KR101377688B1 - Ｍｅｋ의 ｎ-(아릴아미노)설폰아미드 억제제 - Google Patents

Ｍｅｋ의 ｎ-(아릴아미노)설폰아미드 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 MEK의 억제제이면서 암 및 다른 과다 증식성 질환의 치료에 유용한 N-(아릴아미노) 아릴 설폰아미드에 관한 것이다.

Description

ＭＥＫ의 Ｎ-(아릴아미노)설폰아미드 억제제{N-(ARYLAMINO)SULFONAMIDE INHIBITORS OF MEK}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2005년 7월 21일자 출원된 미국 가출원 60/701,814호, 2005년 8월 8일자 출원된 미국 가출원 60/706,719호, 및 2005년 10월 28일자 출원된 미국 가출원 60/731,633호(뒤의 두 출원은 그 전체 내용이 본원에 참고 문헌으로 인용되어 있음)를 우선권으로 주장한다.
기술 분야
본 발명은 MEK의 억제제인 N-(2-아릴아미노)아릴 설폰아미드에 관한 것이다. 이러한 화합물은 암 및 다른 과다 증식성 질환의 치료에 유효하다.
종양 유전자(암 발생의 원인이 되는 유전자)는 일반적으로 특정 정상 세포 유전자(원형 종양 유전자)가 돌연변이된 형태이다. 종양 유전자는 수용체 티로신 키나제, 세린-트레오닌 키나제 또는 다운스트림 신호 전달 분자와 같은 비정상형의 신호 경로 성분을 인코딩한다. 중심적인 다운스트림 신호 전달 분자는 Ras 단백질로서, 이것은 세포막의 내면에 고정되며 결합된 구아노신삼인산(GTP)을 구아노신이인산(GDP)으로 가수분해한다. 성장 인자 수용체는, 성장 인자에 의하여 활성화될 때, Ras 상의 구아닌 누클레오티드 교환 활성을 활성화하는 연쇄 반응을 개시한다. Ras는 GTP가 결합한 활성 "온" 상태(이하에서는 "Ras.GTP") 및 GDP가 결합한 비활성 "오프" 상태 사이에서 변화된다. 활성 "온" 상태인 Ras.GTP는 세포의 성장 및 분화를 조절하는 단백질에 결합하여 이것을 활성화한다.
예컨대, "유사분열-활성 단백질 키나제(MAP 키나제) 캐스케이드"에서 Ras.GTP는 세린/트레오닌 키나제 캐스케이드를 활성화한다. 그 자체의 활성화에 Ras.GTP를 필요로 하는 것으로 공지된 일부 키나제 군 중 하나는 Raf류이다. Raf 단백질은 "MEK1" 및 "MEK2"[유사분열-활성 ERK-활성화 키나제의 약어 (여기서, ERK는 세포외 신호-조절 단백질 키나제로서, 달리 MAPK로 명명됨)]를 활성화한다. MEK1 및 MEK2는 이중 작용성 세린/트레오닌 및 티로신 단백질 키나제이며 MAP 키나제 키나제로도 공지되어 있다. 따라서, Ras.GTP는 Raf를 활성화하고, 이것은 MEK1 및 MEK2를 활성화하며, 이들은 MAP 키나제(MAPK)를 활성화한다. 유사분열에 의한 MAP 키나제의 활성화는 증식에 필수적인 것으로 사료되며, 이 키나제의 구조 활성은 세포내 변형을 유도하기에 충분하다. 예컨대 주요 네거티브 Raf-1 단백질을 사용한 다운스트림 Ras 신호 전달 차단은 세포 표면 수용체로부터 유도되거나 또는 종양 유전자 Ras 돌연변이로부터 유도되거나 유사분열을 완전히 억제할 수 있다.
Raf 및 Ras의 상호 작용은 세포 증식 제어에서 주요 조절 단계이다. 지금까지, MAPK를 제외한 MEK 기질은 확인된 것이 없지만, 최근의 보고는 MEK가 MEK 키나제 또는 MEKK1 및 PKC와 같은 다른 업스트림 신호 단백질에 의하여 활성화될 수도 있음을 시사한다. 활성화된 MAPK는 전위되어 핵에 축적되며, 여기서 인산화되고 Elk-1 및 Sapla와 같은 전사 요소를 활성화하여 c-fos 유전자 발현과 같은 유전자 발현을 증대시킨다.
Raf 및 다른 키나제는, 일단 활성화되면, MEK-1의 경우 MEK를 두 이웃하는 세린 잔기, S218 및 S222 상에서 인산화된다. 이러한 인산화는 키나제로서 MEK의 활성화에 필요하다. 이렇게, MEK는 하나의 아미노산에 의하여 분리되는 2개의 잔기, 즉 티로신, Y185 및 트레오닌, T183 상의 MAP 키나제를 인산화한다. MEK는 MAP 키나제와 강하게 결합하여 이것을 인산화하는 것으로 보여지며, 이것은 MEK에 의한 MAP의 인산화에는 우선적으로 두 단백질 간에 강한 상호작용이 필요할 수 있음을 시사하는 것이다. 두 요소, 즉 MEK의 다른 특이성 및 인산화 이전에 MAP 키나제와의 강한 상호작용을 위한 요건은 MEK의 작용 메카니즘이 다른 단백질 키나제의 메카니즘과 충분히 상이하여 MEK의 선택적 억제제로 고려될 수 있음을 시사하는 것이다. 이러한 억제제는 ATP 결합 부위의 차단을 수반하는 더 통상적인 메카니즘을 통해서보다는 오히려 알로스테릭 메카니즘을 통해서 작동될 수 있다.
따라서, MEK1 및 MEK2는 종양 유전자 돌연변이가 MEK 구조 또는 발현에 영향을 주지 않을 때라도 항증식 치료를 위한 타당하고 허용되는 표적이다. 예컨대, 문헌[Barrett 등의 미국 특허 공개공보 2003/0149015호 및 Boyle 등의 2004/0029898호] 참조.
MEK의 1-치환된-2(p-치환된-페닐아미노)-아릴 억제제의 몇가지 예가 보고되었다. 미국 특허 6,440,966호 및 6,750,217호 및 해당 공개공보 WO 00/42003호는 카르복실산 및 히드록삼산 에스테르 및 설폰아미드-치환된-2(4-요오도페닐아미노)-벤조산 에스테르 및 N-치환된 벤즈아미드의 N-치환된 아미드 유도체를 MEK 억제제로서 작용하는 것으로 개시하였다. 설폰아미드는 또한 N-치환될 수 있다.
미국 특허 6,545,030호 및 해당 공개공보 WO 00/42029호는 1-헤테로시클릴-2(4-요오도페닐아미노)-벤젠(여기서, 복소환은 피라졸, 트리아졸, 옥사졸, 이속사졸 및 이속사졸리논과 같은 5원 질소-함유 고리임)인 MEK 억제제를 개시하였다. 더 최근의 미국 특허 공개공보 2005/004186호는 '030 특허의 4-요오도 치환기를 알킬, 알콕시, 아실옥시, 알케닐, 카르바모일, 카르바모일알킬, 카르복실, 카르복실알킬, N-아실설폰아미도 등을 포함하는 매우 광범위한 성분 부류에 의하여 대체한 관련 화합물을 개시하고 있다.
미국 특허 6,469,004호 및 해당 공개공보 WO 00/42022호는 헤테로시클로-축합 페닐렌 화합물, 즉, 벤즈이미다졸, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조티아디아졸, 퀴나졸린 등의 군의 카르복실산 및 히드록삼산 에스테르를 개시하고 있다. 복소환은 7-F-6-(4-요오도-페닐아미노)-5-카르복실산 에스테르, 카르복실산 아미드 또는 히드록삼산 에스테르이다. 더 최근의 공개공보 미국 2005/0026970호는 4-요오도 치환기를 매우 광범위한 부류의 구조로 대체한 유사 화합물을 개시하였다. 관련 화합물은 특허 공개공보 WO 03/077855호, WO 03/77914호 및 US 2005/0554701호에 개시되어 있다. MEK 억제제로서 유용하다고 보고된 추가의 2-(4-요오도페닐아미노)-페닐히드록삼산 에스테르의 예는 WO 2005/028426호에서 찾아볼 수 있다.
특허 공개공보 WO 02/06213호 및 해당 미국 출원 10/333,399호(미국 2004/0054172호)는 1-옥삼산-2(4-할로페닐아미노)-3,4-디플루오로벤젠의 히드록시-치환된 산 에스테르를 개시하고 있다. 미국 특허 6,891,066호 및 해당 공개공보 WO 03/62191호는 4-할로 치환기를 매우 광범위한 부류의 구조로 대체한 유사 화합물을 개시한다. 치환기 중에서 4-위치에는 메틸, 에틸, 에티닐 및 2-히드록시에틸이 있다. 특정 관련 화합물은 미국 특허 6,770,778호에 개시되어 있다.
(일본에서) 2004년 9월 30일자 공개된 특허 공개공보 WO 04/083167호는 2000종 이상의 1-(N-치환 설포닐 우레아)-2(2,4-디할로페닐아미노)-3,4-디플루오로벤젠을 개시하며(그러나, 단지 400종에 대해서만 NMR 데이터를 제공함), 이들이 MEK 억제제로서 유용하다록 평가한다. MEK의 억제를 나타내는 데이터는 단지 12의 하위군에서 나타났다. 2급 또는 3급 아민 외에, 이들 12종의 화합물은 모두 N,N-이치환 설포닐 우레아, N-피페라진설폰아미드, N-피페리딘설폰아미드 또는 N-피롤리딘설폰아미드 기 중 하나를 포함하였다.
MEK 캐스케이드는 염증성 질환 및 질병과도 관련이 있다. Koch 등의 미국 출원 공개공보 2006/0030610호, Furue 등의 미국 출원 공개공보 2006/0140872호. 이것은 급성 및 만성 염증 질환을 포함한다. 이러한 질환의 예로는 알레르기성 접촉성 피부염, 류머티스 관절염, 골관절염, 염증성 장 질환, 만성 폐색성 폐 질환, 건선, 다발성 경화증, 천식, 당뇨병의 합병증과 관련된 질병 및 질환, 및 급성 관상동맥 증후근과 같은 심혈관계의 염증성 합병증이 있다. 염증성 장 질환에는 크론씨병 및 궤양성 대장염이 있다.
모든 인용 문헌은 본원에 참고 문헌으로 포함되어 있다.
발명의 간단한 설명
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure 112008013110121-pct00001
상기 식에서,
G는 R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, Ar2 또는 Ar3이고; R0는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐이며, 상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 할로겐, OH, CN, 시아노메틸, 니트로, 페닐 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1∼3개의 치환기에 의해 임의 치환되고, 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C4 알콕시 기는 또한 OCH3 또는 OCH2CH3에 의해 임의 치환되며; X는 F, Cl 또는 메틸이고; Y는 I, Br, Cl, CF3, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 시클로프로필, 페닐, 피리딜, 피라졸릴, OMe, OEt 또는 SMe이고, 여기서 X 및 Y의 상기 모든 메틸, 에틸, C1-C3 알킬 및 시클로프로필 기는 OH에 의해 임의 치환되며, Y의 상기 모든 페닐, 피리딜, 피라졸릴 기는 할로겐, 아세틸, 메틸 및 트리플루오로메틸에 의해 임의 치환되고, X 및 Y의 상기 모든 메틸기는 1개, 2개 또는 3개의 F 원자에 의해 임의 치환되며; Z는 H 또는 F이고,
여기서, R1a는 메틸로서, 1∼3개의 불소 원자 또는 1∼3개의 염소 원자, 또는 OH, 시클로프로폭시 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의 치환되며, 상기 C1-C4 알콕시기 중 C1-C4 알킬 부분은 히드록시 또는 메톡시 기에 의해 임의 치환되고, 상기 C1-C4 알콕시 내의 모든 C2-C4 알킬기는 제2 OH 기에 의해 임의로 더 치환되며;
R1b는 CH(CH3)-C1-3 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬로서, 여기서 상기 메틸, 알킬 및 시클로알킬 기는 F, Cl, Br, I, OH, C1-C4 알콕시 및 CN로부터 독립적으로 선택된 1∼3개의 치환기에 의해 임의 치환되며;
R1c는 (CH2)n0mR'[여기서, m은 O 또는 1인데, m이 1인 경우 n은 2 또는 3이고, m이 O인 경우 n은 1 또는 2이며; 여기서 R'은 C1-C6 알킬로서, F, Cl, OH, OCH3, OCH2CH3 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1∼3개의 치환기에 의해 임의 치환됨]이고,
R1d는 C(A)(A')(B)(여기서 B, A 및 A'은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬로서 1개 또는 2개의 OH 기 또는 할로겐 원자에 의해 임의 치환되거나, A 및 A'은 이에 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 포화 3원 내지 6원 고리를 형성하며, 상기 고리는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 임의로 메틸, 에틸 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환됨)이며,
R1e는 벤질 또는 2-페닐 에틸로서, 여기서 페닐기는 하기 기에 의해 임의 치환되고:
Figure 112008013110121-pct00002
(상기 식에서, q는 1 또는 2이고, R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CH3, CH2F, CHF2, CF3, OCH3, OCH2F, OCHF2, OCF3, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 메틸설포닐이고, R4는 또한 니트로, 아세트아미도, 아미디닐, 시아노, 카르바모일, 메틸카르바모일, 디메틸카르바모일, l,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-iH-테트라졸릴, N-모르폴리닐 카르보닐아미노, N-모르폴리닐설포닐 및 N-피롤리디닐카르보닐아미노일 수 있으며; R5 및 R6는 독립적으로 H, F, Cl 또는 메틸임);
Ar1은 하기 기이며:
Figure 112008013110121-pct00003
(상기 식에서, U 및 V는 독립적으로 N, CR2 또는 CR3이고; R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CH3, CH2F, CHF2, CF3 , OCH3, OCH2F, OCHF2, OCF3, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 메틸설포닐이며, R4는 또한 니트로, 아세트아미도, 아미디닐, 시아노, 카르바모일, 메틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸 1H-테트라졸릴, N-모르폴리닐카르보닐아미노, N-모르폴리닐설포닐 및 N-피롤리디닐카르보닐아미노일 수 있고; R5 및 R6는 독립적으로 H, F, Cl 또는 메틸임);
Ar2는 하기 기이고:
Figure 112008013110121-pct00004
(상기 식에서, 점선은 U와 V 사이의 탄소와 V, 또는 U와 V 사이의 탄소와 V 사이의 이중 결합을 나타내며; U는 -S-, -O- 또는 -N=인데, U가 -O- 또는 -S-인 경우, V는 -CH=, -CCl= 또는 -N=이고; U가 -N=인 경우, V는 CH= 또는 -NCH3-이며; R7 및 R8은 독립적으로 H, 메톡시카르보닐, 메틸카르바모일, 아세트아미도, 아세틸, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 할로겐임).
Ar3는 하기 기이다:
Figure 112008013110121-pct00005
(상기 식 중, U는 -NH-, -NCH3- 또는 -O-이고; R7 및 R8은 독립적으로 H, F, Cl 또는 메틸임).
상기 화합물은 MEK 억제제이고, 암 및 기타 과다 증식성 질환의 치료에 유용하다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭, 용매화물 또는 수화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체의 약학적 유효량을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 보조제, 부형제, 보존제, 지연 흡수제, 충전제, 결합제, 흡착제, 완충제, 붕해제, 용해제, 기타 담체, 및 기타 불활성 성분을 함유할 수 있다. 상기 조성물의 제형화 방법은 당업계에 공지되어 있다.
본 발명은 또한 인간을 포함하는 포유류의 과다 증식성 질환의 치료 방법으로서, 상기 포유류에 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭 또는 수화물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 인간을 포함하는 포유류의 염증성 질환, 병태 또는 질병의 치료 방법으로서, 상기 포유류에 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드러그 또는 수화물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 인간을 포함하는 포유류의 MEK 캐스케이드에 의해 조절되는 질병 또는 병태의 치료 방법으로서, 상기 포유류에 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 프로드럭 또는 수화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
특정 환자에 적절한 제형은 당업자에 의해 공지된 방법에 따라 결정할 수 있다.
한 하위 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 IA-1의 화합물을 제공한다:
Figure 112008013110121-pct00006
상기 식 중, R1a는 상기 정의한 바와 같다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 IA-2의 화합물을 제공한다:
Figure 112008013110121-pct00007
상기 식 중, R1a는 하기 정의한 바와 같으며, R0'은 H 이외에 상기 정의된 RO이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 IB-1의 화합물을 제공한다:
Figure 112008013110121-pct00008
상기 식 중, X 및 Y는 화학식 I에서와 같이 정의되며, R1b는 상기 화학식 I에서와 같이 정의된다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 IB-2의 화합물을 제공한다:
Figure 112008013110121-pct00009
상기 식 중, R1b는 상기 화학식 I에서와 같이 정의되며, R0'은 H 이외에 상기 정의된 RO이다.
