JPH06107647A - １，３−ベンゾオキサジン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 アンモニアガスや圧力容器を用いる必要のな
い、安全で簡便な、収率のよい１,３−ベンゾオキサジ
ン誘導体の工業的に有利な製造法の提供。 【構成】 ２−ヒドロキシフェニルケトン類とアンモニ
ウム塩とカルボニル化合物またはその等価体とを、二級
または三級アミンの存在下に反応させる１,３−ベンゾ
オキサジン誘導体の製造法。この方法では、２−ヒドロ
キシフェニルケトンとアンモニウム塩とを二級または三
級アミンの存在下に反応させてイミノ化合物を生成させ
た後、ついでカルボニル化合物またはその等価体と反応
して所望の１,３−ベンゾオキサジン誘導体を有利に合
成する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬品、光学材料、記録
材料等あるいはその合成中間原料となりうる１,３−ベ
ンゾオキサジン誘導体の製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】１,３−ベンゾオキサジン誘導体は様々
な用途を有する機能性複素環であり、特に医薬品として
は抗炎症作用を示す化合物が特開昭５７−１３０９７９
号に、また、最近では平滑筋弛緩作用を有するカリウム
チャンネルオープナーと呼ばれる新しいタイプの化合物
が特開平２−１９３９９５号に開示されている。一方、
光学材料や記録材料としても有用で、特表平３−５０１
６２５号には紫外光を照射すると速やかに色が変わり、
照射をやめて暗所におくと元の色に戻るフォトクロミッ
ク化合物の１つとして１,３−ベンゾオキサジン誘導体
が開示されている。

【０００３】しかしながら、これらの１,３−ベンゾオ
キサジン誘導体はいずれも１,３−ベンゾオキサジンの
４位にヘテロ原子で結合している置換基を有する化合物
ばかりで、４位に炭素原子で結合している置換基を有す
る化合物はない。従って、この４位に炭素原子で結合し
ている基を有する１,３−ベンゾオキサジン誘導体を製
造することができれば、これまでの４位にヘテロ原子で
結合している置換基を有する１,３−ベンゾオキサジン
誘導体とは異なった物性や薬理活性が期待できる。

【０００４】この課題に対して、本出願人の特願平３−
２４２１１２号(ＥＰ−Ａ ４７７７８９号に対応)で
は、４位に炭素原子で結合している基を有する１,３−
ベンゾオキサジン誘導体が平滑筋弛緩作用を有し、うっ
血心不全、狭心症、不整脈、高血圧症等の心・循環器系
疾患、尿失禁、喘息等の呼吸器系疾患、脳血管攣縮、脳
溢血、てんかん等の脳疾患などの治療および予防効果を
有するカリウムチャンネルオープナーとして開示されて
いる。

【０００５】この特願平３−２４２１１２号において
は、該１,３−ベンゾオキサジン誘導体は式：

【０００６】

【化１１】

【０００７】［式中

【０００８】

【化１２】 は置換されていてもよいベンゼン環を示し、Ｒ¹は１,３
−ベンゾオキサジン環の４位に炭素原子で結合している
基を示す]で表わされる化合物と、式:

【０００９】

【化１３】

【００１０】[式中、Ｒ²'およびＲ³'はそれぞれ、水素
原子または置換されていてもよいＣ_1-6アルキルである
か互いに結合して置換されていてもよいＣ_3-6アルキレ
ン基を、Ｒ'はメチルまたはエチル基を示す]で表わされ
る化合物とを、酸触媒の存在下、アンモニアと反応させ
て得ている。

【００１１】しかし、この反応はアンモニアガスを溶媒
に溶解させて、圧力容器中にて行う必要があるため、ア
ンモニア溶液の調製および濃度の管理などの安全面や操
作面での問題や、圧力容器の使用という設備面での問題
がある。そして更に重要なことに、加圧加熱下でアンモ
ニアを反応させるために副反応が起きやすく、目的物の
１,３−ベンゾオキサジン誘導体の収率が４５％と低
く、また、目的物の２位の置換基も水素または置換され
ていてもよいＣ_1-6アルキル基か、環状のＣ_3-6アルキル
基に限定されており、工業的多量生産上有利ではなく改
良の余地がある。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは新しい発
想のもとに、この様な状況下種々検討した結果、下記の
式(ＩＩ)で表されるケトン化合物とアンモニウム塩と下
記の式(ＩＶ)で表されるカルボニル化合物もしくはその
等価体とを二級アミンまたは三級アミンの存在下反応さ
せれば、アンモニア溶液の調製や圧力容器の使用等を必
要とせず、予想外にも安全で簡便にかつ高収率で広範囲
の１,３−ベンゾオキサジン誘導体が得られる工業的に
有利な適用範囲の広い（汎用性の高い）製造法であるこ
とを見出し、これらに基づいて本発明を完成するに至っ
た。

【００１３】斯くして、本発明は医薬品や光学材料や記
録材料もしくはその合成中間体として有用な公知１,３
−ベンゾオキサジン誘導体のみならず反応に影響のない
置換基（ベンゼン環上の置換基等）を有する新規の１,
３−ベンゾオキサジン誘導体を簡便でかつ高収率で製造
しうる工業的に有利な製造法を提供するものである。

【００１４】

【課題を解決するための手段】本発明の製造法によれ
ば、式:

【化１４】 [式中、

【化１５】

【００１５】は置換されていてもよいベンゼン環を、Ｒ
¹は炭素原子で結合している基を示す]で表されるケトン
化合物とアンモニウム塩と式:

【００１６】

【化１６】

【００１７】[式中、Ｒ²およびＲ³は各々水素原子また
は炭素原子で結合している基を示し、Ｒ²およびＲ³は互
いに結合して環を形成していてもよい]で表されるカル
ボニル化合物またはその等価体とを、二級または三級ア
ミンの存在下で反応させることにより、式:

【００１８】

【化１７】

【００１９】[式中の各記号は前記と同意義]で表される
化合物が得られ、従来の方法のようにアンモニア溶液の
調製や、圧力容器の使用を必要とせずに安全に、かつ簡
便に式(Ｉ)の化合物を高収率で得ることができる。

【００２０】本発明の製造法においては、式(ＩＩ)のケ
トン化合物は、二級または三級アミンの存在下、アンモ
ニウム塩と反応して式:

【００２１】

【化１８】

【００２２】[式中の各記号は前記と同意義]で表される
ヒドロキシイミン化合物に変換され、更にこれが式(Ｉ
Ｖ)で表されるカルボニル化合物またはその等価体と反
応して所望の式(Ｉ)の化合物が得られる。これらのアン
モニウム塩およびカルボニル化合物は、二級または三級
アミンの存在下、同時に反応系内に存在させても、ま
た、アンモニウム塩およびカルボニル化合物またはその
等価体を順次反応系に添加してもよい。また、各置換基
に塩を形成しうる基が存在する場合は、式(Ｉ)の化合物
は塩の形で得ることもでき、そのような塩も本発明範囲
のものである。

【００２３】本発明で用いる二級アミンまたは三級アミ
ンは、反応が進行する限り特に限定されないが、特に二
級アミンとしては側鎖内に酸素、硫黄原子を１〜５個含
んでもよい炭素数２〜２０の鎖状二級アミンや環内に酸
素、硫黄原子を１〜５個含んでもよい炭素数２〜２０の
環状二級アミンが用いられる。例えば、鎖状二級アミン
としてはジエチルアミン、ジブチルアミン、ジイソプロ
ピルアミン等のジ−Ｃ_1-4アルキルアミン、ジシクロヘ
キシルアミン等のジ−Ｃ_3-7シクロアルキルアミン、Ｎ
−メチルアニリン等のＮ−Ｃ_1-4アルキルアニリン等、
環状二級アミンとしては、ピロリジン、ビペリジン、ピ
ペラジン、モルホリン、チアゾリジンなどの５または６
員含窒素複素環等が用いられる。これらのうち、好まし
くは、ジエチルアミン、ジブチルアミン、ジイソプロピ
ルアミン等のジ−Ｃ_1-4アルキルアミン、ピペリジン、
モルホリン等の５または６員含窒素複素環等である。

