KR101345920B1 - 키나제 억제제로서의 피콜린아미드 유도체 - Google Patents

키나제 억제제로서의 피콜린아미드 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 신규 피콜린아미드 화합물, 조성물, 및 인간 또는 동물 대상체에서 종양형성과 관련된 말로니의 프로바이러스 통합 키나제 (PIM 키나제) 활성의 억제 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 화합물 및 조성물은 하나 이상의 PIM 키나제의 활성을 억제하는 데 효과적이다. 상기 신규 화합물 및 조성물은, 단독으로, 또는 세린/트레오닌 키나제- 또는 수용체 티로신 키나제-매개 장애, 예컨대 암의 치료를 위한 1종 이상의 추가의 작용제와 조합하여 사용될 수 있다.

Description

키나제 억제제로서의 피콜린아미드 유도체 {PICOLINAMIDE DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은, 그 전체가 본원에 참고로 도입되는, 2008년 9월 2일에 출원된 미국 가출원 제61/093,666호 및 2009년 7월 15일에 출원된 미국 가출원 제61/225,660호에 대하여 35 U.S.C.§119(e) 하에 이익을 청구한다.
본 발명은 신규 화합물 및 그의 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 대사물 또는 전구약물, 상기 신규 화합물을 제약상 허용되는 담체와 함께 갖는 조성물, 및 암 예방 또는 치료에 있어서 단독의 또는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합된 상기 신규 화합물의 용도에 관한 것이다.
말로니(Maloney) 레트로바이러스로의 감염 및 숙주 세포 게놈에서의 게놈 통합은 마우스에서 림프종을 발병시킨다. 말로니의 프로바이러스 통합 키나제(Provirus Integration of Maloney Kinase) (PIM-키나제)는 이러한 레트로바이러스 통합 사건에 의해 전사적으로 활성화될 수 있는 빈번한 원형암유전자 중 하나로서 확인되었고 (문헌 [Cuypers HT et al., "Murine leukemia virus-induced T-cell lymphomagenesis: integration of proviruses in a distinct chromosomal region," Cell 37(1):141-50 (1984)]; [Selten G, et al., "Proviral activation of the putative oncogene Pim-1 in MuLV induced T-cell lymphomas" EMBO J 4(7):1793-8 (1985)]), 이에 따라 상기 키나제의 과발현과 그의 종양발생 잠재성 사이의 상관관계를 확립하였다. 서열 상동성 분석은 3종의 고도로 상동성인 Pim-키나제 (Pim1, 2 & 3)가 존재함을 입증하였다 (여기서, Pim1은 레트로바이러스 통합에 의해 최초로 확인된 원형암유전자임). 추가로, Pim1 또는 Pim2를 과발현시키는 트랜스제닉 마우스에서는 T-세포 림프종 발병률 증가가 나타나고 (문헌 [Breuer M et al., "Very high frequency of lymphoma induction by a chemical carcinogen in pim-1 transgenic mice" Nature 340(6228):61-3 (1989)]), c-myc와 연계된 과발현은 B-세포 림프종의 발병률과 연관된다 (문헌 [Verbeek S et al., "Mice bearing the E mu-myc and E mu-pim-1 transgenes develop pre-B-cell leukemia prenatally" Mol Cell Biol 11(2):1176-9 (1991)]). 따라서, 이러한 동물 모델에서는 조혈 악성종양에서의 Pim 과발현과 종양형성 사이의 강한 상관관계가 확립된다. 이러한 동물 모델 이외에도, Pim 과발현은 기타 많은 인간 악성종양에서도 보고된 바 있다. Pim1, 2 & 3 과발현은 많은 조혈 악성종양에서 (문헌 [Amson R et al., "The human protooncogene product p33pim is expressed during fetal hematopoiesis and in diverse leukemias," PNAS USA 86(22):8857-61 (1989)]; [Cohen AM et al., "Increased expression of the hPim-2 gene in human chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkin lymphoma," Leuk Lymph 45(5):951-5 (2004)]; [Huttmann A et al., "Gene expression signatures separate B-cell chronic lymphocytic leukaemia prognostic subgroups defined by ZAP-70 and CD38 expression status," Leukemia 20:1774-1782 (2006)]) 및 전립선암에서 (문헌 [Dhanasekaran SM, et al., "Delineation of prognostic biomarkers in prostate cancer," Nature 412(6849):822-6 (2001)]; [Cibull TL, et al., "Overexpression of Pim-1 during progression of prostatic adenocarcinoma," J Clin Pathol 59(3):285-8 (2006)]) 빈번히 관찰되며, Pim3의 과발현은 간세포 암종 (문헌 [Fujii C, et al., "Aberrant expression of serine/threonine kinase Pim-3 in hepatocellular carcinoma development and its role in the proliferation of human hepatoma cell lines," Int J Cancer 114:209-218 (2005)]) 및 췌장암 (문헌 [Li YY et al., "Pim-3, a proto-oncogene with serine/threonine kinase activity, is aberrantly expressed in human pancreatic cancer and phosphorylates bad to block bad-mediated apoptosis in human pancreatic cancer cell lines," Cancer Res 66(13):6741-7 (2006)])에서 빈번히 관찰된다.
Pim1, 2 & 3은 성장 인자 및 시토카인에 대하여 조혈 세포의 생존 및 증식에 있어서 정상적으로 기능하는 세린/트레오닌 키나제이다. Jak/Stat 경로를 통한 시토카인 신호전달은 Pim 유전자 전사 및 단백질 합성을 활성화시킨다. 키나제 Pim 활성을 위해 추가의 전사-후 변형은 요구되지 않는다. 따라서, 신호전달 하류는 전사/번역 및 단백질 턴오버(turnover) 수준에서 주로 제어된다. Pim 키나제에 대한 기질에는 Bcl-2 군원 BAD와 같은 아폽토시스 조절제 (문헌 [Aho T et al., "Pim-1 kinase promotes inactivation of the pro-apoptotic Bad protein by phosphorylating it on the Ser112 gatekeeper site,: FEBS Letters 571: 43-49 (2004)]), p21WFA1 / CIP1과 같은 세포 주기 조절제 (문헌 [Wang Z, et al., "Phosphorylation of the cell cycle inhibitor p21Cip1/WAF1 by Pim-1 kinase," Biochem Biophys Acta 1593:45-55 (2002)]), CDC25A (1999), C-TAK (문헌 [Bachmann M et al., "The Oncogenic Serine/Threonine Kinase Pim-1 Phosphorylates and Inhibits the Activity of Cdc25C-associated Kinase 1 (C-TAK1). A novel role for Pim-1 at the G2/M cell cycle checkpoint," J Biol Chem 179:48319-48328 (2004)]) 및 NuMA (문헌 [Bhattacharya N, et al., "Pim-1 associates with protein complexes necessary for mitosis," Chromosoma 111(2):80-95 (2002)]) 및 단백질 합성 조절제 4EBP1 (문헌 [Hammerman PS et al., "Pim and Akt oncogenes are independent regulators of hematopoietic cell growth and survival," Blood 105(11):4477-83 (2005)])이 포함된다. 이들 조절제에서 Pim(들)의 효과는 아폽토시스로부터의 보호 및 세포 증식 및 성장의 촉진에 있어서의 역할과 일치한다. 따라서, 암에서 Pim(들)의 과발현은 암 세포의 생존 및 증식을 촉진하는 역할을 수행하는 것으로 여겨지고, 따라서 이들의 억제는 이들이 과발현되는 암 치료의 효과적인 방법일 것이다. 실제로, 일부 보고에서는 siRNA를 사용한 Pim(들)의 넉 다운(knocking down) 발현이 증식의 억제 및 세포 죽음을 야기한다고 기재하고 있다 (문헌 [Dai JM, et al., "Antisense oligodeoxynucleotides targeting the serine/threonine kinase Pim-2 inhibited proliferation of DU-145 cells," Acta Pharmacol Sin 26(3):364-8 (2005)]; [Fujii et al. 2005]; [Li et al. 2006]). 추가로, 조혈 악성종양에서 잘 공지된 여러 발암유전자의 돌연변이성 활성화는 Pim(들)을 통해 적어도 부분적으로 그의 효과를 발휘하는 것으로 생각된다. 예를 들어, pim 발현의 표적 하향 조절은 Flt3 및 BCR/ABL에 의해 형질감염된 조혈 세포의 생존을 손상시킨다 (문헌 [Adam et al. 2006]). 따라서, Pim1, 2 & 3에 대한 억제제는 상기 악성종양의 치료에 유용할 것이다. 암 치료 및 척수증식성 질환에서의 잠재적인 역할 이외에도, 상기 억제제는 자가면역 질환, 알레르기 반응과 같은 기타 병리 상태에서 및 기관 이식 거부 증후군에서 면역 세포의 확장을 제어하는 데 유용할 수 있다. 이러한 개념은 IL-12 및 IFN-α에 의한 Th1 헬퍼(Helper) T-세포의 분화가 Pim1 & 2 둘 다의 발현의 유도를 야기한다는 발견에 의해 지지된다 (문헌 [Aho T et al., "Expression of human Pim family genes is selectively up-regulated by cytokines promoting T helper type 1, but not T helper type 2, cell differentiation," Immunology 116: 82-88 (2005)]). 게다가, Pim(들) 발현은 면역억제성 TGF-β에 의해 두 가지 세포 유형 모두에서 억제된다 (문헌 [Aho et al. 2005]). 이러한 결과는 Pim 키나제가 헬퍼 T-세포의 초기 분화 과정에 관여하고, 이는 자가면역 질환, 알레르기 반응 및 조직 이식 거부에서 면역학적 반응과 관련된다는 것을 시사한다.
모세혈관 증식을 억제하고/거나, 종양 성장을 억제하고/거나, 암을 치료하고/거나, 세포 주기 정지를 조절하고/거나, Pim1, Pim2 및 Pim3과 같은 분자를 억제하는 화합물, 및 이러한 화합물을 함유하는 제약 제제 및 의약에 대한 계속적인 필요가 존재한다. 또한, 상기 화합물, 제약 제제 및 의약을 이를 필요로 하는 환자 또는 대상체에게 투여하는 방법에 대한 필요가 존재한다.
발명의 개요
신규한 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체 및 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 I>
Figure 112011023850813-pct00001
상기 식에서,
X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CR2 및 N으로부터 선택되고; 단, X1, X2, X3 및 X4 중 1개 이상 2개 이하가 N이고;
Y는 시클로알킬, 부분 불포화 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 군의 구성원은 각각 4개 이하의 치환기로 치환될 수 있고;
Z2 및 Z3은 독립적으로 CR12 및 N으로부터 선택되고; 단, Z2 및 Z3 중 1개 이하가 N일 수 있고;
R1은 수소, -NHR3, 할로, 히드록실, 알킬, 시아노, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R12는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로, 히드록실, 니트로, 시아노, SO3H 및 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노, 시클로알킬, 헤테로 시클로알킬, 및 부분 포화 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, -CO-R4 및 치환된 또는 비치환된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 치환된 또는 비치환된 아릴, C3-C7 시클로알킬, 헤테로아릴, 부분 불포화 시클로알킬 및 알킬로부터 선택되는 기를 나타내고, 여기서 상기 치환된 R5기는 각각 할로, 시아노, 아미노, C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬, 알콕시, 니트로, 카르복시, 카르보닐, 카르보알콕시, 아미노카르복시, 치환된 아미노카르보닐, 아미노술포닐, 치환된 아미노술포닐 및 알콕시알킬로부터 선택되는 4개 이하의 치환기로 치환될 수 있다.
일부 실시양태에서는, X2가 N이고, X1, X3 및 X4가 CR2인, 신규한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
일부 실시양태에서는, R2가 수소, 메틸, 에틸, 할로, 시아노로부터 선택되는, 신규한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
일부 실시양태에서는, Z2 및 Z3이 CR12인, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
일부 실시양태에서는, R12가 수소, 할로, 메틸, 에틸 및 시아노로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
다른 실시양태에서는, 신규한 하기 화학식 II의 화합물, 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체 및 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 II>
Figure 112011023850813-pct00002
상기 식에서,
Y는 시클로헥실, 부분 불포화 시클로헥실, 및 헤테로시클로-C5-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 군의 구성원은 각각 4개 이하의 치환기로 치환될 수 있고;
R1은 수소, -NHR3, 할로, 히드록실, 알킬, C3 -4 시클로알킬, 시아노, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, SO3H 및 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노, 시클로알킬, 헤테로 시클로알킬, 및 부분 포화 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, -CO-R4 및 치환된 또는 비치환된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소 및 치환된 또는 비치환된 알킬, C6-시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 기를 나타내고, 여기서 상기 치환된 R5기는 각각 할로, 시아노, 아미노, C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬, 알콕시, 니트로, 카르복시, 카르보닐, 카르보알콕시, 아미노카르복시, 치환된 아미노카르보닐, 아미노술포닐, 치환된 아미노술포닐 및 알콕시알킬로부터 선택되는 4개 이하의 치환기로 치환될 수 있다.
일부 실시양태에서는, Y가 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 피페리디닐 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 군의 구성원은 각각 4개 이하의 치환기로 치환된, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다. 일부 실시양태에서, Y는 시아노, 니트로, 할로, 히드록실, 아미노, 알콕시, 치환된 아미노, C1 -4 알킬, C1 -4 할로 알킬 및 C3 -4 시클로알킬로부터 선택되는 4개 이하의 치환기로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, Y는 메틸, 프로필, i-프로필, 에틸, 히드록실, 아미노, 할로, 모노할로 C1 -3 알킬, 트리할로 C1 -3 알킬 및 디할로 C1 -3 알킬로부터 선택되는 4개 이하의 치환기로 치환된다.
일부 실시양태에서는, Y가 치환된 또는 비치환된 시클로헥실, 시클로헥시닐 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 군의 구성원은 각각 4개 이하의 치환기로 치환된, 신규한 화학식 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
일부 실시양태에서는, Y가 독립적으로 수소, 시아노, 니트로, 할로, 히드록실, 아미노, 알콕시, 치환된 아미노, C1 -4 알킬, C1 -4 할로 알킬 및 C3 -4 시클로알킬로부터 선택되는 4개 이하의 치환기로 치환된, 신규한 화학식 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다. 일부 실시양태에서, 치환기는 독립적으로 메틸, 프로필, i-프로필, 에틸, 히드록실, 아미노, 할로, 모노할로 C1 -3 알킬, 트리할로 C1 -3 알킬 및 디할로 C1 -3 알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서는, R12가 수소, 할로, 메틸, 에틸 및 시아노로부터 선택되는, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
일부 실시양태에서는, Y가 치환된 또는 비치환된 시클로헥실, 시클로헥세닐, 피페리디닐, 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 Y기는 메틸, 에틸, 히드록실, 아미노 및 메톡시로부터 선택되는 3개 이하의 치환기로 치환될 수 있고; R1이 수소 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고; R12가 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로 또는 메틸을 나타내는, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
일부 실시양태에서는, Y가 치환된 시클로헥실, 시클로헥세닐, 피페리디닐 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1이 수소, -NH2, 할로, C1 -4 알킬, C3 -4 시클로알킬 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R12가 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로, C1 -4 알킬 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5가 치환된 또는 비치환된 페닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 티아졸, 피리딜, 피리미딜 및 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R5기는 할로, 수소, 메틸, 치환된 아미노카르보닐 및 알콕시로부터 선택되는 3개 이하의 치환기로 치환될 수 있는, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
대표적 실시양태에서는, N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-아미노-4-히드록시-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드, N-(4-((1R,3S,5S)-3-아미노-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드, N-(4-((3R,4R,5S)-3-아미노-4-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드, 3-아미노-N-(4-((3R,4R,5S)-3-아미노-4-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드, 및 N-(4-((1R,3S)-3-아미노시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드, 및 3-아미노-N-(4-((1R,3S)-3-아미노시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
다른 측면에서, 본 발명은, 말로니의 프로바이러스 통합 키나제 (PIM 키나제) 관련 장애의 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 대상체에서 PIM 활성을 억제하기에 효과적인 양의 화학식 I 또는 II의 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 PIM 키나제 관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은, PIM 관련 장애의 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 대상체에서 종양 성장을 감소시키거나 방지하기에 효과적인 양의 화학식 I 또는 II의 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 PIM 관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, PIM 관련 장애의 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 대상체에서 종양 성장을 감소시키거나 방지하기에 효과적인 양의 화학식 I 또는 II의 화합물을 암의 치료를 위한 1종 이상의 추가의 작용제와 조합하여 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 PIM 관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 암 치료요법에서 통상적으로 사용되는 바와 같이 암의 치료를 위한 1종 이상의 추가의 작용제와 조합하여 1종 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 치료 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 암, 예컨대 조혈 악성종양, 암종 (예를 들어, 폐, 간, 췌장, 난소, 갑상선, 방광 또는 결장의 암종), 흑색종, 골수성 장애 (예를 들어, 골수성 백혈병, 다발 골수종 및 적백혈병), 선종 (예를 들어, 융모성 결장 선종), 육종 (예를 들어, 골육종), 자가면역 질환, 알레르기 반응의 치료에서 및 기관 이식 거부 증후군에서 유용하다.
본 발명은 추가로, 발명의 상세한 설명에 기재되는 바와 같은 조성물, 사용 방법 및 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 상기 측면 및 수반되는 많은 이점은, 첨부된 도면과 연계하여 고려할 때 하기 상세한 설명을 참조함으로써 보다 잘 이해됨에 따라 보다 용이하게 인지될 것이다.
도 1은, 실시예 144에 기재된 바와 같은, KMS11-luc 이종이식 모델에서의 평가로부터 실시예 99의 화합물의 효능을 보여주는 그래프이다.
도 2는, 실시예 144에 기재된 바와 같은, KMS11-luc 이종이식 모델에서의 평가로부터 실시예 70의 화합물의 효능을 보여주는 그래프이다.
도 3은, 실시예 144에 기재된 바와 같은, KMS11-luc 이종이식 모델에서의 평가로부터 실시예 96의 화합물의 효능을 보여주는 그래프이다.
상세한 설명
본 발명의 한 측면에 따라, 신규한 하기 화학식 I의 화합물, 및 이들의 입체이성질체, 호변이성질체 및 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 I>
Figure 112011023850813-pct00003
상기 식에서,
X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CR2 및 N으로부터 선택되고; 단, X1, X2, X3 및 X4 중 1개 이상 2개 이하가 N이고;
Y는 시클로알킬, 부분 불포화 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 군의 구성원은 각각 4개 이하의 치환기로 치환될 수 있고;
Z2 및 Z3은 독립적으로 CR12 및 N으로부터 선택되고; 단, Z2 및 Z3 중 1개 이하가 N일 수 있고;
R1은 수소, -NHR3, 할로, 히드록실, 알킬, 시아노, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R12는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로, 히드록실, 니트로, 시아노, SO3H 및 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노, 시클로알킬, 헤테로 시클로알킬, 및 부분 포화 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, -CO-R4 및 치환된 또는 비치환된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 치환된 또는 비치환된 아릴, C3-C7 시클로알킬, 헤테로아릴, 부분 불포화 시클로알킬 및 알킬로부터 선택되는 기를 나타내고, 여기서 상기 치환된 R5기는 각각 할로, 시아노, 아미노, C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬, 알콕시, 니트로, 카르복시, 카르보닐, 카르보알콕시, 아미노카르복시, 치환된 아미노카르보닐, 아미노술포닐, 치환된 아미노술포닐 및 알콕시알킬로부터 선택되는 4개 이하의 치환기로 치환될 수 있다.
일부 실시양태에서는, X2가 N이고, X1, X3 및 X4가 CR2인, 신규한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
일부 실시양태에서는, R2가 수소, 메틸, 에틸, 할로, 시아노로부터 선택되는, 신규한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
일부 실시양태에서는, Z2 및 Z3이 CR12인, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
일부 실시양태에서는, R12가 수소, 할로, 메틸, 에틸 및 시아노로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
다른 실시양태에서는, 신규한 하기 화학식 II의 화합물, 및 이들의 입체이성질체, 호변이성질체 및 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 II>
Figure 112011023850813-pct00004
상기 식에서,
Y는 시클로헥실, 부분 불포화 시클로헥실, 및 헤테로시클로-C5-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 군의 구성원은 각각 4개 이하의 치환기로 치환될 수 있고;
R1은 수소, -NHR3, 할로, 히드록실, 알킬, C3 -4 시클로알킬, 시아노, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, SO3H 및 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노, 시클로알킬, 헤테로 시클로알킬, 및 부분 포화 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, -CO-R4 및 치환된 또는 비치환된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소 및 치환된 또는 비치환된 알킬, C6-시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 기를 나타낸다.
일부 실시양태에서는, Y가 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 피페리디닐 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 군의 구성원은 각각 4개 이하의 치환기로 치환된, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다. 일부 실시양태에서는, Y가 치환된 또는 비치환된 시클로헥실, 시클로헥시닐 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 군의 구성원은 각각 4개 이하의 치환기로 치환된, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다. 일부 실시양태에서, Y는 수소, 시아노, 니트로, 할로, 히드록실, 아미노, 알콕시, 치환된 아미노, C1 -4 알킬, C1 -4 할로 알킬 및 C3-4 시클로알킬로부터 선택되는 4개 이하의 치환기로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, Y는 메틸, 프로필, i-프로필, 에틸, 히드록실, 아미노, 할로, 모노할로 C1 -3 알킬, 트리할로 C1 -3 알킬 및 디할로 C1 -3 알킬로부터 선택되는 4개 이하의 치환기로 치환된다.
일부 실시양태에서는, R1이 수소, 아미노 또는 플루오로인, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다. 일 실시양태에서는, 표 I 또는 표 II로부터 선택되는 화학식 II의 화합물이 제공된다.
일부 실시양태에서는, R5가 치환된 또는 비치환된 아릴, C5-C6 시클로알킬, 헤테로아릴, 부분 불포화 C5-C6 시클로알킬 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 기는 각각 할로, 시아노, 아미노, C1 -4 알킬, C3 -5 시클로알킬, 알콕시, 니트로, 카르복시, 카르보닐, 카르보알콕시, 아미노카르복시, 치환된 아미노카르보닐, 아미노술포닐, 치환된 아미노술포닐 및 알콕시알킬로부터 선택되는 4개 이하의 치환기로 치환될 수 있는, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다. 일부 실시양태에서는, R5가 치환된 또는 비치환된 페닐이고, 여기서 페닐기는 수소, 시아노, 니트로, 할로, 히드록실, 아미노, 알콕시, 치환된 아미노, C1 -4 알킬, C1 -4 할로 알킬 및 C3 -4 시클로알킬로부터 선택되는 4개 이하의 치환기로 치환될 수 있는, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다. 일부 실시양태에서는, R5가 2,6-디플루오로 페닐인 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
일부 실시양태에서는, R12가 수소, 할로, 메틸, 에틸 및 시아노로부터 선택되는, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다. 일부 실시양태에서는, Y가 치환된 또는 비치환된 시클로헥실, 시클로헥세닐, 피페리디닐, 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 Y기는 메틸, 에틸, 히드록실, 아미노 및 메톡시로부터 선택되는 3개 이하의 치환기로 치환될 수 있고; R1이 수소 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고; R12가 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로 또는 메틸을 나타내는, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
일부 실시양태에서는, Y가 치환된 시클로헥실, 시클로헥세닐, 피페리디닐 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1이 수소, -NH2, 할로, C1 -4 알킬, C3 -4 시클로알킬 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R12가 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로, C1 -4 알킬 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5가 치환된 또는 비치환된 페닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 티아졸, 피리딜, 피리미딜 및 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R5기는 할로, 수소, 메틸, 치환된 아미노카르보닐 및 알콕시로부터 선택되는 3개 이하의 치환기로 치환될 수 있는, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 바람직한 실시양태는, Y가 1 내지 3개의 치환기로 치환된 시클로헥실이고, 상기 치환기는 바람직하게는 히드록실, 아미노, C1 -4 알킬 또는 C1 -4 할로 알킬로부터 선택되고, 보다 바람직하게는, 메틸, 히드록실, 아미노 및 CF3으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 메틸, 아미노 및 히드록시로부터 선택되고; R1이 수소, NH2, 또는 할로이고 (바람직하게는 R1은 수소, 아미노 또는 플루오로이고, 보다 바람직하게는 R1은 수소임); R12가 각각 독립적으로 수소 또는 할로이고 (바람직하게는, R12는 각각 수소, 클로로 또는 플루오로임); R5가 시클로헥실, 페닐, 또는 피리딜이고, 여기서 상기 시클로헥실, 상기 페닐 및 상기 피리딜은 각각 독립적으로 할로, 히드록실, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시로부터 선택되는 3개 이하의 치환기로 치환된 (바람직하게는 R5는 각각 독립적으로 할로, 히드록실, C1 -4 알킬 또는 C1 -4 알콕시로부터 선택되는 3개 이하의 치환기로 치환된 피리딜 또는 페닐이고, 보다 바람직하게는 R5는 할로, 히드록실, C1 -4 알콕시 및 C1 -4 알킬로부터 선택되는 3개 이하의 치환기로 치환된 페닐이고, 가장 바람직하게는 플루오로, 히드록실, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 프로폭시로부터 선택되는 3개 이하의 치환기로 치환된 페닐이고, 가장 바람직하게는 R5는 2,6-디플루오로 페닐임), 화학식 II의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는, Y가 메틸, 히드록실 및 아미노로 치환된 피페리디닐이고; R1이 수소, NH2 또는 플루오로이고; R12가 각각의 경우에 독립적으로 수소 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5가 피리딜, 플루오로 피리딜, 시클로헥실 또는 페닐이며, 여기서 상기 페닐은 플루오로, 히드록실 및 메틸로부터 선택되는 3개 이하의 치환기로 치환된 (바람직하게는 R5는 디플루오로 페닐임), 화학식 II의 화합물을 제공한다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 바람직하게는 Y는 3-아미노-4-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일이고; R1은 수소이고; R5는 2,6-디플루오로 페닐이다.
대표적 실시양태에서, 바람직한 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염은, N-(4-((3S,5S)-3-아미노-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드; 3-아미노-N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-아미노-4-히드록시-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)피콜린아미드; N-(4-((3R,4R,5S)-3-아미노-4-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드; N-(4-((3R,4R,5S)-3-아미노-4-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드; 3-아미노-N-(4-((3R,4R,5S)-3-아미노-4-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드; N-(4-((3R,4R,5S)-3-아미노-4-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로-3-메틸페닐)-5-플루오로피콜린아미드; 3-아미노-N-(4-((1R,3S)-3-아미노시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드; N-(4-((3S)-3-아미노시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드; N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-아미노-4-히드록시-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드; N-(4-((1R,3S,5S)-3-아미노-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드); N-(4-((3R,4R,5S)-3-아미노-4-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드; N-(4-((1R,3S)-3-아미노시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드; 3-아미노-N-(4-((3R,4R,5S)-3-아미노-4-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드; 및 3-아미노-N-(4-((1R,3S)-3-아미노시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 측면에서, 본 발명은, 말로니의 프로바이러스 통합 키나제 (PIM 키나제) 관련 장애의 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 대상체에서 PIM 활성을 억제하기에 효과적인 양의 화학식 I 또는 II의 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 PIM 키나제 관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 바람직한 실시양태는, 말로니의 프로바이러스 통합 키나제 (PIM 키나제) 활성의 조절에 의한 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, PIM 키나제의 조절에 의한 상태 치료 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은, PIM 관련 장애의 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 대상체에서 종양 성장을 감소시키거나 방지하기에 효과적인 양의 화학식 I 또는 II의 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 PIM 관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은, PIM 관련 장애의 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 대상체에서 종양 성장을 감소시키거나 방지하기에 효과적인 양의 화학식 I 또는 II의 화합물을 암의 치료를 위한 1종 이상의 추가의 작용제와 조합하여 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 PIM 관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 암 치료요법에서 통상적으로 사용되는 바와 같이 암의 치료를 위한 1종 이상의 추가의 작용제와 조합하여 1종 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 치료 조성물을 제공한다. 따라서, 본 발명은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이러한 측면의 바람직한 실시양태는, N-(4-((3S,5S)-3-아미노-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드; 3-아미노-N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-아미노-4-히드록시-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)피콜린아미드; N-(4-((3R,4R,5S)-3-아미노-4-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드; 3-아미노-N-(4-((1R,3S)-3-아미노시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드; N-(4-((3S)-3-아미노시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드; N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-아미노-4-히드록시-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드; N-(4-((1R,3S,5S)-3-아미노-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드); N-(4-((3R,4R,5S)-3-아미노-4-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드; N-(4-((1R,3S)-3-아미노시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드; 3-아미노-N-(4-((3R,4R,5S)-3-아미노-4-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드; 3-아미노-N-(4-((1R,3S)-3-아미노시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드; N-(4-((3R,4R,5S)-3-아미노-4-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드; 3-아미노-N-(4-((3R,4R,5S)-3-아미노-4-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드; 및 N-(4-((3R,4R,5S)-3-아미노-4-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로-3-메틸페닐)-5-플루오로피콜린아미드로부터 선택되는 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 또 다른 바람직한 실시양태는, 암의 치료를 위한 추가의 작용제를 추가로 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 여기서 바람직하게는 추가의 작용제는 이리노테칸, 토포테칸, 겜시타빈, 5-플루오로우라실, 류코보린, 카르보플라틴, 시스플라틴, 탁산, 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 이마티닙 (글리벡(Gleevec)), 안트라시클린, 리툭시맙 및 트라스투주맙으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 암, 예컨대 조혈 악성종양, 암종 (예를 들어, 폐, 간, 췌장, 난소, 갑상선, 방광 또는 결장의 암종), 흑색종, 골수성 장애 (예를 들어, 골수성 백혈병, 다발 골수종 및 적백혈병), 선종 (예를 들어, 융모성 결장 선종), 육종 (예를 들어, 골육종), 자가면역 질환, 알레르기 반응의 치료에서 및 기관 이식 거부 증후군에서 유용하다.
본 발명의 또 다른 측면에서는, 말로니의 프로바이러스 통합 키나제 (PIM 키나제) 활성의 조절에 의해 상태를 치료하기 위한 의약 제조를 위한 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 용도가 제공된다. 본 발명의 이러한 측면의 바람직한 실시양태에서, 상태는 폐, 췌장, 갑상선, 난소, 방광, 유방, 전립선 또는 결장의 암종, 흑색종, 골수성 백혈병, 다발성 골수종 및 적백혈병, 융모성 결장 선종, 및 골육종으로부터 선택되는 암이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 하나 이상의 Pim1, Pim2 및 Pim3에 의해 매개되는 생물학적 상태의 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 대상체에서 Pim1, Pim2 및 Pim3 키나제를 억제하기에 효과적인 양의 1종 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 하나 이상의 Pim1, Pim2 및 Pim3에 의해 매개되는 생물학적 상태를 치료하는 방법, 또는 대상체에서 Pim1, Pim2 및 Pim3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 키나제의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 치료 화합물은 상기와 같은 억제제를 필요로 하는 환자 (예를 들어, 비정상 세린/트레오닌 키나제 수용체 신호전달에 의해 매개되는 암에 걸린 환자)를 치료하는 데 유용하다.
정의
"PIM 억제제"는 본원에서 하기에 기재되는 PIM 고갈 검정에서 측정시, PIM 키나제 활성에 대한 IC50이 약 100 μM 이하, 보다 전형적으로는 약 50 μM 이하인 화합물을 지칭하기 위해 사용된다.
용어 "알킬"은 헤테로원자를 함유하지 않는 알킬기를 지칭한다. 따라서, 상기 용어에는 직쇄 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등이 포함된다. 상기 용어는 또한, -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3) 등 (이들은 예로서 제공된 것이며, 이에 제한되지는 않음)을 비롯한 직쇄 알킬기의 분지쇄 이성질체를 포함한다. 따라서, 용어 알킬기에는 1급 알킬기, 2급 알킬기 및 3급 알킬기가 포함된다. 바람직한 알킬기에는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬기가 포함된다. 바람직한 "알킬" 정의는 메틸, 에틸, n-프로필 및 n-부틸과 같은 C1-4 직쇄 알킬기를 지칭한다. 바람직한 알킬 정의는 또한, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, CH(CH3)CH2CH2CH3, CH(CH3)CH(CH3)2, CH2CH(CH3)CH2CH3, CH2CH2CH(CH3)2, 및 CH(CH2CH3)2 등을 비롯한 C3 -5 분지쇄 알킬기를 포함한다.
용어 "알케닐"은, 하나 이상의 불포화 점이 있는, 즉 2개의 인접한 탄소 원자가 이중 결합에 의해 부착되어 있는, 상기에 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 용어 "알키닐"은, 2개의 인접한 탄소 원자가 삼중 결합에 의해 부착되어 있는 알킬기를 지칭한다. 용어 "알콕시"는 -OR (여기서, R은 알킬임)을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오도 기를 지칭한다. "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 라디칼을 지칭한다. 따라서, 용어 "할로알킬"은 모노할로 알킬, 디할로 알킬, 트리할로 알킬 등을 포함한다. 대표적 모노할로 알킬기로는, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH(F)CH3, -CH(Cl)CH3이 포함되고; 대표적 디할로 알킬기로는, -CHCl2, -CHF2, -CCl2CH3, -CH(Cl)CH2Cl, -CH2CHCl2, -CH2CHF2가 포함되고; 대표적 트리할로 알킬기로는, -CCl3, -CF3, -CCl2CH2Cl, -CF2CH2F, -CH(Cl)CHCl2, -CH(F)CHF2가 포함되고; 대표적 퍼할로 알킬기로는, -CCl3, -CF3, -CCl2CCl3, -CF2CF3이 포함된다.
"아미노"는 본원에서 -NH2기를 지칭한다. 용어 "알킬아미노"는 본원에서, R 및 R'이 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬로부터 선택된 것인 -NRR'기를 지칭한다. 용어 "아릴아미노"는 본원에서, R이 아릴이고, R'이 수소, 저급 알킬 또는 아릴인 -NRR'기를 지칭한다. 용어 "아르알킬아미노"는 본원에서, R이 저급 아르알킬이고, R'이 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 저급 아르알킬인 -NRR'기를 지칭한다. 용어 시아노는 -CN기를 지칭한다. 용어 니트로는 -NO2기를 지칭한다.
용어 "알콕시알킬"은 -alk1-O-alk2기 (여기서, alk1은 알킬 또는 알케닐이고, alk2는 알킬 또는 알케닐임)를 지칭한다. 용어 "저급알콕시알킬"은 alk1이 저급알킬 또는 저급알케닐이고, alk2가 저급알킬 또는 저급알케닐인 알콕시알킬을 지칭한다. 용어 "아릴옥시알킬"은 -알킬-O-아릴기를 지칭한다. 용어 "아르알콕시알킬"은 -알킬레닐-O-아르알킬기 (여기서, 아르알킬은 저급 아르알킬임)를 지칭한다.
용어 "아미노카르보닐"은 본원에서 -C(O)-NH2기를 지칭한다. "치환된 아미노카르보닐"은 본원에서, R이 저급 알킬이고, R'이 수소 또는 저급 알킬인 -C(O)-NRR'기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, R 및 R'는 이들에 부착된 N 원자와 함께 "헤테로시클로알킬카르보닐"기를 형성할 수 있다. 용어 "아릴아미노카르보닐"은 본원에서, R이 아릴이고, R'이 수소, 저급 알킬 또는 아릴인 -C(O)-NRR'기를 지칭한다. "아르알킬아미노카르보닐"은 본원에서, R이 저급 아르알킬이고, R'이 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 저급 아르알킬인 -C(O)-NRR'기를 지칭한다.
"아미노술포닐"은 본원에서 -S(O)2-NH2기를 지칭한다. "치환된 아미노술포닐"은 본원에서, R이 저급 알킬이고, R'이 수소 또는 저급 알킬인 -S(O)2-NRR'기를 지칭한다. 용어 "아르알킬아미노술포닐아릴"은 본원에서 -아릴-S(O)2-NH-아르알킬기 (여기서, 아르알킬은 저급 아르알킬임)를 지칭한다.
"카르보닐"은 2가의 -C(O)-기를 지칭한다. "카르복시"는 -C(=O)-OH를 지칭한다. "알콕시카르보닐"은 R이 알킬인 에스테르 -C(=O)-OR을 지칭한다. "저급 알콕시카르보닐"은 R이 저급 알킬인 에스테르 -C(=O)-OR을 지칭한다. "시클로알킬옥시카르보닐"은 R이 시클로알킬인 -C(=O)-OR을 지칭한다.