제3 구체예에서, 본 발명은 화학식 IC-1의 화합물을 제공한다:
Figure 112008013110121-pct00010
상기 식에서, R1c는 (CH2)nOmR'[여기서, m은 0 또는 1인데, m이 1인 경우, n은 2 또는 3이고, m이 0인 경우, n은 2 또는 3이며, R'은 C1-C6 알킬으로서 F, Cl, OH, OCH3, OCH2CH3 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1∼3개의 치환기에 의해 임의 치환됨]이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 IC-2의 화합물을 제공한다:
Figure 112008013110121-pct00011
상기 식에서, R1c는 상기와 같이 정의되고, R0'은 H 이외에 상기 정의된 RO이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 ID-1의 화합물을 제공한다:
Figure 112008013110121-pct00012
R1d는 C(A)(A')(B)(여기서, B, A 및 A'은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬로서 1개 또는 2개의 OH 기 또는 할로겐 원자에 의해 임의 치환되거나, A 및 A'은 이에 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 포화 3원 내지 6원 고리를 형성하며, 상기 고리는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 임의로 메틸, 에틸 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환됨)이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 ID-2의 화합물을 제공한다:
Figure 112008013110121-pct00013
상기 식 중, R1d는 상기와 같이 정의되며, R0'은 H 이외에 상기 정의된 RO이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 IE-1의 화합물을 제공한다:
Figure 112008013110121-pct00014
상기 식 중, R1e은 상기와 같이 정의된다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 IE-2의 화합물을 제공한다:
Figure 112008013110121-pct00015
상기 식 중, R0'은 H 이외에 상기 정의된 RO이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 II-A의 화합물(여기서, G는 Ar1임)을 제공한다:
Figure 112008013110121-pct00016
상기 식 중, R2-6, U 및 V는 상기와 같이 정의된다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 II-B의 화합물을 제공한다:
Figure 112008013110121-pct00017
상기 식 중, R0'은 H 이외에 상기 정의된 RO이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 III-A의 화합물을 제공한다:
Figure 112008013110121-pct00018
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 III-B의 화합물을 제공한다:
Figure 112008013110121-pct00019
상기 식 중, R0'은 H 이외에 상기 정의된 RO이다.
추가 하위 구체예에서, 본 발명은 화학식 IA-I, IA-2, IB-I, IB-2, IC-1, IC-2, ID-1, ID-2, II-A, II-B, III-A 및 III-B(여기서, X는 F, Cl 또는 CH3이고: Y는 I, Br, Cl, CF3 또는 C1-C3 알킬이며, Z는 H 또는 F임)의 화합물을 제공한다.
추가 하위 구체예에서, 본 발명은 화학식 IA-2, IB-2, IC-2, ID-2, II-B 및 III-B[여기서, X는 F, Cl 또는 CH3이고; Y는 I, Br, Cl, CF3 또는 C1-C3 알킬이며, Z는 H 또는 F이고, R0은 할로겐, C1-C6 알킬, 모노할로 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 페닐, 일치환된 페닐, OR3, 0-C(=O)R4 또는 C(=O)OR5임]의 화합물을 제공한다.
추가 하위 구체예에서, 본 발명은 화학식 IA-2, IB-2, IC-2, ID-2, H-B 및 III-B(여기서, X는 F, Cl 또는 CH3이며: Y는 I, Br, Cl, CF3 또는 C1-C3 알킬이고, Z는 H 또는 F이며, R0는 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴 또는 피라졸릴임)의 화합물을 제공하거나 개시한다.
추가 하위 구체예에서, 본 발명은 화학식 IA-2, IB-2, IC-2, ID-2, II-B 및 III-B(여기서 X는 F, Cl 또는 CH3이고: Y는 I, Br, Cl, CF3 또는 C1-C3 알킬이며, Z는 H 또는 F이고, R0는 F, Cl, C1-C4 알킬, C1-C3 알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 2-메톡시-에톡시임)의 화합물을 제공한다.
더 특정의 하위 구체예에서, 본 발명은 화학식 IA-1(여기서, R1a는 메틸, 모노할로메틸, C1-C3 알콕시메틸 또는 시클로프로폭시메틸임)의 화합물을 제공한다.
또다른 더욱 특정한 하위 구체예에서, 본 발명은 화학식 IA-2(여기서, R1a는 메틸, 모노할로메틸, C1-C3 알콕시메틸 또는 시클로프로폭시 메틸이며, R0'은 F, Cl, C1-C3 알킬, 모노클로로 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 트리플루오로 메톡시 또는 2-메톡시-에톡시임)의 화합물을 제공한다.
화학식 IB-1의 더욱 특정한 하위 구체예에서, 본 발명은 화학식 IB-1(여기서, R1b는 이소프로필, 2-부틸, 2-펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실인데, 모두 F, Cl, OH 및 OCH3으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환되며; Y는 Br, I, 메틸 또는 트리플루오로메틸임)의 화합물을 제공한다.
화학식 IB-2의 더욱 특정한 하위 구체예에서, 본 발명은 화학식 IB-2(여기서, R1b는 이소프로필, 2-부틸, 2-펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실인데, F, Cl, OH 및 OCH3로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환되며; Y는 Br, I, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고; R0'는 F, Cl, C1-C3 알킬, 모노클로로 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 2-메톡시-에톡시임)의 화합물을 제공한다.
화학식 IB-1의 더욱 더 특정한 하위 구체예에서, 본 발명은 화학식 IB-1(여기서, R1b는 이소프로필, 2-부틸, 2-펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실인데, 모두 1개의 Cl, 1개 또는 2개의 OH 기로 임의 치환되며; Y는 Br, I, 메틸 또는 트리플루오로메틸임)의 화합물을 제공한다.
화학식 IB-2의 더 특정한 하위 구체예에서, 본 발명은 화학식 IB-2(여기서, R1b는 이소프로필, 2-부틸, 2-펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실인데, 모두 1개의 Cl 또는 1개 또는 2개의 OH 기로 임의 치환되며; Y는 Br, I, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고; R0'는 F, Cl, C1-C3 알킬, 모노로로 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 2-메톡시-에톡시임)의 화합물을 제공한다.
또다른 더 특정한 하위 구체예에서, 본 발명은 화학식 IC-1 또는 IC-2(여기서, m은 0이고, n은 1 또는 2이며, R'은 C1-C4 알킬인데, 상기 개시한 바와 같이 임의 치환됨)의 화합물을 제공한다.
또다른 더 특정한 하위 구체예에서, 본 발명은 화학식 IC-1 또는 IC-2(여기서, m은 1이고, n은 2 또는 3이며, R'은 C1-C4 알킬인데, 상기 개시한 바와 같이 임의 치환됨)의 화합물을 제공한다.
더욱 더 특정한 하위 구체예에서, 본 발명은 화학식 IC-1 또는 IC-2(여기서, m은 0이고, n은 1 또는 2이며, R1은 C1-C4 알킬인데, OH, OCH3, Cl 및 시클로프로필로부터 선택되는 1∼3개의 기로 임의 치환됨)의 화합물을 제공한다.
또다른 더 특정한 하위 구체예에서, 본 발명은 화학식 ID-1(여기서, R1d는 시클로알킬 또는 1-알킬-시클로알킬인데, 여기서 1-알킬기는 1 또는 2개의 OH기 또는 1 또는 2개의 할로겐 원자로 임의 치환됨)의 화합물을 제공한다.
또다른 더 특정한 하위 구체예에서, 본 발명은 화학식 ID-2(여기서, R0'는 할로겐, C1-C6 알킬, 모노할로 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 페닐, 일치환된 페닐, OR3, 0-C(=O)R4 또는C(=O)OR5이고; R1d는 시클로알킬 또는 1-알킬-시클로알킬인데, 여기서 1-알킬기는 1 또는 2개의 OH기 또는 1 또는 2개의 할로겐 원자로 임의 치환됨)의 화합물을 제공한다.
또다른 더 특정한 하위 구체예에서, 본 발명은 화학식 ID-2(여기서, R0'는 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴 또는 피라졸릴이고; R1d는 시클로알킬 또는 1-알킬-시클로알킬인데, 여기서 1-알킬기는 1 또는 2개의 OH기 또는 1 또는 2개의 할로겐 원자로 임의 치환됨)의 화합물을 제공한다.
또다른 더 특정한 하위 구체예에서, 본 발명은 화학식 ID-1(여기서, R1d는 시클로알킬 또는 1-알킬-시클로알킬인데, 여기서 1-알킬기는 1 또는 2개의 OH기로 임의 치환되며, Y는 Br, I, 메틸 또는 트리플루오로메틸임)의 화합물을 제공한다.
또다른 더 특정한 하위 구체예에서, 본 발명은 화학식 ID-1(여기서, R1d는 시클로알킬 또는 1-알킬-시클로알킬인데, 여기서 1-알킬기는 1 또는 2개의 불소 또는 염소 원자로 임의 치환되며, Y는 Br, I, 메틸 또는 트리플루오로메틸임)의 화합물을 제공한다.
또다른 더 특정한 하위 구체예에서, 본 발명은 화학식 ID-2(여기서, R1d는 시클로알킬 또는 (1-알킬)-시클로알킬인데, 여기서 1-알킬기는 1 또는 2개의 OH기로 임의 치환되며, R0'는 F, Cl, C1-C3 알킬, 모노클로로 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 2-메톡시-에톡시임)의 화합물을 제공한다.
또다른 더 특정한 하위 구체예에서, 본 발명은 화학식 ID-1(여기서, R1d는 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 피롤리딜, 피페리딜, 피페라지닐 또는 모르폴릴인데, 각각 상기 개시한 바와 같이 임의 치환되며, Y는 Br, I, 메틸 또는 트리플루오로메틸임)의 화합물을 제공한다.
또다른 더 특정한 하위 구체예에서, 본 발명은 화학식 ID-I(여기서, R1d는 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 피롤리딜, 피페리딜, 피페라지닐 또는 모르폴릴인데, 각각 상기 개시한 바와 같이 임의 치환되며, Y는 Br, I, 메틸 또는 트리플루오로메틸임)의 화합물을 제공한다.
또다른 더 특정한 하위 구체예에서, 본 발명은 화학식 ID-2(여기서, R1d는 시클로프로필 또는 1-알킬-시클로프로필인데, 여기서 1-알킬기는 1 또는 2개의 OH기로 임의 치환되며, R0'는 F, Cl, 메틸, 에틸, 클로로메틸, C1-C2 알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 2-메톡시-에톡시임)의 화합물을 제공한다.
훨씬 더 특정한 구체예에서, 본 발명은 ID-1[여기서, R1d는 1-(모노히드록시알킬)시클로알킬임]의 화합물을 제공한다.
또다른 더 특정한 구체예에서, 본 발명은 화학식 ID-2[여기서, R1d는 1-(모노히드록시알킬)시클로알킬이고, R0'는 F, Cl, 메틸, 에틸, 클로로메틸, C1-C2 알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 2-메톡시-에톡시임]의 화합물을 제공한다.
훨씬 더 특정한 구체예에서, 본 발명은 화학식 ID-1[여기서, R1d는 1-(디히드록시알킬)시클로알킬임]의 화합물을 제공한다.
또다른 더 특정한 구체예에서, 본 발명은 화학식 ID-2[여기서, R1d는 1-(디히드록시알킬)시클로알킬이고, R0'는 F, Cl, 메틸, 에틸, 클로로메틸, C1-C2 알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 2-메톡시-에톡시임]의 화합물을 제공한다.
화학식 IIA의 더 특정한 하위 구체예에서, 본 발명은 화학식 II-A(여기서, U는 CR2이고 V는 N임)의 화합물인 화학식 II-A1의 화합물을 제공한다.
Figure 112008013110121-pct00020
또다른 더 특정한 하위 구체예에서, 본 발명은 화학식 II-B(여기서, U 및 V는 모두 N임)의 화합물인 화학식 IIB-1의 화합물을 제공한다.
Figure 112008013110121-pct00021
더 특정한 하위 구체예에서, 본 발명은 화학식 IIA(여기서, U는 CR2이고 V는 CR3임)의 화합물인 화학식 IIA-3의 화합물을 제공한다.
Figure 112008013110121-pct00022
더욱 더 특정한 하위 구체예에서, 본 발명은 화학식 I(여기서, G는 Ar1이고, Ar1은 페닐 또는 일치환된 페닐이며, R0는 F, 메틸, 에틸, C1-C3 알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 2-메톡시-에톡시이고; X는 F, Cl 또는 CH3이며; Y는 I이고; Z는 F임)의 화합물을 제공한다.
또다른 하위 구체예에서, 본 발명은 화학식 I(여기서, G는 Ar1이고, Ar1은 페닐 또는 일치환된 페닐이며, R0는 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐인데, 모든 이러한 알킬, 시클로알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 할로겐, OH, CN, 시아노메틸, 니트로, 페닐 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 1∼3개의 치환기로 임의 치환되거나; 또는 R0는 페닐, OR3, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴 또는 피라졸릴임)의 화합물을 제공한다.
더 특정한 하위 구체예에서, 본 발명은 화학식 I(여기서, A는 Ar1이고, Ar1은 페닐 또는 일치환된 페닐이며, R0는 F, Cl, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 2-메톡시에톡시, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 트리플루오로메틸, 페닐, 푸릴 또는 티에닐. 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴 또는 피라졸릴이고; X는 F, Cl 또는 메틸이며; Y는 I, Br, Cl, CF3 또는 C1-C3 알킬이고; Z는 F임)의 화합물을 제공한다.
또다른 더욱 더 특정한 하위 구체예에서, 본 발명은 화학식 I(여기서, G는 Ar1이고, Ar1은 페닐 또는 일치환된 페닐이며, R0는 H이고; X는 F, Cl 또는 CH3이며; Y는 Br 또는 I이고; Z는 F임)의 G 화합물을 제공한다.
또다른 하위 구체예에서, 본 발명은 화학식 I(여기서, G는 Ar2이고, Ar2는 2-티에닐, 2-푸릴, 3-티에닐, 3-푸릴, 2-피롤릴 또는 3-피롤릴이며, 모두 메톡시카르보닐, 메틸카르바모일, 아세트아미도, 아세틸, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 할로겐으로 임의 치환됨)의 G 화합물을 제공한다.
더 특정한 하위 구체예에서, 본 발명은 화학식 I(여기서, G는 Ar2이고, Ar2는 2-티에닐, 2-푸릴, 3-티에닐, 3-푸릴, 2-피롤릴 또는 3-피롤릴이며, 모두 메톡시카르보닐, 메틸카르바모일, 아세트아미도, 아세틸, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 할로겐으로 임의 치환되고, R0는 H가 아니며; X는 F, Cl 또는 CH3이고: Y는 I, Br, Cl, CF3 또는 C1-C3 알킬이며, Z는 H 또는 F임)의 G 화합물을 제공한다.
또다른 하위 구체예에서, 본 발명은 화학식 I(여기서, G는 Ar2이고, Ar2는 2-티에닐, 2-푸릴, 3-티에닐, 3-푸릴, 2-피롤릴 또는 3-피롤릴이며, 모두 메톡시카르보닐, 메틸카르바모일, 아세트아미도, 아세틸, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 할로겐으로 임의 치환되고, R0는 F, Cl, C1-C3 알킬, 모노클로로 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 트리플루오로메톡시, 메틸옥시-메톡시 또는 2-메톡시-에톡시이며; X는 F, Cl 또는 CH3이고: Y는 I, Br, Cl, CF3 또는 C1-C3 알킬이며, Z는 H 또는 F임)의 G 화합물을 제공한다.
또다른 하위 구체예에서, 본 발명은 화학식 I(여기서, G는 Ar2이고, Ar2는 2-티에닐, 2-푸릴, 3-티에닐, 3-푸릴, 2-피롤릴 또는 3-피롤릴이며, 모두 메톡시카르보닐, 메틸카르바모일, 아세트아미도, 아세틸, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 할로겐으로 임의 치환되고, R0는 H이며; X는 F, Cl 또는 CH3이고: Y는 I, Br, Cl, CF3 또는 C1-C3 알킬이며, Z는 H 또는 F임)의 G 화합물을 제공한다.
또다른 하위 구체예에서, 본 발명은 화학식 I(여기서, G는 Ar2이고, Ar2는 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴 또는 피라졸릴인데, 모두 메톡시카르보닐, 메틸카르바모일, 아세트아미도, 아세틸, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 할로겐으로 임의 치환되고, R0는 H 또는 메톡시이며; X는 F, Cl 또는 CH3이고: Y는 I, Br, Cl, CF3 또는 C1-C3 알킬이며, Z는 H 또는 F임)의 G 화합물을 제공한다.