【００２４】また、三級アミンとしては側鎖内に酸素、
硫黄原子を１〜５個含んでもよい炭素数３〜３０の鎖状
三級アミンや環内に酸素、硫黄原子を１〜５個含んでも
よい炭素数３〜３０の環状三級アミンが用いられる。例
えば、鎖状三級アミンとしてはトリエチルアミン、トリ
ブチルアミン等のトリ−Ｃ_1-4アルキルアミン、Ｎ,Ｎ,
Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン等のＮ,Ｎ,
Ｎ',Ｎ'−テトラ−Ｃ_1-4アルキルエチレンジアミン、
Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン等のＮ,Ｎ−ジ−Ｃ_1-4アルキ
ルアニリン、環状三級アミンとしてはＮ−メチルモルホ
リン、１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノン−５−エ
ン(ＤＢＮ)、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデ
セ−７−エン(ＤＢＵ)、ピリジン、キノリンなどが用い
られる。これらのうち、好ましくは、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ＤＢＵ等である。また、二級ア
ミンまたは三級アミンの塩は、無機酸または有機酸と二
級アミンまたは三級アミンからなる塩であれば特に限定
されない。無機酸としては、例えば塩化水素、臭化水
素、ヨウ化水素などのハロゲン化水素、硫酸、硝酸など
の鉱酸、過塩素酸、炭酸、リン酸、ほう酸、フルオロほ
う酸、ヘキサフルオロリン酸などが用いられる。また、
有機酸としては、例えばＣ_1-10アルキルカルボン酸
（例、酢酸、プロピオン酸、酪酸など）、Ｃ_6-10アリー
ルカルボン酸（例、安息香酸、ナフタレンカルボン酸な
ど）、Ｃ_1-10アルキルスルホン酸（例、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸など）、Ｃ_6-10アリールスルホン
酸（例、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸な
ど）、フェノール[これらＣ_1-10アルキル、Ｃ_6-10アリ
ール基はハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素など）、ニ
トロ基によって１ないし３個置換されてもよい]などの
各種有機酸が用いられ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢
酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン
酸、トルエスルホン酸、フェノール、ピクリン酸などが
用いられる。これらのうち、トリフルオロメタンスルホ
ン酸等が好ましい。

【００２５】本発明で用いるアンモニウム塩は、反応が
進行する限り特に限定するものではなく、無機アンモニ
ウム塩、有機アンモニウム塩のいずれでもよく、無機ア
ンモニウム塩としては各種無機酸とアンモニアとの塩を
意味し、例えば、塩化アンモニウム、臭化アンモニウ
ム、ヨウ化アンモニウムなどのようにハロゲン化水素と
アンモニアよりなる塩や、硫酸アンモニウム、硝酸アン
モニウムなどのように鉱酸とアンモニアよりなる塩や炭
酸アンモニウム、過塩素酸アンモニウム、ほうフッ化ア
ンモニウムなどが用いられる。

【００２６】また、有機アンモニウム塩としては炭素数
１〜１０のアルキルカルボン酸（例、酢酸、プロピオン
酸、酪酸など）、炭素数６〜１０のアリールカルボン酸
（例、安息香酸、ナフタレンカルボン酸など）、炭素数
１〜１０のアルキルスルホン酸（例、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸など）、炭素数６〜１０のアリー
ルスルホン酸（例、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンス
ルホン酸など）、フェノール[これらアルキル、アリー
ル基はハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素など）、ニト
ロ基によって１ないし３個置換されてもよい]などの各
種有機酸とアンモニアとの塩を意味し、例えば、酢酸ア
ンモニウム、トリフロオロ酢酸アンモニウム、トリフル
オロメタンスルホン酸アンモニウム、ピクリン酸アンモ
ニウムなどが用いられる。これらのうち、好ましくは、
トリフルオロメタンスルホン酸アンモニウム等である。
アンモニウム塩の好ましい例は、例えばヨウ化アンモニ
ウム等のハロゲン化アンモニウム等である。

【００２７】本発明の反応の基質である式(ＩＩ)で示さ
れるケトン化合物はヒドロキシル基に対して２位に−Ｃ
Ｏ−Ｈ基または−ＣＯ−基を有するフェノール類であれ
ばベンゼン環上の置換基およびＲ¹の種類にかかわらず
いずれも適用することができる。上記式(Ｉ)、(ＩＩ)お
よび(ＩＩＩ)中

【００２８】

【化１９】 は置換されていてもよいベンゼン環を示し、非置換ベン
ゼン環以外に、任意の位置が１〜４個の置換基で置換さ
れたベンゼン環(２個以上の置換基で置換されている場
合にはそれらが合して縮合環を形成してもよい)等が用
いられる。縮合環を形成しているベンゼン環として、炭
素原子以外に酸素、窒素、硫黄原子から選ばれる１〜４
個を構成原子としていてもよい５員または６員の芳香環
１〜３個と縮合しているベンゼン環が用いられ(これら
の縮合ベンゼン環は任意の位置に置換基を有してもよ
い)、具体的にはナフタレン環、アントラセン環、フェ
ナントレン環、ピレン環、キノリン環、アクリジン環な
どが用いられる。化合物（ＩＩ）は一般的な芳香族ケト
ンの合成法により合成することができ、例えば「ソロモ
ンの新有機化学（第３版）」（花房、仲嶋、池田、監
訳）（廣川書店、１９９２年）下巻第７０５〜７０７頁
に記載の方法等に従って製造できる。具体的には、例え
ば、ヒドロキシル基に対して２位にカルボキシル基を有
するフェノール類（サリチル酸類）に有機リチウム化合
物を反応させる方法、ヒドロキシル基に対して２位にニ
トリル基を有するフェノール類に有機マグネシウム化合
物を反応させる方法、フェノール類を原料とするフリー
デル・クラフツ反応やその類似反応であるフリース転移
反応等を用いることによって製造できる。

【００２９】また、ベンゼン環および縮合ベンゼン環の
任意の位置に置換してもよい置換基としては本反応に悪
影響を及ぼさないものであればいかなるものでもよく、
例えば以下のものが用いられる。 （１）水酸基 （２）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素など） （３）ニトロ （４）シアノ （５）置換されていてもよいＣ_1-6アルキル（例、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチルなど）で、その置換基と
しては１〜４個の以下の基が用いられる。 ａ）Ｃ_1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシなど） ｂ）Ｃ_6-10アリール（例、フェニル、ナフチルなど） ｃ）Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキル（例、ベンジル、
フェネチルなど） ｄ）水酸基 ｅ）ニトロ ｆ）ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素など） ｇ）シアノ （６）置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ（例、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシなど）で、その置換基と
しては１〜４個の（５）における置換基ａ）〜ｇ）と同
様の基が用いられる。 （７）置換されていてもよいＣ_2-6アルケニル（例、ビ
ニル、プロペニル、ブテニルなど）で、その置換基とし
ては１〜４個の（５）における置換基ａ）〜ｇ）と同様
の基が用いられる。 （８）置換されていてもよいＣ_2-6アルキニル（例、エ
チニル、プロピニル、ブチニルなど）で、その置換基と
しては１〜４個の（５）における置換基ａ）〜ｇ）と同
様の基が用いられる。 （９）置換されていてもよいＣ_6-10アリール（例、フェ
ニル、ナフチルなど）で、その置換基としてはＣ_1-4ア
ルキルおよび（５）における置換基ａ）〜ｇ）と同様の
基が用いられる。その置換基の数は１〜４個である。 （１０）置換されていてもよいヘテロアリール（例、チ
エニル、ピリジルなど）で、その置換基としてはＣ_1-4
アルキルおよび（５）における置換基ａ）〜ｇ）と同様
の基が用いられる。その置換基の数は１〜４個である。

【００３０】（１１）置換されていてもよいアミノで、
その置換基としては１または２個の以下の基が用いられ
る。 ａ）Ｃ_1-4アルキル（例、メチル、エチル、プロピルな
ど） ｂ）Ｃ_1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシなど） ｃ）ハロＣ_1-4アルキル（例、ＣＦ₃−、クロロメチルな
ど） ｄ）ホルミル ｅ）チオホルミル ｆ）水酸基 ｇ）カルバモイル ｈ）Ｃ_6-10アリール（例、フェニル、ナフチルなど） ｉ）Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキル（例、ベンジル、
フェネチルなど） ｊ）Ｃ_1-4アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロ
ピオニルなど） ｋ）Ｃ_6-10アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、ナ
フトイルなど） ｌ）Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキル−カルボニル
（例、ベンジルカルボニル、ナフチルエチルカルボニル
など） ｍ）Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニルなど） ｎ）Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキ
シカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなど） ｏ）Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルオキシ−カルボニ
ル（例、フェニルメチルオキシカルボニル、ナフチルエ
チルオキシカルボニルなど） ｐ）ヘテロアリールカルボニル（例、テノイル、ニコチ
ノイルなど） ｑ）Ｃ_1-4アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィ
ニル、エチルスルフィニルなど） ｒ）Ｃ_1-4アルコキシスルフィニル（例、メトキシスル
フィニル、エトキシスルフィニルなど） ｓ）Ｃ_6-10アリールスルフィニル（例、フェニルスルフ
ィニル、ナフチルスルフィニルなど） ｔ）Ｃ_1-4アルキルスルホニル（例、メチルスルホニ
ル、エチルスルホニルなど） ｕ）Ｃ_1-4アルコキシスルホニル（例、メトキシスルホ
ニル、エトキシスルホニルなど） ｖ）Ｃ_6-10アリールスルホニル（例、フェニルスルホニ
ル、ナフチルスルホニルなど） （１２）−ＣＯ−Ｒ⁴[式中、Ｒ⁴はＣ_1-4アルキル（例、
メチル、エチルなど）、Ｃ_6-10アリール（例、フェニ
ル、ナフチルなど）、Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキル
（例、ベンジル、フェネチルなど）またはヘテロアリー
ル（例、チエニル、ピリジルなど）を示す。] （１３）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ⁵[式中、Ｒ⁵はＲ⁴と同意義］ （１４）置換されていてもよいカルバモイルで、その置
換基としては１または２個の以下の基が用いられる。 ａ）Ｃ_１−４アルキル（例、メチル、エチル、プロピル
など） ｂ）Ｃ_6-10アリール（例、フェニル、ナフチルなど） ｃ）ヘテロアリール（例、チエニル、ピリジルなど） ｄ）Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキル（例、ベンジル、
フェネチルなど） ｅ）ヘテロアリール−Ｃ_1-4アルキル（例、チエニルメ
チル、ピリジルメチルなど） ｆ）Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル（例、アセチル、プ
ロピオニルなど）

