primas disponíveis comercialmente ou sintetizados usando proc essos orgânicos, inorgânicos e/ou enzimáticos conhecidos.

[0042] A divulgação também inclui composições farmacêuticas com preendendo um ou mais Compostos Inibidores de CBP, conforme descrito neste d ocumento, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, e um excipiente farmac euticamente aceitável. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas r elatadas neste documento podem ser fornecidas em uma forma de dosagem unitá ria (por exemplo, cápsula, comprimido ou semelhante). As composições farmacêu ticas compreendendo um composto de Fórmula (I) podem ser fornecidas em uma forma de dosagem oral, como uma cápsula ou comprimido. A forma de dosagem o ral opcionalmente compreende um ou mais enchimentos, desintegrantes, lubrifica ntes, deslizantes, antiaderentes e/ou antiestáticos. Em algumas modalidades, uma forma de dosagem oral é preparada por meio de mistura a seco. Em algumas mo dalidades, uma forma de dosagem oral é um comprimido e é preparada por meio de granulação seca. Por exemplo, um composto Inibidor de CBP da presente divul gação pode ser dosado em 1 mg a 1 g em uma frequência terapeuticamente efica z. As composições farmacêuticas podem ser administradas por via oral em qualqu er forma de dosagem oralmente aceitável. Consequentemente, um paciente e/ou sujeito pode ser selecionado para tratamento usando um composto descrito neste documento, avaliando primeiro o paciente e/ou sujeito para determinar se o sujeito precisa de inibição de CBP, e se o sujeito está determinado a precisar de inibição de CBP, em seguida, administrar ao sujeito uma composição descrita neste docu mento.

[0043] Uma composição farmacêutica pode compreender um ou mai s compostos de Fórmula (I), incluindo qualquer composto divulgado nos exemplos abaixo, conforme fornecido neste documento. Em um exemplo, um ingrediente far macêutico ativo (API) pode compreender cerca de 90% ou mais de um composto de Fórmula (I) e até cerca de 10% (preferencialmente até cerca de 5%, mais prefe rencialmente até cerca de 2,5% incluindo cerca de 1,5%) do composto de Fórmula (I). As formas de dosagem oral compreendendo um composto de Fórmula (I) pod em ser preparadas como um fármaco em cápsula (DiC), granulação de mistura se ca simples encapsulada e solução à base de lipídios em cápsula de invólucro duro . As cápsulas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis e as cápsul as encapsuladas podem ser embaladas em frascos vedados por indução de poliet ileno de alta densidade.

EXEMPLOS As definições usadas nos Esquemas a seguir e em outra parte neste d ocumento são: ACN acetonitrila Ac2O anidrido acético (+)BINAP (±)-2,2′-Bis(difenilfosfino)-1,1′-binaftaleno Boc terc-butoxicarbonil n-BuOH butanol cm centímetro DCE 1,2-dicloroetano

DCM diclorometano ou cloreto de metileno DEA dietilamina DMC Cloreto de 2-cloro-4,5-di-hidro-1,3-dimetil-1H-imidazólio DMP Periodinano de Dess-Martin DMTMM cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazina-2-il)-4-metilmorfolínio DIEAN N,N-diisopropiletilamina DMAP 4-(dimetilamino)piridina DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido DPPA difenilfosforilazida dppf bis(difenilfosfino) ferroceno ES Ionização por eletrospray Et3N trietilamina EtOAc acetato de etila EtOH etanol FA ácido fórmico FCC cromatografia em coluna flash h horas HATU hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1 ,3,3-tetrametilisourônio HCl cloreto de hidrogênio HOAc ácido acético HPLC cromatografia líquida de alta eficiência (i-Pr)2NEt N,N-diisopropiletilamina L litro LC-MS espectrometria de massa/cromatografia líquida LDA diisopropilamina de lítio K2CO3 carbonato de potássio MeOH metanol mL millilitro mmol milimol mg miligrama

MHz megahertz MS espectrometria de massa m/z razão de massa/carga NBS N-bromossuccinimida nm nanômetro NMM 4-metilmorfolina NMR ressonância magnética nuclear Pd2(dba)3 tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio Ph3P trifenilfosfina PhCHO benzaldeído PhMe tolueno ppm partes por milhão rt temperatura ambiente RT tempo de retenção SFC cromatografia com fluido supercrítico STAB triacetoxiboroidrato de sódio p-TSA anidrido para-toluenossulfônico p-TsOH ácido para-toluenossulfônico TFA ácido trifluoroacético TFAA anidrido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano UV ultravioleta XPhos 2-diciclo-hexilfosfino-2′,4′,6′-triisopropilbifenil Materiais

[0044] A menos que indicado em contrário, todos os materiais foram obtidos de fornecedores comerciais e foram usados sem purificação adicional. Sol ventes anidros foram obtidos de Sigma-Aldrich (Milwaukee, WI) e usados diretame nte. Todas as reações envolvendo reagentes sensíveis ao ar ou à umidade foram realizadas sob uma atmosfera de nitrogênio e todas as reações que utilizam irradi ação por micro-ondas foram executadas em um instrumento Biotage Initiator EXP EU.

[0045] Salvo indicação em contrário, os dados espectrais de purificaç ão e/ou pureza HPLC e dados espectrais de baixa resolução de massa foram med idos usando ora: (1) Sistema de cromatografia líquida de alta eficiência Waters Ac quity (UPLC) (Waters Acquity UPLC com Sample Organizer e Waters Micromass ZQ Mass Spectrometer) com detecção de UV a 220 nm e um modo de ionização p ositiva por eletropray de baixa ressonância (ESI) (Coluna: Acquity UPLC BEH C18 1,7µm 2,1 X 50 mm; gradiente: 5-100% Solvente B (95/5/0,09%: Acetonitrila/Água /Ácido Fórmico) em Solvente A (95/5/0,1%: 10mM Formato de Amônio/Acetonitrila /Ácido Fórmico) por 2,2 min e então 100-5% Solvente B em Solvente A por 0,01 m in e então reter a 5% de Solvente B em Solvente A por 0,29 min) ou (2) Sistema d e cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) Waters HT2790 Alliance (Waters 996 PDA e Waters ZQ Single Quad Mass Spectrometer) com detecção UV a 220 nm e 254 nm e um modo de ionização (positiva/negativa) por eletronização por ba ixa ressonância (ESI) (Coluna: XBridge Fenil ou C18, 5 μm 4,6x50 mm; gradiente: 5-95% de Solvente B (95% de metanol/5% de água com 0,1% de ácido fórmico) n o solvente A (95% de água/5% de metanol com 0,1% Ácido fórmico) durante 2,5 m in, em seguida, reter a 95% de solvente B no solvente A por 1 min (somente MS d e pureza e baixa resolução). Métodos Gerais de Preparação de Composto

[0046] São descritos neste documento métodos de sintetizar os com postos da presente divulgação. Os compostos da presente divulgação podem ser sintetizados de acordo com os esquemas sintéticos fornecidos abaixo. A preparaç ão do material de partida para os Esquemas 1 e 2 ("Intermediário 1") é descrita ab aixo. A preparação do material de partida para os Esquemas 3 e 4 pode ser encon trada no Exemplo 1, Parte A da Patente U.S. Nº 4,404,207.

[0047] A menos que especificado de outra forma , os substituintes R2 e R3 nos seguintes esquemas de reação são definidos como segue, e R 6 é confor me definido na descrição e nas reivindicações.

[0048] O Esquema 1 fornece métodos úteis para a síntese de compo stos de Fórmula I. Esquema 1 L-prolina

[0049] O Esquema 2 fornece métodos úteis para a síntese de compo stos de Fórmula I. Esquema 2 catalisador baseado em Pd

[0050] Alternativamente, o Esquema 3 fornece métodos úteis para si ntetizar certos compostos de Fórmula I. Esquema 3

[0051] Alternativamente, o Esquema 4 fornece métodos úteis para si ntetizar certos compostos de Fórmula I.

Esquema 4 Preparação do intermediário 1: (S)-5-amino-6-bromo-2-metil-3,4-di-hidr oquinolina-1(2H)-carboxilato de metila cloranil Etapa 2 Etapa 1 Etapa 3 piridina Etapa 4 piridina Etapa 7 Etapa 6 Etapa 5 Etapa 8 Etapa 9 Intermediário 1 Etapa 1. Cloridrato de 8-cloro-5-metoxi-2-metilquinolina

[0052] Em um balão de fundo redondo de 4 tubuladuras de 5L purga do e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, 2-cloro-5-metoxianilina (250 g, 1,59 mol) foi dissolvido em 1-butanol (1200 mL). Em seguida, ácido clorídrico (

aq, 36,5%, 526,5 mL) e cloranil (456,5 g, 1,86 mol) foram adicionados. A mistura r esultante foi agitada durante 1 h a 100°C em atmosfera de nitrogênio. Em seguida, uma solução de (E)-but-2-enal (169 mL, 2,06 mol) em 1-butanol (300 mL) foi adici onada em gotas. A solução resultante foi agitada durante 1 h a 100 °C em atmosfer a de nitrogênio. O banho de óleo foi resfriado a 70°C e tetra-hidrofurano (1500mL) foi adicionado. Em seguida, a mistura resultante foi agitada durante 1 h a 70 °C. A mistura de reação foi arrefecida até 0°C e os sólidos foram filtrados. Os sólidos for am lavados com tetra-hidrofurano (3L) a 0°C. Isto gerou o composto do título (300 g, 77%) como um sólido amarelo. MS: (ES, m/z): 208, 210 [M+H]+. Em seguida, foi seco em um forno para gerar cloridrato de 8-cloro-5-metoxi-2-metilquinolina (83,0 g, 74%) como um sólido amarelo. MS (ES, m/z): 208 [M+H]+. Etapa 2. 5-metoxi-2-metilquinolina

[0053] Em um balão de fundo redondo de 3 tubuladuras de 1000 mL, cloridrato de 8-cloro-5-metoxi-2-metilquinolina (50 g, 204,82 mmol) foi dissolvido e m metanol (300 mL). Em seguida, foram adicionados hidróxido de sódio (3M, 205 mL) e 10% de paládio em carbono (25 g). Hidrogênio (g) foi carregado na mistura de reação. A mistura de reação foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio duran te 3 h em temperatura ambiente. A reação foi ventilada para nitrogênio e os sólido s foram filtrados em celite. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi subm etido a purificação por FCC eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:5). Isto gerou o composto do título (28,5 g, 80%) como um óleo amarelo. MS: (ES, m/z): 1 74 [M+H]+. Etapa 3. (2S)-5-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina

[0054] Em um reator de tanque de pressão de 30 mL (50 atm), 5-met oxi-2-metilquinolina (4,0 g, 23,09 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL). Em seg uida, Ru(OTf)(η6-hexametilbenzeno)((S,S)-TsDPEN) ([N-[(1S,2S)-2-(amino-κN)-1, 2-difeniletil]-4-metilbenzenossulfonamidato-κN][(1,2,3,4,5,6-η)-1,2,3,4,5,6-hexamet ilbenzeno](1,1,1-trifluorometanossulfonato-κO)-rutênio, preparado de acordo com o procedimento em J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 9878-9891) (150 mg, 0,23 mmo l) foi adicionado. Para o hidrogênio acima foi introduzido em. A solução resultante foi agitada durante 6 h em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentr ada em vácuo. O resíduo foi submetido a purificação por FCC eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:4). Isto gerou o composto do título (3,0 g, 73%) como u m óleo amarelo. MS: (ES, m/z): 178[M+H]+. Etapa 4. (S)-5-metoxi-2-metil-3,4-di-hidroquinolina-1 (2H) -carboxilato d e metila

[0055] Em um balão de fundo redondo de 250 mL, (2S)-5-metoxi-2-m etil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (18 g, 99,52 mmol) foi dissolvido em diclorometano (100 mL). Em seguida, piridina (23,6 g, 298,36 mmol) foi adicionada, seguida por clorocarbonato de metila (9,4 g, 99,47 mmol). A solução resultante foi agitada dura nte 1 h em temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com 100 mL de diclorometano e lavada com 3x200 mL de água. As camadas orgânicas foram com binadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi submetido a purificação por FCC eluindo com acetato de etila/éter de p etróleo (1:3). Isto gerou o composto do título (21 g, 89%) como um óleo amarelo. MS: (ES, m/z): 236 [M+H]+. Etapa 5. (S)-5-hidroxi-2-metil-3,4-di-hidroquinolina-1 (2H) -carboxilato d e metila

[0056] Em um balão de fundo redondo de 3 tubuladuras de 500 mL, ( 2S)-5-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-1-carboxilato de metila (21 g, 89, 36 mmol) foi dissolvido em diclorometano (150 mL). Em seguida, tribrometo de bor o (150 mL, 0,15 mol, 1 M em CH2Cl2) foi adicionado. A solução resultante foi agita da durante 1 h em temperatura ambiente. A reação foi arrefecida por meio da adiç ão 300 mL de água. A mistura resultante foi extraída com 3x300 mL de dicloromet ano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro , filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi submetido a purificação por FC C eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:2). Isto gerou o composto do títu lo (13,5 g, 68%) como um sólido amarelo. MS: (ES, m/z): 222 [M+H]+. Etapa 6. (S)-2-metil-5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-3,4-di-hidroquinolina -1(2H)-carboxilato de metila

[0057] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, (2S)-5-hidroxi-2- metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-1-carboxilato de metila (5 g, 18,08 mmol) foi diss olvido em diclorometano (50 mL). Em seguida, piridina (14,3 g, 180,78 mmol) e an idrido de trifluorometanossulfônico (10,2 g, 36,15 mmol) foram adicionados. A solu ção resultante foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente. A mistura resulta nte foi lavada com 3x100 mL de água. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo f oi submetido a purificação por FCC eluindo com acetato de etila/éter de petróleo ( 1:3). Isto gerou o composto do título (5,5 g, 86%) como um óleo amarelo. MS: (ES , m/z): 354[M+H]+. Etapa 7. (S)-5-((difenilmetileno)amino)-2-metil-3,4-di-hidroquinolina-1(2 H)-carboxilato de metila

[0058] Em um frasco de fundo redondo de 500 mL purgado e mantid o com uma atmosfera inerte de nitrogênio, (2S)-2-metil-5-[(trifluorometano)sulfonil oxi]-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-1-carboxilato de metila (23,5 g, 65,18 mmol) foi dis solvido em tolueno (100 mL). Em seguida, difenilmetanimina (17,9 g, 97,78 mmol), tris (dibenzilidenoacetona) aduto de dipaládio-clorofórmio (1,19 g, 1,30 mmol), (+/ -)- 2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (2,43 g, 3,90 mmol) e carbonato de césio (42, 4 g, 130,13 mmol) foram adicionados. A solução resultante foi agitada durante a n oite a 100°C em atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi arrefecida e os s ólidos foram filtrados. O resíduo foi submetido a purificação por FCC eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:3). Isto gerou o composto do título (33 g, 80%) como um óleo amarelo. MS: (ES, m/z): 385 [M+H]+. Etapa 8. (S)-5-amino-2-metil-3,4-di-hidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metila

[0059] Em um frasco de fundo redondo de 500 mL, (2S)-5-[(difenilme tilideno)amino]-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-1-carboxilato de metila (33 g, 8 5,93 mmol) foi dissolvido em metanol (200 mL). Em seguida, acetato de sódio (17 g, 207,23 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (12,3 g, 177,00 mmol) foram adicion ados. A solução resultante foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. Os s ólidos foram filtrados. A mistura resultante foi concentrada em vácuo. O resíduo fo i submetido a purificação por FCC eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1: 2). Isto gerou o composto do título (12,5 g, 66%) como um sólido amarelo. MS: (E S, m/z): 221 [M+H]+. Etapa 9. (S)-5-amino-6-bromo-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carbo xilato de metila (Intermediário 1)

[0060] Em um balão de fundo redondo de 3 tubuladuras de 100 mL, ( 2S)-5-amino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metila (1 g, 4,09 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (20 mL). Em seguida, foi adicionada N-bromos succinimida (730 mg, 4,10 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A mistura resultante foi concentrada em vácuo. O resíd uo foi submetido a purificação por FCC eluindo com acetato de etila/éter de petról eo (1:1). Isto gerou o composto do título (1,1 g, 90%) como um sólido amarelo. MS : (ES, m/z): 299, 301 [M + H]+. H-NMR: (400 MHz, CD3OD, ppm): 7,19 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J= 8,8 H z, 1H), 4,73-4,69 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,64-2,57 (m, 1H), 2,55-2,44 (m, 1H), 2,12- 2,05 (m, 1H), 1,82-1,79 (m, 1H), 1,17 (d, J= 6,9 Hz, 3H).

[0061] A divulgação é ilustrada adicionalmente pelos seguintes exem plos e esquemas de síntese, que não devem ser interpretados como limitantes de sta divulgação, em escopo ou espírito, quanto aos procedimentos específicos des critos neste documento. Deve ser entendido que os exemplos são fornecidos para ilustrar determinadas modalidades e que não se pretende nenhuma limitação do e scopo desta divulgação por meio deste. Deve ser entendido adicionalmente que é possível ter recursos em diversas outras modalidades, modificações e equivalente s dos mesmos, o que pode sugerir os mesmos aos versados na técnica, sem se d esviar do espírito da presente divulgação e/ou do escopo das reivindicações anex as.

[0062] Os esquemas sintéticos são apresentados para a síntese de c ertos compostos divulgados neste documento. O processo e os resultados para os ensaios que testam a inibição do bromodomínio da família BET e os efeitos na pr oliferação de uma linhagem de células cancerígenas também são descritos. Exemplo 1: (S)-2-(2-(1H-pirazol-1-il)etil)-7-metil-3-(2- (((1-metil-1H-piraz ol-3-il)metil)amino)etil)-3,7,8,9-tetra-hidro-6H-imidazo[4,5-f]quinolina-6-carbo xilato de metila tolueno piridina Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 piridina Etapa 4 Etapa 6 Etapa 5 Etapa 7 Etapa 8 Etapa 1. 6-fluoro-2-metil-5-nitroquinolina

[0063] Uma solução de ácido trifluorometanossulfônico (82,0 mL, 0,9 23 mol) em HNO3 (19,6 mL, 0,437 mol) foi agitada durante 20 min a 0 °C. Seguiu- se a adição de 6-fluoro-2-metilquinolina (50,0 g, 0,310 mol) em diclorometano (300 mL) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada durante 15 horas em temperatura am biente (25 °C). A mistura de reação foi diluída com água (300 mL). O valor de pH d a solução foi ajustado para 8 com bicarbonato de sódio (solução aquosa saturada) . A solução resultante foi extraída com diclorometano (3 x 300 mL). As camadas or gânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concent radas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluind o com acetato de etila/éter de petróleo 1:4) para gerar 6-fluoro-2-metil-5-nitroquino lina como um sólido amarelo claro (60,0 g, 94%). LCMS (ES, m/z): 207 [M+H]+. Etapa 2. (2S)-6-fluoro-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina

[0064] Uma solução de (S)-(-)-MeO-BIPHEP (1,03 g, 1,77 mmol), clo ro(1,5-ciclo-octadieno)dímero de irídio (I) (538 mg, 0,80 mmol) em tolueno (100 m L) foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente (25 °C) em uma atmosfera de nitrogênio. Isto foi seguido pela adição de I 2 (410 mg, 1,62 mmol) e 6-fluoro-2-

metil-5-nitroquinolina (33,0 g, 0,160 mol) em tolueno (100 mL). A mistura resultant e foi agitada durante 20 h em temperatura ambiente (25 °C) em hidrogênio (50 atm ). A mistura resultante foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia em sílica-gel (eluindo com acetato de etila/éter de petróleo 1:1) para gerar o produto bruto (35,0 g). O produto bruto foi dissolvido em acetato de etila (230 mL), seguido pela adição de ácido D-canforsulfônico (36,9 g, 0,158 mol). A solução resultante f oi agitada durante 1 h a 60 °C e, em seguida, arrefecida até temperatura ambiente . Os sólidos foram coletados por filtração e enxaguados com acetato de etila (120 mL). Os sólidos foram dissolvidos em água (50 mL). O valor de pH da solução foi ajustado para 8 com bicarbonato de sódio (solução aquosa saturada). A solução r esultante foi extraída com acetato de etila (3 x 120 mL). As camadas orgânicas co mbinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em vácuo para gerar (2S)-6-fluoro-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina como um sólido vermelho (25,5 g, 76%). LCMS (ES, m/z): 211 [M+H]+. Etapa 3. (2S)-6-fluoro-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-1-carb oxilato de metila

[0065] Uma solução de (2S)-6-fluoro-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetra-hidr oquinolina (25,3 g, 0,120 mol), piridina (39,0 mL, 0,484 mol) e clorocarbonato de m etila (18,7 mL, 0,242 mol) em diclorometano (150 mL) foi agitado durante 3 h em t emperatura ambiente (25 °C). A reação foi lavada com cloreto de hidrogênio 1 N ( aq., 2 x 70 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de s ódio anidro, filtradas e concentradas em vácuo para gerar (2S)-6-fluoro-2-metil-5-n itro-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-1-carboxilato de metila como um sólido amarelo (2 9,8 g, 92%). LCMS (ES, m/z): 269 [M+H]+. Etapa 4. (2S)-6-[[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclo-hexil]amino]-2-metil-5- nitro-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-1-carboxilato de metila Uma solução de (2S)-6-fluoro-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-1-c arboxilato de metila (29,6 g, 0,110 mol), piridina (29,6 mL, 0,368 mol), carbonato d e potássio (30,5 g, 0,220 mol) e (1R,3R)-3-aminociclo-hexano-1-carboxilato de me tila (25,6 g, 162,84 mmol) em DMSO (270 mL) foi agitado durante 15 h a 90 °C e, em seguida, arrefecia até temperatura ambiente. A reação foi interrompida por adi ção de água (200 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 300 mL). As camadas o rgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concen tradas em vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em síl ica-gel (eluindo com 1:1 de acetato de etila/éter de petróleo) para gerar (2S)-6-[[(1 R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclo-hexil]amino]-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetra-hidroquinoli na-1-carboxilato de metila como um óleo vermelho (32 g, 72%). LCMS (ES, m/z): 406 [M+H]+. Etapa 5. (2S)-5-amino-6-[[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclo-hexil]amino]- 2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-1-carboxilato de metila

