JP2021513982A - P300/cbp hat阻害剤及びそれらの使用の方法 - Google Patents
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Abstract
Description
[0001] 本願は、そのそれぞれの内容全体が援用される、米国仮特許出願第62/631,596号(2018年2月16日出願)及び米国仮特許出願第62/758,885号(2018年11月12日出願)に対して優先権を主張する。
[00010] 本発明で提供するのは、式I:
環Bは、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、そのそれぞれは、Rbより選択される1〜4個の基で置換されていてもよく;
R6は、水素又はC1−6アルキルであり;
R7は、アリール又はヘテロアリールであり、そのそれぞれは、Rfより選択される1個の基で置換され、そしてR7についての前記アリール及びヘテロアリールはまた、Raより選択される1〜4個の基で置換されていてもよく;又はR6とR7は、それらへ付く窒素環と一緒になって、Raより選択される1〜4個の基で置換されてもよい縮合2環式ヘテロシクリルを形成し;
R1は、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、−C1−6アルキルORc、−C1−6アルキルN(Rd)2、−C1−6アルキルC(O)ORd、−C1−6アルキルOC1−6アルキルN(Rd)2、−C1−6アルキルSORd、−C1−6アルキルS(O)2Rd、−C1−6アルキルSON(Rd)2、−C1−6アルキルSO2N(Rd)2、−C1−6アルキルシクロアルキル、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、単独で、そして−C1−6アルキルシクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、及び−C1−6アルキルヘテロシクリルに関連して、Rcより選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;
R2、R3、R4、及びR5のそれぞれは、独立して、水素又はC1−6アルキルであり、ここで前記C1−6アルキルは、ハロ、−C(O)ORd、−OC1−6アルキルN(Rd)2、−C1−6アルキルN(Rd)2、−N(Rd)2、−NRdC1−6アルキルORd、−SORd、−S(O)2Rd、−SON(Rd)2、−SO2N(Rd)2、C3−10シクロアルキル、C5−10ヘテロシクリル、C5−10ヘテロアリール、及びC6−10アリールより選択される1又は2個の基で置換されてもよく;
Ra、Rb、及びRcのそれぞれは、それぞれ独立して、ハロ、CN、オキソ、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、−C1−6アルキルORd、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−C1−6アルキルC(O)ORd、−C(O)N(Rd)2、−C(O)NRdC1−6アルキルORd、−OC1−6アルキルN(Rd)2、−C1−6アルキルC(O)N(Rd)2、−C1−6アルキルN(Rd)2、−N(Rd)2、−C(O)NRdC1−6アルキルN(Rd)2、−NRdC1−6アルキルN(Rd)2、−NRdC1−6アルキルORd、−SORd、−S(O)2Rd、−SON(Rd)2、−SO2N(Rd)2、SF5、−Oシクロアルキル、−O−C1−4アルキルアリール、−C1−6アルキルシクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリールであり、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、単独で、そして−Oシクロアルキル、−C1−6アルキルシクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、及び−C1−6アルキルヘテロシクリルに関連して、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、−N(Rd)2、−C(O)Rd、及び−C1−6アルキルORdより選択される1〜3個の基で置換されてもよく;
それぞれのRdは、独立して、水素、C1−6ハロアルキル、又はC1−6アルキルであり;そして
それぞれのRfは、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリールであり、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、ハロ、CN、オキソ、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、−C1−6アルキルORd、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−C1−6アルキルC(O)ORd、−C(O)N(Rd)2、−C(O)NRdC1−6アルキルORd、−OC1−6アルキルN(Rd)2、−C1−6アルキルC(O)N(Rd)2、−C1−6アルキルN(Rd)2、−N(Rd)2、−C(O)NRdC1−6アルキルN(Rd)2、−NRdC1−6アルキルN(Rd)2、−NRdC1−6アルキルORd、−SORd、−S(O)2Rd、−SON(Rd)2、−SO2N(Rd)2、SF5、−Oシクロアルキルより選択される1〜3個の基で置換されてもよい]
の化合物、又はその医薬的に許容される塩であり、
但し、該化合物は、N−[1,1’−ビフェニル]−2−イル−2−[[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]アミノ]−プロパンアミドでも、2−[(2−フェニルプロピル)アミノ]−N−[4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−プロパンアミドでも、それらの塩でもない。
[0011] 多数の付加点を有し得る化学基について記載することに関連して使用される場合、ハイフン(−)は、定義される可変体(variable)に対するその基の付加点を指定する。例えば、−N(Rd)2と−NRdC1−6アルキルORdは、この基についての付加点が窒素原子上に存在することを意味する。
[0016] 「ハロアルコキシ」は、例えば、限定されるものではないが、−OCHCF2又は−OCF3のように、酸素原子を介して別の部分へ付くハロアルキル基である。
[0018] 「アリール」という用語は、6〜10個の炭素原子を含有する、芳香族炭素環式単環系又は2縮合環系を意味する。例としては、フェニル、インダニル、テトラヒドロナフタレン、及びナフチルが挙げられる。
[0023] 「縮合型」という用語は、2個の隣接した環原子を互いに共有する2個の環に言及する。
[0025] 開示される化合物は、様々な立体異性型で存在する。立体異性体とは、それらの空間配置においてのみ異なる化合物である。エナンチオマー(enantiomers)は、ごく一般的には、キラル中心として作用する不斉的に置換された炭素原子をそれらが含有するが故に、それらの鏡像を重ね合わせることができない立体異性体の対である。「エナンチオマー(enantiomer)」は、互いの鏡像であって重ね合わせることができない分子対の一方を意味する。ジアステレオマーは、2個以上の不斉的に置換された炭素原子を含有する立体異性体である。構造式中の記号「*」は、キラル炭素中心の存在を表す。「R」及び「S」は、1個以上のキラル炭素原子の周囲にある置換基の配置を表す。このように、「R*」及び「S*」は、1個以上のキラル炭素原子の周囲にある置換基の相対的な配置を示す。
[0035] 本明細書に使用されるように、「治療」、「〜を治療する」、及び「〜を治療すること」という用語は、本明細書に記載のような疾患又は障害、又はその1以上の症状を逆転させ、軽減し、その発現を遅延させ、又はその進行を阻害することに言及する。いくつかの側面では、1以上の症状が発現した後で治療を施し得る(即ち、療法的治療)。他の側面では、症状の非存在時に治療を施し得る。例えば、易罹患性の個体へ症状の発現に先立って治療を施し得る(例えば、症状の既往歴に照らして、及び/又は特別な微生物又は他の感受性因子への曝露に照らして)(即ち、予防的治療)。治療は、症状が解消された後でも、例えば、その再発を遅らせるために継続し得る。
[0038] 第1の態様では、本発明で提供されるのは、式I:
[0039] 第2の態様では、式Iの化合物は、式II又は式III:
[0040] 第3の態様では、式I、式II、又は式IIIの化合物中のR6が水素であり;そしてR7がアリール又はヘテロアリールであって、そのそれぞれは、Rfより選択される1個の基で置換され、そしてR7についての前記アリール及びヘテロアリールはまた、Raより選択される1〜4個の基で置換されていてもよく;又はR6とR7は、それらへ付く窒素環と一緒になって、Raより選択される1〜4個の基で置換されてもよい縮合2環式ヘテロシクリルを形成し、ここで残りの可変体は、式Iについて上に記載される通りである。あるいは、式I、式II、又は式IIIの化合物中のR6が水素であり;そしてR7が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、又はキノリニルであり、そのそれぞれは、Rfより選択される1個の基で置換され、そしてR7についての前記フェニル、ピリジル、ピリミジニル、及びキノリニルはまた、Raより選択される1〜4個の基で置換されていてもよく;又はR6とR7は、それらへ付く窒素環と一緒になって、Raより選択される1〜4個の基で置換されてもよい5,6−若しくは6,6−縮合2環式ヘテロシクリルを形成し、ここで残りの可変体は、式Iについて上に記載される通りである。別の代替態様では、式I、式II、又は式IIIの化合物中のR6が水素であり;R7が、フェニル、2−ピリジニル、3−ピリジニル、ピリミジン−5−イル、及びキノリン−6−イルより選択され、そのそれぞれは、Rfからの1個の基で置換され、そしてR7についての前記フェニル、2−ピリジニル、3−ピリジニル、ピリミジン−5−イル、及びキノリン−6−イルはまた、Raより選択される1〜4個の基で置換されていてもよく;又はR6とR7は、それらへ付く窒素環と一緒になって、インドリン−1−イル又はジヒドロキノリン−1(2H)−イルを形成し、そのそれぞれは、Raより選択される1〜4個の基で置換されていてもよく、ここで残りの可変体は、式Iについて上に記載される通りである。
[0065] 第28の態様では、式Iの化合物は、以下の式:
[0066] 化合物の具体例は、「実施例」セクションに提供されており、本発明の第29の態様の一部として含まれる。上記化合物の中性型だけでなく医薬的に許容される塩も含まれる。
1)式I:
環Bは、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、そのそれぞれは、Rbより選択される1〜4個の基で置換されていてもよく;
R6は、水素又はC1−6アルキルであり;
R7は、アリール又はヘテロアリールであり、そのそれぞれは、Rfより選択される1個の基で置換され、そしてR7についての前記アリール及びヘテロアリールはまた、Raより選択される1〜4個の基で置換されていてもよく;又はR6とR7は、それらへ付く窒素環と一緒になって、Raより選択される1〜4個の基で置換されてもよい縮合2環式ヘテロシクリルを形成し;
R1は、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、−C1−6アルキルORc、−C1−6アルキルN(Rd)2、−C1−6アルキルC(O)ORd、−C1−6アルキルOC1−6アルキルN(Rd)2、−C1−6アルキルSORd、−C1−6アルキルS(O)2Rd、−C1−6アルキルSON(Rd)2、−C1−6アルキルSO2N(Rd)2、−C1−6アルキルシクロアルキル、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、単独で、そして−C1−6アルキルシクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、及び−C1−6アルキルヘテロシクリルに関連して、Rcより選択される1〜3個の基で置換されてもよく;
R2、R3、R4、及びR5のそれぞれは、独立して、水素又はC1−6アルキルであり、ここで前記C1−6アルキルは、ハロ、−C(O)ORd、−OC1−6アルキルN(Rd)2、−C1−6アルキルN(Rd)2、−N(Rd)2、−NRdC1−6アルキルORd、−SORd、−S(O)2Rd、−SON(Rd)2、−SO2N(Rd)2、C3−10シクロアルキル、C5−10ヘテロシクリル、C5−10ヘテロアリール、及びC6−10アリールより選択される1又は2個の基で置換されてもよく;
Ra、Rb、及びRcのそれぞれは、それぞれ独立して、ハロ、CN、オキソ、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、−C1−6アルキルORd、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−C1−6アルキルC(O)ORd、−C(O)N(Rd)2、−C(O)NRdC1−6アルキルORd、−OC1−6アルキルN(Rd)2、−C1−6アルキルC(O)N(Rd)2、−C1−6アルキルN(Rd)2、−N(Rd)2、−C(O)NRdC1−6アルキルN(Rd)2、−NRdC1−6アルキルN(Rd)2、−NRdC1−6アルキルORd、−SORd、−S(O)2Rd、−SON(Rd)2、−SO2N(Rd)2、SF5、−Oシクロアルキル、−O−C1−4アルキルアリール、−C1−6アルキルシクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリールであり、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、単独で、そして−Oシクロアルキル、−C1−6アルキルシクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、及び−C1−6アルキルヘテロシクリルに関連して、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、−N(Rd)2、−C(O)Rd、及び−C1−6アルキルORdより選択される1〜3個の基で置換されてもよく;
それぞれのRdは、独立して、水素、C1−6ハロアルキル、又はC1−6アルキルであり;そして
それぞれのRfは、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリールであり、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、ハロ、CN、オキソ、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、−C1−6アルキルORd、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−C1−6アルキルC(O)ORd、−C(O)N(Rd)2、−C(O)NRdC1−6アルキルORd、−OC1−6アルキルN(Rd)2、−C1−6アルキルC(O)N(Rd)2、−C1−6アルキルN(Rd)2、−N(Rd)2、−C(O)NRdC1−6アルキルN(Rd)2、−NRdC1−6アルキルN(Rd)2、−NRdC1−6アルキルORd、−SORd、−S(O)2Rd、−SON(Rd)2、−SO2N(Rd)2、SF5、−Oシクロアルキルより選択される1〜3個の基で置換されてもよい]
を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩;並びに
2)医薬的に許容される担体、
を含んでなる医薬組成物である。
[0069] 本明細書に記載の化合物及び組成物は、p300及び/又はCBP HATの活性を調節するのに概して有用である。いくつかの側面では、本明細書に記載の化合物及び組成物は、p300及び/又はCBP HATの活性を阻害する。
[0074] いくつかの側面では、本明細書に記載の化合物及び組成物によって治療されるがんは、***、前立腺、及び結腸の腺癌;肺の気管支原性癌;骨髄癌;黒色腫;肝癌;神経芽細胞腫;乳頭腫;アプドーマ(apudoma);分離腫;鰓腫;悪性カルチノイド症候群;カルチノイド心疾患;癌腫(例えば、ウォーカー(Walker)、基底細胞、基底有棘細胞、ブラウン・ピアス(Brown-Pearce)、腺管、エーリッヒ腫瘍、クレブス(Krebs)2、メルケル細胞、粘液、非小細胞肺、燕麦細胞、乳頭、硬性、細気管支、気管支原性、扁平上皮、及び移行細胞);組織球性疾患;白血病;悪性組織球症;ホジキン病;免疫増殖性小腸疾患;非ホジキンリンパ腫;形質細胞腫;細網内皮症;黒色腫;軟骨芽細胞腫;軟骨腫;軟骨肉腫;線維腫;線維肉腫;巨細胞腫;組織球腫;脂肪腫;脂肪肉腫;中皮腫;粘液腫;粘液肉腫;骨腫;骨肉腫;脊索腫;頭蓋咽頭腫;未分化胚細胞腫;過誤腫;間葉腫;中腎腫;筋肉腫;エナメル上皮腫;セメント腫;歯牙腫;奇形腫;胸腺腫;絨毛性腫瘍;腺腫;胆管腫;コレステリン腫;円柱腫;嚢胞腺癌;嚢胞腺腫;顆粒膜細胞腫;男性胚細胞腫;肝癌;汗腺腫;島細胞腫;ライジッヒ(Leydig)細胞腫;乳頭腫;セルトリ細胞腫;莢膜細胞腫;平滑筋腫;平滑筋肉腫;筋芽細胞腫;筋腫;筋肉腫;横紋筋腫;横紋筋肉腫;上衣腫;神経節神経腫;神経膠腫;髄芽腫;髄膜腫;神経鞘腫;神経芽細胞腫;神経上皮腫;神経線維腫;神経腫;傍神経節腫;非クロム親和性傍神経節腫;被角血管腫;好酸球性血管リンパ球増殖症;硬化性血管腫;血管腫症;血管球腫;血管内皮腫;血管腫;血管周皮腫;血管肉腫;リンパ管腫;リンパ管筋腫;リンパ管肉腫;松果体腫;癌肉腫;軟骨肉腫;葉状嚢胞肉腫;線維肉腫;血管肉腫;平滑筋肉腫;白血肉腫;脂肪肉腫;リンパ管肉腫;筋肉腫;粘液肉腫;卵巣癌;横紋筋肉腫;肉腫;新生物;神経線維腫症;及び子宮頸部異形成より選択される。