【００３１】（１５）置換されていてもよいカルバモイ
ルオキシで、その置換基としては１または２個の（１
４）における置換基ａ）〜ｆ）と同様の基が用いられ
る。 （１６）置換されていてもよいカルボキシルで、その置
換基としては以下の基が用いられる。 ａ）Ｃ_1-4アルキル（例、メチル、エチル、プロピルな
ど） ｂ）Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキル（例、ベンジル、
フェネチルなど） （１７）−ＣＳ−Ｒ⁶[式中、Ｒ⁶はＲ⁴と同意義] （１８）−Ｏ−ＣＳ−Ｒ⁷[式中、Ｒ⁷はＲ⁴と同意義] （１９）置換されていてもよいチオカルバモイルで、そ
の置換基としては１または２個の（１４）における置換
基ａ）〜ｆ）と同様の基が用いられる。 （２０）置換されていてもよいチオカルバモイルオキシ
で、その置換基としては１または２個の（１４）におけ
る置換基ａ）〜ｆ）と同様の基が用いられる。 （２１）置換されていてもよいイミノ−Ｃ_1-6アルキル
で、その置換基としては１〜４個の以下の基が用いられ
る。 ａ）水酸基 ｂ）アミノ ｃ）Ｃ_1-4アルキル（例、メチル、エチル、プロピルな
ど） ｄ）Ｃ_1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシなど） ｅ）Ｃ_6-10アリール（例、フェニル、ナフチルなど） ｆ）Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルオキシ（例、ベン
ジルオキシ、ナフチルエチルオキシなど） ｇ）ヘテロアリール−Ｃ_1-4アルキルオキシ（例、チエ
ニルメチルオキシ、ピリジルエチルオキシなど） （２２）置換されていてもよいメルカプトで、その置換
基としては以下の基が用いられる。 ａ）Ｃ_1-4アルキル（例、メチル、エチル、プロピルな
ど） ｂ）Ｃ_6-10アリール（例、フェニル、ナフチルなど） ｃ）ヘテロアリール（例、チエニル、ピリジルなど） ｄ）Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキル(例、ベンジル、ナ
フチルエチルなど) ｅ）ハロＣ_1-4アルキル（例、ＣＦ₃−、クロロメチルな
ど） （２３）−Ｓ(Ｏ)n'−Ｒ⁸[式中、ｎ'は１または２、Ｒ⁸
は水素原子、Ｃ_1-4アルキル（例、メチル、エチルな
ど）、Ｃ_1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシな
ど）、Ｃ_6-10アリール（例、フェニル、ナフチルな
ど）、ヘテロアリール（例、チエニル、ピリジルな
ど）、Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキル（例、ベンジ
ル、ナフチルエチルなど）またはアミノを示す。]

【００３２】上記（５）〜（１１）、（１４）〜（１
６）および（１９）〜（２３）における置換基中のＣ
_6-10アリール部分はさらに、Ｃ_1-4アルキル（例、メチ
ル、エチルなど）、Ｃ_1-4アルコキシ（例、メトキシ、
エトキシなど）、水酸基、ニトロ、ハロゲン（例、フッ
素、塩素、臭素など）、ハロＣ_1-4アルキル（例、ＣＦ₃
−、クロロメチルなど）、シアノ、ハロＣ_1-4アルコキ
シ（例、ＣＦ₃Ｏ−、クロロメトキシなど）、メルカプ
ト、ハロＣ_1-4アルキルチオ（例、ＣＦ₃Ｓ−、クロロメ
チルチオなど）などの１〜４個で置換されていてもよ
い。また、２個の置換基が互いに結合して−ＣＨ＝ＣＨ
−ＣＨ−[ここで、この基は１〜３個のＣ_1-4アルキル
（例、メチル、エチル、プロピルなど）、Ｃ_1-4アルコ
キシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）、ニ
トロ、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素など）、ＣＦ₃、
Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル（例、アセチル、プロピ
オニルなど）およびシアノから選ばれる基で置換されて
いてもよい]、＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝、−(ＣＨ₂)a−(aは３ま
たは４である)、−(ＣＨ₂)b−ＣＯ−(bは２または３で
ある)、−(ＣＨ₂)b−Ｃ(＝ＮＯＨ)−または−(ＣＨ₂)b
−Ｃ(＝Ｎ−Ｏ−Ｃ_1-4アルキル)−で表わされる基を形
成していてもよい。

【００３３】ヘテロアリール基としては５または６員の
単環式もしくは９または１０員の二環式ヘテロアリール
が挙げられ、５または６員の単環式ヘテロアリールが好
適である。更に、５または６員の単環式もしくは９また
は１０員の二環式ヘテロアリールは好ましくは酸素、窒
素および硫黄から選ばれる１個、２個または３個のヘテ
ロ原子を含み、１個より多いヘテロ原子が存在する場
合、それらは同一であっても異なっていてもよい。酸
素、窒素および硫黄から選ばれる１個、２個または３個
のヘテロ原子を含む５または６員単環式ヘテロアリール
基にはフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チ
アゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジア
ゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジル
およびトリアジルが含まれる。酸素、窒素および硫黄か
ら選ばれる１個、２個または３個のヘテロ原子を含む９
または１０員二環式ヘテロアリール基の例にはベンゾフ
ラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、
キノリル、イソキノリルおよびキナゾリニルが含まれ
る。

【化２０】 として好ましくは、ベンゼン、ナフタレン、アントラセ
ン、フェナントレン、キノリン等の無置換ベンゼン環も
しくは無置換縮合ベンゼン環、５または４−クロロベン
ゼン、５または４−ブロモベンゼン、５または４−フル
オロベンゼン、５または４−トリフルオロメチルベンゼ
ン、５または４−シアノベンゼン、５または４−ニトロ
ベンゼン、５または４−トリフルオロメトキシベンゼ
ン、４,５−ジクロロベンゼン、４,５−ジブロモベンゼ
ン、４,５−ジフルオロベンゼン、５−シアノ−４−ク
ロロベンゼン、４−シアノ−５−クロロベンゼン、５−
シアノ−４−ブロモベンゼン、４−シアノ−５−ブロモ
ベンゼン、５−シアノ−４−フルオロベンゼン、４−シ
アノ−５−フルオロベンゼン等の同一または異なって１
ないし２個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素な
ど）、ニトロ、シアノ、ハロＣ_1-4アルキル（例、ＣＦ₃
−など）、ハロＣ_1-4アルコキシ（例、ＣＦ₃Ｏ−など）
等で置換されたベンゼン等である。これらのうちさらに
好ましくは５−ブロモ−４−クロロベンゼン、５−シア
ノベンゼン、５−ニトロベンゼン、４,５−ジブロモベ
ンゼンである。

【００３４】上記式中、Ｒ¹は炭素原子で結合している
基であって、目的物（Ｉ）の１,３−ベンゾオキサジン
環の４位に炭素原子で結合する基である。そのような基
としては、たとえば置換されてもよい複素環基または炭
化水素基等が挙げられ、これらは本反応に悪影響を及ぼ
さないものであればいかなるものでもよい。Ｒ¹で示さ
れる複素環基としては、炭素原子以外に酸素、窒素また
は硫黄原子の１ないし４個を環構成原子とする５ないし
６員複素環またはその縮合環（たとえばベンゼン環が１
または２個縮合したものなど）の環構成炭素原子より水
素１個を除いて形成される基が用いられ、環上の任意の
位置に置換基を有してもよい。