발명의 상세한 설명
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 특정 화합물의 유리 산 및 염기의 생물학적 효과를 보유하며 생물학적으로나 다른 의미로 불필요하지 않은 염을 포함한다. 본 발명의 화합물은 산성 또는 염기성 기를 가질 수 있으므로 임의의 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 산과 반응하여 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 예에는 본 발명의 화합물을 광산 또는 유기산 또는 무기 염기, 예컨대 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 포스페이트, 모노히드로젠포스페이트, 디히드로젠포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 만델레이트를 비롯한 염과 반응시켜 제조되는 염을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "프로드럭"은 생리학적 조건하에 또는 특정 화합물 또는 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로 가용매분해하여 전환될 수 있는 화합물이다. 프로드럭은 아미노산 잔기 또는 2 이상의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 사슬이 아미드 또는 에스테르 결합을 통하여 화학식 I의 화합물의 유리 아미노, 히드록시 또는 카르복실산 기에 공유 결합되어 있는 화합물을 포함한다. 고려되는 아미노산 잔기는 20종의 천연 발생 아미노산을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 다른 적당한 아미노산은 4-히드록시프롤린, 히드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸 히스티딘, 노르발린, β-알라닌, γ-아미노부티르산, 시르툴린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰을 포함한다. 또다른 유형의 프로드럭은 업계에 널리 공지되어 있다.
이하의 표는 본 발명에 의하여 제공되거나 고려되는 개개의 화합물을 나타낸다.
표 I은 화학식 IA-1의 화합물인 본 발명의 구체예를 나타낸다.
표 1: 화학식 IA-1에 따른 구체예
Figure 112008013110121-pct00023
Figure 112008013110121-pct00024
Figure 112008013110121-pct00025
Figure 112008013110121-pct00026
표 2: 화학식 IB에 따른 구체예
Figure 112008013110121-pct00027
Figure 112008013110121-pct00028
Figure 112008013110121-pct00029
Figure 112008013110121-pct00030
표 3은 화학식 IC에 따른 구체예를 나타낸다.
표 3: 화학식 IC에 따른 구체예
Figure 112008013110121-pct00031
Figure 112008013110121-pct00032
Figure 112008013110121-pct00033
Figure 112008013110121-pct00034
Figure 112008013110121-pct00035
Figure 112008013110121-pct00036
Figure 112008013110121-pct00037
Figure 112008013110121-pct00038
Figure 112008013110121-pct00039
표 4a 및 4b는 화학식 I[여기서, A = R1d(R1d가 복소환인 경우는 제외함)]에 따른 종을 나타내며 이 유형의 화합물은 표 5에 나타낸다. 표에서 각 라인은 위치 Y에서만 상이한 5개의 종에 해당한다.
표 4a: A = R1d에 해당하는 종
Figure 112008013110121-pct00040
Figure 112008013110121-pct00041
Figure 112008013110121-pct00042
표 2B
Figure 112008013110121-pct00043
표 5는 화학식 II-A 및 III-A, 및 또한 일반식 ID-1(여기서, R1d는 포화 복소환 기임)의 종을 나타낸다. 표의 각 라인은 Y 위치에서만 상이한 5개의 종에 해당한다. 표 다음에, 대표적인 종을 구조식으로 나타내고, 표로부터의 해당 화합물 번호로 표시하였다. 화합물 1a-74d, 85a-86d 및 93a-94d는 G가 페닐인 화합물을 나타내고; 화합물 37a-38d, 77a-82d, 87a-92d, 95a-112d 및 115a-116d는 화학식 IA를 나타내며; 화합물 127a-130d 및 137a-142d는 화학식 II를 나타내고; 화합물 113a-114d 및 131a-136d는 화학식 III을 나타내며; 화합물 117a-124d는 화학식 IV를 나타내고; 화합물 125a-126d는 화학식 V를 나타낸다.
표 5: 일반식 ID-1, II-A 및 III-A의 종
Figure 112008013110121-pct00044
Figure 112008013110121-pct00045
Figure 112008013110121-pct00046
Figure 112008013110121-pct00047
Figure 112008013110121-pct00048
합성 절차 및 실시예
본 발명의 화합물은 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 하기 절차는 이들 방법을 예시하려는 의도이며, 주어진 실시예는 본 발명의 범위를 예시하려는 의도이다. 방법 및 실시예 모두 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
I. 화학식 VI의 화합물의 제조를 이하에 개략적으로 나타낸다:
Figure 112008013110121-pct00049
상기 반응식 I은 화학식 VI의 설폰아미드 유도체의 제조를 예시한다. 1,2 디아민 유도체(화학식 IV)는 소정 니트로 유도체(화학식 I)로부터 2단계로 용이하게 제조할 수 있다. 화학식 IV의 화합물을 설포닐 클로라이드 유도체(화학식 V, 다음 반응식 참조)와 반응시켜 소정 설폰아미드를 형성할 수 있다. 대안적으로, 1,2 디아민 유도체 IV를 보호하여 이미다졸리돈(화학식 VII)을 얻은 다음 해당 설포닐 클로라이드와 반응시킬 수 있다. 염기성 조건하에 1,2 디아민 VIII을 탈보호하여 소정 물질 VI을 제공하였다.
II. 화학식 V의 화합물의 합성에 대한 일반적인 경로를 이하에 개략적으로 나타낸다:
Figure 112008013110121-pct00050
상기 반응식 II는 설포닐 클로라이드 착물의 한 제조 실시예를 나타낸다. 화합물 XX은 IX로부터 합성하여, 알킬화하고, 칼륨염 XII로 전환할 수 있다. SOCl2 또는 POCl3로 염을 처리하여 소정 화합물을 얻는다. 특유의 설포닐 클로라이드 유도체를 제조하기 위한 다른 더 특정한 절차는 실험 부분에 기록되어 있다.
하기 실시예는 본 발명을 더 완전히 이해할 수 있도록 제공된다. 이들 실시예는 오직 본 발명의 범위를 예시하는 것이므로 어떤 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
설폰아미드의 합성을 위한 일반 절차:
절차 A: 무수 디클로로메탄(3 mL/ mmole) 중 아민(1 당량)의 용액에 무수 트리에틸아민(5 당량)을 첨가하였다. 이 용액에 설포닐 클로라이드(1 당량)를 첨가하고 용액을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
절차 B: 무수 피리딘(5 ml/mmole) 중 아민(1 당량)의 교반 용액에 설포닐 클로라이드(1∼5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 분할하였다. 유기 층을 브라인으로 세정하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 1
N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)메탄설폰아미드:
단계 A: 2,3-디플루오로-N-(2-플루오로-4-요오도페닐)-6-니트로아닐린:
Figure 112008013110121-pct00051
0℃에서 100 ml의 무수 THF 중 2-플루오로-4-요오도아닐린(11.40 g, 47 mmol)의 용액에, THF 중 LHMDS의 1M 용액(47 mmol)을 적가하였다. 용액의 색이 암자색으로 변화되었다. 용액을 캐뉼러를 통해 적가 깔대기에 옮기고 (아민 불포함 염기를 함유하는) 용액을 소량 0℃에서 무수 THF(50 ml) 중 2,3,4-트리플루오로니트로벤젠(8.321 g, 47.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후 혼합물을 15시간 동안 실온에서 아르곤하에 교반하였다. 용매의 부피를 감소시킨 다음 에틸 아세테이트 및 브라인을 사용하여 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 제거하고 얻어진 짙은 색의 오일을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산 1:5, Rf = 0.58)로 정제하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것은 진공 건조시 갈색의 고체(수율: 6.23 g, 33.6%)가 되었다. m/z = 393 [M-1]-.
단계 B: 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민
Figure 112008013110121-pct00052
300 ml의 에탄올 중 니트로-디아릴아민(6.23 g, 15.8 mmol)의 용액에 철 분말(13.74 g, 246 mmol) 및 염화암모늄(13.59 g, 254 mmol)을 첨가하고 혼합물을 14시간 동안 100℃ 오일조 온도에서 교반하면서 가열하였다. 이것을 여과하고 잔류물을 에탄올로 2회 세정하였다. 에탄올을 진공에서 제거하고, 에틸 아세테이트/1M NaOH 용액을 사용하여 잔류물을 추출하였다. 추출 동안, 침전물이 더 형성되었으며 이것을 여과하여 버렸다. 수거한 유기층을 브라인으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 CHCl3/헥산(1:50)으로부터 재결정화하였다. 생성물을 갈색 침상 결정(2.094 g, 66%)으로 얻었다. Rf = 0.44 (EtOAc/Hex 1:3). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.40-7.38 (dd, 1H, J = 11.3 Hz, J = 1.5 Hz). 7.25-7.23 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.97-6.92 (q, 1H, J = 9 Hz), 6.51-6.48 (m, 1H), 6.24-6.21 (t, 1H, J = 9 Hz), 5.3 (s, 1H, NH, br), 3.80 (s, 2H, NH2, br); LRMS (ESI): m/z = 365 [M+H]+.
단계 C: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)메탄설 폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00053
일반 절차 A에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 염화메탄설포닐과 반응시켜 소정 생성물을 얻었다. 1H NMR: (500 MHz, CDCl3): δ = 7.38-7.37 (d, 1H), 7.35-7.34 (m, 1H), 7.27-7.26 (m, 1H), 7.20-7.0 (q, 1H), 6.68 (s, 1H, br), 6.15-6.12 (q, 1H), 5.65 (s, 1H, br), 2.95 (s, 3H); m/z = 441 [M-1]-.
실시예 2
N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)시클로프로판설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00054
일반 절차 A에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 염화시클로프로판설포닐과 반응시켜 소정 생성물을 얻었다. 1H NMR: (500 MHz, CDCl3): δ = 7.38-7.37 (d, 1H), 7.35-7.34 (m, 1H), 121-1 Id (m, IH), 7.20-7.0 (q, 1H), 6.68 (s, 1H, br), 6.15-6.12 (q, 1H), 5.65 (s, 1H, br), 3.25-3.20 (m, 1H), 2.4-2.3 (m, 2H), 2.0-1.8 (m, 2H); m/z = 467 [M-1]-.
실시예 3
N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)프로판-2-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00055
일반 절차 A에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 염화이소프로필설포닐과 반응시켜 소정 생성물을 얻었다. 수율: 39%. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.50-7.43 (m, 1H), 7.35-7.34 (m, 1H), 7.27-7.26 (m, 1H), 7.15-7.09 (q, 1H, J = 1.6 Hz), 6.62 (s, 1H, br), 6.22-6.18 (q, 1H, J = 1.5 Hz), 5.65 (s, 1H, br), 3.30-3.28 (m, 1H), 1.38-1.37 (d, 6H, J = 1.2 Hz); m/z = 469 [M-1]-.
실시예 4
N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)부탄-1-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00056
일반 절차 A에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 n-부틸설포닐 클로라이드와 반응시켜 소정 생성물을 얻었다. 수율: 55%. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.50-7.43 (m, 1H), 7.35-7.34 (m, 1H), 7.27-7.26 (m, 1H), 7.15-7.09 (q, 1H, J = 1.6 Hz), 6.62 (s, 1H, br), 6.22-6.18 (q, 1H, J = 1.5 Hz), 5.65 (s, 1H, br), 3.06-3.031 (t, 2H, J = 1.4 Hz), 1.75-1.71 (m, 2H), 1.38-1.36 (m, 2H), 0.87-0.86 (t, 3H, J = 1.3 Hz); m/z = 483 [M-1]-.
실시예 5
N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-2,2,2-트리플루오로 에탄 설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00057
일반 절차 A에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 1,1,1-트리플루오로에틸설포닐 클로라이드와 반응시켜 소정 생성물을 얻었다. 수율: 28%. m/z = 509 [M-1]-.
실시예 6
N-(3,4-디플루오로~2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)부탄-2-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00058
일반 절차 A에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 sec-부틸설포닐 클로라이드와 반응시켜 소정 생성물을 얻었다. 수율: 22%. 1H-NMR (500 MHz, MeOH[d4]): δ = 7.60-7.40 (m, 3H), 7.18-7.00 (q, 1H), 6.55-6.45 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 1H), 1.43-1.40 (d, 3H), 1.06-1.04 (t. 3H); w/z = 483 [M-1]-.
실시예 7
N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-N-메틸 시클로프로판 설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00059
-78℃에서 3 ml의 무수 THF 중 N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)시클로프로판-설폰아미드의 용액(실시예 2 참조)(283.9 mg, 0.61 mmol)에 LHMDS(0.6 ml, 0.6 mol)의 1M 용액을 첨가하고 이 온도에서 용액을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 요오다이드(0.8 ml, 1.824 g, 12.9 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온하고 7시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 EtAc 및 브라인을 사용하여 잔류물을 추출하였다. 유기 분획을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고 용매를 제거하였다. 얻어지는 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(Si, EtAc/헥산 1:2, Rf = 0.45)를 사용하여 정제하였다. 수율: 205 mg, 70%). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.41-7.39 (d, 1H, J = 10 Hz), 7.30-7.29 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.23-7.20 (m, 1H), 6.98-6.93 (q, 1H, J = 8.5 Hz), 6.60 (s, 1H, br), 6.51-6.47 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.46-2.42 (m, 1H), 1.19-1.16 (m, 2H), 1.04-1.02 (m, 2H); m/z = 481 [M-1]-.
실시예 8
1-클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)메탄 설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00060
일반 절차 A에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 클로로메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜 소정 생성물을 얻었다. m/z = 475 [M-1]-.
실시예 9
N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-2-메틸프로판-2-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00061
일반 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 2-메틸프로판-2-설포닐 클로라이드(문헌의 절차에 따라 합성함)와 반응시켜 소정 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.50 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 1.8 & 10.5 Hz, 1H), 7.28 (br s, 1H), 7.10 (dd, J = 9.0 & 17.7 Hz, 1H), 6.48 (br s, D2O 교환가능, 1H), 6.19 (t, J = 7.8 & 9.6 Hz, 1H), 5.58 (br s, D2O 교환가능, 1H), 1.39 (s, 9H); m/z = 383 [M-1]-.
실시예 10
N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)시클로펜탄설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00062
일반 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 시클로펜탄설포닐 클로라이드와 반응시켜 소정 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.42 (dd, J = 2.1 & 10.5 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 2.4, 4.8, & 9.3 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 9.6 & 17.7 Hz, 1H), 6.67 (br s, 교환불가능, 1H), 6.20 (dt, J = 1.5, 8.4 & 17.4 Hz, 1H), 3.53 (p, 1H), 1.80 (m, 8H); m/z = 495 [M-1]-.
실시예 11
N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)시클로헥산설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00063
일반 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 시클로헥산설포닐 클로라이드와 반응시켜 소정 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.43 (dd, J = 1.5 & 10.2 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 2.4, 4.8 & 9.6 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 9.3 & 18.0 Hz, 1H), 6.64 (br s, 1H), 6.18 (dt, J = 1.5, 9.0 & 17.4 Hz, 1H), 5.63 (br s, 1H), 2.95 (삼중선의 삼중선, 2.10-1.16 (m, 10H); m/z = 509 [M-1]-.
실시예 12
N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-1-메틸시클로프로판-1-설폰아미드:
단계 A: n-부틸 3-클로로-1-프로판설포네이트:
Figure 112008013110121-pct00064
CH2Cl2(50 ml) 중 트리에틸아민(28 ml, 200 mmol)을 CH2Cl2(250 ml) 중 3-클로로-1-프로판설포닐 클로라이드(36.6 g, 200 mmol) 및 1-부탄올(18.4 g, 240 m mol)의 빙냉 용액에 서서히 첨가하고 16시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 CH2Cl2(200 ml)로 희석하고, 세정하고(수성 HCl), 건조시키고(MgSO4), 용매를 증발시켜 표제 생성물 1(40.85 g, 95%)을 담황색 오일로서 미정제 형태로 얻어 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.44 (육중선, 2H), 1.72 (오중선, 2H), 2.31 (오중선, 2H), 3.27(t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 6.3 Hz), 4.23 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
단계 B: 1-부틸 시클로프로판설포네이트:
Figure 112008013110121-pct00065
1-부틸 3-클로로-1-프로판설포네이트(4.6 g, 25 ml THF 중 21.39 mmol) 및 부틸리튬(14.7 ml, 23.53 mmol, 1.6M, THF)의 용액을 질소 대기하에 -78℃에서 THF(150 ml)에 동시에 첨가하였다. 용액을 0℃로 가온한 다음 물(2 ml)로 퀀칭하였다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시키고 잔류물을 CH2Cl2(150 ml)로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 미정제 소정 생성물(3.23 g, 78.22%)을 거의 순수한 형태로 담황색 오일로 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.07 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.45(육중선, 2H), 1.74(오중선, 2H), 2.45 (heptet, 1H), 4.23 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
단계 C: 부틸 1-메틸-시클로프로판설포네이트:
Figure 112008013110121-pct00066
THF(15 ml) 중 1-부틸 시클로프로판설포네이트(1 g, 5.58 mmol)의 용액에 부틸리튬 용액(3.84 ml, 6,14 mmol, 1.6M, THF)을 -78℃에서 질소 대기하에 서서히 첨가하였다. 15분 후 MeI(0.72 ml, 11.16 mmol)를 첨가하고 용액을 0℃로 가온하고 물(1 ml)로 퀀칭하였다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시키고 잔류물을 CH2Cl2(100 ml)로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 헥산/CH2Cl2) 상에서 정제하여 표제 생성 물(0.59 g, 55.0%)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.84 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.43 (m, 4H), 1.53 (s, 3H), 1.74(m, 2H), 4.21 ((t, J = 6.6 Hz, 2H).