[0066] Uma solução de (2S)-2-metil-5-nitro-6-[[(1R,3R)-4-(metoxicarb onil)ciclo-hexil]amino]-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-1-carboxilato de metila (31,0 g, 76,46 mmol), NH4Cl (24,3 g, 454,28 mmol) e Fe (pó, 64,3 g, 1,15 mol) em tetra-hid rofurano (300 mL), etanol (300 mL), água (100 mL) foi agitada durante 1 h a 80 °C e, em seguida, arrefecida até a temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados por filtração. A solução resultante foi diluída com água (300 mL) e extraído com ac etato de etila (3 x 400 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com s ulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em vácuo para gerar (2S)-5-((R)-2- hidroxi-2-fenilacetamido)-6-[[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclo-hexil]amino]-2-metil-1 ,2,3,4-tetra-hidroquinolina-1-carboxilato de metila como um sólido verde escuro (2 7,5 g, 92%). LCMS (ES, m/z): 376 [M+H]+. Etapa 6. metil (2S)-5-[2-(4-clorofenil)-2-hidroxiacetamido]-6-[[(1R,3R)-3- (metoxicarbonil)ciclo-hexil]amino]-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-1-carb oxilato de metila

[0067] Uma solução de ácido 2-(4-clorofenil)-2-hidroxiacético (112 m g, 0,60 mmol), HATU (304 mg, 0,80 mmol), (2S)-5-amino-6-[[(1R,3R)-3-(metoxicar bonil)ciclo-hexil]amino]-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-1-carboxilato de metila (150 mg, 0,40 mmol) e DIEA (155 mg, 1,20 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL ) foi agitada durante 15 h em temperatura ambiente (25 °C). A solução resultante f oi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camad as orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e conc entradas em vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (eluindo com 1:1 acetato de etila/éter de petróleo) para gerar (2S)-5-[2-(

4-clorofenil)-2-hidroxiacetamido]-6-[[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclo-hexil]amino]-2 -metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-1-carboxilato de metila como um óleo amarelo ( 70,0 mg, 32%). LCMS (ES, m/z): 544 [M+H]+. Etapa 7. (7S)-2-[(4-clorofenil)(hidroxi)metil]-3-[(1R,3R)-3-(metoxicarbon il)ciclo-hexil]-7-metil-3H,6H,7H,8H,9H-imidazo[4,5-f]quinolina-6-carboxilato d e metila

[0068] Uma solução de (2S)-5-[2-(4-clorofenil)-2-hidroxiacetamido]-6- [[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclo-hexil]amino]-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-1 -carboxilato de metila (60,0 mg, 0,11 mmol) em AcOH (2 mL) foi agitada durante 1 5 h a 40 °C e, em seguida, arrefecida até temperatura ambiente. A mistura de reaç ão foi diluída com água (10 mL). O valor de pH da solução foi ajustado para 8 com bicarbonato de sódio (solução aquosa saturada). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e sec as com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O produto brut o resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (eluindo com acetato de etila/éter de petróleo 1:1) para gerar (7S)-2-[(4-clorofenil)(hidroxi)metil]-3-[(1R,3R)- 3-(metoxicarbonil)ciclo-hexil]-7-metil-3H,6H,7H,8H,9H-imidazo[4,5-f]quinolina-6-ca rboxilato de metila como um óleo amarelo (46,0 mg, 79%). LCMS (ES, m/z): 526 [ M+H]+. Etapa 8. Ácido (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-(4-clorofenil)(hidroxi)metil]-6-(met oxicarbonil)-7-metil-3H,6H,7H,8H,9H-imidazo[4,5-f]quinolin-3-il]ciclo-hexano- 1-carboxílico (PH-FMA-PJ00136-1145-0A); ácido (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)-(4-clor ofenil)(hidroxi)metil]-6-(metoxicarbonil)-7-metil-3H,6H,7H,8H,9H-imidazo[4,5-f ]quinolin-3-il]ciclo-hexano-1-carboxílico (PH-FMA-PJ00136-1145-0B)

[0069] Uma solução de (7S)-2-[(4-clrofenil)(hidroxi)metil]-3-[(1R,3R)- 3-(metoxicarbonil)ciclo-hexil]-7-metil-3H,6H,7H,8H,9H-imidazo[4,5-f]quinolina-6-ca rboxilato de metila (50,0 mg, 0,10 mmol) e LiOH (11,4 mg, 0,48 mmol) em tetra-hid rofurano (1 mL) e água (1 mL) foi agitado durante 15 h a 25 °C. A mistura resultan te foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa ( Coluna: Coluna XBridge Shield RP18 OBD, 5 um, 19 x 150 mm; Fase Móvel, A: ág ua (contendo 10 mmol/L de NH4HCO3) e B: ACN (10% a 37% ao longo de 12 min) ; Detector: UV 254 nm). As frações do produto foram liofilizadas para gerar ácido (

1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-(4-clorofenil)(hidroxi)metil]-6-(metoxicarbonil)-7-metil-3H,6H, 7H,8H,9H-imidazo[4,5-f]quinolin-3-il]ciclo-hexano-1-carboxílico (413) como um sóli do branco (10,5 mg, 43%); e ácido (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)-(4-clorofenil)(hidroxi)met il]-6-(metoxicarbonil)-7-metil-3H,6H,7H,8H,9H-imidazo[4,5-f]quinolin-3-il]ciclo-hexa no-1-carboxílico (501) como um sólido branco (7,0 mg, 29%).

Primeiro isômero de eluição (413): 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 7,49 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,42-7,33 (m, 5H), 6,19 (s, 1H), 4,92-4,90 (m, 1H), 4,82-4, 72 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,34-3,20 (m, 1H), 3,02-2,94 (m, 1H), 2,90-2,87 (m, 1H), 2,36-2,09 (m, 4H), 1,99-1,96 (m, 1H), 1,80-1,42 (m, 5H), 1,16 (d, J = 6,6 Hz, 3H). L CMS (ES, m/z): 512 [M+H]+. Segundo isômero de eluição (501): 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 7,52-7,33 (m, 6H), 6,22 (s, 1H), 4,84-4,73 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,27-3,16 (m, 1H), 3,04-2,92 (m, 1H), 2,90-2,88 (m, 1H), 2,46-2,35 (m, 2H), 2,30-2,22 (m, 1H), 2,15-2 ,02 (m, 2H), 1,82-1,71 (m, 1H), 1,63-1,55 (m, 2H), 1,40-1,28 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6 ,6 Hz, 4H). LCMS (ES, m/z): 512 [M+H]+.

[0070] Os compostos listados na Figura 1 foram preparados usando manipulações químicas padrão e procedimentos semelhantes aos descritos neste documento. Na Figura 1, "Isômero eluído" refere-se à ordem em que o composto e luiu por HPLC preparativa. Exemplo 2: Compostos 424 e 660: ácido (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-(5-fluoro -2-metoxifenil)(hidroxi)metil]-6-(metoxicarbonil)-7-metil-3H,6H,7H,8H,9H-imid azo[4,5-f]quinolin-3-il]ciclo-hexano-1-carboxílico (424); (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)- (5-fluoro-2-metoxifenil)(hidroxi)metil]-6-(metoxicarbonil)-7-metil-3H,6H,7H,8H ,9H-imidazo[4,5-f]quinolin-3-il]ciclo-hexano-1-carboxílico (660)

Etapa 1 Etapa 2 ácido 2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroacético tolueno piridina Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5 piridina Etapa 6 Etapa 8 Etapa 7 Etapa 9 Etapa 10 Etapa 1. 2- (5-fluoro-2-metoxifenil)-2-[(trimetilsilil)oxi]acetonitrila

[0071] Uma solução de ZnI2 (1,6 mg, 0,01 mmol), 5-fluoro-2-metoxibe nzaldeído (1,54 g, 9,99 mmol) em trimetilsilanocarbonitrila (1,5 mL, 11,25 mmol) fo i agitada durante 1 h em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentra da em vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica- gel (eluindo com acetato de etila/éter de petróleo 1:1) para gerar 2-(5-fluoro-2-met oxifenil)-2-[(trimetilsilil)oxi]acetonitrila como um sólido branco (2,0 g, 79%). Etapa 2. ácido 2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxiacético

[0072] Uma solução de 2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-[(trimetilsilil)oxi]ac etonitrila (1,50 g, 5,92 mmol) em ácido clorídrico (10 mL, 12M) foi agitada durante 1 h a 25°C e, em seguida, agitada durante 2 h a 70 °C. A mistura de reação foi arr efecida e concentrada em vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatogra fia de fase reversa (Coluna: C18; Fase móvel, A: água (contendo 0,05% de TFA) e B: ACN (5% a 20% ao longo de 30 min); Detector, UV 254 nm) para gerar ácido 2 -(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxiacético como um sólido branco (1,10 g, 93%). Etapa 3. 6-fluoro-2-metil-5-nitroquinolina

[0073] Uma solução de ácido trifluorometanossulfônico (82,0 mL, 0,9 23 mol) em HNO3 (19,6 mL, 0,437 mol) foi agitada durante 20 min a 0 °C. Seguiu- se a adição de 6-fluoro-2-metilquinolina (50,0 g, 0,310 mol) em diclorometano (300 mL) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada durante 15 h em temperatura ambient e (25 °C). A mistura de reação foi diluída com água (300 mL). O valor de pH da so lução foi ajustado para 8 com bicarbonato de sódio (solução aquosa saturada). A s olução resultante foi extraída com diclorometano (3 x 300 mL). As camadas orgâni cas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentrada s em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluindo co m acetato de etila/éter de petróleo 1:4) para gerar 6-fluoro-2-metil-5-nitroquinolina como um sólido amarelo claro (60,0 g, 94%). LCMS (ES, m/z): 207 [M+H]+. Etapa 4. (2S)-6-fluoro-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina

[0074] Uma solução de (S)-(-)-MeO-BIPHEP (1,03 g, 1,77 mmol), clo ro(1,5-ciclo-octadieno)dímero de irídio (I) (538 mg, 0,80 mmol) em tolueno (100 m L) foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente (25 °C) em uma atmosfera de nitrogênio. Isto foi seguido pela adição de I2 (410 mg, 1,62 mmol), 6-fluoro-2-m etil-5-nitroquinolina (33,0 g, 0,160 mol) em tolueno (100 mL). A mistura resultante f oi agitada durante 20 h em temperatura ambiente (25 °C) em hidrogênio (50 atm). A mistura resultante foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia em s ílica-gel (eluindo com acetato de etila/éter de petróleo 1:1) para gerar o produto br uto (35,0 g). O produto bruto foi dissolvido em acetato de etila (230 mL), seguido p ela adição de ácido D-canforsulfônico (36,9 g, 0,158 mol). A solução resultante foi agitada durante 1 h a 60 °C e, em seguida, arrefecida até temperatura ambiente. Os sólidos foram coletados por filtração e enxaguados com acetato de etila (120 m L). Os sólidos foram dissolvidos em água (50 mL). O valor de pH da solução foi aj ustado para 8 com bicarbonato de sódio (solução aquosa saturada). A solução res ultante foi extraída com acetato de etila (3 x 120 mL). As camadas orgânicas comb inadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em vác uo para gerar (2S)-6-fluoro-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina como um sól ido vermelho (25,5 g, 76%). LCMS (ES, m/z): 211 [M+H]+. Etapa 5. (2S)-6-fluoro-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-1-carb oxilato de metila

[0075] Uma solução de (2S)-6-fluoro-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetra-hidr oquinolina (25,3 g, 0,120 mol), piridina (39,0 mL, 0,484 mol), clorocarbonato de me tila (18,7 mL, 0,242 mol) em diclorometano (150 mL) foi agitado durante 3 h em te mperatura ambiente (25 °C). A reação foi lavada com 1M de ácido clorídrico (2 x 7 0 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidr o, filtradas e concentradas em vácuo para gerar (2S)-6-fluoro-2-metil-5-nitro-1,2,3, 4-tetra-hidroquinolina-1-carboxilato de metila como um sólido amarelo (29,8 g, 92 %). LCMS (ES, m/z): 269 [M+H]+. Etapa 6. (2S)-6-[[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclo-hexil]amino]-2-metil-5- nitro-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-1-carboxilato de metila

[0076] Uma solução de (2S)-6-fluoro-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetra-hidr oquinolina-1-carboxilato de metila (29,6 g, 0,110 mol), piridina (29,6 mL, 0,368 mol ), carbonato de potássio (30,5 g, 0,220 mol), (1R,3R)-3-aminociclo-hexano-1-carb oxilato de metila (25,6 g, 162,84 mmol) em DMSO (270 mL) foi agitado durante 15 h a 90 °C e, em seguida, arrefecia até temperatura ambiente. A reação foi interro mpida por adição de água (200 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtr adas e concentradas em vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por crom atografia em sílica-gel (eluindo com 1:1 de acetato de etila/éter de petróleo) para g erar (2S)-6-[[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclo-hexil]amino]-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tet ra-hidroquinolina-1-carboxilato de metila como um óleo vermelho (32 g, 72%). LC MS (ES, m/z): 406 [M+H]+. Etapa 7. (2S)-5-amino-6-[[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclo-hexil]amino]- 2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-1-carboxilato de metila

[0077] Uma solução de (2S)-6-[[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclo-hexil ]amino]-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-1-carboxilato de metila (31,0 g, 76,46 mmol), NH4Cl (24,3 g, 454,28 mmol), Fe (64,3 g, 1,15 mol) em tetra-hidrofur ano (300 mL), etanol (300 mL) e água (100 mL) foi agitada durante 1 h a 80 °C e,

em seguida, arrefecida até temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados por fil tração. A solução resultante foi diluída com água (300 mL) e extraído com acetato de etila (3 x 400 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em vácuo para gerar (2S)-5-amino-6-[[(1 R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclo-hexil]amino]-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-1-ca rboxilato de metila como um sólido verde escuro (27,5 g, 92%). LCMS (ES, m/z): 3 76 [M+H]+. Etapa 8. (2S)-5-[2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxiacetamido]-6-[[(1R,3 R)-3-(metoxicarbonil)ciclo-hexil]amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1- carboxilato de metila

[0078] Uma solução de ácido 2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxiacéti co (240 mg, 1,20 mmol), HATU (228 mg, 0,60 mmol), (2S)-5-amino-6-[[(1R,3R)-3-( metoxicarbonil)ciclo-hexil]amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato d e metila (150 mg, 0,40 mmol), DIEA (0,19 mL, 1,20 mmol) em N,N-dimetilformamid a (10 mL) foi agitada durante 1 h a 25 °C. A solução resultante foi diluída com H 2O (10 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x15 mL) e as ca madas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com salmoura (2x20 mL). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo. O p roduto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (eluindo com 3:2 de acetato de etila/éter de petróleo) para gerar (2S)-5-[2-(5-fluoro-2-metoxifenil )-2-hidroxiacetamido]-6-[[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclo-hexil]amino]-2-metil-1,2,3 ,4-tetra-hidroquinolina-1-carboxilato de metila como um sólido amarelo (180 mg, 8 1%). LCMS (ES, m/z): 558 [M+H]+. Etapa 9. (7S)-2-[(5-fluoro-2-metoxifenil)(hidroxi)metil]-3-[(1R,3R)-3-(met oxicarbonil)ciclo-hexil]-7-metil-3H,6H,7H,8H,9H-imidazo[4,5-f]quinolina-6-car boxilato de metila.

[0079] Uma solução de (2S)-5-[2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxiace tamido]-6-[[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclo-hexil]amino]-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidro quinolina-1-carboxilato de metila (180 mg, 0,32 mmol) em AcOH (8 mL) foi agitada durante a noite a 60 °C. A mistura de reação foi arrefecida e concentrada em vác uo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (eluind o com acetato de etila/éter de petróleo 1:1) para gerar (7S)-2-[(5-fluoro-2-metoxife nil)(hidroxi)metil]-3-[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclo-hexil]-7-metil-3H,6H,7H,8H,9H -imidazo[4,5-f]quinolina-6-carboxilato de metila como um sólido amarelo (120 mg, 69%). LCMS (ES, m/z): 540 [M+H]+. Etapa 10. Ácido (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-(5-fluoro-2-metoxifenil)(hidroxi)m etil]-6-(metoxicarbonil)-7-metil-3H,6H,7H,8H,9H-imidazo[4,5-f]quinolin-3-il]cicl o-hexano-1-carboxílico; ácido (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)-(5-fluoro-2-metoxifenil)(h idroxi)metil]-6-(metoxicarbonil)-7-metil-3H,6H,7H,8H,9H-imidazo[4,5-f]quinoli n-3-il]ciclo-hexano-1-carboxílico

[0080] Uma solução de (7S)-2-[(5-fluoro-2-metoxifenil)(hidroxi)metil]- 3-[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclo-hexil]-7-metil-3H,6H,7H,8H,9H-imidazo[4,5-f]qui nolina-6-carboxilato de metila (120 mg, 0,22 mmol) e LiOH (16 mg, 0,67 mmol) em tetra-hidrofurano (2,0 mL), metanol (2,0 mL) e água (2,0 mL) foi agitada durante a noite a 25 °C. A mistura resultante foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19x150 mm, 5um; fase móvel, A: água (contendo 10 mmol/L de NH4HCO3) e B: ACN (15, 0% a 29,0% ao longo de 14 min); Detector, UV 220/254 nm). O produto foi separa do por HPLC preparativa quiral (coluna, CHIRALPAK IE, 2x25cm, 5 um; Fase móv el, A: Hex (contendo 0,1% de FA) e B: etanol (manter 50,0% de etanol ao longo de 12 min); Detector, UV 220/254 nm). As frações do produto foram concentradas pa ra gerar ácido (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-(5-fluoro-2-metoxifenil)(hidroxi)metil]-6-(meto xicarbonil)-7-metil-3H,6H,7H,8H,9H-imidazo[4,5-f]quinolin-3-il]ciclo-hexano-1-carb oxílico como um sólido branco (23,6 mg, 20%); e ácido (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)-(5-fl uoro-2-metoxifenil)(hidroxi)metil]-6-(metoxicarbonil)-7-metil-3H,6H,7H,8H,9H-imida zo[4,5-f]quinolin-3-il]ciclo-hexano-1-carboxílico como um sólido branco (23,8 mg, 2 0%). A pureza estereoisomérica foi determinada por HPLC: Coluna: CHIRALPAK I E-3, Tamanho de coluna: 0,46 x 5 cm; 3 µm; Fase móvel: Hex (0,1% FA): EtOH = 50:50, Fluxo: 1,0 ml/min. Primeiro isômero de eluição (424): 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 7,56-7,47 (m, 1H), 7,47-7,31 (m, 1H), 7,21-7,09 (m, 1H), 7,09- 6,89 (m, 2H), 6,53 ( s, 1H), 4,81-4,61 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,31-3,18 (m, 1H), 3,06-2,82 ( m, 2H), 2,57-2,41 (m, 1H), 2,41-2,31 (m, 1H), 2,31-2,09 (m, 3H), 1,83-1,58 (m, 3H) , 1,49-1,21 (m, 2H), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS (ES, m/z): 526 [M+H]+.

Segundo isômero de eluição (660): 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 7,69-7,44 (m, 2H), 7,44-7,29 (m, 1H), 7,12-6,99 (m, 1H), 6,98- 6,82 (m, 1H), 6,37 ( s, 1H), 5,03-4,91 (m, 1H), 4,81-4,69 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,22-3,04 ( m, 1H), 3,02-2,87 (m, 2H), 2,54-2,41 (m, 1H), 2,41-2,27 (m, 1H), 2,27-2,08 (m, 3H) , 1,82-1,58 (m, 3H), 1,58-1,41 (m, 2H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS (ES, m/z): 5 26 [M+H]+.

[0081] Em uma modalidade preferencial, a divulgação fornece o prim eiro isômero de eluição obtido da Etapa 10 do processo descrito no Exemplo 2 aci ma, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em uma modalidade preferenci al, a divulgação fornece o composto 424 com a seguinte estrutura: (Composto 424) ou um solvato, polimorfo, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável de ste.

[0082] Em algumas modalidades, a divulgação fornece uma composi ção farmacêutica compreendendo o composto 424 da estrutura anterior ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, com uma pureza de pelo menos 90%, por exe mplo, superior a 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% em rel ação a um ou mais de seus estereoisômeros relacionados. Por exemplo, a divulga ção fornece o composto 424 da estrutura anterior ou um sal farmaceuticamente ac eitável deste, com uma pureza de pelo menos 90%, por exemplo, superior a 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de pureza em relação ao co mposto 660 e opcionalmente outros estereoisômeros do composto 424 representa dos abaixo. Em algumas modalidades, a divulgação fornece uma composição farm acêutica compreendendo o composto 424 da estrutura anterior ou um sal farmace uticamente aceitável deste, com uma pureza de pelo menos 95%.