【００３５】かかる複素環基としては例えば、２−フリ
ル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−チ
アゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、１,２,４
−トリアゾール−１−イル、１,２,３−トリアゾール−
１−イル、１,３,４−トリアゾール−１−イル、１,３,
４−トリアゾール−１−イル、１,２,５−トリアゾール
−１−イル、１−テトラゾリル、５−テトラゾリル、２
−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−Ｃ_1-4
アルキルピリジウム−２−イル、１−Ｃ_1-4アルキルピ
リジウム−３−イル、１−Ｃ_1-4アルキルピリジウム−
４−イル、ピリジン−Ｎ−オキシド−２−イル、ピリジ
ン−Ｎ−オキシド−３−イル、ピリジン−Ｎ−オキシド
−４−イル、３または４−ピリダジニル、ピリダジン−
Ｎ−オキシド−３または４−イル、４または５ピリミジ
ニル、ピリミジン−Ｎ−オキシド−４または５−イル、
２−ピラジニル、ピラジン−Ｎ−オキシド−２または３
−イル、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリ
ニル、キノリン−Ｎ−オキシド−２−イル、キノリン−
Ｎ−オキシド−３−イル、キノリン−Ｎ−オキシド−４
−イル、イソキノリン−１,３または４−イル、イソキ
ノリン−Ｎ−オキシド−１,３または４−イル、２−ま
たは３−インドリル、２−または３−ピロリル、式:

【００３６】

【化２１】

【００３７】[式中、bは２または３であり、nは０、１
または２を、Ｒ⁷は水素、Ｃ_1-6アルキル（例、メチル、
エチル、プロピルなど）、ニトロ、Ｃ_1-4アルキル
（例、メチル、エチル、プロピルなど）またはＣ_6-10ア
リール（例、フェニル、ナフチルなど）を示す]で表さ
れる基、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６
−ジオン−５−イルなどが挙げられる。

【００３８】また、Ｒ¹で示される炭化水素基としては
メチル、エチル、プロピル等の直鎖状もしくは分枝状Ｃ
_1-10アルキル基、シクロプロピル、シクロブチル等のＣ
_3-7シクロアルキル基、ビニル、アリル等の直鎖状もし
くは分枝状Ｃ_2-10アルケニル基、２−シクロペンテン−
１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル等のＣ_5-7シ
クロアルケニル基、エチニル、プロピニル、ブチニル等
の直鎖状もしくは分枝状Ｃ_2-10アルキニル基等である。

【００３９】Ｒ¹で示される複素環基または炭化水素基
のそれぞれは、置換されていないか、または１〜３個の
ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素など）、Ｃ_1-4アル
キル（例、メチル、エチル、プロピルなど）、Ｃ_1-4ア
ルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシな
ど）、ニトロ、ヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキルオキシ
（例、ヒドロキシメチルオキシ、ヒドロキシエチルオキ
シなど）、ヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキルアミノカルボニ
ル（例、ヒドロキシメチルアミノカルボニル、ヒドロキ
シエチルアミノカルボニルなど）、トリメチルシリル、
トリメチルシリル−Ｃ_1-4アルキルオキシメチルオキシ
（例、トリメチルシリルメチルオキシメチルオキシ、ト
リメチルシリルエチルオキシメチルオキシなど）、ニト
ロ−Ｃ_1-4アルキルオキシ（例、ニトロメチルオキシ、
ニトロエチルオキシなど）、ニトロ−Ｃ_1-4アルキルア
ミノカルボニル（例、ニトロメチルアミノカルボニル、
ニトロエチルアミノカルボニルなど）、ＣＦ₃、ＣＦ
₃Ｏ、Ｃ_1-4アルキルスルホニル（例、メチルスルホニ
ル、エチルスルホニルなど）、Ｃ_6-10アリールスルホニ
ル（例、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニルな
ど）、Ｃ_1-4アルキル−カルボニル（例、アセチル、プ
ロピオニルなど）、Ｃ_6-10アリールカルボニルシアノ
（例、ベンゾイルシアノ、ナフトイルシアノなど）、Ｃ
Ｏ₂Ｈ、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニルなど）、ＮＨ₂、Ｃ_1-8ア
ルカノイルアミノ（例、アセチルアミノ、プロピオニル
アミノなど）、Ｃ_7-11アロイルアミノ（例、ベンゾイル
アミノ、ナフトイルアミノなど）、３−Ｃ_1-8アルキル
−２−シアノ（例、３−メチル−２−シアノ、３−エチ
ル−２−シアノなど）およびニトログアニジノから選ば
れる基等により置換されていてもよい。また、さらに置
換された炭化水素基として、式

【００４０】

【化２２】

【００４１】（式中の記号は上記と同意義）で表される
基等が用いられる。Ｒ¹として好ましくは、例えば複素
環基、さらに好ましくはピリジル基等である。

【００４２】本発明で用いる化合物（ＩＶ）は一般的な
アルデヒド、ケトンの合成法により合成することがで
き、例えば「ソロモンの新有機化学（第３版）」（花
房、仲嶋、池田、監訳）（廣川書店、１９９２年）下巻
第７０１〜７０７頁に記載の方法等に従って製造でき
る。具体的には、例えばアルデヒドの場合、第一級アル
コールのピリジニウムクロロクロメートによる酸化反
応、エステルやニトリルの水素化ジイソブチルアルミニ
ウムによる還元反応、アルケンのオゾンによる酸化的分
解反応等を用いることによって製造できる。また、ケト
ンの場合には第二級アルコールのクロム酸による酸化反
応、アルケンのオゾンによる酸化的分解反応、フリーデ
ル−クラフツ反応による芳香族アシル化反応等を用いる
ことによって製造できる。本発明で用いる化合物（Ｉ
Ｖ）の等価体とは、化合物（ＩＶ）より誘導されるもの
であり、有機合成反応において化合物（ＩＶ）と同じ役
割をして同じ生成物を与えるものである。そのような等
価体として、具体的には例えば式：

【００４３】

【化２３】

【００４４】(式中、Ｒ²およびＲ³は上記と同意義を、
Ｒは低級アルキル基または低級アルキルカルボニル基を
示し、Ｒが２つ存在する場合、両者は互いに結合して環
を形成してもよい)で表される化合物等が用いられる。
化合物（Ｖ）は、一般的なアセタール、ケタールの合成
法により製造することができ、例えば、「ソロモンの新
有機化学（第３版）」（花房、仲嶋、池田、監訳）（廣
川書店、１９９２年）下巻第７１４〜７１９頁に記載の
方法に従って製造できる。具体的には、例えばアルデヒ
ド、ケトンに対してメタノール、エタノールなどの低級
アルコールを２当量反応させて脱水させればアルデヒ
ド、ケトンのジメチルアセタール、ケタールやジエチル
アセタール、ケタールが得られ、エチレングリコールな
どのようなジオールを同様に反応させれば環状アセター
ル、ケタールが得られる。また、化合物（ＶＩ）は、一
般的なアルデヒド、ケトンのエノールエーテルやエノー
ルエステルの合成法により製造することができ、例え
ば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、
第３８巻、第２９１０頁（１９７３年）に記載の方法、
メルク・インデックス、第１１巻、第５０９１頁（１９
８９年）に記載の方法等に従って製造できる。

【００４５】式(Ｉ)、(ＩＶ)、(Ｖ)および(ＶＩ)中のＲ
²およびＲ³は、各々水素原子または炭素原子で結合して
いる基あるいはＲ²およびＲ³は互いに結合して環を形成
していてもよい。Ｒ²、Ｒ³で示される炭素原子で結合し
ている基としては、本反応に悪影響を及ぼさないもので
あればいかなるものでもよく、例えば置換されていても
よい複素環基または炭化水素基等が用いられる。Ｒ²お
よびＲ³で示される複素環基としては、上記Ｒ¹で述べた
複素環基と同様の基等が用いられ、具体的には、２−フ
リル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−
オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、
２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、
１,２,４−トリアゾール−１−イル、１,２,３−トリア
ゾール−１−イル、１,３,４−トリアゾール−１−イ
ル、１,３,４−トリアゾール−１−イル、１,２,５−ト
リアゾール−１−イル、１−テトラゾリル、５−テトラ
ゾリル、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリ
ニル、１−カルバゾリルなどが用いられる。