"시클로알킬"은 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 카르보시클릭 알킬 치환기를 지칭한다. 카르보시클로알킬기는 모든 고리 원자가 탄소인 시클로알킬기이다. 전형적인 시클로알킬 치환기는 3 내지 8개의 골격 (즉, 고리) 원자를 갖고, 여기서 각각의 골격 원자는 탄소 또는 헤테로원자이다. 용어 "헤테로시클로알킬"은 본원에서 고리 구조 내에 1 내지 5개, 보다 전형적으로는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 시클로알킬 치환기를 지칭한다. 본 발명의 화합물에 사용되는 적합한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황이다. 대표적 헤테로시클로알킬 잔기에는, 예를 들어 모르폴리노, 피페라지닐, 피페리디닐 등이 포함된다. 카르보시클로알킬기는 모든 고리 원자가 탄소인 시클로알킬기이다. 시클로알킬 치환기와 관련하여 사용되는 경우, 용어 "폴리시클릭"은 본원에서 융합 및 비-융합 알킬 시클릭 구조를 지칭한다. 용어 "부분 불포화 시클로알킬", "부분 포화 시클로알킬" 및 "시클로알케닐"은 모두, 하나 이상의 불포화 점이 있는, 즉 2개의 인접한 고리 원자가 이중 결합 또는 삼중 결합에 의해 연결되어 있는 시클로알킬기를 지칭한다. 그 예로는, 시클로헥시닐, 시클로헥시닐, 시클로프로페닐, 시클로부티닐 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "치환된 헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭기" 또는 "헤테로사이클"은, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하는 임의의 3- 또는 4-원 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리 (여기서, 상기 5-원 고리는 0 내지 2개의 이중 결합을 갖고, 6-원 고리는 0 내지 3개의 이중 결합을 갖고; 상기 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 상기 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있음)를 지칭하고; 이는 임의의 상기 헤테로시클릭 고리가 벤젠 고리 또는 상기에 독립적으로 정의된 또 다른 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리에 융합된 임의의 비시클릭기를 포함한다. 본원에서 사용되는 상기 용어 또는 용어 "헤테로시클로알킬"은, 질소, 산소 또는 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 고리가 이중 결합을 갖지 않는 5- 또는 6-원 고리를 지칭한다. 예를 들어, 용어 헤테로시클로-C5-알킬은, 5개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자, 예컨대 N을 함유하는 6-원 고리을 지칭한다. 따라서, 용어 "헤테로사이클"은 질소가 헤테로원자인 고리 뿐만 아니라 부분 및 완전 포화 고리를 포함한다. 바람직한 헤테로사이클로는, 예를 들어, 디아자피닐, 피릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다조일, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피페리디닐, 피라지닐, 피페라지닐, N-메틸 피페라지닐, 아제티디닐, N-메틸아제티디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 이소아졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 푸릴, 티에닐, 트리아졸릴 및 벤조티에닐이 포함된다.
헤테로시클릭 잔기는 비치환되거나, 또는 독립적으로 히드록시, 할로, 옥소 (C=O), 알킬이미노 (RN=, 여기서 R은 저급 알킬 또는 저급 알콕시 기임), 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노알킬, 알콕시, 티오알콕시, 폴리알콕시, 저급 알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬로부터 선택되는 다양한 치환기로 일치환 또는 이치환 또는 삼치환될 수 있다.
헤테로시클릭기는 본원의 개시내용과 관련된 유기 및 의약 화학 분야의 숙련자들에게 명확한 바와 같이 다양한 위치에서 부착될 수 있다.
대표적 헤테로시클릭기로는, 예를 들어, 이미다졸릴, 피리딜, 피페라지닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 티아졸릴, 푸라닐, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 인돌릴, 나프트피리디닐, 인다졸릴 및 퀴놀리지닐이 포함된다.
"아릴"은 3 내지 14개의 골격 탄소 또는 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족 기를 지칭하며, 이는 카르보시클릭 아릴기 및 헤테로시클릭 아릴기 둘 다를 포함한다. 카르보시클릭 아릴기는 방향족 고리 내의 모든 고리 원자가 탄소인 아릴기이다. 용어 "헤테로아릴"은 본원에서, 방향족 고리 내의 고리 원자로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고 고리 원자의 나머지가 탄소 원자인 아릴기를 지칭한다. 아릴 치환기와 관련하여 사용되는 경우, 용어 "폴리시클릭 아릴"은 본원에서, 하나 이상의 시클릭 구조가 방향족인 융합 및 비융합 시클릭 구조, 예를 들어 벤조디옥소졸로 (페닐기에 융합된 헤테로시클릭 구조, 즉, 나프틸 등을 가짐)를 지칭한다. 본 발명의 화합물에서 치환기로서 사용되는 예시적인 아릴 잔기로는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 트리아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 푸리닐, 나프틸, 벤조티아졸릴, 벤조피리딜 및 벤즈이미다졸릴 등이 포함된다.
"임의로 치환된" 또는 "치환된"은 1개 이상의 수소 원자를 1가 또는 2가 라디칼로 대체하는 것을 지칭한다. 적합한 치환기로는, 예를 들어 히드록시, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 할로, 티오, 술포닐, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, 저급알킬, 할로저급알킬, 저급알킬아미노, 할로저급알킬아미노, 저급알콕시, 할로저급알콕시, 저급알콕시알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아르알킬카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬, 아릴 등이 포함된다.
치환기는 그 자체가 치환될 수 있다. 치환기 상에서 치환되는 기는 카르복실, 할로, 니트로, 아미노, 시아노, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노카르보닐, -SR, 티오아미도, -SO3H, -SO2R 또는 시클로알킬일 수 있고, 여기서 R은 전형적으로는 수소, 히드록실 또는 저급 알킬이다.
상기 치환된 치환기가 직쇄기를 포함하는 경우, 치환은 사슬 내에서 (예를 들어, 2-히드록시프로필, 2-아미노부틸 등) 또는 사슬 말단에서 (예를 들어, 2-히드록시에틸, 3-시아노프로필 등) 일어날 수 있다. 치환된 치환기는 공유 결합된 탄소 또는 헤테로원자의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 배열일 수 있다. 상기 정의가, 허용될 수 없는 치환 패턴 (예를 들어, 5개의 플루오로기로 치환된 메틸, 또는 또 다른 할로겐 원자로 치환된 할로겐 원자)을 포함하도록 의도되지는 않는다는 것이 이해된다. 상기 허용되지 않는 치환 패턴은 당업자에게 잘 공지되어 있다.
또한, 본 발명의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 뿐만 아니라 이들 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 대사물 및 전구약물은 호변이성질체화될 수 있고, 따라서 다양한 호변이성질체 형태 (여기서, 분자의 하나의 원자의 양성자는 또 다른 원자로 이동하고, 분자의 원자들 사이의 화학 결합은 결과적으로 재배열됨)로 존재할 수 있다는 것이 당업자에게 명확할 것이다. 예를 들어, 문헌 [March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Fourth Edition, John Wiley & Sons, pages 69-74 (1992)]를 참조한다. 본원에서 사용되는 용어 "호변이성질체"는 양성자 이동에 의해 생성되는 화합물을 지칭하며, 모든 호변이성질체 형태는, 이들이 존재할 수 있는 한, 본 발명 내에 포함된다는 것을 이해하여야 한다.
본 발명의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 뿐만 아니라 이들 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 대사물 및 전구약물은, 비대칭 치환된 탄소 원자를 포함할 수 있다. 이러한 비대칭 치환된 탄소 원자는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 (R)- 또는 (S)- 형태와 같은 절대 입체화학의 관점에서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태로 존재하는 본 발명의 화합물을 제공할 수 있다. 그 결과로서, 이러한 모든 가능한 이성질체, 이들의 광학적으로 순수한 형태의 개별 입체이성질체, 이들의 혼합물, 라세미 혼합물 (또는 "라세미체"), 부분입체이성질체의 혼합물, 뿐만 아니라 본 발명의 화합물의 단일 부분입체이성질체가 본 발명에 포함된다. 본원에서 사용되는 용어 "S" 및 "R" 배열은 문헌 [IUPAC 1974 RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY, Pure Appl. Chem.　45:13-30 (1976)]에 정의된 것과 같다. 용어 α 및 β가 시클릭 화합물의 고리 위치에 대하여 사용된다. 기준면의 α-면은 바람직한 치환기가 보다 낮은 숫자의 위치에 놓인 면이다. 기준면의 반대쪽에 놓인 해당 치환기에는 β 기술어(descriptor)가 할당된다. 이러한 사용은 시클릭 입체근원에 대한 것과 상이하며, 여기서 "α"는 "평면 아래"를 의미하고 절대 배열을 표시한다는 것을 주목하여야 한다. 본원에서 사용되는 용어 α 및 β 배열은 문헌 [CHEMICAL ABSTRACTS INDEX GUIDE-APPENDIX IV (1987) paragraph　203]에 의해 정의된 바와 같다.
본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는 염"은 화학식 I 또는 II의 화합물의 비독성 산 또는 알칼리 토금속 염을 지칭한다. 이들 염은 화학식 I 및 II의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서 제조될 수 있거나, 또는 별도로 염기 또는 산 관능기를 적합한 유기 산 또는 유기 염기 또는 무기 산 또는 무기 염기와 각각 반응시켜 제조될 수 있다. 대표적 염으로는, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트 및 운데카노에이트가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드, 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 페네틸 브로마이드 등과 같은 작용제로 4급화시킬 수 있다. 이에 따라 수용성 또는 유용성, 또는 수분산성 또는 유분산성 생성물이 얻어진다.
제약상 허용되는 산 부가염을 형성하는 데 사용될 수 있는 산의 예로는, 무기 산, 예컨대 염산, 황산 및 인산, 및 유기 산, 예컨대 옥살산, 말레산, 메탄술폰산, 숙신산 및 시트르산이 포함된다. 염기성 부가염은 화학식 I의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서 제조될 수 있거나, 또는 별도로 카르복실산 잔기를 적합한 염기, 예컨대 제약상 허용되는 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과, 또는 암모니아, 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 염으로는, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 염 등을 기재로 하는 양이온, 뿐만 아니라 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 염기 부가염의 형성에 유용한 다른 대표적 유기 아민으로는, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는 에스테르"는 생체내에서 가수분해되는 에스테르를 지칭하며, 이는 인체 내에서 용이하게 분해되어 모(parent) 화합물 또는 그의 염을 방출하는 것들을 포함한다. 적합한 에스테르기로는, 예를 들어, 제약상 허용되는 지방족 카르복실산, 특히 알칼산, 알켄산, 시클로알칸산 및 알칸이산으로부터 유래된 것들이 포함되며, 여기서 알킬 또는 알케닐 잔기는 각각 유리하게는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 특정 에스테르의 예로는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트가 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는 전구약물"은, 올바른 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하급 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율과 잘 맞고, 이들의 의도된 용도에 효과적인 본 발명의 화합물의 전구약물, 뿐만 아니라 가능한 경우 본 발명의 화합물의 쯔비터이온 형태를 지칭한다. 용어 "전구약물"은, 예를 들어 혈액에서의 가수분해에 의해 생체내에서 빠르게 변형되어 상기 화학식의 모 화합물을 생성하는 화합물을 지칭한다. 면밀한 검토가 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series], 및 [Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있고, 이들 문헌 둘 다 본원에 참고로 도입된다.
본원에 기재된 임의의 화학식은 또한, 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태의 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은, 1개 이상의 원자가 소정의 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는, 본원에 기재된 화학식으로 도시되는 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I와 같은, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소가 포함된다. 본 발명에는, 본원에서 정의된 바와 같은 각종 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 3H, 13C, 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 존재하는 화합물이 포함된다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사성 연구 (14C 이용), 반응 속도 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 이용), 검출 또는 영상 기법, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 비롯한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 전산화 단층촬영 (SPECT), 또는 환자에 대한 방사성 치료에서 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물이 PET 또는 SPECT 연구에서 특히 바람직할 수 있다. 일반적으로, 동위원소 표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은, 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 하기에 기재된 반응식 또는 실시예 및 제법에 개시된 절차를 수행하여 제조할 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소 또는 치료 지수의 개선으로부터 특정한 치료적 이점을 제공할 수 있다. 이와 관련하여, 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로 간주된다는 것을 이해하여야 한다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "동위원소 농축 계수"는 동위원소 존재비 및 특정 동위원소의 자연 존재비 사이의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환기가 표시된 중수소인 경우, 이러한 화합물은 각 지정된 중수소 원자에 대하여 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5%의 중수소 혼입), 적어도 4000 (60%의 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5%의 중수소 혼입), 적어도 5000 (75%의 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5%의 중수소 혼입), 적어도 6000 (90%의 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95%의 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97%의 중수소 혼입), 적어도 6600 (99%의 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3 (99.5%의 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
일반적으로, 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 기존에 사용되었던 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 첨부하는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이들의 호변이성질체, 전구약물 및 입체이성질체, 뿐만 아니라 이들 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 에스테르 및 전구약물이, 인체 또는 동물체 또는 세포에서 대사작용을 통해 생체내에서 가공되어 대사물을 생성할 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "대사물"은 모 화합물의 투여 후에 대상체에서 생성되는 임의의 유도체의 형태를 지칭한다. 상기 유도체는 대상체에서 다양한 생화학적 변환 (예를 들어, 산화, 환원, 가수분해 또는 접합)에 의해 모 화합물로부터 생성될 수 있으며, 예를 들어 옥시드 및 탈메틸화된 유도체가 이에 포함된다. 본 발명의 화합물의 대사물은 당업계에 공지된 통상의 기술을 이용하여 확인할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Bertolini, G. et al., J. Med. Chem. 40:2011-2016 (1997)]; [Shan, D. et al., J. Pharm. Sci. 86(7):765-767]; [Bagshawe K., Drug Dev. Res. 34:220-230 (1995)]; [Bodor, N., Advances in Drug Res. 13:224-331 (1984)]; [Bundgaard, H., Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985)]; 및 [Larsen, I. K., Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991]을 참조한다. 화학식 I 또는 II의 화합물의 대사물 또는 이들의 호변이성질체, 전구약물 및 입체이성질체, 뿐만 아니라 이들 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 에스테르 및 전구약물인 개별 화합물이 본 발명에 포함된다는 것을 이해하여야 한다.
용어 "암"은, 예를 들어, 고형 암, 예컨대 암종 (예를 들어, 폐, 췌장, 갑상선, 난소, 방광, 유방, 전립선 또는 결장의 암종), 흑색종, 골수성 장애 (예를 들어, 골수성 백혈병, 다발 골수종 및 적백혈병), 선종 (예를 들어, 융모성 결장 선종) 및 육종 (예를 들어, 골육종)을 비롯한, Pim 키나제의 억제에 의해 유리하게 치료될 수 있는 암 질환을 지칭한다.
합성 방법
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 절차를 통하여 수득될 수 있다. 예를 들어, 반응식 1에 나타난 바와 같이, 시클로헥산디온을 모노트리플레이트를 통해 상응하는 시클로헥세논보로네이트 에스테르로 전환시킬 수 있고, 이는 4-클로로, 3-니트로 피리딘과 팔라듐 매개된 탄소 결합 형성이 진행되어 니트로피리딘 치환된 시클로헥세논 I을 형성할 수 있다. 에논 관능기의 환원으로부터 시클로헥센올 II를 얻을 수 있고, 이는 알콜 보호, 니트로 및 알켄 환원, 아미드 커플링 및 탈보호에 따라 시클로헥산올 아미드 III을 형성할 수 있다. 시클로헥센올 II는 또한 프탈이미드와 미쯔노부(Mitsunobu) 반응을 함으로써 보호된 아미노시클로헥센 IV를 형성할 수 있다. 니트로 및 알켄 환원 후, 프탈이미드 보호된 아미노시클로헥실 피리딜 아닐린 Va는 아미드 커플링 및 탈보호되어 아미노시클로헥산 아미드 VI를 형성할 수 있다. 상응하는 Boc 보호된 아미노시클로헥산 피리딜 아닐린 Vb는 또한 하기 방식으로 시클로헥센올 II로부터 제조할 수 있다: 알콜 보호, 알켄 및 니트로 환원, 피리딜 아민 Cbz 보호, 실릴 에테르 탈보호, 시클로헥사논으로의 데스-마르틴(Dess-Martin) 산화, 벤질아민에 의한 환원성 아미노화, Cbz 및 Bn 탈보호 및 1급 지방족 아민 Boc 보호. 아미드 생성물 III 및 VI에서, R2가 할로 또는 트리플레이트인 경우, 아미드 III 및 VI을 표준 변형에 의해 추가로 변형시켜, R2에 치환된 아릴, 알킬 및 헤테로아릴을 도입할 수 있다. 예를 들어, R2가 Br인 경우, 보론산 또는 유기금속 시약과의 반응, 또는 상응하는 보로네이트 에스테르로의 전환 및 아릴/헤테로아릴 할라이드 또는 트리플레이트와의 반응에 의해, 다양한 R2 변형이 가능하다.
<반응식 1>
Figure 112011023850813-pct00005
별법으로, 반응식 2에 나타난 바와 같이, 시클로헥센올 II를 탈수시켜 시클로헥사디엔을 얻을 수 있고, 이는 에폭시화 (브로모히드린 형성 및 HBr 제거를 통해 또는 mCPBA로부터 직접적으로) 및 아지드 에폭시드 개방에 따라 시클로헥세닐 아지도 알콜 VI를 형성할 수 있다. 시클로헥세닐 아지도 알콜 VI을 아지드 환원, 알콜 보호 및 알켄 및 니트로 환원에 의해 트랜스 보호된 아미노 히드록시 아닐린 VIIa로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 시클로헥세닐 아지도 알콜 VI을 아지드 환원 및 Boc 보호, 알콜 메실화 및 시스 시클릭 카르바메이트로의 분자내 고리화, 그 후 Boc 보호 및 알켄 및 니트로 환원에 의해 보호된 시스 아미노 히드록시 아닐린 VIIb로 전환시킬 수 있다. 생성된 시클로헥실피리딜 아닐린 VIIa 및 VIIb를 아미드 커플링, 아세테이트 또는 시클릭 카르바메이트 절단 및 Boc 탈보호에 의해 상응하는 피리딘 아미드 VIIIa 및 VIIIb로 전환시킬 수 있다. R2가 할로 또는 트리플레이트인 경우, 아미드 VIIIa 및 VIIIb를 표준 변형에 의해 추가로 변형시켜, 아미드 결합 형성 후 또한 완전 탈보호 전에 R2에 치환된 아릴, 알킬 및 헤테로아릴을 도입할 수 있다. 예를 들어, R2가 Br인 경우, 보론산 또는 유기금속 시약과의 반응, 또는 상응하는 보로네이트 에스테르로의 전환 및 아릴/헤테로아릴 할라이드 또는 트리플레이트와의 반응에 의해, 다양한 R2 변형이 가능하다.
<반응식 2>
Figure 112011023850813-pct00006
별법으로, 반응식 3에 나타난 바와 같이, 삼치환된 5-알킬, 4-히드록시, 3-아미노피페리딘을 제조하고, 변형시켜, 하기와 같이 삼치환된 5-알킬, 4-히드록시, 3-아미노피페리디닐 피리딘 아미드 IX를 얻을 수 있다. (R)-4-벤질-3-프로피오닐옥사졸리딘-2-온과의 가너(Garner) 알데히드의 반응 후 생성된 알콜의 TBS 보호로부터 화합물 X를 얻는다. 옥사졸리디논의 환원, 그 후 아지드기의 도입으로부터 중간체 XI를 얻는다. 산성 조건 하에서의 탈보호로부터 상응하는 아미노 알콜이 나타나고, Boc기로의 보호, 그 후 1급 알콜의 메실화에 따라 중간체 XII를 얻는다. 아지드의 환원으로부터 피페리딘이 형성되고, 이를 후속적으로 4-클로로-3-니트로피리딘과 반응시키고, 아민으로 환원시키고, 상응하는 카르복실산과 커플링하고, 탈보호하여, 삼치환된 5-메틸, 4-히드록시-3-아미노피페리디닐 피리딘 아미드 IX를 얻는다. R1이 할로 또는 트리플레이트인 경우, 아미드 IX를 표준 변형에 의해 추가로 변형시켜, 아미드 결합 형성 후 또한 완전 탈보호 전에 R1에 치환된 아릴, 알킬 및 헤테로아릴을 도입할 수 있다. 예를 들어, R1이 Br인 경우, 보론산 또는 유기금속 시약과의 반응, 또는 상응하는 보로네이트 에스테르로의 전환 및 아릴/헤테로아릴 할라이드 또는 트리플레이트와의 반응에 의해, 다양한 R1 변형이 가능하다.
<반응식 3>
Figure 112011023850813-pct00007
별법으로, 반응식 4에 나타난 바와 같이, 삼치환된 5-메틸, 4-히드록시, 3-아미노피페리딘을 또한 제조하고, 변형시켜, 하기와 같이 삼치환된 5-메틸, 4-히드록시, 3-아미노피페리디닐 아미드 XIII을 얻을 수 있다. SerOBn 알데히드와 크로틸 보로네이트 에스테르의 반응 후 시클릭 카르바메이트 형성, 알켄 산화적 절단 및 환원으로부터 히드록실 화합물 XIV를 얻는다. 벤질 탈보호 후 비스토실화 및 p-메톡시벤질아민과의 반응, 및 아민 탈보호로부터 피페리딘 XV를 얻는다. 치환된 피페리딘 XV와 할로 니트로 치환된 아렌 또는 헤테로아렌의 반응 후 카르바메이트 보호, 니트로 환원, 아미드 커플링, 시클릭 카르바메이트 개방 및 탈보호로부터 삼치환된 5-메틸, 4-히드록시, 3-아미노피페리디닐 아미드 XIII을 얻는다. R3이 할로 또는 트리플레이트인 경우, 아미드 XV를 표준 변형에 의해 추가로 변형시켜 R3에 치환된 아릴, 알킬 및 헤테로아릴을 도입할 수 있다. 예를 들어, R3이 Br인 경우, 보론산 또는 유기금속 시약과의 반응, 또는 상응하는 보로네이트 에스테르로의 전환 및 아릴/헤테로아릴 할라이드 또는 트리플레이트와의 반응에 의해, 다양한 R3 변형이 가능하다.
<반응식 4>
Figure 112011023850813-pct00008
본 발명의 화합물은 암 세포의 성장을 억제하는 데 있어 시험관내 또는 생체내에서 유용하다. 화합물은 단독으로, 또는 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 조성물로 사용될 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 담체 또는 부형제로는, 예를 들어, 가공제 및 약물 전달 개질제 및 증진제, 예를 들어, 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 단당류, 이당류, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 덱스트로스, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 폴리비닐피롤리디논, 저융점 왁스, 이온 교환 수지 등 뿐만 아니라 이들의 임의의 2종 이상의 조합물이 포함된다. 다른 적합한 제약상 허용되는 부형제가 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Pub. Co., New Jersey (1991)]에 기재되어 있고, 이는 본원에 참고로 도입된다.
본 발명의 화합물의 유효량은 일반적으로 본원에 기재된 임의의 검정에 의해, 당업자에게 공지된 다른 Pim 키나제 활성 검정에 의해, 또는 암 증후의 억제 또는 완화를 검출함으로써 Pim 활성을 검출가능하게 억제하기에 충분한 임의의 양을 포함한다. 담체 물질과 조합하여 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 그러나, 임의의 특정 환자를 위한 특정 용량 수준은, 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이상태, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 약물 조합, 및 치료요법을 받는 특정 질환의 중증도를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이라는 것을 이해할 것이다. 주어진 상황에 대한 치료 유효량은 통상의 실험에 의해 용이하게 결정될 수 있고, 이는 보편적 임상의의 기술 및 판단 내에 있다.
본 발명의 목적을 위해, 일반적으로 치료 유효량은 단일 또는 분할 용량으로 숙주에게 투여되는 총 일일 용량일 것이고, 이는 예를 들어, 1일 당 0.001 내지 1000 mg/체중 kg, 보다 바람직하게는 1일 당 1.0 내지 30 mg/체중 kg의 양일 수 있다. 투여량 단위 조성물은 일일 용량을 구성하는 그의 약수의 양을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구로, 비경구로, 설하로, 에어로졸화 또는 흡입 분무에 의해, 직장으로, 또는 국소로, 목적하는 바에 따라 제약상 허용되는 통상적인 비독성 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 투여량 단위 제제로 투여될 수 있다. 국소 투여는 또한 경피 패치 또는 이온도입기와 같은 경피 투여의 사용을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 비경구는, 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사, 또는 주입 기술을 포함한다.
주사가능한 제제, 예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액제는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 바에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비경구로 허용가능한 비독성 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액제 또는 현탁액제 (예를 들어, 1,3-프로판디올 중의 용액으로서의)일 수 있다. 사용가능한 허용되는 비히클 및 용매로는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 포함된다. 추가로, 멸균 고정유가 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 사용된다. 이러한 목적상, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 비롯한 임의의 온화한 고정유를 이용할 수 있다. 추가로, 지방산, 예컨대 올레산은 주사가능한 제제에서의 용도를 갖는다.
약물의 직장 투여를 위한 좌제는, 상기 약물을 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 비자극성 부형제 (상온에서는 고형이나, 직장 온도에서는 액상이어서, 직장 내에서 용융되어 약물을 방출할 것임)와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여용 고체 투여 형태에는 캡슐제, 정제, 환제, 산제, 및 과립제가 포함될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 수크로스, 락토스 또는 전분과 같은 1종 이상의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한, 통상적 실행에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가 성분, 예를 들어 활제, 예컨대 스테아르산마그네슘을 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 정제 및 환제는 또한 장용성 코팅으로 제조될 수 있다. 경구 투여용 액체 투여 형태는, 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제 (예컨대, 물)를 함유하는, 제약상 허용되는 에멀젼, 용액제, 현탁액제, 시럽제 및 엘릭시르(elixir)를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 시클로덱스트린, 및 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 리포좀의 형태로 투여될 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질 성분으로부터 유래된다. 리포좀은 수성 매질에 분산된 단일층 또는 다중층 수화 액정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는, 임의의 비독성의 생리학상 허용되고 대사가능한 지질이 사용될 수 있다. 리포좀 형태의 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물에 추가로 안정화제, 보존제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 액체는 천연과 합성 둘 모두의 인지질 및 포스파티딜 콜린 (레시틴)이다. 리포좀의 형성 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume　XIV, Academic Press, New York, N.W., p.　33 et　seq. (1976)]을 참조한다.
본 발명의 화합물은 단독 활성 제약 제제로서 투여될 수 있으나, 이들은 또한 암 치료에 사용되는 1종 이상의 다른 작용제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 공지된 치료제 및 항암제와의 조합에 유용하고, 본 발명에 개시된 화합물과 다른 항암제 또는 화학치료요법제의 조합은 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 작용제의 예는 문헌 [Cancer Principles and Practice of Oncology, V. T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (Feb. 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers]에서 찾아볼 수 있다. 당업자는 약물의 특정 특징 및 관련 암을 기초로 하여 어떤 제제의 조합이 유용한지를 인식할 수 있을 것이다. 이러한 항암제로는, 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성/세포증식억제제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 다른 혈관신생 억제제, 세포 증식 및 생존 신호전달의 억제제, 아폽토시스 유발제, 및 세포 주기 체크포인트를 방해하는 작용제가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물은 또한 방사선 요법과 동시-투여되는 경우 유용하다.
따라서, 본 발명의 일 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 역전사효소 억제제 및 다른 혈관신생 억제제를 비롯한 공지된 항암제와 조합하여 사용된다.
본 발명의 특정 바람직한 실시양태에서, 암 치료를 위한 본 발명의 화합물과의 조합에 유용한 대표적 작용제로는, 예를 들어 이리노테칸, 토포테칸, 겜시타빈, 5-플루오로우라실, 류코보린, 카르보플라틴, 시스플라틴, 탁산, 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 이마티니브 (글리벡), 안트라시클린, 리툭시맙, 트라스투주맙, 뿐만 아니라 다른 암 화학치료요법제가 포함된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용되는 상기 화합물은 문헌 [Physicians' Desk Reference (PDR) 47th Edition (1993)] (본원에 참고로 도입됨)에 나타낸 바와 같은 치료적 양으로, 또는 당업자에게 공지된 바와 같은 치료학적으로 유용한 양으로 사용될 것이다.
본 발명의 화합물 및 기타 항암제는 권고되는 최대 임상 투여량 또는 그 이하의 투여량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물 중 활성 화합물의 투여량 수준은 투여 경로, 질환의 중증도 및 환자의 반응에 따라 목적하는 치료 반응을 얻도록 변경될 수 있다. 조합물은 별도의 조성물로서 투여되거나 또는 두 작용제를 모두 함유하는 단일 투여 형태로서 투여될 수 있다. 조합물로서 투여되었을 때, 치료제는 동시에 또는 상이한 시점에 제공되는 별도의 조성물로서 제제화되거나, 또는 치료제는 단일 조성물로서 제공될 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 인간 또는 동물 대상체에서의 Pim1, Pim2 또는 Pim3의 억제 방법을 제공한다. 상기 방법은 임의의 실시양태의 화학식 I 또는 II의 화합물의 유효량의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 하기 실시예를 참조로 하여 보다 용이하게 이해될 것이고, 이는 예시를 위해 제공된 것이며, 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
실시예
하기 실시예를 참조하여, 바람직한 실시양태의 화합물을 본원에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 다른 방법을 이용하여 합성하였다.
화합물 및/또는 중간체를 2695 세퍼레이션 모듈(Separation Module) (미국 매사추세츠주 밀포드 소재)이 장착된 워터스 밀레니엄(Waters Millenium) 크로마토그래피 시스템을 이용하는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 특성화하였다. 분석 칼럼은 알테크(Alltech) (미국 일리노이주 디어필드 소재)의 역상 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18 -5 μ, 4.6×50 mm였다. 전형적으로 5% 아세토니트릴/95% 물로 출발하여 100% 아세토니트릴까지 10분에 걸쳐 진행하는 구배 용출을 이용하였다 (유속 2.5 mL/분). 모든 용매는 0.1% 트리플루오로아세트산 (TFA)을 함유하였다. 화합물을 220 또는 254 nm에서의 자외선 광 (UV)의 흡광도로 검출하였다. HPLC 용매는 부르딕 앤드 잭슨(Burdick and Jackson) (미국 미시간주 무스테간 소재) 또는 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific) (미국 펜실바니아주 피츠버그 소재)으로부터 입수하였다.
일부 예에서, 유리 또는 플라스틱 배킹된(backed) 실리카 겔 플레이트, 예를 들어 베이커-플렉스(Baker-Flex) 실리카 겔 1B2-F 가요성 시트를 사용한 박층 크로마토그래피 (TLC)로 순도를 평가하였다. TLC 결과는 자외선 하에 가시적으로, 또는 공지된 요오드 증기 및 다른 다양한 염색 기술을 이용하여 용이하게 검출하였다.
질량 분광측정 분석은 하기 세가지 LCMS 기기 중 하나에서 수행하였다: 워터스 시스템(Waters System) (알리안스(Alliance) HT HPLC 및 마이크로매스(Micromass) ZQ 질량 분석계; 칼럼: 이클립스(Eclipse) XDB-C18, 2.1 x 50 mm; 구배: 0.05% TFA를 함유한 물 중 5 내지 95% (또는 35 내지 95%, 또는 65 내지 95% 또는 95 내지 95%) 아세토니트릴 (4분에 걸쳐); 유속 0.8 mL/분; 분자량 범위 200 내지 1500; 콘(cone) 전압 20 V; 칼럼 온도 40℃), 또 다른 워터스 시스템 (악퀴티(ACQUITY) UPLC 시스템 및 ZQ 2000 시스템; 칼럼: 악퀴티 UPLC HSS-C18, 1.8 ㎛, 2.1 x 50 mm; 구배: 0.05% TFA를 함유한 물 중 5 내지 95% (또는 35 내지 95%, 또는 65 내지 95% 또는 95 내지 95%) 아세토니트릴 (1.3분에 걸쳐); 유속 1.2 mL/분; 분자량 범위 150 내지 850; 콘 전압 20 V; 칼럼 온도 50℃) 또는 휴렛 패커드 시스템(Hewlett Packard System) (시리즈(Series) 1100 HPLC; 칼럼: 이클립스 XDB-C18, 2.1 x 50 mm; 구배: 0.05% TFA를 함유한 물 중 5 내지 95% 아세토니트릴 (4분에 걸쳐); 유속 0.8 mL/분; 분자량 범위 150 내지 850; 콘 전압 50 V; 칼럼 온도 30℃). 모든 질량은 양성자화된 모 이온의 질량으로서 기록되었다.
핵 자기 공명 (NMR) 분석은 일부 화합물에 대해 배리언(Varian)　400　MHz NMR (미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재)을 사용하여 수행하였다. 스펙트럼 표준물은 TMS이거나, 또는 화학적 이동이 공지된 용매였다.
정제용 분리는 플래쉬(Flash) 40 크로마토그래피 시스템 및 KP-Sil, 60A (바이오티지(Biotage), 미국 버지니아주 샤롯테스빌 소재)를 사용하여, 또는 실리카 겔 (230 내지 400 메쉬) 패킹 물질을 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해, 또는 워터스 2767 샘플 매니저(Sample Manager), C-18 역상 칼럼, 30X50 mm, 유속 75 mL/분을 이용하는 HPLC에 의해 수행하였다. 플래쉬 40 바이오티지 시스템 및 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 사용되는 전형적인 용매는 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트, 헥산, 아세톤, 수성 암모니아 (또는 수산화암모늄) 및 트리에틸 아민이다. 역상 HPLC에 사용되는 전형적 용매는 다양한 농도의 아세토니트릴 및 물 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유)이다.
바람직한 실시양태에 따른 유기 화합물이 호변이성질 현상을 나타낼 수 있음을 이해하여야 한다. 본 명세서 내의 화학 구조가 가능한 호변이성질체 형태 중 하나만을 나타낼 수 있지만, 바람직한 실시양태는 도시된 구조의 임의의 호변이성질체 형태를 포함함을 이해하여야 한다.
본 발명은 예시를 위해 본원에 기재된 실시양태들로 제한되지 않으며, 이들의 이러한 모든 형태를 상기 개시내용의 범위 내에 포함되는 것으로 포괄한다는 것이 이해된다.
하기 실시예 및 본원 전반에 걸쳐, 하기 약어는 하기 의미를 갖는다. 용어가 정의되지 않은 경우, 이들은 그의 일반적으로 용인된 의미를 갖는다.
Figure 112011023850813-pct00009
3-옥소시클로헥스-1-에닐 트리플루오로메탄술포네이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00010
DCM (0.4 M) 중의 시클로헥산-1,3-디온 (1 당량)의 용액에 Na2CO3 (1.0 당량)을 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 질소 분위기 하에 실온에서 1시간에 걸쳐 DCM (5 M) 중의 Tf2O (1.0 당량)를 적가하였다. 첨가시, 반응물을 2시간 동안 교반하였다 (암적색 용액). 용액을 여과하고, 여과물에 포화 NaHCO3 (주의깊게)을 첨가하고, 이어서 유기물을 추출하고, 염수, 이어서 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 3-옥소시클로헥스-1-에닐 트리플루오로메탄술포네이트를 67% 수율로 수득하였다. 트리플레이트는 저장시 분해되어, 다음 반응을 위해 즉시 사용되어야 한다.
Figure 112011023850813-pct00011
3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-2-에논의 합성
Figure 112011023850813-pct00012
탈기된 디옥산 (0.3 M) 중의 3-옥소시클로헥스-1-에닐 트리플루오로메탄술포네이트 (1.0 당량)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (2.0 당량), KOAc (3.0 당량) 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.05 당량)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 80℃로 가열하고, 이어서 여과하였다. 디옥산 용액을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112011023850813-pct00013
3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에논의 합성
Figure 112011023850813-pct00014
탈기된 디옥산 및 2 M Na2CO3 중의 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-2-에논 (1.0 당량)의 용액에 4-클로로-3-니트로피리딘 (1.2 당량) 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.05 당량)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 110℃로 오일조에서 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 이어서 EtOAc로 희석하고, H2O를 첨가하였다 (어두운 색 용액, 많은 에멀젼). 여과하여 고체를 제거하고, 이어서 유기 상을 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:1)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에논 (55%, 2 단계)을 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00015
3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에놀의 합성
Figure 112011023850813-pct00016
3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에논 (1.0 당량)의 용액에 EtOH (0.2 M) 및 CeCl3-7H2O (1.3 당량)를 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 이어서 NaBH4 (1.3 당량)를 일부분씩 나누어 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물을 첨가하여 켄칭시키고, 농축시켜 EtOH를 제거하고, EtOAc를 첨가하고, 유기물을 추출하고, 염수, 이어서 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에놀 (99%)을 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00017
2-(3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure 112011023850813-pct00018
0℃에서 THF (0.3 M) 중의 3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에놀 (1.0 당량), 트리페닐포스핀 (1.5 당량) 및 프탈이미드 (1.5 당량)의 용액에 (E)-디-tert-부틸 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (1.5 당량)를 적가하였다. 반응물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 진공 하에 건고상태로 농축시키고, 이어서 조 물질을 EtOAc 및 헥산 (5% 메탄올과 1:1)로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐이소인돌린-1,3-디온 (63% 수율)을 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00019
2-(3-(3-아미노피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure 112011023850813-pct00020
AcOH (0.38 M) 중의 2-(3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐)이소인돌린-1,3-디온 (1.0 당량)의 용액에 Fe (6.0 당량)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 실온에 교반하였다. 여과하고, 이어서 메탄올로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 조 물질에 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3을 첨가하고, 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 2-(3-(3-아미노피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐이소인돌린-1,3-디온을 농후한 황색 검으로서 96% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00021
2-(3-(3-아미노피리딘-4-일)시클로헥실)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure 112011023850813-pct00022
아세트산 (0.1 M) 중의 2-(3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐)이소인돌린-1,3-디온 (1.0 당량)의 용액에 10% Pd/C (0.2 당량)를 첨가하고, 반응물을 H2 벌룬 하에 교반하였다. 3일 후, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 및 메탄올로 세척하고, 여과물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 2 M Na2CO3으로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 헥산 및 에틸 아세테이트로 연화처리(trituration)하여 2-(3-(3-아미노피리딘-4-일)시클로헥실)이소인돌린-1,3-디온을 73% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00023
5,5-디메틸-3-옥소시클로헥스-1-에닐 트리플루오로메탄술포네이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00024
3-목 둥근 바닥 플라스크 내에서, 5,5-디메틸시클로헥산-1,3-디온 (1.0 당량)을 DCM (0.2 M)에 용해시켰다. 탄산나트륨 (1.1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 빙/염 수조 상에서의 자기 교반에 의해 ~ -5℃로 냉각시켰다. DCM 중에서 희석된 트리플산 무수물 (1.05 당량)을 90분에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 첨가 완료시, 반응물을 1시간 동안 ~ 0℃에서 교반하였다. LCMS 및 1H NMR에 의하면, 출발 물질이 여전히 남아있었다. 추가의 탄산나트륨 (0.51 당량) 및 트리플산 무수물 (0.50 당량)을 첨가하였다. 2시간 후, 혼합물을 조질의 프릿 유리 깔대기를 통해 여과하고 (케이크를 DCM으로 세척함), 삼각 플라스크로 옮기고, pH = 7까지 격렬한 교반 하에 포화 수성 중탄산나트륨을 주의깊게 첨가하여 켄칭시키고, 분리 깔때기로 옮기고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 5,5-디메틸-3-옥소시클로헥스-1-에닐 트리플루오로메탄술포네이트를 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112011023850813-pct00025