[0083] Uma composição de Fórmula (I) pode compreender um comp osto de um ou mais de Fórmula (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j) , (I-k), (I-l), (I-m), (I-n) e/ou (I-o). Por exemplo, em algumas modalidades, a divulga ção fornece uma composição que compreende o composto 424 da estrutura anteri or ou um sal farmaceuticamente aceitável deste com uma pureza de pelo menos 9 0%, em que a composição compreende menos de 10%, por exemplo, menos de 9 %, menos de 8%, menos de 7%, menos de 6%, menos de 5%, menos de 4%, men os de 3%, menos de 2% ou menos de 1%, coletivamente de um ou mais dos segu intes estereoisômeros do composto 424, representado como Fórmulas (II-a)-(II-o) abaixo:

(Il-a) (II-b) (II-c)

(II-e) (II-d) (II-f)

(II-g) (II-h) (II-i)

(II-k) (II-j) (II-l) (II-m) (II-n) (II-o)/composto 660

[0084] Em qualquer uma das modalidades anteriores, a pureza perce ntual citada pode ser determinada por HPLC. Em algumas modalidades, a pureza percentual é determinada usando o seguinte método de HPLC: Preparação da amostra: Preparar 0,2mg/mL em 70/30 de água/acetonitrila. Informações da LCMS: Instrumentos: MS: Waters QDa MS HPLC: Waters Alliance e2695 UV: Waters 2998 PDA Condições: Fase móvel A: 10mM acetato de amônio Fase móvel B: acetonitrila Coluna: Waters XSelect Fenil-Hexil, 3,5 µm, 4,6x150 mm Temperatura da coluna: 35°C Gradiente de LC: Tempo de corrida: 25 min Vazão de LC: 1 mL/min Comprimento de onda UV: 238 nm Modo de ionização: Ionização por eletrospray +ive Volume de injeção: 8µL

[0085] Por exemplo, a divulgação fornece uma composição farmacêu tica compreendendo o composto 424 ou um sal farmaceuticamente aceitável dest e com uma pureza de pelo menos 95%, conforme determinado pelo método de H PLC acima. A divulgação também fornece uma composição farmacêutica compree ndendo o composto 424 com uma pureza de pelo menos 95%, conforme determin ado pelo método de HPLC acima.

[0086] A divulgação fornece um composto de Fórmula II obtido pelo método anterior exemplificado no Exemplo 2: (II) ou um sal, enantiômero, hidrato, solvato, isômero ou tautômero farmaceutic amente aceitável deste.

[0087] Será evidente para o leitor experiente que cada um dos estere oisômeros do composto de Fórmula (II) pode ser obtido variando a estereoquímica dos reagentes apropriados utilizados no método do Exemplo 2 acima. Por exempl o, ajustando o reagente usado na Etapa 4 do Exemplo 2, compostos tais como os de Fórmulas (II-m) e (II-n) podem ser sintetizados. Da mesma forma, na Etapa 6 d o Exemplo 2, o (1S,3R)-3-aminociclo-hexano-1-carboxilato de metila regente pode ser usado no lugar de (1R, 3R)-3-aminociclo-hexano-1-carboxilato de metila para gerar compostos de Fórmulas (II-b) e (II-e). Será evidente para o leitor experiente que fazendo uma combinação destes tipos de modificações no processo apresent ado no Exemplo 2, cada um dos compostos (II-a) a (II-o) descritos acima pode ser sintetizado. Exemplo 3: Ácido (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-hidroxi(fenil)metil]-6-(metoxica rbonil)-7-metil-3H,6H,7H,8H,9H-imidazo[4,5-f]quinolin-3-il]ciclo-hexano-1-car boxílico (462)

[0088] As composições que compreendem o Composto 462 podem s er preparadas conforme mostrado no esquema abaixo:

tolueno piridina Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 piridina Etapa 4 Etapa 6 Etapa 5 Etapa 7 Etapa 8 Etapa 1. 6-fluoro-2-metil-5-nitroquinolina

[0089] Uma solução de ácido trifluorometanossulfônico (82,0 mL, 0,9 23 mol) em HNO3 (19,6 mL, 0,437 mol) foi agitada durante 20 min a 0 °C. Seguiu- se a adição de 6-fluoro-2-metilquinolina (50,0 g, 0,310 mol) em diclorometano (300 mL) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada durante 15 h em temperatura ambient e (25 °C). A mistura de reação foi diluída com água (300 mL). O valor de pH da so lução foi ajustado para 8 com bicarbonato de sódio (solução aquosa saturada). A s olução resultante foi extraída com diclorometano (3 x 300 mL). As camadas orgâni cas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentrada s em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluindo co m acetato de etila/éter de petróleo 1:4) para gerar 6-fluoro-2-metil-5-nitroquinolina como um sólido amarelo claro (60,0 g, 94%). LCMS (ES, m/z): 207 [M+H]+. Etapa 2. (2S)-6-fluoro-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina

[0090] Uma solução de (S)-(-)-MeO-BIPHEP (1,03 g, 1,77 mmol), clo ro(1,5-ciclo-octadieno)dímero de irídio (I) (538 mg, 0,80 mmol) em tolueno (100 m L) foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente (25 °C) em uma atmosfera de nitrogênio. Isto foi seguido pela adição de I2 (410 mg, 1,62 mmol), 6-fluoro-2-m etil-5-nitroquinolina (33,0 g, 0,160 mol) em tolueno (100 mL). A mistura resultante f oi agitada durante 20 h em temperatura ambiente (25 °C) em hidrogênio (50 atm). A mistura resultante foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia em s ílica-gel (eluindo com acetato de etila/éter de petróleo 1:1) para gerar o produto br uto (35,0 g). O produto bruto foi dissolvido em acetato de etila (230 mL), seguido p ela adição de ácido D-canforsulfônico (36,9 g, 0,158 mol). A solução resultante foi agitada durante 1 h a 60 °C e, em seguida, arrefecida até temperatura ambiente. Os sólidos foram coletados por filtração e enxaguados com acetato de etila (120 m L). Os sólidos foram dissolvidos em água (50 mL). O valor de pH da solução foi aj ustado para 8 com bicarbonato de sódio (solução aquosa saturada). A solução res ultante foi extraída com acetato de etila (3 x 120 mL). As camadas orgânicas comb inadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em vác uo para gerar (2S)-6-fluoro-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina como um sól ido vermelho (25,5 g, 76%). LCMS (ES, m/z): 211 [M+H]+. Etapa 3. (2S)-6-fluoro-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-1-carb oxilato de metila

[0091] Uma solução de (2S)-6-fluoro-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetra-hidr oquinolina (25,3 g, 0,120 mol), piridina (39,0 mL, 0,484 mol), clorocarbonato de me tila (18,7 mL, 0,242 mol) em diclorometano (150 mL) foi agitado durante 3 h em te mperatura ambiente (25 °C). A reação foi lavada com cloreto de hidrogênio 1M (2 x 70 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio a nidro, filtradas e concentradas em vácuo para gerar (2S)-6-fluoro-2-metil-5-nitro-1, 2,3,4-tetra-hidroquinolina-1-carboxilato de metila como um sólido amarelo (29,8 g, 92%). LCMS (ES, m/z): 269 [M+H]+. Etapa 4. (2S)-6-[[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclo-hexil]amino]-2-metil-5- nitro-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-1-carboxilato de metila

[0092] Uma solução de (2S)-6-fluoro-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetra-hidr oquinolina-1-carboxilato de metila (29,6 g, 0,110 mol), piridina (29,6 mL, 0,368 mol ), carbonato de potássio (30,5 g, 0,220 mol), (1R,3R)-3-aminociclo-hexano-1-carb oxilato de metila (25,6 g, 162,84 mmol) em DMSO (270 mL) foi agitado durante 15 h a 90 °C e, em seguida, arrefecia até temperatura ambiente. A reação foi interro mpida por adição de água (200 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtr adas e concentradas em vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por crom atografia em sílica-gel (eluindo com 1:1 de acetato de etila/éter de petróleo) para g erar (2S)-6-[[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclo-hexil]amino]-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tet ra-hidroquinolina-1-carboxilato de metila como um óleo vermelho (32 g, 72%). LC MS (ES, m/z): 406 [M+H]+. Etapa 5. (2S)-5-amino-6-[[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclo-hexil]amino]- 2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-1-carboxilato de metila

[0093] Uma solução de (2S)-6-[[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclo-hexil ]amino]-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-1-carboxilato (31,0 g, 76,46 mm ol), NH4Cl (24,3 g, 454,28 mmol), Fe (64,3 g, 1,15 mol) em tetra-hidrofurano (300 mL), etanol (300 mL), água (100 mL) foi agitada durante 1 h a 80 °C e, em seguida , arrefecida até temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados por filtração. A so lução resultante foi diluída com água (300 mL) e extraído com acetato de etila (3 x 400 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio a nidro, filtradas e concentradas em vácuo para gerar (2S)-5-amino-6-[[(1R,3R)-3-(m etoxicarbonil)ciclo-hexil]amino]-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-1-carboxilato d e metila como um sólido verde escuro (27,5 g, 92%). LCMS (ES, m/z): 376 [M+H]+ . Etapa 6. (2S)-5-((R)-2-hidroxi-2-fenilacetamido)-6-[[(1R,3R)-3-(metoxicar bonil)ciclo-hexil]amino]-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-1-carboxilato de metila

[0094] Uma solução de ácido (R)-2-hidroxi-2-fenilacético (972 mg, 6, 39 mmol), HATU (1,20 g, 3,16 mmol), (2S)-5-amino-6-[[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil) ciclo-hexil]amino]-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-1-carboxilato de metila (800 mg, 2,13 mmol), DIEA (1,08 mL, 6,20 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi agitada durante 5 h em temperatura ambiente (25 °C). A solução resultante foi dilu ída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas or gânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (2 x 25 mL). As camadas orgâ nicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentra das em vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica

-gel (eluindo com acetato de etila/éter de petróleo 1:1) para gerar (2S)-5-((R) -2-hi droxi-2-fenilacetamido)-6-[[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclo-hexil]amino]-2-metil-1,2 ,3,4-tetra-hidroquinolina-1-carboxilato de metila como um óleo incolor (600 mg, 55 %). LCMS (ES, m/z): 510 [M+H]+ Etapa 7. (7S)-2-[(R)-hidroxi(fenil)metil]-3-[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)cicl o-hexil]-7-metil-3H,6H,7H,8H,9H-imidazo[4,5-f]quinolina-6-carboxilato de meti la