【００４６】Ｒ²およびＲ³で示される炭化水素基として
はメチル、エチル、プロピル等の直鎖状もしくは分枝状
Ｃ_1-20アルキル基、シクロプロピル、シクロブチル等の
Ｃ_3-7シクロアルキル基、ビニル、アリル等の直鎖状も
しくは分枝状Ｃ_2-20アルケニル基、２−シクロペンテン
−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル等のＣ_5-7
シクロアルケニル基、エチル、プロピニル、ブチニル等
の直鎖状もしくは分枝状Ｃ_2-20アルキニル基、フェニ
ル、ナフチル、アントリル等のＣ_6-14アリール基等が用
いられる。また、Ｒ²とＲ³が互いに結合している場合に
は１,３−ベンゾオキサジン環の２位の炭素原子と共
に、炭素原子以外に酸素、窒素、硫黄原子の１〜１０個
を環構成原子として含有する４〜３０員の複素環、好ま
しくは炭素原子以外に酸素、窒素、硫黄原子の１〜３個
を環構成原子として含有する４〜１０員環（

【００４７】

【化２４】

【００４８】は、例えば、テトラヒドロチオフェン−３
−イリデン、テトラヒドロチオピラン−４−イリデン、
テトラヒドロピラン−４−イリデン、(１６−クラウン
−５)−３−イリデン、(１９−クラウン−６)−３−イ
リデン、ピペリジン−４−イリデンなどを示す）を形成
していてもよく、また炭素数３〜２０の環状炭化水素基
（

【００４９】

【化２５】

【００５０】は例えば、シクロプロピリデン、シクロヘ
キシリデン、シクロペプチリデン、２−アダマンチリデ
ン、２−ノルボニリデン、７−ノルボニリデンなどを示
す）を形成していてもよい。

【００５１】Ｒ²およびＲ³で示される複素環基または炭
化水素基は置換基を１ないし４個有していてもよく、こ
の様な置換基としては反応に悪影響を及ぼさないもので
あればいかなるものでもよく、例えば水酸基、ハロゲン
原子（例、フッ素、塩素、臭素など）、ニトロ基、シア
ノ基、Ｃ_1-20アルキル基（例、メチル、エチル、プロピ
ルなど）、Ｃ_1-20アルコキシ基（例、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシなど）、アミノ基、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-20アル
キル)アミノ基（例、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−
ジエチルアミノなど）等や、また２個の置換基が互いに
結合している場合には−ＣＨ₂−(ＯＣＨ₂)m−、−ＣＨ₂
−(ＮＨ−ＣＨ₂)m−または−ＣＨ₂−(ＳＣＨ₂)m−(mは
１〜１０)で表される基等が用いられる。

【００５２】Ｒで示される低級アルキル基としては、メ
チル、エチル、プロピル等のＣ_1-6アルキル基等が用い
られ、好ましくはメチル、エチル等である。また、低級
アルキルカルボニル基としては、アセチル、プロピオニ
ル等のＣ_1-6アルキル−カルボニル基等が用いられ、好
ましくはアセチル等である。

【００５３】２つのＲが互いに結合して形成する環とし
ては、Ｒの炭素数が２〜４のものが用いられ、好ましく
は１,３−ジオキソラン環（

【００５４】

【化２６】

【００５５】）等である。

【００５６】また、本発明の方法においては、二級アミ
ン、三級アミンまたはその塩の存在下、化合物（ＩＩ
Ｉ）と反応させるカルボニル化合物（ＩＶ）の等価体と
して、例えばカルボニル化合物（ＩＶ）と二級アミンと
のエナミン等を用いてもよい。かかるエナミンとして
は、例えば、式：

【００５７】

【化２７】

【００５８】[式中、Ｒ²およびＲ³は上記と同意義を、
Ｒ⁴およびＲ⁵は各々１〜２個の酸素原子、窒素原子、硫
黄原子を含んでいてもよいＣ_1-10炭化水素基を、あるい
はＲ⁴およびＲ⁵が互いに結合して隣接する窒素原子と共
に環を形成していてもよい基を示す]で表される化合物
等が用いられる。Ｒ⁴、Ｒ⁵で示されるＣ_1-10炭化水素基
としては、Ｒ¹で示される炭化水素基と同様の基が用い
られる。かかるエナミンは、α−水素のあるアルデヒド
やケトンを二級アミンと反応させ、脱水剤等により生成
する水を取り除くことにより容易に製造することがで
き、例えば「ソロモンの新有機化学（第３版）」（花
房、仲嶋、池田、監訳）（廣川書店）下巻第９０６〜９
１０頁（１９９２年）に記載の方法等に従って製造でき
る。エナミンとして、１−モルホリノ−１−シクロヘキ
サノン等が好ましい。

【００５９】本発明の製造法は、通常、不活性溶媒、例
えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のア
ルコール類、アセトニトリル等のニトリル類、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、ト
ルエン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン等の脂肪族炭化
水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン等のハロゲン化炭化水素類など、あるいはこれらの混
合溶媒で行われる。脱水剤(例えば、無水硫酸カルシウ
ム、モレキュラーシーブスなど)を共存させて反応を進
行させてもよい。ケトン化合物(ＩＩ)に対して１倍から
１０倍モル量（好ましくは１倍から５倍モル量）のアン
モニウム塩、０.１倍から１０倍モル量（好ましくは１
倍から５倍モル量）の二級または三級アミン、さらに化
合物（ＩＩ）に対して１倍から１０倍モル量（好ましく
は１倍から５倍モル量）のカルボニル化合物(ＩＶ)また
はその等価体を加える。通常、０℃〜１５０℃（好まし
くは２０℃〜１００℃）の温度範囲で、反応時間３時間
から４０時間（好ましくは４時間から８時間）で行なわ
れる。

【００６０】先に記載したごとく、この反応は原料およ
び反応剤を溶媒中すべて同時に混合させて反応させるこ
ともできるが、溶媒中、ケトン化合物(ＩＩ)に対して脱
水剤、アンモニウム塩、二級または三級アミンを加えて
反応させ、ヒドロキシイミン化合物(ＩＩＩ)に変換した
のち、化合物（ＩＩＩ）を単離することなく、反応混合
物のままカルボニル化合物(ＩＶ)またはその等価体と反
応させて化合物（Ｉ）を得ることもできる。この場合、
化合物（ＩＩＩ）と（ＩＶ）との反応は反応系に存在す
る二級アミン、三級アミンまたはその塩によって有利に
促進される。本発明の目的化合物（Ｉ）は通常の有機化
合物の精製方法（再結晶、カラムクロマトグラフィー
等）により容易に単離できる。また、化合物（Ｉ）が酸
性あるいは塩基性の置換機を有する時はそれらの塩も本
発明の目的物に含まれる。例えば、酸性置換基を有する
場合は、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類
金属塩、アンモニウム塩などが用いられる。また、塩基
性置換基を有する場合、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫
酸、硝酸、スルファミン酸などの無機酸との塩、酢酸、
酒石酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、メタンスルホン酸、グルタミン酸など
の有機酸との塩が用いられる。また、化合物（Ｉ）がヒ
ドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基等の置換基を
有する場合、これらが保護基で保護されているものも本
発明の目的物に含まれる。これらの保護基としては、例
えばグリーンら、プロテクティブ・グループ・イン・オ
ーガニック・シンセシス（１９８１年）等に記載のもの
が用いられる。ヒドロキシル基の保護基としては、例え
ばクロロアセチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、メ
チルチオメチル、メトキシメチル、トリメチルシリル、
第三級ブチルジメチルシリル、２−テトラヒドロピラニ
ル、４−メトキシ−４−テトラヒドロピラニル等が用い
られる。カルボキシル基の保護基としては、例えばベン
ジル、ベンツヒドリル、トリチル、ｐ−メトキシベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、第三級ブチル等が用いられ
る。アミノ基の保護基としては、例えばホルミル、クロ
ロアセチル、第三級ブトキシカルボニル、ベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−トリメ
チルシリルエトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロ
エトキシカルボニル、トリチル等が用いられる。

【００６１】本発明の製造法は種々の化合物の合成に用
いることができ、以下にその一例を示す。式(ＩＩ)のケ
トン化合物中、

【化２８】 が５−ブロモ−４−クロロベンゼンで、Ｒ¹が２−ピリ
ジル基である化合物は、式(Ｖ)のカルボニル化合物の等
価体中、Ｒ²およびＲ³がメチル基でＲがメチル基の化合
物と、アンモニウム塩としてヨウ化アンモニウム、二級
アミンとしてピペリジンを本発明の製造法により反応さ
せると、６−ブロモ−７−クロロ−２,２−ジメチル−
４−(２−ピリジル)−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン
が得られる。