단계 D: 1-칼륨 1-메틸-시클로프로판설포네이트:
Figure 112008013110121-pct00067
DME(5 ml) 및 물(5 ml) 중 1-부틸 1-메틸-시클로프로판설포네이트(0.386 g, 2 mmol) 및 티오시안칼륨(0.194 g, 2 mmol)을 16시간 동안 환류시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 미정제 설포네이트(0.348 g, 정량)를 얻어 이것을 16시간 동안 50℃에서 진공 건조시켰다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 0.56 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.26 (s, 3H).
단계 E: 1-메틸-시클로프로판설포닐클로라이드:
Figure 112008013110121-pct00068
1-칼륨 1-메틸-시클로프로판설포네이트(0.348 g, 2 mmol), 티오닐 클로라이드(5 ml) 및 DMF(5 방울)의 용액을 16시간 동안 60℃에서 환류시켰다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시키고 잔류물을 CH2Cl2(50 ml)로 추출하였다. 추출물을 물로 세정 하고 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 미정제 생성물을 황색 고무질 오일로 얻어 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 F: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-1-메틸시클로프로판-1-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00069
일반 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 1-메틸-시클로프로판설포닐클로라이드와 반응시켜 소정 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.42 (dd, J = 1.8 & 10.5 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 2.4, 4.5 & 9.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 9.3 & 17.7 Hz, 1H), 6.24 (dt, J = 2.1, 8.7 & 17.4 Hz, 1H), 5.86 (br s, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.33 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 0.75 (dd, J = 5.1 & 6.3 Hz, 2H); m/z = 481 [M-1]-.
실시예 13
N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-설폰아미드:
단계 A: 부틸 시클로프로판설포네이트:
Figure 112008013110121-pct00070
시클로프로판설포닐 클로라이드(5 g, 35 mmole, 1 당량)를 과량의 BuOH(20 ml)에 용해시키고, 반응 혼합물에서 -10℃로 냉각시키고 피리딘(5.8 mL, 70 mmole, 2 당량)을 서서히 적가하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 생성되는 백색 고체를 CHCl3에 용해시켰다. 유기 상을 물, 브라인으로 세정하고 건조시키고(MgSO4) 농축하여 오일(4.8 g, 24.9 mmole, 71%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.25 (t, 2H), 2.46 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.25 (dd, 2H), 1.09 (dd, 2H), .93 (t, 3H).
단계 B: 부틸 1-알릴시클로프로판-1-설포네이트:
Figure 112008013110121-pct00071
-78℃에서 THF 중 1-부틸 시클로프로판설포네이트(4.8 g, 24.9 mmole)의 용액에 부틸리튬 용액(15. 6 ml, 24.9 mmol, 1.6M, THF) 및 알릴 요오다이드(24.9 mmole)를 질소 대기하에 동시에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 그리고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시키고 잔류물을 CH2Cl2(100 ml)로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 건조(MgSO4) 및 증발 시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 헥산/ CH2Cl2)상에서 정제하여 표제 생성물(3.75 g, 69.0%)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.6 (m, 1H), 5.13-5.08 (t, 2H), 4.21 (t, 2H), 2.65 (d, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.4 (m, 4H), .93 (m, 5H).
단계 C: 칼륨 1-알릴시클로프로판-1-설포네이트:
Figure 112008013110121-pct00072
DME(20 ml) 및 물(20 ml) 중 1-부틸 1-메틸-시클로프로판설포네이트(3.75 g, 17.2 mmol) 및 티오시안칼륨(1.7 g, 17.2 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 미정제 설포네이트(3.44g, 정량)를 얻어 이것을 16시간 동안 50℃에서 진공 건조시켰다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 5.6 (m, 1H), 4.91-4.85 (dd, 2H), 2.471-2.397 (d, 2H), 0.756 (m, 2H), 0.322 (m, 2H).
단계 D: 1-알릴시클로프로판-1-설포닐 클로라이드:
Figure 112008013110121-pct00073
칼륨 1-알릴시클로프로판-1-설포네이트(3.44 g, 17.2 mmol), 티오닐 클로라 이드(10 ml) 및 DMF(5 방울)의 용액을 16시간 동안 60℃에서 환류시켰다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시키고 잔류물을 CH2Cl2(50 ml)로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켜 미정제 생성물을 황색 고무질 오일로서 얻어 이것을 헥산으로 세정하고 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.(2.7 g, 15 mmole, 87%). 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.728 (m, 1H), 5.191 (t, 2H), 2.9 (d, 2H), 0.756 (m, 2H), 0.322 (m, 2H).
단계 E: 1-알릴-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)시클로프로판-1-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00074
일반 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 1-알릴시클로프로판-1-설포닐 클로라이드와 반응시켜 소정 생성물을 얻었다, m/z = 507 [M-1]-.
단계 F: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00075
1-알릴-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)시클로프로판-1-설폰아미드(0.77 g, 1.52 mmole) 및 4-메틸모르폴린 N-옥시드(0,18 g, 1.52 mmole)를 THF(50 mL)에 용해시켰다. 사산화오스뮴을 실온에서 첨가하고(0.152 mmole, 0.965 mL, H2O 중 4%), 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. EtOAc을 첨가하고, 유기 상을 물로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: EtOAc/MeOH) 상에서 정제하여 표제 생성물(0. 65 g, 79%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3 + D2O): δ 7.38 (dd, J = 1.8 & 10.5 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 2.4, 5.1 & 9.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 9.0 & 17.7 Hz, 1H), 6.27 (dt, J = 3.0, 8.7 & 17.4 Hz, 1H), 3.92 (m, IH), 3.54 (dd, J = 3.9 & 11.1 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 6.6 & 11.1 Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 9.6 & 15.9 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.26 (m, 1H), 0.83 (m, 2H); m/z = 542 [M-1]-.
실시예 14
(S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00076
순수한 S 이성체를 라세미 혼합물(실시예 13)의 키랄 HPLC 분리로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3 + D2O): δ 7.38 (dd, J = 1.8 & 10.5 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 2.4, 5.1 & 9.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 9.0 & 17.7 Hz, 1H), 6.27 (dt, J = 3.0, 8.7 & 17.4 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 3.9 & 11.1 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 6.6 & 11.1 Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 9.6 & 15.9 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.26 (m, 1H), 0.83 (m, 2H); m/z = 542 [M-1]-.
실시예 15
(R)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00077
순수한 R 이성체를 라세미 혼합물(실시예 13)의 키랄 HPLC 분리로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3 + D2O): δ 7.38 (dd, J = 1.8 & 10.5 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 2.4, 5.1 & 9.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 9.0 & 17.7 Hz, 1H), 6.27 (dt, J = 3.0, 8.7 & 17.4 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 3.9 & 11.1 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 6.6 & 11.1 Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 9.6 & 15.9 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.26 (m, 1H), 0.83 (m, 2H); m/z = 542 [M-1]-.
실시예 16
N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-1-(2-히드록시에틸)시클로프로판-1-설폰아미드:
단계 A: 2-(1-브로모시클로프로필)에탄올:
Figure 112008013110121-pct00078
100 ml의 무수 DCM 중 순수한 디에틸 아연의 용액(3.3 ml, 3.977 g, 30 mmol)에 0℃에서 트리플루오로아세트산(2.31 ml, 3.4188 g, 30 mmol)을 매우 서서히 첨가하였다. (주의: 보라색 기체 방출, 발열!). TFA의 첨가를 완료한 후, 현탁액을 동일한 온도에서 20분 동안 교반한 다음 디요오도메탄(2.45 ml, 8.134 g, 30.4 mmol)을 첨가하였다. 이것을 0℃에서 20분 동안 더 교반한 다음 10 ml의 DCM 중 3-브로모부트-3-엔-1-올(1 ml, 1.523 g, 10.1 mmol)의 용액을 동일한 온도에서 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 100 ml의 MeOH 및 40 ml의 브라인으로 퀀칭하고, 30분 동안 더 교반 하였다. 용매를 환원시키고 잔류물을 CHCl3/수성 NH4Cl을 사용하여 추출하였다. 유기층을 수거하고, 브라인 및 물로 세정하고, 용매를 제거하여 충분한 순도의 2-(1-브로모시클로프로필)-에탄올을 얻었다(1.6564 g, 100%). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 3.90-3.83 (t, 2H), 1.91-1.87 (t, 2H), 1.71 (s, 1H, br), 1.14-1.09 (m, 2H), 0.83-0.79 (m, 2H).
단계 B: TBS 보호된 2-(1-브로모시클로프로필)에탄올:
Figure 112008013110121-pct00079
30 ml의 무수 DCM 중 시클로프로필 알콜의 용액(단계 A)(1.303 g, 7.95 mmol)에 무수 피리딘(1.2 ml, 1,1736 g, 14.8 mmol) 및 TBSOTf(2.7 ml, 3.1077 g, 1 1.76 mol)를 첨가하고 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이것을 CHCl3/브라인으로 추출하고 유기 분획을 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 환원시키고 미정제 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(Si, CHCl3/헥산 1:10, Rf = 0.4)를 사용하여 정제하였다. 수율: 0.796 g, 36%. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 3.95-3.75 (t, 2H), 1.95-1.85 (t, 2H), 1.15-1.05 (m, 2H), 0.95-0.80 (m, HH), 0.15-0.05 (s, 6H).
단계 C: TBS 보호된 2-(1-클로로설포닐시클로프로필)에탄올:
Figure 112008013110121-pct00080
-78℃에서 15 ml의 무수 디에틸 에테르 중 단계 B에서 제조한 시클로프로필 브로마이드(1.1227 g, 4.04 mmol)의 용액에 펜탄 중 t-BuLi의 1.7 M 용액(4.8 ml, 8.16 mmol)을 첨가하였다. 이 온도에서 용액을 30분 동안 교반한 다음 -78℃에서 새로 증류한 8 ml 디에틸 에테르 중 설푸릴 클로라이드의 용액(0.65 ml, 1.029 g, 8.1 mmol)에 운반 캐놀라를 사용하여 옮겼다. 황색 현탁액을 실온으로 가온하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 진공 건조시켜 과량의 설푸릴 클로라이드를 제거하였다. 이어서, 잔류물을 헥산으로 2회 추출하고, 여과 후 용매를 진공에서 증발시켜 충분한 순도의 설포닐 클로라이드를 무색 오일로서 얻었다. 수율: 870 mg (72%). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3.95-3.85 (t, 2H), 2.35-2.25 (t, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.45-1.38 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
단계 D: TBS-보호된 N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-1-(2-히드록시에틸)시클로프로판-1-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00081
일반 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 단계 C에서 제조한 시클로프로필설포닐 클로라이드과 반응시켜 소정 생성물을 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.44-7.39 (dd, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.1-6.98 (q, 1H), 6.34-6.24 (m, 1H), 6.16 (s, 1H, br), 3.85-3.75 (t, 2H), 2.15-2.00 (t, 2H), 1.35-1.20 (m, 2H), 0.95-0.75 (m, 1 1H), 0.10 (s, 6H); m/z = 625 [M-1]-.
단계 E: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-1-(2-히드록시에틸)시클로프로판-1-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00082
1 ml THF 중 단계 D에서 제조된 TBS-보호된 설폰아미드의 용액(21 mg, 0.033 mmol)을 0℃에서 0.1 ml의 1.2N HCl 수용액에 첨가하고 용액을 2시간 동안 교반하였다. 용액을 환원시키고 잔류물을 수성 NaHCO3 용액 및 EtAc를 사용하여 추출하였다. 유기 분획을 MgSO4로 건조시키고 휘발성 물질을 제거하였다. 미정제 생성물을 플래쉬-칼럼 크로마토그래피(Si, CHCl3/MeOH 10:1, Rr = 0.45)를 사용하여 정제하여 순수한 생성물을 얻었다. 수율: 16.9 mg (100%). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.44-7.39 (dd, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.1-6.98 (q, 1H), 6.34-6.24 (m, 1H), 6.16 (s, 1H, br), 3.85-3.75 (t, 2H), 2.15-2.00 (t, 2H), 1.35-1.20 (m, 2H), 0.95-0.85 (m, 2H); m/z = 511 [M-1]-.
실시예 17
N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-3-히드록시프로판-1-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00083
8 ml의 1,4-디옥산 및 2 ml의 H2O의 혼합물 중 3-클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-프로판-1-설폰아미드의 용액(69.4 mg, 0.138 mmol)에 KOH 분말(0.674 g, 12.0 mmol)을 첨가하고 혼합물을 3일 동안 환류 온도로 가열하였다. 이것을 EtAc/브라인을 사용하여 추출하고, 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 휘발성 물질을 제거하였다. 플래쉬-칼럼 크로마토그래피(Si, DCM/MeOH 5:1, Rf = 0.3)를 사용하여 잔류물을 정제하였다. 수율: 41 mg (62%). 1H-NMR (500 MHz, MeOH [d4]): δ = 7.38-7.21 (d, 1H), 7.23-7.21 (d, 1H), 7.06-7.00 (q, 1H), 6.52-6.50 (m, 1H). 6.17-6.13 (t, 1H), 3.30-3.27 (t, 2H), 2.86-2.83 (t, 2H), 2.05-2.00 (m, 2H); m/z = 485 [M-1]-.
실시예 18
N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)푸란-3-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00084
일반적인 절차에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민(0.182 mmole)을 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)푸란-3-설포닐 클로라이드(0.5 mmole)와 반응시켜 N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)푸란-3-설폰아미드를 형성하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 2.2 (s, 3H), 5.3 (s, 1H), 6.0 (dt, 1H), 6.8 (s, 1H)5 6.95 (s, 1H), 7.0-7.3 (m, 3H), 7.4 (dd, 1H).
실시예 19
N-(5-(N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)설파모일)-메틸티아졸-2-일)아세트아미드:
Figure 112008013110121-pct00085
일반적인 절차에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로~4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민(0.182 mmole)을 2-아세트아미도-4-메틸티아졸-5-설포닐 클로라이드(0.5 mmole)와 반응시켜 N-(5-(N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)설파모일)-4-메틸티아졸-2-일)아세트아미드를 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 2.1 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 5.9 (dt, 1H), 6.05 (s, 1H), 7.0-7.6 (m, 3H), 7.4 (dd, 1H), 8.0 (s, 1H).
실시예 20
5-(5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-일)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)티오펜-2-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00086
일반적인 절차에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠- 1,2-디아민(0.182 mmole)을 5-(5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드(0.5 mmole)와 반응시켜 5-(5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-일)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)티오펜-2-설폰아미드를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.8 (dt, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.95 (d, 1H),7.4 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.8 (s, 1H).
실시예 21
N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-3,5디메틸이속사졸-4-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00087
일반적인 절차에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민(0.182 mmole)을 3,5-디메틸이속사졸-4-설포닐 클로라이드(0.5 mmole)와 반응시켜 N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐 아미노)페닐)-3,5디메틸이속사졸-4-설폰아미드를 얻었다. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.2 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 5.8 (s, 1H), 6.0 (dt, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.9 (s, 1H),7.O (q, 1H), 7.2 (m, 3H), 7.4 (dd, 1H).
실시예 22
5-클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00088
일반적인 절차에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민(0.182 mmole)을 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설포닐 클로라이드 (0.5 mmole)와 반응시켜 5-클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설폰아미드를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.1 (s, 3H), 3.6 (s, 3H), 5.8 (s, 1H), 5.95 (dt, 1H), 7.0 (q, 1H), 7.2 (d, 1H),7.3 (m, 2H), 7.4 (dd, 1H).
실시예 23
N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-2,5-디메틸푸란-3-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00089
일반적인 절차에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠- 1,2-디아민(0.182 mmole)을 2,5-디메틸푸란-3-설포닐 클로라이드(0.5 mmole)와 반응시켜 N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-2,5-디메틸푸란-3-설폰아미드를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.2 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 5.8 (s, 1H), 6.0 (dt, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0 (q, 1H), 7.2 (d, 1H),7.3 (m, 2H), 7.4 (dd, 1H).
실시예 24
N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00090
일반적인 절차에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민(0.182 mmole)을 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-설포닐 클로라이드(0.5 mmole)와 반응시켜 N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-설폰아미드를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.8 (s, 3H), 5.7 (s, 1H), 6.0 (dt, 1H), 7.0 (q, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.4 (dd, 1H),7.8 (s, 1H).