[0095] Uma solução de (2S)-5-((R)-2-hidroxi-2-fenilacetamido)-6-[[(1 R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclo-hexil]amino]-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-1-ca rboxilato de metila (600 mg, 1,18 mmol) em ácido acético glacial (5 mL, 98%) foi a gitada durante a noite a 40 °C e, em seguida, arrefecida até temperatura ambiente . A mistura de reação foi diluída com água (10 mL). O valor de pH da solução foi a justado para 8 com bicarbonato de sódio (solução aquosa saturada). A solução re sultante foi extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em vác uo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (eluind o com acetato de etila/éter de petróleo 1:1) para gerar (7S)-2-[(R)-hidroxi(fenil)met il]-3-[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclo-hexil]-7-metil-3H,6H,7H,8H,9H-imidazo[4,5-f] quinolina-6-carboxilato de metila (400 mg, 69%) como um óleo incolor. LCMS (ES, m/z): 492 [M+H]+. Etapa 8. Ácido (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-hidroxi(fenil)metil]-6-(metoxicarbo nil)-7-metil-3H,6H,7H,8H,9H-imidazo[4,5-f]quinolin-3-il]ciclo-hexano-1-carboxí lico

[0096] Uma solução de (7S)-2-[(R)-hidroxi(fenil)metil]-3-[(1R,3R)-3-( metoxicarbonil)ciclo-hexil]-7-metil-3H,6H,7H,8H,9H-imidazo[4,5-f]quinolina-6-carb oxilato de metila (400 mg, 0,81 mmol), LiOH (100 mg, 4,17 mmol) em tetra-hidrofu rano (5 mL) e água (2 mL) foi agitada durante a noite em temperatura ambiente (2 5 °C). A mistura resultante foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificad o por HPLC preparativa (Coluna: Coluna XBridge Shield RP18 OBD, 5 um, 19 x 15 0 mm; Fase Móvel, A: água (contendo 10 mmol/L de NH4HCO3) e B: ACN (3% a 3 0% ao longo de 21 min); Detector: UV 254 nm). As frações do produto foram liofiliz adas para gerar ácido (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-hidroxi(fenil)metil]-6-(metoxicarbonil)-

7-metil-3H,6H,7H,8H,9H-imidazo[4,5-f]quinolin-3-il]ciclo-hexano-1-carboxílico com o um sólido branco (83,7 mg, 22%). O excesso enantiomérico foi determinado por HPLC: Coluna: CHIRALPAK IE-3, Tamanho da coluna: 0,46 x 5 cm; 3 µm; Fase m óvel: Hex (0,1% FA): EtOH = 85:15, Fluxo: 1,0 ml/min. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz ) δ (ppm): 7,47-7,28 (m, 7H), 6,12(s, 1H), 4,84-4,74(m, 2H), 3,79(s, 3H), 3,33-3,25( m, 1H), 3,03-2,96 (m, 1H), 2,86-2,82 (m, 1H), 2,38-2,25 (m, 2H), 2,25-2,07 (m, 3H) , 1,79-1,72 (m, 1H), 1,64-1,57 (m, 2H), 1,40-1,29 (m, 2H), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS (ES, m/z): 478 [M+H]+; 99,13% ee.

Exemplo 4: Ácido (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)-[2-(difluorometoxi)-5-fluorofeni l](hidroxi)metil]-6-(metoxicarbonil)-7-metil-3H,6H,7H,8H,9H-imidazo[4,5-f]quin olin-3-il]ciclo-hexano-1-carboxílico (452), ácido (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-[2-(diflu orometoxi)-5-fluorofenil](hidroxi)metil]-6-(metoxicarbonil)-7-metil-3H,6H,7H,8 H,9H-imidazo[4,5-f]quinolin-3-il]ciclo-hexano-1-carboxílico (515)

dioxano

Etapa 2 Etapa 1 Etapa 3 ácido 2-(2-(difluorometoxi)-5- fluorofenil)-2-hidroxiacético tolueno piridina

Etapa 4 Etapa 5 Etapa 6 piridina

Etapa 7 Etapa 8

Etapa 9 Etapa 10 Etapa 11 Etapa 1. 2-(difluorometoxi)-5-fluorobenzaldeído

[0097] Uma solução de 5-fluoro-2-hidroxibenzaldeído (2,0 g, 14,3 mm ol), dietil(bromodifluorometil)fosfonato (5,69 g, 21,3 mmol), hidróxido de potássio ( 16,0 g, 285 mmol) em MeCN (100 mL) e água (50 mL) foi agitada durante 1 h a -3 0 °C. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL). A solução resultante foi ex traída com acetato de etila (3 x 100 mL) e as camadas orgânicas combinadas e se cas com sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram filtrados. A mistura resultante fo i concentrada em vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografi a em sílica-gel (eluindo com acetato de etila/éter de petróleo 1: 1) para gerar 2-(dif luorometoxi)-5-fluorobenzaldeído como um sólido amarelo (1,46 g, 54%). LCMS (E S, m/z): 191 [M+H]+. Etapa 2. 2-[2-(difluorometoxi)-5-fluorofenil]-2-[(trimetilsilil)oxi]acetonitri la

[0098] Uma solução de 2-(difluorometoxi)-5-fluorobenzaldeído (1,46 g, 7,68 mmol), TMSCN (760 mg, 7,66 mmol), ZnI2 (50 mg, 0,16 mmol) em diclorom etano (3 mL) foi agitada durante 2 h em ambiente temperatura (25 °C). A mistura r esultante foi concentrada em vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por c romatografia em sílica-gel (eluindo com acetato de etila/éter de petróleo 1: 1) para gerar 2-[2-(difluorometoxi)-5-fluorofenil]-2-[(trimetilsilil)oxi]acetonitrila como um am arelo sólido (800 mg, 36%). LCMS (ES, m/z): 290 [M+H]+. Etapa 3. ácido 2-[2-(difluorometoxi)-5-fluorofenil]-2-hidroxiacético

[0099] Uma solução de 2-[2-(difluorometoxi)-5-fluorofenil]-2-[(trimetils ilil)oxi]acetonitrila (800 mg, 2,77 mmol), 1,4-dioxano (2,0 mL), cloreto de hidrogêni o (1,0 mL, 12M) em água (2 mL) foi agitada durante 12 h a 70 °C e, em seguida, a rrefecida até temperatura ambiente. A solução resultante foi concentrada em vácu o. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (águ a (contendo 0,05% de TFA)/MeCN) para fornecer ácido 2-[2-(difluorometoxi)-5-fluo rofenil]-2-hidroxiacético (400 mg, 61%). LCMS (ES, m/z): 237 [M+H]+. Etapa 4. 6-fluoro-2-metil-5-nitroquinolina

[00100] Uma solução de ácido trifluorometanossulfônico (82,0 mL, 0,9 23 mol) em HNO3 (19,6 mL, 0,437 mol) foi agitada durante 20 min a 0 °C. Seguiu- se a adição de 6-fluoro-2-metilquinolina (50,0 g, 0,310 mol) em diclorometano (300 mL) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada durante 15 h em temperatura ambient e (25 °C). A mistura de reação foi diluída com água (300 mL). O valor de pH da so lução foi ajustado para 8 com bicarbonato de sódio (solução aquosa saturada). A s olução resultante foi extraída com diclorometano (3 x 300 mL). As camadas orgâni cas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentrada s em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluindo co m acetato de etila/éter de petróleo 1:4) para gerar 6-fluoro-2-metil-5-nitroquinolina como um sólido amarelo claro (60,0 g, 94%). LCMS (ES, m/z): 207 [M+H]+. Etapa 5. (2S)-6-fluoro-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina Uma solução de (S)-(-)-MeO-BIPHEP (1,03 g, 1,77 mmol), cloro(1,5-ciclo-o ctadieno)dímero de irídio (I) (538 mg, 0,80 mmol) em tolueno (100 mL) foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente (25 °C) em uma atmosfera de nitrogênio . Isto foi seguido pela adição de I2 (410 mg, 1,62 mmol), 6-fluoro-2-metil-5-nitroqui nolina (33,0 g, 0,160 mol) em tolueno (100 mL). A mistura resultante foi agitada du rante 20 h em temperatura ambiente (25 °C) em hidrogênio (50 atm). A mistura re sultante foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia em sílica-gel (elu indo com acetato de etila/éter de petróleo 1:1) para gerar o produto bruto (35,0 g). O produto bruto foi dissolvido em acetato de etila (230 mL), seguido pela adição d e ácido D-canforsulfônico (36,9 g, 0,158 mol). A solução resultante foi agitada dura nte 1 h a 60 °C e, em seguida, arrefecida até temperatura ambiente. Os sólidos for am coletados por filtração e enxaguados com acetato de etila (120 mL). Os sólido s foram dissolvidos em água (50 mL). O valor de pH da solução foi ajustado para 8 com bicarbonato de sódio (solução aquosa saturada). A solução resultante foi ext raída com acetato de etila (3 x 120 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em vácuo para gerar (2S)-6-fluoro-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina como um sólido vermelho (25,5 g, 76%). LCMS (ES, m/z): 211 [M+H]+. Etapa 6. (2S)-6-fluoro-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-1-carb oxilato de metila

[00101] Uma solução de (2S)-6-fluoro-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetra-hidr oquinolina (25,3 g, 0,120 mol), piridina (39,0 mL, 0,484 mol), clorocarbonato de me tila (18,7 mL, 0,242 mol) em diclorometano (150 mL) foi agitado durante 3 h em te mperatura ambiente (25 °C). A reação foi lavada com cloreto de hidrogênio 1M (2 x 70 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio a nidro, filtradas e concentradas em vácuo para gerar (2S)-6-fluoro-2-metil-5-nitro-1, 2,3,4-tetra-hidroquinolina-1-carboxilato de metila como um sólido amarelo (29,8 g, 92%). LCMS (ES, m/z): 269 [M+H]+. Etapa 7. (2S)-6-[[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclo-hexil]amino]-2-metil-5- nitro-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-1-carboxilato de metila

[00102] Uma solução de (2S)-6-fluoro-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetra-hidr oquinolina-1-carboxilato de metila (29,6 g, 0,110 mol), piridina (29,6 mL, 0,368 mol ), carbonato de potássio (30,5 g, 0,220 mol), (1R,3R)-3-aminociclo-hexano-1-carb oxilato de metila (25,6 g, 162,84 mmol) em DMSO (270 mL) foi agitado durante 15 h a 90 °C e, em seguida, arrefecia até temperatura ambiente. A reação foi interro mpida por adição de água (200 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtr adas e concentradas em vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por crom atografia em sílica-gel (eluindo com 1:1 de acetato de etila/éter de petróleo) para g erar (2S)-6-[[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclo-hexil]amino]-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tet ra-hidroquinolina-1-carboxilato de metila como um óleo vermelho (32 g, 72%). LC

MS (ES, m/z): 406 [M+H]+. Etapa 8. (2S)-5-amino-6-[[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclo-hexil]amino]- 2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-1-carboxilato de metila