【００６２】これを適当な酸化剤により２−ピリジル基
をＮ−オキシド化すると、平滑筋弛緩作用を有し、うっ
血心不全、狭心症、不整脈、高血圧症等の心・循環器系
疾患、尿失禁、喘息等の呼吸器系疾患、脳血管攣縮、脳
溢血、てんかん等の脳疾患などの治療および予防効果を
有するカリウムチャンネルオープナーである２−(６−
ブロモ−７−クロロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１,３−
ベンゾオキサジン−４−イル)ピリジン１−オキシドが
得られる。

【００６３】また、以下のように本発明の製造法を活用
しても同じ化合物が製造できる。上記式(ＩＩ)のケトン
化合物中、

【化２９】 が５−ブロモ−４−クロロベンゼンで、Ｒ¹が２−ピリ
ジル基である化合物のケトン基を適当な保護基により保
護した後、上記のように２−ピリジル基をＮ−オキシド
化し、脱保護すると２−(５−ブロモ−４−クロロ−２
−ヒドロキシベンゾイル)ピリジン１−オキシドが得ら
れる。

【００６４】このケトン化合物（ＩＩ）に対して、式
(Ｖ)のカルボニル化合物の等価体中、Ｒ²およびＲ³がメ
チル基でＲがメチル基である化合物と、アンモニウム塩
としてヨウ化アンモニウム、二級アミンとしてピペリジ
ンを本発明の製造法により反応させると、カリウムチャ
ンネルオープナーである２−(６−ブロモ−７−クロロ
−２,２−ジメチル−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン−
４−イル)ピリジン１−オキシドが得られる。本発明の
製造法によって得られた化合物（Ｉ）は、平滑筋弛緩作
用を有し、うっ血心不全、狭心症、不整脈、高血圧症等
の心・循環器系疾患、尿失禁、喘息等の呼吸器系疾患、
脳血管攣縮、脳溢血、てんかん等の脳疾患などの治療お
よび予防効果を有するカリウムチャンネルオープナーと
して用いられる他、光、熱、磁場などの外部エネルギー
により色が変化する機能性色素として光学材料や記録材
料に用いられる。

【００６５】

【実施例】以下に実施例をあげて本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 参考例１ ５−ブロモ−４−クロロサリチル酸の製造 ４−クロロサリチル酸(２.７kg)とトリエチルアミン
(１.７５kg)を塩化メチレン(６０リットル)に溶解し、
−７０℃に冷却した。撹拌しながら臭素(１kg)の塩化メ
チレン(１２.５リットル)溶液を同温度で滴下して、更
に１時間撹拌した。反応液を室温（２５℃；以下同様）
に戻して減圧下溶媒を留去し、残渣に水(５０リット
ル)、濃塩酸(５リットル)を加え、酢酸エチル(１５リッ
トルと１０リットル)で抽出した。有機層を２０％飽和
食塩水(３０リットル)で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥して、減圧下溶媒を留去した。残渣をn−ヘキ
サン(１２．５リットル)で洗浄した後、更にアセトニト
リル(３リットル)で再結晶して５−ブロモ−４−クロロ
サリチル酸(１６５７g)を得た。 m．p．:２０８〜２１３℃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δppm:７.３０(１Ｈ,s),８.０２
(１Ｈ,s)

【００６６】参考例２ ５−ブロモ−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル ２
−ピリジルケトンの製造 アルゴン気流下、２−ブロモピリジン(７４.３g)をトル
エン(３００ml)に溶解し、−７８℃に冷却した。撹拌し
ながらn−ブチルリチウム１.６Ｍヘキサン溶液(２５０m
l)を同温付近で滴下して更に３０分間撹拌した。その後
５−ブロモ−４−クロロサリチル酸(１６.８g)のテトラ
ヒドロフラン(５０ml)溶液を同温で滴下して更に１時間
撹拌した。反応液を−２０℃まで昇温させメタノール
(３２ml)および水(３５０ml)を加えて反応を終了させ
た。反応終了後、反応液に酢酸エチル(３５０ml)および
５％塩酸(４６０ml)を加えて分液した。有機層を水(５
００ml)で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧下溶媒を留去した。残渣をエタノール(４２ml)で洗
浄して５−ブロモ−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニ
ル２−ピリジルケトン(１２.２g)を得た。

【００６７】参考例３ ５−ブロモ−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル ２
−ピリジルケトンの製造 アルゴン気流下、２−ブロモピリジン(５１５１g)をテ
トラヒドロフラン(２１リットル)に溶解し、−７８℃に
冷却した。撹拌しながらn−ブチルリチウム１.６Ｍヘキ
サン溶液(１２.０kg)を同温度付近で滴下して更に３０
分間撹拌した。その後５−ブロモ−４−クロロサリチル
酸(１１６９g)のテトラヒドロフラン(５リットル)溶液
を同温で滴下して更に１時間撹拌した。反応液を−２０
℃まで昇温させ、メタノール(２.３リットル)および水
(３０リットル)を加えて反応を終了させた。反応終了
後、反応液を酢酸エチル(２５リットル、１２.５リット
ルおよび１２.５リットル)で３回抽出した。全抽出液を
５％塩酸(１７リットル)で２回、水(30リットル)で３回洗浄
したのち、減圧下溶媒を留去した。残渣をエタノール
(２.４リットル)で再結晶して５−ブロモ−４−クロロ
−２−ヒドロキシフェニル ２−ピリジルケトン(７７
８.１g)を得た。

【００６８】m．p．:１２４〜１２８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δppm:７.２１(１Ｈ,s),７.５６
−７.６５(１Ｈ,m),７.９５−８.１４(２Ｈ,m),８.６２
(１Ｈ,s),８.７２−８.７９(１Ｈ,m) ＭＳ(ＥＩ):３１５(Ｍ＋４),３１３(Ｍ＋２),３１１
(Ｍ)

【００６９】参考例４ ２−(６−ブロモ−７−クロロ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１,３−ベンゾオキサジン−４−イル)ピリジン１−オ
キシドの製造法 ６−ブロモ−７−クロロ−２,２−ジメチル−４−(２−
ピリジル)−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン(１５０g)
を塩化メチレン(２.１リットル)に溶解し、氷冷した。
そこにメタクロロ過安息香酸(１６.３g)の塩化メチレン
(２.３リットル)の溶液を滴下した。滴下終了後室温で
４時間反応させ、氷冷下亜硫酸水素ナトリウム(４７１
g)の水(１.８リットル)溶液を滴下して反応を終了させ
た。反応終了後分液し、有機層を５％炭酸ナトリウム溶
液(３リットルと１.５リットル)で２回洗浄し、更に飽
和食塩水(３リットル)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣はシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(溶離液:アセトニトリル)に付し、更
にエタノールで再結晶することにより２−(６−ブロモ
−７−クロロ−２,２−ジメチル−４−(２−ピリジル)
−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン−４−イル)ピリジン
１−オキシド(６４．９g)を得た。 m．p．:１８５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δppm:１.６９(１Ｈ,s),７.０１
(１Ｈ,s),７.１６(１Ｈ,s),７.３２−７.４８(３Ｈ,m),
８.２５−８.３１(１Ｈ,m) ＭＳ(ＥＩ):３７０(Ｍ＋４),３６８(Ｍ＋２),３６６
(Ｍ) 元素分析(理論値)Ｃ:４９.０１,Ｈ:３.２９,Ｎ:７.６２ (分析値)Ｃ:４８.９８,Ｈ:３.２８,Ｎ:７.５１

【００７０】参考例５ ５−ブロモ−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル ２
−ピリジルケチミンの製造 エタノール（４００ml）に無水硫酸カルシウム（４３.
６g）を加え、氷冷下アンモニアガス（１５.２g）を吹
き込んだ。同温度で５−ブロモ−４−クロロ−２−ヒド
ロキシフェニル ２−ピリジルケトン（２０g）、エタ
ノール（２０ml）を添加し、さらに室温下１.５時間撹
拌した。反応終了後不溶物をろ別し、ろ液を濃縮して５
−ブロモ−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル ２−
ピリジルケチミン（１７.８ｇ）を得た。 ＭＳ（ＥＩ）:３１４（Ｍ＋４），３１２（Ｍ＋２），
３１０（Ｍ） 元素分析（理論値）Ｃ：４６.２６，Ｈ：２.５９，Ｎ：
８.９９ （分析値）Ｃ：４６.０３，Ｈ：２.６２，Ｎ：８.３３

【００７１】参考例６ モルホリン・塩酸塩の製造 エタノール（７０ml）にモルホリン（３８.４g）を加
え、氷冷下撹拌した。同温度で４.１５Ｎ塩化水素エタ
ノール溶液（１９３ml）を滴下した。晶出した結晶をろ
取し、更に冷エタノール（１００ml）で洗浄し、５０℃
で１５時間減圧乾燥してモルホリン・塩酸塩（４０.７
g）を得た。