[0078] いくつかの側面では、本明細書に記載の化合物及び組成物によって治療されるがんは、前立腺癌、エンハンサー促進癌、多発性骨髄腫、及びリンパ腫(例えばマントル細胞リンパ腫)より選択される。例えば、Santer et al 2011, Mol Cancer Ther. 10: 1644-1655; Lasko et al, 2017, Nature. Oct 5; 550(7674): 128-132; Tie F, et al. 2009 Development 136: 3131-3141; Bergsagel PL, Kuehl WM 2001, Oncogene, 20(40): 5611-22; Chesi and Bergsagel 2013, Int J Hematol. 97(3): 313-323; 及び Jares P et al 2007, Nat Rev Cancer. 7(10): 750-762 を参照のこと。
[0080] 1つの側面では、本明細書に記載の化合物及び組成物によって治療される代謝性疾患は、肥満、脂肪肝、脂質異常症、高血圧症、冠動脈疾患、肝臓炎、及び2型糖尿病より選択される。
[0086] 具体的な患者への特定の投与量及び治療計画(regimen)は、利用される特定化合物の活性、患者の年齢、体重、健康全般、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物併用、及び治療担当医の裁量と治療される具体的な疾患の重症度を含めた多様な要因に依存するものである。本明細書に記載の化合物の該組成物中の量も、該組成物中の具体的な化合物に依存する。
[0090] 使用する一般的な出発物質は、他に断りがなければ、市販供給元より入手したか又は他の実施例で製造したものである。
Ac=アセチル;ACN=アセトニトリル;AcO=アセテート;BOC=t−ブチルオキシカルボニル;CBZ=カルボベンゾキシ;CDI=カルボニルジイミダゾール;DBU=1,8−ジアザビシクロウンデク−7−エン;DCC=1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド;DCE=1,2−ジクロロエタン;DI=脱イオン化;DIAD=アゾジカルボン酸ジイソプロピル;DIBAL=水素化アルミニウムジイソブチル;DIPA=ジイソプロピルアミン;DIPEA又はDIEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ヒューニッヒ塩基としても知られている;DMA=ジメチルアセトアミド;DMAP=4−(ジメチルアミノ)ピリジン;DMF=ジメチルホルムアミド;DMP=デス・マーチン(Dess-Martin)ペルヨージナン;DPPA=ジフェニルホスホリルアジド;DPPP=1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン;Dtbbpy=4,4’−ジ−/e/7−ブチル−2,2’−ジピリジル;EDC又はEDCI=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩;EDTA=エチレンジアミン四酢酸、四ナトリウム塩;EtOAc=酢酸エチル;FAB=高速原子衝撃法;FMOC=9−フルオレニルメトキシカルボニル;HMPA=ヘキサメチルホスホロアミド;HATU=(9−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N,N−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩;HOAt=1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール又は3H−[1,2,3]トリアゾロ[4、5−b]ピリジン−3−オール;HOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;HRMS=高分解能質量分析法;KHMDS=ヘキサメチルジシラザンカリウム;LC−MS=液体クロマトグラフィー−質量分析法;LDA=リチウムジイソプロピルアミド;LiHMDS=ヘキサメチルジシラザンリチウム;MCPBA=メタ−クロロ過安息香酸;MMPP=モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物;Ms=メタンスルホニル=メシル;MsO=メタンスルホン酸塩=メシレート;MTBE=メチルt−ブチルエーテル;NBS=N−ブロモスクシンイミド;NMM=4−メチルモルホリン;NMP=N−メチルピロリジノン;NMR=核磁気共鳴法;PCC=クロロクロム酸ピリジニウム;PDC=ジクロム酸ピリジニウム;Ph=フェニル;PPTS=p−トルエンスルホン酸ピリジニウム;pTSA=p−トルエンスルホン酸;r.t./RT=室温;rac.=ラセミ体;T3P=2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド;TEA=トリエチルアミン;TFA=トリフルオロ酢酸;TfO=トリフルオロメタンスルホン酸塩=トリフレート;THF=テトラヒドロフラン;TLC=薄層クロマトグラフィー;TMSCl=塩化トリメチルシリル。
[0093] 反応の進行については、TLC又はLC−MSによってしばしば追跡した。LC−MSは、以下の方法の1つを使用して記録した。
[00127] 2−ブロモ−2−フェニル酢酸(1g、2.32ミリモル)の乾燥DCM(10ml)中の撹拌溶液へ塩化チオニル(1.1ml、3.95ミリモル)を0℃で滴下して、この反応混合物を40℃で一晩撹拌した。この反応の完了後、過剰の塩化チオニルとDCMを減圧下に蒸発させた。次いでこれへTHF(10ml)と4−ブロモアニリン(0.79g、4.64ミリモル)を加えて、生じる反応混合物を室温で4時間撹拌した。この反応の完了後、1N HCl水溶液をゆっくり加えて、DCM層を分離した。水層をDCM(2×30ml)で抽出して、合わせた有機層を2N NaOH水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮して、表題化合物(1g、65%)を得た。LCMS: m/z=367.98 [M+1].
[00128] 方法1、工程2. N−(4−ブロモフェニル)−2−((4−クロロフェネチル)アミノ)−2−フェニルアセトアミド:
[00129] 2−ブロモ−N−(4−ブロモフェニル)−2−フェニルアセトアミド(0.8g、2.17ミリモル)、2−(4−クロロフェニル)エタン−1−アミン(0.680g、4.35ミリモル)、及びTEA(0.7ml、4.35ミリモル)のDMF(15ml)中の混合物を60℃で2時間加熱した。この反応の完了後、この反応混合物を氷冷水(10ml)中へ注いで、酢酸エチル(2×30ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(10ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて、減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.7g、67%)を灰白色の固形物として得た。LCMS: m/z=443.5 [M+1] 及び 445.5 [M+2].
[00131] 4−ブロモアニリン(0.3g、1.74ミリモル)、1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン(0.525g、2.09ミリモル)、及び炭酸セシウム(1.70g、5.23ミリモル)の(4:1)ジオキサン:水(15ml)中の混合物をアルゴンで20分間パージした。次いでS−Phos Pd−プレ触媒G3(0.066g、0.087ミリモル)を加えて、アルゴンでのパージングをさらに10分間続けた。この反応混合物を90℃で一晩加熱した。反応の完了後(TLCによってモニターする)、この反応混合物を水(6ml)で処理して、酢酸エチル(2×15ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(10ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.35g、92%)を固形物として得た。LCMS: m/z=217.32 [M+1].
[00132] 方法2、工程2. 1−(4−(4−アミノフェニル)ピペリジン−1−イル)エタン−1−オン:
[00133] 1−(4−(4−アミノフェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン(350mg、1.62ミリモル)をオートクレーブ中で(1:1)MeOH:酢酸エチル(3.5ml)に溶かして、10%Pd/C(35mg、湿分50%)を加えた。この反応物を100PSIの水素気圧下に50℃で2時間加熱した。反応の完了後(TLCによってモニターする)、この反応混合物をセライトのパッドに通して濾過して、濾液を濃縮して、表題化合物(300mg、85%)を得た。LCMS: m/z=219.3 [M+1].
[00135] 4−ブロモアニリン(1.0g、5.81ミリモル)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(1.3g、6.39ミリモル)、及び炭酸セシウム(5.68g、17.43ミリモル)の(4:1)ジオキサン:水(20ml)中の混合物をアルゴンで20分間パージした。S−Phos Pd−プレ触媒G3(0.213g、0.29ミリモル)を加えて、パージングをさらに10分間続けた。この反応混合物を100℃で2時間加熱した。この反応混合物を水(15ml)中へ注いで、酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(10ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.965g,95%)を固形物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 3.81 (s,3H), 5.01 (s,2H,-NH2), 6.54 (d,J=8.0Hz,2H), 7.20 (d,J=8.4Hz,2H), 7.63 (s,1H), 7.86 (s,1H). LCMS: m/z=174.2 [M+1].
[00136] 方法3、工程2. 2−ブロモ−N−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−2−フェニルアセトアミド:
[00137] 4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アニリン(0.95g、5.48ミリモル)及び2−ブロモ−2−フェニル酢酸(1.3g、6.03ミリモル)の酢酸エチル(10ml)中の撹拌溶液へT3P(5.22g、8.22ミリモル;酢酸エチル中50%)を加えた。この反応混合物を室温で30分間撹拌した。30分後、DIPEA(1.41g、10.96ミリモル)を加えて、この反応混合物を60℃で3時間加熱した。この反応混合物を水(15ml)中へ注いで、酢酸エチル(2×10ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(10ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(1.2g、59%)を固形物として得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): 3.85 (s,3H), 5.79 (s,1H), 7.38-7.44 (m,3H), 7.52-7.59 (m,4H), 7.65 (d,J=6.8Hz,2H), 7.82 (s,1H), 8.09 (s,1H), 10.54 (s,1H,-NH). LCMS: m/z=370.1 [M+1] 及び 372.4 [M+2].
[00139] 5−ブロモ−2−ニトロピリジン(0.5g、2.46ミリモル)のDMSO(5ml)中の撹拌溶液へ1−メチルピペラジン(0.369g、3.69ミリモル)、K2CO3(0.679g、4.92ミリモル)、及びTBAB(0.079g、0.0246ミリモル)を室温で加えた。この反応混合物を100℃で6時間撹拌した。この反応の完了後(TLCによってモニターする)、この反応物を1N HCl(15ml)でクエンチして、酢酸エチル(2×15ml)で抽出した。水層を1N NaOH溶液で処理して、酢酸エチル(2×25ml)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮して、表題化合物(0.5g、91%)を得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): 2.39 (s,3H), 2.61 (t,J=5.2Hz,4H), 3.50 (t,J=5.2 Hz,4H), 7.22 (dd,J=8.8Hz,2.8Hz,1H), 8.15-8.20 (m,2H).
[00141] 5−ブロモピリジン−2−アミン(0.5g、2.89ミリモル)のDMF(10ml)中の撹拌溶液へ4−メチル−1H−イミダゾール(1.19g、14.45ミリモル)、Cs2CO3(0.94g、2.89ミリモル)、CuI(0.276g、1.45ミリモル)、及び1−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)エタノン(0.11g、0.58ミリモル)を室温で加えた。この反応混合物をアルゴンガスで30分間パージして、これを135℃で一晩加熱した。この反応の完了後、水(15ml)を加えて、この混合物を酢酸エチル(2×25ml)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.23g、46%)を得た。LCMS: m/z=175.3 [M+1].
[00143] 5−ブロモ−2−ニトロピリジン(0.55g、4.44ミリモル)の1,4−ジオキサン(2.5ml)中の撹拌溶液へ3−メトキシアゼチジン(1.08g、5.33ミリモル)、Cs2CO3(4.38g、13.49ミリモル)、Pd2(dba)3(0.162g、0.17ミリモル)、及びキサントホス(Xantphos)(0.257g、0.44ミリモル)を室温で加えた。この反応混合物をアルゴンガスで30分間パージして、これを100℃で3時間加熱した。この反応の完了後、水(15ml)を加えて、水層を酢酸エチル(2×25ml)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.77g、74%)を得た。LCMS: m/z=210.1 [M+1].
[00145] 5−ブロモピリジン−2−アミン(18.0g、104.04ミリモル)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(32.47g、156.06ミリモル)、及び炭酸セシウム(101.75g、312.12ミリモル)のジオキサン:水(4:1,360ml)中の混合物をアルゴンガスで20分間パージした。この混合物へPd(dppf)Cl2(7.61g、10.40ミリモル)を加えて、パージングをさらに10分間続けた。この反応混合物を80℃で1.5時間加熱した。この反応混合物を水(200ml)中へ注いで、酢酸エチル(2×200ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(150ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(15g、82%)を固形物として得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): 3.83 (s,3H), 5.86 (s,2H,-NH2), 6.44 (d,J=8.4Hz,1H), 7.20 (dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H), 7.70 (s,1H), 7.95 (s,1H), 8.14 (d,J=2.09Hz,1H). LCMS: m/z=175.1 [M+1].
[00147] 5−ブロモピリジン−2−アミン(0.5g、2.89ミリモル)、シクロプロピルボロン酸(0.49g、5.78ミリモル)、及びK3PO4(1.84g,8.67ミリモル)をトルエン:水の混合物(4:1、10ml)中で合わせて、この混合物をアルゴンガスで20分間脱気した。この反応混合物,酢酸パラジウム(0.032g、0.144ミリモル)とトリシクロヘキシル−ホスフィン(0.081g、0.289ミリモル)を加えて、脱気をさらに10分間続けた。この反応混合物を密封管中に100℃で16時間加熱した。この反応混合物を水(15ml)で希釈して、酢酸エチル(2×15ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(15ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.3g、77%)を固形物として得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ0.49-0.56 (m,2H), 0.75-0.83 (m,2H), 1.70-1.77 (m,1H), 5.65 (s,2H,-NH2), 6.36 (d,J=8.4Hz,1H), 7.04 (dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H), 7.74 (d,J=1.6Hz, H). LCMS: m/z=135.2 [M+1].