[00103] Uma solução de (2S)-6-[[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclo-hexil ]amino]-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-1-carboxilato de metila (31,0 g, 76,46 mmol), NH4Cl (24,3 g, 454,28 mmol), Fe (64,3 g, 1,15 mol) em tetra-hidrofur ano (300 mL), etanol (300 mL), água (100 mL) foi agitada durante 1 h a 80 °C e, e m seguida, arrefecida até temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados por filtr ação. A solução resultante foi diluída com água (300 mL) e extraído com acetato d e etila (3 x 400 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em vácuo para gerar (2S)-5-amino-6-[[(1 R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclo-hexil]amino]-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-1-ca rboxilato de metila como um sólido verde escuro (27,5 g, 92%). LCMS (ES, m/z): 3 76 [M+H]+. Etapa 9. (2S)-5-[2-[2-(difluorometoxi)-5-fluorofenil]-2-hidroxiacetamido] -6-[[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclo-hexil]amino]-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroqu inolina-1-carboxilato de metila

[00104] Uma solução de (2S)-5-amino-6-[[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)c iclo-hexil]amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metila ( 200 m g, 0,53 mmol), ácido 2-[2-(difluorometoxi)-5-fluorofenil]-2-hidroxiacético (220 mg, 0 ,93 mmol), DMTMM (350 mg, 1,26 mmol) em diclorometano (5 mL) foi agitado dur ante 1 h em temperatura ambiente (25 °C). A solução resultante foi concentrada e m vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel ( eluindo com 1:1 acetato de etila/éter de petróleo) para gerar (2S)-5-[2-[2-(difluorom etoxi)-5-fluorofenil]-2-hidroxiacetamido]-6-[[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclo-hexil]a mino]-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-1-carboxilato de metila como um óleo am arelo (70,0 mg, 22%). LCMS (ES, m/z): 594 [M+H]+. Etapa 10. (7S)-2-[[2-(difluorometoxi)-5-fluorofenil](hidroxi)metil]-3-[(1R, 3R)-3-(metoxicarbonil)ciclo-hexil]-7-metil-3H,6H,7H,8H,9H-imidazo[4,5-f]quin olina-6-carboxilato de metila

[00105] Uma solução de (2S)-5-[2-[2-(difluorometoxi)-5-fluorofenil]-2-h idroxiacetamido]-6-[[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclo-hexil]amino]-2-metil-1,2,3,4-te tra-hidroquinolina-1-carboxilato de metila (70,0 mg, 0,12 mmol) em ácido acético g lacial (2,0 mL) foi agitada durante a noite a 40 °C e, em seguida, arrefecida até te mperatura ambiente. A solução resultante foi concentrada em vácuo. O produto br uto resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (eluindo com 1:2 de ac etato de etila/éter de petróleo) para gerar (7S)-2-[[2-(difluorometoxi)-5-fluorofenil](h idroxi)metil]-3-[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclo-hexil]-7-metil-3H,6H,7H,8H,9H-imid azo[4,5-f]quinolina-6-carboxilato de metila como um sólido amarelo (50,0 mg, 74% ). LCMS (ES, m/z): 576 [M+H]+. Etapa 11. Ácido (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)-[2-(difluorometoxi)-5-fluorofenil]( hidroxi)metil]-6-(metoxicarbonil)-7-metil-3H,6H,7H,8H,9H-imidazo[4,5-f]quinol in-3-il]ciclo-hexano-1-carboxílico; ácido (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-[2-(difluoromet oxi)-5-fluorofenil](hidroxi)metil]-6-(metoxicarbonil)-7-metil-3H,6H,7H,8H,9H-i midazo[4,5-f]quinolin-3-il]ciclo-hexano-1-carboxílico

[00106] Uma solução de (7S)-2-[[2-(difluorometoxi)-5-fluorofenil](hidro xi)metil]-3-[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclo-hexil]-7-metil-3H,6H,7H,8H,9H-imidazo [4,5-f]quinolina-6-carboxilato de metila (50,0 mg, 0,09 mmol), LiOH (10,0 mg, 0,42 mmol) em tetra-hidrofurano (2,0 mL) e água (2,0 mL) foi agitada durante a noite e m temperatura ambiente (25 °C). A mistura resultante foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Coluna, Coluna XBridge Shie ld RP18 OBD, 30x150 mm, 5 um; fase móvel, A: água (contendo 10 mmol/L NH 4H CO3) e B: ACN (25,0% a 35,0% ao longo de 8 min); Detector, UV 254/220 nm). As frações do produto foram concentradas para gerar ácido (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)-[2 -(difluorometoxi)-5-fluorofenil](hidroxi)metil]-6-(metoxicarbonil)-7-metil-3H,6H,7H,8 H,9H-imidazo[4,5-f]quinolin-3-il]ciclo-hexano-1-carboxílico (452) como um sólido b ranco (4,50 mg, 9%), e ácido (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-[2-(difluorometoxi)-5-fluorofeni l](hidroxi)metil]-6-(metoxicarbonil)-7-metil-3H,6H,7H,8H,9H-imidazo[4,5-f]quinolin- 3-il]ciclo-hexano-1-carboxílico (515) como um sólido branco (4,30 mg, 9%). O exce sso enantiomérico foi determinado por HPLC: Coluna: CHIRALPAK IE-3, Tamanh o da coluna: 0,46 x 5 cm; 3 µm; Co-solvente: IPA (20 mM NH3) Gradiente (B%): 10 % a 50% em 4,0 min, mantido por 2,0 min a 50%. Primeiro isômero de eluição (452): 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 7,63-7,61 (m, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41(d, J = 9,2Hz, 1H) 7,20-7,13 (m, 2

H), 6,67-6,30 (m, 2H), 4,98-4,95 (m, 1H), 4,76-4,71 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,15-2,8 6 (m, 3H), 2,46-2,20 (m, 5H), 1,81-1,53 (m, 5H), 1,13 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS (E S, m/z): 562 [M+H]+. Segundo isômero de eluição (515): 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 7,55-7,53 (m, 1H), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,40-7,12 (m, 2H), 6,85-6,44 (m, 2H), 4,94-4, 91 (m, 1H), 4,76-4,71 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,22-2,84 (m, 3H), 2,46-2,23 (m, 5H), 1,84-1,61 (m, 5H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS (ES, m/z): 562 [M+H]+ ; > 99,99 % ee.

[00107] Em algumas modalidades, a divulgação fornece o primeiro isô mero de eluição obtido da Etapa 11 do processo descrito no Exemplo 4. Em algum as modalidades, a divulgação fornece o segundo isômero de eluição obtido da Eta pa 11 do processo descrito no Exemplo 4. Exemplo 5: Ensaio bioquímico de HTRF para atividade CBP e BRD4

[00108] A capacidade dos compostos de fórmula I para inibir seletivam ente CBP foi determinada usando o seguinte ensaio bioquímico de HTRF para CB P e atividade de BRD4. O ensaio foi realizado em um volume final de 6 µL em tam pão de ensaio contendo Hepes 50 mM (pH 7,5, (Hepes 0,5 M, solução de pH 7,5; Teknova H1575)), GSH 0,5 mM, BGG 0,01% (0,22 µM filtrado, Sigma, G7516-25G ), 0,005% de BSA (0,22 µM filtrado, EMD Millipore Cosporation, 126575) e 0,01% de Triton X-100 (Sigma, T9284-10L). Quantidades de nanolitros de diluição em sér ie de 10 pontos e 3 vezes em DMSO foram pré-dispensadas em 1536 placas de e nsaio (Corning, # 3724BC) para uma concentração de teste final de 33 µM a 1,7 n M, dose superior a menor, respectivamente. 3 µL de 2x Proteína e 3 µL de 2x Liga nte de Peptídeo foram adicionados às placas de ensaio (pré-estampadas com com posto). As placas foram incubadas por várias vezes em temperatura ambiente ante s de medir o sinal. TR-FRET (Transferência Ressonante de Energia por Fluorescê ncia Resolvida no Tempo) foi medido em um leitor de placa PHERAstar (BMG, equ ipado com módulo óptico HTRF [337/520/490]) ou em um leitor de placa Envision ( PerkinElmer, equipado com a unidade TRF Laser, TRF de espelho duplo D400/D5 05 e filtros de emissão M520 e M495). Os dados foram relatados como porcentage m de inibição em comparação com os poços de controle com base na seguinte eq uação: %inibição = 1-((razão de TR-FRET – MédiaBaixa) / (MédiaAlta – MédiaBaix a)), onde a razão de TR-FRET = (Fluorescência a 520nm/Fluorescência a 490nm) * 10000), MédiaBaixa = razão média de TR-FRET sem controle de enzima (n=32) e MédiaAlta = razão média de TR-FRET sem controle de DMSO (n = 32). Os valor es de IC50 foram determinados pelo ajuste de curva do algoritmo de ajuste logístic o padrão de 4 parâmetros incluído no pacote de software Activity Base: IDBS XE D esigner Model205. Os dados são ajustados usando o algoritmo de Levenburg Mar quardt. Para todos os formatos de ensaio, os dados foram relatados como porcent agem de inibição em comparação com os poços de controle com base na seguinte equação: %inibição = 100 * ((FLU - MédiaBaixa)/(MédiaAlta - MédiaBaixa)), onde FLU = Fluorescência medida, MédiaBaixa = Fluorescência média sem controle de enzima (n = 32), e MédiaAlta = Fluorescência média de controle de DMSO (n = 32 ). Os valores de IC50 foram determinados pelo ajuste de curva do algoritmo de aju ste logístico padrão de 4 parâmetros incluído no pacote de software Activity Base: IDBS XE Designer Model205. Os dados são ajustados usando o algoritmo de Leve nburg Marquardt. Os valores de IC50 são mostrados na Figura 1. Conforme estabel ecido na Figura 1, um valor de IC50 menor ou igual a 0,01 μM é marcado com “+++ +”; um valor maior do que 0,01 μM e menor do que ou igual a 0,1 μM é marcado c om “+++”; um valor maior do que 0,1 μM e menor do que ou igual a 1 μM é marca do com “++”; e valores maiores do que 1 μM são marcados com “+.” Os composto s que não foram testados em um ensaio específico são marcados com "NT".

[00109] Em algumas modalidades, o Composto Inibidor de CBP tamb ém é seletivo para a atividade de CBP em comparação com a atividade de BRD4, conforme determinado pela obtenção de um valor de IC50 para a inibição de CBP no ensaio bioquímico de HTRF para CBP que é inferior ao valor de IC50 correspo ndente obtido para o ensaio bioquímico de HTRF para atividade de BRD4 de acor do com o Exemplo 5. Uma Composição de Inibidor de CBP pode conter uma quan tidade de um composto da divulgação, ou um sal farmaceuticamente aceitável des te, e quantidades de um ou mais estereoisômeros do composto até quantidades q ue retêm atividade suficiente da composição em relação à inibição e seletividade d e CBP para CBP sobre BRD4. Usando os métodos fornecidos neste documento, a s composições de inibidor de CBP podem conter 95% por HPLC ou mais de um co mposto da divulgação, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e até 5% por

HPLC de um ou mais estereoisômeros do composto.