【００７２】実施例１ ６−ブロモ−７−クロロ−２,２−ジメチル−４−(２−
ピリジル)−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジンの製造 ５リットルの４つ口フラスコに５−ブロモ−４−クロロ
−２−ヒドロキシフェニル ２−ピリジルケトン(１５
０g)、ヨウ化アンモニウム(３４７.８g)、無水硫酸カル
シウム(３００g)、ピペリジン(２０４.３g)、アセトニ
トリル(３リットル)を入れ室温で５時間撹拌した。その
後２,２−ジメトキシプロパン(４９９.８g)を加えて３
時間加熱還流させた。放冷後反応液から不溶物をろ別
し、母液を濃縮した。残渣にイソプロピルエーテル(３
リットル)と０.１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(１.５リッ
トル)を加えて分液した。イソプロピルエーテル層を０.
１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(１.５リットル)で２回洗
浄し、更に水(１.５リットル)で２回洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をエ
タノール(３５０ml)で再結晶して６−ブロモ−７−クロ
ロ−２,２−ジメチル−４−(２−ピリジル)−２Ｈ−
１．３−ベンゾオキサジン(１３６.２g)を得た。 収率 ８０.７％ m．p．:１００〜１０３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δppm:１.６７(６Ｈ,s),７.０２
(１Ｈ,s),７.３７−７.４５(１Ｈ,m),７.８０−７.８７
(２Ｈ,m),８.０７(１Ｈ,s),８.６８−８.７３(１Ｈ,m) ＭＳ(ＥＩ):３５４(Ｍ＋４),３５２(Ｍ＋２),３５０
(Ｍ)

【００７３】実施例２ ６−ブロモ−７−クロロ−２,２−ジメチル−４−(２−
ピリジル)−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジンの製造 ５−ブロモ−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル ２
−ピリジルケトン(１０g、３２ミリモル)、ヨウ化アン
モニウム(２３.２g、１６０ミリモル)、無水硫酸カルシ
ウム(２０g)、ピペリジン(１３.６g、１６０ミリモ
ル)、アセトニトリル(２００ml)を混合し、室温で５時
間撹拌した。その後２,２−ジメトキシプロパン(３３.
３g、３２０ミリモル)を加えて３時間加熱還流させた。
放冷後、反応液から不溶物をろ別し、母液を減圧下濃縮
した。残渣にイソプロピルエーテル(２００ml)と０.１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(１００ml)を加えて分液し
た。イソプロピルエーテル層を０.１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液(１００ml)で２回洗浄し、更に水(１００ml)で
２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒
を留去した。残渣をエタノール(２５ml)で再結晶して６
−ブロモ−７−クロロ−２,２−ジメチル−４−(２−ピ
リジル)−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン(８．６４g)
を得た。 収率 ７６.８％

【００７４】実施例３〜１６ 実施例２と同様な条件で二級または三級アミン、アンモ
ニウム塩、カルボニル化合物またはその等価体の３つの
反応剤について種々検討した時の６−ブロモ−７−クロ
ロ−２,２−ジメチル−４−(２−ピリジル)−２Ｈ−１,
３−ベンゾオキサジンの製造例を表１および表２に示
す。

【００７５】

【表１】

【００７６】

【表２】

【００７７】実施例１７ ６−ブロモ−７−クロロ−２,２−ジメチル−４−(２−
ピリジル)−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジンの製造 エタノール(２００ml)に５−ブロモ−４−クロロ−２−
ヒドロキシフェニル２−ピリジルケトン(１０g)、無水
硫酸カルシウム(２０g)、よう化アンモニウム(２３.２
g)、ピペリジン(１３.６g)、アセトン(３７.２g)を加え
て室温で３６時間反応させた。反応終了後不溶物をろ別
して母液を減圧下濃縮した。残渣にイソプロピルエーテ
ル(２００ml)と、０.１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(１０
０ml)を加えて分液した。イソプロピルエーテル層を０.
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(１００ml)で２回洗浄し、
更に水(１００ml)で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をエタノール(２
５ml)で再結晶して６−ブロモ−７−クロロ−２,２−ジ
メチル−４−(２−ピリジル)−２Ｈ−１,３−ベンゾオ
キサジン(６.８６g)を得た。収率 ６１.０％

【００７８】実施例１８ スピロ[６−ブロモ−７−クロロ−４−(２−ピリジル)
−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン−２,１'−シクロヘ
キサン]の製造 アセトニトリル(２００ml)に５−ブロモ−４−クロロ−
２−ヒドロキシフェニル ２−ピリジルケトン(１０
g)、無水硫酸カルシウム(２０g)、よう化アンモニウム
(２３.２g)、トリエチルアミン(１６.２g)を加えて室温
で４時間撹拌した。その後シクロヘキサノン(３１.４g)
を加えて３時間加熱還流させた。放冷後反応液から不溶
物をろ別し、母液を減圧下濃縮した。残渣にイソプロピ
ルエーテル(２００ml)と０.１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液(１００ml)を加えて分液した。イソプロピルエーテル
層を０.１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(１００ml)で３回
洗浄し、更に水(１００ml)で３回洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をエタノ
ール(２５ml)で再結晶してスピロ[６−ブロモ−７−ク
ロロ−４−(２−ピリジル)−２Ｈ−１,３−ベンゾオキ
サジン−２,１'−シクロヘキサン](９．９２g)を得た。

【００７９】収率 ７９.２％¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃,９０ＭＨz)δppm:１.２０−２.
５０(１０Ｈ,br),７.０５(１Ｈ,s),７.２５−７.５０
(１Ｈ,m),７.６０−８.００(２Ｈ,m),８.１６(１Ｈ,s),
８.５５−８.７５(１Ｈ,m) ＭＳ(ＥＩ)：３９４(Ｍ＋４),３９２(Ｍ＋２),３９０
(Ｍ) 元素分析（理論値）Ｃ：５５.２０，Ｈ：４.１２，Ｎ：
７.１５ （分析値）Ｃ：５４.９５，Ｈ：４.００，Ｎ：７.２５

【００８０】実施例１９ スピロ[６−ブロモ−７−クロロ−４−(２−ピリジル−
２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン−２,２'−アダマンタ
ン]の製造 アセトニトリル(２００ml)に５−ブロモ−４−クロロ−
２−ヒドロキシフェニル ２−ピリジルケトン(１０
g)、無水硫酸カルシウム(２０g)、よう化アンモニウム
(２３.２g)、ピペリジン(１３.６g)を加えて室温で４時
間撹拌した。その後、２−アダマンタノン(１４.４g)を
加えて３時間加熱還流させた。反応終了後、反応液に酢
酸エチル(１００ml)を加えて５０℃に加温して不溶物を
ろ別し、母液を減圧下濃縮した。残渣にイソプロピルエ
ーテル(５００ml)、０.１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(３
００ml)を加えて分液した。イソプロピルエーテル層を
０.１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(１００ml)で３回洗浄
し、更に水(２００ml)で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をエタノール
(３０ml)で８０℃加熱下洗浄して、放冷後ろ過してスピ
ロ[６−ブロモ−７−クロロ−４−(２−ピリジル)−２
Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン−２,２'−アダマンタン]
(１１.７g)を得た。

【００８１】収率 ８２.３％¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃，９０ＭＨz)δppm:１.４０−２.
７０(１４Ｈ,br),７.１０(１Ｈ,s),７.２３−７.５０
(１Ｈ,m),７.６６−８.１０(２Ｈ,m),８.２６(１Ｈ,s),
８.５６−８.７６(１Ｈ,m) ＭＳ(ＥＩ)：４４６(Ｍ＋４),４４４(Ｍ＋２),４４２
(Ｍ) 元素分析（理論値）Ｃ：５９.５４，Ｈ：４.５４，Ｎ：
６.３１ （分析値）Ｃ：５９.５７，Ｈ：４.５９，Ｎ：６.３７

【００８２】実施例２０ ６−ブロモ−７−クロロ−２−(３,４−ジメトキシフェ
ニル)−４−(２−ピリジル)−２Ｈ−１,３−ベンゾオキ
サジンの製造 アセトニトリル(２００ml)に５−ブロモ−４−クロロ−
２−ヒドロキシフェニル ２−ピリジルケトン(１０
g)、無水硫酸カルシウム(２０g)、よう化アンモニウム
(２３.２g)、ピペリジン(１３.６g)を加えて室温で３時
間３０分撹拌した。その後、３,４−ジメトキシベンズ
アルデヒドを加えて３時間加熱還流させた。反応終了
後、反応液を濃縮し、残渣に塩化メチレン(４００ml)を
加えた後、不溶物をろ別した。この塩化メチレン溶液を
０.１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(２００ml)で３回洗浄
し、更に飽和食塩水(２００ml)で３回、水(２００ml)で
３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒
を留去した。残渣をエタノール(３００ml)で８０℃加熱
下洗浄して、放冷後ろ過して６−ブロモ−７−クロロ−
２−（３,４−ジメトキシフェニル)−４−(２−ピリジ
ル)−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン(１２．９g)を得
た。