[00149] 5−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−2−ニトロピリジン(1.0g、4.78ミリモル)のメタノールの混合物(10ml)中の撹拌溶液へ10%Pd/C(0.10g、10%(w/w),湿分50%)を加えた。次いでこの反応混合物をH2ガス雰囲気下に室温で3時間撹拌した。反応の完了後(TLCによってモニターする)、この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、セライトパッドに通して濾過した。このセライトパッドを酢酸エチル(2×25ml)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮して、表題化合物(0.22g、44%)を固形物として得た。LCMS: m/z=180.3 [M+1].
[00151] カリウムtert−ブトキシド(10.09g、89.7ミリモル)の乾燥THF(90ml)中の撹拌溶液へホスホノ酢酸トリエチル(20.08g、89.7ミリモル)を窒素の雰囲気下に0℃で加えた。次いでこの反応混合物を同じ温度で15分間撹拌した。次いでこの反応物を室温へ温めて、1時間撹拌した。次いで4−アセチルベンゾニトリル(10.0g、69.0ミリモル)をTHF(50ml)中の溶液として加えて、この反応物を70℃まで3時間加熱した。反応の完了後(TLCによってモニターする)、この反応混合物のpHを1N HClで3〜4へ調整した。THFを減圧下に除去して、水層を酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(50ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(8.5g、58%)を得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): 1.15 (t,J=6.8Hz,1.5H), 1.36 (t,J=6.8Hz,3H), 2.21 (s,1.5H), 2.60 (s,3H), 4.05 (q,J=7.1Hz,1H), 4.27 (q,J=7.2Hz,2H), 6.01 (s,0.5H), 6.19 (s,1H), 7.30-7.71 (m,6H).
[00152] 方法9、工程2. 3−(4−シアノフェニル)ブタン酸エチル:
[00153] (E,Z)3−(4−シアノフェニル)ブト−2−エン酸エチル(8.0g、37.2ミリモル)のメタノール:酢酸エチル(1:4,140ml)中の撹拌溶液へPd/C(0.8g、10%(w/w),湿分50%)を加えた。この反応物を水素ガスの雰囲気下に室温で3時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、セライトのパッドに通して濾過した。合わせた有機層を減圧下に濃縮して、表題化合物(4.5g、56%)を得た。1H NMR (400MHz,CDCl3): 1.23 (t,J=7.2Hz,3H), 1.33 (d,J=6.8Hz,3H), 2.62 (dd,J=7.6Hz,1.2Hz,2H), 3.70 (q,J=7.2Hz,1H), 4.07-4.15 (m,2H), 7.37 (d,J=8.0Hz,2H), 7.37 (d,J=8.4Hz,2H).
[00154] 方法9、工程3. 3−(4−シアノフェニル)ブタン酸:
[00155] MeOH:THF:H2Oの混合物(4:2:1、100ml)中の3−(4−シアノフェニル)ブタン酸エチル(4.5g、20.71ミリモル)の撹拌溶液へLiOH(3.48g、82.95ミリモル)を5℃〜10℃で加えた。生じる反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応の完了後(TLCによってモニターする)、この反応溶媒を蒸発させた。この残渣を水(10ml)に溶かして、酢酸エチル(2×15ml)で抽出した。水層のpHを濃HClで3〜4へ調整した。生成した沈殿を濾過して取って、表題化合物(3.8g、97%)を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 1.23 (d,J=6.8,3H), 2.58 (d,J=7.6Hz,2H), 3.24 (q,J=7.2,1H), 7.49 (d,J=8.4Hz,2H), 7.77 (d,J=8.4Hz,2H), 12.15 (s,1H).
[00156] 方法9、工程4. (2−(4−シアノフェニル)プロピル)カルバミン酸tert−ブチル:
[00157] 3−(4−シアノフェニル)ブタン酸(5.0g、26.45ミリモル)のtert−ブタノール(65ml)中の撹拌溶液へトリエチルアミン(11.0ml、79.36ミリモル)を室温で加えた。次いでこの反応混合物を5〜10℃へ冷やして、DPPA(12.30g、44.97ミリモル)を滴下した。アシルアジドの生成後、この反応物を90℃で一晩撹拌した。この反応混合物を水(40ml)で希釈して、酢酸エチル(2×40ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(25ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(4.5g、66%)を固形物として得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): 1.17 (d,J=6.8Hz,2H), 1.33 (s,9H), 2.90-3.00 (m,1H), 3.04-3.15 (m,2H), 6.91 (t,J=5.2Hz,1H,-NH), 7.42 (d,J=8.4Hz,2H), 7.77 (d,J=7.2Hz,2H).
[00158] 方法9、工程5. 4−(1−アミノプロパン−2−イル)ベンゾニトリル塩酸塩:
[00159] (2−(4−シアノフェニル)プロピル)カルバミン酸tert−ブチル(4.5g、17.29ミリモル)のメタノール(9ml)中の撹拌溶液へ4M HClのジオキサン溶液(10.8ml、2.4容量)を0℃で滴下した。生じる混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮して、表題化合物(2.81g、83%)を固形物として得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): 1.28 (d,J=6.8Hz,2H), 3.03 (d,J=5.6Hz,2H), 3.15-3.26 (m,1H), 7.55 (d,J=8.0Hz,2H), 7.83 (d,J=8.0Hz,2H), 8.21 (s,3H). LCMS: m/z=161.6 [M+1].
[00160] 方法9、工程6. 4−(1−アミノプロパン−2−イル)ベンゾニトリル:
[00161] 4−(1−アミノプロパン−2−イル)ベンゾニトリル塩酸塩を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で処理して、酢酸エチル(3×30ml)で抽出して、粗製化合物を液体として入手して、これをシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=90:10)によってさらに精製して、ラセミ体の表題化合物(2.29g、83%)を濃厚なオイルとして得た。1H NMR (400MHz,CDCl3): 1.28 (d,J=6.8Hz,3H), 2.85 (d,J=5.6 Hz,3H), 7.34 (d,J=7.2 Hz,2H), 7.63 (d,J=7.2Hz,2H). LCMS: m/z=161.5 [M+1].このラセミ体のアミンは、CHIRALPAK AD−Hカラム(250mm、50mm、5μm;移動相75%CO2中25%アセトニトリル:メタノール:ジメチルアミン(80:20:0.1))を使用する分取用キラルSFCによって、エナンチオピュアな(enantiopure)表題化合物へ分割し得る。早期流出性の異性体は、p300の短鎖型の実施例22(異性体1;(S)−2−((4−シアノフェネチル)アミノ)−N−(5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−2−フェニルアセトアミド)と実施例33(異性体4;(R,S)−2−((2−(4−シアノフェニル)−プロピル)アミノ)−N−(5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−2−フェニルアセトアミド)の両方とのX線共結晶構造を入手することによって、(S)−4−(1−アミノプロパン−2−イル)ベンゾニトリルと明確に帰属された。
[00163] 2−ブロモ−5−ニトロピリジン(0.5g、2.46ミリモル)のDMSO(2ml)中の撹拌溶液へピロリジン(0.262g、3.69ミリモル)を室温で加えた。この反応混合物をマイクロ波において120℃まで1時間加熱した。この反応の完了後、氷冷水(15ml)を加えて、生じる沈殿をブフナー漏斗に通して濾過して、粗製化合物を入手した。生じる粗製化合物を、n−ヘキサン(10ml)を使用する磨砕によって精製して、表題化合物(0.370g、77%)を得た。LCMS: m/z=194.01 [M+1].
[00165] 3−メトキシ−2−フェニル酢酸(5g、30ミリモル)の無水エタノール(50ml)中の撹拌溶液へ硫酸(0.3ml)を0℃で加えて、この反応混合物を70℃で2時間還流させた。反応の進行は、TLCによってモニターした。この反応の完了後、エタノールを減圧下での蒸発によって除去した。次いでこの反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で中和してDCM(2×15ml)で抽出し、無水Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮して、表題化合物(3.82g、81%)を無色の液体として得た。LCMS: m/z = 195.26 [M+1].
[00166] 方法11、工程2. 2−ブロモ−2−(3−メトキシフェニル)酢酸エチル:
[00167] 2−(3−メトキシフェニル)酢酸エチル(0.5g、2.5ミリモル)、N−ブロモスクシンアミド(0.50g、2.80ミリモル)、及び2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)(0.02、0.12ミリモル)のCCl4(10ml)中の混合物を2時間還流させた。この反応の完了後(TLCによってモニターする)、この反応混合物をn−ヘキサンで希釈して、セライトのパッドに通して濾過した。この濾液を無水Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる化合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.8g、99%)を黄色がかった液体として得た。LCMS: m/z=273.2 [M+1].
[00169] 4−ブロモ−1H−ピラゾール(3.0g、20.41ミリモル)の乾燥DMF(30ml)中の撹拌溶液へCs2CO3(19.95g、61.23ミリモル)と2−ブロモ−2−メチルプロパン酸メチル(3.96ml、30.61ミリモル)を窒素の雰囲気下に室温で加えた。次いでこの反応混合物を80℃で18時間撹拌した。反応の完了後(TLCによってモニターする)、この反応混合物を氷冷水(30ml)で希釈して、酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(50ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(3.0g、60%)を得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): 1.76 (s,6H), 4.63 (s,3H), 7.61 (s,1H), 8.21 (s,1H).
[00170] 方法12、工程2. 2−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパンアミド:
[00171] オーブン乾燥済みのオートクレーブに2−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン酸メチル(1.0g、4.05ミリモル)とメタノール(10ml)中のCaCl2(0.5g、4.46ミリモル)を入れた。この反応混合物を−78℃へ冷やして、NH3ガスをその中へパージした。次いでこの反応物を室温で20時間撹拌した。反応の完了後(TLCによってモニターする)、この反応混合物を水で希釈して、酢酸エチル(2×30ml)で抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.55g,59%)を得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): 1.70 (s,6H), 6.96 (s,NH,1H), 7.22 (s,NH,1H), 7.60 (s,1H), 8.09 (s,1H).
[00172] 方法12、工程3. 2−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパンニトリル:
[00173] 2−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパンアミド(0.5g、2.16ミリモル)のPOCl3(5ml)溶液を90℃まで1.5時間加熱した。反応の完了後(TLCによって確認する)、反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。生じる混合物を酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。合わせた有機層を水(2×20ml)で洗浄し、塩水(20ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮して、表題化合物(0.35g、75%)を固形物として得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): 1.98 (s,6H), 7.78 (s,1H), 8.34 (s,1H).
[00175] 5−ヨード−2−アミノピリジン(0.5g、2.28ミリモル)、NaN3(0.22g、3.41ミリモル)、K2CO3(0.38g、2.76ミリモル)、CuSO4・5H2O(0.06g、0.23ミリモル)、アスコルビン酸ナトリウム(0.09g、0.46ミリモル)、L−プロリン(0.06g、0.46ミリモル)、及び2−ブチン酸(0.28g、3.41ミリモル)を室温でDMSO(6ml)中に合わせた。次いでこの反応混合物を65℃で6時間加熱した。この反応の完了後(TLCによってモニターする)、この反応物を水(20ml)で希釈して、酢酸エチル(4×25ml)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.25g、71%)を得た。LCMS: m/z=176.1 [M+1].
[00177] 塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニウム(1.47g、4.31ミリモル)のTHF(6ml)中の撹拌溶液へ炭酸カリウム(0.594g、4.31ミリモル)を0℃で加えて、室温で30分間撹拌した。これへ3,5−ジフルオロ−4−ホルミルベンゾニトリル(0.6g、3.59ミリモル)を室温で加えて、60℃で16時間加熱して還流させた。この反応混合物を水(30ml)でクエンチして、酢酸エチル(2×30ml)で抽出した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.24g、34%)を得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ7.72-7.72 (m,2H), 6.65 (d,J=6.4 Hz,1H), 5.20 (d,J=6.4Hz,1H), 3.74 (s,3H).
[00178] 方法14、工程2. 3,5−ジフルオロ−4−(2−オキソエチル)ベンゾニトリル:
[00179] (E)−3,5−ジフルオロ−4−(2−メトキシビニル)ベンゾニトリル(0.120g、0.614ミリモル)をTHF(3ml)に溶かして、その中へ6N HCl(0.6ml)を加えた。この反応混合物を60℃で2時間加熱した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(10ml)で中和して、酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して粗製の表題化合物(0.120g)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ9.71 (s,1H), 7.84-7.86 (m,2H), 4.10 (s,2H).
[00180] 方法14、工程3. 2−((4−シアノ−2,6−ジフルオロフェネチル)アミノ)−2−フェニル酢酸エチル
[00181] メタノール:DCEの(1:1)混合物(4ml)中の3,5−ジフルオロ−4−(2−オキソエチル)ベンゾニトリル(0.120g、0.66ミリモル)及び2−アミノ−2−フェニル酢酸エチル(0.171g、0.79ミリモル)の溶液へ酢酸(4滴)に続いて粉末状分子篩い(0.1g)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。これへシアノホウ水素化ナトリウム(0.061g、0.99ミリモル)を加えて、この反応混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液(5ml)でクエンチして、酢酸エチル(3×10ml)で抽出した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.1g、44%)を得た。LCMS: m/z=345.5 [M+1].
[00183] 4−シアノ−2−フルオロ安息香酸(15g、90.84ミリモル)のDMF(100ml)中の撹拌溶液へHATU(51.81g、136.36ミリモル)とDIPEA(58.70g、454.21ミリモル)を加えて、この反応混合物を室温で1時間撹拌した。これへN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(26.60g、272.7ミリモル)を0℃で加えて、この反応混合物を室温で5時間撹拌した。この反応混合物を冷水(200ml)で希釈して、酢酸エチル(2×250ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(100ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(12.5g、66%)を得た。LCMS: m/z=209.1 [M+1].