실시예 25
N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-2,4-디메틸티아졸-5-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00091
일반적인 절차에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민(0.182 mmole)을 2,4-디메틸티아졸-5-설포닐 클로라이드(0.5 mmole)와 반응시켜 N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-2,4-디메틸티아졸-5-설폰아미드를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.3 (s, 3H), 2.6 (s, 3H), 5.7 (s, 1H), 5.9 (dt, 1H), 7.1 (q, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.3 (m, IH), 7.4 (d, 1H), 7.4 (s, 1H).
실시예 26
N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00092
일반 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-설포닐 클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.95 (br s, 1H), 7.37 (dd, J = 1.8 & 10.8 Hz, 1H), 7.32-7.14 (m, 3H), 6.98 (dd, J = 9.6 & 17.7 Hz, 1H), 5.87 (dt, J = 4.2, 9.0 & 17.4 Hz, 1H), 5.55 (br s, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
실시예 27
N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)티오펜-3-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00093
일반 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 티오펜-3-설포닐 클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.00 (dd, J = 1.2 & 3.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 0.9 & 5.1 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 9.3 & 17.1 Hz, 1H), 6.64 (ddd, J = 2.1, 4.8 & 8.7 Hz, 1H), 6.34 (dt, J = 5.4, 8.7 & 14.1 Hz, 1H), 5.98 (br d, J = 2.1 Hz, D2O 교환가능, 1H).
실시예 28
N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)푸란-2-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00094
일반 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 푸란-2-설포닐 클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.53 (br s, D2O 교환가능, 1H), 7.38 (dd, J = 1.8 & 10.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.7 & 16.5 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 1.8, 5.1 & 9.0 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 1.8 & 3.6 Hz, 1H), 6.44 (dt, J = 5.1, 8.7 & 13.8 Hz, 1H), 6.22 (br s, D2O 교환가능, 1H).
실시예 29
N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-5-메틸티오펜-2-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00095
일반 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠- 1,2-디아민을 5-메틸티오펜-2-설포닐 클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.34 (dd, J = 0.9 & 10.2 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 2.1, 4.8 & 9.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.65 (dd, J = 1.2 & 3.9 Hz, 1H), 5.89 (dt, J = 2.4, 8.7 & 17.4 Hz, 1H), 5.54 (br s, D2O 교환가능, 1H), 2.46 (s, 3H).
실시예 30
5-클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)티오펜-2-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00096
일반 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 5-클로로티오펜-2-설포닐 클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.38 (dd, J = 1.5 & 10.2 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 2.1, 5.1 & 9.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.0 & 18.6 Hz, 3H), 6.84 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.86 (dt, J = 1.8, 8.7 & 17.4 Hz, 1H), 5.49 (br s, D2O 교환가능, 1H).
실시예 31
5-브로모-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)티오펜-2-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00097
일반 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 5-브로모티오펜-2-설포닐 클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.39-7.29 (m, 2H), 7.20-7.05 (m, 3H), 6.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.85(dt, J = 2.1, 9.0 & 17.4 Hz, 1H), 5.54 (br s, 1H).
실시예 32
4-브로모-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)티오펜-3-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00098
일반 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 4-브로모티오펜-3-설포닐 클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.48 (br m, 2H), 7.39 (dd, J = 1.8 & 10.5 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 2.4, 4.8 & 9.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.02 (dt, J = 2.4, 8.7 & 17.4 Hz, 1H), 5.68 (br s, 1H).
실시예 33
4-브로모-5-클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)티오펜-2-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00099
일반 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 4-브로모-5-클로로티오펜-2-설포닐 클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.42-7.34 (m, 2H), 7.25 (br m, 3H), 7.13 (dd, J = 9.0 & 17.1 Hz, 1H), 6.02 (dt, J = 2.4, 6.6 & 17.4 Hz, 1H), 5.52 (br s, 1H).
실시예 34
3-브로모-5-클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)티오펜-2-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00100
일반 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 3-브로모-5-클로로티오펜-2-설포닐 클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.41 (dd, J = 2.1 & 10.5 Hz, 1H), 7.35 (br m, 2H), 7.31 (dd, J = 2.1 & 4.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.0 & 17.4 Hz, 1H), 6.02(dt, J = 2.1, 8.4 & 17.1 Hz, 1H), 5.59 (br s, 1H).
실시예 35
N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-2,5-디메틸티오펜-3-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00101
일반 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 2,5-디메틸티오펜-3-설포닐 클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.39 (dd, J = 1.8 & 10.2 Hz, 1H), 7.24-7.16 (br m, 2H), 7.13 (dd, J = 9.0 & 17.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.98 (dt, J = 2.4, 8.7 & 17.4 Hz, 1H), 5.55 (br s, 1H), 2.33 (s, 6H).
실시예 36
2,5-디클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)티오펜-3-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00102
일반 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 2,5-디클로로티오펜-3-설포닐 클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.41(dd, J = 1.5 & 10.5 Hz, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 9.0 & 17.4 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.03 (dt, J = 2.1, 8.7 & 17.4 Hz, 1H), 5.56 (br s, 1H).
실시예 37
메틸 3-(N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)설파모일)티오펜-2-카르복실레이트:
Figure 112008013110121-pct00103
일반 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 메틸 3-(클로로설포닐)티오펜-2-카르복실레이트와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.58 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 5.1 & 10.8 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 1.8 & 10.2 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 2.1, 4.2 & 9.3 Hz, 1H), 7.04 (m, 2H), 5.88 (dt, J = 2.7, 8.7 & 17.4 Hz, 1H), 5.65 (br s, 1H), 3.85 (s, 3H).
실시예 38
메틸 5-(N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)설파모일)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트:
Figure 112008013110121-pct00104
일반 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 메틸 5-(클로로설포닐)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.37 (dd, J = 1.8 & 10.5 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.12-6.94 (m, 4H), 5.87 (dt, J = 1.8, 8.4 & 17.4 Hz, 1H), 5.56 (br s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
실시예 39
N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-5-메틸이속사졸-4-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00105
일반 절차 A에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 해당 설포닐 클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 수율: 22%. m/z= 508 [M-1]-.
실시예 40
3-클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)프로판-1-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00106
일반 절차 A에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 3-클로로프로판-1-설포닐 클로라이드과 반응시켜 소정 생성물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.39-7.38 (d, 1H), 7.35-7.34 (m, 1H), 7.27-7.26 (m, 1H), 7.10-7.0 (q, 1H), 6.63 (s, 1H, br), 6.15-6.11 (q, 1H), 5.60 (s, 1H, br), 3.60-3.56 (t, 2H), 3.22-3.20 (m, 2H), 2.22-2.16 (m, 2H).
일반 절차 C: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)- 2-(알킬아미노)에탄설폰아미드의 합성:
2-클로로-에탄설포닐 클로라이드(0.1 ml, 1 mmol)를 CH2Cl2(5 ml) 중 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민(0.364 g, 1 mmol) 및 트리에틸아민(0.28 ml, 2 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 용액 또는 순액체로서 과량의 아민(10 당량)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 추가로 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(10 ml) 및 물(10 ml)로 희석하였다. 유기층을 순차적으로 희석 HCl(2 x 20 ml, 2N) 및 포화 NaHCO3(2 x 10 ml) 용액으로 세정하였다. 이어서, CH2Cl2 층을 건조(MgSO4) 및 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 불순한 생성물을 분취용 HPLC 조건하에 정제시켜 순수한 생성물을 50∼60% 수율로 얻었다.
실시예 41
N-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-3,4-디플루오로페닐)시클로프로판설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00107
실시예 1 참조. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.85-0.95 (m, 2H), 1.05-1.15 (ra, 2H), 2.2-2.4 (m, 1H), 5.8 (s, 1H), 6.3 (t, 1H), 6.6-7.4 (m, 5H); m/z = 375 [M-1]-.
실시예 42
N-(3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)페닐)시클로프로판설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00108
실시예 1 참조. 1H NMR (CDCl3) δ 0.80-1.0 (m, 2H), 1.05-1.20 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 1H), 5.6 (s, 1H), 6.2 (dd, 1H), 6.4 (s, 1H), 7.1 (q, 1H). 7.3-7.4 (m, 2H), 7.5 (s, 1H); w/z = 463 [M-1]-.
실시예 43
N-(2-(4-tert-부틸-2-클로로페닐아미노)-3,4-디플루오로페닐)시클로프로판설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00109
실시예 1 참조. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.9-1.0 (m, 2H), 1.05-1.20 (m, 2H), 1.3 (s, 9H), 2.4-2.5 (m, 1H), 5.8 (s, 1H), 6.3 (dd, 1H), 6.6 (s, 1H), 7.0-7.2 (m, 2H), 7.3-7.4 (m, 2H); m/z = 413 [M-1]-.
실시예 44
N-(2-(2,4-디클로로페닐아미노)-3,4-디플루오로페닐)시클로프로판설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00110
실시예 1 참조. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.9-1.0 (m, 2H), 1.05-1.20 (m, 2H), 2.4-2.5 (m, 1H), 6.0 (s, 1H), 6.3 (dd, 1H), 6.6 (s, 1H), 7.0-7.2 (m, 2H), 7.3-7.4 (m, 2H); m/z = 392 [M-1]-.
실시예 45
3-클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸)페닐아미노)페닐)프로판-1-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00111
실시예 1 참조. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.39-7.26 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 9.0 & 17.7 Hz, 1H), 6.78 (br s, D2O 교환가능, 1H), 6.50 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.00 (br d, D2O 교환가능, J = 1.5 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 6.0 & 63 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 7.2 & 7.8 Hz, 2H), 2.26 (오중선, 2H); m/z = 445 [M-1]-.
실시예 46
N-(3,4-디플루오로-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸)페닐아미노)메탄설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00112
실시예 1 참조. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.65 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 9.3 & 17.4 Hz, 1H), 6.90 (br s, D2O 교환가능, 1H), 6.45 (dd, J = 1.5 & 8.4 Hz, 1H), 6.39 (br s, D2O 교환가능, 1H), 3.02 (s, 3H); m/z = 399 [M-1]-.
실시예 47
3-클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸)페닐아미노)페 닐)프로판-1-설폰아미드;
Figure 112008013110121-pct00113
실시예 1 참조. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 9.0 & 17.4 Hz, 1H), 6.91 (br s, D2O 교환가능, 1H), 6.50 (dd, J = 8.4 & 1.5 Hz, 1H), 6.37 (s, D2O 교환가능, 1H), 3.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 7.5 & 7.8 Hz, 2H), 2.27 (오중선, 2H); m/z = 462 [M-1]-.
실시예 48
3-클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-브로모-4-트리플루오로메틸)페닐아미노)페닐)프로판-1-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00114
실시예 1 참조. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.82 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 9.0 & 17.7 Hz, 1H), 6.62 (br s, D2O 교환가능, 1H), 6.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.23 (s, D2O 교환가능, 1H), 3.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.28 (오중선, 2H); m/z = 506 [M-1]-.
실시예 49
시클로프로판설폰산 (3,4,6-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-페닐)-아미드:
단계 A (2-플루오로-4-요오도-페닐)-(2,3,5-트리플루오로-6-니트로-페닐-아민:
Figure 112008013110121-pct00115
질소하에 무수 THF (100 ml) 중 2-플루오로-4-요오도아닐린의 교반 용액(3.64 gm, 15.37 mmol)을 -78℃로 냉각시키고 1.0 M 리튬 헥사 메틸 디실라지드(LiN(SiMe3)2) "LHMDS" (15.37 ml, 15.37 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 다시 1시간 동안 -78℃에서 계속 교반한 다음 2,3,4,6-테트라플루오로니트로벤젠을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 다시 16시간 동안 교반을 계속하였다. 에틸 아세테이트(200 ml)를 반응 혼합물에 첨가하고 물로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 칼럼 크로마토그래피로 더 정제하여 황색 고체(3.75 gm, 수율: 59.24%)를 제공하였다. M-H+: 410.9. 1H NMR (DMSO, 300 MHz): 6.85 (t, 1H); 7.38 (d, 1H); 7.62 (m, 2H); 8.78 (s, 1H).
단계 B 3,4,6-트리플루오로-N 2 -(2-플루오로-4-요오도-페닐)-벤젠-1,2-디아민:
Figure 112008013110121-pct00116
EtOH(200 ml) 중 (2-플루오로-4-요오도-페닐)-(2,3,5-트리플루오로-6-니트로-페닐)-아민 3의 교반 용액(5.2 gm, 12.62 mmol)에, 염화암모늄(10.12 gm, 189.3 mmol) 및 철 분말(10.57 gm, 189.3 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 환류 온도에서 16시간 동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 셀라이트 상에서 여과하고 농축 건조하였다. 얻어지는 잔류물을 EtOAc에 취하고 물로 세정하였다. EtOAc층을 황산나트륨 상에서 건조하고 EtOH로부터 결정화함으로써 더 정제하여 회백색 고체(3.2 gm, 수율: 66.39%)를 제공하였다. M-H+: 381.1. 1H NMR (DMSO, 300 MHz): 5.0 (s, 2H); 6.2 (t, 1H); 7,2 -7.3 (m, 2H); 7.45 (s, 1H); 7.5 (d, 1H).
단계 C: 4,6,7-트리플루오로-1-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-1,3-디히드로벤조이미다졸-2-온:
Figure 112008013110121-pct00117
CH2Cl2(2 ml) 중 3,4,6-트리플루오로-N2-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-벤젠-1,2-디아민 3의 교반 용액(0.285 gm, 0.74 mmol)에, 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.125 gm, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 생성물이 침전되어 나올 때 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반을 지속하였다. 백색 고체를 여과하고 추가의 정제 없이 더 사용하였다 (0.2 gm, 수율: 65.85%); m/z = 407 [M-1]-.
단계 D/E: 시클로프로판설폰산 (3,4,6-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-페닐)-아미드:
Figure 112008013110121-pct00118
질소하에 무수 THF(4 ml) 중 4,6,7-트리플루오로-1-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-1,3-디히드로벤즈이미다졸-2-온의 교반 용액(0.2 gm, 0.41 mmol)을 -78℃로 냉각시키고 1.0 M LiHMDS의 용액(0.41 ml, 0.41 mmol)을 서서히 첨가하였다. 이어서 시클로프로판설포닐 클로라이드(0.050 ml, 0.49 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 지속 교반하고, 농축 건조시키고 EtOAc로 취하였다. EtOAc를 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축 건조하였다. 얻어지는 잔류물 1-시클로프로판설포닐-4,5,7-트리플루오로-3-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-1,3-디히드로벤즈이미다졸-2-온 5를 디옥산(2 ml)으로 취하고 여기에 1.0 N NaOH (0.5 ml)를 첨가하고 16시간 동안 50℃에서 지속 교반하였다. TLC는 반응이 불완전함을 나타내었고 생성물을 HPLC로 정제하여 회백색 고체(4.4 mg)를 제공하였다. M+H+: 484.7, M-H+: 486.7. 1H NMR (CDCl3 SOO MHZ): 0.9 -1.1 (m, 2H); 1.1 -1.2 (m, 2H); 2.45 -2.55 (m, 1H); 6.05 (s, 1H); 6.44 -6.54 (m, 1 H); 7.1 (s, 1H); 7.4 -7.7 (d, 1H); 7.38 -7.44 (dd, 1H); m/z = 485 [M-1]-.
실시예 50
N-(3,4-디플루오로-2-(4-플루오로-2-요오도페닐아미노)-6-에톡시페닐)시클로프로판 설폰아미드:
단계 A: (2,3-디플루오로-5-메톡시-6-니트로-페닐)-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-아민:
Figure 112008013110121-pct00119
질소하에서 무수 THF (25 ml) 중 (2-플루오로-4-요오도-페닐)-(2,3,5-트리플루오로-6-니트로-페닐)-아민의 교반 용액(1.23 gm, 3 mmol)을 -78℃로 냉각시키고 25% NaOMe 용액(0.68 ml, 0.3 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 추가로 16시간 동안 교반을 계속하였다. TLC는 반응이 불완전함을 나타내었다. 에틸 아세테이트(100 ml)를 반응 혼합물에 첨가하고 물로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 칼럼 크로마토그래피로 더 정제하여 황색 고 체(0.6 gm, 수율: 47.6%)를 제공하였다. m/z = 424 [M=H]+.
단계 B: 5,6-디플루오로-N1-(4-플루오로-2-요오도페닐)-3-메톡시벤젠-1,2-디아민:
Figure 112008013110121-pct00120
EtOH(20 ml) 중 (2,3-디플루오로-5-메톡시-6-니트로-페닐)-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-아민의 교반 용액(0.57 gm, 1.34 mmol)에, 염화암모늄(1.18 gm, 20.16 mmol) 및 철 분말(1.15 gm, 21.44 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 환류 온도에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 셀라이트 상에서 여과하고 농축 건조하였다. 얻어진 잔류물을 EtOAc에 취하고 물로 세정하였다. EtOAc층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 EtOH로부터 결정화하여 더 정제하여 회백색 고체(0.47 gm, 수율: 90.3%)를 제공하였다. M-H+: 393.2. 1H NMR (DMSO, 300 MHz): 3.76 (s, 3H); 6.1 (t, 1H); 6.8 -7.0 (m, 1H); 7.2 (d, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.42 (d, 1H).