5,5-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-2-에논의 합성
Figure 112011023850813-pct00026
시약 5,5-디메틸-3-옥소시클로헥스-1-에닐 트리플루오로메탄술포네이트 (1.0 당량), 아세트산칼륨 (3.0 당량) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (2.0 당량) 모두를 둥근 바닥 플라스크 내 1,4-디옥산 (0.2 M)에 첨가하고, 10분 동안 N2를 혼합물을 통해 버블링하여 탈기시켰다. PdCl2(dppf) - DCM 부가물 (0.03 당량)을 첨가하고, 반응물을 N2 하에 오일조 상에서 환류 응축기를 구비하여 80℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 조질의 프릿 유리 깔때기를 통해 여과하고, 케이크를 1,4-디옥산으로 헹구고, 1,4-디옥산 중의 5,5-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-2-에논을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112011023850813-pct00027
5,5-디메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에논의 합성
Figure 112011023850813-pct00028
보로네이트 에스테르 5,5-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-2-에논 (1.0 당량)을 둥근 바닥 플라스크 내에서 1,4-디옥산에 용해시키고, N2를 30분 동안 용액을 통해 버블링하여 탈기시켰다. 4-클로로-3-니트로-피리딘 (1.3 당량) 및 2 M (수성) 탄산나트륨 (2.0 당량)을 첨가하고, N2를 10분 동안 버블링하고, 이어서 PdCl2(dppf) - DCM (0.05 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 EtOAc 및 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 1:10 내지 2:1로 용출)에 의해 정제하여 5,5-디메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에논을 수득하였다 (3 단계 동안 46.7%).
Figure 112011023850813-pct00029
5,5-디메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에놀의 합성
Figure 112011023850813-pct00030
MeOH (0.2 M) 중의 5,5-디메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에논 (1.0 당량) 및 CeCl3-7H2O (1.2 당량)의 용액에 NaBH4 (1.0 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하고, 이어서 5 mL의 물을 첨가하여 켄칭시켰다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하였다. 합한 수성 물질을 EtOAc로 역추출하고, 유기물을 염수로 세척하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 (1:1 에틸 아세테이트 및 헥산 중 5% 메탄올)에 의해 정제하여 5,5-디메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에놀 (74%)을 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00031
2-(5,5-디메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)-시클로헥스-2-에닐)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure 112011023850813-pct00032
THF (0.2 M) 중의 5,5-디메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에놀 (1.0 당량), 트리페닐 포스핀 (1.5 당량) 및 프탈이미드 (1.5 당량)의 균질 용액을 0℃로 냉각시키고, THF 중의 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (1.5 당량)를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 (1:1 에틸 아세테이트 및 헥산 중 5% 메탄올)에 의해 정제하여 2-(5,5-디메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐)이소인돌린-1,3-디온 (99%)을 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00033
2-(3-(3-아미노피리딘-4-일)-5,5-디메틸-시클로헥스-2-에닐)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure 112011023850813-pct00034
아세트산 (0.1 M) 중의 2-(5,5-디메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐)이소인돌린-1,3-디온 (1 당량)의 용액을 질소로 10분 동안 퍼징하였다. 이어서, 10% Pd/C (0.10 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 수소 분위기 하에 교반하였다. 고체를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하고, 이어서 EtOAc 및 MeOH로 헹구었다. 여과액을 농축시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 2 M Na2CO3으로 2회 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 (1:1 에틸 아세테이트 및 헥산 중 5% 메탄올)에 의해 정제하여 2-(3-(3-아미노피리딘-4-일)-5,5-디메틸시클로헥스-2-에닐)이소인돌린-1,3-디온 (89%)을 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00035
2-(5-(3-아미노피리딘-4-일)-3,3-디메틸시클로헥실)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure 112011023850813-pct00036
아세트산 (0.1 M) 중 2-(3-(3-아미노피리딘-4-일)-5,5-디메틸시클로헥스-2-에닐)이소인돌린-1,3-디온 (1.0 당량)의 용액을 질소로 10분 동안 퍼징하였다. 이어서, 10% Pd/C (0.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 강철 봄베 내에서, 45℃, 300 psi 수소 분위기에서 밤새 교반하고, 65℃, 300 psi에서 5시간 동안 교반하였다. 고체를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하고, 이어서 EtOAc 및 MeOH로 헹구었다. 여과액을 농축시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 2 M Na2CO3으로 2회 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 (1:1 에틸 아세테이트 및 헥산 중 5% 메탄올)에 의해 정제하여 2-(5-(3-아미노피리딘-4-일)-3,3-디메틸시클로헥실)이소인돌린-1,3-디온 (53%)을 수득하였다. LC/MS (m/z): MH+=350.3, Rt=0.78. 거울상이성질체적으로 순수한 2-((1R,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-3,3-디메틸시클로헥실)이소인돌린-1,3-디온 및 2-((1S,5S)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-3,3-디메틸시클로헥실)이소인돌린-1,3-디온을 키랄 HPLC (분석용으로, Rt = 각각 7.526분 및 13.105분; 헥산:에탄올= 80:20 (v:v), 키랄셀(Chiralcel) OJ-H 100 x 4.6 mm (1 mL/분). 정제 분리용으로, 헥산:에탄올 = 80:20 (v:v), 키랄셀 OJ-H (250 x 20 mm, 20 mL/분).
Figure 112011023850813-pct00037
4-(시클로헥사-1,3-디에닐)-3-니트로피리딘의 합성
Figure 112011023850813-pct00038
3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에놀 (1.0 당량)의 용액에 디옥산 (0.18 M) 및 p-TSA (1.1 당량)를 첨가하였다. 용액을 4시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 및 에틸 아세테이트로 후처리(work up)하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 100% DCM으로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(시클로헥사-1,3-디에닐)-3-니트로피리딘을 황색 오일로서 수득하였다 (27% 수율).
Figure 112011023850813-pct00039
(+/-)-2-아지도-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-에놀의 합성
Figure 112011023850813-pct00040
DCM (0.1 M) 중의 4-(시클로헥사-1,3-디에닐)-3-니트로피리딘 (1.0 당량)의 용액에 NaHCO3 (1.2 당량)을 첨가하여 황색 용액을 수득하였다. 0℃로 냉각시키고, 이어서 m-CPBA (1.0 당량)을 고체로서 한번에 용액에 첨가하였다. 반응물을 3.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. TLC 및 LC/MS 둘 다에 의해 모니터링하였다. 생성물은 UPLC 상에서
Figure 112011023850813-pct00041
으로 이온화되었다. 반응물을 포화 NaHCO3으로 켄칭시키고, 이어서 DCM으로 추출하였다 (3회). 유기 상을 염수, 이어서 Na2SO4로 추가로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조 에폭시드를 황색 오일로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
EtOH 및 물 (3:1) 중의 상기 조 물질의 용액 (흐린 황색 용액)에 NaN3 (2.0 당량) 및 NH4Cl (2.0 당량)을 첨가하여 투명한 오렌지색 용액을 수득하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. EtOAc 및 물을 첨가하고, 유기 상을 추가로 MgSO4로 건조시키고 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 실리카 겔에서 로딩하고, 칼럼 크로마토그래피 (ISCO, 0 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 (+/-)-2-아지도-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-에놀을 황색 오일로서 수득하였다 (2 단계 동안 44%).
Figure 112011023850813-pct00042
(+/-)-4-(3-아지도-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥스-1-에닐)-3-니트로피리딘의 합성
Figure 112011023850813-pct00043
DCM (0.15 M) 중의 (+/-)-2-아지도-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-에놀 (1.0 당량)의 용액에 TBSCl (2.0 당량), 이미다졸 (2.0 당량) 및 DMAP (0.1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 18시간 후, 물을 첨가하고, 유기물을 염수, 이어서 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔에 로딩하고, 에틸 아세테이트 및 헥산 (20%)으로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피 (ISCO)에 의해 정제하였다. (+/-)-4-(3-아지도-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥스-1-에닐)-3-니트로피리딘을 황색 오일로서 60% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00044
(+/-)-tert-부틸 6-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00045
둥근 바닥 플라스크 내에서 (+/-)-4-(3-아지도-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥스-1-에닐)-3-니트로피리딘 (1.0 당량) 및 피리딘 (0.1 M)을 첨가하여 황색 용액을 수득하였다. 수산화암모늄 (10:1 피리딘:수산화암모늄), 이어서 PMe3 (3.0 당량)을 첨가하였다. 10분 후, 반응물이 암갈색으로 변했다. 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. EtOH를 첨가하여 켄칭시키고, 농축시켰다. 2회 더 반복하였다. 조 물질에 포화 NaHCO3 및 디옥산 (1:1, 0.1 M)을 첨가하였다. Boc2O (1.0 당량)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반하였다. H2O 및 EtOAc로 세척하고, 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (ISCO, 5:1 Hex/EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켜, (+/-)-tert-부틸 6-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트를 발포체로서 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00046
(+/-)-tert-부틸 3-(3-아미노피리딘-4-일)-6-(tert-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥스-2-에닐카르바메이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00047
AcOH (0.18 M) 중의 (+/-)-tert-부틸 6-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 Fe (6.0 당량)을 첨가하고, 반응물을 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올로 희석하여 후처리하고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 물질에 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3을 첨가하고, 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜, (+/-)-tert-부틸 3-(3-아미노피리딘-4-일)-6-(tert-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥스-2-에닐카르바메이트를 황색 오일로서 94% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00048
(+/-)-tert-부틸 5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실카르바메이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00049
MeOH (0.1 M) 중의 (+/-)-tert-부틸 3-(3-아미노피리딘-4-일)-6-(tert-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥스-2-에닐카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 Pd/C (20 중량%)를 첨가하고, 반응물을 수소 벌룬 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응물의 LC/MS에서 부분입체이성질체의 혼합물이 나타났고, 반응물을 여과하고, EtOAc로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (DMSO 중)에 의해 정제하고, 순수한 분획을 합하고, 고체 NaHCO3으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 하에 건조시키고, 농축시켜, 생성물 A (8% 수율) 및 생성물 B (51% 수율)를 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00050
Figure 112011023850813-pct00051
1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일 트리플루오로메탄술포네이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00052
1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 (1.0 당량)을 에테르 (0.1 M)에 용해시키고, -15℃에서 교반하고, 이어서 1 M NaHMDS (1.05 당량)를 첨가하고, 70분 동안 교반하고, 이어서 Tf2O (1.05 당량)을 첨가하고, 반응물을 천천히 rt로 가온시켰다. 혼합물을 28시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3, 이어서 물로 세척하였다. 수성 층을 합하고, 에테르로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 (에틸 에테르:헥산 = 1:4)에 의해 정제하여 1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일 트리플루오로메탄술포네이트 (65%)를 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00053
4,4,5,5-테트라메틸-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)-1,3,2-디옥사보롤란의 합성
Figure 112011023850813-pct00054
디옥산 (0.5 M) 중의 1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일 트리플루오로메탄술포네이트 (1.0 당량)의 용액을 30분 동안 질소로 퍼징하였다. 이어서, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.0 당량), KOAc (3.0 당량), Pd(dppf)Cl2-DCM (0.2 당량)을 첨가하고, 용액을 80℃에서 밀봉된 봄베에서 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 이어서 여과물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:1)에 의해 정제하여 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (95%)을 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00055
3-니트로-4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)피리딘의 합성
Figure 112011023850813-pct00056
DME (0.2 M) 및 2 M 수성 탄산나트륨 (1.7 당량)의 용액을 질소로 20분 동안 로 퍼징하였다. 이어서, 4-클로로-3-니트로피리딘 (1.6 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (1.0 당량), Pd(dppf)Cl2-DCM (0.05 당량)을 첨가하고, 110℃에서 밀봉된 봄베에서 교반하였다. 반응물을 3.5시간 동안 그 온도에 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:1과 10% 메탄올)에 의해 정제하여 3-니트로-4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)피리딘 (83%)을 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00057
4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-에논의 합성
Figure 112011023850813-pct00058
CH2Cl2 중 20% TFA (0.2 M) 중의 3-니트로-4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)피리딘 (1.0 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 용해시키고, 포화 NaHCO3 (30 mL) 및 포화 NaCl (30 mL)로 세척하였다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-에논 (85%)을 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112011023850813-pct00059
4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-에놀의 합성
Figure 112011023850813-pct00060
메탄올 (0.2 M) 중의 4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-에논 (1.0 당량)의 용액에 수소화붕소나트륨 (1.8 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 용해시키고, 포화 NaCl (30 mL)로 세척하였다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-에놀 (85%)을 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112011023850813-pct00061
4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-에닐 메탄술포네이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00062
CH2Cl2 (0.15 M) 중의 4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-에놀 (1.0 당량) 및 DIPEA (2.5 당량)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (1.8 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 포화 NaCl (30 mL)로 세척하였다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-에닐 메탄술포네이트 (93%)를 수득하였다. 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112011023850813-pct00063
4-(시클로헥사-1,3-디에닐)-3-니트로피리딘의 합성
Figure 112011023850813-pct00064
테트라히드로푸란 (0.1 M) 중의 4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-에닐 메탄술포네이트 (1.0 당량)의 용액에 DBU (1.8 당량)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 포화 NaCl (30 mL)로 세척하였다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 (1:1 에틸 아세테이트 및 헥산 중 5% 메탄올)에 의해 정제하여 4-(시클로헥사-1,3-디에닐)-3-니트로피리딘을 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00065
(+/-)-tert-부틸 6-히드록시-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00066
피리딘 및 NH4OH (8:1, 0.23 M) 중의 (+/-)-2-아지도-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-에놀 (1.0 당량)의 용액에 트리메틸포스핀 (3.0 당량)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물에 에탄올을 첨가하였다. 이어서, 에탄올을 진공 하에 제거하여 전체적으로 암모니아의 제거를 보장하였다. 잔류물을 1,4-디옥산 및 포화 수성 중탄산나트륨에 용해시키고, 이어서 THF 중의 Boc2O (1.0 당량)를 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 (1:1 에틸 아세테이트 및 헥산 중 5% 메탄올)에 의해 정제하여 (+/-)-tert-부틸 6-히드록시-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트 (82%)를 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00067
(+/-)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-에닐 메탄술포네이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00068
CH2Cl2 (0.2 M) 중의 (+/-)-tert-부틸 6-히드록시-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트 (1.0 당량) 및 트리에틸 아민 (1.5 당량)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (1.2 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 그 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, (+/-)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-에닐 메탄술포네이트 (85%)를 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112011023850813-pct00069
(+/-)-5-(3-니트로피리딘-4-일)-3,3a,7,7a-테트라히드로벤조[d]옥사졸-2(6H)-온의 합성
Figure 112011023850813-pct00070
피리딘 (0.21 M) 중의 (+/-)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-에닐 메탄술포네이트 (1.0 당량)의 혼합물을 110℃에서 10분 동안 마이크로파에서 교반하였다. 피리딘을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, (+/-)-5-(3-니트로피리딘-4-일)-3,3a,7,7a-테트라히드로벤조[d]옥사졸-2(6H)-온 (85%)을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112011023850813-pct00071
(+/-)-tert-부틸 5-(3-니트로피리딘-4-일)-2-옥소-3a,6,7,7a-테트라히드로벤조[d]옥사졸-3(2H)-카르복실레이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00072
CH2Cl2 (0.19 M) 중의 (+/-)-5-(3-니트로피리딘-4-일)-3,3a,7,7a-테트라히드로벤조[d]옥사졸-2(6H)-온 (1.0 당량), TEA (1.8 당량), 및 촉매량의 DMAP의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 포화 NaCl (30 mL)로 세척하였다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 (1:1 에틸 아세테이트 및 헥산 중 5% 메탄올)에 의해 정제하여 (+/-)-tert-부틸 5-(3-니트로피리딘-4-일)-2-옥소-3a,6,7,7a-테트라히드로벤조[d]옥사졸-3(2H)-카르복실레이트 (98%)를 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00073
(+/-)-tert-부틸 5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-옥소헥사히드로벤조[d]옥사졸-3(2H)-카르복실레이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00074
메탄올 및 에틸 아세테이트 (1:1, 0.1 M) 중의 (+/-)-tert-부틸 5-(3-니트로피리딘-4-일)-2-옥소-3a,6,7,7a-테트라히드로벤조[d]옥사졸-3(2H)-카르복실레이트 (1.0 당량)의 용액에 10% Pd/C (0.1 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 분위기 하에 6시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 (+/-)-tert-부틸 5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-옥소헥사히드로벤조[d]옥사졸-3(2H)-카르복실레이트 (87%)를 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112011023850813-pct00075
5-메틸-3-옥소시클로헥스-1-에닐트리플루오로메탄술포네이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00076
DCM (0.5 M) 중의 5-메틸시클로헥산-1,3-디온 (1.0 당량)의 용액에 Na2CO3 (1.1 당량)을 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 질소 분위기 하에 0℃에서 1시간에 걸쳐 DCM (5.0 M) 중의 Tf2O (1.0 당량)를 적가하였다. 첨가시, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다 (암적색 용액). 용액을 여과하고, 여과물을 pH = 7까지 격렬한 교반 하에 포화 NaHCO3을 주의깊게 첨가하여 켄칭시켰다. 용액을 분리 깔때기에 옮기고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 고 진공 하에 15분 동안 건조시켜, 5-메틸-3-옥소시클로헥스-1-에닐 트리플루오로메탄술포네이트를 밝은 황색 오일로서 78% 수율로 수득하였다. 트리플레이트는 저장시 분해되어, 다음 반응을 위해 즉시 사용되어야 한다.
Figure 112011023850813-pct00077
5-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-2-에논의 합성
Figure 112011023850813-pct00078
탈기된 디옥산 (0.7 M) 중의 5-메틸-3-옥소시클로헥스-1-에닐 트리플루오로메탄술포네이트 (1.0 당량)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (2.0 당량), KOAc (3.0 당량) 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.03 당량)을 첨가하였다. 반응물을 80℃로 10시간 동안 가열하고 (대규모의 초기 가열의 결과로 용액 상부에 오렌지색 발포체가 발열 형성되어, 가열조를 발포체가 들어갈 때까지 제거하여야 하고, 이러한 점에서 80℃로의 재가열은 양호한 것으로 보임), 이어서 실온으로 냉각시키고, 조질의 프릿 유리 깔대기를 통해 여과하였다. 케이크를 추가의 디옥산으로 헹구고, 여과물 용액을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112011023850813-pct00079
5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에논의 합성
Figure 112011023850813-pct00080
탈기된 디옥산 (0.5 M) 및 2 M Na2CO3 (2 당량) 중의 5-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-2-에논 (1.0 당량)의 용액에 4-클로로-3-니트로피리딘 (1.3 당량) 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.05 당량)을 첨가하였다. 반응물을 환류 응축기 하에 배치하고, 오일조에서 1시간 동안 110℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 패드를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 1시간 동안 회전 증발기에서 80℃에서 추가로 펌핑하여 보로네이트 부산물 (M+H = 101)을 승화를 통해 제거하였다. 잔류물을 염수와 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 층을 분리하고, 수성 상을 추가로 에틸 아세테이트로 추출하고 (4x), 유기물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 DCM 중에서 로딩하고 2 내지 50% 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용출시키며 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 진공 하에 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 오일을 시드 결정을 사용하여 밤새 고 진공 (~500 mtorr) 하에 배치하여 오렌지색 고체를 수득하였다. 고체를 헥산 중에서의 연화처리에 의해 추가로 정제하여 5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에논 (48%, 2 단계)을 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00081
시스-(+/-)-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에놀의 합성
Figure 112011023850813-pct00082
EtOH (0.3 M) 중의 5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에논 (1.0 당량)의 용액에 CeCl3-7H2O (1.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 이어서 NaBH4 (1.2 당량)를 일부분씩 나누어 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 물을 첨가하여 켄칭시키고, 농축시켜 EtOH를 제거하고, EtOAc를 첨가하고, 유기물을 추출하고, 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 시스-(+/-)-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에놀 (94%)을 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00083
4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥스-1-에닐)-3-니트로피리딘의 합성
Figure 112011023850813-pct00084
DMF (0.5 M) 중의 5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에놀 (1.0 당량)의 용액에 이미다졸 (4.0 당량) 및 TBDMSCl (2.5 당량)을 첨가하였다. 18시간 동안 교반한 후, 용액을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시키고, 분리하였다. H2O (3x) 및 NaCl(포화)로 추가로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여, 4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥스-1-에닐)-3-니트로피리딘 (85%)을 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00085
4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥스-1-에닐)피리딘-3-아민의 합성
Figure 112011023850813-pct00086
0.4 M 농도의, 아세트산 중의 4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥스-1-에닐)-3-니트로피리딘 (1.0 당량) 및 철 (6.0 당량)의 불균질 용액을 2시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, 혼합물을 MeOH로 용출시키며 셀라이트 패드로 통과시켰다. 진공 하에서의 휘발성 물질 제거에 따라, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, Na2CO3 (포화), NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여, 4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥스-1-에닐)피리딘-3-아민 (78%)을 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00087
4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-아민의 합성
Figure 112011023850813-pct00088
0.1 M 농도의, 메탄올 중의 4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥스-1-에닐)-3-니트로피리딘 (1.0 당량)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐 (0.1 당량)을 첨가하였다. 생성된 불균질 용액을 수소 분위기 하에 배치하고, 15시간 동안 교반하였다. 이 시점에, 혼합물을 메탄올로 용출시키며 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-아민 (90%)을 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00089
시스 (+/-) 벤질 4-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00090
0.5 M 농도의, 디클로로메탄 중의 시스-(+/-)-4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-아민의 용액에 벤질 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 카르보네이트 (1.1 당량) 및 DMAP (0.05 당량)를 첨가하였다. 16시간 동안 rt에서 교반한 후, 추가의 벤질 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 카르보네이트 (0.55 당량) 및 DMAP (0.03 당량)를 첨가하였다. 추가의 24시간 동안 rt에서 교반한 후, 추가의 벤질 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 카르보네이트 (0.1 당량) 및 DMAP (0.03 당량)를 첨가하였다. 추가의 18시간 동안 교반한 후, 용액을 EtOAc와 Na2CO3(포화) 사이에 분배시키고, 분리하였다. Na2CO3 (포화) (2x) 및 NaCl(포화)로 추가로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여, 시스 (+/-) 벤질 4-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일카르바메이트를 수득하였다. 조 물질을 그대로 사용하였다.
Figure 112011023850813-pct00091
시스-(+/-)벤질 4-(3-히드록시-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00092
0.1 M 농도의, 1:2:1의 6 N HCl/THF/MeOH 중의 시스 (+/-) 벤질 4-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일카르바메이트의 용액을 rt에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 6 N NaOH를 첨가하여 pH를 pH = 7로 조정하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유기물을 NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 휘발성 물질을 제거하여, 시스-(+/-)벤질 4-(3-히드록시-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일카르바메이트를 수득하였다. 조 물질을 그대로 사용하였다.
Figure 112011023850813-pct00093
시스 (+/-)-벤질 4-(3-메틸-5-옥소시클로헥실)피리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00094
0.16 M 농도의, 습윤 CH2Cl2 중의 시스-(+/-)-벤질 4-(3-히드록시-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일카르바메이트의 0℃ 용액에 데스-마르틴 페리오디난 (1.5 당량)을 첨가하고, 용액을 rt로 가온시키며 18시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc와 1:1 10% Na2S2O3/NaHCO3(포화) 사이에 분배시키고, 분리하였다. 1:1 10% Na2S2O3/NaHCO3(포화) (2x) 및 NaCl(포화)로 추가로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (75 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 시스-(+/-)-벤질-4-(3-메틸-5-옥소시클로헥실)피리딘-3-일카르바메이트를 백색 고체로서 수득하였다 (53%, 5 단계).
Figure 112011023850813-pct00095
시스-(+/-)-벤질 4-(-3-(벤질아미노)-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00096
0.25 M 농도의, MeOH 중의 시스-(+/-)-벤질-4-(3-메틸-5-옥소시클로헥실)피리딘-3-일카르바메이트 (1.0 당량) 및 벤질아민 (3.0 당량)의 용액을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. -78℃ 배쓰에서 냉각시킴에 따라, LiBH4 (1.1 당량, THF 중 2.0 M)를 첨가하고, 용액을 16시간에 걸쳐 교반하며 rt로 가온시켰다. 용액을 EtOAc와 NaHCO3(포화) 사이에 분배시키고, 분리하고, NaHCO3 (포화) 및 NaCl(포화)로 추가로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 휘발성 물질을 제거한 후, 시스-(+/-)-벤질 4-(-3-(벤질아미노)-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일카르바메이트를 이성질체의 4:1 혼합물 (모두 시스인 것이 우세함)로서 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00097
시스 (+/-)-tert-부틸 (-3-(3-아미노피리딘-4-일)-5-메틸시클로헥실카르바메이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00098
0.07 M 농도의, 메탄올 중의 시스-(+/-)-벤질 4-(-3-(벤질아미노)-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 20% 탄소상 수산화팔라듐 (0.2 당량)을 첨가하였다. 생성된 불균질 용액을 수소 분위기 하에 배치하고, 14시간 동안 교반하였다. 이 시점에, 반응물을 Ar로 퍼징하고, Boc2O (1.0 당량)를 첨가하고, 용액을 8시간 동안 교반하였다. 추가의 Boc2O (1.0 당량)를 첨가하고, 용액을 추가의 16시간 동안 교반하였다. 이 시점에, 혼합물을 메탄올로 용출시키며 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 진공 하에 휘발성 물질을 제거하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (2.5 내지 2.5 MeOH/CH2Cl2와 0.1% DIEA) 및 10% EtOAc/헥산으로부터의 재결정화에 의해 정제하여, 시스 (+/-)-tert-부틸 (-3-(3-아미노피리딘-4-일)-5-메틸시클로헥실카르바메이트 (49%)를 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00099
순수한 거울상이성질체는 키랄 크로마토그래피에 의해 수득될 수 있었다.
(+/-)-4-(5-메틸시클로헥사-1,3-디에닐)-3-니트로피리딘의 합성
Figure 112011023850813-pct00100
디옥산 (0.1 M) 중의 (+/-)-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에놀 (1.0 당량)의 용액에 p-TSA (1.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 EtOAc로 용출시키며 중성 알루미나 패드로 통과시켜, (+/-)-4-(5-메틸시클로헥사-1,3-디에닐)-3-니트로피리딘을 황색 오일로서 68% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00101
(+/-)-2-아지도-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-에놀의 합성
Figure 112011023850813-pct00102
DCM (0.1 M) 중의 (+/-)-4-(5-메틸시클로헥사-1,3-디에닐)-3-니트로피리딘 (1.0 당량)의 용액에 m-CPBA (1.1 당량)를 0℃에서 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 3시간 후, 혼합물을 포화 NaHCO3으로 켄칭시키고, DCM으로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황색 오일을 수득하였다. 조 물질을 에탄올 및 물 (3:1, 0.1 M)에 용해시키고, 나트륨 아지드 (2.0 당량) 및 염화암모늄 (2.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반하고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 조 물질에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:1)으로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (+/-)-2-아지도-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-에놀을 오일로서 49% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00103
tert-부틸 (+/-)-6-히드록시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00104
피리딘 및 수산화암모늄 (8:1, 0.08 M) 중의 (+/-)-2-아지도-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-에놀 (1.0 당량)의 용액에 트리메틸포스핀 (3.0 당량)을 첨가하고, 갈색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 에탄올을 혼합물에 첨가하고, 용액을 진공 하에 농축시켰다 (2x). 이어서, 조 혼합물을 디옥산 및 포화 NaHCO3 (1:1, 0.08 M)에 용해시키고, Boc2O (1.0 당량)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:1)으로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (+/-)-6-히드록시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트를 69% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00105
(+/-)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-에닐 메탄술포네이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00106
DCM (0.09 M) 중의 tert-부틸 (+/-)-6-히드록시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 트리에틸 아민 (1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 반응물에 MsCl (1.2 당량)을 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 용액에 물을 첨가하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:1)으로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (+/-)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-에닐 메탄술포네이트를 백색 발포체로서 65% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00107
(+/-)-tert-부틸 7-메틸-5-(3-니트로피리딘-4-일)-2-옥소-3a,6,7,7a-테트라히드로벤조[d]옥사졸-3(2H)-카르복실레이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00108
마이크로파 용기 내에서 피리딘 (0.2 M) 중의 (+/-)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-에닐 메탄술포네이트 (1.0 당량)의 용액을 10분 동안 110℃로 가열하였다. 이어서, 오렌지색 용액을 건고상태로 농축시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켜 후처리하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 DCM (0.2 M)에 용해시키고, 트리에틸 아민 (1.8 당량)을 반응물에 첨가한 후, Boc2O (1.2 당량)를 첨가하였다. 실온에서 40분 동안 교반한 후, 반응물을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:1)으로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (+/-)-tert-부틸 7-메틸-5-(3-니트로피리딘-4-일)-2-옥소-3a,6,7,7a-테트라히드로벤조[d]옥사졸-3(2H)-카르복실레이트를 백색 발포체로서 66% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00109
(+/-)-tert-부틸 5-(3-아미노피리딘-4-일)-7-메틸-2-옥소헥사히드로벤조[d]옥사졸-3(2H)-카르복실레이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00110
MeOH 및 에틸 아세테이트 (1:1, 0.07 M) 중의 (+/-)-tert-부틸 7-메틸-5-(3-니트로피리딘-4-일)-2-옥소-3a,6,7,7a-테트라히드로벤조[d]옥사졸-3(2H)-카르복실레이트 (1.0 당량)의 용액에 10% Pd/C (0.1 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 반응 완료시, 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 진공 하에 건고상태로 농축시켜, (+/-)-tert-부틸 5-(3-아미노피리딘-4-일)-7-메틸-2-옥소헥사히드로벤조[d]옥사졸-3(2H)-카르복실레이트를 부분입체이성질체의 혼합물로서 >99% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00111