【００８３】収率 ８７.９％¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃，９０ＭＨz)δppm:３.９６(３
Ｈ,s),３.９７(３Ｈ,s),６.６０−７.１０(４Ｈ,m),７.
１６(１Ｈ,s),７.２０−７.３３(２Ｈ,m),７.７６−７.
９３(１Ｈ,m),７.９３(１Ｈ,s),８.２０−８.４０(１
Ｈ,m) ＭＳ(ＥＩ)：４６２(Ｍ＋４),４６０(Ｍ＋２),４５８
(Ｍ) 元素分析（理論値）Ｃ：５４.８７，Ｈ：３.５１，Ｎ：
６.０９ （分析値）Ｃ：５４.９５，Ｈ：３.５５，Ｎ：６.１６

【００８４】実施例２１ スピロ[６−ブロモ−７−クロロ−４−(２−ピリジル)
−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン−２,４'−(１'−メ
チル−ピペリジン)]の製造 アセトニトリル（２００ml）に５−ブロモ−４−クロロ
−２−ヒドロキシフェニル ２−ピリジルケトン（１０
g）、無水硫酸カルシウム（２０g）、よう化アンモニウ
ム（２３.２g）、トリエチルアミン（１６.２g）を加え
て室温で５時間撹拌した。その後Ｎ−メチル−４−ピペ
リドン（３６.２g）を加えて更に室温で３８時間撹拌し
た。反応終了後不溶物をろ別し、更に不溶物をテトラヒ
ドロフラン（７５０ml）で洗浄した。ろ洗液を濃縮し、
濃縮残渣をイソプロピルエーテル（１００ml）、テトラ
ヒドロフラン（１００ml）、０.１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液（１００ml）で分液した。有機層を０.１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液（１００ml）で７回、水（１００m
l）で５回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下濃縮した。濃縮残渣をエタノール（２５ml）で再結晶
してスピロ[６−ブロモ−７−クロロ−４−(２−ピリジ
ル)−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン−２,４'−(１'-メ
チル-ピペリジン)]（９.０５g）を得た。 収率 ６９.６％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，９０ＭＨz）δppm：１.８０−
２.９０（８Ｈ，m），２.２５−２.４５（３Ｈ，s），
６.９３−７.１６（１Ｈ，s），７.１６−７.５３（１
Ｈ，m），７.６３−８.０３（２Ｈ，m），８.０６−８.
２６（１Ｈ，s），８.４３−８.８０（１Ｈ，m） ＭＳ（ＥＩ）：４０９（Ｍ＋４），４０７（Ｍ＋２），
４０５（Ｍ） 元素分析（理論値）Ｃ：５３.１６，Ｈ：４.２１，Ｎ：
１０.３３ （分析値）Ｃ：５３.４１，Ｈ：４.３０，Ｎ：１０.６
７

【００８５】実施例２２ スピロ(４−フェニル−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン
−２,２'−アダマンタン)の製造 アセトニトリル（１５０ml）に２−ヒドロキシベンゾフ
ェノン（１０g）、無水硫酸カルシウム（３１.６g）、
よう化アンモニウム（３６.５g）、トリエチルアミン
（２５.５g）を加えて室温で４４.５時間撹拌した。そ
の後２−アダマンタノン（２２.７g）とアセトニトリル
（５０ml）を加えて７.５時間加熱還流させた。放冷後
反応液から不溶物をろ別し、更に不溶物をテトラヒドロ
フラン（５００ml）で洗浄した。ろ洗液を濃縮し、濃縮
残渣をイソプロピルエーテル（１００ml）、テトラヒド
ロフラン（１００ml）、０.１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液で分液した。有機層を０.１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液（１００ml）で７回、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（５０ml）で１５回、更に水（１５０ml）で５回洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。濃
縮残渣をエタノール（５０ml）で８０℃加熱下洗浄後、
放冷してろ取した。この精製操作を再度行い、スピロ
(４−フェニル−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン−２,
２'−アダマンタン)（１１.６g）を得た。 収率 ６９.９％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，９０ＭＨｚ）δppm：１.２６
−２.６３（１４Ｈ，m),6.６０−７.８０（９Ｈ，m） ＭＳ（ＥＩ）：３２９（Ｍ） 元素分析（理論値）Ｃ：８３.８５，Ｈ：７.０４，Ｎ：
４.２５ （分析値）Ｃ：８３.８０，Ｈ：６.９１，Ｎ：４.０７

【００８６】実施例２３ ６−ブロモ−７−クロロ−２−(３,４−ジメトキシフェ
ニル)−４−(２−ピリジル)−２Ｈ−１,３−ベンゾオキ
サジンの製造 アセトニトリル（５０ml）に無水硫酸カルシウム（１
０.９g）を加えて室温で１０分間撹拌した。その後３,
４−ジメトキシベンズアルデヒド（７.９８g）、５−ブ
ロモ−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル ２−ピリ
ジルケチミン（４.９９g）、モルホリン・塩酸塩（９.
８９g）、アセトニトリル（７５ml）を加えて４.５時間
加熱還流させた。反応終了後、反応液を濃縮し、残渣に
塩化メチレン（２００ml）を加えた後不溶物をろ別し
た。この塩化メチレン溶液を０.１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液（１００ml）で８回、水（１００ml）で５回洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。濃
縮残渣をエタノール（１５０ml）で８０℃加熱下洗浄
後、放冷してろ取して、６−ブロモ−７−クロロ−２−
(３,４−ジメトキシフェニル)−４−(２−ピリジル)−
２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン（４.５１g）を得た。 収率 ６１.３％

【００８７】

【発明の効果】本発明によれば公知の方法とは異なり、
アンモニアガスや圧力容器を用いることなく、安全で、
簡便にそして高収率で１,３−ベンゾオキサジンまたは
その塩が製造でき、工業的多量生産に有利である。ま
た、本発明の製造法を用いることにより、従来報告され
ていない１,３−ベンゾオキサジンの２,４位に炭素原子
で結合している置換基を有する新規な化合物が得られ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＢＳ ＡＢＵ ＡＣＤ (Ｃ０７Ｄ 413/04 213:00 265:00）

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式: 【化１】 [式中、 【化２】 は置換されていてもよいベンゼン環を、Ｒ¹は炭素原子
   で結合している基を示す]で表されるケトン化合物とア
   ンモニウム塩と式: 【化３】 [式中、Ｒ²およびＲ³は各々水素原子または炭素原子で
   結合している基を示し、Ｒ²およびＲ³は互いに結合して
   環を形成していてもよい]で表されるカルボニル化合物
   またはその等価体とを、二級または三級アミンの存在下
   で反応させることを特徴とする式: 【化４】 [式中の各記号は前記と同意義]で表される化合物の製造
   法。
2. 【請求項２】 二級または三級アミンの存在下、式: 【化５】 [式中の各記号は請求項１記載と同意義]で表されるケト
   ン化合物とアンモニウム塩とを反応させ、ついで式： 【化６】 [式中の各記号は請求項１記載と同意義]で表されるカル
   ボニル化合物またはその等価体を反応させる請求項１記
   載の製造法。
3. 【請求項３】 式: 【化７】 [式中の各記号は請求項１記載と同意義]で表される化合
   物と、式: 【化８】 [式中の各記号は請求項１記載と同意義]で表されるカル
   ボニル化合物またはその等価体とを二級アミン、三級ア
   ミンまたはその塩の存在下で反応させることを特徴とす
   る式: 【化９】 [式中の各記号は請求項１記載と同意義]で表される化合
   物の製造法。
4. 【請求項４】 カルボニル化合物の等価体として該カル
   ボニル化合物と二級アミンとのエナミンを用いる請求項
   ３記載の製造法。
5. 【請求項５】 炭素原子で結合している基が置換されて
   いてもよい複素環基である請求項１〜４いずれか１項記
   載の製造法。
6. 【請求項６】 複素環基がピリジル基である請求項５記
   載の製造法。
7. 【請求項７】 Ｒ²およびＲ³が各々水素原子または置換
   されていてもよい炭化水素基である請求項１〜６いずれ
   か１項記載の製造法。
8. 【請求項８】 【化１０】 がハロゲンで置換されたベンゼン環、Ｒ¹が置換されて
   いてもよいピリジル基、Ｒ²およびＲ³がＣ_1-4アルキル
   である請求項１〜７いずれか１項記載の製造法。