[00184] 方法15、工程2. 4−アセチル−3−フルオロベンゾニトリル:
[00185] 4−シアノ−2−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(15g、72.11ミリモル)のTHF(150ml)中の撹拌溶液へ臭化メチルマグネシウム(154.53ml、(3:1)THF:トルエン中1.4M,216.34ミリモル)を0℃で滴下して、30分間撹拌した。この反応混合物を氷冷水(150ml)でクエンチして、酢酸エチル(2×250ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(100ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(8.1g、69%)を得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ8.05-8.07 (m,1H), 7.94-7.96 (m,1H), 7.82-7.84 (m,1H), 2.62 (s,3H).
[00187] 6−アミノニコチノニトリル(1g、8.39ミリモル)の乾燥ピリジン(30ml)中の撹拌溶液へパラ−トシルクロリド(3.2g、16.7ミリモル)を0℃で加えた。この反応混合物を室温で30分間撹拌した。30分後、この反応混合物を90℃まで一晩加熱した。溶媒を除去して、残渣を水(25ml)で処理した。得られた沈殿を濾過によって回収して、水(25ml)で洗浄して、純粋な表題化合物(1.1g、50%)を得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ2.36 (s,3H), 7.11 (d,J=8.8Hz,1H), 7.39 (d,J=8Hz,2H), 7.78-7.88 (m,2H), 8.10 (dd,J=8.8Hz,J=6.8Hz,1H), 8.62 (s,1H), 11.89 (s,1H). LCMS: m/z=274.26 [M+1].
[00188] 方法16、工程2. (Z)−N’−ヒドロキシ−6−((4−メチルフェニル)スルホンアミド)−ニコチンイミダミド:
[00189] 塩酸ヒドロキシルアミン(0.106g、1.53ミリモル)と炭酸カリウム(0.11g、0.80ミリモル)の水(2ml)中の混合物をN−(5−シアノピリジン−2−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(0.2g、0.732ミリモル)のエタノール(8ml)溶液へ加えた。この反応混合物を一晩加熱して還流させた。この反応混合物を濃縮して、残渣を水(10ml)で処理した。沈殿した固形物を濾過によって回収して水で洗浄して、純粋な表題化合物(0.14g、62%)を入手した。LCMS: m/z=307.61 [M+1].
[00190] 方法16、工程3. 4−メチル−N−(5−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド:
[00191] (Z)−N’−ヒドロキシ−6−((4−メチルフェニル)スルホンアミド)−ニコチンイミダミド(0.72g、2.35ミリモル)のDMSO(15ml)中の撹拌溶液へ酢酸エチル(0.35ml、3.52ミリモル)を加えて、この反応混合物を15分間撹拌した。これへNaOH(0.141g、3.52ミリモル)粉末を1分量で加えた。反応の完了後、この反応物を氷冷水(20ml)でクエンチして、水層を酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(25ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、表題化合物(0.25g、33%)を得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ2.36 (s,3H), 2.65 (s,3H), 7.24 (d,J=8.8Hz,1H), 7.39 (d,J=8Hz,2H), 7.85 (d,J=8Hz,2H), 8.21 (dd,J=8.8Hz,J=6.4Hz,1H), 8.67 (s,1H), 11.74 (s,1H). LCMS: m/z=331.66 [M+1].
[00192] 方法16、工程4. 5−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン:
[00193] 4−メチル−N−(5−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.25g、0.75ミリモル)をバイアルに取って、濃H2SO4(2.5ml)を0℃で加えた。反応の完了後、この反応物を冷却した50%NaOH(水)溶液中へ注いだ。得られた沈殿を濾過して、冷却水(20ml)で洗浄した。この固形物を高真空で乾燥させて、表題化合物(0.12g、90%)を得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ2.60 (s,3H), 6.53 (d,J=8.8Hz,1H), 6.62 (s,2H), 7.86 (dd,J=8.4Hz,6.4Hz,1H), 8.50 (d,J=2Hz,1H). LCMS: m/z=177.51 [M+1].
[00195] (tert−ブトキシカルボニル)グリシン(0.5g、2.85ミリモル)のDCM中の撹拌溶液へ2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(0.62g、4.28ミリモル)とDMAP(0.52g、4.28ミリモル)を室温で加えた。この反応混合物を15分間撹拌して、EDC・HCl(0.82g、4.28ミリモル)を0℃で加えた。この反応混合物をさらに室温で5時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈して、この有機層を塩水(50ml)、20%クエン酸水溶液(50ml)、及び塩水(50ml)で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させて、粗生成物を入手した。得られた粗生成物を酢酸エチル(50ml)中で1時間還流させた。1時間後、この反応混合物を濃縮して、純粋な所望化合物(0.5g、88%)を得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ1.45-1.47 (m,9H), 4.16 (s,2H), 4.89 (s,1H), 12.17 (s,1H). LCMS: m/z=144.25 [M-56].
[00196] 方法17、工程2. 2−オキソ−4−(トシルオキシ)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボン酸tert−ブチル:
[00197] 4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボン酸tert−ブチル(0.5g、2.51ミリモル)のDCM(25ml)中の撹拌溶液へDIPEA(0.86ml、5.02ミリモル)を室温で加えた。この反応混合物を15分間撹拌して、0℃へ冷やした。次いでこの反応混合物へパラ−トシルクロリド(0.47g、2.51ミリモル)を少量ずつ加えて、この混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム(50ml)で希釈して、生成物を酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.42g、48%)を得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ1.44 (s,9H), 2.46 (s,3H), 4.36 (s,2H), 5.80 (s,1H), 7.56-7.58 (m,2H), 8.01-8.03 (m,2H). LCMS: m/z=298.36 [M-56].
[00198] 方法17、工程3. 4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボン酸tert−ブチル:
[00199] 2−オキソ−4−(トシルオキシ)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボン酸tert−ブチル(1.0g、2.83ミリモル)及び(6−フルオロピリジン−3−イル)ボロン酸(0.598g、4.24ミリモル)の1,2−ジメトキシエタン(30ml)中の混合物へPd(dppf)Cl2−DCM錯体(0.41g、0.56ミリモル)を室温で加えた。この反応混合物へ2M炭酸ナトリウム溶液(10ml)を加えて、この反応混合物をアルゴンガスで30分間パージした。この反応混合物を90℃まで加熱して3時間撹拌した。この反応混合物を水(50ml)で希釈して、酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.36g、57%)を得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ1.52 (s,9H), 4.84 (s,2H), 6.82 (s,1H), 7.37 (dd,J=8.4Hz,6.0Hz,1H), 8.37-8.42 (m,1H), 8.67 (s,1H). LCMS: m/z=223.07 [M-56].
[00200] 方法17、工程4. 4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン:
[00201] 4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボン酸tert−ブチル(1.5g、5.39ミリモル)のDCM(25ml)中の撹拌溶液へTFA(5ml)を室温で滴下した。この反応混合物をさらに室温で3時間撹拌した。この混合物を濃縮して、残渣をトルエンと2回共蒸留させて表題化合物を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。LCMS: m/z=179.16 [M+1].
[00202] 方法17、工程5. 4−(6−フルオロピリジン−3−イル)ピロリジン−2−オン:
[00203] 4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン(0.25g、1.40ミリモル)のメタノール(2.5ml)中の撹拌溶液へ10%Pd/C(0.25g、湿分50%)を加えた。次いでこの反応物を水素ガスの雰囲気下に室温で3時間撹拌した。この反応混合物をメタノールで希釈して、セライトのパッドに通して濾過した。この溶出液を減圧下に濃縮して、表題化合物(0.16g、44%)を得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): 2.33-2.40 (m,1H), 3.18-3.27 (m,2H), 3.60-3.74 (m,2H), 7.17 (dd,J=8.4Hz,J=6.0Hz,1H), 7.78 (s,1H), 7.98-8.02 (m,1H), 8.19 (s,1H). LCMS: m/z=181.16 [M+1].
[00204] 方法17、工程6. 4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−1−メチルピロリジン−2−オン:
[00205] 4−(6−フルオロピリジン−3−イル)ピロリジン−2−オン(0.16g、0.88ミリモル)のDMF(3ml)中の撹拌溶液へ60%NaH(0.053g、1.32ミリモル)を0℃で加えた。この反応混合物を同じ温度で30分間撹拌して、ヨードメタン(0.25g、1.77ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温でさらに2時間撹拌した。この反応物を冷水(30ml)でクエンチして、酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.12g、70%)を得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ2.38-2.44 (m,1H), 2.63-2.70 (m,1H), 2.78 (s,3H), 3.33-3.37 (m,1H), 3.61-3.74 (m,2H), 7.17-7.19 (m,1H), 7.96-8.01 (m,1H), 8.19 (s,1H). LCMS: m/z=195.56 [M++1].
[00206] 方法17、工程7. 4−(6−アミノピリジン−3−イル)−1−メチルピロリジン−2−オン:
[00207] 4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−1−メチルピロリジン−2−オン(0.30g、1.54ミリモル)の水酸化アンモニウム溶液(3ml)中の溶液を140℃で48時間撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮して、この残渣を逆相HPLCによって精製して、表題化合物(0.10g、34%)を得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ2.23-2.29 (m,1H), 2.54-2.56 (m,1H), 2.74 (s,3H), 3.19-3.24 (m,1H), 3.36-3.41 (m,1H), 3.58-3.62 (m,1H), 5.79 (s,2H,-NH2), 6.40 (d,J=8.4Hz,1H), 7.33 (dd,J=8.8 Hz,J=2.4Hz,1H), 7.79 (d,J=2.4Hz,1H). LCMS: m/z=192.20 [M+1].
[00209] 4−(1−アミノプロパン−2−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(5g、30.86ミリモル)のDCM(75ml)中の撹拌溶液へTEA(3.12g、30.86ミリモル)、2−オキソ酢酸(2.28g、30.86ミリモル)、及び(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ボロン酸(3.80g、30.86ミリモル)を室温で加えた。この反応混合物を同じ温度で15分間撹拌した。その後でHFIP(13.48g、80.24ミリモル)を加えて、この反応混合物を室温で16時間撹拌した。この反応物を濃縮して、この残渣をDCM:ペンタン(3:7;150ml)とともに30分間撹拌した。固形物が沈殿して、これをブフナー漏斗で濾過してn−ペンタンで洗浄して、表題化合物(5.5g、59%)を得た。LCMS: m/z=299 [M+1].
[00210] 方法18、工程2. 2−((2−(4−シアノフェニル)プロピル)アミノ)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)酢酸エチル:
[00211] 2−((2−(4−シアノフェニル)プロピル)アミノ)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)酢酸(5g、16.77ミリモル)のDMF(100ml)中の混合物を、この反応混合物が澄明な溶液になるまで80℃で加熱した。K2CO3(5.79g、41.94ミリモル)とヨウ化エチル(2.61g、16.77ミリモル)を同じ温度で加えて、この混合物を30分間撹拌した。次いでこの反応混合物を室温で16時間撹拌した。この反応物を氷冷水(200ml)でクエンチして、酢酸エチル(2×75ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(100ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(2.5g、45%)を濃厚な液体として得た。LCMS: m/z=327.7 [M+1].
[00213] 0℃へ冷やしたピロリジン(2g、28.12ミリモル)及びトリエチルアミン(11.7ml、84.36ミリモル)のDCM(20ml)中の撹拌溶液へ塩化クロロアセチル(3.4ml、42.18ミリモル)を滴下した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を冷1N HCl溶液(20ml)中へ注いで、DCM(2×30ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(1.1g、26%)を得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ4.30 (s,2H), 3.44-3.47 (m,2H), 3.30-3.35 (m,2H), 1.86-1.93(m,2H), 1.77-1.82 (m,2H). LCMS: m/z=148.05 [M+1].
[00214] 方法19、工程2. 1−(ピロリジン−1−イル)−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタン−1−オン:
[00215] 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.943g、4.86ミリモル)の乾燥DMF(10ml)中の撹拌溶液へNaH(0.213g、60%,5.34ミリモル)を0℃で加えた。この反応混合物を室温で15分間撹拌した。これへ2−クロロ−1−(ピロリジン−1−イル)エタン−1−オン(1.0g、7.29ミリモル)を0℃で加えて、同じ温度で30分間撹拌した。次いでこの反応混合物を室温でさらに1時間撹拌した。この反応混合物を氷冷水(20ml)中へ注いで、DCM(2×30ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.81g、58%)を得た。LCMS: m/z=306.28 [M+1].
[00217] 4−(6−アミノピリジン−3−イル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(0.3g、1.04ミリモル)のDCM(3ml)中の撹拌溶液を0℃へ冷やして、HCl(2.2ml、8.79ミリモル;1,4−ジオキサン中4M)を滴下した。この反応混合物をそのままま室温へ温めて、3.5時間撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮して、粗生成物を入手した。この粗生成物を、n−ペンタン(3×5ml)を使用して摩砕して、固形物を濾過して取って、表題化合物(175mg、75%)を得た。LCMS: m/z=189.21 [M+1].
[00219] 4−シアノ安息香酸メチル(1.5g、9.31ミリモル)の乾燥THF(30ml)中の撹拌溶液へトリフルオロメチルトリメチルシラン(1.98g、13.97ミリモル)とフッ化セシウム(0.14g、0.93ミリモル)を室温で加えて、この反応混合物を1時間撹拌した。この反応混合物のpHを1N HClで5〜6へ調整して、水層を酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣へTBAF(9.31ml、THF中1M、9.31ミリモル)と水(10ml)を室温で加えた。この反応混合物を1時間撹拌した。それへ水(50ml)を加えて、この混合物を酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(1g、51%)を得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ7.77 (d,J=8.4Hz,2H), 7.90 (d,J=8.0Hz,2H).
[00220] 方法21、工程2. (Z)−3−(4−シアノフェニル)−4,4,4−トリフルオロブト−2−エン酸エチル:
[00221] カリウムtert−ブトキシド(0.12g、1.1ミリモル)の乾燥THF(4ml)中の撹拌溶液へホスホノ酢酸トリエチル(0.27g、1.1ミリモル)を窒素の雰囲気下に−5〜0℃で加えた。次いでこの反応混合物を同じ温度で15分間撹拌した。次いでこの反応物を室温へ温めて、さらに1時間撹拌した。この反応混合物へTHF(2ml)中の4−(2,2,2−トリフルオロアセチル)ベンゾニトリル(0.2g、0.92ミリモル)を加えて、この反応物を70℃まで2時加熱した。この反応混合物のpHを1N HClで3〜4へ調整してから、THFを減圧下に除去した。水層を酢酸エチル(2×50ml)で抽出して、合わせた有機層を塩水(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.1g、37%)を得た。1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.16 (t,J=7.2Hz,3H), 4.08-4.14 (m,2H), 6.71 (s,1H), 7.45 (d,J=7.6Hz,2H), 7.76 (d,J=8.0Hz,2H).