(+/-)-6-브로모-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에놀의 합성
Figure 112011023850813-pct00112
THF 및 물 (1:1, 0.13 M) 중의 4-(5-메틸시클로헥사-1,3-디에닐)-3-니트로피리딘 (1.0 당량)의 용액에 NBS (1.5 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 완료시, 에틸 아세테이트 및 물을 반응물에 첨가하고, 유기 상을 염수, 이어서 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:1)으로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (+/-)-6-브로모-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에놀을 황색 오일로서 80% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00113
(+/-)-2-아지도-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-에놀의 합성
Figure 112011023850813-pct00114
THF (0.1 M) 중의 (+/-)-6-브로모-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에놀 (1.0 당량)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (1.5 당량)를 첨가하였다. 반응물은 거의 즉시 오렌지색으로부터 흑색으로 변하였다. TLC에 의해, 생성물의 형성이 30분 내에 명확하였다. 포화 염화암모늄 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 켄칭시켰다. 유기 상을 염수, 이어서 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 에탄올 및 물 (3:1, 0.1 M)에 용해시키고, 염화암모늄 (2.0 당량) 및 나트륨 아지드 (2.0 당량)를 첨가하였다. 어두운 오렌지색 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC/MS에 의해 나타난 바와 같이 생성물로의 전환이 명확하였다. 반응물을 농축시켜 에탄올을 제거하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:1)으로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (+/-)-2-아지도-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-에놀을 55% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00115
(+/-)-tert-부틸 6-히드록시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00116
피리딘 및 수산화암모늄 (8:1, 0.08 M) 중의 (+/-)-2-아지도-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-에놀 (1.0 당량)의 용액에 트리메틸포스핀 (3.0 당량)을 첨가하고, 갈색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료시, EtOH를 첨가하고, 용액을 진공 하에 농축시켰다. 추가의 에탄올를 첨가하고, 반응물을 다시 농축시켰다. 디옥산 및 포화 NaHCO3 (1:1, 0.08 M)을 조 물질에 첨가한 후, Boc2O (1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:1)으로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (+/-)-tert-부틸 6-히드록시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트 (59%)를 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00117
(+/-)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-에닐 아세테이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00118
피리딘 (0.1 M) 중의 (+/-)-tert-부틸 6-히드록시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 Ac2O (2.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완료시, 반응물을 건고상태로 농축시키고, 이어서 에틸 아세테이트 및 물로 후처리하였다. 유기 상을 염수, 이어서 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, (+/-)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-에닐 아세테이트를 94% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00119
(+/-)-4-(3-아미노피리딘-4-일)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸시클로헥실 아세테이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00120
MeOH 및 EtOAc (1:1, 0.1 M) 중의 (+/-)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-에닐 아세테이트 (1.0 당량)의 탈기된 용액에 10% Pd/C (0.1 당량)를 첨가하고, 반응물을 수소 벌룬 하에 3일 동안 실온에서 교반하였다. 완료시, 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 패드를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 조 물질은 약 10%의 원치않는 이성질체를 함유하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트 (~20%) 및 헥산에 용해시키고, 모두 용해될 때까지 가열하였다. 용액을 실온에서 2일 동안 방치하였다. 이어서, 침전물을 수집하여 (+/-)-4-(3-아미노피리딘-4-일)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸시클로헥실 아세테이트를 순수한 생성물로서 59% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00121
2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-에닐 메탄술포네이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00122
DCM (0.09 M) 중의 tert-부틸 6-히드록시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 트리에틸아민 (1.5 당량)을 첨가하고, 반응물을 0℃로 냉각시켰다. MsCl (1.2 당량)을 반응물에 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 추가의 1.0 당량의 MsCl을 반응물에 첨가하고, 추가의 2시간 동안 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응물을 후처리하고, 유기 상을 염수, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:1)으로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-에닐 메탄술포네이트를 백색 발포체로서 65% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00123
(+/-)-tert-부틸 7-메틸-5-(3-니트로피리딘-4-일)-2-옥소-3a,6,7,7a-테트라히드로벤조[d]옥사졸-3(2H)-카르복실레이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00124
피리딘 (0.2 M) 중의 (+/-)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-에닐 메탄술포네이트 (1.0 당량)의 용액을 마이크로파에서 110℃에서 10분 동안 가열하였다. 이어서, 오렌지색 반응물을 진공 하에 농축시키고, 조 물질을 에틸 아세테이트 및 물에 용해시키고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 DCM (0.2 M)에 용해시키고, 트리에틸아민 (1.8 당량)을 첨가한 후, Boc2O (1.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 40분 동안 교반하고, 이어서 건고상태로 농축시켰다. 조 물질을 헥산 및 에틸 아세테이트 (1:1)로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (+/-)-tert-부틸 7-메틸-5-(3-니트로피리딘-4-일)-2-옥소-3a,6,7,7a-테트라히드로벤조[d]옥사졸-3(2H)-카르복실레이트를 백색 발포체로서 66% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00125
(+/-)-tert-부틸 5-(3-아미노피리딘-4-일)-7-메틸-2-옥소헥사히드로벤조[d]옥사졸-3(2H)-카르복실레이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00126
MeOH 및 EtOAc (1:1, 0.1 M) 중의 (+/-)-tert-부틸 7-메틸-5-(3-니트로피리딘-4-일)-2-옥소-3a,6,7,7a-테트라히드로벤조[d]옥사졸-3(2H)-카르복실레이트 (1.0 당량)의 탈기된 용액에 10% Pd/C (0.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 수소 벌룬 하에 밤새 교반하였다. 완료시, 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 목적 생성물로서의 (+/-)-tert-부틸 5-(3-아미노피리딘-4-일)-7-메틸-2-옥소헥사히드로벤조[d]옥사졸-3(2H)-카르복실레이트를 황색 발포체로서 93% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00127
((+/-)-(1R,2R,6S)-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔-1,2-디올 및 (+/-)-(1R,2S,6S)-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔-1,2-디올)의 합성
Figure 112011023850813-pct00128
THF (0.1 M) 중의 (+/-)-(1S,5S,6S)-6-브로모-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에놀 (1.0 당량)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (1.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 용액으로 켄칭시키고, 물 및 염수로 세척함으로써 EtOAc로 후처리하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. Rf = 0.5 (50% EtOAc/헥산).
Figure 112011023850813-pct00129
2:1 CH3CN/H2O (0.1 M) 중의 조 (+/-)-4-((1S,5S)-5-메틸-7-옥사비시클로[4.1.0]헵트-2-엔-3-일)-3-니트로피리딘 (1.0 당량)의 용액에 아세트산 (0.3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. NaHCO3 용액으로 켄칭시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켜 대부분의 CH3CN을 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 디올 ((+/-)-(1R,2R,6S)-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔-1,2-디올 및 (+/-)-(1R,2S,6S)-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔-1,2-디올)의 혼합물을 백색 고체로서 33.1%의 수율로 수득하였다. Rf = 0.3 (100% EtOAc; 디올은 TLC 상에서 분리가능하지 않았음).
Figure 112011023850813-pct00130
(+/-)-4-((3S,4R,5S)-3,4-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥스-1-에닐)-3-니트로피리딘 및 (+/-)-4-((3R,4R,5S)-3,4-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥스-1-에닐)-3-니트로피리딘의 합성
Figure 112011023850813-pct00131
DMF (0.3 M) 중의 디올 (1.0 당량)의 혼합물의 용액에 TBDMSCl (7.0 당량) 및 이미다졸 (9 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO3으로 켄칭시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 혼합물을 순차 자동화된 실리카 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc 및 헥산으로 구배 용출) 및 정제용 역상 HPLC (물 중 55% 내지 95% 아세토니트릴, 이어서 물 중 5% 내지 95% 아세토니트릴 유동)에 의해 정제하여 (+/-)-4-((3S,4R,5S)-3,4-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥스-1-에닐)-3-니트로피리딘 (27.2%) 및 (+/-)-4-((3R,4R,5S)-3,4-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥스-1-에닐)-3-니트로피리딘 (50.2%)을 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00132
4-((1S,3S,4S,5R)-3,4-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-아민 및 4-((1R,3R,4R,5S)-3,4-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-아민의 합성
Figure 112011023850813-pct00133
0.1 M 농도의 에탄올/EtOAc 중의 (+/-)-4-((3R,4R,5S)-3,4-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥스-1-에닐)-3-니트로피리딘 (1.0 당량)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐 (0.1 당량)을 첨가하였다. 생성된 불균질 용액을 수소 분위기 하에 배치하고, 14시간 동안 동안 교반하였다. 이 시점에, 혼합물을 EtOAc로 용출시키며 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 조 물질을 자동화된 실리카 칼럼 크로마토그래피 (Rf = 0.2, 헵탄 중 40% EtOAc)에 의해 정제하여 순수한 라세미체 생성물을 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00134
라세미 화합물을 키랄 크로마토그래피 (IC 칼럼, 1 mL/분, 헵탄 중 5% IPA)에 의해 분리하여 4-((1S,3S,4S,5R)-3,4-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-아민 (6.01분) 및 4-((1R,3R,4R,5S)-3,4-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-아민 (8.34분)을 수득하였다.
4-((1R,3R,4S,5R)-3,4-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-아민 및 4-((1S,3S,4R,5S)-3,4-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-아민의 합성
Figure 112011023850813-pct00135
0.1 M 농도의, 에탄올 중의 (+/-)-4-((3S,4R,5S)-3,4-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥스-1-에닐)-3-니트로피리딘 (1.0 당량)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐 (0.1 당량)을 첨가하였다. 생성된 불균질 용액을 수소 분위기 하에 배치하고, 14시간 동안 교반하였다. 이 시점에, 혼합물을 에탄올로 용출시키며 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 조 물질을 자동화된 실리카 칼럼 크로마토그래피 (Rf = 0.2, 헵탄 중 40% EtOAc)에 의해 정제하여 순수한 라세미체 생성물 (50.4%)을 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00136
라세미 화합물을 키랄 크로마토그래피 (IC 칼럼, 1 mL/분, 헵탄 중 5% IPA)에 의해 분리하여 4-((1R,3R,4S,5R)-3,4-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-아민 (6.98분) 및 4-((1S,3S,4R,5S)-3,4-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-아민 (8.67분)을 수득하였다.
나트륨 6-(메톡시카르보닐)-3-옥소-5-(트리플루오로메틸)시클로헥스-1-에놀레이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00137
t-BuOH (1 M) 중의 나트륨 (1.0 당량)의 새롭게 제조된 용액에 에틸 아세토아세테이트 (1.0 당량)를 적가하고, 혼합물을 추가의 15분 동안 빙조에서 교반하였다. 에틸 4,4,4-트리플루오로크로토네이트 (1.0 당량)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 추가의 30분 동안 교반하였다. 2시간 동안 환류시킨 후, 혼합물을 냉각시키고, 헥산을 첨가하였다. 침전물을 추가의 정제 없이 여과하여 나트륨 6-(메톡시카르보닐)-3-옥소-5-(트리플루오로메틸)시클로헥스-1-에놀레이트 (46%)를 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00138
5-(트리플루오로메틸)시클로헥산-1,3-디온의 합성
Figure 112011023850813-pct00139
나트륨 6-(메톡시카르보닐)-3-옥소-5-(트리플루오로메틸)시클로헥스-1-에놀레이트 (1.0 당량)를 1 M NaOH (1.0 당량)에 용해시키고, 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 5 M 황산으로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 물로 세척한 후, 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 5-(트리플루오로메틸)시클로헥산-1,3-디온을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다 (98%).
Figure 112011023850813-pct00140
3-옥소-5-(트리플루오로메틸)시클로헥스-1-에닐 트리플루오로메탄술포네이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00141
DCM (0.23 M) 중의 5-(트리플루오로메틸)시클로헥산-1,3-디온 (1.0 당량)의 현탁액에 TEA (1.2 당량)를 첨가하여 투명 용액을 수득하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, DCM 중의 Tf2O (1.05 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물, 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 3-옥소-5-(트리플루오로메틸)시클로헥스-1-에닐 트리플루오로메탄술포네이트를 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
Figure 112011023850813-pct00142
3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)시클로헥스-2-에논의 합성
Figure 112011023850813-pct00143
시약 3-옥소-5-(트리플루오로메틸)시클로헥스-1-에닐 트리플루오로메탄술포네이트 (1.0 당량), NaOAc (3.0 당량), 및 비스(피나콜레이토)디보론 (2.0 당량) 모두를 둥근 바닥 플라스크 내에서 1,4-디옥산 (0.23 M)에 첨가하고, N2를 10분 동안 혼합물을 통해 버블링하여 탈기시켰다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량)을 첨가하고, 반응물을 N2 하에 2시간 동안 오일조 상에서 환류 응축기를 구비하여 80℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 조질의 프릿 유리 깔대기를 통해 여과하고, 케이크를 ~10 mL의 1,4-디옥산으로 헹구어 1,4-디옥산 중의 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)시클로헥스-2-에논을 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
Figure 112011023850813-pct00144
3-(3-니트로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)시클로헥스-2-에논의 합성
Figure 112011023850813-pct00145
보로네이트 에스테르 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)시클로헥스-2-에논 (1.0 당량)을 둥근 바닥 플라스크 내에서 1,4-디옥산 (0.14 M)에 용해시키고, 30분 동안 N2를 용액을 통해 버블링하여 탈기시켰다. 4-클로로-3-니트로피리딘 (1.3 당량) 및 수성 Na2CO3 (2 M, 2.0 당량)을 첨가하고, N2를 10분 동안 버블링하고, 이어서 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 EtOAc 및 염수를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 1:10 내지 2:1로 용출)에 의해 정제하여 3-(3-니트로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)시클로헥스-2-에논을 수득하였다 (디케톤으로부터 3 단계 동안 73%).
Figure 112011023850813-pct00146
시스-3-(3-니트로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)시클로헥스-2-에놀의 합성
Figure 112011023850813-pct00147
3-(3-니트로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)시클로헥스-2-에논 (1.0 당량)을 염화세륨(III) 칠수화물 (1.0 당량)과 혼합하고, 무수 에탄올 (0.17)을 첨가하였다. 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 방조에서 냉각시키고, NaBH4 (1.2 당량)를 일부분씩 나누어 첨가하였다. 반응물을 빙조에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 (1:1 에틸 아세테이트 및 헥산)에 의해 정제하여 시스-3-(3-니트로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)시클로헥스-2-에놀 (66%)을 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00148
시스-4-(3-아지도-5-(트리플루오로메틸)시클로헥스-1-에닐)-3-니트로피리딘의 합성
Figure 112011023850813-pct00149
DCM (0.14 M) 중의 시스-3-(3-니트로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)시클로헥스-2-에놀 (1.0 당량)의 용액에 TEA (2.5 당량), 그 후 MsCl (1.8 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 DMF (0.19 M)에 용해시키고, 이어서 혼합물에 나트륨 아지드 (1.2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 1.2 당량의 나트륨 아지드를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 헵탄으로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 (1:1 에틸 아세테이트 및 헥산)에 의해 정제하여 시스-4-(3-아지도-5-(트리플루오로메틸)시클로헥스-1-에닐)-3-니트로피리딘 (58%)을 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00150
tert-부틸 (1R,3R,5S)-3-(3-아미노피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)시클로헥실카르바메이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00151
에탄올 (0.13 M) 중의 시스-4-(3-아지도-5-(트리플루오로메틸)시클로헥스-1-에닐)-3-니트로피리딘 (1.0 당량)의 용액을 20분 동안 N2로 버블링하였다. 이어서, 반응 혼합물에 Boc-무수물 (1.5 당량) 및 Pd/C (0.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 H2 분위기 하에 밤새 교반하였다. 고체를 셀라이트 상에서 여과에 의해 제거하고, EtOH로 헹구었다. 잔류물을 칼럼 (1:1 에틸 아세테이트 및 헥산 중 5% 메탄올)에 의해 정제하여 라세미체 시스-3-(3-아미노피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)시클로헥실카르바메이트 (57%)를 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00152
거울상이성질체적으로 순수한 tert-부틸 (1R,3R,5S)-3-(3-아미노피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)시클로헥실카르바메이트 및 N-(4-((1S,3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드를 키랄 HPLC (분석용으로, Rt = 각각 8.14분 및 10.59분; 헵탄:이소프로판올 = 90:10 (v:v), 키랄셀 IC 100 x 4.6 mm (1 mL/분). 정제 분리용으로, 헵탄:이소프로판올 = 90:10 (v:v), 키랄셀 IC 250 x 20 mm (15 mL/분))에 의해 분리하였다.
(R)-4-벤질-3-((2R,3R)-3-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-3-히드록시-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011023850813-pct00153
(R)-4-벤질-3-프로피오닐옥사졸리딘-2-온 및 R-글리세르알데히드 아세토니드로 출발하여 거울상이성질체 화합물에 대해 보고된 방식 (문헌 [Proc.Nat.Acad.Sciences, 101, 33, 2004, pages 12042-12047])으로 (R)-4-벤질-3-((2R,3R)-3-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-3-히드록시-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온을 제조하였다.
(R)-4-벤질-3-((2R,3R)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011023850813-pct00154
(R)-4-벤질-3-((2R,3R)-3-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-3-히드록시-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온으로 출발하여 거울상이성질체 화합물에 대해 보고된 방식 (문헌 [Proc.Nat.Acad.Sciences, 101, 33, 2004, pages 12042-12047])으로 (R)-4-벤질-3-((2R,3R)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온을 제조하였다.
(2S,3R)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-메틸프로판-1-올의 합성
Figure 112011023850813-pct00155
THF (0.09 M) 중의 (R)-4-벤질-3-((2R,3R)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (1.0 당량) 및 에탄올 (3.0 당량)의 용액에 LiBH4 (1.0 당량)를 -40℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 rt로 가온시키고, 그 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 다시 -40℃로 냉각시키고, 추가의 LiBH4 (0.3 당량)를 첨가하였다. 다시 rt로 가온시키고, 2시간 동안 교반한 후, 이어서 용액을 디에틸 에테르로 희석하고, 1 N NaOH를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 분리하고, NaCl(포화)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10 내지 30% EtOAc/n-헵탄)에 의해 정제하여 (2S,3R)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-메틸프로판-1-올 (75%)을 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00156
((1R,2S)-3-아지도-1-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-메틸프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란의 합성
Figure 112011023850813-pct00157
THF (0.18 M) 중의 (2S,3R)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-메틸프로판-1-올 (1.0 당량), DIAD (2.0 당량), 및 PPh3 (2.0 당량)의 용액에 DPPA (1.0 당량, THF 중 1 M 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공 하에 휘발성 물질을 제거함에 따라, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (2-3-5% EtOAc/n-헵탄)에 의해 정제하여 ((1R,2S)-3-아지도-1-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-메틸프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란 (62%)을 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00158
(2R,3R,4S)-5-아지도-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-메틸펜탄-1,2-디올의 합성
Figure 112011023850813-pct00159
MeOH (0.1 M) 중의 ((1R,2S)-3-아지도-1-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-메틸프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란 (1.0 당량)의 용액에 PPTS (1.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 rt에서 14시간, 50℃에서 2시간 및 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10 내지 25% EtOAc/n-헵탄)에 의해 정제하여 (2R,3R,4S)-5-아지도-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-메틸펜탄-1,2-디올 (40%)을 수득하였다.
(2R,3R,4S)-5-아지도-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-히드록시-4-메틸펜틸 4-메틸벤젠술포네이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00160
피리딘 (0.2 M) 중의 tert-부틸 (2R,3R,4S)-5-아지도-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-히드록시-4-메틸펜탄-2-일카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 pTsCl (1.3 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 16시간 동안 유지하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10-15-20% EtOAc/n-헵탄)에 의해 정제하여 (2R,3R,4S)-5-아지도-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-히드록시-4-메틸펜틸 4-메틸벤젠술포네이트를 수득하였다.
(2R,3R,4S)-5-아지도-2,3-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-메틸펜틸 4-메틸벤젠술포네이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00161
(2R,3R,4S)-5-아지도-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-히드록시-4-메틸펜틸 4-메틸벤젠술포네이트 (1.0 당량) 및 2,6-루티딘 (3.4 당량)의 용액에 TBDMSOTf (1.7 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 용액을 rt로 가온시키며 7시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 10% CuSO4, H2O, Na2CO3 (포화), NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (2.5-5-10-20% EtOAc/n-헵탄)에 의해 정제하여 (2R,3R,4S)-5-아지도-2,3-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-메틸펜틸 4-메틸벤젠술포네이트 (75%)를 수득하였다.
4-((3R,4R,5S)-3,4-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸피페리딘-1-일)-3-니트로피리딘의 합성
Figure 112011023850813-pct00162
EtOH (0.05 M) 중의 (2R,3R,4S)-5-아지도-2,3-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-메틸펜틸 4-메틸벤젠술포네이트의 용액을 아르곤으로 탈기시켰다. DIEA (1.5 당량)를 첨가한 후, 10% Pd/C (0.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 벌룬 하에 3시간 동안 교반하였다. 용액을 탈기시키고, 아르곤으로 퍼징하고, 이 시점에 4-클로로-3-니트로피리딘 (1.5 당량) 및 추가의 DIEA (1.5 당량)를 첨가하였다. rt에서 15시간 동안 교반한 후, 용액을 여과하여 Pd/C를 제거하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, Na2CO3 (포화), NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10 내지 15% EtOAc/n-헵탄)에 의해 정제하여 4-((3R,4R,5S)-3,4-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸피페리딘-1-일)-3-니트로피리딘 (40%)을 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00163
4-((3R,4R,5S)-3,4-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-아민의 합성
Figure 112011023850813-pct00164
0.05 M 농도의, 에탄올 중의 4-((3R,4R,5S)-3,4-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸피페리딘-1-일)-3-니트로피리딘 (1.0 당량)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐 (0.1 당량)을 첨가하였다. 생성된 불균질 용액을 수소 분위기 하에 배치하고, 14시간 동안 교반하였다. 이 시점에, 혼합물을 에탄올로 용출시키며 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 4-((3R,4R,5S)-3,4-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-아민을 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00165
(R)-tert-부틸 4-((1R,2R)-3-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-1-히드록시-2-메틸-3-옥소프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00166
DCM (0.13 M) 중의 (R)-4-벤질-3-프로피오닐옥사졸리딘-2-온 (1.0 당량)의 용액에 TiCl4 (1.0 당량)를 -40℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -40℃에서 10분 동안 교반하고 (황색 현탁액), 이어서 DIPEA (2.5 당량)를 첨가하고 (암적색 용액), 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, DCM (0.5 M) 중의 (R)-tert-부틸 4-포르밀-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (1.0 당량)을 적가하고, 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 염화암모늄을 첨가하여 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:4)으로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 4-((1R,2R)-3-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-1-히드록시-2-메틸-3-옥소프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 주 생성물 (5:2)로서 58% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00167
(R)-tert-부틸 4-((1R,2R)-3-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸-3-옥소프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00168
DCM (0.1 M) 중의 (R)-tert-부틸 4-((1R,2R)-3-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-1-히드록시-2-메틸-3-옥소프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (1.0 당량) 및 루티딘 (1.8 당량)의 용액에 TBSOTf (1.4 당량)를 -40℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3, 포화 NaCl로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:4)으로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 4-((1R,2R)-3-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸-3-옥소프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 주 생성물 (5:2)로서 83% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00169
(R)-tert-부틸 4-((1R,2S)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-히드록시-2-메틸프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00170
THF (0.09 M) 중의 (R)-tert-부틸 4-((1R,2R)-3-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸-3-옥소프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (1.0 당량) 및 에탄올 (3.0 당량)의 용액에 LiBH4 (3.0 당량)를 -30℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고, 그 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 디에틸 에테르로 희석하고, 1 N NaOH를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 포화 NaCl로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:4)으로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 4-((1R,2S)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-히드록시-2-메틸프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 주 생성물 (5:2 비율)로서 71% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00171
(R)-tert-부틸 4-((1R,2S)-3-아지도-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00172
THF (0.18 M) 중의 (R)-tert-부틸 4-((1R,2S)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-히드록시-2-메틸프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (1.0 당량), DIAD (2.0 당량) 및 PPh3 (2.0 당량)의 용액에 DPPA (2.0 당량, THF 중 1 M 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공 하에 휘발성 물질을 제거함에 따라, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:6)으로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 4-((1R,2S)-3-아지도-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 주 생성물 (5:2)로서 86% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00173
tert-부틸 (2R,3R,4S)-5-아지도-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-히드록시-4-메틸펜탄-2-일카르바메이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00174
EtOH (0.1 M) 중의 (R)-tert-부틸 4-((1R,2S)-3-아지도-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (1.0 당량)의 용액에 PPTS (1.3 당량)를 첨가하고, 혼합물을 2일 동안 환류시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DCM에 용해시키고 (0.1 M) 및 DIEA (1.5 당량) 및 Boc2O (1.0 당량)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 수성 NaHSO4, 수성 NaHCO3, 포화 NaCl로 세척하고, 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:3)으로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (2R,3R,4S)-5-아지도-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-히드록시-4-메틸펜탄-2-일카르바메이트를 주 이성질체 (5:2)로서 70% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00175
(2R,3R,4S)-5-아지도-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-메틸펜틸 메탄술포네이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00176
피리딘 (0.2 M) 중의 tert-부틸 (2R,3R,4S)-5-아지도-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-히드록시-4-메틸펜탄-2-일카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 MsCl (1.3 당량), 그 후 DMAP (촉매량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 그 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 에테르 및 에틸 아세테이트 (4:1)로 희석하고, 수성 NaHSO4, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:3)으로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2R,3R,4S)-5-아지도-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-메틸펜틸 메탄술포네이트를 주 이성질체 (5:2)로서 90% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00177
tert-부틸 (3R,4R,5S)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00178
MeOH (0.09 M) 중의 (2R,3R,4S)-5-아지도-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-메틸펜틸 메탄술포네이트의 용액을 20분 동안 질소로 탈기시켰다. DIEA (2.5 당량), 그 후 10% Pd/C (0.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 벌룬 하에 2시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 (3R,4R,5S)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸피페리딘-3-일카르바메이트를 주 이성질체 (5:2)로서 >99% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00179
tert-부틸 (3R,4R,5S)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00180
i-PrOH (0.09 M) 중의 tert-부틸 (3R,4R,5S)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸피페리딘-3-일카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 DIEA (2.5 당량) 및 4-클로로-3-니트로피리딘 (1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:2)으로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (3R,4R,5S)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트를 76% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00181
tert-부틸 (3R,4R,5S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00182
MeOH (0.05 M) 중의 tert-부틸 (3R,4R,5S)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트 (1.0 당량)의 용액을 20분 동안 질소로 탈기시켰다. 10% Pd/C (0.2 당량)를 혼합물에 첨가하고, 용액을 수소 벌룬 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 목적 생성물로서 tert-부틸 (3R,4R,5S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸피페리딘-3-일카르바메이트를 94% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00183
tert-부틸 (2R)-1-(벤질옥시)-3-히드록시-4-메틸헥스-5-엔-2-일카르바메이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00184
-78℃에서 Ar 분위기 하에 DCM (0.1 M) 중의 N-Boc, O-벤질-D-세린 알데히드 (1.0 당량)의 용액에 (Z)-2-(부트-2-에닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.1 당량)을 첨가하고, 투명한 용액을 rt로 가온시키며 16시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc에 첨가하고, H2O (3x), 및 NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (15% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2R)-1-(벤질옥시)-3-히드록시-4-메틸헥스-5-엔-2-일카르바메이트 (54%)를 이성질체의 3:1 혼합물 (1H NMR에 의해 판별됨)로서 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00185
(4R)-4-(벤질옥시메틸)-5-(부트-3-엔-2-일)옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011023850813-pct00186
THF (0.1 M) 중의 (2R)-1-(벤질옥시)-3-히드록시-4-메틸헥스-5-엔-2-의 용액에 광유 중의 60% 수소화나트륨 (1.5 당량)을 첨가하였다. 3일 동안 교반한 후, 반응물을 NH4Cl(포화)의 첨가에 의해 켄칭시키고, 용액을 EtOAc로 희석하고, NH4Cl(포화) 및 NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (4R)-4-(벤질옥시메틸)-5-(부트-3-엔-2-일)옥사졸리딘-2-온 (89%)을 3:1 혼합물로서 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00187
(4R)-4-(벤질옥시메틸)-5-(1-히드록시프로판-2-일)옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011023850813-pct00188