단계 C: 6,7-디플루오로-1-(4-플루오로-2-요오도페닐)-4-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온:
Figure 112008013110121-pct00121
CH2Cl2(2 ml) 중 5,6-디플루오로-N1-(4-플루오로-2-요오도페닐)-3-메톡시벤젠-1,2-디아민의 교반 용액(0.17 gm, 0.43 mmol)에, 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.085 gm, 0.53 mmol)을 첨가하였다. 결정이 석출되어 나올 때 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 백색 고체를 여과하고 임의의 정제 없이 더 사용하였다. (0.089 gm); m/z = 419 [M-1]-.
단계 D/F: N-(3,4-디플루오로-2-(4-플루오로-2-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)시클로프로판설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00122
질소하에서 무수 THF(4 ml) 중 1-(시클로프로필설포닐)-4,5-디플루오로-3-(2-플루오로-4-요오도페닐)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온의 교반 용액(0.89 gm, 0.17 mmol)을 -78℃로 냉각하고 1.0 M LiHMDS의 용액(0.17 ml, 0.17 mmol)을 서서히 첨가하였다. 이어서, 시클로프로판설포닐 클로라이드(0.021 ml, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 계속 교반하고, 농축 건조하고, EtOAc에 취하였다. EtOAc를 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건 조시키고, 농축 건조하였다. 생성되는 1-(시클로프로필설포닐)-4,5-디플루오로-3-(2-플루오로-4-요오도페닐)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 디옥산(2 ml)에 취하고 여기에 1.0 N NaOH(0.5 ml)를 첨가하고 50℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. TLC는 반응이 불완전함을 나타내었으며, 생성물을 HPLC로 정제하여 회백색 고체(2.5 mg)를 제공하였다. M+H+: 484.7, M-H+: 497.3. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 0.85-0.95 (m, 2H); 1.05-1.15 (m, 2H); 2.4 -2.5 (m, 1H); 3.9 (s, 3H); 6.1 (s, 1H); 6.4-6.6 (m, 2 H); 7.3 (m, 1H); 7.35-7.4 (dd, 1H); m/z = 497 [M-1]-.
실시예 51
메틸설폰산 (3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-6-메톡시-페닐)-아미드:
Figure 112008013110121-pct00123
메탄설포닐 클로라이드, TEA(.264 ml, 1.9 mmol) 및 무수 CH2Cl2(4 ml) 중 5,6-디플루오로-N1-(4-플루오로-2-요오도페닐)-3-메톡시벤젠-1,2-디아민의 교반 용액(0.150 gm, 0.38 mmol)을 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였는데, TLC에 의하면 두 생성물과 함께 출발 물질이 관찰되어 반응이 불완전함을 나타내었다. 반응 혼합물을 물로 세정하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축 건조하였으며, 생성물은 칼럼 크로마토그래피로 정제하였 다. 더 적은 생성물이 예상 화합물(6.4 mg)인 것으로 밝혀졌다. M-H+:471.5. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 3.9 (s, 3H); 6.05 (s, 1H); 6.4 -6.5 (m, 1 H); 6.5 -6.6 (m, 1H); 7.2 (s, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.35 -7.4 (d, 1H); m/z = 471 [M-1]-.
실시예 52
1-(2,3-디히드록시-프로필)-시클로프로판설폰산 [3,4,6-트리플루오로-2-(4-플루오로-2-요오도-페닐아미노)-페닐]-아미드:
단계 A: 1-알릴-시클로프로판설폰산 [3,4.6-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)페닐]-아미드:
Figure 112008013110121-pct00124
일반 절차 B에 따라, 1-알릴-시클로프로판설포닐 클로라이드를 3,5,6-트리플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민과 반응시켜 표제 생성물을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.41 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.86 (m, 1H), 5.18 (d, 2H), 2.76 (d, 2H), 1.23 (m, 2H), 0.872 (m, 2H).
단계 B: 1-(2,3-디히드록시프로필)-N-(3,4,6-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)시클로프로판-1-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00125
1-알릴-시클로프로판설폰산 [3,4,6-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐 아미노)-페닐]-아미드(110 mg, 0.21 mmole) 및 4-메틸모르폴린 N-옥시드(24.6 mg, 0.21 mmole)를 THF(8 mL)에 용해시켰다. 사산화오스뮴을 실온에서 첨가하고(0.021 mmole, 0.153 mL, H2O 중 4%) 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하고, 유기 상을 물로 세정하고, 건조(MgSO4)하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: EtOAc/MeOH) 상에서 정제하여 표제 생성물(0.89 g, 75 %)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.39 (dd, J = 1.5 & 10.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, IH), 7.28 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 3.7 & 11.4 Hz, 1H), 3.53 (dd. J = 6.7 & 11.2 Hz, 1H), 2.50(dd, J = 10.0 & 16.1 Hz, 1H), 1.6 (m,lH), 1.46 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.20 (m, 2H)5 0.92 (m, 2H); m/z = 559 [M-1]-.
실시예 53
(S)-1-(2,3-디히드록시프로필)-N-(3,4,6-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)시클로프로판-1-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00126
순수한 S 이성체를 라세미 혼합물(실시예 56)의 키랄 HPLC 분리에 의하여 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.39 (dd, J = 1.5 & 10.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 3.7 & 11.4 Hz, 1H), 3.53 (dd. J = 6.7 & 11.2 Hz, 1H), 2.50(dd, J = 10.0 & 16.1 Hz, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.20 (m, 2H), 0.92 (m, 2H); m/z = 559 [M-1]-.
실시예 54
(R)-1-(2,3-디히드록시프로필)-N-(3,4,6-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)시클로프로판-1-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00127
순수한 R 이성체를 라세미 혼합물(실시예 56)의 키랄 HPLC 분리에 의하여 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.39 (dd, J = 1.5 & 10.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 3.7 & 11.4 Hz, 1H), 3.53 (dd. J = 6.7 & 11.2 Hz, 1H), 2.50(dd, J = 10.0 & 16.1 Hz, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.20 (m, 2H), 0.92 (m, 2H); m/z = 559 [M-1]-.
실시예 55
N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-설폰아미드:
단계 A: 1-알릴-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)시클로프로판-1-설폰아미드
Figure 112008013110121-pct00128
일반 절차 B에 따라, 1-알릴-시클로프로판설포닐 클로라이드를 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-3-메톡시벤젠-1,2-디아민과 반응시켜 표제 생성물을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.417 (dd, 1H), 7.309(s, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.52(m, 1H), 6.427 (m, 1H), 6.03 (s,lH), 5.668 (m, 1H), 5.11 (t, 1H), 3.9 (s, 3H), 2.75 (d, 2H), 1.21 (m, 2H), 0.767 (m, 2H).
단계 B: N-(3.4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-설폰아미드
Figure 112008013110121-pct00129
1-알릴-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)시클로프로판-1-설폰아미드(97 mg, 0.18 mmole) 및 4-메틸모르폴린 N-옥시드(21 mg, 0.18 mmole)를 THF(8 mL)에 용해시켰다. 사산화오스뮴을 실온에서 첨가하고(0.018 mmole, 0.13 mL, H2O 중 4%) 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하고, 유기 상을 물로 세정하고, 건조(MgSO4) 및 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: EtOAc/MeOH) 상에서 정제하여 표제 생성물(0.80 g, 78 %)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.38 (dd, J = 1.7 & 10.3 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 6.8 & 11.4 Hz, 1H), 6.43 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.63 (dd, J = 3.7 & 11.1 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 6.4 & 11.1 Hz, IH), 2.3 (dd, J = 9.7 & 16.1 Hz, 1H), 1.77 (dd, J = 1.9 & 16.0 Hz, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.21 (m, 2H), 0.86 (m, m); m/z = 571 [M-1]-.
실시예 56
(S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00130
순수한 S 이성체를 라세미 혼합물(실시예 59)의 키랄 HPLC 분리에 의하여 얻었다. 1HNMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.38 (dd, J = 1.7 & 10.3 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 6.8 & 11.4 Hz, 1H), 6.43 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.63 (dd, J = 3.7 & 11.1 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 6.4 & 11.1 Hz, 1H), 2.3 (dd, J = 9.7 & 16.1 Hz, 1H), 1.77 (dd, J = 1.9 & 16.0 Hz, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.21 (m, 2H), 0.86 (m, 2H); m/z = 571 [M-1]_.
실시예 57
(R)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00131
순수한 R 이성체를 라세미 혼합물(실시예 59)의 키랄 HPLC 분리에 의하여 얻 었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.38 (dd, J = 1.7 & 10.3 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 6.8 & 11.4 Hz, 1H), 6.43 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.63 (dd, J = 3.7 & 11.1 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 6.4 & 11.1 Hz, 1H), 2.3 (dd, J = 9.7 & 16.1 Hz, 1H), 1.77 (dd, J = 1.9 & 16.0 Hz, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.21 (m, 2H), 0.86 (m, 2H); m/z = 571 [M-1]-.
실시예 58
1-(2-히드록시에틸)-N-(3,4,6-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)시클로프로판-1-설폰아미드:
단계 A: TBS-보호된 1-(2-히드록시에틸)-N-(3.4,6-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐) 시클로프로판-1-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00132
일반 절차 B에 따라, 실시예 16의 단계 C에서 제조한 설포닐 클로라이드를 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-3-플루오로벤젠-1,2-디아민과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 수율: 13%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.51 (s, 1H, br), 7.37-7.35 (d, 1H), 1.21-1.25 (d, 1H), 6.94 (s, 1H, br), 6.78-6.68 (m, 1H), 6.46-6.44 (m, 1H), 3.90-3.88 (t, 2H), 2.12-2.10 (t, 2H), 1.31-1.28 (m, 2H), 0.91-0.89 (m, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.05 (s, 6H); m/z = 643 [M-1]1.
단계 B: 1-(2-히드록시에틸)-N-(3,4,6-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-페닐) 시클로프로판-1-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00133
실시예 16, 단계 E와 동일한 절차. 수율: 100%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.51 (s, 1H, br), 7.37-7.35 (d, 1H), 7.27-7.25 (d, 1H), 6.94 (s, 1H, br), 6.78-6.68 (m, 1H), 6.46-6.44 (m, 1H), 3.90-3.88 (t, 2H), 2.12-2.10 (t, 2H), 1.31-1.28 (m, 2H), 0.91-0.89 (m, 2H); m/z = 529 [M-1]-.
실시예 59
N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2-히드록시에틸)시클로프로판-1-설폰아미드:
단계 A: TBS-보호된 N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2-히드록시에틸)시클로프로판-1-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00134
일반 절차 B에 따라, 실시예 16의 단계 C에서 제조한 설포닐 클로라이드를 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-3-메톡시-벤젠-1,2-디아민과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 수율: 37%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.40-7.34 (dd, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 6.61 (s, 1H, br), 6.57-6.49 (dd, 1H), 6.48-6.39 (m, 1H), 3.9-3.7 (m, 5H), 2.15-2.05 (t, 2H), 1.30-1.20 (m, 2H), 0.95-0.80 (m, HH), 0.05 (s, 6H); m/z = 655 [M-1]-.
단계 B: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2-히드록시에틸)시클로프로판-1-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00135
실시예 16, 단계 E와 동일한 절차. 수율: 100%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.40-7.34 (dd, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 6.61 (s, 1H, br), 6.57-6.49 (dd, 1H), 6.48-6.39 (m, 1H), 3.9-3.7 (m, 5H), 2.15-2.05 (t, 2H), 1.30-1.20 (m, 2H), 0.95-0.80 (m, 2H); m/z= 541 [M-1]-.
실시예 60
N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필)시클로프로판-1-설폰아미드:
단계 A: 디메틸 2-(2-브로모알릴)말로네이트:
Figure 112008013110121-pct00136
아르곤 하에 0℃에서 HMPA(50 ml, 수소화칼슘으로부터 증류) 중 수소화나트륨의 현탁액(5.0 g, 125 mmol)에 HMPA(5 ml) 중 디메틸 말로네이트(11.7 ml, 100 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 이 후, 용액을 0℃로 다시 냉각하고, HMPA(5 ml) 중 2,3-디브로모프로펜(12.2 ml, 100 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 용액을 40℃로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 HCl(10%, 88 ml)로 퀀칭하고 에테르(3 x 45 ml)로 추출하였다. 유기 분획을 수집하여, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 오일을 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 클로로포름/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일(16.3 g, 65%)로서 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 5.70 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 5.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.76 (s, 6 H), 3.04 (d, J = 7.5 Hz, 2 H).
단계 B: 2-(2-브로모알릴)프로판-1,3-디올:
Figure 112008013110121-pct00137
수소화알루미늄리튬(1.9 g, 7.65 mmol)을 무수 디에틸 에테르(50 ml) 중에서 교반하고 건식 얼음/아세톤 조에서 -78℃로 냉각하였다. 무수 에테르(26 ml) 중 단계 A로부터의 생성물의 용액(0.639 g, 16.84 mmol)을 적가하였다. 말로네이트를 첨가한 후, 용액을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반을 계속하였다. 반응물을 브라인(50 ml)으로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 25 ml)로 추출하고, MgSO44 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 소정 생성물(1.3 g, 86%)을 얻어, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 5.66 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 5.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.86 (m, 2 H), 3.73 (m, 2 H), 2.51 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.40 (br s, 2 H), 2.15 (m, 1 H).
단계 C: 디-tert-부틸디메틸실릴 보호된 2-(2-브로모알릴)프로판-1,3-디올:
Figure 112008013110121-pct00138
무수 THF(140 ml)에 단계 B로부터의 생성물(2.8 g, 14.20 mmol)을 용해시켰다. 무수 피리딘(2.5 ml, 31.24 mmol)을 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각하였다. tert-부틸디메틸실릴트리플레이트(7.2 ml, 31.24 mmol)를 적가하고, 완료시, 반응 용액을 35℃로 가열하였다. 6일 동안 교반한 후, 반응물을 100 ml의 브라인으로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 ml)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 조합한 유기 상을 증발시켜 미정제 생성물(5.5 g, 91%)을 황색 오일로서 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 5.54 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 5.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 5.4, 4 H), 2.40 (d, J = 6.9 Hz, 2 H), 1.97 (m, 1 H), 0.85 (s, 18 H), 0.02 (s, 9 H).
단계 D: 디-tert-부틸디메틸실릴 보호된 2-((1-브로모시클로프로필)메틸)프로판-1,3-디올:
Figure 112008013110121-pct00139
0℃에서 반응 플라스크에 무수 CH2Cl2(10 ml) 및 디에틸 아연(헥산 중 1.0 M, 4.65 ml, 4.65 mmol)을 투입하였다. 트리플루오로아세트산(0.358 ml, 4.65 mmol)을 적가하고 용액을 20분 동안 교반하였다. 이어서, 디요오도메탄(0.375 ml, 4.65 mmol)을 첨가하고 용액을 추가로 20분 동안 교반하였다. 최종적으로, 단계 C로부터의 생성물(0.492 g, 1.16 mmol)을 첨가하고 용액을 16시간 동안 교반하면서 상온으로 가온하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 퀀칭하였다. 층을 분할하고 수성 상을 클로로포름(3 x 5 ml)으로 추출하였다. 조합한 유기 상을 브라인(10 ml)으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하고, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 생성되는 미정제물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 클로로포름/헥산)로 정제하여 생성물을 맑은 오일(0.280 g, 64%)로서 제공하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 3.66 (d, J = 5.4, 4 H), 2.08 (m, 1 H), 1.64 (d, J = 6.9, 2 H), 1.13 (m, 2 H), 0.88 (s, 18 H), 0.81 (m, 2 H), 0.04 (s, 9 H).
단계 E: 디-tert-부틸디메틸실릴 보호된 1-(3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필)시클로프로판-1-설포닐 클로라이드:
Figure 112008013110121-pct00140
단계 D로부터의 생성물(0.507 g, 1.16 mmol)을 무수 에테르(6 ml)에 용해시키고 반응 용액을 -78℃로 냉각하였다. 이 후, tert-부틸리튬(펜탄 중 1.7 M, 1.50 ml, 2.55 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, 리튬 함유 생성물을 -78℃에서 무수 에테르(6 ml) 중 설푸릴 클로라이드의 교반 용액(0.206 ml, 2.55 mmol)으로 캐뉼라를 통해 전달하였다. 전달 완료 후, 용액을 실온으로 가온하고, 용매를 증발시키고, 생성되는 백색 고체를 무수 헥산 중에 슬러리화하였다. 이 슬러리를 즉시 셀라이트를 통해 여과하고, 모든 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 생성되는 미정제 생성물(0.376 g, 71%)을 황색 오일로서 분리하여 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 3.60 (m, 4 H), 2.16 (m, 1 H), 2.03 (d, 2 H), 0.88 (s, 18 H), 0.04 (s, 9 H).