[00222] 方法21、工程3. 3−(4−シアノフェニル)−4,4,4−トリフルオロブタン酸エチル:
[00223] (Z)−3−(4−シアノフェニル)−4,4,4−トリフルオロブト−2−エン酸エチル(0.1g、0.37ミリモル)の(1:4)メタノール:酢酸エチル(1.5ml)中の撹拌溶液へPd/C(0.02g,20%(w/w),湿分50%)を慎重に加えた。この反応混合物を水素の雰囲気下に室温で3時間撹拌した。次いでこの反応混合物を酢酸エチル(5ml)で希釈して、セライトのパッドに通して濾過した。このセライトパッドを酢酸エチル(2×10ml)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮して、表題化合物(0.1g、定量的)を得た。1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.07 (t,J=6.8Hz,3H), 3.13-3.15 (m,2H), 3.95-4.04 (m,2H), 4.27-4.33 (m,1H), 7.71 (d,J=8.0Hz,2H), 7.89 (d,J=8.4Hz,2H).
[00224] 方法21、工程4. 3−(4−シアノフェニル)−4,4,4−トリフルオロブタン酸:
[00225] 3−(4−シアノフェニル)−4,4,4−トリフルオロブタン酸エチル(0.28g、1.03ミリモル)のMeOH:THF:H2Oの混合物(4:2:1、10ml)中の撹拌溶液へLiOH・H2O(0.08g、1.93ミリモル)を5〜10℃で加えた。生じる反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。次いで、有機溶媒を蒸発によって除去した。この粗製物質を水(10ml)に溶かして、酢酸エチル(2×15ml)で抽出した。水層のpHを濃HClで3〜4へ調整した。このプロセスの間に所望化合物が沈殿して、この固形の生成物を濾過して取って、表題化合物(0.2g、74%)を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ3.02 (d,J=7.6Hz,2H), 4.21-4.25 (m,1H), 7.68 (d,J=8.4,2H), 7.87 (d,J=8.0Hz,2H), 12.52 (s,1H).
[00226] 方法21、工程5. (2−(4−シアノフェニル)−3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバミン酸tert−ブチル:
[00227] 3−(4−シアノフェニル)−4,4,4−トリフルオロブタン酸(0.5g、2.05ミリモル)のtert−ブタノール(5ml)中の撹拌溶液へトリエチルアミン(0.86ml、5.96ミリモル)を室温で加えた。次いでこの反応混合物を5〜10℃へ冷やして、DPPA(0.96g、3.49ミリモル)を滴下した。TLCによって確認されるようなアシルアジドの生成後(1時間後)、この反応物を90℃で一晩撹拌した。次いでこの反応混合物を水(30ml)で希釈して、酢酸エチル(2×30ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(25ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.3g、46%)を固形物として得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ1.33 (s,9H), 2.90-3.00 (m,1H), 3.04-3.15 (m,2H), 6.91 (t,J=5.2Hz,1H,-NH), 7.42 (d,J=8.4Hz,2H), 7.77 (d,J=7.2Hz,2H).
[00228] 方法21、工程6. 4−(3−アミノ−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ベンゾニトリル塩酸塩:
[00229] (2−(4−シアノフェニル)−3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバミン酸tert−ブチル(0.1g、0.31ミリモル)のメタノール(1ml)中の撹拌溶液へジオキサン中4M HCl溶液(0.24ml,2.4容量)を0℃で滴下した。生じる混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮して、表題化合物(0.05g、63%)を固形物として得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ3.52-3.57 (m,2H), 4.33-4.41 (m,1H), 7.73 (d,J=8.0Hz,2H), 7.97 (d,J=8.4Hz,2H), 8.36 (s,3H,-HCl). LCMS: m/z=215.1 [M+1].
[00230] 方法21、工程7. 2−((2−(4−シアノフェニル)−3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)−2−フェニル酢酸エチル:
[00231] 2−ブロモ−2−フェニル酢酸エチル(0.40g、1.44ミリモル)、4−(3−アミノ−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(0.3g、1.20ミリモル)、及びトリエチルアミン(0.58ml、4.20ミリモル)のDMF(3ml)中の混合物を60℃で3時間加熱した。この反応混合物を氷冷水(50ml)中へ注いで、酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(25ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.40g、76%)を濃厚な黄色のオイルとして得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ1.08-1.11 (m,3H), 2.59-2.61 (m,2H), 2.99-3.10 (m,3H), 4.01-4.11 (m,3H), 4.40-4.47 (m,1H), 7.23-7.36 (m,5H), 7.55-7.61 (m,2H), 7.88 (t,J=8Hz,2H). LCMS: m/z=377.62 [M+1].
[00233] 5−ブロモ−2−メチルピリミジン(5g、28.9ミリモル)の乾燥DMF(3ml)中の撹拌溶液へクロトン酸メチル(3.75g、37.57ミリモル)を室温で加えた。この混合物へPd(OAc)2(0.64g、2.89ミリモル)、トリ(o−トリル)ホスフィン(0.88g、2.89ミリモル)、及びトリエチルアミン(4.80ml、34.68ミリモル)を室温で加えた。次いでこの反応混合物をアルゴンで20分間パージした。次いでこの混合物を100℃まで一晩加熱した。次いでこの反応混合物を氷冷水(50ml)中へ注いで、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(1.8g、32%)を得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ2.61 (s,3H), 2.80 (s,3H), 3.82 (s,3H), 6.20 (s,1H), 8.77 (s,2H). LCMS: m/z=193.3 [M+1].
[00234] 方法22、工程2. 3−(2−メチルピリミジン−5−イル)ブタン酸メチル:
[00235] (Z)−3−(2−メチルピリミジン−5−イル)ブト−2−エン酸メチル(1.8g、9.37ミリモル)の(1:1)メタノール:酢酸エチル(20ml)中の撹拌溶液に10%Pd/C(0.18g、10%(w/w)、湿分50%)を室温で加えた。この反応混合物を水素気圧(100psi)下に一晩撹拌した。次いでこの反応混合物をセライトのパッドに通して濾過して、(1:1)メタノール:酢酸エチル(50ml)で洗浄した。この濾液を減圧下に濃縮して、表題化合物(1.2g、66%)を得た。LCMS: m/z=195.5 [M+1].
[00236] 方法22、工程3. 3−(2−メチルピリミジン−5−イル)ブタン酸:
[00237] 3−(2−メチルピリミジン−5−イル)ブタン酸メチル(1.2g、6.18ミリモル)のMeOH:THF:H2Oの混合物(4:2:1、10ml)中の撹拌溶液へLiOH・H2O(0.38g、9.23ミリモル)を5〜10℃で加えた。生じる反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いでこの反応溶媒を蒸発させて、生じる残渣を水(10ml)に溶かして、酢酸エチル(2×15ml)で抽出した。水層のpHを濃HClで3〜4へ調整した。このプロセスの間に所望化合物が沈殿して、この固形物を濾過して取って、表題化合物(0.6g、54%)を白色の固形物として得た。LCMS: m/z=181.2 [M+1].
[00238] 方法22、工程4. (2−(2−メチルピリミジン−5−イル)プロピル)カルバミン酸tert−ブチル:
[00239] 3−(2−メチルピリミジン−5−イル)ブタン酸(0.6g、3.33ミリモル)のtert−ブタノール(6ml)中の撹拌溶液へトリエチルアミン(1.37ml、9.99ミリモル)を室温で加えた。次いでこの反応混合物を5〜10℃へ冷やして、DPPA(1.5g、5.45ミリモル)を滴下した。TLCによって確認されるようなアシルアジドの生成後、この反応混合物を90℃で一晩撹拌した。次いでこの反応混合物を水(30ml)で希釈して、酢酸エチル(2×30ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(25ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.4g、47%)を濃厚なオイルとして得た。LCMS: m/z=252.2 [M+1].
[00240] 方法22、工程5. 2−(2−メチルピリミジン−5−イル)プロパン−1−アミン塩酸塩:
[00241] (2−(2−メチルピリミジン−5−イル)プロピル)カルバミン酸tert−ブチル(0.4g、1.59ミリモル)のメタノール(4ml)中の撹拌溶液へジオキサン中4M HCl溶液(0.96ml、2.4容量)を0℃で滴下した。生じる混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮して、表題化合物(0.26g)を固形物として得た。LCMS: m/z=152.1 [M+1].
[00242] 方法22、工程6. 2−((2−(2−メチルピリミジン−5−イル)プロピル)アミノ)−2−フェニル酢酸エチル:
[00243] 2−ブロモ−2−フェニル酢酸エチル(0.37g、1.52ミリモル)、2−(2−メチルピリミジン−5−イル)プロパン−1−アミン塩酸塩(0.26g、1.38ミリモル)、及びトリエチルアミン(0.41ml、3.04ミリモル)のDMF(3ml)中の混合物を60℃で3時間加熱した。この反応混合物を氷冷水(50ml)中へ注いで、酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(25ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、粗生成物(0.32g)を入手した。LCMS: m/z=314.6 [M+1].
[00245] 2−((2−クロロエチル)アミノ)−2−フェニル酢酸エチル(0.10g、0.413ミリモル)のDMF(1ml)中の撹拌溶液へK2CO3(0.114g、0.827ミリモル)を25℃で加えた。15分間撹拌後、1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(0.046g、0.496ミリモル)を25℃で加えた。この反応混合物を60℃で3時間加熱した。次いでこの反応混合物を氷水(15ml)中へ注いで、生成物を酢酸エチル(2×30ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.050g、40%)を得た。LCMS: m/z=299.76 [M+1].
[00247] 6−ブロモニコチノニトリル(2.0g、10.92ミリモル)、4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボロラン(2.5g、16.39ミリモル)、及び炭酸ナトリウム(1.4g、13.50ミリモル)の(4:1)ジオキサン:水(25ml)中の混合物をアルゴンで20分間パージした。この反応混合物へPd(PPh3)4(0.63g、0.54ミリモル)を加えて、アルゴンでのパージングをさらに10分間続けた。この反応混合物を90℃で12時間加熱した。この反応混合物を水(50ml)中へ注いで、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.7g、49%)を固形物として得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ5.72 (d,J=10.8Hz,1H), 6.42 (d,J=17.2Hz,1H), 6.82-6.89 (m,1H), 7.44 (d,J=8.0Hz,1H), 7.93 (dd,J=8.0Hz,2.0Hz,1H), 8.85 (s,1H). LCMS: m/z=131.3 [M+1].
[00248] 方法24、工程2. 2−((2−(5−シアノピリジン−2−イル)エチル)アミノ)−2−フェニル酢酸エチル:
[00249] 6−ビニルニコチノニトリル(0.20g、15.0ミリモル)のエタノール(2ml)中の撹拌溶液へトリエチルアミン(2.0ml、15.0ミリモル)と2−アミノ−2−フェニル酢酸エチル(0.30g、16.7ミリモル)を25℃で加えた。この反応混合物を90℃で5時間加熱した。この反応混合物を減圧下に濃縮して、残渣へ水(25ml)を加えた。水層を酢酸エチル(2×30ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.3g、40%)を得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ1.23 (t,J=7.2Hz,3H), 2.93-2.98 (m,1H), 3.03-3.11 (m,3H), 4.12-4.26 (m,2H), 4.40 (s,1H), 7.30-7.43 (m,7H), 7.89 (dd,J=8.0Hz,2.0Hz,1H), LCMS: m/z=310.36 [M+1].
[00251] 5−ブロモ−2−メチルピリジン(2.0g、11.62ミリモル)、トリフルオロホウ酸イソプロペニルカリウム(2.5g、17.43ミリモル)、及び炭酸セシウム(11.3g、34.88ミリモル)の(4:1)イソプロパノール:水(50ml)中の混合物をアルゴンで20分間パージした。この反応混合物へPd(dppf)Cl2・DCM(0.84g、1.16ミリモル)を加えて、アルゴンでのパージングをさらに10分間続けた。この反応混合物を100℃で2〜3時間加熱した。この反応混合物を水(50ml)中へ注いで、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(1.03g、49%)を固形物として得た。LCMS: m/z=134.5 [M+1].
[00252] 方法25、工程2. (E)−2−メチル−5−(1−ニトロプロプ−1−エン−2−イル)ピリジン:
[00253] 1−クロロ−4−(プロプ−1−エン−2−イル)ベンゼン(0.5g、3.73ミリモル)の乾燥DCE(5.0ml)中の撹拌溶液へ窒素の雰囲気下にAgNO2(1.72g、11.19ミリモル)、TEMPO(0.23g、1.49ミリモル)、4A(オングストローム)分子篩い(1.5g)を室温で加えた。生じる反応混合物を室温で10分間撹拌してから、これを70℃まで一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、これをジクロロメタン(50ml)で希釈した。次いでこの混合物をセライトパッドのパッドに通して濾過して、このパッドをジクロロメタン(50ml)で洗浄した。次いでこの溶出液を減圧下に濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.4g、30%)を淡黄色の固形物として得た。LCMS: m/z=179.5 [M+1].
[00254] 方法25、工程3. 2−(6−メチルピリジン−3−イル)プロパン−1−アミン:
[00255] (E)−1−クロロ−4−(1−ニトロプロプ−1−エン−2−イル)ベンゼン(0.45g、2.52ミリモル)の乾燥THF(5ml)溶液へ窒素雰囲気の雰囲気下にLAH(5.0ml、THF中1M、5.05ミリモル)を0℃で滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50ml)を加えて、この反応混合物を酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、表題化合物(0.35g)を黄色のオイルとして得た。これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
[00257] 2−ブロモ−2−フェニル酢酸エチル(0.37g、1.55ミリモル)、2−(6−メチルピリジン−3−イル)プロパン−1−アミン(0.35g、2.32ミリモル)、及びトリエチルアミン(0.58ml、3.10ミリモル)のDMF(5ml)中の混合物を60℃で3時間加熱した。この反応混合物を氷冷水(50ml)中へ注いで、酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(25ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.15g、20%)を得た。LCMS: m/z=313.1 [M+1].