2:1 MeOH/ H2O (0.04 M) 중의 (4R)-4-(벤질옥시메틸)-5-(부트-3-엔-2-일)옥사졸리딘-2-온 (1.0 당량)의 용액에 H2O 중 사산화오스뮴 4% (0.07 당량) 및 과요오드산나트륨 (3.0 당량)을 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 백색 침전물을 여과하고, EtOAc로 헹구었다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 알데히드를 EtOH (0.08 M)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키며, 수소화붕소나트륨 (2.0 당량)을 첨가하였다. 15시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시킨 후, 반응물을 H2O의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 20분 동안 교반한 후, EtOH를 진공 하에 제거하고, EtOAc를 첨가하고, 용액을 1 N HCl, NaHCO3 (포화) 및 NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후, (4R)-4-(벤질옥시메틸)-5-(1-히드록시프로판-2-일)옥사졸리딘-2-온을 이성질체의 3:1 혼합물 (60%)로서 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00189
(4R)-4-(히드록시메틸)-5-(1-히드록시프로판-2-일)옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011023850813-pct00190
0.1 M 농도의, 메탄올 중의 (4R)-4-(벤질옥시메틸)-5-(1-히드록시프로판-2-일)옥사졸리딘-2-온 (1.0 당량)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐 (0.1 당량)을 첨가하였다. 생성된 불균질 용액을 수소 분위기 하에 배치하고, 15시간 동안 교반하였다. 이 시점에, 혼합물을 메탄올로 용출시키며 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 (4R)-4-(히드록시메틸)-5-(1-히드록시프로판-2-일)옥사졸리딘-2-온 (99%)을 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00191
2-((4R)-2-옥소-4-(토실옥시메틸)옥사졸리딘-5-일)-프로필 4-메틸벤젠술포네이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00192
피리딘 (0.15 M) 중의 (4R)-4-(히드록시메틸)-5-(1-히드록시프로판-2-일)옥사졸리딘-2-온 (1.0 당량)의 용액에 0℃에서 p-톨루엔술포닐클로라이드 (2.1 당량)를 첨가하였다. 용액을 14시간 동안 교반하며 rt로 가온시키고, 이 시점에 EtOAc를 첨가하고, 용액을 H2O (3x), CuSO4 (포화) (2x), H2O , Na2CO3 (포화) 및 NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (75% EtOAc/헥산 용출)에 의해 정제하여 2-((4R)-2-옥소-4-(토실옥시메틸)옥사졸리딘-5-일)프로필 4-메틸벤젠술포네이트 (68%)을 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00193
(3aR,7R,7aS)-5-(4-메톡시벤질)-7-메틸헥사히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 및 (3aR,7S,7aR)-5-(4-메톡시벤질)-7-메틸헥사히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-2(3H)-온의 합성
Figure 112011023850813-pct00194
NMP (0.05 M) 중의 2-((4R)-2-옥소-4-(토실옥시메틸)옥사졸리딘-5-일)프로필 4-메틸벤젠술포네이트 (1.0 당량), 디이소프로필에틸 아민 (3.0 당량) 및 파라-메톡시벤질아민 (1.5 당량)의 용액을 100℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용액을 RP HPLC에 의해 직접 정제하였다. 생성물 분획을 EtOAc 및 Na2CO3 (s)의 첨가에 의해 탈염시키고, NaCl(포화)로 추가로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, (3aR,7R,7aS)-5-(4-메톡시벤질)-7-메틸헥사히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 및 (3aR,7S,7aR)-5-(4-메톡시벤질)-7-메틸헥사히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 (27% 및 8%)의 두가지 분리된 이성질체를 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00195
(3aR,7R,7aS)-7-메틸헥사히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-2(3H)-온의 합성
Figure 112011023850813-pct00196
0.1 M 농도의, 메탄올 중의 (3aR,7R,7aS)-5-(4-메톡시벤질)-7-메틸헥사히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 (1.0 당량)의 용액에 20% 탄소상 수산화팔라듐 (0.3 당량)을 첨가하였다. 생성된 불균질 용액을 수소 분위기 하에 배치하고, 2시간 동안 교반하였다. 이 시점에, 혼합물을 메탄올로 용출시키며 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 (3aR,7R,7aS)-7-메틸헥사히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 (99%)을 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00197
(3aR,7R,7aS)-tert-부틸 7-메틸-5-(3-니트로피리딘-4-일)-2-옥소헥사히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-3(2H)-카르복실레이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00198
0.1 M 농도의 CH2Cl2 중의 4-클로로-3-니트로피리딘 (1.3 당량) 및 (3aR,7R,7aS)-7-메틸헥사히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 (1.5 당량)의 용액을 rt에서 48시간 동안 교반하고, 이 때 피페리딘 (0.4 당량)을 과량의 4-클로로-3-니트로피리딘에 첨가하였다. 추가의 2시간 동안 교반한 후, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.0 당량) 및 디메틸아미노피리딘 (0.1 당량)을 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 용액을 EtOAc와 NaHCO3 (포화) 사이에 분배시키고, NaHCO3 (포화) 및 NaCl(포화)로 추가로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3aR,7R,7aS)-tert-부틸 7-메틸-5-(3-니트로피리딘-4-일)-2-옥소헥사히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-3(2H)카르복실레이트 (62%)를 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00199
(3aR,7R,7aS)-tert-부틸 5-(3-아미노피리딘-4-일)-7-메틸-2-옥소헥사히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-3(2H)-카르복실레이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00200
0.1 M 농도의, 메탄올 중의 (3aR,7R,7aS)-tert-부틸 7-메틸-5-(3-니트로피리딘-4-일)-2-옥소헥사히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-3(2H)-카르복실레이트 (1.0 당량)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐 (0.1 당량)을 첨가하였다. 생성된 불균질 용액을 수소 분위기 하에 배치하고, 14시간 동안 교반하였다. 이 시점에, 혼합물을 메탄올로 용출시키며 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 (3aR,7R,7aS)-tert-부틸 5-(3-아미노피리딘-4-일)-7-메틸-2-옥소헥사히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-3(2H)-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00201
(3aR,7S,7aR)-7-메틸헥사히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-2(3H)-온의 합성
Figure 112011023850813-pct00202
0.1 M 농도의, 메탄올 중의 (3aR,7S,7aR)-5-(4-메톡시벤질)-7-메틸헥사히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 (1.0 당량)의 용액에 20% 탄소상 수산화팔라듐 (0.3 당량)을 첨가하였다. 생성된 불균질 용액을 수소 분위기 하에 배치하고, 2시간 동안 교반하였다. 이 시점에, 혼합물을 메탄올로 용출시키며 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 (3aR,7S,7aR)-7-메틸헥사히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 (99%)을 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00203
(3aR,7S,7aR)-tert-부틸 7-메틸-5-(3-니트로피리딘-4-일)-2-옥소헥사히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-3(2H)-카르복실레이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00204
0.1 M 농도의, CH2Cl2 중의 4-클로로-3-니트로피리딘 (1.3 당량) 및 (3aR,7S,7aR)-7-메틸헥사히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 (1.5 당량)의 용액을 rt에서 48시간 동안 교반하고, 이 때 피페리딘 (0.4 당량)을 과량의 4-클로로-3-니트로피리딘에 첨가하였다. 추가의 2시간 동안 교반하고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.0 당량) 및 디메틸아미노피리딘 (0.1 당량)을 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 용액을 EtOAc와 NaHCO3 (포화) 사이에 분배시키고, NaHCO3 (포화) 및 NaCl(포화)로 추가로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (75% EtOAc/헥산 용출제)에 의해 정제하여 (3aR,7S,7aR)-tert-부틸 7-메틸-5-(3-니트로피리딘-4-일)-2-옥소헥사히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-3(2H)-카르복실레이트 (35%)를 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00205
(3aR,7R,7aS)-tert-부틸 5-(3-아미노피리딘-4-일)-7-메틸-2-옥소헥사히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-3(2H)-카르복실레이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00206
0.1 M 농도의, 메탄올 중의 (3aR,7S,7aR)-tert-부틸 7-메틸-5-(3-니트로피리딘-4-일)-2-옥소헥사히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-3(2H)-카르복실레이트 (1.0 당량)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐 (0.1 당량)을 첨가하였다. 생성된 불균질 용액을 수소 분위기 하에 배치하고, 14시간 동안 동안 교반하였다. 이 시점에, 혼합물을 메탄올로 용출시키며 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 (3aR,7S,7aR)-tert-부틸 5-(3-아미노피리딘-4-일)-7-메틸-2-옥소헥사히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-3(2H)-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00207
방법 1
메틸 3-아미노-6-(2,6-디플루오로페닐)피콜리네이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00208
3:1 DME/2 M Na2CO3 (0.5 M) 중의 메틸 3-아미노-6-브로모피콜리네이트 (1.0 당량), 2,6-디플루오로페닐-보론산 (3.0 당량), 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.1 당량)의 용액에 120℃에서 15분 간격으로 마이크로파 조사를 행하였다. 반응물을 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 유기물을 H2O (25 mL)로 분배시키고, NaCl(포화) (25 mL)로 추가로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 중에 희석하고, 실리카 겔 플러그로 통과시키고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여, 메틸 3-아미노-6-(2,6-디플루오로페닐)피콜리네이트 (47%)를 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00209
6-(2,3-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린산의 합성
Figure 112011023850813-pct00210
DME 및 2 M Na2CO3 (3:1, 0.25 M) 중의 6-브로모-5-플루오로피콜린산 (1.0 당량)의 용액에 마이크로파 바이알 내의 2,3-디플루오로페닐보론산 (1.3 당량) 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.05 당량)을 첨가하였다. 바이알을 마이크로파에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N NaOH를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 1 N NaOH로 3회 더, 또한 6 N NaOH로 1회 추출하였다. 합한 수성 상을 여과하고, 진한 HCl의 첨가에 의해 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 6-(2,3-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린산을 78%로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00211
방법 2
3-아미노-6-(2,6-디플루오로페닐)피콜린산의 합성
Figure 112011023850813-pct00212
THF (0.5 M) 중의 메틸 3-아미노-6-(2,6-디플루오로페닐)피콜리네이트 (1.0 당량)의 용액에 1 M LiOH (4.0 당량)를 첨가하였다. 60℃에서 4시간 동안 교반한 후, 1 N HCl (4.0 당량)을 첨가하고, THF를 진공 하에 제거하였다. 생성된 고체를 여과하고, 저온 H2O (3 x 20 mL)로 헹구어, 3-아미노-6-(2,6-디플루오로페닐)피콜린산 (90%)을 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00213
3-아미노-6-(2-플루오로-5-프로폭시페닐)피콜린산의 합성
Figure 112011023850813-pct00214
3-아미노-6-브로모피콜린산 (1.0 당량) 및 2-플루오로-5-프로폭시페닐보론산 (1.5 당량) 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.05 당량)을 사용하여 방법 1에 따라 3-아미노-6-(2-플루오로-5-프로폭시페닐)피콜린산을 75% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00215
3-아미노-5-플루오로-6-(2-플루오로-5-프로폭시페닐)피콜린산의 합성
Figure 112011023850813-pct00216
3-아미노-6-브로모-5-플루오로피콜린산 (1.0 당량) 및 2-플루오로-5-프로폭시페닐보론산 (1.3 당량) 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.05 당량)을 사용하여 방법 1에 따라 3-아미노-5-플루오로-6-(2-플루오로-5-프로폭시페닐)피콜린산을 28% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00217
메틸 3-아미노-5-플루오로-6-(2-플루오로페닐)피콜리네이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00218
메틸 3-아미노-6-브로모-5-플루오로피콜리네이트 (1.0 당량) 및 2-플루오로-페닐보론산 (1.5 당량) 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.05 당량)을 사용하여 방법 1에 따라 메틸 3-아미노-5-플루오로-6-(2-플루오로페닐)피콜리네이트를 >99% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00219
3-아미노-5-플루오로-6-(2-플루오로페닐)피콜린산의 합성
Figure 112011023850813-pct00220
3-아미노-5-플루오로-6-(2-플루오로페닐)피콜리네이트 (1.0 당량) 및 LiOH (5.0 당량)를 사용하여 방법 2에 따라 3-아미노-5-플루오로-6-(2-플루오로페닐)피콜린산을 90% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00221
메틸 3-아미노-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜리네이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00222
메틸 3-아미노-6-브로모-5-플루오로피콜리네이트 (1.0 당량) 및 2,6-디플루오로페닐보론산 (1.3 당량) 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.05 당량)을 사용하여 방법 1에 따라 3-아미노-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 94% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00223
3-아미노-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린산의 합성
Figure 112011023850813-pct00224
3-아미노-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜리네이트 (1.0 당량) 및 LiOH (1.0 당량)를 사용하여 방법 2에 따라 3-아미노-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린산을 79% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00225
5-플루오로-6-(2-플루오로페닐)피콜린산의 합성
Figure 112011023850813-pct00226
6-브로모-5-플루오로피콜린산 (1.0 당량) 및 2-플루오로페닐보론산 (1.3 당량) 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.05 당량)을 사용하여 방법 1에 따라 5-플루오로-6-(2-플루오로페닐)피콜린산을 43% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00227
6-(3,4-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린산의 합성
Figure 112011023850813-pct00228
6-브로모-5-플루오로피콜린산 (1.0 당량) 및 3,4-디플루오로페닐보론산 (1.3 당량) 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.05 당량)을 사용하여 방법 1에 따라 6-(3,4-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린산을 70% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00229
6-(2,5-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린산의 합성
Figure 112011023850813-pct00230
6-브로모-5-플루오로피콜린산 (1.0 당량) 및 2,5-디플루오로페닐보론산 (1.3 당량) 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.05 당량)을 사용하여 방법 1에 따라 6-(2,5-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린산을 80% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00231
6-(2,4-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린산의 합성
Figure 112011023850813-pct00232
6-브로모-5-플루오로피콜린산 (1.0 당량) 및 2,4-디플루오로페닐보론산 (1.3 당량) 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.05 당량)을 사용하여 방법 1에 따라 6-(2,4-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린산을 79% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00233
5-플루오로-6-(2-플루오로-5-프로폭시페닐)피콜린산의 합성
Figure 112011023850813-pct00234
6-브로모-5-플루오로피콜린산 (1.0 당량) 및 2-플루오로-5-프로폭시페닐보론산 (1.5 당량) 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.05 당량)을 사용하여 방법 1에 따라 5-플루오로-6-(2-플루오로-5-프로폭시페닐)피콜린산을 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00235
6-(2-플루오로페닐)피콜린산의 합성
Figure 112011023850813-pct00236
6-브로모피콜린산 (1.0 당량) 및 2-플루오로페닐보론산 (1.5 당량) 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.05 당량)을 사용하여 방법 1에 따라 6-(2-플루오로페닐)피콜린산을 93% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00237
6-(2,6-디플루오로페닐)피콜린산의 합성
Figure 112011023850813-pct00238
6-브로모피콜린산 (1.0 당량) 및 2,6-디플루오로페닐보론산 (1.5 당량) 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.05 당량)을 사용하여 방법 1에 따라 6-(2,6-디플루오로페닐)피콜린산을 38% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00239
6-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피콜린산의 합성
Figure 112011023850813-pct00240
6-브로모피콜린산 (1.0 당량) 및 2-플루오로-5-메톡시페닐보론산 (1.3 당량) 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.15 당량)을 사용하여 방법 1에 따라 6-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피콜린산을 95% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00241
6-(2-플루오로-5-프로폭시페닐)피콜린산의 합성
Figure 112011023850813-pct00242
6-브로모피콜린산 (1.0 당량) 및 2-플루오로-5-프로폭시페닐보론산 (1.5 당량) 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.15 당량)을 사용하여 방법 1에 따라 6-(2-플루오로-5-프로폭시페닐)피콜린산을 20% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00243
6-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)피콜린산의 합성
Figure 112011023850813-pct00244
6-브로모피콜린산 (1.0 당량) 및 2,6-디플루오로-4-메톡시페닐보론산 (1.3 당량) 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.15 당량)을 사용하여 방법 1에 따라 6-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)피콜린산을 42% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00245
3-플루오로-6-(2-플루오로페닐)피콜린산의 합성
Figure 112011023850813-pct00246
6-브로모-3-플루오로피콜린산 (1.0 당량) 및 2-플루오로페닐보론산 (1.5 당량) 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.05 당량)을 사용하여 방법 1에 따라 3-플루오로-6-(2-플루오로페닐)피콜린산을 81% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00247
3-플루오로-6-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피콜린산의 합성
Figure 112011023850813-pct00248
6-브로모-3-플루오로피콜린산 (1.0 당량) 및 2-플루오로-5-메톡시페닐보론산 (1.3 당량) 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.15 당량)을 사용하여 방법 1에 따라 3-플루오로-6-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피콜린산을 89% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00249
5-플루오로-6-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피콜린산의 합성
Figure 112011023850813-pct00250
6-브로모-5-플루오로피콜린산 (1.0 당량) 및 2-플루오로-5-메톡시페닐보론산 (1.3 당량) 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.15 당량)을 사용하여 방법 1에 따라 5-플루오로-6-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피콜린산을 86% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00251
6-(4-(벤질옥시)-2-플루오로페닐)-5-플루오로피콜린산의 합성
Figure 112011023850813-pct00252
6-브로모-5-플루오로피콜린산 (1.0 당량) 및 4-(벤질옥시)-2-플루오로페닐보론산 (1.3 당량) 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.15 당량)을 사용하여 방법 1에 따라 6-(4-(벤질옥시)-2-플루오로페닐)-5-플루오로피콜린산을 28% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00253
6-(4-(벤질옥시)-2-플루오로페닐)-3-플루오로피콜린산의 합성
Figure 112011023850813-pct00254
6-브로모-3-플루오로피콜린산 (1.0 당량) 및 4-(벤질옥시)-2-플루오로페닐보론산 (1.3 당량) 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.15 당량)을 사용하여 방법 1에 따라 6-(4-(벤질옥시)-2-플루오로페닐)-3-플루오로피콜린산을 41% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00255
6-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-3-플루오로피콜린산의 합성
Figure 112011023850813-pct00256
6-브로모-3-플루오로피콜린산 (1.0 당량) 및 2,6-디플루오로-4-메톡시페닐보론산 (1.3 당량) 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.15 당량)을 사용하여 방법 1에 따라 6-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-3-플루오로피콜린산을 9% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00257
6-시클로헥세닐-5-플루오로피콜린산의 합성
Figure 112011023850813-pct00258
6-브로모-5-플루오로피콜린산 (1.0 당량) 및 시클로헥세닐보론산 (1.3 당량) 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.15 당량)을 사용하여 방법 1에 따라 6-시클로헥세닐-5-플루오로피콜린산을 61% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00259
방법 3
6-시클로헥실-5-플루오로피콜린산의 합성
Figure 112011023850813-pct00260
MeOH (0.07 M) 중의 6-시클로헥세닐-5-플루오로피콜린산 (1.0 당량)의 탈기된 용액에 10% Pd/C (0.1 당량)를 첨가하고, 반응물을 수소 벌룬 하에 밤새 교반하였다. 이어서, 용액을 여과하고, MeOH로 헹구고, 여과물을 농축시켜, 6-시클로헥실-5-플루오로피콜린산을 65% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00261
5-플루오로-6-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)피콜린산의 합성
Figure 112011023850813-pct00262
6-브로모-5-플루오로피콜린산 (1.0 당량) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (2.0 당량) 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.2 당량)을 사용하여 방법 1에 따라 5-플루오로-6-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)피콜린산을 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00263
메틸 5-플루오로-6-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)피콜리네이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00264
DCM (0.3 M) 중의 5-플루오로-6-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)피콜린산 (1.0 당량)의 용액에 EDC-HCl (1.0 당량), DMAP (1.0 당량), 및 MeOH (10 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 25 내지 50% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물로서 메틸 5-플루오로-6-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)피콜리네이트를 35% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00265
메틸 5-플루오로-6-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)피콜리네이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00266
MeOH (0.07 M) 중의 메틸 5-플루오로-6-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)피콜리네이트 (1.0 당량)의 탈기된 용액에 10% Pd/C (0.1 당량)를 첨가하고, 반응물을 수소 벌룬 하에 밤새 교반하였다. 이어서, 용액을 여과하고, MeOH로 헹구고, 여과물을 농축시켜, 메틸 5-플루오로-6-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)피콜리네이트를 91% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00267
메틸 5-플루오로-6-(4-옥소시클로헥실)피콜리네이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00268
아세톤 및 물 (1:1, 0.04 M) 중의 메틸 5-플루오로-6-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)피콜리네이트 (1.0 당량)의 용액에 옥살산 탈수화물 (2.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 고체 NaHCO3의 첨가에 의해 중화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염수에 첨가하고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 메틸 5-플루오로-6-(4-옥소시클로헥실)피콜리네이트를 98% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00269
메틸 5-플루오로-6-(4-히드록시시클로헥실)피콜리네이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00270
MeOH (0.08 M) 중의 메틸 5-플루오로-6-(4-옥소시클로헥실)피콜리네이트 (1.0 당량)의 0℃ 용액에 NaBH4를 첨가하였다. 용액을 밤새 실온으로 가온시키고, 이어서 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시키고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 메틸 5-플루오로-6-(4-히드록시시클로헥실)피콜리네이트를 두 이성질체의 혼합물 (5:1)로서 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00271
메틸 6-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)-5-플루오로피콜리네이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00272
DMF (0.15 M) 중의 메틸 5-플루오로-6-(4-히드록시시클로헥실)피콜리네이트 (1.0 당량)의 용액에 이미다졸 (4.0 당량) 및 TBDMSCl (2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트에 첨가하고, 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 메틸 6-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)-5-플루오로피콜리네이트를 이성질체의 혼합물 (3:1)로서 97% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00273
6-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)-5-플루오로피콜린산의 합성
Figure 112011023850813-pct00274
THF/MeOH (2:1, 0.09 M) 중의 메틸 6-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)-5-플루오로피콜리네이트 (1.0 당량)의 용액에 LiOH (1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 1 N HCl 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 6-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)-5-플루오로피콜린산을 이성질체의 혼합물 (3:1)로서 82% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00275
6-브로모-5-플루오로피콜린산의 합성
Figure 112011023850813-pct00276
H2O (30 mL) 중의 2-브로모-3-플루오로-6-메틸피리딘 (1.0 당량)에 과망간산칼륨 (1.0 당량)을 첨가하였다. 용액을 100℃에서 5시간 동안 가열하고, 이 시점에 추가의 과망간산칼륨 (1.0 당량)을 첨가하였다. 추가의 48시간 동안 가열한 후, 물질을 셀라이트 (4 cm x 2 인치)를 통해 여과하고, H2O (150 mL)로 헹구었다. 합한 수성 상을 1 N HCl로 pH = 4로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하고, NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 6-브로모-5-플루오로피콜린산 (17%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00277
방법 4
2-(2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로-6-메틸피리딘의 합성
Figure 112011023850813-pct00278
THF 및 물 (10:1, 0.2 M) 중의 2-브로모-3-플루오로-6-메틸피리딘 (1.0 당량)의 용액에 2,6-디플루오로페닐보론산 (2.0 당량) 및 불화칼륨 (3.3 당량)을 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 탈기시키고, 이어서 Pd2(dba)3 (0.05 당량)을 첨가한 후, 트리-t-부틸포스핀 (0.1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 60℃로 교반하고, 이 시점에 모든 출발 물질이 소비되었다 (LC/MS에 의해 나타남). 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 분배시키고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 0.1 M으로 EtOH 중에 희석하고, 0.5 당량의 NaBH4를 첨가하여 dba를 환원시켰다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭시키고, 진공 하에 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 생성물을 에테르 중에서 추출하고, 염수로 세척하고, 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에 로딩하고, 헥산 및 에틸 아세테이트 (0% 내지 10% 에틸 아세테이트)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피 (ISCO)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 농축시켜, 2-(2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로-6-메틸피리딘을 밝은 황색 오일로서 86% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00279
방법 5
6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린산의 합성
Figure 112011023850813-pct00280
물 (0.05 M) 중의 2-(2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로-6-메틸피리딘 (1.0 당량)의 용액에 KMnO4 (2.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 환류로 밤새 가열하였다. 추가의 2.0 당량의 KMnO4를 첨가하고, 환류에서 추가의 8시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 물로 세척하였다. 여과물을 6 N HCl로 pH = 3으로 산성화시키고, 백색 침전물을 여과하였다. 여과물을 pH = 1로 추가로 산성화시키고, 다시 여과하였다. 여과물을 수성 층 내에 더 이상의 생성물이 존재하지 않을 때까지 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1 N NaOH로 세척하고, 수성 층을 pH = 1로 산성화시키고, 백색 결정을 여과하였다. 합한 생성물로부터 6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린산을 백색 고체로서 32% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00281
6-(2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로-2-메틸피리딘의 합성
Figure 112011023850813-pct00282
에탄올 및 톨루엔 (1:1, 0.2 M) 중의 6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘 (1.0 당량)의 용액에 2,6-디플루오로페닐보론산, DIEA (5 당량) 및 Pd(PPh3)4 (0.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로파에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 용액을 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 조 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산 (2.5 내지 20% 에틸 아세테이트)으로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 농축에 따라, 6-(2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로-2-메틸피리딘을 88% 수율로 단리하였다.
Figure 112011023850813-pct00283
6-(2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로피콜린산의 합성
Figure 112011023850813-pct00284
6-(2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로-2-메틸피리딘 (1.0 당량) 및 과망간산칼륨 (6.0 당량)을 사용하여 방법 5에 따라 6-(2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로피콜린산을 30% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00285
2-(2,6-디플루오로-3-메톡시페닐)-3-플루오로-6-메틸피리딘의 합성
Figure 112011023850813-pct00286
2-브로모-3-플루오로-6-메틸피리딘 (1.0 당량) 및 2,6-디플루오로-3-메톡시페닐보론산 (2.0 당량)을 사용하여 방법 4에 따라 2-(2,6-디플루오로-3-메톡시페닐)-3-플루오로-6-메틸피리딘을 60% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00287
6-(2,6-디플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피콜린산의 합성
Figure 112011023850813-pct00288
2-(2,6-디플루오로-3-메톡시페닐)-3-플루오로-6-메틸피리딘 (1.0 당량) 및 과망간산칼륨 (4.0 당량)을 사용하여 방법 5에 따라 6-(2,6-디플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피콜린산을 27% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00289
3-플루오로-6-메틸-2-(2,3,5-트리플루오로페닐)피리딘의 합성
Figure 112011023850813-pct00290
디옥산 (0.2 M) 중의 2-브로모-3-플루오로-6-메틸피리딘 (1.0 당량)의 용액에 2,3,5-트리플루오로페닐보론산 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.1 당량)을 첨가하였다. 수성 탄산나트륨 (2 M 용액, 2.0 당량)을 첨가하고, 반응물을 마이크로파에서 120℃에서 15분 동안 가열하였다. 용액을 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 사이에 분배시키고, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:3)으로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-플루오로-6-메틸-2-(2,3,5-트리플루오로페닐)피리딘을 87% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00291
5-플루오로-6-(2,3,5-트리플루오로페닐)피콜린산의 합성
Figure 112011023850813-pct00292
물 및 t-BuOH (2:1, 0.06 M) 중의 3-플루오로-6-메틸-2-(2,3,5-트리플루오로페닐)피리딘 (1.0 당량)의 용액에 과망간산칼륨 (10 당량)을 첨가하고, 용액을 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 용액을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜, 5-플루오로-6-(2,3,5-트리플루오로페닐)피콜린산을 89% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00293
메틸 6-브로모-5-플루오로피콜리네이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00294
메탄올 (0.2 M) 중의 6-브로모-5-플루오로피콜린산 (1.0 당량)의 용액에 H2SO4 (4.2 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의해 모니터링되는 반응 완료시, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 천천히 켄칭시켰다. 반응물을 분별 깔대기에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 메틸 6-브로모-5-플루오로피콜리네이트를 백색 고체로서 (>99%) 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00295
방법 6
메틸 6-(3-(벤질옥시)-2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜리네이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00296
THF 및 물 (10:1, 0.1 M) 중의 메틸 6-브로모-5-플루오로피콜리네이트 (1.0 당량)의 용액에 3-(벤질옥시)-2,6-디플루오로페닐보론산 (2.5 당량) 및 불화칼륨 (3.3 당량)을 첨가하였다. 반응물을 질소로 탈기시키고, 이어서 Pd2(dba)3 (0.25 당량) 및 트리-tert-부틸포스핀 (0.5 당량)을 첨가하고, 반응물을 80℃로 1시간 동안 가열하였다. LC/MS 분석에서 출발 물질에서 생성물로의 완전한 전환이 나타났다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔로 융합시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산 (0% 내지 30% 에틸 아세테이트)으로 용출시키는 ISCO 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물로서 메틸 6-(3-(벤질옥시)-2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 밝은 황색 오일로서 96% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00297
메틸 6-(3-(벤질옥시)-2,6-디플루오로페닐)피콜리네이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00298
메틸 6-브로모피콜리네이트 (1.0 당량) 및 3-(벤질옥시)-2,6-디플루오로페닐보론산 (2.5 당량)을 사용하여 방법 6에 따라 메틸 6-(3-(벤질옥시)-2,6-디플루오로페닐)피콜리네이트를 밝은 황색 고체로서 95% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00299
메틸 6-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-5-플루오로피콜리네이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00300
메틸 6-브로모피콜리네이트 (1.0 당량) 및 2,6-디플루오로-4-메톡시페닐보론산 (2.5 당량)을 사용하여 방법 6에 따라 메틸 6-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 백색 고체로서 85% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00301
6-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-5-플루오로피콜린산의 합성
Figure 112011023850813-pct00302
THF/MeOH (2:1, 0.09 M) 중의 메틸 6-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-5-플루오로피콜리네이트 (1.0 당량)의 용액에 LiOH (1.5 당량)를 첨가하고, 이어서 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 1 N HCl로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 6-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-5-플루오로피콜린산을 84% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00303
방법 7
메틸 6-(2,6-디플루오로-3-히드록시페닐)-5-플루오로피콜리네이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00304
메탄올 (0.1 M) 중의 메틸 6-(3-(벤질옥시)-2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜리네이트 (1.0 당량)의 용액에 에틸 아세테이트 중의 10% Pd/C (0.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 수소 분위기 하에 배치하고, 2시간 동안 교반하였다. 완료시, 용액을 셀라이트 패드로 여과하고, 패드를 메탄올로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜, 메틸 6-(2,6-디플루오로-3-히드록시페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 회색 오일로서 86% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00305