단계 F: 디-tert-부틸디메틸실릴 보호된 N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필)시클로프로판-1-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00141
5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-3-메톡시벤젠-1,2-디아민(8.8 mg, 0.022 mmol)을 아르곤 분위기 하에 무수 피리딘(0.5 ml)에 용해시켰다. 무수 피리딘(0.5 ml)에 용해시킨 단계 E에서의 생성물(20.5 mg, 0.045 mmol)을 반응 플라스크에 첨가하고 혼합물을 21시간 동안 80℃에서 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고 생성되는 미정제물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(2.75 mg, 15%)을 제공하였다. m/z 813.5 (M-1).
단계 G: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필)시클로프로판-1-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00142
단계 F로부터의 생성물(27.9 mg, 0.0342 mmol)을 THF(1 ml)에 용해시키고 0℃에서 수성 HCl(1.2 N, 0.2 ml)로 처리하였다. 생성되는 용액을 4시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응물을 포화 수성 NaHCO3로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 생성되는 미정제물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 메탄올/클로로포름)로 정제한 다음 LC-MS 정제하여 표제 화합물(11.8 mg, 59%)을 제공하였다. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD)δ 7.32 (dd, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.33 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.52 (d, 4 H), 2.01 (m, 1 H), 1.88 (d, 2 H), 1.07 (m, 2 H), 0.75 (m, 2 H), m/z 585.3 (M-1).
실시예 61
N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)시클로부탄 설폰아미드:
단계 A: 시클로부탄설포닐 클로라이드:
Figure 112008013110121-pct00143
20 ml의 무수 디에틸 에테르 중 Mg 터닝(turning)의 현탁액(0.790 g, 32.5 mmol)에 20 ml의 디에틸 에테르 중 시클로부틸브로마이드의 용액(1.8 ml, 2.5722 g, 19.1 mmol)을 소량 강하게 교반하면서 첨가하였다. 처음의 발열 반응이 끝난 후, 혼합물을 30분 동안 환류 온도로 더 가열하였다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고 상청액을 소량 30 ml의 무수 DCM 중 설푸릴 클로라이드의 빙냉 용액(4.6 ml, 7.728 g, 57.2 mmol)에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 현탁액을 실온으로 가온하고 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 15분 동안 오일-펌프 진공에서 건조시킨 다음 헥산(150 ml)으로 추출하였다. 헥산 현탁액을 여과하고 헥산을 진공에서 제거하여 미정제 생성물을 암자색 오일로서 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 여전히 약간의 미반응 시클로프로필브로마이드가 존재한다. 미정제 수율: 1.1 g (38%).
단계 B: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)시클로부탄설폰아미드
Figure 112008013110121-pct00144
일반 절차 B에 따라, 상기 단계에서 제조한 시클로부틸설포닐 클로라이드를 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-3-메톡시-벤젠-1,2-디아민과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 수율: 75%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.44 (s, 1H, br), 7.41-7.36 (dd, 1H), 7.24-7.23 (m, 1H), 6.54-6.38 (m, 2H), 5.90 (s, 1H, br), 3.85-3.75 (m, 5H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.15-1.95 (m, 2H); m/z = 511 [M-1]-.
실시예 62
N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메틸페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-설폰아미드:
단계 A: (3,4,5-트리플루오로페닐)메탄올:
Figure 112008013110121-pct00145
THF 및 물의 혼합물(50 ml, 9:1) 중 3,4,5-트리플루오로벤즈알데히드의 냉각(-5℃) 용액(7.0 g, 43.75 mmol)에, NaBH4(1.662 g, 43.75 mmol)를 30분에 걸쳐 일부분씩 서서히 첨가하였다. 2시간에 걸쳐 반응 혼합물을 실온으로 하고 빙냉 희석 HCl(200 ml, 1N)에 주의깊게 부었다. 오일 층을 CH2Cl2(250 ml)로 추출하고 유기 층을 물(200 ml)로 세정하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 얻어지는 미정제 생성 물(7.08 g, 정량)을 추가의 정제 없이 다음 단계에 취하였다.
단계 B: 5-(브로모메틸)-1,2,3-트리플루오로벤젠:
Figure 112008013110121-pct00146
CH2Cl2(150 ml) 중 (3,4,5-트리플루오로페닐)메탄올의 용액(40 mmol)에, CH2Cl2(50 ml) 중 티오닐 브로마이드의 용액(6.16 ml, 80 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 빙수(200 ml)에 부었다. 유기 층을 분리하고 포화 NaHCO3(2 x 200 ml), 물(200 ml)로 세정하고 건조시키고(MgSO4) 중발시켜 해당 브로모 화합물을 정량적 수율로 담황색 오일로서 얻었다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 반응에서 더 처리하였다.
단계 C: l,2,3-트리플루오로-5-메틸벤젠:
Figure 112008013110121-pct00147
상기 브로모 화합물(40 mmol)을 트리에틸실란(48 mmol)과 혼합하고 반응 혼합물을 고체 PdCl2(4 mmol)로 소량씩 처리하였다. 수 분 후, 격렬한 발열 반응이 확인되었으며 환류 응축기를 설치함으로써 플라스크의 내용물을 환류시키는 데 주의를 기울였다. 반응 혼합물을 추가로 6시간 동안 실온에서 교반하고 내용물을 16시간에 걸쳐 정치시켰다. 이어서, 미정제 액체 생성물을 조심스럽게 디캔팅하고 추가 의 정제 없이 다음 반응에서 더 처리하였다. 반응은 정량적 수율로 진행된다고 가정하였다.
단계 D: 1,2,3-트리플루오로-5-메틸-4-니트로벤젠:
Figure 112008013110121-pct00148
1,2,3-트리플루오로-5-메틸벤젠(40 mmol)을 0∼5℃에서 농축 H2SO4(50 ml)에 첨가하였다. 이어서, 내부 온도를 20℃ 이하로 유지하면서 반응 혼합물을 농축 HNO3(3.39 ml, 48.44 mmol, 90%)로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 얼음(300 g)에 붓고 오일 층을 CH2Cl2(2 x 125 ml)로 추출하였다. 유기 층을 물(2 x 200 ml), 브라인(200 ml)으로 세정하고 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 미정제 생성물을 얻고 이것을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 정제하여 표제 생성물(6.5 g, 85%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.96 (칠중선, 1H), 2.39 (s, 3H). 19F NMR (CDCl3): δ -128.18, -141.50, -159.05.
단계 E: 2,3-디플루오로-N-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메틸-6-니트로아닐린:
Figure 112008013110121-pct00149
2-플루오로-4-요오도아닐린 및 1,2,3-트리플루오로-5-메틸-4-니트로벤젠을 실시예 1(단계 A)에 개시한 조건을 사용하여 반응시켜 표제 화합물을 형성하였다. M-H+: 407.9
단계 F: 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-3-메틸벤젠-1,2-디아민:
Figure 112008013110121-pct00150
2,3-디플루오로-N-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메틸-6-니트로아닐린을 실시예 1(단계 B)에 개시한 조건을 사용하여 환원시켜 표제 화합물을 형성하였다. M-H+: 377.4
단계 G: 1-알릴-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메틸페닐)시클로프로판-1-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00151
일반 절차 B에 따라, 1-알릴-시클로프로판설포닐 클로라이드(142 mg, 142 mg)를 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-3-메틸벤젠-1,2-디아민(150 mg, 0.4 mmole)과 반응시켜 표제 생성물(100 mg, 47%)을 얻었다; m/z = 521 [M-1]-.
단계 H: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메틸페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00152
1-알릴-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메틸페닐)시클로프로판-1-설폰아미드(150 mg, 0.29 mmole) 및 4-메틸모르폴린 N-옥시드(33 mg, 0.29 mmole)를 THF(5 mL)에 용해시켰다. 사산화오스뮴을 실온에서 첨가하고(0.029 mmole, 0.18 mL, H2O 중 4%) 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하고, 유기 상을 물로 세정하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: EtOAc/ MeOH) 상에서 정제하여 표제 생성물(0.110 g, 68%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.07 (m, 1H), 6.97 (br m, 2H), 6.84 (m, 2H), 6.60 (br m, 2H), 3.98 (br m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.20 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (dd, J = 9.9 & 15.6 Hz, 1H), 2.01 (br t, 1H), 2.31 (dd, J = 9.9 & 15.6 Hz, 1H), 1.66 (dd, J = 2.1 & 15.9 Hz, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 0.91 (m, 2H).
실시예 63
1-(2,3-디히드록시프로필)-N-(6-에틸-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)시클로프로판-1-설폰아미드:
단계 A: 1-(3,4.5-트리플루오로페닐)에탄올:
Figure 112008013110121-pct00153
MeMgBr의 에테르 용액(17.41 ml, 52.24 mmol, 3M)을 -78℃에서 THF(125 ml) 중 3,4,5-트리플루오로벤즈알데히드의 용액(6.96 g, 43.53 mmol)에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 냉각하고(0℃) 과량의 에틸 아세테이트(10 ml) 및 물(5 ml)로 순차적으로 퀀칭하였다. 과량의 무수 MgSO4(5 g)를 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트 상에서 여과하고 고체를 에틸 아세테이트(2 x 25 ml)로 세정하였다. 조합한 여액을 증발시켜 생성물을 정량적인 수율(7.65 g)로 얻었다.
단계 B: 5-(1-브로모에틸)-1,2,3-트리플루오로벤젠:
Figure 112008013110121-pct00154
CH2Cl2(250 ml) 중 1-(3,4,5-트리플루오로페닐)에탄올(7.65 g, 43.5 mmol)의 용액에, CH2Cl2(50 ml) 중 티오닐 브로마이드의 용액(18.1 g , 87 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 빙수(200 ml)에 부었다. 유기 층을 분리하고 포화 NaHCO3(2 x 200 ml), 물(200 ml)로 세정하고 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 해당 브로모 화합물을 정량적인 수율(10.4 g)로 담황색 오일로 얻었다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 더 처리하였다.
단계 C: 5-에틸-1,2,3 -트리플루오로벤젠:
Figure 112008013110121-pct00155
상기 브로모 화합물(9.65 g, 40.4 mmol)을 트리에틸실란(41 mmol)과 혼합하고 반응 혼합물을 고체 PdCl2(177 mg, 4 mmol)로 소량씩 처리하였다. 몇 분 후 격렬한 발열 반응이 확인되었고 환류 응축기를 설치함으로써 플라스크의 내용물을 환류시키는 데 주의를 기울였다. 반응 혼합물을 추가로 6시간 동안 실온에서 교반하고 내용물을 16시간에 걸쳐 정치시켰다. 이어서, 미정제 액체 생성물을 조심스럽게 디캔팅하고 추가의 정제 없이 다음 반응에서 더 처리하였다. 반응은 정량적 수율로 진행된다고 가정하였다.
단계 D: 1-에틸-3,4,5-트리플루오로-2-니트로벤젠:
Figure 112008013110121-pct00156
1,2,3-트리플루오로-5-메틸벤젠(6.46 g, 40.4 mmol)을 0∼5℃에서 농축 H2SO4(50 ml)에 첨가하였다. 이어서, 내부 온도를 20℃ 이하로 유지하면서 반응 혼합물을 농축 HNO3(3.39 ml, 48.44 mmol, 90%)로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 얼음(300 g)에 붓고 오일 층을 CH2Cl2(2 x 125 ml)로 추출하였다. 유기 층을 물(2 x 200 ml), 브라인(200 ml)으로 세정하고 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 미정제 생성물을 얻고 이것을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 정제하여 표제 생성물(6.6 g, 79%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ 6.98 (칠중선, 1H), 2.68 (q, 2H), 1.26 (t, J = 7.8 & 7.2 Hz, 3H).
단계 E: 3-에틸-5.6-디플루오로-N-C2-플루오로-4-요오도페닐)-2 니트로아닐린:
Figure 112008013110121-pct00157
2-플루오로-4-요오도아닐린(2.05 g, 10 mmole) 및 1-에틸-3,4,5-트리플루오 로-2-니트로벤젠(2.37 g, 10 mmole)을 실시예 1(단계 A)에 개시된 조건을 사용하여 반응시켜 표제 화합물(2.47 g, 60%)을 얻었다; m/z = 407 [M-1]-.
단계 F: 3-에틸-5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민:
Figure 112008013110121-pct00158
1,2,3-트리플루오로-5-메틸-4-니트로벤젠(2.47 g, 5.85 mmole)을 실시예 1(단계 B)에 개시된 조건을 사용하여 환원시켜 표제 화합물을 형성하였다. M-H+: 393
단계 G: 1-알릴-N-(6-에틸-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)시클로프로판-1-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00159
일반 절차 B에 따라, 1-알릴-시클로프로판설포닐 클로라이드(230 mg, 1.27 mmole)를 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-3-메틸벤젠-1,2-디아민(100 mg, 0.255 mmole)과 반응시켜 표제 생성물(72 mg, 53%)을 얻었다; m/z = 535 [M-1]-.
단계 H: 1-(2,3-디히드록시프로필)-N-(6-에틸-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)시클로프로판-1-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00160
1-알릴-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메틸페닐)시클로프로판-1-설폰아미드(70 mg, 0.13 mmole) 및 4-메틸모르폴린 N-옥시드(15 mg, 0.13 mmole)를 THF(2 mL)에 용해시켰다. 사산화오스뮴을 실온에서 첨가하고(0.013 mmole, 0.075 mL, H2O 중 4%) 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하고, 유기 상을 물로 세정하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: EtOAc/MeOH) 상에서 정제하여 표제 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.38 (dd, J = 2.1 & 10.8 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.12 (br s, 1H), 6.91 (dd, J = 8.1 & 10.8 Hz, 1H), 6.69 (br s, 1H), 6.36 (dt, J = 4.8, 8.7 & 13.5 Hz, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.62 (dd, J = 3.6 & 10.5 Hz, 1H), 3.47 (br m, 2H), 2.81 (q, 2H), 2.40 (dd, J = 10.2 & 15.9 Hz, 1H), 1.73 (br m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 0.94 (m, 2H).
실시예 64
N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-(2-메톡시에톡시)페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-설폰아미드:
단계 A: 1,2.3-트리플루오로-5-(2-메톡시에톡시)-4-니트로벤젠:
Figure 112008013110121-pct00161
무수 THF(25 ml) 중 3,4,5-트리플루오로-2-니트로페놀(1.93, 10 mmol), Ph3P(3.93 g, 15 mmol) 및 2-메톡시-에탄올(1.18 ml, 15 mmol)의 혼합물에 THF(5 ml) 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트의 용액(2.91 ml, 15 mmol)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 CH2Cl2(100 ml)에 용해시키고 유기 층을 물(100 ml), 브라인(100 ml)으로 세정하고 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 얻어지는 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 정제하여 표제 생성물을 68%(1.70 g) 수율로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.78 (ddd, J = 2.4, 6.0, 11.7 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H).
단계 B: 2,3-디플루오로-N-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-(2-메톡시에톡시)-6-니트로아닐린:
Figure 112008013110121-pct00162
2-플루오로-4-요오도아닐린(1.6 g, 6.8 mmole) 및 1,2,3-트리플루오로-5-(2-메톡시에톡시)-4-니트로벤젠(1.7 g, 6.8 mmole)을 실시예 1(단계 A)에 개시된 조건을 사용하여 반응시켜 표제 화합물(1.02 g, 32%)을 형성하였다; m/z = 467 [M-1]-.
단계 C: 5.6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-3-(2-메톡시에톡시)벤젠-1,2-디아민:
Figure 112008013110121-pct00163
2,3-디플루오로-N-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-(2-메톡시에톡시)-6-니트로아닐린(1.017 g, 2.17 mmole)을 실시예 1(단계 B)에 개시된 조건을 사용하여 환원시켜 표제 화합물을 형성하였다; m/z = 337 [M-1]-.
단계 D: 1-알릴-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-(2-메톡시에톡시)페닐)시클로프로판-1-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00164
일반 절차 B에 따라, 1-알릴-시클로프로판설포닐 클로라이드(450 mg, 2.5 mmole)를 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-3-(2-메톡시에톡시)벤젠-1,2-디아민(219 mg, 2.5 mmole)과 반응시켜 표제 생성물(230 mg, 78%)을 얻었다; m/z = 581 [M-1]-.