[00110] Em uma modalidade preferencial, a presente divulgação se re fere ao composto 424 tendo um valor de IC50 menor ou igual a 0,01 μM para a inib ição de CBP e um valor de IC50 maior do que 0,1 μM e menor ou igual a 1 μM para a inibição de BRD4, conforme determinado pelo ensaio bioquímico de HTRF para CBP e atividade de BRD4 descrito neste documento no Exemplo 5.

[00111] Em algumas modalidades, a presente divulgação se refere a u m composto de Fórmula (II) selecionado do grupo consistindo no composto 424 e seus estereoisômeros relacionados de estruturas (II-a) a (II-o) representados acim a, tendo um valor IC50 menor ou igual a 0,01 μM para a inibição de CBP, e um val or de IC50 maior do que 0,1 μM e menor ou igual a 1 μM para a inibição de BRD4, conforme determinado pelo ensaio bioquímico de HTRF para CBP e atividade de BRD4 descrito neste documento no Exemplo 5.

[00112] Outras modalidades da divulgação são estabelecidas nas seg uintes cláusulas numeradas:

1. Composto de fórmula (III): (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R1 é –OR5; R5 é –C1-C6alquil, –C3-C8cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril; R6 é –C3-C8cicloalquil, –C4-C8cicloalquenil, heterociclil, heteroaril, aril, em q ue cada cicloalquil, cicloalquenil, heterociclil, heteroaril ou aril é opcionalmente sub stituído por um ou mais –R10; R6’ é H ou –C1-C6alquil; R7 é –H, halogênio, –OH, –CN, –OC1-C6alquil, –NH2, –NHC1-C6alquil, –N(C1 -C6alquil)2, –S(O)2NH(C1-C6alquil), –S(O)2N(C1-C6alquil)2, –S(O)2C1-C6alquil, –S(O )2OH, –C(O)C1-C6alquil, –C(O)NH2, –C(O)NH(C1-C6alquil), –C(O)N(C1-C6alquil)2, –

C(O)OH, –C(O)OC1-C6alquil, –N(C1-C6alquil)SO2C1-C6alquil, −S(O)(C1-C6alquil), − S(O)N(C1-C6alquil)2, –S(O)2NH2, −N(C1-C6alquil)S(O)(C1-C6alquil) ou tetrazol; R10 é independentemente, em cada ocorrência, –C1-C6alquil, –C2-C6alqueni l, –C2-C6alquinil, –C3-C8cicloalquil, –C4-C8cicloalquenil, heterociclil, heteroaril, aril, –OH, halogênio, oxo, –NO2, –CN, –NH2, –OC1-C6alquil, –OC3-C6cicloalquil, –Oaril, –Oheteroaril, –NHC1-C6alquil, –N(C1-C6alquil)2, –S(O)2NH(C1-C6alquil), –S(O)2N( C1-C6alquil)2, –S(O)2C1-C6alquil, –C(O)C1-C6alquil, –C(O)NH2, –C(O)NH(C1-C6alqu il), –NHC(O)C1-C6alquil, –C(O)N(C1-C6alquil)2, –C(O)OC1-C6alquil, –N(C1-C6alquil) SO2C1-C6alquil, −S(O)(C1-C6alquil), −S(O)N(C1-C6alquil)2, ou −N(C1-C6alquil)S(O)( C1-C6alquil), em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, heteroc iclil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído por um ou mais –R12; R12 é independentemente, em cada ocorrência, –C1-C6alquil, –C2-C6alqueni l, –C2-C6alquinil, –C3-C8cicloalquil, –C4-C8cycloalquenil, heterociclil, heteroaril, aril, –OH, halogênio, oxo, –NO2, –CN, –NH2, –OC1-C6alquil, –NHC1-C6alquil, –N(C1-C 6alquil)2, –S(O)2NH(C1-C6alquil), –S(O)2N(C1-C6alquil)2, –S(O)2C1-C6alquil, –C(O)C 1-C6alquil, –C(O)NH2, –C(O)NH(C1-C6alquil), –C(O)N(C1-C6alquil)2, –C(O)OC1-C6a lquil, –N(C1-C6alquil)SO2C1-C6alquil, −S(O)(C1-C6alquil), −S(O)N(C1-C6alquil)2, ou −N(C1-C6alquil)S(O)(C1-C6alquil); m é um número inteiro de 0 a 5 e q é um número inteiro de 0 a 4.

2. O composto, de acordo com a cláusula 1, em que R12 é halogênio.

3. O composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-2, em qu e m é 3.

4. O composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-3, em qu e R6' é H.

5. O composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-4, em qu e R6 é aril.

6. O composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-5, em qu e R7 é –C(O)OH.

7. O composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-6, em qu e R5 é metil.

8. O composto, de acordo com a cláusula 1, em que o composto tem a fórmula (III-c):

(III-c), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R 5 é –C1-C6alquil; e R6 é fenil opcionalmente substituído por um ou mais R10.

9. O composto, de acordo com a cláusula 1, em que o composto tem a fórmula (III-d): (III-d), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: R5 é –C1-C3alquil; R6 é fenil opcionalmente substituído por um ou mais R10; R10 é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, –OC1-C6alquil, – OC3-C6cicloalquil, –Oaril, ou –Oheteroaril, em que cada alquil, cicloalquil, aril ou h eteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais –R12; e R12 é halogênio.

10. O composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-7, em qu e R6 é aril opcionalmente substituído por um ou mais R10.

11. O composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-7, em qu e R6 é fenil opcionalmente substituído por um ou mais R10.

12. O composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-6, 8 ou 1 0-11, em que R5 é –C1-C3alquil.

13. O composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-6 ou 8-12 , em que R5 é metil.

14. O composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-13, em q ue R10 é independentemente, em cada ocorrência, halogênio ou –OC1-C6alquil, e m que –OC1-C6alquil é opcionalmente substituído por halogênio.

15. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de qu alquer uma das cláusulas 1-14 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um carreador farmaceuticamente aceitável.

Claims (27)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto de Fórmula (I): (I), ou um sal, enantiômero, hidrato, solvato, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que: R1 é –OR5; R5 é –C1-C6 alquil; R6 é fenil opcionalmente substituído por um ou mais R10; R10 é, independentemente, em cada ocorrência,–C1-C6alquil, –C2-C6alquenil, –C2-C6alquinil, –C3-C8cicloalquil, –C4-C8cicloalquenil, heterociclil, heteroaril, aril, – OH, halogênio,–NO2, –CN, –NH2, –OC1-C6alquil, –OC3-C6cicloalquil, –Oaril, – Oheteroaril, –NHC1-C6alquil, –N(C1-C6alquil)2, –S(O)2NH(C1-C6alquil), –S(O)2N(C1- C6alquil)2, –S(O)2C1-C6alquil, –C(O)C1-C6alquil, –C(O)NH2, –C(O)NH(C1-C6alquil), –C(O)N(C1-C6alquil)2, –C(O)OC1-C6alquil, –N(C1-C6alquil)SO2C1-C6alquil, −S(O)(C1-C6alquil), −S(O)N(C1-C6alquil)2 ou −N(C1-C6alquil)S(O)(C1-C6alquil), em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil ou aril é opcionalmente substituído por um ou mais –R12; em que quaisquer dois R10 quando em átomos não adjacentes, podem se combinar para formar um cicloalquil ou heterociclil em ponte; em que quaisquer dois R10 quando em átomos adjacentes, podem se combinar para formar um cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril; R12 é, independentemente, em cada ocorrência,–C1-C6alquil, –C2-C6alquenil, –C2-C6alquinil, –C3-C8cicloalquil, –C4-C8cicloalquenil, heterociclil, heteroaril, aril, – OH, halogênio, oxo, –NO2, –CN, –NH2, –OC1-C6alquil, –NHC1-C6alquil, –N(C1- C6alquil)2, –S(O)2NH(C1-C6alkyl), –S(O)2N(C1-C6alquil)2, –S(O)2C1-C6alkyl, – C(O)C1-C6alquil, –C(O)NH2, –C(O)NH(C1-C6alquil), –C(O)N(C1-C6alquil)2, – C(O)OC1-C6alquil, –N(C1-C6alquil)SO2C1-C6alquil, −S(O)(C1-C6alquil), −S(O)N(C1-

C6alquil)2 ou −N(C1-C6alquil)S(O)(C1-C6alquil).

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, enantiômero, hidrato, solvato, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R5 é –C1-C3alquil; R10 é, independentemente, em cada ocorrência, halogênio, –OC1-C6alquil, – OC3-C6cicloalquil, –Oaril ou –Oheteroaril, em que cada alquil, cicloalquil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais –R12; R12 é halogênio.

3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R5 é metil.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que pelo menos um R10 é halogênio.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que pelo menos um R10 é –OC1-C6alquil.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que quaisquer dois R10 quando em átomos não adjacentes, podem se combinar para formar um cicloalquil ou heterociclil em ponte.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que quaisquer dois R10 quando em átomos adjacentes, podem se combinar para formar um cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R6 é fenil opcionalmente substituído por um ou dois R10 e cada R10 é, independentemente, em cada ocorrência, halogênio ou –OC1-C6alquil, em que –OC1-C6alquil é opcionalmente substituído por halogênio.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que cada R10 é,

independentemente, em cada ocorrência, halogênio ou –OC1alquil opcionalmente substituído por um ou mais R12, em que R12 é halogênio.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que cada R12 é, independentemente, em cada ocorrência, fluoro.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula (IV-a): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: n é um número inteiro entre 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; e cada R10 é, independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em: –C1- C6alquil, halogênio, –OC1-C6alquil e –OC3-C6cicloalquil, em que cada alquil ou cicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais entre halogênio ou C1-C6alquil; ou quaisquer dois R10, quando em átomos não adjacentes, podem se combinar para formar um cicloalquil ou heterociclil em ponte; quaisquer dois R10, quando em átomos adjacentes, podem se combinar para formar um cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que n é 0, 1 ou 2.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 11 ou reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que cada R10 é, independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em: –C1- C6alquil, halogênio, –OC1- C6alquil e –OC3-C6cicloalquil, em que cada alquil ou cicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais entre halogênio ou metil.

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 11 a 13, caracterizado pelo fato de que cada halogênio é independentemente selecionado do grupo que consiste em flúor e cloro.

15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 11 a 14, caracterizado pelo fato de que cada –OC3-C6cicloalquil é –O-ciclopropil e cada – C1-C6alquil é metil e cada –OC1-C6alquil é metóxi.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado entre e

17. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado entre e

18. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado entre e

19. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado entre e

20. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado entre e

21. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado entre e

22. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura

23. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura

24. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura

25. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura

26. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura

27. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 26, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um carreador farmaceuticamente aceitável.