메틸 6-(2,6-디플루오로-3-히드록시페닐)피콜리네이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00306
메틸 6-(3-(벤질옥시)-2,6-디플루오로페닐)피콜리네이트 (1.0 당량)를 사용하여 방법 7에 따라 메틸 6-(2,6-디플루오로-3-히드록시페닐)피콜리네이트를 밝은 갈색 고체로서 96% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00307
메틸 6-(2-플루오로-5-포르밀페닐)피콜리네이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00308
마이크로파 바이알 내에서 DME (0.03 M) 중의 메틸 6-브로모피콜리네이트 (1.0 당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.05 당량), 2-플루오로-5-포르밀페닐보론산 (1.5 당량) 및 2 M Na2CO3 (2 당량)을 첨가하였다. 시약을 120℃로 20분 동안 가열하였다. 목적 생성물과 상응하는 카르복실산의 혼합물이 LC/MS에 의해 검출되었고, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, HCl로 세척하고 (pH = 5), 산성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 밝은 갈색 고체를 수득하였다. 고체를 MeOH에 용해시키고, 3 당량의 TMS-디아조메탄으로 실온에서 처리하였다. 카르복실산에서 상응하는 메틸 에스테르로의 완전한 전환시, 반응물을 진공 하에 농축시키고, 조 물질을 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (ISCO)에 의해 정제하여, 메틸 6-(2-플루오로-5-포르밀페닐)피콜리네이트를 황색 고체로서 58% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00309
(E)-메틸 6-(2-플루오로-5-(프로프-1-에닐)페닐)피콜리네이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00310
MeOH (0.17 M) 중의 메틸 6-(2-플루오로-5-포르밀페닐)피콜리네이트 (1.0 당량)의 용액에 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (1.0 당량), 그 후 나트륨 메톡시드 (1.5 당량)를 첨가하였다. 반응물을 65℃로 5시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (ISCO)에 의해 정제하여 (E)-메틸 6-(2-플루오로-5-(프로프-1-에닐)페닐)피콜리네이트를 백색 고체로서 81% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00311
메틸 6-(2-플루오로-5-프로필페닐)피콜리네이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00312
MeOH (0.04 M) 중의 (E)-메틸 6-(2-플루오로-5-(프로프-1-에닐)페닐)피콜리네이트 (1.0 당량)의 용액에 10% Pd/C (0.5 당량)를 첨가하고, 반응물을 수소 분위기 하에 배치하고, 밤새 교반하며 방치시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 메틸 6-(2-플루오로-5-프로필페닐)피콜리네이트를 밝은 회색 오일로서 97% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00313
6-(2-플루오로-5-프로필페닐)피콜린산의 합성
Figure 112011023850813-pct00314
THF 중의 메틸 6-(2-플루오로-5-프로필페닐)피콜리네이트 (1.0 당량)의 용액에 수산화리튬 (10 당량)을 첨가하고, 이어서 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. THF 용매를 진공 하에 제거하고, 남아있는 염기성 상을 진한 HCl로 산성화시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 6-(2-플루오로-5-프로필페닐)피콜린산을 35% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00315
방법 8
메틸 6-(2,6-디플루오로-3-(트리플루오로메틸-술포닐옥시)페닐)-5-플루오로피콜리네이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00316
DCM (0.2 M) 중의 메틸 6-(2,6-디플루오로-3-히드록시페닐)-5-플루오로피콜리네이트 (1.0 당량)의 용액에 DIEA (2.0 당량) 및 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸술포닐)메탄술폰아미드 (1.5 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 물로 켄칭시키고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산 (0 내지 30% 에틸 아세테이트)으로 용출시키는 ISCO 크로마토그래피에 의해 정제하여였다. 순수한 분획을 농축시켜 목적 생성물로서 메틸 6-(2,6-디플루오로-3-(트리플루오로메틸술포닐옥시)페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 투명한 오일로서 68% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00317
메틸 6-(2,6-디플루오로-3-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-페닐)피콜리네이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00318
메틸 6-(2,6-디플루오로-3-(트리플루오로메틸술포닐옥시)페닐)-5-플루오로피콜리네이트 (1.0 당량)를 사용하여 방법 8에 따라 메틸 6-(2,6-디플루오로-3-(트리플루오로메틸술포닐옥시)페닐)피콜리네이트를 무색 오일로서 >99% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00319
6-(2,6-디플루오로-3-메틸페닐)-5-플루오로피콜린산의 합성
Figure 112011023850813-pct00320
디옥산 및 물 (10:1, 0.15 M) 중의 메틸 6-(2,6-디플루오로-3-(트리플루오로메틸술포닐옥시)페닐)-5-플루오로피콜리네이트 (1.0 당량)의 용액에 메틸 보론산 (3.0 당량) 및 탄산칼륨 (3.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 질소로 탈기시키고, 이어서 Pd(PPh3)4 (0.1 당량)를 용액에 첨가하고, 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 이 시점에 반응물의 LC/MS에서 카르복실산 생성물 (M+H = 268)로의 완전한 전환이 나타났다. 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 두 층을 분리하고, 수성 상을 진한 HCl로 pH = 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 6-(2,6-디플루오로-3-메틸페닐)-5-플루오로피콜린산을 투명한 오일로서 97% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00321
메틸 6-(2,6-디플루오로-3-메틸페닐)피콜리네이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00322
톨루엔 중의 메틸 6-(2,6-디플루오로-3-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-페닐)피콜리네이트 (1.0 당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.1 당량), 그 후 디메틸 아연 (3.0 당량)을 첨가하였다. 용액이 오렌지색으로부터 밝은 황색으로 변하였다. 반응물을 80℃로 2시간 동안 가열하였고, 이 시점에 LC/MS 분석에서 생성물로의 완전한 전환이 나타났다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 메틸 6-(2,6-디플루오로-3-메틸페닐)피콜리네이트를 갈색 오일로서 정량적 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00323
6-(2,6-디플루오로-3-메틸페닐)피콜린산의 합성
Figure 112011023850813-pct00324
THF 중의 메틸 6-(2,6-디플루오로-3-메틸페닐)피콜리네이트 (1.0 당량)의 용액에 수산화나트륨 (10 당량)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N NaOH (2x)로 세척하였다. 합한 염기성 수성 세척물을 합하고, 진한 HCl로 산성화시켰다. 산성 수성 상을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 6-(2,6-디플루오로-3-메틸페닐)피콜린산을 백색 고체로서 85% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00325
6-(3-에틸-2,6-디플루오로페닐)피콜린산의 합성
Figure 112011023850813-pct00326
톨루엔 (0.15 M) 중의 메틸 6-(2,6-디플루오로-3-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-페닐)피콜리네이트 (1.0 당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.1 당량), 그 후 디에틸 아연 (3.0 당량)을 첨가하였다. 용액이 오렌지색으로부터 밝은 황색으로 변하였다. 반응물을 70℃로 2시간 동안 가열하였고, 이 시점에 LC/MS 분석에서 가수분해 생성물 (목적 생성물 및 알려지지 않은 부산물)의 1:3:1 비율의 혼합물이 나타났다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N NaOH (2x)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 THF에 재용해시키고, 1시간 동안 1 N NaOH로 처리하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N NaOH (2x)로 세척하였다. 염기성 세척물을 합하고, 진한 HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 6-(3-에틸-2,6-디플루오로페닐)피콜린산을 밝은 갈색 오일로서 >99% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00327
방법 9
0.5 M 농도의, DMF 중의 각각 1 당량의 아민, 카르복실산, HOAT 및 EDC의 균질 용액을 24시간 동안 그대로 방치시키고, 이 시점에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적한 보호된 아미드 생성물을 수득하였다. 별법으로, 조 반응 혼합물을 HPLC에 의해 직접 정제하였다. 동결건조함에 따라, 보호된 아미드 생성물의 TFA 염을 수득하였다. 별법으로, HPLC 분획을 EtOAc 및 고체 Na2CO3에 첨가하고, 분리하고, NaCl(포화)로 세척할 수 있다. MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거함에 따라, 보호된 아미드 생성물을 유리 염기로서 수득하였다. 별법으로, 조 반응 혼합물을 추가의 정제 없이 탈보호 단계에 사용하였다.
N-Boc 보호된 아민이 존재하는 경우, 이를 14시간 동안 과량의 4 M HCl/디옥산으로 처리하거나 또는 2시간 동안 25% TFA/CH2Cl2로 처리함으로써 제거하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거함에 따라, 물질을 동결건조 후 RP HPLC에 의해 정제하여 아미드 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 별법으로, HPLC 분획을 EtOAc 및 고체 Na2CO3에 첨가하고, 분리하고, NaCl(포화)로 세척할 수 있다. MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여, 유리 염기를 수득하였다. MeCN/H2O에 용해시키고, 1 당량의 1 N HCl을 첨가하고, 동결건조하여, 아미드 생성물의 HCl 염을 수득하였다.
N-Boc1,2 아미노 알콜 시클릭 카르바메이트가 존재하는 경우, Boc 탈보호 전에 시클릭 카르바메이트를 3시간 동안 0.1 M 농도의 에탄올 중의 Cs2CO3 (0.5 당량)으로 처리함으로써 절단할 수 있다. 진공 하에 휘발성 물질의 제거 후, Boc 아미노기를 상기에 기재된 바와 같이 탈보호하였다.
N-Boc, OAc 기가 존재하는 경우, Boc 탈보호 전에, 아세테이트기를 24시간 동안 0.1 M 농도의 에탄올 중의 K2CO3 (2.0 당량)으로 처리함으로써 절단할 수 있다.
N-프탈이미드기가 존재하는 경우, 아민을 3시간 동안 65℃에서 MeOH 중의 히드라진으로 처리함으로써 탈보호하였다. 백색 침전물의 냉각 및 여과에 따라, 여과물을 농축시키고, RP HPLC에 의해 정제하여 아미노 아미드 생성물을 수득하였다.
TBDMS 에테르가 존재하는 경우, 이를 Boc 제거 전에 12시간 동안 실온에서 6 N HCl, THF, 메탄올 (1:2:1)로 처리함으로써 탈보호하였다. 진공 하에 휘발성 물질의 제거 후, Boc 아미노기를 상기한 바와 같이 탈보호하였다. 별법으로, TBDMS 에테르 및 BOC기는 rt에서 24시간 동안 방치시키거나 60℃에서 3시간 동안 가열하면 둘 다 6 N HCl, THF, 메탄올 (1:2:1)에 의해 탈보호될 수 있었다.
OMe기가 존재하는 경우, 이를 24시간 동안 DCM 중의 1 M BBr3 (2.0 당량)으로 처리함으로써 탈보호하였다. 물을 적가하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 물질을 상기한 바와 같은 역상 HPLC에 의해 정제하였다.
OBn기가 존재하는 경우, 이를 에틸 아세테이트 및 메탄올 (1:2) 중에서 수소 분위기 하에 10% Pd/C (0.2 당량)으로 처리함으로써 탈보호하였다. 완료시, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다.
(+/-)-3-아미노-N-(4-(3-아미노-4-히드록시시클로헥스-1-에닐)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)피콜린아미드의 합성
Figure 112011023850813-pct00328
방법 9에 따라, (+/-)-tert-부틸 3-(3-아미노피리딘-4-일)-6-(tert-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥스-2-에닐카르바메이트 및 3-아미노-6-(2,6-디플루오로페닐)피콜린산을 커플링하고 탈보호하여, (+/-)-3-아미노-N-(4-(3-아미노-4-히드록시시클로헥스-1-에닐)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)피콜린아미드를 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00329
(+/-)-3-아미노-N-(4-(3-아미노-4-히드록시시클로헥실)-피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)피콜린아미드의 합성
Figure 112011023850813-pct00330
방법 9에 따라, (+/-)-tert-부틸 5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실카르바메이트 및 3-아미노-6-(2,6-디플루오로페닐)피콜린산을 커플링하고 탈보호하여, (+/-)-3-아미노-N-(4-(3-아미노-4-히드록시시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)피콜린아미드를 TFA 염으로서 18% 수율로 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00331
방법 9의 절차에 따라, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112011023850813-pct00332
Figure 112011023850813-pct00333
Figure 112011023850813-pct00334
Figure 112011023850813-pct00335
Figure 112011023850813-pct00336
Figure 112011023850813-pct00337
Figure 112011023850813-pct00338
Figure 112011023850813-pct00339
Figure 112011023850813-pct00340
Figure 112011023850813-pct00341
Figure 112011023850813-pct00342
Figure 112011023850813-pct00343
Figure 112011023850813-pct00344
Figure 112011023850813-pct00345
Figure 112011023850813-pct00346
Figure 112011023850813-pct00347
Figure 112011023850813-pct00348
Figure 112011023850813-pct00349
Figure 112011023850813-pct00350
6-브로모-N-(4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥스-1-에닐)피리딘-3-일)-5-플루오로피콜린아미드의 합성
Figure 112011023850813-pct00351
방법 9에 따라, 4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥스-1-에닐)피리딘-3-아민 및 6-브로모-5-플루오로피콜린산을 커플링하고, EtOAc를 첨가하고, H2O, NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킴에 따라, 6-브로모-N-(4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥스-1-에닐)피리딘-3-일)-5-플루오로피콜린아미드를 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00352
6-브로모-N-(4-((1R,3S)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-시클로헥실)피리딘-3-일)-5-플루오로피콜린아미드의 합성
Figure 112011023850813-pct00353
방법 9에 따라, 2-(3-(3-아미노피리딘-4-일)시클로헥실)이소인돌린-1,3-디온 및 6-브로모-5-플루오로피콜린산을 커플링하고, EtOAc를 첨가하고, H2O, NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킴에 따라, 6-브로모-N-(4-((1R,3S)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)시클로헥실)피리딘-3-일)-5-플루오로피콜린아미드를 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00354
3-아미노-6-브로모-N-(4-((1R,3S)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)시클로헥실)피리딘-3-일)-5-플루오로피콜린아미드의 합성
Figure 112011023850813-pct00355
방법 9에 따라, 2-(3-(3-아미노피리딘-4-일)시클로헥실)이소인돌린-1,3-디온 및 3-아미노-6-브로모-5-플루오로피콜린산을 커플링하고, EtOAc를 첨가하고, H2O, NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킴에 따라, 3-아미노-6-브로모-N-(4-((1R,3S)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)시클로헥실)피리딘-3-일)-5-플루오로피콜린아미드를 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00356
tert-부틸 (1S,3R,5S)-3-(3-(6-브로모-5-플루오로피콜린아미도)-피리딘-4-일)-5-메틸시클로헥실카르바메이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00357
방법 9에 따라, tert-부틸 (1S,3R,5S)-3-(3-아미노피리딘-4-일)-5-메틸시클로헥실카르바메이트 및 6-브로모-5-플루오로피콜린산을 커플링하고, EtOAc를 첨가하고, H2O, NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킴에 따라, tert-부틸 (1S,3R,5S)-3-(3-(6-브로모-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-5-메틸시클로헥실카르바메이트를 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00358
(1R,2R,4R,6S)-4-(3-(6-브로모-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸시클로헥실 아세테이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00359
방법 9에 따라, (1R,2R,4R,6S)-4-(3-아미노피리딘-4-일)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸시클로헥실 아세테이트 및 6-브로모-5-플루오로피콜린산을 커플링하고, EtOAc를 첨가하고, H2O, NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킴에 따라, (1R,2R,4R,6S)-4-(3-(6-브로모-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸시클로헥실 아세테이트를 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00360
(+/-)-tert-부틸 5-(3-(6-브로모-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-7-메틸-2-옥소헥사히드로벤조[d]옥사졸-3(2H)-카르복실레이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00361
방법 9에 따라, (+/-)-tert-부틸 5-(3-아미노피리딘-4-일)-7-메틸-2-옥소헥사히드로벤조[d]옥사졸-3(2H)-카르복실레이트 및 6-브로모-5-플루오로피콜린산을 커플링하고, EtOAc를 첨가하고, H2O, NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킴에 따라, (+/-)-tert-부틸 5-(3-(6-브로모-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-7-메틸-2-옥소헥사히드로벤조[d]옥사졸-3(2H)-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00362
tert-부틸 5-(3-(6-브로모-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-2-옥소헥사히드로벤조[d]옥사졸-3(2H)-카르복실레이트의 합성
Figure 112011023850813-pct00363
방법 9에 따라, tert-부틸 5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-옥소헥사히드로벤조[d]옥사졸-3(2H)-카르복실레이트 및 6-브로모-5-플루오로피콜린산을 커플링하고, EtOAc를 첨가하고, H2O, NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킴에 따라, tert-부틸 5-(3-(6-브로모-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-2-옥소헥사히드로벤조[d]옥사졸-3(2H)-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00364
6-브로모-N-(4-((1R,5R)-5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3,3-디메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-5-플루오로피콜린아미드의 합성
Figure 112011023850813-pct00365
방법 9에 따라, 2-((1R,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-3,3-디메틸시클로헥실)이소인돌린-1,3-디온 및 6-브로모-5-플루오로피콜린산을 커플링하고, EtOAc를 첨가하고, H2O, NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킴에 따라, 6-브로모-N-(4-((1R,5R)-5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3,3-디메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-5-플루오로피콜린아미드를 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00366
N-(4-((1R,3R,4S,5R)-3,4-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-브로모-5-플루오로피콜린아미드의 합성
Figure 112011023850813-pct00367
방법 9에 따라, 4-((1R,3R,4S,5R)-3,4-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-아민 및 6-브로모-5-플루오로피콜린산을 커플링하고, EtOAc를 첨가하고, H2O, NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킴에 따라, N-(4-((1R,3R,4S,5R)-3,4-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-브로모-5-플루오로피콜린아미드를 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00368
N-(4-((1S,3S,4R,5S)-3,4-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-브로모-5-플루오로피콜린아미드의 합성
Figure 112011023850813-pct00369
방법 9에 따라, 4-((1S,3S,4R,5S)-3,4-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-아민 및 6-브로모-5-플루오로피콜린산을 커플링하고, EtOAc를 첨가하고, H2O, NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킴에 따라, N-(4-((1S,3S,4R,5S)-3,4-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-브로모-5-플루오로피콜린아미드를 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00370
방법 10
6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로-N-(4-(3-히드록시-5-메틸시클로헥스-1-에닐)피리딘-3-일)피콜린아미드의 합성
Figure 112011023850813-pct00371
1:1 EtOH/톨루엔 (0.1 M) 중의 6-브로모-N-(4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥스-1-에닐)피리딘-3-일)-5-플루오로피콜린아미드 (1.0 당량), 2,6-디플루오로페닐 보론산 (3.0 당량), 테트라키스트리페닐포스핀 (0.2 당량) 및 트리에틸아민 (3.0 당량)의 용액을 1200초 동안 마이크로파 조사 하에 120℃에서 가열하였다. 냉각시키고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거함에 따라, 스즈끼(Suzuki) 생성물을 역상 HPLC에 의해 직접 정제하였다. 생성물 분획을 동결건조시키고, 생성된 TBDMS 에테르를 방법 9에서 기재한 바와 같이 탈보호하여, RP HPLC 정제 및 동결건조 후, 6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로-N-(4-(3-히드록시-5-메틸시클로헥스-1-에닐)피리딘-3-일)피콜린아미드를 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00372
N-(4-((1R,3S)-3-아미노시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드의 합성
Figure 112011023850813-pct00373
1:1 EtOH/톨루엔 (0.1 M) 중의 6-브로모-N-(4-((1R,3S)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)시클로헥실)피리딘-3-일)-5-플루오로피콜린아미드 (1.0 당량), 2,6-디플루오로페닐 보론산 (3.0 당량), 테트라키스트리페닐포스핀 (0.2 당량) 및 트리에틸아민 (3.0 당량)의 용액을 1200초 동안 마이크로파 조사 하에 120℃에서 가열하였다. 냉각시키고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거함에 따라, 스즈끼 생성물을 역상 HPLC에 의해 직접 정제하였다. 생성물 분획을 동결건조시키고, 생성된 프탈이미드기를 방법 9에서 기재한 바와 같이 탈보호하여, RP HPLC 정제 및 동결건조 후, N-(4-((1R,3S)-3-아미노시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드를 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00374
3-아미노-N-(4-((1R,3S)-3-아미노시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드의 합성
Figure 112011023850813-pct00375
1:1 EtOH/톨루엔 (0.1 M) 중의 3-아미노-6-브로모-N-(4-((1R,3S)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)시클로헥실)피리딘-3-일)-5-플루오로피콜린아미드 (1.0 당량), 2,6-디플루오로페닐 보론산 (3.0 당량), 테트라키스트리페닐포스핀 (0.2 당량) 및 트리에틸아민 (3.0 당량)의 용액을 1200초 동안 마이크로파 조사 하에 120℃에서 가열하였다. 냉각시키고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거함에 따라, 스즈끼 생성물을 역상 HPLC에 의해 직접 정제하였다. 생성물 분획을 동결건조시키고, 생성된 프탈이미드 기를 방법 9에서 기재한 바와 같이 탈보호하여, RP HPLC 정제 및 동결건조 후, 3-아미노-N-(4-((1R,3S)-3-아미노시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드를 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00376
N-(4-(3-아미노-4-히드록시시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드의 합성
Figure 112011023850813-pct00377
1:1 EtOH/톨루엔 (0.1 M) 중의 tert-부틸 5-(3-(6-브로모-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-2-옥소헥사히드로벤조[d]옥사졸-3(2H)-카르복실레이트 (1.0 당량), 2,6-디플루오로페닐 보론산 (3.0 당량), 테트라키스트리페닐포스핀 (0.2 당량) 및 트리에틸아민 (3.0 당량)의 용액을 1200초 동안 마이크로파 조사 하에 120℃에서 가열하였다. 냉각시키고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거함에 따라, 스즈끼 생성물을 역상 HPLC에 의해 직접 정제하였다. 생성물 분획을 동결건조시키고, 생성된 시클릭 카르바메이트 및 Boc기를 방법 9에서 기재한 바와 같이 탈보호하여, RP HPLC 정제 및 동결건조 후, N-(4-(3-아미노-4-히드록시시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드를 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00378
5-아미노-N-(4-((1R,3S)-3-아미노시클로헥실)피리딘-3-일)-3,3'-디플루오로-2,4'-비피리딘-6-카르복스아미드의 합성
Figure 112011023850813-pct00379
1:1 EtOH/톨루엔 (0.1 M) 중의 3-아미노-6-브로모-N-(4-((1R,3S)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)시클로헥실)피리딘-3-일)-5-플루오로피콜린아미드 (1.0 당량), 3-플루오로피리딘-4-일보론산 (3.0 당량), 테트라키스트리페닐포스핀 (0.2 당량) 및 트리에틸아민 (3.0 당량)의 용액을 1200초 동안 마이크로파 조사 하에 120℃에서 가열하였다. 냉각시키고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거함에 따라, 스즈끼 생성물을 역상 HPLC에 의해 직접 정제하였다. 생성물 분획을 동결건조시키고, 생성된 프탈이미드기를 방법 9에서 기재한 바와 같이 탈보호하여, RP HPLC 정제 및 동결건조 후, 5-아미노-N-(4-((1R,3S)-3-아미노시클로헥실)피리딘-3-일)-3,3'-디플루오로-2,4'-비피리딘-6-카르복스아미드를 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00380
N-(4-((1R,3S,5S)-3-아미노-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로-3-히드록시페닐)-5-플루오로피콜린아미드의 합성
Figure 112011023850813-pct00381
마이크로파 바이알 내의 tert-부틸 (1S,3R,5S)-3-(3-(6-브로모-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-5-메틸시클로헥실카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 2,6-디플루오로-3-히드록시페닐보론산 (5.0 당량), KF (5.5 당량) 및 Pd2(dba)3 (0.2 당량), 그 후 THF 및 물 (10:1, 0.03 M)을 첨가하였다. 이 혼합물에 P(t-Bu)3 (0.4 당량)을 첨가하고, 반응물을 마이크로파에서 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 유기 상을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 세척하고, 유기물을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 생성물 분획을 동결건조시키고, 생성된 BOC기를 방법 9에서 기재한 바와 같이 탈보호하여, RP HPLC 정제 및 동결건조 후, N-(4-((1R,3S,5S)-3-아미노-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로-3-히드록시페닐)-5-플루오로피콜린아미드를 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00382
방법 10을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112011023850813-pct00383
Figure 112011023850813-pct00384
Figure 112011023850813-pct00385
실시예 139
N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-아미노-4-플루오로-5-메틸시클로헥실)-피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드의 합성
Figure 112011023850813-pct00386
DCM (0.04 M) 중의 tert-부틸 (1R,2R,3S,5R)-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-2-히드록시-3-메틸시클로헥실카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 0℃에서 DAST (1.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 TFA (10 당량)를 반응물에 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-아미노-4-플루오로-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드를 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112011023850813-pct00387
LC/MS 및 LC 특성화에 추가로, 대표적 화합물을 1H-NMR에 의해 분석하였다. 다음은 본 발명의 화합물의 전형적 스펙트럼이다.
Figure 112011023850813-pct00388
실시예 140
Pim1 ATP 고갈 검정
PIM1의 활성을 루시퍼라제-루시페린 기재의 ATP 검출 시약을 사용하여 측정하여, 키나제-촉매화된 포스포릴의 펩티드 기질로의 전달로부터 초래되는 ATP 고갈을 정량화하였다. 시험하고자 하는 화합물을 100% DMSO에 용해시키고, 백색 384-웰 플레이트에 웰 당 0.5 ㎕로 직접 분배하였다. 반응을 개시하기 위해, 분석 완충액 (50 mM HEPES pH 7.5, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.05% BSA) 중 10 ㎕의 5 nM Pim1 키나제 및 80 μM BAD 펩티드 (RSRHSSYPAGT-OH)를 각 웰에 첨가하였다. 15분 후, 분석 완충액 중 40 μM ATP 10 ㎕를 첨가하였다. 최종 분석 농도는 2.5 nM PIM1, 20 μM ATP, 40 μM BAD 펩티드 및 2.5% DMSO였다. 대략 50%의 ATP가 고갈될 때까지 반응을 수행하고, 이어서 20 ㎕ 키나제글로 플러스(KinaseGlo Plus) (프로메가 코포레이션(Promega Corporation)) 용액을 첨가하여 중단시켰다. 중단된 반응물을 10분 동안 인큐베이션하고, 남아있는 ATP를 빅터(Victor)2 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer)) 상에서 발광을 통해 검출하였다. 상기 실시예의 화합물을 Pim1 ATP 고갈 검정에 의해 시험하여, 하기 표 3에 나타낸 바와 같은 IC50 값을 나타낸다는 것을 확인하였다. IC50 (최대 억제 농도의 1/2)은 시험관내에서 시험 화합물의 표적의 50% 억제에 필요한 시험 화합물의 농도를 나타낸다.
실시예 141
Pim2 ATP 고갈 검정
PIM2의 활성을 루시퍼라제-루시페린 기재의 ATP 검출 시약을 사용하여 측정하여, 키나제-촉매화된 포스포릴의 펩티드 기질로의 전달로부터 초래되는 ATP 고갈을 정량화하였다. 시험하고자 하는 화합물을 100% DMSO에 용해시키고, 백색 384-웰 플레이트에 웰 당 0.5 ㎕로 직접 분배하였다. 반응을 개시하기 위해, 분석 완충액 (50 mM HEPES pH 7.5, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.05% BSA) 중 10 ㎕의 10 nM Pim2 키나제 및 20 μM BAD 펩티드 (RSRHSSYPAGT-OH)를 각 웰에 첨가하였다. 15분 후, 분석 완충액 중 8 μM ATP 10 ㎕를 첨가하였다. 최종 분석 농도는 5 nM PIM2, 4 μM ATP, 10 μM BAD 펩티드 및 2.5% DMSO였다. 대략 50%의 ATP가 고갈될 때까지 반응을 수행하고, 이어서 20 ㎕ 키나제글로 플러스 (프로메가 코포레이션) 용액을 첨가하여 중단시켰다. 중단된 반응물을 10분 동안 인큐베이션하고, 남아있는 ATP를 빅터2 (퍼킨 엘머) 상에서 발광을 통해 검출하였다. 상기 실시예의 화합물을 Pim2 ATP 고갈 검정에 의해 시험하여, 하기 표 3에 나타낸 바와 같은 IC50 값을 나타낸다는 것을 확인하였다.
실시예 142
Pim3 ATP 고갈 검정
PIM3의 활성을 루시퍼라제-루시페린 기재의 ATP 검출 시약을 사용하여 측정하여, 키나제-촉매화된 포스포릴의 펩티드 기질로의 전달로부터 초래되는 ATP 고갈을 정량화하였다. 시험하고자 하는 화합물을 100% DMSO에 용해시키고, 백색 384-웰 플레이트에 웰 당 0.5 ㎕로 직접 분배하였다. 반응을 개시하기 위해, 분석 완충액 (50 mM HEPES pH 7.5, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.05% BSA) 중 10 ㎕의 10 nM Pim3 키나제 및 200 μM BAD 펩티드 (RSRHSSYPAGT-OH)를 각 웰에 첨가하였다. 15분 후, 분석 완충액 중 80 μM ATP 10 ㎕를 첨가하였다. 최종 분석 농도는 5 nM PIM1, 40 μM ATP, 100 μM BAD 펩티드 및 2.5% DMSO였다. 대략 50%의 ATP가 고갈될 때까지 반응을 수행하고, 이어서 20 ㎕ 키나제글로 플러스 (프로메가 코포레이션) 용액을 첨가하여 중단시켰다. 중단된 반응물을 10분 동안 인큐베이션하고, 남아있는 ATP를 빅터2 (퍼킨 엘머) 상에서 발광을 통해 검출하였다. 상기 실시예의 화합물을 Pim3 ATP 고갈 검정에 의해 시험하여, 하기 표 3에 나타낸 바와 같은 IC50 값을 나타낸다는 것을 확인하였다.
실시예 143
세포 증식 검정
KMS11 (인간 골수종 세포주)을 10% FBS, 나트륨 피루베이트 및 항생물질로 보충된 IMDM 중에서 배양하였다. 검정 당일에, 세포를 상기 동일한 배지 중에 96 웰 조직 배양 플레이트 내에 바깥쪽 웰은 비워두고 웰 당 2000개 세포의 밀도로 플레이팅하였다. MM1.s (인간 골수종 세포주)를 10% FBS, 나트륨 피루베이트 및 항생물질로 보충된 RPMI1640 중에서 배양하였다. 검정 당일에, 세포를 상기 동일한 배지 중에 96 웰 조직 배양 플레이트 내에 바깥쪽 웰은 비워두고 웰 당 5000개 세포의 밀도로 플레이팅하였다.
DMSO 중에서 공급되는 시험 화합물을 목적한 최종 농도의 500배로 DMSO에 희석한 후, 배양 배지에 최종 농도의 2배로 희석하였다. 동일 부피의 2x 화합물을 96 웰 플레이트 내의 세포에 첨가하고, 37℃에서 3일 동안 인큐베이션하였다.
3일 후에 플레이트를 실온으로 평형화시키고, 동일 부피의 셀타이터-글로우 시약(CellTiter-Glow Reagent) (프로메가)을 배양 웰에 첨가하였다. 플레이트를 잠시 동안 교반하고, 발광 신호를 발광분석기로 측정하였다. DMSO만으로 처리된 세포 대 대조군 화합물로 처리된 세포에서 나타난 신호의 억제율(%)을 계산하고, 이를 사용하여 표 3에 나타낸 바와 같은 시험 화합물에 대한 EC50 값 (즉, 세포에서 최대 효과의 50%를 얻기 위해 필요한 시험 화합물의 농도)을 측정하였다.
실시예 140 (Pim1 ATP 고갈 검정), 141 (Pim2 ATP 고갈 검정) 및 142 (Pim3 ATP 고갈 검정)의 절차를 이용함에 따라, 상기 실시예의 화합물의 IC50 농도가 하기 표 3에 나타낸 바와 같이 측정되었다.
실시예 143 (세포 증식 검정)의 절차를 이용함에 따라, 실시예의 화합물의 EC50 농도가 KMS11 세포에서 하기 표 3에 나타낸 바와 같이 측정되었다.
Figure 112011023850813-pct00389
Figure 112011023850813-pct00390
Figure 112011023850813-pct00391
Figure 112011023850813-pct00392
Figure 112011023850813-pct00393
Figure 112011023850813-pct00394
Figure 112011023850813-pct00395
Figure 112011023850813-pct00396
Figure 112011023850813-pct00397
Figure 112011023850813-pct00398
Figure 112011023850813-pct00399
Figure 112011023850813-pct00400
Figure 112011023850813-pct00401
Figure 112011023850813-pct00402
Figure 112011023850813-pct00403
Figure 112011023850813-pct00404
Figure 112011023850813-pct00405
Figure 112011023850813-pct00406
Figure 112011023850813-pct00407
Figure 112011023850813-pct00408
Figure 112011023850813-pct00409
실시예 144
생물학적 방법: 다발성 골수종 이종이식 모델에서의 약리학적 표적 조절 및 효능 연구
수잔 트루델(Suzanne Trudel) (유니버시티 헬쓰 네트워크(University Health Network, 캐나다 토론토 소재))로부터 얻은 KMS11-luc 다발성 골수종 암 세포는 레트로바이러스 형질감염에 의해 달성된 안정적 루시페라제를 나타내었고, 이를 1% 글루타민을 함유하는 10% 열-불활성화 태아 소 혈청 (인비트로겐, 인코포레이티드(Invitrogen, Inc.))으로 보충된 DMEM에서 유지하였다. 암컷 SCID/bg 마우스 (8 내지 12주령, 20 내지 25 g, 챨스 리버(Charles River))를 모든 생체내 약리 연구에 사용하였다. 마우스를 실험 동물의 인도적 처리 및 보호에 대한 연방 정부 지침에 따라 수용하여 유지하고, 이들은 식품 및 물을 임의로 수용하였다. 암 세포를 중간-대수증식기(mid-log phase) 배양으로부터 수확하고, 생존 세포 카운트를 자동화된 세포 카운터 (Vi-셀(CELL), 베크만-코울터(Beckman-Coulter))를 사용하여 확립하고, 세포를 동일한 부(part)로 HBSS 및 매트리겔(Matrigel) (인비트로겐, 인코포레이티드) 내에 재현탁시켰다. 천만개의 세포를 각각의 마우스의 오른쪽 측복부에 피하 주사하였다. 종양 크기가 PK/PD 연구에서 250 내지 350 mm3에, 또한 효능 연구에서 150 내지 250 mm3에 도달하였을 때 화합물 처리를 개시하고, 종양 부피는 스터디다이렉터(StudyDirector) 소프트웨어 (스터디로그 시스템즈, 인코포레이티드(StudyLog Systems, Inc.))를 이용하여 측정하였다. 모든 화합물 처리는 경구 투여하였다.
PK/PD 시간-과정 연구에서 생체내 표적 조절을 위해, 종양-함유 마우스에 상이한 농도의 화합물 또는 비히클을 단일 경구 용량으로 투여하였다. 투여 후 1, 8 및 24시간에, 종양 조직 및 혈액 샘플을 개별 마우스로부터 취하였다. 절개된 종양 조직을 액체 질소-냉각된 동결유발 및 유봉을 사용하여 급속 동결시키고 분쇄하였다. 혈액 샘플을 심장 천자에 의해 취하고, 혈장을 리튬 헤파린 및 혈장 분리기를 포함하는 원심분리 튜브 (BD 마이크로 테이너(BD Microtainer))를 이용하여 분리하였다. 동결된 종양 샘플을, 제조업자의 지침에 따라, EDTA 비함유 프로테아제 억제제 (로슈(Roche)), 포스파타제 억제제 1 및 2, 및 1 M NaF (시그마(Sigma))로 보충된 저온 완충액 (메소 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery))에 용해시켰다. 도운스(dounce) 장치를 사용하거나 또는 마그나 라이서(MagNA Lyser) (로슈)에 의해 균질화시킨 후, 300xg로 30분 동안 4℃에서 원심분리함에 따라 투명한 상청액을 얻었고, 단백질 농도를 BCA (바이오라드(BioRad))에 의해 측정하였다. 제조업자의 지침에 따라, 메소 스케일(Meso Scale) 포스포-BadSer112/전체 Bad 이중 키트를 이용하여 표적 조절을 측정하였다. 요약하면, 등량의 단백질을 메소 스케일 포스포-세린112/전체 Bad 이중 96-웰 플레이트 (메소 스케일 디스커버리)의 각각의 웰 내로 로딩하고, 샘플을 실온에서 30분 동안 또는 4℃에서 밤새 진탕시키며 인큐베이션하였다. 플레이트를 1x MSD 세정 완충액으로 세척하고, 술포-태그(Sulfo-Tag) 검출 항체를 웰에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 진탕시키며 인큐베이션하였다. 플레이트를 다시 세척하고, 포획된 분석물을 리드 완충액(Read Buffer) T를 웰에 첨가함에 따라 검출하였다. 플레이트를 섹터 이미저 6000 기기(SECTOR Imager 6000 Instrument) (메소 스케일 디스커버리) 상에서 판독하였다. 전체 Bad에 대한 pBad로부터의 신호의 비율을 이용하여 샘플간의 변동성에 대해 보정하였다. 하기 표에 나타낸 데이터는, 비히클 대조군으로 정규화한, 대표적 본 발명의 화합물에 의한 전체 Bad 인산화에 대한 pBadSer112 인산화의 억제율(%)을 나타낸다. 조절의 정도는 비히클 대조군 (n.d., 측정 안됨)에 대한 백분율로서 나타내었다.
Figure 112011023850813-pct00410
효능 연구를 위해, 종양-함유 마우스를 스터디다이렉터 소프트웨어 (스터디로그 시스템즈, 인코포레이티드)를 이용하여 150 내지 250 mm3 범위의 동등 종양 부피 변동을 갖는 그룹으로 랜덤화하였다. 랜덤화 후, 마우스에 초기 200 ㎕ 중의 다발성 화합물 농도로 1일 1회 또는 1일 2회 경구 투여하였다. 종양 성장 및 동물 체중을 매주 2회 이상 측정하고, 매일의 임상적 관측을 이용하여 처리와 관련된 잠재적 독성을 모니터링하였다. 종양 부피가 2500 mm3을 초과하면 또는 체중 손실이 초기 측정의 20%를 초과하면 동물을 연구에서 제거하였다.
실시예 99의 화합물의 효능을 KMS11-luc 이종이식 모델에서 평가하였고, 여기서 마우스는 50 및 100 mg/kg으로 1일 2회, 또한 100 mg/kg으로 1일 1회로 14일 동안 실시예 99의 화합물의 경구 투여를 받았다. 종양 크기가 대략 250 mm3에 도달했을 때 투여를 개시하였다. 도 1에 나타난 바와 같이, 실시예 99의 화합물은 용량 의존적 생체내 효과를 나타내었고, 여기서 종양 성장 억제는 50 mg/kg으로 1일 2회 (92%) 및 100 mg/kg으로 1일 2회로 관찰하였다 (4% 회귀). 100 mg/kg으로 1일 1회 투여한 경우는 1일 2회 투여에 비해 덜 효과적 (65%)이었다. 이들 결과는 pBadSer112 조절의 범위 및 크기와 상관되고, 이는 광범위하고 연장된 표적 조절이 최대 효능에 요구된다는 것을 시사한다.
실시예 70의 화합물의 효능을 KMS11-luc 이종이식 모델에서 평가하였고, 여기서 마우스는 25 및 50 mg/kg으로 1일 2회, 또한 100 mg/kg으로 1일 1회로 14일 동안 실시예 80의 화합물의 경구 투여를 받았다. 종양 크기가 대략 225 mm3에 도달했을 때 투여를 개시하였다. 도 2에 나타난 바와 같이, 실시예 70의 화합물은 용량 의존적 생체내 효과를 나타내었고, 여기서 종양 성장 억제는 25 mg/kg (65%) 및 50 mg/kg (100%)에 대해 관찰하였다. 100 mg/kg으로 1일 1회 투여한 경우에 현저한 종양 성장 억제가 또한 관찰되었다 (84%).
실시예 96의 화합물의 효능을 KMS11-luc 이종이식 모델에서 평가하였고, 여기서 마우스는 25 및 50 mg/kg으로 1일 2회, 또한 100 mg/kg으로 1일 1회로 14일 동안 실시예 96의 화합물의 경구 투여를 받았다. 종양 크기가 대략 225 mm3에 도달했을 때 투여를 개시하였다. 도 3에 나타난 바와 같이, 실시예 96의 화합물은 용량 의존적 생체내 효과를 나타내었고, 여기서 종양 성장 억제는 25 mg/kg (67%) 및 50 mg/kg (96%)에 대해 관찰하였다. 100 mg/kg으로 1일 1회 투여한 경우에 현저한 종양 성장 억제가 또한 관찰되었다 (88%).
본 발명의 바람직한 실시양태를 예시하고 설명하였으나, 본 발명의 사상 및 범주로부터 벗어나지 않는 이에 대한 다양한 변화가 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure 112013034389768-pct00411