단계 E: N-(3.4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-(2-메톡시에톡시)페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00165
1-알릴-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-(2-메톡시에톡시)페닐)시클로프로판-1-설폰아미드(230 mg, 0.395 mmole) 및 4-메틸모르폴린 N-옥시드(46 mg, 0.395 mmole)를 THF(2 mL)에 용해시켰다. 사산화오스뮴을 실온에서 첨가하고(0.039 mmole, 0.25 mL, H2O 중 4%) 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하고, 유기 상을 물로 세정하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: EtOAc/MeOH) 상에서 정제하여 표제 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.36 (dd, J = 1.8 & 10.5 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.56 (dd, J = 6.9 & 11.4 Hz, 1H), 6.40 (dt, J== 5.7, 7.5 & 12.9 Hz, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.60 (dd, J = 3.6 & 11.1 Hz, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.36 (dd, J = 9.6 & 15.9 Hz, 1H), 1.78 (dd, J = 2.4 & 15.6 Hz, 1H), 1.45-1.25 (m, 2H), 0.89 (m, 2H).
실시예 65
2,4-디클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)벤젠 설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00166
적절한 설포닐 클로라이드를 사용하여 방법 A에 의하여 합성. m/z = 571 [M-1]-.
실시예 66
2-클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00167
적절한 설포닐 클로라이드를 사용하여 방법 A에 의하여 합성. m/z = 605 [M- 1]-.
실시예 67
N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠 설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00168
적절한 설포닐 클로라이드를 사용하여 방법 A에 의하여 합성. m/z = 587 [M-1]-.
실시예 68
4-(N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)설파모일)벤조산:
Figure 112008013110121-pct00169
적절한 설포닐 클로라이드를 사용하여 방법 A에 의하여 합성. m/z = 584 [M-1]-.
실시예 69
N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)벤젠설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00170
적절한 설포닐 클로라이드를 사용하여 방법 A에 의하여 합성. m/z = 503 [M-1]-.
실시예 70
N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-2-플루오로벤젠 설폰아미드:
Figure 112008013110121-pct00171
적절한 설포닐 클로라이드를 사용하여 방법 A에 의하여 합성. m/z = 521 [M-1]-.
일반 절차 D: 요오드 원자의 치환:
디옥산 및 물의 탈산화 혼합물(3:1) 중 1 당량의 요오드화아릴, 1.5 당량의 붕소산 또는 붕소산 에스테르, 0.25 당량의 PdCl2(dppf) x DCM 및 lO 당량의 무수 K2CO3 분말을 함유하는 현탁액을 마이크로파 반응기에서 60분 동안 115℃에서 가열하였다.
이것을 수성 NH4Cl/THF를 사용하여 추출하고, 유기 분획을 Na2SO4를 사용하여건조시켰다. 미정제 반응 생성물을 플래쉬-칼럼 크로마토그래피(Si, EtAc/헥산, 또는 CHCl3/MeOH)를 사용하여 정제하였다. 수율: 20∼40%.
실시예 71
N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)페닐)시클로프로판설폰아미드;
Figure 112008013110121-pct00172
일반 절차 D: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.38-7.36 (m, 1H), 7.06-7.03 (q, 1H), 6.92-6.90 (1H), 6.73-6.72 (d, 1H), 6.63 (s, 1H, br), 6.37-6.33 (t, 1H), 5.54 (s, 1H, br), 2.42-2.39 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.14-1.11 (m, 2H), 0.94-0.90 (m, 2H); mlz = 355 [M-1]-.
키랄 화합물의 라세미 혼합물을 별도의 에난시오머로 분해할 경우, 본원에서 사용되는 용어 에피머가 "실질적으로 없는" 상태란 에난시오머 과량이 90% 이상임을 의미한다.
생물학적 활성
IC50 데이터의 생성
시약의 재료 및 제조: 인간 GST-MEK1 및 구조 활성 대립 유전자 GST-MEK1CA(돌연변이 Ser218Asp 및 Ser222Asp를 포함함)를 야생형 인간 MEK1 cDNA로부터 얻은 효모 발현 벡터 pGEM4Z(미국 위스콘신주 매디슨 소재 Promega사)로 서브클로닝하였다. GST-MEK1CA를 에스케리치챠 콜리에서 발현시키고 partially purified using 글루타티온 세파로제 4B 친화 수지(미국 뉴저지주 피스캣어웨이 소재의 Amersham Pharmacia Biotech사)를 사용하여 부분적으로 정제하였다. ERK2 대립 유전자를 pUSEamp(미국 메사추세츠주 월트햄 소재의 Upstate Biotechnology, Inc사)내 MAPK2/Erk2 cDNA(야생형)로부터 벡터 pET21a(미국 위스콘신주 매드슨 소재의 Novagen사)로 서브클로닝하여 N-말단 히스티딘-태그된 마우스 ERK2 대립 유전자를 얻었다. ERK2를 발현시키고 균질해질 때까지 정제하였다[Zhang, 1993 #33]. 수초 염기성 단백질(MBP)을 Gibco BRL(미국 매릴랜드주 로크빌 소재)에서 구입하였다. EasyTides 아데노신 5'-트리포스페이트(ATP)([γ-33P])(미국 메사추세츠주 웰레슬리 소재의 NEN Perkin Elmer사)는 모든 키나제 반응에 대하여 방사선 표지원이었다. 활성화된 Raf-1(truncated) 및 활성화된 MAPKinase 2/ERK2는 Upstate, Inc(미국 뉴욕주 Lake Placid사)로부터 구입하였다. 4∼20%의 Criterion Precast gel을 Bio-Rad사(미국 캘리포니아주 허큘레스 소재)로부터 구입하였다.
효소 활성의 측정: 화합물을 디메틸설폭시드(DMSO) 스톡으로부터 1 x HMNDE(20 mM HEPES pH 7.2, 1 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 1.25 mM DTT, 0.2 mM EDTA)로 희석하였다. 일반적인 25 ㎕ 분석물은 0.002 나노몰의 MEK1CA, 0.02 나노몰의 ERK2, 0.25 나노몰의 MBP, 0.25 나노몰의 표지되지 않은 ATP 및 0.1 μCi[γ-33P] ATP를 함유하였다. 스크리닝 분석물은 실질적으로 4개의 첨가물을 포함하였다. 5 ㎕의 희석 화합물을 96웰 분석 평판에 분배하였다. 이어서, 10 ㎕의 2.5 x 효소 혼합물(MEK1CA 및 ERK2만)을 각 웰에 첨가한 다음 상온에서 30분 동안 예비항온처리하였다. 10 ㎕의 2.5 x 기질 혼합물(표지 및 비표지된 ATP + MBP)을 첨가한 다음 상온에서 60분 동안 항온처리하였다. 최종적으로, 100 ㎕의 10% 트리클로로아세트산(TCA)을 첨가하고 실온에서 30분 동안 항온처리하여 반응을 정지시키고 방사선 표지된 단백질 생성물을 침전시켰다. 반응 생성물을 물 및 1% 피로포스페이트로 미리 습윤시킨 유리 섬유 96웰 필터 평판에 수확하였다. 필터 평판을 물로 5회 세정하였다. 물을 무수 에탄올로 대체하고 평판을 실온에서 30분 동안 공기 건조시켰다. 이면 씰을 손으로 적용하고 40 ㎕의 신틸레이션 혼합물을 각 웰에 분배하였다. 표면 씰을 적용하고 평판을 TopCount에서 웰당 2초 동안 카운팅하였다.
특정 실험에서는 Raf 키나제에 의한 활성을 요하는 MEK의 절단형을 사용하였다.
EC50 데이터의 생성
세포에서 화합물의 효과를 인산화 ERK에 대하여웨스턴 블롯으로 측정하였다. MDA-MB-231 유방암 세포를 웰당 20,000 세포로 48웰 평판에서 평판배양하고 37℃의 습한 CO2 항온처리기에서 생장시켰다. 다음 날, 생장 배지(DMEM + 10% 태아 소 혈청)를 제거하고 비영양 배지(DMEM + 0.1% 태아 소 혈청)로 대체하였다. 세포를 16시간 동안 비영양 배지에서 항온처리한 다음 일련의 화합물 농축물로 30분 동안 처리하였다. 화합물로 항온처리한 후, 세포를 100 ng/ml의 EGF로 5분 동안 자극하였다. 이어서 세포를 용균하고 인산화 ERK로 성장한 단클론 항체를 사용하여 웨스턴 블롯으로 분석하였다. 근적외선에 컨주게이트된 2차 항체를 사용하여 신호를 증폭시키고 Licor Odyssey scanner에서 검출하였다. 신호의 강도를 정량하고 이 데이터를 용량 응답 곡선의 생성과 EC50 계산에 사용하였다.
설명: A, EC50 = < 2.O nM; B, EC50 = 2.0∼15 nM; C, EC50 = 15 nM∼100 nM; D, EC50 > 10O nM, IC50 < 20 μM; F, EC50 > 10O nM, IC50 > 20 μM
Figure 112008013110121-pct00173
Figure 112008013110121-pct00174
Figure 112008013110121-pct00175
Figure 112008013110121-pct00176
Figure 112008013110121-pct00177
Figure 112008013110121-pct00178
Figure 112008013110121-pct00179
Figure 112008013110121-pct00180

Claims (56)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    Figure 112013070364288-pct00181
    상기 식에서,
    G는 R1a, R1b, R1c, R1d, 또는 R1e이고; R0는 H, 할로겐, CH3NH-, (CH3)2N-, C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐이며, 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 할로겐, OH, CN, 시아노메틸, 니트로, 페닐 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 1∼3개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C4 알콕시 기는 또한 OCH3 또는 OCH2CH3으로 임의로 치환되고; X는 F, Cl 또는 메틸이며; Y는 I, Br, Cl, CF3, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 시클로프로필, 페닐, 피리딜, 피라졸릴, 메톡시, 에톡시 또는 S-메틸이고, 여기서 X 및 Y의 상기 모든 메틸, 에틸, C1-C3 알킬 및 시클로프로필 기는 OH로 임의로 치환되고, Y의 상기 모든 페닐, 피리딜, 피라졸릴 기는 할로겐, 아세틸, 메틸 및 트리플루오로메틸로 임의로 치환되며, X 및 Y의 상기 모든 메틸 기는 1, 2 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환되고; Z는 H 또는 F이며; 여기서
    R1a는 메틸로서, 1∼3개의 불소 원자 또는 1∼3개의 염소 원자, 또는 OH, 시클로프로폭시 또는 C1-C4 알콕시로 임의로 치환되며, 상기 시클로프로폭시 기 또는 상기 C1-C4 알콕시 기의 C1-C4 알킬 부분은 하나의 히드록시 또는 메톡시 기로 임의로 치환되고, 상기 C1-C4 알콕시에서의 모든 C2-C4 알킬 기는 제2 OH 기로 임의로 더 치환되고;
    R1b는 CH(CH3)-C1-3 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬로서, 상기 메틸, 알킬 및 시클로알킬 기는 F, Cl, Br, I, OH, OCH3 및 CN으로부터 독립적으로 선택되는 1∼3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R1c는 (CH2)nOmR'[여기서, m은 0 또는 1이며, m이 1일 경우 n은 2 또는 3이고, m이 0일 경우 n은 1 또는 2이며; R'는 F, Cl, OH, OCH3, OCH2CH3 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1∼3개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬임]이며;
    R1d는 C(A)(A')(B)(여기서, B, A 및 A'는 독립적으로 H, 또는 1개 또는 2개의 OH 기 또는 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-4 알킬이거나, 또는 A와 A'는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3원 내지 6원 포화 고리를 형성하며, 상기 고리는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 메틸, 에틸 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환됨)이고;
    R1e는 벤질 또는 2-페닐 에틸로서, 여기서 페닐 기는 이하에 도시된 바와 같이 임의로 치환된다:
    Figure 112013070364288-pct00182
    (여기서, q는 1 또는 2이고, R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CH3, CH2F, CHF2, CF3, OCH3, OCH2F, OCHF2, OCF3, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 메틸설포닐이며, R4는 또한 니트로, 아세트아미도, 아미디닐, 시아노, 카르바모일, 메틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸 1H-테트라졸릴, N-모르폴릴 카르보닐 아미노, N-모르폴릴설포닐 및 N-피롤리디닐카르보닐아미노일 수도 있으며; R5 및 R6은 독립적으로 H, F, Cl 또는 메틸임).
  2. 제1항에 있어서, X는 F, Cl 또는 CH3이고, Y는 I, Br, Cl, CF3 또는 C1-C3 알킬이며, Z는 H 또는 F인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R0는 F, Cl, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시이며, 상기 C1-C4 알킬 기 및 상기 C1-C4 알콕시 기의 C1-C4 알킬 부분은 F, Cl, OCH3 또는 OCH2CH3으로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R0은 H, F, Cl, C1-C4 알킬, 메톡시, 에톡시 또는 2-메톡시-에톡시인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, G는 R1a이고, Z는 F인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, G는 CH3이고; R0은 H이며; Y는 Br, I, CF3 또는 CH3인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, G는 R1b인 화합물.
  8. 제4항에 있어서, G는 R1b이고, Z는 F인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R0은 H, F 또는 OCH3이고, X는 F 또는 CH3이며, Y는 Br, I, 또는 CH3인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, G는 비치환 C3-C6 시클로알킬인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R0은 H인 화합물.
  12. 제9항에 있어서, G는 이소프로필 또는 시클로프로필인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, G는 R1c인 화합물.
  14. 제4항에 있어서, G는 R1c이고, Y는 I, Br, CH3 또는 CF3이며, Z는 F인 화합 물.
  15. 제14항에 있어서, m은 0인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, G는 R1d인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R0은 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 메틸아미노 또는 디메틸아미노이고; X는 F, Cl, CH3 또는 모노-, 디- 또는 트리-플루오로메틸이며; Y는 I, Br, Cl 또는 모노-, 디- 또는 트리-플루오로메틸이고; Z는 H 또는 F인 화합물.
  18. 제16항에 있어서, R0은 F, Cl, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 2-메톡시-에톡시이고; X는 F, Cl 또는 CH3이며; Y는 I, Br, Cl 또는 모노-, 디- 또는 트리-플루오로메틸이고; Z는 H 또는 F인 화합물.
  19. 제16항에 있어서, R0은 H이고; X는 F, Cl, CH3 또는 모노-, 디- 또는 트리-플루오로메틸이며; Y는 I, Br, Cl 또는 모노-, 디- 또는 트리-플루오로메틸이고; Z 는 H 또는 F인 화합물.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, C(A)(A')는 C1-C6 시클로알킬인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, B는 H인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, C(A)(A')는 시클로프로필인 화합물.
  23. 제20항에 있어서, B는 1개의 OH 기로 임의로 치환되는 메틸, 또는 1개 또는 2개의 OH 기로 임의로 치환되는 C2-C4 알킬인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, C(A)(A')는 시클로프로필인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, B는 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, n-프로필, 3-히드록시프로필, 2,3-디히드록시프로필, 3,4-디히드록시부틸, 이소프로필, 1-메틸-2-히드록시 에틸, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 2-히드록시메틸-3-히드록시 프로필인 화합물.
  26. 제25항에 있어서, B는 2,3-디히드록시프로필 또는 3,4-디히드록시부틸인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, B에서 키랄 탄소는 R 배열(R-configuration)인 것인 화합물.
  28. 제27항의 화합물 및 10% 미만의 S 이성체를 포함하는 조성물.
  29. 제1항에 있어서, G는 R1e인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, q는 1인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, R0은 H이고, R4-6은 H이며; R2 및 R3은 독립적으로 H, F, Cl, Br, CH3, CH2F, CHF2, CF3, OCH3, OCH2F, OCHF2, OCF3, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 메틸설포닐이고; X는 F이며 Y는 I인 화합물.
  32. 하기 화합물들로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112013070364288-pct00188
    Figure 112013070364288-pct00189
    .
  33. 하기 화합물들로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112013070364288-pct00190
    상기 식에서, 2-OH 탄소는 R 배열이다.
  34. 2-OH 탄소가 R 배열인 이하에 도시된 화합물 및 10% 미만의 S 이성체를 포함하는 조성물:
    Figure 112013070364288-pct00191
    .
  35. 10% 미만의 좌선성 이성체를 포함하는, 우선성 배열인 이하에 도시된 화합물로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112013070364288-pct00192
    .
  36. (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시페닐)시클로프로판-1-설폰아미드.
  37. 약학적 유효량의, 제1항 내지 제19항, 제29항 내지 제33항, 제35항 및 제36항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 암 또는 염증성 질환 또는 질병 치료용 약학 조성물.
  38. 약학적 유효량의 이하의 화합물들로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 암 또는 염증성 질환 또는 질병 치료용 약학 조성물.
    Figure 112013070364288-pct00193
    .
  39. 제38항에 있어서, 상기 화합물이 R 배열 또는 S 배열인 것인 약학 조성물.
  40. 치료적 유효량의, 제1항 내지 제19항, 제29항 내지 제33항, 제35항 및 제36항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, MEK 캐스케이드에 의해 조절되는 암 또는 염증성 질환 또는 질병 치료용 약학 조성물.
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