スキーム1
[00258] スキーム1を使用して製造される実施例の合成に必要な出発物質は、市販品を利用可能であるか又は方法1乃至3を使用して製造した。
[00260] 2−ブロモ−N−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−2−フェニルアセトアミド(0.5g、1.35ミリモル)、4−(2−アミノエチル)ベンゾニトリル塩酸塩(0.296g、2.7ミリモル)、及びTEA(0.6ml、4.05ミリモル)のDMF(5ml)中の混合物を60℃で2時間加熱した。この反応の完了後、この反応混合物を氷冷水(15ml)中へ注いで、酢酸エチル(2×30ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(15ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、固形物としての表題化合物(0.35g、59%)をラセミ体で得た。
[00262] 以下の化合物は、適正な出発物質を使用して、実施例1の記載に類似した手順を使用して製造した。各化合物について分離した異性体をそれらが溶出する順序で収載する。例えば、2種の異性体がある場合、異性体1は、より速く溶出する異性体であって、異性体2は、より遅く溶出する異性体である。4種の異性体がある場合、異性体1は、最も速く溶出する異性体であって、異性体2、次いで異性体3、そして次いで異性体4がこれに続く。さらに、1種より多いキラルカラムが収載される場合、そのカラムは、収載される順序で使用される。例えば、2個の立体中心がある化合物の精製について3種のカラムが収載されるならば、第1のカラムを使用して、この混合物を立体異性体1及び立体異性体2の混合物と、立体異性体3及び立体異性体4の混合物という2つの混合物へ分離した。次いで立体異性体1及び立体異性体2の混合物を収載される第2のカラムによって純粋な立体異性体へさらに分離して、立体異性体3及び立体異性体4の混合物は、収載される第3のカラムによって純粋な立体異性体へ分離した。いくつかの事例では、単一のキラルカラムによって全4種の立体異性体が分割される場合がある。さらに、第一のカラムによって混合物が純粋な立体異性体1、純粋な立体異性体2、及び立体異性体3及び立体異性体4の混合物へ分割される場合があって、第2のキラルカラムを使用して、この混合物を分割する。化合物の各異性体の立体化学表示(即ち、R又はS)は、表中に表示しないない代わりに命名して、両方への裏付けが企図されることを明確にする。キラル炭素原子(複数)は、アステリスク(*)によって表記される。ある事例では、キラルな構成単位(building blocks)を使用して多数の立体中心のある化合物が製造される一方で、ある種の立体異性体は、製造されない。1つの立体中心の立体化学が知られている事例では、それがそのまま表示されて、明確には帰属されない他の立体中心については、アステリスク(*)によって表記される。化合物がラセミである場合、それはそのまま注記した。1つの側面では、本開示は、本明細書に記載のあらゆる化合物のラセミ体に関する。上記の慣例は、本出願の全体を通して遵守される。
[00263] スキーム2を使用して製造される実施例の合成に必要な出発物質は、市販品を利用可能であるか又は方法1乃至3を使用して製造した。
[00265] N−(4−ブロモフェニル)−2−((4−クロロフェネチル)アミノ)−2−フェニルアセトアミド(0.2g、0.90ミリモル)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.205g、0.99ミリモル)、及び炭酸セシウム(0.9g、2.69ミリモル)の(4:1)ジオキサン:水(5ml)中の混合物をアルゴンで20分間パージした。S−Phos Pd−プレ触媒G3(0.070g、0.089ミリモル)を加えて、パージングをさらに10分間続けた。この反応混合物を密封管中に100℃で2時間加熱した。反応の完了後(TLCによってモニターする)、この反応混合物を水(10ml)で処理して、酢酸エチル(2×15ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(20ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、固形物としての表題化合物(0.090g,55%)をラセミ体で得た。ラセミの表題化合物をキラルHPLC(CHIRALPAK IB;ヘキサン中30%(50:50 MeOH:IPA)+0.1%DEA)によって分割して、エナンチオピュアな化合物を得た。表題化合物のより速い溶出エナンチオマー(異性体1)を固形物として入手した:1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ2.68-2.78 (m,4H), 3.85 (s,3H), 4.37 (s,1H), 7.25-7.30 (m,3H), 7.33-7.37 (m,4H), 7.44-7.49 (m,4H), 7.53 (d,J=8.4Hz,2H), 7.80 (s,1H), 8.06 (s,1H), 10.01 (s,1H). LCMS: m/z=445.57 [M+1]. 表題化合物のより遅い溶出エナンチオマー(異性体2)を固形物として入手した:1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ2.72-2.78 (m,4H), 3.85 (s,3H), 4.37 (s,1H), 7.25-7.30 (m,3H), 7.33-7.37 (m,4H), 7.44-7.54 (m,6H), 7.80 (s,1H), 8.06 (s,1H), 10.01 (s,1H). LCMS: m/z=445.62 [M+1].
N−(5−ブロモピリジン−2−イル)−2−((2−(4−シアノフェニル)プロピル)アミノ)−2−フェニルアセトアミド(0.300g、0.66ミリモル)、2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン(0.293g、1.33ミリモル)、及び炭酸セシウム(0.650g、2.0ミリモル)のジオキサン:水(4:1、7.5ml)中の混合物をアルゴンガスで20分間脱気した。PdCl2(dppf)(0.049g、0.066ミリモル)を加えて、脱気をさらに10分間続けた。この反応混合物を100℃で1時間加熱した。反応の完了後(TLCによってモニターする)、この反応混合物を水(20ml)で希釈して、酢酸エチル(2×30ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、灰白色の固形物としての表題化合物(0.270g,78%)をラセミ体で得た。
[00268] 表2中の化合物は、適正な出発物質を使用して、実施例5及び実施例6の記載に類似した手順を使用して製造した。
[00269] スキーム3を使用して製造される実施例の合成に必要な出発物質は、市販品を利用可能であるか又は方法1乃至3を使用して製造した。
N−(4−ブロモフェニル)−2−((4−クロロフェネチル)アミノ)−2−フェニルアセトアミド(1.5g、3.39ミリモル)、ビス(ピナコラート)ジボラン(1.2g、5.09ミリモル)及びKOAc(0.83g、8.47ミリモル)の1,4−ジオキサン(30ml)中の混合物をアルゴンで20分間パージした。この混合物へ1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−二塩化パラジウム(II)(0.248g、0.33ミリモル)を加えて、パージングをさらに10分間続けた。この反応混合物を密封管中に90℃で6時間加熱した。この反応の完了後(TLCによってモニターする)、この反応混合物を水(20ml)で処理して、酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(20ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(1.2g、72%)を固形物として得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ1.28 (s,12H), 2.69-2.76 (m,4H), 4.38 (s,1H), 7.25-7.30 (m,3H), 7.33-7.36 (m,4H), 7.44 (d,J=6.8Hz,2H), 7.54 (d,J=8.4Hz,2H), 7.60 (d,J=8.4Hz,2H), 10.09 (s,-NH). LCMS: m/z=491.5 [M+1].
[00271] スキーム3、工程2. (S)及び(R)−2−((4−クロロフェネチル)アミノ)−N−(4−(5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)−2−フェニルアセトアミド:
[00272] 2−((4−クロロフェネチル)アミノ)−2−フェニル−N−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アセトアミド(0.2g,0.40ミリモル)、2−ブロモ−5−メチル−1H−イミダゾール(0.131g、0.81ミリモル)、及び炭酸セシウム(0.332g、1.02ミリモル)の(4:1)ジオキサン:水(10ml)中の混合物をアルゴンで20分間パージした。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン−二塩化パラジウム(II)(0.029g、0.04ミリモル)を加えて、パージングをさらに10分間続けた。この反応混合物を密封管中にマイクロ波照射で、135℃で2時間加熱した。この反応の完了後(TLCによってモニターする)、この反応混合物を水(20ml)で処理して、酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(20ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、固形物としての表題化合物(0.080g、44%)をラセミ体で得た。
[00274] 以下の化合物は、適正な出発物質を使用して、実施例9の記載に類似した手順を使用して製造した。
[00275] スキーム4を使用して製造される実施例の合成に必要な出発物質は、市販品を利用可能であるか又は方法1乃至3を使用して製造した。
[00277] N−(4−ブロモフェニル)−2−((4−クロロフェネチル)アミノ)−2−フェニルアセトアミド(0.15g、0.33ミリモル)、4−メチル−1H−イミダゾール(0.14g、1.69ミリモル)、CuI(0.032g、0.16ミリモル)、及び炭酸セシウム(0.11g,0.33ミリモル)のDMF(3ml)中の混合物をアルゴンで20分間パージした。1−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)エタノン(0.011g、0.06ミリモル)を加えて、パージングをさらに10分間続けた。この反応混合物を密封管中に135℃で16時間加熱した。この反応の完了後(TLCによってモニターする)、この混合物を水(10ml)で処理して、酢酸エチル(2×10ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(10ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、固形物としての表題化合物(0.1g,66%)をラセミ体で得た。
スキーム5
[00279] スキーム5を使用して製造される実施例の合成に必要な出発物質は、市販品を利用可能であるか又は方法1乃至3を使用して製造した。
[00281] N−(4−ブロモフェニル)−2−((4−クロロフェネチル)アミノ)−2−フェニルアセトアミド(0.4g、0.79ミリモル)、1−メチルピペラジン(0.1g、1.01ミリモル)、及び炭酸セシウム(0.55g、1.69ミリモル)のジオキサン(4ml)中の混合物をアルゴンで20分間パージした。Brett−Phos Pd−プレ触媒G3(0.061g、0.067ミリモル)を加えて、パージングをさらに10分間続けた。この反応混合物を密封管中にマイクロ波照射で、135℃で2時間加熱した。この反応の完了後(TLCによってモニターする)、この混合物を水(15ml)で処理して、酢酸エチル(2×15ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(15ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、固形物としての表題化合物(0.08g、25%)をラセミ体で得た。
[00283] 以下の化合物は、適正な出発物質を使用して、実施例17の記載に類似した手順を使用して製造した。
[00284] スキーム6を使用して製造される実施例の合成に必要な出発物質は、概して方法1乃至3を使用して製造するか又は市販品を利用可能であった。
[00286] 2−ブロモ−2−フェニル酢酸エチル(2.0g、8.22ミリモル)、4−(2−アミノエチル)ベンゾニトリル塩酸塩(2.25g、12.33ミリモル)、及びTEA(2.50g、24.66ミリモル)のDMF(20ml)中の混合物を60℃で3時間加熱した。この反応混合物を氷冷水(50ml)中へ注いで、酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(25ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(2.2g、86%)を濃厚な液体として得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ1.10 (t,J=7.2Hz,3H), 2.62-2.82 (m,4H), 4.02-4.09 (m,2H), 4.39 (d,J=8.4Hz,1H), 7.28-7.35 (m,5H), 7.40 (d,J=8.4Hz,2H), 7.72 (d,J=8.4Hz,2H). LCMS: m/z=309.28 [M+1].
[00287] スキーム6、工程2、手順1. (S)及び(R)−2−((4−シアノフェネチル)アミノ)−N−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)−2−フェニルアセトアミド:
[00288] 6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−アミン(250mg、1.44ミリモル)及び2−((4−シアノフェネチル)アミノ)−2−フェニル酢酸エチル(531mg、1.72ミリモル)のトルエン中の混合物へトリメチルアルミニウム(2.9ml、2.870ミリモル;トルエン中1M)を窒素の雰囲気下に室温で加えた。生じる反応混合物を100℃まで2時間加熱した。この反応の完了後(TLCによってモニターする)、この混合物を酢酸エチル(20ml)で希釈して、室温で、水(20ml)でゆっくりクエンチした。水層を酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(20ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて、減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(150mg、30%)をラセミ体で得た。
[00291] 5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−アミン(1.0g、5.74ミリモル)、2−((4−シアノフェネチル)アミノ)−2−フェニル酢酸エチル(2.12g、6.88ミリモル)の乾燥トルエン(10ml)中の撹拌溶液へトリメチルアルミニウム(5.8ml、トルエン中2M、11.48ミリモル)を0℃で加えた。この反応混合物を100℃で2時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を氷冷水(50ml)中へ注いで、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.30g、12%)をラセミ混合物として得た。
[00294] 5−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−2−アミン(0.1g、0.56ミリモル)と(S,R)−及び(S,S)−2−((4−シアノフェネチル)アミノ)−2−フェニル酢酸エチルの(1:1)混合物(0.27g、0.85ミリモル)の乾燥トルエン(2ml)中の撹拌溶液へトリメチルアルミニウム(0.6ml,トルエン中2M,1.13ミリモル)を0℃で加えた。この反応混合物を100℃で2時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を氷冷水(25ml)中へ注いで、酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(25ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.078g、31%)を混合物として得た。
[00297] 5−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−アミン(0.35g、1.67ミリモル)、2−((4−シアノフェネチル)アミノ)−2−フェニル酢酸エチル(0.59g、1.83ミリモル)の乾燥THF(4ml)中の撹拌溶液へLiHMDS(2ml、THF中1M、3.34ミリモル)を0℃で加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応の完了後(TLCによってモニターする)、この反応混合物を氷冷水(15ml)中へ注いで、酢酸エチル(2×25ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(15ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物の混合物(0.5g、61%)を得た。
2−ブロモ−2−フェニル酢酸エチル(9.11g、37.5ミリモル)、(S)−4−(1−アミノプロパン−2−イル)ベンゾニトリル(5.0g、31.2ミリモル)、及びTEA(13.1ml、93.7ミリモル)のDMF(50ml)中の混合物を60℃で3時間加熱した。この反応混合物を氷冷水(150ml)中へ注いで、酢酸エチル(2×150ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(150ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物の混合物(7.0g、70%)を濃厚な液体として得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): 1.08 (t,J=6.8Hz,3H), 1.16 (d,J=6.8Hz,3H), 2.35-2.44 (m,1H), 2.49-2.66 (m,1H), 2.96 (q,J=6.8Hz,1H), 3.96-4.06 (m,2H), 4.32 (s,1H), 7.26-7.42 (m,7H), 7.74 (t,J=7.6Hz,2H). LCMS: m/z=323.6 [M+1].