    상기 식에서,
    Y는 히드록실, 아미노, C1-4 알킬 및 C1-4 할로 알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 시클로헥실이고;
    R1은 수소, -NH2 또는 할로이고;
    R12는 각각의 경우에 독립적으로 수소 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 시클로헥실, 페닐 및 피리딜로부터 선택되며, 여기서 상기 시클로헥실, 상기 페닐 및 상기 피리딜은 각각 독립적으로 할로, 히드록실, C1-4 알킬 및 OC1-4 알킬로부터 선택되는 3개 이하의 치환기로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, Y가 메틸, 히드록실, 아미노 및 CF3으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 수소, 아미노 또는 플루오로인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R5가 피리딜 또는 페닐인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R5가 할로, 히드록실, OC1-4 알킬 및 C1-4 알킬로부터 선택되는 3개 이하의 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
  6. 제4항에 있어서, Y가 메틸, 히드록실, 아미노 및 CF3으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고; R1이 수소이고; R5가 플루오로, 히드록실, 메틸, 에틸, 메톡시 및 프로폭시로부터 선택되는 3개 이하의 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R5가 2,6-디플루오로 페닐인 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    N-(4-((3S,5S)-3-아미노-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드;
    3-아미노-N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-아미노-4-히드록시-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)피콜린아미드;
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-아미노-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드;
    3-아미노-N-(4-((1R,3S)-3-아미노시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드; 및
    N-(4-((3S)-3-아미노시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 폐, 췌장, 갑상선, 난소, 방광, 유방, 전립선 또는 결장의 암종, 흑색종, 골수성 백혈병, 다발성 골수종 및 적백혈병, 융모성 결장 선종, 및 골육종으로부터 선택되는 암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 이리노테칸, 토포테칸, 겜시타빈, 5-플루오로우라실, 류코보린, 카르보플라틴, 시스플라틴, 탁산, 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 이마티닙 (글리벡(Gleevec)), 안트라시클린, 리툭시맙 및 트라스투주맙으로부터 선택되는 암의 치료를 위한 추가의 작용제를 더 포함하는 제약 조성물.
  11. 제1항에 있어서,
    Figure 112013034389768-pct00417