[00300] スキーム6、工程2、手順2. (R,S)−,(S,S)−2−(4−シアノフェニル)プロピル)アミノ)−N−(5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−2−フェニルアセトアミド:
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−アミン(2.5g,14.4ミリモル)、(S,R)−及び(S,S)−2−((2−(4−シアノフェニル)プロピル)アミノ)−2−フェニル酢酸エチルの(1:1)混合物(7.0g、21.7ミリモル)の乾燥THF(50ml)中の撹拌溶液へLiHMDS(37ml,THF中1M、36.2ミリモル)を0℃で加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を氷冷水(100ml)中へ注いで、酢酸エチル(2×75ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(100ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物の混合物(5.0g、51%)を得た。
[00303] 2−(4−(6−アミノピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド(2.0g、8.15ミリモル)、(S,R)−及び(S,S)−2−((2−(4−シアノフェニル)プロピル)アミノ)−2−フェニル酢酸エチルの(1:1)混合物(3.94g、12.23ミリモル)の乾燥THF(30ml)中の撹拌溶液へLiHMDS(16.3ml、THF中1M、16.30ミリモル)を0℃で加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を氷冷水(50ml)中へ注いで、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物の混合物(2.5g、59%)を得た。
[00306] 4−(6−アミノピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(0.8g、3.07ミリモル)、(S,R)−及び(S,S)−2−((4−シアノフェネチル)アミノ)−2−フェニル酢酸エチルの(1:1)混合物(1.38g、4.30ミリモル)の乾燥THF(20ml)中の撹拌溶液へLiHMDS(7.6ml、THF中1M、7.69ミリモル)を0℃で加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した.この反応の完了後、この反応混合物を氷冷水(50ml)中へ注いで、酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物の混合物(0.52g、40%)を得た。
[00309] 5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−アミン(1.5g、8.61ミリモル)、(S,R)−及び(S,S)−2−((2−(4−シアノフェニル)プロピル)アミノ)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)酢酸エチル(3.37g、10.33ミリモル)の(1:1)混合物の乾燥THF(30ml)中の撹拌溶液へLiHMDS(22.0ml、THF中1M、21.52ミリモル)を0℃で加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を氷冷水(50ml)中へ注いで、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物の混合物(2.9g,74%)を得た。
[00311] 以下の化合物は、適正な出発物質を使用して、実施例19、実施例22、実施例100、実施例20、実施例33、実施例84、実施例104、及び実施例127の記載に類似した手順を使用して製造した。
[00312] スキーム8を使用して製造される実施例の合成に必要な出発物質は、概して方法1乃至16を使用して製造するか又は市販品を利用可能であった。
[00314] 6−ブロモ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.55g、1.76ミリモル)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.439g、2.11ミリモル)、及び炭酸セシウム(1.43g、4.40ミリモル)の(4:1)ジオキサン:水の混合物(10ml)中の混合物をアルゴンガスで20分間パージした。S−Phos Pd−G3−プレ触媒(0.066g、0.08ミリモル)を加えて、パージングをさらに10分間続けた。この反応混合物を100℃で2時間加熱した。この反応混合物を水(25ml)中へ注いで、酢酸エチル(2×30ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(20ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.55g、99%)を固形物として得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): 1.08 (s,9H), 1.81-1.87 (m,2H), 2.74 (t,J=6.4Hz,H), 3.63 (t,J=6.0Hz,2H), 3.85 (s,3H), 7.29-7.31 (m,2H), 7.54 (d,J=9.2Hz,1H), 7.80 (s,1H), 8.07 (s,1H); LCMS: m/z=314.2 [M+1].
[00315] スキーム7、工程2. 6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン:
[00316] 6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.1g、0.31ミリモル)の乾燥1,4−ジオキサン(1ml)中の撹拌溶液へジオキサン中4M HCl(1ml)を0℃で滴下した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、飽和重炭酸ナトリウムで中和して、酢酸エチル(3×10ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(10ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮して、表題化合物(0.050g、73%)を得た。LCMS: m/z=214.2 [M+1].
[00317] 方法7、工程3. (S)及び(R)−4−(2−((2−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)−2−オキソ−1−フェニルエチル)アミノ)エチル)ベンゾニトリル:
[00318] 6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(0.05g、0.23ミリモル)及び2−((4−シアノフェネチル)アミノ)−2−フェニル酢酸エチル(0.060g、0.19ミリモル)のトルエン(0.6ml)の中の混合物へTMA(0.19ml、トルエン中2M、0.39ミリモル)を窒素の雰囲気下に0℃加えた。生じる反応混合物を100℃で2時間加熱した。この反応の完了後(TLCによってモニターする)、この混合物を飽和重炭酸ナトリウム(10ml)でゆっくりクエンチして、水層を酢酸エチル(2×10ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(10ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.03g,32%)をラセミ混合物として得た。このラセミ化合物をキラルHPLC(CHIRALCEL OJ−H;液体CO2中15%(50:50 ACN:IPA)+0.1%DEA)によって分割して、エナンチオピュアな化合物を得た。表題化合物のより速い溶出エナンチオマー(異性体1)を固形物として入手した:1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ1.71-1.77 (m,2H), 2.58-2.79 (m,6H), 3.36-3.52 (m,1H), 3.79-3.85 (m,1H), 3.86 (s,3H), 4.86 (s,1H), 6.85-7.19 (m,2H), 7.25-7.35 (m,6H), 7.41 (d,J=7.6Hz,2H), 7.75 (d,J=8.0Hz,2H), 7.85 (s,1H), 8.12 (s,1H).LCMS: m/z=476.3 [M+1].表題化合物のより遅い溶出エナンチオマー(異性体2)を固形物として入手した:1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ1.71-1.77 (m,2H), 2.65-2.79 (m,6H), 3.36-3.46 (m,1H), 3.79-3.81 (m,1H), 3.86 (s,3H), 4.86 (s,1H), 6.85-7.15 (m,2H), 7.25-7.35 (m,6H), 7.41 (d,J=8.0 Hz,2H), 7.75 (d,J=8.0Hz,2H), 7.85 (s,1H), 8.12 (s,1H). LCMS: m/z=476.3 [M+1].
[00319] 以下の化合物は、適正な出発物質を使用して、実施例151の記載に類似した手順を使用して製造した。
[00322] 以下の化合物は、適正な出発物質を使用して、実施例153の記載に類似した手順を使用して製造した。
[00323] 本明細書に記載の化合物のp300/CBP HAT阻害剤としての活性は、シンチレーション近接アッセイ(SPA)の方法論を使用して容易に定量し得る(Udenfriend, S.; Gerber, L.; Nelson, N. Scintillation Proximity Assay: A Sensitive and Continuous Isotopic Method for Monitoring Ligand/Receptor and Antigen/Antibody Interactions[シンチレーション近接アッセイ:リガンド/受容体の相互作用と抗原/抗体の相互作用をモニターするための高感度で連続性の同位体法] Anal. Biochem. 1987, 161, 494-500)。特に、以下の実施例の化合物は、標準アッセイにおいて、p300酵素の短鎖型(p300 HAT)によるヒストンペプチドのアセチル化を阻害する能力を明示することによって活性を有した。約100μΜ以下のIC50を明示する化合物であれば、本明細書において定義されるようなp300/CBP−HAT阻害剤とみなされよう。
[00325] p300 HATドメイン(残基:1287〜1666)を発現させて、大腸菌細胞由来のN末端Hisタグで精製した。この発現タンパク質をNi2+アフィニティーに続く陰イオン交換クロマトグラフィーによって精製した。適正な画分をプールして、緩衝液を20mM Hepes(pH7.5)、150mM NaCl、及び1mM TCEPへ交換した。
Claims (64)
- 式I:
環Bは、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、そのそれぞれは、Rbより選択される1〜4個の基で置換されていてもよく;
R6は、水素又はC1−6アルキルであり;
R7は、アリール又はヘテロアリールであり、そのそれぞれは、Rfより選択される1個の基で置換され、そしてR7についての前記アリール及びヘテロアリールはまた、Raより選択される1〜4個の基で置換されていてもよく;又はR6とR7は、それらへ付く窒素環と一緒になって、Raより選択される1〜4個の基で置換されてもよい縮合2環式ヘテロシクリルを形成し;
R1は、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、−C1−6アルキルORc、−C1−6アルキルN(Rd)2、−C1−6アルキルC(O)ORd、−C1−6アルキルOC1−6アルキルN(Rd)2、−C1−6アルキルSORd、−C1−6アルキルS(O)2Rd、−C1−6アルキルSON(Rd)2、−C1−6アルキルSO2N(Rd)2、−C1−6アルキルシクロアルキル、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、単独で、そして−C1−6アルキルシクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、及び−C1−6アルキルヘテロシクリルに関連して、Rcより選択される1〜3個の基で置換されてもよく;
R2、R3、R4、及びR5のそれぞれは、独立して、水素又はC1−6アルキルであり、ここで前記C1−6アルキルは、ハロ、−C(O)ORd、−OC1−6アルキルN(Rd)2、−C1−6アルキルN(Rd)2、−N(Rd)2、−NRdC1−6アルキルORd、−SORd、−S(O)2Rd、−SON(Rd)2、−SO2N(Rd)2、C3−10シクロアルキル、C5−10ヘテロシクリル、C5−10ヘテロアリール、及びC6−10アリールより選択される1又は2個の基で置換されてもよく;
Ra、Rb、及びRcのそれぞれは、それぞれ独立して、ハロ、CN、オキソ、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、−C1−6アルキルORd、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−C1−6アルキルC(O)ORd、−C(O)N(Rd)2、−C(O)NRdC1−6アルキルORd、−OC1−6アルキルN(Rd)2、−C1−6アルキルC(O)N(Rd)2、−C1−6アルキルN(Rd)2、−N(Rd)2、−C(O)NRdC1−6アルキルN(Rd)2、−NRdC1−6アルキルN(Rd)2、−NRdC1−6アルキルORd、−SORd、−S(O)2Rd、−SON(Rd)2、−SO2N(Rd)2、SF5、−Oシクロアルキル、−O−C1−4アルキルアリール、−C1−6アルキルシクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリールであり、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、単独で、そして−Oシクロアルキル、−C1−6アルキルシクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、及び−C1−6アルキルヘテロシクリルに関連して、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、−N(Rd)2、−C(O)Rd、及び−C1−6アルキルORdより選択される1〜3個の基で置換されてもよく;
それぞれのRdは、独立して、水素、C1−6ハロアルキル、又はC1−6アルキルであり;そして
それぞれのRfは、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリールであり、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、ハロ、CN、オキソ、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、−C1−6アルキルORd、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−C1−6アルキルC(O)ORd、−C(O)N(Rd)2、−C(O)NRdC1−6アルキルORd、−OC1−6アルキルN(Rd)2、−C1−6アルキルC(O)N(Rd)2、−C1−6アルキルN(Rd)2、−N(Rd)2、−C(O)NRdC1−6アルキルN(Rd)2、−NRdC1−6アルキルN(Rd)2、−NRdC1−6アルキルORd、−SORd、−S(O)2Rd、−SON(Rd)2、−SO2N(Rd)2、SF5、−Oシクロアルキルより選択される1〜3個の基で置換されてもよい]
を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、
但し、該化合物は、N−[1,1’−ビフェニル]−2−イル−2−[[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]アミノ]−プロパンアミドでも、2−[(2−フェニルプロピル)アミノ]−N−[4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−プロパンアミドでも、それらの塩でもない。 - R6が水素であり;そしてR7がアリール又はヘテロアリールであって、そのそれぞれは、Rfより選択される1個の基で置換され、そしてR7についての前記アリール及びヘテロアリールはまた、Raより選択される1〜4個の基で置換されていてもよく;又はR6とR7は、それらへ付く窒素環と一緒になって、Raより選択される1〜4個の基で置換されてもよい縮合2環式ヘテロシクリルを形成する、請求項1又は2の化合物。
- R6が水素であり;そしてR7が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、又はキノリニルであり、そのそれぞれは、Rfより選択される1個の基で置換され、そしてR7についての前記フェニル、ピリジル、ピリミジニル、及びキノリニルはまた、Raより選択される1〜4個の基で置換されていてもよく;又はR6とR7は、それらへ付く窒素環と一緒になって、Raより選択される1〜4個の基で置換されてもよい5,6−若しくは6,6−縮合2環式ヘテロシクリルを形成する、請求項1〜3のいずれか1項の化合物。
- R6が水素であり;R7が、フェニル、2−ピリジニル、3−ピリジニル、ピリミジン−5−イル、及びキノリン−6−イルより選択され、そのそれぞれは、Rfから選択される1個の基で置換され、そしてR7についての前記フェニル、2−ピリジニル、3−ピリジニル、ピリミジン−5−イル、及びキノリン−6−イルはまた、Raより選択される1〜4個の基で置換されていてもよく;又はR6とR7は、それらへ付く窒素環と一緒になって、インドリン−1−イル又はジヒドロキノリン−1(2H)−イルを形成し、そのそれぞれは、Raより選択される1〜4個の基で置換されていてもよい、請求項1〜4のいずれか1項の化合物。
- 環BがRbより選択される1〜3個の基で置換されてもよいフェニルである、請求項1〜5のいずれか1項の化合物。
- R1がRcより選択される1〜3個の基で置換されてもよいフェニルである、請求項1〜6のいずれか1項の化合物。
- R3が水素である、請求項1〜7のいずれか1項の化合物。
- R5が水素である、請求項1〜8のいずれか1項の化合物。
- R2が水素又はC1−4アルキルである、請求項1〜9のいずれか1項の化合物。
- R2が水素又はメチルである、請求項1〜10のいずれか1項の化合物。
- R2が水素である、請求項1〜11のいずれか1項の化合物。
- R4が水素又はC1−4アルキルである、請求項1〜12のいずれか1項の化合物。
- R4が水素又はメチルである、請求項1〜13のいずれか1項の化合物。
- R4が水素である、請求項1〜14のいずれか1項の化合物。
- Rcが、存在する場合は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、又はC1−6ハロアルキルである、請求項1〜18のいずれか1項の化合物。
- qが0又は1である、請求項1〜20のいずれか1項の化合物。
- RaがC1−4アルコキシ又はハロである、請求項1〜21のいずれか1項の化合物。
- Rfがヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ハロ、CN、オキソ、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、−C1−6アルキルORd、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−C1−6アルキルC(O)ORd、−C(O)N(Rd)2、−C(O)NRdC1−6アルキルORd、−OC1−6アルキルN(Rd)2、−C1−6アルキルC(O)N(Rd)2、−C1−6アルキルN(Rd)2、−N(Rd)2、−C(O)NRdC1−6アルキルN(Rd)2、−NRdC1−6アルキルN(Rd)2、−NRdC1−6アルキルORd、−SORd、−S(O)2Rd、−SON(Rd)2、−SO2N(Rd)2、SF5、−Oシクロアルキルより選択される1〜3個の基で置換されていてもよい、請求項1〜22のいずれか1項の化合物。
- Rfが、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピペラジニル、又はピペリジニルであり、そのそれぞれは、ハロ、CN、オキソ、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、−C1−6アルキルORd、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−C1−6アルキルC(O)ORd、−C(O)N(Rd)2、−C(O)NRdC1−6アルキルORd、−OC1−6アルキルN(Rd)2、−C1−6アルキルC(O)N(Rd)2、−C1−6アルキルN(Rd)2、−N(Rd)2、−C(O)NRdC1−6アルキルN(Rd)2、−NRdC1−6アルキルN(Rd)2、−NRdC1−6アルキルORd、−SORd、−S(O)2Rd、−SON(Rd)2、−SO2N(Rd)2、SF5、−Oシクロアルキルより選択される1〜3個の基で置換されていてもよい、請求項1〜23のいずれか1項の化合物。
- Rfが、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピペラジニル、又はピペリジニルであり、そのそれぞれは、C1−4アルキル及び−C(O)Rdより選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、ここでRdは、C1−4アルキルである、請求項1〜24のいずれか1項の化合物。
- Rbが、ハロ、シアノ、又は−SO2NH2である、請求項1〜25のいずれか1項の化合物。
- Rcが、存在する場合は、独立して、C1−6アルキル、ハロ、又はCNである、請求項27〜32のいずれか1項の化合物。
- Rcが、存在する場合は、C1−4アルキルである、請求項27〜33のいずれか1項の化合物。
- wが0又は1である、請求項27〜34のいずれか1項の化合物。
- Rbが、ハロ、シアノ、又は−SO2NH2である、請求項27〜35のいずれか1項の化合物。
- Rbがシアノである、請求項27〜36のいずれか1項の化合物。
- tが1である、請求項27〜37のいずれか1項の化合物。
- qが1である、請求項27〜38のいずれか1項の化合物。
- Rfが、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ハロ、CN、オキソ、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、−C1−6アルキルORd、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−C1−6アルキルC(O)ORd、−C(O)N(Rd)2、−C(O)NRdC1−6アルキルORd、−OC1−6アルキルN(Rd)2、−C1−6アルキルC(O)N(Rd)2、−C1−6アルキルN(Rd)2、−N(Rd)2、−C(O)NRdC1−6アルキルN(Rd)2、−NRdC1−6アルキルN(Rd)2、−NRdC1−6アルキルORd、−SORd、−S(O)2Rd、−SON(Rd)2、−SO2N(Rd)2、SF5、−Oシクロアルキルより選択される1〜3個の基で置換されていてもよい、請求項27〜39のいずれか1項の化合物。
- Rfが、ピリミジニル、フェニル、シクロブタニル、シクロプロピル、ピラゾリル、イミダゾリル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、トリアゾロピラジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、チアジアゾリジニル、モルホリニル、オキサアザスピロヘプタニル、オキサアザスピロオクタニル、ジヒドロピリミジニル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、又はジヒドロピリダジニルであり、そのそれぞれは、ハロ、CN、オキソ、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、−C1−6アルキルORd、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−C1−6アルキルC(O)ORd、−C(O)N(Rd)2、−C(O)NRdC1−6アルキルORd、−OC1−6アルキルN(Rd)2、−C1−6アルキルC(O)N(Rd)2、−C1−6アルキルN(Rd)2、−N(Rd)2、−C(O)NRdC1−6アルキルN(Rd)2、−NRdC1−6アルキルN(Rd)2、−NRdC1−6アルキルORd、−SORd、−S(O)2Rd、−SON(Rd)2、−SO2N(Rd)2、SF5、−Oシクロアルキルより選択される1〜3個の基で置換されていてもよい、請求項27〜40のいずれか1項の化合物。
- Rfが、ピリミジニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、トリアゾロピラジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、チアジアゾリジニル、モルホリニル、オキサアザスピロヘプタニル、オキサアザスピロオクタニル、ジヒドロピリミジニル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、又はジヒドロピリダジニルであり、そのそれぞれは、ハロ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、−C1−6アルキルORd、−C(O)Rd、−C(O)N(Rd)2、−C1−6アルキルC(O)N(Rd)2、及び−S(O)2Rdより選択される1〜3個の基で置換されていてもよい、請求項27〜41のいずれか1項の化合物。
- Rfがピラゾリル又はトリアゾリルであり、そのそれぞれは、C1−3アルキル又は−C(O)N(Rd)2で置換されていてもよい、請求項27〜42のいずれか1項の化合物。
- Rdが水素又はC1−3アルキルである、請求項27〜43のいずれか1項の化合物。
- RdがC1−3アルキルである、請求項27〜44のいずれか1項の化合物。
- 1)式I:
環Bは、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、そのそれぞれは、Rbより選択される1〜4個の基で置換されていてもよく;
R6は、水素又はC1−6アルキルであり;
R7は、アリール又はヘテロアリールであり、そのそれぞれは、Rfより選択される1個の基で置換され、そしてR7についての前記アリール及びヘテロアリールはまた、Raより選択される1〜4個の基で置換されていてもよく;又はR6とR7は、それらへ付く窒素環と一緒になって、Raより選択される1〜4個の基で置換されてもよい縮合2環式ヘテロシクリルを形成し;
R1は、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、−C1−6アルキルORc、−C1−6アルキルN(Rd)2、−C1−6アルキルC(O)ORd、−C1−6アルキルOC1−6アルキルN(Rd)2、−C1−6アルキルSORd、−C1−6アルキルS(O)2Rd、−C1−6アルキルSON(Rd)2、−C1−6アルキルSO2N(Rd)2、−C1−6アルキルシクロアルキル、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、単独で、そして−C1−6アルキルシクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、及び−C1−6アルキルヘテロシクリルに関連して、Rcより選択される1〜3個の基で置換されてもよく;
R2、R3、R4、及びR5のそれぞれは、独立して、水素又はC1−6アルキルであり、ここで前記C1−6アルキルは、ハロ、−C(O)ORd、−OC1−6アルキルN(Rd)2、−C1−6アルキルN(Rd)2、−N(Rd)2、−NRdC1−6アルキルORd、−SORd、−S(O)2Rd、−SON(Rd)2、−SO2N(Rd)2、C3−10シクロアルキル、C5−10ヘテロシクリル、C5−10ヘテロアリール、及びC6−10アリールより選択される1又は2個の基で置換されてもよく;
Ra、Rb、及びRcのそれぞれは、それぞれ独立して、ハロ、CN、オキソ、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、−C1−6アルキルORd、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−C1−6アルキルC(O)ORd、−C(O)N(Rd)2、−C(O)NRdC1−6アルキルORd、−OC1−6アルキルN(Rd)2、−C1−6アルキルC(O)N(Rd)2、−C1−6アルキルN(Rd)2、−N(Rd)2、−C(O)NRdC1−6アルキルN(Rd)2、−NRdC1−6アルキルN(Rd)2、−NRdC1−6アルキルORd、−SORd、−S(O)2Rd、−SON(Rd)2、−SO2N(Rd)2、SF5、−Oシクロアルキル、−O−C1−4アルキルアリール、−C1−6アルキルシクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリールであり、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、単独で、そして−Oシクロアルキル、−C1−6アルキルシクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、及び−C1−6アルキルヘテロシクリルに関連して、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、−N(Rd)2、−C(O)Rd、及び−C1−6アルキルORdより選択される1〜3個の基で置換されてもよく;
それぞれのRdは、独立して、水素、C1−6ハロアルキル、又はC1−6アルキルであり;そして
それぞれのRfは、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリールであり、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、ハロ、CN、オキソ、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、−C1−6アルキルORd、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−C1−6アルキルC(O)ORd、−C(O)N(Rd)2、−C(O)NRdC1−6アルキルORd、−OC1−6アルキルN(Rd)2、−C1−6アルキルC(O)N(Rd)2、−C1−6アルキルN(Rd)2、−N(Rd)2、−C(O)NRdC1−6アルキルN(Rd)2、−NRdC1−6アルキルN(Rd)2、−NRdC1−6アルキルORd、−SORd、−S(O)2Rd、−SON(Rd)2、−SO2N(Rd)2、SF5、−Oシクロアルキルより選択される1〜3個の基で置換されてもよい]
を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩;並びに
2)医薬的に許容される担体、
を含んでなる医薬組成物。 - 式Iの化合物についての可変体が、請求項2〜45のいずれか1項に記載される通りである、請求項46の医薬組成物。
- CBP及び/又はEP300媒介性の障害を治療することに使用するための、請求項46又は47の医薬組成物。
- CBP及び/又はEP300媒介性の障害を治療することが必要な被験者においてそれを治療する方法であって、請求項1〜45のいずれか1項の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は請求項46又は47の組成物の治療有効量を該被験者へ投与することを含んでなる、前記方法。
- CBP及び/又はEP300媒介性の障害を被験者において治療するための医薬の製造における、請求項1〜45のいずれか1項の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は請求項46又は47の組成物の使用。
- CBP及び/又はEP300媒介性の障害の治療に使用のための、請求項1〜45のいずれか1項の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は請求項46又は47の組成物。
- CBP及び/又はEP300媒介性の障害が、がん、心疾患、代謝性疾患、線維性疾患、炎症性疾患、及びウイルス感染症より選択される、請求項48〜51のいずれか1項の使用のための医薬組成物、方法、使用、及び使用のための化合物。
- CBP及び/又はEP300媒介性の障害ががんである、請求項48〜52のいずれか1項の使用のための医薬組成物、方法、使用、及び使用のための化合物。
- CBP及び/又はEP300媒介性の障害が、聴神経腫瘍、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性T細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、気管支原性癌、バーキットリンパ腫、子宮頸部癌、軟骨肉腫、軟骨腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、異形成、化生、胎生期癌、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、胃癌、精巣胚細胞性癌、妊娠性絨毛性疾患、膠芽腫、頭頚部癌、重鎖病、血管芽腫、肝癌、肝細胞癌、ホルモン不能性前立腺癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、膀胱、***、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、及び子宮の悪性腫瘍及び過剰増殖障害、T細胞又はB細胞起源のリンパ系腫瘍、白血病、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、乏突起神経膠腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、末梢T細胞リンパ腫、松果体腫、真性多血症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、固形腫瘍、胃癌、扁平細胞癌、滑膜腫、汗腺癌、精巣癌、甲状腺癌、ワルデンシュトロームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌、及びウィルムス腫瘍より選択されるがんである、請求項48〜53のいずれか1項の使用のための医薬組成物、方法、使用、及び使用のための化合物。
- CBP及び/又はEP300媒介性の障害が心疾患である、請求項48〜52のいずれか1項の使用のための医薬組成物、方法、使用、及び使用のための化合物。
- 心疾患が心肥大又は心不全である、請求項55の使用のための医薬組成物、方法、使用、及び使用のための化合物。
- CBP及び/又はEP300媒介性の障害が代謝性疾患である、請求項48〜52のいずれか1項の使用のための医薬組成物、方法、使用、及び使用のための化合物。
- 代謝性疾患が、肥満、脂肪肝、脂質異常症、高血圧症、冠動脈疾患、肝臓炎、及び2型糖尿病より選択される、請求項57の使用のための医薬組成物、方法、使用、及び使用のための化合物。
- CBP及び/又はEP300媒介性の障害が線維性疾患である、請求項48〜52のいずれか1項の使用のための医薬組成物、方法、使用、及び使用のための化合物。
- 線維性疾患が、放射線誘発肺炎、放射線線維症、急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、間質性肺疾患、心筋梗塞、虚血性発作、虚血性腎疾患、移植拒絶、リーシュマニア症、I型糖尿病、慢性関節リウマチ、慢性肝炎、肝硬変、炎症性腸疾患、クローン病、強皮症、ケロイド、術後線維症、化学療法誘発線維症(例えば、化学療法誘発肺線維症又は卵巣皮質線維症)、腎性全身性線維症、後腹膜線維症、骨髄線維症、縦隔線維症、嚢胞性線維症、石綿症、喘息、及び肺高血圧症より選択される、請求項59の使用のための医薬組成物、方法、使用、及び使用のための化合物。
- CBP及び/又はEP300媒介性の障害が炎症性疾患である、請求項48〜52のいずれか1項の使用のための医薬組成物、方法、使用、及び使用のための化合物。
- 炎症性疾患が、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚症、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、線維症、糸球体腎炎、肝血管閉塞、肝炎、下垂体炎、免疫不全症候群、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒絶、骨関節炎、膵炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、慢性関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性紅斑性狼鎗、高安動脈炎、毒素性ショック、甲状腺炎、I型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、白斑、脈管炎、及びウェゲナー肉芽腫症より選択される、請求項61の使用のための医薬組成物、方法、使用、及び使用のための化合物。
- CBP及び/又はEP300媒介性の障害がウイルス感染症である、請求項48〜52のいずれか1項の使用のための医薬組成物、方法、使用、及び使用のための化合物。
- ウイルス感染症が、ヒト免疫不全ウイルス、C型肝炎ウイルス、及びヒト乳頭腫ウイルスより選択される、請求項63の使用のための医薬組成物、方法、使用、及び使用のための化合物。
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