    Figure 112013034389768-pct00418

    Figure 112013034389768-pct00419

    Figure 112013034389768-pct00420

    Figure 112013034389768-pct00421

    Figure 112013034389768-pct00422

    Figure 112013034389768-pct00423

    Figure 112013034389768-pct00424

    Figure 112013034389768-pct00425

    Figure 112013034389768-pct00426

    Figure 112013034389768-pct00427

    Figure 112013034389768-pct00428

    Figure 112013034389768-pct00429

    Figure 112013034389768-pct00430

    Figure 112013034389768-pct00431

    Figure 112013034389768-pct00432

    Figure 112013034389768-pct00433

    Figure 112013034389768-pct00434

    Figure 112013034389768-pct00435

    Figure 112013034389768-pct00436

    로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure 112013034389768-pct00416

    상기 식에서,
    Y는 메틸, 히드록실 및 아미노로 치환된 피페리디닐이고;
    R1은 수소, NH2 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12는 각각의 경우에 독립적으로 수소 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 피리딜, 플루오로 피리딜, 시클로헥실 및 페닐로부터 선택되고, 상기 페닐은 플루오로, 히드록실 및 메틸로부터 선택되는 3개 이하의 치환기로 치환된다.
  13. 제12항에 있어서, Y가 3-아미노-4-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일을 나타내는 것인 화합물.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, R1이 수소인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R5가 디플루오로 페닐인 화합물.
  16. 제13항에 있어서, R5가 2,6-디플루오로 페닐인 화합물.
  17. 제12항에 있어서, N-(4-((3R,4R,5S)-3-아미노-4-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드, 3-아미노-N-(4-((3R,4R,5S)-3-아미노-4-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드 및 N-(4-((3R,4R,5S)-3-아미노-4-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로-3-메틸페닐)-5-플루오로피콜린아미드로부터 선택되는 화합물.
  18. 제12항의 화합물을 포함하는, 폐, 췌장, 갑상선, 난소, 방광, 유방, 전립선 또는 결장의 암종, 흑색종, 골수성 백혈병, 다발성 골수종 및 적백혈병, 융모성 결장 선종, 및 골육종으로부터 선택되는 암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 이리노테칸, 토포테칸, 겜시타빈, 5-플루오로우라실, 류코보린, 카르보플라틴, 시스플라틴, 탁산, 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 이마티닙 (글리벡), 안트라시클린, 리툭시맙 및 트라스투주맙으로부터 선택되는 암의 치료를 위한 1종 이상의 추가의 작용제를 더 포함하는 제약 조성물.
  20. 제12항에 있어서,
    Figure 112013034389768-pct00437

    Figure 112013034389768-pct00438

    Figure 112013034389768-pct00439

    로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  21. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112013034389768-pct00440

    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112013034389768-pct00441

    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112013034389768-pct00442

    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112013034389768-pct00443

    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112013034389768-pct00444

    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  26. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112013034389768-pct00445

    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  27. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112013034389768-pct00446

    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  28. 제3항에 있어서, R1이 아미노인 화합물.
  29. 삭제
  30. 삭제
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